DD267038A5

DD267038A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkanoyl-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinderivaten

Info

Publication number: DD267038A5
Application number: DD87311670A
Authority: DD
Inventors: Laszlo Rozsa; Lujza Petoecz; Marton Fekete; Enikoe Szirt; Maria Hegedues; Istvan Gacsalyi
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1987-12-29
Publication date: 1989-04-19
Also published as: SE465429B; HU198194B; FI875767A0; JPS63174978A; KR880007502A; ZA879733B; CN87108190A; IL84976A; ATA345087A; FR2609030A1; BE1001240A3; PL269812A1; IT8723271A0; AT389304B; FR2609030B1; DK691087A; PL151402B1; SU1575938A3; NL8703150A; CS270579B2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkanoyl-dibenzo&d,g!&1,3,6!dioxazocinderivaten der allgemeinen Formel I, worin X fuer Wasserstoff oder ein Halogenatom steht, A eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, R1 und R2 unabhaengig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R1 und R2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelstoffatomen eine, gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte, 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen verfuegen ueber wertvolle therapeutische Eigenschaften. Beispielsweise wird 12H-12-& (4-Methylpiperazinyl)-acetyl!-dibenzo&d,g!&1,3,6!dioxazocin hergestellt. Formel I

Description

17 506 55

Verfahren zur Herateilung von neuen Aminoalkanoyl-S J £" 1 ,3»6 _]7dioxazocinder:lvaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkanyl-~diOenzo£*d,ßJ7 £"1 , 3,&7ά loxazocinderivaten, die sich zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von solchen mit lokalanästhetischen, tranquilosedativen und/oder antidepressiven, antiparkinsonschen, weiterhin antiarrhythmischen und antianginösen Wirkungen eignen.

- 2 - l(,fOJf

Charakteristik de3 bekannten Standes der Technik:

Einige 12-Aminoalkyl-12H-dibenzo/7d«ß_7 ZT¹»3»6_7 " dioxazocinderivate, die eine lokalanäathetische und antiparkinsonsche Wirkung haben, sind in der US-PS 4 208 410 beachriebtm.

Ziel der !Erfindung:

Ziel der Erfindung int es, Wirkstoffe der obigen Art bereitzustellen, die sich durch eine verbesserte Wirksamkeit auszeichnen.

Darlegung de3 Weseri3 der Erfindung:

E3 wurde gefunden, daß die pharmakologlyche Wirku'.g der obengenannten bekannten Verbindungen günstig vorändert wird, wenn da3 Stickstoffatom des Dioxazocinrir.ges durch eine Aminoalkanoylgruppe statt der Aminoalkylg:'.'uppe substituiert wird.

Es sind dies also Aminoalkanoyl-dibenzo._i/7*d,g_/ /_1 ,3>6_/deri~ vate der allgemeinen Formel I, worin

X für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht,

Λ eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,

K₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

R₁ und R^ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel3toffatomen eine, gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen substituierte, 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden,

sowie ihre pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

Das Halogenatom, für das X stehen kann, ist ein Fluor-,

- 3 - ZCfOSi

Chlor-, Brom- oder Jodatom.

Die geradkettige oder verzweigte Alkylcngruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für die A stehen kann, ist beispielsweise eine Methylen-, Aethylen-, Isopropylen-, n-Propylon-, n-Butylen-, Isobutylen-, Pentylen-, Hexylen-, Heptylen-, Octylon-, Nonylen- oder Decylengruppe. Es ist bevorzugt, daß die Alkylengruppo, für die A stehen kann, eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Die Alkylgruppen, für die R₁ und Ro unabhängig stehen können, sind Methyl-, Aethyl-, locpropyl-, n-Propyl-. n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppen. Es igt bevorzugt, daß die Alkylgruppen, für die R₁ und/oder Ro stehen können, Methyl-, Aethyl-, Isopropyl- oder n-PropylgrLippen sind.

Die Cycloalkylgruppen, für die R-. und R_? unabhängig stehen können, sind Cycloprop /1-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen. Es ist bevorzugt, daß die Cycloalkylgruppen, für die R. und/oder R„ stehen können, Cyclopropyl- oder Cyclohexylgruppen sind.

Die 5- bis G-gliedrige heterocyclische Gruppe, für die R₁ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem 3ie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom stehen können, ist vorteilhaft eine Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe. Die heterocyclische Gruppe kann durch eine niedere Alkylgruppe, vorzuge.weise eine Methylgruppe substituiert werden.

Wenn A eine chemische Bindung darstellt, int die Gruppe der allgemeinen Formel

R₁ - C - N^-C

unmittelbar am Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes gebunden.

Die Verbindungen der illgerneinon Formel I können Säureadd.i I, Ions aal ze bilden. Die Säuroadditionssalze der neuen Verbindungen eind zweckmäßig solche mit therapeutisch annehmbaren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure, oder organischen Säure", insbesondere Essigsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Methansulfon-3äure, Aethansulfon3äure oder Citronensäure usw. sein.

Die Verbindungen ^rler allgemeinen Formel I können ein oder mehrere ohirale Kohlenstoffatome enthalten. In diesen Fällen existieron die optischen Isomere von den neuen Verbi.ndu.ngen. Zu diesem Komplex zählen auch die optisch aktiven Antipoden und irgendwelche Gemische derselben.

Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X far ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom steht, A eine chemische Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

R.. und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 1 bis .3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclopropylgruppe oder eine Cyololiexylgruppe bedeutet, oder

1L· und Rp mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind und gegebenenfalls .mit einem v/eiteren Stickstoffoder Si iuers toff atom eine 4-Metbylpiperazinyl-, 2-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl- .er Morpholinylgruppe bMden,

sowie ihre pharmf zeutisch annehmbaren Säureadditions3alze. Ganz besonders b;vorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgend in:

1 2H-1 2-12 (4-Methjilpiperazinyl) -aeetylJ7-dibenzo£jl ,gJ7-ZI"1 >3>6 7dioxazocin,

2-Chlor-12H-12-/J ^-methylpiperazinyl)-acetyl j^-

(t)-2-Chlor-12H-12-£*(^/l--mothylpJ.i;-Grai'.inyl)-acetyl-dlbenzo/_ d ,g_y /_ I ,3>6j7dioxazocin,

2-Chlor-12H-12-(cUäthyl-carbamoyI)-dibenzo^,g_7 ZI¹» 3,6J7 dioxazocin,

2-Chlor-12H-1 2-/73-(diäthylftmino)-propionylJ-dibenzo-

sowie die pbarmazeut jch annehmbaren Siiureadditions3alze derselben.

Gegenstand der Erfindung ist 1υ Verfahren zur Herstellung dsr vorgenannten Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet iat, daß man

a) ein Dibenzo/fd >gJ7 H^ »4,6 .7dioxa:'.ocin der allgemeinen Formel II, worin X die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin A die obige Bedeutung hat, Hai und Hai' unabhängig je ein Halogenatom darstellen, acyliert, und das erhaltene Alkanoy1-dibenzo-Z-d,gJ7 ZT"! ,3»6j7dioxazocin der allgemeinen Formel IV, worin X, A und Hai* wie oben definiert sind, mit e:inem Amin der allgemeinen For.uel VIII, v.orin R.. und R_? die obige Bedeutung haben, umsetr.t, oder

b) ein Dibenzo£"d,g_/ J^^ , 3,6J7dioxazocin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin A, R. und R~ die obige Bedeutung haben, und Hai für ein Halogenatom steht, acyliert; oder

c) ein Dibenzo/^"d,g 7 Λ"1 ,3»6J7dioxazocin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin Hai ein Halogenatom darstellt, A' eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder ve3"zweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenutoffatomen bedeutet, acyliert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIl, worin X und A' die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII umsetzt;

und gewünscht—⁰· Ils eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein Süureadditionssalz überführt oder d:i ο Verbindung ^eν allgemeinen Formel 1 aus einem Süureaddlt:ionosalz freisetzt.

In den allgemeinen Formeln 111, IV, V und Vl bedeutet dna Ilalogenatom vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. Die als Ausgangs verbindung verwendeten Dibenzo/7d»g J JZ^ >3>6 J/dioxazocine der allgemeinen Formol II werden nach der in der US-PS 4 208 410 beschriebenen Weise hergestellt, Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, V, VI und VIII sind bekannte Reagenzien, die aua dem Handel erhaltlich sird oder in bekannter V/el3e hergestellt werden können.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren a) wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in apolaren oder dlpolaron aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, in der Gegenwart von einem Säurebindemittel acylieit. Das Aoylierungsmittel der allgemeinen Formel III wird in äquivalenter Menge oder in einem Überschuß bezüglich der !',.enge vom Dibfc}ny,ü/Td,g 17 ZTi , 3>6 J/dioxazocln der allgemeinen Formel Il verwendet.

Vorteilhaft wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in Toluol bei 60 bis 110 C mit dor Verbindung der allgemeinen Formel III, die in einem 200 bis 300 ^~lge:i Überschuß angewendet wird, acyliort.

