PT1515983E - Macrociclos de amida antibacterianos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "MACROCICLOS DE AMIDA ANTIBACTERIANOS" A invenção refere-se a macrociclos de amida antibacterianos e processos para a sua preparação, assim como a sua utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular de infecções bacterianas.

No documento US 3452136, dissertação de R.U. Meyer,

Universidade de Estugarda, Alemanha 1991, dissertação de V. Leitenberger, Universidade de Estugarda, Alemanha 1991, Synthesis (1992), (10), 1025 - 30, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1992), (1), 123 - 30, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1991), (10), 744, Synthesis (1991), (5), 409 - 13, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1991), (5), 275 - 7, J. Antibiot. (1985), 38 (11), 1462 - 8, J. Antibiot. (1985), 38 (11), 1453 - 61, é descrita a substância natural bifenomicina B como eficazes em termos bacterianos. A estrutura de bifenomicina B corresponde à fórmula (I) seguinte, em que R1, R2, R3 , R4, R7, R8 e R9 são iguais a hidrogénio, R3 é igual a 3-amino-2-hidroxi-prop-l-ilo e C(0)NR5R6 está substituído por carboxilo (COOH). Passos parciais da síntese de bifenomicina B estão descritos em Synlett (2003), 4, 522 - 525.

Chirality (1995), 7 (4), 181 - 92, J. Antibiot. (1991), 44 (6), 674 - 7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111 (19), 7323 - 7, J.

Am. Chem. Soc. (1989), 111 (19), 7328 - 33 , J. Org. Chem. (1987), 52 (24) , 5435 - 7, Anal. Biochem. (1987), 165 (1), 108 - 13, J. Org, . Chem. (1985 o m (8), 1341 - - 2, J. Antibiot. 1 (1993) , 46 (3), 02, J. Antibiot. (1993), 46 (1), 135 - 40, Synthesis (1992), (12), 1248 - 54, Appl. Environ. Microbiol. (1992), 58 (12), 3879 - 8, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1992), (13), 951 - 3 descrevem uma substância natural estruturalmente análoga, bifenomicina A, que apresenta uma substituição adicional com um grupo hidroxilo no macrociclo.

As substâncias naturais não correspondem, quanto às suas propriedades, às exigências que são colocadas a medicamentos antibacterianos. Na verdade, estão disponíveis no mercado agentes com efeito antibacteriano estruturalmente diferentes, no entanto pode ocorrer regularmente um desenvolvimento de resistência. São por isso desejáveis novos agentes para uma boa terapia e mais eficaz.

Um objectivo da presente invenção é, por conseguinte, disponibilizar compostos novos e alternativos, com efeito antibacteriano igual ou melhorado, para o tratamento de doenças em humanos e animais.

Surpreendentemente foi descoberto que derivados destas substâncias naturais, em que o grupo carboxilo da substância natural está trocado por um grupo amida, são eficazes em termos antibacterianos. São objecto da invenção compostos da fórmula 2

em que R1 é igual a hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo ou um resíduo de aminoácido ligado por carbonilo, em que R1, excepto hidrogénio, pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R1"1, em que os substituintes R1’1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo e carboxilo, R2 é igual a hidrogénio ou alquilo, em que R2, excepto hidrogénio, pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R2"1, em que os substituintes R2"1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, amino, alquilamino e dialquilamino, 3 ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um heterociclo, que pode estar substituído com 0, 1 ou 2 substituintes R1-2, em que os substituintes R1-2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo e aminocarbonilo, R3 é igual a hidrogénio, alquilo ou ao grupo lateral de um aminoácido, em que alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R3’1, em que os substituintes R3-1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, guanidina e amidina, em que cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1 ou 2 substituintes R3-2, em que os substituintes R3’2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo e amino, e em que grupos amino livres no grupo lateral do aminoácido podem estar substituídos com alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, 4 heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo ou heteroarilsulfonilo, R3' é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, R4 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-Cs-Cs, R5 é igual a hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo ou um resíduo de aminoácido ligado por amina, em que R5 pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"1, em que os substituintes R5-1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo, dialquilaminossulfonilo, arilaminossulfonilo, heterociclilaminossulfonilo, heteroarilaminossulfonilo, aminocarbonilamino, hidroxicarbonilamino e alcoxicarbonilamino, em que alquilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"2, em que os substituintes R5-2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do 5 grupo composto por hidroxilo, amino, carboxilo e aminocarbonilo, R6 é igual a hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um heterociclo, que pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5’6, em que os substituintes R5-6, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, arilo halogenado, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, R7 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6, alquilcarbonilo ou cicloalquilo-C3-C8, R8 é igual a hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 e R9 é igual a hidrogénio ou alquilo-Ci-C6, e seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais.

Os compostos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula (I) e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos abrangidos pela fórmula (I) da fórmula (I') indicada em seguida e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, assim como os compostos abrangidos pela fórmula (I) e/ou (!'), 6 indicados em seguida como exemplo (s) de realização, e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que no caso dos compostos abrangidos pela fórmula (I) e/ou (I'), indicados em seguida, não se tratem já de sais, solvatos e solvatos dos sais.

Dependendo da sua estrutura, os compostos de acordo com a invenção podem existir em formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). A invenção refere-se por isso a enantiómeros e diastereómeros e às suas respectivas misturas. A partir de misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros deste tipo podem isolar-se, por processos conhecidos como a cromatografia em fase quiral ou cristalização com aminas quirais ou ácidos quirais, de maneira conhecida, os componentes estereoisomericamente uniformes.

Dependendo da estrutura dos compostos, a invenção refere-se também a tautómeros dos compostos.

Como sais são preferidos, no âmbito da invenção, sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção.

Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos (I) compreendem sais de adição ácida de ácidos minerais, ácidos carboxilicos e ácidos sulfónicos, p. ex sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalinodissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido citrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido trifluoroacético e ácido benzóico. 7

Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos (I) compreendem também sais de bases usuais, como a titulo de exemplo e de um modo preferido, sais de metais alcalinos (p. ex sais de sódio e de potássio), sais alcalino terrosos (p. ex sais de cálcio e de magnésio) e sais de amónio, derivados de amoniaco ou aminas orgânicas com 1 até 16 átomos de C, como a titulo de exemplo e de um modo preferido, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibenzilamina, N-metilmorfolina, di-hidroabietilamina, arginina, lisina, etilenodiamina e metilpiperidina.

Como solvatos designam-se, no âmbito da invenção, aquelas formas dos compostos tais, que no estado sólido ou liquido formam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma especial dos solvatos, nos quais a coordenação se efectua com água.

No âmbito da presente invenção, desde que não se especifique de outro modo, os substituintes têm o seguinte significado:

Alquilo, assim como partes de alquilo, em substituintes como alcoxilo, mono- e dialquilamino, alquilsulfonilo compreendem alquilo linear e ramificado, p. ex alquilo-Ci-Ci2, em particular, alquilo-Ci-C6 e alquilo-Ci-C4.

Alquilo-Ci-C6 compreende metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i-, sec- e terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 8

Alquilo-Ci-C4 compreende metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i-, sec- e terc-butilo,

Alquilcarbonilo representa, no âmbito da invenção, de um modo preferido, um resíduo alquilo linear ou ramificado com 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. A título de exemplo, e de um modo preferido, sejam indicados: metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo e t-butilcarbonilo.

Alcenilo compreende alcenilo-C2-Ci2, em particular alcenilo-C2-C6 e alcenilo-C2-C4, linear e ramificado, como p. ex vinilo, alilo, prop-l-en-l-ilo, isopropenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, buta-1.2-dienilo, buta-1.3-dienilo.

Alcinilo compreende alcinilo-C2-Ci2, em particular alcinilo-C2-C6 e alcinilo-C2-C4, linear e ramificado, como p. ex etinilo, propargilo (2-propinilo), 1-propinilo, but-1-inilo, but-2-inilo.

Cicloalquilo compreende resíduos de hidrocarbonetos policíclicos saturados com até 14 átomos de carbono, nomeadamente alquilo-C3-Ci2 monocíclico, de um modo preferido alquilo-C3-C8, em particular alquilo-C3-C6, como p. ex ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, e alquilo policíclico, isto é, de um modo preferido bicíclico e tricíclico, eventualmente alquilo-C7-Ci4 espirocíclico, como p. ex biciclo[2.2.1.]-hept-l-ilo, biciclo[2.2.1.]-hept-2-ilo, biciclo[2.2.1.]-hept-7-ilo, biciclo[2.2.2.]-oct-2-ilo, biciclo[3.2.1.]-oct-2-ilo, biciclo[3.2.2.]-non-2-ilo e adamantilo. 9

Arilo representa, no âmbito da invenção, um residuo aromático com, de um modo preferido, 6 até 10 átomos de carbono. Residuos arilo preferidos são fenilo e naftilo.

Alcoxilo representa, no âmbito da invenção, de um modo preferido, um resíduo alcoxilo linear ou ramificado, em particular com 1 até 6, 1 até 4 ou 1 até 3 átomos de carbono. É preferido um resíduo alcoxilo linear ou ramificado com 1 até 3 átomos de carbono. A título de exemplo, e de um modo preferido, sejam indicados: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, t-butoxilo, n-pentoxilo e n-hexoxilo.

Alcoxicarbonilo representa, no âmbito da invenção, de um modo preferido, um residuo alcoxilo linear ou ramificado, com 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono, que está ligado por um grupo carbonilo. É preferido um resíduo alcoxicarbonilo linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono. A título de exemplo, e de um modo preferido, sejam indicados: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo e t-butoxicarbonilo.

Monoalquilamino (alquilamino) representa, no âmbito da invenção, um grupo amino com um substituinte alquilo linear ou ramificado, que apresenta, de um modo preferido, 1 ate 6, 1 até 4 ou 1 até 2 átomos de carbono. É preferido um resíduo monoalquilamino linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono. A título de exemplo, e de um modo preferido, são indicados: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino e n-hexilamino. 10

Dialquilamino representa, no âmbito da invenção, um grupo amino com dois substituintes alquilo iguais ou diferentes, lineares ou ramificados, que apresentam respectivamente, de um modo preferido, 1 até 6, 1 até 4 ou 1 até 2 átomos de carbono. São preferidos resíduos dialquilamino lineares ou ramificados com, respectivamente, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono por substituinte alquilo. A título de exemplo, e de um modo preferido, são indicados: Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, W-t-butil-W-metilamino, N-etil-W-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino.

Monoalquilaminocarbonilo_(alquilaminocarbonilo)_ou dialquilaminocarbonilo representa, no âmbito da invenção, um grupo amino, que está ligado por um grupo carbonilo, e que apresenta um substituinte alquilo linear ou ramificado ou dois substituintes alquilo iguais ou diferentes, lineares ou ramificados, com respectivamente, de um modo preferido, 1 até 4 ou 1 até 2 átomos de carbono. A título de exemplo, e de um modo preferido, sejam indicados: metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, t-butilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo e N- t-butil-N-metilaminocarbonilo.

Arilaminocarbonilo representa, no âmbito da invenção, um resíduo aromático com, de um modo preferido, 6 até 10 átomos de carbono, que está ligado por um grupo aminocarbonilo. Resíduos preferidos são fenilaminocarbonilo e naftilaminocarbonilo. 11

Alquilcarbonilamino (acilamino) representa, no âmbito da invenção, um grupo amino com um substituinte alcanoilo linear ou ramificado, que apresenta, de um modo preferido, 1 até 6, 1 até 4 ou 1 até 2 átomos de carbono, e que está ligado pelo grupo carbonilo. É preferido um resíduo monoacilamino com 1 ou 2 átomos de carbono. A título de exemplo, e de um modo preferido, são indicados: formamida, acetamida, propionamida, n-butiramida e pivaloilamida.

Alcoxicarbonilamino representa, no âmbito da invenção, um grupo amino com um substituinte alcoxicarbonilo linear ou ramificado, que apresenta, de um modo preferido, 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono, e que está ligado por um grupo carbonilo. É preferido um resíduo alcoxicarbonilamino com 1 até 4 átomos de carbono. A título de exemplo, e de um modo preferido, são indicados: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino e t-butoxicarbonilamino.

Heterociclilo (heterociclo) representa um resíduo heterocíclico, mono- ou policíclico, com 4 até 10 átomos de anel e até 3, de um modo preferido 1, heteroátomos ou heterogrupos da série N, O, S, SO, SO2. É preferido um heterociclilo de 4 até 8 membros, em particular de 5 até 6 membros. É preferido um heterociclilo mono- ou bicíclico. É preferido de um modo particular um heterociclilo monocíclico. Como heteroátomos são preferidos N e O. Os resíduos heterociclilo podem ser saturados ou parcialmente insaturados. São preferidos resíduos heterociclilo saturados. Os resíduos heterociclilo podem estar ligados por um átomo de carbono ou um heteroátomo. São preferidos de um modo particular resíduos heterociclilo de 5 até 6 membros, 12 saturados monocíclicos, com até dois heteroátomos da série 0, N e S. A titulo de exemplo, e de um modo preferido, sejam indicados: oxetan-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, piranilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tiopiranilo, morfolin-l-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, perhidroazepinilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo. Um anel heterociclilo de azoto é, neste caso, um heterociclo que apresenta apenas átomos de azoto como heteroátomos.

Heteroarilo representa um resíduo aromático, mono- ou bicíclico, com 5 até 10 átomos de anel e até 5 heteroátomos da série S, 0 e/ou N. São preferidos heteroarilos com 5 até 6 membros, com até 4 heteroátomos. 0 resíduo heteroarilo pode estar ligado por um átomo de carbono ou heteroátomo. A título de exemplo, e de um modo preferido, são indicados: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.

Carbonilo representa um grupo -C(0). Em conformidade com isto, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo e heteroarilcarbonilo estão substituídos no grupo carbonilo com os resíduos correspondentes, isto é, arilo, heterociclilo, etc.

Sulfonilo representa um grupo —S(0)2 - Em conformidade com isto, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo e heteroarilsulfonilo estão substituídos no grupo sulfonilo 13 com os resíduos correspondentes, isto é, alquilo, arilo, etc.

Aminossulfonilo representa um grupo -S(0)2NH2. Em conformidade com isto, alquilaminossulfonilo, dialquilaminossulfonilo, arilaminossulfonilo, heterociclilaminossulfonilo e heteroarilaminossulfonilo estão substituídos no grupo amino com os resíduos correspondentes, isto é, alquilo, arilo, etc.

Halogéneo inclui, no âmbito da invenção, flúor, cloro, bromo e iodo. São preferidos flúor ou cloro.

Por o grupo lateral de um aminoácido entende-se, no âmbito da invenção, aquele resíduo orgânico de uma molécula de α-aminoácido que está ligado ao átomo de carbono α do aminoácido. Neste caso, são preferidos os resíduos de α-aminoácidos de ocorrência natural na configuração L ou na configuração D, em particular α-aminoácidos de ocorrência natural na configuração L natural.

Entre estes, contam-se, por exemplo, hidrogénio (glicina), metilo (alanina), prop-2-ilo (valina), 2-metil-prop-l-ilo (leucina), 1-metil-prop-l-ilo (isoleucina), um grupo (3-indolil)-metilo (triptofano), um grupo benzilo (fenilalanina), um grupo metiltioetilo (metionina), hidroximetilo (serina), p-hidroxibenzilo (tirosina), 1-hidroxi-et-l-ilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), carbamoilmetilo (asparagina), carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspárgico), carboxietilo (ácido glutâmico), 4-aminobut-l-ilo (lisina), 3-guanidinaprop-l-ilo (arginina), imidazol-4-ilmetilo (histidina), 3-ureidoprop-l- 14 ilo (citrulina), mercaptoetilo (homocisteína), hidroxietilo (homoserina), 4-amino-3-hidroxibut-l-ilo (hidroxilisina), 3-amino-prop-l-ilo (ornitina), 2-hidroxi-3-amino-prop-l-ilo (hidroxiornitina).

Resíduo de aminoácido ligado por carbonilo representa um resíduo de aminoácido que está ligado pelo grupo carbonilo da função ácido do aminoácido. Neste caso, são preferidos α-aminoácidos na configuração L ou na configuração D, em particular α-aminoácidos de ocorrência natural na configuração L natural, p. ex glicina, L-alanina e L-prolina.

Resíduo de aminoácido ligado por amina representa um resíduo de aminoácido gue está ligado pelo grupo amino do aminoácido. Neste caso, são preferidos α-aminoácidos ou β-aminoácidos. São preferidos de um modo particular α-aminoácidos na configuração L ou na configuração D, em particular a-aminoácidos de ocorrência natural na configuração L natural, p. ex glicina (R5 igual a carboxilmetilo) , alanina (R5 igual a 1-carboxilet-l-ilo) . A função ácido do aminoácido também pode estar presente como éster, p. ex éster metílico, etílico, terc-butílico, ou como amida, p. ex grupo aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo.

Por grupos de protecção de amina entendem-se, no âmbito da presente invenção, aqueles resíduos orgânicos do tipo com os quais podem ser protegidos temporariamente grupos amino contra o ataque de reagentes, de modo a que ocorram reacções, como oxidação, redução, substituição e condensação apenas nas posições (desprotegidas) desejadas. Durante a 15 duração da protecção, eles são estáveis sob todas as condições das reacções e operações de purificação a realizar e são novamente selectivamente separáveis, sob condições suaves, e com elevado rendimento (Rõmpp Lexikon Chemie -versão 2.0, Estugarda/Nova Iorque: George Thieme Verlag 1999; T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley, Nova Iorque, 1999).

Neste caso são preferidos derivados de oxicarbonilo, como carbamato e, em particular, os grupos seguintes: benziloxicarbonilo, 4-bromo-benziloxicarbonilo, 2-cloro-benziloxicarbonilo, 3-cloro-benziloxicarbonilo, diclorobenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2- nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxi-benziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, isopentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, ciclo-hexoxicarbonilo, octoxicarbonilo, 2-etil-hexoxicarbonilo, 2-iodo-hexoxicarbonilo, 2-bromo-etoxicarbonilo, 2-cloro-etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-terc-butoxicarbonilo, benzo-hidriloxicarbonilo, bis-(4-metoxifenil)metoxicarbonilo, fenaciloxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, fenaciloxicarbonilo, 2- trimetilsililetoxicarbonilo, 2—(di— n-butil-metil-silil) etoxicarbonilo, 2-trifenilsililetoxicarbonilo, 2-(dimetil-terc-butilsilil)etoxicarbonilo, metiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 16 toliloxicarbonilo, 2,4-dinitrofenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, 2,4,5-tricloro-fenoxicarbonilo, naftiloxicarboílo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, valeroílo, isovaleroílo, butirilo, etiltiocarbonilo, metiltiocarbonilo, butiltiocarboílo, terc-butiltiocarbonilo, feniltiocarbonilo, benziltiocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, íso-propilaminocarbonilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, 2-cloro-acetilo, 2-bromo-acetilo, 2-iodo-acetilo, 2,2,2-tri fluoro-acetilo, 2,2,2-tricloro-acetilo, benzoílo, 4-cloro-benzoílo, 4-metoxibenzoílo, 4-nitro-benzilo, 4-nitro-benzoílo, naftilcarbonilo, fenoxiacetilo, adamantilcarbonilo, diciclo-hexilfosforilo, difenilfosforilo, dibenzilfosforilo, di-(4-nitrobenzil)-fosforilo, fenoxifenilfosforilo, dietilfosfinilo, difenilfosfinilo, ftaloílo, ftalimido ou benziloximetileno. São preferidos de um modo particular terc-butiloxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), benziloxicarbonilo (Cbz- /Z-) e aliloxicarbonilo (Aloc).

Um símbolo * numa ligação significa o lugar de ligação na molécula.

No âmbito da presente invenção, são preferidos compostos que correspondem à fórmula 17 8 8 R1R2f

NRSR6 (Γ) em que R1 até R9 têm o mesmo significado como na fórmula (I), e seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais.

No âmbito da presente invenção, são preferidos compostos de acordo com a invenção nos quais R1 é igual a hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo ou um resíduo de aminoácido ligado por carbonilo, em que R1, além de hidrogénio, pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R1"1, em que os substituintes R1"1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo e carboxilo, R2 é igual a hidrogénio ou alquilo, 18 em que R2, além de hidrogénio, pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R2”1, em que os substituintes R2”1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, amino, alquilamino e dialquilamino, ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um heterociclo, que pode estar substituído com 0, 1 ou 2 substituintes R1”2, em que os substituintes R1"2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo e aminocarbonilo, R3 é igual a hidrogénio, alquilo ou ao grupo lateral de um aminoácido, em que alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes RJ_1, em que os substituintes R3"1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, em que cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1 ou 2 substituintes R3”2, em que os substituintes R3-2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo e amino, 19 e em que grupos amino livres no grupo lateral do aminoácido podem estar substituídos com alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo ou heteroarilsulfonilo, é igual a hidrogénio ou alquilo-Ci-C6, é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, é igual a hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo ou um resíduo de aminoácido ligado por amina, em que R5 pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 ,5-1 substituintes R5”1, em que os substituintes RD independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, é igual a hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo, R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um heterociclo, que pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5”6, em que os substituintes R5”6, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, arilo halogenado, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, R7 é igual a hidrogénio ou alquilo-Ci-C6, R8 é igual a hidrogénio ou alquilo-Ci-C6, e R9 é igual a hidrogénio ou alquilo-Ci-C6.

