DE69903620T2 - Alpha-aminophosphinopeptid-derivate und sie enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
Alpha-aminophosphinopeptid-derivate und sie enthaltende zusammensetzungenInfo
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Description
- Die Wahrnehmung, die Übertragung und die Regulierung von Schmerzreizen hängen von mehreren endogenen Neurotransmittern ab. Im Jahre 1975 haben Hugues et al. (Nature, 258, 577, 1975) Enkephaline nachgewiesen, zwei Pentapeptide, die auf primitive Weise aus Säugetierhirnen isoliert wurden, die bei der Übertragung von Schmerzreizen beteiligt sind. Die Enkephaline binden sich an wenigstens zwei Klassen von Rezeptoren: die Opiatbindungsstellen γ und δ (Pert. Sciences, 179, 1011, 1973), die sich in Aufgaben und das Vorkommen unterscheiden. Deren schmerzhemmende Eigenschaften sind durch Belluzi et al., Nature, 260, 625, 1976 aufgezeigt worden. Jedoch ist eine analgetische Behandlung, die durch Verabreichung von exogenen Enkephalinen induziert wurde, wegen der schnellen Metabolisierung dieser Peptide sehr flüchtig. Es sind Analoga der Enkephaline, die gegenüber enzymatischem Abbau durch chemische Modifikationen resistent gemacht wurden, synthetisiert worden, aber deren Sekundäreffekte sind denjenigen des Morphins analog.
- Die Enkephaline werden physiologisch durch zwei Arten von enzymatischen Aktivitäten abgebaut, die in vivo die Enkephaline abbauen: die neutrale Endopeptidase (EC 3.4.24.11, die auch als EPN bezeichnet wird) die die Verbindung Gly³-Phe&sup4; schneidet und die Aminopeptidase N (EC 3.4.11.2, die auch als APN bezeichnet wird), die die Verbindung Tyr¹-Gly² schneidet (Übersichtsartikel in Roques et al., Pharmacol. Rev., 45, 87-146, 1993).
- Man kennt die Wirkstoffe, die in dem europäischen Patent EP-A-0 487 620 und in Fournié-Zaluski et al., J. Med. Chem., 35, 2473, 1992 beschrieben wurden, die analgetische und antidepressive Aktivitäten nach intravenösen oder oraler Verabreichung besitzen (Noble et al., J. Pharm. Exp. Ther., 261, 181, 1992; Baamonde et al., Eur. J. Pharmacol., 216, 157, 1992). Jedoch sprechen diese Verbindungen nicht auf das Konzept der gemischten Inhibitoren an, was auf deren Struktur zurückgeht, bei der ein APN-Inhibitor und ein EPN-Inhibitor durch eine Disulfid-Brücke assoziiert sind. Diese Verbindungen werden anschließend durch die cerebralen Reduktasen reduziert und entfalten jeweils ihre zielgerichtete Wirkung.
- Seit der Patentanmeldung WO 95/35302 und Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Band 6, Nr. 11, Seiten 1257- 1260, 1996, kennt man bestimmte Derivate von Phosphinsäure, die jeweils eine inhibierende Wirkung des Enzyms der Umwandlung von Endothelin (ECE) und eine gemischte inhibierende Wirkung des Enzyms der Umwandlung von Angiotensin (ACE) und der neutralen Endopeptidase (EPN) besitzen. Diese Verbindungen sind bei der Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen nützlich.
- Die Derivate von (α-Aminophosphino)Peptiden sind in der Patentanmeldung EP-A-1 009 750 beschrieben.
- Eine der Aufgaben der Erfindung ist es, neue Verbindungen bereit zu stellen, die sich wie wahre gemischte Inhibitoren von APN und EPN verhalten, die gleichzeitig die zwei enzymatischen Aktivitäten inhibieren können, die für den Abbau von Enkephalinen verantwortlich sind und deren pharmakologische Eigenschaften sich nach intravenöser oder subkutaner Injektion oder auf oralem Weg (durch den Mund) manifestieren.
- Diese Verbindungen zeigen bestimmte Eigenschaften von Morphin-Substanzen, insbesondere die Analgesie, günstige Effekte auf das Verhalten (wie etwa antidepressive, sedative, anxiolytische, enthemmende und aktivitätsfördernde), und periphere Effekte (gegen Diarrhoe, gegen Husten, blutsenkend, gegen Entzündungen...). Außerdem ist ein Vorteil von diesen Verbindungen, dass sie keine Effekte zeigen, die den Morphinen eigentümlich sind (Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit, Atmungsunterdrückung, Verdauungsstillstand...). Diese Verbindungen können auch als Substitutionsbehandlung in der Opiat-Suchtbehandlung nützlich sein.
- Die vorliegende Erfindung hat Verbindungen zum Ziel, die von (α-Aminophosphino)Peptiden der allgemeinen Formel (I) abgeleitet sind.
- in welcher
- - R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder R&sub1; und R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine ungesättigte Gruppe der Formel R'(R")C= bilden, in welcher
- - R' eine durch eine Hydroxylgruppe an Position 2 monosubstituierte Phenylgruppe darstellt oder eine an Position 2 durch eine Hydroxylgruppe und an Position 4 oder 5 entweder durch ein Halogenatom, oder durch eine Nitrogruppe oder durch eine Hydroxylgruppe oder durch eine Alkoxygruppe-OR&sub9; disubstituierte Phenylgruppe darstellt,
- - R" eine Phenylgruppe, eine durch 1 bis 5 Halogenatome oder eine aromatische heterocyclische Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt,
- im folgenden stellen die Ausdrücke R&sub9; und R&sub1;&sub0;, die zur Definition der Reste verwendet werden, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar,
- R&sub3; darstellt
- - ein Wasserstoffatom,
- - eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; wobei die beiden letzteren Gruppe substituiert sein können durch:
- - eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe -OR&sub9;,
- - eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe,
- - eine Sulfanylgruppe, eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; oder eine über das Schwefelatom oxidierte Alkylsulfanylgruppe -S(O)R&sub9;,
- - eine Aminogruppe, eine Gruppe -NHR&sub9; oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0;, die gegebenenfalls über das Stickstoffatom oxidiert ist, oder
- - eine Guanidinogruppe H&sub2;N-C(=NH)-NH-,
- - eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe,
- - eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die über die Phenylgruppe durch ein oder zwei der folgenden Substituenten substituiert sein können:
- - ein Halogenatom,
- - eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe- OR&sub9;,
- - eine Alkylsulfanylgruppe-SR&sub9; oder eine über das Schwefelatom oxidierte Alkylsulfanylgruppe,
- - eine Aminogruppe oder eine Gruppe -NHR&sub9; oder eine Gruppe -R&sub9;R&sub1;&sub0;, die gegebenenfalls über das Stickstoffatom oxidiert ist,
- - eine Nitrogruppe,
- - eine Phenylgruppe,
- - eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- - eine durch eine aromatische oder gesättigte heterocyclische Gruppe substituierte Methylgruppe, wobei die Heteroatome in der Form des N-Oxids oder S-Oxids oxidiert sein können,
- R&sub4; darstellt
- - eine Gruppe -CH(X)-O-C(O)-Y, wobei X oder Y unabhängig voneinander eine Gruppe R&sub9; oder eine Phenylgruppe darstellen,
- - eine Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;-S-C(O)-W, wobei W eine Gruppe R&sub9; oder eine Phenylgruppe darstellt,
- R&sub5; darstellt
- - ein Wasserstoffatom,
- - eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; wobei die beiden letzteren Gruppen substituiert sein können durch
- - eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe -OR&sub9;,
- - eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe,
- - eine Sulfanylgruppe, eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; oder eine über das Schwefelatom oxidierte Alkylsulfanylgruppe -S(O)R&sub9;,
- - eine Aminogruppe, eine Gruppe -NHR&sub9; oder NR&sub9;R&sub1;&sub0;, die gegebenenfalls über das Stickstoffatom oxidiert ist, oder
- - eine Guanidinogruppe H&sub2;N-C(=NH)-NH-,
- - eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe,
- - eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die über die Phenylgruppe durch 1 oder 2 der folgenden Substituenten substituiert sein können:
- - ein Halogenatom,
- - eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe -OR&sub9;,
- - eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; oder eine über das Schwefelatom oxidierte Alkylsulfanylgruppe,
- - eine Aminogruppe oder eine Gruppe -NHR&sub9; oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0;, die gegebenenfalls über das Stickstoffatom oxidiert sind,
- - eine Nitrogruppe,
- - eine Phenylgruppe,
- - eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- - eine Methylgruppe, die durch eine heterocyclische Gruppe substituiert ist, wobei die Heteroatome in der Form von N-Oxid oder von S-Oxid oxidiert sein können,
- R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander darstellen
- - ein Wasserstoffatom,
- - eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können durch
- -- eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe -OR&sub9;,
- -- eine Sulfanylgruppe, eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; oder eine über das Schwefelatom oxidierte Alkylsulfanylgruppe -S(O)R&sub9;,
- -- eine Aminogruppe oder eine Alkylaminogruppe -NHR&sub9;,
- -- eine Guanidinogruppe H&sub2;N-C(=NH)-NH-, oder
- -- eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe -COOR&sub9;,
- - eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die über die Phenylgruppe durch 1 oder 2 der folgenden Substituenten substituiert sein können:
- -- ein Halogenatom,
- -- eine Phenylgruppe,
- -- eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe -OR&sub9;,
- -- eine Alkylsulfanylgruppe-SR&sub9; oder eine über das Schwefelatom oxidierte Alkylsulfanylgruppe - S(O)R&sub9;,
- R&sub6; und R&sub7; zusammen einen gesättigten oder ungesättigten Cyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern darstellen; die ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff umfassen,
- R&sub8; darstellt
- - eine Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- - eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, und
- - n gleich 0 oder 1 ist.
