JP2006511446A - 抗菌性アミドマクロサイクル - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはカルボニルによって結合するアミノ酸残基[上記において、R1は、水素である場合以外は、0、1、2または3個の置換基R1−1(ここで、置換基R1−1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシルからなる群から,互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
R2は、水素またはアルキル[上記において、R2は、水素である場合以外は、0、1、2または3個の置換基R2−1(ここで、置換基R2−1は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
または、
R1およびR2は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、0、1または2個の置換基R1−2(ここで、置換基R1−2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよいヘテロ環を形成する、
R3は、水素、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基(the side groups of an amino acid)〈上記において、アルキルは、0、1、2または3個の置換基R3−1{ここで、置換基R3−1は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ[ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0,1または2個の置換基R3−2(ここで、置換基R3−2は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]からなる群から、互いに独立して、選択される}によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基(free amino group in the side group of the amino acid)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルによって置換されてもよい〉であり、
R3’は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R4は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合するアミノ酸残基(an amine-linked amino acid residue){上記において、R5は、0、1、2または3個の置換基R5−1[ここで、置換基R5−1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルアミノ〔ここで、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1、2または3個の置換基R5−2(ここで置換基R5−2は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい〕からなる群から、互いに独立して、選択される]によって置換されてもよい}であり、
R6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
または、
R5およびR6は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、0、1、2または3個の置換基R5−6(ここで、置換基R5−6は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ハロゲン化されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよいヘテロ環を形成し、
R7は、水素、C1−C6−アルキル、アルキルカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R8は、水素またはC1−C6−アルキルであり、そして、
R9は、水素またはC1−C6−アルキルである》
の化合物およびその塩、またはその溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
C 1 −C 4 −アルキルは、メチル、エチル、n−およびi−プロピル、n−、i−、sec−およびtert−ブチルを含み、
アルキルカルボニルは、本発明では、好ましくは、1から6までまたは1から4までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基である。例証かつ好ましいものとして、言及することができるこうしたアルキルカルボニルは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルおよびt−ブチルカルボニルである。
hept-1-yl)、ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−2−イル(bicyclo[2.2.1]-
hept-2-yl),ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−7−イル(bicyclo[2.2.1]-
hept-7-yl)、ビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−イル(bicyclo[2.2.2]-
oct-2-yl)、ビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−イル(bicyclo[3.2.1]-
oct-2-yl)、ビシクロ[3.2.2]−ノナ−2−イル(bicyclo[3.2.2]-
non-2-yl)およびアダマンチルのような二環式および三環式、所望によりスピロ環のC7−C14−アルキルを含むものである。
《R1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはカルボニルによって結合するアミノ酸残基[上記において、R1は、水素である場合以外は、0、1、2または3個の置換基R1−1(ここで、置換基R1−1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシルからなる群から,互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
R2は、水素またはアルキル[上記において、R2は、水素である場合以外は、0、1、2または3個の置換基R2−1(ここで、置換基R2−1は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から,互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
または、
R1およびR2は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、0、1または2個の置換基R1−2(ここで、置換基R1−2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよいヘテロ環を形成する、
R3は、水素、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、0、1、2または3個の置換基R3−1{ここで、置換基R3−1は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル[ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0,1または2個の置換基R3−2(ここで、置換基R3−2は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]からなる群から、互いに独立して、選択される}によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルによって置換されてもよい〉であり、
R3’は、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R4は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合するアミノ酸残基{上記において、R5は、0、1、2または3個の置換基R5−1[ここで、置換基R5−1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される]によって置換されてもよい}であり、
R6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
または、
R5およびR6は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、0、1、2または3個の置換基R5−6(ここで、置換基R5−6は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ハロゲン化されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよいヘテロ環を形成し、
R7は、水素またはC1−C6−アルキルであり、
R8は、水素またはC1−C6−アルキルであり、そして、
R9は、水素またはC1−C6−アルキルである》
の本発明化合物が、優先される。
《式中、R1は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはカルボニルによって結合するアミノ酸残基[上記において、R1は、水素である場合以外は、0、1、2または3個の置換基R1−1(ここで、置換基R1−1は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、5から6員環のヘテロアリール、5から6員環のヘテロシクリル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から,互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、アミノカルボニルメチル、3−アミノプロピル、2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル、3−グアジニノプロピル、2−アミノカルボニルエチル、2−ヒドロキシカルボニルエチル、4−アミノブチル、ヒドロキシメチルまたは2−ヒドロキシエチル、4−アミノ−3−ヒドロキシブタン−1−イル(4-amino-3-hydroxy-butan-1-yl)であり、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、アルキル、アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、5から6員環のヘテロアリールカルボニル、5から6員環のヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、5から6員環のヘテロシクリルスルホニルまたは5から6員環のヘテロアリールスルホニルによって置換されてもよい〉であり、
R3’は、水素であり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は、水素、アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、5から6員環のヘテロアリール、5から6員環のヘテロシクリルまたはアミンによって結合されるアミノ酸残基であり、
ここで、R5が、アルキル、C3−C6−シクロアルキルまたは5から6員環のヘテロシクリルである場合、後者は、0、1または2個の置換基R5−2(ここで置換基R5−2は、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、5から6員環のヘテロアリール、5から6員環のヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよく、
そして、
ここで、R5が、フェニルまたは5から6員環のヘテロアリールである場合、後者は、0、1または2個の置換基R5−3(ここで置換基R5−3は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、5から6員環のヘテロアリール、5から6員環のヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよく、
そして、