No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção nos quais R1 é igual a hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo ou um residuo de aminoácido ligado por carbonilo, em que R1, além de hidrogénio, pode estar substituído com 0, 1 ou 2 substituintes R1"1, em que os substituintes R1"1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, trifluorometilo, amino, alquilamino, 21 dialquilamino, fenilo, heteroarilo de 5 até 6 membros, heterociclilo de 5 até 6 membros, hidroxilo e alcoxilo, R2 é igual a hidrogénio ou metilo, R3 é igual a aminocarbonilmetilo, 3-aminopropilo, 2-hidroxi-3-aminopropilo, 3-guanidinapropilo, 2-aminocarboniletilo, 2-hidroxicarboniletilo, 4-aminobutilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo, 4-amino-3-hidroxibutan-l-ilo, e em que grupos amino livres no grupo lateral do aminoácido podem estar substituídos com alquilo, alcenilo, cicloalquilo-C3-C6, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 até 6 membros, heterociclilcarbonilo de 5 até 6 membros, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo de 5 até 6 membros ou heteroarilsulfonilo de 5 até 6 membros, R3’ é igual a hidrogénio, R4 é igual a hidrogénio ou metilo, R5 é igual a hidrogénio, alquilo, cicloalquilo-C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5 até 6 membros, heterociclilo de 5 até 6 membros ou um resíduo de aminoácido ligado por amina, em que, para o caso de R5 ser igual a alquilo, cicloalquilo-C3-C6 ou heterociclilo de 5 até 6 membros, este pode estar substituído com 0, 1 ou 2 substituintes R5-2, em que os substituintes R5-2, independentemente uns dos outros, são 22 seleccionados do grupo composto por alquilo, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo-C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5 até 6 membros, heterociclilo de 5 até 6 membros, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, e em que, para o caso de R5 ser igual a fenilo ou heteroarilo de 5 até 6 membros, este pode estar substituído com 0, 1 ou 2 substituintes R5-3, em que os substituintes R5-3, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo-C3-C6, heteroarilo de 5 até 6 membros, heterociclilo de 5 até 6 membros, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, e em que, para o caso de R5 ser igual a resíduo de aminoácido ligado por amina, este pode estar substituído com 0, 1 ou 2 substituintes R5-4, em que os substituintes R5-4, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo-C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5 até 6 membros, heterociclilo de 5 até 6 membros, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, 23 R6 é igual a hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo-C3-C6, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5 até 6 membros, que pode estar substituído com 0, 1 ou 2 substituintes R5-6, em que os substituintes R5’6, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo-C3-C6, fenilo, fenilo halogenado, heteroarilo de 5 até 6 membros, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo e aminocarbonilo, R7 é igual a hidrogénio, R8 é igual a hidrogénio, e R9 é igual a hidrogénio ou metilo.

No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R1 é igual a hidrogénio, alquilo ou alquilcarbonilo, R2 é igual a hidrogénio, R3 é igual a alquilo ou ao grupo lateral de um aminoácido, em que alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R3"1, em que os substituintes R3'1, 24 independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por trifluoro, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, guanidina e amidina, em que cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1 ou 2 substituintes R3’2, em que os substituintes R3-2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo alquilo, trufluorometilo e amino, e em que grupos amino livres no grupo lateral do aminoácido podem estar substituídos comalquilo, R3' é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-Cê ou cicloalquilo-Ca-Cs, R4 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-Ca-Cs, R5 é igual a hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo ou um resíduo de aminoácido ligado por amina, em que alquilo, alcenilo, alcenil, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5-1, em que os substituintes R5"1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, 25 alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, em que alquilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"2, em que os substituintes R5’2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por hidroxilo, amino, carboxilo e aminocarbonilo, R6 é igual a hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um heterociclo que pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5’6, em que os substituintes R5-6, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, R7 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 alquilcarbonilo ou cicloalquilo-C3-C8 R8 é igual a hidrogénio, e R9 é igual a hidrogénio. 26

No âmbito na presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R1 é igual a hidrogénio, R2 é igual a hidrogénio, R3 é igual a alquilo ou ao grupo lateral de um aminoácido, onde alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R3-1, em que os substituintes R3-1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por amina, alquilamina, dialquilamina, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, guanidina e amidina, onde cicloalquilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1 ou 2 substituintes R3-2, em que os substituintes R3"2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por alquilo e amina, R3’ é igual a hidrogénio R4 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, R5 é igual a hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo ou um resíduo de aminoácido ligado por amina, em que alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 27 substituintes R5-1, em que os substituintes R5'1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, amina, alquilamina, dialquilamina, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo, onde alquilo, alquilamina, dialquilamina, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"2, em que os substituintes R5"2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por hidroxilo, amina, carboxilo e aminocarbonilo, R6 é igual a hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo-Ca-Cs ou R5 e R6, em conjunto como átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo, em que piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo e pirrolidinilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por alquilo, amina, alquilamina, dialquilamina, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo e aminocarbonilo e R7 é igual a hidrogénio, 28 R8 é igual a hidrogénio, e R9 é igual a hidrogénio.

No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R1 é igual a hidrogénio, R2 é igual a hidrogénio, R3 é igual a aminocarbonilmetilo, 3-aminoprop-l-ilo, 2-hidroxi- 3-aminoprop-l-ilo, l-hidroxi-3-aminoprop-l-ilo, 3-guanidinaprop-l-ilo, 2-aminocarboniletilo, 2-hidroxicarboniletilo, 4-aminobut-l-ilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 4-amino-3-hidroxibut-l-ilo ou (l-piperidin-3-il)-metilo, R3 é igual a hidrogénio, R4 é igual a hidrogénio, metilo, etilo, iso-propilo ou ciclopropilo, R5 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, em que alquilo e cicloalquilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"1, em que os substituintes R5"1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo-Ci-C6, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, alquilamino-Ci- 29

Ca, dialquilamino-Ci-Cg, cicloalquilo-Cs-Cs, arilo-C6-Cio, heteroarilo de 5 até 7 membros, heterociclilo de 5 até 6 membros, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo-Ci-C6 e dialquilaminocarbonilo-Ci-Cg, R6 é igual a hidrogénio ou metilo R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um piperidinilo ou morfolinilo, R7 é igual a hidrogénio, R8 é igual a hidrogénio, R9 é igual a hidrogénio.

No âmbito da presente invenção, são preferidos de um modo particular compostos de acordo com a invenção nos quais R1 é igual a hidrogénio, R2 é igual a hidrogénio, R3 é igual a 3-aminoprop-l-ilo ou 2-hidroxi-3-aminoprop-l-ilo, R3' é igual a hidrogénio, 30 R4 é igual a hidrogénio ou metilo, R5 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-Cê ou ciclopropilo, em que alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5-1, em que os substituintes R5"1, independentemente uns dos outros, são seleccionadosdo grupo composto por trifluorometilo, amino, hidroxilo, carboxilo, aminocarbonilo e fenilo, R6 é igual a hidrogénio ou metilo R7 é igual a hidrogénio, R8 é igual a hidrogénio, e R9 é igual a hidrogénio.

No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R1 é igual a hidrogénio. No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R2 é igual a hidrogénio. No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R3 é igual a 3-aminoprop-l-ilo ou 2-hidroxi-3-aminoprop-l-ilo. 31

No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R3 é igual a hidrogénio.

No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R4 é igual a hidrogénio ou metilo.

No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R5 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou ciclopropilo, em que alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"1, em que os substituintes R5-1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por trifluorometilo, amino, hidroxilo, carboxilo, aminocarbonilo e fenilo, No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R6 é igual a hidrogénio ou metilo. No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um piperidinilo ou morfolinilo. No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R7 é igual a hidrogénio. 32

No âmbito da presente invenção, são também preferidos compostos de acordo com a invenção, nos quais R8 é igual a hidrogénio. preferidos igual a

No âmbito da presente invenção, são também compostos de acordo com a invenção, nos quais R9 é hidrogénio.

Objecto da invenção é, além disso, um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I), em que se fazem reagir compostos da fórmula

(Π), em que R1 até R4 e R7 até R9 têm o significado acima indicado, em que os compostos (II) podem eventualmente estar presentes na forma activada (dador de acilo), com compostos da fórmula H-NR5R6 (III), em que R5 e R6 têm o significado acima indicado.

Eventualmente, antes da reacção de compostos da fórmula (II) com compostos da fórmula (III), efectua-se o bloqueio de 33 funcionalidades reactivas (p. ex funções amino livres) em compostos da fórmula (II) . Isto sucede de acordo com processos normalizados da quimica de grupos de protecção. São preferidos grupos de protecção lábeis ácidos em R1 (ou R2) , ou como substituintes nos resíduos R3 e R3', sendo Boc preferido de um modo particular. Funcionalidades reactivas nos resíduos R5 e R6 de compostos da fórmula (III) são introduzidas já protegidas na síntese, sendo preferidos grupos de protecção lábeis ácidos (p. ex Boc) . Após efectuar-se a conversão a compostos da fórmula (I) , os grupos de protecção podem ser separados por reacção de desprotecção. Isto sucede de acordo com processos normalizados da química de grupos de protecção. São preferidas reacções de desprotecção sob condições ácidas.

Caso, p. ex, R2 represente um grupo de protecção selectivamente cindível em compostos da fórmula (I), a função amino libertada (R2 = H) pode ser funcionalizada com o substituinte R2 desejado, após desprotecção (p. ex após hidrogenólise no caso de R2 = Z) .

Para a conversão dos compostos (II) à forma activada (dador de acilo) são adequados, por exemplo, carbodiimidas como p. ex N,N'-dietil-, N,Ν'-dipropil-, N,Ν'-diisopropil-, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-Ν' -etil-carbodiimida (EDC) (eventualmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), poliestireno de N-ciclo-hexilcarbodiimid-N-propiloximetilo (PS-carbodiimida) ou compostos carbonilo como carbonildiimidazole, ou compostos 1,2-oxazólio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio, ou compostos acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido de ácido propanofosfónico, ou cloroformiato de 34 isobutilo, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfónio, ou hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetra-metilurónio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TPTU) ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónio (HATU), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)-fosfónio (BOP), ou misturas destes com bases, eventualmente na presença de aditivos de acoplamento como 1-hidroxibenzotriazole (HOBt).

Bases são, por exemplo, carbonatos de álcalis, como p. ex carbonato ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, p. ex trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, tetra- hidrofurano , dioxano, acetonitrilo ou dimetilformamida. É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular diclorometano e dimetilformamida isentos de água. É preferida a activação com hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio (HATU) em dimetilformamida. 35

Os compostos da fórmula (III) são conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos.

Os compostos da fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados cindido, em compostos da fórmula

em que R1 até R4 e R7 até R9 têm o significado acima indicado e R10 é igual a benzilo (em alternativa a alquilo, p. ex metilo ou etilo) o éster. Esta cisão do éster efectua-se no caso de R10 ser igual a benzilo, de um modo preferido com hidrogénio na presença de paládio sobre carvão. Como solventes adequam-se, neste caso, solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida ou álcoois (são preferidos metanol, etanol e isopropanol), eventualmente na presença de ácidos com um ou vários equivalentes ácidos. É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular ácido fórmico em etanol, ácido acético aquoso e THF. 36

Em alternativa, os ésteres (R10 = benzilo, alquilo) podem também ser cindidos por hidrólise básica nos ácidos carboxilicos correspondentes. Como bases são empregues de um modo preferido hidróxido de litio ou sódio aquoso. Como solventes adequam-se, neste caso, solventes orgânicos, que são parcial ou ilimitadamente misciveis com água. A estes pertencem álcoois (são preferidos metanol e etanol), tetra-hidrofurano, dioxano e dimetilformamida. É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular metanol, tetra-hidrofurano e dimetilformamida.

OH

(I)

Esquema 1: Síntese dos exemplos de realização

Os compostos da fórmula (lia) podem ser preparados, ciclizando compostos da fórmula 37

m em que R1 até R4 e R7 até R10 têm o significado acima indicado, em que estes compostos estão eventualmente presentes na forma activada, sob acoplamento peptídico. Em alternativa, pode realizar-se um processo de etapas múltiplas, no qual os compostos da fórmula

em que R1 até R4 e R7 até R10 têm o significado acima indicado, R11 após activação, é igual a pentafluorofenol e R12 é igual a um grupo de protecção de amina (de um modo preferido Boc), 38 são convertidos a compostos da fórmula (lia) por cisão dos grupos de protecção do grupo de protecção de amina (a R12 igual a hidrogénio) e subsequente ciclização sob condições básicas.

Para a conversão dos compostos (II) à forma activada são adequados, por exemplo, carbodiimidas como p. ex N,N'~dietil-, N,N'~ dipropil-, N,N'~ diisopropil-, N,N'~ diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'~ etilcarbodiimida (EDC) (eventualmente na presença de pentafluorofenol (PFP)) , poliestireno de IV-ciclo-hexilcarbodiimida-N-propiloximetilo (PS-carbodiimida) ou compostos carbonilo como carbonildiimidazole, ou compostos 1,2-oxazólio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio, ou compostos acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido de ácido propanofosfónico, ou cloroformiato de isobutilo, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfónio, ou hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il)-N, N,N',Ν'-tetrametilurónio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TPTU) ou hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, Ν', AT-tetrametilurónio (HATU) , ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)-fosfónio (BOP), ou misturas destes com bases, eventualmente na presença de 1-hidroxibenzotriazole (HOBt).

Bases são, por exemplo, carbonatos de álcalis, como p. ex carbonato ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou, de um modo preferido, bases orgânicas como trialquilaminas, p. ex 39 trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida ou acetonitrilo. É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular diclorometano e dimetilformamida. É preferida de um modo particular a activação na forma de um éster de pentafluorofenilo (R11 = C6F5) e subsequente fecho de anel catalisado por bases.

Os compostos da fórmula (IV) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou fazendo reagir compostos da fórmula

em que R1 até R4 e R7 até R10 e R12 têm o significado acima indicado e 40 R11 é igual a um grupo de protecção sililo, em particular 2-(trimetilsilil)-etilo, com fluoreto, em particular com fluoreto de tetrabutilamónio, após cisão do grupo de protecção em R12.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetilformamida. É igualmente possivel empregar misturas dos solventes. Os solventes preferidos são tetra-hidrofurano e dimetilformamida.

Os compostos da fórmula (IVb) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou fazendo reagir compostos da fórmula

em que

têm o significado acima indicado, R11 é igual a um grupo de protecção sililo, 41 (VI), com compostos da fórmula

em que R3, R3’, R9 e R12 têm o significado acima indicado, em que os compostos podem estar eventualmente presentes na forma activada.

Para a conversão dos compostos à forma activada são adequados, por exemplo, carbodiimidas como p. ex N,N'~dietil-, N,N'~ dipropil-, N,N'~ diisopropil-, N,N'~ diciclo- hexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (eventualmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), poliestireno de W-ciclo- hexilcarbodiimid-N-propiloximetilo (PS-carbodiimida) ou compostos carbonilo como carbonildiimidazole, ou compostos 1,2-oxazólio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio, ou compostos acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido de ácido propanofosfónico, ou cloroformiato de isobutilo, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi- tri(dimetilamino)fosfónio, ou hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il)-N, N, N', W'-tetrametilurónio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l-(2H)-piridil)-1,1,3,3- tetrametilurónio (TPTU) ou hexafluorofosfato de 42 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν', Ν'-tetrametilurónio (HATU), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)-fosfónio (BOP), ou misturas destes com bases, eventualmente sob adição de aditivos de acoplamento como 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) .

Bases são, por exemplo, carbonatos de álcalis, como p. ex carbonato ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou, de um modo preferido, bases orgânicas como trialquilaminas, p. ex trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetilformamida. É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular diclorometano e dimetilformamida isentos de água. É preferida de um modo particular a reacção na presença de HATU e N,N-diisopropiletilamina.

Os compostos da fórmula (VI) são conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos.

Os compostos da fórmula (V), ou os seus sais (p. ex cloridratos), são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou preparando compostos da fórmula 43

em que R1, R2, R4, R7, R8 e R10 têm o significado acima indicado, R11 é igual a um grupo de protecção sililo, e R13 é igual a um grupo de protecção de amina, em particular Boc, por desprotecção em R13. Isto sucede de acordo com processos normalizados da quimica de grupos de protecção, no caso de R13 ser igual a Boc, de um modo preferido com ácido clorídrico em dioxano. 44

Esquema 2: Síntese de derivados protegidos de bifenomicina

Os compostos da fórmula (Va) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou fazendo reagir compostos da fórmula 45

(νπχ em que R1 e R7 têm o significado acima indicado, R10 é igual a benzilo ou alquilo e (de um modo R13 é igual a um grupo de protecção de amina preferido Boc), com compostos da fórmula

(vm), em que R1, R2 e R8 têm o significado acima indicado e particular 2- R11 é igual a um grupo de protecção sililo, em (trimetilsilil)-etilo. 1 6 A reacção, conhecida como reacção Suzuki (Synlett 1992, 207 - 210; Chem. Rev. 1995, 95, 2457 - 2483), realiza-se na presença de catalisadores de paládio e uma base, de um modo preferido na presença de cloreto de bis (difenilfosfino)-ferroceno-paládio(II) e carbonato de césio.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos como benzeno , tolueno, tetra- hidrofurano, dioxano, dimetilformamida e dimetilsulfóxido . É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular dimetilformamida e dimetilsulfóxido.

Os compostos da fórmula (VII) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou fazendo reagir reagir compostos da fórmula

(Vila), em que R4 e R7 têm o significado acima indicado, R10 é igual a benzilo ou alquilo e 47 R13 é igual a um grupo de protecção de amina (de um modo preferido Boc), com bis (pinacolato)diboro. Esta reacção, conhecida como uma variante especial da reacção Suzuki (J. Org. Chem. 1995, 7508 -7510; Tetrahedron Lett. 1997, 3841 - 3844), realiza-se na presença de catalisadores de paládio e uma base, de um modo preferido na presença de cloreto de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paládio(II) e de acetato de potássio.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos como benzeno , tolueno, tetra- hidrofurano, dioxano, dimetilformamida e dimetilsulfóxido. . É igualmente possivel empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular dimetilformamida e dimetilsulfóxido.

Os compostos da fórmula (Vila) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou fazendo reagir compostos da fórmula

em que 4 η R e R têm o significado acima indicado e 48 R13 é igual a um grupo de protecção de amina (de um modo preferido Boc), com 10R-OH (de um modo preferido álcool benzilico, álcool alilico e álcoois alifáticos inferiores), após activação da função carboxilato livre, na presença de 4-dimetilaminopiridina.

Para a conversão dos ácidos carboxílicos à forma activada são adequados, por exemplo, carbodiimidas como p. ex N,N'~ dietil-, N,N'~ dipropil-, N,N'~ diisopropil-, N,N'~ diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), poliestireno de N-ciclo-hexilcarbodiimid-N-propiloximetilo (PS-carbodiimida) ou compostos carbonilo como carbonildiimidazole.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetilformamida. É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular diclorometano e acetonitrilo isentos de água. São preferidas reacções com activação por EDC ou DIC em acetonitrilo absoluto ou diclorometano a temperatura baixa (-10 °C).

Os compostos da fórmula (VIII) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou fazendo reagir compostos da fórmula 49

I

I

(Dia), em que R1, R2 e R8 têm o significado acima indicado com nR-OH (de um modo preferido etanol 2-trimetilsililo) , após activação da função carboxilato livre, na presença de 4-dimetilaminopiridina.

Para a conversão dos ácidos carboxilicos à forma activada são adequados, por exemplo, carbodiimidas como p. ex N,N'~dietil-, N, N' -dipropil-, N,N'~diisopropil-, N, Ν' -diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), poliestireno de N-ciclo- hexilcarbodiimid-N-propiloximetilo (PS-carbodiimida) ou compostos carbonilo como carbonildiimidazole.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetilformamida. É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular diclorometano e acetonitrilo isentos de água. 50 São preferidas reacções com activação por EDC ou DIC em acetonitrilo absoluto ou diclorometano a temperatura baixa (-10 °C).

Os ácidos carboxilicos da fórmula (IXa) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou desprotegendo compostos da fórmula

em que 1 8 R e R têm o significado acima indicado e R15 é igual a um grupo de protecção de amina, em particular Boc, em R15 na primeira etapa. Isto sucede de acordo com processos normalizados da química de grupos de protecção, no caso de R15 ser igual a Boc, de um modo preferido com ácido clorídrico em dioxano ou com ácido trifluoroacético em diclorometano, na presença de pequenas quantidades de água. A amina livre obtida 51

I

I

(Kc), em que R1 e R8 têm o significado acima indicado, em que a amina pode estar eventualmente presente na forma de um sal, de um modo preferido cloridrato ou trifluoroacetato, é feita reagir, na segunda etapa, com R2-X, em que R2 tem o significado acima indicado e X representa um grupo de saida, na presença de uma base em solventes inertes, eventualmente na presença de iodeto de potássio, de um modo preferido numa gama de temperatura de 0 °C acima da temperatura ambiente até ao refluxo dos solventes à pressão normal. Para X são preferidos mesilato, tosilato, succinato ou halogéneo, em que para halogéneo é preferido cloro, bromo ou iodo.

Bases são, por exemplo, carbonatos de álcalis, como p. ex carbonato ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, p. ex trietilamina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou 52 triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, dioxano, acetona ou dimetilformamida. É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular dimetilformamida e diclorometano.

(VIII) (Vllla)

Esquema 3: Síntese de derivados de bifenil-bisaminoácido R2 pode representar, opcionalmente, um grupo de protecção (p. ex Z, isto é, benziloxicarbonilo). 53

Num processo alternativo, os compostos da fórmula (Va) podem ser preparados, fazendo reagir compostos da fórmula

(VHa), em que R4 e R7 têm o significado acima indicado, R10 é igual a benzilo ou alquilo e R13 é igual a um grupo de protecção de amina (de um modo preferido Boc), com compostos da fórmula

(vma), em que R1, R2 e R8 têm o significado acima indicado e 54 R11 é igual a um grupo de protecção de sililo, em particular 2- (trimetilsilil)-etilo. A reacção, conhecida como reacção Suzuki (Synlett 1992, 207 - 210; Chem. Rev. 1995, 95, 2457 - 2483), realiza-se na presença de catalisadores de paládio e uma base, de um modo preferido na presença de cloreto de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paládio(II) e carbonato de césio.

Como solventes adequam-se neste caso solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições da reacção. A estes pertencem hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida e dimetilsulfóxido. É igualmente possível empregar misturas dos solventes. São preferidos de um modo particular dimetilformamida e dimetilsulfóxido.

Os compostos da fórmula (VlIIa) podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (VIII) de acordo com o processo descrito para os compostos (VII).

Os compostos enantiomericamente puros das fórmulas (IX) e (IXb) são conhecidos ou podem ser obtidos a partir de precursores racémicos de acordo com métodos conhecidos, como p. ex cristalização com bases amina quirais ou por cromatografia em fases estacionárias, quirais.

Os compostos das fórmulas (IX) e (IXb) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou descarboxilando compostos das fórmulas 55

(Xa), em que R4 e R7 e R1 e R8 têm o significado acima indicado, R13 e R15 são iguais a um grupo de protecção de amina e R14 é igual a alquilo (de um modo preferido, em particular etilo).

Esta reacção realiza-se de um modo preferido em meio básico, numa mistura de água - etanol.

Os compostos das fórmulas (X) e (Xa) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou fazendo reagir compostos das fórmulas

em que R7 e R8 têm o significado acima indicado, 56 com compostos das fórmulas em que

R e R 1

R13_N^V-C00R

(XI)

ou (Xla) têm o significado acima indicado, R13 e R15 são iguais a um grupo de protecção de amina e é igual a alquilo (de um modo preferido etilo) .

Esta reacção realiza-se de um modo preferido com alcoolato de álcalis em álcool, em particular com etilato de sódio em etanol.

