CZ56298A3

CZ56298A3 - 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinylové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ56298A3
Application number: CZ98562A
Authority: CZ
Inventors: Pierre Acklin; Hans Allgeier; Yves Auberson; Michel Biollaz; Robert Moretti; Silvio Ofner; Siem Jacob Veenstra
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-08-31
Filing date: 1996-08-19
Publication date: 1998-06-17
Also published as: CA2227851C; NZ316497A; DE69631774D1; HK1010196A1; WO1997008155A1; IL122987A; PL189637B1; NO980814L; HUP9801676A2; JPH11511444A; PL324992A1; NO310236B1; CN1193968A; AU6874296A; DE69631774T2; SK25298A3; BRPI9603626B8; CA2227851A1; DK0853617T3; EP0853617B1

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká přípravy a použiti 2,3-dioxo-

1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinylových derivátů obecného vzorce I

(I),

Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem mají významné farmakologické vlastnosti. Vykazují vysoký stupeň vazebné afinity k receptorům AMPA, receptorům kainátu a/nebo k vazebným místům glycinu receptorů NMDA. Afinita ke zmíněným receptorům je v závislosti na struktuře celková nebo selektivní. Vybrané sloučeniny obecného vzorce I vykazují zvlášť silnou afinitu pro AMPA a/nebo pro vazebná místa kainátu a méně silnou afinitu pro vazebná místa glycinu reptoru NMDA.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití 2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalinylových derivátů obecného vzorce I

(O,

			• « · · · · · · Ιφ
			• ·*· · 9 ·	• · · · • « ··
			Z · * · * ·	♦ · · · Φ > · ·
kde				• · · ·
jeden ze	zbytků	Ri a R₂ je	skupina Rs a druhý	je skupina
obecného	vzorce	-CH(R₆) -alk-R₇	(Ia), -alk-CH (R₆)-R₇	(Ib) ,	-alk-
N(R₈)-X-R₇	(Ic) ,	-alk-N⁺ (R_s) (R₉	)-X-R₇ A'(Id), -alk-	-0-X-R₇	(Ie)
nebo -alk-	-S-X-R₇	(if),

R_3r Ro a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, ' kyano skupina nebo nitro skupina,

R_Ě je nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou substituovaná a/nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovaná amino skupina,

R₇ je atom vodíku; alifatický .zbytek, cykloalifatický zbytek nebo heterocykloalifatický zbytek; kyano skupina; acylová skupina odvozená od kyseliny uhličité nebo od poloesteru nebo poloamidu kyseliny uhličité, od kyseliny sírové nebo od alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo od kyseliny fosforečné nebo esteru kyseliny fosforečné; amino skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatickou skupinou nebo arylalifatickou skupinou a/nebo substituovaná alifatickou, arylalifatickou nebo aromatickou acylovou skupinou; nebo aromatický nebo heteroaromatický zbytek,

Re je atom vodíku; alifatický nebo arylalifatický zbytek; nebo ac-y-lová sk-up-ina- odvozená· od a-l-i-fat-íc-ké·· nebo a-rylalifatické karboxylové kyseliny nebo od alifatického nebo arylalifatického poloesteru kyseliny uhličité, nebo

R₇ a R_e společně s X a- atomem dusíku vázaným k R_e a X tvoří nesub.stituovanou nebo substituovanou monoazacykloalkylovou skupinu nebo diazacykloalkylovou skupinu, azoxacykloalkylovou skupinu, azathiacykloalkylovou skupinu nebo popřípadě oxidovaný thiacykloalkylový zbytek vázaný přes atom dusíku, nebo nesubstituovaný nebo substituovaný, popřípadě částečně hydrogenovaný arylový nebo heteroarylový zbytek,

• « ♦ · ·Φ

Rg je alifatický nebo arylalifatický zbytek, nebo

Rg, R@ a Rg společně s X a atomem dusíku vázaným k Re, Rg a X tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný kvarterni heteroarylový zbytek vázaný přes kvarterni atom dusíku, s A, což je anion protické kyseliny, alk je nižší alkylenová skupina, a

X (pokud společně s R? a Rg a atomem dusíku vázaným k R_e a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k R₈, Rg a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je dvouvazný alifatický zbytek, cykloalifatický zbytek nebo arylalifatický zbytek nebo a přímá vazba, pod podmínkou, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde Rj je skupina obecného vzorce Ic, R₂ a R₃ jsou nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina a R₄ je atom vodíku, kdy alk je methylenová skupina, ethylidenová skupina nebo propylidenová skupina, je skupina -N(R_e)-X-R₇ jiná než pětičlenný monoazaheteroarylový, diazaheteroarylový, triazaheteroarylový nebo tetraazaheteroarylový zbytek, který je vázaný přes atom dusíku a je popřípadě spojený s benzo skupinou a/nebo substituovaný alkylovou skupinou, která má až 6 atomů uhlíku nebo substituovaný v poloze ω skupinou vzorce -N(RJ-R_b, kde R_aa R_b jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina s nižší alkylovou skupinou nebo pyridylalkylová skupina s nižší alkylovou skupinou nebo společně s atomem dusíku, která je k nim vázaný tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, Ν'-nižší alkylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo azepinovou skupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli pro přípravu léků pro léčbu onemocnění, která vznikají jako odpověď na blokováni vazebných míst AMPA, kainátu a/nebo glycinu receptoru NMDA, • · · · · · a také sloučenin obecného vzorce I, pod podmínkou, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde Ri, R₃a R₄ jsou atom vodíku a R₂ je skupina obecného vzorce Ib, kdy alk je methylenová skupina, R₆ je jiný než amino skupina nebo R₇ je jiný než karboxylová skupina, s další podmínkou, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde Ri, R₃ a R« jsou atom vodíku a R? je skupina obecného vzorce Ic, kdy alk je methylenová skupina, je skupina -N(R₈)-X-R₇ jiná než 1-imidazolylová skupina nebo kdy alk je ethylenová skupina, je skupina -N(R₈)-X-R₇ jiná než amino skupina, dipropylamino skupina, N~ (2^_fenylethyl) -N-propylantiuo skupina a. Ν’~(·2^_ chlorfenyl)piperazinová skupina, a konečně s podmínkou, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde Ri je skupina obecného vzorce Ic, jsou R₂ a R₃ nezávisle na ostatních atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina a.

je atom vodíku, když alk je methylenová skupina, ethylidenová skupina nebo propylidenová skupina, je skupina -N(R₈)-X-R₇ jiná než pětičlenný monoazaheteroarylový, diazaheteroarylový, tríažaheteroarylový nebo tetraazaheteroarylový zbytek, který je vázaný přes atom dusíku a je popřípadě spojený s benzo skupinou a/nebo substituovaný alkylovou skupinou, která má až 6 atomů uhlíku nebo substituovaný v poloze ω skupinou vzorce -N(R_a)-R_b, kde . ,R_a. a. ...Rb. jsou.. nezávisle... .atom vodíku, ..alkylová skupina·, cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina s nižší alkylovou skupinou nebo pyridylalkylová skupina s nižší alkylovou skupinou nebo společně s atomem dusíku, která je k nim vázaný tvoří pyrrolidinovou skupinu, . .piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, Ν'-nižší alkylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo azepinovou skupinu, jako takových nebo jejich solí, ' jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

• »

Nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovaná amino skupina je, například, amino skupina, nižší alkylamino skupina, nižší alkanoylamino skupina, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkanoylovou skupinu nebo dialkylamino skupina obsahující dvě nižší alkylové skupiny.

Alifatické zbytky jsou, například, nižší alkylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylovou skupinu nebo polyhalogenalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu.

Cykloalifatické zbytky jsou, například, tříčlenné až osmičlenné, zvláště- tříčlenné až sedmičlenné, cykloalkylové zbytky, které jsou nesubstituovaná nebo substituované volnou nebo alifaticky esterifikovanou karboxylovou skupinou a/nebo nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou substituovanou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovanou amino skupinou, jako je odpovídající cykloalkylová skupina, karboxycykloalkylová skupina, nižší alkoxykarbonylcykloalkylová skupina, aminocykloalkylová skupina nebo monoalkylaminocykloalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo dialkylaminocykloalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, zvláště cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, •

í>

• to · · to to to • ··· to to « to •· to •to •· * * · ·♦ ···· • · · · to · · to to toto · · · to * v toto toto cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, 2-aminocyklohexylová skupina,

4-karboxycyklohexylová skupina, 3-karboxycyklohexylová skupina nebo 2-karboxycyklopentylová skupina.

Heterocykloalifatické zbytky jsou, například, monoazacykloalkylová skupina nebo diazacykloalkylová skupina, azoxacykloalkylová skupina nebo azathiacykloalkylová skupina obsahující tři až osmi, zvláště tří až šestičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný oxo skupinou, hydroxylovou skupinou a/nebo volnou nebo alifaticky esterifikovanou karboxvlovou skupinou, jako jsou pyrrolidin~lylová skupina (pyrrolidinová skupina), pyrrolidin-2-ylová skupina, piperidin-l-ylová skupina (piperidinová skupina), piperidin-2-ylová skupina, morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina nebo'nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovaná piperazinová skupina, například pyrrolidinová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, piperidinová skupina, karboxypiperidinová . skupina, alkoxykarbonylpiperidinová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, morfolinová skupina nebo thiomorfolinová skupina, zvláště morfolinová skupina, 5-oxopyrrolidin-2-yl'ová skupina/ nebo 2-karboxypyrrolidinová skupina.

Acylová skupina odvozená poloesteru nebo poloamidu například, od alifatického nebo nesubstituovaného nebo nebo od odvozená, arylaíifatického poloésťěřu alifaticky, arylalifaticky nebo od kyseliny uhličité kyseliny uhličité je nebo aromaticky substituovaného amidu kyseliny uhličité, například, volná nebo alifaticky nebo arylalifaticky esterifikovaná karboxylové skupina, jako je alkoxykarbonylová obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nebo fenylalkoxykarbonylová obsahující nižší alkoxylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu · a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo nesubstituovaná nebo alifaticky, arylalifaticky nebo aromaticky substituovaná • « • · «

• φ « φφ φ« karbamoylová skupina, jako je karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dialkylkarbamoylová obsahující nižší alkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkoxylovou_ skupinu a nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karbamoylalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-karbamoylalkyl-N-alkylkarbamoylová’ skupina obsahující nižší alkylové skupiny, nebo fenylkarbamoylová skupina nebo fenylalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, polyhalogen alkoxy skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, nitro skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, fenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Acylová skupina odvozená od kyseliny sirové nebo od alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny je, například, sulfo skupina, nižší alkansulfonylová skupina, nebo benzylsulfonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, nebo naftalensulfonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná dialkylamino skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu.

Acylová skupina odvozená od kyseliny fosforečné nebo od esteru fosfonové kyseliny je, například, fosfono skupina nebo trialkylfosfonová skupina obsahující nižší alkylové skupiny.

Amino skupina, která je nesubstituovaná nebo alifaticky nebo arylalifaticky substituovaná a/nebo substituovaná alifatickou, arylalifatickou nebo aromatickou acylovou skupinou je, například, amino skupina, nižší alkylamino skupina,

φ« φφ • φ · φ φφ

Φ φ φ • φ φ* dialkylamino skupina obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylamino skupina, nebo fenylalkylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, benzoylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo naftoylamino skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo ureido skupina nebo amidinová skupina.

Nesubstituované nebo substituované aromatické zbytky jsou, například, fenylová skupina nebo naftylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylamino skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Nesubstituované nebo substituované heteroaromatické zbytky jsou popřípadě částečně hydrogenované, pětičlenné nebo šestičlenné monocyklické heteroarylové . skupiny nebo bicyklické heteroarylové skupiny ' skládající se z pětičlenný až šestičlenných kruhů, jako jsou furylová skupina, alkylfurylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 4methylfur-2-ylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, například imidazol-4-ylová skupina, oxazolylová skupina, karboxyalkyl(oxo)oxazolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 2,5-dihydro-3-oxo-l,2-oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, dihydrothiazolylová skupina, například 4,5-dihydrothiazolylová skupina, karboxyalkylthiazolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 4-karboxymethylthiazolylová skupina, alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, například 4methoxykarbonylmethylthiazolylová skupina nebo 4ethoxykarbonylmethylthiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, indolylová skupina, například indol-3-ylová skupina, chinolinylová skupina, například chinolin-4-ylová skupina, benzazepinylová skupina nebo karboxyalkyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 1karboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinová skupina.

Arylalifatické zbytky jsou, například, fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxyovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nébo trifluormethylovou skupinou.

Acylová skupina odvozená od arylalifatické karboxylové kyseliny je, například, nižší alkanoylová skupina, nižší alkenoylová skupina, nebo fenylalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy .skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Acylová skupina odvozená od alifatického nebo arylalifatického poloesteru kyseliny uhličité je, například, nižší alkoxykarbonylová skupina, nebo fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

·* ·· • « ·

Nesubstituovaná nebo substituovaná monoazacykloalkylová skupina nebo diazacykloalkylová skupina, azoxacykloalkylová skupina, azathiacykloalkylová skupina nebo popřípadě oxidovaná thiacykloalkylová skupina, kterou tvoří R? a R₈ společně s X a atomem dusíku vázaným k R_e a X vázaná přes atom dusíku je, například, tříčlenná až sedmičlenná, zvláště pětičlenná až sedmičlenná, monocyclická monoazacykloalkylová skupina nebo diazacykloalkylová skupina, azoxacykloalkylová skupina, azathiacykloalkylová skupina nebo popřípadě oxidovaná thiacykloalkylová skupina nebo bicyklická azacykloalkylová skupina skládající se z pětičlenných a/nebo šestičlenných kruhů, s výhodou pyrrolidinová skupina, imidazolidinová skupina, tetrahydrothiazolylová skupina, piperidinová skupina, morfolino skupina, thiomorfolino skupina, piperazinová skupina, homopiperidinová skupina nebo 1-azabicyklononylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatickým, arylalifatickým nebo aromatickým zbytkem, jako je nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo fenylová skupina, volná, esterifikovaná nebo amidická karboxylová skupina, jako je karboxylová . skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nesubstituovaná· nebo substituovaná fenylkarbamoylová skupina, nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovaná amino skupina, jako, je dialkylamino skupina obsahující nižší a-lkylové skupiny nebo nižší alkanoylamino skupina, 2-oxoimidazolidinová skupina, volná nebo esterifikovaná fosfono skupina, jako je fosfono skupina nebo trialkylfosfono skupina obsahující nižší alkylové skupiny, tetrazolylová skupina, acylová skupina odvozená od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny, jako je nižší alkanoylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná benzoylová skupina, například fluorbenzoylová skupina, hydroxylová skupina, oxo a/nebo nižší alkoxy skupina, jako je pyrrolidinová skupina, nižší alkylpyrrolidinová skupina, karboxypyrrolidinová skupina, například 2ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ ·

Φ ΦΦΦ • ΦΦΦ Φ Φ

Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ · Φ Φ Φ · ΦΦ · ·

ΦΦΦ ΦΦΦΦ

Φ ΦΦ· Φ φ φ

Φ ♦ · Φ φ *

Φ ·ΦΦφ φφφφ ΦΦΦ ΦΦ φφφφ karboxypyrrolidinová skupina, nižší alkoxykarbonylpyrrolidinová skupina, hydroxypyrrolidinová skupina, například 3hydroxypyrrolidinová skupina, hydroxyalkylpyrrolidinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 2hydroxymethylpyrrolidinová skupina, monooxopyrrolidinová skupina nebo dioxopyrrolidinová skupina, například 2oxopyrrolidinová skupina nebo 2,5-dioxopyrrolidinová skupina, nižší alkyl(oxo)pyrrolidinová skupina, například 2-methyl-5oxo-pyrrolidinová skupina, hydroxyalkyl(oxo)pyrrolidinová skupina obsahující nižší alkylovou .skupinu, například 2 hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidinová lidinová skupina, například skupina, karboxy(oxo)pyrro5-karboxy-2-oxopyrrolidinová skupina, 2-karboxy-4-hydroxypyrrolidinová skupina nebo 2karboxy-3-hydroxypyrrolidinová skupina, nižší alkoxykarbonyl(oxo)pyrrolidinová skupina, 2~oxoimidazoilidinová skupina, například 2-oxo-3-fenylimidazolidinová skupina, tetrahydrothiazolylová skupina, například tetrahydrothiazol-l-ylová skupina, piperidinová skupina, nižší alkylpipeddino, například 4methylpiperidino,

3-methylpiperidinová skupina nebo 4- butylpiperidinová skupina, obsahující nižší alkylové dimethylpiperidinová skupina, dialkylpiperidinová skupina skupiny, například 2,6karboxypiperidinová skupina, například 4-karboxypiperidinová skupina, 2-karboxypiperidinová skupina nebo

3-karboxypiperidinová skupina, nižší alkoxykarbonylpiperidinová skupina, například 4-ethoxykarbonylpiperidinová skupina nebo 'Ž-ethoxykarbonylpiperidinová skupina, fenylkarbamoylpiperidinová skupina, například 3fenylkarbamoylpiperidinová skupina, 2-fenylkarbamoylpiperidinová skupina nebo 4-fenylkarbamoylpiperidinová skupina, oxopiperidinová skupina, například 4-oxopiperidinová skupina, dioxopiperidinová skupina, například 3, 6-oxo(fenylalkyl) piperidinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 2-benzyl-4-oxo-piperidinová skupina, dioxopiperidinová skupina, oxo(fenyl)piperidinová skupina, například 2oxo-3-fenylpiperidinová skupina nebo 2-oxo-5-fenyí-piperidinová skupina, hydroxypiperidinová skupina, například 4-hydroxy12

♦ ·	»·«·	··		99	99			··
•	•	•	*	• ·	9	9	•		»
•	• ··	•		•	•	9		• ·
«	*	.* ·	«		• · ·		Φ		•
*	*	•	*	•			•		•
		t·			9			9 9

piperidinová skupina nebo 3-hydroxypiperidinová skupina, hydroxy(fenylalkyl)piperidinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 2-benzyl-4-hydroxypiperidinová skupina, karboxy(hydroxy)piperidinová skupina, například 2karboxy-4-hydroxypiperidinová skupina, dialkylaminopiperidinová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, například 4 dimethylaminopiperidinová skupina, nižší alkanoylaminopiperidinová skupina, například 4-acetylamino piperidinová skupina, alkanoylamino(fenylalkyl)piperidinová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, například 4-acetylamino-2-benzyl-piperidinová skupina, nižší alkanoylamino (fenyl)piperidinová skupina.· ₃ například 4acetylamino-2-fenyl-piperidinová skupina, fenylpiperidinová skupina, například 4-fenylpiperidinová skupina, nižší alkoxypiperidinová skupina, například 4-methoxypiperidinová skupina, alkoxyalkylpiperidinová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, například 4methoxy-4-methyl-piperidinová skupina, dialkoxypiperidinová skupina obsahující nižší, alkoxylové skupiny, například 4,4dimethoxypiperidinová skupina, dialkoxyalkylpiperidinová skupina obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylovou skupinu, například 2-benzyl-4,4-dimethoxypiperidinová skupina, nižší alkylenedioxypiperidinová skupina, například 4ethylendioxypiperídinová skupina, hydroxyalkylpiperidinová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 2-(,2hydróxyethyl)piperidinová. . skupina, . 2-hydr.oxymeth-y-l-pipe-r-id-i-nováskupina, 4-(1-hydroxyethyl)piperidinová skupina, 4-hydroxymethylpiperidinová skupina, nesubstituovaná nebo halogenovaná benzoylpiperidinová skupina, například 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinová skupina, nižší alkanoylpiperidinová skupina, například 4-acetylpiperidinová skupina, nebo oxoimidazolidinpiperidinová skupina, například 4-(2-oxoimidazolidino)piperidinová skupina, homopiperidinová skupina, oxohomopiperidinová skupina, například 2-oxohomopiperidinová skupina, azabicyklononylová skupina, například 1-azabicyklononylová skupina, piperazinová skupina, nižší alkylpiperazinová skupina, • β ··<· *· « * · ♦ * · • ··· · · • ♦ · · « • · · » · ·♦· ·♦» ·♦ ί·

například 4-methylpiperazinová skupina, oxopiperazinová skupina, například 3-oxopiperazinová skupina, dioxopiperazinová skupina, například

3,5-dioxopiperazinová skupina, nesubstituovaná nebo nižší alkoxylovou skupinou substituovaná fenylpiperazinová skupina, například 4-(4-methoxyfenyl)piperazinová skupina, morfolinová skupina, dialkylmorfolinová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, například 3,5dimethylmorfolinová skupina, nebo thiomorfollnová skupina.

Nesubstituovaná nebo substituovaná, popřípadě částečně hydrogenovaná arylová skupina, kterou tvoří R₇ a R₈ společně s X a atomem dusíku vázaným k R₈ a X je, například, fenylová skupina, cyklohexadienylová skupina, naftylová skupina nebo tetrahydronaftylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina,

3- methoxyfenylová skupina,. 3-karboxyfenylová skupina,

4- fluorfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3fluorfenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina, cyklohexa-1,3-dien-5-ylová skupina nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina.

Nesubstituovaná nebo substituovaná, popřípadě částečně hydrogenovaná heteroarylová skupina, kterou tvoří R? a R₈společně s atomem dusíku vázaným k R₈ a X je, například, popřípadě částečně hydrogenovaná pyrrolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou, jako je pyrrol-l-ylová skupina, 1,5-dihydropyrrol-l-ylová skupina, karboxypyrrolylová skupina, například 2-karboxypyrrol1-ylová skupina nebo 3-karboxypyrrol-l-ylová skupina, nižší alkoxykarbonylpyrrolylová skupina, například 3-methoxykarbonylpyrrol-l-ylová skupina, 3-ethoxykarbonylpyrrol-l-ylová skupina nebo 3-butyloxykarbonylpyrrol-l-ylová skupina, nižší alkanoylpyrrolylová skupina, například 3-acetylpyrrol-l-ylová ·· ·· • · ·· ···· • to toto * · · • ·· • · · to to • · tto toto·» to to ··· • ·

.....· skupina; furylová skupina, například fur-2-ylová skupina; thienylová skupina, například thien-2-ylová skupina nebo thien3-ylová skupina; imidazolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovu skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu a/nebo nižší alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou . skupinu a nižší alkylovou skupinu, jako je imidazol-l-ylová skupina, nižší alkylimidazolylová skupina, například 4methylimidazol-l-ylová skupina, 2-methylimidazol-l -ylová

J J - Ί 1 · . » Ί 2 „ ' u±ci± r^y±±riLl“ dazolylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, například

2-ethyl-4-methyl-imidazol~l-ylová skupina, hydroxyalkylimidazolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 4hydroxymethylimidazol-l-ylová skupina, karboxyalkylimidazolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například karboxymethylimidazol-l-ylová skupina, karboxyalkoxykarbonylaminoalkylimidazolylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, například 4- (3— terč.butyloxykarbonylaminoprop-l-yl)-2-(2-karboxyethyl)-imidazol-l-ylová skupina; popřípadě částečně hydrogenovaná thiazolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu a/nebo nižší alkoxykarbonylalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je thiazol-2-ylová skupina, 3,4-dihydrothiazol-2-ylová skupina, karboxyalkylthiazolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 4-karboxymethylthiazol-2-ylová skupina, nižší alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, například 4- ethoxykarbonylethylthiazol-2-ylová skupina; nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou substituovaná pyrazolylová skupina, jako je pyrazol-l-ylová skupina nebo dialkylpyrazolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 3,5-dimethylpyrazol-l-ylová skupina; triazolylová

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ ·

Φ ΦΦΦ • ΦΦΦ «

Φ Φ ·

ΦΦ ΦΦ • t «··· «» φφ • φ · ♦· · φ • ··· φ ·φ * Φ φ * ΦΦ Φ · · ·Φ

Φ»Φ Φ ΦΦΦ ·· »«ΦΦ skupina, jako je 1,2,4-triazol-l-ylová skupina; nesubstitovaná nebo oxo-substituovaná, popřípadě částečně hydrogenovaná pyridinylová skupina, jako je pyridinylová skupina, například pyridin-2-ylová skupina, 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-ylová skupina, oxodihydropyridinylová skupina, například 2-oxo-l,2dihydropyridin-l-ylová skupina, oxotetrahydropyridinylová skupina, například 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-ylová skupina; pyrazinylová skupina, například pyrazin-2-ylová skupina; indolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou >

skupinou, alkoxvkarbonylalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu a/nebo nitro skupinou, jako je indol-2-ylová skupina, karboxyindolylová skupina, například 2-karboxyindol-l-ylová skupina nebo 3karboxyindol-l-ylová skupina, karboxyalkylindolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 3karboxymethylindol-l-ylová skupina, nižší alkoxykarbonylindolylová skupina, například 3-methoxykarbonylindol-l-ylová skupina nebo 2-butyloxykarbonylindol-l-ylová skupina, alkoxykarbonylalkylindolylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, například 3ethoxykarbonylmethylindol-l-ylová skupina, kyanoalkylindolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, například 3kyanomethylindol-l-ylová skupina, nitroindolylová skupina, například 5-nitroindol-l-ylová skupina; benzofuranylová skupina například benzofuran-2-ylová skupina; nesubstituovaná nebo nitro skupinou substituovaná benzintidazolylová skupina, jako je benzimidazolylová skupina, 5-nitrobenzimidazol-l-ylová skupina nebo 6-nitrobenzimidazol-l-ylová skupina; tetrahydrochinolinylová skupina, jako je 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylová skupina; nesubstituovaná nebo oxosubstituovaná tetrahydroisochinolinylová skupina, jako je 1,2>3,4-tetrahydroisochinolin-lylová skupina nebo 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-ylová «· ···· • 9 · ·

I» »· • ♦ · · tt ·® » ♦ ·

skupina, nebo tetrahydrobenzazepinylová skupina, jako je 2,3, 4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylová skupina.

Dvouvazný alifatický zbytek X je, například, nižší alkylenová skupina, nižší alkenylenová skupina a nižší alkylidenová skupina, které jsou nesubstituované nebo substituované oxo skupinou, hydroxylovou skupinou a/nebo amino skupinou, jako jsou nižší alkylenová skupina, nižší alkylidenová skupina, nižší alkenylenová skupina, oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu obsahující karbonylovou skupinu, oxoalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, -dioxoalkylenová skupina obsahující 'nižší 'alkylenovou skupinu, oxoalkenylenová skupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu, hydroxyalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, oxo(hydroxy)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, aminoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, aminoalkylidenová skupinu obsahující nižší alkylidenovou skupinu, karboxyalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou' skupinu, karboxyalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, karbamoylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylidenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu nebo ω-aza-a-oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo ω-aza-aoxoalkenylenová skupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu.

Dvouvazný cykloalifatický zbytek X je, například, tříčlenný až sedmičlenný, zvláště tříčlenný až pětičlenný, cykloalkylidenový zbytek, jako je cyklopropylidehový zbytek, cyklobutylidenový zbytek nebo cyklopentylidenový zbytek.

Dvouvazný arylalifatický zbytek X je, například, nesubstituované nebo nižší alkylovou skupupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou • to to·toto

♦ to · «« to··« • to «· to to · • · ·· • to toto skupinou, karboxyovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu nebo fenylalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu.

Výše a níže uvedené „nižší zbytky a sloučeniny jsou například ty sloučeniny, které obsahují až 7 atomů, zvláště až 4, atomy uhlíku.

Aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, aminoalkylová .skupina, obsahující 1 až .4- atomy , · uhlíku, jako je aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, 3-aminopropylová skupina nebo 4-aminobutylová skupina.

Aminoalkylenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je„ například, aminoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je aminomethylenová skupina, 2-aminoethylenová skupina, 3-aminopropylenová skupina nebo 4-aminobutylenová skupina.

Aminoalkylidenová skupina je, například, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je aminomethylenová skupina, 2-aminoethylidenová skupina, 3aminopropylidenová skupina nebo 4-aminobutylidenová skupina.

Karbamoylalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, karbamoylalkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karbamoylmethylkarbamoylová skupina, 2-karbamoylethylkarbamoylová 'skupina, 3-karbamoylpropylkarbamoylová skupina nebo 4karbamoylbutylkarbamoylová skupina.

Karbamoylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, karbamoylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karbamoylmethylenová skupina, 2-kárbamoylethylidenová skupina,

3-karbamo.ylpropylidenová skupina, 4-karbamoylbutylidenová skupina, 5-karbamoylpentylidenová

·· ····	9 ·	··	•	··
• ♦ ·	•	•	• ·	Φ *	Φ		•
		•	•	« ♦		• ·
• v	• ·	♦	«	···	Φ		Φ
* ·	•	•	•	Φ	•		•
	•		Φ ···	• V		• ·

skupina nebo

6karbamoylhexylidenová skupina.

N-Karbamoyalkyl-N-alkylkarbamoylová skupina obsahujíc! nižší alkylové skupiny je, například, N-karbamoylalkyl-Nalkylkarbamoylová skupina obsahující v obou alkylových skupinách 1 až 4 atomy uhlíku, jako je zejména N-karboxymethylN-methylkarbamoylová skupina.

Karboxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je,^Jnapříklad, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1... až. 4, a torny uhlíku.,.. j.ako. je- karboxymethylová -skupina-,· l-nebo-

2-karboxyethylová skupina, 3-karboxypropylová skupina nebo 4 karboxybutylová skupina.

Karboxyalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, karboxyalkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karboxymethylkarbamoylová skupina, 2-karboxyethylkarbamoylová skupina, 3-karboxypropylkarbamoylová skupina nebo 4-karboxybutylkarbamoylová skupina.

•Karboxyalkylenová -skupina obsahující 'nižší'alkylenovou'Skupinu je, například, karboxymethylenová skupina, 1- nebo 2karboxyethylenová skupina, 1,3-(1-karboxy)propylenová skupina,

1,3-(3-karboxy)propylenová skupina nebo 1, 4-(4-karboxy)butylenová skupina.

Karboxyalkylidenová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, karboxyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karboxymethyčbenova skupina, 2-karboxyethylidenová skupina, 3-karboxypropylidenová skupina, 4-karboxybutylidenová skupina, 5-karboxypentylidenová skupina nebo 6-karboxyhexylidenová skupina.

Kyanoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je kyanomethylová skupina, 1- nebo 2• · ··♦· kyanoethylová skupina, 3-kyanopropylová skupina nebo 4 kyanobutylová skupina.

Dialkylaminocykloalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny je, například, dialkylaminocykloalkylová skupina obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, jako je dimethylaminocykloalkylová skupina, diethylaminocykloalkylová skupina, N-ethyl-N-methyl-aminocykloalkylová skupina,. N-propylN-methyl-aminocykloalkylová skupina, N-isopropyl-N-methylaminocykloalkylová skupina nebo N-butyl-N-methylaminocykloalkylová skupina, kde cykloalkylová skupina je například, cyklopropylová skupina, cykíobutylová· skupina, cyklopentylová· skupina nebo cyklohexylová skupina.

Dialkylamino skupina obsahující nižší alkylové skupiny je, například, dialkylamino skupina obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, jako je dimethylamino skupina, diethylamino skupina, N-ethyl-N-methylamino skupina, N-propyl-Nmethylamino skupina, N-isópropyl-N-methylamino skupina neboNbutyl-N-methylamino skupina.

I

Dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny je, například, dialkylaminoalkylová skupina obsahující ve všech alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, jako je dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, N-ethylN-methylaminomethylová skupina, N-propyl-N-methyl-aminomethylová skupina, N-isopropyl-N-methyl-aminomethylová skupina nebo N-butyl-N-methylaminomethylová skupina.

Dialkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, dialkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, jako je dimethylkarbamoylová skupina, diethylaminomethylová skupina, Nethyl-N-methyl-karbamoylová skupina, N-propyl-N-methyl-karbamoylová skupina, N-isopropyl-N-methylkarbamoylová skupina nebo N-butyl-N-methylkarbamoylová skupina.

·· ···· *

• · · ·

Dioxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu je, například, dioxoalkylenová skupina obsahující v alkylenové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,2-dioxoethylenová skupina (oxalo skupina), 1,3-(1,2-dioxo)propylenová skupina, 1,3-(2,3dioxo)propylenová skupina nebo 1,4-(1,2-dioxo)propylenová skupina.

Atom halogenu je, například, halogen, který má atomové číslo do včetně, například atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu.

Hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou -skupinu, a -nižší alkylovou -skupinu.· je.,. .například, hydroxy-..—.....

alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2hydroxyethoxymethylová skupina, 2-hydroxymethoxyethylová skupina, 2-(2-hydroxyethoxy)ethylová skupina nebo 3-hydroxymethoxypropylová skupina.

Hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, hydroxyalkylová skupina obsahující v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je hydroxymethylová skupina, 2hydroxyethylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina nebo 4hydroxybutylová skupina.

Hydroxyalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu je, například, hydroxyalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je hydroxymethylenová skupina, 2hydroxypropylidenová skupina, 2-hydroxyethylidenová skupina, 3hydroxypropylidenová skupina nebo 4-hydroxybutylidenová skupina.

N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkanoylovou skupinu je, například, N-alkanoylN-alkylamino skupina obsahující a alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je Nacetyl-N-methylamino skupina, N-propionyl-N-methylamino skupina, N-butyryl-N-methylamino skupina, N-isobutyryl-Nmethylamino skupina nebo N-pivaloyl-N-methylamino skupina.

• · *··· φφ ΦΦ φν φφ ♦ · · φ · · φ φφφφ • φφ* · φ · φφφφ * · · φ φ · φ φφφφ • φφφφ φφφ ····♦·· ·· ··· Φ· Φ·

Nižší alkylidendioxy skupina je, například, alkylidendioxy skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylendioxy skupina, ethylidendioxy skupina nebo isopropylidendioxy skupina; nižší alkylendioxy skupina, například alkylendioxy skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethylendioxy skupina nebo 1,3-propylendioxy skupina.

Nižší alkanoylová skupina je, například, alkanoylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina nebo pivaloylová skupina.

Nižší alkanoylamino skupina je, například, alkanoylamino skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je acetylamino skupina, propionylamino skupina, butyrylamino skupina, isobutyrylamino skupina nebo pivaloylamino skupina.

Alkanoylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je, například, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující, v alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylaminomethylová skupina, propionylaminomethylová skupina, butyrylaminomethylová skupina nebo isobutyrylaminomethylová skupina, a také pivaloylaminomethylová skupina.

Alkanoyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je, například, alkanoyloxyalkylová skupina obsahující v alkanoylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina nebo isobutyryloxymethylová skupina, a také pivaloyloxymethylová skupina.

Nižší alkenoylová skupina je, například, alkenoylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je akryloylová skupina, methakryloylová skupina, krotonylová skupina nebo vinylacetylová skupina.

····

• Μ · « • · · ♦·

Nižší alkenylenová skupina je, například, alkenylenová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je vinylenová skupina,

1.3- prop-2-enylenová skupina, 1,2-prop-2-enylenová skupina,

1.4- but-2-enylenová skupina, 1,2-but-3-enylenová skupina, 1,2pent-4-enylenová skupina, 1,2-hex-4-enylenová skupina nebo 1,2hex-5-enylenová skupina.

Nižši alkoxy skupina je, například, alkoxy skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou alkoxy skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxy skupina, ethoxy skupina, propyloxyskupina, isopropyloxy skupina nebo butyloxy skupina, ale může to být také- isobutyloxy skupina, sec.butyloxy skupina,......terč.butyloxy skupina nebo pentyloxy skupina, hexyloxy skupina nebo heptýloxy skupina.

Nižší alkoxykarbonylová skupina je, například, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxy- ?

karbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propyloxykarbonylová skupina, isopropyloxykarbonylová skupina nebo butyloxykarbonylová skupina, ale může to být také isobutyloxykarbonylová skupina, sec.butyloxykarbonylová skupina, terč.butyloxykarbonylová skupina nebo pentyloxykarbonylová skupina, hexyloxykarbonylová skupina nebo heptyloxykarbonylová skupina.

Nižší alkoxykarbonylamino skupina je, například, alkoxykarbonylamino skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylamino skupina, ethoxykarbonylamino skupina, propyloxykarbonylamino skupina, isopropyloxykarbonylamino skupina nebo butyloxykarbonylamino skupina.

Alkoxykarbonylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je, například, alkoxykarbonylaminoalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylaminoalkylová skupina obsahu23 ♦ ♦ ··♦· • * · ·

9·· · 9* • ·9

···· • · • · 99 jící v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylaminomethylová skupina, ethoxykarbonylaminomethylová skupina, propyloxykarbonylaminomethylová skupina, isopropyloxykarbonylaminomethylová skupina nebo butyloxykarbonylaminomethylová skupina.

Alkoxykarbonylalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je, například, alkoxykarbonylalkylkarbamoylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylalkylkarbamoylová skupina o- -_ obsahující · v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylmethylkarbamoylová skupina, ethoxykarbonylmethylkarbamoylová skupina, propyloxykarbonylmethylkarbarnoylová skupina, isopropyloxykarbonylmethylkarbamoylová skupina nebo butyloxykarbonylmethylkarbamoylová skupina.

Nižší alkoxykarbonylcykloalkylová skupina je, například, alkoxykarbonylcykloalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylcykloalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylcykloalkylová skupina, ethoxykarbonylkarbamoylcykloalkylová skupina, propyloxykarbonylcykloalkylová skupina, isopropyloxykarbonylcykloalkylová skupina nebo butyloxykarbonylcykloalkylová skupina, kde cykloalkylové skupina je, například, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.

Alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je, například, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylmethylová skupina, methoxykarbonylethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylethylová skupina, methoxykarbonyl propylová skupina, ethoxykarbonylpropylová skupina, propyl oxykarbonylmethylová skupina, propyloxykarbonylethylová skupina, isopropyloxykarbonylmethylová skupina, isopropyloxykarbonylethylová skupina nebo butyloxykarbonylmethylová skupina.

Alkoxykarbonylalkylenová’' skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší ' alkylénovou skupinu je, například, -.alkoxykarbonylalkylenová - skupina· obsahující- v alkoxyl-ové·'část i-—2*7-77^ '* až 7 atomů uhlíku a v alkylenové části 2 až 4 atomy uhlíku, s výhodou, alkoxykarbonylalkylenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomů uhlíku a v alkylenové části 2 až 4 atomy uhlíku, jako je 1-methoxykarbonylethylenová skupina, 1-ethoxykarbonylethylenová skupina, 1,3-(methoxykarbonyl)propylenová skupina, 1,3-(ethoxykarbonyl)propylenová skupina, . : ;

1,3-(propyloxykarbonyl)propylenová skupina, 1,3-(butyloxykarbonyl)propylenová skupina, 1,3-(sec.butyloxykarbonyl)propylenová skupina nebo 1,3-(terč.butyloxykarbonyl)propylenová ;

.skupina. . .. ..... . ......... ................. - Alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylidenovou skupinu je, například, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylidenové častil až 7 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonylmethylenová skupina, ethoxykarbonylmethylenová skupina, 2-methoxykarbonylethylidenová skupina, 2-ethoxykarbonylethylidenová skupina, 3-methoxykarbonylpropylidenová skupina, 3-ethoxykarbonylpropylidenová skupina, 4-methoxykarbonylbutylidenová skupina, 4ethoxykarbónylbutylidenová skupina, 5-methoxykarbonyípentylidenová skupina, 5-ethoxykarbonylpentylidenová skupina, 6methoxykarbonylhexylidenová skupina nebo 6-ethoxykarbonylhexylidenová skupina.

• · «**· • · • ··♦

Alkoxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylovou skupinu je, například, alkoxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylových částech až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-methoxyethoxymethylová skupina, 2-ethoxyethoxymethylová skupina, 2-(2-methoxyethoxy)ethylová skupina nebo 2(2-ethoxyethoxy)ethylová skupina.

Alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je, například, alkoxyalkylová skupina obsahující' v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 -atomy uhlíku, jako je 2-methoxyethylová skupina? ethoxymethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2ethoxyethylová skupina, 3-methoxypropylová skupina nebo 4methoxybutylová skupina.

Nižší alkylaminocykloalkylová skupina je, například, alkylaminocykloalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylaminocykloalkylová skupina, ethylaminocykloalkylová skupina, propylaminocykloalkylová skupina, isopropylaminocykloalkylová skupina nebo butylaminocykloalkylová skupina, kde cykloalkylová skupina je, například,, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.

Nižší alkylová skupina je, například, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je zejména methylová skupina nebo ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo butylová skupina, ale může to být také isobutylová skupina, sec.butylová skupina, terč.butylová .skupina nebo alkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, jako je pentylová skupina, hexylová skupina nebo heptylová skupina.

Nižší alkylamino skupina je, například, alkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylamino skupina, ethylamino skupina, propylamino skupina, isopropylamino skupina nebo butylamino skupina.

·· ·· «« ·· • » · · · · · · • « · » · ·♦ * · · · · · · ··· · · • · ··· «·· ·♦♦··♦· ·♦ ·♦·· «* ··

Alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny je, například, alkylaminoalkylová skupina obsahující v obou alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, 2methylaminoethylová skupina, 2-ethylaminoethylová skupina, propylaminomethylová skupina, isopropylaminomethylová skupina nebo butylaminomethylová skupina.

Nižší alkylaminokarbamoylová skupina je, například, alkylaminokarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až

4- atomy uhlíku, jako je methylaminokarbamoylová skupina,

7“··” ethyiamínokarbamdylová 'skupina, ’ *propýlamínokarbámoýlováY3’* skupina, isopropylaminokarbamoylová skupina nebo butylaminokarbamoylová skupina.

Nižší alkylenová skupina může obsahovat přímý řetězec nebo rozvětvený řetězec, který může být vázaný v jakékoli pozici, například, přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je zejména methylenová skupina, a také 1,2-ethylenová skupina, 1,3- nebo 1,2-propylenová skupina nebo 1,4-, 1,3- nebo 2,3-butylenová skupina.

Nižší alkyliďenová skupina může být přímá nebo rozvětvená;, a geminálně vázaná v jakékoli pozici a je to, například, přímá nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je zejména methylenová skupina, 1,1-ethylídenová skupina, 1,1- nebo 2,2-propylidenová skupina nebo 1,1butylidenová skupina.

N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkanoylovou skupinu je, například, N-alkanoylN-alkylamino skupina obsahující v alkanoylové částí 1 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je N. acetyl-N-methylamino skupina, N-propionyl-N-methylamino ť skupina, N-butyryl-N-methylamino skupina, N-isobutyryl-Nmethylamino skupina nebo N-pivaloyl-N-methylamino skupina.

·· ·· ·· ·>*· ·· • · · φ · ·· • ··· · · · • · · «· · • · · ·· ······· «· ···· • · ♦ • 9 ·· ·*· « · • · · *♦ ··

Nižší alkansulfonylová skupina je, například, alkansulfonylová skupina obsahující v alkanové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methansulfonylová skupina, ethansulfonylová skupina nebo propansulfonylová skupina.

Oxo(hydroxy)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu je, například, oxo(hydroxy)alkylenová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je l-oxo-2-hydroxyethylenová skupina, 1,3-(l-oxo-2-hydroxy)propylenová skupina,

1,3-(l-oxo-3-hydroxy)propylenová skupina, 1,3-(2oxo-3-hydroxy)propylenová skupina nebo 1,4-(l-oxo-2-hydroxy)butylenová skupina.

Oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, obsahující karbonylovou skupinu, je vázána ke skupině -N(R₈)nebo k oxy skupině nebo k thio skupině, s výhodou přes atom uhlíku nesoucí oxo skupinu a je to, například, oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karbonylová skupina nebo 1,2-(1-oxo)ethylenová skupina, a také 1,3-(1oxo)propylenová skupina nebo 1,4-(1-oxo)butylenová skupina.

Fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu je, například, fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzyloxykarbonylová skupina nebo 1-fenylethoxykarbonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzylová skupina, 1- nebo 2-fenylethylová skupina, 3-fenylpropylová skupina nebo 4-fenylbutylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, • · • ··· ·· ·* ♦ · • * · · · * · to • · to · · ·· • » · · · ···· · to 9 to · ·· ···· ** to* karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Fenylalkylamino skupina skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, fenylalkylamino skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzylamino skupina, 1- nebo 2-fenylethylamino skupina, 3-fenylpropylamino skupina nebo 4-fenylbutylamino skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou- skupinou, ^r—karboxylovou skupinou'/' karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou kupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Fenylalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu je, například, fenylalkylenová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, jako je fenylethylenová skupina, 1nebo 2-fenylpropyleno.vá. skupina nebo 1- nebo 2-fenylbutylenová skupina, která jé nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Fenylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu je, například, fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 7 atomů uhlíku, jako je benzylidenová skupina, 2-fenylethylidenová skupina, 3-fenylpropylidenová skupina, 4-fenylbutylidenová skupina, 5-fenylpentylidenová skupina nebo 6-fenylhexylidenová skupina.

Polyhalogenalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu je, například, trifluormethoxyalkylová skupina obsahující v alkylové částil až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethoxymethylová skupina, 229

♦ ♦ · · * * 4 4 ·

• · · • · ♦· trifluormethoxyethylová skupina, 3-trifluormethoxypropylová skupina nebo 4-trifluormethoxybutylová skupina.

Polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je, například, trifluormethylová skupina.

Trialkylfosfono skupina obsahující nižší alkylové skupiny je, například, trialkylfosfono skupina obsahující v alkylových částech 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou trialkylfosfono skupina obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, jako je zejména trimethylfosfono skupina, nebo dále triethylfosfono skupina, tripropylfosfono skupina, triisopropylfosfono skupina nebo tributylfosfono skupina.

ω-Aza-a-oxoalkenylenová skupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu je, například, 1,3- (3-aza-l-oxo)prop-2-enylenová skupina.

ω-Aza-a-oxoalkylene obsahující nižší alkylenovou skupinu je, , například, 1,3-(3-aza-l-oxo).propylenová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselé skupiny, mohou tvořit soli s bázemi. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazické skupiny, mohou tvořit soli s kyselinami, a pokud navíc obsahují nejméně jednu kyselou skupinu, mohou také tvořit vnitřní soli.

Soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou, například, jejich soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, jako jsou netoxické soli kovů skupin Ia, lb, Ha a lib, například soli alkalických kovů, zejména sodné nebo draselné soli, soli kovů alkalických zemin, zejména soli vápníku a hořčíku, a také amoniové soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo kvartem! amoniové báze, jako jsou popřípadě na atomu uhlíku hydroxylované alifatické aminy, zejména monoalkylaminy, dialkylaminy nebo trialkylaminy obsahující nižší alkylovou skupinu, například methylamin, ethylamin nebo diethylamin, monohydroxyalkylaminy, dihydroxyalkylaminy nebo trihydroxy30 ·· »·*· t* * ·Φ *f • · V··· » · · 9 • ··· · · · « * ·· * · · · · ···»··· • · · · · · · « ······ ·♦ ··»· π ·· alkylaminy obsahující nižší alkylovou skupinu, jako jsou ethanolamin, diethanolamin nebo triethanolamin, tris(hydroxymethyl)methylamin nebo 2-hydroxy-terc.butylamin, nebo N(hydroxyalkyl)-N,N-dialkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny nebo N-(polyhydroxyalkyl)N-alkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny, jako jsou 2-(dimethylamino)ethanol nebo Dglukamin nebo cholin, nebo kvarterní alifatické amoniové hydroxidy, například tetrabutylamonium hydroxid.

Soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou, například, jejich farmaceuticky přijatelné soli s vhodnými minerálními ... -^-.kyselinami, jako jsou- hydrohalogen kyseliny, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty nebo fosfáty, soli s vhodnými ' karboxylovými kyselinami, jako jsou popřípadě hydroxylované nižší alkanové kyseliny, například kyselina octová, kyselina glykolová, kyselina propionová, kyselina mléčná nebo kyselina pivalová, popřípadě hydroxylované a/nebo oxo skupinou substituované, nižší alkandikarboxylové kyseliny, například fumarová, citrónová, kyselina’, kyselina kyselina šťavelová, kyselina jantarová, maleinová, kyselina vinná, pyrohroznová, kyselina jablečná, kyselina kyselina .kyselina askorbová, a také s aromatickými, heteroaromatickými nebo arylalifatickými karboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina benzoová, kyselina nikotinová nebo kyselina mandlová, a soli s vhodnými alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami nebo sulfamovými kyselinami substituovanými na atomu dusíku, například methansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty nebo N-cyklohexylsulfamáty (cyklamáty).

Dále jsou zahrnuty jak úplné, tak částečné soli s 1, 2 nebo 3, s výhodou 2, ekvivalenty báze na mol kyseliny obecného vzorce I, nebo soli s 1, 2 nebo 3, s výhodou 1, ekvivalentem kyseliny na mol báze obecného vzorce I.

Pro účely izolace nebo čištění je také možno použít farmaceuticky nepřijatelné soli. Pro léčebné účely se používají t· 9« a 9 9 ·

9 99

9999 ·

9 9 • 9 99 ’’ Τ’·· ·*99 • 9 · 9 9 99 • ·♦· «99 • 9 9 9 99 • · 9 99

9999 999 999999 pouze farmaceuticky přijatelné, netoxické soli, které jsou proto výhodné.j ,/

Sloučeniny obecného vzorce u mají významné farmakologické vlastnosti. Vykazují vysoký stupeň vazebné afinity k receptorům AMPA, receptorům kainátu a/nebo k vazebným místům glycinu receptorů NMDA. Afinita ke zmíněným receptorům je v závislosti na struktuře celková nebo selektivní. Vybrané sloučeniny obecného vzorce I vykazují zvlášť silnou afinitu pro AMPA a/nebo pro vazebná místa kainátu a méně silnou afinitu pro vazebná místa glycinu reptoru NMDA.

