SE465429B - Nya aminoalkanoyl-dibenso /d,g/ /1,3,6/ dioxazociner, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk beredning - Google Patents

Description

465 429 2 R1 och R2 oberoende är väte, en alkyl med 1-4 kolatomer eller en cykloalkyl med 3-6 kolatomer eller R1 och R2 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna och eventuellt med en eller ytterligare kväve-, syre- och/eller svavelatomer bildar en 5- till 6- ledad heterocyklisk grupp, som eventuellt är substituerad med F) LI en alkyl med 1-4 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syraaddítionssalter därav.

I beskrivningen och patentkraven innebär "halo" fluor, klor, brom eller jod.

Den rak- eller grenkedjiga alkylenen med 1-10 kolatomer är exempelvis metylen, etylen, isopropylen, g-propylen, g-butylen, isobutylen, pentylen, hexylen, heptylen, oktylen, nonylen eller decylen.

Alkylen med 1-4 kolatomer kan vara metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.

Cykloalkylen med 3-6 kolatomer kan vara cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklohexyl.

Den 5- till 6- ledade heterocykliska gruppen är företrädesvis piperazin, piperidin, pyrrolidin eller morfolin. Den heterocykliska gruppen kan vara substi- tuerad med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, företrädesvis en metylgrupp.

Om A betecknar en valensbindning är gruppen med formeln ä» l O a 2 G direkt bunden till ringkvävet. 465 429 Föreningarna med formeln (I) kan bilda farmaceutiskt god- tagbara syraadditionssalter. För saltbildningen är lämpliga oorganiska eller organiska syror exempelvis klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, ättiksyra, fumarsyra, mjölksyra, maleinsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, citronsyra etc.

Föreningarna med formeln (I) kan innefatta en eller flera chirala kolatomer, beroende på betydelsen av A. I sådana fall kan optiskt aktiva isomerer föreligga. Uppfinningen avser de optiskt aktiva antipoderna och eventuella bland- ningar därav.

Föredragna föreningar enligt uppfinningen är sådana med formeln (I), vari X är väte eller halo, A är en valensbindning eller en alkylen med 1-3 kol- atomer, R1 och R2 oberoende är väte, en alkyl med 1-3 kolatomer eller en cykloalkyl med 3-6 kolatomer eller R1 och R2 tillsammans med det kväve till vilket de är bundna och eventuellt med en syraatom bildar en 4-metyl- piperazinyl-, 2-metylpiperidinyl-, pyrrollidinyl- eller morfolinylgrupp och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav.

Speciellt föredragna föreningar med formeln (I) är följan- de: 12H-12-[(4-metylpiperazinyl)-acetyl]-dibenso[d,g][1,3,6]- dioxazocin, 12H-2-klor-12-[(4-metylpiperazinyl)-acetyl]-dibenso- " [d,g][1,3,6]dioxazocin, (+)-12H-2+klor-12-[(2-metylpiperidinyl)-acetyl]-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin, 12H-12-dietylkarbamoyl-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]- dioxazocin, 12H-2-klor-12-[3-(dietylamino)propionyl]-dibenso[d,g]- 465 429 [1,3,6]dioxazocin, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

Föreningarna med formeln (I) framställs enligt följande: a) en dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin med formeln . 0 'o UD .N- x H vari X har ovan angivna betydelse, acyleras med en förening med formeln Ha1°fi'Å°Hfll, (III) 0 vari A har ovan angivna betydelse och Hal och Hal' oberoende är halo, och den erhållna alkanoyl-dibenso [d,g]-[l,3,ójdioxazocinen med formeln 0^o ä' X 9:0 uw A å.

Q få W vari X, A och Hal' har ovan angívnatydelser, omsättes med en amin med formeln 465 429 HN (VIII) Rz vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser; eller b) en dibenso[d,g][l,3,6]dioxazocín med formeln (II) acyleras med en förening med formeln RI Ha1-c-A- /// (v) n\ 0 R2 vari A, R1 och R2 har ovan angivna betydelser och Hal är halo; eller c) en dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin med formeln (II) acyleras med en förening med formeln Hal-c-A'-cH=cH2 (vI) vari Hal betecknar halo och A' betecknar en valensbind- ning eller en rak- eller grenkedjig alkylen med 1-8 kol- atomer, och den erhållna föreningen med formeln (VII) 465 429 6 vari X och A' har ovan angivna betydelser, omsättes med en amin med formeln (VIII); och, om så önskas, en förening med formeln (I) omvand- las till ett syraadditionssalt med en farmaceutiskt god- 5 tagbar oorganisk eller organisk syra eller från ett syrg- additionssalt frigörs föreningen med formeln (I) med en E bas.

I föreningarna med formlerna (III), (IV), (V) och (VI) är ”halo” företrädesvis klor eller brom.

Z Dibenso[d,g][1,3,6]-dioxazocinerna med formeln (II), som används som utgångsföreningar för framställningen av föreningarna enligt uppfinningen, framställs såsom beskrivs i US 4,208,4l0.

Föreningarna med formlerna (III), (V), (VI) och (VIII) är kända reagens, som är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas medelst kända metoder.

Vid förfarandet a) enligt uppfinningen acyleras föreningen med formeln (II) i apolära eller dipolära aprotiska lösningsmedel, företrädesvis bensen, toluen, xylen eller dimetylformamid, i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel. Acyleringsmedlet med formeln (III) användes i en ekvivalent mängd eller i ett över- skott i förhållande till mängden av dibenso[d,g][l,3,6]- dioxazocinen med formeln (II).

Det är föredraget att acylera föreningen med formeln (II) i toluen, i allmänhet vid en temperatur av 60-110°C, med föreningen med formeln (III), som användes i ett över- f skott av 200-300%.

Den omega-halo-alkanoyl-dibenso[d,g][1,3,6]-dioxazocin med formeln (IV) som bildas vid acyleringsreaktionen om- sättes i ett polärt, apolärt eller dipolärt lösningsmedel med aminen med formeln (VIII). Företrädesvis användes 465 429 7 bensen, toluen, xylen, isopropanol eller dimetylformamid som lösningsmedel. Aminen med formeln (VIII) kan användes i en ekvimolär mängd eller i överskott. Överskottet av aminen med formeln (VIII) kan binda den vätehalid som bildas vid reaktionen. Andra vanliga syrabindande medel kan emellertid även användas för detta ändamål.

Det syrabindande medel som användes både vid acyleringen och amineringen kan vara en lämplig oorganisk bas, exempelvis natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc., eller en lämplig organisk bas såsom en tertiäramin, exempelvis trietylamin, N,N-diisopropyl-N-etylamin, pyridin etc.

Det är föredraget att omsätta föreningen med formeln (IV) i bensen med ett överskott av aminen med formeln (VIII).

Förfarandet a) enligt uppfinningen kan utföras genom att man utgår från ett metallsalt av föreningen med formeln (II). I detta fall omsättes föreningen med formeln (II) med exempelvis natriumhydrid eller natriumamid i ett di- polärt aprotiskt lösningsmedel, lämpligen dimetylformamid, för erhållande av motsvarande natriumsalt därav, som acyleras, i allmänhet vid 0-40°C. Naturligtvis krävs vid acyleringen icke något ytterligare syrabindande medel.

Vid förfarandet b) enligt uppfinningen acyleras föreningen med formeln (II) med föreningen med formeln (V) på ett liknande sätt, i allmänhet vid 0-140°C.

Det är föredraget att först framställa alkalimetall- saltet av föreningen med formeln (II) och därefter om- sätta detta med ett överskott av föreningen med formeln (V) vid en temperatur av 0-50°C.