ここで、R5が、アミンによって結合されるアミノ酸残基である場合、後者は、0、1または2個の置換基R5−4(ここで置換基R5−4は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、5から6員環のヘテロアリール、5から6員環のヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい、
R6は、水素、アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルであり、
または、
R5およびR6は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、0、1または2個の置換基R5−6(ここで、置換基R5−6は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン化されたフェニル、5から6員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい5から6員環のヘテロ環を形成し、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり
そして、
R9は、水素またはメチルである》
の本発明化合物も優先される。
《R1は、水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
R2は、水素であり、
R3は、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、0、1,2または3個の置換基R3−1{ここで置換基R3−1は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ[ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1または2個の置換基R3−2(ここで、置換基R3−2は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]から成る群から、互いに独立して、選択される}によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、アルキルによって置換されてもよい〉であり、
R3’は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R4は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合されるアミノ酸残基{上記において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1、2または3個の置換基R5−1[ここで、置換基R5−1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルキシカルボニル〔ここで、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1、2または3個の置換基R5−2(ここで置換基R5−2は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい〕からなる群から、互いに独立して、選択される]によって置換されてもよい}であり、
R6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
または、
R5およびR6は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、0、1、2または3個の置換基R5−6(ここで、置換基R5−6は、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよいヘテロ環を形成し、
R7は、水素、C1−C6−アルキル、アルキルカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R8は、水素
そして、
R9は、水素である。》
の本発明化合物も優先される。
《式中、
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、0、1,2または3個の置換基R3−1{ここで置換基R3−1は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ[ここで、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1または2個の置換基R3−2(ここで、置換基R3−2は、アルキルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]からなる群から、互いに独立して、選択される}によって置換されてもよい〉であり、
R3’は、水素であり、
R4は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合されるアミノ酸残基{上記において、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1、2または3個の置換基R5−1[ここで、置換基R5−1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル〔ここで、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1、2または3個の置換基R5−2(ここで置換基R5−2は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい〕から成る群から、互いに独立して、選択される]によって置換されてもよい}であり、
R6は、水素、アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
または、
R5およびR6は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピロリジニル[ここで、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、0、1,2または3個の置換基(ここで置換基は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)で置換されてもよい]を形成し、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
そして、
R9は、水素である》
の本発明化合物も優先される。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、アミノカルボニルメチル、3−アミノプロパ−1−イル(3-aminoprop-1-yl)、2−ヒドロキシ−3−アミノプロパ−1−イル(2-hydroxy-3-aminoprop-1-yl)、1−ヒドロキシ−3−アミノプロパ−1−イル(1-hydroxy-3-aminoprop-1-yl)、3−グアニジノプロパ−1−イル(3-guanidinoprop-1-yl)、2−アミノカルボニルエチル、2−ヒドロキシカルボニルエチル、4−アミノブタ−1−イル(4-aminobut-1-yl)、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−アミノエチル、4−アミノ−3−ヒドロキシブタ−1−イル(4-amino-3-hydroxybut-1-yl)または(1−ピペリジン−3−イル)メチルであり、
R3’は、水素であり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
R5は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキル[上記において、アルキルおよびシクロアルキルは、0、1、2または3個の置換基R5−1(ここで、置換基R5−1は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−ジアルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員環から10員環までのヘテロアリール、5員環から7員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C6−ジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
R6は、水素またはメチルであり、
または、
R5およびR6は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、そして、
R9は、水素である》
の本発明化合物も、優先される。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、3−アミノプロパ−1−イルまたは2−ヒドロキシ−3−アミノプロパ−1−イルであり、
R3’は、水素であり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は、水素、C1−C6−アルキルまたはシクロプロピル[上記において、アルキルは、0、1、2または3個の置換基R5−1(ここで、置換基R5−1は、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノカルボニルおよびフェニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
R6は、水素またはメチルであり、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
そして、
R9は、水素である、
本発明化合物は、特に優先される。
H−NR5R6 (III),
(式中、R5およびR6は、上記に示した意味を有する)の化合物と反応させる、式(I)の化合物を製造する方法に関する。
R1からR4およびR7からR10は、上記で示した意味を有し、
R11は、活性化後、ペンタフルオロフェノールであり、そして、
R12は、アミン保護基(好ましくは、Boc)である)の化合物を、アミン保護基の保護基の除去(R12が、水素となる)およびそれに続く塩基条件のもとで環化によって、式(IIa)の化合物に変換する多段式方法(mutistage process)である。
R11は、シリル保護基、特に、2−(トリメチルシリル)エチルである)の化合物を、R12の保護基の除去後、フルオリド(fluoride)、特にテトラブチルアンモニウムフルオリド(tetrabutylammonium fluoride)と反応させることにより、製造することができる。
R11は、シリル保護基である)の化合物を、式:
R11は、シリル保護基であり、そして、
R13は、アミン保護基であり、特にBocである)の化合物を製造し、R13を脱保護することによって製造することができる。
R4およびR7は、上記で示した意味を有し、
R10は、ベンジルまたはアルキルであり、そして、
R13は、アミノ保護基(amino protective group)(好ましくはBoc)である)の化合物を、式:
R1、R2およびR8は、上記で示した意味を有し、そして、
R11は、シリル保護基であって、特に、2−(トリメチルシリル)エチルである)の化合物と反応させることによって、製造することができる。
R4およびR7は、上記で示した意味を有し、
R10は、ベンジルまたはアルキルであり、そして、
R13は、アミノ保護基(好ましくはBoc)である)の化合物を、ビス(ピナコラト)ジボロン(bis(pinacolato)diboron)と反応させることによって、製造することが出来る。この反応は、スズキ反応の特別な変形として知られているものであり(J.Org.Chem.1995,7508−7510;Tetrahedron Lett.,1997,3841−3844)、パラジウム触媒と塩基の存在下で、好ましくは、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) chloride)と酢酸カリウムの存在下で行われる。
R4およびR7は、上記で示した意味を有し、そして、
R13は、アミノ保護基(好ましくはBoc)である)の化合物を、遊離のカルボン酸エステル機能(free carboxylate function)の活性化後、4−ジメチルアミノピリジンの存在下で、10R−OH(好ましくは、ベンジルアルコール、アリルアルコールおよび低級脂肪族アルコール)と反応させることによって、製造することができる。
R1、R2およびR8は、上記で示した意味を有する)の化合物を、遊離のカルボン酸エステル官能基(free carboxylate function)の活性化後、4−ジメチルアミノピリジンの存在下で、11R−OH(好ましくは、2−トリメチルシリルエタノール)と反応させることによって、製造することができる。
R1およびR8は、上記で示した意味を有し、そして、
R15は、アミノ保護基,特にBocである)の化合物を、R15について、最初の段階(first stage)で脱保護することによって、製造することができる。このことは、R15が、Bocである場合、好ましくは、ジオキサン中、塩化水素で、または、少量の水の存在下で、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸で、保護基化学の標準的方法により行われる。