Das durch die Acylierungsreaktion gebildete Halogen- ~alkanoyl"dibenzo/7d>g "J /fi ,3»6_7dioxazocin der allgemeinen Formel IV wird in einem polaren, apolaren oder dipoiaren Lösungsmittel mit dem Amin der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Für diese Umsetzung sind die bevorzugten Losungsmittel die folgenden: Benzol, Toluol, Xylol, Isopropanol oder Dimethylformamid. Das Amin der allgemeinen Formel VIII wird in äquivalenter Menge oder im Überschuß verwendet.

7 -

Der in der Umsetzung gebildete Halogonwasnorntoff kann vom Überschuß dos Amins dor allgemeinen Formel VIII gebunden nein, abor auch andoro übliche säurobindondo Mitlei können für dieaon Zweck verwondot worden.

Das bei der Acylierung und der Amini υ rung arig» .,endete S/iurebindomlttel kann eine geeignete anorganische Bane wie Nutriumcarbonut, Kaliumcarbonat usw. , oder eine geeignete organloche Baao wie oin tertiären Amin, zum Beispiel Triethylamin, Ν,Ν-Diiaopropyl-N-utbylamin, Pyridin usw. oeln.

Bevorzugt wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV in Benzol mit einem Überschuß vom AmIn der allgemeinen Pormol VIII umgesetzt.

Bei dem erfindungogemäßen Verfahren a) kann man auch uug einem Metallsalz der Vorbindung der allgemeinen l'O.rmel 11 ausgehen. In dienern Fall wird die Verbindung der allgemeinen Formel II zuerot in einem dipolaren aprotiachen Lürrnngamittel, zum Beispiel ,' ^λ methy!formamid, mit beiopielaweiae Natriumhydrid oder Natriumamid umgesetzt, und daa erhaltene ontaprechemie Natriumaalz wird dann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bin 40 G acyliert. Selbstverständlich braucht man kein weiterea Säurebindemittel in diesem Fall vorwenden.

Bei dem erfindungogernaßen Verfahren b) wir'¹ die Vorbindung der allgemeinen Formel II auf ähnliche V/eioo mit der Verbindung der allgemeinen Formel V, im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 140°C acyliert. Vorteilhaft wird ein AlkalimetallsaXz der Verbindung der allgemeinen Formel II zuerst hergestellt, und das erhaltene SaI?, wird dann mit einem Überschuß von der Verbindung der allgemeinen Formel V bei 0 bia 50⁰C umgesetzt.

Bei dem erfindungsgernäßen Verfahren c) wird die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung

der ; '''!.' <".·'>ej hen I'V -me! Vl in ο in ei:: apolnivn orgnnlnohen Jioniinfüiii-i ί. . ^; ν/^! ; > lk;.:i:^pO, Toluol odor Xylol im allgemeinen ;ei '„Λ, Ί >;.; :: Ι/ιΟ'Ό duvcbgi. TUMr t, D'o orbaltorc Verbindung der all^eme^: :vn l'Ormcl VlJ" wird unter atmosphärischem Druck oder unter liülicT > Drv-k mit Λ>^:\ Amiu der "'! Igomo-.nen Pormol VIII um/'onot:' ',. Mn ]_;(ίπηιΐ;;:ϋη ^; 11c.\. wird ein apolarep organlocliea J.'viunf'f'ai 1 toi oder ein i.bovnobul.i vom Amin der alJgemeinen Form··! VIII ve

Wem: die Ve:·.¹!) !.viilunf·; der allfiemoinen l<-o^v>'iiol I oin oder mehroro el" ^; ·νιΊ.ο ..oli.ien.Mtc/ffntomo enthält, können die Enantlome.: ο du'cb d η π Spalten dc_· racemiochen Verbindung getrennt werden. Dafür vnrc¹ die racemincbe Verbindung der allgemeinen Formol 11, die ein basiochea Stickstoffatom onthält, mit einer optisch, aktiven organlochon Saure umgesetzt, die gebildeten diaatereomerachen Salzpaare v/erden getrennt, und die Enantiomere freigesetzt. Als optisch, aktive organische Säure können irgendwelche, beim Spalten von racemischon Verbindungen übliche Carbonsäuren wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Milohsäurd, Atrolaktonsäure, Mandelsäure usw., weiterhin optisch aktive Sulfonsäuren wie lO-Camphorsulfonsäure verwendet werden.

Die Enantiomere der neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome enthalten, können auch aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung mit einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel III, V oder VI unmittelbar hergestellt werden.

Die erfIndungsgomäß hergestellten Verbindungen haben, wie eingangs bereits angedeutet, wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere lokalanästhetlsche, tranquilosedativo, und/oder antidepressive, antiparkinsonsche, weiterhin antiarrhytmische und antianginöee Wirkungen.

- 9 - IM0it

Die akute Toxlzät an Musen

Die akute Toxität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurde an weißen Mäusen des Stammes GPLP bestimmt, Die verwendeten Versuchsgruppen bestanden aus je 10 Mäusen von beiden Geschlechten und das Gewicht der Tiere betrug 18 bis 22 g. Die Tiere wurden mit den Verbindungen in einem Volumen von 20 ml/kg peroral behandelt. Wach, der Verabreichung wurden die in Kunststoffschachteln über Holzspänenntreu bei Raumtemperatur gehaltenen Mause 7 Tage lang beobachtet, während 3.i.e Leitungswasser und übliches Mausfutter nach Belieben verzehren konnten. Die LD_rQ-Werte wurden nach. Litchfield und Wilcoxon /"J. Pharmacol, exp. Ther., %, 99 /1949/17 berechnet. Die erhaltenen LD^Q-V/erte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

- ίο - zuojr

Tabelle I

Verbindung Peroraler LD_Pq-Wert in mg/kg

(Beispiel)

1 2000

2 700

3 280

4 2000

5 2000

6 250

7 1000

8 450

9 900

10 900

11 2000

12 260

13 300

14 160

15 250

16 250

17 650

18 250

19 370

20 220

21 300

Die lokalanäathetische Wirkung

Die Versuche wurden nach Truant d'Amato £*Acta Chir.Scand., 116, 351 /1958/J durchgeführt. 0,5 ml einer 0,25 oder 0,50 %-iger Lösung der zu prüfenden Verbindung wurde um

- 11

den Hüftnerv in don Mittelpunkt des Femurs von Mausen injiziert. Der Fehler der motorischen Regelung von den Pfctenmuskeln wurde als dan Kriterium von Anästhesie angesehen. Die Dauer der erzielten Wirkung wurde registriert, und die Konzentration, bei der die Aktivität 50 %-ig war, also der ECV^-Wert, wurde bestimmt. Als Vergleichssubstanz wurde Lidocain £"*2-Diäthylam±no-2' ,6'-acetoxy-xylidid_7 gleicher Y/irkungsrichtung verwendet. Die erhaltenen Ergebniese sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

Tabelle II	EC_ro-Wert	Wirkungsdauer	bei einer	0,50 %	in Minuten	55,8	97,7
Verbindung	in %	Konzentration	von	51,1	98,8
(Beispiel)		0,25 %	54,1	107,3
			122,1	217,3
	0,21	83,2	160,0
4	0,25	52,4	113,8
8	0,15	80,0	114,6
12	0,14	85,7	1 46,4
13	0,19	43,7	73,8
14	0,16	53,5	67,8
15	0,25	93,1	93,1
16	0,10	23,9	40,1
18	0,22
19	0,11
20	0,08
21	0,17
Lidocain

Aus dor Tabelle II ist ersichtlich, daß die meisten orfindung3gemäß hergestellten Verbindungen in einer niedrigeren Konzentration als der ECt-Q-Wert von Lidocain wirksam sind.

- 12 - MtOJf

Die Wirkungsdauer von allen geprüften Verbindungen ist bei beiden Konzentrationen wesentlich langer als die Wirkungsdauer von Lidocain,

Mittels Hexobarbital hervorgerufener Schlaf an Mausen

Die aus je 6 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit den zu prüfenden Verbindungen peroral behandelt. Nach einer Stunde wurden Hexobarbital C 5-0 -CyclohexenyD-1 , 5- -dimethyLburbitur3ÜureJ7 intravenös in einer Dose von 40 mg/kg injiziert. Die Kontrollgruppe \vurde_ nur mit Hexobarbital behandelt. Die Zeitdauer des Schlafes wurde bei jedem Tier registriert. Als positive Gegenwirkung wurde es betrachtet, wenn die Zeitdauer des Schlafes von einem Tier 2,5mal langer als die Durchschnittsdauer den Schlafes von der Kontrollgruppe war. Ai^; den Angaben, die sich auf die positive Gegenwirkung zeigenden Mäuse beziehen, wurde der EDfQ-Wert berechnet. Als Vergleichssubstanz wurden Meprobamat £~2-Methyl-2-propyl~propandiol~1,3-dicarbamat_7 und Ghlordiazepoxid /"7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4- -benzodio.zepin-4-oxid7' gleicher Y/irkungsrichtung verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III, in v/elcher sowohl die ED_rQ-Werte, als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

- 13 -

Tabelle III

Verbindung (Beispiel)

Peroral er ED^-Wert in mg/kg

Therapeutischer Index

LD₅₀-Wert

ED₅₀-Wert

1	21,0
3	25,0
4	8,5
6	15,0
12	30,0
15	9,8
19	15,0
Meprobamat	260,0

(LD₅₀ =1100 mg/kg) Chlordiazepoxid (LD₅₀ = 620 mg/kg)

10,0

95,2 31,2 235,0 16,7

8,7 25,5 24,7

4,2

62,0

Aus der Tabelle III ist ersichtlich, daß der therapeutische Index der wirksamsten e.rfindungsgemäß hergestellten Verbindung (d.h. der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung) um eine Größenordnung höher als der therapeutische Index von Chlordiazepoxid ist. Gleichzeitig sind die c-rf indungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber dem Vergleichesubstanz Meprobamat überlegen.

