UA126027C2 - Макроциклічні антибіотики широкого спектра - Google Patents

Макроциклічні антибіотики широкого спектра Download PDF

Info

Publication number
UA126027C2
UA126027C2 UAA201909231A UAA201909231A UA126027C2 UA 126027 C2 UA126027 C2 UA 126027C2 UA A201909231 A UAA201909231 A UA A201909231A UA A201909231 A UAA201909231 A UA A201909231A UA 126027 C2 UA126027 C2 UA 126027C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
optionally substituted
another embodiment
Prior art date
Application number
UAA201909231A
Other languages
English (en)
Inventor
Пітер Ендрю Сміт
Питер Эндрю Смит
Такер Кюрран Робертс
Роберт І. Хігучі
Роберт И. Хигучи
Прасюна Параселлі
Прасюна Параселли
Майкл Ф. Т. Колер
Якоб Бредлі Шварц
Якоб Брэдли Шварц
Джеймс Джон Кроуфорд
Куонг К. Лі
Куонг К. Ли
Емілі Дж. Ханан
Эмили Дж. Ханан
Хуіюн Ху
Хуиюн Ху
Йонгшен Чен
Чжиюн Йу
Колін Майкл Віншіп Пол
Колин Майкл Виншип Пол
МакКлеод Калум
Бленч Тобі
Бленч Тоби
Original Assignee
АрКьюЕкс ФАРМАСЬЮТІКЛС, ІНК.
АрКьюЭкс ФАРМАСЬЮТИКЛС, ИНК.
Дженентек, Інк.
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by АрКьюЕкс ФАРМАСЬЮТІКЛС, ІНК., АрКьюЭкс ФАРМАСЬЮТИКЛС, ИНК., Дженентек, Інк., Дженентек, Инк. filed Critical АрКьюЕкс ФАРМАСЬЮТІКЛС, ІНК.
Publication of UA126027C2 publication Critical patent/UA126027C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Даним винаходом передбачені антибактеріальні сполуки, причому сполуки згідно з деякими варіантами здійснення характеризуються широким спектром біоактивності. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки діють шляхом інгібування бактеріальної сигнальної пептидази 1 типу (SpsB), життєво важливого білка у бактерій. Також передбачені фармацевтичні композиції та способи лікування з застосуванням сполук, описаних у даному документі.

Description

Посилання на споріднені заявки
ІО00О1) За даною заявкою на видачу патенту запитується пріоритет згідно з заявкою згідно з
РСТ Ме РСТ/СМ2017/073575, що подана 15 лютого 2017 року, та заявкою згідно з РСТ Мо
РСТ/СМ2017/085075, що подана 19 травня 2017 року, кожна з яких у всій своїй повноті включена у даний документ за допомогою посилання.
Попередній рівень техніки даного винаходу
ІО00О1| Резистентність до антибіотиків являє собою серйозний та наростаючий феномен у сучасній медицині, що став головною загрозою суспільного здоров'я у 21 столітті. Тому, для впливу на патогени з множинною лікарською стійкістю необхідні нові класи антибіотиків широкого спектру, особливо такі, що націлені на нові механізми дії.
Коротке розкриття даного винаходу
Ї0002| У даному документі описані нові макроциклічні сполуки для лікування мікробних інфекцій, такі як для лікування бактеріальних інфекцій. Згідно з деякими варіантами здійснення дане розкриття відноситься до ліпопептидних макроциклічних сполук для лікування бактеріальних інфекцій. Згідно з деякими варіантами здійснення дане розкриття відноситься до класів та підкласів хімічних сполук, структурно споріднених ариломіцину, для лікування бактеріальних інфекцій. Згідно з деякими варіантами здійснення макроциклічні сполуки діють за допомогою інгібування бактеріальної сигнальної пептидази 1 типу (5р5В), життєво важливого білку у бактерії. Згідно з деякими варіантами здійснення сигнальна пептидаза являє собою грамнегативну сигнальну пептидазу. Згідно з деякими варіантами здійснення сигнальна пептидаза являє собою І ерВ.
ІО00ОЗІ| Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до сполуки формули (1): пго ІВ ль оп й | не п а ІЙ ЗМ м р: 7 Х і і ї щі
І Н - ри г дп ве ді Її вх що
Формула (І) у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-С(О)ОВ2, -(С1-Св)алкіл-МА2В2г, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2»Нг, -(С1-Св)алкіл-М(Н)С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або ЕК" та К? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»; або ЕЗ та В" об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та КЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з КУ, В" та КЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл або -(С1-Св)алкіл;
А? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або Р? та В'"9 об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця; кожний з К" та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-
Св)алкіл-5НЗ, -(С1-Св)алкіл-«С(О)ОВ, /-(С1-Св)алкіл-МН "В? /-(С1-Св)алкіл-«МАЗОНЗ, /-(0-
Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА2»В26, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
Бо МАЗОС(О)НЗ, /-(б1-Св)алкіл-С(О)0МН2»НОЄ, 0 -(Сб1-Св)гетероалкіл-«СО2Н, 0 -(С1-Св)алкіл-Б(О)(С1-
Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч-
Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2Вее, -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-С(О)МАВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(НУ(необов'язково заміщений (Сг2г-Св)алкіл|-ОВЗ, -(С1-Св)алкілМІ(«НУС(ОХ(С1-
Св)алкіл-ОНЗ,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25В26,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА»ДеЄ, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0- Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або ВК" та КЗ об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"? являє собою НН; кожний з К"5, Вб, ВД"? та В'З8 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - 10. (С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2 В;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(Н2)(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Сто)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (С2-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Щ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -0О-(С1-Св)алкіл-, -О-арил-, -МЩ(Н2)(С:-Св)алкіл-, -
М(Н25О»(С1-Св)алкіл-, / -МЩ(Н2УС(О(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, -505(01-
Св)алкіл-, -С(О)МН(С:-Св)алкіл-, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(НА2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арил-, необов'язково
Ззаміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-С12)алкіл, -М(Н2)(С1-Ст2)алкіл, -М(Н2УС(О)(С1-С12)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл,ї -С(О)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С:-Св)галогеналкіл,. -С(-МН)(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)М(АЗ 1)», -С(О)М(АЗ)» або -502М(А82)»; або КК? та К22 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2" незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний К8 незалежно являє собою галоген, -МН2Нг, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗАгя, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або К2 та 228 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 0004) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), що характеризується структурою формули (Іа):
ща шт ет -к й ца - и ие о ях а їй зу М ем 7 х М і М о ще
Ін й
З оови ве ВТО б ово" щПОВН'я
Формула (Іа) 0005) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа), у якій Не, В" та
А? являють собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа), у якій В"» та К'Є являють собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа), що характеризується структурою формули (ІБ): го ц о н
С Бе Щі во о Н М м СМ що прод ї х Ж Б о 7 и т - ге Е - щу ЕЕ пе
Е І Н Е а. де ВІ о ре
Формула (ІБ) 0006) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), у якій К'" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), у якій К'8 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), у якій Е» являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), у якій Е" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), у якій Б" являє собою -(С1-Св)алкіл. ІншИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), у якій БК" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), у якій Е" та Е? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (а) або (ІБ), у якій К? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), у якій КЕ? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа) або (ІБ), що характеризується структурою формули (Іс):
Іа 1. Ф ц н о ноя лм н х МЖК СК їй ше ! . мч Кк і з о