R1およびR8は、上記で示した意味を有する)(ここで、適切な場合は、アミンは、塩、好ましくは、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形であってもよい)を、次の段階で、不活性な溶媒中で塩基の存在下で、R2−X(ここで、R2は,上記に示した意味を有し、そして、Xは、脱離基である)と反応させるが、適切な場合は、ヨウ化カリウム(potassium iodide)の存在下、好ましくは、0℃から室温を経てほぼ大気圧で溶媒の還流温度までの温度範囲で行う。Xにふさわしいものは、メシラート(mesylate)、トシラート(tosylate)、スクシナート(succinate)またはハロゲンであり、ハロゲンとしては、塩素、臭素またはヨウ素が好適である。
R4およびR7は、上記で示した意味を有し、
R10は、ベンジルまたはアルキルであり、そして、
R13は、アミノ保護基(好ましくはBoc)である)の化合物を、式:
R1、R2およびR8は、上記で示した意味を有し、そして、
R11は、シリル保護基であって、特に、2−(トリメチルシリル)エチルである)の化合物と反応させることによって、製造することができる。
R4およびR7ならびにR1およびR8は、上記で示した意味を有し、
R13およびR15は、アミノ保護基であり、
R14は、アルキル(特に好ましくは、エチルである)の化合物を脱カルボキシル化せしめることによって、製造することができる。
R7およびR8は、上記で示した意味を有する)の化合物を、それぞれ、式:
R4およびR1は、上記で示した意味を有し、
R13およびR15は、アミノ保護基であり、そして、
R14は、アルキル(好ましくは、エチルである)である)の化合物と反応させることによって、製造することができる。
R7およびR8は、上記で示した意味を有する)の化合物を、三臭化燐と反応させることによって製造することができる。この反応は、好ましくは、トルエン中で行われる。
R7およびR8は、上記で示した意味を有する)の化合物を、還元することによって製造することができる。
R7−X(XIII)およびR8−X(XIIIa)
(式中、
R7およびR8は、上記で示した意味を有し、そして
Xは、脱離基(leaving group)を示す)の化合物と、不活性溶媒中で、適切な場合は、塩基の存在下で、適切な場合は、ヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは、大気圧下、室温から溶媒の還流までの温度範囲で、反応させることによって製造することができる。Xとしては、メシラート(mesylate)、トシラート(tosylate)またはハロゲンが好ましく、ハロゲンとしては、塩素、臭素またはヨウ素が好ましい。
たとえば、スタフィロコッカス属((ブドウ球菌属:staphylococci)(スタフィロコッカス・アウレウス(黄色ブドウ球菌:Staph.aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(表皮ブドウ球菌:Staph.epidermidis))、ストレプトコッカス属((連鎖球菌属:streptococci)(ストレプトコッカス・アガラクティー(Strept.agalactiae)、ストレプトコッカス・ファエカリス(糞便連鎖球菌:Strept.faecalis)、ストレプトコッカス・ニューモニアエ(肺炎連鎖球菌:Strept.pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピロジネス(化膿性連鎖球菌:Strept.pyrogenes))であるグラム陽性球菌(Gram−positive cocci);たとえば、エシェリキア・コリ(大腸菌:Escherichia coli)、ヘモフィルス・インフルエンゼ(インフルエンザ菌:Hemophilus influenzae)、シトロバクター属(Citrobacter)(シトロバクター・フレウンデー(Citrob.freundii)、シトロバクター・デヴェルニス(Citrob.divernis))、サルモネラ菌属(Salmonella)および赤痢菌属(Shigella)である腸内細菌科(enterobacteriaceae)のようなグラム陰性球菌(gram−negative cocci)(ナイセリア・ゴノッロエアエ(neisseria gonorrhoeae:淋菌))およびグラム陰性桿菌(gram−negative rods);また、クレブシエラ属(klebsiellas)(クレブシエラ・ニューモニアエ(肺炎桿菌:Klebs.pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトシ(Klebs.oxytocy))、エンテロバクター(腸内細菌属:Enterobacter)(エンテロバクター・エロゲネス(Ent.aerogenes)、エンテロバクター・アグロメランス(Ent.agglomerans))、ハフニア属(Hafnia)、セラチア属(Serratia)(セラチア・マルセッセンス(Serr.marcescens))、プロテウス属(Proteus)(プロテウス・ミラビリス(Pr.mirabilis)、プロテウス・レットゲリ(Pr.rettgeri),プロテウス・ブルガリス(Pr.vulgaris))、プロビデンシア属(Providencia)、エルジニア属(Yersinia)、およびアシネトバクター属(genus Acinetobacter)によって、引き起こされる局所および/または全身性の疾患を治療および/または予防することが可能である。抗菌範囲には、また、シュードモナス属(genus Pseudomonas)(シュードマナス・アエルギノーザ(緑膿菌:Ps.aeruginosa)、シュードモナス・マルトフィリア(Ps.maltophilia))および、たとえば、ペプトコッカス属(genusPeptococcus)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)を代表するバクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)のような厳密な意味での嫌気性菌、およびクロストリジウム属;また、マイコプラズマ属(マイコプラズマ・ニューモニアエ(M.pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(M.hominis)、マイコプラズマ・ウレアリチカム(M.urealyticum))および,たとえば、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)であるマイコバクテリア(mycobacteria)が含まれる。
豚:大腸菌性下痢(coli diarrhea)、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳房炎−乳汁分泌不全症候群(MMAシンドローム)(metritis-mastitis-agalactiae syndrome)、乳房炎;
反芻動物(畜牛、羊、山羊):下痢、敗血症、気管支肺炎(bronchopneumonia)、サルモネラ症、パスツレラ病、マイコプラズマ病、生殖器感染症;
馬:気管支肺炎、ジョイント・イル(joint ill)、産褥感染(puerperal and postpuerperal infections)、サルモネラ病;
犬および猫:気管支肺炎、下痢、皮膚炎、中耳炎、尿路感染症、前立腺炎;
家禽(鶏、七面鳥、ウズラ、鳩、鑑賞用鳥(ornamental birds)およびその他):マイコプラズマ病、大腸菌感染症(E.coli infections)、慢性気管疾患、サルモネラ症、パスツレラ病、オウム病。
使用される略語
Aloc アリルオキシカルボニル(allyloxycarbonyl)
aq. 水性の(aqueous)
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
CDCl3 クロロホルム
CH シクロヘキサン
D ダブレット(1H−NMR)
Dd ダブルダブレット(dublet of dublets)
DCM ジクロロメタン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
EA エチル アセタート(酢酸エチルエステル)
EDC N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジ
イミド×HCl
eq 当量(equivalent)
ESI エレクトロスプレーイオン化(質量分析)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',
N'
−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N',
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール×H2O
H 時間
HPLC 高圧・高速液体クロマトグラフィー(high pressure, high
performance liquid chromatography)
LC−MS 液体クロマトグラフ質量分析(coupled liquid chromatography
-mass spectroscopy)
M マルチプレット(1H−NMR)
Min 分
MS 質量分析
MeOH メタノール
NMR 核磁気共鳴スペクトル
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
Pd/C パラジウム/炭素
Q カルテット(1H−NMR)
Rf 保持率(retention index)(TLC)
RT 室温
Rt 保持時間(HPLC)
S シングレット(1H−NMR)
sat. 飽和した
T トリプレット(1H−NMR)
TBS tert−ブチルジメチルシリル
THF テトラヒドロフラン
TMSE 2−(トリメチルシリル)エチル
TPTU 2−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−1,1,3,3−テト
ラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
Z ベンジルオキシカルボニル
分取RP−HPLC(Preparative RP-HPLC):カラム:YMCゲル;溶出剤(eluent):アセトニトリル/水(グラジエント);流速:50ml/分;温度:25℃;検出UV 210nm
出発化合物の合成
例証として(−)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノピロピオン酸[(−)−6A]を用いる置換フェニルアラニン誘導体の合成
実施例1A
2−ヒドロキシ−5−ヨードベンズアルデヒド
LC−MS(ESI、方法10):m/z=246(M−H)−
2−ベンジルオキシ−5−ヨードベンズアルデヒド
2−ヒドロキシ−5−ヨードベンズアルデヒド(実施例1A)100g(0.40mol)溶液に加え、ついで、数分後、51ml(0.44mol)の塩化ベンジルを加える。反応混合物を、120℃、還流下で、24時間撹拌する。更に24時間、室温で撹拌した後、1.5lの水を加えると、固体が晶出する。析出物を、吸引しながら、濾別し、水で2回洗浄し、次いで、真空下で乾燥する。固形物を、230mlのエタノールで再結晶する。目的物122.9g(理論上の90%)が、得られる。
LC−MS(ESI、方法10):m/z=338(M+H)+
(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)メタノール
1−ベンジルオキシ−2−ブロモメチル−4−ヨードベンゼン
ジエチル 2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードベンジル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノマロナート
(+/−)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
ベンジル 3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
10g(20.11mmol)を、アセトニトリル200mlに溶解する。これに、4−ジメチルアミノピリジン246mg(2.01mmol)およびベンジルアルコール4.16ml(40.22mmol)を添加する。混合物を、−10℃まで冷却し、次に、EDC4.63g(24.13mmol)を加える。この混合物を、ゆっくり室温まで上昇させ、次に、一晩撹拌する。約16時間後、この混合物を、真空下で、濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン)で、精製する。収量:10.65g(理論上の88%)
