NO310236B1 - Nye 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-quinoksalinylderivater og farmasöytisk sammensetning omfattende samme - Google Patents
Nye 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-quinoksalinylderivater og farmasöytisk sammensetning omfattende samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO310236B1 NO310236B1 NO19980814A NO980814A NO310236B1 NO 310236 B1 NO310236 B1 NO 310236B1 NO 19980814 A NO19980814 A NO 19980814A NO 980814 A NO980814 A NO 980814A NO 310236 B1 NO310236 B1 NO 310236B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dioxo
- tetrahydroquinoxalin
- ylmethyl
- nitro
- acid
- Prior art date
Links
- -1 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinyl Chemical class 0.000 title claims description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 208
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XGUOQIARSDZLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methoxy]acetic acid Chemical compound OC1=C(O)N=C2C(COCC(=O)O)=CC(Br)=CC2=N1 XGUOQIARSDZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NVQLTEKPZZTDBI-UHFFFAOYSA-N [(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]methylphosphonic acid Chemical compound BrC1=CC(CNCP(O)(O)=O)=C2N=C(O)C(O)=NC2=C1 NVQLTEKPZZTDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- DPFHVUSPVHRVFL-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]ethylphosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CNC(C)P(O)(O)=O DPFHVUSPVHRVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGCLKYODUBTNNY-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]ethylphosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC(C)P(O)(O)=O VGCLKYODUBTNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCFGQCDRYNURBV-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CNCC(=O)O NCFGQCDRYNURBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 190
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 103
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 69
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 62
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 60
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 39
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 39
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- WIQNHLFZBWOETQ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxaline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CBr)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 WIQNHLFZBWOETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ALDVLDSZTBKTQX-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(bromomethyl)-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound BrC1=CC(CBr)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 ALDVLDSZTBKTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- DBXRCHXKTJHESM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-[(2-methylaziridin-1-yl)methyl]-7-nitroquinoxaline Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=1CN1CC1C DBXRCHXKTJHESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPYSGAQZDKLFNW-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methanamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CN)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 NPYSGAQZDKLFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- YZSPIUAFERTEGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC(Br)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 YZSPIUAFERTEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXONPISGPFGJBD-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound C1=CC(CBr)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 BXONPISGPFGJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VIEUAFSGNBPBCH-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)methanamine Chemical compound BrC1=CC(CN)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 VIEUAFSGNBPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHRPMFHDLLGXES-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=CC(CN)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 IHRPMFHDLLGXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZUFKBSXBYRRQN-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C1C(C(=O)O)CCCN1CC1=CC(Br)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 WZUFKBSXBYRRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGBKEXAETZLGSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)propan-1-ol Chemical compound ClC1=CC(CCCO)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 BGBKEXAETZLGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARNYYPKMRUENFV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropyl)-7-chloro-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound ClC1=CC(CCCBr)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 ARNYYPKMRUENFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ZJIREYLXWWDWLZ-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-2,3-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-5-yl)methanamine Chemical compound BrC1=CC(CN)=C2NC(OC)C(OC)NC2=C1 ZJIREYLXWWDWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKPZDOZSJZHNFB-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)methanol Chemical compound BrC1=CC(CO)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 GKPZDOZSJZHNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QMBLHDPMHCWOHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methyl]pyridin-1-ium-4-amine;bromide Chemical compound [Br-].C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=1C[N+]1=CC=C(N)C=C1 QMBLHDPMHCWOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSALZGBIPLGHSV-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC(Br)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 KSALZGBIPLGHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPAKDIYMELPWID-UHFFFAOYSA-N 2,3,7-trichloro-5-iodoquinoxaline Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=NC2=CC(Cl)=CC(I)=C21 RPAKDIYMELPWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOBFQZDTPCNMRE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxaline-5-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 ZOBFQZDTPCNMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVSCIFXLWQGVDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]acetic acid;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCC(=O)O GVSCIFXLWQGVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- FGLFIYAOBUCWBB-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)prop-2-yn-1-ol Chemical compound ClC1=CC(C#CCO)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 FGLFIYAOBUCWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULASRNHSRWOVRI-UHFFFAOYSA-N 3-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-3-phenylpropanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C([N+]([O-])=O)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CNC(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ULASRNHSRWOVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPGKVTNNXFFBCP-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-7-bromo-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CN LPGKVTNNXFFBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVBLHDDJRGTVLY-UHFFFAOYSA-N 5-(azidomethyl)-7-bromo-2,3-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound BrC1=CC(CN=[N+]=[N-])=C2NC(OC)C(OC)NC2=C1 IVBLHDDJRGTVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTMHLXMAXOJEIJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylaziridin-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound CC1CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 QTMHLXMAXOJEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUPDCCXODXWGAP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxaline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 IUPDCCXODXWGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOFSLKHZOPVGHG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(N)=C1N UOFSLKHZOPVGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOGHDWWNKDBGSP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C(C)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=N1 AOGHDWWNKDBGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQYGBGKHCCEHI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,3-dimethoxy-5-methylquinoxaline Chemical compound BrC1=CC(C)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 RJQYGBGKHCCEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJEIGKGDNHGYNW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,3-dimethoxyquinoxaline-5-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(C=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 VJEIGKGDNHGYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPMRDSHBSYWDAV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2C GPMRDSHBSYWDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLJDCTYKSPTPOV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-iodo-2,3-dimethoxyquinoxaline Chemical compound ClC1=CC(I)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 ZLJDCTYKSPTPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTKSKYXSANQQKP-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-(pyrazol-1-ylmethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1C=CC=N1 VTKSKYXSANQQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWTYPCUOWWOADE-UHFFFAOYSA-M hydron;tetramethylazanium;sulfate Chemical compound C[N+](C)(C)C.OS([O-])(=O)=O DWTYPCUOWWOADE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNKUYTMRFRBPFJ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methyl]-n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=1CN(C)CC1=CC=CC=C1 YNKUYTMRFRBPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKVIPBAQYCLUQK-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)methyl]furan-2-carboxamide Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)C1=CC=CO1 YKVIPBAQYCLUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPZMPJXQGUTTFQ-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-thiophen-3-ylacetamide Chemical compound C=12N=C(O)C(O)=NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)CC=1C=CSC=1 ZPZMPJXQGUTTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 2
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 2
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRVLLIRLHEDJB-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CO)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 PVRVLLIRLHEDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZLYCDOOPWIDMAY-JTQLQIEISA-N (2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)-N-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]propanamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC(=C2NC(C(NC2=C1)=O)=O)CNC([C@@H](N)CC1=CNC=N1)=O ZLYCDOOPWIDMAY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SYTNXGDLKCOVDK-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]propanoic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN[C@](N)(C)C(O)=O SYTNXGDLKCOVDK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- WONQFZMZAYFTGS-UQKRIMTDSA-N (2s)-2-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-3-phenylpropanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C([C@@H](C(=O)O)NCC=1C=2NC(=O)C(=O)NC=2C=C(Br)C=1)C1=CC=CC=C1 WONQFZMZAYFTGS-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- JVFTWCUATCVXNY-UQKRIMTDSA-N (2s)-2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-3-phenylpropanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C([C@@H](C(=O)O)NCC=1C=2NC(=O)C(=O)NC=2C=C(C=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 JVFTWCUATCVXNY-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- SIVGXFFBACGPHQ-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]pentanedioic acid;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN[C@@H](CCC(=O)O)C(O)=O SIVGXFFBACGPHQ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- JXEHZWKJAZINGH-UQKRIMTDSA-N (2s)-2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methylamino]-3-phenylpropanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C([C@@H](C(=O)O)NCC=1C(=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 JXEHZWKJAZINGH-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- LUXOVHBTOAZHTC-FJXQXJEOSA-N (2s)-2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methylamino]pentanedioic acid;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(CN[C@@H](CCC(=O)O)C(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C2 LUXOVHBTOAZHTC-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- XCQLKWIOSGXTKR-LURJTMIESA-N (2s)-2-[acetyl-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]amino]propanoic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN([C@@H](C)C(O)=O)C(C)=O XCQLKWIOSGXTKR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KUGRCFVWHNCCID-QRPNPIFTSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN[C@@H](CO)C(O)=O KUGRCFVWHNCCID-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- XREHCESBOJPKFI-NSHDSACASA-N (2s)-4-methyl-2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]pentanoic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XREHCESBOJPKFI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- KHVSIYXDCAAOLV-UHFFFAOYSA-N (5-ethylidene-2,3-dimethoxy-7-nitro-6h-quinoxalin-6-yl)methanamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CN)C(=CC)C2=C1N=C(OC)C(OC)=N2 KHVSIYXDCAAOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- AMLFJZRZIOZGPW-NSCUHMNNSA-N (e)-prop-1-en-1-amine Chemical compound C\C=C\N AMLFJZRZIOZGPW-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBVLFOKINQELB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)-n-(tetrazol-1-ylmethyl)methanamine Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=1CNCN1C=NN=N1 BYBVLFOKINQELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGZOSUKLRRIVRV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(C)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 IGZOSUKLRRIVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDXQTMQWOPUMQ-UHFFFAOYSA-N 1-(iodomethyl)pyrrolidine Chemical compound ICN1CCCC1 IRDXQTMQWOPUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZKLSWIOQGSIL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methyl]-3-(4-methoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)NCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C12 SHZKLSWIOQGSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- DLZOLLNNKYSSHM-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-n-phenylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CN1CCCCC1C(=O)NC1=CC=CC=C1 DLZOLLNNKYSSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTJYCOUFWISKT-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-n-phenylpiperidine-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CN(C1)CCCC1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SGTJYCOUFWISKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKFPAUQUUENPC-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-bromo-8-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C2=C1NC(=O)C(=O)N2 OFKFPAUQUUENPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDXHNJCNXQFCE-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(=O)O)N=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 HEDXHNJCNXQFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQOMEQMJDTFNC-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound C=12N=C(O)C(O)=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=1CNC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZMQOMEQMJDTFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIHMASYYVJDBP-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-3-phenylurea Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 ACIHMASYYVJDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTWQVQRXIBMRZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-4-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 VXTWQVQRXIBMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBHCUMPMDSRAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)O LSBHCUMPMDSRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVHARMSJGRRBHW-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 GVHARMSJGRRBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPINTCKJZDGMP-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidine-4-carboxamide;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC(C(=O)N)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 NCPINTCKJZDGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPOXXJETJRFPF-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 HYPOXXJETJRFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDSMCBOSYGPSIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 NDSMCBOSYGPSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWNYZXZMVKKLC-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 LKWNYZXZMVKKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOTZVHZRRKKDK-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C([N+]([O-])=O)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CNC1(C(=O)O)CC1 YZOTZVHZRRKKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKYVJDASQPGFU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1C(Cl)C1=CC=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 SDKYVJDASQPGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIJXLOCHSLPEJ-UHFFFAOYSA-N 12-[methyl-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]amino]dodecanoic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(CCCCCCCCCCCC(O)=O)C ZMIJXLOCHSLPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWCLVWSAHQVEI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-methyl-7-nitroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C(C)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=N1 VQWCLVWSAHQVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVIZMBQSLCJKZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-methyl-7-nitroquinoxaline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 XVVIZMBQSLCJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBYXTLVRGLKHD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC(=O)NCC=2C=C(Br)C=C3N=C(C(=NC3=2)O)O)=C1 XPBYXTLVRGLKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAPBRENFFPZBFN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCOS(C)(=O)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 AAPBRENFFPZBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRELFGFNBLSMOA-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methoxy]-n-phenylacetamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1COCC(=O)NC1=CC=CC=C1 SRELFGFNBLSMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNCTSDANKHFSS-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CSCC(=O)O LUNCTSDANKHFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKIQTWQIBHWCG-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 XYKIQTWQIBHWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJVXVHKYPWILP-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]ethanesulfonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCCS(=O)(=O)O VGJVXVHKYPWILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIPROCAVXFHHK-VOTSOKGWSA-N 2-[(e)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C=C\C1=NCCN1 GFIPROCAVXFHHK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- AGPZVRSCKPCHMR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCC(=O)NCC(=O)O AGPZVRSCKPCHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCHYDDQXLZMRO-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]amino]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C([N+]([O-])=O)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CN(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 GOCHYDDQXLZMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDFQHYMSYHJFGE-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]amino]ethanesulfonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(CCS(O)(=O)=O)C IDFQHYMSYHJFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYIMELFKLHRIM-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCC(=O)N(CC(O)=O)C ACYIMELFKLHRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBPHGGBVMQIFD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-n-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]butanamide Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC(=O)C(N)C(O)C QCBPHGGBVMQIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEIYYAQWCIOURN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-n-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]butanamide Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC(=O)C(N)C(C)C GEIYYAQWCIOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KWMDHCLJYMVBNS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dinitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KWMDHCLJYMVBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXGMWADLVSTFS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=NC(O)=C(O)N=C12 VPXGMWADLVSTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKOKNQPFFEMSR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethenone Chemical group OC=C=O WVKOKNQPFFEMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUAVKAPDVFGXTQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxy-n-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]benzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=3NC(=O)C(=O)NC=3C=C(C=2)[N+]([O-])=O)=C1 NUAVKAPDVFGXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBDRPOFGGOIOM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)-3-(methoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(C(CC(O)=O)NC(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=N1 MBBDRPOFGGOIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOPLESUSVJPOF-UHFFFAOYSA-N 3-(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)-n-(4-nitrophenyl)propanamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)CCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 AQOPLESUSVJPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILUZQJITYWRCL-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methylamino]benzoic acid Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=1CNC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 OILUZQJITYWRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQPLTHBMRWWGV-UHFFFAOYSA-N 3-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]propylphosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCCCP(O)(=O)O GEQPLTHBMRWWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCFCYKVRFMXBJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylcarbamoylamino]propanoic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC(=O)NCCC(=O)O USCFCYKVRFMXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOIQDOKHGYDIT-UHFFFAOYSA-N 3-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylsulfamoyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NCC=2C=3NC(=O)C(=O)NC=3C=C(C=2)[N+]([O-])=O)=C1 ZIOIQDOKHGYDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQRNRFFHHNFQI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 FGQRNRFFHHNFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVORHWAOMZKGDF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitrobenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(N)=C1N JVORHWAOMZKGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIFYVWEWDCXEB-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-2,3-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-5-yl)butan-1-ol Chemical compound ClC1=CC(CCCCO)=C2NC(OC)C(OC)NC2=C1 KAIFYVWEWDCXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTWVFRVYSBBJE-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 ZKTWVFRVYSBBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSJGVYHGOGYDAV-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C(=O)O)CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 JSJGVYHGOGYDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUQIHULVSFRLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C=NC(NCC=2C=3NC(=O)C(=O)NC=3C=C(C=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)N SKUQIHULVSFRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQLNXAWOWDJCI-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-2-phosphonobutanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCCC(C(=O)O)P(O)(O)=O DIQLNXAWOWDJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLNJCCODRLHKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=NC(O)=C(O)N=C12 LPLNJCCODRLHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHLVPHICBZXDK-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC1=C(O)N=C2C(CNCCCC(=O)O)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=N1 UBHLVPHICBZXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEXXRZCJDSWKLC-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]butylphosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCCCCP(O)(=O)O LEXXRZCJDSWKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVROIJXASDSHCW-UHFFFAOYSA-N 4-[[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]methyl]benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CNCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 DVROIJXASDSHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVDOKQHCAZKBSM-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]amino]butylphosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(CCCCP(O)(O)=O)C HVDOKQHCAZKBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJYNPIKSDOQWBK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC(=O)C(CCC(O)=O)N YJYNPIKSDOQWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFVKFUXKFPUQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1N ZXFVKFUXKFPUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFBEWCSVASKNU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethoxy-n-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]benzamide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=3NC(=O)C(=O)NC=3C=C(C=2)[N+]([O-])=O)=C1 GCFBEWCSVASKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOCPBMVMBUTAX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-nitro-n-phenylbenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YKOCPBMVMBUTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-oxo-1H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZRCOMOGOAKRX-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ylmethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN(CC1)CCC21OCCO2 KRZRCOMOGOAKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOKMCYDFKTMPC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CC=CC1 RBOKMCYDFKTMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYNFXAYNLVXOZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ylmethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(CN3CC4=CC=CC=C4CC3)=C21 GSYNFXAYNLVXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNHQVCIOCYVEF-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-ylmethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(CN3C4=CC=CC=C4CCC3)=C21 KRNHQVCIOCYVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQLXRUFVAGRTGX-UHFFFAOYSA-N 5-(3-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-ylmethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC(C2)CCC1CN2CC1=C(NC(=O)C(=O)N2)C2=CC([N+](=O)[O-])=C1 RQLXRUFVAGRTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFSOMHXNGDXRAE-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-7-bromo-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CN OFSOMHXNGDXRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUWVMLZJFQPMO-UHFFFAOYSA-N 5-(anilinomethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CNC1=CC=CC=C1 DOUWVMLZJFQPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDCMDNECQFAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(azepan-1-ylmethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCCCCC1 ZRSDCMDNECQFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYHICODNFVDIL-UHFFFAOYSA-N 5-(diethylaminomethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(CC)CC SVYHICODNFVDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEHNIZPVKGOXNR-UHFFFAOYSA-N 5-(imidazol-1-ylmethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1C=CN=C1 DEHNIZPVKGOXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVIBACUSUCOLE-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC IQVIBACUSUCOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCXWHCFXGCILJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(CNCC=3C=C4OCOC4=CC=3)=C21 RFCXWHCFXGCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSVLFVUTMGIHP-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.CC1CCCC(C)N1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 LKSVLFVUTMGIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTRSZZCMLCVZSJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-amino-2h-pyrazin-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NC1C=NC=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 JTRSZZCMLCVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLLGJRWWBPXPPU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-aminobenzimidazol-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN1C2=CC=CC=C2N=C1N PLLGJRWWBPXPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYRDIGWHWHQEI-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-ethyl-4-methylimidazol-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 OUYRDIGWHWHQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVONGTTWPMYKCR-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-ethylimidazol-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.CCC1=NC=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 MVONGTTWPMYKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTNYMTYBTYSIX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound CC1CCC(=O)N1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 LKTNYMTYBTYSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUQRFVRSSSDSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpiperidin-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound CC1CCCCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 JZUQRFVRSSSDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOYIWPAUAWVTF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.CC1COCC(C)N1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 DLOYIWPAUAWVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMZEZSUDWSYNI-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1=C(C)C=C(C)N1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 TYMZEZSUDWSYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMJDSQOZUEDIF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-acetylpyrrol-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(C(=O)C)C=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 JUMJDSQOZUEDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXAXGMCZXFFAIX-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-hydroxypropylamino)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCCCO XXAXGMCZXFFAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLUDOSSMBNOECW-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methylpiperidin-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C1C(C)CCCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 MLUDOSSMBNOECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHZOYWSXNNXJH-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,4-dimethoxypiperidin-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CC(OC)(OC)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 PSHZOYWSXNNXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBQEXIQBKDAKC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CC(OC)(C)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 MYBQEXIQBKDAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCHVMVLUXUEIFD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylimidazol-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C1=NC(C)=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 FCHVMVLUXUEIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWAFMSKABFMWCU-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CC(C)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 CWAFMSKABFMWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIRXWZKVJDRVLX-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC(=O)CCCC(=O)O ZIRXWZKVJDRVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUHOAQSDNSBNY-UHFFFAOYSA-N 5-[(cyclopropylamino)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CNC1CC1 XYUHOAQSDNSBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLKETLVXJZGMV-UHFFFAOYSA-N 5-[(dimethylamino)methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(C)C GWLKETLVXJZGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHUVFICPALOKB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CCN1C(=O)CCC1=O LIHUVFICPALOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVLVSHNFHRMHE-UHFFFAOYSA-N 5-[[(1,1-dioxothiolan-3-yl)amino]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CNC1CCS(=O)(=O)C1 DTVLVSHNFHRMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWKGSXJMJYCBJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC(C)(CO)C SBWKGSXJMJYCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDWLLPAWQEDKO-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1CCCCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 ADDWLLPAWQEDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVJBWUHGFAYBO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(1-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(O)C)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 AGVJBWUHGFAYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKSDENDTZOCNPV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KKSDENDTZOCNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQUEUGKILRRKM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(CC=2C=3NC(=O)C(=O)NC=3C=C(C=2)[N+]([O-])=O)CC1 KJQUEUGKILRRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAJVBNQTNOJCOA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=NC(CO)=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 BAJVBNQTNOJCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPFUIVSUPWVLQE-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CO)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 RPFUIVSUPWVLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWVADMHCIIXAM-UHFFFAOYSA-N 5-[[bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(CCO)CCO KYWVADMHCIIXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEZDICPQXJZND-UHFFFAOYSA-N 5-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C([N+]([O-])=O)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CN(C)C1CCCCC1 AQEZDICPQXJZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIGKNJSBUVJIQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[di(propan-2-yl)amino]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(C(C)C)C(C)C SCIGKNJSBUVJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCGAKSMVJTIGB-UHFFFAOYSA-N 5-[[methoxy(methyl)amino]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(C)OC PNCGAKSMVJTIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOIGCMGCDAEWOA-UHFFFAOYSA-N 5-[[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CN(CCc1ccccn1)Cc1cc(cc2[nH]c(=O)c(=O)[nH]c12)[N+]([O-])=O WOIGCMGCDAEWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFAXVDHWKWJOP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C([N+](=O)[O-])C=C(Br)C2=N1 OJFAXVDHWKWJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHDXXOCLASMDR-UHFFFAOYSA-N 5-methylquinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C(C)=CC=CC2=N1 NQHDXXOCLASMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFQDIGHWKHVMRZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-ylmethyl)-5-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C(CN1C3=CC=CC=C3CCC1)=CC(Br)=C2[N+](=O)[O-] MFQDIGHWKHVMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLWJBBORGNRNA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-(bromomethyl)-2,3-dimethoxy-5-nitroquinoxaline Chemical compound C1=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1CBr VLLWJBBORGNRNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEEQFWWPVRTFNN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]methyl]-5-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CC(N(C)C)CCN1CC1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C2=C1NC(=O)C(=O)N2 KEEQFWWPVRTFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 6-butyldec-5-en-5-ylstannane Chemical compound CCCCC([SnH3])=C(CCCC)CCCC APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREQQHQFADBYHT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(C)C([N+]([O-])=O)=C2 VREQQHQFADBYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRNTWOBZDFPTL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,3-dichloro-5-methylquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C(C)=CC(Br)=CC2=N1 VIRNTWOBZDFPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGOKAZNZPSCODD-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CC1=CC(Br)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 ZGOKAZNZPSCODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYQWFQYXLYSQV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-[(5-nitrobenzimidazol-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CN1C2=CC=C([N+](=O)[O-])C=C2N=C1 DJYQWFQYXLYSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSBZHRVYXEWBZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-[(6-nitrobenzimidazol-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CN1C=NC2=CC=C([N+](=O)[O-])C=C21 ZLSBZHRVYXEWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIXXWQMGNRKBC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-iodoquinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(Cl)C=C(I)C2=N1 WBIXXWQMGNRKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPIRGNQOYJDMO-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1C=NC=N1 CDPIRGNQOYJDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTJLBTMBRZEYIH-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1C=NC=N1 QTJLBTMBRZEYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNMWZRCQXZQJGL-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-(oxazinan-3-ylmethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CC1CCCON1 HNMWZRCQXZQJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRLCNWVDLEOMB-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-(piperidin-1-ylmethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCCCC1 WTRLCNWVDLEOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWLMZZFOGEUHJ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-(pyrrol-1-ylmethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1C=CC=C1 DOWLMZZFOGEUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMQXHNCRLCLS-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCCC1 NEHMQXHNCRLCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDYQXUGQLUYDX-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-(thiomorpholin-4-ylmethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCSCC1 ZWDYQXUGQLUYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXMOBANNZWEDJ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(1-phenylpent-4-en-2-ylamino)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CNC(CC=C)CC1=CC=CC=C1 GMXMOBANNZWEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVPKLHMDAFPOG-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(2-oxo-3-phenylpiperidin-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN(C1=O)CCCC1C1=CC=CC=C1 PTVPKLHMDAFPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIBQCHZKZEORX-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(2-oxo-3-phenylpyrrolidin-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN(C1=O)CCC1C1=CC=CC=C1 ZCIBQCHZKZEORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURVUXGLFPBZKK-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(2-oxo-5-phenylpiperidin-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN(C(CC1)=O)CC1C1=CC=CC=C1 BURVUXGLFPBZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQJIWLYRAKUNK-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(2-oxopiperidin-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCCCC1=O LJQJIWLYRAKUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIAAYIPCTXQOA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1C=CC=CC1=O WAIAAYIPCTXQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTYSWTMCLQNVFN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCCC1=O PTYSWTMCLQNVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOIRWGSGIACGK-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(4-oxopiperidin-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCC(=O)CC1 BEOIRWGSGIACGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVJBLACBORCFQ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(4-propylpiperidin-1-yl)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC(CCC)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 RCVJBLACBORCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTHRLYYPOWGTKP-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(pyridin-2-ylmethylamino)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione dihydrobromide Chemical compound Br.Br.