- Im Fall der Erfindung haben die nachstehenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen:
- --- eine Alkylgruppe ist eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette,
- --- eine Alkenylgruppe ist eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die ungesättigt ist,
- --- eine Cycloalkylgruppe ist eine cyclische Kohlenwasserstoffkette, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome umfasst,
- --- eine Cycloalkylalkylgruppe ist eine Cycloalkylgruppe, die mit einer Alkylgruppe verbunden ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst,
- --- eine Cycloalkylmethylgruppe ist eine Cycloalkylgruppe, die mit einer Methylgruppe verbunden ist,
- --- eine heterocyclische Gruppe ist eine cyclische Kohlenwasserstoffkette, die aromatisch ist oder nicht, mit 5 bis 6 Kettengliedern, die 1 bis 2 Heteroatome umfassen, die aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählt sind.
- Im Fall der Erfindung sind Halogenatome vorzugsweise das Chlor und das Fluor.
- Wenn eine Phenylgruppe durch eine Phenylgruppe substituiert ist, ist diese vorzugsweise an der 4- Position gebunden und bildet so eine Biphenylgruppe (die auch wie folgt beschrieben wird: [1,1'-Biphenyl]).
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Additionssalze mit pharmakologisch akzeptablen Säuren der Verbindungen von Formel (I), bei welchen R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind.
- Eine Kategorie von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen, bei welchen die Reste der Formel (I) die folgenden Bedeutungen aufweisen:
- R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome darstellen,
- n gleich 0 ist,
- R&sub3; darstellt
- - ein Wasserstoffatom,
- - eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe -OR&sub9;, eine Sulfanylgruppe oder eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; substituiert sein kann,
- - eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe - OR&sub9; oder eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; über die Phenylgruppe substituiert sein können,
- R&sub4; darstellt
- - eine Gruppe-CH(X)-O-C(O)-Y, wobei X und Y unabhängig voneinander eine Gruppe R&sub9; oder eine Phenylgruppe darstellen,
- - eine Gruppe-CH&sub2;CH&sub2;-S-C(O)-W, wobei W eine Gruppe R&sub9; oder eine Phenylgruppe darstellt,
- R&sub5; darstellt
- - eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die über die Phenylgruppe durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe -OR&sub9; oder eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; substituiert sein können,
- - eine Biphenylmethylgruppe, R&sub6; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die durch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe -OR&sub9;, eine Sulfanylgruppe oder eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; substituiert sein können,
- R&sub8; darstellt
- - eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- - eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe.
- Die Verbindungen der Formel (I) können 1 bis 5 chirale Atome im Skelett und eventuell 1 bis 3 chirale Atome auf den verschiedenen Gruppen R&sub3; bis R&sub8; besitzen. Die Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen optischen Isomeren existieren, nämlich in der Form von Enantiomeren und von Diastereoisomeren. Die vorliegende Erfindung umfasst diese verschiedenen Formen genauso wie deren Mischungen, wobei racemische Mischungen umfasst sind.
- Der Kohlenstoff, der den Rest R&sub6; trägt, wenn R&sub6; von dem Wasserstoffatom verschieden ist, ist vorzugsweise von absoluter Konfiguration (S).
- Die Verbindungen der Erfindung der Formel (I) können gemäß den in den Anhängen 1, 2 und 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- In der Beschreibung des Verfahrens haben die Reste A&sub1; und A&sub2; die folgenden Bedeutungen:
- --- A&sub1; stellt eine Biphenylmethylgruppe, eine tert- Butoxycarbonyl(Boc)Gruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe (Cbz oder Z) oder eine Fluorenylmethoxycarbonylgruppe (Fmoc) dar,
- --- A&sub2; stellt eine tert-Butoxycarbonyl(Boc)Gruppe oder eine Fluorenylmethoxycarbonylgruppe (Fmoc) dar,
- tBu stellt eine Tertbutylgruppe und Bn stellt eine Benzylgruppe dar.
- Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Verbindung sind, werden gemäß dem in dem Anhang 1 dargestellten Verfahren hergestellt. R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R', R" und n haben die Bedeutungen, die in der Formel (I) angegeben sind. Gemäß dem Verfahren lässt man ein Derivat der Hydroxyphosphinylpropansäure der Formel (IVb) mit einem Derivat der Aminosäure der Formel (V) in Gegenwart von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino-)phosphonium hexafluorophosphat (BOP) oder von 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidmethiodid (EDC) in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, reagieren. Die Verbindung der Formel (V) kann in der Form eines Salzes, wie etwa das Salz von p-Toluolsulfonsäure, verwendet werden. Es ist auch insbesondere vorteilhaft, in Gegenwart einer Base zu operieren, wie etwa ein tertiäres Amin, wie etwas das Diisopropylethylamin. Diese Reaktion erlaubt es, eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten.
- Die Verbindung der Formel (III) wird verwendet, um die Verbindung der Formel (II) herzustellen, in welcher die drei Funktionen Amin, Phosphinat und Carboxylat gleichzeitig geschützt sind. Die Verbindung der Formel (III) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, durch einen Alkohol der Formel R&sub4;OH in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) behandelt, um die Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
- Alternativ wird die Verbindung der Formel (III) in ein Cäsiumsalz durch Wirkung von Cäsiumcarbonat umgewandelt. Das erhaltene Salz wird anschließend in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid (DMF) durch ein Halogenderivat R&sub4;Z behandelt, wobei Z ein Halogenatom, wie etwa Brom, Chlor oder Jod darstellt, um die Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
- Um die Verbindung der Formel (Ia) herzustellen, schreitet man mit der Entfernung der Schutzgruppe von der Aminfunktion voran. Wenn A&sub2; eine tert- Butoxycarbonylgruppe ist, wird die Schutzgruppenentfernung in einem milden sauerem Milieu ausgeführt, wie etwa Ameisensäure. Wenn A&sub2; eine Fluorenylmethoxycarbonylgruppe ist, wird die Schutzgruppenentfernung in einem basischem Milieu, wie etwa Piperidin, ausgeführt.
