PL189637B1 - Nowe pochodne 2,3-diokso-1,2,3,4 tetrahydrochinoksalinylowe - Google Patents

Nowe pochodne 2,3-diokso-1,2,3,4 tetrahydrochinoksalinylowe

Info

Publication number
PL189637B1
PL189637B1 PL96324992A PL32499296A PL189637B1 PL 189637 B1 PL189637 B1 PL 189637B1 PL 96324992 A PL96324992 A PL 96324992A PL 32499296 A PL32499296 A PL 32499296A PL 189637 B1 PL189637 B1 PL 189637B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
dioxo
tetrahydroquinoxalin
nitro
ylmethyl
Prior art date
Application number
PL96324992A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324992A1 (en
Inventor
Pierre Acklin
Hans Allgeier
Yves Auberson
Michel Biollaz
Robert Moretti
Silvio Ofner
Siem Jacob Veenstra
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL324992A1 publication Critical patent/PL324992A1/xx
Publication of PL189637B1 publication Critical patent/PL189637B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Nowa pochodna 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylowa wybrana sposród: kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino etanofosfonowego; kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)aminometa nofosfonowego; kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-(3- metoksyfenylo)metanofosfonowego; kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-3-aminopro pano-1-fosfonowego; kwasu 1-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino)etano- fosfonowego; kwasu 7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloaminometano fosfonowego; kwasu 1-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino)eta nofosfonowego; oraz ich soli. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zatem nowa pochodna 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylowa wybrana spośród: kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminoetanofosfonowego; kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)aminometanofosfonowego, kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-(3-metoksyfenylo)metanofosfonowego, kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahy drochino k sal in-5-y lom e ty lo)-3-am ino propano-1 -fosfonowego, kwasu l--7-nhro-2233ld)kkjoi,22,3i4cU'tiaydn^)chnioksann-5-^,klnmę^'k)amf no)etanofosfonowego, kwasu 7-brkmo-2,3-dikksk-1,2,3,42tetrahydrochiooksalio-5-ylometyloamioometankfksfooowegk, kwasu 1 -(72boomo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinok sali n-5 -ylkmetylkamioo)etaoofksfonkwegk, brkmowkdorku kwasu [(7-oitrk-2,3-dioksk-1,2,3,4-tetoahydrkhhiooksalm252ylometyloamioo)-(3-hγdooksyfenylo)Inetylo]fosfooo\veg-) oraz ich soli.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów patologicznych powiązanych z blokowaniem receptorów AMPA, receptorów kainowych i/lub miejsc wiążących glicynę w receptorach NMDA, zawierająca nową pochodną 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochmoksalmylkwą według wynalazku lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, razem z typowymi farmaceutycznymi zarobkami i nośnikami.
Związki według wynalazku mogą tworzyć sole z zasadami, sole addycyjne z kwasami i sole wewnętrzne.
Solami związków według wynalazku z zasadami są, na przykład, ich sole z farmaceutycznie akceptowalnymi zasadami, takimi, jak nietoksyczne sole metali z grupy Ia, Ib, IIa i Ilb, na przykład sole metali alkalicznych, zwłaszcza sole sodowe lub potasowe, sole metali ziem alkalicznych, zwłaszcza sole wapniowe lub magnezowe, a także amoniowe z amoniakiem lub organicznymi aminami lub czwartorzędowymi zasadami amoniowymi takimi, jak, aminy alifatyczne, ewentualnie C-hydroksylowane, szczególnie niższe m—-, di- lub trialkiloaminy, na przykład metylo-, etylo- lub dietyloamina, niższe mono-, di- lub trihydooksyloalkilkaminy takie, jak etankloamioa, dietanoloamina lub toietankloamioa, tris^ydroksymetylo)metyloamina lub 22hydroksy-tert2butylkamma, lub niższe N-(hydroksyalkilo)-N,N-diammy lub niższe N-^olihydroksy^N-alkiloaminy takie, jak 2-(dimetyloamink)etaool lub D-glukamina lub cholina, lub czwartorzędowe alifatyczne wodorotlenki amoniowe, na przykład wodorotlenek tetrabutyk)amooi->wy.
Kwaśnymi solami addycyjnymi związków według wynalazku są, przykładowo, ich farmaceutycznie akceptowalne sole z odpowiednimi kwasami mineralnymi takimi, jak kwasy halkgenowkdooowe, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, na przykład chlorowodorki, bromowkdkrki, siarczany (VI), wodorosiarczany (VI) lub fosforany (V), sole z odpowiednimi kwasami karboksylowymi takie, jak niższe kwasy alkanowe, ewentualnie hydroksylowa^, na przykład kwas octowy, kwas glikolowy, kwas poopikoowy, kwas mlekowy lub kwas piwalinowy, niższe kwasy alkanodikarboksylowe, ewentualnie hydroksylowane i/lub podstawione grupą/grupami okso, na przykład kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas pirogronowy, kwas jabłkowy, kwas askorbinowy, a także z karboksylowymi kwasami aromatycznymi, heteroaromatycznymi lub aralifatycznymi takimi, jak kwas benzoesowy, kwas nikotynowy lub kwas migdałowy, oraz sole z odpowiednimi alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi lub N-podstawionymi kwasami amidksulfonowymi, na przykład meta-sulfoniany, benzeoosulfkniany, p-tklueoosulfooiaoy lub N-cykloheksyloamido-sulfoniany (cyklaminiany).