Os compostos das fórmulas (XII) e (Xlla) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou fazendo reagir compostos das fórmulas

(Xllb) e (XIIc) em que R7 e R1 têm o significado acima indicado, 57 com tribrometo de fósforo. A reacção realiza-se de um modo preferido em tolueno.

Os compostos das fórmulas (Xllb) e (XIIc) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou reduzindo compostos da fórmula

em que R7 e R8 têm o significado acima indicado. A reacção realiza-se de um modo preferido com solução de hidreto de diisobutilaluminio em diclorometano, sob adição subsequente de uma solução saturada de tartarato de potássio e sódio.

Os compostos das fórmulas (Xlld) e (Xlle) são conhecidos, podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos, ou fazendo reagir em solventes inertes compostos das fórmulas

R7-X ou R8-X (XIII) (XlIIa), em que 58 R7 e R8 têm o significado acima indicado e X representa um grupo de saida, eventualmente na presença de uma base, eventualmente na presença de iodeto de potássio, de um modo preferido numa gama de temperatura da temperatura ambiente até ao refluxo dos solventes à pressão normal. Para X são preferidos mesilato, tosilato, succinato ou halogéneo, em que para halogéneo são preferidos cloro, bromo ou iodo.

Solventes inertes são por exemplo hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, triclorometano ou 1.2- dicloroetano, éteres como dioxano, tetra-hidrofurano ou 1.2- dimetoxietano, ou outros solventes como acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona ou acetonitrilo, de um modo preferido tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, acetona, 2-butanona, acetonitrilo, dimetilformamida ou 1.2- dimetoxietano. É preferida dimetilformamida.

Bases são por exemplo carbonatos de álcalis, como carbonato de césio, carbonato de sódio ou potássio, ou metanolato de sódio ou potássio, ou etanolato de sódio ou potássio ou terc-butilato de potássio, ou amidas como amida de sódio, bis-(trimetilsililo)amida de lítio ou diisopropilamida de litio, ou compostos organometálicos como butil-litio ou fenil-lítio, bases de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou outras bases como hidreto de sódio, DBU, de um modo preferido terc-butilato de potássio, carbonato de césio, DBU, hidreto de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio. É preferido carbonato de potássio. 59

Os compostos das fórmulas (XIII) e (XlIIa) são conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo a processos conhecidos. A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ser elucidada pelo esquema de síntese seguinte. Neste caso, por motivos de melhor clareza, é mantida a numeração latina utilizada na descrição, o esquema mostra no entanto, parcialmente, formas de realização especiais, em particular R14 igual a etilo em (XI) e (Xla) e R13 e R15 iguais a Boc.

(Xltd), (Xile)

(IX)*, (IXb)* (IX), (IXb) (X).(Xa) (XII), (Xlla)

Esquema 4: Síntese de derivados de fenilalanina

Num processo alternativo, os substituintes R5 e R6 podem também ser introduzidos na síntese pelos compostos da fórmula (VII) ou (Vila) . Para esse efeito, a função ácida dos compostos da fórmula (VII) ou (Vila) é libertada de acordo com condições conhecidas do especialista e feita reagir com compostos da fórmula (III) de acordo com condições conhecidas do especialista. 60

Os compostos de acordo com a invenção mostram um espectro de actividade farmacológica e farmacocinética valioso, imprevisível.

Eles adequam-se por isso à utilização como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em humanos e animais.

Devido às suas propriedades farmacológicas, os compostos de acordo com a invenção podem ser empregues, isoladamente ou em combinação com outros ingredientes activos, para o tratamento e/ou prevenção de doenças infecciosas, em particular de infecções bacterianas.

Por exemplo, podem ser tratadas e/ou evitadas doenças locais e/ou sistémicas, que são provocadas pelos seguintes micróbios patogénicos ou por misturas dos seguintes micróbios patogénicos:

Cocos gram-positivos, p. ex estafilococos (Staph. aureus, Staph. epidermidis) e estreptococos (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); cocos gram-negativos (Neisseria gonorrhoeae) assim como bacilos gram-negativos como enterobacteriáceas, p. ex Escherichia coli, Hãmophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella e Shigella; além de Klebsielas (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, assim como o género Acinetobacter. Além disso, o espectro antibacteriano abrange o género Pseudomonas (Ps. aerugínosa, Ps. maltophilia), assim como bactérias estritamente anaeróbias como p. ex Bacteroides fragilis, representantes do género Peptococcus, Peptostreptococcus assim como o género Clostridium; 61 além de micoplasmas (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) assim como micobactérias, p. ex Mycobacterium tuberculosis. A enumeração acima mencionada de micróbios patogénicos é meramente a titulo de exemplo e não para ser entendida, de forma alguma, como limitante. Como doenças que podem ser provocadas pelos micróbios patogénicos indicados ou infecções mistas, e que podem ser evitadas, melhoradas ou curadas pelas preparações de acordo com a invenção, aplicáveis topicamente, são por exemplo mencionadas:

Doenças infecciosas em humanos como p. ex infecções sépticas, infecções dos ossos e articulações, infecções da pele, infecções de feridas pós-operatórias, abcessos, fleumas, infecções de feridas, queimaduras infectadas, queimaduras, infecções na zona da boca, infecções após operações dentárias, artrite séptica, mastite, tonsilite, infecções genitais e infecções dos olhos.

Além de em humanos, também podem ser tratadas infecções bacterianas noutras espécies. Sejam mencionados a título de exemplo:

Porco: diarreia por coli, enterotoxemia, sépsis, desinteria, salmonelose, síndroma de metritis-mastitis-agalactiae, mastite;

Ruminantes (gado bovino, ovelha, cabra): diarreia, sépsis, broncopneumonia, salmonelose, pasteurelose, micoplasmose, infecções genitais;

Cavalo: broncopneumonias, coxear do potro, infecções puérperas e pós-puérperas, solmonelose; 62 Cão e gato: broncopneumonia, diarreia, dermatite, otite, infecções das vias urinárias, prostatite;

Aves (galinha, peru, codorniz, pombo, aves ornamentais e outras): micoplasmose, infecções por E. coli, doenças crónicas das vias respiratórias, salmonelose, pasteurelose, psitacose.

Podem ser igualmente tratadas doenças bacterianas na criação e manutenção de peixes de cultura e ornamentais, em que o espectro antibacteriano sobre os micróbios patogénicos anteriormente mencionados se alarga a outros micróbios patogénicos como p. ex Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothri, corinebactérias, Borellia, Treponema, Nocardia, Rickettsiae, Yersinia. A presente invenção refere-se além disso a compostos da fórmula (I) para a luta contra doenças, em particular doenças bacterianas, medicamentos, contendo compostos da fórmula (I) e adjuvantes, assim como à utilização de compostos da fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças bacterianas. São objecto adicional da presente invenção medicamentos que contenham pelo menos um composto de acordo com a invenção, de um modo preferido em conjunto com um ou vários adjuvantes ou excipientes farmacologicamente aceitáveis, assim como a sua utilização para as finalidades anteriormente mencionadas. 0 ingrediente activo pode actuar sistémica e/ou localmente. Para este fim, ele pode ser aplicado de uma maneira adequada, como p. ex por via oral, parentérica, pulmonar, nasal, 63 sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, óptica ou como implante.

Para estas vias de aplicação, o ingrediente activo pode ser administrado em formas de aplicação adequadas.

Para a aplicação oral adequam-se formas de aplicação conhecidas que libertam o ingrediente activo rapidamente e/ou de forma modificada, como p. ex comprimidos (comprimidos não revestidos assim como comprimidos revestidos, p. ex comprimidos providos com revestimentos resistentes ao suco gástrico ou comprimidos com película), cápsulas, drageias, granulados, agregados, pós, emulsões, suspensões, soluções e aerossóis. A aplicação parentérica pode suceder contornando um passo de ressorção (intravenoso, intra-arterial, intracardial, intraespinal ou intralumbar) ou por inserção de uma ressorção (intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitonial). Para a aplicação parentérica adequam-se como formas de aplicação, entre outras, preparações injectáveis e de infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados e pós estéreis.

Para as outras vias de aplicação adequam-se p. ex formas medicamentosas para inalação (entre outras, inaladores em pó, nebulizadores), gotas nasais, soluções de gotas nasais, sprays; comprimidos ou cápsulas para aplicação lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para ouvidos e olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitadas), suspensões lipofílicas, pomadas, creme, leite, pastas, pós de espalhar ou implantes. 64

Os ingredientes activos podem ser convertidos de um modo em si conhecido nas formas de aplicação citadas. Isto sucede sob utilização de adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, inertes não tóxicos. Entre estes contam-se, entre outros, excipientes (p. ex celulose microcristalina) , solventes (p. ex polietilenoglicóis líquidos), emulsionantes (p. ex dodecilsulfato de sódio), agentes de dispersão (p. ex polivinilpirrolidona) , biopolímeros sintéticos e naturais (p. ex albumina), estabilizadores (p. ex antioxidantes como ácido ascórbico), corantes (p. ex pigmentos inorgânicos como óxido de ferro) ou correctores de sabor e/ou de cheiro.

Em geral, demonstraram-se como vantajosas para administração, no caso da aplicação parentérica, quantidades de cerca de 5 até 250 mg/kg de peso corporal cada 24 h para a obtenção de resultados eficazes. No caso da aplicação oral, a quantidade perfaz cerca de 5 até 100 mg/kg de peso corporal cada 24 h.

Apesar disso, pode ser eventualmente necessário desviar-se das quantidades mencionadas e, com efeito, em função do peso corporal, via de aplicação, comportamento individual face ao ingrediente activo, tipo da preparação e momento ou intervalo em que se realiza a aplicação. Assim, em alguns casos, pode ser suficiente menos do que a quantidade mínima anteriormente mencionada, enquanto em outros casos o limite superior mencionado tem que ser ultrapassado. No caso da aplicação de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividi-las em várias tomas individuais durante o dia.

Os valores percentuais nos testes e exemplos seguintes são, desde que não se indique de outro modo, percentagens em peso; 65 partes são partes em peso. Razões de solvente, razões de diluição e valores de concentração de soluções líquido/liquido referem-se respectivamente ao volume. A. Exemplos

Abreviaturas utilizadas

Aloc Aliloxicarbonilo aq. Aquoso Equiv. Equivalente Bn Benzilo Boc terc-Butoxicarbonilo CDC13 Clorofórmio CH Ciclo-hexano D Dupleto (em RMN de 1H) Dd Dupleto de dupleto DCM Diclorometano DCC Diciclo-hexilcarbodiimida DIC Diisopropilcarbodiimida DIPEA Diisopropiletilamina DMSO Dimetilsulfóxido DMAP 4-N, N-Dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida do valor teórico do valor teórico EDC N' -(3-Dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HC1 AE Acetato de etilo (éster etílico de ácido acético) ESI Ionização em electrospray (em MS) sat. Saturado HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν' , N' -tetrametilurónio 66

HBTU HOBt H HPLC LC-MS M Min MS MeOH RMN MTBE Pd/C perc. Q Rf t. a. t. a. S T TBS THF TMSE TPTU Z

Hexafluorofosfato de O-(7-benzotriazol-l-il)-N, N, Ν' , Nf -tetrametilurónio 1- Hidroxi-lH-benzotriazole x H20 Hora(s)

Cromatografia líquida de alta pressão, de alto rendimento

Espectroscopia de massa acoplada a cromatografia líquida

Multipleto (em RMN de 1H)

Minutos

Espectroscopia de massa Metanol

Espectroscopia de ressonância magnética nuclear Éter metil-terc-butílico Paládio/carvão Percentagem

Quarteto (em RMN de 1H) índice de retenção (em CC)

Temperatura ambiente Tempo de retenção (em HPLC)

Singuleto (em RMN de 1H)

Tripleto (em RMN de 1H) terc-Butildimetilsililo

Tetra-hidrofurano 2- (Trimetilsilil)-etilo

Tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l(2H)-piridil)- 1,1,3,3-tetrametilurónio

Benziloxicarbonilo 67

Métodos gerais de LC-MS e HPLC RP-HPLC preparativa: coluna: YMC-Gel; eluente: acetonitrilo/água (gradiente); fluxo: 50 mL/min; Temp.: 25 °C; detecção UV a 210 nm. Método 1 (HPLC): coluna: Kromasil C18, L-R temperatura: 30 °C; fluxo: 0,75 mL/min; eluente A: HC104 a 0,01 M, eluente B: acetonitrilo, gradiente: -> 0,5 min 98% A -> 4,5 min 10% A -> 6,5 min 10% A. Método 2 (HPLC): coluna: Kromasil C18 60*2 mm, L-R temperatura: 30 °C; fluxo: 0,75 mL/min; eluente A: H3P04 a 0,01 M, eluente B: acetonitrilo, gradiente: -> 0,5 min 90% A -> 4,5 min 10% A -> 6,5 min 10% A. Método 3 (HPLC): coluna: Kromasil C18 60*2 mm, L-R temperatura: 30 °C; fluxo: 0,75 mL/min; eluente A: HCIO4 a 0,005 M, eluente B: acetonitrilo, gradiente: -> 0,5 min 98% A -> 4,5 min 10% A -> 6,5 min 10% A. Método 4 (HPLC): coluna: Symmetry C18 2,1 x 150 mm; forno da coluna: 50 °C; fluxo: 0,6 mL/min; eluente A: 0,6 g de ácido clorídrico a 30%/L água, eluente B: acetonitrilo, gradiente: -> 0,0 min 90% A -> 4,0 min 10% A -> 9,0 min 10% A. Método 5 (LC-MS): instrumento Micromass Platform LCZ; coluna Symmetry C18 50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; temperatura: 40 °C; fluxo: 0,5 mL/min; eluente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: água + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: -> 0,0 min 10% A -> 4,0 min 90% A -> 6 min 90% A. 68 Método 6 (LC-MS): instrumento Micromass Platform LCZ, coluna Symmetry C18 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μιη; temperatura: 40 °C; fluxo: 0,5 mL/min; eluente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: água + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: -> 0,0 min 10% A -> 4,0 min 90% A -> 6 min 90% A. Método 7 (LC-MS): instrumento Micromass Quattro LCZ; coluna Symmetry C18 50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; temperatura: 40 °C; fluxo: 0,5 mL/min; eluente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: água + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: -> 0,0 min 5% A -> 1 min 5% A -> 5 min 90% A -> 6 min 90% A. Método 8 (HPLC): coluna: 250*4 mm, Kromasil 100, C-18, 5 pm; temperatura: 40 °C; fluxo: 1 mL/min; eluente: 15% de acetonitrilo e 85% de ácido perclórico a 0,2%; detecção UV: 210 nm. Método 9 (LC-MS): instrumento: Waters Alliance 2790 LC; coluna: Symmetry C18 50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: -> 0,0 min 5% B -> 5,0 min 10% B -> 6,0 min 10% B; temperatura: 50 °C; fluxo: 1,0 mL/min; detecção UV: 210 nm. Método 10 (LC-MS): ZMD Waters; coluna: Inertsil 0DS3 50 mm x 2,1 mm, 3 pm; temperatura: 40 °C; fluxo: 0,5 mL/min; eluente A: água + 0,05% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, gradiente: -> 0,0 min 5% B -> 12 min -> 100% B -> 15 min 100% B. Método 11 (LC-MS): MAT 900, Finnigan MAT, Bremen; coluna: X-terra 50 mm x 2,1 mm, 2,5 pm; temperatura: 25 °C; fluxo: 0,5 69 mL/min; eluente A: água + 0,01% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo + 0,01% de ácido fórmico, gradiente: -> 0,0 min 10% B -> 15 min -> 90% B -> 30 min 90% B. Método 12 (LC-MS): TSQ 7000, Finnigan MAT, Bremen; coluna: Inertsil ODS3 50 mm x 2,1 mm, 3 μπι; temperatura: 25 °C; fluxo: 0,5 mL/min; eluente A: água + 0,05% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, gradiente: -> 0,0 min 15% B -> 15 min -> 100% B -> 30 min 100% B. Método 13 (LC-MS) : 7 Tesla Apex II com fonte de iões em electrospray externa, Bruker Daltronics; coluna: X-terra C18 50 mm x 2,1 mm, 2,5 pm; temperatura: 25 °C; fluxo: 0,5 mL/min; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: -> 0,0 min 5% B -> 13 min -> 100% B -> 15 min 100% B. Método 14 (HPLC): coluna: X-Terra™ da firma Waters, RP8, 5 pm, 3,9 x 150 mm; inicio: 95% A, 5% B; 12 min: 5% A, 95% B. Eluente A: água + 0,01% de ácido trifluoroacético; eluente B: acetonitrilo + 0,01% de ácido trifluoroacético; fluxo: 1,2 mL/min. Método 15 (LC-MS): tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 x 4,6 mm; eluente A: água + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L, eluente B: acetonitrilo + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L; gradiente: 0,0 min 10% B -> 3,0 min 95% B -> 4,0 min 95% B; forno: 35 °C; fluxo: 0,0 min 1,0 mL/min -> 3,0 min 3,0 mL/min -> 4,0 min 3,0 mL/min; detecção UV: 210 nm. 70 Método 16 (LC-MS) : tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 x 4,6 mm; eluente A: água + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L, eluente B: acetonitrilo + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L; gradiente: 0,0 min 10% B -> 2,0 min 95% B -> 4.0 min 95% B; forno: 35 °C; fluxo: 0,0 min 1,0 mL/min -> 2,0 min 3,0 mL/min -> 4,0 min 3,0 mL/min; detecção UV: 210 nm. Método 17 (LC-MS): instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Série 1100; coluna: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 pm; eluente A: 1 L de água + 1 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 1 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% A -> 0,2 min 100% A -> 2,9 min 30% A -> 3,1 min 10% A -> 4,5 min 10% A; forno: 55 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção UV: 210 nm. Método 18 (LC-MS) : tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 x 4,6 mm; eluente A: água + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L; eluente B: acetonitrilo + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L; gradiente: 0,0 min 10% B -> 3,0 min 95% B -> 4.0 min 95% B; forno: 35 °C; fluxo: 0,0 min 1,0 mL/min -> 3,0 min 3,0 mL/min -> 4,0 min 3,0 mL/min; detecção UV: 210 nm. Método 19 (LC-MS) : tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2790; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 pm; eluente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, eluente A: água + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5% B -> 2,0 min 40% B -> 4,5 min 90% B -> 5,5 min 90% B; forno: 45 °C; fluxo: 0,0 min 0,75 mL/min -> 4,5 min 0,75 mL/min -> 5,5 min 1,25 mL/min; detecção UV: 210 nm. 71 Método 20 (LC-MS) : tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2790; coluna: Uptisphere C 18, 50 mm x 2,0 mm, 3,0 pm; eluente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, eluente A: água + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5% B -> 2,0 min 40% B -> 4,5 min 90% B -> 5,5 min 90% B; forno: 45 °C; fluxo: 0,0 min 0,75 mL/min -> 4,5 min 0,75 mL/min -> 5,5 min 1,25 mL/min; detecção UV: 210 nm. Método 21 (LC-MS): instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Série 1100; coluna: UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluente A: 1 L de água + 1 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 1 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% A -> 0,2 min 100% A -> 2,9 min 30% A -> 3,1 min 10% A -> 4,5 min 10% A; forno: 55 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção UV: 208 - 400 nm. Método 22 (LC-MS): tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: HP Série 1100; UV DAD; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 x 2 mm, 3,0 pm; eluente A: água + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L, eluente B: acetonitrilo + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L; gradiente: 0,0 min 0% B -> 2,9 min 70% B -> 3,1 min 90% B -> 4,5 min 90% B; forno: 50 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção UV: 210 nm. Método 23 (LC-MS): tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2p Hydro-RP Mercury 20 x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A (fluxo: 1 mL/min) -> 2,5 min 30% A (fluxo: 2 mL/min) -> 3,0 min 5% A (fluxo: 2 mL/min) -> 4,5 min 5% A (fluxo: 2 mL/min); forno: 50 °C; detecção UV: 210 nm. 72 Método 24 (LC-MS) : tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: HP Série 1100; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A (fluxo:

1 mL/min) -> 2,5 min 30% A (fluxo: 2 mL/min) -> 3,0 min 5% A (fluxo: 2 mL/min) -> 4,5 min 5% A (fluxo: 2 mL/min); forno: 50 °C; detecção UV: 210 nm. Método 25 (LC-MS): tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: HP Série 1100; UV DAD; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 x 2 mm, 3,0 pm; eluente A: água + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L, eluente B: acetonitrilo + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L; gradiente: 0,0 min 70% B -> 4,5 min 90% B; forno: 50 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção UV: 210 nm. Método 26 (LC-MS): tipo de aparelho MS: Micromass Quattro LCZ, com HPLC Agilent Série 1100; coluna: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluente A: 1 L de água + 1 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 1 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% A -> 0,2 min 100% A -> 2,9 min 30% A -> 3,1 min 10% A -> 4,5 min 10% A; forno: 55 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção UV: 208 - 400 nm. 73 Síntese química dos exemplos Síntese dos compostos de partida: Síntese de derivados de fenilalanina substituídos no exemplo de ácido (-)-3-(2-benziloxi-5-iodofenil)-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-propiónico[(-)-6A]

74 Síntese de bifenil-bisaminoácidos protegidos no exemplo de éster 2 (S)-trimetilsilanil-etílico do ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-[4,4' -bis-benziloxi-3' -(2(S) -benziloxicarbonil-2(S)-terc-butoxicarbonil-amino-etil)-bifenil-3-il]-propiónico (12A)

(>)-6A 10A 11A Síntese de derivados protegidos de hidroxiornitina no exemplo de ácido 5-benziloxicarbonilamino-2{S)-terc- butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoxi)-pentanóico (14A)

o / BocHN^^ BocHN'TJ'OH -OH y -X^OTBS NHZ NHZ ΉΗΖ 13A 14A 75 Síntese de derivados protegidos de bifenomicina no exemplo de ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.12'6]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxílico (21A)

76

HO BocHN

21A NHBoc

HO OH

Compostos de partida Exemplo Ia 2-Hidroxi-5-iodo-benzaldeído

OH H

A uma solução de 188 g (1,54 mole) de salicilaldeído em 1 L de diclorometano isento de água num matraz aquecido é adicionada gota a gota, durante 2 h, uma solução de 250 g (1,54 mole) de cloreto de iodo em 600 mL de diclorometano isento de água, sob árgon. Após 3 dias de agitação à t.a., é adicionada uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio, sob forte agitação. A fase orgânica é separada, lavada uma vez com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado e o resíduo é recristalizado a partir de acetato de etilo. Obtêm-se 216 g (57% do valor teórico) do produto. LC-MS (ESI, método 10): m/z = 246 (M-H)~. 77 RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ = 6,7 (d,lfí), 7,77 (dd, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 9,83 (s, 1H) , 10,95 (s,lH).