Vazebná kapacita sloučenin připravených podle předkládaného vanálezu a jejich solí může být demonstrována pomocí in vitro radiografie v mozkových membránách krys (myší, krys) s ohledem na nahrazeni [³H]-AMPA, [³H]-kainátu nebo [³H]-DCKA (5,7dichlorkynurenové kyseliny), koncentrace potřebná pro 50% nahrazení (IC₅₀) se určí pro několik koncentrací.

Za účelem určení vazebnéafinity pro AMPA receptory je možné použít, například; radioreceptorovou zkoušku podle Honors T., Lauridsen J. a Krogsgaard-Larsen, J. Neurochém. 38, 173-178, při které sloučeniny· obecného vzorce I vykazují hodnoty I.C₅₀ při 0,05 až 5 μΜ. Například pro N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-thiazolinhydrobromid, byla určena hodnota ΙΟ₅₀ 0,3 mikromol/litr. Vazebná aktivita pro receptory kainátu může být určena, například, pomocí radioreceptorové zkoušky podle Simon J.R., Contrera J.F. a Kuhn M.J., J. Neurochem. 26, 141-147, při které sloučeniny obecného vzorce I vykazují hodnoty IC₅o při 0,5 až 5 μΜ.

Vazebná kapacita sloučenin obecného vzorce I k vazebným místům gycinu receptorů NMDA může být určena, například,· pomocí radioreceptorové zkoušky podle Baron Μ. B, Siegel B.W. a kol., Eur. J. Pharmacol., Molec. Pharmacol. Oddíl 20, strany 149154 (1991) a Canton T., Ďoble A. a kol., J. Pharm. Pharmacol. 44, strany 812-816 (1992) na mozkové kůře krys a na membránách • W · · · ·· ·· toto toto toto* to··· · ♦ · ,· ···· ·· · ♦ ♦ ·♦ • f · · · · · ··» v to • v · · · to · · ♦ ··· ··· ·· ···· · ·· hipokampu krys. Při těchto testech leží hodnota IC₅₀ sloučenin obecného vzorce I v rozmezí 0,005 až 5 μΜ. Pro N-(7-brom-2,3dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3thienylacetamid, byla například stanovena hodnota IC₅₀ 0,007 mikromol/litr.

Pro tyto vlastnosti mají sloučeniny obecného vzorce I výrazné účinky proti křečím, které se mohou určit při in vivo testu, například u myši vzhledem k jejich výrazné ochranné reakci na křeče způsobené elektrickým šokem nebo mětrazolem. Pro tento test je možné použít například dobře známý test pomocí elektrických šoků u myší nebo test, při kterém se křeče u myší vyVólájT metrážolem podle ’Šchrnutz a kol., Ňaunyn-Schmiédeberg's Arch. Pharmacol. 342, 61-66 (1990).

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také velmi vhodné pro profylaxi a léčbu onemocněni, které jsou citlivé na blokování jednoho nebo více zmíněných podtypů dráždivých aminokyselinových receptorů, například, neurodegenerativních poruch, jako jsou reakce na rány, hypoglykemie, nedostatečné okysličení . tkání, nebo symptomy mozkové paralýzy; ischemické mozkové poruchy, jako jsou mozková ischemie při kardiochirurgické nebo srdeční zástavě, perinatální asfyxie, epileptické záchvaty, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, amyotrofická laterálni skleróza, míšní a mozkové úrazy, a také symptomy otrav, které způsobí neurotxiny nebo zneužiti léků; a ischemické poruchy očí; cévní a svalové křeče, jako jsou migréna nebo místní nebo celkové křeče; křeče, jako je epilepsie; a stavy úzkosti a bolesti, jako je trigeminální neuralgie.

Jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I, které mají vedlejší řetězec komplexnější struktury, mohou být také použity sloučeniny strukturně podobné sloučeninám obecného vzorce I, kde Ri nebo R₂, které jsou jiné než R₅, například, aminoalkylová skupina nebo hydroxyalkylová skupina obsahující • φ ···· • Φ · 4 Φ · ··

Φ · · Φ· ·· * φ · Φ Ir · · ·« · · Φ • · · · ···'· ··· ·φφ ·· ···· ···· nižší alkylové skupiny, a to pomoci, například použitím obvyklého nukleofilniho substitučního postupu, na amino skupině nebo hydroxylová skupině.

Předkládaný vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Ri a R₂ je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -CH (Re) -alk-R₇ (Ia), -alk-CH (Re)-R7 (Ib), -alkN(R_g)-X-R₇ (Ic), -alk-N⁺(Ra) (Rg)-X-R?A* (Id), -alk-O-X-R₇ (Ie) nebo -alk-S-X-R₇ (If) ,

R₃, R4 a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu,' trifludrméthýlóvá' skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

Re je amino skupina, nižší alkylamino skupina, nižší alkanoylamino skupina, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkanoylovou skupinu nebo dialkylamino skupina obsahující nižší alkylové skupiny,

R₇ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylová skupina .obsahuj lei nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylovou skupinu nebo polyhalogen alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, tří až osmičlenná cykloalkylová skupina, karboxycykloalkylová skupina obsahující nižší

« • ♦ • *·· «V *· • · * « • · •9 ·«*« alkylovou skupinu, alkoxykarbonylcykloalkylová skupina, aminocykloalkylová nebo monoalkylaminocykloalkylová skupina nebo dialkylaminocykloalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, pyrrolidinová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, karboxypyrrolidinová skupina, piperiďinová skupina, karboxypiperidinová skupina, alkoxykarbonylpiperidinová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, morfolinová skupina nebo thiomorfolinová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu; fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; karbamoylová skupina, kyano skupina, alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, dialkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karbamoylalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-karbamoylalkyl-Nalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, polyhalogenalkoxy skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, nitro skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, fenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou; sulfo skupina, nižší alkansulfonylová skupina; benzylsulfonvlová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou a/nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou; nesubstituovaná nebo dialkylamino skupinou obsahující nižší alkylové skupiny substituovaná naftalensulfonylová skupina, fosfono skupina, trialkvlfosfono skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, amino skupina, •9 ····

9· • ·

99*9 · · • · 99 • 9 •

99'?

· ·♦ • 999

9*99

9

9*·· nižší aikylamino skupina, dialkylamino alkylové skupina skupina nebo substituovaná skupiny, nižší alkanoylamino obsahující nižší nebo naftoylamino nižší skupinou, atomem halogenu ureido skupina, naftylová skupina, nižší alkylovou skupinou, skupinou, skupinou, nižší amidino která je skupinou, skupina skupina; skupinu, která

9«

9<· • ·

If obsahující nižší fenylalkylamino benzoylamino je nesubstituovaná skupinou, alkylovou skupina, alkylovou skupinou, nižší alkoxy a/nebo trifluormethylovou skupinou;

skupina; fenylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou, nižší skupinou, skupinou, sulfamoylovou skupinou, nižší .a/nebo trifluoralkylendioxy hydroxylovou karboxylovou skupinou, alkanoylovou methylovou skupinou; furylová skupina, thienylová skupina, skupina, oxazolinylová skupina karboxyalkyl(oxo)oxazolinylová alkylovou skupinu, thiazolylová (dihydrothiazolylová skupina), obsahující nižší alkylovou thiazolylová nižší alkylovou skupinu, skupina, pyrazinylová chinolinylová skupina, nižší alkoxy nižší alkylidendioxy nižší alkoxykarbonylovou karbamoylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, atomem halogenu skupina, nižší alkylfurylová imidazolylová skupina, oxazolylová (dihydrooxazolylová skupina), skupina obsahující skupina, thiazolinylová karboxyalkylthiazolylová skupinu, skupina obsahující nižší alkoxylovou tetrazolylová skupina, skupina, indolylová benzazepinylová nižší skupina skupina alkoxykarbonylalkylskupinu a pyridylová skupina, skupina nebo karboxyalkyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,

R_s je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová ·· ··· * 9 *

• « « · « alkylovou hydroxyalkoxyaikylová skupina obsahující nižší skupinu a nižší alkylovou skupinu, skupina obsahující nižší alkoxylové a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkoxyalkylová obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkyíovou fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; nižší alkanoylová skupina, nižší alkenoylová skupina; fenylalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, skupinou, skupinou, alkanoylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou; nebo fenylalkoxykarbonylová alkoxylovou skupinu, která a · * a ··♦ • · • * ta * a ·· • * • *

9» skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a skupinu, hydroxyalkoxyaikylová skupina alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou alkoxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší skupiny skupina skupinu; skupinu, alkylovou skupinou, nižší nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižšíhalogenu a/nebo nižší alkoxvkarbonylová skupina., skupina obsahující nižší je nesubstituovaná nebo atomem substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo

R₇ a R₈, společně s X a atomem dusíku vázaným k Rg a X, tvoři pyrrolidinovou skupinu, imidazoildinovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu, homopiperidinovou skupinu nebo 1-azabicyklononylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou

Φ φ

skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou fenylalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nesubstituovanou nebo substituovanou fenylkarbamoylovou skupinou, dialkylamino skupinou obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylamino skupinou, 2oxoimidazolidino skupinou, fosfono skupinou, trialkylfosfono skupinou obsahující nižší alkylové skupiny, tetrazolylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, oxo a/nebo nižší alkoxy skupinou; popřípadě částečně hydrogenovanou pyrrolylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou; furylovou skupinou; thienylovou skupinou; imidazolylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou,, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxylovou skupinou, karboxyalkýlovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu a/nebo nižší - alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu.; popřípadě částečně hydrogenovanou thiazolylovouskupinou, která· je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu a/nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu; nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou substituovanou pyrazolylovou skupinou; triazolylovou skupinou; nesubstituovanou nebo oxosubstituovanou, popřípadě částečně hydrogenovanou pyridinylovou skupinou; nesubstituovanou nebo oxosubstituovanou, popřípadě částečně hydrogenovanou pydmidinylovou skupinou; pyrazinylovou skupinou; indolylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylalkylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu a/nebo nitro ♦· * . ♦ * · ϊ ’ ? * « · * φφ ·· _ φ · *

S * *% ·*♦ ·, ϊ • * * >· · skupinou; benzofuranylovou skupinou; nesubstituovanou nebo nitrosubstituovanou benzimidazolylovou skupinou; tetrahydrochinolinylovou skupinou; nesubstituovanou nebo oxo skupinou substituovanou tetrahydroisochinolinylovou skupinou; tetrahydrobenzazepinylovou skupinou; nebo fenylovou skupinou, cyklohexadienylovou skupinou, naftylovou skupinou nebo tetrahydronaftylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a/nebo trifluomethylovou skupinou;

Ro je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, nebo fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo

R₇, Re a Rg, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_a, R_s a X, tvoří pyridiniový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, amino skupinou, alkyloamino skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a A' je anion hydrohalogenkyseliny, nižší alkansulfonové kyseliny nebo nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou nebo halogenem substituované benzensulfonové kyseliny, alk je nižší alkylenová skupina, a společně s R₇ a R_e a .X (pokud nebo společně s atomem dusíku část jednoho ze zmíněných alkylenová alkenylenová alkylenovou oxoalkylidenová dioxoalkylenová oxoalkenylenová skupina, skupina, skupinu skupina skupina skupina nižší atomem dusíku vázaným k R₀ a X vázaným k R_s, R₅ a X, netvoří cyklických systémů) je alkylidenová skupina, oxoalkylenová skupina obsahující skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, nižší nižší nižší obsahující karbonylovou obsahující nižší alkylidenovou obsahující nižší alkylenovou obsahující nižší alkenylenovou *· ··» • · · * • ».··« ··♦ · J ♦ ♦ * ·· ·· » * 4 ···· ’ ® ···.

«······ nižší alkylidenovou .

nižší nižší nižší hydroxyalkylidenová skupina obsahující skupinu, oxo(hydroxy)alkylenová skupina obsahující alkylenovou skupinu, aminoalkylenová skupina obsahující alkylenovou skupinu, aminoalkylidenová skupina obsahující alkylidenovou skupinu, karboxyalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, karboxyalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, karbamoylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkyledenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, ω-aza-a-oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo ω-aza-a-oxoalkenylenová skupina obsahující sedmičlenná nebo nižší nižší alkylendioxy hydroxylovou karboxylovou alkanoylovou trifluormethylovou skupina obsahující fenylalkylenová skupina nižší alkenylenovou cyklcalkylidenová ; alkylovou skupinou, skupinou, skupinou, nižší skupinou, skupinou, skupinou nižší skupinu, tříčlenná až' skupina, nebo nesubstituovaná , nižší alkoxylovou nižší alkylidendioxy alkoxykarbonylovou karbamoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo substituovaná fenylalkylidenová alkylidenovou skupinu nebo obsahující nižší alkylenovou skupinu,.

skupinou,·, skupinou, skupinou, nižší nebo jejich soli.

Předkládaný vynález se

I, kde zejména týká sloučenin obecného vzorce jeden ze zbytků R_t a R₂ je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -alk-CH (R₆) -R? (Ib), -alk-N (R_a) -X-R₇ (lc), -alkX-R₇ (Ie) nebo alk-S-X-Fb (If),

R₃, R₄ a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, kyano skupina nebo nitro skupina,

R₆ je amino skupina, nižší alkylamino skupina, nižší alkanoylamino skupina,, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina : ·**<

··:: :

»» ·· obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkanoylovou skupinu nebo diaikylamino skupina obsahující nižší alkylové skupiny,

R₇ je karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; karbamoylová skupina; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, nitro skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou,' fenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou; fosfono skupina, mono-, di- nebo trialkylfosfono skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo tetrazolylová skupina,

Re je atom vodíku, nižší alkylová.skupina nebo, atomem dusíku vázaným k R_e a X, tvoří skupinu, piperidinylenovou skupinu nebo skupinu, společně s X a pyrrolidinylenovou piper a ziny lenovou.

alk je nižší alkylenová skupina, a skupina obsahující skupinu, aminoalkylidenová skupina skupinu, karboxyalkylidenová alkylidenovou skupinu,

X je nižší alkylenová skupina, oxoalkylenová nižší' alkylenovou skupinu obsahující karbonylovou nižší alkylidenová skupina, obsahující nižší alkylidenovou skupina obsahující nižší alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylidenovou skupinu, karbamoylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu nebo, se skupinou N(R₈), ω-aza-a-oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo ω-aza-ct-oxoalkenylenová skupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu vázaná přes a-atom uhlíku; fenylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo ·· ··«· ·* *· 4* νφ • · ♦ · 4 · ♦ W 4 4 · i O&O. 9 9 £> 99

Λ1 * »♦···· ··· 44

4 *444 · «·

4444 44· «· ···· ···· substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo ve vzorci Ic, společně s R₀ a atomem dusíku vázaným k R_g a X, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, nebo jejich solí.

Předkládaný vynález se dále týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ; ze zbytků R_T a R2 je skupina obecného vzorce -alk-N (R_s)-X-R₇ (Ic),

R₅ a druhý je skupina

R₃, R.i a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, kyano skupina nebo nitro nižší alkylová skupina skupina,

R₇ je a fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, cykloalkylová substituovaná furylová skupina, nebo tří až osmičlenná nesubstituovaná nebo pyridylová skupina skupina, která je nižší alkylovou skupinou, skupinou, nižší alkoxykarbonylovou nebo nižší alkylovou alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, a/nebo trifluormethylovou fenylalkoxykarbonylovou skupinou skupinu, alkylovou skupinou, skupinou, skupinou, substituovanou fenylkarbamoylovou nitro skupinou, atomem halogenu karboxylovou nesubstituovanou nižší alkoxyskupinou, skupinou, skupinou, nižší atomem halogenu substituovanou karbamoylovou skupinou, skupinou, nižší alkoxy halogenu, nitro alkoxykarbonylovou skupinou a/nebo atomem nižší fenyloxy skupinou obsahující nižší alkoxylovou nesubstituovanou nebo nižší skupinou, skupinou, skupinou, hydroxylovou karboxylovou fenylovou trifluormethylovou skupinou skupinou, kyano skupinou, a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo je nižší alkylová skupina, aminoalkylová obsahuj ící obsahuj ící obsahuj ící skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylová nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylová nižší alkylové skupiny, skupina skupina skupina a1kanoylaminoalkylová «· ···· ·' · · » ♦ o

alkylovou s

• * ·«····· »

·* ·· ♦ · ·· á» «· · ·«»· ·· ·· « 9 ♦ · ·♦♦ ·?

♦ ♦*

O·· obsahující nižší obsahuj ící nižší ina skupinu, hydroxyalkylová skupina skupinu, alkanoyloxyalkylová alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylové skupina a nižší alkylovou skupinu nebo polyhalogenalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu,

R₈ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, alk je nižší alkylenová skupina, a

X je oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, nebo jejich solí.

Předkládaný- vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Ri a R₂ je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -CH (Re)-alk-R? (Ia) , -alk-CH (RJ-R- (Ib), -alkN(R₉)-X-R₇ (Ic), -alk-N⁺ (R₈) (R_g) -X-R₇A'(Id), -alk-O-X-R₇· (le) nebo -alk-S-X-R₇ (If) ,

R₃, R₄ a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, který má atomové číslo do 35, jako je atom chloru, fluoru nebo bromu trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

Re je amino skupina, alkylamino obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylN-alkanoylamino skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až atomy uhlíku a alkanoylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy ·« »·*· • · *

999 :· •φ·····

Φ » · · ·« ·♦·· *· *·<

» · * * * · ·♦· · ;

• · « #· ·· uhlíku nebo dialkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R? je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč.butylová skupina, pent-4-ylová skupia, hept-4-ylová skupina, hydroxyalkvlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2hydroxyethylová. skupina, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethylová skupina, alkoxyalkylová skupina, přičemž alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxymethylová skupina, tří až šestičlenná cykloalkylová skupina, jako je cyklopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina, tří až šestičlenná karboxycykloalkylová skupina,, jako je 2-karbocyklopentylová skupina nebo 3- nebo4karbocyklohexylová skupina, tří až šestičlenná aminocykloalkylová skupina, jako je 2-aminocyklohexylová skupina, pyrrolidinová skupina, karboxypyrrolidinová skupina, například

2-karboxypyrrolidinová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, například 5-oxopyrrolidin-2-ylová skupina, piperidinová skupina, karboxypiperidinová skupina, morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, přičemž alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo terč.butoxykarbonylová skupina, fenylalkoxykarbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina, přičemž alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyano skupina, alkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylkarbamoylová skupina, alkoxykarbonylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethoxykarbonylmethylkarbamoylová skupina nebo 2-ethoxyka.rbonylethylkarbamoylová skupina karboxyalkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karboxymethylkarbamoylová skupina, karbamoylalkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-karbamoylalkyl-Nalkylkarbamoylová skupina, přičemž první i druhá alkylová »· ··* ,··.·*’* • · · ! J · ·· : : .· · ··:: : ...........

.. .·*· * · · * ·ΦΦ ·' ? ’ ·······

N-karboxyalkyl-Nalkylové skupiny N-karboxymethyl-N1 až 4 atomy uhlíku, skupina, přičemž obě atomy uhlíku, jako je skupina, karbamoylalkylkarbamoylová skupina, atomy uhlíku, jako je nesubstituovaná nebo skupina obsahuje alkylkarbamoylová obsahují 1 až 4 methylkarbamoylová kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 karbamoylmethylkarbamoylová skupina, karboxylovou skupinou substituovaná skupina, kde alkylová skupina obsahuje jako benzylkarbamoylová skupina fenylalkylkarbamoylová až 4 atomy uhlíku, nebo l-karboxy-3fenylpropylkarbamoylová skupina; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitro skupinou, polyhalogenalkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenyloxy skupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou, kde alkoxy skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je fenylkarbamoylová skupina, 4-trifluormethoxyfenylkarbamoylová skupina., 4-methoxyfenylkarbamoylová skupina, 2-methoxyfenylkarbamoylová skupina, 4-ethoxykarbonylfenylkarbamoylová skupina, 3-ethoxykarbonylfenylkarbamoylová skupina, 4fenyloxyfenylkarbamoylová skupina, nebo 4-nitronitrofenylkarbamoylová skupina; sulfo skupina, alkansulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methansulfonylová skupina; benzylsulfonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo karboxylovou skupinou, jako je benzensulfonylová skupina, toluensulfonylová skupina, 2karboxybenzylsulfonylová skupina nebo 4-methoxybenzensulfonylová skupina; nesubsutuovaná nebo dialkylamino skupinou, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná naftalensultonylová skupina, jako je 5dimethylaminonaftalensulfonylová skupina, fosfono skupina, amino skupina, alkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je dimethylamino skupina, alkanoylamino dialkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylamino • 9 *

• 9 ·· ·* • 99« * t 9*9

Φ ·»··

9· w ··· ♦

9 • 999 *

skupina, fenylalkylamino skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako benzylamino skupina, benzoylamino skupina, naftoylamino skupina, ureido skupina, amidino skupina; fenylová skupina nebo naftylová skupina, které jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylidendioxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je .fenylová skupina, naftylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina, 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 3-karboxyfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina nebo 8-karboxynaftylová skupina, 4-sulfamovlfenylová skupina,

4-terc.butoxykarbonylaminofenylová skupina, 2-terc.butoxykarbonylaminofenylová skupina, 2-acetoxyfenylová skupina, 3,4dihydroxyfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3fluorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 3,4dichlorfenvlová skupina, nebo 3,5-bistrifluorfenylová skupina; furylová skupina, jako je 2-furylová skupina, alkylfurvlová skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-methylfur-2-ylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, jako je imidazol-l-ylová skupina nebo imidazol-4-ylová skupina, (oxo)oxazolinylová skupina, jako je

2,5-dihydro-3-oxo-l,2-oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolinylová skupina (dihydrothiazolylová skupina), jako je 4,5-dihydrothiazolylová skupina karboxyalkylthiazolylová. skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-karboxymethylthiazolylová skupina, alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylmethylthiazolylová skupina ·· ··*· »· ·· «* • · · · · » · * · · • ···. S S »' *· ·* • > · ·' · · *«· · ♦ · · » »· ·♦♦· ·♦· ·· ···· « «· nebo ethoxykarbonylmethylthiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, indolylová skupina, jako je indol-3-ylová skupina, chinolinylová skupina, jako je chinolin-4-ylová skupina, benzazepinylová skupina nebo karboxyalkyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinylová skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1karboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinová skupina,

Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropvlová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-hydroxyethylová skupina, alkoxyalkylová skupina, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2methoxyethylová skupina, hydroxyalkoxyalkylová skupina, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-(2hydroxyethoxy)ethylová skupina, fenylalkylová skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzylová skupina, pyridylalkylová skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1. až 4 atomy uhlíku, j.ako^: je pyridylmethylová skupina, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylová skupina, fenylalkanoylová skupina, kde alkanoylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je fenylacetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až ' 4 atomy uhlíku, jako ' je terc.butoxykarbonylová skupina, nebo fenylalkoxykarbonylová skupina, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzyloxykarbonylová skupina nebo

R? a R_e, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₈ a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, karboxypyrrolidinovou skupinu, například 2-karboxypyrrolidinovou skupinu, hydroxypyrrolidinovou skupinu, například 3-hydroxypyrrolidinovou skupinu, hydroxyalkylpyrrolidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,, například 2-hydroxymethylpyrrolidinovou skupinu, mono- nebo dioxopyrrolidinovou

·· *···-		··	v*
• · * ·	9 ·	• e	«	*
				9 9
• »'.· · ·	• ·		•	9
9 V « ·	•	•	«	«
				99

skupinu, například 2-pyrrolidinovou skupinu nebo 2,5dioxopyrrolidinovou skupinu, alkyl(oxo)pyrrolidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například 2methyl-5-oxopyrrolidinovou skupinu, hydroxyalkyl(oxo)pyrrolidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-hydroxymethyl-5-oxopyrrolidinovou skupinu, karboxy(oxo)pyrrolidinovou skupinu, 2-oxoimidazolidinovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, například 5-karboxy-

2-oxopyrrolidinovou skupinu, 2-karboxy-4-hydroxypyrrolidinovou skupinu nebo 2-karboxy-3- hydroxypyrrolidinovou skupinu, 2oxoirnidazolidinovou skupinu, například 2-oxo-3-fenylimidazo lidinovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, například tetrahydrothiazol-l-ylovou skupinu, piperidinovou skupinu, alkylpiperidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methylpiperidinovou skupinu, 3methylpiperidinovou skupinu nebo 4-butylpiperidinovou skupinu, dialkylpiperidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například 2, 6-dimethylpiperidinovou skupinu, karboxypiperidinovou skupinu, například 2-karboxypiperidinovou skupinu, 3-karboxypiperidinovou skupinu nebo 4karboxypiperidinovou skupinu, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku., například 2-ethoxykarbonylpiperidinovou skupinu nebo 4ethoxykarbonylpiperidinovou skupinu, fenylkarbamoylpiperidinovou skupinu, například 2-fenylkarbamoylpiperidinovou skupinu, 3-fenylkarbamoylpiperidinovou skupinu nebo 4fenylkarbamoylpiperidinovou skupinu, oxopiperidinovou skupinu, například 4-oxopiperidinovou skupinu, dioxopiperidinovou skupinu, oxo(fenylalkyl)piperidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje -1 až 4 atomy uhlíku, například 2-benzyl-4oxopiperidinovou skupinu, oxo(fenyl)piperidinovou skupinu, například 2-oxo-3-fenylpiperidinovou skupinu nebo 2-oxo-S fenylpiperidinovou skupinu, hydroxypiperidinovou skupinu, například 3-hydroxypiperidinovou skupinu nebo 4-hydroxypiperidinovou skupinu, hydroxy(fenylalkyl)piperidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy. uhlíku, například 2·« ···· • · · • ·*» λ 5* ······· karboxy(hydroxy)2-karboxy-4-hydroxypiskupinu, kde například 4alkanoylaminopiperidinovou kde alkanoylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu, alkanoylkde alkanoylová skupina skupina obsahuje 1 až 4 4-acetylamino-2-benzylpiperidinovou alkanoylamino(fenyl)piperidinovou skupinu, kde uhlíku, například 4fenylpiperidinovou skupinu, alkoxypiben2yl-4-hydroxypiperidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, například peridinovou skupinu, díalkylaminopiperidinovou alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminopiperidinovou skupinu, skupinu, například 4-acetylaminopiperidinovou amino(fenylalkyl)piperidinovou skupinu, obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová atomy uhlíku, například skupinu, alkanoylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy acetylamino-2-fenylpiperidinovou skupinu, skupinu, například 4-fenylpiperidinovou peridinovou skupinu, kde alkoxylové skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, 4-methoxypiperidinóvou skupinu, alkoxyalkylpiperidinóvou skupinu, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methoxy-4-methylpiperidinovou skupinu, dialkoxypiperidinovou skupinu, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, 4,4-dimethoxypiperidinovou skupinu, dialkoxy(fenylalkyl)piperidinovou skupinu, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-benzyl-4,4-dim.ethoxypiperidinovou skupinu, alkylendioxypiperidinovou skupinu, kde alkylenová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, 4-ethylendioxypiperidinovou skupinu, hydroxyalkylpiperidino skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, 2-hydroxymethylpiperidinovou skupinu, 4-hydroxymethylpiperidinovou skupinu, 2-(2-hydroxyethyl)piperidinovou skupinu nebo hydroxyethyl)piperidinovou skupinu, nesubstituovanou halogenovanou benzoylpiperidinovou fluorbenzoyl)piperidinovou skupinu, obsahující v alkanoylové části 1 až 4-acetylpiperidinovou skupinu, oxoimidazolidinopiperidinovou skupinu, například 4-(.2-oxoimidazolidino)piperidinovou skupinu,

4-(1nebo skupinu, například alkanoylpiperidino skupinu atomy uhlíku, například

4-(44 homopiperidinovou skupinu, oxohomopiperidinovou skupinu, 249

			··
* · ·	•	•	ii ·	• ♦	•	★
• ···	•	•		• ♦
* ’♦	·	•	• ¹	•l ·#♦	•
	•	•	•	•	•	•
					··

oxohomopiperidinovou skupinu, azabicyklononylovou skupinu,

1-azabicyklononylovou skupinu, obsahuj ící například alkylpíperazinovou skupinu atomy uhlíku, například oxopiperazinovou skupinu, dioxopiperazinovou skupinu, skupinu, nesubstituovanou nebo piperazinovou skupinu, v alkylové části 1 až 4 -methylpiperazinovou skupinu, 3-oxopiperazinovou skupinu, například 3,S-dioxopiperazinovou alkoxylovanou fenylpiperazinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-(4-methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, díalkylmorfolinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 3,5-dimethylmorfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, cyklohexa-1,3-dien-5-ylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, jako je 4-hydroxyf'enylová skupina, alkoxyf enylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 3methcxyfenylová skupina, karboxyfenylovou skupinu, jako je 3karboxyfenylová skupina, halogenfenylovou skupinu, jako je 2fluorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, nebo 4fluorfenylová skupina, trifluormethylfenylovou skupinu, bistrifluormethylfenylovou skupinu, jako je 3,5bistrif luormethvlf enylová skupina, naftylovou skupinu, tetra:hydronaftylovou skupinu, jako je 1,2,3,4-tetrahydrnaftylová skupina, nitrobenzimidazolylovou skupino, jako je 5nitrobenzimidazol-l-ylová skupina nebo 6-nitrobenzimidazol-lylová skupina, tetrahydrochinolinylovou skupinu, jako je 1,2,3,4-terahydrochinolin-l-ylová skupina, nesubstituovanou nebo oxo skupinou substituovanou tetrahydroisochinolinylovou skupinu, jako je 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylová skupina nebo 1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolín-2-ylová skupina nebo tetrahydrobenzazepinylovou skupinu, jako je 2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-1-benzazepin-l-ylová skupina,

Rg je nižší alkylová skupina, nebo

R₇, R₈ a R₉, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_&, R_g a X, tvoří pyridiniový zbytek, který je nesubstituovaný nebo *· »♦ • · · · φ · ·« t«t · · • · · ·· ··.

«I >· *··· ί· · ♦ · · · · v · ···».. * · · • · · · · ♦ ··· ·♦· ·· ···· substituovaný amino skupinou, alkylamino skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupinou, přičemž obě alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, s Ά’ skupinou, která je aniontem hydrohalogenkyseliny, alk je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylenová skupina nebo ethylidenová skupina, a

X (pokud společně s R? a R_e a atomem dusíku vázaným k R₀ a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k .R_a, R₉ a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethylenová skupina, propylenová skupina nebo butylenová skupina, alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylidenová skupina, isopropylidenová skupina, isobutylidenová skupina nebo dimethylpropylidenová skupina, alkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,2-pent-4-enylenová skupina, oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku obsahující karbonvlovou skupinu, jako je karbonylová skupina, oxoethylenová skupina, 1,3-(1-oxo)propylenová skupina,, nebo

1,4-(loxo)butylenová skupina, dioxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je oxalo skupina, oxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je l-oxoprop-2-enylenová skupina, hydroxyalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-hydroxyethylidenová skupina nebo 2-hydroxypropylidenová skupina, oxo(hydroxy)alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1oxo-2-hydroxyethylenová skupina, aminoalkyenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je aminoethylenová skupina, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 5-aminopentylidenová skupina, karboxyalkylenová skupina obsahuje! v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1-karboxyethylenová skupina, nebo 1,3(1-karboxy;propylenová skupina, karboxyalkylidenová skupina obsahuje! v alkylidenové

Φ *	»·«·'		··		*4
♦ ·	• * Mt ·	♦ •	« · •	• · » ·	•
	• «1 ·	«	«	·' »♦·	*	•
	• *		•	•	♦	•
• · fr*			»···	♦ ·	»»

části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 3-karboxypropylidenová skupina, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethoxykarbonylmethylenová skupina, alkoxykarbonylalkylenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-(1-terč.butyloxykarbonyl)propylenová skupina, ω aza-a-oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4· atomy uhlíku, jako je 1,3-(i-oxo-3-aza)propylenová skupina nebo ω-aza-aoxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3- (3-aza-l-oxo)prop-2-enylenová skupina, tří až sedmičlenná cykloalkylidenová skupina, jako je cyklopropylidenová skupina, nebo nesubstituovaná nebo atomem. halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylenová skupina obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíků, jako je 2-fenylethylidenová skupina, 1,2(1fenyl)ethylenová skupina, 1,2-[l— (4-chlorfenyl jjethylenová skupina nebo 1,3(3-fenyl)propylenová skupina a jejich soli.

Předkládaný vynález se ve všech případech také .týká výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, kde

Ri je skupina obecného vzorce -CH (R_s) -alk-R₇ (Ia) , -alk-CH(RJR₇ (Ib), -alk-N(Rs) ~X-R₇ (Ic), -alk-V (R_e) (R₉) -X-R₇A' (Id), -alkO-X-R₇ (Ie) nebo -alk-S-X-R₇ (If) a R₂ je skupina R₅, kde R₃, R₄, Rs/ Re, R₇, Re/ Rez alk a X jsou definovány výše, s podmínkou, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde Rj je skupina obecného vzorce Ic, R₂ a R3 je nezávisle atom fluoru,, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina a R₄ je atom vodíku, kdy alk je methylenová skupina, ethylidenová. skupina nebo propvlidenová skupina, je skupina -N(R₉)-X-R₇ jiná než pětičlenný mono-, di-, tri- nebo· tetra-azaheteroarylový zbytek vázaný přes atom dusíku to · to ··· toto to »··· ··· a popřípadě spojený s benzoskupinou a/nebo substituovaný alkylovou skupinou, která obsahuje až 6 atomů uhlíku včetně nebo substituovaný v ω-poloze skupinou obecného vzorce -N(R_a)~ R_b, ve které R_a a R_b jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cvkloalkylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo pyridylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku, který se k nim váže, tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, Ν'-alkylpiperazinovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo azepinoovou skupinu, a jejich soli.

Předkládaný vynález se s výhodou týká sloučenin obecného vzorce

I,	kde
R,	je skupina obecného vzorce	-CH(	;r₆) -alk-R- (la) , -alk-	-CH(Rs)-
R-	(Ib), -alk-N(R₈) -X~R₇ (Ic)	nebo	-alk-N* (R₃) (R_g) -X-R₇A”	(Id) a
r₂	je skupina R₅,
Rs,	R.i a R₅ jsou ' nezávisle	atom vodíku, alkylová	skupina

obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová nebo ethylová skupina, atom halogenu, který atomové číslo do 35 včetně, jako je atom.chloru, atom fluoru nebo atom bromu, trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

Rg je amino skupina, alkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkanoylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupina obsahující v obou alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku,

R₇ je atom vodíku, alkylová skupina, jako je ethylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je

2-hydroxyethylová skupina, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethylová skupina, tří až šestičlenná cykloalkylová skupina, jako je cyklopropyiová skupina, tří až šestičlenná azocykloalkylová • v I»M 44 4*»* • 4 · 4 · * · 4 4 44 • ··· ·« 4 ·4 4» • 4 4·· 4 4 4«· 44 » 4 · 4 4 4· skupina, jako je morfolinová skupina***'Kárboxyfóvá skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, nebo terc.butoxykarbonylová skupina, fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzyloxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, fenylkarbamoylová skupina, alkansulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methansulfonylová skupina, amino skupina, morfolinová skupina, benzoylamino skupina; fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je fenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 3-karboxyfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 4fluorfenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina; furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolinylová skupina (dihydrothiazolylová skupina), jako je

4,5-dihydrothiazolylová skupina, karboxyalkylthiazolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-karboxymethylthiazolylová skupina, alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4methoxykarbonylmethylthiazolylová skupina, nebo 4- ethoxykarbonylmethylthiazolylová skupina nebo pyridylová skupina,

Re je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina nebo ethylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2~hydroxyethylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzylová skupina, nebo pyridylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je pyridylmethylová skupina, nebo *· J··· ·· ·· ·· ·· * · · · to to · · to··· • ·»· · · · · to to* * · · « to · «· · ·

R? a R_a, společně s X a atomem dusíku Xj»«*t*v®ri pyrrolidinovou skupinu, karboxypyrrolidinovou skupinu, například 2-karboxypyrrolidinovou skupinu, hydroxypyrrolidinovou skupinu, jako je 3-hydroxypyrrolidinová skupina, tetrahydrothiazolylovou skupinu, například tetrahydrothiazol-1ylovou skupinu, piperidinovou skupinu, alkylpiperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methylpiperidinovou skupinu, dialkylpiperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 2,6-dimethylpiperidinovou skupinu, karboxypiperidinovou skupinu, například 2-karboxypiperidinovou skupinu, 3karboxypiperidinovou skupinu, nebo 4-karboxypiperidinovou skupinu, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 2ethoxykarbonylpiperidinovou skupinu, fenylkarbamoylpiperidinovou skupinu, například 2-fenylkarbamóylpiperidinovou skupinu, 3-fenylkarbamóylpiperidinovou skupinu, nebo 4fenylkarbamoylpiperidinovou skupinu, oxopiperidinovou skupinu, například 4-oxopiperidinovou skupinu, dialkylaminopiperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-dimethylaminopiperidinovou skupinu, hydroxyalkylplperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 2-(2-hydroxyethyl)piperidinovou skupinu, homopiperidinovou skupinu, azabicyklononylovou skupinu, například 1azabicyklononylfenylovou skupinu, piperazinovou skupinu, alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methylpiperazinovou skupinu; nesubstituovanou nebo alkoxylovanou fenylpiperazinovou skupinu obsahující v alkoxylové části. 1 až 4 atomy uhlíku, například 4(4-methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, cyklohexa-1,3dien-5-ylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, jako je 4hydroxyfenylová skupina, alkoxyfenylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 3methoxyfenylová skupina, karboxyfenylovou skupinu, jako je 3karboxyfenylová skupina, halogenfenylovou skupinu, jako je 255 : · · · *·;: · ···« ·· ·· skupina, nebo 4— .. *· ·* · ···» *···»·· fLuorfenylová skupina, 3-fluorfenylová fluorfenylová skupina, trifluormethylfenylovou skupinu, bistrifluormethylovou skupinu, jako je 3,5-bistrifluormethylová skupina, nitrobenzimidazolylovou skupinu, jako je 5nitrobenzimidazol-l-ylová skupina nebo 6-nitrobenzimidazol-lylová skupina, tetrahydrochinolinylovou skupinu, jako je

1,2,3,4-tetrahydrochin-l-olin-l-ylová skupina, nebo nesubstituovanou nebo oxo skupinou substituovanou tetrahydroisochinolinylovou skupinu, jako je 1,2,3,4-tetrahydroisochin-l-olin-lylová skupina,

Ro je nižší alkylová skupina, nebo

R-, R₈ a R,, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₈, Rj a X, tvoři nesubstituovanou nebo amino-substituovanou pyridiniovou skupinu, kde A' je anion hydrohalogenkyseliny, alk je alkyl(id)enová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, a

X (pokud společně s R₇ a R_s a atomem dusíku, vázaným k R_s a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k.R₈, R_s a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo butylenová skupina, alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylidenová skupina, isopropylidenová skupina nebo 2,2-dimethylpropylidenová skupina,, oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku obsahující karbonylovou skupinu, jako je karbonylová skupina, oxoethylenová skupina, 1,3-(1-oxo)propylenová skupina,

1,4-(l-oxo)butylenová skupina, oxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je l-oxoprop-2-enylenová skupina, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 5-aminopentylidenová skupina, karbo-xyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 3-karboxypropylidenová skupina, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující v alkoxylové t Φ « · *

Μ Φ *

* části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylidenové**cas*f:i l’az”4 atomy uhlíku, ω-aza-a-oxoalkylenová skupina obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-(l-oxo-3-aza)propylenová skupina nebo ω-aza-a-oxoalkenylenová skupina obsahující v alkenylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-(3-aza-loxo)prop-2-enylenová skupina, nebo nesubstituovaná nebo halogem a/nebo trifluormethylovou skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-fenylethylidenová skupina, a jejich soli.

Předkládaný vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde

Ri je skupina obecného vzorce -CH (R₆) -alk-R₇ (Ia), -alk-CH(R_e)R₇ (Ib), -alk-N (R₈)-X-R₇ (Ic) nebo -alk-N⁺ (Rg) (R₉) -X-R₇A' (Id) a R₂ je skupina R₅,

R₃ a R_q jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina, atom halogenu, který atomové číslo do 35 včetně, jako je atom chloru, fluoru nebo bromu, nebo nitro skupina,

Rs je atom vodíku,

R₇ je atom vodíku, alkylová skupina, jako je ethylová skupina, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethylová skupina, tří až šestičlenná cykloalkylová skupina, jako je cyklopropylová skupina, tří až šestičlenná azoxacykloalkylová skupina, jako je morfolinová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina; fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxy skupinou obsahující I až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je fenylová skupina nebo 3karboxyfenylová skupina; furylová skupina, jako je 2-furylová skupina, thiazolinylová skupina (dihydrothiazolylová skupina), ·· ···« «9 »· ·· ·· *» ···· ····

.... . · · · · .··.

£ 9 9 i · · · · jako je 4,5-dihydrothiazolylová . skuplítá?·* kářboxyalíýlthiazolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-karboxymethylthiazolylová skupina, nebo alkoxykarbonylalkylthiazollylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-methoxykarbonylmethylthiazolylová skupina nebo 4-ethoxykarbonylmethylthiazolylová skupina,

R_s je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina, nebo pyridyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je pyridylmethylová skupina, nebo

R- a R₀, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₅ a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, karboxvpiperidinovou skupinu, jako je 3-karboxypiperidinová skupina nebo

4-karboxypiperidmová skupina, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-ethoxykarbonylpiperidinová skupina nebo 4ethoxykarbonylpiperidinová skupina, oxopíperidinovou skupinu, například 4-oxopiperidinovou skupinu, homopiperidinovou skupinu, azabicyklononylovou skupinu, například 1azabicyklononylovou skupinu, piperazinovou skupinu, alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methylpiperazinovou skupinu, nesubsbituovanou nebo alkoxylovanou fenvlpiperazinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-.(4methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu,

R₉ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R?, Rs a Rg, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₈, R₉ a X, tvoří nesubstituovanou nebo amino skupinou substituovanou pyridiniovou skupinu, kde A' je anion hydrohalogenkyseliny, alk je alkyl(id)enová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a • 4 ·4 • 4 4

X (pokud společně s R₇ a Rg a atomem dusíku vázaným k R_s a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k Rg, R₉ a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo butylenová skupina, alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylidenová skupina, isopropylidenová skupina nebo 2,2-dimethylpropylidenová'skupina, oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy· uhlíku obsahující karbonylovou skupinu, jako je karbonylová skupina, oxoethylenová. skupina nebo 1,3-(1oxo)propylenová skupina, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 5-aminopentylidenová skupina, karboxyalkvlidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 3-karboxypropylidenová skupina,.nebo nesubstituovaná nebo halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2fenylethylidenová skupina, a jejich soli.

Předkládaný vynález se týká zejména, například, sloučenin obecného, vzorce I, kde

Ri je skupina obecného vzorce -alk-CH (R₆) -R? (Ib) , -alk-N (Rg) -XR₈ (Ic) , -a.lk~O-X₂-R₇ (le) nebo -alk-S-X₂-R₇ (If) ,

R₂ je atom vodíku,

R₃ a R< jsou nezávisle atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, jako je atom bromu, nebo nitro skupina,

Rg je amino skupina,

R₇ je karboxylová skupina, fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzyloxykarbonylová skupina; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituóvaná nebo substituovaná alkylovou skupinou • ♦ * ··♦ • 4

obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxy skupina, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, jako je fluor, chlor nebo brom, nitro skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, fenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou; nebo tetrazolylová skupina,

Rs je atom vodíku nebo, společně s X a atomem dusíku vázaným k Rg a X, tvoří piperidinylenový zbytek, alk je methylenová skupina,

X je alkylidenová skupina, jako je methylenová skupina, nebo, ve vzorci Ic, je karbonylová skupina, aminoalkylidenová skupina obsahující Ί až 4 atomy uhlíku, jako je 5-aminopentylidenová skupina, karboxyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-karboxybutylidenová skupina, nebo, se skupinou N(R_S), ω-aza-ct-oxo-alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku vázaná přes ct-uhlíkový atom, jako je 1,3-(3-aza-l-oxo)propylenová skupina, nebo, společně . s R₈ a atomem dusíku vázaným k R_e, a X, tvoří piperidinylenový zbytek, a jejich soli.

Předkládaný vynález se s výhodou týká sloučenin obecného vzorce I, kde

Ri je skupina obecného vzorce -CH (R_s)-alk-R₇ (Ia), -alk-CH(R_s)R₇ (Ib), -alk-N (R₀)-X-R₇ (lc) nebo -alk-N⁺ (R₈) (R₉) -X-R₇A (Id) a R₂je skupina R₅,

R₃ a R4 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina, atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, jako je atom chloru, fluoru nebo bromu, nebo, nitro- skupina,

	···· ··
	• v · « ·	« · * ?	•
60	« · · · v ·'	• « ·
• · ♦ * * v • b «1 ·	Φ « ··· • ·	• •
		»··· 9 9

R₅ je atom vodíku,

R₇ je atom vodíku, alkylová skupina, jako je ethylová skupina, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethylová skupina, tři až šestičlenná cykloalkylové skupina, jako je cyklopropylová skupina, tří až šestičlenná azoxacykloalkylová skupina, jako je morfolinová skupina,' karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina; fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou s-k-up-i-nou-,--j-a-ko—,-j.e—f.eny.Lo-vá__slcup.ina__nebo 3 - karboxyfenylová skupina; furylová skupina, jako je 2-furylová skupina,. thiazolinylová skupina (dihydrothiazolylová skupina), jako je'

4,5-dihydrothiazolylová skupina, karboxyalkylthiazolvlová skupina obsahující v alkylová části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-karboxymethylthiazolylová skupina, nebo alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-methoxykarbonylmethylthiazolylová skupina nebo 4ethoxykarbonylmethyIthiazolylová skupina,

R_e je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupuna, nebo pyridylalkylová skupina obsahující v alkylová části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je pyridylmethylová skupina, nebo

R- a R₈, společně s X a atomem dusíku vázaným k / a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou· skupinu, karboxypiperidinovou skupinu, například 3-karboxypiperidinovou skupinu nebo 4-karboxypiperidinovou skupinu, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu obsahující alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-ethoxykarbonylpiperidinovou skupinu, nebo

4-ethoxykarbonylpiperidinovou skupinu, oxopipeřidinovou skupinu, například 4-oxopiperidinovou skupinu, homopiperi-

to* toto	• »	♦ ·
• · * to	• ·	to 9
ti ·	b ·	• to
b b	to totoi to	• * • t
«· v·*·	toto	to to

dinovou skupinu, azabicyklononylovou skupinu, například 1azabicyklononylovou skupinu, piperazinovou skupinu, alkylpipe razinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methylpiperazinovou skupinu, nesubstituovanou nebo alkoxylovanou fenylpiperazinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například 4(4-methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, alk je alkyl(id)enová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, a

X (pokud společně s R₇ a Rg a atomem dusíku vázaným' k R_g a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k R_a, R₉ a X, netvoři část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkvlenová skupina obsahující 1 až 7 atomů 'uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo butylenová skupina, alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylidenová skupina, isopropylidenová skupina nebo 2,2-dimethylpropylidenová skupina, oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, obsahující karbonylovou skupinu, jako je karbonylová skupina, oxoethylenová skupina nebo 1,3-(1oxo)propylenová skupina, 1,4-(1-oxo)butylenová skupina, oxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je l-oxo-prop-2-enylenová skupina, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 5-aminopentylidenová skupina, karboxyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 3-karboxypropylidenová skupina, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, ω-aza-ot-oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3- (l-oxo-3-aza)propylenová skupina, nebo ω-aza-ct-oxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-(3-oxo-3-aza)propenyl-2-ylenová skupina, nebo nesubstituovaná nebo halogenem a/nebo trifluormethylovou 'skupinou substituovaná fenylalkylidenová

ΦΦ φφφφ ·♦ φφ ··’ • · 4 «ΦΦΦ ··· ··· Φ · · * · . ·· • · · Φ · · ····«

Φ Φ b · ·· · νφφφ φφφ · ·»χ ···· skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-fenylethylidenová skupina, a jejich soli.

Předkládaný vynález se s výhodou týká například sloučenin obecného vzorce I, kde

Ri je skupina obecného vzorce -alk-N(R_e) -X-R₇ (Ic),

R₂ je atom vodíku,

Rj a R4 jsou nezávisle atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, jako je atom bromu, nebo nitro skupina,

R₆ je amino skupina,

R₇ je karboxylová skupina,

R_s je atom vodíku nebo, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₈ a X, tvoří piperidinylenový zbytek, alk je methylenová skupina a

X je alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina,karbonylová skupina, nebo, se skupinou N(Rg), tvoří ω-aza-a-oxoalkylenovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, vázanou přes cx-uhlíkový atom, jako je 1,3(3,aza-l-oxo)propylenová. skupina nebo, společně s R_a a atomem dusíku vázaným k R₃ a X, tvoří piperidinylenový zbytek, a jejich soli.

Předkládaný vynález se s výhodou týká sloučenin obecného vzorce I, kde

Ri je skupina obecného vzorce -alk-N(R₈)-X-R7 (Ic) ,

R₂, R₃, R₄ a R5 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je. methylová skupina nebo ethylová skupina, atom halogenu, který má atomové číslo do 35

ΦΦ φφφφ ·· ·· ·· ·· • •φ Φ · Φ Φ 9 · · * * ΦΦΦ 4 * · · · ·♦ b · φ 4 · * · ·♦· · · * ·' » fr · · * i n»» *«« ·· ···· ·* · včetně, jako je atom chloru, fluoru nebo bromu, kyanoskupina nebo nitro skupina,

R₇ je fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxylová skupina, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina, karbamoyl, kyano, nitro, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo je tří až osmičlenná cykloalkylová skupina, jako je cyklopropylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, ' isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sec.butylová skupina nebo terč.butylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je aminomethylová skupina, nebo polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethylová skupina,

R₃ je atom vodíku, alk je methylenová skupina, a

X je karbonylová skupina, a jejich soli.