W zakres wynalazku wchodzą zarówno sole całkowite jak i częściowe, to jest sole z 1, 2 lub 3, korzystnie 2 równoważnikami zasadowymi na mol kwasu będącego związkiem według wynalazku, lub sole z 1, 2 lub 3, korzystnie 1 równoważnikiem kwasu na mol zasady będącej związkiem według wynalazku.
189 637
Do celów wydzielania lub oczyszczania możliwe jest również stosowanie soli nieakceptowanych farmaceutycznie. Jedynie farmaceutycznie akceptowalne, nietoksyczne sole są stosowane w leczeniu, przeto są one preferowane.
Związki według wynalazku posiadają cenne własności farmakologiczne. Wykazują one wysoki stopień powinowactwa do wiązania się z receptorami AMPA, receptorami kainowymi i/lub z miejscami wiązania glicyny w receptorach NMDA. Powinowactwo do wspomnianych powyżej receptorów jest ogólne lub selektywne, zgodnie ze strukturą. Związki według wynalazku wykazują szczególnie silne powinowactwo do miejsc wiązania AMPA i/lub kainianu oraz słabsze powinowactwo do miejsc wiązania glicyny w receptorze NMDA.
Zdolność wiązania związków według wynalazku oraz ich soli może być przedstawiona in vitro radiograficznie w błonach mózgowych szczurów (myszy, szczurów) w odniesieniu do zastępowania [3H]-AMPA, [3H]-kainianu lub [3H]-DCkA (5,7-dichlorokynureninowego), przy czym stężenie wymagane do zastępowania w 50% (IC50) oznacza się dla kilku różnych wartości stężenia.
W celu określenia powinowactwa do wiązania z receptorami AMPA można zastosować, na przykład, badanie radioreceptorowe według Honore T., Lauridsen J. i Krogsgaard-Larsen, opisane w J. Neurochem. 38, 173-178, w którym wartości IC50 wykazywane przez związki według wynalazku wynoszą około 0,05 do około 5 pM. Powinowactwo do wiązania z receptorami kainowymi można wyznaczyć, na przykład, za pomocą badania radioreceptorowego według Simon J.R., Contrera J.F. i Kuhn M.J., J. Neurochem 26, 141-147, w którym wartości IC 50 wykazywane przez związki według wynalazku wynoszą około 0,5 do około 5 pM.
Zdolność wiązania związków według wynalazku z miejscami wiązania glicyny receptora NMDA można wyznaczyć, na przykład, za pomocą badania radioreceptorowego według Baron M.B., Siegel B.W. i innych, Eur. J. PharmacoL, Molec. Pharmacol. Section 206, strony 149-154 (1991) oraz Canton T., Dobie A. i innych, J. Pharm. Pharmacol. 44, strony 812-816 (1992) z użyciem szczurzych błon kory i hipokampu. W tej procedurze doświadczalnej wartości IC50 dla związków według wynalazku leżą w zakresie od około 0,005 do około 5 pM.
Dzięki tym własnościom związki według wynalazku wykazują wyraźne własności przeciwdrgawkowe, które wyznacza się in vivo, na przykład u myszy, przez porównanie z ich wyraźnym działaniem zabezpieczającym przed drgawkami wywołanymi wstrząsem elektrycznym lub przy użyciu metrazolu, przy czyfn możliwe jest zastosowanie, na przykład, dobrze ustalonego modelu wstrząsu elektrycznego u myszy lub modelu drgawek wywołanych metrazolem u myszy według Schmultz i innych, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 61-66 (1990).
Związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znakomicie nadają się więc do profilaktyki i leczenia stanów patologicznych, odpowiedzialnych za blokowanie jednego lub większej liczby wspomnianych podtypów pobudzeniowych receptorów aminokwasowych, na przykład schorzeń neurodegeneratywnych, takich, jak pojawiające się na skutek udaru, hipoglikemii, anoksji lub objawów porażenia mózgowego; schorzeń związanych z niedokrwieniem mózgu, takich, jak niedokrwienie mózgu, niedokrwienie mózgu podczas operacji kardiochirurgicznej lub przy zatrzymaniu akcji serca, zamartwica okołoporodowa, napady padaczkowe, pląsawica Huntingtona, choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, uraz kręgowy i mózgowy, jak również objawy zatrucia będącego wynikiem nadużycia neurotoksyn lub narkotyków, oraz schorzeń związanych z niedokrwieniem oczu, skurczów naczyniowych i mięśniowych, takich, jak migrena lub kurczowość miejscowa bądź ogólna, drgawek takich, jak padaczka, oraz stanów lękowych i bólu, takiego, jak neuralgie trójdzielne.
