KR20090008441A - 신경원인성 통증을 억제하는 피롤리딘 유사체 및 그 제조 방법 - Google Patents
신경원인성 통증을 억제하는 피롤리딘 유사체 및 그 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
[과제] 이질통 유발에 대하여 억제 작용을 나타내는 피롤리딘 유사체, 그 제조 방법, 및 신경원인성 통증 억제제를 제공한다.
[해결 수단] 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유사체(식에서, HOOC-φ은 벤젠환에 적어도 하나의 카르복시기가 결합되어 있는 방향족 치환기를 나타냄). 이 화합물은 이질통 유발에 대하여 강한 억제 작용을 나타낸다.
Description
본 발명은 이질통(allodynia) 등의 신경원인성 통증을 억제하는 피롤리딘 유사체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
통증은 피부를 바늘로 찔렀을 때 등과 같은 생리적 통증, 염증에 의한 통증 및 신경원인성 통증으로 크게 분류된다. 그 중에서도, 신경원인성 통증은 신경 손상으로 인한 고통으로, 자발통, 통각과민, 이질통 등의 증상을 보이는 난치성 병태이다. 신경원인성 통증에는 비스테로이드성 진통제(NSAIDs)나 몰핀 등의 마약도 효과가 없다. 이러한 신경원인성 통증의 원인에 대해서는 아직 불분명한 점이 많지만, 신경 손상으로 인한 지속적인 이질통의 연구 등에 의해, 척수에서 글루탐산 수용체가 관여한다는 것이 밝혀져, 그 신호 전달의 제어가 신경원인성 통증의 억제로 연결될 것으로 생각된다.
또한, 독버섯인 도쿠사사코(ドクササコ)로부터 추출 및 단리된 아크로멜린산(치환 양식이 다른 아크로멜린산 A 및 아크로멜린산 B가 있음)은 중추 신경에 대하여 신경 흥분 독성을 나타내며, 마우스 골수강내 투여에 의해 강한 이질통을 유발하는 것으로 발견되었다(비특허문헌1).
(화학식 1)
아크로멜린산 A 아크로멜린산 B
상기 아크로멜린산은 그 분자 구조내에 글루탐산 구조를 내포하고 있어, 그 작용이 글루탐산 수용체를 통해 발현되는 것으로 여겨지고 있다.
그러나, 아크로멜린산은 하부 척수에 선택성을 나타내며, 통각 전달의 최초 중계지인 척수의 개재 뉴런을 특이적으로 파괴하는 등, 생체 내에서의 행동 및 병리학적 작용에 있어, 다른 글루탐산 수용체 작용제에 의한 것과는 다른 소견도 보고되고 있어, 아크로멜린산이 작용하는 신규 수용체의 존재 가능성이 시사되고 있다. 한편, 생체 내에서의 행동 및 병리학적 작용에 관한 연구를 통해, 아크로멜린산이 작용하는 신규 수용체의 존재를 시사하는 보고도 이루어지고 있지만, 상세한 사항은 불분명한 부분도 많다.
이로써, 아크로멜린산은 신경원인성 통증의 원인 구명이나 글루탐산 수용체 등의 각종 신경 수용체의 기능을 해명하기 위한, 중요한 실험 툴이 되는 유용한 화합물이라고 할 수 있다. 그러나, 아크로멜린산을 도쿠사사코로부터 추출하는 데에는, 많은 수고가 소요된다. 또, 수득되는 아크로멜린산은 극미량이어서, 실험 툴로서 필요한 양을 확보하기 어렵다(비특허문헌 2, 3).
아크로멜린산의 화학 합성도 이루어지고는 있지만, 아크로멜린산에 있는 프롤린 골격은 2번, 3번 및 4번 위치에 비대칭 탄소를 가지고 있어, 입체 화학을 제어하면서 대량 합성하긴 어렵다. 특히 곤란한 점은 프롤린 골격의 4번 위치에 탄소 치환기의 입체 선택적 도입이다.
발명자들은 신경 수용체의 구조를 연구하기 위해, 아크로멜린산과 매우 유사한 구조를 가지고 있으며, 광 프로브로서 아지드기를 도입한 하기 프롤린 유사체(a)를 합성하였고, 이의 생리 활성을 연구하였다. 그 결과, 이 화합물이 아크로멜린산과 유사한 수준의 이질통 유발 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다(비특허문헌 4).
(화학식 2)
또한, 발명자들은 이질통 유발 활성을 나타내는 프롤린 유사체 및 그 제조 방법에 대해 개발하여, 이미 특허 출원을 진행하였다(특허 출원 2005-347711). 이 발명에 의해, 이질통 유발 활성을 나타내는 프롤린 유사체를 용이하게 다량 제공할 수 있다. 이로써, 신경원인성 통증의 원인 구명이나, 글루탐산 수용체 등의 각종 신경 수용체의 기능 해명에 도움이 될 수 있다.
그러나, 생체 정보 전달 기구를 해명하는데에는 기능을 담당하는 수용체의 작동제(agonist) 뿐만 아니라, 기능을 억제하는 길항제(antagonist)도 유용한 툴이 되기 때문에, 그러한 기능을 가진 물질의 개발도 요구되고 있다. 또, 아크로멜린산의 작용을 억제하는 물질의 창제는 신경원인성 통증에 영향을 미치는 수용체 기능의 해명에 도움이 되는 분자 프로브로서 뿐만 아니라, 신경원인성 통증의 치료제 또는 그 개발에 시초(seed)가 될 것으로 기대된다. 그럼에도 불구하고, 종래 그러한 억제 작용을 나타내는 물질은 발견되지 않았다. 한편, 특허문헌 1 및 2에는 본 발명의 피롤리딘 유도체와 유사한 구조의 프롤린 유도체를 통증 장해 치료제로서 사용할 수 있다는 취지가 기재되어 있지만, 통증 장해 치료제로서의 약리 효과에 대한 실험 데이터는 전혀 기재되어 있지 않다(특허문헌 1, 2).
비특허문헌 1: British Journal of Pharmacology, 2004,142,679-688
비특허문헌 2: Tetrahedron Letters 1983, 24, 939-942
비특허문헌 3: Journal of the American Chemical Society, 1988, 110, 4807-4815
비특허문헌 4: Tetrahedron Letters, 2004, 45, 3933-3936
특허문헌 1: WO2004/039367
특허문헌 2: 특허 출원 공표 2006-516115
(발명의 공개)
(발명이 해결하고자 하는 과제)
본 발명은 상기 종래의 실상을 감안하여 행해진 것으로, 이질통 유발에 대하여 억제 작용을 나타내는 피롤리딘 유사체 및 그 제조 방법과, 신경원인성 통증 억제제를 제공하는 것을 해결 과제로 한다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
발명자들은, 아크로멜린산과 매우 유사한 구조의 일련의 화합물을 합성하고, 이들이 아크로멜린산의 이질통 유발 작용에 미치는 영향을 조사하였다. 그 결과, 이들 화합물 중에서, 어떠한 일정한 구조를 가지는 것이 이질통 유발에 대하여 억제 작용을 나타낸다는 사실을 놀랍게도 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 제1 발명의 피롤리딘 유사체는 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 한다(식에서, HOOC-φ는 벤젠환에 적어도 하나의 카르복시기가 결합되어 있는 방향족 치환기를 나타냄).
(화학식 3)
제1 발명의 피롤리딘 유사체는 아크로멜린산과 동일한 피롤리딘 골격을 가지고 있지만, 피롤리딘환의 4번 위치의 치환기가 2번 위치의 카르복시기와 cis 배치인 것이 특징이다. 그리고, 4번 위치에는 산소 원자를 통해 벤젠환에 적어도 하나의 카르복시기가 결합되어 있는 방향족 치환기의 결합이 필수적이다. 발명자들의 시험 결과에 의하면, 이러한 구조를 가진 피롤리딘 유사체를 실험용 쥐에 아크로멜린산과 동시 투여하면, 아크로멜린산에 의한 이질통 유발을 억제시키는 작용이 나타난다. 이로 인하여, 신경원인성 통증에 영향을 미치는 수용체의 기능 해명에 도움이 되는 분자 프로브로서 뿐만 아니라, 신경원인성 통증의 치료제 혹은 그 개발의 시초가 될 것으로 기대된다.
한편, HOOC-φ는 벤젠환에 적어도 하나의 카르복시기를 가지는 것이 요건으로 여겨지지만, 추가적인 치환기(예를 들면, 카르복시기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기 등)가 결합되어 있을 수도 있다.
제1 발명의 피롤리딘 유사체는, 다음과 같이 제조할 수 있다.
즉, 하기 일반식(1)의 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기를 나타내고, COOR2 및 COOR3는 에스테르기를 나타냄)와, 하기 일반식(2)의 벤젠 유도체(식에서, X는 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 이탈가능한 치환기를 나타내고, 적어도 하나의 시아노기가 X의 오르쏘 또는 파라 위치에 결합되어 있음), 하기 일반식(2')의 벤젠 유도체(식에서, X는 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 이탈가능한 치환기를 나타내고, Y는 X의 오르쏘 또는 파라 위치에 결합한 전자 구인기(求引基)를 나타내고, Y'은 카르복시기로 변환가능하며 방향족 친핵성 치환 반응을 저해하지 않는 치환기로, 벤젠환의 임의 위치에도 있을 수 있지만, Y가 시아노기인 경우에는 Y'은 생략될 수 있음) 또는 상기 벤젠 유도체의 벤젠환에 추가로 방향족 친핵성 치환 반응을 저해하지 않는 다른 치환기가 결합되어 있는 유도체를, 염기성 조건하에서 방향족 친핵성 치환 반응을 수행하는 친핵성 치환 공정과, 상기 친핵성 치환 공정 후에 에스테르기 및 시아노기의 가수분해 및 R1의 탈보호 반응을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유사체의 제조 방법이다.
(화학식 4)
이러한 제조 방법에 의하면, 제1 발명의 피롤리딘 유사체를 시판되고 있는 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린을 출발 물질로하여 용이하게 다량 제조할 수 있다.
예를 들면, 상기 일반식(1)의 피롤리딘 유도체와, 상기 일반식(2) 또는 (2')의 벤젠 유도체로부터, 하기 반응식에 의하여, 이질통 유발에 대하여 억제 작용을 나타내는 피롤리딘 유도체(4)를 얻을 수 있다. 구조식에서 X는, 예를 들면, 니트로기, 할로겐 등의 이탈기를 들 수 있다. 또, Y로는 니트로기나 시아노기 등을, Y'로는 시아노기, 알콕시카르보닐기, 알킬카르바모일기 등을 들 수 있지만, Y가 시아노기 등과 같이 카르복시기로 변환될 수 있는 치환기인 경우에는 Y'은 수소, 알킬기, 할로겐, 알카노일기, 카르복스아마이드기, 알콕시기, 니트로기 등일 수도 있다. 반응식에서 화합물(4)의 Z는, 상기 Y나 Y', 및 그로부터 유도가능한 치환기, 예를 들면 카르복시기, 카르복스아마이드기, 알킬카르바모일기, 아미노기, 아실아미노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 알카노일기, 니트로기 등을 들 수 있다. 아울러, 아미노기의 보호기인 R1은, 예를 들면, 아세틸기, 벤조일기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
(화학식 5)
또, 상기 벤젠 유도체(2)나 벤젠 유도체(2') 대신, 상기 벤젠 유도체의 벤젠환에 추가로 다른 치환기가 결합된 유도체를 이용하므로써, 여러가지 다양한 화합물을 합성할 수도 있다.
제1 발명의 피롤리딘 유사체는 다음과 같이 제조할 수도 있다.
즉, 하기 일반식(5)의 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기를 나타내고, COOR2 및 COOR3는 에스테르기를 나타냄)와, 하기 일반식(6)의 페놀 유도체(식에서, R'은 카르복시기로 변환가능하며 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)을 저해하지 않는 치환기로, 예를 들면, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 시아노기, 카르복스아마이드기, 알킬카르바모일기 등을 들 수 있음), 또는 상기 페놀 유도체의 벤젠환에 추가적으로 미쓰노부 반응을 저해하지 않는 기타 치환기 Z'(치환기 Z'는 수소, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 카르바모일기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기 등을 들 수 있음)이 결합되어 있는 유도체를, 미쓰노부 반응시켜 입체 반전된 에테르 유도체로 만드는 미쓰노부 반응 공정과, 상기 에테르 유도체의 에스테르기의 가수분해, R1의 탈보호 반응, 상기 치환기의 카르복시기 변환을 행하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법이다.
