DE69631774T2 - 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin derivate - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinylderivate, ausgewählt aus
    • N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminoethan-phosphonsäure;
    • N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)aminomethanphosphonsäure;
    • N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino-(3-methoxyphenyl)methanphosphonsäure;
    • N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3-aminopropan-1-phosphonsäure; trans-2-[N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]cyclopropan-1-phosphonsäure;
    • N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino-(3-pyridyl)methanphosphonsäwe; N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3-amino-l-carboxypropan-1-phosphonsäure; 1-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)ethanphosphonsäure;
    • N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)-carbamoyhnethanphosphonsäwe; 7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylaminomethanphosphonsäure;
    • 1-(7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)ethanphosphonsäure;
    • N-(7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-benzyloxycarbonylaminomethanphosphonsäure;
    • N-(7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-phenylacetylaminomethanphosphonsäwe;
    • [(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl-methylamino)-(3-hydroxyphenyl)methyl]phosphonsäwehydrobromid;
    • N-(2,3-Dioxo-7-nitro- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-amino-n-butylphosphonsäure;
    • N-(2,3-Dioxo-7-nitro- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-methyl-4-amino-n-butylphosphonsäwe (im Folgenden kollektiv als die Verbindungen bezeichnet) und die Salze hiervon.
  • Strukturell verwandte Chinoxalindione, die antikonvulsive Eigenschaften aufweisen, sind aus WO 95 12 417 A, WO 96 08 485 A und WO 96 09 295 A bekannt. Diese Verbindungen sind jedoch vorwiegend wegen ihrer Löslichkeitsprobleme nie als Pharmazeutika entwickelt worden. Die fehlende Flüssigkeit der Chinoxalindione ist als Hindernis für deren therapeutische Anwendung verbreitet anerkannt, siehe beispielsweise Xue D et al, J Cerebral blood flow and metabolism 1994, 14: 251 bis 261).
  • Es wurde nun überraschenderweise erkannt, dass diese Verbindungen über eine Wasserlöslichkeit verfügen, die mit ihrer Entwicklung als Arzneimittel kompatibel ist, während sie zugleich gute antikonvusive Eigenschaften aufweisen.
  • Die Verbindungen können Salze mit Basen, Säweadditionssalze und innere Salze bilden.
  • Salze der Verbindungen mit Basen sind beispielsweise solche mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, wie nicht toxische Metallsalze, die abgeleitet sind von Metallen der Gruppen Ia, Ib, IIa und IIb, beispielsweise Alkalimetallsalze, insbesondere Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, insbesondere Calcium- oder Magnesiumsalze, und auch Ammoniumsalze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder quaternären Ammoniumbasen, wie optional C-hydroxylierte aliphatische Amine, insbesondere Mono-, Di- oder Triniederalkylamine, beispielsweise Methyl-, Ethyl- oder Diethylamin, Mono-, Di- oder Tri-(hydroxylniederalkyl)amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin oder Triethanolamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin oder 2-Hydroxy-tert-butylamin oder N-(Hydroxyniederalkyl)-N,N-diniederalkyl)-N,N-diniederalkylamine oder N-(Polyhydroxyniederalkyl)-N-niederalkylamine, wie 2-(Dimethylamin)ethanol oder D-Glucamin oder Cholin oder quaternäre aliphatische Ammoniumhydroxide, beispielsweise Tetrabutylammoniumhydroxid.
  • Säweadditionssalze der Verbindungen sind beispielsweise die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon mit geeigneten Mineralsäwen, wie Halogenwasserstoffsäwen, Schwefelsäwe oder Phosphonsäure, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfates oder Phosphate, Salze mir geeigneten Carbonsäwen, wie optional hydroxylierten Niederalkansäwen, beispielsweise Essigsäwe, Glycolsäwe, Propionsäwe, Milchsäure oder Pivalinsäure, mit optional hydroxylierten und/oder oxosubstituierten Niederalkandicarbonsäuren, beispielsweise Oxalsäwe, Bemsteinsäwe, Fumarsäure, Maleinsäwe, Weinsäwe, Citronensäure, Brenztraubensäure, Apfelsäure, Ascorbinsäwe, und auch mit aromatischen heteroaromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäwe, Nicotinsäwe oder Mandelsäure, und Salze mit geeigneten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder Nsubstituierten Sulfaminsäwen, wie Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfamate (Cyclamate).
