CN1326870C - 抗菌的酰胺大环类物质 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗菌的酰胺大环类物质、其制备方法、以及其用于制备治疗和/或预防疾病，特别是细菌感染的药物的应用。

Description

抗菌的酰胺大环类物质

技术领域

本发明涉及抗菌的酰胺大环类物质和其制备方法、以及其用于制备治疗和/或预防疾病，特别是细菌感染的药物的应用。

背景技术

在US 3,452,136、R.U.Meyer，Stuttgart University，德国1991的论文、V.Leitenberger，Stuttgart University，德国1991、Synthesis(1992)，(10)，1025-30、J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1992)，(1)，123-30、J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1991)，(10)，744、Synthesis(1991)，(5)，409-13、J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1991)，(5)，275-7、J.Antibiot.(1985)，38(11)，1462-8、J.Antibiot.(1985)，38(11)，1453-61的论题中描述了具有抗菌活性的biphenomycin B的天然产品。biphenomycin B的结构与下文的式(I)一致，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸和R⁹是氢，R³是3-氨基-2-羟基丙-1-基，并且C(O)NR⁵R⁶被羧基(COOH)代替。在Synlett(2003)，4，522-525中对biphenomycin B合成中的一些步骤进行了描述。

Chirality(1995)，7(4)，181-92、J.Antibiot.(1991)，44(6)，674-7、J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(19)，7323-7、J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(19)，7328-33、J.Org.Chem.(1987)，52(24)，5435-7、Anal.Biochem.(1987)，165(1)，108-13、J.Org.Chem.(1985)，50(8)，1341-2、J.Antibiot.(1993)，46(3)，C-2、J.Antibiot.(1993)，46(1)，135-40、Synthesis(1992)，(12)，1248-54、Appl.Environ.Microbiol.(1992)，58(12)，3879-8、J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1992)，(13)，951-3描述了结构相关的天然产物——biphenomycin A，其在大环上进一步被羟基取代。

这些天然产物的性质并不符合抗菌药物的要求。虽然在市场上可以得到不同结构的具有抗菌活性的物质，但是通常可能形成抗药性。因此需要新型物质来进行良好的和更有效的治疗。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供具有相同或改善的治疗人和动物细菌疾病的抗菌作用的新型和作为供替代的选择的化合物。

令人吃惊地发现其中天然产物的羧基被酰胺基替代的这些天然产物的衍生物具有抗菌活性。

本发明涉及式I的化合物以及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，

其中

R¹是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基或羰基连接的氨基酸残基，

其中R¹除氢之外还可以被0、1、2或3个取代基R^1-1取代，其中取代基R^1-1彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基和羧基，

R²是氢或烷基，

其中R²除氢之外还可以被0、1、2或3个取代基R^2-1取代，其中取代基R^2-1彼此独立地选自卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，或

R¹和R²与其与之相连的氮原子一起形成一种可以被0、1或2个取代基R^1-2取代的杂环，其中取代基R^1-2彼此独立地选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基，

R³是氢、烷基或氨基酸的侧基，其中烷基可以被0、1、2或3个取代基R^3-1取代，其中取代基R^3-1彼此独立地选自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，

其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1或2个取代基R^3-2取代，其中取代基R^3-2彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基和氨基，

并且其中所说氨基酸侧基中的游离氨基可以被烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基或杂芳基磺酰基取代，

R³是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

R⁴是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

R⁵是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或胺连接的氨基酸残基，

其中R⁵可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羟基羰基氨基和烷氧基羰基氨基，

其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基R^5-2取代，其中取代基

R^5-2彼此独立地选自羟基、氨基、羧基和氨基羰基，

R⁶是氢、烷基或环烷基，

或

R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成一种可以被0、1、2或3个取代基R^5-6取代的杂环，其中取代基R^5-6彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、卤化芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

R⁷是氢、C₁-C₆-烷基、烷基羰基或C₃-C₈-环烷基，

R⁸是氢或C₁-C₆-烷基，和

R⁹是氢或C₁-C₆-烷基。

本发明的化合物是式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物，式(I)所包含的下述式(I’)化合物及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物、以及式(I)和/或(I’)所包含的并且在下面作为实例性实施方案(实施方案们)被提及化合物的化合物及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中式(I)和/或(I’)所包含并且在下面被提及的化合物不是早就是盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物。

根据其结构，本发明的化合物可以以立体异构的形式(对映体，非对映体)存在。因此，本发明涉及该对映体或非对映体以及其各自的混合物。可以用公知的方法如使用手性相的色谱法或使用手性胺或手性酸进行的结晶来将立体异构纯的组分以已知的方式从该类对映体和/或非对映体的混合物中分离出来。

取决于化合物的结构，本发明还涉及该化合物的互变异构体。

优选地用于本发明目的的盐是本发明化合物生理学上可接受的盐。

化合物(I)生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、三氟醋酸和苯甲酸的盐。

化合物(I)的生理学上接受的盐包括常规碱的盐，如例如并优选地如碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)和得自氨或具有1至16个C原子的有机胺的铵盐，所说的有机胺如例如并优选地如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。

用于本发明目的的 溶剂化物涉及通过与溶剂分子配合形成固态或液态复合体的该化合物的这些形式。水合物是溶剂化物的一种特殊形式，其中配位是与水发生的。

对于本发明的目的而言，除非特别说明，否则该取代基具有下面的含义：

烷基和取代基如烷氧基、单-和二烷基氨基、烷基磺酰基中的烷基部分包括直链和支链的烷基，例如C₁-C₁₂-，特别是C₁-C₆-和C₁-C₄-烷基。

C₁-C₆ -烷基包括甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-、仲-和叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、己基，

C₁-C₄-烷基包括甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-、仲-和叔-丁基，

用于本发明目的的 烷基羰基优选地是具有1至6个或1至4个碳原子的直链或支链烷基。这些可提及的优选实例有：甲基羰基、乙基羰基、正-丙基羰基、异丙基羰基和叔-丁基羰基。

链烯基包括直链和支链的C₂-C₁₂-，特别是C₂-C₆-和C₂-C₄-链烯基，如，例如乙烯基、烯丙基、丙-1-烯-1-基、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-1，2-二烯基、丁-1，3-二烯基。

炔基包括直链和支链的C₂-C₁₂-，特别是C₂-C₆-和C₂-C₄-炔基，如例如乙炔基、炔丙基(2-丙炔基)、1-丙炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基。

环烷基包括具有高至14个碳原子的多环饱和的烃基，即单环C₃-C₁₂-，优选C₃-C₈-烷基，特别是C₃-C₆-烷基如例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，和多环的烷基，即优选双环和三环，任选地为螺环C₇-C₁₄-烷基，如例如二环[2.2.1]-庚-1-基、二环[2.2.1]-庚-2-基、二环[2.2.1]庚-7-基、二环[2.2.2]-辛-2-基、二环[3.2.1]-辛-2-基、二环[3.2.2]-壬-2-基和金刚烷基(Adamantyl)。

用于本发明目的的 芳基是具有优选6至10个碳原子的芳族基团。优选的芳基是苯基和萘基。

用于本发明目的的 烷氧基优选地是直链或支链的烷氧基，特别是具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子的烷氧基。优选具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。这些可提及的优选基团实例有：甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基和正-己氧基。

用于本发明目的的 烷氧基羰基优选地是通过一种羰基连接的具有1至6个或1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。这些可提及的优选基团的实例有：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧基-羰基和叔-丁氧基羰基。

用于本发明目的的 单烷基氨基(烷基氨基)是具有一个直链或支链的优选的具有1至6、1至4或1或2个碳原子的烷基取代基的氨基。优选具有1至4个碳原子的直链或支链单烷基氨基。这些可提及的优选基团的实例有：甲基氨基、乙基氨基、正-丙基-氨基、异丙基氨基、叔-丁基氨基、正-戊基氨基和正-己基氨基。

用于本发明目的的 二烷基氨基是具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基，所说的烷基取代基优选地具有1至6、1至4或1或2个碳原子。优选是在每个烷基取代基中各自具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链二烷基氨基。这些可提及的优选基团的实例包括：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-异丙基-N-正-丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。

用于本发明目的的 单烷基氨基羰基(烷基氨基羰基)或二烷基氨基 羰基是通过羰基连接的并且具有一个直链或支链或两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基，所说的各烷基取代基各自优选地具有1至4或1或2个碳原子。这些可提及的优选基团的实例有：甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔-丁基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基。

用于本发明目的的 芳基氨基羰基是通过氨基羰基连接的具有6至10个碳原子的芳族基团。优选的基团是苯基氨基羰基和萘基氨基羰基。

用于本发明目的的 烷基羰基氨基(酰基氨基)是具有直链或支链烷酰基取代基的氨基，所说的烷酰基取代基优选地具有1至6个、1至4个或1或2个碳原子并通过羰基连接。优选具有1或2个碳原子的单酰基氨基。这些可提及的优选基团的实例有：甲酰氨基、乙酰氨基，丙酰氨基，正-丁酰氨基和新戊酰氨基。

用于本发明目的的 烷氧基羰基氨基是具有直链或支链烷氧基羰基取代基的氨基，所说的烷氧基羰基取代基在烷氧基中优选地具有1至6个或1至4个碳原子并通过羰基连接。优选具有1至4个碳原子的烷氧基羰基氨基。这些可提及的优选基团的实例有：甲氧基羰基-氨基、乙氧基羰基氨基、正-丙氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。

用于本发明目的的 杂环基(杂环)是具有4至10个环原子和最高至3个，优选最高至1个选自N、O、S、SO、SO₂的杂原子或杂基的单-或多环杂环基。优选4-至8-员，特别是5-至6-员杂环基。优选单-或双环杂环基。特别优选单环杂环基。优选N和O作为杂原子。该杂环基可以是饱和或部分不饱和的。优选饱和杂环基。该杂环基可以通过碳原子或杂原子进行连接。特别优选具有最高至两个选自O、N和S的杂原子的5-至6-员饱和的单环杂环基。这些可提及的优选基团的实例有：氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡喃基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、硫代吡喃基、吗啉-1-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、全氢化氮杂基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基。氮杂环基环是在其中仅有氮原子作为杂原子的杂环。

杂芳基是具有5至10个环原子和最高至5个选自S、O和/或N的杂原子的芳香单环或双环基团。优选具有高至4个杂原子的5-至6-员杂芳基。该杂芳基可以通过碳原子或杂原子进行连接。这些可提及的优选基团的实例有：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基。

羰基是基团-C(O)-。相对应地是，芳基羰基、杂环基羰基和杂芳基羰基在羰基上被适宜的基团，即芳基、杂环基等等取代。

磺酰基是基团-S(O)₂-。相对应地是，烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基和杂芳基磺酰基在磺酰基上被适宜的基团，即烷基、芳基等等取代。

氨基磺酰基是基团-S(O)₂NH₂-。相对应地，烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基-磺酰基和杂芳基氨基磺酰基在氨基上被适宜的基团，即烷基、芳基等等取代。

用于本发明目的的 卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氟和氯。

用于本发明目的的 氨基酸的侧基指的是被连接到氨基酸的α-碳原子上的α-氨基酸分子的有机基团。其优选天然存在的L或D构型的α-氨基酸的残基，尤其是天然L构型的天然存在的α-氨基酸。

这些包括例如氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基-丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基-丙-1-基(异亮氨酸)、(3-吲哚基)-甲基(色氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、甲硫基乙基(蛋氨酸)、羟基甲基(丝氨酸)、对-羟基苄基(酪氨酸)、1-羟基-乙-1-基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、氨基甲酰基乙基(谷酰胺)、羧基甲基(天门冬氨酸)、羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、3-胍基丙-1-基(精氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)、巯基乙基(高半胱氨酸)、羟基乙基(高丝氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基-丙-1-基(鸟氨酸)、2-羟基-3-氨基-丙-1-基(羟基鸟氨酸)。

羰基-连接的氨基酸残基是通过该氨基酸酸性官能团的羰基进行连接的氨基酸残基。优选L或D构型的α-氨基酸，尤其是天然L构型的天然存在的α-氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸和L-脯氨酸给出的基团。

胺连接的氨基酸残基是通过氨基酸的氨基进行连接的氨基酸残基。优选地是α-氨基酸或β-氨基酸给出的基团。特别优选地是L或D构型的α-氨基酸，尤其是天然L构型的天然存在的α-氨基酸，例如甘氨酸(R⁵是羧基甲基)、丙氨酸(R⁵是1-羧基乙-1-基)。该氨基酸的酸性官能度还可以是酯的形式，例如甲酯、乙酯、叔-丁酯，或者是酰胺形式，例如氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苄基氨基羰基。

用于本发明目的的 氨基保护基团指的是这些可以用其临时将氨基保护起来使之不受试剂攻击从而仅在所需(未进行保护的)部位发生反应如氧化、还原、取代和缩合反应的有机基团。在保护期间，其在所进行的所有反应和纯化操作条件下都是稳定的并且可以在温和条件下以高收率被选择性消除(Rmpp Lexikon Chemie-Version2.0，Stuttgart/纽约：Georg Thieme Verlag 1999；T.W.Greene，P.G.Wuts，有机合成中的保护基团，第3版，John Wiley，纽约，1999)。

其优选的是氧基羰基衍生物如氨基甲酸酯，并且尤其是下面的基团：苄氧基羰基、4-溴-苄氧基羰基、2-氯-苄氧基羰基、3-氯-苄氧基羰基、二氯苄氧基羰基、3，4-二-甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基-苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、己氧基羰基、环己氧基羰基、辛氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、2-碘己氧基羰基、2-溴乙氧基-羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯-叔-丁氧基羰基、二苯甲氧基羰基、二(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基、苯甲酰甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、苯甲酰甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-(二-正-丁基-甲基-甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三-苯基甲硅烷基乙氧基羰基、2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)乙氧基羰基、甲氧基-羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲苯氧基羰基、2，4-二硝基苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、2，4，5-三氯苯氧基-羰基、萘氧基羰基(carboyl)、芴基-9-甲氧基羰基、戊酰基(Valeroyl)、异戊酰基、丁酰基、乙硫基羰基、甲硫基羰基、丁硫基羰基(carboyl)、叔-丁硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2-碘乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苄基、4-硝基苯甲酰基、萘基羰基、苯氧基乙酰基、金刚烷基羰基、二环己基磷酰基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、二(4-硝基苄基)磷酰基、苯氧基苯基磷酰基、二乙基氧膦基、，二苯基氧膦基、邻苯二甲酰基、邻苯二甲酰亚氨基或苄氧基亚甲基。

特别优选地是叔-丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、苄氧基羰基(Cbz-/Z-)和烯丙氧基羰基(Aloc)。

键上的符号*表示该分子中的连接位点。

对于本发明的目的而言，本发明优选的化合物是相当于式(I’)的化合物以及其盐、其溶剂化物以及其盐的溶剂化物，

其中R¹至R⁹的含义与式(I)的含义相同。

对于本发明的目的而言，优选的是本发明化合物中

R¹是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基或羰基-连接的氨基酸残基，

其中R¹除氢之外还可以被0、1、2或3个取代基R^1-1取代，其中取代基R^1-1彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基和羧基，

R²是氢或烷基，

其中R²除氢之外还可以被0、1、2或3个取代基R^2-1取代，其中取代基R^2-1彼此独立地选自卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，或

R¹和R²与其与之相连的氮原子一起形成一种可以被0、1或2个取代基

R^1-2取代的杂环，其中取代基R^1-2彼此独立地选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基，

R³是氢、烷基或氨基酸的侧基，其中烷基可以被0、1、2或3个取代基R^3-1取代，其中取代基R^3-1彼此独立地选自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1或2个取代基R^3-2取代，其中取代基R^3-2彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基和氨基，

并且其中氨基酸侧基中的游离氨基可以被烷基、链烯基、环烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基或杂芳基磺酰基取代，

R³是氢或C₁-C₆-烷基，

R⁴是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

R⁵是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或胺连接的氨基酸残基，

其中R⁵可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

R⁶是氢、烷基或环烷基，

或

R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成一种可以被0、1、2或3个取代基R^5-6取代的杂环，其中取代基R^5-6彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、卤化芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二氨基氨基羰基，

R⁷是氢或C₁-C₆-烷基，

R⁸是氢或C₁-C₆-烷基，

和

R⁹是氢或C₁-C₆-烷基。

对于本发明的目的而言，还优选的是本发明化合物中

R¹是氢、烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂环基-羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基或羰基连接的氨基酸残基，

其中R¹除氢之外还可以被0、1或2个取代基R^1-1取代，其中取代基R^1-1彼此独立地选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、5-至6-员杂芳基、5-至6-员杂环基、羟基和烷氧基，