- Um die Verbindung der Formel (Ib) herzustellen, kondensiert man ein Keton R'(R")C=O auf eine Verbindung der Formel (Ia), wobei die Ketone R'(R")C=O durch Friesumlagerung der entsprechenden Ester R"CO&sub2;R' erhalten wurden.
- Die Verbindungen der Formel (V), in welcher N gleich 0 oder 1 sein kann, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; eine der in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen annehmen, stellen eine α oder eine β natürliche Aminosäure dar oder nicht. Sie können gemäß den klassischen Verfahren synthetisiert werden, die dem Fachmann bekannt sind.
- Die Verbindungen der Formel (IVb) können gemäß den in den Anhängen 2 und 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Gemäß dem Schema 1, Annex 2, gibt man ein Derivat der Phosphinsäure der Formel (VIII) zu einem Derivat des Acrylsäureesters der Formel (VII) in Gegenwart von N,O- Bis(trimethylsilyl)acetamid ohne Lösungsmittel oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie etwa Acetonitril zu, um die Verbindung der Formel (VI) zu erhalten. Wenn A&sub1; eine Biphenylmethyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ist, setzt eine Schutzgruppenentfernung im Bromsäuremilieu die Aminfunktion frei, die anschließend durch eine tert- Butoxycarbonylgruppe oder eine Fluorenylmethoxycarbonylgruppe gemäß den Verfähren, die dem Fachmann wohl bekannt sind, wieder geschützt wird. Der Erhalt der Verbindung der Formel (IVb) ausgehend von der Verbindung der Formel (IVa) ist eine klassische Verseifung oder eine Hydrolyse im saueren Milieu.
- Wenn R&sub5; in dem Endprodukt der Formel (I) eine Biphenylmethylgruppe darstellt, verwendet man gemäß einer Variante eine Verbindung der Formel (VI), in welcher der Rest R&sub5; zunächst eine (4-Bromphenyl)methylgruppe darstellt. Man lässt diese erhaltene Verbindung mit Phenylborsäure in einem Lösungsmittel, wie etwa einer Mischung aus Toluol/Methanol und in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und von Natriumcarbonat reagieren, um die Verbindung der Formel (VI) zu erhalten, in welcher R&sub5; eine Biphenylmethylgruppe ist.
- Die Verbindung der Formel (VIII) wird durch indirekte oder direkte Synthese erhalten, die in dem Schema 2 des Annex 2 dargestellt ist:
- --- Auf indirektem Weg, besteht das Verfahren darin, Diphenylmethylamin durch Phosphonsäure zu behandeln und das Diphenylmethylaminsalz der erhaltenen Phosphonsäure mit einem R&sub3;COH-Aldehyd in wasserfreiem Ethanol reagieren zu lassen, um eine Verbindung der Formel (IX) zu erhalten. Die Aminfunktion dieser Verbindung der Formel (IX) wird eventuell anschließend in Wasser, das durch eine Mineralsäure wie etwa Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, angesäuert wurde, deprotektioniert bzw. deren Schutzgruppe entfernt, anschließend wird die erhaltene Verbindung durch Propylenoxid behandelt und schließlich acyliert, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten,
- --- Auf direktem Weg, besteht das Verfahren darin, das Chlorhydrat von Diphenylmethylamin durch Phosphonsäure und ein Aldehyd R&sub3;CHO zu behandeln, wobei die Reaktion in einer Mischung aus Ethanol und Wasser unter Rückfluss behandelt wurde.
- Die Verbindungen der Formel (VII) können durch zwei Verfahren erhalten werden, die in dem Anhang 3 dargestellt werden, jeweils in den Schemata 3 und 4:
- --- Gemäß dem ersten Verfahren (Schema 3) lässt man ein Halogenid, vorzugsweise ein Bromid, von Alkyl oder Aralkyl R&sub5;Z mit dem Triethylphosphonacetat in Gegenwart von Natriumhydrid reagieren, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten, die man über Formaldehyd, in Gegenwart von Kaliumcarbonat reagieren lässt, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten.
- --- Gemäß dem zweiten Verfahren (Schema 4) erhält man die Verbindungen der Formel (VII) durch Mannich- Reaktion auf einem Monoester einer Malonsäure der Formel (XI)
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die so erhalten wurden, sind in der Form von Isomeren, wobei darin Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen der verschiedenen Formen, darin umfasst racemische Mischungen, umfasst sind.
- Die Verbindungen der Formel (I), die optisch rein sind, können durch semipräparative HPLC-Trennung (Kromasil® C&sub8;, 10 mm, 20 · 250 mm, Acetonitril-Wasser, 15 ml/min) erhalten werden.
- Die optisch reinen Verbindungen der Formel (I) können auch durch Aufspaltung ausgehend von einem chiralen Amin oder einem Derivat der Phosphinsäure der Formel (VIII) dann eventuell durch Zugabe von Michael- Diastereoselectiven, in Gegenwart von chiralen Induktoren erhalten werden, was zu Verbindungen der Formel (VI) führt, die eine perfekt definierte Stereochemie besitzen.
- Die Verbindungen der Formel (I), die optisch rein sind, können schließlich durch Aufspaltung oder durch enzymatische Auflösung der Syntheseintermediate (VI), (IVa) oder (IVb) erhalten werden.
- Die vorstehend ausgeführten Trennungen können auf einer semi-präparativen Kromasil®-Säule erhalten werden (C&sub8;, 10 mm, 20 · 250 mm, 15 ml/min) mit einer Mischung aus Acetonitril/Wasser erhalten werden.
- Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung von einigen Verbindungen der Erfindung veranschaulichen. Die Elementaranalysen und die NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Verbindungen.
- In den Namen der Verbindungen ist der Bindestrich "-" ein Teil des Wortes, und der Bindestrich "_" dient nur zur Trennung am Ende der Zeile; er soll ein Fehlen der Trennung unterdrücken und soll weder einen normalen Bindestrich noch eine Leerstelle ersetzen.
- In den folgenden Beispielen haben die bei diesen Synthesen verwendeten Aminosäuren eine absolute Konfiguration (S).
- Betreffend die Nomenklatur der in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen, gibt man konventionsgemäß die Konfiguration des Phosphors nicht an.
- Zu einer Lösung von 9 ml (45,4 mmol) Triethylphosphonacetat in 14 ml Dimethylformamid gibt man bei -10ºC 1,5 g (49,9 mmol) 80%-iges Natriumhydrid zu. Nach 15 min gibt man portionsweise 11,8 g (47,3 mmol) (4- Bromphenyl)methylbromid zu. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur nahe bei 20ºC erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumgel, wobei mit einer Mischung aus Heptan/Ethylacetat. 1/4 eluiert wird. Man gewinnt 7,8 g Produkt in der Form eines Öls.
- (Ausbeute = 43,7%)
- Eine Mischung von 5,5 g (14 mmol) 4-Brom-α- (diethoxyphosphinyl)benzolethylpropanoat, 5,3 ml (71 mmol) Formaldehyd und 5,8 g (41,8 mmol) Kaliumcarbonat wird während 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Man gibt eine Mischung aus Wasser und Diethylether zu. Die Wasserphase wird mit Diethylether extrahiert. Die Gesamtheit der organischen Phasen wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man gewinnt 6,7 g Produkt in der Form eines Öls.