Е | н Е
Но ди о ЕЕ
Формула (Іс)
Ї0О007| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій К"'
Зо являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН23. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій КК" являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл- МН Н22,
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)- (Іс), у якій Е" являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій КЕ" являє собою -СН».СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій БВ' являє собою -СНа.СН»СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій КК" являє собою -
СнН.нНСНнСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)- (Іс), у якій кожний з К! та БК? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МВ2'В2г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій кожний з К! та К2 незалежно являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ї) або (Іа)-(Іс), у якій кожний з Б' та К? являє собою -СНаСНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій КЕ! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'Вгг та
В2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій К'! являє собою -СНаСНеМН» та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій Е' являє собою Н та В? являє собою -(С1-Св)алкіл-
МАВ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій ЕЕ" являє собою Н та К? являє собою -СН»СН»МНг. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), у якій Е" являє собою Н та В? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Іа)-(Іс), що характеризується структурою формули (Ід):
МВ. на 5 1 о
С о нос М. лисц
В ще зуби В Суто о ЕВ Ів Е
Формула (Ід) у якій К" являє собою -«СНаСНоМН» або -«СНАСН».СНеаМН».
ІО0О8| Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до сполуки формули (ІІ): ве) вдо г й НЕ я во
ВЕ І
Обов ОБР дов а й дів що З ск р:Я х М ; б вдих, ох - М ско Оце що | туя л
М о ви ди: Я Ов
Формула (ІІ)
Зо у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МВ2 гг, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2В2Є, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
З5 Св)алкілюкКг" 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2З)С(ОХС1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(Н)(С1-Св)алкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СЦО)М(В2)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або ЕК" та МК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»; або ЕЗ та В" об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або В: та РЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з К, ДВ" та КЗ незалежно являє собою Н або -(С:-Св)алкіл;
В? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
Во являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; кожний з КЕ" та К"? незалежно являє собою Н, -МН»е, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -(01-
Св)алкіл-5НеЗ, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОНЗ, 0 -(01-Св)алкіл-МНг" В, /-(С1-Св)алкіл-МАЗОВЗ, 0 -(0-
Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МІН2ьНев, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
МАЗО(О)Н?В, 0 -(С1-Св)алкіл-«С(О)МАН?Є, 0 -(С1-Св)гетероалкіл-СОН, / -(С1-Св)алкіл-(ОХ(С1-
Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч-
Св)алкіл-Ж(Н)Б(О)2МА2ВеЄ, -(С1-Св)алкіл-М(Н)(О0)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(Н)(необов'язково заміщений (С2-Св)алкіл|-ОНЗ, /-(С1-Св)алкіл'Миі НОС(О)(С1-
Св)алкіл-ОНЗ,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25В26,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА25Ве6, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАЬВег6, -(С1-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - 20. (С1-Св)алкілгетероарил; кожний з К"З та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-
Св)алкіл-5Н2З, -(С1-Св)алкіл-(О)ОН2З, -(С1-Св)алкіл-МН2'В2, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
С(О)МАВеЄ, -(С1-Св)алкіл-Н)С(МН)МН»5е, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл або -(0-
Св)алкілгетероарил; або КЗ та КУ? об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"" являє собою НН; кожний з В», В'Є, В", В'З та ВК"? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-ЮОВ28, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ2З або -(С1-Св)алкіл-МА2В22;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл,
Зо необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(Н2(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Стіо)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(Со-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1- Св)алкіл-, -МЩ(Н?)5О(С1-Св)алкіл-, -Щ(Н?УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О)М(АЗ)» або -502М(АЗ)»; або КК"! та 2 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце;
БО кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або Ко та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К-" незалежно являє собою галоген, -МН2Нг, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗАгя, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41- 60 Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл;
або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний КК? незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл,
Б необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С1-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або В: та К29 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. 0009) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), що характеризується структурою формули (Іа): а щЗ (Я я ДК о на в пе а пе М сх м в М я й тот -к м'я кт» ов дев Гн сих м ОВ о и и
Формула (Па) 0010) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ) або (Па), у якій 5, В" та
В? являють собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па), у якій КК!» та "6 являють собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ) або (Па), що характеризується структурою формули (ПІБ): і. в ви в: " ти й р: вх шо Кк А г КА 9 всю щи Е ІН Е то ен Не дз
Формула (ПІБ) 0011 Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), (Па) або (ПІБ), у якій 8 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), (Па) або (ПІБ), у якій К"? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), (Па) або (ППБ), у якій К'7 являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ),
Зо (Па) або (ПІБ), у якій К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Па) або (ПІБ), у якій КЕ" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), (Па) або (ППБ), у якій Б" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), (Па) або (ПІБ), у якій Б" являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), (Па) або (ПІБ), у якій ЕВ" та ЕР» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), (Па) або (ІБ), у якій КЕ? являє собою - (С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), (Па) або (ПІБ), у якій
В? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), (Па) або (ПІБ), що характеризується структурою формули (Пс):
Яга ов! її о в а вон ще ща Х ня Е СА щі
Ї х У С
В | В | н Е У
ЕВ; ви і Е
Формула (Пс) у якому кожний з В! та К2 незалежно являє собою Н або -«СНа2СНаМН». 0012 Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па) -(ІПс), у якій КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОВ2З. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(Пс), у якій К" являє собою -СНаСНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Па)-(Пс), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії) або (Па)-(Пс), у якій В" являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2'В22, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(Пс), у якій ВК" являє собою -(С1-Св)алкіл-МНг. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Па)-(Пс), у якій К'"' являє собою -СН2а2МНг. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(Пс), у якій КЕ" являє собою -СНаСНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Па)-(ІПс), у якій К" являє собою -