[O-][N+](=O)c1cc(CNCc2ccccn2)c2[nH]c(=O)c(=O)[nH]c2c1 HTHRLYYPOWGTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJJLURPYCOMIJ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[(pyridin-4-ylmethylamino)methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CNCC1=CC=NC=C1 UGJJLURPYCOMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPLUHXNJUNPIK-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethylamino]methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CNCCN1CCCC1=O XBPLUHXNJUNPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQTWCHHPXUTND-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[[4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrobromide Chemical compound Br.C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCC(C(F)(F)F)CC1 KBQTWCHHPXUTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDRKCKNXXKJSJ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-[[propan-2-yl(quinolin-4-ylmethyl)amino]methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(C(C)C)CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 UXDRKCKNXXKJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QFQHJNITFUHKDQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C2N=C(C(=NC2=C1)OC)OC)CN1N(N(CC=C1)CC1=C2N=C(C(=NC2=CC(=C1)Br)OC)OC)CC1=C2N=C(C(=NC2=CC(=C1)Br)OC)OC Chemical compound BrC1=CC(=C2N=C(C(=NC2=C1)OC)OC)CN1N(N(CC=C1)CC1=C2N=C(C(=NC2=CC(=C1)Br)OC)OC)CC1=C2N=C(C(=NC2=CC(=C1)Br)OC)OC QFQHJNITFUHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNUCJKOERXADE-UHFFFAOYSA-N Cinnamalacetone Chemical compound CC(=O)C=CC=CC1=CC=CC=C1 PRNUCJKOERXADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- GYJHVWLMYLYSIY-UHFFFAOYSA-N N'-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methyl]butanediamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CNC(=O)CCC(N)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 GYJHVWLMYLYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NXCIANSHSIOWBV-PRCZDLBKSA-N [(1r,2r)-2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]cyclopropyl]phosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OP(O)(=O)[C@@H]1C[C@H]1NCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 NXCIANSHSIOWBV-PRCZDLBKSA-N 0.000 description 1
- PDCFKQOLBLDZIV-UHFFFAOYSA-N [(3-hydroxyphenyl)-[methyl-(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)amino]methyl]phosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C([N+]([O-])=O)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1N(C)C(P(O)(O)=O)C1=CC=CC(O)=C1 PDCFKQOLBLDZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUJCEIZXZMTAW-UHFFFAOYSA-N [(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-(2-phenylacetyl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C(Br)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CN(CP(O)(=O)O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 CSUJCEIZXZMTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUHRYJWPVCZLX-UHFFFAOYSA-N [(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-phenylmethoxycarbonylamino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C(Br)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CN(CP(O)(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BJUHRYJWPVCZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDJEIVGOGHMAR-UHFFFAOYSA-N [1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl] acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1C(OC(=O)C)CCN1CC1=CC(Br)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 YLDJEIVGOGHMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBQFMZOYFNWQF-UHFFFAOYSA-N [1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]pyrrolidin-2-yl]methyl acetate;hydrobromide Chemical compound Br.CC(=O)OCC1CCCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 CMBQFMZOYFNWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQISPBICZIIPX-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]propyl] acetate;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC(C)(C)COC(=O)C KWQISPBICZIIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOJPMOYHVYDAX-UHFFFAOYSA-N [3-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylcarbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(=O)NCC=2C=3NC(=O)C(=O)NC=3C=C(C=2)[N+]([O-])=O)=C1 VLOJPMOYHVYDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYCDOOPWIDMAY-SNVBAGLBSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC(=C2NC(C(NC2=C1)=O)=O)CNC([C@H](N)CC1=CNC=N1)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC(=C2NC(C(NC2=C1)=O)=O)CNC([C@H](N)CC1=CNC=N1)=O ZLYCDOOPWIDMAY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CFANBHZRGUQQEV-UHFFFAOYSA-N [[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-pyridin-3-ylmethyl]phosphonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C([N+]([O-])=O)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CNC(P(O)(=O)O)C1=CC=CN=C1 CFANBHZRGUQQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YIHCPHNYAZRALK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIHCPHNYAZRALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMOLOKXYYKZPQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methyl]propanedioate Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(CC(C(=O)OCC)(NC(C)=O)C(=O)OCC)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=N1 JSMOLOKXYYKZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OIEZOVQBDYYFME-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidine-2-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.CCOC(=O)C1CCCCN1CC1=CC(Br)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 OIEZOVQBDYYFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDIVFVBKVKPCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidine-3-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.C1C(C(=O)OCC)CCCN1CC1=CC(Br)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 AKDIVFVBKVKPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBVAJUDPMFIWIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 IBVAJUDPMFIWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZYOIDLODUPBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]pyrazole-3-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.N1=C(C(=O)OCC)C=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 IIZYOIDLODUPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQQXGHROMWKED-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]pyrrole-3-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(C(=O)OCC)C=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 QBQQXGHROMWKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPVDGANTIKPFNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 MPVDGANTIKPFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHLTOWUPRQFTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methyl-(pyridin-2-ylmethyl)amino]acetate Chemical compound C=1C([N+]([O-])=O)=CC2=NC(OC)=C(OC)N=C2C=1CN(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=N1 JXHLTOWUPRQFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWSAGLZNVIRBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-bromo-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)methylamino]-2-oxoacetate Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(CNC(=O)C(=O)OCC)=CC(Br)=CC2=N1 SBWSAGLZNVIRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSIGOBKQOKMOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CSCC(=O)OCC OVSIGOBKQOKMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJWRAOLRJYLWBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=NN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 BJWRAOLRJYLWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMPDECAWKCEYLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]indol-3-yl]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(=O)OCC)=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 YMPDECAWKCEYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVIOAUNRMILTRK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(7-bromo-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)propanoate Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(CC(N)C(=O)OCC)=CC(Br)=CC2=N1 PVIOAUNRMILTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPDYYSWEFZGSID-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)propanoate;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CC(N)C(=O)OCC VPDYYSWEFZGSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIHCNSVAGFNHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylcarbamoylamino]propanoate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNC(=O)NCCC(=O)OCC QYIHCNSVAGFNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSNBBDHQFUXEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-4-oxobut-2-enoate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CNC(=O)C=CC(=O)OCC QOSNBBDHQFUXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UACSTJFVSYFIPA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrobromide Chemical compound Br.CCOC(C)=O UACSTJFVSYFIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJBRANEQKICEK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C(Br)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CN(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JTJBRANEQKICEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFRLKVHRLTNSI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-benzyl-n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C(Br)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CN(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 JLFRLKVHRLTNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREVBWLEPKAZBH-UHFFFAOYSA-M hydron;tetraethylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CC[N+](CC)(CC)CC CREVBWLEPKAZBH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GAPFWGOSHOCNBM-UHFFFAOYSA-N isopropyl nitrate Chemical compound CC(C)O[N+]([O-])=O GAPFWGOSHOCNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LISHASISLNZEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(CC=2C=3NC(=O)C(=O)NC=3C=C(C=2)[N+]([O-])=O)CCC1(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 LISHASISLNZEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHAMLFHYYYRQP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)ethylamino]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CCNC(C)C(=O)OC KQHAMLFHYYYRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- SSLCZQLYQHJCGA-UHFFFAOYSA-N methyl n-[1-(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)but-3-enyl]carbamate Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(C(CC=C)NC(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=N1 SSLCZQLYQHJCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDAAGSJWOWYOJ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-methoxyacetamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(CNC(=O)COC)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=N1 KWDAAGSJWOWYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVWFRGTSLWVBB-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methyl]-n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(CNCCN(CC)CC)=CC([N+]([O-])=O)=CC2=N1 STVWFRGTSLWVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXAROFZGIXDKN-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3-dimethoxy-7-nitroquinoxalin-5-yl)methyl]acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CNC(C)=O)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 MSXAROFZGIXDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBPFHHDUKYORU-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)methyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=12N=C(OC)C(OC)=NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 UEBPFHHDUKYORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGBMWAYNPOWFK-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CC1 XWGBMWAYNPOWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKUYIKYWFMVUQU-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)C1=CN=CN1 FKUYIKYWFMVUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMOZLMCDJNUJJP-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CNC(=O)C(F)(F)F RMOZLMCDJNUJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMGVVVDHMHZDV-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-(2-chlorophenyl)acetamide Chemical compound C=12N=C(O)C(O)=NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl VJMGVVVDHMHZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCFSDCUKYIAHK-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NCC=2C3=NC(O)=C(O)N=C3C=C(Br)C=2)=C1 OPCFSDCUKYIAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQYKPMVHLXQAGQ-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-(3-phenoxyphenyl)acetamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 HQYKPMVHLXQAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMUUMZQJVKGGSQ-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-(phenylcarbamoylamino)acetamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 AMUUMZQJVKGGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWTORSJZEWISDE-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-oxo-2-phenylacetamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWTORSJZEWISDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGATXNLOVWIQG-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=12N=C(O)C(O)=NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 WOGATXNLOVWIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFUDAVRIGCNOX-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-propylpentanamide Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CNC(=O)C(CCC)CCC QHFUDAVRIGCNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCARITKDGLENBQ-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C=12N=C(O)C(O)=NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 PCARITKDGLENBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXZYKAQUSVAAIV-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C(Br)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CN(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NXZYKAQUSVAAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFHCAXFRPOBMJG-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]benzamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)C1=CC=CC=C1 IFHCAXFRPOBMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWWHJLECYAWQI-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)C1CC1 VNWWHJLECYAWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAKGVBTUMLAEFY-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=12N=C(O)C(O)=NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)C1=CC=CS1 QAKGVBTUMLAEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNMWESMZEHGRPV-UHFFFAOYSA-N n-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]thiophene-3-carboxamide Chemical compound C=12N=C(O)C(O)=NC2=CC(Br)=CC=1CNC(=O)C=1C=CSC=1 LNMWESMZEHGRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOOUFFJYTPGPHM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]-2-phenylpiperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C)CCN(CC=2C=3NC(=O)C(=O)NC=3C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1 YOOUFFJYTPGPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXSHQZGUSMKNX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]ethyl]acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCCNC(=O)C HCXSHQZGUSMKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIABCNHHPPLWJO-UHFFFAOYSA-N n-[2-benzyl-1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C)CCN(CC=2C=3NC(=O)C(=O)NC=3C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C1CC1=CC=CC=C1 YIABCNHHPPLWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBLYPODXMGVQT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidin-4-yl]methyl]acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC(CNC(=O)C)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 FPBLYPODXMGVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOSRPDPEPRMOY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]piperidin-4-yl]methyl]methanesulfonamide;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC(CNS(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 ZTOSRPDPEPRMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BATMYWDOUUWCJE-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CN=CN=C1 BATMYWDOUUWCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N sodium metaborate Chemical compound [Na+].[O-]B=O NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QNZVAJAEXIYEKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CN1CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 QNZVAJAEXIYEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQWVPKRSNYVMQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[2-(7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)ethyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2 WQWVPKRSNYVMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XROHVGYAJUNRJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(7-bromo-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)methylamino]acetate Chemical compound BrC1=CC(CNCC(=O)OC(C)(C)C)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 XROHVGYAJUNRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TWQLHXSOTFRECS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(7-bromo-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methylamino]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C=C2CNC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C TWQLHXSOTFRECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUYBPBOHNIHCHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCNCC1 FUYBPBOHNIHCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-enyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC=C HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
- C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår nye 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-quinoksalinylderivater og farma-søytisk sammensetning omfattende samme.
Foreliggende oppfinnelse angår således 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinylderivater med formel I
hvori
en av radikalene Ri og R2 er hydrogen og det andre er en gruppe med formel
-alk-N(Rg)-X-R7 (Ic),
et av radikalene R3 og R4 er hydrogen, halogen eller nitro og det andre er halogen eller nitro,
R7 er karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl; fenyl-Ci-C4 alkoksykarbonyl som er usubstituert eller substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, hydroksy, halogen og/eller med trifluormetyl; karbamoyl; fenylkarbamoyl som er usubstituert eller substituert med C1-C4
alkyl, C1-C4 alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl, fenyl, fenyloksy og/eller med trifiuormetyl; fosfono, mono-, di- eller tri-Ci-C4 alkylfosfono eller tetrazolyl,
Rg er hydrogen, C1-C4 alkyl eller, sammen ned X og nitrogenatomet som binder Rg og X danner et pyrrolidinylen, piperidinylen eller piperazinylenradikal, alk er C1-C4 alkylen, og X (med mindre den sammen med R7 og Rg og nitrogenatomet som binder Rg og X, dan-
ner en del av et av de nevnte ringsystemene) er en direkte binding, C1-C4 alkylen, C1-C4 alkyliden, okso-Ci-C4 alkylen som inkluderer karbonyl, okso-CrC4 alkenylen, amino-Ci-
C4 alkyliden, karboksy-Ci-C4 alkyliden, C1-C4 alkoksykarbonyl-Ci-C4 alkyliden, co-aza-a-okso-Ci-C4 alkylen eller ©-aza-a-okso-Ci-C4 alkenylen, eller usubstituert eller halo-og/eller trifluormetylsubstituert fenyl-Ci-C4 alkyliden,
eller et salt derav.
Amino-Cikalkylen er f. eks. aminometylen, 2-aminoetylen, 3-aminopropylen eller 4-aminobutylen.
Amino-Ci-C4alkyliden er f. eks. aminometylen, 2-aminoetyliden, 3-aminopropyliden eller 4-aminobutyliden.
Ci-C4alkoksy er f. eks. metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy eller butyloksy, men kan også være isobutyloksy, sek-butyloksy, tert-butyloksy.
Ci-C4alkoksykarbonyl er f. eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl eller butyloksykarbonyl, men kan også være isobutyloksy-karbonyl, sek-butyloksykarbonyl, tert-butyloksykarbonyl.
Ci-C4alkyl er f. eks. metyl eller sekundært etyl, propyl, isopropyl eller butyl, men kan også være isobutyl, sek-butyl, tert-butyl.
Lavere alkyliden er f. eks. rettkjedet eller forgrenet d-C4alkylen, slik som spesielt metylen, 1,1-etylien, 1,1-eller 2,2-propyliden eller 1,1-butyliden.
Okso(hydroksy)-C2-C4alkylen er f. eks. l-okso-2-hydroksy-etylen, l,3-(l-okso-2-hydroksy)propylen, 1,3 -(1 -okso-3 -hydroksy)propylen, 1,3 -(2-okso-3 -hydroksy)propylen eller 1,4-( 1 -okso-2-hydroksy)butylen.
Fenyl-Ci-C4alkoksykarbonyl er f. eks. benzyloksykarbonyl eller 1-fenyletoksykarbonyl.
Tri-Ci-C4-alkylfosfono er f. eks. trimetylfosfono, eller sekundært trietylfosfono, tripro-pylfosfono, triisopropylfosfono eller tributylfosfono.
co-aza-a-okso-lavere alkenylen er f.eks. l,3-(3-aza-l-okso)prop-2-enylen.
co-aza-a-okso-lavere alkylen er f.eks. l,3-(3-aza-l-okso)propylen.
Forbindelser med formel I som har sure grupper kan danne salter med baser. Forbindelser med formel I som har basiske grupper kan også danne syreaddisjonssalter og hvor i tillegg minst en sur gruppe er tilstede, kan også danne interne salter.
Salter av forbindelser med formel I med baser er f.eks. salter med farmasøytisk akseptable baser, slik som ikke-toksiske metallsalter avledet fra metaller fra gruppene Ia, Ib, Ila og Ilb, f.eks. alkalimetallsalter, spesielt natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, spesielt kalsium- eller magnesiumsalter, og også ammoniumsalter med ammoniakk eller organiske aminer eller kvaternære ammoniumbaser slik som eventuelt C-hydroksylerte alifatiske aminer, spesielt mono-, di- eller tri-lavere alkylaminer, f.eks. metyl-, etyl- eller dietyl-amin, mono-, di- eller tri-(hydroksy-lavere alkyl)aminer, slik som etanolamin, die-tanolamin eller trietanolamin, tris(hydroksymetyl)metylamin eller 2-hydroksy-tert-butylamin, eller N-(hydroksy-lavere lakyl)-N,N-di-lavere alkylaminer eller N-(polyhydroksy-lavere alkyl)-N-lavere alkylaminer, slik som 2-(dimetylamino)-etanol eller D-glukamin eller cholin eller kvaternære alifatiske ammoniumhydroksyder, slik som tetrabutylammoniumhydroksyd.
Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I er f.eks. farmasøytisk akseptable salter derav med passende mineralsyrer slik som hydrohalider, svovelsyre eller fosforsyre, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogensulfater eller fosfater, salter med passende karboksylsyrer, slik som eventuelt hydroksylert lavere alkansyrer, f.eks. eddiksyre, glykolsyre, propionsyre, melkesyre eller pivalinsyre, eventuelt hydroksylert og/eller okso-substituert lavere alkendikarboksylsyrer, slik som f.eks. oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, tartarsyre, sitronsyre, pyruvinsyre, malinsyre, askorbinsyre og også med aromatiske, heteroaromatiske eller aralifatiske karboksylsyrer, slik som benzosyre, niko-tinsyre eller mandelsyre, og salter med passende alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, f.eks. metansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater eller N-cykloheksylsulfamater (cyklamater).
Også inkludert er både totale og partielle salter dvs. salter med 1, 2 eller 3, fortrinnsvis 2, ekvivalenter base pr. mol syre med formel I eller salter med 1, 2 eller 3 ekvivalenter, fortrinnsvis 1 ekvivalent syre pr. mol base med formel I.
For isolasjons- og rensingsformål kan det også være mulig å benytte farmasøytisk uakseptable salter. Kun farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter ble benyttet terapeutisk og de er derfor her foretrukket.
Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. De har en høy grad av bindingsaffinitet for AMPA-reseptorer, kainatreseptorer og/eller glycinbindingsseter på NMDA-reseptorer. Deres affinitet for de nevnte reseptorene er global eller se-lektiv ifølge strukturen. Utvalgte forbindelser med formel I viser spesielt sterk affinitet for AMPA og/eller kainatbindingsseter og mindre sterk affinitet for glycinbindingsseter på NMDA-reseptoren.
Bindingskapasiteten til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres salter kan bli
demonstrert in vitro radiografisk i hjernemembraner til rotter (mus, rotter) med referanse til erstatning av [<3>H]-AMPA, [<3>H]-kainat eller [<3>H]-DCKA (5,7-diklorkynurensyre), kon-sentrasjonen nødvendig for 50% erstatetning (IC50) blir bestemt for flere konsentrasjoner.
For å bestemme bindingsaffiniteten for AMP A-reseptorer er det mulig å benytte f.eks. den radioaktive reseptoranalysen til Honoré, T., Lauridsen, J. og Krogsgaard-Larsen ifølge J. Neurochem. 38, 173-178, i hvilke forbindelser med formel I har ICso-verdier på omkring 0,05 til omkring 5 uM. For N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-amino-2-tiazolin hydrobromid, f.eks., ble det funnet en ICso-verdi på 0,3 umol/1. Bindingsaffiniteten for kainatreseptorer kan bli målt eksempelvis ved hjelp av radioreseptoranalyse ifølge Simon, J.R., Contrera, J.F. og Kuhn, M. J., J. Neurochem. 26, 141-147, i hvilke forbindelsene med formel I viser ICso-verdier fra omkring 0,5 til 5 uM.
Bindingskapasiteten til forbindelsene med formel I til glycinbindingsseter på NMDA-reseptoren kan bli bestemt eksempelvis i radioreseptoranalysen ifølge Baron, M.B., Sie-gel, B.W. et al., Eur. J. Pharmacol., Molec. Pharmacol. 44, sidene 812-816 (1992) på rottekorteks og rotte hippocampus membraner. I denne eksperimentelle prosedyren lig-ger IC50 til forbindelsen med formel I i området fra omkring 0,005 til omkring 5 uM. For N-(7-brom-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-tienylacetamid, f.eks., ble det funnet en IC5o-verdi på 0,007 umol/1.
Ved disse egenskapene at forbindelsene med formel I har uttrykt antikonvulsive egenskaper som blir bestemt in vivo, f.eks. i mus, med referanse til deres uttrykte beskyttende virkning med hensyn på konvulsjoner utløst av elektrisk sjokk eller metrazol, er det mulig f.eks. å benytte den veletablerte elektriske sjokk musemodellen eller musemodellen for metrazolinduserte konvulsjoner ifølge Schmutz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 6-66 (1990).
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav er følgelig utmerket tilpasset for profylaktisk og terapeutisk behandling av patologiske tilstander som er responsive overfor blokkering av en eller flere av de nevnte subtypene eksitatoriske amino-syrereseptorer, f.eks. neurodegenerative sykdommer slik som de som er resultat av slag, hypoglycemia, angst eller symptomer på cerebral paralyse; ischemiske hjerneforstyrrelser, slik som cerebral ischemi, cerebral ischemi i kardiokirurgi eller hjertestans, perinatal as-fyksia, epileptiske anfall, Huntington's chorea, Alzheimer's sykdom og Parkinson's sykdom, amyotf ofisk lateral sklerose, spinal og cerebral trauma og også symptomer på for-giftning som resultat av neurotoksiner eller medikamentmisbruk; og ischemiske forstyf-relser i øyet; vaskulære og muskulære spasmer slik som migrene eller lokal eller generell spastisitet; kramper slik som epilepsi, og angsttilstander og smerte slik som trigeminal neuralgias.
Strukturelt enkle forbindelser med formel I hvor radikalene Ri eller R2 som er forskjellig fra R5, f.eks. er amino-lavere alkyl eller hydroksy-lavere alkyl, kan også bli benyttet som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I som har en sidekjede med mer kompleks struktur, ved substituering av den første på vanlig måte, f.eks. ved anvendelse av vanlige nukleofile substitusjonsprosedyrer, ved amino- eller hydroksygruppen.
Oppfinnelsen angår spesifikt forbindelser med formel I nevnt i eksemplene og salter derav, spesielt de farmasøytisk akseptable saltene derav.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I er som følger:
a) i en forbindelse med formel II
hvor
radikalene R' og R" er identiske eller forskjellige hydroksybeskyttende grupper, et av radikalene R'i og R'2 er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formel
-CH(R'6)-alk-R7 (Ila), -alk-CH(R'6)-R'7 (Ilb), -alk-N(R'8)-X-R'7 (lic), -alk-N+(R'6)(R9)-X-R'7A- (Ild), -alk-0-X-R'7 (Ile) eller -alk-S-X-R'7 (Hf), hvor R'6 er en gruppe Rs eller beskyttet amino, R'7 er en gruppe R7, beskyttet karboksy eller beskyttet karbamoyl og R'8 er en gruppe Rg eller en aminobeskyttende gruppe, blir de hydroksybeskyttende gruppene R' og/eller R" og en aminobeskyttende gruppe R'g som kan være tilstede, fjernet og, hvis tilstede, blir karboksy eller karbamoyl frigjort fra beskyttet karboksy R'7 eller beskyttet karbamoyl R'7) og/eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor en av radikalene Ri og R2 er en * gruppe med formel Ic,Ie eller If, og salter derav, blir forbindelser med formel IQ og IV
hvor
en av radikalene R"i og R"2 er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formel
-alk-Yi (Illa), et av radikalene Yi og Y2 er hydroksy, merkapto eller en H-N(R'8)-gruppe og den andre er en gruppe som kan bli fjernet for å danne en binding, R'7 er en gruppe R7, beskyttet karboksy eller beskyttet karbamoyl og R'g er en gruppe Rg eller en aminobeskyttende gruppe, kondensert med hverandre, en aminobeskyttende gruppe R'8 som kan være tilstede blir fjernet, og, hvis tilstede, blir karboksy eller karbamoyl frigitt fra beskyttet karboksy R'7 eller beskyttet karbamoyl R'7, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor et av radikalene Ri og R2 er en gruppe R5 og den andre en gruppe med formel -alk-CH(Re)-R7 (Ib), R6 er amino og R?
er karboksy, blir en forbindelse med formel II
hvor
et av radikalene R"i og R"2 er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formel -alk-C(R'7)(R'6)-R'7) (Ha'), R' og R" er identiske eller forskjellige hydroksybeskyttende grupper, R'6 er beskyttet amino og gruppene R'7 er identiske eller forskjellige beskyttede karboksygrupper, utsatt for syrebehandling og, hvis ønskelig, blir resulterende forbindelser omdannet til en annen forbindelse med formel I, en blanding av isomerer som kan oppnås ifølge fremgangsmåten separert i komponenter og den foretrukne isomeren blir isolert og/eller en fri forbindelse som kan oppnås ifølge fremgangsmåten, blir omdannet til et salt eller et salt som kan bli oppnådd ifølge fremgangsmåten, blir omdannet til den tilsvarende fri forbindelse.
Passende som hydroksybeskyttende grupper R' og R" er f.eks. de hydroksybeskyttende gruppene som er vanlige for midlertidig beskyttelse av laktamgrupper, spesielt eterdan-nende grupper, slik som lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, og også tri-lavere alkylsilyl, slik som trimetylsilyl.
Aminobeskyttende grupper R'8 er f.eks. acylgrupper forskjellig fra grupper R<g>, slik som acyl avledet fra en aromatisk karboksylsyre eller fra en aromatisk semiester av karbonsyre, slik som ikke-substituert eller substituert benzoyl eller ikke-substituert eller substituert fenylkarbonyl, slik som fenyloksykarbonyl.
Beskyttede karboksygrupper er f.eks. beskyttet i en esterform forskjellig esterifisert karboksy R7 og er f.eks. i en ikke-substituert eller substituert fenylesterform eller i form av tri-lavere alkylsilylester slik som trimetylsilylester. Beskyttende karbamoylgrupper er f.eks. i ftalimidform.
Fjerningen av de nevnte beskyttende grupper R' og/eller R" ifølge Fremgangsmåtevariant a) eller frigjøringen av beskyttende grupper fra gruppene R'7 og/eller R'g blir utført på vanlig måte, f.eks. med syrebehandling, f.eks. fra omkring 20% til omkring 80% hydrogenbromid i eddiksyre eller moderat sur hydrolyse, slik som behandling med en blanding av omkring IN til omkring 4N saltsyre og eddiksyre eller tetrahydrofuran/etanol.