- (Ausbeute = 75%)
- Eine Lösung aus 10 g (45,5 mmol) Chlorhydrat von Diphenylmethylamin und 4,8 ml (46,3 mmol) 50%-ige Hypophosphonsäure in Wasser in 100 ml einer Mischung Wasser/Ethanol. 90/10 wird unter Rückfluss gehalten. Man gibt portionsweise 4 g (0,09 mmol) Acetaldehyd zu. Nach Zugabe wird 1 h refluxiert. Das erhaltene Präzipitat wird filtriert und mit 100 ml Wasser und 100 ml Aceton gewaschen. Man gewinnt 8 g Produkt (Ausbeute = 64%).
- Schmelzpunkt: 236ºC.
- Eine Mischung aus 4,5 g (16,4 mmol) [1- [(Diphenylmethyl)amino]ethyl]phosphinsäure und 30 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure wird während 2 h unter Rückfluss gehalten. Zwei Phasen erscheinen. Die Mischung wird durch Verdampfung bei vermindertem Druck unter Erwärmen bis auf den Rückstand eingedampft, dann in 30 ml Wasser aufgenommen. Man wäscht 3x die wässrige Phase mit Diethylether. Die wässrige Phase, von neuem eingedampft, in das (1-Aminoethyl)phosphinsäurechlorhydrat überführt, das in 15 ml absolutes Ethanol aufgenommen wird. Man gibt 8 ml Propylenoxid portionsweise unter Rühren bei 0ºC zu. Man beobachtet die Bildung eines weißen reichlich auftretenden Präzipitats, das filtriert wird und mit Diethylether gewaschen wird.
- Es werden 1,7 g Produkt gewonnen (Ausbeute = 95,3%).
- Schmelzpunkt: 222-224ºC (Zersetzung).
- Zu einer Lösung aus 1,7 g (15,6 mmol) (1- Aminoethylyphosphinsäure in 35 ml einer Mischung Dioxan und Wasser gibt man in Gegenwart eines Äquivalent Sodas bzw. Natriumcarbonats (624 mg) bei 0ºC portionsweise und gleichzeitig eine Lösung aus 3,1 g (18,3 mmol) Benzylchlorformiat in 9 ml Dioxan zu und, um den pH der Reaktion um 9 herum zu halten, eine Lösung aus 1 g Natriumcarbonat in 8,7 ml Wasser. Am Ende der Zugabe wird die Mischung bei einer Temperatur nahe bei 20ºC während 2 h gehalten. Man wäscht anschließend die wässrige Phase 3x mit 20 ml Ethylether. Man säuert bei 0ºC unter heftigem Rühren die wässrige Phase mit 11 ml einer Lösung aus 6 N Chlorwasserstoffsäure an. Es bildet sich ein weißes reichlich vorkommendes Präzipitat, das filtriert wird, mit Wasser gewaschen wird und getrocknet wird. Man gewinnt 2,8 g Produkt (Ausbeute = 73,9%).
- Schmelzpunkt: 132-134ºC.
- Zu einer Lösung aus 13,2 g (54,3 mmol)[1- [[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl] phosphinsäure in 45 ml Methanol bei Rückfluss gibt man portionsweise eine Lösung aus 7 ml (54,3 mmol) D(+)-α- methylbenzylamin in 3 ml Methanol zu. Die Lösung wird unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird 3x in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropanol rekristallisiert.
- Man gewinnt 6,2 g Salz.
- Zu 6,2 g von diesem Salz gibt man bei Umgebungstemperatur 51 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure zu. Nach 15 min wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die Gesamtheit der organischen Phasen wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft.
- Man gewinnt 4 g Produkt in Form eines weißen Feststoffs
- (Ausbeute = 60,6%).
- Schmelzpunkt: 134ºC
- [α]²&sup0;D = -45º(c = 1, Ethanol).
- Eine Lösung aus 2,9 g (11,9 mmol) (R)-[1- [[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl] Phosphinsäure, 3,5 g (13 mmol) 4-Brom-α- methylenbenzolethylpropanoat und 6,2 ml N,O- bis(trimethylsilyl)acetamid werden während 24 h auf 60ºC gebracht. Nach dem Abkühlen gibt man 60 ml einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser (1 : 1 im Volumen) zu. Die wässrige Phase wird durch Ethylacetat extrahiert. Die Gesamtheit der organischen Phasen wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Man reinigt durch Rekristallisation in einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan. Man gewinnt 5,8 g Produkt (Ausbeute = 94,9%).
- Schmelzpunkt: 128-130ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne, 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser, 60%, 1 ml/min) = 6,4 und 6,6 min.
- Man kondensiert 6,4 g (12,5 mmol) (R)-3-(4-Bromphenyl)-2- {[hydroxy[1-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl] phosphinyl]methyl}propanoat mit 1,54 g (12,6 mmol) Phenylboronsäure, wobei man 48 ml einer Mischung aus Toluol/Methanol : 2/1,
- Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 12,8 ml 2M Natriumcarbonat operiert. Die Reaktionsmischung wird während 6 h unter Stickstoff und bei Rückfluss gerührt. Nach dem Wiedererkalten gibt man 50 ml Ethylacetat zu und säuert bis auf pH = 3 durch eine wässrige 2 N Chlorwasserstoffsäure an. Nach Filtrieren über Celite®, Durchspülen mit Ethylacetat, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man reinigt durch Chromatographie über Siliciumgel, wobei man mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol/Essigsäure: 9/1/0,4 eluiert.
- Man gewinnt 5,3 g Produkt (Ausbeute = 83,5%)
- Schmelzpunkt: 124-126ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne, 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser, 60%, 1 ml/min) = 8,0 und 8,2 min.
- Zu 10 ml einer Lösung aus 33%-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abgekühlt auf 0ºC, gibt man 4,7 g (9,2 mmol) (R)-3-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-2-[[hydroxy[1- [[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl]phosphinyl]methyl] ethylpropanoat zu. Die Mischung wird anschließend gerührt, bei Umgebungstemperatur, während 30 min. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Toluol, dann Cyclohexan aufgenommen und unter vermindertem Druck bis zur Trockene verdampft. Man gewinnt 4,2 g (R)-3-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-2- [[hydroxy[1-[[(phenylmethoxy)carbonyl] amino]ethyl] phosphinyl]methyl] ethylpropanoat.
- Zu einer Lösung von 4,2 g (0,2 mmol) von diesem Salz in 15 ml Dimethylformamid gibt man portionsweise 5,1 ml Triethylamin (36,7 mmol) und 2 g (9,2 mmol) di-tert- butyldicarbonat zu. Am Ende der Zugabe wird die Mischung bei einer Temperatur nahe bei 20ºC während der Nacht gehalten. Das Lösungsmittel wird konzentriert. Man gibt 15 ml Wasser zu und säuert bis auf pH = 3 durch eine wässrige Lösung 2 N Chlorwasserstoffsäure an. Die wässrige Phase wird durch Ethylacetat extrahiert. Die Gesamtheit der organischen Phasen wird mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum verdampft. Man reinigt durch Chromatographie über Siliciumgel, wobei man mit einer Mischung Dichlormethan- Methanol/Essigsäure: 9/1/0,4 eluiert. Man gewinnt 3,6 g Produkt (Ausbeute = 82%).
- Schmelzpunkt: 114-116ºC.
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne, 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser, 60%, 1 ml/min) = 8,4 und 8,7 min.
- Zu einer Lösung aus 3,6 g (7,6 mmol) (R)-3-([1,1'- Biphenyl]-4-yl)-2-[[[1-[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]hydroxyphosphinyl] methyl]ethylpropanoat in 35 ml Ethanol, gibt man 60 ml 1 N Lithiumhydroxid zu. Nach 24 h Rühren säuert man das Milieu mit 3 N Chlorwasserstoffsäure an. Man verdampft anschließend das Ethanol und extrahiert 3 · mit Ethylacetat. Die Gesamtheit der organischen Phasen wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.
