CS270579B2

CS270579B2 - Method of new aminoalkanoyl-dibenzo (d,g) (1,3,6) dioxazocines production

Info

Publication number: CS270579B2
Application number: CS8710091A
Authority: CS
Inventors: Laszlo Rozsa; Lujza Dr Petocz; Marton Dr Fekete; Eniko Roz Kiszelly Szirt; Maria Hegedus; Istvan Gacsalyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1987-12-29
Publication date: 1990-07-12
Also published as: NO875465D0; SE465429B; SE8705187L; AU596258B2; CN87108190A; DE3744549A1; KR880007502A; HUT47260A; NL8703150A; FI875767A0; DK691087D0; CH675877A5; IL84976A0; PL151402B1; ATA345087A; AT389304B; ZA879733B; FR2609030A1; IT1233443B; PL269812A1

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinů a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají cenné farmaceutické vlastnosti, například lokálně anestetickou, utišující, ssdativní a/nebo antidepresivní, antiparkinsonickou jakož i antiarytmickou a antianginózní účinnost.

12-Aminoalkyl-1266-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazociny mající místní anestetickou a antiparkinsonickou účinnost jsou popsány v US patentovém spise 6. 4 208 4Г0.

Bylo zjištěno, že farmaceutickou účinnost uvedených známých sloučenin lze příznivě pozměnit tím, že se na atom dusíku v kruhu naváže aminoalkanoylová skupina místo aminoalkylové skupiny.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I *

(I), ve kterém

X znamená vodík nebo halogen,

A znamená valenční vazbu nebo přímý či rozvětvený alkylenový zbytek mající 1 až 10 atomů uhlíku, každý ze symbolů R| a znamená nezávisle na druhém alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo

Ry a R2 společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, a popřípadě s alespoň jedním dalším atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry tvoří 5-členný nebo б-členný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku , jakož i jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.

Jak v popisné části, tak v definici předmětu vynálezu halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Přímým nebo rozvětveným alkylenovým zbytkem s 1 až 10 atomy uhlíku je například methylenový, ethylenový, isopropylenový, n-propylenový, n-butylenový, isobutylenový, pentylenový, hexylenový, heptylenový, oktylenový, nonylenový nebo decylenový zbytek.

Příkladem alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku může být například methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový, n-butylový, isobutylový, sek.butylový nebo terč.butylový zbytek.

Cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku může být cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.

5-tičlenným popřípadě 6-tičlsnným heterocyklickým zbytkem je s výhodou piperazinový, piperidinový, pyrrolidinový nebo morfolinový zbytek. Tato heterocykllcká skupina může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou.

Jestliže A znamená valenční vazbu, je skupina obecného vzorce

CS 270579 02

vázána přímo na atom dusíku v kruhu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit¹ farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami. Pro vytvoření solí jsou vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina methansulfonové, kyselina ethansulfonová, kyselina citrónová apod.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat alespoň jeden chirální atom uhlíku, což závisí na významu symbolu А. V takových případech se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyskytovat v podobě opticky aktivních isomerů. Vynález zahrnuje rovněž opticky aktivní antipody a jejich směsi.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

X znamená vodík nebo halogen,

A znamená valenční vazbu nebo alkylenový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, každý ze symbolů a R₂ znamená nezávisle na druhém vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo

R| a R₂ společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány a popřípadě s atomem kyslíku tvoří 4-methylpiperazinylovou, 2-methylpiperidinylovou, pyrrolidinylovcu nebo morfolinylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.

Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:

12H-12[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo-[d,g][1,3,6]-dioxazocin, 12H-2-chlor-12-[(4-msthylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d, g] [1,3,б]dioxazooin, (í)-12H-2-chlor-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 12H-12-diethylkarbamoyl-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin, 12H-2-chlor-12-[3-(diethylamino)propionyl]-dibenzol[d,g] [1,3,6]dioxazocin, a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.

Způsob podle vynálezu к přípravě sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin obecného vzorce II

(II), ve kterém

X má výše uvedený význam, acyluje sloučeninou obecného vzorce III hal - C - A hal' ti 0 ve kterém

A má výše uvedený význam a (III),

CS 270579 ⁰² (IV), každý ze symbolů hal a hal* znamená nezávisle na druhém halogen, a na vzniklý alkanoyl-dibenzo[d,g][Г, 3,6]dioxazocin obecného vzorce IV

ve kterém

X, A a hal' mají výše uvedený význam, se působí aminem obecného vzorce VIII

(Vlil), ve kterém

R| a R₂ mají výěe uvedený význam, , a vzniklá áLoičenina obecného vzorce I se popřípadě přemění ve svou adiční sůl s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo se uvolní z adiční sole e kyselinou reakcí se zásadou.

U sloučenin obecných vzorců III а IV halogen znamená s výhodou chlor nebo brom.

Dibenzo[d,g] [1,3,6] dioxazůciny obecného vzorce II, který se používá jako výchozích sloučenin pro přípravu sloučenin podle vynálezu, se připravují jak popsáno v US patentovém spisu Č. 4 208 410 .

Sloučeniny obecných vzorců III а VIII jsou známá Činidla komerčně dostupná nebo je lze připravit známými postupy.

Při postupu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II acyluje v apolárním nebo dipolárním aprctickém rozpouštědle, s výhodou v benzenu, toluenu, xylenu nebo dimethylformamidu, v přítomnosti nebo nepřítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Acylačního činidla obecného vzorce III se používá v ekvivalentním množství nebo v nadbytku, vztažena na množství dibenzo[d,g] [1,3,б]dioxazjooinu obecného vzorce II.

Výhodně se sloučenina obecného vzorce II acyluje v toluenu, obvykle při teplotě 60 až 11O°C, sloučeninou obecného vzorce III, které se použije v dvojnásobném až trojnásobném nadbytku.

Na ču-halogen-alkanoyldibenzo[d,g][1,3,б]dioxazocin obecného vzoroe IV, který vznikne acylační reakcí, se působí aminem obecného vzorce VIII v polárním, apolárním nebo dipolárním rozpouštědle. Jako rozpouštědla se výhodně použije benzenu, toluenu, xylenu, isopropanolu nebo dimethylformamidu. Aminu obecného vzorce VIII je možno použít v ekvimolárním množství nebo v nadbytku. Nadbytek aminu obecného vzorce VIII může vázat halogenovodík vznikající při reakci. Pro vázání vznikající kyseliny je však možno použít též jiných obvyklých činidel.

Činidlem vázajícím kyselinu, Jehož Je možno použít Jak při acylační, tak i při aminační reakci, může být vhodná anorganická zásada, například uhličitan sodný, uhličitan draselný atd., nebo vhodná organická zásada, jako je některý terciární amin, například triethylamin, N,N-diisopropyl-N-ethylamin, pyridin atd.

Výhodně se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá v benzenu s nad- ·bytkem aminu obecného vzorce VIII.

Při postupu podle vynálezu je Jako výchdzích látek možno použít solí sloučeniny obecného vzorce II. s kovy. V tomto případě se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat například s hydridem sodíku nebo natriumamidem.v dipolárním aprotickém rozpouštědle, vhodně v dimethylformamidu, čímž se získá příslušná sodná sůl této sloučeniny, která se pak acyluje, zpravidla při teplotě 0 až 40°C. Při této acylacl není samozřejmě třeba žádného dalšího činidla pro vázání kyseliny.

