CH677794A5

CH677794A5 -

Info

Publication number: CH677794A5
Application number: CH4169/87A
Authority: CH
Inventors: Paul Linus Dr Herrling; Werner Dr Mueller
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-10-30
Filing date: 1987-10-23
Publication date: 1991-06-28
Also published as: SE8704204L; FR2606018A1; HUT47949A; IL84302A; DE3736016C2; PT86018B; IT1212033B; FI874761A; IL84302A0; SE466311B; CY1703A; NZ222333A; AU614726B2; HU200465B; GB8625941D0; US5162311A; BE1002421A4; KR950004960B1; SE8704204D0; ES2012521A6

Description

CH 677 794 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft a-Amino-a-(3-alkyIphenyl)alkyIethancarbonsäuren, deren Ester oder Amide, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann und die 3-Alkylgruppe durch eine Phosphor-5 oxosäuregruppe oder dessen Ester substituiert ist, in welcher Phosphor direkt an die Alkyigruppe gebunden ist, deren Salze, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können gegebenenfalls substituiert sein. Insbesondere kann die Phenylgruppe durch weitere Substituenten substituiert sein. Beispiele von Substituenten am Phenyl-ring sind Alkoxy, Phenyl oder durch z.B. Halogen, Alkyl oder Phenyl substituiertes Phenyl, Ferner kann 1 o die a-Aminogruppe substituiert sein.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel l

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worin m und n unabhängig voneinander für 1 oder 2,

Hl für Carboxyl, (Ci-i2)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(Ci^)alkoxycarbonyl, Phenyf(C2-4)AlkenyIoxycar-bonyl, Carbamoyl, MonoalkyI(Ci-6)carbamoyl oder Dialkyl(Ci-6)carbamoyl,

25 Rz für Wasserstoff oder (Ci-i 2)Alkyl,

Ra für Wasserstoff, (Ci_i2)Alkyl, (Ci_i8)Alkylcarbonyl, (C2-22)Alkenylcarbonyl, (C4-22)AlkadienyIcar-bonyl, (C6-22)-AikatrienyIcarbonyl, (Cs-22)AlkatetraenylcarbonyI, (Ci-12)-Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II,

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worin R5 und Rs' unabhängig voneinander (Ci-22)Alkyl, (C2-22)Alkenyl, (C4-22)Alkadienyl, (Cs-22)Alka-trienyl,(C8-22)Alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,

R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Ci-i2)Alkyl, (Ci_i2)Alkoxy, Phenyl, Phenyl(Ct-e)alkoxy, Phenyl(Ct-8)alkyl; durch Halogen, (Ci-i2)Alkyl, (C1-12)Alkoxy, Amino, (Ci-i2)Alkylcarbony!amino Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl stehen,

45 Y eine Gruppe der Formel a), b), c) oder d)

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bedeutet, worin Re für (Ci-e)Alkyl und

Rzfür Wasserstoff oder (Ci-6)Alkyl stehen, und ihre Salze.

60 Beispiele für Salze der erfindungsgemässen Verbindungen sind einerseits Metall- oder Ammoniumsalze von erfindungsgemässen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe oder eine freie Phosphoroxo-säure-Gruppe besitzen, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, und Ammoniumsalze von Ammoniak oder organischen Aminen. Andererseits, falls ein basischer Stickstoff vorhanden ist, können Säureadditionssalze von anorganischen oder organischen 65 Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Maleinsäure gebildet werden.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten ein chirales Zentrum an dem Kohlenstoffatom, an den die a-Aminogruppe gebunden ist und können daher in Form von Racematen und optisch aktiven Formen auftreten. Die vorliegende Erfindung umfasst Racemate und optisch aktive Formen. Sind Alkenyl-gruppen vorhanden, treten stereoisomere Formen auf. Diese Isomere werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst Verbindungen, worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten,

Ri für Carboxyl oder (Cm 2) Alkoxycarbonyl steht,

R2 für Wasserstoff oder (Ci-i2)Alkyl steht,

R3 für Wasserstoff, (Ci-i2)Alkyl, (Ci-i8)AIkylcarbonyI,

(C2-22)Alkenylcarbonyl, (C4-22)Alkadienylcarbonyl, (C6-22)-AlkatrienylcarbonyI, (Cs-22)Alkatetraenyl-carbonyl, (C1-12) Alkoxycarbonyl, oder für eine Gruppe der Formel II steht, worin R5 und R5' unabhängig voneinander (Ci-22)Alkyl, (C2-22)Alkenyl, (C4-22)Alkadienyl, (Cs-22)Alkatrienyl, (C8-22)AIkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,

R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Ci-i2)Alkyl, (Ci-i2)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(Ct-8)alkoxy, Phenyl-(Ci-8)alkyl, oder durch Halogen, (Ci-i2)Alkyl, (Ci-t2)Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl bedeutet,

Y für eine Gruppe a), b) oder c) steht, worin R6 für (Ci-^)Alkyl und R7 für Wasserstoff oder (Ci_6)Alkyl stehen, und ihre Salze.

Eine andere Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I, worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2, Ri fürCarboxyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl, BenzoyI(Ci-4)alkoxycarbonyl, Phenyl-(C2-4)alkenyloxycarbonyl oder Carbamoyl, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder (Ci-is)Alkylcar-bonyl, R Wasserstoff, (Ci-i2)Alkoxy, Phenyl; durch Halogen, (Ci-i2)Alkyl, Amino oder Phenyl substituiertes Phenyl bedeuten, und Y für eine Gruppe a), b), c) oder d) steht, worin Rë (Ci-e)Alkyl und R7 Wasserstoff oder (Ct-6)Alkyl bedeuten, und ihre Salze.

