KR20170027721A - 마크로시클릭 광범위 항생제 - Google Patents

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터커 쿠란 로버츠
피터 앤드류 스미스
로버트 아이 히구치
프라수나 파라셀리
필립 베르게론
마이클 에프 티 쾰러
희영 후
제이콥 브래들리 슈워즈
쿠옹 리
제임스 크로포드
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알큐엑스 파마슈티컬스, 인크.
제넨테크, 인크.
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Abstract

본 발명은 일부 실시양태에서 광범위 생활성을 갖는 항박테리아성 화합물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 화합물은 박테리아에서 필수 단백질인 박테리아 1형 시그날 펩티다제 (SpsB)의 억제에 의하여 작용된다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 사용한 치료를 위한 약학 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

마크로시클릭 광범위 항생제{MACROCYCLIC BROAD SPECTRUM ANTIBIOTICS}
교차-참조
본원은 2014년 5월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/000,980호 및 2015년 4월 2일자로 출원된 미국 가출원 제62/142,404호를 우선권주장으로 하며, 이들 출원 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
발명의 배경
항생제 내성은 현대 의약에서 심각하게 확대되고 있는 현상이며, 21세기 대부분의 공중 위생 문제로서 대두되어 왔다. 그러므로, 신규한 유형의 광범위 항생제, 특히 작용의 새로운 기전을 표적으로 하는 것은 다제내성 병원체를 치료하는데 필요하다.
발명의 개요
본원에는 미생물 감염의 치료, 예컨대 박테리아성 감염의 치료를 위한 신규한 마크로시클릭 화합물이 기재되어 있다. 다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 박테리아성 감염의 치료를 위한 리포펩티드 마크로시클릭 화합물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 박테리아성 감염의 치료를 위한 아릴로마이신과 구조적으로 관련된 화합물의 부류 및 하위부류를 제공한다. 다양한 실시양태에서, 마크로시클릭 화합물은 박테리아에서 필수 단백질인 박테리아 1형 신호 펩티다제 (SpsB)에 의하여 작용한다.
한 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (I)>
Figure pct00001
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00008
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며; 또는 R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (Ia)>
Figure pct00009
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이 기재된다:
<화학식 (Ib)>
Figure pct00010
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이 기재된다:
<화학식 (Ic)>
Figure pct00011
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이 기재된다:
<화학식 (Id)>
Figure pct00012
일부 실시양태에서, RA1, RA1', R4' 및 R4"가 H인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2가 결합인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, R1이 CH3인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2가 결합이며, R1이 CH3인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, n1이 1이며, n2가 1인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, RA6은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, R4는 수소인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 0인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00013
이며, R25는
Figure pct00014
인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00015
이며, R25는
Figure pct00016
이며, R26은 수소 또는 -CH3인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00017
이며, R25는
Figure pct00018
인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00019
이며, R25는 -CH3인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00020
이며, R25는
Figure pct00021
인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00022
인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00023
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는
Figure pct00024
인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는
Figure pct00025
인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (II)>
Figure pct00026
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 화학식
Figure pct00027
,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
의 기이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 H, OH, ORC,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
또는 NR25aR25b이며, 여기서 R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, N(RC)2, 5-7 원 헤테로시클릴 또는 5-7 원 헤테로아릴 또는 (C6-C10) 아릴이며; RC는 독립적으로 각각의 경우에서 H 또는 (C1-C6) 알킬이거나; 또는
X는 CO2H, CH2CO2H, C(=O)NHCH2C(=O)H, CH2C(=O)H, C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4) 또는
Figure pct00033
이며, 여기서 R7은 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2OH이거나; 또는 R7 및 RB3은 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며; RB3 및 RB4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H이거나; 또는 RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며;
R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IIa)>
Figure pct00034
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IIb)>
Figure pct00035
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IIc)>
Figure pct00036
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IId)>
Figure pct00037
일부 실시양태에서, RA1, RA1', R4' 및 R4"가 H인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2가 결합인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, R1이 CH3인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2가 결합이며, R1이 CH3인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, n1이 1이며, n2가 1인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA6, RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, RA6은 수소인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1이 0이며, n2가 1인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, R4가 수소인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1이 0이며, n2가 0인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X가 CO2H인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X가 C(=O)NHCH2B(OH)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X가 C(=O)NHCH(CH3)B(OH)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X가
Figure pct00038
인 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (IV)>
Figure pct00039
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 -CO2H, -CH2CO2H, -C(=O)NHCH2C(=O)H, -CH2C(=O)H, -C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R7은 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2OH이거나; 또는 R7 및 RB3은 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며; RB3 및 RB4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H이거나; 또는 RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 H, OH, ORC, NR25aR25b, -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00044
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
이며, 여기서 RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, N(RC)2, 5-7 원 헤테로시클릴 또는 5-7 원 헤테로아릴 또는 (C6-C10) 아릴이며; RC는 독립적으로 각각의 경우에서 H 또는 (C1-C6) 알킬이며; R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5는 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00047
를 임의로 포함하는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며; 또는 R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N(((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IVa)의 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IVa)>
Figure pct00048
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IVb)의 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IVb)>
Figure pct00049
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IVc)의 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IVc)>
Figure pct00050
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IVd)의 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IVd)>
Figure pct00051
일부 실시양태에서, RA1, RA1', R4' 및 R4"가 H인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2가 결합인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, R1이 CH3인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2가 결합이고, R1이 CH3인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1이 0이며, n2가 1인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X가
Figure pct00052
이며, R25는 -CH3인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00053
이며, R25는
Figure pct00054
인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00055
이며, R25는
Figure pct00056
인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00057
인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는
Figure pct00058
인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는
Figure pct00059
인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는 CO2H인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는 C(=O)NHCH(CH3)B(OH)2인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00060
인 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA4가 -CH2CH2CH2CH2NH2이며, RA4'가 H인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5는 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (III)>
Figure pct00061
상기 식에서,
R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00062
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0- pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)의 화합물의 수화물 또는 대사산물이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IV), (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 화합물 및 그의 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
또 다른 구체예에서, 환자에서 박테리아성 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IV), (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물 또는 약학적 허용 가능한 전구약물의 용도이다.
또 다른 실시양태에서, 포유동물에게 이로운 효과를 제공하기에 충분한 빈도에서 및 기간 동안 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IV), (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 박테리아성 감염의 치료 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아성 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르콜데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 아에로모나스 히드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에쉐리치아 콜리(Escherichia coli), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 하에몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도튜베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인테르메디아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 하에모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 하에모필루스 하에몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 하에모필루스 파라하에몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 하에모필루스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스테우렐라 하에몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타랄리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜리(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 비브리오 파라하에몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 네이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 킨겔라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스(Bacteroides) 3452A 상동성 군, 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 우니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게르티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코쿠스 인테르메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코쿠스 히이쿠스 아종 히이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp . hyicus), 스타필로코쿠스 하에몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코쿠스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)와 관련된 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 박테리아성 감염은 그램 음성균과 관련된 감염이다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 국소 투여를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제2의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 치료 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 제2의 치료제는 SpsB 억제제가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 제2의 치료제는 아미노글리코시드 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, β-락탐 항생제, 마크롤리드 항생제, 글리코펩티드 항생제, 리팜피신, 클로람페니콜, 플루오람페니콜, 콜리스틴, 무피로신, 바시트라신, 답토마이신 또는 리네졸리드이다. 또 다른 실시양태에서, 제2의 치료제는 β-락탐 항생제이다. 또 다른 실시양태에서, β-락탐 항생제는 페니실린, 모노박탐, 세팔로스포린, 세파마이신 및 카르바페넴으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, β-락탐 항생제는 아즐로실린, 아목시실린, 암피실린, 도리페넴, 메로페넴, 비아페넴, 세파만돌, 이미페넴, 메즐로실린, 세프메타졸, 세프프로질, 피페라실린/타조박탐, 카르베니실린, 세파클로르, 세팔로틴, 에르타페넴, 세파졸린, 세페핌, 세포니시드, 세폭시틴, 세프타지딤, 옥사실린, 세프디니르, 세픽심, 세포탁심, 세포테탄, 세프포독심, 세프티족심, 세프트리악손, 파로페넴, 메실리남, 메티실린, 목살락탐, 티카르실린, 토모페넴, 세프토비프롤, 세프타롤린, 플로목세프, 세피프롬 및 세포조프란으로부터 선택된다. 추가의 실시양태는 β-락타마제 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
문헌 인용
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개개의 공보, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 화합물 155 및 이미페넴의 분율 억제제 농도 (FIC)의 아이소볼로그램(isobologram)을 도시한다.
도 2는 시간-사멸 검정에서의 화합물 155에 대한 결과를 도시한다.
도 3은 호중구감소성 대퇴 감염 모델에서의 화합물 115, 이미페넴 및, 화합물 115와 이미페넴의 조합의 효능을 도시한다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나의(a, an)" 및 "상기(the)"는 반대의 의미로 명백하게 나타내지 않는다면 복수의 대상물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약"은 수치 또는 범위를 지칭할 때 그러한 수치 또는 범위에서의 변동 정도가 명시된 값 또는 범위의 언급된 한계의 10% 이내 또는 5% 이내가 되도록 한다.
모든 % 조성은 다른 의미로 나타내지 않는다면 중량%로서 제시한다.
중합체의 모든 평균 분자량은 다른 의미로 명시하지 않는다면 중량 평균 분자량이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "개체" (치료의 대상체로서)는 포유동물 및 비-포유동물 모두를 의미한다. 포유동물의 예로는 사람; 비-사람 영장류, 예를 들면 유인원 및 원숭이; 비-영장류, 예를 들면 개, 고양이, 소, 말, 양 및 염소를 들 수 있다. 비-포유동물의 예로는 어류 및 조류를 들 수 있다.
용어 "질환" 또는 "질병" 또는 "병태(malcondition)"는 번갈아 사용되며, 효소에 작용하여 치료적으로 이로운 효과를 달성할 수 있도록 박테리아 SPase가 질환 또는 병태에 관련된 생화학적 기전에서 역할을 하는 질환 또는 병태를 지칭하는데 사용된다. SPase"에 작용한다"는 SPase에 결합되거나 및/또는 SPase의 생체활성을 억제하는 것을 포함할 수 있다.
표현 "유효량"은 질병을 앓고 있는 개체에 대한 요법을 기재하는데 사용시 질병에 관련된 SPase가 활성인 개체의 조직에서 SPase를 억제하거나 또는 그렇지 않다면 그에 작용하는데 효과적인 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭하며, 여기서 상기 억제 또는 기타 작용은 이로운 치료 효과를 생성하기에 충분한 정도로 발생한다.
"실질적으로"가 본원에 사용시 완전하게 또는 거의 완전하게를 의미하며; 예를 들면 성분이 "실질적으로 없는" 조성물은 성분을 전혀 갖지 않거나 또는 조성물의 임의의 관련 작용적 성질이 미량의 존재에 의하여서는 영향을 받지 않는 미량을 함유하거나 또는 화합물이 존재하는 불순물의 무시할 정도의 미량만이 존재한다는 것을 의미한다.
본원에서의 의미에서 "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환과 관련된 증상의 완화 또는 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화의 억제, 질환 또는 질병의 치유를 지칭한다. 유사하게, 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 질병 또는 병태와 관련된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화시키거나 또는, 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화를 중지 또는 지연시키거나 또는 질병 또는 병태에 대한 예방을 방지 또는 제공하는 화합물의 양을 지칭한다. 특히, "치료적 유효량"은 필요한 투여량에서 및 시간의 기간 동안 원하는 치료적 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 치료적으로 이로운 효과가 더 큰 것이다.
"화학적으로 실현 가능한"은 유기 구조의 일반적으로 이해되는 규칙을 어기지 않는 결합 배치 또는 화합물을 의미하며; 예를 들면 특정 상황에서 자연에서는 존재하지 않는 5가 탄소 원자를 함유하는 청구범위의 정의에 포함되는 구조는 청구범위에 포함되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 본원에 개시된 구조는 그의 모든 실시양태에서 단지 "화학적으로 실현 가능한" 구조를 포함시키고자 하며, 예를 들면 변동 가능한 원자 또는 기로 제시된 구조에서 화학적으로 실현 가능하지 않은 임의의 언급된 구조는 본원에 개시 또는 청구하지 않는다.
치환기가 명시된 정체의 원자 또는 원자들이 되는 것으로 명시될 경우, 배치는 명시된 치환기에 바로 이웃하는 기가 화학적으로 실현 가능한 결합 배치에서 서로 직접 연결되는 "결합"일 때를 지칭한다.
특정한 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 나타내지 않는다면 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태를 의도한다. 본원에 기재된 화합물은 기재로부터 명백한 바와 같이 임의의 농축 정도에서 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 농축되거나 또는 분해된 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 모두뿐 아니라, 개개의 광학 이성질체는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 분리 또는 합성될 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범주내에 포함된다.
자연에서 원자의 자연적으로 발생하는 동위원소 분포와는 상이한 분자에서의 하나 이상의 원자의 동위원소 형태의 포함은 분자의 "동위원소 표지된 형태"로서 지칭된다. 원자의 모든 동위원소 형태는 원자의 구체적인 동위원소 형태를 표시하지 않는다면 임의의 분자의 조성에서의 선택으로서 포함된다. 예를 들면, 분자에서 임의의 수소 원자 또는 그의 세트는 수소의 임의의 동위원소 형태, 즉 임의의 조합의 프로튬(1H), 중수소(2H) 또는 삼중수소(3H)일 수 있다. 유사하게, 분자에서 임의의 탄소 원자 또는 그의 세트는 탄소의 임의의 동위원소 형태, 예컨대 11C, 12C, 13C 또는 14C일 수 있거나 또는, 분자에서 임의의 질소 원자 또는 그의 세트는 질소의 임의의 동위원소 형태, 예컨대 13N, 14N 또는 15N일 수 있다. 분자는 분자를 구성하는 성분 원자에서의 동위원소 형태의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 분자를 형성하는 모든 원자의 동위원소 형태는 독립적으로 선택된다. 화합물의 다-분자 샘플에서, 모든 개개의 분자가 반드시 동일한 동위원소 조성을 갖는 것은 아니다. 예를 들면 화합물의 샘플은 삼중수소 또는, 거시적 샘플을 구성하는 분자의 세트의 일부 분율만이 방사성 원자를 함유하는 14C 방사성표지된 샘플에서와 같이 각종 상이한 동위원소 조성을 함유하는 분자를 포함할 수 있다. 그 자체가 인공적으로 동위원소 농축되지 않은 다수의 원소는 자연적으로 발생하는 동위원소 형태, 예컨대 14N과 15N, 32S와34S 등의 혼합물인 것으로 이해하여야 한다. 본원에 언급된 바와 같은 분자는 분자에서 각각의 위치에서 그의 성분 원소 모두의 동위원소 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 동위원소 표지된 전구체 분자를 치환시키는 것을 제외하고, 동위원소 표지된 화합물은 화학 합성의 일반적인 방법에 의하여 생성될 수 있다. 방사성표지되거나 또는 안정한 동위원소는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 핵 반응기내에서 전구체 핵종의 중성자 흡수에 의하여, 사이클로트론 반응에 의하여 또는 질량 분석법에 의한 동위원소 분리에 의한 생성에 의하여 얻을 수 있다. 동위원소 형태는 임의의 특정한 합성 경로에서의 사용에 대하여 요구되는 바와 같이 전구체에 혼입된다. 예를 들면, 14C 및 3H는 핵 반응기내에서 생성되는 중성자를 사용하여 생성될 수 있다. 핵 변환 후, 14C 및 3H는 전구체 분자에 혼입된 후 필요할 경우 추가로 처리된다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "아미노 보호기" 또는 "N-보호된"은 합성 절차 중에 원치 않는 반응으로부터 아미노 기를 보호하고자 하며, 차후에 제거되어 아민이 될 수 있는 기를 지칭한다. 통상적으로 사용되는 아미노 보호기는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에 개시되어 있다. 아미노 보호기로는 아실 기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로펜옥시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등; 술포닐 기, 예컨대 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등; 알콕시- 또는 아릴옥시-카르보닐 기 (보호된 아민을 갖는 우레탄을 형성함), 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz), p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐 (Teoc), 펜옥시카르보닐, 4-니트로펜옥시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐 (Fmoc), 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등; 아랄킬 기, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴 등을 들 수 있다. 또한, 아민 보호기로는 아미노 질소를 헤테로사이클에 혼입시키는 시클릭 아미노 보호기, 예컨대 프탈로일 및 디티오숙신이미딜을 들 수 있다. 통상적으로, 아미노 보호기로는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 페닐술포닐, Alloc, Teoc, 벤질, Fmoc, Boc 및 Cbz를 들 수 있다. 손쉬운 합성 작업을 위한 적절한 아미노 보호기를 선택 및 사용하는 것은 당업자의 기술내에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "히드록실 보호기" 또는 "O-보호된"은 합성 절차 중에 원치 않는 반응으로부터 OH 기를 보호하고자 하며, 차후에 제거되어 히드록시가 될 수 있는 기를 지칭한다. 통상적으로 사용되는 히드록실 보호기는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에 개시되어 있다. 히드록실 보호기로는 아실 기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로펜옥시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등; 술포닐 기, 예컨대 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등; 아실옥시 기 (보호된 아민을 갖는 우레탄을 형성함), 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz), p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐 (Teoc), 펜옥시카르보닐, 4-니트로펜옥시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐 (Fmoc), 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등; 아랄킬 기, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴 등을 들 수 있다. 손쉬운 합성 작업을 위한 적절한 히드록실 보호기를 선택 및 사용하는 것은 당업자의 기술내에 포함된다.
일반적으로, "치환된"은 이에 함유된 수소 원자로의 하나 이상의 결합이 할로겐 (예, F, Cl, Br 및 I); 기, 예컨대 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기, 아랄킬옥시 기, 옥소(카르보닐) 기, 카르복실산, 카르복실레이트 및 카르복실레이트 에스테르를 비롯한 카르복실 기에서의 산소 원자; 기, 예컨대 티올 기, 알킬 및 아릴 술피드 기, 술폭시드 기, 술폰 기, 술포닐 기 및 술폰아미드 기에서의 황 원자; 기, 예컨대 아민, 히드록실아민, 니트릴, 니트로 기, N-옥시드, 히드라지드, 아지드 및 에나민에서의 질소 원자; 및 다양한 기타 기에서의 기타 헤테로원자를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 비-수소 원자로의 하나 이상의 결합에 의하여 대체되는 본원에서 정의된 바와 같은 유기 기를 지칭한다. 치환된 탄소 (또는 기타) 원자에 결합될 수 있는 치환기의 비제한적인 예로는 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, NO, NO2, ONO2, 아지도, CF3, OCF3, R', O (옥소), S (티오노), C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2)2, (CH2)0- 2N(R')C(O)R', (CH2)0- 2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R' 또는 C(=NOR')R'를 들 수 있으며, R'는 수소 또는 탄소에 기초한 모이어티일 수 있으며, 탄소에 기초한 모이어티는 그 자체가 추가로 치환될 수 있다.
치환기가 1가, 예를 들면 F 또는 Cl인 경우, 단일 결합에 의하여 치환되는 원자에 결합된다. 치환기가 1가 초과, 예컨대 2가 O인 경우, 1개 초과의 결합에 의하여 치환되는 원자에 결합될 수 있으며, 즉, 2가 치환기는 이중 결합에 의하여 결합되며; 예를 들면 O로 치환된 C는 "CO", "C(O)" 또는 "C(=O)"로서 기재할 수 있는 카르보닐 기, C=O를 형성하며, 여기서 C 및 O는 이중 결합된다. 탄소 원자가 이중 결합된 산소 (=O) 기로 치환될 경우, 산소 치환기는 "옥소" 기로 지칭한다. NR과 같은 2가 치환기가 탄소 원자에 이중 결합될 경우, 생성된 C(=NR) 기는 "이미노" 기로 지칭한다. S와 같은 2가 치환기가 탄소 원자에 이중 결합될 경우, 결과 C(=S) 기는 "티오카르보닐" 기로 지칭된다.
대안으로, 2가 치환기, 예컨대 O, S, C(O), S(O) 또는 S(O)2는 2개의 단일 결합에 의하여 2개의 상이한 탄소 원자에 결합될 수 있다. 예를 들면 2가 치환기인 O는 2개의 이웃하는 탄소 원자 각각에 결합되어 에폭시드 기를 제공할 수 있거나 또는 O는 이웃하는 또는 이웃하지 않는 탄소 원자 사이에서 "옥시" 기로 지칭되는 가교 에테르 기를 형성할 수 있으며, 예를 들면 시클로헥실 기의 1,4-탄소를 가교시켜 [2.2.1]-옥사비시클로계를 형성할 수 있다. 추가로, 임의의 치환기는 링커, 예컨대 (CH2)n 또는 (CR'2)n에 의하여 탄소 또는 기타 원자에 결합될 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3 이상이며, 각각의 R'는 독립적으로 선택된다.
C(O) 및 S(O)2 기는 탄소 원자보다는 1개 또는 2개의 헤테로원자, 예컨대 질소에 결합될 수 있다. 예를 들면 C(O) 기가 1개의 탄소 및 1개의 질소 원자에 결합될 때, 생성된 기는 "아미드" 또는 "카르복스아미드"로 지칭된다. C(O) 기가 2개의 질소 원자에 결합될 때, 작용기는 우레아로 지칭된다. S(O)2 기가 1개의 탄소 및 1개의 질소 원자에 결합될 때, 생성된 단위는 "술폰아미드"로 지칭한다. S(O)2 기가 2개의 질소 원자에 결합될 때, 생성된 단위는 "술파메이트"로 지칭된다.
치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 기뿐 아니라, 기타 치환된 기는 또한 수소 원자로의 1개 이상의 결합이 탄소 원자에 또는, 카르보닐 (옥소), 카르복실, 에스테르, 아미드, 이미드, 우레탄 및 우레아 기에서의 산소; 및 이민, 히드록시이민, 옥심, 히드라존, 아미딘, 구아니딘 및 니트릴에서의 질소를 비롯한 헤테로 원자에 이중 또는 삼중 결합을 비롯한 1개 이상의 결합에 의하여 치환되는 기를 들 수 있다.
치환된 고리 기, 예컨대 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 또한 수소 원자로의 결합이 탄소 원자로의 결합으로 대체되는 고리 및 융합된 고리계를 들 수 있다. 그러므로, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 또한 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "고리계"는 비-고리 기 또는 기타 고리계 또는 둘다로 치환될 수 있으며, 완전 포화, 부분 불포화, 완전 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 고리계가 1개 초과의 단일 고리를 포함할 경우, 고리는 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로시클릭일 수 있는 1, 2, 3개 이상의 고리를 포함하는 모이어티를 의미한다. "스피로시클릭"이라는 것은 당업계에 공지된 바와 같이 2개의 고리가 단일 사면체 탄소 원자에서 융합되는 구조의 유형을 의미한다.
1개 이상의 치환기를 함유하는 본원에 기재된 임의의 기에 관하여, 물론 상기 기는 입체적으로 비현실적이거나 및/또는 합성적으로 실현 불가한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는 것으로 이해한다. 게다가, 본원의 개시된 주제의 화합물은 이들 화합물의 치환으로부터 발생하는 모든 입체화학적 이성질체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물에서의 선택된 치환기는 반복되는 정도로 존재한다. 이러한 문맥에서, "반복되는 치환기"는 치환기가 그 자체의 또는, 그 자체가 제1의 치환기를 나열하는 또 다른 치환기의 또 다른 경우를 나열할 수 있다는 것을 의미한다. 상기 치환기의 반복되는 성질로 인하여, 이론적으로는 큰 수가 임의의 주어진 청구항에서 존재할 수 있다. 의약 화학 및 유기 화학 분야의 기술자 중 하나는 상기 치환기의 총수가 의도하는 화합물의 원하는 성질에 의하여 타당하게 한정된다는 것을 이해한다. 상기 성질의 비제한적인 예로는 분자량, 용해도 또는 log P와 같은 물리적 성질, 의도한 표적에 대한 활성과 같은 적용 성질 및 합성 용이성 등의 실제의 성질을 들 수 있다.
반복되는 치환기는 개시된 주제의 의도한 구체예이다. 의약 및 유기 화학 분야의 기술자 중 하나는 상기 치환기의 다양성을 이해할 것이다. 반복되는 치환기가 개시된 주제의 청구항에서 존재되는 정도로, 총수는 상기 명시된 바와 같이 결정되어야 한다.
알킬 기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자 및 통상적으로 1 내지 12개의 탄소 원자 또는 일부 실시양태에서 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 및 시클로알킬 기를 지칭한다. 직쇄형 알킬 기의 예로는 1 내지 8개의 탄소 원자의 것, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 기를 들 수 있다. 분지형 알킬 기의 예로는 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 n-알킬, 이소알킬 및 안테이소알킬 기뿐 아니라, 알킬의 기타 분지형 쇄 형태를 포함한다. 대표적인 치환된 알킬 기는 상기 나열된 임의의 기, 예를 들면 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기로 1회 이상 치환될 수 있다. 본원에서 기가 모이어티를 "쇄내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 포함하는" 알킬 쇄인 것으로 기재되어 있으며, 그러한 용어는 모이어티가 알킬 쇄의 2개의 하위단위 사이에 배치될 수 있거나 또는, 쇄의 비치환된 말단에서 배치될 수 있거나 또는 쇄 및 쇄의 결합점 사이에서 카르보닐, NR 또는 O 기에 배치될 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들면 알킬벤조일 기는 상기 기재에 적합한 알킬 및 카르보닐 사이에 배치된 페닐 기를 갖는 알킬 기이며; N-알킬페닐카르복스아미도는 상기 기재에 속하는 알킬 및 아미노카르보닐 기 사이에 배치된 페닐 기를 갖는 알킬 쇄이다.
용어 "알킬렌"은 다른 의미로 명시하지 않는다면 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
용어 "카르보닐"은 C=O를 의미한다.
용어 "카르복시" 및 "히드록시카르보닐"은 COOH를 의미한다.
시클로알킬 기는 시클릭 알킬 기, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 기이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 약 8-12개의 고리원을 가질 수 있는 한편, 기타 실시양태에서 고리 탄소 원자의 개수는 3 내지 4, 5, 6 또는 7개 범위내이다. 시클로알킬 기로는 추가로 폴리시클릭 시클로알킬 기, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐 기 및 융합된 고리, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 데칼리닐 등을 들 수 있다. 또한, 시클로알킬 기로는 상기 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기로 치환된 고리를 들 수 있다. 대표적인 치환된 시클로알킬 기는 일치환되거나 또는, 예를 들면 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기로 치환될 수 있는 1회 초과로 치환된, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-이치환된 시클로헥실 기 또는 일치환된, 이치환된 또는 삼치환된 노르보르닐 또는 시클로헵틸 기일 수 있다. 용어 "시클로알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 시클릭 알케닐 기를 나타낸다.
용어 "카르보시클릭", "카르보시클릴" 및 "카르보사이클"은 고리의 원소가 탄소인 고리 구조, 예컨대 시클로알킬 기 또는 아릴 기를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 기타 실시양태에서 고리 탄소 원자의 개수는 4, 5, 6 또는 7개이다. 반대의 의미로 구체적으로 나타내지 않는다면, 카르보시클릭 고리는 N-1개의 치환기 (여기서 N은 카르보시클릭 고리의 크기임), 예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 히드록시, 시아노, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기 또는 상기 제시된 바와 같은 기타 기로 치환될 수 있다. 카르보시클릴 고리는 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리 또는 아릴 고리일 수 있다. 카르보시클릴은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있으며, 폴리시클릭인 경우 각각 고리는 독립적으로 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리 또는 아릴 고리일 수 있다.
또한 시클로알킬알킬로도 나타낸 (시클로알킬)알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기로의 결합으로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
알케닐 기는 1개 이상의 이중 결합이 2개의 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같은 직쇄형 및 분지쇄형 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 그래서, 알케닐 기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자 및 통상적으로 2 내지 12개의 탄소 또는 일부 실시양태에서 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 그의 예로는 무엇보다도 비닐, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
시클로알케닐 기로는 2개의 탄소 사이에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 시클로알킬 기를 들 수 있다. 그래서, 예를 들면 시클로알케닐 기로는 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥사디에닐 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 시클로알케닐 기는 3 내지 약 8-12개의 고리원을 가질 수 있는 반면, 기타 실시양태에서 고리 탄소 원자의 개수는 3 내지 5, 6 또는 7개 범위내이다. 시클로알킬 기로는 추가로 폴리시클릭 시클로알킬 기, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐 기 및 융합된 고리, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 데칼리닐 등을 들 수 있으나, 단 이들은 고리내에서 1개 이상의 이중 결합을 포함하여야 한다. 또한, 시클로알케닐 기로는 상기 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기로 치환된 고리를 들 수 있다.
(시클로알케닐)알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기로의 결합으로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
알키닐 기로는 2개의 탄소 원자 사이에 1개 이상의 삼중 결합이 존재하는 것을 제외한 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기를 들 수 있다. 그래서, 알키닐 기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자 및 통상적으로 2 내지 12개의 탄소 또는 일부 실시양태에서 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 그의 예로는 무엇보다도 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로알킬" 그 자체 또는 또 다른 용어와 조합한 것은 달리 명시하지 않는다면 명시된 개수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기를 의미하며, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 나머지 및 이것이 부착되어 있을 뿐 아니라 헤테로알킬 기에서 가장 멀리 떨어진 탄소 원자에 결합된 단편 사이를 포함한 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 그의 예로는 -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2CH2-S(=O)-CH3 및 -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3을 들 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있으며, 예를 들면 -CH2-NH-OCH3 또는 -CH2-CH2-S-S-CH3이다.
"헤테로시클로알킬" 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬 고리이다. 또한, 헤테로시클로알킬 고리는 하기 기재된 "헤테로시클릴"로 지칭될 수 있다.
용어 "헤테로알케닐" 그 자체 또는 또 다른 용어와 조합된 것은 달리 명시하지 않는다면 명시된 개수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄형 또는 분지쇄형 모노불포화 또는 디-불포화 탄화수소 기를 의미하며, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속하여 위치할 수 있다. 그의 예로는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -CH2-CH=CH-CH2-SH 및 -CH=CH-O-CH2CH2-O-CH3를 들 수 있다.
아릴 기는 고리에서 헤테로원자를 함유하지 않는 시클릭 방향족 탄화수소이다. 그래서, 아릴 기로는 페닐, 아줄레닐, 헵타레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐 및 나프틸 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에서 약 6 내지 약 14개의 탄소를 함유한다. 아릴 기는 상기 정의된 바와 같이 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 아릴 기는 탄소 또는 비-탄소 기, 예컨대 상기 제시된 것으로 치환될 수 있는 일-치환 또는 1회 초과로 치환될 수 있으며, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 2-8 치환된 나프틸 기이다.
아랄킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로의 결합으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 대표적인 아랄킬 기로는 벤질 및 페닐에틸 기 및 융합된 (시클로알킬아릴)알킬 기, 예컨대 4-에틸-인다닐을 들 수 있다. 아랄케닐 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로의 결합으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기이다.
헤테로시클릴 기 또는 용어 "헤테로시클릴"로는 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 (이에 한정되지 않음) N, O 및 S인 3개 이상의 고리원을 함유하는 방향족 및 비-방향족 고리 화합물을 들 수 있다. 그래서, 헤테로시클릴은 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴일 수 있거나 또는 폴리시클릭인 경우 그의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 약 20개의 고리원을 포함하는 반면, 기타 상기 기는 3 내지 약 15개의 고리원을 갖는다. C2-헤테로시클릴로서 지칭된 헤테로시클릴 기는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 개수 + 헤테로원자의 개수의 합은 고리 원자의 총수가 된다. 또한, 헤테로시클릴 고리는 1개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 헤테로시클릴 기의 한 실시양태이다. 어구 "헤테로시클릴 기"는 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것을 비롯한 융합된 고리 종을 포함한다. 예를 들면 디옥솔라닐 고리 및 벤즈디옥솔라닐 고리계 (메틸렌디옥시페닐 고리계)는 본원의 의미내에 헤테로시클릴 기 둘다이다. 또한, 그러한 어구는 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 고리계, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 퀴누클리딜을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 비치환될 수 있거나 또는 상기 논의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 빈즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로시클릴 기는 일-치환될 수 있거나 또는, 1회 초과로 치환될 수 있으며, 예컨대 기, 예컨대 상기 제시된 것으로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 또는 이치환된 피페리디닐 또는 퀴놀리닐 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
헤테로아릴 기는 5개 이상의 고리원을 함유하며, 그 중 하나 이상은 헤테로원자, 예컨대 (이에 한정되지 않음) N, O 및 S인 방향족 고리 화합물이며; 예를 들면 헤테로아릴 고리는 5 내지 약 8-12개의 고리원을 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 방향족 전자 구조를 갖는 각종 헤테로시클릴 기이다. C2-헤테로아릴로 지칭된 헤테로아릴 기는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 개수 + 헤테로원자의 개수의 합은 고리 원자의 총수에 해당한다. 헤테로아릴 기로는 기, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 비치환될 수 있거나 또는 상기 논의된 바와 같은 기로 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아릴 기는 기, 예컨대 상기 제시된 것으로 1회 이상 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기의 추가의 예로는 페닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), N-히드록시테트라졸릴, N-히드록시트리아졸릴, N-히드록시이미다졸릴, 안트라세닐 (1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐 (2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴 (2-푸릴, 3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 플루오레닐, 크산테닐, 이소인다닐, 벤즈히드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴 (2-피롤릴), 피라졸릴 (3-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐 (3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸라닐 (2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐 (2-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸 (1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴 (1-벤족사졸릴, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴 (1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카르바졸릴 (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀 (5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
헤테로시클릴알킬 기는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기로의 결합으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 대표적인 헤테로시클릴 알킬 기로는 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라히드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
헤테로아릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로의 결합으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 비롯한 알킬 기에 연결된 산소 원자에 관한 것이다. 선형 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 분지형 알콕시의 예로는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 시클릭 알콕시의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 알콕시 기는 산소 원자에 결합된 1 내지 약 12-20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 이중 또는 삼중 결합을 추가로 포함할 수 있으며, 또한 헤테로원자를 포함할 수 있다. 예를 들면 알릴옥시 기는 본원에서의 의미내의 알콕시 기이다. 메톡시에톡시 기는 또한 구조의 2개의 이웃하는 원자가 치환된다는 문맥에서 메틸렌디옥시 기에서와 같이 본원의 의미내에 포함되는 알콕시 기이다.
용어 "티오알콕시"는 황 원자를 통한 모 분자 모이어티에 부착된 상기 정의된 알킬기를 지칭한다.
용어 "글리코실옥시옥시"는 산소 원자를 통하여 모 분자 모이어티에 연결된 글리코시드를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 에스테르 기를 나타내며; 즉 카르보닐 기를 통하여 모 분자 모이어티에 연결된 알콕시 기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "할라이드"는 그 자체에 의하여 또는 또 다른 치환기의 일부로서 달리 명시하지 않는다면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
"할로알킬" 기로는 모노-할로 알킬 기, 모든 할로 원자가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 폴리-할로 알킬 기, 모든 수소 원자가 할로겐 원자, 예컨대 플루오로에 의하여 치환된 퍼-할로 알킬 기를 들 수 있다. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 1,3-디브로모-3,3-디플루오로프로필, 퍼플루오로부틸 등을 들 수 있다.
"할로알콕시" 기로는 모노-할로 알콕시 기, 모든 할로 원자가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 폴리-할로 알콕시 기 및, 모든 수소 원자가 할로겐 원자, 예컨대 플루오로에 의하여 치환된 퍼-할로 알콕시 기를 들 수 있다. 할로알콕시의 예로는 트리플루오로메톡시, 1,1-디클로로에톡시, 1,2-디클로로에톡시, 1,3-디브로모-3,3-디플루오로프로폭시, 퍼플루오로부톡시 등을 들 수 있다.
용어 "(Cx-Cy)퍼플루오로알킬" (여기서 x<y임)은 최소 x개의 탄소 원자 및 최대 y개의 탄소 원자를 가지며, 모든 수소 원자가 불소 원자에 의하여 치환된 알킬 기를 의미한다. -(C1-C6)퍼플루오로알킬이 바람직하며, -(C1-C3)퍼플루오로알킬이 더욱 바람직하며, -CF3이 가장 바람직하다.
용어 "(Cx-Cy)퍼플루오로알킬렌" (여기서 x<y임)은 최소 x개의 탄소 원자 및 최대 y개의 탄소 원자를 가지며, 모든 수소 원자가 불소 원자에 의하여 치환된 알킬 기를 의미한다. -(C1-C6)퍼플루오로알킬렌이 바람직하며, -(C1-C3)퍼플루오로알킬렌이 더욱 바람직하며, -CF2-가 가장 바람직하다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 산소 원자에 결합된 아랄킬 기 및 알킬 모이어티에서 산소 원자에 결합된 아릴 기를 지칭한다. 그의 예로는 펜옥시, 나프틸옥시 및 벤질옥시를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어가 본원에서 사용된 바와 같은 "아실" 기는 기가 카르보닐 탄소 원자를 경유하여 결합된 카르보닐 모이어티를 함유하는 기를 지칭한다. 카르보닐 탄소 원자는 또한 알킬, 아릴, 아랄킬 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 기 등의 일부일 수 있는 또 다른 탄소 원자에 결합된다. 카르보닐 탄소 원자가 수소에 결합된 특수 경우에서, 기는 용어가 본원에서 사용된 바와 같이 아실 기인 "포르밀" 기이다. 아실 기는 카르보닐 기에 결합된 0 내지 약 12-20개의 추가의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아실 기는 본원에서의 의미내에 있는 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 아크릴로일 기는 아실 기의 일례이다. 아실 기는 또한 본원의 의미내의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 니코티노일 기 (피리딜-3-카르보닐) 기는 본원의 의미내의 아실 기의 일례이다. 기타 예로는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일 및 아크릴로일 기 등을 들 수 있다. 카르보닐 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 함유하는 기가 할로겐을 함유할 경우, 기는 "할로아실" 기로 지칭한다. 일례로는 트리플루오로아세틸 기가 있다.
용어 "아민"으로는 각각 기가 독립적으로 H 또는 비-H, 예컨대 알킬, 아릴 등일 수 있는 예를 들면 화학식 N(기)3을 갖는 1급, 2급 및 3급 아민을 들 수 있다. 아민으로는 R-NH2, 예를 들면 알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민; 각각의 R이 독립적으로 선택되는 R2NH, 예컨대 디알킬아민, 디아릴아민, 아랄킬아민, 헤테로시클릴아민 등; 및 각각의 R이 독립적으로 선택되는 R3N, 예컨대 트리알킬아민, 디알킬아릴아민, 알킬디아릴아민, 트리아릴아민 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "아민"은 또한 본원에서 사용된 바와 같이 암모늄 이온을 포함한다.
"아미노" 기는 형태 -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 + (여기서 각각의 R은 독립적으로 선택됨) 및, 양성자화될 수 없는 -NR3 +를 제외하고 각각의 양성자화된 형태의 치환기이다. 따라서, 아미노 기로 치환된 임의의 화합물은 아민으로서 생각될 수 있다. 본원의 의미내의 "아미노 기"는 1급, 2급, 3급 또는 4급 아미노 기일 수 있다. "알킬아미노" 기로는 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 트리알킬아미노 기를 들 수 있다.
"암모늄" 이온으로는 다른 의미로 명시하지 않는다면 비치환된 암모늄 이온 NH4 +을 들 수 있으며, 또한 아민의 임의의 양성자화된 또는 4급화된 형태를 들 수 있다. 그래서, 트리메틸암모늄 염산염 및 테트라메틸암모늄 클로라이드는 본원의 의미내에서 암모늄 이온 및 아민 모두가 된다.
용어 "아미드" (또는 "아미도")로는 C- 및 N-아미드 기, 즉 -C(O)NR2 및 -NRC(O)R 기 각각을 들 수 있다. 그러므로, 아미드 기로는 1급 카르복스아미드 기 (-C(O)NH2) 및 포름아미드 기 (-NHC(O)H)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. "카르복스아미도" 또는 "아미노카르보닐" 기는 화학식 C(O)NR2의 기이며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴 등일 수 있다.
용어 "아지도"는 N3 기를 지칭한다. "아지드"는 유기 아지드일 수 있거나 또는 아지드 (N3 -) 음이온의 염일 수 있다. 용어 "니트로"는 유기 모이어티에 결합된 NO2 기를 지칭한다. 용어 "니트로소"는 유기 모이어티에 결합된 NO 기를 지칭한다. 용어 니트레이트는 유기 모이어티에 결합된 ONO2 기 또는 니트레이트 (NO3 -) 음이온의 염을 지칭한다.
용어 "우레탄" ("카르바모일" 또는 "카르바밀")으로는 N- 및 O-우레탄 기, 즉, -NRC(O)OR 및 -OC(O)NR2 기 각각을 지칭한다.
용어 "술폰아미드" (또는 "술폰아미도")로는 S- 및 N-술폰아미드 기, 즉 -SO2NR2 및 -NRSO2R 기 각각을 들 수 있다. 그러므로, 술폰아미드 기로는 술파모일 기 (-SO2NH2)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 화학식 -S(O)(NR)-에 의하여 나타낸 유기황 구조는 산소 및 질소 원자 모두가 황 원자에 결합되며, 또한 2개의 탄소 원자에 결합되는 술폭시민을 지칭하는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "아미딘" 또는 "아미디노"로는 화학식 -C(NR)NR2의 기를 들 수 있다. 통상적으로, 아미디노 기는 -C(NH)NH2이다.
용어 "구아니딘" 또는 "구아니디노"로는 화학식 -NRC(NR)NR2의 기를 들 수 있다. 통상적으로, 구아니디노 기는 -NHC(NH)NH2이다.
용어 "당으로부터 유도된 고리"는 임의의 당의 2개의 히드록실 기로부터 수소 원자를 제거하여 고리를 형성하는 화합물을 지칭한다.
용어 "보로네이트 에스테르"는 보론산의 에스테르, 예를 들면 RB3 및 RB4 중 하나 이상이 수소가 아닌 -B(ORB3)(ORB4)를 지칭한다.
용어 "보론산"은 -B(OH)2를 함유하는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 보론산 화합물은 보론산 모이어티의 탈수에 의한 올리고머 무수물을 형성할 수 있다.
용어 "보론산 무수물"은 1개 이상의 물 분자의 손실과 함께 보론산 화합물의 2개의 이상의 분자의 조합에 의하여 형성된 화합물을 지칭한다. 물과 혼합시, 보론산 무수물 화합물은 수화되어 유리 보론산 화합물을 방출한다. 다양한 실시양태에서, 보론산 무수물은 2, 3, 4개 이상의 보론산 단위를 포함할 수 있으며, 고리형 또는 선형 배치를 가질 수 있다. 하기 화학식 YY의 펩티드 보론산 화합물의 올리고머 보론산 무수물의 비제한적인 예는 하기 예시된다:
<화학식 YY>
Figure pct00063
상기 식에서, n은 0 내지 약 10, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며, Z는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)의 마크로시클릭 화합물이다.
일부 실시양태에서, 보론산 무수물 화합물은 하기 화학식 XX의 시클릭 삼량체 ("보록신")을 포함한다:
<화학식 XX>
Figure pct00064
상기 식에서, Z는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)의 마크로시클릭 화합물이다.
당업계에 공지된 바와 같은 "염"으로는 이온 형태로, 반대이온과 조합된 유기 화합물, 예컨대 카르복실산, 술폰산 또는 아민을 들 수 있다. 예를 들면 그의 음이온 형태의 산은 양이온, 예컨대 금속 양이온, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등과의 염, 암모늄 염, 예컨대 NH4 + 또는, 테트라알킬 암모늄 염, 예컨대 테트라메틸암모늄을 비롯한 각종 아민의 양이온 또는 기타 양이온, 예컨대 트리메틸술포늄 등과의 염을 형성할 수 있다. "약학적 허용 가능한" 또는 "약리학적 허용 가능한" 염은 사람 소비에 대하여 승인되었으며, 일반적으로 비독성인 이온으로부터 형성된 염, 예컨대 염화물 염 또는 나트륨 염이다. "쯔비터이온"은 하나는 음이온을 형성하며, 다른 하나는 양이온을 형성하여 서로 균형을 이루도록 하는 2개 이상의 이온성 기를 갖는 분자에서 형성될 수 있는 내부 염이다. 예를 들면 아미노산, 예컨대 글리신은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다. "쯔비터이온"은 본원의 의미에 포함되는 염이다. 본원에 기재된 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. 용어 "염"은 본원에 기재된 화합물인 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 포함한다. 염은 "약학적 허용 가능한 염"일 수 있다. 용어 "약학적 허용 가능한 염"은 약학적 적용예에서의 용도를 제공하는 범위내의 독성 프로파일을 갖는 염을 지칭한다. 그럼에도 불구하고 약학적 허용 불가한 염은 성질, 예컨대 본 개시내용의 실시에서 유용성을 갖는 높은 결정화도, 예컨대 본 개시내용의 화합물의 합성, 정제 또는 배합의 과정에서의 유용성을 지닐 수 있다.
적절한 약학적 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 생성될 수 있다. 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 들 수 있다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실 및 술폰 유형으로부터 선택될 수 있으며, 그의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 들 수 있다. 약학적으로 불가한 산 부가 염의 예로는 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트를 들 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 적절한 약학적 허용 가능한 염기 부가 염으로는 예를 들면 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염을 비롯한 금속 염, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 들 수 있다. 또한, 약학적 허용 가능한 염기 부가 염으로는 염기성 아민으로부터 생성된 유기 염, 예를 들면 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인을 들 수 있다. 약학적으로 허용 불가한 염기 부가 염의 예로는 리튬 염 및 시아네이트 염을 들 수 있다. 약학적으로 허용 불가한 염이 일반적으로 약제로서 유용하지는 않더라도, 상기 염은 예를 들면 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)의 화합물의 합성에서, 예를 들면 그의 재결정화에 의한 정제에서 중간체로서 유용할 수 있다. 이들 염 모두는 예를 들면 적절한 산 또는 염기를 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)에 의한 화합물과 반응시켜 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)에 의한 해당 화합물로부터 통상의 수단에 의하여 생성될 수 있다. 용어 "약학적 허용 가능한 염"은 비독성 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭하며, 예를 들면 본원에 참조로 포함된 문헌[Lit et al., 염 Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217]을 참조한다.
"수화물"은 물 분자를 갖는 조성물 중에 존재하는 화합물이다. 조성물은 화학량론적 양으로 물을 포함할 수 있으며, 예컨대 일수화물 또는 이수화물이 있으며, 무작위 양으로 물을 포함할 수 있다. 용어가 본원에 사용되는 바와 같이 "수화물"은 고체 형태, 즉 수용액 중의 화합물을 지칭하지만, 용어가 본원에 사용되는 바와 같이 이는 수화될 수 있기는 하나, 수화물은 아니다.
"용매화물"은 물을 제외한 용매가 물을 대체하는 것을 제외하고 유사한 조성물이다. 예를 들면 메탄올 또는 에탄올은 다시 화학량론적 또는 비-화학량론적일 수 있는 "알콜화물"을 형성할 수 있다. 용어가 본원에 사용되는 바와 같이 "용매화물"은 고체 형태, 즉 용매 중의 용액 중의 화합물을 지칭하지만, 용어가 본원에 사용되는 바와 같이 이는 용매화될 수 있으나, 용매화물은 아니다.
당업계에서 공지되어 있는 바와 같이 "전구약물"은 물질이 환자의 체내에서 생화학 물질, 예컨대 효소의 작용에 의하여 활성 약학적 성분으로 생체내 전환되는 환자에게 투여될 수 있는 물질이다. 전구약물의 예로는 사람 및 기타 포유동물의 혈류에서 발견되는 바와 같은 내인성 에스테라제에 의하여 가수분해될 수 있는 카르복실산 기의 에스테르를 들 수 있다. 전구약물의 추가의 예로는 해당 보론산을 제공하는 생리학적 조건 하에서 가수분해될 수 있는 보로네이트 에스테르를 포함한다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들면 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
게다가, 본 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 군으로 기재될 경우, 당업자는 본원에 기재된 화합물이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 대상 구성원 또는 하위군으로 기재된다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면 X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 기재될 경우, X가 브롬인 청구항 및 X가 브롬 및 염소인 청구항은 상세하게 기재된다. 게다가, 본 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 군으로 기재될 경우, 당업자는 본 개시내용이 마쿠쉬 군의 개개의 구성원 또는 구성원의 하위군의 임의의 조합으로 기재된다. 그래서, 예를 들면 X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 기재되며, Y가 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 기재될 경우, X가 브롬인 청구항 및 Y가 메틸인 청구항은 상세하게 기재된다.
반드시 정수인 변수의 값, 예를 들면 알킬 기에서의 탄소 원자의 개수 또는 고리에서의 치환기의 개수가 범위, 예를 들면 0-4로 기재될 경우, 그 값은 0 및 4 사이의 임의의 정수 (0 및 4 포함), 즉 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있는 것을 의미한다.
다양한 실시양태에서, 화합물 또는 화합물의 세트는 예컨대 본 발명의 방법에 사용되며, 상기 제시된 실시양태의 임의의 조합 및/또는 하위조합 중 임의의 하나일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 임의의 실시예에서 또는 예시의 화합물 중에서 제시된 바와 같은 화합물이 제공된다. 단서는 기타 상기 개시된 실시양태 또는 종 중 임의의 하나 이상이 상기 카테고리 또는 실시양태로부터 배제될 수 있는 임의의 개시된 카테고리 또는 실시양태에 적용될 수 있다.