Startmaterialene med formel II hvor alk er 1,1-lavere alkyliden blir fremstilt f.eks. som følger: i en tilsvarende forbindelse med formel V hvor en av radikalene R"'i og R"'2 er lavere alkyl, slik som spesielt metyl, blir nitrogrup-pen redusert til amino på vanlig måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering i nærvær av palladium eller Raney-nikkel; det resulterende fenylen-l,2-diamin blir kondensert med oksalsyre under sure betingelser, f.eks. i nærvær av saltsyre, for å danne det tilsvarende quinoksalindion med formel VI
at forbindelsen blir omdannet ved reaksjon med et halogeneringsmiddel som innfører halogen Hal, f.eks. fosforoksyklorid, til det tilsvarende 2,3-dihaloquinoksalin med formel
VII,
ved at i forbindelsen blir gruppene Hal erstattet med beskyttet hydroksy-OR' eller -OR",
slik som lavere alkoksy, spesielt metoksy, på vanlig måte, f.eks. ved reaksjon med et al-
kalimetall-lavere alkanolat, slik som natriummetanolat; og den resulterende forbindelsen med formel VIII
blir halogenert i sidekjeden ved anvendelse av et halogeneringsmiddel som innfører halogen Yi, slik som N-bromsuksinimid i nærvær av azo-isobutyronitrol, for å danne den tilsvarende forbindelsen med formel VIII, hvor en av radikalene R"\ og R'"2 er en gruppe med formelen -alk-Yi og den andre er en gruppe R5, hvor Yi er halogen, spesielt brom, og R' og R" er hydroksybeskyttende grupper.
Den forbindelsen kan bli ytterligere reagert med en forbindelse med formelen CH2(R'6)-R'7 (Villa), H-N(R'6)-X-R'7 (Vlllb), HO-X-R'7 (Vfflc) eller HS-X-R'7 (VII-Id), hvor R'6 er en aminogruppe beskyttet av et divalent aralifatisk radikal slik som benzyliden eller spesielt benzhydryl, R'7 er en gruppe R7, beskyttet karboksy eller beskyttet karbamoyl, og R'8 er en gruppe Rg eller en aminobeskyttende gruppe.
Den prosessen er spesielt passende for fremstilling av forbindelser med formel II hvor en av radikalenr R'i og R'2 er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formel -alk-CH(Rs)-R'7 (IFb), hvor Rg er amino, en gruppe med formel -alk-N(R'g)-X-R'7 (lic) hvor R'7 er et radikal R7 forskjellig fra hydrogen, X har ingen oksogruppe i a-posisjon og er f.eks. lavere alkylen eller lavere alkyliden og Rg er hydrogen eller et alifatisk eller aralifatisk radikal eller R'7 og R'g danner sammen med X og nitrogenatomet som binder R'8 og X, danner en ikke-substituert eller substituert mono- eller di-azacykloalkyl, azoksacykloalkyl, azatiacykloalkyl eller eventuelt oksydert tiacykloalkylradikal bundet via et nitrogenatom, eller en gruppe med formelen -alk-S-X-R'7 (Hf), hvor R'7 er en gruppe R7.
For fremstilling av forbindelsene med formel II hvor en av radikalene R'i og R'2 er en gruppe med formeln -alk-N(R'g)-X-R'7 (lic; Rs = hydrogen) og den andre er en gruppe R5, er det også mulig å reagere en forbindelse med formel IX hvor radikalene R' og R" er identiske eller forskjellige hydroksybeskyttende grupper, en av radikalene Ru og R^ er en gruppe R5 og den andre er lavere alkanoyl, slik som acetyl eller spesielt formyl, med et amin med formelen H-N(R'8)-X-R'7 under reduserende betingelser, f.eks. i nærvær av et di-lett metallhydrid, slik som alkalimetallborhydrid.
Forbindelser med formel II hvor et av radikalene Ru og R2a er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formelen -CH(R'6)-alk-R7 (Ila) hvor R? er karboksy og alk er fortrinnsvis metylen, kan bli oppnådd eksempelvis ved reagering med et aldehyd med formel IX hvor et av radikalene Ru og R2a er en gruppe R5 og den andre er formyl, i nærvær av et bortrifluorideterat med et lavere alkylkarbamat og et ©-tri-lavere alkylsilyl-lavere alken med formel H-CH=CH-alk-Si(lavere alkyl)3, hvor formylgruppen blir omdannet til en gruppe med formeln -CH(R'6)-alk-CH=CH2 (H'a), og oksydering av den termininale etenylgruppen på vanlig måte i det således oppnådde produktet, f.eks. ved hjelp av natri-umjodid/ruteniumoksyd.
Aldehyder med formel IX hvor en av radikalene Ru og R2a er en gruppe R5 og den andre er formyl, kan bli fremstilt ved start fra en halogenforbindelse VIII, hvori et av radikalene R"'i og R'"2 er halogen, slik som brom, og den andre er en gruppe R5, ved reaksjon med et vinyl tri-lavere alkylstannan, slik som vinyl-tributylstannan, fortrinnsvis i nærvær av bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid og litiumklorid, for å danne en tilsvarende forbindelse med formel VIII, hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er vinyl og den andre er en gruppe R5, og oksydering derav, f.eks. med ozon/oksygen ved fra -80°C til -40°C og påføl-gende reaksjon med trifenylfosfin.
En alternativ prosess for fremstilling av forbindelser med formel IX, hvor Ru er formyl, R3 er hydrogen eller nitro og R^ og R» er hydrogen, omfatter behandling av en forbindelse med formel VIII, hvor R"'i er en gruppe med formel alk-Yi, hvor Yi er halogen og R'"2, R3 og R4 er hydrogen, med 2-nitropropan i en lavere alkanol fra 40°C til 100°C og i nærvær av et alkalimetall-lavere alkanolat, f.eks. i kokende metanol/natirummetanolat, og hvis ønskelig, nitrering av en resulterende forbindelse, fortrinnsvis ved behandling av salpetersyre, svovelsyre og trifluoreddiksyreanhydrid i trifluoreddiksyre.
Ketoner med formel LX, hvor en av radikalene Ru og R2a er en gruppe R5 og den andre er en lavere alkanoyl, f.eks. acetyl, kan bli oppnådd ved start fra halogenforbindelsen VIII hvor en av radikalene R"'i og R'"2 er halogen, slik som brom, og den andre er en gruppe R5 i nærvær av en palladiumkatalysator, slik som bis(trifenylfosifn)palladium(II)-klorid og litiumklorid, fortrinnsvis i dimetylformamid med oppvarming med en 1-lavere alkoksy-lavere alkenyl-tri-lavere alkyl-stannan, blir det oppnådd med syreopparbeidelse de tilsvarende forbindelser med formel IX, hvor en av radikalene Ru og R2a er lavere alkanoyl og den andre er en gruppe R5.
Halogenforbindelser med formel VIII, hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er en gruppe med formelen -alk-Yi og den andre er en gruppe R5, hvor Yi er halogen, blir benyttet som startmaterialer også i en foretrukket prosess for fremstilling av en forbindelse med formel II hvor et av radikalene R'i og R'2 er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formelen -alk-N(R'8)-X-R'7 (He) hvor R'7 er et radikal R7 og R'8 er hydrogen. Iføl-ge den prosessen blir halogenforbindelsen med formel Vm omdannet på vanlig måte, f.eks. ved behandling med et alkalimetallalkanolat, slik som natriummetanolat, til den tilsvarende forbindelsen med formel Vm, hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er formyl og at forbindelsen blir reagert videre under reduserende betingelser, f.eks. i nærvær av natriumborhydrid, med en forbindelse med formelen H-N(R'8)-X-R'7 (Vlllb).
For fremstilling av forbindelser med formel II hvor et av radikalene R\ og R'2 er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formel -alk-N(R'8)-X-R'7 (Ile) hvor R'7 er et radikal R7 forskjellig fra hydrogen, X har en oksogruppe i ct-posisjon og er f.eks. okso-lavere alkylen eller karbonyl og Rg er hydrogen, i en forbindelse med formel VIII hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er en gruppe med formelen -alk-Yi og den andre er en gruppe R5, hvor Yi er halogen, halogen, halogen Yi blir omdannet til azido på vanlig måte, f.eks. ved reaksjon med et alkalimetallazid eller ammoniumazid, slik som natriumazid, fortrinnsvis i dimetylformamimd, azidogruppen blir redusert til amino på vanlig måte, f.eks. ved behandling med trifenylfosfin i vann og den resulterende forbindelsen med formel VIII hvor et av radikalene R'"! og R'"2 er en gruppe med formelen -alk-Yi og den andre er en gruppe R5, hvor Yi er amino, blir reagert med en syre med formel HO-X-R7 (Vil-le) eller et reaktivt derivat, slik som et syrehalid, f.eks. med formelen Hal-X-R7 (Villei), et anhydrid, f.eks. med formel R7-X-0-X-R7 (Vme2), et sulfonsyreanhydrid, slik som metansulfonsyreanhydrid, et aromatisk eller aralifatisk isocyanat, f.eks. med formel formel ONC-R7 (Vides) eller en alifatisk dikarboksylsyreanhydrid, f.eks. ravsyrean-hydrid.
Utgangspunkt i aminforbindelsene med formel VIII hvor et av radikalene R"'i og R"'2 er en gruppe med formelen -alk-Yi og den andre en gruppe R5 og Yi er amino, er det også mulig å fremstille forbindelser med formel II, hvor et av radikalene R'i og R'2 er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formelen -alk-N(R'g)-X-R'7 (He) hvor R'7 er esterifisert fosfono R7, slik som dilavere alkylfosfono, X er metylen og Rg er hydrogen ved behandling først med formaldehyd, f.eks. i etanol med formalinoppløsning og reaksjon av det resulterende trimere mellomproduktet i nærvær av et halosilan, slik som et trilavere alkylklorsilan, med en diester av fosforsyre slik som et di-lavere alkylfosfit.
For fremstilling av forbindelser med formel II hvor et av radikalene R'i og R'2 er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formelen -alk-0-X-R'7 (Ile), i en fremstil-lingsmetode alternativ til den ovenfor blir det likeledes benyttet som startmaterialer for forbindelser med formel VIII hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er en gruppe med formelen -alk-Yi og den andre er en gruppe R5 og Yi er halogen, og gruppen alk-Yi deri blir hydrolysert til den tilsvarende gruppen -alk-OH hvor reaksjonsproduktet blir reagert med en forbindelse med formelen Hal-X-R'7 (VIHg) hvor Hal er halogen og R'7 er en gruppe R7, beskyttet karboksy eller beskyttet karbamoyl.
Forbindelser med formel II hvor et av radikalene R'i og R'2, spesielt R'i, er en gruppe
med formel -alk-N(Rg)-X-R'7 (lic) hvor alk er lavere alkyliden, Rg er hydrogen og X og R'7 er som definert, og den andre er et radikal R5, kan bli fremstilt også ved reagering av en tilsvarende forbindelse med formel VIII hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er halogen, slik som brom, og den andre er en gruppe R5, i nærvær av en palladiumkatalysator, fortrinnsvis i dimetylformamid, under oppvarming, med et 1-lavere alkoksy-lavere alkenyl-tri-lavere alkylstannan, fortrinnsvis i nærvær av en palladiumkatalysator, slik som bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid og litiumklorid, blir det oppnådd ved syreopparbeidelse en tilsvarende forbindelse med formel VIII hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er en lavere alkanoyl og den andre ern gruppe R5; at forbindelsen blir kondensert med en forbindelse med formelen H2N-X-R'7 og i en resulterende forbindelse VIII hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er en gruppe med formelen -alk'=N-X-R'7 og den andre er en gruppe R5, hvor alk' er lavere alkenyliden, den ekstracykliske dobbelbindingen blir redusert til en enkelbinding på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid. Denne prosessvari-anten er spesielt passende for fremstilling av forbindelser med formel II hvor et av radikalene R'i og R'2, spesielt R'i, er en gruppe med formel -alk-N(R'8)-X-R'7 (lic) hvor alk
er etyliden, X er lavere alkylen eller lavere alkyliden eller en direktebinding og R'8 er hydrogen, og den andre er et radikal R5, de nevnte forbindelser med formel VEDE blir reagert med 1-etoksyvinyl-tirbutyl-stannan for å danne de tilsvarende forbindelser med formel Vm hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er acetyl og den andre er en gruppe R5.
På analog måte blir det også oppnådd forbindelser med formel II hvor en av radikalene R'! og R'2, spesielt R'i er en gruppe med formel -alk-N(R'8)-X-R'7 (lic) eller -alk-O-X-R'7 (le), alk er etylen og R'8 er hydrogen og R'7 og X er som definert, ved reagering av den ovenfor nevnte halogenforbindelsen VHI hvor et av radikalene R"'i og R"'2 er halogen, slik som brom, og den andre er en gruppe R5, med et vinyl-tri-lavere alkylstannan, slik som vinyl-tributyl-stannan, fortrinnsvis i nærvær av bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid og litiumklorid, for å danne den tilsvarende forbindelsen med formel VIII hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er vinyl og den andre er en gruppe R5; at forbindelsen blir omdannet ved vanlig hydroborering og påfølgende oksydering til den tilsvarende forbindelsen med formel VEI, hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er 2-hydroksyetyl og den andre er en gruppe R5, og hvis ønskelig blir 2-hydroksyetylgruppen omdannet til 2-aminoetyl ved reagering først med metansulfonylklorid, så med et alkalimetallazid og til sist med trifenylfosfin og, hvis ønskelig, blir aminogruppen substituert ved reduktiv aminering med en gruppe med formelen
-N(R'8)-X-R'7.
Hvis ikke annet er indikert, blir de ovenfor nevnte reaksjonene av forbindelser med formel VIII utført på vanlig måte, fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel slik tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, eller i et tofasesystem, slik som benzen/vann eller toluen/vann, hvis ønskelig i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel, slik som et tertiært alifatisk amin, slik som trietylamin, eller tertiære aromatiske nitrogenba-ser, slik som pyridin, et kvaternært alifatisk eller aralifatisk ammoniumsalt, slik som tetrametylammoniumhydrogensulfat, eller en metallbase slik som et alkalimetallhydroksyd, alkalimetallkarbonat eller alkalimetallamid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumamid, og også eventuelt andre hj elpestoffer, N-(3 -dimetylaminopropyl)-N' -etyl-karbodiimid hydroklorid/1 - hydroksybenzotriazol, hvis nødvendig ved oppvarming, f.eks. i en temperatur i området fra omkring 25°C til 120°C, fortrinnsvis fra 50 til 120°C.
Grupper som kan bli fjernet for å danne en binding ifølge fremgangsmåtevariant b) er f.eks. reaktive esterifiserte hydroksygrupper slik som hydroksygrupper esterifisert ved en mineralsyre eller sulfonsyre, spesielt halogenatomer, f.eks. klor, brom eller jod, eller hydroksygrupper esterifisert ved en alifatisk eller ikke-substituert eller substituert aromatisk sulfonsyre, f.eks. lavere alkansulfonyloksy, slik som metansulfonyloksy, eller ikke-substituert eller substituert benzensulfonyloksy, slik som benzensulfonyloksy, bromben-zensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy, i reaksjonen av forbindelser med formel m hvor Yi er H-N(N8)-gruppe eller hydroksy med a-karbonylforbindelser med formel IV, hvor X har en oksogruppe i a-posisjon i forhold til Y2, også fri eller eterifiserte hydroksygrupper, slik som hydroksy, lavere alkoksy, benzyloksy, eventuelt nitrert fenyloksy eller grupper med formelen -O-X-R'7, slik som grupper Y2 avledet fra karboksylsyreanhydrider eller sulfonsyreanhydrider. Forbindelser med formel IV inneholdende slike grupper er f.eks. karboksylsyre med formelen HOOC-X-R7 (IVa) hvor X er lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkyliden, karbonyl, amino-lavere alkyliden, karbamoyl-lavere alkyliden eller lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyliden, karboksylsyrehalider med formel Hal-C(=0)-X-R'7 (IVb) hvor X er lavere alkylen, lavere alkyliden, karbonyl eller en binding, karboksylsyreanhydrider med formel R'7-X-C(=0)-0-C(=0)-X-R7 (IVc) hvor X er lavere alkylen, lavere alkyliden eller en binding, sulfonylhalider med formel Hal-S(02)-X-R7 (IVd), sulfonsyreanhydrider med formel R7-S(02)-S(02)-R7 (IVe), og også dikarboksylsyreanhydrider slik som ravsyreanhydrid.
Reaksjonen av forbindelser med formel III og IV ifølge prosessvariant b) blir utført på vanlig måte, fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, eller i et tofasesystem sliksom benzen/vann eller toluen/vann hvis nødvendig i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel slik som et tertiært alifatisk amin, slik som trietylamin eller en tertiær aromatisk nitrogenbase slik et pyridin, et kvaternær alifatisk eller aralifatisk ammoniumsalt, slik som tetrametylammoniumhydrogensulfat, eller en metallbase, slik som et alkalimetallhydroksyd, alkalimetallkarbonat eller alkalimetallamid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumamid, og også eventuelt andre hjelpestoffer, N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid hydrokloird/l-hydroksyenzotriazol, hvis nød-vendig under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra omkring 25 til 120°C, fortrinnsvis 50 til 120°C.
I en foretrukket utførelsesform blir f.eks. en forbindelse med formel III hvor Yi er hydroksy, reagert i nærvær av et kvaternært alifatisk ammoniumsalt slik som et tetraetylam-moniumhydrogensulfat, i et tofasesystem, slik som benzen/vann, med en forbindelse med formel IV, hvor Y2 er halogen, slik som brom.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform blir f.eks. en forbindelse med formel III hvor Yi er amino, reagert i nærvær av et tertiært alifatisk amin, slik som trietylamin, N-(3- <* >dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid hydroklorid og 1-hydroksybenzotriazol, med en forbindelse med formel HOOC-X-R7 (IVa) hvor gruppen -C(0)-X- er a-okso-lavere alkylen, co-aza-a-okso-lavere alkylen eller co-aza-a-okso-lavere alkenylen, eller med et kaboksylsyreanhydrid med formel R'7-X-C(=0)-0-C(=0)-X-R7 (IVc) hvor X er lavere alkylen, lavere alkyliden eller en binding.
Startmaterialene med formel III kan bli fremstilt på en måte som er kjent per se, f.eks. ved halogenering av en forbindelse med formel VIII
i sidekjeden med et halogeneringsmiddel som innfører halogen Yi, slik som N-bromsuksinimid i nærvær av azo-isobutyronitril, for å danne en tilsvarende forbindelse med formel VIII hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er en gruppe med formel -alk-Yi og den andre er en gruppe R5, hvor Yi er halogen, spesielt brom, og R' og R" er hydroksybeskyttende grupper, og fjerning av de hydroksybeskyttende gruppene R' og R", eller hvis ønskelig, omdanning av den resulterende forbindelsen med formel VIII hvor et av radikalene R"'i og R'"2 er en gruppe med formel -alk-Yi og den andre er en gruppe R5, hvor Yi er h alogen, på vanlig måte, f.eks. ved basisk hydrolyse, f.eks. i nærvær av kaliumkarbonat, til den tilsvarende forbindelsen med formel III, hvor Yi er hydroksy, eller ved reaksjon med et alkalimetallazid, slik som natriumazid, i dimetylformamid og så med trifenylfosfin i tetrahydrofuran og i hver tilfelle fjerning av de hydroksybeskyttende gruppene R' og R" i de tilsvarende forbindelser med formel III hvor Yi er amino.
Beskyttede aminogrupper R'6 i forbindelser med formel II hvor et av radikalene R"i og R"2 er en gruppe R5 og den andre er en gruppe med formelen -alk-C(R'7)(R'6)-R'7 (Ha') ifølge prosessvariant c) er f.eks. aminobeskyttet med en eller flere aminobeskyttende grupper nevnt under prosessvariant a), f.eks. lavere alkanoylamino eller lavere alkoksy-karbonylamino. Beskyttede karboksygrupper R'7 er f.eks. esterifiserte karboksygrupper slik som lavere alkoksykarbonyl eller tri-lavere alkylsilyloksykarbonylgrupper og er også ikke-substituert eller substituert med fenyl-lavere alkoksykarbonyl eller fenyloksykarbo-nylgrupper. I syrebehandlingen blir de beskyttede karboksygruppene R'7 hydrolysert til karboksy, en av dem er dekarboksylert og den aminobeskyttende gruppen R'6 og, hvis tilstede, de hydroksybeskyttende gruppene R' og/eller R" blir fjernet.
Startmaterialene for prosessvariant c) kan bli fremstilt f.eks. ved å reagere en forbindelse med formel III hvor et av radikalene R"i og R"2 er -alk-Yi og Yi er reaktivt esterifisert hydroksy, slik osm halogen eller en av de nevnte sulfonyloksygruppene, på vanlig måte med et aminomalonsyrederivat med formel H-C(R'6)(R'7)-R'7-
Forbindelser som kan oppnås ifølge prosessen kan bli omdannet på vanlig måte til forskjellige forbindelser med formel I.
For eksempel, alifatiske, aralifatiske eller cykloalifatiske radikaler, slik som lavere alkyl eller acyl avledet fra alifatiske, aralifatiske karboksylsyrer, fra alifatiske eller aralifatiske
semiestere eller av alifatiske, aralifatiske eller aromatiske semiamider av karbonsyre eller en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre eller fra fosforsyre eller fra fosfonsyreester slik som lavere alkanoyl, lavere alkensulfonyl eller acylradikalet av en lavere alkan-, lavere alken-eller lavere alkyn-dikarboksylsyre, f.eks. lavere alkylfumaroyl, kan bli innført på vanlig måte, f.eks. ved reaksjon med et lavere alkyleringsmiddel slik som lavere alkylhalid eller et reaktivt lavere alkansyrederivat, slik som lavere alkansyreklorid eller en lavere alkan-syrenitril, lavere alkansulfonsyreanhydrid eller lavere alkansulfonsyreklorid eller en lavere alkan-, lavere alken- eller lavere alkyn-dikarboksylsyre di-lavere alkylester, f.eks. fumarsyre lavere alkylester, hvis nødvendig i nærvær av et vanlig basisk kondenseringsmiddel. Spesielt, kan i forbindelser med formel I hvor et av radikalene Ri og R2 er en gruppe med formelen Ic og Rg er hydrogen, et radikal forskjellig fra hydrogen bli innført.
Videre i forbindelser med formel I hvor et av radikalene Ri og R2 er en gruppe med formel Ic, Id eller If, hvor X er en binding og R? og/eller Rg er hydrogen, kan et hydrogen-atom R7 og/eller Rg bli erstattet på vanlig måte ved et radikal R7 og/eller Rg forskjellig fra hydrogen.
Videre, kan forbindelser med formel I inneholdende esterifiserte eller amiderte karboksygrupper bli hydrolysert på vanlig måte for å danne de tilsvarende karboksylsyrer, og forbindelser med formel I inneholdende fri karboksy kan bli esterifisert eller amidert på vanlig måte.
Videre, i resulterende forbindelser med formel I, kan cyano bli omdannet til tetrazolyl på vanlig måte, f.eks. ved reaksjon med hydrazoinsyre.
Resulterende salter kan bli omdannet til fri forbindelser på en måte kjent per se, f.eks. ved behandling med en base, slik som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller metallhydrogenkarbonat, eller en annen saltdannende base nevnt i starten, eller med en syre, slik som en mineralsyre, f.eks. med saltsyre eller en annen saltdannende syre nevnt i starten.
Resulterende salter kan bli omdannet til forskjellige salter på en måte som er kjent per se; syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et passende metallsalt, slik som natrium, barium eller sølvsalt, eller en annen syre i et passende oppløsningsmiddel i hvilket et uorganisk salt som blir dannet er uoppløselig og derfor blir eliminert fra reaksjonslike-vekten, og basiske salter ved frigjøring av den fri syre og omdanning til et salt igjen.
Forbindelser med formel I, inkludert deres salter, kan også bli oppnådd i form av hydra-ter eller kan omfatte oppløsningsmidler benyttet for krystallisering.
I lys av det nære forholdet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter må ovenfor og nedenfor en hvilken som helst referanse til de fri forbindelsene og deres salter, bli forstått å inkludere også de tilsvarende salter og fri forbindelser, slik det passer av sammenhengen.
Resulterende diastereomere blandinger og blandinger av racemater kan bli separert til rene diastereomerer eller racemater på kjent måte på basis av de fysikalsk-kjemiske for-skjellene mellom bestanddelene, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonell krystallisering.
Resulterende racemater kan også bli skillt i de optiske antipodene ifølge kjente frem-gangsmåter, f.eks. ved rekrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved virkning av den resulterende diastereomere blandingen eller racemater med en optisk aktiv hjelpeforbindelse, f.eks. avhengig av surheten, basisiteten eller funksjonelle modifiserbare grupper som er tilstede i forbindelser med formel I, med en optisk aktiv syre, base eller optisk aktiv alkohol, for å danne blandinger av diastereomere salter eller funskjonelle derivater, slik som estere, og separering derav i diastereomerer fra hvilke de ønskede enantiomerene kan bli frigjort på passende vanlig måte. Baser, syrer og alkoholer som passer for det formål er f.eks. optisk aktive alkaloidbaser, slik som strykning, cinchonin eller brucin, eller D- eller L-(l-fenyl)etylamin, 3-pipekolin, efe-drin, amfetamin og tilsvarende syntetiske fremstillbare baser, optisk aktive karboksyl-eller sulfonsyrer, slik som quininsyre og D- eller L-tartarsyre, D- eller L-di-o-toluyltartarsyre, D- eller L-maleinsyre, D- eller L-mandelsyre eller D- eller L-kamfersulfonsyre, og optisk aktive alkoholer, slik som borneol eller D- eller L-(l-fenyl)etanol.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter derav som aktive ingredienser og frem-gangsmåter for deres fremstilling.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen som omfatter forbindelsene iføl-ge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter derav, er for enteral, slik som oral og også rektal, og parenteral administrasjon til varmblodige dyr, sammensetningene omfatter den farmasøytisk aktive ingrediensen alene eller sammen med en farmasøytisk akseptable bærer. Den daglige dosen av den aktive ingrediensen avhenger av alder og individuell tilstand på administrasjonsmodus.