Antagonismus von Tetrabenazinptosen an Mäusen

Die Prüfungen wurden nach der Methode von Hoffmeister und Mitarbeitern £"krzneim.-Forschung, Jj9, 846-858 (1969)_7, die an Mäusen adaptiert wurde, durchgeführt. Die aus Je 10 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit verschiedenen

- 14 -

Dosen dor zu prüfenden Verbindungen peroral behandelt. Den Mäusen der Kontrollgruppe wurde lediglich der entsprechende Träger verabreicht. Nach 30 Minuten wurde Tetrabenazin £"3-Isobutyl~9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo^fa ^7chinolizin-2-on J/ in einer Dose von 50 mg/kg den Tieren intraperitoneal eingegeben. Die Anzahl der Tiere mit geschlossener Augenspalte wurde in jeder Tiergruppe nach 30, 60, 90 und 120 Minuten bestimmt. Dann wurde der Durchschnittswert von Ptoae in jeder Gruppe berechnet und die Abweichung vom Durchschnittswert der Kontrollgruppe (d.h. die Hemmung) prozentual ausgedrückt. Aus den erhaltenen Angaben wurde der ED_rQ-Wert für jede geprüfte erfind ungsgemäß hergestellte Verbindung und der Vergleichs·· substanz Amitryntilin Z~3-(3-Dimethylamino-propyliden)~ -10,11-dihydro-5H-dibenzo£"a,d Jfcycloheptenhydrochlorid J gleicher Wirkungsrichtung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die EDc-Q-Y/erte als auch, die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

Tabelle IV	ED_rü-Wert in mg/kg	Therapeutischer Index LD™-Wert 50
Verbindung (Beispiel)		ED₅₀-Wert
	13,0 23,0 13,5 12,0	53,9 86,9 13,6 18,7
2 11 20 Amitryptilin

- 15 -

Hemmung der Nikotinletalitöt an Mäusen

Die Prüfungen wurden an weißen Mäusen nach der Methode von Stone £"Arch. Int. Pharmacodyn., 177» 419 (1958)7 durchgeführt. Die Tiere wurden mit den zu prüfenden Verbindungen peroral behandelt. Naoh einer Stunde wurde Nikotin in einer Dose von 1,4 mg/kg intravenb'n injiziert. Die in einer Stunde beobachteten Krämpfe und die eventuelle Letalitat wurden registriert und der EDf-Q-Wert wurde für jede geprüfte erfindungsgemäße Verbindung und den Vergleichssubstanz Trihexyphenidyl ^alpha-Cyclohexyl-alpha- -phenylpiperidin-propanol-hydrochloridj? berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V, in welcher sowohl die EDf-Q-V/erte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

Tabelle V	ED.₀-Wert	Therapeutischer Index
Verbindung	in mg/kg	LD₅₀-Wert
(Beispiel)		BD₅₀-Wert
	72	27,8
1	7	111,0
3	35	57,0
4	13	154,0
VJl	5	50,0
6	15	66,7
7	15	30,0
8	17	52,9
9	21	42,9
10	20	18,25
Trihexyphenidyl

Hemmung von durch Tremorin hervorgerufenem Tremor an Mäusen

Die Versuche wurden nach der Methode von Everett durchgeführt [ Science, 1££, 79 (1956)7. Der Tremor wurde durch die intraperitoneale Verabreichung von 20 mg/kg Tremorin hervorgerufen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden den Tieren eine Stunde vor der Behandlung mit Tremorin eingegeben, und der entwickelte Tremor wurde 45 Minuten nach der Eingabe von Tremorin auagewertet. Als Vergleichssubstana wurde Trihexyphenidyl verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI, in welcher* sowohl die ED_rQ~Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

Tabelle Vl	ED_R0-Wert	Therapeutischer Index
Verbindung	in mg/kg	LD_ro-Y/ert
(Beispiel)		EDj-Q-Wert
	16,0	125,0
1	15,0	52,0
3	42,0	47,6
4	37,5	26,7
I	4,0	75,0
13	0,1	19,8
14	15,0	24,3
Trihexyphenidyl

Mit Rücksicht darauf, daß die antiparkinsonsehe Wirkung einer Verbindung durch die Hemmung der Nikotinletaliti.it und des durch Tremorin hervorgerufenen Tremors charakterisiert wird, kann mn auf Grund der Ergebnisse von den

- 17 -

Tabellen V und VI auf die Überlegenheit der antiparkxn-3onschen Wirkung von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen folgen.

Antiarrhythmiscbe Aktivität an Ratten

Die antiarrbythiniscbe Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und der Vergleichssubstanzen Lidocain und Chinidin v/urde durch die Beeinflussung von der mit Akonitin an Ratten ausgelösten Arrhythmie nach der modifizierten Methode von Marmo und Mitarbeitern /7Arznei.-Forschung, £0, 12 (1970) J geprüft. Die Ratten von 16O bis 200 g Körpergewicht wurden durch die intraporitoneale Eingabe von 1,2 g/kg Aethyl-urethan narkotisiert. Danach wurde Akonitin in einer Dose von 75 /Ug/kg intravenös injiziert. 30 Minuten vor der Behandlung mit Akonitin wurden die zu prüfenden Verbindu::™on peroral eingegeben. Die beobachteten prozentuellen Hemmungen werden in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt.

Tabelle VII

Verbindung Dose in mg/kg Hemmung in

(Beispiel)

3 4 45,5

15 4 54,2

21 4 62,9

Lidocain 4 23,4

Chinidin 4 27,3

Aus dor Tabelle VII ist ersichtlich, daß die erflndungB-gemäß hergestellten Verbindungen gegenüber den Vergleichs· substanzen bezüglich dor antiarrhythunischen Aktivität

- ίο -

\Logen aind.

Antlanginöso Aktivität an Ratten

Die antiaiiginöse Aktivität der erf indungsgemäii hergestellten Verbindungen wurde an narkotisierten männlichen Ratten von 180 bis 220 g Körpergowicht nach Nischultß £"Arzneim.-Forschung, £, 680 (Ί955) J untersucht. Experimentelle Koronarinsuffizienz wurde durch die intravenöse Eingabe von 4 IU/kg Glanduitrin - dom Hypophyaenhinterlappenextrakt hervorgerufen. Die Hohe der Welle T in EKG wurde vor und nach der Eingabe von Glanduitrin bei der Kontrollgruppe und den behandelten Tiergruppc-n bestimmt, und die durch die genrüften Vorbindungen geförderte Hemmung wurde prozentual berechnet, Ala Vorgleichasubstanz wurde Prenylamin ^~3>3-Di~ phenyl-propyl-l-methyl-phenäthylamln-lactat J vorwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII zunammengentellt.

Tabelle VIII

Verbindung Dose in mg/kg Hemmung in % (Beispiel)

15 2 55,4

21 3 83,6

Prenylamin 2 41,3

Die erflndungsgemäß hergestellten Verbindungen können also in der Therapie vorteilhaft ala Wirkstoff© insbesondere mit Iokalanä3thetischer, tranquilo-sedativer und/oder antidepressiver, antiparldnsonschor, weiterhin antiarrhythmischer und antianginöser Wirkung verwendet werden.

Die Verbindungen können in Form von Arzneimitteln vorließen. Die Arzneimittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung der allgemeinen Pormol 1 oder einem Säureaddttionssal;: derselben gegebenonfallo zusammen mit einem oder mehreren inerten flüssigen odor festen Trägern.

Die Arzneimittel können nach an alch bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein. Vgl.z.B. Remington'& Pharmaceutical Sciences, i6th Edition, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980.

Die Arzneimittel können vorteilhaft in Form von peroral zu verabreichenden Zuboreitungaformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Drageos, Lösungen oder Suspensionen, oder parenteral zu verabreichenden Zubereitung3formen, zum Beispiel sterilen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.

Die peroral zu verabreichenden festen Arzneimittel können als Trager beispielsweise verschiedene übliche Bindemittel wie Gelantine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon usw.; Füllstoffe wie Milchzucker, Glukose, Starke, Calciumphosphat usw.; Hilfsstoffe wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthyler..-glykole, Siliciumdioxyd usw.; und/oder Vernetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat usw.; enthalten.