Vid förfarandet c) enligt uppfinningen utförs reaktionen mellan föreningarna med formlerna (II) och (VI) i ett apolärt organiskt lösningsmedel såsom bensen, toluen eller xylen, i allmänhet vid 50-l40°C. Den erhållna 465 429 8 föreningen med formeln (VII) omsättes med aminen med formeln (VIII) vid atmosfärstryck eller under högre tryck. För reaktionen är lösningsmedlet ett apolärt organiskt lösningsmedel eller ett överskott av aminen med formeln (VIII). j! När det gäller föreningar med formeln (I), vilka inne- fattar en eller flera chirala kolatomer, kan enantiomerer- na separeras genom uppspjälkning av den racemiska föreningen. För åstadkommande av detta omsättes den racemiska föreningen, som innefattar ett basiskt kväve, med en optiskt aktiv karboxylsyra för erhållande av par av diastereomera salter, som separeras och enantiomererna frigörs. Som optiskt aktiv organisk syra kan man använda vilken som helst karboxylsyra som användes för uppspjälk- ningar, såsom optiskt aktiv vinsyra, dibensoylvinsyra, mjölksyra, atromjölksyra, mandelsyra, etc, och vidare optiskt aktiva sulfonsyror såsom 10-kamfersulfonsyra, etc..

Enantiomererna av de nya aminoalkanoyl-dibenso-[d,g,]- [1,3,6]-dioxazocinerna, som innefattar en chiral kolatom, kan även framställas genom acylering av föreningen med formeln (II) med ett optiskt aktivt medel med formeln (In), (v) eller (VI).

Föreningarna med formeln (I) har värdefulla farma- kologiska egenskaper, såsom framgår av följande “screening“-försök.

Akut toxicitet v' öss Den akuta toxiciteten hos föreningarna provades på vita möss av båda könen från stammen CFLP i grupper, som ut- gjordes av 10 djur vardera med en vikt av 18-22 g. De för provning avsedda föreningarna administrerades oralt i en volym av 20 ml/kg. Efter administreringen observerades mössan under 7 dagar medan de hölls i musburar av plast över strö, som utgjordes av spàn, vid rumstemperatur.

I; 465 429 9 Djuren kunde kønsumera kranvatten och standardmusfoder ad libitum. LD50-värdena bestämdes enligt Litchfield och Wilcoxon J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949) . De erhållna resultaten visas i Tabell I.

TABELL I Förening (exempel nr.) LD50 p.o. mg/kg 1 2000 2 700 3 280 4 2000 2000 6 250 7 1000 8 450 9 900 900 11 2000 12 260 13 300 14 160 465 429 10 250 16 . 250 17 650 18 250 19 370 220 21 300 Lokal anestetisk aktivitet Provningarna utfördes enligt Truant d'Amato Acta Chir.

Scand., 116, 351 (1958) . 0,2 ml av en 0,25-0,50%-ig lösning av testföreningen injicerades runt nervus ischíadicus in i centrum av lårbenet. Frånvaron av test- djuren var möss. Effektens duration registrerades och från dos/verkans-diagrammet bestämdas den koncentration vid vilken aktiviteten uppgick till 50% (EC50). Vid testet användes lidokain [2-dietylamino-2',6'-acetoxy- xylidid] för jämförelse. De erhållna resultaten återges i Tabell II. 465 429 11 TABELL II Duration av effekten vid Förening EC50 en koncentration av (exempel nr.) i % 0,25% 0,50% 4 0,21 55,8 97,7 8 0,25 51,1 98,8 12 0,15 54,1 107,3 13 0,14 122,1 217,3 14 0,19 83,2 160,0 0,16 52,4 113,8 16 0,25 80,0 114,6 18 0,10 85,7 146,4 19 0,22 43,7 73,8 0,11 53,5 67,8 21 0,08 93,1 93,1 lidokain 0,17 23,9 40,1 Av Tabell II framgår att de flesta provade föreningarna är effektiva i en lägre koncentration än lidokain. Du- rationen av effekten av samtliga föreningar enligt upp- finningen är mycket längre än för lidokain i båda kOïlCefltrâtiOnefllê - 465 429 12 Sömn inducerad med hexobarbital på möss Grupper, bestående av 6 möss vardera, behandlades med den för undersökning avsedda föreningen oralt. Efter en timme injicerades hexobarbital [5-(1-cyklohexenyl)-1,5-dimetyl- barbitursyra] intravenöst i en dosering av 40 mg/kg.

Kontrollgruppen behandlades endast med hexobarbital för att framkalla sömn. Sömnens duration registrerades. Om durationen av sömnen hos ett djur översteg medelvärdet för kontrollgruppen med en faktor av 2,5, ansågs detta som en positiv reaktion. Av data hänförande sig till de djur som uppvisade positiv reaktion beräknades ED50-vär- det. Av värdena på LD50 och ED5Q bestämdes det terapeu- tiska indexet för varje provad förening. Vid testet an- vändes för jämförelse meprobamat[2-metyl-2-propylpropan- diol-1,3-dikarbamat] och klordiazepoxid[7-k1or-2-metyl- amino-5-fenyl-3H-1,4-bensodiazepin-4-oxid]. De erhållna resultaten är sammanfattade i Tabell III.

TABELL III Förening ED50 Terapeutiskt index i§ë§mE§l_Qšil i_mQLšQ __LQ501EQ50________ 1 21,0 95,2 3 25,0 31,2 4 8,5 235,0 s 15,0 16,7 12 30,0 8,7 9,8 25,5 19 15,0 24,7 meprobamat 260,0 4,2 (LD50=l100 mg/kg) klordiazepoxid 10,0 62,0 (LD50=620 mg/kg) 465 429 13 Av data i Tabell III framgår att det terapeutiska indexet för den mest effektiva nya föreningen (d.v.s. föreningen framställd enligt exempel 4) är en storleksordning högre än för klordiazepoxid. Samtidigt är föreningarna enligt uppfinningen effektivare än det som referens använda meprobamatet.

Antaggnism av tetrabenazin-ptos hos möss Provningarna utfördes enligt den metod som har angivits av Hoffmeíster et al, vilken metod har anpassats till möss (Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 (1969)). Grupper bestående av 10 möss vardera behandlades oralt med oli- ka doser av de för provning avsedda föreningarna. Kon- trollgruppen behandlades endast med motsvarande bärare.

Efter 30 minuter administrerades tetrabenazin [3-iso- butyl-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenso[a]kino- lizin-2-on] intraperitonealt i en dosering av 50 mg/kg.

Antalet djur med stängd palpebral fissur bestämdes i var- je grupp efter 30, 60, 90 och 120 minuter. Därefter be- räknades medelvärdet för ptos i varje grupp och avvikel- sen från ptos för kontrollgruppen (d.v.s. inhibitionen) uttrycktes i procent. Av erhållna data bestämdes ED50- -värdet och det terapeutiska indexet för varje ny testad förening liksom för amitryptilin [5-(3-dimetylaminoprop- yliden)-10,ll-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyklohepten-hydro- klorid], som användes för jämförelseändamål. De erhållna resultaten visas i Tabell IV.

IABELL I! Förening ED50 Terapeutiskt index lezemQel_nrll i_mQLk9 ___LD50¿En50 2 13,0 53,9 11 23,0 86,9 13,5 13,6 amitryptilin 12,0 18,7 465 429 14 Det terapeutiska indexet för föreningen enligt uppfin- ningen är i allmänhet högre än för amitryptilin, som an- vändes i jämförande syfte. .

Inhibition av nikotinletalitet hos möss a Provningarna utfördes på vita möss under användning av den metod som har angivits av Stone (Arch. Int. Pharma- codyn., 177, 419 (1958)). Djuren behandlades med de för provning avsedda föreningarna oralt och efter 1 timme injicerades nikotin intravenöst i en dosering av 1,4 mg/kg.

De kramper liksom den letalitet som observerades inom 1 timme registrerades och ED50-värdet och det terapeutiska indexet beräknades för varje ny provad förening och för trihexyfenidyl [drcyklohexyl-urfenyl-piperidinpropan- o1-hydrok1orid], som användes i jämförande syfte. De er- hållna resultaten återges i Tabell V.

IABELL V Förening ED5Q Terapeutiskt index .Lmsßss _..I_Qs oflg 0____ 1 72 27,8 3 7 111,0 4 35 57,0 13 154,0 6 5 50,0 7 15 66,7 8 15 30,0 9 17 52,9 * ~ 21 42,9 trihexyfenidyl 20 18,25 465 429 Inhibition av tremor inducerad av tremorin på möss Provningarna utfördes enligt Everett (Science, 124, 79 (1956)). Tremor inducerades med tremorin [l,1'-(2-butynilen)- -dipyrrolidin], som administrerades intraperitpnealt i en dosering av 20 mg/kg. De för undersökning avsedda före- ningarna administrerades peroralt till djuren 1 timme före administreringen av tremorin och den tremor som framkallades utvärderades 45 minuter efter av admi- nistreringen av tremorin. Resultaten återges i Tabell VI.