De nye farmasøytiske sammensetningene omfatter f.eks. fra omkring 10% til omkring 80%, fortrinnsvis fra omkring 20% til omkring 60% aktiv ingrediens. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen for enteral eller parenteral administrasjon er f.eks. de i enhetsdoseform, slik som drageer, tabletter, kapsler eller stikkpiller og også ampul-ler. De blir fremstilt på en måte som er kjent per se f.eks. ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, konfeksjonering, oppløsning eller lyofiliseringsprosesser. For eksempel, kan farmasøytiske sammensetninger for oral administrasjon blir oppnådd ved blanding av den aktive ingrediens med faste bærere, eventuell granulering av en resulterende blanding og prosessering av blandingen eller kornene, hvis ønskelig eller nødven-dig, etter tilsetning av passende hjelpestoffer, for å danne tabletter eller drageekjerner.
Passende bærere er spesielt fyllstoffer slik som sukkere, f.eks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsliumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, og også bindemidler slik som stivelsespastaer, ved bruk f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, eller hvis ønskelig disintegratorer, slik som de ovenfor nevnte stivelser og
også karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, slik som natriumalginat. Hjelpestoffer er spesielt flytstoffer, flytkondisjonerere og
smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre og salter derav, slik som magnesium- og kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Drageekjerner blir utstyrt med passende, eventuelt enteriske belegg hvor det blant annet blir benyttet konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde gummiarabik, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller beleggingsoppløsninger i passende organiske oppløsningsmidler eller
oppløsningsblandinger eller, for fremstilling av enteriske belegg, oppløsninger av passende cellulosepreparater slik som acetylftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Far-vestoffer eller pigmenter kan bli tilsatt til tablettene eller drageebeleggene, f.eks. for iden-tifiseringsformål eller for å identifisere forskjellige doser av aktiv ingrediens.
Andre oralt administrerbare farmasøytiske sammensetnigner er harde gelatinkapsler og også myke, forseglede kapsler bestående av gelatin og en mykner, slik som glyserol eller sorbitol. De harde gelatinkapslene kan omfatte den aktive ingrediensen i form av korn, f.eks. i samblanding med fyllstoffer, slik som laktose, bindemidler slik som stivelser og/eller glidemidler slik som talk eller magnesiumstearat, og hvis ønskelig, stabilisatorer. I myke kapsler er den akive ingrediensen fortrinnsvis oppløst eller suspendert i passende væsker, slik som fettoljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykol, det er likeledes mulig å tilsette stabilisatorer.
Passende rektalt administrerbare farmasøytiske sammensetninger er f.eks. stikkpiller som består av en kombinasjon av den aktive ingrediensen med et stikkpillebasismateriale. Passende stikkpillebasismaterialer er f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, paraffinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Det er også mulig å benytte gelatinreaktalkapsler som omfatter en kombinasjon av den aktive ingrediens med et ba-semateriale. Passende basematerialer er f.eks. flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokarboner.
For parenteral administrasjon er det passende spesielt med vandige oppløsninger av en aktiv ingrediens i vannoppløselig form, f.eks. i form av et vannoppløselig salt og også suspensjoner av aktiv ingrediens slik som tilsvarende oljeinjeksjonsoppløsninger, blir det benyttet passende lipofile oppløsningsmidler eller bærere, slik som fettoljer, f.eks. sesam-olje eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserider, eller vandige injek-sjonssuspensjoner som omfatter viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetyl-cellulose, sorbitol og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.
Dosen av den aktive ingrediensen avhenger av arten varmblodig dyr, alder og inviduell tilstand og også på administrasjonsmodus. I et normalt tilfelle er en daglig dose for oral administrasjon til en pasient med vekt på omkring 75 kg, estimert å være fra omkring 10 mg til omkring 500 mg.
De følgende eksemplene tjener til å illustrere oppfinnelsen; temperaturer er gitt i °C, trykk i mbar.
Eksempel 1: N- r7- brom- 2, 3- diokso- l, 2, 3- 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvl)- glvcin hydrobromid
380 mg (0,921 mmol) N-(7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-ylmetyl)glycin tert-butylester blir oppløst i 6 ml av en omkring 25% oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre og oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble avkjølt til 20°C og fortynnet med dietyleter. Faststoffet ble filtrert fra og vasket med dietyleter. Etter tørking under høyvakuum ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et hvitt pulver. ^-NMR (250 MHz, DMSO-D6 + 5% D20) 6 = 7,42, 7,37 (2d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
MS: 328,2 (M+H)<+>. Smp. = 281°C (dekomp.).
Startmaterialet kan bli fremstilt f.eks. som følger:
a) 5- brom- 2. 3- diamino- toluen
En oppløsning av 15 g (64,9 mmol) 4-brom-2-metyl-6-nitro-anilin i 300 ml etanol ble
hydrogenert i nærvær av 1,5 g Raney-nikkel i 4 timer ved omkring 27°C. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en brun olje.
<*>H-NMR (250 MHz, CDC13) 6 = 6,76, 6,73 (2d, 2H), 3,22 (s, 2NH2), 2,14 (s, Me).
b) 7- brom- 5- metyl- 1. 4- dihydroquinoksalin- 2. 3- dion
13,05 g (64,9 mmol) 5-brom-2,3-diamino-toluen og 6,42 g (1,1 ekv.) oksalsyre ble om-rørt ved tilbakeløpskjøling i 16 timer i 2N saltsyre. Blandingen ble avkjølt og faststoffet ble filtrert og vasket med vann. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et brunt faststoff.
'H-NMR (250 MHz, DMSO) 6 = 11,98, 11,32 (2s, 2NH), 7,13 (s, 2H), 2,33 (s, Me).
c) 7- brom- 2. 3- diklor- 5- metyl- quinoksalin
17 g (66,6 mmol) 7-brom-5-metyl-l,4-dihydro-quinoksalin-2,3-dion ble omrørt i 80 ml
fosforoksyklorid i 5 timer med tilbakeløpskjøling og 40 timer ved 20°C. Blandingen ble konsentrert ved avdamping og tørket under høyvakuum. En mettet kaliumkarbonatopp-løsning ble forsiktig tilsatt til resten og faststoffet ble filtrert fra og vasket med vann. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et brunt faststoff.
'H-NMR (250 MHz, DMSO) 8 = 8,16, 7,99 (2d, 2H), 2,63 (s, Me).
d) 7- brom- 5- metvl- 2, 3- dimetoksy- quinoksalin
2,97 g (129,5 mmol) natrium ble oppløst i 100 ml metanol. Oppløsningen ble tilsatt til
18,9 g (64,7 mmol) 7-brom-5-metyl-2,3-diklor-quinoksalin i 60 ml metanol og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og 15 ml vann ble tilsatt. Faststoffet ble filtrert fra og vasket med metanol og vann. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et beige faststoff.
'H-NMR (250 MHz, DMSO) 8 = 7,73, 7,58 (2d, 2H), 4,05, 4,03 (2s, 2Me), 2,58 (s, Me).
e) 7- brom- 5- brommetyl- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin
15 g (53 mmol) 7-brom-5-metyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin, 9,9 g (1,05 ekv.) N-bromsuksinimid og 0,87 g (0,1 ekv.) azo-isobutyronitril ble oppløst i 100 ml karbontetraklorid og oppløsningen ble omrørt ved tilbakeløpskjøling i 24 timer. Faststoffet ble filtrert fra og filtratet ble fortynnet med diklormetan, så vasket en gang med vann og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat og heksan. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av lys orange krystaller.
'H-NMR (250 MHz, CDC13) 8 = 7,90, 7,68 (2d, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,20, 4,13 (2s, 2Me).
f) N-( 7- brom- 2. 3 - dimetoksy- quinoksalin- 5 - ylmetyP- glycin tert- butylester
850 mg (2,35 mmol) 7-brom-5-brommetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin, 0,982 ml trietylamin og 719 mg glycin tert-butylester hydroklorid ble oppløst i 15 ml acetonitril og oppløsningen ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble konsentrert ved avdamping og resten ble oppløst i dietyleter og vasket med vandig 5% natriumkar-bonatoppløsning og saltvann. De organiske fasene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert på silikagel med etylacetat og petroleumeter (1:2). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en gul olje.
'H-NMR (250 MHz, CDC13) 8 = 7,88, 7,57 (2d, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,15, 4,12 (2s, 2Me), 3,32 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
Eksempel 2: De følgende forbindelsene kan også bli fremstilt på en måte som er analog til den beskrevet under eksempel 1: N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-B-alaninhydrobromid, smp. = 271°C (dekomp.); N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-ylmet<y>l)-(L)-glutamins<y>re hydrobromid, smp. = 220°C (dekomp.); N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-fenylalanin hydrobromid, smp. = 249°C (dekomp.); a-N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-lysin dihydrobromid, smp. 256°C (dekomp.); N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-piperidin-2-karboksylsyre etylester hydrobromid, smp. 240°C (dekomp.); N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre etyleser hydrobromid, smp. >250°C; N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-3 - karboksylsyre etylester hydrobromid, smp. >260°C.
Eksempel 3: De følgende forbindelsene ble fremstilt på en måte analog til den beskrevet under eksempel 1, men med utgangspunkt i 7-brom-5-brommetyl-2,3-dimetoksy-8-nitro-quinoksalin i steden for 7-brom-5-brommetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin: 7-brom-5-(5-nitro-benzimidazol-l-ylmetyl)-l,4-dihydro-quinoksalin-2,3-dion hydrobromid, smp. 246°C (dekomp.);
7-brom-5-(6-nitro-benzimidazol-1 -ylmetyl)-1,4-dihydro-quinoksalin-2,3 -dion hydrobromid, smp. 278°C (dekomp.);
N-(7-brom-2,3-diokso-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-dimetylaminopiperidin dihydrobromid, smp. 209°C (dekomp.);
N-(7-brom-2,3-diokso-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydroquinolin hydrobromid, smp. 213°C (dekomp.);
N-(7-brom-2,3-diokso-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-B-alanin hydrobromid, smp. 254°C (dekomp.);
a-N-(7-brom-2,3-diokso-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-lysin dihydrobromid, smp. 180°C (dekomp.);
N-(7-brom-2,3-diokso-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquin^ hydrobromid, smp. 218°C (dekomp.);
N-(7-brom-2,3-diokso-8-rutro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-glycin hydrobromid, smp. 238°C (dekomp.);
N-(7-brom-2,3-diokso-8-mtro-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalm-5-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre etylester hydrobromid, smp. 260°C (dekomp.).
Startmaterialet kan bli fremstilt somfølger:
a) 7- brom- 5- brommetyl- 2. 3- dimetoksy- 8- nitro- quinoksalin
20 ml svovelsyre ble avkjølt til 0°C og så ble 5 g (13,8 mmol) 7-brom-5-brommetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin tilsatt. Etter ytterligere 15 minutter ble 1,46 g (1,05 ekv.) kalium-nitrat tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 timer ved 20°C. Blandingen ble heilt på is og faststoffet ble filtrert fra og vasket medvann. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et beige faststoff.
^-NMR (250 MHz, DMSO) 6 = 8,14 (s, H), 5,09 (s, 2H), 4,12, 3,99 (2s, 2Me).
Eksempel 4; De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en måte som var analog til den beskrevet under eksempel 1, men med utgangspunkt i 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitroquinoksalin i steden for 7-brom-5-brommetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin: N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre etylester hydrobromid, smp. 287°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-B-alanin hydrobromid, smp. 241°C (dekomp.); a- N-(2,3 -diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(D)-lysin dihydrobromid, smp. 185°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-glycin hydrobromid, smp. 271°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-glutaminsyre hydrobromid, smp. 143°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-fenylalanin hydrobromid, smp. 204°C (dekomp.); a-N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-lysin dihydrobromid, smp. 150°C (dekomp.).
Startmaterialet, 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin, kan bli fremstilt f.eks. som følger:
Ai) 5 - brommetyl- 2. 3 - dimetoksy- quinoksalin
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt på en måte som er analog til den beskrevet under eksempel lc, ld og le, med utgangspunkt i 5-metyl-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin (CAS registreringsnummer 61875-33-0).
Bi) 5- brommetyl- 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin
25 ml svovelsyre ble avkjølt til 0°C og så ble 9,5 g (33,55 mmol) 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin tilsatt. Etter ytterligere 10 minutter ble 3,39 ml (1 ekv.) isopro-pylnitrat tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Blandingen ble heilt på is og faststoffet filtrert fra og vasket med vann. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et beige faststoff.
^-NMR (250 MHz, DMSO) 5 = 8,62, 8,40 (2d, 2H); 5,02 (s, 2H), 4,27, 4,19 (2s, 2Me).
5- brommetyl- 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin kan også bli fremstilt som følger:
a2) 5 - metyl- 7- nitro- quinoksalin- 2. 3 - dion
En blanding av 9,3 g (55,63 mmol) 2,3-diamino-5-nitro-toluen og 14 g oksalsyre i 93 ml 6N HC1 ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 30 minutter og så omrørt ved romtemperatur over natten for å fullføre reaksjonen. Suspensjonen ble filtrert og vasket med vann, tatt opp i 250 ml 2N NaOH og varmet med tilbakeløpskjøling inntil en homogen oppløs-ningen ble dannet. Etter avkjøling ble blandingen surgjort til pH 3 og den resulterende 5-metyl-7-nitro-quinoksalin-2,3-dion ble filtrert fra.
b2) 2. 3- diklor- 5- metyl- 7- nitro- quinoksalin
62 ml POCb ble tilsatt til 5-metyl-7-nitro-quinoksalin-2,3-dion oppnådd ifølge a2) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 18 timer. Overskudd av POCI3 ble fjernet under redusert trykk. Resten ble nøytralisert med 10% vandig natriumkarbonat-oppløsing, filtrert og tørket.
c2) 2. 3- dimetoksy- 5- metyl- 7- nitro- quinoksalin
Den rå 2,3-diklor-5-metyl-7-nitro-quinoksalin ble oppnådd ifølge Ai), ble tatt opp i en
oppløsning av 1,24 g (27 mmol) natrium i 140 ml metanol og oppvarmet ved koking i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert ved anvendelse av rotasjonsfordamper, nøytralisert med 2N HC1, ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert på rotasjonsfordamper. Filtrering over silikagel ved anvendelse av metylen-
klorid som elueringsmiddel ga forbindelsen i tittelen som gulaktige krystaller. Smp. 167-168°C, TLC: heksan/etylacetat 9/1: Rf = 0,40.
dl) 5 - brommetyl- 2. 3 - dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin
En suspensjon av 0,249 g (1,0 mmol) 2,3-dimetoksy-5-metyl-7-nitro-quinoksalin, 0,178 g (1 mmol) N-bromsuksinimid og 0,016 g (0,1 mmol) azo-isobutyronitril i 3 ml CCU ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og saltvann og konsentrert ved anvendelse av rotasjonsfordamper. Krystallisering fra etylacetat gir forbindelsen i tittelen. TLC: heksan/etylacetat 6/1: Rf = 0,63; ^-NMR^DCls): 8 8,64 (d, J=3, 1H), 8,41 (d, J03, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,27 (s, 3H), 4,20 (s, 3H).
Eksempel 5: De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en måte analog til den beskrevet under eksempel 1, men med start fra 6-metyl-7-nitro-l,4-dihydroquinoksalin-2,3-dion i steden for 7-brom-5-metyl-l,4-dihydroquinoksalin-2,3-dion: N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-6-ylmetyl)-I3-alanin hydrobromid, smp. 305°C (dekomp.); a- N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-6-ylmetyl)-(L)-lysin dihydrobromid, smp. 230°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-6-ylmetyl)-(L)-fenylalanin hydrobromid, smp. 228°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-6-ylmetyl)-(L)-glutaminsyre hydrobromid, smp. 235°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-glycin hydrobromid, smp. 270°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-6-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre hydroklorid, smp. 255°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-6-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre etylester, smp. 288-289°C (dekomp.).
Eksempel 6: N-( 7- brom- 2t3- diokso- 1. 2. 3<4- tetrahvdroquinoksalin- 5- ylmetvn-piperidin- 4- karboksvlsvre
1,28 g (3,12 mmol) N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre etylester hydrobromid (eksempel 2) ble omrørt ved 20°C i 16 timer i 12 ml 2N natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble surgjort med 2N saltsyre og det resulterende faststoff ble filtrert fra og vasket med vann og dietyleter. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt faststoff.
<J>H-NMR (250 MHz, DMSO-D6 + 10% D20) 8 = 7,45, 7,38 (2d, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,9 (m, H), 1,7 (m, H). MS 381 (M<1>). Smp. > 300°C.
Eksempel 7: N-( 7- brom- 2t3- diokso- 1. 2, 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvn-piperidin- 4- karboksvlsvre fenvlamid
382 mg (1 rnmol)N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre (eksempel 6), 186 mg (2 ekv.) anilin, 480 mg (2,5 ekv.) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid hydroklorid og 384 mg (2,5 ekv.) 1-hydroksybenzotriazol ble omrørt ved 20°C i tørket dimetylformamid i 48 timer. Blandingen ble heilt i vann og ekstrahert tre ganger med 100 ml diklormetan. De organiske fasene ble slått sammen og konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 30 ml diklormetan og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter. Det hvite faststoff ble filtrert fra, vasket med diklormetan og tørket.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 8 = 12,0, 11,8 (2s, 2NH), 9,9 (s, NH), 7,6 (d, 2H), 7,30-7,15 (m, 4H), 7,01 (t, H), 3,77 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 4H).
MS: 456 (M<1>). Smp. > 250°C.
Eksempel 8: De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en måte analog til den beskrevet under eksemplene 6 og 7: N-(7-brom-2,3 -diokso-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre hydroklorid, smp. 278°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre hydroklorid, smp. 294°C (dekomp.); N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre hydroklorid, smp. 225-240°C (dekomp.); N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-3-karboksylsyre hydroklorid, smp. 250°C; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-3-karboksylsyre fenylamid hydroklorid, smp. >260°C; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-2-karboksylsyre fenylamid.
Eksempel 9: 5- aminometvl- 7- brom- 2. 3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroauinoksalin h<y>droklorid
150 mg (0,5 mmol) 5-aminometyl-7-brom-2,3-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin ble oppløst i 3 ml eddiksyre og 3 ml 48% hydrogenbromidoppløsing i eddiksyre. Etter 18 timer ved 20°C ble blandingen fortynnet med dietyleter og faststoffet ble filtrert fra og vasket med dietyleter.
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 5 = 12,15, 11,75 (2s, 2NH), 8,10 (br, NH2), 7,42, 7,35 (2d, 2H), 4,28, 4,20 (m, 2H).
Smp. >250°C.
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger:
a) 5- azidometyl- 7- brom- 2. 3- dimetoksy- 1. 2. 3. 4- tetrahydroquinoksalin 7,43 mg (2 ekv.) natriumazid ble tilsatt ved 20°C til 2,07 g (5,72 mmol) 7-brom-5-brommetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin i 25 ml dimetylformamid. Etter 3 timer ble blandingen heilt i vann, ekstrahert med dietyleter, vasket med vann og saltvann og tørket med magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble konsentrert ved avdamping.
'H-NMR (250 MHz, CDC13) 5 = 7,92, 7,58 (2d, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,18, 4,12 (2s, 2Me).
b) 5- aminometyl- 7- brom- 2. 3- dimetoksy- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroquinoksalin 4,47 g (13,8 mmol) 5-azidometyl-7-brom-2,3-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin
ble oppløst i 35 ml tetrahydrofuran, og 3,98 g (1,1 ekv.) trifenylfosfin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 4 timer. 746 mg vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Faststoffet ble filtrert fra og filtratet ble ekstrahert med etylacetat og natriumkarbonatoppløsning. De organiske fasene ble slått sammen, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert på silikagel med etylacetat/petroleumeter 1:1.
^-NMR (250 MHz, CDC13) 5 = 7,85, 7,53 (2d, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2Me).
Eksempel 10: 3-[( 7- brom- 2. 3- diokso- l, 2, 3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vlmetvlV karbamovll- akrylsvre etylester
351 mg (1 mmol) 5-aminometyl-7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin hydroklorid, 217 mg (1,5 ekv.) fumarsyre monoetylester, 0,210 ml trietylamin, 383 mg (2 ekv.) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid hydroklorid og 270 mg (2 ekv.) 1-hydroksy-benzotriazol ble omrørt ved 20°C i tørket dimetylformamid i 18 timer. Blan-
dingen ble heilt i 700 ml vann og 3 ml IN saltsyre og omrørt i 15 minutter. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket.
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 6 = 12,0, 11,4 (2s, 2NH), 9,18 (t, NH), 7,23, 7,18 (2d, 2H), 7,05, 6,64 (2d, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
MS: 395 Ovf).
Smp. 288-293°C.
Eksempel 11: 3- f( 7- brom- 2. 3- diokso- l<2, 3, 4- tetrahvdroquinoksaIin- 5- ylmetvl)-karbamovll- akrvlsvre
144 mg (0,36 mmol) 3-[(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)karbamoyl]-akrylsyre etylester og 76 mg litiumhydroksydhydrat ble oppløst i 18 ml tetrahydrofuran/vann 2:1 og oppløsningen ble omrørt i 18 timer. 50 ml vann ble tilsatt, tetrahydrofuranet ble konsentrert ved avdamping og oppløsningen ble surgjort med IN saltsyre. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket.
^H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 6 = 12,9 (COOH), 12,05, 11,38 (2s, 2NH), 9,17 (t, NH), 7,24, 7,18 (2d, 2H), 6,98, 6,60 (2d, 2H), 4,50 (d, 2H).
MS: 367 (M<+>).
Smp. >250°C.
Eksempel 12: 3- f( 7- brom- 2, 3- diokso- lt2t3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- ylmetvn-karbamovllakrvlsvre fenylamid
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på en måte analog med det beskrevet under eksempel 7, men med start fra 3-[(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-karbamoylj-akrylsyre i steden for N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-3-karboksylsyre hydrobromid.
Smp. >250°C.
Eksempel 13: De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en måte analog til den beskrevet under eksemplene 9 til 12: N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-(3-fenyl-ureido)-acetamid, smp. >300°C;
{[(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-kabamoyl]-metyl}-karbaminsyre tert-butylester, smp. 238-242°C (dekomp.);
{[(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-kabamoyl]-metyl}-karbaminsyre benzylester, smp. 225-230°C (dekomp.).
Eksempel 14: 7- brom- 2. 3- diokso- 1. 2t3, 4- tetrahvdroQuinoksalin- 5- vlmetoksv-eddiksvre
I, 14 g (3,81 mmol) 7-brom-5-hydroksymetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin, 840 ml (1,5 ekv.) bromeddiksyre tert-butylester og 65 mg (0,05 ekv.) tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat ble omrørt i 40 ml benzen og 4 ml 50% natriumhydroksydoppløsning i 18 timer. 100 ml vann og 100 ml dietyleter ble tilsatt til blandingen, den organiske fasen ble separert fra og den vandige fasen ble ekstrahert en gang mer med dietyleter. De organiske fasene ble slått sammen, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 30 ml eddiksyre og 10 ml 2N saltsyre, ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer og avkjølt til 20°C. 200 ml vann ble tilsatt og faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 6 = 12,0, 11,45 (2s, 2NH), 7,30, 7,28 (2d, 2H), 4,62 (s,2H),4,19(s,2H).
MS: 328 (M<1>).
Smp. >250°C.
Startmaterialet kan bli fremstilt f.eks. som følger:
a) 7- brom- 5- hydroksymetyl- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin
II, 5 g (31,85 mmol) 7-brom-5-brommetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalinble suspendert ved
20°C i 100 ml dioksan. 16,4 g (164 mmol) kalsiumkarbonat i 100 ml vann ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Dioksanet ble konsentrert ved avdamping og 300 ml diklormetan ble tilsatt. Saltet ble filtrert fra, den organiske fasen vasket med saltvann og konsentrert ved avdamping og resten ble kromatografert på silikagel med etylacetat og heksan (1:1).
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 8 = 7,78, 7,68 (2d, 2H), 5,40 (t, OH), 4,96 (d, 2H), 4,02 (s, 2Me).
Eksempel 15: 7- brom- 2t3- diokso- 5- hvdroksvmetvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroauinoksalin
450 mg (1,5 mmol) 7-brom-5-hydroksymetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin ble oppløst i 30 ml eddiksyre og 10 ml 2N saltsyre, og oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløpskjø-ling i 2 timer og avkjølt til 20°C. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. <J>H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 8 = 7,28, 7,19 (2d, 2H), 5,5 (br, OH), 4,62 (s, 2H). MS: >250°C.
Eksempel 16: 7- brom- 2. 3- diokso- l<2. 3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetoksv-eddiksvre et<y>lester
450 mg (1,37 mmol) 7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetoksyeddiksyre ble suspendert i 20 ml etanol. 0,5 ml svovelsyre ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2 timer. Etter avkjøling til 20°C ble 80 ml dietyleter tilsatt og faststoffet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 5 = 12,0, 11,1 (2s, 2NH), 7,28, 7,26 (2d, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).
MS: 356^.
Smp. 250-252°C.