Die flüssigen Arzneimittel können als Träger verschiedene Su pendicrmittel wie Sorbit, Zuckerlösung, Gelatine, Carboxymethylcellulose usw.; Emulgiermittel wie Sorbitanmonooleat usw.; Lösungsmittel wie Öle, ölige Ester, Glycerin, Piopylenglykol, Aethanol usw.; und/oder Konservierungsmittel wie p'-IIydroxybenzoesäure-rnethylester usw. , enthalten. Im allgemeinen enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel 0,1 bis 95 % Wirkstoff. Die typische tägliche Dose für Erwachsene beträgt 0,1 bis 20 mg von der Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Säureadditionssalz derselben. Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele

- 20 -

UfOif

näher orlliutert.

Ausführuiigubeisplelo;

Boisplol 1

7-dibonzo-

/Iihli. 7Γ ¹ »ß»6 7dloxazocin-dimale:lnat

A) Bin Gemisch von 30,0 g (0,141 MoI) 12H«12-Dibenzo-Z"d,g, _7Z* I , 3,6 JMloxazocin mit oinom Schmelzpunkt von bis 191°0, 150 ca? wasserfreiem Toluol und 19,5 g (0,173 Mol) Ghloracetyl-chlorid wird unter Rückfluß 2 stunden lang erhitzt. Dom Roaktionocomisch werden weitere 19,3 β (0,173 Mol) Chloracotyl-chlorld zugesetzt, und eo wird weitere 4 Stunden lang unter RUc!:Tluß erhitzt. Daa Roaktioneßeminch wird au/ 25°C ßokUhlt und auf zerkleinerte Eisötücko unter Rühren gegossen. Dan. Gemisch ird eine Stunde lang gerührt, daa feste Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 35,6 g 12iI~12-(2-Chloracetyl)-dlbonzo-/7el,κ, J£ 1 ,3»6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153°G erhalten. Die Ausbeute betrügt 87,3 % der Theorie.

Analyse für C₁JI₁₂ClNO₃ (289,7):

berechnet; C 62,19 %, II 4,18 %, Cl 12,24 %, W 4,83 %\ gefunden: C 62,57 %, H 4,¹2 %_t Cl 12,23 %_t N 4,77 %.

B) Ein Gemisch von 12,0 g (0,041 Mol) 12II-12-(2-Chloracety].)-dibe.nzo/7d,g, J7£" 1 ,3,6 J7<lioxaz jcin, 130 cm' v/asserfreiem Benzol und 27,6 g (0,276 IvIoI) 4-Mothylpiperaz:ln wird unter Ruckfluß 6 Stunden lang erhitzt, dann auf 25⁰C ge-

kühlt, und das ausgeschicjene Salz wird filtriert. Das organische Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, und das Produkt wird auch aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 9,7 g 12Η-12-Λ(4-Metriylpip .razinyl)- -acetyl_7-dibenzo/~d ,g_7/.~l > 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 66,4 % dur Theorie

Analyse für C₂₀H₂₃N₃O₃ (353,425):

berechnet: C 67,97 H, H 6,56 %, N 11,89 %; gefunden: C 68,14 H, H 7,02 H, N 11,78 %.

C) 0,4 g (0,024 Mol) 12H-12-//(4-Methylpiperazinyl)- -acetyl_7-dibenzo/~d,g_7/.~l, 3 , 6_7dioxazocin werden in 100 cm Isopropanol gelöst, und der gerührten Lösung wird eine Lösung von 5,6 g (0,048 Mol) von Maleinsäure in 30 cm Isopropanol bei 20 ⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt, dann auf 0 ⁰C gekühlt, und eine weitere Stunde lang gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Isopropanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert .

So werden 10,5 g (74,7 %) Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 183 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 74,7 % der Theorie.

Analyse für ^c ₂b^H31^N2°ll (⁵⁸⁵>⁵⁷²)^; berechnet: C 57,43 %, H 5,34 %, N 7,18 %; gefunden: C 57,38 h, H 5,31 %, N 7,06 H.

Beispiel 2

12H-12-/~(N-Cyclohexyl-N-methylamino)~acetyl 7-dibenzo/"d,g 7/1,3,6 Zdioxazocin-maleinat

A) Ein Gemisch von 13,0 g (0,045 Mol) 12H-12-Chloracetyl-dibenzo_J/~d ,g_7/."l, 3 ,6_7dioxazocin , 150 cm wasserfreiem Benzol und 32,2 g (0,28 Mol) N-Cyclohexyl-N-methy1-amin wird unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird nach der im Beispiel 1 B) beschriebenen Methode abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisjert. So werden 13,9 g 12H-12-/f(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-acety l_7-dibenzo/^~d , g_7/ 1, 3 , 6_7riioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105 ⁰C erhalten. Die Ausbeute be

B) 12,8 g (0,035) 12H-Tj-/." (N -Cyclohexyl -N-methy lamino) -acetyl_7-dibenzo/^~d ,g_7/_~l, 3 ,6_7dioxazocin werden mit 4,2 g (0,036 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt, und das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristai]isiert. So werden 14,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 88,2 % der Theorie.

Analyse für ^c ₂6^H30^N2°7 U82.536).

berechnet: C 64,72 h, H 6,27 %, N 5,81 \\ gefunden: C 64,58 %, H 6,34 %, N 5,67 %.

Beispiel 3

2-ChIor-12H-12-/~2-(isop ropylamino)-acetyl 7-dibenzo/"d,g 7/"l,3,6 7dioxazocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 24,8 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-diben-

tragt 84	,2	H	(	72	Theor ie	r C₂₂I		7	2°	3	%	(	366	,46	3	):
	Ana	1	Jer	72	fü	1 %,	^H2<	7	,1	5	O, 'S			N 7		6 4 H;
berechne	t:		yse	,1	7 %,	H		,1	8		»		N 7	1	6ü %.
gefunden			C	,1	H
C

UfOSf

zü£~u,g_7/_ 1,3,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 182 bis .184 ⁰C, "500 cm³ wasserfreiem Toluol und 23,0 g (0,20 Mol) 2-Chloracetyl-chlorid wird unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt, dann auf 25 C gekühlt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Benzol zur Förderung der Kristallisierung behandelt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert Eio werden 23,1 g 2-Chlor-12H-12-(chloracetyl )-dibenzo/~d,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 71,3 h der Theorie Analyse für C₁₅H₁₁Cl₂NO₃ (324,2):

berechnet: C 55,57 H, H 3,42 %, Cl 21,87 %, N 4,32 %; gefunden: C 55,48 %, H 3,63 %, Cl 21,95 %, N 4,28 %.

B) Ein Gemisch von 15,0 g (0,046 Mol) 2-Chlor-12H-12- -(chloracetyl)-dibenzo/~d,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin , 180 cm wasserfreiem Benzol und 17,7 g (0,30 Mol) Isopropylamin wird unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, dem Rückstand werden 100 cm Diäthyläther und 80 cm Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, auf 0 ⁰C gekühlt und mit Diäthyläther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, unter Rühren bis die Einstellung eines pH-Wertes vor. 4 behandelt. Die Kristallmasse wird filtriert, in Diäthyläther suspendiert und nochmals filtriert. Das Verfahren wird noch zweimal wiederholt, und schl.iesslich wird das Produkt aus Aethanol umkristallisiert.

So werden 13,0 g Titelverbindung in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 240 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 74,0 % der Theorie.

Analyse für C₁₈H₂₀Cl₂N₂Q₃ (303,282):

berechnet: C 56,41 H₁ H 5,26 H, Cl 10,50 %, N 7,31 H,

Cl" 9,2 5 %;

gefunden: C 56,15 \, H 5,60 %, Cl 17, )6 H, N 7,16 H, Cl" 9 ,08 H.

Beispiel 4

2-Chlor-12H-12-/~(4-methylpiperazinyl)-acetyl 7-

-dibenzo/"d,g 7/1,3,6 7dioxazocin-dimaleinat

A) Ein Gemisch von 49,0 g (0,129 Mol) 2-Chlor-12H-12- -(chloracetyl)-dibenzo,/~d , g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin , 80,0 g (0,80 Mol) 4-Methylpiperazin und 410 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das organische Lösungsmittel und der Überschuss von 4-Methylpiperazin werden unter vermindertem Druck entfernt, dem Rückstand werden 150 cm Benzol und 100 cm Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, und τι i t je 80 cm Wasser dreimal gewaschen. Der organischen Lösung wird eine Lösung von 45,0 g (0,30 Mol) Weinsäure in 150 cm Wasser zugesetzt, das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, und die Phasen werden getrennt. Der wässrigen Phase werden 150 cm Benzol zugesetzt, das Gemisch wird gerührt und mit 25 %-iger wässriger Ammoniumhydroxidlösung bis die Einstellung eines pH-Wertes von 9 bis 10 behandelt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Benzol zur Förderung der Kristallisierung gerührt, die Kristallmasse wird filtriert, in Benzol suspendiert und nochmals filtriert. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.