Sposób wytwarzania związków według wynalazku jest taki, jak opisano w przykładach.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, które zawierają związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole, są przeznaczone do podawania dojelitowego, takiego, jak podawanie dojelitowe bądź doodbytnicze, oraz do podawania pozajelitowego zwierzęciu ciepłokrwistemu/zwierzętom ciepłokrwistym, przy czym kompozycje te zawierają farmakologicznie czynny składnik sam lub razem z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Dawka dzienna składnika czynnego zależy od wieku i indywidualnego stanu pacjenta, jak również od trybu podawania.
189 637
Nowe kompozycje farmaceutyczne zawierają, na przykład, od około 10% do około 80%, korzystnie od około 20% do około 60% składnika czynnego. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku do podawania dojelitowo lub pozajelitowe, mają, na przykład postać drażetek, tabletek, kapsułek lub czopków, jak również ampułek. Są one przygotowywane w sposób znany per se, na przykład przy zastosowaniu typowych technik mieszania, granulacji, konfekcjonowania, rozpuszczania lub liofilizacji. Przykładowo, kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego można otrzymywać przez połączenie składnika czynnego ze stałym nośnikiem, opcjonalnie granulując otrzymaną mieszaninę, oraz przetwarzania mieszaniny lub granulek, jeżeli pożądane lub konieczne, po dodaniu odpowiednich zarobek, w postać tabletek lub rdzeni drażetek.
Odpowiednimi nośnikami są w szczególności napełniacze, takie jak cukry, na przykład laktoza, sacharoza, mannitol lub sorbitol, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapnia, na przykład fosforan (V) wapnia lub wodorofosforan (V) wapnia, jak również substancje wiążące, takie, jak pasty skrobiowe, zawierające, na przykład skrobię kukurydzianą, pszeniczną, ryżową lub ziemniaczaną, żelatyna, tragakant, metyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon, jeżeli pożądane są środki dezintegrujące, takie, jak powyżej wspomniane skrobie, a także karboksymetyloskrobia, usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy oraz jego sól, taka, jak alginian sodu. Zarobkami są w szczególności czynniki uplastyczniające, stabilizatory plastyczności i środki poślizgowe, na przykład kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie, jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drażetek zaopatrzone są w odpowiednie powłoki, opcjonalnie przeznaczone do stosowania dojelitowego, do otrzymywania których stosuje się między innymi stężone roztwory cukru, które mogą zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, lub roztwory substancji powlekających w odpowiednich rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, lub - w przypadku wytwarzania powłok przeznaczonych do stosowania dojelitowego - roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich, jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do tabletek lub powłok drażetek można dodawać barwniki lub pigmenty, na przykład w celach identyfikacji lub aby wskazać zróżnicowane dawki składnika czynnego.
Innymi kompozycjami farmaceutycznymi, odpowiednimi do podawania doustnego, są twarde kapsułki żelatynowe, jak również miękkie, szczelne kapsułki złożone z żelatyny i plastyfikatora takiego, jak glicerol lub sorbitol. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać składnik czynny w postaci granulek, na przykład z domieszką wypełniaczy takich, jak laktoza, środków wiążących takich, jak skrobie i/lub środków poślizgowych takich, jak talk lub stearynian magnezu, i - jeśli pożądane - stabilizatory. W miękkich kapsułkach składnik czynny korzystnie jest rozpuszczony lub zawieszony w odpowiednich cieczach takich, jak oleje tłuszczowe, olej parafinowy lub ciekłe glikole polietylenowe, podobnie z możliwością dodania stabilizatorów.
Odpowiednimi kompozycjami farmaceutycznymi do podawania doodbytniczego są, na przykład, czopki, które składają się z połączenia składnika czynnego z materiałem podstawowym czopka. Odpowiednimi materiałami podstawowymi czopka są, przykładowo, triglicerydy naturalne lub syntetyczne, węglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyższe alkanole. Możliwe jest również zastosowanie żelatynowych kapsułek doodbytniczych, które zawierają połączenie składnika czynnego z materiałem podstawowym. Odpowiednimi materiałami podstawowymi są, na przykład, ciekłe triglicerydy, glikole polietylenowe lub węglowodory parafinowe.