Předkládaný vynález se výhodněji týká sloučenin obecného vzorce

I, kde

R₂ je skupina R₅ a Ri je skupina obecného vzorce -alk-N(R_a)-XR₇ (Ic) nebo -alk-N⁺ (R₈) (R₉) -X-R₇A (Id),

R₃ a R4 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina, atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, jako je atom chloru, fluoru nebo bromu, nebo nitro skupina,

R₅ je atom vodíku, ·* ···« * 9 · 9 * * ··· * * » · · * * • . b .

»·*· ··* ·'»

• 9 ··	«9
9 9 9 ·	• 9
* 9 ♦	' 99
9 · ·«♦	9 V
9 »	i 9
9 9· ·	9

R₇ je tří až šestičlenná cykloalkylová skupina, jako je cyklopropylová skupina, morfolinová skupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, thiazolinylová skupina (dihydrothiazolylová skupina), jako je 4,5-dihydrothiazolylová skupina, nebo alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-methoxykarbonylmethylthiazolylová skupina nebo 4-ethoxykarbonylmethylthiazolylová skupina,

R₈ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina, nebo

R₇ a Re, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₈ a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, karboxypiperidinovou skupinu, jako je 4-karboxypiperidinová skupina, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-ethoxýkarbonylpiperidinová skupina, oxopiperidinovou skupinu, například 4-oxopiperidinovou skupinu, nebo homopiperidinovou skupinu, alk je methylenová skupina,

X (pokud společně s R- a R₈ a atomem dusíku vázaným k R_e a X netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkylenové skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo butylenová skupina, nebo aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 5-aminopentylidenová skupina, nebo karboxyalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 3-karboxypropylidenová skupina a jejich soli.

•« «é é · *· · · · · * *·»· »··· « * * · * í ’· · » * * · · · · · · ·, « » · · · · · * ««·« ··· ·* ···· ·· *·

Předkládaný vynález se specificky týká sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny v Příkladech a jejich solí, zvláště farmaceuticky přijatelných solí.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem je následující;

a) ve sloučenině obecného vzorce II

	R’i	(II).
I >1 η/γ R.	/0-R’ X N O-R·
kde
zbytky R'	a R jsou	stejné nebo	různé skupiny chránící

hydroxylovou skupinu, jeden ze zbytků RE a R^T? je skupina R5 a druhý je skupina vzorce -CH (R*s)-alk-R7 (Ila) , -alk-CH (R' s)-R' 7 (lib), -alk-N(R'8)-X-R’7 (líc), -alk-N⁺ (R^T 8) (R₉) -X-R ’ ₇A~ (lid)', alk-0-X-R'i (Ile) nebo -alk-S-X~R'₇ (Uf), kde R'₆ je skupina R_snebo chráněná amino skupina, R'₇ je skupina R₇, chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karbamoylová skupina a R'_s je skupina R_s nebo skupina chránící amino skupinu, se skupiny chránící hydroxylové skupiny R' a/nebo R a skupina chránící amino skupinu R'₈, která může být přítomna, odstraní a, pokud jsou přítomny karboxylová skupina nebo karbamoylová skupina, uvolní se z chráněné karboxylové skupiny R’₇ nebo chráněné karbamoylové skupiny R'_8/ a/nebo

b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Ri a R₂ je skupina obecného vzorce Ic, le nebo If, nebo jejich soli, se sloučeniny obecného vzorce III a IV

44	4444	··	• 1	··	*4
« 4	4	•	• · ·	. 4	•	9	4
•	« 4	4	*' «		♦	• ·
*	• ·	4		r	··«	•	4
•	4		i · ····		4 4 ·	• • 4	4

	^R'^!l	u
dM I ^H	(III) a Υ,-X-R’, (IV).
kde
jeden ze	zbytků	Ri a	R₂ je skupina R₅ a druhý je skupina
obecného	vzorce	-alk-Yi	(lila), jeden ze zbytků Yi a Y₂ je

---hydroxylová-skupinamerkapto-sk-upina--nebo a skupina H-NÍR¹^^-a ostatní je skupina, která může být odstraněna za vzniku vazby, R'i je skupina R₇, chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karbamoylová skupina a R'_s je skupina R_s nebo skupina chránící amino skupinu, spoji dohromady, skupina chránící amino skupinu R's, která může být odstraněna se odstraní, a pokud je přítomna karboxylová skupina nebo karbamoylová skupina, uvolní se z chráněné karboxylové skupiny R'₇ nebo chráněné karbamoylové R'₇, nebo

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Ri' a R₂ je skupina R₅ a ostatní je skupina obecného

vzorce -alk-CH (R₆)-R₇	(Ib), R_s	je amino	skupina a R₇ je
karboxylová skupina, se	sloučenina obecného	vzorce II
	1’
		0-R’
	\|f Y		(II),
	SX A -As N	0-R*
	R*

kde jeden ze zbytků R'\ a R2 je skupina R₅ a ostatní je skupina obecného vzorce -alk-C (R’₇) (R’₅)-R'₇ (Ha’) , R' a R jsou stejné nebo různé skupiny chránící hydroxylovou skupinu, R'_s je • Φ φφφφ • * • Φφφ • Φ ·Φ· φ φ · Φ Φ · ·* • » · »· ·· φ φ φ ··· · Φ

Φ » ΦΒΦφ • Φ ΦΦΦ· ·♦·· chráněná amino skupina a skupiny RS jsou stejné nebo různé skupiny chránící karboxylovou skupinu, okyselí a pokud je to nutné, vzniklá sloučenina se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, směs izomerů, kterou je možno v souladu se způsobem získat, se rozdělí na složky a výhodný izomer se izoluje a/nebo se volná sloučenina, získaná v souladu se způsobem, převede na sůl nebo sůl získaná v souladu se způsobem se převede na odpovídající volnou sloučeninu.

Vhodnými skupinami chránícími hydroxylovou skupinu R' a R jsou, například, skupiny chránící hydroxylovou skupinu vhodné pro přechodně chránění laktamových skupin, zejména etherovou skupinu tvořící skupiny, jako je nižší alkylová skupina, s výhodou methylová skupina, a také trialkylsilylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, jako je trimethylsilylová skupina.

Amino skupinu skupiny jiné aromatických aromatické kyseliny substituovaná chránící skupiny R’_snež R_e, karboxylových uhličité, benzoylová skupina substituovaná fenylkarbonylová fenyloxykarbonylová skupina.

jsou, jako jsou acylové kyselinin jako je nebo například, acylové skupiny odvozené od nebo od poloesteru nebo nesubstituovaná nesubstituovaná skupina, jako nebo je

Chráněné karboxylové- skupiny jsou, například, skupiny chráněné v esterové formě, které jsou jiné než esterifikovaná karboxylová skupina R₇ a jsou, například, v nesubstituovaná nebo substituované fenylesterové formě nebo ve formě trialkylsilylesterů obsahujících nižší alkylové skupiny, jako jsou trimethylsiiylestery. Chráněné karbamoylové skupiny jsou, například, ve ftalimidové formě.

Odstranění uvedených chránících skupin R' a/nebo R podle Způsobu a) nebo uvolnění chránících skupin 'ze skupin R'₇ a/nebo R'_s se provádí obvyklým způsobem, například reakci s. kyselinami, například, pomocí přibližně 20¾ až 40% kyseliny r* ·» ·♦ » 9 · « 9 99¼

9' 9 9 9 99 • 9 9 9 9 *♦· · 9 * * « 9 9 t ·· ···'· ·· 99 pomoci kyselé bromovodíkové v kyselině octové, • 99999 •9 9 * ··· v·

9» nebo mírněji hydrolýzy, jako chlorovodíkové je reakce se kyseliny octové směsí IN až

4N kyseliny nebo, směsi tetrahydrofuranu a ethanolu.

Výchozí látky obecného vzorce II, kde alk je nižší 1,1alkylidenová skupina, se připraví například následujícím způsobem: v odpovídající sloučenině obecného vzorce V

kde jeden ze zbytků R\ a R'₂ je nižší alkylová skupina, jako je zejména methylová skupina, se nitro skupina redukuje pomocí běžného postupu na amino skupinu, například pomocí katalytické hydrogenace v přítomnosti palladia nebo Raneyova niklu; vzniklý fenylen-1,2-diamin se kondenzuje za kyselých podmének s kyselinou šťavelovou, například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, za vzniku odpovídající chinoxalindionové sloučeniny obecného vzorce VI

(VI);

tato sloučenina se pomocí reakce s halogenačním činidlem, kterým se zavádí atom halogenu Hal, například oxychloridem fosforečným, převede na odpovídající 2,3-dihalochinoxalin obecného vzorce VII

• 4 ···»	4«	44	• 4	4«
4 4 4 4	•	4 4	4	4
·'.··	•	4	* 4	4 4 .
• 4 4 ♦	•	•	4 ··· 4	4
4 4 ·	4 4»	4 • 4 44	4' 4 4'4	i 4 4

(Vil};

v této sloučenině se skupiny Hal nahradí běžným způsobem chráněnými hydroxylovými skupinami -0R' nebo -OR, jako jsou nižší alkoxy skupina, zejména methoxy skupina, například reakcí s nižším alkanolátem alkalického kovu, jako je methanolát sodný; a vzniklá sloučenina obecného vzorce VIII

OR*

OR (Vlil) se halogenuje na vedlejším řetězci za použiti haiogenačního činidla, jako je N-bromsukcinimid v přítomnosti azoisobutyronitrilu, pomocí kterého se zavede atom halogenu Y_iz za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R'i a R'₂ je skupina vzorce -alk-Yi a ostatně je skupina R₅, kde Yj. je atom halogenu, zejména atom bromu, a R¹ a R jsou skupiny chránící hydroxylovou skupinu.

Tato sloučenina může být poté dále reagována se sloučeninou obecného vzorce CH2(R’_S)-R'₇ (Vlila), H-N(R'_a)-X-R'₇ (VlIIb) , HO-X-R'? (VIIIc) nebo HS-X-R'₇ (VlIId), kde R’_s je amino skupina chráněná dvouvazným arylalifatickým zbytkem, jako je benzylidenová skupina nebo zejména benzhydrylová skupina, R’₇je skupina R₇, chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karbamoylová skupina a R’_a je skupina R_a nebo skupina chránící amino skupinu.

·· ♦··♦ ·· »· *· »·_Γ ·* · ♦ 9 · ♦ · · ·

9' t · · »·..·· • · 4 · 9' r » ··· · · » * * · · · · % »·« «* »·«· ·« *·

Tento způsob je zejména vhdný pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R'i a R'₂ je skupina R₅ a ostatní je skupina vzorce -alk-CH (R_s) -R’ -> (II’b) kde R₆ je amino skupina, skupina vzorce -alk-N(R^f _g) -X-R'₇ (líc), kde R'₇ je zbytek R₇ jiný než atom vodíku, X neobsahuje žádnou oxo skupinu v poloze a je to například, nižší alkylenová skupina nebo nižší alkylidenová skupina a R_a je atom vodíku nebo alifatický zbytek nebo arylaliratický zbytek nebo R'₇ a R'₈, společně s X a atomem dusíku vázaným k R'₈ a X, tvoří nesubstituovanou nebo substituovanou monoazacykloalkylovou skupinu nebo ďi-a-z-a-e-y-k-loa-tk-y-lovou-----s-k-u-p-i-nuT-----a-z-o-x-ae-y-k-lo-a-l-k-y-l-o-vou-----s-k-up-tn-u-v— azathiacykloalkylovou skupinu nebo popřípadě oxidovanou thiacykloalkylovou skupinu vázanou přes atom dusíku, nebo skupina vzorce alk-S-X-R'- (Uf), kde R'₇ je skupina R-.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R'i a R'₂ je skupina vzorce -alk-N (R'_s)-X-R’₇ (líc; R_s = atom vodíku) a ostatní je skupina R₅, je také možné reagovat sloučeninu obecného vzorce IX

(IX).

kde zbytky R' a R jsou stejné nebo různé skupiny chránící hydroxylovou skupinu, jeden ze zbytků R_la a R₂a je skupina R₅ a ostatní je nižší alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina nebo zejména formylová skupina, s aminem obecného vzorce HN(R'₈)-X-R'₇ za podmínek redukce, například v přítomnosti a dihydridu lehkého kovu, jako je borhydrid alkalického kovu.

Sloučeniny obecného· vzorce II, kde zbytky R_la a R_2a jsou skupina

R‘₅ a ostatní je skupina vzorce -CH (R* ₆) -alk-R₇, (Ila), kde R₇ je karboxylová skupina a alk je s výhodou methylenová skupina,

7Γ »· ·**· »· ·· ·· ·· • · · ··«· »·· ·''··· · ·; · · ·,·. ·* • * · · · » ··♦ * · * * · b- * ·' · ·' »*»···« ·· ···· ·· ·· mohou být získány, například, reakcí aldehydu obecného vzorce IX, kde jeden ze zbytků R_la a R_2a je skupina R₅ a ostatní je formylová skupina, v přítomnosti etherátu fluoridu boritého s nižším alkylkarbamátem a ω-trialkylsilylalkenem vzorce HCH=CH-alk-Si(alkyl)3 obsahujícím nižší alkylovou skupinu, kdy se formylová skupina převede na skupinu vzorce -CH (R'_s) -alkCH=CH₂ (II^ra), a v takto získaném meziproduktu se koncová ethylenylová skupina obvyklým způsobem oxiduje, například za použití jodičnanu sodného a oxidu ruthenatého.

Aldehydy obecného vzorce IX, kde jeden ze zbytků R_la a R_2a je skupina R_s a ostatní je formylová skupina, se může získat z halogenované sloučeniny vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R\ a R'₂ je atom halogenu, jako je atom bromu, aostatní je skupina R₅, pomocí reakce s vinyl trialkylstannanem obsahujícím nižší alkylové skupiny, jako je vinyl-tributylstannan, s výhodou za přítomnosti bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a chloridu lithného, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného· vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R'i a R'₂ je vinylová skupina a ostatní je skupina R₅, a její oxidací, například pomocí směsi ozon/kyslík při teplotě -80 °C až -40 °C a následné reakce s trifenylfosfinem.

Alternativní způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IX, kde Ri._a je formylová skupina, R₃ je atom vodíku, nebo nitro skupina a R_2a a R₄ jsou atomy vodíku, zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R\ je skupina -alk-Y_x, kde Y, je atom halogenu, a R'₂, R₃ a R₄ jsou atom halogenu, s

2-nitropropanem v nižším alkanolu při teplotě 40 až 100 °C a v přítomnosti nižšího alkanolátu alkalického kovu, například ve vroucí směsi methanolu a methanolátu sodného, a pokud je to nutné, nitraci vzniklého produktu, s výhodou reakcí s kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a anhydridem kyseliny trifluoroctové v kyselině trifluoroctové.

»« • · · · » · ··

·· «··· ·« ·« • » I · · · · •· ··· · * ·

Ketony vzorce IX, kde jeden ze zbytků R_la a R_2a je skupina R₅ a ostatní je nižší aikanoylová skupina, například acetylová skupina, se získají z halogenované sloučeniny obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R”\ a R^/f, ₂ je atom halogenu, jako je atom bromu, a ostatní je skupina R₅, v přítomnosti palladiového katalyzátru, jako je bis(trifenylfosfin)palladiumfII)chlorid a chloridu lithného, s výhodou v dimethylformamidu, zahříváním s 1-alkoxyalkenyltrialkylstannanem obsahujícím nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, a po kyselém zpracování se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IX, kde jeden ze zbytků R-_ia a R_2ů je nižší aikanoylová skupina a ostatní je- skupina R₅.

Halogenovaná sloučenina obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R'i a R'₂ je skupina vzorce -alk-Υι a ostatní je skupina R₅, kde Y_L je atom halogenu, se také používá jako výchozí látka ve výhodném způsobu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R\ a R'₂ je skupina R₅ a ostatní je skupina obecného vzorce -alk-N(R'_e)-X-R'? (líc) , kde R'₇ je zbytek R₇ a R'e je atom vodíku. V souladu s tímto způsobem se'halogenovaná sloučenina obecného vzorce VIII převede obvyklým způsobem, například reakcí s alkanolátem alkalického kovu, jako je methanolát sodný, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R''\ a R'₂ je formylová skupina a tato sloučenina se dále reaguje za redukčních podmínek, například v přítomnosti borohydridu sodného, se sloučeninou obecného vzorce H-N(R'g)-X-R'7 (VlIIb) .

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R'i a' R'₂ je skupina R5 a ostatní je skupina obecného vzorce -alk-N(R's) -X-R’₇ (líc), kde RS je zbytek R₇ jiný než atom vodíku, X neobsahuje v α-poloze žádnou oxo skupinu, například, oxolkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, nebo karbonylová skupina, a Rg je atom vodíku, se ve sloučenině obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytkůR? a R'₂ je skupina vzorce -alk-Ϊ! a ostatní je skupina R₅, kde Y_L je atom halogenu, ·· ··»« ·· *· ·* ·· «·» «««* » · · · · ··· * · · · ·. ·· • ««···* ···· · • · » · · · · * ·>« *·· ·* ···· ·· ·· halogenová skupina Yi převede pomoci běžného postupu, například reakci s azidem alkalického kovu nebo azidem amonným, jako je azid sodný, s výhodou v dimethylformamidu, na azido skupinu, azido skupina se redukuje běžným způsobem na amino skupinu, například pomocí reakce s trifenylfosfinern ve vodě, a vzniklá sloučenina obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků Rh a R'₂je skupina vzorce -alk-Y-j a ostatní je skupina R₅, kde Yi je amino skupina, se poté reaguje s kyselinou obecného vzorce HO-X-R7 (VlIIe-J nebo s jejím reaktivním derivátem, jako je halogenid kyseliny, například vzorce Hal-X-R₇, anhydrid kyseliny, například vzorce R₇-X-O-X-R₇ ' (VHIe?) , anhydrid sulfonové kyseliny, jako je anhydrid methansulfonové kyseliny, aromatický nebo arylalifatický isokyanát, 'například vzorce ONC-R₇ (VIIIe₃) nebo anhydrid alifatické dikarboxylové kyseliny, například anhydrid kyseliny jantarové.·

Pokud se vyjde z aminové sloučeniny obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R\ a R'₂ je skupina vzorce -alk-Υι a ostatní je skupina R₅ a Yi je aminoskupina, je také možné připravit sloučeninu obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R\ a R'₂ je skupina R₅ a ostatní je skupina vzorce -alk-N(R,₈)-X-R'₇ (líc) , kde R’₇ je esterif ikovaná fosfono skupina R₇, jako je dialkylfosfono skupina obsahující nižší alkylové skupiny, X je methylenová skupina a Rg je atom vodíku, nejprve reakcí s formaldehydem, například v ethanolu s formalinovým roztokem, a reakcí vzniklého trimerniho meziproduktu v přítomnosti halogensilanu, jako je trialkylchlorsilan obsahující nižší alkylovou skupinu, s diesterem kyseliny fosforité, jako je dialkylfosfit obsahující nižší alkylové skupiny.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R'i a R'₂ je skupina R₅ a ostatní je skupina vzorce -alk-0-X-R’₇(Ile), ve způsobu přípravy, který je alternativní způsobu uvedenému výše, se také používá jako výchozí látka sloučenina obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R\ a R'₂ je skupina vzorce -alk-Υι a ostatní je skupina Rs a Yi je atom halogenu, a ·· ···· • 9 ·' ··« >· 99 »9»♦ • 9 · 9 · 9. ·· *9' 9 · ·99 • 9 « · 9 9 · 9 9*9 « • · · · ·· 9 b *·99]·«9 «9 9999 99*9 skupina -alk-Υχ se hydrolyzuje na odpovídající skupinu -alk-OH a produkt se reaguje se sloučeninou obecného vzorce Hal-X-Rb, kde Hal je atom halogenu a R'₇ je skupina R₇, chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karbamoylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků Rj, a R’₂, zejména R'i, je skupina vzorce -alk-N (R₈)-X-R’₇ (IIc),kde alk je nižší alkylidenová skupina, R₈ je atom vodíku a X a R'₇ jsou definovány výše, a ostatní je zbytek R₅, mohou být také připaveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, -kde—j-eden—z-e—z-bytk-ů—R—i—a—R'--—j-e—a^tom^-halogenu, jako jě atom bromu, a ostatní je skupina Rs, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, s výhodou v dimethylformamidu, za zahřívání, s 1alkoxyalkenyltrialkylstannanem obsahujícím nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkenylOvou skupinu a nižší alkylové skupiny, s výhodou v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je bis(trifenylfosfin)palladium[II)chlorid a chlorid lithný, a po kyselém zpracování se Získá odpovídající sloučenina obecného vzorce VIII,· kde jeden ze zbytků R'i a R'₂ je nižší alkanoylová skupina a ostatní je skupina vzorce R₅; tato sloučenina se kondenzuje se sloučeninou vzorce H₂N-X-R'₇ a vzniklá sloučenina obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R/ a R'₂ je skupina vzorce -alk'=N-X-R'₇ a ostatní je skupina R₅, kde skupina alk' je nižší alkylidenová skupina, extracyklická dvojná vazba se běžným způsobem redukuje na jednoduchou vazbu, například pomocí borohydridu sobného. Tento způsob je zejména vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce ΪΙ, kde jeden ze zbytků Rý a R'₂, zejména R\, jeskupina vzorce -alk-N(R'₈)-X-R'₇ (líc) , kde alk je ethylidenová skupina, X je nižší alkylenová skupina nebo nižší alkylidenová skupina nebo přímá vazba a R’₈ je atom vodíku, a ostatní je zbytek R_5/ kdy se jmenovaná sloučenina obecného vzorce VIII reaguje s 1-ethoxyvinyltributylstannanem za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, kde ·· *·· «· ·♦·· »· « ·; · · · ♦ · ♦ .·:-·· ·- ··· · * · · · ·· • · * · » · * ··· ·· • · · ·ι · · ·· ···«'··« ·· ······ jeden ze zbytků R\ a R'₂ je acetylová skupina a ostatní je skupina R₅.

Analogickým způsobem se také získají sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R^ a R'₂, zejména R'i, je skupina vzorce -alk-N (R'_s) -X-R' ₇ (líc) nebo -alk-O-X-R'? (Ie), alk je ethylenová skupina, a R% je atom vodíku a R'₇ a X jsou definovány výše, pomocí reakce výše definované sloučeniny obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R'”i a R'₂ je atom halogenu, jako je atom bromu, a druhý je skupina R₅, s vinyltrialkylstannanem, jako je vinyl-tributvlstannan, s výhodou za přítomnosti bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a chloridu lithného, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R\ a R'₂ je vinylová skupina a druhý je skupina R₅; tato sloučenina se pomocí hydroborace a následné oxidace převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R\ a' R'₂ je 2-hydroxyethylová skupina a druhý je skupina R₅, a pokud je to nutné, 2-hydroxyethylová skupina se převede na 2-aminoethylovou skupinu, nejprve reakcí s methansulfonylchloridem, poté s azidem alkalického kovu a nakonec s trifenylfosfinem a, pokud je to nutné, aminoskupina se pomocí reduktivní aminace nahradí skupinou vzorce -N(R's)-X-R’₇.

Pokud není uvedeno jinak, výše popsané reakce sloučenin obecného vzorce VIII se provádí obvyklým způsobem, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, nebo v dvoufázovém systému, jako je benzen/voda, toluen/voda, pokud je to nutné, v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako je terciární alifatický amin, jako je triethylamin, nebo terciární aromatická dusíkatá báze, jako je pyridin, kvarterní alifatické nebo arylalifatické amoniové soli, jako je tetramethylamoniumhydrogen sulfát, nebo kovové báze, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo amid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan ♦ · ··«· » · • ·♦· ·· ·· ·· • - · ♦' φ · ·· * • ·' · · ♦· • · · · · · · ·♦·· * • ···· · · ♦ ··♦·♦♦ *1 «··· ♦♦ ·* draselný nebo amid draselný, a také v přítomnosti dalších látek N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimidhydrochloridu/1hydroxybenzotriazolu, pokud je to nutné, za zahřívání, například na teplotu 25 až 120 °C, s výhodou 50 až 120 °C.

Skupiny, které mohou být odstraněny za vzniku vazby v souladu se Způsobem b, ' jsou, například, reaktivní esterifikované hydroxylové. skupiny, jako jsou hydroxylové skupiny esterifikované minerální kyselinou nebo sulfonovou kyselinou, zejména atomy halogenů, například atom chloru', atom bromu nebo atom jodu, nebo hydroxylové skupiny esterifikované alifatickými nebo---n-e-s-ubs-t-i-tuovan-ými---nebo---sWstŤtuovánými aroma fíčkymi sulfonovými skupinami, obsahujícími nižší methansulfonyloxy substituovaná benzensulfonyloxy toluensulfonyloxy vzorce III, kde například alkansulfonyloxy skupinami alkylové skupina, nebo benzensulfonyloxy skupina, skupina,

Yi je skupina H-N(R₈)skupiny, jako 'nesubstituovaná j sou nebo skupina, jako brombenzensulfonyloxy skupina při reakci sloučeniny obecného nebo hydroxylové je nebo skupina, s α-karbonylovou sloučeninou obecného vzorce IV, kde

X má oxo skupinu v poloze a vzhledem k Y₂, také volnou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu, jako je hydroxylové skupina, nižší alkoxy skupina, benzyloxy skupina, popřípadě tyto skupiny jsou, například, kyseliny obecného vzorce HOOC-X-R? (IVa), alkylenová skupina, alkylidenová skupina, skupina obsahující karbamoylalkylidenová skupinu nebonižší al-koxylovou skupinu a nižší alkenylenová karbonylová skupina nižší nitrovaná fenyloxy skupina nebo skupina vzorce -0-X-R'₇, jako jsou skupiny Y₂ odvozené od anhydridů karboxylových kyselin nebo anhydridů sulfonových kyselin. Sloučeniny obecného vzorce IV obsahující tyto skupiny jsou, například, karboxylové kde X je nižší skupina, nižší aminoalkylidenová alkylidenovou skupinu, skupina obsahující nižší alkylidenovou alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující skupinu, skupina alkylidenovou nižší halog.enid karboxylové kyseliny nižší alkylenová skupina, vzorce nižší alkylidenová kde X je skupina, *· φφφφ • * • ·φφ φ· φ* ·« »· • ·· Φ · ·: · · • φ · · Φ . ·· • · · φ Φ · · φ·· Φ · φ φ φ·φ ·»φ

ΦΦΦΦΦΦΙ Φ· φφφφ φ* ·φ karbonylová skupina nebo vazba, anhydrid karboxylové kyseliny vzorce R'₇-X-C (=0)-0-(=0)-X-R₇ /IV c) , kde X je nižší alkylenová skupina, nižší alkylidenová skupina, karbonylová skupina nebo vazba, halogenidy sulfonové kyseliny vzorce Hal~S(0₂)R- (IVd), anhydridy sulfonové kyseliny vzorce R₇S (0₂) -0-S (O₂) -R? (IVe), a také anhydridy dikarboxylových kyselin, jako je anhydrid kyseliny jantarové.

Reakce sloučenin obecného vzorce III a IV podle Způsobu b) se provádí obvyklým způsobem, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, nebo v dvoufázovém systému, jako je benzen/voda, toluen/voda, pokud je to nutné, v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako je terciární alifatický amin, jako je triethylamin, nebo terciární aromatická dusíkatá báze, jako je pyridin, kvarterní alifatické nebo arylalifatické amoniové soli, jako je tetramethylamoniumhydrogen sulfát, nebo kovové báze, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo amid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo amid draselný, a také v přítomnosti dalších látek bl- (3 — dimethylaminopropyl)-N^T-ethylkarbodiimidhydrochloridu/1hydroxybenzotriazolu, pokud je to nutné, za zahřívání, například na teplotu 25 až 120 °C, s výhodou 50 až 120 °C.

Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu například, se sloučenina obecného vzorce III, kde Y_T je hydroxylová skupina, reaguje v přítomnosti kvarterní alifatické amoniové soli, jako je tetraethylamoniumhydrogensulfate, ve dvoufázovém systému, jako je benzen/voda, se sloučeninou obecného vzorce IV kde Y₂ je atom halogenu, jako je atom bromu.'

V dalším výhodném provedení podle předkládaného vynálezu se, například sloučenina obecného vzorce III, kde Yi je amino skupina, reaguje v přítomnosti terciárního alifatického aminu, jako je triethylamin, N- (3-dimethylaminopropyr)'-N'-ethylkarbodiimidhydrochlorid a 1-hydroxybenzotriazol, se sloučeninou

ΦΦ ·♦

Φ · Φ Φ • ΦΦΦ φ φφφ: φ φ

Μ · • Φ ·Φ φ· «·*φ «

• · *9 • 9 ·· • · Φ Φ • · *

Φ · · Φ Φ

Φ · Φ

ΦΦ ΦΦΦΦ obecného vzorce HOOC-X-R, (IVa), kde skupina -C(O)-X- je a-oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, ©aza-a-oxo-alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo ω-aza-ct-oxoalkenylenová skupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu, nebo s anhydridem. karboxylové kyseliny vzorce R' ₇-X-C(=0)-0-C(=0)-X-R₇ (IVc), kde X je nižší alkylenové skupina, nižší alkylidenová skupina nebo vazba.

Výchozí látky obecného vzorce III se připraví pomocí známých způsobů, například pomocí halogenace sloučeniny obecného vzorce -V.IXI___________________________________________:------

N °R’ nAr (Vlil) ve vedlejším řetězci halogenačním činidlem, které zavede atom halogenu Y_L, jako je N-bromsukcinimid v přítomnosti azoisobutyronitrilu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R\ a R'₂ je skupina vzorce -alk-Y], a druhý je skupina R₅, kde Yi je atom halogenu, zejména atom bromu, a R' and R” jsou skupiny chránící hydroxylovou skupinu a odstraněním skupin chránících hydroxylové skupiny R' and R nebo, pokud je to nutné, převedením vzniklé' sloučeniny obecného vzorce VIII, kde jeden ze zbytků R'-_L a R'₂ je skupina vzorce -alk-Υχ a druhý je skupina R₅, kde Yi je atom halogenu, pomocí běžného postupu, například bazickou hydrolýzou, například za přítomnosti uhličitanu draselného, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce III, kde Yi je hydroxylové skupina, nebo pomocí reakce s azidem alkalického kovu, jako je azid sodný, v dimethylformamidu a poté reakcí s trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu a v obou případech odstraněním skupiny chránící hydroxylovou skupinu R' and R, •V ···· * · • 999

9V »· 9· *·

9*99 999 9

9 · 9 9 9« • 9 9 * 9 9 9 99· 9 9

9999 99« • 9 9 9 9 · 9 ·. Λ 9·9> · * 9i 9 na odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde Yi je amino skupina.

Chráněné amino skupiny R’₆ ve sloučenině obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků Ri a R₂ je skupina R₅ a druhý je skupina vzorce -alk-C(R'₇) (R’e) -R'₇ (Ila') v souladu se Způsobem c) , jsou, například, chráněné amino skupiny/ které jsou chráněné skupinami uvedenými ve Způsobu a), nižší alkanoylamino skupina nebo nižší alkoxykarbonylamino skupina. Chráněné karboxylové skupiny R'₇ jsou, například, esterifikované karboxylové skupiny, jako jsou nižší alkoxykarbonylová skupina nebo -briaik-yi-s-i-l-y-l-a-x-y-k-a-nben-y-l-ov-á-—s-k-ttp-i-n-a—obs-a-hu-j-tcl—ni-ž-šú—a.“tkyi~ové— skupiny, a také nesubstituovaná nebo substituovaná fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu nebo fenyloxykarbonylové skupiny. Při kyselém zpracováni se chráněné karboxylové skupiny R'₇ hydrolyzuji na karboxylové skupiny, jedna z nich se dekarboxyluje, a pokud je přítomna skupina chránící amino skupinu R'₆ a skupina chránící hydroxylovou skupinu R' a/nebo R, odstraní se.

Výchozí látky pro způsob c) se připraví, například, reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde jeden ze zbytků Ri a R”₂ je -alk-Yj, kde Y_L je reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina, jako je halogenidová skupina nebo jedna ze zmíněných sulfonyloxy skupin, s derivátem aminomalonové kyseliny vzorce H-C(R’₆) (R'₇)-R'₇.

Sloučeniny, které je možno získat v souladu se způsobem mohou být pomocí běžných postupů převedeny na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Například, alifatické zbytky, arylalifatické zbytky . nebo cykloalifatické zbytky, jako jsou nižší alkylová skupina, nebo acylová skupina odvozená od alifatické karboxylové kyseliny, arylalifatické karboxylové kyseliny, od alifatického nebo arylalifatického poloesteru nebo alifatického, arylalifatického nebo aromatického poloamidu kyseliny uhličité nebo alifatické ♦ · ···· ·· · • « · · ♦ « · • ♦·· · · « • · * · · · • · · · ·

nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo od kyseliny fosforečné nebo od esteru fosfonové kyseliny, jako jsou nižší alkanoylová skupina, nižší alkansulfonylová skupina nebo acylový zbytek nižší alkandikarboxylové kyseliny, nižší alkendikarboxylové kyseliny nebo nižší alkinedikarboxylové kyseliny, například nižší alkylfumaroylová skupina, mohou být zavedeny pomocí obvyklého postupu, například pomocí reakce s nižším alkylačním činidlem, .jako je nižší alkylhalogenid nebo reaktivní derivát nižší alkanové kyseliny, jako, je nižší chlorid alkanové kyseliny nebo nitrile nižší alkanové kyseliny, anhydnd nižší alkansulfonové kyseliny nebo chlorid nižší alkansulfonové kyseliny nebo dialkyl ester nižší alkandikarboxylové kyseliny, dialkyl ester nižší alkendikarboxylové kyseliny nebo dialkyl ester nižší alkindikarboxylové kyseliny, například nižší alkyl ester fumarové kyseliny, pokud je to nutné, v přítomnosti běžného bazického kondenzačního činidla. Především ve sloučeninách obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a R₂ je skupina vzorce lc a R₀ je atom vodíku, může být zaveden jiný zbytek než atom vodíku.'

Dále, ve sloučenině obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Rj. a R₂ je. skupina lc, Id nebo If, kde X je vazba a R₇ a/nebo R_s je atom vodík, může být atom vodíku R₇ ' a/nebo R_s zaměněn pomocí obvyklého způsobu zbytkem R₇ a/nebo R_e, který je jiný než atom vodíku.

Dále, sloučeniny obecného vzorce I obsahující esterifikované nebo amidické karboxylové skupiny, mohou být pomocí běžného postupu hydrolyzovány za vzniku odpovídajících karboxylovýcn kyselin, a sloučeniny obecného vzorce I obsahující volnou karboxylovou skupinu mohou být pomoci běžného způsobu esterifikovány nebo jim může být zavedena amidická skupina.

Dále, vé sloučeninách obecného vzorce I může být kyano skupina pomoci běžného způsobu převedena na tetrazolylovou skupinu, například reakcí s azoimidem.

·· ···· ·· ·· ·· ·· ·«· ·« · ···« • ··* · · * » · ··

- · · · · · « · ··· · · • ·· · · · ··»» ··· *· ···* ·· ··

Vzniklé soli mohou být pomoci známého postupu převedeny na volné sloučeniny, například reakci s bázi, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan kovu nebo hydrogenuhličitan kovu, nebo s jinou baží, pomocí které se tvoří soli, a která byla uvedena na začátku, nebo reakcí s' kyselinou, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo jiná kyselina, pomocí které se tvoří soli, a která byla uvedena výše.

Vzniklé soli se mohou pomocí známého způsobu převést na jiné soli; soli kyselin, například, reakci s vhodnou solí kovu, jako _j_e_s.cidná_s.ůl.,_barna.tá—sůl-,—neb©—s-tžíb-raá—s-ů-l·?—n-a—s-o-l-i—j-i-ných— kyselin ve vhodném rozpouštědle, ve .kterém jsou vznikající anorganické soli nerozpustné a proto se ustavuje reakční rovnováha, a soli baží pomoci uvolnění volné kyseliny a znovu převedení na sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I, včetně . jejich solí, mohou být také získány ve formě hydrátů nebo mohou obsahovat rozpouštědlo, které bylo použito při krystalizaci.

Vzhledem k blízkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí, všemi odkazy na volné sloučeniny a jejich soli, které jsou uvedeny výše i níže, se rozumí, že odkazy zahrnují také vhodné odpovídající soli a volné sloučeniny, v tomto pořadí.

Vzniklé diastereomerní směsi a směsi racemátů se mohou pomocí známých postupů na základě fyzikálně chemických rozdílů mezi složkami oddělit na čisté diastereoizomery nebo racemáty, například pomocí chromatografie a/nebo frakční krystalizace.

Vzniklé racemáty mohou být také podle známých postupů rozděleny na optické antipody, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, za pomoci mikroorganismů nebo reakcí za vzniku diastereoizomerní směsi nebo racemátů s vhodnou opticky aktivní sloučeninou,. například v závislosti na kyselých, bazických nebo funkčních· skupinách, které jso.u přítomny ve • · • to toto • to to « s opticky alkoholem, funkčních .1 sloučenině obecného vzorce I, nebo opticky diastereomerních aktivním solí nebo toto ·« • ♦· · « · · • · · « · to · · toto ···· aktivní kyselinou, za vzniku derivátů, jako rozdělením na diastereoizomery, pomocí vhodného postupu Báze, kyseliny a alkoholy opticky aktivní báze cinchonin nebo brucin, estery, a jejich mohou být enantiomery.

jsou, například, strychnin, fenyl)ethylamin, 3-pipekolin, efedrin, báze, opticky aktivní karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako • to ·· • to to • to to • toto to · • · to ·· baží směsí uvolněny vhodné pro alkaloidů, jsou ze kterých požadované tento účel jako nebo D- nebo j sou

L- (1amfetamin a podobné jsou kyselina chininová nebo D- nebo L-kyselina vinná, D- nebo L-di-o-toluylvinná kyselina, D- nebo L-jablečná kyselina, Dnebo L-mandlová kyselina nebo D- nebo L-kafrsulfonová kyselina, a opticky aktivní alkoholy, jako je borneol nebo D- nebo L-(lfenyl)ethanol.

Předkládaný vynález se také týká forem a způsobů, podle kterých se sloučenina získaná jako meziprodukt v jakémkoli místě postupu použije jako výchozí látka a provedou se zbývající kroky nebo se použije ve formě soli, nebo se tvoři z.a reakčních podmínek.

Předkládaný vynález se také týká nových výchozích látek,, které byly připraveny specielně pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, zejména těch výchozích látek, ze kterých vznikají sloučeniny obecného vzorce I, které jsou výše popsány jako' výhodné, dále se týká postupu jejich přípravy a jejich použití jako meziproduktů.

Toto se týká zejména sloučeniny obecného vzorce IX

N Ο-R’ (IX).

···· kde zbytky R' a R jsou hydroxylovou skupinu, stejné nebo různé skupiny chránící jeden ze zbytků R_Ta a alkanoylová skupina, acetylová skupina, je nižší skupina R₅ a druhý zejména formylová skupina nebo

R?a je jako je nebo skupina obecného vzorce -CH (R'A-alk-R₇ (Ha), -alk-CH (R' ₅)-R' ₇ (lib), -alk-N(R' _e)-X-R' ₇ (líc), -alkN⁺(R'₈) (R₉)-X-R’₇A' (Hd), -alk-O-X-R’₇ (Ile), -alk-S-X-RS (lila) nebo -alk-Yi (lila), kde Y_T je hydroxylová skupina, .r_e.a.k.t.i_vní__e.s.teri.f.i.ko.vaná—hyd-ro-x-y-l-o-v-á—s-k-u-p-i-n-a-v—me-r-k-a-ρΐο—s-kup-i-nanebo skupina vzorce -N(R'₈)-H, R'₇ je skupina R₇ jiná než atom vodíku, nebo je chráněná karboxylové skupina nebo chráněná karbamoylová skupina a R’₈ je skupina R_a nebo skupina chránící amino skupinu, kde R₃, R₄, R₅, R_s, R₇, R_e, alk· a X jsou stejné, jako bylo uvedeno pro sloučeninu obecného vzorce I, zejména výhodné skupiny sloučeniny obecného vzorce I, pod podmínkou, že ve sloučenině obecného vzorce I, kde R_la je nižší alkanoylová skupina nebo skupina vzorce líc, Ile nebo lila, kde R_2a a. R₃jsou nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina a R₄je atom vodíku, je nižší alkanoylová skupina R_ia jiná než formylová skupina nebo skupina líc je jiná než 5-členná mono-, di-, tri- nebo tetra-azaheteroarylový zbytek, který je vázaný přes atom dusíku a je popřípadě spojený s benzo skupinou a/nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující až 6 atomů uhlíku nebo substituovaný v ω-poloze skupinou obecného vzorce -N(RJR_b, kde R_a a R_b jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo pyridylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku, který jek nim vázaný, tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, Ν'-alkylpiperazinovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo azepinovou skupinu, nebo skupina Ile nebo lila j.e jiná než hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina a

l.-hydroxypropylová skupina nebo the skupina lila je jiná než

84.

· ·♦··	Φ ·	a·	··	«·
• Φ	Φ ·	• ·	• ·	• φ
• · ··	v	♦	» ·	*·
• φ ·	Φ ·	*	• φ » ·	φ
• *	• ·	•	•	φ φ
	• ·	«»<»	m	φφ

halogenmethylová skupina,

1-halogenethylová skupina a

1-halogenpropylová skupina, a jejich soli.

Předkládaný vynález se s výhodou týká sloučenin obecného vzorce IX, kde zbytky R^r a R jsou stejné nebo různé skupiny chránící hydroxylovou skupinu, jeden ze zbytků R_ia a R_2ů je skupina R₅ a druhý· je nižší alkanoylová skupina, jako je zejména formylová skupina nebo acetylova skupina, nebo skupina obecného vzorce -alk-N(R'_s) -XR^r7 (líc), -alk-N⁺(R'á) (R?)-X-RSA’ (lid), -alk-O-X-R'- (Ile), -alk-S-X-R’7 (Uf) nebo -alk-Yx (lila), kde Yi je hydroxylová skupina, atom halogenu, nižší alkansulfonyloxv skupina, sulfonyloxy skupina nebo skupina vzorce -N(R'₃)-H·, R^r ₇ je skupina R₇, chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karbamoylová skupina a R'_a je skupina R_á nebo skupina chránící amino skupinu,

R_2a je skupina R₅,

R₃, R₄ a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, kyano skupina nebo nitro skupina,

Rs je amino skupina,

R₇ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně a/nebo trif luormethylovou skupinou-; karbamoylová skupina; fenylkarbamoylo.vá skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná*- aiky^ovou- skupinou obsahující 1 až 4 atomy ·· *·Φ· * » · · · · ···· ··· ·· ·»·· ·· ·· uhlíku, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy . uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, nitro skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxvkarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části' 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou; tetrazolylová skupina nebo fosfono skupina,

Rg je atom vodíku nebo, společně s X a atomem dusíku vázaným k Rg a X, tvoří pyrrolidinylenovou skupinu, piperidinylenovou skupinu nebo piperazinylenovou skupinu, alk je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

X je karbonylová skupina, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo, se skupinou N(R_a), co-aza-aoxoalkylenovou skupinou obsahující v alkylenové části 3 až 5 atomů uhlíku nebo ω-aza-cc-oxoalkenylenovou skupinou obsahující v alkenylenová části 3 až 5 atomů uhlíku, které jsou vázané přes α-uhlikový atom, fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-fenylethylidenová skupina, nebo ve vzorci Ic, společně s Rg a atomem dusíku vázaným k R_g a X, tvoří pyrrolidinylenovou skupinu, piperidinylenovou skupinu nebo piperazinylenovou skupinu, a jejich soli.

Předkládaný vynález se s výhodou týká sloučenin obecného vzorce IX, kde

R' a R jsou stejné nebo různé nižší alkylové skupiny, R_u je skupina vzorce' (lila), kde Yi je hydroxylová skupina, atom halogenu nebo skupina vzorce -N(R’_a)-H, kde R'_a je skupina R_a, ·

·· ♦ ···	··	• to	toto	• to
• toto	to to	• to	to to	•
• ··♦	to ·	to	• to		·«
• ··	» to	• to	« · ·	to
• ·	to to	•	•	•
	• to	• •toto	··		• ·

R_Za je skupina R₅,

R₃, R₄ a Rs jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, kyano skupina nebo nitro skupina, a alk je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem nebo jejich farmaceuticky ρχίή.ά±.61ιτν·θΗ—saLí.,—kXe-ré—j-sou.—a-kti-v-ním-isložkami, a způsobu jejich přípravy.

Farmaceutické prostředky v souladu které obsahují sloučeniny nebo jejich farmaceuticky enterálni podávání, jako je parenterální podávání prostředků aktivní sloužku samotnou nebo přijatelné orální přijatelným nosičem teplokrevným aktivní sloužky závisí na věku způsobu podávání.

s předkládaným vynálezem, v souladu s předkládaným vynálezem soli, jsou vhodné pro a také rektální podávání, a obsahujících farmakologicky společně s farmaceuticky živočichům. Denní, dávka individuálním stavu a na

Nové farmaceutické prostředky obsahují, například 10 až 80 % hmotn., s výhodou 20 až 60 % hmotn., aktivní složky. Farmaceutické prostředky v souladu s předkládaným vynálezem pro enterálni podávání nebo parenterální podávání jasou, například, prostředky v jednotlivých dávkových formách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, a také ampule. Připravují se pomocí známých postupů, například, pomocí obvyklého mísícího, granulovacího, sladícího, rozpouštěcího nebo lyofilizačniho postupu. Například, farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou být získány pomocí smísení aktivní složky s pevným nosičem, popřípadě granulace výsledné směsi, a pokud je potřebné nebo nezbytné, pomocí smísení nebo granulace po přidání vhodných látek usnadňujících podáváni, za vzniku tablet nebo dražé.

·· ··>· • * • · ♦· ·· >Φ · • ·· φ » φφ · ♦ · · ·* »· • · φ φ φφφ· · · · .· ·φ·· »··· »·· φφ »»··«·

Vhodnými nosiči jsou zejména plniva, jako jsou cukry, například laktosa, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosové přípravky a/nebo fosforečnany vápníku, například fosforečnan vápenatý něho hvdrogenfosforečnan vápenatý, a také pojivá, jako jsou škrobové pasty, například kukuřičná, pšenišná, rýžová nebo bramborová škrobová pasta, želatina, tragakant, methylcelulosa a/nebo polyvinylpyrrolidon, pokud je to nutné, dezintegrátory, jako jsou výše uvedené škroby a také karboxymethyl škrob, zesítěny polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný. Látkami usnadňujícími podávání jsou zejména rozpouštědla a lubrikanty, například kyselina yfěmTciTa, mastek, kyselina stearová nebo jejich soli, jako je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, a/nebo propylen' glykol. Dražé se připravují s vhodnými, popřípadě střevními,, obaly, používá se koncentrovaný roztok cukru, který může obsahovat arabskou gumu, mastek, . polyvinylpyrrolidon,, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, nebo obalovými roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, pro přípravu střevních obalů se používají roztoky vhodných celulosových přípravků, jako jsou ftalát acetylcelulosy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulosy. Do ^f obalů tablet nebo dražé mohou být přidány barviva nebo pigmenty, například z důvodů identifikace nebo pro označení různých dávek aktivní složky.

Jinými farmaceutickými prostředky, které se podávají orálně, jsou tvrdé želatinové kapsle a také měkké kapsle obsahující želatinu a látky zlepšující plastičnost, jako jsou glycerol a sorbitol. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulí, například ve směsi s plnivy, jako jsou laktosa, pojivý, jako' je- škrob a/nebo látky usnadňující polykání, jako jsou mastek nebo stearát hořečnatý, a pokud je to nutné, stabilizátory. V měkkých kapslích je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné kapalině, jako jsou mastné oleje.,. parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, a také je možno přidat stabilizátory.

♦ · ···· • · • · ·· ·· ·· *« 99 • · · « · · _Λ ··· 9 99 * · ♦ · · · Φ «··· . · · * · · · · ···♦ ··· ·· ···· ·· ·« Vhodnými farmaceutickými prostředky pro rektální podáváni jsou, například čípky, které obsahují směs aktivní složky se základem čípku. Vhodnými materiály, které tvoří základ čípku, jsou, například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Je také možno použít želatinové rektální kapsle, které obsahují směs aktivní látky se základním materiálem. Vhodnými základními materiály jsou, například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.

Pro parenterální podávání jsou vhodné zejména vodné roztoky aktivní složky ve ve_ vo.dě_r.o,z.p.us.t-né—formě-,—na-přik-l-ad—ve—forměve vodě rozpustných solí, a také ve formě suspenze aktivní složky, jako jsou olejové injekční suspenze, .ve kterých se využívají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosiče, jako jsou mastné oleje, například sesamový olej, nebo· syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například karboxymethylcelulosu sodnou, sorbitol a/nebo dextran, a popřípadě také stabilizátory.

Dávka aktivní složky závisí na druhu teplokrevného živočicha, věku a individuálním stavu a také na způsobu podávání. V normálním případě se přibližná denní dávka pro orální podávání pacientům o hmotnosti 75 kg pohybuje v rozmezí 10 mg až 500 mg.

Následující příklady slouží pro ilustraci předkládaného vynálezu; teploty jsou udány ve stupních Celsia, tlaky v Pa.