ZS"

So werden 38,0 g 2-Chlor-12H-12-_/~(4-methylpiperazinyl)-acetyl_7-dibenzo/~d ,Q_7/_~l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 76,0 \ der Theorie

Analyse für C₂₀H₂₂ClN₃O₃ (387,870):

berechnet: C 61,93 ^?s, H 5,72 %, Cl 9,14 %, N 10,83 %; gefunden: C 62,18 %, H 5,93 %, Cl 9,18 H, N 10,61 H.

B) 34,1 g (0,088 Mol) 2-Chlor-12H-12-/~(4-methylpipera-1*0 zinyl)-acetyl_7-dibenzo/~d ,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin werden mit 20,4 g (0,176 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Salz wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 44,2 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 81 H der Theorie.

Anal^ se für C₂₉H	30	ClN₃O	11	(	620	,014):	N	,78 %;	,R 11	"1,	6 7dioxazo3in-maleinat
berechnet: C 54,24 \, H	4	,88 \	,	Cl	5,	72 %,	N	,62 %.	,3,
gefunden: C 54,13 %, H	5	, ΧΔ ο		Cl	5,	70 %,
Beispiel 5								(N-cyclohexyl-N-methylamino)-
2-Chlor-12H-12-/~			~d
acetyl 7-dibenzo/

A) Ein Gemisch von 35,0 g (0,108 Mol) 2-Chlor-12H-12- -(chloracetyl)-dibenzo/~d,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin , 350 cm wasserfreiem Benzol und 2 χ 76,9 g (2 χ 0,678 Mol) N-Cyclohexyl-N-methylamin wird unter Rückfluss insgesamt 12 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Extraktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 32,1 g (79,8 h) 2-Chlor-12H-12-/_~(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-acetyl_7-dibenzo_j/~d ,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 ⁰C erhalten. Die

'IC' M OJf

Ausbeute beträgt 79,8 % der Theorie.

Analyse für C₂₂H₂₅ClN₂O₃ (4OO.,9O9):

berechnet: C 65,91 %, H 6,29 % , Cl 8,04 H, N 6,99 %; gefunden: C 65,60 %, H 7,00 %, Cl 8,89 %, N 6,61 %. 5

B) 30,0 g (0,075 Mol) 2-Chlor-12H-12-/,~(N-cyclohexyl- -N-methylamino)-acetyl_7-dibenzo_i/~d.g_7_/~l, 3 , 6_7dioxazocin worden mit 8,7 g (0,075 Mol) Maleinsäure in der in Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 34,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 193 C erhalten. Die Ausbeute beträgt 89,7 % der Theorie. Analyse für C₂₅H₂₉ClN₂O₇ (516,980):

berechnet: C 60,41 %, H 5,65 %, Cl 6,86 %, N 5,42 %; gefunden: C 61,23 H, H 5,92 H, Cl 6,79 %, N 5,30 %.

Beispiel 6

2-Chlor-12H-12-(diäthylamino-acetyl)-dibenzo-/~d,H 7/~1,3,6 Zdioxazocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 32,4 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-12- -(chlor;icetyl)- dibenzo/'d ,g_7/_~l, 3 ,6_7dioxazocin , 2 χ 36,5 g (2 χ 0,50 Mol) Oiäthylamin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 6 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert. Die erhaltene, gelbbraune, viskose Flüssigkeit wird aus η-Hexan kristallisiert, und die Kristallmasse wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 28,5 g 2-Chlor-12H-12-(diäthylamino- -ace tyl)-dibenzo>/~d ,g__7/.~l, 3 , 6_7dioxazocin mit einem Schmelz-

punkt von 75 bis 80 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 78.9 % der Theorie.

Analyse für C₁₉H₂₁ClN₂O₃ (360,844):

berechnet: C 63,24 H, H 5,87 % , Cl 9,83 %, N 7,76 %; gefunden: C 63,96 H, H 5,32 %, Cl 9,85 %, N 7,50 %.

B) 19,0 g (0,053 Mol) 2-Chlor-12H-12-(diäthylamino- -acetyl)-dibenzo/~d ,g_7/.~l, 3 , 6_7dioxazocin werden mit 20 % Chlorwasserstoff enthaltendem Isopropanol behandelt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Isopropanol unikristallisiert. So werden 17,5 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,9 % der Theorie.

Analyse für ^C ₁₉ ^H22^C12^N2°3 (³⁹⁷>³⁰²)^: berechnet: C 57,44 h, H 5,58 %, Cl 17,85 %, N 7,05 %,

Cl" 8,92 %;

gefunden: C 57,56 %, H 5,84 %, Cl 17,50 H, N 7,06 %, . Cl" 8,88 %.

Beispiel 7

(i)-2-Chlor-12H-12-/"(2-methylpiperidinyl)-acetyl 7- -dibenzo/"d,g 7/"l,3,6 7dioxazocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 32,4 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-12- -(chloracetyl)-dibenzo/"d,g_7/."l, 3 ,6_7dioxazocin , 39,7 g (0,40 Mol) 2-Methylpiperidin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Isopropanol kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. So werden 30,8 g (-)-2- -Chlor-12H-12-//*(2-methylpiperidinyl)-acetyl_7-dibenzo- Γ"ύ »H_7/."l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 92 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,6 % der Theorie.

Analyse für C₂₁H₂₃ClN₂O₃ (386,882):

berechnet: C 65,20 H, H 5,99 %, Cl 9,16 H, N 7,24 H; gefunden: C 65,01 h, H 6,33 H, Cl 9,15 H, N 7,08 %.

B) 9,6 g (0,0248 Mol) (-)-2-Chlor-12H-12-/.~(2-methylpiperidinyl)-acetyl_7-dibenzo//*d,g_7/.~l ,3 ,6_7dioxazocin werden mit Diäthyläther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, in der im Ceispiel 3 B) beschriebenen Weise behandelt. So werden 10,3 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 154 ⁰C (unter zersetzung) erhalten. Die Ausbeute beträgt 98,1 \ der Theorie.

Analyse für C₂₁H₂₄Cl₂N₂O₃ (423,342):

berechnet: C 59,58 %, H 5,71 % , Cl 16,75 %, N 6,62 %, Cl" 8,38 %;

gefunden: C 58,45 H, H 6,11 %, Cl 16,92 %, N 6,65 %, Cl" 8,47 %.

Beispiel 8

2-Chlor-12H-12-(pyrrolidinyl-acetyl)-dibenzo -/~d,g 7/~l.,3,6 7dioxazocin-malei'na t

A) Ein Gemisch von 22,0 g (0,068 Mal) 2-C!ilor-12H-12-

-(chloracetyl) ~di benzo,/~d , g 7/," 1, 3 ,6_7dloxazoc in , 2 4,2 g

Pyrrolidin und 250 cm wassprireiem Benzol wird unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Extraktionsbenzin Uristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 19,8 g 2-Chlor-12H-12-(pyrrolidiny1-acetyl) -dibenzo/^~d ,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 83 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 81,1 % der Theorie.

Analyse für C₁₉H₁₉ClN₂O₃ (358,827).

berechnet: C 63,60 H, H 5,34 %, Cl 9,88 %, N 7,81 %; gefunden: C 63,11 ⁰^, H 4,82 %, Cl 9,80 H, N 7,71 %.

. B) 14,0 g (0,039 Mol) 2-Chlor-12H-12-(pyrrolidinyl-

^ 19-

-acetyl)-dibenzo/~d,g_7//1,3,6_7dioxazocin werden mit 4,6 g (0,04 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Aethanol umkristallisiert. So werden 15,8 g Titelverbindung mit eLnem Schmelzpunkt von 187 bis 192 ⁰C erhalten. Gie Aui.Lüute beträgt 85,5 H der Theorie.

Analyse

für

_

C₂₃H

23^C1N2°

7 <⁴

74

,899)

ioxazoc

in-ma

Ie:

•

90

berechnet: C 58

,17

3

%, H

4,88 \

, Cl

7

,47 \

inat

, N 5,

93

gefunden: C 58

,48

H, H

4,50 %

, Cl

7

,47 %

, N 5,

Beispiel

9

_

2-Chlor-

12H

12-(morpholinyl-acetyl)-

dibenzo

/~d,n 7/

"1,

,6 7d

A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,077 Mol) 2-Chlor-12H-12- -(chloracetyl)-dibenzo/_"d,g_7/~l, 3,6_7dioxazocin , 30,4 g (0,35 Mol) Morpholin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, dann aus Hexan kristallisiert und aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 24,9 g 2-Chlor-12H-12-(morpholinyl-acetyl)- -dibenzo/~d,g_7/."l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 86,2 % der Theorie.

Analyse für C₁₉H₁₉ClN₂O₄ (374,827):

berechnet: C 60,88 %, H 5,11 H, Cl 9,46 %, N 7,4 7 %; gefunden: C 59,70 %, H 5,70 %, Cl 9,52 H, N 7,21 %.