R²是氢或甲基，

R³是氨基羰基甲基、3-氨基丙基、2-羟基-3-氨基丙基、3-胍基丙基、2-氨基羰基乙基、2-羟基羰基乙基、4-氨基-丁基、羟基甲基或2-羟基乙基、4-氨基-3-羟基丁烷-1-基，

和其中氨基酸侧基中的游离氨基可以被烷基、链烯基、C₃-C₆-环烷基、烷基羰基、苯基羰基、5-至6-员杂芳基羰基、5-至6-员杂环基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、5-至6-员杂环基磺酰基或5-至6-员杂芳基磺酰基取代，

R³’是氢，

R⁴是氢或甲基，

R⁵是氢、烷基、C₃-C₆-环烷基、苯基、5-至6-员杂芳基、5-至6-员杂环基或胺连接的氨基酸残基，

在R⁵是烷基、C₃-C₆-环烷基或5-至6-员杂环基的情况中，后者可以被0、1或2个取代基R^5-2取代，其中取代基R^5-2彼此独立地选自烷基、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C₃-C₆-环烷基、苯基、5-至6-员杂芳基、5-至6-员杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

和

在R⁵是苯基或5-至6-员杂芳基的情况中，后者可以被0、1或2个取代基R^5-3取代，其中取代基R^5-3彼此独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C₃-C₆-环烷基、5-至6-员杂芳基、5-至6-员杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

和

在R⁵-是胺连接的氨基酸残基的情况中，后者可以被0、1或2个取代基R^5-4取代，其中取代基R^5-4彼此独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C₃-C₆-环烷基、苯基、5-至6-员杂芳基、5-至6-员杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

R⁶是氢、烷基或C₃-C₆-环烷基，

或

R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成一种可以被0、1或2个取代基

R^5-6取代的5-至6-员杂环，其中取代基R^5-6彼此独立地选自氨基、烷基氨基、二-烷基氨基、C₃-C₆-环烷基、苯基、卤化苯基、5-至6-员杂芳基、羟基、烷氧基、羧基和氨基羰基，

R⁷是氢，

R⁸是氢，

和

R⁹是氢或甲基。

对于本发明的目的而言，还优选的是本发明化合物中

R¹是氢、烷基或烷基羰基，

R²是氢，

R³是烷基或氨基酸的侧基，其中烷基可以被0、1、2或3个取代基R^3-1取代，其中取代基R^3-1彼此独立地选自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，

其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1或2个取代基R^3-2取代，其中取代基R^3-2彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基和氨基，

并且其中氨基酸侧基中的氨基可以被烷基取代，

R³’是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈环烷基，

R⁴是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈环烷基，

R⁵是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或胺连接的氨基酸残基，

其中烷基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基R^5-2取代，其中取代基R^5-2彼此独立地选自羟基、氨基、羧基和氨基羰基，

R⁶是氢、烷基或环烷基，或

R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成一种可以被0、1、2或3个取代基R^5-6取代的杂环，其中取代基R^5-6彼此独立地选自卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

R⁷是氢、C₁-C₆-烷基、烷基羰基或C₃-C₈-环烷基，

R⁸是氢，

和

R⁹是氢。

对于本发明的目的而言，还优选的是本发明化合物中，

R¹是氢，

R²是氢，

R³是烷基或氨基酸的侧基，其中烷基可以被0、1、2或3个取代基R^3-1取代，其中取代基R^3-1彼此独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，

其中环烷基、杂芳基和杂环基可以被0、1或2个取代基R^3-2取代，其中取代基R^3-2彼此独立地选自烷基和氨基，

R³’是氢，

R⁴是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

R⁵是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或胺连接的氨基酸残基，

在烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代的情况中，取代基R^5-1彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基

和杂环基可以被0、1、2或3个取代基R^5-2取代，其中取代基

R^5-2彼此独立地选自羟基、氨基、羧基和氨基羰基，

R⁶是氢、烷基或C₃-C₈-环烷基，

或

R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基，其中哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基可以被0、1、2或3个取代基取代，其中取代基彼此独立地选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基，

R⁷是氢，

R⁸是氢，

和

R⁹是氢。

对于本发明的目的而言，还优选的是本发明化合物中，

R¹是氢，

R²是氢，

R³是氨基羰基甲基、3-氨基丙-1-基、2-羟基-3-氨基丙-1-基、1-羟基-3-氨基丙-1-基、3-胍基丙-1-基、2-氨基羰基乙基、2-羟基羰基乙基、4-氨基丁-1-基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、4-氨基-3-羟基丁-1-基或(1-哌啶-3-基)-甲基，

R³’是氢，

R⁴是氢、甲基、乙基、异-丙基或环丙基，

R⁵是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

其中烷基和环烷基可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自卤素、C₁-C₆-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆二烷基氨基、C₃-C₈-环烷基、C₆-C₁₀-芳基、5-至10-员杂芳基、5-至7-员杂环基、羟基、烷氧基、羧基、C₁-C₆-烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基和C₁-C₆-二烷基氨基羰基，

R⁶是氢或甲基，

或

R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成哌啶基或吗啉基，

R⁷是氢，

R⁸是氢，

和

R⁹是氢。

对于本发明的目的而言，特别优选的是本发明化合物中，

R¹是氢，

R²是氢，

R³是3-氨基丙-1-基或2-羟基-3-氨基丙-1-基，

R³’是氢，

R⁴是氢或甲基，

R⁵是氢、C₁-C₆-烷基或环丙基，

其中烷基可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自三氟甲基、氨基、羟基、羧基、氨基羰基和苯基，

R⁶是氢或甲基，

R⁷是氢，

R⁸是氢，

和

R⁹是氢。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R¹是氢的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R²是氢的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R³是3-氨基丙-1-基或2-羟基-3-氨基丙-1-基的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R³’是氢的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R⁴是氢或甲基的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R⁵是氢、C₁-C₆-烷基或环丙基，

其中烷基可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1

彼此独立地选自三氟甲基、氨基、羟基、羧基、氨基羰基和苯基，的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R⁶是氢或甲基的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成哌啶基或吗啉基的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R⁷是氢的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R⁸是氢的化合物。

对于本发明的目的而言，本发明还优选其中R⁹是氢的化合物。

本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中将式(II)的化合物与式III)的化合物反应，

其中R¹至R⁴和R⁷至R⁹的含义如上所述，其中任选该化合物(II)可以是活性形式(酰基供体)，

H-NR⁵R⁶    (III)

其中R⁵和R⁶的含义如上所述。

任选在式(II)化合物与式(III)化合物反应之前阻断式(II)化合物中的反应性官能团(例如游离的氨基官能团)。这一点可以用保护基团化学的标准方法来进行。其优选地为R¹(或R²)上的酸不稳定的保护基团、或作为基团R³和R³’中取代基的形式，特别优选Boc。式(III)化合物的基团R⁵和R⁶中的反应性官能团以已经被保护的形式引入到合成中，优选酸不稳定的保护基团(例如Boc)。在反应得到式(I)的化合物后，可以通过去保护反应来除去该保护基团。这可以用保护基团化学中的标准方法来完成。优选在酸性情况下进行去保护反应。

例如，如果式(I)化合物中的R²是可以被选择性除去的保护基团，则可以在去保护(例如在R²＝Z的情况中氢解后)后用所需的取代基R²将暴露的氨基官能团(R²＝H)官能化。

适于将化合物(II)转化成活性形式(酰基供体)的有例如碳化二亚胺如例如N，N′-二乙基-、N，N，′-二丙基-、N，N′-二异丙基-、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(任选存在五氟苯酚(PFP)的情况下)、N-环己基碳化二亚胺-N-丙氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)或羰基化合物如羰基二咪唑、1，2-唑化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-唑-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐、或酰基氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸异丁酯、或二(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯或苯并三唑氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐、或O-(苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基尿(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、或这些物质与碱的混合物，任选存在偶合添加剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)。

碱的实例有碱金属碳酸盐，如例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺。

在这种情况中适宜的溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷、烃类如苯、甲苯、四氢呋喃、二烷、乙腈或二甲基甲酰胺。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选无水二氯甲烷和二甲基甲酰胺。

优选用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿六氟磷酸盐(HATU)在二甲基甲酰胺中活化。

式(III)的化合物是已知的或者可以用与已知方法相似的方法来进行制备。

式(II)的化合物是已知的并且以可以通过将式(IIa)的化合物在酯上裂解来进行制备

其中

R¹至R⁴和R⁷至R⁹  具有上述含义，和

R¹⁰是苄基(或者是烷基，例如甲基或乙基)。

当R¹⁰是苄基时这种酯的裂解优选地是用氢在存在披钯炭的情况下进行的。这种情况中的适宜溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷，烃如四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺或醇类(优选甲醇、乙醇和异丙醇)，任选存在具有一或多个酸当量的酸。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选位于乙醇、水性醋酸和THF中的甲酸。

或者，还可以通过碱性水解将该酯(R¹⁰＝苄基，烷基)裂解成相应的羧酸。优选使用的碱是水性氢氧化锂或氢氧化钠。在这种情况中适宜的溶剂是与水部分或无限混溶的有机溶剂。其包括醇类(优选甲醇和乙醇)、四氢呋喃、二烷和二甲基甲酰胺。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选甲醇、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。

反应路线1：实例性实施方案的合成

式(IIa)的化合物可以通过将式(IV)的化合物在肽偶合条件下环化来进行制备

其中

R¹至R⁴和R⁷至R¹⁰具有上述含义，

其中这些化合物任选以活化形式存在。或者该方法可以是一种多步方法，其中通过胺保护基的保护基消除对式(IVa)的化合物进行转化(得到R¹²等于氢的物质)，随后将其在碱性条件下环化得到式(IIa)的化合物

其中

R¹至R⁴和R⁷至R¹⁰具有上述含义，

R¹¹在活化后是五氟苯酚，和

R¹²是胺保护基团(优选Boc)。

将该化合物转化成活化形式的适宜物质有例如碳化二亚胺类物质如例如N，N′-二乙基-、N，N，′-二丙基-、N，N′-二异丙基-、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(任选存在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳化二亚胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-唑化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-唑3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐、或酰基氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸异丁酯、或二(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐、或O-(苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基尿六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、或这些物质与碱的混合物，任选存在1-羟基苯并三唑(HOBt)。

碱的实例有碱金属碳酸盐，如例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或优选有机碱如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺。

在这种情况中适宜的溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷、烃类如苯、甲苯、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺或乙腈。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷和二甲基甲酰胺。

特别优选五氟苯基酯(R¹¹＝C₆F₅)形式的活化形式并随后进行碱催化闭环作用。

式(IV)的化合物是已知的，或者可以用与已知方法相似的方法来进行制备，或者可以通过在消除R¹²上的保护基后将式(IVb)的化合物与氟化物，特别是与氟化四丁基铵反应来进行制备

其中

R¹至R⁴和R⁷至R¹⁰和R¹³具有上述含义，和

R¹¹是甲硅烷基保护基，特别是2-(三甲基甲硅烷基)乙基。

在这种情况中适宜的溶剂是在反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括卤代烃类如二氯甲烷，烃类如苯、甲苯、四氢呋喃、二烷和二甲基甲酰胺。同样可以使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂是四氢呋喃和二甲基甲酰胺。

式(IVb)的化合物是已知的，或者可以用与已知方法相似的方法来进行制备，或者可以通过将式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行反应来制备

其中

R¹、R²、R⁴、R⁷、R⁸和R¹⁰具有上述含义，

R¹¹是甲硅烷基保护基，

其中

R³、R³’ 、R⁹和R¹²具有上述含义，并且

任选该化合物可以以活性形式存在。

适于将这些化合物转化成活性形式的物质有例如碳化二亚胺类物质如例如N，N’-二乙基-、N，N，’-二丙基-、N，N’-二异丙基-、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(存在在存在五氟苯酚(PFP)的条件下)、N-环己基-碳化二亚胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-唑化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-唑-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐、或酰基氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸异丁酯、或二(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐、或O-(苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基尿六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、或这些物质与碱的混合物，任选加入偶合添加剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)。

碱的实例有碱金属碳酸盐，如例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或优选有机碱如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺。

在这种情况中适宜的溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷、烃类如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二烷或二甲基甲酰胺。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选无水二氯甲烷和二甲基甲酰胺。

该反应特别优选地是在存在HATU和N，N-二异丙基乙基胺的情况下进行的。

式(VI)的化合物是已知的或者可以用与已知方法相似的方法来进行制备。

式(V)的化合物以及其盐(例如盐酸盐)是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备、或者可以将式(Va)的化合物通过在R¹³上去保护进行反应来进行制备

其中

R¹、R²、R⁴、R⁷、R⁸和R¹⁰具有上述含义，

R¹¹是甲硅烷基保护基，和

R¹³是胺保护基，特别是Boc。

其是用保护基化学的标准方法来进行的，当R¹³是Boc时其特别优选地是在二烷中用氯化氢进行的。

反应路线2：Biphenomycin保护性衍生物的合成

式(ya)的化合物是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或可以将式VII的化合物与式VIII的化合物进行反应来进行制备

其中

R⁴和R⁷具有上述含义，

R¹⁰是苄基或烷基，和

R¹³是氨基保护基(优选Boc)，

其中

R¹、R²和R⁸具有上述含义，和

R¹¹是甲硅烷基保护基，特别是2-(三甲基甲硅烷基)-乙基。

被称为Suzuki反应的该反应(Synlett 1992，207-210；Chem.Rev.1995，95，2457-2483)是在存在钯-催化剂和碱的情况下进行的，优选地是在存在氯化二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)和碳酸铯的情况下进行的。

在这种情况中适宜的溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括烃类如苯、甲苯、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

式(VII)的化合物是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或通过将式(VIIa)的化合物与二(频哪醇(pinacolato))二硼进行反应来进行制备

其中

R⁴和R⁷具有上述含义，

R¹⁰是苄基或烷基，和

R¹³是氨基保护基(优选Boc)。

已知是Suzuki反应的特殊变型的这种反应(J.Org.Chem.1995，7508-7510；Tetrahedron Lett.，1997，3841-3844)是在存在钯-催化剂和碱的情况下进行的，优选地是在存在氯化二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)和醋酸钾的情况下进行的。

在这种情况中适宜的溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括烃类如苯、甲苯、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选地是二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

式(VIIa)的化合物是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或通过将式IX的化合物在游离羧酸酯官能团的活化后用¹⁰R-OH(优选苄醇、烯丙醇和低级脂族醇)在存在4-二甲基氨基吡啶的情况下进行反应来进行制备的

其中

R⁴和R⁷具有上述含义，和

R¹³是氨基保护基(优选Boc)。

适于将羧酸转化成活性形式的适宜物质有例如碳化二亚胺类物质如例如N，N’-二乙基-、N，N，’-二丙基-、N，N’-二异丙基-、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、N-环己基碳化二亚胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)或羰基化合物如羰基二咪唑。

在这种情况中适宜的溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷、烃类如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二烷或二甲基甲酰胺。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选地是无水二氯甲烷和乙腈。

优选在低温(-10℃)下在无水乙腈或二氯甲烷中用EDC或DIC活化的反应。

式(VIII)的化合物是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或可以通过将式(IXa)的化合物在游离羧酸酯官能团活化后与¹¹R-OH(优选2-三甲基甲硅烷基乙醇)在存在4-二甲基氨基吡啶的情况下进行反应来进行制备

其中

R¹、R²和R⁸具有上述含义。

将该羧酸转化成活性形式的适宜物质有例如碳化二亚胺类物质如例如N，N’-二乙基-、N，N，’-二丙基-、N，N’-二异丙基-、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺-盐酸盐(EDC)、N-环己基碳化二亚胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)或羰基化合物如羰基二咪唑。

在这种情况中适宜的溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷、烃类如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二烷或二甲基甲酰胺。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选地是无水二氯甲烷和乙腈。

优选在低温(-10℃)下在无水乙腈或二氯甲烷中用EDC或DIC活化的反应。

式(IXa)的羧酸是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或可以通过第一步中在R¹⁵上将式(IXb)的化合物去保护来进行制备

其中

R¹和R⁸具有上述含义，和

R¹⁵是氨基保护基，特别是Boc，

其是用保护基团化学的标准方法来进行的，当R¹⁵是Boc时，优选地用氯化氢在二烷中或用三氟醋酸在二氯甲烷中在存在少量水的情况下进行。将所得的游离胺在第二步中与R²-X在存在碱的情况下在惰性溶剂中进行反应，优选在存在碘化钾的情况下进行的，