TABELL VI Förening ED50 Terapeutiskt index Lmgßs i50LE250____ 1 16,0 125,0 3 15,0 52,0 4 42,0 47,6 7 37,5 26,7 13 4,0 75,0 14 8,1 19,8 tremorin 15,0 24,3 Eftersom inhibition av nikotinletalitet och av tremor är karakteristiska för anti-Parkinson-aktiviteten hos en sub- stans kan man av Tabellerna V och VI draga den slutsatsen att anti-Parkinson-aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen överträffar aktiviteten hos den kända före- ning som användes i jämförande syfte, vare sig man be- traktar den absoluta doseringen eller det terapeutiska indexet.

Antiarrytmisk aktivitet på råttor Den antiarrytmiska aktiviteten hos de nya föreningarna undersöktes genom påverkan av den arrytmi som framkalla- des av akonitin på råttor med en vikt av 160 - 200 g en- 465 429 16 ligt den modifierade metod som har angivits av Marmo et al. (Arzneim.-Forsch., 20, 12 (1970)). Djuren anestetise- rades genom administrering av 1,2 g/kg av etyluretan in- traperitonealt. Akonitin administrerades i en dosering av 75 ug/kg intravenöst. De för provning avsedda föreningarna administrerades oralt, 30 minuter före behandlingen med akonitin. Den observerade inhibitionen visas i Tabell VII i procent. Vid testet användes lidokain och kinidin i jämförande syfte.

TABELL VII Förening Dos Inhibition __<1Li m kg __;%_____i 3 4 45,5 4 54,2 21 4 62,9 lidokain 4 23,4 kiniain 4 27,3 Av Tabell VII framgår att den antiarrytmiska aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen överträffar motsva- rande aktivitet hos de kända föreningar som användes för jämförelseändamål.

Antiangenös aktivitet på råttor Den antiangenösa aktiviteten hos föreningarna bestämdes på anestetiserade (för detta ändamål användes kloralos- uretan) hanråttor med en vikt av 180 - 220 g enligt Ni- schultz (Arzneim.-Forsch., 5, 680 (1955)). En experimen- tell koronarinsufficiens framkallades genom administre- ring av glanduitrin - ett extrakt från bakre hypofyslo- ben - i en intravenös dosering av 4 IE/kg. Höjden på vågen T vid EKG uppmättes före och efter administrering av glanduitrin hos både kontrollgruppen och de behandla- de grupperna och den inhibition som tillhandahölls av de 465 429 17 testade föreningarna beräknades. Vid testet användes för jämförelseändamål prenylamin [3,3-difenylpropyl-l-metyl- fenetylamínlaktat].

TABELL VIII Förening Dos Inhibition 2 55,4 21 3 83,6 prenylamin 2 41,3 Av ovan angivna farmakologiska testresultat kan man draga den slutsatsen att de nya föreningarna med formeln (I) eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav kan användas som aktiv substans i farmaceutiska beredningar.

Den farmaceutiska beredningen enligt uppfinningen inne- fattar en terapeutiskt aktiv mängd av en förening med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt därav och ett eller flera sedvanliga tillsatsmedel.

Den farmaceutiska beredningen enligt uppfinningen, som speciellt har lokalanestetisk eller psykosedativ aktivi- tet eller anti-Parkinson-aktivitet, framställes genom att man blandar en förening med formeln (I) eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav med ett eller flera farmaceutiskt godtagbbara tillsatsmedel, exempelvis bärare, och omvandlar den på så sätt erhållna blandningen till en farmaceutisk beredning på i och för sig.känt sätt.

När det gäller tillsatsmedlen och metoderna hänvisas exempelvis till Remington's Pharmaceutical Sciences, 16:e upplagan, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980.

I allmänhet är de farmaceutiska beredningarna enligt upp- finningen lämpliga för oral eller parenteral administre- ring eller för lokal behandling och kan vara fasta eller flytande. 465 429 18 De fasta farmaceutiska beredningarna kan vara pulver, kapslar, tabletter, drageer etc. och kan innefatta binde- medel såsom gelatin, sorbitol, polyvinylpyrrolidon etc; fyllmedel såsom laktos, glukos, stärkelse, kalciumfosfat etc; hjälpsubstanser för tablettering såsom magnesium- stearat, talk, polyetylenglykol, kiseldioxid etc; vätme- del såsom natriumlaurylsulfat etc; som tillsatsmedel.

Tillsatsmedlen i de flytande farmaceutiska beredningar som användes för oral behandling är företrädesvis sus- penderingsmedel såsom sorbitol, sockerlösning, gelatin, karboximetylcellulosa etc; emulgatorer såsom sorbitan- monooleat etc; lösningsmedel såsom oljor, oljeestrar, glycerol, propylenglykol, etanol etc; konserveringsme- del såsom metyl-p-hydroxibensoat etc.

Farmaceutiska beredningar, lämpliga för parenteral ad- ministrering, utgöres i allmänhet av sterila lösningar.

Den farmaceutiska beredningen enligt uppfinningen inne- håller i allmänhet 0,1 - 95,0 % av den aktiva substansen.

En typisk dos för vuxna patienter uppgår till 0,1 - 20 mg dagligen av föreningen med formeln (I) eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Den aktuella doseringen ifråga fastställes beroende på många faktorer, såsom tillståndet hos den för behandling avsedda perso- nen, behandlingsmetoden etc.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande ut- föringsexempel.

EXEMEEL 1 12H-12[(4-metylpiperazinyl)-acetyl]-dibenso[d,g]-[1,3,61- -diogggocig-dimaleat A) En blandning av 30,0 g (0,141 mol) 12H-12-dibenso[d,g]- 465 429 19 [1,3,6]dioxazocin (smältpunkt 189 - 19l°C), 150 cm3 vat- tenfri toluen och 19,5 g (0,173 mol) kloracetylklorid upphettas till kokpunkten och återloppskokas under 2 tim- mar. Därefter tillsättes ytterligare 19,5 g (0,173 mol) kloracetylklorid till reaktionsblandningen, som återlopps- kokas ytterligare 4 timmar. Blandningen kyles till 25°C och hälles på krossad is under omröring. Efter 1 timmes omröring filtreras det fasta materialet, tvättas med vat- ten och omkristalliseras ur isopropanol.

På så sätt erhålles 35,6 g (87,3 %) 12H-12-(2-kloracetyl)- -dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 151 - 153°C.

AnâlYS fÖr C15H12ClNO3 (289,7)2 Beräknat: c 62,19, H 4,18, c1 12,24, N 4,83 8 Funnet: c 62,57, H 4,23, c1 12,23, N 4,77 8 B) En blandning av 12,0 g (0,041 mol) 12H-12-(2-kloracet- yl)-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 130 cm3 vattenfri ben- sen och 27,6 g (0,276 mol) 4-metylpiperazin återloppsko- kas 6 timmar och kyles därefter till 35°C och det utfäll- da saltet filtreras. Det organiska filtratet tvättas med vatten och torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, lös- ningsmedlet avdestilleras och återstoden kristalliseras ur isopropanol. Produkten omkristalliseras ur isopropanol.

På så sätt erhålles 9,7 g (66,4 %) 12H-l2-[(4-metylpiper- azinyl)-acetyl]-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 160 - 162°C.

Analyß för C20H23N3O3 (353,425)1 Beräknat: c 67,97 H 6,56 N 11,89 8 Funnet: C 68,14 H 7,02 N 11,78 % C) Till en omrörd lösning av 8,4 g (0,024 mol) l2H-12- -[(4-metylpiperazinyl)-acetyl]-dibenso[d,g]-[1,3,6]-di- 465 429 2,, oxazocin i 100 cm3 isopropanol sättes en lösning av 5,6 g (0,048 mol) maleinsyra i 30 cm3 isopropanol vid 20°C.