·· ··«· • φ

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

Hydrobromid N- (7-Brom-2,3-dioxo-l ,2,3, 4-tet:rahydrochinoxalin-5ylmethyl) glycinu

380 mg (0,921 mmol) N-(7-brom-2,3-dimethoxy-chinoxalin~5ylmethyl)glycin terč-butylester se rozpustí v 6 ml přibližně 25% roztoku bromovodíku v kyselině octové a roztok se míchá dvě hodiny při 70 °C. Směs se ochladí na 20 °C a zředí .di.eth.y.l.e.thexem---P-e-v-ná----tář-k-a----se----od-f-i-hbruj-e----a----promyje diethyletherem. Po sušení za vysokého vykua se získá cílová látka ve formě bílého prášku.

^-NMR (250 MHz, DMSO-D_Ě + 5 % D₂O) 6= 7,42, 7,37 (2d, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 3,91 (s, 2H) .

Hmotnostní spektrum: 328,2 (M+H)’. Teplota táni = 281 °C (za rozkladu).

Výchozí látka se připraví například podle následujícího postupu:

a) 5-Brom-2,3-diaminotoluen

Roztok 15 g (64,9 mmol) 4-brom-2-methyl-6-nitroaniíinu v 300 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 1,5 g Raneyova niklu 4 hodiny při 27 °C. Reakční směs se poté filtruje a zahustí odpařením. Produkt se získá ve formě hnědého oleje.

^-NMR (250 MHz, CDC1₃) δ = 6,76, 6, 73 (2d, 2H) , 3,22 (s, 2NH₂) , 2,14 (s, Me) .

b) 7~Brom-5-methyl-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion

13,05’ g (64,9 mmol) 5-brora-2,3-diaminotoluenu a 6,42 g (1,1 ekvivalentu) kyseliny šťavelové se míchá za varu po dobu hodin v 2 N kyselině chlorovodíkové. Směs se ochladí a,pevná látka se odfiltruje a promyje vodou, hnědé pevné látky.

· · 44	«4 ··	4»
• · 4	• · ♦ 4	4 4	4	•
• ♦·♦	♦ · ·	• 4	• *
9 · ·	• · ·	* 44 4	*	φ
• 4	4 4 ·	•	•	•
	·♦ 4444	• ·	**

Produkt se získá ve formě ^-NMR (250 MHz, DMSO) δ = 11,98, 11,32 (2s, 2NH) , 7,13 (s,

2H), 2,33 (s, Me).

c) 7-Brom-2,3-dichlor-5-methylchinoxalín g (66,6 mmol) 7-brom-5-methyl-1,4-díhydrochinoxalin-2,3dionu- se míchá v 80 ml fosforoxychloridu 5 hodin za varu a 40 hodin při '20 °C. Směs se zahustí odpařením a suší za vysokého vakua. Ke zbytku se opatrně přidá nasycený roztok uh-H-č-rtanu—drars-e-fnéhO a pevná ráTka se odfiltruje a promyje vodou. Produkt se získá ve formě hnědé pevné látky.

^lH NMR (250 MHz, DMSO)' δ = 8,16, 7,99 (2d, 2H) , 2,63 (s, Me) .

d) 7-Brom-5-methyl-2-3-dimethoxychinoxalin

2,97 g (129,5 mmol) sodíku se rozpustí v 100 ml methanolu.. Roztok se přidá k 18,9 g (64,7 mmol) 7-brom-5-methyl-2,3dichlorchinoxalinu v 60 ml methanolu a směs se zahřívá 20 hodin k varu. Směs se ochladí a přidá se 15 ml vody. Pevná látka se odfiltruje a. promyje methanolem a vovou. Produkt se.získá ve formě béžové pevné látky.

^lH NMR (250 MHz, DMSO) δ = 7,73, 7,58 (2d, 2H), 4,05, 4,03 (2s, 2Me), 2,58 (s, Me).

a) 7-Brom-5-brommethyl-2,3-dimethoxychinoxalin g (53 mmol) 7-brom-5-met.hyl-2, 3-dimethoxychinoxalinu, 9,9 g (1,05 ekvivalentu) N-broHmotnostní spektrumukcinimidu a 0,87 g (0,1 ekvivalentu) azo-isobutyronitrilu se rozpustí v 100 ml tetrachlormethanu a roztok se míchá 24 hodin za varu. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zředí dichlormethanem, potom se promyje jednou vodou a jednou solankou. Organická vrstva se suší nad síranem, horečnatým a zahustí odpařením. Zbytek” se ♦ · ···· • ·

• · • ♦ · · · • · · rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanu. Produkt se získá ve formě světle oranžových krystalů.

^lH NMR (250 MHz, CDCI3) δ = 7,90, 7,68 (2d, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,20, 4,13 (2s, 2Me) .

Terč.butylester

N-(7-Brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5 ylmethyl)glvcinu

850 mg (2,35 mmol) 7-brom-5-brommethyl-2,3-dimethoxy-chinoxalinu, 0,982 ml triethylaminu a 719 mg terč.butylesteru glycinu hydrochloridu se rozpustí v 15 ml acetonitrilu qa roztok se míchá za varu Γ8^-KočTfřň Směs sě odpaří á zbytek še rozpustí v diethyletheru a promyje 5% hmotn. roztokem uhličitanu sodného a solankou. Organické vrstvy se 'spoji, suší nad síranem horečnatým a zahustí odpařením. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu za eluce směsi ethylacetát a petrolether (1:2). Produkt se získá ve formě žlutého oleje.

^rH NMR (250 MHz, CDCI3) 5 = 7, 88, 7, 57 (2d, 2H) , 4,20 (s, '2H),

4,15, 4,12 (2s, 2Me) , 3,32 (s, 2H) , 1,42 (s, 9H) .

Příklad 2 'Následující sloučeniny se připraví analogickým způsobem, který byl popsán v Příkladu 1:

Hydrobromid N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-β-alaninu, teplota tání = 271 °C (za rozkladu);

Hydrobromid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-(L)-glutamové, teplota táni- = 220 °C (za rozkladu);

Hydrobromid N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-(L)-fenylalaninu, teplota tání - 249 °C (za rozkladu);

	·, ···· ·· ·· «· « on 1* ···· * · · ->Z * ··· · · * » « ·· * · · · · · * ···« • · · · * · *
Dihydrobromid	···· ··· ·. ·*·· .· α-N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxa-

lin-5-ylmethyl)-(L)-lysinu, teplota tání

256 °C (za rozkladu);

Hydrobromid ethylesteru kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-2-karboxylové, teplota táni ~ 240 °C (za rozkladu);

Hydrobromid ethylesteru kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-4-karboxylové, teplota tání > 250 °C;

-H-yd-rob-r-om-i-d—e-thy-te-steru—kys-e’trrry^-T'N~('7~b rom- 2771=011 oxo- 1^2717-4tetrahydrochinoxalin-5-yimethyl) piperidin-3-karboxylové, teplota tání > 260 °C.

Příklad 3 .

Následující sloučeniny se připraví analogickým způsobem, který je popsán v příkladu 1, ale za použití 7-brom-5-brommethyl-2,3dimethoxy-8-nitrochinoxalinu místo 7-brom-5-brommetňyl-2,3dimethoxychinoxalinu jako výchozí látky:

Hydrobromid 7-brom-5-(5-nitrobenzimidazol-i-ylmethyl)-1,4dihvdrochinoxalin-2,3-dionu, teplota tání = 246 ^úc (za rozkladu);

Hydrobromid 7-brom-5-(6-nitrobenzimidazol-l-ylmethvl)-1,4dihydrochinoxalin-2,3-dionu, teplota tání = 273 °C (za rozkladu);

Dihydrobromid N-(7-brom-2,3-dioxo-3-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-dimethylaminopiperidinu, teplota tání = 209 °C (za rozkladu);

Hydrobromid N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolihu, teplota tání = 213 °C (za rozkladu);

♦ 4			44	44	*4	• ·
• 4	4	•	•	4 4	4 ·	4	4
•	• »·	4	•	•	• 4	44
•	Φ 4	4	4	• 4	4« 4	4	φ
4	4	4	9	•	*	φ	*
♦ 4 · 4	»·«		• 4	MM	• 4	• 4

Hydrobromid N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-β-alaninu, teplota táni = 254 °C (za rozkladu);

Dihydrobromid cc-N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) - (L)-lysinu, teplota táni 180 °C (za rozkladu);

Hydrobromid N- (7-brom-2, 3-dioxo-8-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-(L)-fenylalaninu, teplota táni = 218 °C (za rozkladu);

Hydrobromid N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)glvcinu, teplota táni = 238 °C (za rozkladu);

Hydrobromid ethylesteru kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-

1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-vlmethyl)-piperidin-4karboxylové, teplota tání = 260 °C (za rozkladu);

Výchozí látka se. připraví podle následujícího postupu:

a) 7-B.rom-5-brommethyl-2,3-dimethoxy-8-nitrochinoxalin ml kyseliny sírové se ochladí na 0 °C a potom se přidá 5 g (13,8 mmol) 7-brom-5-brommeťnyl-2,3-dimethoxychinoxalinu. Po dalších 15 minutách se přidá 1,46 g (1,05 ekvivalentu) dusičnanu draselného a směs se míchá při 20 °C 15 hodin. Směs se nalije na led a pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Produkt se získá ve formě béžové pevné látky.

Έ NMR (250 MHz, DMSO-DJ δ = 8,14 (s, H) , 5,09 (s, 2H), 4,12,

3,99 (2s, 2Me).

Příklad 4: Následující sloučeniny se také připraví analogickým způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale za použití 5brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinu místo 7-brom-5brommethyl-2,3-dimethoxy-chinoxalinu jako výchozí látky:

·♦ ·4·4 • φ • ··· ·· 44 φφ • · · » 4 4 · • · · 4 4 φφ _ 444« 4*4₄ • 4 φ 4 φ φ · ♦♦♦· ·4Φ φφ 4444 φφ >φ

Hydrobromid ethylesteru kyseliny N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-4-karboxylové, teplota tání = 287 °C (za rozkladu);

Hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyi)-β-alaninu, teplota táni = 241 °C (za rozkladu);

Dihydrobromíd a-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-(D)-lysinu, teplota tání - 185 °C (za rozkladu);

N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,_2.,_3_,_4n.te.trahydrach.inoxa-lin^.5—yXm&thydA--·’— glvcin hydrobromid, teplota tání = 271 °C (za rozkladu);

Hydrobromid kyseliny N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-(L)-glutamové, teplota táni = 143 °C (za rozkladu) ;.

Hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-(L)-fenylalaninu,. teplota tání = 204 °C (za rozkladu);

Dihydrobromíd a-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-(L)-lysinu, teplota tání - 150 °C (za rozkladu);

Výchozí látka, 5-brommethvl-2,3-dim.ethoxy-7-nitro~chinoxalin, se připraví následujícím způsobem·;

Ai) 5-Broramethyl-2,3-dimethoxychinoxalin

Produkt se připraví analogickým způsobem, který byl popsán v Příkladu lc, ld, a le, za použití 5-methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalinu (CAS registrační číslo 61875-33-0) jako výchozí látky.

BJ 5-Brommethyl-2, 3-dimethoxy-7-nitro.chinoxalin ml kyseliny sírové se ochladí na 0 °C a poté se přidá 9,5 g (33,56 mmol) 5-brommethyl-2,3dimethoxychi»RO’Xalinu. Po dalších

toto	···*	• to	• to
• »	•	•	to	• ·
•	• toto	•	•	•
•	to	• to	•	•
•	•	• ·	•
·♦· ·	• to*	··	····

·· • · · · • » to* • toto · · to· · • to »· minutách se přidá 3,39 ml (1 ekvivalent) isopropylnitrátu a směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Směs se nalije na led a pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Produkt se získá ve formě béžové pevné látky.

NMR (250 MHz, DMSO-D_s) δ 8,62, 8,40 (2d, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 4,27, 4,19 (2s, 2Me).

5-Brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin se připraví následujícím způsobem:

a2) 5-Methylcm7_mni-t-ro&hi-noxai±rr=^r2773^z7a'ion

Směs 9,3 g (55,63 mmol) 2,3-diamino-5-nitrotoluenu' a 14 g kyseliny šťavelové v 93 ml 6 N HC1 se 30 minut zahřívá k varu a potom se míchá při teplotě místnosti přes noc až do dokončení reakce. Suspenze se filtruje a potom promyje vodou, převede do 250 ml 2 N NaOH a zahřívá k varu dokud se nevytvoří homogenní roztok. Po ochlazení se směs okyselí na pH 3 a vzniklý 5methyl-7-nitrochinoxalin-2,3-dion se odfiltruje.

b2) 2,3-Dichlor~5-methyl-7-nitro~chinoxalin

Ml Of POCI3 se přidá k 5-methyl-7-nitro-chinoxalin-2,3-dionu získaného v bodu a2) a směs se zahřívá 13 hodin k varu. Přebytek POC1₃ se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se netralizuje 10% hmotn. vodným roztokem uhličitanu sodného, filtruje a suší.

c2) 2,3-Dimethoxy-5~methyl~7-nitrochinoxalin

Surový 2,3-dichlor~5-methyl-7-nitro-chinoxalin získaný v souladu s postupem AJ se převede do roztoku 1,24 g (27 mmol) sodíku v 140 ml methanolu a zahřívá se 4 hodiny k varu. Po ochlazení se směs odpaří za použití rotační odparky, neutralizuje 2 N HCI, extrahuje ethylacetátem, suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří pomocí vakuové rotační odparky. Po filtraci přes silikagel za použiti dichlormethanu jako eluentu

*·	99··	9«
• »	•	•	v
•	• 99	♦	9
•	•	• ·	9
•	9	• »
9 · · ·	999	9 ·

99	99	9·
» 9	9	•	«	«
9	9	•	• 9'
9 *		99«	9	9
		9	9	9
9999		99	99

se získá cílová sloučenina ve formě nažloutlých krystalů.

Teplota tání: 167-168 °C, TLC: hexan/ethylacetát 9/1: Rf=0,40.

d2) 5-3roramethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin

Suspenze 0,249 g (1,0 mmol) 2,3-dimethoxy-5-methyl-7-nitrochinoxalinu, 0,178 g (1 mmol) N-broHmotnostní spektrumukcinimidu a 0,016 g (0,1 .mmol) of azo-sobutyronitrilu v 3 ml tetrachlormethanu se zahřívá 20 hodin k varu. Reakční směs se promyje vodou a solankou a odpaří za použití rotační Po krystalizaci z ethylacetátu se získá__cilov-á— .TLC:—hex-anZ-e-thyláce tát 6/1: Rf=0,63, odparky, sloučenina.

'^lH NMR (CDC1;) : δ 8,64 (d, J=3, 1 H) , 8,41 (d, J=3, 1 H) , 5,02 (s, 2H) , 4,27 (s, 3H), 4,20 (s, 3H) .

Přiklad 5

Následující sloučeniny se také připraví stejným'způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale za použití 6-methyl-7-nitro~l,4dihydrochinoxalin-2,3-dionu místo 7-brom-5-methyl-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dionu jako výchozí látky:

Hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

6-ylmethyl)-β-alaninu, teplota tání = 305 °C (za rozkladu);

Dihvdrobromid a-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylmethyl)-(L)-lysinu, teplota tání = 230 °C (za rozkladu);

Hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-

6-ylmethyl)-(L)-renylalaninu, teplota tání = 228 °C (za rozkladu);

Hydrobromid kyseliny N-(2,3-dioxo~7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochínoxalin-6-ylmethyl)-(L)-glutamové, teplota tání =

2'35 °C (za rozkladu);

• ·» • ♦·«

Φ • Φ i··» ΦΦΦ ·· «» ** · · φ « φ • · · φ φ · • φ * φ φ ··· · .« • · ♦ φφφ • Φ Φ 4 ΦΦ φφ »_ν

Hydrobromid Ν-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-glycinu, teplota tání = 270 °C (za rozkladu);

Hydrochlorid kyseliny N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylmethyl)piperidin-4-karboxylové, teplota táni = 255 °C (za rozkladu);

ethylester kyseliny' N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetranydrochinoxalin-6-ylmethyl) piperidin-4,-karboxylové, teplota táni = 288-289 °C (za rozkladu);

Přiklad 6

Kyselina N- (7-Brom-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochincixalin-5ylmethyl)piperidin-4-karboxylové

1,28 g (3,12 mmol) hydrobromidu ethylesteru kyseliny *N- (7-brom-

2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)plperidin-4- karboxylové (Příklad 2) se míchá 16 hodin při 20 °C v 12 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se' okyselí 2 N HC1 a vzniklá pevná látka se odfiltruje a. promyje vodou a diethyletherem. Produkt se získá ve formě bílé pevné látky.

^;H NMR (250 MHz, DMSO-D_s + 10 % D₂O) δ 7,45, 7, 38 (2d, 2H) , 4,46 (s, 2H), '3,4 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H)’, 2,05 (m, 2H) , 1,9 (m, H) ,

1,7 (m, H) . Hmotnostní spektrum: 381 (M¹) . Teplota tání > 300 °C.

Příklad 7

Benyla&id kyseliny N- (7-brom-2,3-dioxo-l_ř2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-piperidin-4-karboxylové

382 mg (1 mmol) kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)pípěridin-4-karboxylové (Příklad 6), 186 mg (2 ekvivalentu) anilinu, 480 mg (2,5 ekvivalentu) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N '-ethylkarbodiimidu a 384 mg (2,5 ekvivalentu) 1-hydroxybenzotriazolu se míchá při 20 °C v suchém dimethylformamidu 48 hodin. Směs

·· ···♦	• 4	• 4	• 4	··
* · ·	•	•	• ·	» ·	•	4
	4	•	•	4 4	* ·
• · ·	•	a	•	• · ·	4	φ
• ·	•	4	•		•	φ
	• ·	» »44	• 4	• 4

se nalije do vody a extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spoji a zahusti odpařením. Zbytek se rozpustí v 30 ml dichlormethanu a roztok se míchá 30 minut. Bílá pevná látka se odfiltruje, promyje dichlormethanem a suší.

NMR (250 MHz, DMSO-D₆) 12,0,· 11,8 (2s, 2NH) , 9,9 (s, NH),

7,6 (d, 2H), 7,30-7,15 (m, 4H) , 7,01 (t, Η) , 3,77 (s, 2H),

2,95 (m, 2H), 2,38 (m, IH) , 2,05 .(m, 2H) , 1,85-1,60 (m, 4H).

Hmotnostní spektrum: 456 (M^L) . Teplota tání > 250 °C.

Příklad 8

Následující sloučeniny se připraví analogickým způsobem, jskc· bylo popsáno v Příkladech 6 a 7:

hydrochlorid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-4-karboxylové, teplota tání = 278 °C (za rozkladu);

hydrochlorid kyseliny N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-4-karboxylové, teplota tání = 294 °C (za rozkladu);

hydrochlorid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-2-karboxylové, teplota tání = 225-240 °C (za rozkladu);

kyselina N- (7-brom~2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydr.ochinaxalin-5ylmethyl)piperidin-3-karboxylová, teplota táni > 250 °C;

hydrochlorid fenylamidu kyseliny N- (7-brom-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4tetrahydrochínoxalin-5-ylmethyl)piperidin-3-karboxylové, teplota tání > 260 °C (za rozkladu);

fenylamid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-2-karboxylově.

Příklad 9

4

4 • »444 ·· • . ·

4

4 ηHydrochlorid 5-aminomethyl-7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinu

150 mg (0,5 mmol) 5-aminomethyl-7-brom-2,3-dimethoxy-l,2,3,4tetrahvdrochinoxalinu se rozpustí v 3 ml kyseliny octové a 3 ml 48% roztoku bromovodíku v kyselině octové. Po 18 hodinách při 20 °C se směs naředi diethyletherem a pevná látka se odfiltruje a promyje distraletherem.

^rH NMR (250 MHz, DMSO-D5) δ 12,15, 11,75 (2s, 2NH) , 8,10 (široký, NH₂), 7,42, 7,35 (2.d, 2H) , 4,28, 4, 20 (m, 2H) . _{Teplota táni > 250}

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) 5-Azidomethyl-7-brom-2,3-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin

743 mg (2,0 ekvivalentu) azidu sodného se při 20 °C přidá k2,07 g (5,72 mmol) 7-brom-5broramethyl-2,3-dimethoxy-chinoxalinu v 25 ml dimethylformamidu. Po 3 hodinách sé směs nalije do vody, extrahuje diethyletherem, promyje vodou a solankou a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením.

^lH NMR (250 MHz, C.DC1₃) δ 7,92, 7,58 (2d, 2H) , 4,80 (s, 2H) ,

4,18, 4,13 (2s, 2Me).

b) 5-Aminomethyl-7-brom-2,3-dimeth’oxy-l, 2,3, 4-tetrahydrocninoxalin

4,47 g (13,8 mmol) 5-azidomethyl-7-brom-2,3-dimethoxy-l,2,3,4tetrahydrochinoxalinu se rozpustí v 35 ml tetrahydrofuranu, a přidá se 3,98 g (1,1 ekvivalentu) trifenylfosfinu. Směs se míchá 4 hodiny při 20 °C. Přidá se 746 mg vody a směs se míchá další 3 hodiny. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem a roztokem uhlišitanu sodného. Organické vrstvy se spojí, promyji solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čisti pomocí chromatografie na • 44 • 44 ·· • 4 • 4

44 •

• · 9»·· • * • · ·♦ ··. 99·· * 9 9 · 9 ·· « * * · 9 · ·· · · · 9 9 * 9999· loo silikagelu za použiti směsi ethylacetát/petrolether 1:1 jako eluentu.

ⁱH~NMR (250 MHz, CDC1₃) δ' 7,85, 7,53 (2d, 2H) , 4,22 (s,2H) ,

4,12 (s, 2Me).

Příklad 10

Ethylester kyseliny 3-[ (7-brom-2,.3-dioxo-l ,2,3, 4-t.etrahydrocninoxalin-5-ylmethyl) karbamoyl-Jakrylové. '

351 mg (1 mmol) hydrochloridu 5-aminomethyl-7-brom-2-,3-dioxo.1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinu, 217 mg (1,5 ekvivalentu) monoethylesteru kyseliny fumarové, 0,-210 ml triethylaminu, 383 mg (2,0 ekvivalentu) N-(3-dimethylaminopropyl)-W-ethyl- ·karbodiimidu hydrochloridu a 270 mg (2,0 ekvivalentu) of 1- ’ hydroxybenzotriazolu se míchá při 20 °C v suchém dimethylformamidu 18.hodin. Směs se nalije do 700 ml vody..a ’ ' · JL.ml 1_N—kyselún-y—a—má-ehá^s-e^bS^mřirgcT^Pé^vná’ , ; látka se odfiltruje, promyje vodou a susi. .

(250 MHz, DMSO-D_s) δ 12,0, 11,4 (2s> 2NH),, 9,18 .,. (t, NH) ,

7,23, 7,18 (2d, 2H) , 7,05, 6,64 (2d, 2H), 4,50 (d, 2H) , '4,18 (kv, 2H) , 1,24 (t, 3H), Hmotnostní spektrum: 395 (M/ . Teplota táni = 288-293 °C.

Příklad 11

Kyselina 3-[(7-Brom-2, 3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinox.Álin-5ylmethyl) karbamoy!Jakrylová

144 mg (0,36 mmol) ethylesteru kyseliny 3-[(7-brom-2,3-dioxo1/2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)· karbamoyl] akrylové a 76 mg hydrátu hydroxidu lithného se rozpustí v 18ml směsi tetrahydrofuran/voda 2:1 a roztok se míchá 18 hodin. Přidá se 50 ml vody, tetrahydrofuran se odpaří a roztok se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší.

·· ···· ·· ·· • ♦ · • · · * « · · ·

• « ·* ·»··

101 * ·«· · • ♦ · · 'H-NMR (250 MHz, DMSO-D₆) δ 12,9 (COOH), 12,05, 11,38 (2s,

2NH), 9,17 (t, NH), 7,24, 7,18 (2d, 2H) , 6,98, 6, 60 (2d, 2H) ,

4,50 (d, 2H) . Hmotnostní spektrum: 367 (M‘) , Teplota tání >

250 °C.

Příklad 12

Fenylamid kyseliny 3-[(7-brcm-2_/3-dío;<:o-i,2,-3,4~cet.ranydj:ochinoxalin-5-ylniethyl) karbamoyl/akrylové

Produkt se připraví analogickým způsobem, který byl popsán v příkladu 7, ale za použití' 3-[(7-brom~2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)karbamoyl]akrylové kyseliny místo N-(7-bron-2,3-dioxo-l, 2,-3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)piperidin-3-karboxylové kyseliny hydrobromidu jako výchozí látky. Teplota táni > 2.50 °C.

Příklad 13

Následující ‘sloučeniny se připraví 'analogickým^způsobem, který byl popsán v Příkladech 9 až 12:

N- (7-brom-2,3-dloxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2(3-fenylureido)acetamid, teplota táni > 300 °C;

terč.butylester kyseliny {[(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylnethyl) karbanoyljnethyl) karbanové, teplota táni = 238-242 °C (za rozkladu);

benzylester kyseliny {[(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) karbamoyljmethyl}karbanové, teplota táni = 225-230 °C (za rozkladu).

Příklad 14

Kyselina 7-brom-2 _f 3-dioxo-l, 2, 3 _f 4-tetrahydrochínox.alin-5-yl methoxyoctová mmol)

40 ml (1,5 bromoctové mg hydrogensulfátu se roztoku hydroxidu

102

44	4 4 44	H	«4	• 4	4 4
• ·	4	« ·	4 4	4 4	4
•	• 4 4	V ·	4	• «	• 4
•	•	• · 4	4	4 44 4	4
• • 444	•	• * «·	• 44«>	4 44	• 4«

-brom- 5-hvdroxyme t'ny 1 -2, 3 -dimethoxyekvivalentu) terc.butylesteru kyseliny (0,05 mícha ve sodného 18 ekvivalentu) ml benzenu hodin.

Přidá tetrabutylamoniumml 50% hmotn.

se

100 ml vody a

100 ml diethyletheru, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v 30 ml kyseliny octové a 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, zahřívá se 2 hodiny k varu a ochladí se na 20 °C. Přidá se 200 ml vody a pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší.

‘H-NMR (250 MHz, DMSO-DJ 12,0, 11,45 (2s, 2NH) , 7,30, 7,28 (2d, 2H) , 4,62 (s·, 2H) , 4,19 (s, 2H) . Hmotnostní spektrum: 328 (M*) , teplota tání > 250 °C.

Výchozí látka se může připravit například následujícím

-- ~ ~ ...........,, _τ . . —,

a) 7-Brom-5-hydroxymethyl-2,3-dimethoxychinoxalin,

11,5 g (31,85 mmol) 7-brom-5-brommethyl-2,3-dimethoxvchinoxalinu se suspenduje při 20 °C ve 100 ml dioxanu. Potom se přidá 16,4 g (164 mmol) uhličitanu vápenatého ve 100 ml vody a směs se zahřívá k varu 24 hodin. Dioxan se odstraní odpařením a přidá se 300 ml dichlormethanu. Sůl se odfiltruje, organická vrstva se promyje solanxou a odpaří a zbytek se čistí oomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát a hexan (1:1) .

‘H-NMR (250 MHz, DMSO-D₆) 7,78, 7, 68 (2d, 2H) , 5,40 (t, OH), 4,96 (d, 2H), 4,02 (s, 2Me).

Přiklad 15

7-Brom-2,3-dioxo-5-hydrox.ymethyl-1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin ·· ···· ·* ·· ·· *· ee* «··· · · · · ···« · · · · · · ·

ΗΛ-Κ · · · · · «··»···

103 ,;.....* ...Z

450 mg (1,5 mmol) 7-brom-5-hydroxymethyl-2,3-dimethoxychinoxalinu se rozpustí v 30 ml kyseliny octové a 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřívá k varu 2 hodiny a ochladí na 20· °C. Pevná -látka se odfiltruje, promyje vodou a s u s i .

^LH-NMR (250 MHz, DMSO-D₈) 7,28, 7,19 (2d, 2H) , 5,5 (široký,

OH), 4,62 (s, 2H) . Hmotnostní spektrum; 270 (M‘) . Teplota tání > 250 °C.

Přiklad 16

Ethylester kyseliny 7-Brom-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrocb.ino xalin 5-ylmetnoxyocto vé

450 mg (1,37 mmol) 7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethoxyoctová kyselina se suspenduje v 20 mi ethanolu. Přidá se 0,5 ml kyseliny sírové a směs se pod dusíkem zahřívá k varu 2 hodiny. Po ochlazeni na 20 °C se přidá -3δ-ml---diethyl·etheru a pevná Látka·''sé“' odfiltruyěT^^přómýje’ diethyletherem a suší.

^lFÍ-NMR (250 MHz, DMSO-D_s) 12,0, 11,1 (2s, 2NH) , 7,28, 7,26 (2d, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 4,20 (kv, 2H) , 1,22 (t, 3H) . Hmotnostní spektrum; 356 (MĚ. Teplota táni = 250-252 °C.

Přiklad 17 (7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydzochinoxalin-5-ylmethoxy)-Nkenylacetamid

Produkt se připraví stejným způsobem, jako bylo popsáno v Přikladu 7, ale za použití 7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethoxyoctové kyseliny místo N-(7brom-2,3-dioxo-l·, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-3-karboxylové kyseliny hydrobromidu. Teplota tání > 250 °C.

Příklad 18 * · • *· ·

104

Ethylester kyseliny

7-brom-2,3-dioxo-l ,2,3

99 99“ ···· · · · · • » · · · ·· 9 9 9 · ·· · ·· • v 0 ♦ ·♦ · ···· 9999 _Λ 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylsulfanyloctové

1,5 ml (4 mmol) 21¾ roztoku ethanolátu sodného v ethanolu se pod dusíkem zředí 10 ml ethanolu. Při 0 °C se přidá 601 mg (5 mmol) ethylesteru kyseliny triglykolové a směs se zahřeje na 20 °C. Po 1 hodině se přidá 1,09 g (3 mmol) 7-brom-5brommethyl-2,3-dimethoxychinoxalinu, 10 ml ethanolu a 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 18 hodin, okyselí 2 ml 2 N kys.eliny chlorovodíkové a odpaří. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a spojené organické fáze se promyjí 10% roztokem uhličitanu sodného a solankou, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zb yte k se rozpustí v 20 ml 33% roztoku bromovodiku v kyselině octové a roztok se zahřívá 20 minut na 130 °C a ochladí asi na 80 °C. Za míchaní se přidá 20 ml ethanolu a roztok se nechá stát při 5 °C 18 hodin. Krystaly se odfiltruji, promyjí chladným ethanolem a suší.

D_MHz',~~-DM-SÍ>EhΓ ’12,--02, 11,'42^'(2 sy '~2 NH)“7 ~2Σ’ΛΎ/ϊΤ (2d, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,22 (s, 2H) , 1,18 (t, Me) . Hmotnostní spektrum: 372 (M') Teplota tání = 251-253 °C.

Přiklad 19

Kyselina 7-brom-2,3-dioxo-l,2,3_r4 -te trahvdrochi noxali n-5-yl methylsulfanyloctová

500 mg (1,34 mmol) ethylesteru 7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylsulfanyloctové kyseliny se suspenduje v 20 ml tetrahydrofuranu a 10. mi vody a přidá se 225 mg (4,0 ekvivalentu) hydrátu hydroxidu lithného. Směs se míchá 48 při 20 °C. Tetrahydrofuran se odpaří, přidá se 60 ml vody a roztok se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší.

·· φ Φ

Φ ·

Φ «

Φ « • I

12,03, 11,48

Φ· φφ φ φ

φ φ (2s, 2ΝΗ) , 7,22,

105

DMSO-D₅) 12,7

Φ φ

Φ Φ Φ Φ I (široký ··♦· φ

• ·· φ

φ φφ* ¹ «Φ φ φ .: J * φ

COOH)

ΦΦ « φ • ·Φ>

/

7,13 (2d, 2Η),

2Η) ,

3, 17 (s, 2Η) .

motnostní spektrum: 344 (Μ'), teplota táni > 250 °c.

Přiklad 20 (7-Hrom-2,3-dioxo-1,2,3_f 4 - te tranydrochinoxalin-5-ylmetňylsulfanyl) -tV-fenylacetsmid

Produkt se. připraví analogickým způsobem, který je popsán v Přikladu 7, ale za použití (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4tetranydrocnínoxalin-5-yImethytsulfanyl)octové kyseliny místo lí- (7-b.rom-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) piperidin-3-karboxylové kyseliny hydrobromidu.

^lH-NMR (250 MHz, DMSO-DJ 12,02, 11,52 (2s, 2NH) , 10,1. (s, NH).,.. 7758Tď7”2HT,'5732 (m, 2H) , 7, 28, 7,20 (2d, 2H) , 7,08 (t, 1 ti), 4,05 (s, 2H) , 3,22 (s, 2H) . Hmotnostní spektrum: 419 (lf) , teplota táni > 250 °C.

rr-— —ι·.=ι··--- ___ . .

Eriklad-2.1-.- — ----Hydro bromid eihylesteru kyseliny 2-smino-3-(7-brom-2^3-dioxo1,2^3,é-čecrahvdrochiňoxalin-5-yl)propi onové

1,55 g (3,26 mmol) hemioxalácu ethylesteru kvselinv 2-amino-3(7-brom-2,3-dimethoxy~chinoxalin-5-yl)propionové se rozpustí v 33¾ rozcoku bromovodíku v kyselině octové a roztok se zahřívá 1 hodinu na 130 °C. Směs se ochladí na 20 ’C a zředí

diethvletherem. Pevná	látka	3 Θ	odfiltruj e	a promyje
diethvletnerem. Po sušení	se	2 1 S 6.	produkt ve	formě b	í lého
prášku.
’Έ-ΝΜΚ (DMSO-D₆) δ = 12,1	(s,	NH) ,	3,35 (široký),	• 3,23,	7,20
(2d, 2H) , 4,20-4, 03 (m,	3H) ,	3,25	(m, 2H) , 1,	10 (t,	3H) ;
Hmotnostní spektrum (FAB):	356	(M1H¹)	, teplota tání	> 280 ¹	³C.

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

106 ·· ···· ·· · ·

Φ · Φ · * · · · · ·· • ΦΦΦ · · · Φ··« • ··· ! ······« • ···· ··· • •••♦•φ ·· ···· ····

a) Hemioxalát ethylesteru 2-amino-3~(7-brom-2,3-dimethoxychínoxalin-5-yl)propionové kyseliny

2,49 g (18 mmol) uhličitanu draselného a 1,6 g (6 mmcij ethylesteru N-benzhydrylidenglycinu se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá k 1,81 g (5 mmol) 7-brom-5-brommethyi-2,3dimethoxychinoxalinu a 193 mg (0,6 ekvivalentu) tetra-nbutylamoniumbromidu v 10 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 20 hodin za varu a potom se ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a promyje acetonitrilem, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí s 1,35 g (15 mmol) kyseliny šfavelové v 25 ml acetonu a 1 ml vody. Roztok se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem, suspenduje ve 100 ml' vody a míchá 10 minut. Pevná látka se znovu odfiltruje, promyje vodou a acetonem a suší.

^LH-NMR (DMSO-Dd 5 = 7,87,

7,58 (2d, 2H) ,

4,33 (t, 1

4,03 (2s, 2Me), 3,98 (kv,

Příklad 22

Hydře chlorid kyseliny 2-amino-3-(/-brom-2,3-dioxo-l _r2,3 _z 4t e trahydrochinoxalin-5-ylJpropionové

368 mg (5 ekvivalentů) hydrátu hydroxidu lithného se přidá k 767 mg (1,75 mmol) ethylesteru kyseliny 2-amino~3-(7-brom-2,3dioxo-1, 2,3, 4- te'trahydrochinoxalin-5-yl) propionové hydrobromidu v 60 ml -směsi tetrahydrofuran/voda (2:1). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin. Tetrahydrofuran se odpaří a roztok se okyselí - 1 N kyselinou chlorovodíkovou. . Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší.

^-NMR (D₂0 +· NaOD) δ - 6,88, 6,66 (2d, 2H) , 3,19, 2,92,

2,45 (3dd, 3H); Hmotnostní spektrum (FD): 327 (M^?) , teplota tání > 250 °C.

Přiklad 23 ·· ···· • · · • · ·« ίο?

	• ·	·♦	*«	• ·
•	•	* ·	• ♦ ·	v
•	•	•	• ·	• ·
* «	•	•	• ·· · «	•
*	•	•		•
		····		• ·

Ethylester kyseliny iV- (7-B.rom-2,3-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) oxalaniové

254 mg ethylesteru kyseliny (0,79 mmol) N-(7-brom-2,3dimethoxy-chinoxalin-5-ylmethyl)oxalamové se rozpustí v 6 ml 25% roztoku bromovodíku v kyselině octové a roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se zředí diethyletherem a pevná látka se odfiltruje a promyje diethyletherem. Po sušení za vysokého vakua se získá produkt ve formě béžové pevné látky. ^lH-NMR ('250 MHz, DMSO-D_s + 5 % D₂0) δ = 7,24, 7,19 (2d, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,23 (kv, 2H) , 1,27 (t, 3H) . Teplota tání = 192 °C (za rozkladu).

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) Ethylester kyseliny N-(7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5ylmeťnyl) oxalamové

30'0 ' mg ’ (1 mmol)' ^5-aminomethýl-7-brdl^2ý'3-dTměLEóxýčhihb'xarin'’ hydrochloridu se suspenduje v 10 ml THF a suspenze se ochladí na 0 °C. Přidá se 0,183 ml (1,3 ekvivalentu) triethylaminu a potom se v průběhu 30 minut přikape 0,123 ml (1,1 ekvivalentu) chloridu monoethylesteru kyseliny šťavelové. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, potom 16 hodin při 20 ⁿC a odpaří. Zbytek se míchá v diethyletheru a pevná látka se odfilteruje, promyje vodou a diethyletherem- a suší.

’¹H->ÍR (250 MHz, CDC1J Ó = 8,12 (t, NH) , 7,90, 7,58 (2d, 2H) , 4,81 (d, 2H), 4,32' (kv, 2H) , 4,19, 4,14 (2s, 2Me) , 1,38 (t, 3H) .

Příklad 24

Methylester kyseliny

M- (7-brom-2,3-dioxo-1_f2 _f3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) malonamové v Přikladu 23. Teplota tání > 300 °C.

Produkt' se připraví analogickým, způsobem, jako bylo popsáno

Φ « ·

*· ···· · ·

108 ·** +

Příklad 25 zV- /7-Brom-2,3-dioxo-l , 2 ,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) oxalamová kyselina produkt se připraví stejným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu 21, ale jako výchozí látka se použije kyselina N-(7brom-2,3-dimethoxy-chinoxalin-5-ytmethyl)oxalamová. Teplota táni = 2 65 °C (za rozkladu) .

výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) Kyselina N-(7-3rom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)oxalamová

276 mg ethylesteru kyseliny N-(7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-

5-ylmethyl)cxalamové a 150 mg uhličitanu draselného se suspenduje ve 2 ml vody a 5 ml methanolu. Směs se míchá 20'hodin a okyselí se 1 N HC1 a pevná látka se odfiltruje a '' ^‘pfomýj e ’mě tKanoIěm’ a ’diěthyiětnérěmTT et5To taTan^;í^w>^3O

Přiklad 26

Kyselina N- (7-brom-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)ma1 onamová

Produkt se připraví analogickým způsobem, jako bylo popsáno v. Přikladu 25. Teplota tání > 300 °C.

Přiklad 27

Furan-2-karboxylová kyselina (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-5-ylmethyl)amid'

310 mg (0,79 mmol) furan-2-karboxylové kyseliny (7-brom-2,3dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)amidu se rozpustí v 6 ml 25¾ roztoku bromovodiku v kyselině octové a roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se zředí diethyletherem a pevná látka se odfiltruje a promyj-e diethyletherem. Po sušeni za vysokého vakua se získá produkt ve formě béžové pevné látky.

φφ φ

φφ φφφφ φ φ φ φ φφφ ·« • φ * φ φ

109 φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ · φ φφφ • φφφφ φ • φ φφ φφ

ÍR-NMR (250 MHz,	DMS0-D₆)	δ =	12	,01, 11,42	(2s,	2NH) , 9,12 (t,
NH) , 7,91 (d, 1	Η), 7,22	(m,	3H)	, 6,68 (t.	1 H)	, 4,50 (cl, 2H) .

Hmotnostní spektrum (FAB): 364 (Μ'). Teplota tání - 216 ^cC {za rozkladu).

Výchozí látka se získá například následujícím způsobem:

a) Furan-2-karboxylová kyselina (7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)amid

300 mg (1 mmol) of 5-aminomethyl-7-brom-2,3-dimethoxychinoxalinu hydrochloridu, 124 mg (1,1 ekvivalentu) ' furan-2karboxylové kyseliny, 212 mg (1,1 ekvivalentu) N-(3dimethylaminopropyl)-N^r-ethylkarbodiimidu hydrochloridu a 12,2 mg (0,1 ekvivalentu) 4-dimethylaminopy.ridinu se míchá v suchém THF'20 hodin při 20 °C. Směs se nalije do vody a pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a dietnyletherem. Po sušení za vysokého vakua se získá produkt ve formě béžové pevné látky.

'H-NMíU (250 MHz, CDC1₃) T= 7,89 (d, IH) , 7,62 (d, IH) , 7~, 40 (d, IH), 7,29 (t, ΜΗ) , 7,13 (d, IH) , 6,43 (t, IH) , 5,01 (d, 2H) , 4,20, 4,14 (2s, 2Me) .

Příklad 28

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jako bylo popsáno v přikladu 23 nebo 27;

cyklopropankarboxylová kyselina (7-brom-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amid, teplota tání = 250 °C (za rozkladu);

hydrobromid 2-amino-N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyljacetamidu, teplota tání = 293 °C (za rozkladu);

N- (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyL)3,5-bistrifluormethylbenzamid, teplota tání > 300 °C;

to· to« to toto to • to ·· • ··« « 4 • · to toto • 4 ··'·* • · • ···

4« ·· • toto • to * • to to • « to · ·« ··«·

110

N-( / -brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetnyl)benzamid, teplota táni = 210 °C (za rozkladu).

Přiklad 29 íV- (/-Brom-2,3-dio:<o-í ,2,3,4-tet rahydrochinozal i n-5-ylmethyl). čí C Θ L c. IUů. cl mg (0,19 mmol) 5-aminomethyl-7-brom-2,3-dioxo-l,2, 3, 4tetrahydrochinoxalinu hydrocnloridu se suspenduje v 4 ml N,Ndimethylformamidu a míchá se při 20 °C 24 hodin s 0,02 ml (1,2.. ekvivalentu) acet anhydridu a 0,059 ml (2,2 ekvivalentu) triethylaminu. Rozpouštědlo se odpaří a pevná látka se suspenduje v diethyletheru, odfiltruje a promyje methanolem a diethyletherem. po sušení za vysokého vakua se získá ílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

'^lH-NMR (250 MHz, DMSO-D₆) δ = 12,02, 11,48 (2NH) , 8,65 (t, NH) , 7,22, 7,18 (2d, 2H) , 4,35 (d, 2H) , 1,93' (s, Me) . Hmotnostní spektrum (ESP) 310 (Μ''-l). Teplota tání > 300 °C.

Příklad 30

Následující sloučenina se připraví stejným způsobem, jako je popsáno v Příkladu 29:

N- (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) trifluoracetamid, teplota táni > 300 °C.

Příklad 31

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jako je popsáno v Příkladech 1 až 29:

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-yimethyl)-(L)-tyrosinu, teplota tání = 264 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-yimethyi)-terc.leucinu, teplota táni = 208 °C (za rozkladu);

• · · • · toto • toto · • to

to to · to · • · ·· ····

111 hydrobromid N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethvl)-(L)-prolinu, teplota tání = 279 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochínoxalín-

5-vlmethyl)-(L)-alaninu, teplota táni = 229 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetranvdrochinoxalin-

5-ylmethvl)-(D)-alaninu, teplota tání = 228 °C (za rozkladu);

hydrobromid N- (2,3~dioxo-7-nitro-1, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-sarkosinu, teplota tání = 280 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochínoxalin-

5-ylmethyl)-(L)-valinu, teplota tání = 226 °C (za rozkladu);

Methylester N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxaliriI ......

5-ylmethyl)oxalamové kyseliny,

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)oxalamová kyselina, teplota tání = 255 ^aC (za rozkladu);

Methylester kyseliny 4-[^,(7-brom-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochínoxalin-5-ylmethyl)karbamoyl]butanové, teplota uání > 250 °C (za rozkladu);

hydrobromid ethylester N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochlnoxalin-5-ylmethyl)-N-benzylglycinu, a hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethvl)-N-benzylglycinu, teplota tání = ' 205 °C (za rozkladu).

Příklad 32

N- (2,3-Dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)acetamid

103 mg (0,34 mmol) N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5ylmethyl)acetamidu se míchá ve 3 ml 25¾ roztoku bromovodíku v kyselině octové 24 hodin při 50 °C. Reakční směs se zředí

•4 444· 4φ	• 4	*4	·«
	• 4 4 4	4 4 ·	• 4	4
	• 4 44 4	4 ·	4 *	44
	• 4*4	4 4*	44 »	4
112	• . · ·	4 4 4444	4 4	• 44

diethyletherem, pevná diethaletherem a suší, rozkladu).

látka se odfiltruje, promyje

Teplota táni - 269-272 °C (za

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) N-(2,3-Dimethoxy—7-nitrochinoxalin-5-ylmethyi)acetamid

111 mg (0,437 mmol) 5-aminomethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinu, který se získá stejním způsobem, jako je poosáno v příkladu 9, ale za použití 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7nitrochinoxalinu jako výchozí látky, se míchá s 0,046 ml (1,1 ekvivalentu) acet anhydridu a 0,073 ml (1,2 ekvivalentu) triethylaminu v 5 ml N,N-diethylformamidu při teplotě místnosti 24 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem a pevná látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a suší..

'-H-NMR (DMSO-Dí, 250 MHz): 3,52 (t, N.H) , 8,42, 8,16 (2d, 2H

4_, 7 9__( d, 2H) 4,15_^_ _(2Mel,_?8_(.s ,._Me L________________

Příklad 33

Následující sloučeniny se mohou připravit podobným způsobem, jako je popsáno v Příkladech 2.1 až 32:

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5~ylmethyl)fenylacetamid, teplota tání > 250 °C;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3fenylpropionamid, teplota táni = 237 °C;

amid kyseliny N~(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)thiofen-2-karboxylové, teplozá tání > 250 °C;

N- (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3thienylacetamid, teplota táni > 260 °č; a

N- (7-brom-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochin.oxalin-5-ylmethyl) -3methoxyfenylacetamid, teplota táni > 250 °C.

113

44	• 4*4		44	44 44		♦ ♦
• ·		4	4	9 · 9 4	4		4
•	499	9	4	4 4 4		44
*	4 9.	9	♦	V 4 44 4	4		4
«	9	4	4	4 4	4		4
*49 ·	9 94		4 4	IMB 44		• 4

Příklad 24

Hydrobromud N-{2,3-dioxo-/-nitro-1,2,3, 4~tetrahydrochinoxalin-

5-vímethyl) -N-methylbenzylaminu

213 mg (0,53 mmol) N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5ylmetnyl) -bí-methylbenzylamin se rozpustí ve 4 ml 25% bromovodíku v kyselině octové a roztok se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se zředí diethvletherem a poté se míchá 10 minut, a pevná látka se odfiltruje a promyje diethyletherem a malým množstvím vody. Po sušení za vysokého vakua se,získá produkt ve formě béžového prášku.

^LH-NMR (DMSO-Dy 250 MHz): 12,17, 11,8 (2s, 2NH) , 9,7 (široký s, NH) , 7,52 (m, Ph+H) , 7,33 (d, H) , 4,8-4,15 (m, 4H) , 2,5 (s, Me); Hmotnostní spektrum(EI) : 373' (MJ . Teplota táni - 208-

212 °C (za rozkladu).

.Alternativně se může produkt připravit nálsedujJÍcím způsobem:

213 mg (0,53 mmol) N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5yLmethvi) -N-methylbenzylaminu se zahřívá k varu v .10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové 18 hodin. Reakční směs se odpaří a pevná Latka se suspenduje v di ethyl etheru a malém množství vody, odfiltruje a suší. Požadovaná sloučenina se zíslá ve formě béžové pevné látky.

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) N-2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-methylbenzvlamin

200 mg 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nítrochinoxalinu a 0,016 ml (2,2 ekvivalentu) N-benzylraethylaminu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a roztok se míchá za varu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje 5% roztokem uhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se suší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří.

*4 4·4· • 4 44 ·4·* ♦ · · 444· 4444 · ··· · · 4 4···

11/1 4 · · · 4 4 · ·4· 4· *44« · 4♦ ···· ··· ·· 4444 44·· ^:H-NMR (CDCI3, 250 MHz): 7, 84, 7,78 (2d, 2Η) , 7,4-7,2 (m, Ρω),

4,13, 4,08 (2s, 2Me), 4,03, 3, 65 (2s, 2CHJ , 2,26 (s, Me) .

Příklad 35

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu 34:

hydrobromid N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochlnoxalin-Sylmethyl)-furfurylaminu, teplota tání = 282 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochincxalin5-ylmethyl)-2-morfolinoethylaminu, teplota tání = 228 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,d-tetrahydrocninoxalin5-ylmethyl)-diethylaminu, teplota tání = 290’°C (za'rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4~tetrahydrochinoxalin5-ylmetnyl)-dimethylaminu, teplota tání = 325 °C (za rozkladu);

dihydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro^l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-(2-pyridyl)ethylmethvíaminu, teplota tání =

205 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-/-nitro-l,2, 3,4-tetrahydrochinoxalm5-ylmethyl) -cyklopropylaminu, teplota tání .= 268 ^ÚC (za rozkladu);

hydrochlorid N-(2, 3-dicxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-diethanolaminu, teplota táni = 251 °C (za rozkladu);

hydrobromid N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3., 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-amino-2-thiazolinu, teplota tání = 271 °C (za rozkladu);

dihydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminopyrazinu, tepiořa tání = 183 °C (za rozkladu);

»4 ·4Φ» • · 4>

• .··· · • · • ·

4

115 • 44 ,*' « 44

44 »4»··· «4 4»

4 4 * • 4 4>

4 4*

44 • 444 hydrobromid Ν’- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-aminothiazolu, teplota táni - 153 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-anilinu, teplota tání > 250 °C;

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nltro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-fluoranilinu, teplota tání = 218 °C (za rozkladu) ;

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin5-ylmethyl)-3-fluoranilinu, teplota tání > 250 °C;

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-fluoranilinu, teplota tání = 222-235 °C:

hydrobromid ethylesteru kyseliny [N- (2,'3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4t e t rahydrochinoxa1in-5-yIme thyl)-2-ami no-4-thiazo1v1]oc tové, tepiďta táni = 253 °C .(za ro.zkladu..... ----------hydrobromid ethylesteru kyseliny [N-(7-brom-2,3-di’oxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-4-thiazolyl]octové, Hmotnostní spektrum(EI) ; 433 (pf) .