其中

R¹和R⁸具有上述含义，

其中该胺任选可以以盐的形式，优选地为盐酸盐或三氟醋酸盐的形式存在，在所说的R²-X中，R²具有上述含义并且X是一种离去基团，该反应的反应温度优选地为从0℃经室温至最高达该溶剂的回流温度，其是在大气压力下进行的。对于X而言，优选甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、琥珀酸酯或卤素，对于卤素而言，优选氯、溴或碘。

碱的实例是碱金属碳酸盐如例如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾、或有机碱如三烷基胺例如三乙胺、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。

在这种情况中适宜的溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括卤代烃类如二氯甲烷或三氯甲烷、烃类如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二烷、丙酮或二甲基甲酰胺。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选地是二甲基甲酰胺和二氯甲烷。

反应路线3：联苯基-二氨基酸衍生物的合成

R²可任选地是保护基团(例如Z，即苄氧基羰基)。

在另一种可替代的方法中，式(Va)的化合物可以通过将式(VIIa)的化合物与式(VIIIa)的化合物进行反应来进行制备

其中

R⁴和R⁷具有上述含义，

R¹⁰是苄基或烷基，和

R¹³是氨基保护基(优选Boc)，

其中

R¹、R²和R⁸具有上述含义，和

R¹¹是甲硅烷基保护基，特别是2-(三甲基甲硅烷基)-乙基。

被称为Suzuki反应(Synlett 1992，207-210；Chem.Rev.1995，95，2457-2483)的该反应是在存在钯-催化剂和碱的情况下进行的，优选地是在存在氯化二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)和碳酸铯的情况下进行的。

在这种情况中适宜的溶剂是在该反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。其包括烃类如苯、甲苯、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。同样可以使用这些溶剂的混合物。特别优选地是二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

式(VIIIa)的化合物可以用制备化合物(VII)所述的方法由(VIII)的化合物来进行制备。

对映异构纯的式(IX)和(IXb)的化合物是已知的或可以用公知的方法由外消旋的前体获得，如，例如，用手性胺碱结晶或者用使用手性固定相的色谱法获得。

式(IX)和(IXb)的化合物是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或通过将式(X)和(Xa)的化合物去羧基化来进行制备，

其中

R⁴和R⁷与R¹和R⁸具有上述含义，

R¹³和R¹⁵是氨基保护基，和

R¹⁴是烷基(特别优选乙基)。

该反应优选地是在碱性介质中在水-乙醇混合物中进行的。

式(X)和(Xa)的化合物是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或通过将式(XII)和(XIIa)的化合物与式(XI)和(XIa)的化合物进行反应来进行制备

其中

R⁷和R⁸具有上述含义，

其中

R⁴和R¹具有上述含义，

R¹³和R¹⁵是氨基保护基，和

R¹⁴是烷基(优选乙基)。

该反应优选地是在醇中用碱金属醇化物，特别是在乙醇中用乙醇钠进行的。

式(XII)和(XIIa)的化合物是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或通过将式(XIIb)和(XIIc)的化合物与三溴化磷进行反应来进行制备

其中

R⁷和R⁸具有上述含义。

该反应优选地是在甲苯中进行的。

式(XIIb)和(XIIc)的化合物是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或可以通过将式(XIId)和(XIIe)的化合物还原来进行制备

其中

R⁷和R⁸具有上述含义。

该还原反应优选地是用氢化二异丁基铝在二氯甲烷中的溶液进行的，然后加入饱和酒石酸钾钠溶液。

式(XIId)和(XIIe)的化合物是已知的、可以用与已知方法相似的方法来进行制备或可以通过将2-羟基-5-碘苯甲醛分别与式(XIII)和(XIIIa)的化合物在惰性溶剂中进行反应来进行制备

R⁷-X    和    R⁸-X

(XIII)       (XIIIa)，

其中

R⁷和R⁸具有上述含义，和

X是一种离去基团，

任选其是在存在碱的情况下进行的，任选是在存在碘化钾的情况下进行的，优选地在大气压下在室温至最高达该溶剂的回流温度的温度范围内进行。对于X而言，优选甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤素，对于卤素而言，优选氯、溴或碘。

惰性溶剂的实例有卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷、醚类如二烷、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，或其它溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮或乙腈，优选四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基-乙烷。优选二甲基甲酰胺。

碱的实例有碱金属碳酸盐如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾、甲醇钠或甲醇钾、或乙醇钠或乙醇钾或叔-丁醇钠，或氨化物类如氨基化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或二异丙基氨基化锂，或金属有机化合物如丁基锂或苯基锂，叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺，或其它碱如氢氧化钠、DBU，优选叔-丁醇钠、碳酸铯、DBU、氢化钠、碳酸钾或碳酸钠。优选碳酸钾。

式(XIII)和(XIIIa)的化合物是已知的或可以用与已知方法相似的方法来进行制备。

可以用下面的合成反应路线来对本发明化合物的制备来进行说明。其中，为了使说明得更清楚，保留了在说明书中所使用的罗马数字，但是在一些特定的实施方案中，该反应路线特别表明(XI)和(XIa)中的R¹⁴是乙基和R¹³和R¹⁵是Boc。

反应路线4：苯丙氨酸衍生物的合成

在另一种方法中，还可以通过式(VII)或(VIIa)的化合物来将取代基R⁵和R⁶引入到该合成中。为此，将式(VII)或(VIIa)的化合物的酸性官能团在本领域技术人员公知的条件下释放出来并在本领域技术人员公知的条件下将其与式(III)的化合物进行反应。

本发明的化合物表现出没有预期到的价值无法衡量的药理学和药动学作用。

因此，其适于用作治疗和/或预防人和动物疾病的药物。

因为其药理学性质，本发明的化合物可单独使用或与其它活性成分联用地用于治疗和/或预防感染性疾病，特别是细菌感染性疾病。

例如其可治疗和/或预防由下面的病原体或由下面病原体的混合物所造成的局部和/或全身疾病：

革兰氏阳性球菌，例如葡萄球菌(金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌)和链球菌(无乳链球菌、粪链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌)；革兰氏阴性球菌(淋病双球菌)和革兰氏阴性杆菌如肠杆菌，例如大肠杆菌、流感杆菌、柠檬酸细菌属(弗罗因德氏枸橼酸杆菌、Citrob.divernis)、沙门氏菌和志贺氏菌属；还有克雷白氏杆菌属(肺炎杆菌、Klebs.oxytocy)、场杆菌属(产气肠杆菌、聚团肠杆菌)、哈夫尼菌属、灵杆菌(粘质沙雷氏杆菌)、变形杆菌属(奇异变形杆菌、雷特格氏变形杆菌、普通变形杆菌)、普罗威登斯杆菌、耶尔森菌、和不动杆菌属。所说的抗菌范围还包括假单胞菌属(绿脓假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌)和严格的厌氧菌如，例如脆弱拟杆菌、消化球菌、消化链球菌属的代表、和梭状芽胞杆菌属；还包括支原体属(M.pneumoniae、M.hominis、M.urealyticum)和分枝杆菌，例如结核分枝杆菌。

上述病原体仅仅是作为实例并且并不意味着限制性解释。可提及的可以用本发明的可局部应用的制剂预防、改善或治愈的由这些病原体所造成的疾病或所提及的混合感染的实例有：

人的感染性疾病，如，例如脓毒性感染、骨和关节感染、皮肤感染、手术后伤口感染、脓肿、蜂窝织炎、伤口感染、烧伤感染、烧伤性伤口、口部区域中的感染、牙操作后的感染、脓毒性关节炎、乳腺炎、扁桃体炎、生殖器感染和眼睛感染。

除人外，还可以治疗其它种属的细菌感染。其可提及的实例有：

猪：大肠菌腹泻、肠源性毒血症、败血症、痢疾、沙门氏菌病、子宫炎-乳腺炎-无乳综合症、乳腺炎；

反刍动物(牛、绵羊、山羊)：腹泻、败血症、支气管肺炎、沙门菌氏病、巴斯德氏菌病、支原体病、生殖器感染；

马：支气管肺炎、驹关节病、产后和分娩后(postpuerperal)感染、沙门氏菌病；

狗和猫：支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、尿道感染、前列腺炎；

家禽(鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟类等等)：支原体病、大肠杆菌感染、慢性气管病症、沙门菌氏病、巴斯德氏菌病、鹦鹉热。

同样可以治疗产出性和观赏性鱼的饲养和管理中的细菌疾病，其抗菌谱超出了上述病原体，进一步涉及如例如巴斯德氏菌属、布鲁氏杆菌属、弯曲杆菌属、李斯特菌属、丹毒丝菌属、棒状杆菌、疏螺旋体属(Borellia)、密螺旋体属、诺卡氏菌属、立克次氏体属、耶尔森菌属。

本发明还涉及用于控制疾病，尤其是细菌性疾病的式(I)的化合物、包含式(I)的化合物和赋形剂的药物、以及式(I)的化合物用于制备治疗细菌性疾病的药物的应用。

本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物的药物，其优选地还包含一种或多种可药用的赋形剂或载体，并且还涉及其用于上述目的的应用。

该活性成分可以起全身和/或局部作用。为此，其可以以适宜的方式给药，如例如可以通过口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜或耳途径进行给药或者可以通过植入来进行给药。

该活性成分还可以以适于这些给药途径的适宜给药形式进行给药。

适于口服给药的形式是已知的给药形式，其可以迅速传递和/或以改变的方式释放活性成分，如，例如片剂(未包衣的片剂和包衣片，例如具有耐胃液的包衣的片剂或膜包衣片)、胶囊、糖衣片、颗粒、小丸、粉剂、乳剂、混悬液、溶液和气雾剂。

胃肠外给药可以以避免吸收步骤的形式(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内给药)或以包括吸收步骤的形式(肌内、皮下、皮内、经皮、或腹膜内给药)进行。适于胃肠外给药的给药形式特别是有用于注射和输入的溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物和无菌粉末形式的制剂。。

适于其它给药途径的有例如用于吸入(特别是粉末吸入器、喷雾器)、鼻滴剂/溶液、喷雾的药物形式；用于舌、舌下或颊给药的片剂或胶囊、栓剂、用于耳朵和眼睛的制剂、阴道胶囊、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性混悬液、软膏、乳膏、乳液、糊剂、扑粉或植入物。

可以以已知的方式将该活性成分转化成所述的给药形式。可以用惰性无毒的适于药用的赋形剂来进行这种转化。其特别是包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧剂如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或掩味剂和/或香料。

证明一般每24小时胃肠外给使用者使用约5至250mg/kg体重可以获得有效结果。口服的数量一般为每24小时约5至100mg/kg体重。

然而，任选必需偏离上述数量，其特别是根据体重、给药途径、个体对该活性成分的行为、该制剂的性质和给药的时间或给药采取的时间间隔而变化。因此，在一些情况中用比上述最小数量少的数量就足以达到所需效果，而在其它情况中使用的数量可能会超出上述的上限。在使用更大数量的情况中，其可以在该天内将该数量分成多个单剂量。

除非特别说明，否则在下面试验和实施例中的百分比都是重量百分比；份数都是重量份。用于液/液溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数据在各种情况中都是以体积为基础的。

具体实施方式

A.实施例

所用的缩写：

Aloc        烯丙氧基羰基

aq.        水性

quiv.    当量

Bn         苄基

Boc        -丁氧基羰基

CDCl₃      氯仿

CH         环己烷

D          双重峰(¹H-NMR中的)

Dd         双重峰的双重峰

DCM        二氯甲烷

DCC        二环己基碳化二亚胺

DIC        二异丙基碳化二亚胺

DIPEA      异丙基乙胺

DMSO       甲基亚砜

DMAP   4-N，N-二甲基氨基吡啶

DMF    甲基甲酰胺

d.Th.  理论值的

EE     乙酸乙酯醋酸乙酯

EDC    N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺x HCl

eq     当量

ESI    电喷雾电离(MS)

ges.   饱和的

HATU   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿

       六氟磷酸盐

HBTU   O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿六氟磷

       酸盐

HOBt   1-羟基-1H-苯并三唑x H₂O

H      小时(n)

HPLC   高压，高效液相色谱

LC-MS  偶联的液相色谱-质谱

M      多重峰(¹H-NMR)

Min    钟

MS     质谱

MeOH   甲醇

NMR    核磁共振光谱

MTBE   甲基叔-丁基醚

Pd/C   钯/碳

proz.  百分比

Q      重峰(¹H-NMR中)

R_f     保留指数(TLC中)

RT     室温

R_t     保留时间(HPLC)

S      单峰(¹H-NMR中)

T      三重峰(¹H-NMR中)

TBS    叔-丁基二甲基甲硅烷基

THF    四氢呋喃

TMSE    2-(三甲基甲硅烷基)-乙基

TPTU    2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿四

        氟磷酸盐

Z       苄氧基羰基

一般的LC-MS和HPLC方法：

制备性RP-HPLC：柱：YMC凝胶；洗脱剂：乙腈/水(梯度)；流速：50ml/min；温度：25℃；检测器UV 210nm。

方法1(HPLC)：柱：Kromasil C18，L-R温度：30℃；流速：0.75ml/min；洗脱剂A：0.01 M HClO₄，洗脱剂B：乙腈，梯度：→0.5min 98％A→4.5min 10％A→6.5min 10％A。

方法2(HPLC)：柱：Kromasil C18 60*2mm，L-R温度：30℃；流速：0.75ml/min，洗脱剂A：0.01 M H₃PO₄，洗脱剂B：乙腈，梯度：→0.5min 90％A→4.5min 10％A→6.5min 10％A。

方法3(HPLC)：柱：Kromasil C18 60*2 mm，L-R温度：30℃；流速：0.75ml/min；洗脱剂A：0.005 M HCLO₄，洗脱剂B：乙腈，梯度：→0.5min 98％A→4.5min 10％A→6.5min 10％A。

方法4(HPLC)：柱：Symmetry C18 2.1×150 mm；柱温箱：50℃；流速：0.6ml/min；洗脱剂A：0.6g 30％盐酸/l水，洗脱剂B：乙腈，梯度：0.0min90％A→4.0min 10％A→9min 10％A。

方法5(LC-MS)：仪器Micromass Quattro LCZ；柱SymmetryC18，50mm×2.1mm，3.5μm；温度：40℃；流速：0.5ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.1％甲酸，洗脱剂B：水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 10％A→4min 90％A→6min 90％A。

方法6(LC-MS)：仪器Micromass Platform LCZ；柱SymmetryC18，50mm×2.1mm，3.5μm；温度：40℃；流速：0.5ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.1％甲酸，洗脱剂B：水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 10％A→4 min90％A→6min 90％A。

方法7(LC-MS)：仪器Micromass Quattro LCZ；柱SymmetryC18，50 mm×2.1mm，3.5μm；温度：40℃；流速：0.5ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.1％甲酸，洗脱剂B：水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 5％A→1min 5％A→5min 90％A→6min 90％A。

方法8(HPLC)：柱：250*4mm，Kromasil 100，C-18，5μm；温度：40℃；流速：1ml/min；洗脱剂：乙腈15％和0.2％高氯酸85％；UV-检测器：210nm。

方法9(LC-MS)：仪器：Waters Alliance 2790 LC；柱：SymmetryC18，50nun×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 5％B→5.0min 10％B→6.0min 10％B；温度：50℃；流速：1.0ml/min；UV-检测器：210nm。

方法10(LC-MS)：ZMD Waters；柱：Inertsil ODS3 50mm×2.1mm，3μm；温度：40℃；流速：0.5ml/min；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸，梯度：0.0min 5％B→12min 100％B→15min100％B。

方法11(LC-MS)：MAT 900，Finnigan MAT，Bremen；柱：X-terra50mm×2.1mm，2.5μm；温度：25℃；流速：0.5ml/min；洗脱剂A：水+0.01％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.01％甲酸，梯度：0.0min 10％B→15min→90％B→30min 90％B。

方法12(LC-MS)：TSQ 7000，Finnigan MAT，Bremen；柱：Inertsi1ODS 350mm×2.1mm，3μm；温度：25℃；流速：0.5ml/min；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸，梯度：0.0min 15％B→15min→100％B→30min 100％B。

方法13(LC-MS)：带有外部电喷雾离子源的7 Tesla ApexII，Bruker Daltronics；柱：X-terra C18 50mm×2.1mm，2.5μm；温度：25℃；流速：0.5ml/min；洗脱剂A：水+0.1％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.1％甲酸，梯度：0.0min 5％B→13min→100％B→15min 100％B。