In der Formel I sind nachfolgende Bedeutungen sowie ihre Kombinationen bevorzugt:

misti.

n ist 1.

Ri ist Carboxyl oder (C1-4)Al koxycarbonyI.

R2 ist Wasserstoff,

R3 ist Wasserstoff oder (Ci-i8)Alkylcarbonyl.

R ist (Ci-i2)Alkoxy, Phenyl oder durch Halogen, (Ci-4)Alkyl oder Phenyl substituiertes Phenyl.

Y ist Gruppe a) oder Gruppe b), worin R6 für (Ci-4)Alkyl steht oder Gruppe c), worin R7 für (Ci-4)Alkyl steht, insbesondere Gruppe a).

Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere Chlor.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I stellen Verbindungen der Formel la dar, worin R1' für Carboxyl, (Ci-4)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(Ct-+)alkoxycarbonyl, Phenyl(C2-4)alkenyl-oxycarbonyl oder Carbamoyl, R2' für Wasserstoff, R3' für Wasserstoff oder (Ci-is)Alkylcarbonyl, R' für (C1-12)Alkoxy, Phenyl oder durch Halogen, (Ci-i2)Alkyl, Amino oder Phenyl substituiertes Phenyl, Y" für eine Gruppe a), b) oder c), worin Re für (Ci-6)Alkyl und R7 für Wasserstoff oder (Ci-6)Alkyl stehen, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemässen Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein geschütztes Glycinderivat mit einem entsprechenden 1-Alkyl-3-alkylbenzol, in welchem eine Alkyigruppe eine Phosphoroxosäureester-Gruppe, worin Phosphor direkt an den Alkylrest gebunden ist, trägt, und die andere Alkyigruppe eine abspaltbare Gruppe trägt, unter basischen Bedingungen umsetzt, und die erhaltene Verbindung hydrolysiert, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Race-mat in die optischen Antipoden auftrennt.

Insbesondere kann eine Verbindung der Formel ! hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI

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worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, R9 für ein gegebenenfalls durch Chlor, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl und W für -CN oder -COOR10 stehen, worin R10 ein esterbildendes Radikal bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VII,

worin m, n und R obige Bedeutung besitzen, U eine abspaltbare Gruppe bedeutet und Y' für eine Gruppe b) oder c) steht, unter basischen Bedingungen umsetzt und die erhaltene Verbindung hydroiysiert, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racematin die optischen Antipoden auftrennt.

Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Geeignete geschützte Glycin-derivate sind Schiff-Basen, die von einem Glycinester oder Glycinnitril, insbesondere eine Verbindung der Formel VI, stammen. Rto ist z.B. Alkyl oder Phenylalkyl. Vorzugsweise bedeuten Rb und Rg jeweils Phenyl. Die Umsetzung des geschützten Glycinderivates, insbesondere einer Verbindung der Formel VI mit einem 1-Alky[-3-alkylbenzol, in welchem ein Alkylrest eine Phosphoroxosäureester-Gruppe, worin Phosphor direkt an den Alkylrest gebunden ist, trägt, und die andere Alkyigruppe eine abspaltbare Gruppe trägt, insbesondere einer Verbindung der Formef VII, worin die abspaltbare Gruppe U für z.B. Halogen, insbesondere Brom, Methylsulfonyloxy oder p-Methylphenylsulfonyloxy steht, kann beispielsweise in einem basischen Zweiphasen-System, z.B. in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und festem oder wässrigem Natriumhydroxid unter Verwendung eines Phasen-transfer-Katalysators, z.B. Benzyltributylammoniumchlorid, durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0° und Raumtemperatur. Wahlweise kann die Reaktion auch in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Toluol in Gegenwart von z.B. Natriumäthoxid oder Natriummethoxid bei Temperaturen zwischen 40° und 110°C durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in-einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan in Gegenwart von einer wässerigen Ben-zyltrimethylammoniumhydroxidlösung bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die erhaltene alkylierte Schiff-Base kann zu der entsprechenden a-Aminosäure in an sich bekannter Weise hydroiysiert werden, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure. In Verbindungen der Formel VI bedeutet W zweckmässigerweise -COOR10, worin Rio für Alkyl steht, wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin Ri für eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. Alkoxycarbonyl steht. Wird die Hydrolyse der alkylierten Schiff-Base unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt, z.B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur, dann wird lediglich die funktionelle Gruppe am Iminostickstoff selektiv hydroiysiert, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin Ri für eine veresterte Carboxylgruppe und Y für eine Gruppe b) oder c) stehen. Wendet man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur an, erhält man Verbindungen der Formel 1, worin Ri für Carboxy und Y für die Gruppe a) stehen.

Verbindungen der Formel VI, worin W für CN steht, werden zweckmässigerweise verwendet, wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin Ri für Carboxyl steht.

Verbindungen der Formel VI, worin W für COOR10 steht, werden zweckmässigerweise verwendet, wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin Ri für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl steht. In diesem Fall wird vor der Hydrolyse der alkylierten Schiff-Base eine Umwandlung des Carbonsäureesters in das Amid durchgeführt, z.B. durch Umsetzung mit Ammoniak, Mono-oder Dialkylamin, um zu Verbindungen der Formel I, worin Ri für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl steht, zu gelangen. Wahlweise können Verbindungen der Formel 1, worin Ri für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin Ri für eine veresterte Carboxylgruppe steht, mit Ammoniak, Monoalkyl- oder Dialkylamin hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in andere erfindungsgemässe Verbindungen in an sich bekannter Weise umgewandelt werden. Beispielsweise können Substituenten in die «-Aminogruppe eingeführt werden, Ester in die entsprechenden Säuren oder Säuren in Ester umgewandelt werden.