- Man gewinnt 3,35 g Produkt (Ausbeute = 99%).
- Schmelzpunkt: 110ºC (Zersetzung).
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne, 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser, 60%, 1ml/min) = 5,0 und 5,1 min.
- Zu 3,4 g (7,5 mmol) (R)-3-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-2-[[[1- [[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl] hydroxyphosphinyl]methyl]ethylpropansäure, 1,4 g (7,5 mmol) Phenylmethyl L-alaninat in Form des Chlorhydrats und 6,8 g (15,1 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-Phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) in 12 ml Dimethylformamid, gibt man unter Rühren bei einer Temperatur nahe bei 20ºC 13 ml Diisopropylamin zu. Nach 30 min der Reaktion bei dieser Temperatur verdampft man das Dimethylformamid unter vermindertem Druck, man gibt 50 ml Ethylacetat zu und säuert bis zum pH = 3 durch eine wässrige Lösung 2 N Chlorwasserstoffsäure an. Die wässrige Phase wird durch Ethylacetat extrahiert. Die Gesamtheit der organischen Phasen wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Man reinigt durch Chromatographie über Siliciumgel, wobei man mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol/Essigsäure: 9/1/0,1 eluiert. Man gewinnt 1 g Isomere A (23,3%) und 1,1 g Isomere B (25,6%).
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 60%, 1 ml/min) = 14,1 und 15,5 min.
- Zu einer Lösung von 8,2 g (107,7 mmol) Thioessigsäure in 43 ml Toluol gibt man bei 0ºC 16,4 g (107,7 mmol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 16,1 g (93,7 mmol) 2- Jodethanol zu. Die Mischung wird bei einer Temperatur nahe bei 20ºC während 3 h gehalten. Man gibt eine Mischung Ethylacetat und Wasser zu. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Ether aufgenommen, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Man gewinnt 7,98 g Produkt (Ausbeute = 71%).
- Zu einer Lösung aus 100 mg (0,17 mmol) (R,S)-N-(2-([1,1'- biphenyl]-4-ylmethyl)-3-[[(1-[[(1-[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]hydroxyphosphinyl]-1- oxopropyl-L-alaninat in 10 ml Tetrahydrofurananhydrid gibt man 103 mg Ethanthioat von S-(2-hydroxyethyl) (0,87 mmol), 32 mg Dimethylaminopyridin (0,26 mmol) und 179 mg Dicyclohexylcarbamidin (0,87 mmol) zu. Die Mischung wird nahe bei 20ºC während 2 Tagen gehalten. Nach Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Man reinigt durch Chromatographie über Lithiumgel, wobei man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol: 40/3 reinigt. Man gewinnt 78 mg Produkt (Ausbeute = 66,4%).
- Schmelzpunkt: 78 bis 80ºC.
- Retentionszeit bei HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 70%, 1 ml/min) = 8,7 min.
- Eine Lösung aus 78 mg (0,12 mmol) (R,S)-N-[3-[(2- (Acethylthio)ethoxy][1-[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]phosphinyl]-2-([1,1'- biphenyl]-4-ylmethyl)-1-oxopropyl]phenylmethyl-(L- alaninat) in 1 ml Ameisensäure wird unter Rühren bei einer Temperatur nähe 20ºC während 4 h gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bis zur Trocknung verdampft. Der Rückstand wird durch präparative Chromatographie gereinigt (Kromasil C&sub8;, 10 mm, 20 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 50/50, 15 ml/min). Man gewinnt 71,7 mg Produkt (Ausbeute = 82%).
- Schmelzpunkt: 108-110ºC.
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril/Wasser: 50%, 1 ml/min): 6,4 und 6,9 min.
- Zu einer Lösung von 13,6 g (0,1 mol) Acetylbromid in 60 ml Dichlormethananhydrid gibt man 1 g Zinkchlorid und portionsweise 9,1 ml (0,1 mol) Isobutyraldehyd, wobei man die Temperatur der Reaktion unterhalb von -5ºC hält. Nach Zugabe wird die Mischung bei dieser Temperatur während 2 h gehalten. Es wird anschließend über basischem Aluminiumoxid filtriert, dann mit 20 ml wasserfreiem Dichlormethan durchspült. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft.
- Man gewinnt 16,2 g Produkt (Ausbeute = 83%)
- Zu einer Lösung aus 118 mg (0,21 mmol) (R,S)-N-(2-([1,1'- Biphenyl]-4-ylmethyl)-3-[[(1-[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]hydroxyphosphinyl]-1- oxopropyl]phenylmethyl-L-alaninat (Isomere A) in einer Mischung aus 1,4 ml Methanol und 0,14 ml Wasser gibt man 16,7% Cäsiumcarbonat bis zu einem pH = 8 bis 9 zu. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene verdampft. Der Feststoff in Form eines Cäsiumsalzes wird in 1,4 ml Dimethylformamid aufgelöst.
- Man gibt 200 mg (1 mmol) 1-Brom-2-methylpropylacetat zu. Die Mischung wird bei einer Temperatur nahe bei 20ºC während der Nacht gehalten. Man gibt eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser zu. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Man gewinnt 59 mg Produkt (Ausbeute = 41,7%).
- Schmelzpunkt: 76-78ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 70%, 1 ml/min) = 11,5; 12,4 und 13,2 min.
- Man schreitet gemäß der in 1.12 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 58 mg (0,08 mmol) (R,S)-N- [3-[[1-(Acetyloxy)-2-methylpropoxy](1-[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]phosphinyl]-2-([1,1'- biphenyl]-4-ylmethyl)-1-oxopropyl]phenylmethyl-L-alaninat und 0,7 ml Ameisensäure voran.
- Man gewinnt 32 mg Produkt (Ausbeute = 60%).
- Schmelzpunkt: 120-122ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 50%, 1 ml/min) = 7,1; 8,3 und 9,6 min.
- Zu einer Lösung aus 33,1 g (0,5 mol) 100%-ige Phosphonsäure in 120 ml wasserfreiem Ethanol, abgekühlt auf 0ºC, werden portionsweise 91,9 g (0,5 mol) Diphenylmethylamin zugegeben, wobei man überwacht, dass die Temperatur nicht über 25ºC steigt. Es bildet sich nach Zugabe ein weißes Präzipitat, zu welchem man 200 ml Diethylether zugibt. Das Präzipitat wird filtriert, mit Diethylether durchspült, dann getrocknet. Man gewinnt 119,4 g Produkt (Ausbeute = 95,6%)
- Schmelzpunkt: 176-177ºC
- Eine Lösung aus 110 g (0,44 mol) α-Phenylbenzolmethanamin in 310 ml wasserfreiem Ethanol wird auf Rückflusstemperatur gebracht. 89,5 ml (0,88 mol) Benzaldehyd in 102 ml wasserfreiem Ethanol werden portionsweise zugegeben. Es bildet sich ein weißes reichlich vorkommendes Präzipitat. Nach Zugabe behält man den Rückfluss während 2,5 h. Nach Abkühlen gibt man 840 ml Aceton zu. Das erhaltene Präzipitat wird filtriert und mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen. Man gewinnt 75,3 g Produkt (Ausbeute = 50,6%)
- Schmelzpunkt: 212ºC
- Eine Mischung aus 75 g (0,22 mol) [[(Diphenylmethyl)amino]phenylmethyl]phosphinsäure und 509 ml 48%-ige wässrige Bromwasserstoffsäure werden während 2 h refluxiert. Es erscheinen zwei Phasen. Die Mischung wird bis zur Trockene im Vakuum im Warmen verdampft, dann in 94 ml Wasser aufgenommen. Man wäscht 3x die wässrige Phase mit Diethylether. Die wässrige Phase, die von neuem verdampft wurde, wird in das Bromhydrat der (Aminophenylmethyl) phosphinsäure überführt, die in 340 ml absolutem Ethanol aufgenommen wird. Man gibt 108 ml Propylenoxid portionsweise unter Rühren bei 0ºC zu. Man beobachtet die Bildung eines weißen reichlich vorkommenden Präzipitats, das filtriert und mit Diethylether gewaschen wird. Man gewinnt 36 g Produkt (Ausbeute = 94,6%)
- Schmelzpunkt: 243ºC
- Man schreitet gemäß der in 1.5 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 10 g (58,5 mmol) (Aminophenylmethyl)phosphinsäure und 9,8 ml (68,6 mmol) Phenylmethylchlorformiat voran. Man gewinnt 17,78 g Produkt (Ausbeute = 99,7%)
- Schmelzpunkt: 143ºC
- Man schreitet gemäß der in 1.6 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 9,2 g (21,6 mmol) [[[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]phenylmethyl] phosphinsäure voran. Man gewinnt 3,6 g Produkt (Ausbeute = 77,8%)
- [α²&sup0;D = +2,8º (c = 1, Ethanol).