Eksempel 17: ( 7- brom- 2. 3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetoksv)- N-fenvlacetamid
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på en måte analog med den beskrevet under eksempel 7, men med utgangspunkt i 7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetoksyeddiksyre i steden for N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-3-karboksylsyre hydrobromid.
Smp. >250°C.
Eksempel 18: 7- brom- 2, 3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetoksv-sulfanyleddiksvre etylester
1.5 ml (4 mmol) av en 21% oppløsning natriumetanolat i etanol ble fortynnet med 10 ml etanol under nitrogen. 601 mg (5 mmol) tioglykolsyreetylester ble tilsatt ved 0°C og blandingen ble oppvarmet til 20°C. Etter 1 time ble 1,09 g (3 mmol) 7-brom-5-brommetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin, 10 ml etanol og 10 ml tetrahydrofuran tilsatt. Blandingen ble omrørt i 18 timer, surgjort med 2 ml 2N saltsyre og konsentrert ved avdamping. Resten ble ekstrahert med etylacetat og 0, IN saltsyre og de sammenslåtte organiske fasene ble vasket med 10% natriumkarbonatoppløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 20 ml av en 33%
oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre og oppløsningen ble oppvarmet ved 130°C i 20 minutter og avkjølt til omkring 80°C. 20 ml etanol ble tilsatt under omrøring og opp-løsningen ble satt ved 5°C i 18 timer. Krystallene ble filtrert av, vasket med kald etanol og tørket.
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 12,02, 11,42 (2s, 2NH), 7,22, 7,15 (2d, 2H), 4,0 (m, 4H),3,22 (s,2H), 1,18 (t, Me).
MS: 372 (M<*>).
Smp. 251-253°C.
Eksempel 19: 7- brom- 2, 3- diokso- l, 2, 3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vlmetvlsulfanyl-eddiksvre
500 mg (1,34 mmol) 7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylslfanyleddiksyreetylester ble suspendert i 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann og 225 mg (4 ekv.) litiumhydroksydhydrat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 48 timer. Tetrahydrofuranet ble konsentrert ved avdamping, 60 ml vann ble tilsatt og opp-løsningen ble surgjort med IN saltsyre. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket.
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 12,7 (br, COOH), 12,03, 11,48 (2s, 2NH), 7,22, 7,18 (2d,2H),3,98 (s,2H), 3,17 (s,2H).
MS: 344 (M<*>).
Smp. >250°C.
Eksempel 20: ( 7- brom- 2, 3- diokso- l, 2, 3<4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvlsulfa-nvO- N- fenvlacetamid
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på en måte analog den beskrevet under eksempel 7, men med utgangspunkt i (7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylsulfanyl)-eddiksyre i steden for N-(7-brom-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-3-karboksylsyre hydrobromid.
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 12,02, 11,52 (2s, 2NH), 10,1 (s, NH), 7,58 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,28, 7,20 (2d, 2H), 7,08 (t, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,22 (s, 2H).
MS: 419 (M<*>).
Smp. >250°C.
Eksempel 21: 2- amino- 3-( 7- brom- 2t3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- yl)-propionsvreetvlester hydrobromid
1,55 g (3,26 mmol) 2-amino-3-(7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-yl)-propionsyre etylester hemioksalat ble oppløst i en 33% oppløsning HBr i eddiksyre og oppløsningen ble oppvarmet til 130°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 20°C og fortynnet med diety-
leter. Faststoffet ble filtrert fra og vasket med dietyleter. Etter tørking ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et hvitt pulver.
<*>H-NMR (DMSO-D6) 8 = 12,1 (s, NH), 8,35 (br), 7,25, 7,20 (2d, 2H), 4,20-4,03 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 1,10 (t, 3H).
MS (FAB): 356 (M+HT).
Smp. >280°C.
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger:
a) 2- amino- 3-( 7- brom- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin- 5- ylVpropionsyreetylester hemioksalat 2,49 g (18 mmol) kaliumkarbonat og 1,6 g (6 mmol) N-benzhydryliden-glycinetylester ble tilsatt ved romtemperatur under nitrogen til en suspensjon av 1,81 g (5 mmol) 7-brom-5-brommetyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin og 193 mg (0,6 ekv.) tetra-n-butylammoniumbromid i 10 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved avkjøling i 20 timer og så avkjølt til romtemperatur. Faststoffet ble filtrert fra og vasket med acetonitril, oppløsningsmidlet ble konsentrert ved avdamping og resten ble oppløst i 1,35 g (15 mmol) oksalsyre i 25 ml aceton og 1 ml vann. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og faststoffet ble filtrert fra, vasket med aceton, suspendert i 100 ml vann og omrørt i 10 minutter. Faststoffet ble filtrert igjen, vasket med vann og aceton og tørket.
'H-NMR (DMSO-D6) 8 = 7,87, 7,58 (2d, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,08, 4,03 (2s, 2Me), 3,98 (q, 2H), 3,61, 3,47 (2dd, 2H), 0,94 (t, 3H). Eksempel 22: 2- amino- 3-( 7- brom- 2. 3- diokso- l, 2, 3, 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vn-propionsvre hydroklorid 368 mg (5 ekv.) litiumhydroksydhydrat ble tilsatt til 767 mg (1,75 mmol) 2-amino-3-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)-propionsyreetylester hydrobromid i 60 ml tetrahydrofuran/vann (2:1). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Tetrahydrofuranet ble konsentrert ved avdamping og oppløsningen ble surgjort med IN saltsyre. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket.
^-NMR (D20 + NaOD) 8 = 6,88, 6,66 (2d, 2H), 3,19, 2,92, 2,45 (3dd, 3H).
MS (FD): 327 (Tvf).
Smp. >250°C.
Eksempel 23: N-( 7- brom- 2t3- diokso- l<2<3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vlmetvn-oksalaminsvre et<y>lester
254 mg (0,79 mmol) N-(7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-ylmetyl)-oksalaminsyre etylester ble oppløst i 6 ml av en omkring 25% oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og faststoffet ble filtrert fra og vasket med dietyleter. Etter tørking under høyvakuum ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et beige faststoff.
fa-NMR (250 MHz, DMSO-D6+ 5% D20) 6 = 7,24, 7,19 (2d, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 1,27 (t, 3H).
Smp. 192°C (dekomp.).
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger: a^ N-(' 7- brom- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin- 5- ylmetyl)- oksalaminsyre etylester 300 mg (1 mmol) 5-aminometyl-7-brom-2,3-dimetoksyquinoksalin hydroklorid ble suspendert i 10 ml THF og suspensjonen ble avkjølt til 0°C. 0,183 ml (1,3 ekv.) trietylamin ble tilsatt og så ble 0,123 ml (1,1 ekv.) oksalsyre monoetylesterklorid tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, så ved 20°C i 16 timer og ble konsentrert ved avdamping. Resten ble omrørt i dietyleter og faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og dietyleter og tørket.
^-NMR (250 MHz, CDC13) 5 =8,12 (t, NH), 7,90, 7,58 (2d, 2H), 4,81 (d, 2H), 4,32 (q, 2H), 4,19, 4,14 (2s, 2Me), 1,38 (t, 3H).
Eksempel 24: N-( 7- brom- 2. 3- diokso- l, 2, 3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- ylmetvn-malonaminsvre metvlester
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på analog måte som den beskrevet i eksempel 23. Smp. >300°C.
Eksempel 25: N- r7- brom- 2, 3- diokso- l<2, 3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- ylmetvn-oksalaminsvre
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på analog måte som beskrevet under eksempel 23 med utgangspunkt i N-(7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalm-5-ylmetyl)-oksalaminsyre.
Smp. 265°C (dekomp.).
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger: a^ N-( 7- brom- 2J- dimetoksyquinoksalm- 5- ylmetyl)- oksalaminsyre 276 mg N-(7-brom-2,3-dimetoksy-qumoksalin-5-ylmetyl)-oksalaminsyre etylester og 150 mg kaliumkarbonat ble suspendert i 2 ml vann og 5 ml metanol. Blandingen ble omrørt i 20 timer og surgjort med IN HC1 og faststoffet ble filtrert fra og vasket med metanol og dietyleter.
Smp. >300°C.
Eksempel 26: N-( 7- brom- 2, 3- diokso- l, 2. 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvn-malonaminsvre
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på analog måte som den beskrevet i eksempel 25. Smp. >300°C.
Eksempel 27: furan- 2- karboksvlsvre ( 7- brom- 2. 3- diokso- 1. 2. 3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvO- amid
310 mg (0,79 mmol) furan-2-karboksylsyre (7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-ylmetyl)-amid ble oppløst i 6 ml av omkring 25% oppløsning hydrogenbromid i eddiksyre og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og faststoffet ble filtrert fra og vasket med dietyleter. Etter tørking under høy-vakuum ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et beige faststoff.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 5 = 12,01, 11,42 (2s, 2NH), 9,12 (t, NH), 7,91 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,68 (t, 1H), 4,50 (d, 2H).
MS (FAB): 364 (TvT).
Smp. 216°C (dekomp.).
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger: a) Furan- 2- karboksylsyre ( 7- brom- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin- 5- ylmetyl)- amid 300 mg (lmmol) 5-aminometyl-7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin hydroklorid, 124 mg
(1,1 ekv.) furan-2-karbokslsyre, 212 mg (1,1 ekv.)N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid hydroklorid og 12,2 mg (0,1 ekv.) 4-dimetylamino-pyridin ble omrørt i tørr THF ved 20°C i 20 timer. Blandingen ble heilt i vann og faststoffet ble filtrert fra og vas-
ket med vann og dietyleter. Etter tørking under høyvakuum ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et beige faststoff.
tø-NMR (250 MHz, CDC13) 6 = 7,89 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (t, NH), 7,13 (d, 1H), 6,49 (t, 1H), 5,01 (d, 2H), 4,20, 4,14 (2s, 2Me).
Eksempel 28: De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en analog måte til den beskrevet under eksempel 23 eller 27: cyklopropankarboksylsyre (7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-amid, smp. 250°C (dekomp.);
2-ammo-N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-acetamid hydrobromid, smp. 293°C (dekomp.);
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3,5-benztrifluormetyl-benzamid, smp. >300°C;
N-(7-brom-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-benzamid, smp. 210°C (deomp.).
Eksempel 29: N-( 7- brom- 2, 3- diokso- 1. 2. 3, 4- tetrahvdroq uinoksalin- 5- vlmetvO-acetamid 50 mg (0,19 mmol) 5-aminometyl-7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin hydroklorid ble suspendert i 4 ml N,N-dimetylformamid og omrørt ved 20°C i 24 timer med 0,02 ml (1,2 ekv.) eddiksyreanhydrid og 0,059 ml (2,2 ekv.) trietylamin. Oppløsnings-midlet ble konsentrert ved avdamping og faststoffet ble suspendert i dietyleter, filtrert fra og vasket med metanol og dietyleter. Etter tørking under høyvakuum ble forbindelsen i tittelen oppnådd som et hvitt faststoff.
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6) 5 = 12,02, 11,48 (2NH), 8,65 (t, NH), 7,22, 7,18 (2d, 2H), 4,35 (d, 2H), 1,93 (s, Me).
MS (ESP) 310 (MM).
Smp. >300°C.
Eksempel 30: Den følgende forbindelsen ble også fremstilt på en måte analog med den beskrevet under eksempel 29: N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-trifluoracetamid, smp.
>300°C.
Eksempel 31: De følgende forbindelsene kan også bli fremstilt på en måte analog med den beskrevet i eksemplene 1 til 29: N-(2,3-diokso-7-mtro-1,2,3,4-tetraty^ mid, smp. 264°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-1,2,3,4-tetrahydroqm smp. 208°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-prolin-hydrobromid, smp. 279°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylme1yl)-(L)-alanin hydrobromid, smp. 229°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(D)-alariin hydrobromid, smp. 228°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-sarkosin hydrobromid, smp. 280°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,44etrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-valinhydrobromi smp. 226°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalm-5-ylmetyl)-oksalaminsyre metylester;
N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-oksalaminsyre, smp. 255°C (dekomp.);
4-[(7-brom-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-karbamoyl]-smørsyre metylester, smp. >250°C (dekomp.);
N-(2,3-diokso-7-mtro-1,2,3,4-tetrahydroqum^ hydrobromid og
N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-benzyl-glycin hydroklorid, smp. 205°C (dekomp ).
Eksempel 32: N-( 2. 3- diokso- 7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vlmetvn-acetamid
103 mg (0,34 mmol) N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-acetamid ble om-rørt i 3 ml av en 25% oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre i 24 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og faststoffet filtrert fra, vasket med dietyler og tørket.
Smp. 269-273°C (dekomp.).
Startmaterialet kan bli fremstilt f.eks. som følger:
a) N-( 2J- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylmetyl)- acetamid
111 mg (0,437 mmol) 5-aminometyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin, fremstilt på en
måte analog med den beskrevet i eksempel 9, men med utgangspunkt i 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin, ble omrørt med 0,046 ml (1,1 ekv.) eddiksyreanhydrid og 0,073 ml (1,2 ekv.) trietylamin i 5 ml N,N-dietylformamid ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og faststoffet filtrert fra, vasket med
dietyleter og tørket.
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6): 8,52 (t, NH), 8,42, 8,16 (2d, 2H), 4,79 (d, 2H), 4,15, 4,12 (2s, 2Me), 1,98 (s, Me).
Eksempel 33: De følgende forbindelsene kan også bli fremstilt analogt med det beskrevet i eksemplene 21 til 32: N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-fenylacetamid, smp.
>250°C;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-fenyl-propionamid, smp. 237°C;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-tiofen-2-karboksylsyre-amid, smp. >250°C;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-tienyl-acetamid, smp.
>260°C; og
N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3 -metoksyfenylacet-amid, smp. >250°C.
Eksempel 34: N-( 2, 3- diokso- 7- nitro- l, 2<3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- ylmetvn- N-metvl- benzvlamin h<y>drobromid
213 mg (0,53 mmol) N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-N-metyl-benzylamin ble oppløst i 4 ml av en omkring 25% oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og så omrørt i 10 minutter og faststoffet ble filtrert fra og vasket med dietyleter og en mindre mengde vann. Etter tørking under høyvakuum ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et beige faststoff.
<*>H-NMR (250 MHz, DMSO-D6): 12,17, 11,8 (2s, 2NH), 9,7 (br s, NH), 7,52 (m, Ph+H), 7,38 (d, H), 4,8-4,15 (m, 4H), 2,5 (s, Me).
MS (EI): 373 (M<+>).
Smp. 208-212°C (dekomp.).
Alternativt, kan forbindelsen i tittelen bli fremstilt som føgler:
213 mg (0,53 mmol)N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-N-metyl-benzylamin ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 10 ml 2N vandig saltsyre i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved avdamping og faststoffet ble suspendert i dietyleter og en liten mengde vann, filtrert fra og tørket. Den ønskede forbindelsen ble oppnådd i form av et beige faststoff.
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger: a) N- 2. 3- dimetoksy- 7- mtro- quinoksalin- 5- ylmetyl)- N- metyl- benzylamin 200 mg 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin og 0,016 ml (2,2 ekv.) N-benzyl-metylamin ble oppløst i 10 ml acetonitril og oppløsningen ble omrørt med tilbake-løpskjøling i 20 timer. Blandingen ble konsentrert ved avdamping og resten ble oppløst i etylacetat og vasket i vandig 5% natriumkarbonatoppløsning og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet konsentrert ved avdamping.
<*>H-NMR (250 MHz, CDC13): 7,84, 7,78 (2d, 2H), 7,4-7,2 (m, Ph), 4,13, 4,08 (2s, 2Me), 4,03, 3,65 (2s, 2CH2), 2,26 (s, Me).
Eksempel 35: De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en måte analog med den beskrevet under eksempel 34: N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-furfurylarnmh^ mid, smp. 282°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-morfolino-etylarnin hydrobromid, smp. 228°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-dietylamin hydrobromid, smp. 290°C (dekomp.); N-(2,3 -diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-dimetylamin hydrobromid, smp. 325°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-(2-pyridyl)-etyl-metylamin dihydrobromid, smp. 205°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-cyklopropylamin hydrobromid, smp. 268°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-dietanolamin hydroklorid, smp. 251°C (dekomp ); N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-ylmet<y>l)-2-armno-2-tiazolin hydrobromid, smp. 271°C (dekomp.); N-(2,3 -diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-aminopyrazin dihydrobromid, smp. 183°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrah<y>dro<q>uinoksalin-5-ylmet<y>l)-2-aminotiazol hydrobromid, smp. 153°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-anilin hydrobromid, smp. >250°C; N-(2,3-diokso-7-ru^ro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-fluoranilin hydrobromid, smp. 218°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-fluoranilinhydro^ mid, smp. >250°C; N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-fluoranil^ hydrobromid, smp. 222-235°C;
[>f-(2,3-diokso-7-mtro-1,2,3,4-tetrahydroqum^ eddiksyre etylester hydrobromid, smp. 258°C (dekomp.);
|>J-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalm-5-ylmetyl)-2-amino-4-tiazolyl]-eddiksyre etylester hydrobromid,
MS (EI): 438 (M<4>).
Eksempel 36: fN-( 2, 3- diokso- 7- nitro- 1. 2, 3t4- tetrahvdroauinoksalin- 5- ylmetvn- 2-amino- 4- tiazolvll- eddiksvre h<y>droklorid 80 mg (0,2 mmol) j>f-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-amino-4-tiazolyl]-eddiksyre etylester hydrobromid ble omrørt i 2 ml 2N natriumhydrok-sydoppløsning ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble surgjort med 3N HC1, og det resulterende faststoff ble filtrert fra og vasket med en liten mengde vann og 2 x 20 ml dietyleter. Etter tørking ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et gult faststoff.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-D6): 12,4, 12,3 (2s, 2NH); 9,0 (s, NH), 8,09, 8,02 (2d, 2H), 6,75 (s, H), 4,8 (br s, 2H), 3,7 (s, 2H);
Smp. 284°C (dekomp.).
Eksempel 37: N- 82<3- diokso- 7- nitro- l, 2. 3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- ylmetvn- N-( 2-pyridvlmetvO- givcin dihydrobromid
49 mg (0,1 mmol) N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-(2-pyridylmetyl)glycin dihydroklorid ble omrørt i 2 ml av en 48% oppløsning hydrogenbromid i eddiksyre i 18 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og faststoffet filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et gult faststoff.
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6). 12,3 (s, 2NH), 8,8, 8,25, 7,72, 7,68 (4m, Py), 7,92, 7,89 (2d, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,6 (s, 2H);
MS(FAB+) 386 (M+H);
Smp. >280°C.
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) N- f2. 3 - dimetoksy- 7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahydroquinoksaUn- 5- ylmetylVN-( 2-pyridvlmetvlVglvcin etylester 150 ml (0,46 mmol) 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin, 98 mg (1,1 ekv.) N-(2-pyridylmetyl)-glycin etylester og 0,076 ml (1,2 ekv.) trietylamin ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 5 ml acetonitril i 20 timer. Blandingen ble konsentrert ved avdamping og resten ble suspendert i dietyleter og filtrert. Etter tørking ble forbindelsen i tittelen oppnådd form av et hvitt pulver.
^-NMR (250 MHz, DMSO-D6): 8,45, 8,37 (2d, 2H), 8,45, 7,72, 7,43, 7,22 (4m, Py), 4,39 (s, 2H), 4,05 (m, 2Me+2H), 4,0 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,18 (t, Me). b) N-( 2. 3- dimetoksy- 7- rutro- quinoksalin- 5- ylmetyl)- N-( 2- pyridylmetyl)- glycin dihydroklorid 80 mg (0,186 mmol) N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-N-(2-pyridylmetyl)-glycin etylester og 51 mg (2 ekv.) kaliumkarbonat ble omrørt i 5 ml metanol og 2 ml vann i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, surgjort med 2N HC1 og konsentrert ved avdamping. Resten ble rekrystallisert fra varm etylacetat, filtrert fra, vasket med vann og dietyleter og tørket. Eksempel 38: N-( 2, 3- diokso- 7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- ylmetvn- 3-amino- benzosvre h<y>drobromid 60 mg (0,156 mmol)N-[2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl]-3-aminobenzosyre ble omrørt i 4 ml omkring 24% HBr i eddiksyre i 20 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og faststoffet ble filtrert fra og vasket med dietyleter. Smp. 275°C (dekomp.).
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) N-[ 2J- dimetoksv- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylmetyl]- 3- arrdno- be 350 mg (1,06 mmol) 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-mtro-quinoksalin, 153 mg (1,05
ekv.) 3-aminobenzosyre og 0,165 ml (1,1 ekv.) trietylamin ble kombinert i 10 ml acetonitril og oppvarmet til koking med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved avdamping, ekstrahert med etylacetat og IN HC1 og vasket en gang med saltvann. De organiske fasene ble blandet sammen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping.
'H-NMR (250 MHz, CDC13): 850, 8,27 (2d, 2H), 7,32, 7,15, 7,10, 6,75 (4m, 4H), 4,85 (s,2H), 4,13, 4,12 (2s,2Me).
Eksempel 39: N-( 2, 3- diokso- 7- nitro- l, 2, 3<4- tetrahydroquinoksalin- 5- vlmetvn- 2-metvlazidiridin h<y>drobromid
180 mg (0,59 nimol)N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-metylaziridin ble omrørt i en 33% oppløsning hydrogenbromid i eddiksyre i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og faststoffet ble filtrert fra og vasket med dietyleter. Etter tørking ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et gult faststoff. Smp. 241°C (dekomp.).
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger:
a) N-( 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylmetyl)- 2- metylaziridin 200 mg (0,61 mmol) 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin, 0,086 ml (2 ekv.)
propylenamin og 0,295 ml (0,3 ekv.) av en vandig 40% tetrabutylammoniumhydroksy-doppløsning ble omrørt i 8 ml diklormetan i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert ved avdamping og resten ble ekstrahert med etylacetat og en 5% natrium-karbonatoppløsning. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket en gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping.
^-NMR (250 MHz, CDC13): 8,6 (m, 2H), 4,18 (m, 2Me+H), 3,95 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,0 (t, Me).
Eksempel 40: N-( 23- diokso- 7- nitro- 1. 23, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetv0-azetidin h<y>drobromid. smp. 265°C (dekomp.), kan bli fremstilt på en måte analog til den beskrevet under eksempel 39.
Eksempel 41: N- r2. 3- diokso- 7- nitro- l<2, 3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvn- 4-metvlpiperidin hydrobromid
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som under eksempel 39 men med utgangspunkt i N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-metylpiperidin isteden forN-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-metylaziridin. Smp. 296°C (dekomp.).
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) N- r2. 3- dimetoksy- 7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahydroquinoksalin- 5- ylmetylV4- metylpiperidin 100 mg (0,304 mmol) 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin, 0,04 ml (1,1 ekv.) 4-metyl-piperidin og 0,05 ml (1,2 ekv.) trietylamin ble omrørt med tilbakeløpskjø-ling i 20 timer. Blandingen ble konsentrert ved avdamping og resten ble ekstrahert med etylacetat og en 5% natriumkarbonatoppløsning. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping.
^-NMR (250 MHz, CDC13): 8,58, 8,43 (m, 2H), 4,19, 4,17 (2s, 2Me), 4,06 (s, 2H), 2,97 (2,15, 1,62, 1,40-1,25 (4m, 9H), 0,93 (d, Me).
Eksempel 42: De følgende forbindelsene kan også bli fremstilt på en måte analog til den beskrevet under eksemplene 1 til 41: N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N'-(4-metoksyfenyl)-piperazin hydrobromid, smp. 241°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin hydrobromid, smp. >300°C; N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2,6-dimetylpiperidin hydrobromid, smp. 277°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pyrrolidin hydrobromid, smp. >300°C; N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-piperidon hydrobromid, smp. 259°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-heksametylenimin hydrobromid, smp. 298°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-pyrrolin hydrobromid, smp. >300°C; N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-tiomorfolin hydrobromid, smp. 291°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetra^ smp. >300°C; N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksaIin-5-ylmetyl)4iazolidinhydrobrom^ smp. 250°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-rdtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-pyrrolidinolhyd bromid, smp. 286°C (dekomp.); N-(2,3 -diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-metylpiperazin dihydrobromid, smp. 295°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-(2-hydroksyetyl)-piperidin hydroklorid, smp. 298°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrah<y>dro<q>uinoksalin-5-ylmet<y>l)-pi<p>erazin dihydrobromid, smp. >300°C;
N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-azabicyklo[3.2.2]nonan hydrobromid, smp. 271°C (dekomp.);
N-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrah<y>dro<q>uinoksalin-5-ylmet<y>l)-tetrah<y>dro<p>yridin hydrobromid, smp. 297°C (dekomp.);
N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pyrazol hydrobromid, smp. 298°C (dekomp.);
N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-etoksykarbonyl-pyrazol hydrobromid, smp. 195°C;
[l-(2,3-diokso-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-eddiksyremetylester hydrobromid, smp. 230°C;
N-(2,3 -diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin hydrobromid, smp.212-215°C.
Eksempel 43: N-( 7- brom- 2, 3- diokso- 1.. 2. 3, 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vlmetvn-metansulfonsvreamid 83 mg (0,31 mmol) 5-aminometyl-7-brom-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin ble suspendert i 4 ml DMF. 0,063 ml (1,6 ekv.) trietylamin og 82 mg (1,4 ekv.) metansulfonsyreanhydrid ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 18 timer. Oppløsningsmiddel ble konsentrert ved avdamping og resten ble suspendert i dietyleter. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og dietyleter og tørket. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt pulver,
smp. >300°C.