Jestliže sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden chirální atom uhlíku, je možno enantiomery od sebe oddělit rozložením racemické sloučeniny. Za tím účelem ве ranemidká nloiJňonina ubeehujioi xáeatJllý dueík reagovat θ optluky aktivní karbuxy** lovou kyselinou, čímž vzniknou dvojioe dlasteroomorníoh solí, které se od sebe oddělí a enantiomery se uvolní. Jakožto opticky aktivní organickou kyselinu je možno použít prakticky kteroukoliv karboxylovou kyselinu, používanou pro rozložení racemických sloučenin, Jako je například opticky aktivní kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina mléčná, kyselina atromléčná, kyselina mandlová atd., rovněž opticky aktivní sulfonové kyseliny, jako je kyselina 10-kafrsulfonová atd.

Enantiomery nových aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazoclnů obsahujících chirální atom uhlíku je možno připravit též acylací sloučeniny obecného vzorce II opticky aktivním činidlem obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, jak je patrné z výsledků dále uvedených testů.

Akutní toxicita na bílých myších . ,

Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu se zkouší na bílých myších obojího pohlaví kmene CFLP ve skupinách po 10 zvířatech o hmotnosti 18 až 22 g. Testované sloučeniny se . aplikují perorálně v objemu 20 ml.kg¹. Po aplikaci se myši pozorují 7 dní, přičemž jsou chovány při teplotě místnosti v klecích z plastické hmoty obsahujících podestýlku z odstřižků. Pokusná zvířata mají к dispozici libovolné množství vody a standardní potravy pro myši. Hodnoty LD^q se určují methodou Litchfielda a Wilcoxona [J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, str. 99 (1949)]. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

’ Tabulka I

Sloučenina (příklad č.)	LD_5q p.o. v mg.kg¹
1	2000 ₍
2	700
3	280
4	• 2000
5	2000
6	250
7	1000
8	450
9	900
’ 10	900
11	260
12	300
13	160
14	, 250
15	250
16	650
17	250
18	370
19	220
20	300

С8270579 D2

Lokální anestetiokd účinnost _t touly pru zjlůlfiní lokální uneeleUuké účlnnutíli títí provádějí truunl d'Anitiluviw inuL· hodou [Acta Chir.Scand.j 1.16, etr. 551 (1950)], 0,2 ml 0,25%ného nebo 0,50 %ního roztoku testovaná sloučeniny se vstřiknou pokusným zvířatům kolem ischietlckého nervu do střední části stehenní kosti. Kritériem anestetlcké účinnosti je nedostatek pohybové kontroly svalů na noze, Pokusnými zvířaty jsou opět myši. Zaznamenává se trvání účinku a z grafu znázorňujícího závislost účinku na velikosti dávky, se stanoví koncentrace, při níž účinnost dosáhne 50% (EC₅q). Při tomto testu se jako srovnávací sloučeniny použije lidokainu [2-diethylamino-2 ' ,6 -acetoxy-xylidid] . Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce II.

' Tabulka II

Sloučenina (příklad č.)	při konCSntraci 4	Trvání účinku pří koncentraci (min) 0,25% 0,50%
4	0,21	55,8	97,7
8	0,25	51,1	98,8
11	0,15	54,1 '	107,3
12	0,14	122,1	217,3
15	0,19	93,2	160,0
14	0,16	52,4	113,8
15	0,25	00,0	114,6
17	0,10	85,7	146,4
18 ‘	0,22	43,7	73,8
19	0,11	53,5	67,8
20	0,08	93,1	93,1
lidokaln	0,17	23,9	40,1

Z tabulky II je zřejmé, že většina testovaných sloučenin je účinná při nižší koncentraci než lidokaln. Účinek všech sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu trvá mnohem déle než účinek lidokainu v obou koncentracích.

Spánek vyvolaný hexobarbitalem u myší .

- Testované sloučeniny se perorálně aplikují skupinám o 6 myších. Po uplynutí 1 hodiny se myším intravenozně vstřikne v dávce 40 mg.kg¹ hexobarbital [5-(l-cyklohexenyl)-l,5-dimethylbarblturová kyselina]. Kontrolní skupina obdrží pouze hexobarbital к vyvolání spánku. Zaznamenává se trvání spánku. Jestliže spánek zvířete trvá 2,5 krát tak dlouho, jako je průměrná doba trvání spánku kontrolní skupiny, považuje se to za pozitivní reakci. Z údajů týkajících se zvířat s pozitivní reakoi se vypočte hodnota ED_5Q. Z hodnot LD₅₀ a ED_5q se určí therapeutický index pro každou z testovaných sloučenin. Při těchto pokusech se pro srovnání používá meprobamátu [2-methyl-2-propylpropandiol-l,3-dikarbamát] a chlordiazepoxidu [7-chlor-2-methylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid]. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

Z údajů uvedených v tabulce III je patrné, že therapeutický index nejúčinnější nově sloučeniny (tedy sloučeniny připravené v příkladu 4) je o jeden řád vyšší než therapeutický index chlordiazepoxidu, Sloučeniny podle vynálezu jsou zároveň účinnější než meprobamát použitý pro srovnání.

. Tabulka III
Sloučenina (příklad č.)	^ED50. (mg.kg )	Therapeutický index ^L050^/E050
1	21,0	95,2
3	25,0	И.2
4	8,5	235,0
6	15,0	16,7
11	30,0	8,7
14	9,8	25,5
18	15,0	_: 24,7 .
meprobamát . (LD₅₀ = 1100 mg.kg^-1)	260,0 .	4,2
chlordiazepoxid . (L0₅₀ = 620 mg.kg¹)	10,0 '	62,0

Z údajů uvedených v tab.III je patrné, že therapeutický index nejúčinnější nové sloučeniny (tedy sloučeniny připravené v příkladu 4) je o jeden řád vyšší než therapeutický index chlordiazepoxidu. Sloučeniny podle vynálezu jsou zároveň účinnější než meprobamát použitý pro srovnání.

Antagonismus vůči ptóze vyvolané tetrabenazinam u myší

Tyto testy se provádějí methodou Hoffmeistera a spolupracovníků, která byla přizpůsobena к použití na myších [Arzneimittel-Forschung, 12, str. 846 až 858 (1969)]. Skupinám sestávajícím vždy z 10 myší se perorálně aplikují testované sloučeniny v různých dávkách. Kontrolní skupina obdrží pouze příslušný nosič..Po 30 minutách se intraperitoneálně aplikuje tetrabenazin [3-isobuty1-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]chinolizin-2-on] v dávce 50 mg.kg¹. Po 30, 60, 90 a 120 minutách se v každé skupině zvířat zjistí počet zvířat majících pokleslé oční víčko. Pak se pro každou skupinu vypočte střední hodnota ptózy, a odchylka od této hodnoty u kontrolní skupiny (tj. inhibice) se vyjádří v procentech. Z takto získaných údajů se stanoví hodnota EDjq a therapeutický index pro každou novou testovanou sloučeninu jakož i pro amitryptilin [hydrochlorid-5(3-dimethylaminopropylidin)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cykloheptenu] použitý pro srovnání. Výsledky Jsou uvede-

ny v tabulce IV.
	Tabulka IV
Sloučenina	ED₽_n	Therapeutický index
(příklad č.)	v mg.kg	^L050^/E050
2	13,0	53,9
19	13,5	13,6
amitryptilin	12,0	18,7

Therapeutický index sloučenin podle vynálezu je obecně vyšší než therapeutický index amitrypti li nu použitého pro srovnání.