Reaktionsblandningen omröres under 2 timmar, kyles där- efter till 0°C och omröres under ytterligare 1 timme och produkten filtreras, tvättas med isopropanol och omkris- talliseras ur metanol. ,5 g (74,7 %) av den i rubriken angivna föreningen er- hålles. Smältpunkt 179 - 183°C.

Anâlyâ för C28H31N3O11 (585,572)2 Beräknat: C 57,43 H 5,34 N 7,18 % Funnet: c 57,38 H 5,31 N 7,06 æ EXEMPEL 2 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-metylamino)-acetyl]-dibenso-[d,g]- [1,3,6]dioxazocinmaleat A) En blandning av 13,0 g (0,045 mol) 12H-12-kloracety1- -dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 150 cm3 vattenfri bensen och 32,2 g (0,28 mol) N-cyklohexyl-N-metylamin återlopps- kokas 8 timmar. Produkten isoleras såsom beskrives i ex- empel 1, avdelning B), och omkristalliseras ur isopropan- ol, varvid man erhåller 13,9 g (84,2 %) 12H-12-[(N-cyklo- hexyl-N-metylamino)-acetyl]dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin.

Smältpunkt 103 - l05°C.

Analys för C22H26N2O3: (366,463): Beräknat: C 72,11 H 7,15 N 7,64 % Funnet: C 72,17 H 7,18 N 7,60 % B) 12,8 g (0,035 mol) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-metylamino)- -acetyl]-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin omsättes med 4,2 g (0,036 mol) maleinsyra såsom beskrives i exempel 1, av- delning C). Efter omkristallisation ur isopropanol erhål- *J 21 465 429 les 14,9 g (88,2 %) av den i rubriken angivna föreningen.

Smältpunkt 148 - l50°C.

AIIGIYS för C26H30N2Û7 (482,536)1 Beräknat: C 64,72 H 6,27 N 5,81 % Funnet: C 64,58 H 6,34 N 5,67 % EEMPL 12H-12-[2-(isopropylamino)-acetyl]-2-klor-dibenso- fd.o1fl.3,öldioxazocinhvdroklorid A) En blandning av 24,8 g (0,10 mol) l2H-2-klor-dibenso- [d,g1[1,3,61dioxazocin (smäitpunkt 182 - 1s4°c>, zoo m3 vattenfri toluen och 23,0 g (0,20 mol) 2-kloracety1k1o- rid återloppskokas 4 timmar. Blandningen kyles till 25°C, lösningsmedlet avlägsnas under reducerat tryck och åter- stoden skrapas med bensen för att inducera kristallisa- tion. Produkten omkristalliseras ur isopropanol, varvid man erhåller 23,1 g (71,3 %) 12H-l2-kloracetyl-2-klor- -dibenso[d,g][l,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 149 - l5l°C.

Analys för C15H11Cl2NO3 (324,2): Beräknat: C 55,57 H 3,42 Cl 21,87 N 4,32 % Funnet: C 55,48 H 3,63 Cl 21,95 N 4,28 % B) En blandning av 15,0 g (0,046 mol) av det i exempel 3, avdelning A) framställda kloracetylderivatet, 180 cm3 vattenfri bensen och 17,7 g (0,30 mol) isopropylamin återloppskokas 4 timmar. Det organiska lösningsmedlet av- lägsnas under reducerat tryck och återstoden blandas med 100 cm3 dietyleter och 80 cm3 vatten under 30 minuter.

Den organiska fasen separeras, torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, kyles till 0°C och behandlas med dietyl- eter, mättad med väteklorid, under omröring till dess man uppnår ett pH-värde av 4. Kristallerna filtreras, suspen- 465 429 22 deras i dietyleter och filtreras ånyo. Processen uppre- pas två gånger och produkten omkristalliseras ur etanol, varvid man erhåller 13,0 g (74,0 %) av den i rubriken an- givna föreningen som vita kristaller. Smältpunkt 235 - 240°C.

Anâlyâ för C18H20Cl2N2O3 (383,282)2 Beräknat: C 56,41 H 5,26 Cl 18,50 N 7,31 Cl- 9,25 % funnet: c 56,15 n 5,60 c1 17,96 N 7,16 c1- 9,08 æ EXEMPEL 4 12H-12-[(4-metylpiperazinyl)-acetyl]-2-klor-dibenso[d,g]- [1,3,6]dioxazocin-dimaleat A) En blandning av 49,0 g (0,129 mol) 12H-12-kloracety1- -2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 80,0 g (0,80 mol) 4-metylpiperazin och 410 cm3 vattenfri bensen áterlopps- kokas 4 timmar. Därefter avlägsnas det organiska lös- ningsmedlet och överskottet 4-metylpiperazin under redu- cerat tryck. Till återstoden sättes 150 cm3 bensen och 10 cm3 vatten, blandningen omröres under 30 minuter, den or- ganiska fasen separeras och tvättas med vatten tre gånger under användning av 80 cm3 vatten varje gång. 45,0 g (0,30 mol) vinsyra i 150 cm3 vatten sättes till den orga- niska lösningen, blandningen omröres under 1 timme och fa- serna separeras. Till vattenfasen sättes 150 cm3 bensen och blandningen omröres och behandlas med en 25%-ig vat- tenlösning av ammoniak till dess man uppnår ett pH-värde av 9 - 10. Omröríngen fortsättes under 1 timme, därefter separeras den organiska fasen och torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnas under redu- cerat tryck. Aterstoden omröres med bensen för att indu- cera kristallisation, kristallerna filtreras, suspende- ras i bensen och filtreras ånyo. Produkten omkristallise- ras ur isopropanol för erhållande av 38,0 g (76,0 %) 12H-12-[(4-metylpiperazino)-acetyl]-2-k1or-dibenso[d,g]- [l,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 124 - 127°C. 23 465 429 AnälyS för C20H22ClN3O3 (387,87Û)2 Beräknat: C 61,93 H 5,72 Cl 9,14 N 10,83 % Funnet: C 62,18 H 5,93 Cl 9,18 N 10,61 % B) 34,1 g (0,088 mol) 12H-12-[(4-metylpiperazinyl)- -acetyl]-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin omsättes med 20,4 g (0,176 mol) maleinsyra såsom beskrives i exem- pel 1, avdelning C) för erhållande av syraadditionssal- tet. Efter omkristallisation ur metanol erhålles 44,2 g (81 %) av den i rubriken angivna föreningen. Smältpunkt 188 - 190°C. Änêlyâ fÖr C28H3oClN3O11 (6Û2,014)2 Beräknat: C 54,24 H 4,88 Cl 5,72 N 6,78 % Funnet: C 54,18 H 5,12 Cl 5,70 N 6,62 % EXEMPEL 5 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-metylamino)-acetyl]-2-klor-di- bensofd.o1I1.3.61dioxazocinmaleat A) En blandning av 35,0 g (0,108 mol) 12H-12-klor-acetyl- -2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 350 cm3 vattenfri bensen och 2 x 76,9 g (2 x 0,678 mol) N-cyklohexyl-N-met- ylamin återloppskokas under totalt 12 timmar. Produkten isoleras såsom beskrives i exempel 4, avdelning A). Rå- produkten kristalliseras och omkristalliseras därefter ur petroleumeter, varvid man erhåller 32,1 g (79,8 %) 12H- -12-[(N-cyklohexyl-N-metylamin)-acetyl]-2-klor-díbenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 93 - 95°C.

Anälyâ fÖr C22H25ClN2O3 (400,909)2 Beräknat: C 65,91 H 6,29 Cl 8,84 N 6,99 % Funnet: C 65,60 H 7,00 Cl 8,89 N 6,61 % 465 429 24 B) 30,0 g (0,075 mol) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-metylamino)- -acetyl]-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin omsättes med 8,7 g (0,075 mol) maleinsyra såsom beskrives i exem- pel 1, avdelning C). Produkten omkristalliseras ur met- anol, varvid man erhåller 34,8 g (89,7 %) av den i rubri- ken angivna föreningen med smältpunkten 191 - 193°C.