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Die Einführung von Substituenten in die Aminogruppe Kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann die Alkylierung der Aminogruppe mit Alkylhaliden oder Alkylsulfaten durchgeführt werden. Falls nur eine Alkyigruppe eingeführt werden soll, wird die Dialkylierung unter Anwendung von bekannten Methoden, z.B. N-Acylierung, Alkylierung via das N-Acyl-Anion, Entfernung der Acylgruppe, verhindert. Falls die zu alkylierende Verbindung eine freie Carboxylgruppe (d.h. Ri - COOH) besitzt, wird diese vorzugsweise durch eine Schutzgruppe, z.B. Benzyl, blockiert, die durch selektive Hydroge-noiyse abgespalten werden kann. Die Acylierung der Aminogruppe kann durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure oder deren reaktionsfähigem Derivat erfolgen. Die Urethane können durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester hergestellt werden.

Die Umwandlung eines Esters zu der entsprechenden Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, erfolgen. Unter Anwendung selektiver Methoden können Verbindungen hergestellt werden, worin entweder der Phosphonsäurediester oder der Carbonsäureester in die entsprechende Säure umgewandelt wird.

Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin Ri eine veresterte Carboxylgruppe und Y eine Gruppe b) bedeuten, in Verbindungen der Formel I, worin Ri eine veresterte Carboxylgruppe und Y die Gruppe a) bedeuten, durch Silylierung mit z.B. Bromtrimethylsilan und nachfolgende milde Hydrolyse der erhaltenen Phosphonsäure-bis-silylester umgewandelt werden. Durch Hydrolyse unter milden Bedingungen von Verbindungen der Formel I, worin Ri eine veresterte Carboxylgruppe und Y eine Gruppe b) oder c) bedeuten, z.B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, z.B. 60-70°C, werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin Ri für Carboxyl und Y für eine Gruppe b) oder c) stehen.

Die Veresterung kann unter Anwendung bekannter Methoden durchgeführt werden. Falls ein Phos-phonsäuremonoester [Y steht für Gruppe d)] hergestellt werden soll, kann die Veresterung z.B. mit einem Alkohol in Pyridin in Gegenwart von Trichloracetonitril bei etwa 100° erfolgen. Wenn in der zu vere-sternden Ausgangsverbindung die Aminogruppe unsubstituiert oder durch eine carbonyl-freie Gruppe monosubstituiert ist, wird diese zweckmässigerweise durch eine Amino-Schutzgruppe geschützt. Übliche Amino-Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyi oder tert.-Butyloxycarbonyl, können verwendet werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung bekannter Verfahren, z.B. durch Reaktion mit Trifluoressigsäure, erfolgen. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann auch durch Hydrolyse entfernt werden.

Die Umwandlung einer Carbonsäure in ihren Ester kann unter Anwendung bekannter Methoden erfolgen.

Die Bildung von Salzen, falls die erfindungsgemässen Verbindungen eine zur Salzbildung fähige Gruppe besitzt, kann in an sich bekannterWeise erfolgen.

Die Racemate können in an sich bekannter Weise in optisch aktive Antipoden gespalten werden, beispielsweise durch z.B. Trennung ihrer diastereoisomeren Salze der basischen Endprodukte mit optisch aktiven Säuren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der a- und i-Tartrate, a- und i-di-0,0'-ToIuyl-tartrate oder a- und i-Campfersulfonate.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel VIII,

H2N-CH2WVIH

worin W obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IX

C * 0 IX

R8

worin R8 und Rg obige Bedeutung besitzen, kondensiert.

Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

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worin m, n, R und U obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XI

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worin Re und R7 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.

Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen für die oben genannten Verfahren nicht beschrieben wird, sind diese analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar»

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere wirken sie auf das zentrale Nervensystem, wie aus Standardtests hervorgeht Beispielsweise hemmen die Verbindungen die Lokomotion bei Mäusen. In diesem Test wird Gruppen zu je 3 männlichen Mäusen (18-24 g, OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen von 3.2,10, 32,100 und 320 mg i.p, verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Mäuse individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle verglichen. Die Lokomotion wurde entweder als unverändert, deutlich stärker oder schwächer, sehr viel stärker oder schwächer, oder als vollständig gehemmt bewertet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ferner eine antikonvulsive Wirkung wie aus Standardtests hervorgeht. In einem Test hemmen die Verbindungen die durch Elektroschock-induzierten Krämpfe in der Maus [vgl. E. Swinyard, J.Am.Pharm.Assoc.Scient. Ed. 38, 201 (1949) und J.Pharma-col.Exptl. Therap. 106.319 (1952)]. In diesem Test wird Gruppen zu je 3 Mäusen (18-26 g, OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen zwischen 3.2 und 100 mg/kg i.p. verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz wird ein 50 mA, 200 ms langer Schock mittels Corneal-Elektroden, die mit Elektrolytgel bestrichen sind, verabreicht. Dieser supramaximale Schock erzeugt tonische Êxtensîons-krämpfe an allen Extremitäten. Die Hemmung der Extension an den hinteren Extremitäten wird als Schutzwirkung angenommen. Die EDmin-Werte werden nach Verabreichung von verschiedenen Dosen bestimmt.