(화학식 6)
이러한 제조 방법에 의해, 제1 발명의 프롤린 유사체를 시판되고 있는 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린을 출발 물질로 하여, 용이하게 다량 제조할 수 있다.
상기한 제조 방법을 반응식으로 제시하면, 하기와 같다. 반응식에서 생성물 (8)의 치환기 Z''는, 상기 Z' 및 그로부터 유도가능한 치환기, 예를 들면, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기 등을 들 수 있다.
(화학식 7)
제2 발명의 피롤리딘 유사체는 하기 일반식(II)의 화합물, 상기 화합물의 염 또는 상기 화합물의 에스테르인 것을 특징으로 한다(식에서, HOOC-φ는 p-카르복시페닐기를 제외한, 벤젠환에 적어도 하나의 카르복시기가 결합되어 있는 방향족 치환기를 나타냄).
(화학식 8)
제2 발명의 피롤리딘 유사체는, 제1 발명의 피롤리딘 유사체와 유사한 골격이지만, 3번 위치에 카르복시메틸기가 없는 것이 특징이다. 그리고, 4번 위치의 탄소에는 산소 원자를 통해 벤젠환에 적어도 하나의 카르복시기가 결합된 방향족 치환기가 결합되어 있어야 한다. 한편, φ에 결합하는 치환기는 하나의 카르복시기 이외에도, 카르복시기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기 등의 치환기가 결합할 수도 있다.
발명자들의 시험 결과에 의하면, 이러한 구조를 가진 피롤리딘 유사체는 이질통 유발에 대하여 억제 작용을 나타내므로, 신경원인성 통증 억제제로 이용할 수 있다. 또, 상기 일반식(II)에서 HOOC-φ가 4-카르복시페닐기인 피롤리딘 유사체도 신경원인성 통증 억제제로 이용할 수 있다.
제2 발명의 피롤리딘 유사체는, 다음과 같이 제조할 수 있다.
즉, 하기 일반식(9)의 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기를 나타내고, COOR2는 에스테르기를 나타냄)와, 하기 일반식(2)의 벤젠 유도체(식에서, X는 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 이탈가능한 치환기를 나타내고, 적어도 하나의 시아노기가 X의 오르쏘 또는 파라 위치에 결합되어 있음), 하기 일반식(2')의 벤젠 유도체(식에서, X는 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 이탈가능한 치환기를 나타내고, Y는 X의 오르쏘 위치 또는 파라 위치에 결합한 전자 구인기를 나타내고, Y'은 카르복시기로 변환가능하며 방향족 친핵성 치환 반응을 저해하지 않는 치환기이며, 벤젠환의 임의 위치에 있을 수 있으며, Y가 시아노기인 경우에는 Y'는 생략될 수 있음), 또는 상기 벤젠 유도체의 벤젠환에 추가적으로 방향족 친핵성 치환 반응을 저해하지 않는 다른 치환기가 결합되어 있는 유도체를, 염기성 조건 하에서 방향족 친핵성 치환 반응을 행하는 친핵성 치환 공정과, 상기 친핵성 치환 공정 후에 에스테르기 및 시아노기의 가수분해, 및 R1의 탈보호 반응을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유사체의 제조 방법이다.
(화학식 9)
제2 발명의 피롤리딘 유사체의 다른 제조 방법으로서, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 피롤리딘 유도체(12)와, 하기 일반식(6)의 페놀 유도체(식에서, R'은 카르복시기로 변환가능하며, 미쓰노부 반응을 저해하지 않는 치환기를 나타내고, 예를 들면, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 시아노기, 카르복스아마이드 기, 알킬카르바모일기 등을 들 수 있음) 또는 상기 페놀 유도체의 벤젠환에 추가적인 다른 치환기 Z'(치환기Z'는 수소, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 카르바모일기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기 등을 들 수 있음)이 결합된 유도체를, 미쓰노부 반응에 의해 4번 위치의 탄소에 입체 반전시키면서 에테르 결합시킨 후, 탈보호·가수분해 및 카르복시기의 생성에 의해 제조할 수도 있다. 반응식에서 피롤리딘 유사체(14)의 Z''은 상기 Z' 및 그로부터 유도가능한 치환기, 예를 들면, 카르복시기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기 등을 들 수 있다.
(화학식 10)
제3 발명의 피롤리딘 유사체는, 하기 일반식(III)의 화합물, 그의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 한다(식에서, φ는 페닐기 및 2-메톡시페닐기를 제외한, 카르복시기가 없는 방향족 치환기를 나타냄).
(화학식 11)
제3 발명의 피롤리딘 유사체는, 제1 발명의 피롤리딘 유사체와 유사한 구조를 가지지만, 피롤리딘환의 4번 위치의 탄소에 결합하는 원자가 산소가 아닌 황이며, 4번 위치의 입체 배치도 역배치이다. 또한, 황에 결합하는 방향족 치환기에 카르복시산이 없다는 점에서 제1 발명의 피롤리딘 유사체와 상이하다. 발명자들의 시험 결과에 의하면, 이러한 구조를 가지는 피롤리딘 유사체도 이질통 유발 억제 작용을 나타내기 때문에, 신경원인성 통증 억제제로서 이용할 수 있다. 여기에서, φ로서는 벤젠환의 카르복시기를 제외한, 수소 또는 수소 이외의 치환기(예를 들면, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기 등)이다. 또, 상기 일반식(III)에서 φ가 페닐기 또는 2-메톡시페닐기인 피롤리딘 유사체도, 신경원인성 통증 억제제로서 이용할 수 있다.
제3 발명의 피롤리딘 유사체는 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 하기 일반식(1)의 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기를 나타내고, COOR2 및 COOR3는 에스테르기를 나타냄)와 디페닐다이설파이드 또는 디페닐다이설파이드 유도체(15)(식에서, R''는 수소, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기, 카르바모일기, 술포닐기, 술파닐기 등을 들 수 있음)를, 포스핀 시약의 존재 하에 커플링시켜 4번 위치의 탄소를 입체 반전시켜 티오에테르 유도체로 만드는 커플링하는 공정과, 상기 티오에테르 유도체의 에스테르기의 가수분해 및 R1의 탈보호 반응을 행하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 프롤린 유사체의 제조 방법이다.
(화학식 12)
또는, 하기 일반식(1)의 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기를 나타내고, COOR2 및 COOR3는 에스테르기를 나타냄)와, 티오페놀 또는 치환 티오페놀(18)(식에서, R''는 수소, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기, 카르바모일기, 술포닐기, 술파닐기 등을 들 수 있음)을, 미쓰노부 반응에 의해 4번 위치의 탄소를 입체 반전시키면서 커플링시켜, 티오에테르 유도체로 만드는 커플링 공정을 실시한 다음, 동일한 탈보호·가수분해를 행할 수도 있다.
(화학식 13)
이러한 제조 방법을 이용하여, 제3 발명의 프롤린 유사체는 시판되고 있는 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린을 출발 물질로 하여, 용이하게 다량 제조할 수 있다. 또, 여러가지 디페닐다이설파이드 유도체나 치환 티오페놀을 이용함으로써, 여러가지 다양한 화합물을 합성할 수도 있다. 또한, 커플링 반응이나 미쓰노부 반응 후에, 벤젠환 상의 치환기를 변환하여 유도체를 합성할 수도 있다. 아미노기의 보호기인 R1는, 예를 들면, 아세틸기, 벤조일기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또, 포스핀 시약으로는 트리알킬포스핀, 트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 게다가, 디페닐다이설파이드 유도체 및 치환 티오페놀은 커플링 반응을 저해하지 않는 임의의 치환기를 가질 수도 있다.
제4 발명의 피롤리딘 유사체는 하기 일반식(IV)의 화합물, 그의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 한다(식에서, φ는 방향족 치환기를 나타냄).
(화학식 14)
제4 발명의 피롤리딘 유사체는 제3 발명의 피롤리딘 유사체와 유사한 구조를 가지지만, 피롤리딘환의 3번 위치의 탄소에 카르복시메틸기가 없는 것이 특징이다. 그리고, 4번 위치의 탄소에는 황 원자를 통해 방향족 치환기가 결합되어야 한다. 한편, φ에 결합하는 치환기로서, 예를 들면, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 하이드록시기, 알콕시기, 알킬기, 아마이드기, 알카노일기, 카르바모일기, 술포닐기, 술파닐기 등의 치환기를 들 수도 있다.
발명자들의 시험 결과에 의하면, 이러한 구조를 가진 피롤리딘 유사체는 이질통 유발에 대해 특히 강력한 억제 작용을 나타내므로, 신경원인성 통증 억제제로서 이용할 수 있다.
제4 발명의 피롤리딘 유사체는, 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 하기 일반식(9)의 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기를 나타내고, COOR2는 에스테르기를 나타냄)와, 디페닐다이설파이드 또는 디페닐다이설파이드 유도체(15)(식에서, R''로 수소, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기, 카르바모일기, 술포닐기, 술파닐기 등을 들 수 있음)를, 포스핀 시약 존재 하에서, 4번 위치의 탄소를 입체 반전으로 커플링시켜, 티오에테르 유도체로 만드는 커플링 공정과, 상기 티오에테르 유도체의 에스테르기의 가수분해 및 R1의 탈보호 반응을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 프롤린 유사체의 제조 방법이다.
(화학식 15)
또는, 하기 일반식(9)의 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기를 나타내고, COOR2는 에스테르기를 나타냄)와, 티오페놀 또는 치환 티오페놀(18)(식에서, R''로 수소, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 시아노기, 할로겐, 알킬기, 하이드록시기, 알콕시기, 아마이드기, 알카노일기, 카르바모일기, 술포닐기, 술파닐기 등을 들 수 있음)을, 미쓰노부 반응에 의해 4번 위치의 탄소를 입체 반전시키면서 커플링시켜, 티오에테르 유도체로 만드는 커플링 공정을 수행한 후, 동일한 탈보호·가수분해를 행할 수도 있다.
(화학식 16)
이러한 제조 방법을 이용하여, 제4 발명의 프롤린 유사체를 시판되고 있는 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린을 출발 물질로 하여, 용이하게 다량 제조할 수 있다. 또, 여러가지 디페닐다이설파이드 유도체나 치환 티오페놀을 이용하여, 여러가지 다양한 화합물을 합성할 수도 있다. 또, 커플링 반응이나 미쓰노부 반응 후에, 벤젠환 상의 치환기를 변환시켜 유도체를 합성할 수도 있다.
아미노기의 보호기인 R1로는, 예를 들면, 아세틸기, 벤조일기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또, 포스핀 시약으로는 트리알킬포스핀이나 트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 게다가, 디페닐다이설파이드 유도체나 치환 티오페놀로서는, 커플링 반응을 저해하지 않는 임의의 치환기를 가질 수도 있다.
본 발명의 피롤리딘 유사체 및 본 발명의 신경원인성 통증 억제제에는 벤젠환에 분자 프로브 기능이 있는 작용기가 결합할 수도 있다. 따라서, 분자 프로브 기능을 가진 치환기를 기초로 하여, 표적 수용체의 기능을 용이하게 해석할 수 있다. 또, 벤젠환에 분자 프로브 기능을 가진 치환기의 도입을 용이하게 실시할 수 있어, 대량 합성도 가능하다. 분자 프로브 기능을 가진 치환기로는, 형광을 발하는 치환기나 바이오틴기. 광친화성 표지 기능을 가지는 치환기의 도입이나, 11C 등의 동위원소로 표지한 치환기 등을 들 수 있다.
(발명을 실시 하기 위한 최선의 형태)
본 발명의 피롤리딘 유사체는 유리 카르복시산이나 유리 아민으로서 뿐만 아니라, 그의 염 및 에스테르를 포함한다. 또, 이들 원소는 동위원소를 포함할 수도 있다.
그러한 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위원소로, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 등을 들 수 있다. 이들 동위원소에 의해 표지되는 본 발명의 피롤리딘 유사체는, 약물이나 기질이 세포나 생체 조직내에서 어떻게 분포되는 지를 연구하는데 매우 유용하다. 또, 동위원소로서 양전자 방출 동위원소(예를 들면, 11C, 18F, 15O 및 13N)을 이용할 경우, 양전자 방사 단층 촬영(PET)을 실시할 수 있어, 생체내에서의 동태 해석이나 기질의 수용체 점유률을 조사하는 등의 연구에 매우 유용하다.