Do podawania pozajelitowego w szczególności nadają się roztwory wodne składnika czynnego w postaci rozpuszczalnej w wodzie, na przykład w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie, a także zawiesiny składnika czynnego, takie, jak odpowiednie oleiste zawiesiny iniekcyjne, do których używa się odpowiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub ciecze nośne takie, jak oleje tłuszczowe, na przykład olej sezamowy, lub syntetyczne estry kwasów tłuszczowych, na przykład oleinian etylu lub triglicerydy, lub jako zawiesiny wodne, które zawierają substancje zwiększające lepkość, na przykład sól sodowa karboksymetylocelulozy, sorbitol i/lub dekstran, oraz opcjonalnie - również stabilizatoiy.
189 637
Dawka składnika czynnego zależy od gatunku zwierzęcia ciepłokrwistego, jego wieku i indywidualnego stanu, a także od trybu podawania kompozycji. W normalnym przypadku przyblizona dawka dzienna do podawania doustnego pacjentowi ważącemu około 75 kg szacunkowo wynosi od około 10 mg do około 500 mg.
Następujące przykłady służą jako ilustracja wynalazku; wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza, wartości ciśnienia w milibarach (oraz w Pa).
Przykład 1 (przykład odnośnikowy):
Bromowodorek N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-me tyloazirydyny
180 mg (0,59 mmola) N-(2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksalin-5-ylometylo)-2-metyloazirydyny miesza się w 33% roztworze bromowodoru w kwasie octowym przez 2 godziny w 70°C. Mieszaninę rozcieńcza się eterem dietylowym, po czym osad odsącza się i przemywa eterem dietylowym.
Po wysuszeniu uzyskuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego. Temp. topn. = 241°C (rozkład).
Substrat można otrzymać, na przykład, w następujący sposób:
a) N-(2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksalin-5-ylometylo)-2-metyloazirydyna
200 mg (0,61 mmola) 5-bromometylo-2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksaliny, 0,086 ml (2 równoważniki) propylenoiminy oraz 0,295 ml (0,3 równoważnika) wodnego roztworu 40% wodorotlenku tetrabutyloamoniowego miesza się w 8 ml dichlorometanu przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się przez odparowanie, po czym pozostałość ekstrahuje się octanem etylu i 5% roztworem węglanu sodu. Połączone fazy organiczne jednokrotnie przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża przez odparowanie.
*H NMR (CDCl3, 250 MHz): 8,6 (m, 2H), 4,18 (m, 2Me+H), 3,95 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,0 (t, Me).
Przykład 2 (przykład odnośnikowy):
Bromowodorek kwasu cis-2-[N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino]cykloheksano-1 -karboksylowego
Tytułowy związek można otrzymać tak, jak opisano w przykładzie 1, przy czym należy wówczas jako substrat zamiast N-(2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksalin-5-ylometylo)-2-metyloazirydyny stosuje się kwas cis-2-[N-(2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksalin-5-ylometylo)amino]cykloheksano-1-karboksylowy; temp. topn. = 249-251°C; ESCI-MS: (M-H)+ = 361; TLC: metanol/kwas octowy (9:1) Rf = 0,1 - 0,45.
Substrat można otrzymać, na przykład, w następujący sposób:
a) 2,3 -Dimetoksychinoksalino-5-karboaldehyd ml (188 mmola) 2-nitropropanu dodaje się do roztworu 3,7 g (163 mmoli) sodu w 700 ml metanolu. Po 5 minutach mieszania dodaje się 35,5 g (125,4 mmola) stałego 2,3-dimetoksy-5-bromometylochinoksaliny. Mieszaninę ogrzewa się przez 1 godzinę pod chłodnicą zwrotną, w wyniku czego powstaje homogeniczny roztwór. Po schłodzeniu roztwór zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadza się w octanie etylu i 1N HCl, rozdziela się fazy, po czym fazę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Tytułowy związek wyodrębnia się w postaci białych kryształów przez krystalizację z octanu etylu. Temp. topn. = 137-140°C; TLC (EtOAc/heksan 1:3): Rf = 0,45.
b) 2,3-Dimetoksy-7-nitrochinoksalino-5-karboaldehyd ml 100% kwasu azotowego, 44 ml 97% kwasu siarkowego i 44 ml bezwodnika trifluorooctowego dodaje się kolejno do schłodzonego do 0°C roztworu 22 g (100,8 mmola)
2,3-dimetoksy-5-bromometylochinoksaliny w 88 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie wylewa na mieszaninę 4N NaOH i lodu. Temperatura nie powinna przekroczyć 20°C. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się IN wodnym roztworem NaOH, wodą i solańkią a następnie suszy nad siarczanem sodu. W wyniku krystalizacji zanieczyszczonego produktu otrzymuje się tytułowy związek w postaci lekko żółtych kryształów'. Temp. topn. = 147-149°C; TLC (EtOAc/heksan 1:3): Rf = 0,25.