본 개시내용은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)에 의한 분리된 화합물을 더 포함한다. 표현 "분리된 화합물"은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)에 의한 화합물의 혼합물의 제조를 지칭하며, 여기서 분리된 화합물은 화합물 또는 화합물들의 합성에서 사용된 시약 및/또는 형성된 부산물로부터 분리되었다. "분리된"은 제조가 기술적으로 순수하지만 (균질함), 치료적으로 사용될 수 있는 형태의 화합물로 충분히 순수하다는 것을 의미하지는 않는다. 바람직하게는 "분리된 화합물"은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는, 명명된 화합물 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)에 의한 화합물의 혼합물을 총 중량의 10 중량% 이상의 양으로 함유하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)에 의한 화합물의 혼합물의 제조를 지칭한다. 바람직하게는 제조는 명명된 화합물 또는 화합물의 혼합물을 총 중량의 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 총 중량의 80 중량% 이상, 가장 바람직하게는 제제의 총 중량의 90 중량% 이상, 95 중량% 이상 또는 98 중량% 이상으로 함유한다.
본원에 기재된 화합물 및 중간체는 그의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 표준 기법, 예컨대 여과, 액체-액체 추출, 고체 상 추출, 증류, 재결정화 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC를 비롯한 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다.
본원에 기재된 화합물에서의 이성질체화 및 호변이성질체화
호변이성질체화
본 개시내용에서 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 그의 염은 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있으며, 이러한 현상에 의하면 2종의 화학적 화합물은 2개의 원자 사이에서 수소 원자를 교환하여 공유 결합을 형성하는 것으로의 용이한 상호전환이 가능한 것으로 이해하여야 한다. 호변이성질체 화합물이 서로 이동이 쉬운 평형 상태로 존재하므로, 이들은 동일한 화합물의 상이한 이성질체 형태로서 간주될 수 있다. 본 명세서의 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 단 하나만을 나타낼 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 그러나, 본 개시내용은 임의의 호변이성질체 형태를 포함하며, 단지 화학식에 사용되는 임의의 하나의 호변이성질체 형태로 한정되는 것이 아닌 것으로 이해하여야 한다. 본 명세서에서의 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 단 하나만을 나타낼 수 있으며, 명세서는 본원에 그래프로 나타내기에 간편한 형태가 아닌 것으로 도시한 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면 호변이성질체화는 파상선으로 나타낸 바와 같이 결합된 피라졸릴 기에 의하여 나타낼 수 있다. 치환기 둘다는 4-피라졸릴 기로 명명될 수 있으나, 상이한 질소 원자는 각각의 구조에서 수소 원자를 지니는 것이 명백하다.
Figure pct00065
상기 호변이성질체화는 또한 치환된 피라졸, 예컨대 3-메틸, 5-메틸 또는 3,5-디메틸피라졸 등으로도 발생될 수 있다. 호변이성질체화의 또 다른 예는 고리 질소 원자에 인접한 고리 산소 원자를 지니는 헤테로시클릭 화합물에서 보이는 바와 같이 아미도-이미도 (시클릭의 경우 락탐-락팀) 호변이성질체화이다. 예를 들면 평형
Figure pct00066
은 호변이성질체화의 일례이다. 따라서, 하나의 호변이성질체로서 본원에 도시된 구조는 다른 호변이성질체도 또한 포함하고자 한다.
광학 이성질체화
본 개시내용의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 때 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 또는 라세미 혼합물로서 분리될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그러므로, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트 또는 혼합물을 포함한다.
키랄 중심의 존재로부터 발생하는 이성질체는 "거울상이성질체"로 불리우는 한쌍의 중첩 불가한 이성질체를 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상이성질체는 광학적으로 활성이며, 즉 이들은 편광판의 면을 회전시킬 수 있다. 단일 거울상이성질체는 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 의하여 지정된다. 치환기의 우선순위는 원자량에 기초하여 순위가 매겨지며, 체계적인 절차에 의하여 결정되는 바와 같이 원자량이 높을수록 높은 우선순위를 갖는다. 4개의 기의 우선순위를 결정할 때, 가장 낮은 순위의 기가 작업자로부터 멀리 떨어지도록 분자를 맞춘다. 그 후, 다른 기의 감소되는 순위가 시계 방향으로 진행될 경우 분자는 (R)로 지정하며, 다른 기의 감소되는 순위가 반시계 방향으로 진행될 경우 분자는 (S)로 지정한다. 하기 예에서, 칸-인골드-프레로그 순위는 A>B>C>D이다. 순위가 가장 낮은 원자인 D를 작업자로부터 멀리 떨어지게 둔다.
Figure pct00067
본 개시내용은 부분입체이성질체뿐 아니라, 그의 라세미 및 분해된, 부분입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 순수한 형태 및 그의 염을 포함하는 것을 의미한다. 부분입체이성질체 쌍은 순상 및 역상 크로마토그래피 및 결정화를 비롯한 공지의 분리 기법에 의하여 분해될 수 있다.
"분리된 광학 이성질체"는 동일한 화학식의 해당 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 분리된 이성질체는 약 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상 순수한, 더 더욱 바람직하게는 98 중량% 이상 순수한, 가장 바람직하게는 약 99 중량% 이상 순수하다.
분리된 광학 이성질체는 널리 공지된 키랄 분리 기법에 의하여 라세미 혼합물로부터 정제될 수 있다. 그러한 한 방법에 의하면, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 키랄 중간체의 라세미 혼합물은 적절한 키랄 컬럼, 예컨대 컬럼의 다이셀(DAICEL)® 키랄팩(CHIRALPAK)® 패밀리의 시리즈의 멤버 (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.), 일본 도쿄 소재)를 사용하는 HPLC에 의하여 99 중량% 순수한 광학 이성질체로 분리된다.
회전 이성질체화
아미드 결합 연결 주위에서 제한된 회전의 화학적 성질 (예, C-N 결합에 일부 이중 결합 특징을 주는 공명) (하기 예시한 바와 같음)로 인하여 별도의 회전이성질체 종을 관찰할 수 있으며, 심지어 일부 상황 하에서 그러한 종 (하기 참조)을 분리시킬 수 있는 것으로 이해한다. 추가로, 아미드 질소 위의 입체 벌크 또는 치환기를 비롯한 특정한 구조적 엘리먼트는 화합물이 단일의 안정한 회전이성질체로서 분리될 수 있으며, 무한으로 존재할 수 있는 정도로 회전이성질체의 안정성을 향상시킬 수 있는 것으로 이해한다. 그러므로, 본 개시내용은 암 또는 기타 증식성 질환 상태의 치료에서 생물학적으로 활성인 화학식 (I)의 임의의 가능한 안정한 회전이성질체를 포함한다.
Figure pct00068
위치이성질체화
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물 유형에 의하여 입증되는 구조 활성 관계에 관련된 방향족 고리에서의 치환기의 특정한 공간 배치를 갖는다. 종종 그러한 치환 배열은 넘버링 시스템에 의하여 나타내지만, 넘버링 시스템은 종종 상이한 고리계 사이에서 일치하지 않는다. 6-원 방향족 계에서, 공간 배치는 통상의 명명법에 의하여 하기 제시한 바와 같이 1,4-치환의 경우 "파라", 1,3-치환의 경우 "메타" 및 1,2-치환의 경우 "오르토"에 의하여 명시된다.
Figure pct00069
다양한 실시양태에서, 화합물 또는 화합물의 세트는 예컨대 본 발명의 화합물 중에 있거나 또는 본 발명의 방법에 사용되며, 상기 제시된 실시양태의 임의의 조합 및/또는 하위-조합 중 임의의 하나가 될 수 있다.
화합물
한 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (I)>
Figure pct00070
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
Figure pct00071
또는
Figure pct00072
이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00077
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며; 또는 R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 독립적으로 아릴인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1은 아릴이며, E2는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, L1은 결합, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 -O-인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 -OCH2-인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 -CH2O-인 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 결합인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 -O-인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 -OCH2-인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 -CH2O-인 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, L2는 결합인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌인 화학식 (I)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 또는 tert-부틸렌이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3 또는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2이며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH2OH인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH(OH)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)C(O)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHN(R24)C(O)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00078
이며, 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00079
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00082
이며; 여기서 R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00083
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00086
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00087
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00088
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00089
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00090
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00091
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00092
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00093
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00094
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00095
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00096
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00097
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00098
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00099
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00100
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00101
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00102
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00103
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00104
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00105
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00106
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00107
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00108
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00109
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00110
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00111
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00112
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00113
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00114
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00115
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00116
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00117
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00118
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00119
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00120
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00121
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00122
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00123
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00124
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00125
3인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00126
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00127
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00128
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00129
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00130
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00131
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00132
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00133
인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00134
이며; 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
또는
Figure pct00138
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00139
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00140
를 임의로 포함하며, Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서
Figure pct00141
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서
Figure pct00142
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서
Figure pct00143
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 임의로 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-18개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 6-16개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00144
인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00145
인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O-를 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 H인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA4', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 H인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA1, RA1', RA2, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2 및 R3은 각각 히드록시인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OH이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OH이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OCH2CH2NH2이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R2의 임의의 원자는 J로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OCH2CH2NH2이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
<화학식 (Ia)>
Figure pct00146
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
또는
Figure pct00152
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00153
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며; 또는 R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, (C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 독립적으로 아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1은 아릴이며, E2는 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, L1은 결합, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 -O-인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 -OCH2-인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 -CH2O-인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 결합인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 -O-인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 -OCH2-인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 -CH2O-인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, L2는 결합인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 또는 tert-부틸렌이다.
한 실시양태에서, X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3 또는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2이며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH(OH)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)C(O)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHN(R24)C(O)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00154
이며; 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
또는
Figure pct00158
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00159
이며; 여기서 R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
또는
Figure pct00163
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00164
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00165
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00166
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00167
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00168
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00169
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00170
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00171
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00172
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00173
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00174
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00175
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00176
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00177
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00178
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00179
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00180
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00181
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00182
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00183
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00184
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00185
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00186
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00187
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00188
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00189
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00190
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00191
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00192
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00193
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00194
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00195
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00196
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00197
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00198
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00199
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00200
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00201
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00202
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00203
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00204
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00205
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00206
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00207
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00208
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00209
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00210
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00211
인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00212
이며; 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
또는
Figure pct00217
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00218
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00219
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서
Figure pct00220
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서
Figure pct00221
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서
Figure pct00222
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 임의로 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-18개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 6-16개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00223
인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00224
인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O-를 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA4', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA1, RA1', RA2, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 H인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2 및 R3은 각각 히드록시인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OH이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OH이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OCH2CH2NH2이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R2의 임의의 원자는 J로 치환된 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OCH2CH2NH2이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
<화학식 (Ib)>
Figure pct00225
또 다른 실시양태에서, L2는 결합인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 또는 tert-부틸렌이다.
한 실시양태에서, X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3 또는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2이며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH(OH)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)C(O)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHN(R24)C(O)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00226
이며, 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00227
Figure pct00228
또는
Figure pct00229
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00230
이며; 여기서 R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00231
Figure pct00232
또는
Figure pct00233
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00234
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00235
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00236
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00237
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00238
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00239
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00240
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00241
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00242
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00243
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00244
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00245
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00246
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00247
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00248
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00249
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00250
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00251
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00252
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00253
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00254
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00255
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00256
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00258
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00259
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00260
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00261
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00262
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00263
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00264
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00265
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00266
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00267
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00268
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00269
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00270
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00271
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00272
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00273
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00274
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00275
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00276
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00277
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00278
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00279
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00280
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00281
인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00282
이며; 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
또는
Figure pct00286
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00287
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00288
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서
Figure pct00289
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서
Figure pct00290
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서
Figure pct00291
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 임의로 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-18개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 6-16개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00292
인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00293
인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O-를 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA4', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA1, RA1', RA2, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 H인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2 및 R3은 각각 히드록시인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OH이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (Ib)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OH이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (Ib)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OCH2CH2NH2이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R2의 임의의 원자는 J로 치환된 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OCH2CH2NH2이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
<화학식 (Ic)>
Figure pct00294
또 다른 실시양태에서, L2는 결합인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 또는 tert-부틸렌인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
한 실시양태에서, X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3 또는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2이며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH2OH인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH(OH)CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)C(O)CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHN(R24)C(O)CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00295
이며, 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00296
Figure pct00297
또는
Figure pct00298
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00299
이며; 여기서 R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00300
Figure pct00301
또는
Figure pct00302
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00303
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00304
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00305
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00306
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00307
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00308
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00309
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00310
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00311
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00312
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00313
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00314
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00315
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00316
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00317
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00318
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00319
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00320
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00321
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00322
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00323
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00324
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00325
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00326
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00327
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00328
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00329
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00330
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00331
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00332
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00333
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00334
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00335
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00336
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00337
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00338
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00339
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00340
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00341
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00342
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00343
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00344
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00345
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00346
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00347
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00348
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00349
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00350
인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00351
이며; 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
또는
Figure pct00356
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00357
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00358
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서
Figure pct00359
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서
Figure pct00360
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서
Figure pct00361
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 임의로 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-18개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 6-16개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00362
인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00363
인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O-를 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화학식 (Ic)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 H인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA4', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 H인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (Ic)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA1, RA1', RA2, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 H인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
<하기 화학식 (Id)>
Figure pct00364
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (II)>
Figure pct00365
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 화학식
Figure pct00366
또는
Figure pct00367
의 기이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 H, OH, ORC,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
또는 NR25aR25b이며, 여기서 R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, N(RC)2, 5-7 원 헤테로시클릴 또는 5-7 원 헤테로아릴 또는 (C6-C10) 아릴이며; RC는 독립적으로 각각의 경우에서 H 또는 (C1-C6) 알킬이거나; 또는
X는 CO2H, CH2CO2H, C(=O)NHCH2C(=O)H, CH2C(=O)H, C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4) 또는
Figure pct00371
이며, 여기서 R7은 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2OH이거나; 또는 R7 및 RB3은 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며; RB3 및 RB4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H이거나; 또는 RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며;
R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IIa)>
Figure pct00372
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IIb)>
Figure pct00373
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물이 기재되어 있다:
<화학식 (IIc)>
Figure pct00374
또 다른 실시양태에서, L2는 결합인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 또는 tert-부틸렌인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
한 실시양태에서, X는 CO2H, CH2CO2H, C(=O)NHCH2C(=O)H, CH2C(=O)H, C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4) 또는
Figure pct00375
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 CO2H인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 CH2CO2H인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 C(=O)NHCH2C(=O)H인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 CH2C(=O)H인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH2B(OH)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH3)B(OH)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH2B(OCH3)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)이며, RB3 및 R7은 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하는 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00376
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00377
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)이며, RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하는 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00378
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00379
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)이며, RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 당으로부터 유도된 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하는 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00380
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00381
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00382
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00383
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00384
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00385
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00386
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는
Figure pct00387
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는
Figure pct00388
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는
Figure pct00389
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는
Figure pct00390
인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O-를 포함하는 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 H인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH3인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 H인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 CH3인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 H이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2 및 R3은 각각 히드록시인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OH이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OH이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OCH2CH2NH2이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R2의 임의의 원자는 J로 치환된 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OCH2CH2NH2이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA4', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 H인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA1, RA1', RA2, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 H인 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물이다:
<화학식 (IId)>
Figure pct00391
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (III)>
Figure pct00392
상기 식에서,
R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00393
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00394
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00395
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서
Figure pct00396
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서
Figure pct00397
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서
Figure pct00398
를 포함하며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 임의로 포함하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-18개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (III)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 6-16개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 또는 우레아 결합을 제공하는 화학식 (III)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, RA4는 H인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA4는 CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA4는 CH2CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA4는 CH2OH인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, RA8은 H이며, RA4는 H인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA8은 H이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA8은 H이며, RA4는 CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA8은 H이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA8은 H이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA8은 H이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA8은 H이며, RA4는 CH(OH)CH인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA8은 H이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (III)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, RA8은 H이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (III)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA4', RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 H인 화학식 (III)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (III)의 화합물이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)의 화합물의 일부 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
및
Figure pct00417
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III) 또는 (IV)의 화합물의 일부 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
및
Figure pct00428
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (IV)>
Figure pct00429
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 -CO2H, -CH2CO2H, -C(=O)NHCH2C(=O)H, -CH2C(=O)H, -C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
Figure pct00430
Figure pct00431
또는
Figure pct00432
이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R7은 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2OH이거나; 또는 R7 및 RB3은 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며; RB3 및 RB4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H이거나; 또는 RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 H, OH, ORC, NR25aR25b, -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00433
또는
Figure pct00434
이며; 여기서 RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, N(RC)2, 5-7 원 헤테로시클릴 또는 5-7 원 헤테로아릴 또는 (C6-C10) 아릴이며; RC는 독립적으로 각각의 경우에서 H 또는 (C1-C6) 알킬이며; R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5는 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00435
를 임의로 포함하는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며; 또는 R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 독립적으로 아릴인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1은 아릴이며, E2는 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, L1은 결합, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 -O-인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 -OCH2-인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, L1은 -CH2O-인 화학식 (IV)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 결합인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 -O-인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 -OCH2-인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, E1 및 E2는 각각 페닐이며, L1은 -CH2O-인 화학식 (IV)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, L2는 결합인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 또는 tert-부틸렌이다.
또 다른 실시양태에서, X는 CO2H, CH2CO2H, C(=O)NHCH2C(=O)H, CH2C(=O)H, C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4) 또는
Figure pct00436
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 CH2CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 C(=O)NHCH2C(=O)H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 CH2C(=O)H인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH2B(OH)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH3)B(OH)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH2B(OCH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)이며, RB3 및 R7은 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00437
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00438
인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)이며, RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00439
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00440
인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는 C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)이며, RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 당으로부터 유도된 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00441
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00442
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00443
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00444
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00445
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00446
인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00447
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는
Figure pct00448
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는
Figure pct00449
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는
Figure pct00450
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, X는
Figure pct00451
인 화학식 (IV)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3 또는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2이며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH2OH인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH(OH)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)C(O)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHN(R24)C(O)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00452
이며, 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00453
Figure pct00454
또는
Figure pct00455
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (IV)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00456
이며; 여기서 R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00457
Figure pct00458
또는
Figure pct00459
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00460
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00461
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00462
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00463
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00464
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00465
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00466
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00467
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00468
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00469
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00470
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00471
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00472
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00473
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00474
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00475
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00476
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00477
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00478
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00479
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00480
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00481
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00482
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00483
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00484
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00485
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00486
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00487
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00488
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00489
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00490
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00491
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00492
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00493
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00494
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00495
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00496
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00497
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00498
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00499
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00500
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00501
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00502
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00503
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00504
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00505
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00506
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00507
인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00508
이며; 여기서 n4 및 n5는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
또는
Figure pct00513
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00514
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서
Figure pct00515
를 포함하는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 쇄 말단에서
Figure pct00516
를 포함하는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 쇄 내에서
Figure pct00517
를 포함하는 약 4-22개의 탄소 원자의 선형 알킬 쇄이며; 여기서 Z는 결합인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 임의로 포함하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬쇄인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 쇄 내에서 임의로 치환된 아릴을 포함하는 약 2-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 4-18개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 6-16개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00518
인 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00519
인 화학식 (IV)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O-를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 0이며, n2는 1이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH(CH3)2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2OH인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH(OH)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2C(O)NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, n1은 1이며, n2는 1이며, RA6은 CH3이며, RA4는 CH2CH2CH2CH2NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA4', RA10 및 RA10'는 각각 독립적으로 H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 각각의 m은 0인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, RA1, RA1', RA2, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 H인 화학식 (IV)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2 및 R3은 각각 히드록시인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OH이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OH이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 모르폴리닐 고리를 형성하는 화학식 (IV)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 -OCH2CH2NH2이며, R3은 -OCH2CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R3의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R2의 임의의 원자는 J로 치환된 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 -OCH2CH2NH2이며, R2는 -OCH2CO2H인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환된 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41은 수소이며, R42는 -(C1-C6)알킬이며, R2의 임의의 탄소 원자는 J로 치환되며, 여기서 J는 -NHCH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -O-(C1-C6)알킬-N(H)-(C1-C6)알킬-N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다. 전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R3은 히드록시이며, R2는 -OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (IV)의 화합물이다.
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IVa)의 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다:
<화학식 (IVa)>
Figure pct00520
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IVb)의 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다:
<화학식 (IVb)>
Figure pct00521
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IVc)의 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다:
<화학식 (IVc)>
Figure pct00522
전술한 실시양태의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IVd)의 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다:
<화학식 (IVd)>
Figure pct00523
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은
Figure pct00524
이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (V)>
Figure pct00525
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2OCH2CH3, -NHCH(R24)CH=CHC(O)OCH3,
Figure pct00526
또는
Figure pct00527
이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 -CH2F, -CH2N3, -CH2CH3, -CF2C(O)NH2, -CH2NHC(O)H,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
Figure pct00530
또는
Figure pct00531
이며; R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00532
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며; 또는 R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Va)의 구조를 갖는 화학식 (V)의 화합물이다:
<화학식 (Va)>
Figure pct00533
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Vb)의 구조를 갖는 화학식 (V)의 화합물이다:
<화학식 (Vb)>
Figure pct00534
또 다른 실시양태에서, L2는 결합인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 추가의 실시양태에서, L2는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 또는 tert-부틸렌이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2OCH2CH3 또는 -NHCH(R24)CH=CHC(O)OCH3이며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHS(O)2OCH2CH3인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, X는 -NHCH(R24)CH=CHC(O)OCH3인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, X는
Figure pct00535
이며, 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 -CH2F, -CH2N3, -CH2CH3, -CF2C(O)NH2, -CH2NHC(O)H,
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
또는
Figure pct00539
이며; R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00540
이며; 여기서 R25는 -CH2F, -CH2N3, -CH2CH3, -CF2C(O)NH2, -CH2NHC(O)H,
Figure pct00541
Figure pct00542
또는
Figure pct00543
이며; R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드 결합을 제공하며, 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00544
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00545
인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00546
인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O-를 포함하는 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화학식 (V), (Va) 또는 (Vb)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (VI)>
Figure pct00547
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, NHS(O)2CF3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
Figure pct00548
또는
Figure pct00549
이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
또는
Figure pct00553
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
Figure pct00554
를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며; 또는 R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, OR40, -C≡C-CH2NH2 또는
Figure pct00555
이며, 여기서 하나 이상의 R2 및 R3은 -C≡C-CH2NH2 또는
Figure pct00556
이며;
각각의 R40은 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (VIa)의 화학식 (VI)의 화합물이다:
<화학식 (VIa)>
Figure pct00557
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (VIb)의 화학식 (VI)의 화합물이다:
<화학식 (VIb)>
Figure pct00558
일부 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1인 화학식 (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, OR40, -C≡C-CH2NH2, 또는
Figure pct00559
이며, 여기서 하나 이상의 R2 및 R3은 -C≡C-CH2NH2 또는
Figure pct00560
인 화학식 (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는
Figure pct00561
이며, R3은 히드록시인 화학식 (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는
Figure pct00562
이며, R3은 -OR40인 화학식 (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는
Figure pct00563
이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42인 화학식 (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는
Figure pct00564
이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NH2인 화학식 (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은 -OR40이며, R40은 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며, R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는 히드록시이며, R3은
Figure pct00565
인 화학식 (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이며, n8은 1이며, R2는
Figure pct00566
이며, R3은
Figure pct00567
인 화학식 (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되어 있다:
<화학식 (VII)>
Figure pct00568
상기 식에서,
E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, NHS(O)2CF3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
Figure pct00569
또는
Figure pct00570
이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
또는
Figure pct00574
이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5는
Figure pct00575
이며, 여기서 Z는 -C=C- 또는 페닐이며;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (VIIa)의 구조를 갖는 화학식 (VII)의 화합물이다:
<화학식 (VIIa)>
Figure pct00576
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (VIIb)의 구조를 갖는 화학식 (VII)의 화합물이다:
<화학식 (VIIb)>
Figure pct00577
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00578
이며, Z는 -C=C-인 화학식 (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00579
이며, Z는 페닐인 화학식 (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
또는
Figure pct00590
.
또 다른 구체예에서, 하기 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
또는
Figure pct00602
.
또 다른 구체예에서, 임의의 전술한 화합물의 수화물 또는 대사산물이다.
또 다른 구체예에서, 임의의 전술한 화합물 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
또 다른 구체예에서, 환자에서 박테리아성 감염의 치료용 약제의 제조에서 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
또 다른 구체예에서, 포유동물에게 이로운 효과를 제공하기에 충분한 빈도에서 및 기간 동안 임의의 전술한 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 박테리아성 감염의 치료 방법이다. 한 실시양태에서, 포유동물은 아릴로마이신 A2를 사용한 치료에 대한 내성을 갖는 박테리아 관련 감염을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아성 감염의 원인이 되는 박테이라 종은 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 플루오레센스, 슈도모나스 아시도보란스, 슈도모나스 알칼리게네스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 부르콜데리아 세파시아, 아에로모나스 히드로필리아, 에쉐리치아 콜리, 시트로박터 프레운디이, 살모넬라 티피무리움, 살모넬라 티피, 살모넬라 파라티피, 살모넬라 엔테리티디스, 시겔라 디센테리아에, 시겔라 플렉스네리, 시겔라 손네이, 엔테로박터 클로아카에, 엔테로박터 아에로게네스, 클레브시엘라 뉴모니아에, 클레브시엘라 옥시토카, 세라티아 마르세센스, 프란시셀라 툴라렌시스, 모르가넬라 모르가니이, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 프로비덴시아 알칼리파시엔스, 프로비덴시아 레트게리, 프로비덴시아 스투아르티이, 아시네토박터 바우만니이, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 아시네토박터 하에몰리티쿠스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 예르시니아 페스티스, 예르시니아 슈도튜베르쿨로시스, 예르시니아 인테르메디아, 보르데텔라 페르투시스, 보르데텔라 파라페르투시스, 보르데텔라 브론키셉티카, 하에모필루스 인플루엔자에, 하에모필루스 파라인플루엔자에, 하에모필루스 하에몰리티쿠스, 하에모필루스 파라하에몰리티쿠스, 하에모필루스 두크레이이, 파스테우렐라 물토시다, 파스테우렐라 하에몰리티카, 브란하멜라 카타랄리스, 헬리코박터 파이로리, 캄필로박터 페투스, 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜리, 보렐리아 부르그도르페리, 비브리오 콜레라에, 비브리오 파라하에몰리티쿠스, 레지오넬라 뉴모필라, 리스테리아 모노시토게네스, 네이세리아 고노르호에아에, 네이세리아 메닌기티디스, 킨겔라, 모락셀라, 가르드네렐라 바기날리스, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 디스타소니스, 박테로이데스 3452A 상동성 군, 박테로이데스 불가투스, 박테로이데스 오발루스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 박테로이데스 우니포르미스, 박테로이데스 에게르티이, 박테로이데스 스플란크니쿠스, 클로스트리디움 디피실레, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 아비움, 미코박테리움 인트라셀룰라레, 미코박테리움 레프라에, 코리네박테리움 디프테리아에, 코리네박테리움 울세란스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스, 스타필로코쿠스 인테르메디우스, 스타필로코쿠스 히이쿠스 아종 히이쿠스, 스타필로코쿠스 하에몰리티쿠스, 스타필로코쿠스 호미니스 또는 스타필로코쿠스 사카롤리티쿠스와 관련된 감염이다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아성 감염은 그램 음성균과 관련된 감염이다. 추가의 실시양태에서, 박테리아성 감염은 그램 양성균과 관련된 감염이다.
추가의 실시양태에서, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 임의의 전술한 치료 방법에 대한 제2의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 치료 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 제2의 치료제는 SpsB 억제제가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 제2의 치료제는 아미노글리코시드 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, β-락탐 항생제, 마크롤리드 항생제, 글리코펩티드 항생제, 리팜피신, 클로람페니콜, 플루오람페니콜, 콜리스틴, 무피로신, 바시트라신, 답토마이신 또는 리네졸리드이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물의 수화물 또는 대사산물이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 및 그의 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
또 다른 구체예에서, 환자에서 박테리아성 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물 또는 약학적 허용 가능한 전구약물의 용도이다.
일부 실시양태에서, 치료적 또는 약리적 유효량의 1) β-락탐 항생제; 및 2) 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염; 및 3) 약학적 허용 가능한 담체의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 환자, 바람직하게는 인간에서 박테리아성 감염의 치료 방법이다. β-락탐 항생제가 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물과 조합하여 사용되는 실시양태에서, β-락탐 항생제는 카르바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 모노박탐 또는 페니실린일 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 예시의 카르바페넴 항생제는 에르타페넴, 이미페넴, 비아페넴 및 메로페넴을 포함한다. 본 발명의 방법에 유용한 예시의 세팔로스포린 항생제는 세프토비프롤, 세프타롤린, 세피프롬, 세포조프란, 세페핌, 세포탁심 및 세프트리아존을 포함한다. 본 발명의 방법에 유용한 예시의 페니실린 항생제는 암피실린, 아목사실린, 피페라실린, 옥사실린, 클록사실린, 메티실린 및 나프실린을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, β-락탐은 β-락타마제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 카르바페넴은 DHP 억제제, 예를 들면 실라스타틴과 함께 투여될 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 및 β-락탐 항생제를 조합하여 사용하는 본 발명의 각종 실시양태에서, β-락탐 항생제 및 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물은 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는 β-락탐 항생제 및 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물은 함께 투여된다. 동시에 투여될 경우, β-락탐 항생제 및 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물은 동일한 제제로 또는 별도의 제제로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, β-락탐 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물을 우선 투여할 수 있다. 제1의 화합물의 투여 후, 기타 화합물을 예를 들면 1 내지 60 분 이내에, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 또는 60 분 이내에 투여된다. 본 발명의 한 구체예에서, β-락타마제 억제제의 사용시, 별도로 투여될 수 있거나 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 및/또는 β-락탐 항생제와의 제제로 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, DHP 억제제를 사용하여 카르바페넴의 안정성을 개선시킬 때, 별도로 투여될 수 있거나 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 및/또는 카르바페넴과의 제제로 투여될 수 있다.
추가로, 본원에는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물, 약학적 허용 가능한 담체 및 임의로 β-락탐 항생제를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 조합이 사용되는 실시양태에서, β-락탐 항생제 및 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물은 그들의 조합이 치료적 유효량을 구성하도록 하는 양으로 존재한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물의 약효 증강 효과로 인하여, 조합에 존재하는 β-락탐 항생제의 양은 단독으로 사용된 β-락탐 항생제보다 적을 수 있다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 β-락타마제 항생제를 더 포함한다.
추가의 실시양태에서, β-락탐 항생제가 카르바페넴인 경우, 카르바페넴 항생제, DHP 억제제, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, β-락탐 항생제는 카르베페넴이며, 카르바페넴 항생제는 바람직하게는 에르타페넴, 이미페넴 및 메로페넴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 박테리아성 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 박테리아성 감염의 치료에 사용하기 위한 β-락탐 항생제를 포함한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 박테리아성 감염의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 박테리아성 감염의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 β-락탐 항생제를 포함한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 박테리아성 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 박테리아성 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 β-락탐 항생제를 포함한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이 약물-내성 균주, 예컨대 MRSA에서 항균제에 대한 감수성을 유도시켜 β-락탐 항균제의 활성을 향상시킬 수 있는 것으로 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물은 약물-내성 균주에서 치료 효과에 대한 항균제 요구의 투여량을 감소시켜 β-락탐 항균제의 활성을 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이 감수성 균주에서 항균제의 최소 억제 농도 (MIC) (여기서 MIC는 성장을 완전하게 억제시킬 항균제의 최소 농도임)를 감소시켜 상기 치료가 투여된 항균제의 양을 감소시키거나 (그리하여 항생제의 부작용을 감소시킬 수 있음) 또는 투여의 빈도를 감소시키는데 이로울 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물은 내성 부분-모집단을 갖는 비균질 박테리아 모집단에서 내성 부분-모집단의 출현을 방지하기 위한 항균제, 예컨대 카르바페넴의 활성을 향상시킬 수 있다.
내성 균주의 증가되는 유병률에 의하여 그의 임상 효능이 제한되는 항균제의 활성을 향상시키기 위하여 강화제를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물이 강화제로서 사용되며, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물은 내성 박테리아를 수반한 감염의 유효한 치료를 허용하거나 또는 감염을 치료하는데 필요한 항균제의 양을 감소시키기 위하여 (동시에 또는 순차적으로) β-락탐 항생제와 함께 투여될 수 있는 것으로 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 박테리아성 감염, 예컨대 (단지 예로서) 다수의 공지된 항생제에 대하여 내성이 있는 종, 예컨대 메티실린-내성 S. 아우레우스 (MRSA), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 sp. (VRE), 다중약물-내성 E. 파에시움, 마크롤리드-내성 S. 아우레우스 및 S. 에피데르미디스 및 리네졸리드-내성 S. 아우레우스 및 E. 파에시움을 비롯한 S. 아우레우스, S. 뉴모니아에, E. 파에칼리스, E. 파에시움, B. 서브틸리스(subtilis) 및 E. 콜리의 다양한 균주의 치료에 유용한 항생제 활성을 나타내는 본원에 기재된 화합물이 기재되어 있다.
메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스
구형 박테리아인 스타필로코쿠스 아우레우스 (S. aureus)는 포도상구균 감염의 가장 흔한 원인이다. S. 아우레우스는 작은 피부 감염, 예컨대 여드름, 농가진, 종기, 연조직염 모낭염, 부스럼, 큰종기, 화상 피부 증후군, 농양, 생명을 위협하는 질환, 예컨대 폐렴, 수막염, 골수염 심내막염, 독성 쇼크 증후군 및 패혈증으로부터 다양한 질병을 야기하는 것으로 알려져 있다. 추가로, S. 아우레우스는 종종 수술후 상처 감염을 야기하는 병원 감염의 가장 흔한 원인 중 하나이다.
메티실린은 1950년대 후반에 페니실린-내성 S. 아우레우스에 의하여 야기되는 감염을 치료하기 위하여 소개되었다. S. 아우레우스 분리물은 메티실린에 대한 내성을 습득하는 것으로 이전에 보고되었다 (메티실린-내성 S. 아우레우스, MRSA). 메티실린 내성 유전자 (mecA)는 민감성 균주에 존재하지 않는 메티실린-내성 페니실린-결합 단백질을 인코딩한다. mecA는 이동성 유전 물질 위에서 스타필로코쿠스 카세트 염색체 mec (SCCmec)를 담지하며, 크기 및 유전자 조성이 상이한 4개의 형태가 기재되어 있다. 메티실린-내성 페니실린-결합 단백질은 β-락탐 항생제에 대한 내성을 허용하며, MRSA 감염 중에 그의 임상적 사용을 배제한다.
한 구체예에서, 내성 박테리아를 갖는 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화된 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 대상체의 치료 방법이 기재된다. 한 실시양태에서, 박테리아는 그램 양성균이다. 또 다른 실시양태에서, 그램 양성균은 S. 아우레우스이다. 추가의 실시양태에서, S. 아우레우스는 베타-락탐 항생제에 대하여 내성 또는 무반응성이다. 추가의 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 페니실린의 유형에 속한다. 추가의 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 메티실린이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 메티실린-내성 S. 아우레우스 박테리아를 갖는다. 한 실시양태에서, 베타-락탐 항생제는 플루클록사실린이다. 또 다른 실시양태에서, 디클록사실린-내성 박테리아를 갖는 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 디클록사실린에 대하여 무반응성인, 대상체의 치료 방법이 기재된다. 또한, 본원에서는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 메티실린-내성 박테리아를 갖는 것으로 측정된 메티실린-내성 박테리아를 갖는 대상체의 치료 방법이 개시된다. 한 실시양태에서, 대상체는 메티실린-내성 박테리아에 대하여 스크리닝된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 스크리닝은 코 배양물을 통하여 실시된다. 추가의 실시양태에서, 메티실린-내성 박테리아는 대상체의 외비공(들)을 면봉으로 닦고, 박테리아를 분리시켜 검출된다. 또 다른 실시양태에서, 실시간 PCR 및/또는 정량적 PCR을 사용하여 대상체가 메티실린-내성 박테리아를 갖는지의 여부를 결정한다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 1세대 세팔로스포린에 대하여 무반응인, 1세대 세팔로스포린-내성 박테리아를 갖는 대상체의 치료 방법이 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 박테리아는 1세대 세팔로스포린에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세파세트릴에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세파드록실에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세팔렉신에 대하여 내성을 갖는다. 한 실시양태에서, 박테리아는 세팔로글리신에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세팔로늄에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세팔로리딘에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세팔로틴에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세파피린에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세파트리진에 대하여 내성을 갖는다. 한 실시양태에서, 박테리아는 세파자플루르에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세파제돈에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세파졸린에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세프라딘에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세프록사딘에 대하여 내성을 갖는다. 한 실시양태에서, 박테리아는 세프테졸에 대하여 내성을 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 2세대 세팔로스포린에 대하여 무반응인 2세대 세팔로스포린-내성 박테리아를 갖는 대상체의 치료 방법이 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 2세대 세팔로스포린에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세파클로르에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세포니시드에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프프로질에 대하여 내성을 갖는다. 한 실시양태에서, 박테리아는 세푸록심에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세푸조남에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프메타졸에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세포테탄에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세폭시틴에 대하여 내성을 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 3세대 세팔로스포린에 대하여 무반응인 3세대 세팔로스포린-내성 박테리아를 갖는 대상체의 치료 방법이 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 3세대 세팔로스포린에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세프카펜에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프달록심에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프디니르에 대하여 내성을 갖는다. 한 실시양태에서, 박테리아는 세프디토렌에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세픽심에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프메녹심에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세포디짐에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세포탁심에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세프피미졸에 대하여 내성을 갖는다. 한 실시양태에서, 박테리아는 세프포독심에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프테람에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프티부텐에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세프티오푸르에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세프티올렌에 대하여 내성을 갖는다. 한 실시양태에서, 박테리아는 세프티족심에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프트리악손에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세포페라존에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세프타지딤에 대하여 내성을 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 4세대 세팔로스포린에 대하여 무반응인 4세대 세팔로스포린-내성 박테리아를 갖는 대상체의 치료 방법이 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 4세대 세팔로스포린에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 세프클리딘에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세페핌에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세플루프레남에 대하여 내성을 갖는다. 한 실시양태에서, 박테리아는 세포셀리스에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세포조프란에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프피롬에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 세프퀴놈에 대하여 무반응이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 카르바페넴에 대하여 무반응인 카르바페넴-내성 박테리아를 갖는 대상체의 치료 방법이 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 카르바페넴에 대하여 내성을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 박테리아는 이미페넴에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 메로페넴에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 에르타페넴에 대하여 내성을 갖는다. 한 실시양태에서, 박테리아는 파로페넴에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 도리페넴에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 파니페넴에 대하여 내성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 박테리아는 비아페넴에 대하여 내성을 갖는다.
반코마이신-중간체 및 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스
반코마이신-중간체 스타필로코쿠스 아우레우스 및 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스는 반코마이신 치료에 대하여 무반응인 항균제-내성 포도상구균의 특이성 유형이다. 반코마이신 MIC가 4-8 ㎍/㎖인 S. 아우레우스 분리물은 반코마이신-중간체로서 분류되며, 반코마이신 MIC가 ≥16 ㎍/㎖인 분리물은 반코마이신-내성으로서 분류된다 (미국 임상 검사 표준 협회/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Sixteenth informational supplement. M100-S16. Wayne, PA:CLSI, 2006).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "최소 억제 농도" (MIC)는 박테리아 분리물의 성장을 시험관내에서 억제하는데 필요한 항생제의 최저 농도를 지칭한다. 항생제의 MIC를 측정하기 위한 통상의 방법은 항생제의 계열 희석을 함유하는 수개의 시험관을 준비한 후, 관심의 박테리아 분리물과 함께 접종시킨다. 항생제의 MIC는 혼탁도를 나타내지 않는 최저 농도를 갖는 시험관으로부터 측정한다 (성장 없음).
한 구체예에서, 박테리아성 감염을 갖는 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 박테리아성 감염이 반코마이신-중간체 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아를 포함하는, 박테리아성 감염을 갖는 상기 대상체의 치료 방법이 기재된다. 한 실시양태에서, 반코마이신-중간체 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 4 내지 약 8 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 반코마이신-중간체 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 4 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 반코마이신-중간체 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 5 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 반코마이신-중간체 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 6 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 반코마이신-중간체 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 7 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다. 한 실시양태에서, 반코마이신-중간체 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 8 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 박테리아성 감염을 갖는 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 박테리아성 감염은 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아를 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이 기재된다. 한 실시양태에서, 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 16 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 ≥16 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 20 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 박테리아는 약 25 ㎍/㎖의 MIC를 갖는다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물에 의하여 치료되는 병태로는 심내막염, 골수염, 수막염, 피부 및 피부 구조 감염, 비뇨생식관 감염, 농양 및 괴사성 감염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 병태, 예컨대 (이에 한정되지 않음) 당뇨병성 족부 감염, 욕창 궤양, 화상 감염, 동물 또는 사람 교상 감염, 상승-괴사 괴저, 괴사 근막염, 장 장애물의 브리칭(breeching)과 관련된 복강내 감염, 장 장애물의 브리칭과 관련된 골반 감염, 흡인 폐렴 및 수술후 상처 감염을 치료하는데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제시된 병태는 VISA 및/또는 VRSA의 존재에 의하여 야기되고, 이를 함유하거나 또는 초래한다.
반코마이신-내성 엔테로코쿠스
엔테로코쿠스는 사람의 장 및 여성의 생식관에서 흔히 존재하는 박테리아이며, 흔히 환경에도 존재한다. 이들 박테리아는 종종 감염을 일으킨다. 일부 경우에서, 엔테로코쿠스는 반코마이신에 대하여 내성을 갖게 된다 (또한 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 또는 VRE로서 알려져 있다). 반코마이신에 대한 내성의 흔한 형태는 펩티도글리칸 전구체를 지시하여 D-Ala-D-Ala 대신에 D-Ala-D-Lac를 혼입하는 단백질을 인코딩하는 유전자 세트의 획득을 수반하는 엔테로코쿠스 균주에서 발생한다. 엔테로코쿠스에 의하여 나타난 반코마이신 내성의 상이한 유형 6종은 Van-A, Van-B, Van-C, Van-D, Van-E 및 Van-F이다. 일부 경우에서, Van-A VRE는 반코마이신 및 테이코플라닌 모두에 대하여 내성을 갖는 한편, 기타의 경우에서는 Van-B VRE는 반코마이신에 대하여서는 내성을 갖지만, 테이코플라닌에 대하여서는 민감하며; 추가의 경우에서 Van-C는 반코마이신에 대하여 부분적으로 내성이 있으며, 테이코플라닌에 대하여서는 민감하다.
한 구체예에서, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 갖는 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 엔테로코쿠스는 반코마이신에 대한 내성이 발생한, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 갖는 대상체의 치료 방법이다. 한 실시양태에서, 대상체는 지속된 시간 동안 반코마이신으로 미리 처치하였다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 입원하였다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 약화된 면역계를 가지며, 예컨대 환자는 중환자실 또는 암 또는 이식 병동에 있다. 추가의 실시양태에서, 대상체는 외과적 처치, 예를 들면 복부 또는 흉부 수술을 겪었다. 추가의 실시양태에서, 대상체는 VRE로 콜로니를 형성하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 감염이 발생한 의료 장비를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 의료 장비는 요도관 또는 중심 정맥 (IV) 카테터이다.
또 다른 실시양태에서, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 갖는 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 엔테로코쿠스는 Van-A 내성을 갖는 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 갖는 대상체의 치료 방법이 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 갖는 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 엔테로코쿠스는 Van-B 내성을 갖는 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 갖는 대상체의 치료 방법이 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스를 갖는 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 알킬화 4급 암모늄 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하며, 엔테로코쿠스가 Van-C 내성을 갖는, 대상체의 치료 방법이 기재되어 있다
투여 및 약학적 조성물
본원에 기재된 약학적 조성물은 1종 이상의 약학적 허용 가능한 담체와 함께 배합된 본원에 기재된 화합물 (예, 임의의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물)의 치료적 유효량을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 허용 가능한 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제제 보조제를 의미한다. 약학적 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무-발열원 물; 등장 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액뿐 아니라, 기타 비독성 혼화성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 향료제, 방부제, 산화방지제도 또한 배합자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다. 본원에 기재된 약학적 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고 또는 점적으로서), 협측 또는, 경구 또는 비강 스프레이 또는, 흡입용 액체 에어로졸 또는 건조 분말 제제에 의하여 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태로는 약학적 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 임의로 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주번트, 예컨대 습윤화제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 당업계에 공지된 것에 의하여 적절한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 임의로 제제화된다. 살균 주사용 제제는 임의로 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중에서, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 무균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 임의로 사용되는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 무균 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제제는 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의하여 또는 사용 전 무균수 또는 기타 무균 주사용 매체 중에서 용해 또는 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입하여 살균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의하여 임의로 달성된다. 그 후, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 또는 결정질 형태에 의존할 수 있는 그의 용해 속도에 의존한다. 대안으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에서 용해 또는 현탁시켜 임의로 달성된다. 주사용 저장 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 생성된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 의존하여, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 들 수 있다. 저장 주사용 제제는 신체 조직과 혼화성을 갖는 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획시켜 임의로 생성된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 본원에 기재된 화합물 (예, 임의의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물)을 상온에서 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적절한 비-자극 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 생성될 수 있는 좌제인 것이 바람직하다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 들 수 있다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 약학적 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 임의로 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐 아니라, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 임의로 사용된다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 외피, 예컨대 장용피 및 제약 배합 분야에서 공지된 기타 코팅으로 생성될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유하며, 또한 이들이 활성 성분(들)을 단독으로 또는 선택적으로 장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐 아니라, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 임의로 사용된다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같이 1종 이상의 부형제를 사용하여 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 외피, 예컨대 장용피, 방출 조절 코팅 및 제약 배합 분야에서 공지된 기타 코팅으로 생성될 수 있다. 상기 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 임의로 혼합된다. 상기 투여 형태는 통상의 프랙티스에서와 같이 불활성 희석제를 제외한 추가의 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 기타 정제 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미정질 셀룰로스를 임의로 포함한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에서, 투여 형태는 완충제를 임의로 포함한다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유하며, 또한 이들이 활성 성분(들)을 단독으로 또는 선택적으로 장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여의 투여 형태로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 들 수 있다. 활성 성분은 무균 조건 하에서 약학적 허용 가능한 담체 및 임의로 요구시 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 등도 또한 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본원에 기재된 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 액체 에어로졸 또는 흡입성 건조 분말로서 전달을 위하여 임의로 제제화된다. 액체 에어로졸 제제는 박테리아가 기관지 감염, 예컨대 만성 기관지염 및 폐렴을 가진 환자에 있는 종말 및 호흡 세기관지로 전달될 수 있는 입자 크기로 대부분이 임의로 분무된다. 병원성 박테리아는 기도를 통하여 기관지, 세기관지 및 폐 실질(parenchema), 특히 종말 및 호흡 세기관지에서 흔하게 존재한다. 감염의 악화 중에, 박테리아는 또한 폐포에 존재할 수 있다. 액체 에어로졸 및 흡입 가능한 건조 분말 제제는 기관지내지를 통하여 종말 세기관지에 및 궁극적으로 실질 조직에 전달되는 것이 바람직하다.
본원에 기재된 에어로졸화된 제제는 바람직하게는 주로 1 내지 5 μ의 질량 중간 평균 직경을 갖는 에어로졸 입자를 형성하도록 선택되는 에어로졸 형성 디바이스, 예컨대 제트, 진동 다공판 또는 초음파 분무기를 사용하여 임의로 전달된다. 추가로, 제제는 바람직하게는 유효 투여량의 본원에 기재된 화합물 (예, 임의의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물)을 감염 부위에 전달할 수 있는 최소 에어로졸화 부피 및 삼투압농도 이온 강도 및 염화물 농도의 균형을 이루었다. 추가로, 에어로졸화된 제제는 바람직하게는 기도의 작용에 불리하게 영향을 미치지 않으며, 바람직하지 않은 부작용을 야기하지 않는다.
본원에 기재된 에어로졸 제제의 투여에 적절한 에어로졸화 디바이스로는 예를 들면 제제를 대부분 1-5 μ의 크기 범위내에 있는 에어로졸 입자 크기로 분무시킬 수 있는 제트, 진동 다공판, 초음파 분무기 및 가압 건조 분말 흡입기를 들 수 있다. 본원에서 대부분이라는 것은 모든 생성된 에어로졸 입자의 70% 이상, 바람직하게는 90% 초과가 1-5 μ 범위내에 있다는 것을 의미한다. 제트 분무기는 공기압에 의하여 작용하여 액체 용액을 에어로졸 액적으로 분해한다. 진동 다공판 분무기는 신속 진동 다공판에 의하여 생성된 음파 진동의 사용에 의하여 작동하여 용매 액적을 다공판을 통하여 압출시킨다. 초음파 분무기는 액체를 작은 에어로졸 액적으로 전단시키는 압전 결정체에 의하여 작용한다. 예를 들면 에어로넵(AeroNeb)™ 및 에어로도즈(AeroDose)™ 진동 다공판 분무기 (에어로젠, 인코포레이티드(AeroGen, Inc.), 미국 캘리포니아주 써니베일 소재), 사이드스트림(Sidestream)® 분무기 (메딕-에이드 리미티드(Medic-Aid Ltd.), 영국 웨스트 서섹스 소재), 패리(Pari) LC® 및 패리 LC 스타(Star)® 제트 분무기 (패리 레스퍼러토리 이큅먼트, 인코포레이티드(Pari Respiratory Equipment, Inc.), 미국 버지니아주 리치몬드 소재) 및 에어로소닉(Aerosonic) (드빌비스 메디지니세 프로둑케 (도이칠란드), 독일 하이덴 소재) 및 울트라에어(UltraAire)® (옴론 헬쓰케어, 인코포레이티드(Omron Healthcare, Inc.), 미국 일리노이주 버논 힐즈 소재) 초음파 분무기를 비롯한 각종 적절한 디바이스를 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 (예, 임의의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물)은 본원에 기재된 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 및 이들 물질의 혼합물을 함유하는 국소 분말 및 스프레이로서 사용하기 위하여 제제화된다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소를 임의로 함유한다.