- Man schreitet gemäß der in 1.7 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 15,7 g (51,4 mmol) (R)- [[[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]phenylmethyl] phosphinsäure und 16,6 g (61,7 mmol) 4-Brom-α- methylenbenzonethylpropanoat voran. Man gewinnt 25,8 g Produkt (Ausbeute = 87,4%)
- Schmelzpunkt: 120-122ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 60%, 1 ml/min) = 6,5 und 6,6 min.
- Man schreitet gemäß der in 1.8 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 25 g (43,6 mmol) (R)-3-(4- Bromphenyl)-2-{[hydroxy[1- [[phenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl]phosphinyl]methyl} ethylpropanoat und 5,4 g (43,8 mmol) Phenylboronsäure voran.
- Man gewinnt 21,7 g Produkt (Ausbeute = 87,3%)
- Schmelzpunkt: 116-118ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 60%, 1 ml/min) = 9,6 und 9,8 min.
- Man schreitet gemäß der in 1.9 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 15 g (26,3 mol) (R)-3- ([1,1'-Biphenyl]-4-yl-2- [[hydroxy[[[phenylmethoxy)carbonyl]amino]methyl] phosphinyl] methyl]ethylpropanoat voran. Man gewinnt 11,2 g Produkt (Ausbeute = 79,5%)
- Schmelzpunkt: 110-112ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 60%, 1 ml/min) = 12,0 min.
- Man schreitet gemäß der in 1.10 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 11,2 g (20,9 mmol) (R)-3- ([1,1'-Biphenyl]-4-yl-2- [[hydroxy[[[phenylmethoxy)carbonyl)amino]methyl] phosphinyl]methyl]ethylpropanoat voran. Man gewinnt 10,5 g Produkt (Ausbeute = 99%)
- Schmelzpunkt: 120ºC (Zersetzung)
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 60%, 1 ml/min) = 6,7 min.
- Man schreitet gemäß der in 1.11 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 5 g (9,84 mmol) (R)-3-[1,1'- Biphenyl]-4-yl-2[[[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] amino]methyl]hydroxyphosphinyl]methyl]propansäure und 1,8 g (9,9 mmol) phenylmethyl-L-alaninat in Form des Chlorhydrats voran.
- Man gewinnt 1,3 g Produkt (20,7%) Isomere A und 1,8 g (28,7%) Isomere B.
- Schmelzpunkt: 143-146ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 60%, 1 ml/min) = 13,7 und 15,2 min.
- Man schreitet gemäß der in 1.13 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 210 mg (0,33 mmol) (R,S)-N- [3-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-2-[[[[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino]phenylmethyl] hydroxyphosphinyl]methyl]-1-oxopropyl]-phenylmethyl-L- alaninat und 195 mg (1,65 mmol) S-(2- hydroxyethyl)ethanthioat voran.
- Man gewinnt 169 mg Produkt (Ausbeute = 69,6%)
- Schmelzpunkt: 102-104ºC (Zersetzung)
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 70%, 1 ml/min) = 12,3 min.
- Man schreitet gemäß der in 1.14 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 132 mg (0,18 mmol) (R,S)-N- [3-[[2-(Acetylthio)ethoxy][[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl)amino]phenylmethyl] hydroxyphosphinyl]-2-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-1- oxopropyl]phenylmethyl-L-alaninat und 1,4 ml Ameisensäure voran.
- Man gewinnt 83 mg Produkt (Ausbeute = 67,9%)
- Schmelzpunkt: 110-112ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 50%, 1 ml/min) = 9,2 und 10,2 min.
- Man schreitet gemäß der in 1.13 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 100 mg (0,16 mmol) (R,S)-N- [3-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-2-[[[[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino)phenylmethyl] hydroxyphosphinyl)methyl)-1-oxopropyl)-phenylmethyl-L- alaninat und 153 mg (0,78 mmol) 1-Brom-2- methylpropylacetat voran.
- Man gewinnt 36 mg Produkt (Ausbeute = 31%)
- Schmelzpunkt: 80-82ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 70%, 1 ml/min) = 18,3; 19,6 und 21,5 min.
- Man schreitet gemäß der in 1.14 beschriebenen Vorgehensweise ausgehend von 35 mg (0,047 mmol) (R,S)-N- [3-[(1-(Acethyloxy)-2-methylpropoxy][[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino]phenylmethyl]phosphinyl]-2- ([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-1-oxopropyl]phenylmethyl-(L- alaninat) und 0,4 ml Ameisensäure voran. Man gewinnt 19,5 mg Produkt (Ausbeute = 60%)
- Schmelzpunkt: 132-134ºC
- Retentionszeit bei der HPLC (Kromasil®-Kolonne 5 um, 10 · 250 mm, Acetonitril-Wasser: 50%, 1 ml/min) = 8,5; 12,2 und 15,0 min.
- Um die Verbindungen der Formel (I) einer anderen Konfiguration zu synthetisieren, schreitet man auf die gleiche Weise ausgehend von Intermediaten, die die gewünschte Konfiguration besitzen, voran.
- Die folgende Tabelle veranschaulicht einige Verbindungen der Erfindung, genauso wie deren physikalische Eigenschaften.
- Wenn n gleich 1 in dieser Tabelle ist, stellt R&sub7; ein Wasserstoffatom dar.
- Darüber hinaus ist der Phosphor ein chirales Zentrum und die R&sub4; Gruppe kann auch 1 oder mehrere chirale Zentren tragen. Aus diesem Grund erhält man, wenn die chiralen Zentren des Skeletts aufgelöst sind, wie in den Beispielen eine Mischung von Enantiomeren und Diastereoisomeren. Konventionsgemäß bezeichnet man diese als 1,2,3 etc. nach der Reihenfolge der Zeit der Retention, die unter den im Text beschriebenen Chromatographie-Bedingungen auftreten. Tabelle 1
- "TFA" bedeutet in der Tabelle Trifluoracetat
- Die Verbindungen der Erfindung sind mit Hilfe von enzymologischen Essais untersucht worden, die es ermöglichen, deren Inhibitorstärke gegenüber EPN und APN zu bestimmen.
- Es wird die Inhibitorstärke gegenüber der neutralen Endopeptidase, die aus der Niere von Kaninchen gereinigt wurde, bestimmt, wobei dem in der Literatur beschriebenen Verfahren gefolgt wird (Llorens et al., Neurochem., 39, 1081, 1982). Nach einer Inkubierung von 15 min bei 25ºC wird ein Aliquot von Proteinen während 20 min bei 37ºC in Gegenwart von 20 nmol (³H)D-Ala²-Leu&sup5;-Enkephalin und von der Testverbindung in Lösung in dem Tri-HCl-Puffer (pW = 7,4) inkubiert.