HPLC(方法3):Rt=6.03分;LC−MS(方法9):Rt=4.70分
ベンジル 3−[2−ベンジルオキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
収量:8.15g(理論上の79%)
HPLC(方法3):Rt=6.26分
LC−MS(方法6):Rt=5.93および6.09分
2(S)−アミノ−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)プロピオン酸塩酸塩
収量:10.47g(理論上の100%)
HPLC(方法3):Rt=4.10分
MS(EI):m/z=398(M+H−HCl)+
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)プロピオン酸
収量:8.30g(理論上の65%)
HPLC(方法3):Rt=5.01分
(2−トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)プロピオナート
収量:8.2g(理論上の83%)
HPLC(方法3):Rt=6.42分
MS(EI):m/z=532(M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(PdCl2(dppf))45.8mg(0.05mmol)および炭酸セシウム0.325g(1.0mmol)を、室温でアルゴン雰囲気下で、脱ガスした(degassed)DMF2.5ml中の(2−トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)プロピオナート溶液(実施例11A)0.316g(0.5mmol)に加える。反応混合物を、40℃まで加熱する。30分間にわたり、脱ガスしたDMF2.5ml中のベンジル 3−[2−ベンジルオキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート溶液(実施例8A)0.294g(0.5mmol)を、滴下する。反応混合物を、40℃で、4時間、そして、更に、50℃で2時間撹拌する。溶媒を、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中に入れる。有機相を水で2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、濃縮する。粗成生物は、ジクロロメタン/酢酸エチル(30/1)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって、精製される。0.320g(理論上の66%)の目的物が、得られる。
40mlのDMF中の、(2−トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)プロピオナート(実施例11A)6.99g(11.06mmol)とベンジル 3−[2−ベンジルオキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート(実施例8A)6.50g(11.06mmol)の溶液に、アルゴンガスを通過させて(約30分)、脱ガスを行う。次いで、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(PdCl2(dppf))812mg(1.11mmol)および炭酸セシウム7.21g(22.13mmol)を、それに添加する。アルゴンをゆっくり反応混合物に流し、次いで、80℃で、2.5時間加熱する。混合物を、冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(流動相:シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3)によって、精製する。蒸発乾燥が完全になされる前に、ジイソプロピルエーテルを混合物に加える。生じた結晶を、吸引しながら、濾別し、高真空下で乾燥する。
収量:6.54g(理論上の61%)
HPLC(方法3):Rt=7.65分
Na−(tert−ブトキシカルボニル)−Nε(ベンジルオキシカルボニル)−(2S,4R)−ヒドロキシオルニチンラクトン
LC−HR−FT−ICR−MS(方法13):計算値 C18H28N3O6として(M+NH4)+ 382.19726 実測値 382.19703
5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ペンタン酸
1M水酸化ナトリウム溶液2mlを、0℃で、1,4−ジオキサン50ml中の、Na−(tert−ブトキシカルボニル)−Nε(ベンジルオキシカルボニル)−(2S,4R)−ヒドロキシオルニチンラクトン(13A)0.73g(2mmol)溶液に加える。反応溶液を、2時間撹拌し、次いで、蒸発させる。残渣を、50mlのジクロロメタン中に入れる。トリエチルアミン1.12ml(8mmol)をこの溶液に加え、しばらくしてから、tert−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート(tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)1.38ml(6mmol)を滴下する。室温で、3時間撹拌した後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈する。有機相を、1N炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、濃縮し、蒸発させる。粗生成物を、7.4mlの1,4−ジオキサンに溶解し、次に、36.2mlの0.1N水酸化ナトリウム溶液を加える。室温で、3時間撹拌した後、反応溶液を、蒸発させ、次に、残渣を、水と酢酸エチル中に入れる。有機相を、酢酸エチルで3回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。0.90g(理論上の90%)の目的物が得られる。
エタノール/水 9/1の混合液840ml中のベンジル 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシ−5−ニトロペンタノアート(benzyl 2(S)-tert-butoxycarbonylamino-4(R)-hydroxy-5-nitropentanoate)14.0g(38mmol)溶液を、パラジウム/炭素(10%)1.96gと混合し、大気圧下、室温で、24時間、水素化する。混合物を、キーゼルグール(kieselguhr)を通して濾過し、次に、濾液を、ジイソプロピルエチルアミン14.7g(114mmol)と混和する。次いで、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(N-(benzyloxycarbonyloxy)succinimide)11.4g(45.6mmol)を加え、次に、混合物を、室温で4時間撹拌する。溶液を、濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中に入れ、次に、0.1N塩酸で2回抽出する。有機相を、分別し、ジイソプロピルアミン14.7g(114mmol)でアルカリ性にする。溶液を0℃まで冷却し、ジメチル−tert−ブチルシリル トリフルオロメタンスルホナート(dimethyl-tert-butylsilyl trifluoromethanesulfonate)30.1g(114mmol)を添加し、次に、混合物を、室温で、2.5時間撹拌する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、ジオキサン50mlに溶解し、0.1Nの水酸化ナトリウム200mlと混和し、室温で3時間撹拌する。酢酸エチルで数回抽出した後、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー(流動相:ジクロロメタン/エタノール 20/1、9/1)で処理される。8.11g(理論上の43%)の目的物が得られる。
MS(ESI):m/z=497(M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 3−[3'−(2(S)−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルエチル)−4,4'−ビスベンジルオキシビフェニル−3−イル]−2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオナート塩酸塩
収量:理論上の100%
HPLC(方法3):Rt=5.96分
MS(EI):m/z=865(M+H)+
ベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンタノイルアミノ]−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−トリメチルシリルエトキシカルボニル)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオナート
LC−MS(ESI、方法12):m/z=1342(M+H)+,1365(M+Na)+
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオン酸
THF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(tetrabutylammonium fluoride)の1.0M溶液0.80mlを、無水DMF22.5ml中のベンジル 2(S)−[5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンタノイルアミノ]−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−トリメチルシリルエトキシカルボニル)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオナート(実施例16A)0.360g(0.27mmol)溶液に加える。室温で、1時間撹拌後、反応混合物を、0℃まで冷却し、次に、水を加える。酢酸エチルを加えた後、相分離がなされる。有機相を、重硫酸カリウム(potassium bisulfate)の1.0M溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物0.331gが得られる。粗生成物は、更に精製することなく、反応させる。
LC−MS(ESI、方法10):m/z=1129(M+H)+
LC−HR−FT−ICR−MS:計算値 C65H69N4O14として(M+H)+ 1129.48048 実測値 1129.48123
THF中の1Nテトラブチルアンモニウムフルオリド1.8mlを、無水DMF(absolute DMF)26ml中のベンジル 2(S)−[5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンタノイルアミノ]−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−トリメチルシリルエトキシカルボニル)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオナート(実施例16A)800mg(0.6mmol)溶液に、室温で、滴下する。室温で25分後、混合物を、0℃まで冷却し、多量の氷水を加える。酢酸エチルおよび若干量の1N塩酸溶液を直ちに加える。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、次に、高真空下で、1時間乾燥する。粗生成物は、更に、精製することなく、反応させる。
ベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ)−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
少量のジクロロメタンに溶解した90mgのペンタフルオロフェノール(0.49mmol)、および1.1mgの4−ジメチルアミノピリジン(10μM)および19.4mg(0.10mmol)のEDCを、3mlのジクロロメタン中の2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオン酸(実施例17A)104mg(92μmol)溶液に、−25℃に冷却して、アルゴン雰囲気下で添加する。15時間撹拌後、反応混合物を、濃縮する。粗生成物は、更に精製することなく、反応させる。
LC−MS(ESI、方法11):m/z=1317(M+Na)+,1295(M+H)+
LC−HR−FT−ICR−MS:計算値 C71H68F5N4O14として(M+H)+ 1295.46467 実測値 1295.46430