경피 패취는 신체로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가된 잇점을 갖는다. 그러한 투여 형태는 적절한 매체 중에 화합물을 용해 또는 분배시켜 생성될 수 있다. 흡수 증량제는 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 그러한 속도는 속도 조절된 멤브레인을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 조절될 수 있다.
본원에 기재된 치료 방법에 의하면, 박테리아성 감염은 환자, 예컨대 사람 또는 하등 포유동물에서 원하는 결과를 달성하는데 요구되는 바와 같이 상기 양으로 및 상기 시간 동안 환자에게 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 투여하여 치료 또는 예방된다. 본원에 기재된 화합물의 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 이용 가능한 타당한 유익/유해 비율에서 박테리아성 감염을 치료하기 위한 화합물의 충분량을 의미한다. 그러나, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 건전한 의학적 판단의 범주내에서 주치의에 의하여 결정되는 것으로 이해한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료적으로 유효한 투여량 레벨은 치료되는 질병 및 질병의 경중도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배설율; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과의 조합 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 공지된 유사 인자를 비롯한 각종 요인에 의존할 것이다.
사람 또는 기타 포유동물에게 단일 투여로 또는 분할 투여로 본원에 기재된 화합물 (예, 임의의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물)의 1일 총 투여량은 예를 들면 0.01 내지 50 ㎎/㎏ 체중 또는 보다 일반적으로 0.1 내지 25 ㎎/㎏ 체중의 양이 될 수 있다. 단일 투여 조성물은 1일 투여량을 만들도록 상기 양 또는 그의 하위복수의 양을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 치료 요법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 단일 또는 복수 투여로 1일당 본원에 기재된 화합물(들) 약 10 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎을 투여하는 것을 포함한다.
실시예
본원에 개시된 화합물은 하기 제시된 반응식에 도시된 방법에 의하여 생성된다. 당업계의 합성 유기 화학자의 지식과 조합하여 일부 실시양태에서 본원에 개시 및 청구된 바와 같은 전 범위 화합물을 생성하는데 사용되는 절차가 본원에 제공된다.
이들 화합물을 생성하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스컨신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토렌스 소재) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)와 같은 통상의 공급업체로부터 입수 가능하거나 또는 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]와 같은 문헌에 명시된 절차를 수행하여 당업자에게 공지된 방법에 의하여 생성된다. 이러한 반응식은 본원에 개시된 화합물이 일부 실시양태에서 합성되는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 반응식에 대한 다양한 변형예가 이루어질 수 있으며, 본 개시내용을 참조하여 당업자에게 시사될 것이다. 반응의 출발 물질 및 중간체, 최종 생성물은 필요할 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 통상의 기법을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 비롯한 통상의 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
본원에 사용된 일부 약어는 하기와 같다:
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: 디메틸포름아미드
DCM: 디클로로메탄
TFA: 트리플루오로아세트산
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCTU: O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 히드록시벤조트리아졸
pyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DMDO: 3,3-디메틸디옥시란
DMP: 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난
(R)-보로알라(BoroAla)-(+)-피난디올 HCl: (R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)에탄아민 염산염 (1:1)
보로글리(BoroGly)-(+)-피난디올 HCl: ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)메탄아민 염산염 (1:1)
THF: 테트라히드로푸란
MeOH: 메탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
Trt 수지: 2-클로로트리틸 클로라이드 수지
링크(Rink) 아미드 수지: 링크 아미드 (아미노메틸)폴리스티렌
Boc: t-부톡시카르보닐
CBz: 벤질옥시카르보닐
Fmoc: [(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐
TLC: 박층 크로마토그래피
일반적인 방법 1: Fmoc-보호된 아미노산의 2-클로로트리틸 수지로의 부착은 하기 반응식 I에 의하여 도시된다.
<반응식 I>
Figure pct00603
무수 DCM (10 ㎖) 중의 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (500 ㎎, 0.5 mmol), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.26 g, 2 mmol)의 혼합물을 무수 DCM (10 ㎖) 중의 Fmoc-보호된 아미노산 (1A, 1.5 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 DCM (30 ㎖×3), DMF (30 ㎖×3) 및 MeOH (30 ㎖×3)로 세정하여 화합물 1A1을 얻었다.
상기 수지에 약 20% 피페리딘/DMF (70 ㎖)를 첨가하여 Fmoc 기를 제거하였다. 혼합물을 10 분 동안 진탕시키고, 주기를 3회 반복하였다. 혼합물을 DCM (2×30 ㎖) 및 DMF (3×30 ㎖)로 세정하여 화합물 1B를 얻었다.
일반적인 방법 2: 수지로부터 고체 상 펩티드 및/또는 아미드 커플링 및 분해는 하기 반응식 II에 도시한다.
<반응식 II>
Figure pct00604
무수 DMF (6 - 8 ㎖/eq) 중의 B (1.5 eq), HCTU (1.5 eq), HOBT (1.5 eq) 및 DIPEA (1.5 eq)의 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 화합물 A2 (1 eq)에 첨가하고, 20℃에서 1.5 시간 동안 진탕시켰다. LCMS가 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DMF (3×10 ㎖/mmol) 및 DCM (3×10 ㎖/mmol)으로 세정하여 화합물 B1을 얻었다. 수지 B1의 분석 부분을 처리하고, 1% TFA/DCM 중에서 혼합하여 펩티드를 수지로부터 분해하고, 출발 물질이 남아 있지 않다는 확인으로 원하는 생성물을 MS에 의하여 검출하였다. 펩티드 커플링이 느리거나 또는 완료되지 않을 경우, HCTU를 EDCI로 대체할 수 있다. 보호된 알파-아미노산을 사용하는 경우, Fmoc-기를 보호기로서 사용한다.
화합물 B1에서의 수지의 분해는 CH2Cl2 중의 1% TFA로 수지를 반복 처리하여 달성한다. 화합물 B1 (3 mmol)의 혼합물을 1% TFA/DCM (3 - 4 ㎖/mmol)으로 5 분 동안 처리하고, 여과하였다. 이러한 작업을 3회 반복하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 용액으로 pH = 7~8이 될 때까지 처리하였다. 수성 층을 시트르산을 사용하여 pH = 3~4로 조절하였다. 혼합물을 DCM (6 - 8 ㎖/mmol)으로 3회 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 C를 얻었다. 보고된 수율은 클로로트리틸 클로라이드 수지의 이론치 로딩을 기준으로 한다.
일반적인 방법 3: N-메틸 아미노산의 보호된 아미노산으로의 커플링에 이어서 CBz 보호기의 환원성 제거는 하기 반응식 III에 도시한다.
<반응식 III>
Figure pct00605
DMF (2 ㎖) 중의 N-메틸 펩티드 화합물 4A (1 eq)의 용액에 HOBT (1.5 - 2.7 eq), DIPEA (1.5 - 2.7 eq), 화합물 4B (1.1 eq) 및 EDCI (1.5 - 2.7 eq)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 밤새 교반하고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 생성된 필터 케이크를 물로 세정하고, 흡인에 의하여 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 PE로부터 재결정화시켜 화합물 4C를 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 방법 4: AlBr3 및 EtSH를 사용한 비스-아릴메틸 에테르의 탈보호는 하기 반응식 IV에 도시한다. 메틸 에스테르를 사용하여 에스테르의 수반되는 가수분해가 관찰되었다.
<반응식 IV>
Figure pct00606
EtSH (50 ㎖/mmol) 및 CH2Br2 중의 비스-아릴메틸 에테르 6A (1 eq)의 혼합물에 1.0 M AlBr3 (25 eq)를 Ar 하에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 4 시간 동안 가열하였다. HPLC 분석이 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응을 MeOH (16 ㎖/mmol)로 켄칭시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 정제용 HPLC에 의하여 정제시켜 원하는 비스-페놀 6B를 얻었다. 메틸 에스테르가 존재하는 경우, 에스테르의 카르복실산으로의 수반되는 가수분해가 관찰된다.
일반적인 방법 5: Boc-보호된 아미노산의 TFA 가수분해
Figure pct00607
boc-보호된 아미노산을 DCM (0.02 - 0.2 M) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA를 적가하여 4:1 비의 DCM:TFA를 생성하였다. 용액을 15 분 동안 또는 LC-MS 분석이 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 교반하였다. TFA 및 DCM을 감압 하에 제거하여 원하는 아민, 화합물 5B를 얻었다.
일반적인 방법 6: 예로서 아미노-에폭시케톤을 사용한 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸 모르폴린을 사용한 아민의 카르복실산으로의 커플링
Figure pct00608
화합물 6B (1 eq)를 무수 THF 중에 용해시키고, 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 (1.5 eq)에 이어서 N-메틸 모르폴린 (5 eq)을 N2 atm 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF 중의 아미노케톤 6의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1 내지 2 시간 동안 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 염수 (2 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 1:4 MeOH-DCM을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 잔류물을 1:3 TFA-DCM 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하였다.
일반적인 방법 7: 페놀의 염기-매개된 알킬화에 이어서 Boc-보호기의 산성 탈보호
Figure pct00609
무수 DMF 중의 화합물 7A (1 eq)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.5 eq)에 이어서 알킬 할라이드 (1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 회백색 고체를 여과에 의하여 수집하고, 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 1:3 TFA-DCM 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 원하는 화합물 7B를 얻었다.
일반적인 방법 8: 과잉의 아민을 사용한 HATU 및 DIPEA를 사용한 아민의 카르복실산으로의 커플링
Figure pct00610
DCM/DMF 중의 카르복실산 (1 eq)의 용액에 HATU (2 eq) 및 아민 (2 eq)을 0℃에서 첨가한 후, DIPEA (3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 H2O 및 DCM 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM에 의하여 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 해당 아미드를 얻고, 그 다음 단계에 직접 사용할 수 있다.
일반적인 방법 9: TFA를 사용한 O-Boc 및 NH-Boc 보호기의 TFA 탈보호
Figure pct00611
Boc 보호된 화합물에 DCM:TFA (4:1)의 예비혼합된 용액을 첨가한다. 반응은 LCMS에 의하여 출발 물질이 완전 소비될 때까지 (일반적으로 1 - 2 시간) 모니터하였다. 그 후, 용매를 회전 증발에 의하여 증발시키고, 미정제 잔류물을 DCM 중에서 2x로 취하고, 농축시켜 임의의 잔류 TFA를 제거하였다. 그 후, 잔류물을 진공 펌프 상에 두어 추가로 건조시켰다. 정제가 요구되는 경우, 정제용 HPLC (MeCN/H2O, 0.1% 포름산 또는 MeCN/H2O, 0.1% TFA)를 사용하였다. 포름산이 이동상 첨가제인 경우, 생성물을 포르메이트 염으로서 분리하였다. TFA가 첨가제인 경우, 생성물은 TFA 염으로서 분리되었다.
일반적인 방법 10: EDCI 및 HOBt를 사용한 아민의 카르복실산으로의 커플링
Figure pct00612
DCM/DMF 중의 화합물 129B (1 eq)의 용액에 R2NH2 (2 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 0℃에서 첨가한 후, EDCI (2 eq) 및 HOBt (2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 동일량의 H2O 및 DCM에 첨가하고, 수성 층을 DCM에 의하여 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 미정제 화합물 129C을 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용할 수 있다.
일반적인 방법 11: 알콜의 케톤으로의 데스-마틴 페리오디난 (DMP) 산화
Figure pct00613
DCM 중의 알콜 (1 eq)의 용액에 DMP (3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 NaHCO3/Na2S2O3의 포화 용액에 붓고; 이를 DCM으로 추가로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 케톤을 얻었다.
일반적인 방법 12: 케토아미드의 일반적인 합성은 화합물 KA3에 대하여 제시한다.
Figure pct00614
화합물 KA1은 일반적인 방법 8에 의하여 화합물 141A 및 화합물 139A로부터 생성하였다. 화합물 KA2는 일반적인 방법 11에 의하여 화합물 KA1로부터 생성하였다. 화합물 KA3은 일반적인 방법 9에 의하여 화합물 KA2로부터 생성하였다.
일반적인 방법 13: 아미드 유사체의 합성은 하기 반응식 V에 도시한다.
<반응식 V>
Figure pct00615
Fmoc-보호된 링크 아미드 수지를 피페리딘으로 처리하여 유리 아민 화합물 11B를 얻었다. HATU 및 DIPEA를 사용한 Fmoc-보호된 아미노산을 사용한 커플링에 이어서 피페리딘을 사용한 보호기의 탈보호는 화합물 11C를 얻었다. 화합물 11C의 또 다른 N-보호된 아미노산으로의 커플링 및 피페리딘을 사용한 차후의 Fmoc 탈보호는 화합물 11D를 제공하였다. 이러한 방법은 유리 아민 기로 종결된 다양한 길이의 아미드-연결된 아미노산을 생성할 수 있다. 화합물 11D를 HATU 및 DIPEA를 사용한 표준 펩티드 커플링 조건 하에서 화합물 11E에 커플링시킨 후, 피페리딘을 사용한 보호기의 탈보호에 의하여 화합물 11F를 얻었다. 산성 조건, 예를 들면 DCM 중의 TFA 하에서 탈보호는 화합물 11G를 얻었다. 페놀-OH-기가 Boc-기로서 보호될 경우, 유리 페놀을 분리하였다. 이들이 산-안정성 작용기, 예컨대 2-아미노에틸 기로 보호될 경우, 페놀 OH-기는 치환된 상태를 유지한다.
일반적인 방법 14: 페놀 치환된 유사체의 합성은 하기 반응식 VI에 제시한다.
<반응식 VI>
Figure pct00616
페놀 기 중 하나는 Boc2 및 DIPEA로 처리하여 선택적으로 Boc-보호될 수 있다. 나머지 페놀은 예를 들면 알킬 브로마이드를 사용하여 염기, 예를 들면 K2CO3의 존재하에서 알킬화된 후 보호기의 탈보호에 의하여 화합물 12C를 얻을 수 있다.
실시예 1: 화합물 101의 합성
Figure pct00617
무수 THF (76 ㎖) 중의 화합물 101AA (1 g, 4.3 mmol, 1 eq)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 비닐 마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (9.1 ㎖, 2.1 eq)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 용액을 얼음 배쓰 상에서 0℃로 가온시켰다. 2 시간 동안 교반후, TLC는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈으며, 반응 혼합물을 교반 중인 1 N HCl (30 ㎖)에 0℃에서 붓고, 그 후, 혼합물을 동등한 양의 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의하여 정제하여 화합물 101BB (706 ㎎, 82%)를 얻었다. Rf 0.6 (25% EtOAc/헥산)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.47 (dd, (J = 15 Hz, 10 Hz), 1H) 6.38 (dd, (J = 18 Hz, 1.5 Hz), 1H), 5.85 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.35 (br s, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 3H).
피리딘 (5 ㎖) 중의 화합물 101BB (250 ㎎, 1.3 mmol, 1 eq)의 용액에 -10℃에서 NaOCl의 10% 수용액 (1.87 ㎖, 2 eq)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 반응을 0℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 EtOAc로 0℃에서 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의하여 정제하여 2종의 생성물인 화합물 101CC P1 (106 ㎎, Rf 0.5 (헥산 중의 25% EtOAc)) 및 화합물 101CC P2 (63 ㎎, Rf 0.2 (헥산 중의 25% EtOAc)) (62% 합한 수율)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
화합물 101CC P1에 대한 데이타:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.04 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.10-3.09 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H).
화합물 101CC P2에 대한 데이타:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.14 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 4.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 6.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 6.5 Hz, 2.5 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7 Hz, 3H).
Figure pct00618
boc-보호된 아미노산을 DCM (0.02 - 0.2 M) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA를 적가하여 4:1 비의 DCM:TFA를 생성하였다. 용액을 15 분 동안 또는 LC-MS 분석이 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 교반하였다. TFA 및 DCM을 감압 하에 제거하여 원하는 아민을 얻었다.
화합물 101DD P1은 일반적인 방법 5에 따라 화합물 101CC P1로부터 생성하고, 그 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
화합물 101DD P2는 일반적인 방법 5에 따라 화합물 101CC P2로부터 생성하고, 그 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
Figure pct00619
화합물 101D는 일반적인 방법 1 및 2에 의하여 Fmoc-3-아미노프로피온산 (622 ㎎, 2 mmol), 옥탄산 (216 ㎎, 1.5 mmol) 및 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (1 g)로부터 생성하여 200 ㎎ 화합물 101D를 얻었다. MS (ESI) m/z 216.1 (M + H)+.
Figure pct00620
아세톤 (2.0 ℓ) 중의 화합물 101R1 (100 g, 0.323 mol)의 용액에 K2CO3 (37 g, 0.34 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, MeI (32 ㎖, 0.97 mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, TLC에 의하여 모니터하였다. 반응은 완료되지 않았으므로, NaOH (0.1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2 시간 후, 반응이 완료되었다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고, H2O로 세정하고, 에틸 아세테이트 (300 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 101R2 (100 g, 95.4%)를 얻었다.
메탄올 중의 화합물 101R2 (80 g, 정확하게 40 g 각각 2회, 2개의 별도의 배취에서 실시함, 총 259 mmol)의 용액 (2개의 플라스크 각각에서 1.5 ℓ)에 Ag2SO4 (85 g, 272 mmol, 각각의 플라스크에 ½-첨가됨) 및 I2 (72 g, 283 mmol, 각각의 플라스크에 ½-첨가됨)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의하여 모니터하였다. 모든 화합물 101R2가 소비되었을 때, 10% (w/w) 티오황산나트륨의 용액을 반응이 담황색으로 변할 때까지 첨가하였다. 그 후, 고체를 여과하고, 대부분의 메탄올을 회전 증발에 의하여 증발시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 각각의 배취에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×200 ㎖)로 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 2개의 배취를 위하여 합하고, 이를 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 25%에 이어서 35%에 이어서 40% 에틸 아세테이트)에 의하여 함께 정제하여 화합물 101R3 (97 g, 89%)을 얻었다.
화합물 101R3 (92 g, 46 g 각각 별도의 배취에서 실시함, 211 mmol)을 무수 DMSO (1.5 ℓ, 각각의 배취에 ½-첨가함) 중에 아르곤 하에서 용해시키고, 이 용액에 비스(피나콜라토) 디보론 (80.5 g, 317 mmol, 각각의 배취에 대하여 ½-첨가함) 및 KOAc (103 g, 1.05 mol, 각각의 배취에 대하여 ½-첨가함)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 20 분 동안 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2 (4.6 g, 6 mmol, 각각의 배취에 대하여 ½-첨가함)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5 회 탈기시킨 후, 아르곤 하에서 유지하고, 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 나타낸 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 반응 혼합물을 EA 중에 용해시키고, H2O로 세정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 그 후, 배취를 합하고, 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 3% 에틸 아세테이트에 이어서 헥산 중의 20% 내지 25% 에틸 아세테이트)에 의하여 함께 정제하여 화합물 101R4 (70 g, 76%)를 얻었다.
화합물 101R4 (22 g, 50.6 mmol)를 디클로로메탄 (150 ㎖) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (50 ㎖)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 교반하고, 반응을 HPLC에 의하여 모니터하였다. 모든 출발 물질이 소비된 후, 용매를 증발시키고, DCM을 첨가하고, Na2CO3을 첨가하여 TFA를 중화시켰다. 혼합물을 여과하고, 용액을 농축시켰다. DCM을 진한 오일에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 냉각시키고, 이때 형성된 고체 침전물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜 화합물 101R을 얻었다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00621
아세톤 (400 ㎖) 및 물 (400 ㎖)의 혼합물 중의 4-히드록시페닐글리신 (화합물 101I) (100 g, 0.6 mol, 1 eq)의 교반된 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (130.5 g, 0.6 mol, 1 eq) 및 NaHCO3 (75.4 g, 0.9 mol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. HPLC가 반응이 완료된 것을 나타낸 후, 혼합물을 5% 시트르산으로 산성화하였다 (pH - 3). 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 후, 건조시켜 화합물 101J (140 g, 87.5%)를 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
무수 벤젠 (500 ㎖) 중의 화합물 101J (45 g, 0.17 mol)의 용액에 파라포름알데히드 (75.6 g, 0.84 mol, 5 eq) 및 p-톨루엔술폰산 (1.6 g, 8.5 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 응축기가 부착된 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 플라스크의 상부에 장착하고, 혼합물을 약 120℃에서 LC-MS가 반응이 완료되었다는 것을 나타낼 때까지 가열하였다. 그 후, 반응을 냉각시키고, 벤젠을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 포화 NaHCO3 (2×150 ㎖)로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 화합물 101K (36 g, 76.5%)를 얻었다.
화합물 101K (36 g, 0.13 mol, 1 eq)를 트리플루오로아세트산 (75 ㎖) 중에 0℃에서 용해시킨 후, 트리에틸실란 (80 ㎖, 4 eq)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료된 것으로 나타난 후, TFA를 증발시키고, 잔류물을 물 (85 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 pH가 7이 될 때까지 고체 NaHCO3을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, pH가 9에 도달할 때까지 Na2CO3을 첨가하였다. THF (75 ㎖) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (28.3 g, 1.0 eq)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 후, 밤새 교반하였다. HPLC가 반응이 완료된 것을 나타낸 후, THF를 증발시켰다. 수용액을 헥산으로 2회 추출한 후, 시트르산으로 pH=3~4로 산성화하였다. 그 후, 산성화된 용액을 에틸 아세테이트 (200 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 101M (35 g, 2 단계에 의하여 97%)을 얻었다.
DMF (300 ㎖) 중의 화합물 101M (35 g, 0.12 mol)의 용액에 트리에틸아민 (18.4 ㎖, 0.14 mol, 1.1 eq), HOBt (16.2 g, 0.12 mol, 1 eq), Ala-OMe HCl (19.5 g, 0.14 mol, 1.1 eq) 및 EDC (26.7 g, 0.14 mol, 1.1 eq)를 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3×150 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 5% 시트르산 (pH - 3), 포화 NaHCO3 (aq), 물 및 염수로 세정하였다. 그 후, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 101N (30 g, 65.8%)을 백색 포옴으로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계로 직접 취하였다.
아세톤 (400 ㎖) 중의 화합물 101N (30 g, 82 mmol)의 용액에 K2CO3 (56.6 g, 0.41 mol, 5 eq) 및 요오도메탄 (20.8 ㎖, 0.41 mol, 5 eq)을 첨가하고, 반응을 밤새 환류 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에서 취하였다. 수성 상을 EtOAc (3×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 101O (28 g, 90%)를 백색 포옴으로서 얻었다.
메탄올 (1,000 ㎖) 중의 화합물 101O (85 g, 0.22 mol, 1 eq)의 용액에 Ag2SO4 (72.6 g, 0.23 mol, 1.05 eq) 및 I2 (59.6 g, 1.05 eq)를 순차적으로 첨가하였다. LC-MS가 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 10% (w/w) 티오황산나트륨의 용액을 반응이 담황색이 될 때까지 첨가하였다. 대부분의 메탄올은 회전 증발에 의하여 증발시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켜 화합물 101P (100 g, 88.5%)를 얻었다.
THF (300 ㎖) 중의 화합물 101P (25 g, 49.4 mmol, 1 eq)에 0.2 M LiOH (500 ㎖, 98.8 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. TLC가 모든 출발 물질이 소비될 때까지 용액을 교반하였다. 5% 시트르산 (pH - 3)을 pH - 3으로 첨가한 후, THF를 회전 증발에 의하여 증발시켰다. 수성 층을 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 101Q (23 g, 94.6%)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
아세토니트릴:DMF (2.2:1, 168 ㎖) 중의 화합물 101R (6.5 g, 19.4 mmol, 1 eq) 및 화합물 101Q (10 g, 20.3 mmol, 1.05 eq)의 용액에 HOBt (6.5 g, 48.5 mmol, 2.5 eq) 및 EDC (8.1 g, 42.7 mmol, 2.2 eq)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 묽은 시트르산 (pH- 3)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (3×150 ㎖)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 생성물 화합물 101S를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
화합물 101S (16 g, 19.4 mmol, 1 eq) 및 NaHCO3 (16.3 g, 0.19 mol)을 응축기가 있는 플라스크 내에서 밀봉시키고, 아르곤 대기 하에 두었다. 둥근 바닥 플라스크 중의 DMF (600 ㎖)를 진공 및 Ar의 순환에 의하여 수회 퍼징하였다. 그 후, PdCl2(dppf) (3.3 g, 4.5 mmol)를 DMF에 첨가하였다. DMF 용액을 Ar로 15 분 동안 탈기시켰다. DMF 중에 용해된 PdCl2(dppf)의 용액을 주사기에 의하여 기질 및 NaHCO3을 함유하는 플라스크에 옮겼다. 생성된 혼합물을 진공 및 Ar을 수회 더 순환시킨 후, 120℃로 밤새 가열하였다. LCMS가 반응이 완료된 것으로 나타난 후, DMF를 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 단축된 컬럼 크로마토그래피 (PE 중의 40% EA)로 처리하여 대부분의 Pd 종을 제거한 후, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 101T (2.1 g, 2 단계에 걸쳐 19.5%)를 얻었다.
DCM (25 ㎖) 중의 화합물 101T (2.1 g, 3.78 mmol)의 교반된 용액에 TFA (2 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 출발 물질이 소비되었을 때 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 유기 층을 포화 NaHCO3 (10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켜 화합물 101E (1.7 g, 98.8%)를 얻었다. MS (ESI) m/z 456.2 (M + H)+.
Figure pct00622
화합물 101F는 일반적인 방법 3에 의하여 생성하였으며, 하기와 같이 실시하였다: DMF (2 ㎖) 중의 화합물 101E (275 ㎎, 0.73 mmol)의 용액에 HOBT (267 ㎎, 1.98 mmol), DIPEA (255 ㎎, 1.98 mmol), 화합물 101H (300 ㎎, 0.66 mmol) 및 EDCI (378 ㎎, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 밤새 교반하고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 생성된 필터 케이크를 물로 세정하고, 흡인에 의하여 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 PE로부터 재결정화시켜 화합물 101F (0.5 g, 84%)를 백색 고체로서 얻었다.
EtOH (15 ㎖) 중의 화합물 101F (500 ㎎, 0.61 mmol) 및 10% Pd/C (0.7 g)의 현탁액을 20℃에서 밤새 수소 대기 하에서 LC-MS가 반응이 완료되었다는 것을 나타낼 때까지 교반하였다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 용매를 증발시켜 화합물 101G (350 ㎎, 90%)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00623
화합물 101U는 일반적인 방법 3을 사용하여 생성하였다. DMF (10 ㎖) 중의 화합물 101D (157 ㎎, 0.732 mmol)의 용액에 EDCI (210 ㎎, 1.10 mmol), DIPEA (142 ㎎, 1.10 mmol) 및 HOBT (149 ㎎, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 화합물 101G (500 ㎎, 0.732 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 PE로 순차적으로 세정하여 480 ㎎의 화합물 101U를 얻었다. MS (ESI) m/z 881.5 (M + H)+.
Figure pct00624
EtSH (20 ㎖) 중의 화합물 101U (480 ㎎) 및 10 ㎖ CH2Br2의 혼합물에 CH2Br2 중의 1.0 M AlBr3 (13.6 ㎖, 25 eq)을 Ar 하에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 4 시간 동안 가열하였다. HPLC 분석이 반응 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응을 MeOH (10 ㎖)로 켄칭시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 정제용 HPLC에 의하여 정제시켜 300 ㎎의 화합물 101V를 얻었다.
MS (ESI) m/z 739.2 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.3 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.40-1.75 (m, 7H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H) 7.08-7.14 (m, 2H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 739.2 (M + H)+. tR 2.24 min (10% AcCN/H2O, 0.3 min; 10% - 80% AcCN/H2O, 5 min; 1 ㎖/min 루나(Luna) C18, 2×50 ㎜).
Figure pct00625
아세톤-H2O (1:1, 1 ㎖) 중의 화합물 101V (74 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 1M NaOH (0.5 ㎖, 0.5 mmol) 및 (Boc)2O (0.115 ㎖, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 아세톤을 진공 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 H2O (2 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 1M HCl으로 산성화하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 건조시켜 비스-페놀 중 어느 하나가 Boc 보호되거나 또는 두 위치에서 Boc-보호된 것 92 ㎎ (89%)을 얻고, 화합물 101W를 얻었다. (C48H70N6O13)에 대한 MS (ESI): m/z 939 (M + H)+.
Figure pct00626
화합물 101은 화합물 101W (19 ㎎, 0.02 mmol) 및 화합물 101DD P1 (11 ㎎, 0.05 mmol)로부터 일반적인 방법 6을 사용하여 합성하였다. (C43H61N7O10)에 대한 MS (ESI): m/z 836.50 (M + H)+.
실시예 2: 화합물 102의 합성
Figure pct00627
화합물 102는 화합물 101W (19 ㎎, 0.02 mmol) 및 화합물 101DD P2 (11 ㎎, 0.05 mmol)로부터 일반적인 방법 6을 사용하여 합성하였다. (C43H61N7O10)에 대한 MS (ESI): m/z 836.30 (M + H)+.
실시예 3: 화합물 103의 합성
Figure pct00628
DMF (10 ㎖) 중의 옥탄산 (105 ㎎, 0.732 mmol)의 용액에 EDCI (210 ㎎, 1.1 mmol), DIPEA (142 ㎎, 1.1 mmol) 및 HOBT (149 ㎎, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 화합물 101G (500 ㎎, 0.732 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물 및 PE로 순차적으로 세정하여 550 ㎎ (0.68 mmol)의 화합물 103A를 얻었다. MS (ESI) m/z 810.4 (M + H)+.
Figure pct00629
EtSH (20 ㎖) 중의 화합물 103A (550 ㎎, 0.68 mmol) 및 17 ㎖ CH2Br2의 혼합물에 CH2Br2 중의 1.0 M AlBr3 (4.4 g, 17 mmol)를 Ar 하에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 4 시간 동안 가열하였다. HPLC 분석이 반응 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응을 MeOH (30 ㎖)로 켄칭시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 300 ㎎의 화합물 103B를 얻었다.
MS (ESI) m/z 668.1 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-1.31 (m, 8H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.55-1.58 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.05-2.45 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H) 7.01-7.10 (m, 2H), 8.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure pct00630
화합물 103B (67 ㎎, 0.1 mmol)를 아세톤-H2O (1:1, 1 ㎖) 및 1M NaOH (0.5 ㎖, 0.5 mmol) 중에 용해시키고, (Boc)2O (0.115 ㎖, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 아세톤을 진공 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 H2O (2 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 1M HCl으로 산성화하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 건조시켜 60 ㎎ (69%)을 트리스 및 비스 boc 보호된 화합물 103C의 30:70 혼합물로서 얻었다. 트리스-boc 생성물에 대한 MS (ESI) (C50H73N5O14); m/z 968 (M + H)+. 비스-boc 생성물 (C45H65N5O12): m/z 868 (M + H)+.
Figure pct00631
화합물 103은 화합물 103C (17 ㎎, 0.02 mmol) 및 화합물 101DD P1 (11 ㎎, 0.05 mmol)로부터 일반적인 방법 6을 사용하여 합성하였다. (C40H56N6O9)에 대한 MS (ESI): m/z 764.92(M + H)+.
실시예 4: 화합물 104의 합성
Figure pct00632
오븐 건조시킨 3목 플라스크 (500 ㎖)에 (4-클로로페닐)보론산 (12 g, 74.7 mmol), 에틸 4-요오도벤조에이트 (14.1 g 51.2 mmol), Pd2(dba)3 (4.68 g, 5.12 mmol), PCy3 (1.43 g, 5.12 mmol) 및 K2CO3 (21.21 g, 153.5 mmol)을 채웠다. DMF (100 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 K2CO3을 제거하였다. 용매를 제거하고, 갈색 잔류물을 컬럼 (석유 에테르 중의 1% 내지 5% EtOAc)에 의하여 정제하여 화합물 104AA (9.52 g, 71.4%)를 얻었다.
THF (150 ㎖) 및 H2O (20 ㎖)의 혼합물 중의 에틸 4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (104AA) (9.52 g, 36.6 mmol)의 용액에 NaOH (4N, 5.86 g, 146 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 4M HCl을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 화합물 104A (8.5 g, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
Figure pct00633
DIPEA (226.8 ㎎, 1.75 mmol) 및 화합물 104A (204.1 ㎎, 0.87 mmol)를 DMF (5 ㎖) 중의 화합물 101G (400 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 유지한 후, HATU (445 ㎎, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 물 (40 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 60/1)에 의하여 정제하여 화합물 104B를 백색 고체로서 (500 ㎎, 96%)를 얻었다.
Figure pct00634
THF (10 ㎖) 중의 화합물 104B (500 ㎎, 0.556 mmol)의 용액에 LiOH 수용액 (0.2M, 6 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액을 pH가 7 미만이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM (30 ㎖×3)으로 추출하고, 염수 (30 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 104C (480 ㎎, 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.85 (m, 2 H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.21 (s, 1 H), 1.29-1.35 (m, 9 H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.73 (m, 3 H), 2.76 (s, 2 H), 2.87-3.01 (m, 3 H), 3.30 (d, J = 10 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.65-3.79 (m, 6 H), 4.41 (brs, 1 H), 4.59- 4.67 (m, 1 H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.80 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 6.63-6.79 (m, 3 H), 6.90 (d, J = 8.60 Hz, 1 H), 7.00-7.13 (m, 3 H), 7.53 (d, J = 8.4, 2 H), 7.74-7.79 (m, 4 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.38 (m, 1 H), 8.69 (d, J = 7.60 Hz, 1 H).
Figure pct00635
EtSH (5 ㎖) 중의 화합물 104C (500 ㎎, 565 umol)의 용액에 0℃에서 디브로모메탄 중의 AlBr3의 용액 (1M, 5.65 ㎖, 5.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중에 용해시키고, MeOH (0.5 ㎖)로 0℃에서 켄칭시키고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (루나 C18, AcCN/물 + HCOOH)에 의하여 정제하여 (250 ㎎, 58.5%)의 화합물 104D를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.15 (m, 3 H), 1.55-1.57 (m, 1 H), 2.64-2.76 (m, 5 H), 3.23-3.36 (m, 2 H), 4.74-4.83 (m, 1 H), 6.24 (s , 1 H), 6.53-6.57 (m, 1 H), 6.58 - 6.78 (m, 1 H), 6.83-6.92 (m, 3 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75-7.78 (m, 4 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H 2 H), 8.55 (d , J = 8.0 Hz, 1 H), 8.70 (d , J = 7.2 Hz , 1 H). MS (ESI): 756.1 (M + H)+.
Figure pct00636
디옥산 (20 ㎖) 중의 화합물 104D (500 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 1M NaOH (10 ㎖, 10 mmol) 및 (Boc)2O (1.2 ㎖, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디옥산을 감압 하에서 제거하고, 혼합물을 1M HCl으로 산성화하였다. 생성된 백색 페이스트 물질을 건조시켜 화합물 104E (507 ㎎, 96%)를 얻었다. (C55H66ClN5O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1056 (M + H)+.
Figure pct00637
화합물 104는 화합물 104E (64 ㎎, 0.06 mmol) 및 중간체 101DD P1 (25 ㎎, 0.12 mmol)로부터 일반적인 절차를 사용하여 합성하였다. (C45H49ClN6O9)에 대한 MS (ESI): m/z 953.37 (M + H)+.
실시예 5: 화합물 105의 합성
Figure pct00638
1-프로페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중의 0.5 M, 45 ㎖)을 THF (15 ㎖) 중의 Boc-L-Ala-N(OMe)(Me) (1.74 g, 7.5 mmol)에 -5℃에서 적가하였다. 반응을 -5℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 에테르/0.2 N NaHSO4의 저온 혼합물에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산 - 50% EtOAc/헥산)는 0.35 g (22%)의 105B 및 0.70 g (44%)의 105A를 얻었다.
화합물 105A에 대한 데이타:
1H NMR (CDCl3) δ 7.02 (dq, J = 15.5, 7.0, 1H), 6.22 (broad d, J = 15.5, 1H), 5.37 (broad s, 1H), 4.5 - 4.6 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 7.0, 1.5, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.0, 3H). Rf 0.32 (4:1 헥산:EtOAc).
화합물 105B에 대한 데이타:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.37 (dq, J = 11.5, 7.5, 3H), 6.21 (broad d, J = 11.5, 1H), 5.37 (broad s, 1H), 4.3 - 4.4 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 7.5, 1.8, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.0, 3H). Rf 0.38 (4:1 헥산:EtOAc).
Figure pct00639
50% H2O2의 용액 (0.13 ㎖, 2.2 mmol)을 메탄올 (3 ㎖) 중의 화합물 105A (64 ㎎, 0.30 mmol) 및 벤조니트릴 (0.23 ㎖, 2.2 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. DIPEA (0.39 ㎖, 2.2 mmol)를 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 0℃에서 교반하며, 이때 이를 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 에테르 및 0.2 N NaHSO4 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산 - 40% EtOAc/헥산)는 17 ㎎ (24%)의 105C P1 및 12 ㎎ (17%)의 105C P2를 얻었다.
화합물 105C P1에 대한 데이타:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.0 - 5.1 (m, 1H), 4.2 - 4.3 (m, 1H), 3.29 - 3.36 (m, 1H), 3.28 (broad s, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.29 (d, J = 7.5, 3H). Rf 0.42 (3:1 헥산:EtOAc).
화합물 105C P2에 대한 데이타:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.1 - 5.2 (broad s, 1H), 4.45- 4.55 (m, 1H), 3.43 (d, J = 1.5, 1H), 3.1 - 3.2 (m, 1H), 1.42 - 1.47 (12H, N-Boc, CH3), 1.38 (d, 3H). Rf 0.25 (3:1 헥산:EtOAc).
Figure pct00640
화합물 105D P1은 화합물 105C P1로부터 일반적인 방법 5에 따라 생성하고, 이를 그 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
Figure pct00641
화합물 105는 화합물 104E (64 ㎎, 0.06 mmol) 및 화합물 105D P1 (27 ㎎, 0.12 mmol)로부터 일반적인 방법 6을 사용하여 합성하였다. (C46H51ClN6O9)에 대한 MS (ESI): m/z 867.30 (M + H)+.
실시예 6: 화합물 106의 합성
Figure pct00642
화합물 105D P2는 화합물 105C P2로부터 일반적인 방법 5에 의하여 생성하였으며, 이를 그 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
화합물 106은 화합물 104E (64 ㎎, 0.06 mmol) 및 화합물 105D P2 (27 ㎎, 0.12 mmol)로부터 일반적인 방법 6을 사용하여 합성하였다. (C46H51ClN6O9)에 대한 MS (ESI): m/z 867.39 (M+H).
실시예 7: 화합물 107의 합성
Figure pct00643
1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중의 tert-부틸 (S)-(4-클로로-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (9 ㎎, 0.05 mmol)의 용액을 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의하여 모니터함), 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켜 화합물 107A를 얻었다.
Figure pct00644
무수 DMF (1 ㎖) 중의 화합물 101W (24 ㎎, 0.025 mmol)의 교반된 용액에 화합물 107A (8 ㎎, 0.05 mmol) 및 HATU (20 ㎎, 0.05 mmol)에 이어서 DIEA (22 ㎕, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 1:9 MeOH-DCM을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 107B를 비스-boc 및 트리스-boc 생성물의 혼합물로서 얻었다. 트리스-boc 생성물 (C57H84ClN7O15)에 대한 MS (ESI): m/z 1142.7 (M + H)+ 및 비스-boc 생성물 (C52H76ClN7O13): m/z 1042.4 (M + H)+.
생성된 고체를 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 107을 백색 고체로서 얻었다. (C42H60ClN7O9)에 대한 MS (ESI): m/z 842.2 (M+H)+.
실시예 8: 화합물 108의 합성
Figure pct00645
무수 THF 중의 화합물 104E (105 ㎎, 0.1 mmol)의 교반된 용액을 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 (20.0 ㎕, 0.15 mmol)에 이어서 N-메틸 모르폴린 (56.0 ㎕, 0.5 mmol)을 N2 atm 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF 중의 화합물 107A (44 ㎎, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 온도가 실온에 도달하도록 하면서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 염수 (2 ㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 1:9 MeOH-DCM을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 108A를 얻었다. (C59H72Cl2N6O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1159.2 (M+H)+.
화합물 108A (18 ㎎, 0.015 mmol)를 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 108을 얻었다. (C44H48Cl2N6O8)에 대한 MS (ESI): m/z 859.1 (M+H)+.
실시예 9: 화합물 109의 합성
Figure pct00646
DCM (15 ㎖) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산 (2.0 g, 10.6 mmol) 및 HATU (8.0 g, 21.1 mmol)의 혼합물에 DIPEA (4.1 g, 31.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10 분 후, DMF (5 ㎖) 중의 N,O-디메틸히드록실아민 (2.0 g, 21.14 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE=3:1)에 의하여 처리하여 화합물 101AA (2.2 g, 89.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.56 (brs, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.28 (d, J=7.2, 3 H).
THF (40 ㎖) 중의 화합물 101AA (1 g, 4.31 mmol)의 혼합물에 MeMgBr (9.2 ㎖, 12.9 mmol, 1.4M)을 N2 하에서 0℃에서 적가하였다. 용액을 TLC가 출발 물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지 0℃에서 교반하였다. 물에 이어서 NH4Cl의 수용액을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 그 후, 수성 층을 EA (30 ㎖×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (3-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (800 ㎎, 99.2%)를 황색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
THF (40 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 (3-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (800 ㎎, 4.27 mmol)의 혼합물에 4N HCl/EtOAc (40 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 혼합물을 농축시켜 화합물 109A (475 ㎎, 90%)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.17 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 1.52 (d, J=7.2, 3 H).
Figure pct00647
화합물 109는 일반적인 방법 8 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 109A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.90-7.80 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.70 - 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.60- 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.50 - 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.20 - 7.15 (m, 1 H), 7.12 - 7.08 (m, 1 H), 7.02 - 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.93- 7.80 (m, 2 H), 7.75 -7.65 (m, 1 H), 5.10 - 5.00 (m, 2 H), 4.90 -4.80 (m, 1 H), 4.70 - 4.55 (m, 1 H), 4.50 - 4.38 (m, 1 H), 3.30-3.15 (m, 1 H), 3.02-2.88 (m, 5 H), 2.25-2.15 (s, 3 H), 2.10-1.85 (m, 2 H), 1.80-1.70 (m, 2 H), 1.68 - 1.50 (m, 2 H), 1.42 - 1.20 (m, 7 H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.773, M+H+ = 825.8.
실시예 10: 화합물 110의 합성
Figure pct00648
Figure pct00649
THF (20 ㎖) 중의 메틸 아크릴레이트 (2.2 g, 26 mmol)의 용액에 THF (20 ㎖) 중의 데칸-1-아민 (6 g, 38 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켜 메틸 3-(데실아미노)프로파노에이트 (6.4 g)를 얻었다.
DCM (30 ㎖) 중의 미정제 메틸 3-(데실아미노)프로파노에이트 (6.4 g, 15 mmol) 및 Et3N (4 g, 40 mmol)의 용액에 DCM (20 ㎖) 중의 Boc2O (5.7 g, 26 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 30℃로 점진적으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, H2O (50 ㎖)을 첨가하고, 생성된 수성 층을 DCM (50 ㎖*2)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc=50/1~20/1)에 의하여 정제하여 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(데실)아미노)프로파노에이트 (6.5 g, 73%)를 무색 오일로서 얻었다.
EtOH (40 ㎖) 중의 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(데실)아미노)프로파노에이트 (8.2 g, 23.9 mmol, 미정제)의 용액에 H2O (20 ㎖) 중의 LiOH (1.15 g, 48 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 30℃로 점진적으로 가온되도록 하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, EtOH를 감압 하에서 제거하였다. 그 후, 나머지 수용액을 6 N HCl을 사용하여 pH=2~3으로 조절한 후, EtOAc (50 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 110A (7 g, 88.6%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.43 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.19-3.15 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.61 (brs, 2H), 1.51-1.39 (m, 11H), 1.24-1.22 (m, 14H), 0.88-0.84 (t, J=6.8Hz, 3H).
Figure pct00650
DMF (20 ㎖) 중의 화합물 104E (1.03 g, 0.61 mmol), (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥산산 (1.27 g, 3.04 mmol) 및 DIPEA (0.87 g, 6.78 mmol)의 용액에 0℃에서 EDCI (1.30 g, 6.78 mmol) 및 HOBt (0.92 g, 6.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물 (20 ㎖)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 침전물을 여과한 후, 물로 세정하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH = 70/1)에 의하여 정제하여 화합물 110B (550 ㎎, 27%)를 얻었다.
DCM (5 ㎖) 중의 화합물 110B (550 ㎎, 0.607 mmol)의 용액에 피페리딘 (258 ㎎, 3.03 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 PE로 세정하였다. DCM (40 ㎖)을 첨가하고, 용액을 포화 NH4Cl (40 ㎖) 및 물 (40 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH=50/1)에 의하여 정제하여 화합물 101G (380 ㎎, 92%)을 백색 고체로서 얻었다.
DMF (3 ㎖) 중의 화합물 101G (1 g, 1.46 mmol)의 용액에 화합물 110A (0.963 g, 2.92 mmol) 및 DIPEA (0.37 g, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10 분 동안 혼합한 후, HATU (1.11 g, 2.92 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖) 및 DCM (30 ㎖) 중에 현탁시키고, 수성 층을 DCM (20 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH=80/1~50/1)에 의하여 정제하여 화합물 110C (700 ㎎, 48.2%)를 황색 고체로서 얻었다.
화합물 110은 반응을 실온에서 16 시간 동안 실시한 것을 제외하고, 일반적인 방법 4에 의하여 화합물 110C로부터 생성하여 화합물 110을 포름산 염으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.29 (brs, 1H), 6.92 - 6.62 (m, 6H), 6.32 (s, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.62 (brs, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.20-3.16 (m, 12H, 물 피크에서 혼합됨), 2.94 (s, 3 H), 2.72 (s, 6H), 1.62 - 1.50 (m, 6H), 1.32 - 1.17 (m, 16H), 0.82 - 0.80 (m, 3H). LCMS (5-95 AB, 1.5 min, ELSD): RT = 0.743, M+H+ = 753.3.
실시예 11: 화합물 111의 합성
Figure pct00651
DCM (25 ㎖) 중의 노나날 (600 ㎎, 4.22 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 4-아미노부타노에이트 (988 ㎎, 8.44 mmol) 및 HOAc (1 ㎖)를 첨가한 후, NaBH3CN (398 ㎎, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, H2O (20 ㎖)을 첨가하고, 수성 층을 DCM (30 ㎖*2)에 의하여 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 메틸 4-(노닐아미노) 부타노에이트를 얻었다.
N-Boc 형성 및 LiOH 에스테르 가수분해는 실시예 10와 유사한 방식으로 실시하여 0.46 g의 화합물 111A를 얻었다. ELSD-LC/MS 352.3 [M+Na+].
Figure pct00652
DCM (5 ㎖) 중의 화합물 111A (88 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 HATU (167 ㎎, 0.44 mmol) 및 화합물 101G (150 ㎎, 0.22 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, DIPEA (85 ㎎, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, H2O (20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (20 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC에 의하여 정제하여 화합물 111B (150 ㎎, 68.8%)를 담황색 고체로서 얻었다.
화합물 111C는 반응을 실온에서 16 시간 동안 실시한 것을 제외하고 화합물 111B로부터 일반적인 방법 4에 따라 생성하여 화합물 111C를 얻었다.
디옥산 (5 ㎖) 중의 화합물 111C (50 ㎎, 0.066 mmol)의 용액에 1M NaOH (1.33 ㎖)을 0℃에서 첨가한 후, Boc2O (145 ㎎, 0.664 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, THF를 생성된 혼합물로부터 감압 하에서 제거하였다. 그 후, 나머지 수용액을 시트르산으로 pH=3으로 조절한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 111D (50 ㎎, 65.3%)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 111은 화합물 111D 및 화합물 109A로부터 일반적인 방법 8 및 9에 따라 생성하여 화합물 111을 포름산 염으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.20-7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1 H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.50 -4.35 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 19H), 0.92-0.80 (t, J1=6.4 Hz, J2=7.2 Hz, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.743, M+H+ = 822.8.
실시예 12: 화합물 112의 합성
Figure pct00653
무수 디클로로메탄 (250 ㎖) 중의 데칸-1-아민 (10.5 g, 66.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (13.5 g, 133.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸 브로모아세테이트 (10.2 g, 66.8 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 메틸 2-(데실아미노)아세테이트를 함유하는 용액을 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
N-Boc 형성 및 LiOH 에스테르 가수분해는 실시예 10과 유사한 방식으로 실시하여 1.1 g의 화합물 112A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 11H), 1.25 (m, 14H), 0.88-0.85 (t, J=6.8Hz, 3H).
Figure pct00654
화합물 112는 화합물 112A를 합성에 사용한 것을 제외하고, 화합물 111과 유사한 방식으로 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 0.88 (t, J = 6.60 Hz, 3H), 1.18 - 1.46 (m, 21H), 1.52 (br. s., 3H), 1.69 (br. s., 6H), 1.90 (d, J = 14.18 Hz, 2H), 2.12- 2.23 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 2.99 - 3.05 (m, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 7.06 - 7.14 (m, 2H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.769, M+H+ = 808.4.