方法14(HPLC)：柱：得自Waters的X-Terra^TM，RP8，5μm，3.9×150mm；开始：95％A，5％B；12min：5％A，95％B。洗脱剂A：水+0.01％三氟醋酸；洗脱剂B：乙腈+0.01％三氟醋酸；流速：1.2ml/min。

方法15(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e50×4.6mm；洗脱剂A：水+500μl 50％甲酸/l；洗脱剂B：乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度：0.0min 10％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；柱温箱：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV检测器：210nm。

方法16(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e50×4.6mm；洗脱剂A：水+500μl 50％甲酸/l；洗脱剂B：乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度：0.0min 10％B→2.0min 95％B→4.0min 95％B；柱温箱：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→2.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV检测器：210nm。

方法17(LC-MS)：仪器：具有HPLC Agilent系列1100的MicromassPlatform LCZ；柱：Grom-SIL120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A：1 1水+1ml 50％甲酸，洗脱剂B：1 1乙腈+1ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；柱温箱：55℃；流速：0.8ml/min；UV-检测器：210nm。

方法18(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e50×4.6mm；洗脱剂A：水+500ul 50％甲酸/l；洗脱剂B：乙腈+500μl50％甲酸/l；梯度：0.0min 10％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；柱温箱：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV检测器：210nm。

方法19(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2790；柱：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50mm×2mm，3.0μm；洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸，洗脱剂A：水+0.05％甲酸；梯度：0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；柱温箱：45℃；流速：0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV检测器：210nm。

方法20(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2790；柱：Uptisphere C18，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸，洗脱剂A：水+0.05％甲酸；梯度：0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；柱温箱：45℃；流速：0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-检测器：210nm。

方法21(LC-MS)：仪器：Micromass Quattro LCZ，具有HPLCAgilent Serie 1100；柱：UPTI SPHERE HDO，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A：1 1水+1ml 50％甲酸，洗脱剂B：1 1乙腈+1ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；柱温箱：55℃；流速：0.8ml/min；UV-检测器：208-400nm。

方法22(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP1100系列；UV DAD；柱：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50×2mm，3.0μm；洗脱剂A：水+500μl 50％甲酸/l，洗脱剂B：乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度：0.0min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min90％B；柱温箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV-检测器：210nm。

方法23(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RPMercury 20×4mm；洗脱剂A：1 1水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A(流速：1ml/min)→2.5min 30％A(流速：2ml/min)→3.0min 5％A(流速：2ml/min)→4.5min 5％A(流速：2ml/min)；柱温箱：50℃；UV-检测器：210nm。

方法24(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RPMercury 20×4mm；洗脱剂A：1 1水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A(流速：1ml/min)→2.5min 30％A(流速：2ml/min)→3.0min 5％A(流速：2ml/min)→4.5min 5％A(流速：2ml/min)；柱温箱：50℃；U-V-检测器：210nm。

方法25(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP1100 Series；UV DAD；柱：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50×2mm，3.0μm；洗脱剂A：水+500μl 50％甲酸/l，洗脱剂B：乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度：0.0min 70％B→4.5min 90％B；柱温箱：50℃，流速：0.8ml/min，UV-检测器：210nm。

方法26(LC-MS)：仪器：Micromass Quattro LCZ，具有HPLCAgilent Seriel 100；柱：Grom-SIL120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A：1 1水+1ml 50％甲酸，洗脱剂B：1 1乙腈+1ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；柱温箱：55℃；流速：0.8ml/min；UV-检测器：208-400nm。

实施例的化学合成

起始化合物的合成：

用(-)-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸[(-)-6A]作为实例的取代的苯丙氨酸衍生物的合成

用2(S)-苄氧基羰基氨基-3-[4，4’-二苄氧基-3’-(2(S)-苄氧基羰基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基乙基)联苯-3-基]丙酸-(2S)-三甲基甲硅烷基-乙酯(12A)作为实例的被保护的联苯-二氨基酸的合成

用5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊酸(14A)作为实例的被保护的羟基鸟氨酸衍生物的合成

用(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-丙基}-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(21A)作为实例的被保护的Biphenomycin衍生物的合成

起始化合物

实施例1A

2-羟基-5-碘苯甲醛

在氩气下，在2小时内将250g(1.54mol)氯化碘在600ml无水二氯甲烷中的溶液滴加到位于一个热干燥的烧瓶中的188g(1.54mol)水杨醛在1l无水二氯甲烷中的溶液中。在将其在室温下搅拌3天后，在强烈搅拌的情况下向其中加入饱和亚硫酸钠水溶液。将有机层分离出来，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂并将残余物用乙酸乙酯重结晶。得到216g(理论值的57％)产物。

LC-MS(ESI，方法10)：m/z＝246(M-H).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝6.7(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.85(d，1H)，9.83(s，1H)，10.95(s，1H).

实施例2A

2-苄氧基-5-碘苯甲醛

将67.2g(0.48mol)碳酸钾加入到100g(0.40mol)2-羟基-5-碘苯甲醛(实施例1A)在1.51二甲基甲酰胺中的溶液，在几分钟后，向其中加入51ml(0.44mol)苄基氯。将该反应混合物在120℃下回流搅拌24小时。在将其在室温下再搅拌24小时并加入1.5l水后，沉淀出一种固体。将该沉淀抽滤滤出，用水洗涤两次，然后将其真空干燥。将该固体用230ml乙醇重结晶。得到122.9g(理论值的90％)的产物。

LC-MS(ESI，方法10)：m/z＝338(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝5.18(s，2H)，6.84(d，1H)，7.33-7.45(m，5H)，7.78(dd，1H)，8.12(d，1H)，10.4(s，1H).

实施例3A

(2-苄氧基-5-碘苯基)-甲醇

将100ml 1M氢化二异丁基铝在二氯甲烷中的溶液加入到冷却至0℃的33.98g(100.5mmol)2-苄氧基-5-碘苯甲醛(实施例2A)在200ml二氯甲烷中的溶液中。在将其在0℃下搅拌2小时后，在冷却的同时向其中加入酒石酸钾钠饱和水溶液(剧烈放热反应)，并将该反应混合物再搅拌2小时。在进行相分离后，将有机相用水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶性洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。真空蒸发掉溶剂。得到31.8g(理论值的93％)的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.17(t，1H)，4.68(d，2H)，5.1(s，2H)，6.72(d，1H)，7.32-7.42(m，5H)，7.54(dd，1H)，7.63(d，1H).

实施例4A

1-苄氧基-2-溴甲基-4-碘苯

在40℃下将3.3ml(35mmol)三溴化磷滴加到35g(103mmol)(2-苄氧基-5-碘苯基)-甲醇(实施例3A)在350ml甲苯中的溶液中。在15分钟内将该反应混合物的温度升至100℃并将其在该温度下再搅拌10分钟。在冷却后，将这两相分离。将有机相用蒸馏水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。产量为41g(理论值的99％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝4.45(s，2H)，5.06(s，2H)，7.30(m，8H).

实施例5A

2-(2-苄氧基-5-碘苄基)-2-叔-丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯

向28g(101.7mmol)2-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]丙二酸二乙酯和7.9ml(101.7mmol)乙醇钠在300ml乙醇中的溶液中加入41g(101.7mmol)1-苄氧基-2-溴甲基-4-碘苯(实施例4A)。在将其在RT下搅拌3小时后，将沉淀出的产物抽滤滤出。在真空干燥后，分离出55g(理论值的90％)产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.12(t，6H)，1.46(s，9H)，3.68(s，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.15-4.25(m，2H)，5.0(s，2H)，5.7(s，1H)，6.58(d，1H)，7.28-7.4(m，6H)，7.4(dd，1H).

实施例6A

(+/-)-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸

向58g(97mmol)2-(2-苄氧基-5-碘苄基)-2-叔-丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯(实施例5A)在800ml乙醇和水的混合物(7∶3)中的混悬液中加入400ml 1N氢氧化钠溶液。在回流3h并将其冷却至室温后，用浓盐酸将该反应混合物的pH调至约2。将该反应混合物蒸发。将残余物用MTBE和水吸收。将水相用MTBE萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。真空干燥，得到47g(理论值的97％)产物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝1.32(s，9H)，2.68(dd，1H)，3.18(dd，1H)，4.25(m，1H)，5.15(s，2H) 6.88(d，1H)，7.08(d，.1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.45-7.55(m，3H).

实施例(-)-6A

3-(2-苄氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸

将得自实施例6A的外消旋体[(+/-)-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基-羰基氨基-丙酸]用手性硅胶固定相进行分离，其是以得自聚(N-异丁酰基-L-亮氨酸二环丙基甲基酰胺)的选择器为基础的，用异-己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。第一次洗脱下来的对映体(98.9％ee)在二氯甲烷中是右旋的([α]²¹ ₀：+3.0°，c＝0.54，二氯甲烷)并且如单晶x-射线结构分析所测定的那样，其与实施例(+)-6A的(R)-对映体相一致。第二种实施例(-)-6A的左旋的对映体，即(S)-对映体的纯度＞99％ee。

实施例7A

3-(2-苄氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸苄酯

在氩气下，将10g(20.11mmol)(-)-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)-2(5)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸[实施例(-)-6A]溶解于200ml乙腈中。向其中加入246mg(2.01mmol)4-二甲基氨基吡啶和4.16ml(40.22mmol)苄醇。将该混合物冷却至-10℃并向其中加入4.63g(24.13mmol)EDC。使该混合物缓慢升至RT并将其搅拌一整夜。在约16h后，将该混合物真空浓缩，然后将残余物用硅胶柱色谱法进行纯化(流动相：二氯甲烷)。收率：10.65g(理论值的88％)。

HPLC(方法3)：R_t＝6.03min；LC-MS(方法9)：R_t＝4.70min

M(DCI)：m/z＝605(M+NH₄)⁺

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ＝1.38(s，9H)，2.97(dd，1H)，3.12(dd，1H)，4.50-4.70(m，1H)，5.00-5.10(m，4H)，5.22(d，1H)，6.64(d，1H)，7.28-7.36(m，7H)，7.37-7.52(m，5H).

实施例8A

3-[2-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸苄酯

向10.30g(17.53mol)3-(2-苄氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸苄酯(实施例7A)在70ml DMSO中的溶液中加入5.15g(52.60mmol)醋酸钾。通过在将该溶液强烈搅拌15分钟的过程中向其中通入氩气来给该混合物脱氧。然后向其中加入5.17g(20.16mmol)二(频哪醇(pinacolato))二硼烷和515mg(0.70mmol)二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物。然后在温和的氩气流下将该混合物加热至80℃，在6小时后再将其冷却。将该混合物用使用硅胶的柱色谱纯化(流动相：二氯甲烷)。用Kugelrohr蒸馏除去存在残余物中的DMSO。将残余物再用使用硅胶的柱色谱纯化(流动相：环己烷∶乙酸乙酯4∶1)。收率：8.15g(理论值的79％)。

HPLC(方法3)：R_t＝6.26min.

LC-MS(方法6)：R_t＝5.93和6.09min.

MS(EI)：m/z＝588(M+H)⁺.

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ＝1.26(s，6H)，1.33(s，9H)，1.36(s，6H)，2.91-3.10(m，1H)，3.12-3.28(m，1H)，4.49-4.68(m，1H)，5.05(dd，2H)，5.11(dd，2H)，5.30(d，1H)，6.90(d，1H)，7.27-7.37(m，7H)，7.38-7.42(m，3H)，7.55-7.62(m，1H)，7.67(dd，1H).

实施例9A

2(S)-氨基-3-(2-苄氧基-5-碘-苯基)-丙酸盐酸盐

在氩气下将12g(24.13mmol)3-(2-苄氧基-5-碘苯基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸[实施例(-)-6A]放到60ml 4M盐酸在二烷中的溶液中并将其在RT下搅拌2h。将该反应溶液浓缩并将其在高真空下干燥。

收率：10.47g(理论值的100％)。

HPLC(方法3)：R_t＝4.10min

 MS(EI)：m/z＝398(M+H-HCl)⁺.

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ＝3.17-3.31(m，1H)，3.33-3.47(m，1H)，4.22(t，1H)，5.13(s，2H)，6.69(d，1H)，7.24-7.40(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.4g(d，1H)，7.52(d，1H)，7.60(d，1H)，8.66(br.s，2H).

实施例10A

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)-丙酸

向10.46g(24.13mmol)2(S)-氨基-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)丙酸盐酸盐(实施例9A)在DMF中的溶液中加入9.25ml(53.09mol)N，N-二异丙基乙胺。向其中加入6.615g(26.54mmol)N-(苄氧基羰基)琥珀酰亚胺(Z-OSuc)。将所得的溶液搅拌一整夜，然后将其真空干燥。将残余物用二氯甲烷吸收并各用0.1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶性萃取一次。将有机相干燥，过滤，浓缩。将混合物用使用硅胶的柱色谱进行纯化(流动相：环己烷/乙醚9∶1至8∶2)。

收率：8.30g(理论值的65％)。

HPLC(方法3)：R_t＝5.01min.

MS(EI)：m/z＝532(M+H)⁺

¹H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝3.14-3.3(m，2H)，4.25-4.45(m，1H)，4.97(s，2H)，5.14(s，2H)，6.88(d，1H)，7.20-7.56(m，12H)，7.62(d，1H)，12.73(br.s，1H).

实施例11A

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)丙酸(2-三甲基甲硅烷基)乙酯

将8.35g(15.7mmol)2(S)-苄氧基羰基氨基-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)丙酸(实施例10A)加入到150ml THF中，然后向其中加入2.14g(18.07mmol)2-三甲基甲硅烷基乙醇和250mg(2.04mmol)4-二甲基氨基吡啶。将该混合物冷却至0℃，并向其中加入2.38g(2.95ml，18.86mmol)溶解于40ml THF中的N，N′-二异丙基碳化二亚胺。将该混合物在RT下搅拌一整夜并将其在真空下进行蒸发以用于后处理。将残余物用二氯甲烷吸收，将其分别用0.1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶性萃取一次。将有机相干燥，过滤，浓缩。将混合物用柱色谱纯化(硅胶，流动相：环己烷/乙醚9∶1至8∶2)。

收率：8.2g(理论值的83％)。

CHPLC(方法3)：R_t＝6.42min

MS(EI)：m/z＝532(M+H)⁺.

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.01(s，9H)，0.88(t，2H)，2.96(dd，1H)，3.13(dd，1H)，4.04-4.17(m，2H)，4.51-4.62(m，1H)，4.95-5.05(m，4H)，5.44(d，1H)，6.64(d，1H)，7.25-7.33(m，7H)，7.37(dd，4H)，7.45(dd，1H).

实施例12A

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基羰基-2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)联苯-3-基]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

方法A：

在RT下在氩气下向0.316g(0.5mmol)2(S)-苄氧基羰基氨基-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)丙酸(2-三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例11A)在2.5ml进行了脱气的DMF中的溶液中加入45.8mg(0.05mmol)二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)氯化物(PdCl₂(dppt)和0.325g(1.0mmol)碳酸铯)。将该反应混合物加热至40℃。在30分钟内，向其中滴加0.294g(0.5mmol)3-[2-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸苄酯(实施例8A)在2.5ml进行了脱气的DMF中的溶液。将该混合物在40℃下搅拌4h并在50℃下再搅拌2h。蒸发掉溶剂并将残余物用乙酸乙酯吸收。将有机相用水萃取两次，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将粗品用使用硅胶的色谱法进行纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(30/1)进行洗脱。得到0.320g(理论值的66％)产物。

方法B：

将6.99g(11.06mmol)2(S)-苄氧基羰基氨基-3-(2-苄氧基-5-碘苯基)丙酸(2-三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例11A)和6.50g(11.06mmol)3-[2-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基丙酸苄酯(实施例8A)在40mlDMF中的溶液通氩气脱气(约30min)。然后向其中加入812mg(1.11mmol)二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物(PdCl₂(dppf))和7.21g(22.13mmol)碳酸铯。向在该反应混合物通一种轻柔的氩气流，将其在80℃下加热2.5h。将该混合物冷却并使用使用硅胶的柱色谱进行纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。在完全蒸发至干燥前，向该混合物中加入二异丙醚。将所得的结晶抽滤滤出并将其在高真空下干燥。

收率：6.54g(理论值的61％)。

HPLC(方法3)：R_t＝7.65min

MS(EI)：m/z＝987(M+Na)，965(M+H)⁺.

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ＝0.00(s，9H)，0.90(t，2H)，1.37(s，9H)，3.02-3.35(m，4H)4.06-4.25(m，2H)，4.55-4.73(m，2H)，4.98-5.18(m，8H)，5.40(d，1H)，5.63(d，1H)，6.88-7.00(m，2H)，7.19-7.39(m，20H)，7.42-7.53(m，4H).