B) 20,0 g (0,053 Mol) 2-Chlor-12H-12-(morpholinyl-

-acetyl)-dibenzo/^d,g_7/.~l ,3 ,6_7dioxazocin werden mit 6,2 g (0,053 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise behandelt. Dss gebildete Maleinatsalz wird aus

Aethanol umkristallisiert. So werfen 20,2 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199 ⁰C erhalten. Die Ausbeute betragt 77,7 % der Thuurie.

Analyse für C₂₃H₂₃ClN₂O₀ (490,890):

berechnet: C 56,20 %, H 4,72 %, Cl 7,22 H, N 5,71 H; gefunden: C 56,71 H, H 4,00 %, Cl 7,23 %, N 5,72 H.

Beispiel 10

2-Chlor-12H-12 V~2-(cyclopropylamina)-acetyl 7- -dibc?pzo/"d ,g 7/"1,3,O 7dioxazocin-maleinat

A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,077 Mol) 2-Chlor-12H-12- -(chloracetyO-dibunzo/^ d,g_7/. 1 , 3 ,6_7dioxazocin , 2 χ 0,6 g (2 χ 0,15 Hol) Cyc lopropy lamin und 2Ü0 ein v/asser freiem Benzol wird unter Rückfluss 11 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprndukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise nbcjosondor t, dann aus Ex trak t irnsbenz in kristallisiert und tu!) demselben Lösungsmittel umki/ist al 1 is iert.

So werden 10,3 g 2-Chlor-12H-12 - Γ 2 -(cyclopropylamino)-ac e ty l_7-dibenzo/f d , g_7/." 1,3,6_?dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 00 bis 85 ⁰C erhalten. Die Ausbeute betragt 69,1 \ der Theorie.

	rechne	Ana	1	yse	62	für	^C]	H	7¹	ClNr L	!°3	(3	44	,000	):	N	8	1 ? Ss · , 1 i. ο ,
be	fun den	t:		C	63	,70		H	Λ	,97	%,	Cl	10	,20	O,	N	8	,01 %.
ge	:		C	,02	⁰ I	4	,60	%,	Cl	10	,35

B) 11,4 g (0,033 Mol) 2-Chlor-12H-12-/."2-(cyclopropylamino)-acetyl_7"dibenzo_J/~d,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin werden mit 3,9 g (0,034 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise behandelt. Das gebildete Maleinatsalz wird aus Aethanol umkristallisiert, "o werden 11,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 101 ^UC erhalten. Die Ausbeute beträgt 70,3 h der Theorie.

Analyse für C₂₂H₂₁ClN₂O₇ (460,072):

berechnet: C 5 7 , 34 ^?ό, H 4 , 59 h , Cl 7,69 %, N 6,00 %j gefunden: C 57,70 ⁰Ii, H 5,00 H, Cl 7,91 %, Ν 6,15 %.

Beispiel 11

2-Chlor-12H-12-(diäthyl-carbamoyl)-dibenzo-/~d,g 7/"l,3,6 7dioxazocin

Eina 50 %-ige Dispersion von 4,0 g (0,10 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl wird bei 25 ⁰C unter Rühren 100 cm •10 Dimethylformamid zugesetzt. Dem Gemisch werden 24,0 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo//d g_7/~l,3,6_7dioxazocin bei einer ständigen Temperatur von 25 ⁰C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 40 ⁰C erhitzt, eine Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt, dann auf 20 ⁰C gekühlt. 20,3 g (0,15 Mol) N,N-Diäthyl-carbamoyl-chlorid werdun dem Reaktiönsgemisch zugesetzt, und es wird 16 Stunden lang bei 40 ⁰C gerührt. Dem auf 0 ⁰C gekühlten Gemisch werden 120 cm Wasser zugesetzt. Das gebildete viskose öl wird abgesondert, und in 150 cm Benzol gelöst. Die organische Lösung wird mit je 00 cm Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Extraktionsbenzin zur Förderung der Kristallisierung behandelt.

Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristalliaiert.

So werden 22,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 66,0 % der Theorie.

Analyse für C₁₈H₁₉ClN₂O₃ (346,02 0:

berechnet: C 62,34 %, H 5,52 %, Cl 10,22 %, N 8,08 %j gefunden: C 62,03 %, H 5,45 h, Cl 10,40 %, N 0,00 %.

Beispiel 12

2-Chlor-12H-12-/~3-(4-methylpipei:azinyl)-propionyl7- -dibgnzo/"d,g 7/1,3,6 /dioxazocin-dimaleinat

A) Ein Gemisch von 24,8 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo/~d,g__7/_ 1, 3 ,6_7dioxazocin , 150 cm wasserfreiem Benzol und 25,4 g (0,20 Mol) 3-Chlor-propionyl-chlorid wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem (Druck entfernt, der Rückstand vird in 150 cm Benzol gelöst, und die erhaltene Lö'sung wird auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, mit je 100 cm 5 Viger wässriger Na tr iumbicarbona tlösung viermal, dann mit 100 cm Wasser einmal gewaschen, über wasserfreiem Magnes iumsu¹. f a t getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird aus Isopfopanol kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkris tall isiert.

So werden 26,7 g 2-Chlor-12H-l2-(3-chlorpropionyI)- -dibenzo/^~d , g_7/.~l , 3 , 6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 81 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,0 % der Theorie.

Analyse für ^cχ6^H13^CX2^N03 (^33Q>^1SM):

berechnet: C 56,82 H_t H 3,87 H₁ Cl 20,97 %, N 4,14 %; gefunden: C 56,41 H, H 3,30 H, Cl 21,35 H, N 4,04 H.

B) Ein Gemisch von 33,8 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-12- -(3-Chlorpropionyl )-dibenzo_/~d , g_7/.~l, 3 , 6_7dioxazocin , 60,D g (0,60 Mol) 4-Methylpiperazin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert. So werden 30,0 g rohes 2-Chlor-12H-12- -V~3-(4-methy lpiperazinyl)-propionyl_7-dibenzo/^ d , g_7_/~l, 3 , 6_7-dioxazocin in Form von einer braunen, viskosen Flüssigkeit

-SS- ZClOht

erhalten.

C) 30,0 g rohes 2-Chlor-12H-12-,/~3-(4 methylpiperaziny 1)-propionyl_7-dibenzo/ d,g_7/. 1, 3 , 6_7dioxazocin wird mit 18,6 g (0,16 Mol) Maleinsäure in der in Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 24,6 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 187 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 67,0 % der.Theorie. Analyse für C₂₉H₃₂ClN₃O_n (634,041):

berechnet: C 54,94 %, H 5,09 %, Cl 5,59 %, N 6,63 %; gefunden: C 54,74 %, H 5,46 %, Cl'5,56 %, N 6,52 %.

Beispiel 13

2-Chlor-12H-12-/~3-(diäthylamino)-propionyl 7-dibenzo/"d,g 7/1,3,6 /dioxazocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 2-Chlor-12H-12-(3-chlor-propionyl)- -dibenzo/fd.g ΓΓΙ, 3,6_7dioxazocin, 2 χ 29,2 g (2 χ 0,40 Mol) Diäthylamin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. Das rohe Produkt wird aus η-Hexan kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert .

So werden 30,9 g 2-Chlor-12H-12-/."3-(diäthylamino)- -propionyl_7-dibenzo/"d,g_7/."l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 72 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,5 % der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₃ClN₂O₃ (374,870):

berechnet: C 64,08 %, H 6,18 %, Cl 9,46 ⁰^, N 7,47 %: gefunden: C 63,52 %, H 6_:61 \, Cl 9,59 h, N 7,25 h.

ZOtOSi

B) 18,7 g (0,05 Mol) 2-Chlor-12H-12-/~3-(diäthylamino) -propionyl_7-dibenzo/~d ,g_7/.~l, 3 ,6__7dioxazocin werden in 70 cm Isopropanol gelöst. Der gerührten und auf 0 ⁰C gekühlten Lösung wird 20 % Chlorwasserstoff enthaltendes Isopropanol solange zugetropft, bis ein pH-Wert von 3 erreicht wird, üas Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, dre Kristalle werden filtriert und aus isopropanol umkristallisiert .

So werden 17,9 g Ti tel.verbindung mtt einem Schmelzpunkt von 176 bis 102 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 81,0 h der Theorie.

Analyse für C_2nH₂₄Cl₂N₂O₃ (441,329):

berechnet: C 58,40 %, H 5,80 % , Cl 17,24 H, N 6,01 %,

Cl" 0,6 2 °ii;

gefunden: C 50,12 \ , H 6,07 % , Cl 1.7", 12 % , N 6,68 %,

Cl" 8,66 H.

Beispiel 14

2-Chlor-12H-l2-/~3-(isopropyldmino)-propionyl 7-dibenzo/"d,g 7/1,3,6 7dioxazocin-hydrochlorid

Ein Gemisch von 30,0 g (0,009 Mol) 2-Ch lor -1211-12- -(3-chlor-propionyl)-dibenzo_/"d , g_7/_~ 1 , 3 , 6_7dioxözocin , 2 χ 21,0 g (2 χ 0,356 Mol) Isopropyiamin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 6 Stunden lang erhitzt. Das Reakticnsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. So werden 20,5 g 2-Chlor-12H-12-_/~3-( isopropylamino)-propiony l_7-dibenzo/_~d ,g_7/_~l , 3 ,6_7dioxazocin in Form von einer zähen Flüssigkeit erhalten.

