BR112019017003A2 - antibióticos macrocíclicos de amplo espectro - Google Patents

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J Hanan Emily
Hu Huiyong
Bradley Schwarz Jacob
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F T Koehler Michael
Colin Michael Winship Paul
Andrew Smith Peter
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Abstract

são fornecidos no presente documento compostos antibacterianos, em que os compostos em algumas modalidades têm bioatividade de amplo espectro. em diversas modalidades, os compostos atuam por meio de inibição de peptidase de sinal do tipo 1 bacteriano (spsb), uma proteína essencial em bactérias. são fornecidos também métodos e composições farmacêuticas para tratamento com o uso dos compostos descritos no presente documento.

Description

ANTIBIÓTICOS MACROCÍCLICOS DE AMPLO ESPECTRO
REFERÊNCIA CRUZADA [0001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido n° PCT/CN2017/073575, depositado em 15 de fevereiro de 2017; e Pedido PCT n° PCT/CN2017/085075, depositado em 19 de maio de 2017; em que cada um está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0001] Resistência a antibiótico é um fenômeno sério e crescente em medicina contemporânea e surgiu como um problema de saúde pública principal do século 21. Portanto, classes inovadoras de antibióticos de amplo espectro, especialmente aquelas que alvejam mecanismos inovadores de ação, são necessárias para tratar patógenos resistentes a múltiplos fármacos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0002] São descritos no presente documento compostos macrocíclicos inovadores para o tratamento de infecções microbianas, como para o tratamento de infecções bacterianas. Em diversas modalidades, a presente revelação fornece compostos macrocíclicos de lipopeptídeo para o tratamento de infecções bacterianas. Em diversas modalidades, a presente revelação fornece classes e subclasses de compostos químicos estruturalmente relacionados a arilomicina para o tratamento de infecções bacterianas. Em diversas modalidades, os compostos macrocíclicos atuam por meio de inibição de peptidase de sinal do tipo 1 bacteriano (SpsB), uma proteína essencial em bactérias. Em algumas modalidades, a peptidase de sinal é
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 38/1113
2/1047 uma peptidase de sinal Gram-negativa. Em algumas modalidades, a peptidase de sinal é LepB.
[0003]
Em um aspecto descrito no presente documento, ο composto é um composto da Fórmula (I):
Figure BR112019017003A2_D0001
Fórmula (I);
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (0) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquil-NR21R22, - (Ci-C6) alquilN (R23) C (0) (Ci-C6) alquila, - (Ci-C6) alquil-C (0) N (R23) (CiCe) alquila, - (Ci-Cs) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cs) alquilheterocicloalquila, - (Ci-Cs) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, -(CiCe) alquil-NR23C (=NH) R23, - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquilNR21R22]2, - (Ci-Cs) heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cs) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cs) alquila, - (Ci-Cs) alquil-OH, -(C3Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 39/1113
3/1047
Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila - (C3Cg) cicloalquila;
R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila - (C3Cg) cicloalquila;
ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (CiCg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(CiCg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 40/1113
4/1047
Ce) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou - (Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -0-aril-N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-,
N (R24) C (0) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N(R24)SO2~ aril- opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 41/1113
5/1047
Ci2) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C?)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCQH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (C1-C6) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)heteroalquílóxí opcionalmente substituído, -(Ci-Cs)heteroalquilamino opcionalmente substituído, - (Ci-Cs)alcóxi, -C(O) (CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 42/1113
6/1047
Cg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23,
-NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, - (Ci-Cg) heteroalquila opcionalmente substituída, - (Ci-Cg) heteroalquilóxi opcionalmente substituído, - (Ci-Cg) heteroalquilamino opcionalmente substituído, - (Ci-Cg) alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0004] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (I) que tem a estrutura da Fórmula (Ia):
[0005]
Figure BR112019017003A2_D0002
Fórmula (Ia).
Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (I) ou (Ia) em que R6, R7 e R8 são H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (Ia) em que R15 e R16 são H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (Ia) que tem a estrutura da Fórmula (Ib):
Figure BR112019017003A2_D0003
Fórmula (Ib).
[0006] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) , em que R18 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), em que R5 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), em que R4 é (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), em que R4 é -(C3Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) em que R9 é -(CiCg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) , em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia) ou (Ib) que tem a estrutura da Fórmula (Ic):
R2O.
OR1
OR1
R11
Fórmula (Ic) .
[0007]
Em outra modalidade o composto é um composto da
Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R11 é -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R11 é -(CiCg)alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)(Ic), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R11 é CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H
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9/1047 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)(Ic) , em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)(Ic), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)(Ic), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R1 é H e R2 pé - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic), em que R1 é H e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) ou (la)-(Ic) que tem a estrutura da Fórmula (Id):
Figure BR112019017003A2_D0004
Figure BR112019017003A2_D0005
Fórmula (Id);
em que R11 é -CH2CH2NH2 ou -CH2CH2CH2NH2.
[0008] Em um aspecto descrito no presente documento, o composto é um composto da Fórmula (II):
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Figure BR112019017003A2_D0006
em que :
R1 e R2 serem, cada um, independentemente Η, - (Ci-Cg) alquila,
- (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR2iR22, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilN (R23) C (O) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-C6) alquil-C (O) N (R23) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, -(CiCg) alquil-NR23C (=NH) R23, - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquilNR21R22]2, - (Ci-Cg) heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
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R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H ou-(CiCg) alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou-(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2,-(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci~
Cg) heteroalquil-CCUH, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
R13 e R14 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilCN, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (NH) NH2,
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- (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila ou - (Ci-Cg) alquilheteroarila;
ou R13 e R19 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R14 é H;
R15, R16, R17, R18 e R19 são, cada um, independentemente H, (Ci-Cg) alquila, - (C3-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23,
- (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, -N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) S02-arílopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente
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13/1047 substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C?)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCUH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, -C(O)N(R31)2 ou -SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam
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14/1047 um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23,
-NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cs)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cs)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cs) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
n é 0 ou 1;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0009]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (II) que tem a estrutura da
Fórmula (Ha) :
X
Figure BR112019017003A2_D0007
Fórmula (Ha) .
[0010]
Em outra modalidade o composto é um composto da
Fórmula (II) ou (lia) em que
R6, R7 e R8 são
H. Em outra
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15/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (lia) em que R15 e R16 são H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (lia) que tem a estrutura da Fórmula (Ilb):
Figure BR112019017003A2_D0008
Fórmula (Ilb).
[0011] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Ilb), em que R18 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Ilb), em que R19 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Ilb), em que R17 é CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Ilb), em que R5 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Ilb), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Ilb), em que R4 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Ilb) , em que R4 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Ilb), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Ilb), em que R9 é -(Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade,
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16/1047 o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Hb) , em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), (Ha) ou (Hb) que tem a estrutura da
Fórmula (IIc):
Figure BR112019017003A2_D0009
Fórmula (IIc);
em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou -CH2CH2NH2.
[0012]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (II) ou (Ha)-(IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ha)-(IIc), em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ha)-(IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ha)-(IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ha)-(IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II)ou (Ha)-(IIc), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade,o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ha)-(IIc),em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ha)-(IIc), em que R11 é CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto
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17/1047 da Fórmula (II) ou (Ila)-(He), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IIc), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IIc), em que R13 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IIc), em que R13 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IIc) que tem a estrutura da Fórmula (Ild):
Figure BR112019017003A2_D0010
[0013] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R5 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R4 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R4 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou
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18/1047 (Ila) - (IId) , em que R9 é - (Ci-Cg) alquila . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R1 é -(CiCg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R1 é CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) ou (Ila)-(IId) que tem a estrutura da Fórmula (He) :
Figure BR112019017003A2_D0011
O =
Fórmula (Ile);
em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou -CH2CH2NH2. [0014] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é arila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)(Id) , (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é heteroarila dissubstituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2 · Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(CiCg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 · Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 56/1113
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Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que X é - (Ci-Cs) alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)(Id) , (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é - (Ci-Cs) alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é -(C3C?)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra
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21/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)(Id) , (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é -O-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Y é uma ligação. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)(Id) , (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é -O- (C1-C12) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I),
(la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe) , em que Z é -0-(C3-
C?) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em
que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 58/1113
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Cs)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)(Id) , (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (Ia)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)(Id) , (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)(Id) , (II) ou (Ila)-(IIe), em que Z-Y-X- não é I . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) , (la)-(Id), (II) ou (Ila)-(IIe), em que o composto é selecionado a partir de qualquer um dentre os compostos na tabela 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco dos mesmos.
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23/1047 [0015] Em um aspecto descrito no presente documento, a composição é uma composição farmacêutica que compreende o composto revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0016] Em um aspecto descrito no presente documento, o uso é um uso de um composto revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, para preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente.
[0017] Em um aspecto descrito no presente documento, o método é um método para tratamento de uma infecção bacteriana em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero em uma frequência e por uma duração suficiente para fornecer um efeito benéfico ao mamífero.
[0018] Em um aspecto descrito no presente documento, o método é um método para tratamento de uma infecção mediada por lepB em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero em uma frequência e por uma duração suficiente para fornecer um efeito benéfico ao mamífero.
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INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [0019] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições [0020] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares uma, um e o (ou a) incluem referentes plurais a menos que o contexto expresse claramente o contrário.
[0021] 0 termo cerca de, como usado no presente documento, quando se refere a um valor ou uma faixa numérica, possibilita um grau de variabilidade no valor ou na faixa, por exemplo, dentro de 10 % ou dentro de 5 % de um valor declarado ou de um limite declarado de uma faixa.
[0022] Todas as composições em percentual são dadas como percentagens em peso, a menos que declarado de outro modo. [0023] Todos os pesos moleculares médios de polímeros são pesos moleculares médios em peso, a menos que especificado de outro modo.
[0024] Como usado no presente documento, indivíduo (como no assunto do tratamento) significa tanto mamíferos quanto não mamíferos. Mamíferos incluem, por exemplo, seres humanos; primatas não humanos, por exemplo, símios e macacos; e não primatas, por exemplo, cães, gatos, gado, cavalos, ovelhas e cabras. Não mamíferos incluem, por exemplo, peixes e pássaros.
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25/1047 [0025] O termo doença ou distúrbio ou afecção são usados de modo intercambiável e são usados para se referir a doenças ou condições em que uma SPase bacteriana tem um papel nos mecanismos bioquímicos envolvidos na doença ou afecção, de modo que um efeito terapeuticamente benéfico pode ser alcançado atuando-se na enzima. Atuar em SPase pode incluir ligar a SPase e/ou inibir a bioatividade de uma SPase.
[0026] A expressão quantidade eficaz, quando usada para descrever terapia para um indivíduo que sofre com um distúrbio, se refere à quantidade de um composto descrito no presente documento que é eficaz para inibir ou atuar de outro modo em SPase nos tecidos do indivíduo, em que a SPase envolvida no distúrbio é ativa, em que tal inibição ou outra ação ocorre em uma extensão suficiente para produzir um efeito terapêutico benéfico.
[0027] Substancialmente, como o termo é usado no presente documento, significa completamente ou quase completamente; por exemplo, uma composição que é substancialmente livre de um componente tem nada do componente ou contém uma quantidade vestigial que qualquer propriedade funcional relevante da composição não é afetada pela presença da quantidade vestigial, ou um composto é substancialmente puro é devido ao fato de que há apenas vestígios negligenciáveis de impurezas presentes.
[0028] Tratar ou tratamento dentro do significado no presente documento se refere a um alívio de sintomas associados a um distúrbio ou uma doença, ou inibição de progressão ou agravamento adicional desses sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio, ou cura da
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26/1047 doença ou do distúrbio. De modo semelhante, como usado no presente documento, uma quantidade eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto se refere a uma quantidade do composto que alivia, em todo em parte, sintomas associados ao distúrbio ou à condição, ou para ou diminui a progressão ou o agravamento adicional desses sintomas, ou previne ou fornece profilaxia para o distúrbio ou a condição. Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado terapêutico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também é uma em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais de compostos descritos no presente documento são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.
[0029] Quimicamente viável é destinado a significar uma disposição de ligação ou um composto em que as regras geralmente entendidas de estrutura orgânica não são violadas; por exemplo, uma estrutura dentro de uma definição de uma reivindicação que conteria, em determinadas situações, um átomo de carbono pentavalente que não existiría na natureza seria entendido como não sendo abrangido pela reivindicação. As estruturas reveladas no presente documento, em todas as suas modalidades, são destinadas a incluir apenas estruturas quimicamente viáveis e quaisquer estruturas mencionadas que não são quimicamente viáveis, por exemplo, em uma estrutura mostrada com átomos ou grupos variáveis, não são destinadas a serem reveladas ou reivindicadas no presente documento.
[0030] Quando um substituinte é especificado para ser um
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27/1047 átomo ou átomos de identidade especificada, ou uma ligação, uma configuração é mencionada quando o substituinte é uma ligação que os grupos que são imediatamente adjacentes ao substituinte especificado são diretamente conectados uns aos outros em uma configuração de ligação quimicamente viável. [0031] Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas de uma estrutura são destinadas, a menos que uma estereoquimica particular ou forma isomérica seja especificamente indicada. Compostos descritos no presente documento podem incluir isômeros ópticos enriquecidos ou resolvidos em quaisquer ou todos átomos assimétricos como é evidente a partir das retratações, em qualquer grau de enriquecimento. Misturas tanto racêmicas quanto diastereoméricas, assim como os isômeros ópticos individuais podem ser isolados ou sintetizados a fim de serem substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos e esses são todos abrangidos pelo escopo da invenção.
[0032] A inclusão de uma forma isotópica de um ou mais átomos em uma molécula que é diferente da distribuição isotópica que ocorre naturalmente do átomo na natureza é mencionada como uma forma isotopicamente identificada da molécula. Todas as formas isotópicas de átomos estão incluídas como opções na composição de qualquer molécula, a menos que uma forma isotópica específica de um átomo seja indicada. Por exemplo, qualquer átomo de hidrogênio ou conjunto do mesmo em uma molécula pode ser qualquer uma das formas isotópicas de hidrogênio, isto é, prótio pH) , deutério (2H) ou trítio (3H) em qualquer combinação. De modo semelhante, qualquer átomo de carbono ou conjunto do mesmo
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28/1047 em uma molécula pode ser qualquer uma das formas isotópicas de carbonos, como nC, 12C, 13C ou 14C, ou qualquer átomo de nitrogênio ou conjunto do mesmo em uma molécula pode ser qualquer uma das formas isotópicas de nitrogênio, como 13N, 14N ou 15N. Uma molécula pode incluir qualquer combinação de formas isotópicas nos átomos de componente que constituem a molécula, em que a forma isotópica de cada átomo forma a molécula que é independentemente selecionada. Em uma amostra multimolecular de um composto, nem toda molécula individual tem necessariamente a mesma composição isotópica. Por exemplo, uma amostra de um composto pode incluir moléculas que contêm diversas composições isotópicas diferentes, como em uma amostra rádio identificada com tritio ou 14C, em que apenas uma fração do conjunto de moléculas que constituem a amostra macroscópica contém um átomo radioativo. Entende-se também que muitos elementos que não são, os próprios, isotopicamente enriquecidos de modo artificial são misturas de formas isotópicas que ocorrem naturalmente, como 14N e 15N, 32S e 34S, e assim por diante. Uma molécula, como declarado no presente documento, é definida como incluindo formas isotópicas de todos os seus elementos constituintes em cada posição na molécula. Como é bem conhecido na técnica, compostos isotopicamente identificados podem ser preparados por meio de métodos comuns de síntese química, exceto pela substituição de uma molécula precursora isotopicamente identificada. Os isótopos, rádio identificados ou estáveis, podem ser obteníveis por meio de qualquer método conhecido na técnica, como geração por meio de absorção de nêutrons de um nuclídeo precursor em um reator nuclear, por meio de reações de ciclotron, ou por meio de separação isotópica
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29/1047 como por meio de espectrometria de massa. As formas isotópicas são incorporadas em precursores como exigido para uso em qualquer via sintética particular. Por exemplo, 14C e 3H podem ser preparados com o uso de nêutrons gerados em um reator nuclear. Após transformação nuclear, 14C e 3H são incorporados em moléculas precursoras, seguido por elaboração adicional como necessário.
[0033] 0 termo grupo de proteção amino ou Nprotegido, como usado no presente documento, se refere a esses grupos destinados a proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos e que pode ser removido posteriormente para revelar a amina. Grupos de proteção amino comumente usados são revelados em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, (3a Edição, 1999) . Grupos de proteção amino incluem grupos acila como formila, acetila, propionila, pivaloila, t-butilacetila, 2cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, o-nitrofenoxiacetila, a-clorobutirila, benzoila, 4-clorobenzoila, 4-bromobenzoila, 4-nitrobenzoila e similares; grupos sulfonila, como benzenossulfonila, ptoluenossulfonila e similares; grupos alcóxi ou aniloxicarbonila (os quais formam uretanos com a amina protegida), como benziloxicarbonila (Cbz), p-clorobenziloxicarbonila, pmetoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 2nitrobenziloxicarbonila, p-bromobenziloxicarbonila, 3,4dimetoxibenziloxicarbonila, 3,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,4,5trimetoxibenziloxicarbonila, 1-(p-bifenilil)-1
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30/1047 metiletoxicarbonila, a,a-dimetil-3,5dimetoxibenziloxicarbonila, benzi-hidriloxicarbonila, tbutiloxicarbonila (Boc), diisopropilmetoxicarbonila, isopropiloxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2trimetilsililetiloxicarbonila (Teoc), fenoxicarbonila, 4nitrofenoxicarbonila, fluorenil-9-metoxicarbonila (Fmoc), ciclopentiloxicarbonila, adamantiloxicarbonila, cicloexiloxicarbonila, feniltiocarbonila e similares; grupos aralquila, como benzila, trifenilmetila, benziloximetila e similares; e grupos silila, como trimetilsilila e similares. Grupos de proteção amina também incluem grupos de proteção amino cíclicos, como ftaloíla e ditiosuccinimidila, os quais incorporam o nitrogênio amino em um heterociclo. Tipicamente, grupos de proteção amino incluem formila, acetila, benzoíla, pivaloíla, t-butilacetila, fenilssulfonila, Alloc, Teoc, benzila, Fmoc, Boc e Cbz. Está bem abrangido pela habilidade do elemento comum a seleção e o uso do grupo de proteção amino apropriado para a tarefa sintética em mão.
[0034] O termo grupo de proteção hidroxila ou 0protegido, como usado no presente documento, se refere a esses grupos destinados a proteger um grupo OH contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos e que pode ser removido posteriormente para revelar a amina. Grupos de proteção hidroxila comumente usados são revelados em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, (3a Edição, 1999) . Grupos de proteção hidroxila incluem grupos acila como formila, acetila, propionila, pivaloíla, t
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31/1047 butilacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, o-nitrofenoxiacetila, aclorobutirila, benzoila, 4-clorobenzoila, 4-bromobenzoila, 4-nitrobenzoila e similares; grupos sulfonila, como benzenossulfonila, p-toluenossulfonila e similares; grupos acilóxi (os quais formam uretanos com a amina protegida), como benziloxicarbonila (Cbz), p-clorobenziloxicarbonila, pmetoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 2nitrobenziloxicarbonila, p-bromobenziloxicarbonila, 3,4dimetoxibenziloxicarbonila, 3,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,4,5trimetoxibenziloxicarbonila, 1-(p-bifenilil)-1metiletoxicarbonila, a,a-dimetil-3,5dimetoxibenziloxicarbonila, benzi-hidriloxicarbonila, tbutiloxicarbonila (Boc), diisopropilmetoxicarbonila, isopropiloxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2trimetilsililetiloxicarbonila (Teoc), fenoxicarbonila, 4nitrofenoxicarbonila, fluorenil-9-metoxicarbonila (Fmoc), ciclopentiloxicarbonila, adamantiloxicarbonila, cicloexiloxicarbonila, feniltiocarbonila e similares; grupos aralquila, como benzila, trifenilmetila, benziloximetila e similares; e grupos silila, como trimetilsilila e similares. Está bem abrangido pela habilidade do elemento comum a seleção e o uso do grupo de proteção hidroxila apropriado para a tarefa sintética em mão.
[0035] Em geral, substituído se refere a um grupo orgânico, como definido no presente documento em que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio contido no mesmo são
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32/1047 substituídas por uma ou mais ligações a um átomo de não hidrogênio, como, mas sem limitação, um halogênio (isto é, F, Cl, Br e I); um átomo de oxigênio em grupos como grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi, grupos aralquilóxi, grupos oxo(carbonila), grupos carboxila que incluem ácidos carboxílicos, carboxilatos e ésteres de carboxilato; um átomo de enxofre em grupos, como grupos tiol, grupos sulfeto de alquila e arila, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfonamida; um átomo de nitrogênio em grupos como aminas, hidroxilaminas, nitrilas, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas e enaminas; e outros heteroátomos em diversos outros grupos. Exemplos não limitantes de substituintes que podem ser ligados a um átomo de carbono (ou outro) substituído incluem F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, NO, NO2, ONO2, azido, CF3, OCF3, R', O (oxo), S (tiono), C(O), S(O), metilenodióxi, etilenodióxi, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C (O) C (O) R',
C (O) CH2C (O) R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2,
OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2) 0-2N(R' ) C (O) R' , (CH2)o2N(R')N(R') 2, N (R') N (R') C (O) R', N (R') N (R') C (O) OR',
N (R' ) N (R' ) CON (R' ) 2, N (R' ) SO2R', N (R' ) SO2N (R' ) 2, N (R' ) C (O) OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N (R') C (O) N (R') 2, N (R') C (S) N (R') 2, N (COR') COR', N(OR')R', C (=NH) N (R') 2, C (O) N (OR') R', ou C(=NOR')R', em que R' pode ser hidrogênio ou uma fração baseada em carbono e em que a fração baseada em carbono pode, a própria, ser adicionalmente substituída.
[0036] Quando um substituinte é monovalente, como, por exemplo, F ou Cl, o mesmo é ligado ao átomo que o mesmo substitui por uma única ligação. Quando um substituinte é mais que monovalente, como O, que é divalente, o mesmo pode
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33/1047 ser ligado ao átomo que o mesmo substitui por mais de uma ligação, isto é, um substituinte divalente é ligado por uma ligação dupla; por exemplo, um C substituído com O forma um grupo carbonila, C=O, o qual também pode ser escrito como CO, C (O) ou C(=O), em que o C e o O têm ligações duplas. Quando um átomo de carbono é substituído com um grupo de oxigênio de ligação dupla (=0), o substituinte de oxigênio é denominado um grupo oxo. Quando um substituinte divalente como NR tem ligação dupla com um átomo de carbono, o grupo C(=NR) resultante é denominado um grupo imino. Quando um substituinte divalente como S tem ligação dupla com um átomo de carbono, o grupo C(=S) resultante é denominado um grupo tiocarbonila.
[0037] Alternativamente, um substituinte divalente como 0, S, C (0) , S (0) ou S (0) 2 pode ser conectado por duas ligações únicas a dois átomos de carbono diferentes. Por exemplo, 0, um substituinte divalente, pode ser ligado a cada um dentre os dois átomos de carbono adjacentes para fornecer um grupo epóxido ou o 0 pode formar um grupo éter de ponte, denominado um grupo oxi, entre átomos de carbono adjacentes ou não adjacentes, por exemplo, realizando uma ponte para os 1,4carbonos de um grupo ciclo-hexila para formar um sistema [2.2.1]-oxabiciclo. Adicionalmente, qualquer substituinte pode ser ligado a um carbono ou outro átomo por meio de um ligante, como (CH2)n ou (CR'2)n, em que n é 1, 2, 3 ou mais, e cada R' é, independentemente, selecionado.
[0038] grupos C(0) e S(0)2 podem ser ligados a um ou dois heteroátomos, como nitrogênio, em vez de a um átomo de carbono. Por exemplo, quando um grupo C (0) é ligado a um carbono e um átomo de nitrogênio, o grupo resultante é
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34/1047 chamado uma amida ou carboxamida. Quando um grupo C(0) é ligado a dois átomos de nitrogênio, o grupo funcional é denominado uma ureia. Quando um grupo S(0)2 é ligado a um carbono e um átomo de nitrogênio, a unidade resultante é denominada uma sulfonamida. Quando um grupo S(0)2 é ligado a dois átomos de nitrogênio, a unidade resultante é denominada um sulfamato.
[0039] Grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila substituídos, assim como outros grupos substituídos também incluem grupos em que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio são substituídas por uma ou mais ligações, incluindo ligações duplas ou triplas, a um átomo de carbono, ou a um heteroátomo como, mas sem limitação, oxigênio em grupos carbonila (oxo), carboxila, éster, amida, imida, uretano e ureia; e nitrogênio em iminas, hidroxi-iminas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas e nitrilas.
[0040] Grupos de anel substituídos, como grupos cicloalquila substituída, arila, heterociclila e heteroarila, também incluem anéis e sistemas de anel fundido nos quais uma ligação a um átomo de hidrogênio é substituída com uma ligação a um átomo de carbono. Portanto, grupos cicloalquila substituída, arila, heterociclila e heteroarila também podem ser substituídos com grupos alquila, alquenila e alquinila, como definido no presente documento.
[0041] Um sistema de anel, como o termo é usado no presente documento, é destinado a significar uma fração que compreende um, dois, três ou mais anéis, os quais podem ser substituídos com grupos de não anel ou com outros sistemas de anel, ou ambos, os quais podem ser completamente
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35/1047 saturados, parcialmente insaturados, completamente insaturados ou aromáticos, e, quando o sistema de anel inclui mais de um anel único, os anéis podem ser fundidos, ter pontes ou ser espirocíclicos. Espirocíclico é destinado a significar a classe de estruturas em que dois anéis são fundidos em um único átomo de carbono tetraédrico, como é bem sabido na técnica.
[0042] Para qualquer um dos grupos descritos no presente documento, os quais contêm um ou mais substituintes, entendese, claro, que tais grupos não contêm qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não viáveis. Além disso, os compostos dessa matéria revelada incluem todos os isômeros estereoquimicos que surgem da substituição desses compostos. [0043] Substituintes selecionados dentro dos compostos descritos no presente documento estão presentes em um nível recursive. Nesse contexto, substituinte recursive significa que um substituinte pode recitar outro caso de si próprio ou de outro substituinte que, o próprio, enumera o primeiro substituinte. Devido à natureza recursiva de tais substituintes, teoricamente, um grande número pode estar presente em qualquer dada reivindicação. Um elemento de habilidade comum na técnica de química medicinal e química orgânica entende que o número total de tais substituintes é razoavelmente limitado pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Tais propriedades incluem, a título de exemplo e não de limitação, propriedades físicas, como peso molecular, solubilidade ou log P, propriedades de aplicação, como atividade contra o alvo pretendido, e propriedades práticas, como facilidade de síntese.
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36/1047 [0044] Substituintes recursivos são um aspecto pretendido da matéria revelada. Um elemento de habilidade comum na técnica de química medicinal e orgânica entende a versatilidade de tais substituintes. Até um grau em que os substituintes recursivos estão presentes em uma reivindicação da matéria revelada, o número total deve ser determinado como apresentado acima.
[0045] Grupos alquila incluem grupos alquila e grupos cicloalquila de cadeia linear e ramificada que têm de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e tipicamente de 1 a 12 carbonos ou, em algumas modalidades, de 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila de cadeia linear incluem aqueles com de 1 a 8 átomos de carbono, como grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila e n-octila. Exemplos de grupos alquila ramificados incluem, mas sem limitação, grupos isopropila, isobutila, sec-butila, t-butila, neopentila, isopentila e 2,2-dimetilpropila. Como usado no presente documento, o termo alquila abrange grupos n-alquila, isoalquila e anteisoalquila, assim como outras formas de cadeia ramificada de alquila. Grupos alquila substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes por qualquer um dos grupos listados acima, por exemplo, grupos amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, alcóxi e halogênio.
[0046] 0 termo alquileno significa um radical de hidrocarboneto bivalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto bivalente saturado ramificado de um a seis átomos de carbono, a menos que declarado de outro modo, como metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno e
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37/1047 similares .
[0047] O termo carbonila significa C=O.
[0048] Os termos carboxi e hidroxicarbonila significam COOH.
[0049] Grupos cicloalquila são grupos alquila cíclicos como, mas sem limitação, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila pode ter 3 a cerca de 8 a 12 membros de anel, enquanto, em outras modalidades, o número de átomos de carbono de anel faixa de 3 a 4, 5, 6 ou 7. Grupos de cicloalquila incluem adicionalmente grupos cicloalquila policíclicos como, mas sem limitação, grupos norbornila, adamantila, bornila, canfenila, isocanfenila e carenila, e anéis fundidos, como, mas sem limitação, decalinila e similares. Grupos cicloalquila também incluem anéis que são substituídos por grupos alquila de cadeia linear ou ramificada como definido acima. Grupos cicloalquila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, como, mas sem limitação, grupos ciclo-hexila 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- ou 2,6-dissubstituídos ou grupos norbornila ou ciclo-heptila mono-, di- ou trissubstituídos, os quais podem ser substituídos por, por exemplo, grupos amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, alcóxi e halogênio. 0 termo cicloalquenila individualmente ou em combinação denota um grupo alquenila cíclico.
[0050] Os termos carbocíclico, carbociclila e carbociclo denotam uma estrutura de anel em que os átomos do anel are carbono, como um grupo cicloalquila ou um grupo arila. Em algumas modalidades, o carbociclo tem 3 a 8 membros
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38/1047 de anel, enquanto, em outras modalidades, o número de átomos de carbono de anel é 4, 5, 6 ou 7. A menos que especificamente indicado o contrário, o anel carbociclico pode ser substituído por tantos quanto N-l substituintes, em que N é o tamanho do anel carbociclico com, por exemplo, grupos alquila, alquenila, alquinila, amino, arila, hidróxi, ciano, carbóxi, heteroarila, heterociclila, nitro, tio, alcóxi e halogênio, ou outros grupos como os que são listados acima. Um anel carbociclila pode ser um anel cicloalquila, um anel cicloalquenila ou um anel arila. Uma carbiciclila pode ser monocíclila ou policíclica e, se policíclica, cada anel pode ser independentemente um anel cicloalquila, um anel cicloalquenila ou um anel arila.
[0051] Grupos (cicloalquil)alquila, também denotam cicloalquilalquila, são grupos alquila como definido acima em que uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquila é substituído por uma ligação a um grupo cicloalquila, como definido acima.
[0052] Grupos alquenila incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada e cíclicos, como definido acima, exceto pelo fato de que pelo menos uma ligação dupla existe entre dois átomos de carbono. Dessa forma, grupos alquenila têm de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, e tipicamente de 2 a 12 carbonos ou, em algumas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas sem limitação, vinila, CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C (CH3) =CH (CH3) ,
C(CH2CH3)=CH2, ciclo-hexenila, ciclopentenila, ciclohexadienila, butadienila, pentadienila e hexadienila, dentre outros .
[0053] Grupos cicloalquenila incluem grupos cicloalquila
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39/1047 que têm pelo menos uma ligação dupla entre 2 carbonos. Dessa forma, por exemplo, grupos cicloalquenila incluem, mas sem limitação, grupos ciclo-hexenila, ciclopentenila e ciclohexadienila. Grupos cicloalquenila podem ter de 3 a cerca de 8-12 membros de anel, enquanto, em outras modalidades, o número de átomos de carbono de anel está na faixa de 3 a 5, 6 ou 7. Grupos de cicloalquila incluem adicionalmente grupos cicloalquila policiclicos como, mas sem limitação, grupos norbornila, adamantila, bornila, canfenila, isocanfenila e carenila, e anéis fundidos, como, mas sem limitação, decalinila e similares, desde que os mesmos incluam pelo menos uma ligação dupla dentro de um anel. Grupos cicloalquenila também incluem anéis que são substituídos por grupos alquila de cadeia linear ou ramificada como definido acima.
[0054] Grupos (cicloalquenil)alquila são grupos alquila como definido acima em que uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquila é substituído por uma ligação a um grupo cicloalquenila, como definido acima.
[0055] Grupos alquinila incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada, exceto pelo fato de que pelo menos uma ligação tripla existe entre dois átomos de carbono. Dessa forma, grupos alquinila têm de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, e tipicamente de 2 a 12 carbonos ou, em algumas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas sem limitação -C=CH, -C=C(CH3), ~C=C (CH2CH3) , -CH2C=CH, CH2C=C(CH3) e -CH2CsC (CH2CH3) , dentre outros.
[0056] 0 termo heteroalquila por si próprio ou em combinação com outro termo significa, a menos que declarado de outro modo, um grupo alquila de cadeia linear ou
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40/1047 ramificada estável que consiste no número declarado de átomos de carbono e um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo entre o resto do grupo heteroalquila e o fragmento ao qual é unido, assim como unido ao átomo de carbono mais distal no grupo heteroalquila. Os exemplos incluem: -O-CH2-CH2-CH3, -CH2CH2CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2CH2-S (=0) —CH3 e -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 ou -CH2-CH2-SS-CH3.
[0057] Um anel heterocicloalquila é um anel cicloalquila que contém pelo menos um heteroátomo. Um anel heterocicloalquila também pode ser denominado uma heterociclila, descrita abaixo.
[0058] 0 termo heteroalquenila por si próprio ou em combinação com outro termo significa, a menos que declarado de outro modo, um grupo hidrocarboneto monoinsaturado ou diinsaturado de cadeia linear ou ramificada estável que consiste no número declarado de átomos de carbono e um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em 0, N e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Até dois heteroátomos podem ser colocados consecutivamente. Exemplos incluem ch=ch-o-ch3, -ch=ch-ch2-oh, -ch2-ch=n-och3, -CH=CH-N (CH3)CH3, -CH2-CH=CH-CH2-SH e -CH=CH-O-CH2CH2-O-CH3.
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41/1047 [0059] Grupos arila são hidrocarbonetos aromáticos cíclicos que não contêm heteroátomos no anel. Dessa forma, grupos arila incluem, mas sem limitação, grupos fenila, azulenila, heptalenila, bifenila, indacenila, fluoroenila, fenantrenila, trifenilenila, pirenila, naftacenila, crisenila, bifenilenila, antracenila e naftila. Em algumas modalidades, grupos arila contêm cerca de 6 a cerca de 14 carbonos nas porções de anel dos grupos. Grupos arila podem ser não substituídos ou substituídos, como definido acima. Grupos arila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, como, mas sem limitação, grupos fenila 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-substituída ou naftila 2-8 substituída, os quais podem ser substituídos por grupos carbono ou não carbono como aqueles listados acima.
[0060] Grupos aralquila são grupos alquila, como definido acima, nos quais uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquila é substituída por uma ligação a um grupo arila, como definido acima. Grupos aralquila representativos incluem grupos benzila e feniletila e grupos (cicloalquilaril)alquila fundidos, como 4-etil-indanila. Grupos aralquenila são grupos alquenila, como definido acima, nos quais uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquila é substituída por uma ligação a um grupo arila, como definido acima.
[0061] Grupos heterociclila ou o termo heterociclila inclui compostos de anel aromático e não aromático que contêm 3 ou mais membros de anel, dos quais um ou mais são um heteroátomo, como, mas sem limitação, N, 0 e S. Dessa forma, uma heterociclila pode ser uma heterocicloalquila, ou uma
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42/1047 heteroarila, ou se policíclica, qualquer combinação das mesmas. Em algumas modalidades, grupos heterociclila incluem 3 a cerca de 20 membros de anel, enquanto outros tais grupos têm 3 a cerca de 15 membros de anel. Um grupo heterociclila designado como uma C2~heterociclila pode ser um 5-anel com dois átomos de carbono e três heteroátomos, um 6-anel com dois átomos de carbono e quatro heteroátomos, e assim por diante. Do mesmo modo, uma C4~heterociclila pode ser um 5anel com um heteroátomo, um 6-anel com dois heteroátomos, e assim por diante. O número de átomos de carbono mais o número de heteroátomos é igual ao número total de átomos de anel. Um anel heterociclila também podem incluir uma ou mais ligações duplas. Um anel heteroarila é uma modalidade de um grupo heterociclila. A frase grupo heterociclila inclui espécie de anel fundido que inclui aquelas que compreendem grupos aromáticos e não aromáticos fundidos. Por exemplo, um anel dioxolanila e um sistema de anel benzdioxolanila (sistema de anel metilenodioxifenila) são, ambos, grupos heterociclila dentro do significado no presente documento. A frase também inclui sistemas de anel policíclico que contêm um heteroátomo como, mas sem limitação, quinuclidila. Grupos heterociclila podem ser não substituídos ou podem ser substituídos, como discutido acima. Grupos heterociclila incluem, mas sem limitação, grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolzolila, piridinila, tiofenila, benzotiofenila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, indolila, dihidroindolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, azabenzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolzolila,
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43/1047 benzotiazoldiazolila, imidazopiridinila, isoxazolopiridinila, tiazolnaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, quinoxalinila e quinazolinila. Grupos heterociclila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, como, mas sem limitação, grupos piperidinila ou quinolinila, os quais são grupos 2-, 3-, 4-, 5- ou 6substituídos, ou dissubstituídos por grupos como aqueles listados acima.
[0062] Grupos heteroarila são compostos de anel aromático que contêm 5 ou mais membros de anel, dos quais, um ou mais são um heteroátomo como, mas sem limitação, N, 0 e S; por exemplo, anéis heteroarila podem ter 5 a cerca de 8-12 membros de anel. Um grupo heteroarila é uma variedade de um grupo heterociclila que tem uma estrutura eletrônica aromática. Um grupo heteroarila designado como uma C2heteroarila pode ser um 5-anel com dois átomos de carbono e três heteroátomos, um 6-anel com dois átomos de carbono e quatro heteroátomos, e assim por diante. Do mesmo modo, uma C4~heteroarila pode ser um 5-anel com um heteroátomo, um 6anel com dois heteroátomos, e assim por diante. 0 número de átomos de carbono mais o número de heteroátomos é igual ao número total de átomos de anel. Grupos heteroarila incluem, mas sem limitação, grupos, como grupos pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolzolila, piridinila, tiofenila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, azabenzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolzolila, benzotiazoldiazolila, imidazopiridinila,
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44/1047 isoxazolopiridinila, tiazolnaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, quinoxalinila e quinazolinila. Grupos heteroarila podem ser não substituídos ou podem ser substituídos por grupos, como discutido acima. Grupos heteroarila substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes por grupos como aqueles listados acima.
[0063] Exemplos adicionais de grupos arila e heteroarila incluem, mas sem limitação grupos fenila, bifenila, indenila, naftila (1-naftila, 2-naftila), N-hidróxi, Nhidroxitriazolila, N-hidroxi-imidazolila, antracenil (1antracenila, 2-antracenila, 3-antracenil), tiofenil (2tienila, 3-tienila), furila (2-furila, 3-furila), indolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinazolinila, fluoroenila, xantenila, isoindanila, benz-hidrila, acridinila, tiazolzolila, pirrolila (2-pirrolila), pirazolila (3pirazolila), imidazolila (1-imidazolila, 2-imidazolila, 4imidazolila, 5-imidazolila) , triazolila (1,2,3-triazol-lila, 1,2,3-triazol-2-il 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,4-triazol3-il), oxazolil (2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolil), tiazolzolil (2-tiazolzolila, 4-tiazolzolila, 5tiazolzolil) , piridil (2-piridila, 3-piridila, 4-piridil), pirimidinil (2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5pirimidinila, 6-pirimidinil) , pirazinila, piridazinil (3piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila), quinolila (2 quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 6quinolila, 7-quinolila, 8-quinolila) , isoquinolila (1isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila, 8
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45/1047 isoquinolila), benzo[b]furanila (2-benzo[b]furanila, 3benzo[b]furanila, 4-benzo[b]furanila, 5-benzo[b]furanila, 6-benzo[b]furanila, 7-benzo[b]furanila), 2,3-di-hidrobenzo[b]furanila (2-(2,3-di-hidro-benzo[b]furanila), 3(2,3-di-hidro-benzo[b]furanila), 4-(2,3-di-hidrobenzo [b] furanila) , 5-(2,3-di-hidro-benzo[b]furanila), 6(2,3-di-hidro-benzo[b]furanila), 7-(2,3-di-hidrobenzo [b] furanila) , benzo[b]tiofenila (2-benzo[b]tiofenila, 3-benzo[b]tiofenila, 4-benzo[b]tiofenila, 5benzo[b]tiofenila, 6-benzo[b]tiofenila, 7benzo[b]tiofenila), 2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila, (2(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), 3-(2,3-di-hidrobenzo [b] tiof enila) , 4-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), 5(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), 6-(2,3-di-hidrobenzo [b]tiofenila), 7-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), indolila (1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5indolila, 6-indolila, 7-indolila), indazol (1-indazolila, 3indazolila, 4-indazolila, 5-indazolila, 6-indazolila, 7indazolila), benzimidazolila (1-benzimidazolila, 2benzimidazolila, 4-benzimidazolila, 5-benzimidazolila, 6benzimidazolila, 7-benzimidazolila, 8-benzimidazolil), benzoxazolila (1-benzoxazolila, 2-benzoxazolil), benzotiazolzolila (1-benzotiazolzolila, 2benzotiazolzolila, 4-benzotiazolzolila, 5benzotiazolzolila, 6-benzotiazolzolila, 7benzotiazolzolila), carbazolila (1-carbazolila, 2carbazolila, 3-carbazolila, 4-carbazolil), 5Hdibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-l-ila, 5Hdibenz[b,f]azepina-2-ila, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ila, 5H dibenz[b,f]azepina-4-ila, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ila),
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10,1l-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,ll-di-hidro-5Hdibenz[b,f]azepina-l-ila, 10,ll-di-hidro-5Hdibenz[b,f]azepina-2-ila, 10,ll-di-hidro-5Hdibenz[b,f]azepina-3-ila, 10,ll-di-hidro-5Hdibenz[b,f]azepina-4-ila, 10,ll-di-hidro-5Hdibenz[b,f]azepina-5-ila) e similares. [0064] Grupos heterociclilalquila são grupos alquila, como definido acima, nos quais uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquila, como definido acima, é substituída por uma ligação a um grupo heterociclila, como definido acima. Grupos heterociclil alquila representativos incluem, mas sem limitação, furan-2-il metila, furan-3-il metila, piridina-3-il metila, tetra-hidrofuran-2-il etila e indol-2-il propila. [0065] Grupos heteroarilalquila são grupos alquila, como definido acima, nos quais uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo heteroarila é substituída por uma ligação a um grupo arila, como definido acima. [0066] 0 termo alcoxi se refere a um átomo de oxigênio conectado a um grupo alquila, incluindo um grupo cicloalquila, como são definidos acima. Exemplos de grupos alcóxi lineares incluem, mas sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi e similares. Exemplos de alcóxi ramificado incluem, mas sem limitação, isopropóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, isopentilóxi, iso-hexilóxi e similares. Exemplos de alcóxi cíclico incluem, mas sem limitação, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi e similares. Um grupo alcóxi pode incluir um a cerca de 12-20 átomos de carbono ligados ao átomo de oxigênio e pode incluir adicionalmente ligações duplas ou
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47/1047 triplas, e também podem incluir heteroátomos. Por exemplo, um grupo alilóxi é um grupo alcóxi dentro do significado no presente documento. Um grupo metoxietóxi também é um grupo alcóxi dentro do significado no presente documento, como é um grupo metilenodióxi em um contexto em que dois átomos adjacentes de uma estrutura são substituídos pelos mesmos.
[0067] 0 termo tioalcoxi se refere a um grupo alquila anteriormente definido fixado à fração molecular mãe através de um átomo de enxofre.
[0068] 0 termo glicosiloxioxi se refere a um glicosídeo
fixado à fração oxigênio. molecular mãe através de um átomo de
[0069] 0 termo alcoxicarbonila representa um grupo
éster; isto é, um grupo alcóxi, fixado à fração molecular
mãe através um etoxicarbonila e s grupo carbonila, como imilares. metoxicarbonila,
[0070] Os termos halo ou halogênio ou haleto, por si próprios ou como parte de outro substituinte significam, a menos que declarado de outro modo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente, flúor, cloro ou bromo.
[0071] Um grupo haloalquil inclui grupos mono-halo alquila, grupos poli-halo alquila, em que todos os átomos de halo podem ser os mesmos ou diferentes, e grupos per-halo alquila, em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, como fluoro. Exemplos de haloalquila incluem trifluorometila, 1,1-dicloroetila, 1,2-dicloroetila, 1,3-dibromo-3,3-difluoropropila, perfluorobutila e similares.
[0072] Um grupo haloalcoxi inclui grupos mono-halo
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48/1047 alcóxi, grupos poli-halo alcóxi, em que todos os átomos de halo podem ser os mesmos ou diferentes, e grupos per-halo alcóxi, em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, como fluoro. Exemplos de haloalcóxi incluem trifluorometóxi, 1,1-dicloroetóxi, 1,2dicloroetóxi, 1,3-dibromo-3,3-difluoropropóxi, perfluorobutóxi e similares.
[0073] 0 termo (Cx-Cy) perf luoroalquil, em que x < y, significa um grupo alquila com um mínimo de x átomos de carbono e um máximo de y átomos de carbono, em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. - (Ci-Cs)perfluoroalquila é preferencial, -(CiC3)perfluoroalquila é mais preferencial, -CF3 tem máxima preferência.
[0074] 0 termo (Cx-Cy)perfluoroalquileno, em que x < y, significa um grupo alquila com um mínimo de x átomos de carbono e um máximo de y átomos de carbono, em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. -(Ci-Cs)perfluoroalquileno é preferencial, -(CiC3)perfluoroalquileno é mais preferencial, -CF2- tem máxima preferência.
[0075] Os termos ariloxi e arilalcoxi se referem, respectivamente, a um grupo arila ligado a um átomo de oxigênio e um grupo aralquil ligado ao átomo de oxigênio na fração alquila. Exemplos incluem, mas sem limitação, fenóxi, naftilóxi e benziloxi.
[0076] Um grupo acila, como o termo é usado no presente documento, se refere a um grupo que contém uma fração carbonila, em que o grupo é ligado por meio do átomo de carbono de carbonila. 0 átomo de carbono de carbonila também
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49/1047 é ligado a outro átomo de carbono, o qual pode ser parte de um grupo alquila, arila, aralquil cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou similares. No caso especial em que o átomo de carbono de carbonila é ligado a um hidrogênio, o grupo é um grupo formula, um grupo acila como o termo é definido no presente documento. Um grupo acila pode incluir 0 a cerca de 12-20 átomos de carbono adicionais ligados ao grupo carbonila. Um grupo acila pode incluir ligações duplas ou triplas dentro do significado no presente documento. Um grupo acriloila é um exemplo de um grupo acila. Um grupo acila também pode incluir heteroátomos dentro do significado aqui. Um grupo nicotinoila, grupo (piridil-3carbonila), é um exemplo de um grupo acila dentro do significado no presente documento. Outros exemplos incluem grupos acetila, benzoila, fenilacetila, piridilacetila, cinamoila e acriloila e similares. Quando o grupo que contém o átomo de carbono que é ligado ao átomo de carbono de carbonila contém um halogênio, o grupo é denominado um grupo haloacila. Um exemplo é um grupo trifluoroacetila.
[0077] 0 termo amina inclui aminas primária, secundária e terciária que têm, por exemplo, a fórmula N(grupo)3, em que cada grupo pode ser independentemente H ou não H, como alquila, arila e similares. Aminas incluem, mas sem limitação R-NH2, por exemplo, alquilaminas, arilaminas alquilarilaminas; R2NH, em que cada R é independentemente selecionado, como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterociclilaminas e similares; e R3N, em que cada R é independentemente selecionado, como trialquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas,
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50/1047 triarilaminas e similares. O termo amina também inclui ions de amônia, como usado no presente documento.
[0078] Um grupo amino é um substituinte da forma -NH2, -NHR, -NR2, - NRs+, em que cada R é independentemente selecionado, e formas protonadas de cada, exceto para -NRs+, o qual não pode ser protonado. Consequentemente, qualquer composto substituído por um grupo amino pode ser visto como uma amina. Um grupo amino, dentro do significado no presente documento, pode ser um grupo amino primário, secundário, terciário ou quaternário. Um grupo alquilamino inclui um grupo monoalquilamino, dialquilamino e trialquilamino.
[0079] Um íon de amônio inclui o íon de amônio não substituído NH4 +, mas, a menos que especificado de outro modo, o mesmo também inclui quaisquer formas protonadas ou quaternizadas de aminas. Dessa forma, cloridrato de trimetilamônio e cloreto de tetrametilamônio são tanto íons de amônia quanto aminas, dentro do significado no presente documento.
[0080] 0 termo amida (ou amido) inclui grupos C- e Namida, isto é, grupos -C(O)NR2 e -NRC(O)R, respectivamente. Grupos amida, portanto, incluem, mas sem limitação, grupos carboxamida primários (-C(O)NH2) e grupos formamida (NHC(O)H). Um grupo carboxamido ou aminocarbonila é um grupo da fórmula C(O)NR2, em que R pode ser H, alquila, arila, etc.
[0081] 0 termo azido se refere a um grupo N3. Uma azida pode ser uma azida orgânica ou pode ser um sal do ânion de azida (N3 ) . 0 termo nitro se refere a um grupo NO2 ligado a uma fração orgânica. 0 termo nitroso se refere a um NO
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51/1047 grupo ligado a uma fração orgânica. 0 termo nitrato se refere a um grupo ONO2 ligado a uma fração orgânica ou a um sal do ânion de nitrato (NO3 ) .
[0082] 0 termo uretano (carbamoila ou carbamila) inclui grupos N- e 0-uretano, isto é, grupos -NRC(O)OR e OC(O)NR2, respectivamente.
[0083] 0 termo sulfonamida (ou sulfonamido) inclui grupos S- e N-sulfonamida, isto é, grupos -SO2NR2 e -NRSO2R, respectivamente. Grupos sulfonamida, portanto, incluem, mas sem limitação, grupos sulfamoila (-SO2NH2) . Entende-se que uma estrutura de organoenxofre representada pela fórmula S (0) (NR) - se refere a uma sulfoximina, em que os átomos tanto de oxigênio quanto de nitrogênio são ligados ao átomo de enxofre, o qual também é ligado a dois átomos de carbono.
[0084] 0 termo amidina ou amidino inclui grupos da fórmula -C(NR)NR2. Tipicamente, um grupo amidino é -C(NH)NH2. [0085] 0 termo guanidina ou guanidino inclui grupos da fórmula -NRC(NR)NR2. Tipicamente, um grupo guanidino é NHC(NH)NH2 .
[0086] 0 termo anel derivado a partir de um açúcar se refere a um composto que forma um anel removendo-se os átomos de hidrogênio de dois grupos hidroxila de qualquer açúcar.
[0087] Um sal, como é bem sabido na técnica inclui um composto orgânico, como um ácido carboxilico, um ácido sulfônico ou uma amina, em forma iônica, em combinação com um contraion. Por exemplo, ácidos em sua forma aniônica podem formar sais com cátions, como cátions metálicos, por exemplo, sódio, potássio e similares; com sais de amônia, como NH4+ ou os cátions de diversas aminas, incluindo sais de tetraalquil amônia, como tetrametilamônia ou outros cátions, como
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52/1047 trimetilssulfônio e similares. Um sal farmaceuticamente aceitável ou farmacologicamente aceitável é um sal formado a partir de um ion que foi aprovado para consumo humano e é geralmente não tóxico, como um sal de cloreto ou um sal de sódio. Um zwitterion é um sal interno, como pode ser formado em uma molécula que tem pelo menos dois grupos ionizáveis, em que um forma um ânion e o outro um cátion, os quais servem para equilibrar um ao outro. Por exemplo, aminoácidos, como glicina, podem existir em uma forma zwitteriônica. Um zwitterion é um sal dentro do significado no presente documento. Os compostos descritos no presente documento podem tomar a forma de sais. O termo sais abrange sais de adição de ácidos livres ou bases livres que são compostos descritos no presente documento. Sais podem ser sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo sal farmaceuticamente aceitável se refere a sais que têm perfis de toxicidade dentro de uma faixa que possibilita utilidade em aplicações farmacêuticas. Sais farmaceuticamente não aceitáveis podem ter, por outro lado, propriedades como alta cristalinidade, os quais têm utilidade na prática da presente revelação, como, por exemplo, utilidade no processo de sintese, purificação ou formulação de compostos da presente revelação.
[0088] Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos,
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53/1047 aromáticos, aralifáticos, heterociclicos, carboxilicos e sulfônicos, exemplos dos quais incluem ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pomoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, trifluorometanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, ptoluenossulfônico, sulfanílico, ciclo-hexilaminossulfônico, esteárico, aligínico, β-hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturônico. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente inaceitáveis incluem, por exemplo, percloratos e tetrafluoroboratos.
[0089] Sais de adição de base farmaceuticamente adequados de compostos da presente revelação incluem, por exemplo, sais metálicos que incluem sais de metal alcalino, de metal alcalino terroso e de metal de transição, como, por exemplo, sais de cálcio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais orgânicos produzidos a partir de aminas básicas como, por exemplo, N, Ν' -dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (Nmetilglucamina) e procaína. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de lítio e sais de cianato. Embora sais farmaceuticamente inaceitáveis não sejam geralmente úteis como medicamentos, tais sais podem ser úteis, por exemplo, como intermediários na síntese de compostos da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V), ou (Va)-(Vc), por exemplo, em sua purificação por recristalização. Todos
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54/1047 esses sais podem ser preparados por meios convencionais do composto correspondente de acordo com Fórmula (I) , (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)(IVc), (V), ou (Va)-(Vc) ao reagir, por exemplo, o ácido ou base apropriado com o composto de acordo com Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc). O termo sais farmaceuticamente aceitáveis se refere um ácido inorgânico ou orgânico não tóxico e/ou sais de adição de base, consultar, por exemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, incorporado a titulo de referência no presente documento.
[0090] Um hidrato é um composto que existe em uma composição com moléculas de água. A composição pode incluir água em quantidades estequiométricas, como um mono-hidrato ou um di-hidrato, ou pode incluir água em quantidades aleatórias. Como o termo é usado no presente documento a hidrato se refere a uma forma sólida, isto é, um composto em solução de água, embora o mesmo possa ser hidratado, não é um hidrato, como o termo é usado no presente documento.
[0091] Um solvato é uma composição similar exceto pelo fato de que um solvente diferente de água substitui a água. Por exemplo, metanol ou etanol pode formar um alcoolato, o qual pode, novamente, ser estequiométrico ou não estequiométrico. Como o termo é usado no presente documento, um solvato se refere a uma forma sólida, isto é, um composto em solução em um solvente, embora o mesmo possa ser solvatado, não é um solvato como o termo é usado no presente documento.
[0092] Um pró-fármaco como é bem sabido na técnica é
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55/1047 uma substância que pode ser administrada a um paciente, em que a substância é convertida in vivo por meio da ação de bioquímicos dentro do corpo dos pacientes, como enzimas, no ingrediente farmacêutico ativo. Exemplos de pró-fármacos incluem ésteres de grupos ácido carboxílico, os quais podem ser hidrolisados por esterases endógenas, como são encontradas na corrente sanguínea de seres humanos e outros mamíferos. Exemplos adicionais de pró-fármacos incluem ésteres de boronato que podem ser hidrolisados sob condições fisiológicas para suportar o ácido borônico correspondente. Procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 .
[0093] Além disso, quando características ou aspectos da presente revelação são descritos em termos de grupos Markush, os elementos versados na técnica reconhecerão que os aqui descritos compostos também são descritos no presente documento em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush. Por exemplo, se X for descrito como selecionado a partir do grupo que consiste em bromo, cloro e iodo, reivindicações para X como sendo bromo e reivindicações para X como sendo bromo e cloro são completamente descritas. Além disso, quando características ou aspectos da presente revelação são descritas em termos de grupos Markush, elementos versados na técnica reconhecerão que a presente revelação também é descrita no presente documento em termos de qualquer combinação de membros individuais ou subgrupos de membros de grupos Markush. Dessa forma, por exemplo, se X for descrito como selecionado a
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56/1047 partir do grupo que consiste em bromo, cloro e iodo, e Y for descrito como selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila e propila, reivindicações para X como sendo bromo e Y como sendo metila são completamente descritas.
[0094] Se um valor de uma variável que é necessariamente um número inteiro, por exemplo, o número de átomos de carbono em um grupo alquila ou o número de substituintes em um anel, for descrito como uma faixa, por exemplo, 0-4, o que se pretende é que o valor possa ser qualquer número inteiro entre 0 e 4 inclusive, isto é, 0, 1, 2, 3 ou 4.
[0095] Em diversas modalidades, o composto ou conjunto de compostos, como são usados nos métodos inventivos, podem ser qualquer uma dentre qualquer das combinações e/ou subcombinações das modalidades listadas acima.
[0096] Em diversas modalidades, um composto, como mostrado em qualquer um dos Exemplos, ou dentre os compostos exemplificativos, é fornecido.
[0097] Condições podem se aplicar a qualquer uma das categorias ou modalidades reveladas, em que quando uma ou mais das outras modalidades ou espécies reveladas acima podem ser excluídas de tais categorias ou modalidades.
[0098] A presente revelação abrange adicionalmente compostos isolados, de acordo com Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc). A expressão composto isolado se refere a uma preparação de um composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V), ou (Va)-(Vc), ou uma mistura de compostos de acordo com Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc), em que o
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57/1047 composto isolado foi separado dos reagentes usados e/ou subprodutos formados, na sintese do composto ou dos compostos. Isolado não significa que a preparação é tecnicamente pura (homogênea), mas a mesma é suficientemente pura para o composto em uma forma em que o mesmo possa ser usado terapeuticamente. Preferencialmente, um composto isolado se refere a uma preparação de um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou a mistura de compostos de acordo com Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc), os quais contém o composto ou mistura de compostos nomeados de acordo com a Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) em uma quantidade de pelo menos 10 por cento em peso do peso total. Preferencialmente, a preparação contém o composto ou mistura de compostos nomeados em uma quantidade de pelo menos 50 por cento em peso do peso total; mais preferencialmente pelo menos 80 por cento em peso do peso total; e com máxima preferência pelo menos 90 por cento, pelo menos 95 por cento ou pelo menos 98 por cento em peso do peso total da preparação.
[0099] Os compostos descritos no presente documento e intermediários podem ser isolados de suas misturas de reação e purificadas por técnicas padrões, como filtração, extração liquido-liquido, extração de fase sólida, destilação, recristalização ou cromatografia, que incluem cromatografia de coluna em flash ou HPLC.
Isomerismo e Tautomerismo em Compostos Descritos no Presente Documento
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Tautomerismo [0100] Dentro da presente revelação, deve ser entendido que um composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V), ou (Va)-(Vc) ou um sal do mesmo pode exibir o fenômeno de tautomerismo pelo qual dois compostos químicos que têm capacidade para interconversão fácil trocando-se um átomo de hidrogênio entre dois átomos, em qualquer um dos quais forma uma ligação covalente. Uma vez que os compostos tautoméricos existem em equilíbrio móvel um com o outro, os mesmos podem ser entendidos como formas isoméricas diferentes do mesmo composto. Deve ser entendido que os desenhos de fórmulas dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. No entanto, também deve ser entendido que a presente revelação abrange qualquer forma tautomérica e deve ser limitada simplesmente a qualquer uma forma tautomérica utilizada dentro dos desenhos de fórmulas. Os desenhos de fórmulas dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis e deve ser entendido que o relatório descritivo abrange todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos desenhados, não apenas aquelas formas que foi conveniente de mostrar graficamente no presente documento. Por exemplo, tautomerismo pode ser exibido por um grupo pirazolila ligado, como indicado pela linha ondulada. Embora ambos os substituintes possam ser chamados de um grupo 4pirazolila, é evidente que um átomo de nitrogênio diferente porta o átomo de hidrogênio em cada estrutura.
Figure BR112019017003A2_D0012
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59/1047 [0101] Tal tautomerismo também pode ocorrer com pirazois substituídos, como 3-metila, 5-metila ou 3,5dimetilpirazors, e similares. Outro exemplo de tautomerismo é tautomerismo amido-imido (lactam-lactim quando cíclico), como é visto em compostos heterocíclicos que átomo de oxigênio adjacente a um anel átomo portam um anel de nitrogênio.
Por exemplo, o equilíbrio:
Figure BR112019017003A2_D0013
é um exemplo de tautomerismo.
Consequentemente, uma estrutura retratada no presente documento como um tautômero é destinada a incluir também o outro tautômero.
Isomerismo Óptico [0102] Será entendido que, quando compostos da presente revelação contêm um ou mais centros quirais, os compostos podem existir em, e podem ser isolados como, formas enantioméricas ou diasteroméricas puras ou como misturas racêmicas. A presente revelação, portanto, inclui quaisquer enantiômeros possíveis, diastereômeros, racematos ou misturas dos mesmos dos compostos descritos no presente documento.
[0103] Os isômeros que resultam da presença de um centro quiral compreendem um par de isômeros não passíveis de superimposição que são chamados enantiômeros. Enantiômeros únicos de um composto puro são oticamente ativos, isto é, os mesmos têm capacidade para girar o plano de luz polarizada em plano. Enantiômeros únicos são designados de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A prioridade de substituintes é classificada com base em pesos atômicos, um peso atômico
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60/1047 maior, como determinado pelo procedimento sistemático, que tem uma classificação de prioridade maior. Uma vez que a classificação de prioridade dos quatro grupos é determinada, a molécula é orientada de modo que o grupo de classificação mais baixo seja apontado para longe do espectador. Então, se a ordem de classificação descendente dos outros grupos proceder no sentido horário, a molécula é designada (R) e se a classificação descendente dos outros grupos proceder no sentido anti-horário, a molécula é designada (S). No exemplo abaixo, a classificação de Cahn-Ingold-Prelog é A > B > C > D. O átomo de menor classificação, D é orientado para longe do espectador.
B' (R) configuração (S) configuração [0104]
A presente revelação é destinada a abranger diastereômeros, assim como suas formas racêmicas e resolvidas, diastereometricamente e enantiometricamente puras e sais dos mesmos. Pares diastereoméricos podem ser resolvidos por meio de técnicas de separação conhecidas que incluem cromatografia de fase normal e reversa e cristalização.
[0105] I sômero óptico isolado significa um composto que foi substancialmente purificado a partir do isômero (ou isômeros) óptico correspondente da mesma fórmula. Preferencialmente, o isômero isolado é pelo menos cerca de 80 %, mais preferencialmente pelo menos 90 % puro, ainda mais preferencialmente pelo menos 98 % puro, com máxima preferência pelo menos cerca de 99 % puro, em peso.
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Isômeros ópticos isolados podem ser purificados a partir de misturas racêmicas por meio de técnicas de separação quiral bem conhecidas. De acordo com um tal método, uma mistura racêmica de um composto descrito no presente documento, ou um intermediário quiral do mesmo, é separado em isômeros ópticos 99 % em peso puro por meio de HPLC com o uso de uma coluna quiral adequada, como um membro da série de família DAICEL® CHIRALPAK® de colunas (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tóquio, Japão). A coluna é operada de acordo com as instruções do fabricante. Isomerismo Giratório [0107] Entende-se que, devido a propriedades químicas (isto é, ressonância que empresta um caráter de ligação dupla à ligação C-N) de rotação restrita ao redor do enlace de ligação de amida (como ilustrado abaixo), é possível observar espécies de rotâmero separadas e mesmo, sob algumas circunstâncias, para isolar tais espécies (consultar abaixo). Entende-se adicionalmente que determinados elementos estruturais, que incluem volume estérico ou substituintes no nitrogênio de amida, podem aprimorar a estabilidade de um rotâmero em uma extensão em que um composto pode ser isolado como, e existir indefinidamente, como um rotâmero estável único. A presente revelação inclui, portanto, quaisquer rotâmeros estáveis possíveis de fórmula (I) que são biologicamente ativos no tratamento de câncer ou outros estados de doença proliferativa.
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Regí oisomerismo [0108] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm uma disposição espacial particular de substituintes nos anéis aromáticos, os quais são relacionados à relação de atividade de estrutura demonstrada pela classe de composto. Normalmente, tal disposição de substituição é denotada por um sistema de numeração; no entanto, sistemas de numeração normalmente não são consistentes entre sistemas de anel diferentes. Em sistemas aromáticos de seis membros, as disposições espaciais são especificadas pela nomenclatura comum para para 1,4substituição, meta para 1,3-substituição e orto para 1,2-substituição, como mostrado abaixo.
P
Figure BR112019017003A2_D0014
'para-* “meta[0109] Em diversas modalidades, o composto ou conjunto de compostos, como são dentre os compostos inventivos ou são usados nos métodos inventivos, podem ser qualquer uma dentre qualquer das combinações e/ou subcombinações das modalidades listadas acima.
Compostos [0110] Em um aspecto descrito no presente documento são compostos da Fórmula (I):
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Figure BR112019017003A2_D0015
Figure BR112019017003A2_D0016
em que :
R1 e R2 são, cada um, independentemente Η, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR2iR22, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-N (R23) C (O) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
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64/1047 ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci~
Cg) heteroalquil-CCUH, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de
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65/1047 heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2-arílopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3
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C?) cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCUH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
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67/1047 cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23,
-NC (O) NR23R24 nitro hidroxila
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cs) heteroalquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cs) heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0111] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) em que R6, R7 e R8 são H.
[0112] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R15 e R16 são H.
[0113] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R17 é -(C3Cg)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que
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R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I),
em que 3 R17 é H.
[0114] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (I) , em que R18 é H.
[0115] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (I) , em que R3 é H.
[0116] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (I) , em que R5 é H.
[0117] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (I) , em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto
é um composto da Fórmula (I), em que R4 é - (Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R4 é - (Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R4 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R4 é -C(O)NH2.
[0118] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R3, R4 e R5 são H.
[0119] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0120] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (I), em que R10 é H.
[0121] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R10 é H e R9 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R10 é H e R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) , em que R10 é H e R9 é H.
[0122] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H.
[0123] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilOR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o
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70/1047 composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2C (Ο) NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilheteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é -(Ci-C6)alquilN (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R12 é H e R11 é CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) , em que R12 é H e R11 é H.
[0124] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R12 é H.
[0125] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra
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71/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que qéO, péle R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que q é 0, pé 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que q é 1 e R28 é -(CiCg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que p é 0, q é 1 e R28 é -(CiCg)alquila opcionalmente substituída.
[0126] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que p é 0 e q é 0.
[0127] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (I), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquilNR21R22 ou -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH(OH)CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H.
[0128] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é
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73/1047 heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(CiCg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I) , em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que
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X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que X é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído.
[0129] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que
Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que
Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que
Y é -0-(Ci-Cg)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Y é uma ligação.
[0130] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é -0-(C3-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um
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75/1047 composto da Fórmula (I), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutíla. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é fenila monossubstituída por nbutíla. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I), em que Z é halogênio.
[0131] Em outra modalidade, o composto é um composto da
N
Fórmula (I), em que Z-Y-X- não é [0132] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) que tem a estrutura da Fórmula (Ia):
Figure BR112019017003A2_D0017
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Figure BR112019017003A2_D0018
Figure BR112019017003A2_D0019
em que :
R1 e R2 são, cada um, independentemente Η, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR2iR22, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-N (R23) C (O) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
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77/1047 ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila ou -(Ci-Cg)alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci~
Cg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de
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78/1047 heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2~arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-Ci2) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2Ci2) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiCi2) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (Ci-Ci2) alquila, -N(R24) (CiCi2) alquila, -N(R24)C(O) (Ci-Ci2) alquila, -(C3
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C?)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCUH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
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80/1047 cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23,
-NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
[0133] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia) em que R6, R7 e R8 são H.
[0134] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R15 e R16 são H.
[0135] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R17 é -(C3Cg)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o
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composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R17 é -
CH2CH2NH2 Fórmula . Em outra modalidade, o composto (Ia), em que R17 é H. é um composto da
[0136] Fórmula Em outra modalidade, o composto (Ia), em que R18 é H. é um composto da
[0137] Fórmula Em outra modalidade, o composto (Ia), em que R3 é H. é um composto da
[0138] Fórmula Em outra modalidade, o composto (Ia), em que R5 é H. é um composto da
[0139] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Ia), em que R4 é H. Em outra modalidade , 0 composto
é um composto da Fórmula (Ia), em que R4 é -(Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R4 é - (Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R4 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R4 é -C(O)NH2.
[0140] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0141] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ia), em que R3, R4 e R5 são H.
[0142] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ia), em que R10 é H.
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82/1047 [0143] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R10 é H e R9 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R10 é H e R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R10 é H e R9 é H.
[0144] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H.
[0145] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilOR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que
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R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, ο composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia) , em que R12 é H e R11 é CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -(CiCg) alquil-C (O) NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2C (O) NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R12 é H e R11 é H.
[0146] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R12 é H.
[0147] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra
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84/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que qéO, péle R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que q é 0, pé 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que q é 1 e R28 é -(CiCg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que p é 0, q é 1 e R28 é -(CiCg)alquila opcionalmente substituída.
[0148] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que p é 0 e q é 0.
[0149] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (Ia), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H.
[0150] Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0151] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional,
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86/1047 o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é heteroarila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cg)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia) , em que X é heteroarila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é heteroarila dissubstituida por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é piridinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O- (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é piridinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(CiCg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é piridinila dissubstituida por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -O- (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia) , em que X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a
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87/1047 partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que X é opcionalmente substituído - (Ci-Cg)alquil-.
[0152] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que
Y é - (C1-C6)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que
Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que
Y é -0-(Ci-Cg)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Y é uma ligação.
[0153] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é -0-(C3-C7) cicloalquila. Em outra
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88/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutíla. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é fenila monossubstituída por nbutíla. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que Z é halogênio.
[0154] Em outra modalidade, o composto é um composto da
N
Fórmula (Ia), em que Z-Y-X- não é [0155] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Figure BR112019017003A2_D0020
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Fórmula (Ia) que tem a estrutura da Fórmula (Ia):
Figure BR112019017003A2_D0021
Fórmula (Ib);
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (O) OR23, - (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (O) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
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R9 é Η, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R11 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil—NR23OR23, - (Ci-Cg) alquilNHC (O) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O-(Ci-Cg) alquil-NR25R26, -(CiCg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (O) R23, - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cg) heteroalquil-CChH, - (Ci-Cg) alquilS (O) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, -(CiCg) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~ Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(O)N(H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R17 e R18 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC(O)OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Cg-Cio) aril
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91/1047 ou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cs) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-C6) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cg) alquila, —C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os
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92/1047 mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois
R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0156] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib) , em que R17 é - (Ci-Cs) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R17 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R17 é - (Ci-Cs) alquil-C (0) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R17 é - (Ci-Cs) alquil-NR21R22. Em outra modalidade,
o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R17 é -
CH2CH2NH2. Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ib) , [0157] Em em que R17 é H. outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ib), [0158] Em em que R18 é H. outra modalidade, 0 composto é um composto da
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Fórmula (Ib), em que R5 é H.
[0159] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib) , em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R4 é -(Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R4 é - (Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R4 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R4 é -C(O)NH2.
[0160] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0161] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R9 é -(CiCg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R9 é -(Cs-Cg)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R9 é
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94/1047 ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R9 é H.
[0162] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib) em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é -(CiCg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib) em que R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é CH2CH2C(0)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em
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95/1047 outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 é H.
[0163] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0164] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci~Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib) , em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que
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R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H.
[0165] Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0166] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib) , em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é heteroarila dissubstituida. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é heteroarila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib) , em que X é heteroarila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a
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97/1047 partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é heteroarila dissubstituida por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é piridinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é piridinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(CiCg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é piridinila dissubstituida por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -O- (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib) , em que X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é pirimidinila dissubstituida por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que X é -(CiCg>alquil- opcionalmente substituído.
[0167] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula
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98/1047 (lb), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que
Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que
Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que
Y é -O-(Ci-Cg)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação.
[0168] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente
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99/1047 selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é fenila monossubstituída por nbutíla. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ib), em que Z é halogênio.
[0169] Em outra modalidade, o composto é um composto da
N
Fórmula (Ib), em que Z-Y-X- não é [0170] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) que tem a estrutura da Fórmula (Ic):
Figure BR112019017003A2_D0022
Figure BR112019017003A2_D0023
Figure BR112019017003A2_D0024
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Fórmula (Ic);
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -CH2C(O)NH2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR2iR22, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (O) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R11 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNr21r22, - (Ci-Cg) alquil—NR23OR23, - (Ci-Cg) alquilNHC(O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O-(Ci-Cg) alquil-NR25R26, -(CiCg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (O) R23, - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquilS (O) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, -(CiCg) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~
Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(O)N(H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 137/1113
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Cg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
X é - (Ci-Cg) alquíl- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquíl-, -N(R24) (Ci-Cg) alquíl-, -N(R24) (Cg-Cio) arriou —SO2 (Ci-Cg) alquíl-;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquíl- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquíl-, -O- (Ci-Cg) alquíl-, -O(CgCio)aríl-, -N (R24) (Ci-Cg) alquíl-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquíl-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquíl-, -C (O) (Ci-Cg) alquíl-, -S (CiCg) alquíl-, -SO2 (Ci-Cg) alquíl-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquíl-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2~arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-Ci2) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2Ci2) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiCi2) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiCi2) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil
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102/1047 (C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CChH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0171] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic) em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 139/1113
103/1047 composto da Fórmula (Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic) , em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquilCN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R11 é H.
[0172] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci~Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 140/1113
104/1047 composto da Fórmula (Ic), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic) , em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H.
[0173] Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0174] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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105/1047
Fórmula (Ic), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic) , em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(CiCg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 142/1113
106/1047 pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic) , em que X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é pirimidinila dissubstituida por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que X é -(CiCô)alquil- opcionalmente substituído.
[0175] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que
Y é - (C1-C6)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que
Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que
Y é -O-(Ci-Cs)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Y é uma ligação.
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 143/1113
107/1047 [0176] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituida por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é heterocicloalquila
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 144/1113
108/1047 opcionalmente substituída.
Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ic), em que Z é halogênio.
[0177]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Ic), em que Z-Y-X- não é
Figure BR112019017003A2_D0025
[0178]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula
Figure BR112019017003A2_D0026
em que:
R11 é -CH2NH2, -CH2CH2NH ou -CH2CH2CH2NH2;
X é -(Ci-Cs)alquil- opcionalmente substituído,
-(C2Cg) alquenil-, - (C2-C6) alquinila, opcionalmente substituído,
- (C3-C7) cicloalquilheterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cs) alquil-, -N(R24) (Ci-Cs) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cs) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cs) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-C6) alquenil-, - (C2-C6) alquinila, -(CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 145/1113
109/1047
Cg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, —N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (Ο) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SCU-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -0- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0179] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um
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110/1047 composto da Fórmula (Id), em que R11 é -CH2NH2 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que R11 é -CH2CH2CH2NH2.
[0180] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id) , em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -0- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 147/1113
111/1047 cada um, independentemente selecionados a partir de -(CiCg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -O- (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id) , em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é -(CiCgjalquil- opcionalmente substituído.
[0181] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que
Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que
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Y é -Ο-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que
Y é -0-(Ci-Cg)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Y é uma ligação.
[0182] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um
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113/1047 composto da Fórmula (Id), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que Z é halogênio.
[0183] Em outra modalidade, o composto é um composto da ^lí N
Fórmula (Id), em que Z-Y-X- não é [0184] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) que tem a estrutura da Fórmula (le):
Figure BR112019017003A2_D0027
Figure BR112019017003A2_D0028
Figure BR112019017003A2_D0029
Fórmula (le);
em que:
R2 é H, - (Ci-C6) alquila, - (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2, -CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (0) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-C6) alquilNR2iR22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (0) (CiCe) alquila, - (Ci-Cs) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cs) alquila, -(CiCe) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila, (Ci
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Cg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R11 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil—NR23OR23, - (Ci-Cg) alquilNHC(O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O-(Ci-Cg) alquil-NR25R26, -(CiCg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (O) R23, - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cg) heteroalquil-CChH, - (Ci-Cg) alquilS (O) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, -(CiCg) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~ Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(O)N(H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R17 e R18 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, - (C3-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 151/1113
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C(O)OR23 ou - (Ci-C6) alquil-NR21R22;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Cg-Cio) arilou —S02 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, -N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -S02 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) S02~arílopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-Ci2) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2Ci2) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiCi2) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -0- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiCi2) alquila, -N(R24)C(O) (Ci-Ci2) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila
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116/1047 opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCUH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, —C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0185] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R17 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
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117/1047 (le) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 . o composto é um composto da Fórmula CH2CH2NH2. Em outra modalidade,
Fórmula (le), em que R17 é H.
[0186] Em outra modalidade, Fórmula (le), em que R18 é H.
[0187] Em outra modalidade,
Fórmula (le), em que R5 é H.
[0188] Em outra modalidade,
Fórmula (le), em que R4 é H. Em é um composto da Fórmula (le),
Em outra modalidade, (le) , em que R17 é o composto é um composto da o composto é um composto da o composto é um composto da o composto é um composto da outra modalidade, o composto em que R4 é - (Ci-Cg) alquila.
Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R4 é - (Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R4 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R4 é -C(O)NH2.
[0189] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0190] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o
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118/1047 composto é um composto da Fórmula (le), em que R9 é -(CiCg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le) em que R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R9 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R9 é H.
[0191] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le) em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é -(CiCg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le)
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119/1047 em que R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 é H.
[0192] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0193] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R2 é H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R2 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R2 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R2 é H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2.
[0194] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que X é arila opcionalmente substituída. Em
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120/1047 uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o
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121/1047 composto é um composto da Fórmula (le), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (ld) , em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Id), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le) , em que X é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. [0195] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que
Y é - (C1-C6)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que
Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (le), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Y é -O-(Ci-Cg)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Y é uma ligação.
[0196] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é -0-(C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é heteroarila
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123/1047 opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (le), em que Z é halogênio.
[0197] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (I) que tem a estrutura da Fórmula (If):
Figure BR112019017003A2_D0030
Figure BR112019017003A2_D0031
Fórmula (If);
em que:
R1 é H, - (Ci-C6) alquila, - (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2, -CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (0) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-C6) alquilNR2iR22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (0) (Ci~ Ce) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCe) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (CiCg) heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(0)NH2;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
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124/1047 ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R11 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil—NR23OR23, - (Ci-Cg) alquilNHC(O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O-(Ci-Cg) alquil-NR25R26, -(CiCg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (O) R23, - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquilS (O) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, -(CiCg) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~ Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(O)N(H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R17 e R18 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC(O)OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente
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125/1047 substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-C6) alquíl-, -N (R24) (Ci-C6) alquil-, -N (R24) (C6-Cio) arriou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cs) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-C6) alquenil-, - (C2-C6) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquíl-, -0-(Ci-Cs) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-C6) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-C6) alquil-, -N(R24)C(O) (Ci-C6) alquil-, -C (0) (Ci-C6) alquil-, -S (CiCs) alquil-, -SO2 (Ci-Cs) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cs) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) S02-arílopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -0- (Ci-Cs) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cs) alquila, -(CiCe) heteroalquila, - (Ci-Cs) alquil-CChH, -C (0) (Ci-Cs) alquila, -C (0) 0 (Ci-Cs) alquila, -C (0) 0 (Ci-Cs) haloalquila, Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 162/1113
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C(=NH) (Ci-C6) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0198] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é - (Ci-Cs) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é - (Ci-Cs) alquil-C (0) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é - (Ci-Cs) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R17 é H.
[0199] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (If), em que R18 é H.
[0200] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R5 é H.
[0201] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R4 é -(Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R4 é - (Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R4 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R4 é -Ο(Ο)ΝΗ2.
[0202] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0203] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R9 é -(CiCg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If) em que R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
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128/1047 (If), em que R9 é - (Cs-Cg)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R9 é H.
[0204] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If) em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é -(CiCg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If) em que R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é
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CH2CH2C(Ο)ΝΗ2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é -CH2N (H) S (O) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 é H.
[0205] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0206] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R1 é H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R1 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R1 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R1 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R1 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R1 é H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2.
[0207] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que
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X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If) , em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente
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131/1047 selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cg)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído. [0208] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que
Y é - (C1-C6)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que
Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que
Y é —0—(Ci_Cg)alquil—. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Y é uma ligação.
[0209] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (If), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é -O-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é -O-(C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é fenila monossubstituída por nbutíla. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (If), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto
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133/1047 é um composto da Fórmula (If), em que Z é halogênio.
[0210] Em outro aspecto descrito no presente documento, o composto é um composto da Fórmula (II):
Figure BR112019017003A2_D0032
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -CH2C(O)NH2,
CH2C (0) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR2iR22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-N (R23) C (0) (CiCe) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 170/1113
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Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H ou-(CiCg) alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou-(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2,-(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (CiCg) heteroalquil-CCUH, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
R13 e R14 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 171/1113
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Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilCN, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (NH) NH2,
- (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila ou - (Ci-Cg) alquilheteroarila;
ou R13 e R19 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R14 é H;
R15, R16, R17, R18 e R19 são, cada um, independentemente H, (Ci-Cg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23,
- (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 172/1113
136/1047 (C2-C12) alquenila, —CH= ( (C3-C7) cicloalquil) ,
-(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -0- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCQH, -C (0) (Ci-Cg) alquila, -C(O)N(R31)2 ou -SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (0) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino
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137/1047 opcionalmente substituído, - (Ci-Cg)alcóxí, -C(O) (CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquílóxí opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxí, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
n é 0 ou 1;
P é 0, 1 ou 2; e
q é 0, 1 ou 2 ;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente
aceitável dos mesmos.
[0211] Em uma modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (II), é um composto em que n é 0. Em outra modalidade da Fórmula (II), em que n é 1. , o composto
[0212] Fórmula Em (II) , outra modalidade em que R6, R7 e , o composto R8 são H. é um composto da
[0213] Fórmula Em (II) , outra modalidade em que R15 e R16 , o composto são H. é um composto da
[0214] Em uma modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (II) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquila Em outra
modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que
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R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R17 é -(C3Cg)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II),
em que I l17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, 0
composto é um composto da Fórmula (II), em que R17 é —
CH2CH2NH2 . Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0215] (II), em que R17 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0216] (II), em que R18 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0217] (II), em que R19 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0218] (II), em que R3 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0219] (II), em que R5 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (II), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto
é um composto da Fórmula (II), em que R4 é -(Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R4 é - (Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) em que R4 é -CH2OH. Em outra
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139/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R4 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R4 é -C(O)NH2.
[0220] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R3, R4 e R5 são H.
[0221] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0222] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0223] (II) , Em em que R10 é H. outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (II) , em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) alquila . Em outra
modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que
R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (II), em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R10 é H e R9 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R10 é H e R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
(II), em que R10 é H e R9 é H.
[0224] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (II), em que R12 é H.
[0225] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilOR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é - (Ci~Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2C (Ο) NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) em que R12 é H e R11 é -(CiCg)alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um
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141/1047 composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é -(Ci-C6)alquilN (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R12 é H e R11 é H.
[0226] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R12 é H.
[0227] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H.
[0228] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquilOR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto
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142/1047 é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -(CiCg) alquil-C (O) NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é -CH2CH2C (O) NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II) em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R14 é H e R13 é H.
[0229] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R13 e R19 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R14 é H.
[0230] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que qéO, péle R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que q é 0, pé 1 e R27 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que q é 1 e R28 é -(CiCg)alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o
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143/1047 composto é um composto da Fórmula (II), em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que p é 0, q é 1 e R28 é -(CiCg) alquila opcionalmente substituída.
[0231] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que p é 0 e q é 0.
[0232] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquil-NR21R22 ou -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto
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144/1047 da Fórmula (II), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0233] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 181/1113
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Cg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -O- (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que X é -(CiCg>alquil- opcionalmente substituído.
[0234] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que
Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que
Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (II), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Y é -O-(Ci-Cg)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Y é uma ligação.
[0235] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é heteroarila
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147/1047 opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (II), em que Z é halogênio.
[0236] Em outra modalidade descrita no presente documento, o composto é um composto da Fórmula (II) que tem
Figure BR112019017003A2_D0033
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (0) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (0) (CiCe) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (Ci
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Cg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H ou-(CiCg) alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou-(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2,-(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (CiCg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 185/1113
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C (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) - (Ci-C6) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou - (Ci-Cg)alquil-heteroarila;
R13 e R14 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilCN, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (NH) NH2,
- (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila ou - (Ci-Cg) alquilheteroarila;
ou R13 e R19 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R14 é H;
R15, R16, R17, R18 e R19 são, cada um, independentemente H, (Ci-Cg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23,
- (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, —N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 186/1113
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C (O) N (R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SCh-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3~Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cs) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cs) alquila, -(CiCe) heteroalquila, - (Ci-Cs) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cs) alquila, -C(O)N(R31)2 ou -SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são
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151/1047 fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquílóxí opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxí, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquílóxí opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxí, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
n é 0 ou 1;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
[0237] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que n é 0. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que n é 1.
[0238] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R6, R7 e R8 são H.
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152/1047 [0239] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha) , em que R15 e R16 são H.
[0240] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que R17 é -(C3Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que R17 é -
CH2CH2OH. Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ha), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 . Em outra
modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em
que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (Ha), em que R17 é H.
[0241] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ha), em que R18 é H.
[0242] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ha), em que R19 é H.
[0243] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ha), em que R3 é H.
[0244] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ha), em que R5 é H.
[0245] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Ha), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que R4 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
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153/1047 (Ila), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R4 é -(Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R4 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R4 é -C(O)NH2.
[0246] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R3, R4 e R5 são H.
[0247] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0248] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R10 é H.
[0249] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R10 é H e R9 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R10 é H e
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R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R10 é H e R9 é H.
[0250] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H.
[0251] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R12 é H e R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é -(CiCg) alquil-OR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é -(CiCg)alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26. Em outra
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155/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R12 é H e R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha) em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilheteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é -(Ci-Cg)alquilN (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R12 é H e R11 é H.
[0252] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R12 é H.
[0253] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H.
[0254] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R14 é H e R13 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é -(CiCg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R14 é H e R13 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é -(CiCg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
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156/1047 (Ila), em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R14 é H e R13 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R14 é H e R13 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R14 é H e R13 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) em que R14 é H e R13 é - (Ci-Cg) alquilheteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R14 é H e R13 é H.
[0255] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R13 e R19 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R14 é H.
[0256] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que q é 0, p é 1 e R27 é halogênio. Em outra
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157/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que q é 0, p é 1 e R27 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que q é 1 e R28 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que p é 0, q é 1 e R28 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída.
[0257] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que p é 0 e q é 0.
[0258] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cs) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente (Ci-Cg) alquil
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NR21R22, ou -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0259] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que
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X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ha) , em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ha) , em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ha) , em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que X é -(CiCô)alquil- opcionalmente substituído.
[0260] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ha),
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160/1047 em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Y é -O-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que Y é uma ligação.
[0261] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que Z é -0(C1-C12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia) , em que Z é fenila monossubstituída por nbutila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade
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161/1047 adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que Z é halogênio.
[0262] Em outra modalidade descrita no presente documento, o composto é um composto da Fórmula (II) que tem a estrutura da Fórmula (Ilb):
Figure BR112019017003A2_D0034
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
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CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-N (R23) C (0) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (Ο) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (Ο) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R11 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil—NR23OR23, - (Ci-Cg) alquilNHC (0) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-0-(Ci-Cg) alquil-NR25R26, -(CiCg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (0) R23, - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquilS (0) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, -(CiCg) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~ Cg) alquil-N (H) S (0) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(O)N(H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (0) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 199/1113
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C(Ο)N(H)heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) - (Ci-C6) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
R13 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, -(CiCg) alquil-N (H) C (NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila ou - (Ci-Cg) alquil-heteroarila;
ou R13 e R19 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R14 é H;
R17, R18, e R19 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Cg-Cio) arilou -S02 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, —N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -S02 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 200/1113
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N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -ΝΗ2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cs) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cs) alquila, -(CiCe) heteroalquila, - (Ci-Cs) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cs) alquila, -C(O)N(R31)2 ou -SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída; e ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
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165/1047 [0263] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) , em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R17 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R17 é H.
[0264] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R18 é H.
[0265] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R19 é H.
[0266] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R5 é H.
[0267] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R4 é - (Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em
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166/1047 que R4 é - (Ci-Cg) alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R4 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R4 é -C(O)NH2.
[0268] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R4 e R5 são H.
[0269] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0270] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R9 é -(CiCg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R9 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R9 é H.
[0271] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto
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167/1047 da Fórmula (Ilb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) , em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é -(CiCg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é -CH2NH2 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é -CH2CH2CH2NH2 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R11 é H.
[0272] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (Ilb), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R12 é H.
[0273] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) , em que R13 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) em que R13 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é -(CiCg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é -CH2CH2CH2NH2 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é CH2CH2C(0)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto
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169/1047 da Fórmula (Ilb), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R13 é H.
[0274] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) , em que R13 e R19 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R14 é H.
[0275] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquil-NR21R22 ou -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que R1 é
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CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, ο composto é um composto da Fórmula (Hb) , em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0276] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Hb), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Hb), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Hb), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Hb) , em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Hb) , em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Hb) , em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Hb), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Hb), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Hb) , em que X é piridinila dissubstituída por
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171/1047 substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que X é -(CiCsjalquil- opcionalmente substituído.
[0277] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb),
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172/1047 em que Y é -Ο-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Y é -0-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Y é uma ligação.
[0278] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é -(C1-C12)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é -0(C1-C12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é -0-(C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra
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173/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilb), em que Z é halogênio.
[0279] Em outra modalidade descrita no presente documento, o composto é um composto da Fórmula (II) que tem a estrutura da Fórmula (IIc):
Figure BR112019017003A2_D0035
Fórmula (IIc);
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou -CH2CH2NH2;
R11 é H, -NH2, - (Ci-C6) alquila, - (Ci-C6) alquil-OR23, -(CiCs) alquil-SR23, - (Ci-Cs) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cs) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil—NR23OR23, - (Ci-C6) alquilNHC(O)NR23OR23, - (Ci-C6) alquil-0-(Ci-C6) alquil-NR25R26, -(CiCe) alquil-CN, - (Ci-Cs) alquil-NR23C (0) R23, - (Ci-Cs) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cs) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cs) alquilS (0) (Ci-C6) alquila, - (Ci-C6) alquil-N (H) CH=NH, -(CiC6) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-C6) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~
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Cg) alquil-N (H) S (0) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(0)N(H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (0) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC (0) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
R13 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, -(CiCg) alquil-N (H) C (NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila ou - (Ci-Cg) alquil-heteroarila;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, —N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SCh-arilPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 211/1113
175/1047 opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cs) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cs) alquila, -(CiCe) heteroalquila, - (Ci-Cs) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cs) alquila, -C(O)N(R31)2 ou -SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída; e ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
[0280] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou
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176/1047 pró-fármaco do mesmo. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc) em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc) em que R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é -CH2CH2C (O) NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é -(Ci
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Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc) , em que R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R11 é H.
[0281] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc) em que R13 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é -(CiCg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc) em que R13 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é
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CH2CH2C(Ο)ΝΗ2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc) , em que R13 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R13 é H.
[0282] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0283] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é heteroarila
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179/1047 dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que X é -(CiCô)alquil- opcionalmente substituído.
[0284] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é arila opcionalmente substituída.
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Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é -O-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Y é uma ligação.
[0285] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é -(C1-C12)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é -0(C1-C12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é fenila
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181/1047 monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc) , em que Z é fenila monossubstituída por nbutila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIc), em que Z é halogênio.
[0286] Em outra modalidade descrita no presente documento, os compostos são compostos da Fórmula (II) que têm a estrutura da Fórmula (Ild):
R2O.
OR1
OR1
R4 R5
R5
R17
R9
Fórmula (Ild) ;
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182/1047 em que :
R1 e R2 são, cada um, independentemente Η, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR2iR22, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-N (R23) C (O) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R17 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, -(CiCg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquilNR21R22;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0
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183/1047 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Ci-C6) alquil-, -N (R24) (C6-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cs) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-C6) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C (O) N (R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SCh-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cg) alquila, -C(O)N(R31)2 ou -SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel
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184/1047 de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída; e ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
[0287] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild) , em que R17 é - (Ci-Cs) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R17 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R17 é - (Ci-Cs) alquil-C (0) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R17 é - (Ci-Cs) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R17 é H.
[0288] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R5 é H.
[0289] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (Ild) , em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R4 é - (Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R4 é - (Ci-Cg) alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R4 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R4 é -C(O)NH2.
[0290] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R4 e R5 são H.
[0291] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0292] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R9 é -(CiCg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R9 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R9 é
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186/1047 ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R9 é H.
[0293] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild) em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR22R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, -(Ci Cg) alquil-NR21R22 ou -CIfoCH (OH) CH2NH2 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 é CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0294] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (Ild), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que
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X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild) , em que X é pirimidinila dissubstituida por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que X é -(CiCô)alquil- opcionalmente substituído.
[0295] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é -0-(Ci-Cs) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Y é uma ligação.
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189/1047 [0296] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild) , em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é -0(C1-C12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é -0-(C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild),
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190/1047 em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ild), em que Z é halogênio.
[0297] Em outra modalidade descrita no presente documento, os compostos são compostos da Fórmula (II) que têm a estrutura da Fórmula (lie) :
Figure BR112019017003A2_D0036
O =
Fórmula (Ile);
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou -CH2CH2NH2;
X é - (Ci-Cs) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Ce) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cs) alquil-, -N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cs) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cs) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-C6) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci~Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, -N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 227/1113
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C (O) N (R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SCU-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , - (C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cs) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída; e ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0298] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é
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H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2.
[0299] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o
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193/1047 composto é um composto da Fórmula (He) , em que X é piridinila dissubstiturda por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (He), em que X é pirimidinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (He) , em que X é pirimidinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (He), em que X é pirimidinila dissubstiturda por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (He), em que X é -(CiCô)alquíl- opcionalmente substituído.
[0300] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (He), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (He), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (He), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (He), em que Y é - (Ci-Cg)alquíl- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (He), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (He), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (He), em que Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (He), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra
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194/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Y é -O-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Y é uma ligação.
[0301] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Z é -(C1-C12)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que Z é -0(C1-C12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que Z é -0-(C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que Z é fenila monossubstituída por nbutila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie) , em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra
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195/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lie), em que Z é halogênio.
[0302] Em um aspecto descrito no presente documento são compostos da Fórmula (III):
Figure BR112019017003A2_D0037
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -CH2C(O)NH2,
CH2C (0) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (0) (CiCe) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
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196/1047 ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila ou -(Ci-Cg)alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (CiCg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila
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197/1047 opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC(O)N(H)heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-C6) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-C6) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é heteroarila dissubstituída;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2-arílopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 234/1113
198/1047 (Ci-Ci2) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C?)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCQH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam
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199/1047 um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23,
-NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cs) heteroalquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cs) heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0303] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III) em que R6, R7 e R8 são H.
[0304] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R15 e R16 são H.
[0305] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R17 é -(C3Cg)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23. Em outra modalidade, o
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200/1047 composto é um composto da Fórmula (III), em que R17 é -
CH2CH2OH. Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (III), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 . Em outra
modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em
que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra composto da Fórmula (III), em modalidade, o composto é que R17 é H. um
[0306] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (III), em que R18 é H.
[0307] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (III), em que R3 é H.
[0308] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (III), em que R5 é H.
[0309] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (III), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R4 é - (Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R4 é -(Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R4 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R4 é -C(O)NH2.
[0310] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (III) , em que R3, R4 e R5 são H.
[0311] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (III) , em que R4 e R5 e 0 átomo de carbono ao qual
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201/1047 os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0312] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H.
[0313] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H e R9 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H e R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R10 é H e R9 é H.
[0314] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H.
[0315] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -(CiCg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III) , em que R12 é H e R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -(Ci
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Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III) em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilheteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é -(Ci-Cg)alquilN (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R12 é H e R11 é H.
[0316] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R12 é
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Η.
[0317] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que q é 0, p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que q é 0, p é 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que q é 1 e R28 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que p é 0, q é 1 e R28 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída.
[0318] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que p é 0 e q é 0.
[0319] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cs) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 240/1113
204/1047 outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH(OH)CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0320] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída,
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OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que X é heteroarila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que X é heteroarila dissubstiturda por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que X é piridinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que X é piridinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que X é piridinila dissubstiturda por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que X é pirimidinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que X é pirimidinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que X é pirimidinila dissubstiturda por metila.
[0321] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é arila opcionalmente substituída.
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Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é -O-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Y é uma ligação.
[0322] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é -(C1-C12)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é -0(C1-C12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é fenila
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 243/1113
207/1047 monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III), em que Z é halogênio.
[0323] Em outra modalidade, o composto é um composto da
N
Fórmula (III), em que Z-Y-X- não é [0324] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (III) que tem a estrutura da Fórmula (Ilia):
Figure BR112019017003A2_D0038
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 244/1113
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Figure BR112019017003A2_D0039
Figure BR112019017003A2_D0040
em que :
R1 e R2 são, cada um, independentemente Η, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR2iR22, - (Ci-C6) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-N (R23) C (O) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 245/1113
209/1047 ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila ou -(Ci-Cg)alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci~
Cg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de
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210/1047 heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é heteroarila dissubstituída;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2-arílopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 247/1113
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Cg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CChH, -C (O) (Ci-Cg) alquila —C (O) O (Ci-Cs) alquila —C (O) O (Ci-Cg) haloalquila
C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou
SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois
R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada
R23 independentemente, H ou -(Ci-Cg)alquila;
cada r24 independentemente, H ou -(Ci-Cg)alquila;
cada
R25
R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23
-NHC (O) NR23R24 hidroxila
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cs) heteroalquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cs) heteroalquilóxi opcionalmente substituído
- (Ci-Cs) heteroalquilamino opcionalmente substituído
- (Ci-Cs) alcóxi
-C(O) (CiCg) alquila ou —S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23
-NHC (O) NR23R24 hidroxila
- (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cg) heteroalquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cg) heteroalquilóxi opcionalmente substituído
- (Ci-Cg) heteroalquilamino opcionalmente substituído
- (Ci-Cg) alcóxi
-C(O) (CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 248/1113
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Cg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
p é 0, 1 ou 2; e
q é o, 1 ou 2;
[0325] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou
pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) em que R6, R7 e R8 são H.
[0326] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R15 e R16 são H.
[0327] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R17 é H.
[0328] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R18 é H.
[0329] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (Illa), em que R3 é H.
[0330]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Ilia), em que R5 é H.
[0331]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Ilia) , em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R4 é - (Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R4 é -(Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R4 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R4 é -C(O)NH2.
[0332] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0333] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R3, R4 e R5 são H.
[0334] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R10 é H.
[0335] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
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214/1047 (Illa), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R10 é H e R9 é - (C3-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R10 é H e R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R10 é H e R9 é H.
[0336] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H.
[0337] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -(CiCg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -(CiCg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (Illa), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilheteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é -(Ci-CgjalquilN (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R12 é H e R11 é H.
[0338] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R12 é H.
[0339] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que q é 0, p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em
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216/1047 que q é 0, p é 1 e R27 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que q é 1 e R28 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que p é 0, q é 1 e R28 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída.
[0340] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que p é 0 e q é 0.
[0341] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cs) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
(Ilia), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(Ci-
Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (Ilia) , em que R1 é H e R2 é -(Ci-
Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (I lia) , em que R1 é - (Ci- -Cg) alquil- NR21R22
e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um
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217/1047 composto da Fórmula (Illa), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHa), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHa), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquilNR21R22 ou -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHa), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0342] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHa), em que X é heteroarila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHa), em que X é heteroarila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que X é heteroarila dissubstiturda por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHa) , em que X é piridinila dissubstiturda por
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218/1047 substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que X é piridinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que X é piridinila dissubstituida por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que X é pirimidinila dissubstituida por metila.
[0343] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em
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219/1047 outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Y é -O-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Y é uma ligação.
[0344] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é 0- (C1-C12) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é -O-(CsC?)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é -(C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(CiCs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula
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220/1047 (Illa), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila.
Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia), em que Z é halogênio.
[0345]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Ilia), em que Z-Y-X- não
Figure BR112019017003A2_D0041
[0346]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (III) que tem a estrutura da Fórmula (Illb):
Figure BR112019017003A2_D0042
Fórmula (Illb);
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (0) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-C6) alquilPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 257/1113
221/1047
NR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-N (R23) C (0) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (Ο) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (Ο) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(0)NH2;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R11 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil—NR23OR23, - (Ci-Cg) alquilNHC (0) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-0-(Ci-Cg) alquil-NR25R26, -(CiCg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (0) R23, - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cg) heteroalquil-CCQH, - (Ci-Cg) alquilS (0) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, -(CiCg) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~ Cg) alquil-N (H) S (0) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(0)N(H) [ (C2~Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (0) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC (0) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 258/1113
222/1047 (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) - (Ci-C6) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R17 e R18 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC(O)OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22;
X é heteroarila dissubstituída;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, -N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) S02-arílopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -0- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil
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223/1047 (C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCUH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, —C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0347] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb) , em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R17 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23. Em
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224/1047 outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R17 é H. [0348] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R18 é H.
[0349] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R5 é H.
[0350] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R4 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R4 é -(Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R4 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb), em que R4 é -C(O)NH2.
[0351] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0352] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb), em que R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb), em
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225/1047 que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R9 é (Ci-Cg)haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R9 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R9 é H.
[0353] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em
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226/1047 outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb) , em que R11 é CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é - (Ci~Cg) alquil-C (O) NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é -CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 é H.
[0354] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0355] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
(Illb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(Ci-
Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (Illb) , em que R1 é H e R2 é -(Ci-
Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (I Ilb) , em que R1 é - (Ci-Cg) alquil- NR21R22
e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Ilia) , em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra
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227/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquilNR21R22 ou -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH(OH)CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0356] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que X é heteroarila
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228/1047 dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que X é heteroarila dissubstiturda por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que X é piridinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que X é piridinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que X é piridinila dissubstiturda por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que X é pirimidinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que X é pirimidinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHb) , em que X é pirimidinila dissubstiturda por metila.
[0357] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IHb), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IHb), em que Y é fenila opcionalmente substituída.
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Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Y é -O-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Y é uma ligação.
[0358] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é 0- (C1-C12) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é -O-(CsC7)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é -(C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci
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Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb) , em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Illb), em que Z é halogênio.
[0359] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Illb), em que Z-Y-X- não é [0360]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (III) que tem a estrutura da Fórmula (IIIc) :
R2°\x^\
OR1 Hr II
OR1
R11
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Fórmula (IIIc);
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (O) OR23, - (Ci-C6) alquilNR2iR22, - (Ci-C6) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (O) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R11 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNr21r22, - (Ci-Cg) alquil—NR23OR23, - (Ci-Cg) alquilNHC(O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O-(Ci-Cg) alquil-NR25R26, -(CiCg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (O) R23, - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquilS (O) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, -(CiCg) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~ Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(O)N(H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 268/1113
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Cg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
X é heteroarila dissubstituída;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SCb-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cg) alquila,
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-C (Ο) 0 (Ci-Cg) alquila, -C (0) 0 (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-C6) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0361] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc) , em que R11 é - (Ci-Cs) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é - (Ci-Cs) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é - (Ci-Cs) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é - (Ci-Cs) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é - (Ci-Cs) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra
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234/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é - (Ci~Cg) alquil-C (O) NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é -CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R11 é H.
[0362] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci~Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
(IIIc), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(Ci-
Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (IIIc) , em que R1 é H e R2 é -(Ci-
Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (I IIC) , em que R1 é - (Ci- -Cg) alquil- NR21R22
e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra
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235/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquilNR21R22 ou -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH(OH)CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0363] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que X é heteroarila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que X é heteroarila
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236/1047 dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc) , em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila.
[0364] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é fenila opcionalmente substituída.
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Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é -O-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Y é uma ligação.
[0365] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é 0- (C1-C12) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é -O-(CsC7)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é -(C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci
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Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc) , em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IIIc), em que Z é halogênio.
[0366] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IIIc), em que Z-Y-X- não é [0367]
Em um aspecto descrito no presente documento são compostos da Fórmula (IV):
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Z
Figure BR112019017003A2_D0043
Figure BR112019017003A2_D0044
em que :
R1 e R2 são, cada um, independentemente Η, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR2iR22, - (Ci-C6) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-N (R23) C (O) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
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240/1047 ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
R11 e R12 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquilN (H) S (O) 2NR25R26;
R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 277/1113
241/1047
C (O) N (R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cs) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cs) alquila, -(CiCe) heteroalquila, - (Ci-Cs) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cs) alquila, -C (O) O (Ci-Cs) alquila, -C (O) O (Ci-Cs) haloalquila, C(=NH) (Ci-C6) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída;
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242/1047 ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23,
-NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cs) heteroalquila opcionalmente substituída
- (Ci-Cs) heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxí, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxí, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0368] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV) em que R6, R7 e R8 são H.
[0369] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R15 e R16 são H.
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243/1047 [0370] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R17 é -(C3Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV),
em que I V7 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, 0
composto é um composto da Fórmula (IV), em que R17 é —
CH2CH2NH2 . Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0371] (IV) , Em em que R17 é H. outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0372] (IV) , Em em que R18 é H. outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0373] (IV) , Em em que R3 é H. outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula [0374] (IV) , Em em que R5 é H. outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IV) , em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto
é um composto da Fórmula (IV), em que R4 é -(Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R4 é -(Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 280/1113
244/1047 composto da Fórmula (IV) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R4 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R4 é -Ο(Ο)ΝΗ2.
[0375] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R3, R4 e R5 são H.
[0376] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0377] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H.
[0378] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H e R9 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H e R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R10 é H e R9 é H.
[0379] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R12 é H.
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245/1047 [0380] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R12 é H e R11 é -(Ci-Cg)alquilN (H) S (0) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R12 é H e R11 é CH2N(H)S (0)2NH2.
[0381] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que qéO, péle R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que q é 0, pé 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que q é 1 e R28 é -(CiCg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que p é 0, q é 1 e R28 é -(CiCg)alquila opcionalmente substituída.
[0382] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que p é 0 e q é 0.
[0383] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um
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246/1047 composto da Fórmula (IV), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH(OH)CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0384] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é arila opcionalmente substituída. Em
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247/1047 uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é heteroarila dissubstituida. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é heteroarila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV) , em que X é heteroarila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é heteroarila dissubstituida por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é piridinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN,
- (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é piridinila dissubstituida por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(CiCg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é piridinila dissubstituida por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é pirimidinila dissubstituida por substituintes, cada um,
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248/1047 independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV) , em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que X é -(CiCô)alquil- opcionalmente substituído.
[0385] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que
Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que
Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que
Y é -0-(Ci-Cs)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Y é uma ligação.
[0386] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (IV), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é -O-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é -O-(C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto
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250/1047 é um composto da Fórmula (IV), em que Z é halogênio.
[0387] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV) que tem a estrutura da Fórmula (IVa):
Figure BR112019017003A2_D0045
Figure BR112019017003A2_D0046
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR2iR22, - (Ci-C6) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil-N (R23) C (O) (CiCe) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
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251/1047 ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila ou -(Ci-Cg)alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
R11 e R12 são, cada um, independentemente H e - (Ci-Cg) alquilN (H) S (O) 2NR25R26;
R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Cg-Cio) arilou -S02 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-,
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-N (R24) C (O) (Ci-C6) alquil-, -C (0) (Ci-C6) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C (0) N (R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SCh-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -ΝΗ2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -0- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCe) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CChH, -C (0) (Ci-Cg) alquila, —C (0) 0 (Ci-Cs) alquila, -C (0) 0 (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-C6) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 289/1113
253/1047 cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
[0388] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa) em que R6, R7 e R8 são H.
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254/1047 [0389]
Fórmula
Em outra modalidade, o composto é um composto da (IVa), em que R15 e R16 são H.
[0390]
Em uma modalidade o composto é um composto da
Fórmula (IVa), em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R17 é -(C3Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R17 é CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R17 é H.
[0391] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R18 é H.
[0392] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R3 é H.
[0393] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R5 é H.
[0394] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R4 é - (Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R4 é -CH2CH3. Em outra
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255/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R4 é -(Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa) em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R4 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R4 é -C(O)NH2.
[0395] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0396] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IVa) , em que R3, R4 e R5 são H.
[0397] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IVa) , em que R10 é H.
[0398] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IVa) , em que R10 é H e R9 é -(Ci-C6: )alqui la. Em outra
modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R10 é H e R9 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R10 é H e R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R10 é H e R9 é H.
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256/1047
[0399] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IVa), em que R12 é H. [0400] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IVa), em que R12 é H e R11 é -(c i-Cs) alquil-
N (H) S (0) 2NR25R26. Em outra modal idade, o composto é um
composto da Fórmula (IVa), em que R12 é H e R11 é —
CH2N(H) S (0) 2nh2. [0401] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IVa), em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra
modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que q é 0, p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que q é 0, p é 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que q é 1 e R28 é - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que p é 0, q é 1 e R28 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída.
[0402] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que p é 0 e q é 0.
[0403] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cs) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa) em que R1 e R2 são, cada um,
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257/1047
H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (lia), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Ia), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH(OH)CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila
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258/1047 opcionalmente substituída.
[0404] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é
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259/1047 piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que X é -(CiCô)alquil- opcionalmente substituído.
[0405] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em
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260/1047 que Y é -O-(Ci-Cg) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Y é uma ligação.
[0406] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é -(C1-C12)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é -0(C1-C12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é -0-(C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em
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261/1047 que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVa), em que Z é halogênio.
[0407] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV) que tem a estrutura da Fórmula (IVb):
Figure BR112019017003A2_D0047
Fórmula (IVb);
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (0) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (0) (CiCe) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam
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262/1047 um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
Rii é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26;
R17 e R18 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, - (C3-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC(O)OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22;
X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, —N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) S02-arílopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente
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263/1047 substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , - (C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cs) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cs) alquila, -(CiCe) heteroalquila, - (Ci-Cs) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cs) alquila, -C (O) O (Ci-Cs) alquila, -C (O) O (Ci-Cs) haloalquila, C(=NH) (Ci-C6) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0408] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um
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264/1047 composto da Fórmula (IVb) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R17 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto
é um composto da Fórmula (IVb), em que R17 é H.
[0409] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IVb) , em que R18 é H.
[0410] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IVb) , em que R5 é H.
[0411] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (IVb), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R4 é - (Ci-Cg)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R4 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R4 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R4 é -(Ci-Cg)alquil-OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R4 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R4 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto
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265/1047 é um composto da Fórmula (IVb) , em que R4 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R4 é -C(O)NH2.
[0412] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
[0413] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R9 é -(CiCg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R9 é - (Cs-Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R9 é H.
[0414] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R11 é -CH2N (H) S (0) 2NH2 .
[0415] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb) em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(Ci
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Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH(OH)CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0416] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (IVb), em que X é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é heteroarila dissubstiturda. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é heteroarila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é heteroarila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é heteroarila dissubstiturda por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é piridinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é piridinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é piridinila dissubstiturda por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que
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X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O- (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que X é -(CiCô)alquil- opcionalmente substituído.
[0417] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é —0—(Ci_Cg) alquil—. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Y é uma ligação.
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269/1047 [0418] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é -(C1-C12)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é -0(C1-C12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é -0-(C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb),
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270/1047 em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVb), em que Z é halogênio.
[0419] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IV) que tem a estrutura da Fórmula (IVc):
Figure BR112019017003A2_D0048
Figure BR112019017003A2_D0049
Fórmula (IVc);
em que:
R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (O) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
rii é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26;
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X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) (Cg-Cio) arilou -S02 (Ci-Cg) alquil-;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, -N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -S02 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) S02-arílopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -0- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente
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272/1047 substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CChH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, —C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0420] ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0421] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2 .
[0422] [0423] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um
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273/1047 composto da Fórmula (IVc), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0424] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é arila opcionalmente substituída.
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Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é heteroarila dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é heteroarila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é piridinila dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um,
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275/1047 independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é pirimidinila dissubstituída por metila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que X é -(CiCô)alquil- opcionalmente substituído.
[0425] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é -0-(Ci-Cs) alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Y é uma ligação.
[0426] Em outra modalidade, o composto é um composto da
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Fórmula (IVc), em que Z é -(C1-C12)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é -0(C1-C12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é - (C2-C12)alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(Ci-Cs)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila, isobutila ou terc-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é -(C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em
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277/1047 outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (IVc), em que Z é halogênio.
[0427] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le) , (If), (II), (Ha), (Hb) , (He), (Hd), (He), (III), (IHa), (Illb) , (IIIc), (IV), (IVa), (IVb) e (IVc) é selecionado a partir de um composto na tabela 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.
Tabela 1
Cp. N° Nome Estrutura
201 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4—[3—(4 — butilfenil)pirazol-1il]-2-metil- benzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida '7 IZ í w j..... < \=/ z_ £ 2 X IZ z-z
202 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-metil-4-[4(pentafluoro-lambda-6sulfanil)fenil]benzoil]a mino]butanoil]amino]10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 F H2N^^q 0 1 0 - nh2
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Cp. N° Nome Estrutura
203 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-(4-tercbutilfenil)-2-metilbenzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ U 0 HIT Y o o 1 o nh2
204 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-(2hexilpirimidin-5-il)-2metil- benzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Η2Νχ^η XX^ u Xv u, 0 Hlf Y — ΧΧτΝνΛΝΧΓ Ην^ο 0 0 1 0 = nh2
205 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-metil-6-(4pentilfenil)piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 í h2n^0 nh2
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Cp. N° Nome Estrutura
206 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-2-metilpiridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 r T u o T ηγγ T WaLuJ â 1 ê à nh2
207 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4butilfenil)-2-metilpiridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 ΰ 1 (ü Ξ nh2
208 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-metil-6-(4propilfenil)piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ γ· γ u ο hn*y 0 O 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 316/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
209 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-metil-6-(2pentilpirimidin-5il)piridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^^n 1 l· H Γ ll íl 1 1 H Γ55 i_i 0 ΗΓΨ o Ο X] 1 0 = nh2
210 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutil-2-metil-fenil)-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o £ y? _2..... X >..1£ ΊΖ λ—Z O
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 317/1113
281/1047
Cp. N° Nome Estrutura
211 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-metil-6-[4[i- (trifluorometil)ciclopro pil]fenil]piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Η2Ν~\ 0 ΓΙ’] H 7* V o HN T ΰ J 1 M nh2
212 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-metil-6-[4(i- metilciclopropil)fenil]p iridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. v Yn °ÇhÍXa0 <ü > 1 <ü 3 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 318/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
213 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6- (3,3dimetilbut-l-inil)-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2(20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Η2Ύ Δ . ΠΊ Ο ψ hXH-cn A J 1 M nh2
214 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(2-ciclohexiletinil)-2-metilpiridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida θ >° J .....J Γ o z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 319/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
215 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-4-metilpiridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o /=ct<o f \ /) /..... z—\ /—\ 32 < \=/ Z- CsJ / o=í Z ω)·ιι|/ CM V x IZ
216 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[(4-metil-2tetralin-6-ilpirimidina-5carbonila)amino]butanoil ]amino]-10,13-dioxo9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Z. o γΛ i y? J..... < '--' Z— -D1 f x zz
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 320/1113
284/1047
Cp. N° Nome Estrutura
217 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4(ciclobutilmetil)fenil]4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2hL Ck ü i 1 u nh2
218 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4- (ciclopentilmetil)fenil] -4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o ξ yJ J..... $ ΓΈ o
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 321/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
219 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-metil-2-[4[i- (trifluorometil)ciclopro pil]fenil]pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z CD r \ y /..... JyH / \^=/ Z-- CM 2 T TZ JZT o
220 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4isopentilfenil)-4-metil- pirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^ (k JL .n. / ILJ .cn V 0 HN^ T A X)lH2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 322/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
221 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-etil-lnaftil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o -.....