СнН.СнН.НоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(Пс), у якій КК" являє собою -СНа.СН».СНаСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ) або (Па)-(Пс), у якій В'"З являє собою -(С1-Св)алкіл-ОВ2З. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії) або (Па) -(ІПс), у якій В' являє собою -СНогОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Па)-(Пс), у якій КЗ являє собою -
СНеСНеОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії) або (Па)-(Пс), що характеризується структурою формули (Па):
Со ше о й "в сх ; ман р і М ща Од це 1 НИ ді ОО не
Формула (Па) 0013) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(Па), у якій К'7 являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ) або (Па)-(Па), у якій Е? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)- (Па), у якій Е" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії) або (Па)-(Па), у якій 2" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(Па), у якій 2" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ) або (Па)-(ІПЯ), у якій К-7 та ЕК: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Па)-(Па), у якій КК? являє собою -(С1-Св)алкіл. ІншИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ) або (Па)-(Па), у якій КЕ? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(ІПа), у якій кожний з КЕ" та К2 незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МН2'В2г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії) або (Па)-(ПЯ), у якій кожний з К" та В? незалежно являє собою -(С1-Св)алкіл-
МАВ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(Па), у якій кожний з К! та В? являє собою -СНаСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії) або (Па)-(Па), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В??, та ВК? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І) або (Па)-(Па), у якій КЕ! являє собою -СНа.СН»МН»: та К2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії) або (Па)-(Па), у якій К' являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В22,
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(Па), у якій К' являє собою Н та Б? являє собою -СНаСНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ) або (Па)-(Па), що характеризується структурою формули (Пе): нг а нон Я -ою й р пря 9 йлоТех ця Ше о
Не о щ з
Формула (Пе) у якій кожний з Е! та В? незалежно являє собою Н або -СН2СН2МН». 00141 Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-«ІЧ), (І) або (Па)- (Пе), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(І9), (ІІ) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Іа), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-
Св)алкілу, ОК2З, -МІН25 826 та -МО». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-«І9), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), «І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-
Св)алкілу, ОК, -МІА2»А2Є або -МО». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), а)-(І9), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом.
Зо Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Іа), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-
Св)алкілу, ОК, -МІА2»А2Є або -МО». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (а)-(д), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (І) або (Па)-(ІПе), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (І) або (Па)-(Пе), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Іа9), (1) або (Па)-(Пе), у якій М являє собою необов'язково заміщений арил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(І9), (І) або (Па)-(Пе), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-«(Ід), (1) або (Па)-(Пе), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Іа), (І) або (Па)- (Пе), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(І4), (І) або (Па)-(Пе), у якій М являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(І4), (І) або (Па)-(Пе), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (1) або (Па)-«Пе), у якій М являє собою -0-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (а)-(4), (1) або (Па)-(Пе), у якій М являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (1), (Іа)-(І94), (1) або (Па)-(Пе), у якій М являє собою -0-(С1-
Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Іа), (І) або (Па)-
(Пе), у якій М являє собою зв'язок. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(194), (І) або (Па)-(Пе), у якій 2 являє собою -(С1-Сіг)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(І9), (І) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)- (Ід), (ІЇ) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою -О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід9), (1) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою -О-(Сз-С7)циклоалкіл. ІнШшШИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Іа), (І) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (ІІ) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(14), (І) або (Па)-(Пе), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(194), (І) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-«(І9), (І) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н- бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), «) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (І) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід), (1) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет- бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(І9), (І) або (Па)- (Пе), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(4), (І) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(І4), (І) або (Па)-(Пе), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Ід9), (1) або (Па)-(Пе), у якій 2 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки
Паиттрс ї в ше ще иа формули (І), (Іа)-«І9), (1) або (Па)-(Пе), у якій 2-У-Х- не являє собою ГГ . Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), (Іа)-(Іа), (І) або (Па)-(ІПе), у якій сполуку вибирають з будь-якої зі сполук, представлених у таблиці 1, або до її фармацевтично
Зо прийнятної солі, сольвату або проліків.
ЇОО15| Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтично прийнятний сольват або фармацевтично прийнятні проліки та фармацевтично прийнятний наповнювач.
Ї0О016)| Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до застосування сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятного сольвату або фармацевтично прийнятних проліків для отримання лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції у пацієнта.
ЇО0О17| Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до способу лікування у ссавця бактеріальної інфекції що включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично прийнятного сольвату або фармацевтично прийнятних проліків за частотою та тривалістю, що достатні для забезпечення позитивного ефекту у ссавця.
Ї0О0О18| Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до способу лікування у ссавця ІерВ-опосередкованої інфекції, що включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, фФбармацевтично прийнятного сольвату або фармацевтично прийнятних проліків з частотою та тривалістю, що достатні для забезпечення позитивного ефекту у ссавця.
Включення за допомогою посилання 00191 Всі публікації, патенти та патентні заявки, згадані у даному описі, включені у даний документ за допомогою посилання у такому самому ступеню, якщо б кожна окрема публікація, патент та патентна заявка була ясно та самостійно зазначена як та, що належить до включення за допомогою посилання.
Детальне розкриття даного винаходу
Визначення
І0020| Використовувані у описі та прикладеній формулі винаходу форми єдиного числа включають посилання на множинне число, якщо у контексті чітко не зазначено інше.
00211 Використовуваний у даному описі термін «приблизно» по відношенню до числового значення або діапазону передбачає ступінь варіювання у значенні або діапазоні, наприклад, у межах 1095 або у межах 595 встановленого значення або встановленої межі діапазону. 00221 Усі відсоткові вмісти представлені у масових відсотках, якщо не відмічено інше. 00231 Усі середні молекулярні маси полімерів являють собою середньомасові молекулярні маси, якщо не відмічено інше.