일반적으로, 동위원소에 의해 표지된 본 발명의 피롤리딘 유사체는, 당업자에게 공지된 관용의 기술에 의해, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로, 동위원소가 표지된 시약을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 피롤리딘 유사체는 양성(amphoteric) 화합물인 아미노산 구조를 가지고 있어, 무기산, 유기산, 또는 염기의 염이 될 수 있다. 카르복시산 염의 형태로는, 염산염, 취화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 황산수소염, 질산염, 인산염, 인산수소염, 아세트산염, 푸마르산염, 탄산수소염, 탄산염, 말레산염, 구연산염, 숙신산염 등을 들 수 있다.
또, 염기성 염으로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알킬아민 및 아미노산의 염이 포함된다. 또한, 양성 이온으로도 할 수 있다.
본 발명의 피롤리딘 유사체로 바람직한 염은 염산염이다. 적절한 염에 대한 일반적인 정보는 Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany(2002)를 참조한다.
또한, 본 발명의 피롤리딘 유사체를 경구 투여용 의약품으로 이용할 경우, 제4급 암모늄 이온을 가지고 있는 염으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특허문헌 1 및 특허문헌 2에 기재된 바와 같이, 약물의 경구 흡수는 「연질」 제4급 암모늄 염을 제조함으로써 높일 수 있는 것으로 알려져 있다. 제4급 암모늄 염 중에서도, 「소프트」한 제4급 암모늄 염이 바람직하다. 「소프트」한 제4급 암모늄 염은 통상의 제4급 암모늄 염(예, R-N+(CH3)3)과는 달리, 가수분해되어 활성 약물을 방출할 수 있기 때문이다. 또, 「소프트」한 제4급 암모늄 염은 장에서의 약물 흡수도 높은 것으로 알려져 있다. 그 이유는, 아마 「소프트」한 제4급 암모늄 염이 계면활성적 성질을 가지고 있어, 미셀을 형성하여 담즙산 등과 함께 이온화되지 않는 이온쌍을 형성할 수 있으며, 이로 인해 보다 효과적으로 장의 상피를 통과할 수 있기 때문이다. 프로드럭은 흡수된 후 빠르게 가수분해되어 활성의 모약물(parent drug)로 방출된다.
본 발명의 피롤리딘 유사체를 염의 형태로 하기 위해서는, 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전 및 여과하여 수거하거나, 또는 용매를 증발시킴으로써 회수할 수 있다. 또, 그의 염은 물 등에 용매화될 수도 있으며, 복합 염일 수도 있다.
본 발명의 피롤리딘 유사체는 프로드럭나 동위원소로 표지된 것도 포함한다. 여기서 「프로드럭」은 그 자체는 약리 활성을 대부분 또는 전혀 가지고 있진 않지만, 신체내 또는 신체상에 투여되었을 때, 예를 들면 가수분해에 의한 절단 또는 산화 대사에 의해, 원하는 활성을 가진 화합물로 전환되는 것을 의미한다. 프로드럭의 사용에 대한 자세한 사항은 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series(T Higuchiand W Stella) 및 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987(ed.E B Roche, American Pharmaceutical Association)에 기재되어 있다.
프로드럭의 제조 방법은, 작용기를 “Design of ester pro-drug stoenhance oral absorption of poorly permeable compounds”, K. Beaumont et al, Current Drug Metabolism, 2003 and “Design of Pro-drugs”, H. Bundgaard(Elsevier) 1985에 기재된 「프로-모이어티(pro-moieties)」와 같이, 당업자에게 공지된 임의 종류의 부분을 치환하는 방법 등을 들 수 있다. 본 발명의 피롤리딘 유사체의 제조 방법에서, 커플링 공정으로 수득되는 중간체 또는 중간체에서의 보호기 일부를 탈보호한 화합물을, 프로드럭으로 이용할 수도 있다.
프로드럭의 여러가지 예로, 예를 들면 카르복시산 작용기(-COOH)의 에스테르, 카르복스아마이드(예, -CONH2, -CONHR 또는 -CONRR', R 및 R', 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬임)를 들 수 있다.
또한, 아미노아실-글리콜산 및 락트산 에스테르는 아미노산의 프로드럭으로 알려져 있다(Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). 아미노산의 카르보닐기는 주지의 수단에 의해 에스테르화할 수 있다. 프로드럭은 당해분야에 공지되어 있다(PalominoE., Drugs of the Future, 1990;15(4):361-368).
다른 프로드럭의 예로 특허문헌 1 및 특허문헌 2에 기재된 것도 포함한다.
도 1: 실시예 1, 18에서의 피롤리딘 유사체의 투여량과 이질통 유발율과의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 2: 실시예 5, 9, 13 및 비교예 1 - 4에서의 피롤리딘 유사체의 투여량과 이질통 유발율과의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 3: 실시예 8, 14, 19 및 비교예 5, 6에서의 피롤리딘 유사체의 투여량과 이질통 유발율과의 관계를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 구체화한 실시예를 들어 상세히 설명한다.
< 치환 페녹시피롤리딘 유사체(I)의 합성 (1) >
하기 반응식에 따라, 제1 발명의 피롤리딘 유사체인 치환 페녹시피롤리딘 유사체(4)(이 화합물은 전술한 일반식(I)의 범주에 포함되는 화합물임)을 합성하였다.
(화학식 17)
(친핵성 치환 공정)
즉, 우선 친핵성 치환 공정으로 문헌에 공지된 방법에 의해 합성한 4-하이드록시 프롤린 유사체(1)(Baldwin, J. E. et al. Tetrahedron, 1997, 53, 5233; Furuta, K. et al. Tetrahedron Lett., 2004, 45, 3933)을 DMF 중에서 수소화나트륨과 반응시킨 다음, 시판되거나 또는 문헌에 공지된 방법으로 합성한 벤조니트릴 유도체의 DMF 용액을 첨가하여 반응시킴으로써, 상기 치환체(3) 또는 (3')을 수득 한다.
(탈보호 공정)
다음으로, 탈보호 공정으로서 상기 친핵성 치환 공정으로 합성한 치환체(3) 또는 (3')에 염산을 가하고, 가열 환류에 의해 보호기 R1의 이탈과 에스테르기 및 시아노기의 가수분해 반응을 진행하여, 치환 페녹시피롤리딘 유사체(4)를 수득한다. 한편, 치환기 Y가 시아노기인 경우에는, Y도 카르복시기로 변환된다.
상기의 치환 페녹시피롤리딘 유사체(4)의 합성 방법으로, 구체적으로 반응을 실시한 실시예 1 - 4를 설명한다.
(실시예 1)
실시예 1에서는, 아래 방법으로 (2S,3R,4S)-3-카르복시메틸-4-(4-카르복시페녹시)피롤리딘-2-카르복시산(Ia)을 합성하였다.
1) 친핵성 치환 공정
(화학식 18)
우선, 친핵성 치환 공정으로, 상기의 방향족 친핵성 치환 반응을 행하였다. 즉, 아르곤 분위기하에서, -35℃로 냉각한 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 220 ㎕)와 수소화나트륨(60% 분산물, 4.4 mg, 110 μmol)의 현탁액에, (2S,3R,4S)-1-벤조일- 3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(40 mg, 110 μmol)의 DMF(170 ㎕) 용액을 적하하여, 15분간 교반하였다. 계속해서, DMF(260 ㎕)에 용해한 4-니트로벤조니트릴(24.4 mg, 165 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 -35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산수소 칼륨 수용액(5%)에 붓고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기상을 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 6/5)에서 정제하여, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-(4-시아노페녹시)피롤리딘-2-카르복시산 메틸 (41.6 mg, 81%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.56 (실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 1/2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):(two rotamers) δ(ppm) 1.44 and 1.47 (s, 9H), 2.41 (d, J = 8 Hz) and 2.45 (dd, J = 8 and 16.4 Hz) and 2.62 (dd, J = 5.8 and 16.4 Hz)(2H), 3.07- 3.15 (complex) and 3.15-3.23 (br t, J = 7.6 Hz)(1H), 3.64 and 3.77 (s, 3H), 3.8 (d, J = 4 Hz), 3.90 (d, J = 14 Hz), 3.93 (dd, J = 5.6 and 12 Hz), 4.28 (dd, J = 5.6 and 14 Hz), 4.32 (br s), 4.72 (d, J = 4.4 Hz), 4.83-4.89 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35-7.5 (complex, 4H), 7.55-7.64 (complex, 3H).
2) 탈보호 공정
(화학식 19)
다음으로, 탈보호 공정으로서, 상기의 반응을 행하였다. 즉, 친핵성 치환 공정으로 수득된 (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-(4-시아노페녹시)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(25.0 mg, 53.8 μmol)에 6 M 염산(0.8 mL)을 더하여, 110℃에서 20시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(Ia)(12.4 mg, 75%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, D2O):δ (ppm) 2.22 (dd, J = 10 and 15.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 6 and 15.6 Hz, 1H), 2.98-3.06 (br, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
(실시예 2)
실시예 2에서는, 실시예 1의 친핵성 치환 공정에 이용한 4-니트로벤조니트릴 대신 4-플루오로 벤조니트릴을 이용하여, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르 보닐메틸)-4-(4-시아노페녹시)피롤리딘-2-카르복시산 메틸을 합성하였다.
즉, 아르곤 분위기 하에서, -35℃로 냉각한 N, N-디메틸포름아미드(DMF, 90 ㎕)와 수소화나트륨(60% 분산물, 1.8 mg, 45 μmol)의 현탁액에, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(16.1 mg, 44.3 μmol)의 DMF(140 ㎕) 용액을 적하하여, 15분간 교반하였다. 계속해서, DMF(110 ㎕)에 용해한 4-플루오로 벤조니트릴(7 mg, 57.8 μmol)을 첨가하여, 반응 용액을 -35℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산수소 칼륨 수용액(5%)에 붓고, 생성물을 에테르에서 추출하였다. 유기상을 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 헥산/아세트산 에틸 = 1/1, 2도 전개)에서 정제하여, 목적 화합물(3.6 mg, 17%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers) δ(ppm) 1.44 and 1.47 (s, 9H), 2.41 (d, J = 8 Hz) and 2.45 (dd, J = 8 and 16.4 Hz) and 2.62 (dd, J = 6 and 16.4 Hz)(2H), 3.07-3.15 (complex) and 3.15-3.23 (br t, J = 7.6 Hz)(1H), 3.64 and 3.77 (s, 3H), 3.8 (d, J = 4 Hz), 3.90 (d, J = 14 Hz), 3.93 (dd, J = 5.6 and 12 Hz), 4.28 (dd, J = 5.2 and 14 Hz), 4.32 (br s), 4.72 (d, J = 4.4 Hz), 4.83-4.89 (m), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35-7.5 (complex, 4H), 7.55-7.64 (complex, 3H).
이 화합물을 실시예 1과 동일하게 탈보호 공정 실시하면, 시아노기 및 에스 테르기는 카르복시산이 되고, 질소에 결합된 보호기도 이탈해서 아미노기가 되어, 원하는 화합물이 수득된다.
(실시예 3)
실시예 3에서는, 실시예 1의 피롤리딘 화합물의 보호기가 다른 것을 이용하여, 4-니트로벤조니트릴과의 반응에 의해 (2S,3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-시아노페녹시)-3-(메톡시카르보닐 메틸)피롤리딘-2-카르복시산 메틸을 합성하였다. 즉, 아르곤 분위기 하에서, -35℃로 냉각한 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 380 ㎕)와 수소화나트륨(60% 분산물, 7.6 mg, 190 μmol)의 현탁액에, (2S,3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카르보닐 메틸)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(60 mg, 189 μmol)의 DMF(300 ㎕) 용액을 적하하고, 30분간 교반하였다. 계속해서, DMF(450 ㎕)에 용해한 4-니트로벤조니트릴(42.1 mg, 284 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 -35℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산수소 칼륨 수용액(5%)에 붓고, 생성물을 에테르에서 추출하였다. 유기상을 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2, 4도 전개)에서 정제하여, 목적 화합물(47.4 mg, 60%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers) δ(ppm) 1.43 and 1.49 (s, 9H), 2.47 (dd, J = 9.2 and 16.8 Hz) and 2.53 (dd, J = 8.4 and 16.8 Hz)(1H), 2.63 (dd, J = 6.2 and 16.8 Hz) and 2.65 (dd, J = 5.4 and 16.8 Hz)(1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.61-3.68 (br m, 1H), 3.70 and 3.72 and 3.73 (s, 6H) 3.85 (dd, J = 5.4 and 12.6 Hz) and 3.93 (dd, J = 5.0 and 12.2 Hz)(1H), 4.14 (d, J = 3.6 Hz) and 4.27 (d, J = 2.4 Hz)(1H), 4.73-4.79 and 4.80-4.85 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz) and 6.97 (d, J = 8.8 Hz)(2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz) and 7.60 (d, J = 8.8 Hz)(2H).