Exemplo 2A 2-Benziloxi-5-iodo-benzaldeído

OBn H

A uma solução de 100 g (0,40 mole) de 2-hidroxi-5-iodo-benzaldeído (exemplo IA) em 1,5 L de dimetilformamida são adicionados 67,2 g (0,48 mole) de carbonato de potássio e, após alguns minutos, 51 mL (0,44 mole) de cloreto de benzilo. A mistura reaccional é agitada 24 h a 120 °C, sob refluxo. Após mais 24 h de agitação à t.a. e adição de 1,5 L de água, cristaliza um sólido. O precipitado é removido por aspiração, lavado duas vezes com água e seco em vácuo. O sólido é recristalizado a partir de 230 mL de etanol. Obtêm-se 122,9 g (90% do valor teórico) do produto. LC-MS (ESI, método 10): m/z = 338 (M+H)+. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ = 5,18 (s,2H), 6,84 (d, 1H) , 7,33 -7,45 (m,5H), 7,78 (dd,lH), 8,12 (d,1H), 10,4 (s,lH). 78

Exemplo 3A (2-Benziloxi-5-iodo-fenil)-metanol

A uma solução, arrefecida a 0 °C, de 33, 98 g (100,5 mmole) de 2-benziloxi-5-iodo-benzaldeido (exemplo 2A) em 200 mL de diclorometano são adicionados 100 mL de uma solução de hidreto de diisobutilaluminio a 1 M em diclorometano. Após 2 h de agitação a 0 °C é adicionada, sob arrefecimento, uma solução saturada de tartarato de potássio e sódio (reacção fortemente exotérmica) e a mistura reaccional é agitada por mais 2 h. Após separação das fases, a fase orgânica é lavada duas vezes com água e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente é evaporado em vácuo. Obtêm-se 31,8 g (93% do valor teórico) do produto. RMN de 2Η (400 MHz, CDC13) : δ = 2,17 (t,lH), 4,68 (d, 2H) , 5,1 (s,2H), 6,72 (d, 1H) , 7,32 - 7,42 (m, 5H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,63 (d,lH) . 79

Exemplo 4A l-Benziloxi-2-bromometil-4-iodobenzeno OBn

A uma solução de 35 g (103 mmole) de (2-benziloxi-5-iodo-fenil)-metanol (exemplo 3A) em 350 mL de tolueno são adicionados, gota a gota, a 40 °C, 3,3 mL (35 mmole) de tribrometo de fósforo. No espaço de 15 min, a temperatura da mistura reaccional é aumentada para 100 °C e é agitada mais 10 min a esta temperatura. Após arrefecimento, ambas as fases são separadas. A fase orgânica é lavada duas vezes com água destilada e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O rendimento perfaz 41 g (99% do valor teórico). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 4,45 (s,2H), 5,06 (s,2H), 7,30 (m,8H). 80

Exemplo 5a Éster dietílico do ácido 2-(2-benziloxi-5-iodo-benzil)-2-terc-butoxicarbonilamino-malónico

A uma solução de 28 g (101,7 mmole) de éster dietílico do ácido 2-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]-malónico e 7,9 mL (101,7 mmole) de etilato de sódio em 300 mL de etanol são adicionados 41 g (101,7 mmole) de l-benziloxi-2-bromometil-4-iodobenzeno (exemplo 4A) . Após 3 h de agitação à t.a., remove-se o produto precipitado por aspiração. Após secagem em vácuo são isolados 55 g (90% do valor teórico) de produto. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ = 1,12 (t, 6H) , 1,46 (s,9H), 3,68 (s,2H), 3,8 - 3,9 (m,2H), 4,15 - 4,25 (m,2H), 5,0 (s,2H), 5,7 (s,1H) , 6,58 (d,1H), 7,28 - 7,4 (m, 6H), 7,4 (dd,1H) . 81

Exemplo 6 Ácido (+/-)-3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-2-terc- butoxicarbonilamino-propiónico

A uma suspensão de 58 g (97 mmole) de éster dietílico do ácido 2-(2-benziloxi-5-iodo-benzil)-2-terc-butoxicarbonilamino-malónico (exemplo 5A) em 800 mL de uma mistura de etanol e água (7:3), são adicionados 400 mL de solução de soda caústica a 1 N. Após 3 h sob refluxo, o valor de pH da mistura reaccional é ajustado a cerca de pH 2 com ácido clorídrico concentrado, após arrefecimento à temperature ambiente. A mistura reaccional é evaporada. O resíduo é recolhido em MTBE e água. A fase aquosa é extraída três vezes com MTBE. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Após secagem em vácuo, obtêm-se 47 g (97% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ = 1,32 (s,9H), 2,68 (dd, 1H) , 3,18 (dd,1H), 4,25 (m,lH), 5,15 (s,2H), 6,88 (d,1H), 7,08 (d,1H), 7,30 - 7,40 (m,3H), 7,45 - 7,55 (m, 3H) . 82

Exemplo (-)-6A Ácido 3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-2(S) -terc- butoxicarbonilamino-propiónico

0 racemato do exemplo 6A [ácido (+/-)-3-(2-benziloxi-5-iodo-benzil)-2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-propiónico] é separado numa fase estacionária quiral de silica gel, baseada no selector de poli (N-metacriloil-L-leucina-diciclopropilmetilamida), com uma mistura de i-hexano/acetato de etilo como eluente. 0 enantiómero eluido em primeiro lugar (98,9% ee) é dextrógiro em diclorometano ([a] D21 · + 3,0°, c = 0,54, diclorometano) e corresponde ao enantiómero (R) do exemplo (+)-6A, como foi determinado por análise estrutural por monocristais Rõntgen. A pureza do segundo enantiómero, levógiro, do exemplo (-)-6A, isto é, do enantiómero (S), perfez > 99% ee. 83

Exemplo 7A Éster benzílico do ácido 3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-2 (S) -terc-bu toxi carboni1amino-propiónico

Sob árgon, são dissolvidos 10 g (20,11 mmole) de ácido (-) -3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-propiónico [exemplo ( —)— 6A] em 200 mL de acetonitrilo. A estes são adicionados 246 mg (2,01 mmole) de 4-dimetilaminopiridina e 4,16 mL (40,22 mmole) de álcool benzílico. A mistura é arrefecida a -10 °C e misturada com 4,63 g (24,13 mmole) de EDC. Deixa-se que chegue tudo lentamente à t.a., e agita-se durante a noite. Após cerca de 16 h, a mistura é evaporada em evaporador rotativo em vácuo e o resíduo é purificado em cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano) . Rendimento: 10,65 g (88% do valor teórico). HPLC (método 3): t.a. = 6,03 min, LC-MS (método 9): t.a. = 4,70 min MS (DCI): m/z = 605 (M+NH4)+. RMN de 2H (200 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (s,9H), 2,97 (dd, 1H) , 3,12 (dd, 1H) , 4,50 - 4,70 (m, 1H) , 5,00 - 5,10 (m,4H), 5,22 (d,lH), 6,64 (d, 1H) , 7,28 - 7,36 (m,7H), 7, 37 - 7,52 (m, 5H) . 84

Exemplo 8A Éster benzílico do ácido 3-[2-benziloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-propiónico

A uma solução de 10,30 g (17,53 mole) de éster benzílico do ácido 3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-2(S)-terc- butoxicarbonilamino-propiónico (exemplo 7A) em 70 mL de DMSO são adicionados 5,15 g (52,60 mmole) de acetato de potássio. A mistura é desoxigenada, em que é introduzido árgon através da agitação forte da solução durante 15 min. Depois são adicionados 5,17 g (20,16 mmole) de bis(pinacolato)diborano e 515 mg (0,70 mmole) de cloreto de bis (difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) . Sob corrente fraca de árgon, a mistura reaccional é então aquecida a 80 °C e, após 6 h, é novamente arrefecida. A mistura é purificada em cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano). Os resíduos de DMSO presentes são separados por destilação em coluna de bolas. O resíduo é novamente purificado em cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: ciclo-hexano:acetato de etilo 4:1).

Rendimento: 8,15 g (79% do valor teórico). HPLC (método 3): t.a. = 6,26 min. LC-MS (método 6): t.a. = 5,93 e 6,09 min. MS (EI): m/z = 588 (M+H)+. 85 RMN de ΧΗ (200 MHz, CDC13) : δ = 1,26 (s, 6H) , 1,33 (s,9H), 1,36 (s,6H), 2,91 - 3,10 (m,lH), 3,12 - 3,28 (m,lH), 4,49 - 4,68 (m,1H), 5,05 (dd,2H), 5,11 (dd,2H), 5,30 (d,lH), 6,90 (d,lH), 7,27 - 7,37 (m,7H), 7,38 - 7,42 (m,3H), 7,55 - 7,62 (m,lH), 7,67 (dd,lH) .

Exemplo 9A

Cloridrato do ácido 2(S)-amino-3-[2-benziloxi-5-iodo-fenil]-propiónico

xHCI 12 g (24,13 mmole) de ácido 3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-propiónico [exemplo (—)— 6A] são admitidos, sob árgon, em 60 mL de uma solução de ácido clorídrico a 4 M em dioxano, e são agitados 2 h à t.a.. A solução reaccional é concentrada e seca em alto vácuo.

Rendimento: 10,47 g (100% do valor teórico). HPLC (método 3): t.a. = 4,10 min. MS (EI) : m/z = 398 (M+H-HC1) + . RMN de (200 MHz, CDCI3) : δ = 3,17 - 3,31 (m,1H) , 3,33 - 3, 47 (m,1H), 4,22 (t,1H), 5,13 (s,2H), 6,69 (d, 1H) , 7,24 - 7,40 (m,2H), 7,41 - 7,45 (m,2H), 7,48 (d,1H), 7,52 (d,lH), 7,60 (d, 1H), 8,66 (largo, 2H). 86

Exemplo 10A Ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-(2-benziloxi-5-iodo- fenil]-propiónico

Uma solução de 10,46 g (24,13 mmole) de cloridrato do ácido 2(S)-amino-3-[2-benziloxi-5-iodo-fenil]-propiónico (exemplo 9A) em DMF é misturada com 9,25 mL (53,09 mole) de N, N-diisopropiletilamina. A esta adicionam-se 6,615 g (26,54 mmole) de N- (benziloxicarbonil)succinimida (Z-OSuc). A solução resultante é agitada durante a noite e depois evaporada em evaporador rotativo em vácuo. O resíduo é recolhido em diclorometano e agitado, respectivamente, duas vezes com solução de ácido clorídrico a 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada. A mistura é purificada em cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/éter dietílico 9:1 até 8:2).

Rendimento: 8,30 g (65% do valor teórico). HPLC (método 3): t.a. = 5,01 min. MS (EI): m/z = 532 (M+H)+. RMN de (200 MHz, DMSO) : δ = 3,14 - 3,3 (m,2H), 4,25 - 4,45 (m,lH), 4,97 (s,2H), 5,14 (s,2H), 6,88 (d,1H), 7,20 - 7,56 (m,12H), 7,62 (d,lH), 12,73 (largo,1H) . 87

Exemplo 11A Éster (2-trimetilsilil)-etílico do ácido 2 (S)-benziloxicarbonilamino-3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-propiónico

8,35 g (15,7 mmole) de ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-propiónico (exemplo 10A) são colocados em 150 mL de THF e misturados com 2,14 g (18,07 mmole) de 2-trimetilsililetanol e 250 mg (2,04 mmole) de 4-dimetilaminopiridina. A mistura é arrefecida a 0 °C e misturada com 2,38 g (2,95 mL, 18,86 mmole) de N,N'~diisopropilcarbodiimida, solubilizada em 40 mL de THF. É agitada durante a noite à t.a. e para o processamento é evaporada em evaporador rotativo em vácuo. O resíduo é recolhido em diclorometano e agitado, respectivamente, duas vezes com solução de ácido clorídrico a 0,1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada. A mistura é purificada em cromatografia de coluna (sílica gel, eluente: ciclo-hexano/éter dietílico 9:1 até 8:2). Rendimento: 8,2 g (83% do valor teórico). HPLC (método 3): t.a. = 6,42 min MS (EI): m/z = 532 (M+H)+. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ = 0,01 (s, 9H) , 0,88 (t,2H), 2,96 (dd,lH), 3,13 (dd,lH), 4,04 - 4,17 (m,2H), 4,51 - 4,62 (m,lH), 88 7,33 4,95 - 5, 05 (m,4H), 5,44 (d, 1H) , 6,64 (d, 1H) , 7,25 (m,7H), 7,37 (dd,4H), 7,45 (dd,1H).

Exemplo 12A Éster (2-trimetilsilil)-etílico do ácido 2 (S)-benziloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-(2(S)-benziloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-bifenil-3-il]-propiónico

Método A: A uma solução de 0,316 (0,5 mmole) de éster (2-trimetilsilil)-etílico do ácido 2 (S)-benziloxicarbonilamino-3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-propiónico (exemplo 11A) em 2,5 mL de DMF desgaseificado são adicionados, sob árgon, à t.a., 45,8 mg (0,05 mmole) de cloreto de bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (PdCl2 (dppf)) e 0,325 g (1,0 mmole) de carbonato de césio. A mistura reaccional é aquecida a 40 °C. No espaço de 30 min é adicionada, gota a gota, uma solução de 0,294 g (0,5 mmole) de éster benzílico do ácido 3-[2-benziloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (exemplo 8A) em 2,5 mL de DMF desgaseificado. A mistura reaccional é agitada 4 h a 40 °C e mais 2 h a 50 °C. O solvente é evaporado e o resíduo é recolhido 89 em acetato de etilo. A fase orgânica é agitada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel com diclorometano/acetato de etilo (30/1). Obtêm-se 0,320 g (66% do valor teórico) do produto. Método B:

Uma solução de 6,99 g (11,06 mmole) de éster (2-trimetilsilil)-etílico do ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-propiónico (exemplo 11A) e 6,50 g (11,06 mmole) de éster benzílico do ácido 3-[2-benziloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil] -2(S) -terc-butoxicarbonilamino-propiónico (exemplo 8A) em 40 mL de DMF é desgaseificada, em que é introduzido árgon (cerca de 30 min) . Seguidamente, adicionam-se 812 g (1,11 mmole) de cloreto de bis (difenilfosfino) ferroceno-paládio (II) (PdCl2 (dppf)) e 7,21 g (22,13 mmole) de carbonato de césio. A mistura reaccional é ligeiramente inundada com árgon e é aquecida durante 2,5 h a 80 °C. A mistura é arrefecida e purificada em cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3). Antes da concentração completa à secura, a mistura é misturada com éter diisopropílico. Os cristais produzidos são removidos por aspiração e secos em alto vácuo.

Rendimento: 6,54 g (61% do valor teórico). HPLC (método 3): t.a. = 7,65 min MS (EI): m/z = 987 (M+Na), 965 (M+H)+. RMN de (200 MHz, CDC13) : δ = 0,00 (s,9H), 0,90 (t,2H), 1,37 (s,9H), 3, 02 - 3,35 (m,4H), 4,06 - 4,25 (m,2H), 4,55 - 4,73 (m,2H), 4,98 - 5,18 (m, 8H) , 5,40 (d, 1H) , 5,63 (d,lH), 6,88 - 7,00 (m,2H), 7,19 - 7,39 (m,20H), 7,42 - 7,53 (m,4H). 90

Exemplo 13

If- (terc-Butoxicarbonil) -N8 (benziloxicarbonil) - (2S, AR) -hidroxiorni tina-lactona

BocHN

.0

NHZ

Uma solução de 7,60 g (17,3 mmole) de éster terc-butílico do ácido 5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-pentanóico (preparação descrita em Org. Lett., 2001, 3, 20, 3153 - 3155) em 516 mL de diclorometano e 516 mL de ácido trifluoroacético é agitada 2 h à t.a.. 0 solvente é evaporado. 0 produto bruto remanescente é dissolvido em 2,6 L de metanol isento de água e, sob agitação a 0°C, são adicionados 6,3 g (28,8 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo e 7,3 mL (52,43 mmole) de trietilamina. Após 15 h, a solução reaccional é evaporada e o resíduo é recolhido em 1 L de acetato de etilo. Após separação das fases, a fase orgânica é agitada duas vezes com uma solução de ácido cítrico a 5%, duas vezes com água e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto bruto é purificado por cromatografia de sílica gel com tolueno/acetona (5/1). Obtêm-se 4,92 g (78% do valor teórico) do produto. LC-HR-FT-ICR-MS (método 13): calc. para Ci8H28N306 (M+NH4) + 382,19726 efect. 382,19703. RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : δ = 1,45 (s, 9H) , 2,3 - 2,4 (m, 1H) , 2,45 - 2,55 (m,lH), 3,3 - 3,4 (m, 1H) , 3,5 - 3,6 (m,lH), 4,17 - 91 4,28 (m,lH), 4,7 4,8 (m,lH), 5^0 _ 5,15 (m,4H), 7,3 - 7,4 (m,5H).

Exemplo 14A Ácido 5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc- butoxicarbonilamino-4 (S) - - pentanóico

BocHN

OH

OTBS

NHZ Método A: A uma solução de 0,73 g (2 mmole) de Af-(terc- butoxicarbonil) -2V8 (benziloxicarbonil) - (2S, 4R) -hidroxiornitina-lactona (13A) em 50 mL de 1,4-dioxano são adicionados, a 0 °C, 2 mL de soda caústica a 1 Μ. A solução reaccional é agitada 2 h e depois é evaporada. O resíduo é recolhido em 50 mL de diclorometano. A esta solução são adicionados 1,12 mL (8 mmole) de trietilamina e, após um tempo curto, são adicionados, gota a gota, 1,38 mL (6 mmole) de éster terc-butil-dimetilsilílico do ácido trifluorometanossulfónico. Após 3 h de agitação à t.a., a mistura reaccional é diluída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio a 1 N, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto bruto é dissolvido em 7,4 mL de 1,4-dioxano e misturado com 36,2 mL de soda caústica a 0,1 N. Após 3 h de agitação à t.a., a solução reaccional é

evaporada e o resíduo é recolhido em água e acetato de etilo. A 92 fase orgânica é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Obtêm-se 0,90 g (90% do valor teórico) do produto. Método B:

Uma solução de 14,0 g (38 mmole) de éster benzílico do ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-5-nitro-pentanóico em 840 mL de etanol/água 9/1 é misturada com 1,96 g de paládio sobre carvão (a 10%) e hidrogenada sob pressão normal 24 h à t.a.. É filtrada por terra de infusórios, e o filtrado é misturado com 14,7 g (114 mmole) de diisopropiletilamina. Seguidamente são adicionados 11,4 g (45,6 mmole) de N-(benziloxicarboniloxi)-succinimida, e é agitado 4 h à t.a.. A solução é concentrada, o resíduo é recolhido em diclorometano e duas vezes agitado com ácido clorídrico a 0,1 N. A fase orgânica é separada e tornada alcalina com 14,7 g (114 mmole) de diisopropilamina. A solução é arrefecida a 0 °C, misturada com 30,1 g (114 mmole) de éster dimetil-terc-butil-silílico do ácido trif luorometanossulfónico e agitada à t.a. 2,5 h. A fase orgânica é lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada em evaporador rotativo. O resíduo é solubilizado em 50 mL de dioxano, misturado com 200 mL de soda caústica a 0,1 N e agitado 3 h à t.a.. É extraído várias vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano/etanol 20/1, 9/1) . Obtêm-se 8,11 g (43% do valor teórico) do produto. MS (ESI) : m/z = 497 (M+H)\ 93 RMN de (300 MHz, dg-DMSO): δ = 0,00 (s,6H), 0,99 (s,9H), 1,33 (s,9H), 1,59 (m,lH), 1,80 (m,lH), 2, 75 - 3,15 (m,2H), 3,81 (m,1H), 3, 98 (m,1H), 4,96 (m,2H), 7,04 (d,1H), 7,19 (m,1H), 7,30 (m,5H), 12,37 (largo,1H) .

Exemplo 15A

Cloridrato 2-(trimetilsilil)-etílico do ácido 3-[3'-(2(S)-amino-2-benziloxicarbonil-etil)-4,4'-bis-benziloxi-bifenil-3-il]-2(S)-benziloxicarbonilamino-propiónico

X HCI A uma solução, arrefecida a 0 °C, de 2,65 g (2,75 mmole) de éster (2-trimetilsilil)-etílico do ácido 2(S)- benziloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benziloxi-S' -(2(S) -benziloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-bifenil-3-il]-propiónico (exemplo 12A) em 50 mL de dioxano isento de água, são adicionados 50 mL de uma solução de ácido clorídrico-dioxano a 4 M, durante cerca de 20 min. Após 3 h de agitação, a solução reaccional é evaporada e seca em alto vácuo.

Rendimento: 100% do valor teórico HPLC (método 3): t.a. = 5,96 min. MS (EI): m/z = 865 (M+H)+. 94

Exemplo 16A Éster benzílico do ácido 2(S)-[5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoxi)-pentanoilamino]-3-{4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)-benziloxicarbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxicarbonil)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico

A uma solução, arrefecida a 0 °C, de 0,520 g (0,58 mmole) de cloridrato 2-(trimetilsilil)-etílico do ácido 3-[3'-(2(S)-amino-2-benziloxicarbonil-etil)-4,4'-bis-benziloxi-bifenil-3-il]-2(S)-benziloxicarbonilamino-propiónico (exemplo 15A) e 0,287 g (0,58 mmole) de ácido 5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc- butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butil-dimetil-sililoxi)-pentanóico (exemplo 14A) em 7,3 mL de DMF isento de água, são adicionados 0,219 (0,58 mmole) de HATU e 0,082 g (0,63 mmole) de N,N- diisopropiletilamina. Após 30 min de agitação a 0 °C são adicionalmente adicionados 0,164 g (1,26 mmole) de N,N-diisopropiletilamina. A mistura reaccional é agitada 15 h à t.a.. O solvente é depois evaporado e o resíduo é recolhido em acetato de etilo. A fase orgânica é lavada três vezes com água e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia de sílica gel com 95 diclorometano/acetato de etilo (gradiente 30/1 -> 20/1 -> 10/1). Obtêm-se 533 mg (66% do valor teórico) do produto. LC-MS (ESI, método 12): m/z = 1342 (M+H)\ 1365 (M+Na)+.