실시예 13: 화합물 113의 합성
Figure pct00655
디옥산 (60 ㎖) 중의 화합물 110 (1.5 g, 1.99 mmol)의 용액에 (Boc)2O (10.8 g, 49.8 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 1N NaOH (60 ㎖)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 용액을 35℃에서 72 시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (0.1% TFA)에 의하여 정제하여 화합물 113A (890 ㎎, 40%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.26 (s, 1 H), 7.29 - 7.22 (m, 3 H), 7.09 - 7.07 (m, 1 H), 6.97 - 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 4.78 - 4.71 (m, 4 H), 3.51 - 3.45 (m, 3 H), 3.23 - 3.18 (m, 3 H), 3.03- 3.01 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.52 - 2.49 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.40- 1.39 (m, 2 H), 1.35 (s, 15 H), 1.33- 1.32 (m, 16 H), 1.28 (m, 24 H), 0.90- 0.87 (m, 3 H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 1.201, M+Na+ = 1176.7.
무수 MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 113A (230 ㎎, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 SOCl2 (0.2 ㎖)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시키고, 그 상태대로 그 다음 반응에 사용하였다. LCMS: C41H63N6O8에 대한 MS (ESI): m/z 767.0 (M + H)+.
상기 잔류물 (0.2 mmol)을 CH2Cl2 (10 ㎖) 및 Et3N (167 ㎕, 1.2 mmol, 6 eq) 중에 용해시켰다. 이러한 교반된 용액에 (Boc)2O (160 ㎕, 0.7 mmol, 3.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염수 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 158 ㎎ (76%, 2 단계에 걸쳐)의 화합물 113B를 백색 고체로서 얻었다. (C56H87N6O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1067.4 (M + H)+.
무수 DMF (5 ㎖) 중의 화합물 113B (160 ㎎, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (42 ㎎, 0.3 mmol, 2 eq)에 이어서 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (100 ㎎, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 백색의 뿌연 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 152 ㎎ (83%)의 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (C63H100N7O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1210.5 (M + H)+.
상기 물질 (151 ㎎, 0.125 mmol)을 디옥산-H2O (3:1, 2 ㎖) 중에 용해시키고, 0.5 M LiOH 용액 (750 ㎕, 0.375 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 물 (2 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성 층을 0.5 M HCl로 산성화하였다. 생성된 백색 뿌연 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켜 120 ㎎ (80%)의 화합물 113C를 백색 고체로서 얻었다. (C62H97N7O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1196.4 (M + H)+.
1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중의 화합물 113C (12 ㎎, 0.01 mmol)의 용액을 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 113을 백색 고체로서 얻었다. (C42H65N7O8)에 대한 MS (ESI): m/z 796.3 (M + H)+.
실시예 14: 화합물 114의 합성
Figure pct00656
무수 DMF (1 ㎖) 중의 화합물 113A (30 ㎎, 0.026 mmol)의 교반된 용액에 화합물 114A (11 ㎎, 0.052 mmol), HATU (25 ㎎, 0.065 mmol)에 이어서 DIPEA (23 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의하여 수집하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. (C64H99N7O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1222.5 (M + H)+.
생성된 고체를 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 114를 백색 고체로서 얻었다. (C44H67N7O8)에 대한 MS (ESI): m/z 822.2 (M + H)+.
실시예 15: 화합물 115의 합성
Figure pct00657
무수 DMF (1 ㎖) 중의 화합물 113C (32 ㎎, 0.026 mmol)의 용액에 화합물 114D (11 ㎎, 0.052 mmol) 및 HATU (25 ㎎, 0.065 mmol)에 이어서 DIPEA (23 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의하여 수집하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. (C66H104N8O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1265.7 (M + H)+.
생성된 고체를 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 115를 백색 고체로서 얻었다. (C46H72N8O8)에 대한 MS (ESI): m/z 865.13 (M + H)+.
Figure pct00658
대안의 합성
CH2Cl2 (5 ㎖) 중에 용해된 화합물 114 (82 ㎎, 0.1 mmol) 및 Et3N (84 ㎕, 0.6 mmol, 6 eq)의 교반된 용액에 (Boc)2O (80 ㎕, 0.35 mmol, 3.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염수 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 86 ㎎ (77%)의 화합물 115A를 백색 고체로서 얻었다. (C59H91N7O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1122.5 (M + H)+.
무수 DMF (2 ㎖) 중의 화합물 115A (84 ㎎, 0.075 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (21 ㎎, 0.15 mmol)에 이어서 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (50 ㎎, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 회백색 고체를 여과에 의하여 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 58 ㎎ (62%)의 원하는 화합물을 얻었다. (C66H104N8O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1265.5 (M + H)+.
생성된 고체를 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 115를 백색 고체로서 얻었다. (C46H72N8O8)에 대한 MS (ESI): m/z 865.01 (M + H)+.
실시예 16: 화합물 116의 합성
Figure pct00659
무수 DMF (2 ㎖) 중의 tert-부틸 (S)-(4-클로로-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (221 ㎎, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 NaOAc (123 ㎎, 1.5 mmol) 및 NaI (180 ㎎, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의하여 모니터함), 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의하여 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 130 ㎎ (52%)의 화합물 116A를 얻었다. (C6H11NO3)에 대한 MS (ESI): m/z 146.1 (M + H - Boc)+.
무수 DMF (1 ㎖) 중의 화합물 113C (24 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 화합물 116A (10 ㎎, 0.04 mmol) 및 HATU (20 ㎎, 0.05 mmol)에 이어서 DIPEA (17 ㎕, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM - 5% DCM-MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. (C68H106N8O18)에 대한 MS (ESI): m/z 1323.6 (M + H)+.
생성된 잔류물을 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 116을 백색 고체로서 얻었다. (C48H74N8O10)에 대한 MS (ESI): m/z 923.5 (M + H)+.
실시예 17: 화합물 117의 합성
Figure pct00660
무수 MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 104E (211 ㎎, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 SOCl2 (0.2 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시키고, 그 다음 반응에 직접 사용하였다. LCMS: C41H44ClN5O8에 대한 MS (ESI): m/z 770.1 (M + H)+.
상기 잔류물 (0.3 mmol)을 CH2Cl2 (8 ㎖) 및 Et3N (140 ㎕, 1.0 mmol, 5 eq) 중에 용해시키고, 이러한 교반된 용액에 (Boc)2O (106 ㎕, 0.46 mmol, 2.3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염수 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 152 ㎎ (78%, 2 단계에 걸쳐)의 화합물 117A를 백색 고체로서 얻었다. (C51H60ClN5O12)에 대한 MS (ESI): m/z 970.2 (M + H)+.
무수 DMF (5 ㎖) 중의 화합물 117A (145 ㎎, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (42 ㎎, 0.3 mmol, 2 eq)에 이어서 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (100 ㎎, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 백색 뿌연 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 118 ㎎ (71%)의 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (C58H73ClN6O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1113.4 (M + H)+.
상기 물질 (77 ㎎, 0.07 mmol)을 디옥산-H2O (3:1, 2 ㎖) 중에 용해시키고, 0.5 M LiOH 용액 (42 ㎕, 0.21 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 물 (2 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성 층을 0.5 M HCl로 산성화하였다. 생성된 백색 뿌연 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켜 64 ㎎ (84%)의 화합물 117C를 백색 고체로서 얻었다. (C57H71ClN6O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1099.3 (M + H)+.
화합물 117C (22 ㎎, 0.02 mmol)를 무수 THF 중에 용해시키고, 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 (6.0 ㎕, 0.04 mmol)에 이어서 N-메틸 모르폴린 (12.0 ㎕, 0.1 mmol)을 N2 atm 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF 중의 화합물 116A (14 ㎎, 0.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1 내지 2 시간 동안 온도가 실온에 도달하도록 하면서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 염수 (2 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 1:9 MeOH-DCM을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. (C63H80ClN7O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1226.3 (M + H).
잔류물을 1:3 TFA-DCM 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 117을 얻었다. (C48H56ClN7O10)에 대한 MS (ESI): m/z 926.3 (M + H)+.
실시예 18: 화합물 118의 합성
Figure pct00661
THF (1 ㎖) 중의 화합물 117 (10 ㎎, 0.01 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3의 용액 (20 mM 용액, 500 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, THF를 증발시키고, 생성된 혼합물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 118을 얻었다. (C46H54ClN7O9)에 대한 MS (ESI): m/z 884.4 (M + H)+.
실시예 19: 화합물 119의 합성
Figure pct00662
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 109 (실시예 9) (83 ㎎, 0.1 mmol) 및 Et3N (70 ㎕, 0.5 mmol, 5eq)의 교반된 용액에 (Boc)2O (53 ㎕, 0.23 mmol, 2.3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염수 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 64 ㎎ (62%)의 화합물 119A를 백색 고체로서 얻었다. (C59H73ClN6O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1025.2 (M + H)+.
화합물 119는 화합물 119A (42 ㎎, 0.04 mmol)로부터 K2CO3 (10 ㎎, 0.06 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (14 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 7에 따라 합성하였다. (C46H54ClN7O8)에 대한 MS (ESI): m/z 868.2 (M + H)+.
실시예 20: 화합물 120의 제조
Figure pct00663
화합물 120은 화합물 119A (10 ㎎, 0.01 mmol)로부터 K2CO3 (2 ㎎, 0.015 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (5 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하여 일반적인 방법 7에 따라 합성하였다. (C46H51ClN6O10)에 대한 MS (ESI): m/z 883.2 (M + H)+.
실시예 21: 화합물 121의 제조
Figure pct00664
화합물 121은 화합물 119A (20 ㎎, 0.02 mmol)로부터 K2CO3 (5 ㎎, 0.03 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (13 ㎕, 0.06 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 7에 따라 합성하였다. (C46H53ClN6O9)에 대한 MS (ESI): m/z 869.4 (M + H)+.
실시예 22: 화합물 122의 제조
Figure pct00665
무수 DMF (1 ㎖) 중의 화합물 108A (23 ㎎, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 KF (6 ㎎, 0.1 mmol) 및 피리미딘-2-카르복실산 (13 ㎎, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 백색 뿌연 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 15 ㎎ (60%)의 원하는 중간체를 백색 고체로서 얻었다. (C64H75ClN8O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1247.5 (M+H).
생성된 물질을 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 122를 얻었다. (C49H51ClN8O10)에 대한 MS (ESI): m/z 947.3 (M+H)+.
실시예 23: 화합물 123의 제조
Figure pct00666
무수 DMF (1 ㎖) 중의 화합물 108A (23 ㎎, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 NaOAc (9 ㎎, 0.1 mmol) 및 NaI (6 ㎎, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 백색 뿌연 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 18 ㎎ (78%)의 화합물 123A를 백색 고체로서 얻었다. (C61H75ClN6O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1183.1 (M+H)+.
화합물 123A (18 ㎎, 0.015 mmol)를 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 123을 얻었다. (C46H51ClN6O10)에 대한 MS (ESI): m/z 883.3 (M+H)+.
실시예 24: 화합물 124의 제조
Figure pct00667
MeOH (2 ㎖) 중의 화합물 108A (23 ㎎, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (2 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 124를 얻었다. (C44H49ClN6O9)에 대한 MS (ESI): m/z 841.2 (M+H)+.
실시예 25: 화합물 125의 제조
Figure pct00668
DMF (2 ㎖) 중의 화합물 108A (23 ㎎, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 (S)-2-아미노프로판아미드 염산염 (6 ㎎, 0.04 mmol), KF (2.5 ㎎, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 분쇄된 얼음을 첨가하였다. 생성된 회백색 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 125를 얻었다. (C47H55ClN8O9)에 대한 MS (ESI): m/z 911.2 (M+H)+.
실시예 26: 화합물 126의 제조
Figure pct00669
화합물 126은 화합물 108A (23 ㎎, 0.02 mmol) 및 메틸 L-프롤리네이트 염산염 (7 ㎎, 0.04 mmol)으로부터 실시예 25, 화합물 125와 유사한 방식으로 생성하였다. (C50H58ClN7O10)에 대한 MS (ESI): m/z 952.2 (M+H)+.
실시예 27: 화합물 127의 제조
Figure pct00670
화합물 127A (HCl 염)는 화합물 109A와 유사한 방식으로 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산을 출발 물질로서 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d4) δ 5.26-5.22 (s, 1H), 4.26-4.25 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.45-1.40 (s, 9H), 0.87-0.83 (m, 3H).
화합물 127은 화합물 109와 유사한 방식으로 화합물 104E 및 화합물 127A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.14 (m, 2 H), 6.97 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.48 - 4.15 (m, 2H), 3.12 (m, 2 H), 2.99 - 2.94 (m, 4H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 5 H), 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.35 (m, 2H) , 0.89 (s, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.788, M+H+ = 839.4
실시예 28: 화합물 128의 제조
Figure pct00671
화합물 128은 화합물 109 (실시예 9)와 유사한 방식으로 화합물 104E 및 1-아미노프로판-2-온으로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.90-7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70-7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60-7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50-7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.02-6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.93-7.80 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 5H), 2.25-2.15 (s, 3H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 7H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.773, M+H+ = 825.8.
실시예 29: 화합물 129의 제조
Figure pct00672
무수 THF (375 ㎖) 중의 MePO(OMe)2 (45.8 g, 369 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 n-헥산 중의 n-BuLi (2.5 M, 148 ㎖, 369 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF (125 ㎖) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (25 g, 123 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안에 이어서 -30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 20% 시트르산을 -30℃에서 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EA (200 ㎖*3)로 추출하고, 합한 EA 층을 포화 NaHCO3 (500 ㎖), 염수 (500 ㎖)로 순차적으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의하여 정제하여 화합물 129AA (34 g, 93.6%)를 담황색 오일로서 얻었다.
에탄올 (40 ㎖) 중의 화합물 129AA (4.4 g, 14.92 mmol)에 K2CO3 (1.89 g, 13.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 15℃에서 교반하였다. 그 후, 1H-피라졸-3-카르브알데히드 (1.3 g, 13.55 mmol)를 에탄올 (10 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 무수 상태로 증발시켰다. 황색 잔류물을 EA (40 ㎖) 및 20% 시트르산 (40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 20% 시트르산 (40 ㎖)로 세정하였다. 합한 수성 상을 EA (40 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (40 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE=1:1)에 의하여 정제하여 화합물 129BB (1.32 g, 37%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 10.30 (brs, 1H), 7.92-7.88 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.62-7.61 (d, J=2 Hz, 1H), 6.80-6.76 (d, J=16 Hz, 1H), 6.64-6.63 (d, J=2 Hz, 1H), 5.60-5.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.90-4.86 (t, J=6.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H).
EtOAc (5 ㎖) 중의 화합물 129BB (800 ㎎, 3.04 mmol)의 혼합물에 0℃에서 4 N HCl/EtOAc (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 증발시켜 화합물 129A (600 ㎎, 98%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00673
화합물 129는 일반적인 방법 10 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 129A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.90-7.80 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.85-4.65 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.781, M+H+ = 903.4.
실시예 30: 화합물 130의 제조
Figure pct00674
EtOAc (30 ㎖) 중의 화합물 129BB (600 ㎎, 2.26 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C (100 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 H2 풍선 하에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시켜 화합물 130AA (600 ㎎, 99.3%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 4.47-7.46 (d, J=2 Hz, 1H), 6.08-6.07 (d, J=2 Hz, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.30 (brs, 1H), 2.99-2.97 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.91-2.90 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.90-2.89 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42-1.40 (d, J=7.6 Hz, 3H).
EtOAc (5 ㎖) 중의 화합물 130AA (600 ㎎, 2.24 mmol)의 혼합물에 4N HCl/EtOAc (20 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 화합물 130A (450 ㎎, 98.4%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00675
화합물 130은 일반적인 방법 10 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 130A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.15-8.06 (m, 1H), 8.05-7.90 (m, 1 H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2 H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 1 H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 3H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.775, M+H+ = 905.4.
실시예 31: 화합물 131의 제조
Figure pct00676
화합물 131AA는 화합물 129BB (실시예 29)와 유사한 방식으로 화합물 129AA 및 1H-이미다졸-4-카르브알데히드로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 7.60-7.56 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.90-6.86 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.55-4.41 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9 H), 1.37-1.35 (d, J=7.6 Hz, 3H).
화합물 131A는 화합물 129A (실시예 29)와 유사한 방식으로 EtOAc 중의 4 N HCl/EtOAc로 처리하여 화합물 131A를 얻고, 이를 그 다음 단계로 즉시 실시하였다.
Figure pct00677
화합물 131은 일반적인 방법 10 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 131A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.05 (s, 1 H), 8.76 - 8.72 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.71 - 7.69 (m, 2H), 7.60 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.52 - 6.50 (d, J=9.6 Hz, 3 H), 5.03 - 4.99 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (s, 1H), 2.95 - 2.93 (s, 3H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.59 (m, 2H), 1.40 - 1.39 (m, 3H), 1.34 - 1.32 (m, 2H); LCMS (10-80 AB, ESI): RT = 1.025, M+1 = 903.5.
실시예 32: 화합물 132의 제조
Figure pct00678
Figure pct00679
화합물 132AA는 화합물 130AA (실시예 30)와 유사한 방식으로 화합물 131AA로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.25 (m, 1 H), 2.88-2.83 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.26-1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 132A는 화합물 130A (실시예 30)와 유사한 방식으로 생성하고, 이를 그 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
Figure pct00680
화합물 132는 일반적인 방법 10 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 132A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.62 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (s, 1 H), 6.98 - 6.95 (m, 3H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.04 - 6.01 (m, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 4H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 10H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.71 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 7H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.628, M+1 = 905.4.
실시예 33: 화합물 133의 제조
Figure pct00681
Figure pct00682
화합물 133은 일반적인 방법 6 및 9에 의하여 화합물 104E 및 (R)-보로알라-(+)-피난디올 HCl로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.89-8.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1 H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.40 (m, 2 H), 7.38 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.96-4.91 (m, 3H), 4.23-4.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.95 (m, 5H), 2.74-2.73 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.72 (m, 3 H), 1.50 (m, 8H), 1.50-1.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.16-1.14 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.863 (91%, 보론산 에스테르), M+1 = 961.5; RT = 0.766 (9%, 보론산), M+1: 827.2.
실시예 34: 화합물 134의 제조
Figure pct00683
테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중의 1H-테트라졸 (10 g, 142.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (29.0 g, 186 mmol)을 아르곤 대기 하에서 첨가한 후, MOMCl (14.9 g, 186 mmol)을 30 분 후 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 10 시간 동안 교반하였다. THF를 생성된 혼합물로부터 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 오일 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 화합물 134AA (5.5 g, 48.2 mmol, 33.8%)를 무색 오일로서 얻었다.
10 ㎖ THF 중의 화합물 134AA의 교반된 용액에 n-BuLi (9.24 ㎖, THF 중의 2.5 M, 23.1 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 색상이 적색으로부터 무색으로 변색될 때 5 분 후, (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (2 g, 11.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 12 시간의 기간에 걸쳐 서서히 가온시켰다. 그 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액에 의하여 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트 (20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 화합물 134BB (수율 0.45 g, 13.6%)를 오일로서 얻었다.
DCM (20 ㎖) 중의 화합물 134BB (200 ㎎, 0.696 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (471 ㎎, 1.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨/티오황산나트륨 (30 ㎖)의 포화 용액에 붓고, 수성 상을 디클로로메탄 (20 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의하여 정제하여 화합물 134CC (110 ㎎, 55.4%)를 오일 잔류물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.01 (s, 2 H), 4.99-5.22 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 1.27-1.55 (m, 12H).
에틸 아세테이트 (2 ㎖) 중의 화합물 134CC (50 ㎎, 0.175 mmol)의 용액에 4N HCl/EtOAc (2 ㎖)을 얼음-물 배쓰 내에서 첨가한 후, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 134A (30 ㎎, 96.4% 수율)를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00684
화합물 134는 일반적인 방법 8 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 134A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.60 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99-7.05 (d , J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79-6.84 (d , J=8.4 Hz, 1H), 6.37-6.50 (m, 1H), 5.50-5.58 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.94-3.12 (m, 7H), 1.97-2.15 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.51-1.56 (d , J=7.2 Hz, 3H), 1.41-1.49 (d , J=6.8 Hz, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.794, M+H+= 879.7.
실시예 35: 화합물 135의 제조
Figure pct00685
4N HCl/MeOH (150 ㎖) 중의 (S)-4-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (10 g, 45.8 mmol)의 용액을 환류 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 135AA (9.5 g, 수율~100%)를 담갈색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
DCM (20 ㎖) 중의 화합물 135AA (9.5 g, 45.8 mmol)의 용액에 -30℃에서 10N NH3/DCM 용액 (150 ㎖)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 실온 이하로 16 시간의 기간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 135BB (1.5 g, 수율 32%)를 회백색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
무수 DCM (5 ㎖) 중의 화합물 135BB (155 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 DMF (cat., 1 방울)를 첨가한 후, SOCl2 (240 ㎎, 2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 무수 DCM (3 ㎖) 중에 재용해시킨 후, 무수 DCM (3 ㎖) 중의 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로파노산 (50 ㎎, 0.5 mmol) 및 DIEA (130 ㎎, 1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 18℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 135CC (40 ㎎, 수율 20%)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-8.03 (d, J=8 Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.79 (brs, 1H), 7.70-7.68 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.47-7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.32-7.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.27-4.18 (m, 4H), 4.04-4.00 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.15-3.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.25 (brs, 1H), 1.77-1.71 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.21-1.19 (d, J=7.2 Hz, 3H).
피페리딘/DCM (v/v 1/4, 5 ㎖)의 용액에 실온에서 화합물 135CC (200 ㎎, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 135A (200 ㎎, 수율 ~100%)를 백색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00686
화합물 135는 일반적인 방법 8 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 135A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92-7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 4H), 7.49- 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.86-6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.50-6.47 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.80 -4.75 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 2 H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 5H), 2.48 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 5H), 1.73 (m, 2 H), 1.59 - 1.57 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 6H). LCMS (10-80 AB, ESI): RT = 1.079, M+H+ = 909.3.
실시예 36: 화합물 136의 제조
Figure pct00687
DCM (10 ㎖) 중의 화합물 135BB (200 ㎎, 2 mmol)의 혼합물에 Et3N (606 ㎎, 6 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, DCM (5 ㎖) 중의 2-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (443 ㎎, 2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH = 40/1)에 의하여 정제하여 화합물 136AA (440 ㎎, 77.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
DMF (4 ㎖) 중의 화합물 136AA (440 ㎎, 1.54 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (502.5 ㎎, 1.54 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, CH3I (492.6 ㎎, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH = 40/1)에 의하여 정제하여 화합물 136BB (400 ㎎, 86.7%)를 황색 오일로서 얻었다.
DMF (5 ㎖) 중의 화합물 136BB (400 ㎎, 1.2 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (960 ㎎, 6.8 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, PhSH (620 ㎎, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 물 (40 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 이에 DCM (30 ㎖*2)으로 추출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 것으로 확인된 수성상을 동결건조시키고, 잔류물을 DCM (30 ㎖) 중에 재용해시켰다. 그 후, 여과액을 농축시켜 화합물 136CC (50 ㎎, 32.9%)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3CDCl3) δ 6.44 (brs, 1H), 3.40-3.28 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39-2.35(m, 1H), 2.18 (brs, 2H), 1.96-1.91 (dd, J1=8.8 Hz, J2=12.4 Hz, 1H).
DCM (10 ㎖) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산 (85 ㎎, 0.45 mmol)의 혼합물에 HATU (342 ㎎, 0.90 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, DCM (2 ㎖) 중의 화합물 136CC (50 ㎎, 0.45 mmol) 및 DIPEA (174 ㎎, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC (0.1% HCl)에 의하여 정제하여 화합물 136DD (50 ㎎, 40%)를 백색 고체로서 얻었다.
EtOAc (1 ㎖) 중의 화합물 136DD (50 ㎎, 0.18 mmol)의 혼합물에 0℃에서 4N HCl/EtOAc (2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 화합물 136A (38 ㎎, 97.4%)를 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00688
화합물 136은 일반적인 방법 8 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 136A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.80-7.68 (m, 3H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 3H), 4.80-4.70 (m, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.98-2.96 (m, 2 H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.65-1.50 (m, 1H),1.50-1.40 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.781, M+H+ = 923.2.
실시예 37: 화합물 137의 제조
Figure pct00689
Figure pct00690
135BB (실시예 35)의 합성에 상술된 바와 유사한 절차를 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산에 적용하여 화합물 137BB (2.0 g)를 황색 고체로서 얻었다.
DCM (10 ㎖) 중의 화합물 137BB (189 ㎎, 1.0 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산 (100 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 HATU (569 ㎎, 1.5 mmol) 및 DIEA (193 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 실온 하에서 교반하였다. 물 (20 ㎖)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 DCM (20 ㎖*2)에 의하여 추가로 추출하였다. 합한 DCM 층을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (0.1% NH3)에 의하여 정제하여 화합물 137CC (80 ㎎, 30%)를 백색 고체로서 얻었다 (LCMS 순도: 98%).
EtOAc (2 ㎖) 중의 화합물 137CC (80 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 4N HCl/EtOAc (2 ㎖)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 휘발물을 제거하여 화합물 137A (60 ㎎, 98%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00691
화합물 137은 일반적인 방법 10 및 일반적인 방법 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 137A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64-6.60 (m, 1H), 5.01 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 3.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.46 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 2.11 - 1.88 (m, 4H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 6H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.763, M+H+ = 909.
실시예 38: 화합물 138의 합성
Figure pct00692
136A (실시예 36)의 합성에서 상술된 바와 유사한 절차를 (R)-3-아미노피롤리딘-2-온에 적용하여 화합물 138A (20 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 138은 일반적인 방법 8 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 138A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.18 - 1.49 (m, 6H), 1.58 (br. s., 1H), 1.73 (d, J = 7.72 Hz, 3H), 2.00 (br. s., 2H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.82 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.97 - 3.02 (m, 1H), 3.05 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.20 (d, J = 18.08 Hz, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 4.59 (br. s., 2H), 4.81 (br. s., 3H), 5.01 (br. s., 3H), 6.75 - 6.86 (m, 2H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 7.01 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.11 (br. s., 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 2H) 7.74 (br. s., 1H) 7.82 (dd, J = 15.66, 7.94 Hz, 2H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.769, M+H+ = 923.6.
실시예 39: 화합물 139의 합성
Figure pct00693
EtOAc (90 ㎖) 및 MeOH (90 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (10 g, 57.7 mmol)의 혼합물에 0℃에서 고체 KCN (4.2 g, 63.5 mmol)을 첨가한 후, AcOH (3.9 g, 63.5 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 휘발물을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (50 ㎖)에 붓고, 이를 EtOAc (50 ㎖*3)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc=10/1~6/1)에 의하여 정제하여 화합물 139AA (10.3 g, 89%)를 무색 오일로서 얻었다.
디옥산 (30 ㎖) 중의 화합물 139AA (10.3 g, 51.5 mmol)의 용액에 진한 HCl (30 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1 시간 동안 유지한 후, 용액을 100℃에서 또 다른 16 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 제거하여 화합물 139BB (7.1 g, 88.9%)를 갈색 오일로서 얻었다.
MeOH (3 ㎖) 중의 화합물 139BB (7.1 g, 미정제)의 용액에 4N HCl/MeOH (30 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 25℃에서 16 시간 동안 유지하였다. 휘발물을 제거하여 화합물 139A (7.8 g)를 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00694
화합물 139B는 일반적인 방법 10에 의하여 화합물 104E 및 화합물 139A로부터 생성하였다. 화합물 139C는 일반적인 방법 11에 의하여 화합물 139B로부터 생성하였다.
화합물 139 (포름산 염)는 일반적인 방법 9에 의하여 화합물 139C로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.11 - 9.07 (m, 1H), 8.84 - 8.82 (m, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 2H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 4 H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 6.82 - 6.80 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 4.62 - 4.32 (m, 2H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 6H), 1.99 - 1.93 (m, 3H), 1.74 (s, 5H), 1.40 - 1.37 (m, 3 H), 1.15 - 1.10 (m, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.781, M+Na+ = 891.2.
실시예 40: 화합물 140의 합성
Figure pct00695
MeOH (3 ㎖) 중의 화합물 139C (75 ㎎, 0.064 mmol)의 용액에 0℃에서 1N LiOH (0.9 ㎖)을 첨가하고, 용액을 동일한 온도에서 30 분 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후, 휘발물을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (10 ㎖)로 재용해시키고, 그의 pH를 pH=2-3으로 조절한 후, DCM (15 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 화합물 140A (70 ㎎, 90.6%)를 황색 고체로서 얻었다.
화합물 140 (포름산 염)은 일반적인 방법 9에 의하여 화합물 140A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.15 (s, 1H), 9.03 - 8.89 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 4H), 7.12 - 6.93 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 3H), 6.58 (m, 1H), 4.91 (m, 3 H), 4.81 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 6 H), 2.00 (s, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 4H), 1.41 - 1.37 (m, 3H), 1.17 - 1.13 (m, 2H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.775, M+H++H2O = 873.6.
실시예 41: 화합물 141의 합성
Figure pct00696
화합물 141은 일반적인 방법 10에 의하여 화합물 140B 및 (1H-피라졸-3-일)메탄아민으로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.87 -7.82 (m, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.04 - 5.02 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.46 (d, J=12.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.81 - 1.53 (m, 6H), 1.44 - 1.34 (m, 4H), 1.32 - 1.27 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 2H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.773, M+H+ = 935.6.
실시예 42: 화합물 142의 합성
Figure pct00697
화합물 142는 일반적인 방법 12에 의하여 화합물 137BB로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.02-7.98 (m 1H), 7.85-7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 - 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52- 7.40 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 4.70- -4.55 (m, 4H), 3.40-3.35(m, 2H), 3.05 (s, 3 H), 2.97 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.783, M+H+ = 937.4.
실시예 43: 화합물 143의 합성
Figure pct00698
메틸 술폰아미드 (2 g, 21 mmol, 1 eq)를 음파 처리로 DCM (60 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 TEA (3.5 ㎖, 1.2 eq), DMAP (257 ㎎, 0.1 eq) 및 Boc2O (4.83 ㎖, 1.0 eq)로 처리한 후, 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응을 밤새 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에서 취하고, 1N HCl 및 H2O로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 2회 재결정시키고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 143A (3.54 g, 87%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.06 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
무수 THF (4 ㎖) 중의 화합물 143A (200 ㎎, 0.86 mmol, 1 eq)의 용액에 Ar 하에서 불꽃 건조된 플라스크내에서 -78℃에서 헥산 중의 2.4 M nBuLi (2.5 ㎖, 7 eq)를 첨가하고, 반응을 1.5 시간 동안 교반하였다. 제2의 불꽃 건조된 플라스크 내에서 Ar 하에서, Boc-L-Ala-N(OMe)(Me)을 무수 THF (4 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 주사기에 의하여 화합물 143A를 함유하는 플라스크에 옮겼다. 반응을 추가의 2 시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 빙AcOH (~2 ㎖)를 첨가하고, 플라스크를 실온으로 가온시켰다. 그 후, 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 6% MeOH)에 의하여 정제하여 화합물 143B를 함유하는 반-순수한 생성물을 얻었다. (C14H26N2O7S)에 대한 MS (ESI): m/z 389.1 (M + Na).
화합물 143B (0.15 mmol, 2.5 eq)는 일반적인 방법 5에 의하여 Boc 탈보호시켜 화합물 143C를 얻었다.
화합물 143C를 DCM:DMF (2:1, 3 ㎖) 중에 용해시키고, HOBt (28 ㎎, 3 eq), 화합물 104E (63 ㎎, 60 μmol, 1 eq) 및 EDC (35 ㎎, 3 eq)로 처리하였다. 용액을 밤새 교반한 후, 묽은 시트르산 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2회), 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-8% MeOH)에 의하여 정제하여 화합물 143D (36 ㎎, 50%)를 얻었다. (C59H74ClN7O16S)에 대한 MS (ESI): m/z 1204.5 (M + H).
화합물 143D (33 ㎎, 27 μmol)를 일반적인 방법 9에 의하여 Boc 탈보호하여 화합물 143을 TFA 염 (17.2 ㎎, 63%)으로서 얻었다. (C44H50ClN7O10S)에 대한 MS (ESI): m/z 904.2 (M + H). HPLC tR 2.48 min (30% AcCN/H2O - 70% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스(Kinetix) C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 44: 화합물 144의 합성
Figure pct00699
무수 THF (4 ㎖) 중의 디에틸((메틸술포닐)메틸)포스포네이트 (200 ㎎, 0.87 mmol, 1.5 eq)의 용액에 Ar 하에서 불꽃 건조된 플라스크 내에서 0℃에서 NaH (35 ㎎, 1.5 eq, 광유 중의 60%)을 첨가하였다. 그 후, 반응을 45 분 동안 교반하였다. 제2의 불꽃 건조된 플라스크 내에서 Ar 하에서, (S)-Boc-알라날(Alanal) (100 ㎎, 1 eq)을 무수 THF (2 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 주사기에 의하여 포스포네이트를 함유하는 플라스크에 0℃에서 적하로 옮겼다. 반응을 교반하면서 실온으로 가온되도록 하고, (S)-Boc-알라날 (헥스(Hex) 중의 30% EtOAc)의 소실에 대하여 TLC에 의하여 모니터하였다. 2.5 시간 후, 0.2 N HCl을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 0.2 N HCl 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥스 중의 0 내지 70% EtOAc)에 의하여 정제하여 화합물 144A를 2종의 생성물 (144A (시스) 및 144B (트랜스))로서 얻었다. 화합물 144A (시스) - (12 ㎎, 8%), Rf -0.58 (헥스 중의 50% EtOAc), (C10H19NO4S)에 대한 MS (ESI): m/z 272.2 (M + H).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.25 (d, (J = 11. Hz), 1H) 6.16 (dd, (J = 11 Hz, 9.5 Hz), 1H), 5.17-5.12 (m, 1 H), 4.63 (br s, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H). 화합물 144B (trans) - (88 ㎎, 61%), Rf -0.38 (헥스 중의 50% EtOAc), (C10H19NO4S)에 대한 MS (ESI): m/z 272.1 (M + H).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.85 (dd, (J = 15 Hz, 4.5 Hz), 1H), 6.16 (dd, (J = 15 Hz, 1.5 Hz), 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H).
화합물 144B (0.1 mmol, 1.8 eq)는 일반적인 방법 5에 의하여 Boc 탈보호하여 화합물 144C를 얻었다.
THF (2 ㎖) 중의 화합물 104E (60 ㎎, 57 μmol, 1 eq)의 용액을 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트 (13 ㎕, 1.8 eq) 및 N-메틸모르폴린 (31 ㎕, 5 eq)으로 처리하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF (1 ㎖) 중의 화합물 144C (1.8 eq) 및 N-메틸모르폴린 (16 ㎕, 2.5 eq)의 용액을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 묽은 시트르산 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켜 화합물 144D (92 ㎎)를 얻었다.
미정제 화합물 144D의 일부 (40 ㎎)를 일반 절차 9를 사용하여 Boc 탈보호하여 화합물 144를 얻고, 이를 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 순수한 화합물 144를 TFA 염 (11.4 ㎎, 44%)으로서 얻었다. (C45H51ClN6O9S)에 대한 MS (ESI): m/z 887.2 (M + H). HPLC tR 2.54 min (30% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 45: 화합물 145의 합성
Figure pct00700
화합물 145는 화합물 144 (실시예 44)와 유사한 방식으로 화합물 104E 및 화합물 144A로부터 합성하였다. (C45H51ClN6O9S)에 대한 MS (ESI): m/z 887.2 (M + H). HPLC tR 3.39 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.5 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 46: 화합물 146의 합성
Figure pct00701
무수 THF (45 ㎖) 중의 디메틸 메틸 포스포네이트 (6.12 ㎖, 2.5 eq)의 용액에 Ar 하에서 불꽃 건조된 플라스크 내에서 -78℃에서 시클로헥산 중의 2.0 M nBuLi (28.9 ㎖, 2.55 eq)을 첨가하였다. 제2의 불꽃 건조된 플라스크 내에서 Ar 하에서, Boc-L-Ala-OMe (4.6 g, 22.7 mmol, 1 eq)를 무수 THF (20 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 주사기에 의하여 포스포네이트를 함유하는 플라스크에 적하로 옮겼다. 반응을 1.5 시간 동안 -78℃에서 교반되도록 하였다. 빙AcOH (~2 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, 수성 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 8% MeOH)에 의하여 정제하여 화합물 146A (4.52 g, 67%)를 얻었다. (C11H22NO6P)에 대한 MS (ESI): m/z 318.2 (M + Na).
AcCN (65 ㎖) 중의 화합물 146A (2 g, 6.8 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 LiCl (302 ㎎, 1.05 eq) 및 DIPEA (1.11 ㎖, 1 eq)를 첨가하였다. 에틸 글리옥실레이트 (톨루엔 중의 50%, 2.08 ㎖, 1.5 eq)를 AcCN (65 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 첨가 깔때기를 통하여 화합물 146A를 함유하는 플라스크에 0℃에서 20 분에 걸쳐 적하로 옮겼다. 반응을 0℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 5% 시트르산 용액을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥스 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의하여 정제하여 화합물 146B를 2종의 생성물 (Z 및 E)로서 얻었다.
화합물 146B-Z (Z-이성질체) (239 ㎎, 13%), 더 낮은 Rf, (C13H21NO5)에 대한 MS (ESI): m/z 272.2 (M + H), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.23 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H).
화합물 146B-E (E-이성질체) (908 ㎎, 49%), 더 높은 Rf, (C13H21NO5)에 대한 MS (ESI): m/z 272.0 (M + H), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.23 (br d, J = 5 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H).
EtOAc (5 ㎖) 중의 화합물 146B-E (100 ㎎, 0.37 mmol, 1 eq)의 용액에 10% Pd/C (33 ㎎, 중량의 1/3)를 첨가하였다. 반응을 H2의 대기 하에 두었다. 반응을 출발 물질의 소실에 대하여 TLC (헥스 중의 25% EtOAc)에 의하여 주기적으로 모니터하고, 25 분 후 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 (EtOAc를 통하여 세정하고), 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥스 중의 0-55% EtOAc)에 의하여 정제하여 순수한 화합물 146C (73 ㎎, 73% 수율)를 얻었다. (C13H23NO5)에 대한 MS (ESI): m/z 274.4 (M + H).
화합물 146C (53 ㎎, 0.19 mmol, 1.35 eq)는 일반적인 방법 5에 의하여 Boc 탈보호하여 화합물 146D를 얻고, 그 다음 단계로 즉시 실시하였다.
화합물 146D 및 화합물 104E (150 ㎎, 0.14 mmol, 1 eq)를 DCM:DMF (3:1, 5.3 ㎖) 중에 용해시키고, HATU (108 ㎎, 2 eq) 및 DIPEA (231 ㎕, 10 eq)로 처리하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 0.2 M NaHSO4로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2회), 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-8% MeOH)에 의하여 정제하여 화합물 146E (140 ㎎, 83%)를 얻었다. (C63H79ClN6O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1211.4 (M + H).
화합물 146E (28.2 ㎎, 23 μmol)를 일반적인 방법 9에 의하여 Boc 탈보호하여 화합물 146을 TFA 염 (12.3 ㎎, 52%)으로서 얻었다. (C48H55ClN6O10)에 대한 MS (ESI): m/z 911.4 (M + H). HPLC tR 3.54 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.5 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 47: 화합물 147의 합성
Figure pct00702
THF (5 ㎖) 중의 화합물 146E (101 ㎎, 83 μmol, 1 eq)의 용액에 0.2 N LiOH (834 ㎕, 2 eq)을 첨가하였다. 35 분 후, LCMS는 출발 물질의 완전 소비를 나타냈으며, 1 M NaHSO4를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 얻은 화합물 147A (84 ㎎)를 추가로 정제하지 않고 취하였다. (C61H75ClN6O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1183.3 (M + H).
DCM:DMF (3:1, 2.0 ㎖) 중의 화합물 147A (41 ㎎, 35 μmol, 1 eq)의 용액에 L-Ala-OtBu HCl (13 ㎎, 2 eq), HATU (33 ㎎, 2.5 eq) 및 DIPEA (57 ㎕, 10 eq)를 첨가하였다. 용액을 1.25 시간 동안 교반한 후, 0.2 M NaHSO4로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2회), 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 얻은 화합물 147B를 추가로 정제하지 않았다. (C68H88ClN7O17)에 대한 MS (ESI): m/z 1310.3 (M + H).
화합물 147B (35 μmol (추정함), 1 eq)를 일반적인 방법 9에 의하여 Boc 탈보호하여 화합물 147을 TFA 염 (15.8 ㎎, 52%)으로서 얻었다. (C49H56ClN7O11)에 대한 MS (ESI): m/z 954.1 (M + H). HPLC tR 3.31 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.5 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 48: 화합물 148의 합성
Figure pct00703
DMF (0.5 ㎖) 중의 화합물 146A (10 ㎎, 8.5 μmol, 1 eq)의 용액에 HOBt (2.7 ㎎, 2.1 eq), EDC (3.6 ㎎, 2.2 eq) 및 NH4OH (14.8 M, 1.2 ㎕, 2 eq)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반한 후, H2O로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 얻은 화합물 148A를 추가로 정제하지 않았다. (C61H76ClN7O15)에 대한 MS (ESI): m/z 1182.3 (M + Na).
화합물 148A (8.5 μmol (추정함), 1 eq)를 일반적인 방법에 의하여 Boc 탈보호하여 화합물 148을 TFA 염 (1.0 ㎎, 12%)으로서 얻었다. (C46H52ClN7O9)에 대한 MS (ESI): m/z 882.3 (M + H). NMR은 이중 공명을 함유하였다. HPLC tR 3.28 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.5 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 49: 화합물 149의 합성
Figure pct00704
화합물 149는 화합물 148 (실시예 48)과 유사한 방식으로 화합물 146E 및 메틸아민으로부터 합성하였다. (C47H54ClN7O9)에 대한 MS (ESI): m/z 896.2 (M + H). HPLC tR 3.25 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.5 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 50: 화합물 150의 합성
Figure pct00705
무수 THF (60 ㎖) 중의 i-Pr2NH (6.01 g, 59.39 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (23.8 ㎖, 59.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 무수 THF (100 ㎖) 중의 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 54.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 THF (100 ㎖) 중의 2,3-디브로모프로프-1-엔 (11.87 g, 59.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 또 다른 2 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (100 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (100 ㎖×3)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)에 의하여 추가로 정제하여 화합물 150AA (3.01 g, 18.8%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.61-1.69 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.38 (1H, dd, J = 16.0 Hz, J = 12.0 Hz), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.08 (1H, dd, J = 16.0 Hz, J = 12.0 Hz), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.65 (s, 1H).
아세토니트릴 (20 ㎖) 및 물 (4 ㎖) 중의 화합물 150AA (1.0 g, 3.28 mmol)의 용액에 NBS (761 ㎎, 4.27 mmol)를 일부분씩 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ㎖)로 희석하고, 포화 Na2CO3 용액 (20 ㎖)으로 세정하였다. 유기 층이 분리되고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=20/1)에 의하여 추가로 정제하여 화합물 150BB (712 ㎎, 64.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.16 (1H, dd, J = 15.0 Hz, J = 12.0 Hz), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.76 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.85-3.92 (m, 2H).
무수 DMF (5 ㎖) 중의 Boc2NH (522.3 ㎎, 2.19 mmol)의 용액에 NaH (73.5 ㎎, 3.06 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, DMF (3 ㎖) 중의 화합물 150BB (700 ㎎, 2.19 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 염수 (30 ㎖×3)로 세정하였다. 유기 층이 분리되고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=20/1)에 의하여 추가로 정제하여 화합물 150CC (475 ㎎, 61.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.47 (m, 18H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.96-3.09 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H).
EtOAc (2 ㎖) 중의 화합물 150CC (200 ㎎, 0.56 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 4N HCl/EA (5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 증발시켜 화합물 150A를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00706
화합물 104E 및 화합물 150A를 일반적인 방법 8로 처리하여 부분입체이성질체 화합물 150B (피크 1) 및 150C (피크 2)를 얻고, 이를 초임계 유체 크로마토그래피에 의하여 분리하였다.
Figure pct00707
화합물 150은 일반적인 방법 9에 의하여 화합물 150B로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.58-1.84 (m, 6H), 1.95-2.01(m, 2H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.80-3.13 (m, 9H), 3.20-3.24 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 4.78-4.81 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.773, M+H+ = 894.3.
실시예 51: 화합물 151의 합성
Figure pct00708
화합물 151 (화합물 150의 부분입체이성질체)은 일반적인 방법 9에 의하여 화합물 150C로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.58-1.84 (m, 6H), 1.95-2.01(m, 2H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.80-3.13 (m, 9H), 3.20-3.24 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 4.78-4.81 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.773, M+H+ = 894.3.
실시예 52: 화합물 152의 합성
Figure pct00709
Zn 더스트 (198 ㎎, 3.0 mmol)의 현탁액에 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (400 ㎕, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반하고, 50℃에서 약 10 분 동안 가열하여 반응을 개시하였다. 그 후, (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (173 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (10 ㎖)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAC-헥산)에 의하여 정제하여 183 ㎎ (61%)의 화합물 152AA를 점성 오일로서 얻었다. (C12H21F2NO5)에 대한 MS (ESI): m/z 198.1 (M+H-Boc, 2개의 피크, β-히드록시에스테르 이성질체의 1:1 혼합물).
1:3 TFA-DCM (2 ㎖) 중의 화합물 152AA (60 ㎎, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켜 화합물 152A를 얻었다.
Figure pct00710
화합물 104E (105 ㎎, 0.1 mmol)를 무수 THF 중에 용해하고, 얼음 배쓰 내에서 0℃로 냉각하였다. 이소부틸 클로로포르메이트 (20.0 ㎕, 0.15 mmol)에 이어서 N-메틸 모르폴린 (56.0 ㎕, 0.5 mmol)을 N2 atm 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF 중의 화합물 152A (60 ㎎, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1 내지 2 시간 동안 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하면서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 염수 (2 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 1:9 MeOH-DCM을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 68 ㎎ (55%)의 화합물 152B를 회백색 고체로서 얻었다. (C62H77ClF2N6O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1235.2 (M+H, 넓은 피크, β-히드록시 에스테르에서 이성질체의 혼합물).
DCM (5 ㎖) 중의 화합물 152B (61 ㎎, 0.05 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (106 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 비균질 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 셀라이트 층을 DCM으로 세정하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 5% MeOH-DCM을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 32 ㎎ (51%)의 원하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (C62H75ClF2N6O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1233.4 (M+H).
생성된 고체 (13 ㎎, 0.01 mmol)를 디옥산-H2O (3:1, 1 ㎖) 중에 용해하고, 0.5 M LiOH 용액 (30 ㎕, 0.015 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 물 (2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 M HCl로 산성화하였다. 생성된 백색 뿌연 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 5.8 ㎎ (48%)의 화합물 152C를 백색 고체로서 얻었다. (C60H71ClF2N6O16)에 대한 MS (ESI): m/z 1205.2 (M+H).
화합물 152C를 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시켜 화합물 152를 백색 고체로서 얻었다. (C45H47ClF2N6O10)에 대한 MS (ESI): m/z 905.1 (M+H).
실시예 53: 화합물 153의 합성
무수 MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 101V (52 ㎎, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 SOCl2 (0.1 ㎖)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시키고, 잔류물을 그 다음 반응에 직접 사용하였다. LCMS: C39H56N6O9에 대한 MS (ESI): m/z 753.2 (M+H)+.
잔류물 (0.07 mmol)을 CH2Cl2 (10 ㎖) 및 DIPEA (35 ㎕, 0.21 mmol) 중에 용해시키고, 이러한 교반된 용액에 (Boc)2O (20 ㎕, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염수 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 화합물 153A를 30%의 비스-Boc 보호된 생성물과 함께 얻었다. (C44H64ClN6O11)에 대한 MS (ESI): m/z 853.4 (M + H)+ 및 비스 boc 생성물 (C49H72ClN6O13): m/z 953.5 (M + H)+.
무수 THF (2 ㎖) 중의 화합물 153A (22 ㎎, 0.025 mmol)의 교반된 용액에 LiAlH4의 1M 용액 (75 ㎕, 0.075 mmol)을 0℃에서 N2 atm 하에서 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응을 에틸 아세테이트 및 분쇄된 얼음으로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 1:3 TFA-DCM (1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 화합물 153을 백색 고체로서 얻었다. (C38H56N6O8)에 대한 MS (ESI): m/z 725.1 (M+H).
실시예 54: 화합물 154의 합성
Figure pct00712
화합물 154A는 일반적인 방법 10에 의하여 화합물 104C 및 N,O-디메틸히드록실아민으로부터 생성하였다.
THF (15 ㎖) 중의 화합물 154A (3.5 g, 3.77 mmol)의 용액에 0℃에서 LAH (287 ㎎, 7.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 (50 ㎖)으로 조심스럽게 켄칭시키고, DCM (50 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 염수 (50 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH=80/1)에 의하여 정제하여 화합물 154B (1.7 g, 수율 52%)를 백색 고체로서 얻었다.