Analys för C25H29ClN2O7 (516,980): Beräknat: C 60,41 H 5,65 Cl 6,86 N 5,42 % Funnet= 7 c 61,23 H 5,92 cl 6,79 N 5,30 s EXEMPEL 6 l2H-l2-(dietylamino-acetyl)-2-klor-dibenso[d,g][l,3,6]- dioxazocinhvdroklorid A) En blandning av 32,4 g (O,10 mol) 12H-12-klor-acetyl- -2-klor-dibenso[d,g][l,3,6]dioxazocin, 2 x 36,5 g (2 x 050 mol) dietylamin och 250 cm3 vattenfri bensen åter- loppskokas under totalt 6 timmar. Produkten isoleras så- som beskrives i exempel 4, avdelning A). Den gulbruna viskösa vätska som erhålles som råprodukt kristalliseras och omkristalliseras därefter ur n-hexan. På så sätt er- hålles 28,5 g (78,9 %) l2H-12-(dietylamino-acetyl)-2-klor- -dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 75 - 80°C.

Analys för C19H21ClN2O3 (360.844): Beräknat: C 63,24 H 5,87 Cl 9,83 N 7,76 % Funnet: C 63,96 H 5,32 Cl 9,85 N 7,50 % B) 19,0 g (0,053 mol) dioxazocin, som har framställts i exempel 6, avdelning A), behandlas med isopropanol, som innehåller 20 % vâteklorid, för erhållande av motsvaran- de syraadditionssalt. Efter kristallisation ur isopropan- ol erhålles 17,5 g (82,9 %) av den i rubriken angivna 465 429 föreningen. Smältpunkt 198 - 201°C.

Anâlyâ för C19H22Cl2N2O3 (397,302): Beräknat;_ C 57,44 H 5,58 Cl 17,85 N 7,05 Cl- 8,92 % Funnet: C 57,56 H 5,84 Cl 17,50 N 7,06 Cl- 8,88 % EXEMPEL 7 (+)-12H-12[(2-metylpiperidinyl)-acetyl]-2-klor-dibenso- Id.a1I1.3.61dioxazocinhvdroklorid A) En blandning av 32,4 g (0,10 mol) 12H-12-klor-acety1- -2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 39,7 g (0,40 mol) 2-metylpiperidin och 250 cm3 vattenfri bensen áterlopps- kokas under 4 timmar. Reaktionsprodukten isoleras såsom beskrives i exempel 4, avsnitt A). Råprodukten kristal- liseras och omkristalliseras därefter ur isopropanol för erhållande av 30,8 g (79,6 %) (+)-12H-12-[(2-metylpíper- idinyl)-acetyl]-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin.

Smältpunkt 90 - 92°C.

Analys för C21H23ClN2O3 (386.882)2 Beräknat: C 65,20 H 5,99 Cl 9,16 N 7,24 % Funnet: C 65,01 H 6,33 Cl 9,15 N 7,08 % B) 9,6 g (0,0248 mol) av den i avsnitt A) behandlade ba- sen behandlas med dietyleter mättad med väteklorid, så- som beskrives i exempel 3, avsnitt B), för erhållande av ,3 g (98,1 %) av den i rubriken angivna föreningen.

Smältpunkt 146 - 154°C (sönderdelning).

Anälyß för C21H24Cl2N2O3 (423,342)2 465 429 26 Beräknat: C 59,58 H 5,71 Cl 16,75 N 6,62 Funnet: C 58,45 H 6,11 Cl 16,92 N 6,65 Cl- 8,47 % EXEMPEL 8 12H-12-pyrrolidinylacetyl-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]- dioxazocinmaleat A) En blandning av 22,0 g (0,068 mol) 12H-12-klor-acet- yl-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 24,2 g pyrro- lidin och 250 cm3 bensen återloppskokas 3 timmar. Reak- tionsprodukten isoleras såsom beskrives i exempel 4, av- snitt A). Råprodukten kristalliseras och omkristallise- ras därefter ur petroleumeter för erhållande av 19,8 g (81,1 %) 12H-12-pyrrolidinylacetyl-2-klor-dibenso[d,g]- [1,3,6]dioxazocin. Smâltpunkt 80 - 83°C.

Analys för C19H19ClN203 (358.827): Beräknat: c 63,80 H 5,34 cl 9,88 N 1,81 8 Funnet: c 63,11 H 4,82 cl 9,80 N 1,71 8 B) 14,0 g (0,039 mol)12H-12-pyrrolidinylacetyl-2-klor- -dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin omsättes med 4,6 g (0,04 mol) maleinsyra såsom beskrives i exempel 1, avsnitt C).

Det bildade syraadditionssaltet omkristalliseras ur etan- ol för erhållande av 15,8 g (85,5 %) av den i rubriken angivna föreningen. Smältpunkt 187 - 192°C.

Anêlyâ fÖI C23H23ClN2O-7 (474,899)2 Beräknat: C 58,17 H 4,88 Cl 7,47 N 5,90 % Funnet: C 58,48 H 4,50 Cl 7,47 N 5,93 % 465 429 27 XEMP L 12H-12-morfolinylacetyl-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]- dioxazocinmaleat A) En blandning av 25,0 g (0,077 mol) 12H-12-kloracetyl- -2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 30,4 g (0,35 mol) morfolin och 250 cm3 vattenfri bensen återloppskokas 3 timmar. Reaktionsprodukten isoleras såsom beskrivas i ex- empel 4, avsnitt A). Råprodukten kristalliseras ur hexan och omkristalliseras ur isopropanol. Man erhåller 24,9 g (86,2 %) 12H-12-morfolinylacetyl-2-klor-dibenso[d,g]- [1,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 123 - 125°C. Än&lYS fÖI C19H19ClN2Û4 (374,827): Beräknat: C 60,88 H 5,11 Cl 9,46 N 7,47% Funnet: C 59,70 H 5,70 Cl 9,52 N 7,21 % B) 20,0 g (0,053 mol) 12H-12-morfolinylacetyl-2-klor-di- benso[d,g][1,3,6]dioxazocin behandlas med 6,2 g (0,053 mol) maleinsyra, såsom beskrives i exempel 1, avsnitt C), för erhållande av motsvarande maleat, som omkristallise- ras ur etanol. Pâ så sätt erhåller man 20,2 g (77,7 %) av den i rubriken angivna föreningen. Smältpunkt 197 - 199°C.

AUGIYS för C23H23ClN2O8 (490,898)2 Beräknat: c 56,28 H 4,72 c1 7,22 N 5,71 s Funnet: C 56,71 H 4,88 Cl 7,23 N 5,72 % EÄEMEEL_lQ 12H-12-[2-(cyklopropylamino)-acetyl]-2-klor-dibenso[d,g]- [1,3,6]dioxazocinmaleat A) En blandning av 25,0 g (0,077 mol) 12H-12-kloracety1- -2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 8,6 g ( 2 x 465 429 0,15 mol) cyklopropylamin och 200 cm3 vattenfri bensen återloppskokas 11 timmar. Reaktionsprodukten isoleras så- som beskrives i exempel 4, avsnitt A). Ráprodukten kristalliseras och omkristalliseras därefter ur petrole- umeter för erhållande av 18,3 g (69,1 %) 12H-12-[2-(cyk- lopropylamino)-acetyl]-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxa- zocin. Smältpunkt 80 - 85°C. 28 Analys för C18H17ClN203 (344.800): Beräknat: Funnet: c 62,70 H 4,97 cl 10,20 N 0,12 % c 63,02 H 4,60 cl 10,35 N 8,01 2 B) 11,4 g (0,033 mol) av den i avsnitt A) framställda ba- sen behandlas med 3,9 g (0,034 mol) maleinsyra, såsom be- skrives i exempel 1, avsnitt C), för erhållande av motsva- rande maleat, som omkristalliseras ur etanol för erhållan- de av 11,9 g (78,3 %) av den i rubriken angivna föreningen.

Smältpunkt 176 - 181°C.