Exemplo 17A Ácido 2 (S)-benziloxicarbonilamino-3-{4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)-benziloxicarbonil-2-(5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4 (J?) -hidroxi-pentanoilamino) -etil] -bifenil-3-il}-propiónico

Método A: A uma solução de 0,360 g (0,27 mmole) de éster benzilico do ácido 2(S)-[5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc- butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoxi)-pentanoilamino]-3-{4,4'-bis-benziloxi-3' -[2(S) -benziloxicarbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxicarbonil)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico (exemplo 16A) em 22,5 mL de DMF isento de água, são adicionados 0,80 mL de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em THF a 1,0 M. Após 1 h de agitação à t.a., a mistura reaccional é arrefecida a 0 °C e misturada com água. Após adição de acetato de etilo, as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com uma solução de hidrogenossulfato de 96 potássio a 1,0 M, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. Obtêm-se 0,331 g do produto bruto. O produto bruto é feito reagir sem purificação adicional. LC-MS (ESI, método 10): m/z = 1129 (M+H)+. LC-HR-FT-ICR-MS: calc. para C65H69N4Oi4 (M+H)+ 1129, 48048 efect. 1129,48123. Método B: A uma solução de 800 mg (0,6 mmole) de éster benzilico do ácido 2(S)-[5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc- butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoxi)-pentanoilamino]-3-{4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)-benziloxicarbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxicarbonil)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico (exemplo 16A) em 26 mL de DMF absoluto são adicionados, gota a gota, à t.a., 1,8 mL de fluoreto de tetrabutilamónio em THF a 1 N. Após 25 min à t.a. é arrefecida a 0 °C e misturada com muita água gelada. É imediatamente misturada com acetato de etilo e um pouco de solução de ácido clorídrico a 1 N. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, concentrada e seca 1 h em alto vácuo. O produto bruto é feito reagir sem purificação adicional. 97

Exemplo 18A Éster benzílico do ácido 2(S)-[5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-pentanoilamino)-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)-benziloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarbonil-etil)-bifenil-3-il]-propiónico

Método A: A uma solução, arrefecida a -25 °C, de 104 mg (92 μιηοΐθ) de ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-{4,4'-bis-benziloxi-3'- [2(S)-benziloxicarbonil-2-(5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-pentanoilamino)-etil]-bifenil- 3- il}-propiónico (exemplo 17A) em 3 mL de diclorometano são adicionados, sob árgon, 90 mg de pentafluorofenol (0,49 mmole) dissolvidos em pouco diclorometano, 1,1 mg de 4- dimetilaminopiridina (10 μΜ) e 19,4 mg (0,10 mmole) de EDC. Após 15 h de agitação, a mistura reaccional é concentrada. O produto bruto é feito reagir sem purificação adicional. LC-MS (ESI, método 11): m/z = 1317 (M+Na)+, 1295 (M+H)+. LC-HR-FT-ICR-MS: calc. para C7iHê8F5N40i4 (M+H)+ 1295, 46467 efect. 1295,46430. 98 Método B: 691 mg (mistura bruta, cerca de 0,6 mmole) de ácido 2(S)~ benziloxicarbonilamino-3-{4,4'-bis-benziloxi-3' -[2(S) -benziloxicarbonil-2-(5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-pentanoilamino)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico (exemplo 17A) são colocados em 25 mL de diclorometano e são misturados com 547,6 mg (2,98 mmole) de pentafluorofenol dissolvidos em 6 mL de diclorometano. Adicionam-se 7,3 mg (0,06 mmole) de DMAP e arrefece-se a -25 °C (banho de etanol/dióxido de carbono). A -25 °C, adicionam-se 148 mg (0,774 mmole) de EDC. Aquece-se a mistura lentamente durante a noite para a t.a.. A mistura reaccional é concentrada em vácuo e seca brevemente em alto vácuo. O produto bruto é feito reagir sem purificação adicional.

Exemplo 19A Éster benzílico do ácido 5,17-bis-benziloxi-14(S)- benziloxicarbonilamino-11(S)-(3-benziloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-propil)-10,13-dioxo-9,12-diaza- triciclo[14.3.1.l2,6]henicosa-l(19),2,4,6(21),16(20),17-hexaeno-8(S)-carboxílico

99 Método A: A uma solução de 119,3 mg de éster benzílico do ácido 2 (S)~ [5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-pentanoilamino)-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)-benziloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarbonil-etil) -bifenil-3-il]-propiónico (exemplo 18A) em 2,7 mL de 1,4-dioxano são adicionados 4 mL de uma solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano a 4 M. Até ao final da reacção são adicionalmente adicionados 1,5 mL de solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano a 4 Μ. A solução reaccional é evaporada e duas vezes co-destilada com clorofórmio. 0 produto bruto (LC-HR-FT-ICR-MS, método 13: calc. para C66H60F5N4O12 (M+H)+ 1195, 41224, efect. 1195,41419) é dissolvido em 100 mL de clorofórmio e adicionado, gota a gota, durante 3 h, a uma suspensão muito bem agitada de 200 mL de clorofórmio e 100 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura reaccional é agitada fortemente durante 2 h. Após separação das duas fases, a fase aquosa é extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução aquosa de ácido cítrico a 5%, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas à secura. O produto bruto é lavado com acetonitrilo e seco em alto vácuo.

Rendimento: 60,5 mg (65% do valor teórico) LC-MS (ESI, método 11): m/z = 1011 (M+H)+. Método B:

Cerca de 0,595 mmole de éster benzílico do ácido 2(S)-[5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-pentanoilamino)-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)- 100 benziloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarbonil-etil)-bifenil-3-il]-propiónico (exemplo 18A) são dissolvidas em 8 mL de dioxano e depois misturados, a 0 °C, com 16 mL de solução de ácido clorídrico em dioxano a 4 N. Após 45 min efectua-se nova adição de 6 mL de solução de ácido clorídrico em dioxano a 4 N e, após 15 min, novamente 8 mL. A mistura é agitada 30 min a 0 °C, antes da solução reaccional ser cuidadosamente concentrada, é co-destilada com clorofórmio (duas vezes) e é seca brevemente em alto vácuo. O produto bruto (732 mg, 0,59 mmole) é dissolvido em 1000 mL de clorofórmio e misturado, gota a gota, com uma solução de 6 mL de trietilamina em 50 mL de clorofórmio. É agitado durante a noite à t.a.. Para o acabamento, a mistura é cuidadosamente evaporada em evaporador rotativo em vácuo e o resíduo é agitado em acetonitrilo. Os cristais produzidos são removidos por aspiração, lavados com acetonitrilo e secos em alto vácuo.

Rendimento: 360 mg (60% do valor teórico) MS (EI): m/z = 1011 (M+H)+. HPLC (método 3) Rt = 5,59 min RMN de (400 MHz, d6-DMSO) : δ = 1,52 - 1, 65 (m,lH), 1,73 - 1,84 (m,lH), 2,82 - 3,01 (m, 3H) , 3,02 - 3,11 (m, 1H) , 3,46 (s,lH), 3,57 - 3, 68 (m,lH), 4,47 - 4,56 (m, 1H) , 4,67 - 4,71 (m, 1H) , 4,73 - 4,85 (m,2H), 4,88 - 5,00 (m,4H), 5,09 (s,2H), 5,14 - 5,20 (m,4H), 6,29 (d, 1H) , 7,00 - 7,11 (m,4H), 7,21 - 7,40 (m,20H), 7,41 - 7,48 (m,9H), 8,77 (d,1H), 8,87 (d,lH). 101

Exemplo 20A

Dicloridrato do ácido 14(S)-amino-11(S)-(3-amino-2(R)-hidroxi-propil)-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.l2,6]henicosa-l(19),2,4,6(21),16(20),17-hexaeno-8(S)-carboxílico

Método A:

Uma solução de 10 mg (9,9 μΜ) de éster benzílico do ácido 5,17-bis-benziloxi-14(S)-benziloxicarbonilamino-11(S)-(3-benziloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-propil)-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo [14.3.1.12'6] henicosa-1 (19) ,2,4,6(21) ,16(20) ,17-hexaeno-8(5)-carboxílico (exemplo 19A) e 50 pL de ácido fórmico em 10 mL de etanol é agitada fortemente, na presença de 10 mg de Pd/C, durante 16 h, sob hidrogénio, à pressão normal. A solução reaccional é evaporada, o resíduo é recolhido em solução de ácido clorídrico a 1 N e filtrado. O produto bruto é purificado através de um cartuxo RP 18 com acetonitrilo/água. Obtêm-se 2 mg (42,8% d.Th) do produto. 102 Método B: São adicionados 200 mg (0,20 mmole) de éster benzílico do ácido 5,17-bis-benziloxi-14(S)-benziloxicarbonilamino-11(S)-(3-benziloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-propil)-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo [14.3.1.12'6] henicosa-1 (19) ,2,4,6(21) ,16(20) ,17-hexaeno-8(S)-carboxílico (exemplo 19A) numa mistura de 220 mL de ácido acético/água/etanol 4:1:1 (o etanol pode ser substituído por THF) . Adicionam-se 73 mg de paládio/carvão a 10% (10% Pd/C) e hidrogena-se em seguida 15 h à pressão normal. A mistura reaccional é filtrada por terra de infusórios previamente lavada e o filtrado é evaporado em evaporador rotativo em vácuo. O resíduo é misturado com 4,95 mL de solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 N e concentrado. Agita-se o resíduo com 10 mL de éter dietílico e separa-se por decantação. O sólido remanescente é seco em alto vácuo.

Rendimento: 103 mg (95% do valor teórico). HPLC (método 3): t.a. = 3,04 min; LC-MS (método 6): t.a. = 0,38 min MS (EI): m/z = 473 (M+H)+. RMN de 2H (400 MHz, D20) : δ = 2,06 - 2 ,20 (m,lH), 2,74 - 2,89 (m,1H), 2, 94 - 3,05 (m, 1H), 3,12 - 3, 25 (m,2H) , 3, 53 (d, 1H) , 3,61 - 3, 72 (m,1H), 3, 97 - 4,07 (m, 1H) , , 4,53 (s,lH) F 4, 61 (d,1H), 4, 76 - 4,91 (m, 12H), 7,01 - 7, 05 (m,2H) , 7,07 (s, 1H) , 7,40 - 7,4! 5 (m, 2H), 7 ,51 (d,lH). 103

Exemplo 2ΙΑ Ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ll-{(2R)~ 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropil)-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo [14.3.1.12'6] henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxilico

Método A: 5,2 mg (9,5 pmole) de dicloridrato do ácido 14(S)-amino-11(S)-(3-amino-2(R)-hidroxi-propil)-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo [14.3.1.12'6] henicosa- 1(19),2,4,6(21),16(20),17-hexaeno-8(S)-carboxílico (exemplo 20A) são dissolvidos sob árgon em metanol seco (p.a., 0,5 mL) . Sob forte agitação, são adicionados em primeiro lugar, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (1 M, 100 pL) e depois uma solução metanólica de carbonato di-terc-butilico (0,1 M, 570 pL, 57 pmole) . Após cerca de 1 - 2 dias é conseguida a conversão completa. A mistura reaccional é evaporada em vácuo e seca em alto vácuo. 0 produto bruto obtido é purificado por cromatografia em gel [Sephadex LH-20; metanol/solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M (1:0,0001)]. Obtêm-se 5,3 mg (83% do valor teórico) de produto. HPLC/UV-Vis (método 14) t.a. = 7,4 min. λ^χ (qualitativo) = -193 nm(s), 206 (sh), 269 (m), -284 (sh) 104 (H20/acetonitrilo + 0,01% TFA [4:6]). LC-HR-FT-ICR-MS: calc. para C33H44N4O11 [M+H]+ 673, 3079 efect. 673,3082. Método B: 50 mg (0,09 mmole) de dicloridrato do ácido 14(S)-amino-11(S)-(3-amino-2(R)-hidroxi-propil)-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo [14.3.1.12'6] henicosa- 1(19),2,4,6(21),16(20),17-hexaeno-8(S)-carboxílico (exemplo 20A) são colocadas numa mistura de 8 mL de metanol/água (9:1).

Adiciona-se 1 mL de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 N e, em seguida, 80 mg (0,37 mmole) de dicarbonato di-terc-butílico em 2 mL de metanol/água (9:1). É agitada durante a noite à t.a.. Para processamento, a solução é misturada com 60 mL de acetato de etilo e 30 mL de água. A fase orgânica é lavada uma vez com ácido clorídrico 0,1 normal, seca e evaporada em evaporador rotativo em vácuo.

Rendimento: 49 mg (79% do valor teórico). LC-MS (método 9): t.a. = 2,56 min. MS (EI): m/z = 673 (M+H)+. 105

Exemplo 22A (2J?) -3- [ (8S,11S, 14S) -8- (Aminocarbonil) -14- [ (terc-butoxicarbonil)amino]-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-11-il]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

Método A: 4,1 mg (6,1 pmole) de ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc- butoxicarbonil)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo [14.3.1 .l2'6] henicosa-1 (20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxílico (exemplo 21A) são dissolvidos sob atmosfera protectora de árgon em N,N-dimetilformamida seca (p.a., 0,5 mL). Após adição de dissulfito de sódio sólido (6,1 pmole) é adicionada, gota a gota, à t.a., uma solução preparada recentemente de diisopropiletilamina (7,9 mg, 61 pmole), cloreto de amónio (1,6 mg, 30 pmole) e HATU (4,6 mg, 12,2 pmole) em dimetilformamida (0,5 mL, solução A). Até à conversão completa do educto, a solução A tem que ser ainda adicionada duas vezes 106 (após 1,5 h de tempo de reacção e após 2 h de tempo de reacção). Agita-se mais 20 min e depois interrompe-se a reacção por adição de água (0,5 mL) . A mistura reaccional é congelada e em seguida liofilizada. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em gel [Sephadex LH-20; metanol/ácido acético (1:0,0001) dopado com dissulfito de sódio].

Rendimento: 2,2 mg (52% do valor teórico). HPLC-UV-Vis (método 14) t.a. = 7,06 min.

Kax (qualitativo) = -202 nm(s), 268 (m), -285 (sh). (H20/acetonitrilo + 0,01% TFA [4:6]). LC-HR-FT-ICR-MS (método 13): calc. para C33H46N5Oio [M+H]+ 672, 3239 efect. 672,3239. Método B:

Sob árgon, são dissolvidos 49 mg (0,07 mmole) de ácido (8S,llS,14S)-14-[ (terc-butoxicarbonil) amino] -11- { (2 A?) —3— [ (terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.12'6]henicosa- 1 (20),2 (21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxílico (exemplo 21A) em 1 mL de DMF e arrefecidos a 0 °C. A estes adicionam-se 42 mg (0,11 mmole) de HATU e deixa-se agitar 10 min a 0 °C. 1,46 mL (0,73 mmole) de uma solução de amoniaco 0,5 molar em dioxano são adicionados, gota a gota, e agitam-se durante a noite à t.a.. Após cerca de 18 h, são adicionadas as mesmas quantidades em reagentes mais uma vez. Após 3 dias, a mistura é evaporada em evaporador rotativo em vácuo e purificada por meio de RP-HPLC preparativa.

Rendimento: 16 mg (33% do valor teórico). HPLC (método 3): t.a. = 3,83 min. 107

Exemplo 23A (21?) -3- [ (8S, 11S, 14S) -8- [ (Benzilamino) carbonil] -14- [ (terc-butoxicarbonil)amino]-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2 (21),3,5,16,18-hexaen-11-il]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

A uma solução, arrefecida a 0 °C, de 7 mg (0,01 mmole) de ácido (8S,llS,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-11-{{2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.12'6]henicosa-1 (20),2 (21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxílico (exemplo 21A) em 0,5 mL de DMF absoluto, são adicionados, sob árgon, 7,9 mg (0,021 mmole) de HATU. Após 10 min a 0 °C são adicionados 2,3 mg (0,021 mmole) de benzilamina, e é agitada durante a noite à t.a. A mistura reaccional é concentrada em vácuo e o resíduo é separado por meio de RP-HPLC preparativa.

Rendimento: 1,5 mg (18,9% do valor teórico). LC-MS (método 6): t.a. = 4,4 min. MS (ESI-pos): m/z = 785 (M+Na)\ 762 (M+H)+. 108

Exemplo 24A (2R) -3- [ (8S,11S,14S) -14- [ (terc-Butoxicarbonil) amino]-5,17-di-hidroxi-8-{[2-hidroxietil)(metil)amino]carbonil)-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.12'6]henicosa-l (20) ,2 (21) ,3,5,16,18-hexaen-ll-il]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

Sob árgon, são dissolvidos 15 mg (0,022 mmole) de ácido (8S,llS,14S)-14-[ (terc-butoxicarbonil) amino] -11- { (2R) - 3- [ (terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.12'6]henicosa- 1 (20),2 (21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxílico (exemplo 21A) em 0,5 mL de DMF e arrefecidos a 0 °C. A estes adicionam-se 10,2 mg (0,027 mmole) de HATU e 8,64 mg (0,067 mmole) de N, N-diisopropiletilamina e deixa-se agitar 10 min a 0 °C. São adicionados 3,34 mg (0,045 mmole) de 2-metilaminoetanol e agitam-se durante a noite à t.a.. A mistura reaccional é concentrada e purificada por meio de HPLC Gilson.

Rendimento: 3,8 mg (23% do valor teórico). LC-MS (método 21): t.a. = 3,90 min.

Em analogia ao exemplo 24A, podem ser preparados os exemplos 25A a 32A apresentados na tabela seguinte. 109

110

111

Em analogia ao exemplo 24A, podem, sob utilização de 2 equiv. de HATU e 3 equiv. de amina, ser preparados os exemplos 33A e 34A apresentados na tabela seguinte.

Em analogia ao exemplo 24A, podem, sob utilização de 2 equiv. de HATU, 3 equiv. de amina e sem adição de DIPEA, ser preparados os exemplos 35A e 36A apresentados na tabela seguinte. 112

113

Exemplo 37A 2-(Benziloxi)-N- (terc-butoxicarbonil)-5-iodo-L-fenilalanil-L-fenilalaninato de benzilo

0,4 g (0,8 mmole) de 2-(benziloxi)-N-(terc-butoxicarbonil)-5-iodo-L-fenilalanina (exemplo 6A) e 0,282 g (0,970 mmole, 1,2 equiv.) de cloridrato do éster benzílico de L-fenilalanina são colocados, sob árgon, em 6 mL de DMF e misturados, sucessivamente, com 0,382 g (1,01 mmole, 1,25 equiv.) de HATU e 0,49 mL (0,36 mg, 2,8 mmole, 3,5 equiv.) de diisopropiletilamina, à t.a.. A mistura é agitada 12 horas à t.a.. Após misturadb com 150 mL de água, o produto precipita na forma de cristais brancos. Os cristais são removidos por aspiração, lavados com água e secos em vácuo.

Rendimento: 0,699 g (quant.) LC-MS (método 15): t.a. = 3,11 min. MS (EI): m/z = 735 (M+H)+.

Em analogia ao exemplo 37A, podem ser preparados os exemplos 38A a 41A apresentados na tabela seguinte. 114

115

Exemplo 42A 2-(S)-Benziloxicarbonilamino-3-[3'[-2-[terc-butoxicarbonilamino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo

0,593 g (0,939 mmole) de 2-(benziloxi)-N- [(benziloxi)-carbonil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-L-fenilalaninato de 2-(trimetilsilil)etilo (exemplo 84A) e 0,734 g (0,939 mmole) de 2-(benziloxi)-N-(terc-butoxicarbonil)-5-iodo-L-fenilalanil-L-fenilalaninato de benzilo (exemplo 37A) são dissolvidos, sob árgon, em 6 mL de DMSO. A solução produzida é injectada com árgon 30 min. Em seguida, mistura-se com 0,069 g (0,094 mmole, 0,1 equiv.) de cloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) e 0,612 g (1,88 mmole, 2,0 equiv.) de carbonato de césio. Após injecção de 10 minutos com árgon, aquece-se durante 3 dias a 80 °C, em que se injecta mais com árgon. Após arrefecimento à t.a., purifica-se a solução bruta por cromatografia em sílica gel (ciclo-hexano/acetato de 116 etilo 2:1). Em seguida, as fracções concentradas contendo o produto são purificadas através de uma RP-HPLC preparativa. Rendimento: 0,367 g (29% do valor teórico) LC-MS (método 15): t.a. = 3,50 min.

Em analogia ao exemplo 42A, podem ser preparados os exemplos 43A a 46A apresentados na tabela seguinte.

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 43A O^ryQjO ti LC-MS (método 15): t.a. = 3,39 min. MS (EI): m/z = 1036 (M+H)+ 44Ά CH-p-Q-<rC} v H-Ci" ' CHj LC-MS (método 15): t.a. = 3,42 min. MS (EI): m/z = 1036 (M+H)+ 45Ά H.C. ) ’ ’ CH, LC-MS (método 15) : t.a. = 3,38 min. MS (EI): m/z = 1022 (M+H)+ 117

Exemplo 47A 2-(S)-Benziloxicarbonilamino-3-[3'[-2-[amino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo

0,37 g (0,27 mmole) de 2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-[3'[-2-[terc-butoxicarbonilamino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo (exemplo 42A) são 118 dissolvidos, sob árgon, em 10 mL de uma solução a 4 M de ácido clorídrico em dioxano e agitados 3 h à t.a.. Concentram-se em evaporador rotativo e seca-se em vácuo. 0 produto bruto é feito reagir ulteriormente sem caracterização adicional.

Em analogia ao exemplo 47A, podem ser preparados os exemplos 48A a 51A apresentados na tabela seguinte.