Eksempel 44: N- metvl- 2- fenvleddiksvre ( 7- brom- 2, 3- diokso- 1. 2. 3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvO- amid 2 ml saltsyre (2N i vann) ble tilsatt til en oppløsning av 129 mg (0,3 mmol) N-metyl-2-fenyleddiksyre (7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-ylmetyl)-amid i 3 ml THF, og blandingen ble oppvarmet til kokepunktet med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Etter avkjøling i et isbad ble utfellingen filtrert fra og vasket med kaldt vann. Farveløse krystaller ble dannet fra varm DMF over natten i et kjøleskap og filtrert av og tørket under høyvakuum.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-D6) 12.05-11,95 (br.s, 1H), 11,51-11,33 (br.s, 1H), 7,38-7,10 (m, 7H), 4,78 (s, 0,2H), 4,59 (s, 1,8H), 3,82 (s, 1,8H), 3,62 (s, 0,2H), 2,99 (s, 2,7H), 2,82 (s, 0,3H).
MS (FAB): 402 (M<1>).
Smp. >260°C.
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger:
a) 2- fenyleddiksyre ( 7- brom- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin- 5- ylmetylVamid kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 27. b) N- metyl- 2- fenyleddiksvre ( 7- brom- 2. 3 - dimetoksy- quinoksalin- 5 - ylmetyl)- amid En oppløsning av 208 mg (0,5 mmol) 2-fenyleddiksyre (7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-ylmetyl)-amid i 4 ml THF (abs.) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en suspensjon av 30,5 mg (0,7 mmol) natriumhydirdsuspensjon i 3 ml absolutt THF. Etter oppvarming ved koking med tilbakeløpskjøling i 90 minutter ble blandingen avkjølt i et isbad. Etter tilsetning av 85 mg (0,6 mmol) metyljodid, ble suspensjonen omrørt ved 0°C i 1 time ved romtemperatur i ytterligere 15 timer. 0,9 g silikagel ble tilsatt og suspensjonen ble konsentrert, tørket og renset på silikagelkolonne ved anvendelse av diklormetan/heksan/dietyleter (8:4:1) som elueringsmiddel. Etter konsentrering og tør-king under høyvakuum blir forbindelsen i tittelen oppnådd i form av hovedsakelig farve-løs honning som besto av cis/trans-isomerblandingen i et forhold på omkring 2:3. ^-NMR (300 MHz, CDC13) 7,87 (d, 1Hz, 0,4H), 7,83 (d, 1Hz, 0,6H), 7,4-7,15 (m, 6H), 5,10 (s, 1,2H), 5,00 (s, 0,8H), 4,15 (s, 1,2H), 4,12 (s, 1,8H), 4,09 (s, 3H), 3,82 (s, 1,2H), 3,75 (s, 0,8H), 3,03 (s, 1,2H), 2,98 (s, 1,8H).
Eksempel 45: N-( 7- brom- 2. 3- diokso- l<, 2. 3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vlmetvn- a-amino- fosfonsvre
Under en nitrogenatmosfære ble 255 mg (0,607 mmol) N-(7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-ylmetyl)-a-aminofosfonsyre dimetylester oppløst i 5 ml absolutt diklormetan og 0,33 ml (2,55 mmol) trimetylsilylbromid ble tilsatt ved romtemperatur. Etter om-røring i 3 timer ved romtemperatur ble 5 ml etanol tilsatt og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 22 timer. Blandingen ble så konsentrert til tørrhet. 5 ml HBr (33% i iseddik) ble tilsatt til det beige skummet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer før den ble konsentrert til tørrhet igjen. Den beige resten ble tatt opp i K2C03 oppløsning (omkring IN i vann). pH ble justert til 6 med fortynnet saltsyre og suspensjonen ble filtrert mens den var varm. Det ble tilsatt til filtratet varm DMF og så en liten mengde etanol inntil blandingen ble noe uklar. Forbindelsen i tittelen ble separert ut i form av beige krystaller i løpet av 3 dager.
^-NMR (300 MHz, D20) 7,53 (br.s, 1H), 7,47 (br.s, 1H), 4,57 (br.s, 2H), 3,15 (d, 11,8Hz, 2H);
<31>P-NMR 8 ppm; MS (FAB<*>) 364, 366 [M+Ff], (FAB") 362, 364 [M-FT];
Smp. >270°C.
Startmaterialene kan bli fremstilt som følger:
a) Tri- N-( 7- brom- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin- 5- ylmetylVtriazin
2,98 g (10 mol) (7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-ylmetyl)-amin ble oppløst i 40 ml
etanol ved oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur ble 1 ml formalinoppløsning (37% i vann) tilsatt dråpevis til den lysegule oppløsningen. Når tilsetningen var fullstendig utfelte produktet i form av en farveløs utfelling. Etter 3 timers omrøring ble utfellingen filtrert fra. Etter tørking under høyvakuum ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en farveløs amorf krystallinsk masse.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) 7,83 (d, 2,3Hz, 3H), 7,72 (d, 2,3Hz, 3H), 4,24 (s, 6H), 4,13 (s, 9H), 4,04 (s, 9H), 3,69 (br.s, 6H).
MS (FAB): 930, 932.
b) N-( 7- brom- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin- 5- ylmetyl)- q- aminofosfonsyre dimetylester Ved 0°C under en nitrogenatmosfære ble 0,23 ml (2,5 mmol) dimetylfosfit, 0,383 ml
(2,75 mmol) trietylamin og 0,476 ml (3,75 mmol) trimetylsilylklorid oppløst i 25 ml diklormetan. Etter 15 minutters omrøring ved 0°C ble en oppløsning av 0,78 g (0,83 mmol) tri-N-(7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-ylmetyl)-triazin i 25 ml diklometan
tilsatt dråpevis. Etter 30 timers omrøring ved romtemperatur ble suspensjonen heilt i iskald saltsyre (0,1N i vann) og 3 deler eter ble tilsatt. Den organiske fasen ble uttøm-mende ekstrahert ved risting med 0,1N vandig saltsyre. De sammenslåtte vandige fasene ble justert til en pH på omkring 12-13 med K2CO3 og ekstrahert 6 ganger med kloro-form. Etter tørking over natriumsulfat og konsentrering av den organiske fasen ble det oppnådd en gul olje som ble renset på silikagelkolonne ved bruk av etylacetat/diklor-etan/etanolblanding 10:10:1 som elueringsmiddel. Etter konsentrering og tørking under høyvakuum ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en lysegul olje som stivnet i form av et glass.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) 7,88 (d, 2,3Hz, 1H), 7,54 (d, 2,3Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 3,78 (d, 10Hz, 6H), 2,95 (d, 13,1Hz, 2H).
MS(ES<+>) 422, 420 (MJT).
Eksempel 46: l-( 7- nitro- 2. 3- diokso- l, 2, 3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvn- 3-( 4-metoksvfenvD- urea
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 39, men med utgangspunkt i N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-3-(4-metoksyfenyl)-urea i stedet for N-(2,3 -dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-2-metylaziridin.
FAB-MS: M<*>=385;
TLC: etylacetat/metanol (3:1) Rf = 0,5.
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger: a) N-( 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- vlmetyn- 3-( 4- metoksyfenyl)- urea 62 mg (0,416 mmol) 4-metoksyfenyl isocyanat ble tilsatt ved romtemperatur til en suspensjon av 100 mg (0,379 mmol) 5-aminometyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin i 2 ml tert-butylmetyleter og blandingen ble omrørt i 3 timer. Suspensjonen ble filtrert fra og filterresten ble vasket med tert-butylmetyleter og tørket under høyvakuum. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som et beige faststoff.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): 8,47, 8,26 (2d, 2H), 7,70 (s, NH), 7,22 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,15 (m, NH), 4,89 (d, CH2), 4,11, 4,09 (2s, 2Me), 3,70 (s, Me).
Eksempel 47: De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en analog måte til den beskrevet under eksempel 46: l-(7-rutro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-(2-metoksyfenyl)-urea, FAB-MS. 1^=385; TLC: etylacetat/metanol (3:1) Rf = 0,5; l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-(2-etoksykarbonyletyl)-urea; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3 -(2-karboksyetyl)-urea, FAB-MS: M+=351, TLC: etylacetat/metanol (1:3) Rf = 0,67; 1 -(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-fenyl-urea, FAB-MS: M+ = 355; TLC: etylacetat/metanol (3:1) Rf = 0,70; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3 -(4-trifluormetyloksyfenyl)-urea, FAB-MS: M<*> = 439; TLC: etylacetat/metanol (3:1) Rf = 0,50.
Eksempel 48: N- f7- nitro- 2, 3- diokso- l, 2, 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvn-valerinsvreamid
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 39, men med utgangspunkt i N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-valerinsyre i steden for N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-2-metylaziridin;
FAB-MS: M<+> = 320.
<X>H-NMR (200 MHz, DMSO-D6): 12,23, 11,82 (2s, 2NH), 8,73 (t, NH), 7,94, 7,89 (2d, 2H), 4,46 (d, CH2), 2,20 (t, CH2), 1,53 (kvint., CH2), 1,28 (heks., CH2), 0,87 (t, CH3). TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre) Rf = 0,80.
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) N-( 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylmetylVvalerinsyreamid 79 ul (0,567 mmol) trietylamin og 55 ul (0,454 mmol) n-valeroylklorid ble tilsatt en suspensjon av 100 mg (0,378 mmol) 5-aminometyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin i 2 ml tert-butylmetyleter og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble så tatt opp i diklormetan, vasket med IN saltsyre og med IN natriumhydroksy-doppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et gulaktig pulver.
Eksempel 49: De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en måte analog med det beskrevet under eksempel 48: N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalm-5-ylmetyl)-nafloinsyre, FAB-MS: M* = 390; TLC: etylacetat/metanol (1:1+2% eddiksyre) Rf = 0,80; N-(7-rdtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3,3-dimetyl-butyramid, FAB-MS: M* = 334; TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre ) Rf = 0,67; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(3-acetoksy)-benzamid; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(2-hydroksy)-benzosyreamid, ESCI<+->MS: (M+H)<+> = 357; TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre) Rf= 0,33.
Eksempel 50: N-( 7- nitro- 2t3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vlmetvn- 2-metoksv- acetamid
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 39 men med utgangspunkt i N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-2-metoksy-acetamid i steden for N-(2,3-dimetoksy-7-rutro-quinoksalin-5-ylmetyl)-2-metylaziridin. FAB-MS: M<*> = 308.
TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre) Rf = 0,80.
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) N-( 2. 3- dimetoksv- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylmetylV2- metoksy- acetamid Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 29a) men med utgangspunkt i 5-aminometyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin og 2-metoksyeddiksyre isteden for 5-aminometyl-7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin hydroklorid og furan-2-karboksylsyre.
Eksempel 51: De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en måte analog med den beskrevet under eksempel 50: N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N' ,N' -dimetyl-glycinamid, APCf-MS: (M+H)<+> = 321; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,29; N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3,4,5-trimetoksy-benzamid, ESCf-MS: (M+H)<+> = 429; TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre) Rf = 0,30; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzamid, FAB-MS: M<*> = 416; TLC: etylacetat/metanol (1:1+2% eddiksyre) Rf =0,90; N-(7-ritro-2,3-diokso-1,2,3,4-tett^ FAB-MS: M<*> = 335; TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre) Rf = 0,80; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N' -karbamoyl-glycinamid, FAB-MS: M<*> = 336; TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre) Rf = 0,60;
4-|>f-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)sulfamoyl]-benzamid, ESCf-MS: (M+H)<+> = 420; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,88; 2-arnino-3-metyl-N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-butyramid, ESCf-MS: (M+H)<+> = 336; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,68; 2-amino-3-hydroksy-N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-butyramid, ESCI<+->MS (M+H)<+> = 338; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,48; 2-amino-4-karboksy-N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-butyramid, FAB-MS: M<*> = 365; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,39; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-Na-acetyl-tryptofanamid hydrobromid, FAB-MS: M<+> = 464; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,25; 2-arnino-N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-L-serin-amid; ESCf-MS: (M+H)<+> = 324; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,50; 2-an^no-N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-ylmetyl)-D-serm-amid; 2-L-amino-3-karbamoyl-N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-propionsyreamid, FAB-MS: M" = 351; TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre) Rf = 0,90;
2-D-amino-3-karbamoyl-N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-propionsyreamid; L-N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalm-5-ylmetyl)-histidin-amid; D-N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-histidin-amid.
Eksempel 52: N-( 7- nitro- 2, 3- diokso- 1. 2<3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvU-ravsyreamid
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 39, men med utgangspunkt i N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-ravsyreamid i steden for N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-2-metylaziridin.
FAB-MS: M<+> = 336.
TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre) Rf = 0,48.
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger:
a) N-( 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylmetyl)- ravsvrearnid
55 ul (0,397 mmol) trietylamin og 40 mg (0,397 mmol) ravsyreanhydrid ble tilsatt til en suspensjon av 100 mg (0,378 mmol) 5-aminometyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin i 2 ml tert-butylmetyleter og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så filtrert og resten ble vasket to ganger med tert-butylmetyleter. Filterresten ble kromatografert på silikagel med diklormetan/metanol/eddiksyre (95:4,5:0,5). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et beige pulver.
Eksempel 53: De følgende forbindelsene kan også bli fremstilt på en måte analog med den beskrevet under eksempel 52: N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-ftalsyreamid; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-glutarsyreamid, FAB-MS: M<*> = 350; TLC: etylacetat/metanol (1:1 + 2% eddiksyre) Rf = 0,70; N-(7-rdtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-metyl-ravsyreamid, FAB-MS: M<*> = 350; TLC: metylenklorid/metanol/eddiksyre (80:18:2) Rf = 0,46.
Eksempel 54: N-( 7- nitro- 2. 3- diokso- 1. 2, 3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- ylmetvn- N-( 2-dietvlaminoetvD- amin dih<y>drobromid
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 39, men med utgangspunkt i N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-N-(2-dietylaminoetyl)-amin i steden for N-(2,3-dimetoksy-7-mtro-quinoksalin-5-ylmetyl)-2-metylaziridin; FAB-MS: <yt> = 335; TLC: metanol/vann (5:1) Rf = 0,16.
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger: a) N-( 2J- dimetoksy- 7- rdtro- qumoksalin- 5- ylmetyl)- N-( 2- dietylaminoetyl)- amin Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 39 a), dvs. fra 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin og 2-dietylaminoetylamin. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en farveløs olje.
Eksempel 55: De følgende forbindelsene blir fremstilt på en måte analog med den beskrevet under eksempel 54: N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-metyl-amin hydrobromid; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-(l,l-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-tien-3-yl)-amin hydrobromid, FAB-MS: M<*> = 354; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf =0,69; N-(7-rritro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalm^ hydroksyetyl)-amin hydrobromid; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-(3,4-metylendioksybenzyl)-amin hydrobromid, APCI<+->MS: (M+H)<+> = 371; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,70; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-metyl-N-metoksy-amin hydrobromid, ESCf-MS: (M+H)<+> = 281; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,86; N-(7-riitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-isopropyl-arnin hydrobromid, APCf-MS: (M+H)<+> = 279; TLC: metanoyeddiksyre (9:1) Rf = 0,53; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N'-acetyl-etylendiamin hydrobromid, FAB-MS: M" = 321; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,40; cis-2-|>J-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)amino]-cykloheksan-l-karboksamid hydrobromid, FAB-MS: M<*> = 359; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf =0,50; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-metyl-taurin hydrobromid, FAB-MS: M<*> = 357; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,69; cis-3-[N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)amino]-cykloheksan-l-karboksylsyre hydrobromid, FAB-MS: = 362; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,70;
3-[N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)amino]-3-fenyl-propionsyre hydrobromid, ESCf-MS: (M+H)<+> = 385; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,34;
cis-2-|^-(7-rdtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)amino]-cyklopentan-karboksylsyre hydrobromid;
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pyrrolidin-2-one, FAB-MS: M" = 304; TLC: etylacetat/metanol (2:1 + 2% eddiksyre) Rf = 0,60; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pyrrolidin-4-(4-klorfenyl)-2-one, FAB-MS: M<*> = 414; TLC: metanol/vann (10:1) Rf = 0,78; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-(l-acetoksy-2-metyl-prop-2-yl)-amin hydrobromid, FAB-MS: Wf = 350; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,86; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-cykloheksyl-N-metylamin hydrobromid, FAB-MS: M<*> = 332; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,70; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-amin hydroklorid, ESCf-MS: (M+H)<+> = 309; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf =0,62.
Eksempel 56: cis- 2- FN-( 7- nitro- 2. 3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5-vlmetvDaminol- cvkloheksan- l- karboksvlsvre hydrobromid
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 39 men med utgangspunkt fra cis-2-|^-(2,3-dimetoksy-7-mtro-quinoksalin-5-ylmetyl)amino]-cykloheksan-l-karboksylsyre isteden for N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-2-metylaziridin.
Smp. 249-251°C.
ESCI-MS: (M-H)+ = 361.
TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,1-0,45.
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger:
a) 2. 3- dimetoksy- quinoksalin- 5- karbaldehyd
17 ml (188 mmol) 2-nitropropan ble tilsatt til en oppløsning av 3,7 g (163 mmol) natrium
i 700 ml metanol. Etter 5 minutters omrøring ble 35,5 g (125,4 mmol) fast 2,3-dimetoksy-5-brommetyl-quinoksalin tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp-skjøling i 1 time, en homogen oppløsning ble dannet. Etter avkjøling ble oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i etylacetat og IN HC1, fasen ble separert og den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Forbindelsen i tittelen ble isolert i form av hvite krystaller og krystallisering fra etylacetat.
Smp. 137-140°C.
TLC (EtOAc/heksan 1:3): Rf = 0,45.
b) 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- karbaldehyd
44 ml 100% salpetersyre, 44 ml 97% svovelsyre og 44 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble
tilsatt i rekkefølge til en oppløsning, avkjølt til 0°C, av 22 g (100,8 mmol) 2,3-dimetoksy-5-brommetyl-quinoksalin i 88 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble holdt ved 0°C i 2 timer og så forsiktig heilt i en blanding av 4N NaOH og is. Temperaturen skal ikke over-skride 20°C. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vandig IN NaOH oppløsning, vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Krystallisering av råproduktet ga forbindelsen i tittelen i form av lysegule krystaller.
Smp. 147-149°C.
TLC (EtOAc/heksan 1:3): Rf = 0,25.
c) cis- 2- nSf- f2. 3- dimetoksy- 7- mtro karboksvlsvre
105 mg (0,588 mmol) cis-2-amino-cykloheksankarboksylsyre og 82 ul (0,588 mmol) trietylamin ble tilsatt i rekkefølge til en oppløsning av 129 mg (0,490 mmol) 2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-karbaldehyd i 1 ml diklormetan og 2 ml etanol. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble 1 g vannfri natriumsulfat tilsatt til suspensjonen og blandingen ble omrørt i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Den tykke suspensjonen ble fortynnet til 0,5 ml metanol og 46 mg (1,23 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt. Etter 4 timers omrøring ble det tilsatt 0,5 ml aceton og 10 minutter senere 0,3 ml eddiksyre og filtrering ble utført. Filterresten ble vasket med etanol og diklormetan. Filtratet ble kromatografert på silikagel først med diklormetan/etylacetat (97:3) og så med diklormetan/metanol/iseddik (90:9:1). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt pulver.
Eksempel 57: De følgende forbindelsene ble også fremstilt på en måte analog den beskrevet under eksempel 56: N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-aniino-metaru<c>bsfonsyre hydrobromid; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-aniino-(3-metoksyfenyl)-metanfosfonsyre hydroklorid, FAB-MS: M1" = 436; HPLC: CH3CN/H20 + 0,1% trifluoreddiksyre 20:80 Rf = 4,2 min. (NukleosiLiOO. Ci8, 5 uM, 250x4,6 mm); [(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl-metylamino)-(3-hydroksy-fenyl)-metyl]-fosfonsyre hydrobromid, FAB-MS: M<*> = 422; HPLC: CH3CN/H20 + 0,1% trifluoreddiksyre 20:80 Rf = 2,9 min. (NukleosiLiOO. Ci8, 5 uM, 250x4,6 mm9; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin- 5 -ylmetyl)-N- [(4-dietoksy-fosforyl)-benzyl]-amin hydroklorid, ESCF-MS: (M-H)<+> = 421; TLC: metylenklo-rid/metanol/eddiksyre (9:0,5:0,5) Rf = 0,28; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3 -amino-propan-1 - fosfonsyre hydrobromid; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-amino-etansulfonsyre hydrobromid; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-amino-2-fenyl-etankarboksylsyre hydrobromid; cis-2-[N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)amino]-cyklopentan-1 -karboksylsyre hydrobromid; trans-2-[N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)amino]-cyklopropan-1-fosfonsyre hydrobromid;
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-amino-(3 -pyridyl)-metanfosfonsyre hydroklorid;
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-3 -amino-1 -karboksy-propan-1-fosfonsyre hydrobromid;
4-[N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)amino]-smørsyre, FAB-MS: M<*> = 322; TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,30.
Eksempel 58: N- f7- nitro- 2, 3- diokso- l, 2t3, 4- tetrahvdroauinoksalin- 5-vlmetvlaminomervO- tetrazoI h<y>droklorid
160 mg (0,461 mmol) N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetylaminometyl)-tetrazol ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 20 timer i 6 ml 2N vandig HC1. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det resulterende faststoff ble filtrert fra og vasket med dietyleter.
Smp. 230°C (dekomp.).
a) N-( 2. 3- dimetoksy- 7- rdtro- quinoksalin- 5- ylmetylVaminoacetonitril 300 mg (0,914 mmol) 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin, 338 mg (4 ekv.)
aminoacetonitril hydroklorid og 0,66 ml (4 ekv.) Hunig's base ble omrørt med tilbake-løpskjøling i 20 timer i 10 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved avdamping og resten ble ekstrahert med etylacetat og omkring 5% natriumkarbonatoppløs-ning. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket en gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Den resulterende brune oljen ble kromatografert på silikagel (etylacetat/petroleumeter 1:2, så 1:1) og forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et gulaktig faststoff.
b) N-( 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylmetylaminometylVtetrazol
140 mg (0,461 mmol) N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-aminoacetonitril,
50 mg (0,43 ekv.) dibutyltinnoksyd og 0,244 ml (4 ekv.) trimetylsilylazid ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 16 timer i 6 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og forbindelsen i tittelen ble filtrert fra i form av et brunt faststoff. Eksempel 59: N-( 7- nitro- 2, 3- diokso- l, 2, 3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvlV2-amino- etanfosfonsvre h<y>drobromid 380 mg (0,949 mmol)N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-2-aminoetanfosfonsyre dimetylester og 1,23 ml (10 ekv.) trimetylsilylbromid ble oppløst i 20 ml diklormetan og oppløsningen ble omrørt i 90 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved avdamping og resten ble omrørt ved 40°C i 17 timer i 6 ml av en omkring 33% hydrogenbromidoppløsning i eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og faststoffet ble filtrert fra, vasket grundig med dietyleter og tørket. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et gulaktig faststoff.
Smp. 23 5°C (dekomp.).
Startmaterialene kan bli fremstilt eksempelvis som følger:
a) N-( 2J- dimetoksy- 7- riitro- quinoksalin- 5- ylmetylV2- aniinoetanfosfonsyre dimetylester 0,19 ml (1,2 ekv.) trietylamin, 0,215 ml (1,5 ekv.) trimetylklorsilan og 0,104 ml dimetylfosfit ble oppløst i diklormetan ved 0°C og oppløsningen ble omrørt i 20 minutter. En oppløsning av 329 mg (1,135 mmol) 2,3-dimetoksy-5-etyliden-aminometyl-7-nitro-quinoksalin i diklormetan ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøring ble fortsatt ved 0°C i 5 timer og så ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De organiske fasene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et gulaktig faststoff.
b) 2. 3- dimetoksy- 5- etylidenaminometyl- 7- nitro- quinoksalin
300 mg (1,135 mmol) 2,3-dimetoksy-5-aminometyl-7-nitro-quinoksaUn, 500 mg (3,7
ekv.) magnesiumsulfat og 200 mg (1,28 ekv.) kaliumkarbonat ble suspendert i 20 ml diklormetan ved romtemperatur. Etter 15 minutter ble 0,13 ml acetaldehyd tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer, så filtrert og konsentrert ved avdamping.
Eksempel 60: 2-( 2, 3- diokso- 7- nitro- lt2, 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetoksv)-eddiksvre
270 mg (0,711 mmol) 2-(2,3-dimetoksy-7-mtro-quinoksalin-5-ylmetoksy)-eddiksyre tert-butylester ble oppløst i 6 ml av omkring 16% hydrogenbromidoppløsning i eddiksyre og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og faststoffet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et fast stoff (smp. >300°C).
Startmatrialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger:
a) 2-( 2. 3- dimetoksv- 7- nitro- quinoksalin- S- ylmetoksy)- eddiksyre tert- butylester 300 mg (1,13 mmol) 2,3-dimetoksy-5-hydroksymetyl-7-nitro-quinoksalin ble plassert i 8
ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0°C. 52 mg (1,05 ekv.) av omkring 55% NaH i olje ble tilsatt til blandingen og omrørt i 30 minutter ved 0°C. 0,2 ml (1,5 ekv.) brom-eddiksyre tert-butylester ble tilsatt og etter 20 minutter ble isbadet fjernet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket en gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (Si02, etylacetat/petroleumeter 1:3) og forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et fast stoff (340 mg).
b) 2. 3- dimetoksy- 5- hydroksymetyl- 7- nitro- quinoksalin
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 14 a), men med utgangspunkt fra 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin.
Eksempel 61: 2-( 7- nitro- 2, 3- diokso- l, 2, 3<4- tetrahvdroquinoksalin- 5- metoksv^-propionsvre
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på en måte analog med den beskrevet i eksempel 60, men med utgangspunkt fra 2-brompropionsyre tert-butylester, smp. 268°C (dekomp.).