Inhibice úhynu vyvolaného nikotinem u myší ·

Tyto testy se provádějí na bílých myších methodou popsanou Stonem [Arch. Int. Pharmacodyn., 177, str. 419 (1958)]. Pokusným zvířatům se perorálně aplikují testované sloučeniny, načež se po uplynutí 1 hodiny intravenózně injikuje nikotin v dávce 1,4 mg.kg¹. Zaznamenávají se křeče jakož i úhyn zvířat, к němuž dojde do 1 hodiny po aplikaci. Pro každou novou sloučeninu a pro trihexyfenidyl [hydrochlorid o(-cyklohexyl-<-fenyl-piperidinpropanolu] použitý pro srovnání se vypočte hodnota ED_5Q a therapeutický index. Výsledky jsou uvedeny v tabulce V. *

CS 270579 02 7

Tabulka V

Sloučenina (příklad 6.)	^EDS0 , v mg.kg	Therapeutický index ^LD50^/ED50
1	72	27,8
3	7	111,0
4	35	57,0
5	13	154.,0
6	5	50,0
7	15	66,7 ‘
8	15	30,0
9	17	52,9
10	21	42,9
trihexyfenidyl	²⁰	18,25

Inhibice třasu vyvolaného tremorinem na myších

Tyto testy se provádějí methodou popsanou Everettem [Science, 124, str. 79 (1956)]. Třas se vyvolá tremorinem [1,1 -(2-butinylen)-dipyrrolidin] aplikovaným intraperitonoálně

v dávce 20 mg.kg)*. Testované sloučeniny se podávají před aplikací tremorinu, a vzniklý třas se vyhodnotí sledky jsou uvedeny v tabulce VI.. Tabulka	pokusným zvířatům perorálně hodinu 45 minut po aplikaci tremorinu. Vý-
VI	Therapeutický index ^LD50^/ED50
Sloučenina (příklad č.)	^ED50 , v mg.kg
1	16	125,0
3	15,0	52,0
4	42,0	47,6
7	37,5	26,7
12	4,0	75,0
13	θ,Ι	19,8
trihexyfenidyl	15,0	24,3

Poněvadž inhibice lethality způsobené nikotinem a inhibice třasu jsou charakteristické pro antiparkinsonlckou účinnost látky, je.možno z údajů v tabulkách V а VI dovodit, že antiparkinsonické účinnost sloučenin podle vynálezu převyšuje antiparkinsonlckou účinnďst známé sloučeniny použité pro srovnání, a to jak pokud jde o absolutní dávku, tak pokud jde o thorapeutický index.

Antiarytmická účinnost na krysách

Antiarytmická účinnost nových sloučenin podle vynálezu se zjišťuje podle ovlivnění arytmie vyvolané akonitinem u krys o hmotnosti 160 až 200g podls upravené methody Marmoa a spolupracovníků [Arzneimittelforschung, ,20, str. 12 (1970)]. Pokusná zvířata se anestetlzují intraperitoneální aplikací 1,2g na 1 kg tělesné hmotnosti ethylurethanu. Akonitin se aplikuje intravenózně v dávce 75 ^ug.kg¹. Testované sloučeniny se podávají perorálně 30 minut před aplikací akonitinu. Zjištěná inhibice je uvedena v tabulce VII v procentech. Při tomto testu se pro srovnání použije lidokainu a chinidinu.

T a b u 1 к а VII

Sloučenina (příklad δ.)

Dávka i v mg.kg¹

Inhibice v procentech lidokain chinidin

45,5

54.2

62,9

23,4

27.3

Z údajů v tabulce VII je zřejmá, že antiarytmická účinnost sloučenin podle vynálezu převyšuje antiarytmickou účinnost známých sloučenin použitých pro srovnání.

Antianginální účinnost na krysách . . - : : ·.

Antianginální účinnost sloučenin podle vynálezu iSe. zjišťujena anestetizovaných (chloralozourethanovou narkózou) samečcích krysy o hmotnosti 180 až 220g podle Nischultze [Arzneimittelforschung, £, str. 680 (1955)]. Intravsnózní-aplikací glanduitrinu (extrakt ze zadního laloku podvěsku mozkového) v dávce 4 IU.kg¹ se.vyvolá experimentální koronární insuficience. Měří se výška vlny T v EKG před aplikací glanduitrinu a po ní u skupin ošetřených a kontrolních zvířat a z těchto údajů se vypočte inhibice způsobená testovanými sloučeninami. Při těchto pokusech se pro srovnání použije preňylaminu [laktát 3,3-difenylpropyl-l-methylfenetylaminu]. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VIII.

Sloučenina (příklad č.)

Tabulka VIII Oávka i v mg.kg

Inhibice v procentech prenylamin

55,4

83,6

41,3

Z výsledků výše popsaných farmakologických testů je patrné, že nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je možno použít jako aktivní složky do farmaceutických prostředků. Tyto farmaceutické prostředky obsahují therapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky vhodné adiční sole této .sloučeniny s kyselinou a alespoň jednu obvyklou přísadu.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu, který má zejména lokální anesthetický, utišující-sedativní nebo antiparkinsonickou účinnost, se připravuje smísením sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinou s alespoň jednou farmaceuticky vhodnou přísadou, například nosiče, a přeměnou vzniklé směsi známým způsobem ve farmaceutický prostředek. Pokud jde o tyto přísady a způsob přeměny směsi ve farmaceutický prostředek, viz například příručku Remington,^ Pharmaceutical Sciences, 16.vydání, vydavatelství Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980.

Obecně jsou farmaceutické prostředky podle vynálezu vhodné pro perorální nebo parenterální aplikaci nebo pro lokální upotřebení a mohou být tuhé nebo kapalné.

Tuhé farmaceutické prostředky mohou být práškové nebo ,v podobě tobolek, tablet, dražé apod., a mohou jako přísadu obsahovat pojivá, jako je želatina,. sorbitol, polyvinylpyrrolidon atd., plniva, jako je laktóza, glukóza, škrob, fosforečnan vápenatý atd., pomocné látky pi'o tabletování, jako je stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol, oxid křemičitý atd., smáčedla, jako je laurylsulfát sodný atd. ·.Přísadami do kapalných farmaceutických prostředků užívaných perorálně jsou výhodně suspenzní činidla, jako je sorbitol, roztok cukru, želatina, karboxymethylcelulóza atd.,

CS 270579 D2 emulgátory, jako Je monooleát sorbitanu atd., rozpouštědla, Jako Jsou oleje, olejové este- .’' ry glycerolu, propylenglykol, ethanol atd, konzervační činidla, jako Je methylester kyšelíny p-hydroxybenzoovó atd. *

Farmaceutické prostředky vhodné pro parenterální aplikaci sestávají obecně ze sterilních roztoků.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují obvyklo 0,1 až 95,0¾ aktivní látky. Typická denní dávka pro dospělé pacienty činí 0,1 až 20 mg sloučeniny‘obecného vzorce I nebo Její farmaceuticky vhodné^ sole s kyselinou. Skutečná dávka se určí podle mnoha kritérií, Jako Je například stav a osoba pacienta, způsob aplikace atd. .

Vynález Je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.