І0024| Використовуваний у даному описі «суб'єкт» (як у суб'єкті лікування) означає як ссавців, так і не ссавців. Ссавці включають, наприклад, людей; приматів, окрім людини, наприклад, вищі та нижчі мавпи; та не приматів, наприклад, собаки, кішки, велика рогата худоба, коні, вівці та кози. Не ссавці включають, наприклад, риб та птиць. (0025) Терміни «захворювання» або «порушення» або «патологічний стан» використовували взаємозамінно та використовували по відношенню до захворювань або станів, причому бактеріальна 5Равзе відіграє роль у біохімічних механізмах, пов'язаних з захворюванням або патологічним станом, у результаті чого терапевтично сприятливий ефект може бути досягнутий впливом на фермент. «Вплив» ЗРазхе може включати зв'язування з 5Равзе та/або інгібування біологічної активності ЗРазе. (0026) Вираз «ефективна кількість» при використовуванні для опису терапії по відношенню до суб'єкту, що страждає від порушення, відноситься до кількості описаної у даному винаході сполуки, яка ефективна для інгібування або іншого впливу на 5Разте у тканинах суб'єкту, де
ЗРазе, пов'язана з порушенням, є активною, причому таке інгібування або інша дія зустрічається у такому ступені, що є достатнім для утворення сприятливого терапевтичного ефекту.
І0027| Використовуваний у даному винаході термін «в основному» означає повністю або майже повністю; наприклад, композиція, яка «в основному не містить» компонент, або взагалі не містить компонент або містить таку слідову кількість, при якій будь-яка відповідна функціональна властивість композиції не порушена присутністю слідової кількості, або сполука, яка є «в основному чистою», містить лише невеликі сліди домішок.
І0028| «Лікування» або «терапія» у межах значень даного винаходу відносяться до полегшення симптомів, пов'язаних з порушенням або захворювань, або ігібуванню подальшого
Зо розвитку або погіршення таких симптомів, або попередженню або профілактики захворювання або порушення, або лікуванню захворювання або порушення. Подібним чином, використовувана у даному описі «ефективна кількість» або «терапевтично ефективна кількість» сполуки відноситься до кількості сполуки, яка полегшує, повністю або частково, симптоми, пов'язані з порушенням або станом, або зупиняє або уповільнює подальший розвиток або погіршення таких симптомів, або попереджає або забезпечує профілактику порушення або стану. Зокрема, «терапевтично ефективна кількість» відноситься до кількості, ефективній, у дозуваннях та для періодів необхідного часу, для досягнення необхідного терапевтичного результату. Терапевтично ефективна кількість також є такою, при якій будь-які токсичні або несприятливі ефекти описаних у даному винаході сполук зводяться до нуля під дією терапевтично сприятливих ефектів.
І0029| Під «хімічно здійснюваним» мається на увазі зв'язуюче розташування або сполука, де правила, що звичайно розуміються, органічної структури не порушені; наприклад, структура у рамках визначення формули винаходу, яка буде містити у певних ситуаціях п'ятивалентний атом вуглецю, який не буде існувати у природі, буде розумітись як не включена в формулу винаходу. Мається на вазі, що розкриті у даному винаході структури у всіх своїх варіантах здійснення включають лише «хімічно здійснювані» структури та будь-які перераховані структури, які не є хімічно здійснюваними, наприклад, структури, що показані з різними атомами або групами, не передбачені для розкриття або включення у формулу винаходу. 0030) Якщо замісник визначений як атом або атоми зі встановленою назвою «або зв'язок», конфігурація зазначена, якщо замісник є «зв'язком», за допомогою якої групи, що прямо пов'язані з зазначеним замісником, безпосередньо сполучені один з одним у хімічно здійснюваній зв'язуючій конфігурації.
І0О31| Передбачені усі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми структури, якщо конкретно не зазначена особа стереохімія або ізомерна форма. Сполуки, що описані у даному винаході, можуть включати збагачені або розщеплені оптичні ізомери при будь-якому або всіх асиметричних атомах, як це видно з опису, при будь-якому ступеню збагачення. Обидві рацемічні та діастереомерні суміші, а також окремі оптичні ізомери можуть бути виділені або синтезовані, так щоб в основному не містити своїх енантіомерних та діастереомерних учасників, та вони знаходяться у межах об'єму даного винаходу. бо І00321| Включення ізотопної форми одного або декількох атомів у молекулу, що відрізняється від зустрічаючогося у природі ізотопного розподілу атому у природі, зазначено як «ізотопно мічена форма» молекули. Усі ізотопні форми атомів включені як варіанти у композицію будь- якої молекули, якщо не зазначена конкретна ізотопна форма атому. Наприклад, будь-який атом водню або набір атомів у молекулі може бути будь-якою з ізотопних форм водню, наприклад, протієм (СН), дейтерієм (Н) або тритієм (Н) у будь-якій комбінації. Подібним чином, будь-який атом вуглецю або набір атомів у молекулі може бути будь-якою з ізотопних форм вуглецю, наприклад, "С, 120, 193С або ""С, або будь-який атом азоту або набір атомів у молекулі може бути будь-якою з ізотопних форм азоту, наприклад, "ЗМ, "М або "М. Молекула може включати будь-яку комбінацію ізотопних форм у складаючих атомах, що формують молекулу, ізотопна форма кожного атома, що складає молекулу, була незалежно вибрана. У багатомолекулярному зразку сполуки не у кожної окремої молекули обов'язково однакова ізотопна композиція.
Наприклад, зразок сполуки може включати молекули, що містять багато різних ізотопних композицій, такі як у зразку тритію або 74С з радіоміткою, де лише деякі фракції набору молекул, що формують макроскопічний зразок, містять радіоактивний атом. Також зрозуміло, що багато елементів, які самі по собі не є штучно ізотопно збагаченими, є сумішами ізотопних форм природного походження, таких як "М та "М, 325 та 35, та т. п. Описана у даному документі молекула визначена як та, що включає ізотопні форми усіх своїх складаючих елементів у кожному положенні молекули. Як добре відомо з області техніки, ізотопно мічені сполуки можуть бути отримані традиційними способами хімічного синтезу, за виключенням заміщення ізотопно міченої молекули прекурсору. Ізотопи, з радіоактивною міткою або стабільні, можуть бути отримані будь-яким способом, відомим з області техніки, таким як утворення шляхом поглинання нейтронів прекурсору нукліду в ядерному реакторі, циклотронними реакціями або ізотопним розділенням, наприклад, за допомогою мас-спектрометрії. Ізотопні форми включені у прекурсори, як потрібно, для застосування у будь-якому конкретному шляху синтезування.