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオン酸(実施例17A)691mg(粗混合物、約0.6mmol)を、ジクロロメタン25mlに入れ、次に、ジクロロメタン6mlに溶解したペンタフルオロフェノール547.6mg(2.98mmol)を添加する。DMAP7.3mg(0.06mmol)を加え、混合物を−25℃まで冷却する(エタノール/炭酸ガス浴(ethanol/carbon dioxide bath))。−25℃で、EDC148mg(0.774mmol)を添加する。混合物を、室温まで、一晩、ゆっくりと暖める。反応混合物を、真空下で濃縮し、高真空下で、しばらく乾燥する。粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
ベンジル 5,17−ビスベンジルオキシ−14(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−11(S)−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシプロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]−ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボキシラート
1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液4mlを、1,4−ジオキサン2.7ml中のベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ)−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート(実施例18A)119.3mg溶液に加える。反応が完結するまで、さらに、1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液1.5mlを加える。反応溶液を蒸発させ、クロロホルムで2回、共蒸留(codistilled)する。粗生成物(LC−HR−FT−ICR−MS、方法13:計算値 C66H60F5N4O12(M+H)+ 1195.41224、実測値 1195.41419)を、クロロホルム100mlに溶解し、次に、クロロホルム200mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlとを極めて効率的に撹拌した懸濁液に、3時間にわたって、滴下する。この反応混合物を、2時間激しく撹拌する。二相に分離した後、水相をクロロホルムで抽出する。集められた有機相を5%強度クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥する。この粗生成物を、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。
収量:60.5mg(理論上の65%)
LC−MS(ESI、方法11):m/z=1011(M+H)+
約0.595mmolのベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート(実施例18A)を、8mlのジオキサンに溶解し、次いで、0℃で、ジオキサン中の4N塩酸溶液16mlを滴下する。45分後、ジオキサン中の4N塩酸溶液6mlを再び添加し、次に、15分後に更に、8mlを添加する。この混合物を、0℃で、30分間撹拌し、その後、反応溶液を緩和な条件のもとで濃縮し、クロロホルムで(2回)共蒸留し、高真空下で少しの間、乾燥する。この粗生成物(732mg、0.59mmol)をクロロホルム1000mlに溶解し、次に、クロロホルム50ml中の6mlのトリエチルアミン溶液を滴下する。この混合物を、室温で、一晩撹拌する。混合物を、真空下で、温和な条件で蒸発させ、そして、残渣をアセトニトリル中で撹拌することによって、ワークアップする。その結果生じる結晶を吸引しながら濾別し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で、乾燥する。
収量:360mg(理論上の60%)
HPLC(方法3):Rt=5.59分
14(S)−アミノ−11(S)−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボン酸・二塩酸塩
エタノール10ml中の、10mg(9.9μM)のベンジル 5,17−ビスベンジルオキシ−14(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−11(S)−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシプロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]−ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボキシラート(実施例19A)および50μlの蟻酸の溶液を、パラジウム/炭素(Pd/C)10mgの存在下で、大気圧、水素雰囲気中で、16時間激しく撹拌する。この反応溶液を、蒸発させ、次に、残渣を、1N塩酸溶液中に入れ、濾過する。この粗生成物を、アセトニトリル/水を用いて、RP18カートリッジで精製する。目的物2mg(理論上の42.8%)が得られる。
ベンジル 5,17−ビスベンジルオキシ−14(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−11(S)−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシプロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボキシラート(実施例19A)200mg(0.20mmol)を、酢酸/水/エタノール 4:1:1の混合液(エタノールは、THFで置き換えることができる)220mlに入れる。10%パラジウム/炭素(10%Pd/C)73mgを加え、次いで、大気圧下で、15時間、水素化を行う。反応混合物を、予め洗浄したキーゼルグールを通して濾過し、次に、濾液を真空下で濃縮する。残渣を、0.1Nの水溶性塩酸(aqueous hydrochloric acid)4.95mlと混和し、濃縮する。この残渣を、ジエチルエーテル10mlと一緒に撹拌し、デカンターで処理する。残っている固形物を高真空下、乾燥する。
収量:103mg(理論上の95%)
HPLC(方法3):Rt=3.04分
LC−MS(方法6):Rt=0.38分
(8S,11S,14S)−14−[(Tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
14(S)−アミノ−11(S)−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボン酸二塩酸塩(実施例20A)5.2mg(9.5μmol)を、アルゴン雰囲気下で、乾燥メタノール(分析用グレード、0.5ml)に溶解する。室温で、激しく撹拌しながら、最初に、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、100μl)、次いで、ジ−tert−ブチル カルボナート(di-tert-butyl carbonate)(0.1M、570μl、57μmol)のメタノール溶液を滴下する。約1−2日後に、完全な変換が達成される。反応混合物を、真空下で、蒸発させ、次に、高真空下で、乾燥する。その結果生ずる粗生成物を、ゲルクロマトグラフィー[セファデックス(Sephadex)LH−20;メタノール/1M炭酸水素ナトリウム溶液(1:0.0001)]によって、精製する。目的物5.3mg(理論上の83%)が得られる。
HPLC/UV−Vis(方法14)Rt=7.4分
λmax(定性)=〜193nm(s)、206(sh)、269(m)、〜284(sh)(水/アセトニトリル+0.01%TFA[4:6])
LC−HR−FT−ICR−MS:計算値 C33H44N4O11として(M+H)+ 673.3079 実測値 673.3082
14(S)−アミノ−11(S)−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボン酸二塩酸塩(実施例20A)50mg(0.09mmol)を、メタノール/水(9:1)混合液8mlに入れる。これに、1N炭酸水素ナトリウム溶液1ml,次いで、2mlのメタノール/水(9:1)中のジ−tert−ブチル カルボナート80mg(0.37mmol)を添加する。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を、酢酸エチル60mlおよび水30mlと混合することによって、ワークアップする。有機相を0.1規定塩酸で1回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮する。
収量:49mg(理論上の79%)
LC−MS(方法9):Rt=2.56分
MS(EI):m/z=673(M+H)+
tert−ブチル (2R)−3−[(8S,11S,14S)−8−(アミノカルボニル)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]−2−ヒドロキシプロピルカルバマート
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸(実施例21A)4.1mg(6.1μmol)を、アルゴンガスで大気から保護して(protective atmosphere of argon gas)、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(分析用グレード、0.5ml)に溶解する。固体の二亜硫酸ナトリウム(sodium disulfite)(6.1μmol)を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(7.9mg、61μmol)、塩化アンモニウム(1.6mg、30μmol)およびHATU(4.6mg、12.2μmol)のジメチルホルムアミド中に新たに作製した溶液(0.5ml、溶液A)を室温で滴下する。溶液Aは、前駆物質の変換が完成するまで、更に2回(1.5時間の反応時間の後と2時間の反応時間の後)添加しなければならない。この混合物を、更に20分間撹拌し、次いで、反応を、水(0.5ml)を加えることによって終了させる。この反応混合物を、凍結させ、次いで、凍結乾燥する。この結果得られる粗生成物は、ゲルクロマトグラフィー[セファデックス(Sephadex)LH−20;二亜硫酸ナトリウムを添加したメタノール/酢酸(1:0.0001)]によって、精製する。
収量:2.2mg(理論上の52%)
HPLC−UV−Vis(方法14):Rt=7.06分
λmax(定性)=〜202nm(s)、268(m)、〜285(sh)、(水/アセトニトリル+0.01%TFA[4:6])
LC−HR−FT−ICR−MS(方法13):計算値 C33H46N5O10として[M+H]+ 672.3239 実測値 672.3239
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸(実施例21A)49mg(0.07mmol)を、アルゴン雰囲気下で、DMF1mlに溶解し、0℃まで冷却する。次いで、HATU42mg(0.11mmol)を加え、次に、この混合物を、0℃で、10分間撹拌する。ジオキサン中の0.5モルアンモニア溶液1.46ml(0.73mmol)を滴下し、混合物は、室温で一晩撹拌される。約18時間後、同量の試薬を再び1回加える。3日後、混合物を、真空下で、濃縮し、分取RP−HPLC(preparative RP-HPLC)によって、精製する。
収量:16mg(理論上の33%)
HPLC(方法3):Rt=3.83分
tert−ブチル (2R)−3−[(8S,11S,14S)−8−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]−2−ヒドロキシプロピルカルバマート
収量:1.5mg(理論上の18.9%)
LC−MS(方法6):Rt=4.4分
MS(ESI−pos):m/z=785(M+Na)+、762(M+H)+
tert−ブチル (2R)−3−[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−8−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]カルボニル}−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]−2−ヒドロキシプロピルカルバマート
収量:3.8mg(理論上の23%)
LC−MS(方法21):Rt=3.90分
ベンジル 2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヨード−L−フェニルアラニル−L−フェニルアラニナート
収量:0.669g(定量的(quant.))