이 화합물을 실시예 1과 동일하게 탈보호 공정을 실시하면, 시아노기 및 에스테르기는 카르복시기가 되고, 질소에 결합하는 보호기가 이탈하여 아미노기가 되어, 본 발명의 피롤리딘 유사체가 수득된다.
(실시예 4)
실시예 4에서는, 실시예 1의 친핵성 치환 공정에 이용한 4-니트로벤조니트릴 대신 2-니트로벤조니트릴을 이용하여, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-(2-시아노페녹시)피롤리딘-2-카르복시산 메틸을 합성하였다. 이 화합물은, 실시예 1의 화합물과 페녹시기에 결합하는 카르복시기의 위치가 다른 이성체이며, 다음과 같이 합성하였다.
즉, 아르곤 분위기 하에서, -45℃로 냉각한 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 500 ㎕)와 수소화나트륨(60% 분산물, 4.6 mg, 116 μmol)의 현탁액에, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(40 mg, 110 μmol)의 DMF(140 ㎕) 용액을 적하하여, 15분간 교반하였다. 계속해서, DMF(110 ㎕)에 용해한 2-니트로벤조니트릴(18.1 mg, 122 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 -45℃에서 31시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산 희석액(1 M)을 가 하고, 생성물을 에테르에서 추출하였다. 유기상을 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2, 3도 전개)에서 정제하여, 목적 화합물(42 mg, 82%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers) δ(ppm) 1.43 and 1.47 (s, 9H), 2.41 (dd, J = 8 and 16 Hz) and 2.47 (dd, J = 8 and 16 Hz) and 2.48 (dd, J = 8 and 16 Hz) and 2.64 (dd, J = 8 and 16 Hz), 3.2 (br m) and 3.31 (br t, J = 8 Hz)(1H), 3.81 and 3.87 (s, 3H), 3.84-3.99 (complex, 1.5 H), 4.36 (dd, J = 4 and 16 Hz, 0.5 H), 4.39 (br, 0.5H), 4.81 (d, J = 4 Hz) and 4.86 (d, J = 8 Hz)(1H), 4.91-4.97 (br m, 0.5H), 6.98-7.08 (complex, 2H), 7.35-7.62(complex, 7H).
이 화합물을 실시예 1과 동일하게 탈보호 공정을 실시하면, 시아노기 및 에스테르기가 카르복시기로 되고, 질소에 결합한 보호기가 이탈하여 아미노기가 되어, 본 발명의 피롤리딘 유사체가 수득된다.
< 치환 페녹시피롤리딘 유사체(I)의 합성 (2) >
치환 페녹시피롤리딘 유사체는, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 4-하이드록시 프롤린 유사체(1)와 4번 위치의 입체 배치가 반대인 화합물(5)을 이용하여 치환 페놀(6)과 미쓰노부 반응 공정을 수행한 후, 탈보호 공정을 실시함으로써 합성할 수도 있다. 이 식에서 화합물(8)은 전술한 일반식(I)의 범주에 포함되는 화합 물이다.
(화학식 20)
1) 미쓰노부 반응 공정
실시예 1 - 4에서 출발 물질로 이용한 화합물(1)로부터 조정한 상기 화합물(5), 트리페닐포스핀 및 시판 또는 문헌에 기재된 방법으로 합성한 페놀 유도체(6)의 THF 또는 DMF 용액에, 실온에서 아조디카르복시산 디알킬을 수분 내지 1시간동안 적하한 후, 실온에서부터 50℃로 반응시켜, 화합물(7)을 수득한다. 또는, 페놀 유도체(6)와 트리페닐포스핀의 톨루엔 용액을 60℃에서 90℃로 가열하면서, 화합물(5)과 아조디카르복시산 디이소프로필의 톨루엔 용액을 1 - 수시간 동안 적하 반응시켜, 화합물(7)을 수득한다. 페놀 유도체의 산성이 낮을 경우에는 후자의 방법이 보다 바람직하다.
2) 탈보호 공정
다음으로, 상기 미쓰노부 반응으로 합성한 화합물(7)에 6 M 내지 12 M의 염산을 첨가하고, 100℃ 내지 110℃에서 수시간 내지 24시간 동안 가열 환류시켜, 탈 보호된 화합물을 수득할 수 있다. 화합물(7)의 벤젠환 상에 아마이드기 등의 산 가수분해에 약한 치환기가 존재할 경우, R1이 tert-부톡시카르보닐기이면, 화합물(7)을 메탄올에 용해하고, 수산화 리튬 수용액 또는 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 수시간 내지 수일간 반응시켜, 메틸에스테르를 가수분해한다. 계속해서, 수득된 화합물에 0℃에서 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 30분 내지 2시간 반응시켜, 탈보호된 화합물을 수득한다. R1이 벤질옥시카르보닐기이면, 팔라듐 촉매에 의한 수소화 분해에 의해 아미노기의 탈보호를 수행한 후, 알칼리 가수분해에 의해 원하는 탈보호 화합물(8)을 수득한다. 한편, 치환기 Z''은 Z'이거나 또는 탈보호 및 가수분해의 공정으로 변환된 작용기이다.
미쓰노부 반응을 이용한 상기의 치환 페녹시피롤리딘 유사체의 합성 방법에 대해, 추가적으로 구체적인 반응을 행한 실시예 5 - 7를 상술한다.
나아가, 실시예 5 - 7에 출발 물질이 되는 (2S,3R,4R)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸은 하기 미쓰노부 반응을 이용한 합성 경로에 의해 합성하였다.
(화학식 21)
즉, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(20.0 mg, 55.0 μmol)의 THF 용액(250 ㎕)에 트리페닐포스핀(17.3 mg, 66 μmol) 및 3,5-디니트로벤조산(14.0 mg, 66 μmol)을 첨가하였다. 이 용액에 0℃에서 아조디카르복시산 디이소프로필(12.5 ㎕, 63 μmol)을 적하한 후, 승온하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 헥산/아세트산 에틸 = 1/1)에서 정제하여 커플링 화합물을 수득하였다.
커플링 화합물을 메탄올(900 ㎕)에 현탁하고, 탄산 칼륨(3.8 mg, 27.5 μmol)을 첨가한 후 10분간 교반하였다. 반응 용액에 5% 황산수소 칼륨 수용액을 첨가하여 산성으로 조정한 후, 생성물을 아세트산 에틸에서 추출하였다. 유기상을 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 헥산/아세트산 에틸 = 1/2, 2도 전개)에서 정제하여, 원 하는 화합물(16 mg, 80%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)(major rotamer)δ(ppm) 1.47 (9H), 2.42 (br, 1H),2.59-2.74 (complex, 3H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H),3.80 (s,3H),3.91(dd, J = 3.6 and 11.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 (br q J = 3.6 Hz, 1H), 7.37-7.47 (complex, 3H), 7.58 (br d, J = 7.2 Hz, 2H).
(실시예 5)
실시예 5에서는, 이하에 나타내는 방법에 의해 (2S,3R,4S)-3-(카르복시메틸)-4-(2-카르복시페녹시)피롤리딘-2-카르복시산(Ib)을 합성하였다.
1) 미쓰노부 반응 공정
(화학식 22)
우선, 상기의 미쓰노부 반응을 행하였다. 즉, 아르곤 분위기 하에서, 2-하이드록시 벤조산 메틸(8.70 ㎕, 67.1 μmol)의 톨루엔 용액(130 ㎕)에, 트리페닐포스핀(19.3 mg, 73.6 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 승온한 후, (2S,3R,4R)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복 시산 메틸(21.6 mg, 59.4 μmol)과 아조디카르복시산 디이소프로필(15 ㎕, 76.2 μmol)의 톨루엔(380 ㎕)과 THF(150 ㎕)의 혼합 용액을 3시간 동안 적하하여, 추가적으로 24시간 더 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2) 및 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5mm, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2, 2도 전개)로 순차적으로 정제하여, 원하는 화합물(9.1 mg, 31%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.41 and 1.44 (s, 9H), 2.35 (dd, J = 8.6 and 16 Hz) and 2.46 (dd, J = 6.8 and 16 Hz)(1H), 2.56 (dd, J = 6.4 and 16 Hz) and 2.60 (dd, J = 6.8 and 16 Hz)(2H), 3.1-3.2 (m) and 3.24-3.32 (br m)(1H), 3.63 and 3.78 and 3.89 (s, 6H), 3.82-3.96 (complex), 4.32 (dd, J = 5.8 and 13.8 Hz), 4.37 (br s), 4.71 (d J = 5.6 Hz), 4.73-4.82 (complex), 6.91 (d, J = 8 Hz) and 6.94 (d, J = 8.4 Hz)(1H), 6.99-7.07 (cmplex, 1H), 7.34-7.5 (complex, 5H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8 Hz, 1H).
2) 탈보호 공정
(화학식 23)
다음으로, 탈보호 공정으로서 상기의 반응을 행하였다. 즉, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-[2-(메톡시카르보닐)페녹시]피롤리딘-2-카르복시산 메틸(9.1 mg, 18.3 μmol)에 6 M 염산(0.6 mL)을 첨가하여, 110℃에서 7시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(Ib)(3.9 mg, 69%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.38 (dd, J = 8.6 and 16.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 5.2 and 16.2 Hz, 1H), 2.92 (br, 1H), 3.46-3.59 (complex, 2H), 3.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.7 (1H), 6.89-6.97 (br, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
(실시예 6)
실시예 6에서는, 이하의 방법에 따라 (2S,3R,4S)-3-(카르복시메틸)-4-(3-카르복시페녹시)피롤리딘-2-카르복시산(Ic)을 합성하였다.
1) 미쓰노부 반응 공정
(화학식 24)
우선, 상기의 미쓰노부 반응 공정을 수행하였다. 즉, 아르곤 분위기 하에서, 3-하이드록시벤조산메틸(18.7 mg, 123 μmol)의 톨루엔 용액(250 ㎕)에 트리페닐포스핀(35.7 mg, 136 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 승온한 후, (2S,3R,4R)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(40 mg, 110 μmol)과 아조디카르복시산 디이소프로필(26.3 ㎕, 133 μmol)의 톨루엔(700 ㎕)과 THF(200 ㎕)의 혼합 용액을 4시간에 거쳐 적하하고, 추가로 40시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2)및 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2, 3도 전개)에서 순차적으로 정제하여, 원하는 화합물(24.6 mg, 45%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.42 and 1.46 (s, 9H), 2.34 (dd, J = 8.8 and 15.8 Hz) and 2.46 (dd, J = 6.4 and 15.8 Hz) and 2.50 (dd, J = 7.6 and 16.4 Hz) and 2.59 (dd, J = 6.8 and 16.4 Hz)(2H), 3.07-3.16 and 3.17-3.25 (complex, 1H), 3.67 and 3.79 and 3.89 and 3.92 (s, 6H), 3.73-3.83 (complex), 3.86-3.95 (complex), 4.22-4.29 (m), 4.36 (br s), 4.69 (d, J = 5.2 Hz), 4.76-4.84 (complex, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.28-7.46 (complex, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (br d, 1H), 7.66 (br t, J = 8.4 Hz, 1H).
2) 탈보호 공정
(화학식 25)
다음으로, 탈보호 공정으로서 상기의 반응을 행하였다. 즉, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-[3-(메톡시카르보닐)페녹시]피롤리딘-2-카르복시산 메틸(20.3 mg, 40.8 μmol)에 6 M 염산(0.6 mL)을 첨가하여, 110℃에서 7시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(Ic)(13 mg, 100%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.19 (dd, J = 10 and 15.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 6.4 and 15.2 Hz, 1H), 3.0 (br m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 (S, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H).
(실시예 7)
실시예 7에서는, 이하의 방법으로 (2S,3R,4S)-3-(카르복시메틸)-4-(4-카르복시-2-메톡시페녹시)피롤리딘-2-카르복시산(Id)을 합성하였다.