Analys för C22H21C1N2O7 (45Û.872)2 Beräknat: C 57,34 H 4,59 Cl 7,59 N 6,08 % Funnet: c 57,70 H 5,00 c1 7,91 N 6,15 % EXEMPEL 11 12H-12-dietylkarbamoyl-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]- dioxazocin En 50%-ig dispersion av 4,8 g (0,10 mol) natriumhydrid i mineralolja sättas till 100 cm3 dimetylformamid vid 25°C under omröring. Därefter sättes 24,8 g (0,10 mol) 12H-2- -klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin till blandningen vid en konstant temperatur av 25°C. Reaktionsblandningen upp- hettas till 40°C och omröres under 1 timme vid denna tem- peratur och kyles därefter till 20°C. 20,3 g (0,15 mol) N,N-dietylkarbamoylklorid sättes till blandningen och där- 465 429 29 efter omröres reaktionsblandningen 16 timmar vid 40°C. 120 cm3 vatten sättes till blandningen som kyles till 0°C. Den bildade viskösa oljan separeras, upplöses i 150 cm3 bensen och tvättas med vatten tre gånger under använd- ning av 80 cm3 vatten varje gång. Den organiska lösningen torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, lösningsmedlet avlägsnas under reducerat tryck och återstoden behandlas med petroleumeter för att inducera kristallisation. Rå- produkten omkristalliseras ur isopropanol. På så sätt er- håller man 22,9 g (66,0 %) av den i rubriken angivna för- eningen. Smältpunkt 93 - 95°C.

Analys för C18H19ClN2O3 (346.823)â Beräknat: c 62,34 H 5,52 cl 10,22 N 8,08 8 Funnet: c 62,83 H 5,45 cl 18,48 N 8,00 8 EXEMQEL 12 12H-12-[3-(4-metylpiperazinyl)-propionyl]-2-klor-dibenzo- [d,g][1,3,6]dioxazocindimaleat A) En blandning av 24,8 g (0,10 mol) l2H-2-klor-dibenso- [d,g][l,3,6]dioxazocin, 150 cm3 vattenfri bensen och 25,4 g (0,20 mol) 3-klorpropionylklorid återloppskokas 5 tim- mar. Lösningsmedlet avlägsnas under reducerat tryck, åter- stoden upplöses i l50 cm3 bensen och den erhållna lös- ningen hälles på krossad is. Blandningen omröres under 1 timme och den organiska fasen separeras och tvättas med 4 x 100 cm3 av en 5%-ig vattenlösning av natriumbikarbo- nat och därefter med 100 cm3 vatten. Den organiska lös- ningen torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, lösnings- medlet avlägsnas under reducerat tryck och återstoden kristalliseras med isopropanol. Råprodukten omkristalli- seras ur isopropanol för erhållande av 26,7 g (79,0 %) 12H-12-(3-klorpropionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]-di- oxazocin. Smältpunkt 76 - 81°C. 465 429 Ånâlys föï C16H13Cl2NÛ3 (338.l93)2 Beräknat: C 56,82 H 3,87 Cl 20,97 N 4,14 % Funnet: C 56,41 H 3,30 Cl 21,35 N 4,04 % B) En blandning av 33,8 g (0,10 mol) 12H-12-(3-klor- propionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 60,0 g (0,60 mol) 4-metylpiperazin och 250 cm3 vattenfri bensen àterloppskokas 5 timmar. Reaktionsprodukten isoleras så- som beskrives i exempel 4, avsnitt A). 30,0 g rå 12H-12- -[3-(4-metylpiperazino)-propionyl]-2-k1or-dibenso[d,g]- [l,3,6]dioxazocin erhålles som en brun viskös vätska.

C) 30,0 g av den i avsnitt B) ovan framställda råa basen omsättes med 18,6 g (0,l6 mol) maleinsyra, såsom beskri- ves i exempel 1, avsnitt C), för erhållande av motsvaran- de salt, som omkristalliseras ur metanol. På så sätt er- håller man 24,6 g (67,0 %) av den i rubriken angivna för- eningen. Smältpunkt 185 - l87°C.

Anâlyâ för C29H32ClN3O11 (534,04l)2 Beräknat: C 54,94 H 5,09 Cl 5,59 N 6,63 % Funnet: C 54,74 H 5,46 Cl 5,56 N 6,52 % EXEMPEL 13 l2H-12-[3-(dietylamino)-propionyl]-2-klor-dibenso-[d,g]- I1.3,Gldioxazocinhvdroklorid A) En blandning av 33,8 g (0,10 mol) 12H-l2-(3-klor- propionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 29,2 g (2 x 0,40 mol) dietylamin och 250 cm3 vattenfri bensen återloppskokas tillsammans under 6 timmar. Reak- tionen får fortgå och reaktionsprodukten isoleras som beskrives i exempel 4, avsnitt A). Råprodukten kristal- liseras och omkristalliseras därefter ur n-hexan för er- hållande av 30,9 g (82,5 %) 12H-12-[3-(dietylamino)-pro- 465 429 31 pionyl]-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]díoxazocin. Smältpunkt 68 - 72°C.

Analys fÖr C20H23ClN2O3 (374.870)2 Beräknat: C 64,08 H 6,18 Cl 9,46 N 7,47 % Funnet: C 63,52 H 6,61 Cl 9,59 N 7,25 % B) 18,7 g (0,05 mol) 12H-12-[3-(dietylamino)-propionyl]- -2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin upplöses i 70 cm3 ísopropanol. Till den omrörda lösningen, som kyles till 0°C, sättes isopropanol, som innefattar 20 % gasformig väteklorid i upplöst form, till ett pH-värde av 3. Bland- ningen omröres 1 timme, kristallerna filtreras och omkris- talliseras ur isopropanol. På så sätt erhåller man 17,9 g (81,0 %) av den i rubriken angivan föreningen. Smältpunkt 176 - 182°C.

Analys för C20H24Cl2N2O3 (441,329)§ Beräknat: C 58,40 H 5,88 Cl 17,24 N 6,81 Cl- 8,62 % Funnet: C 58,12 H 6,07 Cl 17,12 N 6,68 Cl- 8,66 % EXEMPEL 14 12H-12-[3-(isopropylamino)-propionyl]-2-klor-dibenso- fd.a1fl.3.óïdioxazocinhydroklorid En blandning av 30,0 g (0,089 mol) 12H-12-(3-klor- propionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 21,0 g (2 x 0,356 mol) isopropylamin och 250 cm3 vatten- fri bensen âterloppskokas tillsammans under 6 timmar. Re- aktionen får fortgå och reaktionsprodukten isoleras såsom beskrives i exempel 4, avsnitt A) för erhållande av 28,5 g 12H-12-[3-(isopropylamino)-propionyl]-2-klor-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin som en viskös vätska. 465 429 32 Dioxazocinbasen omvandlas till hydrokloríden såsom be- skrives i exempel 3, avsnitt B). Efter omkristallisation ur etanol erhålles 25,8 g (73,0 %) av den i rubriken an- givna föreningen. Smältpunkt 240 - 243°C.

Analys för C19H22Cl2N2O3 (397.3Û1): Beräknat: C 57,44 H 5,58 Cl 17,86 N 7,05 Cl- 8,93 % Funnet: C 57,66 H 5,45 Cl 17,86 N 6,98 Cl- 8,92 % EXEMPEL 15 12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl)-2-klor-dibenso-[d,g]- I1.3.61dioxazocinmaleat A) En blandning av 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3-klor- -propionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 21,3 g (0,30 mol) pyrrolidin och 250 cm3 vattenfri bensen åter- loppskokas 3 timmar. Reaktionsprodukten isoleras såsom be- skrives i exempel 4, avsnitt A) och râprodukten kristal- liseras ur petroleumeter och omkristallíseras ur samma lösningsmedel för erhållande av 21,8 g (79,0 %) 12H-12- -(3-pyrrolidinyl-propionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]- dioxazocin. Smältpunkt 115 - 118°C.