- Man stoppt die Reaktion durch Zugabe von 0,2 N Chlorwasserstoffsäure. Der tritierte Metabolit (³H)-Tyr- D-Ala-Gly wird von dem D-Ala²-Leu&sup5;-Enkephalin durch Chromatographie über der Porapak-Säule separiert und die gebildete Metabolitenmenge mit Hilfe eines eines Flüssigkeitsscintillationszählers gemessen.
- Die Aktivität der verschiedenen Verbindungen der Erfindung, ausgedrückt in Inhibitor-Konzentrationen 50 (CI&sub5;&sub0;), variiert von 10&supmin;&sup6; bis 10&supmin;&sup9; M.
- Die Inhibitorstärke wird gegenüber der Aminopeptidase, die aus der Niere des Schweines gereinigt wurde (Boehringer, Frankreich) gemessen. Nach einer Präinkubation von 15 min bei 25ºC wird ein Aliquot von Proteinen während 20 min bei 25ºC in Gegenwart von 20 nmol (³H)-Leu-Enkephalin und der Testverbindung in Lösung in einem tris HCl-Puffer (pH = 7,4) inkubiert. Man hält die Reaktion durch Zugabe von 0,5 N Chlorwasserstoffsäure an. Der gebildete Metabolit (³H)- Tyr wird durch Chromatographie über der Porapak-Säule separiert und die gebildete Metabolitenmenge mit Hilfe eines Flüssigkeitsscintillationszählers gemessen.
- Die Aktivität der verschiedenen Verbindungen der Erfindung, ausgedrückt als Inhibitor-Konzentrationen 50 (CI&sub5;&sub0;) variiert von 10&supmin;&sup6; bis 10&supmin;&sup9; M.
- Die Verbindungen der Erfindung sind auch mit Hilfe von pharmakologischen Essais untersucht worden, die es ermöglichen, deren analgetische Stärke zu messen.
- Der Test wird 15 min nach Verabreichung auf intracerebroventriculärem Weg von wachsenden Dosierungen der Verbindungen der Erfindung bei Mäusen durchgeführt. Man misst zwei Parameter: Die Latenzzeit des Sprungs und die Latenzzeit des Leckens.
- Die Ergebnisse werden als DE&sub5;&sub0; ausgedrückt, d. h. in Dosierungen, die die Hälfte der maximalen Reaktion angeben. Die analgetische Aktivität der verschiedenen Verbindungen der Erfindung liegt zwischen 1 und 100 ug/kg. Die Aktivität der aktivsten Verbindungen der Erfindung liegt zwischen 1 und 20 ug/kg.
- Ein anderes Verfahren besteht darin, den Effekt der Verbindungen nach Verabreichung auf intravenösem Weg in Zeitabständen von 30, 60, 90, 120, 150 und 180 min in einer Dose von 50 mg/kg zu untersuchen. Die gemessenen Parameter sind die Latenzzeit des Sprungs und die Latenzzeit des Leckens.
- Die analgetische Aktivität der Verbindungen wird als Prozentsatz der Latenzzeit im Verhältnis zur maximalen Latenzzeit von 240 s ausgedrückt.
- Die Aktivität der aktivsten Verbindungen liegt zwischen 30 und 70%.
- Ein drittes Verfahren besteht darin, den Antischmerzeffekt der Verbindungen nach Verabreichung auf intraperetonialem Weg in Zeitabständen von 30, 60, 90, 120, 150 und 180 min nach Verabreichung zu untersuchen. Die Verbindungen werden in einer einzigen Dosis von 50 mg/kg verabreicht.
- Die analgetische Aktivität wird als Prozentsatz der Latenzzeit im Verhältnis zur maximalen Latenzzeit (240 s) ausgedrückt.
- Die Aktivität der aktivsten Verbindungen liegt zwischen 30 und 70% der Analgie bzw. Schmerzunempfindlichkeit.
- Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine gemischte Aktivität EPN/APN in vitro und eine analgetische Aktivität in vivo; diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung als Analgetika nützlich sein können.
- Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch zur Herstellung von Zielmedikamenten zur Behandlung von depressiven Zuständen jeglich Natur, Schlafstörungen, Angststörungen, kognitiven Störungen und des Wachzustands, und Störungen peripherer Natur (Diarrhoe, Husten, Hochdruck, Entzündung...) eingesetzt werden.
- Die Erfindung hat pharmazeutische Zusammensetzungen zum Ziel, die als aktiven Wirkstoff wenigstens einen der Verbindungen der Formel (I) oder deren Additionssalze zusammen mit jeglichem geeignetem Träger umfassen, zum Ziel.
- Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit den Trägern in Form von Zusammensetzungen hergestellt werden, die angesichts der Verabreichung auf interalem, oder parenteralem Weg formuliert sind, z. B. in Form von Tabletten, Pillen, Granulen, Pudern, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen.
- Die Lösungen von Salzen der Verbindungen der Erfindung sind insbesondere zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion nützlich.
- Die Verbindungen der Erfindung werden mit einer täglichen Dosis, die zwischen 0,01 und 100 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/kg umfasst, Verabreicht. Anhang 1 Anhang 2 Schema I Schema 2 Anhang 3 Schema 3 Anhang 3 Schema 4
Claims (6)
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
- R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen
oder R&sub1; und R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine
ungesättigte Gruppe der Formel R'(R")C= bilden, in
welcher
- R' eine durch eine Hydroxylgruppe an Position 2
monosubstituierte Phenylgruppe darstellt oder
eine an Position 2 durch eine Hydroxylgruppe
und an Position 4 oder 5 entweder durch ein
Halogenatom, oder durch eine Nitrogruppe oder
durch eine Hydroxylgruppe oder durch eine
Alkoxygruppe-OR&sub9; disubstituierte Phenylgruppe
darstellt,
- R" eine Phenylgruppe, eine durch 1 bis 5
Halogenatome oder eine, aromatische
heterocyclische Gruppe substituierte
Phenylgruppe darstellt,
- R&sub3; darstellt
- ein Wasserstoffatom,
- eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen; wobei die beiden
letzteren Gruppe substituiert sein können
durch:
- eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe
-OR&sub9;,
- eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe,
- eine Sulfanylgruppe, eine
Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; oder eine über
das Schwefelatom oxidierte
Alkylsulfanylgruppe -S(O)R&sub9;,
- eine Aminogruppe, eine Gruppe -NHR&sub9; oder -
NR&sub9;R&sub1;&sub0;, die gegebenenfalls über das
Stickstoffatom oxidiert ist, oder
- eine Guanidinogruppe H&sub2;N-C(=NH)-NH-,
- eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe,
- eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die über
die Phenylgruppe durch ein oder zwei der
folgenden Substituenten substituiert sein
können:
- ein Halogenatom,
- eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe-
OR&sub9;,
- eine Alkylsulfanylgruppe-SR&sub9; oder eine
über das Schwefelatom oxidierte
Alkylsulfanylgruppe,
- eine Aminogruppe oder eine Gruppe -NHR&sub9;
oder eine Gruppe -R&sub9;R&sub1;&sub0;, die gegebenenfalls
über das Stickstoffatom oxidiert ist,
- eine Nitrogruppe,
- eine Phenylgruppe,
- eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,
- eine durch eine aromatische oder gesättigte
heterocyclische Gruppe substituierte
Methylgruppe, wobei die Heteroatome in der Form
des N-Oxids oder S-Oxids oxidiert sein können,
- R&sub4; darstellt
- eine Gruppe -CH(X)-O-C(O)-Y, wobei X oder Y
unabhängig voneinander eine Gruppe R&sub9; oder eine
Phenylgruppe darstellen,
- eine Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;-S-C(O)-W, wobei W eine
Gruppe R&sub9; oder eine Phenylgruppe darstellt,
- R&sub5; darstellt
- ein Wasserstoffatom,
- eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden
letzteren Gruppen substituiert sein können
durch
- eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe
-OR&sub9;,
- eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe,
- eine Sulfanylgruppe, eine
Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; oder eine über
das Schwefelatom oxidierte
Alkylsulfanylgruppe -S(O)R&sub9;,
- eine Aminogruppe, eine Gruppe -NHR&sub9; oder -