实施例13A

N^a-(叔-丁氧基羰基)-N^ε(苄氧基羰基)-(2S，4R)-羟基鸟氨酸内酯

将7.60g(17.3mmol)5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基戊酸叔-丁酯(制备如Org.Lett.，2001，3，20，3153-3155所述)在516ml二氯甲烷和516ml三氟醋酸中的溶液在RT下搅拌2h。蒸发掉溶剂。将剩余的粗品溶解于2.61无水甲醇中，并在将其在0℃下进行搅拌的同时向其中加入6.3g(28.8mmol)二碳酸二叔-丁酯和7.3ml(52.43mmol)三乙胺。在15h后，将该反应溶液蒸发，然后将残余物用11乙酸乙酯吸收。在进行相分离后，将有机相用5％浓度的枸橼酸溶液萃取两次，用水萃取两次并用饱和氯化钠水溶液萃取两次，用硫酸钠干燥并浓缩。用使用硅胶的柱色谱对该粗品进行纯化，用甲苯/丙酮(5/1)进行洗脱。得到4.92g(理论值的78％)产物。

LC-HR-FT-ICR-MS(方法13)：计算值C₁₈H₂₈N₃O₆(M+NH₄)⁺382.19726

实测值382.19703.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.45(s，9H)，2.3-2.4(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，4.17-4.28(m，1H)，4.7-4.8(m，1H)，5.0-5.15(m，4H)，7.3-7.4(m，5H).

实施例14A

5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸

方法A：

在0℃下向0.73g(2mmol)N^a-(叔-丁氧基羰基)-N^ε(苄氧基羰基)-(2S，4R)-羟基鸟氨酸内酯(13A)在50ml 1，4-二烷中的溶液中加入2ml 1M氢氧化钠溶液。将该反应溶液搅拌2h，然后蒸发。将残余物用50ml二氯甲烷吸收。向这种溶液中加入1.12ml(8mmol)三乙胺，稍后，向其中滴加1.38ml(6mmol)三氟甲烷磺酸叔-丁基二甲基甲硅烷基酯。在将其在RT下搅拌3小时后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释。将有机相用1N碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将该粗品溶解于7.4ml 1，4-二烷中，向其中加入36.2ml 0.1N氢氧化钠溶液。在将其在RT下搅拌3小时后，将该反应溶液蒸发，将残余物用水和乙酸乙酯吸收。将有机相用乙酸乙酯萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。得到0.90g(理论值的90％)产物。

方法B：

将14.0g(38mmol)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基-5-硝基戊酸苄酯在840ml乙醇/水9/1中的溶液与1.96披钯炭(10％浓度)一起混合并将其在大气压力下在RT下氢化24h。将该混合物用硅藻土过滤，将滤液与14.7g(114mmol)二异丙基乙胺一起进行混合。然后，向其中加入11.4g(45.6mmol)N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺，并将该混合物在RT下搅拌4h。将该溶液浓缩，将残余物用二氯甲烷吸收并将其用0.1N盐酸萃取两次。将有机层分离出来并用14.7g(114mmol)二异丙基胺将其碱化。将该溶液冷却至0℃，向其中加入30.1g(114mmol)三氟甲烷磺酸二甲基-叔-丁基甲硅烷基酯，然后将该混合物在RT下搅拌2.5h。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶解于50ml二烷中，与200ml 0.1N氢氧化钠溶液混合并将其在RT下搅拌3h。在用乙酸乙酯萃取几次后，将所收集的有机相用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用使用硅胶的色谱进行处理(流动相：二氯甲烷/乙醇20/1，9/1)。得到8.11g(理论值的43％)产物。

MS(ESI)：m/z＝497(M+H)⁺.

¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ＝0.00(s，6H)，0.99(s，9H)，1.33(s，9H)，1.59(m，1H)，1.80(m，1H)，2.75-3.15(m，2H)，3.81(m，1H)，3.98(m，1H)，4.96(m，2H)，7.04(d，1H)，7.19(m，1H)，7.30(m，5H)，12.37(br.s，1H).

实施例15A

3-[3′-(2(S)-氨基-2-苄氧基羰基乙基)-4，4′-二苄氧基联苯-3-基]-2(S)-苄氧基羰基氨基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯盐酸盐

在约20分钟内，向冷却至0℃的2.65g(2.75mmol)2(S)-苄氧基羰基氨基-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基羰基-2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)联苯-3-基]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例12A)在50ml无水二烷中的溶液中加入50ml 4M盐酸/二烷溶液。

在搅拌3h后，将该反应溶液蒸发并将其在高真空下干燥。

收率：理论值的100％。

HPLC(方法3)：R_t＝5.96min.

MS(EI)：m/z＝865(M+H)⁺.

实施例16A

2(S)-[5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酰基氨基]-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基羰基氨基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)乙基]联苯-3-基}丙酸苄酯

向冷却至0℃的0.520g(0.58mmol)3-[3′-(2(S)-氨基-2-苄氧基羰基乙基)-4，4′-二苄氧基联苯-3-基]-2(S)-苄氧基羰基氨基丙酸(2-三甲基甲硅烷基)乙酯盐酸盐(实施例15A)和0.287g(0.58mmol)5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酸(实施例14A)在7.3ml无水DMF中的溶液中加入0.219g(0.58mmol)HATU和0.082g(0.63mmol)N，N-二异丙基乙胺。在将其在0℃下搅拌30分钟后，再向其中加入0.164g(1.26mmol)N，N-二异丙基乙胺。将该反应混合物在RT下搅拌15h。然后，将溶剂蒸发，将残余物用乙酸乙酯吸收。将有机相用水洗涤三次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品用使用硅胶的色谱法进行纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱(梯度30/1→20/1→10/1)。得到533mg(理论值的66％)产物。

LC-MS(ESI，方法12)：m/z＝1342(M+H)⁺，1365(M+Na)⁺.

实施例17A

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基羰基-2-(5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基戊酰基氨基)乙基]联苯-3-基}丙酸

方法A：

向0.360g(0.27mmol)2(S)-[5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酰基氨基]-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基羰基氨基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)乙基]联苯-3-基}丙酸苄酯(实施例16A)在22.5ml无水DMF中的溶液中加入0.80ml 1.0M的氟化四丁基铵在THF中的溶液。在将其在RT下搅拌1h后，将该反应混合物冷却至0℃，并向其中加入水。在加入乙酸乙酯后，进行相分离。将有机相用1.0M硫酸氢钾溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。得到0.331g粗品。将该粗品不进行进一步纯化地进行反应。

LC-MS(ESI，方法10)：m/z＝1129(M+H)⁺.

LC-HR-FT-ICR-MS：计算值C₆₅H₆₉N₄O₁₄(M+H)⁺1129.48048

实测值1129.48123.

方法B：

在RT下向800mg(0.6mmol)2(S)-[5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酰基氨基]-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基羰基氨基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)乙基]联苯-3-基}丙酸苄酯(实施例16A)在26ml无水DMF中的溶液中滴加入1.8ml位于THF中的1N氟化四丁基铵。在RT下25min后，将该反应混合物冷却至0℃并向其中加入大量冰水。立即向其中加入乙酸乙酯和1N盐酸溶液。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩，在高真空下干燥1h。将该粗品不进行进一步纯化地进行反应。

实施例18A

2(S)-(5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基戊酰基氨基)-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)联苯-3-基]丙酸苄酯

方法A：

在氩气下，向冷却至-25℃的104mg(92μmol)2(S)-苄氧基羰基氨基-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基羰基-2-(5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基戊酰基氨基)乙基]联苯-3-基}丙酸(实施例17A)在3ml二氯甲烷中的溶液中加入90mg溶解于少量二氯甲烷中的五氟苯酚(0.49mmol)、1.1mg 4-二甲基氨基吡啶(10μM)和19.4mg(0.10mmol)EDC。在搅拌15h后，将该反应混合物浓缩。将该粗品不进行进一步纯化地进行反应。

LC-MS(ESI，方法11)：m/z＝1317(M+Na)⁺，1295(M+H)⁺.

LC-HR-FT-ICR-MS：计算值C₇₁H₆₈F₅N₄O₁₄(M+H)⁺1295.46467

实测值1295.46430.

方法B：

将691mg(粗混合物，约0.6mmol)2(S)-苄氧基羰基氨基-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基羰基-2-(5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基戊酰基氨基)乙基]联苯-3-基}丙酸(实施例17A)加入到25ml二氯甲烷中，并向其中加入547.6mg(2.98mmol)溶解于6ml二氯甲烷中的五氟苯酚。向其中加入7.3mg(0.06mmol)DMAP，并将该反应混合物冷却至-25℃(乙醇/二氧化碳浴)。在-25℃下，向其中加入148mg(0.774mmol)EDC。在一整夜中将该混合物缓慢加热至RT。将该反应混合物真空浓缩并将其在高真空下简短干燥。将该粗品不进行进一步纯化地进行反应。

实施例19A

5，17-二-苄氧基-14(S)-苄氧基羰基氨基-11(S)-(3-苄氧基羰基氨基-2(R)-羟基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]-henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸苄酯

方法A：

向119.3mg 2(S)-(5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基戊酰基氨基)-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)联苯-3-基]丙酸苄酯(实施例18A)在2.7ml 1，4-二烷中的溶液中加入4ml 4M盐酸在1，4-二烷中的溶液。在反应结束时，再向其中加入1.5ml 4M盐酸的1，4-二烷溶液。将该反应溶液蒸发并将其与氯仿一起共蒸馏两次。将该粗产物(LC-HR-FT-ICR-MS，方法13：C₆₆H₆₀F₅N₄O₁₂(M+H)⁺的计算值1195.41224，实测值1195.41419)溶解于100ml氯仿中并在3h的过程中将其滴加到进行着十分有效的搅拌的200ml氯仿和100ml饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。将该反应混合物强烈搅拌2h。在将两相分离后，将水相用氯仿萃取。将所合并的有机相用5％浓度的枸橼酸水溶液进行洗涤，用硫酸镁干燥并将其蒸发至干燥。将粗产物用乙腈洗涤并将其在高真空下干燥。

收率：60.5mg(理论值的6 5％)。

LC-MSL，方法11)：m/z＝1011(M+H)⁺.

方法B：

将0.595mmol 2(S)-(5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基戊酰基氨基)-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)联苯-3-基]丙酸苄酯(实施例18A)溶解于8ml二烷中，然后，在0℃下，向其中滴加16ml 4N盐酸的二烷溶液。在45min后，再向其中加入6ml 4N盐酸的二烷溶液，在15min后，再向其中加入8ml该溶液。将该混合物在0℃下搅拌30min，然后将该反应溶液在温和的条件下进行浓缩，与氯仿一起共蒸馏(两次)并将其在高真空下简短干燥。将该粗产物(732mg，0.59mmol)溶解于1000ml氯仿中并向其中滴加6ml的三乙胺位于50ml氯仿中中的溶液。将该混合物在RT下搅拌一整夜。通过在真空下在温和的条件下进行蒸发并将残余物在乙腈中进行搅拌来对该混合物进行后处理。将所得的结晶抽滤滤出，用乙腈洗涤并将其在高真空下干燥。

收率：360mg(理论值的60％)。

MS(EI)：m/z＝1011(M+H)⁺.

HPLC(方法3)：R_t＝5.59min.

¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ＝1.52-1.65(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，2.82-3.01(m，3H)，3.02-3.11(m，1H)，3.46(s，1H)，3.57-3.68(m，1H)，4.47-4.56(m，1H)，4.64-4.71(m，1H)，4.73-4.85(m，2H)，4.88-5.00(m，4H)，5.09(s，2H)，5.14-5.20(m，4H)，6.29(d，1H)，7.00-7.11(m，4H)，7.21-7.40(m，20H)，7.41-7.48(m，9H)，8.77(d，1H)，8.87(d，1H).

实施例20A

14(S)-氨基-11(S)-(3-氨基-2(R)-羟基-丙基)-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸二盐酸盐

方法A：

将10mg(9.9μM)5，17-二-苄氧基-14(S)-苄氧基羰基氨基-11(S)-(3-苄氧基羰基氨基-2(R)-羟基-丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸苄酯(实施例19A)和50μl甲酸在10ml乙醇中的溶液在氢气下在大气压下在存在10mg Pd/C的情况下强烈搅拌16h。将该反应溶液蒸发，并将残余物用1N盐酸溶液吸收并过滤。将粗产物用RP18筒进行纯化，用乙腈/水进行洗脱。得到2mg(理论值的42.8％)产物。

方法B：

将200mg(0.20mmol)5，17-二-苄氧基-14(S)-苄氧基羰基氨基-11(S)-(3-苄氧基羰基氨基-2(R)-羟基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸苄酯(实施例19A)放到220ml醋酸/水/乙醇4∶1∶1混合物中(可以用THF代替乙醇)。向其中加入73mg 10％浓度的钯/炭(10％Pd/C)，然后将其在大气压下氢化15h。将该反应混合物用预先洗涤了的硅藻土过滤，然后将滤液真空浓缩。将残余物与4.95ml0.1N水性盐酸一起混合并浓缩。将该残余物与10ml乙醚一起进行搅拌并将其清析。将剩余的固体在高真空下干燥。

收率：103mg(理论值的95％)。

HPLC(方法3)：R_t＝3.04min；

LC-MS(方法6)：R_t＝0.38min

MS(EI)：m/z＝473(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝2.06-2.20 (m，1H)，2.74-2.89(m，1H)，2.94-3.05(m，1H)，3.12-3.25(m，2H)，3.53(d，1H)，3.61-3.72(m，1H)，3.97-4.07(m，1H)，4.53(s，1H)，4.61(d，1H)，4.76-4.91(m，12H)，7.01-7.05(m，2H)，7.07(s，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.51(d，1H).

实施例21A

(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基丙基}-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸

方法A：

将5.2mg(9.5μmol)14(S)-氨基-11(S)-(3-氨基-2(R)-羟基-丙基)-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸二盐酸盐(实施例20A)在氩气下溶解于无水甲醇(分析级，0.5ml)中。在将其在室温下强烈搅拌时，先向其中滴加碳酸氢钠水溶液(1M，100l)，然后向其中滴加碳酸二-叔-丁酯的甲醇溶液(0.1M，570μl，57μmol)。在约1-2天后达到完全转化。将该反应混合物真空蒸发并将其在高真空下干燥。将所得的粗产物用凝胶色谱纯化[SephadexLH-20；甲醇/1M碳酸氢钠溶液(1∶0.0001)]。得到5.3mg(理论值为的83％)产物。

HPLC/UV-Vis(方法14)R_t＝7.4min.

λ_max(定性)＝～193nm(s)，206(sh)，269(m)，～284(sh)(H₂O/乙腈+0.01％TFA[4∶6]).

LC-HR-FT-ICR-MS：计算值C₃₃H₄₄N₄O₁₁[M+H]⁺673.3079

实测值673.3082.

方法B：

将50mg(0.09mmol)14(S)-氨基-11(S)-(3-氨基-2(R)-羟基-丙基)-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸二盐酸盐(实施例20A)引入到8ml甲醇/水(9∶1)混合物中。向其中加入1ml 1N碳酸氢钠溶液，然后向其中加入80mg(0.37mmol)位于2ml甲醇/水(9∶1)中的二碳酸二叔-丁酯。将该混合物在RT下搅拌一整夜。通过将其与60ml乙酸乙酯和30ml水混合来对该溶液进行处理。将有机相用0.1标准盐酸洗涤一次，干燥、然后将其真空浓缩。

收率：49mg(理论值的79％)。

LC-MS(方法9)：R_t＝2.56min.

MS(EI)：m/z＝673(M+H)⁺.

实施例22A

(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-(氨基羰基)-14-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔-丁酯

方法A：

将4.1mg(6.1μmol)(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基丙基}-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(实施例21A)在氩气的保护性气氛下溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(分析级，0.5ml)中。加入固体亚硫酸氢钠(6.1μmol)，然后在RT下滴加新制备的二异丙基乙胺(7.9mg，61μmol)、氯化铵(1.6mg，30μmol)和HATU(4.6mg，12.2μmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml，溶液A)中的溶液。必需再加入两次溶液A(在1.5h的反应时间后和在2h的反应时间后)直至前体的转化完全。将该混合物再搅拌20分钟，然后通过加入水(0.5ml)来终止该反应。将该反应混合物冷冻然后将其冷冻干燥。将所得的粗产物用凝胶色谱纯化[Sephadex LH-20；掺有亚硫酸氢钠的甲醇/醋酸(1∶0.0001)]。

收率：2.2mg(理论值的52％)。

HPLC-UV-Vis(方法14)：R_t＝7.06min.