THF (10 ㎖) 중의 화합물 154B (500 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 -70℃에서 MeMgBr (1.4 M, 2.47 ㎖, 3.45 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl (15 ㎖)에 의하여 켄칭시킨 후, DCM (20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC에 의하여 정제하여 화합물 154C (130 ㎎, 25.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 154는 일반적인 방법 4에 의하여 화합물 154C로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.43 (s , 1H), 7.70 (d , J=7.6 Hz, 2H), 7.50 (d , J=7.6 Hz, 2H), 7.38 (s, 4 H), 6.81-7.08 (m, 7H), 5.01-5.05 (m, 1H), 4.80 (m, 3H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 2.88-3.06 (m, 8H), 1.97-2.00 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 4H), 1.38-1.41 (m, 3H), 1.11-1.20 (m, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.778, M+H+= 756.3.
실시예 55: 화합물 155의 합성
Figure pct00713
DCM (5 ㎖) 중의 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (2 g, 17.52 mmol)의 용액에 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산 (3.64 g, 19.28 mmol) 및 DIPEA (4.52 g, 35.04 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10 분 동안 유지한 후, HOBT (4.6 g, 35.04 mmol) 및 EDCI (6.6 g, 35.04 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)에 부은 후, DCM (10 ㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=80/1~50/1)에 의하여 정제하여 화합물 155AA (3 g, 60%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d4) δ 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.40 (s, 9 H), 1.31 - 1.29 (m, 3H).
EtOAc (1 ㎖) 중의 화합물 155AA (285 ㎎, 1 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl/EtOAc (3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30 분 동안 유지한 후, 농축시켜 화합물 155A (200 ㎎, 90%)를 백색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00714
THF (9 ㎖) 중의 화합물 110C (550 ㎎, 0.452 mmol)의 용액에 0℃에서 LiOH (0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30 분 동안 유지하였다. THF를 생성된 혼합물로부터 감압 하에서 제거하였다. 그 후, 나머지 수용액을 6 N HCl을 사용하여 pH=2~3으로 조절한 후, DCM (20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 155B (350 ㎎, 64.6%)를 황색 고체로서 얻었다.
DIPEA (96.75 ㎎, 0.75 mmol) 및 화합물 155A (165 ㎎, 0.75 mmol)를 THF (2 ㎖) 중의 화합물 155B (150 ㎎, 0.15 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 유지한 후, DEPBT (91.5 ㎎, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, THF를 생성된 혼합물로부터 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖) 및 DCM (20 ㎖)으로 현탁시키고, 수성 층을 DCM (20 ㎖)에 의하여 추출하였다. 합한 DCM 층을 농축시켜 화합물 155C (140 ㎎, 80%)를 황색 고체로서 얻었다.
화합물 155는 일반적인 방법 4에 의하여 화합물 155C로부터 생성하고, 포름산 염 (60 ㎎, 53%)으로서 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 3H), 6.90 - 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 2H), 4.65 - 4.63 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 5H), 3.12 - 3.09 (m, 6H), 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.96 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.52 - 1.50 (m, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 18H), 0.89 - 0.86 (m, 3H); LCMS (5-95 AB,220 nm): RT = 0.732, M+H+ = 920.7.
실시예 56: 화합물 156의 합성
Figure pct00715
DCM (15 ㎖) 중의 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산 (2.0 g, 10.6 mmol), 피롤리딘 (0.9 g, 12.7 mmol) 및 HATU (6.0 g, 15.9 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (2.0 g, 15.9 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (40 ㎖)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 물 (40 ㎖) 및 염수 (40 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)에 의하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)카르바메이트 (1.0 g, 40%)를 백색 고체로서 얻었다.
(S)-tert-부틸 (1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)카르바메이트 (400 ㎎, 16.4 mmol)를 4N HCl/EtOAc (5 ㎖)에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 화합물 156A (280 ㎎, 99%)를 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00716
화합물 156은 일반적인 방법 10 및 일반적인 방법 4에 의하여 화합물 104C 및 화합물 156A로부터 생성하여 원하는 화합물을 포름산 염 (백색 고체)으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.34 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.62 (br. s., 2H), 1.76 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 3H), 1.99-2.07 (m, 3H), 2.93-3.02 (m, 6H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 2H) ,7.54-7.64 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.83-7.93 (m, 2H), 8.55 (s, 1H). LCMS (5-95 AB, 220 nm): RT = 0.760, M+H+ = 880.3.
실시예 57: 화합물 157의 합성
Figure pct00717
DCM:DMF (3:1, 6.0 ㎖) 중의 L-프롤리놀 (200 ㎎, 2.0 mmol, 1 eq)의 용액에 Boc-L-Ala-OH (374 ㎎, 1 eq), HATU (912 ㎎, 1.2 eq) 및 DIPEA (3.27 ㎖, 10 eq)를 첨가하였다. 용액을 2.5 시간 동안 교반한 후, 0.2 M HCl로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2회), 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켜 화합물 157A를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 취하였다. (C13H24N2O4)에 대한 MS (ESI): m/z 273.1 (M + H).
화합물 157A (74 μmol, 1.3 eq)는 일반적인 방법 5에 의하여 Boc 탈보호하여 화합물 157B를 얻었다.
DCM:DMF (3:1, 2.0 ㎖) 중의 화합물 157B의 용액에 104E (60 ㎎, 57 μmol, 1 eq), HATU (43 ㎎, 2.0 eq) 및 DIPEA (111 ㎕, 12 eq)를 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 0.2 M HCl로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2회), 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의하여 정제하여 화합물 157C (33 ㎎, 48%)를 얻었다. (C63H80ClN7O15)에 대한 MS (ESI): m/z 1210.5 (M + H).
화합물 157C (32 ㎎, 27 μmol)는 일반적인 방법 9에 의하여 Boc 탈보호하여 화합물 157을 TFA 염 (8.9 ㎎, 32%)으로서 얻었다. (C48H56ClN7O9)에 대한 MS (ESI): m/z 910.5 (M + H). tR 3.26 min (90% AcCN/H2O - 70% AcCN/H2O, 3.5 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 58: 화합물 158의 합성
Figure pct00718
THF:DMF (5:1, 7 ㎖) 중의 Cbz-N-Me-L-Asp(OtBu)-OH·DCHA (400 ㎎, 0.77 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트 (250 ㎕, 2.5 eq) 및 N-메틸모르폴린 (253 ㎕, 3 eq)을 적가하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, NH4OH (14.8 M, 130 ㎕, 2.5 eq) 및 N-메틸모르폴린 (253 ㎕, 3 eq)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 반응을 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 절반의 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 분리된 Cbz-N-Me-L-Asp(OtBu)-NH2 (226 ㎎)를 추가로 정제하지 않고 그 다음 반응에 사용하였다. (C17H24N2O5)에 대한 MS (ESI): m/z 359.0 (M + Na).
THF (5 ㎖) 중의 Cbz-N-Me-L-Asp(OtBu)-NH2 (89 ㎎, 0.26 mmol, 1 eq)의 용액에 10% Pd/C (30 ㎎, 중량의 1/3)를 첨가하였다. 반응을 H2의 대기 하에 두고, TLC가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 (약 3 시간) 교반하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 (EtOAc를 통하여 세정하고), 농축시켜 N-Me-L-Asp(OtBu)-NH2를 얻었다. DMF 중에 용해된 N-Me-L-Asp(OtBu)-NH2에 Cbz-Ala-OH (64 ㎎, 1.1 eq), N-메틸모르폴린 (71 ㎕, 2.5 eq)에 이어서 HATU (99 ㎎, 1 eq)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반되도록 한 후, 1% 시트르산으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 묽은 염수로 2회 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 분리된 화합물 158A (51.3 ㎎, 48%)를 추가로 정제하지 않고 그 다음 반응에 사용하였다. (C20H29N3O6)에 대한 MS (ESI): m/z 429.8 (M + Na).
MeOH (3 ㎖) 중의 화합물 158A (15 ㎎, 34 μmol, 1 eq)의 용액에 1 N HCl (aq) (41 ㎕, 1.2 eq)에 이어서 10% Pd/C (5 ㎎, 중량의 1/3)를 첨가하였다. 반응을 H2의 대기 하에 두고, 밤새 교반되도록 하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 (EtOAc를 통하여 세정하고), 농축시켜 화합물 158B를 얻었다. 분리된 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 반응에 사용하였다.
DMF (1 ㎖) 중의 화합물 104E (36 ㎎, 34 μmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 DMF 중의 이소부틸클로로포르메이트의 10% 용액 (53 ㎕, 1.2 eq) 및 N-메틸모르폴린 (9 ㎕, 2.5 eq)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반되도록 한 후, DMF (1 ㎖) 중의 화합물 158B (1 eq) 및 N-메틸모르폴린 (9 ㎕, 2.5 eq)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 1% 시트르산으로 희석하고, 소량의 염수 및 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2회), 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질은 LCMS에 의하면 약 40% 화합물 104E 및 60% 화합물 158E를 함유하였다. 화합물 158E는 일반적인 방법 9에 의하여 Boc 탈보호하여 화합물 158을 TFA 염 (6.7 ㎎, 3 단계에 걸쳐 18%)으로서 얻었다. NMR은 아마도 N-Me 결합에서의 느린 이성질체화로 인하여 이중 공명을 나타냈다. (C47H53ClN8O11)에 대한 MS (ESI): m/z 955.2 (M + H). HPLC tR 3.24 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.5 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 59: 화합물 159의 합성
Figure pct00719
화합물 159는 화합물 158과 유사한 방식으로 화합물 104E 및 Cbz-N-Me-L-Glu(OtBu)-OH로부터 합성하였다. (C48H55ClN8O11)에 대한 MS (ESI): m/z 969.1 (M + H). NMR은 이중 공명을 함유하였다. HPLC tR 3.24 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.5 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 60: 화합물 160의 합성
Figure pct00720
tert-부틸 9-옥소-4,8-디스아자스피로[4.4]노난-4-카르복실레이트 (526 ㎎, 2.08 mmol)를 교반 바아가 장착된 반응 바이알로 계량하였다. 1,4-디옥산 중의 4N HCl (4 ㎖, 16 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하여 1,7-디스아자스피로[4.4]노난-6-온 HCl을 황갈색 고체로서 얻었다.
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노산 (1.072 g, 4.802 mmol) 및 HATU (1.829 g, 4.714 mmol)를 교반 바아가 장착된 반응 바이알로 계량하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.8 ㎖, 10 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 5 분 숙성시켰다. 1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 HCl (2.08 mmol)을 DCM (30 ㎖) 중에 1 ㎖ DMF를 첨가하면서 용해시키고, 활성화된 아미노산에 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 맑은 황색 용액이 형성되었다. LC/MS는 346의 M+를 갖는 새로운 피크를 나타냈다.
반응을 50 ㎖ 1M HCl에 붓고, 10 ㎖ DCM으로 3회 추출한 후, 합한 유기 층을 20 ㎖ 포화 NaHCO3로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 부분입체이성질체의 생성된 혼합물을 SFC를 사용하여 분리하고, 그의 절대 입체화학을 확인하지 않고 별도로 실시하였다. 화합물 160A는 326.4 ㎎ (45.4%)을 산출하였으며, 화합물 160B는 328.5 ㎎ (45.7%)을 산출하였다.
Figure pct00721
화합물 160A (120.6 ㎎, 0.3492 mmol)를 메탄올 (3 ㎖) 중에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 (51.8 ㎎, 0.0487 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 3회 재충적시켰다. 그 후, 대기를 수소 기체로 교체하고, 수소의 1 atm 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, 농축시켜 고체를 얻었다.
화합물 104E (0.505 g, 0.478 mmol) 및 HATU (0.247 g, 0.637 mmol)를 반응 바이알로 계량하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 5 분 동안 숙성시킨 후, 이전의 단계에서 생성된 화합물에 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 50 ㎖ 1N HCl에 부은 후, DCM 중의 10% MeOH (3×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 25 g 카트리지 및 디클로로메탄 중의 0-15% MeOH의 구베를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 화합물 160 (부분입체이성질체 1) (0.24 g, 0.19 mmol, 55%)을 밝은색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 - 8.96 (m, 1H), 8.73 - 8.40 (m, 3H), 8.20 - 7.94 (m, 4H), 7.89 - 7.73 (m, 5H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.22 - 6.69 (m, 6H), 6.54 - 6.35 (m, 3H), 6.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.48 (m, 6H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 3H), 3.19 - 2.63 (m, 13H), 2.46 - 2.28 (m, 3H), 2.04 - 0.94 (m, 22H).
실시예 61: 화합물 161의 합성
Figure pct00722
화합물 160B는 실시예 60에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 화합물 161 (화합물 160의 부분입체이성질체)로 전환시켰다
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 - 8.56 (m, 2H), 8.22 - 8.10 (m, 1H), 8.09 - 7.88 (m, 4H), 7.84 - 7.74 (m, 5H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.88 - 6.66 (m, 3H), 6.51 - 6.35 (m, 3H), 6.29 - 6.22 (m, 1H), 5.10 - 4.41 (m, 6H), 3.92 - 3.66 (m, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.83 - 2.64 (m, 5H), 2.01 - 1.71 (m, 9H), 1.65 - 1.34 (m, 6H), 1.35 - 1.07 (m, 8H).
실시예 62: 화합물 162의 합성
Figure pct00723
THF (80 ㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (15.0 g, 42 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 0.5 M KHMDS (84 ㎖, 42 mmol)를 저온수 배쓰 내에서 첨가하였다. 짙은 황색 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. THF (20 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (3.46 g, 20.0 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올 (20 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 에테르 및 로셸(Rochelle) 염 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 헥산으로 헹구었다. 여과액을 오일로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (3% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 정제하여 (S)-t-부틸 부트-3-엔-2-일카르바메이트 (2.60 g, 76%)를 백색 고체로서 얻었다. Rf 0.34 (9:1 헥산:에틸 아세테이트)를 얻었다.
mCPBA (70-75%) (3.81 g, 16 mmol)를 DCM (24 ㎖) 중의 (S)-t-부틸 부트-3-엔-2-일카르바메이트 (1.37 g, 8.0 mmol), NaHCO3 (1.34 g, 16 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2 시간 후, 추가의 mCPBA (1.90 g, 8.0 mmol) 및 NaHCO3 (0.670 g, 8.0 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 및 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 층을 포화 티오황산나트륨 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 정제하여 tert-부틸 ((1S)-1-(옥시란-2-일)에틸)카르바메이트 (0.76 g, 51%)를 무색 오일로서 및 이성질체의 혼합물로서 얻었다. Rf 0.44 (7:3 헥산:에틸 아세테이트).
MeOH (18 ㎖) 중의 t-부틸 ((1S)-1-(옥시란-2-일)에틸)카르바메이트 (0.64 g, 3.4 mmol), NH4Cl (0.32 g, 6.0 mmol), NaN3 (0.57 g, 8.8 mmol)의 현탁액을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 정제하여 화합물 162AA (0.49 g, 62%)를 무색 오일로서 얻었다. Rf 0.38 (7:3 헥산:에틸 아세테이트).
10% 탄소상 팔라듐 (20.6 ㎎)을 에탄올 (11 ㎖) 중의 화합물 162AA (0.26 g, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 H2의 대기 하에 두고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 화합물 162BB (0.22 g, 96%)를 오일로서 얻었다.
DCM (1.5 ㎖) 중의 화합물 162BB (31.4 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (23.4 ㎎, 0.23 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (21.1 ㎎, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 후, 혼합물을 EA:포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1% MeOH/DCM 내지 16% MeOH/DCM)는 16 ㎎ (37%)의 화합물 162CC를 생성하였다.
0.8 ㎖ DCM 중의 화합물 162CC (14 ㎎, 0.0495 mmol)의 용액에 0.2 ㎖ TFA를 첨가하였다. 40 분 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 화합물 162A를 오일로서 얻고, 이를 즉시 사용하였다.
Figure pct00724
0.8 ㎖ THF 중의 화합물 104E (26.4 mmol, 0.25 mol)의 용액에 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트 (5.2 ㎎, 0.038 mmol)에 이어서 N-메틸모르폴린 (7.5 ㎎, 0.074 mmol)을 첨가하였다. 45 분 후, 0.8 ㎖ THF 중의 화합물 162A (14 ㎎, 0.047 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1 시간 후, 혼합물을 염수로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2회). 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 162B를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 실시하였다. MS (ESI): m/z 1120.6 (M + H)+; HPLC tR 3.48 min (50% AcCN/H2O - 95% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
DCM (2.4 ㎖) 중의 화합물 162B에 데스-마틴 페리오디난 (52 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였으나, 완료되지 않았다. 혼합물을 EtOAc:DCM의 1:1 혼합물로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 고체로 농축시켰다. 화합물을 DCM (2.4 ㎖) 중에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (78 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 약 0.1 ㎖ t-부탄올을 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 이를 동일한 워크업으로 처리하여 고체를 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (100% DCM 내지 16% MeOH/DCM)는 화합물 162C (14.7 ㎎, 49%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): m/z 1118.3 (M - Boc + H)+; HPLC tR 3.60 min (50% AcCN/H2O - 95% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
DCM (1.2 ㎖) 중의 화합물 162C의 용액에 TFA (0.3 ㎖)를 첨가하였다. 2 시간 후, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (0.05% TFA를 함유하는 CH3CN-H2O)에 의하여 정제하여 2.7 ㎎ (23%)의 화합물 162를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): m/z 918.4 (M + H)+; HPLC tR 4.15 min (10% AcCN/H2O - 95% AcCN/H2O, 6.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 63: 화합물 163의 합성
Figure pct00725
DCM (200 ㎖) 중의 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (25.0 g, 153 mmol) 및 피리딘 (24.3 g, 307 mmol)의 용액에 i-PrOH (27.6 g, 460 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 또 다른 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응을 1N HCl (200 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (100 ㎖)으로 순차적으로 세정하였다. 수성 층을 DCM (200 ㎖*2)으로 추가로 추출하였다. 합한 DCM 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EA = 5/1)에 의하여 정제하여 이소프로필 에텐술포네이트 (19.5 g, 84.7%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 4.74-4.83 (m, 1H), 6.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 12.4 Hz, J = 10.0 Hz).
MeOH (200 ㎖) 중의 n-C10H21NH2 (19.0 g, 121 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필 에텐술포네이트 (18.2 g, 121 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1 내지 3/1)에 의하여 정제하여 이소프로필 2-(데실아미노)에탄술포네이트 (20.2 g, 54.4%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.36-1.40 (m, 2H), 2.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.87-4.95 (m, 1H).
DCM (200 ㎖) 중의 이소프로필 2-(데실아미노)에탄술포네이트 (20.0 g, 65 mmol) 및 Et3N (13.2 g, 130 mmol)의 용액에 0℃에서 CbzCl (12.2 g, 71.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 1N HCl (200 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (100 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 수성 층을 DCM (200 ㎖*2)에 의하여 추가로 추출하였다. 합한 DCM 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EA = 10/1)에 의하여 정제하여 화합물 163AA (28.0 g, 96.6%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.17-1.20 (m, 16H), 1.14-1.15 (m, 2H), 3.15-3.33 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 2H), 4.85-4.89 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.21-7.30 (m, 5H).
아세톤 (300 ㎖) 중의 화합물 163AA (28.0 g, 63.4 mmol)의 용액에 NaI (11.4 g, 76.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 163BB (26.1 g, 97.8%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20 (br, 14H), 1.39-1.43 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H).
DCM (100 ㎖) 및 DMF (0.1 ㎖) 중의 화합물 163BB (7.0 g, 25.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 SOCl2 (29.7 g, 250 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 화합물 163A를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
Figure pct00726
DCM (5 ㎖) 중의 화합물 101G (300 ㎎, 0.44 mmol) 및 TEA (177.3 ㎎, 1.75 mmol)의 용액에 DCM (5 ㎖) 중의 화합물 163A (366 ㎎, 1.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 N HCl (10 ㎖)로 세정하고, 수성 층을 EA (20 ㎖*2)로 추가로 추출하였다. 합한 EA 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의하여 정제하여 화합물 163B (147 ㎎, 31.5%)를 무색 오일로서 얻었다.
화합물 163은 화합물 111A 대신에 화합물 163B를 사용한 것을 제외하고, 화합물 111 (실시예 11)과 유사한 방식으로 합성하여 화합물 163 (22 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 0.85-0.90 (m, 3H), 1.29-1.41 (m, 19H), 1.59-1.92 (m, 10H), 2.14-2.18 (m, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.92-3.15 (m, 6H), 3.14-3.39 (m, 3H), 4.26-4.46 (m, 3H) 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.99 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 2H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.770, M+H+ = 859.1.
실시예 64: 화합물 164의 합성
Figure pct00727
브롬 (14.3 ㎎, 0.09 mmol)을 디클로로메탄 (3 ㎖) 중의 화합물 104D (65 ㎎, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 164 (11.6 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트(Agilent) SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 5.03 min, m+H = 912.1.
실시예 65: 화합물 165의 합성
Figure pct00728
5 ㎖의 수산화나트륨의 1N 용액 및 5 ㎖의 아세톤 (5 ㎖, 68 mmol, 4,000 ㎎) 중의 화합물 104D (380 ㎎, 0.50 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (439 ㎎, 2.01 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 1N HCl을 첨가하여 pH~6으로 만들었다. 생성된 백색 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하였다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM 내지 20% MeoH/DCM, 24 g 컬럼)에 의하여 정제하여 120 ㎎의 화합물 165A를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI, ESI): RT = 3.0 min, M+H = 957.7.
디클로로메탄 (1 ㎖) 중에 용해된 브롬 (12.5 ㎎, 0.08 mmol)을 디클로로메탄 (3 ㎖) 중의 화합물 165A (75 ㎎, 0.08 mmol)의 용액에 서서히 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온 이하로 가온되도록 하고, 6 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상이 분리되었으며, 수성 상을 2×20 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10% 내지 25% MeOH/DCM, 24 g 컬럼)에 의하여 정제하여 65 ㎎의 백색 고체를 얻었다.
트리플루오로아세트산 (0.24 ㎖, 3.14 mmol)을 디클로로메탄 중의 고체의 용액 (3 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 165 (3.6 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 4.62 min, m+H = 834.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 2H), 7.85 - 7.72 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 2H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.66 - 1.36 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
실시예 66: 화합물 166 및 167의 합성
Figure pct00729
무수 THF (375 ㎖) 중의 MePO(OMe)2 (45.8 g, 369 mmol)의 혼합물에 -78℃에서, n-헥산 중의 n-BuLi (2.5 M; 148 ㎖, 369 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF (125 ㎖) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (25 g, 123 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안에 이어서 -30℃ 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 20% 시트르산을 -30℃에서 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EA (200 ㎖*3)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 포화 NaHCO3 (500 ㎖), 염수 (500 ㎖)로 순차적으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의하여 정제하여 화합물 166AA (34 g, 93.6%)를 담황색 오일로서 얻었다.
EtOAc (2 ㎖) 중의 화합물 166AA (100 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 4N HCl/EtOAc (2 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시켜 화합물 166A를 백색 고체 (75 ㎎, 95.6%)로서 얻었다.
화합물 166B는 일반적인 방법 10에 의하여 화합물 104E 및 화합물 166A로부터 생성하여 80 ㎎의 백색 고체를 얻었다.
DCM (2 ㎖) 중의 화합물 166B (60 ㎎, 0.048 mmol)의 용액에 TMSBr (29.4 ㎎, 0.192 mmol)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (0.1 ㎖)로 켄칭시키고, 생성된 용액을 15℃에서 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 정제용-HPLC 분리 (0.1% NH4OH)에 의하여 정제하여 화합물 166 (6.2 ㎎, 14.3%) 및 화합물 167 (10.0 ㎎, 23.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 166에 대한 데이타:
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.56-7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30- 7.20 (m, 3 H), 7.02 - 7.00 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 7.82 - 6.78 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 4H), 3.28- -3.10 (m, 3H), 2.98 (s, 3 H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 1.384, M-H = 903.3.
화합물 167에 대한 데이타:
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.50-7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.39 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.35 - 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28- 7.18 (m, 3H), 7.15 - 7.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.00- 4.95 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 3H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 1.553, M-H = 917.3.
실시예 67: 화합물 168의 합성
Figure pct00730
Figure pct00731
3방향 밸브가 장착된 프릿 처리된 바닥의 플라스크에 링크 아미드 수지 (1.0 g, 0.66 mmol)를 넣었다. 피페리딘 (DMF 중의 20% 용액) (3 ㎖, 6.07 mmol, 2,580 ㎎)을 첨가하였다. 질소를 프릿 처리된 유리를 통하여 45 분 동안 버블링시켜 혼합물을 교반하였다. 진공을 가하여 용매를 제거하였다. 그 후, 3 ㎖의 DMF를 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 그 후, 3 ㎖의 DCM을 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 3 ㎖의 DMF를 수지에 첨가하고, 질소를 이에 버블링시켰다. 그 후, 3 ㎖의 DMF 및 1 ㎖의 DCM 중의 Fmoc-Hyp-OH (Fmoc-펩티드 I) (710 ㎎, 2.0 mmol) 및 HATU (750 ㎎, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 ㎖, 2.0 mmol)을 서서히 첨가하고, 질소를 용액에 4 시간 동안 버블링시켰다. 그 후, 용매를 진공에 의하여 제거하였다. 그 후, 3 ㎖의 DMF를 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 그 후, 3 ㎖의 DCM을 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 여과에 의하여 용매를 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 건조된 비드를 그 다음 단계에 사용하였다. 수율은 100%인 것으로 추정되었다.
Figure pct00732
3방향 밸브가 장착된 프릿 처리된 바닥의 플라스크에 수지 지지된 9H-플루오렌-9-일메틸 (2S,4R)-2-[[(2,4-디메톡시페닐)-[4-[2-옥소-2-(p-톨릴메틸아미노)에톡시]페닐]메틸]카르바모일]-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 0.66 mmol)를 채웠다. 피페리딘 (DMF 중의 20% 용액) (3 ㎖, 6.07 mmol, 2,580 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 프릿 처리된 유리를 통하여 45 분 동안 질소를 버블링시켜 교반하였다. 진공을 가하여 용매를 제거하였다. 그 후, 3 ㎖의 DMF를 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 그 후, 3 ㎖의 DCM을 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 3 ㎖의 DMF를 수지에 첨가하고, 질소를 이에 버블링시켰다. 그 후, 3 ㎖의 DMF 및 1 ㎖의 DCM 중의 Fmoc-Ala-OH (Fmoc-펩티드 II) (620 ㎎, 2.0 mmol) 및 HATU (750 ㎎, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 ㎖, 2.0 mmol)을 서서히 첨가하고, 질소를 용액에 4 시간 동안 버블링시켰다. 그 후, 용매를 진공에 의하여 제거하였다. 그 후, 3 ㎖의 DMF를 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 그 후, 3 ㎖의 DCM을 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 건조된 비드를 그 다음 단계에 사용하였다. 수율은 100%인 것으로 추정되었다.
Figure pct00733
3방향 밸브가 장착된 프릿 처리된 바닥의 플라스크에 수지 지지된 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-2-[(2S,3S)-2-[[(2,4-디메톡시페닐)-[4-[2-옥소-2-(p-톨릴메틸아미노)에톡시]페닐]메틸]카르바모일]-3-히드록시-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (500 ㎎, 0.33 mmol)를 채웠다. 피페리딘 (DMF 중의 20% 용액) (3 ㎖, 6.07 mmol, 2,580 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 프릿 처리된 유리에 질소를 45 분 동안 버블링시켜 교반하였다. 진공을 가하여 용매를 제거하였다. 그 후, 3 ㎖의 DMF를 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 그 후, 3 ㎖의 DCM을 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 3 ㎖의 DMF를 수지에 첨가하고, 질소를 이에 버블링시켰다. 그 후, 3 ㎖의 DMF 및 1 ㎖의 DCM 중의 화합물 104E (700 ㎎, 0.66 mmol) 및 HATU (250 ㎎, 0.66 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ㎖, 2.0 mmol)을 서서히 첨가하고, 질소를 용액에 4 시간 동안 버블링시켰다. 그후, 용매를 진공에 의하여 제거하였다. 그 후, 3 ㎖의 DMF를 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 그 후, 3 ㎖의 DCM을 첨가하고, 질소를 5 분 동안 버블링시켰다. 여과에 의하여 용매를 제거하고, 이 과정을 반복하였다. 그 후, 3 ㎖의 DCM에 이어서 트리플루오로아세트산 (5.0 ㎖, 66.1 mmol)을 첨가하고, 질소를 1 시간 동안 버블링시켰다. 그 후, 비드를 여과하고, DCM 중의 MeOH의 5% 용액 10 ㎖로 3회 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의하여 정제하여 15.4 ㎎의 화합물을 168을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 5.27 min, M+H = 939.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.75 - 8.63 (m, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 3H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (d, J = 35.2 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 6.31 - 6.19 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.58 (d, J = 28.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.79 (d, J = 17.3 Hz, 3H), 1.65 - 1.28 (m, 5H), 1.27 - 1.15 (m, 4H).
실시예 68: 화합물 169의 합성
Figure pct00734
화합물 169는 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 4.19 min, M+H = 939.4.
실시예 69: 화합물 170의 합성
Figure pct00735
화합물 170은 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 4.31 min, M+H = 935.5.
실시예 70: 화합물 171의 합성
Figure pct00736
화합물 171은 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. MS (ESI) M+H = 909.36.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 3H), 8.30 (s, 4H), 7.75 (s, 4H), 6.43 (s, 3H), 3.98 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.87 (td, J = 7.9, 5.6 Hz, 3H), 3.82 - 3.68 (m, 6H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 6H), 2.23 - 2.00 (m, 10H), 1.92 (s, 4H), 1.02 - 0.88 (m, 3H).
실시예 71: 화합물 172의 합성
Figure pct00737
화합물 172는 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 5.37 min, M+H = 941.37.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (s, 2H), 8.31 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.77 (s, 3H), 6.50 (s, 3H), 4.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (td, J = 7.9, 5.5 Hz, 2H), 3.77 (dt, J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.08 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 2.22 - 1.98 (m, 6H), 1.73 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.35 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.15 - 0.99 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 72: 화합물 173의 합성
Figure pct00738
화합물 173은 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 4.41 min, M+H = 937.4.
실시예 73: 화합물 174의 합성
Figure pct00739
화합물 174는 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 4.39 min, M+H = 959.4.
실시예 74: 화합물 175의 합성
Figure pct00740
화합물 175는 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 4.31 min, M+H = 941.4.
실시예 75: 화합물 176의 합성
화합물 176은 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 3.95 min, M+H = 909.37.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.87 - 7.70 (m, 4H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 - 6.36 (m, 2H), 6.31 - 6.19 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.64 - 1.33 (m, 4H), 1.28 - 1.11 (m, 3H).
실시예 76: 화합물 177의 합성
Figure pct00742
화합물 177은 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 4.17 min, M+H = 939.4.
실시예 77: 화합물 178의 합성
Figure pct00743
화합물 178은 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 3.91 min, M+H = 980.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.18 - 7.94 (m, 3H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 - 6.35 (m, 2H), 4.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.72 - 4.43 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.56 (s, 4H), 1.25 - 1.14 (m, 3H).
실시예 78: 화합물 179의 합성
Figure pct00744
화합물 179는 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 3.9. min, M+H = 994.42.
실시예 79: 화합물 180의 합성
Figure pct00745
화합물 180은 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 4.08 min, M+H = 925.36.
실시예 80: 화합물 181의 합성
Figure pct00746
화합물 181은 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (3% AcCN/H2O, 0.3 min; 0.05% TFA와 함께 3% AcCN - 95% AcCN/H2O, 6.5 min, 0.4 ㎖/min, 아질런트 SB C18, 2.1×30 ㎜, ESI): RT = 4.40 min, M+H = 938.42.
실시예 81: 화합물 182의 합성
Figure pct00747
화합물 182는 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (메소드 워터즈, ESI): RT = 4.26. min, M+H = 897.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 - 7.89 (m, 2H), 7.87 - 7.68 (m, 3H), 7.62 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (d, J = 30.5 Hz, 2H), 6.89 - 6.66 (m, 1H), 6.60 - 6.35 (m, 2H), 6.32 - 6.15 (m, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.03 - 3.69 (m, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 3H), 2.88 - 2.59 (m, 5H), 1.78 (s, 2H), 1.56 (s, 4H), 1.27 - 1.00 (m, 4H).
실시예 82: 화합물 183의 합성
Figure pct00748
화합물 183은 화합물 168 (실시예 67)과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (메소드 워터즈, ESI): RT = 4.30. min, M+H = 911.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 3H), 7.85 - 7.73 (m, 4H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.52 - 6.34 (m, 2H), 6.30 - 6.20 (m, 1H), 4.95 - 4.60 (m, 5H), 3.00 - 2.83 (m, 4H), 2.81 - 2.63 (m, 5H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 38.0 Hz, 5H), 1.35 - 1.05 (m, 9H).
실시예 83: 화합물 184의 합성
Figure pct00749
톨루엔/EtOH (900 ㎖/300 ㎖) 중의 1-브로모-4-n-부틸벤젠 (100 g, 0.472 mol), 4-(메톡시카르보닐)벤젠보론산 (82.0 g, 0.456 mol), 2 M Na2CO3 (150 g, 1.42 mol)의 용액을 N2로 3회 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4 (27.2 g, 23.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 3회 탈기시킨 후, 5 시간 동안 환류 가열하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 나타낸 후, 톨루엔 및 EtOH를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EA로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 PE:EA (150:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 용매를 제거하여 메틸 4'-부틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (105 g, 86.0%)를 백색 고체로서 얻었다.
THF/H2O (500 ㎖/100 ㎖) 중의 메틸 4'-부틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (89.0 g, 0.332 mol), NaOH (26.6 g, 0.664 mol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 나타낸 후, THF를 제거하였다. 잔류물을 2 N HCl 용액으로 pH=3~4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 케이크를 물로 세정하고, 건조시켜 화합물 184A (60.0 g, 71.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00750
Figure pct00751
화합물 184C는 일반적인 방법 1 및 2에 의하여 화합물 184A 및 화합물 184B로부터 생성하였다.
무수 DMF (3 ㎖) 중의 화합물 184C (508.5 ㎎, 1.5 mmol)의 용액을 EDCI (380 ㎎, 0.2 mmol) 및 HOBt (270 ㎎, 2 mmol)에 이어서 DIPEA (260 ㎎, 2 mmol) 및 화합물 101G (683 ㎎, 1 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 20℃에서 밤새 교반하고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 생성된 케이크를 물로 세정하고, 건조시켜 화합물 184D (900 ㎎, 90%)를 얻었다.
화합물 184E는 일반적인 방법 4에 의하여 화합물 184D (450 ㎎, 58%)를 생성하였다. MS (ESI) m/z 863.6 (M + H)+.
아세톤-H2O (1:1, 1 ㎖) 중의 화합물 184E (65 ㎎, 0.075 mmol)의 용액에 1M NaOH (0.36 ㎖, 0.36 mmol) 및 (Boc)2O (86 ㎕, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤을 제거하고, 혼합물을 1M HCl으로 산성화하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 화합물 184F (74 ㎎, 92%)를 소량의 모노-Boc 보호된 것과 함께 비스-Boc 보호된 것의 혼합물 [주로 (4-히드록시페닐)글리신] 상에서 보호된 페놀의 것과의 혼합물]로서 얻었다. 비스-Boc (C58H74N6O13)에 대한 MS (ESI): m/z 1063 (M+H)+; (C53H66N6O11)에 대한 모노-Boc: m/z 963 (M+H)+.
화합물 184 및 화합물 184G는 화합물 158 (실시예 58)에 기재된 절차 및 차후의 TFA 가수분해를 실시한 후 무수 THF (1 ㎖) 중의 화합물 184F (21 ㎎, 0.02 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트 (4.0 ㎕, 0.03 mmol), N-메틸 모르폴린 (11 ㎕, 0.1 mmol) 및 화합물 155A (12 ㎎, 0.04 mmol)로부터 생성하였다. 화합물 184에 대한 데이타: (C61H79N9O12)에 대한 MS (ESI): m/z 1130.3 (M+H)+.
실시예 84: 화합물 185의 합성
Figure pct00752
DCM (50 ㎖) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산 (10 g, 52.8 mmol)의 용액에 0℃에서, DIEA (14.3 g, 106 mmol), HOBT (20.5 g, 106 mmol) 및 EDCI (20.3 g, 106 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, (S)-메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 (10.5 g, 63.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 또 다른 16 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 DCM (50 ㎖*2)에 의하여 추가로 추출하였다. 합한 DCM 층을 실리카 겔 컬럼 (PE/EA=30/1~20/1)에 의하여 정제하여 화합물 185AA (12.0 g, 75.6%)를 황색 오일로서 얻었다.
EtOH (20 ㎖) 중의 화합물 185AA (3.5 g, 11.6 mmol)의 용액에 0℃에서 1N LiOH (15 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 동일한 온도에서 30 분 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후, 휘발물을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (30 ㎖) 중에 재용해시키고, 그의 pH를 HCl에 의하여 pH=2-3으로 조절한 후, DCM (30 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 화합물 185BB (3.3 g, 92%)를 백색 고체로서 얻었다.
DCM (50 ㎖) 중의 화합물 185BB (500 ㎎, 1.75 mmol)의 용액에 0℃를 DIPEA (677 ㎎, 5.24 mmol), HOBt (471 ㎎, 3.49 mmol) 및 EDCI (669 ㎎, 3.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반한 후, O-메틸히드록실아민 (291 ㎎, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 ㎖)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 DCM (30 ㎖*2)에 의하여 추가로 추출하였다. 합한 DCM 층을 HPLC (0.1% HCl)에 의하여 정제하여 화합물 185CC (140 ㎎, 25.5%)를 백색 고체로서 얻었다 (LCMS 순도: 98%).
EtOAc (1 ㎖) 중의 화합물 185CC (120 ㎎, 0.38 mmol)의 용액에 0℃에서 4N HCl/EtOAc (3 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 동일한 온도에서 30 분 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후, 휘발물을 제거하여 화합물 185A (80 ㎎, 99%)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 185는 일반적인 방법 8 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 185A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.51 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.80 - 6.78 (m, 3H), 4.99 - 4.97 (m, 2H), 4.66 - 4.64 (m, 1H), 4.25 (m, H), 3.76 (s, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 5H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 1.96 (m, 4H), 1.37 - 1.69 (m, 5H) , 1.34 (s, 6H). LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.779, M+H+ = 953.4.
실시예 85: 화합물 186의 합성
Figure pct00753
화합물 186BB는 CBz-L-Ala-OH를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고, 화합물 185BB와 유사한 방식으로 생성하였다.
DCM (20 ㎖) 중의 화합물 186BB (0.64 g, 2 mmol) 및 H2NH2Boc (264 ㎎, 2 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU (1.52 g, 4 mmol) 및 DIEA (0.52 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 실온 하에서 교반하였다. 물 (20 ㎖)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 DCM (20 ㎖*2)에 의하여 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 화합물 186CC (0.3 g, 34.6%)를 황색 오일로서 얻고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 186CC (0.3 g, 0.7 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 실온 하에서 교반하였다. 여과 후, 휘발물을 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 HPLC (0.1% FA)에 의하여 정제하여 화합물 186A (100 ㎎, 47.6%)를 백색 고체로서 얻었다 (LCMS 순도: 98%).
화합물 186은 일반적인 방법 8 및 9에 의하여 화합물 104E 및 화합물 186A로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz,MeOH-d4+D2O) δ 8.48 (s,1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.74-7.63 (m, 4H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.98-6.85 (m, 4H),4.88-4.86 (m, 5H), 4.40-4.35 (m.1H), 3.82-3.67 (m,2H), 3.18-3.01 (m, 2H),2.98-2.93(m, 5H), 2.20-2.01 (m, 2H), 2.01-1.97(m,5H), 1.73-1.72 (m,2H), 1.72-1.58 (m,2H), 1.38-1.27 (m,9H); LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.773, M+H+ = 938.5.
실시예 86: 화합물 187의 합성
Figure pct00754
화합물 187은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 113C 및 화합물 136A로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.714, (M + H)+ = 963.8.
실시예 87: 화합물 18의 합성
Figure pct00755
화합물 188은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 104E 및 (S)-2-아미노-1-(옥사졸-2-일)프로판-1-온으로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크(Merck) RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.794 min, (M + H)+ = 878.4.
Figure pct00756
(S)-2-아미노-1-(옥사졸-2-일)프로판-1-온의 합성: 톨루엔 (5 ㎖) 중의 옥사졸 (329 ㎎, 4.76 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 용액 중의 2M, 2.38 ㎖, 4.76 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 THF (10 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일) 카르바메이트 (750 ㎎, 4.33 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 1 시간 동안에 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 탄산나트륨 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시킴)에 의하여 정제하여 (S)-tert-부틸 1-히드록시-1-(옥사졸-2-일)프로판-2-일카르바메이트 (672 ㎎, 64%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.12 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.41 (6H, s), 1.45(6H, s), 4.75 (0.5H, d, J = 3.2 Hz), 4.87 (1H, br), 5.01 (0.5H, d, J = 3.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.67 (s, 1H).
무수 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 1-히드록시-1-(옥사졸-2-일)프로판-2-일카르바메이트 (672 ㎎, 2.77 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (2.35 g, 5.55 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안에 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, NaOH (1M, 10 ㎖×3), 염수 (20 ㎖×3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물은 여과 및 농축후 얻었으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시킴)에 의하여 추가로 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(옥사졸-2-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (555.7 ㎎, 83.4%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.12 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.86 (s,1H).
디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 1-(옥사졸-2-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (212 ㎎, 0.88 mmol)의 용액에 TFA (2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물 (S)-2-아미노-1-(옥사졸-2-일)프로판-1-온을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 88: 화합물 189의 합성
Figure pct00757
화합물 189는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 104E 및 (S)-4-아미노-3-옥소펜탄아미드 염산염으로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.787 min, (M + H)+ = 868.3.
Figure pct00758
(S)-4-아미노-3-옥소펜탄아미드 염산염의 합성: MeOH (30 ㎖) 중의 (S)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 4.1 mmol)의 용액에 밀폐된 시험관 내에서 0℃에서 암모니아로 포화시키고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하여 (S)-tert-부틸 (5-아미노-3,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트 (0.45 g, 48% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
(S)-tert-부틸 (5-아미노-3,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트 (100 ㎎, 0.43 mmol)를 EtOAc 중의 HCl로 실온에서 처리하고, 감압 하에서 증발시켜 (S)-4-아미노-3-옥소펜탄아미드 염산염 (73 ㎎, 정량적 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 89: 화합물 190의 합성
Figure pct00759
화합물 190은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 113C 및 화합물 155A로부터 합성하고, 이를 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.714 min, (M + H)+ = 963.8.
실시예 90: 화합물 191의 합성
Figure pct00760
화합물 191은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 104E 및 (S)-메틸 4-아미노-3-옥소펜타노에이트 염산염으로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.798 min, (M + H)+ = 883.6.
Figure pct00761
(S)-메틸 4-아미노-3-옥소펜타노에이트 염산염의 합성: 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.7 g, 34.9 mmol)을 THF (50 ㎖) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산 (6.0 g, 31.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 MgCl2 (3.0 g, 31.7 mmol) 및 포타슘 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (5.7 g, 33.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 무수 상태로 제거하고, 이를 EtOAc (100 ㎖) 중에 재용해시킨 후, 1M HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수 (각각 50 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소펜타노에이트 (5.6 g, 68.1% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.58-3.59 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.13-1.14 (m, 3H).
(S)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-옥소펜타노에이트 (455 ㎎, 1.9 mmol)를 EtOAc 중의 HCl로 실온에서 처리하고, 감압 하에서 증발시켜 (S)-메틸 4-아미노-3-옥소펜타노에이트 염산염 (337 ㎎, 정량적 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 91: 화합물 192의 합성
Figure pct00762
화합물 192는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 104E 및 (S)-3-아미노-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-2-온으로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.794 min, (M + H)+ = 892.6.
Figure pct00763
(S)-3-아미노-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-2-온의 합성: N2 atm 하에서, 마그네슘 터닝 (2.4 g, 101 mmol) 및 염화수은 (1.14 g, 4.2 mmol)을 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내에서 무수 THF (200 ㎖) 중에서 혼합하였다. 상기 용액에 3-브로모프로프-1-인 (10.0 g, 84.1 mmol)을 60℃에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 황색 용액이 뿌옇게 될 때까지 유지하였다. 생성된 용액을 THF (200 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (5.0 g, 28.9 mmol)의 용액에 N2 하에서 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 가온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 용액 (200 ㎖)으로 켄칭시키고, 이를 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 tert-부틸 ((2S)-3-히드록시헥스-5-인-2-일)카르바메이트 (3.1 g, 50.3% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.72-3.76 (m, 3H), 2.31-2.36 (m, 2H), 1.98-2.00 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.0-1.37 (m, 3 H).
t-BuOH/H2O (20 ㎖, v/v=1/1) 중의 tert-부틸 ((2S)-3-히드록시헥스-5-인-2-일)카르바메이트 (2.0 g, 9.4 mmol), L-아스코르브산 나트륨 염 (372 ㎎, 1.88 mmol) 및 Cu (OAc)2 (170 ㎎, 0.94 mmol)의 혼합물에 BnN3 (1.25 ㎎, 9.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응에 염수 (50 ㎖)를 첨가하고, 이를 EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 20/1로 용출시킴)에 의하여 정제하여 tert-부틸 ((2S)-4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (3.0 g, 92.3%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.33 (m, 5H), 5.43-5.49 (m, 2H), 4.76-4.86 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 9H), 1.14-1.20 (m, 3 H).
MeOH (100 ㎖) 중의 tert-부틸 ((2S)-4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (3.0 g, 8.66 mmol)의 용액에 10% 탄소상 Pd(OH)2 (600 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 H2 (50 psi) 하에서 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-3-히드록시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-2-일)카르바메이트 (2.2 g, 정량적 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
tert-부틸 ((2S)-3-히드록시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-2-일)카르바메이트를 EtOAc 중의 HCl로 실온에서 처리하고, 감압 하에서 증발시켜 (S)-3-아미노-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-2-온을 얻었다.
실시예 92: 화합물 193의 합성
Figure pct00764
화합물 193은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.837 min, M/2+H+ = 460.5.
실시예 93: 화합물 194의 합성
Figure pct00765
화합물 194는 화합물 104E 및 (2S)-2-아미노-1-(피리미딘-2-일)프로판-1-올로부터 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 아미드 커플링, 산화 및 TFA Boc-탈보호를 사용하여 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.794 min, (M + H)+ = 889.6.
Figure pct00766
(2S)-2-아미노-1-(피리미딘-2-일)프로판-1-올의 합성: DCM (300 ㎖) 중의 (S)-2-아미노프로판-1-올 (10 g, 133 mmol) 및 DIPEA (34.4 g, 266 mmol)의 용액에 DCM (100 ㎖) 중의 CbzCl (22.7 g, 133 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응 혼합물을 물 (500 ㎖) 및 염수 (500 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE:EtOAc=20/1~10/1)에 의하여 정제하여 (S)-벤질 (1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트를 백색 고체 (19.8 g, 71%)로서 얻었다.
DMF (50 ㎖) 중의 (S)-벤질 (1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (22 g, 105 mmol)의 혼합물에 고체 NaHCO3 (177 g, 2.1 mol)을 첨가한 후, DMP (67 g, 158 mmol)를 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응 혼합물을 NaHCO3/NaS2O3의 포화 용액에 부었다. 수성 상을 DCM (500 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE:EtOAc=20/1~15/1)에 의하여 정제하여 (S)-벤질 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (21.7 g, 93%)를 무색 오일로서 얻었다.
EA (90 ㎖)/MeOH (90 ㎖) 중의 (S)-벤질 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (16 g, 77.2 mmol)의 혼합물에 고체 KCN (5.7 g, 87 mmol)을 첨가한 후, AcOH (4.6 g, 87 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응 휘발물을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (100 ㎖)에 붓고, 이를 EA (100 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE:EtOAc=10/1~6/1)에 의하여 정제하여 벤질 ((2S)-1-시아노-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (14 g, 61.4%)를 무색 오일로서 얻었다.
C2H5OH (30 ㎖) 중의 벤질 ((2S)-1-시아노-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (14 g, 59.7 mmol)의 혼합물을 -40℃에서 5 분 동안 교반하였다. 그 후, HCl 기체를 용액에 12 분 동안 통과시켰다. 반응을 0℃에서 또 다른 50 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 휘발물을 감압 하에 제거하여 (3S)-에틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-히드록시부탄이미데이트 염산염을 추가로 정제하지 않고 얻었다. 미정제물을 C2H5OH (40 ㎖) 중에 재용해시키고, 혼합물을 -40℃에서 5 분 동안 교반하였다. 그 후, NH3 기체를 용액에 12 분 동안 통과시켰다. 반응 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 휘발물을 감압 하에 제거하여 벤질 ((2S)-4-아미노-3-히드록시-4-이미노부탄-2-일)카르바메이트 (15.0 g)를 추가로 정제하지 않고 얻었다.
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (9.79 g, 59.7 mmol)의 혼합물에 EtOAc/HCl (5 ㎖)을 30℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 그 후, Et3N (10 ㎖)을 0℃에서 15 분 동안 적가한 후, 벤질 ((2S)-4-아미노-3-히드록시-4-이미노부탄-2-일)카르바메이트 (15.0 g, 59.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응 휘발물을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (100 ㎖)에 붓고, 이를 DCM (100 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE:EtOAc=6/1~3/1)에 의하여 정제하여 벤질 ((2S)-1-히드록시-1-(피리미딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트 (700 ㎎, 4%)를 무색 오일로서 얻었다.
MeOH (20 ㎖) 중의 벤질 ((2S)-1-히드록시-1-(피리미딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트 (220 ㎎, 0.76 mmol)의 혼합물에 Pd(OH)2 (70 ㎎)을 첨가하고, 용액을 30℃에서 H2 하에서 5 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 제거하여 (2S)-2-아미노-1-(피리미딘-2-일)프로판-1-올 (106 ㎎)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 94: 화합물 195의 합성
Figure pct00767
화합물 195는 화합물 139에 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 117C 및 (3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-올로부터 합성하였다.