c) kwas cis-2-[N-(2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksalin-5-ylometylo)amino]cykloheksano-1 -k arbok syl o wy
189 637
105 mg (0,588 mmola) kwasu cis-2-aminocykloheksanokarboksylowego i 82 μΐ (0,588 mmola) trietyloaminy dodaje się kolejno do roztworu 129 mg (0,490 mmola) 2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksalino-5-karboaldehydu w 1 ml dichlorometanu i 2 ml etanolu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej do zawiesiny dodaje się 1 g bezwodnego siarczanu sodu, po czym mieszaninę miesza się przez następne 20 godzin w temperaturze pokojowej. Gęstą zawiesinę rozcieńcza się 0,5 ml etanolu i dodaje się 46 mg (1,23 mmola) borowodorku sodu. Po 3 godzinach mieszania dodaje się 0,5 ml acetonu, a po kolejnych 10 minutach 0,3 ml kwasu octowego, po czym całość przesącza się. Stałą pozostałość przemywa się etanolem i dichlorometanem. Przesącz poddaje się oczyszczaniu chromatograficznemu na kolumnie z żelem krzemionkowym, najpierw stosując mieszaninę dichlorometan/octan etylu (97:3), a następnie mieszaninę dichlorometan/metanol/lodowaty kwas octowy (90:9:1). Tytułowy związek otrzymuje się w postaci białego proszku.
Przykład 3
Następujące związki wytwarza się również w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 2:
Bromowodorek kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)aminometanofosfonowego;
Chlorowodorek kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tertahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-(3-metoksyfenylo)metanofosfonowego, FAB-MS: M+ = 436; HPLC: CH3CN/H2O + 0,1% kwasu trifluorooctowego 20:80 Rt = 4,2 minuty (Nucleosil 100, C18, 5 μM, 250 x 4,6 mm);
Bromowodorek kwasu [(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino)-(3-hydroksyfenylo)metylo]fosfonowego, FAB-MS: M+ = 422; HPLC: CH3CN/H2O + 0,1% kwasu trifluorooctowego 20:80 Rt = 2,9 minuty (Nucleosil 100, C18, 5 μΜ, 250 x 4,6 mm);
Bromowodorek kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-3 -aminopropano-1 -fosfonowego.
Przykład 4
Bromowodorek kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminoetanofosfonowy
380 mg (0,949 mmola) estru dimetylowego kwasu N-(2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminoetanofosfonowego i 1,23 ml (10 równoważników) bromku trimetylosililowego rozpuszcza się w 20 ml dichlorometanu, po czym roztwór miesza się przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się przez odparowanie, po czym pozostałość miesza się w 40°C przez 17 godzin w 6 ml około 33% roztworu bromu w kwasie octowym. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem dietylowym, odsącza się wytrącony osad, przemywa go dokładnie eterem dietylowym i suszy. Tytułowy związek otrzymuje się w postaci żółtawego ciała stałego. Temp. topn. = 235°C (rozkład).
Substraty można otrzymać, na przykład, w sposób następujący:
a) Ester dimetylowy kwasu N-(2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminoetanofosfonowego
0,19 ml (1,2 równoważnika) trietyloaminy, 0,215 ml (1,5 równoważnika) trimetylochlorosilanu oraz 0,104 ml fosforanu (III) dimetylu rozpuszcza się w dichlorometanie w 0°C, po czym roztwór miesza się przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór 329 mg (1,135 mmola) 2,3-dimetoksy-5-etylidenoaminometylo-7-nitrochinoksaliny w dichlorometanie, po czym całość miesza się w 0°C przez 5 godzin, a następnie - w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Roztwór rozcieńcza się wodą i ekstrahuje trzykrotnie dichlorometanem. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymuje się w postaci żółtego ciała stałego.
b) 2,3-Dimetoksy-5-etylidenoaminometylo-7-nitrochinoksalina
300 mg (1,135 mmola) 2,3-dimetoksy-5-aminometylo-7-nitrochinoksaliny, 500 mg (3,7 równoważnika) siarczanu magnezu i 200 mg (1,28 równoważnika) węglanu potasu zawiesza się w 20 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach dodaje się 0,13 ml acetaldehydu, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 7 godzin, odsącza i zatęża przez odparowanie.
189 637
Przykład 5
Następujące związki można również otrzymać w sposób analogiczny do tego opisanego w przykładach 2 do 4:
kwas 11-7-niiro-2,3--łiokso-l,2,3,4-tetrałiydrOchinoksalin-5-ylometyloamino)etanofosfonowy;
kwas 7-bromo-23-diokso-l,2.3,4-tetrahydroc^hnoksalin-5-ylometyloaminometanofosfonowy, temp. topn. > 270°C;
kwas lt(7tbromot2,3-diokso-1,2,3,4ttetrahydrochinoksalint5-ylometyloamino)etanot fosfonowy.