LC−MS(方法15):Rt=3.11分
MS(EI):m/z=735(M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3'[−2−[tert−ブトキシカルボニルアミノ(3−アミノ−[1−(S)−ベンジルオキシ−1−オキソ−2−フェニルエチル]−3−オキソプロピル)]−4,4'−ビス(ベンジルオキシ)−1,1'−ビフェニル−3−イル]]プロパノアート
収量:0.367g(理論上の29%)
LC−MS(方法15):Rt=3.50分
2−(トリメチルシリル)エチル 2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3'[−2−[アミノ(3−アミノ−[1−(S)−ベンジルオキシ−1−オキソ−2−フェニルエチル]−3−オキソプロピル)]−4,4'−ビス(ベンジルオキシ)−1,1'−ビフェニル−3−イル]]プロパノアート
2−(トリメチルシリル)エチル 2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3'[−2−[5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンタノイルアミノ(3−アミノ−[1−(S)−ベンジルオキシ−1−オキソ−2−フェニルエチル]−3−オキソプロピル)]−4,4'−ビス(ベンジルオキシ)−1,1'−ビフェニル−3−イル]]プロパノアート
収量:0.288g(理論上の71%)
2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3'[−2−[5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(ヒドロキシオキシ)ペンタノイルアミノ(3−アミノ−[1−(S)−ベンジルオキシ−1−オキソ−2−フェニルエチル]−3−オキソプロピル)]−4,4'−ビス(ベンジルオキシ)−1,1'−ビフェニル−3−イル]]プロピオン酸
水溶液(aqueous hydrochloric acid)1mlを添加した後に、相分離がなされる。水相を、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥した後、それを、真空下で、濃縮し、次に、高真空下で乾燥する。粗生成物は、更に精製することなく、反応させる。
ペンタフルオロフェニル 2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3'[−2−[5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(ヒドロキシオキシ)ペンタノイルアミノ(3−アミノ−[1−(S)−ベンジルオキシ−1−オキソ−2−フェニルエチル]−3−オキソプロピル)]−4,4'−ビス(ベンジルオキシ)−1,1'−ビフェニル−3−イル]]プロピオナート
ペンタフルオロフェニル 2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3'[−2−[5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−アミノ−4(R)−(ヒドロキシオキシ)ペンタノイルアミノ(3−アミノ−[1−(S)−ベンジルオキシ−1−オキソ−2−フェニルエチル]−3−オキソプロピル)]−4,4'−ビス(ベンジルオキシ)−1,1'−ビフェニル−3−イル]]プロピオナート
ベンジル N−{[(8S,11S,14S)−5,17−ビス(ベンジルオキシ)−14−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−11−((2R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}−L−フェニルアラニナート
収量:0.022g(理論上の10%)
LC−MS(方法15):Rt=3.13分
MS(EI):m/z=1158(M+H)+
ベンジル 2(S)−[S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ]−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−トリメチルシリルエトキシカルボニル)エチル]−ビフェニル−3−イル}プロピオナート
収量:0.58g(理論上の92%)
LC−MS(方法18):Rt=3.46分
MS:m/z=1212(M+H)+
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオン酸
収量:772mg(理論上の94%)
LC−MS(方法20):Rt=1.62分
MS:m/z=1112(M+H)+
ベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ)−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
収量:502mg(理論上の95%)
LC−MS(方法20):Rt=3.13分
MS:m/z=1278(M+H)+
ベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−アミノペンタノイルアミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート塩酸塩
収量:200mg(理論上の92%)
LC−MS(方法20):Rt=4.25分
MS:m/z=1178(M+H)+
ベンジル 5,17−ビスベンジルオキシ−14(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−11(S)−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]−ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボキシラート
収量:890mg(理論上の93%)
LC−MS(方法20):Rt=5.10分
MS:m/z=994(M+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]−ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,6,18−ヘキサエン−8−カルボン酸・二塩酸塩
収量:17mg(理論上の63%)
TLC(メタノール/ジクロロメタン/25%強度アンモニア=5/3/2):Rf=0.6
LC−MS(方法9):Rt=0.28分
MS:m/z=457(M+H)+
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−11−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]−ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:259mg(理論上の93%)
LC−MS(方法18):Rt=1.96分
MS:m/z=656(M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 2−(ベンジルオキシ)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−L−フェニルアラニナート
収量:1.12g(理論上の56%)
LC−MS(方法22):Rt=4.50分
MS(EI):m/z=632(M+H)+
2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)ヨード−N−メチル−L−フェニルアラニン
LC−MS(方法17):Rt=3.9分
MS(EI):m/z=511(M+H)+
ベンジル 2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヨード−N−メチル−L−フェニルアラニナート
収量:382mg(理論上の93%)
LC−MS(方法17):Rt=4.8分
MS(EI):m/z=601(M+H)+
ベンジル 2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−L−フェニルアラニナート
収量:196mg
LC−MS(方法17):Rt=4.9分
MS(EI):m/z=601(M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル)アミノエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
収量:212mg(理論上の66%)
LC−MS(方法25):Rt=4.86分
MS(EI):m/z=978(M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−メチルアミノエチルビフェニル−3−イル]プロピオナート・塩酸塩
収量:915mg(理論上の78%)
LC−MS(方法25):Rt=2.53分
MS(EI):m/z=878(M+H)+
収量:703mg(理論上の51%)
LC−MS(方法16):Rt=3.17分
MS(EI):m/z=1356(M+H)+
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−{メチル−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイル)アミノ}エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオン酸
収量:159mg(理論上の53%)
LC−MS(方法23):Rt=3.19分
MS(EI):m/z=1142(M+H)+
ベンジル 2(S)−[メチル−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイル]アミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
収量:271mg(理論上の69%)
LC−MS(方法23):Rt=3.38分
MS(EI):m/z=1308(M+H)+
ベンジル 2(S)−[メチル−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2(S)−アミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイル]アミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート塩酸塩
実施例117Aの化合物130mg(0.1mmol)を、ジオキサン0.5mlに溶解し、次に、4Mジオキサン/塩化水素溶液5mlを、慎重に添加する(氷浴)。30分後、反応を更に、室温で2時間継続する。この混合物を、真空下で蒸発乾燥し、高真空下で、一定の重量になるまで乾燥する。
収量:130mg(理論上の70%)
LC−MS(方法15):Rt=2.68分
MS(EI):m/z=1208(M+H)+
ベンジル (8S,11S,14S)−5,17−ビス(ベンジルオキシ)−14−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−11−((2R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキシラート
収量:74mg(理論上の69%)
LC−MS(方法15):Rt=3.13分
MS(EI):m/z=1024(M+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]5,17−ジヒドロキシ−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエンカルボン酸・ジトリフルオロアセタート(ditrifluoroacetate)
収量:23mg(定量的)
LC−MS(方法15):Rt=0.92分
MS(EI):m/z=486(M+H)+
(8S,11S,14S)−5,17−ビス(ベンジルオキシ)−14−{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}−11−(2R)−3−{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:33mg(理論上の71%)
LC−MS(方法23):Rt=2.90分
MS(EI):m/z=934(M+H)+
(8S,11S,14S)−5,17−ビス(ベンジルオキシ)−14−{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}−11−(2R)−3−{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド
収量:11mg(理論上の37%)
LC−MS(方法23):Rt=2.91分
MS(EI):m/z=934(M+H)+