In einem zweiten Test hemmen die Verbindungen die durch N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) induzierten Krämpfe in der Maus. In diesem Test wird die Testsubstanz Gruppen von 6 weiblichen Mäusen (18-26 g, OF-1, Sandoz Basel) in Dosen von 0.1-100 mg/kg i.p. verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Mäuse 400 mg/kg NMDA s.c. in den Nacken verabreicht und werden 30 Minuten lang beobachtet. Die Latenzen bis zum Auftreten von ersten Zeichen von Krämpfen, der ersten tonischen Krämpfe und des Eintritts des Todes werden aufgezeichnet. Die Bedeutung von Unterschieden wird mit Hilfe des Mann-Whitney U-Tests (S. Siegel, Nonparametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956) bewertet. Nach Untersuchung von verschiedenen Dosen wird die Schwellendosis bestimmt. Die Schwellendosis ist die kleinste Dosis, bei der eine signifikante Hemmung der konvulsiven Symptome stattfindet.

Aufgrund ihrer antikonvuisiven Wirkung sind die Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie angezeigt. Die für diese Anwendung geeignete Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.

Die erfindungsgemässen Verbindungen interagieren mit Systemen von exzitatorischen Aminosäuren, insbesondere sind sie kompetitive Antagonisten von NMDA (N-Methyl-D-asparaginsäure) Rezeptoren, wie dies aus der Hemmung von NMDA-induzierten Depolarisationen am isolierten Amphibien-Rückenmark hervorgeht. [P.L. Herrling, Neuroscience 14 (1985) 417-426], Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen diese Wirkung im Konzentrationsbereich von etwa 100 nM/1 bis etwa 300 fiM/1.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ebenfalls selektiv, da sie Quisqualat-induzierte Depolarisationen nicht signifikant beeinflussen, wenn in dem obigen Test NMDA durch Quisqualinsäure ersetzt wird.

Aufgrund ihres NMDA-Receptor Antagonismus sind die Verbindungen zur Behandlung von i) Erkrankungen, die durch eine übermässige GH-Sekretion verursacht sind oder damit zusammenhängen, z.B. zur Behandlung von Diabetes mellitus, Angiopathie, Akromegalie und ii) Erkrankungen, die durch eine übermässige LH-Sekretion verursacht sind oder damit zusammenhängen, z.B. zur Behandlung der Prostata-Hypertrophie oder des Menopause-Syndroms, geeignet.

Die für diese Anwendungen geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 0,25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.

Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus sind die erfindungsgemässen Verbindungen femer zur Behandlung von Angstzuständen, Schizophrenie, Depression oder von ZNS-degenerativen Krankheiten, wie Huntington's, Alzheimers oder Parkinson's Krankheit, angezeigt. Geeignete Tagesdosen be6

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tragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.

Die erfindungsgemässen Verbindungen schützen femer gegen Hypoxie-induzierte Degeneration von Hippocampus Neuronen der Ratte in vitro in Konzentrationen zwischen 1 |iM und 3 mM [Methode von S. Rothman, J.Neurosci. 4,19884-1891 (1984)]. Die Verbindungen sind daher zur Behandlung von zerebralen hypoxisch/ischaemischen Zuständen, z.B. bei Schlaganfall geeignet. Geeignete Tagesdosen für diese Anwendung betragen etwa 10 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 2 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.

Ferner hemmen die erfindungsgemässen Verbindungen den durch sozialen Stress induzierten Pfas-ma-Corticosteron-Anstieg in Mäusen. Dies kann im folgenden Test gezeigt werden:

Einen Tag vor dem Versuch werden Gruppen von 5 männlichen Mäusen (40-50 g, OF 1, Sandoz Basel) in einen durchsichtigen Makrolon-Käfig Typ 3, der durch ein Gitter in 2 Hälften geteilt ist, gebracht. Am nächsten Tag wird jeder Maus 0,3 - 30 mg/kg p.o. der erfindungsgemässen Verbindung verabreicht. Zwei Stunden später wird eine isolierte männliche Maus in die leere Hälfte des Käfigs für 15 Minuten reingesetzt und zwei trainierte Beobachter zeichnen die Verhaltensweisen der Mäuse z.B. «dig», «push-dig» und «rattle» auf.

Den Mäusen wird Blutplasma entnommen und die Corticosteron-Konzentration unter Anwendung einer modifizierten Methode von B.E. Pearson-Murphy, J.CIin.EndocrinoIogy 27 (1967) 973-990 bestimmt. Die Prozedur wird mit einer Kontrollgruppe von 5 Mäusen, die lediglich ein Lösungsmittel bekommen haben, wiederholt.

Aufgrund ihrer Fähigkeit, den Plasma-Corticosteron-Anstieg zu hemmen, sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von psychiatrischen Störungen, die mit Stress verbunden sind, geeignet, z.B. wo die Behandlung von sozialen Rückzugserscheinungen, wie sie in vielen psychiatrischen Erkrankungen, z.B. Schizophrenie, Depression, Angstzuständen oder in affektiven Störungen, z.B. Anpassungsstörungen mit sozialem Rückzug oder Angstzuständen oder anderen mit Stress verbundenen Erkrankungen erwünscht ist.

Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 0,25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in üblicher Weise, insbesondere enterai, speziell oral z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden.

a-Amino-3-(5-phosphonomethyl-[1,1 '-biphenyl]-3-yl)propancarbonsäure ist die bevorzugte Verbindung für die Behandlung von psychiatrischen Störungen, die mit Stress verbunden sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als solche oder in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen oder freien Säuren. Gegenstand der Erfindung ist weiter eine pharmazeutische Zubereitung, die eine erfindungsgemässe Verbindung als solche oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise formuliert werden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorri-giert. Die [a]^0- und [a]|°5-Werte sind ebenfalls unkorrigiert.

Beispiel 1 :

(+l-a-Amino-3-(4'-chlor-5-phosphonomethvl-ri.1'-biDhenvn-3-vQpropionsäure

Zu einem Gemisch von 3,7 g des Ketimins von Glycinnitril und Benzophenon, 350 mg Benzyltributylam-moniumchlorid, 1,6 g NaOH, 3,2 ml Wasser und 32 ml Toluol werden bei 0° unter Rühren 4,9 g [3-Brom-methyl-5-(4'-chlorphenyl)phenyl]methyi-phosphonsäurediethylester während 90 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SÜ4) und eingedampft. Der Rückstand wird über 200 g Kieselgel (230-400 mesh) mit CH2CÌ2/Ethylacetat (3:1) als Eluens chromatographiert. Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml 7N HCl 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit Toluol/Ether (1:1) extrahiert. Die wässerigen Phasen werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Tetrahydrofuran/Wasser gelöst, mit Propylenoxid versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in warmem Methanol verrührt, wobei man die Titelverbindung, Smp. 282-285° (Zers.) erhält.

Das als Ausgangsverbindung verwendete [3-Brommethyl-5-(4'-chlorphenyl)phenyl]methyl-phos-phonsäurediethylesterkann folgendermassen hergestellt werden:

Ein Gemisch von 5,9 g 3,5-bis-BrommethyI-[4'-chlor-1.1'-biphenyl], 3,3 ml Triethylphosphit und 60 ml Xylol wird unter Rühren während 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand wird über 120 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die

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das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft, wobei man [3-BrommethyI-5-(4'-chlorphenyl)-phenyl]methyi-phüsphonsäurediethylester als gelbes Öl erhält.

Beispiel 2:

teVK-Amino-3-f3-phosphonomethvnphenvl-propionsäure

Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung, Smp. 271-275°(Zers.).

Beispiel 3:

feVtt-Amino-3-f5-phosphonomethvl-n .1 '-biphenvll-3-vh Propionsäure

Zu einem Gemisch von 3,7 g des Ketimlns von Glycinnitril und Benzophenon, 350 mg Benzyltributylam-moniumchlorid, 1,6 g NaOH, 3,2 ml Wasser und 32 ml Toluol werden bei 0° unter Rühren während 90 Minuten 4,5 g [(3-Brommethyl-5-phenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethyiester zugetropft. Rühren wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SÖ4) und eingedampft. Der Rückstand wird über 500 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 30 ml 7N HCl während 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das ReaktionsgemisGh wird mit Toluol/Ether (1:1) extrahiert. Die wässerigen Phasen werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Tetrahydrofuran/Wasser gelöst, mit Propylenoxid versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in warmem Methanol verrührt, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 260-263° (Zers.) erhält. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 11,2 g 3,5-bis-BrommethyI-[1.1 -biphenyl], 6,5 ml Triethylphosphit und 110 mt Xylol wird 90 Minuten unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand über 400 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt werden im Vakuum eingedampft, wobei man [(3-BrommethyI-5-phenyl)phenyl]methyl-phosphonsäuerdiethylester als gelbes Öl erhält.

Beispiel 4:

teVa-Amino-3-(5-octvloxv-3-Dhosphonomethvnphenvl-propionsäure

Analog Beispiel 1 und unter Verwendung von (3-Brommethyl-5-octyloxyphenyl)methyl-phosphonsäu-rediethyiester als Ausgangsverbindung erhält man die Titelverbildung, Smp. 243-246° (Zers,).

Beispiel 5:

teVa-Amino-S-fS-diethoxvphosphinvflmethvI-ri.l'-biphenvn-S-vnpropionsäureethvIester

Zu einem Gemisch von 5,0 g des Ketimins von Glycinethylester und Benzophenon, 6,7 g [(3-Bromme-thyl-5-phenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester, 0,3 g KJ und 150 ml Dioxan werden unter Rühren bei 10° 7,1 ml wässriges Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%) während 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert, Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaaSO*) und eingedampft. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur mit 50 ml 1N HCl und 50 ml Ether 2 Stunden gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit NaHGC>3 alkalisch gestellt und mit CH2CI2 extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SÜ4) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält. Smp. des Hy-drochlorids 140-142° (kristallisiert aus Ethanol/Diethylether).

Beispiel 6:

feVa-Amino-3-(5-phosphonomethvl-r 1,1 '-biphenvll-3-vhproDionsäureethvlester

5,5 g der Base des Beispiels 5 werden in 100 ml abs. CH2CI2 gelöst und mit 16,5 ml Brorntrimethylsilan versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 150 ml HaO/Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und mit Propylenoxid versetzt, wobei die Titelverbindung kristallisiert, Smp. 290-293° (Zers.).