222 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-metil-2-(2metil-4-propilfenil)pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Cl / Ί' · < ω z >° < ...../ (/ \ p ζ z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 323/1113
287/1047
Cp. N° Nome Estrutura
223 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-butil-2metil-fenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z CD γΛ £ \ /) )..... /—\ 32 } °i,.^ x n/ O
224 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-metil-2-[4(i- metilciclopropil)fenil]p irimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z CD x yj J..... x
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 324/1113
288/1047
Cp. N° Nome Estrutura
225 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-metil-2-[4(pentafluoro-lambda-6sulfanil)fenil]pirimidin a-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o γΛ ξ y? J.....
226 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(2,2dimetilpropila)fenil]-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o ~..... < \=/ Z- CM / <N ~7 yy
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 325/1113
289/1047
Cp. N° Nome Estrutura
227 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-metil-2-(4pent-1- inilfenil)pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida O A'V < FJ —z=\ / III../ U N> Γ o z
228 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(3, 3dimetilbut-l-inil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida JÍ .....r i ir r o z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 326/1113
290/1047
Cp. N° Nome Estrutura
229 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-metil-2-(3metilbut-1- inil)pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida jT O N> —z /^=\ / 111 < <' ') M Γ z
230 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4ciclopentilfenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z CD Λ' KjH ~..... ( \=/ \- CM / o=í z. ω ) · '1' / \_J
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 327/1113
291/1047
Cp. N° Nome Estrutura
231 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-metil-2-(4tetra-hidropiran-4ilfenil)pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida A2 == } 111..( (/ X) C z
232 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[2-(4-tercbutilfenil)pirimidin-5il]-4-metil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida í w j..... T £ ΊΖ '--Z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 328/1113
292/1047
Cp. N° Nome Estrutura
233 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-ciclohexilfenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida O N> X...../ -j- \ — K> y-çy-0 o=\ \ ....... ff 'S M okP ο=λ ZI z
234 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(1, 1dimetilindan-5-il)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. J Ξ ) Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 329/1113
293/1047
Cp. N° Nome Estrutura
235 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-butil-2cloro-fenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NH2 H2N. J U J J 1 (J 1 nh2
236 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-metil-2-[4(1-metil-l-feniletil)fenil]pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida 7 X.....( -J- -- ......ç // \\ hj C z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 330/1113
294/1047
Cp. N° Nome Estrutura
237 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(3-tercbutilfenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Z-\ ZT “ x.....< >° 7 ÍQC ZE / z
238 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-metil-2-[4(3-metiloxetan-3il)fenil]pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida /\ ° M ......( Z \ N> >° 7 ÍQít ....../ T C z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 331/1113
295/1047
Cp. N° Nome Estrutura
239 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -2[ [2— [4— (2 — adamantil)fenil]-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]-4-aminobutanoil]amino]-10,13dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NH2 H2N. 0 3 1 0 nh2
240 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4heptilfenil)-4-metilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida o .....f >° > um·/ ç y zr z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 332/1113
296/1047
Cp. N° Nome Estrutura
241 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-metil-2-(4pentoxifenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida .....f lliu·/ 'y hJ C z
242 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-butoxi-2metil-fenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida to 'll··./ -j- / ° z ||ΙΙ·.Ζ \ / Μ qA C z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 333/1113
297/1047
Cp. N° Nome Estrutura
243 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-butoxi3,5-dimetil-fenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida \ Μ \..... -J- C z
244 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-butoxi-3fluoro-fenil)-4-metilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o í çTB····· T ) 1 · 1 1 i CM d. ““O
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Cp. N° Nome Estrutura
245 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4isopentiloxifenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N J \ ia ___- „ ,,.,χΥΝ___CN ΰ J 1 ΰ à nh2
246 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4isopropoxifenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 UyV o M hnXcn |Üh2
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Cp. N° Nome Estrutura
247 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-butoxi-3cloro-fenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n J Cl ΥΊί Χγ 0 Ψ hXM-cn ιίΖ
248 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4hexoxifenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z 0 > IZ í w ã..... 0— 0
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Cp. N° Nome Estrutura
249 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(2,2dimetilcroman-6-il)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n J Vn ___x „ LJ ___cn γ- v 0 hn n LXNvAXhaJ ü J 1 ü = nh2
250 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutoxifenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida X Λ ZE N> 'll··/ I \ M 111 < ç y m c o
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 337/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
251 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(3isopropoxifenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ΙΝΠ2 H2N. Ό 5^5] Y 1 S i nh2
252 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2 - [4- (2,2dimetilpropoxi)fenil]-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z 0 í w J..... z O=< CN \ w 0
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Cp. N° Nome Estrutura
253 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetil- pirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida \„..Z ! \ >° 7 .....r i z
254 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida >1 aXI T ll íl T 1 H H J Y H 1 Ο 1 0 Ξ νη2
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Cp. N° Nome Estrutura
255 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4- amino-2-[[2-(4- butilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida O —\ z M I ...../ \Z r o z
256 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4heptilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o > IZ /=cS f w 2..... τ ° \ ΊΖ '—-Z
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304/1047
Cp. N° Nome Estrutura
257 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2(4- trimetilsililfenil)pirim idina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. J ΛΧλ XXv o v hnX^cn γΧΛΧ líí-iá
258 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4isobutilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z Q Z^ \ ΊΖ O— f O=( <N \ ΊΖ >—Z tf
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Cp. N° Nome Estrutura
259 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil- 14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[(4,6-dimetil-2- tetralin-6-il- pirimidina-5- carbonila)amino]butanoil ]amino]-10,13-dioxo- 9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o O— ΊΖ >—Z O
260 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4etilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. ο Ψ hJv-cn iÍh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 342/1113
306/1047
Cp. N° Nome Estrutura
261 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(1,1dimetilpropila)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida \ w ze V-/ Γ o z
262 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4isopentilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 M J 1 4 È nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 343/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
263 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(3-tercbutilfenil)-4,6-dimetil- pirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n ψ Vn \ ll íl ] 1 H A, IL n. / t A A^n T h 9 h HN Tf 1 ri II ΓΊ II LA _N. A A„ o γ γ N π ° 1 O 1 0 ã nh2
264 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(1-ciano1-metil-etil)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N >z Ya // p' |1 íl 1 1 H lYH 11 H A N O 1 O 1 0 É nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 344/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
265 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2(4- vinilfenil)pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. aZXX NrrN 0 1 0 [X 1 0 Ξ nh2
266 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4isopropenilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. 1 YXl 1 ll íl T 1 H Wf h j? y η 1 O 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 345/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
267 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(1metoxi-l-metil- etil)fenil]-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. Vn líi^l h N νγγΜγΥο0 1 O 1 0 Ξ nh2
268 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(3,4dibutilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida IZ \=o £ \ # /...... °-hl° —/ \=/ z— z o=( CN \ T / \ £ IZ z \
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 346/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
269 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(1, 1dimetilindan-5-il)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida \7 —\ z o=( ' -Z.T- w X / -j- >° 7 —/=\ z° O=( \ llll../ \ / w ZI z
270 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(1,1dimetiltetralin-6-il)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida \7 _ o=( ' 64 ( T \__ 64 )=o 7 /H=c #4 oRP c z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 347/1113
311/1047
Cp. N° Nome Estrutura
271 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4, 4dimetilcroman-7-il)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. wAVY0 1 O 1 0 Ξ nh2
272 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(1,2dimetilprop-1- enil)fenil]-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2l'.k > Yn Ίτ Ίτ ll ll 1 1 h V H u 1 H hnl T O 1 O 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 348/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
273 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2- [4- (2-metilprop-l- enil)fenil]pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N l ° i o - nh2
274 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4(ciclopentilidenemetil)f enil]-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Hjl-L xXk [| ΊΓ 1 H V H t H hnYt N riMA-Vo 0 1 0 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 349/1113
313/1047
Cp. N° Nome Estrutura
275 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4- amino-2-[[2-[4- (ciclopentilmetil)fenil] -4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2hL y aXK \i 11 íl 1 1 H V H 9 T H HN L T ΝγΥγΛ..γΝγ\ 0 1 O 1 0 Ξ nh2
276 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(2etilbut-l-enil)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N y H o ÇhÍ\tn^n n YYvVy^o 0 1 o 1 o - nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 350/1113
314/1047
Cp. N° Nome Estrutura
277 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(2etilbutil)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N νΟψγ h ϊ ΥΥΝΎΛΧΝΎΛο 0 1 O 1 0 = nh2
278 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2- [4- [rac-(E)-pent-1- enil]fenil]pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida '7 IZ ^=o £ \ /) /...... Z—v /~\ IZ o-OX —f \=Z 2— z o=^ T /.....\ £ xz z \ 7*=°
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 351/1113
315/1047
Cp. N° Nome Estrutura
279 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2- [4- [rac-(E)-but-1- enil]fenil]pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida TZ ^=o CN /) >HII --/ \==/ z— Z O=( T /.....\ £ TZ >—z \
280 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4- (1- metilciclopropil)fenil]p irimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N v Yn 1 11 η 1 1 H h π h 1 O 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 352/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
281 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(1etilciclopropil)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. Ppv h s TpP nPynPn\nPo 0 1 0 1 0 Ξ nh2
282 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4- (1propilciclopropil)fenil] pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2hk aXL ΓΗ η 1 h ,n Wr η « τ h ΝγίγΧγΥΛγΝγΥ 0 i ° i ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 353/1113
317/1047
Cp. N° Nome Estrutura
283 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(1butilciclopropil)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n ^3 N YrN ; N^TN 0 1 O 1 0 Ξ nh2
284 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[(4,6-dimetil-2spiro[ciclopropano-1,1' indano]-5'-il- pirimidina-5carbonila)amino]butanoil ]amino]-10,13-dioxo- 9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H,N. v yX)·, I i] Il 1 h .n h 8 V» YytVyyv 1 O 1 0 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 354/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
285 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[(4,6-dimetil-2spiro[cromano-4,1'ciclopropano]-7-ilpirimidina-5- carbonila)amino]butanoil ]amino]-10,13-dioxo- 9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 cXy„ sWX 1 0 1 o - nh2
286 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(1ciclopentilciclopropil)f enil]-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida o=( \ Z—< ZT I \ / N> '111··/ j- \__ _ N> 2=° 7 o=\ ^—\ cx ΙΙΙΙ··( (f ') hJ o=\ ZT z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 355/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
287 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[(4-tercbutilfenil)metil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. XXX ίΥΥΥκ iTvX i i o i ο Ξ nh2
288 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[1-(4-tercbutilfenil)-1-metiletil]-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N Vn \/ η T 1 H ÍTíY Η Π H 1 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 356/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
289 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[(4-tercbutilfenil)-difluorometil]-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N y ÂÍXX I I o i ο Ξ nh2
290 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(1,1dimetilisocroman-6-il)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida IZ /=CM cm 4 λ Ymil W i/ °oKf° /—f \=/ z— z O=( ΓΊ \ / x w IZ z \
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 357/1113
321/1047
Cp. N° Nome Estrutura
291 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(2,2- dimetil-3H-benzofuran-5- il)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n v Vn οη υ r ϋ h 2 T h hn T 1 1 Π 1II Π 1 II A.Á o 1 K ξ ™ fl y o 1 O 1 0 ã nh2
292 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(3,3dimetil-2H-benzofuran-6il)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n i T h í Ϊ 1 H 0-Myy „ j Ψ „ hn-V^ 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 358/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
293 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(5-butil-2piridil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida o=\ ' Z—L ZI 'J '111··/ -J- —z /=\ /— o=\ \ o—\ ....../ (f \\ t- Ο=Λ ZT V z
294 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(1,1difluorobutil)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2l\k Ar» í t «Ά 1 0 1 0 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 359/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
295 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutilciclo-hexen-l-il)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. < Vn 1 ll íl 1 1 H ΧγπX N Λγνγ-Λ0 1 0 1 0 Ξ nh2
296 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilciclo-hexil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n ΪΧ1, 1 H xN 7 A.N. / xU.NL r π η 9 T η Hl/ π 1 1 Π II 1 Π 1 II N<. .N. X A 0 1 O 1 o - nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 360/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
297 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutilciclo-hexil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N θ'ΤΝν H 1 1 0 |X= 1 Ο Ξ nh2
298 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutil-2-hidroxi-fenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida onfS —\ z M '1111·/ j- \ to >° —z /=\ /—* Ο=ς ξ O—K /z=c okP ZI z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 361/1113
325/1047
Cp. N° Nome Estrutura
299 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutil-2-fluoro-fenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. F O 1 O 1 0 â nh2
300 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4ciclopropilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. Λ YX1 Ίτ ll ll Ί 1 H Wr« j T h 1 O 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 362/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
301 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4ciclobutilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. Wr h 8 N vy/nVA 0 1 0 1 0 Ξ nh2
302 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4ciclopentilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2hk 1 il íl T 1 H Wí h J Th «ArN^ 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 363/1113
327/1047
Cp. N° Nome Estrutura
303 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(ciclohexen-l-il)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida IZ \=o £ \ // /...... z—\ /\ TZ x ).....\ £ iz X— z \ /^° jtr O
304 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-ciclohexilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H26k i ° i ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 364/1113
328/1047
Cp. N° Nome Estrutura
305 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-cicloheptilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N WAV ; 0 0 I ° i ο Ξ nh2
306 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(3,3dimetilbut-l-inil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. , Vn yV η ?, T h íYr -N. X ,Α A.„ O γ - rr Y - O ' O 1 O = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 365/1113
329/1047
Cp. N° Nome Estrutura
307 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[2-(4etilfenil)etinil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2hk •Ύλ XA ύυ „ N γγΎγΎ0 1 ° ' 0 Ξ nh2
308 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[2-(4butilfenil)etinil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. —η XA II 1 h n« π « A yyWtY» ° 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 366/1113
330/1047
Cp. N° Nome Estrutura
309 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2(2- feniletinil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. α XA N rrvW o ° 1 O 1 0 Ξ nh2
310 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2[2- (4- vinilfenil)etinil]pirimi dina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2(20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N -η XA II I 1 η .N H S I H Ηϊ 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 367/1113
331/1047
Cp. N° Nome Estrutura
311 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[2-(4-tercbutilfenil)etinil]-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida /Γ o=\ ' z—K ZI 1? \...../ -J- - 0 o=\ \ zi V-/ ....../ C 7 ZI V z
312 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[2-[4-(1,2dimetilprop-1enil)fenil]etinil]-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. J XA Αγ„ ϊ 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 368/1113
332/1047
Cp. N° Nome Estrutura
313 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2[2- [4-(2-metilprop-lenil)fenil]etinil]pirimi dina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n τη XA ^γγ „ A i ° i ο Ξ nh2
314 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[2-(4isopropenilfenil)etinil] -4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N ^3 A XA [| 1 1 H x>N π h 9 y h AγγΥ« Y-A ° i ° i ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 369/1113
333/1047
Cp. N° Nome Estrutura
315 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutil-l-piperidil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. >1 Vn 1 1 í| ] 1 H 1 II Π II 1 Π II tuAX X ✓k X. O γ X - ττ X X Y 1 o [X 1 o 1 nh2
316 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(3-tercbutilazetidin-l-il)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 x aXK Y V Η Η I H HN L iT N Y T 1 o [X 1 o = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 370/1113
334/1047
Cp. N° Nome Estrutura
317 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2(4-pentoxi-l- piperidil)pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N γη ___ Y f H [ H HN L T 1 0 [Y 1 0 Ξ nh2
318 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(4-tercbutilfenil)piperazin-1il]-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida $ o ο=ς ' ZT '.....( ΞΕ w ......p M í o=\ ZI í z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 371/1113
335/1047
Cp. N° Nome Estrutura
319 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutil-2-oxo-l-piridil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. ί 1Y1 T r íí T 1 h ,N Αγ „ j Ψ „ wA-YA 0 1 0 [X 1 0 Ξ nh2
320 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(4-tercbutil-1- piperidil)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2hk ^3 Vn TH fl T 1 H Wr» i t h A τΥ ° 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 372/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
321 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2- (4-pirrolidin-l- ilfenil)pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N Ο ΪΪ1 T il ίι T 1 h Xr „ í t H A ντΥ-γ-Λ» 1 O 1 0 Ξ nh2
322 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(4,4difluoro-1- piperidil)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. rã % - 1 O 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 373/1113
337/1047
Cp. N° Nome Estrutura
323 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4(azetidin-l-il)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n L o, T ll íl 1 1 H Í Η Π Η ΗΠ N ANXXN A ° 1 0 1 0 Ξ nh2
324 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4- (1- piperidil)fenil]pirimidi na-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n O m AAA. T ll íl T 1 H H 9 X H N γτνΆύΧ° 0 1 O 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 374/1113
338/1047
Cp. N° Nome Estrutura
325 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(azepan1-il)fenil]-4,6-dimetil- pirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N O m T il íi T 1 H Wrη ϊ T „ 1 0 1 0 Ξ nh2
326 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(azocan1-il)fenil]-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. y O Yn 1 II η T 1 H xN Wr« ϊ Y« ySy yjyi.AX -Y o 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 375/1113
339/1047
Cp. N° Nome Estrutura
327 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4- [rac-(3S,5R)-3,5dimetil-1- piperidil]fenil]pirimidi na-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 T ii ii T I h Ay h s Y h Yyn^ YyWv 'Vz 0 1 0 1 0 â nh2
328 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2(4- pentoxifenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida NH2 h2n. J Í H 1 1 H hnl T ' O 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 376/1113
340/1047
Cp. N° Nome Estrutura
329 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4isopentiloxifenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^ 0 |Z 1 0 nh2
330 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2(4- propoxifenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2hL Y | íl Ί H V h fl T h HN L T Q 1 C Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 377/1113
341/1047
Cp. N° Nome Estrutura
331 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4butoxifenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N 3 o XXX ' ° y 1 Q nh2
332 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4hexoxifenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H 2My „ s XX-* 1 O 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 378/1113
342/1047
Cp. N° Nome Estrutura
333 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(2metoxietoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n ::-'rY h 8 t « 1 Ο [X 1 0 nh2
334 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida o' o 7? o=\ ' Z^. ZI .....< \ — w >° 7 o=\ \ ......θ í o=\ ZI z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 379/1113
343/1047
Cp. N° Nome Estrutura
335 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4(ciclobutoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2I\L ZT TH lí T 1 h Ty „ ϊ t h 1 O 1 o - nh2
336 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4(ciclopentoxi)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n \°n \ i T ll ílT 1 H Ty „ s t h *Yyn yWA 0 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 380/1113
344/1047
Cp. N° Nome Estrutura
337 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(ciclohexoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^ N ΥγΝΎΛΝΛγΝΎΛο 0 1 O 1 0 Ξ nh2
338 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2—[4—(3,3— dimetilbutoxi)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida í o Y o=\ ' Z^ ZT .....< \ — N> - o=\ \ ZT Z ....... tf Xs LJ RP ZI í z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 381/1113
345/1047
Cp. N° Nome Estrutura
339 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(1etilpropoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N Till íi T Ih^n X h 9 y η hXn^ 1 0 1 ο Ξ nh2
340 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(cicloheptoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2(20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N \°n (Till ílT 1 H ° Wr h s t η π * γγγ%γγ\ 0 1 0 [X 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 382/1113
346/1047
Cp. N° Nome Estrutura
341 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4- (1- propilbutoxi)fenil]pirim idina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^ ^3 Y Ύ 1 O 1 0 Ξ nh2
342 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutoxifenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida IZ ^=o /=Ch° CM ó λ >···ΙΙΙ A M o^t_° τ ).....\ £ ΙΖ \ 4
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 383/1113
347/1047
Cp. N° Nome Estrutura
343 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(tercbutoximetil)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida IZ /=0-<0 £ \ /) )...... z—l /—\ IZ 1 >.....\ £ IZ z \ )=o O /O
344 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4- (1- metilciclopropoxi)fenil] pirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^ 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 384/1113
348/1047
Cp. N° Nome Estrutura
345 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(1etilciclopropoxi)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N y \°n A T 11 íl T 1h^n Wr« s Y h i ° i ο Ξ nh2
346 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4- (1propilciclopropoxi)fenil ]pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N m a T il Π T 1 H Αύ h u i h i N γγΑΛΑο0 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 385/1113
349/1047
Cp. N° Nome Estrutura
347 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(1butilciclopropoxi)fenil] -4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 ΔΙΙΙ fl T 1 H x>n V H 9 T H HN L T NXrNXXNX ° 1 0 1 0 = nh2
348 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(4,4dimetilciclo- hexoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida k o A o=\ ' Z—>. ZI z \...../ T -zh=X \ o—\ ZI z ......( σ') M ZI V z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 386/1113
350/1047
Cp. N° Nome Estrutura
349 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4- [ [rac-(3aR,7aS)2,3,3a,4,5,6,7,7aoctahydro-lH-inden-2il]oxi]fenil]pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida Y o=\ ' z—i ZZ w 'ill··/ -j- \ „ Ní >° 7 O=^ \ o—\ ZZ \—/ III·.·/ (f M ΣΙ 5 z
350 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4- [rac-(IS,4R)- norbornan-2- il]oxifenil]pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^ 1ΙΤΆχ.,Ρν-- 1 0 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 387/1113
351/1047
Cp. N° Nome Estrutura
351 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-butoxi- 2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^ F n^VyVvyV 1 O 1 0 nh2
352 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-dimetil-2(4- penti1sulfanilfenil)piri midina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N 'Αγr„ 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 388/1113
352/1047
Cp. N° Nome Estrutura
353 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenoxi)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n Vn γύύυ h 1 1 0 1 0 Ξ nh2
354 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4butilfenoxi)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida TZ ^=o £ \ )...... z—\ / \ T /.....\ £ TZ Z \ )^° o
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 389/1113
353/1047
Cp. N° Nome Estrutura
355 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(3,4dibutilfenoxi)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n xXk [l i 1 h x —rrvr„ Y-X I ° i ο Ξ nh2
356 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[4-(4,4dimetilpentoxi)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2hL Λ Vn T il íi T 1 h Wf h 9 J h 1 O 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 390/1113
354/1047
Cp. N° Nome Estrutura
357 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(5,5dimetilhexoxi)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida A o=\ ' Z=L K> ....../ -j- \ M >° 5 o=( \ ......r? O=\ ZT z
358 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-2,4-dimetil- piridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. d Ajl n t h í? Y h 1 ° A 1 o 1 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 391/1113
355/1047
Cp. N° Nome Estrutura
359 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-[4-(2,2dimetilpropoxi)fenil]2,4-dimetil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida r o o=\ ' Z^. ZI N> X.....( -j- \ M >° 7 o=\ \ . </ ') M ZI z
360 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4isopropoxifenil)-2,4dimetil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida IZ \=o £ C”fí ...... CN \ T 1 \ £ IZ z \ yj _
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 392/1113
356/1047
Cp. N° Nome Estrutura
361 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(1,1dimetilindan-5-il)-2, 4dimetil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida \7 ^Qz o=( ' Z—V ZI .....< >° _J —Z· /=\ /— ° \ o—\ lllli./ \ / w o=\ ZI z
362 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2,4-dimetil-6(4- pentoxifenil)piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n o aYOl nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 393/1113
357/1047
Cp. N° Nome Estrutura
363 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(4-tercbutil-2-fluoro-fenil)2,4-dimetil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. >1 \'χι τ*ΎΝΤΓ Η 8 F Ν .X Ν . Ο Ν [Γ Ο 1 Ο 1 Ο Ξ νη2
364 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-[4-(ciclohexoxi)fenil]-2,4dimetil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida νη2 Ί1 η ί Τ η ΗΓι τΓ 1 Ο 1 0 Ξ νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 394/1113
358/1047
Cp. N° Nome Estrutura
365 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(5-butil-2piridil)-2,4-dimetilpiridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ΙΖ \=o /=Cr\° £ \ // )...... z—. zz /.....\ £ ΙΣ X—Z \ )=° z=Z O
366 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4butilfenil)-2,4-dimetilpiridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2tk νχι π £ N Π £ 0 1 O 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 395/1113
359/1047
Cp. N° Nome Estrutura
367 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(4-butoxi2,3,5,6-tetrafluorofenil)-2,4-dimetilpiridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 i F XA F τΤ Y h γ h [f : N [f : 0 i ° i o = nh2
368 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutil-2-nitro-fenil)2,4-dimetil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H,N. Ό 0 Ξ N Π Ξ 0 1 0 fü 1 O 1 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 396/1113
360/1047
Cp. N° Nome Estrutura
369 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(2-amino-4terc-butil-fenil)-2,4dimetil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. TpY K s ÇCpr8^ NH2 ° 1 o 1 Ο Ξ nh2
370 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-(4-tercbutilfenil)-2,6-dimetilbenzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 λΧΧ u 0 HN Π 1 (ü Ξ 1 Ξ nh2
371 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-(4-tercbutilfenil)-2-clorobenzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. /x, O. aXX 'iAi AiA h r u 0 HN T Ξ 1 ΰ Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 397/1113
361/1047
Cp. N° Nome Estrutura
372 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-amino-4-(4terc- butilfenil)benzoil]amino ]butanoil]amino]-10,13dioxo-9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1(18),2(20),3,5,15(19), 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 h ο V hn<Y-cn β : i Ξ nh2
373 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-amino-4-(4terc-butilfenil)-6metil- benzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 líi^l H ο ψ hnA<n-cn UV JX0 A 1 (ü = 1 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 398/1113
362/1047
Cp. N° Nome Estrutura
374 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-(4-tercbutilfenoxi)-2,3dimetil- benzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^o °γΧ íVyVh αψΥχ* 1 O y 1 0 = nh2
375 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-(4-tercbutilfenoxi)-2,6dimetil- benzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^o °X íi ίΓ i h if hr ir u o hn'y l l o y i o = nh2
376 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-(4-tercbutilfenoxi)-2-clorobenzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 1 o y 1 o nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 399/1113
363/1047
Cp. N° Nome Estrutura
377 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-(4butilfenoxi)-2-clorobenzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida '3 IZ i γΒ°· X IZ õ \=o w o
378 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-cloro-4(3, 4- dibutilfenoxi)benzoil ] am ino]butanoil]amino]10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Ti iX i i 0 'j ΗN |í^ AJ A 0 X] 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 400/1113
364/1047
Cp. N° Nome Estrutura
379 ácido 2-[5-heptil-2- [[rac-(IS)-3-amino-l- [metil-[rac- (7S,10S,13S)-3,18-bis(2aminoetoxi)-13- (cianometilcarbamoil)- 10-metil-8,11-dioxo- 9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]carbamoil]propil]carb amoil]fenoxi]acético / ° / \ )=o Ο=ζ O—7 ZI I / m Y.....<-= <z N> —Z /=\ / _H\ Τ o=\ ^—\ AP . o=\ ZI z
380 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4 —[5—(4 — hexoxifenil)isoxazol-3il]benzoil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ó zAo \=z o ZI I <z O=\ \ CA 1111 · < Ç '2 M °A ZI
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 401/1113
365/1047
Cp. N° Nome Estrutura
381 4-metil-2-(4- pentilfenil)-N-[rac(1S)-3-amino-l-[metil[rac-(7S,10S, 13S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-13(cianometilcarbamoil)10-metil-8,11-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]carbamoil]propil]oxaz ole-5-carboxamida » Nl-lo Λ. H2N^/n O Ϊ XI Th2
382 4-metil-2-(4pentilfenil)-N-[rac(1R)-3-amino-l-[metil[rac-(7S,10S,13S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-13(cianometilcarbamoil)10-metil-8,11-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]carbamoil]propil]oxaz ole-5-carboxamida ξ nh2 b -A Xo o M hXm-cn nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 402/1113
366/1047
Cp. N° Nome Estrutura
383 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[1-(4-tercbutilfenil)-2-oxopiridina-4- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ Ul A UJJA UAA/XÀ,,!
384 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[1-(4-tercbutilfenil)-6-oxopiridazina-4- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ kl  N π u 0 HN π o O ' o nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 403/1113
367/1047
Cp. N° Nome Estrutura
385 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[3-(4-tercbutilfenil)-5-metil1,2,4-triazina-6carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 V, Tp vp ο U
386 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[5-(4-tercbutilfenil)-l-metil-6oxo-pirazina-2carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N a yxi ? Pii h /.AA / AY ,CN h o HNp II ΓΊ | Π I II ΝχΥχΝ. A << .N. O p Τ N Y T O o ' ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 404/1113
368/1047
Cp. N° Nome Estrutura
387 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[1-(4-tercbutilfenil)-5-metil-6oxo-piridazina-4carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z—zz θ ^=o 6J --Z ‘ \ / .....r i c z
388 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2- (difluorometil)-4-(2hexilpirimidin-5- il)benzoil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida j o ζχ-π Z-V.....to Ϊ -5 ......f c z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 405/1113
369/1047
Cp. N° Nome Estrutura
389 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[1-(4-tercbutilfenil)piperidina-4carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 o ΰ <1 ã nh2
390 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-(4-tercbutilfenil)piperidina-1carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida N? —z' /=\ / χρ 1 c z
391 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-(4-tercbutilfenil)ciclohexanecarbonil]amino]but anoil]amino]-10,13dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o > IZ γΛ £ /) )..... Z^ /—\ I IZ
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 406/1113
370/1047
Cp. N° Nome Estrutura
392 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-(4-tercbutilfenil)ciclohexanecarbonil]amino]but anoil]amino]-10,13dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 O 1 0 nh2
393 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[7-(4-tercbutilfenil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina- 3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. /x. Ck [i 1 ti y ,Ν Ά μ 0 HN<n A1 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 407/1113
371/1047
Cp. N° Nome Estrutura
394 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[(7-hexil-2metil-quinolina-3carbonil)amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2Nk,/\ 0. x-x aXX í 1 1 H Η.ΛχΝχΥ Ir Il ιι U T Π IN ΤΤ 0 Ο 1 0 Ξ νη2
395 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[(6-hexil-2metil-quinolina-3carbonil)amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Ο ΖΙ I / w < -<Γ \ * 1111 · < '> ΙΌ ΖΙ ζ
396 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[(6-hexoxi-2metil-quinolina-3carbonil)amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida // ϊ ΛΑ Μζ ζΐ I / Μ Μ --/ \ / ..... ΖΙ Ζ
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 408/1113
372/1047
Cp. N° Nome Estrutura
397 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenoxi)-2-metilquinolina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida A o ZI I / 64 M --Z ! \ } ..... ZT í z
398 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[(7-hexil-2metil-1,5-naftiridina-3carbonil)amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida zi χ / M $=° ç .....r? ZI í z
399 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[(6-hexil-2,4dimetil-quinolina-3carbonil)amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NH2 H2N^O ÓAALn^n n Ti lj o Hhr r 1 ü 1 (ü Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 409/1113
373/1047
Cp. N° Nome Estrutura
400 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[(7-hexil-3metil-naftaleno-2carbonil)amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Ο X] 1 0 nh2
401 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[5-bromo-6-(4terc-butilfenil)-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida O ro \—/ w ZT I / M ZÁ Ç C z
402 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-2,5-dimetilpiridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 410/1113
374/1047
Cp. N° Nome Estrutura
403 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-5-metoxi-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^q 0^ 0 ÓjXX ΰ = 1 (ü Ξ nh2
404 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-5-hidroxi-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Xx αΧΛ H 0 HcXXN N ao Ϊ = 1 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 411/1113
375/1047
Cp. N° Nome Estrutura
405 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[5-amino-6-(4terc-butilfenil)-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 X h2n^0 °ύα kXx x o 'Χη2
406 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-2-metil-5nitro-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 >/ λαΧ --- T* T u o HN*Yf — o2NXJÇnvA-YyA 0 O A] ' 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 412/1113
376/1047
Cp. N° Nome Estrutura
407 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-5-cloro-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 nh2
408 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-5- (dimetilamino)-2-metilpiridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 1 O y 1 0 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 413/1113
377/1047
Cp. N° Nome Estrutura
409 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-2-metil-5(metilamino)piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 HN h 0 ÇaXYzN ^nh2
410 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-5-ciano-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^o Tu 0 HN π YÀMo 0 N 0 1 Ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 414/1113
378/1047
Cp. N° Nome Estrutura
411 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-amino-6-(4terc- butilfenil)piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^o n Υην/Ο___ 1 (U) Ξ nh2
412 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-amino-6-(4terc- butilfenil)piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. του. n, ÇOa* i 1 ΰ ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 415/1113
379/1047
Cp. N° Nome Estrutura
413 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-amino-6-(4terc-butilfenil)-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NH, XvCX Y1 Γ T 1 h o 1 o nh2
414 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-amino-6-(4terc-butilfenil)-4metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^o 0 1 O ' o nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 416/1113
380/1047
Cp. N° Nome Estrutura
415 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-amino-6-(4terc-butilfenil)-5nitro-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2Nk/A C-K/Aa Xx aJOl ''Ύ
416 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2,5-diamino-6(4-tercbutilfenil)piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^o °X γη li Ί h RAY NrNH2 0 ψ JxR-sRí· o H2N ff : N Π V O o A] ' ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 417/1113
381/1047
Cp. N° Nome Estrutura
417 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-etil-2-(4isobutilfenil)pirimidina -5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^o °y-j1 0 0 1 0 = nh2
418 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4- (difluorometil)-2-(4isobutilfenil)pirimidina -5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2 n^0 ΊΓ Ίγ il íi i η ο V hAn^ n JXo o O 1 Ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 418/1113
382/1047
Cp. N° Nome Estrutura
419 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-hidroxipirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 0. ___ u θ ΊΓ hi\t O 1 O = nh2
420 ácido 2-[2-(4-tercbutilfenil)-5-[[rac(1S)-3-amino-l-[metil[rac-(7S,10S, 13S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-13(cianometilcarbamoil)10-metil-8,11-dioxo9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]carbamoil]propil]carb amoil]pirimidin-4il]oxiacético nh2 HaN^0 όγΑι hooc. AAA Γ 11 1 ΡΪ 1 h ^ΎΥ μ Ο V HnAN^CN n ΑνΑΛΧ Άο ΰ 1 ã à nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 419/1113
383/1047
Cp. N° Nome Estrutura
421 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-cloro-6metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 ^ΎΥη 0 T hn\^N 1 0 1 0 = nh2
422 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-metoxi-6metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ >UÇNr0Me 0 N yyYAVyA 0 1 O 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 420/1113
384/1047
Cp. N° Nome Estrutura
423 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-hidroxi-6metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida (1 o=( o χχ 1 / N> < AP 1 o=\ c z
424 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4- (dimetilamino)-6-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ^=o /=Ç~Çf í w j..... / \=/ Z- <N 2 X | IZ Z \=O
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 421/1113
385/1047
Cp. N° Nome Estrutura
425 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-metil-6(metilamino)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ ^UAyNHMe θ N AnA ya ° 1 O 1 O = nh2
426 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-amino-2-(4terc-butilfenil)-6metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida 1 Ao í W J..... ppyA / \=/ H_ £ 2 X IZ Z Ao O
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 422/1113
386/1047
Cp. N° Nome Estrutura
427 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-amino-2-[4(3, 3dimetilbutoxi)fenil]-6metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Y-Y7 AA „ UÇn NH, 0 Çl 1 0 1 0 = nh2
428 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-metil-6(trifluorometil)pirimidi na-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida f W J..... I o TZ y
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 423/1113
387/1047
Cp. N° Nome Estrutura
429 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4,6-diamino-2(4-terc- butilfenil)pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ uvy nh2 o çt Xiu O NH2 Ο 1 0 = nh2
430 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3,18-dihidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4isobutilfenil)-2-metilpiridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ΌΧ ÔXjLn^n — V T u 0 HN ¥ 0 0 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 424/1113
388/1047
Cp. N° Nome Estrutura
431 rac- (8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3,18-dihidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida i* π u 0 HN π ã 1 ΰ â nh2
432 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3,18-dihidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-metil-2-(4pentilfenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida HO- 0H r il ll (1 ]T 1 H H o hn*jn ^nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 425/1113
389/1047
Cp. N° Nome Estrutura
433 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(3-aminopropoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida h2n^—''ό °'γ#Υ ΓΗ η ~Ί Ί H Ίγ it ί· T mn tt o O =\] ' 0 Ξ nh2
434 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(3-aminopropoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida o —\ z O=^ ' T ZI z ZT V z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 426/1113
390/1047
Cp. N° Nome Estrutura
435 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(3-aminopropoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2(4- pentoxifenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2
436 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(3-aminopropoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-amino-2-[4(3, 3- dimetilbutoxi)fenil]-6metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida } 0..... \ z:— .£ < °ί···ΛΖ Z _£j IZ o z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 427/1113
391/1047
Cp. N° Nome Estrutura
437 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(4-aminobutoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida iz cn 2 O z /—( P (X..... P- \ _f~ £ < / Z \ /=O CN \ / Cr
438 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3, 18bis[rac- (2S)-2aminopropoxi]-9,12diazatriciclo [13.3.1.12, 6]icosa- 1(18),2(20),3,5,15(19), 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n,_z (sjL (δη \ ν%Α,νχΑ11Λ/ν. .A o N π - 0 o 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 428/1113
392/1047
Cp. N° Nome Estrutura
439 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis (3-amino-2-hidroxipropoxi)-N-(cianometil)ll-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida OH Á,NH2 , h2n^^o Γ 11 \\ Ί 1 H YJk^N___M 11K1ZL___N___CN K Π u 0 1 HN Π s 1 : i (U, Ξ nh2
440 OH >/ Υχλ 'τ^Ίι ίιπ h γ Y u 0 Η6Γ Y ^NHj
441 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-11-metil3,18-bis[2-[(Nmetilcarbamimidoyl)amino ]etoxi]-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2- [ [2- (4terc-butilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NH Ü HN NH HN^-N. o. γ X γΥ hn^ T ll ll T 1 H Wr η ο V hAn-cn n AX n<sAnX.m Jao S I fi γ H nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 429/1113
393/1047
Cp. N° Nome Estrutura
442 rac- (8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3,18-bis [2(dimetilamino)etoxi]-11metil-14-[metil-[rac- (2S)-4-amino-2- [ [2- (4terc-butilfenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o > IZ / AfV u o ( \^=/ Z-- <m J Υ,,Α X IZ X
443 rac-(2S)-N,Ν'-dimetil-2[ (2-metil-4-octil- benzoil)amino]-N-[rac(7S,10S,13S)-3,18-bis(2aminoetoxi) -13(cianometilcarbamoil)10-metil-8,11-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]butanodiamida nh2 h2n. L YXl ο γ H hn^y Yo0 o k i o = 1° ΗΝχ
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 430/1113
394/1047
Cp. N° Nome Estrutura
444 rac-(2S)-N,N',N'trimetil-2-[(2-metil-4octil-benzoil) amino]-N[rac-(7S,10S,13S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-13(cianometilcarbamoil)10-metil-8,11-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]pentanediamida nh2 h2n L - 0 < 1 0 = cr nx 1
445 rac-(2S)-Ν'-etil-Nmetil-2-[(2-metil-4octil-benzoil) amino]-N[rac-(7S,10S,13S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-13(cianometilcarbamoil)10-metil-8,11-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]pentanediamida nh2 h2n L Yn Η μ Jh k lí nAn A0 o k * o = H
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 431/1113
395/1047
Cp. N° Nome Estrutura
446 rac-(2S)-N' -(2hidroxietil)-N-metil-2[ (2-metil-4-octil- benzoil)amino]-N-[rac(7S,10S,13S)-3,18-bis(2aminoetoxi) -13(cianometilcarbamoil)10-metil-8,11-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]pentanediamida nh2 h2n. L XX1 h íí i η ί I oi1 0 Ξ oA^OH H
447 rac-(2S)-N-metil-2-[(2metil-4-octilbenzoil)amino]-Ν' (oxetan-3-il)-N-[rac(7S,10S,13S)-3,18-bis(2aminoetoxi)-13(cianometilcarbamoil)10-metil-8,11-dioxo9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]pentanediamida nh2 h2n. L XX1 h íí i η ί I oi1 0 Ξ H
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 432/1113
396/1047
Cp. N° Nome Estrutura
448 rac-(2S)-Ν' -[2-hidroxi1-(hidroximetil)etil]-Nmetil-2-[(2-metil-4octil-benzoil) amino]-N[rac-(7S,10S, 13S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-13(cianometilcarbamoil)10-metil-8,11-dioxo9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (19),2,4,6(20) , 15, 17hexaen-7- il]pentanediamida nh2 h2n. L XX1 Η 0 Y H HN k T o k 1 ο Ξ 1 Γ0H H
449 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[(2-metil-4-octil- benzoil)amino]-4- (sulfamoilamino)butanoil ]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Z O > IZ Vo X í w J..... O—(' υ—< O cn < z— υ~ω-ζ T IZ γο I CO O
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 433/1113
397/1047
Cp. N° Nome Estrutura
450 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -2- [ (2-metil-4-octil- benzoil)amino]-5-ureidopentanoil]amino]-10,13dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 3 h2n^o [ΙΊ^^Ι H 0 M HAN-CN Y v Υγ Y^o K Ξ I U Ξ 1 0 1 x N NH2 H
451 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[[4-metil-2- (4- pentilfenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]-4ureido-butanoil]amino]10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 Oy. íi i h ___N___CN t Ί] H 0 HN Π N YYAi Yo O O Y] 1 0 Ξ HN^xNH2 T 0
452 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[ [2-(4-terc-butilfenil)4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]-4ureido-butanoil]amino]10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ aA.N X „ 11K1<A N CN Γ Η η 0 1 HN Π n YP Υχ ° o y 1 o = HN. _NH2 T 0
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 434/1113
398/1047
Cp. N° Nome Estrutura
453 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -2[ (4-heptil-2-metilbenzoil)amino]-3- (metilamino) propanoil]am ino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2(20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 rn O Q\X^cn S ς 1 M NH 1
454 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2R)-2[(4-heptil-2-metilbenzoil)amino]-3sulfanil- propanoil]amino]-10,13dioxo-9,12- diazatriciclo [13.3.1.12, 6]icosa- 1(18),2(20),3,5,15(19), 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^o ΙίΊ^Ι H Yr if u ο hist γ A < i A ξ SH
455 nh2 H2\ [TSt i h < Y .CN 0 HN Y CN
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 435/1113
399/1047
Cp. N° Nome Estrutura
456 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2R) -4amino-2-[(4-heptil-2metil- benzoil)amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida y—/ r? Z—' Xo z I / __/ ro —Z > \ /---' ...../ r? ZT < o z
457 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-3amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-metilpirimidina-5carbonil]amino]propanoil ]amino]-10,13-dioxo9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z )=O z ,?-/ — .....Λ /Á I Cr ZI < o z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 436/1113
400/1047
Cp. N° Nome Estrutura
458 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4hidroxi-2-[[2-(4isobutilfenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 1 A/Ns___.CN XA 0 HN*^ N<s JL/NysJÍ^ Ujs. 0 A N [Γ : ° ο 1 o = OH
459 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[ [2-(4-terc-butilfenil)4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]-4hidroxi-butanoil]amino]10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 qa h Wr μ ο V h<yV3N nUÇnAo 0 O A] 1 0 Ξ OH
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 437/1113
401/1047
Cp. N° Nome Estrutura
460 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -2[ [2- (4-terc-butilfenil)4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]-4(metoxiamino)butanoil]am ino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2(20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z CD i J..... °—\ /--\ Ξ
461 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S,4R)4-(aminometil)-1-(4hexil-2-metil- benzoil)pirrolidina-2carbonil]amino]-10,13dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 \ h2n^0 γϊ,ο AV™ 0 ΗΙ\Γ χ yV/A5 1 ο \ νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 438/1113
402/1047
Cp. N° Nome Estrutura
462 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -2[ [2- (4-terc-butilfenil)4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]-3guanidino- propanoil]amino]-10,13dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^o 0^ ΆΡι h Wr η o V hnAn-cn n0 o k ' ο Ξ NH hnPnh2
463 nh2 h2n L OH 9 Ξ H T Η Ηΐ T Ç N Ύ X N X X^o H Y 1 O nh2
464 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[rac-(2S)-2[ [2- (4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]propanoil ]amino]butanoil]amino]10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^ X aXX I ο 1 η fl T Η Ηΐ ΤΓ v 1 11 \XXX nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 439/1113
403/1047
Cp. N° Nome Estrutura
465 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[rac-(2S)-2[ [2- (4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]-3hidroxi- propanoil]amino]butanoil ]amino]-10,13-dioxo- 9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida O \=z yp / ° IZ o=Z o \.....( I zi V-/ ZI z
466 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[rac-(2S)-3terc-butoxi-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]propanoil ]amino]butanoil]amino]10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N L pn Ot-Bu 1 0 r H 0 Y H 11É nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 440/1113
404/1047
Cp. N° Nome Estrutura
467 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[rac-(2R)-2[ [2- (4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]-3hidroxi- propanoil]amino]butanoil ]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida TZ ^=o U 2...... i^°oAyA° CM \ 1 >.....\ T τ Izí Z °\.....A ZT o=/ / pP z=Z o
468 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[rac-(2R)-3terc-butoxi-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]propanoil ]amino]butanoil]amino]10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. L aXK íl I I H .Ot-Bu <Λ I ? f Η ? Τ H HN L T N Vnvavp ° pAAH Y 1 ° έ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 441/1113
405/1047
Cp. N° Nome Estrutura
469 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[rac-(2S)-2[ [2-(4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]pentanoil ]amino]butanoil]amino]10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. k. χχχ φ · I · ΝΗ2
470 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-[[2-(4-tercbutilfenil) -4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]acetil]am ino]butanoil]amino]- 10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida \=ζ ZJ- /° =5 ΙΌ '111··/ \ *·> -ζν/=\ γ1 οΑ —\ Ο—' ΣΙ fí—L -RP c ζ
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 442/1113
406/1047
Cp. N° Nome Estrutura
471 rac- (8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3,18-dihidroxi-ll-metil-10,13dioxo-14-[[rac-(2S)-4amino-2-[(4-hexil-2metil- benzoil)amino]butanoil]a mino]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1(18),2(20),3,5,15(19), 1 6-hexaeno-8-carboxamida C6H13V?VCH3 o ÇJ hXv-n 11 - π I x 0 K ô ch3 nh2
472 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil10,13-dioxo-14-[[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N JXvyAv II - Η II 2 0 \ 0 ch3 nh2
473 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-14- [etil[rac-(2S)-4-amino-2-[(4hexil-2-metil- benzoil)amino]butanoil]a mino]-3,18-di-hidroxill-metil-10,13-dioxo- 9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida o O={ o tf.....A qY c z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 443/1113
407/1047
Cp. N° Nome Estrutura
474 rac- (8S, US, 14S)-14- [2aminoetil-[rac-(2S)-4amino-2-[(4-hexil-2metil- benzoil)amino]butanoil]a mino]-N-(cianometil)3,18-di-hidroxi-llmetil-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida óp ' ' CXI °5·Ύ O 7=0 O
475 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3,18-dihidroxi-14-[2hidroxietil-[rac-(2S)-4amino-2-[(4-hexil-2metil- benzoil)amino]butanoil]a mino]-ll-metil-10,13dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida o \ L ô ch3 nh2 oh
476 rac-(8S,14S)-3,18-bis (2aminoetoxi)-N(cianometil)-14-[metil[rac-(2S)-4-amino-2-[[2(4-terc-butilfenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. > kipv 0 OyX«^n iauçVa1 < 1 A nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 444/1113
408/1047
Cp. N° Nome Estrutura
477 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11(hidroximetil)-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4-metilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida X ΊΖ /=Xh° o £ Ο /·η/ z~\ z \ 32 _____/ > ' *Z--£ J·'/
478 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11ciclopropil-14-[metil[rac-(2S)-4-amino-2-[ (4heptil-2-metil- benzoil)amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida X iz ^=O £ Ç/) ........<1 Z^ f~~\ IZ / \=/ > °K /-= ~z. > CN / r iz \ X° O
479 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-N(cianometil)-ll-etil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[(4-heptil-2metil- benzoil)amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 k h2n^0 Ογχ. W H 9 T H 7 (Γ γ γ N Π i ° 0 1 0 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 445/1113
409/1047
Cp. N° Nome Estrutura
480 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-etil10,13-dioxo-14-[[rac(2S)-4-amino-2-[(4heptil-2-metil- benzoil)amino]butanoil]a mino]-9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1(18),2(20),3,5,15(19), 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 k h2n^0 0^. YY η ° γ hx ÚA2nxA A A o Y Y N Y Y O ο X H 0 Y nh2
481 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-14[[4-amino-l-(4-hexil-2metil- benzoil)pirrolidina-2carbonil]-metil-amino]N- (cianometil)-11-metil10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida < —z /=\ / H Y° ° \ °A zi ........./ T \ / rY o=\ ZI V z
482 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-14- [(4-amino-ltetradecanoilpirrolidina-2-carbonil)metil-amino]-N- (cianometil)-11-metil10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida / \___/ O X— 7 a° \ —z /=\ / _)—° o=\ \ °a ZT \—/ z li......./ I \ / oHA ° \ ZI % z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 446/1113
410/1047
Cp. N° Nome Estrutura
483 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-14- [(4-amino-ltetradecanoilpirrolidina-2-carbonil)metil-amino]-N- (cianometil)-11-metil10,13-dioxo-9,12diazatriciclo [13.3.1.12, 6]icosa- 1(18),2(20),3,5,15(19),1 6-hexaeno-8-carboxamida / A z v i \__/ O m \ ,z —z /=\ / Va o=\ \ o—\ ui......Ç I \ / ° \ c z
484 nh2 H2Nx^n MAX ργγ Η 0 γ H hnl τΓ A YΝΎο 0 O 1 0 ã nh2
485 nh2 h2n L JÁ jjOl yql n j (ΓΤα AA XT O HN Y 1 H II H 1 II ΪΪ i Π 1 0 1 O 1 0 = nh2
486 nh2 ΓΧλ T ll Γ ll T Ίη^·ν Afí5’ Y Ο HN 7Γ 1 H II H | II N<x JA n. X O N o 1 o X] 1 o = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 447/1113
411/1047
Cp. N° Nome Estrutura
487 nh2 h2n. L jL· XXX T ll 1 íl T 1 h if 0 HN 7Γ 1 H II H I II N^. JA X χΑ X> 0 j Y n jT o 1 0 1 0 = nh2
488 nh2 h2n. L L 0. x. XXI LU íí T i h n T Y 0 HN >r L A h ii h I II A^n^X A^nkA o [Γ ^2 N |T : 0 0 1 0 Ξ nh2
489 nh2 HzN> >Vs, χχχ Νχ JL -N.___Jk.14A___0 j Π t N Π = ° ^NH 0 Y 1 0 = nh2
490 nh2 H2N. L 9A ΛΧλ Ίτ ll íl ~ίΓ 1 h Ί1 h 9< ΊΓ h iT 1 l| ΓΊ || | ΓΊ | II N^. .N. X A>N. 0 ]Γ N [Γ ° 0 ' 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 448/1113
412/1047
Cp. N° Nome Estrutura
491 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -3[(2-aminoacetil)amino]- 2- [ [2-(4-terc- butilfenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]propanoil ]amino]-10,13-dioxo- 9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n >i X XXl ΗΊΧ η . N r η θ ι η Η|^ Ύ U/A,\N.Z7J ° ''ΝΗ ° = νη2
492 (8S,IIS,14S)-14- [ [ (2S)4-amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]-4-metilpentanoil]-metil-amino]3,18-bis(2-aminoetoxi)N- (cianometil)-11-metil10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida νη2 Η2Ν. >ι W1 γ Ί] η ο ι η Ηψ τΓ ny\nXn\nXo° 1 ο νγ ο νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 449/1113
413/1047
Cp. N° Nome Estrutura
493 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4[ (2-amino-2-oxoetil)amino]-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N >i Vn ^|^í| ΙΤΐΏ H zN Γ T Η θ I Η HN T N^V^n\N^O0 O Y 1 0 z HN. cYnh2
494 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -2[ [2- (4-terc-butilfenil)4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]-4formamido- butanoil]amino]-10,13dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n u χη ίίι^^Ί H /N Γ Ί| Η θ I Η HN T Ο V] 1 Ο Ξ ΗΝ^θ
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 450/1113
424/1047
Cp. N° Nome Estrutura
516 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4etilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida h2n aXX Í Η Π H HN LXÍ 1 O 1 0 Ξ nh2
517 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2acetamidoetoxi)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida o H2N. L >1 Y 1 ii if T i h ΧΥ h £ J h Hp 1 ο 1 ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 461/1113
425/1047
Cp. N° Nome Estrutura
518 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[4, 6dimetil-2-(4pentoxifenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida h2n ? γΠ Í Η Π H HN L T | Y : N Π - 0 1 o y 1 0 Ξ nh2
519 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil10, 13-dioxo-14-[[rac(2S)-4-amino-2- [ [2- [4(ciclo-hexoxi)fenil]4, 6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^ y CAUv .CCA ty-AVA0 1 0 X] 0 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 462/1113
426/1047
Cp. N° Nome Estrutura
520 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2,4-diamino-6(4-terc- butilfenil)piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 NH2 ___ T H η 1 H hnl t XAX-a ° NH2 O L 1 0 Ξ NH2
521 rac-(8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[4, 6dimetil-2-(4pentilfenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida H2N> L HCk aXX Ίγ ll ll l 1 h -on H £ X H HP N vVAVA ° 1 0 X] 1 o - nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 463/1113
427/1047
Cp. N° Nome Estrutura
522 rac- (8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-[4(ciclo-hexoxi)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida ^nh2 οη°ΊΠ O' h 1 0 1 0 Ξ νη2
523 rac-(8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Η2Ν Η 9 Υ Η HN L ιΓ Ν^. Jk _Ν. Α Λ- .Ν- Ο : Ν Π : 0 ο 1 0 Ξ νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 464/1113
428/1047
Cp. N° Nome Estrutura
524 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4hidroxifenil)-4-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 HjN. U A H fí Τ H HNL T o [Y 1 o = nh2
525 rac-(8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[6-(4isobutilfenil)-4-metilpiridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida H 9 T H HN/Y Νχ A .N. Y.„ 0 Y T N fl γ ο 0 A] 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 465/1113
429/1047
Cp. N° Nome Estrutura
526 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[6-(4terc-butilfenil)-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida H2N. HO. aaX ΓΗ η 1 1 H Υγ „ o Y H A. .N. A. -A /A O Π : N Π : ° o A] 1 O = nh2
527 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2—[4—(3,3— dimetilbutoxi)-1piperidil]-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^^n ? \ 1 Α^Α^Α\ ' n xA ___YN N ArN An An Ao 0 1 o Y] 1 o = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 466/1113
430/1047
Cp. N° Nome Estrutura
528 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-[4(3, 3dimetilbutoxi)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 oh°YYi 'X Tll lí T 1 H AY H Π H A Π γτ a ° 1 Ο X] 1 0 = nh2
529 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-amino-6-(5butil-2-piridil)-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^o ílR H x k Jk _|sL kA ,Λ .N. A- fí h 9 i h A lí Π ΓΊ II X/X/N. A___A A. o : N Π a o nh2 o A] 1 o = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 467/1113
431/1047
Cp. N° Nome Estrutura
530 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[6-(4terc-butilfenil)-2, 4dimetil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida h2n LhO, a. XXX N MAA A h 9 t η Hrr N r .N___-Ύ,Λ___Ν,/k O Π : N Π : 0 1 o 1 Ο Ξ νη2
531 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(1,1dimetilindan-5-il)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida η2ν χχχ V η 2 γ η ν Ν γν 0 1 Ο A] 1 0 Ξ νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 468/1113
432/1047
Cp. N° Nome Estrutura
532 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-amino-2-[4(ciclo-heptoxi)fenil]-6metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^\o Oyx ΟΌγγΐ N yVAn AnAo 0 ' ο X 1 ο Ξ nh2
533 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[[5-acetamido-6-(4-terc- butilfenil) -2-metilpiridina-3- carbonil]amino]-4-aminobutanoil]amino]-10,13dioxo-9,12diazatriciclo [13.3.1.12, 6]icosa- 1(18),2(20),3,5,15(19),1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. /X O. >i aA1 Ίγ il li Ύ i h V Η ? T Η A A. J-k .n. A. n. A. o /L 0 k 1 0 Ξ -^^o η nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 469/1113
433/1047
Cp. N° Nome Estrutura
534 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-amino-2-[5(3,3-dimetilbutoxi) -2piridil]-6-metilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^^n ? T 1 γΓ T ll ί Τ 1 Η χ-Ν Art 1 0 1 0 Ξ νη2
535 rac-(8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-[4(i, i- dimetilpropil)fenil]-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ΛζΡ Ν Cjal Ϊ Η Υ Η Α Π Ν 0 Ο ζ\] 1 0 Ξ νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 470/1113
434/1047
Cp. N° Nome Estrutura
536 rac- (8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[4, 6dimetil-2-(4pentoxifenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 οη°ύΑι Wf H £ X Η HfX NXo 0 1 0 X] 1 0 = nh2
537 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[6-(4-tercbutilfenil)-2-metil-5- (trifluorometil)piridina -3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ ¥ H U T H hn l t F F 0 1 0 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 471/1113
435/1047
Cp. N° Nome Estrutura
538 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-amino-6-[4(3, 3- dimetilbutoxi)fenil]-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 ϊ Yi AAA tf Til lí T Ih^n 11Κ1Λ___N, tf1 Η υ Η ΗΤίΓ 1 0 1 0 Ξ νη2
539 rac-(8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-[4(3, 3dimetilbutoxi)fenil]4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida HCk ϊ Ίηι 1 ll Ιί Τ 1 Η V Η Π Η Ηΐ 1 Ν yyYnYvA) ° 1 Ο 1 0 Ξ νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 472/1113
436/1047
Cp. N° Nome Estrutura
540 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(2-tercbutilpirimidin-5-il)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N^x\_ •J ill r ll íl 1 1 H N γΥνΑΑγγΑ0 ' 0 y 1 0 Ξ nh2
541 rac-(8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[4-(4terc-butilfenil)-2, 6dimetil- benzoil]amino]butanoil]a mino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Η2Νχχ\οΗΟχχ\ H 9 T H ΗΓΤ X.,X/N. X- O Y T N Y : o 1 Ο X] 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 473/1113
437/1047
Cp. N° Nome Estrutura
542 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4hidroxifenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n ? °ΎΠΐ HOY\ ,Α/Υγ | || í| | ] h XY H O Y „ γγ 1 0 1 O 1 0 Ξ nh2
543 rac-(8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[4, 6dimetil-2- [4- (1metilciclopropil)fenil]p irimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida h2n J? XXX Ίί ll II ~Ί 1 ti V H 9 X H H£Y .N. A. X. O Ύπ Π 0 1 0 y 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 474/1113
438/1047
Cp. N° Nome Estrutura
544 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-amino-6-[4(ciclo-hexoxi)fenil]-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 ϊ XX ΓΤιιΐ ílT 1 H a-n H ft T h hnl T ι o L 1 o = nh2
545 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-amino-6-[4(ciclo-heptoxi)fenil]-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 o ? XX O Xvr j ÇCXrn n 0 I 0 y 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 475/1113
439/1047
Cp. N° Nome Estrutura
546 rac-(8S,11S,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-amino-6-(4terc-butilfenil)-2-etilpiridina-3- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^0 0^ X X 9 T H HX YJk .N.___A,Λ___N. -Y 0 NH2 0 ' O = nh2
547 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-amino-2-[4(ciclo-hexoxi)fenil]-6metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^^0 οχ T T η 9 T h Hr[ T N v\nyXnA 0 1 0 1 0 ãl OH NH2 o
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 476/1113
440/1047
Cp. N° Nome Estrutura
548 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[4amino-2-(4-tercbutilfenil)-6-metilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida H2N lAAI h Art {Y „ A-' 1 O 1 O nh2
549 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ANH2 οηΟνΓΥι. V H 1 H hnl π Nt-AzN, A ΑχΝ. A„ o [f T N Π ; 0 o 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 477/1113
441/1047
Cp. N° Nome Estrutura
550 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[2-(3,3dimetilbutoxi)pirimidin- 5- il]-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 i Π VXAJK χΧΧΧΧ ' ___ A h 9 γ h hn lPt nAn Ao 0 ' o y i ο Ξ nh2
551 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-(2-amino-2oxo-etoxi)-6-(4-tercbutilfenil)-2-metilpiridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. 0. AÂ XÁ „ Xy°h ?Y h N o 1 o A] 1 ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 478/1113
442/1047
Cp. N° Nome Estrutura
552 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4isopropoxifenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida h2n Till íl Τ |H->N ρ ί τ π 1 0 1 0 = νη2
553 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida νη2 ί Í Η Π Η HpT W ΑγΛ 0 1 0 0 Ξ νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 479/1113
443/1047
Cp. N° Nome Estrutura
554 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-amino-6-(4terc-butilfenil)-2cloro-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 >i aXk T Η Η 1 H H A ___Ak >___N. A. O nh2 0 1 0 = nh2
555 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil-2[4-[rac-(2R,6S)-2,6dimetil-1- piperidil]fenil]pirimidi na-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 H2N. (Ύ 1 YY I T ll íl T 1 H Αγ „ ϊ Y „ Ar·^ TV Υ»ΎΝ A: 0 1 0 X] 1 0 = nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 480/1113
444/1047
Cp. N° Nome Estrutura
556 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[4amino-6-(4-tercbutilfenil)-2-metilpiridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida >i aXK Í Η Π H HN/Y γ Y Τ N Π = ° nh2 o 1 ο = nh2
557 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[4amino-6-(4-tercbutilfenil)-2-metilpiridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 XA Αλ sÇAv N yv AVA o I o A] 1 ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 481/1113
445/1047
Cp. N° Nome Estrutura
558 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-metoxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 x Xa Γ 11 η T 1 H kik -N. / kA <k^N. A· T H 9 1 μ ϊί 1 ΓΊ 1 ΓΊ 1 II ν<Α >Χ «Α^Α Α- 0 Π Τ Ν Π τ 0 0 1 0 = νη2
559 rac-(8S,IIS,14S)-4acetamido-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida 0 Η2Α Η(Χ Χχ jL· αΧΧ Τ Π ÍI Τ 1 η ΑΑ ^Α χ χΑ ^Α X 0 ΗΝ Υ 1 Η II Η 1 II ν^Α^νκ χ «Α^Α Α ο [[ ν ο 1 ο ι ο = νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 482/1113
446/1047
Cp. N° Nome Estrutura
560 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-4-fluoro-3hidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida F H2N. HO. T 11 íl T 1 H 7^ >r o Y hn Y 1 H II H I II .N. A 0 J] N o 1 0 1 0 = nh2
561 rac- (8S, US, 14S)-4- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3,18-dihidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2,4,6(20),15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 CT HO. Js. >i xxx aX C*Xxn 0 HN T 1 II Η II H [ II N<. it .N. 0 U Γϊ 3 i nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 483/1113
447/1047
Cp. N° Nome Estrutura
562 rac- (8S, US, 14S) -4,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2,4,6(20),15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida xnh2 h2i\l J L HO. X >i aXX AQl N , X O HN j 1 H II Η 1 II JL zk As O ΤΙ τΊΑ r° nh2
564 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(3-aminopropoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-amino-6-[4(ciclo-heptoxi)fenil]-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z O /---í O j do..... Z _£ ΊΖ x Z X=O ___
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 484/1113
448/1047
Cp. N° Nome Estrutura
565 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(3-aminopropoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[4-amino-6-[4(ciclo-hexoxi)fenil]-2metil-piridina-3carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ^^,NH2 H2N 0 |1 I T T 1 íl 1 1 η 1 0 1 0 Ξ nh2
566 rac-(8S,US, 14S)-3,18bis(3-aminopropoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4-amino-2-[4(ciclo-heptoxi)fenil]-6metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o > TZ ) Q 0..... λ/À3 < '---f z— CN Z CN TZ CM T \ I z 2=° X o 0
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 485/1113
449/1047
Cp. N° Nome Estrutura
567 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3, 18bis [rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Aoh 1 H2N Ύ^Ο ΟγΥΐ Yzy õhÂÂÂ T ll il T 1 H WA η 0 T hnAn-cn '''ip
568 rac- (8S, US, 14S) -N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-[4-(ciclohexoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3, 18bis [rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 írJ y*OH η2ν^?^ο °yA 0 1 O 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 486/1113
450/1047
Cp. N° Nome Estrutura
569 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4isopropoxifenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3, 18bis [rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 (R)l Y*OH Till ίι T ] h VUv ο Ά hnA-n^'cn nXaX*w 1 0 1 0 = nh2
570 rac- (8S, US, 14S) -N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3, 18bis [rac-(2S)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 7 'ΌΗ , HzN'Y'O Wr h ° t rACN γ,μθ ο 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 487/1113
451/1047
Cp. N° Nome Estrutura
571 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-18[rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 I H2N O bp |1 T |1 [| T | h WÍ.N Z ,,.,ζΑχΝ CN r T u θ i hn Y 'nHj
572 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -2[ [2- (4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida o=\ ' ZI z o /ΙΙ(.Λη z ii / v / ζ-ω-ζ >=o < i li i J \ ° Z /=\ / li··· (f y μ o 7^^ ο=λ ZI < o z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 488/1113
452/1047
Cp. N° Nome Estrutura
573 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil10,13-dioxo-14-[[rac(2S)-2-[[2-[4-(ciclohexoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z ..... o—\ 7—\ £ t y.„/ o Á X o b
574 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[ [2-(4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]-4- (sulfamoilamino)butanoil ]amino]-10,13-dioxo9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n >i Yn 'iAi ΓίΑ h O o ~- HN'S,NH2 o'' ''o
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 489/1113
453/1047
Cp. N° Nome Estrutura
575 rac- (8S,11S,14S)-3,18bis(3-aminopropoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[ [2-(4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida H Ζ\χΝΗ2 γ^ιν 1 1 jj ya H 0 T HnYN-CN ΝγΫΡ 0 0 xnh 0 o=s-nh2 11 z O
576 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(3-aminopropoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[[2-[4-(ciclohexoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o > TZ ω/ /=ΓΜ° V Q j..... / \—· y— O cm \ / T II T ) o=( ζ-ω-ζ < Φ ../ ü Z TZ 0 ò
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 490/1113
454/1047
Cp. N° Nome Estrutura
577 rac- (8S,IIS,14S)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[ [2-(4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo3,18-bis[rac-(2R)-3amino-2-hidroxipropoxi]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 4 ( ΌΗ I H2N γΌ Y|| χ^χχ ΟΗχΑχΥΛ. τ ιΐ íi i i h w y' 0 Y^ HN*Y 1 o k 1 ο = NH o=s-nh2 II z 0
578 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[[2-[4-(ciclohexoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo3,18-bis[rac-(2R)-3amino-2-hidroxipropoxi]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o /—(. P £ 1 /=\^Λ W J..... g\ / \ \_ á 1 1f £>·Ο O=< ζ-ω=ο < & o b
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 491/1113
455/1047
Cp. N° Nome Estrutura
579 rac- (8S,IIS,14S)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[[2-(4-isopropoxifenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo3,18-bis[rac-(2R)-3amino-2-hidroxipropoxi]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida .nh2 A p OH h2n^^o °yp T r 11 íi T 1 h 1 Vkh___- LQ ___CN T* Π u 0 HN Π NVrN 0 1 o k ' ο Ξ NH h2n-s=o O
580 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[ [2-(4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]-4- (sulfamoilamino)butanoil ]amino]-10,13-dioxo3,18-bis[rac-(2R)-3amino-2-hidroxipropoxi]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida Ο=< \ I ZI Z o z—/ ^=Ο O·^ X —z f==\ / °' Z \—6 Λ—o = oZY o^_ \ \ / ν3 .....O - í ° y— o=\ ZI < o z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 492/1113
456/1047
Cp. N° Nome Estrutura
581 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-2[ [2-(4-terc-butilfenil)4,6-dimetil-pirimidina- 5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo3,18-bis[rac-(2S)-3amino-2-hidróxipropoxi]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida nh2 <sj μ 'ΌΗ 1 η2ν^Υ^ο °γΑ 1 II íl 1 1 H A h 9 u 1Γ ΝγΑγΧΑχΑθ o 1 ° -J 0 Ξ h2n-s=o II O
582 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-2-[[2-(4-terc- butilfenil) -4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo3,17-bis[rac-(2R) -3amino-2-hidróxipropoxi]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida QH kk AzNH2 A CL I HO' η OH Yil 1 ll II T 1 H k Tu ° HN η ΝγϊγΝχJyNXo 0 1 o k ' ο Ξ NH O=s-NH, II z O
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 493/1113
457/1047
Cp. N° Nome Estrutura
583 (8S,IIS,14S)-14- [ [ (2S) 4-amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] -metil-amino]-3,17bis(2-aminoetoxi)-N- (cianometil)-18-hidroxill-metil-10,13-dioxo- 9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 NH2 k 1 k θΗθΥΧ] \ Il J T ] η γ r U 0 ι ΗΝ τί ΝγΥο 1 Ο ' 0 Ξ νη2
584 rac- (8S, US, 14S)-3,17bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-2-[[2-(4-terc- butilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ΑΝΗ2 1 ΟΗ°ΥΥ1 Χγ Η2νΑ\ΛΛΛ η Wr Η 0 Ύ ηνΥναν 0 Αη 0 o=s-nh2 II 0
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 494/1113
458/1047
Cp. N° Nome Estrutura
585 rac- (8S, US, 14S)-3,17bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-18-metoxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-2-[[2-(4-terc- butilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida )--\ Z / \ Ni O=< ' z ZI \ O / II / V \ ο=ω-ζ ?>=o o i /=( / õpj o y—' ZI < o z
586 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-18-metoxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3, 17bis [rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida X I ZI o z /=< \ zr / )«io x r O J----f 'L3 ZI < o z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 495/1113
459/1047
Cp. N° Nome Estrutura
587 rac- (8S, US, 14S)-17- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3[rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida -J /--\ r? O=< X Z V-C ( Z—Z >=o o -1Γ O=( H .....üjPs Ο ύ--' o=( ZI < o z
588 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-17[rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n. J 1 HO' η OH || 1 ll II T 1 H Xy η ° V hXn-cn ^ΑγπΧχ^Χο0 A
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 496/1113
460/1047
Cp. N° Nome Estrutura
589 rac- (8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-17- (2aminoetilamino)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Z \ )=o CM \ / T }---/ jat
590 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-17- (2guanidinoetoxi)-18hidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)—2—[[2— (4-terc-butilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NH Y'NH2 I H2nAh ΟΗθΥΡι T 11 Τ Τ Ί H WY Η θ Ί hnX-cn ° ^NH ° o=s-nh2 O
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 497/1113
461/1047
Cp. N° Nome Estrutura
591 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3,18dimetoxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-4, 17bis [rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida H2 n oAAh2 0H 1 ho' η o Υρ [ 11 T 1 ] H Wr h ° t hn^n-cn N VyYAy 0 ^NH2
592 rac-(8S,IIS,14S)-4,17bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-3,18dimetoxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ZI Έ.—' )=O O—' ™ Z /=( )—Y ΟΞ AMA .....< I V/ °\ °\ z ZI t? < o z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 498/1113
462/1047
Cp. N° Nome Estrutura
593 rac- (8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3,18dimetoxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)—2—[[2— (4-terc-butilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo4,17-bis[rac-(2R)-3amino-2-hidroxipropoxi]-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o £ > Z IZ A-o ,—( o j..... / >=/ z- O <N / / I II I AC z O iz x 1 \ O
594 rac- (8S, US, 14S)-4- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-18[rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida q/\/NH2 HO. A. I h2n O °H AssxPJx, T ll ll 1 | h k r u ° HN t N tyvVvXo ° 1 O 1 ο Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 499/1113
463/1047
Cp. N° Nome Estrutura
595 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-18- (2guanidinoetoxi)-3hidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida hn^nh2 1 0 1 0 = nh2
596 rac- (8S, US, 14S) -N(cianometil)-18-(3guanidinopropoxi) -3hidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NH A x^ x^ HO. χ^ h2n o Y|| 1 Ξ 1 i Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 500/1113
464/1047
Cp. N° Nome Estrutura
597 rac-(8S,IIS,14S)-3- (3aminopropoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida γ^,ΝΗ2 1 °XAíl >Μγγ o NPy Η(|ΑΝ^ΝΗ Ao 0 1 0 y ' 0 Ξ νη2
598 rac-(8S,US, 14S)-18- (3aminopropoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[4, 6dimetil-2-(4pentoxifenil)pirimidina- 5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6- hexaeno-8-carboxamida 1 0 1 0 νη2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 501/1113
465/1047
Cp. N° Nome Estrutura
599 rac- (8S, US, 14S)-18- [2[carbamimidoil(metil)ami no]etoxi]-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida 1 hn^n. NH2 Çj hAPcn χΧΧ 1 g Ξ 1 Ξ nh2
600 rac- (8S, US, 14S) -N(cianometil)-3-hidroxill-metil-18-[2(metilamino)etoxi]-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o > IZ Ao aQ o j..... ° )=° / \=/ z_ £ ' rz \ )=°
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 502/1113
466/1047
Cp. N° Nome Estrutura
601 rac- (8S, US, 14S)-18- [2(2- aminoetilamino)etoxi]-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida H z-x, HO.^ h2n ο Ύ|1 [Ί ill h Wr η o Y hnYn-cn ^NH2
602 rac- (8S, US, 14S)-18- [2(3- aminopropilamino)etoxi]N- (cianometil)-3hidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida H HKzX.N.^HO. λ. xj aXX ΆΑι ιιίΥι h Wr η o Y hnYn-cn ^NH2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 503/1113
467/1047
Cp. N° Nome Estrutura
603 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-18- [2(etanimidoilamino)etoxi] -3-hidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Ay Ψ «A· I fi i i M nh2
604 rac-(8S,IIS,14S)-18(azetidin-3-iloxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z O > IZ /=C^° w j..... xz JÍ o
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 504/1113
468/1047
Cp. N° Nome Estrutura
605 rac-(8S,IIS,14S)-3(azetidin-3-iloxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil- [rac(2S)-4-amino-2- [ [2- (4terc-butilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida X 1 0H l· ll 'τ’Άι (ία h 0 HN'AiN^'CN N AAJJ JXo 0 1 ΰ 1 â à nh2
606 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2amino-l-metil-etoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Me^J 1 0H°YÍXL 'ιΑι h Wr η Ο V HnXN^CN νJy JX0 0 1 O 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 505/1113
469/1047
Cp. N° Nome Estrutura
607 rac- (8S,11S,14S)-18- (2amino-l-metil-etoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida Me h2nx_xAohoxxs. 'tPi rrx h H 0 T HnYN-CN X
608 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-18(4-piperidiloxi)-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ην'Α >i >jOl Wr η o Y hnXn-cn nJLx n<sAn Yn JXo S 1 (Ij = 1 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 506/1113
470/1047
Cp. N° Nome Estrutura
609 rac- (8S,IIS,14S)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3-(4piperidiloxi)-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida 1 0H rrx h A. A. ,CN Tu 0 HN τΓ nHj
610 rac-(8S,IIS,14S)-3- [3amino-2- (aminometil)propoxi]-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 ογΑ 'Yy' „ o Y hnYn-cn 1 Ξ 1 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 507/1113
471/1047
Cp. N° Nome Estrutura
611 rac- (8S, US, 14S)-18- [3amino-2- (aminometil)propoxi]-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida 1 H2N^Y°H°Y1 Υπι h2nj AAA h Wr η o Y hn^n-cn ^nh2
612 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3[rac-(2R)-2-amino-3hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida .OH p*NH2 W/ Η θ Y HN<Y-CN yrN Yfj Y°0
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 508/1113
472/1047
Cp. N° Nome Estrutura
613 rac- (8S,IIS,14S)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3[rac-(2S)-2-amino-3hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o > IZ /—( O x X /=\ ζΛ Ay w A..... A/yh \ / 2— <n IZ
614 rac-(8S,IIS,14S)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-3[rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida QH hYNH2 ΟκΧΑ ΆΆ líi^i h .N. χ <X X.N. .CN X Π u 0 hn y i y x nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 509/1113
473/1047
Cp. N° Nome Estrutura
615 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-2-[[2-[4-(ciclohexoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]-4- (sulfamoilamino)butanoil ]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida h2n^oho_^
616 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-2-[[2-[4-(ciclohexoxi)fenil]-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 OCR h 0 1 o x ι ο Ξ NH o=s-nh2 II z 0
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 510/1113
474/1047
Cp. N° Nome Estrutura
617 rac- (8S,IIS,14S)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-18[rac-(2R)-3-amino-2hidroxi-propoxi]-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida HO. I H2N O YDl ÕH γΥχΎχΥ Τλγγ- ο Μ pAVA* 1 ΰ 1 i Ξ nh2
618 rac-(8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-4ureido-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida O X M --Z / X j ' AM .....r.Y O Y—Z z ~__ã I Q τ r~j Γ o z
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 511/1113
475/1047
Cp. N° Nome Estrutura
619 rac- (8S, US, 14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S) -4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetil- pirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-4ureido-9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NH2 0 j A Y HN NH2 h2n^o oA ΎΎ ιΓί^ι h ύΑ,χΝ./ ~ li A llklA-N. ,CN 'nHj
620 rac-(8S,IIS,14S)-17acetamido-3-(2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Ύ H ΪΗ°Τ1 T j| T T T 1 H WY Η 0 0 Ύ hnYnAN n ΥΥ YVvYy 0 1 O 1 0 Ξ NH2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 512/1113
476/1047
Cp. N° Nome Estrutura
621 rac- (8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-17ureido-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 J H ΤΙ YΤΎ ] h Y γ u ο Y hn Y W o 1 o ο Ξ nh2
622 rac-(8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-17ureido-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida \ r? zi z I /-φ M 7 z—' >=o zi( r? —Z /=( / .....p 1 is ZI < o z
623 nh2 d °¥n HN\AzSk r'li V i i h Wr h 0 T hn-Pn-cn 1 0 1 0 Ξ nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 513/1113
477/1047
Cp. N° Nome Estrutura
624 rac-(8S,IIS,14S)-3amino-18-(2-aminoetoxi)N-(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil) -4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida z o > IZ v° vh u j..... τ iz \ X°
625 rac-(8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-N(cianometil)-5-hidroxi3-metoxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil) -4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida zi x X 1 .....O O )--' o o / I ZI < o z
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478/1047
Cp. N° Nome Estrutura
626 rac- (8S, US, 14S)-18- (2aminoetoxi)-5(aminometil)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 Axx AXX íYA h A, A. .N. / If/íJ /< .N. .CN Τ’ Η h 0 HN Ύ γΡΝ<Ρ/γ^Ρο 0 1 0 y 1 0 Ξ nh2
627 rac-(8S,US, 14S)-5,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-3-metoxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-2-[[2-(4-terc- butilfenil) -4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NHo H2 N γγ.0 wy o ÇT Hd,l >:N í JUi AV A ® 1 Λ o i  = NH ο=έ-nh2 ΰ
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 515/1113
479/1047
Cp. N° Nome Estrutura
628 rac- (8S, US, 14S)-5,18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida NH2 H2N Xy °Çr «A/-™ 1 4 < i 4 = NH ο=έ-nh2 ΰ
629 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-17(aminometil)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-2-[[2-(4-terc- butilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexano-8-carboxamida XNH2 X- - 1 ο v 1 ο NH O=S-NH, II z 0
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 516/1113
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Cp. N° Nome Estrutura
630 (8S,IIS,14S)-14- [ [ (2S)4-amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoil] -metil-amino]-17-(2aminoetilamino)-N(cianometil)-3-hidroxi18-metoxi-ll-metiΙΙΟ, 13-dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexano-8-carboxamida nh2 I 1—:—| 1 ? T ll T ll [ 1 H ^n Μ-γ Τ' H J Y h fT 1 O 1 0 nh2
631 (8S,11S,14S)-17-amino- 14- [ [ (2S)-4-amino-2-[[2(4-terc-butilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] -metil-amino]-18-(2aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida H2 N ^-άο η O m Y Lml h2ny1I ' T Ϊ1 lí 1 H x>N Υγ Η ϊ T H ΝγΥΥΝΥΝΥο° ' 0 1 0 - nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 517/1113
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Cp. N° 632
Nome
Estrutura
633 (8S,IIS,14S)-14- [ [ (2S) 4-amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] -metil-amino]-17-(2aminoetoxi)-N(cianometil)-3,18-dihidroxi-ll-metil-10,13dioxo-9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida (8S, US, 14S) -14- [ [ (2S) 4-amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] -metil-amino]-17, 18bis(2-aminoetoxi)-N(cianometil)-3-hidroxill-metil-10,13-dioxo9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida
Figure BR112019017003A2_D0050
Figure BR112019017003A2_D0051
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Cp. N° Nome Estrutura
634 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-18(aminometil)-N(cianometil)-11-metil14-[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2,4,6(20),15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida nh2 h2n^ Aa AAA 1 il í Ύ i h y „ 8 V „ Ar 1 O 1 O = nh2
635 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-17(aminometil)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida A'NHj Th 2 T i i h ^Αγ« ! i hA 1 0 X] 1 0 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 519/1113
483/1047
Cp. N° Nome Estrutura
636 rac- (8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-17- (3aminopropil)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoil] amino]-10,13-dioxo-9, 12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida f^NH2 . °Η°τγ XX η,ν^αΑΛΛ h aY η Π η 1 ΝΑγΝ0 1 0 1 0 Ξ νη2
637 rac-(8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-17- (3aminopropil)-N(cianometil)-18-hidroxill-metil-14-[metil-[rac(2S)-2-[[2-(4-terc- butilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]-3- (sulfamoilamino)propanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo[13.3.1.12, 6]icosa- 1 (18),2 (20),3,5,15(19) , 1 6-hexaeno-8-carboxamida ΑΝΗ2 ύ οηΎΊ. XX η2ν^ΧΛΛ η Η ϊ I Η 1 π ΝγχΝΧ/γΝ 0 1 ° ° Ξ o=s-nh2 0
[0428] Em um aspecto descrito no presente documento são compostos da Fórmula (V):
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Figure BR112019017003A2_D0052
em que :
R1 e R2 são, cada um, independentemente Η, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (Ο) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alqui 1NR21R22, - (Ci-C6) alquil-N (R23) C (0) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil—NR23C (=NH) NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) R23 - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquil-NR21R22] 2, - (CiCg)heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila ou -(Ci-Cg)alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3
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Cg) cicloalquila;
ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (CiCg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é heteroarila opcionalmente substituída;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 522/1113
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Cio) aril-, -N (R24) (Ci-C6) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-C6) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-C6) alquil-, -C (O) (Ci-C6) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C (O) N (R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2~arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-Ci2) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2Ci2) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiCi2) alquila, -0-(C3~Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (Ci-Ci2) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiCi2) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cg) alquila, —C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
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487/1047 cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquílóxí opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, - (Ci-Cg) alcóxi, -C(O) (CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23,
-NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquílóxí opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxí, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
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488/1047 [0429]
Em uma modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (V) em que R6, R7 e R8 são H.
[0430]
Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (V) em que R15 e R16 são H.
[0431]
Em uma modalidade o composto é um composto da
Fórmula (V), em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R17 é -(C3Cg) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R17 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R17 é H.
[0432] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R18 é H.
[0433] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R10 é H.
[0434] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V),
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 525/1113
489/1047 em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R10 é H e R9 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R10 é H e R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R10 é H e R9 é H.
[0435] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H.
[0436] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilOR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R12 é H e R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R12 é H e R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto
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490/1047 da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R12 é H e R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R12 é H e R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R12 é H e R11 é -CH2CH2C (Ο) NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é -(Ci-Cg)alquilN (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R12 é H e R11 é CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquilheteroarila.
[0437] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R12 é H e R11 é H.
[0438] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R12 é H.
[0439] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que qéO, péle R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que q é 0, pé 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra
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491/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que q é 1 e R28 é -(CiCg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que p é 0, q é 1 e R28 é -(CiCg)alquila opcionalmente substituída.
[0440] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que p é 0 e q é 0.
[0441] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que
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R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R1 é -CH2CH(OH)CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0442] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, 0-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por
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493/1047 metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(CiCg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cg)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. [0443] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra
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494/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que
Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que
Y é - (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que
Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que
Y é -O-(Ci-Cg)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Y é uma ligação.
[0444] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Z é -0-(C3-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou terc
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 531/1113
495/1047 butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que Z é fenila monossubstituída por nbutíla. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) , em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V), em que Z é halogênio.
[0445] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (V) que tem a estrutura da Fórmula (Va):
Figure BR112019017003A2_D0053
Fórmula (Va);
em que:
R1 e R2 serem, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila,
- (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -CH2C(O)NH2,
CH2C (0) Ν (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-C6) alquilPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 532/1113
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NR21R22, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alqui 1-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilN (R23) C (0) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-C6) alquil-C (Ο) N (R23) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, -(CiCg) alquil-NR23C (=NH) R23, - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquilNR21R22]2, - (Ci-Cg) heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquila;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-0(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O)NR25R26, - (CiCg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquil-S (0) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (H) [ (C2-Cg) alquila
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497/1047 opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC(O)N(H)heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-C6) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
X é heteroarila opcionalmente substituída;
Y é uma ligação, -O-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, -N (R24)C (O) (Ci-Cg) alquil-, -C (O) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (O) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (O) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SO2-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3~Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 534/1113
498/1047 (Ci-Ci2) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C?)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCUH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, —C (O) O (Ci-Cg) alquila, -C (O) O (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam
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499/1047 um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (O) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(O)(CiCg) alquila ou -S (O) 2 (Ci-Cg) alquila;
ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
[0446] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) em que R6, R7 e R8 são H.
[0447] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R15 e R16 são H.
[0448] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R17 é -(C3Cg)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R17 é -CH2CH2OH. Em
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500/1047 outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que R17 é -
CH2CH2NH2. Em outra modalidade, em que R17 é H. 0 composto é um composto da
Fórmula (Va) ,
[0449] Em outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula [0450] (Va) , Em em que R18 é H. outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula [0451] (Va) , Em em que R10 é H. outra modalidade, 0 composto é um composto da
Fórmula (Va) , em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) alquila . Em outra
modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que
R10 é H e R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um
composto da Fórmula (Va), em que R10 é H e R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R10 é H e R9 é - (Ci-Cg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R10 é H e R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R10 é H e R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R10 é H e R9 é - (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R10 é H e R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
(Va), em que R10 é H e R9 é H.
[0452] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Va), em que R12 é H.
[0453] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra
modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um
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501/1047 composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é - (Ci~Cg) alquilOR23 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que R12 é H e R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é - (Ci~Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que R12 é H e R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que R12 é H e R11 é CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é -(CiCg) alquil-C (O) NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é -CH2CH2C (O) NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R12 é H e R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que
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R12 é H e R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que R12 é H e R11 é H.
[0454] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída e R12 é H.
[0455] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que p é 1 e R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que p é 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que qéO, péle R27 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que q é 0, pé 1 e R27 é - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que q é 1 e R28 é -(CiCg) alquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que p é 0, q é 1 e R28 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que p é 0, q é 1 e R28 é -(CiCg)alquila opcionalmente substituída.
[0456] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que p é 0 e q é 0.
[0457] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
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503/1047 (Va), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH(OH)CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 540/1113
504/1047 [0458] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, O-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va) em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va) em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(CiCg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que X é pirimidinila monossubstituída ou
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 541/1113
505/1047 dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. [0459] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que
Y é - (C1-C6)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que
Y é -0-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que
Y é -0-(Ci-Cs)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Y é uma ligação.
[0460] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 542/1113
506/1047 adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é -O-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é -O-(C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va) , em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Va), em que Z é halogênio.
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 543/1113
507/1047 [0461] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (V) que tem a estrutura da Fórmula (Vb):
Figure BR112019017003A2_D0054
Figure BR112019017003A2_D0055
Fórmula (Vb);
em que:
R1 e R2 serem, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila,
- (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquil-NR21R22, - (Ci-C6) alquilN (R23) C (O) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-C6) alquil-C (O) N (R23) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, -(CiCg) alquil-NR23C (=NH) R23, - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquilNR21R22]2, - (Ci-Cg) heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
R11 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquilPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 544/1113
508/1047
NR21R22, - (Ci-C6) alquil—NR23OR23, - (Ci-C6) alquilNHC (0) NR23OR23, - (Ci-C6) alquil-O-(Ci-C6) alquil-NR25R26, -(CiCg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (0) R23, - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cg) heteroalquil-CCkH, - (Ci-Cg) alquilS (0) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, -(CiCg) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~ Cg) alquil-N (H) S (0) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(0)N(H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (0) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC (0) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila; ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H; R17 e R18 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila,
- (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC(O)OR23 ou - (Ci-Cg) alqui 1-NR21R22;
X é heteroarila opcionalmente substituída;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-Cg) alquenil-, - (C2-Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aríl-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, —N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -S02 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) S02~arílPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 545/1113
509/1047 opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (O) NR25R26, -O- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -O- (Ci-Cs) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cs)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cs) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cs) alquila, -(CiCe) heteroalquila, - (Ci-Cs) alquil-CO2H, -C (O) (Ci-Cs) alquila, -C (O) O (Ci-Cs) alquila, -C (O) O (Ci-Cs) haloalquila, C(=NH) (Ci-C6) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 546/1113
510/1047 [0462] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R17 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R17 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R17 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R17 é - (C3-C6) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R17 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R17 é - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R17 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula
(Vb), em que : R17 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade,
o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R17 é -
CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Vb), [0463] Em em que R17 é H. outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Vb), [0464] Em em que R18 é H. outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (Vb) , em que R9 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R9 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R9 é -CH2CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R9 é -(CiCg) haloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R9 é -CH2F. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R9 é -CHF2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R9 é -(Cs-Cg)cicloalquila. Em outra modalidade,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 547/1113
511/1047 o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R9 é ciclopropila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R9 é H.
[0465] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R11 é -(CiCg) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) em que R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é CH2CH2C(0)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 548/1113
512/1047 da Fórmula (Vb) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 é H.
[0466] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0467] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci~Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil—NR22R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 549/1113
513/1047 adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0468] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, 0-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb) em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb) em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 550/1113
514/1047 metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(CiCg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cg)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. [0469] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 551/1113
515/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que
Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que
Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que
Y é -O-(Ci-Cg)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Y é uma ligação.
[0470] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou terc
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516/1047 butila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é fenila monossubstituída por nbutíla. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb) , em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vb), em que Z é halogênio.
[0471] Em outra modalidade, o composto é um composto da
Fórmula (V) que tem a estrutura da Fórmula (Vc):
Figure BR112019017003A2_D0056
Fórmula (Vc);
em que:
R1 e R2 serem, cada um, independentemente H, - (Ci-Cs) alquila,
- (Ci-Cs) alquil-OR23,
-CH2CH (OH) CH2NH2,
CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2,
-CH2C (O)NH2,
CH2C (0) N (H) CH2CN, - (C1-C6) alquíl-c (0) OR23, - (Ci-C6) alquilPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 553/1113
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NR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-Cg) alquilN(R23)C(O) (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilN (R23) C (0) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-C6) alquil-C (Ο) N (R23) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (Ο) N (R23) (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, -(CiCg) alquil-NR23C (=NH) R23, - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquilNR21R22]2, - (Ci-Cg) heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R11 é H, -NH2, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, -(CiCg) alquil-SR23, - (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-Cg) alquil—NR23OR23, - (Ci-Cg) alquilNHC(O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-0-(Ci-Cg) alquil-NR25R26, -(CiCg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (0) R23, - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26, - (Ci-Cg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquilS (0) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, -(CiCg) alquil-C (NH2) =NH, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci~ Cg) alquil-N (H) S (0) 2NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2 (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilC(0)N(H) [ (C2~Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, (Ci-Cg) alquil-N (H) C (0) (Ci-Cg) alquil-OR23, -(Ci-Cg)alquilC (0) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
X é heteroarila opcionalmente substituída;
Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 554/1113
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Cg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -O- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) SO2 (Ci-Cg) alquil-, —N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (Ο) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(O)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) SCU-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -0- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-C02H, -C (0) (Ci-Cg) alquila, —C (0) 0 (Ci-Cg) alquila, -C (0) 0 (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados
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519/1047 formam um anel de heterocicloalquila;
cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila; e [0472] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é - (Ci-Cs) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R11 é -CH3. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é - (Ci-Cs) alquil-OR23. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R11 é -CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é -CH2CH2OH. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R11 é - (Ci-Cs) alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é - (Ci-Cs) alquil-NR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é - (Ci-Cs) alquil-NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R11 é -CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é - (Ci-Cs) alquilCN. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R11 é -CH2CN. Em outra modalidade, o composto é
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520/1047 um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquilC(O)NR25R26. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é -CH2C(O)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é CH2CH2C(Ο)NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-heteroarila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R11 é - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R11 é -CH2N (H) S (Ο) 2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R11 é H.
[0473] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci~Cg) alquil-NR21R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R1 e R2 são, cada um, H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -(CiCg) alquil—NR22R22 . Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquilNR21R22. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R1 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R1 é -CH2CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade
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521/1047 adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2. Em uma outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, ou CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R1 e R2 são, cada um, independentemente -CH2CH(OH)CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R1 é H e R2 é -CH2CH (OH) CH2NH2. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que R1 é -CH2CH (OH) CH2NH2 e R2 é H. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0474] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que X é heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, 0-(Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e NO2 · Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc) em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade
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522/1047 adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc) em que X é heteroarila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(CiCg)alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que X é piridinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cg)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 . Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cg) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que X é pirimidinila monossubstituída ou dissubstituída por metila. [0475] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Y é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Y é fenila opcionalmente substituída. Em outra
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523/1047 modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que
Y é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que
Y é - (Ci-Cg)alquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que
Y é -(C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que
Y é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que
Y é -O-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que Y é - (C2-C6) alquinila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que
Y é -O-(Ci-Cg)alquil-. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Y é uma ligação.
[0476] Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que Z é - (C1-C12) alquila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é n-butila, isobutila ou terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é -0-(CiC12)alquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que Z é -0- (C3-C7) cicloalquila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é - (C2-C12) alquenila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituída por um substituinte independentemente selecionado a partir de - (Ci-Cs) alquila. Em uma modalidade
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524/1047 adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é fenila monossubstituída por n-butila, isobutila ou tercbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é fenila monossubstituída por nbutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que Z é fenila monossubstituída por isobutila. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é fenila monossubstituída por terc-butila. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que Z é heteroarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc) , em que Z é - (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, o composto é um composto da Fórmula (Vc), em que Z é halogênio.
[0477] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (V) , (Va), (Vb) e (Vc) é selecionado a partir de um composto na tabela 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.
Tabela 2
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Cp. N° Nome Estrutura
563 ácido rac- (8S,IIS,14S)-4,18bis(2-aminoetoxi)-3hidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[2-(4-tercbutilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1 (18),2,4,6 (20),15(19) ,16-hexaeno-8 carboxilico .nh2 H2N. J > O L HOw Vi AM Y JA χΝ- x IL J χΎχΟΗ 1 H II H 1 II ,N. Jt xY O th X n T J i B nh2
638 ácido rac- (8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-11metil-14-[metil-[rac- (2S)-4-amino-2-[[4,6dimetil-2-(4pentoxifenil)pirimidin a-5- carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexaeno-8- carboxílico nh2 H2N^xx O. x^ Αγ« jyVíV 0 1 O 1 0 = nh2
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Cp. N° Nome Estrutura
639 ácido rac- (8S,IIS,14S)-3,18- bis(2-aminoetoxi)-11metil-14-[metil-[rac- (2S)-4-amino-2-[[2-[4(i- etilciclopropoxi)fenil ]-4,6-dimetilpirimidina-5- carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexeno-8- carboxilico nh2 H2N Vn YJkxN___x Λ YxJ ,,.,χΎχΟΗ 1 Π ΓΊ II χΝχ xk ,Α .N. /k 0 γ A t N lí t o ' O 0 Ξ nh2
640 ácido rac- (8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-11metil-14-[metil-[rac- (2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4metil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexaeno-8 carboxilico nh2 h2n .N. A Λ ,N. A. 0 : N q T O O =\| 1 0 = nh2
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527/1047
Cp. N° Nome Estrutura
641 ácido rac- (8S,IIS,14S)-3,18bis(2-aminoetoxi)-11metil-14-[metil-[rac- (2S)-4-amino-2-[[2-(4hexoxifenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexeno-8carboxilico nh2 H2N^o V η ϊ Τ η ΗΝΧ 1 0 1 0 = nh2
642 ácido rac- (8S,IIS,14S)-3- (2aminoetoxi)-18hidroxi-ll-metil-14[metil-[rac-(2S)-4amino-2-[[4,6-dimetil2- (4- pentoxifenil)pirimidin a-5- carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexaeno-8carboxilico o Xo a y J..... \ X o
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Cp. N° Nome Estrutura
643 ácido rac- (8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-3-hidroxill-metil-14-[metil[rac-(2S)-4-amino-2[ [2-(4- isopropoxifenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexaeno-8carboxilico h2n. 1 ΥΊ 1 kxJk/N.___x AJ 11K1A/OH y h fí i h hn l ií 1 0 y 1 o nh2
644 ácido rac- (8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-3-hidroxill-metil-14-[metil[rac-(2S)-4-amino-2[[6-(4-terc- butilfenil) -2,4dimetil-piridina-3carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexaeno-8carboxilico h2n. YtnAYnY°° 1 0 Y 1 0 nh2
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Cp. N° Nome Estrutura
645 ácido rac- (8S,IIS,14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-11metil-14-[metil-[rac- (2S)-4-amino-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexaeno-8 carboxilico nh2 H2Nx^ jVAVb0 1 O 1 0 nh2
646 ácido rac- (8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-3-hidroxill-metil-14-[metil[rac-(2S)-4-amino-2[[2-(4-terc- butilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexaeno-8carboxilico h2n i ^°Η°ΤΊ1 UL/X Ο hmYOH Γ ¥ Η 9 Τ Η Η Ύ Υ Π £ 7 Π £ ° 1 0 y 1 0 νη2
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530/1047
Cp. N° Nome Estrutura
647 ácido rac- (8S,IIS,14S)-3,18bis (2-aminoetoxi)-11metil-14-[metil-[rac- (2S)-4-amino-2-[[2(1,l-dimetilindan-5il)-4,6-dimetilpirimidina-5carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo- 9,12diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexaeno-8 carboxilico nh2 h2n L X aX h h 9 T η T [Γ 1 ΓΊ ΓΊ II nUAn______N. A 0 γ Y : N [Γ : o ' ° |A ' ο Ξ nh2
648 ácido rac- (8S,IIS,14S)-18- (2aminoetoxi)-3-hidroxill-metil-14-[metil[rac-(2S)-4-amino-2[[4,6-dimetil-2-(4pentoxifenil)pirimidin a-5- carbonil]amino]butanoi 1]amino]-10,13-dioxo9,12- diazatriciclo [13.3.1.1 2,6]icosa- 1(18),2 (20),3,5,15(19) ,16-hexaeno-8carboxílico T O \=° W xJ..... A >XO A oA t χ11( IZ >—z f
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 567/1113
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Figure BR112019017003A2_D0057
[0478] Em outro aspecto, os hidratos ou metabolites são hidratos ou metabolites de qualquer um dos compostos supracitados.
[0479] Em outro aspecto, as composições farmacêuticas são composições farmacêuticas que compreendem qualquer um dos compostos supracitados em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0480] Em outro aspecto descrito no presente documento, o uso é o uso de um composto descrito no presente documento na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente.
[0481] Em outro aspecto, os métodos são métodos para tratar um mamífero em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz antibacteriana de qualquer um dos compostos supracitados em uma frequência e por uma duração suficiente para fornecer um efeito benéfico ao mamífero. Em uma modalidade, o mamífero tem uma infecção relacionada a bactérias que são resistentes a tratamento com arilomicina A2 . Em uma modalidade adicional, a espécie de bactéria que causa a infecção bacteriana é uma infecção que envolve Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas
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532/1047 fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris , Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeas, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo de homologia Bacteroides 3452Ά, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium
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533/1047 tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedins, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis ou Staphylococcus saccharolyticus. Em outra modalidade, a infecção bacteriana é uma infecção que envolve uma bactéria Gram-negativa. Em outra modalidade, a infecção bacteriana é uma infecção mediada por lepB. Em uma modalidade adicional, a infecção bacteriana é uma infecção que envolve uma bactéria Grampositiva.
[0482] Em uma modalidade adicional, os métodos são métodos para tratar um mamífero em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao mamífero um segundo agente terapêutico para qualquer um dos métodos de tratamento supracitados. Em outra modalidade, o segundo agente terapêutico não é um inibidor de SpsB. Em outra modalidade, o segundo agente terapêutico é um antibiótico de aminoglicosídeo, antibiótico de gluoroquinolona, antibiótico de β-lactam, antibiótico de macrolídeo, antibiótico de glicopeptideo, rifampicina, cloramfenicol, fluororamfenicol, colistina, mupirocina, bacitracina, daptomicina ou linezolida.
[0483] Em algumas modalidades, o método é um método para tratar uma infecção bacteriana em um paciente, preferencialmente um ser humano, em que o tratamento inclui
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534/1047 administrar uma quantidade terapêutica ou farmacologicamente eficaz de uma combinação de 1), um antibiótico de β-lactam; e 2) um composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)(Ile), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)(Vc) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e 3) um carreador farmaceuticamente aceitável. Em modalidades em que um antibiótico de β-lactam é usado em combinação com composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) , o antibiótico de β-lactam pode ser uma carbapenema, cefalosporina, cefamicina, monobactama ou penicilina. Antibióticos carbapenema exemplificativos úteis nos métodos da invenção incluem ertapenema, imipenema, biapenema e meropenema. Antibióticos cefalosporina exemplificativos úteis nos métodos da invenção incluem, ceftobiprol, ceftarolina, Cefiprome, Cefozopran, cefepima, Cefotaxima e ceftriazona. Antibióticos penicilina exemplificativos úteis nos métodos da invenção incluem ampicilina, amoxacilina, piperacilina, oxacilina, cloxacilina, meticilina e nafcilina. Em algumas modalidades da invenção, o β-lactam pode ser administrado com um inibidor de β-lactamase. Em algumas modalidades da invenção, a carbapenema pode ser administrada com um inibidor de DHP, por exemplo, cilastatina.
[0484] Em diversas modalidades da invenção em que um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) e um antibiótico de β-lactam são usados em combinação, o antibiótico de β-lactam e composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 571/1113
535/1047 (IVc), (V) ou (Va)-(Vc) podem ser administrados sequencial ou concomitantemente. Preferencialmente, o antibiótico de βlactam e composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)(Ile), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)(Vc)são administrados em conjunto. Quando administrados concomitantemente, o antibiótico de β-lactam e o composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações diferentes. Quando administrados sequencialmente, o β-lactam ou o composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) pode ser administrado primeiro. Após administração do primeiro composto, o outro composto é administrado, por exemplo, dentro de 1 a 60 minutos, por exemplo, dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 ou 60 minutos. Em um aspecto da invenção, quando um inibidor de β-lactamase é usado, o mesmo pode ser administrado separadamente, ou em uma formulação com o composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) e/ou o antibiótico de β-lactam. Em um aspecto da invenção, quando um inibidor de DHP é usado para aperfeiçoar a estabilidade de uma carbapenema, o mesmo pode ser administrado separadamente, ou em uma formulação com o composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) e/ou carbapenema.
[0485] Adicionalmente descrito no presente documento são composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)
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536/1047 (IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc), um carreador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um antibiótico de β-lactam. Em modalidades em que uma combinação é usada, o antibiótico de β-lactam e o composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) estão presentes em tais quantidades de modo que sua combinação constitua uma quantidade terapeuticamente eficaz. Devido aos efeitos de potencialização do composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc), a quantidade de antibiótico de β-lactam presente em uma combinação pode ser menor que de um antibiótico de βlactam usado individualmente. Em determinadas modalidades, a composição compreende adicionalmente um antibiótico de βlactamase.
[0486] Em modalidades adicionais em que o antibiótico de β-lactam é uma carbapenema, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende um antibiótico de carbapenema, um inibidor de DHP, um composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V), ou (Va)-(Vc) e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades em que o antibiótico de βlactara é uma carbepenema, o antibiótico de carbapenema é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em ertapenema, imipenema e meropenema.
[0487] Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) para uso no tratamento de uma infecção bacteriana. Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 573/1113
537/1047 (If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)(IVc), (V) ou (Va)-(Vc), em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que incluem um antibiótico de βlactam, para uso no tratamento de uma infecção bacteriana. Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) para uso como um medicamento para tratar uma infecção bacteriana. Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)(IVc) , (V) ou (Va)-(Vc), em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que incluem um antibiótico de βlactam, para uso como um medicamento para tratar uma infecção bacteriana. Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) para uso na preparação de um medicamento para tratar uma infecção bacteriana. Em algumas modalidades, o composto é um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc), em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que incluem um antibiótico de β-lactam, para uso na preparação de um medicamento para tratar uma infecção bacteriana.
[0488] Em algumas modalidades descritas no presente documento, um composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) pode aprimorar a atividade de um agente antibacteriano de β-lactam induzindo-se suscetibilidade ao agente antibacteriano em uma cepa resistente a fármaco, como MRSA. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I),
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538/1047 (la)-(If), (II), (Ha)-(IIe), (HI), (Illa) - (IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) pode aprimorar a atividade de um agente antibacteriano de β-lactam reduzindo-se a dosagem do agente antibacteriano necessária para um efeito terapêutico em uma cepa sensível a fármaco. Por exemplo, se um composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ha)-(He), (HI), (Ilia) - (IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va) - (Vc) reduzir a Concentração Inibitória Mínima (MIC) de um agente antibacteriano (em que a MIC é a concentração mínima de agente antibacteriano que inibirá completamente o crescimento) em uma cepa suscetível, então, tal tratamento pode ser vantajoso para fornecer uma redução na quantidade de agente antibacteriano administrado (poderia reduzir efeitos colaterais de um antibiótico) ou diminuir a frequência de administração. Em algumas modalidades, compostos da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ha)-(He), (HI), (Ilia) - (IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va) - (Vc) podem aprimorar a atividade de um agente antibacteriano como uma carbapenema para impedir o surgimento de uma subpopulação resistente em uma população bacteriana heterogênea com uma subpopulação resistente.
[0489] Potencializadores podem ser usados para aprimorar a atividade de agentes antibacterianos cuja eficácia clínica foi limitada pelo aumento da prevalência de cepas resistentes. Em algumas modalidades descritas no presente documento, um composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ha)-(He), (HI), (Ilia) - (IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) é usado como um potencializador em que um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ha)-(He), (III), (IHa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) pode ser
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539/1047 administrados em conjunto com um antibiótico de β-lactam (concomitante ou sequencialmente) para permitir tratamento eficaz de uma infecção que envolve uma bactéria resistente, ou para reduzir a quantidade de agente antibacteriano necessário para tratar uma infecção.
[0490] Em uma modalidade, o composto é um composto descrito no presente documento que exibe atividade antibiótica útil no tratamento de infecções bacterianas, como, a titulo de exemplo apenas, diversas cepas de S. aureus, S. pneumoniae, E. faecalis, E. faecium, B. subtilis e E. coli que incluem espécies que são resistentes a muitos antibióticos conhecidos, como S. aureus resistente à meticilina (MRSA), Enterococcus sp. Resistente à vancomicina (VRE), E. faecium resistente a múltiplos fármacos, S. aureus resistente a macrolideo e S. epidermidis, e S. aureus e E. faecium resistentes à linezolida.
Staphylococcus aureus Resistente a Meticilina [0491] Staphyl ococcus aureus (S. aureus), uma bactéria esférica, é a causa mais comum de infecções por estafilococo. Sabe-se que S. aureus causa uma faixa de doenças desde infecções de pele menores, como espinhas, impetigo, bolhas, celulite foliculite, furúnculos, carbúnculos, síndrome da pele escaldada, abscessos, a doenças fatais, como pneumonia, meningite, osteomielite endocardite, síndrome do choque tóxico e septicemia. Adicionalmente, S. aureus é uma das causas mais comuns de infecções nosocomiais, causando, normalmente, infecções de ferida pós-cirúrgica.
[0492] Meticilina foi introduzida no fim dos anos 1950 para tratar infecções causadas por S. aureus resistente a penicilina. Foi relatado anteriormente que isolados de S.
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540/1047 aureus adquiriram resistência a meticilina (S'. Aureus resistente a meticilina, MRSA). 0 gene de resistência a meticilina (raecA) codifica uma proteina de ligação a penicilina resistente a meticilina que não está presente em cepas suscetíveis. mecA é portado em um elemento genético móvel, o cassete cromossômico estafilocócico mee (SCCmec) , cujas quatro formas foram descritas que têm tamanhos diferentes e composição genética. A proteína de ligação a penicilina resistente a meticilina possibilita resistência a antibióticos de β-lactam e evita seu uso clínico durante infecções por MRSA.
[0493] Em um aspecto, o método é um método para tratar um sujeito que tem uma bactéria resistente que compreende administrar ao sujeito um composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (IHa) - (IIIc) , (IV), (IVa)(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. Em uma modalidade, a bactéria é uma bactéria Gram-positiva. Em outra modalidade, a bactéria Gram-positiva é S. aureus. Em uma modalidade adicional, o S. aureus é resistente ou refratário a um antibiótico de beta-lactam. Em ainda uma modalidade adicional, o antibiótico de beta-lactam pertence à classe de penicilinas. Em uma modalidade adicional, o antibiótico de beta-lactam é meticilina. Em ainda outra modalidade, o sujeito tem uma bactéria S. aureus resistente a meticilina. Em uma modalidade, o antibiótico de beta-lactam é flucloxacilina. Em outra modalidade, o método é um método para tratar um sujeito que tem uma bactéria resistente a dicloxacilina que compreende administrar ao sujeito um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe),
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541/1047 (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo em que, o sujeito é refratário a dicloxacilina. Também é revelado no presente documento um método para tratar um sujeito que tem uma bactéria resistente a meticilina que compreende administrar um composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que se determinou que o sujeito tem uma bactéria resistente a meticilina. Em uma modalidade, realiza-se triagem no sujeito para bactéria resistente a meticilina. Em outra modalidade, a triagem de sujeito é realizada através de uma cultura nasal. Em uma modalidade adicional, a bactéria resistente a meticilina é detectada esfregando-se com um swab a narina (ou narinas) do sujeito e isolando-se a bactéria. Em outra modalidade, PCR em Tempo Real e/ou PCR Quantitativa é empregada para determinar se o sujeito tem uma bactéria resistente a meticilina.
[0494] Em uma modalidade, o método é um método para tratar um sujeito que tem uma bactéria resistente a cefalosporina de primeira geração que compreende administrar um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o sujeito é refratário a uma cefalosporina de primeira geração. Em uma modalidade, a bactéria é resistente a uma cefalosporina de primeira geração. Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a cefacetrila. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefadroxil. Em ainda
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542/1047 outra modalidade, a bactéria é resistente a cefalexina. Em uma modalidade, a bactéria é resistente a cefaloglicina. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefalônio. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefaloridina. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente a cefalotina. Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a cefapirina. Em ainda uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a cefatrizina. Em uma modalidade, a bactéria é resistente a cefazaflur. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefazedona. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente a cefazolina. Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a cefradina. Em ainda uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a cefroxadina. Em uma modalidade, a bactéria é resistente a ceftezol.
[0495] Em uma modalidade, o método é um método para tratar um sujeito que tem uma bactéria resistente a cefalosporina de segunda geração que compreende administrar um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o sujeito é refratário a uma cefalosporina de segunda geração. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a uma cefalosporina de segunda geração. Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a cefaclor. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefonicida. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente a cefprozil. Em uma modalidade, a bactéria é resistente a cefuroxima. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefuzonam. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefmetazol. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente a cefotetan.
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Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a cefoxitina.
[0496] Em uma modalidade, o método é um método para tratar um sujeito que tem uma bactéria resistente a cefalosporina de terceira geração que compreende administrar um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o sujeito é refratário a uma cefalosporina de terceira geração. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a uma cefalosporina de terceira geração. Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a cefcapeno. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefdaloxima. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente a cefdinir. Em uma modalidade, a bactéria é resistente acefditoreno. Em outra modalidade, a bactéria é resistente acefixima. Em outra modalidade, a bactéria é resistente acefmenoxima. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente acefodizima. Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente acefotaxima. Em ainda uma modalidade adicional, a bactéria é resistente acefpimizol. Em uma modalidade, a bactéria é resistente acefpodoxima. Em outra modalidade, a bactéria é resistente acefteram. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente aceftibuteno. Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente aceftiofur. Em ainda uma modalidade adicional, a bactéria é resistente aceftioleno. Em uma modalidade, a bactéria é resistente aceftizoxima. Em outra modalidade, a bactéria é resistente aceftriaxona. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente acefoperazona. Em ainda uma modalidade adicional,
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544/1047 a bactéria é resistente aceftazidima.
[0497] Em uma modalidade, o método é um método para tratar um sujeito que tem uma bactéria resistente a cefalosporina de quarta geração que compreende administrar um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ha)-(He), (III), (IHa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va) - (Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o sujeito é refratário a uma cefalosporina de quarta geração. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a uma cefalosporina de quarta geração. Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a cefclidina. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefepima. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente a cefluprenam. Em uma modalidade, a bactéria é resistente a cefoselis. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefozoprano. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a cefpiroma. Em ainda outra modalidade, a bactéria é refratária a cefquinoma.