1) 미쓰노부 반응 공정
(화학식 26)
상기의 미쓰노부 반응 공정을 행하였다. 즉, 4-하이드록시-3-메톡시 벤조산 메틸(28.1 mg, 154 μmol)의 톨루엔 용액(200 ㎕)에 트리페닐포스핀(44.7 mg, 170 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 승온한 후, (2S,3R,4R)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(50 mg, 137 μmol)과 아조디카르복시산 디이소프로필(35.6 ㎕, 181 μmol)의 톨루엔(800 ㎕) 용액을 천천히 적하하고, 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2), 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 톨루엔/메탄올 = 9/1), 박층 크 로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2)에서 순차적으로 정제하여, 원하는 화합물(38.4 mg, 53%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.23(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.41 and 1.44 (s, 9H), 2.34 (dd, J = 8.4 and 15.7 Hz) and 2.43 (dd, J = 6.9 and 15.7 Hz) and 2.51 (dd, J = 6.8 and 16.2 Hz) and 2.59 (dd, J = 6.3 and 16.2 Hz)(2H), 3.11-3.19 and 3.22-3.3 (complex, 1H), 3.68 and 3.80 and 3.86 and 3.88 and 3.90 (s, 9H), 3.78-3.84 (complex) and 3.86-3.94 (complex), 4.22-4.28 (m), 4.37 (br s), 4.72 (d, J = 5.6 Hz), 4.81-4.89 (complex, 1H), 6.88 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.48 (complex, 4H), 7.52-7.66 (complex, 3H)
2) 탈보호 반응
(화학식 27)
다음으로, 탈보호 공정으로서 상기의 반응을 행하였다. 즉, (2S,3R,4S)-1- 벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-(4-메톡시카르보닐-2-메톡시페녹시)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(34.7 mg, 65.8 μmol)에 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여, 110℃에서 16시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(Id)(12.9 mg, 58%)을 수득하였다. 이하, 이 화합물의 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.27 (dd, J = 9.6 and 15.7 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 5.7 and 15.7 Hz, 1H), 2.93-3.02 (br m, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.88 (br, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.9 and 8.1 Hz, 1H), 7.36 (br, 1H).
(실시예 8)
실시예 8에서는, 이하의 방법으로 (2S,3R,4S)-3-카르복시메틸-4-(2-카르복시-4-메틸페녹시)피롤리딘-2-카르복시산(Ie)을 합성하였다.
1) 커플링 공정
(화학식 28)
먼저, 상기의 미쓰노부 반응을 행하였다. 즉, 아르곤 분위기 하에서, (2S,3R,4R)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(38.0 mg, 105 μmol)의 THF 용액(0.9 mL)에 트리페닐포스핀(69.0 mg, 263 μmol)과 2-하이드록시-5-메틸벤조산 메틸(30.3 ㎕, 210 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액에, 실온에서 아조디카르복시산 디이소프로필(54.5 ㎕, 277 μmol)을 적하하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 3/2) 및 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)에서 순차적으로 정제하여, 커플링 생성물 (13.1 mg, 24%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.25(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers)δ(ppm) 1.40 and 1.43 (s, 9H), 2.28 and 2.31 (s, 3H), 2.25-2.37 (m), 2.44 (dd, J = 6.5 and 15.7 Hz) and 2.54-2.8 (m)(2H), 3.08-3.17 and 3.21-3.3 (complex, 1H), 3.63, 3.78, 3.87, and 3.88 (s, 3H), 3.81-3.93 (complex), 4.29 (dd, J = 5.6 and 14.2 Hz), 4.36 (br), 4.66-4.74 (complex), 6.80 (d, J = 8.3 Hz) and 6.83 (d), 7.15-7.62 (complex).
2) 탈보호 공정
(화학식 29)
다음으로, 탈보호 공정으로서 상기의 반응을 행하였다. 즉, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-tert-부톡시카르보닐메틸-4-(2-메톡시카르보닐-4-메틸페녹시)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(13.1 mg, 25.6 μmol)에 6 M 염산(1 mL)을 가해, 110℃에서 8시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(Ie)(8.0 mg, 97%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.76(역상, 아세토니트릴/물 = 2/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.09 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 9.2 and 15.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 5.7 and 15.7 Hz, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.53 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 1.3 and 4.8 Hz, 1H), 4.6 (1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H).
<치환 페녹시피롤리딘 유사체(II)의 합성>
하기 반응식에 따라, 제2 발명의 피롤리딘 유사체인 치환 페녹시피롤리딘 유 사체(14)(이 화합물은 전술한 일반식(II)의 범주에 포함되는 화합물임)를 합성할 수 있다.
(화학식 30)
1) 미쓰노부 반응 공정
시판되는 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린에서 조정한 화합물(12)과, 트리페닐포스핀, 시판 또는 문헌에 기재된 방법으로 합성한 페놀 유도체(6)의 THF 또는 DMF 용액에, 실온에서 아조디카르복시산 디알킬을 수분 내지 1시간 동안 적하한 후, 실온에서부터 50℃로 반응시켜 커플링 화합물(13)을 수득한다.
또, 다른 합성법으로서, 페놀 유도체(6)와 트리페닐포스핀의 톨루엔 용액을 60℃ 내지 90℃로 가열하면서, 화합물(12)과 아조디카르복시산 디알킬의 톨루엔의 용액을 1 내지 수시간 적하하여 반응시킴으로써, (13)을 수득한다. 페놀 유도체의 산성이 낮을 경우에는 후자의 방법이 보다 바람직하다.
2) 탈보호 반응
상기 미쓰노부 반응 공정으로 합성한 화합물(13)에 6 M 내지 12 M의 염산을 첨가하고, 100℃ 내지 110℃에서 수시간 내지 24시간 동안 가열 환류시킴으로써, 탈보호한 화합물(14)을 수득한다. (13)의 벤젠환 상에 아마이드기 등 산 가수분해에 약한 치환기가 존재하는 경우, R1이 tert-부톡시카르보닐기이면 (13)을 메탄올에 용해시키고, 수산화 리튬 수용액 또는 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 실온에서 수시간 내지 수일간 반응시켜, 메틸에스테르를 가수분해시킨다. 계속해서, 수득되는 화합물에 0℃에서 트리플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온으로 승온하여 30분 내지 2시간 반응시킴으로써, 탈보호된 화합물이 수득된다. R1이 벤질옥시카르보닐기이면, 팔라듐 촉매에 의한 수소화 분해에 의해 아미노기를 탈보호한 후, 알칼리 가수분해에 의해, 원하는 탈보호된 화합물이 수득된다.
미쓰노부 반응 공정을 이용한 상기의 치환 페녹시피롤리딘 유사체(II)의 합성 방법은, 구체적으로 반응을 실시한 실시예 9 - 12에서 상술한다.
(실시예 9)
실시예 9에서는, 이하의 방법으로 (2S,4S)-4-(4-카르복시페녹시)피롤리딘-2-카르복시산(IIa)을 합성하였다.
1) 미쓰노부 반응 공정
(화학식 31)
우선, 상기의 미쓰노부 반응 공정을 행하였다. 즉, 아르곤 분위기 하에서, (2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(68.7 mg, 276 μmol)의 THF 용액(500 ㎕)에, 트리페닐포스핀(181 mg, 690 μmol)과 4-하이드록시 벤조산 메틸(84.0 mg, 552 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액에, 실온에서 아조디카르복시산 디이소프로필(143 ㎕, 726 μmol)을 천천히 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 2/3) 및 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 톨루엔/메탄올 = 9/1)에서 순차적으로 정제하여, 원하는 화합물(86.4 mg, 82%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.26(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 2/3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers) δ(ppm) 2.44-2.55 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 3.66 and 3.78 and 3.89 (s, 6H), 3.81-3.99 (complex), 4.2-4.29 (m), 4.52 (br d, J = 8.4 Hz), 4.95-5.11 (complex), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.35-7.48 (m, 4H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (br t, J = 8.4 Hz, 2H).
2) 탈보호 반응
(화학식 32)
다음으로, 상기의 탈보호 반응을 행하였다. 즉, (2S,4S)-1-벤조일-4-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]피롤리딘-2-카르복시산 메틸(36.2 mg, 94.4 μmol)에 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여, 110℃에서 5시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IIa)(23.2 mg, 98%)을 수득하였다. 이하에 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.39-2.44 (br m, 2H), 3.41 (dd, J = 4 and 13.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.1 (br, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
(실시예 10)
실시예 10에서는, 하기 반응식에 나타낸 방법에 따라 (2S,4S)-4-(2-카르복시-4-메틸페녹시)피롤리딘-2-카르복시산(IIb)을 합성하였다.
1) 미쓰노부 반응 공정
(화학식 33)
우선, 상기의 미쓰노부 반응을 행하였다. 즉, 아르곤 분위기 하에서, (2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(40.0 mg, 160 μmol)의 THF 용액(400 ㎕)에 트리페닐포스핀(105 mg, 400 μmol)과 2-하이드록시-5-메틸벤조산 메틸(46.1 ㎕, 320 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액에 실온에서 아조디카르복시산 디이소프로필(79.6 ㎕, 404 μmol)을 천천히 적하하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 헥산/아세트산 에틸 = 1/2, 4도 전개)에서 정제하여, 목적 화합물(41.1 mg, 65%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.29(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 1/2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers) δ(ppm) 2.30 (s, 3H), 2.43-2.73 (complex, 2H), 3.66 and 3.79 and 3.88 (s, 6H), 3.78-4.0 (complex), 4.2-4.30 (dd, J = 5.4 and 13.4 Hz), 4.51 (br d, J = 8.8 Hz), 4.81-4.89 (m), 4.94-5.02 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz) and 6.77 (d)(1H), 7.19-7.3 (m), 7.35-7.48 (m), 7.55-7.63 (m, 2H).
2) 탈보호 반응
(화학식 34)
다음으로, 상기의 탈보호 반응을 행하였다. 즉, (2S,4S)-1-벤조일-4-(2-메톡시카르보닐-4-메틸페녹시)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(27.1 mg, 68.2 μmol)에 6 M 염산(1 mL)을 첨가하여, 110℃에서 6시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IIb)(15.4 mg, 85%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.48(역상, 물/아세토니트릴=2/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.08 (s, 3H), 2.24-2.32 (complex, 1H), 2.43-2.53 (ddd, J = 4.9, 10.6 and 14.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 4.1 and 12.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 4.6 and 10.6 Hz, 1H), 4.88 (br, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.18 (s,1H).
(실시예 11)
실시예 11에서는, 하기 반응식에 나타내는 방법에 의해, (2S,4S)-4-(2-브로 모-4-카르복시페녹시)피롤리딘-2-카르복시산(IIc)을 합성하였다.
1) 미쓰노부 반응
(화학식 35)
우선, 상기의 미쓰노부 반응을 행하였다. 즉, 아르곤 분위기 하에서, (2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(42.3 mg, 170 μmol)의 THF 용액(500 ㎕)에 트리페닐포스핀(111 mg, 423 μmol)과 3-브로모-4-하이드록시 벤조산 메틸(78.6 mg, 340 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액에, 실온에서 아조디카르복시산 디이소프로필(88.0 ㎕, 447 μmol)을 천천히 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 1/3) 및 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 톨루엔/메탄올/클로로포름 = 8/1/1)에서 순차적으로 정제하여, 원하는 화합물(77.7 mg, 99%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.37(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 1/3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers) δ(ppm) 2.52-2.8 (complex, 2H), 3.73 and 3.82 and 3.89 (s, 6H), 3.89-4.03 (complex), 4.31-4.39 (br dd, J = 5.4 and 14.2 Hz), 4.58 (d, J = 8.5 Hz), 4.96-5.03 (complex), 5.06-5.13 (complex), 6.75 (d, J = 9.0 Hz) and 6.81 (d, J = 8.8 Hz)(1H), 7.36-7.49 and 7.56-7.62 (complex, 5H), 7.9-8.0 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2) 탈보호 반응
(화학식 36)
다음으로, 상기의 탈보호 반응을 행하였다. 즉, (2S,4S)-1-벤조일-4-[2-브로모-4-(메톡시카르보닐)페녹시]피롤리딘-2-카르복시산 메틸(33.2 mg, 71.8 μmol)에 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여, 110℃에서 5시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IIc)(16.7 mg, 70%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.71(역상, 물/아세토니트릴=1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.4-2.51 (complex, 2H), 3.42 (dd, J = 3.9 and 13.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 4.7 and 8.9 Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2 and 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2 Hz, 1H).
(실시예 12)
실시예 12에서는, 하기 반응식에 나타낸 방법에 의해, (2S,4S)-4- [3-카르복시-5-(메틸 카르바모일)페녹시]피롤리딘-2-카르복시산(IId)을 합성하였다.