Наприклад, "С та ЗН можуть бути отримані з застосуванням нейтронів, утворених у ядерному реакторі. Наступні ядерні перетворення "С та ЗН включені у молекули прекурсору з наступним додатковим дослідженням при необхідності.
І0033| Використовуваний у даному описі термін «захисна група для аміногрупи» або «М- захищена» відноситься до таких груп, які передбачені для захисту аміногрупи від небажаних
Зо реакцій протягом процесів синтезу та які пізніше можуть бути видалені з вивільненням аміну.
Традиційно застосовні захисні групи для аміногрупи розкриті у Ргоїесіїме Сгоцр5 іп Огдапіс зЗупіпевзів, Стеепе, Т.МУ.; М/цїв5, Р. Сх. М., допп УМіеу б Боп5, Мем Моїк, МУ, (За Еайіоп, 1999).
Захисні групи для аміногрупи включають ацильні групи, такі як форміл, ацетил, пропіоніл, півалоїл, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, орто-нітрофеноксіацетил, а-хлорбутирил, бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4-бромбензоїл, 4-нітробензоїл, та т. п.; сульфонільні групи, такі як бензолсульфоніл, пара-толуолсульфоніл та т. п.; алкокси- або арилоксикарбонільні групи (які утворюють уретани з захищеним аміном), такі як бензилоксикарбоніл (СБ), пара-хлорбензилоксикарбоніл, пара-метоксибензилоксикарбоніл, пара-нітробензилоксикарбоніл, 2-нітробензилоксикарбоніл, пара-бромбензилоксикарбоніл, 3,4- диметоксибензилоксикарбоніл, 3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, 2,4- диметоксибензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 2-нітро-4,5- диметоксибензилоксикарбоніл, /3,4,5-триметоксибензилоксикарбоніл, 1-(пара-біфеніліл)-1- метилетоксикарбоніл, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, бензгідрилоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл (Вос), діззопропілметоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, етоксикарбоніл, метоксикарбоніл, алілоксикарбоніл (АППос), 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2- триметилсилілетилоксикарбоніл (Теос), феноксикарбоніл, 4-нітрофеноксикарбоніл, флуореніл- 9-метоксикарбоніл (Етос), циклопентилоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл, фенілтіокарбоніл та т. п.; аралкільні групи, такі як бензил, трифенілметил, бензилоксиметил та т. п.; та силільні групи, такі як триметилсиліл та т. п.
Захисні групи для аміногрупи також включають циклічні захисні групи для аміногрупи, такі як фталоїл та дитіосукцинімідил, які включають амінний азот у гетероцикл. Як правило, захисні групи для аміногрупи включають форміл, ацетил, бензоїл, півалоїл, трет-бутилацетил, фенілсульфоніл, Айос, Теос, бензил, Етос, Вос та Сб. Для рядового спеціалісту є корисним навик обирати та використовувати підходящу захисну групу для аміногрупи для майбутньої задачі синтезу.
І0034| Використовуваний у даному описі термін «захисна група для гідроксилу» або «О- захищена» відноситься до таких груп, які передбачені для захисту ОН групи від небажаних реакцій протягом процесів синтезу та які пізніше можуть бути видалені з вивільненням аміну.
Традиційно застосовні захисні групи для гідроксилу розкриті у Ргоїесіїме Сгоцир5 іп Огдапіс 60 Бупіпевів, Стеепе, Т.МУ.; М/цїв5, Р. сх. М., доп УМїеу б Боп5, Мем Моїк, МУ, (За Еайіоп, 1999).
Захисні групи для гідроксилу включають ацильні групи, такі як форміл, ацетил, пропіоніл, півалоїл, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, орто-нітрофеноксіацетил, а-хлорбутирил, бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4-бромбензоїл, 4-нітробензоїл та т. п.; сульфонільні групи, такі як бензолсульфоніл, пара-толуолсульфоніл та т. п.; ацилоксигрупи (які утворюють уретани з захищеним аміном), такі як бензилоксикарбоніл (Сбз), пара-хлорбензилоксикарбоніл, пара-метоксибензилоксикарбоніл, пара- нітробензилоксикарбоніл, 2-нітробензилоксикарбоніл, пара-бромбензилоксикарбоніл, 3,4- диметоксибензилоксикарбоніл, 3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, 2,4- диметоксибензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 2-нітро-4,5- диметоксибензилоксикарбоніл, /3,4,5-триметоксибензилоксикарбоніл, 1-(пара-біфеніліл)-1- метилетоксикарбоніл, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, бензгідрилоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл (Вос), діззопропілметоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, етоксикарбоніл, метоксикарбоніл, алілоксикарбоніл (АЇПос), 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2- триметилсилілетилоксикарбоніл (Теос), феноксикарбоніл, 4-нітрофеноксикарбоніл, флуореніл- 9-метоксикарбоніл (Етос), циклопентилоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл, фенілтіокарбоніл та т. п.; аралкільні групи, такі як бензил, трифенілметил, бензилоксиметил та т. п.; та силільні групи, такі як триметилсиліл та т. п. Для рядового спеціалісту є корисним навик обирати та використовувати підходящу захисну групу для гідроксилу для майбутньої задачі синтезу.
І0035) У цілому, «заміщений» відноситься до органічної групи, як визначено у даному описі, у якій один або декілька зв'язків з атомом водню, що міститься у ній, замінені одним або декількома зв'язками з неводневим атомом, таким як галоген (тобто, Е, СІ, Вг та І); атомом кисню в групах, таких як гідроксильні групи, алкоксигрупи, арилоксигрупи, аралкілоксигрупи, оксо(карбоніл)у групи, карбоксильні групи, включаючи карбонові кислоти, карбоксилати та складні ефіри карбонових кислот; атомом сірки у групах, таких як тіольні групи, алкільні та арильні сульфідні групи, сульфоксидні групи, сульфонові групи, сульфонільні групи та сульфонамідні групи; атомом азоту в групах, таких як аміни, гідроксиламіни, нітрили, нітрогрупи,
М-оксиди, гідразиди, азиди та енаміних; та іншими гетероатомами у різних інших групах.