Exemplo-N° Estrutura 4ÔA U J 00 n.cn 3 CH, 49A H3C-J 3 CH, 50A (y^c-fy-çyrQ cr^*Ç V H.CI ’ CH, 119

Exemplo 52A 2-(S)-Benziloxicarbonilamino-3-[3' [-2-[5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetil-sililoxi)-pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo

120 0,27 g (0,27 mmole) de 2-(S) -benziloxicarbonilamino-3-[3' [-2-[amino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo (exemplo 47A) e 0,16 g (0,32 mmole, 1,2 equiv.) de ácido 5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc- butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butil-dimetilsililoxi)-pentanóico são dissolvidos, sob árgon, em 5 mL de DMF isento de água. À t.a., são adicionados 0,13 g (0,34 mmole, 1,25 equiv.) de HATU e 0,16 mL (0,12 g, 0,95 mmole, 3,5 equiv.) de N,N- diisopropiletilamina. A mistura reaccional é agitada 12 h à t.a.. A mistura reaccional é purificada directamente por RP-HPLC preparativa e é feita reagir sem caracterização adicional. Rendimento: 0,288 g (71% do valor teórico)

Em analogia ao exemplo 52A, podem ser preparados os exemplos 53A a 56A apresentados na tabela seguinte. 121

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 53A 0~\^y^Q-rQ j? \ ν_ι η n ΐΓΥ^Ο Η Γ 0 H U J °y*y\ 0 0 H íJV V°-SI^CH, -^o LC-MS (método 15) : t.a. = 3,84 min. MS (EI) : m/z = 1415 (M+H)+ 54A 0~\-TyQJ~0 v/y v^ch, h3c-|'h,c4h3 ^ iH7fcH3 CH3 >ih ch3 A-q LC-MS (método 15) : t. a . = 3,92 min. MS (EI) : m/z = 1415 (M+H)+ 55A O^vp-Q^rO :¾¾ χΥ^,· CH3 TJH 3 CHj AXi LC-MS (método 15) : t. a . = 3,97 min. MS (EI) : m/z = 1401 (M+H)+ 122

Exemplo 57A Ácido 2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-[3'[-2-[5- benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(hidroxioxi)-pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propiónico

123 A uma solução de 0,29 g (0,19 mmole) de 2-(S)~ benziloxicarbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetil-sililoxi)-pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil] -3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoato de 2-(trimetilsilil) etilo (exemplo 52A) em 3 mL de DMF são adicionados 1,2 mL de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em THF a 1,0 M (1,2 mmole, 6,3 equiv.). Após 4 h de agitação à t.a., a mistura reaccional é arrefecida a 0 °C e misturada com 50 mL de água. Após adição de 50 mL de acetato de etilo e 1 mL de ácido clorídrico aquoso a 1 N, as fases são separadas. A fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo. Após secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, é concentrada em vácuo e seca em alto vácuo. O produto bruto é feito reagir sem purificação adicional.

Em analogia ao exemplo 57A, podem ser preparados os exemplos 58A a 61A apresentados na tabela seguinte.

124

Exemplo-N° Estrutura 59A O-vQ-QhtO S I 1ΓΙ U » lo^AS u HV v0H "PCH, T NH •*^0 60A Ch-0-fy-çy-Q •'O H3V° k>0H «Λ t 71H 61A (}"vp-Q-<rO *>y V0H h3c4h, T rlH A^o 125

Exemplo 62A 2-(S)-Benziloxicarbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloxicarbonilamino-2 (S) -terc-butoxicarbonilami.no-4 (R) -(hidroxioxi)-pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]Ipropionato de pentafluorofenilo

0,25 g (Mistura bruta, cerca de 0,19 mmole) de ácido 2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloxicarbonilamino-2(5)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(hidroxioxi)-pentanoilamino(3-amino-[1-(5)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propiónico (exemplo 57A) são colocados em 4 mL de DCM e são misturados com 0,18 g (0,97 mmole, 5,0 equiv.) de pentafluorofenol e 0,02 g (0,02 mmole, 0,1 equiv.) de DMAP. Arrefece-se a -25 °C e juntam-se 0,048 g (0,25 mmole, 1,3 equiv.) de EDC. Aquece-se a mistura 126 lentamente durante a noite à t.a.. A mistura reaccional é concentrada em vácuo e rapidamente seca em alto vácuo. 0 produto bruto é feito reagir sem purificação adicional.

Em analogia ao exemplo 62A, podem ser preparados os exemplos 63A a 66A apresentados na tabela seguinte.

127

128

Exemplo 67A 2-(S)-Benziloxicarbonilamino-3-[3' [-2- [5-benziloxicarbonilamino-2 (S) -amino-4 (J?) - (hidroxioxi) -pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propionato de pentafluorofenilo

0,28 g (0,19 mmole) de 2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-[3'[-2-[5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(hidroxioxi)-pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propionato de pentafluorofenilo (exemplo 62A) são dissolvidos, à t.a., em 4 mL de uma solução de ácido clorídrico - dioxano a 4 M. Após 3 h à t.a., a solução reaccional é concentrada a 30 °C em vácuo e seca em alto vácuo. 0 produto bruto é feito reagir sem purificação adicional. 129

Em analogia ao exemplo 67A, podem ser preparados os exemplos 68A a 71A apresentados na tabela seguinte.

130

Exemplo 72A N-{[(8S,11S,14S)-5,17-bis(benziloxi)-14-{[(benziloxi)carbonil]amino}-11-((2R)-3- {[(benziloxi)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.l2,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-il]carbonil}-L-fenilalaninato de benzilo

0,26 g (0,19 mmole) de 2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-[3'[-2- [5-benziloxicarbonilamino-2(S)-amino-4(R)-(hidroxioxi) - 131 pentanoilamino(3-amino-[1-(S)-benziloxi-l-oxo-2-fenil-etil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benziloxi)-1,1'-bifenil-3-il]Jpropionato de pentafluorofenilo (exemplo 67A) são dissolvidos em 200 mL de clorofórmio e são adicionados, gota a gota, à t.a., no intervalo de 4 h, a uma solução de 2000 mL de clorofórmio e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após terminar a adição, agita-se ainda 1 h. Em seguida, as fases são separadas. A fase aquosa é lavada duas vezes com 500 mL de DCM. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 2000 mL de ácido clorídrico aquoso a

0,1 M, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo é suspendido em 15 mL de acetonitrilo:metanol (2:1) e agitado 1 h à t.a.. O sólido não dissolvido é removido por filtração e seco em vácuo. Para a purificação adicional, o sólido é fervido 15 min em metanol. Filtra-se novamente, seca-se em vácuo e obtém-se assim o produto.

Rendimento: 0,022 g (10% do valor teórico). LC-MS (método 15): t.a. = 3,13 min. MS (EI): m/z = 1158 (M+H)+

Em analogia ao exemplo 72A, podem ser preparados os exemplos 73A a 76A apresentados na tabela seguinte.

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 73A 0 ^γΟΗ 0 O ^NH AX) LC-MS (método 15) : t.a. = 2,97 min. MS (EI) : m/z 1082 (M+H)+ 132

133

Exemplo 77A Éster benzílico do ácido 2(S)-[S-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-pentanoil-amino]-3-{4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)-benziloxicarbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxi-carbonil)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico

A preparação efectua-se de modo análogo ao exemplo 16A, a partir de 0,47 g (0,51 mmole) do composto do exemplo 15A e 0,19 g (0,51 mmole) de Na-Boc-Nõ-Z-L-ornitina com 0,19 g (0,51 mmole) de HATU e 0,35 mL (1,65 mmole) de N, N-diisopropiletilamina em 5,55 mL de DMF seco.

Rendimento: 0,58 g (92% do valor teórico) LC-MS (método 18): t.a. = 3,46 min. MS: m/z = 1212 (M+H)+ 134

Exemplo 78A Ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-{4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)-benziloxicarbonil-2-(5-benziloxicarbonilamino)-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-pentanoilamino)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico

A preparação efectua-se de modo análogo ao exemplo 17A, a partir de 0,82 g (0,68 mmole) do composto do exemplo 77A com 2 equiv. (1,3 mL) de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF) em 30 mL de DMF seco.

Rendimento: 772 mg (94% do valor teórico) LC-MS (método 20): t.a. = 1,62 min. MS: m/z = 1112 (M+H)+ 135

Exemplo 79A Éster benzílico do ácido 2(5)-(5-benziloxicarbonilamino)-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-pentanoilamino)-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-(2(S)-benziloxicarbonilamino-2-pentafluoro-feniloxicarboniletil)-bifenil-3-il]-propiónico

A preparação efectua-se de modo análogo ao exemplo 18A (método A) a partir de 422 mg (0,38 mmole) do composto do exemplo 78A e 349 mg (1,9 mmole) de pentafluorofenol com 80 mg (0,42 mmole) de EDCI e 4,63 mg (0,04 mmole) de DMAP em 4 mL de diclorometano.

Rendimento: 502 mg (95% do valor teórico) LC-MS (método 20): t.a. = 3,13 min. MS: m/z = 1278 (M+H)+ 136

Exemplo 80A

Cloridrato do éster benzílico do ácido 2(S)-(5- benziloxicarbonilamino)-2(S)-amino-pentanoilamino)-3-[4,4' -bis-benziloxi-3'-(2(S)-benziloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarboniletil)-bifenil-3-il]-propiónico

215 mg (0,17 mmole) do composto do exemplo 79A são misturados, num banho de gelo sob agitação, com 5 mL de solução de dioxano / ácido clorídrico a 4 M. Deixa-se agitar uma hora e evapora-se tudo em vácuo até peso constante.

Rendimento: 200 mg (92% do valor teórico) LC-MS (método 20): t.a. = 4,25 min. MS: m/z = 1178 (M+H)+ 137

Exemplo 81A Éster benzílico do ácido 5,17-bis-benziloxi-14(S)- benziloxicarbonil-amino-11(S)-(3-benziloxi-carbonilamino-propil)-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.12'6]henicosa-1(19),2,4,6(21),16(20),17-hexaen-8(S)-carboxílico

1,35 g (0,91 mmole) do composto do exemplo 80A são colocadas em 3 L de clorofórmio e misturados no intervalo de 20 min, sob agitação vigorosa à t.a., com 2,54 mL (18,2 mmole) de trietilamina em 50 mL de clorofórmio. Deixa-se agitar durante a noite e evapora-se tudo em vácuo à secura. 0 resíduo agita-se com 5 mL de acetonitrilo, filtra-se e seca-se o resíduo até peso constante.

Rendimento: 890 mg (93% do valor teórico) LC-MS (método 20): t.a. = 5,10 min. MS: m/z = 994 (M+H)+ 138

Exemplo 82A

Dicloridrato do ácido (8S,11S,14S)-14-amino-ll-(3- aminopropil)-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12- diazatriciclo[14.3.1.l2,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,6,18-hexaeno- 8-carboxílico

X2HCI

H2N 50 mg (0,05 mmole) do Ccomposto do exemplo 81A são suspendidos em 50 mL de ácido acético / água / etanol (4/1/1) , misturados com 30 mg de catalisador Pd/C a 10% e hidrogenam-se 20 horas à t.a.. Após remoção do catalisador por filtração sobre terra de infusórios, evapora-se o filtrado em vácuo à secura e mistura-se, sob agitação, com 2,5 mL de ácido clorídrico a 0,1 N. Evapora-se em vácuo à secura e seca-se até peso constante.

Rendimento: 17 mg (63% do valor teórico) DC (metanol / diclorometano / amoníaco a 25% = 5 / 3 / 2) : Rf = 0,6 LC-MS (método 9): t.a. = 0,28 min. MS: m/z = 457 (M+H)+ 139

Exemplo 83A Ácido (8S,11S,14S) -14-[(terc-butoxicarbonil)-amino-11- [3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]propil}-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.l2,6]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxilico

225 mg (0,42 mmole) do composto do exemplo 82A são dissolvidos em 2,25 mL de água e 2,25 mL de soda caústica a 1 N, arrefecidos em banho de gelo e misturados, sob agitação, com 278 mg (1,27 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo. Após a adição, aquece-se brevemente a 30 °C e deixa-se continuar a reagir durante a noite à t.a.. Acidifica-se com ácido clorídrico a 0,1 N até cerca de pH = 5 e evapora-se tudo cuidadosamente em vácuo à t.a. à secura. O resíduo agita-se com éter dietílico, filtra-se e seca-se até peso constante.

Rendimento: 259 mg (93% do valor teórico) LC-MS (método 18): t.a. = 1,96 min. MS: m/z = 656 (M+H)+ 140

Exemplo 84A 2-(Benziloxi)-N- [(benziloxi)carbonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-L-fenilalaninato de 2-(trimetilsilil)etilo

0,924 g (3,64 mmole, 1,15 equiv.) de 4 , 4,4', 4' , 5, 5,5', 5'-Octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, 0,932 g (9,50 mmole, 2 equiv.) de acetato de potássio e 0,116 g (0,160 mmole, 0,05 equiv.) de cloreto de bis-(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) são adicionados, à t.a., a uma solução desgaseificada de 2,00 g (3,17 mmole) de éster (2-trimetilsilil)-etílico do ácido 2 (S)-benziloxicarbonilamino-3-(2-benziloxi-5-iodo-fenil)-propiónico (exemplo 11A) em 20 mL de DMF. A mistura é agitada 6 horas a 80 °C. Recolhe-se em água e acetato de etilo, separam-se as fases e lava-se a fase aquosa várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 10:1) .

Rendimento: 1,12 g (56% do valor teórico) LC-MS (método 22): t.a. = 4,50 min 141 MS (EI) : m/ z = 632 (M+H)+ RMN de (200 MHz, CDC13) : δ = 0,92 (dd,2H), 1,31 (s,12H), 2, 95 - 3,95 (m,2H), 4,11 (mc,2H), 4,55 (11 (mc, 1H) , 4,99 (s,2H), 5, 08 (s,2H) , 5,53 (d,1H), 6,90 (d,1H), 7,15 - 7 ,47 (m,10H), 7, 58 (d,1H), 7, 67 (dd,1H) .

Em analogia ao exemplo 37A, podem ser preparados os exemplos 85A a 87A apresentados na tabela seguinte.

142

Em analogia ao exemplo 42A, podem ser preparados os exemplos 88A a 90A apresentados na tabela seguinte.

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 88A G“Vp-Q-fO I ^ CH3 L HjC^ J CH3 ’ ;si H3CT ’ CHj LC-MS (método 16) : t.a. = 2,59 min. MS (EI): m/z = 1078 (M+H)+ 89A O^p^Q-crO erbrÇ^ttíro H,CX J * CH, LC-MS (método 15): t.a. = 3,49 min. MS (EI): m/z = 1064 (M+H)+ 90A Q-\-íy-çy<rO H,C J 5 CH3 HjC^f CHj LC-MS (método 15): t.a. = 3,55 min. MS (EI): m/z = 1078 (M+H)+ 143

Em analogia ao exemplo 47A, podem ser preparados os exemplos 91A a 93A apresentados na tabela seguinte.

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 91A Q-\^-ÇW~0 crM^V^ro HjC^ J CH, CH, LC-MS (método 16) : t.a. = 2,59 min. MS (EI): m/z = 1078 (M+H)+ 92A ’ CHj — 93A O-vp-Q^rO cr^r -χΐ-χι HjC^f * ch3 — 144

Em analogia ao exemplo 52A, podem ser preparados os exemplos 94A a 96A apresentados na tabela seguinte.

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 94Ά ^ JHy KM? ΛΧι LC-MS (método 16) : t.a. = 3,40 min. MS (EI): m/z = 1475 (M+H)+ 95A cr^ywíro wJv W^», k,c'? h,c4h, t tlvA cm3 NH 3 CH, LC-MS (método 16): t.a. = 3,17 min. MS (EI): m/z = 1442 (M+H)+ 96A O-vp-QpO Kj ,0 °y$yk0 H,Sl>y H,C"? Η3°4Η3 ^ ^CH3 CH, ^NH 3 CHj -‘χι LC-MS (método 16): t.a. = 3,33 min. MS (EI): m/z = 1475 (M+H)+ 145

Em analogia ao exemplo 57A, podem ser preparados os exemplos 97A a 99A apresentados na tabela seguinte.

Exemplo-N° Estrutura 97A O-^o-Q-QJ-Q 0 1 | 0 IJj H OH OyN, X0 0 γθΗ3 HV H3 Η,Ο^ T ^NH Aa0 98A Q-\-Çy-ÇyrO 0 / ] 0 (J H OHOy^,X0 0h3c^Ch3 κ) v VH H>C CH, I ΊΊΗ 99A O^0_p_QJ~O CT^jwYj HaV° V0H H* H=c ch3 T NH Aaq 146

Em analogia ao exemplo 62A, podem ser preparados os exemplos 100A a 102A apresentados na tabela seguinte. Exemplo-N° Estrutura 100A O-^0.ry^y0r-O Ύ I 'τ'1dpi ll^jl k BocNH,, Ao 0 ^XH, ^ L CHs F SjlH 101A Q-^TKyrO 1U ““yS, vSi ^ Ά r F NH • A) 102A Q-\syçyrO (T^-XC^X1 F^f V0H CH’ F F ^NH Ά 147

Em analogia ao exemplo 67A, podem ser preparados os exemplos 103A a 105A apresentados na tabela seguinte.

Exemplo-N° Estrutura 103A Q-^^ryçyrO U 0 S^“. ^ y ># F ijlH 104A ϋη0^ΛΓθ C* l/° y^vs*. ^ il·· r F NH a"O 105A O^o-Q-Q^f-Q Kj 'Ai "Y*0%,<A F?y y* F WH 148

Em analogia ao exemplo 72A, podem ser preparados os exemplos 106A a 108A apresentados na tabela seguinte.

149

Em analogia ao exemplo 24A, pode ser preparado o exemplo 109A apresentado na tabela seguinte.

Exemplo 110A 2-(Benziloxi)-N- (terc-butoxicarbonil)-iodo-W-metil-L-fenilalanina

Sob atmosfera de árgon, são dissolvidos 500 mg (1 mmole) do composto do exemplo 6A em 20 mL de THF, misturados com 90,5 mg (3,02 mmole) de hidreto de sódio e 0,51 mL (1141,6 mg; 8,04 mmole) de iodeto de metilo (a 80%) e agitados durante a 150 noite à temperatura ambiente. Dilui-se com 25 mL de acetato de etilo e 25 mL de água e ajusta-se a pH = 9 com ácido clorídrico a 0,1 N. Concentra-se em vácuo a um volume pequeno. Mistura-se com 10 mL de acetato de etilo e 10 mL de água, agita-se tudo vigorosamente e separa-se a fase orgânica. Após secagem com sulfato de sódio e concentração em vácuo, obtêm-se 140 mg de produto (19% do valor teórico).

Acidifica-se a fase aquosa (pH = 3) e esta agita-se três vezes com 20 mL de acetato de etilo. Após concentração em vácuo e secagem em vácuo, obtêm-se 351 mg de produto (68% do valor teórico) . LC-MS (método 17): t.a. = 3,9 min. MS (EI): m/z = 511 (M+H)+

Exemplo 111A 2-(Benziloxi)-N- (terc-butoxicarbonil)-5-iodo-W-metil-L-fenilalaninato de benzilo

A preparação efectua-se de modo análogo ao exemplo 7A a partir de 350 mg (0,68 mmole) do composto do exemplo 110A, 8,29 mg (0,07 mmole) de DMAP, 148 mg (1,37 mmole) de álcool 151 benzílico e 157,46 mg (0,82 mmole) de EDC em 3 mL de acetonitrilo.

Rendimento: 382 mg (93% do valor teórico) LC-MS (método 17): t.a. = 4,8 min. MS (EI): m/z = 601 (M+H)+

Exemplo 112A 2-(Benziloxi)-N- (terc-butoxicarbonil)-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-L-fenilalaninato de benzilo

De modo análogo ao exemplo 8A, são colocados 380 mg (0,63 mmole) do composto do exemplo 111A em 4 mL de DMF, num matraz aquecido, e misturados, sob agitação à temperatura ambiente, com 184,5 mg (0,73 mmole) de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, 186 mg (1,9 mmole) de acetato de potássio e 23,15 mg (0,03 mmole) de cloreto de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paládio (II) . Deixa-se reagir 4 h a 80 °C. Após o processamento e cromatografia (silica gel 60, eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 4/1), obtém-se o produto.

Rendimento: 196 mg LC-MS (método 17): t.a. = 4,9 min. 152 MS (EI): m/z = 601 (M+H)

Exemplo 113A Éster 2-(trimetilsilil)-etílico do ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-(2(S)-benziloxi-carbonil-(2-terc-butoxicarbonil-2-metil)amino-etil)-bifenil-3-il]-propiónico

OBn C02Bn A preparação efectua-se de modo análogo ao exemplo 12A (método B) a partir de 190 mg (0,32 mmole) do composto do exemplo 112A, 199,5 mg (0,32 mmole) do composto do exemplo 11A, 195,5 mg (0,63 mmole) de carbonato de césio e 23,15 mg (0,03 mmole) de cloreto de bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) em 1,5 mL de DMF, sob atmosfera de árgon.

Rendimento: 212 mg (66% do valor teórico) LC-MS (método 25): t.a. = 4,86 min. MS (EI): m/z = 978 (M+H)+ 153

Exemplo 114A

Cloridrato do éster 2-(trimetilsilil)-etílico do ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-(2(S)-benziloxi-carboni1-2-metilaminoetil-bi fenil-3-il]-propiónico

x HCI A preparação efectua-se de modo análogo ao exemplo 15A, a partir de 930 mg (0,95 mmole) do composto do exemplo 113A e 22,14 mL de uma solução de dioxano/ácido clorídrico a 4 M em 15 mL de dioxano.

Rendimento: 915 mg (78% do valor teórico) LC-MS (método 25): t.a. = 2,53 min. MS (EI): m/z = 878 (M+H)+ 154

Exemplo 115A Éster benzílico do ácido 2 (S)-{metil-[5- benziloxicarbonilamino-2(5)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoxi)-pentanoil]amino}-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)-benziloxicarbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxicarbonil)etil]-bifenil-3-il]-propiónico

A preparação efectua-se de modo análogo ao exemplo 16A, a partir de 922 mg (1,01 mmole) do composto do exemplo 114A, 0,5 g (1,01 mmole) do composto do exemplo 14A, 421 mg (1,11 mmole) de HATU e 0,7 mL (518 mg; 3,27 mmole) de DlPEA em 4,2 mL de DMF. Rendimento: 703 mg (51% do valor teórico) LC-MS (método 16): t.a. = 3,17 min. MS (EI): m/z = 1356 (M+H)+ 155

Exemplo 116A Ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-{4,4'-bis-benziloxi-3'-[2(S)-benziloxicarbonil-2-{metil-(5-benziloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-pentanoil)amino}-etil]-bifenil-3-il}-propiónico

A preparação efectua-se de modo análogo ao exemplo 17A, a partir de 360 mg (0,27 mmole) do composto do exemplo 115A e 0,8 mL (3 equiv.) de solução de fluoreto de tetrabutilamónio (THF) a 1 M em 20 mL de DMF.

Rendimento: 159 mg (53% do valor teórico) LC-MS (método 23): t.a. = 3,19 min. MS (EI): m/z = 1142 (M+H)+ 156

Exemplo 117A Éster benzílico do ácido 2 (S)-[metil-(5- benziloxicarbonilamino)-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-pentanoil]amino-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-(2(S)-benziloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarbonil-etil)-bifenil-3-il]-propiónico

A preparação efectua-se de modo análogo ao exemplo 18A (método A), a partir de 330 mg (0,29 mmole) do composto do exemplo 116A, 265,6 mg (1,44 mmole) de pentafluorofenol, 3,53 mg (0,03 mmole) de DMAP e 60,87 mg (0,32 mmole) de EDC em 10 mL de diclorometano.