  • Ferner sind sowohl Total- als auch Partialsalze eingeschlossen, nämlich Salze mit 1, 2 oder 3, vorzugsweise mit 2, Äquivalenten einer Base pro mol an Säure einer Verbindung oder Salze mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten, vorzugsweise 1 Äquivalent, einer Säwe pro mol Base einer Verbindung.
  • Zum Zwecke einer Isolierung und Reinigung können auch pharmazeutisch nicht annehmbare Salze verwendet werden. Therapeutisch werden aber nur die pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Salze verwendet, die daher bevorzugt sind.
  • Die Verbindungen verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie verfügen über ein hohes Ausmaß an Bindungsaffinität für AMPA-Rezeptoren, Kainatrezeptoren und/oder Glycinbindungsstellen von NMDA-Rezeptoren. Die Affinität für die erwähnten Rezeptoren ist entsprechend der Struktur global und selektiv. Die Verbindungen zeigen vor allem eine starke Affinität für AMPA- und/oder Kainatbindungsstellen und eine weniger starke Affinität für Glycinbindungsstellen des NMDA-Rezeptors.
  • Das Bindungsvermögen der Verbindungen und ihrer Salze kann in vitro radiographisch in Himmembranen von Ratten (Mäuse, Ratten) mit Bezug auf die Verschiebung von [3H]-AMPA, [3H]-Kainat oder DCKA (5,7-Dichlorkynurensäure), gemessen werden, wobei der für eine 50%ige Verschiebung (IC50-Wert) erforderliche Konzentration für mehrere Konzentrationen bestimmt wird.
  • Zur Bestimmung der Bindungsaffinität für AMPA-Rezeptoren lässt sich beispielsweise der Radiorezeptorversuch von T. Honore, J. Lauridsen und Krogsgaard-Larsen verwenden, wie er in J Neurochem 38, 173 bis 178, beschneben wird, wobei die Verbindungen IC50-Werte von etwa 0,05 bis etwa 5 µM aufweisen. Die Bindungsaffinität für Kainatrezeptoren lässt sich beispielsweise messen durch den Radiorezeptorversuch von J.R. Simon, J.F.
  • Contrera und M.J. Kuhn, J Neurochem 26, 141 bis 147, wonach die Verbindungen IC50-Werte von etwa 0,5 bis etwa 5 µM zeigen.
  • Das Bindungsvermögen der Verbindungen an Glycinbindungsstellen des NMDA-Rezeptors kann beispielsweise bestimmt werden im Radiorezeptorversuch nach M.B. Baron, B.W. Siegel et al, Eur J Pharmacol, Molec Pharmacol Section 206, Seiten 149 bis 154 (1991), und T. Canton, A. Dohle et al, 7 Phann Phannacol 44, Seiten 812 bis 816 (1992), an Rattencortex- und Rattenhippocampusmembranen. Bei diesem experimentellen Verfahren liegt der IC50-Wert der Verbindungen im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 5 µM.
  • Infolge dieser Eigenschaften verfügen die Verbindungen über ausgeprägte antikonvulsive Eigenschaften, die sich in vivo beispielsweise an der Maus durch Bezug auf ihre ausgeprägte Schutzwirkung gegenüber Konvulsionen, die durch Elektroschock oder Metrazole ausgelöst werden, wozu beispielsweise Gebrauch gemacht werden kann vom gut etablierten Elektroschockmodell an der Maus oder dem Maulmodell für durch Metrazol induzierte Konvulsionen nach Schmutz et al, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 342, 61 bis 66 (1990).
  • Die Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbarn Salze hiervon sind daher hervorragend geeignet für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von pathologischen Zuständen, die eine Reaktion darstellen auf eine Blockierung einer oder mehrerer der erwähnten Untertypen von exzitatorischen Aminosäwerezeptoren, beispielsweise newodegenerativen Störungen, wie sie herrühren von Schlaganfällen, Hypoglycaemie, Anoxie oder Symptomen für Zerebralparalyse; ischaemischen Hirnstörungen, wie Zerebralischaemie, Zerebralischaemie bei einer Herzoperation oder einem Herzstillstand, Perinatalasphyxie, epileptischen Anfällen, Huntington-Chorea, Alzheimer Krankheit und Parkinson-Krankheit, amyotrophischer Lateralsklerose, spinalem und zerebralem Trauma, und auch Vergiftungssymptomen infolge von Newotoxinen und Drogenmissbrauch, und ischaemischen Störungen der Augen, Vascular- und Muskelspasmen, wie Migräne oder lokaler oder allgemeiner Spastik, Konvulsionen, wie Epilepsie, sowie Angstzuständen und Schmerz, wie Trigeminusneuralgien.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wird in den Beispielen beschrieben.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon als Wirkstoffenihalten.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon enthalten, sind geeignet für eine enterale, wie orale und auch rektale, und eine parenterale Verabreichung an Warmblüter, wobei die Zusammensetzungen den phannakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die Tagesdosis des Wirkstoffs ist abhängig vom Alter und individuellem Zustand und von der Art der Verabreichung.