ベンジル 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−ニトロ−4−オキソペンタノアート
MS(ESI):m/z=334(M+H)+
ベンジル 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシ−5−ニトロペンタノアート
MS(ESI):m/z=369(M+H)+
代表的実施形態の合成は、一部、保護されたビフェノマイシン(biphenomycin)誘導体から出発することができる(たとえば、21Aのような)。
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・二塩酸塩
ジオキサン(1.0ml)中の塩酸ガス(hydrochloric acid gas)の4M溶液を、乾燥ジオキサン(分析用グレ−ド、1.0ml)中のtert−ブチル (2R)−3−[(8S,11S,14S)−8−(アミノカルボニル)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]−2−ヒドロキシプロピルカルバマート(実施例22A)2.15mg(3.2μmol)の溶液に、アルゴン下で滴下する。完全な変換には、約30分後に達する。反応混合物を、凍結させ、凍結乾燥させ、溶媒を除去する。精製は、ゲルクロマトグラフィー[セファデックス(Sephadex)LH−20;二亜硫酸ナトリウム(sodium disulfite)が添加されたメタノール/濃塩酸(1:0.0001)]によって行われ、その結果、目的生成物1.4mg(理論上の80%)を生じる。
HPLC−UV−Vis(方法14):Rt=3.09分
λmax(定性)=〜204nm(s)、269(m)、〜285(sh)(水/アセトニトリル+0.01%TFA[7:3])
アルゴン下で、tert−ブチル (2R)−3−[(8S,11S,14S)−8−(アミノカルボニル)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]−2−ヒドロキシプロピルカルバマート(実施例22A)14.8mg(0.02mmol)を、ジオキサン0.5ml中に注ぐ。混合物を、0℃まで冷却し、次に、ジオキサン中の4M塩酸溶液の0.8mlを、滴下する。45分後、この混合物を、真空下で、濃縮し、残渣をジオキサン中に、2回以上加え(residue is taken up twice more in dioxane)、次に、真空下で、再び濃縮する。目的生成物を高真空下で乾燥する。
収量:12mg(理論上の100%)
HPLC(方法8):Rt=4.87分
MS(EI):m/z=472(M+H−2HCl)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−N−ベンジル−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・二塩酸塩
LC−MS(方法7):Rt=2.02分
MS(ESI−pos):m/z=562(M+H−2HCl)+
N−{[(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}−L−フェニルアラニン・二塩酸塩
収量:0.0037g(理論上の28%)
LC−MS(方法15):Rt=1.27分
MS(EI):m/z=620(M+H)+
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−11−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸(実施例83A)から出発して、製造することができる。
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−11−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸(実施例83A)から出発して、製造することができる。
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,15,16,18−ヘキサエンカルボキサミド・二塩酸塩
収量:7mg(理論上の96%)
MS(EI):m/z=485(M+H)+
本発明化合物のイン・ビトロ効果は、次のアッセイで示される。
大腸菌抽出物(E.Coli extracts)を用いるインビトロでの転写−翻訳(in vitro transcription-translation)
S30抽出物(S30 extract)を、インビトロ転写−翻訳アッセイについて述べられているように(Mueller,M.およびBlobel, G.Proc Natl Acad Sci USA(1984)81, pp.7421−7425)、対数的増殖するエシェリキア・コリ(大腸菌:Escherichia coli)MRE600(M.Mueller;フライベルグ大学(University Freiburg))を、採取し、洗浄し、これを使用することによって調製する。
S.アウレウス ルシフェラーゼ レポータープラスミドの構築
S.アウレウスのインビトロ転写―翻訳アッセイに用いることができるレポータープラスミドを、プラスミドpBESTluc(Promega Corporation、USA)を用いて、構築する。蛍のルシフェラーゼの前で、このプラスミドに存在している大腸菌tacプロモーター(E.coli tac promoter)を、適切なS.アウレウスのSD配列(シャイン・ダルガノ配列(Shine-Dalgarno sequence))を持ったcapA1プロモーター(capA1 promoter)に取り替える。プライマーCAPFor、
S.アウレウス菌株の終夜培養液250mlを6リットルのBHI培地に植菌し、OD600nmが2−4になるまで、37℃で増殖させる。細胞を、遠心法で採取し、500mlの冷却バッファーA(トリスアセテート(Tris acetate) 10mM、pH 8.0、酢酸マグネシウム 14mM、DTT 1mM、塩化カリウム 1M)で洗浄する。遠心分離器を新しく取り替えて行った後、細胞を、50mMの塩化カリウムを含んでいる250mlの冷却バッファーAで洗浄し、その結果得られるペレットを−20℃で、60分間、凍結する。ペレットを、30分から60分、氷と接触させて解凍し、次に、バッファーB(10mM トリスアセテート(Tris acetate)、pH 8.0、20mM 酢酸マグネシウム、1mM DTT、50mM 塩化カリウム)に入れて、全体量を99mlにする。バッファーB中のリソスタフィン(lysostaphin)(0.8mg/ml)の1.5ml分を、三つのあらかじめ冷却した遠心用カップ(centrifuge cups)に注ぎ、それぞれ、細胞懸濁液33mlと混和する。サンプルを、時々振とうしながら、45分から60分、37℃でインキュベートし、そのあと、0.5M DTT溶液150μlを加える。溶解された細胞(lyzed cells)を、4℃で30分間、30000×gで遠心分離する。この細胞ペレットを、バッファーBに入れて、次いで、同一の条件で再び遠心分離し、次に、集められた上澄み液を一緒にまとめる。上澄み液を、再び、同一条件で、遠心分離し、次に、0.25容量(0.25 volume)のバッファーC(670mM トリスアセテート、pH 8.0、20mM 酢酸マグネシウム、7mM ホスホエノールピルビン酸三ナトリウム塩(Na3 phosphenolpyruvate)、7mM DTT、5.5mM ATP、70μM アミノ酸(complete,Promega社)、75μg ピルビン酸キナーゼ(Sigma, Germany)(pyruvate kinase)/mlを、上澄み液の上方2/3に加える。サンプルを、37℃で、30分間、インキュベートする。この上澄み液を、3500ダルトン・カット−オフ(3500Da cut-off)を有している透析チューブ(dialysis tube)中で、2lの透析バッファー(10mM トリスアセテート、pH 8.0、14mM 酢酸マグネシウム、1mM DTT、60mM 酢酸カリウム)に対して、バッファー交換を1回して、4℃で一晩、透析する。透析物を、冷却したPEG8000粉末(Sigma,Germany)で透析チューブを覆うことによって、4℃で、蛋白質濃度が約10mg/mlに至るまで濃縮する。このS30抽出物は、−70℃で、部分標本で(in aliquots)保存することができる。
本化合物のタンパクの生合成の阻害は、インビトロ転写−翻訳アッセイで示すことができる。このアッセイは、鋳型(template)としてのレポータープラスミドp1aおよびS.アウレウスから得られる無細胞(cell-free)S30抽出物を用いるホタルルシフェラーゼ(firefly luciferase)の無細胞転写・翻訳に基づいている。その結果得られるルシフェラーゼの活性は、発光測定によって検出される。
最小発育阻止濃度(MIC)は、試験細菌の増殖を、18−24時間にわたって、阻止(阻害)する抗生物質の最小濃度である。この阻害剤の濃度は、こうした場合に、標準的な微生物学的方法によって決定することができる(たとえば、米国臨床検査標準委員会(The National Committee for Clinical Laboratory Standards)参照、好気下で増殖する細菌に対する希釈抗菌剤感受性試験方法;承認標準−第5版、NCCLS文書 M7−A5[ISBN1−56238−394−9]、NCCLS、940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087−1898 USA,2000)。本発明化合物のMICは、96穴滴定プレートスケール(96-well microtiter plate scale)で液体希釈試験によって決定される。細菌微生物は、0.4%のBHブロス(試験培地)を添加した最小培地(minimal medium)(18.5mM リン酸水素ナトリウム(Na2HPO4)、5.7mM リン酸二水素カリウム(KH2PO4)、9.3mM 塩化アンモニウム、2.8mM 硫酸マグネシウム、17.1mM 塩化ナトリウム、0.033μg/ml 塩酸チアミン(thiamine hydrochloride)、1.2μg/ml ニコチン酸、0.003μg/ml ビオチン、1% グルコース、25μg/mlの各蛋白質構成アミノ酸(ただしフェニルアラニンは除く);[H.−P.Kroll;未出版])で培養される。エンテロコッカス・フェカーリス ICB 27159の場合は、加熱非活性ウシ胎児血清(FCS;GibcoBRL,Germany)を、最終濃度10%で試験培地に加える。試験微生物の終夜培養液を、OD578が0.001(エンテロコッカスの場合は、0.01)になるまで新鮮な(fresh)試験培地内で希釈し、次に、試験培地(最終用量 150μl)中で、試験物質(希釈ステップ 1:2)を1:1希釈して(1:1 with dilutions of the test substances(1:2 dilution steps))インキュベートする。培養液を、37℃で、18−24時間インキュベートする;エンテロコッカスでは、5%CO2の存在下。
細菌感染の治療に対する本発明化合物の適合性は、種々の動物モデルで示すことができる。この目的のために、動物を、適切な毒性をもった微生物で全身(generally)感染させ、次いで、特定の治療モデルに適合する製剤にした試験化合物で、処理する。本発明化合物の適合性は、特に、S.アウレウスに感染した後のマウスの敗血症モデルにおける細菌感染の治療において証明される。
本化合物は、次の方法で、医薬製剤に変換することができる。
錠剤
組成
実施例1の化合物 100mg、乳糖(一水和物) 50mg、トウモロコシ澱粉(天然)、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)およびステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量 212mg、直径 8mm、曲率半径 12mm。
製造
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした5%強度PVP溶液(m/m)で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで、5分間で、ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を、従来の錠剤圧縮機で、成型する(錠剤のフォーマット:上記参照)。圧縮成型するために使用される標準値は、圧縮力(compaction force)15kNである。
組成
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、ロジゲル(Rhodigel(キサンタンゴム(FMC、ペンシルバニア、USA))400mgおよび水99g。
本発明による化合物1回分の投与量100mgは、経口用懸濁液10mlに相当する。
製造