Необмежуючі приклади замісників, що можуть бути пов'язані з заміщеним атомом вуглецю (або
Ко) іншим) включають Р, СІ, Вг, Ї. ОК, ОС(ОМ(К)2, СМ, МО, МО», ОМО», азидо, СЕз, ОСЕз, К, 0 (оксо), З (тіоно), С(О), (0), метилендіокси, етилендіокси, М(К)», ЗК, ЗОК, 50, 50М(К 2,
ЗО, СО, СОС, С(О)СНС(О, СЗЗ, С(О)ОК, ОСОК, СОМ), ОС(ОМ(А», с(5)М(К)», 0 (СНг)югМ(К)С(ОК, 0 (СНг)юо2оМ(КОМ(К), 0 МеВ, 0 Ще ООК,
ММК )СОМ(К)», М К)ЗО, М(К)БО2М(К), МАСОК, МКС, МАКС,
М(КОС(ОМ(К):, МАСІ), МСОКСОК, МОБ), С(І-МНМ(К)», СОМ) або
С(-МОКЗК, де ЕЕ може бути воднем або фрагментом на основі вуглецю, та де фрагмент на основі вуглецю може сам бути додатково заміщеним. 0036) Якщо замісник одновалентний, такий як, наприклад, Е або Сі, він зв'язаний з іншим атомом одним зв'язком. Якщо замісник більш ніж одновалентний, такий як ОО, який є двовалентним, він може бути зв'язаний с іншими атомами більш ніж одним зв'язком, тобто, двовалентний замісник зв'язаний подвійним зв'язком; наприклад, С, заміщений О, утворює карбонільну групу, С-О, яка також може бути записана як «СО», «С(О)» або «С(-0)», де С та0О зв'язані подвійним зв'язком. Якщо атом вуглецю заміщений кисневою групою з подвійним зв'язком (0), кисневий замісник названий «оксо» група. Якщо двовалентний замісник, такий як
МЕ, зв'язаний з атомом вуглецю подвійним зв'язком, отримана група С(-МЕК) названа «іміно» група. Якщо двовалентний замісник, такий як 5, зв'язаний с атомом вуглецю подвійним зв'язком, отримана група С(-5) названа «тіокарбонільна» група.
І0037| Альтернативно, двовалентний замісник, такий як О, 5, С(0), 5(0) або 5(0)2, може бути зв'язаний двома простими зв'язками з двома різними атомами вуглецю. Наприклад, 0, двовалентний замісник, може бути зв'язаний з кожним з двох суміжних атомів вуглецю з забезпеченням епоксидної групи, або О може утворювати ефірну групу з містковими зв'язками, що називається «окси» група, між суміжними або не суміжними атомами вуглецю, наприклад, утворення місткових зв'язків 1,4-атомів вуглецю циклогексильної групи з утворенням 12.2.11- оксабіциклічної системи. Крім того, будь-який замісник може бути зв'язаний з атомом вуглецю або іншим атомом за допомогою лінкеру, такого як (СНг)п або (СЕК 2)я, де п дорівнює 1, 2, З або більше, та кожний ЕК" вибрано незалежно. 0038) С(О) та 5(О):2 групи можуть бути зв'язані з одним або двома гетероатомами, такими як азот, а не з атомом вуглецю. Наприклад, якщо група С(О) зв'язана з одним атомом вуглецю та одним атомом азоту, отримана група називається «амід» або «карбоксамід». Якщо група С(0) бо зв'язана з двома атомами азоту, функціональна група називається сечовина. Якщо група 5(0)2 зв'язана з одним атомом вуглецю та одним атомом азоту, отримана група називається «сульфонамід». Якщо група 5(О)» зв'язана з двома атомами азоту, отримана група називається «сульфамат». 0039) Заміщені алкільні, алкенільні, алкінільні, циклоалкільні та циклоалкенільні групи, а також інші заміщені групи також включають групи, у яких один або декілька зв'язків з атомом водню замінені одним або декількома зв'язками, включаючи подвійні або потрійні зв'язки, з атомом вуглецю або з гетероатомом, таким як без обмеження кисень у карбонільних (оксо), карбоксильних, складноефірних, амідних, імідних, уретанових та сечовинних групах; та азот в імінах, гідроксіїминах, оксимах, гідразонах, амідинах, гуанідинах та нітрилах. (0040) Заміщені кільцеві групи, такі як заміщені циклоалкільні, арильні, гетероциклільні та гетероарильні групи, також включають кільця та конденсовані кільцеві системи, у яких зв'язок с атомом водню замінений зв'язком з атомом вуглецю. Таким чином, заміщені циклоалкільні, арильні, гетероциклільні та гетероарильні групи також можуть бути заміщені алкільними, алкенільними та алкінільними групами, як визначено у даному описі.
І0041|) Під «кільцевою системою» як застосовного у даному описі терміну мається на увазі фрагмент, що містить одне, два, три або більше кілець, які можуть бути заміщені не кільцевими групами або іншими кільцевими системами, або тим та іншим, які можуть бути повністю насиченими, частково ненасиченими, повністю ненасиченими або ароматичними, та якщо кільцева система включає більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими, з містковими зв'язками або спіроциклічними. Під «спіроциклічним» мається на увазі клас структур, де два кільця конденсовані при одному тетраєдричному атомі вуглецю, як добре відомо з області техніки.
І0042| Що стосується будь-якої з описаних у даному винаході груп, які містять один або декілька замісників, безумовно, є зрозумілим, що такі групи не містять ніякого заміщення або моделей заміщення, які є стерично неможливими та/або синтетично не здійсненими. Крім того, сполуки такого розкритого об'єкту винаходу включають усі стереохімічні ізомери, що виникають у результаті заміщення таких сполук. 0043) Вибрані замісники у описаних у даному винаході сполуках присутні у рекурсивному ступені. У цьому контексті «рекурсивний замісник» означає, що замісник може описувати інший
Зо варіант себе або іншого замісника, який сам описує перший замісник. Через рекурсивну природу таких замісників теоретично більше число може бути присутнім у будь-якому представленому пункті формули винаходу. Спеціалісту у області медичної хімії та органічної хімії буде зрозуміло, що загальне число таких замісників у розумних межах обмежено необхідними властивостями заданої сполуки. Такі властивості включають у якості прикладу та без обмежень фізичні властивості, такі як молекулярна маса, розчинність або од Р, здатність до нанесення, така як дія по відношенню до передбаченої мети, та практичні властивості, такі як легкість синтезу.