  • Die neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten beispielsweise etwa 10% bis etwa 80%, vorzugsweise etwa 20% bis etwa 60%, Wirkstoff Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur enterallen oder parenteralen Verabreichung sind beispielsweise Einheitsdosierungsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien und auch Ampullen. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Konfektionier-, Löse- oder Lyophilisierverfahren. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung lassen sich beispielsweise erhalten durch Kombination des Wirkstoffs mit festen Trägern, optionale Granulierung des erhaltenen Gemisches und Verarbeitung des Gemisches oder der Granulate, falls gewünscht oder erforderlich, nach der Zugabe geeigneter Hilfsstoffe unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen.
  • Geeignete Träger sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, beispielsweise Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, und auch Bindemittel, wie Stärkepasten auf Basis von beispielsweise Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, gewünschtenfalls Zerfallhilfsmittel, wie die oben erwähnten Stärken und auch Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpynolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie Natriumalginat. Hilfsstoffe sind insbesondere Fließmittel, Fließkonditionierer und Gleitmittel, beispielsweise Kieselsäure, Talcum, Stearinsäure oder Salze hiervon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol. Drageekerne sind mit geeigneten, optional entertschen, Überzügen versehen, wozu unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die Gummi arabicum, Talcum, Polyvinylpynolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten können, oder es werden hierzu auch Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösemitteln oder Lösemittelgemischen oder zur Herstellung enterischer Überzüge auch Lösungen in geeigneten Cellulosepräparationen verwendet, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylcellulosephthalat. Den Beschichtungen für die Tabletten oder Dragees können auch Farbstoffe oder Pigmente zugesetzt werden, die beispielsweise zu Identifizierungszwecken oder zur Kennzeichnung unterschiedlicher Wirkstoffdosen dienen.
  • Andere oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind Hartgelatinekapseln und auch weiche versiegelte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher bestehen, wie Glycerin oder Sorbit. Die Hartgelatinekapseln können den Wirkstoff in Form von Granulaten enthalten, und zwar beispielsweise im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindermtteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talcum oder Magnesiumstearat, und gewünschtenfalls mit Stabilisatoren. In Weichkapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert, wie Fettölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglycolen, wobei fallweise auch Stabilisatoren zugesetzt werden können.
  • Geeignete rektal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise Suppositorien, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundlage bestehen. Materialien für geeignete Suppositoriengrundlagen sind beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglycole und höhere Alkohole. Es lassen sich auch Gelatinetalcumapseln verwenden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem geeigneten Grundlagenmaterial enthalten. Geeignete Grundlagenmaterialien sind beispielsweise flüssige Triglyceride, Polyethylenglycole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
  • Für eine parenterale Verabreichung eignen sich insbesondere wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, beispielsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, und auch Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei geeignete lipophile Lösemittel oder Träger verwendet werden, wie Fettöle, beispielsweise Sesamöl, oder synthetische Fettsäweester, beispielsweise Ethyloleat oder Triglyceride, oder wässrige Injektionssuspensionen, die viskositätserhöhende Substanzen enthalten, beispielsweise Natnumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und optional auch Stabilisatoren.
  • Die Dosis des Wirkstoffs ist abhängig von der Art des Warmblüters, dem Alter und dem individuellen Zustand und auch der Art der Verabreichung. In Normalfall reicht die ungefähre Tagesdosis für eine orale Verabreichung an einen Patienten mit einem Körpergewicht von etwa 75 kg von etwa 10 mg bis etwa 500 mg.
  • Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert, wobei alle Temperaturen in °C und alle Drücke in mbar angegeben sind.