Die erhaltene Base wird in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisierung aus Aethanol werden 25,0 g Titelverbindung

-SS" /(, fOSJ

mit einum Schmelzpunkt von 240 bis 243 ⁰C erhalten. Die Ausbeute» beträgt 73,0 h der Theorie.

Analyse für C₁₉H₂₂Cl₂N₂U₃ (397,301):

berechnet: C 57,44 H, H 5,58 %, Cl 17,86 H, N 7,05 %, Cl" 8,93 V,

gefunden: C 57,66 %, H 5,45 %, Cl 17,86 %, N 6,98 %, Cl" 8,92 %.

Beispiel 15

2-Chlor-12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl)-dibenzo-/~d,g 7/~l,3,6 7dioxazocin-maleinat

A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,074 Mol) 2-Ππ1ογ-12Η-12- -(3-chlor-propionyl)-dibenzo/~d,g_7/.~l ,3 ,6_7dioxazocin, 21,3 g (0,30 Mol) Pyrrolidin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Extraktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 21,8 g 2-Chlor-12H-12-(3-pyrrolidinyl- -propionyl)-dibenzo,/~d,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 118 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,0 h der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₁ClN₂O₃ (372,854):

berechnet: C 64,43 %, H 5,68 %, Cl 9,51 H, N 7,51 %; gefunden: C 64,00 H, H 5,12 %, Cl 9,61 %, N 7,40 H.

B) 20,0 g (0,054 Mol) 2-Chlor-12H-12-(3-pyrrolidinyl- -propionyl)-dibenzo/~d ,g_7/, 1, 3 ,6_7dioxazocin werden mit 6,4 g (0,055 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Aethanol umkristallisiert. So werden 22,7 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 164 ⁰C

IU O U

erhalten. Die Ausbeute beträgt 85,9 % der Theorie.

Analyse

für

C

24

H

25

5

ClN,

,O₇ (480,926)

N 5,73

%;

d

berechne

t: C 58

,96

⁰ ϊ

H

5

,15

%, Cl 7,25 %,

N 5,79

%.

gefunden

C 59

,52

%,

H

,28

h, Cl 7,35 %,

Beispiel

16

)-propiony.l 7-

2-Chlor-

12H-

12

./

-

3

-(cyclopropyl-amino

7dioxazocin-hydrochlo:i

-dibenzo/~d,

g

11

-

1

3,6

Ein Gemisch von 25,0 g (0,074 Mol) VChlor-12H-12- -(3-chlor-propionyl)-dibenzo/~d ,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin , 2 χ 8,7 g (2 χ 0,16 Mol) Cyclopropyl-amin und 250 cm wasserfreiem Oenzol wird unter Rückfluss insgesamt 15 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. So werden 21,7 g 2-Chlor-12H-12-7~3-(cyclopropyl-amino)-propionyl_7- -dibenzo/~d ,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin in Form von einer viskosen Flüssigkeit erhalten.

Die erhaltene Base wird in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisierung aus Aethanol werden 18,7 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 204 ⁰C erhalten. Die Ausbaute beträgt 64,0 % der Theorie.

Analyse für ^c ₁₉ ^H ₂o^C12^N2°3 ^³⁹⁵»²⁸⁸)^:

berechnet: C 57,73 H, H 5,10 H, Cl 17,94 %, N 7,09 %, Cl" 6,97 %;

gefunden: C 58,34 %, H 5,30 H, Cl 10,18 %, N 7,10 h, Cl" 8,09 %.

Beispiel 17

0 2-Chlor-12H-12-( 3-morp ho linyl-propionyl) -dibenzo ·- /~d,g 7/~l,3,6 7diox3zocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,074 Mol) 2 -Chlor-12H-12-

-(3-chlor-propionyl)-dibenzo//*d,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin , 30,4 g (0,35 Mol) Horpholin und 250 cm wasserfreiem Benzol •wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert und aus η-Hexan kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 23,9 g 2-Chlor-12H-12-(3-morpholinyl-propionyl)-dibenzo,/~d ,g_7/_~l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 125 .10 83,0 ⁵S der Theorie.

Analyse für C

berechnet: C 61,78 %, gefunden: C 60,98 %,

B) 15,0 g (0,0386 Mol) 2-Chlor-12H-12-(3-morpholinyl- -propionyi)-dibenzo_i/"d ,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin wird in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochloric! überführt. Nach der Umkristallisierung aus Aethanol werden 13,5 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 229 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,3 \ der

⁰C	erhal	ten .	Die	9	Ausbeute	N	beträgt
_2QH	₂₁c	2 4		9	,854):	N
H	5,		(388	,12 %,	7,20 %
H	5,		Cl	,21 %,	7,03 %
:in	Cl
,44
,93

Theorie.	Anal	yse	für	C₂	H	!2¹	Cl₂l·	i₂°4	_t (	42	5	,31	5):	N	6	,59
berechnet:	C 56	,48			5	,21	%,	Cl	16		67	%,
	Cl"	8,34		H									N	6	,55
gefunden:	C 56	,92			5	,35		Cl	16		77

Cl" 8,36 ⁵S.

Beispiel 18

(-)-2-Chlor-12H-12-/"2-(4-methylpiperazinyl)-propionyl 7-dibenzo/"d,g 7/1,3,6 7dioxazocin-maleinat

A) Ein Gemisch von 123,9 g (0,50 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo/_"d,g_7/~l ,3 ,6_7dioxazocin , 750 cm wasserfreiem Toluol

zu on

und 127,0 g (1,00 Mol) 2-Chlor-propionyl-chlorid wird unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 3 A) beschriebenen Weise abgesondert, und aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 131,1 g (-)-2-Chlor-12H-12-(2-chlorpropionyl)-dibenzo/~d ,g_7/. 1, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 155 C erhalten. Die Ausbeute beträgt

77,5 % der	Theor	ie .	^C16	^Hl	3	Cl₂NO₃	(3	38,	20l·):	4 14
Ana	lyse	für	H₁	H	3	,87 H₁	Cl	20	,97 V	4,10
berechnet:	C 56	,82	%	H	3	,99 H₁	Cl	21	,20 H,
gefunden:	C 56	,32

, H
, H

B) Ein Gemisch von 20,0 g (0,059 Mol) (-)-2-Chlor-l2H- -12-(2-chlorpropionyl)-dibenzo/.~d,g_7A"l ,3 , 6_7dioxazocin ,

2 χ C5,l g (2 χ 0,25 Mol) 4-Methylpiperazin und 200 cm³ wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 11 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. Das Rohprodukt wird mit Extraktionsbenzin behandelt um Kristalle zu erhalten, und die Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 18,8 g (i)-2-Chlor-12H-12-7~2-(4- -me thylpiperazinyl)-propionyl_7-dibenzo/^~d ,g_7/~l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 136 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,2 % der Theorie.

Analyse für C₂₁H₂₄ClN₃O₃ (401,896):

berechnet: C 62,76 H₁ H 6,02 \, Cl 8,82 H₁ N 10,46 %; gefunden: C 61,98 H, H 6,60 % , Cl 8,93 H₁ N 10,20 H.

C) 13,0 g (0,032 Mol) (i)-2-Chlor-12H-12-/~2-(4-methylpiperazinyl)-propionyl_7-dibenzo/"d ,g_7/.~l ,3 ,6_7dioxazocin werden mit 7,6 g (0,066 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete

-J9-

entsprechende Säureadditionssalz wird aus Aethanol umkristallisiert. So werden 17,1 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 182 C erhalten. Die Ausbeute

beträgt 84,	2	-	5 4,94	Theorie.	ClN	3	0	1	1	(6	34	,04	1):	N	6	,63 %;
Ana	1	ο der	55,27	C₂₉H₃₂	,09		%			Cl	5,	59	⁹S,	N	6	,61 %.
berechnet:		yse für	H, H 5	,09		%			Cl	5,	63	%
gefunden:		C	%, H 4
C

Beispiel 19

(-)-2-Chlor-12H-12-(2-pyrrolidinyl-propionyl)-dibenzo/~d,g 7 / ~ 1 ·, 3,6 7dioxazocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 28,0 g (0,083 Mol) (-)-2-Chlor-12H-

-12-(2-chlorpropionyl )-dibenzo/^~d , g_7/.~l, 3 , 6_7dioxazocin , 21,3 g (0,30 Mol) Pyrrolidin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 10 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionspro.dukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, dann mit Extraktionsbenzin zur Förderung der Kristallisierung behandelt. Die Kristalle werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 24,9 g (-)-2-Chlor-12H-12-(2-pyrrolidinyl- -propionyl )-dibenzo/~d,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 102 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 80,3 % der Theorie.