[0498] Em uma modalidade, o método é um método para tratar um sujeito que tem uma bactéria resistente a carbapenema que compreende administrar um composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ha)-(IIe), (III), (IHa) - (IIIc) , (IV), (IVa)(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o sujeito é refratário a uma carbapenema. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a uma carbapenema. Em uma modalidade adicional, a bactéria é resistente a imipenema. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a meropenema. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente a ertapenema. Em uma modalidade, a bactéria é resistente a faropenema. Em outra modalidade, a bactéria é resistente a doripenema. Em
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545/1047 outra modalidade, a bactéria é resistente a panipenema. Em ainda outra modalidade, a bactéria é resistente a biapenem, Staphylococcus aureus Intermediário de Vancomicina e Resistente à vancomicina [0499] Staphyl ococcus aureus intermediário de vancomicina e staphylococcus aureus resistente à vancomicina são tipos específicos de bactéria Staph resistente a composto antimicrobiano que são refratárias a tratamento com vancomicina. Isolados de S. aureus, para os quais MICs de vancomicina são 4-8 qg/ml, são classificados como intermediários de vancomicina e isolados, para os quais MICs de vancomicina são >16 qg/ml, são classificados como resistentes à vancomicina (Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Sixteenth informational supplement. M100-S16. Wayne, PA: CLSI, 2006).
[0500] Como usado no presente documento, o termo concentração inibitória mínima (MIC) se refere à menor concentração de um antibiótico que é necessária para inibir o crescimento de um isolado bacteriano in vitro. Um método comum para determinar a MIC de um antibiótico é preparar diversos tubos que contêm diluições em série do antibiótico, que são, então, inoculados com o isolado bacteriano de interesse. A MIC de um antibiótico é determinada a partir do tubo com a menor concentração que não mostra turvação (nenhum crescimento).
[0501] Em um aspecto, o método é um método para tratar um sujeito que tem uma infecção bacteriana que compreende administrar ao sujeito um composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)
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546/1047 (IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que a infecção bacteriana compreende uma bactéria Staphylococcus aureus intermediária de vancomicina. Em uma modalidade, a bactéria Staphylococcus aureus intermediária de vancomicina tern uma MIC de entre cerca de 4 a cerca de 8 pg/ml. Em outra modalidade, a bactéria Staphylococcus aureus intermediária de vancomicina tem uma MIC de cerca de 4 pg/ml. Em ainda outra modalidade, a bactéria Staphylococcus aureus intermediária de vancomicina tem uma MIC de cerca de 5 pg/ml. Em uma modalidade adicional, a bactéria Staphylococcus aureus intermediária de vancomicina tem uma MIC de cerca de 6 pg/ml. Em ainda uma modalidade adicional, a bactéria Staphylococcus aureus intermediária de vancomicina tern uma MIC de cerca de 7 pg/ml. Em uma modalidade, a bactéria Staphylococcus aureus intermediária de vancomicina tern uma MIC de cerca de 8 pg/ml.
[0502] Em outro aspecto, o método é um método para tratar um sujeito que tem uma infecção bacteriana que compreende administrar ao sujeito um composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que a infecção bacteriana compreende uma bactéria Staphylococcus aureus resistente à vancomicina. Em uma modalidade, a bactéria Staphylococcus aureus resistente à vancomicina tem uma MIC entre cerca de 16 pg/ml. Em outra modalidade, a bactéria Staphylococcus aureus resistente à vancomicina tem uma MIC de cerca de >16 pg/ml. Em ainda outra modalidade, a bactéria Staphylococcus aureus resistente à vancomicina tem uma MIC
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547/1047 de cerca de 20 pg/ml. Em uma modalidade adicional, a bactéria Staphylococcus aureus resistente à vancomicina tem uma MIC de cerca de 25 pg/ml.
[0503] Em uma modalidade, condições tratadas pelos compostos descritos no presente documento incluem, mas sem limitação, endocardite, osteomielite, meningite, infecções de pele e estrutura de pele, infecções do trato geniturinário, abscessos e infecções necrosantes. Em outra modalidade, os compostos revelados no presente documento são usados para tratar condições, como, mas sem limitação, infecções de pé diabéticas, úlceras de decúbitos, infecções de queimadura, infecções de ferida de mordida animal ou humana, gangrena necrosante sinérgica, fasceite necrosante, infecção intra-abdominal associada a quebra da barreira intestinal, infecção pélvica associada a quebra da barreira intestinal, pneumonia por aspiração e infecções de ferida pós-operatória. Em outra modalidade, as condições listadas no presente documento são causadas por, contêm ou resultam na presença de VISA e/ou VRSA.
Enterococci Resistente à Vancomicina [0504] Enterococci são bactérias que estão normalmente presentes nos intestinos humanos e no trato genital feminino e são normalmente encontradas no ambiente. Essas bactérias às vezes causam infecções. Em alguns casos, enterococci se tornaram resistentes à vancomicina (também conhecida como enterococci ou VRE resistente à vancomicina.) Formas comuns de resistência à vancomicina ocorrem em cepas enterocócicas que envolvem a aquisição de um conjunto de proteinas de codificação de genes que direcionam precursores de peptidoglicano para incorporar D-Ala-D-Lac em vez de D-Ala
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D-Ala. Os seis tipos diferentes de resistência à vancomicina mostrada por enterococcus são: Van-A, Van-B, Van-C, Van-D, Van-E e Van-F. Em alguns casos, VRE Van-A é resistente tanto a vancomicina quanto a teicoplanina, enquanto, em outros casos, VRE Van-B é resistente à vancomicina, mas sensível a teicoplanina; em casos adicionais, Van-C é parcialmente resistente à vancomicina e sensível a teicoplanina.
[0505] Em um aspecto, o método é um método para tratar um sujeito que tem um enterococci resistente à vancomicina que compreende administrar ao sujeito um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ha)-(IIe), (III), (IHa) - (IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco do mesmo, em que o enterococci desenvolveu resistência à vancomicina. Em uma modalidade, o sujeito foi anteriormente tratado com vancomicina por um período contínuo de tempo. Em outra modalidade, o sujeito foi hospitalizado. Em ainda outra modalidade, o sujeito tem um sistema imunológico enfraquecido, como pacientes em Unidades de Tratamento Intensivo ou em enfermarias de câncer ou transplante. Em uma modalidade adicional, o sujeito foi submetido a procedimentos cirúrgico, como, por exemplo, cirurgia abdominal ou peitoral. Em ainda uma modalidade adicional, o sujeito oi colonizado com VRE. Em uma modalidade, o sujeito tem um dispositivo médico de modo que uma infecção tenha sido desenvolvida. Em outra modalidade, o dispositivo médico é um cateter urinário ou cateter intravenoso central (IV) .
[0506] Em outra modalidade, o método é um para tratar um sujeito que tem uma enterococci resistente à vancomicina que compreende administrar ao sujeito um composto da Fórmula
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549/1047 (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o enterococcus tem resistência a Van-A.
[0507] Em outra modalidade, o método é um para tratar um sujeito que tem uma enterococci resistente à vancomicina que compreende administrar ao sujeito um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o enterococcus tem resistência a Van-B.
[0508] Em outra modalidade, o método é um para tratar um sujeito que tem uma enterococci resistente à vancomicina que compreende administrar ao sujeito um composto da Fórmula (I) , (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc) , (IV) , (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, em que o enterococcus tem resistência a Van-C.
Administração e Composição Farmacêutica [0509] As composições farmacêuticas descritas no presente documento compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento (isto é, um composto de qualquer uma dentre as Fórmulas (I), (Ia)-(If), (II) , (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc)) formulado em conjunto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Como usado no presente documento, o termo carreador farmaceuticamente aceitável significa uma carga não tóxica, sólida inerte, semissólida, diluente, material de encapsulamento ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de
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550/1047 materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, como lactose, glucose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, como óleo de amendoim e óleo de semente de algodão; óleo de açafrão; óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; como propilenoglicol; ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, saborizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador. As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser administradas a seres humanos e outros animais oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas ou gotas), bucalmente, ou como uma aspersão oral ou nasal, ou um aerossol líquido ou formulação de pó seco para inalação.
[0510] As formas de dosagem líquida para a administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires.
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Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida contêm, opcionalmente, diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
[0511] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis são opcionalmente formuladas de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril é opcionalmente uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanediol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que são opcionalmente empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oleico são usados na preparação de produtos injetáveis.
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552/1047 [0512] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por meio de filtração através de um filtro de retenção bacteriano ou incorporando-se agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[0513] A fim de prolongar o efeito de um fármaco, é normalmente desejável retardar a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso é opcionalmente alcançado pelo uso de uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade em água insatisfatória. A taxa de absorção do fármaco, então, depende de sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrada é opcionalmente alcançada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veiculo oleoso. As formas de depósito injetáveis são produzidas através da formação de matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis como polilactidapoliglicolida. Dependendo da razão de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são opcionalmente preparadas capturando-se o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[0514] Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados
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553/1047 misturando-se o composto descrito no presente documento (isto é, um composto de qualquer uma dentre as Fórmulas (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc)) com excipientes ou carreadores sem irritação adequados, como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera supositória que são sólidos a temperatura ambiente, mas líquido a temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[0515] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável inerte como sódio citrato ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes, como glicerol, d) agentes desintegrantes, como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, como compostos de amônia quaternária, g) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, como caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, poletilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode compreender opcionalmente
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554/1047 agentes de tamponamento.
[0516] As composições sólidas de um tipo similar são opcionalmente empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas de preenchimento macio e rígido com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[0517] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e carcaças, como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. As mesmas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que os mesmos liberam apenas o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma atrasada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0518] As composições sólidas de um tipo similar são opcionalmente empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas de preenchimento macio e rígido com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[0519] Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e carcaças, como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto
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555/1047 ativo é opcionalmente misturado por adição com pelo menos um diluente inerte, como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem compreendem opcionalmente, como é a prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de compressão e outros auxílios de compressão, como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem compreender opcionalmente agentes de tamponamento. As mesmas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que os mesmos liberam apenas o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma atrasada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0520] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto descrito no presente documento incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inaladores ou adesivos. O componente ativo é misturado por adição sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários como são opcionalmente exigidos. Formulações oftálmicas, gotas auriculares e similares também são contempladas.
[0521] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo descrito no presente documento, excipientes, como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico,
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556/1047 talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[0522] Composições descritas no presente documento são opcionalmente formuladas para entrega como um aerossol liquido ou pó seco inalável. Formulações em aerossol líquido são opcionalmente nebulizadas predominantemente em tamanhos de partícula que podem ser entregues aos bronquíolos terminais e respiratórios, em que bactérias residem em pacientes com infecções brônquicas, como bronquite crônica e pneumonia. Bactérias patogênicas estão comumente presentes em todas as vias respiratórias até os brônquios, bronquíolos e parênquima pulmonar, particularmente em bronquíolos terminais e respiratórios. Durante exacerbação de infecção, bactérias também podem estar presentes em alvéolos. Formulações em aerossol líquido e pó seco inalável são preferencialmente entregues através da árvore endobrônquica aos bronquíolos terminais e, finalmente, ao tecido parenquimal.
[0523] Formulações em aerossol descritas no presente documento são opcionalmente entregues com o uso de um dispositivo de formação de aerossol, como um jato, placa porosa vibratória ou nebulizador ultrassônico, preferencialmente selecionado para permitir a formação de partículas de aerossol que têm um diâmetro ponderado médio de massa predominantemente entre 1 a 5 □. Adicionalmente, a formulação tem preferencialmente resistência iônica a osmolaridade e concentração de cloreto equilibradas e o menor volume em aerossol que tem capacidade para entregar dose eficaz dos compostos descritos no presente documento (isto é, um composto de qualquer uma dentre as Fórmulas (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)
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557/1047 (IVc), (V) ou (Va)-(Vc)) ao sitio da infecção. Adicionalmente, a formulação em aerossol não prejudica, preferencialmente, negativamente a funcionalidade das vias respiratórias e não causa efeitos colaterais indesejáveis.
[0524] Dispositivos de aerossolização para administração de formulações em aerossol descritas no presente documento incluem, por exemplo, jato, placa porosa vibratória, nebulizadores ultrassônicos e inaladores de pó seco energizados, que têm capacidade para nebulizar a formulação em tamanho de partícula de aerossol predominantemente na faixa de tamanho de 1 a 5μ. Predominantemente significa, neste pedido, que pelo menos 70 %, mas preferencialmente mais de 90 % de todas as partículas de aerossol geradas estão dentro da faixa de 1 a 5μ. Um nebulizador a jato funciona por meio de pressão de ar para romper uma solução líquida em gotículas de aerossol. Nebulizadores de placa porosa vibratória trabalham usando-se um vácuo sônico produzido por meio de uma placa porosa que vibra rapidamente para extrudar uma gotícula de solvente através de uma placa porosa. Um nebulizador ultrassônico funciona por meio de um cristal piezoelétrico que rompe um líquido em gotículas de aerossol pequenas. Uma variedade de dispositivos adequados estão disponíveis, incluindo, por exemplo, nebulizadores de placa porosa vibratória AeroNebTM e AeroDoseTM (AeroGen, Inc., Sunnyvale, Califórnia), nebulizadores Sidestream® (Medic-Aid Ltd., West Sussex, Inglaterra), nebulizadores a jato Pari LC® e Pari LC Star® (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia) e nebulizadores ultrassônicos AerosonicTM (DeVilbiss Medizinische Produkte (Holanda) GmbH, Heiden, Alemanha) e UltraAire® (Omron Healthcare, Inc.,
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Vernon Hills, Illinois).
[0525] Em algumas modalidades, compostos descritos no presente documento (isto é, um composto de qualquer uma dentre as Fórmulas (I), (la)-(If), (II), (Ha)-(He), (III), (IHa) - (IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va) - (Vc) ) são formuladas para uso como pós e aspersões tópicos que contêm, além dos compostos descritos no presente documento, excipientes, como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias. Aspersões contêm opcionalmente propulsores comuns, como clorofluoro-hidrocarbonetos.
[0526] Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer entrega controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser produzidas a dissolvendo-se ou distribuindo-se o composto no meio adequado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[0527] De acordo com os métodos de tratamento descritos no presente documento, infecções bacterianas são tratadas ou prevenidas em um paciente como um ser humano ou mamífero menor administrando-se ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, em tais quantidades e portal tempo conforme for necessário para alcançar o resultado desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento é destinada a significar uma quantidade suficiente do composto para tratar infecções bacterianas, em
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559/1047 uma razão de benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e das composições descritos no presente documento será decidido pelo médico responsável dentro do escopo de julgamento médico são. O nível de dose terapeuticamente específica eficaz para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores que incluem o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou que coincidem com o composto específico empregado; e fatores semelhantes conhecidos nas técnicas médicas.
[0528] A dose diária total dos compostos descritos no presente documento (isto é, um composto de qualquer uma dentre as Fórmulas (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (IHa) - (IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va) - (Vc) ) administrados a um ser humano ou outro mamífero em doses únicas ou em doses divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,01 a 50 mg/kg em peso corporal ou, mais comumente, de 0,1 a 25 mg/kg em peso corporal. Composições de dose única podem conter tais quantidades ou submúltiplos das mesmas para constituir a dose diária. Em geral, regimes de tratamento descritos no presente documento compreendem administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg do composto (ou compostos) descritos no presente documento por dia em doses
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560/1047 únicas ou múltiplas.
Exemplos [0529] Compostos revelados no presente documento são produzidos por meio dos métodos retratados nos esquemas de reação mostrados abaixo. Procedimentos são fornecidos no presente documento que, em combinação com o conhecimento do químico orgânico sintético de habilidade comum na técnica, são, em algumas modalidades, usados para preparar a faixa completa de compostos, como revelado e reivindicado no presente documento.
[0530] Os materiais e reagentes de início usados na preparação desses compostos estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais, como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparados por métodos conhecidos por elementos versados na técnica que seguem procedimentos apresentados em referências como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Suppiementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4a Edição) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Esses esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos por meio dos quais os compostos revelados no presente documento são, em algumas modalidades, sintetizados e diversas modificações a esses esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a um elemento versado na técnica que se refere a esta revelação. Os materiais de início e os intermediários e os produtos finais
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561/1047 da reação podem ser isolados e purificados, se desejado, com o uso de técnicas convencionais, incluindo, mas sem limitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados com o uso de meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais. Compostos são tipicamente isolados como sais de ácido fórmico por meio de HPLC de fase reversa com o uso de ACCN/H2O com ácido fórmico como um aditivo. Em alguns casos, purificações são conduzidas sem ácido fórmico e os compostos são isolados como a base livre.
[0531] Os métodos de análise de LCMS são como a seguir: [0532] LCMS (Método 5-95 AB, ESI): ESI, 5 % AcCN/H2O, 0,7 min; a 95 % ACCN/H2O, 0,4 min; 1,5 ml/min, Merck RP-18e, 2 x 2 5 mm.
[0533] LCMS (Método 10-80AB, 2 min, ESI) : ESI, 10 % AcCN/H2O (0,04 % TFA), 0,9 min a 80 % AcCN/H2O (0,04 % TFA) , então, mantido por 0,6 min; 1,2 ml/min, Xtimate C18, 3 μιη, 2,1 x 30 mm).
[0534] LCMS (Método 10-80AB, 7 min, ESI) : ESI, 10 %
AcCN/H2O (0,04 % TFA), 6 min a 80 % AcCN/H2O (0,04 % TFA), então, mantido por 0,9 min; 0,8 ml/min, Xtimate C18, 3 μιη, 2,1 x 30 mm).
Exemplo A: Síntese de(S)-metil 2—amino—3—(4—metoxi—3— (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)propanoato
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Figure BR112019017003A2_D0058
DMSO [0535] Etapa 1: A uma solução de(S)-metil 2-((tercbutoxicarbonil) amino) -3- (4-hidroxifenil) propanoato (100 g, 0,323 mol) em acetona (2,0 L) foi adicionado K2CO3 (37 g, 0,34 mol) . Após a adição, Mel (32 ml, 0,97 mol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 72 h e monitorada por TLC. A reação ainda não havia alcançado a conclusão, então, NaOH (0,1 eq) foi adicionado à mistura de reação. E, após 2 h, a reação foi concluída. O sólido foi filtrado e o solvente foi removido. O resíduo foi colocado em acetato de etila e lavado com H2O, extraído com acetato de etila (300 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SC>4 e concentradas para gerar (S)-metil 2( (terc-butoxicarbonil) amino)-3-(4-metoxifenil)propanoato (100 g, 95, 4 %) .
[0536] Etapa 2: A uma solução de(S)-metil 2-((tercbutoxicarbonil) amino) -3- (4-metoxifenil) propanoato (80 g, 40 g cada x 2, operado em duas bateladas separadas, 259 mmol em geral) em metanol (1,5 L em cada dos dois frascos) foram
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563/1047 adicionados sequencialmente Ag2SC>4 (85 g, 272 mmol, adicionado em cada frasco) e I2 (72 g, 283 mmol, ½ adicionado em cada frasco). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi monitorada por LCMS. Quando todo o (S)-metil 2-((tercbutoxicarbonil) amino)-3-(4-metoxifenil)propanoato foi consumido, então, uma solução de 10 % (p/p) de tiossulfato de sódio foi adicionada até que a reação se tornou amarelo pálido. O sólido foi filtrado e a maior parte do metanol foi evaporada por meio de evaporação giratória. Água e acetato de etila foram adicionados a cada batelada. A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (3 x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas. A matéria-prima foi combinada para as duas bateladas e as mesmas foram purificadas em conjunto por meio de cromatografia de coluna flash em silica gel (25 %, então, 35 %, então, 40 % de acetato de etila em hexanos) para gerar 2-((tercbutoxicarbonil) amino)-3-(3-iodo-4-metoxifenil)propanoato de (S)-metila (97 g, 89 %).
[0537] Etapa 3: 2-( (terc-Butoxicarbonil)amino)-3-(3iodo-4-metoxifenil)propanoato de (S)-metila (92 g, 46 g cada ciclo em duas bateladas separadas, 211 mmol) foi dissolvido em DMSO anidroso (1,5 1, ½ adicionado para cada batelada) sob argônio e à solução foi adicionado bis(pinacolato) diboro (80,5 g, 317 mmol, ½ adicionado para cada batelada) e KOAc (103 g, 1,05 mol, ½ adicionado para cada batelada) . Essa mistura foi desgaseifiçada com argônio por vinte minutos, então, Pd(dppf)C12 (4,6 g, 6 mmol, ½ adicionado para cada batelada) foi adicionada. A mistura foi desgaseifiçada com
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564/1047 argônio cinco vezes, então, mantida sob argônio e aquecida a 80 °C por 3 h. TLC mostrou que a reação foi concluída e a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. A mistura de reação foi dissolvida em EA e lavada com H2O. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto. As bateladas foram, então, combinadas e purificadas em conjunto por meio de cromatografia de coluna flash em silica gel (3% de acetato de etila em hexanos, então, 20 % a 25 % de acetato de etila em hexanos para gerar 2-((terc-butoxicarbonil) amino)-3-(4-metoxi-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)metila (70 g, 76 %).
[0538] Etapa 4: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)propanoato de (S)-metila (22 g, 50,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano (150 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (50 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente e uma reação foi monitorada por HPLC. Quando toda a matéria-prima foi consumida, os solventes foram evaporados, DCM foi adicionado e Na2COs foi adicionado para neutralizar o TFA. A mistura foi filtrada e a solução foi concentrado. DCM foi adicionado ao óleo concentrado e a mistura foi resfriada a 0 °C por lhr, mediante o qual os precipitados sólidos que se formaram foram filtrados. O filtrado foi concentrado para gerar 2-amino-3-(4-metoxi-3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)propanoato de (S)-metila. O material foi usado sem purificação adicional.
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Exemplo B: Síntese de ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acético
OH
Figure BR112019017003A2_D0059
Boc OH
Figure BR112019017003A2_D0060
[0539] Etapa 1: A uma mistura agitada de ácido (S)—2— amino-2-(4-hidroxifenil)acético (100 g, 0,6 mol, 1 eq) em uma mistura de acetona (400 ml) e água (400 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (130,5 g, 0,6 mol, 1 eq) e NaHCOs (75,4 g, 0,9 mol, 1,5 eq). Permitiu-se que a mistura fosse agitada a 25 °C durante a noite. Após, HPLC mostrou que a reação foi concluída, a mistura foi acidificada com 5 % de ácido cítrico (pH ~ 3). A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com água, então, seca para gerar ácido (S) -2-((terc-butoxicarbonil) amino)-2- (4hidroxifenil)acético (140 g, 87,5%) . O produto bruto foi usado diretamente sem purificação adicional.
[0540] Etapa 2: A uma solução de ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil) amino) -2- (4-hidroxifenil) acético (45 g, 0,17 mol) em benzeno seco (500 ml) foi adicionado paraformaldeído (75,6 g, 0,84 mol, 5 eq) e ácido p-toluenossulfônico (1,6 g,
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8,5 mmol, 0,05 eq) . Um aparelho Dean-Stark com um condensador fixado foi, então, encaixado no topo do frasco e a mistura foi aquecida a aproximadamente 120 °C até LC-MS mostrar que a reação foi concluida. A reação foi, então, resfriada e o benzeno foi evaporado. O residue foi colocado em acetato de etila, lavado com NaHCOs saturado (2 x 150 ml), então, seco com sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido para gerar 4-(4-hidroxifenil)-5-oxooxazolidina-3carboxilato de (S)-terc-butila (36 g, 76,5 %).
[0541] Etapa 3: 4-(4-Hidroxifenil)-5-oxooxazolidina-3carboxilato de (S)-terc-butila (36 g, 0,13 mol, 1 eq) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (75 ml) a 0 °C, então, tratado com trietilssilano (80 ml, 4 eq) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após LC-MS mostrar que a reação foi concluida, TFA foi, então, evaporado para suportar ácido (S) -2-(4-hidroxifenil)-2(metilamino)acético, o qual foi usado sem purificação adicional.
[0542] Etapa 4: O ácido (S)-2-(4-hidroxifenil)-2(metilamino)acético resultante foi dissolvido em água (85 ml) e a essa solução foi adicionado NaHCOs sólido até que o pH alcançasse 7. A solução foi resfriada a 0 °C, então, Na2COs foi adicionado até que o pH alcançasse 9. Uma solução de diterc-butildicarbonato (28,3 g, 1,0 eq) em THF (75 ml) foi adicionada à mistura. Foi permitido que a mistura aquecesse para temperatura ambiente e, então, fosse agitada durante a noite. Após, HPLC mostrou que a reação tinha sido concluida, THF foi, então, evaporado. A solução aquosa foi extraida 2x com hexanos e, então, acidificada com ácido citrico a pH ~34. A solução acidificada foi, então, extraida com acetato de
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567/1047 etila (200 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar ácido (S)-2-((terc butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acético (35 g, 97 % por meio de 2 etapas).
Exemplo C: Síntese do Composto 101-B
Figure BR112019017003A2_D0061
Etapa 1
EDCI/HOBt Et3N/DMF
Figure BR112019017003A2_D0062
Etapa 2
Mel acetona
Figure BR112019017003A2_D0063
OMe !
Figure BR112019017003A2_D0064
Etapa 3 l2/As2SO4 --------»MeOH
NH2 Ã
Ό
HCI i
Me
Figure BR112019017003A2_D0065
Etapa 5
Figure BR112019017003A2_D0066
HCWEDCl/DMF ch3cn
Figure BR112019017003A2_D0067
101-B [0543] Etapa 1: A uma solução ácido de(S)-2-((tercPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 604/1113
568/1047 butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acético (35 g, 0,12 mol) em DMF (300 ml) foi adicionada trietilamina (18,4 ml, 0,14 mol, 1,1 eq), HOBt (16,2 g, 0,12 mol, 1 eq), Ala-OMe HCI (19,5 g, 0,14 mol, 1,1 eq) e EDC (26,7 g, 0,14 mol, 1,1 eq) e a reação foi agitada durante a noite. Após LC-MS mostrar que a reação foi concluída, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (3X150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5 % de ácido cítrico (pH - 3) , NaHCOs (aq) saturado, água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram, então, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(4hidroxifenil)acetamido)propanoato de (S)-metila (30 g, 65,8 %) como uma espuma branca. O produto bruto foi colocado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0544] Etapa 2: A uma solução de 2-((S)-2-((tercbutoxicarbonil) (metil)amino)-2-(4hidroxifenil)acetamido)propanoato de (S)-metila (30 g, 82 mmol) em acetona (400 ml) foi adicionado K2CO3 (56,6 g, 0,41 mol, 5 eq) e iodometano (20,8 ml, 0,41 mol, 5 eq) e a reação foi agitada em refluxo durante a noite. Após LC-MS mostrar que a reação foi concluída, a reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi colocado em água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 2-((S)-2-((tercbutoxicarbonil) (metil)amino)-2-(4metoxifenil)acetamido)propanoato de (S)-metila (28 g, 90%) como uma espuma branca.
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569/1047 [0545] Etapa 3: A uma solução de 2-((S)-2-((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)-2-(4metoxifenil)acetamido)propanoato de (S)-metila (85 g, 0,22 mol, 1 eq) em metanol (1000 ml) foi adicionado sequencialmente Ag2SC>4 (72,6 g, 0,23 mol, 1,05 eq) e I2 (59,6 g, 1,05 eq). Após LC-MS mostrar que a reação foi concluída, uma solução de 10 % (p/p) de tiossulfato de sódio foi adicionada até que a reação se tornasse um amarelo pálido. A maior parte do metanol foi evaporada por meio de evaporação giratória e, então, água e acetato de etila foram adicionados. A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (3 x 300 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas. Para gerar 2-((S)-2-((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)-2-(3-iodo-4metoxifenil)acetamido)propanoato de (S)-metila (100 g, 88,5%) .
[0546] Etapa 4: A 2-((S)-2-((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)-2-(3-iodo-4metoxifenil)acetamido)propanoato de (S)-metila (25 g, 49,4 mmol, 1 eq) em THF (300 ml) foi adicionado 0,2 M de LiOH (500 ml, 98,8 mmol, 2 eq). A solução foi agitada até que TLC mostrasse que toda matéria-prima havia sido consumida. 5 % de ácido citrico (pH - 3) foi adicionado a pH - 3 e, então, o THF foi evaporado por meio de evaporação giratória. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar ácido -2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(3-iodo-4metoxifenil)acetamido)propanoico (23 g, 94,6 %) que foi
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570/1047 usado diretamente sem purificação adicional.
[0547] Etapa 5: A uma solução de 2-amino-3-(4-metoxi-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)propanoato de (S)-metila (6,5 g, 19,4 mmol, 1 eq) e ácido (S)-2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil) (metil)amino)-2(3-iodo-4-metoxifenil)acetamido)propanoico (10 g, 20,3 mmol, 1,05 eq) em acetonitrila:DMF (2,2:1, 168 ml) foi adicionado HOBt (6,5 g, 48,5 mmol, 2,5 eq) e EDC (8,1 g, 42,7 mmol, 2,2 eq) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após LC-MS mostrar que a reação foi concluída, ácido citrico diluido (pH- 3) foi adicionado e a parte aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com solução de NaHCOs saturada, salmoura e secas com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar o produto bruto ( 6S,9S,12S)-metil 6-(3-iodo-4-metoxifenil) 12-(4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)-2,2,5,9-tetrametil-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11triazatridecan-13-oato, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional.
[0548] Etapa 6: 6-(3-Iodo-4-metoxifenil)-12-(4-metoxi-3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) benzil)2,2,5,9-tetrametil-4,7,10-trioxo-3-oxa-5, 8,11triazatridecan-13-oato de (6S,9S,12S)-metila (16 g, 19,4 mmol, 1 eq) e NaHCOs (16,3 g, 0,19 mol) foram vedados em um frasco com um condensador e colocados sob uma atmosfera de argônio. DMF (600 ml) em um frasco de garrafa redonda foi purgado diversas vezes por meio de ciclagem com vácuo e Ar. PdCÍ2 (dppf) (3,3 g, 4,5 mmol) foi, então, adicionado ao DMF. A solução de DMF foi, então, desgaseifiçada com Ar por 15
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571/1047 minutos. A solução de PdC12 (dppf) dissolvida em DMF foi, então, transferida por meio de seringa para o frasco que contém o substrato e NaHCOs. A mistura resultante foi submetida a diversos outros ciclos de vácuo e Ar, então, aquecida a 120°C durante a noite. Após LCMS mostrar que a reação foi concluída, DMF foi evaporado sob vácuo. A matériaprima foi submetida a cromatografia de coluna abreviada (40 % EA em PE) para a maior parte da espécie de Pd e, então, purificada por meio de HPLC prep para gerar o Composto 101A (2,1 g, 19,5 % ao longo de duas etapas).
[0549] Etapa 7: A uma solução agitada do Composto 101-A (2,1 g, 3,78 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionado TFA (2 ml) .
A reação foi monitorada por meio de TLC e a quando matériaprima foi consumida, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi, então, dissolvido em EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NaHCOs saturado (10 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada para gerar o Composto 101-B (1,7 g, 98,8 %) . MS (ESI) m/z 456, 2 (M + H)+.
Exemplo D: Síntese do Composto 101-G
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Figure BR112019017003A2_D0068
[0550]
Figure BR112019017003A2_D0069
i. CbzOSu. NaOH.
Dioxano/hbO ii. 2M de NaOH.
MeOH
Figure BR112019017003A2_D0070
Figure BR112019017003A2_D0071
Etapa 1 : A uma solução do Composto
101-B (5,0
11,0 mmol) em EtSH (116 ml, 1,61 mol) , AIBrs (165 ml
165 mmol) foi adicionado lentamente a °C sob N2.
A mistura foi agitada por 18 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi arrefecido bruscamente por água (50 ml), o qual foi adicionalmente lavado por DCM (20 ml x 3). A camada aquosa foi purificada por prep-HPLC (acetonitrila 1-20 % / 0,1 % TFA in água) para gerar o Composto 101-C (4,5g, 99,2% de rendimento) como um sólido branco.
[0551] Etapa 2: A uma solução do Composto 101-C (4,7 g,
8,9 mmol) em 1,4-dioxano/H20 (9:1, 165 ml) foi adicionado 1 N de NaOH em gotas até pH~ll. Uma solução de Cbz-OSu (6,66 g, 26,7 mmol) dissolvida em 1,4-dioxano (50 ml) foi, então,
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573/1047 adicionada. Após agitação por 1 h, NaOH (1,07 g, 26,7 mmol) foi, então, adicionado à reação seguido por MeOH (60 ml) . Permitiu-se que essa mistura resultante fosse agitada por 20 min. À reação foi, então, adicionado ácido citrico diluído(10 % em v/v, 50 ml), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 ml), secas com Na2SC>4 e concentradas para gerar o produto bruto. O resíduo foi diluído com DCM (50 ml) e a suspensão foi filtrada para gerar o composto desejado (3,2 g). O filtrado de fase de DCM foi concentrado e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel (eluindo 10~20 % de metanol em EtOAc) para gerar o composto desejado (1,0 g) . As bateladas combinadas geraram o Composto 101-D (4,2 g, 86,1 % de rendimento) como um sólido branco.
[0552] Etapa 3: Ao Composto 101-D (4,3 g, 7,85 mmol) foi adicionada uma solução de 1,25M de HC1 em MeOH (128 ml) e a reação foi agitada a 0 °C. Os voláteis foram removidos para suportar o Composto 101-E (4,15 g, 94,1 % de rendimento) como um sólido branco, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0553] Etapa 4: A uma solução do Composto 101-E (3,9 g, 6,94 mmol) e K2CO3 (14,4 g, 104 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado terc-butil 2-bromoetilcarbamato (15,6 g, 69,5 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com EtOAc (500 ml) . A camada de EtOAc foi lavada com salmoura (2 x 400 ml) , seca com Na2SO4, concentrada e purificada por meio de cromatografia em silica (gradiente de solvente: 060 % de EtOAc em éter de petróleo) para suportar o Composto 101-F (4,8 g, 81,5 %de rendimento) como um sólido branco.
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574/1047 [0554] Etapa 5: A uma solução do Composto 101-F (4,8 g, 5,7 mmol) em MeOH (100 ml), 10 % de Pd/C (1,26 g, 1,18 mmol) em carbono foram adicionados a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 h na mesma temperatura sob atmosfera de hidrogênio (0,10 MPa (15 psi)). O filtrado foi, então, concentrado para gerar o Composto 101-G (4,0 g, 99 % de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo E: Síntese de Compostos 101-1, 101-J, 101-K e 101-L
Figure BR112019017003A2_D0072
[0555] Etapa 1: A uma solução do Composto 101-G (3,5 g,
4,9 mmol) e ácido (S)-2-(((benziloxi)carbonila)amino)-6((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoico (2,4 g, 6,4 mmol) em DCM (30 ml) a 0 °C, HATU (3,7 g, 9,8 mmol) e DIPEA (1,9 g, 14,7 mmol) foram adicionados. Permitiu-se que a mistura resultante aquecesse gradualmente a temperatura ambiente e fosse agitada por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 ml), o qual foi lavado com salmoura (100 ml x 3). A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, concentrada e o resíduo foi purificado por silica coluna cromatografia para suportar Composto 101-H (5,3 g, 99 % de rendimento) como um sólido branco.
[0556] Etapa 2: A etapa de hidrogenação foi realizada com o uso do Exemplo D com o uso do Composto 101-H (1,5 g, 1,4 mmol) para suportar Composto 101-1 (1,2 g, 93% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : ír =
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0,711, [Μ + Η]+ = 942,6.
NHBoc
Figure BR112019017003A2_D0073
[0557] Ο Composto 101-J foi preparado a partir do Composto 101-G e ácido (S)-2-(((benziloxi)carbonila)amino)-5-((tercbutoxicarbonil)amino)pentanoico, como descrito acima. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,841, [M + H]+ = 928,4.
NHBoc
Figure BR112019017003A2_D0074
NHBoc 101-K [0558] O Composto 101-K foi preparado a partir do Composto 101G e ácido (S)-2-(( (benziloxi)carbonila)amino)-4-((tercbutoxicarbonil)amino)butanoico, como descrito acima. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,838, [M + H]+ = 914,5.
Figure BR112019017003A2_D0075
[0559] O Composto 101-L foi preparado a partir do Composto
101G e ácido (S)-2-(((benziloxi)carbonila)amino)-3-((terc
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576/1047 butoxicarbonil) amino)propanoico, como descrito acima. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,833, [M + H]+ = 900,5.
Exemplo F: Síntese de ácido 3-((tercbutoxicarbonil)(decil)amino)propanoico
Etapa 2
Etapa 1
NH2
Figure BR112019017003A2_D0076
Figure BR112019017003A2_D0077
Boc2O
Et3N, DCM
Figure BR112019017003A2_D0078
I
Boc
Etapa 3
O
Figure BR112019017003A2_D0079
Boc
LiOH/EtOH [0560] A uma solução de acrilato de metila (2,2 g, 26 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução dedecan-1amina (6 g, 38 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 30 °C por 48 h. O filtrado de solução resultante foi concentrado para obter solução 3(decilamino)propanoato de metila (6,4 g).
[0561] Etapa 2: A uma solução de 3-(decilamino)propanoato bruto (6,4 g, 15 mmol) e EtsN (4 g, 40 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionada em gotas uma solução de B0C2O (5,7 g, 26 mmol) em DCM (20 ml) a 0 °C. Permitiu-se, então, que a mistura de reação aquecesse a 30 °C gradualmente e agitada por 18 h. Após a reação ser concluída, H2O (50 ml) foi adicionado e a camada aquosa resultante foi adicionalmente extraída com DCM (50 ml*2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EtOAc=50/l~20/l) para gerar 3-((tercbutoxicarbonil)(decil)amino)propanoato de metila (6,5 g, 73%) como um óleo incolor.
[0562] Etapa 3: A uma solução de 3-((tercbutoxicarbonil)(decil)amino)propanoato de metila (8,2 g,
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23,9 mmol, bruto) em EtOH (40 ml) foi adicionada uma solução de LiOH (1,15 g, 48 mmol) em H2O (20 ml) a 0 °C. Permitiuse, então, que a mistura de reação aquecesse a 30 °C gradualmente e agitada por 18 h. Após a reação ter sido concluída, EtOH foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa restante foi, então, ajustada para pH=2~3 com 6 N de HC1, seguida pela extração com EtOAc (50 ml *3). As camadas de EtOAc combinadas foram secas com Na2SÜ4 e concentradas para gerar ácido 3-((terc- butoxicarbonil) (decil) amino) propanoico (7 g, 88,6 %) como um óleo incolor. RMN (400 MHz, CDC13) δ 3, 47-3, 43 (t, J=6,8Hz, 2H) , 3,19-3,15 (t, J=7,2Hz, 2H) , 2,61 (brs, 2H) , 1,51-1,39 (m, 11H), 1,24-1,22 (m, 14H), 0,88-0,84 (t, J=6,8Hz, 3H).
Exemplo G: Síntese do Composto 101
Figure BR112019017003A2_D0080
[0563] Etapa 1: O Exemplo E foi aplicado ao Composto 101I (1,0 g, 1,27 mmol) e ácido 3-( (tercbutoxicarbonil) (decil)amino)propanoico (504 mg, 1,53 mmol) para suportar o Composto 101-M (1,3 g, 82% de rendimento) como um sólido branco.
[0564] Etapa 2: A uma solução do Composto 101-M (1,3 g,
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1,04 mmol) em THF/H2O (40 ml, 1:1) foi adicionado LiOH monohidrato (87 mg, 2,07 mmol) a 0 °C. Permitiu-se que a mistura fosse aquecida gradualmente a temperatura ambiente e agitada por 1 h. A maior parte do THF foi removida sob pressão reduzida e a mistura resultante foi ajustada para pH=5 com ácido cítrico saturado, o qual foi adicionalmente extraído por EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml) , secas com Na2SO4 e concentradas para gerar o Composto 101-N (1,1 g, 86 % de rendimento) como um sólido branco.
[0565] Etapas 3 e 4: A uma solução do Composto 101-N (180 mg, 0,15 mmol), cloridrato de aminoacetonitrila (31 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (38 mg, 0,29 mmol) em DCM/DMF (3 ml, 2:1) a 0 °C, HATU (56 mg, 0,15 mmol) foi adicionado durante a agitação. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por lh. A maior parte do DCM foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi vertido em água (10 ml), o qual foi extraído com EtOAc (20 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2SO4, concentradas para o resíduo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna flash para suportar Composto 101-0 (140 mg, 76 %) como um sólido branco.
[0566] O Composto 101-0 (130 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a 5 % de TFA em HFIP (6,5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o bruto resultante foi dissolvido novamente com DMF (5mL), o qual foi neutralizado com NaHCOs sólido. O filtrado foi, então, purificado por HPLC para gerar o Composto 101 (54 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,710, M+H+ = 877, 6;
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579/1047 i-HRMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 2H, HCOOH) , 7,28-7,25 (m, 2H) , 7,20 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8 Hz, 1H) , 6,90 (brs, 1H) , 6,84 (brs, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 4,82-4,79 (m, 3H) , 4,28-4,20 (m, 4H) , 4,21 (s, 2H) , 3, 33-3, 26 (m, 2H) , 3,263,16 (m, 5H) , 3,16-3,12 (m, 1H) , 3,11-2,95 (m, 2H) , 2,952,91 (m, 2H) , 2,90 (s, 3H) , 2,73-2, 66 (m, 2H) , 1,75-1, 65 (m, 6H) , 1,64-1,51 (m, 1H) , 1,50-1,16 (m, 18H) , 0,92 (t, J=6, 8 Hz, 3H).
Exemplo H: Síntese de ácido 4'-(terc-butil)-3-metil-[1,1'bifenil]-4-carboxilico
Figure BR112019017003A2_D0081
ÒH Pd(dppf)CI2, K2CO3
Figure BR112019017003A2_D0082
dioxano, água, 100 °C Etapa 1
Figure BR112019017003A2_D0083
[0567] Etapa 1: A uma solução de ácido 4-tbutilbenzenoborônico (151,6 mg, 0,85 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) e água (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (181,0 mg, 1,31 mmol), dicloreto de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (47,9 mg, 0,07 mmol) e 4-bromo-2-metilbenzoato de metila (150,0 mg, 0,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 2 h sob N2 e concentrada. O resíduo foi colocado em EtOAc (20 ml) e lavado com água (20 ml x 2) e salmoura (20 ml) . A camada orgânica foi seca com MgSCM e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (5 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf = 0,7) para suportar 4-(4-terc-butilfenil)-2metil-benzoato de metila (120 mg, 64,9 % de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (5-95AB_l,5min): tn = 0,972 min, [M + H]+ = 281,9.
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580/1047 [0568] Etapa 2: 4-(4-terc-butilfenil)-2-metil-benzoato de metila (120,0 mg, 0,430 mmol) foi hidrolisado para gerar ácido 4'-(terc-butil)-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (100 mg, 0,3726 mmol, 87,7 % de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo I: Síntese de 4-(5-isobutilpirazin-2-il)-2metilbenzoato de metila
Figure BR112019017003A2_D0084
[0569] A uma solução de 2,5-dibromopirazina (200,0 mg, 0,84 mmol) em tolueno (5 ml) e água (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (348,6 mg, 2,52 mmol), 2-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (232,2 mg, 0,84 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (97,2 mg, 0,08 mmol).
A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h e filtrada. O filtrado foi diluído com H2O (20 ml) e extraído com EtOAc (40 ml x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 ml x 3) e salmoura (80 ml), secas com Na2SÜ4 e concentradas. O resíduo foi purificado por prep-TLC (7,5 % de EtOAc em éter de petróleo) para obter 4-(5-bromopirazin2-il) -2-metilbenzoato de metila (150 mg, 58,1 % de rendimento) como um sólido branco. A RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,81 (s, 1H) , 8,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) .
[0570] A uma solução de ácido isobutilborônico (99,6 mg,
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0,98 mmol) em tolueno (3 ml) e água (0,3 ml) foram adicionados tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (56,4 mg,
0,05 mmol), carbonato de potássio (202,5 mg, 1,47 mmol) e 4(5-bromopirazin-2-il)-2-metilbenzoato de metila (150,0 mg, 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 h e filtrada. O filtrado foi diluido com H2O (20 ml) e extraido com EtOAc (40 ml x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 ml x 3) e salmoura (80 ml), secas com Na2SÜ4 e concentradas. O residue foi purificado por prep-TLC (9,5 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf = 0,4) para obter 4-(5-isobutilpirazin-2-il)-2metilbenzoato de metila (52 mg, 37,4 % de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tn = 0, 956 min, [M+H]+ = 284,9.
Exemplo J: Síntese de 2-bromo-4-metilpirimidina-5carboxílato de etila [0571]
N
A uma solução
N
CHBr3 de 2-amino-4-metilpirimidina-5carboxilato de etila (4,0 g, 22 mmol) em CHBrs (66 ml) foi adicionado nitrito de isopentila (44 ml) e a mistura foi agitada a 85 °C por 4 h. Os voláteis foram removidos e o residue foi colocado em EtOAc (100 ml), o qual foi lavado por salmoura (100 ml x 2) . A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado por coluna de silica gel em flash para gerar 2-bromo-4-metilpirimidina-5carboxilato de etila (3,0 g, 55,5 % de rendimento) como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,93 (s, 1H) , 4,41 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,82 (s, 3H) , 1,41 (t, J= 7,0 Hz, 3H) .
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582/1047
Exemplo K: Síntese de ácido 2-fluoro-4-octilbenzoico
Figure BR112019017003A2_D0085
(500,0 mg, 2,15 mmol), oct-l-ina (702,9 mg, 6,44 mmol), bis(trifenilfosfina)paládio (11)dicloreto (75,3 mg, 0,11 mmol) e iodeto de cobre(I) (20,4 mg, 0,11 mmol) em trietilamina (9,83 ml, 70,9 mmol) foi agitada a 100 °C por 2 h sob nitrogênio atmosfera. LCMS (5-95AB/1,5min): Lr = 1,006 min, [M + H]+ 262, 9 mostrou 60 % de DP. A reação foi arrefecida bruscamente com água (15 ml) e extraída com diclorometano (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 25 ml) , secos com Na2SO4 anidroso e filtrados. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por coluna cromatografia em silica gel (eluindo com 5 % de acetato de etila em éter de petróleo, Rf = 0,5) para suportar 2-fluoro-4-(oct-l-in-l-il)benzoato de metila (550 mg, 97,7 % de rendimento) como um sólido marrom. LCMS (5-95AB_l,5 min): Lr = 1,006 min, [M + H]+ 262,9.
[0573] A uma solução de 2-fluoro-4-(oct-l-in-lil) benzoato de metila (550,0 mg, 2,1 mmol) em metanol (25 ml) foi adicionado 10 % de Paládio em carbono (111,56 mg, 0,10 mmol) . A mistura foi agitada a 30 °C sob hidrogênio (0,27 MPa (40 psi)) por 16h. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada. O resíduo foi
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583/1047 purificado por coluna cromatografia em silica gel (eluindo com éter de petróleo / acetato de etila de 100:1 a 10:1) para suportar 2-fluoro-4-octilbenzoato de metila (500 mg, 89,5 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (595AB_l,5min): ór = 1,033 min, [M + H]+ 266.
[0574] A uma solução de 2-fluoro-4-octilbenzoato de metila (500,0 mg, 1,88 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado NaOH (1000,0 mg, 25 mmol) em água (5 ml) . A mistura foi agitada a 100 °C por 2h, resfriada a RT e ácido clorídrico (1,0 M) foi adicionado até pH = 3-4. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 30 ml), secos com sulfato de sódio e filtrados. O filtrado foi concentrado para gerar ácido 2-fluoro-4-octilbenzoico (450 mg, 95 % de rendimento) como um sólido amarelo. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) : δ 7,94 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,99 (d, J= 12,0 Hz, 1H) , 2,66 (t,
J = 7,4 Hz, 2H), 1,65
1, 62 (m, 2H) , 1,31
1,28 (m, 10H), 0,89 (t, J= 6,8 Hz, 3H) .
Exemplo L: Síntese de ácido
4-(terc-butil)-2(difluorometil)benzoico
Figure BR112019017003A2_D0086
O
Selectfluor, AgNO3, Na2S2O8
OH ----------------------*·
CH3CN, água, 80 °C, 16 h
Figure BR112019017003A2_D0087
[0575]
A uma mistura desgaseifiçada de ácido 4-terc butil-2-metil-benzoico (192,0 mg, 1 mmol), persulfato de sódio (1,19 g, 4,99 mmol) e Selectfluor (1,77 g, 4,99 mmol) em acetonitrila (4 ml) e água (4 ml) em banho de acetona em gelo seco foi adicionado nitrato de prata (17,0 mg, 0,10 mmol) . A mistura foi desgaseifiçada por três ciclos de
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584/1047 congelamento-bombeamento-descongelamento e aquecida a 80 °C por 16 h. Água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc/HOAc 2/1/0,01, Rf = 0,3) para gerar ácido 4- (terc-butil)-2-(difluorometil)benzoico (75 mg, 32,9 % de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo M: Síntese de ácido 3-butil-2-metilbenzoico
Etapa 2
Etapa 1
Figure BR112019017003A2_D0088
Figure BR112019017003A2_D0089
tolueno
BuB(OH)2,
Pd(PPh3)4, K2CO3
Figure BR112019017003A2_D0090
[0576] Etapa 1: A uma mistura de ácido 3-bromo-2metilbenzoico (5,0 g, 23 mmol) em MeOH (80 ml) foi adicionado SOCI2 (11,0 g, 93 mmol) a 20 °C. A mistura foi agitada por l,5h a 70 °C. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi colocado em EtOAc (100 ml), o qual foi lavado sequencialmente com NaHCOs saturado e salmoura (cada 100 ml) . A camada de EtOAc foi seca com Na2SO4, concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para gerar 3bromo-2-metilbenzoato de metila (5,3g, 99 % de rendimento) como um sólido vermelho.
[0577] Etapa 2: Uma solução de 3-bromo-2-metilbenzoato de metila (500 mg, 2,2 mmol), ácido n-butil borônico (890 mg, 8,7 mmol), Pd(PPhs)4 (252 mg, 0,22 mmol) e K2CO3 (905 mg, 6,6 mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada a 100 °C por 4 h. Após filtração, o filtrado foi lavado com salmoura (20 ml x 3), seco com Na2SC>4 e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC para gerar 3-butil-2-metilbenzoato de metila (120 mg, 27 % de rendimento) como óleo incolor. LCMS (Método 5-95 AB,
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ESI): tR = 0,871, [M + H] + = 206, 9.
[0578] Etapa 3: O método de hidrólise de éster com NaOH, como anteriormente descrito (Exemplo Η), foi aplicado a 3butil-2-metilbenzoato de metila (120 mg, 0,58 mmol) para suportar ácido 3-butil-2-metilbenzoico (110 mg, 98 % de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo N: Síntese de 2-[(E)-3-terc-butoxi-3-oxo-prop-lenil]-4-octil-benzoato de metíla
Figure BR112019017003A2_D0091
[0579] Etapa 1: A uma solução de 2-cloro-4-octil-benzoato de metila (350,0 mg, 1,24 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foram adicionados acrilato de t-butila (174,5 mg, 1,36 mmol), bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (9,5 mg, 0,02 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (34,0 mg, 0,04 mmol) e N,N-diciclo-hexilmetilamina (265,9 mg, 1,36 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C por 16 h sob N2 e filtrada. O filtrado foi diluido com água (10 ml) e extraido com EtOAc (10 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por prep-TLC (10 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf = 0,7) para suportar 2-[(E)-3-terc-butoxi-3-oxo-prop-lenil]-4-octil-benzoato de metila (290 mg, 62,6 % de rendimento) como um óleo amarelo. ^-H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,23 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 2,64 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 1, 65-1,55 (m, 2H) ,
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1,54 (s, 9H) , 1,33 - 1,22 (m, 10H), 0,8 8 (t, J = 6, 6 Hz, 3H) . [0580] Etapa 2: A uma solução de 2-[(E)-3-terc-butoxi-3oxo-prop-l-enil]-4-octil-benzoato de metila (290,0 mg, 0,77 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) foi adicionado hidróxido de trimetiltina (1400,2 mg, 7,74 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 16 h. LCMS (5-95AB/1,5min) : tn = 1,158 min, [M+Na]+383,1 mostrou 36 % de DP e 51 % de SM. A mistura foi diluída com 0,1 N de KHSO4 (5 ml) e extraida com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SÜ4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por prep-TLC (50 % EtOAc em éter de petróleo, Rf = 0,2) para suportar ácido 2-[ (E)-3-tercbutoxi-3-oxo-prop-l-enil]-4-octil-benzoico (80 mg, 28,7 % de rendimento) como um sólido amarelo.
Exemplo O: Síntese do Composto 102
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587/1047
Figure BR112019017003A2_D0092
101-E
Etapa 1
Η θ cA-Aoh
XnHBoc
Figure BR112019017003A2_D0093
Etapa 2
PdiC. H>
THF
Figure BR112019017003A2_D0094
..NHBoc 102-8
EDGI HOBT
DIEA, DMF
Figure BR112019017003A2_D0095
Etapa 6 ^C4H?
NaHCOs dioxano.. água
Figure BR112019017003A2_D0096
[0581] Etapa 1: A uma solução do Composto 101-E (800 mg, 1,76 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado ácido (S) —2 — (((benziloxi)carbonila)amino)-6-((tercbutoxicarbonil)amino)hexanoico (735 mg, 1,93 mmol), cloridrato de 3-[(E)-etilazo]-N,N-dimetil-propan-l-amina (946,77 mg, 5,27 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (711,94 mg, 5,27 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (681 mg, 5,27 mmol). A mistura foi agitada a 30 °C por 16 h. TLC mostrou que a matéria-prima foi consumida (50 % acetato de etila em éter de petróleo, Rf = 0,5) . A mistura foi vertida em água (30 ml). O precitado foi filtrado, lavado com água, redissolvido em metanol, e concentrado para gerar Composto 102-A (1200
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588/1047 mg, 1,45 mmol, 83,5 % de rendimento) como um sólido amarelo. [0582] Etapa 2: A uma solução do Composto 102-A (1200 mg, 1,47 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado Pd/C (200,0 mg, 1,47 mmol) e a mistura foi agitada a 30 °C sob hidrogênio (0,34 MPa (50 psi)) por 16 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para gerar o Composto 102-B (900 mg, 1,12 mmol, 81,6 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (5-95AB_l,5min_l500): ór = 0,782 min, [M + H]+ 684,4. [0583] Etapa 3: Uma mistura de ácido 4-(4butilfenil)benzoico (200 mg, 0,79 mmol) em cloreto de tionila (5,0 ml) foi agitada a 60 °C por 16 h. A solução foi concentrada e dissolvida em diclorometano (2 ml). À solução do Composto 102-B (500 mg, 0,73 mmol) e trietilamina (74 mg, 0,73 mmol) em diclorometano (15 ml) foi adicionada a solução acima de cloreto de 4-(4-butilfenil)benzoíla em diclorometano. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 3 h. LCMS mostrou que toda a matéria-prima foi consumida completamente. TLC (10 % de diclorometano em metanol, Rf = 0,4) . A reação foi concentrada por secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (eluído com 5 % de diclorometano em metanol). As frações desejadas foram concentradas para suportar o Composto 102-C (650 mg, 0,71 mmol, 96,6 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (595AB/1,5 min) : Lr = 0, 951 min, [M + H] + 921,4 .
Alternativamente, essa reação de acoplamento foi realizada com o uso de ácido 4'-butil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico com o uso de condições no Exemplo 4.
[0584] Etapa 4: Uma mistura de cloreto de alumínio (2,8 g, 21,19 mmol) e 1-dodecanetiol (4,3 g, 21,19 mmol) em diclorometano (12 ml) foi agitada a 26 °C por 5 min e, então,
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589/1047 resfriada a 0 °C. Então, o Composto 102-C (650 mg, 0,71 mmol) foi adicionado lentamente. A solução foi agitada a 26 °C por 2 h. LCMS mostrou que toda a matéria-prima foi consumida completamente. A solução foi arrefecida bruscamente por 1 N de ácido clorídrico e filtrada. O bolo de filtro foi seco para suportar o Composto 102-D bruto como um sólido branco. LCMS (5-95AB/l,5 min): tR = 0,828 min, [M + H]+ =778,4.
[0585] Etapa 5: Uma solução do Composto 331-D (500 mg, 0,64 mmol) e cloreto de tionila (229 mg, 1,93 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C por 1 h. LCMS mostrou que toda a matéria-prima foi completamente consumida. A solução foi concentrada para suportar o Composto 102-E (500 mg, 0,63 mmol, 98,2% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (5-95AB/l,5 min): tR = 0,856 min, [M + H]+ = 792,8.
[0586] Etapa 6: À solução do Composto 102-E (500 mg, 0,63 mmol) e bicarbonate de sódio (10,6 mg, 0,13 mmol) em 1,4dioxano (6 ml) e água (2 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (138 mg, 0,63 mmol). LCMS mostrou que toda a matéria-prima foi completamente consumida. TLC (5% de diclorometano em metanol, Rf = 0,2) . A reação foi concentrada para secura e o resíduo foi colocado em acetato de etila (50 ml). A mesma foi lavada com água (20 ml x 2) e salmoura (10 ml), seca (sulfato de sódio) e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (eluído com 5 % de diclorometano em metanol). As frações desejadas foram concentradas a vácuo para suportar o Composto 102-F (500 mg, 0,56 mmol, 88,8% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (5-95AB/l,5 min): tR = 1,048 min, [M + H]+ = 892,4.
Exemplo P: Síntese do Composto 103
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590/1047
NHBoc
Figure BR112019017003A2_D0097
[0587] A uma solução do Composto 103-A (120 mg, 0,13 mmol) e EtsN (53 μΐ, 0,38 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado isocianato de trimetilsilila (44 mg, 0,38 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi aquecida a temperatura ambiente durante agitação e agitada à mesma temperatura por 2 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por prepTLC para suportar o Composto 103 (90 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : RT = 0,759, [M + H]+ = 991,7 .
Exemplo Q: Síntese de ácido (S)-2(((benziloxi)carbonila)amino)-4-(N-metil-2nitrofenilssulfonamido)butanoico Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
Figure BR112019017003A2_D0098
[0588] Etapa 1: A uma solução de ácido (S)-4-amino-2(((benziloxi)carbonila)amino)butanoico (2000,0 mg, 7,93 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foram adicionados 2nitrobenzenossulfonilcloreto (0,46 ml, 23,78 mmol) e trietilamina (4,42 ml, 31,71 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 h e filtrada. Ao filtrado
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591/1047 foi adicionada água (50 ml) e o precipitado resultante foi coletado para obter ácido (S)—2— (((benziloxi)carbonila)amino)-4- (2nitrofenilssulfonamido)butanoico (2000 mg, 4,5723 mmol, 57,7 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): RT = 0,790 min, [M + H]+ = 437,0.
[0589] Etapa 2: A uma solução de ácido (S)—2— (((benziloxi)carbonila)amino)-4-(2nitrofenilssulfonamido)butanoico (800,0 mg, 1,83 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foram adicionados iodometano (4,59 ml, 73,43 mmol) e carbonato de potássio (758,3 mg, 5,49 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C por 14 h, diluída com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (35 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml x4) e salmoura (40 ml), secas com Na2SÜ4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (30 % EtOAc em éter de petróleo, Rf = 0,3) para obter 2(((benziloxi)carbonila)amino)-4-(N-metil-2nitrofenilssulfonamido)butanoato de (S)-metila (610 mg, 71,7 % de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): RT = 0,813 min, [M + H]+ = 466,1.
[0590] Etapa 3: Hidrólise de NaOH do éster suportado de ácido (S)-2-(((benziloxi)carbonila)amino)-4-(N-metil-2nitrofenilssulfonamido)butanoico.
Exemplo R: Síntese de ácido (S)-2(((benziloxi)carbonila)amino)-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butanoico OO
H9I\L .. CbzHlSL Jk 2 OH CbzCI, NaHCO3 Ξ ------------►Ξ
A| H2OY
OHOh
CbzHN
Figure BR112019017003A2_D0099
OH
OH
TBSCI, TEA
DMF
OTBS
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592/1047 [0591] A uma mistura de cloroformato de benzila (930,84 mg, 5,46 mmol) e bicarbonate de sódio (705,25 mg, 8,39 mmol) em água (10 ml) foi adicionado ácido (2S) -2-amino-4-hidroxibutanoico (500,0 mg, 4,2 mmol) e agitada a 15 °C por 3 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi lavada com acetato de etila (20 ml x 3), acidificada para pH 4 com o uso de 2N de HCI (cerca de 20 ml) a 0 °C e extraida com acetato de etila (30 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas para suportar ácido (2 S)-2-(benziloxicarbonilamino)-4-hidroxi-butanoico (450 mg, 1,7769 mmol, 42,3% de rendimento) como um óleo incolor. O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. [0592] A uma mistura de ácido (2S)-2(benziloxicarbonilamino)-4-hidroxi-butanoico (450,0 mg, 1,78 mmol) e trietilamina (395, 57 mg, 3,91 mmol) em N,Ndimetilformamida (8 ml) foi adicionado tercbutildimetilclorossilano (401,72 mg, 2,67 mmol) a 0 °C e agitada a 15 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluida com água (30 ml) e carbonato de sódio (5 g) foi adicionada. A mistura foi lavada com acetato de etila (15 ml x 3) . A fase aquosa foi acidificada para pH 4 com o uso de 2 N de HCI (cerca de 20 ml) a 0 °C e extraida com acetato de etila (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas para suportar o ácido (S)2-(((benziloxi)carbonila)amino)-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butanoico (450 mg, 1,2245 mmol, 68,9 % de rendimento) como um óleo incolor. O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,833 min, [M+Na]+ = 389,9.
Exemplo S: Síntese de ácido (S)-2-decanamidopentanoico
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593/1047
H2N' ,Χ,ΟΗ CgX Cl
I rT
U NaOH. KO.
[0593]
A uma solução agitada de cloreto de decanoila (500 mg, 2,6 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado ácido (S)—2 — aminopentanoico (461 mg, 3,9 mmol) e 2 N de NaOH (5,0 ml) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 h. O pH da mistura foi ajustado para pH=2 com o uso de 1 N de HC1, o qual foi extraido com EtOAc (20 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas com Na2SO4 e concentradas para suportar ácido (S)—2— decanamidopentanoico (630 mg, 88,5 % de rendimento) como um sólido branco, o qual foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS (5-95 AB, ESI): tR = 0,904, [M + H]+ = 272,0.
[0594] Exemplo T: Síntese do Composto 104
Figure BR112019017003A2_D0100
H N [0595] O Composto 104 foi sintetizado seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para o Exemplo C (Composto 101-B), nos quais ácido (Sj-2-( (tercbutoxicarbonil) amino)-2-(4-hidroxifenil)acético e (Sj-2amino-2-ciclopropilacetato de metila foram usados na Etapa 1, para suportar o composto titular como sólido marrom. LCMS (ESI) : [M+H]+ = 354 .
Exemplo U: Síntese do Composto 105
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594/1047
Figure BR112019017003A2_D0101
105 [0596] Etapa 1: A uma solução do Composto 104 (1,16 g, 2,48 mmol) e trietilamina (0,86 ml, 6,20 mmol) em acetonitrila (25 ml) foi adicionado cloreto de 4nitrobenzenossulfonila (660 mg, 2,98 mmol) em porções e a mistura resultante de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. 0 precitado foi coletado por meio de filtração, lavado com quantidade pequena de acetonitrila e seco sob vácuo durante a noite para gerar 1,14 g (70 %) de (4S, 7 S, 10 S)-7-ciclopropil-l6, 26-dimetoxi-l0-((4 — nitrofenil) sulfonamido)-6,9-dioxo-5,8-diaza-l, 2(1,3) — dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado, o qual foi avançado sem purificação adicional. LCMS (ESI): [M+H]+ = 653.
[0597] Etapa 2: A uma mistura de (45, 75,105)-7ciclopropil-16, 26-dimetoxi-10- ( (4-nitrofenil) sulfonamido) 6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato (1,14 g, 1,75 mmol) e K2CO3 (1,93 g, 14,0 mmol,) em acetona (20 ml) foi adicionado iodometano (0,870 ml, 14,0 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada
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595/1047 e evaporada a vácuo. O resíduo foi diluído com água, extraído com acetato de isopropila (2 x 100 ml) , seco com Mg2SC>4, filtrado, evaporado a vácuo e seco sob vácuo para gerar 1,21 g (100 %) de (45, IS, 105)-7-ciclopropil-l6,26-dimetoxi-10((N-metil-4-nitrofenil)sulfonamido)-6,9-dioxo-5, 8-diaza1,2 (1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila como sólido esbranquiçado, o qual foi avançado sem purificação. LCMS (ESI): [M+H]+ = 667.
[0598] Etapa 3: A uma solução de (45, 75,105)-7ciclopropil-16, 26-dimetoxi-10- ( (N-metil-4nitrofenil)sulfonamido)-6,9-dioxo-5,8-diaza-l, 2(1,3)dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila (1,11 g, 1,66 mmol) em acetonitrila (22 ml) foi adicionado ácido mercaptoacético (6,6 equiv., 1,01 g, 11,0 mmol) e DBU (2,50 ml, 16,6 mmol) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi evaporada a vácuo, diluída com acetato de isopropila (50 ml) e lavada com NaHCOs aquoso saturado (50 ml). A camada aquosa foi, novamente, extraída com iPrOAc (50 ml) . Os compostos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos com Mg2SO4, filtrados, evaporados a vácuo e secos sob vácuo para gerar 77 6 mg (96,8 %) do Composto 105 como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) [M + H]+ = 482.
Exemplo V: Síntese de Compostos 106-B1 e 106-B2
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596/1047
Figure BR112019017003A2_D0102
Não separado
Menor Maior
106-A1 e
106-A2
Figure BR112019017003A2_D0103
BocHNK
Figure BR112019017003A2_D0104
106-B2 Pico 2 Maior [0599]
Etapa 1: O Composto de 101-D (2,0 g, 3,65 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,25N HCl/MeOH (150 ml) e a mistura foi agitada a 0 °C por 4 h. Os voláteis foram removidos para gerar o produto bruto como um sólido branco. [0600] Etapa 2: O produto bruto acima foi dissolvido em DCM (5 ml) e a mistura foi adicionada B0C2O (0,93 g, 4,27 mmol) e TEA (1,08 g, 10,7 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel em flash para obter o Composto 106-Al e 106-A2 como uma mistura de regioisômeros (1,8 g, 76,4 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (5-95 AB, ESI): ír = 0,880, [M + H]+ = 684,6.
A uma mistura de Composto 106-Al e 106-A2 (1,8 g, 2,72 mmol) e (2-bromoetil)carbamato de t-butila (3,0 g, 13,6 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado K2CO3 (3,8 g, 27,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi adicionada com DCM (50 ml), o qual foi
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597/1047 lavado com 2 N de HCI, saturado com NaHCOs e salmoura (20 ml cada) . A camada orgânica foi, então, seca com Na2SC>4, concentrada e o resíduo foi purificado em coluna de silica gel em flash para suportar a mistura de regioisômeros, a qual foi adicionalmente purificada por SFC (OD, 250mm x 30mm, 5um) para suportar o Composto 106-Bl(80 mg, 3,6 % de rendimento) e o Composto 106-B2 (1,6 g, 73,2 % de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo 1: Síntese do Composto 201
Figure BR112019017003A2_D0105
Figure BR112019017003A2_D0106
nh2
Figure BR112019017003A2_D0107
[0601] Etapa 1: Uma solução de 1-(4-butilfenil)etan-l-ona (500 mg, 2,8 mmol), DMF-DMA (406 mg, 3,4 mmol) e prolina (32,66mg, 0,2800mmol) foi agitada a 80 °C por 3 h. A reação foi arrefecida bruscamente com água (15 ml), a qual foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2SC>4, concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-20 % EtOAc em éter de petróleo, para gerar 1-(4-butilfenil)-3
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598/1047 (dimetilamino)prop-2-en-l-ona (550 mg, 84 % de rendimento) como um sólido amarelo.
[0602] Etapa 2: Uma solução de 1-(4-butilfenil)-3(dimetilamino)prop-2-en-l-ona (400 mg, 1,73 mmol) e monohidrato de hidrazina (90 μΐ, 8,65 mmol) em EtOH (5 ml) foi agitada a 90 °C por 2 h. A reação foi particionada entre água e EtOAc (50 ml cada) . A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, concentrada para gerar 3-(4-butilfenil)-lH-pirazol (300 mg, 87 % de rendimento) como óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0603] Etapa 3: Uma solução de 3-(4-butilfenil)-1Hpirazol (240 mg, 1,2 mmol), 4-bromo-2-metilbenzoato de metila (412 mg, 1,8 mmol), Pd2 (dba) 3 (27 mg, 0,03 mmol), tBuXPhos (51 mg, 0,12 mmol) e NaOt-Bu (173 mg, 1,8 mmol) em tolueno (3 ml) foi agitada a 80 °C sob N2 por 7 hr. A reação foi particionada com água e EtOAc (50 ml cada) . A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado por HPLC para gerar ácido 4-(3-(4-butilfenil) -1Hpirazol-l-il)-2-metilbenzoico (90 mg, 22,5 %de rendimento) como um sólido branco. ^-H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,65 (d, <7=5,6 Hz, 1H) , 7,98 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,89-7,80 (m, 4H) , 7,28 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,05 (d, 7=5,6 Hz, 1H) , 2,63 (s, 3H) , 2,60 (t, 7=7,2 Hz, 2H) , 1, 62-1,55 (m, 2H) , 1,37-1,28 (m, 2H) , 0,91 (t, 7=7,2 Hz, 3H) .
[0604] O Composto 201 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 4(3-(4-butilfenil)-lH-pirazol-l-il)-2-metilbenzoico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,656 min, [M + H]+ = 954,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,50 (br s, 2H) , 8,28 (br
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599/1047 s, 1H), 7,82-7,74 (m, 4H), 7,54 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,34 (d, <7=8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8 Hz, 2H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,107,05 (m, 1H) , 6, 93-6, 85 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,21-5,14 (m, 1H) , 4,82-4,77 (m, 2H) , 4,28-4,10 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 30-3, 07 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,67 (t, J=8 Hz, 2H), 2,51(s, 3H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 1,70-1, 60 (m, 2H) , l,46-l,33(m, 5H) , 0,97 (t, J=1,2 Hz, 3H) .
Exemplo 2: Síntese do Composto 202
F I :s:
F [0605]
H2N---0.
O Composto 202 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo H. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): ír = 0, 608 min, [M + H] + = 958,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (br s, 2H) , 7,94 (d, 7=8,4 Hz,
2H), 7,86 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7, 66-7,57 (m, 3H) , 7,36 (d,
7=8,0 Hz, 1H) , 7,20 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,11 (d, 7=8,4 Hz,
1H), 6,93 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,21-5,18 (m,
1H), 4, 95-4,78 (m, 2H) , 4,30-4,10 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,50-3,18 (m, 8H) , 2,98 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 2,33-2, 25 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H) , 1,38 (d, 7=6,8, 3H) .
Exemplo 3: Síntese do Composto 203 nh2
H T k I o
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600/1047 [0606] O Composto 203 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo H. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,735 min, [M + H] + = 888,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (br s, 2H) , 7,58-7,35 (m, 7H) , 7,35-7,33 (m, 1H) , 7,23-7,18 (m, 2H) , 7,11-7,08 (m, 2H) , 6,88 (br s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,17-5,10 (m, 1H) , 4,85-4,80 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 3,27-3,00 (m, 8H), 2,95 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,29-2,16 (m, 2H) , 1,42 (t, J=1,2 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H).
Exemplo 4: Síntese do Composto 204 nh2
Figure BR112019017003A2_D0108
[0607] O Composto 204 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo I. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,710 min, [M + H]+ = 918,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,95 (s, 2H) , 8,50 (br s, 1H) , 7,65-
7, 58 (m, 2H) , 7,50 (d, <7=8,0 Hz, 1H) , 7,33 (d, 7=8,0 Hz,
1H) , 7,24-7,16 (m, 2H) , 7,07 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 6,90 (d,
J=2,4 Hz, 1H), 6, 6 9 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5, 22-5,16 (m,
1H) , 4,80-4,76 (m, 2H) , 4,30-4,18 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) ,
3, 27- 3,06 (m, 8H) , 3, 00 (t, 7=7,6 Hz, 2H) , 2,98 (s, 3H) ,
2,48 (s, 3H) , 2,35 -2,24 (m, 1H) , 2,22-2 !, 11 (m, 1H) , 1 , 91-
1,81 (m, 2H), ] L, 42- 1,33 (m, 9H) , 0,93 (t , J=6 ,8 Hz, 3H)
Exemplo 5: Síntese do Composto 205
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601/1047
Figure BR112019017003A2_D0109
nh2
[0608] Etapa 1: Uma solução de ácido 6-bromo-2-
metilnicotínico (140 mg, 0,65 mmol) , ácido 4-n-pentil-
benzeno borônico (187 mg, 0,97 mmol) , Pd(dppf)C12 (95 mg,
0,13 mmol) e CS2CO3 (634 mg, 1,94 mmol) em tolueno/H20 (11 ml, v/v=10/l) foi agitada a 110 °C por 16 h sob N2. Após filtração, a filtrado foi particionada com EtOAc e H2O (cada 50 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 30 ml) , seca com Na2SÜ4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa para obter ácido 2-metil-6-(4pentilfenil)nicotínico (120 mg, 65 % de rendimento) como um óleo incolor. XH RMN (400 MHz, CD3CI) δ 8,36 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 8,01 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 2,68 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 1, 66-1,34 (m, 6H) , 0,91 (t, J=6, 0 Hz, 3H) .
[0609] O Composto 205 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2metil-6-(4-pentilfenil)nicotínico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 643 min, [M + H]+ = 903, 5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,50 (s, 1H) , 7,80-7, 65 (m, 3H) , 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,31-7,21 (m, 2H) , 7,19-7,12 (m, 2H) , 6,92 (s, 1H) ,
6,82 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,19-5,16 (m, 1H) , 4, 90-4,79 (m,
2H) , 4,30-4,15 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,30-3,15 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,68 (t, J=7, 6 Hz, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,322,27 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,38-1,25 (m, 6H), 0,93 (t,
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J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 6: Síntese do Composto 206
Figure BR112019017003A2_D0110
nh2 [0610] 0 Composto 206 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 5. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,706 min, [M + H] + = 889, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (s, 2H) , 7,92 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,84 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H) , 7,25- 7,16 (m, 2H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,77 (s,
1H), 6,41 (s, 1H) , 5,19-5,16 (m, 1H) , 4,85-4,79 (m, 2H) ,
4,24-4,15 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,17-3,08 (m, 8H) , 2,96 (s,
3H), 2,68 (s, 3H) , 2,30-2,26 (m, 1H) , 2,18-2,12 (m, 1H) ,
1,37 (s, 9H), 1,36 (t, J=6,4 Hz, 3H).
Exemplo 7: Síntese do Composto 207 nh2
Figure BR112019017003A2_D0111
[0611] O Composto 207 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 5. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,707 min, [M + H] + = 889, 6; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,49 (br s, 3H) , 7,88-7,82 (m, 3H) ,
7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,31-7,29 (m, 3H) , 7,20-7,18 (m,
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603/1047
2H) , 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,17-5,15 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 2H) , 4,30-4,15 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,34-3,10 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H), 2,69 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 2,40-2,25 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H) , 1,55-1,50 (m, 2H) , 1,42-1,34 (m, 4H) , 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 8: Síntese do Composto 208 0 . I o [0612]
O Composto 208 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 5. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): Lr = 0, 690 min, [M + H] + = 875, 5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,42 (s, 1H) , 7,93 (d, J=8, 0 Hz,
2H) , 7,86 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,74 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8,4
Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,19-5,17 (m, 1H) , 4, 98-4,78 (m, 2H) , 4,234,15 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,55-3,13 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 2,67 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 2,33-2,24 (m, 1H) , 2,24- 2,08 (m, 1H) , 1,72-1, 67 (m, 2H) , 1,39-1,33 (m, 2H) , 0, 97 (t, J=7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 9: Síntese do Composto 209 nh2
Ύη 2 Y
O \ I o
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604/1047 [0613] O Composto 209 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 5 e no Exemplo I. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,679 min, [M + H]+ = 905, 5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 9,29 (s, 2H) , 7,89 (s, 2H) , 7,32 (d, J=7, 6 Hz, 1H) , 7,25-7,11 (m, 2H) , 7,107,00 (m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,67 (br s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5,20-5,16 (m, 1H) , 4,76-4, 64 (m, 2H) , 4,40-4,11 (m, 6H) , 3, 29-2,89 (m, 13H) , 2,64 (s, 3H) , 2,36-2,09 (m, 2H) , 1,901,84 (m, 2H) , 1,43-1,32 (m, 6H) , 0,93 (t, J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 10: Síntese do Composto 210
Figure BR112019017003A2_D0112
Figure BR112019017003A2_D0113
[0614] Etapa 1: Uma mistura de 4-(terc-butil)-2metilfenol (1,0 g, 6,1 mmol), piridina (0,96 g, 12,2 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (2,1 g, 12,2 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada a 20 °C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml), a qual foi extraída por EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml) , secas com MgSO4 e concentradas para gerar trifluorometanosulfonato de 4-(terc-butil)-2metilfenila (1,5 g, 83% de rendimento) como um óleo incolor. [0615] Etapa 2: Uma mistura de trifluorometanosulfonato
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605/1047 de 4-(terc-butil)-2-metilfenila (1,0 g, 3,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,6 g, 10,2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (247 mg, 0,34 mmol) e acetato de potássio(1,7 g, 17,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada a 80 °C sob nitrogênio por 12 h. A mistura de reação foi diluida com água (30 ml), a qual foi extraida por EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml), secas com MgSOé e concentradas e o resíduo foi purificado por prep-TLC (5 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 2-(4-(tercbutil) -2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (700 mg, 7 6 % de rendimento) como um óleo incolor. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,72 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,23-7,18 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,32 (s, 12H), 1,30 (s, 9H) .
[0616] O Composto 210 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 2— (4 — (terc-butil)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolano utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 5. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tn = 0,706 min, [M + H] + = 904,2; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (br s, 4H) , 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,41 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,
7,36-7,10 (m, 7H) , 6,90 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) ,
5,19-5,15 (m, 1H) , 4, 90-4,78 (m, 2H) , 4,24-4,17 (m, 4H) ,
4,19 (s, 2H) , 3, 34-3, 05 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,40-2,20 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,35 (d, J=1,2 Hz, 3H) .
Exemplo 11: Síntese do Composto 211
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Figure BR112019017003A2_D0114
[0617] O Composto 211 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 5. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,705 min, [M + H] + = 941,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,04 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,89 (d, <7=8,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,61 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,37-7,28 (m, 1H) , 7,26-7,17 (m, 2H) , 7,10 (d, 7=8,4
Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H), 4,83-4,78 (m, 2H), 4,28-4,17 (m, 4H), 4,20 (s, 2H) ,
3, 37-3, 08 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 2,34-2, 25 (m,
1H), 2,20-2,12 (m, 1H) , 1,43 (br s, 2H) , 1,36 (d, 7=6,8 Hz,
3H) , 1,17-1,11 (br s, 2H) .
Exemplo 12: Síntese do Composto 212
Figure BR112019017003A2_D0115
[0618] Etapa 1: Uma mistura de 1-(4-bromofenil)etan-l-ona (1,0 g, 5,0 mmol), metil(trifenil)fosfônio cloreto (4,1 g, 13 mmol) e t-BuOK (1,5 g, 13 mmol) em THF (50 ml) foi agitada a 20 °C por 3 h. Os voláteis foram removidos e o residue foi dissolvido novamente em EtOAc (50 ml), o qual foi lavado com salmoura (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, concentrada e o residue foi purificado por cromatografia de
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607/1047 coluna flash, eluindo com 5 % EtOAc em éter de petróleo, para gerar l-bromo-4-(prop-l-en-2-il)benzeno (800 mg, 81 % de rendimento) como um óleo incolor.
[0619] Etapa 2: A uma solução de Et2Zn (1 N em tolueno, 3,5 ml) em DCM (10 ml) foi adicionada uma solução de ácido trifluoroacético (1,54 ml, 20,0 mmol) em DCM (10 ml) em gotas por meio de seringa a 0 °C sob N2 e a mistura foi agitada por 20 min à mesma temperatura, seguida pela adição de uma solução de l-bromo-4-(prop-l-en-2-il)benzeno (346 mg, 1,76 mmol) em DCM (10 ml) . Após 20 min adicionais de agitação, CH2I2 (0,28 ml, 3,5 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. A reação foi diluida com éter de petróleo (30 ml), a qual foi lavada com 1 N de HCI aq, NaHCOs saturado e salmoura (cada 20 ml) . A camada orgânica foi seca com MgSO4, concentrada e o residue foi purificado por HPLC para gerar l-bromo-4-(1metilciclopropil)benzeno (150 mg, 40 % de rendimento) como um óleo incolor.
[0620] O Composto 212 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir de 101—K e l-bromo-4-(1metilciclopropil)benzeno utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10. LCMS (Método 5-95 AB, ESI):
tR — 0,689 min , [M + H]+ = 887, 4; !H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ
8,46 (br s , 3H) , 7,92 (d, J=8,' 1 Hz, 2H) , 7,85 (d, J =8,4 Hz,
1H), 7,73 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,31
(d, J =8,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J =8,4
Hz, 1H) , 7,09 (d, J =8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,80 (s,
1H) , 6,38 (s, 1H), 5,20-5,13 (m, 1H), 4,85-4,79 (m, 2H) ,
4,26-4,16 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,28-3,07 (m, 8H) , 2,95 (s,
3H) , 2,68 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H) ,
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1,45 (s, 3H) , 1,35 (d, J =7,2 Hz, 3H) , 0,92 (s, 2H) , 0,83 (s, 2H).
Exemplo 13: Síntese do Composto 213
Figure BR112019017003A2_D0116
[0621] Etapa 1: Uma mistura de composto de ácido 6-bromo2-metilnicotínico (100 mg, 0,46 mmol), 3,3-dimetil-l-butina (380 mg, 4,6 mmol), Cul (17,6 mg, 0,09 mmol), Pd(dppf)CÍ2 (32,5 mg, 0,05 mmol) em EtsN (10 ml) foi agitada a 60 °C sob N2 por 16 h. A mistura foi diluída com água (20 ml), a qual foi extraída por EtOAc (2 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 40 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 10 % de MeOH em DCM, Rf = 0,4) para gerar ácido 6-(3,3-dimetilbut-l-in-l-il)2-metilnicotínico (60 mg, 60 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 642 min, [M + H] + = 217,8.
[0622] O Composto 213 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 6-(3,3dimetilbut-l-in-l-il)-2-metilnicotínico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,616 min, [M + H]+ = 837,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,50 (br s, 2H) , 7,78 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,
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6,89 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 5,15-5,13 (m, 1H) , 4,85-4,78 (m, 2H) , 4,28-4,18 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,243,10 (m, 8H) , 2,94 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 1,36 (s, 9H) , 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 14: Síntese do Composto 214 nh2 [0623]
O Composto 214 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 13. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,689 min, [M + H]+ = 863,9; A RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,46 (br s, 2H) , 7,78 (d, J=1, 6 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7, 6 Hz, 1H) , 7,33-7,27 (m, 1H) , 7,24 (d, J=4,8 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J =2,2 Hz, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H) ,
5,16-5,09 (m, 1H) , 4,80-4,71 (m, 2H) , 4,25-4,16 (m,4H) ,
4,19 (s, 2H) , 3, 34-3, 08 (m, 8H) , 2,93 (s, 3H) , 2,74-2, 66 (m, 1H), 2,57 (s, 3H) , 2,33-2,20 (m, 1H) , 2,18-2,06 (m,1H) ,
1, 95-1,89 (m, 2H) , 1,79-1,76 (m, 2H) , 1,59-1,55 (m,3H) ,
1,45 - 1,37 (m, 3H), 1,34 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 15: Síntese do Composto 215
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Figure BR112019017003A2_D0117
1) LiOH, THF/H2O
CIHH2NxY^N
2) HATU.DIEA
3) 5% de TRA em HFIP
Figure BR112019017003A2_D0118
[0624] Começando a partir do Composto 101—K, acoplamento de amida típico (HATU/DIEA), hidrólise de éster de acoplamento de Suzuki (LiOH, THF/H2O) , acoplamento de amida (HATU/DIEA) e condições de remoção de Boc (TFA/HFIP), análogas àquelas descritas nos Exemplos G e H, foram aplicadas para suportar o Composto 215 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): Lr = 0,702 min, [M + H]+ = 889, 5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,58 (s,
1H) , 8,49 (br s, 3H) , 7, 92-7,87 (m, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 7,577,51 (m, 3H) , 7,32 (d, J=8,0Hz, 1H) , 7,20 (d, J=8,0Hz, 2H) ,
7,08 (d, J=8,0Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,20-5,17 (m, 1H) , 4,82-4,79 (m, 2H) , 4,24-4,18 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) ,
3,16-3,12 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,29-2,17 (m,
2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36 (d, J=1,2 Hz, 3H) .
Exemplo 16: Síntese do Composto 216
Figure BR112019017003A2_D0119
nh2
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611/1047 [0625] O Composto 216 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco começando a partir de 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol e o Composto 101—K utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10 e no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,709 min, [M + H] + = 888,5; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,77 (s, 1H) , 8,48 (br s, 2H) ,
8,20-8,05 (m, 2H) , 7,40-7,30 (m, 1H) , 7,30-7,15 (m,3H) ,
7,15-7,05 (m, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,40 (s,1H) ,
5,25-5,15 (m, 1H) , 4,75-4,70 (m, 2H) , 4,25-4,15 (m,4H) ,
4,19 (s, 2H) , 3, 25-3, 05 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,87 (br s, 4H) , 2,75 (s, 3H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,25-2,10 (m,1H) ,
1,86 (br s, 4H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 17: Síntese do Composto 217
Figure BR112019017003A2_D0120
[0626] Etapa 1: Uma mistura de ciclobutano carbaldeido (202 mg, 2,4 mmol) e 4-metilbenzenossulfono-hidrazida (448 mg, 2,4 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foi agitada a 50 °C por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para gerar Ν' -(ciclobutilmetileno)-4-metilbenzenossulfonohidrazida (607 mg), o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0627] Etapa 2: Uma mistura de Ν'-(ciclobutilmetileno)4-metilbenzenossulfono-hidrazida (600 mg, 2,4 mmol), ácido 4-bromofenil borônico (716 mg, 3,6 mmol) e K2CO3 (657 mg, 4,8 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi agitada a 110 °C por 16 h. A reação foi diluída com água (10 ml), a qual foi extraída
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612/1047 com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com MgSO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel, eluindo com éter de petróleo, para gerar 1-bromo4-(ciclobutilmetil)benzeno (378 mg, 71 % de rendimento) como óleo incolor.
[0628] O Composto 217 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir de l-bromo-4(ciclobutilmetil)benzeno e o Composto 101—K utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10 e no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,640 min, [M + H]+ = 902,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,77 (s, 2H) , 8,55 (br s, 2H) , 8,31 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,32-7,28 (m, 3H) , 7,20-7,17 (m, 2H) , 7,07 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 5,18 (t, J=5,2 Hz, 1H) , 4,85-4,78 (m, 2H) , 4,21-4,15 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,14-3,00 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,78 (d, J=7, 6 Hz, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 2,07-2,00 (m, 3H) , 1, 95-1,78 (m, 4H) , 1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H).
Exemplo 18: Síntese do Composto 218 nh2 [0629]
O Composto 218 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 17. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,757 min, [M + H] + = 916,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,79 (s, 1H) , 8,48 (br s, 2H) , 8,36
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613/1047 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,34-7,30 (m, 3H) , 7,25-7,17 (m, 2H),
7,10 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,21-5,16 (m, 1H) , 4,72-4, 68 (m, 2H),
4,26-4,16 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,40-3, 04 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,70-2,50 (m, 2H) , 2,40 (s, 6H) , 2,33-2,27 (m, 1H),
2,20-2,12 (m, 2H) , 1,80-1, 65 (m, 4H) , 1,61-1,53 (m, 2H),
1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,30-1,22 (m, 2H) .
Exemplo 19: Síntese do Composto 219
Figure BR112019017003A2_D0121
Figure BR112019017003A2_D0122
[0630]
O Composto 219 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10 e Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,714 min, [M + H]+ = 942, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,82 (s, 1H) , 8,46 (d,
7=8,0 Hz, 2H) , 7,63 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,33 (d, 7=8,4 Hz,
1H), 7,22 (m, 2H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (d, 7=1,6
Hz, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 5,22-5,17 (m, 1H) , 4,754,71 (m, 2H) , 4,28-4,15 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 35-3, 07 (m,
8H) , 2,96 (s, 3H), 2,72 (s, 3H) , 2,33-2,27 (m, 1H) , 2,212,14 (m, 1H) , 1,43 (br s, 2H) , 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,16 (br s, 2H) .
Exemplo 20: Síntese do Composto 220
Ο Μ ηνΆ
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614/1047 [0631] O Composto 220 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 17. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 632 min, [M + H] + = 904, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,77 (s, 1H) , 8,48 (br s, 2H) , 8,32 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,40-7,30 (m, 3H) , 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,09 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,354,15 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 40-3, 05 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,72 (t, J=7, 6 Hz, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 1,70-1,50 (m, 3H) , 1,36 (d, J=6, 4 Hz, 3H) , 0,98 (d, J=6, 0 Hz, 6H) .
Exemplo 21: Síntese do Composto 221
Figure BR112019017003A2_D0123
[0632] Etapa 1: Uma mistura de 4-bromonaftalen-l-ol (2,0 g, 9,0 mmol), brometo de benzila (2,3 g, 13,5 mmol) e K2CO3 (3,7 g, 27 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada a 20 °C por 16 h.
A reação foi vertida em água (50 ml), a qual foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 ml) , secas com Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel para gerar 1-(benziloxi)-4-bromonaftaleno (2,0 g, 71,2 % de rendimento) como um óleo amarelo.
Etapa 2: Suzuki típico (Exemplo H) e condições de hidrogenação (Exemplo D) foram aplicados a 1-(benziloxi)-4bromonaftaleno para gerar 4-etilnaftalen-l-ol como um sólido
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615/1047 branco .
[0633]
O Composto 221 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 4etilnaftalen-l-ol utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10 e Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,701 min, [M + H]+ = 912,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,93 (s, 1H) , 8,50 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 8,23 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7, 63-7,53 (m, 3H) , 7,377,32 (m, 1H) , 7,25-7,16 (m, 2H) , 7,11 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5, 24-5, 20 (m, 1H) , 4,83-4,80 (m, 2H) , 4,27-4,13 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,503,46 (m, 1H) , 3, 29-3, 07 (m, 9H) , 2,98 (s, 3H) , 2,77 (s, 3H) , 2,35-2,29 (m, 1H) , 2,21-2,16 (m, 1H) , 1,43 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 22: Síntese do Composto 222 'OBn 2>Pd/C’H3
1) Pd(dppf)CI2, Na2CO3 [0634]
Condições de alquilação (exemplo 21), Suzuki (Exemplo H) e hidrogenação (Pd/C, H2, Exemplo D) foram aplicadas a 4-bromo-2-metilfenol para gerar 2-metil-4propilfenol como um óleo incolor.
O Composto 222 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 21 e Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,680 min, [M + H]+ = 890,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,82 (s, 1H) , 8,45 (br s, 3H) , 7,64 (d, 7=7,2 Hz, 1H) , 7,32-7,25 (m, 1H) , 7,20-7,09
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616/1047 (m, 5H) , 6,89 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H), 4,85-4,78 (m, 2H), 4,27-4,15 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 3,30-3,13 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) , 2,62 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,40-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,05 (m, 1H) , 1,71-1,66 (m, 2H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 0,97 (t, J=6, 8 Hz, 3H).
Exemplo 23: Síntese do Composto 223 [0635]
O Composto 223 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 22. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,714 min, [M + H]+ = 904,4; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,82 (s, 1H) , 8,46 (br s, 2H) , 7,68 (d, J=7, 6 Hz, 1H) , 7,32-7,25 (m, 1H) , 7,22-7,10 (m, 5H) , 6,90 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H) , 4,85-4,78 (m, 2H) , 4,27-4,15 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,303,13 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,75-2,61 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 2,40-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,05 (m, 1H) , 1,661,62 (m, 2H) , 1,39-1,34 (m, 5H) , 0,96 (t, J=7, 6 Hz, 3H) .
Exemplo 24: Síntese do Composto 224 ο Μ ην*Ά [0636]
O Composto 224 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando
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617/1047 se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 12 e Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,599 min, [M + H]+ = 888,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,75 (s, 1H) , 8,50 (br s, 2H) , 8,28 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,37-7,30 (m, 3H) , 7,21-7,19 (m, 2H) , 7,07 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,70 (s,lH), 6,48 (s, 1H) , 5,20-5,16 (m, 1H) , 4,85-4,78 (m, 2H) , 4,284,21 (m, 6H) , 3,31-3,13 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 2,31-2,27 (m, 1H) , 2,19-2,16 (m, 1H) , 1,47 (s, 3H) , 1,35 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 0, 97-0, 94 (m, 2H) , 0,86-0,83 (m, 2H) .
Exemplo 25: Síntese do Composto 225
Figure BR112019017003A2_D0124
[0637] O Composto 225 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 2 e Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,607 min, [M + H]+ = 960,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,87 (s, 1H) , 8,65 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 8,50 (br s, 2H) , 7,98 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,337,31 (m, 1H) , 7,24-7,18 (m, 2H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,20-5,18 (m, 1H) , 4,80-4,78 (m,2H), 4,25-4,20 (m, 6H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,173,07 (m, 7H) , 2,97 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 2,30-2,28 (m, 1H) , 2,18-2,17 (m, 1H) , 1,36 (d, J=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 26: Síntese do Composto 226
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618/1047
Figure BR112019017003A2_D0125
Figure BR112019017003A2_D0126
[0638] Etapa 1: Uma mistura de DMF-DMA (2,5 g, 21 mmol) e metil acetoacetato (2,0 g, 17 mmol) foi agitada a 100 °C por 2 h. A reação foi concentrada para gerar 2((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de metila (2,8 g) , o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0639] Etapa 2: Uma mistura de 2((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de metila (800 mg, 4,7 mmol), cloridrato de 4-bromobenzamidina (1,0 g, 4,3 mmol) e etóxido de sódio (293 mg, 4,3 mmol) em etanol (15 ml) foi agitada a 7 0 °C por 2 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml), o qual foi lavado com salmoura (2 x 50 ml) . A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado em coluna de silica gel, eluindo com 0-2 % de EtOAc em éter de petróleo, para suportar 2-(4-bromofenil)-4-metilpirimidina-5carboxilato de metila (700 mg, 47 % de rendimento) como um sólido branco.
[0640] Etapa 3: Começando a partir de 2-(4-bromofenil)4-metilpirimidina-5-carboxilato de metila, Suzuki típico e condições de hidrólise de éster (NaOH, MeOH) foram aplicadas para gerar ácido 4-metil-2-(4-neopentilfenil)pirimidina-5
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619/1047 carboxílico como um sólido branco.
[0641] 0 Composto 226 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 4metil-2-(4-neopentilfenil)pirimidina-5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,617 min, [M + H]+ = 904,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,77 (s, 1H) , 8,47 (br s, 1H) , 8,30 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,35-7,27 (m, 3H) , 7,24-7,17 (m, 2H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (d, J=1, 6 Hz,1H) ,
6,72 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 5,22-5,16 (m, 1H) , 4,82-4,75 (m, 2H) , 4,32-4,17 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3, 29-3, 06 (m,8H) ,
2,97 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 2,61 (s, 2H) , 2,36-2,27 (m,1H) ,
2,23-2,14 (m, 1H) , 1,37 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 0,97 (s, 9H) .
Exemplo 27: Síntese do Composto 227
Figure BR112019017003A2_D0127
[0642] Etapa 1: Condição de Sonogashira típica (Exemplo K) foi aplicada a 2-(4-iodofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolano para gerar 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(pent-1in-l-il)fenil)-1,3,2-dioxaborolano como um óleo amarelo.
[0643] O Composto 227 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 4,4,5,5tetrametil-2-(4-(pent-l-in-l-il)fenil)-1,3,2-dioxaborolano utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,613 min, [M + H]+ = 900, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,78 (s, 1H) , 8,48 (br s, 2H) , 8,36 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,48 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,32
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620/1047 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,25-5,15 (m, 1H) , 4,80-4,75 (m, 2H) , 4,30-4,15 (m, 6H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,30-3,10 (m, 7H) , 2,96 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 2,44 (t, 7=7,2 Hz, 2H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 1,66 (q, J=6, 8 Hz, 2H) , 1,36 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 1,09 (t, 7=7,6 Hz, 3H).
Exemplo 28: Síntese do Composto 228
2) NaOH, MeOH/H2O
Etapa 1
1) Pd(PPh3)2CI2, Cul
Et3N, 80°C [0644] Etapa 1: Começando a partir de 2-bromo-4metilpirimidina-5-carboxilato de etila (descrito no Exemplo 26), Sonogashira típico (Exemplo K) e condições de hidrólise de éster (NaOH, MeOH/H2O, descritas no Exemplo H) foram aplicadas para gerar ácido 2-(3,3-dimetilbut-l-in-l-il)-4metilpirimidina-5-carboxílico como um sólido amarelo.
[0645] O Composto 228 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 2-(3,3dimetilbut-l-in-l-il)-4-metilpirimidina-5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,542 min, [M + H]+ = 838,3; 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,68 (s, 1H) , 8,47 (br s, 3H) , 7,30 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,24 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,16-5,12 (m, 1H) , 4,81-4,77 (m, 2H) , 4,26-4,16 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,48 (br s, 1H) , 3,21
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621/1047
3,09 (m, 7H) , 2,93 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 2,29-2,24 (m, 1H) , 2,16-2,11 (m, 1H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36 (t, J=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 29: Síntese do Composto 229 [0646]
O Composto 229 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 28. LCMS (Método 0-30 AB, ESI): tR = 0, 999 min, [M + H] + = 824,3; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,68 (s, 1H) , 8,49 (br. s., 1H) ,
7,29 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,17 (d,
J=8,4 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,14 (t, J=6, 8 Hz, 1H) , 4,87-4,76 (m,
2H) , 4,25-4,16 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3, 40-3, 30 (m, 1H) , 3,20-3, 08 (m, 7H) , 2,93 (s, 3H) , 2, 90-2,83 (m, 1H) , 2,60 (s, 3H) , 2,32-2,21 (m, 1H) , 2,18-2,08 (m, 1H) , 1,34 (d, J=6, 8 Hz, 3H), 1,31 (d, J=7,2 Hz, 6H).
Exemplo 30: Síntese do Composto 230 nh2
O M hnAY [0647]
O Composto 230 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,727 min, [M + H] + = 902,4; ^-H
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RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,78 (s, 1H) , 8,40-8,33 (m, 2H) , 7,40 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,37-7,31 (m, 1H) , 7,23-7,17(m,
2H) , 7,14-7,08 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,38(s,
1H) , 5,20-5,16 (m, 1H) , 4,83-4,78 (m, 2H) , 4,38-4,16(m,
6H) , 3,48-3,18 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 2,402,30 (m, 1H) , 2,25-2,07 (m, 4H) , 1,94-1,61 (m, 8H) , 1,37(d,
J=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 31: Síntese do Composto 231 nh2 [0648]
O Composto 231 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 17. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 649 min, [M + H] + = 918,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,81 (s, 1H) , 8,45 (br s, 1H) , 8,42 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,38-7,32 (m, 1H) , 7,28-7,19 (m, 2H) , 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,93 (s,
1H) , 6,83 (s, 1H), 6,41 (s, 1H) , 5, 22-5, 20 (m, 1H) , 4,844,80 (m, 2H) , 4,30-4,21 (m, 6H) , 4,11-4,08 (m, 2H) , 3,653,58 (m, 2H) , 3,25-3,11 (m, 8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 2, 34-2,28 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 1H) , 1, 88-1,81(m, 5H), 1,39 (t, J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 32: Síntese do Composto 232
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623/1047
Figure BR112019017003A2_D0128
Figure BR112019017003A2_D0129
Figure BR112019017003A2_D0130
Figure BR112019017003A2_D0131
[0649] Etapa 1: Começando a partir de 2-bromo-4metilpirimidina-5-carboxilato de etila (descrito no Exemplo 26), condições de Suzuki (Exemplo H) e Sandmeyer típicas (Exemplo J) foram seguidas para gerar 2'-bromo-4-metil[2,5'-bipirimidina]-5-carboxilato de etila como um sólido branco.
[0650] Etapa 2: A condição de hidrólise de éster típica (LiOH, THF/H2O, Exemplo G) foi aplicada a 2'-bromo-4-metil[2,5'-bipirimidina]-5-carboxilato de etila para gerar ácido 2'-bromo-4-metil-[2,5'-bipirimidina]-5-carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): Lr = 0,671, [M + H] + = 295, 0 .
[0651] Etapa 3: Começando a partir do Composto 101-K e ácido 2'-bromo-4-metil-[2,5'-bipirimidina]-5-carboxílico, condições de acoplamento de amida típico (HATU/DIEA), Suzuki, hidrólise de éster (LiOH, THF/H2O) , acoplamento de amida (HATU/DIEA) e remoção de Boc (TFA/HFIP), análogas àquelas descritas nos Exemplos G e H, foram seguidas para gerar o Composto 232 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : Lr = 0,753 min, [M + H] +
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624/1047 = 968, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 9,66 (s, 2H) , 8,80 (s, 1H) , 8,54-8,36 (m, 5H) , 7,60 (d, J=1, 6 Hz, 2H) , 7,33-7,22 (m, 2H) , 7,09-6, 97 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,22-5,18 (m, 1H) , 4,85-4,74 (m, 2H) , 4,39-4,16 (m, 6H) , 3, 28-3, 05 (m, 8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 2,332,15 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 33: Síntese do Composto 233
Figure BR112019017003A2_D0132
[0652] Etapa 1: Começando a partir de 2-(4-bromofenil)4-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (descrito no Exemplo 26), condições de Suzuki, hidrogenação (Pd/C, H2) e hidrólise de éster (NaOH, MeOH/H2O) típicas, análogas àquelas descritas nos Exemplos G e H, foram aplicadas para gerar ácido 2-(4-ciclo-hexilfenil)-4-metilpirimidina-5carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,901 min, [M + H]+ = 296,9.
[0653] O Composto 233 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-ciclo-hexilfenil)-4-metilpirimidina-5-carbóxilico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,746 min, [M + H]+ = 916,4; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,78 (s, 1H) , 8,37-8,30 (m, 3H) , 7,40-7,31 (m, 2H) , 7,25-7,20 (m, 2H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,21-5,16 (m, 1H), 4,84-4,80 (m, 2H), 4,33-4,17 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) ,
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625/1047
3, 50-3, 46 (m, 1H) , 3,27-3,10 (m, 7H) , 2,95 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 2, 60-2,50 (m, 1H) , 2,34-2,29 (m, 1H) , 2,19-2,15 (m,
1H) , 1, 92-1,87 (m, 4H) , 1,82-1,77 (m, 2H) , 1,55-1,45 (m,
4H), 1,36 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 34: Síntese do Composto 234
Figure BR112019017003A2_D0133
Μθ2Ζη, TiCI4
Figure BR112019017003A2_D0134
Etapa 1
Figure BR112019017003A2_D0135
[0654] Etapa 1: A uma solução de TÍCI4 (3,2 ml, 28,4 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado Me2Zn (IN em tolueno, 28,4 ml) a -78 °C e a solução marrom alaranjada resultante foi agitada vigorosamente à mesma temperatura por 1 h, seguida pela adição em gotas de uma solução de 5-bromo-2,3-di-hidro-l -inden-l-ona (l,0g, 4,74 mmol) em DCM (20 ml) . A mistura foi agitada a -78 °C por 2 h; então, permitida a alcançar 10 °C antes de ser bruscamente arrefecida com solução de NH4CI aquosa saturada muito gelada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida com DCM (2 x 40 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, concentradas e o residue foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com éter de petróleo, para gerar 5-bromo-l,1dimetil-2,3-di-hidro-lH-indeno (450 mg, 42 % de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35 (s, 1H) , 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,02 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 2,90 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 1,95 (t, 5=7,2 Hz, 2H) , 1,27 (s, 6H) .
[0655] O Composto 234 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 5-bromo1,l-dimetil-2,3-di-hidro-lH-indeno utilizando-se métodos
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626/1047 análogos àqueles descritos no Exemplo 10 e Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,725 min, [M + H] + = 902, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,74 (s, 1H) , 8,52 (br s, 1H) , 8,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H) , 7, 31-7,21(m, 3H), 7,12-7,05 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H),4,82-4,69 (m, 2H), 4,34-4,18 (m, 6H), 3,23-3,12 (m, 8H) , 2,95 (br s, 5H) , 2,65 (s, 3H) , 2,20-2,17 (m, 2H) , 2,01 (t, J=6, 8 Hz, 2H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H), 1,32 (s, 6H) .
Exemplo 35: Síntese do Composto 235
Figure BR112019017003A2_D0136
[0656] Etapa 1: A uma solução de 4-bromo-2clorobenzonitrila (2,0 g, 9,2 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C foi adicionado HMDSLi (1 N de solução em THF, 13,9 ml) em gotas e a reação foi agitada a 0 °C por 16 h, seguida pela adição de HC1 aquoso (1 N, 10 ml). O precipitado resultante foi coletado, lavado com EtOAc e seco sob vácuo para gerar 4-bromo-2-clorobenzimidamida (4,0 g, 93 % de rendimento).
[0657] Etapa 2: ácido 2-(4-Butil-2-clorofenil)-4metilpirimidina-5-carboxílico foi preparado como um sólido branco a partir de 4-bromo-2-clorobenzimidamida utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 26.
[0658] O Composto 235 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-buti1-2-clorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,713 min, [M + H]+ =
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627/1047
924,4; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,86 (s, 1H) , 8,50 (br s, 1H) , 7,62 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,35-7,28 (m, 2H) , 7,25 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 5,23-5,16 (m, 1H) , 4,81-4,78 (m, 2H) , 4,27-4,17 (m, 4H) ,
4,20 (s, 2H) , 3,36-3,13 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,74-2, 69 (m, 2H) , 2,71 (s, 3H) , 2,34-2,27 (m, 1H) , 2,21-2,15 (m, 1H) ,
1,71-1,62 (m, 2H) , 1,46-1,35 (m, 5H) , 0,98 (t, J=1,2 Hz,
3H) .
Exemplo 36: Síntese do Composto 236 nh2 [0659]
O Composto 236 (sal de ácido fórmico) foi preparado como sólido branco partir (4bromofenil)(fenil)metanona e o Composto 101—K utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 34. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,632 min, [M + H]+ = 952,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,74 (s, 1H) , 8,49 (br s, 2H) , 8,27 (d, J=7, 6 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,32-7,10 (m,
8H) , 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) ,
6,47 (s, 1H) , 5,21-5,14 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 2H) , 4,324,13 (m, 6H) , 3, 25-3, 07 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2, 37-2,23 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 1H), 1,73 (s, 6H) , 1,35 (d, <7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 37: Síntese do Composto 237
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628/1047
Figure BR112019017003A2_D0137
[0660] O Composto 237 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,706 min, [M + H] + = 890,7; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,81 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,45 (br s, 1H) , 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,61 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,44 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,37-7,30 (m, 1H) , 7,26-7,17 (m, 2H) , 7,09 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,91 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,23-5,16 (m, 1H) , 4,80-4,76 (m, 2H) , 4,29-4,15 (m, 6H) , 3, 27-3, 09 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 2,35-2,26 (m, 1H) , 2,22-2,13 (m, 1H) , 1,40 (s, 9H) ,
1,36 (d, J=6, 5 Hz, 3H) .
Exemplo 38: Síntese do Composto 238
Figure BR112019017003A2_D0138
Figure BR112019017003A2_D0139
Etapa 1
Etapa 3 Etapa 4
Figure BR112019017003A2_D0140
[0661] Etapa 1: Uma mistura de 2-(4-bromofenil)acetato de etila (10,0 g, 41 mmol) e di-isopropilamida de litio (2 N em THF, 41 ml) em THF seco (60 ml) foi agitada a -78 °C por 0,5
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629/1047 h, seguida pela adição de ciano-formato de etila (4,14 ml, 45 mmol). A mistura resultante foi gradualmente aquecida a 20 °C durante agitação e foi agitada à mesma temperatura por 18 h. A reação foi arrefecida bruscamente com água (30 ml), a qual foi particionada entre 1 N de HCI aquoso (150 ml) e DCM (150 ml) . A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-20 % EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(4-bromofenil)malonato de dietila (8,5 g, 66 % de rendimento) como óleo incolor.
[0662] Etapa 2: Uma mistura de 2-(4-bromofenil)malonato de dietila (10,0 g, 32 mmol) e NaH (60 % de dispersão em óleo, 2,5 g, 64 mmol) em THF seco (80 ml) foi agitada a 0 °C por 0,5 h, seguida pela adição de iodometano (6,0 ml, 96 mmol). A mistura resultante foi gradualmente aquecida a 20 °C durante agitação e foi agitada à mesma temperatura por 16 h. A reação foi particionada entre 1 N de HCI aquoso (150 ml) e DCM (150 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-20 % EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(4-bromofenil)-2-metilmalonato de dietila (5,2 g, 50% de rendimento) como óleo incolor.
[0663] Etapa 3: Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-2metilmalonato de dietila (5,2 g, 15,8 mmol) e LiAlH4 (3,0 g, 79 mmol) foi agitada a 0 °C por 5 h. A mistura foi arrefecida bruscamente por água (20 ml), a qual foi particionada entre 1 N de HCI aquoso (100 ml) e DCM (150 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:1) para gerar 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 666/1113
630/1047
1,3-diol (2,3 g, 59 % de rendimento) como um sólido branco. [0664] Etapa 4: Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-2metilpropano-1,3-diol (2,0 g, 8,2 mmol), trifenilfosfina (4,3 g, 16,4 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (3,2 ml, 16,4 mmol) em tolueno (20 ml) foi aquecida sob irradiação por micro-ondas a 140 °C por 1 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 10 % de EtOAc/éter de petróleo para gerar 3—(4— bromofenil)-3-metiloxetano (0,58 g, 31 % de rendimento) como óleo incolor. XH RMN (400MHz, CD3C1) δ 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 4,92 (d, J=5,2 Hz, 2H) , 4,63 (d, J=5,2 Hz, 2H) , 1,71 (s, 3H) .
[0665] O Composto 238 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 3—(4— bromofenil)-3-metiloxetano utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10 e no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,618 min, [M + H]+ = 904,7; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,80 (s, 1H) , 8,46 (br s, 3H) , 8,43 (s, 1H) , 7,38 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,33 (d, J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 7,23-7,19 (m, 2H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz), 6,91 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6, 42 (s,lH), 5,20-5,16 (m, 1H) , 5, 03-5, 00 (m, 2H) , 4,83-4,80 (m, 2H) , 4,73-4,70 (m, 2H) , 4,30-4,20 (m, 6H) , 3,25-3,12 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 2,30-2,16 (m, 2H) , 1,76 (s, 3H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 39: Síntese do Composto 239
Figure BR112019017003A2_D0141
Figure BR112019017003A2_D0142
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 667/1113
631/1047 [0666]
O Composto 239 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 17. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,790 min, [M + H] + = 968, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,78 (s, 1H) , 8,51 (br s, 3H) , 8,36 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,23-7,17 (m, 2H) , 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,46 (s, 1H) , 5,17-5,21 (m, 1H) , 4,814,79 (m, 2H) , 4,31-4,19 (m, 6H) , 3,10-3,22 (m, 8H) , 2,97 (s, 3H), 2,69 (s, 3H) , 2,56 (br s, 2H) , 2,27-2,32 (m, 1H) , 2,192,16 (m, 1H) , 2,00-2,10 (m, 6H) , 1,78-1, 94 (m, 6H) , 1,701,62 (m, 2H) , 1,36 (d, J=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 40: Síntese do Composto 240 nh2 [0667]
O Composto 240 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 26. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,774 min, [M + H]+ = 932,7; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,75 (s, 1H) , 8,48 (br s, 2H) , 8,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,31 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,24-7,13 (m,
2H) , 7,08 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,71 (s,1H) ,
6,47 (s, 1H) , 5,21-5,16 (m, 1H) , 4,82-4,75 (m, 2H) ,4,354,16 (m, 4H) , 4,21 (s, 2H) , 3, 27-3, 05 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2, 76-2, 64 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,32-2,27 (m, 1H) ,2,212,14 (m, 1H) , 1,71-1,64 (m, 2H) , 1,45-1,25 (m, 11H) ,0,90 (t, J=6,8 Hz 3H).
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632/1047
Exemplo 41: Síntese do Composto 241
Figure BR112019017003A2_D0143
[0668] 0 Composto 241 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,731 min, [M + H] + = 920,4; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,72 (s, 1H) , 8,51 (br s, 2H) , 8,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,23-7,16 (m, 2H) , 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,01 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,22-5,15 (m, 1H) , 4,854,79 (m, 2H) , 4,35-4,13 (m, 6H) , 4,07 (t, J=6, 4 Hz, 2H) , 3,29-3,01 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2,35-2,24 (m, 1H) , 2,22-2,15 (m, 1H) , 1,88 - 1,78 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 6H) , 1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 42: Síntese do Composto 242
Figure BR112019017003A2_D0144
[0669] O Composto 242 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,713 min, [M + H] + = 920,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,80 (s, 1H) , 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,26 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,20
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 669/1113
633/1047 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,11 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6, 89-6, 85 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,21-5,16(m,
1H) , 4,84-4,79 (m, 2H) , 4,34-4,18 (m, 6H) , 4,05 (t, 7=6,4 Hz, 2H) , 3,37-3,11 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,82-1,75(m,
2H) , 1,61 - 1,48 (m, 4H) , 1,36 (d, 7=7,2 Hz, 3H) , 1,01(t,
7=7, 6 Hz, 3H) .
Exemplo 43: Síntese do Composto 243 nh2
Figure BR112019017003A2_D0145
[0670] O Composto 243 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,731 min, [M + H] + = 934,5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,75 (s, 1H) , 8,08 (s, 2H) ,7,337,28 (m, 1H) , 7,23-7,17 (m, 2H) , 7,11-7,05 (m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H), 6,45 (s, 1H) , 5,20-5,14 (m, 1H) ,4,824,75 (m, 2H) , 4,29-4,17 (m, 6H) , 3, 89-3, 83 (m, 2H) ,3,25-
3.10 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 2,43 (s, 6H) , 2,33-
2.10 (m, 2H) , 1, 89- 1,77 (m, 2H) , 1, 66-1,54 (m, 2H) , 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 44: Síntese do Composto 244
Figure BR112019017003A2_D0146
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 670/1113
634/1047 [0671] Etapa 1: Uma mistura de 4-bromo-2-fluorofenol (1,0 g, 5,2 mmol), 1-bromobutano (1,1 g, 7,8 mmol) e CS2CO3 (5,1 g, 15,7 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 20 °C por 16 h sob N2. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi dissolvido novamente com EtOAc (100 ml), o qual foi lavado por salmoura (2 x 100 ml) . A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com éter de petróleo, para gerar 4-bromol-butoxi-2-fluorobenzeno (1,1 g, 85 % de rendimento) como um óleo amarelo.