Rendimento: 271 mg (69% do valor teórico) LC-MS (método 23): t.a. = 3,38 min. MS (EI): m/z = 1308 (M+H)+ 157

Exemplo 118A

Cloridrato do éster benzílico do ácido 2 (S)-[metil-(5-benziloxicarbonilamino)-2(S)-amino-4(R)-hidroxi-pentanoil]amino-3-[4,4'-bis-benziloxi-3'-(2(S)-benziloxicarbonilamino-2-pentafluoro-feniloxicarbonil-etil)-bifenil-3-il]-propiónico Z-HN Bn(

F 130 mg (0,1 mmole) do composto do exemplo 117A são dissolvidos em 0,5 mL de dioxano e cuidadosamente misturados com 5 mL de solução de dioxano - ácido clorídrico a 4 M (banho de gelo). Após 30 minutos, deixa-se continuar a reagir ainda 2 h à temperatura ambiente. Evapora-se tudo em vácuo à secura e seca se em alto vácuo até peso constante.

Rendimento: 130 mg (70% do valor teórico) LC-MS (método 15): t.a. = 2,68 min. MS (EI): m/z = 1208 (M+H)+ 158

Exemplo 119A (8S, 11S, 14S)-5,17-bis(benziloxi)-14-{[ (benziloxi) carbonil] amino}-11- ((2J?) -3-{ [ (benziloxi) carbonil] amino}-2-hidroxipropil-9-metil-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo [14.3.1.l2,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxilato de benzilo

Z-HN 130 mg (0,1 mmole) do composto do exemplo 118A são colocadas em 220 mL de clorofórmio seco. À temperatura ambiente, mistura se sob agitação, no intervalo de 20 minutos, com 23 mL (20 equiv.) de trietilamina em 5 mL de diclorometano. Deixa-se agitar durante a noite. Em seguida, é tudo evaporado em vácuo à secura. 0 resíduo é agitado com acetonitrilo. Após a secagem do resíduo, obtêm-se 44 mg de produto. A partir da água mãe, ainda consegue obter-se produto adicional (30 mg) por RP-HPLC. Rendimento: 74 mg (69% do valor teórico) LC-MS (método 15): t.a. = 3,13 min. MS (EI): m/z = 1024 (M+H)+ 159

Exemplo 120A

Di-fluoroacetato do ácido (8S,11S,14S)-14-amino-ll-[(2R)-3-amino-2-hidroxipropil]-5,17-di-hidroxi-9-metil-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxí1ico

h2n

x 2 CF3C02H 33 mg (0,032 mmole) do composto do exemplo 119A são cuidadosamente tratados com ácido trifluoroacético diluído. A solução límpida resultante é liofilizada em seguida.

Rendimento: 23 mg (quantitativo) LC-MS (método 15): t.a. = 0,92 min. MS (EI): m/z = 486 (M+H)+ 160

Exemplo 12 ΙΑ Ácido (8S, 11S, 14S) -5,17-bis(benziloxi)-14- {[benziloxicarbonil]amino}-ll-(2R)-3-{[benziloxicarbonil]-amino} -2-hidroxipropil-9-metil-10,13-dioxo-9,12- diazatriciclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxí1ico

37 mg (0,04 mmole) do composto do exemplo 119A são dissolvidos em 2 mL de THF, misturados com 0,14 mL de solução de hidróxido de litio a 1 N e agitados 3 h à temperatura ambiente. Em seguida, acidifica-se com ácido clorídrico a 1 N e evapora-se tudo em alto vácuo à secura.

Rendimento: 33 mg (71% do valor teórico) LC-MS (método 23): t.a. = 2,90 min. MS (EI): m/z = 934 (M+H)+ 161

Exemplo 122A

Amida do ácido (8S,11S,14S)-5,17-bis(benziloxi)-14-{[benziloxicarbonil]amino}-ll-(2R)-3-{[benziloxicarbonil]amino} -2-hidroxipropil-9-metil-10,13-dioxo-9,12- diazatriciclo[14.3.1.l2,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxílico

30 mg (0,03 mmole) do composto do exemplo 121A são dissolvidos em 1 mL de DMF e misturados com 0,01 mL (3 equiv.) de trietilamina. Após arrefecimento da solução reaccional em banho de gelo, mistura-se com 8,76 mg (2 equiv.) de formiato de isobutilo e deixa-se reagir 30 minutos. Após uma hora adicional à temperatura ambiente, mistura-se com 0,64 mL (10 equiv.) de solução de dioxano - amoníaco a 0,5 N e agita-se durante a noite. Após concentração em vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC.

Rendimento: 11 mg (37% do valor teórico) LC-MS (método 23): t.a. = 2,91 min. MS (EI): m/z = 934 (M+H)+

De modo análogo às prescrições acima apresentadas dos exemplos 115A a 122A, são preparados os exemplos 123A a 129A apresentados na tabela seguinte, a partir dos eductos correspondentes: 162

Exemplo-N° Estrutura Preparado de modo análogo Dados analíticos 123A BnO—/ y—<( V-OBn Z-HN 0 OTMSE \=o BOC-Hff HN-Z 115A LC-MS (método 25) : t. a . = 4,85 min. MS (EI) : m/z = 1226 (M+H)+ 124A BnO—/ y—C V-OBn JL J_j Q Ζ-ΗΝΓ 002Η 3 ^r^T COjBn 0=| .A, yv ^NH-Z Boc-HN 116A LC-MS (método 25): t.a. 2,04 min. MS (EI) : m/z = 1126 (M+H)+ 125A BnO—/ \-L OBn Z-HN— 9 0=C NH-Z F'y^Y'F i..... Boc-HN F^ys F 117A LC-MS (método 25): t.a. 3,79 min. MS (EI) : m/z = 1292 (M+H)+ 12 6A BnO—/ y—í V-OBn Z-HN H^C^N^OOjBn 9 o=c nh-z fyV >..... λΧ ^ 1 x HCI F 118A LC-MS (método 25): t.a. 3,72 min. MS (EI) : m/z = 1192 (M+H)+ 163

Exemplo-N° Estrutura Preparado de modo análogo Dados analíticos 127A BnO—/ / /)—0Bn JL ? JL Z-HN'^Y'N'YA'N’x^S‘C02Bn ° J ch3 Z-HN 119A LC-MS (método 25): t.a. 4,39 min. MS (EI) : m/z = 1008 (M+H)+ 12 8A Bn0—f \-\—0Bn \ ' H ff ) Κ/ννΑ j Z-HN Π l ,N C02H 0 Çfi Z-HN 121A LC-MS (método 26): t.a. 3,64 min. MS (EI) : m/z = 918 (M+H)+ 129A BnO—^ \-/~\_0Bn \ ' H ff / )^N^Am^C/NH2 Z-HN H 1 ^ ° / CHj 0 / Z-HN 122A LC-MS (método 25): t.a. 3,8 min. MS (EI) : m/z = 917 (M+H)+ 164

Exemplo 130A Éster benzílico do ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-5-nitro-4-oxo-pentanóico

Uma solução A de 10 g (30,9 mmole) de 1-éster benzílico do ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-succínico e 5,27 g (32,5 mmole) de 1,1'-carbonildiimidazole em 100 mL de tetra-hidrofurano é agitada 5 h à t.a.. A uma solução B de 3,2 g (34,2 mmole) de terc-butilato de potássio em 100 mL de tetra-hidrofurano são adicionados, gota a gota, a 0 °C, 18,8 g (30,9 mmole) de nitrometano. A solução B é agitada, sob aquecimento, à t.a., e em seguida é adicionada solução A, gota a gora, à t.a.. A mistura resultante é agitada 16 h à t.a. e ajustada a pH 2 com ácido clorídrico a 20%. 0 produto bruto remanescente é recolhido em acetato de etilo/água. Após separação das fases, a fase orgânica é agitada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Obtêm-se 13 g (99% do valor teórico) do produto. MS (ESI): m/z = 334 (M+H)+ RMN de (300 MHz, d6-DMS0) : δ = 1,37 (s, 9H) , 2,91 (m, 1H) , 3,13 (m,lH), 4,44 (m,lH), 5,12 (s,2H), 5,81 (m,2H), 7,2 - 7,5 (m,5H). 165

Exemplo 13ΙΑ Éster benzílico do ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-5-ni tro-pentanóico

Uma solução de 11,3 g (30,8 mmole) de éster benzílico do ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-5-nitro-4-oxo-pentanóico em 300 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida a -78 °C, misturada gota a gota com 30,8 mL de uma solução de L-Selectrid® a 1 M em tetra-hidrofurano e agitada lha -78 °C. Após aquecimento à t.a., a solução é cuidadosamente misturada com solução saturada de cloreto de amónio. A solução reaccional é concentrada e o resíduo é recolhido em água e acetato de etilo. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto bruto é previamente purificado em sílica gel 60 (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 10/1), as fracções reunidas são concentradas e agitadas com ciclo-hexano/acetato de etilo 5/1. Os cristais remanescentes são removidos por aspiração e secos. Obtêm-se 2,34 g (21% do valor teórico) do diastereoisómero desejado. A partir da solução mãe, obtêm-se 0,8 g (6,7%) adicionais do produto, por separação cromatográfica em Lichrospher Diol 10 μΜ (eluente: etanol/iso-hexano 5/95). MS (ESI): m/z = 369 (M+H)+ 166 RMN de (300 MHz, dg-DMSO): δ = 1,38 (s, 9H) , 1,77 (m, 1H) , 1,97 (m,lH), 4,10 - 4,44 (m,3H), 4,67 (m, 1H) , 5,12 (m,2H), 5,49 (d, 1H) , 7,25 - 7,45 (m,5H) .

Exemplos de realização A síntese de exemplos de realização pode realizar-se a partir de derivados de bifenomicina parcialmente protegidos (como p. ex 21A).

167

Exemplo 1

Dicloridrato da amida do ácido (8S,11S,14S)-14-amino-ll-[(2R)-3-amino-2-hidroxipropil]-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.l2,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxílico

NH2 Método A: A uma solução de 2,15 mg (3,2 μιηοΐθ) de {2R) -3- [(8S, 11S, 14S) - 8-(aminocarbonil)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12- diazatriciclo [14.3.1.12'6] henicosa-1 (20),2(21),3,5,16,18-hexaen-11—11]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (exemplo 22A) em dioxano seco (p.a., 1,0 mL) é adicionada, gota a gota, sob árgon, uma solução de ácido clorídrico em gás a 4 M em dioxano (1,0 mL) . Após cerca de 30 min alcança-se a conversão completa. A mistura reaccional é congelada e libertada de solventes por meio de liofilização. A purificação realiza-se por cromatografia em gel [Sephadex LH-20; metanol / ácido clorídrico concentrado (1:0,0001) dopada com dissulfito de sódio], em que são obtidos 1,4 mg (80% do valor teórico) de produto. HPLC-UV-Vis (método 14): t.a. = 3,09 min. 168

Xffláx (qualitativo) = -204 nm (s), 269 (m) , -285 (sh) (H20/acetonitrilo + 0,01% TFA [7:3]). RMN de 2H (500 MHz, CD3OD) : δ = 1,79 (ddd, 1H,J = 13,6, 9,2, 5,9

Hz), 1,99 (ddd,1H, J = 13,6, 9,6, 4,0 Hz), 2,82 (dd,1H,J = 12,8, 9,6 Hz), 2,87 (dd,1H, J = 17,1, 12,1 Hz), 3,04 (dd,lH,J = 12,8, 2.9 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 14,8, 3,0 Hz), 3,38 (dd,lH,J = 16,9, 1.9 Hz), 3,57 (dd,1H,J = 11,7, 5,4 Hz), 3,92 (tt,lH,J = 9,4, 3,5

Hz), 4,23 (dd, 1H, J = 4,9, 3,0 Hz), 4,90 (m, 1H) , 4,91 (m,lH), 6,79 (d,lH,J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d,lH,J = 2,3 Hz), 7,25 (dd,1H,J = 8,3, 2,3 Hz), 7,36 (dd,lH,J = 8,5, 2,4 Hz), 7,44 (d,1H,J =2,1 Hz) . 13C RMN (125,5 MHz, CD3OD) : δ = 30,3, 30,8, 39, 5, 45, 4, 50,6, 53,8, 55,3, 65,3, 115,6, 116,3, 120,8, 125,3, 126,2, 126,8, 127,0, 130,9, 132,7, 133,5, 155,0, 155,7, 168,4, 172,8, 177,0. LC-HR-FT-ICR-MS (método 13): calc. para C23H3oN506 [M+H]+ 472,2191 efect. 472,2191. Método B:

Sob árgon, são colocados 14,8 mg (0,02 mmole) de (2R)-3-[(8S,11S,14S)-8-(aminocarbonil)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12- diazatriciclo [14.3.1.12'6] henicosa-1 (20),2(21),3,5,16,18-hexaen-11-il]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (exemplo 22A) em 0,5 mL de dioxano. A mistura é arrefecida a 0 °C e misturada, gota a gota, com 0,8 mL de solução de ácido clorídrico a 4 M em dioxano. Após 45 min, a mistura é evaporada em evaporador rotativo em vácuo e o resíduo é recolhido ainda duas vezes em dioxano e novamente evaporado em evaporador rotativo em vácuo. O produto é seco em alto vácuo.

Rendimento: 12 mg (100% do valor teórico). 169 HPLC (método 8): t.a. = 4,87 min. MS (EI): m/z = 472 (M+H-2HC1)+. RMN de ΧΗ (400 MHz, D20) : δ = 0,58 - 0,67 (m,2H), 1,65 - 1,86 (m, 3H), 1, 88 - 1,98 (m, 1H) , 2,03 - 2,13 (m,lH), 2,87 - 3,02 (m, 4H), 3, 09 - 3,19 (m, 2H), 3,38 (d,1H), 3,59 - 3, 69 (m,2H), 3,88 - 3,96 (m,lH), 4,46 - 4,51 (m,1H), 4,85 - 5,01 (m,5H), 6,98 (dd,2H), 7,05 (dd,1H), 7,36 (s,lH), 7,43 (dd,lH), 7,50 (dd,1H).

Exemplo 2

Dicloridrato de (8S,11S,14S)-14-amino-ll-[(2R)-3-amino-2- hidroxipropil]-N-benzil-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxamida

A uma solução de (2R)-3-[(8S, 11S, 145)-8- [(benzilamino)carbonil]-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.12'6]henicosa-1 (20),2 (21),3,5,16,18-hexaen-ll-il]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (exemplo 23A) em 0,5 mL de 1,4-dioxano são adicionados, gota a gota, sob arrefecimento em gelo, 0,5 mL de uma solução de ácido clorídrico a 4 N em dioxano. 0 170 arrefecimento em gelo é removido e a mistura é agitada 2 h à t.a., antes de ser concentrada em vácuo e seca em alto vácuo. 0 resíduo é recolhido numa mistura de diclorometano e metanol e os solventes são evaporados durante a noite. LC-MS (método 7): t.a. = 2,02 min. MS (ESI-pos): m/z = 562 (M+H-2HC1)+. RMN de 1 H (400 MHz, D20) : δ = 1,70 - 1,81 (m,lH), 1,82 - 1, 91 (m,1H), 2,71 - IV) co (m, 2H) , 2 ,89 - 2,97 (m,2H), 3,18 (d, -1H) , 3,42 - 3 ,53 (m, 1H), 3 ,67 - 3, 73 (m,1H), 4,21 - 4,26 (m,1H), 4,29 (d,lH) , 4,27 - 4,33 (m, 1H) , 4 ,34 (d, 1H) , 6,80 - 6,83 (m, ,2H) , 6,89 (s, 1H) , 7,19 - 7, 24 (m, 4H) , 7,26 - 7,31 (m,3H) , 7,35 (d,1H).

Em analogia ao exemplo 1, podem ser preparados os exemplos 3 a 14 apresentados na tabela seguinte.

171

172

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 8 HO—/ /-\/~{DH f H U 1 H 1 .N. li /V/N. °H δ 1 H o \-OH X2HCI Γ XNH2 LC-MS (método 20): t.a. = 0,35 min. MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+ 9 H0~W_O^0H OH jCi H2I\T γ V XN T CH, o ! H 0 X^OH x2 HCI L xnh2 LC-MS (método 21) : t.a. = 2,79 min. MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+ 10 —c~y~°h ÍaJUjO h2n^Y v XNX Y 0 I H 0 Xs^*OH X 2 HCI 1 ^nh2 LC-MS (método 21) : t.a. = 2,85 min. MS (ESIpos): m/z = 542 (M+H)+ 173

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 11 HO—/ \-/y_0H S [ H 0 ^ \^-0H X2HCI 1 ^nh2 LC-MS (método 21): t.a. = 3,09 min. MS (ESIpos): m/z = 576 (M+H)+ 12 H°^)-(Λ-oh Η2Ν^γΝν^'Ν'η “”fVF ο 1 H o F X^OH X2HCI Γ ^νη2 LC-MS (método 21) : t.a. = 2,88 min. MS (ESIpos): m/z = 554 (M+H)+ 13 HO—(ί \-—OH Η2Ν^ΥΝ\Α.Ν/Υ'Η 0 1 H 0 X^-OH x2 HCI 1 ^nh2 LC-MS (método 21) : t.a. = 3,10 min. MS (ESIpos): m/z = 576 (M+H)+ 174

175

Exemplo 15

Dicloridrato de N-{ [ (8S, 11S, 14S)-14-amino-ll-[ (2J?) -3-amino-2-hidroxipropil]-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.12,6]henicosa-l(20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8-il]carbonil}-L-fenilalanina

0,02 g (0,02 mmole) de N-{[(8S, 11S, 14S)-5,17-bis(benziloxi)-14-{[(benziloxi)carbonil]amino}-11-((2R)-3- {[(benziloxi)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo [14.3.1.12'6] henicosa-1 (20),2(21),3,5,16,18-hexaen-8—il]carbonil}-L-fenilalaninato de benzilo são suspendidos em 6 mL de ácido acético:água:etanol (4:1:1) e misturados com 0,01 g de Pd/C. Hidrogena-se à pressão normal sob agitação vigorosa durante 48 h. A solução reaccional é filtrada. O resíduo é misturado com 0,25 mL de ácido clorídrico a 0,1 N. Após concentração em evaporador rotativo, seca-se em vácuo. Para purificação adicional, é agitado em isopropanol:éter dietílico (1:1) ·

Rendimento: 0,0037 g (28% do valor teórico) LC-MS (método 15): t.a. = 1,27 min. MS (EI): m/z = 620 (M+H)+ 176

Em analogia ao exemplo 15, podem ser preparados os exemplos 16 e 17 apresentados na tabela seguinte.

A partir de ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)-amino-11-[3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]propil}-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.12'6]henicosa-1 (20),2 (21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxílico (exemplo 83A) podem ser preparadas as amidas contendo L-ornitina apresentadas na tabela seguinte (exemplos 18 a 24) . 177

178

179

Em analogia ao exemplo 15, podem ser preparados os exemplos 25 e 26 apresentados na tabela seguinte.

A partir de ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)-amino-11-[3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]propil}-5,17-di-hidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.12'6]henicosa-1 (20),2 (21),3,5,16,18-hexaeno-8-carboxílico (exemplo 83A) podem ser preparadas as amidas contendo L-ornitina apresentadas na tabela seguinte (exemplos 27 a 33) . 180

181

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 31 HO—-/\V-OH \ ^H ^' / >Vv\-O00 ¥ 1 = 1 V0H 0 / HV ) X2HCI Γ h/ HCr\ LC-MS (método 23): t.a. = 1,04 min. MS (EI) : m/z = 571 (M+H)+ 32 HO—/ Λ— -fY-OH ^ I) "ΊΙ η/ ηοΛ LC-MS (método 23) : t.a. = 1,00 min. MS (EI) : m/z = 570 (M+H)+ 33 HO—/ V. / V^-OH h2n II '1 Η I 0 / HN í x 2 HCI J " o4 OH LC-MS (método 24): t.a. = 0,27 min. MS (EI) : m/z = 541 (M+H)+ 182

Exemplo 34

Dicloridrato da amida do ácido (8S,11S,14S)-14-amino-ll-[(2R)-3-amino-2-hidroxipropil]-5,17-di-hidroxi-9-metil-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.l2,6]henicosa-l(20),2(21),3,15, 16,18-hexaeno-carboxílico

11 mg (0,01 mmole) do composto do exemplo 122A são dissolvidos em 10 mL de ácido acético/etanol/água (4/1/1), misturados com 6 mg de catalisador Pd-C (a 10%) e hidrogenados à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção do catalisador por filtração, evapora-se o resíduo em vácuo à secura, mistura-se com ácido clorídrico a 0,1 N e evapora-se novamente à secura.

Rendimento: 7 mg (96% do valor teórico) MS (EI): m/z = 485 (M+H)+

De modo análogo à prescrição do exemplo 34, pode ser preparado o exemplo 35 apresentado na tabela seguinte: 183

Em analogia ao exemplo 1, podem ser preparados os exemplos 36 e 37 apresentados na tabela seguinte.

184

Em analogia ao exemplo 15, podem ser preparados os exemplos 38 a 40 apresentados na tabela seguinte.