Analys för C20H21ClN2O3 (372.854)2 Beräknat: C 64,43 H 5,68 Cl 9,51 N 7,51 % Funnet: C 64,00 H 5,12 Cl 9,61 N 7,40 % B) 20,0 g (0,054 mol) av den i avsnitt A) ovan framställ- da basen omsättes med 6,4 g (0,055 mol) maleinsyra såsom beskrivas i exempel 1, avsnitt C) för erhållande av mot- svarande salt, som omkristalliseras ur etanol. På så sätt erhålles 22,7 g (85,9 % av den i rubriken angivna före- ningen. Smältpunkt 161 - 164°C. 465 429 33 Analys för C24H25ClN207 (488,926): Beräknat: C 58,96 H 5,15 Cl 7,25 N 5,73 % Funnet: C 59,52 H 5,28 Cl 7,35 N 5,79 % EXEMPE 6 12H-12-[3-(cyklopropylamino)-propionyl]-2-k1or-dibenso- Ld.Q1fl.3.öldioxazocinhvdroklorid En blandning av 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3-klor- propionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 8,7 g (2 x 0,16 mol) cyklopropylamin och 250 cm3 vattenfri bensen återloppskokas tillsammans under 15 timmar. Re- aktionen får fortgå och reaktionsprodukten isoleras så- som beskrives i exempel 4, avsnitt A) för erhållande av 21,7 g 12H-12-[3-(cyklopropylamino)-propionyl]-2-klor- -dibenso[d,g][l,3,6]dioxazocin som en viskös vätska.

Den ovan erhållna dioxazocinbasen omvandlas till hydro- kloriden såsom beskrives i exempel 3, avsnitt B). Efter omkristallisation ur etanol erhåller man 18,7 g (64,0 %) av den i rubriken angivna föreningen. Smältpunkt 196 - 204°C.

Analys för C19H20Cl2N2O3 (395,283)! Beräknat: C 57,73 H 5,10 Cl 17,94 N 7,09 Cl- 8,97 % Funnet: C 58,34 H 5,38 Cl 18,18 N 7,10 Cl- 8,89 % EXEMQEL 12 12H-12-(3-morfolinylpropionyl)-2-klor-dibenso[d,g]- [1,§,6]diogazocinhvdroklorid A) En blandning av 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3-klor- propionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 30,4 g (0,35 mol) morfolin och 250 cm3 vattenfri bensen åter- loppskokas under 5 timmar. Reaktionsprodukten isoleras 465 429 34 såsom beskrives i exempel 4, avsnitt A) och kristallise- ras ur n-hexan. Råprodukten kristalliseras ur isopropan- ol för erhållande av 23,9 g (83,0 %) l2H-12-(3-morfolin- ylpropionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin. Smält- punkt 122 - 125°C.

Analys för C20H21ClN204 (388.854): Beräknat: C 61,78 H 5,44 Cl 9,12 N 7,20 % Funnet: C 60,98 H 5,93 Cl 9,21 N 7,03 % B) 15,0 g (0,0386 mol) 12H-12-(3-morfolinylpropionyl)- -2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin omvandlas till hydrokloriden såsom beskrivas i exempel 3, avsnitt B).

Efter omkristallisation ur etanol erhåller man 13,5 g (82,3 %) av den i rubriken angivna föreningen. Smält- punkt 225 - 229°C.

Analys för C20H22Cl2N2O4 (425,3l5)2 Beräknat: C 56,48 H 5,21 Cl 16,67 N 6,59 Cl- 8,34 % Funnet: C 56,92 H 5,35 Cl 16,77 N 6,55 Cl- 8,36 % EXEMEEL 18 (+)-12H-12-[2-(4-metylpiperazinyl)-propionyl]-2-klor~di- benso[d,g][1,3,6]diggazocinmaleat A) En blandning av 123,9 g (0,50 mol) 12H-2-klor-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin, 750 cm3 vattenfri toluen och 127,0 g (1,00 mol) 2-klorpropíonylklorid återloppskokas under 3 timmar. Reaktionsprodukten isoleras såsom beskri- ves i exempel 3, avsnitt A). Efter omkristallisation ur isopropanol erhåller man 131,1 g (77,5 %)(+)-12H-12-(2- -klorpropionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin.

Smältpunkt 152 - 155°C.

AHEIYS fÖI C15H13Cl2NO3 (338,20l)2 (17 465 429 Beräknat: c 56,82 H 3,87 cl 30,97 N 4,14 s Funnet= c 56,32 H 3,99 cl 21,20 H 4,10 s B) En blandning av 20,0 g (0,059 mol) av den i avsnitt A) ovan framställda klorpropionyldioxazocinen, 2 x 25,1 g (2 x 0,25 mol) 4-metylpiperazin och 200 cm3 vattenfri bensen återloppskokas tillsammans under 11 timmar. Reak- tionen får fortgå och reaktinsprodukten isoleras såsom beskrives i exempel 4, avsnitt A). Råprodukten behandlas med petroleumeter för att inducera kristallisation och kristallerna omkristalliseras ur isopropanol. På så sätt erhåller man 18,8 g (79,2 %) (+)-12H-12-[2-(4-metylpiper- azinyl)-propionyl]-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin.

Smältpunkt 133 - 136°C.

Analys för C21H24ClN3O3 (40l,896): Beräknat: C 62,76 H 6,02 Cl 8,82 N 10,46 % Funnet: C 61,98 H 6,60 Cl 8,93 N 10,20 % C) 13,0 g (0,032 mol) av den i avsnitt B) ovan framställda dioxazocinbasen omsättes med 7,6 g (0,066 mol) maleinsyra såsom beskrives i exempel 1, avsnitt C) för erhållande av syraadditionssaltet. Efter omkristallisation ur etanol erhåller man 17,1 g (84,2 %) av den i rubriken angivna föreningen. Smältpunkt 177 - 182°C.

AnâlYS fÖr C29H32ClN3011 (634,041)2 Beräknat: C 54,94 H 5,09 Cl 5,59 N 6,63 % Funnet: C 55,27 H 4,89 Cl 5,63 N 6,61 % EXEMEEL 12 (+)-12H-12-(2-pyrrolidinylpropionyl)-2-klor-dibenso- [d,g][l,3,6]dioxazocinhvdroklorid A) En blandning av 28,0 g (0,083 mol) (+)-12H-l2-(2- 465 429 36 -klorpropionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 21,3 g (0,30 mol) pyrrolidin och 250 cm3 vattenfri ben- sen återloppskokas 10 timmar. Reaktionsprodukten isole- ras såsom beskrives i exempel 4, avsnitt A). Råproduk- ten behandlas med petroleumeter för att inducera kris- tallisation och kristallerna omkristalliseras ur samma lösningsmedel. På så sätt erhåller man 24,9 g (80,3 %) (+)-12H-12-(2-pyrrolidinylpropionyl)-2-klor-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 98 - 102°C. Ånâlys fÖr C20H21ClN203 (372,854)! Beräknat: C 64,43 H 5,68 Cl 9,51 N 7,51 % Funnett C 63,89 H 6.03 Cl 9,60 N 7,43 % B) 16,0 g (0,043 mol) av den i avsnitt A) ovan framställ- da dioxazocinbasen omvandlas till hydrokloriden såsom be- skrives i exempel 3, avsnitt B). Efter omkristallisation ur isopropanol erhåller man 14,2 g (80,7 %) av den i rub- riken angivna föreningen. Smältpunkt 223 - 225°C.

Analys för C20H22Cl2N203 (409,3l5)2 Funnet: C 59,03 H 5,88 Cl 16,93 N 6,91 Cl- 8,47 % EXEMPEL 20 (+)-l2H-12-(2-isopropylaminopropionyl)-2-klor-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocinhyg;gklorid A) En blandning av 23,7 g (0,07O mol) (+)-l2H-l2-(2- -klorpropionyl)-2-klor-díbenso[d,g][1,3,6]dioxazocin, 17,7 g (0,21 mol) isopropylamin och 250 cm3 vattenfri bensen återloppskokas 6 timmar. Reaktionsprodukten isole- ras såsom beskrives i exempel 4, avsnitt A). Råprodukten behandlas med bensin för att inducera kristallisation och kristallerna omkristalliseras ur samma lösningsmedel. På 465 429 37 så sätt erhåller man 18,2 g (72,1 %)(+)-12H-12-(2-iso- propylaminopropionyl)-2-klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazo- cin. Smältpunkt 102 - l05°C.