Příklad 36

Hydrochl ond kyseliny /N- (2, 3-Dioxo-/-ni cro-i _r 2-, 3,4-tetrah ydroc'rinoxalin-5-ylmethyl) ~2-ainino-4-thiazolyl]oct:ové mg '(0,2 mmol·) hydrobromidu ethylesteru kyseliny [N- (2,3dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-

4-thiazolyl]octové se míchá ve 2 ml 2' N roztoku .hydroxidu sodného při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje malým množstvímvody a 2 x 20 ml diethyletheru. Po sušení se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

116 • 9 9199 9« ·* 9···

9 ·9·9 9 9 · · ·> 999 9 9 9 9 9 99 • 9 91 9 · 9 9 99999

9999999

9999 999 99 ·9·9 9999 ’’Η-NMR (DMSO-D₆, 250 MHz): 12,4, 12,3 (2s, 2NH) , 9,0 (s, NH) ,

8,09, 8,02 (2d, 2H) , 6,75 (s, H) , 4,8 (široký s, 2H) , 3,7 (s,

2H) ; teplota táni = 284 °C (za rozkladu).

Příklad 37

Dl hydrobromid N- (2,3-Dioxo-7-nitro-1,2,3, 4-tetrahydrochino:<a lin-5-ylmethyl) -N- (2-pyndylmethyl) glycinu mg (0,1 mmol) dihydrochlorid N-(2,3-dimethoxy-7nitrochinoxalin-S-ylmethyl)-N-(2-pyridylmethvl)glycinu se míchá v 2 ml 48% roztoku bromovodíku v kyselině octové 18 hodin při 70 °C. Směs se zředí diethaletherem a pevná látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a suší. Cílová sloučenina se získá ve formě žluté pevné látky.

^lH-NMR (DMSO-D₆, 250 MHz): 12,3 (s, 2NH) , 8,8, '8,25, 7,72, 7, 63 (4m, Py) , 7, 92, 7,89 (2d, 2H) , 4,1 (m, 2H) , 3,6 (s, 2H) ;

Hmotnostní spektrum (FAB⁺) 386 (ΝΓΗ) ; teplota tání > 280 °C.

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) Ethylester N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)N- (2-pyridylmethyl)glycinu

150 ml (0,46 mmol) 5-brommethy1-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinu, 98 mg (1,1 ekvivalentu) ethylesteru N-(2pyridylmethyl)glycinu a 0,076 ml (1,2 ekvivalentu) triethylaminu se míchá za varu v 5 ml acetonitrilu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se suspenduje v diethyletheru a filtruje. Po sušení se získá cílová sloučenina ve formě bílého prášku.

’Η-NMR (DMSO-D_ě, 250 MHz): 8,45, 8, 37 (2d, 2H) , 8, 45, 7,72, 7, 43, 7,22 (4m, Py) , 4,39 (s, 2H) , 4,05 (m, 2Me+2H), 4,0 (s, 2H) , 3,53 (s, 2H), 1,18 (t, Me) .

b) Dihydrochlorid N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5- ylmethyl)-N-(2-pyridylmethyl)glycin

•9 9999	«9	• 9	99		♦ 9
• ♦ 9		9 9 «	9 9	9		9
• 9 9 9 9		• ·	9 9		9 9
* · · ·		♦ 9 ·	··<	9		•
• · ♦		9 9	9	•		•
	«9	9999	99		9

mg (0,186 mmol) ethylesteru N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-(2-pyridylmethyl)glycinu a 51 mg (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného se míchá v 5 ml methanolu a 2 ml vody 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří, okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a zahustí odpařením. Zbytek se rekrystalizuj.e z horkého ethylacetátu, odfiltruje, promyje vodou a diethyletherem a suší.

Přiklad 38

Hydrobromid kyseliny N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmsthyl)-3-aminobenzooové mg (0,156 mmol) N-(2,3-dimethoxy-7-nit.ro-chinoxalin-5ylmethyl)-3-aminobenzoové kyseliny se míchá v 4 ml přibližně 24% roztoku 'kyseliny bromovodikové v kyselině octové 20 hodin při 20 °C. Reakční směs se zředí diethyletherem a pevná látka se odfiltruje a promyje diethyletherem. Teplota tání = 275 °C

Výchozí látka se může připravit například následujícím způsobem:

a) N- [2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl]-3-aminobenzoova kvselma

550' mg (1,06 mmol) 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrocninoxalinu, 153 mg (1,05 ekvivalentu) 3-aminobenzoové kyseliny f

a 0,165 ml (1,1 ekvivalentu), triethylaminu se smísí s 10 ml acetonitrilu a zahřívá k varu 24 hodin. Reakční směs se odpaří, extrahuje ethylacetátem a 1 N kyselinou chlorovodíkovou a jednou promyje solankou.. Organické vrstvy se spoji,· suší -nad síranem hořečnatým a odpaří.

'H-NMR (CDC1₃, 250 MHz) 8,50, 8, 27 (2d, 2H) , 7,32-, 7,15, 7,10, 6,75 (4m, 4H) , 4,85 (s, 2H) , 4,13, 4,12 (2s, 2Me) .

118

9* ····		*4		• 9 ♦*		»9
9 9 ·	*		9	• 9 · 9	9		9
• ···	•		•	* 9 9		• 9
• · ·	•			9 · IH	9		9
• «	•		•	• 9	9		9
		• 9		·»« ·*		• 9

Příklad 39

Hycirob zornici. N- (2, 3-aíoxo-7-nitro-1,2,3, 4 -tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-2-methylaziridinu

130 mg (0,59 mmol) N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5ylmethyl)~2-metnylaziridinu se míchá v 33¾ roztoku bromovodíku v kyselině octové 2 hodiny při 70 °C. Směs se zředí diethyletherem a pevná látka se odfiltruje a promyje diethyletherem. Po sušení se získá cílová sloučenina ve formě Žluté pevné látky. Teplota tání = 241 °C.

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2methylaziridin ...

200 mg (0,61 mmol) 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7~nitrochinoxalinu, 0, 086 ml- (2 ekvivalenty) propyleniminu a 0,295 ml '(073’^-“ékviválentů) . vodného^ _,rq.z toku ... .4.0.%,.^.tetrabutyl.am©ni-um--hydroxidu se míchá v 8 ml dicnlormethanu 20 hodin pří teplotě místnosti. Směs se zahustí odpařením a zbytek se extrahuje ethylácetátem a 5% roztokem uhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem horečnatým a odpaří.

'H-NMR (CDClj, 250 MHz): 8,6 (m, 2H) , 4,18 (m, 2Me+H), 3,95 (s, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 1,0 (t, Me) .

Příklad 40

Hydrobromid N-(2,3-Dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl) azetidinu·, m.p. = 265 °C (za rozkladu), se připraví stejným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladu 39.

Příklad 41

Hydrobromid N-(2,3-Dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-y1m e thyl)-4-methylpiperidinu

119 • 4 ···· 44 44 44 44 • · * · Φ 9 4 · 4 4 · ··· » 4 4 4 4 4· • ·44>· #4 44« 4 4

4 4 φ φ «44

4444 444 44 44·4 44 ··

Produkt se připraví za použití stejného postupu, který byl popsán v Příkladu 39, ale za použiti M-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-methylpioeridinu místo N-(2,3dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-methylaziridinu jako výchozí látky. Teplota tání = 296 °C (za rozkladu).

Výchozí látka se může připravit například následujícím způsobem:

a) N-(2, 3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyi)-4methylpiperidin

100 mg (0,304 mmol) 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinu, 0,04 ml (1,1 ekvivalentu) 4-methyl-piperidinu a 0,05 ml (1,2 ekvivalentu) triethylaminu se míchá za varu 20·hodin. Směs -se odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem a 5% roztokem, uhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým a odpaří.

, ÍH-NMR .(CDC1₃·,· 2.50--MHz)-: 8, 5-3,----8,-43 ;m₇~-'4,1 ~' V 2h 7 2Me), 4,06 (s, 2H) , 2, 97, 2, 15, 1, 62, 1,40-1,25 (4m, 9H) , 0,93 (d, Me) .

Příklad. 42

Následující sloučeniny se připraví analogickým způsobem, jako bylo popsáno v příkladech 1 až 41:

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-vlmethyl)-Ν'-(4-methoxyfenyl)piperazinu, teplota tání 241 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro~l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-piperidinu, teplota táni > 300 °C;

hydrobromid N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2,6-dimethylpiperidinu, teplota tání = 277 °C (za rozkladu);

·· ···» . ·· ·· ·· • · 3 · · · · ·«· «··· > · · · · · · Ί -3 Γ1 * · · · · ·····♦· ά U · ·«·« «··

9999 999 99 9999 99 99 hydrobromid Ν-¢2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-pyrrolidinu, teplota tání > 300 °C;

hydrobromid N-¢2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-piperidonu, teplota tání = 259 °c (za rozkladu);

hydrobromid li- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmetnyl)-hexamethyleniminu, teplota táni = 298 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-.(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-pyrrolinu, teplota táni > 300 °C;

hydrobromid N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-tniomorfolinu, teplota tání = 291 °C (za rozkladu);

hydrobromid- N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxálin5-ylmethyl)-morfolinu, teplota tání > 300 °C;

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5 - y Iaethy 1) -1 h i az o 1-i di nu, t epl σta táni*=’ 2’5 0 °-(F- (~ž To z RTačiuT Γ' hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-pyrrolidinolu, teplota tání - 286 °C (za ' rozkladu);

dihydrobromid N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-methylpiperazinu, teplota tání = 295 °C (za rozkladu);

hydrochlorid li-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-yLmethyl)-2-(2-hydroxyethyl)piperidinu, teplota tání = 298 °C (za rozkladu);

dihydrobromid N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-piperazinu, teplota tání > 300 °C;

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-azabicyklo[3,2,2]nonanu, teplota tání = 291 °c (za rozkladu);

toto • to

121 hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-tetrahydropyridinu, teplota táni = 279 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-pyrazolu, teplota tání = 298 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-ethoxykařbonylpvrazolu, teplota táni = 195 °C;

hydrobromid methylesteru kyseliny [1-(2,3-dioxo-7-nitro-

1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-IH-indol-3-yl]octové, teplota táni = 230 °C;

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-1,2,3,4^tetrahydrochinolinu, teplota tání = 212215 °C.

Příklad 43

Jmiď FyseTíny N-(7'-bfom-2; 3-diόχο-ΐ, 2, 3^C-TěEf$:nyd.rQČbfnQ:ěa:±ln5-ylmethyl)methansulfonové mg (0,31 mmol·) 5-aminomethyl-7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalinu se suspenduje do 4 ml dimethylformamidu.

Přidá se 0,063 ml (1,6 ekvivalentu) triethylaminu a 82 mg (1,4 ekvivalentu) anhvdrid methansulfonové kyseliny, a roztok se míchá 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suspenduje

v diethyletheru. Pevná diethyletherem a suší. Teplota tání > 300 °C.	látka se Produkt se	odfiltruje, promyje yovou a získá ve formě bílého prášku.
Příklad 44
N-Me thyl-2-fenyloctová	kyselina	(7-brom-2,3-dioxo-l_r2,3, 4-

tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amid ml kyseliny chlorovodíkové (2N ve vodě) se přidají k roztoku

129 mg (0,3 mmol) kyseliny N-methyl-2-fenyloctové (7-brom-2,3dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl) amidu v 3 ml THF, a směs se *

122 ·* ···· 9 99 9 • 9 · 9 9·

9 · 9 · f· • · 9 9 **

9 9 ♦· «99««· 9·9999 míchá za • 9 ·· • 9 9

99

9*9· 9

9 9 varu 16 hodin. Po ochlazeni v ledové lázni se sraženina promyje studenou vodou. Z horkého dimethylformamidu se po stání v lednicipřes noc vvtvoří bezbarvé krystaly, které

Σ S.

vysokého vakua.

^lH-NMR (300 MHz, DMSO-DJ

5,

l.H) , 11,514, 78 (s,

2, 99

2,7H), 2,82 (s, 0,3n). Hmotnostní spektrum (tAB): 402 teplota tání >

260 °C.

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) 2-Fenyloctová kyselina (/-brom-2,3-dimethcxychinoxalin-5- ylmethyl) amid se -může připravit · pomocí -pos-tupu popsaného v.,..

Příkladu 27.

b) N-Methyi-2-fenyloctová .kyselina (7-brom-2,3-dimethoxv- ₇- -ch-in.-oxaÍ-in--5-yLmet-h-yl) -amid.

Roztok 208 mg (0,5 mmol) kyseliny

2-tenyloctové (/-brom-2, 3dime t ho xyc h i no za1i n-5-yIme thv1)amidu se přikape během 15 minut do suspenze

30,5 mg (0/7 mmol) hybridu . ..sodného v 3 mi absolutního zahříváni k varu po dobu minut se směs ochladí v ledové (0,6 mmol) methyljodidu se suspenze lázni, so přidáni 85 mg míchá při 0 °C hodinu a silikagelu a silikagelu za jako eluentu;

místnosti dalších 15 hodin.

Přidá se

0, 9 g suspenze se odpaří, suší a použití dichlormethan/hexan/dietnylether

Po odpaření a sušení formě bezbarvého medu, za vvsokého

Π6.

koloně požadovaná sloučenina ve směs izomerů cis/trans v poměru 2:3.

^-NMR (300 MHz,	CDClj) 7,87 (d, 1 Hz,	0,4H) ,	7,83	(d, 1	Hz,
0, 6H) , 7,4-7,15	(m, 6tí), 5,10 (s, 1,2H)	, 5, 00	(s, 0.	8H) ,	4, 15
(s, 1,2H), 4,12	(s, 1,8H), 4,09 (s, 3H)	, 3,82	(s, 1,	2H) ,	3, 75
(s, 0,8H), 3,03	(s, 1,2H), 2,98 (s,1.8H)

·· ·· * · · • ·· · · • · · «* ·· ♦ · « · *

123 • ·

I··· iV~ (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydbochi noxalin-5~

Přiklad 45

Kyselina yimeLhyl)-a~aminofosfonová

Pod dusíkovou dimethvlesteru atmosférou se rozpustí 255 mg (0,607 mmol) kyseliny N-(7-brom-2,3-dimethoxy-chinoxalin-5ylmethyl)-α-aminofosfonové v 5 ml absolutního dichlormethanu, a při teplotě místnosti se přidá

0,33 ml mmol) trimethyIsilylbromidu.

Po hodinách mícháni při teplotě se přidá 5 ml ethanolu a mícháni při teplotě místnosti hodoin.

Směs se pocom odpaří dosucha.

K béžové pěně se přidá 5 ml bromovodíku (3 3?5 roztok v ledové hodiny, poce se opět odpaří dosucha. Béžový zbytek se převede

'.o dno ta pH draselného (přibližně 1 N roztok ve se upraví pomocí kyseliny z filtruje _ K .f-il-trátu. .se—přidá- - -ho-r-ký- -dimiethyiTóriiiámTd a potem suspenze se za horka malé množství ethanolu dokud se roztok slabě nezakalí. Produkt se po dnech izoluje ve formě béžových krystalů.

''H-NI/R (300 MHz, D_:O) /,53 (široký porn;

Výchozí látka může být připravena nálsedujicím způsobem:

a) Tri-N-(7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)triazin

2,98 g (10 mmol) (7-brom-2,3-dimethoxy-chinoxalin-5-ylmethyl)aminu se po zahřátí rozpustí v 40 ml ethanolu. Po ochlazení na teplotu místnosti se ke svěrle žlutému roztoku přikape 1 ml roztoku formalinu (37% ve vodě). Po přidání se produkt usadí ve formě bezbarvé sraženiny. Po 3 hodinách míchání se sraženina odfiltruje. Po sušení za vysokého vakua se získá cílová sloučenina ve formě amorfní krystalické hmoty.

·· ···· « 9

9 99

124 ·· · ·

9 · · · · · • · · · ·· * · ♦ · · · · ♦ • « · ♦ · · · • 0 ···· ·· ·· ^lH-NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,83 (d, 2,3Hz, 3H) , 7,72 (d, 2,3 Hz,

3H), 4,24 (s, 6H), 4,13 (s, 9H) , 4,04 (s, 9H) , 3,69 (široký s,

6H) . Hmotnostní spektrum (FAB) : 930, 932.

b) Dimethylester kyseliny N-(7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-

5-ylmethyl)-a-aminofosfonové

Při 0 °C v dusíkové atmosféře se 0,23 ml (2,5 mmol) dimethyl fosfátu, 0,383 ml (2,75 mmol) triethylaminu a 0,476 ml (3,75 mmol) trimethylsilylchloridu rozpustí v 25 ml dichlormethanu. Po 15 minutách mícháni se ořikape roztok 0,78 g (0,93 mmol) tri-N-(7-brom-2,3-dimethoxychinoxaliň-5-ylmethyl)triazinu v 25 ml dichlormethanu. Po 30 hodinách míchání při teplotě místnosti se suspenze nalije do ledové kyseliny chlorovodíkové (0,1 N ve vodě), a přidají se 3 díly ethéru. Organická vrstva se extrahuje třepáním s 0,1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. pH spojených vodných vrstev se upraví pomocí uhličitanu draselného na hodnotu 12 až 13 a šestkrát se extrahuje chloroformem. Po

- ··- '-sušení -nad -síranem- sedn-ým·· a- -odpaření- -o-rga-ni.cké-vrstvy ._se...z.í.ská_. žlutý olej, který' se čistí pomoc chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetát/dichlormethan/ethanol 10:10:1 jako eluentu. Po odpaření a sušení za vysokého vakua se získá cílová slučenina ve formě světle žlutého oleje, který ztuhne za vzniku skla.

^lH-NMR (300 MHz, CDCla) 7.98 (d, 2.3 Hz, IH) , 7.54 (d, 2.3Hz, IH) , 4.25 (s, 2H) , 4,15 (s, 3H) , 4,14 (s, 3H) , 3,79 (d, 10 Hz, 6H), 2,95 (d, 13,1 Hz, 2H) ; Hmotnostní spektrum(ES^r) 422, 420 (MH') .

Příklad 46

1-(7-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-(4-methxyfenyl)močovina

I

Produkt se připraví podle postupu, který je popsaný v Přikladu

39, ale za použití N(2,3-dimethoxy-7^nitro-chinoxalin-5ylmethyl)-3-(4-methoxyfenyl)močoviny místo N-(2,3~dimethoxy-7·*·· « ·

125 .....

nitroch!noxalín-5-ylmethyl)-2-methylaziridinu látkv; FAB-Hmotnostní soektrum: 17 ·· «· ·♦ • · · φ « · · * · · · · » · v « · ♦ · · » « · · · · · «* ·♦*♦ ·· ·· jako výchozí 385; TLC:

ethylacetát/methanol (3:1) R_:-= 0,5.

výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-3-Ηπιε thoxyfenyImočovina mg (0,416 mmol) 4-methoxyfenylisokyanátu se při teplotě místností přidá k suspenzi 100 mg (0,379 mmol) 5-aminomethyl-

2,3-dimethoxy-7-nitro-chinoxalinu v 2 ml terč.butylmethyletheru, a směs se míchá 3 hodoiny. Suspenze se potom odfiltruje a filtrační zbytek se promyje terč.butylmethyletherem a suší za vysokého vakua. Cílová sloučenina se získá ve formě béžové pevné látky. ' ^LH-NMR (CDCls, 200 MHz): 8, 47, 8,26 (2d, 2H) , 7,70 (s, NH) , 7,22 (d, 2H) , 6,74 (d, 2H) , 6,15 (m, NH) , 4,89 (d, CH₂) , 4,11, 7Γ) 0’9’Ή2s’7 2Me)·,’”3’,70^--'Cs·,·Mě)'. .......

Přiklad 47

Následující sloučeniny se také připraví podře postupu, který je popsaný v Příkladu 4.6:.. ·.

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-(2-methoxyfenyl)močovina, FAB-Hmotnostni spektrum: 17=38 5; TLC: ethylacetát/methanol (3:1) R_f= 0,5;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-(2-ethoxykarbonylethyl)močovina;

1- (7-nitro~2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -

3-(2-karboxvethyl)močovina, FAB-Hmotnostní spektrum: M^T-351, TLC: ethylacetát/methanol (1:3) R_f= 0,67;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)3-fenylmočovina, FAB-Hmotnostní spektrum: M⁺=355; TLC:

ethylacetát/methanol (3:1) R_f= 0,70;

126 toto toto·* toto toto ·· ·♦ ♦ toto to to to * to··· • ·«· · · to to · toto • · · · to · · toto· · * • to to to to to to · ·«····· ·· *··· toto toto

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-(4-trifluormethyloxyfenyl)močovina, FAB-Hmotnostní spektrum: NT=439; TLC: ethylacetát/methanol (3:1) R,= 0,50.

Příklad 48

Amid kyseliny N- (7 -nitro-2,3-dioxo-l , 2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 5 - víme thyl) valerové

Produkt se získá pomoci stejného postupu, který je popsán v Přikladu 39, ale za použití amidu kyseliny N-(2,3-dimethoxy-

7-nitro-chinoxalin-5-ylmethyl)valerové místo N-(2,3-dimethoxy7-nitro-chinoxalin-5-ylmethyl)-2-methylaziridinu jako výchozí látky; FAB-Hmotnostní spektrum: M⁺=320;

Ψ.-ΝΜΡ (DMSO-Dí, 200 MHz):	12,23, 11,82 (2s, 2NH)	8,73 (t,	NH) ,
7, 94,' 7,89 (2d, 2H) ,	4,46 (d,CH₂), 2,20 (	t, CH·;),	i, 53
(kvintet, ' CH₂) , 1,28 (hex., CHJ , 0,87 (t,	CH;.) .	TLC:
ethylacetát/methanol (1:1	+ 2 % kyselina octová)	R_e= 0,80.
.......... ...................	................................	... ..........------,	—....
Výchozí látka se připraví	například následujícím	způsobem:

a) Amid kyseliny N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochnoxalin-5-ylmethyl)valerové μΐ (0,567 mmol) triethylaminu a 55 μι (0,454 mmol) n-valeroylchloridu se přidá k suspenzi 100 mg (0,378 mmol) 5aminomethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinu v 2 ml terč.butylmethyletheru a směs se míchá při teplotě místnosti

Směs se převede do dichlormethanu, promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a 1 N roztokem hydroxidu sodného, suší nad síranem sodným a odpaří. Produkt se získá ve formě nažloutlého prášku.

Přiklad 49

Následující sloučeniny se získají pomocí stejného postupu, jako bylo popsáno v Příkladu 48:

»«· · * « · · »♦ ··

127 :· :

• · • · **··

4-tetranydroc’ninoxa·· ··♦* • · · • ***· ♦*·*··♦

Amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-í,2,3, lin-5-ylraethyl) naf toové, FAB-Hmotnostni spektrum: M'=390; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 i 2 % kyselina octová) R_r-= 0,80;

Amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3,3-dimethylbutanové, FAB-Hmotnostni spektrum:.M^T=334; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 -21 kyselina octová) R;= 0,67;

Amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylj-(3-acetoxv)benzoové;

Amid kyseliny N-(7-nitro~2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) - (2-hydrox.y) benzoové, ESCI‘-Hm.otnos tni spektrum: (M+H) '=357; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 V 2 % kyselina octová)· R_s= 0,33.

Přiklad 50

N- (7-Ni tro-2,3-dioxo-L·,·2,3-, 4-tetránýdrochinoxalin-5-vlinechyl} -

2-metna xya četami cl

Produkt se připraví pomocí postupu, který je popsaný v Příkladu

39, ale za použití M-(2,3-dimetnoxy-7-nitrochinoxalin-5 jako výchozí látky;

ethyláce tá t/me thano1 ylmethyl)-2-methoxyacetamidu místo N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-methylaziridinu

FAB-Hmotnostní spektrum: bf=308. TLC (1:1 + 2 % kyselina octová) Rř= 0,80.

Výchozí látka se připraví například pomoci následujícího postupu:

a) N- (2,3-DimethoXy-7-nitrochinoxalin-5~ylmethyl)-2methothoxyacetamid

Produkt se připraví podle postupu, který je popsaný v Přikladu

a), ale za použití 5-aminomethyl-2,3-dimethoxy~7-nitrochinoxalinu a 2-methoxvoctové kyseliny místo 5-aminomethyl-7brom-2,3-dimethoxy-chinoxalinu hydrochlorid a furan-2karboxylové kyseliny jako výchozích látek.

« ·

128

Přiklad 51

Následující sloučeniny se připraví podle postupu, který je popsaný v Příkladu 50:

N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)Ν’,Ν'-dimethylglycinamid, ' APCI⁺-Hmotnostní spektrum: (M+H) =321; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) Rf= 0,29;

N- (7-nrtro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3,4,5-trimethoxybenzamid, ESď-Hmotnostní spektrum: (M+H).*=429; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 + 2 % kyselina octová) R_f-~ 0,30;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethvl)- -

3,5-dimethoxyr4-hydroxybenzamid, FAB-Hmotnostní spektrum: iTMIS; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 + 2 % kyselina octová) R_s= 0,90;

N- (7-nitro-2,3-di.oxo--l-,-2,-3-,- A-tetřáhydrochinoxalin-o-ylmethyl) N’-acetylglycinamid, FAB-Hmotnostní spektrum: M' = 335 ; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 + 2 % kyselina octová) R--= 0,8·0;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N'-karbamoylglycinamid, FAB-Hmotnostní spektrum: M=336; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 + 2 % kyselina octová) R_£= 0,60;

4-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl) sul fámo yljbenzamid, ESCl-Hmotnostní spektrum:

(M+H)=420; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_E= 0,88;

2-amino-3-methyl-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)butyramid, ESCI⁺-Hmotnostni spektrum:

(M+H) =336; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_e= 0,68;

2-amino-3-hyd.roxy-N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)butyramid, ESCU-Hmotnostní spektrum:

(M+H) =338; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_£= 0,48;

* ·· « · •4 •« «4 •4 4444 • · • ·♦·

129

• · ♦

•444···

2-amino-4-karboxy-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, tetrahydrochinoxalin-5-vímethyl)butyramid, FAB-Hmotnos tni spektrum: M’=365; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_ň= 0,39;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinox.alin-5-ylmethyl) N-acetyltryptofanamid hydrobromid, FAB-Hmotnostní spektrum: M^T=464 ; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_ť= 0,25;

2-a.mino-N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-L-serinamid, ESCF-Hmotnos tni spektrum: (M+H) '=324; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_e= 0,50;

2-amino-N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-D-serinamid;

Amid.. kyseliny 2-L-amino-3-karbamoyl-N- (7-n-itro-2,3-dioxo-

1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)propionové, FAB-

Hmotnostní spektrum: M^?=351; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 + 2 % kyselina, octová) R_f= 0,90;

Amid kyseliny - 2-D-amino-3-karbamoyl-N-(7-nitro-2,3-dioxo1, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)propionové;

L-N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-vlmethyl)histidinamid;

D-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalín-5ylmethyl)histidinamid.

Příklad 52

Amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,'2,3,4-tetrahydrocninoxalin-5-ylmethyl)jantarové

Produkt se připraví podle postupu, který je popsaný v Příkladu 39, ale za použiti amidu kyseliny N-(2, 3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)jantarové místo N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-methylaziridinu; FAB-Hmotnostní spektrum: M⁺=336; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 + 2 % kyselina octová) Ř_f= 0,48.

130

·♦	···♦		·· ♦ · _ A ·	*· 4 ·	4	44 1
• 4	•	•	• · •	• 4		>4
•	···	•	*	• ···	4
•	•	* v	9 ·	•	4
* ··« 4	• 444	4	9 · «· 444·	4·		44

Výchozí látka se připraví například pomocí následujícího postupu:

a) .Amid kyseliny N-(2,3-dimethoxy-7-nitro-chinoxalín-5ylmethyl)jantarové ul (0,397 mmol) triethylaminu a 40 mg (0,397 mmol) anhydridu kyseliny jantarové se přidá k suspenzi 100 mg (0,378 mmol) 5aminomethyl-2,3-dimethoxy-7~nitroc’ninoxalínu v 2 ml terc.butylmethyletheru a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se poté filtruje a zbytek se promyje terc.butylmethyletherem. Filtrační zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol/kyselina octová (95:4,5:0,5). Produkt se získá ve formě béžového prášku.

Příklad 53

Následující sloučeniny se připraví pomocí postupu, který je popsaný, v Přikladu 52: ____________ ______

Amid kyseliny ,N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)ftalové;

.Amid kyseliny N- (7-nitro-2, 3~dioxo~l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalín-5-ylmethyl)glutarové, FAB-Hmotnostní spektrum: 1Τ=350; TLC: ethylacetát/methanol (1:1 + 2 % kyselina octová) Rf- 0,70;

Amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-methyljantarové, FAB-Hmotnostní spektrum: M^T=350; TLC: dichlormethan/methanol/kyselina octová (80:18:2) R_ť= 0,46.

Příklad 54

Dihydrobromid N-(7-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalinS-ylmethyl) -N- (2~diethylaminoethyl) aminu

Produkt se připraví pomocí postupu, který je popsaný v Příkladu

39, ale za použiti N-(2,3-dimethoxy-7-nitro-chinoxalin-5ylmethyl)-N-(2-diethylaminoethyl)aminu. místo N-(2,3-dimethoxy• · · • · ··

ΦΦ· · • Φ

131 ·φφφΦΦΦ

7-nitro-chinoxalin~5-ylmethyl)-2-methylaziridinu;

ΑΒHmotnostní spektrum: M⁺=335; TLC: methanol/voda (5:1) R_e= 0,16.

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-(2diethylaminoethyl)amin

Produkt se připraví pomoci postupu, který je popsaný v Příkladu 39 a), ale z 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitro-chinoxaiinu a

2-diethylaminoethylaminu ' jako výchozích látek. Produkt se získá ve formě bezbarvého oleje.

Přiklad 55

Následující sloučeniny se připraví podle postupu, který je popsaný, v Příkladu 54: ' hydrobromíd N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalín-

5-ylmethyl)-N-methylaminu;

hydrobromíd N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-N-(1, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrothien-3-yl)aminu, FAB-Hmotnostní spektrum: M^l=354; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R- 0, 69;

hydrobromíd N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-N-methyl-N-(2-hydroxyethvl)aminu;

hydrobromíd N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-N-(3,4-methylendioxybenzyl)aminu, APCV-Hmotnostní spektrum: (M+H)^t=371; TLC: methanol/kyselina octová. (9:1) R_ť=

0,70;

hydrobromíd· N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-N-methyl-N-methoxyaminu, ESCI⁺-Hmotnostní spektrum: (M+H)⁺=281; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_ř= 0,86;

·· ·*.

« · · · • · ··.

• ··« · 1 ·· ··

132

• to • ·	•	«to •	• to • · · _ «
to	to ·· •	• to to	* • *
*	•		• ·
• »···	···	• to	·«··

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-N-isopropylaminu, APCI‘-Hmotnostní spektrum:

(M+H)=279; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_e= 0,53;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-N'-acetyl-ethylenediaminu, FAB-Hmotnostni spektrum: M=321; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_f= 0,40;

hydrobromid

tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) amino]cyklohexan-l-karboxamidu,

FAB-Hmotnostni spektrum: M=359; .TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_ř= 0,50;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl) -N-methyltaurinu, FAB-Hmotnostní spektrum: M’=357; .TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_f= 0,69;

hydrobromid kyseliny cis-3-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) βπιίηο]ογ):1ο’ηε_Χ£ηΓ1^_·^<<3·Τό.αχ-ν·1·ο-νέ-,-—

-FAB—Hmotnoshní'‘spektrum: M‘=3 62; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_f= 0,7.0;

hydrobromid kyseliny 3-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]-3-fenylpropionové, ESCI-Hmotnostní spektrum: (M+H)‘=385; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R;= 0,34;

hydrobromid kyseliny cis-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) aminojcyklopentankarboxylové;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethvl)pyrrolidin-2-on, FAB-Hmotnostni spektrum: M*=304; TLC: ethylacetát/methanol (2:1 + 2 % kyselina octová) R_f= 0,60;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethvl)pyrrolidin-4-(4-chlorfenyl)-2-on, FAB-Hmotnostni spektrum:

M⁺=414; TLC: methanol/voda (10: 1) R.-= 0,78;

II 9999 • 9 • 999

133

9 *9 9999

9·9· «999

9 9 9 999

9 * 9 9 9 · 99 · 9 9 · 9 9 9999

999 999 99 9999 999· hydrobromid M-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-N-(l-acetoxy-2-methyl-prop-2-yl)aminu, FABHmotnostní spektrum: 14^=350/ TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_;= 0,86;

hydrobromid N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxal.in5-ylmethyl)-N-cyklohexyl-N-methylaminu, FAB-Hmotnostní spektrum: M'=332; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R;= 0,70;

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-N-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)aminu, ESCI^rHmotnostní spektrum: (M+H) *=309; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R,- 0, 62.

Přiklad 56

Hydrobromid kyseliny cis-2-[N- (7~nitro-2,3-dioxo-l ,2,3 _r 4-tetrahydrocriinox.alin-5-ylmethyl) aminojcyklohexan-l-karboxylové .Rr.o.dukt^.s.e^.p.ř.ip.r.a.v-í ...pod-l-e—pos-tupu,· ,-k-te-rý—j-e - popsaný- -v- -Při kl-a-du39, ale za použití kyseliny cis-2[N-(2,3-dimethoxy-7-nítrochinoxalin~5-ylmethyl) amino]cyklohexan-l-karboxylové místo N(2,3-dimethoxy-7-nitro-chinoxalin-5-ylmethyl)-2-methylaziridlnu jako výchozí látky;

Teplota tání = 249-251 °C.; ESďHmotnostní spektrum: (MH) '=361; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_:-= 0,1-0,45.

Výchozí látka se připraví například pomoci následujícího postupu:

a) 2,3-Dimethoxvchinoxalin-5-karbaldehyd ml (188 mmol) 2-nitropropanu se přidá k roztoku 3,7 g (163 mmol) sodíku v 700 ml methanolu. Po 5 minutách mícháni se přidá

35,5 g (125,4 mmol) pevného 2,3-dimethoxy-5-brommethylchinoxalinu. Směs se zahřívá k varu 1 hodinu, vytvoří se. homogenní roztok. Po ochlazení se roztok odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a 1 N kyseliny chlorovodíkové, vrstvy

134.

• Φ φφφφ

♦ ·	Φ	Φ Φ
•	Φ·Φ Φ	Φ Φ
•	9	Φ.Ι Φ Φ
Φ	Φ	Φ Φ
φφφ»	ΦΦΦ	Φ Φ

··

• Φ	Φ Φ	Φ Φ
Φ Φ	Φ Φ	Φ 9
Φ	Φ ·	• Φ
Φ Φ	ΦΦΦ	Φ Φ
Φ	Φ	9 Φ
·Φ·Φ	>Φ	ΦΦ

se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad síranem sodným a odpaří.

Produkt se po krystalizaci z ethylacetátu izoluje ve formě bílých krystalů.

Teplota tání 137-140 °C; TLC (EtOAc/hexan 1:3)

R_ť = 0,45.

b) 2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-karbaldehyd ml 100 % kyseliny dusičné, 44 ml 97 % kyseliny sírové a 44 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové se postupně přidá k roztoku 22 g (100,8 mmol) 2,3-dimethoxy-5-brommethyl~ chinoxalinu v 88 ml kyseliny trifluoroctové, který je ochlazený na 0 °C. Směs se udržuje při 0 °C 2 hodiny a potom se opatrně nalije do směsi 4 N NaOH a ledu. Teplota nesmi přesáhnout 20 °C. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem 1' N NaOH, 'vodou, solankou, a suší nad síranem, sodným. Po krystalizaci surového produktu se získá cílová sloučenina ve formě světle žlutých krystalů- Teplota táni: 147-149 °C; TLC (EtOAc/hexan 1:3): R_f = 0,25.

c) cis-2-[N- (2, 3-Dimethoxy-7-nitro-chinoxalin-5-ylméthyl) amino]cyklohexan-l-karboxylová kyselina

10r mg (0,588 mmol) cis-2-aminocyklohexankarboxylové kyseliny a μΐ (0,583 mmol) thethylaminu se postupně přidá k roztoku 129 mg (0,490 mmol) 2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-karbaldehydu v 1 ml dichlormethanu a 2 ml ethanolu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se k suspenzi přidá 1 g bezvodého síranu sodného a směs se míchá dalších 20 hodin při teplotě místnosti. Hustá suspenze se zředí 0,5 ml ethanolu a přidá se 46 mg (1,23 mmol) borohydridu sodného. Po 3 hodinách míchání se přidá

0,5 ml acetonu a po dalších 10 minutách se přidá 0,3 mi kyseliny octové a směs se zfiltruje.

Filtrační zbytek se promyje ethanolem a dichlormethanem.

Filtrát se čistí chromatograficky na silikagelu nejprve za eluce směsi dichlormethan/ethylacetát (97:3) a potom dichlormethane/methanol/ledová kyselina octová (90:9:1). Produkt se získá ve formě bílého prášku.

** ····

Φ · · • ··· .· :

·«· · ··♦ *

135 ·· ♦ ♦ ·· « * ·· ·· » · ♦ · * · ··.

··· ♦ · ·· ··

Příklad 57 popsán v p sloučeniny kladu 56:

pomocí postupu, který je hydrobromid kyseliny

3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro. chinoxalin-5~yl methyl)aminomethanfosfonové;

hydrochlcríd kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amine-(3-methoxyfenyl)methanfosfonové, FAB-Hmotnostní spektrum: ΡΓ=436; HPLC: CH₃CN/H₂0 + 0,1 % kyselina trif luoroctová 20:80 R_c= 4,2 min. (NucleosiL-.OO. Ci8, uM, 250x4,6 mra);

hydrobromid kyseliny [(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl-methylamino)-(3-hydroxyfenyl)methyl]fosfonové, FAB-Hmotnostní spektrum: M*=422; HPLC: CH₃CN/H₂0 + 0,1 % kyselina trif luoroctová 20:80 R_t= 2,9 min. (NucleosiL-.OO. Ci8, 5 jjM, 250x4,6 mm);· ... ...._____

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethvl)-N-[(4-diethoxyfosforvl)benzyl]aminu, ESCI^?=

Hmotnostní spektrum: (M-H) '=421; TLC:

methylenchlorid/methanol/kyselina octová (9:0,5:0,5) xR_c= 0,28;

hydrobromid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin.-5-ylmethyl) -3-aminopropan-l-fosfonové;

hydrobromid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl methyl) -2-aminoethansulfon.ové;

hydrobromid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl methyl)-2-amino-2-fenylethankarboxylové;

hydrobromid kyseliny cis-2-[N-(7-nitro~2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]cyklopentan-1karboxyiové;

hydrobromid kyseliny trans-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]cyklopropan-l-fosfonové;

136

··	• 9		··			• 9
• 9	•	9	• ·	• ·	9		•
	•	•		• ·
• ·	• ·	•	•	4 ···
• ·	•	9	•	•	•		•
	··		• ·* ·	• 9		··

hvdrochlorid kyseliny N-(7~nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl methyl)amino-(3-pyridyl)methanfosfonové;

hydrobromid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3-amino-l-karboxypropan-1-fosfonové;

Kyselina 4-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)aminojbutanová, FAB-Hmotnostní spektrum: lf=322 ;

TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_f= 0,30.

Příklad 58

Hydrochlozid N-(7-Ni tro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmeth.ylaminomethyl) tetrazolu

160 mg (0,461 mmol) N-(2,3-dimethoxy-7-nitro-chinoxalin-5ytmethylaminomethyl) tetrazolu se míchá za varu 20 hodin v 6 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ochladí a vyloučená pevná látka.se odfiltruje a promyje diethyletherem.

Teplota tání = 230 °C (za rozkladu).

a) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitroch!noxalín-5-ylmethyl)aceton!trii

300 mg (0,914 mmol) 5-brommethyl-2,3-dimetnoxy-7-nitrochinoxalinu, 338 mg (4 ekv·. ) aminoacetonitrilu hydrochloridu a 0,66 ml (4 ekv.) Hunigovy báze se míchá za varu 20 hodin v 10 ml acetonitrilu. Reakční směs se odpaří a zbytek se extrahuje ethylácetátem a asi 5% roztokem uhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Vzniklý hnědý olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát/petrolether 1:2, potom 1:1) a cílová sloučenina se získá jako nažloutlá pevná látka.

b) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethylaminomethyl) tetrazol

140 mg (0,461 mmol) N-(2,3-diméthoxy-7-nitrochinoxalin-5ylmethyl)aminoacetonitril, 50 mg (0,43 ekvivalentu) dibutylcín φφ ΦΦΦ· φ φ φ φ Φ·· .· : Φφφφ Φ·· oxidu a 0,244 ml (4 ekv.)

137 φφ *· * · · ! φ · · • · · • · · •φ ···· φ· »· • * · · • * ·*-.

»«♦ < ♦ φ · »· trimethylsilylazidu se míchá za varu hodin v 6 ml toluenu. Reakční směs se ochladí a produkt se odfiltruje ve formě hnědé pevné látky.

Příklad 59

Hydrobromid kyseliny N-(7-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminoethanfosfonové

380 mg (0,949 mmol') dimethylesteru kyseliny N-(2,3-dimethoxy-7nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminoethanfosfonové a 1,23 ml (1,0 ekvivalentu) trimethylsilylbromidu se rozpustí v 20 ml· dichlormethanu a roztok se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se míchá při 40 °C 17 hodin v 6 ml asi 33¾ roztoku bromovodíku v kyselině octové. Reakční směs se. zředí diethyletherem a pevná látka se odfiltruje, promyje důkladně diethyletherem a suší. Produkt se získá ve formě nažloutlé pevné látky. Teplota tání=235 °C.

Výchozí látka se. připraví například následujícím postupem:

a) Dimethylester kyseliny N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminoethanfosfonové

0,19 ml (1,2 ekvivalentu) triethylaminu, 0,215 ml (1,5 ekvivalentu) trimethylchlorsilanu a 0,104 ml dimethylfosfátu se při 0 °C rozpustí v dichlormethanu a roztok se míchá 20 minuL. K reakční směsi se přidá 329 mg (1,135 mmol) 2,3-dimethoxy-5ethylidenaminomethyl-7-nitro-chinoxalinu v dichlormethanu a míchá se při 0 °C 5 hodin a potom při teplotě místnosti 12 hodin. Roztok se zředí vodou a třikrát extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Produkt se získá ve formě žluté pevné látky.

b) 2,3-Dimethoxy-5-ethylidenaminomethyl-7-nitrochinoxalin

300 mg (1,135 mmol) 2,3-dimethoxy-5-aminomethyl-7-nitrochinoxalinu, 500 mg (3,7 ekvivalentu) síranu horečnatého a 200 ·**·

138 mg (1,28 ekvivalentu) uhličitanu draselného se suspenduje při teplotě místnosti v 20 mi dichlormethanu. Po 15 minutách se přidá 0,13 ml acetaldehydu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 7 hodin, potom se filtruje a odpaří.

Přiklad 60

Kyselina 2-(2,3-dioxo-/-nitro-1,2,3,4-Letrahydrochinoxalin-5ylmethoxy) octová

270 mg (0,711 mmol) terč.butylester kyseliny 2-(2,3-diraethoxy7-nitro-chinoxalin-5-ylmethoxy)octové se rozpustí v 6 ml přibližně 16¾ roztoku bromovodíku v kyselině octové a roztok se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem a pevná .látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a”sušií Produkt se získá ve formě pevné látky (teplota táni>300 °C).

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) Terč. butylester kyseliny 2-(2,3-dimethoxy-7-mtrochinoxalin-5-ylmethyl)octové

300 mg (1,13 mmol) 2,3-dimethoxy-5-hydroxymethyl“7-nitrochinoxalinu se umístí do .8 ml tetrahydrofuranu a ochladí na 0 °C. Přidá se 52 mg (1,05 ekvivalentu) přibližně 55¾ NaH v oleji a směs se míchá 30 minut při 0 °C. Přidá se 0,2 ml (1,5 ekvivalentu) of terč.butylesteru kyseliny bromoctové a po 20 minutách se odstraní ledová lázeň. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promvjí jednou, solankou, suší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (SiO₂, ethylacetát/petrolether 1:3) a produkt se získá ve formě pevné látky (340 mg).

b) 2,3-Dimethoxy-5-hydroxymethyl-7-nitrochinoxalin • ·

Produkt se

139 získá pomocí postupu který je popsán v Příkladu

14a) , ale za použití 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-/-nitro chinoxalinu jako výchozí látky.

Příklad 61

Kyselina 2- (7-nit:ro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalín-5 me th oxy) propi onová

Produkt se získá pomoci postupu, který je popsán v Příkladu 60, ale za použiti terč.butylesteru kyseliny 2-bromp.ropionové jako výchozí látky, teplota tání = 268 °C (za rozkladu).

Příklad 62 /V- (7-Ni tro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) 4~amínopyridiniumbj:omíd

212 mg (0,5 mmo1) ylmethyl)pyridinium bromidu bromovodiku v ledové kyselin teplotě místnosti. Hnědá diethyletheru a potom se odfiltruje, promyje malým Produkt se získá ve formě ž tání > 245 °C.

4-amino-l-(2, 3-dimethoxy-/-nitrochinoxali se

Γι O ~ rozpustí v 3 ml 48% roztoku octové a míchá se 18 hodin při reakční směs se zředí 7 ml míchá 10 minut. Pevná látka se množstvím diethyletheru a suší, luté pevné látky, která .má tepltu

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) 4-Amino-l-(2,3-dimethomy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)pyridiniumbromid

Roztok 197 mg (0,6 mmol) 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinu v 2 ml dichlormethanu se při teplotě mkístnosti přidá k suspenzi 282 mg (3 mmol) 4-aminopyridinu v 1 ml dichlormethanu a 3 ml acetonitrilu a směs se poté míchá

3,5 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a potom promyje malým množstvím acetonitrilu. Produkt se získá ve formě bezbarvého prášku.

140 ·· ΙΠ· 9« <«·· ·· • · · · · « · · · .·

9··· · · · · ·»· • · · * 9 · · ··· *· • · ♦ b * · ♦·

ΦΦ»··· »· ····«· «»

Příklad 63

Ν- (7-Ni tro-2 , 3-dioxo-l ,2,3, l-tetrahydrQchinQxalin-S-ylicethyl) -

3-aminopyridiniumbromid

Produkt se připraví pomocí postupu, který je popsaný v Příkladu 62, ale za použití 3-aminopyridinu jako výchozí látky; teplota táni > 248 °C (za rozkladu).

Příklad 64

N- (7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetraňydrochinoxaiin-5-ylmethyl) -

2-aminopyridiniumbromid

Produkt se připraví pomoci postupu, který je popsaný v Přikladu 62, ale za použití 2-aminopyridinu jako výchozí látky; teplota tání > 350 °C (za rozkladu).

Příklad 65 ~(7-Chloř-2’, 3-di oxochi noxaIiň-5 -yl) propáň-1 -ol

Produkt se připraví pomocí postupu, který je popsaný v Příkladu 15, ale pomocí zahřívání 3-(7-chlor-2,3-dimethoxy-chinoxalin-5yl)-propan-l-olu s kyselinou octovou/2 M kyselinou chlorovodíkovou.