(C47H56ClN7O9)에 대한 MS (ESI): m/z 898.4 (M + H)+. HPLC: tR 2.81 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.51 (s, 1H), , 5.06 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 4.89-4.83 (m, 2H), 4.57-455 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.39-3.31(m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.32 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
Figure pct00768
(3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-올의 합성: 무수 MeOH (2.0 ㎖) 중의 tert-부틸 ((1S)-1-(옥시란-2-일)에틸)카르바메이트 (실시예 62) (57 ㎎, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 MeOH 중의 25% NaOMe 용액 (0.32 ㎖, 1.5 mmol)을 0℃에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행은 TLC (1:1 EtOAc-헥산 Rf 0.3)에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 1M HCl로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-EtOAc)에 의하여 정제하여 38 ㎎ (58%)의 오일 화합물을 얻고, Boc 제거에 대하여 TFA-DCM (일반적인 방법 5)을 사용하여 (3S)-3-아미노-1-메톡시부탄-2-올을 TFA 염으로서 얻었다.
실시예 95: 화합물 196의 합성
Figure pct00769
화합물 196은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 101E 및 화합물 110A로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.686 min, (M + H)+ = 694.4.
실시예 96: 화합물 197의 합성
Figure pct00770
화합물 197은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 104E로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.634 min, (M + H)+ = 911.3.
실시예 97: 화합물 198의 합성
Figure pct00771
화합물 198은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 104E로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.772 min, (M + H)+ = 927.3.
실시예 98: 화합물 199의 합성
Figure pct00772
화합물 199는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 104E로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.772 min, (M + H)+ = 927.4.
실시예 99: 화합물 200의 합성
Figure pct00773
화합물 200은 화합물 116에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 113A 및 화합물 116A로부터 합성하였다. LCMS (ESI): (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O 3 분 동안; 그 후 95% AcCN/H2O 1 분 동안; 1.0 ㎖/min, 키네텍스(Kinetex)-5u-C18, 4.6×50 ㎜) tR = 3.08 min, (M + H)+ = 881.21.
실시예 100: 화합물 201의 합성
Figure pct00774
화합물 201은 화합물 118에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 116으로부터 합성하였다. LCMS (ESI): (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O 3 분 동안; 그 후 95% AcCN/H2O 1 분 동안; 1.0 ㎖/min, 키네텍스-5u-C18, 4.6×50 ㎜) tR = 2.73 min, M+2H+ = 882.19.
실시예 101: 화합물 202의 합성
Figure pct00775
화합물 202는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 202A로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.749 min, (M + H)+ = 882.8.
Figure pct00776
화합물 202A의 합성: 무수 THF (5 ㎖) 중의 화합물 117A (197 ㎎, 0.2 mmol), tert-부틸 (3-히드록시프로필)카르바메이트 (88 ㎎, 0.5 mmol) 및 Ph3P (131 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 DIAD (100 ㎕, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 가온시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 202A (75 ㎎, 34% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 102: 화합물 203의 합성
Figure pct00777
화합물 203은 화합물 202와 유사한 방식으로 화합물 117A 및 2-모르폴리노에탄올을 출발 물질로 하여 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.616 min, (M + H)+ = 937.
실시예 103: 화합물 204의 합성
Figure pct00778
화합물 204는 화합물 115와 유사한 방식으로 화합물 204A로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.720 min, (M + H)+ = 925.2.
Figure pct00779
화합물 204A의 합성: 무수 DMF (10 ㎖) 중의 화합물 117A (2.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 1,2-디브로모에탄 (7.7 g, 41.2 mmol) 및 K2CO3 (5.7 g, 41.2 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응에 염수 (100 ㎖)를 첨가하고, 이를 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 204AA (1.9 g, 85.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
DMF (2 ㎖) 중의 화합물 204AA (100 ㎎, 0.093 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카르바메이트 (81 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 K2CO3 (128 ㎎, 0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 EtOAc (50 ㎖) 중에서 취하고, 이를 염수 (2×50 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (MeOH 중의 5-10% DCM으로 용출시킴)에 의하여 정제하여 화합물 204BB (70 ㎎, 65%)를 백색 고체로서 얻었다. 화합물 204BB를 화합물 110A의 합성에 대하여 기재된 바와 같은 표준 Boc-조건으로 처리하여 화합물 204A를 얻었다.
실시예 104: 화합물 205의 합성
Figure pct00780
화합물 205는 화합물 204와 유사한 방식으로 화합물 204AA 및 tert-부틸 2-아미노아세테이트 염산염으로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.764 min, (M + H)+ = 926.1.
실시예 105: 화합물 206의 합성
Figure pct00781
화합물 206은 화합물 115와 유사한 방식으로 화합물 206A로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.717 min, (M + H)+ = 939.3.
Figure pct00782
화합물 206A의 합성: 3-(메틸아미노)프로판-1-올 (2.0 g, 22.4 mmol)을 출발 물질로 하여 표준 Boc 첨가를 화합물 110A의 제조에서와 같이 사용하여 tert-부틸 (3-히드록시프로필)(메틸)카르바메이트를 얻었다. tert-부틸 (3-히드록시프로필)(메틸)카르바메이트를 표준 스원(Swern) 산화 조건으로 처리하였다. DCM 중의 옥살릴 클로라이드 (2 eq)의 용액 (0.1M)에 DMSO (3 eq)를 -75℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 15 분 후, 0.03 M DCM 중의 tert-부틸 (3-히드록시프로필)(메틸)카르바메이트 (1 eq)를 상기 혼합물에 -75℃에서 15 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, Et3N (5 eq)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 가온시키고, 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (50 ㎖)과 함께 첨가하고, 수성 층을 DCM (2×25 ㎖)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 메틸(3-옥소프로필)카르바메이트 (1.2 g)를 실리카 컬럼 크로마토그래피 후 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.66 (br s, 2H), 1.43 (s, 9H).
MeOH (2 ㎖) 중의 화합물 206AA (실시예 17) (57 ㎎, 0.06 mmol)의 용액에 tert-부틸 메틸(3-옥소프로필)카르바메이트 (21 ㎎, 0.11 mmol) 및 NaBH3CN (63 ㎎, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, 이를 DCM (3×15 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1로 용출시킴)에 의하여 정제하여 화합물 206BB (37 ㎎, 55.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 화합물 206BB를 화합물 110A에 대하여 기재된 바와 같은 표준 Boc-조건으로 처리하여 화합물 206A를 얻었다.
실시예 106: 화합물 207의 합성
Figure pct00783
화합물 207은 화합물 109로부터 합성하고, 화합물 209에 대하여 기재된 바와 같은 모노-Boc 조건으로 처리한 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트로 화합물 120에 대한 조건을 사용하여 처리하였다. LCMS (ESI): (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O 3 분 동안; 그 후 95% AcCN/H2O 1 분 동안; 1.0 ㎖/min, 키네텍스-5u-C18, 4.6×50 ㎜) tR = 3.09 min, (M + H)+ = 884.01.
실시예 107: 화합물 208의 합성
Figure pct00784
화합물 208은 화합물 207와 유사한 방식으로 화합물 119의 제조에 사용된 중간체로부터 화합물 120에 사용된 조건 하에서 합성하였다. LCMS (ESI): (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O 3 분 동안; 그 후 95% AcCN/H2O 1 분 동안; 1.0 ㎖/min, 키네텍스-5u-C18, 4.6×50 ㎜) tR = 2.88 min, (M + H)+ = 927.21.
실시예 108: 화합물 209의 합성
Figure pct00785
화합물 209는 화합물 114와 유사한 방식으로 화합물 209A로부터 합성하였다. LCMS (ESI): (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O 3 분 동안; 그 후 95% AcCN/H2O 1 분 동안; 1.0 ㎖/min, 키네텍스-5u-C18, 4.6×50 ㎜) tR = 2.67 min, (M + H)+ = 912.0.
Figure pct00786
화합물 209A의 합성: 화합물 104D를 표준 메틸 에스테르 형성 조건으로 처리하였다. 무수 MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 104D (317 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 0℃에서, SOCl2 (0.3 ㎖)을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고 진공 하에서 건조시키고, 그 상태대로 그 다음 반응에 사용하였다. LCMS: C41H44ClN5O8에 대한 MS (ESI): m/z 770.14 (M+H). HPLC: tR 3.22 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
상기 잔류물을 표준 모노-Boc 형성 반응 조건으로 처리하였다. 상기 잔류물 (0.3 mmol)을 CH2Cl2 (10 ㎖) 및 Et3N (208 ㎕, 1.5 mmol, 5 eq) 중에 용해시키고, 이러한 교반된 용액에 (Boc)2O (76 ㎕, 0.33 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 진행을 LCMS에 의하여 모니터링하면서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염수 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 140 ㎎ (54%, 2 단계에 걸쳐)의 화합물 209AA를 백색 고체로서 얻었다. (C46H52ClN5O10)에 대한 MS (ESI): m/z 871.64 (M+2H). HPLC: tR 4.05 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
무수 DMF (2 ㎖) 중의 화합물 209AA (70 ㎎, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (33 ㎎, 0.24 mmol, 3 eq)에 이어서 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (89 ㎎, 0.4 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (LCMS에 의하여 모니터함) 분쇄된 얼음을 첨가하고, 생성된 백색 뿌연 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM - 5% DCM-MeOH)에 의하여 정제하여 85 ㎎ (92%)을 백색 고체로서 얻었다. (C60H78ClN7O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1157.36 (M+2H). HPLC: tR 4.07 min (50% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
백색 고체를 디옥산-H2O (3:1, 2 ㎖) 중에 용해시키고, 0.5 M LiOH 용액 (3 eq)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (LCMS에 의하여 모니터함) 물 (2 ㎖)을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 수성 층을 0.5 M HCl로 산성화하였다. 생성된 백색 뿌연 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하고, 고 진공 하에서 건조시켜 72 ㎎ (87%)의 화합물 209A를 백색 고체로서 얻었다. (C59H76ClN7O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1143.4 (M+2H). HPLC: tR 2.62 min (50% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 109: 화합물 210의 합성
Figure pct00787
화합물 210은 화합물 115와 유사한 방식으로 LiOH 가수분해, HATU 커플링 및 TFA Boc-탈보호 조건을 사용하여 화합물 210A를 출발 물질로 하여 합성하였다. (C45H53ClN7O8)에 대한 MS (ESI): m/z 820.4 (M+H)+.
Figure pct00788
화합물 210A의 합성: N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중의 화합물 117A (1.275 mmol, 1110.0 ㎎)의 용액에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 N-요오도숙신이미드 (NIS, 4.463 mmol, 1,025 ㎎)의 용액을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 암실에 두고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3을 첨가하여 켄칭시키고, 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고 (3회), Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 화합물 210AA (967 ㎎, 76%)를 회백색 고체로서 얻었다.
N,N-디메틸아세트아미드 (3 ㎖) 중의 화합물 210AA (0.106 mmol, 105 ㎎), 시안화아연 (0.135 mmol, 16.2 ㎎, 0.00876 ㎖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0212 mmol, 24.4 ㎎)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉시키고, 130℃에서 마이크로파 조사 하에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0 내지 10% MeOH으로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 화합물 210BB (46.7 ㎎, 49%)를 얻었다.
메탄올 (5 ㎖) 중의 화합물 210BB (0.0922 mmol, 82.6 ㎎), 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.277 mmol, 62.3 ㎎) 및 디클로로니켈 육수화물 (0.0922 mmol, 21.9 ㎎)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 수소화붕소나트륨 (0.646 mmol, 24.4 ㎎)을 소부분씩 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 더 많은 NaBH4 및 Boc2O를 첨가하고, 밤새 교반을 지속시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 화합물 210A (46.5 ㎎, 43%)를 얻었다.
실시예 110: 화합물 211의 합성
Figure pct00789
화합물 211은 화합물 211A로부터 화합물 117에 대하여 기재된 바와 같은 LiOH 에스테르 가수분해 및 TFA Boc-탈보호를 사용하여 합성하였다. (C43H45ClN6O8)에 대한 MS (ESI): m/z 809.4 (M+H)+.
Figure pct00790
화합물 211A의 합성: 아세토니트릴 (5 ㎖) 중의 화합물 210AA (0.324 mmol, 50.4 ㎎)의 혼합물에 아르곤 하에서 디이소프로필아민 (1.62 mmol, 164 ㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.01623 mmol, 11.39 ㎎) 및 요오드화제1구리 (0.03245 mmol, 6.180 ㎎)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 화합물 211A (154 ㎎, 86%)를 얻었다.
실시예 111: 화합물 212의 합성
Figure pct00791
화합물 212는 화합물 211A로부터 화합물 117에 대하여 기재된 바와 같은 LiOH 에스테르 가수분해, 화합물 109A의 HATU 커플링 및 TFA Boc-탈보호를 사용하여 합성하였다. (C47H52ClN7O8)에 대한 MS (ESI): m/z 878.4 (M+H)+.
실시예 112: 화합물 213의 합성
Figure pct00792
화합물 213은 MeOH 중의 화합물 226 (0.0629 mmol, 58 ㎎)으로 처리하고, H-큐브 프로(Pro) 상에서 10% Pd/C 70mm cat. 카트리지, 5 bar, 25℃에서 수소화시켜 합성하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의하여 정제하여 10 ㎎ (18%)의 최종 화합물을 얻었다. (C49H62N8O8)에 대한 MS (ESI): m/z 891.2 (M+H)+.
실시예 113: 화합물 214의 합성
Figure pct00793
화합물 214는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 163C로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.761 min, (M + H)+ = 789.5.
실시예 114: 화합물 215의 합성
Figure pct00794
화합물 215는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 163C 및 화합물 155A로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.763 min, (M + H)+ = 956.6.
실시예 115: 화합물 216의 합성
Figure pct00795
화합물 216은 화합물 216A로부터 화합물 115와 유사한 LiOH 가수분해, HATU 커플링 조건 및 TFA Boc-탈보호를 사용하여 합성하여 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.735 min, (M + H)+ = 901.6.
Figure pct00796
화합물 216A의 합성: DCM (100 ㎖) 중의 2-클로로술포닐 클로라이드 (3.2 ㎖, 30.7 mmol)의 용액에 피리딘 (4.85 g, 61.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 또 다른 20 분 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하여 에텐술포닐 클로라이드를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
DCM (50 ㎖) 중의 화합물 101G (3.0 g, 4.4 mmol) 및 Et3N (1.83 ㎖, 13.2 mmol)의 용액에 에텐술포닐 클로라이드 (1.1 g, 8.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ㎖)으로 희석한 후, 2 N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수 (각각 100 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 그 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 216AA (2.5 g, 73.6% 수율)를 황색고체로서 얻었다.
MeOH (30 ㎖) 중의 화합물 216AA (2.5 g, 3.23 mmol)의 용액에 1-아미노데칸 (0.61 g, 3.88 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 가온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 216BB (2.4 g, 79.8% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
화합물 216BB를 일반적인 방법 4 (AlBr3 탈보호)에 의하여 처리하여 화합물 216CC (800 ㎎, 39% 수율)를 HPLC 정제 후 백색 고체로서 얻었다.
MeOH (15 ㎖) 중의 화합물 216CC (800 ㎎, 1.01 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (241 ㎎, 2.03 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하여 화합물 216DD (810 ㎎, 99.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
디옥산 (10 ㎖) 중의 화합물 216DD (200 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 Et3N (126 ㎎, 1.25 mmol) 및 Boc2O (163 g, 0.75 mmol)를 순차적으로 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 가온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 H2O (30 ㎖)과 함께 첨가하고, 이를 EtOAc (2×30 ㎖)에 의하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 216EE (75 ㎎, 27.8% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
DMF (0.5 ㎖) 중의 화합물 216EE (70 ㎎, 0.063 mmol)의 용액에 K2CO3 (26 ㎎, 0.19 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (43 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 빙수 (20 ㎖)와 함께 첨가하고, 이를 EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 216A를 백색 고체 (44 ㎎, 55.6% 수율)로서 얻었다. LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 1.227, M+Na+ = 1268.5.
실시예 116: 화합물 217의 합성
Figure pct00797
화합물 217은 화합물 163C와 유사한 방식으로 화합물 101G 및 벤질 (3-(클로로술포닐)프로필)(노닐)카르바메이트로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.768 min, (M + H)+ = 858.4.
Figure pct00798
벤질 (3-(클로로술포닐)프로필)(노닐)카르바메이트의 합성: THF (25 ㎖) 중의 1,2-옥사티올란 2,2-디옥시드 (4.0 g, 32.8 mmol)의 용액에 노닐아민 (4.9 g, 34.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 수집하고, 이를 아세톤/ EtOH (50 ㎖, 1:1)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 3-(노닐아미노)프로판-1-술폰산 (3.7 g, 37% 수율)을 얻었다.
물 (4 ㎖) 중의 3-(노닐아미노)프로판-1-술폰산 (500 ㎎, 1.9 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (83 ㎎, 2.1 mmol) 및 CbzOSuc (516 ㎎, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 아세톤 (10 ㎖)과 함께 첨가하고, 환류 온도 하에서 20 분 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 수집하고, 이를 아세톤으로 세정하고, 밤새 지공 하에서 건조시켜 소듐 3-(((벤질옥시)카르보닐)(노닐)아미노)프로판-1-술포네이트 (550 ㎎, 73% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
DCM (10 ㎖) 중의 소듐 3-(((벤질옥시)카르보닐)(노닐)아미노)프로판-1-술포네이트 (500 ㎎, 1.9 mmol)의 용액에 1방울의 DMF 및 SOCl2 (83 ㎎, 2.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의하여 정제하여 벤질 (3-(클로로술포닐)프로필)(노닐)카르바메이트 (200 ㎎, 35%)를 무색 오일로서 얻었다.
실시예 117: 화합물 218의 합성
Figure pct00799
화합물 218은 화합물 163에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.773 min, (M + H)+ = 830.4.
실시예 118: 화합물 219의 합성
Figure pct00800
화합물 219는 화합물 163C에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.771 min, (M + H)+ = 844.5.
실시예 119: 화합물 220의 합성
Figure pct00801
화합물 220은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 도데칸-1-술포닐 클로라이드로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.878 min, (M + H)+ = 774.6.
실시예 120: 화합물 221의 합성
Figure pct00802
화합물 221는 화합물 163과 유사한 방식으로 도데칸-1-술포닐 클로라이드로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.866 min, (M + H)+ = 843.5.
실시예 121: 화합물 222의 합성
Figure pct00803
화합물 222는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 데칸-1-술포닐 클로라이드로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.827 min, (M + H)+ = 746.4.
실시예 122: 화합물 223의 합성
Figure pct00804
화합물 223은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 101G 및 4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드로부터 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.795 min, (M + H)+ = 861.3.
Figure pct00805
4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드의 합성: 1,4-디옥산/H2O (165 ㎖, v/v=10/1) 중의 (4-클로로페닐)보론산 (13 g, 84 mmol) 및 브로모벤젠 (11 g, 70 mmol), Cs2CO3 (45 g, 140 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5.1 g, 7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 ㎖)과 함께 첨가하고, 이를 EtOAc (3×200 ㎖)에 의하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 4-클로로-1,1'-비페닐 (13 g, 98.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
클로로포름 (250 ㎖) 중의 4-클로로-1,1'-비페닐 (10.5 g, 55.5 mmol)의 용액에 ClSO3H (9.72 g, 83.3 mmoL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 이를 40℃에서 일정한 중량으로 오븐-건조시켜 4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-술폰산 (8.95 g, 60% 수율)을 담녹색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
티오닐 클로라이드 (100 ㎖) 중의 (8.95 g, 33.3 mmol)의 용액에 DMF (0.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 제거하였다. 생성된 잔류물을 헥산/EtOAc로부터 재결정화시켜 4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드 (6.8 g, 71.4% 수율)를 담녹색 고체로서 얻었다.
실시예 123: 화합물 224의 합성
Figure pct00806
화합물 224는 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.805 min, (M + H)+ = 913.5.
실시예 124: 화합물 225의 합성
Figure pct00807
화합물 225는 화합물 223에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 합성하고, 포름산 염으로서 분리하였다. LCMS (ESI): (5% AcCN/H2O, 0.7 min; 그 후 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜) tR = 0.769 min, (M + H)+ = 959.1.
실시예 125: 화합물 226의 합성
Figure pct00808
화합물 226은 화합물 115과 유사한 방식으로 LiOH 가수분해, HATU 커플링 및 TFA Boc-탈보호 조건을 사용하여 화합물 226A를 출발 물질로서 사용하여 합성하였다. MS+ 921.1
Figure pct00809
화합물 226AA의 합성: DMF (5 ㎖) 중의 화합물 210AA (0.178 mmol, 195 ㎎)의 용액에 탄산칼륨 (0.356 mmol, 49.2 ㎎) 및 t-부틸 N-(2-브로모에틸)카르바메이트 (0.534 mmol, 121 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하였다 (3회). 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 화합물 226AA (172 ㎎, 78%)를 얻었다.
DMF (5 ㎖) 중의 화합물 226AA (0.138 mmol, 172 ㎎) 및 tert-부틸 N-프로프-2-인일카르바메이트 (0.277 mmol, 43.0 ㎎)의 혼합물에 아르곤 하에서 디이소프로필아민 (1.38 mmol, 140 ㎎, 0.195 ㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.0138 mmol, 9.72 ㎎) 및 요오드화제1구리 (0.0277 mmol, 5.28 ㎎)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 실온에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다 (3회). 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 화합물 226A (175 ㎎, 99%)를 얻었다.
실시예 126: 화합물 227의 합성
Figure pct00810
화합물 227은 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 tert-부틸 5-((3S)-3-아미노-2-히드록시부탄아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트로부터 생성하고, 포름산 염으로서 분리하였다.
방법 LCMS (5-95 AB, ESI)는 분석에 대하여 하기 LC-MS 조건을 지칭한다: 아세토니트릴 (0.02% TFA) 및 H2O (0.04% TFA)을 사용하며, HPLC 구배는 5% AcCN/H2O - 95% AcCN/H2O, 0.7 min에 이어서 95% AcCN/H2O, 0.4 min; 1.5 ㎖/min, 머크 RP-18e, 2×25 ㎜)이다. 화합물 227에 대한 데이타: LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.780, (M + H)+ = 920.6.
Figure pct00811
tert-부틸 5-((3S)-3-아미노-2-히드록시부탄아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성: (S)-2-(디벤질아미노)프로판-1-올 (20 g, 79 mmol)을 tert-부틸 메틸(3-옥소프로필)카르바메이트 (실시예 105)에 대하여 기재된 바와 같은 표준 스원 산화 절차로 처리하여 (S)-2-(디벤질아미노)프로파날 (20 g, 정량적 수율)을 무색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MeOH/EtOAc (100 ㎖, v/v=1/1) 중의 (S)-2-(디벤질아미노)프로파날 (15 g, 59 mmol) 및 KCN (4.4 g, 65 mmol)의 용액에 AcOH (14.3 g, 71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 DCM (200 ㎖)으로 재용해시키고, 이를 염수 (2×150 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시부탄니트릴 (16 g, 96%)을 백색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
디옥산 (50 ㎖) 중의 (3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시부탄니트릴 (14 g, 50 mmol)의 용액에 진한 HCl (50 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 반응을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하여 (3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시부탄산 (16.8 g, 정량적 수율)을 옅은색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
4N HCl/MeOH (80 ㎖) 중의 (3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시부탄산 (16.8 g, 50 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc (300 ㎖)로 재용해시키고, 이를 포화 NaHCO3 및 염수 (각각 200 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (3S)-메틸 3-(디벤질아미노)-2-히드록시부타노에이트 (12 g, 69% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
DMF (20 ㎖) 중의 (3S)-메틸 3-(디벤질아미노)-2-히드록시부타노에이트 (8.0 g, 25.5 mmol) 및 BnBr (5.2 g, 30.6 mmol)의 용액에 무수 Na2SO4 (8.0 g) 및 TBAI (1.65 g, 5.11 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, Ag2O (11.8 g, 51.1 mmol)를 상기 혼합물에 40℃에서 16 시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (200 ㎖)로 희석하고, 이를 EtOAc (3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 ㎖)로 세정하여, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의하여 정제하여 (3S)-메틸 2-(벤질옥시)-3-(디벤질아미노)부타노에이트 (6.2 g, 60% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.21 (m, 15H), 4.59 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.22-3.17 (s, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H).
표준 에스테르 가수분해 (LiOH)를 (3S)-메틸 2-(벤질옥시)-3-(디벤질아미노)부타노에이트 (1 g, 2.5 mmol)에 적용하여 (3S)-2-(벤질옥시)-3-(디벤질아미노)부탄산 (0.94 g, 98% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
DCM (10 ㎖) 중의 (3S)-2-(벤질옥시)-3-(디벤질아미노)부탄산 (400 ㎎, 1 mmol)의 용액에 SOCl2 (364 ㎎, 4 mmol) 및 DMF (20 ㎕)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 휘발물을 무수 상태로 제거하고, 이를 DCM (5 ㎖) 중의 tert-부틸 5-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (94 ㎎, 0.51 mmol) 및 DIPEA (99 ㎎, 0.76 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 정제용-TLC에 의하여 정제하여 tert-부틸 5-((3S)-2-(벤질옥시)-3-(디벤질아미노)부탄아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 52% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
표준 수소화 조건 (Pd/C, 1 atm의 H2)을 tert-부틸 5-((3S)-2-(벤질옥시)-3-(디벤질아미노)부탄아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트에 적용하여 tert-부틸 5-((3S)-3-아미노-2-히드록시부탄아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 127: 화합물 228의 합성
Figure pct00812
화합물 228은 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 228A로부터 생성하여 TFA 염 (8.3 ㎎)을 정제용-HPLC 후 얻었다. MS (ESI): m/z 922.1 (M + H)+; HPLC tR 3.25 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
Figure pct00813
화합물 228A의 합성: THF (2.5 ㎖) 중의 화합물 152C (93 ㎎, 1 eq, 77 umol)의 용액에 0℃에서 IBCF (20 ㎕, 2 eq) 및 NMM (42 ㎕, 5 eq)을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. THF 중의 1.4M NH4OH의 용액 (THF 중에 희석된 14.8 M 수용액, 52 ㎕, 2.5 eq)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 2% 시트르산의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 절반의 포화 NaHCO3 용액으로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-11% MeOH)에 의하여 정제하여 화합물 228A (33.7 ㎎, 36%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 1206.3 (M + H)+.
실시예 128: 화합물 229의 합성
Figure pct00814
화합물 229는 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같은 Boc-기 가수분해 (일반적인 방법 9)를 사용하여 화합물 229A로부터 생성하였다. MS (ESI): m/z 878.1 (M + H)+; HPLC tR 3.17 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
1H NMR (DMSO, 500 MHz) 이중 공명은 이성질체화를 나타낸다 δ 8.97 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.79 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 1.78 (q, J = 7 H, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.5 H, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.19 (m, 2H), 1.11 (br d, J = 6.5 H, 1H).
Figure pct00815
화합물 229A의 합성: DMF (20 ㎖) 중의 Cbz-Ala-OH (1.5 g, 6.7 mmol, 1.05 eq)의 용액에 HOBt (1.23 g, 1.2 eq), EDC (615 ㎎, 1.5 eq), DIEA (4.43 ㎖, 4 eq) 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (615 ㎎, 1 eq)을 순차적으로 첨가하고, 반응을 밤새 교반되도록 하였다. 0.5 N HCl을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc (3회)로 추출한 후, 합한 층을 물 (2회), 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 DCM 중에서 취하고, 물로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-벤질 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI): m/z 265.0 (M + H)+.
불꽃 건조된 플라스크 내의 무수 DCM (2 ㎖) 중의 (S)-벤질 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (50 ㎎, 0.19 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에서 -20℃에서 THF 중의 14% iPrMgBr (197 ㎕, 1 eq)을 적가하였다. 제2의 불꽃 건조된 플라스크 내에서 N2 하에서 4-요오도-1-트리틸이미다졸 (164 ㎎, 2 eq)을 무수 DCM (2.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 EtMgBr (253 ㎕, 4 eq)로 실온에서 처리하고, 20 분 동안 교반한 후, 주사기에 의하여 화합물 12를 함유하는 플라스크에 -20℃에서 옮겼다. 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반한 후 이를 -78℃에서 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭시켰다. 추가의 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥스 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의하여 정제하여 (S)-벤질 (1-옥소-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 (62.6 ㎎, 64%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 516.6 (M + H)+.
EtOAc (5 ㎖) 중의 (S)-벤질 (1-옥소-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 (40 ㎎, 78 umol)의 용액에 10% Pd/C (13 ㎎, 중량의 1/3)를 첨가하고, 혼합물을 H2의 대기 하에 두었다. TLC에 의하여 판단시 출발 물질이 소비되었을 때, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켜 (S)-2-아미노-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 미정제 화합물을 NMP (1.5 ㎖) 중에서 취한 후, NMP (1.5 ㎖) 중의 화합물 104E (54 ㎎, 52 μmol, 1 eq), HATU (29 ㎎, 1.5 eq) 및 DIEA (43 ㎕, 5 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응을 밤새 교반되도록 한 후, 2% 시트르산을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2회) 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 DCM 중에서 취하고, 물 (3회) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 화합물 229A를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI): m/z 1420.6 (M + H)+.
실시예 129: 화합물 230의 합성
Figure pct00816
화합물 230은 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같은 아미드 커플링 및 Boc-기 가수분해 (일반적인 방법 8 및 9)를 사용하여 (S)-2-아미노-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1-온으로부터 32% 수율로 생성하였다. MS (ESI): m/z 879.0 (M + H)+; HPLC tR 3.14 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
Figure pct00817
(S)-2-아미노-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1-온의 합성: 불꽃 건조된 플라스크 내의 무수 THF (7 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (200 ㎎, 0.87 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에서 -78℃에서 THF 중의 0.5 M 에티닐 마그네슘 브로마이드 (6.9 ㎖, 4 eq)를 적가하였다. 반응을 2.5 시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 포화 5% 시트르산을 첨가하여 켄칭시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 5% 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (3-옥소펜트-4-인-2-일)카르바메이트 (120 ㎎, 70%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 198.3 (M + H)+.
DMF:MeOH (9:1, 1 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 (3-옥소펜트-4-인-2-일)카르바메이트 (30 ㎎, 0.15 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에서 CuI (1.5 ㎎, 5 mol%) 및 트리메틸실릴 아지드 (30 ㎕, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉시키고, 100℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 묽은 염수 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한 후, 합한 유기 층을 물 (3회) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥스 중의 0 내지 70% EtOAc)에 의하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-옥소-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 (28 ㎎, 70%)를 얻었다.
MS (ESI): m/z 268.6 (M + Na)+; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.77 (br d, J = 7 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 1.50 (m, 13H).
(S)-tert-부틸 (1-옥소-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 (27 ㎎, 0.12 mmol)는 일반적인 방법 5에 의하여 TFA/DCM을 사용하여 Boc 탈보호하여 (S)-2-아미노-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1-온을 얻었다.
실시예 130: 화합물 231의 합성
Figure pct00818
화합물 231은 포름산 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 (2S)-2-아미노-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올 염산염으로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.643, (M+H)+ = 878.6.
Figure pct00819
(2S)-2-아미노-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올 염산염의 합성: 4H-1,2,4-트리아졸을 표준 SEM-보호 조건으로 처리하였다. DMF (25 ㎖) 중의 4H-1,2,4-트리아졸 (5.0 g, 72.4 mmol)의 용액에 60% NaH (4.3 g, 109 mmol)를 서서히 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, SEM-Cl (14.5 g, 86.9 mmol)을 상기 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 가온시키고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (100 ㎖)에 의하여 켄칭시키고, 이를 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×300 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 5~10% EtOAc로 용출시킴)에 의하여 정제하여 4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸 (10 g, 69.4% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.895, (M+H)+ = 373.1.
THF (50 ㎖) 중의 4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸 (1.73 g, 8.66 mmol)의 용액에 -75℃에서 N2 하에서 헥산 중의 2.5M n-BuLi (2.31 ㎖, 5.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -75℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 제2의 플라스크에서, THF (10 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1.0 g, 5.77 mmol)의 용액에 -15℃에서 N2 하에서 THF 중의 2M i-PrMgCl (2.89 ㎖, 5.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -15℃에서 20 분 동안 교반하였다. 제2의 플라스크 혼합물을 제1의 플라스크에 -75℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (100 ㎖)로 켄칭시키고, 이를 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르 중의 12% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의하여 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-히드록시-1-(4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)카르바메이트 (350 ㎎, 16.3% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
표준 SEM/Boc 탈보호 조건을 사용하였으며, 하기와 같이 기재하였다: EtOAc (2.5 ㎖) 중의 tert-부틸 ((2S)-1-히드록시-1-(4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)카르바메이트 (200 ㎎, 0.54 mmol)의 용액에 EtOAc 중의 4M HCl (2.68 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하여 (2S)-2-아미노-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올 염산염 (95 ㎎, 99.1% 수율)을 붉은 분홍색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 131: 화합물 232의 합성
Figure pct00820
화합물 232는 포름산 염으로서 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같은 일반적인 방법 8 및 9에 의하여 화합물 104E 및 (S)-2-아미노-1-(1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온 염산염으로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.643, (M + H)+ = 877.4.
Figure pct00821
(S)-2-아미노-1-(1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온 염산염의 합성: 표준 SEM 보호 조건 (실시예 130)을 1H-이미다졸 (2.0 g, 29.4 mmol)에 적용하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (5.6 g, 96% 수율)을 얻었다.
THF (20 ㎖) 중의 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (2.13 g, 10.2 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 하에서 n-BuLi (0.94 ㎖, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 제2의 플라스크에서, THF (20 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (0.5 g, 2.15 mmol)의 용액에 -15℃에서 N2 하에서 THF 중의 2M i-PrMgCl (1.1 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하고, 이를 -15℃에서 20 분 동안 교반하였다. 제2의 플라스크의 내용물을 제1의 내용물에 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (100 ㎖)로 켄칭시키고, 이를 DCM (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르 중의 5% 내지 8% EtOAc로 용출시킴)에 의하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-옥소-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-2-일)카르바메이트 (200 ㎎, 25.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
표준 Boc/SEM 제거 조건 (실시예 130)을 (S)-tert-부틸 (1-옥소-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-2-일)카르바메이트 (150 ㎎, 0.41 mmol)에 적용하여 (S)-2-아미노-1-(1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온 염산염 (70 ㎎, 98% 수율)을 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 132: 화합물 233의 합성
Figure pct00822
화합물 233은 포름산 염으로서 화합물 109를 생성하는데 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여 생성하였다. MS (ESI): m/z 840.0 (M + H)+; HPLC tR 3.44 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 133: 화합물 234의 합성
Figure pct00823
화합물 234는 포름산 염으로서 화합물 168을 생성하는데 사용된 바와 동일한 고체 상 방법을 사용하여 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.782, (M + H)+ = 911.4.
실시예 134: 화합물 235의 합성
Figure pct00824
화합물 235는 포름산 염으로서 화합물 139에 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 (2S)-2-아미노-1-(1H-피라졸-5-일)프로판-1-올 염산염으로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.800, (M + H)+ = 877.5.
Figure pct00825
(2S)-2-아미노-1-(1H-피라졸-5-일)프로판-1-올 염산염의 합성: DMF (20 ㎖) 중의 60% NaH (2.94 g, 73.4 mmol)의 용액에 DMF (10 ㎖) 중의 1H-피라졸 (5.0 g, 73.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, SEM-Cl (1.22 g, 73.4 mmol)을 상기 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온 이하로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (200 ㎖) 및 EtOAc (200 ㎖) 사이에서 평형을 이루고, 수성 층을 EtOAc (2×150 ㎖)에 의하여 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중의 0-2% EtOAc)에 의하여 정제하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (6.0 g, 41.2% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
THF (50 ㎖) 중의 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (2.4 g, 12.1 mmol)의 용액에 -75℃에서 N2 하에서 THF 중의 2.5 M BuLi (4.85 ㎖, 12.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -75℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다 (혼합물 A). THF (10 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1.5 g, 8.66 mmol)의 용액에 -15℃에서 N2 하에서 THF 중의 2M i-PrMgCl (4.33 ㎖, 8.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -15℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다 (혼합물 B). 혼합물 B를 혼합물 A에 -75℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (100 ㎖)로 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용매 구배: 석유 에테르 중의 0-10% EtOAc)에 의하여 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-히드록시-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)카르바메이트 (350 ㎎, 10.9% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
HCl/EtOAc를 사용한 일반적인 Boc 제거 조건을 수행하여 (2S)-2-아미노-1-(1H-피라졸-5-일)프로판-1-올 염산염을 얻었다.
실시예 135: 화합물 236의 합성
Figure pct00826
화합물 236은 포름산 염으로서 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같은 아미드 커플링 및 Boc-기 가수분해 (일반적인 방법 8 및 9)를 사용하여 화합물 104E 및 (E)-3-(메틸술포닐)프로프-2-엔-1-아민 염산염으로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.789, (M + H)+ = 873.3.
Figure pct00827
(E)-3-(메틸술포닐)프로프-2-엔-1-아민 염산염의 합성: N2 흐름 하에서 0℃에서, DMP (7.89 g, 18.6 mmol)를 DCM (35 ㎖) 중의 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (2.0 g, 12.4 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3/Na2S2O3 (1:1, 60 ㎖)로 켄칭시키고, 실온에서 또 다른 0.5 시간 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM (3×50 ㎖)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르 중의 5% 내지 10% 에틸 아세테이트로 용출시킴) 상에서 정제하여 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (1.5 g, 9.4 mmol, 76% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
무수 MeCN (20 ㎖) 중의 디에틸 ((메틸술포닐)메틸)포스포네이트 (677 ㎎, 2.94 mmol)의 용액에 N2 하에서 LiCl (166 ㎎, 3.92 mmol), DIPEA (422 ㎎, 3.27 mmol) 및 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (520 ㎎, 3.27 mmol)를 순차적으로첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 묽은 시트르산을 반응에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (3×30 ㎖)에 의하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥스 중의 0-85% EtOAc)에 의하여 정제하여 (E)-tert-부틸 (3-(메틸술포닐)알릴)카르바메이트 (300 ㎎, 1.28 mmol, 39% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J=15 Hz, 1H), 6.50 (d, J=15 Hz, 1H), 4.85 (brs, 1H, NH), 4.04-3.92 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.40(s, 9H).
일반적인 Boc 제거 조건 (HCl/EtOAc)을 (E)-tert-부틸 (3-(메틸술포닐)알릴)카르바메이트에 적용하여 (E)-3-(메틸술포닐)프로프-2-엔-1-아민 염산염을 얻었다.
실시예 136: 화합물 237의 합성
Figure pct00828
화합물 237은 포름산 염으로서 화합물 139에 기재된 바와 같이 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 (2S)-2-아미노-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-1-올로부터 생성하였다.
방법 LCMS (10-80CD_3MIN)는 분석을 위한 상기 LC-MS 조건을 지칭한다: 10% ACN/H2O - 80% ACN/H2O의 구배를 사용하여 이동상으로서 아세토니트릴 및 H2O (0.05% NH3/H2O), 2 min에 이어서 80% ACN/H2O, 0.48 min에 이어서 100% H2O, 0.58 min. (유량: 1.0 ㎖/min; 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge), 2.1×50 ㎜).
화합물 237에 대한 데이타: LCMS (10-80CD_3MIN): tR = 1.465, (M + H)+ = 893.2.
Figure pct00829
(2S)-2-아미노-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-1-올의 합성: MeOH/EtOAc (120 ㎖, v/v=1/1) 중의 (S)-벤질 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (7.5 g, 36.2 mmol)의 용액에 KCN (2.7 g, 42.23mmol) 및 HOAc (1.72 ㎖, 43.4 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 DCM (200 ㎖)과 함께 재용해시키고, 이를 염수 (2×200 ㎖)로 세정하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르 중의 30% 내지 45% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의하여 정제하여 벤질 ((2S)-1-시아노-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (7.5 g, 88.5% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
피리딘 (4.0 ㎖) 중의 벤질 ((2S)-1-시아노-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (6.7 g, 28.6 mmol)의 용액에 Ac2O (6.0 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하고, 이를 포화 시트르산 (150 ㎖) 및 염수 (150 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. EtOAc 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 (2S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-시아노프로필 아세테이트 (7.9 g, 100% 수율)를 무색 오일로서 얻고 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
EtOH/H2O (60 ㎖, v/v=5/1) 중의 (2S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-시아노프로필 아세테이트 (7.9 g, 28.59mmol)의 용액에 히드록시아민 염산염 (2.78 g, 40.0 mmol) 및 아세트산나트륨 (5.86 g, 71.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 ㎖) 중에 재용해시키고, 이를 염수 (2×100 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3S)-1-아미노-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(히드록시이미노)부탄-2-일 아세테이트 (8.8 g, 100% 수율)를 황색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
톨루엔 (20 ㎖) 중의 (3S)-1-아미노-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(히드록시이미노)부탄-2-일 아세테이트 (8.8 g, 28.6 mmol)의 용액에 Ac2O (8.8 g, 85.8 mmol)를 첨가하고, 반응을 110℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 (석유 중의 25% 내지 45% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의하여 정제하여 (2S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필 아세테이트 (3 g, 31.5% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (5-95AB), tR =0.808, (M + H)+ = 333.9.
MeOH (9 ㎖) 중의 (2S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필 아세테이트 (600 ㎎, 1.8 mmol)의 용액에 H2O (3 ㎖) 중의 K2CO3 (373 ㎎, 2.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 EtOAc (100 ㎖) 및 H2O (100 ㎖) 사이에서 평형을 이루었다. 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질 ((2S)-1-히드록시-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)카르바메이트 (500 ㎎, 95.4% 수율)를 무색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
TFA (2 ㎖) 중의 벤질 ((2S)-1-히드록시-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)카르바메이트 (160 ㎎, 0.55 mmol)의 용액에 티오아니솔 (100 ㎎, 0.81 mmol)을 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 26℃로 15 시간 동안 가온시켰다. 휘발물을 제거하여 (2S)-2-아미노-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-1-올 (148 ㎎, 99.4% 수율)을 붉은 분홍색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 137: 화합물 238의 합성
Figure pct00830
화합물 238은 포름산 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 3-아미노-2-히드록시-N-메틸프로판아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산 염으로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.632, (M + H)+ = 854.4.
Figure pct00831
3-아미노-2-히드록시-N-메틸프로판아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산 염의 합성: tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (5.0 g, 31.4 mmol)를 얼음 배쓰 중에서 MeOH 및 EtOAc (1:1, 100 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 그 후, KCN (6.1 g, 94.2 mmol) 및 HOAc (1.89 g, 31.4 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 ㎖) 및 EtOAc (200 ㎖) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 15% EtOAc를 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 tert-부틸 (2-시아노-2-히드록시에틸)카르바메이트 (2.0 g, 10.7 mmol, 34.2% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
1,4-디옥산 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 (2-시아노-2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 물 중의 12M HCl (10 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안에 이어서 100℃에서 또 다른 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시켜 3-아미노-2-히드록시프로파노산 (500 ㎎, 66.7% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
MeOH 중의 4M HCl (10 ㎖)을 MeOH 중의 3-아미노-2-히드록시프로파노산의 용액 (10 ㎖)에 얼음 배쓰 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시켜 메틸 3-아미노-2-히드록시프로파노에이트 (500 ㎎, 90.9% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다.
DCM (10 ㎖) 중의 메틸 3-아미노-2-히드록시프로파노에이트 (400 ㎎, 2.6 mmol) 및 Et3N (659 ㎎, 6.5 mmol)의 용액에 Boc2O (853 ㎎, 3.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 ㎖) 및 10% 시트르산 (30 ㎖) 사이에서 평형을 이루고, 수성 층을 DCM (2×20 ㎖)으로 추가로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 30% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로파노에이트 (500 ㎎, 87.6% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.16 (brs, 1H), 4.24 (t, J=4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.46 (d, J=4.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
알콜 중의 메틸아민의 용액(9.5 M, 4.8 ㎖, 45.6 mmol)에 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로파노에이트 (50 ㎎, 0.23 mmol)를 얼음 배쓰 중에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 무수 상태로 농축시켜 tert-부틸 (2-히드록시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트 (42 ㎎, 84.4% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
TFA/DCM을 사용한 일반적인 Boc 제거 조건 (일반적인 방법 5)을 수행하여 3-아미노-2-히드록시-N-메틸프로판아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산 염을 얻었다.
실시예 138: 화합물 239의 합성
Figure pct00832
화합물 239는 포름산 염으로서 화합물 140에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화, LiOH 에스테르 가수분해 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 메틸 3-아미노-2-히드록시프로파노에이트로부터 생성하였다. HRMS 실측치 (M+H)+: 841.3084; 이론치 질량: 841.2964.
Figure pct00833
메틸 3-아미노-2-히드록시프로파노에이트의 합성: TFA/DCM을 사용한 표준 Boc 제거 조건 (일반적인 방법 5)을 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로파노에이트 (실시예 137) (80 ㎎, 0.36 mmol)에 적용하여 메틸 3-아미노-2-히드록시프로파노에이트 (70 ㎎, 82.3% 수율)를 황색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 139: 화합물 240의 합성
Figure pct00834
화합물 240은 포름산 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 N-((3S)-3-아미노-2-히드록시부틸)포름아미드로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.779, M+H+ = 868.6.
Figure pct00835
N-((3S)-3-아미노-2-히드록시부틸)포름아미드의 합성: 황 일리드 에폭시드화 프로토콜을 사용하여 알데히드로부터 에폭시드를 형성하였다. DMSO (20 ㎖) 중의 60% NaH (4.6 g, 11.56 mmol)의 현탁액에 (CH3)3S+OI- (2.5 g, 11.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1.0 g, 5.8 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 또 다른 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖) 중에서 취하고, 염수 (3×200 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 5-20% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 tert-부틸 ((1S)-1-(옥시란-2-일)에틸)카르바메이트 (660 ㎎, 61.1% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50-4.32 (m, 1H), 3.95-3.60 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.72-2.16 (m, 1H), 2.54-2.53 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 9H), 1.20-1.07 (m, 3H).
Tert-부틸 ((1S)-1-(옥시란-2-일)에틸)카르바메이트를 상기 (실시예 162) 보고된 바와 동일한 방법을 사용하여 처리하여 화합물 162BB를 얻었다.
HCOOEt (5 ㎖) 중의 tert-부틸 ((2S)-4-아미노-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (화합물 162BB) (200 ㎎, 0.98 mmol)의 용액을 70℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-4-포름아미도-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (200 ㎎, 87.9% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.10 (s, 1H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.17-1.16 (m, 3H).
tert-부틸 ((2S)-4-포름아미도-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트를 니트 포름산으로 처리하였다. Boc-기의 가수분해가 완료된 후, 포름산을 동결건조에 의하여 제거하여 N-((3S)-3-아미노-2-히드록시부틸)포름아미드를 얻었다.
실시예 140: 화합물 241의 합성
Figure pct00836
화합물 241은 포름산 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 (3S)-3-아미노-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-올로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI) tR = 0.780, M+H+ = 892.5.
Figure pct00837
(3S)-3-아미노-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성: H2O/t-BuOH (10 ㎖, v/v=1/1) 중의 tert-부틸 ((2S)-4-아지도-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (400 ㎎, 1.74 mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (170 ㎎, 1.74 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (32 ㎎, 0.17 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (69 ㎎, 0.35 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (10 ㎖)와 함께 첨가하고, EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의하여 정제하여 tert-부틸 ((2S)-3-히드록시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-일)카르바메이트 (88 ㎎, 19.8% 수율)를 얻었다. LCMS (5-95AB/1.5min): tR = 0.795 min, (M+H)+ 329.1.
TFA/DCM을 사용하는 일반적인 Boc 제거 조건 (일반적인 방법 5)을 수행하여 (3S)-3-아미노-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부탄-2-올을 얻었다.
실시예 141: 화합물 242의 합성
Figure pct00838
화합물 242는 포름산 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 (3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)부탄아미드로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI) tR = 0.783, M+H+ = 920.3.
Figure pct00839
(3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)부탄아미드의 합성: DMF (40 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸 (3.0 g, 26.5 mmol)의 용액을 60% NaH (1.6 g, 39.8 mmol)에 서서히 첨가하고, 혼합물을 얼음-배쓰에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, SEM-Cl (4.86 g, 29.2 mmol)을 상기 혼합물에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가온시키고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (100 ㎖)에 의하여 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 (석유 에테르 중의 3~5% EtOAc로 용출시킴)에 의하여 정제하여 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (5.4 g, 83.6% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
표준 수소화 (Pd/C, 1 atm의 H2) 조건을 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (500 ㎎, 1.24 mmol)에 적용하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-아민 (450 ㎎, 93.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
표준 HATU 커플링 조건 (일반적인 방법 8)을 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-아민 (350 ㎎, 0.90 mmol) 및 (3S)-2-(벤질옥시)-3-(디벤질아미노)부탄산에 적용하여 (3S)-2-(벤질옥시)-3-(디벤질아미노)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)부탄아미드 (400 ㎎, 76.1 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (5-95 AB, ESI) tR = 0.814, M+H+ = 585.3.
표준 수소화 (Pd/C, 1 atm의 H2) 조건을 (3S)-2-(벤질옥시)-3-(디벤질아미노)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)부탄아미드 (200 ㎎, 0.34 mmol)에 적용하여 (3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)부탄아미드 (106 ㎎, 98.6% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 142: 화합물 243의 합성
Figure pct00840
화합물 243은 포름산 염으로서 화합물 168에 대하여 기재된 바와 같은 고체 상 커플링 방법을 사용하여 화합물 104E 및 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)에틸)아미노)아세트산으로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.763, (M + H)+ = 927.8.