  • Beispiel 1: N-(2,3-Dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)2-methylaziridinhydrobromid
  • Man rührt 180 mg (0,59 mmol) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-methylaziridin in einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäwe während 2 h bei 70°C. Das Gemisch wird dann mit Diethylether verdünnt, worauf der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wird.
  • Nach Trocknung ergibt sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs. Smp. = 241°C (Zersetzung) Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
    • a) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)2-methylaziridin Man rührt 200 mg (0,61 mmol) 5-Brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin, 0,086 ml (2 Äquivalente) Propylemin und 0,295 ml (0,3 Äquivalente) einer wässrigen 40%igen Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxid in 8 ml Dichlormethan während 20 h bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird dann durch Verdampfen eingeengt und der Rückstand hierauf mit Ethylacetat und einer 5%igen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfung eingeengt.
  • 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz): 8,6 (m,2H), 4,18 (m, 2Me+H), 3,95 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,0 (6,Me).
  • Beispiel 2: cis-2-[N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]cyclohexan-1-carbonsäurehydrobromid
  • Die Titelverbindung kann wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von cis-2-[N(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]cyclohexan-l-cartionsäwe anstelle von N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-metliylaziridin.
  • Smp. = 249 bis 251 °C; ESCIMS: (M-H)+ = 361; TLC: Methanol/Essigsäure (9:1) R1 = 0,1 bis 0,45. Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
    • a) 2,3-Dimethoxychinoxalin-5-carbaldehyd
    • Man gibt 17 ml (188 mmol) 2-Nitropropan zu einer Lösung von 3,7 g (163 mmol) Natrium in 700 ml Methanol. Nach 5 min langem Rühren werden 35,5 g (125,4 mmol) festes 2,3-Dime[hoxy-5-brommethylchinoxalin zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h auf Rückflusstemperatur gehalten, wodurch eine homogene Lösung entsteht. Nach Abkühlung wird diese Lösung unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat und 1 n HCl aufgenommen und die Phasen werden voneinander getrennt, worauf die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wird. Die Titelverbindung wird in Form weißer Kristalle durch Kristallisation aus Ethylacetat isoliert. Smp. = 137 bis 140°C; TLC (EtOAc/Hexan 1:3): Rf= 0,45.
    • b) 2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-carbaldehyd Man gibt 44 ml 100%iger Salpetersäwe, 44 ml 97%iger Schwefelsäure und 44 ml Trifluoressigsäureanhydrid der Reihe nach zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 22 g (100,8 mmol) 2,3-Dimethoxy-5-brommethylchinoxalin in 88 ml Trifluoressigsäure. Das Gemisch wird 2 h auf 0°C gehalten und dann vorsichtig auf ein Gemisch aus 4 n NaOH und Eis gegossen. Hierbei sollte die Temperatur nicht über 20°C hinausgehen. Das erhaltene Gemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer wässrigen 1 n NaOH Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Kristallisation des Rohprodukts ergibt sich die Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle. Smp. = 147 bis 149°C; TLC (EtOAc/Hexan 1:3): Rf= 0,25.
    • e) cis-2-[N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]cyclohexan-l-carbonsäure Man gibt 105 mg (0,588 mmol) cis-2-Aminocyclohexancarbonsäure und 82 µl(0,588 mmol) Triethylamin der Reihe nach zu einer Lösung von 129 mg (0,490 mmol) 2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxanlin-5-carbaldehyd in 1 ml Dichlormethan und 2 ml Ethanol. Nach 3 h langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Suspension mir 1 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt und das Gemisch weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene dicke Suspension wird mit 0,5 ml Ethanol und 46 mg (1,23 mmol) Nartriumborhydrid versetzt. Nach 3 h langem Rühren werden zunächst 0,5 ml Aceton und 10 min später 0,3 ml Essigsäure zugegeben, worauf filtriert wird. Der Filterrückstand wird mit Ethanol und Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird über Silicagel chromatographiert, und zwar zuerst mit Dichlormethan/Ethylacetat (97:3) und dann mit Dichlormethan/Methanol/Eisessig (90:9:1). Die Titelverbindung wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
  • Beispiel 3:
  • In analoger Weise zur Beschreibung des Beispiels 2 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
    N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)aminomethanphosphonsäurehydrobromid;
    N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino-(3-methoxyphenyl)methanphosphonsäurehydrochlond, FAB-MS: M+ = 436; HPLC: CH3CN/H2O + 0,1 % Trifluoressigsäure 20:80 R1 = 4,2 min. (Nucleosil1 00. C18, 5 µM, 250 × 4,6 mm);
    [(7-Nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl-methylamino)-(3-hydroxyphenyl)-methyl]phosphonsäurehydrobromid, FAB-MS: M+ = 422; HPLC: CH3CN/H2O + 0,1 % Trifluoressigsäure 20:80 R1 = 2,9 min. (Nucleosil100, C18, 5 µM, 250 × 4,6 mm);
    N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3-aminopropan-1-phosphonsäurehydrobromid; trans-2-[N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]cyclopropan-1-phosphonsäwehydrobromid;
    N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yhnethyl)amino-(3-pyridyl)methanphosphonsäwehydrochlorid;
    N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yhnethyl)-3-amino-l-carboxypropan-lphosphonsäurehydrobromid.