[0672] O Composto 244 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 4-bromol-butoxi-2-fluorobenzeno utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10 e no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,720 min, [M + H]+ = 924,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,72 (s, 1H) , 8,50 (br s, 1H) , 8,22 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 8,07 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,32 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,25-7,15 (m, 3H) , 7,08 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 5,22-5,15 (m, 1H) , 4,82-4,77 (m, 2H) , 4,39-4,19 (m, 6H) , 4,16 (t, 7=6,0 Hz, 2H) , 3,29-3,03 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2,31-2,28 (m, 1H) , 2,192,16 (m, 1H) , 1, 90-1,79 (m, 2H) , 1, 60-1,52 (m, 2H) , 1,36 (d, 7=7,2 Hz, 3H), 1,03 (t, 7=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 45: Síntese do Composto 245
CS2CO3 [0673]
O Composto 245 (sal de ácido fórmico) foi preparado
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 671/1113
635/1047 como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo
4-(isopentiloxi)benzeno utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 244. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 623 min, [M + H] + = 920, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ
8,71 (m, (s, 1H), 8,51 1H), 7,22-7,15 (br s, 1H) , 8,28 (br s, (m, 2H) , 7,09-7,07 (m, 1H) , 2H), 7,32-7,30
7,05-7,01 (m,
2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,66 (br s, 1H) , 6,48 (br s, 1H), 5, 19-
5, 18 (m, 1H) , 4,85- 4,78 (m, 2H) , 4,29-4,18 (m, 6H), 4,11 (t,
J=6, 4 Hz, 2H) , 3,31-3,13 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,65 (s,
3H) , 2,28-2,17 (m, 1H) , 2,17-2,15 (m, 1H) , 1,90-1,86 (m,
1H) , 1,74-1, 69 (m, 2H) , 1,36 (d, J=6, 4 Hz, 3H) , 1,01 (t,
J=6, 4 Hz, 6H) .
Exemplo 46: Síntese do Composto 246
Figure BR112019017003A2_D0147
[0674] O Composto 246 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,556 min, [M + H] + = 892,4; XH
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8 :, 7 0 (s, 1H), 8, 4 9 (br s, 1H) , 8,29
(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,35- 7,28 (m, 1H) , 7,24 -7,13 (m, 2H) ,
7, 08 (d, J=8, 4 Hz, 1H) , 6, 98 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 6,87 (d,
J=2, 2 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,22-5,13 (m,
1H) , 4,80-4,7 1 (m, 2H) , 4,36 -4,12 (m, 7H) , 3,26-3,07 (m,
8H) , 2,96 (s, 3H), 2,65 (s, : 3H) , 2,32-2 ,24 (m, 1H) , 2 , 22-
2, 13 (m, 1H), 1,38-1,3 (m , 9H)
Exemplo 47: Síntese do Composto 247
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 672/1113
636/1047
Figure BR112019017003A2_D0148
Figure BR112019017003A2_D0149
[0675]
O Composto 247 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,632 min, [M + H]+ = 940,8; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,72 (s, 1H) , 8,50 (br s, 2H) , 8,408,30 (m, 2H) , 7,31 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,25-7,10 (m, 3H) , 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H) , 4,80-4,75 (m, 2H) , 4,40-4,20 (m, 6H), 4,17 (t, J=6, 4 Hz, 2Hz), 3, 40-3, 05 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,15 (m, 1H) , 1, 90-1,80 (m, 2H), 1, 62-1,55 (m, 2H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Exemplo 48: Síntese do Composto 248 nh2 [0676]
O Composto 248 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,634 min, [M + H]+ = 934,7; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,74 (s, 1H) , 8,49 (br s, 2H) , 8,38 (br s, 2H) , 7,32 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,23-7,17 (m, 2H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,05-6, 99 (m, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6,78 (br
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637/1047 s, 1H) , 6,42 (br s, 1H) , 5,20-5,14 (m, 1H) , 4,81-4,75 (m, 2H) , 4,25-4,16(m, 6H) , 4,07 (t, J=6, 4 Hz, 2H) , 3,48 (br s, 1H) , 3, 27-3, 07 (m, 7H) , 2,95 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 2,372,20 (m, 1H) , 2,20-2,07 (m, 1H) , 1,88-1,75 (m, 3H) , 1,511,49 (m, 2H) , 1,44-1,29 (m, 6H) , 0,94 (t, J=1,2 Hz, 3H) .
Exemplo 49: Síntese do Composto 249
Figure BR112019017003A2_D0150
[0677] Etapa 1: Uma mistura de 1-(5-bromo-2hidroxifenil)etan-l-ona (1,0 g, 4,65 mmol) e pirrolidina (0,78 ml, 9,3 mmol) em tolueno (8 ml) foi agitada a 25 °C por 10 min, seguido pela adição de acetona (3 ml). A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 16 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi colocado por EtOAc (50 ml), o qual foi lavado com salmoura (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 0-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 6-bromo-2,2dimetilcroman-4-ona (850 mg, 72 % de rendimento) como óleo amarelo.
[0678] Etapa 2: Uma mistura de 6-bromo-2,2-dimetilcroman4-ona (650 mg, 2,55 mmol) e trietilsilano (1,45 g, 12,8 mmol) em TFA (6 ml) foi agitada a 0 °C por 12 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi colocado por EtOAc (50 ml), o qual foi lavado por NaHCOs aquoso saturado e salmoura (cada 50 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com
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1-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 6-bromo-2,2dimetilcromano (4 90 mg, 80 % de rendimento) como um óleo incolor. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,19-7,16 (m, 2H) , 6,66 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 2,76 (t, J=6, 8 Hz, 1H) , 1,79 (t, J=6, 8 Hz, 1H), 1,33 (s, 6H).
[0679] O Composto 249 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 6-bromo2,2-dimetilcromano utilizando-se métodos análogos àqueles
descritos no Exemplo 10 e no Exemplo J. LCMS 1 (Método 5-95
AB, ESI) : tR = 0, 709 min. , [M + H]+ = 918,5; XH RMN (400 MHz,
MeOH-ch) δ 8,68 (s, 1H) , 8,46 (br s, 1H) , 8,12 -8,06 (m, 2H) ,
7,31 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,22 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,16 (d,
<7=8,0 Hz, 1H) , 7,08 (d, 7=8, 4 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H), 6,79
(d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,63 (s, ih: ), 6,52 (s, 1H) , 5,21-5,15 1 (m,
1H) , 4,81 -4,70 (m, 2H) , 4,36- -4,21 (m, 6H) , 3,29-3,15 (m,
8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,88 (d, 7=6, 4 Hz, 2H) , 2,64 (s, 3H) ,
2,35-2,25 (m, 1H), 2,22 -2,12 (m, 1H) , 1,89 (t, 7=6,4 Hz,
2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,36 (d, J= =7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 50: Síntese do Composto 250
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Figure BR112019017003A2_D0151
Figure BR112019017003A2_D0152
,. ..SIH tilHj
Teoc’ 2go,4
(COCIh, EbN $
HCX 7MS -------X TMS cr o
[0680] Etapa 1: A condição de remoção de Boc (TFA/DCM) típica foi aplicada ao composto 250—1 (preparado seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para o Composto 101-H) para gerar composto 250—2.
[0681] Etapa 2: A uma solução de (COC1)3 (916 mg, 2,85 mmol) em éter dietílico seco (6 ml) foi adicionado 2(trietilsilil)-etanol (1,0 g, 8,46 mmol) e piridina (535 mg, 6,77 mmol) e a mistura foi agitada a -30 °C por 4 h. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi destilado para gerar carbonocloridato de 2(trimetilsilila)etila (1,0 g, 65 % de rendimento).
[0682] Etapa 3: Uma solução de carbonocloridato de 2(trimetilsilila)etila (580 mg, 3,21 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi tratada com solução de NaHCOs aquoso saturado até o pH~7-8, seguido pela adição do composto 250-2 (400 mg, 0,53
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640/1047 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi colocado por EtOAc (30 ml), o qual foi lavado com salmoura saturada (30 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4) para gerar o composto 250—3 (500 mg, 79 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,007 min, [M + H]+ = 1180,7 .
[0683] Etapa 4: O Composto 250-4 foi preparado como um sólido branco a partir do composto 250—3 utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10 e no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,048 min, [M + H]+ = 1339,7.
[0684] Etapa 5: Uma mistura de composto 250-4 (70 mg, 0,05 mmol) e fluoreto de tetraetilamônia (1 N em THF, 0,26 ml) em THF (3 ml) foi agitada a 60 °C por 16 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC, eluindo com 14-45 % de acetonitrila (0,225 % de ácido fórmico) em água, para gerar o Composto 250 (sal de ácido fórmico) (31,7 mg, 67 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,694 min, [M + Na]+ = 928,5; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,76 (s, 1H) , 8,43 (br s, 3H) , 8,35 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,32 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,23-7,17 (m, 2H) , 7,137,07 (m, 3H) , 6,89 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,205,15 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,30-4,18 (m, 6H) , 3,283,11 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 2,40-2,30 (m, 1H) , 2,20-2,14 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,36 (d, J=1, 2 Hz, 3H) .
Exemplo 51: Síntese do Composto 251
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Figure BR112019017003A2_D0153
[0685] O Composto 251 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 663 min, [M + H] + = 892,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,78 (s, 1H) , 8,48 (br s, 1H) , 7,977,93 (m, 2H) , 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,08 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 5,21-5,17 (m, 1H) , 4,834,80 (m, 2H) , 4,72-4, 68 (m, 1H) , 4,31-4,20 (m, 6H) , 3,253,13 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 2,21-2,18 (m, 1H) , 2,17-2,13 (m, 1H), 1,38-1,35 (m, 9H).
Exemplo 52: Síntese do Composto 252
Figure BR112019017003A2_D0154
[0686] O Composto 252 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10 e Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,619 min, [M + H]+ = 920,3; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,75 (s, 1H) , 8,52 (br s, 2H) , 8,37 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,11 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 6,91 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) ,
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5,23-5,16 (m, 1H) , 4,85-4,78 (m, 2H) , 4,32-4,19 (m, 6H) , 3,75 (s, 2H) , 3,28-3,12 (m, 8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 2,36-2,27 (m, 1H) , 2,23-2,11 (m, 1H) , 1,38 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H).
Exemplo 53: Síntese do Composto 253
Figure BR112019017003A2_D0155
[0687] Etapa 1: Uma mistura de ureia (0,52 g, 8,6 mmol), acetaldeído (0,49 ml, 8,6 mmol), 3-oxobutanoato de metila (1,0 g, 8,6 mmol) e ácido glacial acético (1 gota) em metanol (2 ml) foi agitada a 90 °C por 16 h. À mistura de reação foi adicionada água (10 ml), seguida pela filtração; o bolo foi, então, lavado com água e seco em ar para obter 4,6-dimetil
2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de metila (900 mg, 56,7 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido.
[0688] Etapa 2: 4,6-dimetil-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metila (900 mg, 4,9 mmol) foi adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo
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643/1047 de 50 % HNO3 (4,0 ml) ao longo de 3 min. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 10 min. A mistura foi vertida em água de gelo (20 ml) , neutralizada com sólido K2CO3 e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila (10 ml) . A camada aquosa foi extraida novamente com CHCI3 (40 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 e concentradas para obter 2-hidroxi-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila (500 mg, 2,7 mmol, 56,1 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido.
[0689] Etapa 3: Uma mistura de 2-hidroxi-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila, POCI3 (6,2 ml, 66,5 mmol) e DIPEA (1,28 g, 9,9 mmol) foi agitada a 110 °C por 3 h. A mistura foi evaporada a vácuo, diluida com acetato de etila (40 ml), lavada com solução de NaHCOs aquosa saturada (25 ml) , salmoura (30 ml) , seca com Na2SO4 e evaporada a vácuo. O residue foi purificado por meio de cromatografia de silica gel (0-30 % de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina5-carboxilato de metila (350 mg, 1,7 mmol, 63,6 % de rendimento) como um sólido branco. ^-H RMN (400 MHz, CDC13) δ 3, 98 (s, 3H), 2,55 (s, 6H) .
[0690] Etapa 4: Uma mistura de 2-cloro-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (4,5 g, 22,4 mmol), ácido 4-terc-butilbenzeno borônico (4,8 g, 26,9 mmol), Pd(dppf)CÍ2 (1,6 g, 2,24 mmol) e Na2COs (4,8 g, 44,9 mmol) em dioxano/água (110 ml, v/v=10/l) foi agitada a 100 °C sob N2 por 16 h. A mistura foi diluida com água (150 ml) e extraida com EtOAc (200 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml x 2), secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia de
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644/1047 silica gel, eluindo com 0-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(4-(terc-butil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila (6,2 g, 93 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,075 min, [M + H] + = 299, 1.
[0691] Etapa 5: Uma mistura de 2-(4-(terc-butil)fenil)4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (6,2 g, 20,8 mmol) e NaOH (1,7 g, 41,6 mmol) em MeOH/água (80 ml, v/v=l:l) foi agitada a 90 °C por 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi acidificado com 1 N de HC1 a pH=4~5, seguida pela extração com EtOAc (100 ml x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 2), secas com Na2SO4 e concentradas para gerar ácido 2(4-(terc-butil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico (5,8 g, 98 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,936 min, [M + H]+ = 285,0; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,39 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 1,37 (s, 9H).
[0692] O Composto 253 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(terc-butil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo J. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,715 min, [M + H]+ = 904, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (br s, 1H) , 8,34 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,55 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,24-7,15 (m, 2H) , 7,04 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6, 95-6, 90 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) ,
6,73 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 5, 28-5, 23 (m, 1H) , 4,83-4,80 (m, 2H) , 4,54-4,45 (m, 2H) , 4,32-4,23 (m, 4H) , 3, 42-3, 38 (m,
1H) , 3,27-3,12 (m, 7H) , 3,05 (s, 3H) , 2,57 (s, 6H) , 2,382,26 (m, 1H) , 2,25-2,13 (m, 1H) , 1,39 (s, 3H) , 1,35 (t, J=1,2
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Hz, 3H).
Exemplo 54: Síntese do Composto 254
Figure BR112019017003A2_D0156
[0693] 0 Composto 254 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 106—B2 utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53 e V. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,776 min, [M + H] + = 861,5; ΧΗ RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,71 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,36 - 8,29 (m, 2H) , 7,59 - 7,52 (m, 2H) , 7,19 - 7,04 (m, 3H) , 6, 90 - 6, 80 (m, 2H) , 6,71 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,09 - 5,01 (m, 1H) , 4,80 - 4, 66 (m, 2H) , 4,29 - 4,15 (m, 4H) , 3,19 - 3,09 (m, 3H) , 3, 02 - 2,88 (m, 6H) , 2,50 (s, 6H) , 2,14 - 2,03 (m, 1H) , 2,02 - 1,91 (m, 1H) , 1,35 (s, 9H) , 1, 21 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) .
Exemplo 55: Síntese do Composto 255 nh2
Figure BR112019017003A2_D0157
[0694] O Composto 255 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,715 min, [M + H] + = 904,5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,44 (br s, 2H) , 8,33 (d, J=1, 6 Hz,
2H) , 7,35-7,27 (m, 3H) , 7,26-7,18 (m, 2H) , 7,10 (d, J=8,4
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Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,24-5,20 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,30-4,16 (m, 6H) , 3, 49-3, 47 (m,
1H) , 3,26-3,10 (m, 6H) , 3,01 (s, 3H) , 2, 69 (t, J=7, 6 Hz,
2H) , 2,57 (s, 6H) , 2,32-2,24 (m, 1H) , 2,20- -2,12 (m, 1H) ,
1, 69-1, 63 (m, 2H) , 1,43-1,38 (m, 2H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz,
3H), 0,97 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Exemplo 56: Síntese do Composto 256
Figure BR112019017003A2_D0158
Figure BR112019017003A2_D0159
[0695] Etapa 1: Começando a partir de 2-cloro-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (descrito no Exemplo 53), condições de Suzuki, Sonogashira, hidrogenação (Pd/C, H2) e hidrólise de éster (NaOH, MeOH/H2O) típicas, análogas àquelas descritas nos Exemplos D, H e K, foram aplicadas para gerar ácido 2-(4-heptilfenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxílico como um sólido branco.
[0696] O Composto 256 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-heptilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,652 min, [M + H]+ = 946, 4; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,48 (br s, 2H) , 8,24-8,18 (m, 2H) , 7,31-7,22 (m, 4H) , 7,12-7,06 (m, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 5,25-5,21 (m, 1H) , 4,85-4,77 (m, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,30-4,22 (m, 4H) , 3,27-3,16 (m, 4H) , 3,18-3,05 (m, 4H) , 3,02 (s, 3H) , 2,69 (t, J=7,6 Hz, 2H) ,
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647/1047
2,50 (s, 6H) , 2,32-2,26 (m, 1H) , 2,20-2,14 (m, 1H) , 1,701,61 (m, 2H) , 1,42-1,28 (m, 11H) , 0,91 (t, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 57: Síntese do Composto 257 [0697]
O Composto 257 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,737 min, [M + Na] + = 942, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 1H) , 8,40 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,68 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,31 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,307,15 (m, 2H) , 7,11 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 6,94 (d, 7=2,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,45 (s, 1H) , 5, 30-5, 20 (m, 1H) , 4,804,70 (m, 2H) , 4,30-4,10 (m, 6H) , 3,25-3,10 (m, 8H) , 3,03 (s, 3H), 2,59 (s, 6H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,25-2,10 (m, 1H) , 1,38 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,33 (s, 9H).
Exemplo 58: Síntese do Composto 258 nh2 [0698]
O Composto 258 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,733 min, [M + H] + = 905, 0; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 1H) , 8,28 (d, 7=8,0 Hz,
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2H) , 7,35-7,25 (m, 3H) , 7,25-7,15 (m, 2H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,75 (brs, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,35-
5,20 (m, 1H) , 4,80-4,70 (m, 2H) , 4,40-4,10 (m, 6H) , 3,303,05 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2, 60-2,45 (m, 8H) , 2,35-2,25 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H) , 2,00-1, 90 (m, 1H) , 1,36 (d, J=1,2 Hz, 3H) , 0,96 (t, J=6, 8 Hz, 6H) .
Exemplo 59: Síntese do Composto 259 nh2 [0699]
O Composto 259 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,621 min, [M + H]+ = 902,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 2H) , 8,04 (brs, 2H) , 7,45-7,35 (m, 1H) , 7,30-7,05 (m, 5H) , 6,89 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 5, 30-5, 20 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,35-4,10 (m, 6H) , 3, 35-3, 05 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,84 (brs, 4H) , 2,52 (s, 6H) , 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 1,86 (brs, 4H) , 1,35 (d, J=1,2 Hz, 3H) .
Exemplo 60: Síntese do Composto 260 nh2 h2n [0700]
O Composto 260 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandoPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 685/1113
649/1047 se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,682 min, [M + H]+ = 876,7; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (br s, 2H) , 8,35-8,15 (m, 2H) , 7, 40-7,30 (m, 3H) , 7,30-7,15 (m, 2H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz,
1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5, 35-5, 20 (m,
1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,35-4,10 (m, 6H) , 3, 30-3, 05 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,74 (q, J=7,2 Hz, 2H) , 2,53 (s, 6H) ,
2, 35-2,25 (m, 1H) , 2,25-2,05 (m, 1H) , 1,36 (d, J=6, 4 Hz,
3H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 61: Síntese do Composto 261 nh2 ,N.___.CN [0701]
O Composto 261 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 10. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,735 min, [M + H] + = 918,6; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,42 (br s, 2H) , 8,33 (d, J=8,4
Hz, 2H) , 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,
7,20 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,92 (s,
1H) , 6,79 (s, 1H), 6,44 (s, 1H) , 5, 30-5, 20 (m, 1H) , 4,854,75 (m, 2H) , 4,35-4,15 (m, 6H) , 3, 30-3, 05 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,56 (s, 6H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,25-2,10 (m, 1H) , 1,78 (q, J=7,2 Hz, 2H) , 1,40-1,35 (m, 9H) , 0,72 (t, J=6, 8 Hz, 3H).
Exemplo 62: Síntese do Composto 262
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Figure BR112019017003A2_D0160
[0702] O Composto 262 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 17. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,775 min, [M + H] + = 918,4; !H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,45 (br s, 1H) , 8,22 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,35-7,15 (m, 4H) , 7,15-7,05 (m, 2H) , 6,88 (s, 1H) ,
6,66 (s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 5, 30-5, 20 (m, 1H) , 4,85-4,70(m,
2H), 4,40-4,15 (m, 6H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3, 30-3, 20(m,
3H), 3,15 - 2,95 (m, 7H) , 2,71 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 2,50 (s, 6H), 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 1, 65-1,50(m,
3H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 0,98 (t, J=5, 6 Hz, 6H) .
Exemplo 63: Síntese do Composto 263
Figure BR112019017003A2_D0161
nh2 [0703] O Composto 263 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101-K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 10 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,711 min, [M + H] + = 904,4; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,48 (br s, 1H) , 8,14 (d, J=1, 6 Hz, 1H) , 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,42-7,28 (m, 3H) , 7,257,16 (m, 2H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5, 27-5, 23 (m, 1H) , 4,82-4,76 (m, 2H) ,
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651/1047
4,36-4,17 (m, 6H) , 3, 29-3, 09 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H) , 2,55 (s, 6H) , 2,34-2,26 (m, 1H) , 2,22-2,14 (m, 1H) , 1,40 (s, 9H) , 1,36 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Exemplo 64: Síntese do Composto 264
Figure BR112019017003A2_D0162
Figure BR112019017003A2_D0163
[0704] Etapa 1: Uma bromofenil)acetonitrila (3,0 g, óleo, 1,84 g, 45,9 mmol) em THF por 1 h, seguida pela adição em nh2 mistura de 2-(415,3 mmol) e NaH (60 % em (100 ml) foi agitada a 0 °C gotas de iodometano (9,5 g,
67,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de NH4CI aquosa saturada (50 ml), a qual foi extraida com EtOAc (3 x 50ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 ml) , secas com Na2SO4, concentradas a vácuo e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(4-bromofenil)-2met ilpropanonit rila (3,3 g, 96 % de rendimento) como óleo amarelo pálido. ^-H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,23 (d, <7=8,0 Hz, 2H) , 7,36 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 1,72 (s, 6H) .
[0705] O Composto 264 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 2—(4— bromofenil)-2-metilpropanonitrila utilizando-se métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 10 e 53. LCMS (Método 0-30 AB, ESI): tR = 1,153 min, [M + H]+ = 915,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 2H) , 8,32 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,58
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652/1047 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,27 (brs, 2H) , 7,10-7,01 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,60 (brs, 1H) , 6,49 (brs, 1H) , 5, 35-5, 29 (m, 1H) ,
4,82-4,72 (m, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,30-4,22 (m, 4H) , 3,29-
3,21 (m, 4H) , 3,14 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 3,01-
2,90 (m, 2H) , 2,46 (s, 6H) , 2,32-2,26 (m, 1H) , 2,20-2,13 (m, 1H) , 1,79 (s, 6H) , 1,35 (d, J=6, 6 Hz, 3H) .
Exemplo 65: Síntese do Composto 265 [0706]
O Composto 265 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 10 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 671 min, [M + Na] + = 8 9 6, 8; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,58 (br s, 2H) , 8,31 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,53 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,31-7,21 (m, 2H) , 7,167,08 (m, 2H) , 6, 90-6, 78 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H) ,
5,92 (d, <7=17,6 Hz, 1H) , 5,36 (d, 7=10, 6 Hz, 1H) , 5,00-4,70 (m, 3H), 4,34-4,26 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 3,27-3,23 (m, 4H),
3,18-3,05 (m, 4H) , 3,02 (s, 3H) , 2,52 (s, 6H) , 2,30-2, 28 (m,
1H) , 2,20-2,13 (m, 1H) , 1,36 (d, 7=6,0 Hz, 3H) .
Exemplo 66: Síntese do Composto 266
H HN L N. A
Ph3P*Mel; AKOt-Bu, THF
Br
Etapa 1
Etapa 1 [0707]
Etapa 1: As condições análogas àquelas descritas
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653/1047 no Exemplo 12 foram aplicadas a 1-(4-bromofenil)etan-l-ona para suportar l-bromo-4-(prop-l-en-2-il)benzeno como um óleo incolor. A RMN (400 MHz, CDC13) δ= 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 5,38 (s, 1H) , 5,12 (s, 1H) , 2,14 (s, 3H) .
[0708] O Composto 266 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo
4-(prop-l-en-2-il)benzeno utilizando-se métodos análogos àqueles descritos nos Exemple AB, ESI): tR = 0,704 min, [M MeOH-d4) δ 8,47 (br s, 1H) , 8, 5=8,0 Hz, 2H), 7,32-7,27 (m, (d, 5=8,0 Hz, 1H) , 6,90 (brs, 1H), 5,51 (s, 1H) , 5,25-5,20 4,30-4,16 (m, 6H) , 3, 27-3, 05 ( 6H), 2,29-2,24 (m, 1H) , 2,20 1,35 (d, 5=7,2 Hz, 3H) .
>s 10 e 53. LCMS (Método 5-95 - H]+ = 888,8; XH RMN (400 MHz, 37 (d, 5=8,0 Hz, 2H) , 7,61 (d,
1H) , 7,23-7,16 (m, 2H) , 7,09
1H) , 6,76 (brs, 1H) , 6,44 (s, (m, 1H) , 4, 95-4,76 (m, 3H) , m, 8H) , 3,00 (s, 3H) , 2,55 (s, (s, 3H) , 2,18-2,12 (m, 1H) ,
Exemplo 67: Síntese do Composto 267
Figure BR112019017003A2_D0164
Etapa 1
NHo
Figure BR112019017003A2_D0165
NH2 [0709] Etapa 1: Uma mistura de 2-(4-bromofenil)propan-2ol (300 mg, 1,39 mmol) e NaH (60 % em óleo, 62 mg, 1,53 mmol) em THF (5 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, seguida pela adição de iodometano (3,8 g, 27 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 15 °C por 5 h. A reação foi diluída com água (30 ml), a qual foi extraída por EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml),
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654/1047 secas com Na2SO4 e concentradas para suportar l-bromo-4-(2metoxipropan-2-il)benzeno (300 mg) como um óleo incolor, o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,28 (d, J =8,4 Hz, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 1,50 (s, 6H) .
[0710] O Composto 267 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo-
4- (2-metoxipropan-2-il)benzeno utilizando-se métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 10 e 53. LCMS (Método
5- 95 AB, ESI): tR = 0,664 min, [M + H]+ = 920,5; XH RMN (400
MHz, MeOH-d4) δ 8,46 (br s, 2H) , 8,37 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,53 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,22-7,17(m,
2H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,74 (s,1H) ,
6,46 (s, 1H) , 5, 25-5, 23 (m, 1H) , 4,80-4,76 (m, 1H) , 4,454,15 (m, 7H) , 3, 26-3, 05 (m, 11H) , 3,01 (s, 3H) , 2,54(s,
6H), 2,40-2,20 (m, 1H) , 2,15-2,05 (m, 1H) , 1,56 (s, 6H) , 1,35 (d, J=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 68: Síntese do Composto 268
Cl
CK Jk
1) Pd(PPh3)2CI2, Na2CO3 b'oh
OH
B'0H
OH
OH
2) Pd(PPh3)2CI2, Na2CO3
2) Pd(PPh3)2CI2, Na2CO3
3) NaOH, MeOH/H2O h2n.
ΌΗ
I H
H AV' NAo°
Etapa 1 [0711]
Etapa 1:
Começando a partir de ácido (3,4— diclorofenil)borônico, condições de acoplamento de Suzuki e hidrólise de éster (NaOH, MeOH/H2O) sequenciais, análogas àquelas descritas no Exemplo H, foram seguidas para gerar ácido
2-(3,4-dibutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5 carboxílico como um sólido branco.
[0712]
O Composto 268 (sal de ácido fórmico) foi preparado
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655/1047 como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(3,4-dibutilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,687 min, [M + H] + = 960,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,47 (br s, 3H) , 8,19 (s, 1H) , 8,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,32-7,16 (m, 4H) , 7,09 (d,
7=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) ,
5, 26-5, 20 (m, 1H) , 4,83-4,77 (m, 2H) , 4,33-4,15 (m, 6H) ,
3, 27-3, 06 (m, 8H) , 3,00 (s, 3H) , 2,78-2, 66 (m, 4H) , 2,54 (s,
6H) , 2,31-2,25 (m, 1H) , 2,19-2,13 (m, 1H) , 1, 68-1,56 (m, 4H) , 1,52-1,41 (m, 4H) , 1,35 (d, 7=7,2 Hz, 3H) , 0,99 (t, J=7, 6 Hz, 6H) .
Exemplo 69: Síntese do Composto 269 [0713]
O Composto 269 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 34. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,723 min, [M + H] + = 916,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,44 (br s, 3H) , 8,13-8,02 (m, 2H) , 7,27-7,18 (m, 4H),7,08 (b rs, 2H),6,85 (s, 1H) , 6, 60 (br s, 1H) , 5, 32-5, 28 (m, 1H) , 4,80-4,76 (m, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,35-4,24 (m, 4H) , 3, 40-3, 33 (m, 1H) , 3, 2 8-3, 2 3 (m, 2H),3,14 (t, 7=7,6 Hz, 3H), 3, 06-2,89 (m, 8H) , 2,46 (s, 6H) , 2,342,24 (m, 1H), 2,21-2,11 (m,1H), 2,00 (t, J=7,6 Hz, 3H),1,35 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 1,31 (s, 6H) .
Exemplo 70: Síntese do Composto 270
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 692/1113
656/1047 ο
Figure BR112019017003A2_D0166
Etapa 1
1) Me2Zn, T1CI4
2) BBr3, DCM OMe
Figure BR112019017003A2_D0167
nh2 [0714] Etapa 1: Começando a partir de 6-metoxi-3, 4-dihidronaftalen-1(2H)-ona, condições de dimetilação e demetilação (como descrito nos Exemplos 34 e 98) foram seguidas para gerar 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol como um óleo amarelo.
[0715] O Composto 270 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 5,5dimetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol utilizando-se métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 10 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,741 min, [M + H] + = 930,5;
!H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (br s, 3H) , 8,03-7, 95 (m,
2H) , 7,42 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,28 (br s, 2H) , 7,10-7,02 (m,
2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,63 (br s, 1H) , 5,31 (br s, 1H) , 4,804,78 (m, 2H) , 4,39 (br s, 2H) , 4,27 (br s, 4H) , 3,25-3,14 (m, 6H) , 3,10-2,95 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2,87-2,79 (m, 2H) , 2,47 (s, 6H) , 2,32-2,17 (m, 2H) , 2,31-2,17 (m, 2H) , 1,891,88 (m, 2H) , 1,77-1,76 (m, 2H) , 1,40-1,35 (m, 9H) .
Exemplo 71: Síntese do Composto 271
Figure BR112019017003A2_D0168
[0716] Etapa 1: Seguindo as condições de dimetilação
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 693/1113
657/1047 análogas àquelas descritas no Exemplo 34, 7-bromocroman-4ona foi convertida em 7-bromo-4,4-dimetilcromano. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,11 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,00-6, 95 (m, 2H) , 4,18 (t, J=5,2 Hz, 2H) , 1,82 (t, J=5,2 Hz, 2H) , 1,31 (s, 6H) .
[0717] O Composto 271 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 7-bromo4,4-dimetilcromano utilizando-se métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 10 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 690 min, [M + H] + = 932,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,50 (br s, 2H) , 7,84 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,
7,02 (d, J=8,0 Hz,
1H), 4,85-4,72 (m,
6H), 3,45-3,41 (m,
2H), 3,02 (s, 3H) ,
1H) , 6, 86-6, 70 (m,
2H) , 4,54-4,45 (m, 3H) , 3, 28-3, 24 (m,
2,85-2,77 (m, 1H) ,
7,40-7,22 (m, 4H) , 3H) , 5, 37-5, 33 (m, 2H) , 4,25-4,15 (m, 3H) , 3,16-3,12 (m, 2,37-2,31 (m, 5H) ,
1,43-1,34 (m, 9H).
2,17-2,12 (m, 2H) , 1, 93-1,89 (m, 2H) ,
Exemplo 72: Síntese do Composto 272
NHo
H2N
Figure BR112019017003A2_D0169
nh2
Figure BR112019017003A2_D0170
[0718] O Comp osto 272 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco a partir do Composto se métodos análogos àqueles descritos no (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,739 min, [M RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,45 (br s, 2H) , 2H) , 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,24-7,15 J=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,69 (s, 5, 26-5, 23 (m, 1H) , 4,81-4,76 (m, 2H) , 3,31-3,12 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,52 (s, foi preparado 101—K utilizandoExemplo 66. LCMS + H]+ = 916,5; XH
8,28 (d, J=8,0 Hz, (m, 4H) , 7,09 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,32-4,17 (m, 6H) ,
6H), 2,32-2,13 (m,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 694/1113
658/1047
2H) , 2,00 (s, 3H) , 1,86 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 1,36 (d, J=6, 4
Hz, 3H).
Exemplo 73: Síntese do Composto 273
Η Ηΐ T VV [0719]
Ο Composto 273 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 66. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,724 min, [M + H]+ = 902,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (br s, 3H) , 8,19 (d, J=7,2 Hz, 2H) , 7,30-7,20 (m, 4H) , 7,08 (brs, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H) , 4,854,75 (m, 2H) , 4,40-4,20 (m, 8H) , 3, 28-3, 24 (m, 2H) , 3,173,13 (m, 2H) , 3, 05-2, 95 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 2,46 (s, 6H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 1,96 (s, 3H) , 1,94 (s, 3H) , 1,35 (d, 07=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 74: Síntese do Composto 274 [0720] O Composto 274 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 66. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 682 min, [M + H] + = 928, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (br s, 3H) , 8,26 (d, J=8,0 Hz,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 695/1113
659/1047
2H) , 7,39 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,14-7,09 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H), 6,45 (s, 1H) , 5, 29-5, 26 (m, 1H) , 4,794,60 (m, 2H) , 4,34-4,23 (m, 6H) , 3, 27-3, 00 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H) , 2,67-2,61 (m, 2H) , 2,56-2,49 (m, 6H) , 2,52 (s, 2H) , 2,33-2,28 (m, 1H) , 2,20-2,16 (m, 1H) , 1, 90-1,83 (m, 2H) , 1,75-1,71 (m, 2H) , 1,36 (d, J=1,2 Hz, 3H) .
Exemplo 75: Síntese do Composto 275
Figure BR112019017003A2_D0171
nh2
Etapa 1 [0721] Etapa 1: Começando a partir de 2—(4— (ciclopentilidenometil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila (como descrito no Exemplo 74), condições de hidrogenação (Pd/C, H2, Exemplo D) e hidrólise de éster (NaOH, MeOH/H2O, Exemplo H) típicas foram aplicadas para gerar ácido 2-(4-(ciclopentilmetil)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,015 min, [M + H]+ = 311,0.
[0722] O Composto 275 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(ciclopentilmetil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,747 min, [M + H]+ = 930,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,53 (br s, 3H) , 8,17 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,30-7,22 (m, 4H) , 7,13-7,07 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,55 (br s, 1H) , 5,34-5,30
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 696/1113
660/1047 (m, 1H) , 4,82-4,77 (m, 2H) , 4,38-4,26 (m, 6H) , 3,29-3,14 (m, 8H) , 3,04 (s, 3H) , 2,71 (d, J=1, 6 Hz, 2H) , 2,47 (s, 6H) , 2,34-2,29 (m, 1H) , 2,19-2,18 (m, 1H) , 1,76-1, 60 (m, 7H) , 1,37 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,33-1,26 (m, 2H).
Exemplo 76: Síntese do Composto 276
Pd2(dba)3*
Pd2(dba)3 'Cl
Pd2(dba)3,PCy3, Pin2B2
Etapa 1
Etapa 2 [0723] Etapa 1: Uma mistura de 4-metil-N'-(pentan-3ilideno)benzenossulfono-hidrazida (1,0 g, 3,9 mmol), 1(bromometil)-4-clorobenzeno (88 mg, 4,3 mmol), Pd2(dba)s (90 mg, 0,10 mmol), tri(2-furil)fosfina (183 mg, 0,79 mmol) e tBuOLi (944 mg, 11,8 mmol) em tolueno (40 ml) foi agitada a 80 °C por 16 h sob nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado por EtOAc (100 ml), o qual foi lavado por salmoura (100 ml) . A camada orgânica foi seca com MgSO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar l-cloro-4-(2etilbut-l-en-l-il)benzeno (200 mg, 26 % de rendimento) como um óleo incolor. ^-H RMN (CDCI3, 400 MHz) : 7,28 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 2,24-2,14 (m, 4H), 1,14-1,05 (m, 6H).
[0724] Etapa 2: Uma mistura de l-cloro-4-(2-etilbut-l-enl-il)benzeno (500 mg, 2,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (783 mg, 3,1 mmol), Pd2(dba)s (118 mg, 0,13 mmol), triciclohexilfosfina (86 mg, 0,31 mmol) e acetato de potássio (755
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 697/1113
661/1047 mg, 7,7 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi agitada a 100 °C for 16 h under nitrogen. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-1 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(4-(2-etilbut-l-en-l-il)fenil)-4,4,5, 5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (400 mg, 54 % de rendimento) como um óleo esverdeado.
[0725] O Composto 276 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 2-(4-(2 etilbut-l-en-l-il)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2 dioxaborolano utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,641 min, [M + H]+ = 930,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,51 (s, 2H) , 8,20 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,31-7,22 (m, 4H) , 7,08 (br s, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,66-6,51 (m, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 5,335,26 (m, 1H) , 4,87-4,72 (m, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,29-4,20 (m, 4H) , 3, 29-3, 20 (m, 4H) , 3,18-3,12 (s, 2H) , 3, 08-2, 98 (m, 5H) , 2,47 (s, 6H) , 2,40-2,24 (m, 5H) , 2,22-2,12 (m, 1H) , 1,35 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 1,20-1,10 (m, 6H) .
Exemplo 77: Síntese do Composto 277
Figure BR112019017003A2_D0172
[0726] Etapa 1: Começando a partir de 2-(4-(2-etilbut-len-l-il) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (preparado como descrito no Exemplo 76), condições de hidrogenação (Pd/C, H2, Exemplo D) e hidrólise de éster
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 698/1113
662/1047 (NaOH, MeOH/H2O, Exemplo H) típicas foram aplicadas para gerar ácido 2-(4-(2-etilbutil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina5-carboxílico como um sólido branco.
[0727] O Composto 277 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(2-etilbutil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,767 min, [M + H]+ =
932,4; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (br s, 2H) , 8,20 (d,
7=8,0 Hz, 2H) , 7,32-7,18 (m, 4H), 7,15-7,04 (m, 2H) , 6, 86
(s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H), 5, 30-5, 23 (m, 1H) , 4 , 78-
4,55 (m, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,27-4,16 (m, 4H) , 3,2 8-3,19 (m,
4H) , 3,13-3,0 5 (m, 4H) , 3,01 (s, 3H) , 2,62 (d, 7=7,2 Hz,
2H) , 2,49 (s, 6H) , 2,35-2,23 (m, 1H) , 2,20-2,12 (m, 1H) ,
1, 64-1,53 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 7H) , 0,93 (t, 7=7,2 Hz,
6H) .
Exemplo 78: Síntese do Composto 278
Figure BR112019017003A2_D0173
[0728] 0 Composto 278 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 56. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,631 min, [M + H] + = 916,4; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,14-8,10 (m, 2H) , 7,48-7,40 (m, 2H) , 7,26 (br s, 2H) , 7,07-7,00 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6, 50-6, 38 (m, 3H) , 5, 34-5, 30 (m, 1H) , 4,79-4,74 (m, 2H) , 4,30-4,20 (m, 6H) , 3,31 - 3,14 (m, 6H) , 2, 91 (s, 3H) ,
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663/1047
2, 90-2,80 (m, 2H) , 2,45 (s, 6H) , 2,28-2,21(m, 4H) , 1,60-1,51 (m, 2H) , 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,01 (t, 7=7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 79: Síntese do Composto 279
Figure BR112019017003A2_D0174
Figure BR112019017003A2_D0175
[0729] Etapa 1: A condição de reação de Wittig típica (como descrito no Exemplo 12) foi aplicada a 4bromobenzaldeido para gerar (E)-l-bromo-4-(but-l-en-1il)benzeno como um óleo incolor.
[0730] O Composto 279 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e (E)-1bromo-4-(but-l-en-l-il)benzeno utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95
AB, ESI): tR — 0,714 min, [M + H]+ = 902,5; XH RMN (400 MHz,
MeOH-ch) δ 8,46 (br s, 1H) , 8,25-8,21 (m, 2H), 7,45-7,05 (m,
7H) , 6,88 (brs , 1H) , 6, 50-6, 40 (m, 3H) , 5, 79-5, 73 (m, 1H) ,
5,27-5,22 (m, 1H) , 4,81-4,75 (m, 2H) , 4,32-4,20 (m, 6H) ,
3,24-3,11 (m, 6H) , 3, 05-2, 96 (m, 5H) , 2,52 (s, 6H) , 2 , 41-
2,27 (m, 3H) , 2,20-2,13 (m, 1H) , 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H) ,
1,10 (t, 7=7,6 Hz, 3H)
Exemplo 80: Síntese do Composto 280
Figure BR112019017003A2_D0176
[0731] O Composto 280 (sal de ácido fórmico) foi preparado
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 700/1113
664/1047 como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 12 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,586 min, [M + H] + = 902,3; 2Η RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 1H) , 8,35-8,20 (m, 2H) , 7,36-7,28 (m, 3H) , 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (br s, 1H) , 6,76 (br s, 1H) , 6,46 (s, 1H), 5, 26-5, 20 (m, 1H) , 4,79-4,70 (m, 2H) , 4,35-4,19 (m, 4H), 4,21 (s, 2H) , 3,26-3,18 (m, 4H) , 3,16-3,09 (m, 4H) , 3,01 (s, 3H), 2,54 (s, 6H), 2,32-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,13 (m, 1H), 1,47 (s, 3H) , 1,36 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 0,94 (br s, 2H) , 0,84 (br s, 2H) .
Exemplo 81: Síntese do Composto 281
Figure BR112019017003A2_D0177
[0732] O Composto 281 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 12 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,721 min, [M + H] + = 916,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 2H) , 8,20 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,30-7,20 (m, 2H) , 7,08 (br s, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,57 (br s, 1H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,40-4,20 (m, 6H) , 3, 30-3, 20 (m, 4H) ,
3,16-3,12 (m, 2H) , 3, 05-2, 95 (m, 5H) , 2,48 (s, 6H) , 2,352,25 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 1,68 (q, J=7,2 Hz, 2H) ,
1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 0,92 (t, J=6, 8 Hz, 3H) , 0,84 (br s,
2H) , 0,78 (br s, 2H) .
Exemplo 82: Síntese do Composto 282
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 701/1113
665/1047
Figure BR112019017003A2_D0178
[0733] O Composto 282 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 12 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,753 min, [M + H] + = 930,4; !H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (br s, 2H) , 8,22 (d, 7=8,0
Hz, 2H) , 7,38 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,31-7,25 (m, 2H) , 7,10 (br s, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 5,32-5,28 (m, 1H), 4,82-4,77 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,30-4,21 (m, 4H),
3,32-3,10 (m, 8H) , 3,04 (s, 3H) , 2,50 (s, 6H) , 2,35-2,15 (m, 2H), 1, 67-1, 63 (m, 2H) , 1,41-1,31 (m, 5H) , 0,92 (t, 7= 6,8 Hz, 3H) , 0,88-0,84 (m, 2H) , 0,80-0,76 (m, 2H) .
Exemplo 83: Síntese do Composto 283
Figure BR112019017003A2_D0179
[0734] O Composto 283 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 12 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,775 min, [M + H] + = 944, 6; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ8,46 (brs, 3H) , 8,31 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,40 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,30 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,20 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,80 (brs, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5,25-5,21 (m, 1H) , 4,89-4,80
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666/1047 (m, 2H) , 4,30-4,18 (m, 6H) , 3, 25-3, 09 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,56 (s, 6H) , 2,31-2,26 (m, 1H) , 2,19-2,14 (m, 1H) , 1,65 (brs, 3H) , 1,39-1,26 (m, 7H) , 0,91-0,80 (m, 5H) , 0,79-0,72 (m., 2H).
Exemplo 84: Síntese do Composto 284
Figure BR112019017003A2_D0180
1) Ph3P+Me.BP
KOf-Bu, THF
2) CH2I21 ZnEb
Etapa 1
Figure BR112019017003A2_D0181
nh2 [0735] Etapa 1: Começando a partir de 5-bromo-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona, condições de Wittig e ciclo-proponação (como descrito no exemplo 12) foram seguidas para gerar 5'bromo-2',3'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,1'-indene] como um óleo amarelo. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, J=l, 6 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6, 53 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 3,03 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,13 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 0,97-0,93 (m, 2H) , 0,89-0,87 (m, 2H) .
[0736] O Composto 284 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 5'-bromo2' , 3' -di-hidrospiro[ciclopropano-1,1'-indeno] utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,711 min, [M + Na] + = 936, 5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH7,31-7,21 (m, 2H) ,
6,77 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 4,84-4,75 (m, 3,29-3,19 (m, 4H) , 2,25 (m, 1H) , 2,28d4) δ 8,49 (brs, 2H) , 7,16-7,07 (m, 2H) , 1H) , 6, 70-6, 47 (m, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 3,18-2,97 (m, 9H) , 2,11 (m, 3H) , 1,36
8,15-8,02 (m, 2H) , 6,90-6,81 (m, 1H) , 2H) , 5, 28-5, 25 (m, 4,29-4,19 (m, 4H) , 2,48 (s, 6H), 2,34(d, J=6, 8 Hz, 3 H) ,
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1,04-0,95 (m, 4H).
Exemplo 85: Síntese do Composto 285
Figure BR112019017003A2_D0182
1) Ph3P+Me.Br
KOt-Bu, THF
2) CH2I2, ZnEt2 Br
Etapa 1
Figure BR112019017003A2_D0183
[0737] Etapa 1: Começando a partir de 7-bromocroman-4ona, condições de Wittig e ciclo-propanação (como descrito no Exemplo 12) foram seguidas para gerar 7bromoespiro[cromano-4,1'-ciclopropano] como um óleo amarelo. A RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6, 51(d, J=8,0 Hz, 2H) , 4,28 (t, J=5,2 Hz, 2H) , l,85(t, J=5,2 Hz, 2H) , l,03(t, J=4,4 Hz, 2H) , 0,86(t, J=4,4 Hz, 2H) . [0738] O Composto 285 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 7bromospiro[cromano-4,1'-ciclopropano] utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95
AB, ESI) : tR — 0, 683 min, [M + H]+ = 930 ,4; ΧΗ RMN (400 MHz,
MeOH-ch) δ >8, 51 (br s, 2H) , 7,80 (br s, 1H) , 7,53-7,41 (m,
1H) , 7,31 -7,20 (m, 2H) , 7,15- -6,8 9 (m, 3H) , 6,85-6,72 (m,
2H) , 6,67 (s, 1H) , 5,32-5,21 (m, 1H) , 4,80-4,70 (m, 2H) ,
4,37-4,25 (m, 8H) , 3,46-3, 35 (m, 2H) , 3,27-3,20 (m, 4H) ,
3,18-3,10 (m, 2H), 3 ,02 (s, 3H) , 2,96-2, 85 (m, 2H) , 2,38 : (s,
6H) , 2,30 -2,25 (m, 1H) , 2,19- -2,10 (m, 1H) , 1,96-1,87 (m,
2H), 1,35 (d, J=6, 2 Hz, 3H) , 1,20-1,12 (m, 2H) , 1,00- 0, 91
(m, 2H).
Exemplo 86: Síntese do Composto 286
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Figure BR112019017003A2_D0184
nh2 [0739] Etapa 1: A uma mistura de cloreto de ciclopentano carbonila (2,0 g, 15 mmol) e bromo-benzeno (7,1 g, 45 mmol) foi adicionado AICI3 (3,0 g, 22,5 mmol) lentamente a 0 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 3 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com uma solução de NH4CI aquosa saturada (20 ml), a qual foi extraida com EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml) , secas com Na2SO4, concentradas e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar (4bromofenil)(ciclopentil)metanona (1,56 g, 41 % de rendimento) como um óleo amarelo.
[0740] Etapa 2: Começando a partir de (4bromofenil)(ciclopentil)metanona, condições de Wittig e ciclo-proponação (como descrito no Exemplo 12) foram seguidas para gerar l-bromo-4-(1ciclopent ilciclopropil) benzeno como um óleo amarelo. A RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 (d, 5=8,0 Hz, 2H) , 7,19 (d, 5=8,0 Hz, 2H) , 1,80-1,75 (m, 1H) , 1, 63-1, 60 (m, 2H) , 1,50-1,45 (m, 4H) , 1,12-1,07 (m, 2H) , 0,71 (br s, 2H) , 0,67 (br s, 2H) .
[0741] O Composto 286 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo-
4-(1-ciclopentilciclopropil)benzeno utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,769 min, [M + H]+ = 956,5; XH RMN (400 MHz,
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MeOH-cU) δ 8,47 (br s, 2H) , 8,20 (br s, 2H) , 7,39 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,26 (brs, 2H) , 7,09 (brs, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 5, 32-5, 24 (m, 1H) , 4,80-4,72 (m, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,29-4,17 (m, 4H) , 3, 29-3, 08 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H), 2,49 (s, 6H) , 2,33-2,22 (m, 1H) , 2,21-2,12 (m, 1H),1,971,88 (m, 1H) , 1,74-1, 62 (m, 2H) , 1,51 (brs, 4H) , 1,36 (d, 7=6 Hz, 3 H) , 1,22 (br s, 2H) , 0,81 (br s, 2H) , 0,75 (br s, 2H) .
Exemplo 87: Síntese do Composto 287
Figure BR112019017003A2_D0185
Figure BR112019017003A2_D0186
[0742] Etapa 1: Uma mistura de Zn (684 mg, 10,5 mmol), 1(bromometil)-4-(terc-butil)benzeno (792 mg, 3,5 mmol) e iodo (100 mg) em DMF (3 ml) foi agitada a 25 °C por 1 h sob nitrogênio, seguida pela adição de 2-cloro-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (descrito no Exemplo 53) (350 mg, 1,75 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino2' , 6' -dimetoxibifenila (36 mg, 0,09 mmol) e Pd2 (dba) 3 (40 mg, 0,04 mmol). A mistura resultante foi agitada por mais 3 h a 60 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), a qual foi lavada com salmoura (50 ml) . A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 20 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(4-(terc
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670/1047 butil) benzil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (350 mg, 51 % de rendimento) como óleo incolor. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,32 (br s, 4H) , 4,18 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 2,51(s, 6H), 1,30 (s, 9H).
[0743] Etapa 2: A condição de hidrólise de éster típica (NaOH, MeOH/H2O) como descrito no Exemplo H foi aplicada a 2-(4-(terc-butil)benzil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila para gerar ácido 2-(4-(tercbutil) benzil) -4, 6-dimetilpirimidina-5-carboxílico como um sólido branco.
[0744] O Composto 287 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(terc-butil)benzil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,694 min, [M + H]+ = 918,5; 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,46 (brs, 3H) , 7,31-7,18 (m, 7H) , 7,11 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,90 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,17-5,15 (m, 1H) , 4,83-4,77 (m, 2H), 4,26-4,13 (m, 8H) , 3, 34-3, 05 (m, 8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,49 (s, 6H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 2,15-2,01 (m, 1H) , 1,34 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 1,29 (s, 9H) .
Exemplo 88: Síntese do Composto 288
Figure BR112019017003A2_D0187
Figure BR112019017003A2_D0188
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671/1047 [0745] Etapa 1: Uma mistura de 2-[(4-tercbutilfenil)metil]-4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxilato de metila (descrito no Exemplo 87) (150,0 mg, 0,4800 mmol) e
NaH (28,8 mg, 1,2 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 0 °C for 2 h, seguida pela adição de iodometano (2,6 g, 18,3 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 5 h. A reação foi diluída com água (30 ml), a qual foi extraída por EtOAc (30 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas com MgSO4, concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluente: 10 % de EtOAc em petróleo, Rf =0,5) para gerar 2-[1-(4-tercbutilfenil)-1-metil-etil]-4,6-dimetil-pirimidina-5carboxilato de metila (40 mg, 24,5 % de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,050 min, [M + H] + = 341,3.
[0746] Etapa 2: Começando a partir de 2-[1-(4-tercbutilfenil)-1-metil-etil]-4,6-dimetil-pirimidina-5carboxilato de metila (40 mg, 0,12 mmol), condições de hidrólise de éster (NaOH, MeOH/IUO, descritas no Exemplo H) foram seguidas para gerar ácido 2-(2-(4-(tercbutil) fenil)propan-2-il)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico (38 mg, 99 % de rendimento) como um sólido branco.
[0747] O Composto 288 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(2-(4-(terc-butil)fenil)propan-2-il)-4,6-dimetilpirimidina-
5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,755 min, [M + H]+ = 946, 5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,47 (brs, 4H) , 7,40-7,20 (m, 6H) , 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) ,
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6,37 (s, 1H) , 5,17-5,15 (m, 1H) , 4,80-4,77 (m, 1H) , 4,404,10 (m, 7H) , 3, 34-3, 00 (m, 8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,80-2,70 (m, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 2,15-2,00 (m, 1H) , 1,70 (d, 7=7,2Hz, 3H) , 1,34-1,25 (m, 15H) .
Exemplo 89: Síntese do Composto 289
Figure BR112019017003A2_D0189
Figure BR112019017003A2_D0190
[0748] Etapa 1: Uma mistura de 2-(4-(terc-butil)benzil)4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (preparada como descrito no Exemplo 88) (250 mg, 0,80 mmol) e CrOs (240 mg, 2,4 mmol) em ácido acético (5 ml) foi agitada a 30 °C por 6 h. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml), a qual foi extraída por EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml) , secas em MgSO4, concentradas e o resíduo foi purificado por prep-TLC (eluindo com 20 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 2-(4-(terc-butil)benzoil)-4,6-dimetilpirimidina5-carboxilato de metila (150 mg, 57 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,932 min, [M + H]+ = 326,9.
[0749] Etapa 2: Uma mistura de 2-(4-(terc-butil)benzoil)4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (120 mg, 0,37 mmol) e trifluoreto dietilaminossulfúrico (2 ml) foi agitada a 50 °C por 2 h. A reação foi diluída com água (30 ml), a
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673/1047 qual foi extraída por EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml), secas em MgSO4, concentradas e o resíduo foi purificado por prep-TLC (eluindo com 20 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 2-((4-(terc-butil)fenil)difluorometil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (80 mg, 62 % de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 3: Condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no Exemplo H) foram aplicadas a 2((4-(terc-butil)fenil)difluorometil)-4,6-dimetilpirimidina5-carboxilato de metila para gerar ácido 2-((4-(tercbutil) fenil)difluorometil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,899 min, [M + H]+ = 334,9.
[0750] O Composto 289 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2((4-(terc-butil)fenil)difluorometil)-4,6-dimetilpirimidina5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,748 min, [M + H]+ = 954, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 2H) , 7,54 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,48 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,30-7,20 (m, 2H) , 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,83 (s,lH), 6,38 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 1H) , 4,25-4,15 (m, 7H) , 3, 35-3, 32 (m, 1H) , 3, 20-3, 05 (m, 7H) , 2,97 (s, 3H) , 2,56 (s, 6H) , 2,302,20 (m, 1H) , 2,15-2,05 (m, 1H) , 1,36 (d, J=1, 2 Hz, 3H) , 1,32 (s, 9H) .
Exemplo 90: Síntese do Composto 290
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Figure BR112019017003A2_D0191
LDA, HCHO
Br
Etapa 1
Figure BR112019017003A2_D0192
nh2 [0751] Etapa 1: A uma solução de LDA (2N em THF, 35 ml) foi adicionado ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (5,0 g, 23,2 mmol) ao longo de 15 min e a reação foi agitada a -40 °C por min. Após aquecer a 15 °C, HCHO (2,7 g, 93 mmol) foi adicionado enquanto se manteve a temperatura interna (banho de água de gelo) abaixo de 18 °C. A mistura resultante foi agitada a 15 °C por 2 h e, então, resfriada a 0 °C seguida pela adição de 3 N de HCI aquoso até pH<3. A mistura acima foi então, extraida com EtOAc (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram, então, concentrada aproximadamente a 50 ml, à qual resina de troca iônica Amberlyst® 15 (1,5 g) foi adicionada e a mistura foi agitada a 48 °C por 14 h. Os voláteis foram removidos e o residue foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 20-30 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 6-bromoisocroman1-ona (1,5 g, 28 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDC13) δ 7,97 (d, 7=8,5 Hz, 1H) , 7,55 (d, 7=8,5 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 4,55 (t, 7=6,0 Hz, 2H) , 3,06 (t, 7=6, 0 Hz, 2H) .
[0752] Etapa 2: A uma solução de 6-bromoisocroman-l-ona (800 mg, 3,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado MeMgBr (3 N de solução em Et2Ü, 8,2 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 0,5 h; então, aquecida a 20 °C durante agitação e foi agitada por 1 h adicional. A reação foi vertida em NH4CI aquoso saturado frio (50 ml), o qual foi
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675/1047 extraído com EtOAc (2 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, evaporadas a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 50-60 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar
6-bromo-l,1-dimetilisocromano (600 mg, 71 % de rendimento) como um sólido branco.
[0753] O Composto 290 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 6-bromo1,1-dimetilisocromano utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,532 min, [M + H]+ = 932,3; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 1H) , 8,10-7,95 (m, 2H) , 7,33-7,18 (m, 3H) , 7,13-6,95 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,35-5,25 (m, 1H) , 4,82-4,70 (m, 2H) , 4,48-4,30 (m, 4H) , 4,25 (s, 2H) ,
3,98 (t, J=5, 6 Hz, 2H) , 3, 30-3, 28 (m, 2H) , 3,24 (brs, 2H) ,
3,14 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2, 97-2, 62 (m, 4H) , 2,44 (s, 6H) , 2,33-2,16 (m, 2H) , 1,57 (s, 6H) , 1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H).
Exemplo 91: Síntese do Composto 291
Figure BR112019017003A2_D0193
nh2 [0754] O Composto 291 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,674 min, [M + H]+ = 918,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,53 (brs, 2H) , 8,10-8,04 (m, 3H) , 7,25-7,21 (m, 2H) , 7,06 (d, J=1, 6 Hz, 2H) , 6,82 (s, 1H) ,
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676/1047
6,68 (brs, 2H) , 5,31-5,27 (m, 2H) , 4,80-4,75 (m, 3H) , 4,264,17 (m, 6H) , 3,31-3,25 (m, 1H) , 3,17-3,13 (m, 7H) , 3,09 (s, 3H) , 2,39 (s, 6H) , 2,23-2,15 (m, 1H) , 2,12-2,05 (m, 1H) , 1,51 (s, 6H),1,34 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 92: Síntese do Composto 292
Figure BR112019017003A2_D0194
Figure BR112019017003A2_D0195
Etapa 1
Figure BR112019017003A2_D0196
Pd(OAc)2, Phl(OAc)2 Ac-Gly-OH, KOAc
Figure BR112019017003A2_D0197
Etapa 4
Figure BR112019017003A2_D0198
Etapa 3 [0755] Etapa 1: As condições de alquilação típicas (NaH, Mel) (como descrito no Exemplo 88) foram aplicadas a 1-bromo4-(isocianometil)benzeno para gerar l-bromo-4-(2isocianopropan-2-il)benzeno como um óleo amarelo.
[0756] Etapa 2: Uma mistura de l-bromo-4-(2isocianopropan-2-il)benzeno (1,77 g, 7,9 mmol) e NaOH (948 mg, 23,7 mmol) em EtOH/H2O (40 ml, v/v=l/l) foi agitada a 100 °C por 16 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi tratado com 1 N de HC1 aq até pH=4, o qual foi, então, extraído com EtOAc (3x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 80 ml) , secas com Na2SO4 e evaporadas a vácuo para gerar ácido 2—(4 — bromofenil)-2-metilpropanoic (1,9 g, 99 % de rendimento) como um sólido amarelo.
[0757] Etapa 3: Uma mistura de ácido 2-(4-bromofenil)-2met ilpropanoico (1,0 g, 4,1 mmol), PhI(OAc)2 (2,0 g, 6,2
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677/1047 mmol), Pd(OAc)2 (46 mg, 0,21 mmol), ácido 2-acetamidoacético (144 mg, 1,2 mmol) e K2CO3 (807 mg, 8,2 mmol) em terc-butanol (10 ml) foi agitada a 100 °C por 20 h sob nitrogênio. Os voláteis foram removidos e 0 residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-10 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 6-bromo-3,3-dimetilbenzofuran2(3H)-ona (260 mg, 26 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,37 (s, 1H) , 7,36 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,28 (d, J=1, 6 Hz, 1H), 1,47 (s, 6H) .
[0758] Etapa 4: A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (49 mg, 1,29 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada 6bromo-3,3-dimetilbenzofuran-2(3H)-ona (260 mg, 1,1 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. A reação foi arrefecida bruscamente com NH4CI aquoso saturado (20 ml), o qual foi extraído com EtOAc (2 x 25 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 30 % de acetato de etila em éter de petróleo, Rf=0,5) para gerar 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran (180 mg, 74 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[0759] O Composto 292 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 6-bromo3,3-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 688 min, [M + H]+ = 918,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,53 (br s, 2H) , 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,497,38 (m, 1H) , 7,32-7,26 (m, 1H) , 7,24-7,19 (m, 1H) , 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,00-6, 93 (m, 1H) , 6, 89-6, 66 (m, 3H) , 6,13 (brs, 1H) , 5,39-5,31 (m, 1H) , 4,80-4,70 (m, 2H) , 4,51-4,33 (m, 2H) , 4,33-4,16 (m, 6H) , 3, 40-3, 33 (m, 2H) , 3, 20-3, 05 (m,
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678/1047
4H) , 3,02 (s, 3Η), 2,88-2, 67 (m, 2H) , 2,31 (s, 6H) , 2,231,98 (m, 2H) , 1,43-1,30 (m, 9H) .
Exemplo 93: Síntese do Composto 293
Figure BR112019017003A2_D0199
nh2
Figure BR112019017003A2_D0200
[0760] Etapa 1: Uma mistura de 2-cloro-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (descrita no Exemplo 53) (200 mg, 1,00 mmol), 5-cloro-2(tributilestanil)piridina (400 mg, 0,99 mmol) e Pd(PPhs)4 (115 mg, 0,10 mmol) em tolueno (6 ml) foi agitada a 110 °C por 16 h sob nitrogênio. Os voláteis foram removidos e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-50 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(5-cloropiridin-2-il)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (140 mg, 51 % de rendimento) como um sólido branco. [0761] Etapa 2: Começando a partir de 2-(5-cloropiridin2-il)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila, condições de acoplamento de Suzuki e hidrólise de éster tipicas, como descrito no Exemplo H, foram seguidas para gerar ácido 2-(5-butilpiridin-2-il)-4,6-dimetilpirimidina5-carboxilico como um sólido branco.
[0762] O Composto 293 (sal de ácido fórmico) foi preparado
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679/1047 como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(5-butilpiridin-2-il)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico utilizando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,636 min, [M + H] + = 905, 8; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,85 (br s, 1H) , 8,42 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,76-7,72 (m, 1H) , 7,29 (d, 7=8,0 Hz, 1H) ,
7,24-7,20 (m, 1H) , 6, 86-6, 59 (m, 4H) , 5, 45-5, 36 (m, 1H) ,
4,79-4,70 (m, 2H) , 4,67-4,41 (m, 2H) , 4,31-4,15 (m, 4H) ,
3, 59-3, 34 (m, 4H) , 3, 30-3, 03 (m, 4H) , 3,01 (s, 3H) , 2,76 (t,
7=7,6 Hz, 2H) , 2,37 (s, 6H) , 2,27-2,00 (m, 2H) , 1,79-1,67 (m, 2H) , 1,55-1,44 (m, 2H) , 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,04 (t, 7=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 94: Síntese do Composto 294
1) Pd(dppf)CI2, B2Pin2
2) Pd(dppf)CI2, Na2CO3
2) Pd(dppf)CI2, Na2CO3
Figure BR112019017003A2_D0201
3) DAST
Br 4) NaOH
3) DAST
Br 4) NaOH
Figure BR112019017003A2_D0202
Etapa 1 [0763]
Etapa 1: Começando a partir de l-(4bromofenil)butan-l-ona, condições de borilação de Suzuki, Suzuki, di-fluoração (descritas no Exemplo 89) e hidrólise de éster (NaOH, ΜβΟΗ/Η2Ο) típicas foram aplicadas para gerar ácido 2-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina5-carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,844 min, [M + H]+ = 320,9 [0764] Composto 294 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,725 min, [M +
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680/1047
H]+ = 940,5; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,37 (d, 5=8,0 Hz, 2H) , 7,55 (d, 5=8,0 Hz, 2H) , 7,32-7,22 (m, 2H) , 7,08 (brs, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,56 (brs, 2H) , 5,31-5,25 (m, 1H) , 4,824,75 (m, 2H) , 4,44-4,20 (m, 6H) , 3, 38 - 3, 32 (m, 3H) , 3,183,13 (m, 3H) , 3, 07-2, 96 (m, 5H) , 2,49 (s, 6H) , 2,35-2,09 (m,
4H) , 1,52-1,42 (m, 2H) , 1,35 (d, 5=6,8 Hz, 3H) , 0,98 (t,
J=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 95: Síntese do Composto 295
Etapa 1
N.„
H HN L ΝΧο [0765]
Etapa 1: A uma solução de 4-(terc-butil)ciclo hexan-l-ona (1,54 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado LDA (2N em THF, 5,5 ml) em gotas a -78 °C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 h, seguido pela adição de PhNTf2 (3,9 g, 11 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 12 h. A reação foi diluída com EtOAc (60 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 50 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de silica gel, eluindo com 5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar trifluorometanossulfonato de 4(terc-butil)ciclo-hex-l-en-l-ila (800 mg, 28 % de rendimento) como um óleo incolor. A RMN (400 MHz, MeOH-d4) : δ 5,74 (t, 5=2,8 Hz, 1H) , 2,40-2,10 (m, 3H) , 2,00-1,85 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 2H), 0,87 (s, 9H).
[0766]
Composto 295 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e
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681/1047 trifluorometanossulfonato de 4-(terc-butil)ciclo-hex-l-en1-ila utilizando os métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 10. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,740 min, [M + H]+ = 908,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,56 (br s, 3H) , 7,30-7,15 (m, 4H) , 7,12-7,05 (m, 1H) , 6,85 (brs, 1H) , 6,68 (brs, 1H) , 6,45 (brs, 1H) , 5,20-5,10 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 2H) , 4,40-4,10 (m, 6H) , 3, 33-3, 05 (m, 8H) , 2,98 (s, 3H) , 2, 90-2, 60 (m, 1H) , 2,44 (s, 6H) , 2,40-1, 90 (m, 7H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 1,23-1,05 (m, 1H) , 0,98 (s, 9H) .
Exemplo 96: Síntese do Composto 296
Figure BR112019017003A2_D0203
Figure BR112019017003A2_D0204
[0767] Etapa 1: Uma mistura de 2-(4-terc-butilciclohexen-l-il)-4,6-dimetil-pirimidina-5- carboxilato (como descrito no Exemplo 95) (250 mg, 0,83 mmol) e 10 % Pd/C (88 mg, 0,08 mmol) em MeOH (100 ml) foi agitada a 15 °C por 5 h sob H2. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado e os estereoisômeros cis e trans separados por TLC preparativa (10 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf=0,7) para gerar 2-(4-terc-butilciclo-hexil)-4, 6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de (cis') -metila (70 mg, 28 % de rendimento) e 2-(4-terc-butilciclo-hexil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de (trans)-metila (100 mg, 40 % de
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682/1047 rendimento) como um sólido branco.
[0768]
Etapa 2: Começando a partir do 2-(4-tercbutilciclo-hexil)-4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxilato de (trans)-metila (70 mg, 0,23 mmol), as condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O) foram seguidas para gerar ácido (trans)-4-terc-butilciclo-hexil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxílico (65 mg, 97 % de rendimento) como um sólido branco.
[0769]
Composto 296 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e o ácido (trans)-4-terc-butilciclo-hexil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,740 min, [M + H]+ = 910,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,56 (br s, 3H) , 7,29-7,26 (m, 2H) , 7,19 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, 07=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 2H) , 4,40-4,10 (m, 6H), 3, 33-3, 05 (m, 8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,75-2, 65 (m, 1H) , 2,49 (s, 6H) , 2,30-2,05 (m, 2H) , 2,00-1,85 (m, 4H) , 1,701,55 (m, 2H) , 1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 1,25-1,05 (m, 3H) , 0, 91 (s, 9H) .
Exemplo 97: Síntese do Composto 297
Η Ηΐ t n-A Ο Ξ [0770]
Composto 297 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 2—(4— terc-butilciclo-hexil)-4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxilato de (cis)-metila utilizando os métodos análogos àqueles
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683/1047 descritos no exemplo 96. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR =
0,740 min, [M + H] + = 910,6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cL) δ 8,50 (br s, 2H) , 7,28-7,26 (m, 2H) , 7,18 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , , 6,90 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,82 (d, 7=2,0
Hz, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 2H) , 4,40-4,10 (m, 6H) , 3, 25-3, 05 (m, 8H) , 2,98 (s, 3H) , 2,55 (s, 6H), 2,55-2,40 (m, 2H) , 2,30-2,00 (m, 2H) , 1,75-1, 60 (m, 2H), 1, 60-1,50 (m, 2H) , 1,40-1,20 (m, 3H) , 1,38 (d, J=6, 8 Hz, 3H), 1,20-1,05 (m, 1H), 0,81 (s, 9H).
Exemplo 98: Síntese do Composto 298
Figure BR112019017003A2_D0205
Etapa 2 [0771] Etapa 1: A uma solução de 3-(terc-butil)fenol (1,5 g, 10 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada uma solução de bromo (0,51 ml, 10 mmol) em DCM (5 ml) por 15 min enquanto mantém a temperatura da reação abaixo de 35 °C. Após isso, a reação foi arrefecida com 5 % de Na2S2SO3 aquoso (15 ml) enquanto agitada. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml) , seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em silica, eluindo com 05 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-bromo-5-(tercbutil) fenol (1,6 g, 70 % de rendimento) como um óleo incolor.
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684/1047 ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,85 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,44 (s, 1H) , 1,30 (s, 9H) . [0772] Etapa 2: Começando a partir do 2-bromo-5-(tercbutil) fenol, as condições de alquilação típica (como descrito no Exemplo 21), borilação Suzuki e acoplamento Suzuki (como descrito no Exemplo 10) foram aplicadas para gerar 2-(4-(terc-butil)-2-metoxifenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila como um óleo amarelo. LCMS (ESI): [M + H]+ = 329,0.
[0773] Etapa 3: A uma solução de 2-(4-(terc-butil)-2metoxifenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato (150 mg, 0,46 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado BBrs (87 μΐ, 0,91 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C por 12 h. A reação foi arrefecida com 5 % de Na2S2SC>3 aquoso (10 ml) , a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml), seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC para gerar ácido 2-(4-(terc-butil)-2-hidroxifenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxílico (50 mg, 36,4 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) : [M + H]+ = 300,9.
[0774] Composto 298 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e dp ácido 2-(4-(terc-butil)-2-hidroxifenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,730 min, [M + H]+ = 920,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 3H) , 8,34 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,30-7,25 (m, 2H) , 7,02-6, 98 (m, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,69 (brs, 1H) , 5,35-5,31 (m, 1H) , 4,854,78 (m, 2H) , 4,32-4,12 (m, 6H) , 3, 38-3, 34 (m, 2H) , 3,163,12 (m, 4H) , 3,02 (s, 3H) , 3, 00-2, 90 (m, 2H) , 2,43 (s, 6H) ,
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685/1047
2,31-2,10 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 12H).
Exemplo 99: Síntese do Composto 299
Figure BR112019017003A2_D0206
[0775] Etapa 1: Uma mistura de 4-(terc-butil)fenol (2,0 g, 13 mmol) e Selectfluor (5,2 g, 14,6 mmol) em MeOH (25 ml) foi agitada a 85 °C por 4 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi absorvido por EtOAc (50 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 50 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-10 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 4-(terc-butil)-2-fluorofenol (900 mg, 40 % de rendimento) . ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,127,00 (m, 2H) , 6, 96-6, 89 (m, 1H) , 5,04(s, 1H) , 1,29 (s, 9H) . [0776] Composto 299 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 4-(tercbutil) -2-f luorofenol utilizando os métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 10 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,711 min, [M + H] + = 922,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51(br s, 3H) , 7,85-7,82 (m, 1H) , 7,36-7,05 (m, 6H) , 6,88 (s, 1H) , 6, 68 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 5, 30-5, 24 (m, 1H) , 4,804,70 (m, 2H) , 4,30-4,20 (m, 6H) , 3, 32-3, 00 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,56 (s, 6H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 1,38 (s, 9H), 1,36 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Exemplo 100: Síntese do Composto 300
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686/1047 nh2 h2n
a. JCCL H o ÇhAYn^
ΝγγΝγγγΧθ Ο
I ° γ= ' ο ξ νη2 [0777] Ο Composto 300 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 56. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 683 min, [M + H] + = 888,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52 (br s, 1H) , 8,10 (d, 7=7,6Hz, 2H) , 7,26 (brs, 2H) , 7,15-7,01 (m, 4H) , 6,84 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 5, 33-5, 27 (m, 1H) , 4,80-4,72 (m, 1H) , 4,36 (brs, 3H) , 4,27-4,23 (m, 4H) , 3, 29-3, 26 (m, 2H) , 3,223,06 (m, 6H) , 3,02 (s, 3H) , 2, 99-2, 90 (m, 2H) , 2,43 (s, 6H) , 2, 33-2,23 (m, 1H) , 2,21-2,10 (m, 1H) , 2,03-1, 93 (m, 1H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,10-1,03 (m, 2H) , 0,81-0,75 (m, 2H) .
Exemplo 101: Síntese do Composto 301
Figure BR112019017003A2_D0207
[0778] O Composto 301 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 56. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,709 min, [M + H] + = 902,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,53 (br s, 1H) , 8,15 (d, 7=7,8 Hz, 2H) , 7,28-7,23 (m, 4H) , 7,07-6, 95 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 5, 33-5, 29 (m, 1H) , 4,79-4,74 (m,
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687/1047
2H) , 4,32-4,19 (m, 6H) , 3, 68-3, 58 (m, 1H) , 3, 22-3, 06 (m, 7H) , 3,02 (s, 3H), 2,47-2,38 (m, 2H) , 2,42 (s, 6H) , 2,322,04 (m, 6H) , 1, 97-1,88 (m, 1H) , 1,34 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 102: Síntese do Composto 302
Figure BR112019017003A2_D0208
[0779]
Etapa 1: Uma solução de 2-(4-clorofenil)-4,6 dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (100 mg, 0,36 mmol, descrito no Exemplo 56), 2-(ciclopent-l-en-l-il)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (91 mg, 0,47 mmol), Pd2 (dba)3 (8,3 mg, 0,01 mmol), S-phos(7,4 mg, 0,02 mmol) e K3PO4 (230 mg, 1,1 mmol) em 1,4-dioxano/H20 (6 ml, v/v=5/l) foi agitada a 110 °C por 16 h sob N2. Após a filtração, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluente: EtOAc: éter de petróleo=l:10) para obter 2-(4-(ciclopent-l-en-1il)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (110 mg, 99 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,969 min, [M + H]+ = 309,3.
[0780] Etapa 2: Começando a partir do 2-(4-(ciclopent-len-l-il) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metil, as condições de hidrogenação (como descrito no Exemplo D) e hidrólise de éster (como descrito no Exemplo H) foram
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688/1047 seguidas para gerar o ácido 2-(4-ciclopentilfenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,986 min, [M + H]+ = 297,0 [0781] Composto 302 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-ciclopentilfenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,727 min, [M + H]+ = 916,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 2H) , 8,34-8,30 (m, 2H) , 7,40 (d, 7=8,8 Hz, 2H) , 7,37-7,29 (m, 2H) , 7,22 (d, 7=8,8 Hz, 2H) , 7,13-7,08 (m, 2H) , 6,51 (brs, 1H) , 5,28-5,22 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,35-4,23 (m, 6H) , 3, 26-3, 00 (m, 8H), 3,01 (s, 3H), 2,57 (s, 6H) , 2,33-2,13 (m, 4H) , 1,951,62 (m, 7H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 103: Síntese do Composto 303
Figure BR112019017003A2_D0209
[0782] O Composto 303 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 302. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,610 min, [M + H]+ = 928,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,47 (b rs, 2H) , 8,37-8,31 (m, 2H) , 7,52 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,33-7,17 (m, 3H) , 7,16-7,01 (m,
2H) , 6,79 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 5,29-5,18 (m, 1H) , 4,83-4,75 (m, 2H) , 4,25-4,10 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) ,
3, 56-3, 36 (m, 1H) , 3, 29-2, 99 (m, 10H) , 2,55 (s, 6H) , 2,512,45 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 3H) , 2,22-2,11(m, 1H), 1,90-1,80
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689/1047 (m, 2H) , 1,75-1, 65 (m, 2H) , 1,44-1,35 (m, 3H) .
Exemplo 104: Síntese do Composto 304
Figure BR112019017003A2_D0210
[0783] 0 Composto 304 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 302. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,610 min, [M + H] + = 928,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,54 (br s, 1H) , 8,34-8,30 (m, 2H) , 7,38-7,15 (m, 5H) , 7,14-7,03 (m, 2H) , 6,92 (s, 0,5H), 6,79(s,
0,5H), 6,50 (s, 0,5 Η) , 6,41(s, 0,5H), 5,26-5,19 (m, 1H) , 4,85-4,78 (m, 2H) , 4,25-4,17 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,302,97(m, 11H), 2, 66-2, 60 (m, 1H) , 2,57(s, 6H) , 2,36-2, 24 (m, 1H) , 2,21-2,09 (m, 1H) , 1, 96-1,77 (m, 5H) , 1,55-1,42 (m, 5H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 105: Síntese do Composto 305
Figure BR112019017003A2_D0211
[0784] Etapa 1: Uma mistura de ciclo-hepteno (155 mg, 1,6 mmol), 1-(benziloxi)-4-iodobenzeno (200 mg, 0,64 mmol), Pd(OAc)2 (3,6 mg, 0,02 mmol), P(tolil)3 (9,8 mg, 0,03 mmol), (t-Bu)4NBr (208 mg, 0,64 mmol) e K2CO3 (224 mg, 1,6 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 110 °C por 16 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi colocado em EtOAc
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690/1047 (50 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 1 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 1-(4-(benziloxi)fenil)ciclohept-l-eno (100 mg, 56 % de rendimento) como um óleo incolor. [0785] Etapa 2: As condições de hidrogenação típicas (Pd/C, H2, como descrito no Exemplo D) foram aplicadas a 1(4-(benziloxi)fenil)ciclo-hept-l-eno para gerar 4-cicloheptilfenol como um sólido branco.
[0786] Composto 305 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 4-cicloheptilfenol utilizando os métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 10. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,765 min, [M + H]+ = 944,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,54 (brs,
2H), 8,21-8,17 (m, 2H), 7,30-7,18 (m, 4H), 7,05 (brs,2H),
6.84 (s, 1H) , 6, 65-6, 55 (m, 2H) , 5, 30-5, 22 (m, 1H) ,4,83-
4,79 (m, 2H) , 4,33-4,11 (m, 6H) , 3,17-3,04 (m, 6H) ,3,04-
2.85 (m, 5H) , 2,80-2,70 (m, 1H) , 2,46 (s, 6H) , 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,16-2,03 (m, 1H) , 1, 98-1,82 (m, 4H) , 1,80-1, 60 (m, 8H) , 1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 106: Síntese do Composto 306
H HN L I nA° [0787]
O Composto 306 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 27. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,535 min, [M + H] + = 852,5;
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691/1047 ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,50 (brs, 1H) , 7,30-7,22 (m, 2H) , 7,20 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,11 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,89 (d, <7=1,6 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5,25-5,15 (m, 1H) , 4,85-4,70 (m, 2H) , 4,35-4,15 (m, 6H) , 3,40-3,12 (m,
8H) , 2,99 (s, 3H) , 2,47 (s, 6H) , 2,35-2,15 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H), 1,36 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 107: Síntese do Composto 307
Η N
H HN L Ύ νΛ° [0788]
Ο Composto 307 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 27. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,701 min, [M + H] + = 900,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,45 (brs, 2H) , 7,56 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,32-7,19 (m, 5H) , 7,08 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 6,89 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,75(s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5, 23-5, 20 (m, 1H) , 4,80-4,78 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,24-4,20 (brs, 4H), 3,363,34 (m, 1H) , 3, 25-3, 09 (m, 7H) , 2,99 (s, 3H) , 2,70 (q, J=7,6 Hz, 2H) , 2,50 (s, 6H) , 2,29-2,14 (m, 2H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,26 (t, 7=7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 108: Síntese do Composto 308 nh2
H HN L Ύ nA° [0789]
O Composto 308 (sal de ácido fórmico) foi preparado
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692/1047 como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 27. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,747 min, [M + H] + = 928,5; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,47 (brs, 3H),7,56 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,31-7,27 (m, 3H) , 7,24-7,19 (m, 2H) , 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 5,24-5,20 (m, 1H) , 4,81-4,77 (m, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,21 (brs, 4H) , 3,36-3,21 (m, 8H) , 3,13 (s, 3H) , 2,69 (t, J=1, 2 Hz, 2H) , 2,50 (s, 6H), 2,31-2,11 (m, 2H),1,68-1,60 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 5H) , 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 109: Síntese do Composto 309 h hn l Ύ nA° [0790]
O Composto 309 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 27. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 638 min, [M + H] + = 872,7; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (brs, 2H) , 7,63 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,53-7,45 (m, 3H) , 7,28-7,18 (m, 3H) , 7,05 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,51(s, 1H) , 5,265,23(m, 1H) , 4,81-4,76 (m, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,22 (brs, 4H) , 3, 38-3, 22(m, 5H) , 3,14-3,07 (m, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 2,47 (s, 6H), 2,31-2,12 (m, 2H) , 1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 110: Síntese do Composto 310
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693/1047
Figure BR112019017003A2_D0212
[0791] Etapa 1: A condição de Sonogoshira típica (como descrito no Exemplo 13) foi aplicada a l-bromo-4vinilbenzeno para gerar trimetil((4vinilfenil)etinil)silano como um óleo amarelo.
Etapa 2: Uma mistura de trimetil((4-vinilfenil)etinil)silano (200 mg, 1,0 mmol) e K2CO3 (345 mg, 2,5 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada a 25 °C por 3 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-1 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar l-etinil-4-vinilbenzeno (60 mg, 47 % de rendimento) como um óleo amarelo.
[0792] Composto 310 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-etinil4-vinilbenzeno utilizando os métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 53 e 27. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 692 min, [M + H] + = 898, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ
8,14 (brs, 3H) , 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,54 (d, J=8,4 Hz,
2H) , 7,30-7,09 (m, 4H) , 6,93 (s, 1H) , 6, 84-6, 75 (m, 2H) ,
6, 42 (s, 1H) , 5, 93 (d, J=17, 6 Hz, 1H) , 5,38 (d, J=ll,2 Hz,
1H) , 5,23-5,19 (m, 1H) , 4,81-4,77 (m, 2H) , 4,34-4,22 (m,
4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 49-3, 46 (m, 1H) , 3, 20-3, 09 (m, 7H) ,
3, 01 (s, 3H), 2,54 (s, 6H), 2,30-2, 24 (m, 1H), 2,22-2,13 (m,
1H), 1,36 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 111: Síntese do Composto 311
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 730/1113
694/1047
Figure BR112019017003A2_D0213
[0793] O Composto 311 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 110. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,741 min, [M + H] + = 928,5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 2H) , 7,59 (d, 7=8,0 Hz,
2H) , 7,50 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,32-7,17 (m, 3H) , 7,10 (d,
<7=8, 4 Hz, 1H) , 6, 92 (brs , 1H) , 6, 84-6, 80 (m, 1H) , 6, 24 (s,
1H) , 5, 38-5, 34 (m, 1H) , 4,83-4,76 (m, 2H) , 4,28- -4,18 (m,
4H) , 4,20 (s, 2H), 3,38-3 ,08 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,52 (s,
6H) , 2,28-2,23 (s, 1H) , 2,20-2,16 (m, 2H), 1,35 (s, 9H) ,
1,33 (d, J=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 112: Síntese do Composto 312
Figure BR112019017003A2_D0214
Etapa 1 [0794] Etapa 1: A condição de Wittig típica (como descrito no Exemplo 12) foi aplicada a 1-(4-bromofenil)etan-l-ona para gerar l-bromo-4-(3-metilbut-2-en-2-il)benzeno como um óleo incolor.
[0795] Composto 312 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo4-(3-metilbut-2-en-2-il)benzeno utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 110. LCMS (Método 5Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 731/1113
695/1047
AB, ESI): tR = 0,752 min, [M + H] + = 940, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,49 (brs, 2H) , 7,61 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,317,18 (m, 5H) , 7,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,42 (s, 1H) , 5,23-5,19 (m, 1H) , 4,834,78 (m, 2H) , 4,25-4,19 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 48-3, 45 (m, 1H), 3, 20-3, 08 (m, 7H) , 3,00 (s, 3H) , 2,54 (s, 6H) , 2,292,24 (m, 1H) , 2,20-2,12 (m, 1H) , 1,98 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H) ,
1,61 (s, 3H) , 1,36 (d, 7=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 113: Síntese do Composto 313
Figure BR112019017003A2_D0215
[0796] Etapa 1: A condição de Wittig típica (como descrito no Exemplo 12) foi aplicada a 4-bromobenzaldeído para gerar l-bromo-4-(3-metilbut-2-en-2-il)benzeno como um óleo incolor. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,44 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,10 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 1,90 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H) .
[0797] Composto 313 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo4-(3-metilbut-2-en-2-il)benzeno utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 110. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,728 min, [M + H]+ = 926,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,45 (brs, 1H) , 7,60 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,367,17 (m, 5H) , 7,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (brs, 1H) , 6,79 (brs, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 5,24-5,18 (m, 1H) , 4,83-4,78 (m, 2H) , 4,34-4,17 (m, 6H) , 3, 49-3, 46 (m, 1H) , 3, 26-3, 07 (m, 7H) , 3,00 (s, 3H) , 2,52 (s, 6H) , 2,32-2, 24 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H) , 1,95 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1,36 (d,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 732/1113
696/1047
7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 114: Síntese do Composto 314 nh^
HUN
Figure BR112019017003A2_D0216
NH;, [0798] Etapa 1: A condição de Wittig típica (como descrito no Exemplo 12) foi aplicada a 1-(4-bromofenil)etan-l-ona para gerar l-bromo-4-(prop-l-en-2-il)benzeno como um óleo incolor. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,45 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 5,36 (s, 1H) , 5,11 (s, 1H) , 2,13 (s, 3H) .
[0799] Composto 314 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo4-(prop-l-en-2-il)benzeno utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 110. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,730 min, [M + H] + = 912,4; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 65-7,57 (m, 3H) , 7,39-7,05 (m, 5H) , 6,93 (brs, 1H) , 6,84 (brs, 1H) , 6,42 (brs, 1H) , 5,51 (s, 1H) , 5,23-5,19 (m, 1H) , 4,82-4,77 (m, 2H) , 4,35-4,18 (s, 6H) , 3, 48-3, 35 (m, 3H) , 3,28-3, 07 (m, 5H), 3,00 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 2,23-2,12 (m, 9H) , 1,36 (d, 7=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 115: Síntese do Composto 315
N:K>
Figure BR112019017003A2_D0217
[0800] Etapa 1: Uma mistura de 2-cloro-4,6Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 733/1113
697/1047 dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (descrito no Exemplo 53) (150 mg, 0,75 mmol) e 4-(terc-butil)piperidina (158 mg, 1,1 mmol) em EtOH (10 ml) foi agitada a 80 °C por 2 h. Os compostos voláteis foram removidos e o residue foi purificado por TLC preparativa (20 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf= 0,6) para gerar 2-(4-(terc-butil)piperidin-1il)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (140 mg, 61 % de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 98 7 min, [M + H] + = 306,0.
[0801] Etapa 2: As condições de hidrólise de éster tipicas (NaOH, MeOH/H2O, descrito no Exemplo H) foram aplicadas a 2(4-(terc-butil)piperidin-l-il)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila para gerar o ácido 2-(4-(tercbutil) piperidin-l-il)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico como um sólido branco.
[0802] Composto 315 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(terc-butil)piperidin-l-il)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,713 min, [M
+ H]+ = 911,8; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 4H) ,
7,25 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,20 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,11 (d,
7=8,4 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H) ,
5,20-5,15 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,35-4,20 (m, 6H) ,
3, 30-3, 26 (m, 1H) , 3, 26-3, 20 (m, 4H) , 3,18-3,08 (m, 3H) ,
2,98 (s, 3H) , 2 , 80-2, 60 (m, 4H) , 2,27 (s, 6H), 2,26-2,20 (m,
1H) , 2,18-2,10 (m, 1H) , 1, 64-1,56 (m, 2H),1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,32-1,05 (m, 3H) , 0,89 (s, 9H) .
Exemplo 116: Síntese do Composto 316
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 734/1113
698/1047
Figure BR112019017003A2_D0218
nh2 [0803] O Composto 316 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 315. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,532 min, [M + H]+ = 883,4; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,45 (brs, 2H) , 7,26 (d, 5=8,4 Hz, 2H) , 7,19 (d, 5=8,4 Hz, 1H) , 7,11 (d, 5=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,17-5,10 (m, 1H) , 4,805,75 (m, 2H) , 4,30-4,19 (m, 4H) , 4,21 (s, 2H) , 4,07-4,04 (m, 2H), 3, 90-3, 88 (m, 2H) , 3, 25-3, 20 (m, 4H) , 3,19-3,07 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2, 62-2, 60 (m, 1H) , 2,31 (s, 6H) , 2,272,22 (m, 1H) , 2,16-2,10 (m, 1H) , 1,35 (d, 5=7,2 Hz, 3H) , 0, 94 (s, 9H) .
Exemplo 117: Síntese do Composto 317
Figure BR112019017003A2_D0219
[0804] Etapa 1: Começando a partir do 2-cloro-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila, descrito no Exemplo 53, as condições de SNAr tipico (como descrito no Exemplo 315), alquilação (como descrito no Exemplo 38) e hidrólise de éster (como descrito no Exemplo H) foram seguidas para gerar o ácido 4,6-dimetil-2-(4(pentiloxi)piperidin-l-il)pirimidina-5-carboxilico como um
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 735/1113
699/1047 sólido branco.
[0805] Composto 317 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 4,6-dimetil-2-(4-(pentiloxi)piperidin-l-il)pirimidina-5carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,592 min, [M + H]+ = 941,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,36 (brs, 4H) , 7, 26-7,20 (m, 3H) , 7,11 (d, J=8,0, 1H) , 6,88 (brs, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 5,19-5,16 (m, 1H) , 4,85-4,78 (m, 2H) , 4,31-4,21 (m, 8H) , 3, 55-3, 50 (m, 3H) , 3, 25-3, 09 (m, 8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,26 (s, 6H) , 2,24-2,11 (m, 3H) , 1,88-1,85 (m, 2H) , 1,58-1,56 (m, 2H) , 1,43-1,34 (m,llH), 0,93 (s, 3H) .
Exemplo 118: Síntese do Composto 318
Figure BR112019017003A2_D0220
[0806] Etapa 1: Uma mistura de l-bromo-4-(tercbutil)benzeno (550 mg, 2,6 mmol), piperazina-l-carboxilato de terc-butila (577 mg, 3,1 mmol), Pd(OAc)2 (23 mg, 0,10 mmol), BINAP (1,6 g, 2,6 mmol) e CS2CO3 (1,23 g, 3,9 mmol) em tolueno (10 ml) foi agitada a 90 °C por 16 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi redissolvido com EtOAc (50 ml), que foi lavado com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 4-(4-(tercbutil)fenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila (300 mg, 37 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 5
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 736/1113
700/1047
AB, ESI): tR = 0,872 min, [M + H] + = 318,9.
[0807] Etapa 2: Uma solução de terc-butil 4-(4-tercbutilfenil)piperazina-l-carboxilato (300 mg, 0,94 mmol) in 20 % TFA em DCM (15 ml) foi agitada a 20 °C para 16 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi tratado com NaHCOs aquoso saturado até o pH>7, que foi, então, extraido com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO4 e concentradas para gerar 1-(t-tercbutilfenil) piperazina (200 mg, 97 % de rendimento) como um sólido amarelo.
[0808] Composto 318 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e l—(4— (terc-butil)fenil)piperazina utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 315. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,724 min, [M + H]+ = 988, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (br s, 2H) , 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,28-7,18 (m, 3H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,96 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H), 6,48 (s, 1H) , 5,20-5,16 (m, 1H) , 4,814,77 (m, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,22 (brs, 4H) , 3,93 (brs, 4H) , 3,28-3, 05 (m, 8H) , 2,98 (s, 3H) , 2,29 (s, 6H) , 2,20-2,12 (m, 1H) , 2,09-2,02 (m, 1H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 1,30 (s, 9H) .
Exemplo 119: Síntese do Composto 319
NH-
Figure BR112019017003A2_D0221
[0809] Etapa 1: Começando a partir do 4-(tercPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 737/1113
701/1047 butil)piridin-2(1H)-ona e 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila (descrito no Exemplo 53), as condições típicas de alquilação (como descrito no Exemplo 315) e hidrólise de éster (descrito no Exemplo H) foram aplicadas para gerar o ácido 2-(4-(terc-butil)-2-oxopiridin-l(2H)-il)4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,378 min, [M + H] + = 302,1. [0810] Composto 319 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(terc-butil)-2-oxopiridin-l(2H)-il)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,644 min, [M + H]+ = 921,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,48 (brs, 3H) , 7,68 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,26-7,17 (m, 2H) , 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,63 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5, 26-5, 23 (m, 1H) , 4,81-4,74 (m, 2H) , 4,30-4,19 (m, 6H) , 3,22-3,10 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,55 (s, 6H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,22-2,12 (m, 1H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H) .
Exemplo 120: Síntese do Composto 320
Figure BR112019017003A2_D0222
[0811] Etapa 1: Uma mistura de 2-(4-clorofenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (120 mg, 0,43 mmol) e 4-(terc-butil)piperidina (780 mg, 0,56 mmol), Pd2 (dba) 3 (20 mg, 0,02 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2' , 6' dimetoxibifenila (18 mg, 0,04 mmol) e t-BuONa (62,5 mg, 0,65
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702/1047 mmol) em tolueno (8 ml) foi agitada a 100 °C por 24 h sob N2. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 20 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 2-(4-(4-(tercbutil) piperidin-l-il)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila (80 mg, 48 % de rendimento) como um sólido amarelo.
[0812] Etapa 2: As condições de hidrólise de éster tipicas (NaOH, MeOH/H2O) como descrito no Exemplo H foram aplicadas a 2-(4-(4-(terc-butil)piperidin-l-il)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila para gerar o ácido 2-(4-(4-(terc-butil)piperidin-l-il)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxílico como um sólido branco.
[0813] Composto 320 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(4-(terc-butil)piperidin-l-il)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,924 min, [M + H]+ = 987,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 2H) , 8,18-8,14 (m, 2H) , 7,31-7,26 (m, 1H) , 7,25-7,20 (m, 1H) , 7,18-7,07 (m, 2H) , 6,98 (d, 7=8,4
Hz, 2H) , 6,88 (brs, 1H) , 6,66 (brs, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5,285,21 (m, 1H) , 4,83-4,75 (m, 2H) , 4,35-4,19 (m, 4H) , 4,23(s,
2H), 4,03-3, 93 (m, 2H) , 3, 29-3, 07 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) ,
2,80-2, 69 (m, 2H) , 2,47 (s, 6H) , 2,32-2,21 (m, 1H) , 2,192,10 (m, 1H) , 1,89-1,81 (m, , 2H) , 1,50-1,40 (m, 2H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,30-1,25 (m, 1H) , 0,93 (s, 9H) .
Exemplo 121: Síntese do Composto 321
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703/1047 [0814]
O Composto 321 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 120. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,690 min, [M + H]+ = 917,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 3H) , 8,20-8,10 (m, 2H) ,
7,30-7,15 (m, 3H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,88 (s,1H) ,
6,69 (s, 1H) , 6,60 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,52 (s, 1H) ,5,305,20 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,30-4,15 (m, 6H) ,3,45-
3,35 (m, 5H) , 3, 26-3, 05 (m, 7H) , 3,01 (s, 3H) , 2,46 (s, 6H) , 2, 30-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,05 (m, 5H) , 1,35 (d, J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 122: Síntese do Composto 322 [0815]
Composto 322 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101-K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 120. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,693 min, [M + H]+ = 967,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 1H) , 8,24 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,31-7,25 (m, 1H) , 7,24-7,13 (m, 2H) , 7,11-7,02 (m, 3H) , 6,88 (s, 1H), 6,70 (brs, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 5,26-5,21 (m, 1H) , 4,80-4,77 (m, 2H) , 4,32-4,16 (m, 4H) , 4,22 (s, 2H) , 3,56-3,51 (m, 4H) , 3, 30-3, 04 (m, 8H) , 3,00 (s, 3H) , 2,48 (s,
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6H), 2,35-2,02 (m, 6H)
1,35 (d, 7=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 123: Síntese do Composto 323
Figure BR112019017003A2_D0223
Figure BR112019017003A2_D0224
[0816]
Composto 323 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 120. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,651 min, [M + H]+ = 903,3; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,09 (brs, 2H) , 7,34-7,06 (m, 5H) ,
6,87 (s, 1H) , 6, 65-6, 38 (m, 5H) , 5, 30-5, 24 (m, 1H) , 4,844,81 (m, 2H) , 4,43-4,23 (m, 6H) , 4,04-3, 94 (m, 4H) , 3,333,10 (m, 5H) , 3,02 (brs, 6H) , 2,43 (s, 6H) , 2,40-2,35 (m,
2H) , 2,32-2,11 (m, 2H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 124: Síntese do Composto 324 [0817]
Composto 324 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 120. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,950 min, [M + H]+ = 931,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 2H) , 8,10 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,26 (brs, 2H) , 7,09 (brs, 2H) , 6,94 (d, 7=8,4 Hz, 2H) ,
6,86 (s, 1H) , 6,61 (brs, 1H) , 6,57 (brs, 1H) , 5,31-5,27 (m, 1H) 4,85-4,78 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (brs, 4H), 3,373,34 (m,4H), 3,28-3,10 (m, 6H) , 3, 05-2, 93 (m, 2H) , 3,02 (s,
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3H) , 2,42 (s, 6H) , 2,34-2,23 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 1, 76-1, 66 (m, 6H) , 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 125: Síntese do Composto 325
Η ο
Η Ηΐ γΆ ο 5 [0818]
Composto 325 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 120. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,719 min, [M + H]+ = 945,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 1H) , 8,02-7, 98 (m, 2H) , 7, 28-7,24 (m, 2H) , 7,13- 6,99 (m, 2H) , 6,83 (brs, 1H) , 6,756,60 (m, 3H) , 6,50 (brs, 1H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H) , 4,78-4,75 (m, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 4,25- 4,18 (m, 4H) , 3, 62-3, 58 (m, 4H) , 3,31-3,26 (m, 4H) , 3,25-3,21 (m, 2H) , 3,15-3,11 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H), 2,37 (s, 6H) , 2,30-2,25 (m, 1H) , 2,212,09 (m, 1H) , 1,86 (brs, 4H) , 1,61 (brs, 4H) , 1,34 (d, J=6, 8 Hz, 3H).
Exemplo 126: Síntese do Composto 326 [0819]
Composto 326 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 120. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,615 min, [M + H] + = 959, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,23 (brs, 2H) , 8,22-8,18 (m, 2H) ,
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7,39-6, 86 (m, 6H) , 6, 79-6, 59 (m, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 5,295,11 (m, 1H) , 4,75-4, 67 (m, 2H) , 4,39-4,04 (m, 6H) , 3,643,55 (m, 4H) , 3, 30-2,83 (m,HH), 2,50 (s, 6H) , 2,35-2,06 (m, 2H) , 1,81 (brs, 4H) , 1,55 (brs, 4H) , 1,45-1,39 (m, 2H) , 1,36 (t, 7=7, 2 Hz, 3H) .
Exemplo 127: Síntese do Composto 327 [0820]
Composto 327 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 120. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,681 min, [M + H]+ = 959,7; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,41 (brs, 2H) , 8,25 (d, 7=8,0 Hz,
2H) , 7,30-7,10 (m, 4H) , 7,00 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,91 (s,
1H) , 6,79 (s, 1H), 6,44 (s, 1H) , 5, 24-5, 20 (m, 1H) , 4,85-
4,75 (m, 2H) , 4,36-4,18 (m, 8H) , 3, 90-3, 82 (m, 2H) , 3,29-
3,22 (m, 6H) , 3,16-3,11 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 2,52 (s, 6H) , 2, 40-2,25 (m, 3H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 1, 90-1,83 (m, 1H) , 1, 80-1,72 (m, 2H) , 1,36 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 0,98 (d, 7=6,4 Hz, 6H), 0,87-0,74 (m, 1H).
Exemplo 128: Síntese do Composto 328 [0821]
O Composto 328 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandoPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 743/1113
707/1047 se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 667 min, [M + H] + = 934, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,15 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,26 (brs, 2H) , 7,15-7,05 (m, 2H) , 6,94 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,85 (s,
1H), 6,62 (s, 1H), 6,51 (s, 1H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H) , 4,804,70 (m, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 4,25-4,15 (m, 4H) , 4,06 (t, J=6, 8 Hz, 2H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3, 30-2,85 (m, 10H) , 2,42 (s, 6H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 1,85-1,75 (m,
2H) , 1,55-1,40 (m, 4H) , 1,35 (d, J=6, 4 Hz, 3H) , 0,98 (t,
J=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 129: Síntese do Composto 329
Figure BR112019017003A2_D0225
[0822] O Composto 329 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,740 min, [M + H] + = 934,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,47 (brs, 1H) , 8,25-8,18 (m, 2H) , 7, 28-7,22 (m, 2H) , 7,10 (brs, 2H) , 6,95 (d, J=8, 4 Hz, 2H) ,
6,86 (brs, 1H) , 6,57 (brs, 1H) , 5, 29-5, 25 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,38-4,22 (m, 6H) , 4,10 (t, J=6, 8 Hz, 2H) , 3,273,05 (m, 8H), 3,01 (s, 3H), 2,48 (s, 6H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H) , 1, 95-1,82 (m, 1H) , 1,75-1, 63 (m, 2H) ,
1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 1,00 (d, J=6, 4 Hz, 6H) .
Exemplo 130: Síntese do Composto 330
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Figure BR112019017003A2_D0226
nh2 [0823] O Composto 330 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 698 min, [M + H] + = 906, 4; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,4 9 2H), 7,30-7,22 (m, 2H) , 7,09 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,60 (brs, (brs, 2H) , 8,18 (d, <7=8,0 Hz, (brs, 2H) , 6,95 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,56 (brs, 1H) , 5,35-5,25 (m, 1H) , 4,85-4,70 (m, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,30-4,15 (m, 4H) ,
4,03 (t, 7=6,4 Hz, 2H) , 3, 25-2, 90 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H) , 2,44 (s, 6H) , 2,35-2,20 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 1,901,80 (m, 2H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,09 (t, 7=7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 131: Síntese do Composto 331
Figure BR112019017003A2_D0227
nh2 [0824]
O Composto 331 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,724 min, [M + H] + = 920,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,50 (brs, 3H) , 8,13 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,26 (brs, 2H) , 7,15-7,00 (m, 2H) , 6,93 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H) , 4,85-4,70 (m, 2H) , 4,28 (s, 3H) , 4,30-4,15 (m, 4H) ,
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4,07 (t, J=6, 4 Hz, 2H) , 3, 40-2, 90 (m, 8H) , 3,02 (s,3H) ,
2,41 (s, 6H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) ,1,85-
1,75 (m, 2H) , 1, 60-1,50 (m, 2H) , 1,35 (d, J=6, 8 Hz,3H) ,
1,03 (t, J=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 132: Síntese do Composto 332 [0825]
O Composto 332 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,780 min, [M + H]+ = 948,7; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 3H) , 8,19 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,26 (brs, 2H) , 7,09 (brs, 2H) , 6,95 (d, J=8,8 Hz, 2H) ,
6,86 (s, 1H) , 6,60 (brs, 1H) , 6,56 (brs, 1H) , 5, 32-5, 25 (m,
1H) , 4,81-4,71 (m, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,30-4,21 (m,4H) ,
4,06 (t, J=6, 4 Hz, 2H) , 3, 25-2, 95 (m, 8H) , 3,02 (s,3H) ,
2,44 (s, 6H) , 2,30-2,15 (m, 2H) , 1,87-1,79 (m, 2H) ,1,571,48 (m, 2H) , 1,47-1,24 (m, 7H) , 0,95 (t, J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 133: Síntese do Composto 333 [0826]
O Composto 333 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,502 min, [M + H]+ = 922,4; XH
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RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,24 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,29-7,20 (m, 2H) , 7,16-7,05 (m, 2H) , 6,99 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 6,87 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H) , 5,31-5,24 (m, 1H) , 4,85-
4,76 (m, 2H) , 4,40-4,17 (m, 8H) , 3,79 (t, J=4,0 Hz, 2H) , 3,46 (s, 3H) , 3, 28-2, 95 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,47 (s, 6H) , 2,34-2,25 (m, 1H) , 2,19-2,10 (m, 1H) , 1,35 (t, 7=6,8 Hz, 2H) .
Exemplo 134: Síntese do Composto 334 [0827]
O Composto 334 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 640 min, [M + H] + = 906, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 2H) , 7, 90-7,75 (m, 2H) , 7, 40-7,02 (m, 4H) , 6, 95-6, 80 (m, 2H) , 6,67 (brs, 1H) , 6,49 (brs, 1H) , 5, 30-5, 20 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 1H) , 4,40-4,10 (m, 11H), 3,25-3,10 (m, 8H) , 3,00 (s, 3H) , 2,47 (s, 6H) , 2,35-2,15 (m, 1H) , 2,15-2,05 (m, 1H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 135: Síntese do Composto 335 [0828] Etapa 1: Uma mistura de 4-bromofenol (500 mg, 2,9 mmol), bromociclobutano (585 mg, 4,4 mmol) e K2CO3 (800 mg,
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5,8 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 80 °C por 16 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em EtOAc (50 ml), que foi lavado com salmoura (50 ml) . A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 5 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf=0,3) para produzir l-bromo-4-ciclobutoxibenzeno (400 mg, 61 % de rendimento) como um óleo incolor. A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,35 (d, 5=8,0 Hz, 2H) , 6,70 (d, 5=8,0 Hz, 2H) , 4,65-4,55 (m, 1H) , 2,47-2,43 (m, 2H) , 2,19-2,13 (m, 2H) , 1,85-1,75 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H).
[0829] Composto 335 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo4-ciclobutoxibenzeno utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 687 min, [M + H] + = 918,7; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 2H), 8,25 (brs, 2H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,17-7,06 (m., 2H) , 6,88 (brs, 3H) , 6,67 (brs, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 5,27-5,23 (m, 1H) , 4,84-4,73 (m, 3H) , 4,35-4,19 (m, 6H) , 3, 25-3, 00 (m, 11H), 2,58- 2,45 (m, 2H) , 2,49 (s, 6H) , 2,36-2,09 (m, 5H) , 1, 96-1,86 (m, 1H) , 1,82-1,73 (m, 1H) , 1,35 (d, 5=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 136: Síntese do Composto 336
Figure BR112019017003A2_D0228
nh2 [0830] Composto 336 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 135. LCMS
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712/1047 (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,714 min, [M + H] + = 932,3; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 3H) , 8,14 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,26 (brs, 2H) , 7,15-7,00 (m, 2H) , 6,90 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H) , 4,85-4,70 (m, 3H) , 4,39 (s, 2H) , 4,25-4,15 (m, 4H) ,
3,40-3,10 (m, 5H) , 3,02 (s, 3H) , 3,00-2,85 (m, 2H) , 2,42 (s,
6H) , 2,35-2,20 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 2,10-1,95 (m,
2H) , 1, 95-1,80 (m, 4H) , 1,80-1, 65 (m, 2H) , 1,35 (d, 7=6,8
Hz, 3H).
Exemplo 137: Síntese do Composto 337 [0831]
Composto 337 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 135. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,730 min, [M + H] + = 946, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 3H) , 8,15 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,26 (brs, 2H) , 7,10-7,00 (m, 2H) , 6,93 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H), 4,85-4,70 (m, 2H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,25 (brs, 4H), 3,40-3,10 (m, 5H) , 3,02 (s, 3H) , 3,00-2,85 (m, 2H) , 2,42 (s, 6H) , 2,35-2,20 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 2,10-2,00 (m, 2H) , 1, 90-1,80 (m, 2H) , 1,70-1,40 (m, 6H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 138: Síntese do Composto 338
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713/1047 [0832]
Composto 338 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 135. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,767 min, [M + H]+ = 948,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 2H) , 8,29 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,24-7,13 (m, 2H) , 7,09 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 6,99 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 5, 27-5, 23 (m, 1H) , 4,81-4,75 (m, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,25-4,20 (m, 4H) , 4,14 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,24-3,11 (m, 8H), 3,01 (s, 3H), 2,50 (s, 6H) , 2,34-2,22 (m,1H), 2,212,09 (m,lH), 1,77 (t, J=1,2 Hz, 2H) , l,35(d, J=6, 4 Hz, 3H) , 1,04 (s, 9H).
Exemplo 139: Síntese do Composto 339 [0833]
Composto 339 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 135. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,612 min, [M + H] + = 934,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 3H) , 8,24 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 8,14 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,28-7,24 (m, 2H) , 7,11-6,88 (m, 6H) , 6,67 (s, 0,5H), 6,61 (0,5H), 5, 34-5, 29 (m, 1H) , 4,80-4,77 (m, 2H) , 4,37-4,22 (m, 7H) , 3, 36-3, 00 (m, 11H) ,
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714/1047
2,50 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,34-2,18 (m, 2H) , 1,77-1,72 (m, 4H) 1,45-1,35 (m, 3H), 1,04-1,00 (m, 6H).
Exemplo 140: Síntese do Composto 340 [0834]
Composto 340 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 135. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,618 min, [M + H]+ = 960,3; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52 (brs, 2H) , 8,11 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,26 (brs, 2H) , 7,07 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,02-6, 96 (m, 1H) , 6,86 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,82 (s,lH), 6,67 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5, 33-5, 30 (m, 1H) , 4,79-4,74 (m, 2H) , 4, 63-4,56 (m, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 4,26-4,23 (m, 4H) , 3, 27-3, 00 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H) , 2,38 (s, 6H) , 2,32-2,26 (m, 1H) , 2,11-2,03 (m, 3H) , 1,88-1,77 (m, 5H) , 1, 68-1, 65 (m, 5H) , 1,57-1,53 (m, 2H) , 1,34 (d, 7=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 141: Síntese do Composto 341 [0835]
Composto 341 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 135. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,789 min, [M + H] + = 962, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 2H) , 8,22 (d, 7=8,0 Hz,
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715/1047
1H) , 7,30-7,20 (m, 2H) , 7,13-7,04 (m, 2H) , 6,94 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,61 (brs, 1H) , 6,56 (brs, 1H) , 5,305,24 (m, 1H) , 4,85-4,73 (m, 2H) , 4,49-4,44 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H), 4,26-4,21 (m, 4H) , 3,31-2,95 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,46 (s, 6H) , 2,31-2,26 (m, 1H) , 2,15 -2,05 (m, 1H) , 1,771,64 (m, 4H) , 1, 56-1,40 (m, 4H) , 1,35 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 0, 96 (t, 7=7,6 Hz, 6H) .
Exemplo 142: Síntese do Composto 342 [0836]
Composto 342 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 50. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,707 min, [M + H] + = 920,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,17 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,25 (brs, 2H) , 7,11- 6,99 (m, 4H) , 6,84 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 5, 36-5, 23 (m, 1H) , 4,84-4,74 (m, 2H) , 4,36 (s, 2H) ,
4,28-4,15 (m, 4H) , 3,26-3,10 (m, 6H) , 3,10-2,89 (m, 2H) ,
3,02 (s, 3H) , 2,44 (s, 6H) , 2,34-2,22 (m, 1H) , 2,18-2,09 (m,
1H) , 1,43 (s, 9H) , 1,35 (d, 7=7,2Hz, 3H) .
Exemplo 143: Síntese do Composto 343 [0837]
O Composto 343 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando
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716/1047 se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 50. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,706 min, [M + H] + = 934,4; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,52 (brs, 3H) , 8,35-8,29 (m, 3H) ,
7,49 -7,43 (m, 4H), 7,SO- -7,27 (m, 1H) , 7,11 (brs, 1H) , 6, 91
(s, 1H) , 6,54 ís, 1H), 4,82-4,80 (m, 2H) , 4,58 (brs, 4H) ,
4,24 (brs, 5H) , 3,21-3,13 (m, 8H) , 3,04 (s, 3H) , 2,54 (s, 6H) , 2,30-2,10 (m, 2H) , 1,37 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 1,35 (s, 9H) .
Exemplo 144: Síntese do Composto 344
NA
Figure BR112019017003A2_D0229
[0838] Etapa 1: Começando a partir do l-fluoro-4nitrobenzeno, as condições típicas de alquilação (usando NaH como descrito no Exemplo 38), hidrogenação (usando Pd/C e H2 como descrito no Exemplo E) e Sandmyer (como descrito no Exemplo J) foram seguidas para gerar l-bromo-4-(1metilciclopropoxi)benzeno como um sólido amarelo.