1) 미쓰노부 반응
(화학식 37)
우선, 상기의 미쓰노부 반응을 행하였다. 즉, 아르곤 분위기 하에서, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(40 mg, 163 μmol)의 THF 용액(1 mL)에, 트리페닐포스핀(107 mg, 408 μmol)과 5-하이드록시-3-(메틸 카르바모일)벤조산 메틸(68.2 mg, 326 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액에, 실온에서 아조디카르복시산 디이소프로필(84.5 ㎕, 429 μmol)을 천천히 적하하고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 1/1에서 1/3) 및 박층 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.5 mm, 톨루엔/메탄올 = 9/1)에서 순차적으로 정제하여, 원하는 화합물(46.2 mg, 65%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.15(실리카겔, 톨루엔/메탄올=9/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.43 and 1.48 (s, 9H), 2.44-2.59 (complex, 2H), 3.01-3.06 (m, 3H), 3.65-3.85 (complex, 5H), 3.93 (s, 3H), 4.45 (dd, J = 2.7 and 8.5 Hz) and 4.57 (dd, J = 3.7 and 7.6 Hz)(1H), 4.98-5.07 (m, 1H), 6.27 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.92 (br, 1H).
2) 탈보호 반응
(화학식 38)
다음으로, 상기의 탈보호 반응을 행하였다. 즉, (2S,4S)-1-(tert-부톡시카 르보닐)-4-[3-(메톡시카르보닐)-5-(메틸카르바모일)페녹시]피롤리딘-2-카르복시산 메틸(39.2 mg, 89.8 μmol)을 메탄올(200 ㎕)에 용해하고, 1 M 수산화 나트륨(198 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에, 1 M 수산화 나트륨(27 ㎕)을 첨가하여 7시간 교반한 후, 반응 용액에 5% 황산수소 칼륨 수용액을 첨가하여 산성으로 조정하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(역상, 메탄올/물 = 2/1)에서 정제하여, 카르복시산 화합물(27.0 mg, 74%)을 수득하였다. TLC: Rf = 0.70(역상, 메탄올/물 = 2/1).
이렇게 해서 수득되는 카르복시산 화합물(20 mg, 49 μmol)에, 0℃에서 트리플루오로 아세트산(1 mL)을 첨가하여, 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IId)(14.1 mg, 93%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.63(역상, 메탄올/물 = 2/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.4-2.46 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 3.9 and 12.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 6.2 and 6.8 Hz, 1H), 5.09-5.13 (br 1H), 7.18 (dd, J = 1.6 and 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2 and 2.4 Hz, 1H), 7.62 (br, 1H).
<치환 페닐티오피롤리딘 유사체(III)의 합성(1)>
하기 반응식을 따라, 제3 발명의 피롤리딘 유사체인 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(17)(이 화합물은 일반식(III)의 범주에 포함되는 화합물임)를 합성할 수 있다.
(화학식 39)
(커플링 공정)
즉, 우선 커플링 공정으로서, 4-하이드록시 프롤린 유사체(1)인 트리부틸 포스핀 및 시판 또는 문헌에 기재된 방법으로 합성한 치환 디페닐다이설파이드(15)의 THF 또는 DMF 용액을 가열 반응시키는 것으로써, 커플링 화합물(16)을 수득한다.
(탈보호 공정)
다음으로, 탈보호 공정으로서, 상기 커플링 공정으로 합성한 화합물(16)에 6 M에서 12 M의 염산을 첨가하고, 100℃ 내지 110℃에서 수시간 내지 24시간 동안 가열 환류시켜, 탈보호한 화합물(17)을 수득한다. 화합물(16)의 벤젠환 상에 아마이드기 등 산 가수분해에 약한 치환기가 존재하는 경우, R1이 tert-부톡시카르보닐기이면 화합물(16)을 메탄올에 용해하고, 수산화 리튬 수용액 또는 수산화 나트륨 수 용액을 첨가하여 실온에서 수시간 내지 수일간 반응시켜, 메틸에스테르를 가수분해한다. 계속해서, 얻어진 화합물에, 0℃에서 트리플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온으로 승온하여 30분 내지 2시간 반응시켜, 탈보호된 화합물을 수득한다. R1이 벤질옥시카르보닐기이면, 팔라듐 촉매에 의한 수소화 분해에 의해 아미노기를 탈보호한 후, 알칼리 가수분해에 의해 원하는 탈보호된 화합물을 수득한다.
상기의 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(III)(1)의 합성 방법에 대해, 추가적으로 구체적으로 반응을 행한 실시예 13 - 16에서 상술한다.
(실시예 13)
실시예 13에서는, 이하의 방법으로 (2S,3R,4R)-3-(카르복시메틸)-4-(4-메톡시페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산(IIIa)을 합성하였다.
1) 커플링 공정
(화학식 40)
아르곤 분위기 하에서, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(57.5 mg, 158 μmol)의 THF 용액(1 mL)에, 1,2-비스(4-메톡시페닐)디설판(132 mg, 474 μmol)과 트리부틸 포스핀(118 ㎕, 474 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산 에틸로 추출한 후 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)에서 정제하여, 목적 화합물(64.9 mg, 85%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.47(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.41 and 1.47 (s, 9H), 2.70 (dd, J = 5.2 and 17.2 Hz, 1H) 2.86 (dd, J = 9.2 and 17.2 Hz, 1H), 2.9-3.01 (m, 1H), 3.46 (br s), 3.55 (br d, J = 10 Hz), 3.74 and 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83-3.97 (complex, 2H), 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz) and 6.87 (d, J = 8.8 Hz)(2H), 7.17 (dt, J = 2 and 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.46 (complex, 3H), 7.55 (m, 2H).
2) 탈보호 공정
(화학식 41)
다음으로, 탈보호 공정으로서, 상기의 반응을 행하였다. 즉, (2S,3R,4R)-1- 벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-(4-메톡시페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(35.8 mg, 73.7 μmol)에 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여, 110℃에서 3시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IIIa)(19.1 mg, 83%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.72(역상, 아세토니트릴/물 = /1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.55 (dd, J = 10.6 and 16.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 4 and 16.8 Hz, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 5.2 and 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.98 (br, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
(실시예 14)
실시예 14에서는, 이하의 방법으로 (2S,3R,4R)-3-(카르복시메틸)-4-(4-메틸페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산(IIIb)을 합성하였다.
1) 커플링 공정
(화학식 42)
아르곤 분위기 하에서, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(54.8 mg, 151 μmol)의 THF 용액(1 mL)에, 1,2-비스(4-메틸페닐)디설판(109 mg, 442 μmol)과 트리부틸 포스핀(113 ㎕, 453 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한 후 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)에서 정제하여, 목적 화합물(43 mg, 61%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.27(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.40 and 1.46 (s, 9H), 2.27 and 2.34 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 5.6 and 17.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.4 and 17.2 Hz, 1H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.46 (br s), 3.58 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88-3.98 (complex), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (br d, J = 8.2 Hz), 7.33-7.46 (complex), 7.52-7.57(m).
2) 탈보호 공정
(화학식 43)
다음으로, 탈보호 공정으로서, 상기의 반응을 행하였다. 즉, (2S,3R,4R)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-(4-메틸페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(36.4 mg, 77.5 μmol)에 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여, 110℃에서 5시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IIIb)(23 mg, 100%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.71(역상, 아세토니트릴/물 = 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.13 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 10.4 and 17.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 4.6 and 17.2 Hz, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 5.4 and 12.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.06 (br, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H).
(실시예 15)
실시예 15에서는, 이하의 방법으로 (2S,3R,4R)-3-(카르복시메틸)-4-(2-메톡시페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산(IIIc)을 합성하였다.
1) 커플링 공정
(화학식 44)
아르곤 분위기 하에서, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(60.3 mg, 166 μmol)의 THF 용액(1 mL)에, 1,2-비스(2-메톡시페닐)디설판(139 mg, 499 μmol)과 트리부틸 포스핀(124 ㎕, 498 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산 에틸에서 추출한 후 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)에서 정제하여, 목적 화합물(70.3 mg, 87%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.47(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.38 and 1.44 (s, 9H), 2.66 (dd, J = 5.6 and 16.8 Hz, 1H), 2.89-3.05 (complex), 3.47 (br s), 3.59 (dd, J = 2.6 and 11.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) 3.86-4.03 (complex), 4.04-4.1 (m), 4.50 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76-6.81 and 6.88-6.95 (m), 7.19-7.25 (complex), 7.33-7.43 (complex), 7.53 (br d, J = 7.6 Hz, 2H).
2) 탈보호 공정
(화학식 45)
다음으로, 탈보호 공정으로서, 상기의 반응을 행하였다. 즉, 커플링 공정으로 수득된 (2S,3R,4R)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-(2-메톡시페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(45.9 mg, 94.5 μmol)에 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여, 110℃에서 3시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IIIc)(27.6 mg, 94%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.72(역상, 아세토니트릴/물 = 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 2.44 (dd, J = 10.8 and 16.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 4.4 and 16.6 Hz, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H),3.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 5.2 and 12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.10 (br, 1H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (br t, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
(실시예 16)
실시예 16에서는, 이하의 방법으로 (2S,3R,4R)-3-(카르복시메틸)-4-(3-브로모페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산(IIId)을 합성하였다.
1) 커플링 공정
(화학식 46)
아르곤 분위기 하에서, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(52.0 mg, 143 μmol)의 THF 용액(1 mL)에, 1,2-비스(3-브로모페닐)디설판(161 mg, 428 μmol)과 트리부틸 포스핀(107 ㎕, 429 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄에서 추출한 후 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)에서 정제하여, 목적 화합물(49 mg, 64%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.27(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.39 and 1.45 (s, 9H), 2.71 (dd, J = 5.6 and 17.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.6 and 17.6 Hz, 1H), 2.97-3.06 (complex, 1H), 3.49 (s), 3.58 (dd, J = 2.2 and 11.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 4.6 and 11.4 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (br dt, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m), 7.37-7.46 (complex), 7.52-7.57 (m, 2H).
2) 탈보호 공정
(화학식 47)
다음으로, 탈보호 공정으로서, 상기의 반응을 행하였다. 즉, (2S,3R,4R)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-(3-브로모페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(29.6 mg, 55.4 μmol)에 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여, 110℃에서 3시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IIId)(16.7 mg, 84%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.67(역상, 아세토니트릴/물 = 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.47 (dd, J = 10.8 and 17.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 4.2 and 17.2 Hz, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.0 and 12.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H).
<치환 페닐티오피롤리딘 유사체(III)의 합성(2)>
제3 발명의 피롤리딘 유사체인 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(17)(이 화합물은 일반식(III)의 범주에 포함되는 화합물임)는, 미쓰노부 반응을 이용한 하기 반응식에 따라 합성할 수도 있다.
(화학식 48)
(미쓰노부 반응)
우선 미쓰노부 반응으로서, 화합물(1)과 트리페닐포스핀, 시판 또는 문헌에 기재된 방법으로 합성한 티오페놀 유도체(18)의 THF 또는 DMF 또는 톨루엔 용액에, 실온에서 아조디카르복시산 디알킬에스테르를 수분 내지 1시간 동안 적하한 후, 실온 내지 50℃에서 반응시킴으로써, 커플링 화합물(16)을 수득한다.
(탈보호 공정)
다음으로, 탈보호 공정으로서, 실시예 13 - 16과 같이 산에 의해 보호기를 제거하여, 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(17)를 수득한다.
상기의 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(17)(2)의 합성 방법에 대해서, 추가로 구체적으로 반응을 행한 실시예 17에서 상술한다.
(실시예 17)
실시예 17에서는, 이하의 방법으로 (2S,3R,4R)-3-카르복시메틸-4-(4-브로모 페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산(IIIe)을 합성하였다.
1) 미쓰노부 반응
(화학식 49)
아르곤 분위기 하에서, (2S,3R,4S)-1-벤조일-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(56.8 mg, 156 μmol)의 THF 용액(1 mL)에, 트리페닐포스핀(102 mg, 389 μmol) 및 4-브로모티오페놀(62.0 mg, 328 μmol)을 첨가하였다. 이 용액에 아조디카르복시산 디이소프로필(81 ㎕, 411 μmol)을 천천히 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1) 및 박층 크로마토그래피(2회, 실리카겔 60, 0.5 mm, 톨루엔/메탄올 = 9/1 및 헥산/아세트산 에틸 = 3/1)에서 순차적으로 정제하여, 원하는 화합물(40 mg, 48%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.34(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.39 and 1.45 (s, 9H), 2.70 (dd, J = 5.6 and 17.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.2 and 17.6 Hz, 1H), 2.95- 3.05 (m, 1H), 3.48 (br), 3.58 (br dd, J = 2 and 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.92-4.03 (complex), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35-7.47 (m), 7.52-7.57 (m).