Eksempel 62: N-( 7- nitro- 2. 3- diokso- l, 2, 3, 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- ylmetvn- 4-amino- pyridiniumbromid
212 mg (0,5 mmol) 4-amino-l-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-pyridiniumbromid ble omrørt i 3 ml av en 48% hydrogenbromidoppløsning i iseddik i 18
timer ved romtemperatur. Den brunaktige reaksjonsblandingen ble fortynnet med 7 ml dietyleter og så omrørt i 10 minutter. Det resulterende faststoff ble filtrert fra, vasket med en liten mengde dietyleter og tørket. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et gult faststoff som hadde et smeltepunkt på >245°C (dekomp.).
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger: a) 4- amino- l-( 2. 3- dimetoksv- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylmetyl)- pyridiniumbrornid En oppløsning av 197 mg (0,6 mmol) 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin i 2 ml diklormetan ble tilsatt ved romtemperatur til en suspensjon av 282 mg (3 mmol) 4-aminopyridin i 1 ml diklormetan og 3 ml acetonitril og blandingen ble så omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Den resulterende utfellingen ble filtrert fra og så vasket på filteret med en liten mengde acetonitril. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et farveløst pulver.
Eksempel 63: N-( 7- nitro- 2, 3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vlmetvn- 3-amino- pyridiniumbromid
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt på en måte analog med den beskrevet i eksempel 62, men med utgangspunkt i 3-aminopyridin; smp. >248°C (dekomp.).
Eksempel 64: N-( 7- nitro- 2, 3- diokso- l, 2. 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvn- 2-amino- pyridiniumbromid
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt på en måte analog med den beskrevet i eksempel 62, men med utgangspunkt i 2-aminopyridin; smp. >350°C (dekomp.).
Eksempel 65: 3-( 7- klor- 2, 3- dioksv- auinoksalin- 5- vD- propan- l- ol
Forbindelsen i tittelen kan bli oppnådd på en måte analog med den beskrevet i eksempel 15 ved oppvarming av 3-(7-klor-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-yl)-propan-l-ol med eddiksyre/2N saltsyre.
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger:
a) 5- jod- 2. 3, 7- triklor- quinoksalin
406,9 g (1,953 mol) fosforpentaklorid ble tilsatt til en blanding av 195,9 g (0,93 mol) 7-klor-5-jod-quinoksalin-dion i 1200 ml fosforoksyklorid og blandingen ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 18 timer. Overskudd av fosforoksyklorid ble destillert fra reaksjonsblandingen ved en badtemperatur på 150°C. Resten ble heilt inn i 6000 ml is-vann og den resulterende suspensjonen omrørt i 2 timer, filtrert med sug og vasket med en stor mengde vann. Filterresten ble tørket under vakuum ved 60°C. 205,89 g (89,4%) 5-jod-2,3,7-triklor-quinoksalin ble oppnådd i form av blekt brune, rå krystaller som kan bli reagert videre uten ytterligere rensing.
b) 7- klor- 2. 3- dimetoksy- 5- jod- quinoksalin
205 g (0,828 mol) 5-jod-2,3,7-triklor-quinoksalin ble plassert i 2255 ml metanol ved
romtemperatur og 463,9 ml av en omkring 5,4 molar oppløsning av natriummetanolat i metanol ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet med tilbakeløpskjøling og om-rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og suspensjonen ble filtrert med sug. Filterresten ble så vasket med metanol og tørket under vakuum ved 60°C og råproduktet ble renset ved kontinuerlig ekstrahering med dietyleter. 96,4 g (48,8%) 7-klor-2,3-dimetoksy-5-jod-quinoksalin med et smeltepunkt på 94-96°C ble oppnådd.
c) 3-( 7- klor- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin- 5- ylVprop- 2- yn- l- ol
12,9 g (36,8 mmol) 7-klor-2,3-dimetoksy-5-jod-quinoksalin, 7,6 ml (128,4 mmol) propargylalkohol, 2,1 g (3 mmol) bis(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid, 6,6 ml (47,4 mmol) trietylamin og 0,34 g (1,8 mmol) kobber(II)jodid ble plassert i 125 ml dimetylformamid og oppvarmet til en badtemperatur på 70°C. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 3,5 timer ved denne temperaturen og avkjølt til romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt og reaksjonsblandingen og ekstraksjonen ble utført med vann, IN saltsyre og saltvann. De vandige fasene ble vasket med etylacetat. De organiske fasene ble kombinert, tørket over natriumsulfat, filtrert med sug og konsentrert. Kromatgrafi av råproduktet på silikagel med heksan/etylacetat (3:1) gir 1,1 g 3-(7-klor-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-yl)-prop-2-yn-l-ol i form av brune krystaller med et smeltepunkt på 137-140°C.
d) 3-( 7- klor- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin- 5- yl)- propan- l- ol
2,05 g (7,36 mmol) 3-(7-klor-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-yl)-prop-2-yn-l-ol ble hydro-genen ved normaltrykk i 20 ml tetrahydrofuran med omkring 0,4 g Raney-nikkel inntil to ganger den molare mengden hydrogen hadde blitt absorbert. Den hydrogenene blandingen ble filtrert med sug over glassfiberfilter og filtratet ble konsentrert. 2,04 g (98%) 3-(7-
klor-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-yl)-propan-l-ol ble oppnådd som beige krystaller med smeltepunkt på 104-105°C.
Eksempel 66: 4-( 7- klor- 2. 3- dioksv- lt2. 3. 4- tetrahvdro- quinoksalin- 5- vnbutanol
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd på en måte analog til den beskrevet i eksempel 65 via 4-(7-klor-2,3-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-quinoksalin-5-yl)butanol, hvor det i trinn c), istedet for propargylalkohol ble benyttet den tilsvarende mengden but-3-ynol.
Eksempel 67: N- f3-( 7- klor- 2t3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroauinoksalin- 5- vnpropvH-glvcin hydrobromid
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd på tilsvarende måte til den beskrevet i eksempel 1, ved å reagere 5-(3-brompropyl)-7-klor-2,3-dimetoksy-quinoksalin med trietylamin og glycin tert-butylesterhydroklorid og trietylamin i acetonitril, fulgt av hydrolyse.
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger:
a) 5 -( 3 - brompropyl)- 7- klor- 2. 3 - dimetoksv- quinoksalin
0,5 g (1,77 mmol) 3-(7-klor-2,3-dimetoksy-quinoksalin-5-yl)-propan-l-ol og 0,287 g
(1,77 mmol) l,r-karbonyldiimidazol ble plassert i 5 ml acetonitril under N2. 0,75 ml
allylbromid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ved tilbakeløpskjølingstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, dietyleter ble tilsatt og ekstraksjonen ble utført med vann, 0,1N saltsyre, mettet nat-riumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. De vandige fasene ble så vasket med dietyleter. De organiske fasene ble kombinert, tørket over natriumsulfat, filtrert over et lag silikagel og konsentrert. 0,438 g (79,9%) 5-(3-brompropyl)-7-klor-2,3-dimetoksy-quinoksalin ble oppnådd i form av en gul olje som ble benyttet videre uten ytterligere rensing.
Eksempel 68: N- f7- nitro- 2. 3- diokso- 1. 2, 3., 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvlVN-metvl- amin
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd på analog måte med den beskrevet i eksempel 34 ved behandling avN-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylen)-N-metylamin med en 25% oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre.
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger:
a) N-( 7- nitro- 2. 3 - dimetoksy- 1. 2. 3. 4- tetrahydroquinoksalin- 5 - ylmetylVN- metyl- amin N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylen)-N-metyl-iminble redusert med natriumborhydrid i etanol for å danne forbindelsen i tittelen.
b) 7- brom- 5- formyl- 2. 3- dimetoksy- quinoksalin
1,38 g (60 mmol) natrium ble oppløst i porsjoner, ved 0°C under N2 i 200 ml metanol.
Ved 0°C ble 5,85 ml (65 mmol) 2-nitropropan tilsatt dråpevis. 18,1 g (50 mmol) 5-(brommetyl)-7-brom-2,3-dimetoksy-quinoksalin ble så tilsatt. Den beige suspensjonen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble heilt i 600 ml vann og metanol ble destillert av. Resten ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de orgnaiske fasene ble tørket over natriumsulfat og filtrert med sug. Filtratet ble konsentrert og resten ble tørket under høyvakuum. 7-brom-5-formyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin ble oppnådd i form av beige krystaller med et smeltepunkt på 179-182°C. c) N-( 7- nitro- 2. 3- dimetoksy- 1. 2. 3. 4- tetrahydroquinoksalin- 5- ylmetylenVN- metyl- imin Forbindelsen i tittelen ble oppnådd ved vanlig kondensering av 7-brom-5-formyl-2,3-dimetoksy-quinoksalin med metylamin. d) N-( 7- nitro- 2. 3- dimetoksy- 1. 2. 3. 4- tetrahydroquinoksalin- 5- ylmetylenVN- metyl- amin Forbindelsen i tittelen ble oppnådd ved reduksjon av N-(7-nitro-2,3-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylen)-N-metyl-imin på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid i tetrahydrofuran.
Eksempel 69: N-( 7- nitro- 2. 3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- vlmetvlVN-trietvlammoniumbromid
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt som beskrevet under eksempel 39, men med utgangspunkt fraN-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-N-trietyl-ammoniumbromid istedet for N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-2-metylaziridin.
ESCI -MS: (M-H)+ = 361.
TLC: metanol/eddiksyre (9:1) Rf = 0,1-0,45.
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) N-( 2. 3- dimetoksy- 7- mtro- qumoksalin- 5- ylmetylVN- trietvl- am 0,795 g (3,65 mmol) bis-tert-butoksykarbonyl-ain og 641 ul (4,58 mmol) trietylamin ble
tilsatt i rekkefølge til en oppløsning av 1,0 g (3,05 mmol) 5-brommetyl-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin i 5 ml dimetylformamid. Etter 4 timers omrøring ved 50°C ble 10 ml tert-butylmetyleter tilsatt til suspensjonen, filtrering ble utført og filterresten ble vasket med tert-butylmetyleter. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som et uventet biprodukt i form av hvite krystlaler.
Eksempel 70: 3- ri-( 2. 3- dimetoksv- 7- nitro- auinoksalin- 5- vn- etvlaminolpropionsvre et<y>lester
En oppløsning av 0,139 g (0,5 mmol) l-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-yl)-etanon, 0,071 g (0,5 mmol) B-alaninetylester hydroklorid og 0,082 g (0,5 mmol) natriumacetat i 50 ml toluen, 2 ml vann og 20 ml etanol ble konsentrert ved 250 mbar og 70°C. Produktet ble tatt opp i en blanding av toluen/etanol (3:1) og konsentrert til tørrhet ved avdamping og redusert trykk.
Resten ble tatt opp i 3 ml tetrahydrofuran og 0,023 g (0,6 mmol) natriumboranat og 1 ml metanol ble tilsatt. Etter 18 timers omrøring ved 25°C ble blandingen surgjort med IN HC1 og etter 15 minutter gjort basisk igjen med 10% vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet ved rotasjonsfordamping. Kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan (1:1) som elueringsmiddel ga forbindelsen i tittelen i form av en olje som umiddelbart stivnet. TLC (EtOAc/heksan 1:1): Rf = 0,20.
^-NMR (CDC13) 5 = 8,57 (d, J=3Hz, 1H), 8,39 (d, J=3Hz, 1H); 4,73 (q, J=7Hz, 1H); 4,21 (s, 3H); 4,18 (s, 3H); 4,12 (q, J=7Hz, 2H); 2,86-2,62 (m, 2H); 2,55-2,47 (m, 2H); 2,0-1,7 (br, NH); 1,51 (d, J=7Hz, 3H); 1,23 (t, J=7Hz, 3H).
Startmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger:
a) 5 - brom- 7- nitro- quinoksalin- 2. 3 - dion
En oppløsning avNa2S2, fremstilt ved hurtig oppvarming av 8,91 g (40 mmol) krystallinsk natriumsulfidpolyhydrat (natriumsulfidinnhold 33-38 vekt-%) og 1,28 g svovel (40 mmol) i en blanding av 40 ml vann og 10 ml etanol med tilbakeløpskjøling under en nitrogenatmosfære, ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 10,48 g (40 mmol) 2-brom-4,6-dinitroanilin og 2,08 g (40 mmol) ammoniumklorid i 70 ml etanol og 40 ml vann. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 65°C. 40 ml 2N NaOH ble så tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter og blandingen ble så omrørt i ytterligere 15 minutter ved 65°C. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen heilt i en blanding av 40 ml 2N HC1, 100 g is og 700 ml vann, omrørt i 15 minutter til fullstendig reaksjon og ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat, behandlet med 3 g ani-malsk kull og hurtig oppvarmet og filtrert over High-Flow. Konsentrering ved anvendelse av rotasjonsfordamping ga rødbrunt 3-brom-5-nitro-l,2-diamin.
TLC: etylacetat/heksan (1:1) Rf = 0,40.
Uten ytterligere rensing ble produktet oppvarmet til 150°C (badtemperatur) med 17 g (135 mmol) oksalsyredihydrat og 50 ml oksalsyredietylester i 100 ml toluen. Etanol og vann dannet i løpet av reaksjon ble destillert fra sammen med toluen under reaksjonen ved hjelp av en kort Vigreux-kolonne. Blandingen ble så oppvarmet til 190°C inntil det ikke lenger ble destillert over noe væske. Overskudd av oksalsyredietylester ble fjernet under vakuum. Den olivengrønne resten ble suspendert i 100 ml eddiksyre og oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avkjøling ble filtrering utført og det grå faststoffet ble vasket med en stor mengde eddiksyre, vann, etanol og tert-butylmetyleter. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd.
TLC (EtOAc/HOAc 98:2): Rf = 0,45.
'H-NMR (DMSO-D6) 5 = 12,3 (br, 1H, NH), 11,6 (br, 1H, NH), 8,19 (1H, d, J=2,5Hz), 7,96 (1H, d, J=2,5Hz).
b) 2. 3- dimetoksy- 5- brom- 7- nitro- quinoksalin
På analog måte til den beskrevet i eksemplene 4b2) og 4c2), med utgangspunkt i 5-brom-7-nitro-quinoksalin-2,3-dion, ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av gule krystaller.
Smp. 171-175°C.
^NMR (CDC13): 8 8,61 (d, J=3Hz, 1H), 8,58 (d, J=3Hz, 1H), 4,28 (s, 3H), 4,20 (s, 3H).
c) 1 -( 2. 3 - dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylVetanon
En blanding av 3,84 g (12,23 mmol) 2,3-dimetoksy-5-brom-7-nitro-quinoksalin, 4,41 g
(12,23 mmol) tributyl-(l-etoksy-vinyl)-stannan og 0,055 g (0,244 mol) Pd(OAc)2 i 50 ml DMF ble omrørt i 4 timer ved 80°C. Det meste av oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert ved rotasjonsfordamping. Kromatografi over silikagel ved anvendelse av metylenklorid/heksan (1:1) som elueringsmiddel ga umiddelbart vinyleter i form av et
lysegult faststoff Det materialet ble omrørt i 1 time i tetrahydrofuran/lN HC1 ved 25°C. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket tre ganger med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordamping. Forbindelsen i tittelen ble isolert (ved anvendelse av etylacetat/heksan) i form av lyst gulfarvede nåler.
Smp. 155-157°C.
TLC (EtOAc/heksan 1:3): Rf = 0,25.
Eksempel 71; 3-[ l- r7- nitro- 2, 3- diokso- l, 2. 3, 4- tetrahvdro- quinoksalin- 5- vn- l-etvlaminol- propionsvre hydroklorid
En suspensjon av 0,13 g (0,34 mmol) 3-[l-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-yl)-etylaminojpropionsyreetylester i 3 ml metanol og 2 ml 2N NaOH ble omrørt ved 25°C. Etter 1 time ble blandingen justert til pH 4 og ekstrahert med kloroform/etanol. De sammenslåtte organiske fasene ble ekstrahert, tørket over Na2S04 og konsentrert ved rotasjonsfordamping. Resten ble oppvarmet ved koking med 4N HC1 i 18 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet ved rotasjonsfordamping. Krystallisering fra vann ga forbindelsen i tittelen i form av lys-beige krystaller med et smeltepunkt på >300°C.
'H-NMR (DMSO-D6) 5 = 12,4 (s, 2H); 8,32 (d, J=3Hz, 1H); 8,02 (d, J=3Hz, 1H); 5,1-4,95 (br, 1H); 3,2-2,9 (br, 2H); 2,67 (t, J=7Hz); 1,57 (d, J=7Hz, 3H).
MS(ES-): 321 (M-H)".
Eksempel 72: l- f2-( 7- nitro- 2. 3- diokso- l, 2. 3. 4- tetrahvdro- quinoksalin- 5- vn- etvll-piperidin- 4- karboksvlsvre tert- butylester
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt på analog måte med den beskrevet i eksempel 1 ved å reagere (2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-yl)-etylmetansulfonat med piperidin-4-karboksylsyre tert-butylester.
Startmaterialet kan bli fremstilt eksempelvis som følger:
a) 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- 5- vinyl- quinoksalin
En blanding av 3,14 g (1 mmol) 5-brom-2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin, 6,34 g (2
mmol) tributylvinylstannan, 1,26 g (3 mmol) litiumklorid og 1,4 g (0,2 mmol) bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid i 20 ml dimetylformamid ble oppvarmet i 2 timer ved 100°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet ved avdamping under redusert trykk. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av toluen som elueringsmiddel ga forbindelsen i tittelen i form av et svakt gulaktig faststoff.
b) 2- f2J- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- yl)- etanol
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd ved vanlig hydroborering, f.eks. med dimetylsul-fid/borankomplekset. c) 2-( 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylVetylmetansulfonat Forbindelsen i tittelen ble oppnådd ved vanlig reaksjon med metansulfonylklorid.
Eksempel 73; l-[ 2-( 7- nitro- 2<, 3- diokso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- auinoksalin- 5- vl)- etvll-piperidin- 4- karboksvlsvre
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt på en måte analog med den beskrevet i eksempel 6 med utgangspukt fra l-[2-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-quinoksalin-5-yl)-etyl]-piperidin-4-karboksylsyre tert-butylester.
Eksempel 74; 2-[ 2-( 7- nitro- 2. 3- diokso- 1. 2<3<4- tetrahydro- quinoksalin- 5- vn-etvlaminol- propionsvre metvlester
Forbindelsen i tittelen blir oppnådd på analog måte med den beskrevet i eksempel 72, men med utgangspunkt fra alaninmetylester.
Eksempel 75: 2- f2-( 7- nitro- 2, 3- diokso- 1. 2t3. 4- tetrahvdroquinoksalin- 5- ylV etvlaminol- <p>ropionsvre
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt på analog måte med den beskrevet i eksempel 22, men med utgangspunkt i 2-[2-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-quinoksalin-5-yl)-etylamino]-propionsyre metylester hydroklorid.
Eksempel 76: 2- amino- 3-( 7- niro- 2, 3- diokso- l, 2, 3, 4- tetrahvdro- quinoksalin- 5- vn-propionsvre
En suspensjon av 0,29 g (0,62 mmol) 2-acetylamino-2-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-ylmetyl)-malonsyredietylester i 6 ml 6N saltsyre, ble oppvarmet med tilba-keløpskjøling i 24 timer og så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Etter oppko-king av resten med vann, sentrifugering og tørking, ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et gult pulver.
<X>H-NMR (DMSO-D6) 5 = 12,3-11,9 (br, 2H), 10,3-9,2 (br), 7,98 (d, J=3Hz, 1H), 7,90 (d, J=3Hz, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H).
(ES+)-MS: [M+Na+NFL,]*.
Startmaterialet kan bli fremstilt som følger: a) 2- acetylarnmo- 2-( 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalm^ 0,217 g (1 mmol) dietylacetamidomalonat ble tilsatt til en oppløsing, omrørt under argon, av 0,026 g (1,2 mmol) natrium i 3 ml etanol. Etter 5 minutter ble 0,328 g (1 mmol) 2,3-dimetoksy-5-brommetyl-7-nitro-quinoksalin tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer ved 25°C. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med IN saltsyre og så med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordamping. Kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan (1:2) som elueringsmiddel ga forbindelsen i tittelen som en olje som hurtig stivnet.
TLC (EtOAc/heksan 1:2): Rf = 0,35.
<1>HNMR(CDC13): 8 8,57 (d, J=3Hz, 1H), 8,01 (d, J=3Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,36-4,24 (m, 4H), 4,25 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,31 (t, J=7Hz, 6H).
Eksempel 77; 3- amino- 3-( 7- nitro- 23- dioltso- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- quinoksalin- 5- v0-propionsvre hydrobromid
En oppløsning av 0,15 g (0,39 mmol) 3-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-yl)-3-metoksy-karbonylamino-propionsyre i 5 ml 33% HBr/HOAc ble oppvarmet i 16 timer ved 70°C. Etter avkjøling ble den grå suspensjonen fortynnet med tert-butylmetyleter og filtrert med sug. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et grått pulver.
<1>H-NMR (DMSO-D6) 8 = 12,41 (s, 1H), 12,4-11,8 (br, 1H), 8,7-8,3 (br, NH3<+>), 5,4-5,28 (m, 2H), 3,16-2,96 (m, 2H).
FAB-MS: [M+l]<+> 295.
Startmaterialet kan bli fremstilt som følger:
a) Metyl [ l-( 2. 3- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- yl)- but- 3- enyl] karbamat SV-2560 1,26 ml BF3.OEt2ble tilsatt alt på en gang til en suspensjon, omrørt ved 0°C, av 2,63 g
(10 mmol) 2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-karbaldehyd, 0,75 g (10 mmol) metyl-karbamat og 1,2 g (10,5 mmol) allyltrimetylsilan i 30 ml acetonitril. Blandingen ble om-rørt i 30 minutter ved 25°C og så heilt i 10% vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og fortynnet med saltvann og etylacetat. Den organiske fasen ble separert fra, tørket og konsentrert ved rotasjonsfordamping. Krystallisering av råproduktet ga forbindelsen i tittelen i form av nesten farveløse krystaller.
Smp. 135-136°C.
TLC (EtOAc/heksan 1:3): Rf = 0,17.
b) 3-( 2J- dimetoksy- 7- nitro- quinoksalin- 5- ylV3- metoksykarbonylamino- propionsyre En blanding av 0,31 g (0,85 mmol) metyl [l-(2,3-dimetoksy-7-nitro-quinoksalin-5-yl)-but-3-enyl]karbamat, 0,733 g (3,42 mmol) natriumjodat (Nal04) og 0,01 g ruteniumoksyd (Ru02) i 5 ml acetonitril, 5 ml karbontetraklorid og 5 ml vann ble omrørt kraftig i 4 timer ved 25°C. Blandingen ble filtrert fra over High-Flow og så vasket med etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket i rekkefølge med IN saltsyre og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordamping. Resten ble igjen blandet med 0,50 g natriumjodat, 0,005 g ruteniumoksyd i en blanding av 5 ml vann, 5 ml acetonitril og 5 ml karbontetraklorid og omrørt kraftig i ytterligere 1 time. Blandingen ble filtrert over High-Flow, så vasket med etylacetat og vann. Den organiske fasen ble separert fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordamping. Krystallisering av råproduktet fra tert-butylmetyleter gir forbindelsen i tittelen i form av grå krystaller.
TLC (EtOAc/HOAc 98:2): R* = 0,52.
'HNMR (CDC13): 5 8,61 (d, J=3Hz, 1H), 8,32 (d, J=3Hz, 1H), 6,36-6,28 (m, 1H), 6,02-5,88 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,18-3,09 (m, 2H).