Příklad 1 ,

Oimaleát 12H-12- [(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d, g][1,5,6]dioxazocinu

A) Směs 30,0 g (0,141 molu) 12H-12-dibenzo [d,g][1,3,б]dioxazocinu o teplotě tání 189 až 191°C, 150 ml bezvodého toluenu a 19,5g (0,173 molu) chloracetylchloridu se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá dalších 19,5g (9,173 molu) chloracetylchloridu a reakční směs se poté zahřívá pod zpětným chladičem další 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu 25°C se reakční směs, za míchání vlije na rozdrcený led, míchá 1 hodinu a tuhé podíly se pak odfiltrují', promyjí vodou a překrystaluJí z isopropanolu. '

Tím se získá 35,6g (výtěžek 87,3¾) 12H-12-(2-chloracetyl)-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 151 až 153°C.

Analýza pro	^C15^H12^C1N03	(289,7)
Vypočteno:	C 62,19¾.	H 4,18¾.	Cl	12,24¾. N 4,83¾
Nalezeno:	C 62,57 %,	H 4,12¾.	Cl	12,23¾. N 4,77¾
B) Směs 12,0 g	(0,041 molu)	12H-12-(2-chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6] dioxazocinu, 130 ml

bezvodého benzenu a 27,6 g (0,276 molu) 4-methylpiperazinu se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu 25°C a vyloučená sůl se odfiltruje. Organický filtrát se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se nechá vykrystalovat z isopropanolu. Vzniklý pťodukt se překrystaluje z isopropanolu.

Tím se získá 9,7g (výtěžek 66,4¾) 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d, g] [1,3, б] dloxazocinu o teplotě tání 160 až 162°C.

Analýza pro ^C20^H23^N3°3 (353,425)

Vypočteno: C 67,97 ¾. H 6,56¾.

Nalezeno: C 68,14¾. H 7,02¾.

N 11,89¾

N 11,70¾

C)

К roztoku 8,4 g (0,024 molu) 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocinu ve 100 ml isopropanolu se při teplotě 20°C za míohání přidá roztok

5,6 o (0)048 molu) kyseliny malelnové ve 30 ml Isopropanolu. Reakční směs se míchá hodiny, pak se ochladí na teplotu 0°C, míchá další hodinu. Vyloučený produkt se od- filtruje, promyje isopropanolem a překrystaluje z methanolu.

Tím se získá 10,5g (výtěžek 74,7¾) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 179 až 183°C. .

Analýza pro ^C28^H31^NJ°11 ^⁵⁰⁵>⁵⁷²^

Vypočteno: C 57,43 ¾. H 5,34¾.

Nalezeno: C 57,38 ¾. H 5,31¾.

N 7,18¾

N 7,06¾

Příklad 2

Maleát 12H-12-[(N-cyk1ohexу1-N-methylamino)-асеtyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinu

A) Směs 13,0g (0,045 molu) 12H-12-chloracetyldibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu, 150 ml bezvodého benzenu a 32,2 g (0,28 molu) N-cyklohexyl-N-methylaminu se zahřívá 8 hodin pod zpětným chladičem. Vzniklý produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 1, část

В) a překrystaluje z isopropanolu. Tím se získá 13,9 g (výtěžek 84,2%) 12H-12-[(Ncyklohexyl-N-methylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 103 až 105°C. ’ , .

Analýza pro ^C22^H26^N2°3 (366,463)

Vypočteno: C 72,11¾. H 7,15¾.

Nalezeno: C 72,17¾. H 7.18¾.

N 7,64¾

N 7,60¾

B) 12,8g (0,035 molu) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methylamino)-acetyl]-dibenzo [d,g] [1,3,6] dioxazocinu se nechá reagovat se 4,2 g (0,036 molu) kyseliny maleinové postupem popsaným v příkladu 1, část C). Po překrystalování z isopropanolu se získá 14,9 g (vý-

těžek 88,2%) v záhlaví uvedené sloui	ženiny o teplotě tání 148 až 150°C
Analýza pro C	26^H30^N2°7	(482,536)
Vypočteno: C	64,72 %,	H 6,27%,	N 5,81%
Nalezeno: C	64,58 %,	H 6,34%,	N 5,67%

Příklad 3 .

Hydrochlorid 12H-12-[2-(isopropylamino)-acetyl]-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazočinu

A) Směs 24,8g (0,10 molu) 12H-2-chlor-dibenzo [d,g] [1,3,б]dioxazocinu o teplotě tání 182 až 184°C, 300 ml bezvodého toluenu a 23,0g (0,20 molu) 2-chloracetylchloridu se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs ochladí na teplotu 25°C, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s benzenem к vyvolání krystalizace. Vzniklý produkt se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá 23,1 g (výtěžek 71,3¾) 12H-12-chloracetyl-2-chlor-dibenzo [d,g] [1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 149 až 151°C.

Analýza pro C^H^C^NO(324,2)

Vypočteno: C 55,57 %, H 3,42%, Cl 21,87%, N 4,32%

Nalezeno: C 55,48 %, H 3,63%, Cl 21,95%, N 4,28%

B) Směs 15,0g (0,046 molu) chloracetylového derivátu připraveného v příkladu 3, část A), 180 ml bezvodého benzenu a 17,7g (0,30 molu) isopropylaminu se zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny. Organické rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek so míchá 30 minut se 100 ml diethyletheru a 80 ml vody. Organická fáze se oddělí, ’ vysuší bezvodým síranem hořečnatým, ochladí na teplotu 0°C a nechá za míchání reagovat s diethyletherem nasyceným chlorovodíkem, až se dosáhne pH 4. Vzniklé krystaly se odfiltrují, rozmíchají v diethyletheru a znovu sfiltrují. Tento postup se dvakrát opakuje, načež se vzniklý produkt překrystaluje z ethanolu. Tím se získá 13,0g (výtěžek 74,0%) v záhlaví uvedeného produktu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 235 až 240°C.

Analýza pro C|qH2qC12N20j (383,282)

Vypočteno: C 56,41%, H 5,26%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl’ 9,25%

Nalezeno: C 56,15%, H 5,60%, Cl 17,96%, N 7,16%, Cl’ 9,08%

Příklad 4

Dimaleát 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu

A) Směs 49,0g (0,129 molu) 12H-12-chloracetyl-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu, 80,0 g (0,80 molu) 4-methylpiperazinu a 410 ml bezvodého benzenu se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se za sníženého tlaku odstraní organické rozpouštědlo a nadbytek 4-methylpiperazinu. Ke zbytku se přidá 150 ml benzenu a 10 ml vody a směs se míchá 30 minut, načež se organická fáze oddělí a promyje třikrát vždy 80 ml vody. Pak se к organickému roztoku přidá roztok 45,0g (0,30 molu) kyseliny vinné ve 150 ml vody, směs se míchá 1 hodinu, načež se obě fáze od sebe oddělí. К vodné fázi se přidá 150 ml benzenu a směs se míchá. Pak se přidává 25 %ní vodný amoniak, až se dosáhne pH 9 až 10. Směs se hodinu míchá, pak se organická fáze oddělí, vysuší bezvodým síra

CS 270579 62 nem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře s benzenem к vyvolání krystalizace. Vzniklé krystaly se odfiltrují, rozmíchají v benzenu a opét odfiltrují. Vzniklý produkt se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá 38,0g (výtěžek 76,0%) 12H-12-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-2-chlor-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 124 až 127°C.