  • Beispiel 4: N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetliyl)2-aminethanphosphonsäurehydrobromid
  • Man löst 380 mg (0,949 mmol) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)2-aminoethanphosphonsäuredimethylester und 1,23 ml (10 Äquivalente) Trimethylsilylbromid in 20 ml Dichlormethane und rührt die Lösung dann 90 min bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfung eingeengt und der Rückstand 17 h bei 40°C in 6 ml einer etwa 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäwe gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether verdünnt, worauf der Feststoff abfiltriert, gründlich mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet wird. Hierdurch ergibt sich die Titelverbindung in Form eines gelblichen Feststoffs.
  • Smp. = 235°C (Zersetzung).
  • Die Ausgangsmaterialien lassen sich beispielsweise wie folgt herstellen:
    • a) N-(2,3-Dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminoethanprtosphonsäuredimethylester
    • Man löst 0,19 ml (1,2 Äquivalente) Methylamin, 0,215 ml(1,5 Äquivalente) Trimethylchlorsilan und 0,104 ml Dimethylphosphit in Dichlormethan bei 0°C und rührt die Lösung während 20 min. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 329 mg (1,135 mmol) 2,3-Dimethoxy-5-ethylidenaminomethyl-7-nitrochinoxalin in Dichlormethan versetzt und zuerst während 5 h bei 0°C und dann 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfung eingeengt. Die Titelverbindung wird in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
    • b) 2,3-Dimethoxy-5-ethvlidenaminomethyl-7-nitrochinoxalin
    • Man suspendiert 300 mg (1,135 mmol) 2,3-Dimethoxy-5-aminomethyl-7-nitrochinoxaline, 500 mg (3,7 Äquivalente) Magnesiumsulfat und 200 mg (1,28 Äquivalente) Kaliumcarbonat in 20 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur. Nach 15 min gibt man 0,13 ml Acetaldehyd zu und rührt das Reaktionsgemisch 7 h bei Raumtemperatur, worauf es filtriert und durch Verdampfung eingeengt wird.
  • Beispiel 5
  • In analoger Weise zur Beschreibung der Beispiele 2 bis 4 können auch die folgenden Verbindungen herge stellt werden:
    • N-(2,3-Dioxo-7-nitro- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-amino-n-butylphosphonsäurehydrobromid, MS(ES+): (M+H)+ = 373,
    • N-(2,3-Dioxo-7-nitro- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-methyl)-4-amino-n-butylphosphonsäurehydrobromid, MS(ES+): (M+H)+ = 387;
    • 1-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yhnethylamino)ethanphosphonsäure;
    • N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)-carbamoylmethanphosphonsäure;
    • 7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylaminomethanphosphonsäure, Smp >270°C;
    • 1-(7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yhnethylamino)ethanphosphonsäue;
    • N-(7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl-N-benzyloxycarbonylaminomethanphosphonsäure;
    • N-(7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-phenylacetylaminomethanphosphonsäure.
  • Beispiel 6: Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 mg lassen sich wie folgt herstellen
  • ) Zusammensetzung (10 000 Tabletten
    Wirkstoff 500,0 g
    Lactose 500,0 g
    Kartoffelstärke 352,0 g
    Gelatine 8,0 g
    Talcum 60,0 g
    Magnesiumstearate 10,0 g
    Siliciumdioxid (hochdispers) 20,0 g
    Ethanol q.s.