Figure pct00841
2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)에틸)아미노)아세트산의 합성: DCM (100 ㎖) 중의 2-(디벤질아미노)에탄올 (5.0 g, 20.7 mmol) 및 TsOH (7.1 g, 41.4 mmol)의 용액에 이소부틸렌으로 -78℃에서 포화시키고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수 (각각 100 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 10% EtOAc)에 의하여 정제하여 N,N-디벤질-2-(tert-부톡시)에탄아민 (8 g, 정량적 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
표준 수소화 (Pd/C, H2) 조건을 N,N-디벤질-2-(tert-부톡시)에탄아민 (2.0 g, 6.7 mmol)에 적용하여 2-(tert-부톡시)에탄아민 (500 ㎎, 63.5% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
DMF (5 ㎖) 중의 2-(tert-부톡시)에탄아민 (250 ㎎, 2.1 mmol) 및 Et3N (259 ㎎, 2.6 mmol)의 용액에 벤질 브로모아세테이트 (342 ㎎, 1.5 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 HPLC에 의하여 정제하여 벤질 2-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)아세테이트 (400 ㎎, 70.7% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
아세톤/H2O (6 ㎖, v/v=5/1) 중의 벤질 2-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)아세테이트 (250 ㎎, 0.94 mmol) 및 NaHCO3 (158 ㎎, 1.88 mmol)의 용액에 9H-플루오렌-9-일메틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (606 ㎎, 1.88 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 10% EtOAc)에 의하여 정제하여 벤질 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)에틸)아미노)아세테이트 (400 ㎎, 87.1% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
표준 수소화 (Pd/C, H2) 조건을 벤질 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)에틸)아미노)아세테이트 (240 ㎎, 0.49 mmol)에 적용하여 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)에틸)아미노)아세트산 (40 ㎎, 20.4% 수율)을 얻고, 이를 HPLC 정제후 무색 오일로서 얻었다.
실시예 143: 화합물 244의 합성
Figure pct00842
화합물 244는 포름산 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 2-아미노-1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)에탄올로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.784 min, (M + H)+ = 865.7.
Figure pct00843
2-아미노-1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)에탄올의 합성: THF (10 ㎖) 중의 2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸 (1.6 g, 8.0 mmol)의 교반된 용액에 헥산 중의 2.5M n-BuLi (4.0 ㎖)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 10 ㎖ THF 중의 2-(디벤질아미노)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (2.0 g, 6.7 mmol)의 교반된 용액에 전술한 용액을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간의 기간에 걸쳐 실온에 서서히 도달하게 하였다. 그 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (석유 에테르 중의 0-25% EtOAc)에 의하여 정제하여 2-(디벤질아미노)-1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)에타논 (1.8 g, 61.4% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
표준 수소화 조건 (Pd/C, 1 atm H2)을 2-(디벤질아미노)-1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)에타논 (1.8 g, 4.1 mmol)에 적용하여 2-아미노-1-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-테트라졸-5-일)에탄올 (120 ㎎, 11.2% 수율)을 HPLC 정제 후 무색 오일로서 얻었다.
실시예 144: 화합물 245의 합성
Figure pct00844
화합물 245는 포름산 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 2-아미노-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄올로부터 생성하였다. LCMS (10-80CD_3MIN): tR = 1.493, M+1 = 863.1.
Figure pct00845
2-아미노-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄올의 합성: THF (50 ㎖) 중의 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (5.0 g, 25.2 mmol)의 용액에 -75℃에서 헥산 중의 2.5M n-BuLi (13 ㎖)를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. DMF (3.7 g, 50.4 mmol)를 상기 혼합물에 서서히 -75℃에서 첨가하였다. 반응을 TLC (석유 에테르 중의 30% EtOAc로 용출시킴, Rf = 0.52)에 의하여 모니터하였다. 반응을 10% NH4Cl 용액 (100 ㎖)에 의하여 켄칭시키고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ㎖)로 세정하여, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 10-25% EtOAc로 용출시킴)에 의하여 정제하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (5 g, 87.6% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드를 실시예 62 및 139에 사용된 바와 같은 에폭시드화, 아지드 에폭시드 개환 및 환원 하에서 처리하여 2-아미노-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄올을 황색 오일로서 3 단계에 걸쳐 15% 수율로 얻었다.
실시예 145: 화합물 246의 합성
Figure pct00846
화합물 246은 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 104E 및 (S)-tert-부틸 (4-(4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트로부터 합성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.794 min, (M+H)+ = 935.4
Figure pct00847
(S)-1-(3-아미노-2-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성: H2O (5 ㎖) 중의 tert-부틸 ((2S)-4-아지도-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (화합물 162AA) (750 ㎎, 3.3 mmol), 디아세트산구리 (59 ㎎, 0.33 mmol), t-BuOH (0.31 ㎖) 및 아스코르브산나트륨 (129 ㎎, 0.65 mmol)의 용액에 메틸 프로피올레이트 (274 ㎎, 3.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 가온시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 ㎖) 중에 재용해시키고, 이를 염수 (2×50 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 1-((3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (800 ㎎, 78.1% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS (5-95AB/1.5 min): tR = 0.718 min, (M+H)+ = 337.0.
DCM (30 ㎖) 중의 메틸 1-((3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (800 ㎎, 2.5 mmol)의 용액에 DMP (1.1 g, 2.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 ㎖) 중에 재용해시키고, 이를 포화 Na2S2O3 용액 (40 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의하여 정제하여 (S)-메틸 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (110 ㎎, 27.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.74 min, (M+H)+ = 313.0.
MeOH (2 ㎖) 중의 (S)-메틸 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (39 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 암모니아로 포화시키고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시켜 (S)-tert-부틸 (4-(4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (37 ㎎, 99.6% 수율)를 백색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
표준 Boc 제거 (TFA/DCM) 조건을 (S)-tert-부틸 (4-(4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-옥소부탄-2-일)카르바메이트에 적용하여 (S)-1-(3-아미노-2-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 정량적 수율로 얻었다.
실시예 146: 화합물 247의 합성
Figure pct00848
화합물 247은 포름산 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 tert-부틸 ((2S)-4-플루오로-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트로부터 생성하였다. LCMS (5-95AB_1.5 min): tR = 0.795, (M+H)+ = 843.3.
Figure pct00849
tert-부틸 ((2S)-4-플루오로-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트의 합성: 클로로벤젠 (20 ㎖) 중의 tert-부틸 ((1S)-1-(옥시란-2-일)에틸)카르바메이트 (실시예 62) (1.0 g, 5.34 mmol)의 용액에 KHF2 (834 ㎎, 10.7 mmol) 및 NBu4·3HF (81.0 ㎎, 0.27 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 5-20% EtOAc로 용출시킴)에 의하여 정제하여 tert-부틸 ((2S)-4-플루오로-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (220 ㎎, 19.9% 수율, 부분입체이성질체의 혼합물)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.76 (s, 1H), 4.50-4.56 (m, 0.5H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 0.5H), 3.77-3.83 (m, 1.5H), 2.90-3.00 (m, 0.5H), 1.44 (s, 9H), 1.24-1.27 (m, 3H).
TFA/DCM을 사용한 표준 Boc 제거 조건 (일반적인 방법 5)을 tert-부틸 ((2S)-4-플루오로-3-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (100 ㎎, 0.48 mmol)에 적용하여 (3S)-3-아미노-1-플루오로부탄-2-올 (100 ㎎, 93.7% 수율)을 TFA 염으로서 무색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 147: 화합물 248의 합성
Figure pct00850
화합물 248은 TFA 산 염으로서 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같은 아미드 커플링 및 Boc-기 가수분해 (일반적인 방법 8 및 9)를 사용하여 화합물 104E 및 (S,E)-에틸 3-아미노부트-1-엔-1-술포네이트로부터 생성하여 생성물 및 술폰산의 9:1 혼합물로서 32% 수율로 분리하였다.
MS (ESI): m/z 917.7 (M + H)+; HPLC tR 3.59 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
(S,E)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-1-엔-1-술포네이트의 합성: 불꽃 건조된 플라스크 내의 무수 THF (15 ㎖) 중의 에틸 메탄술포네이트 (0.68 ㎖, 6.2 mmol, 1.8 eq)의 용액에 Ar 하에서 -78℃에서 THF 중의 2.5 M nBuLi (2.8 ㎖, 2 eq)를 첨가하였다. 용액을 40 분 동안 교반한 후, 디에틸 클로로포스페이트 (0.5 ㎖, 1 eq)를 적가하고, 용액을 35 분 동안 -78℃에서 교반하였다. -40℃로 가온시킨 후, 용액을 1 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, 휘발물을 증발시켰다. 물을 나머지 미정제 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켜 1.15 g의 에틸 (디에톡시포스포릴)메탄술포네이트를 맑은 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 취하였다. MS (ESI): m/z 261.0 (M + H)+.
불꽃 건조된 플라스크 내에서 무수 THF (15 ㎖) 중의 에틸 (디에톡시포스포릴)메탄술포네이트 (943 ㎎, 2.35 mmol, 1 eq)의 용액에 Ar 하에서 -78℃에서 THF 중의 2.5 M nBuLi (1.3 ㎖, 2 eq)을 적가하였다. 그 후, 반응을 30 분 동안 교반하였다. 제2의 불꽃 건조된 플라스크 내에서 Ar 하에서 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (746 ㎎, 1 eq)를 무수 THF (3 ㎖) 중에서 용해시키고, 이러한 용액을 주사기에 의하여 화합물 2를 함유하는 플라스크에 -78℃에서 옮겼다. 1.5 시간 후, 포스페이트 완충액 (pH - 7.4)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 교반하면서 가온시켰다. 수성 층을 Et2O로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥스 중의 0 내지 55% EtOAc)에 의하여 정제하여 (S,E)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-1-엔-1-술포네이트 (729 ㎎, 91%)를 얻었다.
MS (ESI): m/z 179.8 (M -Boc + H)+; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.81 (dd, J = 15 Hz, J = 5 Hz, 1H) 6.81 (dd, J = 15 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.30 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H).
(S,E)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-1-엔-1-술포네이트는 TFA/DCM (일반적인 방법 5)을 사용하여 Boc 탈보호하여 (S,E)-에틸 3-아미노부트-1-엔-1-술포네이트를 얻었다.
실시예 148: 화합물 249의 합성
Figure pct00851
화합물 249는 TFA 산 염으로서 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같은 아미드 커플링 및 Boc-기 가수분해 (일반적인 방법 8 및 9)를 사용하여 화합물 104E 및 화합물 249A로부터 생성하였다. MS (ESI): m/z 889.1 (M + H)+; HPLC tR 3.34 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
Figure pct00852
화합물 249A의 합성: 불꽃 건조된 플라스크 내에서 무수 THF (12 ㎖) 중의 용액 디에틸아민 (842 ㎕, 3.1 eq)에 Ar 하에서 -78℃에서 헥스 중의 2.5 M nBuLi (3.12 ㎖, 3 eq)를 첨가하였다. 그 후, 용액을 얼음 배쓰 상에서 0℃로 가온시킨 후, -78℃로 다시 냉각시켰다. 그 후, 불꽃 건조된 플라스크 내에서 tert-부틸 메틸술포닐카르바메이트 (0.5 g, 2.6 mmol, 1 eq)의 용액을 Ar 하에서 LDA에 -78℃에서 적가하였다. 10 분 후, 디페닐포스핀 클로라이드 (0.5 ㎖, 1 eq)를 적가하고, 용액을 1.5 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 H2O (~200 ㎖)의 첨가에 의하여 켄칭시킨 후, 수성 혼합물을 EtOAc로 세정하였다. 수성 층을 1N HCl로 산성화하고, 침전물을 뷰흐너(Buchner) 깔때기에 여과시켜 tert-부틸 ((디페닐포스포릴)메틸)술포닐카르바메이트 (100 ㎎)를 백색 분말로서 얻었다. 여과액을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 소량의 EtOAc 중에서 취하고, 다시 뷰흐너 깔때기를 통하여 여과하여 생성물의 제2의 배취를 백색 분말로서 얻었다. 2개의 배취를 합하여 598 ㎎ (58%)을 얻었다.
MS (ESI): m/z 395.9 (M + H)+; 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.84 (m, 4H) 7.64 (m, 2H), 7.57 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
불꽃 건조된 플라스크 내에서 무수 THF (2.5 ㎖) 중의 tert-부틸 ((디페닐포스포릴)메틸)술포닐카르바메이트 (100 ㎎, 0.25 mmol, 1 eq) 및 TMEDA (1 ㎖)의 용액에 Ar 하에서 -78℃에서 THF 중의 2.5 M nBuLi (220 ㎕, 2.2 eq)을 적가하였다. 그 후, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 제2의 불꽃 건조된 플라스크 내에서 Ar 하에서 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (44 ㎎, 1 eq)를 무수 THF (2.5 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 주사기에 의하여 제1의 플라스크에 -78℃에서 적하롤 옮겼다. 1 시간 후, 반응을 실온으로 가온시킨 후, 밤새 교반되도록 하였다. 묽은 염수 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥스 중의 0 내지 60% EtOAc)에 의하여 정제하여 화합물 249AA (31.4 ㎎, 36%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.89 (dd, J = 15 Hz, J = 5 Hz, 1H) 6.56 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H).
화합물 249AA (29 ㎎, 83 umol)는 표준 TFA/DCM 탈보호 조건 (일반적인 방법 5) 하에서 Boc 탈보호하여 화합물 249A를 얻었다.
실시예 149: 화합물 250의 합성
Figure pct00853
화합물 250은 TFA 산 염으로서 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같이 아미드 커플링 및 Boc-기 가수분해 (일반적인 방법 8 및 9)를 사용하여 화합물 104E 및 (S)-2-아미노-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온으로부터 생성하였다. MS (ESI): m/z 889.9 (M + H)+; HPLC tR 3.51 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
Figure pct00854
(S)-2-아미노-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온의 합성: 불꽃 건조된 플라스크 내에서 무수 THF (4 ㎖) 중의 2-브로모피리딘 (205 ㎕, 5 eq)의 용액에 N2 하에서 -78℃에서 THF 중의 2.5 M nBuLi (860 ㎕, 5 eq)을 적가하였다. 그 후, 반응을 40 분 동안 교반하였다. 제2의 불꽃 건조된 플라스크 내에서 N2 하에서 (S)-tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (100 ㎎, 0.43 mmol, 1 eq)를 무수 THF (2.5 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 주사기에 의하여 2-브로모피리딘을 함유하는 플라스크에 -78℃에서 적하로 옮겼다. 1 시간 후, 반응을 포화 NH4Cl을 첨가하여 -78℃에서 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 4% MeOH)에 의하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-옥소-1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트 (71.1 ㎎, 66%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 251.0 (M + H)+.
(S)-tert-부틸 (1-옥소-1-(피리딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트 (31 ㎎, 0.12 mmol)를 TFA/DCM (일반적인 방법 5)으로 Boc 탈보호하여 (S)-2-아미노-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
실시예 150: 화합물 251의 합성
Figure pct00855
화합물 251은 포르메이트 산 염으로서 아미드 커플링 및 Boc-기 가수분해 (일반적인 방법 8 및 9)를 사용하여 59% 수율로 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같이 화합물 104E 및 (S,E)-메틸 4-아미노펜트-2-에노에이트로부터 생성하였다. MS (ESI): m/z 868.0 (M + H)+; HPLC tR 3.48 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O, 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
Figure pct00856
(S,E)-메틸 4-아미노펜트-2-에노에이트의 합성: 불꽃 건조된 플라스크 내에서 무수 THF (8 ㎖) 중의 메틸디에틸 포스포노아세테이트 (161 ㎎, 1.5 eq)의 용액에 Ar 하에서 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중의 60 중량%, 35 ㎎, 1.5 eq)를 첨가하였다. 그 후, 반응을 50 분 동안 교반하였다. 제2의 불꽃 건조된 플라스크 내에서 Ar 하에서 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (100 ㎎, 0.58 mmol, 1 eq)를 무수 THF (1.5 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 주사기에 의하여 메틸디에틸 포스포노아세테이트를 함유하는 플라스크에 0℃에서 적하로 옮겼다. 실온으로 가온시키고, 밤새 교반한 후, 1 N HCl 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 1N HCl 및 염수로 2회 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피 (헥스 중의 0 내지 35% EtOAc)에 의하여 정제하여 (S,E)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜트-2-에노에이트 (85 ㎎, 91%)를 얻었다.
MS (ESI): m/z 130.6 (M - Boc + H)+; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.88 (dd, J = 16 Hz, J = 5 Hz, 1H) 6.81 (dd, J = 16 Hz, 1 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.73 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 3H).
(S,E)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜트-2-에노에이트 (85 ㎎, 37 umol, 3 eq)를 TFA/DCM (일반적인 방법 5)으로 Boc 탈보호하여 (S,E)-메틸 4-아미노펜트-2-에노에이트를 얻었다.
실시예 151: 화합물 252의 합성
Figure pct00857
화합물 252는 TFA 염으로서 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같이 아미드 커플링 및 Boc-기 가수분해 (일반적인 방법 8 및 9)를 사용하여 화합물 104E 및 2-아미노-1-(옥시란-2-일)에타논으로부터 생성하였다. 화합물 252는 85% 순도로 15%의 개환된 디올과 함께 존재하였다. MS (ESI): m/z 839.8 (M + H)+; HPLC tR 4.16 min (10% AcCN/H2O - 95% AcCN/H2O, 6.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
Figure pct00858
2-아미노-1-(옥시란-2-일)에타논의 합성: 40 ㎖ 무수 THF 중의 tert-부틸 (2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (2.18 g, 10.0 mmol)의 용액에비닐마그네슘 브로마이드 (0.7 M THF, 50 ㎖, 35.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1.5 시간 후, 혼합물을 에테르로 켄칭시킨 후, 0.3 N NaHSO4 용액 (110 ㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 수성 층을 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 구배 용출 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산 내지 60% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 0.94 g (46%)의 tert-부틸 (2-옥소부트-3-엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
10 ㎖ MeOH 중의 tert-부틸 (2-옥소부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (700 ㎎, 3.77 mmol) 및 삼염화세륨 7수화물 (1.55 g, 4.16 mol)의 현탁액을 저온 물 배쓰 (약 5 내지 10℃)에 넣고, NaBH4 (150 ㎎, 3.95 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 버블링시키고, 뿌연 백색이 되었다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에테르 및 0.2 M NaHSO4 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 구배 용출 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 내지 60% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 0.49 g (70%)의 tert-부틸 (2-히드록시부트-3-엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
tert-부틸 (2-히드록시부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (118 ㎎, 0.630 mmol) 및 NaHCO3 (159 ㎎, 3 mmol)의 현탁액에 mCPBA (77%, 212 ㎎, 0.945 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 추가의 mCPBA (212 ㎎, 0.945 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 에테르 및 수성 Na2S2O3 사이에 분배시키고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 구배 용출 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 61 ㎎ (48%)의 tert-부틸 (2-히드록시-2-(옥시란-2-일)에틸)카르바메이트를 얻었다. TFA/DCM을 사용한 DMP 산화 및 Boc-가수분해는 2-아미노-1-(옥시란-2-일)에타논을 TFA 염으로서 얻었다.
실시예 152: 화합물 253의 합성
Figure pct00859
화합물 253은 TFA 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 104E 및 1-아미노-3-플루오로프로판-2-올로부터 생성하였다. MS (ESI): m/z 829.8 (M + H)+; HPLC tR 4.23 min (10% AcCN/H2O - 95% AcCN/H2O, 6.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
Figure pct00860
1-아미노-3-플루오로프로판-2-올의 합성: 12 ㎖ DMF 중의 1-클로로-3-플루오로프로판-2-올 (816 ㎎, 7.25 mmol) 및 포타슘 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (1.48 g, 7.98 mmol)의 현탁액을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에테르로 추출하고 (3회), 합한 유기 층을 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 구배 용출 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)로 911 ㎎ (56%)의 2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온을 백색 분말로서 얻었다.
2 ㎖ 3M HCl 중의 2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온 (223 ㎎, 1.00 mmol)을 100℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 백색 침전물이 반응 중에 형성되었다. 물을 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하고 (3회), 생성물 수성 층을 동결건조시켜 1-아미노-3-플루오로프로판-2-올 (44 ㎎, 34%)을 오일로서 얻었다.
실시예 153: 화합물 254의 합성
Figure pct00861
화합물 254A는 표준 HATU/DIEA 커플링 방법 (일반적인 방법 8)에 의하여 화합물 104E 및 3-아미노프로판-1,2-디올로부터 생성하였다. m/z 1029.8 (M - Boc + H)+; HPLC tR 3.28 min (50% AcCN/H2O - 95% AcCN/H2O, 3.0 min, 95% AcCN에서 유지함, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
1 ㎖ DCM 중의 화합물 254A 및 트리에틸아민 (14.8 ㎎, 0.146 mmol)의 용액에 0.102 ㎖의 1M Ac2O 용액 (DCM 중의, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 실리카 겔 구배 용출 크로마토그래피 (100% DCM 내지 8% MeOH/DCM)로 화합물 254B (27 ㎎, 31%)를 얻었다. m/z 1171.5 (M + H)+; HPLC tR 3.49 min (50% AcCN/H2O - 95% AcCN/H2O, 3.0 min, 95% AcCN에서 유지함, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
화합물 254는 TFA 염으로서 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 생성하였다. m/z 869.6 (M + H)+; HPLC tR 4.96 min (10% AcCN/H2O - 95% AcCN/H2O, 8.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 154: 화합물 255의 합성
Figure pct00862
화합물 255는 2개의 단계로 화합물 108A (58 ㎎, 0.05 mmol) 및 NaN3 (10 ㎎, 0.15 mmol)으로부터 화합물 123의 합성에 대하여 기재된 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: C44H48ClN9O8에 대한 MS (ESI): m/z 866.4 (M+H). HPLC: tR 3.27 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 155: 화합물 256의 합성
Figure pct00863
화합물 256은 포름산 염으로서 화합물 115와 유사한 방식으로 에스테르 가수분해 (LiOH), 커플링 (HATU) 및 Boc 제거 (TFA/DCM)에 의하여 화합물 256A로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.740, (M + H)+ = 901.5.
Figure pct00864
화합물 101E (5.0 g, 11 mmol)는 일반적인 방법 4 (실시예 1)에 의하여 처리하여 화합물 256AA (4.5 g, 80% 수율)를 백색 고체로서 HPLC 정제 후 얻었다.
1,4-디옥산/H2O (9:1, 165 ㎖) 중의 화합물 256AA (4.7 g, 8.9 mmol)의 용액에 1 N NaOH을 pH~11이 될 때까지 적가하였다. 1,4-디옥산 (50 ㎖) 중에 용해된 Cbz-OSu (6.66 g, 26.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, NaOH (1.07 g, 26.7 mmol)을 반응에 첨가한 후, MeOH (60 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응에 묽은 시트르산 (10% v/v, 50 ㎖)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (3×150 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (3×100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 DCM (50 ㎖)으로 희석하고, 현탁액을 여과하여 원하는 화합물 (3.2 g)을 얻었다. DCM 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (EtOAc 중의 10~20% 메탄올로 용출시킴)에 의하여 정제하여 원하는 화합물 (1.0 g)을 얻었다. 합한 배취는 화합물 256BB (4.2 g, 86.1% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 256BB (4.3 g, 7.85 mmol)에 MeOH 중의 1.25M HCl의 용액 (128 ㎖)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 교반하였다. 휘발물을 제거하여 화합물 256CC (4.15 g, 94.1% 수율)를 백색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
DMF (50 ㎖) 중의 화합물 256CC (3.9 g, 6.94 mmol) 및 K2CO3 (14.4 g, 104 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (15.6 g, 69.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc (500 ㎖)로 희석하였다. EtOAc 층을 염수 (2×400 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상의 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중의 0-60% EtOAc)에 의하여 정제하여 화합물 256DD (4.8 g, 81.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
표준 수소화 (Pd/C), 아미드 커플링 (일반적인 방법 8) 및 수소화 (Pd/C) 조건에 따라 화합물 256GG를 백색 고체로서 얻었다. 술포닐 클로라이드 N-알킬화: DCM (30 ㎖) 중의 화합물 256GG (390 ㎎, 0.41 mmol) 및 데칸-1-술포닐 클로라이드 (299 ㎎, 1.24 mmol)의 용액에 Et3N (209 ㎎, 2.07 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 시트르산에 의하여 pH=3으로 조절하고, 이를 DCM (20 ㎖)에 의하여 취하였다. DCM 층을 염수 (50 ㎖)에 의하여 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 3.3% MeOH를 용출시킴)에 의하여 정제하여 화합물 256A (410 ㎎, 86.4% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 156: 화합물 257의 합성
Figure pct00865
화합물 257은 포름산 염으로서 화합물 256과 유사한 방식으로 화합물 256GG 및 옥탄-1-술포닐 클로라이드로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.709 min, (M + H)+ = 873.5.
실시예 157: 화합물 258의 합성
Figure pct00866
화합물 258은 포름산 염으로서 화합물 256과 유사한 방식으로 화합물 256GG 및 화합물 134A로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.743 min, (M + H)+ = 955.3.
실시예 158: 화합물 259의 합성
Figure pct00867
화합물 259는 포름산 염으로서 화합물 256과 유사한 방식으로 화합물 256EE로부터 생성하였다. LCMS (5-95AB_30MIN, 30 분 구배): tR = 11.23, (M + H)+ = 832.4.
실시예 159: 화합물 260의 합성
Figure pct00868
화합물 260은 포름산 염으로서 화합물 115와 유사한 방식으로 LiOH 가수분해, HATU 커플링 및 TFA Boc-탈보호를 사용하여 화합물 260A로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.724, (M + H)+ = 946.1.
Figure pct00869
MeOH (20 ㎖) 중의 216DD (790 ㎎, 0.98 mmol) 및 NaHCO3 (413 ㎎, 4.92 mmol)의 용액에 Boc2O (429 ㎎, 1.97 mmol)를 3개의 부분으로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 DCM (100 ㎖)으로 재용해시키고, 이를 염수 (2×100 ㎖)에 의하여 세정하였다. 그 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, HPLC에 의하여 정제하여 화합물 260AA (220 ㎎, 22.3% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 260A는 화합물 260AA (220 ㎎, 0.22 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (983 ㎎, 4.39 mmol)로부터 일반적인 방법 7에 의하여 생성하여 20 ㎎ (7.1%)의 백색 고체를 HPLC 정제 후 얻었다.
실시예 160: 화합물 261의 합성
Figure pct00870
Figure pct00871
화합물 261의 합성: 화합물 261AA는 일반적인 방법 8 (실시예 9)에 의하여 화합물 256EE (104 ㎎, 0.28 mmol) 및 Fmoc-L-메티오닌으로부터 생성하여 화합물 261AA (100 ㎎, 66.9%)를 담황색 고체로서 실리카 컬럼 크로마토그래피 후 얻었다.
화합물 261AA를 표준 Fmoc-탈보호 조건으로 처리하였다. DCM (4 ㎖) 중의 화합물 261AA (100 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 피페리딘 (1.0 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N2 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 중에 재용해시키고, 이를 염수 (2×30 ㎖)에 의하여 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-TLC (DCM 중의 3% MeOH으로 용출시킴)에 의하여 정제하여 화합물 261BB (50 ㎎, 63.1% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
화합물 261CC는 화합물 256A와 유사한 방식으로 화합물 261BB 및 데카노일 클로라이드로부터 트리메틸아민을 DCM 중의 염기로서 생성하였다.
화합물 261은 포름산 염으로서 에스테르 가수분해 (LiOH), 커플링 (HATU) 및 Boc-제거 (TFA/DCM)에 의하여 화합물 115와 유사한 방식으로 화합물 261CC로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.788, (M + H)+ = 854.4.
실시예 161: 화합물 262의 합성
Figure pct00872
화합물 261D의 커플링 중에 술폭시드로의 티올 산화가 관찰되었으며, 화합물 261EE 및 화합물 262A의 혼합물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리하였다. 화합물 262A는 TFA/DCM (일반적인 방법 9)을 사용한 Boc 제거로 처리하여 화합물 262를 얻었다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.767, (M + H)+ = 870.5.
실시예 162: 화합물 263의 합성
화합물 263은 포름산 염으로서 화합물 261에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 256EE로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.789 min, (M + H)+ = 838.5.
실시예 163: 화합물 264의 합성
Figure pct00873
화합물 264는 포름산 염으로서 화합물 261에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 256EE로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.624 min, (M + H)+ = 810.3.
실시예 164: 화합물 265의 합성
Figure pct00874
화합물 265는 포름산 염으로서 화합물 261에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 256EE 및 화합물 134A로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.616, (M + H)+ = 864.2.
실시예 165: 화합물 266의 합성
Figure pct00875
화합물 266은 포름산 염으로서 화합물 261에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 256EE로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.745 min, (M + H)+ = 837.5.
실시예 166: 화합물 267의 합성
Figure pct00876
화합물 267은 포름산 염으로서 화합물 261에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 256EE로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.634, (M + H)+ = 780.3.
실시예 167: 화합물 268의 합성
Figure pct00877
화합물 268은 포름산 염으로서 화합물 261에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 256EE 및 화합물 110A로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.735 min, (M + H)+ = 780.5.
실시예 168: 화합물 269의 합성
Figure pct00878
화합물 269는 포름산 염으로서 화합물 261에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 화합물 256EE 및 화합물 112A로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.639, (M + H)+ = 766.3.
실시예 169: 화합물 270의 합성
Figure pct00879
화합물 270은 포름산 염으로서 화합물 114와 유사한 방식으로 화합물 256GG, 화합물 110A 및 화합물 109A로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.688, (M + H)+ = 908.6.
실시예 170: 화합물 271의 합성
Figure pct00880
화합물 271은 포름산 염으로서 화합물 270와 유사한 방식으로 화합물 256GG, 화합물 110A 및 화합물 134A로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.591 min, (M + H)+ = 962.5.
실시예 171: 화합물 272의 합성
Figure pct00881
화합물 272는 포름산 염으로서 화합물 114와 유사한 방식으로 화합물 256GG 및 4'-부틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (화합물 184A)으로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0.754, (M + H)+ = 933.4.
실시예 172: 화합물 273의 합성
Figure pct00882
화합물 273은 디옥산 중의 4N HCl을 최종 Boc-탈보호 단계에 사용한 것을 제외하고, 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 209A 및 (2S)-2-아미노-1-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)프로판-1-올로부터 생성하였다. MS+ 1008.9.
Figure pct00883
(2S)-2-아미노-1-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)프로판-1-올의 합성: THF (30 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸 (26.6 mmol, 3006 ㎎)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 (39.9 mmol, 1,595 ㎎) 중의 수소화나트륨 (60 질량%)을 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (42.5 mmol, 7,464 ㎎, 7.92 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ㎖의 물로 조심스럽게 켄칭시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 0 내지 10% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (6.05 g, 94%)을 얻었다.
THF (10 ㎖) 중의 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (1.423 mmol, 346.3 ㎎)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. THF (1.708 mmol, 1,500 ㎎, 1.708 ㎖) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 mol/ℓ)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, THF (3 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (1.779 mmol, 308.1 ㎎)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 포화 NH4Cl로 서서히 켄칭시켰다. 층이 분리되었다. 수성 층을 EtOAc (2×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 0 내지 10% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-히드록시-1-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)프로판-2-일)카르바메이트 (155 ㎎, 26%)를 얻었다.
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올을 사용한 변형된 TFA 탈보호를 사용하였다. 예비혼합된 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (9.5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸-2-[4-니트로-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]에틸]카르바메이트 (0.3681 mmol, 153.3 ㎎)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 고체 NaHCO3으로 중화시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 고 진공 하에서 건조시켜 미정제 (2S)-2-아미노-1-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)프로판-1-올을 얻고, 이를 그 상태로 사용하였다.
실시예 173: 화합물 274의 합성
Figure pct00884
에탄올 (50 ㎖) 중의 화합물 274A (0.09344 mmol, 122.3 ㎎)에 물 (10 ㎖),염화암모늄 (0.934 mmol, 50.0 ㎎) 및 철 (3.74 mmol, 210 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)®로 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 화합물 274B (78.2㎎, 33%)를 얻었다.
화합물 274는 화합물 274B로부터 TFA/DCM Boc-탈보호 (일반적인 방법 9)를 사용하여 화합물 274를 31% 수율로 생성하였다. MS+ 978.2.
실시예 174: 화합물 275의 합성
Figure pct00885
화합물 275는 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 209A 및 (2S)-2-아미노-1-(5-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올로부터 생성하였다. MS+ 998.7.
Figure pct00886
(2S)-2-아미노-1-(5-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올의 합성: THF (50 ㎖) 중의 3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸 (11.28 mmol, 1229.1 ㎎)의 용액에 미네랄 오일 (22.561 mmol, 902.34 ㎎) 중의 수소화나트륨 (60 질량%)을 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (22.56 mmol, 3,959 ㎎, 4.20 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ㎖의 물로 조심스럽게 켄칭시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 3-클로로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸 (2.28 g, 86%)을 얻었다.
THF (20 ㎖) 중의 3-클로로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸 (2.678 mmol, 626.0 ㎎)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 (2.812 mmol, 1.1 ㎖) 중의 N-부틸리튬 (2.5 mol/ℓ)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF (3 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-에틸]카르바메이트 (2.946 mmol, 510.2 ㎎)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 서서히 켄칭시켰다. 층이 분리되었다. 수성 층을 EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-(5-클로로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (189 ㎎, 17%)를 얻었다.
예비혼합된 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 및 DCM (2 ㎖) 중의 tert-부틸 ((2S)-1-(5-클로로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (0.464 mmol, 189 ㎎)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 (2S)-2-아미노-1-(5-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올을 얻고, 이를 그 상태대로 사용하였다.
실시예 175: 화합물 276의 합성
Figure pct00887
화합물 276은 화합물 139에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법, DMP 산화 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 209A 및 (2S)-2-아미노-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)프로판-1-올로부터 생성하였다. MS+ 1023.4.
Figure pct00888
(2S)-2-아미노-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)프로판-1-올의 합성: (2S)-2-아미노-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)프로판-1-올은 1-메틸-4-니트로-피라졸로부터 (2S)-2-아미노-1-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)프로판-1-올 (실시예 172)에 대하여 사용된 바와 동일한 방법을 사용하여 생성하였다.
실시예 176: 화합물 277의 합성
Figure pct00889
화합물 277은 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같은 커플링 방법 및 Boc-기 가수분해를 사용하여 화합물 209A 및 화합물 155A로부터 생성하였다. LCMS (ESI) m/z 1009.6 (M+H)+.
실시예 177: 화합물 278의 합성
Figure pct00890
Figure pct00891
DMF (1 ㎖) 중의 화합물 256GG (100 ㎎, 0.11 mmol), 4-(4-tert-부틸페닐)벤조산 (40.49 ㎎, 0.16 mmol), EDC (40.70 ㎎, 0.21 mmol) 및 HOBt (29.27 ㎎, 0.21 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.055 ㎖, 0.32 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 시트르산으로 희석하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc를 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 20-100% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 ISCO, 12 g 컬럼에 의하여 정제하여 102 ㎎ (81%)의 화합물 278A를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 1179 (M + H)+.
Figure pct00892
1,4-디옥산 (2 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 중의 화합물 278A (102 ㎎, 0.086 mmol)의 용액에 LiOH (6.54 ㎎, 0.26 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고 진공 하에서 건조시켜 화합물 278B를 회백색 고체로서 얻었다. 이를 추가로 정제하지 않고 실시하였다. LC-MS: m/z = 1165 (M + H)+.
Figure pct00893
화합물 278B (30 ㎎, 0.026 mmol)를 5% TFA/HFIP (1.5 ㎖)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에테르와 함께 2회 공비시키고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 RP-HPLC에 의하여 정제하여 13.3 ㎎ (60%)의 화합물 278을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: m/z = 865 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.89 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (qd, J = 9.1, 7.5, 2.6 Hz, 4H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 14.9, 7.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 7.9 Hz, 7H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 1.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.33 (d, J = 4.6 Hz, 12H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 178: 화합물 279의 합성
Figure pct00894
화합물 279는 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: m/z = 877 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 5H), 7.14 - 7.05 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.89 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (tq, J = 8.8, 4.6 Hz, 5H), 3.32 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.9, 7.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 7.5 Hz, 7H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 179: 화합물 280의 합성
Figure pct00895
화합물 280은 녹색 고체로서 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 생성하였다.
LC-MS: m/z = 878 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.81 (d, J = 26.5 Hz, 9H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 180: 화합물 281의 합성
Figure pct00896
화합물 281은 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: m/z = 835 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 3H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (dt, J = 6.4, 1.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 22.1 Hz, 7H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 181: 화합물 282의 합성
Figure pct00897
화합물 282는 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 회백색 고체로서 생성하였다.
LC-MS: m/z = 843 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 19.4, 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 4H), 3.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.2 Hz, 7H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 182: 화합물 283의 합성
Figure pct00898
화합물 283은 백색 고체로서 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 생성하였다.
LC-MS: m/z = 843 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 4H), 3.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 183: 화합물 284의 합성
Figure pct00899
화합물 284은 백색 고체로서 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 생성하였다.
LC-MS: m/z = 843 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 7H), 7.12 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 3H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 4H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 19.2, 5.7 Hz, 5H), 2.76 (s, 5H), 1.66 - 1.51 (m, 4H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 184: 화합물 285의 합성
Figure pct00900
화합물 285는 백색 고체로서 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 생성하였다.
LC-MS: m/z = 859 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 5H), 3.31 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 8H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 185: 화합물 286의 합성
Figure pct00901
화합물 286은 백색 고체로서 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 생성하였다.
LC-MS: m/z = 857 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 3.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 5H), 2.72 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 1.68 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 186: 화합물 287의 합성
Figure pct00902
화합물 287은 백색 고체로서 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 생성하였다.
LC-MS: m/z = 885 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 5H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 12.4, 5.6 Hz, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.86 (d, J = 15.1 Hz, 7H), 2.78 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.78 (q, J = 6.6, 3.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 187: 화합물 288의 합성
Figure pct00903
화합물 288은 백색 고체로서 화합물 278에 대하여 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 생성하였다.
LC-MS: m/z = 865 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.94 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 3.31 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 8.3 Hz, 7H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.36 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 188: 화합물 289의 합성
Figure pct00904
화합물 289는 포름산 염으로서 화합물 209A로부터 TFA/DCM을 사용한 Boc-탈보호 (일반적인 방법 9)로부터 생성하였다.
(C44H52ClN7O8)에 대한 MS (ESI): δ m/z 842.3 (M + H). HPLC tR 2.62 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (m, 4 H), 7.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 1.29 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 189: 화합물 290의 합성
Figure pct00905
화합물 290은 화합물 210BB로부터 화합물 113에 대하여 기재된 바와 같은 LiOH 에스테르 가수분해에 이어서 TFA boc-탈보호에 의하여 생성하였다.
MS+ 781.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 1H), 8.37 (bs, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.78 (m, 4H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.39 (m, 4H), 1.20 - 1.06 (m, 3H).
실시예 190: 화합물 291의 합성
Figure pct00906
화합물 291은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.11 (m, 4H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.87-4.76 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.64 (m, 3H), 1.38-1.29 (m, 21H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.834 min, [M+H]+ 710.4.
실시예 191: 화합물 292의 합성
Figure pct00907
화합물 292는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.18 (m, 6H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.32-5.308 (m, 1H), 4.80-4.74 (m, 2H), 4.34-4.23 (m, 4H), 3.55-3.41 (m, 3H), 3.29-3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.70-2.61 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.51-1.37 (m, 5H), 0.97 (d, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.739 min, [M+H]+ 822.5.
실시예 192: 화합물 293의 합성
Figure pct00908
화합물 293은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82-8.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.39-8.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.18-7.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.12-7.10 (d, J = 8 Hz,1H), 6.85-6.84 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.75-4.35 (m, 4H), 4.35-4.20 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 5H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.74-1.22 (m, 28H), 0.93-0.84 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.789 min, [M+H]+ 838.7.
실시예 193: 화합물 294의 합성
Figure pct00909
화합물 294는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.08 (m, 6H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 4H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 4H), 3.19-3.01 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 5H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05-1.78 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 4H), 1.49-1.33 (m, 5H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.743 min, [M+H]+ 864.5.
실시예 194: 화합물 295의 합성
Figure pct00910
화합물 295는 화합물 104E와 유사한 방식으로 생성하였다. 화합물 295는 화합물 295A로부터 표준 TFA/HFIP 가수분해 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.08 (m, 6H), 6.85 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 4H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.11-1.75 (m, 4H), 1.94-1.63 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 5H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.743 min, [M+H]+ 851.8.
실시예 195: 화합물 296의 합성
Figure pct00911
화합물 296은 상기 기재된 방법을 사용하여 2-메틸-4-옥틸벤조산으로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 2H), 4.33-4.22 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.02-3.94 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 3H), 2.00-1.77 (m, 5H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 12H), 0.89-0.86 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.761 min, [M+H]+ 844.6.
Figure pct00912
2-메틸-4-옥틸벤조산의 합성: 2-메틸-4-옥틸벤조산은 소노가시라(Sonogashira) 커플링 방법을 사용하여 합성하였다. 트리에틸아민 (20 ㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (1.0 g, 4.39 mmol), 옥트-1-인 (0.44 g, 3.99 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (140 ㎎, 0.20 mmol) 및 CuI (38 ㎎, 0.20 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응을 물 (30 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 100:1 내지 10:1로 용출시킴)에 의하여 정제하여 메틸 2-메틸-4-(옥트-1-인-1-일)벤조에이트 (1.13 g, 100%)를 황색 오일로서 얻었다.
메탄올 (20 ㎖) 중의 메틸 2-메틸-4-(옥트-1-인-1-일)벤조에이트 (1.13 g, 4.37 mmol) 및 Pd/C (0.2 g)의 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 100:1 내지 10:1로 용출시킴)에 의하여 정제하여 메틸 2-메틸-4-옥틸벤조에이트 (0.97 g, 84%)를 황색 오일로서 얻었다.
메탄올 (10 ㎖) 중의 메틸 2-메틸-4-옥틸벤조에이트 (0.97 g, 3.70 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (10 ㎖, 50 mmol, 5.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 20℃에서 냉각시키고, 염산 (1.0 M)을 pH = 3-4가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2-메틸-4-옥틸벤조산 (890 ㎎, 97%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 5H), 1.35 - 1.20 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 196: 화합물 297의 합성
Figure pct00913
화합물 297은 화합물 296에 대하여 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 2-플루오로-4-옥틸벤조산의 제조에서의 소노가시라 커플링 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 2H), 4.33-4.22 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.02-3.94 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 3H), 2.00-1.77 (m, 5H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 12H), 0.89-0.86 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.752 min, [M+H]+ 848.6.
실시예 197: 화합물 298의 합성
Figure pct00914
화합물 298은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.25-4.04 (m, 5H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.19-3.02 (m, 6H), 2.81 (s, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 22H), 0.92-0.85 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.775 min, [M+H]+ 796.6.
실시예 198: 화합물 299의 합성
Figure pct00915
화합물 299는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 2H), 7.28-7.13 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.00-4.95 (m, 2H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 3H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.32-2.10 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 23H), 0.95-0.86 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.765 min, [M+H]+ 811.0.
실시예 199: 화합물 300의 합성
Figure pct00916
화합물 300은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41(s, 2H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.22-7.10 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.26-3.09 (m, 6H), 2.83 (br s, 2H), 2.72-2.64 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 14H), 0.93-0.86 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.761 min, [M+H]+ 802.5.
실시예 200: 화합물 301의 합성
Figure pct00917
화합물 301은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 2H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 6H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.37-2.15 (m, 2H) ,1.70-1.65 (m, 9H), 1.01-0.98 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.748 min, [M+H]+ 836.5.
실시예 201: 화합물 302의 합성
Figure pct00918
화합물 302는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 5H), 3.55 - 3.45 (m, 1H) 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.05 (m, 7H), 1.65 -1.55 (m, 3H), 1.40 - 1.20 (m, 14H), 0.95 - 0.85 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.772 min, [M+H]+ 830.4.
실시예 202: 화합물 303의 합성
Figure pct00919
화합물 303은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 2H), 7.29-7.11 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.86-4.74 (m, 2H), 4.58-4.53 (m,1H), 4.32-4.18 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 4H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 5H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 7H), 1.39-1.25 (m, 22H), 0.94-0.86 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.782 min, [M+H]+ 824.6.
실시예 203: 화합물 304의 합성
Figure pct00920
화합물 304는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.70 -1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 19H), 0.95 - 0.85 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.741 min, [M+H]+ 782.4.
실시예 204: 화합물 305의 합성
Figure pct00921
화합물 305는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 5H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.70 -1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 17H), 0.95 - 0.85 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.717 min, [M+H]+ 768.3.
실시예 205: 화합물 306의 합성
Figure pct00922
화합물 306은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.0 -4.90 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 4H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 5H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.20 (m, 15H), 0.95 -0.85 (s, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.706 min, [M+H]+ 754.3.
실시예 206: 화합물 307의 합성
Figure pct00923
화합물 307은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 2H), 7.30 -7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.0 -4.90 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 5H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.20 (m, 15H), 0.95 -0.85 (s, 3H). LCMS (0-30AB_7min): tR = 3.523 min, [M+H]+ 740.2.
실시예 207 화합물 308의 합성
Figure pct00924
화합물 308은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 4H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.42 - 1.25 (m, 21H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.844 min, [M+H]+ 795.5.
실시예 208: 화합물 309의 합성
Figure pct00925
화합물 309는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 4H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.25-3.01 (m, 6H), 3.03 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43-2.39 (m, 3H), 1.62-1.61 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 13H), 0.92-0.88 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.815 min, [M+H]+ 817.4.
실시예 209: 화합물 310의 합성
Figure pct00926
화합물 310은 IBCF 커플링 방법에 이어서 TFA 가수분해 (일반적인 방법 6)에 따라 화합물 209A 및 (R)-보로알라-(+)-피난디올 HCl로부터 보론산 및 피난디올 보호된 물질의 혼합물로서 생성하였다. (C56H72BClN8O9)에 대한 MS (ESI): m/z 1048.3 (M + 2H; 65% 보론산 에스테르); (C46H58BClN8O9): m/z 914.3 (M + 2H; 34% 보론산). HPLC tR 2.63 min (34% 보론산) 및 tR 3.01 (65% 보론산 에스테르) (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 210: 화합물 311의 합성
Figure pct00927
화합물 311은 일반적인 방법 6에 의하여 화합물 209A 및 보로글리-(+)-피난디올 HCl로부터 생성하였다.
(C45H56BClN8O9)에 대한 MS (ESI): m/z 899.2 (M + H); 34% 보론산). HPLC tR 2.63 min, (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.316(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 3.18 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.17-3.12 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.47 (ABq, J = 12, 4 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 211: 화합물 312의 합성
Figure pct00928
화합물 312는 포름산 염으로서 화합물 117C로부터 TFA/DCM을 사용하는 Boc-탈보호 (일반적인 방법 9)로부터 생성하였다.
(C42H47ClN6O8)에 대한 MS (ESI): m/z 799.95 (M + 2H). HPLC tR 2.82 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.83-4.77 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 297 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 212: 화합물 313의 합성
Figure pct00929
화합물 313은 일반적인 방법 6에 의하여 화합물 117C 및 (R)-보로알라-(+)-피난디올 HCl로부터 생성하였다.
(C54H67BClN7O9)에 대한 MS (ESI): m/z 1004.2 (M + H); HPLC tR 3.25 min, (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 213: 화합물 314의 합성
Figure pct00930
화합물 314는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
LCMS (5-95AB_1.5min_220&254_1500): tR = 0.835 min, [M+H]+ 1043.9. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.29-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 5.85-5.65 (m, 2H), 4.35-4.10 (m, 5H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1 H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 3H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.50-1.55 (m, 27H), 1.50-1.27 (m, 23H), 1.23-1.08 (m, 3H), 0.95-0.81 (m, 6H).
실시예 214: 화합물 315의 합성
Figure pct00931
화합물 315는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.12 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.80-4.74 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 4H), 4.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 3H), 1.98-1.66 (m, 5H), 1.42-1.39 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 27H) 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 6H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.902 min, [M+H]+ 915.6.
실시예 215: 화합물 316의 합성
Figure pct00932
화합물 316은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.07-5.03 (m, 2H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 5H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.98-2.81 (m, 4H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.47-2.29 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.11-1.51 (m, 13H), 1.50-1.32 (m, 7H), 1.31-1.25 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97-0.89 (m, 6H). LCMS (메소드 5-95AB): tR = 0.813 min/ 1.5 min, [M/2+H]+ = 535.9.
실시예 216: 화합물 317의 합성
Figure pct00933
화합물 317은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 5.09-4.90 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.35-4.22 (m, 5H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 5H), 2.48-2.25 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.00-1.50 (m, 8H), 1.50-1.25 (m, 12H), 1.25-1.00 (m, 3H), 0.99-0.87 (m, 6H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.831 min, [M+H]+ 1027.8.
실시예 217: 화합물 318의 합성
Figure pct00934
화합물 318은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 2H), 4.81-4.72 (m, 2H), 4.37-4.19 (m, 5H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 3H), 2.80-2.67 (m, 5H), 2.46-2.12 (m, 8H), 2.00-1.57 (m, 10H), 1.48-1.12 (m, 26H), 1.03-0.83 (m, 6H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.839 min, [M+H]+ 1001.7.