І0044| Рекурсивні замісники знаходяться у передбачуваному аспекті розкритого об'єкту винаходу. Спеціалісту у області медичної та органічної хімії буде зрозуміла різносторонність таких замісників. До ступеню, у якому рекурсивні замісники знаходяться у пункті формули розкритого об'єкту винаходу, загальне число має бути визначено, як викладено вище. 0045) Алкільні групи включають алкільні групи та циклоалкільні групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю та типово від 1 до 12 атомів вуглецю або згідно з деякими варіантами здійснення від 1 до 8 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп з нерозгалуженим ланцюгом включають групи з від 1 до 8 атомів вуглецю, такі як метильні, етильні, н-пропільні, н-бутильні, н-пентильні, н-гексильні, н-гептильні та н-октильні групи. Приклади алкільних груп з розгалуженим ланцюгом включають без обмеження ізопропільні, ізо-бутильні, втор-бутильні, трет-бутильні, неопентильні, ізопентильні та 2,2- диметилпропільні групи. Використовуваний у даному описі термін «алкіл» охоплює н-алкільні, ізоалкільні та антеізоалкільні групи, а також інші форми алкілу з розгалуженим ланцюгом. Типові заміщені алкільні групи можуть бути заміщені один або декілька разів будь-якою з груп, викладених вище, наприклад, аміно, гідрокси, ціано, карбокси, нітро, тіо, алкокси та галогеновими групами. (0046) Термін «алкілен» означає нерозгалужений насичений двовалентний вуглеводневий радикал з атомами вуглецю у кількості від одного до шести або розгалужений насичений двовалентний вуглеводневий радикал з атомами вуглецю у кількості від одного до шести, якщо не відмічено інше, такий як метилен, етилен, пропілен, 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, бутилен, пентилен та т. п. (0047) Термін «карбоніл» означає С-О. бо 0048) Терміни «карбокси» та «гідроксикарбоніл» означають СООН.
І0049| Циклоалкільними групами є циклічні алкільні групи, такі як без обмеження циклопропільні, циклобутильні, циклопентильні, циклогексильні, циклогептильні та циклооктильні групи. Згідно з деякими варіантами здійснення циклоалкільна група може містити від З до приблизно 8-12 кільцевих членів, причому згідно другим варіантам здійснення число кільцевих атомів вуглецю знаходиться у діапазоні від З до 4, 5, б або 7. Циклоалкільні групи додатково включають поліциклічні циклоалкільні групи, такі як без обмеження норборнільні, адамантильні, борнільні, камфенільні, ізокамфенільні та каренільні групи, та конденсовані кільця, такі як без обмеження декалініл та т. п. Циклоалкільні групи також включають кільця, які заміщені алкільними групами з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, як визначено вище. Типові заміщені циклоалкільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу, такі як без обмеження 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- або 2,6-дизаміщені циклогексильні групи або моно-, ди- або тризаміщені норборнільні або циклогептильні групи, які можуть бути заміщені, наприклад, аміно, гідрокси, ціано, карбокси, нітро, тіо, алкокси та галогеновими групами. Термін «циклоалкеніл» окремо або в комбінації означає циклічну алкенільну групу. 0050) Терміни «карбоциклічний», «карбоциклільний» та «карбоцикл» означають кільцеву структуру, де атомами кільця є атоми вуглецю, наприклад, циклоалкільна група або арильна група. Згідно з деякими варіантами здійснення карбоцикл містить від З до 8 кільцевих членів, причому згідно з іншими варіантам здійснення число кільцевих атомів вуглецю дорівнює 4, 5, 6 або 7. Якщо конкретно не зазначено, карбоциклічне кільце може бути заміщене не менше М-1 замісниками, де М являє собою розмір карбоциклічного кільця, наприклад, алкільними, алкенільними, алкінільними, аміно, арильними, гідрокси, ціано, карбокси, гетероарильними, гетероциклільними, нітро, тіо, алкокси та галогеновими групами, або іншими групами, як викладено вище. Карбоциклільним кільцем може бути циклоалкільне кільце, циклоалкенільне кільце або арильне кільце. Карбоцикліл може бути моноциклічним або поліциклічним, та якщо він поліциклічний, кожне кільце незалежно може бути циклоалкільним кільцем, циклоалкенільним кільцем або арильним кільцем. 0051) (Циклоалкіл)алкільні групи, також що називаються як циклоалкілалкіл, являють собою алкільні групи, як визначено вище, у яких водневий або вуглецевий зв'язок алкільної групи замінений зв'язком з циклоалкільною групою, як визначено вище.
Зо ІЇ0052| Алкенільні групи включають алкільні групи с нерозгалуженим та розгалуженим ланцюгом та циклічні алкільні групи, як визначено вище, за виключенням того, що існує щонайменше один подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю. Таким чином, алкенільні групи містять від 2 до приблизно 20 атомів вуглецю та типово від 2 до 12 атомів вуглецю або згідно з деякими варіантами здійснення від 2 до 8 атомів вуглецю. Приклади включають без обмеження вініл, -«СН-СН(СНз), -СН-С(СНвз)2, -С(СНз)-СНе, -Ф(СНз)-СН(СНз), -«С(СНаСНз)- СН», циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл та гексадієніл, серед іншого. 0053) Циклоалкенільні групи включають циклоалкільні групи, що містять щонайменше один подвійний зв'язок між 2 атомами вуглецю. Таким чином, наприклад, циклоалкенільні групи включають без обмеження циклогексенильні, циклопентенильні та циклогексадієнільні групи.
Циклоалкенільні групи можуть містити від З до приблизно 8-12 кільцевих членів, причому згідно другим варіантам здійснення число кільцевих атомів вуглецю знаходиться у діапазоні від З до 5, 6 або 7. Циклоалкільні групи додатково включають поліциклічні циклоалкільні групи, такі як без обмеження норборнільні, адамантильні, борнільні, камфенільні, ізокамфенільні та каренільні групи, та конденсовані кільця, такі як без обмеження декалініл та т. п., за умови, що вони включають щонайменше один подвійний зв'язок у межах кільця. Циклоалкенільні групи також включають кільця, які заміщені алкільними групами с нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, як визначено вище. (0054) (Циклоалкеніл)алкільними групами є алкільні групи, як визначено вище, у яких водневий або вуглецевий зв'язок алкільної групи замінений зв'язком з циклоалкенільною групою, як визначено вище.