[0839] Composto 344 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo4-(1-metilciclopropoxi)benzeno utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,709 min, [M + H]+ = 918,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-cA) δ 8,46 (brs, 2H) , 8,27 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,31-7,21 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,88 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 5, 30-6, 22 (m, 1H) , 4,81-4,74 (m, 2H) , 4,37-4,17 (m, 6H) , 3, 29-3, 20 (m, 5H) , 3,17-3,08 (m,
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3H), 3,02 (s, 3Η), 2,49(s, 6Η), 2,34-2,24 (m, 1Η), 2,21-2,11 (m, 1H) , 1,59 (s, 3H) , 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3 Η) , 1,02-0,95 (m, 2H) , 0,84-0,76 (m, 2H) .
Exemplo 145: Síntese do Composto 345
Η,Η.
Figure BR112019017003A2_D0230
[0840] Etapa 1: A uma solução agitada de propionato de metila (5,0 g, 56,8 mmol) e Ti(i-PrO)4 (1,6 g, 5,7 mmol) em Et2O (80 ml) foi adicionado EtMgBr (3 N em Et2Ü, 41,6 ml) por um periodo de 1 h, e a mistura foi agitada por mais 10 min. A mistura foi, então, vertida em 10 % de H2SO4 aquoso frio (100 ml) enquanto mantém a temperatura abaixo de 5 °C. A mistura resultante foi extraida com Et2O (3 x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) , secas em Na2SO4, e concentradas para gerar 1et ilciclopropan-l-ol (4,5 g, 92 % de rendimento) como um óleo amarelo. ^-H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,56 (q, <7=7,2 Hz, 2H) , 1,00 (t, 7=7,2 Hz, 3H) , 0,70 (t, 7=5,6 Hz, 2H) , 0,42 (t, 7=5,6 Hz 2H).
[0841] Composto 345 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1 etilciclopropan-l-ol utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 144. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 602 min, [M + H] + = 932,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,45 (brs, 2H) , 8,23 (d, 7= 8,0 Hz, 2H) , 7,28 (brs, 2H) , 7,167,03 (m, 4H) , 6,89 (s, 1H) , 6,62 (brs, 1H) , 6,58 (brs, 1H) , 5, 30-5, 28 (m, 1H) , 4,84-4,79 (m, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,35
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4,23 (m, 4H) , 3, 32-3, 28 (m, 4H) , 3,04 (brs, 7H) , 2,49 (s, 6H) , 2,34-2,25 (m, 1H) , 2,24-2,13 (m, 1H) , 1,87 (q, 7=6,8 Hz, 2H) , 1,37 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 1,07 (t, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,01-0,95 (m, 2H) , 0,86-0,81 (m, 2H) .
Exemplo 146: Síntese do Composto 346 nh2 [0842]
Composto 346 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 145. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,731 min, [M + H] + = 946, 5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,52 (brs, 2H) , 8,17 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,25 (brs, 2H) , 7,12-6,97 (m, 4H) , 6,83 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 5, 29-5, 26 (m, 1H) , 4,84-4,75 (m, 2H) , 4,37-4,17 (m, 6H) , 3, 25-2, 95 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H) , 2,42 (s, 6H) , 2,30-2,23 (m, 1H) , 2,14-2,11 (m, 1H) , 1,86-1,74 (m, 2H) , 1, 60-1,50 (m, 2H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,03-0,88 (m, 5H) , 0,84-0,80 (m, 2H) .
Exemplo 147: Síntese do Composto 347 [0843]
Composto 347 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 145. LCMS
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 755/1113
719/1047 (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,745 min, [M + H] + = 960,5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,51 (brs, 1H) , 8,19 (d, 7=7, 6 Hz,
2H) , 7,23 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,11-6,97 (m, 4H) , 6, 85 (s,
1H) , 6,58 (brs, 2H) , 5, 30-5, 26 (m, 1H) , 4,83-4,72 (m, 2H) ,
4,24 (s, 2H), 4,20-4,10 (m, 4H), 3, 30-3, 08 (m, 8H) , 3, 01 (s,
3H) , 2,43 (s, 6H) , 2,32-2,22 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) ,
1,89-1,76 (m, 2H) , 1,51-1,45 (m, 2H) , 1,43-1,30 (m, 5H) ,
1,00-0,85 (m, 5H) , 0,85-0,78 (m, 2H) .
Exemplo 148: Síntese do Composto 348
ÍÍH? I
Figure BR112019017003A2_D0231
I
Figure BR112019017003A2_D0232
[0844] Etapa 1: As condições típicas de Suzuki, como descrito no Exemplo H, foram aplicadas ao ácido (4hidroxifenil)borônico e 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila (descrito no Exemplo 53) para gerar 2(4-hidroxifenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila como um sólido branco. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) 58,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,91 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 5,11 (s, 1H) , 3, 95 (s, 3H), 2,58 (s, 6H) .
[0845] Etapa 2: A uma solução de 2-(4-hidroxifenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (50 mg, 0,19 mmol), 4,4-dimetilciclo-hexan-l-ol (62 mg, 0,48 mmol) e PPhs (127 mg, 0,48 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (98 mg, 0,48 mmol) em gotas
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720/1047 a 0 °C e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 2 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 30 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 2-(4-((4,4dimetilciclo-hexil)oxi)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila (50 mg, 70 % de rendimento) como um sólido branco.
[0846] Etapa 3: A condição típica de hidrólise de éster (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no Exemplo H) foi aplicada ao 2-(4-((4,4-dimetilciclo-hexil)oxi)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila para gerar o ácido 2-(4-((4,4-dimetilciclo-hexil)oxi)fenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,022 min, [M + H]+ = 355, 0.
[0847] Composto 348 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-((4,4-dimetilciclo-hexil)oxi)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,740 min, [M + H]+ = 974,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,51 (brs, 1H) , 8,25 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,30-
7,15 (m, 2H) , 7,14 -7,05 (m, 2H) , 6,96 (d, J=8,4 Hz, 2H) ,
6,87 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,52 (s , 1H) , 5, 26-5, 23 (m, 1H) ,
4,85-4,75 (m, 2H) , 4,45-4,40 (m, 1H) , 4,30-4,10 (m, 6H) ,
3, 30-2, 95 (m, 8H) , 3,00 (s, 3H), 2, 47 (s , 6H), 2,25-2,15 1 (m,
1H), 2,15-2,00 (m, 1H) , 1,95-1,85 (m, 2H) , 1,75-1,60 (m,
2H), 1,59-1,45 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 5H) , 1,01 (s, 3H) ,
0, 99 (s, 3H) .
Exemplo 149: Síntese do Composto 349
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721/1047
Figure BR112019017003A2_D0233
[0848] Etapa 1: Uma mistura de 2,3-di-hidro-lH-inden-2ol (100 mg, 0,75 mmol) e PtO2 (30,0 mg, 0,75 mmol) foi agitada em MeOH/AcOH (11 ml, v/v=10/l) sob H2 (15 psi) por 16 h. Após a filtração, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 15 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar (cis') -octa-hidro-lH-inden-2-ol (20 mg, 19 % de rendimento) como um óleo incolor. ^-H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,41-4,35 (m, 1H) , 2,10-1,98 (m, 2H) , 1, 95-1,80 (m, 2H) , 1,55-1,45 (m, 6H), 1,38-1,22 (m, 3H), 0,90-0,80 (m, 1H). [0849] Composto 349 (sal de ácido fórmico, mistura de diastereômeros) foi preparado como um sólido branco usando 101-K e (cis)-octa-hidro-lH-inden-2-ol utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 148. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,750 min, [M + H]+ = 986,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,51 (brs, 3H) , 8,30 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,27 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,19 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,08 (d, 7=8,4
Hz, 1H) , 7,00-6, 80 (m, 3H) , 6,74 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 5,265,20 (m, 1H) , 5, 00-4,75 (m, 3H) , 4,21 (s, 2H) , 4,20-4,16 (m, 4H) , 3, 34-3, 05 (m, 8H) , 3,00 (s, 3H) , 2,51 (s, 6H) , 2,402,05 (m, 7H) , 1,85-1,75 (m, 2H) , 1,70-1,45 (m, 4H), 1,401,30 (m, 6H).
Exemplo 150: Síntese do Composto 350
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722/1047
Figure BR112019017003A2_D0234
nh2 [0850] O Composto 350 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 148. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,750 min, [M + H] + = 958,5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 3H) , 8,20 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,28-7,22 (m, 2H) , 7,09-7,07 (m, 2H) , 6, 90-6, 86 (m, 3H) , 6,60 (brs, 1H) , 6,55 (brs, 1H) , 5, 28-5, 25 (m, 1H) , 4,854,77 (m, 2H) , 4,32-4,30 (m, 3H) , 4,25-4,19 (m, 4H) , 3,253,05 (m, 8H) , 3,01 (s, 1H) , 2,45 (s, 6H) , 2,31-2,12 (m, 2H) , 1, 89-1,84 (m, 1H) , 1,70-1,57 (m, 5H) , 1,35 (d, 7=6,4 Hz, 3H), 1,26-1,22 (m, 4H).
Exemplo 151: Síntese do Composto 351
NH?
Figure BR112019017003A2_D0235
I
Figure BR112019017003A2_D0236
F OH
Figure BR112019017003A2_D0237
Pd^dbah, PfrBujg
1^2 eq 2 ec GsF
Etepa 1
Figure BR112019017003A2_D0238
Etypa 2
Figure BR112019017003A2_D0239
[0851]
Etapa 1: Uma mistura de ácido (4-butoxi-2,3, 5, 6tetrafluorofenil)borônico (146 mg, 0,55 mmol), 2-cloro-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de etila (100 mg, 0,50
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723/1047 mmol), Pd2 (dba) 3 (23 mg, 0,02 mmol), P(t-Bu)s (15 mg, 0,07 mmol), Ag2O (139 mg, 0,6 mmol) e CsF (189 mg, 1,25 mmol) em tolueno (5 ml) foi agitada a 100 °C por 20 h sob N2. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 10 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf = 0,4) para gerar 2—(4 — butoxi-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila (50 mg, 26 % de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (ESI): [M + H]+ = 387,1.
[0852] Etapa 2: As condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, Exemplo H) foram aplicadas a 2-(4-butoxi2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila para gerar ácido 2-(4-butoxi-2,3,5,6tetrafluorofenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico como um sólido branco.
[0853] Composto 351 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-butoxi-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4,6-dimetilpirimidina-
5-carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles
descritos no exemplo G. LCMS (Método 5- -95 AB, ESI) : tR =
0,619 min, [M + H] + = 9 92,5; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50
(brs, 1H) , 7, 34-7,28 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H) , 7,19 (d,
5=8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, 5=8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, 5=2,4 Hz,
1H), 6,84 (d, 5=2,4 Hz, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,24-5,18 (m,
1H) , 4,82-4,8 0 (m, 2H) , 4,36 (t, 5=6,4 Hz, 2H), 4,26-4,17
(m, 6H) , 3, 36-3, 37 (m, 1H) , 3,21-3,10 (m, 7H) , 3,01 (s, 3H) , 2,61 (s, 6H) , 2,34-2,24 (m, 1H) , 2,21-2,11 (m, 1H) , 1,851,76 (m, 2H) , 1,61-1,51 (m, 2H) , 1,36 (d, 5=7,0 Hz, 3H),l,02 (t, 5=7,4 Hz, 3H).
Exemplo 152: Síntese do Composto 352
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724/1047
Figure BR112019017003A2_D0240
Figure BR112019017003A2_D0241
[0854] Etapa 1: Uma mistura de 4-bromobenzenetiol (300 mg, 1,6 mmol), 1-bromopentano (1,2 g, 8,0 mmol) e K2CO3 (658 mg, 4,8 mmol) em DMF (7 ml) foi agitada a 80 °C por 16 h. A reação foi vertida em água (20 ml) , que foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml) , secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado através de cromatografia de silica gel, eluindo com 5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar (4-bromofenil)(pentil)sulfano (300 mg, 73 % de rendimento) como um óleo incolor.
[0855] Composto 352 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e (4bromofenil)(pentil)sulfano utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,760 min, [M + H]+ = 950,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 3H) , 8,31 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,27 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5, 24-5, 20 (m, 1H) , 4,86-4,75 (m, 1H) , 4,24-4,15 (m, 7H) , 3, 20-2, 95 (m, 13H) , 2,53 (s, 6H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 2,152,05 (m, 1H) , 1,75-1, 60 (m, 2H) , 1,50-1,25 (m, 7H) , 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 153: Síntese do Composto 353
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 761/1113
725/1047
Figure BR112019017003A2_D0242
[0856] Etapa 1: Uma mistura de 2-cloro-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (descrito no exemplo 53) (100 mg, 0,50 mmol), 4-terc-butil fenol (97 mg, 0,65 mmol) e K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada a 100 °C por 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido por EtOAc (30 ml) , que foi lavado com salmoura (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 2-(4-(tercbutil)fenoxi)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (73 mg, 47 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,953 min, [M + H]+ = 314,9.
[0857] Etapa 2: Condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, descrito no exemplo H) foram aplicadas a 2(4-(terc-butil)fenoxi)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila para gerar ácido 2-(4-(terc-butil)fenoxi)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxílico como um sólido branco.
[0858] Composto 353 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(terc-butil)fenoxi)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,721 min, [M + H] + = 920,5; Y RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (brs, 2H),7,46 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,26-7,14 (m, 3H) , 7,11-7,03 (m, 3H) , 6,89 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 5,20-5,14 (m, 1H) , 4,79-4, 62 (m,
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726/1047
2H) , 4,29-4,18 (m, 6H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,21-3,08 (m, 7H) , 2,97 (s, 3H) , 2,41 (s, 6H) , 2,30-2,10 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H), 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 154: Síntese do Composto 354
Figure BR112019017003A2_D0243
nh2 [0859] O Composto 354 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 153. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,738 min, [M + H]+ = 920,4; XH
RMN (400 MHz, MeOH- -d4) δ 8,51 (brs, 2H) , 7,26-7,21 (m, 4H) ,
7, 18 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,01 (d,
<7=8, 4 Hz, 2H) , 6,88 (d, J=2, 4 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6, 44
(s, 1H) , 5,20-5 , 17 (m, 1H), 4,82-4, 77 (m, 2H), 4,25 -4,18 ! (m,
6H) , 3,40-3,35 (m, 1H) , 3, 18- -3, 00 (m, 7H) , 2,98 (s, 3H) ,
2, 66 (t, 7=8,4 Hz, 2H) , 2,40 (s, 6H) , 2,30-2,21 (m, 1H) ,
2,18 -2,08 (m, 1H) , 1, 67 -1, 61 (m, 2H) , 1,49-1,30 (m, 5H) ,
0, 97 (t, 7=7,5 Hz, 3H) .
Exemplo 155: Síntese do Composto 355
à A K?F‘O,.·. Bf·· Étep ÔH -LfW —- jQ- - a 1 :: spa 2 Xx AXX a ..W. - ÍYU Wi τ 4 , [' rai kf·;. 1X1. O 1 h XJ a 1.1' X 1 Q: 5
[0860] Etapa 1: Condições de Suzuki típicas, como
descrito no exemplo H, foram aplicadas a 1,2-dibromo-4-
metoxibenzeno para gerar 1,2-dibutil-4-metoxibenzeno como um óleo incolor.
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 763/1113
727/1047
[0861] Etapa 2 : A uma solução de 1,2-dibutil-4-
metoxibenzeno (410 mg, 1,9 mmol) em DCM (20 ml) foi
adicionado BBrs (0,. 54 ml, 5,6 mmol) a 0 °C e a mistura foi
agitada a 15 °C por 16 h. A reação foi arrefecida com MeOH
(20 ml) , os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-20 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 3, 4-dibutilfenol (370 mg, 96 % de rendimento) como um óleo
marrom. ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4): δ 6, 91 (d, 07=8,4 Hz, 1H) ,
6,56 (d, 7=2,8 Hz, 1H) , 6,55-6,50 (m, 1H) , 2,60-2,45 (m,
4H), 1,60-1,45 (m, 4H) , 1,45-1,30 (m, 4H) , 1,00-0,92 (m,
6H) .
[0862] Composto 355 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 3,4dibutilfenol utilizando métodos análogos àqueles descritos
no exemplo 153. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR — 0,791 min,
[M + H] + = 97 6, 4; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,50 (brs, 1H) ,
7,32-7,26 (m, 2H) , 7,21-7,15 (m, 2H) , 7 , 11 -7,04 (m, 3H) ,
6, 93-6, 88 (m, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 5,20-5, 15 (m, 1H) , 4,85-
4,75 (m, 2H) , 4,23- 4,12 (m, 6H) , 3,18-2, 99 (m, UH) , 2, 66
(t, 7=7,6 Hz, 4H), 2,44 (s, 6H) , 2,30-2, 23 (m, 1H) , 2,16-
2,10 (m, 1H) , 1, 65-1,55 (m, 4H) , 1,49-1,38 (m, 7H) , 0,97 (t, <7=7, 6 Hz, 6H) .
Exemplo 156: Síntese do Composto 356
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 764/1113
728/1047
Figure BR112019017003A2_D0244
I
ΜΗ;
,Βγ Y ?A._
HO, Βι tBuMgOÍ, CuCl | , P^C, 1¾ i Q
ΥΑΰΒ[γ DM? T J[ w ' '-> &Ύ| Γ.·,<- Άΐ
El^ l '<®π ESap8.2 ^Οδη Etaps3 ΌΗ [0863] Etapa 1: Condições de alquilação típicas (como descrito no exemplo 21) foram aplicadas a 4-(benziloxi)fenol para gerar 1-(benziloxi)-4-(3-bromopropoxi)benzeno como um óleo incolor.
[0864] Etapa 2: A uma solução de 1-(benziloxi)-4-(3bromopropoxi)benzeno (1,5 g, 4,67 mmol) e Cul (231 mg, 2,33 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado t-BuMgCl (2N em Et2O, 23,4 ml) e a mistura foi agitada a 25 °C por 4 h. A reação foi arrefecida com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (30 ml), e a mistura resultante foi extraída por EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 ml), secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila 60-98 %/0,225 % de ácido fórmico em água) para gerar 1(benziloxi)-4-((4,4-dimetilpentil)oxi)benzeno como um sólido branco. ^-H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,21 (m, 5H) , 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 6,83 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 5,01 (s, 2H), 3,88 (t, J=6, 4 Hz, 2H) , 1,76-1,70 (m, 2H) , 1,30-1,20 (m, 2H) , 0, 91 (s, 9H) .
[0865] Etapa 3: Condições de hidrogenação típicas, como descrito no exemplo D, foram aplicadas a 1-(benziloxi)-4((4,4-dimetilpentil)oxi)benzeno para gerar 4—((4,4—
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 765/1113
729/1047 dimetilpentil) oxi)fenol como um óleo incolor.
[0866]
Composto 356 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 4-((4,4dimetilpentil)oxi)fenol utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplos 10 e 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,7 66 min, [M + H] + = 962, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52 (brs, 1H) , 8,23 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,26-7,21 (m, 2H) , 7,12-7,08 (m, 2H) , 6,96 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,86 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,62 (brs, 1H) , 6,54 (brs, 1H) , 5, 28-5, 25 (m, 1H) ,
4,80-4,75 (m, 1H) , 4, 60-4,45 (m, 1H) , 4,40-4,10 (m, 6H) ,
4,03 (t, 7=6,4 Hz, 2H) , 3,33-3,15 (m, 4H) , 3,15-2,90 (m,
7H) , 2,46 (s, 6H) , 2,40-2,20 (m, 1H) , 2,20-2,05 (m, 1H) ,
1,84-1,76 (m, 2H) , 1,42-1,33 (m, 5H) , 0,96 (s, 9H) .
Exemplo 157: Síntese do Composto 357
H hn l T
Mo° [0867]
O Composto 357 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 156. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,780 min, [M + H]+ = 976,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52 (brs, 1H) , 8,27-8,22 (m, 2H) , 7,25-7,18 (m, 2H) , 7,14-7,05 (m, 2H) , 7,04-6, 95 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,65 (brs, 1H) , 6,53 (brs, 1H) , 5, 27-5, 24 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,35-4,20 (m, 6H) , 4,07 (t, 7=7,2 Hz, 2H) , 3, 20-2, 90 (m, 11H) , 2,47 (s, 6H) , 2,25-2,15 (m,
1H) , 2,14-2,05 (m, 1H) , 1,81-1,70 (m, 2H) , 1,50-1,40 (m,
2H) , 1,36 (d, J=7,2 Hz, 3H) , 1,30-1,20 (m, 2H) , 0,94 (s,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 766/1113
730/1047
9H) .
Exemplo 158: Síntese do Composto 358
Η'ΙΜχ J
Figure BR112019017003A2_D0245
NH2:
[0868] Etapa 1: A uma solução de (E)-3-aminobut-2-enoato de etila (17,0 g, 132 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionado HC1 (4N em dioxano, 66 ml) e a mistura foi agitada em refluxo por 16 h. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 5 % de MeOH/EtOAc, para gerar 2,4dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etila (5,0 g, 20 % de rendimento) como um sólido branco. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 6,25 (s, 1H) , 4,33 (q, 7=7,2 Hz, 2H) , 2,52 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,36 (t, 7=7,2 Hz, 3H) .
[0869] Etapa 2: A uma solução de 2,4-dimetil-6-oxo-l, 6di-hidropiridina-3-carboxilato de etila (2,0 g, 10,2 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionado SOCI2 (3,66 g, 30,7 mmol) e DMF (1,12 g, 15,4 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 12 h. A mistura de reação foi diluida com água (50 ml), que foi extraida por EtOAc (3 x 50 ml). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 ml), secas em MgSO4, concentradas e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 10 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 6-cloro-2,4-dimetilnicotinato de etila (2,0 g, 91 % de rendimento) como um óleo marrom. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,816 min, [M + H] + = 213,8. [0870] Composto 358 (sal de ácido fórmico) foi preparado
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731/1047 como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 6-cloro2,4-dimetilnicotinato de etila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 670 min, [M + H]+ = 903, 8; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,46 (brs, 3H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,297,22 (m, 2H) , 7,20-7,05 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,56 (brs,
2H) , 5, 30-5, 26 (m, 1H) , 4,86-4,77 (m, 1H) , 4,45-4,15 (m,
7H) , 3,34-3,10 (m, 8H) , 3,03 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 2,40-
2,10 (m, 5H), 1,37 (s, 9H), 1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 159: Síntese do Composto 359 h hn l T VV
Η íl A' [0871]
O Composto 359 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,705 min, [M + H] + = 933, 7; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,46 (brs, 2H) , 7,60 (brs, 2H) , 7,41 (brs, 1H) , 7,29-7,20 (m, 2H) , 7,15-7,01 (m, 2H) , 6,94 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,34 (brs, 1H) , 4,79-4,74 (m, 1H) , 4,55-4,30 (m, 2H) , 4,30-
4,10 (m, 5H) , 3,68 (s, 2H) , 3, 44-3, 34 (m, 1H) , 3,31-3,05 (m, 5H) , 3,04 (s, 3H) , 3, 00-2,85 (m, 2H) , 2,50-2,00 (m, 8H),1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H) .
Exemplo 160: Síntese do Composto 360
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732/1047
Figure BR112019017003A2_D0246
nh2 [0872] O Composto 360 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,515 min, [M + H] + = 905, 4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,47 (brs, 3H) , 7,61 (brs, 2H) , 7,38 (brs, 1H) , 7,27-7,23 (m, 2H) , 7,11-7,05 (m, 2H) , 6,91 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) ,
5, 40-5, 30 (m, 1H) , 4,76-4, 65 (m, 2H) , 4,55-4,31 (m, 2H),
4,30-4,10 (m, 5H) , 3,34-3,11 (m, 6H) , 3,03 (s, 3H) ,3,012,85 (m, 2H) , 2,50-2,00 (m, 8H) , 1,35 (d, 7= 6,0 Hz,6H) ,
1,34 (d, 7=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 161: Síntese do Composto 361
Figure BR112019017003A2_D0247
nh2 [0873] O Composto 361 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 688 min, [M + H] + = 915,5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,43 (brs, 2H) , 7,63-7,15 (m, 6H) ,
7, 12 (brs, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,59 (brs, 1H), 5,33-5,27 (m,
1H) , 4,79-4,76 (m, 2H) , 4,44 -4,20 (m, 6H) , 3,31-3,12 (m,
8H) , 3,04 (s, 3H) , 2,95 (t, 7=6, 8 Hz, 2H) , 2,48 (s, 3H) ,
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733/1047
2,30 (s, 3H) , 2,28-2,14 (m, 2H) , 1,99 (t, J=6, 8 Hz, 2H) , 1,37 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,36 (s, 6H).
Exemplo 162: Síntese do Composto 362
Figure BR112019017003A2_D0248
nh2 [0874] O Composto 362 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,700 min, [M + H]+ = 933,4; XH
RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,5 0 (brs, 2H) , 7, 94-7,86 (m, 2H) ,
7, 50 (brs, 1H) , 7, 32-7,15 (m, 3H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz, 1H) ,
7,04 -6, 98 (m, 2H) , 6,92 (d, 7=2, 0 Hz, 1H) , 6,86-6,81 (m,
1H) , 6, 57 (s, 1H) , , 5,37-5,30 (m, 1H) , 4,82-4,73 (m, 2H) ,
4,26 -4,17 (m, 6H) , 4,03 (t, 7=6, 4 Hz, 2H) , 3,22-3,09 (m,
8H) , 3, 02 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H ), 2,- 43 (s, 3H), 2,31-2,25 (m,
1H) , 2,17- -2,11 (m, 1H), 1,84 -1,78 (m, 2H) , 1,54-1,38 (m,
4H) , 1,32 (d, 7=6, 8 Hz, 3H) , 0 i, 97 ( t, 7=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 163: Síntese do Composto 363
Figure BR112019017003A2_D0249
nh2 [0875] O Composto 363 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,700 min, [M + H] + = 921,5; ^-H
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734/1047
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (s, 1H) , 7,75-7, 64 (m, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7, 36-7,05 (m, 5H) , 6,88 (s, 1H) , 6,64 (brs, 1H) , 6,54 (brs, 1H) , 5, 30-5, 25 (m, 1H) , 4,80-4,72 (m, 2H) , 4,39-4,16 (m, 6H) , 3, 28-3, 06 (m, 8H) , 3,03 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,31-2,12 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36 (d, 7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 164: Síntese do Composto 364
Figure BR112019017003A2_D0250
nh2 [0876]
O Composto 364 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,690 min, [M + H]+ = 945,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,47 (brs, 3H) , 7,78 (brs, 2H) , 7,45 (brs, 1H) , 7,27-7,08 (m, 4H) , 6,98 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,65 (brs, 1H) , 6,52 (brs, 1H) , 5, 30-5, 20 (m, 1H) , 4, 85-4,75 (m, 2H) , 4,50-4,15 (m, 7H) , 3,25-3,10 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 2,40-2,05 (m, 7H) , 2,05-1, 95 (m,
2H) , 1, 90-1,75 (m, 2H) , 1,70-1,40 (m, 6H) , 1,36 (d, 7=7,2
Hz, 3H).
Exemplo 165: Síntese do Composto 365
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 771/1113
735/1047
HjN. Y
Figure BR112019017003A2_D0251
CkY^A .Ax~yOH ' K d - I £ U Λ . «Ι UT AY'
|]_ PdiPPhsL,, N TRT' Ό FMCdppQCtg. NasCO:, Ny .X. .OH ^N^'SnBus to!iiS!K NyAyiB 2) NsOH, MeOHrt+jO f T
Etapa 1 1 0 Etapa 2 [0877] Etapa 1: Uma solução de 5-cloro-2(tributilstannil)piridina (400 mg, 0,99 mmol), 6-cloro-2,4dimetil-piridina-3-carboxilato de etila (234 mg, 1,09 mmol) e Pd(PPhs)4 (115 mg, 0,10 mmol) em tolueno (10 ml) foi agitada a 110 °C por 8 h. Após filtração, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 6-(5-cloro-2-piridil)-2,4dimetil-piridina-3-carboxilato de etila (120 mg, 42 % de rendimento) como um sólido branco. ^-H RMN (400MHz, CDCls) δ 8,62 (s, 1H) , 8,42 (d, 7=8,6 Hz, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,817,75 (m, 1H) , 4,42 (q, 7=7,2 Hz, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H), 1,43 (t, 7=7,2 Hz, 3H).
[0878] Etapa 2: Começando a partir de 6-(5-cloro-2piridil)-2,4-dimetil-piridina-3-carboxilato de etila, condições de hidrólise de éster e de Suzuki tipicas (como descrito no exemplo 10) foram seguidas para gerar ácido 5'butil-4,6-dimetil-[2,2'-bipiridina]-5-carboxilico como um óleo incolor.
[0879] Composto 365 (sal de ácido fórmico) foi preparado
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736/1047 como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 5'butil-4, 6-dimetil-[2,2'-bipiridina]-5-carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,536 min, [M + H] + = 904,3; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,60 (brs, 1H) , 8,38 (brs, 1H) , 8,12 (brs, 1H) , 7,85-7,61 (m, 2H) , 7,32-7,21 (m, 2H) , 6,92 (brs, 1H) , 6,80 (brs, 1H) , 6,66 (brs, 1H) , 6,25 (brs, 1H) , 5, 40-5, 29 (m, 1H) , 4, 90-4,83 (m, 1H) , 4,79-4,71 (m, 1H) , 4,46 (brs, 2H) , 4,29-4,20 (m, 4H) , 3, 48-3, 39 (m, 1H) , 3,33-3,10 (m, 7H) , 3,03 (s, 3H) , 2,74 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 2,512,38 (m, 2H) , 2,34-2,09 (m, 4H) , 1,75-1, 67 (m, 2H) , 1,491,42 (m, 2H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 1,02 (t, J=7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 166: Síntese do Composto 366
Η íl νΆ·
H hnl T NxX0° [0880]
Composto 366 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,704 min, [M + H]+ = 903, 3; 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,70-7, 64 (m, 2H) , 7,467,42 (m, 1H) , 7,30-7,22 (m, 4H) , 7,20-7,01 (m, 2H) , 6,86 (s,
1H) , 6,70 (brs, 1H) , 6,48 (brs, 1H) , 5, 38-5, 32 (m, 1H) , 4,804,74 (m, 1H) , 4,49-4,15 (m, 7H) , 3, 26-2,87 (m, 8H) , 3,05 (s,
3H) , 2,70 (t, J=7, 6 Hz, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,36-2,12 (m,
5H) , 1,71-1,63 (m, 2H) , 1,45-1,36 (m, 2H) , 1,38 (d, J=6, 8 Hz, 3H), 1,00 (t, J=l,2 Hz, 3H).
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 773/1113
737/1047
Exemplo 167: Síntese do Composto 367
Figure BR112019017003A2_D0252
nh2 [0881] 0 Composto 367 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 151. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,740 min, [M + H] + = 991,5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,347,22 (m, 2H) , 7,19 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz,
1H) , 6,92 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,83 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5, 23-5, 20 (m, 1H) , 4,85-4,77 (m, 2H) , 4,34 (t, 7=6,4
Hz, 2H) , 4,28-4,16 (m, 6H) , 3, 23-3, 09 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) ,
2,60 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,33-2,23 (m, 1H) , 2,21-2,11 (m,
1H), 1,84-1,76 (m, 2H) , 1,61-1,51 (m, 2H) , 1,36 (d, 7=6,6
Hz, 3H), 1,02 (t, 7=7,4 Hz, 3H) .
Exemplo 168: Síntese do Composto 368
Figure BR112019017003A2_D0253
[0882] Etapa 1: A uma solução agitada de l-bromo-4-(tercbutil)benzeno (3,0 g, 14 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (12 ml) foi adicionado HNOs (0,69 ml, 15,5 mmol) em gotas a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido por EtOAc (50 ml) , que foi lavado com um Na2COs aquoso saturado
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738/1047 e salmoura (50 ml cada). A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com éter de petróleo, para gerar 1-bromo4-(terc-butil)-2-nitrobenzeno (1,7 g, 47 % de rendimento) como um óleo incolor.
[0883] Composto 368 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 1-bromo4-(terc-butil)-2-nitrobenzeno utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,712 min, [M + H]+ = 948,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (brs, 1H) , 7,97 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 7,81 (d, 7=8,0 Hz,
1H) , 7,54 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,31-7,15 (m,
3H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5, 24-5, 20 (m, 1H) , 4,79-4,73 (m, 2H) , 4,29-4,15 (m, 6H) , 3, 29-3, 03 (m, 8H) , 3,00 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,33-2,22 (m, 1H) , 2,21-2,10 (m, 1H) ,
1,41 (s, 9H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 169: Síntese do Composto 369 h2n.
[0884]
O Composto 369 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 168. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,664 min, [M + H]+ = 918,3; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 1H) , 7,41-7,15 (m, 5H) , 7,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (brs, 2H) , 6,80 (brs, 1H) , 6,78 (brs, 1H) , 6,49(s, 1H) , 5, 29-5, 24 (m, 1H) , 4,84-4,75 (m,
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2H) , 4,37-4,17 (m, 6H) , 3,31-3,11 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H), 2,31-2,23 (m, 4H), 2,18-2,13 (m, 1H) , 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H).
Exemplo 170: Síntese do Composto 370
Figure BR112019017003A2_D0254
nh2 [0885] 0 Composto 370 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo H. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,747 min, [M + H] + = 902, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,53 (brs, 2H) , 7,50-7,40 (m, 4H) , 7,31-7,15 (m, 5H) , 7,06 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 5, 28-5, 25 (m, 1H),4,8O4,78 (m, 2H) , 4,26-4,17 (m, 6H) , 3, 22-3, 07 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,31 (s, 6H) , 2,20-2,11 (m, 1H) , 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H).
Exemplo 171: Síntese do Composto 371
Figure BR112019017003A2_D0255
nh2 [0886] O Composto 371 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo H. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,747 min, [M + H]+ = 908,3; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,66Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 776/1113
740/1047
7,52 (m, 6H) , 7, 34-7,22 (m, 2H) , 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 5,23-5,19 (m, 1H) , 4,79-4,73 (m, 2H) , 4,29-4,16 (m,
6H) , 3, 23-3, 07 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,34-2,29 (m, 1H) ,
2,19-2,14 (m, 1H) , 1,37 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 1,36 (s, 9H) .
Exemplo 172: Síntese do Composto 372
Η N. -CN [0887]
O Composto 372 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo H. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,726 min, [M + H]+ = 889,4; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 3H) , 7,59-7,54 (m, 3H) ,
7, 50-7,47 (m, 2H) , 7,36-7,33 (m, 1H) , 7,26-7,22 (m, 1H) ,
7.16 (d, J=8, 6 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,04 (d,
J=2,0 Hz, 1H) , 6, 94-6, 89 (m, 2H) , 6,82 (d, J=2,0 Hz, 1H) ,
6,34 (s, 1H) , 5,16-5,12 (m, 1H) , 4,83-4,80 (m, 2H) , 4,22-
4.17 (m, 6H) , 3,18-3,09 (m, 8H) , 2,87 (s, 3H) , 2,35-2,26 (m, 1H) , 2,20-2,12 (m, 1H) , 1,36 (s, 9H) , 1,35 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 173: Síntese do Composto 373
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741/1047
Figure BR112019017003A2_D0256
nm2
Figure BR112019017003A2_D0257
Figure BR112019017003A2_D0258
4-bromo-222 ml) a 0
NCg OsO4 -<γ . NO' ^íQsí NâCiOj, Kl-:
‘1 HaiOí' l[ U MtCNH^Ojt T “ T'ÜH γ-* fSxo EKips4 ttepa 1 Efapa 2 ε”«’ » [0888] Etapa 1: A uma mistura agitada de metilfenol (4,0 g, 21,4 mmol) em ácido acético °C foi adicionado HNOs esfumaçado (1,25 ml, 27,8 mmol) por 30 min e a mistura foi agitada a 0 °C por mais 15 min. A reação foi vertida em água com gelo (80 ml) e o precipitado resultante foi coletado através de filtração, redissolvido por DCM (100 ml), que foi seco em Na2SO4, concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-1 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar
4- bromo-2-metil-6-nitrofenol (2,9 g, 58 % de rendimento) como um sólido amarelo.
Etapa 2: Começando a partir de 4-bromo-2-metil-6-nitrofenol, condições típicas de Suzuki e triflação (como descrito no exemplo 10) e Stille (como descrito no exemplo 165) foram seguidas para gerar 4' -(terc-butil)-3-metil-5-nitro-4vinil-1,1'-bifenil como um óleo amarelo.
[0889] Etapa 3: Uma mistura de 4'-(terc-butil)-3-metil-
5- nitro-4-vinil-l,1'-bifenil (100 mg, 0,34 mmol), OsO4 (2,5 % em peso em t-BuOH, 500 mg), NaIO4 (362 mg, 1,7 mmol) e 0,2 M de tampão de fosfato (pH 7,2, 0,2 ml) em acetonitrila/IUO (7,5 ml, v/v=2/l) foi agitada a 25 °C por 24 h. A reação foi diluída com água (20 ml), que foi extraída com EtOAc (2 x 20
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742/1047 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa para gerar 4'-(terc-butil)-3-metil-5-nitro-[1,1'-bifenil]-
4- carbaldeído (40 mg, 40 % de rendimento) como um sólido branco. A RMN (400MHz, CDC13) δ 10,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7, 60-7,50 (m, 4H) , 2,60 (s, 3H) , 1,38 (s, 9H) . [0890] Etapa 4: Uma mistura de 4'-(terc-butil)-3-metil-
5- nitro-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (40 mg, 0,14 mmol), H2O2 (35 % de solução aquosa, 75 μΐ) , NaC102 (25 mg, 0,27 mmol) e KH2PO4 (3 mg, 0,02 mmol) em acetonitrila/H20 (6 ml, v/v=5/l) foi agitada a 25 °C por 24 h. Na2S20s (50 mg) foi, então, adicionado para arrefecer o excesso de H2O2. A mistura foi dividida entre salmoura e EtOAc (cada 20 ml) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, e concentrada para gerar ácido 4'-(terc-butil)-3-meti1-5-nitro-[1,1'-bifenil]-4carboxílico (35 mg, 83 % de rendimento) como um sólido branco.
[0891] Composto 373 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 4'(terc-butil)-3-meti1-5-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,742 min, [M + H] + = 903, 4; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 1H) , 7,41 (brs, 4H) , 7,31 (d, 5=7,6 Hz, 1H) , 7,24-7,12 (m, 2H) , 7,08 (d, 5=8,0 Hz, 1H) , 6,89 (d, 5=7,6 Hz, 2H) , 6,73 (brs, 1H) , 6,70 (brs, 1H), 6,53 (s, 1H) , 5,20-5,17 (m, 1H) , 4,80-4,78 (m, 1H) , 4,67-4,61 (m, 1H) , 4,30-4,15 (m, 6H) , 3,23-3,11 (m, 8H) ,
3,00 (s, 3H) , 2, 33-2,05 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 1,36 (brs, 12H) .
Exemplo 174: Síntese do Composto 374
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743/1047 ,0.1
Κ/Όχ. teitíeno ''
Etspí ’
Eíaps 2
Ί
NH;
[0892] Etapa 1: Uma mistura de 4-bromo-2,3dimetilbenzoato de metila (150 mg, 0,62 mmol), 4-(tercbutil) fenol (139 mg, 0,93 mmol), Pd(OAc)2 (7,0 mg, 0,03 mmol)
2-di-terc-butilfosfino-2', 4' , 6'-tri isopropilbifenila (26 mg, 0,06 mmol) e K3PO4 (330 mg, 1,85 mmol) em tolueno (8 ml) foi agitada a 100 °C por 16 h sob N2. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-30 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 4-(4-(tercbutil)fenoxi)-2,3-dimetilbenzoato de metila (180 mg, 93 % de rendimento) como um óleo amarelo claro.
Etapa 2: Condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram aplicadas a 4(4-(terc-butil)fenoxi)-2,3-dimetilbenzoato de metila para gerar ácido 4-(4-(terc-butil)fenoxi)-2,3-dimetilbenzoico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,990 min, [M + H]+ = 299,0.
[0893] Composto 374 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 4(4-(terc-butil)fenoxi)-2,3-dimetilbenzoico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,765 min, [M + H]+ = 918,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 2H) , 7,38 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,357,16 (m, 4H) , 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,85-6,81 (m, 3H) , 6,75 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,35 (s,
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744/1047
1H) , 5,15-5,12 (m, 1H) , 4,83-4,78 (m, 2H) , 4,26-4,18 (m, 6H) , 3, 27-3, 03 (m, 8H) , 2,94 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,302,20 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,18-2,09 (m, 1H) , 1,35 (d, 7=7,2 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H) .
Exemplo 175: Síntese do Composto 375
O . I o [0894]
O Composto 375 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 174. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,621 min, [M + H]+ = 918,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 1H) , 7,43 (d, 7=8,8 Hz, 2H) , 7,31-7,25 (m, 2H) , 7,19 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,12 (d,
7=8,4 Hz, 1H) , 6,96 - 6,91 (m, 3H) , 6,84 (s, 1H) , 6,70 (brs,
2H), 6,39 (s, 1H) , 5,20-5,18 (m, 1H) , 4,83-4,75 (m, 2H) ,
4,29-4,18 (m, 6H) , 3, 39-3, 35 (m, 1H) , 3,26-3,10 (m, 7H) ,
3,01 (s, 3H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 2,31 (s, 6H) , 2,19-2,10 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H).
Exemplo 176: Síntese do Composto 376 nh2
Η ? T ,N VrYy
C 1 o h2'^0 o.
[0895]
O Composto 376 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 174. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,621 min, [M + H] + = 924,4; ^-H
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745/1047
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 2H) , 7,50-7,46 (m, 3H) , 7,29 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,23 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,16 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,02-6, 95 (m, 4H) , 6,89 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 5,19-5,13 (m, 1H) , 4,80-4,73 (m, 2H) , 4,25-4,15 (m, 6H) , 3, 36-3, 32 (m, 1H) , 3,21-3,07 (m, 7H) , 2,91 (s, 3H) , 2,34-2,23 (m, 1H) , 2,172,08 (m, 1H) , 1,35 (brs, 12H) .
Exemplo 177: Síntese do Composto 377 nh2 [0896]
O Composto 377 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 174. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,760 min, [M + H] + = 924,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 1H) , 7,48 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,30-7,22 (m, 3H) , 7,15 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,10-6,94 (m, 6H) , 6,81 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 5,18-5,13 (m, 1H) , 4,79-4,73 (m, 2H) , 4,24-4,16 (m, 6H) , 3, 45-3, 40 (m, 1H) , 3,18-3,06 (m, 7H) , 2, 93-2,88 (m, 3H) , 2,62 (t, J=6, 8
Hz, 2H) , 2,33-2,22 (m, 1H) , 2,17-2,07 (m, 1H) , 1,61-1,58 (m, 2H) , 1,43-1,33 (m, 5H) , 0,96 (t, 7=7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 178: Síntese do Composto 378 nh2
H 5 T ,N. Jk , • N Π k I O
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746/1047 [0897] O Composto 378 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 174. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,825 min, [M + H] + = 979, 5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,50 (brs, 3H) , 7,49 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,30-6, 80 (m, 11H) , 6,32 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H) , 4, 85-4,75 (m, 2H) , 4,25-4,15 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,263,00 (m, 8H) , 2,92 (s, 3H) , 2, 65-2,55 (m, 4H) , 2,32-2,20 (m, 1H) , 2,20-2,09 (m, 1H) , 1, 60-1,50 (m, 4H) , 1,50-1,25 (m, 7H), 1,00-0,90 (m, 6H).
Figure BR112019017003A2_D0259
Exemplo 179: Síntese do Composto 379
Figure BR112019017003A2_D0260
[0898] O Composto 379 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53.
LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,730 min, [M + H]+ = 914,5; XH
RMN (400 MHz, MeOH-cL) δ 8,50 1H) , 7,39 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, 4H) , 6,38 (s, 1H) , 5,11-5,09 4,38-4,34 (m, 1H), 4,28-4,24 (brs, 2H) , 7,78 (d, 7=8,0 Hz, 7,23 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,15 7=8,4 Hz, 1H) , 6, 90-6, 80 (m, (m, 2H) , 4,51-4,47 (m, 2H) , (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,403,35 (m, 1H) , 3, 22-3, 09 (m, 7H) , 2,87 (s, 3H) , 2,67 (t, J=6, 4
Hz, 2H) , 2,32-2,26 (m, 2H) , 1, 68-1,58 (m, 3H) , 1,39-1,26 (m, 10H), 0,90 (t, 7=6,6 Hz, 3H) .
Exemplo 180: Síntese do Composto 380
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747/1047
Figure BR112019017003A2_D0261
[0899] Etapa 1: Começando a partir de l-bromo-4(hexiloxi)benzeno, condições de remoção de trimetilsilila e Sonogoshira típicas (como descrito no exemplo 110) foram seguidas para gerar l-etinil-4-(hexiloxi)benzeno como óleo amarelo.
[0900] Etapa 2: Uma mistura de 4-formilbenzoato de metila (4,0 g, 24,4 mmol), cloridrato de hidroxilamino (3,4 g, 48,8 mmol) e acetato de sódio (4,0 g, 48,8 mmol) em MeOH/IUO (21 ml, v/v=20/l) foi agitada a 25 °C por 3 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre H2O (100 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-30 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar (E)-4((hidroxiimino)metil)benzoato de metila (2 g, 46 % de rendimento) como sólido branco.
[0901] Etapa 3: Uma mistura de (E)-4((hidroxiimino)metil)benzoato de metila (1,0 g, 5,6 mmol) e N-clorosuccinimida (1,1 g, 8,4 mmol) em DMF (10 ml) foi
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748/1047 agitada a 25 °C for 4 h. The volatiles were removed and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with 0-20% EtOAc in petroleum ether, to give methyl (Z)—4— (chloro(hydroxyimino)methyl)benzoate (966 mg, 81% yield) as a white solid.
[0902] Etapa 4: Uma mistura de l-etinil-4(hexiloxi)benzeno (da Etapa 1) (320 mg, 1,6 mmol), (Z)—4— (cloro(hidroxi-imino)metil)benzoato de metila (405 mg, 1,9 mmol), KHCOs (681 mg, 6,8 mmol), CuSO4 (8 mg, 0,03 mmol) e ascorbato de sódio (3,1 mg, 0,02 mmol) em 2-metil-2-propanol (8 ml) foi agitada a 45 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , which was extracted with EtOAc (2 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-60 % DCM em éter de petróleo, para gerar 4-(5-(4-(hexiloxi)fenil)isoxazol-3il) benzoato de metila (120 mg, 20 % de rendimento) como um sólido branco. XH RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,16 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,95 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,78 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,01 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 4,03 (t, 7=6,4 Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 1,86-1,79 (m, 2H) , 1,49-1,26 (m, 6H) , 0,93 (t, 7=6, 4 Hz, 3H) .
[0903] Etapa 5: As condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, descrito no exemplo H) foram aplicadas a 4(5-(4-(hexiloxi)fenil)isoxazol-3-il)benzoato de metila para gerar ácido 4-(5-(4-(hexiloxi)fenil)isoxazol-3-il)benzoico como um sólido branco.
[0904] Composto 380 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 4(5-(4-(hexiloxi)fenil)isoxazol-3-il)benzoico utilizando
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749/1047 métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método
5-95 AB, ESI): tR = 0,793 min, [M + H] + = 985, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,49 (brs, 2H) , 8,10-7,98 (m, 4H) , 7,85 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,23 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,10-7,07 (m, 3H) , 6,89 (brs,
1H), 6,80 (s, 1H), 6,37 (s, 1H) , 5,21-5,15 (m, 1H) ,4,854,75 (m, 2H) , 4,33-4,15 (m, 6H) , 4,07 (t, 7=6,0 Hz,2H) ,
3, 29-2, 97 (m, 8H) , 2,89 (s, 3H) , 2,38-2,29 (m, 1H) ,2,242,17 (m, 1H) , 1,86-1,78 (m, 2H) , 1,56-1,32 (m, 9H) , 0,94 (t,
7=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplos 181 e 182: Síntese de Compostos 381 e 382
Figure BR112019017003A2_D0262
r/j ο 'Y , γ X 0 ou
Etaf® 1 i J aa^2 [0905] Etapa 1: Uma mistura de 4-metiloxazol-5carboxilato de etila (600 mg, 4,25 mmol), l-bromo-4iodobenzeno (1,44 g, 5,10 mmol), Pd(dppf)CÍ2 (158 mg, 0,21 mmol), PPhs (112 mg, 0,43 mmol) e Ag2COs (2,34 g, 8,50 mmol) em H2O (20 ml) foi agitada a 70 °C por 16 h sob N2. A mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-10 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(4-bromofenil)-4-metiloxazol-5-carboxilato de etila (1,0
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750/1047 g, 80 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 4,42 (q, 7=7,2 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
[0906] Etapa 2: Começando a partir de 2-(4-bromofenil)4-metiloxazol-5-carboxilato de etila, condições de hidrólise de éster e de Suzuki típicas, como descrito no exemplo H, foram seguidas para gerar ácido 4-metil-2-(4pentilfenil)oxazol-5-carboxílico como um sólido branco.
[0907] Os compostos dos títulos (sais de ácido fórmico) foram preparados como sólidos brancos usando 101—K e ácido 4-metil-2-(4-pentilfenil)oxazol-5-carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G, com os dois epímeros separados sob condições de HPLC aquirais.
Composto 381: LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,738 min, [M + H]+ = 893, 5; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,47 (brs, 3H) , 8,09 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,40 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,31 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,24 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,13-7,07 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 5,17-5,11 (m, 2H) , 4,54-4,50 (m, 1H) , 4,28-4,14 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,263,04 (m, 8H) , 2,88 (s, 3H) , 2,71 (t, 7=8,0 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,37-2,31 (m, 1H) , 2,21-2,16 (m, 1H) , 1,73-1, 63 (m, 3H) , 1,40-1,29 (m, 6H) , 0,92 (t, 7=6,8 Hz, 3H) .
[0908] Composto 382: LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 747 min, [M + H] + = 893, 8; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 2H) , 8,08 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,37 (d, 7=8,4 Hz, 2H) ,
7,30 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,23 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,18 (d,
7=8,4 Hz, 1H) , 7,08 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,28-5,22 (m, 2H), 4,59-4,57 (m, 1H), 4,28-4,15 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 3,27-3,05 (m, 8H), 2,88 (s,
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751/1047
3H) , 2,74-2, 69 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,30-2,28 (m, 1H) ,
2,18-2,17 (m, 1H) , 1,71-1,63 (m, 3H) , 1,43-1,34 (m, 6H) ,
0, 91 (t, 7=6,6 Hz, 3H) .
Exemplo 183: Síntese do Composto 383
Figure BR112019017003A2_D0263
[0909] Etapa 1: Uma mistura de ácido 2-oxo-l,2-dihidropiridina-4-carboxílico (1,5 g, 10,8 mmol) e SOCI2 (3,1 ml, 43,2 mmol) em MeOH (30 ml) foi agitada a 80 °C por 3 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido por EtOAc (50 ml), que foi lavado com solução saturada aquosa de Na2COs (2 x 30 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para gerar 2-oxo-l,2-dihidropiridina-4-carboxilato de metila (540 mg, 33 % de rendimento) como um sólido branco.
[0910] Etapa 2: Uma mistura de 2-oxo-l,2-dihidropiridina-4-carboxilato de metila (540 mg, 3,5 mmol), Cu(OAc)2 (128 mg, 0,71 mmol) e ácido (4-(tercbutil) fenil) borônico (816 mg, 4,6 mmol) em DCM (20 ml) e piridina (2 ml) foi agitada a 25 °C por 24 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido por EtOAc (50 ml), que foi lavado com salmoura (2
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752/1047 x 50 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-5 % de MeOH em DCM, para gerar 1-(4-(tercbutil)fenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxilato de metila (440 mg, 44 % de rendimento) como um sólido marrom. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,863 min, [M + H] + = 285, 9. [0911] Etapa 3: As condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram aplicadas a 1-(4-(terc-butil)fenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4carboxilato de metila para gerar ácido 1-(4-(tercbutil) fenil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxílico como um sólido amarelo.
[0912] Composto 383 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 1(4-(terc-butil)fenil)-2-oxo-l, 2-di-hidropiridina-4carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 676 min, [M + H]+ = 891,8; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 1H) , 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,30-7,19 (m, 3H) , 7,18-7,10 (m, 3H) , 6,99 (brs, 1H) , 6,85 (brs, 2H) , 6,68 (brs, 1H) , 5,11-5,02 (m, 1H) , 4,85-4,78 (m, 2H) , 4,37-4,18 (m, 6H) , 3, 29-3, 08 (m, 8H) , 2,92 (s, 3H) , 2,34-2,19 (m, 2H) , 1,38 (brs, 12H).
Exemplo 184: Síntese do Composto 384 nh2
Figure BR112019017003A2_D0264
[0913] O Composto 384 (sal de ácido fórmico) foi preparado
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753/1047 como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 183. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 698 min, [M + H] + = 892,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (brs, 2H) , 8,27 (s, 1H) , 7,557,48 (m, 3H) , 7,35-7,19 (m, 5H) , 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H) ,
6,86 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,62 (brs, 1H) , 5,175,07 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 2H), 4,40-4,20 (m, 4H), 4,23 (s,
2H) , 3, 25-3, 09 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,37-2,18 (m, 2H) , 1,40 (brs, 12H).
Exemplo 185: Síntese do Composto 385
Figure BR112019017003A2_D0265
[0914] Etapa 1: A uma solução de 3-oxobutanoato de metila (5,0 g, 43 mmol) e DBU (9,8 g, 65 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi adicionado 4-acetamido benzenossulfonilazida (15,5 g, 65 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi dividido com solução aquosa saturada de NaHCOs e EtOAc (50
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754/1047 ml cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 4 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2diazo-3-oxobutanoato de metila (2,4 g, 39 % de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 2: Um tubo vedado contendo 4-(terc-butil)benzohidrazida (425 mg, 2,2 mmol), Cu(OAc)2 (128 mg, 0,70 mmol) e NH4OAc (542 mg, 7,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) foi aquecido sob irradiação de micro-onda a 80 °C por 10 min. A mistura foi filtrada através de silica gel, lavada com 50 % de EtOAc em éter de petróleo, e concentrada. 2-Diazo-3oxobutanoato de metila (200 mg, 1,4 mmol) e AcOH (2 ml) foram adicionados ao resíduo e a mistura resultante foi aquecida sob irradiação de micro-onda a 110 °C por 5 min. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido com EtOAc (50 ml), que foi lavado com NaHCOs aquoso saturado e salmoura (50 ml cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 5-20 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 3-(4-(terc-butil)fenil)-5metil-1,2,4-triazina-6-carboxilato de metila (20 mg, 5 % de rendimento) como um sólido amarelo. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,53 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 4,08 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
[0915] Etapa 3: As condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, descrito no exemplo H) foram aplicadas a 3(4-(terc-butil)fenil)-5-meti1-1,2,4-triazina-6-carboxilato de metila para gerar ácido 3-(4-(terc-butil)fenil)-5-metil1,2,4-triazina-6-carboxílico como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,875 min, [M + H]+ = 271,9.
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755/1047 [0916] Composto 385 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 3(4-(terc-butil)fenil)-5-meti1-1,2,4-triazina-6-carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G.
LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,720 min, [M + H] + = 891,5;
!H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52-8,44 (m, 4H) , 7,63 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,32 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,23 (d, 7=8,0 Hz, 1H) ,
7,15 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,08 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 6,89(s,
1H) , 6,79 (s, 1H), 6,37 (s, 1H) , 5,25-5,21 (m, 1H) , 4,824,75 (m, 2H) , 4,22-4,15 (m, 6H) , 3, 20-3, 09 (m, 7H) , 2,95(s,
3H) , 2,89 (s, 3H) , 2,37-2,17 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,36(d,
7=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 186: Síntese do Composto 386
Figure BR112019017003A2_D0266
[0917]
Etapa 1:
A uma solução de l-bromo-4-(terc butil) benzeno (3,0 g, 14,1 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C foi adicionado Mg (741 mg, 28,2 mmol) e I2 (357 mg, 1,41 mmol). A mistura foi gradualmente aquecida até 75 °C durante agitação e, então, agitada nessa temperatura por 3 h. A mistura acima foi, então, adicionada em gotas a uma solução de oxalato de di-metila em THF (20 ml) a -78 °C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 h, então,
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756/1047 gradualmente aquecida até 20 °C durante agitação e agitada por mais 12 h. A reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4C1 (20 ml), que foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) , secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para 2-(4-(tercbutil) fenil)-2-oxoacetato de metila (900 mg, 48 % de rendimento). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,54 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 1,36 (s, 9H) .
[0918] Etapa 2: Uma mistura de 2-(4-(terc-butil)fenil)2-oxoacetato de metila (900 mg, 4,1 mmol), 2,3diaminopropanoato de metila (1,45 g, 12,3 mmol) e NaOMe (1,1 g, 20,5 mmol) em MeOH (30 ml) foi agitada a 70 °C por 12 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-(4-(terc-butil)fenil)-6oxo-1,6-di-hidropirazina-2-carboxilato de metila (80 mg, 6,8 % de rendimento) como um sólido amarelo. ^-H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 8,13 (s, 1H) , 7,50 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 1,36 (s, 9H) .
[0919] Etapa 3: Começando a partir de 5-(4-(tercbutil) fenil)-6-oxo-l,6-di-hidropirazina-2-carboxilato de metila, alquilação típica (como descrito no exemplo 21) e condições de hidrólise de éster (como descrito no exemplo H) foram seguidas para gerar ácido 5-(4-(terc-butil)fenil)-1metil-6-oxo-l,6-di-hidropirazina-2-carboxílico como um sólido amarelo.
[0920] Composto 386 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 5(4-(terc-butil)fenil)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirazina-2Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 793/1113
757/1047 carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,716 min, [M + H] + = 906, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 2H) ,8,388,34 (m, 3H) , 7,56-7,52 (m, 2H) , 7,30-7,22 (m, 2H) ,7,097,04 (m, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) ,5,205,16 (m, 1H) , 4,81-4,77 (m, 2H) , 4,22-4,16 (m, 6H) , 3,69 (s,
3H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,18-3,06 (m, 7H) , 2,88 (s, 3H) , 2,36-2,33 (m, 1H) , 2,14-2,10 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,36 (d, 7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 187: Síntese do Composto 387
Figure BR112019017003A2_D0267
NH,
Figure BR112019017003A2_D0268
[0921] Etapa 1: Condições de Chan-Lam tipicas (como descrito no exemplo 183) foram aplicadas a 4,5dicloropiridazin-3(2H)-ona para gerar 2-(4-(tercbutil)fenil)-4,5-dicloropiridazin-3(2H) -ona como um sólido branco.
[0922] Etapa 2: A uma solução de 2-(4-(terc-butil)fenil)4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (1,0 g, 3,4 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado MeMgBr (3N in Et2Ü, 9,0 ml) em gotas a 0 °C e a reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. A reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4C1
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 794/1113
758/1047 (40 ml), que foi extraída com EtOAc (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 25 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(4-(terc-butil)fenil)-5cloro-4-metilpiridazin-3(2H)-ona (350 mg, 38 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,01 (s, 1H) , 7,56 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,25 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 1,38 (s, 9H) .
Etapa 3: ácido 1-(4-(terc-Butil)fenil)-5-metil-6-oxo-l,6di-hidropiridazine-4-carboxílico foi preparado como um sólido branco a partir do 2-(4-(terc-butil)fenil)-5-cloro4-metilpiridazin-3(2H)-ona utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 173. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,886, [M + H] + = 286,9 [0923] Composto 387 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 1(4-(terc-butil)fenil)-5-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazine4-carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 695 min, [M + H]+ = 906, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,46 (brs, 2H) , 8,08 (s, 1H) , 7,64 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,36 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,30-7,21 (m, 2H) , 7,15-7,04 (m, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H) , 4,78-4,74 (m, 2H) , 4,24-4,18 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) ,
3,20-3,11 (m, 7H) , 2,90 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,31-2,26 (m, 1H) , 2,15-2,08 (m, 1H) , 1,40 (s, 9H) , 1,36 (d, 7=6,4 Hz,
3H) .
Exemplo 188: Síntese do Composto 388
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759/1047
Figure BR112019017003A2_D0269
[0924] Composto 388 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do 101—K utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo L e Exemplo 4 . LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,788 min, [M + H] + = 955, 7; A
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 9,0 4 (s, 2H) , 8,50 (brs, 3H) , 8,07
(s, 1H), 7, 98 (d, 5=8,0 Hz, 1H) , 7,7 9 (d, 5=8,0 Hz, 1H) ,
7,33-7,07 (m, 5H) , 6,90 (s, 1H) , 6 ,80 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H) ,
5,22-5,18 (m, 1H) , 4,85-4,78 (m, 2H), 4,23-4,19 (m, 7H) ,
3,47-3,40 (m, 1H), 3,25-3,05 (m, 7H) , 3,01 (t, 5=7, 6 Hz,
2H) , 2,93 (s, 3H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H) ,
1,88-1,84 (m, 2H), 1,50-1,25 (m, 9H) , 0,92 (t, 5=6, 4 Hz,
3H) .
Exemplo 189: Síntese do Composto 389
Figure BR112019017003A2_D0270
N«2 GÜ30S7546 [0925] Etapa 1: Uma mistura de piperidina-4-carboxilato de etila (200 mg, 1,27 mmol), l-bromo-4-(terc-butil)benzeno (407 mg, 1,91 mmol), dicloro[1,3-bis(2,6-di-3pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(II) (50 mg, 0,06mmol) e t-BuOK (357 mg, 3,18 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada a 110 °C por 16 h sob N2. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi
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760/1047 purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrila 17-47 % / 0,225 % de ácido fórmico em água, para produzir ácido 1-(4-(terc-butil)fenil)piperidina-4-carboxílico (15 mg, 4,5 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método
5-95 AB, ESI): tR = 0,723 min, [M + H]+ = 262,2.
[0926] Composto 389 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 1(4-(terc-butil)fenil)piperidina-4-carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método
5-95 AB, ESI) : tR = 0,643 min, [M + H]+ = 8 81,5; XH RMN (400
MHz, MeOH-ch) δ 8,37 (brs, 3H), 7,29-7,22 (m, 4H) , 7,15- 6,99
(m, 3H) , 6,95-6 ,92 (m, 2H) , 6, 86-6, 77 (m, 1H) , 6,36-6,29 (m,
1H) , 4, 96-4,95 (m, 1H) , 4,80-4,76 (m, 2H) , 4,26-4,08 (m,
6H) , 3,70-3,64 (m, 2H) , 3, 33-3, 32 (m, 1H) , 3,21-3,04 (m,
7H) , 2,86-2,83 (m, 3H) , 2,73-2, 69 (m, 2H) , 2,47-2,43 (m,
1H) , 4H) , 2,21-2,17 1,44-1,35 (m, 1H) , (m, 3H) , 1, 2,05-2,02 (m, , 28 (s, 9H). 1H) , 2,00-1,82 (m,
Exemplo 190: Síntese do Composto 390
Figure BR112019017003A2_D0271
Figure BR112019017003A2_D0272
[0927] Etapa 1: 4-(4-(terc-Butil)fenil)piperidina foi preparada como um sólido branco a partir do 4-oxopiperidina
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761/1047
1-carboxilato de terc-butila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 17. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,731, [M + H]+ = 218,2 [0928] Etapa 2: Uma mistura de Composto 101—K (100 mg, 0,11 mmol) e CDI (19 mg, 0,11 mmol) em DCM (2 ml) foi agitada a 20 °C por 16 h, seguido pela adição de 4-(4-(tercbutil) fenil)piperidina (47 mg, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada por mais 24 h. A mistura de reação foi diluida com DCM (30 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 30 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa para gerar composto 390—1 (50 mg, 40 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,061, [M + H]+ = 1157,9 [0929] Composto 390 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 390-1 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método
5-95 AB, ESI) : tR = 0,725 min, [M + H]+ = 881,6; XH RMN (400
MHz, MeOH-d4) δ 7,37-7,33 (m, 3H) , 7,19-7,15 (m, 3H) , 7,11-
7,06 (m, 2H), 6,89 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,82-
4,75 (m, 1H) , 4,23-4,19 (m, 8H) , 3,26-3,17 (m, 4H) , 3, 14-
3,05 (m, 4H) , 2,98-2,91 (m, 4H) , 2,88 (s, 3H) , 2,77-2,71 (m, 2H) , 2,18-2,16 (m, 1H) , 1,89-1,86 (m, 2H) , 1, 66-1, 60 (m, 2H), 1,43-1,34 (m, 3H), 1,30 (s, 9H).
Exemplos 191 e 192: Síntese de Compostos 391 e 392
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762/1047
Figure BR112019017003A2_D0273
At 6(0^. Etaos 1 Ai · Ίΐ 0 O , Xlrr _ ]r X 0
[0930] Etapa 1: Começando a partir de 4-oxociclo-hexano-
1-carboxilato de metila, os métodos análogos àqueles
descritos no exemplo 17 foram seguidos para gerar (trans)4-(4-(terc-butil)fenil)ciclo-hexano-l-carboxilato de metila e (eis)-4-(4-(terc-butil)fenil)ciclo-hexano-l-carboxilato de metila após separação de TLC preparativa.
[0931] (trans)-4-(4-(terc-butil)fenil)ciclo-hexano-lcarboxilato de metila: Y RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,54-
2.48 (m, 1H) , 2,40-2,34 (m, 1H) , 2,14-2,08 (m, 2H) , 2,031,96 (m, 2H) , 1, 66-1,57 (m, 2H) , 1,54-1,43 (m, 2H) , 1,32 (s, 9H) .
(cis)-4-(4-(terc-butil)fenil)ciclo-hexano-l-carboxilato de metila: XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,14 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,72 (brs, 1H), 2,58-
2.49 (m, 1H) , 2,29-2,22 (m, 2H) , 1,84-1,76 (m, 2H) , 1,70 1, 62 (m, 4H) , 1,32 (s, 9H) .
[0932] Composto 391 (sal de ácido fórmico) e Composto 392 (sal de ácido fórmico) foram preparados como um sólido branco a partir do 101—K e (trans)-4-(4-(terc-butil)fenil)ciclo
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763/1047 hexano-l-carboxilato de metila ou ( cis)-4-(4-(tercbutil)fenil)ciclo-hexano-l-carboxilato de metila, respectivamente, utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G.
[0933] Composto 391: LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR —
0,730 min , [M + H]+ = 880,5; [ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,32-
7,28 (m, 3H), 7,27 -7,22 (m, 1H) , 7,21-7,16 (m, 1H), 7,16-
7,10 (m, 3H) , 6,90 (brs, 1H), 6,82 (brs, 1H) , 6,32 (s, 1H) ,
4,85-4,75 (m, 3H) , 4,33-4,12 (m, 6H) , 3, 26-2, 96 (m, 8H) ,
2,83 (s, 3H), 2,54 -2,35 (m, 3H) , 2,22-2,16 (m, 1H), 2, 08-
2,01 (m, : 1H) , 1,98- 1,90 (m, 4H) , 1,73-1,49 (m, 5H) , 1,3 6 (t,
7=6,8 Hz, 2H) , 1,30 (s, 9H) .
[0934] Composto 392: LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR =
0,738 min , [M + H]+ = 880,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ >8,49
(brs, 2H) , 7,34-7,28 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,19 -7,13
(m, 3H) , 7,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (d, 7=2,0 Hz, 1H) ,
6,82 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 4, 98-4, 95 (m, 1H) ,
4,81-4,76 (m, 2H) , 4,28-4,16 (m, 6H) , 3, 30-3, 09 (m, 6H) ,
3,07-2,98 (m, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 2,67-2,61 (m, 2H) , 2,29-
2,13 (m, 1H) , 2,10-1,88 (m, 5H) , 1,76-1,73 (m, 4H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,29 (s, 9H) .
Exemplo 193: Síntese do Composto 393
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764/1047 nk2
Figure BR112019017003A2_D0274
o o .,
X JÇ ,. !i Y ΒίΟΗίΐ N-~Z
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A, PbliÕAel·,.SFvEse ,.Α 1 Ó f t ''fl'
I;] r r ' ws Η; o
K NH® Etapa 1 0 '
Eiapf: 2 [0935] Etapa 1: Uma mistura de 4-cloropiridin-2-amina (500 mg, 3,9 mmol), 3-oxobutanoato de metila (542 mg, 4,7 mmol), Phi (OAc) 2 (1,5 g, 4,7 mmol) e BF3-Et2O (0,1 ml,
0,78mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada a 110 °C por 24 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O (50 ml cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 20 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 7-cloro-2-metilimidazo[1,2ona]piridina-3-carboxilato de metila (280 mg, 32 % de rendimento) como um sólido branco. ^-H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,22 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,59 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H) , 3,95 (s, 1H) , 2,69 (s, 1H) .
[0936] Etapa 2: Começando a partir de 7-cloro-2metilimidazo[1,2-ona]piridina-3-carboxilato de metila, condições de hidrólise de éster e de Suzuki típicas, análogas àquelas descritas no exemplo H, foram seguidas para gerar ácido 7-(4-(terc-butil)fenil)-2-metilimidazo[1,2ona]piridina-3-carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,786, [M + H]+ = 308,9 [0937] Composto 393 (sal de ácido fórmico) foi preparado
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765/1047 como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 7(4-(terc-butil)fenil)-2-metilimidazo[1,2-ona]piridina-3carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,704 min, [M +
H]+ = 928,7; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 9,19 (d, J=8,0 Hz,
1H) , 7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,72 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,56 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J=8,0
Hz, 1H) , 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,90 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,81 (brs, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5, 28-5, 25 (m, 1H) , 4,81-4,75 (m, 2H) , 4,22-4,15 (m, 6H) , 3,34-3,10 (m, 8H) , 2,93 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 2, 38-2,30 (m, 1H) , 2,19-2,13 (m, 1H) , 1,36 (brs, 12H) .
Exemplo 194: Síntese do Composto 394
H N [[
H N [0938] O Composto 394 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo H. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 692 min, [M + H] + = 891,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (brs, 2H) , 8,39 (s, 1H) , 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H) ,
7,34 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,19 (d,
J=8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,40 (s, 1H) , 5,24-5,17 (m, 1H) , 4,844,77 (m, 2H) , 4,31-4,14 (m, 6H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,273,08 (m, 7H) , 2,99 (s, 3H) , 2,87 (t, J=1,5 Hz, 3H) , 2,78 (s,
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766/1047
3H) , 2,34-2,29 (m, 1H) , 2,23-2,14 (m, 1H) , 1,81-1,71 (m,
2H) , 1,51-1,26 (m, 9H) ,
0, 91 (t, 7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 195: Síntese do Composto 395
Figure BR112019017003A2_D0275
nh2 [0939] O Composto 395 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo H. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 693 min, [M + H] + = 891,8; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,49 (brs. , 2H) , 8,38 (s, 1H), 7, 92
(d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,77 (s, : LH) , 7,71 (d, < 7=8,8 Hz, 1H) ,
7,34 (d, 7=8, 4 Hz, 1H) , 7,24 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,19 (d,
7=8, 4 Hz, 1H) , 7,10 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6, 92 (d, 7=2,0 Hz,
1H) , 6, 81 (s, 1H) , 6, 41 (s, 1H), 5,23-5 i, 17 (m, 1H) , 4 , 84-
4,77 (m, 2H), 4,35-4 , 21 ( m, 4H) , 4, 20 (s, 2H) , 3,40-3,35 (m,
1H) , 3, 27 -3,12 (m, 7H) , 2, 99 (s, 3H) , 2,85 (t, 7=7,5 Hz,
3H) , 2,77 (s, 3H) , 2,35 -2,27 (m, 1H) , 2,24- -2,16 (m, 1H) ,
1,79 -1,71 (m, 2H) , 1,45- -1,30 (m, 9H) , 0, 91 (t, 7=6,8 Hz,
3H) .
Exemplo 196: Síntese do
Composto 396
Figure BR112019017003A2_D0276
nh2
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67/1047
H0‘ _,N0q
1. ..H
O o
AY
SnCb, ZnCA
HO
I) KjCOs '0B 2) NaOH
O'
Etapa 1
Etapa 2 ,κ.
.CH [0940]
Etapa
Uma mistura de
5-hidroxi-2nitrobenzaldeido (1,5 g, 9,0 mmol), acetoacetato de etila (1,17 g, 9,0 mmol), ZnC12 (6,1 g, 45 mmol) e SnC12 (8,5 g, 45 mmol) em EtOH (30 ml) foi agitada a 70 °C por 3 h sob N2. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi absorvido por EtOAc (50 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 50 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-10 % de MeOH em DCM, para gerar 6-hidroxi-2metilquinolina-3-carboxilato de etila (500 mg, 24 % de rendimento) como um sólido marrom. ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4)
9,44 (s, 1H) , 8,12 (d, 7=9,2 Hz, 1H) , 7,80 (dd, 7=9,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,60 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 4,53 (q, 7=7,2 Hz, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 1,50 (t, 7=7,2 Hz, 3H) .
Etapa 2: Começando a partir de 6-hidroxi-2-metilquinolina3-carboxilato de etila, alquilação tipica (como descrito no exemplo 21) e condições de hidrólise de éster (NaOH, MeOH/H2O, descrito no exemplo H) foram seguidas para gerar ácido 6-(hexiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,798 min, [M + H]+ = 287,9.
[0941] Composto 396 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 6(hexiloxi)-2-metilquinolina-3-carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,706 min, [M + H]+ = 907,4; ^-H RMN (400
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 804/1113
768/1047
MHz, MeOH-ch) δ 8,45 (brs, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,90 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,47 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,34-7,30 (m, 2H) , 7,23 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,17 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,09 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,21-5,18 (m, 1H) , 4,81-4,77 (m, 2H) , 4,24-4,16 (m, 6H) , 4,12 (t, 7=6,4 Hz, 2H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,20-3,10 (m, 7H) , 2,98 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 2,22-2,19 (m, 1H) , 2,18-2,10 (m, 1H) , 1,881,84 (m, 2H) , 1,55-1,53 (m, 2H) , 1,42-1,35 (m, 7H) , 0,94 (t, 7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 197: Síntese do Composto 397 nh2
Br fBuXphos [0942]
Composto 397 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 6-hidroxi2-metilquinolina-3-carboxilato de etila (descrito no exemplo 396) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 174. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,733 min, [M + H]+ = 955, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-cL) δ 8,54 (brs, 2H) , 8,29 (s, 1H) , 7,99 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,61-7,55 (m, 1H) ,
7,49 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,32 (d, 7=2,4 Hz, 2H) , 7,24 (d,
7=8,0 Hz, 1H) , 7,16 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,12-7,04 (m, 3H) , 6,90 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,215,15 (m, 1H) , 4,80-4,78 (m, 2H) , 4,28-4,16 (m, 6H) , 3,29
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769/1047
3,10 (m, 8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,76 (s, 3H) , 2,34-2,10 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H), 1,34 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 198: Síntese do Composto 398
NH?
..J
H;N.. X λ /11
................. N... U N - S : 0
Figure BR112019017003A2_D0277
[0943] Etapa 1: Uma mistura de 2,5-dibromo-3nitropiridina (3,0 g, 10,6 mmol), SnC12 (10,1 g, 53,2 mmol) e acetato de sódio (8,7 g, 106 mmol) em MeOH/THF (130 ml, v/v=2/l) foi agitada a 0 °C por 5 h. Após filtração, ο filtrado foi concentrado e o resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHCOs aquoso saturado (100 ml cada). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 ml) , seca em Na2SO4, concentrada para gerar N- (2,5-dibromopiridin-3il) hidroxilamina (2,7 g) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0944] Etapa 2: Uma mistura de N- (2,5-dibromopiridin-3il) hidroxilamina (3,6 g, 13,4 mmol), (£?)-2-metilbut-2-enoato de etila (5,2 g, 40,2 mmol), e FeC12’4H2O (0,27 g, 1,34 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi agitada a 70 °C por 6 h. Após filtração, o filtrado foi concentrado até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-10 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 3-((2,5dibromopiridin-3-il) amino)-2-metilenobutanoato de etila
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770/1047 (800 mg, 16 % de rendimento) como um óleo amarelo claro.
[0945] Etapa 3: Uma mistura de 3-((2,5-dibromopiridin-3il)amino)-2-metilenobutanoato de etila (800 mg, 2,1 mmol), iodeto de tetra-butil amônio (782 mg, 2,1 mmol) e Pd(OAc)2 (48 mg, 0,21 mmol) em DMF (10 ml), foi agitada a 90 °C por 72 h sob N2. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 7-bromo-2-metil-1,5-naftiridina-3-carboxilato de etila (100 mg, 16 % de rendimento) como um sólido branco.
[0946] Composto 398 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 7-bromo2-metil-1,5-naftiridina-3-carboxilato de etila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 194. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,710 min, [M + H]+ = 892,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,85 (s, 1H) , 8,50 (brs, 3H) , 8,39 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,32-7,01 (m, 4H) , 6,81 (brs, 1H) , 6,53 (brs, 2H) , 5,25-5,19 (m, 1H) , 4,81-4,75 (m, 2H) , 4,394,20 (m, 6H) , 3, 30-3, 06 (m, 8H) , 3,00 (s, 3H) , 2, 90-2,87 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 2,34-2,22 (m, 2H) , 1,77-1,75 (m, 2H) , 1,50-1,31 (m, 9H) , 0,93 (t, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 199: Síntese do Composto 399
Figure BR112019017003A2_D0278
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Figure BR112019017003A2_D0279
[0947] Etapa 1: Condições de Sonogoshira típicas, como descrito no exemplo K, foram aplicadas a 4-cloro-2iodoanilina para gerar 4-cloro-2((trimetilsilil)etinil)anilina como um óleo marrom.
[0948] Etapa 2: Uma mistura de 4-cloro-2((trimetilsilil)etinil)anilina (420 mg, 1,9 mmol), acetoacetato de etila (0,36 ml, 2,8 mmol) e ácido p-tolueno sulfônico (357 mg, 1,9 mmol) em EtOH (16 ml) foi agitada a 85 °C por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido com EtOAc (20 ml), que foi lavado com NaHCOs aquoso saturado e salmoura (20 ml cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 6cloro-2,4-dimetilquinolina-3-carboxilato de etila (90 mg, 18 % de rendimento) como um sólido branco. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,98 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 7,96 (d, 7=9,2 Hz, 1H) , 7,67 (dd, 7=9,2, 2,0 Hz, 1H) , 4,50 (q, 7=7,2 Hz, 2H) , 2,70 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) , 1,46 (t, 7=7,2 Hz, 3H) .
[0949] Etapa 3: Começando a partir de 6-cloro-2,4dimetilquinolina-3-carboxilato de etila, as condições de acoplamento (Pd2 (dba) 3/S-phos de Suzuki e hidrólise de éster (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram seguidas para gerar ácido 6-hexil-2,4-dimetilquinolina-3-carboxílico como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 659 min, [M + H] + = 285,9
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772/1047 [0950]
Composto 399 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 6hexil-2,4-dimetilquinolina-3-carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 707 min, [M + H]+ = 905, 6; ^-H RMN (400 MHz,
MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 2H) , 7,88-7, 85 (m, 2H) , 7,64 (d,7=8,4
Hz, 1H) , 7,30 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,22-7,18 (m, 2H) , 7,08 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,89 (brs, 1H) , 6,74 (brs, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5, 27-5, 23 (m, 1H) , 4,78-4,77 (m, 2H) , 4,25-4,18 (m, 6H),
3,19-3,11 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H) , 2,83 (t, J=7, 6 Hz,2H) ,
2,69 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 2,27-2,17 (m, 2H) , 1,72-1,70 (m, 2H) , 1,40-1,20 (m, 9H) , 0,89 (t, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 200: Síntese do Composto 400 nh2
H IJ T k I o h2n^^0 o.
1) SOOI5, MsCH
2) Tf5O. Ργ>·
2) SOCK 3’> TfjO. Pyr [0951]
Etapa 1: Começando a partir de ácido 3-hidroxi-7 metoxi-2-naftoico, formação de éster metilico típica (descrito no exemplo M) , triflação, condições de Suzuki (descrito no exemplo 10) foram seguidas para gerar 7-metoxi3-metil-2-naftoato de metila como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,813 min, [M + H]+ = 230,9.
[0952] Etapa 2: Começando a partir de 7-metoxi-3-metil2-naftoato de metila, demetilação, formação de éster
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773/1047 metílico (como descrito no exemplo M) , triflação e acoplamento de Suzuki (como descrito no exemplolO ) e condições de hidrólise de éster (como descrito no exemplo H) foram seguidas para gerar ácido 7-hexil-3-metil-2-naftoico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,944 min, [M + H]+ = 270,9.
[0953] Composto 400 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 7-hexil-3-metil-2-naftoico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 693 min, [M + H]+ = 890,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cA) δ 7,94 (s, 1H) , 7,77 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,75-7,65 (m, 2H) , 7,44 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, 7=8,4 Hz, 1H) ,
7,27 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,12 (d,
7=8,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H), 5,25-5,18 (m, 1H), 4,83-4,75 (m, 2H), 4,28-4,21 (m, 6H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,26-3,12 (m, 7H) , 3,00 (s, 3H) , 2,81 (t, 7=8,0 Hz, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 2,37-2,27 (m, 1H) , 2,25-2,14 (m, 1H) , 1,75-1,71 (m, 2H) , 1,45-1,20 (m, 11H) , 0, 92 (t, 7=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 201: Síntese do Composto 401
Figure BR112019017003A2_D0280
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Figure BR112019017003A2_D0281
[0954] Etapa 1: A uma solução de 4-(tercbutil) benzaldeído (5,0 g, 30,8 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado brometo de etinil magnésio (0,5 N em THF, 92,5 ml) em gotas a 0 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 4 h. A reação foi arrefecida com NH4CI aquoso saturado (30 ml), que foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 0-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 1-(4-(tercbutil) fenil)prop-2-in-l-ol (4,5 g, 78 % de rendimento) como um óleo incolor.
[0955] Etapa 2: Uma mistura de ácido 1-(4-(tercbutil) fenil)prop-2-in-l-ol (4,5 g, 24 mmol), 2iodoxibenzoico (20 g, 72 mmol) em EtOAc (50 ml) foi agitada a 80 °C por 4 h. Após filtração, o filtrado foi evaporado a vácuo para gerar 1-(4-(terc-butil)fenil)prop-2-in-l-ona (4,2 g) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0956] Etapa 3: uma mistura de 1-(4-(tercbutil) fenil) prop-2-in-l-ona (3,9 g, 20,8 mmol) e (£?) -3aminobut-2-enoato de metila (2,0 g, 17,4 mmol) em EtOH (30 ml) foi agitada a 50 °C por 0,5 h. Após resfriamento para 0 °C, N-bromosuccinimida (3,7 g, 20,8 mmol) foi adicionada à solução acima e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 0,5 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi redissolvido por EtOAc (50 ml), que foi lavado com salmoura
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775/1047 (2 x 50 ml) . A camada orgânica foi seca por Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de solvente: acetonitrila 45-95 %/(0,225 % de ácido fórmico)-água) para gerar 5-bromo-6-(4-(tercbutil) fenil) -2-metilnicotinato de metila (3,2 g, 51 % de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 945 min, [M + H] + = 361,9.
[0957] Etapa 4: Condições de hidrólise de éster típicas, como descrito no exemplo H, foram aplicadas a 5-bromo-6-(4(terc-butil)fenil)-2-metilnicotinato de metila para gerar ácido 5-bromo-6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metilnicotínico como um sólido amarelo.
[0958] Composto 401 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 5bromo-6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metilnicotínico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,743 min, [M + H]+ = 967,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,49 (brs, 3H) , 8,16 (s, 1H) , 7, 65-7,50 (m, 4H) , 7,32 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,25 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,20-5,10 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,25-4,15 (m, 6H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,20-3,10 (m, 7H) , 2,95 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) , 2,33-2,25 (m, 1H) , 2,202,10 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 202: Síntese do Composto 402
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Figure BR112019017003A2_D0282
[0959] Etapa 1: Começando a partir de 5-bromo-6-(4-(tercbutil) fenil)-2-metilnicotinato de metila (descrito no exemplo 201), condições de hidrólise de éster e de Suzuki típicas (como descrito no exemplo H) foram seguidas para gerar ácido 6-(4-(terc-butil)fenil)-2,5-dimetilnicotínico como um sólido amarelo.
[0960] Composto 402 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 6(4-(terc-butil)fenil)-2,5-dimetilnicotínico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 688 min, [M + H]+ = 903, 5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,47 (brs, 2H) , 7,77 (s, 1H) , 7,56 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,43 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,31 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,24 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,10 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,92 (brs, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) ,
5,20-5,15 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,25-4,15 (m, 6H) ,
3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,25-3,10 (m, 7H) , 2,96 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,33-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 1H) ,
1,40 (s, 9H), 1,36 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 203: Síntese do Composto 403
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777/1047
Figure BR112019017003A2_D0283
nh2
Figure BR112019017003A2_D0284
[0961] Etapa 1: Uma mistura de 5-bromo-6-(4-(tercbutil)fenil)-2-metilnicotinato de metila (descrito no exemplo 402) (400 mg, l,lmmol), NaOMe (90 mg, 1,7 mmol) e
CuBr (16 mg, 0,11 mmol) em NMP/MeOH (9 ml, v/v=8/l) foi agitada a 110 °C por 20 h sob N2. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila 50-75 % / 0,2 % ácido fórmico em água) para gerar ácido 6-(4-(terc-butil)fenil)-5-metoxi-2metilnicotínico (22 mg, 6 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,833 min, [M + H] + = 300,2.
[0962] Composto 403 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 6(4-(terc-butil)fenil)-5-metoxi-2-metilnicotínico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,710 min, [M + H]+ = 919,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,48 (brs, 2H) , 7,75 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,48 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,32 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,24 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,17 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,10 (d,
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778/1047
J=8,0 Hz, 1H) , 6,91 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,19-5,16 (m, 1H) , 4,81-4,78 (m, 2H) , 4,24-4,19 (m, 6H), 3,92 (s, 3H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,20-3,10 (m, 7H) , 2,96 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 2,35-2,14 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) , 1,36 (d, J=6,0 Hz, 3H).
Exemplo 204: Síntese do Composto 404
Figure BR112019017003A2_D0285
Figure BR112019017003A2_D0286
Figure BR112019017003A2_D0287
[0963] Etapa 1: Uma mistura de 5-bromo-6-(4-(tercbutil) fenil)-2-metilnicotinato de metila (descrito no exemplo 402) (120 mg, 0,33 mmol), Pd2 (dba) 3 (6,1 mg, 0,99 mmol), t-BuXphos (11 mg, 0,03 mmol) e KOH (56 mg, 0,99 mmol) em 1,4-dioxano/H20 (8 ml, v/v=4/l) foi agitada a 100 °C por 12 h sob N2. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila 25-55 % / 0,2 % de ácido fórmico em água) para gerar ácido 6-(4-(terc-butil)fenil)-5-hidroxi-2metilnicotínico (10 mg, 11 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 634 min, [M + H] + = 286, 4.
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779/1047 [0964]
Composto 404 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 6(4-(terc-butil)fenil)-5-hidroxi-2-metilnicotínico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 692 min, [M + H] + = 905, 9; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (brs, 3H) , 7,84 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,51 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,35-7,29 (m, 2H) , 7,25 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (d, 7=2,8 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) ,
5,16-5,14 (m, 1H) , 4, 62-4,54 (m, 2H) , 4,25-4,14 (m, 6H) ,
3, 50-3, 47 (m, 1H) , 3, 20-3, 07 (m, 5H) , 2,96 (s, 3H) , 2,822,65 (m, 2H) , 2,56 (s, 3H) , 2,34-2,10 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,37 (d, 7=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 205: Síntese do Composto 405 nh2 '2
NH2
NH
Λ
Ph''' Ph P<L(ab3VXartiphoS; CsjCOj
2; HCi em água
Eíapa.1
O etapa 3 [0965] Etapa 1: Uma mistura de 5-bromo-6-(4-(tercbutil) fenil)-2-metilnicotinato de metila (descrito no exemplo 402) (200 mg, 0,53 mmol), benzofenona imina (145 mg, 0,80 mmol), Pd2(dba)s (49 mg, 0,05 mmol), Xantphos (62 mg, 0,11 mmol) e CS2CO3 (346 mg, 1,06 mmol) em tolueno (2 ml) foi agitada a 90 °C por 16 h sob N2. A mistura de reação foi
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780/1047 diluída com água (20 ml), que foi extraída por EtOAc (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml) , secas em MgSCú, concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf= 0,5) . Ao material isolado acima foi adicionada solução de HCI (2N, 3 ml) e a mistura foi agitada a 20 °C por 3 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por prep-TLC para gerar 5-amino-6-(4-(tercbutil) fenil) -2-metilnicotinato de metila (100 mg, 78 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,7 57 min, [M + H] + = 298,9.
[0966] Etapa 2: Condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, descrito no exemplo H) foram aplicadas a 5amino-6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metilnicotinato de metila para gerar ácido 5-amino-6-(4-(terc-butil)fenil)-2metilnicotinico como um sólido branco.
[0967] Composto 405 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 5amino-6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metilnicotínico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 650 min, [M + H]+ = 904,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,45 (brs, 2H) , 7, 60-7,40 (m, 4H) , 7,35-7,15 (m, 4H) , 7,12 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,16-5,13 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,404,05 (m, 6H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3, 25-3, 05 (m, 7H) , 2,97 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,35-2,10 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) , 1,36 (d, 7=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 206: Síntese do Composto 406
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781/1047
Figure BR112019017003A2_D0288
Figure BR112019017003A2_D0289
[0968] Etapa 1: Uma mistura de 5-amino-6-(4-(tercbutil) fenil)-2-metilnicotinato de metila (descrito no exemplo 205, 200 mg, 0,67 mmol) em 98 % de H2SO4 aquoso e 50 % de H2O2 aquoso (4 ml, v/v=l/l) foi agitada a 0 °C por 16 h. A mistura foi arrefecida com solução saturada de Na2COs até pH=7, e, então, extraída por EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em MgSO4, concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (10 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf=0,5) para gerar 6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metil-5nitronicotinato de metila (60 mg, 27 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,010 min, [M + H] + = 329, 1 .
[0969] Etapa 2: Condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram aplicadas a 6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metil-5-nitronicotinato de metila para gerar ácido 6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metil-5nitronicotinico como um sólido branco.
[0970] Composto 406 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 6
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782/1047 (4-(terc-butil)fenil)-2-meti1-5-nitronicotinico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,730 min, [M + H] + = 934,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,32 (s, 1H) , 7, 60-7,40 (m, 4H) , 7,24 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,20 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,17 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,11 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,19-5,17 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 2H) , 4,40-4,05 (m, 6H) , 3, 30-3, 05 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 2,40-2,10 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,37 (d, J=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 207: Síntese do Composto 407
Figure BR112019017003A2_D0290
nh2
Figure BR112019017003A2_D0291
[0971] Etapa 1: A uma solução de 5-amino-6-(4-(tercbutil) fenil)-2-metilnicotinato de metila (descrito no exemplo 205, 200 mg, 0,67 mmol) em 6M de HC1 aquoso (6 ml) foi adicionada uma solução de NaNC>2 (139 mg, 2,0 mmol) em H2O (2 ml) em gotas a 0 °C e a mistura foi agitada a 15 °C por 3 h, seguido pela adição de CuCl (398 mg, 4,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a 15 °C por 16 h. A reação foi diluida com H2O (20 ml), que foi extraida por EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2
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783/1047 x 50 ml) , secas em MgSO4, concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (30 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 6-(4-(terc-butil)fenil)-5-cloro-2metilnicotinato de metila (50 mg, 24 % de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1, 060 min, [M + H] + = 317, 9.
[0972] Etapa 2: Condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram aplicadas a 6-(4-(terc-butil)fenil)-5-cloro-2-metilnicotinato de metila para gerar ácido 6-(4-(terc-butil)fenil)-5-cloro-2metilnicotínico como um sólido branco.
[0973] Composto 407 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 6(4-(terc-butil)fenil)-5-cloro-2-metilnicotínico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,740 min, [M + H]+ = 923,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,44 (brs, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,64 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,56 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,32 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,28-7,10 (m, 2H) , 7,11 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,17-5,15 (m, 1H) , 4,794,75 (m, 1H) , 4,40-4,10 (m, 7H) , 3, 30-3, 05 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) , 2,35-2,05 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,35 (d, 7=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 208: Síntese do Composto 408 nh2 '2
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784/1047
Figure BR112019017003A2_D0292
[0974] Etapa 1: Uma mistura de 5-amino-6-(4-(tercbutil) fenil)-2-metilnicotinato de metila (descrito no exemplo 205, 50 mg, 0,17 mmol), NaBHsCN (53 mg, 0,84 mmol) e paraformaldeido (50 mg, 1,7 mmol) em ácido acético (3 ml) foi agitada a 20 °C por 10 h. A reação foi arrefecida com Na2COs aquoso saturado para ajustar o pH para 8, e, então, extraída com EtOAc (2 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf=0,5) para gerar 6-(4-(terc-butil)fenil)-5(dimetilamino)-2-metilnicotinato de metila (50 mg, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo.
[0975] Etapa 2: Condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram aplicadas a 6-(4-(terc-butil)fenil)-5-(dimetilamino)-2metilnicotinato de metila para gerar ácido 6-(4-(tercbutil) fenil)-5-(dimetilamino)-2-metilnicotínico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,787 min, [M + H]+ = 313,4 .
[0976] Composto 408 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 6(4-(terc-butil)fenil)-5-(dimetilamino)-2-metilnicotínico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,711 min, [M + H] + = 932,5; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,46 (brs, 3H) , 7,71 (d, 5=8,4 Hz, 2H) , 7,54-7,48 (m, 3H) , 7,32 (d, 5=8,0 Hz, 1H) , 7,26-7,15
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785/1047 (m, 2H) , 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, J=2,4 Hz, 1H) ,
6,83 (s,lH), 6,34 (s,lH), 5,20-5,14 (m, 1H) , 4,82-4,78 (m,
2H) , 4,30-4,15 (m, 6H) , 3,36-3,10 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,60 (s, 6H) , 2,55 (s, 3H) , 2,32-2,27 (m, 1H) , 2,20-2,15 (m,
1H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36 (d, J=6, 0 Hz, 3H) .
Exemplo 209: Síntese do Composto 409
Figure BR112019017003A2_D0293
nh2
Figure BR112019017003A2_D0294
[0977] Etapa 1: A uma solução de 5-amino-6-(4-(tercbutil)fenil)-2-metilnicotinato de metila (descrito no exemplo 205, 50 mg, 0,17 mmol) em DCM (2 ml) e piridina (0,5 ml) foi adicionado cloreto de 2-nitro benzenossulfonila (111 mg, 0,50 mmol) e a mistura foi agitada a 15 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) , que foi extraída por EtOAc (2 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em MgSO4, concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf=0,5) para gerar 6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metil-5-((4— nitrofenil)sulfonamido)nicotinato de metila (50 mg, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 9 63 min, [M + H]+ = 484,1.
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786/1047 [0978] Etapa 2: Condições de alquilação típicas (como descrito no exemplo 21) foram aplicadas a 6-(4-(tercbutil) fenil)-2-metil-5-((4nitrofenil)sulfonamido)nicotinato de metila para gerar 6—(4— (terc-butil)fenil)-2-metil-5-((N-metil-4nitrofenil)sulfonamido)nicotinato de metila como um sólido amarelo.
[0979] Etapa 3: Uma mistura de 6-(4-(terc-butil)fenil)2-metil-5-((N-metil-4-nitrofenil)sulfonamido)nicotinato de metila (50 mg, 0,10 mmol) e K2CO3 (70 mg, 0,50 mmol) em DMF (3 ml) e tiofenol (4,2 ml) foi agitada a 20 °C por 2 h. A reação foi dividida entre EtOAc e salmoura (30 ml cada); A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 30 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 6- (4-(tercbutil) fenil)-2-metil-5-(metilamino)nicotinato de metila (25 mg, 80 % de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,688 min, [M + H]+ = 313,4.
[0980] Etapa 4: Condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram aplicadas a 6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metil-5-(metilamino)nicotinato de metila para gerar ácido 6-(4-(terc-butil)fenil)-2-metil5-(metilamino)nicotínico como um sólido branco.
[0981] Composto 409 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 6(4-(terc-butil)fenil)-2-metil-5-(metilamino)nicotínico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 650 min, [M + H] + = 918,5; !H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,52 (brs, 1H) , 7,58 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,48 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,35-7,16 (m, 3H) , 7,13
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7,05 (m, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 5,205,10 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 1H) , 4,40-4,10 (m, 7H) , 3,40-
3,35 (m, 1H) , 3, 25-3, 05 (m, 7H) , 2,95 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,35-2,10 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,36 (d, J=1,2 Hz, 3H).
Exemplo 210: Síntese do Composto 410
Figure BR112019017003A2_D0295
[0982] Etapa 1:
Uma mistura de (2)-2 ((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de metila (6,7 g, 36 mmol), 2-cianoacetamida (2,98 g, 35 mmol), ácido acético (5,3 g, 88 mmol), e etóxido de sódio (1,24 g, 3,8 mmol) em EtOH (60 ml) foi agitada a 15 °C por 1 h. Os voláteis foram removidos e IN de HCI aquoso (50 ml) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O e solução saturada de NaHCOs e seco em um forno para produzir 5-ciano-2-metil6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etila (4,5 g, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95
AB, ESI) : tR = 0, 614 min, [M + H]+ = 206,8.
Composto 410 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 5-ciano-2-metil6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,605 min, [M + H]+ = 914,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,48 (brs, 3H) , 8,23 (s, 1H) , 7,90 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,35
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788/1047 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz,
1H) , 6,92 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,41 (s,1H) ,
5,20-5,16 (m, 1H) , 4,80-4,78 (m, 2H) , 4,25-4,18 (m,6H) ,
3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,18-3,12 (m, 7H) , 2,96 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 2,31-2,28 (m, 1H) , 2,18-2,15 (m, 1H) , 1,40 (s,9H) ,
1,36 (t, 7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 211: Síntese do Composto 411 nh2 '2
NH2 ./N
OMe
2) HCI/H2O
3) NaOH
1) Pd2(dba)3, s-phos, Cs2CO3
-0Me Pd(PPh3)4, K2CO3
1) Pd2(dba)3, s-phos, Cs2CO3
-0Me Pd(PPh3)4, K2CO3 [0983] Ácido 4-amino-6-(4-(terc-butil)fenil)nicotinico foi preparado como um sólido branco a partir do 4,6dicloronicotinato de metila utilizando procedimento de Suzuki típico (como descrito no exemplo H) e os métodos descritos no exemplo 205. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 744 min, [M + H] + = 270, 9.
Composto 411 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 4-amino-6(4-(terc-butil)fenil)nicotinico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,570 min, [M + H]+ = 890,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,58 (brs, 1H) , 7,79 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,55 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,34 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,30-7,05 (m, 5H) , 6,89 (s,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 825/1113
789/1047
1H) , 6,81 (s, 1H), 6,34 (s, 1H) , 5,20-5,10 (m, 1H) , 4,794,75 (m, 1H) , 4,40-4,10 (m, 7H) , 3, 25-3, 05 (m, 8H) , 2,87 (s, 3H) , 2,35-2,20 (m, 1H) , 2,15-2,05 (m, 1H) , 1,37 (s, 9H) ,
1,36 (d, 7=7, 2 Hz, 3H) .
Exemplo 212: Síntese do Composto 412
Figure BR112019017003A2_D0296
[0984] Etapa 1: Uma mistura de ácido 2-amino-6cloronicotinico (150 mg, 0,87 mmol) e TMSCHN2 (2N de solução em hexano, 0,87 ml) em tolueno (10 ml) e metanol (2,5 ml) foi agitada a 25 °C por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e salmoura (50 ml cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para gerar 2-amino-6-cloronicotinato de metila (156 mg) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa.
Composto 412 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 2-amino-6cloronicotinato de metila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 158. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 689 min, [M + H]+ = 890,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,46 (brs, 3H) , 8,03-7, 98 (m, 1H) , 7, 92-7,80 (m, 2H) , 7,49 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , 7,33-7,21 (m, 2H) , 7,16-7,05 (m, 3H) , 6,86 (d, 7 = 1,6 Hz, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5,125,09 (m, 1H) , 4,81-4,75 (m, 2H) , 4,24-4,14 (m, 6H) , 3,37-
3,36 (m, 1H) , 3,20-3,11 (m, 7H) , 2,89 (s, 3H) , 2,34-2,16 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,36 (d, 7=7,2 Hz, 3H) .
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790/1047
Exemplo 213: Síntese do Composto 413
Figure BR112019017003A2_D0297
[0985]
Composto 413 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do 101—K utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 211. LCMS (Método 5
AB, ESI): tR = 0, 658 min, [M + H]+ = 904,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,42 (brs, 1H) , 7,71 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,63 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,25 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,11-5,05 (m, 1H) , 4,83-4,75 (m, 2H) , 4,32-4,23 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 28-3, 08 (m, 8H) , 2,98 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,30-2,10 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36 (d, J=1,2 Hz, 3H) .
Exemplo 214: Síntese do Composto 414
Figure BR112019017003A2_D0298
Figure BR112019017003A2_D0299
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 827/1113
791/1047 > ...Cl ............ OH
T .11 M 1) Pcb(dba)<>. s-phos., Cs^Cos A- -'A,.ζ Νςχ/Lj -----------------I-------Il |
ΥΌ0Η 2) TMSCHNj“lapa i [0986]
Etapas
1-1:
ácido
2-amino-6-(4-(tercbutil)fenil)-4-metilnicotínico foi preparado como um sólido branco a partir do ácido 2,6-dicloro-4-metilnicotinico pela utilização de procedimentos de Suzuki tipicos (como descrito no exemplo H) e os métodos descritos nos exemplos 212 e 205. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 665 min, [M + H] + = 284, 9. Composto 414 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2-amino-6(4-(terc-butil)fenil)-4-metilnicotinico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,669 min, [M + H]+ = 904,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,31 (brs, 2H) , 7,75 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,65 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,30-7,14 (m, 3H), 7,Οδό, 95 (m, 3H) , 6,85 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,5H), 6,55 (s, 0,5H), 6,48 (s, 0,5H), 5,10-5,06 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,334,16 (m, 6H) , 3, 30-2, 95 (m, 8H) 2,97 (s, 3H) , 2,29-2,16 (m, 5H) , 1,39 (s, 9H) , 1,37 (d, 7=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 215: Síntese do Composto 415 nh2 '2 nh2
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 828/1113
792/1047
Figure BR112019017003A2_D0300
ΝΗι ,,ι1Α , ,ΛΛ Ck ,Ν. ,ΝΗ-> 2 HNQs, HgSOa 2
CCOMs O;t’· COOM»
Etapa 1 Etapa 2 [0987] Etapa 1: Seguindo um procedimento análogo àquele descrito no exemplo 212, Etapa 1, ácido 2-amino-6cloronicotínico foi convertido em 2-amino-6-cloronicotinato de metila como um sólido branco.
[0988] Etapa 2: Uma mistura de 2-amino-6-cloronicotinato de metila (300 mg, 1,6 mmol) e HNOs (80 μΐ, 1,9 mmol) em ácido sulfúrico (10 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi colocado em EtOAc (50 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 50 ml) . A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 10 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-amino-6-cloro-
5- nitronicotinato de metila (150 mg, 40 % de rendimento) como um óleo incolor LCMS (ESI): [M + H]+ = 232,0.
[0989] Composto 415 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 2-amino-
6- cloro-5-nitronicotinato de metila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 158. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,728 min, [M + H]+ = 935, 4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,47 (brs, 2H) , 7, 54-7,47 (m, 3H) , 7,43-7,36 (m, 2H) , 7,31-7,17 (m, 3H) , 7,12 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H), 6,80 (s, 1H) , 6,39 (brs, 1H) , 5,17-5,13 (m, 1H) , 4,624,55 (m, 2H) , 4,28-4,18 (m, 6H) , 3,28-3,10 (m, 8H) , 2,91 (s, 3H), 2,35-2,31 (m, 1H) , 2,26-2,18 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,38 (t, 7=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 216: Síntese do Composto 416
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 829/1113
793/1047
Figure BR112019017003A2_D0301
Figure BR112019017003A2_D0302
[0990]
Composto 416 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 215. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 653 min, [M + H] + = 905, 4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,40 (brs, 2H) , 7,55-7,47 (m, 5H) , 7,32-7,15 (m, 3H) , 7,11 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,47 (brs, 1H) , 5, 08-5, 03 (m, 1H) , 4,79-4,73 (m, 2H) , 4,35-4,14 (m, 6H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3, 23-3, 00 (m, 7H) , 2,91 (s, 3H) , 2,362,13 (m, 2H), 1,38 (d, J=7,2 Hz, 3H) , 1,37 (s, 9H) .
Exemplo 217: Síntese do Composto 417
H fl T nAnA
A I o [0991]
O Composto 417 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 26. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,749 min, [M + H]+ = 904,7; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,74 (s, 1H) , 8,49 (brs, 1H) , 8,34 (d, 7= 8,0 Hz, 2H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 2H),
7,08 (d, 7= 8,0 Hz, 1H) , 6,89 (d, 7=1,6 Hz, 1H) , 6,77 (s,
1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,19-5,16 (m, 1H) , 4,80-4,78 (m, 2H) , 4,264,19 (m, 6H) , 3, 26-2, 95 (m, 13H) , 2,57 (d, 7=6,4 Hz, 2H) ,
2,34-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,13 (m, 1H) , 1, 97-1, 90 (m, 1H) ,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 830/1113
794/1047
1,39-1,34 (m, 6H) , 0,94 (d, 7=6,4 Hz, 6H) .
Exemplo 218: Síntese do Composto 418
Figure BR112019017003A2_D0303
bromobenzonitrila, condições de formação de amidina e de
Suzuki tipicas, análogas àquelas descritas no exemplo 35, foram seguidas para gerar 4-isobutilbenzimidamida como um óleo incolor. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,563 min, [M + H] + = 177,0 .
[0993] Etapa 2: (E)-2-((Dimetilamino)metileno)-4, 4difluoro-3-oxobutanoato de etila foi preparado como um óleo amarelo utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 26.
[0994] Etapa 3: Uma mistura de (E)-2((dimetilamino)metileno)-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila (400 mg, 1,8 mmol), 4-isobutilbenzimidamida (478 mg,
2,7 mmol) e trietilamina (505 μΐ, 3,6 mmol) em tolueno (15 ml) foi agitada a 110 °C por 1 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel,
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795/1047 eluindo com 0-2 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 4-(difluorometil)-2-(4-isobutilfenil)pirimidina-5carboxilato de etila (500 mg, 83 % de rendimento) como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,36 (s, 1H) , 8,49
(d, 7=8,4 Hz, 2H), 7 , 42 (t, J=54 Hz, 1H), 7,29 (d, 7=8,4 Hz,
2H) , 4,47 (q, 7=6,8 Hz, 2H) , 2,57 (d, 7=7,2 Hz, 2H) , 1,99-
1,88 (m, 1H) , 1,45 (t, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,29 (d, 7=6,4 Hz,
6H) .
[0995] Etapa 4: Condições de hidrólise de éster tipicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram aplicadas a 4-(difluorometil)-2-(4-isobutilfenil)pirimidina-5carboxilato de etila para gerar ácido 4-(difluorometil)-2(4-isobutilfenil)pirimidina-5-carboxilico como um sólido branco.
[0996] Composto 418 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 4(difluorometil)-2-(4-isobutilfenil)pirimidina-5-carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,762 min, [M + H] + = 926, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 9,09 (s, 1H) , 8,48-8,44 (m, 3H) ,
7,37-7,34 (m, 3H) , 7,29-7,25 (m, 1H) , 7,21 (d, 7=8, 0 Hz,
1H), 7,15 -7,11 (m, 1H) , 6,93 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6, 84 (s,
1H), 6,40 (s, 1H) , 5,24-5,21 (m, 1H), 4,83-4,80 (m, 1H) ,
4,30-4,17 (m, 7H) , 3,38-3,35 (m, 1H) , 3,26-3,12 (m, 8H) ,
2,97 (s, 3H) , 2, 61 (d, 7=8,0 Hz, 3H), 2,34-2,18 (m, 1H) ,
1,99-1,96 (m, 1H) , 1,38 (d, 7= = 6, 8 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6, 8
Hz, 6H).
Exemplo 219: Síntese do Composto 419
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 832/1113
796/1047 tlrl, J ~
Figure BR112019017003A2_D0304
Etapa 1: Uma mistura de 4-(terc-butil)benzimidamida (4,0 g,
22,7 mmol), 2-(etoximetileno)malonato de dietila (4,9 g,
22,7 mmol) e etóxido de sódio (1,7 g, 25,0 mmol) em EtOH (10 ml) foi agitada a 60 °C por 1 h. Os voláteis foram removidos e o residue foi colocado em EtOAc (100 ml), que foi lavado com salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 40 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-(4-(terc-butil)fenil)-6-oxo-l, 6-di- hidropirimidina-5-carboxilato de etila (800 mg, 12 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,74 9 min, [M + H]+ = 300,9.
[0997] Etapa 2: Condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram aplicadas a 2-(4-(terc-butil)fenil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidina-5carboxilato de etila para gerar ácido 2-(4-(tercbutil) fenil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidina-5-carboxílico como um sólido branco.
[0998] Composto 419 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(terc-butil)fenil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidina-5carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no
exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR — 0,693 min, [M +
H] + = 8 92, 9; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,76 (s, 1H) , 8,50
(brs, 1H) , 8,07 (d, 7=8, 0 Hz, 2H), 7, 53 (d, 7=8,0 Hz, 2H) ,
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797/1047
7,30 (d, 5=8,0 Hz, 1H) , 7,19 (d, 5=8,0 Hz, 1H) , 7,14 (d, 5=8,0 Hz, 1H) , 7,05 (d, 5=8,0 Hz, 1H) , 6,86 (brs, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5,21-5,17 (m, 1H) , 4,80-4,76 (m, 2H) , 4,21-4,16 (m, 6H) , 3, 40-3, 35 (m, 1H) , 3,15-3,10 (m, 7H) , 2,86 (s, 3H) , 2,33-2,28 (m, 1H) , 2,19-2,14 (m, 1H) , 1,37 (s, 9H), 1,36 (d, 5=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 220: Síntese do Composto 420
Figure BR112019017003A2_D0305
,1 ' 1
Figure BR112019017003A2_D0306
[0999] Etapa 1: Começando a partir de composto 420-1 (preparado como descrito no exemplo 219), condições típicas de alquilação (como descrito no exemplo 21) e hidrólise de éster metílico MesSnOH (como descrito no exemplo N) foram seguidas para gerar composto 420-2 como um sólido branco.
[1000] Etapa 2: Começando a partir de composto 420-2, condições típicas de acoplamento de amida (HATU/DIEA), hidrólise de éster (LiOH, THF/H2O) e remoção de Boc (TFA/HFIP), como descrito no exemplo G, foram seguidas para gerar Composto 420 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,722, [M + H]+ = 950,5; 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,97 (s, 1H) , 8,43 (brs,
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798/1047
2H) , 8,35 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,53 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,41 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,07 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,47(s, 1H) , 5,17-5,13 (m, 1H) , 4,82-4,71 (m, 4H) , 4,35-4,16 (m, 6H), 3,29-3,08 (m, 8H), 2,88 (s, 3H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,35 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 221: Síntese do Composto 421 nh2
Figure BR112019017003A2_D0307
nh2
Figure BR112019017003A2_D0308
[1001] Etapa 1: 2-(4-(terc-Butil)fenil)-4-cloro-6metilpirimidina-5-carboxilato de etila foi preparado como um sólido amarelo pela utilização de condições de cloração típicas (POCI3) (como descrito no exemplo 53) e os métodos descritos no exemplo 219. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,110 min, [M + H]+ = 332,9.
[1002] Etapa 2: Uma mistura de 2-(4-(terc-butil)fenil)4-cloro-6-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (100 mg, 0,30 mmol) e NaOH (60 mg, 1,5 mmol) em THF/H2O (15 ml, v/v=2/l) foi agitada a 20 °C por lh. A reação foi ajustada para pH=4 usando KHSO4 aquoso saturado, e, então, extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram
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799/1047 lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila 50-80 % / 0,05 % HCI em água) para gerar ácido 2-(4-(terc-butil)fenil)-4-cloro-6-metilpirimidina-5carboxílico (60 mg, 66 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 965 min, [M + H] + = 304,9.
[1003] Composto 421 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2-(4-(terc-butil)fenil)-4-cloro-6-metilpirimidina5-carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,727 min, [M + H]+ = 924,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,35-7,15 (m, 3H) , 7,10 (d,
J=8,0 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) ,
5, 30-5, 20 (m, 1H) , 4,80-4,75 (m, 2H) , 4,30-4,05 (m, 6H) , 3,25-3,10 (m, 8H) , 2,99 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,35-2,05 (m,
2H), 1,38 (s, 9H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 222: Síntese do Composto 422 ' Weí.
[1004]
Etapa
Começando a partir de 2-(4-(tercbutil)fenil)-4-cloro-6-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (descrito no exemplo 221), condições típicas de alquilação (como descrito no exemplo 21) e hidrólise de éster (NaOH, MeOH/H2O, descrito no exemplo H) foram seguidas para gerar ácido
2-(4-(terc-butil)fenil)-4-metoxi-6Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 836/1113
800/1047 metilpirimidina-5-carboxilico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,815 min, [M + H]+ = 300,9.
[1005]
Composto 422 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(terc-butil)fenil)-4-metoxi-6-metilpirimidina-5carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,727 min, [M + H]+ = 920, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,50 (brs, 2H) , 8,36 (d, 7=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,32-7,28 (m,
1H) , 7,16-7,26 (m, 2H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 5, 23-5, 20 (m,
1H) , 4,84-4,78 (m, 2H) , 4,30-4,10 (m, 6H) , 4,11 (s, 3H) ,
3, 25-3, 09 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,20-2,09 (m, 1H) , 1,38 (s, 9H) , 1,37 (d, J=6, 8 Hz,
3H) .
Exemplo 223: Síntese do Composto 423
N.4?
J ' óh o k-Y·. ,!< ,· NaOH [1006]
Etapa 1: Condições de hidrólise de éster tipicas (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no exemplo H) foram aplicadas
2-(4-(terc-butil)fenil)-4-cloro-6-metilpirimidina-5carboxilato de etila (descrito no exemplo 221) para gerar ácido 2-(4-(terc-butil)fenil)-4-hidroxi-6-metilpirimidina5-carboxilico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,788 min, [M + H]+ = 286,9.
[1007]
Composto 423 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 837/1113
801/1047 (4-(terc-butil)fenil)-4-hidroxi-6-metilpirimidina-5carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,690 min, [M + H]+ = 906, 4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,44 (brs, 1H) , 7,98 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,59 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,
6,86 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,20-5,10 (m, 1H) ,
4,79-4,75 (m, 1H) , 4,40-4,10 (m, 7H) , 3, 25-3, 05 (m, 8H) , 2,91 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 2,35-2,20 (m, 1H) , 2,15-2,05 (m,
1H), 1,38 (s, 9H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 224: Síntese do Composto 424
Figure BR112019017003A2_D0309
[1008] Etapa 1: Uma mistura de 2-(4-(terc-butil)fenil)4-cloro-6-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (descrito no Exemplo 221, 40 mg, 0,12 mmol), Me2NH (33 mg, 33 % p/p em H2O, 0,24 mmol) e DIEA (31 mg, 0,24 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 70 °C por 3 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi absorvido por EtOAc (20 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 20 ml) . A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (30 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf =0,5) para gerar 2-(4-(terc-butil)fenil)-4-(dimetilamino)-6- metilpirimidina-5-carboxilato de etila (30 mg, 73 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,811 min, [M + H]+ = 342,0.
[1009] Etapa 2: As condições de hidrólise de éster típicas
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 838/1113
802/1047 (NaOH, MeOH/H2O, como descrito no Exemplo H) foram aplicadas a 2-(4-(terc-butil)fenil)-4-(dimetilamino)-6metilpirimidina-5-carboxilato de etila para gerar ácido 2(4-(terc-butil)fenil)-4-(dimetilamino)-6-metilpirimidina-5carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,769 min, [M + H]+ = 313,9.
[1010] Composto 424 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(terc-butil)fenil)-4-(dimetilamino)-6-metilpirimidina-5carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 690 min, [M + H]+ = 933, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-cL) δ 8,50 (brs, 2H) , 8,23 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,50 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,25-7,07 (m, 3H) , 7,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,19-5,16 (m, 1H) , 4,86-4,77 (m,
2H) , 4,30-4,10 (m, 6H) , 3, 40-3, 32 (m, 1H) , 3,24 (s, 6H) ,
3,23-3,13 (m, 7H) , 3,00 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,25-2,15 (m,
1H) , 2,15-2,05 (m, 1H) , 1,41 (s, 9H) , 1,37 (d, J=7,2 Hz,
3H) .
Exemplo 225: Síntese do Composto 425
Figure BR112019017003A2_D0310
[1011] Composto 425 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 224. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,690 min, [M + H]+ = 919,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,48 (brs, 2H) , 8,27 (d, 7=8,4 Hz,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 839/1113
803/1047
2H) , 7,52 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,19
(d, 7=8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,4
Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H), 6, 45 (s, 1H), 5,09-5, 07 (m, 1H) , 4,85-
4,75 (m, 2H) , 4,30-4,05 (m, 6H) , 3 ,30-3,05 (m, 11H), 2,97
(s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2 , 30-2,05 (m, , 2H), 1,3 >7 (brs, 12H) .
Exemplo 226: Síntese do Composto 426
Figure BR112019017003A2_D0311
[1012] Composto 226 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo
224. LCMS (Método ! 905,5; XH RMN (400 7,50 (d, 7=8,4 Hz, (m, 2H) , 7,09 (d, 6,81 (s, 1H) , 6,44 2H) , 4,30-4,10 (m, 7H) , 2,97 (s, 3H) , 9H) , 1,36 (d, 7=7,í
5—95 AB, ESI): tR = 0, MHz, MeOH-ch) δ 8,2 0 2H) , 7,33 (d, 7=8,8
7=8,8 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 5,15-5,10 (m
6H) , 3, 40-3, 35 (m, 2,45 (s, 3H), 2,25-2, : Hz, 3H).
660 min, [M + H] + = (d, 7=8,4 Hz, 2H) , Hz, 1H), 7,25-7,15 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 1H), 4,85-4,75 (m, 1H) , 3, 25-3, 05 (m, 15 (m, 2H) , 1,41 (s,
Exemplo 227: Síntese do Composto 427
Figure BR112019017003A2_D0312
Etepa í [1013] Etapa 1: A condição de alquilação típica (como descrito no Exemplo 21) foi aplicada à 4-hidroxibenzonitrila
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 840/1113
804/1047 para gerar 4-(3,3-dimetilbutoxi)benzonitrila como um óleo incolor. 2Η RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,55 (d, 7=8,8 Hz, 2H) , 6,93 (d, 7=8,8 Hz, 2H) , 4,06 (t, 7=7,2 Hz, 2H) , 1,74 (t, 7=7,2 Hz, 2H) , 0,99 (s, 3H) .
[1014]
Composto 427 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e 4-(3,3dimetilbutoxi)benzonitrila utilizando os métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 35, 221 e 226. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,711 min, [M + H]+ = 949,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,45 (brs, 1H) , 8,24-8,13 (m, 2H) , 7,35-7,29 (m, 1H) , 7,24-7,17 (m, 2H) , 7,10 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,006,93 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,76 (brs, 1H) , 6,51 (br s, 1H),
5,10-5,05 (m, 1H) , 4,86-4,78 (m, 2H) , 4,30-4,16 (m, 6H),
4,12 (t, 7=7,2 Hz, 2H) , 3, 28-3, 24 (m, 4H) , 3,17-3,00 (m, 4H) , 2,95 (s, 3H) , 2,45-2,37 (m, 3H) , 2,29-2,10 (m, 2H),
1,75 (t, 7=7,2 Hz, 2H) , 1,47-1,32 (m, 3H), 1,03 (s, 9H) .
Exemplo 228: Síntese do Composto 428 nh2 ‘YOOEt [1015] Etapa 1: Uma mistura de 2-(4-(terc-butil)fenil)4-cloro-6-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (descrito no Exemplo 221, 500 mg, 1,5 mmol), NaI (4,5 g, 30 mmol) e TFA (856 mg, 7,5 mmol) em 2-butanona (3 ml) foi agitada a 60
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 841/1113
805/1047 °C por 2 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi colocado em EtOAc (50 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 50 ml) . A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo 20 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2—(4— (terc-butil)fenil)-4-iodo-6-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (400 mg, 63 % de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,160 min, [M + H] + = 424, 9.
[1016] Etapa 2: Uma mistura de 2-(4-(terc-butil)fenil)-
4- iodo-6-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (50 mg, 0,12 mmol), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metila (57 mg, 0,30 mmol) e Cul (34 mg, 0,18 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 80 °C por 15 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi colocado em EtOAc (20 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf = 0,6) para gerar 2-(4-(terc-butil)fenil)-4-metil-6(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etila (25 mg, 58 % de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,150 min, [M + H] + = 367,0.
[1017] Etapa 3: As condições de hidrólise de éster típicas (NaOH, MeOH/H2O, descrito no Exemplo H) foram aplicadas a 2(4-(terc-butil)fenil)-4-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-
5- carboxilato de etila para gerar ácido 2-(4-(tercbutil) fenil)-4-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-5carboxílico como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,020 min, [M + H]+ = 339,0.
[1018] Composto 428 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2-
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 842/1113
806/1047 (4-(terc-butil)fenil)-4-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-
5-carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles
descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR —
0,750 min, [M + H]+ = 958, 5; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,42
(d, 5=8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, 5=8,4 Hz, 2H) , 7,30-7,19 (m,
3H) , 7,10 (d, 5=8,0 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) ,
6,40 (s, 1H) , 5,26-5,23 (m, 1H) , 4,80-4,75 (m, 1H) , 4 , 35-
4,10 (m, 7H), 3, 33-3, 09 (m, 8H) , 3,00 (s, 3H) , 2,40-2,20 (m,
1H) , 2,20-2,0 5 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,35 (d, 5=6,8 Hz,
3H) .
Exemplo 229: Síntese do Composto 429
Figure BR112019017003A2_D0313
bis(metiltio)acrilato de etila metoxifenil)metanamina (682 mg, (900 mg, 4,1 mmol) e (45,0 mmol) em EtOH (16 ml) foi agitada a 60 °C por 2 h. Após o resfriamento, a mistura a 0 °C, 4-(terc-butil)benzimidamida (725 mg, 4,1 mmol) e trietilamina (1,71 ml, 12,3 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 22 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi absorvido por EtOAc (40 ml), que foi lavado com salmoura
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 843/1113
807/1047 (40 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa para gerar 3-((Z)-(amino (4-(terc-butil)fenil) metileno)amino)-2-ciano3-((4-metoxibenzil)amino)acrilato de (E)-etila (220 mg, 17,5 % de rendimento) como um sólido branco.
[1020] Etapa 2: Uma solução de 3-((Z)-(amino(4-(tercbutil) fenil)metileno)amino)-2-ciano-3-((4metoxibenzil)amino)acrilato de (E)-etila (250 mg, 0,58 mmol) e p-TsOH (5,0 mg, 0,03 mmol) em tolueno (8 ml) foi agitada a 110 °C por 3 dias sob N2. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido por EtOAc (40 ml), que foi lavado com salmoura (40 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluente: EtOAc: éter de petróleo =1:3, Rf =0,5) para gerar 4-amino-2-(4-(terc-butil)fenil)-6-((4metoxibenzil) amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (130 mg, 52 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,809 min, [M + H]+ = 435,1.
[1021] Etapa 3: Uma solução de 4-amino-2-(4-(tercbutil) fenil)-6-((4-metoxibenzil)amino)pirimidina-5carboxilato de etila (120 mg, 0,28 mmol) e (NH4) 2Ce (NO3) 6 (454 mg, 0,83 mmol) em MeCN/H2O (0,4 ml, v/v=l/l) foi agitada a 0 °C por 30 min. A reação foi lavada com Na2COs saturado (15 ml), que foi extraído com EtOAc (3 x 15 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc: éter de petróleo= 1:3) para produzir 4,6-diamino-2-(4-(tercbutil) fenil) pirimidina-5-carboxilato de etila (15 mg, 17 % de rendimento).
Etapa 4: As condições de hidrólise de éster típicas (NaOH,
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808/1047
MeOH/H2O, descrito no Exemplo H) foram aplicadas a 4,6diamino-2-(4-(terc-butil)fenil)pirimidina-5-carboxilato de etila para gerar ácido
4,6-diamino-2-(4-(tercbutil)fenil)pirimidina-5-carboxilico como um sólido branco.
LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 902 min, [M + H] + = 286, 9.
[1022]
Composto 429 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K e ácido 2(4-(terc-butil)fenil)-4-metil-6-(trifluorometil)pirimidina5-carboxílico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 676 min, [M + H] + = 906, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,34 (brs, 1H) , 8,14 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 8,07 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,47 (t, 7=8,8 Hz, 2H) , 7,34-7,28 (m, 2H) , 7,21-7,18 (m,
2H), 7,11-7,06 (m, 2H) , 6, 89-6, 77 (m, 1H) , 6,51-6,48(m,
1H), 5,17-5,10 (m, 1H) , 4,80-4,72 (m, 2H) , 4,30-4,05(m,
4H), 4,17 (s, 2H) , 3, 28-2, 90 (m, 11H) , 2,26-2,18 (m,1H) ,
2,16-2,10 (m, 1H) , 1,42 (s, 9H) , 1,41 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 230: Síntese do Composto 430
OH
Η ?
O \ [1023]
Composto 430 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 5 e Exemplo O. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,791 min, [M + H]+ = 803,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,86 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,74 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,67 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,27 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,16 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,08-6,91 (m, 4H) , 6,91 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H), 6,47 (s, 1H) , 5,20-5,15 (m, 1H) , 4,68
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 845/1113
809/1047
4,57 (m, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3,17-3,05 (m, 4H) , 2,93 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 2,55 (d, J=6,8 Hz, 2H) , 2,33-2,24 (m, 1H) , 2,20-2,11 (m, 1H) , 1, 96-1,87 (m, 1H) , 1,36 (d, J=6, 4 Hz, 3H) , 0,94 (d, J=6, 4 Hz, 6H) .
Exemplo 231: Síntese do Composto 431
OH [1024]
Composto 431 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo J e Exemplo O. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,814 min, [M + H]+ = 804,4; XH RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,80 (s, 1H) , 8,50 (br s, 1H) , 8,23 (d, J=8,0 Hz, 2H) ,
8,51 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,20-7,02 (m, 3H) , 6,99 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,21-5,15 (m, 1H) , 4,83-4,77 (m, 1H) , 4, 60-4,54 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) ,
3, 20-2,85 (m, 4H) , 2,96 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 2,32-2,19 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) , 1,39 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 232: Síntese do Composto 432
OH [1025]
Composto 432 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo O. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,833 min, [M + H]+ = 818,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,80 (s, 1H) , 8,28 (d, J=1, 6 Hz, 2H) , 7,31 (d, J=7,6 Hz, 2H) , 7,13 (d, J=1, 6 Hz, 1H) , 7,05-6, 90 (m, 3H) ,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 846/1113
810/1047
6, 87-6, 78 (m, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 5,19-5,11 (m, 1H) ,4,704,50 (m, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 3, 20-3, 09 (m, 2H) , 3, 07-2, 99 (m,
2H) , 2,95 (s, 3H), 2,73-2, 65 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) ,2,292,20 (m, 1H) , 2,18-2,12 (m, 1H) , 1,72-1,59 (m, 2H) ,1,391,29 (m, 7H) , 0,94 (br s, 3H) .
Exemplo 233: Síntese do Composto 433 [1026]
Composto 433 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo J e Exemplo O. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,731 min, [M + H]+ = 918,8; Y RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,79 (s, 1H) , 8,52 (br s, 2H) , 8,37 (d, 7=8,8 Hz, 2H) ,
7,55 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,31-7,28 (m, 1H) , 7,20-7,17 (m,
2H) , 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,02 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 6,84 (d, 7=3,2 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,19-5,16 (m, 1H) , 4,82-4,75 (m, 2H) , 4,26-4,02 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 40-3, 30 (m, 1H) , 3,14-3,06 (m, 3H) , 2, 99-2, 93 (m, 4H) , 2,97 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 2,31-2,00 (m, 4H) , 1,38 (s, 9H) , 1,35 (d, 7=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 234: Síntese do Composto 434 [1027]
Composto 434 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53 e Exemplo O. LCMS (Método 5-95 AB,
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ESI) : tR = 0, 602 min, [M + H] + = 932,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,51 (br s, 2H) , 8,27 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,26 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H), 5, 27-5, 23 (m, 1H) , 4,77-4,74 (m, 2H) , 4,28-4,04 (m,
4H), 4,22 (s, 2H), 3,12 (t, J=1, 9 Hz, 2H) , 3, 08-2, 97 (m, 6H), 3,03 (s, 3H), 2,52 (s, 6H) , 2,32-2,24 (m, 1H) , 2,192,03 (m, 4H) , 1,38 (s, 9H) , 1,34 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 235: Síntese do Composto 435 [1028]
Composto 435 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 128 e Exemplo O. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 62 6 min, [M + H] + = 962,4; XH RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,51 (br s, 2H) , 8,25 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,28-7,24 (m,
1H) , 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,10 (br s, 1H) , 7,03 (d, J=8,4
Hz, 1H) , 6,96 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) ,
6,53 (s, 1H) , 5, 30-5, 23 (m, 1H) , 4,81-4,75 (m, 2H) , 4,324,19 (m, 4H) , 4, 08-4,04 (m, 4H) , 3,13 (t, J=7,6 Hz, 2H) ,
3,11-2,92 (m, 6H) , 3,03 (s, 3H) , 2,47 (s, 6H) , 2,31-2,23 (m,
1H), 2,19-2,16 (m, 1H) , 2,14-1,99 (m, 4H) , 1,87-1,78 (m,
2H), 1,53-1,41 (m, 4H) , 1,34 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 0,98 (t,
J=7,2Hz, 3H).
Exemplo 236: Síntese do Composto 436
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812/1047 [1029]
Composto 436 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 226 e Exemplo 0. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,722 min, [M + H]+ = 977,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,46 (br s, 1H) , 8,24 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,32-7,29 (m,
1H) , 7,21 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,98 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 6,85 (s, 1H) ,
6,76 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,12-5,05 (m, 1H) , 4,79-4,75 (m, 2H) , 4,29-4,03 (m, 8H) , 3, 40-3, 30 (m, 2H) , 3,15-2,85 (m, 6H) , 2,94 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,30-1, 98 (m, 2H) , 1,75 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,40-1,30 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).
Exemplo 237: Síntese do Composto 437 [1030]
Composto 437 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53 e Exemplo O. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,724 min, [M + H]+ = 960,5; XH RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,53 (br s, 2H) , 8,23 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,13 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,
7,00-6, 97 (m, 2H) , 6,79 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1H) ,
6,51 (s, 1H) , 5, 30-5, 27 (m, 1H) , 4,79-4,74 (m, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 4,19-4,00 (m, 4H) , 3,11 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 3,02 (s,
3H) , 2, 97-2,84 (m, 6H) , 2,47 (s, 6H) , 2,32-2,23 (m, 1H) ,
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813/1047
2,18-2,09 (m, 1H)
1,88-1,72 (m, 8H) , 1,39 (s, 9H) , 1,34 (d,
7=7, 2 Hz, 3H) .
Exemplo 238: Síntese do Composto 438
Figure BR112019017003A2_D0314
NHBoc. MsCI/TEA NHBoc NHBoc ho.. X ’ áõm * Mscl ..·»· By y-A v UCM v-' acetona ’
Etepa 1 Etapa 2 [1031] Etapa 1: A uma solução de terc-butil-(Sj-2hidroxi-l-metiletilcarbamato (3,9 g, 22,3 mmol) e trietilamina (5,6 g, 55,6 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado em gotas cloreto de metanosulfonila (3,77 g, 32,9 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi gradualmente aquecida enquanto agitada e agitada a 20 °C por 6 h. A reação foi diluída com DCM (40 ml), que foi lavado com NaHCOs aquoso saturado e salmoura (cada um com 40 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado em coluna de silica gel, eluindo com 0-20 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar metanossulfonato de (S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)propila (3,0 g, 53 % de rendimento) como um sólido branco.
[1032] Etapa 2: Uma solução de metanossulfonato de (S)~ 2-(terc-butoxicarbonilamino)propila (3,0 g, 11,8 mmol) e LiBr (4,1 g, 47,4 mmol) em acetona (10 ml) foi agitada a 25 °C por 16 h. A reação foi diluída com EtOAc (40 ml) e lavada
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814/1047 com NaHCOs aquoso saturado e salmoura (cada um com 40 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado em coluna de silica gel, eluindo com 0-20 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar N-(S)-2-bromo-lmetil-etil carbamato de terc-butila (1,8 g, 64 % de rendimento) como um sólido branco.
[1033] Composto 438 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do N-(S)-2-bromo-l-metil-etil carbamato de terc-butila utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo J e Exemplo O. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,733 min, [M + H]+ = 918,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,72 (s, 1H) , 8,49 (br s, 3H) , 8,24 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,52 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,32 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,24 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,15-7,05 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,58 (br s, 2H) , 5,25-5,15 (m, 1H) , 4,80-4, 65 (m, 2H) , 4,254,00 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 65-3, 45 (m, 2H) , 3, 20-3, 00 (m, 4H) , 2,97 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2,35-2,15 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,36 (d, 7=7,2 Hz, 3H) , 1,34 (d, 7=7,2 Hz, 3H) , 1,23 (d, 7=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 239: Síntese do Composto 439
Figure BR112019017003A2_D0315
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Figure BR112019017003A2_D0316
ew oh
Figure BR112019017003A2_D0317
[1034] Etapa 1: Uma mistura de composto 101-E (300 mg, 0,53 mmol), 2-(bromometil)oxirano (732 mg, 5,3 mmol) e K2CO3 (738 mg, 5,3 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 50 °C por 4 h. A reação foi colocada por EtOAc (100 ml), que foi lavado com salmoura (3 x 100 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (água (0,225 % de ácido fórmico)acetonitrila) para gerar o composto 439-1 (200 mg, 56 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,868 min, [M + H]+ = 674,3.
[1035] Etapa 2: Uma solução de composto 439-1 (300 mg, 0,45 mmol), azida de sódio (675 mg, 10,3 mmol) e CeCls (56 mg, 0,22 mmol) em acetonitrila (9 ml) foi agitada a 75 °C por 12 h. A mistura de reação foi colocada por EtOAc (50 ml) , que foi lavado com solução de Na2CO3 aquosa saturada (30 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 10 % de MeOH em DCM, Rf=0,4) para gerar o composto 439-2 (175 mg, 48 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,883 min, [M + H]+ = 760,2.
[1036] Etapa 3: Uma solução de composto 439-2 (175 mg,
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0,23 mmol) e PPhs (104 mg, 0,39 mmol) em THF/H2O (11 ml, v/v=10/l) foi agitada a 50 °C por 12 h. A mistura de reação foi colocada por EtOAc (50 ml), que foi lavado com solução de Na2COs aquosa saturada (30 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 10 % de MeOH em DCM, Rf=0,5) para gerar o composto 439-3 (165 mg, 99% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,694 min, [M + H]+ = 708,3 .
[1037] Etapa 4: Uma solução de composto 439-3 (165 mg, 0,23 mmol), B0C2O (109 mg, 0,50 mmol) e trietilamina (60 mg, 0,59 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada a 20 °C por 12 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em EtOAc (30 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 30 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi, então, purificado por TLC preparativa (eluindo com 10 % de MeOH em DCM, Rf=0,3) para gerar o composto 439-4 (150 mg, 70 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,908 min, [M + Na] + = 930,5 .
[1038] Composto 439 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 439-4 e utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,720 min, [M + H] + = 964,5; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,53 (br s, 2H) , 8,20 (d, 7=8,0 Hz,
2H), 7,47 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,28-7,20 (m, 2H) , 7,02 (d,
7=8,0 Hz, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H),
5, 36-5, 20 (m, 1H) , 4,82-4,60 (m, 2H) , 4, SO- -3, 90 (m, 6H) ,
4,20 (s, 2H) , 3, 20-2, 60 (m, 11H), 2,46 ís, 6H) , 2,35-2,23
(m, 1H) , 2,18-2,10 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,34 (d, 7=6,8 Hz,
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3H) .
Exemplo 240: Síntese do Composto 440
Figure BR112019017003A2_D0318
Figure BR112019017003A2_D0319
44CM 440-2 [1039] Etapa 1: Uma mistura de composto 101-E (300 mg, 0,53 mmol), 3-bromo-2-(bromoetil)- 1-propeno (0,31 ml, 2,7 mmol) e K2CO3 (369 mg, 2,7 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 25 °C por 3 h. A reação foi colocada por EtOAc (30 ml), que foi lavada com salmoura (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 2% de MeOH em DCM, Rf=0,3) para gerar o composto 440-1 (300 mg, 92% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,906 min, [M + H]+ = 614,1 .
[1040] Etapa 2: Uma solução de composto 440-1 (150 mg, 0,24 mmol) e m-CPBA (422 mg, 2,4 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, então, aquecida a 20 °C enquanto agitada e agitada por 12 h na mesma temperatura. A mistura foi lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura (cada com 30 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 3%
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818/1047 de MeOH em DCM, Rf=0,3) para gerar o composto 440-2 (120 mg, 78% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,759 min, [M + Na]+ = 652,1.
[1041] Composto 440 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 440-2 e utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 239. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,751 min, [M + H]+ =
903, 4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,32-8,20 (m, 2H) , 7,537,48 (m, 2H) , 7,45-7,10 (m, 4H) , 7,08 (br s, 1H) , 6,66 (br s, 1H) , 6,61 (br s, 1H) , 5,31-5,28 (m, 1H) , 4,85-4,75(m,
2H) , 4, 65-4,55 (m, 2H) , 4,49-4,45 (m, 3H) , 4,31-4,24(m,
3H) , 3,15 (t, 7=6,8 Hz, 2H) , 3, 06-2,89 (m, 2H) , 2,99(s,
3H), 2,51 (br s, 6H), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (d, 7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 241: Síntese do Composto 441
Figure BR112019017003A2_D0320
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Figure BR112019017003A2_D0321
[1042] Etapa 1: Uma solução de composto 101-F (200 mg, 0,24 mmol) em 5 % TFA em HFIP (5 ml) foi agitada a 20 °C por 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma solução de (2 (trimetilsilil)etil)carbonato de 4-nitrofenila (230 mg, 0,81 mmol) e EtsN (352 mg, 3,5 mmol) em DCM (20 ml) . A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 16 h. A reação foi arrefecida com água (30 ml) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), seco em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 10 % de MeOH em DCM, Rf=0,3) para gerar o composto 441-1 (200 mg, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,097 min, [M + Na]+ = 958,5.
[1043] Etapa 2: Composto 441-2 foi preparado como um sólido branco a partir do composto 441-1 e utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,204 min, [M + H]+ = 1294,0.
[1044] Etapa 3: Uma solução de composto 441-2 (50 mg, 0,04 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (69 mg, 0,31 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada a 50 °C por 1,5 h. A reação foi diluida com EtOAc (50 ml), que foi lavado com salmoura (2 x
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820/1047 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada a vácuo para gerar o composto 441-3 (38 mg, 0,038 mmol, 98 % de rendimento) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,814 min, [M + H]+ = 1004,7.
[1045] Etapa 4: Uma solução de composto 441-3 (38 mg, 0,040 mmol), N-metilpirazol-l-carboxamidina (19 mg, 0,15 mmol) e EtsN (57 mg, 0,57 mmol) em DCM (2 ml) foi agitada a 20 °C por 2 dias. A reação foi arrefecida com água (10 ml), que foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 10 % de MeOH em DCM, Rf=0,l) para gerar o composto 441-4 (20 mg, 45 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,699 min, [M + H]+ = 1116,6.
[1046] Etapa 5: A condição de remoção de Boc típica (TFA/HFIP, descrito no Exemplo G) foi aplicada ao composto 441-4 para gerar o composto 440 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,723 min, [M + H]+ = 1016,6; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 1H) , 8,34 (d, 5=8,4 Hz, 2H) , 7,55 (d, 5=8,4 Hz, 2H) , 7,377,00 (m, 4H) , 6,89 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,23-
5,19 (m, 1H) , 4,85-4,76 (m, 2H) , 4,25-4,00 (m, 4H) , 4,21 (s,
2H), 3, 73-3, 42 (m, 4H) , 3, 27-2, 95 (m, 7H) , 2,67 (s, 3H) ,
2,62 (s, 6H) , 2,60 (s, 3H) , 2,34-2,10 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) ,
1,31 (d, 5=7, 2 Hz, 3H) .
Exemplo 242: Síntese do Composto 442
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821/1047
Figure BR112019017003A2_D0322
nh2
Figure BR112019017003A2_D0323
[1047]
Etapa 1: Composto 442-1 foi preparado como um sólido branco usando o composto
101-G e utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo J. LCMS (Método 5-95
AB, ESI): tR = 0,865 min, [M + H]+ = 1113,9.
[1048] Etapa 2: Uma mistura de composto 442-1 (200 mg, 0,17 mmol) e (HCHO)n (104 mg, 3,45 mmol), trietilamina (72 μΐ, 0,52 mmol), ácido acético (60 μΐ, 1,04 mmol) e NaBHsCN (217 mg, 3,45mmol) em MeOH/H2O (5,5 ml, v/v=10/l) foi agitada a 15 °C por 32 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (acetonitrila 20-50 %/0,225 % de ácido
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822/1047 fórmico em água) para produzir o composto 442-2 (60 mg, 30 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,863 min, [M + H]+ = 1168,8.
[1049] Etapa 3: Uma solução de composto 442-2 (50 mg, 0,04 mmol) e quinuclidina (24 mg, 0,21 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada a 20 °C por 48 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila 0-40 %/0,225 % de ácido fórmico em água) para gerar o composto 442 (sal de ácido fórmico) (9,5 mg, 0,01 mmol, 23 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,725 min, [M + H]+ = 946, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,76 (s, 1H) , 8,52 (br s., 1H) , 8,33 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,53 (d, 7=8,4 Hz, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H) , 7,18-7,08 (m, 2H) , 6,99 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,80 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) ,
5,21-5,14 (m, 1H) , 4,82-4,72 (m, 2H) , 4,30-4,08 (m, 4H) ,
4,22 (s, 2H) , 3,21-3,02 (m, 4H) , 2,91 (s, 3H) , 2,89-2,81 (m,
4H) , 2,66 (s, 3H) , 2,37 (s, 6H) , 2,27 (s, 6H) , 1,38 (s, 9H) ,
1,34 (d, 7=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 243: Síntese do Composto 443 nh2
N
H N
H X isk X
Η N
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823/1047
H j YJMeNHjHCI. Η μ
Cbz Τ' 'O'' HATU/DIEA ; CbYN^DH Aaom 2) UOH, THF/H2O i R
COQH γ·'ν-..
Eiãpá í Ο [1050] Etapa 1: As condições de acoplamento de amida típico (HATU/DIEA) e hidrólise de éster (LiOH, THF/H2O) , como descrito nos Exemplos E e G, foram aplicadas a Cbz-Asp-OMe para gerar N2-((benziloxi)carbonil)-N4-metil-L-asparagina como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR =
0,567, [M + H]+ = 281,1 [1051] Composto 443 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—G e N2-((benziloxi)carbonil)-N4-metil-L-asparagina utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,815 min, [M + H] + = 896, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,25-7,01 (m, 7H) , 6,87 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 4, 95-4,75 (m, 3H) , 4,35-4,20 (m, 4H) , 4,18 (s, 2H), 3, 30-3, 00 (m, 8H) , 2,79 (d, 7=8,0 Hz, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 2, 62-2,59 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 1,60 (br s, 2H) , 1,45-1,29 (m, 13H) , 0,87 (t, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 244: Síntese do Composto 444
Figure BR112019017003A2_D0324
[1052] Composto 444 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 243. LCMS
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824/1047 (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,815 min, [M + H] + = 896, 6; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,54 (br s, 1H) , 7,31-7,29 (m, 2H) , 7,22 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,14 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,08-7,04 (m, 3H) , 6,87 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5, 08-5, 04 (m, 1H) , 4,79-4,76 (m, 2H) , 4,19-4,12 (m, 6H) ,
3,31-3,30 (m, 1H) , 3,15-3,06 (m, 4H) , 3,05(s, 3H) , 3,01 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H), 2,65-2,51 (m, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,242,17 (m, 1H) , 2,03-1, 98 (m, 1H) , 1, 60-1,58 (m, 2H) , 1,351,29 (m, 15H), 0,89 (t, Exemplo 245: Síntese do nh2 H2N. \
7=6, 8 Hz, 3H) .
Composto 445
Figure BR112019017003A2_D0325
[1053] Composto 445 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 243. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,814 min, [M + H] + = 924,7; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (br s, 1H),7,37 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, 7=8,4 Hz, 1H),7,24 (d, 7=8,0 Hz, 1H),7,16 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,11-7,05 (m, 3H) , 6,89 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5, 00-4,75 (m, 3H) , 4,25-4,15 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3,21-3,18 (m, 6H) , 2,99 (s, 3H) , 2,61 (t, 7=7,6 Hz, 2H) , 2,41-2,35 (m, 1H) , 2,04-1, 92 (m, 1H) , 1,61 (br s, 2H) ,
1,39-1,25 (m, 14H) , 1,09 (t, 7=7,2 Hz, 3H) , 0,90 (t, 7=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 246: Síntese do Composto 446
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825/1047
Figure BR112019017003A2_D0326
[1054] Composto 446 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 243. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 696 min, [M + H] + = 940, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (br s, 2H) , 7,38 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=1,5 Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,05-7,11 (m, 3H) , 6,89 (br s, 1H) , 6,81 (br s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 5,01-4,97 (m, 1H) , 4,80-4,75 (m, 2H) , 4,26-4,16 (m, 6H) , 3,57 (t, J=6,4 Hz, 2H) , 3,21-3,14 (m, 4H) , 2,98 (s, 3H) , 2,60 (t, J=6, 4 Hz, 2H) , 2,45-2,37 (s, 5H) , 2,29-2,19 (m, 2H) , 2,05-1, 93 (m, 2H) , 1, 63-1,57 (m, 2H) , 1,44-1,22 (m, 15H) , 0, 92-0,85 (m, 3H) .
Exemplo 247: Síntese do Composto 447
Figure BR112019017003A2_D0327
[1055] Composto 447 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 243. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,782 min, [M + Na]+ = 974,7; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,30-7,24 (m, 2H) , 7,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,03-7,01 (m,
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826/1047
3H) , 6,82 (s, 1H) , 6,67 (br s, 1H) , 6,50 (br s, 1H) ,5,075,03 (m, 1H) , 4,78-4,73 (m, 2H) , 4,34-4,29 (m, 1H) ,4,234,19 (m, 3H) , 4,12-4,07 (m, 4H) , 4,00-3, 95 (m, 1H) ,3,623,53 (m, 2H) , 3,13-3,06 (m, 1H) , 2, 98-2,82 (m, 7H) ,2,532,51 (m, 3H), 2,35 (br s, 3H), 2,28-2,24 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H) , 1, 63-1, 48 (m, 2H) , 1,34-1,23 (m, 15H) , 0,90 (t, 7=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 248: Síntese do Composto 448 nh2
H ÍÍ
Άν·
H hn l Ύ Ao°
O OH [1056]
Composto 448 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 243. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,794 min, [M + H]+ = 971,2; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,33 (d, 7=8,0 Hz, 1H) ,
7.26 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,20 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,11 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,04-7,02 (m, 3H) , 6, 84-6, 83 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,04-5,01(m, 1H) , 4,77-4,75 (m, 2H),4,19 (s, 2H) , 4,12-3,90 (m, 5H) , 3, 63-3, 59 (m, 3H) , 3,25-
3.27 (m, 1H) 3,14-3,07 (m, 1H) , 2, 98-2,89 (m, 6H) , 2,55-2,41 (m, 4H) , 2,36 (br s, 3H) , 2,26-2,17 (m, 1H) , 2,03-2,02 (m, 1H) , 1, 64-1,53 (m, 2H) , 1,36-1,29 (m, 15H) , 0,90 (t, 7=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 249: Síntese do Composto 449
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827/1047
Figure BR112019017003A2_D0328
Figure BR112019017003A2_D0329
Figure BR112019017003A2_D0330
EtjN DCM I. ο
---———*' s i.;;C
Etapa 4 [1057] Etapa 1: A (HATU/DIEA, descrito 101—G (500 mg, 0,70
Nl-fêfcí: 44^3 condição de acoplamento de amida típica no Exemplo E) foi aplicada ao composto mmol) e ácido (S)-4-((((9H-fluoren-9 il)metoxi)carbonil)amino)-2( ( (benziloxi)carbonil)amino)butanoico (332 mg, 0,70 mmol) para gerar o composto 449—1 (400 mg, 49 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,039 min, [M + H]+ = 1170,4.
[1058] Etapa 2: Uma solução de composto 449-1 (150 mg, 0,13 mmol) e quinuclidina (43 mg, 0,38 mmol) em DCM (8 ml) foi agitada a 25 °C por 24 h. Os compostos voláteis foram
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828/1047 concentrados e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 10 % de metanol em DCM, Rf = 0,2) para gerar o composto 449—2 (90 mg, 74,1 % de rendimento) como um sólido branco.
[1059] Etapa 3: Para uma solução agitada de t-BuOH (1,86 ml, 19,5 mmol) em DCM (12 ml) a 0 °C foi adicionado o cloreto de sulfurisocianatídico (1,41 ml, 15,0 mmol) em gotas por 10 min. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a 25 °C enquanto agitada e foi agitada na mesma temperatura por 0,5 h. O solvente foi concentrado a vácuo em um terço de volume e o frasco foi colocado atrás em banho a 0 °C, em que o produto começou a precipitar a partir da solução. Após a filtração, o produto foi lavado com hexano e seco em um forno para gerar (clorosulfonil)carbamato de terc-butila (1,8 g, 55,6 % de rendimento) como um sólido incolor. ^-H RMN (400MHz, CDCls) δ8,45 (br s, 1H) , 1,56 (s, 9H) .
[1060] Etapa 4: Uma solução de composto 449-2 (90 mg, 0,09 mmol), (clorosulfonil)carbamato de terc-butila (82 mg, 0,38 mmol) e EtsN (53 μΐ, 0,38 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada a 25 °C por 16 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 5 % de metanol em DCM, Rf=0,5) para produzir o composto 449—3 (70 mg, 65,4 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 947 min, [M-Boc+ H] + = 1027,1 .
[1061] Composto 449 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 449—3 utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,710 min, [M + H] + = 948,1; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,49 (br s, 3H) , 7,36 (d, 7=7,2 Hz,
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829/1047
1H) , 7,36-7,28 (m, 1H) , 7,28-7,20 (m, 1H) , 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,12-7,02 (m, 3H) , 6,89 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,80 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,14-5,07 (m, 1H) , 4,79-4,73 (m, 2H) , 4,29-4,11 (m, 6H) , 3, 38-3, 32 (m, 2H) , 3, 26-3, 08 (m, 6H) , 2,99 (s, 3H), 2, 64-2,55 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,222,10 (m, 2H) , 2,04-1, 90 (m, 2H) , 1, 65-1,56 (m, 2H) , 1,451,22 (m, 11H), 0,90 (t, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 250: Síntese do Composto 450 nh2
Figure BR112019017003A2_D0331
[1062] Etapa 1: Uma solução de ácido (Sj-5-amino-2(((benziloxi)carbonil)amino)pentanoico (500 mg, 1,88 mmol), FmocOSu (950 mg, 2,82 mmol) e EtsN (0,52 ml, 3,76 mmol) em DCM/MeOH (20 ml, v/v=l/l) foi agitada a 25 °C por 18 h. Após isso, a mistura de reação foi lavada com uma solução de IN de KHSO4 e salmoura (cada um com 2 0 ml) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de silica gel, eluindo com 5 % de MeOH em DCM, para gerar ácido (S) -5-( ( ( (9Hfluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-2- (( (benziloxi)carbonil)amino)pentanoico (700 mg, 76,3 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,891 min, [M + H]+ = 489,3.
[1063] Composto 450 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G e ácido (S)-5-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-2-
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830/1047 ( ( (benziloxi)carbonil)amino)pentanoico utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo P. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,705 min, [M + H]+ = 925, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,51 (br s, 2H) , 7,35-7,29 (m, 2H) , 7,287,20 (m, 2H) , 7,16 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,11-7,04 (m, 3H) ,
6,88 (d, 7=2,2 Hz, 1H) , 6,80 (d, 7=2,2 Hz, 1H) , 6,44 (s,
1H) , 4,79-4,73 (m, 3H) , 4,25-4,13 (m, 6H) , 3, 26-3, 08 (m,
8H) , 2,97 (s, 3H) , 2,60 (t, 7=7,5 Hz, 2H) , 2,40 (s, 3H) ,
1, 98-1,88 (m, 2H) , 1,83-1, 67 (m, 4H) , 1, 63-1,58 (m, 2H) ,
1,37-1,24 (m, 11H) , 0,90 (t, 7=6,8 Hz, 3H) .
Figure BR112019017003A2_D0332
[1064] Composto 451 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo P. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,776 min, [M + H] + = 947,8; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,78 (s, 1H) , 8,50 (br s, 2H) , 8,22
(d, 7=8,0 Hz, 2H), 7,37-7,26 (m, 3H) , 7,20 (d, 7=8,0 Hz,
1H) , 7,15-7,02 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,62 (br s, 2H) , 5,05-
5, 03 (m, 1H), 4 , 77-4,73 (m, 2H) , 4,36-4,15 (m, 4H) , 4,29 (s,
2H) , 3,37-3,35 (m, 1H) , 3, 30-3, 05 (m, 7H) , 2,99 (s, 3H),
2,70 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,16-2,10 (m, 1H) ,
1, 97 -1,92 (m, 1H) , 1,75-1, 60 (m, 3H) , 1,47-1,32 (m, 7H) ,
0, 93 (t, 7=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 252: Síntese do Composto 452
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831/1047
Figure BR112019017003A2_D0333
[1065] Composto 452 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo P. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,750 min, [M + H] + = 933, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,78 (s, 1H) , 8,50 (br s, 2H) , 8,26 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,52 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,31 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,21 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,13-7,00 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,60 (br s, 2H) , 5,04-5,01 (m, 1H) , 4,77-4,73 (m, 2H) ,
4,34-4,18 (m, 4H) , 4,22 (s, 2H) , 3, 37-3, 35 (m, 1H) , 3,273,05 (m, 7H) , 2,99 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 2,16-2,10 (m, 1H) ,
1, 97-1, 94 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 253: Síntese do Composto 453 nh2 h2n. L [1066] Composto 453 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53 e Exemplo Q. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,627 min, [M + H]+ = 854, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,45 (br s, 5H) , 7,39 (d,
7=8,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, 7=8,0 Hz,
1H), 7,17 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,11 - 7,09 (m, 3H) , 6,89 (s,
1H), 6,81 (s, 1H), 6,26 (s, 1H) , 5,31-5,29 (m, 1H) , 4,80
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832/1047
4,76 (m, 2H) , 4,25- 4,20 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,61-3,47 (m, 2H) , 3,25-3,17 (m, 6H) , 2,88 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 2,642,60 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 1, 64-1, 60 (m, 2H) , 1,34-1,29 (m, 11H), 0,90 (t, 5=7,0 Hz, 3H) .
Exemplo 254: Síntese do Composto 454
Figure BR112019017003A2_D0334
[1067] Etapa 1: O acoplamento de amida típico (HATU/DIEA, descrito no Exemplo E) com composto 101G e N- (((9H-fluoren9-il)metoxi)carbonil)-S-tritil-L-cisteína, seguido por remoção de Fmoc (com piperidina), foram seguidos para gerar o composto 454-1 como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,793 min, [M + H]+ = 1059,6 [1068] Composto 454 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 454-1 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,805 min, [M + H]+ = 857,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,49 (br s, 1H) , 7, 45-7,00 (m, 7H) , 6,89 (s, 2H) , 6,81 (s, 1H), 6,37 (s, 1H) , 5,15-5,05 (m, 1H) , 4,754,70 (m, 2H) , 4,30-4,05 (m, 6H) , 3, 25-2, 90 (m, 9H) , 2,82-
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833/1047
2,70 (m, 2H) , 2,61 (t, 7=6,4 Hz, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 1,701,55 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 11H), 0,89 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 255: Síntese do Composto 455
Figure BR112019017003A2_D0335
Η
N. .CN
2-(((benziloxi)carbonil)amino)4-hidroxibutanoato de (S)-metila (400 mg, 1,16 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaCN (62 mg, 1,27 mmol) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 75 °C enquanto agitada e agitada na mesma temperatura por 2 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi tomado por EtOAc (40 ml), que foi lavado por salmoura (40 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-TLC para gerar 2(( (benziloxi)carbonil)amino)-4-cianobutanoato de (S)-metila (210 mg, 65,6 % de rendimento) como óleo incolor. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,779, M+Na+ = 298,9.
[1070] Composto 455-mistura diastereomérica) (sal de ácido fórmico) foi preparado como uma diautilização dos métodos anteriormente descritos. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,814, [M + H]+ = 830,4 .
Composto 455 (sal de ácido fórmico) foi separado como um estereoisômero desconhecidos simples. LCMS (Método 5-95 AB,
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834/1047
ESI) : tR = 0, 696 min, [M + H] + = 830,3; ^-H RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,45 (br s, 1H) , 7,32-7,11 (m, 4H) , 6,91 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,13-4,78 (m, 3H), 4,27-4,20 (m, 4H), 4,21 (s, 2H) , 3,23-3,19 (m, 4H) , 2,92 (s, 3H) , 2,70-2,53 (m, 3H) , 2,34-1, 99 (m, 4H) , 1,70- 1, 64 (m, 2H) , 1,40-1,31 (m, 23H), 0,90 (t, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 256: Síntese do Composto 456 [1071]
Η N, .CN
Composto 456 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,760 min, [M + H]+ = 854, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,40 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 7,29-7,08 (m, 5H) , 6, 90-6, 80 (m, 3H) , 6,29 (s, 1H) , 4,854,76 (m, 3H) , 4,30-4,20 (m, 4H) , 4,18 (s, 2H) , 3,31-3,05 (m, 8H) , 2,92 (s, 3H) , 2,60 (d, J=1, 6 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) ,
2,20-2,00 (m, 2H) , 1,60 (t, J=6, 4 Hz, 2H) , 1,34-1,29 (m,
11H), 0,89 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Exemplo 257: Síntese do Composto 457 [1072]
Composto 457 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—L utilizando
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 871/1113
835/1047 os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,601 min, [M + H] + = 876, 5; Y RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,86 (s, 1H) , 8,45 (br s, 2H) , 8,37 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,56 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,33 (d, 7=7,6 Hz, 1H) , 7,24-7,18 (m, 2H) , 7,09 (d, 7=7,6 Hz, 1H) , 6,91 (s,lH), 6,79 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5, 35-5, 34 (m, 1H) , 4,904,81 (m, 2H) , 4,28-4,20 (m, 6H) , 3, 52-3, 48 (m, 2H) , 3,483,31 (m, 7H) , 3, 30-3, 24 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) ,
1,39 (s, 9H) , 1,37 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 258: Síntese do Composto 458 nh2
AAA
X ' o = [1073]
Composto 458 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo R. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,765 min, [M + H] + = 891,3; Y RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,72 (s, 1H) , 8,53 (br s, 1H) , 8,18 (d, 7=7,6 Hz, 2H), 7,33-7,18 (m, 4H) , 7,05 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 5,23-5,18 (m, 1H) , 4,82-4,73 (m, 2H) , 4,35-4,18 (m, 6H) , 3,76 (t, 7=5,2 Hz, 2H) , 3, 25-3, 00 (m, 6H) , 3,03 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) , 2,57 (d, 7=6,8 Hz, 2H) , 2,22-2,10 (m, 1H) , 2,02-1,89 (m, 2H) , 1,35 (d, 7=7,2 Hz, 3H) , 0,96 (d, 7=5,6 Hz, 6H) .
Exemplo 259: Síntese do Composto 459
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Figure BR112019017003A2_D0336
[1074] Composto 459 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—G utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo R. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,747 min, [M + H] + = 891,4; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,71 (s, 1H) , 8,53 (br s, 2H) , 8,21 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,49 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,31 (d,J=8,0
Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=8,0 Hz, 2H),
6,83 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5,21-5,15 (m, 1H),
4,83-4,80 (m, 1H) , 4,74-4, 69 (m, 1H) , 4,39-4,15 (m, 4H),
4,22 (s, 2H) , 3,76 (t, J=5, 6 Hz, 2H) , 3, 35-2, 90 (m, 6H),
3,03 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 2,16-2,10 (m, 1H) , 2,06-1, 90 (m,
1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,37 (d, J=6, 4 Hz,3H) .
Exemplo 260: Síntese do Composto 460
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Figure BR112019017003A2_D0337
Figure BR112019017003A2_D0338
[1075] Etapa 1: Começando a partir do composto 460-1 (descrito no Exemplo 259), desproteção de TBS, oxidação de DMP e aminação redutora foram aplicadas para gerar o composto 460-2 como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,872 min, [M + H] + = 1096, 6.
[1076] Composto 460 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 460-2 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 633 min, [M + H]+ = 920,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,69 (s, 1H) , 8,50 (brs, 3H) , 8,18 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,50 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,31-7,23 (m, 2H) , 7,04 (brs, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 5,18-
5.15 (m, 1H) , 4,85-4,75 (m, 2H) , 4,73-4, 67 (m, 1H) ,4,40-
4.15 (m, 3H) , 4,25 (s, 3H) , 3, 54-3, 48 (m, 1H) , 3, 32-3, 23 (m,
3H), 3,13-2,90 (m, 4H) , 3,05 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) ,2,222,18 (m, 1H) , 2,01-1,97 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,36 (d,7=6,0
Hz, 3H).
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838/1047
Exemplo 261: Síntese do Composto 461
Figure BR112019017003A2_D0339
\ nh2
Boc
Figure BR112019017003A2_D0340
O ji
ΎΥ NaCN
Figure BR112019017003A2_D0341
Etapa 1 NC' o 1)5%TFA/HFIP •Ao·' 2) CbzCL NaHÇO3
3) LiOH
4) 101G, HATU, DIEA
Etapa 2
Figure BR112019017003A2_D0342
Uma solução de [1077] Etapa 1:
(2S, 4R) -4(tosiloxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)2metila (1,0 g, 2,5 mmol) e cianida sódica (320 mg, 6,53 mmol) em DMSO (10 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h. A reação foi diluída com EtOAc (120 ml) e lavada com salmoura (60 ml x
3) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 10 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar (2S,4S)-4-cianopirrolidina-l,2-dicarboxilato de 1-(tercbutil) 2-metila (300 mg, 47 % de rendimento) como um sólido branco.
[1078] Etapa 2: Começando a partir do (2S, 4Sj-4cianopirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)2metila, remoção de Boc típica, proteção de Cbz, hidrólise de éster e acoplamento de amida com 101G (usando os procedimentos análogos àqueles descritos nos Exemplos 4 e 7) foram aplicados para gerar o composto 461-1 como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 925 min, [M + HPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 875/1113
839/1047
Boc]+ = 870,5 .
[1079]
Etapa 3: A uma solução de composto 461-1 (155 mg
0,16 mmol) e níquel (66,6 mg, 1,13 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado amônia em gotas e a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h sob H2 (15 psi) . A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 10 % de MeOH em DCM, Rf = 0,15) para gerar o composto 461-2 (120 mg, 77 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,719 min, [M + H]+ = 974,8.
[1080] Composto 461 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 461-2 utilizando métodos anteriormente descritos. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,717 min, [M + H]+ = 866, 7; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,45 (s, 2H) , 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,27-7,08 (m, 6H) , 6,89 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 5,11-5,08 (m, 1H) , 4,80-4,70 (m, 2H) , 4,23-4,15 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,62-
3,58 (m, 1H) , 3,47 (brs,lH), 3,19-3,14 (m, 3H) , 3,05-2,98 (m, 4H) , 2,95 (s, 3H) , 2,74-2, 68 (m, 2H) , 2, 63-2,59 (m, 2H) ,
2,37-2,32 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1,81-1,78 (m, 1H) , 1,671,54 (m, 2H) , 1,36-1,33 (m, 9H) , 0,90 (t, J=5,2 Hz, 3H) .
Exemplo 262: Síntese do Composto 462 nh2 h2n.
ΊΓ N π 0 k ' o
NH
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840/1047
Ο
CbzHN^AoH ''νη2 ο
CbzHNj^A
1) SOCI2/MeOH ; OH
2) DIEA /Γχ Xnh
Ή' A
Ϊ BocN NHBoc
BocN ' NHBoc
3) LiOH HjO
Etapa 1 [1081] Etapa 1: Começando a partir do ácido (S)-3-amino2-(((benziloxi)carbonil)amino)propanoico, formação de metil éster (como descrito no Exemplo Μ) , formação de guanidina (como descrito no Exemplo 241) e hidrólise de éster (como descrito no Exemplo G) , ácido (Sj-2(((benziloxi)carbonil)amino)-3-(2,3-bis(tercbutoxicarbonil)guanidino)propanoico foi obtido como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,907 min, [M + H]+ = 481,2.
[1082] Composto 462 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 101G e ácido (Sj2-(((benziloxi)carbonil)amino)-3-(2,3-bis (tercbutoxicarbonil)guanidino)propanoico utilizando os métodos anteriormente revelados. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 602 min, [M + H] + = 918,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,77 (s, 1H) , 8,51 (br s, 1H) , 8,35 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,55 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,22-7,16 (m, 2H) ,
7,08 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,89 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,76 (s,
1H) , 6,40 (s, 1H), 5,28 (t, 7=6,4 Hz, 1H) , 4,82-4,75 (m, 2H) , 4,25-4,18 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 79-3, 74 (m, 1H) ,
3,66-3,61 (m, 1H) , 3,16-3,08 (m, 5H) , 2,93 (s, 3H) , 2,762,65 (m, 1H) , 2,68 (s, 3H) , 1,38 (s, 9H) , 1,37 (d, 7=7,6 Hz,
3H) .
Exemplo 263: Síntese do Composto 463
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841/1047
Figure BR112019017003A2_D0343
[1083]
Composto 463 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo S e Exemplo 7. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,576 min, [M + Na]+ = 902,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52 (brs, 2H) , 7,30-7,22 (m, 2H) , 7,15 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,08 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 5, 05-4,70 (m, 2H) , 4,40-4,30 (m, 1H) , 4,254,10 (m, 6H) , 3, 85-3, 70 (m, 2H) , 3, 20-3, 00 (m, 8H) , 2,81 (s, 3H), 2,40-2,25 (m, 2H) , 2,25-2,13 (m, 1H) , 2,10-1,95 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 2H) , 1,40-1,20 (m, 15H) , 0,90 (t, 7=6,4 Hz, 3H).
Exemplo 264: Síntese do Composto 464 nh2
Figure BR112019017003A2_D0344
[1084]
Figure BR112019017003A2_D0345
Composto 464 foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo S e Exemplo 7. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,724 min, [M + H]+ = 975, 5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,33 (d,7=8,4
Hz, 2H) , 7,54 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d, 7=7,2 Hz,1H) ,
7,24 (d, 7=7,2 Hz, 1H) , 7,16 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,09 (d,
7=8,4 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,32 (s,1H) ,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 878/1113
842/1047
5,10-4,81 (m, 3H),
4,56 (m, 1H), 4,24-4,18 (brs, 4H), 4,20 (s, 2H) , 3, 35-3, 30 (m, 1H) , 3,21-3,07 (m, 7H) , 2,86 (s, 3H) , 2,58 (s, 6H) , 2,29-2,17 (m, 1H) , 2,13-2,01 (m, 1H) , 1,43 (d, 7=7,0 Hz, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 1,37 (t, 7=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 265: Síntese do Composto 465
Figure BR112019017003A2_D0346
[1085] Composto 465 foi preparado utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo S e Exemplo 7 . LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,625 min, [M + H]+ = 991,8; XH
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,34 7=8,8Hz, 2H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,84 4,59 (m, 4H) , 4,27-4,17 (m,
7=6, 0Hz, 2H) , 3,26-3,01 (m, 8H) , 2,28-2,19 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 7=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 266: Síntese do Composto (d, 7=8,4Hz, 2H) , 7,54 (d,
7,15 (d, 7=8,4Hz, 1H), 7,12(s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 5,154H) , 4,19 (s, 2H) , 3,89 (d, 2,87 (s, 3H) , 2,60 (s, 6H) , 1H) , 1,37 (s, 9H) , 1,36 (t,
466
Figure BR112019017003A2_D0347
[1086] Composto 466 foi análogos àqueles descritos (Método 5-95 AB, ESI): tR = preparado no exemplo S 0, 663 min, utilizando os métodos e Exemplo 7. LCMS [M + H]+ = 1047,8; ΧΗ
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843/1047
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (brs, 2H) , 8,33 (d, 7=8,4Hz, 2H), 7,54 (d, 7=8,4Hz, 2H) , 7,32-7,19 (m, 2H) , 7,19-7,03 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 5, 28-4,70 (m, 4H) , 4,25-4,08 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,75 (d, 7=6, 0Hz, 2H) , 3, 42-3, 33 (m, 1H) , 3, 29-3, 09 (m, 10H) , 2,88 (s, 3H) , 2,59 (s, 6H), 2,32-2,15 (m, 1H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (t, 7=7,2 Hz, 3H), Exemplo 267: Síntese do
1,23 (s, 9H) .
Composto 467
Figure BR112019017003A2_D0348
[1087] Composto 467 foi preparado utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo S e Exemplo 7 . LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,716 min, [M + H] + = 991,8; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) 8,54 (br s, 1H) , 8,33 (d, 7=8,4 Hz,
2H) , 7,54 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,36-7,22 (m, 2H) , 7,13-7,04 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 5,14-4,66 (m, 4H) , 4,21-4,09 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 3,92 (d, 7=6,0 Hz,
2H) , 3, 24-3, 07 (m, 8H) , 2,87 (s, 3H) , 2,53 (s, 6H) , 2,262,21 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 12H).
Exemplo 268: Síntese do Composto 468
Figure BR112019017003A2_D0349
[1088] Composto 468 foi preparado utilizando os métodos
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 880/1113
844/1047 análogos àqueles descritos no exemplo S e Exemplo 7 . LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,766 min, [M + H] + = 1047, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,53 (br s, 1H) , 8,33 (d, 7=8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,31-7,01 (m, 5H) , 6,85 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,10-4,71 (m, 4H) , 4,31-4,12 (m, 6H) , 3, 80-3, 74 (m, 2H) , 3,10-2,90 (m, 8H) , 2,86 (s, 3H) , 2,53 (s, 6H) , 2,23-2,18 (m, 1H) , 2,04-2,02 (m, 1H) , 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 1,38 (s, 9H), 1,24 (s, 9H) .
Exemplo 269: Síntese do Composto 469 nh2
Figure BR112019017003A2_D0350
[1089] Composto 469 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo S e Exemplo 7. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,744 min, [M + Na]+ = 1025, 7; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (br s, 1H) , 8,33 (d, 7=8,4Hz, 2H) , 7,53 (d, 7=8,4Hz, 2H) , 7,32-6, 82 (m, 6H) , 6,30 (s, 1H) , 5,10-4,79 (m, 4H) , 4,25-4,18 (m, 6H) , 3,17-3,16 (m, 9H) , 2, 93-2,87 (m, 2H) , 2,58 (s, 6H) , 2,24-2,00 (m, 2H) , 1,78-1,76 (m, 2H) , 1,52-1,37 (m, 14H), 1,03 (t, 7=5,2 Hz, 3H).
Exemplo 270: Síntese do Composto 470
Figure BR112019017003A2_D0351
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845/1047 [1090] Composto 470 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo S e Exemplo 7. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 625 min, [M + H] + = 961,5; A RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,50 (br s, 2H) , 8,34 (d, 5=8,4Hz, 2H) , 7,55 (d, 5=8,4Hz, 2H) , 7,35-7,21 (m, 2H) , 7,17-7,06 (m, 2H) , 6,94 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H), 6,32 (s, 1H) , 5,11-4,80 (m, 4H) , 4,224,10 (m, 7H) , 3,51-3,32 (m, 1H) , 3,21-3,00 (m, 7H) , 2,88 (s, 3H) , 2,61 (s, 6H) , 2,32-2,18 (m, 1H) , 2,12-2,00 (m, 1H) , 1,42 (s, 9H) , 1,36 (t, 5=6,4 Hz, 3H) .
Figure BR112019017003A2_D0352
[1091] Composto 471-1 foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo C, começando com ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)2-(4-hidroxifenil)acético em vez de ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acético.
LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,828 min, [M + Na] + = 564,2. Composto 471-2 foi preparado como um sólido branco a partir do composto 471-1 utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo O. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 699 min, [M + H] + = 716,3.
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846/1047
Começando a partir do composto 471-2, as condições de proteção de B0C2O típica (B0C2O, EtsN, como descrito no Exemplo 6), hidrólise de éster (LiOH, THF/H2O, como descrito no Exemplo G) , acoplamento de amida (HATU/DIEA, como descrito no Exemplo G) e remoção de Boc (TFA/HFIP, como descrito no Exemplo G) foram aplicadas para gerar o composto 471 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 6 91 min, [M+H]+= 741,1; ^-H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,09 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 8,85-8,70 (m, 2H) , 8,55(d, J=7,2 Hz, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,03 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,15-6,90 (m, 6H) , 6,63 (t, J=8,4 Hz, 2H) , 5,66 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 4, 90-4,80 (m, 1H) , 4,65-4,60 (m, 1H) , 4, 60-4, 50 (m, 1H) , 4,17 (d, J=5,2 Hz, 1H) , 3,002,85 (m, 4H) , 2, 60-2,50 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,15-2,00 (m, 1H) , 2,00-1, 90 (m, 1H) , 1, 60-1,50 (m, 2H) , 1,30-1,15 (m, 9H), 0,85 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 272: Síntese do Composto 472 nh2 [1092]
Composto 472 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 471-1, utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo D e Exemplo G. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,719 min, [M + H]+ = 876, 5; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,84 (s, 1H) , 8,78 (s,
1H) , 8,45 (br s, 1H) , 8,38-8,36 (m, 2H) , 7,57-7,49 (m,3H) ,
7,31-7,06 (m, 2H) , 7,04-7,02 (m, 2H) , 6,83 (br s, 1H) ,5,86 (s, 1H) , 5,76 (s, 1H) , 4,75-4,70 (m, 2H) , 4,52-4,48 (m,1H) ,
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847/1047
4,24-4,15 (m, 6H) ,
3,19-3,09 (m, 7H) , 2,72 (s, 2H) , 2,66 (s,
2H) , 2,25-2,00 (m, 2H) , 1,38 (br s, 12H) .
Exemplo 273: Síntese do Composto 473
Figure BR112019017003A2_D0353
[1093] Etapa 1: A uma solução de composto 471-1 (390 mg, 0,88 mmol) e cloreto de 4-nitro-benzeno sulfonila (255 mg, 1,15 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado EtsN (0,31 ml, 2,21 mmol) em gotas a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 h. O precipitado foi coletado, que foi seco no forno para gerar o composto 473-2 (520 mg, 94 % de rendimento) como um sólido amarelo.
[1094] Etapa 2: A uma solução de composto 473-2 (520 mg, 0,83 mmol) e iodeto de etila (650 mg, 4,15 mmol) em acetona (10 ml) a 0 °C foi adicionado K2CO3 (573 mg, 4,15 mmol) e a mistura foi gradualmente aquecida a 25 °C enquanto agitada e agitada na mesma temperatura por 14 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi redissolvido com acetato de etila (120 ml), que foi lavado com salmoura (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 50 % de acetato de etila em éter de petróleo,
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848/1047 para gerar o composto 473-3 (400 mg, 73,6 % de rendimento) como um sólido branco.
[1095] Etapa 3: Uma solução de composto 473-3 (400 mg, 0,61 mmol), ácido tioglicólico (0,28 ml, 4,03 mmol) e DBU (0,92 ml, 6,17 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada a 25 °C por 4 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi redissolvido com acetato de etila (100 ml), que foi lavado com salmoura (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com 67% de acetato de etila em éter de petróleo, para gerar o composto 473-4 (260 mg, 91% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 698 min, [M + H] + = 470,5 .
[1096] Começando a partir do composto 473-4, o composto 473 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 271. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,811 min, [M + H]+ = 768,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 1H) ,
7,33 (d, 7=8, 0 Hz, 1H) , 7,19 (d, 7=8,0 Hz, 1H), 7,08-7,00
(m, 4H) , 6,99 (br s, 1H) , 6,91 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 6,84 (d,
7=8,0 Hz, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 5,14 (m, 1H) , 4,85-4,77 (m,
1H) , 4,60 (br s, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 3,40-3,25 (m, 2H) , 3,16-
3,08 (m, 4H) , 2,60 (t, 7=7,6 Hz, 2H) , 2,40 (s, 3H), 2,25-
2,00 (m, 2H) , 1, 60-1,50 (m, 3H) , 1,35-1,32 (m, 8H) , 0,97 (t, 7=7,2 Hz, 3H) , 0,89 (t, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 274: Síntese do Composto 474
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849/1047
Figure BR112019017003A2_D0354
[1097] Etapa 1: A uma solução de composto 471—1 (480 mg, 1,09 mmol), (2-oxoetil)carbamato de terc-butila (173 mg, 1,2 mmol) e ácido acético (0,3 ml) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaBHsCN (75 mg, 1,2 mmol) e a solução resultante foi agitada a 20 °C por 6 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residue foi redissolvido por EtOAc (40 ml) , que foi lavado com salmoura (2 x 4 0 ml) . A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o residue foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 50 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf=0,4) para produzir o composto 474-2 (440 mg, 69 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,619 min, [M + H]+ = 585,1.
[1098] Etapa 2: Uma solução de ácido (Sj-2- ( ( (benziloxi)carbonil)amino)-4-((tercbutoxicarbonil)amino)butanoico (200 mg, 0,57 mmol), N-metil morfolina (115 mg, l,14mmol) e cloroformato de isobutila (62 mg, 0,45 mmol) em THF (10 ml) foi agitada a -10 °C por 1 h, seguido pela adição de composto 474-2 (232 mg, 0,40 mmol).
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A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por mais 1 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido por EtOAc (30 ml), que foi lavado com salmoura (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 50 % de EtOAc em éter de petróleo, Rf=0,3) para gerar o composto 474-3 (130 mg, 25 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,8 35 min, [M + H] + = 919,6.
[1099] Começando a partir do composto 474-3, o composto 474 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 271. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,661 min, [M + H]+ = 783, 5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,55 (br s, 2H) , 7,44 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,17 (br s, 1H) , 7,18-7,06 (m, 4H) , 6,96-6,81 (m, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 5,09 (br s,lH), 4,78-4,76 (m, 2H) , 4,17 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 3, 78-3, 40 (m, 4H) , 3, 35-3, 02 (m, 4H) , 2,61 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H) , 2,41-2,05 (m, 2H) , 1,641,60 (m, 2H) , 1,37-1,30 (m, 9H) , 0,91 (t, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 275: Síntese do Composto 475
OH
OH:
HN U ch3 [1100]
Composto 475 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 274. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,814 min, [M + H] + = 784, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,54 (br s, 3H) , 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,18-7,01 (m, 6H) , 6,87
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 887/1113
851/1047 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 5, 00-4,75 (m, 3H) , 4,18 (s, 2H) , 3, 80-3, 70 (m, 2H) , 3,303,10 (m, 3H) , 3,07-3,01 (m, 3H) , 2, 63-2,59 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,30-2,15 (m, 1H) , 2,13-2,02 (m, 1H) , 1,70-1,50 (m, 3H) , 1,37-1,27 (m, 8H) , 0,90 (t, J=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 276: Síntese do Composto 476 nh2 h2n [1101]
Composto 476 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 7. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,718 min, [M + H] + = 876, 4; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,72 (s, 1H) , 8,46 (br s, 2H) , 8,28 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, <7=8,0 Hz, 1H) , 7,35-7,30 (m, 1H) , 7,25-7,20 (m, 1H) , 7,12 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5,22-5,18 (m, 1H) , 4,80-4,70 (m, 2H) , 4,67 (d, 7=14,4 Hz, 1H) , 4,34-4,22 (m, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 3, 59-3, 52 (m, 1H) , 3,31-3,25 (m, 4H) , 3,18-3,12 (m, 2H) , 3, 00-2, 95 (m, 1H) , 2,92 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2,282,17 (m, 1H) , 2,15-2,01 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) .
Exemplo 277: Síntese do Composto 477 nh2 h2n
ΌΗ [1102]
Composto 477 (sal de ácido fórmico) foi preparado
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 888/1113
852/1047 como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles
descritos no exemplo 7 . LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR =
0,722 min, [M + H] + = 906 , 4; !H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,72
(s, 1H), 8 , 50 (br s, 3H) , 8,30 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,53 (d,
7=8,0 Hz, 2H) , 7,31 (d, 7=7, 6 Hz, 1H) , 7,22-7,14 (m, 2H),
(d
1H)
Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,66 (s
7,06
6, 50 (s
1H) , 5,20-5,15 (m, 1H) , 4,81-4,75 (m, 2H) , 4,28-4,14 (m,
4H) , 4,19 (s, 2H), 3,72 (d, 7=7,2 Hz, 2H) , 3,43-3,38 (m,
2H) , 3,22-3,13 (m, 5H) , 3,05-3,01 (m, 1H) , 2,95 (s, 3H) ,
2, 67 (s, 3H) , 2,27-2,66 (m, 1H) , 2,1 8-2, 16 (m, 1H) , 1,38 (s,
9H) .
do Composto 478
278: Síntese
Exemplo
Figure BR112019017003A2_D0355
[1103]
Η /N nh2
Composto 478 (sal de ácido fórmico) foi preparado a partir do Composto 105 (Exemplo U) utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G (Composto 101) para gerar um sólido branco. LCMS (ESI) : [M+H] + = 880; ^-H RMN (400
Metanol-cU) δ 7,34-7,32
2,3
MHz (m, 2H), 7,26 (dd
Hz, 1H) , 7,19 (d, 7=8,6 Hz, 1H) , 7,16 - 7,08 (m, 3H) , 6,82
(dd, J = 9,8, 2,4 Hz, 2H) , 6,39 (s , 1H) , 5,15 (dd, J = 7,9,
5, 5 Hz, 1H) , 4, 98 (dd, J = 11,5, 3,2 Hz, 1H) , 4, 29 - 4,19
(m, 7H) , 3, 30 (d, 7=3,3 Hz, 1H) , , 3,24-3,17 (m, 5H) , 3,16
- 3, 09 (m, 2H) , 2, 93 (s, 2H) , 2,64 (t, 7=7,6 Hz, 2H) , 2,44
(q (s, 3H) , 2,34 - 2,25 (m, 1H) , 2,19-2,10 (m, 1H) , 1,63
7,3 Hz, 2H) , 1,39 - 1,28 (m, 9H) , 1,26-1,19 (m, 1H)
0, 96
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853/1047
0,88 (m, 3H) , 0,57
0,49 (m, 4H) .
do Composto 479
279: Síntese
Exemplo
Figure BR112019017003A2_D0356
[1104] nh2
Composto 479 (sal de ácido fórmico) foi preparado utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo
G (Composto 101) para gerar um sólido branco. LCMS (ESI) :
[M+H]
868; XH RMN (400 MHz, Metanol-ch) δ 7,37 - 7,32 (m
2H) , 7,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8, 6 Hz,
1H) , 7,15 - 7,08 (m, 3H) , 6,88 (dd, J = 17, 2, 2,4 Hz, 2H) ,
6, 34 (s, 1H) , 5,1 5 (dd, J = 7,8, 5,5 Hz, 1H) , 4,94 (dd, J =
11, 5, 3, 1 Hz, 1H) , 4, 62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,19 (m,
6H) , 3, 25 (q, J = 4, 9 Hz, 4H) , 3,16- -3,09 (m, 2H) , 2, 94 (s,
3H) , 2, 64 (t, J = = 7,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H) , 2,34-2,23 (m,
1H) , 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H) , 1,73-1,59 (m,
2H) , 1,38 - 1,29 (m, 10H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0, 95 -
0,89 (m, 2H) .
280: Síntese do Composto 480
Exemplo
Figure BR112019017003A2_D0357
[1105]
H N.
nh2
Composto 480 (sal de ácido fórmico) foi preparado utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo
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854/1047
279 e Exemplo G (Composto 101) para gerar um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H] + = 854; ^-H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ7,46 (dd, J= 18,2, 7,7 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J= 22,5, 7,7 Hz,1H) ,
7,29 - 7,20 (m, 1H) , 7,15 - 7,03 (m, 3H) , 6,99 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 6, 84 - 6, 79 (m, 1H) , 5,87 (s, 1H) , 4,99 - 4,91(m,
2H) , 4,69 - 4,61 (m, 1H) , 4,52 (d, J= 11,0 Hz, 1H) , 4,21 3,99 (m, 6H) , 3,12 - 2,92 (m, 4H) , 2,61 (td, J = 7,6,3,9
Hz, 3H) , 2,40 (d, J= 22,7 Hz, 3H) , 1,80 (dt, J= 12,5,6,5
Hz, 1H) , 1,64 (d, J = 21,1 Hz, 3H) , 1,30 (d, J = 13,8 Hz,
12H), 0,97 (t, J= Ί,\ Hz, 3H) , 0, 92 - 0,87 (m, 3H) .
Exemplo 281: Síntese do Composto 481
Figure BR112019017003A2_D0358
481-1 [1106] Composto 481-1 foi preparado como um sólido esbranquiçado seguindo o método para o composto 101-1 usando ácido (2 S,4R)-l-benziloxicarbonil-4-(tercbutoxicarbonilamino)pirrolidina-2-carboxilico. LCMS (ESI):
[M+H]+ = 926.
[1107] Composto 481 (sal de ácido fórmico) foi preparado utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G (Composto 101) para gerar um sólido branco. LCMS (ESI) : [M+H]+ = 852; XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,42 - 7,36 (m, 1H) , 7,29 - 7,04 (m, 8H) , 6,87 (dd, J= 21,4, 2,5 Hz, 1H) , 6,39 (d, J= 6,2 Hz, 1H) , 5,21 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 4,80 4,72 (m, 1H) , 4,24 - 4,15 (m, 5H) , 3, 84 - 3, 78 (m, 1H) , 3,75
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855/1047
- 3,68 (m, 1H) , 3,25 - 3,19 (m, 1H) , 3,19 - 3,11 (m, 4H) , 2,95 (d, J= 3,2 Hz, 3H) , 2,62 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 2,39 (s, 2H) , 2,34 (q, J= 5,4, 4,6 Hz, 4H) , 1,62 (dt, J= 14,9, 8,1 Hz, 3H) , 1,38 - 1,28 (m, 10H) , 0, 93 - 0,88 (m, 3H) .
Exemplo 282: Síntese do Composto 482 nh2 '2 .0 B. ' o
Λ lx<x N'
H HN L n. A [1108]
Composto 482 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido esbranquiçado utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G (Composto 101). LCMS (Método A, ESI): tR = 3,519 min, [M + H] + = 860; XH RMN (400 MHz, Metanol-cA) δ 7,40 - 7,34 (m, 1H) , 7,23 (dd, J = 8, 6, 2,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J= 18,5, 2,5 Hz, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 5,02 (dd, J = 7,9, 5,8 Hz, 1H) , 4,88 (d, J= 3,1 Hz, 1H) , 4,80 - 4,74 (m, 1H) , 4,26 - 4,18 (m, 6H) , 4,00 - 3, 88 (m, 2H) , 3,58 (dd,
J = 10,1, 4,1 Hz, 1H) , 3,22 - 3,16 (m, 4H) , 2,88 (s, 3H) , 2, 44 - 2,37 (m, 2H) , 2,31 - 2,26 (m, 1H) , 1,65 (q, J= 7,4
Hz, 2H) , 1,42 - 1,27 (m, 26H), 0, 93 - 0,87 (m, 3H) .
Exemplo 283: Síntese do Composto 483 nh2 o
N
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856/1047 [1109] Composto 483 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido esbranquiçado utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G (Composto 101) . LC-MS: (Método A, ESI): tR = 3, 522 min, [M + H] + = 860; ^-H RMN (400 MHz, Metanol-dd δ 7,31 (dd, J = 8, 6, 2,5 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H) , 7,11 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,02 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J= 19,8, 2,4 Hz, 2H) , 6,22 (s, 1H) , 4,99 (dd, J = 8,3, 5,2 Hz, 1H) , 4,81 (s, 1H) , 4,69 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,24 - 4,10 (m, 6H) , 4,01 - 3,96 (m, 2H) , 3,63 (q,
J= 7,4 Hz, 1H) , 3,22 - 3,15 (m, 4H) , 3,11 - 3,01 (m, 1H) ,
2,81 (s, 3H) , 2,38 - 2,26 (m, 4H) , 1,58 (q, J= 7,3 Hz, 2H) ,
1,36 - 1,19 (m, 24H) , 0,87 - 0,80 (m, 3H) .
Exemplo 284: Síntese do Composto 484
Figure BR112019017003A2_D0359
[1110] Composto 484 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido esbranquiçado utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G (Composto 101) . LC-MS: (Método A, ESI): tR = 2, 073 min, [M + H] + = 796; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,78 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7, 66 - 7,58 (m, 2H) , 7,22 - 7,13 (m, 2H) , 7,06 (dd, J= 27,1, 8,6 Hz, 2H) , 6,71 (d, J= 2,5 Hz, 2H) , 6,28 (s, 1H) , 4,97 4,90 (m, 1H) , 4,80 - 4, 67 (m, 2H) , 4,17 (d, J= 5,8 Hz, 2H) , 4, 03 - 3, 93 (m, 3H) , 3,18 (d, J= 16,8 Hz, 2H) , 3,04 - 2,97
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 893/1113
857/1047 (m, 1H) , 2,88 - 2,72 (m, 10H) , 2,05 - 1,91 (m, 2H) , 1,80
1,71 (m, 4H) , 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3H) .
Exemplo 285:
Síntese de composto 485
Figure BR112019017003A2_D0360
[1111] Etapa 1: Uma solução de 3-oxopentanoato de etila (1,00 ml, 7,02 mmol), ortoacetato de trietila (2,0 ml, 11 mmol) , piridina (57 μΐ, 0, 698 mmol), ácido acético (40 μΐ, 0,697 mmol) e tolueno (6,0 ml, 56 mmol) foi aquecida em um frasco vedado a 120 °C por 23 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo laranja. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (40 g de silica, gradiente de solvente: 0-50 % de acetato de etila em heptanos) para produzir 254,2 mg (17 %) de (7)-2-(1etoxietilideno)-3-oxopentanoato de etila como um óleo laranja. LCMS (ESI): [M+H]+ = 215,0.
[1112] Etapa 2: A uma solução de 4-terc-butilbenzonitrila (9,00 ml, 53 mmol) em éter dietilico (100 ml, 960 mmol) a 0 °C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de litio (1 mol/1) em THF (110,0 ml, 110,0 mmol), em gotas por 30 minutos. A reação foi agitada a 0 °C por 2 h e, então, aquecida à
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858/1047 temperatura ambiente. Após mais 6 h, a reação foi resfriada em um banho de gelo e arrefecida bruscamente por adição cuidadosa de cloreto de hidrogênio (12 mol/1 em água) (20 ml, 240 mmol), diluído com água (50 ml) e, então, agitada para 10 minutos. A mistura resultante foi extraída com água (4 x 50 ml) . Os hidróxido de sódio aquoso foram ajustados para pH ~13 com hidróxido de sódio aquoso (10 mol/1) em água (15 ml, 150 mmol) e, então, extraídos com 10 % de isopropanol em diclorometano (4 x 50 ml) . Os extratos de diclormetano combinados foram secos em sulfato de magnésio e filtrados. Os sólidos filtrados foram agitados com 1:1 DCM:EtOAc e refiltrados, os filtrados combinados foram evaporados a vácuo para produzir 3, 494 g (37 %) de 4-(tercbutil) benzimidamida. LCMS (ESI) : [M+H] + = 177,15; ^-H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,98 (br s, 3H) , 1,29 (s, 9H) .
[1113] Etapa 3: Uma mistura de (2Z)-2-(1-etoxietilideno)-
3- oxo-pentanoato de etila (254,2 mg, 1,186 mmol), 4-tercbutil-benzamidina (197,0 mg, 1,118 mmol), etóxido de sódio (21 % em peso de solução em etanol) (0,80 ml, 2,1 mmol), e etanol (1,5 ml, 26 mmol) foi aquecida em um frasco vedado a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sobre celite. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (12 g de silica, gradiente de solvente: 0-50 % de acetato de etila em heptanos) para produzir 80,2 mg (22 %) de 2-(4-(terc-butil)fenil)-4-etil6-metilpirimidina-5-carboxilato de etila como um óleo incolor límpido. LCMS (ESI): [M+H]+ = 327.
[1114] Etapa 4: A uma solução de 2-(4-terc-butilfenil)-
4- etil-6-metil-pirimidina-5-carboxilato de etila (97 mg,
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0,2972 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 ml, 25 mmol) foi adicionado hidróxido de litio (1,0 M em água) (0,30 ml, 0,30 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 h. Seguindo a adição de hidróxido de lítio adicional (1,0 M em água) (0,90 ml, 0,90 mmol) e metanol (1 ml), a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, neutralizada com ácido clorídrico (1 mol/1) em água (1,2 ml) e lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída com uma porção adicional de diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a vácuo para produzir 88,4 mg (99,7 %) de ácido 2-(4-(terc-butil)fenil)-4-etil-6-metilpirimidina-5carboxílico, que foi realizado sem purificação. LCMS (ESI): [M+H]+ = 299,15.
[1115] Composto 485 (sal de TFA) foi preparado a partir de ácido 2-(4-(terc-butil)fenil)-4-etil-6-metilpirimidina-
5-carboxílico e Composto 101-K utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo G (Composto 101). LCMS (Método A, ESI): tR = 2,971 min, [M+H]+ = 918,5; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,18 (d, 5= 7,3 Hz, 1H) , 8,96 (d, 5= 7,9 Hz, 1H) , 8,71 (t, J= 5,7 Hz, 1H) , 8,37 - 8,29 (m, 3H) , 7,99
- 7,72 (m, 6H) , 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,28 - 7,22 (m,
1H) , 7,21 - 7,07 (m, 3H) , 6,74 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,09
- 4,99 (m, 1H) , 4,82 - 4, 66 (m, 2H) , 4,28 - 4,05 (m, 7H) ,
3,21 - 2,98 (m, 11H) , 2,91 (s, 3H) , 2,77 (q, J = 7,4 Hz,
2H) , 2,02 (d, J= 39,8 Hz, 2H) , 1,34 (s, 9H) , 1,29 (t, J =
7,5 Hz, 3H) , 1,21 (d, J= 6,7 Hz, 3H) .
Exemplo 286: Síntese de composto 486
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NH->
Figure BR112019017003A2_D0361
[1116] Composto 486 (sal de TFA) foi preparado a partir de 3-oxohexanoato de etila utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 285. LCMS (Método A, ESI): tR = 3,162 min, [M+H] + = 932,5; ^-H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 8,95 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 8,71 (t, J =
5,7 Hz, 1H) , 8,38 - 8,30 (m, 3H) , 7, 93 - 7,76 (m, 10H) , 7,56 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,26 - 7,08 (m, 3H) , 6,74 (d, J= 2,4
Hz, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 5, 09 - 4, 98 (m, 1H) , 4,81 - 4,67 (m, 2H) , 4,29 - 4,05 (m, 6H) , 3, 28 - 2, 93 (m, 6H) , 2,91 (s, 2H) , 2,79 - 2, 63 (m, 2H) , 2,12 - 1,92 (m, 2H) , 1,78 (q, J= 7,5
Hz, 2H) , 1,34 (s, 9H) , 1,21 (d, J= 6,7 Hz, 2H) , 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H) .
Exemplo 287: Síntese de composto 487
Figure BR112019017003A2_D0362
nh2 [1117] Composto 487 (sal de TFA) foi preparado a partir de 4-metil-3-oxopentanoato de etila utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 285. LCMS (Método A, ESI): tR = 3, 260 min, [M+H] + = 932,5; ^-H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ,
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8,69 (d, J= 5,8 Hz, 1H) , 8,38 - 8,29 (m, 3H) , 7,83 (s, 9H),
7,57 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,24 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,207,06 (m, 3H) , 6,73 (s, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 5, 08 - 4, 97 (m, 1H) , 4,80 - 4, 65 (m, 2H) , 4,28 - 4,06 (m, 6H) , 3,25 - 2,97 (m, 8H) , 2,91 (s, 3H) , 2,13 - 1,92 (m, 2H) , 1,34 (s, 9H),
1,29 (d, J= 6,6 Hz, 6H) , 1,21 (d, J= 6,7 Hz, 3H) .
Exemplo 288: Síntese do Composto 488 nh2
Figure BR112019017003A2_D0363
[1118] Etapa 1: A uma solução de 3oxobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (519,9 mg, 3,091 mmol) em etanol (8,0 ml, 140 mmol) foi adicionado 4metilbenzenossulfono-hidrazida (596,9 mg, 3,109 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 90 min, e, então, evaporada a vácuo para produzir 3-(2-tosilhidrazono)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila que foi realizado sem purificação. LCMS (ESI): [M+H]+ = 337,05.
[1119] Etapa 2: O produto obtido na Etapa 1 foi combinado com ácido (4-terc-butilfenil)borônico (840,2 mg, 4,720 mmol), carbonato de potássio (669 mg, 4,8405 mmol) e 1,4
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862/1047 dioxano (12 ml, 140 mmol) e a mistura foi aquecida a 100 °C por 2 h. O ácido (4-terc-butilfenil)borônico adicional (514,5 mg, 2,890 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada a vácuo sobre celite. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (40 g de silica, gradiente de solvente: 0-20 % de acetato de etila em heptanos) para fornecer 249,5 mg de 3-(4-(tercbutil)fenil)biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila como um óleo amarelo (28 % de rendimento em 2 etapas).
[1120] Composto 488 (sal de TFA) foi preparado a partir de 3-(4-(terc-butil)fenil)biciclo[3,1,0]hexano-6carboxilato de etila utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 285. LCMS (Método A, ESI): tR = 2,997 min, [M+H]+ = 879,5.
Exemplo 289: Síntese do Composto 489
Figure BR112019017003A2_D0364
Figure BR112019017003A2_D0365
Etapa 3 metilamina 2Mem THF
Figure BR112019017003A2_D0366
Etapa 2
POCI3 nh2
Figure BR112019017003A2_D0367
Figure BR112019017003A2_D0368
Figure BR112019017003A2_D0369
Figure BR112019017003A2_D0370
[1121]
Etapa 1: A uma solução de 4-terc-butilbenzamidina
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863/1047 (1,02 g, 5,78 mmol) em etanol (29 ml) foi adicionado 2(etoximetileno)propanedioato de dietila (1,25 g, 5,78 mmol), seguido por etóxido de sódio (2,6 M solução em etanol, 2,4 ml, 5,78 mmol) . A reação foi deixada para ser agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente. Após 1,5 h, a reação foi concentrada para gerar 2,29 g do produto bruto, que foi transferido sem purificação.
[1122] Etapa 2: A um frasco que contém 2-(t-tercbutilfenil)-6-oxo-lH-pirimidina-5-carboxilato de etila (1,20 g, 4,0 mmol) foi adicionado cloreto de fosforila (1,9 ml, 20 mmol). A reação foi aquecida a 60 °C. Após 1,5 h, 3 equivalentes adicionais de cloreto de fosforila foram adicionados (1,2 ml, 12 mmol) . Após 3 h, a reação foi evaporada a vácuo e usada diretamente na próxima etapa.
[1123] Etapa 3: A uma solução de 2-(4-terc-butilfenil)4-cloro-pirimidina-5-carboxilato de etila (1,28 g, 4 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de metilamina (2 M) em THF (8 ml, 16 mmol). Após agitação por 2 h à temperatura ambiente, a reação foi concentrada, tratada com água e extraída com DCM (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia flash em silica gel (gradiente de solvente: 0-40 % acetato de isopropila/heptano, então, 100 % de acetato de isopropila) geraram o produto desejado (0,754 g, 60 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+l]+= 314,2; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H) , 8,38 - 8,31 (m, 2H) , 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,11 (d, J= 4,8 Hz, 3H) , 1,37 - 1,30 (m, 12H) .
[1124] Etapa 4: A uma solução de 2-(4-terc-butilfenil)-
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864/1047
4-(metilamino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,15 g, 0,50 mmol) em THF (2,7 ml) e metanol (0,8 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (IM) em água (1,5 ml, 1,5 mmol) . A reação foi aquecida a 60 °C. Após a agitação durante a noite, a reação foi evaporada a vácuo, tratada com HC1 diluído para alcançar um pH de ~ 5-6 e extraída com acetato de etila (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a vácuo. O sólido bruto foi dissolvido em DCM e filtrado através de uma almofada de celite, lavandose com 5 % de metanol/DCM. O filtrado foi evaporado a vácuo para gerar o composto do título (142 mg) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+l]+= 286; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,33 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,52 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 3,09 (d, J= 4,7 Hz, 3H) , 1,32 (s, 9H) .
[1125] Etapa 5: Composto 489 (sal de TFA) foi preparado a partir de ácido 2-(4-(terc-butil)fenil)-4(metilamino)pirimidina-5-carboxílico utilizando os métodos descritos no Exemplo G (Composto 101-K). LCMS (Método A, ESI) : tR = 2,82 min, [M + H] + = 906, 4; XH RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,71 (t, J= 5,7 Hz, 1H) , 8,56 (d, J= 5,5 Hz,
1H) , 8,39 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 8, 36 - 8,24 (m, 2H) , 7,94 -
7.68 (m, 10H), 7,59 - 7,48 (m, 2H) , 7,30 - 7,20 (m, 2H) ,
7,15 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,08 (t, J= 7,0 Hz, 1H) , 6,76 -
6.68 (m, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 5, 04 - 4, 90 (m, 1H) , 4,83 - 4,64 (m, 2H) , 4,23 - 4,07 (m, 6H) , 3,17 - 2,99 (m, 10H) , 2,73 (s, 3H) , 2,11 (s, 2H) , 1,40 - 1,27 (m, 11H) , 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
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865/1047
Síntese do Composto 490
Exemplo 290:
Figure BR112019017003A2_D0371
[1126] Composto 490 (sal de sólido branco utilizando os descritos no exemplo 289. LCMS
TFA) foi preparado como um métodos análogos àqueles (Método A, ESI): tR = 2,66
min, [M + H] + = 92 0,5; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9, 12 (d,
J = 7,3 Hz, 1H) , 8,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,71 (t, J = 5, 6
Hz r 1H) , 8,39 - 8,23 (m, 4H) , 7, 9! 5 - 7,72 (m, 10H) , 7, 56 -
7, 49 (m, 2H) , 7,28- 7,02 (m, 4H) , 6, 73 (d, J = 2,4 Hz, 2H) ,
6, 40 (s, 1H) , 4, 91 (q, J = -- Ί Hz, 1H) , 4,81- 4,65 (m, 2H) ,
4, 26 - 4,06 (m, 6H) , 3,22 - 2, 91 (m, 15H), 2,85 (s, 2H) ,
2, 08 - 1, 95 (m, 2H) , 1,33 (s, 9H) , 1,21 (d, J = 6, 7 Hz, 3H) .
Exemplo 291: Síntese do Composto 491
Figure BR112019017003A2_D0372
[1127]
Etapa 1: A uma mistura de ácido 2-(4-tercbutilfenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (preparado
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866/1047 como descrito no Exemplo 69) (811 mg, 3,0 mmol) e DCM (9 ml) foi adicionado DIPEA (1,57 ml, 9 mmol), então, HATU (1,25 g, 3,3 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 5 min, então, cloreto de [(1S)-1-[(tercbutoxicarbonilamino)metil]-2-metoxi-2-oxo-etil]amônia (917 mg, 3,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C por 18 h e, então, diluída com DCM, lavada com cloreto de amônio aquoso saturado, salmoura e, então, seca em Na2SO4 e o solvente removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 40 % de acetato de etila/ciclo-hexano) para gerar (2S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)-2-[[2-(4-terc-butilfenil)-4-metilpirimidina-5-carbonil]amino]propanoato de metila (1,37 g, 97 %) como um sólido de espuma branca. LCMS (ESI): [M + H]+ = 471.
[1128] Etapa 2: (2S)-3-(Terc-butoxicarbonilamino)-2-[ [2(4-terc-butilfenil)-4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]propanoato de metila (1,37 g, 2,91 mmol) foi dissolvido em HCI em dioxano (4,0 M, 5 ml, 20 mmol) e agitado a 20 °C por 5 h. O solvente foi removido para gerar cloreto de [(2S)-2-[[2-(4-terc-butilfenil)-4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]-3-metoxi-3-oxo-propil]amônio 1,3 g (109 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M + H]+ = 371.
[1129] Etapa 3: A uma solução de cloreto de [(2Sj-2-[[2(4-terc-butilfenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]amino]-3metoxi-3-oxo-propil] amônio (407 mg, 1 mmol) em DCM (4 ml) sob nitrogênio a 0 °C foi adicionado DIPEA (0,52 ml, 3 mmol) seguido por cloroformato de benzila (0,17 ml, 1,1 mmol) em gotas. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. A reação foi arrefecida com água, diluída com DCM e deixada aquecer a 20
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867/1047 °C. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e o solvente removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 50 % de acetato de etila/ciclo-hexano) para gerar (2Sj-3(benziloxicarbonilamino)-2-[[2-(4-terc-butilfenil)-4-metilpirimidina-5-carbonil]amino]propanoato de metila (426 mg, 84 %) como uma espuma branca. LCMS (ESI): [M + H]+ = 505.
[1130] Etapa 4: A (2S)-3-(benziloxicarbonilamino)-2-[[2(4-terc-butilfenil)-4-metil-pirimidina-5carbonil]amino]propanoato de metila (423 mg, 0,84 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (1,0 M de solução aquosa, 1,0 ml, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 2 h. O solvente foi removido, o resíduo dissolvido em água e acidificado para aproximadamente pH 2 com 1M de HCI aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e o solvente removido para gerar ácido (2S) -3-(benziloxicarbonilamino)-2-[[2-(4-terc- butilfenil) -4-metil-pirimidina-5-carbonil]amino]propanoico (416 mg, 101 %) como uma espuma branca. LCMS (ESI): [M + H]+ = 491.
[1131] Etapa 5: A uma mistura de Composto 101-G (592 mg, 0,83 mmol) e ácido (2S)-3-(benziloxicarbonilamino)-2-[[2-(4terc-butilfenil)-4-metil-pirimidina-5carbonil] amino] propanoico (407 mg, 0,83 mmol) em THF (5,0 ml) sob nitrogênio foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (279 mg, 3,32 mmol) seguido por DEPBT (745 mg, 2,49 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C por 18 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com
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868/1047 carbonato de hidrogênio e sódio aquoso saturado e salmoura, então, seca em Na2SO4 e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (gradiente de solvente: 50 %-100 % de acetato de etila em ciclo-hexano) para gerar o composto 491-1 (422 mg, 43 %) como um sólido vítreo branco. LCMS (ESI): [M + H]+ = 1186.
[1132] Começando a partir do composto 494-1 e (N-tercbutoxicarbonil)glicina, os procedimentos de acoplamento de amida típico (HATU/DIEA), hidrólise e remoção de Boc global (TFA/HFIP) (como descrito nos Exemplos 5 e 7) foram seguidos para produzir o Composto 491 (sal de ácido trifluoroacético) como um sólido branco. LCMS (ESI) : tR = 2,50 min, [M + H]+ = 933, 7. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 8,99 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,76-8,70 (m, 1H) ,
8, 66-8, 60 (m, 1H) , 8,40-8,31 (m, 3H) , 8,10-7,84 (m, 9H) , 7,58 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,28-7,03 (m, 4H) , 6,73 (s, 2H) ,
6,36 (s, 1H) , 5,10-5,02 (m, 1H) , 4,79-4, 67 (m, 2H) , 4,274,07 (m, 6H) , 3, 77-2, 97 (m, 11H) , 2,86 (s, 2H) , 2,63 (s,
3H), 1,33 (s, 9H), 1,22 (d, J= Hz, 3H).
Exemplo 292: Síntese do Composto 492 nh2 [1133]
DBU, DCM
Etapa 1
Etapa
Figure BR112019017003A2_D0373
Figure BR112019017003A2_D0374
Hidrogenação CbzHN
Assimétrica
Etapa 2 uma
CbzHN
THF NHBoc Etapa 3 mistura
NHBoc de
2(benziloxicarbonilamino)-2-dimetoxifosforil-acetato de
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869/1047 metila (994 mg, 3,0 mmol) e tert-butyl N-(1,l-dimethyl-2oxo-ethyl) carbamate (562 mg, 3.0 mmol) in DCM (5.0 mL) was added 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undecane (0.45 mL, 3 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada sucessivamente com 1M de HCI aquoso, e salmoura, então, seca em Na2SO4 e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 30 % de acetato de etila/ciclohexano) para gerar (E)-2-(benziloxicarbonilamino)-4-(tercbutoxicarbonilamino)-4-metil-pent-2-enoato de metila (746 mg, 63 %) como um óleo incolor. LCMS (ESI): [M + Na]+ = 415. [1134] Etapa 2: Uma solução de (E)-2(benziloxicarbonilamino)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-4metil-pent-2-enoato de metila (740 mg, 1,89 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada a trifluorometanossulfonato de 1,2bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfoplano]benzeno(1,5-ciclooctadieno) ródio (I) (136 mg, 0,19 mmol) em um bomba de aço com linha de vidro . A bomba foi nivelada com nitrogênio quatro vezes e, então, nivelada com hidrogênio, a pressão aumentou para 4,5 atm e a mistura foi agitada por 18 h. A pressão foi liberada, a mistura foi removida a partir da bomba e o solvente removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 20 % de acetato de etila/ciclo-hexano) para gerar (2Sj-2(benziloxicarbonilamino)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-4met il-pentanoato de metila (425 mg, 57 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M + H] + = 395.
[1135] Etapa 3: A uma solução de (2Sj-2- (benziloxicarbonilamino)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-4metil-pentanoato de metila (412 mg, 1,04 mmol) em THF (5 ml)
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870/1047 foi adicionada uma solução de LiOH (l,0M, 1,1 ml, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 5 h. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em água, acidificado com 1,0 M de HC1 aquoso, e extraído duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 e o solvente removido para gerar ácido (2Sj2-(benziloxicarbonilamino)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-4metil-pentanoico (390 mg, 98 %) como um sólido branco. LCMS (ESI) : [M - H]+ = 379.
[1136] Composto 101-G foi acoplado ao ácido (2Sj-2(benziloxicarbonilamino)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-4metil-pentanoico e hidrogenado como descrito no Exemplo E. O composto resultante foi acoplado com ácido 2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxílico, [1137] seguido por hidrólise de éster, acoplamento com cloridrato de aminoacetonitrila e desproteção global usando os procedimentos descritos no Exemplo G para produzir o Composto 492 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco. LCMS (ESI) : tR = 2,78 min, [M + H]+ = 932,5. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 8,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,74-8, 69 (m, 1H) , 8,39-8,29 (m, 3H) , 7,56 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,30-7,06 (m, 5H) , 6,78-6,71 (m, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 5,11-5,03 (m, 1H) , 4,79-4, 64 (m, 2H) , 4,22-4,05 (m, 7H) , 3,25-3,01 (m, 6H) , 2,95 (s, 3H) , 2,25-2,17 (m, 1H) , 2,001,91 (m, 1H) , 1,33 (s, 15H) , 1,19 (d, J= 6,9 Hz, 3H) .
Exemplo 293: Síntese do Composto 493
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871/1047
Figure BR112019017003A2_D0375
ΝΗΒος
Figure BR112019017003A2_D0376
[1138] Composto 493-1 foi preparado como um sólido branco (373 mg) seguindo os procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 291, usando cloreto de [(lSj-3-(tercbutoxicarbonilamino)-1-metoxicarbonil-propil]amônia no lugar de cloreto de [(1S)-1-[(tercbutoxicarbonilamino)metil]-2-metoxi-2-oxo-etil]amônia. LCMS (ESI): [M + H]+ = 1066.
[1139] Ao Composto 493-1 (373 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (3,0 ml) foram adicionados carbonato de potássio (58 mg, 0,42 mmol) e 2-bromoacetamida (46 mg, 0,33 mmol) . DMF (0,5 ml) adicionado para ajudar a solubilidade. A mistura foi agitada a 20 °C por 18 h, então, carbonato de potássio (58 mg, 0,42 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (92 mg, 0,42 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 20 °C por 3 h e a mistura resultante foi, então, dividida entre acetato de etila e água e as fases separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e o solvente
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872/1047 removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 7 % de MeOH/DCM) para gerar o Composto 493-2 (295 mg, 69 %) como um vidro. LCMS (ESI): [M + H]+ = 1247.
[1140] Começando a partir do Composto 493-2, os procedimentos de hidrólise típica, acoplamento de amida (HATU/DIEA) e remoção de Boc global (TFA/HFIP) (como descrito no Exemplo G) foram seguidos para produzir o Composto 493 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco. LCMS (ESI): tR = 2,51 min, [M + H]+ = 947,5. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 8,97 (d, J= 7,8 Hz, 2H) , 8,82 (s, 2H) , 8,73-8, 67 (m, 2H) , 8,44-8,32 (m, 3H) , 8,02-7, 66 (m,
4H) , 7, 63-7,55 (m, 3H) , 7,30-7,00 (m, 5H) , 6,73 (s, 2H) ,
6,38 (s, 1H) , 5, 05-4, 93 (m, 1H) , 4,80-4, 67 (m, 2H) , 4,304,02 (m, 6H) , 3,21-2,94 (m, 8H) , 2,84 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) ,
2,54 (s, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,22 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 294: Síntese do Composto 494
Figure BR112019017003A2_D0377
[1141] Etapa 1: Uma mistura de Composto 493-1 (340 mg,
0,32 mmol) e formato de sódio (26 mg, 0,38 mmol) em formato
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873/1047 de etila (5 ml) foi agitada a 50 °C por 5 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água e as fases separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e o solvente removido. O resíduo foi purificado através de cromatografia de silica gel (gradiente de solvente: 0-10 % de MeOH/DCM) para gerar o Composto 494-1 (273 mg, 78 %) como um sólido branco. LCMS (ESI) : [M + H] + = 1095.
[1142] Começando a partir do Composto 494-1, os procedimentos de hidrólise típica, acoplamento de amida (HATU/DIEA) e remoção de Boc global (TFA/HFIP) (como descrito nos Exemplos E e G) foram seguidos para produzir o Composto 494 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco. LCMS (ESI) :
tR = 2,94 min, [M + H] + = 918,7. XH RMN (400 MHz, DMSO-cG) δ 9,11-9,00 (m, 2H) , 8,84-8,77 (m, 2H) , 8,39-7, 98 (m, 8H) , 7, 60-7,55 (m, 2H) , 7,23-7,02 (m, 4H) , 6, 76-6, 66 (m, 2H) ,
6.37 (s, 1H) , 4,89-4, 67 (m, 4H) , 4,17 (d, J= 6,9 Hz, 2H) , 4,10-4,01 (m, 4H) , 3,30-3,19 (m, 2H) , 3,17 (s, 1H) , 3,052,87 (m, 6H) , 2,83 (s, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,03-1,74 (m, 2H) ,
1.37 (s, 9H) , 1,19 (d, J= 8,4 Hz, 3H) .
Exemplo 295: Síntese do Composto 495
Figure BR112019017003A2_D0378
O Li OH
CtaHN x χ ------1 ° THF
Ό Etapa 1
L
Ί
NHBoc
Figure BR112019017003A2_D0379
BFjOEti
Etapa ' '0
L
NHSoc
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874/1047 [1143] Etapa 1: A uma solução de (S)-N-Z-aziridina-2carboxilato de metila (1,26 ml, 6,38 mmol) e N-(2hidroxioxietil)carbamato de terc-butila (3,45 ml, 22,32 mmol) em clorofórmio (45 ml) a 0 °C, sob argônio, foi adicionado, em gotas, eterato dietilico de trifluoreto de boro (0,81 ml, 6,38 mmol) . Permitiu-se que a mistura de reação atingisse a temperatura ambiente por 30 min. A reação foi arrefecida com NaHCOs aquosa saturada (70 ml) e extraida com DCM. Os extratos orgânicos foram secos em MgSO4 e o solvente removido. O residue bruto foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 50 % de acetato de etila/ciclo-hexano) para gerar (2Sj-2(benziloxicarbonilamino)-3-[2-(tercbutoxicarbonilamino)etoxi]propanoato de metila (1,30 g, 3,28 mmol) como um óleo incolor. LCMS (ESI): [M + Na]+ = 419.
[1144] Etapa 2: A uma solução de (2Sj-2- (benziloxicarbonilamino)-3-[2-(tercbutoxicarbonilamino)etoxi]propanoato de metila (1,3 g, 3,28 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado hidróxido de litio (1,0 M, 6,56 ml, 6,56 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 30 min. A reação foi arrefecida com IN de HCI aquoso (8,0 ml) seguido por água (50 ml) e a mistura resultante foi extraida com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e o solvente removidos para gerar ácido (2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-[2-(tercbutoxicarbonilamino)etoxi]propanoico (1,20 g, 3,14 mmol) como um óleo incolor. LCMS (ESI): [M + Na]+ = 405.
[1145] Composto 101-G foi acoplado ao ácido (2S)-2(benziloxicarbonilamino)-3-[2-(tercbutoxicarbonilamino)etoxi]propanoico e hidrogenado como
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875/1047 descrito no Exemplo E. O composto resultante foi acoplado com ácido 2-(4-terc-butilfenil)-4,6-dimetil-pirimidina-5carboxilico, seguido por hidrólise de éster, acoplamento com cloridrato de aminoacetonitrila e desproteção global usando os procedimentos descritos no Exemplo G para produzir o Composto 495 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco.
LCMS (ESI) : tR = 2,48 min, [M + H]+ = 934,4. ΧΗ RMN (400 MHz,
DMSO -d6) δ 9, 21-9, 11 (m, 1H) , 8,96 (d, 7= 8,0 Hz, 1H) , 8,72
(t, 7=5,4 Hz, 1H) , 8,41-8,29 (m, 3H) , 7, 90-7,74 (m, 6H) ,
7,55 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,28-7,06 (m, 4H) , 6,73-6,69 (m,
1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,20-5,12 (m, 1H) , 4,78-4,56 (m, 1H) ,
4,28-4,07 (m, 6H) , 3, 86-3, 78 (m, 2H) , 3,74-3,61 (m, 6H) ,
3, 25-2, 96 (m, 9H) , 2,91 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 2,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,24-1,18 (m, 3H).
Exemplo 296: Síntese do Composto 496
Figure BR112019017003A2_D0380
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876/1047
Figure BR112019017003A2_D0381
Figure BR112019017003A2_D0382
dmf
EiafR' 1
Figure BR112019017003A2_D0383
4S6-<
x x .Ό. ./¾.
wOcçkY ( J J y <Fs<B>,.IJMr '”’ ® X
0-2
Etapa 2 496-2 j -·
Figure BR112019017003A2_D0384
P&dyfr^Clg. Nã;-CÜ^ Dyxíyy <'K2O
2. NaQH, MeOM/HjO
Figure BR112019017003A2_D0385
496-3
NHBcc
BocHbk
Figure BR112019017003A2_D0386
NHieoc 496-4 .OMe
Figure BR112019017003A2_D0387
HATU, D1PEA
DCM. rt
NHBog
Figure BR112019017003A2_D0388
NHTeoç
NHSdc
Figure BR112019017003A2_D0389
I
NH2
496-6
496-5 NHBoc
Rrkíi-tN x'
Figure BR112019017003A2_D0390
I ΗΝ χ .^O
49S-7
$.. LipH, -THE
2. HCi Η^'Άν
HATU, DlPEA DÇM
Etap.3 8
NHBgc
Figure BR112019017003A2_D0391
HN.. ,_<
T
436-6 [1146] Etapa 1: A uma solução de 4-bromofenol (1,0 g, 5,78 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado bromociclo-hexano (1,8 g, 11,0 mmol) e K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmol) e a reação foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi vertida em água (20 ml), que foi extraída com EtOAc (50 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 2), secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com éter
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877/1047 de petróleo, para gerar o composto 496-1 (170,0 mg, 11 %) como um óleo incolor.
[1147] Etapa 2: A uma solução de composto 496-1 (170,0 mg, 0,67 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (254 mg, 1,00 mmol), Pd(dppf)CÍ2 (24,4 mg, 0,03 mmol) e acetato de potássio (196 mg, 2,00 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C sob nitrogênio por 3 h. A reação foi vertida em água (20 ml), que foi extraída com EtOAc (20 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (eluente: 8 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto 496-2 (140 mg, 70 % de rendimento) como um óleo amarelo.
[1148] Etapa 3: A uma mistura de composto 496-2 (200 mg, 0,66 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de metila (descrito no Exemplo 53) (199 mg, 0,99 mmol) e K2CO3 (274 mg, 2,0 mmol) e Pd(dppf)CÍ2 (48,4 mg, 0,07 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 110 °C sob nitrogênio por 16 h. Após a filtração, o filtrado foi diluído com H2O (20 ml) , que foi extraído com EtOAc (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura (30 ml cada), secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por prep-TLC (eluente: 10 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 2-(4-(ciclo-hexiloxi)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxilato de metila (110 mg, 59 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M+H]+ = 341,0.
[1149] Etapa 4: A uma solução de 2-(4-(ciclohexiloxi) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de
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878/1047 metila (110 mg, 0,32 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado 1,0 M de NaOH aquoso (1,62 ml, 1,62 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 4 h. A mistura de reação foi ajustada para pH=4 usando KHSO4 aquoso saturado, que foi adicionado com EtOAc (40 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml x 2), seco em Na2SO4 e concentrado para produzir composto 4 96-3 (100 mg, 95 % de rendimento) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[1150] Composto 496-4 foi preparado a partir do Composto 101-G e ácido (S)-2-(((benziloxi)carbonil)amino)-4-(((2(trimetilsilil)etoxi)carbonil)amino)butanoico usando as condições análogas àquelas descritas no Exemplo E. LCMS (ESI): [M + H]+ = 958.
[1151] Etapa 5: Exemplo E foi aplicado ao Composto 496-4 (3,37 g, 3,52 mmol) e Composto 496-3 (1,26 g, 3,87 mmol) para gerar o Composto 496-5 (3,78 g, 85 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M + H] + = 1266.
[1152] Etapa 6: A uma solução de Composto 496-5 (3,05 g, 2,41 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 3,6 ml, 3,6 mmol) . A mistura foi agitada a 50 °C por 18 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente removido. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura, seco em Na2SO4 e o solvente removido para gerar o Composto 496-6 (3,20 g, 118 %) como um sólido esbranquiçado. O resíduo usado diretamente sem purificação adicional. LCMS (ESI): [M + H]+ = 1122.
[1153] Etapa 7: Ao Composto 496-6 (280 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 ml) a 0 °C foi adicionado DIPEA (0,07 ml, 0,38 mmol) seguido por anidro acético (28 mg, 0,28 mmol). A mistura foi
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879/1047 agitada a 0 °C por 2 h. A mistura foi dividida entre DCM e água e as fases separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e o solvente foi removido. O residue foi purificado em coluna de silica gel (8 % de MeOH/DCM) para gerar o Composto 496-7 (195 mg, 67 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M + H]+ = 1164.
[1154] Etapas 8-9: Começando a partir do Composto 496-7, os procedimentos de hidrólise típica, acoplamento de amida (HATU/DIEA) e remoção de Boc global (TFA/HFIP) (Exemplo G) foram seguidos para produzir o Composto 496 (sal de ácido trifluoroacético) como um sólido branco. LCMS (ESI): tR = 3,18 min, [M + H]+ = 988,4. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,058,96 (m, 2H) , 8,76 (t, J= 5,8 Hz, 1H) , 8,37-8,28 (m, 5H) , 7,94 (t, J= 5,8 Hz, 1H) , 7,28-6, 93 (m, 7H) , 6, 76-6, 68 (m, 2H), 6,39 (s, 1H) , 4,88-4,81 (m, 1H) , 4,78-4, 67 (m, 2H) ,
4,49-4,42 (m, 1H) , 4,19-4,15 (m, 2H) , 4,07-3, 94 (m, 4H) ,
3,23-3,14 (m, 3H) , 3, 03-2,82 (m, 4H) , 2,84 (s, 3H) , 2,44 (s,
1H), 1, 99-1, 92 (m, 2H) , 1,79 (s, 3H) , 1,77-1, 69 (m, 3H) ,
1,58-1,37 (m, 4H) , 1,33-1,23 (m, 1H) , 1,19 (d, J= 7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 297: Síntese do Composto 497 nh2
O AN
H HN [1155]
Composto 497 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 296 usando cloreto de
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 916/1113
880/1047 metanossulfonila no lugar do anidro acético na Etapa 7. LCMS (ESI) : tR = 3,30 min [M +
H]+ = 1024,4. A RMN (400 MHz
DMSO-de) δ 9,01-8,86 (m
2H)
8,67 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 8,338, 28 (m, 3H) , 7,30-7,02 (m, 9H) , 6, 78-6, 72 (m, 2H) , 6,42 (s
1H)
4, 97-4,91 (m, 1H)
4,77-4, 69 (m, 2H)
4,48-4,40 (m
1H)
4,28-4,03 (m, 7H) , 3, 26-2, 98 (m, 8H)
2,90 (s, 3H)
2, 88 (s, 3H)
2,00-1,91 (m, 3H) , 1,86-1,70 (m, 3H), 1,591, 51 (m
1H), 1,50-1,35 (m, 4H), 1,33-1,24 (m, 1H), 1,24 (d
Hz
Composto 498
J = 6,6
Síntese do
298:
Exemplo
Figure BR112019017003A2_D0392
N
NH2 [1156]
Composto 498 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos no Exemplo 296 no lugar de anidro acético na usando isocianato de trimetila
Etapa 7. LCMS (ESI): tR = 3,06 min, [M + H] + = 989, 4 . ΧΗ RMN
(400 MHz, DMSO- -de) δ 9, 06-8, 96 (m, 2H) , 8,78 (t, 5=5,5 Hz,
1H) , 8,33-8,29 (m, 5H) , 7,21-7,18 (m, 1H) , 7,16-7,10 (m,
2H), 7,07-7,02 (m, 4H) , 6,76-6,68 (m, 2H) , 6,39 (s, 1H) ,
6,16—6, 09 (m, 1H) , 5,51-5,39 (m, 2H) , 4,89-4,81 (m, 1H) ,
4, 78-4, 67 (m, 2H) , 4,48-4,41 (m, 1H) , 4,22-4,14 (m, 2H) ,
4, 08-3, 95 (m, 4 IH) , 3,21-2,85 (m, 7H ), 2, ,84 (s, 3H), 2,45 (s,
1H) , 2,00-1,92 (m, 2H) , 1,92-1,84 (m, 1H) , 1,76-1,69 (m,
2H) , 1,58-1,51 (m, 1H) , 1,48-1,37 (m, 3H) , 1,33-1,24 (m,
3H) .