2) 탈보호 공정
(화학식 50)
다음으로, 탈보호 공정으로서 상기의 반응을 행하였다. 즉, (2S,3R,4R)-1-벤조일-4-(4-브로모페닐티오)-3-(tert-부톡시카르보닐메틸)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(36.2 mg, 67.7 μmol)에 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여, 110℃에서 3시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IIIe)(21.7 mg, 89%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.72(역상, 아세토니트릴/물 = 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.39 (dd, J = 11.4 and 16.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 4.2 and 16.2 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 4.8 and 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.09 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
<치환 페닐티오피롤리딘 유사체(III)의 합성(3)>
제3 발명의 피롤리딘 유사체인 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(17)(이 화합물은 일반식(III)의 범주에 포함되는 화합물임)는 하기 반응식에 따라 합성할 수도 있다.
(화학식 51)
즉, 우선 이탈기 도입 공정으로서, 피롤리딘 유도체(1)의 수산기를 음이온 이탈가능한 치환기(예를 들면, 메실기, 토실기 등)로 변환시킨다. 다음으로, 이탈기 도입 공정에서 도입된 치환기를 페닐티올레이트 또는 페닐티올레이트 유도체와 치환하여, 티오에테르 유도체를 만든다. 추가로, 탈보호 공정으로서, 티오에테르 유도체의 에스테르기 및 시아노기의 가수분해 및 R1의 탈보호 반응을 실시한다.
(실시예 18)
실시예 18에서는, 상기의 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(III)(3)의 합성 방법을 기초로, 페닐티올레이트를 이용해서 (2S,3R,4R)-3-카르복시메틸-4-페닐티오피롤리딘 -2-카르복시산(IIIf)(하기 구조식 참조)을 합성하였다.
(화학식 52)
<치환 페닐티오피롤리딘 유사체(IV)의 합성>
하기 반응식을 따라, 제4 발명의 피롤리딘 유사체인 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(20)(이 화합물은 전술한 일반식(IV)의 범주에 포함되는 화합물임)를 합성 할 수 있다.
(화학식 53)
(커플링 공정)
즉, 우선 커플링 공정으로서, 4-하이드록시 프롤린 유사체(9)와 트리부틸 포스핀, 및 시판 또는 문헌에 기재된 방법으로 합성한 치환 디페닐다이설파이드(15)의 THF 또는 DMF 용액을 가열하여 반응시킴으로써, 커플링 화합물(19)을 수득한다.
(탈보호 공정)
다음으로, 탈보호 공정으로서, 상기 커플링 공정으로 합성한 화합물(19)에 6 M 내지 12 M의 염산을 첨가하고, 100℃ 내지 110℃에서 수시간 내지 24시간 동안 가열 환류시켜, 탈보호된 화합물(20)이 수득한다. 화합물(19)의 벤젠환 상에 아마이드기 등 산 가수분해에 약한 치환기가 존재하는 경우, R1이 tert-부톡시카르보닐기이면 화합물(19)을 메탄올에 용해시키고, 수산화 리튬 수용액 또는 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 수시간 내지 수일간 반응시켜, 메틸에스테르를 가수분해한다. 계속해서, 얻어진 화합물에, 0℃에서 트리플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온으로 승온하여 30분 내지 2시간 반응시켜, 탈보호된 화합물을 수득한다. R1이 벤질옥시카르보닐기이면, 팔라듐 촉매에 의한 수소화 분해에 의해 아미노기를 탈보호한 후, 알칼리 가수분해에 의해 원하는 탈보호된 화합물을 수득한다.
<치환 페닐티오피롤리딘 유사체(IV)의 합성(2)>
제4 발명의 피롤리딘 유사체인 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(20)(20은 일반식(IV)에 포함되는 유사체임)는, 미쓰노부 반응을 이용한 하기 반응식에 따라 합성할 수도 있다.
(화학식 54)
(미쓰노부 반응)
즉, 우선 미쓰노부 반응으로서, 화합물(9)과 트리페닐포스핀, 시판 또는 문헌에 기재된 방법으로 합성한 티오페놀 유도체(18)의 THF 또는 DMF 또는 톨루엔 용액에, 실온에서 아조디카르복시산 디알킬에스테르를 수분 내지 1시간 동안 적하한 후, 실온 내지 50℃에서 반응시킴으로써, 커플링 화합물(19)을 수득한다.
(탈보호 공정)
다음으로, 탈보호 공정으로서, 실시예 13 - 16과 같이 산에 의해 보호기를 제거하여, 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(20)를 수득한다.
상기의 치환 페닐티오피롤리딘 유사체(IV)(1)의 합성 방법은 추가적으로 구체적으로 반응을 행한 실시예 19에서 상술한다.
(실시예 19)
실시예 19에서는 이하의 방법으로 (2S,4R)-4-(4-메틸페닐티오)피롤리딘-2-카 르복시산(IVa)을 합성하였다.
1) 커플링 공정
(화학식 55)
아르곤 분위기 하에서, (2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸(40.3 mg, 164 μmol)의 THF 용액(1 mL)에, 디-p-톨릴다이설파이드(124 mg, 503 μmol)과 트리부틸 포스핀(123 ㎕, 494 μmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산 에틸에서 추출한 후 감압농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 헥산/아세트산 에틸 = 4/1)에서 정제해서, 상기 커플링 생성물(54.0 mg, 94%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.30(실리카겔, 헥산/아세트산 에틸 = 4/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers)δ(ppm) 1.40 and 1.45 (s, 9H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.34 and 2.35 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 6.5 and 10.8 Hz) and 3.44 (dd, J = 6.3 and 11.1 Hz)(1H), 3.68-3.77 (complex, 1H), 3.72 and 3.72 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 6.8 and 10.8 Hz) and 3.87 (dd, J = 6.7 and 11.1 Hz)(1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz) and 4.43 (dd, J = 4.6 and 8.1 Hz)(1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz) and 7.14 (d, J = 7.8 Hz)(2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
2) 탈보호 공정
(화학식 56)
다음으로, 탈보호 공정으로서 상기의 반응을 행하였다. 즉, (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-메틸페닐티오)피롤리딘-2-카르복시산 메틸(41.6 mg, 118 μmol)에 6 M 염산(2 mL)을 첨가하여, 110℃에서 5시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을 클로로포름으로 세정하고, 동결 건조시킨 후, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 50WX8)에서 정제하여, 목적 화합물(IVa)(21.6 mg, 77%)을 수득하였다. 이하에 TLC 및 1H NMR의 데이터를 나타낸다.
TLC: Rf = 0.59(역상, 아세토니트릴/물 = 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.13 (s, 3H), 2.15-2.26 (m, 2H), 3.1 (dd, J = 4.3 and 12.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.1 and 12.4 Hz, 1H), 3.8-3.87 (m, 1H), 4.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
(비교예 1 - 4)
비교예 1 - 4에서 하기 구조식의 화합물을 합성하였다.
(화학식 57)
비교예 1 비교예 2
비교예 3 비교예 4
이들 화합물은 치환 페녹시피롤리딘 유사체(I), (III)의 합성과 동일한 방법에 의해 합성한 중간 화합물로, 이하에 나타낸 합성 경로로부터 수득하였다.
(비교예 1)
(화학식 58)
(비교예 2)
(화학식 59)
(비교예 3)
(화학식 60)
(비교예 4)
(화학식 61)
비교예 5 및 6에서 하기 구조식의 화합물을 합성하였다. 이하에 상세하게 언급한다.
(화학식 62)
비교예 5 비교예 6
(비교예 5)
비교예 5의 화합물은 특허문헌 2에 기재된 방법에 따라, (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘-2-카르복시산 에틸과 티오페놀로부터 제조한 (2S,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(페닐 술파닐)피롤리딘-2-카르복시산 에틸을 수산화 나트륨에서 가수분해한 후, 디옥산 중의 4M 염산에 용해하고, 실온 에서 2시간 교반하여 탈보호함으로써 합성하였다.
(화학식 63)
(비교예 6)
비교예 6의 화합물은, 특허문헌 2에 기재된 방법을 따르고, (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 메틸과 3-클로로페놀과의 미쓰노부 반응에 의해 제조한 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-클로로페녹시)피롤리딘-2-카르복시산 메틸을 수산화 리튬에 의해 가수분해한 후, 디옥산 중의 4M 염산에 용해하여, 0℃에서 2시간 교반하여 탈보호함으로써 합성하였다.
(화학식 64)
<이질통 억제 작용 평가>
상기 실시예 1, 5, 8, 9, 13, 14, 18, 19(하기 구조식 참조) 및 상기 비교예 1 - 6의 피롤리딘 유사체의, 이질통 억제 작용을 평가하였다.
(화학식 65)
실시예 1 실시예 5
실시예 8 실시예 9
실시예 13 실시예 14
실시예 18 실시예 19
평가 방법으로, ddY-마우스(수컷, 체중 22 ± 2g)을 이용하여, 무마취하에 1 × 10-15g의 아크로멜린산과 다양한 용량의 피롤리딘 유도체의 용액 5 ㎕을 Hylden & Wilcox의 방법(Hylden, J.L.K. and Wilcox, G.L., Intrathecal morphine in mice: a new technique, Eur. J. Pharmacol, 67(1980)313-316)으로, 마우스 척수강내에 투여하였다. 이질통은 한 그룹을 6마리로 하고, 대조는 1 × 10-15g의 아크로멜린산 5 ㎕ 투여군으로 하였다. 화합물을 척수강내에 투여한 후, Yaksh & Harty의 방법(Yaksh, T.L. and Harty, G.J., Pharmacology of the allodynia in rats evoked by high dose intrathecal morphine, J. Pharmacol. Exp. Ther., 244(1988)501-507)과 동일하게, 5분마다 이질통을 50분간 관찰하여, 0 - 2의 스코어로 평가하고, 대조군에 대한 비율을 퍼센트로 나타내었다. 이질통의 스코어는, 0: 변화 없음, 1: 촉각 자극을 가하는 붓으로부터 도망치고, 울며, 2: 촉각 자극에 의해 격하게 울며, 세차게 도망침으로 하였다.
결과를 도 1, 도 2 및 도 3에 나타낸다. 이들 도면으로부터, 다음과 같은 사실이 밝혀졌다.
(1) 실시예 1, 실시예 5 및 실시예 8과 같이, 아크로멜린산과 비교하여, 4번 위치의 치환기가 2번 위치의 카르복시기와 cis 배치이고, 4번 위치에 산소 원자를 통해 벤젠환의 임의 위치에 카르복시기가 결합된 방향족 치환기가 결합되어 있는 피롤리딘 유사체는, 강한 이질통 억제 작용을 나타낸다. 이에 비하여, 비교예 1 - 3과 같이, 아크로멜린산과 비교하여 4번 위치의 치환기가 2번 위치의 카르복시기와 cis 배치이고, 그 4번 위치에 산소 원자를 통해 방향족 치환기는 결합되어 있지만 벤젠환에 카르복시기는 결합되어 있지 않은 피롤리딘 유사체는, 이질통 억제 작용을 나타내지 않는다.
(2) 실시예 9와 같이, 아크로멜린산과 비교하여 4번 위치의 치환기가 2번 위치의 카르복시기와 cis 배치이고, 4번 위치에는 산소 원자를 통해 벤젠환의 임의 위치에 카르복시기가 결합된 방향족 치환기가 결합되어 있는 피롤리딘 유사체는, 3번 위치에 카르복시메틸기가 없어도 강한 이질통 억제 작용을 나타낸다.
(3) 실시예 13, 실시예 14 및 실시예 18과 같이, 실시예 1과 비교하여 4번 위치의 입체 배치가 반대이고 4번 위치에 결합하는 원소가 산소가 아닌 황이며, 황에 결합되는 방향족 치환기에 카르복시산이 포함되어 있지 않은 피롤리딘 유사체는, 강한 이질통 억제 작용을 나타낸다. 이에 비하여, 비교예 4와 같이, 실시예 1과 비교하여 4번 위치의 입체 배치가 반대이고 4번 위치에 결합하는 원소가 황이며, 황에 방향족 치환기가 결합되고 이 벤젠환에 카르복시기가 결합되어 있는 피롤리딘 유사체는, 이질통 억제 작용을 나타내지 않는다.
(4) 실시예 19와 같이, 실시예 1과 비교하여 4번 위치의 입체 배치가 반대이고 4번 위치에 결합하는 원소가 산소가 아닌 황이며, 이 황에 결합되어 있는 방향족 치환기에 카르복시산이 없는 피롤리딘 유사체는, 3번 위치에 카르복시메틸 기가 없어도, 강한 이질통 억제 작용을 나타낸다.