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Beispiel 7:

teVa-Amino-3-f4'-chlor-5-(diethoxvphosphinv0methvl-ri.1'-biphenvn-3-vlipropionsäureamid

Zu einem Gemisch von 5,0 g des Ketimins von Glycinmethylester und Benzophenon, 8,0 g Diethyl [3-brommethyl-5-(4'-chlorphenyl)phenyl]methylphosphonat, 0,3 g KJ und 150 ml Dioxan werden unter Rühren bei 10° 7,8 ml wässriges Benzyltrîmethylammoniumhydroxid (40%) während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaaSCU) und eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml CH3OH aufgenommen und bei 10° wird NHs-Gas eingeleitet. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 66 Stunden gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur mit 70 ml 1N HCl und 70 ml Tetrahydrofuran 1 1/2 Stunden gerührt, danach wird Tetrahydrofuran verdampft und der Rückstand mit Toluol/Diethylether (1:1) extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Na2CÖ3 alkalisch gestellt und mit CH2CI2 extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2S04) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Schaum erhält.

1H-NMR (360 MHz.CDCIs): 5 1.25 (t, J=6,6H), 1.6 (br. s, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (d, J=24, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 6.6 (br. s, 2H), 7.1-7.6 (7H).

Beispiel 8:

fe\-0t-Amino-3-f4-chlor-5-phosphonomethvl-n .1 '-biphenvH3-vn propionsäureamid

4,2 g der Verbindung des Beispiels 7 werden in 50 ml CH2CI2 gelöst und mit 17,7 ml Bromtrimethylsilan versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Danach wird eingedampft, der Rückstand in CH3OH aufgenommen und eingedampft. Dieser Vorgang wird dreimal wiederholt. Der Rückstand wird aus CHsOH/Ethylacetat (1:1) kristallisiert, wobei man die Titelverbindung, Smp. 278-280° (Zers.) erhält.

Beispiel 9:

f±V(x-Palmitovlamino-3-(5-phosphonomethvl-r 1.1 '-bÌDhenvri-3-vB Propionsäure

Zu einem Gemisch von 335 mg (±)-a-Amino-3-(5-phosphonomethyI-[1.1/-biphenyl]-3-yl) Propionsäure in 30 ml Dimethylformamid und 0,76 ml N-Ethyldiisopropylamin werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 10 Minuten 0,4 ml Palmitinsäurechlorid zugetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 26 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 2N HCl bis pH 1 sauer gestellt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (NagSCU) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether/Petroleumether umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung Smp. 130-140° erhält.

MS(FAB): 574 (MH+).

Beispiel 10:

f±i-g-Amino-3-(4'-chlor-5-(diethoxvphosphinvhmethvl-ri,1 -biphenvn-3-vDpropionsäuremethvlester

Analog Beispiel 5 und unter Verwendung des Ketimins von Glycinmethylester und Benzophenon sowie [3-Brommethyl-5-(4'-chlorphenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als Ausgangsverbindungen erhält man die Titelverbindung als Ol, DC in CH2CI2/CH3OH (9:1) Rf = 0,46.

Beispiel 11 :

teì-a-Amino-3-(4'-chlor-5-phosDhonomethv[-n.1'-biphenvn-3-vnpropionsauremethvlester

Analog Beispiel 6 erhält man die Titelverbindung, Smp. 300-305° (Zers.).

Beispiel 12:

(±l-a-Amino-3-(4'-chlor-5-phosphonomethvl-ri.1'-biphenvn-3-vlipropionsäurecinnamvlester al tfl-a-Ammo-S-M-'-chlor-S-fdiethoxvphosphinvIimethvI-H.I'-biehenvn-S-vflpropionsäure

4,6 g (±)-a-Amino-3-(4'-chlor-5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[1.1'-biphenyl]-3-yl) propionsäureethyl-ester, 1 Äquivalent 1N Natriumhydroxid und 4 Volumenteile Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Toluol/Diethylether (1:1) extrahiert. Die wässrige Phase wird auf ein pH 5 gebracht, wobei die Titelverbindung kristallisiert, Smp. 195-205° (Zers.).

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bì fei-a-tert.Butvloxvcarbonvlamino-3-(4'-chlor-5-(diethQXVPhosphinvnmethvl-ri.1'-biphenvn-3-vlV Propionsäure

Zu 1,28 g der Verbindung der Stufe a) und 2,2 mi tert. Butano! werden unter Rühren 3,3 ml IN wässrige NaOH-Lösung gegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis eine klare Lösung entsteht und dann tropfenweise mit 0,65 g Di-tert.butylcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,45 g KHSO4 in 3ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit CH2CI2 extrahiert und die vereinten Extrakte zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung ais weissen Schaum erhält, der aus Diethylether umkristallisiert einen Smp. von 110-114° hat.

ci feì-a-tert.Butvloxvcarbonvlamino-3-C4'-chlor-5-(diethoxvphosphinvnmethvi-H.1'-bÌDhenvl!-3-vh-propionsâurecinnamvlester

Zu einer Lösung von 1.05 g der Verbindung der Stufe b) in 5 ml Dimethyiformamid gibt man 362 mg Te-tramethylammoniumhydroxid-Pentahydrat. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt und dann mit 394 mg Cinnamylbromid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, danach mit Eis/Wasser (etwa 50 ml) verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden mit 10 ml wässriger 1N KHCO3 Lösung gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öi erhält.

dì feW-Amino-3-f4'-chlor-5-(diethoxvphosphinvBmethvl-H .1 '-biphenvfl-3-vn propionsâurecinnamvlester

5,5 g der Verbindung der Stufe c) und 50 ml wässrige Trifluoressigsäure (70%) werden bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wird CH2CI2 gegeben und wässrige KHCOs-Lösung zuge-tropft. Die organische Phase wird getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl erhält.