Analýza pro Ε20^Η22^^Ν3θ3 (387,870)

Vypočteno: C 61,93%, H 5,72%, Cl 9,14%, N 10,83% ,

Nalezeno: C 62,18%, H 5,93%, Cl 9,18%, N 10,61%

B) Postupem popsaným v příkladu 1, část C) se 34,1g (0,088 molu) 12H-12’-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,б]dioxazocinu nechá reagovat se 20,4 g (0,176 molu) kyseliny maleinovó, čímž se získá adiční sůl s kyselinou. Po překrystalování z methanolu se získá 44,2g (výtěžek 81%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 188 až 190°C. .

Analýza pro ^C28^H30^C^^N3°ll (620,014)

Vypočteno: C 54,24 %, H 4,88%, Cl 5,72%, N 6,78%

Nalezeno: C 54,18%, H 5,12%, Cl 5,70%, N 6,62%

Příklad 5

Maleát 12H-12-[(N-cyklohexу1-N-methylamino)-асеtyl]-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu

A) Směs 35,0g (0,108 molu) 12H-12-chloracetyl-2-chlor-dibenzo [d,g] [1,3,б]dioxazocinu, 350 ml bezvodého benzenu a 2x 76,9g (2 x 0,678 molu) N-cyklohexyl-N-methylaminu se zahřívá pod zpětným chladičem celkem 12 hodin. Vzniklý produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 4, část A). Surový produkt se nechá vykrystalovat, načež se překrystaluje z petroletheru, čímž se získá 32,1 g (výtěžek 79,8%) 12H-12-[(N-cykí'ohexyl-N-methylamin)-acetyl]-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocinu o teplotě tání 93 až 95°C.

Analýza pro ^C22^H25^C1N2°3 (400,909)

Vypočteno: C 65,91%, H 6,29%, Cl 8,84%, N 6,99%

Nalezeno: C 65,60 %, H 7,00%, Cl 8,89%, N 6,61%

B) 30,0g (0,075 molu) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methylamino)-acetyl]-2-chlor-dibenzo. [d,g][1,3,б]dioxazocinu se nechá reagovat s 8,7g (0,075 molu) kyseliny maleinové postupem popsaným v příkladu 1, část C), Vzniklý produkt se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 34,8g (výtěžek 89,7%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 191 až 193°C.

Analýza pro ^6^29^2¹½ (516,980)

Vypočteno: C 60,41%, H 5,65%, Cl 6,86%, N 5,42%

Nalezeno: C 61,23%, H 5,92%, Cl 6,79%, N 5,30%

Příklad 6

Hydrochlorid 12H-12-(dimethylaminoacetyl)-2-chlor-dibenzo [d,g] [1,3,б]dioxazocinu

A) Směs 32,4g (0,10 molu) 12H-12-chloracetyl-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu, 2 x 36,5g (2x0,50 molu) diethylaminu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá pod zpětným chladičem celkem 6 hodin. Vzniklý produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 4, část A). Žlutavě hnědá viskózní kapalina, získaná jako surový produkt, se nechá vykrystalovat, načež se překrystaluje z n-hexanu. Tím se získá 28,5g (výtěžek 78,9%) 12H-12-(diethylaminoacetyl)-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání

75 až 80°C.
Analýza pro	^C19^H21^C1N2°3		(360,844)
Vypočteno:	C 63,24 %,	H	5,87¾.	Cl	9,83¾.	N 7,76%
Nalezeno:	C 63,96 %,	H	5,32¾.	Cl	9,85 V	N 7,50%

CS 270579 02

В) 19,0 g (0,053 molu) dioxazocinů připraveného v příkladu 6, část A), se nechá reagovat.'' s isopropanolem obsahujícím 20% chlorovodíku, čímž se získá příslušná adiční sůl з kyselinou. Po vykrystalování z isopropanolu se získá 17,5g (výtěžek 02,9%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 190 až 201°C.

Analýza pro ^ci9^H22^C12^N2°3' 097,302)

Vypočteno: C 57,44 %, H 5,58%, Cl 17,85%, N 7,05%, СГ 8,92%

Nalezeno: C 57,56 %, H 5,84%, Cl 17,50%, N 7,06%, Cl 8,88%.

Příklad 7

Hydrochlorid (-)-12H-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-2-chlor-dib6nzo[d,gj[1,3,6]dioxazocinů

A) Směs 32,4 g (0,10 molu) 12H-12-chloracetyl-2-chlor-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinu, ·

39,7 g (0,40 molu) 2-methylpiperidinu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 4, část A). Surový produkt se nechá vykrystalovat, načež se překrystaluja z isopropanolu, čímž se získá 30,8g (výtěžek 79,6%) (-)-12H-12-[(2-methylpiperidlnyl)-acetyl]-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinů o teplotě tání 90 až 92°C₄

Analýza pro ^21^23^^^2^3 (306,802)

Vypočteno: C 65,20 %, H 5,99%, Cl 9,16%, N 7,24%

Nalezeno: C 65,01%, H 6,33%, Cl 9,15%, N 7,08% ¹

8) Na 9,6 g (0,0240 molu) zásady připravené v části A) se působí dlothylethereni nasyceným chlorovodíkem, jak popsáno v příkladu 3, část 8), čímž se získá 10,3g (výtěžek 98,1%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 146 až 154°C (za rozkladu),

Analýza pro ^^21^24^^2^2^^3 (423,342)

Vypočteno; C 59,58 %, H 5,71%, Cl 16,75%, N 6,62%, Cl 8,30%

Nalezeno: C 58,45%, H 6,11%, Cl 16,92%, N 6,65%, Cl“ 8,47%

Příklad 8

Maleát 12H-12-pyrrolidinylacetyl-2-chlor-dibenzo[d ,g][l ,3,6] dioxazocinů

A) Směs 22,0g (0,068 molu) 12H-12-chloracetyl~2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinů,

24,2 g pyrrolidinu a 250 ml benzenu se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 4, část A). Surový produkt se nechá vykrystalovat, načež se překrystaluje z petroletheru, Čímž se získá 19,8 g (výtěžek 81,1 %) 12H-12-pyrrolidinylacetyl-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinů o teplotě tání 80 až 83°C.

Analýza pro Cj^HjpClNzOj (358,827)

Vypočteno; C 63,60 %, H 5,34%, Cl 9,88%, N 7,81%

Nalezeno: C 63,11%, H 4,82%, Cl 9,80%, N 7,71%

0), 14,0g (0,039 molu) 12H-12-pyrrolidinylacetyl-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinů se nechá reagovat se 4,6g (0,04 molu) kyseliny maleinové, jak popsáno v příkladu 1, část C). Vzniklá adiční sůl s kyselinou se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá

15,8 g (výtěžek 85,5%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 187 až 192°C. Analýza pro C₂3^H23^C1N2°7 ⁽⁴⁷⁴’⁸⁹⁹⁾

Vypočteno: C 58,17%, H 4,88%, Cl 7,47%, N 5,90%

Nalezeno: C 58,48 %, H 4,50%, Cl 7,47%, N 5,93%

Příklad 9

Maleát 12H-12-morfolinylácety1-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,б]dioxazoci nu

A) Směs 25,0g (0,077 molu) 12H-12-chloracetyl-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,б]dioxazocinu,

30,4 g (0,35 molu) morfollnu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 4, část A). Surový produkt se nechá vykrystalovat z hexanu, načež se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 24,9g (výtěžek 86,2%) 12H-12-morfolinylacetyl-2-chlor-diben zo[d,gj [l,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 123 až 125°C.

CS 270579 D2

Analýza pro	C	₁₉h₁₉cin₂o₄		(374,827)
Vypočteno:	C	60,88 %,	H	5,11 %,	Cl	9,46%,	N	7,47 %
Nalezeno:	C	59,70 %,	H	5,70%,	Cl	9,52 %,	.N	7,21 %

В) Na 20,0g (0,053 molu) 12H-12-morfolinylacetyl-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu sa působí 6,2g (0,053 molu) kyseliny maleinové, jak popsáno v příkladu 1, část C), čímž sa získá příslušný malaát, který se překrystaluje z ethanolu. Tím se získá 20,2g (výtěžek 77,7%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 197·až 199°C. Analýza pro C2jH₂jC1N₂O₀ (490,890)

Vypočteno: C 56,28 %, H 4,72%, Cl 7,22%, N 5,71% ’

Nalezeno: C 56,71%, H 4,88%, Cl 7,23%, N 5,72%

Příklad 10 ‘

Maleát 12H-12-[2-(cyklopropylamino)-acetyl] ^2-chlor-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinu A) Směs 25,0g (0,077 molu) 12H-12-chloracetyl-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu,

2x8,6g (2x0,15 molu) cyklopropylaminu a 200 ml bezvodóho benzenu se zahřívá 11 hodin pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční produkt se izoluje, jak popsáno v příkladu 4, část A), Surový produkt se nechá vykrystalovat, načež se překrystaluje z petroletheru, čímž se získá 18,3g (výtěžek 69,1%) 12H-12-[2-(cyklopropylamino)-acetyl]-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6jdioxazocinu o teplotě tání 80 až 85°C.

Analýza pro ^C ₁8^H17^C1N2°3 (344,800)

Vypočteno:	C 62,70 %, H 4,97%, Cl 10,28%, N 8,12%
Nalezeno:	C 63,02 %, H 4,60%, Cl 10,35%, N 8,01%

B) Na 11,4g (0,033 molu) báze připravené v části A) se působí 3,9g (0,034 molu) kyseliny maleinové, jak popsáno v příkladu 1, část C), Čímž se získá příslušný maleát, který se překrystaluje z ethanolu. Tím se získá 11,9g (výtěžek 78,3%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 176 až 181⁹C.

Analýza pro C₂₂H₂₁C1N₂O₇ (460,872)

Vypočteno:	C 57,34 %, H 4,59%, Cl 7,69%, N 6,08%
Nalezeno:	C 57,70 %, H 5,00%, Cl 7,91%, N 6,15%

Příklad 11 ¹ .

Dimaleát 12H-12-[3-(4-methylpiperazinyl)-propionyl] -2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu

A) Směs 24,8g (0,10 molu) 12H-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu, 150 ml bezvodého benzenu a 25,4g (0,20 molu) 3-chlorpropionylchloridu se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 150 ml benzenu. Vzniklý roztok se vlije na rozdrcený led. Tato smšs se míchá 1 hodinu, pak se organická fáze oddělí, čtyřikrát promyje vždy 100 ml 5%ního vodného roztoku hydrogenuhllčitanu sodného a posléze 100 ml vody. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z isopropanolu. Vzniklý surový produkt se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá 26,7g (výtěžek 79,0%) 12H-12-(3-chlorpropionyl)-2-chlor-dibenzo [d,g]- [1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 76 až 81°C.

Analýza pro ^ci6^H13^C12^N03 (338,193)

Vypočteno: C 56,82 %, H 3,87%, Cl 20,97 %, N 4,14% .

Nalezeno: C 56,41%, H 3,30%, Cl 21,35%, N 4,04%

8) Směs 33,8g (0,10 molu) 12H-12-(3-chlorpropionyl)-2-chlor-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinu, 60,0 g (0,60 molu) 4-methylpiperazinu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční produkt se pak izoluje jak popsáno v příkladu 4, část A). Získá se 30,0g surového 12H-12-[3-(4-methylpiperazino)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d,gj [1,3,6]dioxazocinu v podobě hnědé viskózní kapaliny.

Cg 270579 02

С) 30,0 g surové báze připravené v části B) se nechá reagovat s 18,6 g (0,16 molu) kyše- \ liny maleinové postupem popsaným v příkladu 1, část C), čímž vznikne příslušná sůl, ‘ která se překrystaluje z methanolu. Tím se získá 24,6g (výtěžek 67,0%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 185 až 187°C.

Analýza pro C?^H^dN^O^(634,041)

Vypočteno: C 54,94 %, H 5,09%, Cl 5,59%, N 6,63%

Nalezeno: C 54,74 %, H 5,46%, Cl 5,56%, N 6,52%

Příklad 12

Hydrochlorid 12H-12- [3-(diethylamino)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d ,g][1,3,6]dioxazocinu

A) Směe 33,8g (0,10 molu) 12H-12-(3-chlorpropionyl)-2-chlor-dlbenzo[d,gj [1,3,6]dioxazoolnu, 2x29,2 g (2x0,40 molu) diethylaminu a 25*0 ml bezvodého benzenu se zahřívá celkem 6 hodin pod zpětným chladičem* Reakce se provádí a vzniklý reakční produkt se izo’ч luje jak popsáno v příkladu 4, část A). Surový produkt se nechá vykrystalovat, načež ' se překrystaluje z n-hexanu, čímž se získá 30,9g (výtěžek 82,'5%) 12H-12-[3-(diethyl‘ amino)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d,g][l,3,ó]dioxazocinu o teplotě tání 68 až 72°C.

• Analýza pro ^C20^H23^C^^N2°3 (374,870) ’

Vypočteno: C 64,08 %, H 6,18%, Cl 9,46%, N 7,47%

Nalezeno: C 63,52 %, H 6,61%, Cl 9,59%, N 7,25%

B) 18,7g (0,05 molu) 12H-12-[3-(diethylamino)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]di oxazocinu se rozpustí v 70 ml isopropanolu. Ke vzniklému roztoku, ochlazenému na tep lotu 0°C, se za míchání přidává isopropanol obsahující 20% rozpuštěného plynného chlorovodíku, až se dosáhne pH3. Směs se pak míchá 1 hodinu, vzniklé krystaly se od filtrují a překrystalují z hlaví uvedené sloučeniny o

Analýza pro ^C20^H24^C12^N2°3 Vypočteno: C 58,40 %,H

Nalezeno: C 58,12%,H isopropanolu. Tfm se získá teplotě tání 176 až 182°C.

(441,329)

5,88%, Cl 17,24%,N

6,07%, Cl 17,12%,N

17,9 g (výtěžek 81,0 %) v zá-

6,81 %, СГ 8,62 % .

6,68%, Cl 8,66%

Příklad 13

Hydrochlorid 12H-12 [3-(isopropylamino)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6] dioxazocinu

Směs 30,0g (0,089 molu) 12H-12-C3-chlorpropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,б]dioxazocinu, 2x21,0g (2 x 0,356 molu) isopropylaminu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá pod zpětným chladičem celkem 6 hodin. Reakce se provádí a vzniklý reakční produkt se izoluje jak popsáno v příkladu 4, část A), čímž se získá 28,5 g 12H-12-[3-(isopropylamino)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu v podobě viskozní kapaliny. Vzniklá dioxazocinová báze se přemění v hydrochlorid postupem popsaným v příkladu 3,

část B), Po	překrystalování	z ethanolu	se	získá 25,8 g	(výtěžek	73,0 %)	v žáhl
uvedené sloučeniny 0 teplotě	tání 240	a6	243°C. ’
Analýza pro	^19^22^^2^2θ3	(397,201)
Vypočteno:	C 57,44 %, H	5.5ВЧ,	Cl	17,86%, N	7,05%,	СГ	8,93 %
Nalezeno:	C 57,66 %, H	5,45¾.	Cl	17,86%, N	6,98 %,	Cl“	8,92 %
Příklad 14

Maleát 12H-12-(3-pyrrolidinylpropiony1)-2-chlor-dibenzo [d,g] [1,3,б]dioxazocinu

A) Směs 25,0g (0,074 molu) 12H-12-(3-chlorpropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu, 21,3 g (0,30 molu) pyrrolldinu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční produkt ss izoluje postupem popsaným v příkladu 4, část A). Surový produkt se nechá vykrystalovat z petroletheru, načež se překrystaluje z téhož rozpouštědla, čímž ss získá 21,8g (výtěžek 79,0%) 12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 115 až 118°C.