λ_max(定性)＝～202nm(s)，268(m)，～285(sh).(H₂O/乙腈+0.01％TFA[4∶6]).

LC-HR-FT-ICR-MS(方法13)：计算值C₃₃H₄₆N₅O₁₀[M+H]⁺672.3239

实测值672.3239.

方法B：

在氩气下将49mg(0.07mmol)(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基丙基}-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(实施例21A)溶解于1ml DMF中，并将其冷却至0℃。然向其中加入42mg(0.11mmol)HATU，并将该混合物在0℃下搅拌10min。向其中滴加1.46ml(0.73mmol)0.5摩尔氨在二烷中的溶液，并将该混合物在RT下搅拌一整夜。在约18h后，再一次加入相同数量的试剂。在3天后，将该混合物真空浓缩并用制备性RP-HPLC对其进行纯化。

收率：16mg(理论值的33％)。

HPLC(方法3)：R_t＝3.83min.

实施例23A

(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-[(苄基氨基)羰基]-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔-丁酯

在氩气下，向冷却至0℃的7mg(0.01mmol)((8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基丙基}-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(实施例21A)在0.5ml无水DMF中的溶液中加入7.9mg(0.021mmol)HATU。在0℃下10min后，向其中加入2.3mg(0.021mmol)苄胺，然后，将该混合物在RT下搅拌一整夜。将该反应混合物真空浓缩，然后用制备性RP-HPLC对残余物进行分离。

收率：1.5mg(理论值的18.9％)。

LC-MS(方法6)：R_t＝4.4min.

MS(ESI-pos)：m/z＝785(M+Na)⁺，762(M+H)⁺.

实施例24A

(2R)-3-[(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二-羟基-8-(1(2-羟基乙基)(甲基)氨基}羰基}-10，13-二氧代-9，12-二-氮杂-三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔-丁酯

在氩气下，将15mg(0.022mmol)(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基丙基}-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1.^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(实施例21A)溶解于0.5ml DMF中，并将其冷却至0℃。向其中加入10.2mg(0.027mmol)HATU和8.64mg(0.067mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将该混合物在0℃下搅拌10min。向其中加入3.34mg(0.045mmol)2-甲基氨基乙醇，并将该混合物在RT下搅拌一整夜。将该反应混合物浓缩并用Gilson HPLC对其进行纯化。

收率：3.8mg(理论值的23％)。

LC-MS(方法21)：R_t＝3.90min.

可以与实施例24A相似地制备下表中所列的实施例25A至32A。

可以与实施例24A相似地用2当量HATU和3当量胺来制备下表所列的实施例33A和34A。

可以与实施例24A相似地在不加入DIPEA的情况下用2当量HATU、2当量胺来制备下表所列的实施例35A和36A。

实施例37A

2-(苄氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-5-碘-L-苯基丙氨酰-L-苯丙氨酸苄酯

在氩气下将0.4g(0.8mmol)2-(苄氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-5-碘-L-苯丙氨酸(实施例6A)和0.282g(0.970mmol，1.2当量)L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐加入到6ml DMF中，然后在RT下相继向其中加入0.382g(1.01mmol，1.25当量)HATU和0.49ml(0.36mg，2.8mmol，3.5当量)二异丙基乙胺。将该混合物在RT下搅拌12小时。在加入150ml水后，将产物以白色结晶的形式分离出来。将该结晶抽滤滤出，用水洗涤并将其真空干燥。

收率：0.669g(定量)

LC-MS(方法15)：R_t＝3.11min.

MS(EI)：m/z＝235(M+H)⁺

与实施例37A相似地制备下表中所列的实施例38A至41A。

实施例42A

2-(三甲基甲硅烷基)乙基-2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[叔-丁氧基羰基氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸酯

在氩气下将0.593g(0.939mmol)2-(苄氧基)-N-[(苄氧基)-羰基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-L-苯丙氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例84A)和0.734g(0.939mmol)2-(苄氧基)-N-(叔-丁氧基-羰基)-5-碘-L-苯基丙氨酰-L-苯丙氨酸苄酯(实施例37A)溶解于6ml DMSO中。将所得的溶液用氩气充溢30min。然后向其中加入0.069g(0.094mmol，0.1当量)二(二-苯基膦基)二茂铁-钯(II)氯化物和0.612g(1.88mmol，2.0当量)碳酸铯。在用氩气充溢10分钟后，将该混合物在80℃下加热3天，继续用氲气充溢。在冷却至RT后，，将该粗品溶液用使用硅胶的色谱法进行纯化(环己烷/乙酸乙酯2∶1)。然后将浓缩了的包含产物的级分用制备性RP-HPLC进行纯化。

收率：0.367g(理论值的29％)

LC-MS(方法15)：R_t＝3.50min.

与实施例42A相似地可以制备下表所列的实施例43A至46A。

实施例47A

2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

在氩气下0.37g(0.27mmol)2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[叔-丁氧基羰基氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯基-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例42A)溶解于10ml 4M氯化氢在二烷中的溶液并将其在RT下搅拌3h。将该溶液用旋转蒸发器浓缩并将其真空干燥。将粗品不进行进一步纯化地进行反应。

与实施例47A相似地可以制备下表中所列的实施例48A至51A。

实施例52A

2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-苄氧基-羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基-甲硅烷氧基)戊酰基氨基(3-氨基-(1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

在氩气下将0.27g(0.27mmol)2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯基-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例47A)和0.16g(0.32mmol，1.2当量)5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基)戊酸溶解于5ml无水DMF中。在RT下，向其中加入0.13g(0.34mmol，1.25当量)HATU和0.16ml(0.12g，0.95mmol，3.5当量)N，N-二异丙基乙胺。将该反应混合物在RT下搅拌12h。将该反应混合物直接用制备性RP-HPLC进行纯化并将其不进行进一步纯化地进行反应。收率：0.288g(理论值的71％)。

与实施例52A相似地可以制备下表所列的实施例53A至56A。

实施例57A

2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[ 3′[-2-[5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(羟基氧基)戊酰基氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸

向0.29g(0.19mmol)2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酰基氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基))-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例52A)在3ml DMF中的溶液中加入1.2ml 1.0M氟化四丁基铵在THF中的溶液(1.2mmol，6.3当量)。在将其在RT下搅拌4h后，将该反应混合物冷却至0℃，并向其中加入50ml水。在加入50ml乙酸乙酯和1ml 1N水性盐酸后，进行相分离。将水相用乙酸乙酯萃取多次。在将有机相用硫酸镁干燥后，将其真空浓缩并将其在高真空下干燥。将该粗产物不进行进一步纯化地进行反应。

与实施例57A相似地可以制备下表所列的实施例58A至61A。

实施例62A

2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-3′[-2-[5-苄氧基-羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(羟基氧基)戊酰基-氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸五氟苯酯

将0.25g(粗品混合物，约0.19mmol)2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(羟基氧基)戊酰基氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸(实施例57A)加入到4ml DCM中，并向其中加入0.18g(0.97mmol，5.0当量)五氟苯酚和0.02g(0.02mmol，0.1当量)DMAP。将该混合物冷却至-25℃，并向其中加入0.048g(0.25mmol，1.3当量)EDC。在一整夜内将该混合物缓慢加温至RT。将该反应混合物真空浓缩并将其在高真空下简短干燥。将该粗产物不进行进一步纯化地进行反应。

与实施例62A相似地可以制备下表所列的实施例63A至66A。

实施例67A

2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-苄氧基羰基-氨基-2(S)-氨基-4(R)-(羟基氧基)戊酰基氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸五氟苯酯

在RT下将0.28g(0.19mmol)2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3′[-2-[5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(羟基氧基)戊酰基氨基(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸五氟苯基酯(实施例62A)溶解于4ml 4M氯化氢在二烷中的溶液中。在RT下3h后，将该反应溶液在30℃下真空浓缩并将其在高真空下干燥。将该粗产物不进行进一步纯化地进行反应

与实施例67A相似地可以制备下表所列的实施例68A至71A。

实施例72A

N-{[(8S，11S，14S)-5，17-二(苄氧基)-14-{[(苄氧基)羰基]氨基}-11-((2R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}-L-苯丙氨酸苄酯

将0.26g(0.19mmol)2-(S)-苄氧基羰基氨基-3-[3’[-2-[5-苄氧基羰基氨基-2(S)-氨基-4(R)-(羟基氧基)戊酰基氨基-(3-氨基-[1-(S)-苄氧基-1-氧代-2-苯基-乙基]-3-氧代丙基)]-4，4′-二(苄氧基)-1，1′-联苯-3-基]]丙酸五氟苯酯(实施例67A)溶解于200ml氯仿中并在4h的过程中在RT下将其滴加到2000ml氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液的溶液中。在完全加入后将其继续搅拌1h。然后进行相分离。将水相用500ml DCM洗涤两次。将所合并的有机相用2000ml 0.1M水性盐酸进行洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物混悬于15ml乙腈∶甲醇(2∶1)中并将其在RT下搅拌1h。将未溶解的固体滤出并将其真空干燥。将该固体在甲醇中煮沸15min以进行进一步纯化。通过重新过滤并将其真空干燥得到所说的产物。

收率：0.022g(理论值的10％)。

LC-MS(方法15)：R_t＝3.13min.

MS(EI)：m/z＝1158(M+H)⁺

与实施例72A相似地可以制备下表所列的实施例73A至76A。

实施例77A

2(S)-[S-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-戊酰基-氨基]-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基羰基氨基-2-(2-三甲基-甲硅烷基-乙氧基-羰基)乙基]联苯-3-基}丙酸苄酯

与实施例16A相似地由0.47g(0.51mmol)得自实施例15A的化合物和0.19g(0.51mmol)N_α-Boc-N_δ-Z-L-鸟氨酸用0.19g(0.51mmol)HATU和0.35ml(1.65mmol)N，N-二异丙基乙胺在5.55ml无水DMF中来进行制备。

收率：0.58g(理论值的92％)。

LC-MS(方法18)：R_t＝3.46min

MS：m/z＝1212(M+H)⁺

实施例78A

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基羰基-2-(5-苄氧基羰基氨基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基戊酰基氨基]乙基}联苯-3-基}丙酸

与实施例17A相似地由0.82g(0.68mmol)得自实施例77A的化合物用2当量(1.3ml)氟化四丁基铵(1M在THF中)在30ml无水DMF中来进行制备。

收率：772mg(理论值的94％)。

LC-MS(方法20)：R_t＝1.62min.

MS：m/z＝1112(M+H)⁺

实施例79A

2(S)-(5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基戊酰基氨基)-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)联苯-3-基]丙酸苄酯

与实施例18A(方法A)相似地由422mg(0.38mmol)得自实施例78A的化合物和349mg(1.9mmol)五氟苯酚用80mg(0.42mmol)EDCI和4.63mg(0.04mmol)DMAP在4ml二氯甲烷中进行制备。

收率：502mg(理论值的95％)。

LC-MS(方法20)：R_t＝3.13min.

MS：m/z＝1278(M+H)⁺

实施例80A

2(S)-(5-苄氧基羰基氨基-2(S)-氨基-戊酰基氨基)-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2-(S)-苄氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)联苯-3-基]-丙酸苄酯-盐酸盐

在将其在冰浴中进行搅拌的同时向215mg(0.17mmol)得自实施例79A的化合物中加入5ml 4M二烷/氯化氢溶液。将该混合物搅拌一小时并将其全部在真空下蒸发至恒重。

收率：200mg(理论值的92％)。

LC-MS(方法20)：R_t＝4.25min.

MS：m/z＝1178(M+H)⁺

实施例81A

5，17-二苄氧基-14(S)-苄氧基羰基-氨基-11(S)-(3-苄氧基羰基氨基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]-henicosa-1(19)，2，4，6(21)，16(20)，17-己烯-8(S)-甲酸苄酯

在强烈搅拌的同时，将1.35g(0.91mmol)得自实施例80A的化合物加入到31氯仿中，在RT下，在20min的过程中向其中加入2.54ml(18.2mmol)位于50ml氯仿中的三乙胺。将该混合物搅拌一整夜并将其在真空下蒸发至干燥。将残余物与5ml乙腈一起进行搅拌，过滤，干燥至残余物为恒重。

收率：890mg(理论值的93％)。

LC-MS(方法20)：R_t＝5.10min.

MS：m/z＝994 (M+H)⁺

实施例82A

(8S，11S，14S)-14-氨基-11-(3-氨基丙基)-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，6，18-己烯-8-甲酸二盐酸盐

将50mg(0.05mmol)得自实施例81A的化合物混悬于50ml冰醋酸/水/乙醇(4/1/1)中，将其与30mg Pd/C(10％浓度)催化剂混合并将其在RT下氢化20小时。在用硅藻土过滤除去催化剂后，将滤液在真空下蒸发至干燥，在搅拌的同时向其中加入2.5ml 0.1N盐酸。将该混合物在真空下蒸发至干燥并将其干燥至恒重。

收率：17mg(理论值的63％)。

TLC(甲醇/二氯甲烷/25％浓氨水＝5/3/2)：R_r＝0.6

LC-MS(方法9)R_t＝0.28min.

MS：m/z＝457(M+H)⁺

实施例83A

(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基-11-[3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸

将225mg(0.42mmol)得自实施例82A的化合物溶解于在冰浴上冷却的2.25ml水和2.25ml 1N氢氧化钠溶液中，并在搅拌的同时向其中加入278mg(1.27mmol)二碳酸二-叔-丁酯。在加入后短暂地加热至30℃，然后使该反应在RT下进行一整夜.用0.1N盐酸将该混合物酸化至pH＝5并将其慎重地在真空下在RT下蒸发至干燥。将残余物与乙醚一起进行搅拌，过滤，将其干燥至恒重。

收率：259mg(理论值的93％)。

LC-MS(方法18)：R_t＝1.96min.

MS：m/z＝656(M+H)⁺

实施例84A

2-(苄氧基)-N-[(苄氧基)羰基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-L-苯丙氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

在RT下将0.924g(3.64mmol，1.15当量)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷、0.932g(9.50mmol，3当量)醋酸钾和0.116g(0.160mmol，0.05当量)二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物加入到进行了脱气的2.00g(3.17mmol)2(S)-苄氧基羰基氨基-3-(2-苄氧基-5-碘-苯基)-丙酸-(2-三甲基-甲硅烷基)乙酯(实施例11A)在20ml DMF中的溶液中。将该混合物在80℃下搅拌6小时。将其用水和乙酸乙酯吸收，进行相分离，将水相用乙酸乙酯洗涤多次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(环己烷/乙酸乙酯10∶1)。

收率：1.12g(理论值的56％)。

LC-MS(方法22)：R_t＝4.50min

 MS(EI)：m/z＝632(M+H)⁺

¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ＝0.92(dd，2H)，1.31(s，12H)，2.95-3.95(m，2H)，4.11(mc，2H)，4.55(11(mc，1H)，4.99(s，2H)，5.08(s，2H)，5.53(d，1H)，6.90(d，1H)，7.15-7.47(m，10H)，7.58(d，1H)，7.67(dd，1H).

与实施例37A相似地可以制备下表所列的实施例实施例85A至87A。

与实施例42A相似地制备下表所列的实施例88A至90A。

与实施例47A相似地可以制备下表所列的实施例91A至93A。

与实施例52A相似地可以制备下表所列的实施例94A至96A。

与实施例57A相似地可以制备下表所列的实施例97A至99A。

与实施例62A相似地制备下表所列的实施例100A至102A。

与实施例67A相似地可以制备下表所列的实施例103A至105A。

与实施例72A相似地可以制备下表所列的实施例106A至108A。

与实施例24A相似地可以制备下表详述的实施例109A。

实施例110A

2-(苄氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-碘-N-甲基-L-苯丙氨酸

在氩气气氛下，将500mg(1mmol)得自实施例6A的化合物溶解于20ml THF中，向其中加入90.5mg(3.02mmol)氢化钠和0.51ml(1141.6mg；8.04mmol)碘甲烷(纯度为80％)，将该混合物在室温下搅拌一整夜。将其用25ml乙酸乙酯和25ml水稀释并用0.1N盐酸将其调至pH＝9。将该混合物在真空下蒸发至小体积。向其中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，将该混合物剧烈振摇，将有机相分离出来。用硫酸钠干燥并将其在真空下浓缩，得到140mg产物(理论值的19％)。将水相酸化(pH＝3)并将其用20ml乙酸乙酯萃取三次。真空浓缩，真空干燥，得到351mg产物(理论值的68％)。

LC-MS(方法17)：R_t＝3.9min.