1H-NMR (80MHz, CDCI3): 5 1.3 (m, 6H), 1.8 (br, s, 2H), 2.9 (m, 1 H), 3.1 (m, 1H), 3.1 (d, J=22,2H), 3.8 (m, IH), 4.0 (m, 4H), 4.8 (d, J=6,2H), 6.3 (m, IH), 6.7 (d, J=15,1H), 7.0-7.6 (sh, 12H).

e) f±y-K-Amino-3-f4-chtor-5-phosphonomethvl-f1.1 '-biphenvll-S-vh propionsâurecinnamvlester

Analog Beispiel 6 erhält man die Titelverbindung vom Smp. 253-255°.

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Beispiel 13:

Analog erhält man folgende Verbindungen (Racemate):

rl-

r2\n'

>•

ZH*~CT

ch2- y

II

<

T

r

Bsp.

■h r3

r y

Smp.

Analog Beispiel a) coocghg h

h

-O

-£x amorph^

5

b) cooh h

h -

0"c<ch3'3

g

-p(0h)2

n

Zers. >330 0

1

c) cooh h

h "

Q-O

n

-p(0h)2 n

Zers. >295 0

1

d) COOCHgCO-^

h h

-0-«

U

-p(0h2) 0

220-225* Zers. )

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e) c00ch3

h h

-O

-f(0h)2 0

H ydrobromid amorph ^

6

f) cooh h

coch3

-p(0h)2

amorph 3)

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g) cooh h

h

•Q

^ hh2

0

-p(oh)2

> 315° 4)

1

1W 0.35 (CH2Cl2/CH30H/conc. NHj 9:1:0.1)

2^H-NMR (360 MHz, DMS0-dg):$ 3.05 (d, J-20, 2H), 3.15 (2H), 3.75 (s,3H), 4.45 (br.s.lH), 7.1 (s.lH), 7.65-7.35 (7H), 8.45 (br.s,3H)

3W 0.75 ( Ethylacetat/Es§igsäure/HjO 5.:2:2)

^H-NMR (60 MHz, CO3OO): 6 u.a. 1.8 (s,3H), 2.9 (d, J=22, 2H)

4^H-NMR (360 MHz, DMSO-dg): S u.a. 2.95 (d,J«20,2H), 3.1 (m,2H), 4.1 (m.lH).

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Beispiel 14:

f+i-re-Amino-3-('5-fdiethoxvDhosphinvnmethvl-ri.1/-biDhenvn-3-vnpropionsäureethvlester

Eine Lösung von 29,9 g (±)-a-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl) methyl-[1.1 '-biphenyl]-3-yl)propion-säureethylester in Ether und eine Lösung von 27,6 g (+)-di-0,0-p-ToluyI-D-weinsäure in Ether werden vermischt, wobei die Rohsalze ausfallen. Die Salze werden abfiltriert und aus Ethanol/t.-Butylmethyl-ether (1:4) kristallisiert- Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropanol/tert, Butylmethylether (1;8) dreimal umkristallisiert, wobei man das reine (+)-di-0,0'-p-Toluyl-D-tartrat des (+)-a-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[1.1'-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylesters, Smp. 155-158°, [a]^0 = + 88,6°

(c • 1 in C2HsOH/1N HCl 2:1) erhält.

Das erhaltene Salz wird mit gesättigter wässriger KHCC>3-Lösung versetzt und mit CH2GI2 extrahiert, wobei man (+)-a-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[1.1'-biphenyl]-3-yl) propionsäureethyl-ester als Öl erhält. Smp. des Hydrochlorids 150-152° (Zers.) kristallisiert aus Ethanol/Diethylether. [a]2° = +17,7° (C = 1 in 2N HCl).

Beispiel 15:

M-a-Amino-3-f5-phosphonomethvl-n .1 '-biphenvll-3-vn propionsäureethvlester

Analog Beispiel 6 und unter Verwendung der Titelverbindung des Beispiels 14 als Ausgangsverbindung, erhält man die Titelverbindung, Smp. 280-285° (Zers.).

[a]|° » + 5,0° (c = 1 in 1N HCl), [<x]§°5 = + 31,0° (c = 1 in 1N HCl).

Beispiel 16:

M-a-Amino-3-f5-Phosphonomethvl-ri .1 '-biphenvn-3-vlì Propionsäure

Die Verbindung des Beispiels 15 und 1N HCl werden 2 Stunden auf 60° erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in Tetrahydrofuran/Wasser gelöst und mit Propylenoxid versetzt, wobei man die Titelverbindung erhält, Smp. 275-278° (Zers.). [a]^° = 0,0 ± 0,5° (c » 1 in 6N HCl), [a]|°g = + 21,3° (c = 1 in 6N HCl).

Beispiel 17:

M-K-Amino-3-(5-fdiethoxvphosphinvnmethvl-H.1'-biphenvn-3-vl1propionsäureethvlester

Analog Beispiel 14 und unter Verwendung von (±)-a-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylester und (-)-di-0,0'-p-Toluyl-L-weinsäure als Ausgangsverbindungen, erhält man die Titelverbindung. Smp. des Hydrochlorids 150-152° (Zers.), [<x]|0 =-17,3° (c = 1 in 2N HCl).