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose und mit 292 g Kartoffelstärke vermischt, worauf das Gemisch mit einer ethanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert wird. Nach Trocknung wird der Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat, das Talcum und das Siliciumdioxid eingemischt und das Gemisch unter Bildung von Tabletten verpresst, die jeweils 145 mg wiegen und 50,0 mg Wirkstoff enthalten. Die Tabletten können zur feineren Anpassung der Dosis gewünschtenfalls mit Brechkerben versehen werden.
  • Beispiel 7
  • Eine steril filtrierte wässrige Gelatinelösung, die 20% Cyclodextrine als Lösungsvermittler und 3 mg einer Verbindung nach einem der Beispiele 3 bis 5 als Wirkstoff enthält, wird unter aseptischen Bedingungen und Erhitzung mit einer sterilen Gelatinelösung vermischt, die Phenol als Konservierungsmittel in einer Menge enthält, das eine Lösung von 1,0 ml die folgende Zusammensetzung aufweist:
    Wirkstoff 3 mg
    Gelatine 150,0 mg
    Phenol 4,7 mg
    destilliertes Wasser mit 20% Cyclodextrinen als Lösungsvermittler 1,0 ml
  • Beispiel 8
  • Zur Herstellung einer sterilen Trockensubstanz zur Injektion löst man 5 mg einer der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in 1 ml einer wässrigen Lösung, die 20 mg Mannit und 20% Cyclodextrine als Lösungsvermittler enthält. Die Lösung wird steril filtriet und unter aseptischen Bedingungen in eine 2 mlAmpulle gegeben, tiefgefroren und lyophilisiert. Vor einer Anwendung wird das Lyophilisat in 1 ml destilliertem Wasser oder in 1 ml einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst. Die Lösung wird intramuskulär oder intravenös verabreicht. Diese Formulierung kann auch in Doppelkammerinjektionsampullen gegeben werden.
  • Beispiel 9
  • In folgender Weise können auch 10 000 filmbeschichtete Tabletten hergestellt werden, die jeweils 100 mg einer Verbindung nach einem der Beispiele 2 bis 5 enthalten.
    Wirkstoff 1000 g
    Maisstärke 680 g
    kolloidale Kieselsäure 200 g
    Magnesiumstearate 20 g
    Stearinsäure 50 g
    Natriumcarboxmethylstärke 250 g
    Wasser q.s.
  • Man verarbeitet ein Gemisch aus einer der in den vorherigen Beispielen erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff, 50 g Maisstärke und der kolloidalen Kieselsäure mit einer Stärkepaste, die aus 250 g Maisstärke und 2,2 kg demineralisiertem Wasser besteht, unter Bildung einer feuchten Masse. Die erhaltene feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 3 mm gepresst und 30 min bei 45°C in einem Fließbetttrockner getrocknet. Die getrockneten Granulate werden durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1 mm gepresst, mit einem vorher gesiebten Gemisch (Siebgröße 1 mm) aus 330 g Maisstärke, dem Magnesiumstearat, der Stearinsäure und der Natriumcarboxymethylstärke vermischt und unter Bildung leicht biconvexer Tabletten verpprsst.

Claims (2)

  1. Verbindung ausgewählt aus N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminoethan-phosphonsäure; N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)aminomethanphosphonsäure; N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino-(3-methoxyphenyl)methanphosphonsäure; N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-5-ylmethyl)-3-aminopropan-1-phosphonsäure; trans-2-[N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino]cyclopropan-1-phosphonsäure; N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)amino-(3-pyridyl)methanphosphonsäure; N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3-amino-1-carboxypropan-1-phosphonsäure; 1-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylamino)ethanphosphonsäure; N-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)-carbamoylmethanphosphonsäure; 7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yhnethylaminomethanphosphonsäure; 1-(7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yhnethylamino)ethanphosphonsäure; N-(7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-benzyloxycarbonylaminomethanphosphonsäure; N-(7-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-phenylacetylaminomethanphosphonsäure; [(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl-methylamino)-(3-hydroxyphenyl)methyl]phosphonsäurehydrobromid; N-(2,3-Dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-amino-n-butylphosphonsäure; N-(2,3-Dioxo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-N-methyl-4-amino-n-butylphosphonsäure und die Salze hiervon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der eine Antwort ist auf eine Blockierung von AMPA-Rezeptoren, Kainatrezeptoren und/oder Glycinbindungsstellen von NMDA-Rezeptoren, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salze hiervon zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und Trägem.
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