ロジゲルをエタノールで懸濁し、そして、活性化合物を、懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤する(swollen)まで、約6時間攪拌する。
Claims (22)
- 式:
R1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはカルボニルによって結合するアミノ酸残基[上記において、R1は、水素である場合以外は、0、1、2または3個の置換基R1−1(ここで、置換基R1−1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシルからなる群から,互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
R2は、水素またはアルキル[上記において、R2は、水素である場合以外は、0、1、2または3個の置換基R2−1(ここで、置換基R2−1は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
または、
R1およびR2は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、0、1または2個の置換基R1−2(ここで、置換基R1−2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよいヘテロ環を形成する、
R3は、水素、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、0,1,2または3個の置換基R3−1{ここで、置換基R3−1は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ[ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0,1または2個の置換基R3−2(ここで、置換基R3−2は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]からなる群から、互いに独立して、選択される}によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルによって置換されてもよい〉であり、
R3’は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R4は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合するアミノ酸残基{上記において、R5は、0、1、2または3個の置換基R5−1[ここで、置換基R5−1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルアミノ〔ここで、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1、2または3個の置換基R5−2(ここで置換基R5−2は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい〕からなる群から、互いに独立して、選択される]によって置換されてもよい}であり、
R6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
または、
R5およびR6は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、0、1,2または3個の置換基R5−6(ここで、置換基R5−6は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ハロゲン化されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよいヘテロ環を形成し、
R7は、水素、C1−C6−アルキル、アルキルカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R8は、水素またはC1−C6−アルキルであり、そして、
R9は、水素またはC1−C6−アルキルである》
の化合物およびその塩の一つ、またはその溶媒和物の一つおよびその塩の溶媒和物の一つ。 - R1は、水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
R2は、水素であり、
R3は、アルキルまたはアミノ酸の側鎖基〈上記において、アルキルは、0,1,2または3個の置換基R3−1{ここで、置換基R3−1は、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノ[ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0,1または2個の置換基R3−2(ここで、置換基R3−2は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]から成る群から、互いに独立して、選択される}によって置換されてもよい、
そして、
アミノ酸の側鎖基の遊離アミノ基は、アルキルによって置換されてもよい〉であり、
R3’は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R4は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアミンによって結合されるアミノ酸残基{上記において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1、2または3個の置換基R5−1[ここで、置換基R5−1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル〔ここでアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、0、1、2または3個の置換基R5−2(ここで置換基R5−2は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびアミノカルボニルから成る群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい〕から成る群から、互いに独立して、選択される]によって置換されてもよい}であり、
R6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
または、
R5およびR6は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、0、1,2または3個の置換基R5−6(ここで、置換基R5−6は、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよいヘテロ環を形成し、
R7は、水素、C1−C6−アルキル、アルキルカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
R8は、水素であり、そして、
R9は、水素であることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。 - R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、アミノカルボニルメチル、3−アミノプロパ−1−イル、2−ヒドロキシ−3−アミノプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−3−アミノプロパ−1−イル、3−グアニジノプロパ−1−イル、2−アミノカルボニルエチル、2−ヒドロキシカルボニルエチル、4−アミノブタ−1−イル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−アミノエチル、4−アミノ−3−ヒドロキシブタ−1−イルまたは(1−ピペリジン−3−イル)メチルであり、
R3’は、水素であり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
R5は、水素、C1−C6−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキル[上記において、アルキルおよびシクロアルキルは、0、1、2または3個の置換基R5−1(ここで、置換基R5−1は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−ジアルキルアミノ、C3−C8−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員環から10員環までのヘテロアリール、5員環から7員環までのヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C6−ジアルキルアミノカルボニルから成る群から、互いに独立して、選択される)によって置換されてもよい]であり、
R6は、水素またはメチルであるか、
または、
R5およびR6は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、そして、
R9は、水素であることを特徴とする、請求項1から3までのいずれかに記載の化合物。 - R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、3−アミノプロパ−1−イルまたは2−ヒドロキシ−3−アミノプロパ−1−イルであり、
R3’は、水素であり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は、水素、C1−C6−アルキルまたはシクロプロピル[上記において、アルキルは、0、1、2または3個の置換基R5−1(ここで、置換基R5−1は、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノカルボニルおよびフェニルから成る群から、互いに独立して、選択される。)によって置換されてもよい]であり、
R6は、水素またはメチルであり、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、そして、
R9は、水素であることを特徴とする、請求項1から4までのいずれかに記載の化合物。 - R1が水素であることを特徴とする、請求項1から3までのいずれかに記載の化合物。
- R2が、水素であることを特徴とする、請求項1、2および6のいずれかに記載の化合物。
- R3が、3−アミノプロパ−1−イルまたは2−ヒドロキシ−3−アミノプロパ−1−イルであることを特徴とする、請求項1から4まで、および請求項6および7のいずれかに記載の化合物。
- R3’が、水素であることを特徴とする、請求項1から3まで、または6から8までのいずれかに記載の化合物。
- R4が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項1から4まで、または6から9までのいずれかに記載の化合物。
- R5が、水素、C1−C6−アルキルまたはシクロプロピル[上記において、アルキルは、0、1、2または3個の置換基R5−1(ここで、置換基R5−1は、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノカルボニルおよびフェニルからなる群から、互いに独立して、選択される。)によって置換されてもよい]であることを特徴とする、請求項1から4まで、または6から10までのいずれかに記載の化合物。
- R6が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項1から3まで、または6から11までのいずれかに記載の化合物。
- R5およびR6が、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成することを特徴とする、請求項1から4まで、または6から12までのいずれかに記載の化合物。
- R7が、水素であることを特徴とする、請求項1から3まで、または6から13までのいずれかに記載の化合物。
- R8が、水素であることを特徴とする、請求項1、2、6から14までのいずれかに記載の化合物。
- R9が、水素であることを特徴とする、請求項1、2、6から15までのいずれかに記載の化合物。
- 病気の治療および/または予防のための請求項1から16までのいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から16までのいずれかに記載の少なくても一つの化合物と、少なくても一つの製薬学的に適切な、製薬学的に許容される担体または他の賦形剤を含んでなる薬剤。
- 細菌性疾患を治療または/予防する薬剤を製造するための請求項1から16までのいずれかに記載の化合物の使用。
- 細菌感染症の治療または/予防のための請求項19記載の薬剤。
- 抗菌的に有効な量の、請求項1から16までのいずれかに記載の少なくても一つの化合物を投与することによって、ヒトおよび動物の細菌感染症を抑制する方法。
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