1H)
Exemplo 299: Síntese do Composto 499
1,24 (d, J = 6,4 Hz
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 917/1113
881/1047
Figure BR112019017003A2_D0393
[1157]
Composto 499 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos no Exemplo 296 usando isocianato de trimetilsilila no lugar de anidro acético na Etapa 7. LCMS (ESI): tR = 3,05 min, [M + H]+ = 975, 3. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01-8,95 (m, 2H) ,
8,70 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,34-8,26 (m, 3H) , 7,88 (br s, 6H) , 7,28-7,03 (m, 6H) , 6, 77-6, 70 (m, 2H) , 6,41 (s, 1H),
6,14-6,07 (m, 1H) , 5, 78-5, 64 (m, 2H) , 5,01-4,94 (m, 1H),
4, 79-4, 66 (m, 2H) , 4,49-4,41 (m, 1H) , 4,28-4,08 (m, 7H),
3,51-3,43 (m, 2H) , 3, 24-3, 00 (m, 8H) , 2,94 (s, 2H) , 2,472,44 (m, 1H) , 2,00-1, 92 (m, 2H) , 1,77-1, 69 (m, 2H) , 1,591,24 (m, 7H), 1,21 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 300: Síntese do Composto 500 nh2 '2
Η HN nA 1 O .0 [1158]
Composto 500 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos no Exemplo 296 usando (clorosulfonil)carbamato de terc-butila (formato pela mistura de quantidades equimolares de isocianato de clorosulfonila e terc-butanol em DCM) no lugar de anidro acético na Etapa 7. LCMS (ESI): tR = 3,22 min, [M
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 918/1113
882/1047 + H]+ = 1025, 4. 4Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01-8,95 (m, 2H) , 8,72-8, 67 (m, 1H) , 8,34-8,25 (m, 3H) , 7,92-7,81 (br s, 6H) , 7,26-7,03 (m, 7H) , 6, 75-6, 68 (m, 3H) , 6,53 (s, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 4, 97-4, 90 (m, 1H) , 4,79-4, 69 (m, 2H) , 4,484,42 (m, 1H) , 4,25-4,10 (m, 6H) , 3, 25-2, 97 (m, 9H) , 2,89 (s, 3H) , 2,01-1,95 (m, 3H) , 1,83-1, 69 (m, 3H) , 1,57-1,25 (m, 6H) , 1,21 (d, J= 6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 301: Síntese do Composto 501 nh2 o
H HN o
H2N. .
loo·
H
YrN 'o° [1159]
Composto 501 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos no Exemplo 296 usando isocianato de trimetilsilila no lugar de anidro acético na Etapa 7. LCMS (ESI): tR = 3,06 min, [M + H]+ = 1003, 5. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11-8,99 (m, 2H) , 8,80 (t, J= 5,6 Hz, 1H) , 8,35-8,28 (m, 4H) , 7,19-7,02 (m, 7H) , 6, 76-6, 70 (m, 2H) , 6,41 (s, 1H) , 6, 05-5, 96 (m, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 4,86-4, 68 (m, 4H) , 4,48-4,42 (m, 2H) , 4,21-4,13 (m,
2H) , 4,08-4,00 (m, 6H) , 3, 22-3, 07 (m, 2H) , 3, 05-2, 95 (m,
3H) , 2,86 (s, 6H), 2, 68-2, 63 (m, 1H) , 2,48 (s, 4H) , 2,011,93 (m, 3H) , 1,80-1,70 (m, 3H) , 1, 63-1,24 (m, 9H) , 1,20 (d,
J = 6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 302: Síntese do Composto 502
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 919/1113
883/1047 h2n nh2
Figure BR112019017003A2_D0394
o [1160] ο=έ=ο nh2
Composto 502 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 296 usando (clorosulfonil)carbamato de terc-butila (formado pela mistura de quantidades equimolares de isocianato de clorosulfonila e terc-butanol em DCM) no lugar de anidro acético na Etapa 7. LCMS (ESI): Lr = 3,09 min, [M + H]+ = 1001,5. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10-8,99 (m, 2H) , 8,808,74 (m, 1H) , 8,40 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 8,35-8,29 (m, 4H) , 7, 24-7,03 (m, 7H) , 6,74 (dd, J= 1,6, 13,2 Hz, 2H) , 6,65 (s, 3H) , 6,38 (s, 1H), 5,13 (dd, J = 7,6, 13,6 Hz, 1H) , 4,77-
4,70 (m, 2H) , 4,48-4,42 (m, 1H) , 4,21-4,15 (m, 2H) , 4,144,01 (m, 6H) , 3,18 (d, J= 16,0 Hz, 2H) , 3, 06-2, 97 (m, 2H) 2,95-2,91 (m, 6H) , 2,48 (s, 4H) , 2,46-2,43 (m, 1H) , 1,97 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,78-1,73 (m, 3H), 1,57-1,23 (m, 7H), 1,20 (d, J = 6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 303: Síntese do Composto 503 nh2 '2
H UN Y NXoo o=s=o nh2
Composto 503 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 920/1113
884/1047 como um sólido branco utilizando os métodos no Exemplo 296 usando (clorossulfonil)carbamato de terc-butila (formado pela mistura de quantidades equimolares de isocianato de clorosulfonila e terc-butanol em DCM) no lugar de anidro acético na Etapa 7. LCMS (ESI): tR = 3,15 min, [M + H]+ = 1039, 6. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 6, 8 Hz, 2H) ,
8,70 (t, J= 5,6 Hz, 1H) , 8,34-8,25 (m, 3H) , 7, 94-7,88 (m, 6H) , 7,25-7,03 (m, 7H) , 6,73 (t, J= 2,4 Hz, 2H) , 6,53-6,44 (m, 3H) , 4,82-4, 69 (m, 3H) , 4,48-4,42 (m, 1H) , 4,25-4,11 (m, 6H) , 3, 25-2,88 (m, 12H) , 2,49-2,43 (m, 4H) , 1, 97-1,26 (m, 15H) , 1,22 (d, J= 6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 304: Síntese do Composto 504 nh2
Figure BR112019017003A2_D0395
[1161] Etapa 1: Uma mistura de Composto 496-6 (descrito no Exemplo 296) (280 mg, 0,25 mmol) e formato de sódio (20,4 mg, 0,38 mmol) em formato de etila (4 ml) foi agitada a 50 °C por 18 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água e as fases separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e o solvente removido. O resíduo
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 921/1113
885/1047 foi purificado por cromatografia de silica gel (eluindo com 7 % de MeOH/DCM) para gerar o Composto 504-1 (168 mg, 58 %) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M + H]+ = 1150.
[1162] Começando a partir do Composto 504-1, os procedimentos de hidrólise típica, acoplamento de amida (HATU/DIEA) e remoção de Boc global (TFA/HFIP) (como descrito nos Exemplos 5 e 7) foram seguidos para produzir o Composto 504 (sal de ácido fórmico) como um sólido branco. LCMS (ESI) :
tR = 3,70 min, [M + H] + = 974,3. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9, 05-8, 97 (m, 2H) , 8,72-8, 67 (m, 1H) , 8,38-8,00 (m, 6H) , 7,25-6, 99 (m, 6H) , 6, 80-6, 67 (m, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 4,894,82 (m, 1H) , 4,80-4, 66 (m, 3H) , 4,49-4,40 (m, 2H) , 4,17 (d, J= 5,7 Hz, 3H) , 4,13-4,00 (m, 6H) , 3,30-3,19 (m, 4H) , 3,052,90 (m, 6H) , 2,85 (s, 3H) , 2, 68-2, 63 (m, 1H) , 2,00-1,87 (m, 3H) , 1,82 -1, 68 (m, 3H) , 1,59-1,20 (m, 7H) , 1,19 (d, J= 5,7 Hz, 3H).
Exemplo 305: Síntese do Composto 505 nh2
Figure BR112019017003A2_D0396
[1163] Composto 505 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101-G e Composto 496-3 (de scrito no Exemplo 296), utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo 7. LCMS (ESI) : tR = 3,15 min, [M + H] + = 974,4. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,068,87 (m, 2H) , 8,74-8, 63 (m, 1H) , 8,37-8,28 (m, 2H) , 8,25 (s, 1H) , 7,45-6,91 (m, 6H) , 6, 88-6, 66 (m, 2H) , 6,42 (s, 1H) ,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 922/1113
886/1047
4, 96-4,58 (m, 3H) , 4,51-4,40 (m, 1H) , 4,17 (d, J
5,8 Hz,
2H), 4,12-3,99 (m, 4H) , 3, 25-3, 09 (m, 1H) , 3, 05-2,85 (m,
6H), 2,34-2,22 (m, 2H) , 2,09-1,89 (m, 2H) , 1,84-1, 67 (m,
2H), 1, 60-1,36 (m, 4H) , 1,35-1,17 (m, 4H) .
Exemplo 306: Síntese do Composto 506
Figure BR112019017003A2_D0397
[1164]
Etapa 1:
Seguindo um Acoplamento de HATU com o
Composto 101-G (357 mg, 0,50 mmol) e Fmoc-L-Asn(Trt)-OH (448 mg, 0,75 mmol) produziu o Composto 506-1 (561 mg, 87 %) .
LCMS (ESI): [M + H]+ = 1292.
[1165]
Etapa 2: A uma solução de Composto 506-1 (503 mg,
0,389 mmol) em DMF (3,0 ml) foi adicionada piperidina (0,385 ml, 3,89 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e o solvente removido. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de silica gel (gradiente de solvente: 0-10 % de MeOH/DCM) para gerar o Composto 506-2 (300 mg, 72 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI): [M + H]+ = 1070.
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 923/1113
887/1047 [1166] Composto 506 (sal de ácido trifluoroacético) foi obtido como um sólido branco a partir do Composto 506-2, seguindo os procedimentos típicos de acoplamento de amida (HATU/DIEA), hidrólise, acoplamento de amida (HATU/DIEA) e remoção de Boc/Tritil global (TFA/HFIP) (como descrito no Exemplo G). LCMS (ESI): tR = 3,10 min, [M + H]+ = 933,5. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, 7= 7,7 Hz, 1H) , 8,50 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 8,34-8,27 (m, 2H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) , 7,08-7 6, 80-6, 73 (m, 2H) , 6,31 (s, 4,58 (m, 2H), 4,50-4,41 (m, 3,00 (m, 1H) , 2, 95-2,83 (m, 2,38 (m, 1H), 2,45 (s, 1H) , 2 2H) , 1,59-1,22 (m, 6H) , 1,17 ,01 (m, 3H) , 6, 99-6, 90 (m, 2H) ,
1H) , 5,31-5,23 (m, 1H) ,4,681H) , 4,08-3, 96 (m, 4H) ,3,105H) , 2, 68-2,59 (m, 2H) ,2,42,01-1,90 (m, 2H) , 1,78-1, 69 (m, (d, 7=6,5 Hz, 3H) .
Exemplo 307: Síntese do Composto 507
Figure BR112019017003A2_D0398
Composto 507 foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos análogos àqueles descritos no exemplo R usando o ácido (S)-2-(((benziloxi)carbonil)amino)-3-((tercbutildimetilsilil)oxi)propanoico, ácido 2-[4-(ciclohexoxi)fenil]-4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxílico e
Composto 101-G e purificado por SFC quiral. LCMS (ESI): tR = 3,06 min, [M + H] + = 960,3. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,088,93 (m, 2H) , 8,76-8, 66 (d, 7= 7,1 Hz, 1H) , 8,36-8,25 (m, 2H) , 7,89 (br s, 6H) , 7,39-7,01 (m, 7H) , 6, 78-6, 68 (m, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 5, 03-4, 93 (m, 1H) , 4,80-4, 67 (m, 2H) , 4,50Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 924/1113
888/1047
4,40 (m, 1H) , 4,33-4,07 (m, 6H) , 3, 82-3, 74 (m, 1H) , 3,643,54 (m, 1H) , 3, 24-2, 97 (m, 6H) , 2,92 (s, 3H) , 2, 69-2, 62 (m,
1H) , 2,47 (s, 1H), 2,43 (s, 1H) , 2,02-1,91 (m, 2H) , 1,791,68 (m, 2H) , 1,61-1,15 (m, 9H) .
Exemplo 308: Síntese do Composto 508
Figure BR112019017003A2_D0399
[1167] Composto 508 foi isolado como um epímero menor da síntese do Composto 507, através de SFC quiral. LCMS (ESI):
tR = 3,13 min, [M + H]+
933, 5. 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
9,06 (d, J =7,1 Hz, 1H), 8,66 (t, J = 5, 4 Hz, 1H), 8,53 (d,
J = 9,0 Hz , 1H) , 8,74-8,49 (m, 2H) , 8, 36-8 , 18 (m, 2H) , 7,86
(br s, 6H) , 7,32-7,22 (m, 1H), 7, 20-7 , 01 (m, 5H) , 6, 94 (s,
1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,04-4,93 (m, 1H) , 4, 65-4,54 (m, 1H) ,
4,50-4,40 (m, 1H) , 4,28-4,11 (m, 6H) , 3, 97-3,86 (m, 1H) ,
3,84-3,75 (m, 1H) , 3,65-3,56 (m, 1H) , 3, 23-3,05 (m, 6H) ,
3,01 (s, 3H) , 2,74-2,64 (m, 1H) , 2,41 (s, 1H) , 2,02-1, 90 (m,
2H) , 1,80-1, 68 (m, 2H) , 1,61-1,14 (m, 9H) .
Exemplo 309: Síntese do Composto 509
Figure BR112019017003A2_D0400
[1168] Composto 509 (sal de ácido trifluoroacético) foi preparado como um sólido branco utilizando os métodos
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 925/1113
889/1047 análogos àqueles descritos no exemplo R a partir de ácido (S)-2-(((benziloxi)carbonil)amino)-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butanoico, ácido 2-[4-(ciclohexoxi)fenil]-4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxílico e
Composto 101-G. LCMS (ESI): tR = 3,14 min, [M + H]+ = 947,5. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ^-H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,988,95 (m, 2H) , 8,69 (t, J= 4,5 Hz, 1H) , 8,33-8,23 (m, 3H) , 7, 94-7,84 (br s, 6H) , 7,26-7,04 (m, 7H) , 6, 76-6, 70 (m, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 5,18-4,97 (m, 2H) , 4,79-4, 67 (m, 2H) , 4,494,42 (m, 2H) , 4,29-4,07 (m, 6H) , 3, 56-3, 50 (m, 2H) , 3,222,97 (m, 7H) , 2,89 (s, 3H) , 2,00-1,83 (m, 3H) , 1,79-1, 69 (m, 3H), 1,99-1,51 (m, 1H) , 1,50-1,35 (m, 4H) , 1,33-1,25 (m, 2H) , 1,21 (d, J= 7,0 Hz, 3H) .
Exemplo 310: Síntese do Composto 510
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890/1047
Figure BR112019017003A2_D0401
HHf’cc
Figure BR112019017003A2_D0402
Figure BR112019017003A2_D0403
ΗΑΤΙΛ DIPEA ί
FmocHN' '
Etapa 1
Figure BR112019017003A2_D0404
Píperídma ,-OMe.............*
DMF “t H2N'
Etapa 2
Figure BR112019017003A2_D0405
I, Tail, HATU
DIPEA. DCM
2. LiOH. THF í HC: :Y'a HATH. OIPEA DCM
Etapa 3
Figure BR112019017003A2_D0406
[1169] Etapa 1: A uma mistura de Composto 496-4 (descrito no Exemplo 296) (479 mg, 0,50 mmol) e ácido (2S)-2-( 9Hfluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)butanoico (195 mg, 0,60 mmol) em DCM (7 ml) foi adicionado DIPEA (0,17 ml, 1 mmol) seguido por HATU (247 mg, 0,65 mmol) em porção. A mistura foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura foi diluída com DCM, lavada com água, salmoura, então, seca em Na2SO4 e o solvente removido. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de silica gel (gradiente de solvente: 70-80 % de acetato de etila/ciclo-hexano) para gerar o Composto 5101 (435 mg, 69 %) como um óleo incolor. LCMS (ESI): [M + H]+ = 1265.
[1170] Etapa 2: Ao Composto 510-1 (432 mg, 0,34 mmol) em
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DMF (4 ml) foi adicionada piperidina (0,34 ml, 3,41 mmol) e a mistura agitada a 20 °C por 16 h. A mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 e o solvente removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (gradiente de solvente: 7-10 % de MeOH/DCM) para gerar o Composto 510-2 (313 mg, 88%) como um sólido branco. LCMS (ESI): [M + H]+ =1044.
[1171] Etapa 3: Os métodos de Exemplo G foram aplicados ao Composto 510-2 para produzir o Composto 510-3 (133 mg, 33 % em 3 etapas) como um vidro incolor. LCMS (ESI): [M + H]+ = 1376.
[1172] Etapa 4: A uma solução de Composto 510-3 (130 mg, 0,09 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 0,14 ml, 0,14 mmol) e a mistura agitada a 60 °C por 24 horas. Permitiu-se que a mistura fosse resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre o acetato de etila e a salmoura, as fases separadas. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e o solvente removido. O procedimento geral de remoção de Boc global (TFA/HFIP) de Exemplo G foi seguido para gerar o Composto
510 (sal de ácido trifluoroacético) como um sólido branco.
LCMS (ESI): tR = 2,86 min, [M + H]+ = 1032,2. ΧΗ RMN (400
MHz, DMSO-de) δ 8,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,79 (d, 7=6,4
Hz, 1H) , 8,73 (t, 7=5,6 Hz, 1H) , 8, 59 (d, 7=8,4 Hz, 1H) ,
8, 38 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99-
7,89 (m, 6H) , 7,79 (s, 3H) , 7,33-7,02 (m, 7H) , 6,71 (s, 2H) ,
6, 30 (s, 1H) , 4, 96-4,89 (m, 1H) , 4, 78-4, 67 (m, 2H) , 4,47-
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4,33 (m, 2H), 4,24-4,10 (m, 5H), 3,27-2,81 (m, 9H), 2,74 (s, 3H) , 2,47 (s, 4H) , 2,06-1,84 (m, 4H) , 1,78-1,23 (m, 11H) , 1,21 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,97 (t, J= 7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 311: Síntese do Composto 511
Figure BR112019017003A2_D0407
[1173] Etapas 1 e 2: Os métodos de Exemplo G foram aplicados ao Composto 496-4 (descrito no Exemplo 296)(1,20 g, 0,95 mmol) para produzir o Composto 511-1 (898 mg, 73 % em 2 etapas) como uma espuma branca. LCMS (ESI): [M + H]+ =
1266.
[1174] Etapa 3: A uma solução de Composto 511-1 (895 mg, 0,69 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 1 ml, 1 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 16 h, então, a temperatura foi elevada para 50 °C e agitada por mais 6 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato
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893/1047 de etila e salmoura e as fases separadas. A camada orgânica foi coletada e seca em Na2SO4 e o solvente removido para produzir o Composto 511-2 (888 mg, 112 %) como um sólido branco. Esse material foi usado diretamente nas próximas etapas sem purificação adicional. LCMS (ESI) : [M + H]+ = 1146.
[1175] Etapas 4 e 5: Começando a partir do Composto 5112 e ácido 2-[terc-butil(dimetil)silil]oxiacético, os procedimentos de acoplamento de amida (HATU/DIEA) e remoção de Boc global (TFA/HFIP) de Exemplo G foram seguidos para produzir o Composto 511 (sal de ácido trifluoroacético) como um sólido branco. LCMS (ESI) : tR = 3,05 min, [M + H] + = 1004,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J =Ί Hz, 1H) , 8,96 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 8,69 (t, J= 5,5 Hz, 1H) , 8,32 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 8,27 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7, 94-7,80 (br s, 6H) , 7,28-7,02 (m, 7H) , 6,73 (dd, J = 2,0, 10,7 Hz, 2H) , 6,43 (s, 1H) , 4,89-4, 66 (m, 4H) , 4,49-4,41 (m, 2H) , 4,284,08 (m, 6H) , 3,78 (s, 2H) , 3, 32-2, 97 (m, 9H) , 2,85 (s, 3H) , 2,03-1, 92 (m, 3H) , 1,82-1, 69 (m, 3H) , 1, 60-1,35 (m, 5H) , 1,35-1,24 (m, 2H), 1,21 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 312: Síntese do Composto 512 nh2 '2
H R n. A [1176]
Etapa 1: A uma solução de 1,1'-carbonilimidazol (55 mg, 0,34 mmol) em THF (2,0 ml) sob nitrogênio a 20 °C
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894/1047 foi adicionada uma solução de Composto 511-2 (195 mg, 0,17 mmol) em THF (2,0 ml) em gotas. A mistura foi agitada a 20 °C por 1 hora, então, O-(tercbut ildimetilsilil)hidroxilamina (75 mg, 0,51 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 20 °C por 18 h. A temperatura foi elevada para 50 °C e agitada por mais 4 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, dividida entre acetato de etila e água e as fases separadas. A camada orgânica foi lavada com 0,lM de HCI aquoso, salmoura, seca em Na2SO4 e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional LCMS (ESI) : [M + H] + = 1206.
[1177] Etapa 2: O procedimento de remoção de Boc global (TFA/HFIP) de Exemplo G foi seguido para gerar o Composto 512 (sal de ácido trifluoroacético) como um sólido branco.
LCMS (ESI): tR = 3,20 min, [M + H] + = 1005, 7. ΧΗ RMN (400
MHz, DMSO- de) δ 9,01-8,95 (m, 2H) , 8,70 (t, J = 5, 5 Hz, 1H) ,
8, 60 -8,51 (br s, 2H) , 8,35-8,25 (m, 4H) , 7, 97-7,83 (b r s,
6H) , 7,28- 7,01 (m, 7H) , 6,87 (t, J = 5, 5 Hz, 1H), 6, 75- 6, 71
(br s, 2H) , 6, 44 (s, 1H) , 4,87-4,79 (m , 2H) , 4,79 -4, 67 (m,
2H) , 4,50- -4,41 (m, 2H) , 4,29-4,08 (m, 6H) , 3,26- -2, 96 (m,
9H) , 2,86 (s, 3H) , 2,01-1,93 (m, 3H) , 1,80-1,69 (m, 3H) ,
1, 60 -1,50 (m, 1H) , 1,50-1,35 (m, 4H) , 1,35-1,25 (m, 2H) ,
1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Figure BR112019017003A2_D0408
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895/1047 [1178] O Composto 513 (sal de ácido fórmico) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 101—K utilizandose métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,754 min, [M + H] + = 918,8; Y
RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,46 (br s , 3H) , 8,28 (d, J=8,4 Hz,
2H) , 7,32-7,2 6 (m, 3H) , 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,09 (d,
J=8,4 Hz, 1H) , 6, 90 (s, 1H) , 6, 75 (brs, 1H) , 6, 45 (s, 1H) ,
5,25-5,21 (m, 1H) , 4,85 -4,78 (m, 2H) , 4,29- 4,19 (m, 6H) ,
3,23-3, 05 (m, 8H), 3,00 (s, 3H) , 2, 69 (t, J=7,6 Hz, 2H) ,
2,53 (s, 6H) , 2,33-2,22 (m, 1H) , 2,20-2 , 10 (m, 1H) , 1 , 70-
1,64 (m, 2H) , 1,38-1,33 (m, 7H), 0 , 92 (t , J=6 , 8 Hz , 3H)
Exemplos 314-358: Síntese de compostos 514-558 [1179] Os seguintes compostos na tabela 3 foram preparados pela utilização de métodos análogos àqueles anteriormente descritos.
Tabela 3
Comp. N° Estrutura
514 if o=\ \ zz /'·<_ J -z.—f Ao z i? —z /=\ /--/ o=( Af o zi a/ A o=ç zz z
516 h2n. αλΧ py íi Ά | η W r «ST» hAn^' 1 0 1 0 Ξ nh2
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Figure BR112019017003A2_D0409
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Figure BR112019017003A2_D0410
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Figure BR112019017003A2_D0411
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Comp. N° Estrutura
533 nh2 h2n^0 0^ AT V h U T h hnl tT Ao 0 > 1 0 Ξ nh2
534 nh2 Όψγΐ o ÇGAA ΑΎ'Α 1 0 1 0 nh2
535 UXAn y h 9 t h Η<Ύ N^Jk _N. A. _N. A„ 0 ^Y : N Y : 0 o y 1 0 Ξ nh2
536 Αγγ Ybi ιίΥΏ h W/ H j? Y Η HI ΠΝχ^ N YYN Yk0 o 1 O 1 0 nh2
537 nh2 h2n^0 0^. aQl N . UJvBsA Η H í? | H Hr| lT F^|f V^O o F F 0 \ 1 O - Ϊ | H OH nh2
538 nh2 H2N.x^ ? ΥΊ1 <Axkx\ A T il íí T i h Λ* 1 kJkx\^NHL „ k> ,,.,Λ___n___ ^T^lT η μ H 1 O 1 0 Ξ nh2
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Comp. N° Estrutura
539 ? \ 11 A L 1 n í J 1 ü A Υ Η 1 1 « ™A N ANXtAN^o 0 1 o A] 1 o nh2
540 nh2 Η2ΝκΖ\η xl ϊ ΤΊ Χ,Ν, /VxA \ Il [I T 1 H ,*N nΥγ. s Y. ΎΛ\Υ“ 1 0 ·\] 1 0 Ξ nh2
541 H2N ÜJLh^ H 9 T H A Π Τ N Π : 0 1 0 =X| 1 ° Ξ nh2
542 nh2 H2N. L. CL -<x Ϊ ΥΊ1 HO^^s. AsA^yAx. 1 11 í| T 1 H AVh ? T h hnV^ N AAn An A0 1 0 |Y I 0 = nh2
543 η2ν. j? ajOz H Π H 1 N ΥΥ'ΆνΑ'Άο 0 1 0 z\] 1 o 'nh2
544 ΛΑ z < N> -Z /=\ ) .....y çy j c z
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Figure BR112019017003A2_D0414
Exemplo 359. Síntese de composto 559
Figure BR112019017003A2_D0415
Etapa 1. (4S, 7S, 10S)-10-( (S)-4-( (tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil) -4,6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-l6- (2((terc-butoxicarbonil) amino)ethoxi)-26-hidroxi-7-metil-25nitro-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafanoPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 940/1113
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4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0416
[1180] A uma mistura de composto 559-1 (77,4 mg, 0,0746 mmol) e ácido acético (1,0 ml, 17 mmol) foi adicionado ácido nítrico (11 μΐ, 0,22 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluido com diclorometano, lavado com bicarbonate de sódio aquoso saturado, seco em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (4 g de silica, gradiente de solvente: 0-5 % de metanol em diclorometano) para produzir 63,1 mg (78 %) do composto do título. LCMS (ESI): [M+H]+ = 1082,45.
Etapa 2, (4S, 7S, 10S)-25-amino-10-((S)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil) -4,6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-l6- (2((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-26-hidroxi-7-metil-6,9dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila
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Figure BR112019017003A2_D0417
[1181] A uma solução de (4S, IS, 10Sj-10-( (S) -4-( (tercbut oxicarbonil)amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-l6- (2((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-26-hidroxi-7-metil-25nitro-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila (63,1 mg, 0,0583 mmol) em etanol (2,0 ml) foi adicionado paládio (10 % em peso em carbono) (6,5 mg, 0,0061 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e, então, com hidrogênio, e agitada à temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 24 h. A mistura de reação foi filtrada por celite, enxágue com metanol, e o filtrado foi evaporado a vácuo para produzir o composto do título (57,7 mg, 94 %). LCMS (ESI): [M+H]+ = 1052,4.
Etapa 3. (4 S, 7 S, 10 S) -25-acetamido-10-((S)-4-((tercbutoxicarbonil ) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-l6- (2((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-26-hidroxi-7-metil-6,9dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila
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Figure BR112019017003A2_D0418
Figure BR112019017003A2_D0419
[1182] A uma solução de (4S, IS, 10Sj -25-amino-10-( (S') -4((terc-butoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-
4, 6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-l6(2-((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-26-hidroxi-7-metil
6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila (57,7 mg, 0,0548 mmol) em diclorometano (1,5 ml) foi adicionado anidro acético (16 μΐ, 0,169 mmol) e piridina (27 μΐ, 0,330 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi evaporada sobre celite, e o produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (4 g de silica, gradiente de solvente: 0-5 % de metanol em DCM) para produzir 60,0 mg (69 %) do composto do título. LCMS (ESI): [M+H]+ = 1094,5.
Etapa 4. Ácido (4S, 7S, 10S) -25-acetamido-10-((S)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-l6- (2((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-26-hidroxi-7-metil-6,9dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxílico
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Figure BR112019017003A2_D0420
[1183] A uma solução de (4S,IS,10Sj-25-acetamido-10-( (S') 4-((terc-butoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-l6(2-((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-26-hidroxi-7-metil6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila (41,3 mg, 0,0377 mmol) em tetrahidrofurano (1,0 ml) foram adicionados água (0,20 ml) e hidróxido de lítio (1,0 M em água) (0,10 ml, 0,10 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi evaporada a vácuo, e realizada sem purificação considerando o rendimento quantitativo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 1081,25.
Etapa 5. ((S)-4-(((3S,6S,9S)-l5-acetamido-26-(2-((tercbutoxicarbonil ) amino)etoxi)-9-((cianometil)carbamoil)-l6hidroxi-6-metil-4,7-dioxo-5,8-diaza-l, 2(1,3) — dibenzenaciclodecafano-3-il)(metil)amino)-3-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-4oxobutil)carbamato de terc-butila
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Figure BR112019017003A2_D0421
[1184] A uma mistura de ácido (45,IS, iOS)-25-acetamido
10-((5)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2-(4-(terc butil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-Nmetilbutanamido)-l6-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)26-hidroxi-7-metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)dibenzenaciclodecafano-4-carboxílico (0,0377 mmol, 0,0377 mmol), cloridrato de aminoacetonitrila (7,5 mg, 0,081 mmol), HATU (32,0 mg, 0,0825 mmol) e DMF (1,0 ml) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (33 μΐ, 0,189 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura de reação foram adicionados 8,6 mg de cloridrato de aminoacetonitrila, 50 ui de N,N-di-isopropiletilamina, e 31,6 mg de HATU. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com 2:1:1 água:salmoura : bicarbonate de sódio, 10 % de ácido citrico aquoso, e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (4 g de silica, gradiente de solvente: 0-10% de metanol em diclorometano) para produzir 33,1 mg (42%) do composto do título. LCMS (ESI): [M+H]+ = 1118.
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Etapa 6. (4S,7S,10S)-25-acetamido-10-((S)-4-amino-2-(2-(4(terc-butil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-Nmetilbutanamido)-l6-(2-aminoetoxi)-N-(cianometil)-26hidroxi-7-metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)dibenzenaciclodecafano-4-carboxamida [1185] A uma solução de ((S)-4-(((3S,6S,9S) -l5-acetamido26-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-9- ((cianometil)carbamoil)-l6-hidroxi-6-metil-4,7-dioxo-5,8diaza-1,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-3-il)(metil)amino)-3(2-(4-(terc-butil)fenil)-4,6-dimetiIpirimidina-5carboxamido)-4-oxobutil)carbamato de terc-butila (33,1 mg, 0,0296 mmol) em 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (1,0 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,1 ml, 1 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi evaporada a vácuo, azeotrópica com éter dietilico (2x2 ml) . o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa e liofilizada para produzir 3,4 mg (12 %) do composto do título. LCMS (Método A, ESI): tR = 4,443 min, [M+H] + = 918,4; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H) , 9, 20 - 9, 07 (m, 2H) , 9,00 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 8, 73 - 8, 65 (m, 1H) , 8,58 8,41 (m, 1H) , 8,36 - 8,28 (m, 3H) , 7,56 (d, J= 8,5 Hz, 3H) , 7,22 - 7,12 (m, 3H) , 6, 86 - 6, 47 (m, 3H) , 6,43 (s, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 4,84 - 4, 63 (m, 2H) , 4,37 - 4,12 (m, 5H) , 3,20 (d, J= 4,9 Hz, 3H) , 3,12 (d, J= 3,5 Hz, 3H) , 2,95 (d, J= 15,8 Hz, 6H) , 2,18 - 2,01 (m, 5H) , 1,33 (d, J = 2,2 Hz, 12H) , 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 360. Síntese do Composto 560
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Figure BR112019017003A2_D0422
Etapa 1. (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4hidroxi-5-iodofenil)propanoato de metila [1186] A uma
Figure BR112019017003A2_D0423
de (2Sj -2- (tercbutoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)propanoato de metila (1,4814 g, 4,256 mmol) em metanol (10,0 ml) foi sequencialmente adicionado sulfato de prata (1,418 g, 4,548 mmol) e iodo (1,123 g, 4,40 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi arrefecida com tiossulfato de sódio aquoso e extraida com acetato de etila. A porção orgânica foi seca em salmoura e sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (40 g de silica, gradiente de solvente: 0-100 % de acetato de etila em diclorometano) para produzir 1,5246 g (81 %) do composto do título. LCMS (ESI): [M+Na]+ = 461,95. Etapa 2. (S)-3-(4-(benziloxi)-3-fluoro-5-iodofenil)-2((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de metila
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Figure BR112019017003A2_D0424
[1187] A uma mistura de (S) -2-( (terc- butoxicarbonil) amino)-3-(3-fluoro-4-hidroxi-5iodofenil)propanoato de metila (1,5246 g, 3,471 mmol), carbonato de potássio (962 mg, 6,9604 mmol) e N,Ndimetilformamida (12 ml) foi adicionado brometo de benzila (0,50 ml, 4,2 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 19 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (40 g de silica, gradiente de solvente: 0-50 % de acetato de etila em heptanos) para produzir 1,6527 g (95 %) do composto do título como um goma incolor transparente. LCMS (ESI): [M+Na]+ = 552,0.
Etapa 3. (S)-3-(4-(benziloxi)-3-fluoro-5-(4, 4, 5, 5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoato de metila
Figure BR112019017003A2_D0425
[1188] Uma mistura de (S)-3-(4-(benziloxi)-3-fluoro-5iodofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de
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912/1047 metila (1,6527 g, 3,122 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,3990 g, 5,455 mmol), acetato de potássio (0,985 g, 9,94 mmol), cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]paládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (0,289 g, 0,354 mmol), e dimetilsulfóxido (10,0 ml) foi aquecida a 70 °C sob nitrogênio por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água (2x) e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (40 g de silica, gradiente de solvente: 0-100 % de acetato de etila em diclorometano) para produzir 0,9468 g (57%) do composto do título. LCMS (ESI): [M+H-Boc]+ = 430,15, [M+NH4] + = 547,25. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 - 7,49 (m, 2H) , 7,41 - 7,22 (m, 6H) , 4,96 (s, 2H) , 4,15 (td, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 2,99 (dd, J = 13,7, 4,7 Hz, 1H) , 2,82 (dd, J = 13,8, 10,4 Hz, 1H) , 1,32 (s, 9H) , 1,29 (s, 12H).
Etapa 4. (S)-2-amino-3-(4-(benziloxi)-3-fluoro-5-(4,4,5, 5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metila [1189] A uma solução de (S)-3-(4-(benziloxi)-3-fluoro-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de metila (945 mg, 1, 785 mmol) em diclorometano (8 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 ml, 13 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 7 h, a mistura de reação
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913/1047 foi evaporada a vácuo para produzir o composto do titulo como um sal de TFA, que foi realizado sem purificação. LCMS (ESI): [M+H]+ = 430.
Etapa 5. (5S,8S,llS)-ll-(4-(benziloxi)-3-fluoro-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzil)-5-(4-(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-3-iodofenil)-4,8-dimetil-3,6,9trioxo-l-fenil-2-oxa-4,7,10-triazadodecan-12-oato de metila
Figure BR112019017003A2_D0426
[1190] A uma solução de ácido (2Sj-2-[ [ (2Sj-2[benziloxicarbonil(metil) amino]-2-[4-[2-(terc- butoxicarbonilamino)etoxi]-3-iodofenil]acetil]amino]propanoico (1,011 g, 1,542 mmol) em THF (5 ml) foram adicionadas 2-cloro-4, 6-dimetoxi-l,3,5-triazina (365,9 mg, 2,084 mmol) e 4-metilmorfolina (0,90 ml, 8,2 mmol) . Após 20 minutos uma solução de (S)-2-amino-3-(4(benziloxi)-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metila (1,785 mmol, 1,785 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água (2x) e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (40 g de silica, gradiente de solvente: 0-5 % de metanol em diclorometano) para produzir 1,412 g (86 %) do composto do titulo. LCMS (ESI) : [M+H-tBu] +
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914/1047 = 1011,20, [M+NH4]+ = 1084,30.
Etapa 6. (4S, 7S, 10S)-26-(benziloxi)-10(((benziloxi)carbonil)(metil)amino)-l6-(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-25-fluoro-7-metil-6,9-dioxo-
5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0427
[1191] A uma mistura de (5S, 8S, 11S)-11-(4-(benziloxi)-3- fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2il) benzil)-5-(4-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-3iodofenil)-4,8-dimetil-3,6,9-trioxo-l-fenil-2-oxa-4,7,10triazadodecan-12-oato de metila (1,412 g, 1,324 mmol) e fosfato de potássio tribásico (883 mg, 4,0766 mmol) em acetonitrila (60 ml) foi adicionada água (6,0 ml), seguido por cloreto de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) , complexo com diclorometano (1:1) (169,0 mg, 0,2070 mmol). A mistura de reação foi aquecida para remover a maior parte 70 °C por 90 min. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para remover a maior parte de acetonitrila. O material residual foi diluido com acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (40 g de silica, gradiente de solvente: 0-5 % de metanol em diclorometano) para produzir
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335,0 mg (31%) do composto do titulo. LCMS (ESI): [M+H]+ = 813,3.
Etapa 7. (4S, IS, 10S) -l6- (2-( (tercbutoxicarbonil) amino) etoxi) -25-fluoro-26-hidroxi-7-metil10-(metilamino)-6,9-dioxo-5,8-diaza-l, 2(1,3)dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0428
Figure BR112019017003A2_D0429
[1192] Uma suspensão de (4S, 7S, 10S)-26-(benziloxi)-10(((benziloxi)carbonil)(metil)amino)-l6-(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-25-fluoro-7-metil-6,9-dioxo-
5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila (335 mg, 335 mg, 0,4121 mmol) em etanol (3 ml) foi purgada com nitrogênio. Formato de amônio (411,1 mg, 6,520 mmol) e hidróxido de paládio (20 % em peso em carbono) (139,7 mg, 0,1990 mmol) foram adicionados e a mistura de reação aquecida sob irradiação de micro-onda a 100 °C por 20 minutos. 72,7 mg de hidróxido de paládio (20 % em peso em carbono) e 220,3 mg de formato de amônio foram adicionados e a mistura aquecida sob irradiação de micro-onda a 100 °C por 45 minutos. A mistura de reação foi filtrada por celite, enxágue com diclorometano. O filtrado foi diluído adicionalmente com diclorometano e lavado com bicarbonate de sódio aquoso para remover o sal de formato. A camada aquosa foi extraída com uma porção adicional de DCM, e as porções de DCM combinadas foram secas em salmoura e sulfato de
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916/1047 magnésio, filtradas, e evaporadas a vácuo para produzir 261,8 mg (quantitativo) do composto do titulo, que foi realizado sem purificação. LCMS (ESI): [M+H]+ = 589,25.
Etapa 8. (45, 75, 105) -10-( (S) -2-( ( ( (9H-fluoren-9il)metoxi)carbonil)amino)-4-((terc-butoxicarbonil)amino) -Nmetilbutanamido)-l6-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)25-fluoro-26-hidroxi-7-metil-6, 9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3) — dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0430
[1193] A uma solução de ácido (2S)-4-(tercbutoxicarbonilamino) -2-(9H-fluoren-9ilmetoxicarbonilamino)butanoico (196,0 mg, 0,4449 mmol) em THF (1,0 ml) foi adicionada 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5triazina (117,1 mg, 0,6670 mmol) e 4-metilmorfolina (0,20 ml, 1,8 mmol) . Após 20 minutos uma solução de (45, 75, 105)l6-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-25-fluoro-26hidroxi-7-metil-10-(metilamino)-6,9-dioxo-5,8-diaza-
1,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila (261,8 mg, 0,4003 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada a vácuo. O produto bruto foi purificado
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917/1047 através de cromatografia flash em silica gel (12 g de silica, gradiente de solvente: 0-100 % de acetato de etila em diclorometano) para produzir 273,4 mg (68 %) do composto do título. LCMS (ESI): [M+H]+ = 1011,40.
Etapa 9. (4S, 7S, 10S)-10-( (S)-2-amino-4-( (tercbutoxicarbonil) amino)-N-metilbutanamido)-l6-(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-25-fluoro-26-hidroxi-7-metil-
6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0431
[1194] A uma solução de (4S,7S,10S)-10-((S)-2-((((9Hfluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-N-metilbutanamido)-l6-(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-25-fluoro-26-hidroxi-7-metil-
6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila (273,4 mg, 0,2704 mmol) em THF (3,0 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/1 em THF, 0,55 ml, 0,55 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 4 h, a mistura de reação foi dividida entre heptanos (50 ml) e água (50 ml) com 5 ml de 10 % de ácido cítrico aquoso adicionado. A camada orgânica foi extraída novamente com 10 % de ácido cítrico aquoso. As porções aquosas combinadas foram ajustadas para pH ~8 com
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918/1047 bicarbonate de sódio sólido e extraídas com DCM (3 x 50 ml) . As porções de diclorometano combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas a vácuo para produzir o composto do título em rendimento quantitativo, que foi realizado sem purificação. LCMS (ESI): [M+H]+ = 789,40.
Etapa 10. (45, 75,105)-10-( (5)-4-( (tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-l6- (2( (terc-butoxicarbonil) amino) etoxi) -25-fluoro-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0432
Figure BR112019017003A2_D0433
Figure BR112019017003A2_D0434
[1195] A uma solução de ácido 2-(4-terc-butilfenil)-4,6dimetil-pirimidina-5-carboxílico (91,5 mg, 0,322 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionada trietilamina (0,20 ml, 1,4 mmol) seguido por cloreto de tionila (42 μΐ, 0,577 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, e, então, evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi suspenso em 2 ml de THF. Metade dessa solução de THF (aproximadamente 0,161 mmol) foi adicionada a uma solução resfriada a 0 °C de (45,75,105)-10-((5)-2-amino-4((terc-butoxicarbonil) amino)-N-metilbutanamido)-l6- (2( (terc-butoxicarbonil) amino) etoxi) -25-fluoro-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-
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4-carboxilato de metila (0,135 mmol, 0,135 mmol) e trietilamina (60,0 μΐ, 0,426 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 0 °C, permitindo que o banho de gelo aquecesse lentamente para temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura de reação foi evaporada sobre celite, e o produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (12 g de silica, gradiente de solvente: 0-5 % de metanol em diclorometano) para produzir 99,6 mg (70%) do composto do titulo. LCMS (ESI): [M+H]+ =
1055,50
Etapa 11. (4S,7S,10S)-10-((S)-4-amino-2-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido) -Nmetilbutanamido)-l6-(2-aminoetoxi)-N- (cianometil)-25fluoro-26-hidroxi-7-metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)— dibenzenaciclodecafano-4-carboxamida [1196] O composto do titulo foi preparado como um sal de TFA a partir de (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((terc- butoxicarbonil ) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil) -4, 6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-l6- (2( (terc-butoxicarbonil) amino) etoxi) -25-fluoro-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila seguindo os procedimentos análogos àqueles descritos para o exemplo 559, etapas 4-6. LCMS (Método A, ESI): tR = 4,499 min, [M+H]+ = 879, 4; ^-H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,37 - 8,30 (m, 2H) , 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,22 - 7,07 (m, 3H) , 6,81 (s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,04 (q,
J = 7,7 Hz, 1H) , 4,80-4, 64 (m, 2H) , 4,33-4,21 (m, 2H) , 4,19
- 4,15 (m, 2H) , 3, 46-3, 38 (m, 2H) , 3,24-3,18 (m, 3H) , 3,17
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- 3,07 (m, 1H) , 3,03 - 2, 93 (m, 3H) , 2,91 (s, 3H) , 2,54 (s, 1H) , 2,47-2,44 (m, 1H) , 2,14 - 1,89 (m, 2H) , 1,34 (s, 11H) , 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Exemplo 361: Síntese do Composto 561
Figure BR112019017003A2_D0435
Etapa 1: ((S)-2-((terc-butoxicarbonil) (metil)amino)-2-(4metoxifenil) acetil)-L-alaninato de metila
Figure BR112019017003A2_D0436
[1197] A uma solução de ((S) -2-((tercbutoxicarbonil) (metil)amino)-2-(4-hidroxifenil)acetil)-L alaninato de metila (13,8 mmol, 5,54 g) em acetona (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (14,25 mmol, 1,97 g) e iodometano (14,25 mmol, 2,02 g) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco em Na2SO4 e concentrado para gerar o composto 561-1 (1,355 g, 100 %) como um óleo, que foi usado em sua própria forma. (MS+1) m/z 381,1
Etapa 2: ( (S)-2-((terc-butoxicarbonil) (metil)amino)-2-(3iodo-4-metoxifenil)acetil)-L-alaninato de metila
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Ό
Figure BR112019017003A2_D0437
[1198] A uma solução de composto 561-1 (3,562 mmol, 1,355 g) em metanol (50 ml) a 0 °C foram adicionados sequencialmente sulfato de prata (3,740 mmol, 1,166 g) e iodo (3,740 mmol, 949 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Uma solução de 10 % (p/p) tiossulfato de sódio foi adicionada até a reação se tornar amarelo claro. A maior parte do metanol foi evaporada por evaporação giratória, então, bicarbonate de sódio saturado e acetato de etila foram adicionados. Uma camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas. O residue foi purificado em silica, eluindo com 0 a 3 % de MeOH em DCM para produzir composto 561-2 (1,393 g, 77,2 %). (MS+1) m/z 507,1
Etapa 3: ( (S)-2-((terc-butoxicarbonil) (metil)amino)-2-(3iodo-4-metoxifenil)acetil)-L-alanina
Figure BR112019017003A2_D0438
[1199] A uma solução de composto 561-2 (2,751 mmol, 1,393 g) em THF (16 ml) a 0 °C foi adicionado hidróxido de litre, 0,5M em água (2,751 mmol, 5,50 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e ajustada para pH2-3 por adição de 0,5M de HC1. Extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca com MgSO4, concentrada a vácuo para produzir composto 561-3 bruto
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922/1047 (1,353 g, 99,9 %) como um sólido claro, que foi usado sem purificação adicional. (MS+1) m/z 493,0
Etapa 4: (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3, 5-di-iodo4-metoxifenil)propanoato de metila
Figure BR112019017003A2_D0439
[1200] A uma solução de (S)-2-((terc butoxicarbonil) amino)-3-(4-hidroxi-3, 5-di iodofenil)propanoato de metila (1,10 mmol, 5,471g) em acetona (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (4,40 mmol, 5,528 g) e iodometano (4,40 mmol, 5,677 g, 2,49 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado por água e salmoura, seco em Na2SÜ4 e concentrado. O resíduo foi purificado em silica eluído com 0 a 40 % de EtOAc em heptanos para gerar composto 561-4 (95,321 g, 94,82 %) como uma espuma branca. (MS+1) m/z 561,8
Etapa 5: (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-hidroxi-5 iodo-4-metoxifenil)propanoato de metila
Figure BR112019017003A2_D0440
[1201] Uma mistura de composto 561—4 (16,7 mmol, 9,40 g) e borato de trimetila (83,7 mmol, 8,7 g, 9,53 ml) em éter dietílico (100 ml) foi resfriada para -70 °C. n-butil-lítio (2,5 mol/1) em hexanos (41,9 mmol, 11,00 g, 17 ml) foi adicionada em gotas enquanto se manteve a temperatura interna
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923/1047 abaixo de -65 °C. permitiu-se que a mistura de reação aquecesse para temperatura ambiente e agitada durante a noite.
[1202] A mistura de reação foi resfriada para 0 °C, e tratada com ácido acético (167 mmol, 10,0 g, 9,6 ml) e peróxido de hidrogênio (30 % p/p) em água (17,1 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite permitindo o aquecimento para temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com NH4C1 saturado (aq.) e extraída com acetato de isopropila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em silica eluído com 0 a 50 % de EtOAc em heptanos produzindo composto 561-5 (2,45 g, 32,5 %) como uma espuma branca. (MS+1) m/z 452,3
Etapa 6: (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-hidroxi-4metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2 il)fenil)propanoato de metila
Figure BR112019017003A2_D0441
[1203] O composto 561-5 (4,63 mmol, 2,09 g), bis(pinacolato)diboro (10,2 mmol, 2,59 g), acetato de potássio (18,5 mmol, 1,82 g) , e complexo de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (0,463 mmol, 386 mg) foram suspensos em sulfóxido de dimetila seco (50 ml) (desgaseifiçado por pulverização com nitrogênio), e aquecidos para 85 °C sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi resfriada
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924/1047 para temperatura ambiente, e, então, filtrada por celite. O filtrado foi diluído com 1:1 acetato de isopropila e água, e filtrado por celite. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída 3x com acetato de isopropila. A camada orgânica combinada foi seca com MgSO4, e concentrada a vácuo. O resíduo marrom escuro foi purificação por cromatografia flash (silica, 20 a 60 % de EtOAc em heptanos) forneceu composto 561-6 (1,743 g, 83,4 %) como um sólido branco. (MS+1) m/z 452,1
Etapa 7: (S)-2-amino-3-(3-hidroxi-4-metoxi-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metila
Figure BR112019017003A2_D0442
[1204] O composto 561-6 (1,405 mmol, 634 mg) em diclorometano (4 ml) foi resfriado para 0 °C e tratado com ácido trifluoroacético (1 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado Et2O, e, então, concentrado. Repetir o processo por mais 2 vezes. O resíduo foi seco em vácuo alto para produzir composto 561-7 (493,4 mg, 100,0 %), que foi usado em sua própria forma. (MS+1) m/z 352, 1
Etapa 8: ( 6S,9S,12S)-12-(3-hidroxi-4-metoxi-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)-6-(3-iodo-4metoxifenil)-2,2,5,9-tetrametil-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11triazatridecan-13-oato de metila
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Figure BR112019017003A2_D0443
[1205] A uma solução de composto 561-7 (1,405 mmol, 493,4 mg) em acetonitrila (5 ml) e N, N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionado hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,532 mmol, 234,6 mg), composto 561-3 (1,277 mmol, 672 mg), TEA (0,38 ml, 0,38 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodi-imida (3,192 mmol, 611,9 mg) a 0 °C. Permitiuse que a mistura resultante fosse aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. Uma camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NaHCOs saturado, e salmoura, secas com MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para produzir composto 561-8 bruto como um sólido esbranquiçado, que foi usado sem purificação adicional. (MS+1) m/z 826,1
Etapa 9: (4S,7S,10S)-10-((tercbutoxicarbonil) (metil)amino)-25-hidroxi-l6,26-dimetoxi-7 metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0444
[1206] Uma mistura de composto 561—8 (2,000 mmol, 1,651 g) , fosfato de potássio tribásico (7,000 mmol, l,53g), e
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926/1047 complexo de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II)dicloreto e diclorometano (0,2000 mmol, 165 mg) em acetonitrila desgaseificada sob nitrogênio foi aquecida a 65 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e uma solução de NH4C1 aquosa diluida. A fase aquosa foi extraida duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash (SiO2; 0-100 % de EtOAc em DCM), produziu o composto 561-9 (276 mg, 17,14 %) como um sólido esbranquiçado. (MS+1) m/z 572,1
Etapa
10:
(4S,7S,10S)-25-(2(((benziloxi)carbonil)amino)etoxi)-10-((tercbutoxicarbonil) (metil)amino)-16,26-dimetoxi-7-metil-6,9dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila
NH
A ,o.
HN
H I II
N. O [1207] A uma solução de composto 561-9 (0,249 mmol, 142 mg) e (2-bromoetil)carbamato de benzila (0,746 mmol, 203 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,243 mmol, 405 mg). Uma mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluida com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado em
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927/1047 silica eluido com 0 a 2 % de MeOH em DCM para produzir o composto 561-10 (124 mg, 47, 96 %) . (MS+1) m/z 749,3
Etapa
11:
(4S,7S,10S)-25-(2(((benziloxi)carbonil)amino)etoxi)-16,26-dimetoxi-7-metil10-(metilamino)-6,9-dioxo-5, 8-diaza-l, 2(1,3)dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila ,NH
O'
Ό .0.
O
Ox .0.
HN Η I N. /¾ [1208] 10 (0,1416 mmol, 106 mg) em diclorometano (8 ml) foi resfriada para 0 °C e tratada com ácido trifluoroacético (2 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado Et2O, e, então, concentrado novamente. Repetir o processo por mais 2 vezes. O resíduo foi seco em vácuo alto para produzir composto 561-11 bruto (91,8 mg, 100 %) , que foi realizado sem purificação. (MS+1) m/z 649,1
Etapa :
(4S,7S,10S)-10-((S)-4( ( (benziloxi)carbonil)amino)-2-((tercbutoxicarbonil) amino)-N-metilbutanamido)-25-(2(((benziloxi)carbonil)amino)etoxi)-16,26-dimetoxi-7-metil6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila
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928/1047
Figure BR112019017003A2_D0445
[1209] A uma mistura de ácido (2S)-4(benziloxicarbonilamino)-2-(tercbutoxicarbonilamino)butanoico (0,2127 mmol, 74,97 mg) e composto 561-11 (0,1418 mmol, 92 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada N, N-di-isopropiletilamina (1,418 mmol, 183 mg, 0,247 ml) e HATU (0,284 mmol, 110 mg). Após agitada à temperatura ambiente por 15 min, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada. O residue foi purificado em silica eluído com 0-5 % de MeOH em DCM para produzir composto 561-12 (128 mg, 85,4 %). (MS+1) m/z 983,4 Etapa 13: (4S,7S,10S)-10-((S)-2-amino-4(((benziloxi)carbonil)amino)-N-metilbutanamido)-25-(2(((benziloxi)carbonil)amino)etoxi)-16,26-dimetoxi-7-metil6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila
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929/1047
Figure BR112019017003A2_D0446
[1210] O composto 561-12 (0,2360 mmol, 232 mg) em diclorometano (10 ml) foi resfriado para 0 °C e tratado com ácido trifluoroacético (4 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h, e, então, concentrada. Ao residue foi adicionado Et2Ü, e reconcentrado. Repetir o processo por mais 2 vezes. O residue foi seco sob vácuo alto para produzir o composto 561-13, que foi realizado sem purificação. (MS+1) m/z 883,3
Etapa 14: (4S,7S,10S)-10-((S)-4( ( (benziloxi)carbonil)amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-25(2-(((benziloxi)carbonil)amino)etoxi)-16,26-dimetoxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila
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930/1047
Figure BR112019017003A2_D0447
[1211] A uma mistura de ácido 2-(4-terc-butilfenil)-4, 6dimetil-pirimidina-5-carboxilico (0,355 mmol, 101 mg) e composto 561-13 (0,237 mmol, 209 mg) em N,N-dimetilformamida (8 ml) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (2,367 mmol, 306 mg, 0,413 ml) e HATU (0,473 mmol, 1834 mg) . Após agitação à temperatura ambiente por 15 min, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em silica eluído com 0-10% de MeOH em DCM para produzir composto 561-14 (138 mg, 51%). (MS+1) m/z 1149,5 Etapa 15: ácido (4S,7S,10S)-10-((S)-4-amino-2-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-Nmetilbutanamido)-25-(2-aminoetoxi)-16,26-di-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxílico
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931/1047
Figure BR112019017003A2_D0448
[1212] Cloreto de alumínio (7,233 mmol, 965 mg) e 1dodecanotiol (7,233 mmol, 1,464 mg, 1,73 ml) em diclorometano (15 ml) foi agitado à temperatura ambiente por 0,5 h. 14 (0,120 mmol, 156 mg) em diclorometano (15 ml) foi adicionado gradualmente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo seco em vácuo alto para produzir composto 561-15 bruto que foi realizado sem purificação. (MS+1) m/z 839,4
Etapa 16: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-amino-2-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-Nmetilbutanamido)-25-(2-aminoetoxi)-16, 26-di-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-
Figure BR112019017003A2_D0449
[1213] Ao composto 561—15 (0,1204 mmol, 101 mg) em metanol anidroso (15 ml) foi adicionado cloreto de tionila (1 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada para fornecer composto 561—
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932/1047 bruto, que foi realizado sem purificação.
Etapa 17: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-25-(2((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-16,26-di-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0450
[1214] 16 (0,1184 mmol, 101 mg) em acetona (15 ml) e água (5 ml) foi tratado com K2CO3 saturado em água para pH 9-10. Dicarbonato de di-terc-butila (1,184 mmol, 266,4 mg) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por lh. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado em silica eluído com 0 a 10 % de MeOH em DCM forneceu composto 561-17 (124,7 mg, 100,0 %) . (MS+1) m/z 1053,6
Etapa 18: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-25-(2( (terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-16-((tercbutoxicarbonil) oxi)-26-hidroxi-7-metil-6,9-dioxo-5,8-diaza1,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila
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Figure BR112019017003A2_D0451
[1215] Uma mistura de composto 561—17 (0,1184 mmol, 124,7 mg), N,N-di-isopropiletilamina (0,5920 mmol, 76 mg, 0,103 ml), e dicarbonato de di-terc-butila (0,5920 mmol, 133 mg) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o residue purificado em silica eluído com 0 a 10 % de MeOH em DCM produziu composto 561-18 (117 mg, 86 %) . (MS+1) m/z 1154,2
Etapa 19: ácido (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil) -4, 6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-25-(2( (terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-16-((tercbutoxicarbonil) oxi)-26-hidroxi-7-metil-6,9-dioxo-5, 8-diaza1,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilico
Figure BR112019017003A2_D0452
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934/1047 [1216] O composto 561-18 (0,101 mmol, 116 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (6 ml) e água (3 ml). Hidróxido de lítio (0,5 M, 0,304 mmol, 0,61 ml) foi adicionado a 0 °C em gotas, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por lh. Água (6 ml) foi adicionada e a mistura de reação, e a mistura foi acidificada com 0,5 M HC1 para pH~3. O precipitado branco resultante foi extraído com EtOAc, seco com MgSO4, filtrado, e concentrado para produzir composto 561—19 bruto (106,8 mg, 92,64 %) como um sólido branco, que foi usdo em sua própria forma. (MS+1) m/z 1140,4
Etapa 20: (2-(((3S,6S,9S)-3-((S)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-26((terc-butoxicarbonil)oxi)-9-((cianometil)carbamoil)-16hidroxi-6-metil-4,7-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)— dibenzenaciclodecafano-15-il)oxi)etil)carbamato de tercbutila
Figure BR112019017003A2_D0453
[1217] A uma mistura de composto 561—19 (0,035 mmol, 40 mg), cloridrato de aminoacetonitrila (0,35 mmol, 33mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,526 mmol, 68 mg, 0,092 ml) e HATU (0,0526 mmol, 21 mg) . A reação foi agitada à temperatura
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935/1047 ambiente por lh. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em silica eluído com 0 a 10 % de MeOH em DCM forneceu composto 561-20 (17,1 mg, 41,4%). (MS+1) m/z 1177,8
Etapa 21: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-amino-2-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-Nmetilbutanamido)-2 5-(2-aminoetoxi)-N-(cianometil)-16,2 6-dihidroxi-7-metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)— dibenzenaciclodecafano-4-carboxamida [1218] O composto 561-20 (0,0145 mmol, 17,1 mg) em ácido trifluoroacético (0,25 ml) e 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2propanol (4,75 ml) foi agitado à temperatura ambiente por lh. A mistura de reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado Et2O, e reconcentrado; repetido o processo por mais 2 vezes. O resíduo foi seco em vácuo alto e, então, purificado por HPLC de fase reversa forneceu Composto 561 (6 mg, 47,1 %) como um pó branco. (MS+1) m/z 877,4 XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 2H) , 7,59 - 7,52 (m, 2H) , 7,18 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,90 (d,
J = 2,0 Hz, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,26 - 5,19 (m, 2H) , 4,28 (td, J = 8,7, 7,5, 4,2 Hz, 2H) , 4,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,46 (s, 1H) , 3,41 (t, J = 5,1 Hz, 3H) , 3,15 (d, J = 7,5 Hz,
3H) , 3,04 (s, 1H) , 2,99 (s, 3H) , 2,30 (dq, J = 14,2, 7,2 Hz,
1H) , 2,16 (dq, J = 14,3, 7,5 Hz, 1H) , 1,38 - 1,33 (m, 9H) .
Exemplo 362: Síntese do Composto 562
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Figure BR112019017003A2_D0454
Figure BR112019017003A2_D0455
Η Ν.
Etapa cloridrato de (S)-2-amino-3-(3-bromo-4hidroxifenil)propanoato de metila
Figure BR112019017003A2_D0456
[1219] A uma solução de ácido (2S)-2-amino-3-(3-bromo-4hidroxi-fenil)propanoico (39,32 mmol, 10,3 g) em metanol (100 ml) foi lentamente adicionado cloreto de tionila (86,5 mmol, 10,29 g, 6,30 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo seco em vácuo alto para produzir o composto do título (12,21 g, 100 %) , que foi usado sem purificação adicional. (MS+1) m/z 272,0 Etapa 2: (S)-3-(3-bromo-4-hidroxifenil)-2-((terc- butoxicarbonil) amino) propanoato de metila o
0'
HN. ..O [1220] A uma mistura de cloridrato de (S)-2-amino-3-(3bromo-4-hidroxifenil)propanoato de metila (39,32 mmol, 12,21 g) em 1:1 acetona/água (100 ml) foi adicionado bicarbonate de sódio (118 mmol, 9,91 g) e dicarbonato de di-terc-butila (58, 98 mmol, 13,27 g) . A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de
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937/1047 reação foi arrefecida por adição de 1 N HCI a pH 3-4. A camada aquosa foi extraida duas vezes com EtOAc (2x100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas para produzir (S)-3-(3-bromo4-hidroxifenil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de metila bruto, que foi realizado sem purificação adicional.
(MS+1) m/z 372,0
Etapa 3: (S)-3-(3-bromo-4-hidroxi-5-iodofenil)-2-((tercbutoxicarbonil) amino) propanoato de metila
0'
HN. -O [1221] A uma solução de (S)-3-(3-bromo-4-hidroxifenil)2-( (terc-butoxicarbonil)amino)propanoato (18,95 mmol, 7,09 g) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionada Niodosuccinimida (22,74 mmol, 5,22 g) . A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com NaHCOs saturado e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em silica eluido com 15 a 30 % de EtOAc em heptanos forneceu o composto do titulo (6,86 g, 72,4 %) como um sólido branco. (MS+1) m/z 499,9
Etapa 4: (S)-3-(3-bromo-5-iodo-4-metoxifenil)-2-((tercbutoxicarbonil) amino) propanoato de metila ‘0’
o.
0'
HN. -O [1222] (S)-3-(3-bromo-4-hidroxi-5-iodofenil)-2-((terc- butoxicarbonil) amino) propanoato de metila (6,24 mmol, 3,12
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g) foi dissolvido em acetona (50 ml) e tratado sequencialmente com carbonato de potássio (31,2 mmol, 4,31 g) e iodometano (7,49 mmol, 1,06 g, 0,466 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, que foi lavado com água e salmoura, seco em Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 40 % de EtOAc em heptanos) forneceu o composto do título (2,28 g, 71,1 %) como um espuma branca. (MS+1) m/z 513, 9
Etapa 5: (S)-3-(3-bromo-5-hidroxi-4-metoxifenil)-2-((tercbutoxicarbonil) amino) propanoato de metila
Ό N H [1223] Bis(pinacolato)diboro (8,046 mmol, 2,04 g) , (S)3-(3-bromo-5-iodo-4-metoxifenil)-2-((terc- butoxicarbonil) amino) propanoato de metila (5,364 mmol, 2,76 g), acetato de potássio (13,41 mmol, 1,32 g) , e complexo de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto diclorometano (0,2682 mmol, 223 mg) foram suspensos em sulfóxido de dimetila seco (50 ml) (desgaseifiçado por pulverização com nitrogênio), e aquecida para 65 °C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e filtrada por celite. O filtrado foi diluído com 1:1 EtOAc e água, e filtrada por celite. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída 3x com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com MgSO4, e concentrada a vácuo para produzir (S)-3-(3-bromo-4-metoxi
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5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) -2( (terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de metila como uma goma marrom escura, que foi realizado sem purificação adicional. (MS+1) m/z 514,1 [1224] O (S)-3-(3-bromo-4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-((tercbutoxicarbonil) amino) propanoato de metila (5,364 mmol, 2,76 g) foi dissolvido em metanol ( 24 ml) e peróxido de hidrogênio (30 % em água) (8 ml) e foi agitado à temperatura ambiente por 1 h. MeOH foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado em silica eluído com 0 a 50 % de EtOAc em heptanos forneceu o composto do título (1,15 g, 53 % por 2 etapas). (MS+1) m/z 404,0
Etapa 6: ( (S)-2-(((benziloxi)carbonil) (metil)amino)-2-(4hidroxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)acetil)-L-alaninato de terc-butila
Figure BR112019017003A2_D0457
[1225] Bis(pinacolato)diboro (19,22 mmol, 4,88 g), (2S)— 2-[[(2 S)-2-[benziloxicarbonil(metil)amino]-2-(4-hidroxi-3iodo-fenil)acetil]amino]propanoato de terc-butila (12,01 mmol, 6, 827 g), acetato de potássio (36, 03 mmol, 3, 536 g) , e complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto e diclorometano (0,6005 mmol, 500 mg) foram suspensos em sulfóxido de dimetila seco (120 ml) (desgaseifiçado por pulverização com nitrogênio), e aquecida
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940/1047 para 85 °C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e, então, filtrada por celite. O filtrado foi diluido com 1:1 EtOAc e água, e filtrada por celite. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraida 3 vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com MgSO4, e concentrada a vácuo e o residue foi passado através de uma coluna de silica rápida eluida com 20 a 80 % de EtOAc em heptanes forneceu o composto do titulo (3,85 g, 56,4 %). (MS+1) m/z 569,2
Etapa 7: (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2',5-dihidroxi-6-metoxi-5'-((5S,8S)-4,8,11,ll-tetrametil-3,6,9trioxo-l-fenil-2,10-dioxa-4,7-diazadodecan-5-il)-[1,1'bífenil]-3-íl)propanoato de metila
Figure BR112019017003A2_D0458
[1226] Uma mistura de ( (S)—2 — ( ( (benziloxi)carbonil) (metil)amino)-2-(4-hidroxi-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetil)L-alaninato de terc-butila (3,42 mmol, 1,94 g) , (S)—3—(3— bromo-5-hidroxi-4-metoxifenil)-2-((tercbutoxicarbonil) amino) propanoato de metila (2,85 mmol, 1,92 g) , fosfato de potássio tribásico (11,4 mmol, 2,49 g e cloro(crotil) (tri-terc-butilfosfina)paládio (11) (0,285 mmol, 120 mg) em acetonitrila desgaseifiçada (60 ml) e água (4 ml) sob nitrogênio foi aquecida a 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (0
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941/1047 % de EtOAc em DCM) forneceu o composto do título (2,64 g, 60, 5 %) . (MS+1) m/z 766,3
Etapa 8: ((S)-2-(5'- ((S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropil)3',6-di-hidroxi-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-2( ( (benziloxi)carbonil) (metil)amino)acetil)-L-alanina
Figure BR112019017003A2_D0459
[1227] ( S)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)-3-(2',5-di- hidroxi-6-metoxi-5'-((5S,8S)-4,8,11,ll-tetrametil-3,6,9trioxo-l-fenil-2,10-dioxa-4,7-diazadodecan-5-il) -[1,1'bifenil]-3-il)propanoato de metila (1,72 mmol, 2,64 g) em TFA (8 ml) e DCM (32 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado Et2O e reconcentrado e o processo foi repetido mais duas vezes. O resíduo foi seco em vácuo alto para produzir o composto do título bruto (1,05 g, 100 %) , que foi realizado sem purificação adicional. (MS+1) m/z 610,2 Etapa 9: (4S,7S,10S)-10(((benziloxi)carbonil) (metil) amino)-16, 25-di-hidroxi-26metoxi-7-metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)— dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0460
[1228] A uma solução de 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido, 50 % em DMF (3,79 mmol,
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942/1047
2,41 g, 2,21 ml) e N, N-di-isopropiletilamina (8,61 mmol, 1,11 g, 1,50 ml) em N,N-dimetilformamida (42 ml) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de ((S)—2— (5'-((S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropil)-3' , 6-di-hidroxi-2'metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-2( ( (benziloxi)carbonil) (metil)amino)acetil)-L-alanina (1,72 mmol, 1,05 g) em N,N-dimetilformamida (43 ml). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluida com EtOAc, lavada com NaHCOs saturado (aq.) e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado em silica eluido com 0 a 5 % de MeOH em DCM para fornecer o composto do titulo (747 mg, 49,1 %). (MS+1) m/z 592,2
Etapa 10: (4S,7S,10S)-10( ( (benziloxi)carbonil) (metil)amino)-16,25-bis(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-6,9-dioxo-
5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0461
[1229] A uma solução de (4S,7S,10S)-10- ( ( (benziloxi)carbonil) (metil)amino)-16,25-di-hidroxi-26metoxi-7-metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l, 2(1,3) — dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila (0,3222 mmol,
373,7 mg) e n-(2-bromoetil)carbamato de terc-butila (1,611
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943/1047 mmol, 380 mg) em N, N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,611 mmol, 524,8 mg) . Uma mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluida com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O residue foi purificado em silica eluído com 0 a 5 % de MeOH em DCM para produzir o composto do título (266 mg, 48 %) . (MS+1) m/z 878,0
Etapa 11: (4S,7S,10S)-16,25-bis(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-10(metilamino)-6,9-dioxo-5, 8-diaza-l, 2(1,3)dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0462
[1230] A uma solução de (4S,7S,10S)-10( ( (benziloxi)carbonil) (metil)amino)-16,25-bis(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-6,9-dioxo-
5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila (0,1545 mmol, 266 mg) em álcool isopropílico (50 ml) foi adicionado 20 % de Pd (OH) 2 (50 mg) e a reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. Uma mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada por celite e o filtrado concentrado para produzir (4S,7S,10S)-16,25-bis(2-((terc- butoxicarbonil) amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-10(metilamino)-6,9-dioxo-5, 8-diaza-l, 2(1,3)
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944/1047 dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila bruto (114,9 mg, 100 %), que foi realizado sem purificação adicional. (MS+1) m/z 744,0
Etapa 12: (4S,7S,10S)-10-((S)-2-((((9H-fluoren-9il)metoxi)carbonil)amino)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-Nmetilbutanamido)-16,25-bis(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-6,9-dioxo-
5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0463
[1231] A uma mistura de ácido (2S)-4-(tercbutoxicarbonilamino)-2-(9H-fluoren-9ilmetoxicarbonilamino)butanoico (0,232 mmol, 102 mg) e (4S,7S,10S)-16,25-bis(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)26-metoxi-7-metil-10-(metilamino)-6,9-dioxo-5,8-diaza-
1,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-carboxilato de metila (0,154 mmol, 114 mg) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,7724 mmol, 99,8 mg, 0,135 ml) e HATU (0,3862 mmol, 149,8 mg). Após agitação à temperatura ambiente por 0,5 h, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, lavada com salmoura, e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado em silica
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945/1047 eluido com 0 a 10% de MeOH em DCM para fornecer o composto do titulo (286 mg, 95%). (MS+1) m/z 1167,4
Etapa 13: (4S,7S,10S)-10-((S)-2-amino-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-N-metilbutanamido)-16,25-bis(2((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-6,9dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0464
Figure BR112019017003A2_D0465
[1232] Uma mistura de (4S,7S,10S)—10—((S)—2—((((9H— fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-N-metilbutanamido)-16, 25-bis(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-6,9dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila (0,1471 mmol, 286 mg) em 10 % de piperidina em DMF (lOmL) foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, então, concentrada e seca sob vácuo alto para fornecer o composto do titulo bruto (138,9 mg, 100 %), que foi realizado sem purificação adicional. (MS+1) m/z 944,6 Etapa 14: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-16,25bis (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-
6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4-
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946/1047 carboxilato de metila
Figure BR112019017003A2_D0466
[1233] A uma solução de (4S,7S,10S)-10-((S)-2-amino-4((terc-butoxicarbonil) amino)-N-metilbutanamido)-16,25- bis(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-
6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila (0,1471 mmol, 138,9 mg) em N,Ndimetilformamida (5 ml) foi adicionado ácido 2-(4-tercbutilfenil)-4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxilico (0,17 65 mmol, 50,2 mg), N,N-di-isopropiletilamina (0,7356 mmol, 95 mg, 0,128 ml), e HATU (0,2207 mmol, 85,6 mg). Após agitação à temperatura ambiente por 0,5 h, a mistura de reação foi diluida com EtOAc, lavada 3 vezes com água. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o residue foi purificado usando cromatografia de silica gel, eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM para fornecer o composto do titulo (93 mg, 52 %). (MS+1) m/z 1211,5
Etapa 15: ácido (4S,7S,10S)-10-((S)-4-amino-2-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-Nmetilbutanamido)-16,25-bis(2-aminoetoxi)-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilico
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Figure BR112019017003A2_D0467
[1234] Cloreto de alumínio (12,0 mmol, 1,60 g) e 1dodecanotiol (12,0 mmol, 2,43 g, 2,88 ml) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 0,5h, então, adicionada a uma solução de (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil) -4, 6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-16, 25bis(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-26-metoxi-7-metil-
6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano-4carboxilato de metila (0,077032 mmol, 148 mg) em diclorometano (10 ml) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada, e o resíduo seco sob vácuo alto forneceu o composto do título bruto, que foi realizado sem purificação adicional. (MS+1) m/z 883,4
Etapa 16: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-amino-2-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-Nmetilbutanamido)-16,25-bis(2-aminoetoxi)-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila
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Figure BR112019017003A2_D0468
[1235] A uma solução de ácido (4S,7S,10S)-10-((S)-4amino-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5carboxamido)-N-metilbutanamido)-16,25-bis(2-aminoetoxi)-26hidroxi-7-metil-6,9-dioxo-5, 8-diaza-l, 2(1,3) — dibenzenaciclodecafano-4-carboxilico (0,07596 mmol, 67 mg) em metanol anidroso (10 ml) foi adicionado cloreto de tionila (15 mmol, 1,80 g, 1,1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do titulo bruto, que foi usado imediatamente na próxima etapa sem purificação adicional. (MS+1) m/z 896,8
Etapa 17: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-16,25bis (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila
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Figure BR112019017003A2_D0469
[1236] Uma mistura de (4S, 7S,10S)-10-((S)-4-amino-2-(2(4-(terc-butil)fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)N-metilbutanamido)-16,25-bis(2-aminoetoxi)-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila (0,07589 mmol, 68 mg) suspensa em acetona (10 ml) e água (5 ml) foi tratada com NaHCOs saturado em água para pH 9-10. Um grande excesso de dicarbonato de di-terc-butila (1,518 mmol, 341,5 mg) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h até a conversão completa ter sido observada. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada por celite. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado em silica eluído com 0 a 10% de MeOH em DCM para fornecer o composto do título (51,3 mg, 56,5%). (MS+1) m/z 1196,8 Etapa 18: ácido (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((terc- butoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-16,25bis (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxílico
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Figure BR112019017003A2_D0470
[1237] (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((terc- butoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-16, 25bis(2-((terc-butoxicarbonil) amino)etoxi)-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxilato de metila (0,0524 mmol, 114 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml) e água (1 ml), e hidróxido de litio (0,5 M, 0,26204 mmol, 0,524 ml) foi adicionado em gotas a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Água (3 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi acidificada com 0,5 M de HC1 para pH 3-4. O precipitado branco resultante foi extraído com EtOAc, seco com MgSO4, filtrado, e concentrado para produzir o composto do título bruto (105 mg, 93 %) como um sólido branco, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. (MS+1) m/z 1183,5 Etapa 19: ( (S)-4-(((3S,6S,9S)-15,26-bis(2-((tercbutoxicarbonil) amino)etoxi)-9-((cianometil)carbamoil)-16hidroxi-6-metil-4,7-dioxo-5, 8-diaza-l, 2(1,3) — dibenzenaciclodecafano-3-il)(metil)amino)-3-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-4oxobutil)carbamato de terc-butila
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Figure BR112019017003A2_D0471
[1238] A uma mistura de ácido (4S,7S,10S)-10-( (S)-4- ( (terc-butoxicarbonil)amino)-2-(2-(4-(terc-butil) fenil)
4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)16,25-bis(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-26-hidroxi7-metil-6,9-dioxo-5, 8-diaza-l, 2(1,3) — dibenzenaciclodecafano-4-carboxílico (0,03721 mmol, 80 mg) e cloridrato de aminoacetonitrila (0,1861 mmol, 17,2 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,3721 mmol, 48,1 mg, 0,0649 ml) e HATU (0,05582 mmol, 21,7 mg). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia de silica gel, eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM para fornecer o composto do título (36 mg, 63,4 %) . (MS+1) m/z 1221,8
Etapa 20: (4S,7S,10S)-10-((S)-4-amino-2-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-Nmetilbutanamido)-16,25-bis(2-aminoetoxi)-N-(cianometil)-26hidroxi-7-metil-6,9-dioxo-5, 8-diaza-l, 2(1,3) — dibenzenaciclodecafano-4-carboxamida [1239] ((S)-4-(((3S,6S,9S)-15,26-bis(2-((terc
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952/1047 butoxicarbonil) amino)etoxi)-9-((cianometil)carbamoil)-16hidroxi-6-metil-4,7-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)dibenzenaciclodecafano-3-il)(metil)amino)-3-(2-(4-(tercbutil) fenil)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxamido)-4oxobutil)carbamato de terc-butila (0,0236 mmol, 36 mg) foi dissolvido em TFA (0,1 ml) e 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2propanol (4,9 ml) e agitado à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado Et2O e reconcentrado. Esse processo foi repetido duas vezes mais, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título (23,4 mg, 92,1 %) como um pó branco. (MS+1) m/z 921,4
a. XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,39 - 8,30 (m, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 2H) , 7,30 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,22 (dd, J = 7,5, 6,0 Hz, 1H) , 4,83 (d, J = 19,6 Hz, 3H) , 4,45 - 4,32 (m, 2H) , 4,36 - 4,22 (m, 2H) , 4,26 - 4,09 (m, 2H) , 3, 47 - 3, 22 (m, 6H) , 3,19 - 3,04 (m, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 2,65 (s, 1H) , 2,57(s, 6H) , 2,30 (dq, J = 14,1, 7,3 Hz, 1H) , 2,16 (dq, J = 14,7, 7,6 Hz, 1H), 1,38 (s, 12H).
Exemplo 363: Síntese do Composto 563
Figure BR112019017003A2_D0472
[1240] ácido (4S,7S,10S)-10-((S)-4-((terc
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953/1047 butoxicarbonil) amino)-2-(2-(4-(terc-butil)fenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxamido)-N-metilbutanamido)-16,25bis(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-26-hidroxi-7metil-6,9-dioxo-5,8-diaza-l,2(1,3)-dibenzenaciclodecafano4-carboxflico (0,01269 mmol, 25 mg) foi dissolvido em TFA (0,1 ml) e 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (4,9 ml) e agitado à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título (12,4 mg, 98,1 %) como um pó branco, m/z 883,4 XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,39 - 8,30 (m, 2H), 7,59 7,49 (m, 2H) , 7,29 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,22 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 4,43 - 4,21 (m, 3H) , 3,48 - 3,29 (m, 5H) , 3,28 (dd, J = 3,4, 1,7 Hz, 2H) , 3,20 - 3,03 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,65 (s, 1H) , 2,57 (s, 5H) , 2,30 (dq, J = 14,1, 7,5, 7,1 Hz, 1H) , 2,16 (dq, J = 14,6, 7,6 Hz, 1H) , 1,38 (s, 9H) , 1,43 - 1,26 (m, 4H) .
Exemplo 364: Síntese do Composto 564
Figure BR112019017003A2_D0473
Figure BR112019017003A2_D0474
101E [1241]
Figure BR112019017003A2_D0475
Etapa 1: Começando a partir de 4-bromofenol e bromociclo-heptano, as condições de reação de Sn2 (descritas
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954/1047 no exemplo 44) e a borilação de Suzuki (descrita no exemplo 10) foram aplicadas para gerar 2-(4-(ciclo-heptiloxi)fenil)4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolano como óleo incolor. A RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,73(d, 5=8,8 Hz, 2H) , 6,86(d, 5=8,8 Hz, 2H) , 4,51-4,45 (m, 1H) , 2,05-1, 98 (m, 2H) , 1,82-1,72 (m, 4H) , 1, 60-1,57 (m, 4H) , 1,51-1,44 (m, 2H) , 1,34 (s, 12H) .
(3-Bromopropil)carbamato de terc-butila e ácido 4-amino-6(4-(ciclo-heptiloxi)fenil)-2-metil nicotinico foi preparado como um sólido branco pela utilização de métodos análogos àqueles descritos no exemplo 213. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,791 min, [M + H]+ = 341,0 [1242] O Composto 564 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco de 101E, (3-bromo propil)carbamato de tercbutila e ácido 4-amino-6-(4-(ciclo-heptiloxi)fenil)-2metilnicotinico por utilização de métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR =
0,703 min, [M/ 2 + H]+ = 495,1; 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ
8,45 (br s, 1H), 7,68-7, 65 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 2H) , 7,10-
7,07 (m, 1H) , 7,03-6,95 (m, 4H) , 6, 89-6, 87 (m, 1H) , 6,81-
6, 72 (m, 1H) , 6,43-6,37 (m, 1H) , 5, 07-5, 02 (m, 1H), 4,74-
4,71 (m, 1H), 4,59-4,53 (m, 1H) , 4,20-4,15 (m, 4H), 4,08-
4,02 (m, 2H) , 3,20-3,01 (m, 4H) , 2, 98-2, 93 (m, 7H) i, 2,51 (d,
5=3 ,2 Hz, 3H), 2,21-2, 09 (m, 2H) , 2,04-1, 99 (m, 6H), 1,82-
1,70 1,31 (m, 4H) , 1,62-1,60 (m, 3H) . (m, 4H) , 1,52-1,51 (m, 2H) , 1,39-
Exemplo 365: Síntese do Composto 565
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955/1047
Figure BR112019017003A2_D0476
Figure BR112019017003A2_D0477
Η ,I\L xCN [1243] O Composto 565 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de 101E e bromociclo-hexano utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 364. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,692 min, [M + H]+ = 974,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,40 (br s, 1H) , 7,64 (d, 7=8,0 Hz, 2H), 7,26-7,14 (m, 2H) , 7,07-6, 93 (m, 5H) , 6,89 (br s, 1H) ,
6, 78-6, 70 (m, 1H) , 6,41-6,33 (m, 1H) , 5, 02-4, 99 (m, 1H),
4,72-4, 69 (m, 2H) , 4,41-4,36 (m, 1H) , 4,19-4,13 (m, 4H),
4,04-4,00 (m, 2H) , 3,17-3,05 (m, 3H) , 2, 99-2, 90 (m, 7H),
2,51 (br s, 3H) , 2,20 (br s, 1H) , 2,14-2,11 (m, 1H) , 1,98 (br s, 6H), 1,75 (br s, 2H), 1,54-1,20 (m, 9H).
Exemplo 366: Síntese do Composto 566
1) LiHMDS
2) HCI
L1 ^ CN
DIAD, PPh3 • OH ------!-----*
Tolueno , 80°c
1) LiHMDS
DIAD, PPh3 )H ------!-----*
Tolueno , 80°c
Figure BR112019017003A2_D0478
Xl2
OH
Figure BR112019017003A2_D0479
H N.XN [1244]
Etapa 1: A uma solução de 4-hidroxibenzonitrila (5,00 g, 43,8 mmol), ciclo-heptanol (11,7 g, 98,5 mmol) e trifenilfosfina (27,6 g, 105 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado DIAD (21,3 g, 105 mmol) a 25 °C sob N2. A reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Os voláteis foram removidos e o
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956/1047 resíduo foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com 0-5 % de EtOAc em éter de petróleo, para produzir 4(ciclo-heptiloxi)benzonitrila (6,1 g, 65 % de rendimento) como um sólido branco.
[1245] Etapa 2: A uma solução de 4-(cicloheptiloxi)benzonitrila (3,8 g, 17,6 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado LiHMDS (1 M em THF, 70,6 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 40 h. Após isso, HCI (4 M em H2O, 60 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 min, que foi, então, ajustada para pH = 12 usando NaOH e extraída com DCM (100 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para produzir 4-(ciclo-heptiloxi) benzimidamida (2,6 g, 63 % de rendimento) como óleo marrom.
Ácido 4-amino-2-(4-(ciclo-heptiloxi)fenil)-6metilpirimidina-5-carboxílico foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 221 e no exemplo 213. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,671 min, [M + H]+ = 342,5 [1246] O Composto 566 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de 101E e ácido 4-amino-2-(4-(ciclo heptiloxi)fenil)-6-metilpirimidina-5-carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 364. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,589 min, [M + H] + = 989, 6; ^-H
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,53 (br s , 1H) , 8,11 (d, 7=8,0 Hz,
2H) , 7,28-7,06 (m, 4H) , 6,89 (d, J =8, 0 Hz, 2H) , 6, 83 (s,
1H) , 6,64—6,61 (m, 2H) , 4,79-4,67 (m, 3H) , 4, 61 -4, 60 (m,
1H) , 4,39-4,09 (m, 6H) , 3,28-3,01 (m, 10H) , 2,31 (s, 3H) ,
2,23 -2,08 (m, 7H) , 1,88 -1,80 (m, 5H) , 1,75- 1, 60 (m, 4H) ,
1,58 (s, 2H), 1 ,43-1,32 (m, 4H) .
Exemplo 367: Síntese do Composto 567
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957/1047
Figure BR112019017003A2_D0480
101E
Figure BR112019017003A2_D0481
Figure BR112019017003A2_D0482
[1247] Etapa 1: Uma solução de 101E (1,0 g, 1,78 mmol), K2CO3 (4,4 g, 32 mmol) e 3-nitrobenzenossulfonato de [(2R)oxiran-2- il] metila (6,9 g, 26,7 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 50 °C por 24 h. A mistura de reação foi adicionada com EtOAc (150 ml), que foi lavada com salmoura (150 ml x 3) , seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por coluna (2 % de MeOH em DCM) para gerar composto 567-1 (1,0 g, 83 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (10— 80AB_7min, ESI): tR = 3,611 min, [M + Na] + = 696,1 [1248] Etapa 2: A uma solução de composto 567-1 (1,0 g, 1,48 mmol) em acetonitrila (20 ml) e água (5 ml) foi adicionado CeCls (183 mg, 0,74 mmol) e NaNs (1,45 g, 22 mmol) e a mistura foi agitada a 75 °C por 24 h. Água (100 ml) foi adicionada à solução acima e a mistura foi agitada por 5 min. O precipitado resultante foi coletado para a próxima etapa. O filtrado foi tratado com HCI aquoso (1 mol/1) até pH=6, que foi extraído com EtOAc (50 ml x 2) . As camada orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e concentradas.
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O resíduo resultante junto com o precipitado supracitado foi tratado com PPhs (2,0 g, 7,9 mmol), H2O (0,3 ml) em THF (20 ml) a 50 °C por 15 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi tratado com SOCI2 (230 mg, 2 mmol) em MeOH (6 ml) a 75 °C por 1 h. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em THF/H2O (20 ml, v/v=7:l), ao qual NaHCOs (415 mg, 4,9 mmol) e B0C2O (925 mg, 4,2 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 30 °C por 2 h. A mistura de reação foi adicionada com água (50 ml), que foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por coluna, eluindo com 30 % de acetona em éter de petróleo para remover PPhsO, então, 70 % de EtOAc em éter de petróleo) para gerar composto 567-2 (860 mg, 67 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,878 min, [M + Na] + = 930,2 [1249] O composto 567 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 567—2 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,708 min, [M + H]+ = 964,8; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (br s, 1H) , 8,20 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,29-7,15 (m, 2H) , 7,02 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 6,50 (s, 1H) , 5, 36-5, 23 (m, 1H) , 4,814,70 (m, 2H) , 4,32-4,04 (m, 7H) , 4,02-3, 90 (m, 1H) , 3,203,04 (m, 4H) , 3, 03-2,87 (m, 6H) , 2,46 (s, 6H) , 2,31-2,10 (m,
2H) , 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 368: Síntese do Composto 568
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Figure BR112019017003A2_D0483
nh2 [1250] O composto 568 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de ácido 2-(4-(ciclo-hexiloxi)fenil) -4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilico (descrito no exemplo 137) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 367. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,742 min, [M/2 + H]+ = 504,0; 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,54 (br s,lH), 8,19-8,01 (m, 2H) , 7,22 (br s, 2H) , 7,08-6, 85 (m, 4H) , 6,77 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,36 (br s, 1H) , 5, 40-5, 30 (m, 1H) , 4, 82-4, 68 (m, 2H) , 4,51-3,86 (m, 10H) , 3, 28-2, 64 (m, 10H) , 2, 58-2,22 (m, 7H) , 2,21-2,08 (m, 1H) , 2,07-1, 98 (m, 2H) , 1, 90-1,79 (m, 2H) , 1, 68-1,26 (m, 9H) .
Exemplo 369: Síntese do Composto 569
Figure BR112019017003A2_D0484
[1251] O composto 569 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de ácido 2-(4-isopropoxifenil)-4,6dimetilpirimidina-5-carboxilico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 367. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 679 min, [M + H]+ = 966, 5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,54 (br s, 1H) , 8,10-8,04 (m, 2H) , 7,24 (br s, 2H) , 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6, 94-6, 87 (m, 3H) , 6,76 (s, 2H) , 6,30 (s,
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1H) , 5, 38-5, 36 (m, 1H) , 4,77-4, 69 (m, 2H) , 4,34-4,16 (m,
7H) , 3, 98-3, 95 (m, 1H) , 3,31-3,26 (m, 1H) , 3,16-3,06 (m,
4H) , 3,01 (s, 3H) , 2, 95-2, 92 (m, 2H) , 2,76-2,48 (m, 2H) ,
2,35 (s, 6H) , 2,30-2,12 (m, 2H) , 1,38 (d, J=6,0 Hz, 6H) ,
1,33 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 370: Síntese do Composto 570 nh2
Figure BR112019017003A2_D0485
Figure BR112019017003A2_D0486
[1252] Composto 570 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de 101E e 3-nitrobenzenossulfonato de [(2S)-oxiran-2- il] metila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 367. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,720 min, [M + H]+ = 964, 6; Y RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,53 (br s, 1H) , 8,14 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,45 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,27-7,16 (m, 2H) , 7,06-6, 92 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H) ,
6,67 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,41-5,18 (m, 1H) , 4,83-4,70 (m, 2H), 4,41-3,90 (m, 9H) , 3, 23-2,82 (m, 10H) , 2,43 (s, 6H) ,
2,33-2,08 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,33 (d, J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 371: Síntese do Composto 571
NHBoc
NHBoc [1253]
Etapa 1: Uma solução do composto 571-1 (do exemplo
V (composto 106-B1), 300 mg, 0,37 mmol) em 10 % de TFA em
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DCM (30 ml) foi agitada a 25 °C por 5 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi redissolvido em THF (12 ml), ao qual B0C2O (93 mg, 0,43 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi adicionada com solução de NaHCOs aquosa até pH=8 e a reação foi agitada a 25 °C por 2 h. A reação foi adicionada com água (30 ml), que foi extraída com EtOAc (30 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por prep-TLC (10 % de MeOH em DCM, Rf =0,4) para obter composto 571-2 (251 mg, 96 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,907 min, [M + Na]+ = 727,5 [1254] O composto 571 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 571—2 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 367. LCMS (Método 1080 AB, ESI, 7 min): tR = 1,756 min, [M + H]+ = 935,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52 (br s, 2H) , 8,28-8,14 (m, 2H) ,
7,50-7,45 (m, 2H) , 7,32-7,18 (m, 2H) , 7,10-6,96 (m, 2H) ,
6,83 (s, 1H) , 6, 65-6, 40 (m, 2H) , 5,30 (m, 1H) , 4,85-4,77 (m, 2H) , 4,46-4,29 (m, 3H) , 4,25-4,00 (m, 4H) , 3, 30-3, 26 (m, 2H) , 3,14 (br s, 3H) , 3,07-3,01 (m, 3H) , 3, 00-2,86 (m, 3H) , 2,45 (s, 6H) , 2,35-2,23 (m, 1H) , 2,22-2,09 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,34 (d, 7=6,0 Hz, 3H) .
Exemplo 372: Síntese do Composto 572
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962/1047
Figure BR112019017003A2_D0487
[1255] Etapa 1: A uma solução de 2-(trimetilsilil)etanol (7,0 g, 60 mmol) e EtsN (10 g, 100 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado 4-nitro-fenilcloroformato (10 g, 50 mmol) e a mistura foi agitada a 30 °C por 1 h. A reação foi arrefecida com água (50 ml), e, então, extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por coluna, eluindo com 2 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar carbonato de (4-nitrofenil) 2-trimetilsililetila (10 g, 71 % de rendimento) como óleo incolor.
[1256] Etapa 2: A uma solução de carbonato de (4nitrofenil) 2-trimetilsililetila (5,0 g, 17,6 mmol) em DMF (45 ml) foi adicionado ácido (2S)-3-amino-2(benziloxicarbonilamino)propanoico (3,5 g, 14,7 mmol) e EtsN (3,0 g, 29,4 mmol) a 25 °C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi dividido entre DCM e H2O (200 ml cada) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml x 2), seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de silica
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963/1047 gel, eluindo com 10 %-30 % de MeOH em DCM para gerar ácido (2S) -2-(benziloxicarbonilamino)-3-(2-trimetilsilil etoxicarbonilamino)propanoico (3,4 g, 61 % de rendimento) como um sólido branco.
[1257] O composto 572-1 foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): Lr = 1,146 min, [M + H] + = 1235, 4 .
[1258] Etapa 3: A uma solução de composto 572-1 (120 mg, 0,097 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 40 μΐ) a 20 °C e a reação foi agitada a 50 °C por 2 h. A mistura foi diluída com água (20 ml) , que foi extraída com EtOAc (20 ml x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas em Na2SO4 e concentradas para ter INT-A.
[1259] Uma outra solução de isocianato de clorosulfonila (17 mg, 0,11 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C foi adicionado tBuOH (13 μΐ, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min, seguido pela adição de piridina (26 μΐ, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada por 40 min durante cujo tempo o precipitado se formou, o qual foi adicionado pela pipeta a uma mistura de INT-A e DIEA (40 mg, 0,30 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 0,5 h. Após isso, a mistura foi diluída com DCM (10 ml), que foi lavada com salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SC>4, concentrada e o resíduo foi purificado por prep-TLC (10 % de MeOH em DCM) para obter o composto 572-2 (40 mg, 33 % de rendimento) [1260] O composto 572 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 572—2 utilizando métodos
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964/1047 análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,756 min, [M + H] + = 969,7; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,54 (br s, 2H) , 8,01 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,37 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,28-7,21 (m, 2H) , 7,05 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 6, 90-9, 84 (m, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 5,51-5,47 (m, 1H) , 4,76-4,71 (m, 1H) , 4,43 (s, 1H) , 4,29-4,20 (m, 5H) , 4,09 (s, 1H) , 3,56-3,51 (m, 1H) , 3, 40-3, 34 (m, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,09 (s, 3H) , 2,87-2,77 (m, 1H) , 2,61-2,53 (m, 1H) , 2,35 (s, 6H) , 1,39 (s, 9H) , 1,33 (d, 7=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 373: Síntese do Composto 573 nh2 [1261] O composto 573 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de ácido 2-(4-(ciclo-hexiloxi)fenil) -4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilico (descrito no exemplo 137) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 372. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,801 min, [M + H]+ = 997,4; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (br s, 3H) , 8,12 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,28-7,15 (m, 2H) , 7,06-7,04 (m,
3H), 7,00-6, 94 (m, 2H) , 6, 74-6, 64 (m, 3H) , 5, 76-5, 72(m,
1H), 4, 93-4, 60 (m, 2H) , 4,45-4,35 (m, 2H) , 4,20-4,16(m,
2H), 4,05 (s, 5H) , 3,77 (s, 12H) , 2,97 (m, 4H) , 2,42(s,
2H),1,94 (s, 2H) , 1,74-1,72 (m, 2H) , 1,56-1,36 (m, 6H) , 1,251,21 (m, 3H).
Exemplo 374: Síntese do Composto 574
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Figure BR112019017003A2_D0488
[1262] O composto 574 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de ácido (5)-4-amino-2 (((benziloxi)carbonil)amino)butanoico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 372. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,782 min, [M + H]+ = 983, 7; ^-H RMN (400
MHz, MeOH-ch) δ 8,51 (br s, 1H) , 8,12-8,06 (m, 2H) , 7,43 (d,
7=8,4 Hz, 2H) , 7,27-7,23 (m, 2H) , 7,07 (d, 7=8,4 Hz,1H) ,
7, 00-6, 96 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,40 (s,1H) ,
5, 33-5, 32 (m, 1H) , 4, 90-4,85 (m, 1H) , 4,78-4,73 (m,1H) ,
4,45-4,41 (m, 2H) , 4,32-4,22 (m, 4H) , 3,35 (m, 3H) , 3,273,17 (m, 4H) , 3,07 (m, 3H) , 2,91 (m, 1H) , 2,43 (s, 6H) , 2,041,98 (m, 1H) , 2,07-1, 95 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,34 (d, 7=6,8
Hz, 3H).
Exemplo 375: Síntese do Composto 575
Figure BR112019017003A2_D0489
[1263] O composto 575 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de 101E e (3-bromo propil)carbamato de terc-butila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 372. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,772 min, [M + H]+ = 997, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,42 (br s,
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1H) , 7,99 (d, 5=8,OHz, 2H) , 7,35 (d, 5=8, 4Hz, 2H) , 7,27-7,12 (m, 2H) , 7,07-6, 93 (m, 2H) , 6, 87-6, 75 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,19 (br s, 1H) , 5, 58-5, 48 (m, 1H) , 4,78-4, 62 (m, 1H) , 4,504,15(m, 5H) , 4,13-3,77 (m, 2H) , 3, 60-3, 47 (m, 1H) , 3,41-3,32 (m, 1H) , 3,28-3,16 (m, 2H) , 3,15-2,93 (m, 5H) , 2,83-2, 68 (m, 1H) , 2, 60-2,46 (m, 1H) , 2,31 (s, 6H) , 2,20-1, 90 (m, 4H) , 1,39 (s, 9H) , 1,34 (d, 5=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 376: Síntese do Composto 576
Figure BR112019017003A2_D0490
o=s=o nh2 [1264] O composto 576 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de 101E, (3-bromo propil)carbamato de terc-butila e ácido 2-(4-(ciclo-hexiloxi)fenil) -4,6dimetilpirimidina-5-carboxilico (descrito no exemplo 137) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 372. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,771 min, [M + H]+ =
1039, 9; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,41 (br s, 3H) , 8,11 (d,
5=6,4 Hz, 2H) , 7,22 (br s, 2H) , 7,11-6,95 (m, 3H) , 6,90(d,
5=8,4 Hz, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,40 (br s, 1H) , 5, 52-5,45(m,
1H) , 4,84-4,74 (m, 2H) , 4,48-4,24 (m, 6H) , 4,13-4,05(m,
1H) , 3,61-3,49 (m, 1H) , 3, 42-3, 35 (m, 1H) , 3, 22-2, 97(m,
8H) , 2, 96-2,85 (m, 1H) , 2,39 (s, 6H) , 2,22 (br s, 2H) , 2,092,02 (m, 4H) , 1,89-1,80 (m, 2H) , 1, 69-1,44 (m, 6H) , 1,38 (d,
5=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 377: Síntese do Composto 577
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967/1047
NHBoc
BocHN
Figure BR112019017003A2_D0491
OH
OMe
Cbz
577-1
Figure BR112019017003A2_D0492
.CN [1265]
O composto 577 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 577-1 (síntese descrita no exemplo 3 67) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo
372. LCMS (Método 10-80 AB, ESI, 7 min):
tR = 2,329 min, [M +
H] + = 1029, 4;
!H RMN (400 M Hz, MeOH-d4)
7,98 (d
Hz δ 8,54 (br s, 1H)
2H), 7,34 (d
Hz, 2H), 7,27-7, 0 9 (m, 2H) , 6, 99 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 6,87-
6, 75 (m, 1H) , 6, 69 (s, 1H) , 6,16 (br s, 1H) , 5, 52-5, 95 (m,
1H) , 4,55-4,52 (m, 1H) , 4,45-4,10 (m, 8H) , 4,00-3, 70 (m,
2H) , 3,60-3,45 (m, 1H) , 3, 40-3, 25 (m, 5H) , 3,17-3,08 (m,
2H) , 3,00-2,90 (m, 1H) , 2,81-2,65 (m, 1H) , 2,30 (s, 6H) ,
1,40 (s, 9H) , 1, 34 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Exemplo 378: Síntese do Composto 578 nh2
NHBoc
BocHN
Figure BR112019017003A2_D0493
OH
OH
Cbz^
578-1 o=s-nh2 [1266]
O composto 578 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 578-1 (síntese descrita no exemplo 367) e ácido 2-(4-(ciclo-hexiloxi)fenil)-4,6 dimetilpirimidina-5-carboxílico (descrito no exemplo 137)
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968/1047 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 372. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,776 min, [M + H]+ = 1072,0; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,54 (br s, 1H) , 8,087,88 (m, 2H) , 7,29-7,11 (m, 2H) , 7,08-6, 80 (m, 5H) , 6,72 (s,
1H) , 6,24 (br s, 1H) , 5, 55-5, 46 (m, 1H) , 4,83-4, 62 (m,2H) ,
4,49-3, 83 (m, 10H) , 3, 59-3, 48 (m, 1H) , 3,41-3,34 (m,1H) ,
3,30-3,18 (m, 1H) , 3,16-2,71 (m, 7H) , 2,54-2,15 (m,6H) ,
2,09-1, 98 (m, 2H) , 1, 90-1,80 (m, 2H) , 1,70-1,31 (m, 9H) .
Exemplo 379: Síntese do Composto 579
NHBoc
Figure BR112019017003A2_D0494
^.NH2 (RÍ ρυΗ h2n o Yy p h2n-s=o [1267] Composto 579 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 579-1 (síntese descrita no exemplo 367) e ácido 2-(4-isopropoxifenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxílico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 372. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,582 min, [M + H] + = 1031,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,54 (br s, 1H) , 8,14-7,94 (m, 2H) , 7,26-7,16 (m, 2H) ,
7,06-7,01 (m, 1H) , 7,01-6,90 (m, 2H) , 6,86 (d, J=8,4 Hz,
2H) , 6,75 (br s, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 5, 54-5, 45 (m, 1H) , 4,784,67 (m, 2H) , 4,38-4,08 (m, 8H) , 4,00-3, 92 (m, 1H) , 3,583,50 (m, 1H) , 3,41-3,33 (m, 2H) , 3, 30-3, 22 (m, 1H) , 3,142,99 (m, 5H) , 2,95-2,81 (m, 2H) , 2,34 (s, 6H) , 1,39 (d, J=5, 6 Hz, 6H) , 1,37 (d, J=6,4 Hz, 3H)
Exemplo 380: Síntese do Composto 580
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Figure BR112019017003A2_D0495
[1268]
H N. _CN
O composto 580 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir de ácido (S)-4-amino-2 (((benziloxi)carbonil)amino)butanoico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 377. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,776 min, [M + H]+ = 1043, 8; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,55 (s, 1H) , 8,08 (d, J=6, 8 Hz, 2H) , 7,40 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,26-7,14 (m, 2H) , 7,05-6, 82 (m, 3H) , 6,75 (s, 1H) , 6,28 (br s, 1H) , 5,41-5,32 (m, 1H) , 4,77-4,67 (m, 1H) , 4,42-3, 88 (m, 10H) , 3,28-3,15 (m, 3H) , 3,12-2,98 (m, 5H) , 2, 95-2,74 (m, 2H) , 2,38 (s, 6H) , 2,26-2,15 (m, 1H) , 2, 08-1, 95 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,32 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 381: Síntese do Composto 581 .nh2
Figure BR112019017003A2_D0496
[1269] Composto 581 (sal de TFA) foi preparado como um sólido branco a partir do 3-nitrobenzenossulfonato de [(2Sjoxiran-2- il] metila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 377. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 772 min, [M + H] + = 1029, 3; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 7,98 (d J=8,0 Hz, 2H) , 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,05-6, 95 (m, 2H) , 6,89-6,79
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970/1047
(m, 1H) , 6,70 (br s, 1H) , 6,19 (br s, 1H), 5,58-5,48 (m
1H) , 4,83-4,61 (m, 2H) , 4,44-3, 99 (m, 8H) , 3,59-3,48 (m
1H) , 3,41-3,31 (m, 2H) , 3,29-3,14 (m, 2H) , 3,10 (s, 3H)
3, 08 -3,02 (m, 1H) , 3, 00-2, 92 (m, 1H) , 2,82-2, 69 (m, 1H)
2,32 (s, 6H) , 1 ,40 (s, 9H) , 1,36 (d, J=7, 2 Hz, 3H).
Exemplo 382: Síntese do Composto 582
Figure BR112019017003A2_D0497
Figure BR112019017003A2_D0498
[1270] Etapa 1: A uma solução de composto 582-1 (do exemplo V (composto 106-A2), 13,0 g, 20 mmol) em MeOH (100 ml), AgSO4 (4,35 g, 14,0 mmol) e I2 (5,57 g, 22 mmol) foi adicionado a 20 °C e a mistura de reação foi agitada a 20 °C por 2 h. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o residue foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 5 % de MeOH em DCM. O material resultante foi dissolvido em DCM (130 ml), ao qual DIEA (6,5 g, 50 mmol) e SEM-C1 (4,45 ml, 25 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 4 h a 25 °C. A mistura foi adicionada com DCM (300 ml), que foi lavada com solução saturada de NH4C1 e salmoura (250 ml cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado por coluna de silica gel para gerar composto 582-2 (15 g, 83 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,088 min, [M + Na]+ = 930,0
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971/1047 [1271] Etapa 2: Uma mistura de KOAc (7,57 g, 77 mmol), composto 582-2 (10,0 g, 11 mmol), Pin2B2 (14,0 g, 55 mmol), Pd2 (dba) 3 (504 mg, 0,55 mmol) e PCys (309 mg, 1,1 mmol) em DMSO (150 ml) foi agitada a 80 °C durante a noite sob N2. A mistura foi diluida com EtOAc (500 ml), que foi lavada com solução saturada de NaHCOs e salmoura (cada 500 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 5 % de MeOH em DCM. O material resultante foi redissolvido em MeOH (100 ml), ao qual foi adicionado H2O2 (30 % p/p, 20 ml). A reação foi agitada por 6 h a 30 °C. A mistura foi diluida com EtOAc (200 ml), que foi lavada com água e salmoura (100 ml cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 5 % de MeOH em DCM, para obter o produto desejado do composto 5823 (7,2 g, 9, 0 mmol, 82 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 996 min, [M + Na] + = 820,0 [1272] Etapa 3: Uma solução de composto 582-3 (2,4 g, 3,0 mmol) e 10 % Pd/C (1,6 g, 1,5 mmol) em DMA (20 ml) foi agitada sob H2 (50 psi) a 50 °C por 20 h. Após filtração, o filtrado foi adicionado com CbzOSu (749 mg, 3,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 h. Após isso, a mistura foi adicionada com EtOAc (120 ml), que foi lavada com salmoura (100 ml x 3) . A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 50 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar o composto 582-4 (1,9 g, 90 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 904 min, [M + Na]+ = 730,2
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972/1047 [1273] Composto 582—4 foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 367 (SEM foi removido sob condição de formação de éster metilico). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,863 min, [M + Na]+ = 946,3 [1274] Composto 582 (sal de TFA) foi preparado utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 377 (acilação excessiva em fenol desprotegido ocorreu durante cada etapa de acoplamento de amida, que pode ser convertida de volta no produto desejado pelo tratamento com 3 % de amônia em MeOH por 1 h). LCMS (Método 10-80 AB, ESI, 7 min): tR= 2,331 min,
[M + H] + = 1045, 6; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6, T=80°C) δ 8,84-
8,58 (m, 2H) , 8,52 (br s, 1H) , 8,32 (d, 7=7, 6 Hz, 2H) , 8,07
(d, 7=8,4 Hz, 1H) , 7,54 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,18 (d, 7=8,4
Hz, 1H) , 7,02 (d, . 7=8,4 Hz, 1H) , 6, ,83 (br s, 1H) , 6,77 (br
s, 1H) , 6,4 6 (br s , 1H) , 6,34 (s, 1H) , 5, 20-5, 09 (m, 1H) ,
4,81-4,68 (m, 2H) , 4,22-4,06 (m, 8H) , 3, 45-3, 35 (m, 1H) ,
3,26-3,15 (m, 2H) , 3,10-2,92 (m, 6H) , 2,88-2,72 (m, 2H) ,
2,53 (s, 6H) , 1,35 (s, 9H), 1,24 (d ., 7=6,0 Hz, 3H)
Exemplo 383: Síntese do Composto 583
Figure BR112019017003A2_D0499
[1275] Composto 583 (sal de TFA) foi preparado a partir do composto 582-4 (descrito no exemplo 382) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,706 min, [M + H]+= 920,4; ^-H
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973/1047
RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,35 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,55 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,23 (d, 7=7,6 Hz, 1H) , 7,08 (d, 7=8,0 Hz,
1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,42 (s,1H) ,
5,25-5,15 (m, 1H) , 4,85-4,80 (m, 2H) , 4,48-4,15 (m,6H) ,
3, 45-3, 35 (m, 4H) , 3, 27-3, 07 (m, 4H) , 3, 07-3, 00 (m,3H) ,
2,59 (s, 6H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H) , 1,40 (s, 9H) , 1,38 (d, 7=7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 384: Síntese do Composto 584 |^NH2 p nh2
HO.
-OMe
582-4
NH o=s-nh2
II z
O [1276] Composto 584 (sal de TFA) foi preparado a partir do composto 582-4 (descrito no exemplo 382) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 372. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,767 min, [M + H]+= 985, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,34-8,16 (m, 2H) , 7,54-7,26 (m, 2H) , 7,12-7,05 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,71-6,37 (m, 3H) ,
5,33 (m, 1H) , 4,80-4,78 (m, 2H) , 4,38-4,20 (m, 6H) ,3,613,38 (m, 6H) , 3, 20-2, 90 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,53 (s,6H) ,
1,36 (s, 9H) , 1,27 (d, 7=6,8 Hz,3H) .
Exemplo 385: Síntese do Composto 585 rxxNH2
Bn oÁ p nh2
H2N
ΗΝ^0Μθ [1277] Composto 585 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 585-1 (do exemplo V (composto 106-A2), iodometano,
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974/1047 e (2-bromoetil)carbamato de terc-butila, utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,758 min, [M + Na]+ = 1021,1; ^-H RMN (400 MHz, DMSO-ch) δ 8,51 (s, 2H) , 8,32 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,54 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7,09-7,00 (m, 3H) , 6,54 (br s, 1H) , 6,52 (br s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 5, 24-5, 08 (m, 1H) , 4,88-4, 67 (m, 2H) , 4,39-4,20 (m, 7H) , 3,91 (s, 3H) , 3,68-3,31 (m, 6H) , 3,19 (s, 3H) , 2, 94-2,79 (m, 2H) , 2,45 (s, 6H) , 1,36 (s, 9H) , 1,23 (d, 7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 386: Síntese do Composto 586
OH h2n. xÃ^.nh2
Figure BR112019017003A2_D0500
586-1 NH2 [1278] Composto 586 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 586-1 (do exemplo V (composto 106-A2), iodometano, e ácido (S)-3-(((benziloxi)carbonil)amino)-5-((tercbutoxicarbonil ) amino)-2-oxopentanoico, utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,749 min, [M + Na]+ = 1016,3; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,50 (br s, 2H) , 8,29 (d, 7=8,8 Hz, 2H) , 7,51 (d, 7=8,8 Hz, 2H) , 7,06 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5,23-5,21 (m, 1H) , 4,82-4,77 (m, 1H), 4,26-4,04 (m, 8H) , 3,80 (s, 3H) , 3, 29-3, 00 (m, 8H) , 3,07 (s, 3H) , 2,55 (s, 6H) , 2,33-2,17 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,38 (d, 7=7, 2 Hz, 3H) .
Exemplo 387: Síntese do Composto 587
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975/1047
Figure BR112019017003A2_D0501
[1279] Composto 587-2 foi preparado a partir do composto
587—1 ((do exemplo V (composto 106-A2)), iodometano e (2bromoetil)carbamato de terc-butila, utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR= 0,854 min, [M + Na]+= 847,2
Composto 587 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 587-2 e ácido (S)-3-(((benziloxi) carbonil)amino)-5-((tercbutoxicarbonil) amino) -2-oxopentanoico, utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,706 min, [M + H] + = 964,3; XH RMN (400 MHz, MeOH-ch) δ 8,49 (br s, 2H) , 8,35 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,28-7,21 (m, 1H) , 7,08-6, 96 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6, 62-6, 55 (m, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5, 20-5, 09 (m, 1H) , 4,84-4,72 (m, 2H) , 4,38-4,02 (m, 7H) , 3,66 (s, 3H) ,
3,37-3,31 (m, 3H) , 3,21-2,95 (m, 8H) , 2,59 (s, 6H) , 2,332,07 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 388: Síntese do Composto 588
Figure BR112019017003A2_D0502
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976/1047 [1280] Composto 588-2 foi preparado a partir do composto
588—1 ((do exemplo V (composto 106-B1)), utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 1,042 min, [M + Na]+= 1059,1 [1281] Composto 588-3 foi preparado a partir do composto 588-2 e brometo de benzila (síntese descrita no exemplo 391), utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 1,083 min, [M + Na]+= 1338,6
Composto 588-4 foi preparado hidrogenação de composto 588-3 (descrito no exemplo 414) . LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,017 min, [M + Na]+ = 1249,6 [1282] Composto 588 (sal de FA) foi preparado utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,704 min, [M + H]+= 950,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 2H) , 8,31 (d, J=1, 6 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,54 (s, 2H) , 5,22-5,21 (t, J=6, 4 Hz, 1H) , 4,81 (q, J=6, 4 Hz, 1H) , 4,41-4,34 (m,
2H), 4,25 (s, 3H) , 4,07-4,05 (m, 2H) , 3, 43-3, 34 (m, 2H) ,
3, 22-3, 05 (m, 9H) , 2,56 (s, 6H) , 2,32-2,17 (m, 2H) , 1,40 (s,
9H), 1,38 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 389: Síntese do Composto 589
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FmocCI, Na2COa * FmocHN h2o
IBX
H2N'
EtOAc
FmocHN uHO
Figure BR112019017003A2_D0503
NHBoc
589-3
NHBoc <Ύη2
Figure BR112019017003A2_D0504
[1283] Etapa 1: A uma solução de 2-aminoetanol (2,0 g, 32,7 mmol) e Na2CO3 (10,4 g, 98,2 mmol) em H2O (35 ml) foi adicionado FmocCI (9,3 g, 36,0 mmol) a 20 °C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 h. A mistura foi extraída com DCM (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, concentradas e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 50 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar (2-hidroxietil)carbamato de (9Hfluoren-9-il) metila (5,6 g, 60,4 % de rendimento) como um sólido branco.
[1284] Etapa 2: Uma solução de (2-hidroxietil)carbamato de (9H-fluoren-9-il) metila (1,0 g, 3,5 mmol) e ácido 2iodoxibenzoico (3,0 g, 10,5 mmol) em EtOAc (100 ml) foi agitada a 80 °C sob N2 por 16 h. Após filtração, o filtrado
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978/1047 foi concentrado para produzir (2-oxoetil)carbamato de (9Hfluoren-9-il)metila (1,0 g, rendimento quantitativo) como um sólido branco. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 9,67 (s, 1H) , 7,78 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,43-7,39 (m, 2H) , 7,34-7,31 (m, 2H) , 5, 50-5, 44 (m, 1H) , 4,43 (d, J=6, 8 Hz, 2H), 4,24 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H).
[1285] Etapa 3: Uma solução de composto 589-1 (síntese descrita no exemplo 388, 200 mg, 0,19 mmol) em HOAc (2 ml) foi adicionado ácido nítrico esfumaçado (30 μΐ) a 0 °C. A mistura foi gradualmente aquecida até 25 °C durante a agitação e agitada na mesma temperatura por 3,5 h. A mistura acima foi adicionada com solução saturada de NaHCOs (40 ml), B0C2O (84 mg, 0,39 mmol) e THF (12 ml) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1,5 h. A mistura foi extraída com EtOAc (30 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado em coluna de silica gel, eluindo com 5 % de MeOH em DCM, para produzir composto
589-2 (140 mg, 67 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 1,131 min, [M + H]+= 1082,7 [1286] Etapa 4: Uma solução de composto 589-2 (140 mg, 0,13 mmol) e 10 % Pd/C (134 mg, 0,13 mmol) em etanol (lOmL) foi agitada a 30 °C sob H2 (15 psi) por 1 h. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi redissolvido em MeOH (4 ml), ao qual (2-oxoetil)carbamato de (9H-fluoren-9il)metila (43 mg, 0,15 mmol) e HOAc (50 μΐ) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 6 h. Após isso, a mistura foi adicionada com EtOAc (40 ml), que foi lavado com salmoura (50 ml), seco em Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por pre-TLC, eluindo
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979/1047 com 7 % de MeOH em DCM, para gerar composto 589-3 (140 mg, 83 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR= 1,136 min, [M + H]+= 1318,2 [1287] Etapa 5: Uma solução de composto 589-3 (140 mg, 0,11 mmol) e TEAF-4H2O (47 mg, 0,21 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 30 °C por 30 min. A mistura foi adicionada com EtOAc (30 ml), que foi lavada com salmoura (30 ml), seca em Na2SO4 e concentrada. 0 residue resultante foi redisssolvido em THF (3 ml), ao qual Boc20 (24 mg, 0,12 mmol) e NaHCOs saturado (2 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 h. A reação foi dividida entre EtOAc e água (50 ml cada) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (40 ml), seca em Na2SO4 e concentrada. 0 residue foi purificado por pre-TLC, eluindo com 5 % de MeOH em DCM, para produzir composto 589-4 (50 mg, 38 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,052 min, [M + H] + = 1195,4 [1288] Composto 589 (sal de TFA) foi preparado utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,733 min, [M + H]+= 919,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,29 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 5,15-5,12 (m, 1H) , 4,80-4,76 (m, 2H) , 4,31-4,26 (m, 2H) ,
4,19 (s, 2H) , 3, 45-3, 43 (m, 2H) , 3, 30-3, 28 (m, 3H) , 3,153,09 (m, 5H) , 3,02 (s, 3H) , 2,55 (s, 6H) , 2,26-2,12 (m, 2H) ,
1,36 (s, 9H) , 1,34 (d, J=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 390: Síntese do Composto 590
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980/1047
Figure BR112019017003A2_D0505
NH2 Et3N, DMF ---NyO^TMS
O
Figure BR112019017003A2_D0506
590-4 [1289] (2-Bromoetil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etila foi preparado a partir do 2-bromoetanamina e carbonato de 4nitrofenil (2-(trimetilsilil)etil) (síntese descrita no exemplo 372) como óleo amarelo claro pela aplicação do mesmo método descrito no exemplo 372.
Composto 590-2 foi preparado a partir do composto 590-1 ((do exemplo V (composto 106-B1)) como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 372. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,973 min, [M + H]+ = 1124,1 [1290] Composto 590-3 foi preparado a partir do composto
590-2 e brometo de benzila (síntese descrita no exemplo 391) como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,224 min, [M + H]+ = 1388,8 [1291] Composto 590-4 foi preparado a partir do composto 590-3 e (2-bromoetil)carbamato 2-(trimetilsilil)etila como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles
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981/1047 descritos no exemplo 395. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,252 min, [M/2 + H]+ = 837,9 [1292] Composto 590 (sal de TFA) foi preparado utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 388. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 0,769 min, [M + H]+= 1027,7; ΧΗ
RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,38-8,18 (m, 2H) , 7,57-7,43 (m, 2H) , 7,28-6, 99 (m, 3H) , 6,86 (br s, 1H) , 6,71 (br s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 5, 37-5, 26 (m, 1H) , 4,83-4,56 (m, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,30-4,02 (m, 3H) , 3, 70-3, 45 (m, 3H) , 3, 43-3, 32 (m, 2H) , 3,18-2,96 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 2,52 (s, 6H) , 1,40 (s, 9H) , 1,38 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 391: Síntese do Composto 591
Figure BR112019017003A2_D0507
Figure BR112019017003A2_D0508
[1293] Etapa 1: Uma solução de NBS (634 mg, 3,56 mmol) e 101E (1,0 g, 1,78 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada a 30 °C por 3 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 5 % de MeOH em DCM. O resíduo resultante foi redissolvido em DMF (6 ml), ao qual K2CO3 (1,15 g, 8,34 mmol) e iodometano (0,7 ml, 11,3 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura foi adicionada com EtOAc (60 ml), seguido pela filtração. O filtrado foi lavado com salmoura (50 ml x 3), seco em Na2SO4, concentrado e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 40 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar composto 591-1 (1,2 g, 96 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB,
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982/1047
ESI): tR = 1,023 min, [M + H] + = 746, 0.
[1294] Composto 591 (sal de TFA) foi preparado a partir do composto 591-1 e ácido (S)-3-(((benziloxi) carbonil)amino)-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2oxopentanoico, utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 696 min, [M + H]+= 1024,8; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,31 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,92 (d, J=1, 6 Hz, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 6,42 (s, 2H) , 5,20-5,10 (m, 1H) , 4,78-4,72 (m, 2H), 4,28-4,16 (m, 8H) , 3, 78-3, 66 (m, 3H) , 3, 30-3, 20 (m, 3H), 3,19-3,00 (m, 11H) , 2,56 (s, 6H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 2,15-2,05 (m, 1H) , 1,36 (s, 9H) , 1,33 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 392: Síntese do Composto 592
Figure BR112019017003A2_D0509
[1295] Composto 592 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 591-1 (síntese descrita no exemplo 391) e (2bromoetil)carbamato de terc-butila, utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 391. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,703 min, [M + Na]+ = 986, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 3H) , 8,33 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,00 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,57 (br s, 1H) , 6,49 (br s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,14-5,11 (m, 1H) , 4,77-
4,75 (m, 2H) , 4,32-4,19 (m, 6H) , 3,73 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H) , 3, 39-3, 34 (m, 6H) , 3,14-3,05 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 2,57 (s, 6H) , 2,26-2,12 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H) , 1,33 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1019/1113
983/1047
Exemplo 393: Síntese do Composto 593
Figure BR112019017003A2_D0510
[1296] Composto 593 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 591-1 (sintese descrita no exemplo 391) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 391. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,736 min, [M + H] + = 1089, 6; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,51 (br s, 1H) , 8,18-8,12 (m, 2H) , 7,44-7,38 (m, 2H) , 6,86 (br s, 1H) , 6,71 (br s, 2H) , 6,44 (s, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 5, 39-5, 30 (m, 1H) , 4,79-4, 67 (m, 2H) , 4,25-4,03 (m, 8H) , 4,02-3, 88 (m, 4H) , 3,76 (s, 3H) , 3,593,50 (m, 1H) , 3, 39-3, 30 (m, 2H) , 3, 29-3, 20 (m, 2H) , 3,113,00 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,41 (s, 6H) , 1,36 (s, 9H) , 1,35 (d, 7=6,4 Hz, 3H)
Exemplo 394: Síntese do Composto 594
Figure BR112019017003A2_D0511
Figure BR112019017003A2_D0512
Composto 594-2 foi preparado a partir do composto 594-1 (do exemplo V (composto 106-A2)) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 395. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 950 min, [M + H] + = 1067,5 [1297] Composto 594 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 594-2 e (2-bromoetil) carbamato de terc-butila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 0,729 min, [M + H]+=
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950,4; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,56 (br s, 2H) , 8,35 (d, 5=8,0 Hz, 2H) , 7,56 (d, 5=8,0 Hz, 2H) , 7,29 (d, 5=8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, 5=8,4 Hz, 1H) , 6,95 (d, 5=1,2 Hz, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,41 (s, 2H) , 5, 26-5, 22 (m, 1H) , 4,844,77 (m, 2H) , 4,30-4,10 (m, 7H) , 3, 50 -3, 40 (m, 2H) , 3,253,05 (m, 6H), 3,01 (s, 3H), 2,58 (s, 6H) , 2,30-2,27 (m, 1H), 2,18-2,14 (m, 1H) , 1,36 (s, 9H) , 1,34 (d, 5=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 395: Síntese do Composto 595
Figure BR112019017003A2_D0513
[1298] Etapa 1: Uma solução de composto 595-1 (do exemplo V (composto 106-B2), 300 mg, 0,37 mmol) em 5 % de TFA em HFIP (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em THF (8 ml), que foi adicionado (((terc-butoxicarbonil)amino) (lH-pirazol-l-il)metileno)carbamato de terc-butila (158 mg, 0,51 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente mais 3 h. A reação foi adicionada com água (15 ml), que foi extraída com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas com
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Na2SO4, concentradas e purificadas por coluna (5 % de
MeOH/DCM) para gerar Composto 595-2 (280 mg, 97,5 % de
rendimento em duas etapas) como um sólido branco. LCMS
(Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,825 min, [M + H]+ = 847,1
[1299] Etapa 2: A uma solução de Composto 595-2 (280 mg, 0,33 mmol) em DCM (15 ml), EtsN (100 mg, 0,99 mmol) e B0C2O (2,16 g, 9,92 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a reação foi agitada por 72 horas na mesma temperatura. A reação foi adicionada com água (15 ml), que foi extraida com EtOAc (15 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas com Na2SO4, concentradas e purificadas por coluna (5 % de MeOH/DCM) para gerar Composto 595-3 (300 mg, 96 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,875 min, [M + H] + = 947,4 [1300] Composto 595 (sal de TFA) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 595-3 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,749 min, [M + H]+ = 903,6; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,30 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,92-6,86 (m, 2H) , 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,62 (br s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5, 35-5, 26 (m, 1H) , 4,83-4,78 (m, 1H) , 4,62 (br s, 1H) , 4,42-4,32 (m, 2H) , 4,30-4,23 (m, 2H) , 3,74-3,61 (m, 2H) , 3,14 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 3, 05-2,72 (m, 5H) , 2,44 (s, 6H) , 2,29-2,10 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , l,34(d, J=6,4Hz, 3H) .
Exemplo 396: Síntese do Composto 596
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Figure BR112019017003A2_D0514
[1301] Composto 596-1 foi preparado como um sólido branco a partir do 101E e (3-bromopropil) carbamato de terc-butila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54.
[1302] O composto 596 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 596-1 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 395. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0, 634 min, [M + H]+ = 917,5; ^-H RMN (400MHz,MeOH-d4) δ 8,52 (br s, 1H), 8,37-8,23 (m, 2H), 7,577,46 (m, 2H) , 8,33-8,22 (m, 1H) , 7,20-6, 89 (m, 3H) , 6,87-
6,75 (m, 1H) , 6,62 (br s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 5,30-5,18(m,
1H) , 4,83-4,79 (m, 2H) , 4,33-4,01 (m, 4H) , 3, 54-3, 35(m,
2H) , 3,26-2,91 (m, 7H) , 2,56-2,49 (s, 6H) , 2,35-1, 95(m,
4H) , 1,42 (s, 9H) , 1,38 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 397: Síntese do Composto 597
Figure BR112019017003A2_D0515
[1303] Composto 597 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do Composto 597-1 (subproduto durante a síntese de composto 596-1 no exemplo 396) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,758min, [M + H]+ = 875, 4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (br s, 2H) , 8,19 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,47 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,11-7,06 (m, 1H) , 7,05-6,95
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987/1047 (m, 3H) , 6,79 (br s, 1H) , 6,64 (br s, 1H) , 6,54 (s, 1H),
5, 35-5, 29 (m, 1H) , 4,82-4,75 (m, 2H) , 4,35-4,25 (m, 3H),
4,20-4,10 (m, 1H) , 3,27-3,10 (m, 5H) , 3,ll(s, 3H) , 3,05-2,90 (m, 1H), 2,45 (s, 6H) , 2,35-2,25 (m, 1H), 2,20-2,10 (m,3H),
1,39 (s, 9H) , 1,35 (d, 7=7,2Hz,3H) .
Exemplo 398: Síntese do Composto 598
Η ί NjsiA...
HN [1304] Composto 598 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido 4,6-dimetil-2-(4-(pentiloxi) fenil)pirimidina-5-carboxilico (descrito no exemplo 128) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 396 e no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,777min, [M + H]+ = 905, 8; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52 (br s, 2H), 8,28 (d, 7=8,4 Hz, 2H) , 7, 60-7,25 (m, 2H) , 7,05-7,00 (m, 1H) , 6,98 (d, 7=8,4Hz, 2H) , 6,91 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 6,83 (br s, 1H) , 6,62 (br s, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 5, 30-5, 20 (m, 1H) , 4,82-4,75 (m, 2H) , 4,41-4,29 (m, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 4,06 (t, 7= 6,4 Hz, 2H) , 3, 27-2, 95 (m, 9H) , 2,49 (s, 6H) , 2,35-2,24 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 3H) , 1, 90-1,80 (m, 2H) , 1,55-1,40 (m, 4H) , 1,35 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 0,98 (t, 7=6,8 Hz, 3H).
Exemplo 399: Síntese do Composto 599
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Figure BR112019017003A2_D0516
[1305]
Etapa 1: Uma solução de composto 599-1 (do exemplo
V (composto 106-A2), 300 mg, 0,45 mmol), 1,2-dibromoetano (852 mg, 4,5 mmol) e K2CO3 (627 mg, 4,5 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 25 °C por 12 h. A reação foi colocada em EtOAc (100 ml), que foi lavado salmoura (50 ml x3), seco em Na2SO4, concentrado e o resíduo foi purificado por prep-TLC (10 % de MeOH em DCM) para gerar composto 599-2 (275 mg, 7 9 % de rendimento) como um sólido branco.
[1306] Etapa 2: Uma solução de composto 599-2 (275 mg, 0,36 mmol), metilamina (2M em THF, 1,8 ml), K2CO3 (494 mg, 3,6 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura de reação foi colocada em EtOAc (100 ml), que foi lavado com salmoura (50 ml x 2), seco em Na2SO4, concentrado. O resíduo foi tratado com 10 % de TFA/DCM (10 ml) por 1 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por prep-TLC para gerar composto 599—3 (160 mg, 72 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,745 min, [M + H]+ = 619, 6 [1307] O composto do título (sal de FA) foi preparado como sólidos brancos a partir do composto 599-3 utilizando métodos
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989/1047 análogos àqueles descritos no exemplo 395. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,758 min, [M + H] + = 917,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,54 (br s, 1H) , 8,22 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,0Hz, 2H) , 7,29-7,15 (m, 2H) , 6, 96-6, 80 (m, 3H) , 6,57 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 5, 30-5, 26 (m, 1H) , 4,81-4,60 (m, 2H) , 4,46-4,24 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 3, 87-3, 74 (m, 2H) , 3,15-2,89 (m, 10H), 2,49 (s, 6H) , 2,30-2,12 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,36-1,20 (m, 3H).
Exemplo 400: Síntese do Composto 600 )cO.
[1308]
B0C2O, EtaN >c0.
H • N___CN
Etapa 1: Uma solução de composto 599-3 (síntese descrita no exemplo 399, 210 mg, 0,3 mmol), B0C2O (273 mg, 1,25 mmol) e EtsN (127 mg, 1,25 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada a 25 °C por 12 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi colocada em EtOAc (30 ml), que foi lavado com salmoura (30 ml x 2). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por prep-TLC (10 % de MeOH em DCM) para gerar composto 600-2 (143 mg, 7 0 % de rendimento) como um sólido branco.
[1309] O composto 600 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 600-2 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,740min, [M + H]+ = 875, 4; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52 (br s, 1H) , 8,10 (d, J=7,6Hz, 2H) , 7,43 (d, J=7, 6 Hz, 2H) , 7,30-7,19 (m, 2H) , 7,06-6, 74 (m, 3H) , 6,73 (br s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 5,40-5,31 (m, 1H) , 4,82-4,65 (m, 2H) , 4,53 (s, 2H) , 4,35-4,18 (m, 2H) , 3, 52-3, 44 (m, 2H) ,
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3,14 (t, 7=7,6 Hz, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 2, 95-2,84 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 2, 66-2,52 (m, 1H) , 2,41 (s, 6H) , 2,31-2,13 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,34 (d, 7=6, 4Hz, 3H) .
Exemplo 401: Síntese do Composto 601
Figure BR112019017003A2_D0517
[1310] Composto 601 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 601—1 (descrito no exemplo 399) e (2-aminoetil)carbamato de terc-butila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 399 e no exemplo 600. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,716min, [M + H]+ = 904,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (br s, 1H) , 8,24 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 8,10 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,53-7,41 (m, 2H) , 7,26-7,15 (m, 2H) , 7,10-6,99 (m, 1H) , 6, 85-6, 74 (m, 2H) , 6,67 (br s, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 5, 33-5, 23 (m, 1H) , 4,79-
4,76 (m, 2H) , 4,38-4,30 (m, 2H) , 4,26-4,18 (m, 2H) , 3,173,03 (m, 5H) , 2, 99-2,88 (m, 6H) , 2,51 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,30-2,13 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Exemplo 402: Síntese do Composto 602
Figure BR112019017003A2_D0518
Figure BR112019017003A2_D0519
[1311] Composto 602 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 602—1 (descrito no exemplo
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399) e (3-aminopropil)carbamato de terc-butila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 399 e no exemplo 600. LCMS (Método 10-80 AB_7min, ESI) : tR = 2,087min, [M + H]+ = 918,6; Y RMN (400 MHz,MeOH-d4) 8,57 (br s, 2H) ,
8, 13 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,28-7,19
(m, 2H) , 6,91-6,78 (m, 3H) , 6,64 (br s, 1H) , 6,38 (s, 1H) ,
5, 33 -5,18 (m, 1H) , 4,82-4,50 (m, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 4,31-
4,17 (m, 2H) , 3,61-3,55 (m, 4H) , 3,26-3, 08 (m, 4H), 3,02 (s,
3H) , 2,92-2,51 (m, 2H) , 2,41 (s, 6H) , 2,33-2,05 (m, 2H) ,
2,02-1,87 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,35 (d, J=6,8Hz, 3H) .
Exemplo 403: Síntese do Composto 603
Wh O HQ—™S Y*) 0 Yk ,JL TEA/DCM Ll Á/x .TMS 0 -~C1 x. 0 XQ XZ
Figure BR112019017003A2_D0520
603-1 603-2
Figure BR112019017003A2_D0521
[1312] Etapa 1: A uma solução de 4-nitro-fenilcloroformato (3,0 g, 14,9 mmol) e 2-(trimetilsilil) etanol (2,1 g, 17,9 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado EtsN (3,0 g, 29,8 mmol) e a mistura foi agitada a 30 °C por 1 h. A reação foi arrefecida com água (15 ml), que foi extraída com DCM (30 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas com Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por coluna de silica
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992/1047 gel, eluindo com 5 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar carbonato de (4-nitrofenil) 2-trimetilsililetila (2,8 g, 68 % de rendimento) como óleo incolor.
[1313] Etapa 2: Uma solução de composto 603-1 (do exemplo V (composto 106-B2), 400 mg, 0,50 mmol) em 5 % de TFA em HFIP (15 ml) foi agitada a 30 °C por 1 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em DMF (15 ml), ao qual DIEA (577 mg, 4,5 mmol) e carbonato de (4-nitrofenil) 2-trimetil sililetila (253 mg, 0,89 mmol) foi adicionado sequencialmente a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 16 h a 30 °C. A reação foi arrefecida com água (30 ml), que foi extraída com EtOAc (30 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), concentradas e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 0-5 % de MeOH em DCM, para obter composto 603—2 (310 mg, 93 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 964 min, [M + Na]+ = 771,3 [1314] Etapa 3: Composto 603-3 (130 mg) foi preparado como sólidos brancos a partir do composto 603-2 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,0 54 min, [M + Na]+ = 1227,6 [1315] Etapa 4: A uma solução de composto 603-3 (110 mg, 0,09 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado TBAF (95 mg, 0,36 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C por 3 h. A reação foi adicionada com água (15 ml), que foi extraída com EtOAc (15 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi redissolvido com acetonitrila (5 ml), ao qual etanimidato de etila (24 mg, 0,27 mmol) e DIEA (58 mg, 0,45 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 25 °C por 2
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993/1047
h. A reação foi concentrada até secura e o residue foi colocado em EtOAc (30 ml), que foi lavado com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada e o residue resultante foi tratado com 5 % de TFA/HFIP (5 ml) a 25 °C por 3 h. A reação foi concentrada e o residue foi purificado por prep-HPLC (acetonitrila 10-35/0,225 % de FA em água) para produzir o composto do titulo (sal de TFA, 13,6 mg, 16 % de rendimento em três etapas) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,764 min, [M + H]+ = 902,4; íHRMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,24 (d, 7=8,0Hz, 1H) ,
7,49 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,33-7,15 (m, 2H) , 7,03-6,81 (m,
3H) , 6, 60-6, 50 (m, 2H) , 5,29-5,21 (m, 1H) , 4,82-4,75 (m,
2H) , 4,44-4,30 (m, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 3, 75-3, 63 (m, 2H) , 3,212,82 (m, 7H), 2,50 (s, 6H), 2,31-2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 3H) , 1,38 (s, 9H), 1,35 (d, 7=6,8Hz, 3H).
Exemplos 404 e 405: Síntese de Composto 604 e 605 ,OHO.
604-1
Uma mistura de regioisômeros ,OHO.
OH
HnAt N'-'CN ,N. / ~ A Η u rYA
NH2 604 [1316] Etapa 1: Uma mistura de 101E (320 mg, 0,58 mmol), K2CO3 (394 mg, 2,85 mmol) e 3-bromoazetidine-l-carboxilato de terc-butila (672 mg, 2,85 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada
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994/1047 a 50 °C por 5 dias. A mistura de reação foi colocada em EtOAc (50 ml), que foi lavada com solução de salmoura saturada (30 ml x 2), seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (água (0,225 % de FA)-ACN) para gerar composto 604—1 (120 mg, 29 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,895 min, [M + Na] + = 739, 5 [1317] Ambos os compostos do título (sal de TFA) foram preparados como sólidos brancos a partir do Composto 604—1 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 395 e foram separados na etapa final por HPLC.
Composto 604: LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,753 min, [M
+ H]+ = 873, 9; XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (d, J=8,4
Hz, 2H),7,49 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,13-6,96 (m, 3H) , 6,80 (br
s, 1H) , 6,74 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,54 (br s, 1H) , 5,31-5,10
(m, 2H), 4,80-4,78 (m, 2H), 4,50-4,35 (m, 2H), 4,26-4,18 (m,
3H), 4,08-4,00 (m, 1H) , 3, 35-3, 33 (m, 1H) , 3,11 (t, J=7,2Hz, 2H), 3, 05-2, 98 (m, 4H) , 2,49 (s, 6H) , 2,30-2,11 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,35 (d, J=6,8Hz, 3H) . Composto 605: LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,740 min, [M + H] + = 873, 4; ^-H RMN (400 MHz,MeOH-d4) δ 8,55 (br s, 1H) , 8,26 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,49 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,25-7,22 (m, 1H) , 6,93-6,81 (m, 4H) , 6,54 (br s, 2H) , 5, 32-5, 24 (m, 2H) , 4,82-4,78(m,
2H) , 4,47-4,44 (m, 2H) , 4,30-4,10 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 3, 22-3, 09 (m, 4H) , 3,00 (s, 3H) , 2,49 (s, 6H) , 2,34-2,10(m,
2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,35 (d, J=7,2Hz,3H) .
Exemplos 406 e 407: Síntese de Composto 606 e 607
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Figure BR112019017003A2_D0522
Uma mistura de regioisômeros
Figure BR112019017003A2_D0523
NH2 606 [1318] Ambos os compostos dos títulos (sal de FA) foram preparados como sólidos brancos a partir de 101E e (2bromopropil)carbamato de terc-butila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplos 404/405 e foram separados na etapa final por HPLC.
[1319] Composto 606: LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,751 min, [M + H]+ = 875, 5; XH RMN (400 MHz,MeOH-d4) δ 8,54 (br s, 1H), 8,12-8,06 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H) , 7,06-6, 84 (m, 1H) , 6, 79-6, 74 (m, 3H) , 6,43 (br s, 1H) , 5, 36-5, 32 (m, 1H) , 4,80-4,75 (m, 4H) , 4,32-4,24 (m, 2H) , 3, 28-3, 00 (m, 8H), 2,42-1, 93 (m, 8H), 1,52-1,26 (m, 15H) .
[1320] Composto 607: LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 753 min, [M + H]+ = 875, 5; A RMN (400 MHz,MeOH-d4) δ 8,52 (br s, 1H) , 8,21-8,14 (m, 2H) , 7,46-7,40 (m, 2H) , 7,257,21(m, 1H) , 7,06-7,01 (m, 1H) , 6,85-6,61 (m, 3H) , 6,43 (br s, 1H) , 5, 35-5, 28 (m, 1H) , 4,81-4,76 (m, 4H) , 4,30-4,24 (m, 2H) , 3, 35-3, 30 (m, 1H) , 3,18-2,93 (m, 7H) , 2,45-1, 93 (m, 8H), 1,48-1,32 (m, 15H).
Exemplos 408 e 409: Síntese de Composto 608 e 609
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BocN^'H
Figure BR112019017003A2_D0524
[1321] Ambos os compostos dos títulos (sal de FA) foram preparados como sólidos brancos a partir de 101E e 4bromopiperidina-l-carboxilato de terc-butila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplos 404/405 e foram separados na etapa final por HPLC.
Composto 608: LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,751 min, [M + H]+ = 901,5; XH RMN (400 MHz,MeOH-d4) δ 8,50 (br s,2H),
8,13 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,42 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,10-7,03 (m, 3H) , 6,91 (br s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,43 (br s, 1H) , 5, 38-5, 33 (m, 1H) , 4,81-4,60 (m, 1H) , 4,34-4,12 (m, 4H) , 3, 57-3, 50 (m, 2H) , 3, 28-3, 07 (m, 10H) , 2,69-2,10 (m, 4H) , 2,41 (s, 6H) , 2,00-1, 93 (m, 1H) , 1,81-1,75 (m, 1H) , 1,80 (s, 9H) , 1,35 (d, 7=6, 8Hz, 3H) .
Composto 609: LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,748min, [M + H]+ = 901,5; ΧΗ RMN (400 MHz,MeOH-d4) 8,54 (br s, 1H) , 8,15 (d, 7=8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,28-7,19 (m, 2H) , 6,89 (br s, 1H) , 6, 86-6, 73 (m, 2H) , 6,64 (br s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,33-5,18 (m, 1H) , 4,82-4,50 (m, 2H) , 4,324,15 (m, 3H) , 3,61-3,55 (m, 1H) , 3, 28-2,86 (m, 10H) , 2,41
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997/1047 (s, 6H) , 2,48-2,09 (m, 6H) , 1,38 (s, 9H) , 1,34 (d, J=6,8Hz, 3H) .
Exemplos 410 e 411: Síntese de Composto 610 e 611
Figure BR112019017003A2_D0525
1) Pd(OH)2/C, H2
2) BOC2O, EtsN, DMAP
Figure BR112019017003A2_D0526
Figure BR112019017003A2_D0527
xNHBoc 1) Pd/C,H2_ Bn(X Js. .NHBoc 2) MsCI, Et3N
Figure BR112019017003A2_D0528
nh2 610 [1322] Etapa 1: A uma solução de (2,2-dimetil-l,3-dioxan5-il)metanol (1,0 g, 6,84 mmol) e NaH (60 % em óleo, 0,41 g, 10,3 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado BnBr (1,62 ml, 13,7 mmol). A reação foi agitada a 20 °C por 16 h. A reação foi colocada em EtOAc (50 ml), que foi lavada com salmoura (30 ml x 2), seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 10 % de EtOAc em éter de petróleo, para obter 5-(benzilóxi metil)2,2-dimetil-l, 3-dioxano (1,6 g, 99 % de rendimento) como óleo incolor.
[1323] Etapa 2: A uma solução de 5-(benziloximetil)-2,2dimetil-1,3-dioxano (1,5 g, 6,35 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado TsOH (109 mg, 0,63 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1 h. A reação foi colocada em EtOAc (50 ml), que foi lavada com salmoura (20 ml x 3), seca em Na2SO4, concentrada e o produto bruto foi purificado por coluna de
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998/1047 silica gel, eluindo com 50 % de EtOAc em éter de petróleo, para obter 2-(benziloximetil)propano-1,3-diol (1,0 g, 80 % de rendimento) como óleo incolor.
[1324] Etapa 3: Uma solução de 2-(benziloximetil)propano1,3-diol (1,0 g, 5,1 mmol) e EtsN (2,86 ml, 20,4 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, seguido pela adição lenta de MsCl (1,22 ml, 15,7 mmol) . A mistura foi agitada por mais 3 h a 0 °C. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 10 % de EtOAc em éter de petróleo, para obter [2-(benziloximetil)-3-metil sulfoniloxi-propil] metanossulf onato (1,5 g, 84 % de rendimento) como óleo incolor. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,35-7,27 (m, 5H) , 4,50 (s, 2H) , 4,36-4,29 (m, 4H) , 3,55 (d, 7=6,0 Hz, 2H) , 2,99 (s, 6H) , 2,55-2,46 (m, 1H) .
[1325] Etapa 4: Uma solução de [2-(benziloximetil)-3metilsulfoniloxi-propil] metanossulfonato (1,5 g, 4,3 mmol) e NaNs (2,84 g, 43,7 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 80 °C por 16 h. Após filtração, o filtrado foi colocado em EtOAc (200 ml), que foi lavado com salmoura (100 ml x 3 ), seco em Na2SO4, concentrado e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 7 % de MeOH em DCM, para gerar [3azido-2-(azidometil)propoxi]metil benzeno (1,0 g, 95,4 % de rendimento) como óleo incolor.
[1326] Etapa 5: A uma solução de [3-azido-2(azidometil)propoxi]metilbenzeno (1,0 g, 4,1 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado 10 % de Pd(OH)2/C (432 mg, 0,41 mmol). A mistura de reação foi agitada a 15 °C por 5 h sob H2 (15 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi redissolvido em THF (10 ml), ao qual foi
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999/1047 adicionado B0C2O (4,04 g, 18,5 mmol), EtsN (2,81 g, 27,8 mmol) e DMAP (142 mg, 1,2 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 16 h. Após isso, a reação foi colocada em EtOAc (200 ml), que foi lavado com salmoura (100 ml x 3), seco em Na2SO4, concentrado e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 20 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar N-[2-(benziloximetil)-3-(tercbutoxicarbonilamino)propil]carbamato de terc-butila (1,3 g, 71 % de rendimento) como óleo incolor.
[1327] Etapa 6: A uma solução de N-[2-(benziloximetil)3-(terc-butoxicarbonilamino) propil]carbamato de tercbutila (1,3 g, 3,3 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado 10 % Pd/C (351 mg, 0,33 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 5 h sob H2 (40 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi redissolvido em DCM, ao qual EtsN (740 μΐ, 5,3 mmol) foi adicionado a 0 °C por 30 min. MsCl (150 μΐ, 2,0 mmol) em DCM (2 ml) foi, então, adicionado em gotas à solução acima e a mistura resultante foi agitada por mais 3 h a 0 °C. Após a filtração, o filtrado foi concentrado para obter [3-(terc-butóxi carbonilamino)2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]propil] metanossulfonato (500 mg, rendimento quantitativo) como óleo incolor, que foi usado diretamente sem purificação adicional.
[1328] Ambos os compostos dos títulos (sal de FA) foram preparados como sólidos brancos a partir de 101E e [3-(tercbutóxi carbonilamino)-2-[(tercbutoxicarbonilamino) metil]propil] metanossulfonato utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplos 404/405 e foram separados na etapa final por HPLC.
[1329] Composto 610: LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR =
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0,743 min, [Μ + H] + = 904,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (br s, 2H) , 8,35 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,56 (d, 7=8,0 Hz, 2H) , 7,35-6, 90 (m, 4H) , 6, 89-6, 75 (m, 2H) , 6,43 (s, 1H) , 5,265,25 (m, 1H) , 4,80-4,70 (m, 2H) , 4, 60-4,25 (m, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 3, 50 -3, 40 (m, 1H) , 3, 25-2, 95 (m, 10H) , 2,57 (s, 6H) , 2,45-2,35 (m, 1H) , 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,19-2,10 (m, 1H) , 1,40 (s, 9H) , 1,37 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
[1330] Composto 611: LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0, 740min, [M + H]+ = 905, 0; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,57 (br s, 1H) , 8,40 - 8,20 (m, 2H) , 7,56-7,54 (m, 2H) , 7,357,00 (m, 3H) , 6, 98-6, 75 (m, 2H) , 6,69 (br s, 1H) , 6,47 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H) , 4,80 - 4,70 (m, 2H), 4,41-4,31 (m, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 3, 50-3, 40 (m, 1H) , 3, 25-3, 04 (m, 7H) , 3,05 (s, 3H) , 2,57 (s, 6H) , 2,45-2,35 (m, 1H) , 2,30-2,20 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,38-1,25 (m, 3H).
Exemplo 412: Síntese do Composto 612
Figure BR112019017003A2_D0529
[1331] Etapa 1: Uma solução de (R)-metil 2-((tercbutoxicarbonil) amino) -3-hidroxipropanoato (7,77 g, 35,4 mmol) em tolueno (80 ml) foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (7,38 g, 70,9 mmol) e TsOH (610 mg, 3,54 mmol) foi agitado a 110 °C por 0,5 h. Os voláteis foram destilados sob 1 atm e o residue foi redissolvido com EtOAc (100 ml), que foi lavado
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1001/1047 com NaHCOs saturado e salmoura (100 ml cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o residue foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com 10 % de EtOAc em éter de petróleo, para produzir 4-metil 2,2dimetiloxazolidina-3, 4-dicarboxilato de (R)-3-terc-butila (7,60 g, 83 % de rendimento) como óleo amarelo.
[1332] Etapa 2: A uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio (3,34 g, 87,9 mmol) em tetra-hidrofurano (80 ml) foi adicionada uma solução de (R)-3-terc-butil 4-metil 2,2dimetiloxazolidina-3,4-dicarboxilato (7,60 g, 29,3 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) em gotas a 0 °C sob N2. A reação foi, então, gradualmente aquecida até 25 °C durante agitação e agitada na mesma temperatura por 2 h. A reação foi arrefecida com 10 % de solução de NaOH (3,5 ml) . Após filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água (300 ml cada). A camada orgânica foi lavada com salmoura (300 ml), seca em Na2SO4, concentrada para gerar (S)-terc-butil 4-(hidroximetil)-2,2dimetiloxazolidina-3-carboxilato (5,51 g, 81 % de rendimento) como óleo incolor.
[1333] Etapa 3: A uma solução de 4-(hidroximetil)-2,2dimetiloxazolidina-3-carboxilato de (S)-terc-butila (4,90 g, 21,2 mmol) e TsCl (6,06 g, 31,8 mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionado EtsN (5,91 ml, 42,4 mmol) e DMAP (259 mg, 2,12 mmol) e a reação foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura de reação foi adicionada com água e DCM (100 ml cada). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml x 2), concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 20-50 % de EtOAc em éter de petróleo, para produzir 2,2-dimetil-4-((tosiloxi) metil)oxazolidina-3
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1002/1047 carboxilato de (R)-terc-butila (4,73 g, 58 % de rendimento) como um sólido branco.
[1334] Composto 612 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do 101E e 2,2-dimetil-4((tosiloxi) metil)oxazolidina-3-carboxilato de (R)-tercbutila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 404. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,611 min, [M + H]+ = 891,4; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,60 (br s, 1H) , 8,28-8,12 (m, 2H) , 7,54-7,48 (m, 2H) , 7,29-7,02 (m, 3H) ,
6,88-6,81 (m, 2H) , 6,65 (br s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5,37-5,30 (m, 1H), 4,84-4,80 (m, 2H), 4,73-4,20 (m, 4H), 4,25 (s, 2H) , 4, 28-4,23 (m, 3H) , 3, 92-3, 77 (m, 2H) , 3, 64-3, 60 (m, 1H) , 3,15-3,11 (m, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 2,48 (s, 6H) , 2,33-2,29 (m, 1H) , 2,21-2,14 (m, 1H) , 1,41 (s, 9H) , 1,37 (d, J= 6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 413: Síntese do Composto 613 .OH
H ,N. .CN [1335] Composto 613 (sal de TFA) foi preparado como um sólido branco a partir do 2-((terc-butóxi carbonil)amino)3-hidroxipropanoato de (S)-metila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 412. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR = 0,609 min, [M + H]+ = 891,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,36 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,56 (d, J=8,4 Hz,
2H) , 7,33-7,30 (m, 1H) , 7,20-7,15 (m, 1H) , 7,12-7,05 (m,
1H) , 6, 72-6, 93 (m, 2H) , 6,91-6,85 (m, 1H) , 6,78 (br s, 1H) ,
6,46 (s, 1H) , 5, 26-5, 22 (m, 2H) , 4,43-4,29 (m, 3H) , 4,22 (s,
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1003/1047
2H), 4,07-4,02 (m, 2H) , 3, 85-3, 73 (m, 2H) , 3,03 (s, 3H) ,
2,52 (s, 6H) , 2,30-2,00 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,37 (d, J = 6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 414: Síntese do Composto 614
Figure BR112019017003A2_D0530
614-1 614-2 614-3
Figure BR112019017003A2_D0531
NHBoc
614-4
Figure BR112019017003A2_D0532
[1336] Etapa 1: A uma solução de composto 614-1 (do exemplo V (composto 106-A2)) 200 mg, 0,31 mmol) e DIEA (507 μΐ, 3,1 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado SEM-C1 (543 μΐ, 3,1 mmol) e a reação foi agitada a 50 °C por 16 h. A mistura foi dividida entre EtOAc e H2O (cada 100 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com 10 % de MeOH em DCM, para produzir composto 614-2 (200 mg, 83 % de rendimento) como óleo amarelo. LCMS (Método 595 AB, ESI) : tR = 1,038 min, [M + Na]+ = 804,0
Etapa 2: A uma solução de composto 614-2 (200 mg, 0,26 mmol) em EtOH (20 ml) foi adicionado 10 % de Pd/C (272 mg, 0,26
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1004/1047 mmol) e uma gota de amônia e a mistura foi agitada a 30 °C sob H2 (15 psi) por 3 h. Após filtração, os voláteis foram concentrados para produzir composto 614-3 (96 mg, 67 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,758 min, [M + Na]+ = 580,0 [1337] Composto 614—4 foi preparado como um sólido branco a partir do composto 614-3 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,125 min, [M + Na]+ = 1046,3
Composto 614—5 foi preparado a partir do composto 614—4 como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 367. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,117 min, [M + Na]+ = 1219,2 [1338] O composto 614 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 614—5 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,728min, [M + H]+ = 891,4; A RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,55 (br s, 1H) , 8,27 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,14-6,99 (m, 4H) , 6,85 (br s, 1H) , 6,69 (br s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H) , 5,35-5,25 (m, 2H) , 4,71-4,40 (m, 2H) , 4,31-4,06 (m, 3H) , 3,21-3,17 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 5H) , 3,03 (s, 3H) , 2,51 (s, 6H) , 2,332,24 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,41 (s, 9H) , 1,37 (d, J = 6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 415: Síntese do Composto 615
Figure BR112019017003A2_D0533
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1005/1047 [1339] Composto 615 (sal de TFA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 615—1 (do exemplo V (composto 106-B2)) e ácido 2-(4-(ciclo-hexiloxi)fenil)-4, 6dimetilpirimidina-5-carboxílico (descrito no exemplo 137) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 374. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,702 min, [M + H]+ = 982,4; !H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,24-8,08 (m, 2H), 7,277,14 (m, 2H) , 6, 97-6, 69 (m, 6H) , 6,45 (s, 1H) , 5, 33-5, 24 (m, 1H) , 4,81-4,74 (m, 2H) , 4,57-4,37 (m, 4H) , 4,28-4,20 (m, 1H) , 3, 42-3, 35 (m, 2H) , 3,29-3,19 (m, 2H) , 3,05 (s,3H), 2,992,74 (m, 2H) , 2,44 (s, 6H) , 2,24-2,14 (m, 1H) , 2,09-1, 97 (m, 3H) , 1,89-1,79 (m, 2H) , 1,66-1,41 (m, 6H) , 1,35 (d, J=6,8Hz, 3H) .
Exemplo 416: Síntese do Composto 616
Figure BR112019017003A2_D0534
[1340] Composto 616 (sal de TFA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 616—1 (do exemplo V (composto 106-B1)) e ácido 2-(4-(ciclo-hexiloxi)fenil)-4, 6dimetilpirimidina -5-carboxílico (descrito no exemplo 137) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 374. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,831 min, [M + H]+ = 968,4; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,10-7,93 (m, 2H) , 7,176,97 (m, 4H) , 6,97-6,81 (m, 3H) , 6,72 (br s, 1H) , 6,26 (br s, 1H) , 5, 54-5, 50 (m, 1H) , 4,83-4, 72 (m, 2H) , 4,51-4,34 (m, 3H) , 4,29 (s, 2H) , 4,02-3, 74 (m, 1H) , 3, 58-3, 37 (m, 4H) ,
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3,12 (s, 3H) , 2,85-2,75 (m, 1H) , 2,33 (s, 6H) , 2,09-2,02 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H) , 1, 67-1,38 (m, 9H) .
Exemplo 417: Síntese do Composto 617
NHBOC
Figure BR112019017003A2_D0535
[1341] Composto 617—2 foi preparado como um sólido branco a partir do composto 617-1 (do exemplo V (composto 106-A2)) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 367. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,817 min, [M + Na]+ = 847,2 [1342] Composto 617 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco a partir do composto 617-2 e ácido (S)—2— ( ((benziloxi)carbonil)amino)-4-((tercbutoxicarbonil) amino) butanoico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 414 e no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,617 min, [M + H]+ = 891,3; XH RMN (400MHz, MeOH-d4) δ 8,45 (br s, 1H), 8,21 (d, 7=7,6Hz, 2H) , 7,48 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,31-7,15 (m, 2H) , 6,93-6,86 (m, 2H) , 6,85-6,81 (m, 1H) , 6,59 (br s, 1H) , 6,48 (s, 1H) ,
5, 34-5, 26 (m, 1H) , 4,85-4,76 (m, 2H) , 4,30-4,19 (m, 3H) ,
4,21 (s, 2H) , 3, 28-3, 08 (m, 4H) , 3,00 (s, 3H) , 2, 97-2,70 (m,
2H) , 2,47 (s, 6H) , 2,36-2,25 (m, 1H) , 2,21-2,11 (m, 1H) ,
1,39 (s, 9H) , 1,34 (d, 7=6, 8Hz, 3H) .
Exemplo 418: Síntese do Composto 618
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Figure BR112019017003A2_D0536
Figure BR112019017003A2_D0537
[1343] Composto 618—2 foi preparado como um sólido branco a partir do composto 618-1 (do exemplo V (composto 106-B2)) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 371. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,944 min, [M + H]+ = 1038,9 [1344] Composto 618—3 foi preparado como um sólido branco a partir do composto 618-2 utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 38 9. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,795 min, [M + H]+ = 1052,8 [1345] Uma solução de composto 618-3 (70 mg, 0,07 mmol), isocianato de trimetilsilila (153 mg, 1,3 mmol) em DCM (5 ml) foi agitado por 5 h a 25 °C. A reação foi adicionada com DCM (30 ml), que foi lavada com 0,1 M de solução de HCI e salmoura (30 ml cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por prep-TLC, eluindo com 10 % de MeOH em DCM, para gerar composto 618-4 (20 mg, 27 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 595 AB, ESI) : tR = 0, 98 9 min, [M + H] + = 1095,6 [1346] Composto 618 (sal de TFA) foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,715 min, [M + H]+ = 919,8; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,21 (d, 7=7,6
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Hz, 2H) , 7,51 (d, J=1, 6 Hz, 2H) , 7,29 (d, J=1,2 Hz,1H) ,
7,22 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 7,03 (br s, 1H) , 6,95 (br s,1H) ,
6,61 (br s, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 5, 35-5, 27 (m, 1H) , 4,63-4,33 (m, 4H) , 4,26 (s, 2H) , 3,43-3,31 (m, 3H) , 3, 20-3, 08 (m,2H) ,
3,03 (s, 3H) , 2, 99-2, 92 (m, 1H) , 2,49 (s, 6H) , 2,40-2,28 (m, 1H) , 2,21-2,10 (m, 1H) , 1,40 (s, 9H) , 1,37 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 419: Síntese do Composto 619
Figure BR112019017003A2_D0538
619-1
NHBoc
Figure BR112019017003A2_D0539
Figure BR112019017003A2_D0540
[1347] Etapa 1: Uma solução de composto 619-1 (134 mg, 0,12 mmol), K2CO3 (86 mg, 0,62 mmol) e (2-bromoetil) carbamato de terc-butila (139 mg, 0,62 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 50 °C por 48 h enquanto quatro porções de K2CO3 (86 mg, 0,62 mmol) e (2-bromoetil)carbamato de terc-butila (139 mg, 0,62 mmol) foram adicionadas a cada 12 h. Após a filtração, o filtrado foi dividido entre EtOAc e água (40 ml, cada um). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml x 2), seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por prepTLC, eluindo com 5 % de MeOH em DCM, para produzir o composto 619—2 (131 mg, 8 6 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 1,214 min, [M + H]+= 1225,8 [1348] Composto 619 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 418. LCMS (Método 10-80 AB, ESI, 7 min) : tR = 1, 749 min, [M + H] + = 962,5; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,53 (br s, 1H) , 8,05 (s, 2H) , 7,45 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,34-7,23 (m, 2H) , 7,20-7,08 (m, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,76 (br s, 1H) ,
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6,09 (br s, 1H) , 5, 42-5, 27 (m, 1H) , 4,87-4,72 (m, 2H) , 4,594,40 (m, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 3,74 (t, 7=5,2 Hz, 2H) , 3,493,45 (m, 2H) , 3,32-3,31 (m, 1H) , 3,14 (t, 7=8,4 Hz, 2H) , 3, 07-3, 03 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2, 92-2,77 (m, 1H) , 2,38 (s, 6H) , 2,30-2,24 (m, 1H) , 2,21-2,07 (m, 1H) , 1,38 (s, 9H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 420: Síntese do Composto 620
Figure BR112019017003A2_D0541
[1349] Composto 620—2 foi preparado como um sólido branco a partir do composto 620-1 (do exemplo V (composto 106-B1)) utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,161 min, [M + H] + = 1138,1 [1350] Composto 620-3 foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 418. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,986 min, [M + Na]+ = 1074,7 [1351] Uma solução de composto 620-3 (100 mg, 0,10 mmol), AC2O (30 μΐ, 0,29 mmol) e piridina (50 μΐ, 0,57 mmol) em DCM (2 ml) foi agitada por 2 h a 25 °C. A mistura foi adicionada a EtOAc (50 ml), que foi lavada com salmoura (50 ml), seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por préTLC, eluindo com 5 % de MeOH em DCM, para produzir o composto
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620-4 (108 mg, 97 % de rendimento) como um sólido branco.
LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,059 min, [M + H] + = 1094,8 [1352] Composto 620 (sal de FA) foi preparado como urn sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos
no exemplo 382 . LCMS (Método 20-80 AB, ESI, 7 min) : tR =
2, 366 min, [M/2 + H] + = 4 5 9, 9; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ
8, 55 (br s, 1H) , 8,21 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H) , 7,46
(d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,00-6, 90 (m, 2H) , 6,66 (s, 1H) , 6,48 (s,
1H) , 6, 31 (s, 1H), 5,34-5,31 (m, 1H) , 4,86-4,74 (m, 2H) ,
4,40- 4,28 (m, 4H) , 3,42-3,32 (m, 2H) , 3,31-3,26 (m, 1H) ,
3, 12 (t, J=l,8 Hz, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 2,95-2,89 (m, 1H) ,
2,43 (s, 6H) , 2,36-2,27 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 2,17-2,11 (s, 3H) , 1,39 (s 9H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 421: Síntese do Composto 621
Figure BR112019017003A2_D0542
[1353] Composto 621 (sal de FA) for preparado a partir do composto 621-1 (sintese descrita no exemplo 418) como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 418. LCMS (Método
2, 372 min, [M + H] + = 919,5; ^-H (br s, 1H), 8,10 (d, J=7, 6 Hz, (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,90 (br s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,43-5,32 4,44-4,27 (m, 4H) , 3,45-3,34 2,98 (s, 3H) , 2, 93-2,79 (m, 1H)
20-80 AB, ESI, 7 min) : tR = RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,70 2H) , 7,55-7,40 (m, 3H) , 6,99 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,44 (s, (m, 1H) , 4,87-4,70 (m, 2H) , (m, 2H) , 3,21-3,04 (m, 2H) , , 2,62-2,51 (m, 1H) , 2,41 (s,
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6H), 2,36-2,28 (m, 1H) , 2,22-2,09 (m, 1H) , 1,41 (s, 9H) ,
1,30 (d, J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 422: Síntese do Composto 622
Figure BR112019017003A2_D0543
Figure BR112019017003A2_D0544
[1354] Composto 622 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 622-1 (síntese descrita no exemplo 418) como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 419. LCMS (Método 20-80 AB, ESI, 7 min) : tR = 1, 930 min, [M + H] + = 962, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,49 (br s, 1H) , 8,26 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,50 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 5, 43-5, 32 (m, 1H) , 4,87-4,70 (m, 2H) , 4,44-4,27 (m, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 4,00-3, 80 (m, 2H) , 3, 45-3, 34 (m, 2H) , 3,21-3,04 (m, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 2, 62-2,40 (m, 2H) , 2,51 (s, 6H) , 2,36-2,28 (m, 1H) , 2,22-2,09 (m, 1H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36 (d, J=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 423: Síntese do Composto 623
Figure BR112019017003A2_D0545
623-1 623-2 [1355] Etapa 1: Uma solução de composto 623-1 (síntese descrita no exemplo 418, 110 mg, 0,10 mmol), 1,1'carbonildiimidazol (339 mg, 2,1 mmol) em THF anidro (6 ml) foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura foi dividida entre
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EtOAc e água (40 ml cada) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml x 2), seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por pré-TLC, eluindo com 5 % de MeOH em DCM, para obter o composto 623-2 (91 mg, 81 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 1,047 min, [M + H]+ = 1078,7 [1356] Composto 623 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 623—2 como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 1080 AB, ESI, 7 min): tR = 2,188 min, [M + H]+ = 902,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,52 (br s, 1H) , 8,34 (d, 7=8,4Hz, 2H) , 7,53 (d, 7=8,4Hz, 2H) , 7,29-7,19 (m, 1H) , 7,14 (d, 7=8,4Hz, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,81 (br s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 5,22-5,18 (m, 1H) , 4,73-4,56 (m, 2H) , 4,51-4,40 (m, 1H) , 3, 39-4,27 (m, 1H) , 4,22 (s, 2H) , 3, 47-3, 38 (m, 2H) , 3, 38-3, 34 (m, 2H) , 3,15-3,11 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,57 (s, 6H) , 2,33-2,22 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,37 (d, 7=6,0 Hz, 3H) .
Exemplo 424: Síntese do Composto 624
Figure BR112019017003A2_D0546
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1013/1047 [1357] Etapa 1: 4-bromo-2-metoxi-1-nitrobenzene foi preparado como um sólido amarelo a partir de 5-bromo-2nitrofenol utilizando o procedimento de metilação descrito no exemplo 391.
[1358] Etapa 2: Uma solução de 2-((tercbutoxicarbonil) amino) -3-iodopropanoato de metila (4,26 g, 12,9 mmol), zinco (1,69 g, 25,8 mmol) e I2 (100 mg) em DMF (10 ml) foi agitada a 20 °C sob N2 por 30 min, seguido pela adição de 4-bromo-2-metoxi-l-nitrobenzeno (2,0 g, 8,6 mmol), sphos (354 mg, 0,86 mmol) e Pd2 (dba) 3 (395 mg, 0,43 mmol) sob N2. A mistura foi, então, aquecida a 60 °c entanto agitada e agitada a 60 °C por 3 h. A mistura foi colocada em EtOAc (200 ml), que foi lavado com salmoura (150 ml x 2), seco em MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna de sílicagel, eluindo com 0-20 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-metoxi-4nitrofenil)propanoato de (S)-metila (2,0 g, 66 % de rendimento) como óleo amarelo.
[1359] Etapa 3: Uma solução de 2-((tercbutoxicarbonil) amino)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)propanoato de (S)-metila (2,0 g, 5,6 mmol) em DCM (10 ml), BBrs (3,2 ml, 33,9 mmol) foi adicionada a 0 °C. A mistura foi aquecida a 25 °C lentamente enquanto agitada e agitada a mesma temperatura por 16 h. A reação foi adicionada em MeOH (20 ml) lentamente e a mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi redissolvido em HCl/MeOH saturado (50 ml) e a mistura foi agitada a 25 °C por 5 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo resultante foi redissolvido em THF (15 ml), ao qual B0C2O (1,44 ml, 6,3 mmol) e 15 ml de solução de NaHCOs saturado foram adicionados. A mistura de
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1014/1047 reação foi agitada a 25 °C por 16 h. Após isso, a mistura foi diluida com EtOAc (100 ml), que foi lavado com salmoura (100 ml), seco em Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel, eluindo com 0-30% de EtOAc em éter de petróleo, para obter 2- ( (tercbutoxicarbonil) amino)-3-(3-hidroxi-4-nitrofenil)propanoato
de (S)-metila (1, 44 g, 74% de rendimento) como um sólido
amarelo. RMN (400 MHz, CDC1 3) : δ 10,59 (s, 1H) , 8,04 (d,
J=8,0 Hz, 1H) , 6, 94 (s, 1H) , 6, 78 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 5,07
(d, J=7, 6 Hz, 1H, NH) , 4, 62 (br s, 1H, fenol-OH) , 3,76 (s,
3H), 3,27-3,05 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) .
[1360] Etapa 4 : 2-amino-3- (4-nitro-3-
(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)propanoato de (S)metila foi preparada como um sólido branco a partir de 2( (terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-hidroxi-4nitrofenil)propanoato de (S)-metila utilizando o procedimento de formação de triflato (descrito no exemplo 10) e procedimento de remoção de Boc (descrito no exemplo 53) .
[1361] Etapa 5: A uma solução de composto 624-1 (10,0 g, 18,4 mmol) em DCM/MeOH (150 ml, v/v=l:2) foi adicionado Ag2SO4 (4,0 g, 12,9 mmol) e iodo (5,1 g, 20,2 mmol) . A mistura foi agitada a 25 °c por 3 h. A mistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaHCOs saturada (300 ml, cada um) e a camada orgânica foi lavada por 5 % de Na2S2O3 e salmoura (300 ml cada), seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel, eluindo com 40-60 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar o composto 624-2 (12,0 g, 97 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 95 9 min, [M + Na] + = 6 92,1
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1015/1047 [1362] Etapa 6: Uma solução de composto 624-2 (12,0 g, 18 mmol), Pd(PPh3)2C12 (1,26 g, 1,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (22,7 g, 90 mmol), KOAc (12,3 g, 126 mmol) em DMSO (40 ml) foi agitada a 60 °C por 3 h sob N2. A mistura foi colocada em EtOAc (500 ml), que foi lavado com salmoura (500 ml x 3) , seco em Na2SO4, concentrado e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel, eluindo 40-60 % de EtOAc em éter de petróleo, para gerar o composto 624-3 (9,0 g, 75 % de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 7: Composto 624-4 foi preparado a partir do composto 624-3 e (S)-meti l-2-amino-3-(4- nitro-3(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)propanoato utilizando métodos análogos àqueles descritos em 101B. LCMS (Método 595 AB, ESI) : tR = 0,927 min, [M + Na]+ = 756,3 [1363] Etapa 8: Uma solução de composto 624-4 (100 mg, 0,14mmol) e SnCl2-2H2O (308 mg, 1,4 mmol) em EtOAc (10 ml) foi agitada a 75 °C por 2 h. A mistura foi adicionada com EtOAc (30 ml) , que foi lavado com solução de Na2CO2 saturada e salmoura (40 ml cada), seco em MgSO4 e concentrado. O resíduo resultante foi redissolvido em DCM (10 ml), ao qual Boc20 (152 μΐ, 0,66 mmol) e EtsN (147 μΐ, 1,1 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 25 °C por 32 h. Os compostos voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por prep-TLC, eluindo com 10 % de MeOH em DCM, para gerar o composto 624-5 (100 mg, 94 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0, 994 min, [M + Na] + = 826,5 [1364] Composto 624 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 624—5 como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95
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1016/1047
AB, ESI): tR = 0,730 min, [M + H] + = 860,4; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,55 (br s, 3H) , 8,14 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,30-7,22 (m, 2H) , 6,89-6,71 (m, 4H) , 6,33 (s, 1H) , 5,30 (m, 1H) , 4, 60-4,50 (m, 2H) , 4,39-4,20 (m, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 3, 08-2,54 (m, 8H) , 3,01 (s, 3H) , 2,42 (s, 6H) , 2,24-2,11 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,35 (d, J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 425: Síntese do Composto 625
Figure BR112019017003A2_D0547
Figure BR112019017003A2_D0548
Figure BR112019017003A2_D0549
625-1
Figure BR112019017003A2_D0550
Figure BR112019017003A2_D0551
NH2 [1365] Etapa 1: 3-(2-(Benziloxi)-4-metoxifenil)-2( (terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S)-metila foi preparado como um sólido branco a partir de 2-bromo-5metoxifenol e brometo de benzila utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 424. ^-H RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,47-7,31 (m, 5H) , 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,51 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,44 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H) , 5,12-5,03 (m, 2H) , 4, 50-4,45 (m, 1H) , 3,77(s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3,12-2,98 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
[1366] Etapa 2: O composto 625-1 foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 424. LCMS (Método 5-95 AB, ESI) : tR = 0,991 min, [M + Na]+ = 847,5 [1367] Etapa 3: Composto 625-2 foi preparado como um sólido branco a partir de ácido (S)—2—
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1017/1047 ( ( (benziloxi)carbonil)amino)-4-((tercbutoxicarbonil) amino) butanoico utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 0,896 min, [M + H]+= 1068,3 [1368] Composto 625 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,743 min, [M + Na]+= 913,5; XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,56 (br s, 2H) , 8,08 (d, J=7, 6 Hz, 2H) , 7,43(d, J=1, 6 Hz, 2H) , 7,18 (br s, 2H) , 6,77 (br s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5, 37-5, 35 (m, 1H) , 4,79-4,74 (m, 2H) , 4,39-4,25 (m, 2H) , 4,31 (s, 2H), 3,83 (s, 3H) , 3,27-3,15 (m, 2H) , 3,102,95 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,79-2,71 (m, 2H) , 2,38 (s, 6H) , 2,28-2,08 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) , 1,34 (d, J=6, 8 Hz, 2H) .
Exemplo 426: Síntese do Composto 626
Figure BR112019017003A2_D0552
NHBoc NHBoc
626-1 626-2
Figure BR112019017003A2_D0553
Figure BR112019017003A2_D0554
Figure BR112019017003A2_D0555
[1369] Etapa 1: Composto 626-2 foi preparado como um
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1018/1047 sólido branco a partir do composto 626-1 (síntese descrita no exemplo 425) utilizando procedimento de formação de triflato descrito no exemplo 10). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,054 min, [M + H] + = 1199,6 [1370] Etapa 2: Uma solução de composto 626-2 (240 mg, 0,20 mmol), Zn(CN)2 (48 mg, 0,40 mmol), dppf (44 mg, 0,08 mmol) e Pd2 (dba) 3 (17 mg, 0,04 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 100 °C em 16 h sob N2. A mistura foi adicionada com EtOAc (80 ml), que foi lavado com salmoura (50 ml x 2), seco em Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por prep-TLC, eluindo com 10 % de MeOH em DCM, para gerar composto 626-3 (160 mg, 7 4 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 1,148 min, [M + H]+= 1077,0 [1371] Etapa 3: Composto 626-4 foi preparado como um sólido branco a partir do composto 626-3 utilizando os métodos descritos no exemplo 424 exceto o procedimento de adição de Boc em que B0C2O, EtsN foram usados (descritos no exemplo 395). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 1,174 min, [M + Na]+ = 1184,3 [1372] Etapa 4: A uma solução de composto 626-4 (50 mg, 0,04 mmol), B0C2O (57 mg, 0,26 mmol) e NiCÍ2’6H2O (15 mg, 0,06 mmol) em MeOH (4 ml) foi adicionado NaBH4 (11 mg, 0,30 mmol) lentamente a 0 °C. A reação foi gradualmente aquecida a 25 °C enquanto agitada e agitada a mesma temperatura durante a noite. A mistura foi adicionada com EtOAc (40 ml), que foi lavado com salmoura (40 ml), seco em Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por prep-TLC, eluindo com 10 % de MeOH em DCM, para gerar composto 626-5 (30 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 1,133 min, [M + Na]+ = 1288,3
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1019/1047 [1373] Composto 626 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 626—5 como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 54. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,760 min, [M + H] + = 891,0; ^-H RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,49 (br s, 2H) , 8,32 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,30 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8,4 Hz,
1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,45 (s,1H) ,
5,24-5,21 (m, 2H) , 4,85-4,80 (m, 1H) , 4,40-4,32 (m, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 4,10-4,04 (m, 2H) , 3,35-3,11 (m, 6H) , 2,98(s,
3H) , 2,55 (s, 6H) , 2,29-2,13 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,35(d, <7=6, 8 Hz, 3H) .
Exemplo 427: Síntese do Composto 627
Figure BR112019017003A2_D0556
[1374] Composto 627-2 foi preparado a partir do composto 627-1 (de scrito no exemplo 425) e (2-bromoetil)carbamato de terc-butila, utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 1,011 min, [M + H]+ = 1299,6 [1375] Composto 631 (sal de FA) foi preparado a partir do composto 627—2 como um sólido branco utilizando a condição de remoção de Boc descrita no exemplo 53. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,785 min, [M + H] + = 999, 6; XH RMN (400 MHz, MeOH-cU) δ 8,53 (br s, 3H) , 8,19 (d, J=1, 6 Hz, 2H) , 7,47 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,24-7,16 (m, 3H) , 6,77 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,62 (br s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 5, 42-5, 40 (m, 1H) , 4,784,62 (m, 2H) , 4,27-4,22 (m, 6H) , 3,88 (s, 3H) , 3, 58-3, 53 (m,
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2H), 3, 40-3, 38 (m, 1H) , 3,05 (s, 3H) , 2, 99-2, 96 (m, 2H) , 2, 90-2,75 (m, 3H) , 2,49 (s, 6H) , 1,38 (s, 9H) , 1,37 (d, 7=6,4 Hz, 3H).
Exemplo 428: Síntese do Composto 628
Figure BR112019017003A2_D0557
628-1 [1376] A uma solução de composto 628-1 (síntese descrita no exemplo 427, 50 mg, 0,04 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado BBrs (36 μΐ, 0,38 mmol) a 0 °C. A reação foi gradualmente aquecida a 25 °c enquanto agitada e agitada a mesma temperatura por 16 h. A reação foi arrefecida por água e a mistura resultante foi liofilizada imediatamente. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (acetonitrila 23-33/0,225 % de FA em água) para produzir o composto 628 (sal de FA) como um sólido branco (2,3 mg, 5,9 % de rendimento) . LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,793 min, [M + Na]+ = 1007,8; ^-H RMN (400 MHz, MeOHd4) δ 8,53 (br s, 3H) , 8,22 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,48 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,21 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 7,16 (d, 7=8,0 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,63 (br s, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,50 (br s, 1H) , 5,395,35 (m, 2H) , 4,81-4,77 (m, 1H) , 4,65-4,15 (m, 6H) , 4,21 (s, 2H) , 3, 58-3, 53 (m, 2H) , 3, 39-3, 33 (m, 4H) , 3,10 (s, 3H) , 3,052,98 (m, 2H) , 2,50 (s, 6H) , 1,36 (s, 9H) , 1,35 (d, J=6, 4 Hz, 3H) .
Exemplo 429: Síntese do Composto 629
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Figure BR112019017003A2_D0558
[1377] Etapa 1: Composto 629-2 foi preparado a partir do composto 629-1 (sintese descrita no exemplo 371), utilizando condição de iodação descrita no exemplo 382. LCMS (Método 595 AB, ESI): tR= 0,925 min, [M + Na]+= 853,1 [1378] Etapa 2: Uma solução de composto 629-2 (200 mg, 0,24 mmol), Pd2dba3 (11 mg, 0,01 mmol), SPhos (10 mg, 0,02 mmol), fluoreto de terc-butil-N- (difluoroboranilmetil) carbamato de potássio (63 mg, 0,26 mmol) e K3PO4 (153 mg, 0,72 mmol) em tolueno (2 ml) e H2O (0,10 ml) a 85 °C por 16 h sob N2. Os compostos voláteis foram removidos e o residue foi adicionado com EtOAc (30 ml) . Após a filtração, o filtrado foi lavado com salmoura (35 ml x 3) , seco em Na2SO4, concentrado e o residue foi purificado por prep-TLC, eluindo com 10 % de MeOH em DCM, para gerar o composto 629-3 (110 mg, 55 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR= 0,926 min, [M + Na]+= 856,1 [1379] Composto 629 (sal de FA) foi preparado como um sólido branco utilizando métodos análogos àqueles descritos no exemplo 382. LCMS (Método 5-95 AB, ESI): tR = 0,785 min,
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1022/1047 [Μ + H]+ = 955, 5; ^-Η RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,44 (brs,1H) ,
8,32 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,23(d,
J=8,0 Hz, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,07 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,93 (brs, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) ,5,305,27 (m, 1H) , 4,90-4,81 (m, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,21 (s,2H) ,
4,10-4,00 (m, 2H) , 3, 60-3, 55 (m, 2H) , 3,25-3,10 (m, 4H) , 3,06 (s, 3H) , 2,59 (s, 6H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36 (d, J=6, 0 Hz, 3H) .
Exemplos 430-437: Síntese de compostos 630-637 [1380] Os seguintes compostos na tabela 4 foram preparados pela utilização de métodos análogos àqueles anteriormente descritos.
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Figure BR112019017003A2_D0560
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1024/1047
Figure BR112019017003A2_D0561
Exemplo 438-449: Síntese de compostos 638-649 [1381] Os seguintes compostos na tabela 5 foram preparados pela utilização de métodos análogos àqueles anteriormente descritos.
Figure BR112019017003A2_D0562
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1025/1047
Figure BR112019017003A2_D0563
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Figure BR112019017003A2_D0564
Ensaios Biológicos
Exemplo B1: Determinação de Concentração Inibitória Mínima [1382] A atividade antimicrobiana in vitro de cada composto foi determinada pela medição de concentrações inibitórias minimas (MICs) usando a técnica de microdiluição de caldo como aprovado pelo Instituto de Padrões Clinicos e Laboratoriais (CLSI) (Methods for Dilution Antimicrobial
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Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Oitava Edição, documento de CLSI M07-A8. Wayne, PA: Padrões Clínicos e Laboratoriais; 2009). A atividade antibacteriana foi medida em relação a duas cepas de bactéria: uma cepa Methicillin Resistant Staphylococcus aureus EUA 200, (S'. aureus) e Escherichia coll ATCC 25922 (E. coli) , uma cepa Gram-negativa clinicamente relevante. As células foram inoculadas sobre placas de Agar Tríptico de Soja ou Agar de Luria respectivamente e cultivadas a 35 °C por 20 horas. As suspensões de inóculo foram preparadas pela raspagem de células em 1 ml de meio de testagem (Caldo Mueller Hinton cátion-ajustado suplementado com 0,002 % v/v de Tween-80) e diluição para um ODgoonm final de 0,01.
[1383] Os compostos de teste foram preparados em DMSO em uma concentração de 10 mg/ml. Os compostos foram testados sob vários formatos de diluição diferentes e os dados são relatados nas Tabelas 6, 7 e 8. No protocolo 1, os estoques de composto foram diluídos em meio de testagem em uma concentração de 64 pg/ml e diluições de 2 vezes em série foram feitas no mesmo meio, em pratos de microtitulação com fundo em U de 96 poços, para um total de 10 concentrações de composto. No protocolo 2, os estoques de composto foram diluídos em meio de testagem em uma concentração de 4 pg/ml e diluições de 2 vezes em série foram feitas no mesmo meio, em pratos de microtitulação com fundo em U de 96 poços, para um total de 10 concentrações de composto. No protocolo 3, os estoques de composto foram diluídos em meio de testagem em uma concentração de 0,5 pg/ml, com diluições de 2 vezes em série conduzidas como descrito acima. No protocolo 4, os estoques de composto foram diluídos em meio de testagem em
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1028/1047 uma concentração de 0,13 pg/ml, com diluições de 2 vezes em série conduzidas como descrito acima. As suspensões de inóculo foram adicionadas às diluições em série de 2 vezes de compostos de teste para uma densidade final de OD ODgoonm de 0,0005 e incubadas a 35 °C por 22 horas. Após a incubação as placas foram examinadas visualmente e a concentração mais baixa de composto de teste que impediu completamente o crescimento bacteriano foi registrada como os MICs. Os resultados são listados na Tabela 6, 7 e 8.
Tabela 6
Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
201 0,062 0,42 381 0, 067 4,3
202 0,023 0,37 382 0, 4 4,3
203 0,031 0,13 383 0, 1 1,1
204 0,032 2,1 384 0, 033 0,4
205 0,012 0,066 385 0, 017 0,27
206 0,025 0,13 386 0, 75 8
207 0,017 0,1 387 0, 25 8
208 0,017 0,14 388 0, 031 1
209 0,26 2,1 389 0, 13 4
210 0,022 0,35 390 0, 094 8
211 0,026 0,17 391 0, 031 0,25
212 0,017 0,067 392 0, 063 3
213 0,28 1,1 393 0, 021 8,2
214 0,034 0,41 394 0,0083 0,2
215 0,017 0,13 395 0, 013 0,27
216 0,0084 0,2 396 0, 016 0,5
217 0,0082 0,099 397 0, 023 0,38
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Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
218 0,012 0,097 398 0, 025 0,27
219 0,012 0,13 399 0,0078 0,5
220 0,0062 0,099 400 0, 047 0,25
221 0,024 1 401 0, 016 0,25
222 0,033 0,53 402 0, 031 0,38
223 0,016 0,26 403 0, 016 0,5
224 0,017 0,13 404 0, 094 0,38
225 0,016 0,19 405 0, 063 0,38
226 0,0082 0,099 406 0, 023 0,25
227 0,017 0,077 407 0, 016 0,13
228 0,57 2,3 408 0, 023 0,38
229 0,57 4, 6 409 0, 13 0,75
230 0,012 0,066 410 0, 016 0,3
231 0,35 1,4 411 0, 016 0,25
232 0,015 0,16 412 0, 023 0,5
233 0,016 0,13 413 0, 016 0,13
234 0,0082 0,066 414 0, 016 0,25
235 0,016 0,26 415 0, 063 1,5
236 0,016 0,13 416 0, 094 3
237 0,0083 0,27 417 0,0062 0,13
238 0,53 2,1 418 0, 008 0,064
239 0,015 0,12 419 0, 063 8
240 0,012 0,13 420 0, 75 3
241 0,0081 0,097 421 0, 031 0,19
242 0,016 0,39 422 0, 031 0,38
243 0,008 0,13 423 0, 13 2
244 0,012 0,13 424 0, 023 0,19
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Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
245 0,0081 0,097 425 0, 016 0,19
246 0,067 0,4 426 0, 023 0,12
247 0,016 0,19 427 NT 0,094
248 0,016 0,13 428 NT 0,5
249 0,043 0,35 429 0, 023 1
250 0,066 0,35 430 0, 15 4,7
251 0,067 1,1 431 0, 18 3, 9
252 0,0081 0,097 432 0, 045 1,4
253 0,012 0,14 433 0, 016 0,096
254 0,061 0,24 434 0, 023 0,21
255 0,0082 0,066 435 0, 012 0,094
256 0,0078 0,1 436 NT 0,063
257 0,016 0,13 437 0, 031 0,38
258 0,012 0,13 438 0, 012 0,16
259 0,025 0,26 439 0, 016 0,076
260 0,079 0,45 440 NT 1
261 0,014 0,1 441 NT 0,38
262 0,0081 0,097 442 0, 042 0, 91
263 0,016 0,53 443 0, 27 4,2
264 0,52 1, 6 444 0, 064 4,1
265 0,068 0,41 445 0, 13 4,1
266 0,033 0,2 446 0, 032 4,1
267 0,39 1 447 0, 033 4,2
268 0,016 0,12 448 0, 13 4,1
269 0,016 0,094 449 0, 016 0,5
270 0,012 0,064 450 0, 016 2,1
271 0,032 0,26 451 0, 047 0,76
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1031/1047
Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
272 0,012 0,065 452 0, 13 1,3
273 0,0082 0,099 453 0, 026 1,1
274 0,023 0,063 454 0, 55 4,4
275 0,012 0,094 455 NT NT
276 0,016 0,063 456 0,56 3, 3
277 0,016 0,13 457 0, 025 0,27
278 0,0078 0,094 458 0, 033 1,1
279 0,023 0,13 459 0, 083 0,71
280 0,031 0,13 460 0, 13 4,1
281 0,016 0,065 461 0, 051 1,1
282 0,016 0,094 462 0, 027 5, 4
283 0,012 0,094 463 NT NT
284 0,016 0,13 464 0, 063 4
285 0,047 0,19 465 0, 047 4
286 0,016 0,13 466 0, 047 1,5
287 0,065 1 467 0,19 8
288 0,023 1,5 468 0, 063 1
289 0,016 0,75 469 0, 13 6
290 0,19 0,75 470 0, 047 4
291 0,094 0,25 471 0, 04 5, 1
292 0,13 0,75 472 0,0085 0,11
293 0,13 1,5 473 0, 31 4, 9
294 0,031 0,19 474 0, 11 4,8
295 0,0078 0,063 475 0, 6 4,8
296 0,016 0,38 476 0, 025 1,1
297 0,016 0,75 477 0,26 3, 2
298 0,016 0,13 478 0, 071 1,1
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1032/1047
Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
299 0,047 0,38 479 0, 027 0,77
300 0,031 0,25 480 0, 061 1, 6
301 0,016 0,094 481 0, 037 2,3
302 NT 0,5 482 0, 036 0,24
303 NT 0,13 483 0, 036 0,29
304 NT 0,13 484 NT NT
305 NT 0,13 485 0, 023 0,5
306 0,84 14 486 0, 023 0,38
307 0,033 0,2 487 0, 016 0,38
308 0,012 0,096 488 NT 0,5
309 0,27 1,1 489 0, 016 0,38
310 0,066 0,53 490 0, 023 1
311 1 8,2 491 0, 049 3, 1
312 0,024 0,063 492 0, 016 2
313 0,016 0,13 493 0, 047 1
314 0,033 0,2 494 0, 068 1,1
315 0,016 0,25 495 0, 031 1
316 0,38 1,5 496 0, 094 1
317 0,047 0,5 497 0, 047 0,75
318 0,016 0,38 498 0, 063 1
319 1 8 499 0, 063 1,5
320 0,016 0,19 500 0, 031 0,48
321 0,047 0,38 501 0, 063 1
322 0,15 0, 6 502 0, 078 0,24
323 0,38 1 503 0, 047 1
324 0,047 0,13 504 0, 063 0,75
325 0,016 0,13 505 0, 094 1,5
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1033/1047
Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
326 0,031 0,13 506 0, 094 0,83
327 NT 0,13 507 0, 063 0,38
328 0,0093 0,07 508 1 6
329 0,011 0,11 509 0, 047 0,5
330 0,033 0,26 510 0, 023 1,5
331 0,0081 0,13 511 NT 2
332 0,0078 0,063 512 NT 1
333 1 2 513 0,0061 0,097
334 0,5 4 514 0, 031 0,19
335 0,032 0,19 516 0,19 2
336 0,016 0,15 517 0,19 0,75
337 0,012 0,11 518 0, 028 0,16
338 0,012 0,13 519 NT 0,13
339 0,047 0,25 520 NT 1
340 0,023 0,063 521 0, 047 0,2
341 0,016 0,13 522 NT 0,13
342 0,097 0,39 523 0, 044 0,28
343 0,13 0,75 524 0,56 4,5
344 0,063 0,38 525 0, 053 0,56
345 0,023 0,25 526 0, 047 0,33
346 0,016 0,13 527 NT 0,38
347 0,047 0,25 528 NT 0,063
348 0,023 0,19 529 NT 4
349 0,023 0,094 530 0, 063 0,35
350 0,016 0,094 531 0, 047 0,25
351 NT 0,25 532 NT 0,063
352 0,023 0,094 533 NT 1,5
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Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
353 0,047 2 534 NT 0,5
354 0,016 1,5 535 0, 029 0,23
355 0,094 4 536 0, 016 0,13
356 NT 0,13 537 NT 0,25
357 NT 0,19 538 NT 0,063
358 0,033 0,2 539 0, 023 0,15
359 0,008 0,064 540 NT 1,5
360 0,066 0,26 541 NT 0,75
361 0,016 0,13 542 0, 55 4,4
362 0,063 0,25 543 0, 063 0,35
363 0,016 0,19 544 NT 0,13
364 0,016 0,25 545 NT 1
365 0,063 0,31 546 NT 0,38
366 0,016 0,13 547 NT 0,094
367 NT 0,5 548 0, 047 0,46
368 0,047 0,5 549 0, 035 0,21
369 0,047 0,75 550 NT 2
370 0,031 0,19 551 NT 1
371 0,031 0,19 552 0, 25 1,4
372 0,023 0,38 553 0, 055 0,21
373 NT 0,13 554 NT 0,094
374 0,016 0,25 555 NT 0,19
375 0,031 0,5 556 NT 0,19
376 0,016 0,25 557 NT 0,25
377 0,031 0,5 558 0, 046 0,73
378 0,031 0,38
379 0,26 1
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1035/1047
Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
380 0,045 0,48
Tabela 7
Composto n° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Composto n° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
559 NT 0,38 597 NT 0,26
560 NT 0,25 598 NT 0,094
561 NT 0,75 599 NT 0,58
562 NT 0,094 600 NT 0,38
563 NT 0,25 601 NT 0,50
564 NT 0,063 602 NT 0,063
565 NT 0,13 603 NT 0,44
566 NT 0,094 604 NT 0,75
567 NT 0,094 605 NT 0,75
568 NT 0,063 606 NT 0,50
569 NT 0,50 607 NT 0,50
570 NT 0,063 608 NT 0,38
571 NT 0,094 609 NT 0,50
572 NT 0,28 610 NT 0,19
573 NT 0,50 611 NT 0,19
574 NT 0,50 612 NT 0,25
575 NT 0,31 613 NT 0,75
576 NT 0,50 614 NT 0,19
577 NT 0,21 615 NT 1,0
578 NT 0,19 616 NT 0,50
579 NT 0,75 617 NT 0,19
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Composto n° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ Composto n° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
580 NT 0,58 618 NT 0,19
581 NT 0,25 619 NT 0,13
582 NT 0,75 620 NT 0,50
583 NT 0,17 621 NT 0,25
584 NT 0,50 622 NT 0,50
585 NT 0,38 623 NT 0,50
586 NT 0,19 624 NT 0,38
587 NT 0,094 625 NT 0,38
588 NT 0,094 626 NT 0,25
589 NT 1,0 627 NT 0,50
590 NT 0,38 628 NT 0,44
591 NT 0,25 630 NT 0,25
592 NT 0,19 631 NT 0,19
593 NT 1,5 632 NT 0,50
594 NT 0,13 633 NT 0,047
595 NT 0,33 634 NT 0,25
596 NT 0,50
Tabela 8
Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
638 0,19 0,22
639 0, 75 0,38
640 NT 0,25
641 0, 047 0,094
642 0, 21 0,23
643 1, 1 2,3
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1073/1113
1037/1047
Comp. N° MIC S. aureus μΜ MIC E. coli μΜ
644 1, 2 0,58
645 0, 52 0,4
646 1, 1 0,37
647 0,19 0,25
648 0, 28 0,1
NT = não testado
Exemplo B2: Ensaio de Triagem Bioquímico de SpsB de célula integral [1384] Um ensaio de atividade de enzima fluorogênica cinética é usado para avaliar a atividade de inibição de SpsB (peptidase de sinal de Staphilococcus aureus) e IC50S são determinados. Esse ensaio uso uma suspensão de células de Staphilococcus aureus como uma fonte de SpsB em vez de proteina SpsB recombinante.
[1385] Preparação de célula: Caldo de Luria (LB) é inoculado com S. aureus (USA300 antecedente, que superexpressa SpsB) e agitado a 37 °C até um ODgoonm de 1,52,0 ser alcançado (~4 h). A cultura é, então, diluída a um ODgoonm de 1,0 com LB, aliquotada e centrifugada a ΙΟ,ΟΟΟχ g por 2 min. O tensoativo é removido e o pélete é ressuspenso em tampão de fosfato (lx PBS, 12,5 mg/1 de MgC12, 25 mg/1 de CaC12, 0,1 % de Tween-80) a um ODgoonm de 0,5, então, centrifugado novamente em 10,000x g por 2 min. O tensoativo é removido e os péletes são congelados a -20 °C.
[1386] Os compostos de teste são preparados em DMSO em uma concentração de 10 mg/ml. Esses estoques de composto são diluídos em DMSO a uma concentração de 25 pg/ml e as diluições em série de 3 vezes são feitas em DMSO, para um
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1074/1113
1038/1047 total de 11 concentrações de composto. 20 nL de cada solução de composto são pré-manchados em uma placa branca de 384 poços (50 pL/poço de polipropileno, Nunc) usando transferência de fluido acústica (Echo).
[1387] Os péletes de S. aureus congelados são ressuspensos em tampão de ensaio (lx PBS, 12,5 mg/1 de MgC12, 25 mg/1 CaC12, 0,1 % de Tween-80) para um OD600nm de 0,05, então, misturados 1:1 (v/v) com 20 μΜ de substrato ( (Dabcil)pAla-KPAKAAE(Edans)) em tampão de ensaio e essa solução é adicionada (20 μΙ/poço) à placa de 384 poços que foi pré-manchada com o composto. A intensidade de fluorescência é, então, imediatamente lida cineticamente por 30 minutos com intervalos de leitura de 2 minutos para monitorar a clivagem do substrato de peptídeo internamente arrefecido bruscamente (comprimento de onda de excitação = 340 nm, comprimento de onda de emissão = 490nm, Dispositivos Moleculares Spectramax M5). A taxa de reação (inclinação) é plotada em relação à concentração de inibidor para derivar o IC5o.
Exemplo B3: Atividade em um modelo de infecção neutropênica de coxa [1388] A capacidade de um composto inibir uma infecção de um patógeno bacteriano pode ser medida usando um modelo murino de infecção neutropênica de coxa. A redução de carga bacteriana é uma medida de atividade antibacteriana in vivo.
[1389] Os camundongos CD-I canulados de veia jugular são submetidos a neutropenia induzida (<100 células/mm3) pela injeção de 150 mg/kg e 100 mg/kg de ciclofosfamida no dia 5 e dia -2 respectivamente. No dia -1, a solução salina é infusada em 20 pL/hora por 12 horas usando bombas de Infusão
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1075/1113
1039/1047 de Aparelho de Harvard PHD 2000. No dia 0, os camundongos são infectados no músculo da coxa com 1X105 CFU/50 pL de cepa Escherichia coli ATCC 25922. Há quatro grupos de teste e um grupo de veiculo que começou a dosagem em 1 hora após a infecção :
Grupo 1 - controle de veiculo (3 % de HP-betaciclodextrina em PBS)
Grupo 2 - Composto revelado no presente documento grupo dosado em uma concentração de 0,62 mg/ml de solução, infusado em 80 μΐ/hora por 23 horas, com uma concentração-alvo de estado pronto (Css) de 13 pg/ml.
Grupo 3 - Composto revelado no presente documento grupo dosado em uma concentração de 0,21 mg/ml de solução, infusado em 80 μΐ/hora por 23 horas para alcançar uma concentração de estado pronto (Css) de 3,4 pg/ml.
Grupo 4 - Composto revelado no presente documento grupo dosado em 0,07 mg/ml de solução (Css 1,2 ug/ml) infusado em 80 μΐ/hora por 23 horas.
Grupo 5 - Composto revelado no presente documento grupo dosado em 0,02 mg/ml de solução (Css 0,31 ug/ml) infusado em 80 μΐ/hora por 23 horas.
[1390] Em 24 horas após a infecção, a carga bacteriana no músculo da coxa é determinada pelo plaqueamento do homogeneizado de tecido em diluições em série nas placas de ágar sanguíneas.
Exemplo B4: Ensaio Clínico da Segurança e Eficácia de Compostos da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) em
Pacientes com Diarréia Associada a C. Difficile
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1076/1113
1040/1047 [1391] Propósito: Esse estudo tem como objetivo determinar a segurança e eficácia de compostos apresentados no presente documento para o tratamento de sintomas de diarréia associada a C. difficile e redução do risco de episódios de repetição de diarréia. Os compostos são avaliados em comparação ao tratamento antibiótico padrão atual, assim, todos os pacientes receberão medicação ativa. Todo o cuidado relacionado ao estudo é fornecido incluindo visitas do médico, exames fisicos, testes laboratoriais e medicação de estudo. O comprimento total de participação é aproximadamente 10 semanas.
[1392] Pacientes: Os indivíduos elegiveis serão homens e mulheres com 18 anos e mais.
[1393] Critérios:
Critério de Inclusão:
Ter pelo menos 18 anos;
Ter Diarréia Associada a C. difficile grave a moderada ativa (CDAD);
Ter capacidade para tolerar medicação oral;
Não estar grávida ou amamentando; e Assinar e datar um formulário de consentimento informado.
[1394] Projeto de Estudo: Esse é um estudo de controle aleatorizado, em dupla ocultação e ativo da eficácia, segurança e capacidade de tolerância de um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) em pacientes com diarréia associada a C. difficile.
Exemplo B5: Ensaio Clínico que Compara um Composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia) - (IIIc) ,
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1077/1113
1041/1047 (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) com Vancomicina para o Tratamento de Osteomielite de MESA [1395] Propósito: Esse estudo tem como objetivo determinar a eficácia de compostos apresentados no presente documento como comparado à vancomicina para o tratamento de osteomielite de Staphilococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
[1396] Pacientes: Os indivíduos elegíveis serão homens e mulheres com 18 anos e mais.
[1397] Critérios:
Critério de Inclusão:
MRSA comprovado por cultura, obtido na operação de procedimento de biopsia estéril ou de temperatura ambiente a partir do local do osso. A infecção e o local de amostragem estão dentro do osso ou em um local de tecido mole profundo que é contíguo com o osso; ou anormalidade radiográfica consistente com osteomielite em conjunto com uma cultura de sangue positiva para MRSA;
Desbridamento cirúrgico de sítio de infecção, como necessário;
Indivíduo com capacidade para fornecer consentimento informado por escrito; e
Indivíduo com capacidade para receber terapia parenteral ambulatorial por 12 semanas.
Critérios de Exclusão:
Hipersensibilidade a um composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)(IVc), (V), ou (Va)-(Vc) ou vancomicina;
S. aureus resistente a um composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1078/1113
1042/1047 (IVc), (V), ou (Va)-(Vc) ou vancomicina;
Osteomielite que se desenvolve diretamente a partir de um ferimento aberto crônico;
A cultura polimicrobiana (o única exceção é a possibilidade de staphilococcus de coagulase-negativa estar presente na cultura e a avaliação clínica consiste no facto de que a mesma é um contaminante);
O indivíduo tem um teste de gravidez positivo na inscrição do estudo;
Insuficiência hepática ou renal basal que impediría a administração de fármacos de estudo;
Uso de fármaco de injeção ativa sem condições seguras para administrar antibióticos intravenosos por 3 meses; e
Uso antecipado de antibióticos por mais de 14 dias para uma infecção diferente de osteomielite.
[1398] Projeto de Estudo: Esse é um ensaio aleatorizado, de identificação aberta, de controle ativo e de eficácia que compara vancomicina a um composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) para o tratamento de Osteomielite de MRSA.
Exemplo B5: Ensaio Clínico que avalia um Composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) em Infecções
Graves Selecionadas Causadas por Enterococcus Resistente à Vancomicina (VRE) [1399] Propósito: Esse estudo tem como objetivo determinar a segurança e eficácia de um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) no tratamento de infeções graves selecionadas causadas por VRE.
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1079/1113
1043/1047 [1400] Pacientes: Os indivíduos elegíveis serão homens e mulheres com 18 anos e mais.
[1401] Critérios:
[1402] Critério de Inclusão:
Isolamento de uma das seguintes bactérias resistentes multiantibióticas: Enterococcus faecium resistente à vancomicina, Enterococcus faecalis resistente à vancomicina sozinha ou como parte de uma infecção polimicrobiana; e
Ter um diagnóstico confirmado de uma infecção grave (por exemplo, bacteremia [exceto se devido a uma infecção], infecção intra-abdominal complicada, infecção estrutural de pele e de pele complicada ou pneumonia) que exige a administração de terapia antibiótica intravenosa (IV). Critérios de exclusão:
Os indivíduos com qualquer condição concomitante ou que tomam qualquer medicação concomitante que, na opinião do investigador, impediría uma avaliação de uma resposta ou tornaria improvável que o curso contemplado de terapia ou avaliação de acompanhamento fosse concluída ou que aumentará substancialmente o risco associado à participação do indivíduo nesse estudo.
Comprimento antecipado de terapia de antibiótico menor que 7 dias.
[1403] Projeto de Estudo: Esse é um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, seguro e de eficácia de um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) no tratamento de infeções graves selecionadas causadas por VRE.
Composições Farmacêuticas
Exemplo Cl: Composição Parenteral
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1080/1113
1044/1047 [1404] Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração por injeção, 100 mg de um composto da Fórmula (I), (la)-(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (IHa) - (IIIc) , (IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va) - (Vc) são dissolvidos em DMSO e, então, misturados com 10 ml de 0,9 % de solução salina estéril. A mistura é incorporada em uma forma unitária de dosagem adequada para administração por injeção.
[1405] Em un ia outra sturados modalidade, para formar os seguintes
ingredientes são mi uma formulação
injetável:
Ingrediente Quantidade
Composto da Fórmula (Ha)-(He), (III), (IVa)-(IVc), (V) ou (I) , (Ia) (IHa)-(I (Va)-(Vc) -(if), (H), IIc), (IV), 1,2 g
Solução de tampão de M) acetato de sódio (0,4 2,0 ml
HCI (1 N) ou NaOH (1 M) q.s. para pH adequado
água (destilada, estéril) q.s.para 20 ml
[1406] Todos os ingredientes acima, exceto água, são combinados e agitados e, se necessário, com aquecimento leve, se necessário. Uma quantidade suficiente de água é, então, adicionada.
Exemplo C2: Composição Oral [1407] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, 100 mg de um composto da Fórmula (I), (la)- (If), (II), (Ha)-(He), (III), (IHa) - (IIIc) , (IV), (IVa)
Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1081/1113
1045/1047 (IVc), (V) ou (Va)-(Vc) são misturados com 750 mg de amido. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral.
[1408] Em uma outra modalidade, os seguintes ingredientes são misturados intimamente e pressionados em comprimidos marcados simples.
Ingrediente Quantidade por
comprimido, mg
composto da Fórmula (I), (la)-(If) , 200
(II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc),
(IV), (IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc)
Amido de milho 50
croscarmelose de sódio 25
Lactose 120
estearato de magnésio 5
[1409] Ainda em uma outra modalidade, os seguintes ingredientes são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina de revestimento duro.
Ingrediente Quantidade por
comprimido, mg
composto da Fórmula (I), (la)-(If) , 200
(II), (Ila)-(IIe), (III), (Ilia)-
(IIIc), (IV), (IVa)-(IVc) , (V) ou (Va)-
(Vc)
lactose, aspersão a seco 148
estearato de magnésio 2
[1410] Ainda em uma outra modalidade, os seguintes
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1046/1047 ingredientes são misturados para formar uma solução/suspensão para administração oral:
Ingrediente Quantidade
Composto da Fórmula (I), (Ia)-(If), (II), i g
(Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), 0,1 g
(IVa)-(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) Carbonato Sódico Anidro Etanol (grau 200), USP 10 ml
água purificada, USP 90 ml
Aspartame 0,003g
Exemplo C3: Composição de Gel Tópica [1411] Para preparar uma composição de Gel Tópica farmacêutica, 100 mg de um composto da Fórmula (I), (la)(If), (II), (Ila)-(IIe), (III), (Illa)-(IIIc), (IV), (IVa)(IVc), (V) ou (Va)-(Vc) são misturados com 1,75 g de hidroxipropil celulose, 10 ml de propileno glicol, 10 ml de miristato de isopropila e 100 ml de álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é, então, incorporada em recipientes, como tubos, os quais são adequados para administração tópica.
[1412] Embora as modalidades preferenciais da presente revelação tenham sido no presente documento apresentadas e descritas, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas por meio de exemplo. Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão agora para aqueles versados na técnica sem se distanciar da invenção. Deve ser entendido que diversas alternativas para as modalidades descritas no presente documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as
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1047/1047 seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas.

Claims (38)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado por ser da Fórmula (I):
    Figure BR112019017003A2_C0001
    em que:
    R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
    CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -CH2C(O)NH2,
    CH2C (0) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquilNR21R22, - (Ci-C6) alquil-C (O)NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquil-NR21R22, - (Ci-C6) alquilN (R23) C (0) (Ci-Cg) alquila, - (Ci-C6) alquil-C (0) N (R23) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (R23) (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, - (Ci~Cg) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, -(CiCg) alquil-NR23C (=NH) R23, - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquilNR21R22]2, - (Ci-Cg) heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
    ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
    R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
    R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1085/1113
  2. 2/28 ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
    R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
    ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
    R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H, fluoro, hidroxila, amino, alquila opcionalmente substituída, heteroalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquila R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
    R10 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
    ou R9 e R10 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila ou cicloalquila
    R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (0) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (0) NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-0(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci~
    Cg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquil-S (0) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (0) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (0) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (0) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC (0) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (0) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (0) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1086/1113
  3. 3/28 heterocicloalquila, (Ci-Cg) alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou - (Ci-Cg)alquil-heteroarila;
    ou R11 e R18 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R12 é H;
    R15, R16, R17, e R18 são, cada um, independentemente H, -(CiCg) alquila, - (C3-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, (Ci-Cg) alquil-C (0) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
    X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Cg) alquenil-, - (C3-Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N(R24) (Cg-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
    Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, - (C2~Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -0-aril-N(R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-,
    N (R24) C (0) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7) cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N(R24)SO2~ aril- opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
    Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1087/1113
  4. 4/28 substituída], -0- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C?)cicloalquila opcionalmente substituída, - (Ci-Cg) alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
    cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(CiCg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CO2H, -C (0) (Ci-Cg) alquila, —C (0) 0 (Ci-Cg) alquila, -C (0) 0 (Ci-Cg) haloalquila, C(=NH) (Ci-Cg) alquila, -C (=NH) N (R31) 2, -C(O)N(R31)2 ou SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
    cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
    cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
    cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
    cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
    ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
    cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (0) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(0)(CiCg) alquila ou -S (0) 2 (Ci-Cg) alquila;
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1088/1113
  5. 5/28 ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
    cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23, -NHC (0) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, -(Ci-Cg)alcóxi, -C(0)(CiCg) alquila ou -S (0) 2 (Ci-Cg) alquila;
    ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
    p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
    ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (Ia):
    (R28)q
    R6
    R7
    R18
    R18
    R16
    R3 I N
    N = I H R17
    RW
    Fórmula (Ia).
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R6, R7 e R8 são H.
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1089/1113
  6. 6/28
    4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que R15 e R16 são H.
    5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (Ib):
    R20.
    OR1
    OR1
    R18
    R5
    R11
    Fórmula (Ib).
    6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que R17 é CH3.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que R18 é H.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que R4é(Ci-Cg) alquila.
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que R4 é (C3-C6) cicloalquila.
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1090/1113
    7/28
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que R9é(Ci-Cg) alquila.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R9 é -CH3.
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (Ic):
    R20.
    OR1
    OR1
    R11
    Fórmula (Ic) .
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Cg) alquil-OR23 .
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2CH2OH.
  18. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Cg) alquila.
  19. 19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que R11 é
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1091/1113
    8/28 (Ci-Cg) alquil-NR21R22 .
  20. 20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Cg) alquil-NH2 .
  21. 21. Composto, de acordo com a reivindicação20, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2NH2.
  22. 22. Composto, de acordo com a reivindicação20, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2CH2NH2.
  23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação20, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2CH2CH2NH2.
  24. 24. Composto, de acordo com a reivindicação20, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2.
  25. 25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22.
  26. 26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente - (Ci-Cg) alquil-NR21R22.
  27. 27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2.
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que R1 é (Ci-C6) alquil—NR21R22 e R2 é H.
  29. 29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que R1 é CH2CH2NH2 e R2 é H.
  30. 30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 .
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1092/1113
    9/28
  31. 31 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24 caracterizado pelo fato de que R1
    R2 é -CH2CH2NH2.
  32. 32 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24 caracterizado pelo fato de que R1
    R2 é H.
  33. 33. Composto de acordo com a reivindicação caracterizado por (Id) :
    Figure BR112019017003A2_C0002
    ter a estrutura da Fórmula
    Figure BR112019017003A2_C0003
    em que R11 é -CH2CH2NH2 ou -CH2CH2CH2NH2.
    ser da Fórmula
  34. 34. Composto caracterizado por (II) :
    Figure BR112019017003A2_C0004
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1093/1113
    10/28
    Fórmula (11);
    em que :
    R1 e R2 são, cada um, independentemente H, - (Ci-Cg) alquila, (Ci-C6) alquil-OR23, -CH2CH (OH) CH2NH2,
    CH2CH (heterocicloalquil) CH2NH2, -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΗ2,
    CH2C (O) N (H) CH2CN, - (Ci-C6) alquil-C (O) OR23, - (Ci-C6) alquilNR2iR22, - (Ci-C6) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-C6) alquilN(R23)C(O) (Ci-C6) alquil-NR21R22, - (Ci-C6) alquilN (R23) C (O) (Ci-C6) alquila, - (Ci-C6) alquil-C (O) N (R23) (CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (R23) (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-NR23C (=NH) NR21R22, -(CiCg) alquil-NR23C (=NH) R23, - (Ci-Cg) alquil- [ (Ci-Cg) alquilNR21R22]2, - (Ci-Cg) heteroalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
    ou R1 e R2 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída;
    R3 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
    R4 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OH, -(C3Cg) cicloalquila ou -C(O)NH2;
    ou R3 e R4 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila;
    R5 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
    ou R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila;
    R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente H ou -(CiCg) alquila;
    R9 é H, - (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) haloalquila ou -(C3Cg) cicloalquila;
    R10 é H ou - (Ci-Cg) alquila;
    R11 e R12 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1094/1113
    11/28
    Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilNR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-NHC (O)NR23OR23, - (Ci-Cg) alquil-O(Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-CN, - (Ci-Cg) alquilNR23C(O)R23, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (CiCg) heteroalquil-C02H, - (Ci-Cg) alquil-S (O) (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cg) alquil-N (H) CH=NH, - (Ci-Cg) alquil-C (NH2) =NH, -(Ci~ Cg) alquil-N (H) C (=NH) NH2, - (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) S (O) 2 (Ci-Cg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-C (O) N (H) [ (C2-Cg) alquila opcionalmente substituída]-OR23, - (Ci-Cg) alquilN (H) C (O) (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquilC (O) N (H) heterocicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, (Ci-Cg) alquil-N (H) -C (O) - (Ci-Cg) alquil-NR25R26, - (CiCg) alquil-N (H) - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquilheterocicloalquila, (Ci-Cg)alquil-N(H)heterocicloalquila opcionalmente substituída ou -(Ci-Cg)alquil-heteroarila;
    R13 e R14 são, cada um, independentemente Η, -NH2, -(CiCg) alquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23, - (Ci-Cg) alquil-SR23, -(CiCg) alquil-C (O) OR23, - (Ci-Cg) alquil-NR21R22, - (Ci-Cg) alquilCN, - (Ci-Cg) alquil-C (O) NR25R26, - (Ci-Cg) alquil-N (H) C (NH) NH2,
    - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila ou - (Ci-Cg) alquilheteroarila;
    ou R13 e R19 são combinados para formar um anel de heterocicloalquila opcionalmente substituída; e R14 é H;
    R15, R16, R17, R18 e R19 são, cada um, independentemente H, (Ci-Cg) alquila, - (Cs-Cg) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-OR23,
    - (Ci-Cg) alquil-C (O) OR23 ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 ;
    X é - (Ci-Cg) alquil- opcionalmente substituído, -(C2Cg) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, - (C3-C7) cicloalquilPetição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1095/1113
    12/28 opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -0(Ci-C6) alquil-, -N (R24) (Ci-C6) alquil-, -N (R24) (C6-Cio) arilou -SO2 (Ci-Cg) alquil-;
    Y é uma ligação, -0-, -S-, - (Ci-Cs) alquil- opcionalmente substituído, - (C2-C6) alquenil-, - (C2~Cg) alquinila, -(CiCg) alquil-N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -0- (Ci-Cg) alquil-, -O(CgCio)aril-, -N (R24) (Ci-Cg) alquil-, -N (R24) S02 (Ci-Cg) alquil-, -N(R24)C(O) (Ci-Cg) alquil-, -C (0) (Ci-Cg) alquil-, -S (CiCg) alquil-, -SO2 (Ci-Cg) alquil-, -C (0) NH (Ci-Cg) alquil-, (C3-C7)cicloalquil- opcionalmente substituído, C(0)N(R24) aril- opcionalmente substituído, N (R24) C (0) aril- opcionalmente substituído, -N (R24) S02-arilopcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
    Z é H, halogênio, -NH2, -CN, -CF3, -CO2H, - (C1-C12) alquila, (C2-C12) alquenila, -CH= ( (C3-C7) cicloalquil) , -(C2C12) alquinila, -C (0) NR25R26, -0- (C1-C12) alquila, -S-(CiC12) alquila, -0-(C3-Cio) [ (C3-C7) cicloalquila opcionalmente substituída], -0- (Ci-Cg) alquil-OR23, - (C1-C12) alquil-OR23, (C1-C12) alquil-CN, -S- (C1-C12) alquila, -N(R24) (CiC12) alquila, -N(R24)C(O) (C1-C12) alquila, -(C3C7)cicloalquila opcionalmente substituída, -(Ci-Cg)alquil(C3-C7) cicloalquila, - (Ci-Cg) alquil-heterocicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída;
    cada R21 e R22 é, independentemente, H, - (Ci-Cg) alquila, -(Ci
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1096/1113
    13/28
    Cg) heteroalquila, - (Ci-Cg) alquil-CCUH, -C (O) (Ci-Cg) alquila, -C(O)N(R31)2 ou -SO2N(R31)2; ou R21 e R22 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
    cada R31 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila; ou dois R31 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
    cada R23 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
    cada R24 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila;
    cada R25 e R26 é, independentemente, H ou - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída;
    ou R25 e R26 e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila;
    cada R27 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23,
    -NHC (0) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, - (Ci-Cg) heteroalquila opcionalmente substituída, - (Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, - (Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, - (Ci-Cg) alcóxi, -C (0) (Ci- Cg) alquila ou —S (0) 2 (Ci-Cg) alquila;
    ou R1 e R27 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
    cada R28 é, independentemente, halogênio, -NR23R24, -NHC(O)R23,
    -NHC (0) NR23R24, nitro, hidroxila, - (Ci-Cg) alquila opcionalmente substituída, - (Ci-Cg) heteroalquila opcionalmente substituída, - (Ci-Cg)heteroalquilóxi opcionalmente substituído, - (Ci-Cg)heteroalquilamino opcionalmente substituído, - (Ci-Cg) alcóxi, -C (0) (Ci- Cg) alquila ou —S (0) 2 (Ci-Cg) alquila;
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1097/1113
    14/28 ou R2 e R28 e os átomos aos quais os mesmos são fixados formam um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
    n é 0 ou 1;
    p é 0, 1 ou 2; e q é 0, 1 ou 2;
    ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  35. 35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (Ha):
    Figure BR112019017003A2_C0005
    Fórmula (Ha) .
  36. 36. Composto, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que R6, R7 e R8 são H.
  37. 37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35-36, caracterizado pelo fato de que R15 e R16 são H.
  38. 38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (Ilb):
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1098/1113
    15/28
    Figure BR112019017003A2_C0006
    Figure BR112019017003A2_C0007
    Fórmula (lib).
    39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-38, caracterizado pelo fato de que R18 é H. 40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-39, caracterizado pelo fato de que R19 é H. 41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-40, caracterizado pelo fato de que R17 é - ch3. 42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-41, caracterizado pelo fato de que R5 é H. 43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-42, caracterizado pelo fato de que R4 é H. 44. Composto, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 34-42, caracterizado pelo fato de que R4é(Ci-Cg) alquila.
    45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-42, caracterizado pelo fato de que R4 é (C3-C6) cicloalquila.
    46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-41, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1099/1113
    16/28
    47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-46, caracterizado pelo fato de que R9é(Ci-Cg) alquila.
    48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R9 é -CH3.
    49. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IIc) :
    R20.
    OR1
    OR1
    R13
    R11
    Fórmula (IIc);
    em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou CH2CH2NH2.
    50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-49, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Cg) alquil-OR23 .
    51. Composto, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2CH2OH.
    52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-49, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Cg) alquila.
    53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-49, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Cg) alquil-NR21R22 .
    54. Composto, de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1100/1113
    17/28 reivindicações 34-49, caracterizado pelo fato de que R11 é (Ci-Cg) alquil-NH2 .
    55. Composto, de acordo com a reivindicação54, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2NH2.
    56. Composto, de acordo com a reivindicação54, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2CH2NH2.
    57. Composto, de acordo com a reivindicação54, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2CH2CH2NH2.
    58. Composto, de acordo com a reivindicação54, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2CH2CH2CH2NH2.
    59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-58, caracterizado pelo fato de que R13 é (Ci-Cg) alquil-OR23 .
    60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R13 é -CH2OH.
    61. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que R13 é -CH2CH2OH.
    62. Composto, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (Ild):
    Figure BR112019017003A2_C0008
    63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que R17 é -CH3.
    64. Composto, de acordo com a reivindicação 62 ou 63,
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1101/1113
    18/28 caracterizado pelo fato de que R5 é H.
    65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-64, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
    66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-64, caracterizado pelo fato de que R4é(Ci-Cg) alquila.
    67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-64, caracterizado pelo fato de que R4 é (C3-C6) cicloalquila.
    68. Composto, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 e o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados formam um anel de ciclopropila.
    69. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-68, caracterizado pelo fato de que R9é(Ci-Cg) alquila.
    70. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que R9 é -CH3.
    71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-70, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou - (Ci-Cg) alquil-NR21R22.
    72. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-70, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente - (Ci-Cg) alquil-NR21R22.
    73. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-70, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, -CH2CH2NH2.
    74. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-70, caracterizado pelo fato de que R1 é (Ci-C6) alquil—NR21R22 e R2 é H.
    75. Composto, de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1102/1113
    19/28 reivindicações 34-70, caracterizado pelo fato de que R1 é CH2CH2NH2 e R2 é H.
    76. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-70, caracterizado pelo fato de que R1 é H e R2 é - (Ci-Cg) alquil-NR21R22 .
    77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-70, caracterizado pelo fato de que R1 é H e R2 é -CH2CH2NH2.
    78. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (lie):
    Figure BR112019017003A2_C0009
    em que R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou CH2CH2NH2.
    79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 8, caracterizado pelo fato de que X é arila opcionalmente substituída.
    80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 8, caracterizado pelo fato de que X é fenila opcionalmente substituída.
    81. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 8, caracterizado pelo fato de que X é heteroarila opcionalmente substituída.
    82. Composto, de acordo com a reivindicação 81,
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1103/1113
    20/28 caracterizado por X é heteroarila dissubstituída.
    83. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 e -NO2.
    84. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que X é heteroarila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila.
    85. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que X é heteroarila dissubstituída por metila.
    86. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -O-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2.
    87. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que X é piridinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de - (Ci-Cs) alquila.
    88. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que X é piridinila dissubstituída por metila.
    89. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que X é pirimidinila dissubstituída por substituintes, cada um, independentemente
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1104/1113
    21/28 selecionados a partir de halogênio, -CN, - (Ci-Cs) alquila opcionalmente substituída, -0-(Ci-Cs)alquila opcionalmente substituída, OR23, -NR25R26 ou -NO2 .
    90. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que X é pirimidinila dissubstiturda por substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de -(Ci-Cs)alquila.
    91. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que X é pirimidinila dissubstiturda por metila. 92 . Composto, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 1-78, caracterizado pelo fato de que X é (Ci-Cs)alquil- opcionalmente substituído.
    93. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-91, caracterizado pelo fato de que Y é arila opcionalmente substituída.
    94. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 92, caracterizado pelo fato de que Y é fenila opcionalmente substituída.
    95. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-91, caracterizado pelo fato de que Y é heteroarila opcionalmente substituída.
    96. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-91, caracterizado pelo fato de que Y é (Ci-Cs)alquil- opcionalmente substituído.
    97. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-91, caracterizado pelo fato de que Y é (C3C?)cicloalquil- opcionalmente substituído.
    98. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-91, caracterizado pelo fato de que Y é
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1105/1113
    22/28 heterocicloalquila opcionalmente substituída.
    99. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-91, caracterizado pelo fato de que Y é - -o-. 100. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-91, caracterizado pelo fato de que Y é - (C2-Cg) alquinila . 101. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-91, caracterizado pelo fato de que Y é -0- (Ci-Cg) alquil-. 102. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-91, caracterizado pelo fato de que Y é uma ligação. 103. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101 , caracterizado pel< a fato de que Z é - (C1-C12) alquila. 104. Composto, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é nbutila, isobutila ou terc-butila.
    105. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é O- (C1-C12) alquila .
    10 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é O- (C3-C7) cicloalquila.
    107. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é (C2-C12) alquenila.
    108. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é arila opcionalmente substituída.
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    23/28
    10 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é fenila opcionalmente substituída.
    110. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é fenila monossubstituída ou dissubstituida por um substituinte independentemente selecionado a partir de -(CiCs) alquila.
    111. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é fenila monossubstituída com n-butila, isobutila ou tercbutila.
    112. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é fenila monossubstituída com n-butila.
    113. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é fenila monossubstituída por isobutila.
    114. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é fenila monossubstituída por terc-butila.
    115. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é heteroarila opcionalmente substituída.
    116. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída.
    117. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é heterocicloalquila opcionalmente substituída.
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    24/28
    118. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z é halogênio.
    119. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-101, caracterizado pelo fato de que Z-Y-X- nao e
    120. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-119, em que o composto é caracterizado por ser selecionado a partir de qualquer um dentre os compostos na tabela 1 ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
    121. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-120, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    122. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-120, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável ou prófármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente.
    123. Método de tratamento de uma infecção bacteriana em um mamifero caracterizado por compreender administrar ao mamifero uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-120, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1108/1113
    25/28 aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ao mamífero em uma frequência e por uma duração suficiente para fornecer um efeito benéfico ao mamífero.
    124. Método de tratamento de uma infecção mediada por lepB em um mamífero caracterizado por compreender administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-120, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ao mamífero em uma frequência e por uma duração suficiente para fornecer um efeito benéfico ao mamífero.
    125. Método, de acordo com a reivindicação 123 ou 124, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção que envolve Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris , Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1109/1113
    2 6/28 parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452Ά homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis ou Staphylococcus saccharolyticus.
    12 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123-125, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção que envolve uma bactéria Gram-negativa.
    127. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123-126, caracterizado pelo fato de que a administração compreende administração tópica.
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    27/28
    128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 123-127, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar um segundo agente terapêutico.
    129. Método, de acordo com a reivindicação 128, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico não é um inibidor de SpsB.
    130. Método, de acordo com a reivindicação 128, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um antibiótico de aminoglicosideo, antibiótico de fluoroquinolona, antibiótico de β-lactama, antibiótico de macrolideo, antibiótico de glicopeptideo, rifampicina, cloranfenicol, fluororanfenicol, colistina, mupirocina, bacitracina, daptomicina ou linezolida.
    131. Método, de acordo com a reivindicação 130, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um antibiótico de β-lactama. 132. Método, de acordo com a reivindicação 131, caracterizado pelo fato de que o antibiótico de β-lactama é selecionado a partir de penicilinas, monobactamas, cefalosporinas, cefamicinas e < carbapenemas. 133. Método, de acordo com a reivindicação 131,
    caracterizado pelo fato de que o antibiótico de β-lactama é selecionado a partir de Azlocilina, Amoxicilina, Ampicilina, Doripenem, Meropenem, Biapenem, Cefamandol, Imipenem, Mezlocilina, Cefmetazol, Cefprozila, Piperacilina/tazobactama, Carbenicilina, Cefaclor, Cefalotina, Ertapenem, Cefazolina, Cefepima, Cefonicida, Cefoxitina, Ceftazidima, Oxacilina, Cefdinir, Cefixima, Cefotaxima, Cefotetan, Cefpodoxima, Ceftizoxima, Ceftriaxona
    Petição 870190079267, de 15/08/2019, pág. 1111/1113
    28/28
    Faropenem, Mecilinam, Meticilina, Moxalactam, Ticarcilina, Tomopenem, Ceftobiprol, Ceftarolina, Flomoxef, Cefiproma e Cefozopran.
    134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 131-133, caracterizado por compreender adicionalmente administrar um inibidor de β-lactamase.
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