Výchozí látka se připraví pomocí následujícího postupu·.

a) 5-Jod-2,3,7-trichlorchinoxalin

406, 9 g (1,9'53 mol) chloridu fosforečného se přidá ke směsi

195,9 g (0,93 mol) 7-chlor-5-jodchinoxalindionu v 1200 ml oxychloridu fosforečného a směs se míchá za varu 13 hodin. Přebytečný oxychlorid fosforečný se z reakční směsi oddestiluje při teplotě lázně 150 °C. 2bytek se nalije do 6 000 ml ledové vody a vzniklá suspenze se míchá 2 hodiny, odfiltruje za sání a potom promyje velkým množstvím vody. Filtrační zbytek se suší ve vakuu při 60 °C. Získá se 205,89 g (89,4 % hmotnostního) 5• to toto·· • * · ♦ toto toto • to · · to · · · · to » • ··· * · · ib to ·· • · · b b · · · · · · ·

141 · · · · · · « » jod-2,3,7-trichlorchinoxalinu ve formě světle hnědé, surové krystalické látky, která se dále použije bez čištěni.

b) 7-Chlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalin

205 g (0,828 mol) of 5-jod-2,3,7-trichlorchinoxalinu se rozpustí v 2255 ml methanolu při teplotě místnosti a přidá se

463.9 ml přibližně 5,4 molární roztok methanolátu sodného v methanolu. Reakční směs se zahřívá k varu a míchá 18 hodin. Reakční směs se ochladí na 0 °C a suspenze se za sáná zfiltruje. Filtrační zbytek se potom promyje methanolem a suší ve vakuu při 60 ^ŮC a surový produkt se čistí pomocí kontinuální extrakce diethyletherem. Získá se 96,4 g (48,8 % hmotnostního) 7-chlor-2,3-dimethoxv-5-jodchinoxalinu, který má 'teplotu tání 94-96 %.

c) 3-(7-Chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-prop-2-in-T-yl

12.9 g (36,8 mmol) 7-chlor-2,3-d.imethoxy-5-jodchinoxalinu, 7,6 ml (128,4 mmol) propargylalkoholu, 2,1 g (3 mmol)' bis(trifenylfosfin)palladiumdichloridu, 6,6 ml (47,4 mmol) triethylaminu a 0,34 g (1,8 mmol) jodidu měďného se rozpustí v 125 ml dimethylformamidu a zahřívá na teplotu lázně 70 °C. Reakční směs se poté míchá 3,5 hodiny při této teplotě a poté se ochladí na teplotu místnosti. K .reakční směsi se přidá ethylacetát a extrahuje se vodou, 1 kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší síranem sodným, filtrují za sáni a odpaří. Po chromatografii surového produktu -na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát (3:1) jako eluentu se získá 1,1 g 3-(7-chlor-2,3-dimethoxy-chinoxalin-5-yl)-prop-2-in-l-olu ve formě hnědých krystalů, které mají teplotu tání 137-140 °C.

d) 3-(7-Chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)propan-l-ol

2,05 g (7,36 mmol) 3-(7-chlor-2,3-dimethoxy-chinoxalin-5-yl)prop-2-in-l-olu se hydrogenuje za normálního tlaku v 20 ml tetrahydrofuranu s přibližně 0,4 g Raneyova niklu dokud se neadsorbuje dvojnásobné molární množství vodíku. Hydrogenovaná ······ «9 9« φ* <9 • · · · ·. · · 9 9··

142 směs se filtruje za sáni přes skleněný filtr a filtrát se odpaří. Získá se 2,04 g (98 %) 3-(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)-propan-l-olu ve formě béžových krystalu o teplotě tání 104-105 °C,

Přiklad 66

4- (7-Chlor -2,3-dioxy-l,2,3,4-tecrahydrochinoxalin-5-yl)butanol

Produkt se získá pomoci postupu, který je popsaný v Přikladu 65 za použití 4-(7-chlor-2,3-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-5-yl)butanolu, kdy se v kroku c) místo propargvlalkoholu, použije odpovídající množství but-3-inolu.

Příklad 67

Hvdrcbromid N-[3- (7-Chlor-2,3-dioxo-l ,2,3, 4-tatrahydrocriinoxa lin-5-yl)propylJgl vcinu

Produkt se získá podobným, způsobem, jako nvlo popsáno v Příkladu 1 pomocí dimethoxychinoxalinu s esterem hydrochloridem reakce 5-(3-brompropyl)-7-chlor-2,3 triethylaminem a .glycin terc.butvla triethylaminem v aceton!trilu, a následnou hydrolýzou.

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) 5-(3-Brompropyl)-7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin

0,5 g (1,77 mmol) 3-(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)propan-l-ol a 0,287 g (1,77 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu se pod dusíkem rozpustí v 5ml acetonitrilu. Přidá se 0,75 ml allylbromidu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a za varu 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se diethylether a extrahuje se vodou, 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vodné vrstvy se poté promyjí diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, suší nad síranem sodným, filtrují přes vrstvu silikagelu a odpaří. Získá se • «

143

0, 438 g (79,9 % hmotnostního) 5-(3-brompropyl)-7-chlor-2,3dime thoxychinox.alinu ve formě žlutého oleje, který se dále použije bez čištění.

Přiklad 68 iV- (7-Ν1ϊ:γο-2,3-dioxy-l ,2,3,4 - tetrahydrochi noxal i n-5-ylmethyl) Ν'-methv lamin

Produkt se získá podle postupu, který je popsaný v Příkladu 34 reakci M-{7-nitro-2,3-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethylen)-N-methylamimi s 25% roztokem bromovodíku v kyselině octové.

výchozí látka se získá například pomocí následujícího postupu:

a) N- (7-Nitro-2,3-dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) N-methylamin

N-(7-Nitro-2,3-dimethoxy-l,2,3, 4-tetrahvdrochinoxalin-5ytmethylen)-N-methylimin se redukuje pomocí borohydridu sodného v ethanolu za vzniku požadované sloučeniny.

b) 7-3rom-5-formyl-2,3-dimethoxychínoxalin

1,38 g (60 mmol) se po částech rozpustí při 0 °C pod dusíkem v 200 ml methanolu.· Při 0 °C se přikape 5,85 ml (65 mmol) 2nitropropanu. Potom se přidá 18,1 g (50 mmol) 5-(brommethyl)-7brom-2,3-dimethoxychinoxalinu. Béžová suspenze se zahřívá k varu a míchá 1 hodinu. Reakční směs se'nalije do ' 600 ml vody a methanol .se oddestiluje. Zbytek se extrahuje dvakrát étnylacetátem a organické vrstvy se suší nad síranem sodným a za sání filtruji. Filtrát se odpaří a zbytek se suší za vysokého vakua. Získá se 7-brom-5-formyl-2,3-dimethoxychinoxalin ve formě béžových krystalů o teplotě tání 179182 °C.

c) N-(7-Nitro-2,3-dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethýlen)-N-methylimin

144

Produkt se získá kondenzací 7-brom-5-formyl-2,3-dimethoxychinoxalinu s methylaminem.

d) N-(7-Nitro-2, 3-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethylen)-N-methylamin

Produkt se získá pomocí redukce M-(7-nitro~2,3-dímethoxy-

1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylen)-N-methyliminu pomocí běžného postupu, například za použití borohydridu sodného v tetrahydrofuranu.

Příklad 69

N- (7-Ni tro-2,3-dioxo-l _r2,3 _ř 4-tetrahydrochinoxaiin.-5-ylLneth.yl) N-triethylamoniumbromid . Produkt se získá za použití postupu, který je popsaný v Příkladu 39, ale za použití N- (2,3-dime'thoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-triethylamoniumbromidu místo N-(2,3dimethoxy-7-nítro-chinoxalin-5-ylmethyl)-2-methylaziridinu jako výchozí látky; ESCI-Hmotnostní spektrum: (M-H)'=361; TLC: methanol/kyselina octová (9:1) R_ť= 0,1-0,45.

Výchozí látka se připraví například pomoci následujícího postupu:

a) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-triethylamoniumbromíd

0, 795 g (3,65 mmol) bis-terc.butoxykarbonylaminu a 641 Lil mmol) trietnylaminu se postupně přidá k roztoku 1,0 g 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinu v dimethylformamidu. k suspenzi přidá 10 zbytek se promyje neočekávaný vedlejší mmol)

Po 4 hodinách míchání ml terč.butylmethyletheru, terč.butylmethyletherem. produkt ve formě bílých krystalů.

při 50 °C zfiltruje se

Produktem ml se

8.

je

Příklad 70

4·4 4444 • · • » · · .· ϊ

145 • 4·* • · · to • 44· ♦ ♦· 44 • ♦4 ·4 *

Ethylester kyseliny 3-[l-(2,3~Dimethoxy-7-nitrochinbxalin-5~ yl) -ethylaminoJprGpionové

Roztok 0,139 g (0,5 mmol)

1-(2,3-dimethoxv-/-nitro-chinoxalin-

5-yl)ethanonu, ' 0,071 g (0,5 mmol) ethylesteru β-alanínu. hydrochloridu a 0,082 g (0,5 mmol) octanu sodného v 50 ml toluenu, 2 mlvody a 20 ml ethanolu se zahusti při 25 kPa a 70 °C. Produkt se převede do směsi toluene/ethanol (3:1) a odpaří do sucha za sníženého tlaku.

Zbytek se převede do 3 ml tetrahydrofuranu, a přidá se 0,023 g (0,6 mmol) boranátu sodného a 1 ml methanolu. Po 18 hodinách míchání při 25 °C se směs okyselí pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové a po 15 minutách se pH upraví pomocí 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na bazické. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha na rotační odparce. Po chromatografii na silikagelu za použiti· směsi ethylacetát/hexan (1:1) jako eluentu se získá cílová sloučenina ve formě oleje, který okamžitě ztuhne.

TLC (EtOAc/hexan 1:1): R_f = 0.20

‘H-NMR (CDClj	) : δ	8,57	(d,	J=3Hz, 1H) ,' 8,39 (d, J=3Hz, 1H) ;
4,73 (	kv, J=	7 Hz,	1H) ;	4,21	(s·, 3H) ; 4,18 (s, 3H) ; 4,12 (kv,
J=7Hz,	2H) ;	2,86-	-2, 62	(m,	2H); 2,55-2,47 (m, 2H); 2,0-1,7
(široký, MH) ;	1,51	(d,	J— 7 ri Z	, 3H) ; 1,23 (t, J=7Hz, 3H) .

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:.

a) 5-Brom-7-nitrochinoxalin-2,3-dion

Roztok Na₂S₂, připravený krátkým zahřátím 8,91 g (40 mmol) krystalického sulfidu sodného polyhydrátu (obsah sulfidu sodného 33-38 % hmotnostních) a 1,28 g síry (40 mmol) ve směsi s 40 ml vody a 10 ml ethanolu se za varu pod dusíkovou atmosférou přidá k míchající se suspenzi 10,48 g (40 mmol) 2brom-4,6-dinitroanilinu a 2,08 g (40 mmol) amoniumchloridu v 70

146 ·♦ ···· ·< *· ·· ·* · ·*♦··♦ • ♦ · · · · ·· • t · Ť · · ··»·· • I · · · · ·· ··♦· ··· ·· ···· ·» ·· ml ethanolu a 40 ml vody. Směs se míchá 30 minut při 65 °C. V průběhu 30 minut se přikape 40 ml 2 N roztoku NaOH a směs se míchá dalších 15 minut při 65 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do směsi 40 ml 2 N kyselinychlorovodíkové, 100 g ledu a 700 ml vody, míchá se 15 do dokončení reakce a potom se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, zpracují pomoci 3 g karborafinu s krátkým zahřátím a přefiltrují přes High-Flow®. Po odpaření na rotační odparce se získá červenohnědý 3-brom-5-nitro-l,2diamin, TLC: ethylacetát/hexan (1:1): R_f = 0,40.

Bez dalšího čištění se produkt zahřeje na 150 °C (teplota lázně) s 17 g (135 mmol) dihydrátu kyseliny šťavelové a 50 ml diethylesteru kyseliny šťavelové v 100 1 toluenu. Ethanol a voda, které vznikají v průběhu reakce se oddestilovávají společně s toluenem pomoci krátké Vigreuxovy kolony. Směs se potom zahřívá na 190 °C dokud nepřestane destilovat kapalina. Přebytečný diethylester kyseliny šťavelové se odstraní ve vakuu. Olivově zelený zbytek se suspenduje do 100 ml kyseliny octové a zahřívá se k varu 3 hodiny. Po ochlazení se filtruje a šedá pevná látka se promyje velkým, množstvím kyseliny octové, vodou, ethanolem a terč.butylmethyletherem. Získá se cílová sloučenina.

TLC (EtOAc/HOAc 98:2): R_e = 0,45 ^lH-NMR (DMS0-D₆) : δ 12,3 (široký, IH, NH) , 11,6 .(široký, IH,

NH) , 8,19 (IH, d, J=2,5Hz), 7,96 (IH, d, J=2,5Hz).

b) 2,3-Dimethoxy-5-brom-7-nitrochinoxalin

Podobným způsobem, jako bylo popsáno v Příkladech 4b2) a 4c2), ale za použití 5-brom-7-nitro-chinoxalin~2,3-dioriu jako výchozí látky, se získá cílová sloučenina ve formě žlutých krystalů.

Teplota táni = 171-175 °C;

			·· ···· ·♦ ·· ·· ·· • * · · · · · · · φ Φ
		147	* · · * ·' 9 · ···· ♦ • ¥ * *' « » 9 ·
'H-NMR (CDC1₃) : δ	8,61 (d,	J=3Hz,	1H) , 8,58 (d, J— 3 η z, i H
4,28 (s,. 3H) , 4,20	(s, 3H) .

c) 1-(2-3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-yl)ethanon

Směs 3,84 g (12,23 mmol) 2,3-dimethoxy-5-brom-7-nitrochinoxalinu, 4,41 g (12,23 mmol} tributy!-(1-ethoxy-vinyl)stannanu a 0,055 g (0,244 mmol) Pd(OAc)₂ v 50 ml DMF se míchá 4 hodiny při 80 °C. Většina rozpoučtěclla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se převede do ethylacetátu, promyje vodou a solankou a odpaří na rotační odparce. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu/hexanu (1:1) jako eluentu se získá meziprodukt vinyletner ve formě světle žluté pevné látky. Tato hmota se míchá 1 hodinu ve směsi tetrahydrofuran/1 N kyselina chlorovodíková při 25 ⁿC. Směs se zředí ethylacetátem, promyje třikrát solankou, suší nad síranem sodným a odpaří na rotační odparce. Produkt se izoluje (za použití směsi ethylacetát/hexan) ve formě nažloutlých bezbarvých jehel.

Teplota tání: 155-157 °C;

TLC (EtOAc/hexan 1:3): R_£ = 0,25.

Příklad 71

Hydrochlorid 3 — [ 1 -(7-nitro-2_f3-dioxo-l,2,3,4-Letrahydrochinoxalin-5-yl)-l-ethylaminojpropionové kyseliny

Suspenze 0,13 g (0.34 mmol) ethylesteru 3-(1-(2,3-dimethoxy7-nitrochinoxalin-5-yl)-ethylamino)propionové kyseliny ve 3 ml methánolu a 2 ml 2N NaOH se míchá při 25 °C- Po 1 hodině se pH směsi upraví na 4 a extrahuje se směsí chlorform/ethanol. Spojené organické fáze se promyjí, vysuší síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Zbytek se zahřívá k varu se 4N kyselinou chlorovodíkovou 18 hodin. Směs se pak zahustí na rotační odparce. Krystalizece z vody poskytne sloučeninu z nadpisu ve formě lehce žlutých krystalů s teplotou tání větší než 300 °C.

^-NMR (DMSO-Dg)

148

·· ··»·	·«	·· «·	99
• · ·	•	• · · · ·	9
• · 9 9 9	•	• 4 4	99
* t · Ϊ	•	4 * »»· ·	9
9 1 4	•	4 · 4	4
	• 9	···· « 9	9 ·

δ 12,4 (s, 2H) ; 8,32 (d, J = 3 Hz, 1H) ; 8,02 (d, J = 3 Hz, 1H) ; 5,1-4,95 (dr, 1H) ; 3,2-2,9 (br, 2H) ;

2, 67 (t, J = 7 Hz); 1,57 (d, J = 7 Hz, 3H) .

Hmotnostní spektrum(ES—): 321 (M-H)

Příklad 72

Terč, butyleszer l-[2- (7-ni tro-2,3-diox.o-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) etrtylpedridin-4-karbGx.vlové kyseliny

Sloučenina z nadpisu se připraví analogickým postupem jako v Příkladu 1 reakcí (2,3-dimethoxy-7-nitro-chinox_alin-5-yl) ethyl methansulfonátu s terc-butylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny.

Výchozí látku lze připravit např. následovně:

a) 2,3-Dimethoxy-7-nitro-5-vinylchinoxalin

Směs 3,14 g (1 mmol) of 5-brom-2,3-dimethox.y-7-nitrochinoxalinu, 6,34 g (2 mmol) tributylvinylstananu, 1,26 g (3 mmol) chloridu lithného a 1,4 g (0,2 mmol) chloridu bis (trifenylfosfin)palladnatého ve 20 ml dimethylformamid se zahřívá 2 hodiny na 100 ’C, Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku.’ Čištěním flash-chromatografií v toluenu jako mobilní fázi se získá sloučenina z nadpisu ve formě lehce žluté pevné látky.

b) 2-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-yl)ethanol

Sloučenina z nadpisu se získá běžnou hydroborací např. kompexem dimethylsulfid/boran.

c) 2-(2-3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ld)-ethylmethansulfonát

Sloučenina z nadpisu se získá běžnou reakcí s methansulfonylchloridem.

» · to toto to • 9 9 * toto*

149 ·· · ·· toto · · · * · · * » ·, · » 99 9 ·. « « ···« 9 • · · » · · · * ····♦·· ·* ···· *· vto

Příklad 73

1- [2-(7-Nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)- sthylpipericlin-4-karboxvlová kysellna

Sloučenina z nadpisu se získá analogickým postupem }ako v

Příkladu 6, ale vychází se z terc-butylesteru 1-[2-(7-nitro-

2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)-ethyl]-piperidin-

4- karboxylové kyseliny.

Příklad 74

Methylester 2- [2- (7-ni tro~2,3-dioxo-l, 2,3 , 4 -tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethylamino]propionové kyseliny

Sloučenina z nadpisu se získá analogickým postupem jako v Příkladu 72, ale vychází se z methylesteru alaninu.

Příklad 75

2- 1'2- (7-Ni tro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahylroohinoxalin-5-yl) - ethvlaminojpropionová kyselina

Sloučenina z nadpisu se získá analogickým postupem jako v Příklad 22,- ale vychází se z hydrochloridu methylesteru

2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5- yl)ethylamino]propionové kyseliny.

Příklad 76

2-Amino-3-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-

5-yl) propionová kyselina

Suspenze 0,29 g (0,62 mmol) diethylesteru 2-acetylamino-

2-(2,3-dimethoxy-7-nitro-chinoxalin-5-yl-methyl)malonové kyseliny v 6 ml 6N chlorovodíkové kyseliny se zahřívá 24 hodin k varu, a pak se zahustí za sníženého tlaku. Po povařeni zbytku s vodou, odstředění a vysušení se získá sloučenina z nadpisu ve formě žlutého prášku.

150

99	9 999		99	99	9 9		99
•	9	•		* ·	9 9	9		•
*	999	9	u 9	9	9 «		99
9	9	9 *	9 ♦	···	9		•
•	9	*	9	9	9	•		9
			99	• 9«9	• 9		9«

'H-NMR (DMSO-DJ : δ 12,3-11,9 (br, 2H) , 10,3-9,2 (br),

7,98 (d, J=3Hz, IH) , 7,90 (d, J = 3 Hz, IH) , 3,50-3,45 (m, IH) ,

3,40-3, 32 (m, IH) , 3, 06-2,98 (m, IH) .

(ES+)-Hmotnostní spektrum:

[M+Na+NHJ '

Výchozí látka se připraví následovně:

a) Diethylester 2-acetylamino-2-(2-3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-yl-methyl)malonové kyseliny

0,217 g (1 mmol) diethylacetamidomalonátu se přidá k roztoku 0,026 g (1,2 mmol) sodíku 3 ml ethanolu míchaného pod argonem. Po 5 minutách se přidá 0,328 g (1 mmol) 2,3-dimethoxv5-brorumethyl-7-nitrochinoxalinu a směs se pak míchá 18 hodin při 25 °C. Směs se zředí ethylacetátem, promyje IN chlorovodíkovou kyselinou a pak roztokem kuchyňské soli, vysuší síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází ethylacetát/hexan (1:2) a získá se sloučenina z nadpisu ve formě oleje, který brzy ztuhne.

TLC (ethylacetát/hexan 1:2): R_E - 0,35 ^LH-NMR (CDC13) : δ 8,57 (d, u = 3Hz, IH) , 8,01 (d, J = 3 Hz, IH) , 6,34 (s, IH) , 4, 36-4,24 (m, 4H) , 4,25 (s, 3H) , 4,18 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 6H).

Příklad 77

Hydrobromid 3-amino-3- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tečrahydrochinoxalin-5-yl)propionové kyseliny

Roztok 0,15 g (0,39 mmol) 3-(2, 3-dimethoxy-7-nitro-chinoxalin5-yl)-3-methoxykarbonylaminopropionové kyseliny v 5 ml 33% HBr/HOAc se zahřívá 16 hodin na 70 °C. Po ochlazení se šedá suspenze zředí terc-butylmethyletherem a vakuově zfiltruje. Sloučenina z nadpisu se získá ve formě šedého prášku.

i*··· ··· ·« t · * ·♦· «· ·· ·♦ » · • » · · « · « ·« ···· ·* • ·« * • ·' ·*.

• ···· · •« · ·· ·· ^-NMR (DMSO-D_s) ; δ 12,41 (s, IH) , 12,4-11,9 (far, IH) , 8,7-8,3 (br, W), 5,4-5,28 (m, 2H) , 3,16-2,96 (m, 2H>;

FAB-Kmotnostní spektrum: [M+lj295.

Výchozí látka se získá následovně:

a) Methyl [1-(2,3-dimethoxy-7-nítrochinoxalin-5-yl)-but-

3-enyl]karbamát SV-2560

1,26 ml BFýOEt₂ se najednou přidá k suspenzi 2,63 g (10 mmol)

2,3-dimethoxy-7-n.itrochinoxalin-5-karbaldhydu, 0,75 σ (10 mmol) methyíkarbamátu a 1,2 g (10,5 mmol) allyltrimethylsilanu v : 30 .ml acetonitrilu míchané při 0 °C. Směs se 30 minut míchá ( při 25 °C, a pak se nalije do 10 % vodné hvdrogenuhličitanu sodného a zředí se roztokem ' kuchyňské soli a ethylacetátu.

I Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí na rotační odparce, j Krystalizací surového produktu se získá sloučenina z nadpisu ve

I formě téměř bezbarvých krystalů; teplota táni = 135-136 °c.

i i

' TLC (ethylacetát/hexan 1:3) : R_£ = 0,17.

b) 3-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-yl)-

3-methoxykarbonylami.nopropionová kyselina

Směs 0,31 g (0,85 mmol) methyl [1-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-yl)-but-3-enyl-karbamátu, 0,733 g (3,42 mmol) iodistanu sodného (NalOJ a 0,01 g oxidu rutneničitého (RUOj) v 5 ml acetonitrilu, 5- ml tetrachlormethanu a 5 ml vody se intenzívně míchá 4 hodiny při 25 °C. Směs se pak zfiltruje’ přes Migh-Flow® a pak promyje ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyje IN chlorovodíkovou kyselinou a roztokem kuchyňské soli, vysuší síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Zbytek se opět smíchá s 0, 50 g iodistanu sodného, 0,005 g oxidu rutheničitého ve směsi a 5 ml vody, 5 ml acetonitrilu a 5 ml tetrachlormethanu a intenzívně se míchá 1 hodinu. Směs se pak zfiltruje přes High-Flow'^a a pak promyje ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyje roztokem kuchyňské soli, vysuší síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Krystalizace

152 • 9 ·♦·· 9* Μ99 «9 • 99 · 9 9 9*999 • ·»♦ · * 9 9 9 99 • 9 · 9 9 9 9 9·9 ··

9 9 9 « · 99 • 999 999 ·· »99«·9 99 surového produktu z terc-butylmethyletheru poskytne sloučeninu z nadpisu ve formě šedých krystalů. TLC (ethylacetát/HOAc 98:2): R_; = 0,52.

'^lH-NMR (CDC1₃) : δ 8,61 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,32 (d, J - 3 Hz,

1H) , 6, 36-6,28 (m, 1H) , 6, 02-5, 88' (m, 1H) , 4,23 (s, 3H) , 4,19 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H), 3,18-3,09 (m, 2H) .

Přiklad 78

Následující sloučeniny se mohou připravit pomocí postupu, který je analogický postupům v Příkladech 1 až' 77:

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-vlmethyl)-4-trifluormethylpiperidinu, teplota tání = 273 °C (za rozkladu) ;

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-aminobenzimidazolu, teplota tání > 300 °C;

hydrobromid Ň-(2,3-diůxo-7-nitro“l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin5-ylmethyl)-diisopropylaminu, teplota táni = 284 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-n-propylpiperidinu, teplota tání = 286 °C;

hydrobromid kyseliny N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-amino-n-butylfosfonové, Hmotnostní spektrum(ESe) : (M-í-hY = 373;

hydrobromid kyseliny N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-methyl-4-amino-nbutylfosfonové, Hmotnostní spektrum(ES+): (M+H)⁺ = 387;

kyselina N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-N-methyl-12-amino-n-dodekanová, teplota tání = 232238 °C (za rozkladu);

153 ·· ···· ♦ · Φ· ·· ·· ·♦· · ·· φ ♦ φ * φ * ·*· ♦ · · φ * φφ ♦ · * φ φ «·«··«* • · · · φ φ · ♦ φφφφ ··· ·· Φ··· φφ φφ

Ν-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-hydroxy-3-methoxybenzylamin, teplota tání > 270 °C;

hydrobromid N- [1- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydroc'ninoxalin-5-yl-methyl)-piperidin-4-ylmethyl]methansulfonamidu, (ES)Hmotnostní spektrum: 410 [M-H]';

hydrobromid N- [1-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahvdrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-4-yl-methyl]acetamidu, (ES)-Hmotnostní spektrum: 374 [M-H];

bishydrobromid N-[1-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxaíin-5-yl-methyl)piperidin-4-yl-methyl]nikotínamidu, (ES)Hmotnostní spektrum: 437 [M-H];

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-(4-fluorbenzovl)piperidin, (AP)-Hmotnostní spektrum: 425 [M-H]’;

hydrobromid kyseliny {3-[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) amino] -2-oxo-2, 3, 4,5-tetra.hydrobenzo[.b.]azepín-l-yl}-octové, (ES)-Hmotnostní spektrum; 454 [Μ+ΗΓ;

Kyselina 4-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)piperazin-2-karboxylová;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4~tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(3-chlorfenyl)sulfonamid, teplota tání >270 °C;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(3-karboxyfenyl)sulfonamid, teplota táni >270 °C;

4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)4-methyl-3,5-dioxopiperazin, (AP)-Hmotnostní spektrum; 346 [ΜΦΦ »··· • φ φ φφφ

154 • · φφ φφ φ· • φ φ φ φ φ φ φ · · »·· ·^: φ φ φφφ φ φ • · φ φφφ φφ φφφφ ·· φφ hydrochlorid 4-{[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ýlmethyl) amino] methyl}benzensulfonamidu, teplota táni > 270 °C;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-2-oxoazepin-3-ylaminu, teplota tání >270 °C;

hydrochlorid kyseliny 4-{[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)aminojmethyl}benzoové, teplota tání >270 ^QC;

hydrochlorid kyseliny 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]benzoové, teplota táni >270 °C;

amid kyseliny 5-[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-3H-imidazol-4-karboxylové, teplota tání >270 °C;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-3,5-dimethylmorfolinu, teplota tání > 300 °C;

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrocninoxalin5-ylmethyl)-4,4-ethylenedioxypiperidinu, teplota tání = 290 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-methylpiperidinu, teplota' tání > 300 °C (za rozkladu);

hydrochlorid N‘- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-hydroxypiperidinu, teplota táni - 290 °C (za rozkladu);

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-hydroxymethylpyrrolidinu, teplota tání = 247 °C (za rozkladu);

4444

44

4 4

155 hydrobromid Ν-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin5-ytmethyl)-2-acetoxymethylpyrrolidinu, teplota tání = 175 °C (za rozkladu);

hydrochlorid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylové, teplota táni = 241 °C (za rozkladu);

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-hydroxypiperidinu, teplota tání >300 °C;

hydrochlorid kyseliny 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)-(L)-butanové, teplota tání = 233 °C (za rozkladu);

hydrobromid methylesteru kyseliny 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)-(L)-butanové, teplota tání = 218 °C (za rozkladu);

hydrochlorid kyseliny 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)isobutanové, teplota táni > 300 °C:

hydrobromid methylesteru kyseliny 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)isobutanové, teplota táni - 243 °C (za rozkladu);

hydrochlorid kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-5-ylmethylamino)cyklopropan-l-karboxylové, teplota táni = 254 °C (za rozkladu);

hydrochlorid N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-methyl-(L)-alaninu, teplota táni = 277 °C (za rozkladu);

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)leucin;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-(L)-threoninu, teplota tání - 215 °C (za rozkladu);

• ···· * ' · ·

99·' ♦, · · ♦ • · · • · ♦ ♦ • · ·· ·· ♦ · ♦ ♦ · · ·· ·♦

·· ·· *·

156 hydrochlorid Ν- (7~nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-methyl-p-alaninu, teplota tání = 238 °C (za rozkladu);

dihydrobromid N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-pikolvlaminu, teplota táni = 218 °C (za rozkladu);

dihydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-pikolylaminu, teplota tání = 229 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethvl)aminoacetonitrilu, teplota tání = 275 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-benzylidenpiperidinu, teplota táni = 242 °C (za rozkladu);

hydrochlorid'N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-’fenylpiperidin-4-karboxylátu, teplota tání >

280 °C hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin5-ylmethyl)-4-karbamoylpiperidinu, teplota táni > 300 °C;

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-methyl-p-alaninu, teplota tání = 298 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrocninoxalin5-ylmethyl)-4-fenyl-4-methoxykarbonylpiperidinu, teplota tání = 258 °C (za rozkladu);

hydrochlorid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)iminodioctové, teplota táni =

257 °C (za rozkladu);

·· 4444 • · • « 4 ·

157 ·· ·· 4444 ·,·,·.· 4 · ·· • · · 4 444 • ·4· 4 4 4 »4» 4· • 444444»

444 444 44 444« «·«4 hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, teplota táni

300 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethvl)-2-aminobenzothiazolu, teplota tání = 272 °C (za rozkladu);

kyselina 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylme thy1ami no)e t hanfo s fo nová;

N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-ⁱ5-ylmethyl) M-acetyl-(L)-slanin;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-fenylpiperidinu, teplota tání > 230 °C;

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-hydroxymethylpiperidinu, teplota tání = 248 °C (za rozkladu);

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-diaxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-vlmethyl)-2-hydroxymethylpiperidinu, teplota táni = 286 °C (za rozkladu);

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-(1-hydroxyethyl)piperidinu, teplota táni = 238 °C (za rozkladu);

hydrochlorid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylme.thyl)-4-methoxypiperidin, teplota tání > 300 °C;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2-methylpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-methoxy-4-methylpiperidin;

N- (7-nit.ro-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -

4,4-dimethoxypiperidin;

• to «toto* • * • ♦»·.

158 hydrochlorid N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-te.trahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-(L)-šeřinu, teplota tání = 228 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tatranydrochinoxalin5~ylmethyl)-O-acetyl-(L)-šeřinu, teplota tání = 250 °C (za rozkladu);

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyi)azepin-2-on; '

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-2-on;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- etnyl-4-methylimidazol;

kyselina N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5vlmethyl)-4-oxo-pyrrolidin-2-karboxylové;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-amino-5-brom-pyrimidinu, teplota tání > 274 °C;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-vlmethyl)-5-amino-2-methoxypyridinu, teplota tání > 300 °C;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-aminopyrimidínu, teplota tání > 300 °C;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-aminopyridinu, teplota táni > 300 °C;

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-aminopyridinu, teplota, tání = 213 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-amino-4-methylpyrimidinu, teplota tání = 200 °c (za rozkladu);

·

159

4««··· • 44

Φ·4ι 44 • 4 4 ·4

4 44

44444444« *· 4444 • 4 4 44 • 4 444 · 4 44444

4 4· *444 ♦♦··

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetranydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-amino-5-terc.butylisoxazol, teplota táni = 148-150 °C (za rozkladu);

hydrobromid N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin5-ylmethyl)-2-amino-4,5-dikyanoimidazolu, teplota táni > 300 °C;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N,N,N-triethylamoniumbromid;

kyselina 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5vlmethyl)-1,2,4-triazol-3-karboxylová;

kyselina 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochínoxalin-5ylmethyl)-1,2, 4-triazol-5-karboxylová;

kyselina 4- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro'chinoxalin-5ylmethyl)-1,2,4-triazol-3-karboxylová;

kyselina 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethvl)-1,2, 3-triazoi-4,5-dikarboxýlová;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyí)-

1,2,4-triazol;

ethylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-1,2, 4-triazol-5-karboxylové;

kyselina 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl) - l,2,3-triazol-4,5-dikarboxylové;

dimethylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 5- ylmethyl ) -l,2,3-triazol-4,5-dikarboxylové;

amid kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetranydrochinoxalin-5-ylmethyl)-1,2,3-triazol-4-karboxylové ;

amid kyseliny 1-(chlor-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalm5-ylmethyl)-1,2, 3-triazol-4-karboxylové ;

A' ·· Φ««Φ • Φ · • ΦΦΦ • Φ

Φ ·

• V ·· ΦΦ ΦΦ φ · φ φ · φφ φ • φ · φ · φφ φφφ φ φ φφφ · · • φ φ φφφ •Φ ΦΦΦΦ II φφ dimethylester kyseliny 1- (7-nitro~2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrocb.inoxalin-5-ylmethyl) -1,2,3-triazol-4, 5-dikarboxylové, teplota táni = 173-175 °C;

kyselina 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinaxalin-5ylmethyi)-1,2,3-triazol-4,5-dikarboxylová, teplota tání

290 °C (za rozkladu);

kyselina 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmetnyl)lmidazol-2,4,5-trikarboxylová;

kyselina P-benzyl-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yi)-methanfosflnová;

kyselina P-methyl-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)methanfosfinová;

kyselina N- (7-nitro-2, 3-dioxo-L, 2,3,'4-tetrahvdrochinoxalin-5yl)karbamoylmethanfosfonová;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- oxo-l,2-dihydropyridin;

2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-l-on;

1- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydroc’ninoxalin-5-ylmethyl) -

2.3.4.5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- oxo-3-fenylpiperidin;

N--(7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -

2-oxo-S-fenylpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)5-methylpyrrolidin-2-on;

4-(2-oxoimidazolidln-l-yl)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin;

φ φ φ φ • φφφ

·· ΦΦΦΦ ΦΦ Φφ • φ φ ♦ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φ

161

Φ φφφφ

Ν-{2-[Ν-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tatrahydrochinoxalin-bylmethyl)amino]ethyl}pyrrolidin-2-on;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- fenylpyrrolidin-2~on;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4- (4-fluorbenzoyl)piperidin;

N~(7-brom-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2oxo-2-fenylacetamid;

amid kyseliny N- (7-brom-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrocninoxalin-

5- ylmethyl)-2-propylpentanové ;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochiňoxalin-

5-ylmethyl)-(4-methylfuran)-2-karboxylové;

amid kyseliny N~ (7-b.rom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-thiofen-3-karboxylové, teplota táni > 250 °C;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)imidazol-4-karboxylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-(thien-3-yl)akrylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahvdrochinoxalin5-ylmethyl)-2-fenylisobutanové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-1-fenylcyklopropankarboxylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahvdrochinoxalin5-ylmethyl)-2-fenylpropionové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-fenylglykolové;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid, teplota tání > 280 °C;

• ·

162 ·· φφφφ ·· φφ • · φφφφ φφφφ φ · · * Φφφ» Φ • Φ Φ · φ ··· ·ΦΦ ΦΦ ·ΦΦ»

Ν- (7-brom-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) (4-chlorfenyl)acetamid;

N-(7^-brom-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(3-chlorfenyl)acetamid;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(2-chlorfenyl)acetamid;

amid kyseliny N-(7-brora-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetranydrochinoxalin5-ylmethyl)-(3-methylthiofen)-2-karboxylové, teplota tání > 280 ^QC;

amid kyseliny M- (7-brom-2, 3-dioxo-l, 2-, 3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-(5-methylthiofen)-2-karboxylové, teplota tání > 280 °C;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-(1-methylpyrrol)-2-karboxylové, teplota táni > 280 °C;

hydrochlorid amidu kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)nikotinové, teplota táni - 272 °C (za rozkladu) ;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(4-nitrofenyl)acetamid, teplota tání > 270 “C;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(3-nitrofényl)acetamid, teplota tání > 270 °C;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(2-nitrofenyl)acetamid, teplota tání > 270 °C;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5~ylmethyl)(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid, teplota tání > 270' °C;

i.

N- (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-5-ylmeťnyl) (3-fenyloxyfenyl)acetamid;

163 ·· ···· Μ ·* ·· 99 • 99 9 ·· 9 9 9 9 9 •99 9 9 · · · 9 99 • 9 9 9 · · · ♦ * · · _v * · » · · ··« ···· 999 99 ·999 99 99 amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)pikolinové;

kyselina 7-brom-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylaminomethanfosfonová, teplota tání > 270 °C;

kyselina 1-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5y1me thy1amino)s t han fo s fo no vá;

kyselina N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-N-benzyloxykarbonylaminomethanfosfonová;

N-(7-brom-2,3-aioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)benzvlurethan;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochínoxalin-5-ylmethyl)fenylurethan;

kyselina Ν'- (7-bro.m-2, 3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5ýlmethyl)-N-fenylácety1aminomethanfosfonová;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-Nf e n y 1 a c e t y 1 g 1 y c i n ;

hydrobromíd 3-acetyl-l-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)pvrrolu, teplota tání = 225 °C (za rozkladu);

hydrobromíd ethylesteru kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4tetrahydrochinoxalín-5-ylmethyl)pyrrol-3-karboxylové, teplota táni = 195 °C (za rozkladu);

N-methyl-N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)fenylacetamid, teplota tání > 260 °C;

hydrobromíd N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-3-acetoxypyrrolidinu, teplota tání = 246 °C;

hydrochlorid N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-hydroxypyrrolidinu, teplota tání = 263 °C;

164 • · · · · · · « · Φ· ·· ·♦· · · · · f · · · • ··· ♦ · · ·’ · ·· • · · ♦ · ·«··«** φ · · · · ··· ···· ··« *· ···« ·· *· kyselina 1-(7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)pyrrol-3-karboxylová;

kyselina 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5~ ylmethyl)pyrrol-2-karboxylová;

terč.butylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)pyrrol-2-karboxylové;

kyselina 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)indol-3-yloctová;

ethylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-indol-3-yloctové;

kyselina 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinozalin-5ylmethyl)-indol-3-ylkarboxylová;

terč.butylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)indol-2-karboxylové;

kyselina- 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-indól-2-karboxylová;

hydrobromid 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)imidazolú, teplota táni > 300 °C;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4- hydroxymethylimidazol;

kyselina 1-[1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5- ylraethvl)imidazol-4-yl]octová;

hydrobromid 1-(7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-4-methylimidazolu, teplota tání > 300 °C;

hydrobromid 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-methylimidazolu, teplota tání > 300 °C;

hydrobromid 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l 12,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-ethylimidazolu, teplota tání > 300 °C;

' 9 · 9 9

165 hydrobromid 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin 5-ylmethyl)pyrazolu, teplota tání > 300 °C;

hydrobromid 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3,5-dimethylpyrazolu, teplo ta tam > 300 °C;

hydrobromid 2- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-1,2,4-triazolu, teplota táni > 250 °C;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxaiin-5ylmethyl)pyrrol;

1- (7-mtro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) piperazin-3-on;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)oxazolidin-2-on;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)^-methvlpiperazin-S,5-dion;

3-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2,3,5,6-tetrahvdro-4H-l,2-oxazin;

kyselina N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)anthranilová;

methylester kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 5-ylmethyl)anthranilové;

ethvlester kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro chinoxalin-5-ylmethyl)anthranilové,

1- (7-nitro~2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- benzyl-4-acetylaminopiperidin;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- fenyl-4-acetylaminopiperidin;

* iý^J * 9 ··· *«· • »wi· * · ’ J (3- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-10

166 ·· ···· 9« 99 • 9 99 9· • ··· 9 ·9 • 9 9 9 9· • · 9 99

9*99·· · *9999 kyselina ylmethylamino)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]azepin-1 yl}octová;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-isopropyl-N-(chinolin-4-ylmethyl)amin;

4-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl amino)-5-fenylpent-l-en;

- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

N-(4-nitrofeny1)acetamid;

M-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)glycyljglycin;

N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-5ylmethyl)glycyl]-N-methylglycin;

Kyselina 1-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)· glycyl] pyrrolidin-2-karboxylová;

N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydročhinoxalin-Sylmethyl) glycyl i fenylalanin;

2- (/ -nit.ro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethylamino)alanin;

hydrochlorid 3- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinox'alin5-ylmethylamino)propanolu;

hydrochlorid 3-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmetnylamino)ethanolu;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)5-dimethylaminonaftalensulfonamid;

N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2-benzylaziridin;

167 kyselina 2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalinS-yl) ethylamino] octová;

1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- yl)ethyl]piperidin;

1-(2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- yl)ethyl]piperidin-4-on;

1-[2-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- yl)ethyl]pyrrolidin-3-ol;

kyselina 1-2- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4,-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethyl]piperidin-4-karboxylová;

1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-5- vl) ethyl ] acetylaminopiperidin;'

1-(2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5 yl)ethyl]pyrrolidin-2,5-dion;

1-(2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethyl]piperidin-2,6-dion;

1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethy]pyrrolidin;

N- (2- [2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrcchinoxalin-5yl)ethyl])-N-(pyrazin-2-yi)-amin;

N-(2 - [2-(7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethyl]}-N-(thiazol-2-yl)amin;

amid kyseliny N-(2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalm~5-yl)ethyl]}chinolin-4-karboxylové;

amid kyseliny N-[2-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethyl]methansulfonové;

amid ’ kyseliny N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethyl]benzensulfonové;

• φ» • · ♦· ♦···

168

Ν- [2- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethyl]acetamid;

N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5,yl)ethyl]-(4-methoxy)benzamid.

Příklad 79

Všechny tablety obsahuji 50 mg aktivní složky, například kyseliny 7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxa±in~5-ylmethoxyoctové nebo jeji soli, a mohou se připravit následujícím způsobem:

Složení (10 000 tablet) aktivní složka laktosa bramborový škrob želatina mastek stearát horečnatý oxid křemičitý (jemně dispergovaný) ethanol

500, 0 g

500,0 g

352,0 g

3, 0 g

60,0 g

10,0 g

20,0 g

q.S .

Aktivní složka se smíchá s laktosou a 292 g bramborového škrobu a tato směs smočí ethanolickým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po vysušeni se přimíchají zbývající bramborový škrob, stearát horečnatý, mastek a oxid křemičitý a směs se lisuje do tablet. Každá tableta váží 145,0 mg a obsahuje 50,0 mg aktivní složky. Tablety mohou být v případě potřeby tvarované s půlicím zářezem (pro sndné dávkování).

Příklad 80

Sterilní zfiltrovaný vodný roztok želatiny, který obsahuje 20 % cyklodextrinů jako látky usnadňující rozpouštěni a 3 mg 7-brom2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethoxyoctové kyseliny nebo její soli (např. sodné) jako, aktivní složky se za

169 • · · · aseptických podmínek při zahřívání smíchá se sterilním roztokem želatiny, který obsahuje jako konzervační látku fenol, takže 1,0 ml tohoto roztoku má následující složení:

aktivní složka mg želatina

150,0 mg fenol

4,7 mg dest. voda s 20 % cyklodextrinů jako látky usnadňující rozpouštěni

1,0 ml

Příklad 31

Suchý sterilní prostředek pro injekce obsahující 5 mg 7-brom-

2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrocriinoxalin-5-ylmethoxyoctové kyseliny nebo její soli (např. sodné), 5 mg jedné ze sloučenin vzorce I uvedené v předešlých příkladech jako aktivní složky se připraví rozpuštěním složek v 1 ml vodného roztoku obsahujícího 20 mg manitolu a 20 § cyklodextrinů 'jako látky usnadňující rozpouštění. Roztok se sterilně zfiltruje a za aseptických podmínek se dávkuje do 2 ml ampulí, hluboko se zmrazí a lyofilizuje se. Před použitím se rozpustí v 1 ml destilované vody nebo fyziologického roztoku. Roztok se podává do svalu nebo do žíly. Prostředek lze plnit i do dvoukomorových injekčních ampulí.

Příklad 82

000 tablet (každá obsahuje 100 mg 7-brom-2,3-dioxo-

1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethoxyoctové kyseliny nebo její soli (např. sodné)·) se připraví následovně:

aktivní složka

1000 g kukuřičný škrob

680 g

koloidní kyselina křemičitá stearát horečnatý	200 g 20 g
stearová kyselina sodná sůl karboxmethyl-Škrobu	50 g 250 g
voda	q.s.

• · ··♦· • *

170

Směs jedné ze sloučeni vzorce I (zmíněných v předešlých příkladech), 50 g kukuřičného škrobu a koloidni kyselina křemičitá se zpracuje se škrobovou pastou obsahující 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody za získání vlhké hmoty, která se protlačuje přes síto s velikostí ok 3 mm, a pak se 30 min suší při 45 °C v průtokové sušárně, vysušené granule se protlačují přes síto s velikostí ok 1 mm, produkt se smísí s 330 g kukuřičného škrobu prosetého přes síto s velikostí ok 1 mm, stearátem 'horečnatým, kyselinou stearovou a sodnou solí karboxmethyl-škrobu. Produkt se lisuje do mírně vypouklých'tablet.

Příklad 83

Farmaceutické prostředky obsahující jiné sloučeniny podle příkladů 1' až 78 se připraví analogickým postupem jako v příkladech 79 až 82.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také velmi vhodné pro profylaxi a léčbu onemocněni, které jsou citlivé na blokování jednoho nebo více zmíněných podtypů dráždivých aminokyselinových receptoru, například, neurodegenerativních poruch, jako jsou reakce na rány, hypoglykemie, nedostatečné okysličení tkání, nebo symptomy mozkové paralýzy; ischemické mozkové poruchy, jako jsou mozková ischemie při kardiochirurgické nebo srdeční zástavě, perinatální asfyxie, epileptické záchvaty, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, míšní a mozkové úrazy, a také symptomy otrav, které způsobí neurotxiny nebo zneužití léků; a ischemické poruchy očí; cévní a svalové křeče, jako jsou migréna nebo místní nebo celkové křeče; křeče, jako je epilepsie; a stavy úzkosti a bolesti, jako je trigeminálni neuralgie.

171

Claims

PATENTOVÉ NÁROK Υ

1- (2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-yl)ethanon;

2.3- dimethoxy-5-hydroxymethyl-7-nitrochinoxalin;

2- (2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-yl)ethanol;

2-(2,3-dimethoxy-7-nitrocninoxalin-5-yl)ethylmethansulfonát;

3-(7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl)propan-l-ol;

11' ·· «··«

256

4-(7-chlor-2,3-dimethoxy-l,2, 3, 4-tetrahydroc’ninoxalin-5yl)butanol;

5-(3-brompropyl)-7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin-2-(2,3dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-yl) ethanol nebo

1- [2-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)- ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina;

methylester kyseliny 2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethylamino)propionové;

2- [2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)- ethylamino]propionové kyselina;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl-methyl)4-hydroxy-3-methoxybenzylamin;

N-[1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) piperidin-4-yl-methyl]methansulfonamid hydrobromid;

N- [1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) piperidin-4-yl-methyl]acetamid hydrobromid;

N- [1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -piperidn-4-yl-methyl]nikotinamid bishydrobromid;

N- (7-nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)4- (4-fluorbenzoyl)piperidin;

• 4 ♦ 4 44*· * 4 ♦ · ··

228

4·4« • ·· 4 4 · ··

4 · 4 4·4 • 4 4 · · 4 · 4«· 44

4 4 4 4 4·

444 ·· 4·44 4444 hydrobromid kyseliny {3-[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [ .b.]azepin-l-yl}octové;

4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)páperazin-2-karboxylové kyselina;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tet.rahydrochinoxalin-5-ylmethyl) (3-chlorfenyl)sulfonamid;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(3-karboxy-fenyl)sulfonamid;

4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,'3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)4-methyl-3,5-dioxopiperazin;

4-{[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)amino]methylJbenzenesulfonamidhvdrochlorid;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-oxoazepin-3-yl-aminhydrobromid;

hydrochlorid kyseliny 4-{[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]methyl}benzoové;

hydrochlorid kyseliny 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]benzoové;

amid kyseliny 5-[(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl··) amino] -3H-imidazol-4-karoxylové;

2-amino-3-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-5yl)propionová kyselina; nebo

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) N-methyl-12-amino-n-dodekanová kyselina podle nároku 1 nebo ve všech případech jejich soli.

·· ·♦ ♦ · • · 99

999 9

9

99

229

16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 pro léčbu lidi nebo zvířat.

17. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 nebo její farmaceuticky přijatelné soli společně s obvyklými farmaceutickými excipienty a nosiči.