Beispiel 18:

(-Va-Amino-3-(5-PhosDhonomethvl-f1.1'-biphenvn-3-vhproDionsäLireethvlester

Analog Beispiel 6 und unter Verwendung der Titelverbindung des Beispiels 17 als Ausgangsverbindung, erhält man die Titelverbindung vom Smp. 277-282° (Zers.), [a]|° = -4,4° (c = 1 in IN HG1), [<x]|°5 = -28,1° (c = 1 in 1N HCl).

Beispiel 19:

M-a-Amino-3-f5-phosphonomethvl-r 1.1 '-biphenvïï-3-vn Propionsäure

Analog Beispiet 16 und unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 18 als Ausgangsverbindung erhält man die Titelverbindung, Smp. 274-276° (Zers.). [a]^° = 0,0 ± 0,5° (c = 1 in 6N HCl), [a]|°5 = —20,3° (c = 1 in 6N HCl).

Claims

Patentansprüche

1. a-Amino-a-(3-alkylphenyI)alkyl-ethancarbonsäuren, deren Ester oder Amide, worin die Phenyl-

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gruppe substituiert sein kann und die 3-Alkylgruppe durch eine Phosphoroxosäuregruppe oder einen Ester davon substituiert ist, in welcher Phosphor direkt an die Alkyigruppe gebunden Ist, und deren Salze.

2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I,

(ch2)„-y worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten,

Ri für Carboxyl, (Ci_i2)Alkoxycarbonyi, Benzoyl(Ci-4)alkoxycarbonyI, Phenyl(C2-4)alkenyloxycar-bonyl, Carbamoyl, Monoalkyl(Ci~6)carbamoyl oder Dialkyl(Ci-e)carbamoy] steht.

Ra Wasserstoff oder (Ci-i2)Alkyl bedeutet,

R3 für Wasserstoff, (Ci_i2)Alkyl, (Ci-i8)Alkylcarbonyl, (C2-22)-Alkenylcarbonyl, (C4-22)AIkadienyl-carbonyl, (C6-22)AlkatrienylcarbQnyl, (C8-22)AlkatetraenyIcarbonyl, (Ci-t2)AlkoxycarbonyI oder für eine Gruppe der Formel II,

CH20(C0)yR5'

-c00ch ii ch2o(co)vr5

steht, worin R5 und R5' unabhängig voneinander (Ci-22)Alkyl, (C2-22)Alkenyl, (C4-22)Alkadienyl, (C&-22)Alkatrienyl, (C8-22)Alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,

R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Ci-i2)A!kyl, (Ci-i2)Alkoxy, Phenyl, Phenyl(Ci-8)alkoxy, Phenyl(Ci-i8)alkyl; durch Halogen, (Ci-i2)Alkyl, (G1-12)Alkoxy, Amino, (Ci-i2)Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,

Y eine der Gruppen a), b), c) oder d)

Loh .p^0"6

~K "p\ \ \

OH ORg 0-CH2XR7 OH

a) b) C) a>

bedeutet, worin R6 für (Ci-e)Alkyl und R7für Wasserstoff oder (Ci_e)Alkyl stehen,

und deren Salze.

3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten, Ri für Carboxyl, (Ci~-t2)Alkoxycarbonyl, Benzoy!(Ci-4)alkoxycarbonyl, PhenyI(C2-4)alkenyl-oxycarbonyl oder Carbamoyl, R2 für Wasserstoff, R3 für Wasserstoff oder (Ci-i8)AlkyIcarbonyl, R für Wasserstoff, (Ci-t2)Alkoxy, Phenyl oder durch Halogen, (Ci-i2)Alkyl, Amino oder Phenyl substituiertes Phenyl stehen, Y eine Gruppe der Formel a), b)r c) oder d) bedeutet, worin Re für (Ci_6)A!kyI und R7 für Wasserstoff oder (Ci_6)Alkyl stehen, und ihre Salze.

4. (+)-a-Amino-3-(5-phosphonomethyl-[1.1'-biphenyl]-3-y[)-propionsäure und deren Salze als Verbindung gemäss Anspruch 3.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein geschütztes Glycînderîvat mit einem entsprechenden 1-AIkyl-3-alkylbenzol, in welchem eine Al-

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kylgruppe eine Phosphoroxosäureester-Gruppe, worin Phosphor direkt an den Alkylrest gebunden ist, trägt, und die andere Alkyigruppe eine abspaltbare Gruppe trägt, unter basischen Bedingungen umsetzt und die erhaltene Verbindung hydroiysiert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt

6. Verfahren gemäss Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel l, worin R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und Y für eine Gruppe a), b) oder c) steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI,

worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht, Rg für ein gegebenenfalls durch Chlor, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl und W für -CN oder -COOR10 stehen, worin R10 ein esterbildendes Radikal bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Vit,

worin m, n und R obige Bedeutung besitzen, U eine abspaltbare Gruppe bedeutet und Y' für eine Gruppe b) oder c) steht, unter basischen Bedingungen umsetzt, und wenn nötig die Gruppe W in den Rest Rt überführt, die erhaltene Verbindung hydroiysiert, und/oder wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

7, Verbindungen gemäss Anspruch 1 als Arzneimittel.

8» Verwendung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Epilepsie; Erkrankungen, die durch übermässige GH- oder LH-Sekretion verursacht sind oder damit zusammenhängen; Schizophrenie, Angstzuständen, Depression, ZNS-dege-nerativen Krankheiten, zerebralen hypoxisch/ischaemischen Zuständen sowie von psychiatrischen Störungen, die mit Stress verbunden sind.

9. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägeroder Verdünnungsmittel.

\

vi vii

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