MS(EI)：m/z＝511(M+H)⁺

实施例111A

2-(苄氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-5-碘-N-甲基-L-苯丙氨酸苄酯

与实施例7A相似地由350mg(0.68mmol)得自实施例110A的化合物、8.29mg(0.07mmol)DMAP、148mg(1.37mmol)苄醇和157.46mg(0.82mmol)EDC在3ml乙腈中来进行制备。

收率：382mg(理论值的93％)。

LC-MS(方法17)：R_t＝4.8min.

MS(EI)：m/z＝601(M+H)⁺

实施例112A

2-(苄氧基)-N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-L-苯丙氨酸苄酯

与实施例8A相似，将380mg(0.63mmol)得自实施例111A的化合物放到位于热干燥的烧瓶中的4ml DMF中，并在将其在室温下进行搅拌的同时向其中加入184.5mg(0.73mmol)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷、186mg(1.9mmol)醋酸钾和23.15mg(0.03mmol)二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)氯化物。使该反应在80℃下进行4h。在后处理和色谱纯化(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯＝4/1)后得到该产物。

收率：196mg

LC-MS(方法17)：R_t＝4.9min.

MS(EI)：m/z＝601(M+H)⁺

实施例113A

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基-羰基-(2-叔-丁氧基羰基-2-甲基)氨基乙基)联苯-3-基]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

与实施例12A(方法B)相似地由190mg(0.32mmol)得自实施例112A的化合物、199.5mg(0.32mmol)得自实施例11A的化合物、195.5mg(0.63mmol)碳酸铯和23.15mg(0.03mmol)二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物在1.5ml DMF中在氩气气氛下来进行制备。

收率：212mg(理论值的66％)。

LC-MS(方法25)：R_t＝4.86min.

MS(EI)：m/z＝978(M+H)⁺

实施例114A

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基-羰基-2-甲基氨基乙基-联苯-3-基]丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯盐酸盐

与实施例15A相似地由930mg(0.95mmol)得自实施例113A的化合物和22.14ml 4M二烷/氯化氢溶液在15ml二烷中来进行制备。

收率：915mg(理论值的78％)。

LC-MS(方法25)：R_t＝2.53min.

MS(EI)：m/z＝878(M+H)⁺

实施例115A

2(S)-{甲基-[5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)戊酰基]氨基}-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基羰基氨基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)乙基]-联苯-3-基}丙酸苄酯

与实施例16A相似地由922mg(1.01mmol)的自实施例114A的化合物、0.5g(1.01mmol)得自实施例14A的化合物、421mg(1.11mmol)HATU和0.7ml(518mg；3.27mmol)DIPEA在4.2ml DMF中来进行制备。

收率：703mg(理论值的51％)。

LC-MS(方法16)：R_t＝3.17min.

MS(EI)：m/z＝1356(M+H)⁺

实施例116A

2(S)-苄氧基羰基氨基-3-{4，4′-二苄氧基-3′-[2(S)-苄氧基-羰基-2-{甲基-(5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基戊酰基)氨基}乙基]联苯-3-基}丙酸

与实施例17A相似地由360mg(0.27mmol)得自实施例115A的化合物和0.8ml(3当量)1M氟化四丁基铵溶液(THF)在20ml DMF中来进行制备。

收率：159mg(理论值的53％)。

LC-MS(方法23)：R_t＝3.19min.

MS(EI)：m/z＝1142(M+H)⁺

实施例117A

2(S)-[甲基-(5-苄氧基羰基氨基)-2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基-戊酰基]氨基-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)联苯-3-基]丙酸苄酯

与实施例18A(方法A)相似地由330mg(0.29mmol)得自实施例116A的化合物、265.6mg(1.44mmol)五氟苯酚、3.53mg(0.03mmol)DMAP和60.87mg(0.32mmol)EDC在10ml二氯甲烷中来进行制备。

收率：271mg(理论值的69％)。

LC-MS(方法23)：R_t＝338min.

MS(EI)：m/z＝1308(M+H)⁺

实施例118A

2(S)-[甲基-(5-苄氧基羰基氨基)-2(S)-氨基-4(R)-羟基戊酰基]氨基-3-[4，4′-二苄氧基-3′-(2(S)-苄氧基羰基氨基-2-五氟苯氧基羰基乙基)联苯-3-基]丙酸苄酯盐酸盐

将130mg(0.1mmol)得自实施例117A的化合物溶解于0.5ml二烷中，慎重地向其中加入5ml 4M二烷/氯化氢溶液(冰浴)。在30分钟后，使该反应在室温下再继续进行2h。将该混合物在真空下蒸发至干燥并将其高真空下干燥至恒重。

收率：130mg(理论值的70％)。

LC-MS(方法15)：R_t＝2.68min.

MS(EI)：m/z＝1208(M+H)⁺

实施例119A

(8S，11S，14S)-5，17-二(苄氧基)-14-{[(苄氧基)羰基]氨基}-11-((2R)-3-{{(苄氧基)羰基]氨基}-2-羟基丙基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸苄酯

将130mg(0.1mmol)得自实施例118A的化合物加入到220ml无水氯仿中。在将其在室温下进行搅拌的同时，在20分钟的过程中向其中加入位于5ml二氯甲烷中的23ml(20当量)三乙胺。将该混合物在室温下搅拌一整夜，然后将全部物真空蒸发至干。残余物用乙腈萃取。将残余物干燥，得到44mg产物。通过将母液用RP-HPLC纯化又得到另外一些产物(30mg)。

收率：74mg(理论值的69％)。

LC-MS(方法15)：R_t＝3.13min.

MS(EI)：m/z＝1024(M+H)⁺

实施例120A

(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-5，17-二羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2.6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯甲酸二三氟醋酸酯

将33mg(0.032mmol)得自实施例119A的化合物慎重地用稀三氟醋酸进行处理。然后将所得的澄清的溶液冷冻干燥。

收率：23mg(定量)

LC-MS(方法15)：R_t＝0.92min.

MS(EI)：m/z＝486(M+H)⁺

实施例121A

(8S，11S，14S)-5，17-二(苄氧基)-14-{{苄氧基羰基]氨基}-11-(2R)-3-{[苄氧基羰基]氨基}-2-羟基丙基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2.6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸

将37mg(0.04mmol)得自实施例119A的化合物溶解于2ml THF中，向其中加入0.14ml 1N氢氧化锂溶液，并将该混合物在室温下搅拌3h。然后将其用1N盐酸酸化并将其在高真空下蒸发至干燥。

收率：33mg(理论值的71％)。

LC-MS(方法23)：R_t＝2.90min.

MS(EI)：m/z＝934(M+H)⁺

实施例122A

(8S，11S，14S)-5，17-二(苄氧基)-14-{[苄氧基羰基]氨基}-11-(2R)-3-{[苄氧基羰基]氨基}-2-羟基丙基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺

将30mg(0.03mmol)得自实施例121A的化合物溶解于1ml DMF中，然后，向其中加入0.01ml(3当量)三乙胺。在将该反应溶液在冰浴上冷却后，向其中加入8.76mg(2当量)氯甲酸异丁酯，然后，使该反应进行30分钟。在将其在室温下再搅拌一小时后，向其中加入0.64ml(10当量)0.5N二烷/氨溶液并将该混合物搅拌一整夜。在真空浓缩后，将该残余物用RP-HPLC纯化。

收率：11mg(理论值的37％)。

LC-MS(方法23)：R_t＝2.91min.

MS(EI)：m/z＝934(M+H)⁺

用与实施例115A至122A所述方法相似的方法由适宜的前体来制备下表所列的实施例123A至129A：

实施例130A

2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-5-硝基-4-氧代戊酸苄酯

将10g(30.9mmol)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基琥珀酸1-苄酯和5.27g(32.5mmol)1，1′-羰基二咪唑在100ml四氢呋喃中的溶液A在RT下搅拌5h。在0℃下向3.2g(34.2mmol)叔-丁醇钾在100ml四氢呋喃中的溶液B中滴加18.8g(30.9mmol)硝基甲烷。在对溶液B进行搅拌的同时使其加温至室温，然后在RT下向其中滴加溶液A。将所得的混合物在RT下搅拌16h并用20％浓度的盐酸将其pH调至2。蒸发掉溶剂。将剩余的粗产物用乙酸乙酯/水吸收。在进行相分离后，将有机相用水萃取两次，用硫酸钠干燥并将其浓缩。得到13g(理论值的99％)产物。

MS(ESI)：m/z＝334(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ＝1.37(s，9H)，2.91(m，1H)，3.13(m，1H)，4.44(m，1H)，5.12(s，2H)，5.81(m，2H)，7.2-7.5(m，5H).

实施例131A

2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-4(R)-羟基-5-硝基戊酸苄酯

将11.3g(30.8mmol)2(S)-叔-丁氧基羰基氨基-5-硝基-4-氧代戊酸苄酯在300ml四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，向其中滴加30.8ml 1M L-Selectrid在四氢呋喃中的溶液，将该混合物在-78℃下搅拌1h。在将其加温至RT后，慎重地向该溶液中加入饱和氯化铵溶液。将该反应溶液浓缩，然后将残余物用水和乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥并将其蒸发。将粗产物用硅胶60再纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯10/1)，然后将所收集的级分浓缩，然后将其与环己烷/乙酸乙酯5/1一起进行搅拌。将剩余的结晶抽滤滤出并将其干燥。得到2.34g(理论值的21％)所需非对映体。用Lichrospher Diol 10μM对母液进行的色谱分离(流动相：乙醇/异-己烷5/95)又得到0.8g(6.7％)该产物。

MS(ESI)：m/z＝369(M+H)⁺.

¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ＝1.38(s，9H)，1.77(m，1H)，1.97(m，1H)，4.10-4.44(m，3H)，4.67(m，1H)，5.12(m，2H)，5.49(d，1H)，7.25-7.45(m，5H).

实例性实施方案

实例性实施方案的合成可以由部分被保护的Biphenomycin衍生物(如，例如，21A)开始。

实施例1

(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺二盐酸盐

方法A：

在氩气下，向2.15mg(3.2μmol)(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-(氨基羰基)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔-丁酯(实施例22A)在无水二烷(分析级，1.0ml)中的溶液中滴加入4 M盐酸气体在二烷(1.0ml)中的溶液。在约30min后，该转化完全结束。将该反应混合物冷冻并将其冷冻干燥以除去溶剂。用凝胶色谱进行纯化[Sephadex LH-20；掺有亚硫酸氢钠的甲醇/浓盐酸(1∶0.0001)]，得到1.4mg(理论值的80％)产物。

HPLC-UV-Vis(方法14)：R_t＝3.09min.

λ_max(定性)＝～204nm(s)，269(m)，～285(sh)(H₂O/乙腈+0.01％TFA[7∶3]).

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)：δ＝1.79(ddd，1H，J ＝ 13.6，9.2，5.9Hz)，1.99(ddd，1H，J＝13.6，9.6，4.0Hz)，2.82(dd，1H，J＝12.8，9.6Hz)，2.87(dd 1H，J＝17.1，12.1Hz)，3.04(dd，1H，J＝12.8，2.9Hz)，3.11(dd，1H，J＝14.8，3.0Hz)，3.38(dd，1H，J＝16.9，1.9Hz)，3.57(dd，1H，J＝11.7，5.4Hz)，3.92(tt，1H，J＝9.4，3.5Hz)，4.23(dd，1H，J＝4.9，3.0Hz)，4.90(m，1H)，4.91(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.3Hz)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(d，1H，J＝2.3Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz).

¹³C NMR(125.5MHz，CD₃OD)：δ＝30.3，30.8，39.5，45.4，50.6，53.8，55.3，65.3，115.6，116.3，120.8，125.3，126.2，126.8，127.0，130.9，132.7，133.5，155.0，155.7，168.4，172.8，177.0.

LC-HR-FT-ICR-MS(方法13)：计算值C₂₃H₃₀N₅O₆[M+H]⁺472.2191

实测值472.2191.

方法B：

在氩气下，将14.8mg(0.02mmol)(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-(氨基羰基)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔-丁酯(实施例22A)加入到0.5ml二烷中。将该混合物冷却至0℃，向其中滴加0.8ml 4M盐酸的二烷溶液。在45min后，将该混合物真空浓缩，然后将残余物在二烷中再吸收并真空浓缩两次。将该产物在高真空下干燥。

收率：12mg(理论值的100％)。

HPLC(方法8)：R_t＝4.87min.

MS(EI)：m/z＝472(M+H-2HCI)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝0.58-0.67(m，2H)，1.65-1.86(m，3H)，1.88-1.98(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.87-3.02(m，4H)，3.09-3.19(m，2H)，3.38(d，1H)，3.59-3.69(m，2H)，3.88-3.96(m，1H)，4.46-4.51(m，1H)，4.85-5.01(m，5H)，6.98(dd，2H)，7.05(dd，1H)，7.36(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.50(dd，1H).

实施例2

(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-苄基-5，17-二-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺二盐酸盐

在冰浴上进行冷却的同时，向(2R)-3-[(8S，11S，14S)-8-[(苄基氨基)羰基]-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔-丁酯(实施例23A)在0.5ml 1，4-二烷中的溶液中滴加0.5ml 4N盐酸的二烷溶液。除去冰冷却物并将该混合物在RT下搅拌2h，然后将其真空浓缩并将其在高真空下干燥。将残余物用二氯甲烷和甲醇的混合物吸收，将溶剂蒸发一整夜蒸发掉。

LC-MS(方法7)：R_t＝2.02min.

MS(ESI-pos)：m/z＝562(M+H-2HCl)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.70-1.81(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，2.71-2.84(m，2H)，2.89-2.97(m，2H)，3.18(d，1H)，3.42-3.53(m，1H)，3.67-3.73(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，4.29(d，1H)，4.27-4.33(m，1H)，4.34(d，1H)，6.80-6.83(m，2H)，6.89(s，1H)，7.19-7.24(m，4H)，7.26-7.31(m，3H)，7.35(d，1H).

与实施例1相似地可以制备下表所列的实施例3至14。

实施例15

N-{[(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}-L-苯丙氨酸二盐酸盐

将0.02g(0.02mmol)N-{[(8S，11S，14S)-5，17-二(苄氧基)-14-{[(苄氧基)-羰基]氨基}-11-((2R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}-L-苯丙氨酸苄酯混悬于6ml醋酸∶水∶乙醇(4∶1∶1)中，然后向其中加入0.01g Pd/C。在大气压下在强烈搅拌的情况下将其氢化48h。将该反应溶液过滤。将残余物与0.25ml 0.1N盐酸一起混合。用旋转蒸发器浓缩，然后将其真空干燥。通过将其在异丙醇∶乙醚(1∶1)中进行搅拌来进行进一步纯化。

收率：0.0037g(理论值的28％)。

LC-MS(方法15)：R_t＝1.27min.