Przykład 6
Tabletki, każda zawierająca 50 mg składnika czynnego, mogą być przygotowane w następujący sposób:
Skład (10 000 tabletek)
składnik czynny 500,0 g
laktoza 500,0 g
skrobia ziemniaczana 352,0 g
żelatyna 8,0 g
talk 60,0 g
stearynian magnezu 10,0 g
dwutlenek krzemu (silnie zdyspergowany) 20,0 g
etanol tyle, ile potrzeba
Składnik czynny miesza się z laktozą i 292 g skrobi ziemniaczanej, po czym mieszaninę zwilża się etanolowym roztworem żelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu do mieszaniny dodaje się pozostałą ilość skrobi ziemniaczanej, stearynian magnezu, talk i dwutlenek krzemu, całość miesza się i prasuje w tabletki, przy czym każda tabletka waży 145,0 mg i zawiera 50,0 mg składnika czynnego; jeżeli pożądane, tabletki mogą być zaopatrzone w nacięcia ułatwiające przełamywanie tabletki w celu lepszego dostosowania dawki.
Przykład 7
Przesączony w warunkach sterylnych wodny roztwór żelatyny, zawierający 20% cyklodekstryn jako substancje ułatwiające rozpuszczanie oraz zawierający 3 mg związku według któregokolwiek z przykładów 3 do 5, miesza się w warunkach aseptycznych, ogrzewając, ze sterylnym roztworem żelatyny, zawierającym fenol jako środek konserwujący, w taki sposób, że 1,0 ml roztworu ma następujący skład:
składnik czynny 3 mg
żelatyna 150,0 mg
fenol 4,7 mg
woda destylowana z 20% cyklodekstryn jako substancji ułatwiających rozpuszczanie 1,0 ml
Przykład 8
W celu otrzymania sterylnej suchej substancji do zastrzyków, 5 mg jednego ze związków o wzorze I wspomnianych w poprzednich przykładach jako składniki czynne rozpuszcza się w 1 ml roztworu wodnego, zawierającego 20 mg mannitolu i 20% cyklodekstryn jako substancji ułatwiających rozpuszczanie. Roztwór przesącza się w warunkach sterylnych i wprowadza w warunkach aseptycznych do ampułki o pojemności 2 ml, zamraża głęboko i poddaje liofilizacji. Przed użyciem liofilizat rozpuszcza się w 1 ml wody destylowanej lub 1 ml roz189 637 tworu soli fizjologicznej. Roztwór podaje się domięśniowo lub dożylnie. Preparat ten może być również wprowadzany do dwukomorowych ampułek iniekcyjnych.
Przykład 9
000 tabletek powlekanych, każda zawierająca 100 mg związku według któregokolwiek z przykładów 2 do 5, można otrzymać w następujący sposób:
składnik czynny 1000 g
skrobia kukurydziana 680 g
koloidalny kwas krzemowy 200 g
stearynian magnezu 20 g
kwas stearynowy 50 g
sól sodowa karboksymetyloskrobi 250 g
woda tyle, ile potrzeba
Mieszaninę jednego ze związków o wzorze I wspomnianego w poprzednich przykładach jako składnik czynny, 50 g skrobi kukurydzianej oraz koloidalnego kwasu krzemowego poddaje się przetwarzaniu z pastą zawierającą 250 mg skrobi kukurydzianej i 2,2 kg wody deminerahzowanej do utworzenia wilgotnej masy. Wilgotną masę przeciska się przez sito o średnicy oka wynoszącej 3 mm i suszy się w 45°C przez 30 minut w suszarce ze złożem fluidalnym. Wysuszone granulki przeciska się przez sito o średnicy oka wynoszącej 1 mm, miesza się z uprzednio przesianą mieszaniną (na sicie o średnicy oka wynoszącej 1 mm) 330 g skrobi kukurydzianej, stearynianu magnezu, kwasu stearynowego i soli sodowej karboksymetyloskrobi, po czym prasuje się całość do uzyskania obustronnie lekko wypukłych tabletek.
189 637
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowa pochodna 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylowa wybrana spośród: kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminoetanofosfonowego;
    kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)aminometanofosfonowego;
    kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-(3-metoksyfenylo)metanofosfonowego;
    kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-3-aminopropano-1-fosfonowego;
    kwasu 1-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino)etanofosfonowego;
    kwasu 7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloaminometanofosfonowego;
    kwasu 1-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino)etanofosfonowego; oraz ich soli.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów patologicznych powiązanych z blokowaniem receptorów AMPA, receptorów kainowych i/lub miejsc wiążących glicynę w receptorach NMDA, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól, razem z typowymi farmaceutycznymi zarobkami i nośnikami.
  3. 3. Nowa pochodna 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylowa będąca bromowodorkiem kwasu [(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino)-(3-hydroksyfenylo)metylo]fosfonowego.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów patologicznych powiązanych z blokowaniem receptorów AMPA, receptorów kainowych i/lub miejsc wiążących glicynę w receptorach NMDA, znamienna tym, ze zawiera bromowodorek kwasu [(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino)-(3-hydroksyfenylo)metylo]fosfonowego razem z typowymi farmaceutycznymi zarobkami i nośnikami.
    Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylowych wybranych spośród: kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminoetanofosfonowego, kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)aminometanofosfonowego, kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-(3-metoksyfenylo)metanofosfonowego, kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-3-aminopropano-1-fosfonowego, kwasu l-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino)etanofosfonowego, kwasu 7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloaminometanofosfonowego, kwasu 1-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino) etanofosfonowego, bromowodoru kwasu [(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometyloamino)-(3-hydroksyfenylo)metylo]fosfonowego, które określane są poniżej wspólnie jako „związki według wynalazku” oraz ich soli. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej do leczenia stanów patologicznych powiązanych z blokowaniem receptorów AMPA, receptorów kainowych i/lub miejsc wiążących glicynę w receptorach NMDA, zawierającej związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól, razem z typowymi farmaceutycznymi zarobkami i nośnikami.
    Strukturalnie zbliżone chinoksalinodiony o własnościach przeciwdrgawkowych znane są z opisów WO-A-9512417, WO-A-9608485 i WO-A-9609295. Jednakże związki te nigdy nie
    189 637 zostały uzyskane w postaci preparatów farmaceutycznych, głównie z powodu problemów związanych z rozpuszczalnością. Nierozpuszczalność chinoksalinodionów jest powszechnie znana jako przeszkoda w ich zastosowaniu leczniczym (por. np. Xue D. i inni, J. Cerebral blood flow and metabolism 1994, 14: 251-261).
    Obecnie dokonano zaskakującego odkrycia, że związki według wynalazku oprócz posiadania dobrych własności przeciwdrgawkowych wykazują rozpuszczalność w wodzie umożliwiającą uzyskanie ich w postaci preparatów farmaceutycznych.
PL96324992A 1995-08-31 1996-08-19 Nowe pochodne 2,3-diokso-1,2,3,4 tetrahydrochinoksalinylowe PL189637B1 (pl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH247995 1995-08-31
CH273495 1995-09-27
CH274795 1995-09-28
CH121396 1996-05-10
CH163096 1996-06-28
PCT/EP1996/003644 WO1997008155A1 (en) 1995-08-31 1996-08-19 Novel 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoyxalinyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324992A1 PL324992A1 (en) 1998-07-06
PL189637B1 true PL189637B1 (pl) 2005-09-30

Family

ID=27508939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324992A PL189637B1 (pl) 1995-08-31 1996-08-19 Nowe pochodne 2,3-diokso-1,2,3,4 tetrahydrochinoksalinylowe

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6080743A (pl)
EP (1) EP0853617B1 (pl)
JP (1) JP3159711B2 (pl)
KR (1) KR100462337B1 (pl)
CN (1) CN1137886C (pl)
AR (1) AR005229A1 (pl)
AT (1) ATE260902T1 (pl)
AU (1) AU705871B2 (pl)
BR (1) BRPI9603626B8 (pl)
CA (1) CA2227851C (pl)
CZ (1) CZ56298A3 (pl)
DE (1) DE69631774T2 (pl)
DK (1) DK0853617T3 (pl)
ES (1) ES2217324T3 (pl)
HK (1) HK1010196A1 (pl)
HU (1) HUP9801676A3 (pl)
IL (1) IL122987A (pl)
MY (1) MY132385A (pl)
NO (1) NO310236B1 (pl)
NZ (1) NZ316497A (pl)
PL (1) PL189637B1 (pl)
PT (1) PT853617E (pl)
SI (1) SI0853617T1 (pl)
SK (1) SK25298A3 (pl)
TR (1) TR199800349T2 (pl)
WO (1) WO1997008155A1 (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046539A1 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Warner-Lambert Company Amide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
WO1998017672A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Novartis Ag Substituierte aminoalkanphosphonsäuren
WO1998023599A1 (en) * 1996-11-25 1998-06-04 Warner-Lambert Company Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6172065B1 (en) * 1997-03-04 2001-01-09 Warner-Lambert Company Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
US6340758B1 (en) 1997-05-16 2002-01-22 Warner-Lambert Company Conformationally semi-constrained quinoxaline 2,3-diones as neuroprotective agents
US6096744A (en) * 1998-05-04 2000-08-01 Warner-Lambert Company Sulfonamide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
WO2001092226A1 (en) * 2000-05-25 2001-12-06 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
AU2002250256B2 (en) * 2001-03-08 2008-04-03 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
TW200403066A (en) * 2002-04-30 2004-03-01 Novartis Ag New uses of substituted aminoalkanephosphonic acids
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
GB0310868D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2007507514A (ja) * 2003-09-30 2007-03-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キノキサリン化合物
US20060020029A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-26 Shimasaki Craig D Pharmaceutical compositions from ethnobotanicals
UA95788C2 (en) * 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
MX2009014216A (es) * 2007-06-29 2010-07-05 Univ Emory Antagonistas del receptor nmda para neuroproteccion.