실시예 218: 화합물 319의 합성
Figure pct00935
화합물 319는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.07-5.06 (m, 1H), 4.78-4.77 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 5H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 10H), 1.37-1.10 (m, 24H), 0.92-0.86 (m, 6H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.988 min, [M+H]+ 977.7.
실시예 219: 화합물 320의 합성
Figure pct00936
화합물 320은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.11 (m, 8H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.39 (s, 2H), 5.07-5.03 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 5H), 4.33-4.21 (m, 5H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 3H), 2.71-2.53 (m, 4H), 2.47-2.29 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.01-1.74 (m, 5H), 1.69-1.50 (m, 3H), 1.49-1.21 (m, 18H), 1.07-0.85 (m, 6H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.766 min, [M+H]+ 907.7.
실시예 220: 화합물 321의 합성
Figure pct00937
화합물 321은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 2H), 4.33-4.22 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.02-3.94 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 3H), 2.00-1.77 (m, 5H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 12H), 0.89-0.86 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.807 min, [M+H]+ 1049.8.
실시예 221: 화합물 322의 합성
Figure pct00938
화합물 322는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74-7.66 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 4H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.14-5.05 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 3H), 4.34-4.24 (m, 4H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 5H), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.05-1.74 (m, 7H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 11H), 1.13-1.06 (m, 3H), 0.92-0.85 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.769 min, [M-18+H]+ 901.8.
실시예 222: 화합물 323의 합성
Figure pct00939
화합물 323은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84-7.77 (m, 2H), 7.32-7.07 (m, 6H), 6.77-6.69 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.06-5.00 (m, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.30-3.95 (m, 5H), 3.21-3.00 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 7H), 2.74-2.64 (m, 3H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.22-1.65 (m, 13H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.49-1.25 (m, 22H), 1.18-1.14 (m, 3H), 0.97-0.85 (m, 7H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.809 min, [M+H]+ 1063.7.
실시예 223: 화합물 324의 합성
Figure pct00940
화합물 324는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.12 (m, 6H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 5.06-5.02 (m, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 4H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.00-1.65 (m, 8H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 20H), 0.97-0.85 (m, 9H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.805 min, [M+Na]+ 1044.5.
실시예 224: 화합물 325의 합성
Figure pct00941
화합물 325는 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.76 - 4.74 (m, 2H), 4.34 - 4.17 (m, 6H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.04 - 3.02 (m, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 5H), 2.41 - 1.15 (m, 54H), 0.92 - 0.89 (m, 6H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.810 min, [M+H]+ 1015.6.
실시예 225: 화합물 326의 합성
Figure pct00942
화합물 326은 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.12 (m, 6H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 4H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 3H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.20-1.65 (m, 5H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.45-1.25 (m, 12H), 0.92-0.86 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5min): tR = 0.898 min, [M/2+H]+ 444.4.
실시예 226: 화합물 327의 합성
Figure pct00943
화합물 327은 상기 기재된 방법을 사용하여 (E)-3-(메틸술포닐)프로프-2-엔-1-아민 염산염 (실시예 135)으로부터 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95-6.75 (m, 3H), 6.70-6.60 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 5.15 -5.05 (m, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 5H), 3.10-2.80 (m, 8H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10-1.75 (m, 4H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 3H), 1.35-1.15 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (0-60AB_7min, ESI): RT = 3.446 min, [M/2+H]+ 484.6.
실시예 227: 화합물 328의 합성
Figure pct00944
화합물 328은 (1H-테트라졸-5-일메틸)아민 히드로브로마이드로부터 변형된 TFA/HFIP 방법과 함께 HATU 커플링 (일반적인 방법 8) 및 Boc-탈보호로부터 백색 고체로서 생성하였다. LC-MS: m/z = 946 (M + H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 19.3 Hz, 5H), 3.00 - 2.73 (m, 10H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 1.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.47 (s, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 - 0.90 (m, 3H).
실시예 228: 화합물 329의 합성
Figure pct00945
화합물 329는 상기 기재된 방법을 사용하여 백색 고체로서 생성하였다. LC-MS: m/z = 903 (M + H)+.
실시예 229: 화합물 330의 합성
Figure pct00946
Figure pct00947
화합물 330A는 화합물 119의 합성 중에 생성된 중간체이다. (C56H70ClN7O12)에 대한 MS (ESI): m/z 1069.4 (M + 2H)+. HPLC: tR 3.27 min (50% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
화합물 330은 2 단계로 화합물 330A로부터 페놀 알킬화에 의하여 일반적인 방법 7을 사용하여 생성하였다. (C64H88ClN7O13Si)에 대한 MS (ESI): m/z 1227.4 (M + 2H)+. HPLC: tR 4.54 min (50% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜). 상기 물질을 TFA/DCM (일반적인 방법 9)을 사용하여 Boc 탈보호하여 화합물 330을 포르메이트 염으로서 얻었다. (C48H58ClN7O9)에 대한 MS (ESI): m/z 912.84 (M +2 H). HPLC tR 2.88 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.31-4.15 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.91-1.69 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 230: 화합물 331의 합성
Figure pct00948
화합물 331은 포름산 염으로서 화합물 117A 및 1-(2-브로모에틸)-1H-이미다졸로부터 상기 기재된 알킬화 방법을 사용하여 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.604, M+H+= 719.5.
Figure pct00949
1-(2-브로모에틸)-1H-이미다졸의 합성: THF (50 ㎖) 중의 이미다졸 (1.33 g, 19.5 mmol)의 용액에 60% NaH (0.94 g, 23.4 mmol)를 서서히 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 1,2-디브로모에탄 (5.0 ㎖, 58.6 mmol)을 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응에 H2O (80 ㎖)을 첨가하고, 이를 DCM (2×30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(2-브로모에틸)-1H-이미다졸 (0.6 g, 17.6%)을 담황색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 231: 화합물 332의 합성
Figure pct00950
화합물 332는 포름산 염으로서 화합물 204AA 및 N-Me 피페라진으로부터 상기 기재된 방법을 사용하여 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.744, M+H+= 951.5.
실시예 232: 화합물 333의 합성
Figure pct00951
화합물 333은 포름산 염으로서 화합물 115에 대하여 기재된 바와 같은 아미드 커플링 및 Boc-기 가수분해 (일반적인 방법 8 및 9)를 사용하여 화합물 104E 및 (S)-tert-부틸 3-(2-아미노-N-메틸프로판아미드)-1H-피라졸-1-카르복실레이트로부터 생성하였다. LCMS (5-95 AB, ESI): RT = 0.799, M+1 = 906.3.
Figure pct00952
3-(2-아미노-N-메틸프로판아미드)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성: 디옥산 (10 ㎖) 중의 1H-피라졸-3-아민 (250 ㎎, 3.0 mmol), Et3N (300 ㎎, 3.0 mmol) 및 DMAP (25 ㎎, 0.2 mmol)의 혼합물에 Boc2O (750 ㎎, 3.45 mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 ㎖)로 재용해시키고, 염수 (2×30 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 tert-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (220 ㎎, 수율: 40%)를 백색 고체로서 얻었다.
표준 아미드 커플링 조건 (HATU/DIEA, 일반적인 방법 8)을 tert-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.5 mmol) 및 (S)-2-(디벤질아미노)프로파노산에 적용하여 (S)-tert-부틸 3-(2-(디벤질아미노)프로판아미드)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (900 ㎎, 38% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다.
DMF (5 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 3-(2-(디벤질아미노)프로판아미드)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (900 ㎎, 2.1 mmol) 및 Cs2CO3 (675 ㎎, 2.1 mmol)의 혼합물에 MeI (294 ㎎, 2.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 가온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 중에서 재용해시키고, 이를 염수 (2×30 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-(2-(디벤질아미노)-N-메틸프로판아미드)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (900 ㎎, 96.8% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
표준 수소화 조건 (Pd/C, 1 atm H2)을 (S)-tert-부틸 3-(2-(디벤질아미노)-N-메틸프로판아미드)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (900 ㎎, 2.0 mmol)에 적용하여 (S)-tert-부틸 3-(2-아미노-N-메틸프로판아미드)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (450 ㎎, 84% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1 H), 3.27 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (d, J = 8 Hz, 3H).
실시예 233: 화합물 334의 합성
Figure pct00953
화합물 334는 메틸 아미노아세테이트 염산염을 사용한 HATU 아미드 커플링 (일반적인 방법 8)에 이어서 LiOH 에스테르 가수분해 및 TFA 탈보호 (일반적인 방법 9)를 사용하여 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.13 (m, 6H), 7.11-6.86 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 4H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 3H), 3.00-2.79 (m, 7H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.11-1.75 (m, 5H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (메소드 5-95AB): tR = 0.641 min/ 1.5 min, [M+H]+ = 907.4.
실시예 234: 화합물 335의 합성
Figure pct00954
화합물 335는 수산화암모늄을 사용한 IBCF 커플링 조건에 이어서 TFA 탈보호 (일반적인 방법 6)를 사용하여 생성하였다.
LCMS (5-95AB_1.5min_220&254_1500): tR = 0.744 min, [M+H]+ 849.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.84-4.75 (m, 3H), 4.25-4.13 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 4H), 3.04-2.91 (m, 4H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.47-1.28 (m, 5H), 1.01-0.92 (m, 3H).
실시예 235: 화합물 336의 합성
Figure pct00955
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 화합물 336A (450 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (146.21 ㎎, 3.87 mmol) 및 염화리튬 (163.84 ㎎, 3.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 ㎖×2) 및 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축시켜 화합물 336A (400 ㎎, 수율 91%)를 고체로서 얻었다. LCMS (5-95AB/1.5min): tR = 1.107 min, [M-Boc+H]+ 1037.0.
화합물 336A (50 ㎎, 0.04 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.2 ㎖, 2.63 mmol) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (3.8 ㎖, 36.18 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (아세토니트릴 10-40%/물 중의 0.225% FA)에 의하여 정제하여 화합물 336 (7.8 ㎎, 0.0091 mmol, 20.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 -7.12 (m, 6H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.10 - 5.09 (m, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 5H), 3.56 - 3.54 (m, 3H), 3.31 - 2.92 (m, 10H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 5H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 4H), 0.98 - 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS (메소드 5-95AB): tR = 0.671 min/ 1.5 min, [M+H]+ = 836.5.
실시예 236: 화합물 337의 합성
Figure pct00956
테트라히드로푸란 (0.03 M) 중의 화합물 295A (1 eq) 및 N-히드록시숙신이미드 (1.1 eq)의 혼합물을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (1.1 eq)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 1 시간 동안 질소 하에서 교반하고, 여과하였다. 여과액을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
테트라히드로푸란 (0.03 ㎖) 중의 메탄술폰아미드 (1.2 eq)의 용액에 수소화나트륨 (1.2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 단계 1의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)에 의하여 정제하여 화합물 337A를 얻었다.
화합물 337A를 Boc-가수분해 조건 (TFA/HFIP)으로 처리하여 화합물 337을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57-8.46 (m, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.99-6.84 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.27-3.98 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.22-2.91 (m, 12H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.11-1.75 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.47-1.28 (m, 5H), 1.01-0.92 (m, 3H). LCMS (5-95AB_1.5 min): tR = 0.748 min, [M/2+H]+ 464.6.
실시예 237: 화합물 338의 합성
Figure pct00957
화합물 338은 HATU 커플링 및 TFA 탈보호 (일반적인 방법 8 및 9)에 의하여 생성하였다. LCMS (5-95_AB): tR = 0.773 min, [M+H]+ 981.5.
실시예 238: 화합물 339의 합성
Figure pct00958
Figure pct00959
화합물 339B의 합성:
Figure pct00960
β-D-글루코사민 (10.7 g, 50 mmol) 및 고체 NaHCO3 (12.6 g, 150 mmol)를 H2O (100 ㎖) 중에서 취하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (8.38 g, 60 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
(C9H14Cl3NO7)에 대한 MS (ESI): m/z 270.4 (M-83)). HPLC: tR 2.26 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
생성된 백색 고체 (10.5 g, 30 mol)를 피리딘 (30 ㎖) 중에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (28.4 ㎖, 60 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOH (15 ㎖)로 0℃에서 켄칭시켰다. 혼합물을 또 다른 6 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석한 후, 포화 NaHCO3 용액, 10% HCl 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc-헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 8.2 g (54%)의 화합물 339B-1을 백색 고체로서 얻었다. (C17H22Cl3NO11)에 대한 MS (ESI): m/z 344.3 (M-177). HPLC: tR 3.64 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
DMF (5 ㎖) 중의 화합물 339B-1 (1.5 g, 3 mmol)의 용액에 히드라진 아세테이트 (303 ㎎, 3.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 10% HCl 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc-헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 870 ㎎ (62%)의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
(C15H20Cl3NO10)에 대한 MS (ESI): m/z 502.3 (M+Na). HPLC: (동일한 질량을 갖는 2개의 피크; tR 3.24 min (30%) 및 3.37 min (70%) (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
생성된 고체 (700 ㎎, 1.4 mmol)를 DCM (3 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트리클로로아세토니트릴 (2.8 ㎖, 28 mmol)에 이어서 DBU (42 ㎕, 0.28 mmol)를 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc-헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 764 ㎎ (88%)의 화합물 339B를 백색 고체로서 얻었다.
(C15H20Cl3NO10)에 대한 MS (ESI): m/z 344.3 (M-277). HPLC: (동일한 질량을 갖는 2개의 피크; tR 3.21 min (30%) 및 3.54 min (70%) (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (ABq, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 4.29-4.26 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
화합물 339의 합성: 화합물 113B (106 ㎎, 0.01 mmol)를 디옥산 (2.0 ㎖) 및 0.5 M LiOH (600 ㎕, 0.03 mmol)을 사용하여 해당 산으로 가수분해하였다.
(C55H84N6O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1054.3 (M+2H). HPLC: tR 4.28 min (50% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
화합물 339A는 산 (105 ㎎, 0.1 mmol) 및 (S)-3-아미노부탄-2-온 염산염 (19 ㎎, 0.15 mmol)을 사용하여 일반적인 방법 8에 따라 75% (84 ㎎) 수율로 생성하였다.
(C59H91N7O14)에 대한 MS (ESI): m/z 1123.4 (M+2H). HPLC: tR 4.36 min (50% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
무수 DCM (2.0 ㎖) 중의 화합물 339A (33 ㎎, 0.03 mmol), 화합물 339B (93 ㎎, 0.15 mmol) 및 4 Å MS (불꽃 건조됨)의 혼합물에 BF3-Et2O (38 ㎕, 0.3 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 교반을 추가의 1 시간 동안 동일한 온도에서 지속한 후, 반응을 실온 이하로 가온시키고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 완전 Boc 탈보호와 함께 미반응 출발 물질과 함께 약 70%의 화합물 339C를 위치이성질체 혼합물 (반응 중에 Boc 탈보호로부터 생성된 페놀 중 하나에서의 글리코시드화)로서 얻었다. MS (ESI): (C59H85Cl3N8O17): m/z 1284.2 (M+2H); Boc 탈보호와의 미반응 출발 물질 (C44H67N7O8): m/z 822.3 (M+H). HPLC: tR 1.83 min 및 1.2 min (50% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
화합물 339C의 생성된 혼합물을 1:1 MeOH-AcOH (2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, Zn 더스트 (50 ㎎, 20 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고, 셀라이트 층을 MeOH로 철저히 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.
MS (ESI): (C56H84N8O15): m/z 1109.3 (M+H); and (C44H67N7O8): m/z 822.3 (M+H). HPLC: tR 3.01 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
잔류물을 MeOH (2.0 ㎖) 중에 용해시키고, K2CO3 (21 ㎎, 5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1:1 AcOH-H2O로 산성화시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (10% AcCN/H2O - 60% AcCN/H2O (0.05% HCO2H와 함께)에 의하여 정제하여 6.5 ㎎ (22%)의 화합물 339를 위치이성질체의 혼합물로서 얻었다.
MS (ESI): (C50H78N8O12): m/z 983.3 (M+H); HPLC: tR 2.84 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
실시예 239: 화합물 340의 합성
Figure pct00961
무수 DCM (2.0 ㎖) 중의 화합물 339A (80 ㎎, 0.07 mmol), 화합물 339B (435 ㎎,0.7 mmol) 및 4 Å MS (불꽃 건조됨)의 혼합물에 BF3-Et2O (88 ㎕, 0.7 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 교반을 추가의 8 시간 동안 동일한 온도에서 지속한 후, 반응을 0℃에서 (냉장고에) 3 일 동안 두었다. 반응 혼합물 용액을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 약 70%의 글리코실 부가물을 완전 Boc 탈보호와 함께 미반응 출발 물질과 함께 모노 및 비스 글리코실화의 혼합물로서 얻었다. MS (ESI): 모노글리코시드 (C59H85Cl3N8O17)의 경우: m/z 1284.2 (M+2H); 비스글리코시드 (C74H103Cl6N9O26)의 경우: m/z 1745.4 (M+2H); Boc 탈보호와의 미반응 출발 물질 (C44H67N7O8): m/z 822.3 (M+H). HPLC: tR 3.0-3.3 min (넓음) (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜). Zn-AcOH 및 K2CO3-MeOH를 사용하는 화합물 339에 기재된 절차를 수행하여 혼합물을 보호기의 제거를 위하여 그 상태대로 사용하고, 화합물 340을 정제용 HPLC (10% AcCN/H2O - 60% AcCN/H2O (0.05% HCO2H 포함)에 의하여 포르메이트 염으로서 분리하였다. MS (ESI): (C56H89N9O16): m/z 1144.7 (M+H); HPLC: tR 2.65 min (10% AcCN/H2O - 90% AcCN/H2O (0.05% TFA 포함), 3.0 min, 1.0 ㎖/min 키네틱스 C18, 4.8×50 ㎜).
생물학적 검정
실시예 240: 최소 억제 농도의 측정
각각 화합물의 시험관내 항균 활성은 임상 실험실 표준 연구소(Clinical and Laboratory Standards Institute) (CLSI)에 의하여 승인된 바와 같이 브로쓰 마이크로-희석 기법을 사용하여 최소 억제제 농도 (MIC)를 측정하여 결정하였다 (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Eighth Edition. CLSI document M07-A8. Wayne, PA: Clinical and Laboratroy Standards; 2009). 항균 활성은 박테리아의 3종의 균주에 대하여 측정하였다: 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 균주 USA 300 (NRS384); MRSA COL (NRS100), 또 다른 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 균주; 및 증가된 외부-막 투과성을 초래하는 IMP4213을 품고 있는 에쉐리치아 콜리 MC4100의 균주 (B Martin and Silhavy T. Imp/OstA is required for cell envelope biogenesis in Escherichia coli. (2002) Molecular Microbiology, 45(5), 1289-1302). 세포를 트립티카제 소이 한천(Trypyticase Soy Agar) 또는 루리아 한천(Luria Agar) 각각의 평판 상에 접종하고, 35℃에서 20 시간 동안 성장시켰다. 접종물 현탁액은 세포를 1 ㎖의 테스트 배지 (0.002% v/v 트윈(Tween)-80이 보충된 양이온 조절된 뮬러 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton Broth))로 긁어내고, 0.01의 최종 OD600㎚로 희석하여 생성하였다.
테스트 화합물을 DMSO 중에서 10 ㎎/㎖의 농도로 생성하였다. 이들 화합물 스톡을 테스트 배지에 64 ㎍/㎖의 농도로 희석하고, 계열 2-배 희석을 동일한 배지 내에서 96-웰 U 바닥 미량역가판 접시에서 총 10종의 화합물 농도에 대하여 생성하였다 (표 1). 변형된 프로토콜 (표 2)에서, 화합물 스톡을 테스트 배지에 4 ㎍/㎖의 농도로 희석하고, 계열 2-배 희석을 동일한 배지 내에서 96-웰 U 바닥 미량역가판 접시에서 총 10종의 화합물 농도에 대하여 생성하였다. 접종물 현탁액을 테스트 화합물의 2-배 계열 희석에 0.0005의 OD OD600㎚의 최종 밀도로 첨가하고, 35℃에서 22 시간 동안 배양하였다. 배양후, 평판을 시각적으로 조사하고, 박테리아 성장이 완전히 방지된 테스트 화합물의 최저 농도를 MIC로 기록하였다. 64 ㎍/㎖의 농도로부터 출발하여 프로토콜로부터의 결과를 하기 표 1에 제시하고, 변형된 프로토콜로부터의 결과를 하기 표 2에 제시한다.
<표 1>
Figure pct00962
Figure pct00963
Figure pct00964
Figure pct00965
Figure pct00966
<표 2>
Figure pct00967
Figure pct00968
실시예 241: 체커보드 상승작용 검정
2D MIC 검정 또는 "체커보드 검정"은 효능에 대하여 2종의 항생제 사이의 상승 또는 길항 상호작용을 정량화하는데 사용된 가장 흔한 방법이다 (Hallander, H. O., et al., Antimicrob . Agents Chemother. 1982 22:743-752). 이러한 검정에서, 각각의 축의 96-웰 평판은 테스트되는 약물의 단일 조합을 함유하도록 2배 희석의 주어진 약물을 함유한다.
체커보드 희석 방식을 생성하기 위하여, 이미페넴을 뮬러 힌톤 II 액체배지 + 0.002% 트윈-80 중에서 최종 원하는 농도의 2배로 희석하고, 6종의 2배 계열 희석을 동일한 배지 중에서 수행하여 7종의 이미페넴 농도를 산출하였다. 화합물 155의 희석은 총 11종의 농도에 대하여 수행하였다. 이미페넴의 각각의 농도에 대하여 50 ㎕ 분액을 96-웰 맑은 폴리프로필렌 검정 평판의 주어진 열의 컬럼 1-12로 옮겼다. 화합물 155의 각각의 농도에 대하여 50 ㎕를 동일한 평판의 주어진 컬럼의 열 A-H로 옮겼다. 생성된 평판은 Y축에서 계열 희석된 이미페넴을 함유하며, 화합물 155는 X축을 따라 계열 희석하였다.
MRSA 균주 USA300을 밤새 35℃에서 뮬러 힌톤 한천 평판 위에서 성장시키고, 콜로니를 뮬러 힌톤 II 액체배지 + 0.002% 트윈-80 중에서 1*107 cfu/㎖의 최종 밀도로 현탁시켰다. 상기 평판의 각각의 웰에, 5 ㎕의 상기 현탁액을 첨가하여 5*105 cfu/㎖의 초기 밀도가 되었다. 평판을 35℃에서 22 시간 동안 배양한 후, 시각 검사로 성장을 측정하였다. 이미페넴의 각각의 서브-MIC 농도의 경우 시각적 성장을 방지하는데 필요한 화합물 155의 농도를 기록하고, 각각의 약물의 분별 억제제 농도 (FIC)는 각각의 약물의 농도를 약물 단독의 MIC로 나누어 계산하였다. FIC는 도 1에 플롯하여 아이소볼로그램을 생성하고, 상승작용은 FIC의 합이 ≤0.5인 임의의 지점으로서 정의된다. 도 1의 조사는 FIC의 합이 <0.5인 다수의 지점에 의하여 입증되는 바와 같이 화합물 155 및 이미페넴 사이의 상당한 상승작용을 밝혀냈다.
실시예 242: 시간-살균곡선 검정
시간-살균곡선 실험은 고정된 농도의 1종 이상의 항생제의 존재하에서 박테리아 성장 또는 사멸 속도의 정량화가 가능하다 (Arhin. F., et. al., Current Protocols in Microbiology 17.1.1-17.1.22, February 2010). 시간-살균곡선 실험은 성장 배지로서 뮬러 힌톤 II 액체배지 + 0.002% 트윈-80을 사용하여 96-웰 배양 평판 중에서 수행하였다. 개체 웰은 이미페넴 단독, 화합물 155 단독 또는 두 약물의 조합을 다양한 농도로 함유하였다. MRSA 균주 USA300은 밤새 35℃에서 뮬러 힌톤 한천 평판 위에서 성장시키고, 콜로니를 뮬러 힌톤 II 액체배지 + 0.002% 트윈-80 중에서 2*108 cfu/㎖의 최종 밀도로 현탁시켰다. 배양 평판의 각각의 웰에 이러한 현탁액 5 ㎕를 첨가하여 1*107 cfu/㎖의 초기 밀도를 생성하였다. 평판을 35℃에서 및 다양한 시점에서 배양하고, 30 ㎕ 샘플을 제거하고, 25 ㎎/㎖ 활성탄을 사용하여 1:1 혼합하고, 0.05% 트윈 20이 보충된 무균 포스페이트 완충된 염수 중에서 계열 희석하고, 뮬러 힌톤 한천 평판 위에 스폿하여 cfu 정량화를 가능케 하였다. 콜로니를 계수하고, 각각의 시점에서의 cfu/㎖는 희석율 및 스폿된 부피를 기초로 하여 계산하였다. 도 2는 대표적인 시간-살균곡선 검정으로부터의 결과를 나타낸다. 이러한 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 1 ㎍/㎖ 이미페넴 + 16 ㎍/㎖ 화합물 155의 조합은 시간-살균곡선 검정에 의하여 상승적이며, 이는 약물 단독보다 생육성 세포의 더 신속하며 보다 대규모인 감소를 초래한다.
실시예 243: SPase 억제제와 파트너 β-락탐 항생제의 상승작용
테스트 배지가 테스트되는 박테리아 균주에 대한 그의 MIC의 1/4에 해당하는 농도에서 파트너 β-락탐을 함유하는 것을 제외하고, SIC가 MIC와 동일한 방식으로 측정 및 정의되는 SIC 측정에 의하여 정량화되는 바와 같이, 화합물 155을 비롯한 실시예에서의 다수의 화합물은 광범위한 β-락탐 항생제와의 상승작용을 갖는다. 화합물의 SIC가 MIC의 1/4 이하일 경우, 화합물 및 파트너 베타-락탐에 대한 FIC의 합은 ≤0.5로 상승작용을 나타낸다 (Hallander, H. O., et al., Antimicrob . Agents Chemother. 1982 22:743-752).
<표 3>
Figure pct00969
Figure pct00970
표 3의 데이타는 실시예 화합물이 아즐로실린, 아목시실린, 암피실린, 도리페넴, 메로페넴, 비아페넴, 세파만돌, 이미페넴, 메즐로실린, 세프메타졸, 세프프로질, 피페라실린/타조박탐, 카르베니실린, 세파클로르, 세팔로틴, 에르타페넴, 세파졸린, 세페핌, 세포니시드, 세폭시틴, 세프타지딤, 옥사실린, 세프디니르, 세픽심, 세포탁심, 세포테탄, 세프포독심, 세프티족심, 세프트리악손, 파로페넴, 메실리남, 메티실린, 목살락탐 및 티카르실린과 상승작용을 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 244: 호중성백혈구감소증 대퇴 감염 모델에서의 SpsB 억제제/ 이미페넴 복강내 전달
CD-1 마우스에게 150 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏ 시클로포스파미드를 각각 -5일차 및 -2일차에 주사하여 호중성백혈구감소증 (100 세포/㎣)을 유발한다. 0일차에 마우스를 대퇴근에서 MRSA 균주 COL 4×105 CFU/50 ㎕로 감염시킨다. 감염후 2 시간에서, 40 ㎎/㎏의 SpsB 억제제를 복강내 전달한다. 동시에, 10 ㎎/㎏의 이미페넴/실라스타틴을 동일한 마우스에게 피하 투여한다. 감염후 8, 12 또는 24 시간에서, 혈액 한천 평판에서의 계열 희석으로 조직 균질물을 평판 배양하여 대퇴근에서의 박테리아 부하를 측정한다. 기타 베타-락탐 항생제를 이러한 모델에서 이미페넴 대신에 사용할 수 있다.
실시예 245: 호중구감소성 대퇴 감염 모델에서 SpsB 억제제/ 이미페넴 정맥내 주입
경정맥에 캐뉼라를 넣은 CD-1 마우스에게 150 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏ 시클로포스파미드를 -5일차 및 -2일차 각각에 주사하여 호중성백혈구감소증 (<100 세포/㎣)을 유발하도록 하였다 -1일차에, 염수를 20 ㎕/시간에서 12 시간 동안 하버드(Harvard) 장치 PHD 2000 주입 펌프를 사용하여 주입하였다. 0일차에 마우스의 대퇴 근육에 MRSA 균주 COL 4×105 CFU/50 ㎕로 감염시켰다. 4개의 테스트군 및 1개의 비히클군에게 주사후 1 시간에 투여를 시작하였다:
군 1은 비히클 대조군 (PBS 중의 3% HP-베타-시클로덱스트린)이었다.
군 2는 0.21 ㎎/㎖ 용액의 농도로 투여하고, 80 ㎕/시간에서 23 시간 동안 0.3 ㎍/㎖의 표적 정상 상태 농도 (Css)로 주입한 이미페넴 (Imp) 군이었다.
군 3은 6.4 ㎍/㎖의 정상 상태 농도 (Css)를 달성하도록 2.14 ㎎/㎖ 용액의 농도에서 투여하고, 80 ㎕/시간에서 23 시간 동안 주입한 SpsB 억제제 화합물 115 군이었다.
군 4는 80 ㎕/시간에서 23 시간 동안 주입된 0.21 ㎎/㎖의 농도 (0.3 ㎍/㎖의 Css)로 이미페넴과 동시투여한 0.67 ㎎/㎖ 용액 (Css 2 ㎍/㎖)으로 투여한 SpsB 억제제 화합물 115 군이었다.
군 5는 80 ㎕/시간에서 23 시간 동안 주입된 0.21 ㎎/㎖의 농도 (0.3 ㎍/㎖의 Css)로 이미페넴과 동시투여한 2.14 ㎎/㎖ 용액 (Css 6.4 ㎍/ ㎖)으로 투여한 SpsB 억제제 화합물 115 군이었다.
감염후 24 시간에 대퇴 근육에서의 박테리아 부하는 조직 균질물을 계열 희석으로 혈액 한천 평판 상에 평판 배양하여 측정하였다. 도 3에 도시한 바와 같이, 이미페넴과 조합된 화합물 115는 이미페넴 또는 화합물 115를 단일 제제로서 투여시 관찰된 것보다 더 큰 박테리아 부하 감소를 나타내며, 이는 그의 상승작용 활성을 입증하였다. 기타 베타-락탐 항생제는 이러한 모델에서 이미페넴 대신에 사용하였다.
실시예 246: C. 디피실레 -관련 설사를 갖는 환자에서 화학식 (I), ( Ia ), (Ib), ( Ic ), (Id), (II), ( IIa ), ( IIb ), ( IIc ), ( IId ), (III), (IV), ( IVa ), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), ( Vb ), (VI), ( VIa ), ( VIb ), (VII), ( VIIa ) 또는 ( VIIb)의 화합물의 안전성 및 효능의 임상 시험
목적: 본 연구는 C. 디피실레-관련 설사 증상의 치료 및 반복된 설사 사례의 위험성의 감소를 위한 본원에 제시된 화합물의 안전성 및 효능을 측정하는 것을 목적으로 한다. 이러한 화합물은 통상의 표준 항생제 치료와 비교하여 평가하며, 모든 환자는 능동 투약을 수용할 것이다. 의사 방문, 신체 검사, 실험실 테스트 및 연구 투약을 비롯한 모든 연구-관련 진료를 제공한다. 전체 참여 기간은 약 10 주이다.
환자: 적합한 대상체는 18세 이상의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
포함 기준:
18세 이상일 것;
활발한 온화 내지 중간 정도의 C. 디피실레-관련 설사 (CDAD)를 가질 것;
경구 투약을 견딜 수 있을 것;
임신 또는 수유중이 아닐 것; 및
피험자 동의서에 서명 및 날짜를 기입할 것.
연구 설계: 이는 C. 디피실레-관련 설사를 갖는 환자에서 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물의 효능, 안전성 및 용인성의 무작위, 이중 맹검, 능동 대조군 실험이다.
실시예 247: MRSA 골수염의 치료를 위한 화학식 (I), ( Ia ), ( Ib ), ( Ic ), (Id), (II), ( IIa ), ( IIb ), ( IIc ), ( IId ), (III), (IV), ( IVa ), ( IVb ), ( IVc ), (IVd), (V), (Va), ( Vb ), (VI), ( VIa ), ( VIb ), (VII), ( VIIa ) 또는 ( VIIb )의 화합물과 반코마이신을 비교한 임상 시험
목적: 본 연구는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 골수염의 치료를 위하여 반코마이신과 비교한 본원에 제시된 화합물의 효능을 측정하고자 한다.
환자: 적합한 대상체는 18세 이상의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
포함 기준:
뼈 위치로부터 수술실 또는 무균 생검 수술에서 얻은 배양-입증된 MRSA. 감염 및 샘플링 위치는 뼈 내에서 또는 뼈와 인접한 깊은 연조직내이거나 또는 MRSA를 위한 양성 혈액 배양과 관련된 골수염과 일치하는 방사선 이상일 것;
필요할 경우 감염 부위의 수술 변연절제술;
피험자는 피험자 동의서 서면을 제공할 수 있을 것;
피험자는 12 주 동안 외래 장관외 요법을 수용할 수 있을 것.
제외 기준:
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 반코마이신에 대한 과민증;
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 반코마이신에 대한 내성이 있는 S. 아우레우스;
만성 열린 상처로부터 직접 발생된 골수염;
복합균 배양 (유일한 제외는 혈장응고효소-음성 스타필로코쿠스가 배양액 중에 존재할 경우이며, 임상 평가는 오염 물질이라는 것).
대상체는 실험 등록시 양성의 임신 테스트를 가질 것;
연구 약물의 투여를 불가능하게 하는 기준선 신장 또는 간 부전;
3 개월 동안 항생제를 정맥내 투여하기 위한 안전 조건 없이 능동적 주사 약물 사용; 및
골수염을 제외한 감염에 대하여 14 일 초과 동안 항생제의 예상된 사용.
연구 설계: 이는 MRSA 골수염의 치료를 위하여 반코마이신을 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물과 비교하는 무작위, 오픈-라벨, 능동 제어, 효능 시험이다.
실시예 248: 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 ( VRE )에 의하여 야기된 선택된 심각한 감염에서 화학식 (I), ( Ia ), ( Ib ), ( Ic ), (Id), (II), ( IIa ), ( IIb ), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물을 평가하는 임상 시험
목적: 본 연구는 VRE에 의하여 야기된 선택된 심각한 감염의 치료에서 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물의 안전성 및 효능을 측정하기 위함이다.
환자: 적합한 대상체는 18세 이상의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
포함 기준:
하기 다중-항생제 내성 박테리아 중 하나의 분리: 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에시움, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 파에칼리스 단독 또는 복합균 감염의 일부로서; 및
정맥내 (IV) 항생제 요법의 투여를 필요로 하는 심각한 감염의 확인된 진단을 가질 것 (예, 박테리아혈증 [제외된 감염으로 인한 것이 아닐 경우], 복합 복강내 감염, 복합 피부(complicated skin) 및 피부 구조 감염 또는 폐렴).
제외 기준:
조사자의 견해에서 반응의 평가를 불가능하게 하거나 또는 요법 또는 추적 조사 평가의 고려되는 과정을 완료하거나 또는 이러한 실험에서 대상체의 참여와 관련될 위험성을 실질적으로 증가시킬 것 같지는 않은 임의의 수반되는 병태를 갖거나 또는 임의의 수반되는 투약을 취하는 대상체.
7 일 미만의 항생제 요법의 예상 기간.
연구 설계: 이는 VRE에 의하여 야기된 선택된 심각한 감염의 치료에서 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물의 무작위, 이중 맹검, 안전성 및 효능 실험이다.
약학적 조성물
I. 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물을 DMSO 중에서 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 무균 염수와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적절한 투여 단위 형태로 혼입한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성한다.
Figure pct00971
물을 제외한 상기 성분 모두를 합하고, 교반하고, 필요할 경우 약간 가열한다. 그 후, 충분량의 물을 첨가한다.
경구 조성물
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물을 750 ㎎의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적절한 경구 투여 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 혼입한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 성분을 강력 혼합하고, 단일 스코어된 정제로 압착시킨다.
Figure pct00972
또 다른 실시양태에서, 하기 성분을 강력 혼합하고, 경질-외피 젤라틴 캡슐에 로딩시킨다.
Figure pct00973
또 다른 실시양태에서, 하기 성분을 혼합하고, 경구 투여용 액제/현탁액을 형성한다.
Figure pct00974
국소 겔 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), (VIb), (VII), (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10 ㎖의 프로필렌 글리콜, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제된 알콜 USP와 혼합한다. 그 후, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적절한 용기, 예컨대 튜브에 혼입한다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태를 본원에 제시 및 기재하지만, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 다수의 수정예, 변경예 및 치환예는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 당업자에 의하여 발생될 것이다. 본원에 기재된 실시양태에 대한 다양한 대체예는 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하며, 이들 청구범위 및 그의 균등예에 포함되는 방법 및 구조를 이에 포함시키고자 한다.

Claims (69)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    <화학식 (I)>
    Figure pct00975

    상기 식에서,
    E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
    E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
    L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
    L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
    X는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
    Figure pct00976
    또는
    Figure pct00977
    이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
    Figure pct00978

    Figure pct00979

    Figure pct00980
    또는
    Figure pct00981
    이며, 여기서 R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5는 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
    Figure pct00982
    를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며; 또는 R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
    각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
    각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
    각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
    n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
    n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
    R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
    R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
    R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
    RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
    RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
    각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
    각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (Ia)>
    Figure pct00983
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (Ib)>:
    Figure pct00984
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (Ic)>
    Figure pct00985
  5. 제3항에 있어서, 하기 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (Id)>
    Figure pct00986
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RA1, RA1', R4' 및 R4"가 H인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, L2가 결합이며, R1이 CH3인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, n1이 1이며, n2가 1인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'이 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, RA6이 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, n1이 0이고, n2가 1인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 및 RA10'가 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  14. 제7항에 있어서, n1이 0이며, n2가 0인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct00987
    이며, R25가
    Figure pct00988
    이며, R26이 수소 또는 -CH3인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct00989
    이며, R25가
    Figure pct00990
    인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct00991
    이며, R25가 -CH3인 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct00992
    이며, R25가
    Figure pct00993
    인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct00994
    인 화합물.
  20. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    <화학식 (II)>
    Figure pct00995

    상기 식에서,
    E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
    E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
    L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
    L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
    X는 화학식
    Figure pct00996
    ,
    Figure pct00997
    또는
    Figure pct00998
    의 기이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R25는 H, OH, ORC,
    Figure pct00999
    ,
    Figure pct01000
    ,
    Figure pct01001
    또는 NR25aR25b이며, 여기서 R25a 및 R25b는 각각 독립적으로 H, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, N(RC)2, 5-7 원 헤테로시클릴 또는 5-7 원 헤테로아릴 또는 (C6-C10) 아릴이며; RC는 독립적으로 각각의 경우에서 H 또는 (C1-C6) 알킬이거나; 또는
    X는 CO2H, CH2CO2H, C(=O)NHCH2C(=O)H, CH2C(=O)H, C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4) 또는
    Figure pct01002
    이며, 여기서 R7은 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2OH이거나; 또는 R7 및 RB3은 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며; RB3 및 RB4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H이거나; 또는 RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며;
    R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
    각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
    각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
    각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
    n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
    n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
    R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
    R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
    R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
    RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
    RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
    각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
    각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
  21. 제20항에 있어서, 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (IIa)>
    Figure pct01003
  22. 제21항에 있어서, 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (IIb)>
    Figure pct01004
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (IIc)>
    Figure pct01005
  24. 제22항에 있어서, 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (IId)>
    Figure pct01006
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, RA1, RA1', R4' 및 R4"가 H인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, L2가 결합이며, R1이 CH3인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, n1이 1이며, n2가 1인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'가 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, RA6이 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, n1이 0이며, n2가 1인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 및 RA10'가 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  33. 제26항에 있어서, n1이 0이며, n2가 0인 화합물.
  34. 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    <화학식 (IV)>
    Figure pct01007

    상기 식에서,
    E1은 (C1-C6)알킬, (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
    E2는 (C2-C7)알케닐, (C2-C7)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
    L1은 결합, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- 또는, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이며;
    L2는 결합 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이며;
    X는 -CO2H, -CH2CO2H, -C(=O)NHCH2C(=O)H, -CH2C(=O)H, -C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
    Figure pct01008
    ,
    Figure pct01009
    ,
    Figure pct01010
    또는
    Figure pct01011
    이며; 여기서 n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; n7은 0, 1 또는 2이며; R7은 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2OH이거나; 또는 R7 및 RB3은 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며; RB3 및 RB4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H이거나; 또는 RB3 및 RB4는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 고리를 형성하며; R21b 및 R22b는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며; R24는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R25는 H, OH, ORC, NR25aR25b, -CH3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2N(R25b)SO2(C1-C6알킬), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
    Figure pct01012

    Figure pct01013

    또는
    Figure pct01014
    이며, 여기서 RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, N(RC)2, 5-7 원 헤테로시클릴 또는 5-7 원 헤테로아릴 또는 (C6-C10) 아릴이며; RC는 독립적으로 각각의 경우에서 H 또는 (C1-C6) 알킬이며; R25a는 H, -OH, -OCH3, NH2, SO2(C1-C6)알킬 또는 임의로 치환된 알킬이며; 각각의 R25b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25c는 H 또는 임의로 치환된 알킬이며; R25d는 -OH, -OCH3 또는 NH2이며; 각각의 R26은 독립적으로 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R27은 독립적으로 -OH, 할로, (C1-C6)알킬이거나 또는 R26 및 R27은 연결되어 시클로알킬 고리를 형성하며; R28은 H, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)CH3 또는 (C1-C6)알킬이며; 각각의 R29는 독립적으로 -OH, 할로 또는 (C1-C6)알킬이며; R30은 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며; n9는 1, 2 또는 3이며; n10은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R5는 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
    Figure pct01015
    를 임의로 포함하는 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C이며; 또는 R5는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -O- 또는 -N(R4)-를 포함하며;
    각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록시, 니트로, 할로, 시아노, 글리코실옥시, 아미노, (C1-C4)알킬, OR40 또는, 생리적 조건 하에서 분해 가능하여 R2 또는 R3 각각이 히드록시인 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 기이며, 여기서 임의의 탄소 원자는 J로 임의로 치환되며;
    각각의 R40은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-NR41R42이며;
    각각의 R41 및 R42는 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)헤테로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2이거나; 또는 R41 및 R42 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이거나; 또는 2개의 R43 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
    n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1이며;
    n3 및 n8은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;
    R1은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R1은 E1과 함께 고리를 형성하며;
    R4, R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이며;
    R6은 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R6은 RA4와 함께 고리를 형성하며;
    RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 및 RA10'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
    RA6은 H, 아미노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10) 아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J로 임의로 치환되며;
    각각의 J는 독립적으로 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, (CH2)0- pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0- pS(O)2R', (CH2)0- pS(O)2N(R')2, (CH2)0- pSO3R', (CH2)0- pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0- pC(O)N(R')2, (CH2)0- pOC(O)N(R')2, (CH2)0- pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0- pN(R')C(O)OR', (CH2)0- pN(R')C(O)R', (CH2)0- pN(R')C(O)N(R')2 또는 (CH2)0-pC(=NH)N(R')2이며, 여기서 p는 4이며;
    각각의 R'는 독립적으로 각각의 경우에서 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C7)-알케닐, (C2-C7)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2, -N((C1-C4)알킬)2-, -NH(C1-C4)알킬, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
  35. 제34항에 있어서, 하기 화학식 (IVa)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (IVa)>
    Figure pct01016
  36. 제35항에 있어서, 하기 화학식 (IVb)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (IVb)>
    Figure pct01017
  37. 제36항에 있어서, 하기 화학식 (IVc)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (IVc)>
    Figure pct01018
  38. 제36항에 있어서, 하기 화학식 (IVd)의 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 (IVd)>
    Figure pct01019
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, RA1, RA1', R4' 및 R4"가 H인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, L2가 결합이며, R1이 CH3인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, n1이 0이며, n2가 1인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 및 RA10'가 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1 내지 3개의 J로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct01020
    이며, R25가 -CH3인 화합물.
  44. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct01021
    이며, R25가
    Figure pct01022
    인 화합물.
  45. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct01023
    이며, R25가
    Figure pct01024
    인 화합물.
  46. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct01025
    인 화합물.
  47. 제20항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CO2H인 화합물.
  48. 제20항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct01026
    인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 m이 0인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, RA4가 -CH2CH2CH2CH2NH2이며, RA4'가 H인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(R4)-를 포함하는 화합물.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 쇄 내에서 하나 이상의 -N(H)-를 포함하는 화합물.
  53. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3인 화합물.
  54. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 약 1-22개의 탄소 원자의 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 R5가 이것이 직접 또는 O 또는 NR4에 의하여 연결된 카르보닐 탄소에 결합되어 아미드, 카르바메이트 또는 우레아 결합을 각각 제공하며; 쇄 내에서 또는 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된
    Figure pct01027
    를 임의로 포함하며, 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2 또는 C≡C인 화합물.
  55. 제1항 내지 제19항 및 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    Figure pct01028
    인 화합물.
  56. 제1항 내지 제19항 및 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    Figure pct01029
    인 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 의한 화합물 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  58. 환자에서 박테리아성 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
  59. 포유동물에게 이로운 효과를 제공하기에 충분한 빈도에서 및 기간 동안 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 의한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 박테리아성 감염의 치료 방법.
  60. 제59항에 있어서, 박테리아성 감염이 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 플루오레센스, 슈도모나스 아시도보란스, 슈도모나스 알칼리게네스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 부르콜데리아 세파시아, 아에로모나스 히드로필리아, 에쉐리치아 콜리, 시트로박터 프레운디이, 살모넬라 티피무리움, 살모넬라 티피, 살모넬라 파라티피, 살모넬라 엔테리티디스, 시겔라 디센테리아에, 시겔라 플렉스네리, 시겔라 손네이, 엔테로박터 클로아카에, 엔테로박터 아에로게네스, 클레브시엘라 뉴모니아에, 클레브시엘라 옥시토카, 세라티아 마르세센스, 프란시셀라 툴라렌시스, 모르가넬라 모르가니이, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 프로비덴시아 알칼리파시엔스, 프로비덴시아 레트게리, 프로비덴시아 스투아르티이, 아시네토박터 바우만니이, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 아시네토박터 하에몰리티쿠스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 예르시니아 페스티스, 예르시니아 슈도튜베르쿨로시스, 예르시니아 인테르메디아, 보르데텔라 페르투시스, 보르데텔라 파라페르투시스, 보르데텔라 브론키셉티카, 하에모필루스 인플루엔자에, 하에모필루스 파라인플루엔자에, 하에모필루스 하에몰리티쿠스, 하에모필루스 파라하에몰리티쿠스, 하에모필루스 두크레이이, 파스테우렐라 물토시다, 파스테우렐라 하에몰리티카, 브란하멜라 카타랄리스, 헬리코박터 파이로리, 캄필로박터 페투스, 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜리, 보렐리아 부르그도르페리, 비브리오 콜레라에, 비브리오 파라하에몰리티쿠스, 레지오넬라 뉴모필라, 리스테리아 모노시토게네스, 네이세리아 고노르호에아에, 네이세리아 메닌기티디스, 킨겔라, 모락셀라, 가르드네렐라 바기날리스, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 디스타소니스, 박테로이데스 3452A 상동성 군, 박테로이데스 불가투스, 박테로이데스 오발루스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 박테로이데스 우니포르미스, 박테로이데스 에게르티이, 박테로이데스 스플란크니쿠스, 클로스트리디움 디피실레, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 아비움, 미코박테리움 인트라셀룰라레, 미코박테리움 레프라에, 코리네박테리움 디프테리아에, 코리네박테리움 울세란스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스, 스타필로코쿠스 인테르메디우스, 스타필로코쿠스 히이쿠스 아종 히이쿠스, 스타필로코쿠스 하에몰리티쿠스, 스타필로코쿠스 호미니스 또는 스타필로코쿠스 사카롤리티쿠스와 관련된 감염인 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 박테리아성 감염이 그램-음성 박테리아와 관련된 감염인 방법.
  62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 국소 투여를 포함하는 방법.
  63. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 제2의 치료제가 SpsB 억제제가 아닌 방법.
  65. 제64항에 있어서, 제2의 치료제가 아미노글리코시드 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, β-락탐 항생제, 마크롤리드 항생제, 글리코펩티드 항생제, 리팜피신, 클로람페니콜, 플루오람페니콜, 콜리스틴, 무피로신, 바시트라신, 답토마이신 또는 리네졸리드인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 제2의 치료제가 β-락탐 항생제인 방법.
  67. 제66항에 있어서, β-락탐 항생제가 페니실린, 모노박탐, 세팔로스포린, 세파마이신 및 카르바페넴으로부터 선택되는 방법.
  68. 제67항에 있어서, β-락탐 항생제가 아즐로실린, 아목시실린, 암피실린, 도리페넴, 메로페넴, 비아페넴, 세파만돌, 이미페넴, 메즐로실린, 세프메타졸, 세프프로질, 피페라실린/타조박탐, 카르베니실린, 세파클로르, 세팔로틴, 에르타페넴, 세파졸린, 세페핌, 세포니시드, 세폭시틴, 세프타지딤, 옥사실린, 세프디니르, 세픽심, 세포탁심, 세포테탄, 세프포독심, 세프티족심, 세프트리악손, 파로페넴, 메실리남, 메티실린, 목살락탐, 티카르실린. 토모페넴, 세프토비프롤, 세프타롤린, 플로목세프, 세피프롬 및 세포조프란으로부터 선택되는 방법.
  69. 제67항에 있어서, β-락타마제 억제제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
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