MS(EI)：m/z＝620(M+H)⁺

与实施例15相似地可以制备下表所列的实施例16和17。

下表所列的包含L-鸟氨酸的酰胺类物质(实施例18至24)可以由(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)氨基-11-[3-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]丙基)-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(实施例83A)开始来进行制备。

与实施例15相似地可以制备下表所列的实施例25和26。

由(8S，11S，14S)-14-[(叔-丁氧基羰基)-氨基-11-[3-[(叔-丁氧基-羰基)氨基]丙基}-5，17-二羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]-henicosa-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酸(实施例83A)开始来制备下表所列的包含L-鸟氨酸的酰胺(实施例27至33)。

实施例34

(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-5，17-二羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]henicosa-1(20)，2(21)，3，15，16，18-己烯甲酰胺二盐酸盐

将11mg(0.01mmol)得自实施例122A的化合物溶解于10ml冰醋酸/乙醇/水(4/1/1)中，向其中加入6mg Pd-C(10％浓度的)催化剂，并将该混合物在室温下氢化一整夜。在通过过滤除去催化剂后，将残余物在真空下蒸发至干燥，向其中加入0.1N盐酸，然后再将该混合物蒸发至干燥。

收率：7mg(理论值的96％)。

MS(EI)：m/z＝485(M+H)⁺

用与实施例34的方法相似的方法可以制备下表所列的实施例35：

与实施例1相似地可以制备下表所列的实施例36和37。

与实施例15相似地可以制备下表所列的实施例38至40。

A.生理学活性评估

本发明化合物的体外作用如下面的试验所示：

用大肠杆菌提取物进行的体外转录-翻译

通过收集对数生长的大肠杆菌MRE 600(M.Müller；UniversityFreiburg)，洗涤和如体外转录-翻译试验所述的那样使用它们来制备S30提取物(Müller，M.and Blobel，G.Proc  Natl Acad Sci USA(1984)81，第7421-7425页)。

每50μl反应混合物另外加入1μl cAMP(11.25mg/ml)得到用于体外转录-翻译试验的反应混合物。该试验混合物的数量为105μl，其具有5μl被引入到浓度为5％的DMSO中的被试验物质。用1μg/100μl质粒pBESTLuc(Promega，德国)作为转录模板。在将其在30℃培养60分钟后，向其中加入50μl荧光素溶液(20mMTricine，2.67mM MgSO₄，0，1mM EDTA，33.3mM DTT pH 7.8，270μM CoA，470μM荧光素，530μM ATP)，然后用光度计对所得的生物发光性进行1分钟的测量。IC₅₀表示的是导致萤火虫荧光素酶翻译50％抑制的抑制剂浓度。

用金黄色酿脓葡萄球菌提取物进行的体外转录-翻译

金黄色酿脓葡萄球菌荧光素酶报道质粒的构造

可用于金黄色酿脓葡萄球菌的体外转录-翻译试验的报道质粒可以用质粒pBESTluc来构造(Promega Corporation，USA)。在萤火虫荧光素酶被capA1启动子用得自金黄色酿脓葡萄球菌的适宜Shine-Dalgarno序列替换前，E.coli tac启动子存在于这种质粒中。用引发剂

CAPFor5′-CGGCC-

AAGCTTACTCGGATCCAGAGTTTGCAAAATATACAGGGGATTATATATAA

TGGAAAACAAGAAAGGAAAATAGGAGGTTTATATGGAAGACGCCA-3′und

CAPRev 5′-GTCATCGTCGGGAAGACCTG-3′

来用于此目的。引发剂CAPFor包含该capA1启动子、核糖体结合部位和荧光素酶基因的5′区域。在PCR用pBESTluc作为作为模板后，其可分离出包含具有融合的capA1启动子的萤火虫荧光素酶基因的PCR产品。即，在用ClaI和HindIII约束后，被连接到同样已经用ClaI和HindIII消化了的载体pBESTluc上。所得的质粒pla能被复制到大肠杆菌中并且可以在金黄色酿脓葡萄球菌体外转录-翻译试验中用作模板。

得自金黄色酿脓葡萄球菌的S30提取物的制备

将六升BHI介质加入到250ml培养了一整夜的金黄色酿脓葡萄球菌株中并使之在37℃下生长，直至OD600nm为2-4。通过离心对细胞进行收集并用500ml冰冷的缓冲剂A(10mM Tris-醋酸盐，pH8.0，14mM醋酸Mg，1mM DTT，1M KCl)进行洗涤。在重新离心后，将这些细胞用250ml具有50mM KCl的冰冷的缓冲剂A进行洗涤，并将所得的小团在-20℃下冷冻60min。将该小团在冰上溶解30至60min，并用缓冲剂B(10mM Tris-醋酸盐，pH8.0，20mM醋酸Mg，1mM DTT，50mMKCl)吸收至99ml的总体积。将1.5ml份位于缓冲剂B中的溶葡球菌酶(0.8mg/ml)加入到3个预先冷却了的离心杯中并将其各自与33ml细胞混悬液进行混合。在偶尔振摇的情况下，将该样品在37℃下培养45至60min，然后向其中加入150μl 0.5M DTT溶液。将该溶解了的细胞在30000×g和4℃下离心30min。将该细胞小团用缓冲剂B吸收并将其在相同的条件下再离心，并将所收集的上清液合并。将该上清液再在相同的条件下离心，向该上清液的上部2/3中加入0.25体积缓冲剂C(670mM Tris醋酸盐，pH8.0，20mM醋酸Mg，7mM Na3磷酸烯醇丙酮酸盐，7mM DTT，5.5mM ATP，70μM氨基酸(完全得自Promega)，75μg丙酮酸激酶(Sigma，德国)/ml。将该样品在37℃下培养30min。在4℃下在具有一种缓冲剂变化的情况下将该上清液用21透析缓冲剂(10mM Tris醋酸盐，pH8.0，14mM醋酸Mg，1mM DTT，60mM醋酸K)在具有3500 Da截止量的透析管中透析一整夜。通过在4℃下用冷PEG 8000粉末(Sigma，德国)覆盖该透析管将该透析液浓缩至约10mg/ml的蛋白浓度。将S30提取物以等分试样存储于-70℃下。

金黄色酿脓葡萄球菌体外转录-翻译试验中IC₅₀的测定

可以用体外转录-翻译试验来表明该化合物蛋白生物合成的抑制。该试验是以用报道质粒pla作为模板的萤火虫荧光素酶的无细胞转录和翻译以及得自金黄色酿脓葡萄球菌的无细胞的S30提取物为基础的。可以用荧光测量来探测所得荧光素酶的活性。

必需重新测定各制剂所用S30提取物或质粒pla的数量以确保在试验中有最佳的浓度。将3μl溶解于5％DMSO中的被试验物质加入到MTP中。然后向其中加入10μl适宜的浓质粒溶液pla。然后向46μl混合物混入23μl预混合物(500mM醋酸K，87.5mM Tris-醋酸盐，pH8.0，67.5mM醋酸铵，5mM DTT，50μg叶酸/ml，87.5mgPEG 8000/ml，5mM ATP，1.25mM各NTP，20μM各氨基酸，50mMPEP(Na₃盐)，2.5mM cAMP，250μg各大肠杆菌tRNA/ml)和23μl适宜数量的金黄色酿脓葡萄球菌S30提取物并对其进行混合。在将其在30℃下培养60min后，向其中加入50μl荧光素溶液(20mMTricine，2.67mM MgSO₄，0.1mM EDTA，33.3mM DTT pH7.8，270μM CoA，470μM荧光素，530μM ATP)并在发光计中对所得的生物发光性测量1min。IC50表示的是导致萤火虫荧光素酶翻译50％抑制的抑制剂浓度。

最小抑菌浓度(MIC)的测定：

最小抑菌浓度(MIC)是可以在18-24h内抑制试验微生物生长的抗生素的最小浓度。可以用标准的微生物学方法来测量这些情况中的抑制剂浓度(例如可参见国家临床试验标准委员会(The NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards)。用于需氧生长的细菌的稀抗菌剂敏感性试验方法；所批准的标准-第五版。NCCLS文件M7-A5[ISBN 1-56238-394-9]。NCCLS，940 West Valley Road，Suite1400，Wayne，宾夕法尼亚1908 7-1898 USA，2000)。本发明化合物的MIC是在96孔微量滴定板规模用液体稀释试验来测量的。将细菌微生物在添加了0.4％BH肉汤(试验培养基)的最低限度培养基(18.5mMNa₂HPO₄，5.7mM  KH₂PO₄，9.3mM  NH₄Cl，2.8 mM MgSO₄，17.1mMNaCl，0.033μg/ml盐酸硫胺，1.2μg/ml烟酸，0.003μg/ml生物素，1％葡萄糖，25μg/ml各蛋白质基因的氨基酸(苯丙氨酸除外)；[H.-P.Kroll；未公布过的])中培养。在粪肠球菌ICB 27159的情况中，向试验介质中以10％的终浓度加入热灭活的胎牛血清(FCS；GibcoBRL，德国)。用新鲜的试验介质将该试验微生物的整夜培养物稀释至0.001(在肠球菌的情况中稀释至0.01)的OD₅₇₈，并将其用试验物质(1∶2稀释梯度)在试验介质(150μl的终体积)的稀释物1∶1地进行培养。将该培养物在37℃下培养18-24小时；肠球菌在5％CO₂的情况下进行培养。

将在各种情况中不再能看到细菌生长的最低物质浓度定义为MIC。在下表中作为实例地列出了本发明一些化合物对一系列试验微生物的MIC值(以μM为单位)。这些化合物对大多数试验微生物表现出阶梯性的抗菌作用。

表A

实施例序号	MIC金黄色酿脓葡萄球菌133	MIC金黄色酿脓葡萄球菌RN4220	MIC金黄色酿脓葡萄球菌25701	MIC粪肠球菌ICB27159	MIC卡他布兰汉氏球菌M3	IC50大肠杆菌MRE600翻译	IC50金黄色酿脓葡萄球菌133翻译	IC50金黄色酿脓葡萄球菌RN4220翻译
									1	0.2	0.1	6.25	6.25	1.56	0.15	0.9	0.5
2	25	12.5	50	25	25	0.55	1.3-4.5	3.4
									37	0.8	----	----	----	----	----	0.5	----

所有的浓度数据都是以μM为单位的。

金黄色酿脓葡萄球菌133的全身感染

可以用各种动物模型来表明本发明化合物适于治疗细菌感染的性质。为此，通常用适宜的毒性微生物对动物进行感染，然后用本发明的试验化合物对其进行治疗，本发明的化合物是以适于特定治疗模型的制剂形式被使用的。可以特定地证明本发明化合物适于治疗用金黄色酿脓葡萄球菌感染后鼠脓毒病模型中的细菌感染的性质。

为此，将金黄色酿脓葡萄球菌133在BH内汤中培养一整夜(Oxoid，德国)。将该整夜培养物用新鲜的BH肉汤1∶100地进行稀释并使其扩张3小时。对处于对数生长相的细菌进行离心并用生理盐水缓冲溶液对其洗涤两次。然后在光度计(Dr.Lange LP 2W)中对位于生理盐水溶液中的具有50单位消光系数的细胞混悬液进行调节。在稀释步骤(1∶15)后，将这种混悬液以1∶1的比例与10％浓度的mucine混悬液进行混合。将这种感染溶液i.p.给药于小鼠，给药量为每20g 0.2ml。这相当于约1-2×10 E6微生物/小鼠的细胞计数。在感染后30分钟进行这种i.v.治疗。用雌性CFW1小鼠来进行所说的感染试验。在6天的时间内对动物的存活率进行记录。对该动物模型进行调节从而使得在感染后没有进行治疗的动物在24h内死亡。可用这种模型来证明实施例2化合物的治疗作用(ED100＝1.25mg/kg)。

B.药物组合物的实例性实施方案

可以用下面的方法将本发明的化合物转化成药物制剂：

片剂：

组成：

100mg实施例1的化合物，50mg乳糖(单水合物)，50mg玉米淀粉(本地的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。

片重212mg，直径8mm，曲径12mm。

制备：

用5％浓度的PVP在水中的溶液(m/m)将活性成分、乳糖和淀粉的混合物制粒。将颗粒干燥，然后将其与硬脂酸镁一起混合5min。用常规压片机将该混合物压片(见上面的片剂大小尺寸)。用15kN的压力来指导压缩。

可以口服给药的混悬液：

组成：

1000mg实施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel(黄原胶，得自Fa.MC，宾夕法尼亚，USA)和99g水。

10ml口服混悬液相当于本发明化合物100mg的单剂量。

制备：

将Rhodigel混悬于乙醇中，然后将活性成分加入到该混悬液中。在搅拌的情况下向其中加入水。将该混合物搅拌约6h直至Rhodigel完全溶胀。

Claims (21)

1.式I的化合物或其一种盐、其一种溶剂化物或其盐的一种溶剂化物，

其中

R¹是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基或羰基-连接的氨基酸残基，

其中R¹除氢之外还可以被0、1、2或3个取代基R^1-1取代，其中取代基R^1-1彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基和羧基，

R²是氢或烷基，

其中R²除氢之外还可以被0、1、2或3个取代基R^2-1取代，其中取代基R^2-1彼此独立地选自卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，或

R¹和R²与其与之相连的氮原子一起形成一种可以被0、1或2个取代基R^1-2取代的杂环，其中取代基R^1-2彼此独立地选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基，

R³是氢、烷基或氨基酸的侧基，其中烷基可以被0、1、2或3个取代基R^3-1取代，其中取代基R^3-1彼此独立地选自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，

其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1或2个取代基R^3-2取代，其中取代基R^3-2彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基和氨基，

并且其中所说氨基酸侧基中的游离氨基可以被烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基或杂芳基磺酰基取代，

R³’是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

R⁴是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

R⁵是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或胺-连接的氨基酸残基，

其中R⁵可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羟基羰基氨基和烷氧基羰基氨基，

其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基R^5-2取代，其中取代基R^5-2彼此独立地选自羟基、氨基、羧基和氨基羰基，

R⁶是氢、烷基或环烷基，

或

R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成一种可以被0、1、2或3个取代基R^5-6取代的杂环，其中取代基R^5-6彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、卤化芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

R⁷是氢、C₁-C₆-烷基、烷基羰基或C₃-C₈-环烷基，

R⁸是氢或C₁-C₆-烷基，和

R⁹是氢或C₁-C₆-烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其与式(I’)的化合物相一致，

其中R¹至R⁹的含义与式(I)相同。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，

R¹是氢、烷基或烷基羰基，

R²是氢，

R³是烷基或氨基酸的侧基，其中烷基可以被0、1、2或3个取代基R^3-1取代，其中取代基R^3-1彼此独立地选自三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、胍基和脒基，

其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1或2个取代基R^3-2取代，其中取代基R^3-2彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基和氨基，

并且其中氨基酸侧基中的游离氨基可以被烷基取代，

R³’是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

R⁴是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

R⁵是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或胺-连接的氨基酸残基，

其中烷基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

其中烷基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基R^5-2取代，其中取代基R^5-2彼此独立地选自羟基、氨基、羧基和氨基羰基，

R⁶是氢、烷基或环烷基，

或

R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成一种可以被0、1、2或3个取代基R^5-6取代的杂环，其中取代基R^5-6彼此独立地选自卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，

R⁷是氢、C₁-C₆-烷基、烷基羰基或C₃-C₈-环烷基，

R⁸是氢，

和

R⁹是氢。

4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，

R¹是氢，

R²是氢，

R³是氨基羰基甲基、3-氨基丙-1-基、2-羟基-3-氨基丙-1-基、1-羟基-3-氨基丙-1-基、3-胍基丙-1-基、2-氨基羰基乙基、2-羟基羰基乙基、4-氨基丁-1-基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、4-氨基-3-羟基-丁-1-基或(1-哌啶-3-基)-甲基，

R³’是氢，

R⁴是氢、甲基、乙基、异-丙基或环丙基，

R⁵是氢、C₁-C₆-烷基或C₃-C₈-环烷基，

其中烷基和环烷基可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自卤素、C₁-C₆-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-二烷基氨基、C₃-C₈-环烷基、C₆-C₁₀-芳基、5-至10-员杂芳基、5-至7-员杂环基、羟基、烷氧基、羧基、C₁-C₆-烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基氨基羰基和C₁-C₆-二烷基氨基羰基，

R⁶是氢或甲基，

或

R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成哌啶基或吗啉基，

R⁷是氢，

R⁸是氢，

和

R⁹是氢。

5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，

R¹是氢，

R²是氢，

R³是3-氨基丙-1-基或2-羟基-3-氨基丙-1-基，

R³’是氢，

R⁴是氢或甲基，

R⁵是氢、C₁-C₆-烷基或环丙基，

其中烷基可以被0、1、2或3个取代基R^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自三氟甲基、氨基、羟基、羧基、氨基羰基和苯基，

R⁶是氢或甲基，

R⁷是氢，

R⁸是氢，

和

R⁹是氢。

6.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R¹是氢。

7.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R²是氢。

8.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R³是3-氨基丙-1-基或2-羟基-3-氨基-丙-1-基。

9.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R³’是氢。

10.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R⁴是氢或甲基。

11.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，

R⁵是氢、C₁-C₆-烷基或环丙基，

其中烷基可以被0、1、2或3个取代基^5-1取代，其中取代基R^5-1彼此独立地选自三氟甲基、氨基、羟基、羧基、氨基羰基和苯基。

12.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R⁶是氢或甲基。

13.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R⁵和R⁶与其与之相连的氮原子一起形成哌啶基或吗啉基。

14.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R⁷是氢。

15.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R⁸是氢。

16.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R⁹是氢。

17.一种制备如权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于，将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应

其中R¹至R⁴和R⁷至R⁹具有权利要求1所述的含义，

H-NR⁵R⁶    (III)

其中R⁵和R⁶具有权利要求1所述的含义。

18.用于治疗和/或预防疾病的如权利要求1至16中任意一项所述的化合物。

19.一种药物，其包含至少一种如权利要求1至16中任意一项所述的化合物和与之结合的至少一种适于药用的可药用载体或其它赋形剂。

20.如权利要求1至16中任意一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防细菌性疾病的药物的应用。

21.如权利要求19所述的药物，其用于治疗和/或预防细菌感染。