Exemplo-N° Estrutura Dados analíticos 38 H°—/ y—á V-oh H2N || : N Y T OH 0 :γ-»ΟΗ 0 V/CH3 X2HCI k ch3 nh2 3 LC-MS (método 23): t.a. = 0,95 min. MS (EI) : m/z = 586 (M+H)+ 39 H0\ /-\ /-OH ( H j? [ H 9 V^OH HsC CH3 X2HCI L xnh2 LC-MS (método 24): t.a. = 0,80 min. MS (EI) : m/z = 572 (M+H)+ 40 HO—^ \-(Λ-ΟΗ h^ÇvOy“y^ 0 Y^-OH °3CY 1 ch, x2 HCI I ^NH., LC-MS (método 24): t.a. = 0,94 min. MS (EI) : m/z = 586 (M+H)+ 185 A. Avaliação da actividade fisiológica A actividade in vitro dos compostos de acordo com a invenção pode ser mostrada nos ensaios seguintes:

Transcrição - tradução in vitro com extractos de E. coli

Para a preparação de um extracto S30 são recolhidas Escherichia coli MRE 600 (M. Muller; Universidade de Freiburg) em crescimento logarítmico, lavadas e empregues como descrito para o teste de transcrição - tradução in vitro (Muller, M. e Blobel, G. Proc Natl Acad Sei EUA (1984) 81, páginas 7421 - 7425) . À mistura reaccional do teste de transcrição - tradução in vitro são adicionalmente adicionados 1 pL de AMPc (11,25 mg/mL) por cada 50 pL de mistura reaccional. A preparação teste perfaz 105 pL, em que são colocados 5 pL da substância a testar em DMSO a 5%. Como matriz de transcrição são utilizados 1 pg/100 pL da preparação do plasmídeo pBESTLuc (Promega, Alemanha). Após incubação durante 60 min a 30 °C, são adicionados 50 pL de solução de luciferina (tricina a 20 mM, MgS04 a 2,67 mM, EDTA a 0,1 mM, DTT a 33,3 mM pH 7,8, CoA a 270 pM, luciferina a 470 pM, ATP a 530 pM) e a bioluminiscência produzida é medida durante 1 minuto num luminómetro. Indica-se como IC50 a concentração de um inibidor que conduz a uma inibição de 50% da tradução de luciferase Firefly. 186

Transcrição - tradução in vitro com extractos de S. aureus

Construção de um plasmideo repórter de luciferase de S. aureus

Para a construção de um plasmideo repórter, que pode ser utilizado num ensaio de transcrição - tradução in vitro de S. aureus, é utilizado o plasmideo pBESTluc (Promega Corporation, EUA) . 0 promotor tac de E. coli presente antes da luciferase Firefly neste plasmideo é trocado pelo promotor capAl com a sequência Shine-Dalgarno correspondente de S. aureus. Para isso, são utilizados os iniciadores CAPFor 5'- CGGCCAAGCTTACTCGGATCCAGAGTTTGCAAAATATACAGGGGATTATATATAATGGAA AACAAGAAAGGAAAATAGGAGGTTTATATGGAAGACGCCA-3' e CAPRev 5'-GTCATCGTCGGGAAGACCTG-3'. 0 iniciador CAPFor contém o promotor capAl, o sitio de ligação ao ribossoma e a região 5' do gene da luciferase. Após PCR sob utilização de pBESTluc como molde, pode ser isolado um produto de PCR que contém o gene da luciferase Firefly com o promotor capAl fundido. Este, após uma restrição com Ciai e HindIII, é ligado no vector pBESTluc, igualmente digerido com Ciai e HindIII. 0 plasmideo pia produzido pode ser replicado em E. coli e ser utilizado como molde no teste de transcrição - tradução in vitro de S. aureus.

Preparação de extractos S30 de S. aureus

Seis litros de meio BHI são inoculados com 250 mL de uma cultura de uma estirpe de S. aureus crescida durante a noite e deixam-se crescer a 37 °C até uma DO a 600 nm de 2 - 4. As células são recolhidas por centrifugação e lavadas em 500 mL de tampão A frio (Tris-acetato a 10 mM, pH 8,0, acetato de Mg a 187

14 mM, DTT a 1 mM, KC1 a 1 M) . Após nova centrifugação de recolha, as células são lavadas em 250 mL de tampão A frio com KC1 a 50 mM e os agregados obtidos são congelados a -20 °C durante 60 min. Os agregados são descongelados em 30 até 60 min sobre gelo e são recolhidos até um volume total de 99 mL em tampão B (Tris-acetato a 10 mM, pH 8,0, acetato de Mg a 20 mM, DTT a 1 mM, KC1 a 50 mM). Cada 1,5 mL de lisostafina (0,8 mg/mL) em tampão B são colocados em 3 tubos de centrifugação previamente arrefecidos e misturados com, respectivamente, 33 mL da suspensão de células. As amostras são incubadas durante 45 a 60 min a 37 °C sob agitação esporádica, antes de serem adicionados 150 pL de uma solução de DTT a 0,5 M. As células lisadas são removidas por centrifugação a 30.000 x g, 30 min, a 4 °C. Após recolha em tampão B, o agregado de células é outra vez centrifugado nas mesmas condições e os sobrenadantes recolhidos são reunidos. Os sobrenadantes são outra vez centrifugados nas mesmas condições e aos 2/3 superiores do sobrenadante são adicionados 0,25 do volume de tampão C (Tris-acetato a 670 mM, pH 8,0, acetato de Mg a 20 mM, Na3~ fosfoenolpiruvato a 7 mM, DTT a 7 mM, ATP a 5,5 mM, aminoácidos a 70 μΜ (completos da Promega), 75 pg de piruvato cinase (Sigma, Alemanha)/mL. As amostras são incubadas durante 30 min a 37 °C. Os sobrenadantes são dialisados durante a noite a 4 °C, contra 2 L de tampão de diálise (Tris-acetato a 10 mM, pH 8,0, acetato de Mg a 14 mM, DTT a 1 mM, acetato de K a 60 mM) com uma troca de tampão numa manga de diálise com 3500 Da de exclusão. O dialisado é concentrado a uma concentração de proteína de cerca de 10 mg/mL, em que a manga de diálise é coberta com pó PEG 8000 frio (Sigma, Alemanha) a 4 °C. Os extractos S30 podem ser armazenados a -70 °C, dividos em alíquotas. 188

Determinação do IC50 no teste de transcrição - tradução in vitro de S. aureus A inibição da biossintese de proteínas dos compostos pode ser mostrada num ensaio de transcrição - tradução in vitro. 0 ensaio baseia-se na transcrição e tradução livre de células de luciferase Firefly, sob utilização do plasmídeo repórter pia como molde e extractos S30 livres de células obtidos de S. aureus. A actividade da luciferase produzida pode ser comprovada por medição de luminiscência. A quantidade de extracto S30 ou plasmídeo pia a utilizar tem que ser testada de novo para cada preparação, de modo a assegurar uma concentração óptima no teste. 3 pL da substância a testar, dissolvidos em 5% de DMSO, são colocados num MTP. Em seguida, são adicionados 10 pL de uma solução adequadamente concentrada de plasmídeo pia. Em seguida, são adicionados e misturados 4 6 pL de uma mistura de 23 pL de pré-mistura (acetato de K a 500 mM, Tris-acetato a 87,5 mM, pH 8,0, acetato de amónio a 67,5 mM, DTT a 5 mM, 50 pg de ácido fólico/mL, 87,5 mg de PEG 8000/mL, ATP a 5 mM, cada NTP a 1,25 mM, cada aminoácido a 20 pM, PEP (sal de Na3) a 50 mM, AMPc a 2,5 mM, 250 pg de cada ARNt de E. coli/mL) e 23 pL de uma quantidade adequada de extracto S30 de S. aureus. Após incubação durante 60 min a 30 °C, 50 pL de solução de luciferina (tricina a 20 mM, MgS04 a 2,67 mM, EDTA a 0,1 mM, DTT a 33,3 mM pH 7,8, CoA a 270 pM, luciferina a 470 pM, ATP a 530 pM) e a luminiscência produzida são medidas num luminómetro durante 1 min. É indicada como IC50 a concentração de um inibidor que conduz a uma inibição de 50% da tradução de luciferase Firefly. 189

Determinação da concentração minima de inibição (CMI): A concentração mínima de inibição (CMI) é a concentração mínima de um antibiótico com a qual um germe de teste é inibido no seu crescimento durante 18 -24 h. Neste caso, a concentração de substância inibidora pode ser determinada de acordo com processos microbiológicos normalizados (veja-se, p. ex, "The National Committee for Clinicai Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grow aerobically"; approved standart-fifth edition. Documento NCCLS M7-A5 [ISBN 1-56238-394-9] . NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 EUA, 2000) . A CMI dos compostos de acordo com a invenção é determinada num teste de diluição do líquido em placas de microtitulação à escala de 96 poços. Os germes bacterianos foram cultivados em meio mínimo (Na2HP04 a 18,5 mM, KH2PO4 a 5,7 mM, NH4CI a 9,3 mM, MgS04 a 2,8 mM, NaCl a 17,1 mM, 0,033 pg/mL de cloridrato de tiamina, 1,2 pg/mL de ácido nicotínico, 0,003 pg/mL de biotina, 1% de glucose, 25 pg/mL de cada aminoácido proteinogénico com excepção de fenilalanina; [H.-P. Kroll; não publicado] sob adição de 0,4% de BH Bouillon (meio de teste). No caso de Enterococcus faecalis ICB 27159, foi adicionado ao meio de teste soro fetal de vitelo (FCS; GibcoBRL, Alemanha) activado pelo calor, numa concentração final de 10%. Culturas dos germes de teste crescidas durante a noite são diluídas a uma DO578 de 0,001 (no caso de enterococos a 0,01) em meio de teste fresco e incubadas a 1:1 com diluição das substâncias em teste (nível de diluição 1:2) em meio de teste (volume final 150 pL). As culturas são incubadas a 37 °C durante 18 - 24 horas; enterococos na presença de 5% de C02. 190 A respectiva concentração mais baixa de substância, na qual já não surge qualquer crescimento bacteriano visível, é definida como CMI. Os valores de CMI em μΜ de alguns compostos de acordo com a invenção face a uma série de germes de teste estão indicados, a título de exemplo, na tabela seguinte. Os compostos mostram uma actividade antibacteriana escalonada contra a maioria dos germes de teste.

Tabela A

Exemplo '/ c:-_: aureus 1;; CMI £:.--6..5 c :·' aureus 25701 (τι r K.7: — CMI lilllllllllllllll 1-13 [(5..1) Tradução·'·' Illlllllllllll aureus ::133::::::::::::::::: 'Tradução' IC50 S. aureus RN4220 ' Tradução 1 6,25 6,25 1,56 0,15 0,9 0,5 2 25 12,5 50 25 25 0,55 1,3-4,5 3,4 37 CO O — — — — — 0,5 —

Todos os valores de concentração em μΜ.

Infecção sistémica com S. aureus 133 A aptidão dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento de infecções bacterianas pode ser mostrada em diferentes modelos animais. Para isso, os animais, em geral, são infectados com um germe virulento adequado e em seguida são tratados com o composto a testar, que se encontra numa formulação adaptada ao respectivo modelo de terapia. Especialmente, a aptidão dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento de infecções bacterianas pode ser demonstrada num modelo de sépsis em murganhos, após infecção com S. aureus. 191

Para o efeito, são cultivadas células de S. aureus 133 durante a noite em BH - Bouillon (Oxoid, Alemanha). A cultura crescida durante a noite foi diluida a 1:100 em BH - Bouillon fresco e agitada a rotação elevada durante 3 horas. As bactérias que se encontram em fase de crescimento logarítmico são recolhidas por centrifugação e lavadas 2 x com solução de cloreto de sódio fisiológica, tamponada. Depois disso, é ajustada no fotómetro (Dr. Lange LP 2W) uma suspensão celular em solução de cloreto de sódio com uma extinção de 50 unidades. Após um passo de diluição (1:15), esta suspensão é misturada a 1:1 com uma suspensão de mucina a 10%. Desta solução de infecção são aplicados i.p. 0,2 mL/20 g de murganho. Isto corresponde a

um número de células de cerca de 1 - 2 x 10E6 germes/rato. A terapia i.v. realiza-se 30 minutos após a infecção. Para a experiência de infecção utilizam-se murganhos CFW1 fêmea. A sobrevivência dos animais é registada durante 6 dias. 0 modelo animal está ajustado para que animais não tratados morram no intervalo de 24 h após a infecção. Para o composto do exemplo 2 pôde ser demonstrada uma actividade terapêutica de ED100 = 1,25 mg/kg neste modelo. B. Exemplos de realização para composições farmacêuticas

Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas do seguinte modo: 192

Comprimidos:

Composição: 100 mg do composto do exemplo 1, 50 mg de lactose (mono- hidratada) , 50 mg de amida de milho (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (firma BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm.

Preparação: A mistura de ingrediente activo, lactose e amida é granulada com uma solução a 5% (p/p) do PVP em água. Após a secagem, o granulado é misturado com o estearato de magnésio durante 5 min. Esta mistura é comprimida com uma prensa de comprimidos usual (veja-se formato do comprimido acima). Como valor de referência para a compressão é utilizada uma força de pressão de 15 kN.

Suspensão aplicável oralmente:

Composição: 1000 mg do composto do exemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano da firma FMC, Pennsylvania, EUA) e 99 g de água. A uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção correspondem 10 mL de suspensão oral. 193

Preparação : 0 Rhodigel é suspendido em etanol, o ingrediente activo é adicionado à suspensão. Sob agitação, efectua-se a adição da água. Até ao terminar da expansão do Rhodigel, agita-se cerca de 6 h.

Lisboa, 16 de Março de 2007 194

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES Composto da fórmula

   R1 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6, arilo-Cg-Cio, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, alquilcarbonilo-Ci-Cê, arilcarbonilo-C6-Cio, heterociclilcarbonilo de 4 até 10 membros, heteroarilcarbonilo de 5 até 10 membros, alcoxicarbonilo-Ci-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo-Ci-Cê, dialquilaminocarbonilo-Ci-C6, alquilsulfonilo-Ci-C6, arilsulfonilo-Cg-Cio, heterociclilsulfonilo de 4 até 10 membros, heteroarilsulfonilo de 5 até 10 membros, ou um resíduo de α-aminoácido na configuração L ou na configuração D, ligado pelo grupo carbonilo da função ácido do aminoácido, em que R1, além de hidrogénio, pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R1”1, em que os substituintes R1”1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo-Ci-C6, trifluorometilo, trifluorometoxilo, 1 nitro, ciano, amino, alquilamino-Ci-Cê, dialquilamino-Ci-C6, cicloalquilo-Cs-Cs, arilo-Cê-Cio, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, hidroxilo, alcoxilo-Ci-Cê e carboxilo, R2 é igual a hidrogénio ou alquilo-Ci-Cê, em que R2, além de hidrogénio, pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R2'1, em que os substituintes R2’1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, amino, alquilamino-Ci-Cê e dialquilamino-Ci-Cê, ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4 até 10 membros, que pode estar substituído com 0, 1 ou 2 substituintes R1-2, em que os substituintes R1’2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, trifluorometilo, amino, alquilamino-Ci-C6, dialquilamino-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6~Cio, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-C6 e aminocarbonilo, R3 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou ao grupo lateral de um α-aminoácido na configuração L ou na configuração D, em que alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R3’1, em que os substituintes R3-1, independentemente uns dos outros, 2 são seleccionados do grupo composto por trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino-Ci-C6, dialquilamino-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-Cio, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, hidroxilo, alcoxilo-Ci-Cê, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo-Ci-C6, dialquilaminocarbonilo-Ci-C6, guanidina e amidina, em que cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1 ou 2 substituintes R3-2, em que os substituintes R3"2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo-Ci-C6, trifluorometilo e amino, e em que grupos amino livres no grupo lateral do aminoácido podem estar substituídos com alquilo-Ci-Cê, alcenilo-C2-C6, alcinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8, arilo-Cê-Cio, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, alquilcarbonilo-Ci-Cê, arilcarbonilo-Cê-Cio, heteroarilcarbonilo de 5 até 10 membros, heterociclilcarbonilo de 4 até 10 membros, alcoxicarbonilo-Ci-Cê, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo-Ci-C6, dialquilaminocarbonilo-Ci-C6, arilaminocarbonilo-C6-Cio, alquilsulfonilo-Ci-C6, arilsulfonilo-C6-Cio, heterociclilsulfonilo de 4 até 10 membros ou heteroarilsulfonilo de 5 até 10 membros, R3, é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, 3 R4 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-Cs-Cs, R5 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8, arilo-Cg-Ci0, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, ou um residuo de α-aminoácido na configuração L ou na configuração D, ligado pelo grupo amino do aminoácido, em que R5 pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"1, em que os substituintes R5"1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo-Ci-C6, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, amino, alquilamino-Ci-C6, dialquilamino-Ci-C6, cicloalquilo-Cs-Cs, arilo-Cg-Cio, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo-C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo-Ci-C6, dialquilaminocarbonilo-Ci-C6, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo-Ci-C6, dialquilaminossulfonilo-C1-C6, arilaminossulfonilo-Cê-Cio, heterociclilaminossulfonilo de 4 até 10 membros, heteroarilaminossulfonilo de 5 até 10 membros, aminocarbonilamino, hidroxicarbonilamino e alcoxicarbonilamino-Ci-C6, em que alquilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5-2, em que os substituintes R5"2, independentemente uns dos 4 outros, são seleccionados do grupo composto por hidroxilo, amino, carboxilo e aminocarbonilo, R6 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4 até 10 membros, que pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"6, em que os substituintes R5"6, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo-Ci-C6, trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino-Ci-C6, dialquilamino-Ci-Ce, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-Ci0, arilo-Cê-Cio halogenado, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, hidroxilo, alcoxilo-Ci-Cê, carboxilo, alquilcarbonilo-Ci-Cê, alcoxicarbonilo-Ci-Cê, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo-Ci-C6 e dialquilaminocarbonilo- Ci-C6, R7 é igual a hidrogénio, alquilo-Ci-Cê, alquilcarbonilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, R8 é igual a hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 e R9 é igual a hidrogénio ou alquilo-Ci-C6, ou um dos seus sais, dos seus solvatos ou dos solvatos dos seus sais. 5
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por corresponder à fórmula

   em que R1 até R9 têm o mesmo significado como na fórmula (I) ·
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 ser igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou alquilcarbonilo-Ci-Cê, R3 ser igual a hidrogénio, R3 ser igual a alquilo-Ci-Cê ou ao grupo lateral de um α-aminoácido de ocorrência natural na configuração L ou na configuração D, em que alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R3”1, em que os substituintes R3"1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino-Ci-C6, dialquilamino-Ci-Cê, cicloalquilo-C3-C8, arilo-Cê-Cio, heteroarilo de 5 a 10 membros, heterociclilo de 4 a 10 membros, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-Cê, aminocarbonilo, 6 alquilaminocarbonilo-Ci-C6, dialquilaminocarbonilo- Ci-Cê, guanidina e amidina, em que cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1 ou 2 substituintes R3-2, em que os substituintes R3"2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo-Ci-Cg, trifluorometilo e amino, e em que grupos amino livres no grupo lateral do aminoácido podem estar substituídos com alquilo-Ci-C6, R3' ser igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, R4 ser igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-Ca-Ce, R5 ser igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2_ Cê , cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-Cio, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, ou um resíduo de α-aminoácido na configuração L ou na configuração D, ligado pelo grupo amino do aminoácido, em que alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5”1, em que os substituintes R5"1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo-Ci-Cê, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, amino, alquilamino-Ci-C6, dialquilamino- 7 Ci-Cê, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-Cio, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 4 até 10 membros, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-Cê, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo-Ci-C6 e dialquilaminocarbonilo-Ci-C6, em que alquilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"2, em que os substituintes R5-2, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por hidroxilo, amino, carboxilo e aminocarbonilo, R6 ser igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formarem um heterociclo de 4 a 10 membros, que pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5"6, em que os substituintes R5-6, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo-Ci-C6, amino, alquilamino-Ci-Cê, dialquilamino-Ci-Cê, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo-Ci-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo-Ci-C6 e dialquilaminocarbonilo-Ci-C6, R7 ser igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6, alquilcarbonilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C8, R8 ser igual a hidrogénio, e R9 ser igual a hidrogénio.
4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R1 ser igual a hidrogénio, 2 R ser igual a hidrogénio, R3 ser igual a aminocarbonilmetilo, 3-aminoprop-l-ilo, 2-hidroxi-3-aminoprop-l-ilo, l-hidroxi-3- aminoprop-l-ilo, 3-guanidinaprop-l-ilo, 2-aminocarboniletilo, 2-hidroxicarboniletilo, 4-aminobut-l-ilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 4-amino-3-hidroxibut-l-ilo ou (l-piperidin-3-il)-metilo, R3' ser igual a hidrogénio, R4 ser igual a hidrogénio, metilo, etilo, iso-propilo ou ciclopropilo, R5 ser igual a hidrogénio, alquilo-Ci-Cê ou cicloalquilo-C3-C8, em que alquilo e cicloalquilo podem estar substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5-1, em que os substituintes R5’1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por halogéneo, alquilo-Ci-C6, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, alquilamino-Ci-C6, dialquilamino-Ci-Cê, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-Ci0, heteroarilo de 5 até 10 membros, heterociclilo de 5 até 7 membros, 9 hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo-C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo-Ci-C6 e dialquilaminocarbonilo-Ci-C6, R6 ser igual a hidrogénio ou metilo, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formarem um piperidinilo ou morfolinilo, R7 ser igual a hidrogénio, R8 ser igual a hidrogénio, e R9 ser igual a hidrogénio.
5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R1 ser igual a hidrogénio, R2 ser igual a hidrogénio, R3 ser igual a 3-aminoprop-l-ilo ou 2-hidroxi-3-aminoprop-l-ilo, R3' ser igual a hidrogénio, R4 ser igual a hidrogénio ou metilo, 10 R5 ser igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou ciclopropilo, em que alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5-1, em que os substituintes R5’1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por trifluorometilo, amino, hidroxilo, carboxilo, aminocarbonilo e fenilo, R6 ser igual a hidrogénio ou metilo, R7 ser igual a hidrogénio, R8 ser igual a hidrogénio, e R1 ser igual a hidrogénio.
6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R1 ser igual a hidrogénio.
7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 6, caracterizado por R2 ser igual a hidrogénio.
8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 6 e 7, caracterizado por R3 ser igual a 3-aminoprop-l-ilo ou 2-hidroxi-3-aminoprop-l-ilo. 11 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 6 a 8, caracterizado por R3’ ser igual a hidrogénio.
9. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 6 a 9, caracterizado por R4 ser igual a hidrogénio ou metilo.
10. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 ou 6 a 10, caracterizado por R5 ser igual a hidrogénio, alquilo-Ci-C6 ou ciclopropilo, em que alquilo pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes R5-1, em que os substituintes R5-1, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo composto por trifluorometilo, amino, hidroxilo, carboxilo, aminocarbonilo e fenilo.
11. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 6 a 11, caracterizado por R6 ser igual a hidrogénio ou metilo.
12. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 6 a 12, caracterizado por R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formarem um piperidinilo ou morfolinilo.
13. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 6 a 13, caracterizado por R7 ser igual a hidrogénio.
14. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 6 a 14, caracterizado por R8 ser igual a hidrogénio. 12
15. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 6 a 15, caracterizado por R9 ser igual a hidrogénio.
16. 17. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um composto da fórmula

    (Π), em que R1 a R4 e R7 a R9 têm o significado indicado na reivindicação 1, ser feito reagir com um composto da fórmula H-NR5R6 (III), em que R5 e Rê têm o significado indicado na reivindicação 1.
17. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.
18. 19. Medicamento contendo no mínimo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 em combinação com, no mínimo, um veículo farmaceuticamente aceitável, farmaceuticamente inofensivo ou outros excipientes. 13
19. 20. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças bacterianas.
20. 21. Medicamento de acordo com a reivindicação 19 para o tratamento e/ou profilaxia de infecções bacterianas. Lisboa, 16 de Março de 2007 14