US20130053381A1 (en) 2010-05-20 2013-02-28 Novartis Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl-sulfonamide derivatives
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
JO3225B1 (ar) * 2012-11-27 2018-03-08 Lilly Co Eli 6-((s)-1-{1-[5-(2-هيدروكسي-إيثوكسي)-بيريدين-2-يل]-1h-بيرازول-3-يل}إيثيل)-3h-1 ، 3-بنزو ثيازول-2- أون باعتباره مضاد مستقبل ampa يعتمد على tarp- جاما 8
CN103435561B (zh) * 2013-08-19 2016-08-10 上海交通大学 一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用
EP3573960B1 (en) * 2017-01-27 2023-08-16 Genfit N-{[2-(piperidin-1-yl)phenyl](phenyl)methyl}-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-yl)acetamide derivatives and related compounds as ror-gamma modulators for treating autoimmune diseases
CA3067162A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Glytech Llc. Treatment of depression with nmda antagonists and d2/5ht2a or selective 5ht2a antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
JPH04506967A (ja) * 1989-07-27 1992-12-03 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 高血圧症治療用腎選択性生成物
US5631373A (en) * 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
GB9418443D0 (en) * 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9801676A2 (hu) 1999-03-29
IL122987A0 (en) 1998-08-16
JPH11511444A (ja) 1999-10-05
EP0853617B1 (en) 2004-03-03
DK0853617T3 (da) 2004-07-05
DE69631774T2 (de) 2005-01-13
CA2227851A1 (en) 1997-03-06
BRPI9603626B8 (pt) 2021-07-06
CN1193968A (zh) 1998-09-23
EP0853617A1 (en) 1998-07-22
SI0853617T1 (en) 2004-08-31
CN1137886C (zh) 2004-02-11
SK25298A3 (en) 1998-09-09
PT853617E (pt) 2004-06-30
HUP9801676A3 (en) 1999-04-28
AU6874296A (en) 1997-03-19
ES2217324T3 (es) 2004-11-01
PL324992A1 (en) 1998-07-06
AU705871B2 (en) 1999-06-03
NZ316497A (en) 2000-01-28
KR100462337B1 (ko) 2005-02-28
MX9801643A (es) 1998-08-30
CA2227851C (en) 2009-01-06
AR005229A1 (es) 1999-04-28
MY132385A (en) 2007-10-31
US6080743A (en) 2000-06-27
HK1010196A1 (en) 1999-06-17
KR19990044275A (ko) 1999-06-25
TR199800349T2 (xx) 1998-09-21
WO1997008155A1 (en) 1997-03-06
ATE260902T1 (de) 2004-03-15
NO310236B1 (no) 2001-06-11
BRPI9603626B1 (pt) 2016-08-23
IL122987A (en) 2001-08-08
NO980814L (no) 1998-04-21
CZ56298A3 (cs) 1998-06-17
JP3159711B2 (ja) 2001-04-23
DE69631774D1 (de) 2004-04-08
NO980814D0 (no) 1998-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189637B1 (pl) Nowe pochodne 2,3-diokso-1,2,3,4 tetrahydrochinoksalinylowe
ES2264171T3 (es) Acidos aminoalcanofosfonicos sustituidos.
US4634689A (en) Phosphinylalkanoyl imino acids
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
US20040019017A1 (en) Caspase inhibitor prodrugs
NO303541B1 (no) Substituerte bifenylpyridoner og deres anvendelse til fremstilling av legemidler
CS272767B2 (en) Method of benzimidazole derivatives production
HU220042B (hu) Imidazopiridinszármazékok, eljárás ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HUT63627A (en) Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
PL178326B1 (pl) Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmaceutyczna
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
HU211942A9 (en) Benzimidazole phosphono-amino acids
SK8752002A3 (en) Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
JPS60156671A (ja) ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
HU229227B1 (en) 10-amino-aliphatic-dibenzo-[b,f]oxepine derivatives of antineurodegenerative activity
PT610698E (pt) Imidazo(4,5-b)piridinas e benzimidazoles substituidos como antagonistas de anguitensina ii
US20210053951A1 (en) Salt Forms Of 4-Cyano-N-(4,4-Dimethylcyclohex-1-EN-1-YL)-6-(2,2,6,6-Tetramethyltetrahydro-2H-Pyran-4-YL)Pyridin-3-YL)-1H-Imidazole-2-Carboximide
JP2001515509A (ja) 新規キノリン−およびナフタレンカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法
WO1999052903A1 (en) Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk1 antagonists
JPH02286677A (ja) テトラゾール置換ピペラジン化合物および該化合物を含有する医薬製剤
PL191728B1 (pl) Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania
US5707979A (en) Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use
JP5796872B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
AU2021231787B2 (en) Processes for producing amide compounds, and their crystalline and salt form

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140819