NR&sub9;R&sub1;&sub0;, die gegebenenfalls über das
Stickstoffatom oxidiert ist, oder
- eine Guanidinogruppe H&sub2;N-C(=NH)-NH-,
- eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe,
- eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die über
die Phenylgruppe durch 1 oder 2 der folgenden
Substituenten substituiert sein können:
- ein Halogenatom,
- eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe
-OR&sub9;,
- eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; oder eine
über das Schwefelatom oxidierte
Alkylsulfanylgruppe,
- eine Aminogruppe oder eine Gruppe -NHR&sub9;
oder -NR&sub9;R&sub1;&sub0;, die gegebenenfalls über das
Stickstoffatom oxidiert sind,
- eine Nitrogruppe,
- eine Phenylgruppe,
- eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,
- eine Methylgruppe, die durch eine
heterocyclische Gruppe substituiert ist, wobei
die Heteroatome in der Form von N-Oxid oder von
S-Oxid oxidiert sein können,
- R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander darstellen
- ein Wasserstoffatom,
- eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können
durch,
-- eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe
-OR&sub9;,
-- eine Sulfanylgruppe, eine
Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; oder eine über
das Schwefelatom oxidierte
Alkylsulfanylgruppe -S(O)R&sub9;,
-- eine Aminogruppe oder eine
Alkylaminogruppe -NHR&sub9;,
-- eine Guanidinogruppe H&sub2;N-C(=NH)-NH-, oder
-- eine Carboxylgruppe oder eine
Alkoxycarbonylgruppe -COOR&sub9;,
- eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die über
die Phenylgruppe durch 1 oder 2 der folgenden
Substituenten substituiert sein können:
-- ein Halogenatom,
-- eine Phenylgruppe,
-- eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe
-OR&sub9;,
-- eine Alkylsulfanylgruppe-SR&sub9; oder eine
über das Schwefelatom oxidierte
Alkylsulfanylgruppe -S(O)R&sub9;,
- R&sub6; und R&sub7; zusammen einen gesättigten oder
ungesättigten Cyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern
darstellen, die ein oder zwei Heteroatome ausgewählt
aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff umfassen,
- R&sub8; darstellt
- eine Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen,
- eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe,
- R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellen, und
- n gleich 0 oder 1 ist,
in der Form von optischen Isomeren, d. h. in der Form
von Enantiomeren und von Diastomeren und von
Mischungen der verschiedenen Formen, wobei chemische
Mischungen darunter umfasst sind, genau so wie deren
Additionssalze mit pharmakologisch akzeptablen
Säuren, für welche, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass
- R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome darstellen,
- n gleich 0 ist,
- R&sub3; darstellt
- ein Wasserstoffatom,
- eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
die durch eine Hydroxylgruppe, eine
Alkoxygruppe -OR&sub9;, eine Sulfanylgruppe oder
eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; substituiert sein
kann,
- eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die durch
ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine
Alkoxygruppe -OR&sub9; oder eine Alkylsulfanylgruppe
-SR&sub9; über die Phenylgruppe substituiert sein
können,
- R&sub4; darstellt
- eine Gruppe-CH(X)-O-C(O)-Y, wobei X und Y
unabhängig voneinander eine Gruppe R&sub9; oder eine
Phenylgruppe darstellen,
- eine Gruppe-CH&sub2;CH&sub2;-S-C(O)-W, wobei W eine
Gruppe R&sub9; oder eine Phenylgruppe darstellt,
- R&sub5; darstellt
- eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, die über
die Phenylgruppe durch ein Halogenatom, eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe -OR&sub9; oder
eine Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; substituiert sein
können,
- eine Biphenylmethylgruppe,
- R&sub6; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellt, die durch eine Hydroxylgruppe, eine
Alkoxygruppe -OR&sub9;, eine Sulfanylgruppe oder eine
Alkylsulfanylgruppe -SR&sub9; substituiert sein können,
- R&sub8; darstellt
- eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe.
3. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel
(Ia)
in welcher R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und n wie in
Anspruch 1 definiert sind, das besteht aus
--- Behandeln einer Verbindung der Formel (IVb)
mit einer Verbindung der Formel (V), welche
Verbindung in der Form eines Salzes verwendet
werden kann, wie etwa das Salz der
p-Toluolsulfonsäure,
in welchen
R&sub3;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und n wie in Anspruch 1
definiert sind und A&sub2; eine tert-
Butoxycarbonylgruppe oder
Fluorenylmethoxycarbonylgruppe darstellt, in
Anwesenheit von
Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
(BOP) oder von
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidmethjodid (EDC), in einem
organischen Lösungsmittel, wie etwa
Dimethylformamid, um eine Verbindung der Formel
(III) zu erhalten
welche in einem organischen Lösungsmittel, wie
etwa Tetrahydrofuran durch einen Alkohol der
Formel R&sub4;OH behandelt wird, in welchem 1% so
wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart
von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und von 4-
Dimethylaminopyridin, um die Verbindung der
Formel (II) zu erhalten
dann Schutzgruppenentfernung an der
Aminofunktion, um eine Verbindung der Formel
(Ia) zu erhalten, wobei der Schritt der
Schutzgruppenentfernung in einem leicht sauren
Milieu ausgeführt wird, wie etwa Ameisensäure,
wenn die Gruppe A&sub2; eine tert-
Butoxycarbonylgruppe darstellt, oder in einem
basischen Milieu, wie etwa das Pyridin, wenn
die Gruppe A&sub2; eine
Fluorenylmethoxycarbonylgruppe darstellt, oder
--- Umwandeln einer Verbindung der Formel (III), so
wie vorstehend erhalten, in ein Cäsiumsalz
durch Wirkung von Cäsiumcarbonat, und Behandeln
des Salzes durch ein halogeniertes Derivat R&sub4;Z,
wobei Z ein Halogenatom, wie etwa Brom, Chlor
oder Jod, darstellt und R&sub4; so wie vorstehend
definiert ist, um die Verbindung der Formel
(II) zu erhalten, dann Schutzgruppenentfernung
der Aminfunktion, um eine Verbindung der Formel
(Ia) zu erhalten, wobei der Schritt der
Schutzgruppenentfernung in einem schwach sauren
Mileu ausgeführt wird, wie etwa Ameisensäure,
wenn die Gruppe A&sub2; eine tert-
Butoxycarbonylgruppe darstellt, oder in einem
basischen Milieu, wie etwa Pyridin, wenn die
Gruppe A&sub2; eine Fluorenylmethoxycarbonylgruppe
darstellt.
4. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel
(Ib)
in welcher R', R", R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und n wie in
Anspruch 1 definiert sind, das daraus besteht, ein
Keton R'(R")C=O auf eine Verbindung der Formel (Ia)
zu kondensieren, wie etwa in dem Anspruch 3
hergestellt, wobei die Ketone R'(R")C=O durch Fries-
Umlagerung der entsprechenden Ester R"CO&sub2;R' erhalten
wurden.
5. Medikament, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es
durch eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch
1 oder 2 zusammengesetzt ist, wobei das Medikament
zur Behandlung von Zuständen depressiver Natur,
Schlafstörungen, Angststörungen, kognitive Störungen
und Wachsamkeitsstörungen und periphere Störungen,
wie etwa Diarrhoe, Husten und Entzündung, bestimmt
ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäß
Anspruch 1 oder 2 in Verbindung mit einer beliebigen
geeigneten Grundmasse enthält.
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