(5) 또한, 실시예 8, 실시예 14 및 실시예 19의 피롤리딘 유사체는, 특허문헌 1, 2에 기재된 비교예 5, 6의 화합물에 비하여, 1/100배 정도의 투여량으로도 동일한 수준으로 이질통 유발율을 억제할 수 있으며, 매우 강력한 이질통 억제 작용을 나타낸다는 것을 확인하였다.
한편, 상기 실시예의 화합물 대신, 그 염을 이용했을 경우에도 동일한 효과를 거둘 수 있음은 종래의 기술적 상식으로부터 당연하게 추정할 수 있다. 또, 상기 실시예로 사용한 화합물의 에스테르 형태를 프로드럭로 이용하는 것도 물론 가능한다.
<분자 프로브 작용기 결합 피롤리딘 유사체>
본 발명의 피롤리딘 유사체 및 신경원인성 통증 억제제에 있어서, 벤젠환에 분자 프로브 기능을 가진 작용기를 결합시키면, 분자 프로브 기능을 가진 치환기를 단서로 하여, 수용체의 기능을 용이하게 해석할 수 있다. 분자 프로브 기능을 가진 치환기로는, 형광을 발하는 치환기의 도입이나, 3H, 11C, 18F 등의 동위원소로 표지된 치환기 등을 들 수 있다.
예를 들면, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 의해, 벤젠환에 자외광 반응성의 페닐아지드기와 생화학적으로 검출가능한 바이오틴기가 치환되어 있는 화합물을 제조할 수 있다. 이를 광친화성 표지 프로브로 하여, 수용체의 포획·동정 등의 조사를 행함으로써, 신경원인성 통증의 연구나 새로운 약물 개발에 이용할 수 있다.
(화학식 66)
또는, 하기 반응식으로 나타낸 방법에 따라, 벤젠환에 트리튬 등의 방사성 원소가 치환되어 있는 화합물을 제조할 수 있다. 이를 방사 프로브로 하여, 약물이나 기질이 세포나 생체 조직내에서 어떻게 분포하는지 또는 약물의 수용체에 대한 결합 친화성 등의 연구에 이용할 수 있다.
(화학식 67)
아울러, 하기 반응식에 나타낸 방법에 의해, 벤젠환에 11C 이나 18F 등의 양전자 방출 동위원소가 치환되어 있는 화합물을 제조할 수 있다. 이를 양전자 방사 단층 촬영법(PET)의 PET 프로브로 하여, 생체내에서의 동태 해석이나 기질의 수용체 점유율을 조사하는 등의 연구를 행함으로써, 신경원인성 통증의 연구나 신약 개발에 이용할 수 있다.
(화학식 68)
본 발명은 상기 발명의 실시예의 설명으로 한정되는 것은 아니다. 특허청구범위의 기재를 이탈하지 않으면서, 당업자가 용이하게 생각할 수 있는 범위내의 여러가지 변형 태양도 본 발명에 포함된다.
본 발명은 신경원인성 통증의 연구 및 신약 개발 등에 이용가능하다.
Claims (20)
- 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유사체:(화학식 1)
상기 식에서, HOOC-φ는 벤젠환에 적어도 하나의 카르복시기가 결합되어 있는 방향족 치환기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 하기 일반식 (I')의 화합물, 그의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유사체:(화학식 2)
상기 식에서, 벤젠환 상의 카르복시기의 결합 위치는 임의 위치이다. - 하기 일반식 (I)로 표시되는 피롤리딘 유사체, 그의 염 또는 에스테르를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 신경원인성 통증 억제제:(화학식 3)
상기 식에서, HOOC-φ는 벤젠환에 적어도 하나의 카르복시기가 결합되어 있는 방향족 치환기를 나타낸다. - 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유사체:(화학식 4)
상기 식에서, HOOC-φ는 4-카르복시페닐기를 제외한, 적어도 하나의 카르복시기가 벤젠환에 결합되어 있는 방향족 치환기를 나타낸다. - 하기 일반식 (II)로 표시되는 피롤리딘 유사체, 그의 염 또는 에스테르를 유 효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 신경원인성 통증 억제제:(화학식 5)
상기 식에서, HOOC-φ는 벤젠환에 적어도 하나의 카르복시기가 결합되어 있는 방향족 치환기를 나타낸다. - 하기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유사체:(화학식 6)
상기 식에서, φ는 페닐기 및 2-메톡시페닐기를 제외한, 카르복시기가 존재하지 않는 방향족 치환기를 나타낸다. - 하기 일반식 (III)으로 표시되는 피롤리딘 유사체, 그의 염 또는 에스테르를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 신경원인성 통증 억제제:(화학식 7)
상기 식에서, φ는 카르복시기가 존재하지 않는 방향족 치환기를 나타낸다. - 제7항에 있어서, 하기 일반식 (III')으로 표시되는 피롤리딘 유사체, 그의 염 또는 에스테르를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 신경원인성 통증 억제제:(화학식 8)
상기 식에서, R은 카르복시기를 제외한, 수소 또는 수소 이외의 치환기를 나타내며, R의 결합 위치는 임의 위치이다. - 하기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유사체:(화학식 9)
상기 식에서, φ는 방향족 치환기를 나타낸다. - 하기 일반식 (IV)로 표시되는 피롤리딘 유사체, 그의 염 또는 에스테르를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제9항 기재의 신경원인성 통증 억제제:(화학식 10)
상기 식에서, φ는 방향족 치환기를 나타낸다. - 제1항, 제2항, 제4항, 제6항 또는 제9항 중 어느 한항에 있어서, 벤젠환에 분자 프로브 기능을 가진 작용기가 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유사체.
- 제5항, 제7항, 제8항 또는 제10항 중 어느 한항에 있어서, 벤젠환에 분자 프로브 기능을 가진 작용기가 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 신경원인성 통증 억 제제.
- 하기 일반식(1)로 표시되는 피롤리딘 유도체(식에서, Ｒ1은 아미노기의 보호기이고, COOR2 및 COOR3는 에스테르기임)와, 하기 일반식(2)로 표시되는 벤젠 유도체(식에서, Ｘ는 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 이탈가능한 치환기이고, 적어도 하나의 시아노기가 X의 오르쏘 또는 파라 위치에 결합되어 있음), 하기 일반식(2')로 표시되는 벤젠 유도체(식에서, Ｘ는 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 이탈가능한 치환기이고, Ｙ는 Ｘ의 오르쏘 위치 또는 파라 위치에 결합한 전자구인기(求引基)이고, Ｙ'은 카르복시기로 변환가능하며 방향족 친핵성 치환 반응을 저해하지 않는 치환기이며, 벤젠환의 임의 위치에 있을 수 있지만, Ｙ가 시아노기인 경우에는 Ｙ'은 생략될 수 있음) 또는 상기 벤젠 유도체의 벤젠환에 추가로 방향족 친핵성 치환 반응을 저해하지 않는 다른 치환기가 결합된 유도체를, 알칼리성 조건하에서 방향족 친핵성 치환 반응시키는 친핵성 치환 공정; 및상기 친핵성 치환 공정 후에 에스테르기 및 시아노기의 가수분해 및 Ｒ1의 탈보호 반응을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제3항의 피롤리딘 유사체의 제조 방법:(화학식 11)
- 하기 일반식(5)로 표시되는 피롤리딘 유도체(식에서, Ｒ1은 아미노기의 보호기이고, COOR2 및 COOR3는 에스테르기임)와, 하기 일반식(6)으로 표시되는 페놀 유도체(식에서, R'은 카르복시기로 변환가능하며 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)을 저해하지 않는 치환기이고, Z'은 미쓰노부 반응을 저해하지 않는 치환기(수소도 포함됨)임)를 미쓰노부 반응시켜, 입체 반전된 에테르 유도체를 제조하는 미쓰노부 반응 공정; 및상기 에테르 유도체의 에스테르기의 가수분해, R1의 탈보호 반응 및 상기 치환기 R'의 카르복시기 변환을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제3항의 피롤리딘 유사체의 제조 방법:(화학식 12)
- 하기 일반식(9)로 표시되는 피롤리딘 유도체(식에서, Ｒ1은 아미노기의 보호기이고, COOR2는 에스테르기임)와, 하기 일반식(2)으로 표시되는 벤젠 유도체(식에서, Ｘ는 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 이탈가능한 치환기이고, 적어도 하나의 시아노기가 X의 오르쏘 또는 파라 위치에 결합되어 있음), 하기 일반식(2')으로 표시되는 벤젠 유도체(식에서, Ｘ는 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 이탈가능한 치환기이고, Ｙ는 Ｘ의 오르쏘 위치 또는 파라 위치에 전자구인기이고, Ｙ'은 카르복시기로 변환가능하며 방향족 친핵성 치환 반응을 저해하지 않는 치환기이며, 벤젠환의 임의 위치에 있을 수 있지만, Ｙ가 시아노기인 경우에는 Ｙ'은 생략될 수 있음) 또는 상기 벤젠 유도체의 벤젠환에 추가로 방향족 친핵성 치환 반응을 저해하지 않는 다른 치환기가 결합되어 있는 유도체를, 알칼리성 조건하에서 방향족 친핵성 치환 반응시키는 친핵성 치환 공정; 및상기 친핵성 치환 공정 후에 에스테르기 및 시아노기의 가수분해 및 Ｒ1의 탈보호 반응을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제5항의 피롤리딘 유사체의 제조 방법:(화학식 13)
- 하기 일반식(12)로 표시되는 피롤리딘 유도체(12)와, 하기 일반식(6)으로 표시되는 페놀 유도체(식에서, R'은 카르복시기로 변환가능하며 미쓰노부 반응을 저해하지 않는 치환기이고, Z'은 미쓰노부 반응을 저해하지 않는 치환기(수소도 포함됨)임)를 미쓰노부 반응시켜, 입체 반전된 에테르 유도체를 제조하는 미쓰노부 반응 공정; 및상기 에테르 유도체의 에스테르기의 가수분해, R1의 탈보호 반응 및 상기 치환기 R'의 카르복시기 변환을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제5항의 피롤리딘 유사체의 제조 방법:(화학식 14)
- 하기 일반식(1)로 표시되는 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기이고, COOR2 및 COOR3는 에스테르기임)와 디페닐다이설파이드 또는 디페닐다이설파이드 유도체(15)(식에서, R''은 커플링 반응을 저해하지 않는 치환기(수소도 포함됨)임)를, 포스핀 시약의 존재 하에 커플링시켜 입체 반전된 티오에테르 유도체를 제조하는 커플링 공정; 및상기 티오에테르 유도체의 에스테르기의 가수분해 및 R1의 탈보호 반응을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제7항의 프롤린 유사체의 제조 방법:(화학식 15)
- 하기 일반식(1)로 표시되는 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기이고, COOR2 및 COOR3는 에스테르기임)와 티오페놀 또는 치환 티오페놀(18)(식에서, R''은 미쓰노부 반응을 저해하지 않는 치환기(수소도 포함됨)임)를, 미쓰노부 반응시켜 입체 반전된 티오에테르 유도체를 제조하는 미쓰노부 반응 공정; 및상기 티오에테르 유도체의 에스테르기의 가수분해 및 R1의 탈보호 반응을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제7항의 피롤리딘 유사체의 제조 방법:(화학식 16)
- 하기 일반식(9)로 표시되는 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기이고, COOR2는 에스테르기임)와 디페닐다이설파이드 또는 디페닐다이설파이드 유도체(15)(식에서, R''은 커플링 반응을 저해하지 않는 치환기(수소도 포함됨)임)를, 포스핀 시약의 존재 하에 커플링시켜 입체 반전된 티오에테르 유도체를 제조하는 커플링 공정; 및상기 티오에테르 유도체의 에스테르기의 가수분해 및 R1의 탈보호 반응을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제10항의 프롤린 유사체의 제조 방법:(화학식 17)
- 하기 일반식(9)로 표시되는 피롤리딘 유도체(식에서, R1은 아미노기의 보호기이고, COOR2는 에스테르기임)와 티오페놀 또는 치환 티오페놀(18)(식에서, R''은 미쓰노부 반응을 저해하지 않는 치환기(수소도 포함됨)임)를, 미쓰노부 반응시켜 입체 반전된 티오에테르 유도체를 제조하는 미쓰노부 반응 공정; 및상기 티오에테르 유도체의 에스테르기의 가수분해 및 R1의 탈보호 반응을 실시하는 탈보호 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제10항의 피롤리딘 유사체의 제조 방법:(화학식 18)
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