B) 16,0 g (0,043 Mol) (i)-2-Chlor-12H-12-(2-pyrrolidi-

nyl-propionyl)-dibenzord,g_7/_"l,3,6_7dioxazocj.ii werden in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. So werden 14,2 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt

Analyse	für C_2QH	21	ClN	2°3	(3	72,	854):	N	7	,51	%5
berechnet: C	64,43 %,	H	5,	68 %		Cl	9,	N	7	,43	%.
gefunden: C	6 3,89 h,	H		03 %		Cl	9,
,51 H,
,60 %,

?OJf

von 223 bis 225 ⁰C erhalten. Die· Ausbeute beträgt 00,7 % der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃ (409,315):

berechnet: C 58,69 %, H 5,42 %, Cl 17,32 %, N 6,84 %, Cl" 8,66 %;

gefunden: C 59,03 %, H 5,88 %, Cl 16,93 %, N 6,91 %, Cl" 8,4 7 %.

Beispiel 20

(^)-2-Chlor-12H-12-(2-isopropylamino-propioriyl)- -dibenzo/'d ,g 7/1,3,6 /dioxazocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 23,7 g (0,070 Mol) (-)—2-Chlor- -12H-12-(2-chlorpropionyl)-dibenz 0/_" d , g_7 /." 1,3,6_7 dioxazocin, 17,7 g (0,21 Mol) Isopropylamin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert. Das Rohprodukt wird mit Extraktionsbenzin behandelt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. So werden 18,2 g (-)- -2-Chlor-12H-12-(2-isupropylamino-propionyl)-dibenzo- _/~d ,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 105 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 72,1 h der Theorie.

Analyse für C₁₉H₂₁ClN₂O₃ (360,843):

berechnet: C 63,24 %, H 5,87 %, Cl 9,83 Ή, N 7,76 %; gefunden: C 62,85 %, H 6,13 H, Cl 9,98 H, N 7,61 H.

B) 10,0 g (0,0277 Mol) (i)-2-Chlor-12H-12-(2-isopropylamino-propionyl)-dibenzo/~d ,Q_7/_ 1, 3 ,6_7dioxazocin werden in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. So werden 9,6 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 227 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 87,3 H

der Theorie.

Analyse für ^C ₁₉ ^H ₂2^C12^|NJ2°3 (397,304): berechnet: C 5 7,44 %, H 5,58 %, Cl 17,85 %, N 7,05 %,

Cl" 8,92 %;

gefunden: C 57,44 %, H 5,70 %, Cl 17,63 %, N 6,94 %, Cl" 8,90 %.

Beispiel 21

( -) -2-Chi of-12H-12-/*2-methyl-3-(4-methylpiperazinyl)· -propionyl 7-dibenzo/~d , π 7/1,3,6 7dioxazoc.tn~dimaleinat

A) Ein Gemisch von 26,1 π (0,11 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo/"d ,g_7/.~l, 3 ,6_7dioxazocin , 300 cm wasserfreiem Toluol und 39,0 g (0,21 Mol) 3-Brom-2-methyl-prcpionyl-chlorid wird unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt, dann auf ?.} ⁰C gekühlt, und auf zerkleinertes Eis unter Rühren gegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, mit je 100 cm 5 %-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung dreimal und 100 cm Wasser einmal gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit Isopropanol behandelt, und die gebildeten Kristalle werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. So werden 33,2 g C-,-2-Chlor-12H-12-(3-brom-2-methylpropionyl)- -dibenzo/~d,g_7/~l,3,6_7dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 119 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 76,1 % der Theorie.

Analyse für C₁₇H₁₅BrClNO₃ (396,688):

berechnet: C 51,47 H, H 3,81 %, Br 20,15 %, Cl 8,94 %,

N 3,53 %;

gefunden: C 51,35 %, H 3,98 %, Br 20,20 %, Cl 8,90 %,

N 3,52 %.

B) Ein Gemisch von 28,6 g (0,072 Mol) (-)-2-Chlor -12H- -12··( 3 -brom-2 -me thy lpropionyl) -dibenzo// d ,Q_7/_~l, 3 ,6 /d i oxazocin, 2 χ 30,0 g (2 χ 0,295 Mol) 4-Methylpiperazin und 250 cm wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 7 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. Das Rohprodukt wird mit Extraktionsbenzin behandelt, und die gebildeten Kristalle werden ous η-Hexan umkristallisiert.

So werden 25,3 g C-)-2-Chlor-12H-12-/~2-methyl-3- -(4-methylpiperazinyl)-pL-opionyl_7-dibenzo/_~d >g„7/.~l, 3 ,6_7-dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 131 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 84,6 \ der Theorie. Analyse tür ^C2₂ ^H26^C1N3°3 ^⁴¹⁵.⁹²D = berechnet: C 63,53 %, H 6,30 %, Cl 8,5.2 %, N 10,10 %; gefunden: C 62,80 H, H 6,75 H, Cl 8,63 %, N 9,87 %

C) 9,0 g (0,022 Mol) (i)-2-Chlor-12-/, 2-methyl-3-(4- -methylpiperazinyl)-propionyl_7-dibenzo/~d,g_7/~l,3,6_7-dioxazocin werden mit 5,2 g (0,045 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1. C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Acetonitril umkristallisiert. So werden 11,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 157 ⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,5 % der Theorie.

Analyse für ^C3o^H34^C1N3°n (648,068):

berechnet: C 55,60 %, H 5,29 %, Cl 5,47 %, N 6,48 %; gefunden: C 55,78 %, H 5,52 h, Cl 5,42 *, N 6,42 %.

C=O (I)

(Ii

Hal- C-A —Hal

Il 0 (Π)

C=O Α-ΗαΓ

Hai- C-A-N

Hal- C-A-CH=CHo

Il O

(2E)

Ο'

A'-CH ^CH₂(3ZII)

HN

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkanoyl-dibenso-Ζ~ύ>δ» 1 E 1>3>6 JAiioxazocinderivaten der allgemeinen Formel X, worin

X für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht, Λ alne chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen aarstellt,

R. und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin

R₁ und Rp mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelstoffatomen eine, gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte, 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bildenj^sowie ihrer pharmazeutisch^ /- y annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Dibenzo£~d,g, J C1>3>6_7dioxazocin der allgemeinen Formel II, worin X die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hx, worin A die obige Bedeutung hat, Hai und Hai' unabhängig je ein Halogenatom darstellen, acyliert, und das erhaltene Alkonoyl-dibenzo^d,g J £ 1,3,G ./dioxazocin der allgemeinen Formel IV, worin X, A und Hai' wie oben definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII, worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, umsetzt; oder

b) ein Dibenzo/"*d,g, J £*1,3>6 Jfaloxazocin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin Λ, R₁ und Rp die obige Bedeutung haben, und Hai für ein Halogenatom stoht, acyliert; oder

c) ein Dibenzo/7d»g> 7 ZT1>3>6 ./dioxazocin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin Hai ein Halogenatom darstellt, A' eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VlI, worin X und A' die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII umsetzt; und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt, oder die Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Säureadditionssalz freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminoalkanoyl~diben:,o^~d,g, J £ 1 ,3,6 J'dioxazocinderivate herstellt, bei denen die Alkylengruppe, für die A stehen kann, eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan Aminoalkanoyl~dibenzo/~d,g, J £ 1 ,3,6 J^dioxazocinderivate herstellt, bei denen die Alkylgruppe, für die R₁ und Rp unabhängig stehen können, eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen igt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminoalkanoyl-dibenzo/fdjg, J £ 1 ,3,6 ./dioxazocinderivate herstellt, bei denen die Cycloalkylgruppe,

ZCtOSf

für die R. und R₂ unabhängig stehen können, eine Cyclopropyl- oder Cyclohexylgruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminoalkanoyl-dibenzo/^d^, J C 1 »3 ,6 _7d ioxaz ο cinder ivate herstellt, bei denen die heterocyclische Gruppe, für die R₁ und Rp ^mi"^{t dem} Stickstoffatom, an das sie gebunden 3iind, und gegebenenfalls mit einem weiteren Stickstoffatom oder Sauerstoffatom stehen können, eine 4-Metbylpiperazinylgruppe, eine 2-Methylpiperidinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Morpholinylgruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 2Η-Ί 2-/f* (4-Methylpiperazinyl)-acetyl _7-dibenzo- r~^ö>&J Z"¹ »3,6 /dioxazocin 12 H-2-Chlor-12~£ (4-methylpiperazinyl)-acetyl _7-dibenzo/7d,g, J /£*1 ,3>6 J7dioxazocin, (i)-12H~2-Chlor-12--^7"(2-methylpiperidinyl)-acetyl J7-diben- zo£"ä,gj ZT 1 »3,6_7dioxazocin, 1 2H-2-Chlor-'.2-diethylce^bamoyl-dibenzo-ZTd,g_7 EL 1 >3>6 _7dioxazocin, 12H-2-Chlor -12~/£"3-(diethylamino)-propionyl J-dibenzo /~d,g 7 ZJ>3,6_7 dioxazocin oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze diesea: Verbindungen herstellt.

χ 3t«H Torn-**L_n