Analys fÖr C1gH21ClN2O3 (360,843)2 _ Beräknat: C 63,24 H 5,87 Cl 9,83 N 7,76 % Funnet: C 62,85 H 6,13 Cl 9,98 N 7,61 % B) 10,0 g (0,0277 mol) av den i avsnitt A) ovan framställ- da dioxazocimbasen omvandlas till hydrokloriden såsom be- skrives i exempel 3, avsnitt B). Efter omkristallisation ur isopropanol erhåller man 9,6 g (87,3 %) av den i rubri- ken angivna föreningen. Smältpunkt 224 - 227°C.

AnâlyS för C19H22Cl2N2O3 (397.304)§ Beräknat: C 57,44 H 5,58 Cl 17,85 N 7,05 Cl- 8,92 % Funnet: C 57,44 H 5,70 Cl 17,63 N 6,94 Cl- 8,90 % EXEMPEL 21 (+)-12H-l2-[2-metyl-3-(4-metylpiperazinyl)-propionyl1-2- -klor-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocindimaleag A) En blandning av 26,1 g (0,11 mol) 12H-2-klor-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin, 300 cm3 vattenfri toluen och 39,0 g (0,21 mol) 3-brom-2-metylpropionylklorid återloppskokas 8 timmar, kyles därefter till 25°C och hälles i 300 g krossad is under omröring. Blandningen omröres under 2 timmar, den organiska fasen separeras, tvättas med 3 x 100 cm3 av en %-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och 100 cm3 vatten och torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnas under reducerat tryck, återstoden behandlas med isopropanol för att inducera kristallisation och kristallerna omkristalliseras ur samma lösningsmedel. Således erhåller man 33,2 g (76,1 %) (+)-12H-12-(3-brom-2-metylpropionyl)-2-klor- dibenso-[d,g][l,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 115 - 119°C. 465 429 38 Analys för C17H15BrC1NO3 (396,688): Beräknat: C 51,47 H 3,81 Br 20,15 Cl 8,94 N 3,53 % Funnet: C 51,35 H 3,98 Br 29,20 Cl 8,90 N 3,52 % B) En blandning av 28,6 g (0,072 mol) av den i avsnitt A) ovan framställda brommetylpropionyl-dioxazocinen, 2 x 30,0 g (2 x 0,295 mol) 4-metylpiperazin och 250 cm3 vattenfri bensen återloppskokas tillsammans under 7 timar. Reaktionen får fortgå och reaktionsprodukten isoleras såsom beskrives i exempel 4, avsnitt A). Råprodukten behandlas med petroleum- eter för inducera kristallisation och kristallerna omkristal- liseras ur n-hexan för erhållande av 25,3 g (84,6 %) (+)-12H- 12-[2-metyl-3-(4-metylpiperazinyl)-propionyl]-2-klor-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocin. Smältpunkt 128 ~ 131°C.

Analys för C22H26ClN3O3 (4l5.921)2 Beräknat: C 63,53 H 6,30 Cl 8,52 N 10,10 % Funnet: C 62,80 H 6,75 Cl 8,63 N 9,87 % C) 9,0 g (0,022 mol) av den i avsnitt B) ovan framställda dioxazocinbasen omsättes med 5,2 g (0,045 mol) maleinsyra, såsom beskrives i exempel 1, avsnitt C), för erhållande av syraadditionssaltet. Efter omkristallísation ur acetonitril erhåller man 11,8 g (82,5 %) av den i rubriken angivna föreningen. Smältpunkt 152 - 157°C.

Analys för C3°H34ClN3011 (548,068): Beräknat: C 55,60 H 5,29 Cl 5,47 N 6,48 % Funnet: C 55,78 H 5,52 Cl 5,42 N 6,42 %

Claims (9)

39 465 429 PATENTKRAV

1. Nya aminoalkanoyí-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazociner med formeln ^o O (I) ::0 N/Rí -' x Rz. X 3.-cv-IE vari X representerar väte eller halo, A står för en valensbindning eller rak- eller grenkedjíg alkylen med 1-10 kolatomer, R1 och R2 oberoende representerar väte, en alkyl med 1-4 kolatomer eller en cykloalkyl med 3-6 kolatomer eller R1 och R2 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en píperazínyl-, piperidinyl-, pyrrolidinyl- eller morfolinylgrupp, som eventuellt är substítuerad med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syraaddítionssalter därav.

2. Föreningar med formeln (I) enligt krav 1, k å n n e t e c k n a d e därav, att X representerar väte eller halo, A står för en valensbindning eller en alkylen med 1-3 kolatomer, R1 och R2 oberoende representerar väte, en alkyl med 1-3 kolatomer eller en cykloalkyl med 3-6 kolatomer eller R1 och R2 tillsammans med den kväveatom till vilken de är 465 429 9ß bundna bildar en 4-metyl-piperazinyl-, 2-metyl-piperídinyl-, pyrrolidinyl- eller morfolinylgrupp.

3. Föreningen 12H-12-[(4-metylpiperazinyl)-acetyl]-dibenso- -[d1g][1,3,6]dioxazocin och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav enligt krav 1. Q

4. Föreningen 12H-2-klor-12-[(4-metylpiperazinyl)-acetyl]- dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.

5. Föreningen (+)-12H-2-klor-12-[(2-metylpíperidinyl)- acetyl]-dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.

6. Föreningen 12H-12-dietylkarbamoyl-2-klor-dibenso[d,g]- [1,3,6]dioxazocin och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav enligt krav 1.

7. Föreningen 12H-2-klor-12-[3-(dietylamino)propionyl]- -dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.

8. Förfarande för framställning av nya aminoalkanoyl- dibenso[d,g][1,3,6]dioxazociner med formeln (I) /\ h p? vari X representerar väte eller halo, A står för en valensbindning eller rak- eller grenkedjig 465 429 11/ alkylen med 1-10 kolatomer, R1 och R2 oberoende representerar väte, en alkyl med 1-4 kolatomer eller en cykloalkyl med 3-6 kolatomer eller R1 och R2 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en piperazinyl-, piperidinyl-, pyrrolidinyl- eller morfolinylgrupp, som eventuellt är substituerad med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att a) en dibenso[d,g][1,3,6]dioxazocin med formeln 050 (II) N x H vari X har ovan angivna betydelse, acyleras med en förening med formeln Hal-C-A-Hal' (III) 0 vari A har ovan angivna betydelse och Hal och Hal' oberoende representerar en halo, och den erhållna alkanoyl-dibenso- [d,g][1,3,6]dioxazocinen med formeln OINO (IV) Z U 0 Haz' ls-qß- I 465 429 4! vari X, A och Hal' har ovan angivna betydelser, omsättes med en amin med formeln RI Hr/ (VIII) vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser; eller b) en dibenso[d,g][l,3,6]dioxazocin med formeln (II) acyleras med en förening med formeln ///Rl nal-c-A-N (V) H R2 o vari A, R1 och R2 har ovan angivna betydelser och Hal betecknar halo; eller c) en dibenso[d,g][l,3,6]dioxazocin med formeln (II) acyleras med en förening med formeln nal-c-A'-cH=cH2 (VI) L' vari Hal betecknar halo och A' representerar en valens- bindning eller en rak- eller grenkedjig alkylen med 1-8 kolatomer, och den erhållna föreningen med formeln u^0 lq (VII) å=o ÄU- CHf-'CHL 465 429 '13 vari X och A' har ovan angivna betydelser, omsättes med en amin med formeln (VIII); och, om så önskas, en förening med formeln (I) omvandlas till ett syraadditionssalt med en farmaceutiskt godtagbar oorganisk eller organisk syra eller från ett syraadditions- salt föreningen med formeln (I) frigörs med en bas.

9. Farmaceutisk beredning med lokalanestetisk aktivitet, psykosedativ eller antiparkinson-aktivitet, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller en terapeutisk effektiv mängd av en förening med nedan angivna formel I i blandning med en eller flera faramceutiskt godtag- bara bärare (I) vari X representerar väte eller halo, A står för en valensbindning eller rak- eller grenkedjig alkylen med 1-10 kolatomer, R1 och R2 oberoende representerar väte, en alkyl med l-4 kolatomer eller en cykloalkyl med 3-6 kolatomer eller R1 och R2 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en piperazinyl-, piperidinyl-, pyrrolidinyl- eller morfolinylgrupp, som eventuellt är substituerad med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer.