PL191728B1 - Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania - Google Patents

Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania

Info

Publication number
PL191728B1
PL191728B1 PL330238A PL33023897A PL191728B1 PL 191728 B1 PL191728 B1 PL 191728B1 PL 330238 A PL330238 A PL 330238A PL 33023897 A PL33023897 A PL 33023897A PL 191728 B1 PL191728 B1 PL 191728B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dibenzo
oxepin
ylmethyl
piperazine
maleate
Prior art date
Application number
PL330238A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330238A1 (en
Inventor
Kaspar Zimmermann
Silvio Roggo
Claudia Betschart
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL330238A1 publication Critical patent/PL330238A1/xx
Publication of PL191728B1 publication Critical patent/PL191728B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny wybrane z grupy obejmujacej maleinian N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-amoniowy, fumaran N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-amoniowy, maleinian N-benzylo-N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-amoniowy, maleinian estru etylowego kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-amonio]-3-fenylopropionowego, maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy, fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy, bursztynian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy, dimaleinian 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyniowy, difumaran 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyniowy, maleinian 4-karbonitrylu 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylopiperydyniowego; fumaran 4-karbonitrylu 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylopiperydyniowego maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)piperazyniowy, fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)piperazyniowy, maleinian (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometyloamonio)acetonitrylu, fumaran (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometyloamonio)acetonitrylu, maleinian 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyniowy, fumaran 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyniowy, maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(metoksyfenylo)piperazyniowy, oraz fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(metoksyfenylo)piperazyniowy. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, kwasowych soli addycyjnych 10-aminoalifatycznodibenzo[b,f]oksepiny oraz związków pośrednich do ich wytwarzania.
Związki podobne do związków zastrzeganych są opisane w brytyjskim dokumencie patentowym nr 1.080.979.
Nieoczekiwanie okazało się, że związki według wynalazku, jeśli są podawane noworodkom szczurów w eksperymencie ustawionym według Ansari i współprac., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993), podskórnie w dawkach w przybliżeniu 0,1 mg/kg lub mniejszych” wykazują wyraźny efekt ochronny twarzowych neuronów ruchowych przez apoptotyczną cytolizą, a gdy podawane w pełni rozwiniętym szczurom, w eksperymencie ustawionym według Golowitz i Paterson, Soc. Neurosc. Abstr., 20, 246, 113.2 (1994), podskórnie 0,275 mg/kg lub mniej przez 4 dni, wykazują wyraźny efekt ochronny hipokampowych komórek piramidowych przed cytolizą po podaniu kwasu kainowego.
Podobnie, związki według wynalazku ochraniają śródmózgowiowe dopaminoergiczne neurony w hodowli w przybliżeniu w stężeniach 10-8 molowych przed apoptotyczną cytolizą wywołaną przez MPP+.
Ponadto, jeśli związki według wynalazku są podawane myszom, doustnie 0,14 mg/kg i mniej przez 20 dni, wykazują wyraźny efekt ochronny dla tyrozyno-hydroksylazo-pozytywnych neuronów przed cytolizą po podaniu MPTP.
Zgodnie ztym, związki według wynalazku, poza ich poznanym zastosowaniem adrenolitycznym i tłumiącym czynność środkową, nadają się doskonale do profilaktyki lub leczenia terapeutycznego zaburzeń neurodegeneratywnych, zwłaszcza tych, w których ma znaczenie apoptotyczna cytoliza, takich jak niedokrwienie mózgowe, choroba Alzheimera, choroba Huntingtona i Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, rodzaje jaskry, zwyrodnienie siatkówki, zwłaszcza barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, jak również ogólna lub cukrzycowa neuropatia obwodowa.
Przedmiotem wynalazku jest kwasowa sól addycyjna wybrana z grupy obejmującej maleinian N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-amoniowy, fumaran N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-amoniowy, maleinian N-benzylo-N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-amoniowy, maleinian estru etylowego kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-amonio]-3-fenylopropionowego, maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy, fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy, bursztynian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy, dimaleinian 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyniowy, difumaran 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyniowy, maleinian 4-karbonitrylu 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylopiperydyniowego, fumaran 4-karbonitrylu 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylopiperydyniowego, maleinian 1-dibenzo[b.f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)piperazyniowy, fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)piperazyniowy, maleinian (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometyloamonio)acetonitrylu, fumaran (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometyloamonio)acetonitrylu, maleinian 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyniowy, fumaran 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyniowy, maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(metoksyfenylo)piperazyniowy, oraz fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(metoksyfenylo)piperazyniowy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
ester etylowy kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)amino]-3-fenylo-propionowego;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-4-fenylopiperydyno-4-karbonitryl;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)piperazynę;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-amonio)acetonitryl;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-4-(4-metoksyfenylo)piperazynę;
2-[4-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)piperazyn-1-ylo]pirymidynę, i
1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazynę.
PL 191 728 B1
Nowe kwasowe sole addycyjne według wynalazku mogą być wytwarzane sposobem, w którym odpowiedni związek w postaci wolnej zasady jest poddany reakcji zco najmniej taką ilością organicznego kwasu karboksylowego, jaka jest wymagana do utworzenia soli, po czym żądana sól jest izolowana.
Reakcja wspomnianych powyżej związków w postaci wolnej z organicznymi kwasami karboksylowymi jest prowadzona w typowy sposób, na przykład w rozpuszczalniku organicznym, który korzystnie jest mieszalny z wodą, zwłaszcza w niższym alkanolu takim jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, lub w eterze cykloalifatycznym, który korzystnie jest mieszalny z wodą: taki jak dioksan, jeśli konieczne z ogrzewaniem, na przykład w zakresie temperatur ok. 500°C do ok. 110°C, z typową dalszą obróbką.
Otrzymane sole mogą być przekształcone sposobem znanym per se w wolne związki, np. działaniem zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, węglanu metalu lub kwaśnego węglanu, lub innej zasady tworzącej sól pierwotnie wymienionej, lub kwasu takiego jak kwas mineralny, np. kwas solny, lub innego kwasu tworzącego sól pierwotnie wymienionego.
Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze imogą również być otrzymane w postaci hydratów, lub mogą zawierać rozpuszczalnik zastosowany do krystalizacji.
Nowe kwasowe sole addycyjne mogą stanowić składniki preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do podawania dojelitowego, takiego jak doustne, również doodbytnicze oraz pozajelitowego ssakom ciepłokrwistym, przy czym zawarty wnich składnik farmakologicznie aktywny jest sam lub z materiałem farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Dawka dzienna składnika aktywnego zależy od wieku i indywidualnego stanu jak również od sposobu podawania.
Nowe preparaty farmaceutyczne mogą zawierać np. od ok. 10% do ok. 80%, korzystnie od ok. 20% do ok. 60% składnika aktywnego. Preparaty farmaceutyczne do jelitowego i pozajelitowego podawania stanowią np. drażetki, tabletki, kapsułki lub czopki, a ponadto ampułki. Są one wytwarzane sposobem znanym per se, np. za pomocą typowych procesów mieszania, granulowania, formowania drażetek lub liofilizacji. Zatem preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego mogą być otrzymywane przez połączenie składnika aktywnego z substancjami stałych nośników, ewentualne granulowanie otrzymanej mieszaniny i przetwarzanie mieszaniny lub granulatu w tabletki lub rdzenie drażetek, jeśli żądane lub konieczne po dodaniu odpowiednich zaróbek.
Odpowiednie nośniki mogą być w szczególności wypełniaczami takimi jak cukier np. laktoza, sacharoza, mannitol lub sorbitol, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapnia, np. fosforan trójwapniowy lub wodorofosforan wapniowy, ponadto środkami wiążącymi takimi jak pasta skrobiowa wykorzystująca np. skrobię kukurydzianą, pszenną, ryżową lub ziemniaczaną, żelatyna, tragakant, metyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon, jeśli żądane dezintegratory takie jak wyżej wymienione skrobie, ponadto karboksymetyloskrobię, usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sole takie jak alginian sodowy. Zaróbki są przede wszystkim fazami ruchomymi, regulatorami fazy ruchomej i środkami poślizgowymi, jak np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole takie jak stearynian magnezowy lub wapniowy i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drażetek mogą być dostarczone z odpowiednimi powłokami, które jeśli żądane, są odporne na soki żołądkowe. Te obejmują między innymi stężone roztwory cukru, które ewentualnie zawierają gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu lub roztwory lakujące w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników lub aby wytworzyć powleczenia, które są odporne na soki żołądkowe, roztwory odpowiednich preparatów celulozowych takich jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do tabletek lub rdzeni drażetek mogą być dodane barwniki lub pigmenty np. aby wskazywać lub charakteryzować różne dawki aktywnego składnika.
Ponadto, stosowane doustnie preparaty farmaceutyczne mogą być dwuczęściowymi kapsułkami żelatynowymi, jak również miękkimi, zamkniętymi kapsułkami złożonymi z żelatyny i zmiękczacza takiego jak glicerol lub sorbitol. Kapsułki twarde mogą zawierać składnik aktywny w postaci granulatu, np. zmieszany z wypełniaczami takimi jak laktoza, środki wiążące takie jak skrobie i/lub środki poślizgowe takie jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie środki stabilizujące. W kapsułkach miękkich składnik aktywny korzystnie jest rozpuszczony lub zawieszony w odpowiednich cieczach takich jak tłuszcze, ciekłe, olej parafinowy lub ciekłe glikole polietylenowe, do których podobnie mogą być dodane środki stabilizujące.
Czopki mogą być uważane np. za preparaty farmaceutyczne do stosowania doodbytniczego. Składają się one z połączenia składnika aktywnego zbazą czopka. Odpowiednie bazy czopka mogą być np. naturalnymi lub syntetycznymi triglicerydami, węglowodorami parafinowymi, glikolami poliety4
PL 191 728 B1 lenowymi lub wyższymi alkanolami. Dodatkowo, stosowane mogą być również doodbytnicze kapsułki z żelatyny, które zawierają połączenie składnika aktywnego z substancją bazy. Substancjami bazy mogą być np. ciekłe triglicerydy, glikole polietylenowe lub węglowodory parafinowe.
Do podawania pozajelitowego poprzez infuzję i/lub iniekcję są odpowiednie przede wszystkim postacie wodnych roztworów, składnika aktywnego, np. rozpuszczalne w wodzie sole, również zawiesiny składnika aktywnego, takie jak odpowiednie zawiesiny oleiste, do których są stosowne odpowiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub zaróbki, takie jak ciekłe tłuszcze, olej sezamowy lub syntetyczne estry kwasów tłuszczowych np. oleinian etylu lub triglicerydy, lub wodne zawiesiny, które zawierają substancje podwyższające lepkość np. karboksymetylocelulozę sodową, sorbitol i/lub dekstran oraz ewentualnie środki stabilizujące.
Dawki substancji aktywnej zależą od gatunku zwierzęcia ciepłokrwistego, wieku i indywidualnego stanu, jak również sposobu podawania. W zwykłych warunkach dla pacjenta o wadze około 75 kg w przybliżeniu dzienna dawka do podania doustnego wynosi od ok. 10 mg do ok. 500 mg.
Następujące przykłady służą zilustrowaniu wynalazku. Temperatury są podane w stopniach Celsjusza.
P r zy k ł ad 1: Maleinian N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynyloamoniowy
Otrzymano z aminy N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-propylo-2-ynylu w reakcji z kwasem maleinowym w metanolu. Przekrystalizowano z gorącego metanolu. Tytułowy związek jest wodoromaleinianem N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynyloaminy;
T.t. 158-159°C; analiza: C 70,73%. (70,58); H 5,35% (5,41);. N 3,50% (3,58);
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,84 (s, 3H); 3,31 (t, 1H); 3,39 (m, 2H); 4,42 (s, 2H); 6,25 (s, 2H, kwas maleinowy); 7,15-7,60 (m, 9H).
Materiał wyjściowy może być otrzymany, na przykład następująco: a) N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-amina N-metylo-N-propargiloaminę (4,5 g, 65 mmola) rozpuszczono w benzenie (75 ml)i metanolu (25 ml)
Dodawano kroplami roztwór 10-bromometylo-dibenzo[b,f]oksepiny (7,0 g, 25 mmola) w benzenie (25 ml) w ciągu pół godziny w 40°C. Kiedy zakończono dodawanie, mieszano przez następne pół godziny w 40-50°C. Roztwór wylano do wody, przemyto trzykrotnie wodą i następnie ekstrahowano 5% kwasem metanosulfonowym. Kwaśną warstwę wodną zalkalizowano za pomocą stężonego roztworu amoniaku i ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę eterową wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Krystalizacja pozostałości z eteru naftowego pozwoliła otrzymać N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynyl-aminę (5,3 g, 77%). T.t. 66-67°C.
P r zy k ł ad 2: Fumaran N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynyloamoniowy
Otrzymano z N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-aminy w reakcji z kwasem fumarowym w metanolu, analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 1. Przekrystalizowało z eteru naftowego. Tytułowy związek jest wodorofumaranem N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-aminy; T.t. 118°C (rozkład)
Analiza elementarna: C: 70,25% (70,58%); H: 5,33% (5,41%); N: 3,52% (3,58%).
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,50 (s, 3H); 2,90 (t, 1H), 3,59 (d, 2H); 3,93 (s, 2H), 6,72 (s, 2H, kwas fumarowy); 7,00 (s, 1H), 7,10-7,41 (m, 7H); 7,56 (dd, 1H).
P r zy k ł ad 3: Maleinian N-benzylo-N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metyloamoniowy.
Otrzymano z N-benzylo-N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-metyloaminy w reakcji z kwasem maleinowym w gorącym metanolu analogicznie do metody opisanej w przykładzie 2. Tytułowy związek jest wodoromaleinianem N-benzylo-N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metyloN-metyloaminy. T.t. 161-162°C;
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,81 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 4,40 (sbr, 2H); 6,25 (s, 2H, kwas maleinowy); 7,15-7,55 (m, 9H).
Materiał wyjściowy otrzymano na przykład następująco:
a) N-benzylo-N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metyloamina
Roztwór 1,0 g (3,48 mmola) 10-bromometylo-dibenzo[b,f]oksepiny w6,5 ml metanolu zmieszano z roztworem 1,02 ml (8 mmola) N-benzylo-N-metyloaminy w10 ml toluenu i mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika przeprowadzono oczyszczanie chromatograficzne typu „flash” bezpośrednio na 70 g żelu krzemionkowego z użyciem mieszaniny heksaPL 191 728 B1 nu/octan etylu (9:1). Otrzymano 1,01 g (89%) krystalizującej N-benzylo-N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metyloaminy.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 2,28 (s, 3H); 3,53 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,05-7,45 (m, 8H); MS: 327(M+): 236, 208, 207M; chromatografia cienkowarstwowa (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (9:1)): Rf=0,14.
P r zy k ł ad 4: Maleinian estru etylowego kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)amonio-fenylo-propionowego
Otrzymano z wolnej zasady (estru etylowego kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)amino-3-fenylopropionowego) z kwasem maleinowym w gorącym metanolu. Tytułowy związek jest wodoromaleinianem estru etylowego kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-amino]-3-fenylo-propionowego; T.t. 140-141°C;
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1,01 (t, 3H); 3,00-3,30 (m, 2H); 4,08 (q, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,32 (d, 2H); 6,25 (s, 2H, kwas maleinowy); 7,10-7,50 (m, 9H); skręcalność właściwa (0=1,0, metanol); ad=+ 4,9°.
Materiał wyjściowy może być otrzymany, na przykład następująco:
a) ester etylowy kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-amino]-3-fenylo-propionowego.
Otrzymano analogicznie do przykładu 4a z 10-bromometylodibenzo[b,f]oksepiny i estru etylowego L-fenyloalaniny. Otrzymano ester etylowy kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-amino]-3-fenylopropionowego w postaci żółtego oleju;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,20 (t, 3H); 1,76 (sbr, 1H, NH); 2,97 (m, 2H), 3,65 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,14 (q, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,02-7,35 (m, 13H); MS: 399 (M+); 308, 207; chromatografia cienkowarstwowa, (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (9:1)); Rf=0,16.
Przykład 5: Dimaleinian 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyny
Otrzymano z0,5 mmola 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyny z2 równoważnikami kwasu maleinowego w 10 ml roztworu chloroform/metanol (1:1). Po pozostawieniu na noc otrzymano tytułowy związek jako diwodoromaleinian 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylopiperazyny w postaci białych kryształów z wydajnością 66%. T.t. 207-209°C;
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 2,80-3,10 (m br, ca. 8H); 3,76 (s br, 2H); 4,19 (s br, 2H), 6,13 (s, 4H, 2x kwas maleinowy); 6,97 (s, 1H); 7,14-7,65 (m., 13H); ES-MS: 383(M++1).
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyna
1,27 ml (8,0 mmola) N-benzylopiperazyny powoli rozpylono do roztworu 1,0 g (3,48 mmola) 10-bromometylo-dibenzo[b,f]oksepiny w7 ml metanolu i7 ml toluenu. Roztwór mieszano przez 16 godzin wtemperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik, przeniesiono do chlorku metylenu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym CH2Cl2/MeOH (39:1), jako eluentem. Otrzymano 1,42 g 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w postaci żółtawego oleju;
1H-NMR (200 MHz, CD3Cl): 2,45 (m br, ok. 4H); 2,61 (m br, 4H); 3,50 (s, 4H), 6,83 (s, 1H); 7,03-7,35 (m, 12H); 7,60 (dd, 1H); ES-MS: 383 (M++1).
Przykład 6: Difumaran 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyniowy
Otrzymano z0,5 mmola wolnej zasady 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylopiperazyny z 2 równoważnikami kwasu fumarowego w 10 ml roztworu chloroform/metanol (1:1). Po pozostawieniu na noc otrzymano tytułowy związek jako diwodorofumaran 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyny w postaci białych kryształów z wydajnością 80%. T.t. 227-229°C;
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 2,40-2,60 (m br, ok. 8H); 3,51 (m, 4H); 6,62 (s, 4H, 2x kwas fumarowy), 6,90 (s, 1H); 7,10-7,40 (m., 12H); 7,63 (dd, 1H); ES-MS: 383 (M++1).
Przykład 7: Maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyniowy
Otrzymano z wolnej zasady 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny z 1 równoważnikiem kwasu maleinowego w gorącym metanolu. Po pozostawieniu na noc otrzymano tytułowy związek jako wodoromaleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w postaci jasno-beżowych kryształów z wydajnością 70%. T.t. 188-191°C;
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,50 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 5,76 (m, 1H); 6,00 (m, 1H), 6,29 (s, 2H, kwas maleinowy); 7,19-7,69 (m, 9H); ES-MS: 290 (M++1), 207.
Analiza elementarna: C: 70,61% (obliczono: 71,10%); H: 5,72% (5,72%); N: 3,32% (3,45%).
PL 191 728 B1
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
a) 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna 1,45 ml (16,0 mmola) 1,2,3,6-tetrahydropirydyny powoli wkroplono do roztworu 2,0 g (6,96 mmola) 10-bromometylodibenzo[b,f]oksepiny w15 ml metanolu i 15 ml toluenu. Roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluentem heksan/octan etylu (9:1). Otrzymano 1,59 g (79%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego oleju;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 2,13 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 5,69 (m, 2H); 6,87 (s, 1H), 7,00-7,30 (m, 7H); 7,58 (dd, 1H); ES-MS: 285, 287 (M, słaby), 207 (M-Br).
P r zyk ł a d 8: Fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy
Otrzymano z wolnej zasady 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny z 1 równoważnikiem kwasu fumarowego w gorącym metanolu. Po pozostawieniu na noc otrzymano jasno-beżowe kryształy z wydajnością 50%. T.t. 168-171°C;
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,45 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,43 (s, 2H); 5,73 (m, 1H); 5,95 (m, 1H), 6,71 (s, 2H, kwas fumarowy); 7,18-7,65 (m, 9H); ES-MS: 290 (M++1), 207.
Analiza elementarna: C: 71,12% (obliczono: 71,10%); H: 5,73% (5,72%); N: 3,38% (3,45%).
P r zyk ł a d 9: Bursztynian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyniowy.
Otrzymano z wolnej zasady 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyny z 1 równoważnikiem kwasu bursztynowego w gorącym metanolu. Po pozostawieniu na noc otrzymano jasno-beżowe kryształy z wydajnością 40%. T.t. 133-135°C;
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,33 (m, 2H); 2,57 (s, 4H, kwas bursztynowy); 3,10 (t, 2H); 3,45 (m, 2H); 4,15 (s, 2H); 5,70 (m, 1H), 5,89 (m, 1H); 7,10-7,65 (m, 9H); ES-MS: 290 (M++1), 2m.
Analiza elementarna: C: 70,83% (obliczono: 70,75%); H: 6,18% (6,18%); N: 3,43% (3,44%).
P r z y k ł a d 10: Maleinian 4-karbonitrylu 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylo-piperydyniowego
Otrzymano z 0,5 mmola wolnej zasady 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylo-piperydyno4-karbonitrylu z1 równoważnikiem kwasu maleinowego w10 ml chloroform/metanol (1:1). Po usunięciu mieszaniny chloroformu/metanolu i krystalizacji z mieszaniny etanolu/eteru dietylowego otrzymano tytułowy związek jako wodoromaleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylo-piperydyno-4-karbonitrylu w postaci białych kryształów z wydajnością 94%. T.t. 202-203°C;
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,45 (m, 4H); 3,35 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,63 (s, 2H); 6,28 (s, 2H, kwas maleinowy); 6,97 (s, 1H), 7,20-7,70 (m, 14H); ES-MS: 393 (M++1).
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
a) 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylopiperydyno-4-karbonitryl
1,36 ml (9,74 mmola) trietyloaminy a następnie 1,78 ml (8,0 mmola) chlorowodorku 4-cyjano-4-fenylopiperydyny powoli rozpylano do roztworu 1,0 g (3,48 mmola) 10-bromometylodibenzo[b,f]oksepiny w 7 ml metanolu i 7 ml toluenu. Roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto, przeniesiono do CH2Cl2, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, warstwę organiczną wysuszono MgSO4, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2). Po usunięciu mieszaniny chloroformu/metanolu i krystalizacji z etanolu/eteru dietylowego otrzymano 0,93 g (68%) tytułowego związku w postaci jasnej pianki;
1H-NMR (200 MHz, CD3Cl): 2,10 (m, 4H); 2,58 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,62 (d, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,05-7,60 (m, 13H); ES-MS: 393 (M++1).
P r z y k ł a d 11: Fumaran 4-karbonitrylu 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylopiperydyniowego
Otrzymano z 0,5 mmola wolnej zasady 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylo-piperydyno4-karbonitrylu z1 równoważnikiem kwasu fumarowego w10 ml mieszaniny chloroform/metanol (1:1). Po usunięciu mieszaniny chloroformu/metanolu i krystalizacji z etanolu/eteru dietylowego otrzymano tytułowy związek jako wodorofumaran 4-karbonitrylu 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylopiperydyniowego w postaci białych kryształów z wydajnością 75%. T.t. 232-234°C;
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1,90-3,70 (m br, ca. 10H); 6,71 (s, 2H, kwas fumarowy); 6,99 (s, 1H), 7,10-7,70 (m, 13H); ES-MS: 393 (M++1).
PL 191 728 B1
P r zy k ł a d 12: Maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)-piperazyniowy
Otrzymano z 0,5 mmola wolnej zasady 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)piperazyny z 1 równoważnikiem kwasu maleinowego w 10 ml mieszaniny chloroform/metanol (1:1). Po usunięciu mieszaniny chloroformu/metanolu i krystalizacji z etanolu/eteru dietylowego otrzymano tytułowy związek jako maleinian 1-chloro-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyny w postaci białych kryształów z wydajnością 84%. T.t. 180,183°C:
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,40-2,60 (m, 8H); 4,52 (s, 2H); 6,28 (5, 2H, kwas maleinowy); 6,99 (m, 2H), 7,20-7,70 (m, 11H); ES-MS: 403 (M++1).
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
a) 1-dibenzo[bjf]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)-piperazyna
2,43 ml (17,4 mmola) trietyloaminy, a następnie 2,16g (8.0 mmola) dichlorowodorku 1-(4-chlorofenylo)piperazyny powoli dodawano do roztworu 1,0 g (3,48 mmola) 10-bromometylodibenzo[b,f]oksepiny w 7 ml metanolu i 7 ml toluenu. Roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto, przeniesiono do CH2Cl2, przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, warstwę organiczną wysuszono MgSO4, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2). Otrzymano 0,46 g (33%) tytułowego związku w postaci lepkiej, beżowej pianki.
1H-NMR (200 MHz, CD3Cl): 2,70 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,58 (s, 2H); 6,80-6,90 (m, 3H); 7,05-7,35 (m, 9H); 7,60 (dd, 1H); ES-MS: 403 (M++1).
P r z y k ł a d 13: Fumaran 1-dibenzo[f,b]oksepin-10-ylometylo-4-(4chlorofenylo)-piperazyniowy
Otrzymano z 0,5 mmola wolnej zasady 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)piperazyny z 1 równoważnikiem kwasu fumarowego w 10 ml mieszaniny chloroform/metanol (1:1). Po usunięciu mieszaniny chloroformu/metanolu i krystalizacji z etanolu/eteru dietylowego otrzymano tytułowy związek jako fumaran 1-chloro-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyny w postaci białych kryształów z wydajnością 58%. T.t. 195-198°C.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 2,40-3,60 (m br, 10H); 6,62 (s, 2H, kwas fumarowy); 7,10 (m, 2H); 7,20-7,40 (m, 10H); 7,67 (dd, 1H); ES-MS: 403 (M++1).
P r z y k ł a d 14: Maleinian (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-metyloamonio)acetonitrylu
Otrzymano z 0,5 mmola wolnej zasady (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-etyloamino)acetonitrylu z 1 równoważnikiem kwasu maleinowego, w 10 ml mieszaniny chloroform/metanol (1:1). Po usunięciu mieszaniny chloroformu/metanolu i krystalizacji z mieszaniny etanolu/eteru di etylowego otrzymano tytułowy związek jako wodoromaleinian (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylometylo-amino)acetonitrylu w postaci białych kryształów z wydajnością 61%. T.t. 137-139°C;
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 2,28 (s, 3H); 3,63 (s, 2H); 3,75 (s, 2H); 6,27 (s, 2H, kwas maleinowy); 6,95 (s, 1H); 7,12-7,42 (m, 7H); 7,55 (dd, 1H); ES-MS: 277 (M++1).
Materiał wyjściowy może być otrzymany następująco.
a) (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-metylo-amino)acetonitryl
1,36 ml (9,74 mmola) trietyloaminy, a następnie 0,85 g (8,0 mmola) chlorowodorku metyloamino-acetonitrylu powoli dodawano do roztworu 1,0 g (3,48 mmola) 10-bromometylo-dibenzo[b,f]oksepiny w 7 ml metanolu i 7 ml toluenu. Roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto, przeniesiono do CH2Cl2, przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, warstwę organiczną wysuszono MgSO4, rozpuszczalnik usunięto; a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2). Otrzymano 0,96 g (100%) (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-metylo-amino)-acetonitrylu w postaci beżowego oleju;
1H-NMR (200 MHz, CD3Cl): 2,49 (s, 3H); 3,59 (s, 2H); 3,66 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,05-7,5 (m, 8H); ES-MS: 277 (M++1).
P r z y k ł a d 15: Fumaran (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-metyloamonio)-acetonitrylu
Otrzymano z 0,5 mmola wolnej zasady (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-metyloamino)acetonitrylu z 1 równoważnikiem kwasu fumarowego w 1 ml mieszaniny chloroform/metanol (1:1). Po usunięciu mieszaniny chloroformu/metanolu i krystalizacji z mieszaniny etanolu/eteru dietylowego otrzymano tytułowy związek jako wodorofumaran (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylometylo-amino)acetonitrylu w postaci białych kryształów z wydajnością 57%. T.t. 100-105°C;
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,45 (s, 3H); 3,69 (s, 2H); 3,71 (s, 2H); 6,78 (s, 2H, kwas fumarowy); 6,95 (s, 1H); 7,12-7,42 (m, 7H); 7,55 (dd, 1H); ES-MS: 277 (M++1)
PL 191 728 B1
P r zy k ł ad 16: Maleinian 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-(piperazyn-1-ylo)-pirymidyniowy
Otrzymano z0,5 mmola wolnej zasady 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyny z1 równoważnikiem kwasu maleinowego w10 ml mieszaniny chloroform/metanol (1:1). Otrzymano tytułowy związek jako maleinian 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-pirymidyny w postaci białych kryształów z wydajnością 41%. T.t 199-204°C;
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 2,40-4,20 (m, br, 10H); 6,12 (s, 2H, kwas maleinowy); 6,69 (t, 1H); 7,10-7,70 (m, 10H); 8,40 (d, 1H); ES-MS: 371 (M++1).
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
a) 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyna
2,43 ml (17,4 mmola) trietyloaminy a następnie 1,9 g (8,0 mmola) dichlorowodorku 1-(2-pirymidynylo)-piperazyny powoli dodawano do roztworu 1,0 g (3,48 mmola) 10-bromometylodibenzo[b,f]oksepiny w 7 ml metanolu i 7 ml toluenu. Roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto, przeniesiono do CH2Cl2, przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, warstwę organiczną wysuszono MgSO4, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH 39:1). Otrzymano 0,62 g (48%) 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyny w postaci jasnobeżowego oleju;
1H-NMR (200 MHz, CD3CI): 2,61 (t, 4H); 3,53 (s, 2H); 3,82 (t, 4H); 6,46 (m, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,03-7,35 (m, 7H); 7,65 (m, 1H); 8,29 (dd, 2H); ES-MS: 371 (M++1).
P r zy k ł ad 17: Fumaran 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyniowy
Otrzymano z 0,5 mmola wolnej zasady (2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyny z 1 równoważnikiem kwasu fumarowego w 10 ml mieszaniny chloroform/metanol (1:1). Otrzymano tytułowy związek jako fumaran 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazynyl-ylo)pirymidyny w postaci białych kryształów z wydajnością 58%. T.t. 234-237°C;
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 2,51 (m, 4H); 3,57 (s, 2H); 3,71 (m, 4H); 6,71 (m, 1H); 6,72 (s, 2H, kwas fumarowy); 6,9 (s, 1H); 7,10-7,40 (m, 8H); 7,67 (dd, 1H); 8,32 (d, 1H); ES-MS: 371 (M++1).
P r zy k ł ad 18: Maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-metoksyfenylo)piperazyniowy
Otrzymano z0,5 mmola wolnej zasady 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-metoksyfenylo)piperazyny z 1 równoważnikiem kwasu maleinowego w 10 ml mieszaniny chloroform/metanol (1:1). Otrzymano tytułowy związek jako maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-metoksyfenylo)-piperazyny w postaci białych kryształów z wydajnością 29%. T.t. 193-194°C;
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 2,40-4,20 (m br, 10H); 6,10 (s, 2H, kwas maleinowy); 6,80-7,75 (m, 13H); ES-MS: 399 (M++1).
Materiał wyjściowy otrzymano następująco:
a) 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-metoksyfenylo)-piperazyna
2,43 ml (17,4 mmola) trietyloaminy a następnie 2,12 g (8,0 mmola) dichlorowodorku 1-(p-metoksyfenylo)-piperazyny powoli dodawano do roztworu 1,0 g (3,48 rnmola) 10-bromometylodibenzo[b,f]oksepiny w 7 ml metanolu i 7 ml toluenu. Roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto, przeniesiono, do CH2Cl2, przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, warstwę organiczną wysuszono MgSO4, rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cl2)-MeOH 39:1) Otrzymano 19,0 g (14%) 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-metoksyfenylo)-piperazyny w postaci jasno-beżowych kryształów;
1H-NMR (200 MHz, CD3Cl): 2,71 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 3,58 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,78-6,92 (m, 5H); 7,05-7,35 (m, 7H); 7,65 (m, 1H); ES-MS: 399 (M++1).
P r zy k ł ad 19: Fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-metoksy-fenylo)piperazyniowy
Otrzymano z 0,5 mmola wolnej zasady 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-metoksy-fenylopiperazyny z 1 równoważnikiem kwasu fumarowego w 10 ml mieszaniny chloroform/metanol (1:1). Otrzymano tytułowy związek jako fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-metoksy-fenylo)piperazyny w postaci białych kryształów. T.t. 176-179°C;
1H-NMR (200 MHz, d6DMSO): 2,40-4,20 (m, br, 10H); 6,72 (s, 2H, kwas maleinowy); 6,70-7,70 (m, 13H); ES-MS: 399 (M++1).
PL 191 728 B1
P r zy k ł ad 20: Tabletki, każda zawierająca 50 mg fumaranu N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynyloamoniowego mogą być wytworzone następująco:
Kompozycja (10.000 tabletek)
składnik aktywny 500,0 g
laktoza 500,0 g
skrobia ziemniaczana 352,0 g
żelatyna 8,0 g
talk 60,0 g
stearynian magnezu 10,0 g
ditlenek krzemu (bardzo rozproszony) 20,0 g
etanol według zapotrzebowania
Składnik aktywny zmieszano z laktozą i 292 g skrobi ziemniaczanej, mieszaninę zwilżono etanolowym roztworem żelatyny i granulowano na sicie. Po wysuszeniu pozostałą skrobię ziemniaczaną, stearynian magnezu, talk i dwutlenek krzemu wymieszano i mieszaninę prasowano w tabletki, każda o wadze 145,0 mgi o zawartości składnika aktywnego 50,0 mg. Jeśli to pożądane, mogą być one dostarczone z częściowym nacięciem służącym do dokładniejszego dopasowania dawki.
Przykład 21:
Filtrowany w warunkach sterylnych wodno-żelatynowy roztwór zawierający 20% cyklodekstryn pośredniczących w rozpuszczaniu, zawierający każdy 3 mg fumaranu N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-amoniowego jako składnika aktywnego, jest mieszany i podgrzewany, w warunkach aseptycznych, ze sterylnym roztworem żelatyny zawierającym fenol jako środek konserwujący, taki że 1,0 ml roztworu posiada skład następujący:
składnik aktywny 3 mg
żelatyna 150,0 mg
fenol 4,7 mg
woda dest. z 20% cyklodekstryn pośredniczących w rozpuszczaniu 1,0 ml
Przykład 22:
Celem wytworzenia sterylnej suchej substancji do wstrzykiwań, każdej zawierającej 5 mg szczawianu N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-amoniowego, 5 mg jednego ze związków o wzorze I wymienianego w poprzednich przykładach, jako składnika aktywnego, rozpuszczono w 1 ml wodnego roztworu z 20 mg mannitolu i 20% cyklodekstryn, jako środków pośredniczących w rozpuszczaniu.
Roztwór przefiltrowano w warunkach sterylnych i napełniono nim 2 ml ampułki w warunkach aseptycznych, głęboko zamrożono i liofilizowano. Przed użyciem liofilizat jest rozpuszczany w 1 ml destylowanej wody lub 1ml fizjologicznego roztworu chlorku sodu. Roztwór jest stosowany domięśniowo lub dożylnie. Preparatem tym można również napełnić dwukomorowe ampułki do wstrzykiwań.
Przykład 23:
W celu wytworzenia 10.000 lakierowanych tabletek, każdej zawierającej 100 mg fumaranu N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)N-metylo-N-prop-2-ynylo-amoniowego może być zastosowana następująca procedura:
składnik aktywny skrobia kukurydziana koloidalny kwas krzemowy stearynian magnezu kwas stearynowy karboksymetyloskrobia sodowa woda
1000 g 680 g 200 g g 50 g
250 g według zapotrzebowania
Mieszanina składnika aktywnego, 50 g skrobi kukurydzianej i koloidalny kwas krzemowy jest przerabiana w wilgotną masę z pastą skrobiową złożoną z 250 g skrobi kukurydzianej i 2,2 kg demine10
PL 191 728 B1 ralizowanej wody. Masa ta jest przetłaczana przez sito o rozmiarze oka mesh 3 mm i suszona przez 30 minut w45°C w suszarce ze złożem fluidalnym. Wysuszony granulat jest tłoczony przez sito o rozmiarze oka mesh 1 mm, mieszany z uprzednio przesianą mieszaniną (sito 1 mm) 330 g skrobi kukurydzianej, stearynianu magnezu, kwasu stearynowego i karbosymetyloskrobi sodowej, a następnie prasowany w lekko kopułkowate tabletki.
Przykład 24:
Dodatkowo, preparaty farmaceutyczne zawierające inny związek, opisany w jednym z przykładów 1do 19, mogą być wytworzone analogicznie do sposobów opisanych w przykładach 20 do 23.

Claims (2)

1. Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny wybrane z grupy obejmującej maleinian N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-amoniowy, fumaran N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-prop-2-ynylo-amoniowy, maleinian N-benzylo-N-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-N-metylo-N-amoniowy, maleinian estru etylowego kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-amonio]-3-fenylo-propionowego, maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy, fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy, bursztynian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyniowy, dimaleinian 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyniowy, difumaran 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyniowy, maleinian 4-karbonitrylu 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylopiperydyniowego; fumaran 4-karbonitrylu 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-fenylopiperydyniowego maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)piperazyniowy, fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(4-chlorofenylo)piperazyniowy, maleinian (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometyloamonio)acetonitrylu, fumaran (dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometyloamonio)acetonitrylu, maleinian 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyniowy, fumaran 2-(4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazyn-1-ylo)pirymidyniowy, maleinian 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(metoksyfenylo)piperazyniowy, oraz fumaran 1-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-4-(metoksyfenylo)piperazyniowy.
2. Związek, wybrany z grupy obejmującej:
ester etylowy kwasu 2-[(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)amino]-3-fenylo-propionowego;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-4-fenylopiperydyno-4-karbonitryl;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)piperazynę;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-amonio)acetonitryl;
1-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)-4-(4-metoksyfenylo)piperazynę; 2-[4-(dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo)piperazyn-1-ylo]pirymidynę, i 1-benzylo-4-dibenzo[b,f]oksepin-10-ylometylo-piperazynę.
PL330238A 1996-05-30 1997-05-28 Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania PL191728B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH135296 1996-05-30
PCT/EP1997/002794 WO1997045422A1 (en) 1996-05-30 1997-05-28 ANTI-NEURODEGENERATIVELY EFFECTIVE 10-AMINOALIPHATYL-DIBENZ[b,f]OXEPINE SALTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330238A1 PL330238A1 (en) 1999-05-10
PL191728B1 true PL191728B1 (pl) 2006-06-30

Family

ID=4208469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330238A PL191728B1 (pl) 1996-05-30 1997-05-28 Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania

Country Status (10)

Country Link
AR (1) AR008371A1 (pl)
AU (1) AU3030397A (pl)
CO (1) CO5080765A1 (pl)
CZ (1) CZ296134B6 (pl)
ID (1) ID18178A (pl)
PE (1) PE70398A1 (pl)
PL (1) PL191728B1 (pl)
TR (1) TR199802482T2 (pl)
WO (1) WO1997045422A1 (pl)
ZA (1) ZA974802B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
AU2003235799A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-24 Nordic Bioscience A/S Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system
EP1589963A1 (en) * 2003-01-29 2005-11-02 Novartis AG Use of 10-aminoaliphatyl-dibenz b,f oxepines for the tr eatment of degenerative ocular disorders
AR046320A1 (es) * 2003-11-06 2005-11-30 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas estabilizadas de dibenzo-oxepina.
US7592333B2 (en) 2004-09-21 2009-09-22 Hypnion, Inc. Loxapine analogs and methods of use thereof
US7563785B2 (en) 2004-10-29 2009-07-21 Hypnion, Inc. Quetiapine analogs and methods of use thereof
EP1757284A1 (en) * 2005-08-25 2007-02-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Use of N-(dibenz(b,f)oxepin-10ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamine (omigapil) for the prophylaxis and/or treatment of muscular dystrophy
EP1842539A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-10 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Use of N- (dibenz(b,f)oxepin-10-ylmethyl)N-methyl-N-prop-2-ynylamine (omigapil) for the prophylaxis and/or treatment of congenital muscular dystrophy or myopathy resulting from collagen VI deficiency
WO2014120885A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 The Johns Hopkins University Treatment of drug abuse by preventing gapdh nitrosylation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3100207A (en) * 1959-07-08 1963-08-06 Smith Kline French Lab 10-aminoalkylbenzo[b,f]thiepin and -dibenz[b,f]oxepin derivatives
DE1493782B1 (de) * 1964-06-29 1969-12-11 Geigy Ag J R Basisch substituierte Dibenzo[b,f]-oxepine und deren nicht-toxische Salze
CH585745A5 (pl) * 1973-06-08 1977-03-15 Hoffmann La Roche
ATE203528T1 (de) * 1995-02-08 2001-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Antineurodegenerativ wirksame 10-aminoaliphatyl- dibenz- b,f oxepine

Also Published As

Publication number Publication date
ID18178A (id) 1998-03-12
CO5080765A1 (es) 2001-09-25
AR008371A1 (es) 2000-01-19
CZ296134B6 (cs) 2006-01-11
ZA974802B (en) 1998-11-30
WO1997045422A1 (en) 1997-12-04
TR199802482T2 (xx) 1999-02-22
PE70398A1 (es) 1998-11-09
CZ387898A3 (cs) 1999-02-17
PL330238A1 (en) 1999-05-10
AU3030397A (en) 1998-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69205327T2 (de) Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente.
US7910751B2 (en) Heterocyclidene acetamide derivative
AU703350B2 (en) Novel n-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5710274A (en) N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5395835A (en) Naphthalamides as central nervous system agents
RU2116297C1 (ru) Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
EP0555478A1 (en) Pyrimidine derivative and medicine
PL189637B1 (pl) Nowe pochodne 2,3-diokso-1,2,3,4 tetrahydrochinoksalinylowe
KR960010346B1 (ko) 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
JPH0794455B2 (ja) 双性イオン性二環式化合物およびその塩、溶媒和物、水和物ならびにエステル
RU2160734C2 (ru) 10-аминоалифатилдибенз (b, f) оксепины, способы их получения и фармацевтическая композиция
JPH11506468A (ja) ５−ｈｔ拮抗剤としての尿素誘導体
PT754682E (pt) Derivado de aminostilbazol e medicamento
PL191728B1 (pl) Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania
WO1995024395A1 (en) Quinoline derivatives as immunomodulators
US8101774B2 (en) Ester derivatives and medicinal use thereof
CS217979B2 (en) Method of making the cycloalcanonoximether
US5703237A (en) N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
HU180782B (en) Process for producing pyrido-bracket-2,1-a-bracket closed-quinazoline derivatives
Shafik et al. Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents
KR20000069544A (ko) 신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체, 이의 제조방법 및 이를이용한 치료