Eksempel 78: De følgende forbindelsene kan også bli fremstilt på en måte analog med den beskrevet i eksemplene 1 til 77: N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-trifluormetylpiperidin hydrobromid, smp. 273°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-aminobenzimidazol hydrobromid, smp. >300°C; N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-diisopropylamin hydrobromid, smp. 284°C (dekomp.); N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-n-propylpiperidin hydrobromid, smp. 286°C; N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-amino-n-butylfosfonsyre hydrobromid, MS(ES+): (M+H)<+> = 373; N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-metyl-4-amino-n-butylfosfonsyre hydrobromid, MS(ES+): (M+H)+ = 387; N-(2,3-diokso-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-metyl-12-amino-n-dodekansyre, smp. 232-238°C (dekomp.); N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ym^ benzylamin, smp. >270°C; N-[ 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-yl-metyl]-metansulfonamid hydrobromid, (ES)-MS: 410 [M-H]"; N-[ 1 -(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-yl-metyl]-acetamid hydrobromid, (ES)-MS: 374 [M-H]"; N-[l-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-yl-metyl]-nikotinamid bishydrobromid, (ES)-MS: 437 [M-H]"; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin, (AP)-MS: 425 [M-H];
{3 -[(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-amino]-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[.b.]azepin-l-yl}-eddiksyre hydrobromid, (ES^-MS: 454
[M+H]<+>;
4-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperazin-2-karboksylsyre;
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(3-klor-fenyl)-sulfonamid, smp. >270°C;
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(3-karboksy-fenyl)-sulfonamid, smp. >270°C;
4-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-metyl-3,5-diokso-piperazin, (AP)-MS: 346 [M-H]";
4- {[(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-amino]-metyl} - benzensulfonamid hydroklorid, smp. >270°C;
N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-okso-azapin-3-yl-amin hydrobromid, smp. >270°C;
4-{[(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalm-5-ylmetyl)-amino]-metyl}-benzosyre hydroklorid, smp. >270°C;
4- [(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-amino] -benzosyre hydroklorid, smp. >270°C;
5- [(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-amino]-3H-imidazol-4-karboksylsyreamid, smp. >270°C;
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-3,5 -dimetyl-morfolin hydrobromid, smp. >300°C;
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4,4-etylendioksy-piperidin hydroklorid, smp. 290°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-metyl-piperidin hydrobromid, smp. >300°C (dekomp.); N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-hydroksy hydroklorid, smp. 290°C (dekomp.);
N-(7-rutro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-ylmetyl)-2-hydrosymetyl-pyrrolidin hydroklorid, smp. 274°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-acetoksymetyl-pyrrolidin hydrobromid, smp. 175°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-hydroksy-pyn-olidin-2-karboksylsyre hydroklorid, smp. 241°C (dekomp.);
N-(7-rutro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-hydroksy-piperidin hydroklorid, smp. >300°C;
N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksaUn-5-ylmetylamino)-(L)-smørsyre hydroklorid, smp. 238°C (dekomp.);
N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylme1ylamino)-(L)-smørsyre metylester hydroklorid, smp. 218°C (dekomp.);
2-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrah<y>dro<q>uinoksalin-5-ylmet<y>lamino)-isosrnørsyre hydroklorid, smp. >300°C;
2-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylanuno)-isosmørsyre metylester hydrobromid, smp. 243°C (dekomp.); l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylaimno)-cyklopropan-l-karboksylsyre hydroklorid, smp. 254°C (dekomp.);
N-P^-(7-mtro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroqu^^ hydroklorid, smp. 277°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-leucin; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-treonin hydrobromid, smp. 215°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-2-metyl-13-alanin hydroklorid, smp. 238°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-pikolylamin dihydrobromid, smp. 218°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-2-pikolylamin dihydrobromid, smp. 229°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-aminoacetonitril hydrobromid, smp. 275°C (dekomp.);
N-(7-rdtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-berizylidenpiperidin hydrobromid, smp. 242°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-fenylpiperidin-4-karboksylat hydrobromid, smp. >280°C; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-karbamoylpiperidin hydrobromid, smp. >300°C;
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3 -metyl-B-alanin hydroklorid, smp. 298°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-fenyl-4-metoksykarbonylpiperidin hydrobromid, smp. 258°C (dekomp.); N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-iminodieddiksyre hydroklorid, smp. 257°C (dekomp.);
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydrobromid, smp. 300°C (dekomp.);
N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalm-5-ylmetyl)-2-aminobenzotiazol hydrobromid, smp. 272°C (dekomp.);
l-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalm-5-ylmetylamino)etanfosfon N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-N-acetyl-(L)-alanin; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-fenyl-piperidin hydrobromid, smp. >230°C; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-4-hydroksymetyl-piperidin hydroklorid, smp. 248°C (dekomp.); N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-hydroksymetylpiperidin hydroklorid, smp. 286°C (dekomp.); N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-(l-hydroksyetyl)-piperidin hydroklorid, smp. 238°C (dekomp.); N-(7-rutro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-metoksy-piperidin hydroklorid, smp. >300°C; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-2-metyl-piperidin; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-metoksy-4-metyl-piperidin; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-4,4-dimetoksy-piperidin; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(L)-serin hydroklorid, smp. 228°C (dekomp.); N-(7-rdtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-0-acetyl-(L)-serin hydrobromid, smp. 250°C (dekomp.); N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-azepin-2-on; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pipeirdin-2-on; l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-etyl-4-metyl-imidazol; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-okso-pyrrolidin-2-karboksylsyre; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksdin-5-ylmeytl)-2-arm pyrimidin hydrobromid, smp. >274°C; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksaIin-5-ylmetyl)-5-amino-2-metoksy-pyridin hydrobromid, smp. >300°C; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-armnopyridin hydrobromid, smp. >300°C; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-amino-pyridin hydrobromid, smp. >300°C; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-amino-pyridin hydrobromid, smp. 213°C (dekomp.); N-(7-njtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalm-5-ylmetyl)-2-amino-4-metyl-pyrimidin hydrobromid, smp. 200°C (dekomp.); N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-amino-5-tert-butylisoksazol, smp. 148-150°C (dekomp.); N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-ylmetyl)-2-amino-4,5-dicyano-imidazol hydrobromid, smp. >300°C; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N,N,N-trietyl-ammoniumbromid; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,4-triazol-3 - karboksylsyre; l-(7-rutro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-l,2,4-triazol-5-karboksylsyre;
4-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-1,2,4-triazol-3 - karboksylsyre; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,4-tirazol-4,5-dikarboksylsyre; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,4-triazol; 1- (7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-l,2,4-triazol-5-karboksylsyre etylester; 2- (7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-1,2,3 -tirazol-4,5 - dikarboksylsyre; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,3 -tirazol-4,5-dikarboksylsyre dimetylester; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-1,2,3 -triazol-4-karboksylsyreamid; 1 -(klor-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,3 -triazol-4-karboksylsyreamid; 1 -(7-nitro-2,3-diokso- l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,3-tirazol-4,5-dikarboksylsyre dimetylester, smp. 173-175°C; 2-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,3 -tirazol-4,5-dikarboksylsyre, smp. 290°C (dekomp.); 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksaIin-5-ylmetyl)-imidazol-2,4,5-trikarboksylsyre; P-benzyl-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-yl)-metanfosfin P-metyl-(7-irtro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquin^ N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)-karbamoylmetanfosfonsyre; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-okso-1,2-dihydropyridin; 2-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1 -on; 1 -(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1 - benzazapin-2-on;
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-okso-3 -fenyl-piperidin;
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-okso-5-fenyl-piperidin;
N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-5-metyl-pyrrolidin-2-on; 4-(2-oksoimidazolidin-2-yl)-N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin; N- { 2-[N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)amino] etyl} - pyrrolidin-2-on;
N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin- 5 -ylmetyl)-3 -fenyl-pyrrolidin-2-on; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin; N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-2-okso-2-fenyl-acetamid;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-propyl-pentansyreamid;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksaUn-5-ylmetyl)-(4-metylfuran)-2-karboksylsyreamid;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-tiofen-3-karboksylsyreamid, smp. >250°C;
N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-imidazol-4-karboksylsyreamid; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetra^ akrylsyreamid; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksali^ N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-1 -fenylcyklopropan-karboksylsyreamid; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-fenylpropionsyrearnid; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksaUn-5-ylmetyl)-2-fenylgykolsyreanu N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(3,4-dimetoksyfenyl)-acetamid, smp. >280°C; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ymietyl)-(4-Uorfenyl)acetamid; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(3-kIorfenyl)acetamid; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(2-klorfenyl)acetamid; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksaIin-5-ylmetyl)-(3-metyltiofenyl)-2-karboksylsyreamid, smp. >280°C; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(5-metyltiofen)-2-karboksylsyreamid, smp. >280°C; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(l-metylpyrrol)-2-karboksylsyreamid, smp. >280°C; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-mkotinsyreamid hydroklorid, smp. 272°C (dekomp.); N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalm-5-ylmetyl)-(4-rutrofenyl)acetamid, smp. >270°C; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-ylmetyl)-(3-mtrofenyl)acetarnid, smp. >270°C; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksaUn-5-ylmetyl)-(2-mtrofenyl)acetamid, smp. >270°C;
N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-(3,4-metylendioksyfenyl)-acetamid, smp. >270°C;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-(3-fenyloksyfenyl)-acetamid;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pikolinsyrearnid; 7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylammometanfosfonsyre, smp.
>270°C; 1 -(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin- 5 -ylmetylaniino)etanfosfonsyre; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-benzyloksykarbonyl-aminometanfosfonsyre;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)benzyluretan;
N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-fenyluretan; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-fenylacetyl-aminometanfosfonsyre; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksaUn-5-ylmetyl)-N-fenylacetyl-glycin; 3-acetyl-l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pyrrol hydrobromid, smp. 225°C (dekomp.);
1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pyrrol-3 - karboksylsyreetylester hydrobromid, smp. 195°C (dekomp.); N-metyl-N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-fenylacetamid, smp. >260°C; N-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3-acetoksypyrrolidin hydrobromid, smp. 246°C; N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3 -hydroksypyrrolidin hydroklorid, smp. 263°C; l-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-ylmetyl)-pyrrol-3-karboksylsyre; l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pyrrol-2-karboksylsyre; l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-pyrrol-2-karboksylsyre tert-butylester; l-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksahn-5-ylmetyl)-indol-3-yleddiksyre; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-indol-3 - yleddiksyreetylester; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-indol-3 -ylkarboksylsyre; l-(7-rdtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-indol-3-karboksylsyre tert-butylester; l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-indol-2-karboksylsyre; l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-imidazol hydrobromid, smp. >300°C; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin- 5 -ylmetyl)-4-hydroksymetyl-imidazol; 1 -[ 1 -(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)imidazol-4-yl]eddiksyre; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)-4-metyl-imidazol hydrobromid, smp. >300°C; l-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-metyl-imidazol hydrobromid, smp. >300°C; l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-etyl-imidazol hydrobromid, smp. >300°C; 1 -(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)pyrazol hydrobromid, smp. >300°C; 1 -(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-3,5-dimetyl-pyrazol hydrobromid, smp. >300°C; 2- (7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-l,2,4-triazol hydrobromid, smp. >250°C; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)pyrrol; l-(7-rutro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperazin-3-on 1 -(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-oksazolidin-2-on; 1 -(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalm-5-ylmetyl)-4-metyl-piperazin-3,5 - dion; 3- (7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1,2-oksazin; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-antranilsyre; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksaHn-5-ylmetyl)-antrarulsyremetylester; N-(7-rutro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-antranilsyre etylester; 1 -(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-benzyl-4-acetylaminopiperidin; 1- (7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-2-fenyl-4-acetylaminopiperidin; {3 -(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-ylmetylamino)-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]azepin-1 -yl} -eddiksyre; N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-isopropyl-N-(quinolin-4-ylmetyl)-amin; 4- (7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetylamino)-5 -fenyl-pent-1 -en; 2- (7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-N-(4-nitrofenyl)-acetamid; N-[N-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)glycyl]glycin; N-[N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetyl)glycyl] -N-metyl-glycin; 1- [>[-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)glycyl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre; N-|>r-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)glycyl]fenylalanin; 2- (7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylamino)-alanin; 3- (7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylamino)-propanol hydroklorid; 3-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylamino)-etanol hydroklorid; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrah^ naftalensulfonamid; N-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrah<y>dro<q>uinoksalm-5-ylmetyl)-2-benzyl-aziridin; 2-[2-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etylamino]-eddiksyre; l-[2-(7-rdtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]piperidin; 1 -[2-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]pipeirdin-4-on; 1 -[2-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]pyrrolidin-3 -ol; l-[2-(7-rutro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]piperidin-4-karboksylsyre; l-[2-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalm-5-yl)etyl]-4-acetylamino-piperidin; 1 -[2-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]pyrrolidin-2,5-dion; l-[2-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]piperidin-2,6-dion; l-[2-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]pyrrolidin; N-{2-[2-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksdin-5-yl)etyl]}-N-(pyrazin-2-yl)-amin;
N-{2-[2-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]}-N-(tiazol-2-yl)-amin;
N- {2-[2-(7-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]} -quinolin-4-karboksylsyreamid;
N-[2-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]-metansulfonsyream N-[2-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]-benzensulfonsyreamid; N-[2-nitro-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-yl)etyl]-acetamid; N-[2-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-yl)etyl]-(4-metoksy)-benzamid. Eksempel 79: Tabletter, hver omfattende 50 mg aktiv ingrediens, f eks.7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetoksyeddiksyre eller et salt derav, kan bli fremstilt som følger:
Sammensetning (10 000 tabletter)
Den aktive ingrediensen ble blandet med laktose og 292 g potetstivelse og blandingen ble fuktet med en etanoloppløsning av gelatin og granulert gjennom en sikt. Etter tørking ble resten av potetstivelsen, magnesiumstearat, talk og silisiumdioksyd blandet inn og blandingen ble sammenpresset for å danne tabletter, hver med vekt på 145,0 mg og omfattende 50,0 mg aktiv ingrediens; tablettene kan, hvis ønskelig, bli utstyrt med bruddhakk for finere tilpassing av dosen.
Eksempel 80: En sterilfiltrert vandig gelatinoppløsning som omfatter 20% cyklodekstrin som oppløser og som omfatter 3 mg 7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetoksyeddiksyre eller et salt derav, f.eks. natriumsaltet, som aktiv ingrediens, ble blandet under aseptiske betingelser under oppvarming med en steril gelatinoppløsning som ofrnatter fenol som konserveringsmiddel på en slik måte at 1,0 ml av oppløsningen har den følgende sammensetning:
Eksempel 81: For fremstilling av et sterilt tørt stoff for injeksjon, omfattende 5 mg 7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetoksyeddiksyre eller et salt derav, f.eks. natriumsaltet, 5 mg av en av forbindelsene med formel I nevnt i de foregående eksemplene som aktiv ingrediens, ble oppløst i 1 ml vandig oppløsning omfattende 20 mg mannitol og 20% cyklodekstrin som oppløser. Oppløsningen ble sterilfiltrert og innført under aseptiske betingelser i en 2 ml ampulle, ble dypfrosset og lyofilisert. Før anvendelse blir lyofilisatet oppløst i 1 ml destillert vann eller 1 ml fysikalsk saltvannsoppløsning. Oppløsningen blir administrert intramuskulært eller intravenøst. Formuleringen kan også bli innført i dobbelkammerinjeksjonsampuller.
Eksempel 82: 10 000 filmbelagte tabletter, hver omfattende 100 mg 7-brom-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-S-ylmetoksyeddiksyre eller et salt derav, f.eks. natriumsaltet derav, kan bli fremstilt som følger:
En blanding av en av forbindelsene med formel I nevnt i de foregående eksemplene som aktiv ingrediens, 50 mg maisstivelse og kolloidal kiselsyre ble bearbeidet med stivelses-pasta omfattende 250 g maisstivelse, 2,2 kg demineralisert vann for å danne en fuktig masse. Den fuktige massen ble tvunget gjennom en sikt med en siktstørrelse på 3 mm og tørket ved 45°C i 30 minutter i en virvelsjikttørker. De tørkede kornene ble presset gjennom en sikt med en sjiktstørrelse på 1 mm, så blandet med en tidligere siktet blanding (1 mm sikt) av 330 g maisstivelse, magnesiumstearat, stearinsyre og natriumkarboksyme-tylstivelse, og ble presset for å danne svakt bikonvekse tabletter.
Eksempel 83: På en måte analog med den beskrevet i eksemplene 72 til 82, er det også mulig å fremstille farmasøytiske preparater omfattende forskjellige forbindelser ifølge et hvilket som helst av eksemplene 1 til 78.
Claims (3)
1.
2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-quinoksalinylderivat, karakterisert ved formell
hvori
en av radikalene Ri og R2 er hydrogen og det andre er en gruppe med formel -alk-N(R8)-X-R7 (Ic),
et av radikalene R3 og R» er hydrogen, halogen eller nitro og det andre er halogen eller nitro,
R7 er karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl; fenyl-Ci-C4 alkoksykarbonyl som er usubstituert eller substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, hydroksy, halogen og/eller med trifluormetyl; karbamoyl; fenylkarbamoyl som er usubstituert eller substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, karboksy, C1-C4 alkoksykarbonyl, fenyl, fenyloksy og/eller med trifluormetyl; fosfono, mono-, di- eller tri-Ci-C4 alkylfosfono eller tetrazolyl,
Rg er hydrogen, C1-C4 alkyl eller, sammen ned X og nitrogenatomet som binder Rg og X danner et pyrrolidinylen, piperidinylen eller piperazinylenradikal, alk er C1-C4 alkylen, og X (med mindre den sammen med R7 og R» og nitrogenatomet som binder Rg og X, danner en del av et av de nevnte ringsystemene) er en direkte binding, C1-C4 alkylen, C1-C4 alkyliden, okso-Ci-C4 alkylen som inkluderer karbonyl, okso-Ci-C4 alkenylen, amino-Ci-C4 alkyliden, karboksy-d-C4 alkyliden, C1-C4 alkoksykarbonyl-Ci-C4 alkyliden, co-aza-a-okso-Ci-C4 alkylen eller co-aza-a-okso-Ci-C4 alkenylen, eller usubstituert eller halo-og/eller trifluormetylsubstituert fenyl-Ci-C4 alkyliden,
eller et salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er utvalgt fra gruppen som besteår av: N-(7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-glycin;
N-(2,3 -brom-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-glycin; N-(2,3-brom-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetyl)-piperidin-4-karboksylsyre; 7-brom-2,3 -diokso-1,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5 -ylmetoksyeddiksyre; N-(7-mtro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroqumoksalin-5-ylmetyl)-aminometanfosfonsyre; l-(7-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylamino)-etanfosfonsyre;
7-brom-2>3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylaminometanfosfonsyre; og l-(7-brom-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquinoksalin-5-ylmetylamino)-etanfosfonsyre; eller et salt derav.
3.
Farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand ansvarlig for blokkering av AMP A-reseptorer, kainatreseptorer og/eller glycinbindingsseter til NMD A-reseptorer, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med vanlige farmasøy-tiske eksipienter og bærere.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH247995 | 1995-08-31 | ||
CH273495 | 1995-09-27 | ||
CH274795 | 1995-09-28 | ||
CH121396 | 1996-05-10 | ||
CH163096 | 1996-06-28 | ||
PCT/EP1996/003644 WO1997008155A1 (en) | 1995-08-31 | 1996-08-19 | Novel 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoyxalinyl derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO980814D0 NO980814D0 (no) | 1998-02-26 |
NO980814L NO980814L (no) | 1998-04-21 |
NO310236B1 true NO310236B1 (no) | 2001-06-11 |
Family
ID=27508939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19980814A NO310236B1 (no) | 1995-08-31 | 1998-02-26 | Nye 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-quinoksalinylderivater og farmasöytisk sammensetning omfattende samme |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6080743A (no) |
EP (1) | EP0853617B1 (no) |
JP (1) | JP3159711B2 (no) |
KR (1) | KR100462337B1 (no) |
CN (1) | CN1137886C (no) |
AR (1) | AR005229A1 (no) |
AT (1) | ATE260902T1 (no) |
AU (1) | AU705871B2 (no) |
BR (1) | BRPI9603626B8 (no) |
CA (1) | CA2227851C (no) |
CZ (1) | CZ56298A3 (no) |
DE (1) | DE69631774T2 (no) |
DK (1) | DK0853617T3 (no) |
ES (1) | ES2217324T3 (no) |
HK (1) | HK1010196A1 (no) |
HU (1) | HUP9801676A3 (no) |
IL (1) | IL122987A (no) |
MY (1) | MY132385A (no) |
NO (1) | NO310236B1 (no) |
NZ (1) | NZ316497A (no) |
PL (1) | PL189637B1 (no) |
PT (1) | PT853617E (no) |
SI (1) | SI0853617T1 (no) |
SK (1) | SK25298A3 (no) |
TR (1) | TR199800349T2 (no) |
WO (1) | WO1997008155A1 (no) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997046539A1 (en) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Warner-Lambert Company | Amide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
WO1998017672A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Substituierte aminoalkanphosphonsäuren |
WO1998023599A1 (en) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Warner-Lambert Company | Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
US6172065B1 (en) * | 1997-03-04 | 2001-01-09 | Warner-Lambert Company | Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
US6340758B1 (en) | 1997-05-16 | 2002-01-22 | Warner-Lambert Company | Conformationally semi-constrained quinoxaline 2,3-diones as neuroprotective agents |
US6096744A (en) * | 1998-05-04 | 2000-08-01 | Warner-Lambert Company | Sulfonamide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
US6677332B1 (en) | 1999-05-25 | 2004-01-13 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US6635661B2 (en) | 2000-05-25 | 2003-10-21 | Sepracor Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US7361666B2 (en) | 1999-05-25 | 2008-04-22 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
WO2001092226A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-12-06 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof |
AU2002250256B2 (en) * | 2001-03-08 | 2008-04-03 | Emory University | pH-dependent NMDA receptor antagonists |
TW200403066A (en) * | 2002-04-30 | 2004-03-01 | Novartis Ag | New uses of substituted aminoalkanephosphonic acids |
WO2004101533A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands |
GB0310868D0 (en) * | 2003-05-12 | 2003-06-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2007507514A (ja) * | 2003-09-30 | 2007-03-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | キノキサリン化合物 |
US20060020029A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-26 | Shimasaki Craig D | Pharmaceutical compositions from ethnobotanicals |
UA95788C2 (en) * | 2005-12-15 | 2011-09-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Fused pyrrole derivatives |
MX2009014216A (es) * | 2007-06-29 | 2010-07-05 | Univ Emory | Antagonistas del receptor nmda para neuroproteccion. |
US20130053381A1 (en) | 2010-05-20 | 2013-02-28 | Novartis Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl-sulfonamide derivatives |
US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
JO3225B1 (ar) * | 2012-11-27 | 2018-03-08 | Lilly Co Eli | 6-((s)-1-{1-[5-(2-هيدروكسي-إيثوكسي)-بيريدين-2-يل]-1h-بيرازول-3-يل}إيثيل)-3h-1 ، 3-بنزو ثيازول-2- أون باعتباره مضاد مستقبل ampa يعتمد على tarp- جاما 8 |
CN103435561B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-08-10 | 上海交通大学 | 一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用 |
EP3573960B1 (en) * | 2017-01-27 | 2023-08-16 | Genfit | N-{[2-(piperidin-1-yl)phenyl](phenyl)methyl}-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-yl)acetamide derivatives and related compounds as ror-gamma modulators for treating autoimmune diseases |
CA3067162A1 (en) | 2017-06-12 | 2018-12-20 | Glytech Llc. | Treatment of depression with nmda antagonists and d2/5ht2a or selective 5ht2a antagonists |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
JPH04506967A (ja) * | 1989-07-27 | 1992-12-03 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | 高血圧症治療用腎選択性生成物 |
US5631373A (en) * | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
GB9418443D0 (en) * | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9419318D0 (en) * | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1996
- 1996-08-12 MY MYPI96003300A patent/MY132385A/en unknown
- 1996-08-19 SI SI9630678T patent/SI0853617T1/xx unknown
- 1996-08-19 US US09/029,525 patent/US6080743A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-19 HU HU9801676A patent/HUP9801676A3/hu unknown
- 1996-08-19 SK SK252-98A patent/SK25298A3/sk unknown
- 1996-08-19 CA CA002227851A patent/CA2227851C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-19 EP EP96929275A patent/EP0853617B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-19 DK DK96929275T patent/DK0853617T3/da active
- 1996-08-19 TR TR1998/00349T patent/TR199800349T2/xx unknown
- 1996-08-19 KR KR10-1998-0701511A patent/KR100462337B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-19 IL IL12298796A patent/IL122987A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-19 NZ NZ316497A patent/NZ316497A/xx unknown
- 1996-08-19 WO PCT/EP1996/003644 patent/WO1997008155A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-19 CZ CZ98562A patent/CZ56298A3/cs unknown
- 1996-08-19 DE DE69631774T patent/DE69631774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-19 ES ES96929275T patent/ES2217324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-19 PL PL96324992A patent/PL189637B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-19 PT PT96929275T patent/PT853617E/pt unknown
- 1996-08-19 CN CNB961965819A patent/CN1137886C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-19 AU AU68742/96A patent/AU705871B2/en not_active Ceased
- 1996-08-19 JP JP50980197A patent/JP3159711B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-19 AT AT96929275T patent/ATE260902T1/de active
- 1996-08-30 AR ARP960104160A patent/AR005229A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-30 BR BRPI9603626A patent/BRPI9603626B8/pt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-26 NO NO19980814A patent/NO310236B1/no unknown
- 1998-10-16 HK HK98111287A patent/HK1010196A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310236B1 (no) | Nye 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-quinoksalinylderivater og farmasöytisk sammensetning omfattende samme | |
US5576318A (en) | Benzimidazolone derivatives | |
NZ204996A (en) | 4-amino-6,7-dimethoxyquinoline derivatives | |
JPH05255258A (ja) | 置換されたビフエニルピリドン類 | |
IE891240L (en) | 1,3-Disubstituted pyrrolidines | |
JPH05140149A (ja) | 縮合複素環誘導体 | |
JP3590589B2 (ja) | Cns障害の処置のための1−アレーンスルホニル−2−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体 | |
JPH046684B2 (no) | ||
CA2195850A1 (en) | Substituted indoles | |
NZ289498A (en) | Piperidinylpiperazine derivatives such as various piperidinylpiperazinylacetylphenoxy acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions | |
NZ211425A (en) | Diazepines and pharmaceutical compositions | |
JP4108123B2 (ja) | Nmdaアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン | |
WO1993007131A1 (en) | Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors | |
HUT59128A (en) | Process for producing cck antagonist 3-aryl-4-(3h)-quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
CA2841897A1 (en) | Novel compound having parp inhibitory activity | |
CZ2003893A3 (cs) | Benzodiazepinové deriváty | |
JPH0841027A (ja) | 3−ヘテロ脂肪−及び3−ヘテロ(アリール)脂肪−2(1h)−キノロン誘導体 | |
JPH01128970A (ja) | 新規複素環誘導体 | |
JPH0528701B2 (no) | ||
JP2010540503A (ja) | Gタンパク質インヒビターとしてのピラゾロ−ピラジン誘導体 | |
MXPA98001643A (en) | Derivatives of 2, 3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo novedo | |
EP0840609B1 (en) | Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents | |
KR101122376B1 (ko) | 신규의 5,6-다이메틸피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
JPH0525140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
JP2003277263A (ja) | 医薬組成物 |