CS 270579 02

Analýza pro ^C20^H21^C1N2°3 (372,854)

Vypočteno; C 64,43 4, H 5,6B4, Cl 9,514, N 7,514

Nalezeno; C 64,00 4, H 5,124, Cl 9,614, N 7,404

B) Na 20,0g (0,054 molu) báze připravené v části A) se působí 6,4 g (0,055 molu) kyseliny maleinové, jak popsáno v příkladu 1, část C), čímž vznikne příslušná sůl, která se překrystaluje z ethanolu. Tím se získá 22,7g (výtěžek 85,94) v záhlaví uve-

děné sloučeniny o teplotě	tání 161 až	164	^JC.
Analýza pro	^C24^H25^C1N2°7	(488,926)
Vypočteno:	C 58,96 4,	H 5,154,	Cl	7,25 4,	N 5,734
Nalezeno:	C 59,52 4,	H 5,28 4,	Cl	7,35 4,	N 5,794
Příklad 15

Hydrochlorid 12H-12-[3-(cyklopropylamino)-propiony1]-2-chlor-dibenzo [d ,g] [1,3,6]dioxazocinu

Směs 25,0g (0,074 molu) 12H-12-(3-chlorpropionyl)-2-chIor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu, 2x8,7g (2x0,16 molu) cyklopropylaminu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá celkem 15 hodin pod zpětným chladičem. Reakce se provádí a reakční produkt se izoluje jak popsáno v příkladu 4, část A), čímž se získá 21,7gl2H-12-[3-(cyklopropylamino)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu v podobě vlskozní kapaliny.

Vzniklá dioxazocinová báze se přemění v hydrochloridovou sůl postupem popsaným v příkladu 3, část B). Po překrystalování z ethanolu se získá 18,7g (výtěžek 64,0%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 196 až 204°C.

Analýza pro ^ci9^H20^C12^N2°3 (395,208)

Vypočteno: C 57,73 4, H 5,104, Cl 17,94 4, N 7,09 4, Cl“ 8,974

Nalezeno; C 58,34 4, H 5,38 4, Cl 18,184, N 7,104, Cl” 8,894

Příklad 16

Hydrochlorid 12H-12-(3-morfolinylpropi ony1)-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu

A) Směs 25,0g (0,074 molu) 12H-12-(3-chlorpropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu, 30,4g (0,35 molu) morfolinu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 4, část A) a nechá se vykrystalovat z n-hexanu. Surový produkt se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá 23,9g (výtěžek 83,04) 12H-12-(3-morfolinylpropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 122 až 125°C.

Analýza pro ^C20^H21^C1N2°4 (388,854)

Vypočteno: C 61,78 4, H 5,44 4, Cl 9,124, N 7,204

Nalezeno: C 60,984, H 5,93 4, Cl 9,214, N 7,034

B) Postupem popsaným v příkladu 3, část B) se 15,0g (0,0386 molu) 12H-12-(3-morfolinylpropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,б]dioxazocinu přemění v příslušnou hydrochloridovou sůl. Po překrystalování z ethanolu se získá 13,5 g (výtěžek 62,3%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 225 až 229°C.

Analýza pro C₂₀H₂₂Cl₂N₂0₄ (425,315)

Vypočteno: C 56,48 4, H 5,214, Cl 16,67 4, N 6,59 4, Cl” 8,34%

Nalezeno: C 56,92 4, H 5,35 4, Cl 16,77 4, N 6,55 4, Cl” 8,36 4

Příklad 17

Maleát (Í)-12H-12-[2-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d,gj [1,3,6]dioxazocinu

A) Směs 123,9g (0,50 molu) 12H-2-chlor-dibenzoCd,g] [1,3,6]dioxazocinu , 750 ml bezvodého toluenu a 127,0g (1,00 mol) 2-chlorpropionylchloridu se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 3, část A). Po překrystalování z isopropanolu se zípká 131,1g (výtěžek 77,54)

0) (-)-12H-12-(2-chloropropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 152 nž 155°C.

Analýza pro ^c ₁₆H_i;jC1₂N0₃ (330,201)

Vypočteno: C 56,82 %, H 3,87%, Cl 20,97 %, N 4,14%

Nalezeno: C 56,32 %, H 3,99%, Cl 21,20%, N 4,10%

Směs 20,0g (0,059 molu) chlorpropionyl-dioxazocinu připraveného v části A), 2 x

25,1 g (2x0,25 molu) 4-methylpiperazinu a 200 ml bezvodého benzenu se zahřívá 11 hodin pod zpětným chladičem (celková doba zahřívání). Reakce se provádí a reakční produkt co izoluje jak popsáno v příkladu 4, část A). Surový produkt se rozetře s petroletherem к vyvolání krystalizace a vzniklé krystaly se překrystalují z isopropanolu. Tím se získá 18,8g (výtěžek 79,2%) (-)-12H-12-[2-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 133 až 136°C.

Analýza pro ^C21^H24^C^^N3°3	(401,896)
Vypočteno: C 62,76 %, H	6,02%,	Cl	8,82%, N	10,46 %
Nalezeno: C 61,98%, H	6,60 %,	Cl	8,93%, N	10,20 %
Na 13,0 g (0,032 molu) dioxazocinové	báze	připravené v	části 0) se působí

(0,066 molu) kyseliny maleinovéj postupuje se přitom jak popsáno v příkladu 1, část C). Po překrystalování vzniklé adiční sole 8 kyselinou z ethanolu se získá

17,1g (výtěžek 84,24) v	záhlaví uvedené sloučeniny	o teplotě tání 117 až 182°C
Analýza pro C₂₉	^H32^clN3°n	(634,041)
Vypočteno: C	54,94 %,	H 5,09%,	Cl	5,59 %,	N	6,63 %
Nalezeno: C	55,27 %,	H 4,89%,	Cl	5,63%,	N	6,61 %

Příklad 18

Hydrochlorid (-)-12H-12-(2-pyrrolidinylpropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu

A) Směs 28,0g (0,083 molu) (-)-12H-12-(2-chlorpropionyl)-2-chlor-dibenzo [d,g][1,3,б] dioxazocinu, 21,3g (0,30 molu) pyrrolidinu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá 10 hodin pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční produkt se izoluje jak popsáno v příkladu 4, část A). Surový produkt se rozetře s petroletherem к vyvolání krystalizace a vzniklé krystaly se překrystalují z téhož rozpouštědla. Tím se získá

24,9 g (výtěžek 80,3 %) (-)-12H-12-(2-pyrrolidinylpropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g] -[l,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 98 až 102°C.

Analýza pro C^H^ClNjOj (372,854)

Vypočteno: C 64,43 %, H 5,68%, Cl 9,51%, N 7,51%

Nalezeno: C 63,89 %, H 6,03%, Cl 9,60%, N 7,43

0) Postupem popsaným v příkladu 3, část B) se 16,0 g (0,043 molu) dioxazocinové báze připravené v části A) přemění v hydrochloridovou sůl. Po překrystalování z isopropanolu se získá 14,2g (výtěžek 80,7%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 223 až 225°C.

Analýza pro C^H^Cl^Oj (409,315)

Vypočteno: C 58,69 %, H 5,42%, Cl 17,32%, N 6,84%, Cl 8,66%

Nalezeno: C 59,03 %, H 5,88%, Cl 16,93%, N 6,91%, СГ 8,47%

Příklad 19

Hydrochlorid (-)-12H-12-(2-isopropylaminoproplonyl)-2-chlor-dibenzo£d,gj [1,3,6]dioxazocinu

A) Směs 23,7g (0,070 molu) (-)_T12H-12-(2-chlorpropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu, 17,7 g (0,21 molu) isopropylaminu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá hodin pod zpětným chladičem. Vzniklý reakční produkt se izoluje jak popsáno v příkladu 4, část A). Surový produkt se rozetře 8 benzínem к vyvolání krystalizace a vzniklé krystaly se překrystalují z téhož rozpouštědla. Tím se získá 18,2g (výtěžek

72,1%) (-)-12H-12-(2-isopropylaminopropionyl)-2-chlor-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 102 až 105°C.

Analýza pro ^ci9^H21^C1N2°3 (360,843)

Vypočteno: C 63,24 %, H 5,87%, Cl 9,83%, N 7,76%

Nalezeno: C 62,85 %, H 6,13%, Cl.9,98%, N 7,61%

B) Postupem popsaným v příkladu 3, část B) se 10,0g (0,0277 molu) dioxazocinové báze připravené ve výše uvedené části A) převede v hydrochloridovou sůl. Po překrysta-

lování z isopropanolu se získá 9,6 g (výtěžek 87,3%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 224 až 227°C. ’
Analýza pro CjpHggClgNgOj	(397,304)
Vypočteno: C 57,44 %, H	5,584,	Cl	17,854,	N	7,05 4,	Cl	8,92 %
Nalezeno: C 57,44 %, H	5,704,	Cl	17,63 4,	N	6,94 4,	Cl.	8,90 %

Příklad 20

Dimaleát (-)-12H-12-[2-methyl-3-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu ’

A) Směs 26,1 g (0,11 molu) 12H-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu, 300 ml bezvodého toluenu a 39,0g (0,21 molu) 3-brom-2-methylpropionylchloridu se zahřívá 8 hodin pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu 25°C a za míchání vlije na 300g rozdrceného ledu. Vzniklá směs se míchá 2 hodiny, načež se oddělí organická fáze, promyje nejprve 3 x 100 ml 5%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak 100 ml vody a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Poté se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s lsopropanolem к vyvolání krystalizuj. Vzniklé krystaly se překrystalují z téhož rozpouštědla. Tím se získá 33,2 g (výtěžek

76,1 %) (-)-12H-12-(3-brom-2-methylpropionyl)-2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 115 až 119°C.

Analýza pro yH^BrClNO^ (396,688)

Vypočteno: C 51,47%, H 3,81%, Br 20,15%, Cl 8,94%, N 3,53%

Nalezeno: C 51,35%, H 3,98%, Br 20,20 %, Cl 0,90%, N 3,52%

B) Směa 26,6 g (0,072 molu) brommethyIproplonyl-dioxazoolnu připraveného ve výše uvedené části A), 2x30,0g (2 x 0,295 molu) 4-methylplperazinu a 250 ml bezvodého benzenu se zahřívá 7 hodin pod zpětným chladičem (celková doba zahřívání). Reakce se provádí a vzniklý reakční produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 4, část A). Surový reakční produkt se rozetře s petroletherem к vyvolání krystal!zace. Po překrystalování vzniklých krystalů z n-hexanu se získá 25,3g (výtěžek 84,6%) (-)-12H-12-[2methyl-3-(4-methylplperazinyl)-propionyl] -2-chlor-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 126 až 131°C,

Analýza pro ^C ₂2^H26^C1N3°3 <415,921)

Vypočteno: C 63,53 %, H 6,30%, Cl 8,52%, N 10,10%

Nalezeno: C 62,80 %, H 6,75%, Cl 8,63%, N 9,87%

C) Na 9,0 g (0,022 molu) dioxazocinové báza připravené ve výše uvedené části B) se pů- sobí 5,2 g (0,045 molu) kyseliny maleinové, jak popsáno v příkladu 1, část C), za vzniku příslušné adiční sole s kyselinou. Po překrystalování z acetonitrilu se získá

11,8 g (výtěžek 82,5%) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 152 až 157°C. Analýza pro ^cjo^H34^C1Nj°ii (648,068)

Vypočteno; C 55,60 %, H 5,29%, Cl 5,47%, N 6,48%

Nalezeno: C 55,78 %, H 5,52%, Cl 5,42%, N 6,42%

Claims

1. Způsob výroby nových aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,é]dioxazocinů obecného vzorce I ve kterém

X znamená vodík nebo halogen,

A znamená valenční vazbu nebo přímý čl rozvětvený alkylenový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, každý se symbolů Rj a R₂ znamená nezávisle na druhém vodík, alkylovou skupinu* s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo

R^ a R₂ společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány a popřípadě s alespoň jedním dalším atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož 1 jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se dibenzo[d,g][1,3,б]dioxazocln obecného vzorce II (II),' ve kterém

X má výše uvedený význam, acyluje sloučeninou obecného vzorce III hal - C - A - hal *

II o

(III), ve kterém

A má výše uvedený význam a hal a hal * nezávisle na sobě znamenají [1,3,dioxazin obecného vzorce IV halogen, a vzniklý alkanoyl-dibenzo[d,g]- ve kterém

X, A a hal* mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce VIII (VIII), ve kterém ’

R| a R₂ mají výše uvedený význam, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přemění reakcí s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou v adiční sůl s kyselinou, nebo se uvolní z adiční sole s kyselinou reakcí se zásadou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující, se tím, že se použitím příslušných sloučenin obecných vzorců II, III а VIII vyrobí 12H-12[(4-methylpiperaziny)-acetyl] -dibenzo [d,g] [1,3,6]diaxazocin, který se popřípadě převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou .

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použitím příslušných sloučenin obecných vzorců II, III а VIII vyrobí 12H-2-chlor-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocin, který se popřípadě převede ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se použitím příslušných sloučenin obecných vzorců II, III а VIII vyrobí (-)-12H-2-chlor-12-[(2-methylplp6ridinyl)-acety1]-dibenzo- [d,g][1,3,6]dioxazocin, který se popřípadě převede ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se použitím příslušných sloučenin obecných vzorců II, III а VIII vyrobí 12H-12-diethylkarbamoyl-2-chlor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, který se popřípadě převede ve svou farmaoeutioky vhodnou adiční sůl a kyselinou.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použitím příslušných sloučenin obecných vzorců II, III а VIII vyrobí 12H-2-chlor-12-[3-(diethylamino)propionyl]-dibenzo [d,g][1,3,ó]dioxazocin, který se popřípadě převede ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl í kyselinou.