18. Způsob přípravy 2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalinylovéno derivátu obecného vzorce I kde jeden ze zbyteků R₇ a R₂ je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -CH (R_s) -alk-R₇ (Ia), -alk-CH (R_s)-R₇ (Ib), alk-N(Rg) -X-R₇ (Ic), -alk-bF (R_e) (R₉)-X-R₇A (Id), -alk-O-X-R₇ (Ie) nebo -alk-S-X-R₇, (If),

Rj, R₄ a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

R₆ je nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovaná amino skupina,

R₇ je atom vodíku; alifatický, cykloalifatický nebo heterocykloalifatický zbytek; acylová skupina odvozená od kyseliny uhličité nebo nebo od poloesteru nebo poloamidů kyseliny uhličité, kyano skupiny, od kyseliny sírové nebo od alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo od kyseliny fosforečné nebo od esteru fosfonové kyseliny; amino skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná

230 ·♦ »et· ·* ♦· ··♦ · • · · ···» · · ·· • ♦ ♦· · · * ♦♦ ·♦ * ♦ ♦ ♦ · · · ··♦ ·· • · · ♦ to ·to ··♦♦ ♦♦· ·· ♦♦·♦ ♦· ·· alifatickou skupinou nebo arylalifatickou skupinou a/nebo substituovaná alifatickou, arylalifatickou nebo aromatickou acylovou skupinou; nebo aromatický nebo heteroaromatický zbytek,

R_e je atom vodíku; alifatický zbytek nebo arylalifaticky zbytek; nebo acylová skupina odvozená od alifatické nebo arylalifatické karboxylové kyseliny nebo od alifatického nebo arylalifatického poloesteru kyseliny uhličité, nebo R₇a R_a, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₈ a X, tvoři nesubstituovanou nebo substituovanou monoazacykloalkylovou skupinu nebo diazacykloalkylovou skupinu, azoxacykloalkylovou skupinu, azathiacykloalkylovou skupinu nebo popřípadě oxidovanou thiacykloalkylovou skupinu vázanou přes atom dusíku, nebo nesubstituovaný nebo substituovaný, popřípadě částečně hydrogenovaný arylový zbytek nebo heteroarylový zbytek,

R₉ je alifatický nebo arylalifatický 2bytek, nebo

R₇, R₃ a R_g, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_g, R₉ a X, tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný kvartem! heteroarylový zbytek vázaný přes kvartem! atom dusíku, s A', což je anion protické kyseliny, alk je nižší alkylenové skupina, a

X (pokud společně s R₇ a R₀ a atomem dusíku vázaným k R_a a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k R₉, R₉ a X, netvoři část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je dvouvazný alifatický zbytek, cykloalifatický zbytek nebo arylalifaticky zbytek nebo přímá vazba, s výjimkou, kdy ve sloučenině obecného vzorce I, kde Rj, Rj a R₄ jsou atom vodíku a R₂ je skupina vzorce Ib, když alk je methylenová skupina je R_e jiné než amino skupina nebo R₇ je jiné než karboxylové skupina, s další podmínkou, že ve sloučenině obecného vzorce I, kde

Ri, R₃ a R₄ jsou atom vodíku a R₂ je skupina vzorce Ic, když

231

·» ·· ·· »♦ • 4 • · · · ♦ 4 * • 4 • • • ·· · ·, * • · 41 • 4*4* » * 4 • 4 · · 4 4 4 4 ♦ · «·

alk je methylenová skupina je skupina -N(R₈)-X-R₇ jiná než 1-imidazolylová skupina, nebo když alk je ethylenová skupina je skupina -N(R₈)-X-R₇ jiná než amino skupina, dipropylamino skupino, N-(2-fenylethyl)-N-propylamino skupina a Ν'-(2-chlorfenyl)piperazinová skupina, a konečně s výjimkou, kdy ve sloučenině obecného vzorce I, kde Ri je skupina vzorce Ic, R₂ a R₃ jsou nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina a R₄ je atom vodíku, kde alk je methylenová skupina, ethylidenová skupina nebo propylidenová skupina, je skupina -N(R_g)-X-R₇ jiná než 5členný monoazaheteroarylový zbytek, diazaheteroarylový zbytek, triazaheteroarylový zbytek nebo tetraazahete.roarylový zbytek, který je vázaný přes atom dusíku a je popřípadě spojený s benzo skupinou a/nebo substituovaný alkylovou skupinou, která má nejvýše 6 atomů uhlíku včetně nebo substituovaný v ω-poloze skupinou vzorce -N(R_a)-R_b, kde R_a a R_b jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová. skupina, fenyl-nižši alkylová skupina· nebo pyridyl-nižší alkylová skupina nebo společně s atomem dusíku, který se k nim váže tvoři pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, Ν'-nižší alkylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo azepinovou skupinu;

nebo jejich soli, kde

a) ve sloučenině obecného vzorce II kde

232

·» 9**9 *4 • 9 99 9« * 9 9 9 9 • 9 • 9 • 9 9 999 9 9 9 9 9 99 * 9 9 • 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9999 ·· • 9

skupiny zbytky R' a R jsou stejné nebo různé chránící hydroxylovou skupinu, jeden ze zbytků R’_t a R'₂ je skupina

R_s a druhý je skupina vzorce -CH (R'₆)-alk-R₇ (Ila), -alkCH(R'_S)-R’₇ (lib), -alk-N(R'₈)-X-R'₇ (líc), -alk-N⁺ (R’_s) (R₉) X-R'₇A‘ (lid), -alk-O-X-R'₇ (Ile) nebo -alk-S-X-R’₇ (Uf)/ kde R'₆ je skupina R_s nebo chráněná amino skupina, R'₇ je skupina R₇, chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karbamoylová skupina a R'_e je skupina R₈ nebo skupina chránící amino skupinu, se skupiny chránící hydroxvlové skupiny R' a/nebo R a skupina chránící amino skupinu R'₃, která může být přítomna, odstraní a, pokud jsou přítomny karboxylová skupina nebo karbamoylová skupina, uvolní se

z chráněné karbamoylové karboxylové skupiny R'_a, skupiny a/nebo R'₇ nebo chráněné b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde j eden ze zbytků Ri a R₂ je skupina obecného vzorce Ic, Ie nebo If,

nebo jejich soli, se sloučeniny obecného vzorce III a ív kde jeden ze zbytků Ri a R₂ je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -alk-Yi (lila), jeden ze zbytků Yi a Y₂ je hydroxylová skupina, merkapto skupina nebo a skupina HN(R'_S) a ostatní je skupina, která může být odstraněna za vzniku vazby, R'₇ je skupina R₇, chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karbamoylová skupina a R'₈ je skupina R_s nebo skupina chránící amino skupinu, spojí dohromady, skupina chránící amino skupinu R'_a, která může být odstraněna se odstraní, a pokud je přítomna karboxylová

- 233

·» 4444 4'4 • 4 ·« »4 • · 4 • 4 * 4 · • • • ·»· • • • • 4 • ♦ • ♦ • ·' ♦ · • •4 4 4 • 4 • • • • • • ·· »·♦· 44 • 4

skupina nebo karbamoylová skupina, uvolni se z chráněné karboxylové skupiny R'₇ nebo chráněné karbamoylové R’₇, nebo

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R-_t a R₂ je skupina R₅ a ostatní je skupina obecného vzorce -alk-CH (R_g) -R- (lb), R_g je amino skupina a R₇ je karboxvlová skupina, se sloučenina obecného vzorce II (II).

kde jeden ze zbytků R_T obecného vzorce.

a R₂ je skupina R₅

-alk-C'(R’₇) (R' _fi) -R'a ostatní je skupina (IIa^T), R' a R jsou stejné nebo různé skupiny chránící hydroxylovou skupinu, R'e je chráněná amino skupina a skupiny R^r ₇ jsou, stejné různé skupiny chránící karboxylovou skupinu, okyselí a pokud je to nutné, vzniklá sloučenina se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, směs izomerú, kterou je možno v souladu' se způsobem získat, se rozdělí na složky a. výhodný izomer se izoluje a/nebo se volná sloučenina, získaná v souladu se způsobem, převede na sůl nebo sůl získaná v -souladu se způsobem se převede na odpovídající volnou sloučeninu.

234 • 9 9999 ·· 99 ···9 * 9 · · · ·v»·· • 999 · · · · 9 ·« * 9 9 9' ·. · 9 · * 9 99

9 9 9»>99

999 999 ·· ·999 ♦···

19. 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalinylový derivát slou- čeniny obecného vzorce I kde jeden ze zbytků R; a R₂ je skupina R$ a ostatní je skupina obecného vzorce -CH (R₆)-alk-R-? (Ia), -alk-CH (R_Ě) -R- (Ib) , alk-N(Rs)-X-R. (Ic), -alk-N⁺ (R_e) (R₉) -X-R₇A (Id), -alk-O-X-Ry (Ie) nebo -alk-S-X-R? (If) ,

Rj, R. a R= jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

R.- je nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovaná amino skupina,

R- je atom vodíku; alifatický, cykloalifatický nebo heterocykloalifatický zbytek; acylová skupina odvozená od kyseliny uhličité nebo od poloesteru nebo poloamidu kyseliny uhličité, kyano skupiny, od kyseliny sirové nebo od alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo od kyseliny fosforečné- nebo od esteru fosfonové kyseliny; amino skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatickou skupinou nebo arylalifatickou skupinou a/nebo substituovaná alifatickou, arylalifatickou nebo aromatickou . .acylovo.u skupinou; nebo aromatický nebo heteroaromatický zbytek,

R₈ je atom vodíku; alifatický nebo arylalifatický zbytek; nebo acylová skupina odvozená od alifatické nebo arylalifatické karboxylové kyseliny nebo od alifatického nebo *· ·· • · « 9

235 • · toto • · · to to arylalifatického poloesteru kyseliny uhličité, nebo R₇ a R₀, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₅ a X, tvoři nesubstituovanou nebo substituovanou monoazacykloalkýlovou skupinu nebo diazoxacykloalkylovou skupinu, azathiacykloalkylovou skupinu nebo popřípadě oxidovanou thiacykloalkylovou skupinu vázanou přes atom dusíku, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou, popřípadě částečně hydrogenovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, r₉ je alifatický nebo arylalifatický zbytek, nebo

R₇, R_g a R₉, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_s, R? a X, tvoří nesubstituovanou nebo substituovanou kvartem! heteroarylovou skupinu vázanou přes atom dusíku, s A', což je anion protické kyseliny, alk je nižší alkylenová skupina, a

X (pokud společně s R? a Rg a atomem dusíku vázaným k R_s a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k Re, Rg a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je dvouvazný alifatický, cykloalifatický nebo arylalifatický zbytek nebo přímá vazba, s výhradou, že ve sloučenině obecného vzorce I, kde Ri je skupina vzorce lc, R₂ a R₃ jsou nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina a R₄ je atom vodíku, když alk je' methylenová skupina, ethylidenová skupina nebo propylidenová skupina, je skupina -N(R₈)-X-R₇jiná než pětičlenný monoazaheteroarylový zbytek, diazaheteroarylový zbytek, triazaheteroarylový zbytek nebo tetraazaheteroarylový zbytek, který je popřípadě spojený s benzo skupinou a/nebo substituovaná alkylovou skupinou, která obsahuje až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná v ωpoloze skupinou vzorce -N(R_a)-R_b, kde R_a a R_b jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo pyridylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku, který je k nim

236

·· ···· «* • · · • • • t n « • • 9 · • · • 9 · • • **

• · • · • ♦ • · • t φ • · • · • * • • • • ·* ··

vázaný, tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, N'-alkylpiperazinovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo azepinovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl pro přípravu léků pro léčbu onemocnění, která vznikají jako odpověď na blokování vazebných míst AMPA, kainátu a/nebo glycinu receptoru NMDA.

20. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 19, kde jeden ze zbytků Ri a R₂ je skupina R₅ a ostatní je skupina obecného vzorce -CH (R₆) -alk-R₇ (Ia) , -alk-CH (R₆)-R₇ (Ib), alk-N(R₅) -X-R₇ (Ic), -alk-N* (R_g) (R₉)-X-R₇A' (Id), -alk-0-X-R₇ (Ie) nebo -alk-S-X-R₇ (If) ,

R₃, R< a R; jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, trifluorraethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

R_g je amino skupina, nižší alkylamino skupina, nižší alkanoylamino skupina, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkanoylovou skupinu nebo dialkylamino skupina obsahující nižší alkylové skupiny,

R₇ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkvlaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanOylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkoxyalkylová skupina

237 • to ««· • to • ♦ ·♦ to to • ·

♦ to toto « · toto • • · • to • • • to * • to to to • * • to · • •to • • • • * « • to totototo • to • ·

obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylovou skupinu nebo polyhalogenalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, tří až osmičlenná cykloalkýlová skupina, karboxycykloalkylová skupina, alkoxvkarbonyl cykloalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, aminocykloalkylová skupina nebo monoalkylaminocykloalkylová skupina nebo dialkylaminocykloalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, pyrrolidinová skupina, oxopvrrolidinylová skupina, karboxypyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, karboxypiperidinová skupina, alkoxykarbonylpiperidinová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, morfolinová skupina nebo thiomorfolinová skupina, karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou dkupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; karbamoylová skupina, kyano skupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, dialkvlkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylkarbaraoylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karbamoylalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, Nkarbamoylalkyl-N-alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, polyhalogenalkoxylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, nitro skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou; sulfo skupina, nižší alkansulfonylová skupina; 'benzylsulfonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší »4 ♦ >·*

238 • ·

44* ·

• « • 4 •« •4 ·· • 4

4 • » «4·

4« 44 • « · 4 · ·♦ *4 · 44

4·

4444 skupinou, karboxylovou l skupinou;

obsahuj ící alkoxy ; skupinou, bonylovou skupinou naftalensulfonylová fosfono skupina nižší nižší alkylové skupina, fosfono obsahuj ící skupina, nižší alkylamino obsahující nižší alkylové skupina; skupinu, která je skupinou, trifluormethylovou skupina; fenylová nesubstituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou a/nebo nižší alkoxykarnesubstituovaná nebo dialkylamino skupiny substituovaná skupina, trialkylnižší alkylové skupiny, amino skupina, dialkylamino skupina skupiny, nižší alkanoylamino fenylalkylamino skupina obsahující nižší benzoylamino skupina nebo naftoylamino nesubstituovaná nebo substituovaná nižší skupinou, skupinou, skupinou, skupinou, nižší alkoxyskup i no u, alkylidendioxy nižší alkoxykarbonylovou karbamoylovou skupinou, nižší nižší nižší skupinou, skupinou, sulfamoylovou alkoxykarbonylamino skupinou, nižší a/nebo alkylovou skupina, alkylovou nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu a/nebo skupinou; ureido skupina, amidinová skupina nebo naftylová skupina, která je nebo substituovaná nižší alkylovou alkylendioxy hydroxylovou karboxylovou skupinou, alkanoylovou atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou furylová skupina, aíkylfurylová skupina nižší alkylovou skupinu, thienylová skupina, skupina, oxazolylová skupina, oxazolinylová karboxyalkyl(oxo)alkylovou skupina skupinou, skupinou;

obsahuj ící imidazolylová skupina (dihvdrooxazolylová oxazolinvlová thiazolylová thiázolylová obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, skupina, pyrazinylová chinolinylová skupina, karboxyalkyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, skupina skupina, skupina) skupina), obsahující nižší thiazolinylová , karboxyalkylthiazolylová nižší alkylovou skupinu, skupinu, (dihydroskupina tetrazolylová skupina, pyridylová ’ ‘ Á skupina, indolylová skupina, benzazepinylová skupina nebo

239

·· ···♦ ·· ·· ·· • · · · · ♦ · ♦ · • * • ··· · · • • · • v • · · · · • · ··· « · • ♦ · · • • • ♦ ·· ··

R₈ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nožší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu; fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; nižší alkanoylová skupina, nižší alkenoylová skupina; fenylalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, která je nesubstituovaná skupinou, skupinou, skupinou, skupinou, skupinou, skupinou;

nižší nižší nižší nebo substituovaná nižší alkylovou alkylendioxy hydroxylovou karboxvlovou alkoxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší atomem halogenu a/nebo nižší alkoxykarbonylová alkanoylovou trifluormethylovou skupina, nebo fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší • · *

alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou,

240 hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo

R₇ a Rg, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_g a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, imidazolidinovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu, homopiperidinovou skupinu nebo 1-azabicyklononylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná fenylalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nesubstituovanou nebo substituovanou fenvlkarbamoylovou skupinou, dialkylamino skupinou obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylamino skupinou, 2-oxoimidazolidinovou skupinou, fosfono skupinou, trialkylfosfono skupinou obsahující nižší alkylové skupiny, tetrazolylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, nesubstituovanou nebo substituovanou benzoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, oxo skupinou a/nebo nižší alkoxy skupinou; popřípadě částečně hydrogenovanou pyrrolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou; furylovou skupinu; thienylovou skupinu; imidazolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší' alkylovou' skupinu, karboxylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu skupinou obsahující alkylovou skupinu;

a/nebo alkoxykarbonylaminoalkylovou nižší alkoxylovou skupinu a nižší popřípadě částečně hydrogenovanou thiazolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo • · nižší

241 • 9 ···· • · • *·♦ • * • · • 9 9 99 9 • · 9 ·9

9 9 99 • · 9 999 9

9 99 • 9 9999»9 substituovaná karboxyalkylovou skupinou alkylovou skupinu a/nebo obsahující nižší alkoxylovou , skupinu; nesubstituovanou nebo substituovanou obsahuj ící alkoxykarbonylalkýlovou skupinu a nižší nižší alkylovou skupinu;

skupinou alkylovou skupinou pyrazolylovou skupinu; triazolylovou skupinu; nesubstituovanou nebo oxosubstituovanou, popřípadě částečně hydrogenovanou pyridinylovou skupinu; nesubstituovanou nebo oxo skupinou substituovanou, popřípadě částečně hydrogenovanou pydmidinylovou skupinu; pyrazinylovou skupinu; indolylovou skupinu, substituovaná karboxylovou skupinou obsahující nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nou obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší skupinu, skupinu nesubstituovanou nebo karboxyalkýlovou skupinu, nižší která je nesubstituovaná nebo skupinou, alkylovou alkoxykarbonylalkylovou skupialkylovou alkylovou skupinu;

benzimidazokyanoalkylovou skupinou obsahující nižší a/nebo nitro skupinou; benzofuranylovou nitrosubstituovanou lylovou skupinu;

nesubstituovanou nebo hydroísochinolínylovou nebo fenylovou skupinu; skupinu, skupinu, alkylovou lovou tetrahydrochinolinylovou skupinu; oxo skupinou substituovanou tetraskupinu; tetrahydrobenzazepinylovou skupinu, cyklohexadienylovou naftylovou skupinu nebo tetrahydronaftylovou která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou;

Rg je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, nebo fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo •substituovaná nižší alkylovou· skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo

R₇, Rs a Rg, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₈, R₉ a X, tvoří pyridiniový zbytek, který je nesubstituovaný nebo

4444 *4 > * 4 4 4 4 444«

4 · 4 4 4 4 4 444 * «4* 4 4 4 4444 4

4 9 · · · · 4 ···

C--£- 4444444 4 4 44·· 44 44 substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, amino skupinou, akylamino skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s A’, což je anion hydrohalogen kyseliny, nižší afkansulfonové kyseliny nebo nesubstítuované nebo nižší alkylovou skupinou nebo halogenem substituované benzensulfonové kyseliny, alk je nižší alkylenová skupina, a

X (pokud společně s R? a R_e a atomem dusíku vázaným k R_e a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k R_e, R₉ a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je nižší alkylenová skupina, nižší alkylidenová skupina, nižší alkenylenová skupina, oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu obsahující karbonylovou skupinu, oxoalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, dioxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, oxoalkenylenová skupina obsahující nižší alkenylenovou. skupinu, hydroxyalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, oxo(hydroxy)alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, amino·alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, aminoalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, karboxyalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, karboxyalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, karbamovialkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylidenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší

- alkylenovou skupinu,. .ω-aza-cc-oxo.alkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo ω-aza-a-oxoalkenylenová skupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu, tří až sedmičlenná cykloalkylidenová skupina, nebo nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší . alkylidendioxy skupinou, *· φφφφ φφ ·♦ ·· φ φ · φφφφ φ φφφφ · · φ ·

Λ g φ φ φ * · · φ φφ /4 3*-’ · * φ··

ΦΦΦΦ Φφφ φφ φφφφ ·· φφ hydroxylovou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu nebo fenylalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl pro přípravu léků pro léčbu onemocnění, která vznikají jako odpověď na blokování vazebných míst AMPA, kainátu a/nebo glycinu receptoru NMDA.

21. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 19, kde jeden ze zbytků Ri a R? je skupina R₅ a ostatní je skupina obecného vzorce -alk-CH (R_s) -R₇ (Ib), -alk-N (R_s) -X-R₇ (Ic),

-alk-O-X-R₇ (Ie) nebo alk-S-X-R₇ (If)

R₃, Rj a R; jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, kyano skupina nebo nitro skupina,

R_s je amino skupina, nižší alkylamino skupina, nižší alkanovlamino skupina, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkanoylovou skupinu nebo dialkylamino skupina obsahující nižší alkylové skupiny,

R? je karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina; fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethvlovou skupinou; karbamoylová skupina; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná skupinou, nižší alkoxy atomem halogenu, nitro nižší alkoxykarbonylovou fenyloxy skupinou a/nebo nebo substituovaná nižší skupinou, skupinou, skupinou, trifluormethylovou hydroxylovou karboxylovou fenylovou alkylovou skupinou, skupinou, skupinou, skupinou;

fosfono skupina, monoalkylfosfono skupina, dialkylfosfono

244 • '««· ·· ·*·* ** « j 9 9 9 9 9 · ·· • 999 · · · ·· ’·

9 · ♦ * * · ·· · ♦· _s · 9 9 9 99 ·« ··· *· 9999 ♦ · ®· skupina nebo trialkylfosfono skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo tetrazolylová skupina,

R_g je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo, společně s X a atomem dusíku vázaným k Rg a X, tvoří pyrrolidinylenovou skupinu, píperidinylenovou skupinu nebo piperazinylenovou skupinu, alk je nižší alkylenová skupina, a

X je nižší alkylenová skupina, karbonylová skupina, nižší alkylidenová skupina, aminoalkyliděnová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, karboxyalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylidenovou skupinu, karbamoylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu nebo, s N(R₈) skupinou, ω-aza-a-oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo ω-aza-a-oxoalkenyienová skupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu vázaná přes auhlíkový atom; fenylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 'nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou nebo ve vzorci Ic, společně s R_e a atomem dusíku vázaným k R_a a X, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl pro přípravu léků pro léčbu onemocnění, která vznikají jako odpověď na blokováni vazebných míst AMPA, kainátu a/nebo glycinu receptorů NMDA.

22. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 19, kde jeden ze zbytků Ri a R₂ je skupina R₅ a ostatní je skupina obecného vzorce -CH (R₆) -alk-R₇ (Ia) , -alk-CH (R₆) -R₇ (Ib) , alk-N(Re) -X-R₇ (Ic), -alk-N⁺ (R_s) (R₉) -X-R₇A‘ (Id), -alk-0-X-R₇(le) nebo -alk-S-X-R₇ (Id),

245

Rs, R₄ a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogen, který má atomové číslo do 35 včetně, trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

R_g je amino skupina, alkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkanoylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

R? je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hydroxyalkvlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkvlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, tři až šestičlenná cykloalkylová skupina, tří až šestičlenná karboxvcykloalkylová skupina, tří až šestičlenná aminocykloalkýlová skupina, pyrrolidinová skupina, karboxypyrrolidinová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, piperidinová skupina, karboxypiperidinová skupina, morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyano skupina, alkykarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylkarbamoylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylalkylkarbamoylová obsahující v-alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-karbamoylalkyl-N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v obou alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, N-karboxyalkyl-N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v obou alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylalkylkarbamolová skupina obsahující v alkylové ·♦ 4· 4* Μ

4 4 4··· * · · φ • ·4· · · ♦ « ··· φ 4 4 4 4 4 ΦΦΦ Φ 4 * ΦΦΦΦ ··· tj Ο 4······ ΦΦ «4*4 ΦΦ «Φ části 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo karboxylovou skupinou substituovaná fenylalkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitro skupinou, polyhalogenalkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenyloxy skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4· atomy uhlíku; sulfo skupina, alkansulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylsulfonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo karboxylovou skupinou; nesubstituovaná nebo dialkylamino-substituovaná naftalensulfonylová skupina obsahující v obou alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, fosfono skupina, amino skupina, alkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino skupina obsahující v obou alkylových částechl až 4 atomy uhlíku, alkanoylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylamino skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylamino skupina, naftoylamino skupina, ureido skupina, amidinová skupina; fenylová skupina nebo naftylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou

obsahuj ící 1 až 4 atom; / uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenedioxy skupinou obsahuj icí 1 až 4 atomy uhlíku, alkylidendioxy skupinou obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxykarbonylamíno skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

alkanoyloxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; furylová skupina, alkylfurylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, thienylová skupina, imidazolylová skupina, (oxo)oxazolinylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolinylová

247 • to ···· ·♦ ·· ···· • · · · · · · *··· • toto· ·· to ♦ · ·♦ to · · to · to · ···· · to toto®··· · • ••to ··· ·* ♦····· ·· skupina (dihydrothiazolylová skupina), karboxyalkylthiazolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, indolylová skupina, chinolinylová skupina, benzazepinylová skupina nebo karboxyalkyl-

2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

R₈ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylová skupina obsahující v.alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylová skupina,, fenylalkanoylová skupina obsahující v alkanoylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R₇ a Rg, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₈ a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, karboxypyrrolidinovou skupinu, hydroxypyrrolidinovou skupinu, hydroxyalkylpyrrolidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, monooxopyrrolidinovou skupinu nebo dioxopyrrolidinovou skupinu, alkyl(oxo)pyrrolidinovou- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl(oxo)pyrrolidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy(oxo)pyrrolidinovou skupinu, 2oxoimidazolidinovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, piperidinovou skupinu, alkylpiperidinovou skupinu • 9 ♦· ·♦♦·

248 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylpiperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxypiperidinovou skupinu, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylkarbamoylpíperidinovou skupinu, oxopiperidinovou skupinu, dioxopiperidinovou skupinu, oxo(fenylalkyl) piperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, oxo{fenyl)piperidinoovou skupinu, hydroxypiperidinovou skupinu, hydroxy{fenylalkyl)piperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy(hydroxy)piperidinovou skupinu, dialkylaminopiperidinovou skupinu obsahující obsahující v obou alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, alkánoylamínopiperidinovou skupinu obsahující v alkanoylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylamino(fenylalkyl)piperidinovou skupinu obsahující v alkanoylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylamíno(fenyl)piperidinovou skupinu obsahující v alkanoylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylpiperidinovou skupinu, alkoxypiperidinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy(alkyl)piperidinovou skupinu obsahující ,v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkoxypiperidinovou skupinu obsahující v obou alkoxylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, dialkoxy(fenylalkyl)piperidinovou skupinu obsahující v obou alkoxylových částech 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxypiperidinovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylpiperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo halogenovanou benzoylpiperidinovou skupinu, alkanoylpiperidinovou skupinu obsahující v alkanoylové části 1 až 4 atomy uhlíku, oxoimidazolidinopiperidinovou skupinu, homopiperidinovou skupinu, oxohomopiperidinovou skupinu, azabicyklononylovou skupinu, piperazinovou skupinu, alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4

249 ·♦ ···· ·· ·· ·· ·· » · φ · φ · · ♦ · φ· ···· ♦ · φ ·· ·· • · ♦ *' · · · ··· ·· • · · Φ · · «* ♦·♦· Φ·· ·♦ *···*· «Φ atomy uhlíku, oxopiperazinovou skupinu, dioxopiperazinovou skupinu, nesubstituovanou nebo alkoxylovanou fenylpiperazinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinovou skupinu, dialkylmorfolinovou skupinu obsahující v obou alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, thiomorfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, cyklohexa-1,3-dien-5-ylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, aikoxyfenylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyfenylovou skupinu, jako je 3-karboxyfenylová skupina, halogenfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, bistrifluormethylfenyiovou skupinu, naftylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu, nitrobenzimidazolylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, nesubstituovanou nebo oxo skupinou substituovanou tetrahydroisochinolinovou skupinu nebo tetrahydrobenzazepinylovou skupinu,

R_g je nižší alkylová skupina, nebo

R₇, Rg a R₃, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_s, R_s a X, tvoří pyridiniový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný amino skupinou, alkylamino skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupinou* obsahující v obou alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, s A’, což je anion of hydrohalogenkyseliny, alk je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

X (pokud společně 's R₇ a R_e a atomem dusíku vázaným k R₃ a X nebo společně, s atomem dusíku vázaným k R₈, R_g a X, netvoři část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkylenová skupina obsahující' Ί až' 4 atomy uhlíku·, alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku obsahující karbonylovou skupinu, dioxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku obsahující oxalovou'skupinu, • · φφφφ • φ φ Φφφ φφφ * φ φφφ

250 φφφ ·♦ φφφφ • φφφ * • · φ • Φ φφ oxoalkenylenová skupina obsahující i až 4 atomy uhlíku, hvdroxyalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxo(hydroxy)alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylenová skupina obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenová části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až' '4 atomy uhlíku a v alkyleno-vé části 1 až 4 atomy uhlíku, ω-aza-cc-oxoalky lenová skupina obsahující v alkylenová části 1 až 4 atomy uhlíku nebo ωaza-α-οχο- alkenylenová skupina obsahující v alkenylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, tří až sedmičlenná cykloalkylidenová skupina nebo nesubstituovaná nebo halogenem a/nebo trifluormethyllovou. skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylenová obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl pro přípravu léků pro léčbu onemocnění, která vznikají jako odpověď na blokování vazebných míst AMPA, kainátu a/nebo glycinu receptoru NMDA.

23. Sloučenina obecného vzorce IX

R.

(IX)

R' kde • 4 44 • Φ » ·

Φ Φ φ •4 »··* • 4

Φφφ • · · 4 » 4 φφ

251 zbytky R' a R jsou stejné nebo různé skupiny chránící hydroxylovou skupinu, jeden ze zbytků R_Ta a R_2a je skupina R₅ a ostatní je nižší alkanoylová skupina, jako je zejména formylová skupina nebo acetylová skupina, nebo skupina obecného vzorce -CH(R'g)~ alk-R-7 (Ila), -alk-CH (R' ₆) -R^T 7 (lib), -alk-N(R's) -X-R’7 (líc), -alk-N⁺(R' g) (R9)-X-R ’ ₇A (lid), -alk-O-X-R’₇ (Ile), alk-S-X-R'·? (IHa) nebo -alk-Yi (lila), kde Yi je hydroxylová skupina, reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina, merkapto skupina nebo skupina vzorce - N(R'_S)-H, R'- je skupina R₇ jiná než -atom vodíku, nebo j.e chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karbamoylová skupina a R'_a je skupina R_a nebo skupina chránící amino skupinu, a

R₃, R₄ a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

Rg je nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovaná amino skupina,

R₇ je 'atom vodíku; alifatický, cykloalifatický nebo heterocykloalifatický 2bytek; acylová skupina odvozená od kyseliny uhličité nebo od poloesteru nebo poloamidu kyseliny uhličité, kyano skupiny, od kyseliny sírové nebo od alifatické nebo aromatické sufonové kyseliny nebo od kyseliny fosforečné nebo od esteru kyseliny fosfonové; amino skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatickou skupinou nebo arylalífatickou skupinou a/nebo substituovaná alifatickou, arylalífatickou nebo aromatickou acylovou skupinou; nebo aromatický nebo heteroaromatický zbytek,

R₈ je atom vodíku; alifatický zbytek nebo arylalifatický zbytek; nebo acylová skupina odvozená od alifatické nebo arylalifatické karboxylové kyseliny nebo od alifatického nebo arylalifatického poloesteru kyseliny uhličité, nebo ·· ΦΦΦ» φ φ • «··

252 • Φ φφ φφ φφ • · · φ φ · φ · • φ φ · φ φ« φ · * φ ♦ φ · ΦΦΦ φ φ • φφφφ ΦΦΦ

ΦΦΦΦΦΦ φφ Φφφφ ·· φφ

R₇ a R_s, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₃ a X, tvoří nesubstituovanou nebo substituovanou monoazacykloalkylovou skupinu nebo diazacykloalkylovou skupinu, azoxacykloalkylovou skupinu, azathiacykloalkylovou skupinu nebo popřípadě oxidovanou thiacykloalkylovou skupinu vázanou přes atom dusíku, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou, popřípadě částečně hydrogenovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, alk je nižší alkylenové skupina, a

X (pokud společně s R₇ a R_s a atomem dusíku vázaným k R₃ a X netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) 'je dvouvazný alifatický zbytek, cykloalifatický zbytek nebo arylalifatický zbytek nebo přímá vazba, pod podmínkou, že ve sloučenině obecného vzorce I, kde R_u je nižší alkanoylová. skupina nebo skupina obecného vzorce líc, Ile nebo lila, kdy R_2a. a R₃ jsou nezávisle atom fluoru, atom chloru,·, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina a R₄ je atom vodíku, nižší alkanoylová skupina, je nižší alkanoylová skupina R_Ía jiná než formylová skupina nebo skupina líc je- jiná než pětičlenný monoazaheteroarylový zbytek, diazaheteroarylový zbytek, triazaheteroarylový zbytek nebo tetraazaheteroarylový zbytek, který je vázaný přes atom dusíku a je popřípadě spojený s benzo skupinou a/nebo substituovaná alkylovou skupinou, která obsahuje až 6 atomů uhlíku včetně nebo substituovaná ω-poloze skupinou vzorce N(R_a)-R_b, kde R_aa R_b jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo pyridylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou 'skupinu nebo společně s atomem dusíku, který je k nim vázaný, tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, .piperazinovou skupinu, N'alkylpíperazinovou skupinu obsahující nižší alkylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo azepinovou skupinu, nebo

253

»· ··«« ·· • · · * • · · · • • « ··· • • • · • · • • • ·ι «♦· • • • ♦ • • • • * ♦ ··· • * ' ··

skupina Ile nebo lila je jiná než hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina a 1-hydroxypropylová skupina nebo skupina lila je jiná než halogenmethylová skupina, 1halogenethylová skupina a 1-halogenpropylová skupina, nebo jejich soli.

24. Sloučenina podle nároku 23, kde· zbytky R' a R jsou stejné nebo různé nižší alkylové skupiny, jeden ze zbytků Ri_a a R_2a je skupina R₅ a ostatní je nižší alkanoylová skupina, jako je zvláště formylová skupina nebo acetylová skupina, nebo skupina vzorce -alk-N (R'₃)-X-R^r7 (líc), -alk-N⁺ (R'e) (R_g) -X-RSA’ (lid), -alk-O-X-R’- (Ile), alk-S-X-R'7 (IIf) nebo -alk-Υχ (lila) kde Y_t je nvdroxylová skupina, atom halogenu, nižší alkansulfonyloxy skupina,, sulfonyloxy skupina nebo skupina vzorce -N(R'₃)-H, R'₇ je skupina R₇ jiná než atom vodíku, nebo je chráněná karboxylová skupina nebo chráněná karbamoylová skupina a· R'₃ je skupina'Rg nebo skupina chránící amino skupinu,

R_2a je skupina R₅,

R₃, R₄ a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, kyano skupina nebo nitro skupina, ' R₆ je amino skupina,

R₇ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylalkoxykarbonylová skupina _ _. .obsahující „v alkoxylové části 1 až 4 atomy -uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně a/nebo trifluormethylovou skupinou; karbamoylová • 9 tlil » ·

99* ♦ ·

254

254 skupina; fenylkarbamoylová stituovaná nebo substituovaná 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy

9* 9« 9« • » 9 · · 9· • * · ·»9

999 · 9 · 99*99 · · 9· • 999 999 ·· *··· *♦♦· skupina, která je nesubalkylovou skupinou obsahující skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, nitro skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou; tetrazolylová skupina nebo fosfono skupina,

R₈ je atom vodíku nebo, společně' s X a atomem dusíku vázaným k R_s a X, tvoři pyrrolidinylenovou skupinu, piperidinylenovou .skupinu nebo piperazinylenovou skupinu, álk je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

X je karbonylová skupina, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkvlidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.,, karboxyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy-· uhlíku nebo, se skupinou N(R_g), ω'aza-a-oxoalkylenovou skupinou obsahující v alkylenové části 3 až 5 atomů uhlíku nebo ω-aza-a-oxoalkenylenovou skupinou, obsahující v alkenylenové části' 3 až 5 atomů uhlíku, které jsou vázané přes ct-uhlikový atom, fenvlalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-fenylethylidenová skupina, nebo ve vzorci Ic, společně s R₈ a atomem dusíku vázaným k R_s a X, tvoří pyrrolidinylenovou skupinu, piperidinylenovou skupinu nebo, piperazinylenovou skupinu, *

nebo. _.j ej ich. soli....... .. _

25. Sloučenina podle nároku 23, kde «

R' a R. jsou stejné nebo různé nižší alkylové skupiny, R_Ia je skupina vzorce (lila), kde Y-_L je hydroxylová skupina, atom ·· ·· «· ·· ··· · · · * « · · » • t·· ·· * · · ♦· • · to · · · · to··· · ···· ···

255 .................

halogenu nebo skupina vzorce -N(R'_S)-H, kde R'_e je skupina

R_;<a je skupina R₅,

R₃, R₄ a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, kyano skupina nebo nitro s kup i na, a alk je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli..

26. Aminomethyl-7-brom-2,3-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin;

5-aminomethyl-7-brom-2,3-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin;

5-brommethyl-2, 3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin;

7-brom-5-hydroxymethyl-2,3-dimethoxychinoxalin;

7-brom-5-hydroxvmethyl-2,3-dimethoxychinoxalin;

5-aminomethyl-7-brom-2,3-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin;

2.3- dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-karbaldehyd;

2, 3-dimethoxychinoxalin-5-karbaldehyd;

5-aminomethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin;

1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethyljpyrrolidin;

N-{2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethyl]}-N-(pyrazin-2-yl)amin;

N-{2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethyl]}-N-(thiazol-2-yl)amin;

amid kyseliny N-{2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethyl]}chinolin-4-karboxylové;

amid kyseliny N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) ethyl]methansulfonové;

amid kyseliny N-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethyl]benzenesulfonové;

amid kyseliny N-[2-(,7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)ethyl]octové;

amid kyseliny N- [2- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, í-tetrahydrochino⁴xalin-5-yl)ethyl]- (4-methoxy)benzoové;

N-(2,3-dioxo~7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)dimethylamin;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-(2-hydroxy)benzoové;

‘226 ' ·♦ Φ··· Η ··· «* » · · ΦΦΦΦ · Φ φ« • ♦ · · · Φ 9 φ Φ >· • · ’ * » ♦ ’ »·* • · * < · · ·ί ···· ··· ·· ··«*·* «* amid kyseliny Ν-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-methy 1 j antarové;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)amin;

hydrobromid kyseliny [(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl-methylamino)-(3-hydroxyfenyl)methyl]fosfonové;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tětrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-[(4-diethoxyfosforyl)benzyl]amin hydrochlorid;

4-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-vl- methyl)amino)butanová kyselina;

2-(2,3-dioxo7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethoxy)octová kyselina;

2-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethoxy)octová kyselina;

2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-methoxy)propionová kyselina;

4-amino-l-(2,3-dimethoxy-7-nitro-chinoxalin-5-ylmethyl)pyridiniumbromid;

N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-trifluormethylpiperidin;

N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-aminobenzimidazol;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-5-ylmethyl)diisopropylamin;

N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)4-n-propylpiperidin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)4-amino-n-butylfosfonová kyselina;

227

Φ·Φ4 *« 44 ·· 4#

444 4 4 4 # 4 Φ φ «

4 « · 4 Φ. Φ 4 4' Β · «44 Φ 4 * 44 · φ « • 4 4 4 # 444 • 44« «4« 44 4444 ♦· ’ «4

Ν- (2,3-dioxo-7-nitro~l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-methyl-4-amino-n~butylfosfonová kyselina;

3- (7-chlor-2,3-dioxy-chinoxalin-5-yl)propan-l-ol;

4- (7-chlor-2,3-dioxy-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-5-yl)- butanol;

N- [3-(7-chlor-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5vl)propyl]glycin hydrobromid;

ethylester kyseliny 3-[1-(2,3-dimethoxy-7-nitro-chinoxalin-5yl)-ethylamino]propionové;

terč.butylester kyseliny l-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)-ethyl]piperidin-4-karboxylové;

1- [2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl) ethyl]piperidin-2, 6-dion;

1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5yl) ethyl]pyrrolidin-2,5-dion;

1- [2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl) ethyl]-4-acetylamino-piperidin;

1-[2-(7-nitro-2,3-díoxo-l,2,3,4-tetrahydrachinoxalin-5yl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina;

• φ

V · φ *

225

1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethyl]pyrrolidin-3-ol;

1- [2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl) ethyl]piperidin-4-on;

1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl) ethyljpiperidin;

1- [N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- ylmethyl)glycylJ-pyrrolidin-2-karboxylová kyselina;

N-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5vlmethyl)glycyl]fenylalanin;

2- (7-nítro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethylamino)alanin;

3- (7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- ylmethylamino)propanol;

3- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-5- vlmethylamino)ethanol;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-5-ylmethyl)-5-dimethylaminonaftalensulfonové;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-benzylaziridin;

2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5yl)ethvlaminojoctová kyselina;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5~ylmethyl)- |

2- fenyl-4-acetylaminopiperidin;

{3- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-ⁱ5-ylmethylamino) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-benzo [b]azepin-l-yl}octová kyselina;

N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-isopropyl-N-(chinolin-4-ylmethyl)amin;

4- (7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tečrahydrochinoxalin-5- ylmethylamino)-5-fenylpěnt-l-en;

amid kyseliny 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-(4-nitrofenyl)octové;

N-[N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)glycyl]glycin;

ο η /i ’ · · · ’ · · · ’· *

Z 2 4 · ♦ · ♦ · ······· u , · · · · φ · V· ···· ·»· ·» ···· Φ···

Ν-[Μ-(7-nitro~2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)glycyl]-N-methylglycin;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- benzyL-4-acetylaminopiperidin;

ř

1-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-methylpiperazin-3,5-dion;

3- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2,3,5,6-tetrahydro-4H-l,2-oxazin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)anthranilové kyselina;

methylester kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4~tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)anthranilové ethylester kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)anthranilové;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yimethyl)oxazolidin-2-on;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperazin-3-on;

9» 9 9 9 9 · · 9» * · · ···* ··· η ο -η ···· · · · · · ··

3 * ·»·· 9 9 9·9 9 9

99·· · 9 9 ···· ·*· 99 «··· «9 91 —

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)pyrrol:

1,2,4-triazol;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3,5-dimethylpyrazol;

2- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

1-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)pyrazol;

1- (7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- ethylimidazol;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- methylimidazol;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-methylimidazol;

1- [1- (7^-nitro-2, 3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)imidazol-4-yl]octová kyselina;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-hydroxymethylimidazol;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5~ylmethyl)imidazol;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)indol-2-karboxylová kyselina;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)indo1-3-ylkarboxylová kyselina;

terc.butylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrocíiinoxalin-5-ylmethyl) indol-2-karboxylové;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetráhydrochinoxalin-5-ylmethyl)indol-3-yloctová kyselina;

ethylester kyseliny l-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-indol-3-yloctové;

• to *

222 • to · · * to toto ** ♦ ·· to***«φ·· to ·*· to 9 9 to ♦·· • toto· to · · ····* to · · ♦ · · ·«

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)pyrro1-2-karboxylová kyselina;

terc.butylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-pyrrol-2-karboxylová;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) pyrrol-3-karboxylová kyselina;

1-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)ethanfosfonová kyselina;

N- (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-Nbenzyloxykarbonylaminomethanfosfonová kyselina;

221

4* ΦΦΦ* 4* f| ·· φφ • · » · 4 4 * 4 · φ • ··· · · 4 * 4 ΦΦ · Φ Φ Φ φ « φφφ φ φ * · · 4 φ Φφφ ·♦· ··· ·Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

Ν-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) benzylurethan;

N-{7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)fenylurethan;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-Nfenylacetylaminomethanfosfonová kyselina;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-Nfenylacetylglycin;

3-acetyl-l-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- ylmethyl)pvrrol;

ethylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-pyrrol-3-karboxylová;

amid kyseliny N-methyl-N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)fenyloctové;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l.2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3acetoxypyrrolidin;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3hydroxypyrrolidin;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2.3.4.5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- oxo-3-fenylpiperidin;

N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- oxo-5-fenylpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

5-methylpyrrolidin-2-one;

4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin;

N~{2-[N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl) amino]ethyl}pyrrolidin-2-on;

N-(7-nitro)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- fenylpyrrolidin-2-on;

φ ·

219 • 9· •«« • ·«

I» ·

Ν-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -

4- (4-fluorbenzoyl)piperidin;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5- ylmethyl)-2-oxo-2-fenyloctvé;

amid kyseliny N-(7-brom-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-2-propylpentanové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-(4-methylfuran)-2-karboxylové;

amid kyseliny M-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)thio fen-3-karboxylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-imidazol-4-karboxylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochínoxalin-

5-ylmethyl)-3-(thien-3-yl)akrylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-vlmethyl)-2-fenylisobutanové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylme thyl)-1-fenylcyklopropankarboxylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-2-fenylpropionové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl) -2-f'enylglykolové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetráhydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-(3, 4-dimethoxyfenyl) octové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-(4-chlorfenyl)octové;

amid kyseliny N-(7-b.rom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylméthyl)-(3-chlorfenyl)octové;

• 9 9999 v · · · · * ··

9*9 9 9 9 99999

220 · 9*14 9*99999 * 9 9 · 9*99

9999 99* 9* 9*9» *·*9 amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-(2-chlorfenyl)octové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-(3-methylthiofen)-2-karboxylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-(5-methldthlofene)-2-karboxylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-(1 -methylpyrrol)-2-karboxylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)nikotinové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-(4-nitrofenyl)octové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetřahydrochinoxalin5-ylmethyl)-(3-nitrofenyl)octové;

amid kyseliny N- (7-brom-2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalm5-ylmethyl)-(2-nitrofenyl)octové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-(3,4-methylenedioxyfenyl)octové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-(3-fenyloxyfenyl)octové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)pikolinové;

7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylaminomethanfosfonová kyselina;

1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-l-on;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- oxo-l,2-dihydropyridin;

2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)imidazol-2,4,5-trikarboxylová kyselina;

P-benzyl-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)methanfosfinová kyselina;

P-methyl-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)methanfosfnová kyselina;

N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahyd.rochinoxalin-5-yl) karbamoylmethanfosfonová kyselina;

1,2,3-triazol-4,5-dikarboxylová kyselina;

dimethylester 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-1,2,3-triazol-4,5-dikarboxylové kyseliny;

amid kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxal.in-5-ylmethyl) -1, 2, 3-triazol-4-karboxylové;

amid kyseliny 1-(chlor-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)-l,2,3-triazol-4-karboxylové;

dimethylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-1,2,3-triazol-4, 5-dikarboxylové;

v · ·· toto to to «« • * * to to *

218

2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

1.2.4- triazol;

ethylester kyseliny 1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-1,2,4-triazol-5-karboxylové;

2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

1.2.3- triazol-4,5-dikarboxylová kyselina;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-y.lmethyl) 1,2, 4-triazol-5-karboxylová kyselina;

4- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrah'ydrochinoxalin-5-ylmethyl) 1,2, 4-triazol-3-karboxylová kyselina;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)1, 2, 4-triazol-3-karboxylová kyselina;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrachinoxalin-5-ylmethyl)-

2- ethyl-4-methylimidazol;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4- oxopy.rroiidin-2-karboxvlová kyselina;

N- (7-nít.ro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) 2-amino-5-brompyriinidin;

N- (7-nitro-2., 3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -

5- amino-2-methoxypyridin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-aminopyrimidin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- aminopvridin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmeťnyl)-

3- aminopyridin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- amino-4-methylpyrimidiri;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- amino-5-terc.butylisoxazol;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-amino-4,5-dikyanoimidazol;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-aminopyrídiniumbromid;

* *

217

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- aminopyridiniumbromid;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4- aminopyridiniumbromid;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetnylamino)ethanfosfonová kyselina;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-acetyl-(L)-alanin;

N-(7-nitro-2,3-diaxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-5-ylmethyl)-

4-fenylpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yImethyl)ř

4-hydroxymethylpiperidin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylinethyl) -

2- hydroxymethylpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -

4-(1-hydroxyethyl)piperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-methoxypiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxálin-5-ylmethyl)2-methylpiperidin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-methoxy-4-methylpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4.4- dimethoxypiperidin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(L)-serin;

216 ··· 44 <*· ··«4

4 · · ·*··· «4* 4 4 4 · 4 44 • 4 4 4 4 · · ·φ· *4

4 · · ·«44

4·· 444 ·4 4444 4444

Ν- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl}O-acetyl-(L)-serin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)azepin-2-on;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-2-on;

1.2.3.4- tetrahydroisochinolin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrocninoxalin-5-ylmethyl)2-aminobenzothiazol;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethylamino)cyklopropan-l-karboxylová kyselina;

N- (N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-N-methyl-(L)-alanin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) leucin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin~5-ylmethyl)(L)-threonin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- methyl~p-alanin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethýl)2-pikolylamin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- pikolylamin;

nitril kyseliny N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochino...xalin-5-ylmethyl)aminooctové;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-benzylidenpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-fenylpiperidin-4-karboxylát;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-karbamoylpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- methyl-β-alanin ;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4- fenyl-4-methoxykarbonylpiperidin;

«44*

4 4

4 4 * • · • f ·· ···4 • 4 · 4 4 4 4 4 • 4 · · · 4 4

4 · 4 4 440 »· • · · 4 44

44*4 «·4»

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)iminodioctová kyselina;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)propionové;

L-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)histidinamid;

D-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)histidinamid;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)jantarové;

«φ φφφφ φφ «φ φφ φφ • φ φ φφφφ φφφφ φφφφ · φ · φ ·Φ· φ φφφφ · ·· ··· φ φ ni 1 φφφφ · · φ

Z 11 ·····»♦ »φ φφφφ φφ φφ amid kyseliny Μ-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxaiin-5-ylmethyl)ftalové;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)glutarové;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-(2-diethylaminoethyl)amin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-me t hy1amin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-(1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrothien-3-yl)amin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo=l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-methvl-N-(2-hydroxyethyl)amin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-(3,4-methylendioxybenzyl)amin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-me thyl-N-methoxyamin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-isopropylamin;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)W-acetylethylendiamin;

cis-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl) amino]cyklohexan-l-karboxamid;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-methyltaurin·;

cis-3-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)amino]-cyklohexan-l-karboxylová kyselina;

3-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- ylmethyl) amino]-3-fenyl-propionová kyselina;

φφ φφφφ • φ • φφφ φφ φφ φφ «φ • φ φ φ φ φ * φ φφφφ

Φ ♦ φ 9 Φ φ φ Φφφφ ·

Φ φφφφ φφφ

212 ······♦ ·* ♦··· *· ·· cis-2-[Ν-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2, 3,4-tatrahydrochinoxalin-5ylmethyl) aminojcyklopentankarboxylová kyselina;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)pyrrolidin-2-on;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)~

4-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-2-on;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) N-(l-acetoxy~2-methyl-prop-2-yl)amin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethvl)N-cyklohexyl-N-methylamin;

cis-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5vlmethyl)amino]cyklohexan-l-karboxylová kyselina;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrachinoxalin-5-ylměthyl)-

2- aminoethanfosfonová kyselina;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)aminomethanfosfonová kyselina;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino-(3-methoxyfenyl)methanfosfonová kyselina;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- amino-propan-l-fosfonová kyselina;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethy.l)2-aminoethansulfonová kyselina;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-amino-2-fenylethankarboxylová kyselina.;

cis-2- [N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalm-5ylmethyl)amino]cyklopentan-l-karboxylová kyselina;

trans-2-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)aminocyklopropan-l-fosfonová kyselina;

213 ·♦ ·♦·· φφ ·· «φ φφ • φ φφφφ φφφφ φ φφφ · φ φ φ φ φφ • φφφφ Φφφφφφφ φ φφφφ φφφ • ΦΦ φ»φ φφ φφφφ φφ φφ

Ν- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) amino(3-pyridyl)methanfosfonová kyselina;

N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -

3-amino-l-karboxypropan-l-fosfonová kyselina;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylaminomethyl) tetraz.ol;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3,5-dimethylmorfolin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4,4-ethylendioxvpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- methylpiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4- hydroxypiperidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-hydroxymethylpyrrolidin;’

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin~5-ylmethyl)-

2- acetoxymethylpyrrolidin;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-hydroxy-pyrrolidin-2-karboxylová kyselina;

N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- hydroxypiperidin;

2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)-(L)-butanová kyselina;

methylester kyseliny 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)-(L)-butanové;

2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethylamino)isobutanová kyselina;

214 *· ·*«* *· ♦· ·· ·· • · · · · · · · »· · • ........ ·· · · * · * · ··· » · • ···· ··· ···«··* ·· ···· ·· ·· methylester kyseliny 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)isobutanové;

1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)propionové;

amid kyseliny 2-D-amino-3-karbamoyl-N-(7-nitro-2,3-dioxo-

1-(7-nitro~2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-(4-trifluormethyloxvfenyl)močovina;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)valerové;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)naftoové;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3,3-dimethylbutanové;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-(3-acetoxy)benzoové;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-methoxyoctové;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)Ν',N'-dimethylglycinamid; . .

amid kyseliny Ň-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3,4,5-trimethoxybenzoové;

amid kyseliny N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzové;

210 «* ···· ·* ·· ·· ·* • · 9 « · · · Φ φ φ · • ··· 9 · · · 9 9· · Φ 9 · Φ Φ ΦΦΦΦ · • 9 9 · 9 · · · *··» ·Φ9 *« ·9·* ·· ··

Ν-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)Ν'-acetylglycinamid;

Ν- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)Ν'-karbamoylglycinamid;

amid kyseliny 4-[N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)sulfamoyl]benzoové;

amid kyseliny 2-amino-3-methyl-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)butanové;

amid kyseliny 2-amino-3-hydroxy-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)butanové;

amid kyseliny 2-amino-4-karboxv-N-(7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3,4tetrahydróchinoxalin-5-ylmethyl)butanové;

N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)N-acetyltryptofanamid;

2-amino-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4^tetrahydrochinoxalin-5- ylmethyl)-L-serinamid;

2-amino-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetraaydrochinoxalin-5- ylmethyl)-D-serinamid;

amid kyseliny 2-L-amino-3-karbamoyl-N-(7-nitro-2,3-dioxo-

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-fenylmočovina;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-(2-karboxvethyl)močovina;

1- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- (2-methoxyfenyl)močovina;

I-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- (2-ethoxykarbonylethyl)močovina;

1-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-(4-methoxyfenyl)močovina;

1,2,3,4-tetrahydrochinolin;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

5-ylmethyl)methansulfonové;

amid kyseliny (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-N-methyl-2-fenyloctové;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)α-aminofosfonová kyselina;

*· ···· **,.”· ·**·· · ··· : Σ · · · ··.

« ***** ··*

209'*.....· ..........

1. 2,3-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalinylový derivát obec- ného vzorce I (D, kde jeden ze zbytků R_t a R₂ je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -CH (Rg)-alk-R₇ (Ia), -alk-CH (R_s) -R₇ (Ib), alk-N (R₈)-X-R₇ (1.0 , -alk-N* (Rg) (R?) -X-R- A’(Id), -alk-O-X-R₇(le) nebo -alk-S-X-R₇ (If),

R₃, R₄, a R₃ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

R_a je nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou substituovaná a/nebo nižší. alkanoylovou skupinou substituovaná amino skupina,

R₇ je atom vodíku; alifatický zbytek, cykloalifatický zbytek nebo heterocvkloalifatický zbytek; kyano skupina; acylová skupina odvozená od kyseliny uhličité nebo od poloesteru nebo poloamidu kyseliny uhličité, od kyseliny sírové nebo od alifatické nebo aromatické sulfonové -kyseliny nebo od kyseliny fosforečné nebo esteru kyseliny fosforečné; amino skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alifatickou skupinou nebo arylalifatickou skupinou a/nebo substituovaná alifatickou, arylalifatickou nebo aromatickou acylovou skupinou; nebo aromatický nebo heteroaromatický zbytek, ·· toto·· • » • toto· • · •

172 • to ·.* ·· toto to · · « to to* • to · ». · ·· • t · · · to · · · • · · to » · ·· ·»· · toto ··

R_g je atom vodíku; alifatický nebo arylalifatický zbytek; nebo acylová skupina odvozená od alifatické nebo arylalifatické karboxylová kyseliny nebo od alifatického nebo arylalifatického poloesteru kyseliny uhličité, nebo R- a R_sspolečně s X a atomem dusíku vázaným k ,R₆ a X tvoři nesubstituovanou nebo substituovanou monoazacykloalkylovou skupinu nebo diazacykloalkylovou skupinu, azoxacykloalkylovou skupinu, azathiacykloalkylovou skupinu nebo popřípadě oxidovaný thiacykloalkylový zbytek vázaný přes atom dusíku, nebo nesubstituovaný nebo substituovaný, popřípadě částečně hydrogenovaný arylový zbytek nebo heteroarylový zbytek,

Re, je alifatický nebo arylalifatický zbytek, nebo R_?, Rg a R« společně s X a atomem dusíku vázaným k R₃, R₉ a X tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný kvarterni heteroarylový zbytek vázaný přes kvarterni atom dusíku k A, což je anion protické kyseliny, aik je nižší alkylenová skupina, a

X (pokud společně s R₇ a Rg a atomem dusíku vázaným k R_s a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k R_g, R₉ a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je dvouvazný alifatický zbytek, cykloalifatický zbytek nebo arylalifatický zbytek nebo a přímá vazba, s výhradou, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R_T, R₃ a R₄ jsou atom vodíku a R₂ je skupina obecného vzorce Ib, kdy alk je methylenová skupina, Rg je jiný než amino skupina nebo R? je jiný než karboxylová skupina, s další podmínkou, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde Ri, R₃ a R.< jsou atom vodíku a R₂ je skupina obecného vzorce Ic, kdy alk je methylenová skupina, je skupina -N (R_g)-X-R? j iná než 1-imidazolylová skupina nebo kdy alk je ethylenová skupina, je skupina -N(R₈)-X-R₇ jiná než amino skupina, dipropylamino skupina, N-(2-fenylethyl)-N-propylammo skupina a Ν'- (2-chlorfenyl)piperazinová skupina, a ·♦ 4*

4 4 4 • · 4*

Φ • 444 • Φ

173 •44 φ φ konečně s podmínkou, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde Rj je skupina obecného vzorce Ic, jsou R₂ a R₃ nezávisle na ostatních atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina nebo trifluormethylová skupina a R₄ je atom vodíku, když alk je methylenová skupina, ethylidenová skupina nebo propylidenová skupina, je skupina -N(R_S)-X-R- jiná než pětičlenaý monoazaheteroarylový, diazaheteroarylový, triazaheteroarylový nebo tetraazaheteroarylový zbytek, který je vázaný přes atom dusíku a je popřípadě spojený s benzo skupinou a/nebo substituovaný alkylovou skupinou, která má až 6 atomů uhlíku nebo substituovaný v poloze ω skupinou vzorce -N(R_a)-R_b, kde R_a a R_b jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylalkylová skupina s nižší alkylovou skupinou nebo pyridylalkylová skupina s nižší alkylovou skupinou nebo společně s atomem dusíku, která je k nim vázaný tvoří -pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, N¹-nižší alkylpiperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo azepinovou skupinu;

nebo jejich soli.

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde jeden ze zbytků Ri a R₂ je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -CH(R_s)-alk-R₇ (Ia), -alk-CH(R₆) -R- (Ib), -alk-N (R_a)X-R₇ (Ic)., -alk-Ν'(R_e) (R₉)-X-R₇A' (Id), -alk-O-X-R- (le) nebo -alk-S-X-R- (If) ,

R₃, R₄ a R= jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

R_Ě je amino skupina, nižší alkylamino skupina, nižší alkanoylamino skupina, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a nižší alkanoylovou skupinu nebo dialkylamino skupina obsahující nižší alkylové skupiny,

174

4» 4444 44 4 4 • 4 • * • • 4 4 4 · 4 9 4 4 4 • 9 44 • ♦ · 4 • 4 4 • · 4 • • • 4 • 4 4 • 4 4 • 4 4·Φ4 • 4 • 4

R,· je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylovou skupinu nebo polyhalogen alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, tří až osmičlenná cykloalkylová skupina, karboxycykloalkyiová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxvkarbonylcykloalkylová skupina, aminocykloalkylová nebo ůionoalkylaminocykloalkylová skupina nebo dialkylaminocykloalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, pyrrolidinová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, karboxvpyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, karboxypiperidinová 'skupina, alkoxykarbonylpiperidinová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, morfolinová skupina nebo thiomorfolinová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu; fenylalkoxykarbonylová skupina .obsahující' nižší alkoxylovou skupinu, 'která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší . alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou;

karbamoylová skupina, kyano skupina, alkylové skupiny, 'alkoxykarbonylalkylkarbamoylová skupina skupino-u, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou alkylkarbamoylová skupina' obsahující nižší alkylovou skupinu, dialkylkarbamoylová skupina obsahující nižší • · ♦ ·

175 obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karbamoylalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-karbamoylalkyl-Nalkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, polyhalogenalkoxy skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, nitro skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, fenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou; . sulfo skupina, nižší alkansulfonylová skupina; benzylsulfonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou a/nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou; nesubstituovaná nebo dialkylamino skupinou obsahující nižší alkylové skupiny substituovaná haftalensulfonylová skupina, fosfono skupina, trialkylfosfono skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, amino skupina, nižší alkylamino skupina, dialkylamino skupina obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylamino skupina; fenylalkylamino skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, benzoylamino skupina nebo naftoylamino skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; ureido skupina, amidino skupina; fenylová skupina nebo naftylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, sulfaraoylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylamino. skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo • •4*

44 • 4 4 4 *' 4 44

Φ4Φ Φ φ • 4 « ·· 44 • 4 4

Φ 4

4 4 Φ

4'

4 4 4 44

176 trifluormethylovou skupinou; furylová skupina, nižší alkylfurylová skupina, thienylová skupina, imidazoiylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolinylová skupina (dihydrooxazolylová skupina), karboxyalkyl(oxo)ozazolinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, thiazolylová skupina, thiazolinylová skupina (dihydrothiazolylová skupina), karboxyalkylthiazolylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu,, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, indolylová skupina, chinolinylová skupina, benzazepinylová skupina nebo karboxyalkyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,

R₈ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkanovloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou a nižší . alkylovou skupinu, polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyaikylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a . nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylové skupiny a nižší alkylovou skupinu, polyhalogenalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu; fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, nižší alkylendioxy skupinou, nižší alkylidendioxy skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, • · 9 99 9 · « * 949 • 9

9

9 9

9

9 9 • 9

177 nižší alkanoylovou skupinou, atomem trifluormethylovou nižší alkenoylová obsahující nižší halogenu skupinou; nižší alkanoylová skupina; fenylalkanoylová která • 999 ♦ 99 ·' ·99 • 99 99 • ·9

9999 a/nebo nebo skupinu, ia nižší skupina, skupina je skupinou, skupinou, skupinou, skupinou, skupinou, skupinou;

alkoxykarbonylová skupinu, která je alkvlovou nižší nižší nižší nižší alkoxylovou skupinou, alkylidendioxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší atomem halogenu a/nebo alkoxykarbonylová skupina, skupina obsahující nesubstituovaná nebo nižší alkylovou alkylendioxy hydroxylovou karboxylovou alkanoylovou trifluormethylovou nebo fenylnižši alkoxylovou substituovaná nižší alkylendioxv hydroxylovou karboxylovou sKupmou, skupinou, skupinou, mzsi skupinou, skupinou, skupinou, nižší kylidendioxy nižší alkoxykarbonylovou karbamoylovou nižší alkoxy al!s kupinou, alkanoylovou trifluormethylovou skupinou, atomem nebo skupinou, skupinou, halogenu nižší a/nebo dusíku vázaným k R_s a imidazoildinovou

Rg a R₈, společně s X a atomem pyrrolidinovou ' skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, piperidinovou morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou -skupinu, novou skupinu, homopiperidinovou skupinu azabicyklononylovou substituovaná nižší tvoři έ kup i nu, skupinu, piperazinebo Ιhomopiperidinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo alkylovou skupinou, hydroxyalkýlovou nižší alkylovou skupinu, fenylalkylovou obsahující nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou karboxylovou skupinou, nesubstituovanou nebo skupinou obsahující tuovanou nebo substituovanou nesubstis kupinou skupinou, skupinou, dialkylamino nižší alkanoylamino fosfono skupinou, skupinou, skupiny, skupinou, obsahující-nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou substituovanou fenylkarbamoylovou skupinou obsahující nižší alkylové skupinou, 2-oxoimidazolidino trialkylfosfono skupinou tetrazolylovou skupinou, nesubstituovanou nebo ·· ·«·« • * • ···

178 «· *· «· ·· • · · · t »a « • · · ·· · • · ♦ ♦ * · · ·♦· 99 • » · * ««« ··· ·*· ·» «··* · »· substituovanou benzoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, oxo a/nebo nižší alkoxy skupinou; popřípadě částečně hydrogenovanou pyrrolylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a/nebo nižší alkanoylovou skupinou; furylovou skupinou; thienylovou skupinou; imidazolylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu a/nebo nižší alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu; popřípadě částečně hydrogenovanou thiazolylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou obsahující alkoxykarbonylalkylovou alkoxylovou skupinu nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou nižší nižší karboxyalkylovou skupinu obsahuj icí alkylovou alkylovou a/nebo mzsi skupinu;

skupinou substituovanou pyrazolylovou skupinou; triazolvlovou skupinou; nesubstituovanou nebo oxosubstituovanou, popřípadě částečně hydrogenovanou pyridinylovou skupinou; nesubstituovanou nebo oxosubstituovanou, popřípadě částečně hydrogenovanou pydmidinylovou skupinou; pyrazinvlovou skupinou; indolylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylalkvlovou skupinou .obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu a/nebo nitro skupinou; benzofuranylovou skupinou; nesubstituovanou nebo nitrosubstituovanou benzimidazolylovou skupinou; tetrahydrochinolinylovou skupinou; nesubstituovanou nebo oxosubstituovanou tetrahydroisochinolinylovou skupinou; tetrahydrobenzazepinylovou skupinou; nebo fenylovou skupinou, cyklohexadienylovou skupinou, naftylovou skupinou nebo tetrahydronaftylovou *1 ·

4

Φ · •

··♦·

V · ·· • <

• * • · • · ··

Φ «»··

179 *

• A* • 4 · • · ·»4 ί· •

4· · • * *4 skupinou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou;

Rg je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, nebo fenylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo R₇, Rs a R_e, společně s X a atomem dusíku vázaným k Rg, R_y a X, tvoři pyridiniový zbytek, který je nesubstítuovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, amino skupinou, alkyloamino skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a A' je anion hydrohalogenkyseliny, nižší alkansulfonové kyseliny nebo nesubstituované nebo nižší alkylovou skupinou nebo halogenem substituované benzensulfonové kyseliny, álk je nižší alkylenová skupina, a

X (pokud společně s R₇ a R? a 'atomem dusíku vázaným k R_s a X nebo společně s atomem dusíku vázanými k Rg, R₉ a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je nižší alkylenová . skupina, nižší alkylidenová skupina, nižší alkenylenová skupina, oxoalkvlenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu obsahující karbonylovou skupinu, oxoalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, dioxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, oxoalkenylenová skupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu, hydroxyal.kylidenová skupina 'obsahující nižší alkylidenovou skupinu, oxo(hydroxy)alkylenová skupina obsahující 'nižší alkylenovou skupinu, aminoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, aminoalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, karboxyalkylenová skupina obsahující o « ··· nižší alkylenovou skupinu, karboxyalkylidenová skupina toto ♦ ··» • · • · to ·

180 obsahující nižší alkylidenovou skupinu, karbamoylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkyledenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylenovou skupinu, ω-aza-a-oxoalkylenová alkvlenovou skuoinu nebo ω-aza-askupinu, skupina, skupinou, skupinou, skupinou, skupinou, skupinou, skupinou nižší nebo nižší nesubstituovaná nebo nižší alkenvlenovou i cykloalkylidenová nižší alkylovou alkylendioxy hydroxylovou karboxylovou alkanoylovou nižší alkoxylovou skupinou, alkylidendioxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší ' atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující alkylidenovou skupinu nebo fenylalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, nebo jejich soli.

3. Sloučenina obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků tú a R₂je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -alkCH(Rg)-R₇ (Ib) , -alk~N(R_g)-X-R₇ (Ic) , -alk-X-R₇ (Ie) nebo alk-S-X-R- (If),

R₆ je amino skupina, nižší alkylamino skupina, nižší .alkanoylamino skupina, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující ‘nižší alkylovou skupinu a·· nižší alkanoyl-ovou skupinu nebo dialkylamino skupina obsahující nižší alkylové skupiny,

R₇ je karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina;

fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou ·» ··*· ··

181 skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; karbamoylová skupina; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná i skupinou, nižší alkoxy atomem halogenu, nitro nižší alkoxykarbonylovou fenyloxy fos fono nebo substituovaná nižší hydroxylovou karboxylovou fenylovou alkylovou skupinou, skupinou, skupinou, skupinou;

dialkylfosfono skupinou, skupinou, skupinou, skupinou a/nebo trifluormethylovou skupina, monoalkylfosfono skupina, nebo trialkylfosfono skupina obsahující nižší skupina alkylovou skupinu nebo tetrazolylová skupina, % je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₃ a X, tvoří pyrrolidinylenovou skupinu, piperidinylenovou skupinu nebo piperazinylenovou skupinu, alk je nižší alkvlenová skupina, a

X je nižší alkylenová skupina, oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu obsahující karbonylovou skupinu, nižší alkvlidenová skupina, aminoalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, karboxyalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylidenovou skupinu, karbamoylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu nebo, se 'skupinou N(R₃), ω-aza-a-oxoalkylenová skupina .obsahující nižší alkylenovou skupinu nebo ω-aza-aoxoalkenylenová skupina obsahující nižší alkenylenovou skupinu vázaná přes α-atom uhlíku; fenylalkylidenová skupina obsahující nižší alkylidenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo ve vzorci Ic, společně s Rg a atomem dusíku vázaným k R_a a X, tvoří

182 pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu, nebo jejich soli.

4. Sloučenina obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a R₂je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -alkN(R₈)-X-R₇ (Ic),

R₃, R._; a R5 jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina atom halogenu, kyano skupina nebo nitro skupina,

R₇ je a fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo tři až osmičlenná cykloalkylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou substituovanou fenylalkoxykarbonylovou skupinou obsahující nižší alkoxylovou skupinu, karbamoylovou skupinou, nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, nitro karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, tri fluorfenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo methylovou skupinou substituovanou fenylkarbamoylovou skupinou, kyano skupinou, nitro skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, nebo je nižší alkylová skupina, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkýlaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové -skupiny, alkanoylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu; polyhalogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou e· ···· « ·· • 0 0 · * • V 0

0·

183 »·0 skupinu, lovou skupinu a alkylová skupina nižší alkvlovou obsahuj ící nižší alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, obsahuj íci skupinu, alkoxylové nižší alkoxyhydroxyalkoxynižší alkoxylovou skupinu a alkoxyalkoxyalkylová skupina skupina a nižší alkylovou skupinu nebo polyhalogenalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, alk je nižší alkylenová skupina, a

X je oxoalkylenová skupina obsahující nižší alkylenovou skupinu, nebo jejich soli.

5. Sloučenina obecného vzorce I, .kde jeden ze zbytků R-, a R₂je skupina R₅ a druhý je skupina obecného vzorce -CH(R₆)alk-R- (Ia), -alk-CH (R_s) -R₇ (lb) , -alk-N (R_s)-X-R₇ (Ic), - alk-N⁺ (Rfl) (R9) -X-R7A^_ (Id) , -alk-O-X-R- (Ie) nebo -alk-S-X-R7 (if),

R3, . R₄ a R₅ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, který má atomové číslo do 35, trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

R_e je amino skupina, alkylamino obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylamino skupina obsahující 1 . až 4 atomy uhlíku, Nalkyl-N-alkanovlamino skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkanoylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R- je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, hvdroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina, přičemž alkoxylová skupina ···· *· 99 to* *· •toto · · to · · · · · • · ·· * · · · *··

10/1 · ··*· ······· 10 4 · ··*» ···

9999 999 ·· to*·* ·· ·· obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, tří až šestičlenná cykloalkylová skupina, tří až šestičlenná karboxycykloalkylová skupina, tři až šestičlenná aminocykloalkylová skupina, pyrrolidinová skupina, karboxypyrrolidinová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, piperidinová skupina, karboxypiperidinová skupina, ' morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, přičemž alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylová skupina, přičemž alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kvano skupina, alkylkarbamoylová skupina obsahující i až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonvlkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylalkylkarbamoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-karbamoylalkyl-Nalkylkarbamoylová skupina, přičemž první i druhá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, N-karboKvalkyl-Nalkylkarbamoylová skupina, přičemž obě alkylové skupiny obsahují 1 až. 4 atomy uhlíku, karbamoylalkylkarbamoylová skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo karboxylovou skupinou substituovaná fenylalkylkarbamoylová skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až. 4 atomy uhlíku; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitro skupinou, potyhalogenalkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenyloxv skupinou a/nebo alkoxykarbonylovou skupinou, kde alkoxy skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; sulfo skupina, alkansulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzylsulfonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující' 1 a'Ž' 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo karboxylovou skupinou; nesubsutuovaná nebo dialkylamino skupinou, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná naftalensultonylová skupina, «V

185 fžosfono skupina, amino skupina, alkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, clialkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylamino dialkyiamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylamino skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylamino skupina, naftoylamino skupina, ureido skupina, amidino skupina; fenylová skupina nebo naftylová skupina, které jsou nesubstituované nebo substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylidendioxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,, alkanoyloxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; furylová skupina, alkylfuryllová skupina, kde alkylová skupina obsahuje i až 4 atomy uhlíku.

thienylová skupina, imidazolylová skupina, (oxo)oxazolinylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolinylová skupina (dihydrothiazolylová skupina), karboxyalkylthiazolylová skupina, kde alkylová· skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, indolylová skupina, chinolinylová skupina, benzazepinylová skupina nebo karboxyalkyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinylová skupina, kde alkylová skupina obsahuje. 1 až 4 atomy uhlíku,

R_g je- atom- vodíku, -alkylová .skupina .obsahující -1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyalkylová, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina

186 *4 · ·Φ · 44 4«*· ·· • « φ 4 4 4 4444»

Φ Φ Φ Φ 4 · · 9 9 Λ φ * 4 4 · · Φ 44444 · φ · φ Φ * φ

4444 ΦΦΦ «φ Φ44« 4Φ Φ· obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylalkylová skupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až' 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylová skupina, fenylalkanoylová skupina, kde alkanoylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy •uhlíku, alkoxykarbonvlová skupina, kde alkoxylové skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxykarbonylová skupina, kde alkoxylové skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R- a Rs, společně s X a atomem dusíku vázaným k Ra a X, tvoří pyrrolidmovou skupinu, karboxypyrrolidinovou skupinu, hydroxvpyrrolidinovou skupinu, hydroxyalkylpyrrolidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo dioxopyrrolidinovou skupinu, alkyl(oxo)pyrrolidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkvl(oxo)pyrrolidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, karboxv (oxo)pyrrolidinovou skupinu, 2-oxoimidazolidinovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, piperidinovou skupinu, alkvlpiperidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylpiperidinovou skupinu, kde alkylová skupina ’ obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, karboxypiperidinovou skupinu, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, fenylkarbamoylpiperidinovou skupinu, oxopiperidinovou skupinu, dioxopiperidinovou skupinu, oxo(fenylalkyl)piperidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje.1 až 4 atomy uhlíku, oxo(fenyl)piperidinovou skupinu, hydroxypiperidinovou skupinu, hydroxy(fenylalkyl)piperidinovou skupinu, kde alkylová- skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, karboxv(hydroxy)piperidinovou skupinu, dialkylaminopiperidinovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyiaminopiperidinovou skupinu, kde alkanoylová skupina obsahuje 1 až- 4 atomy uhlíku, alkanoylamino(fenylalkyl)piperidinovou skupinu, kde alkanoylová skupina φ *· tl«t ·· ·· • · · φ · · φ «φφφ φ φ φ » φ · ··· φ φφ» φ φ · · φ · φ φ ί Ο 'J · φφφ» · · ·

10/ ΦΦΦΦΦΦ· φφ ι··> φφ »· obsahuje I až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylamino(fenyl)piperidino skupinu, kde alkanoylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, fenvlpiperidinovou skupinu, alkoxypiperidinovou skupinu, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylpiperidinovou skupinu, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dialkoxypiperidinovou skupinu, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dialkoxy(fenylalkyl)piperidinovou skupinu, kde alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxypiperidinovou skupinu, kde alkylenová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, hydróxyalkylpiperidino skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo halogenovanou benzoylpiperidinovou skupinu, alkanoylpiperidino skupinu obsahující v alkanovlové části 1 až 4 atomy uhlíku, oxoimidazolidinopipe.ridinovou skupinu, homopiperidinovou skupinu, oxohomopiperidinovou skupinu, azabicyklononylovou skupinu, piperazinovou skupinu, alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, oxopiperazinovou skupinu, dioxopiperazinovou skupinu, nesubstituovanou nebo alkoxylovanou fenvlpiperazino skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinovou skupinu, -dialkylmorfolinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, tniomorfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, cyklohexa-1,3-dien-5ylovou skupinu, hydroxyfenvlovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyfenylovou skupinu, jako je 3-karboxyfenylová skupina, halogenfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, bistrifluormethylfenylovou skupinu, naftylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu, nitrobenzimidazolylovou skupino, tetrahydrochinolinylovou skupinu, nesubstituovanou nebo oxo skupinou substituovanou tetrahydroiso188 chinolinylovou skupinu, skupinu nebo t e t r a h y d r o b e n z a z e p i n y 1 o v o u

R₉ je nižší alkylová skupina, nebo

R₇, Rg a Rg, společně s X a atomem dusíku vázaným k Ra, R? a X, tvoři pyridiniový zbytek, který je nesubstituovaný nebo substituovaný amino skupinou, alkylamino skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupinou, přičemž obě alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, s A' skupinou, která je aniontem hydrohalogenkyseliny, alk je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylidenová skupina.obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

X (pokud společně s R₇ a R_? a atomem dusíku vázaným k R_s a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k R_g, R₅ a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylidenová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku obsahující karbonylovou skupinu, dioxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku obsahující oxalo skupinu, oxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxo(hvdroxy)lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkyenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylenová skupina obsahuje! v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylidenová skupina obsahuje! v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující- v alkoxylové části 1 až . 4 atomy uhlíku a v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, ω-aza-cc-oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy •

189 ···· ♦* ·· • v · ·· ··· · ·· • φ · · · · ····· • φ · « · ·· » φ » «· · ····* ·· uhlíku nebo ω-aza-a-oxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tři až sedmičlenná cykloalkylidenová skupina nebo nesubstituovaná nebo atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylenová skupina obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli.

6. Sloučenina podie kteréhokoli z nároků 1 až 5, ve které

R/ je skupina obecného vzorce -CH (R.J-alk-R? (Ia), -alk-CH(R₆)R₇ (Ib), -alk-N(Rg) -X-R₇ ' (Ic) , -alk-N⁺ (Rg) (R₉) -X-R₇A’ (Id),

-alk-O-X-R- (Ie) nebo -alk-S-X-R? (If) a R₂ je skupina R₅, ve které R₃, Ra, R₅, Rg, R-, Rg, R₅, alk a X jsou definovány v nárocích 1 až 5, nebo jejich soli.

7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které

Ri je skupina obecného vzorce -CH (R_s)-alk-R- -(Ia), -alk-CH(R_s)~ R₇ (Ib), -alk-N(Rg)-X-R? (Ic) nebo -alk-N^Rg) (R₃)-X-R₇A' (Id) a R₂ je skupina R,,

R₃, R₄ a R= jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 .až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, která atomové číslo do 35 včetně, trifluormethylová skupina, kyano skupina nebo nitro skupina,

Rg je amino skupina, alkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkánoylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkyl-N-alkanoylamino skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkanoylové Části 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamino skupina obsahující v obou alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku,

R? je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tří až šestičlenná cykloalkylová skupina, karboxylové' skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy

Φ· ΦΦΦΦ V» ΦΦ ·· ·· φφφ · · φ · * * φ · • ·· φ φ φ · · «* _ηΓ,Λ · ΦΦ·· Φ · · ΦΦ φ Φ

U · φ·φ· <·φφ • •φφ φφφ ·· φφ·· ·· ·♦ uhlíku, fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, fenylkarbamoylová skupina, alkansulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, amino skupina, morfolinová skupina, benzoylamino skupina; fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem 'halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; furvlová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolinylová skupina (dihydrothiazolylová skupina), karboxyalkylthiazolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo pyridylová skupina,

R₈ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxvalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenvlalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo pyridylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R- a R₅, společně s X a atomem dusíku vázaným k R₅ a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, karboxypyrrolidinovou skupinu, hydroxypyrrolidinovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, například tetrahydrothiazol-l-ylovou skupinu, piperidinovou skupinu, alkylpiperidinovou skupinu obsahující -v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylpiperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxypiperidinovou skupinu, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylkarbamoylpiperidinovou skupinu, oxopiperidinovou skupinu, dialkylaminopiperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylpiperidinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, homopiperidinovou skupinu,

191

ΦΦ Φ·Φ· ·· φφ ·· *♦ · · V · · Φ Φ · · φ φφφ · · · · · φφ • · » φ · φ · · · φ φ · • φ · · φ φφφ φφφφφφφ φ* φφφφ φφ φφ azabicyklononylovou skupinu, piperazinovou skupinu, alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkvlové části 1 až 4 atomy uhlíku; nesubstituovanou nebo alkoxylovanou fenylpiperazinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, cyklohexa-1,3-díen-5-ylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyfenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, nitrobenzimidazolylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, jako je 1,2,3,4-tetrahydrochin-l-oliň-l-ylovou skupinu, nebo nesubstituovanou nebo oxo-substituovanou tetrahyd.roisochinolinylovou skupinu,

Rg je nižší alkylová skupina, nebo

R₇, R₈ a Rg, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_s, R₉ a X, tvoří nesubstituovanou nebo amino skupinou substituovanou pyridiniovou skupinu, kde A' je anion hydrohalogenkyseliny, alk je alkyl(id)enová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, a

X (pokud společně s R₇ a R₈ a atomem dusíku vázaným k R_e a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k R_a, R« a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkyl-idenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku obsahující karbonylovou skupinu, oxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové. čás.ti 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, ω-aza-a-oxoalkylenová skupina obsahující v alkylenová části 1 až 4 atomy uhlíku nebo ω-aza-a4*· ·♦ ···« • « · • · ·»

192 oxoalkenylenová skupina obsahující v alkenylenová části 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná nebo halogem a/nebo trifluormethylovou skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli.

8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které

R-, je skupina obecného vzorce -CH (Rg)-alk-R? (Ia), -alk-CH(R_g)~

R₇ (lb), -alk-N(R?)-X-R₇ (Ic) nebo -alk-N* (R_e) (R_g)-X-R-A’ (Id) a R₂ je skupina R₅,

R₃ a R₄ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, který atomové'číslo do včetně nebo nitro skupina,

R₅ je atom vodíku,

R₇ je atom vodíku, alkylová skupina, polvhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tří až šestičlenná cykloal. kýlová skupina, tří až šestičlenná azoxacykloalkylová skupina, karboxylová skupina, alkoxvkarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; fenylová skupina, která, je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxy halogenu skupina, skupina) , v alkylové alkylthiazollylová až 4 atomy uhlíku a skupinou obsahující 1 až 4 a/nebo trifluormethylovou thiazolinvlová skupina kárboxyalkylthiazolylová části 1 až 4 atomy uhlíku skupina obsahující v alkylové části 1 atomy uhlíku, atomem skupinou; furylová (dihydrothiazolylová skupina obsahující nebo alkoxykarbonylv alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

R_a je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až -4-· atomy· uhlíku nebo pyridyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R-7 a R₈,. společně s X a atomem dusíku vázaným k R_s a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, karboxypipe193 ridínovou skupinu, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, oxopiperidinovou skupinu, homopiperidinovou skupinu, azabicyklononylovou skupinu, piperazinovou skupinu, alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo alkoxylovanou fenylpiperazínovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu,

Rs je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R-, R_s a Rg, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_s, R₉ a X, tvoří nesubstituovanou nebo amino skupinou substituovanou pyridinlovou skupinu, kde A' je anion hydrohalogenkyseliny, alk je alkyl. (id) enová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

X (pokud společně s R₇ a R_s a atomem dusíku vázaným k R₈ a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k R_e, R₉ a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systému) je přímá vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoalkvlenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku obsahující karbonylovou skupinu, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná nebo halogenem a/nebo trifluormetnylovou skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli,

9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které

Ri je· skupina obecného vzorce -alk-CH (Re) -R₇ (Ib)p -alk-N (Rg)-X—

R_s (Ic), -alk-O-X₂-R₇ (Ie) nebo -alk-S-X₂-R₇ (If) ,

R₂ je atom vodíku,

99

9 9 9

9 99

194

999 99 9

9 9 9 9 9

R₃ a jsou nezávisle atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně nebo nitro skupina,

R_e je amino skupina, r₇ je karboxylová skupina, fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; fenylkarbamoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně, nitro skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v. alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, fenyloxy skupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou; nebo tetrazolylová skupina,

R_a je atom vodíku nebo, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_a a X, tvoří piperidinylenový zbytek, alk je methylenová skupina,

X je alkylidenová skupina nebo, ve vzorci Ic, je karbonylová skupina, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylidenová skupina obsahující v aikyiidenové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo, se skupinou N(R_S) , ω-aza-a-oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku vázaná přes α-uhlíkový atom nebo, společně s R_s a atomem dusíku vázaným k R_s, a X, tvoři piperidinylenový zbytek, nebo jejich soli.

10. Sloučenina obecného vzorce I podle'nároku 1, ve které

Ri je skupina obecného vzorce -CH (R_Ě)-alk-R? (la) , -alk-CH (Rg)R₇ (Ib) , -alk-N(R_e)-X-R₇ (lc) nebo -alk-IŤ (R₈) (R₉) ~X-R₇A’ (Id) a R₂ je skupina R₅, toto • · to · • to • to to* to • to to*·· • ··· ·· ·· ·· • · · · to * • · · ·«.

• to ·· · to * « to · · ···· toto toto

R₃ a R₄ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně nebo nitro skupina,

R, je atom vodíku,

R₇ je atom vodíku, alkylová skupina, polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tří až šestičlenná cykloalkylová skupina, tři až šestičlenná azoxacykloalkvlová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy ’ uhlíku, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou; furylová skupina, thiazolinylová skupina (dihydrothiazolvlová skupina), karboxyalkylthiazolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až- 4 atomy uhlíku a alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo pyrídylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R₇ a R_g, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_g a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, karboxypiperidinovou skupinu, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu obsahující alkoxylové Části 1 až 4 atomy uhlíku, oxopiperidinovou skupinu, homopiperidinovou skupinu, azabicyklononylovou skupinu, piperazinovou skupinu, alkylpipe. razinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstítuovanou- nebo alkoxylovanou .fenylpiperazinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, alk 'je alkyl(id)enová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, a • · φ · « · «·

196 • · · • · • φ·· φ φ ·· φφφφ

X (pokud společně s R₇ a Rg a atomem dusíku vázaným k R_e a X nebo společně s atomem dusíku vázaným k R_s, Rg a X, netvoří část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkylídenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoalkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku obsahující karbonylovou skupinu, oxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, amino- alkylídenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylidenová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, ω-aza-a-oxoalkylenová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku nebo ω-aza-a-oxoalkenylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nesubstituovaná nebo halogenem a/nebo trifluormethyllovou skupinou substituovaná fenylalkylidenová skupina obsahující v alkylidenové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich soli.

11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které

Ri je skupina obecného vzorce -alk-N(R_s) -X-R₇ (Ic) ,

R₂ je atom vodíku,

R₃ a R_q jsou nezávisle atom halogenu, který má atomové číslo do včetně nebo nitro skupina,

R₆ je amino skupina,

R₇ je karboxylová skupina,

R₈ je atom vodíku nebo, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_s a X, tvoří piperidinylenový zbytek, alk je methylenová skupina a

199 v 9 a

• ·

9 ·· ·

9

9*

197 •999·· •9 9 • a 9·

9« • « a

99 · • 9 «

X je alkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo, se skupinou

N(R_S) , tvoří ω-aza-a-oxoalkylenovou skupinu až 5 atomů uhlíku, obsahující 3 atom nebo, společně tvoří piperidinylenový zbytek, vázanou přes cc-uhlikový s Rg a atomem dusíku vázaným k Rg a X, nebo jejich soli.

12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku

Ri

R₂,

R₃, R,i a R₅ jsou nezávisle atom obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomové číslo do 35 včetně, alkylová skupina atom halogenu, který má kyanoskupina nebo nitro

R₇ skupina, vodíku, skupina, furvlová skupina, thienylová skupina která je nesubstituovaná nebo skupinou obsahující 1 až 4 atomy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou části jé fenylová nebo pyridylová skupina, substituovaná alkylovou uhlíku, alkoxy skupinou skupinou, v alkoxylové kyano, nitro, skupinou, až 4 skupinou uhlíku, trifluoratomy a/nebo halogenu je tří akylová skupina obsahující 1 atomem nebo až osmičlenná karboxylovou obsahuj ící karbamoyl,. methylovou cykloalkylová skupina, atomů uhlíku, aminoalkýlová skupina obsahující 1 až 4 uhlíku nebo polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 atomy uhlíku, až 7 atomy až 4

R_s je atom vodíku, alk je methylenová skupina, a

X je karbonylová skupina, nebo jejich soli.

13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které },

198 ·* *99® » · ·Η

9« *

• 9 • · · * 9

9 9* til··® ··

9« 9 9 • 9 • 9 • 9 9 9 » 9 9 * • 9 · ♦ 9 9 • 9 • · • 9 999 9 9 ««

R₂ js skupina Rj a R_L je skupina obecného vzorce -alk-N(R₀) -XR₇ (Ic) nebo -alk-N' (R₀) (R₉) -X-R₇A (Id),

R₃ a Ri jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, který má atomové číslo do 35 včetně·, nebo nitro skupina,

R_s je atom vodíku,

R₇ je tříčlenná až šestičlenná cvkloalkylová skupina, morfolinová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové částí 1 až 4 atomy uhlíku, thiazolinvlová skupina (dihvdrothiazolylová skupina) nebo alkoxykarbonylalkylthiazolylová skupina obsahující v alko-

xvlové části 1 až 4 atomy uhlíku a atomy uhlíku, v alkylové části 1 až 4 R_e je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Ry a R₀, společně s X a atomem· dusíku vázaným k R₀ a X, tvoří

pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, karboxypiperidinovou skupinu, alkoxykarbonylpiperidinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, oxopiperidinovou skupinu nebo homopiperidinovou skupinu, alk je methylenová skupina,

X (pokud společně s R? a Rg a atomem dusíku vázaným k R₀ a X netvoři část jednoho ze zmíněných cyklických systémů) je přímá vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, aminoalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxyalkylidenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo j ej ich soli.

14. 2,3-Dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinoxalinylový derivát obecného vzorce I ·· ·« • · · · • · ·· • ·♦♦· · • to · ·· v

•i

199

···· ·· ·· • to • • ' · • · • ·♦· • · • • • 9 • to to • 9 • · • • ••to * *· ♦ *·*

0).

kde

R_t je skupina vzorce -alk-N(Rg) -X-R₇ (Ic),

R₂ a R₄ jsou atom vodíku,

R₃ je atom halogenu nebo nitro skupina, alk je methylenová skupina a buď

R₇ je benzylová skupina, furylová skupina, skupina, thienylmethylová skupina, thiazolylová skupina, dihydrothiazolylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, pyridylová skupina, N-alkylimidazolylová·skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo karboxylová skupina,

X je karbonylová skupina, nižší' alkylidenová skupina nebo přímá vazba a Rg je atom vodíku, nebo

R₇ a Ra, společně s X a atomem dusíku vázaným k R_a a X, tvoří pyrrolidinovou skupinu, oxopiperídinovou skupinu nebo karboxypiperidinovou skupinu, nebo jejich soli.

15. N-(7-Brom-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmeth- yl)glycin;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethvl)-βalanin;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(L)-glutamiová kyselina;

200 • · v > « _vv • · 0 · · · * 0 0 0 0 • · · · 0 * · 0 · »· • 0 0 · · 0 · 00*0 0 • 00*0 000 • 001 0S· 00 0000 00 ··

N- (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) (L)-fenylalanin;

α-N-(7-brom-2,3-dioxo-l·,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-(L)-lysin;

ethylester kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-2-karboxylové;

ethylester kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-4-karboxylové;

ethylester kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro~ chinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-3-karboxylové;

7-brom-5- (5-nitrobenzoimidazol-l-ylmethyl) -1, 4-di’nydrochinoxalin-2,3-dion;

7-brom-5-(6-nitro-benzoimidazol-l-ylmethyl)-1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion;

N-(7-brom-2, 3-dioxo-3-nitro-l,2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-4-dimethylaminopiperidin;

N-(7-brom-2,3~dioxo-8-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-1,2,3, 4-tetrahydrocninolín;

N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-l,2,3, 4-tetrahydročhinoxalin-5ylmethyl)-β-alanin;

α-N- (7-brom-2,3-d.ioxo-8-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-(L)-lysin;

N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethy-1) - (L)-fenylalanin;

N- (7-br.om-2, 3-dioxo-8-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl). glycin;

ethylester kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidinkarboxylové;

201 ·· ··*· ·· ·♦ ·· ·♦ • * · · · · · · · ♦ ♦ • · ·· · · · * ··· • · 9 · · · · ·♦· · · • ·«·· ♦ · · ······· ·* ···· ·· ·* ethylester kyseliny N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) piperidin-4-karboxylové;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)β-alanin;

a-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) - (D) -lysin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)glycin;

N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetra.hydrochinoxalin-5-ylmethy.l) (L)-glutamová kyselina;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(L)-fenylalanin;

a-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-(L)-lysin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylmethyl)β-alanin;

a-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylmethyl)-(L)-lysin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylmethyl)(L)-fenylalanin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylmethyl)(L)-glutamová kyselina;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrcchinoxalin-5-ylmethyl)glycin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylmethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina;

• to totototo toto toto toto ·· • 99 9 · · · to · ·· • •«to » to · to··· to to « to » to ♦ ««« to·

O n -) · · · · · » ··

ZUZ ·«···· ·· ···· ·· ·* ethylester kyseliny N-(2,3-dioxo-7-nítro~l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-ylmethyl)-piperidin-4-karboxylové;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-4-karboxylové kyselina;

fenylamid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-4-karboxylové;

N-(7-brom-2,3-dioxo-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl) piperidin-4-karboxylová kyselina;

N-{2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-4-karboxylové. kyselina;

N- (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxal’in-5-ylmethyl) piperidin-2-karboxylové kyselina;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin-3-karboxylové kyselina;

fenylamid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-piperidin-3-karboxylové;

fenylamid kyseliny N-(7-brom-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-piperidin-2-karboxylové;

5-amínomethyl-7-brom-2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin;

ethylester kyseliny 3- [ (7-brom-2, 3-dio’xo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -karbamoyljakrylové;

kyselina 3- [ (7-brom-2, 3-dioxo-l, 2,3,4-te.trahydrochinoxalin-5ylmethyl) -karbamoyl.J akrylová;

fenylamid kyseliny' 3- [ (7-brom-2', 3-dioxo-l,2, 3, 4-tétráhýdróchinoxalin-5-ylmethyl) karbamoyljakrylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-2-(3-fenylureido)octové;

• · · · · · * « • Φ • · · ·

203 • Φ ·· • · φ φ • ♦ · · φ φ φ · · φ · ·« φφ terc.butylester kyseliny {[(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -karbamoyljmethyljkarbamové;

benzylester kyseliny {[ (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) karbamoyl]methyl)karbamové;

7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethoxyoctová kyselina;

7-brom-2,3-dioxo-5-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin;

ethylester kyseliny 7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethoxyoctové;

amid kyseliny(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrachinoxalin-5ylmethoxy)-N-fehvloctové;

ethylester kyseliny 7-brom-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylsulfanyloctové

7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-S-ylmethylsulfanyloctová kyselina;

amid kyseliny (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethytsulfanyl)-N-fenyloctové;

ethylester kyseliny 2-amino-3-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)propionové;

2-amino-3-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-5- yl)propionová kyselina;

amid kyseliny (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)furan-2-karboxylové;

amid kyseliny (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)čyklopropankarboxylové;

amid kyseliny 2-amino-N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl·)octové;

204

Φ φφ·· φφ· • ΦΦΦ ·φφ φφ »··· ** ·· amid kyseliny Ν-(7-brom~2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3,5-bistrifluormethylbenzoové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)benzoové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)octové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)trifluoroctové;

ethylester kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)oxalamové;

methyl ester kyseliny N- (7-brom-23-dioxo-l, 2,3, 4- tetrahydrochi- noxalm-5-ylmethyl) malonamové;

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethy1)oxalamová kyselina;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-5-ylmethyl)(L)-tyrosine;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)terč.leucin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(L)-prolin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(L)-alanin:

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(D)-alanin;

N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)sarkosin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)(L)-valin;

-- ·· ·· . .....

· **: ·: : / ‘ -:: *·

205”··** ·* ........

I methylester kyseliny N- (2,3-dloxo-7-nitm-l, 2,3,4-tetrahydroI chinoxalin-5-ylmethyl)oxalamové;

I ^; N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)oxalamová kyselina;

i

I methylester kyseliny 4-[(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)karbamoyl1 butanové;

; ethylester N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5I ylmethyl)-N-benzylglycinu;

i j ’ N- (2, 3-dioxo-^j7-nitro-l, 2, 3,4-tetrahvdrochinoxalin-5-ylmethyl) i

N-benzylalvcin;

i ' i amid kyseliny ří-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxaJ j lin-5-ylmethyl)octové;

I amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)fenyloctové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-fenylpropionové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-thiofen-2-karboxylové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-thienyloctové;

amid kyseliny N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin5-ylmethyl)-3-methoxyfenyloctové;

N--(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) N-methylbenzylamin; ..

N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)furfurylamin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2-morfolinoethylamin;

206 ··«·· «· «» φφ * φ « · · ·φ * ΦΦΦ · * ·· « * * « «««·« φ « « ·φ «·«·»« ·· φφφφ **

Ν-(2,S-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)diěthylamin;

Ν'- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -

2-(2-pyridyl)ethylmeth.ylamin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5~ylmethyl)cyklopropylamin;

N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)diethanolamin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2-amino-2-thiazolin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2-aminopyrazin;

N- (2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- aminothiazol;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)anilin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-fluoranilin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- fluoranilin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2-f luoranilin;, ethylester kyseliny[N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-4-thiazolyl]octové;

ethylester kyseliny[N-(7-brom-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-4-thiazolyl]octové;

[N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-amino-4-thiazolyl]octová kyselina;

4 4444 44 ·♦4» 4« • 4» · · 4 4 44 Φ · « · 4« · Φ · 444» • 444 Φ 44 44444 ο Π7 · · » · φ444

ZU / 4·444φ· »4 4444 44 44

Ν-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)Ν-(2-pyridylmethyl)glycin;

kyselina Ν-(2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5ylmethyl)-3-amino-benzoová;

N~ (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- methylaziridin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro~l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)azetidin;

N-(2,3-dioxo~7-nitro~l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

4-methylpiperidin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)Ν'-(4-methoxyfenyl)piperazin;

N~(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperidin;

N~ (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4“tetrahydročhinoxalin-5-ylmethyl)-

2,6-dimethylpiperidin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)pyrrolidin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)4-piperidon;

N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)hexamethylenimin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- pyrrolin;

N-(2,3-dioxo-7~nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)thiomorfolin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)~ morfolin;

··

208

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4“tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)thiazolidin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-pyrrolidinol;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochínoxalin-5-ylmethyl)N-methylpiperazin;

N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- (2-hydroxyethyl)piperidin;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)piperazin dihydrobromid;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3- azabicyklo[3,2,2]nónan;

N-(2, 3-dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)tetrahydropyridin;

N- (2,3-dioxo-7-nit.ro-l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) pyrazol;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

3-e thoxykarbonylp yr a zo1;

methylester kyseliny [1-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-lřPindol-3-yl]octové;

N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-

2- (2,3~dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-yl)ethylmethansulfonát podle nároku 23.