І0055)| Алкінільні групи включають алкільні групи с нерозгалуженим та розгалуженим ланцюгом, за виключенням того, що існує щонайменше один потрійний зв'язок між двома атомами вуглецю. Таким чином, алкінільні групи містять від 2 до приблизно 20 атомів вуглецю та типово від 2 до 12 атомів вуглецю або згідно з деякими варіантами здійснення від 2 до 8 атомів вуглецю. Приклади включають без обмеження -С-СН, -С-С(СНз), -С-С(СНеСНаз), -
СнгС-сСНн, -СНгС-С(СНз) та -«СНС-С(СНеСН»), серед іншого.
І0О56)| Термін «гетероалкіл» сам по собі або у комбінації з іншим терміном означає, якщо не відмічено інше, стійку алкільну групу с нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що 60 складається зі встановленого числа атомів вуглецю та одного або двох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М та 5, та де атоми азоту та сірки можуть бути необов'язково окислені, а азотний гетероатом може бути необов'язково кватернізований. Гетероатом(и) може(уть) бути розміщений(ї) у будь-якому положенні гетероалкільної групи, включаючи положення між залишком гетероалкільної групи та фрагментом, до якого він приєднаний, а також приєднаний до найкінцевого атому вуглецю у гетероалкільній групі. Приклади включають: -0-Сно-СнНо-СНз, -СН-А-СНнНо-ОН, -«СН»АСН»АМН-СНз, -СНо-5-СН2а-СНз, -«СНаСНо-5(-0)-СНз та -
СнгСНнг-О-СНаСНг-О-СНз. До двох гетероатомів можуть бути послідовно розміщені, як, наприклад, -СН».АМН-ОСН» або -СН»-СНег-5-5-СНз.
І0057| «Гетероциклоалкільне» кільце являє собою циклоалкільне кільце, що містить щонайменше один гетероатом. Гетероциклоалкільне кільце також може бути названо «гетероцикліл», як описано нижче. 0058) Термін «гетероалкеніл» сам по собі або в комбінації з іншим терміном означає, якщо не відмічено інше, стабільну мононенасичену або диненасичену вуглеводневу групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що складається зі встановленого числа атомів вуглецю та одного або двох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М та 5, та де атоми азоту та сірки необов'язково можуть бути окислені, а азотний гетероатом необов'язково може бути кватернізований. До двох гетероатомів може бути розміщено послідовно. Приклади включають -СН-СН-О-СНз, -СН-СН-СН»ОН, -СН.-АСН-М-ОСНз, -СН-СН-М(СНз)-СНз, -СНе-
СнН-СнН-СНоЗН та -«СН-СН-О-СН.СНо-О-СН».
Ї0059| Арильні групи являють собою циклічні ароматичні вуглеводні, які не містять гетероатомів у кільці Таким чином, арильні групи включають без обмеження фенільні, азуленільні, гепталенільні, біфенільні, індаценільні, флуоренільні, фенантренільні, трифеніленільні, піренільні, нафтаценільні, хризенільні, біфеніленільні, антраценільні та нафтильні групи. Згідно з деякими варіантами здійснення арильні групи містять від приблизно 6 до приблизно 14 атомів вуглецю у кільцевих фрагментах груп. Арильні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними, як визначено вище. Типові заміщені арильні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу, наприклад, без обмеження 2-, 3-, 4-, 5- або б-заміщеними фенільними або 2-8-заміщеними нафтильними групами, які можуть бути заміщені вуглецевими або не вуглецевими групами, які перераховані вище.
Зо І0060І| Аралкільні групи являють собою алкільні групи, як визначено вище, у яких водневий або вуглецевий зв'язок алкільної групи замінений зв'язком з арильною групою, як визначено вище Типові аралкільні групи включають бензильні та фенілетильні групи та конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі як 4-етилінданіл. Аралкенільна група являє собою алкенільні групи, як визначено вище, у яких водневий або вуглецевий зв'язок алкільної групи замінений зв'язком з арильною групою, як визначено вище.
Ї00О61| Гетероциклільні групи або термін «гетероцикліл» включає ароматичні та не ароматичні циклічні сполуки, що містять З або більше кільцевих членів, з яких один або декілька були гетероатомом, таким як без обмеження М, О та 5. Таким чином, гетероцикліл може бути гетероциклоалкілом або гетероарилом, або якщо він поліциклічний, то будь-якою їх комбінацією. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероциклільні групи включають від З до приблизно 20 кільцевих членів, при цьому інші такі групи містять від З до приблизно 15 кільцевих членів. Гетероциклільна група, позначена як Сго-гетероцикліл, може бути 5-кільцем з двома атомами вуглецю та трьома гетероатомами, б-кільцем з двома атомами вуглецю та чотирма гетероатомами та т. п. Аналогічним чином, С--гетероцикліл може бути 5-кільцем з одним гетероатомом, б-кільцем з двома гетероатомами та т. п. Число атомів вуглецю плюс число гетероатомів дає у сумі загальне число кільцевих атомів. Гетероциклільне кільце також може включати один або декілька подвійних зв'язків. Гетероарильне кільце являє собою варіант здійснення гетероциклільної групи. Вираз «гетероциклільна група» включає конденсовані типи кілець, включаючи такі, що містять конденсовані ароматичні та не ароматичні групи. Наприклад, діоксоланільне кільце та бенздіоксоланільна кільцева система |(метилендіоксифенільна кільцева система) обидві являють собою гетероциклільні групи у межах значення даного винаходу. Вираз також включає поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такі як без обмеження хінуклідиніл. Гетероциклільні групи можуть бути незаміщеними або можуть бути заміщеними, як обговорювалось вище. Гетероциклільні групи включають без обмеження піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, морфолінільні, піролільні, піразолільні, тріазолільні, тетразолільні, оксазолільні, ізоксазолільні, тіазолільні, піридинільні, тіофенільні, бензотіофенільні, бензофуранільні, дигідробензофуранільні, індолільні, дигідроіндолільні, азаіндолільні, індазолільні, бензімідазолільні, азабензімідазолільні, бензоксазолільні, бензотіазолільні, бензотіадіазолільні, імідазопіридинільні, ізоксазолопіридинільні, 60 тіанафталенільні, пуринільні, ксантинільні, аденинільні, гуанінільні, хінолінільні, ізохінолінільні,
тетрагідрохінолінільні, хіноксалінільні та хіназолінільні групи. Типові заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу, такими як без обмеження піперидинільні або хінолінільні групи, які є 2-, 3-, 4-, 5- або б-заміщеними або дизаміщеними групами, які викладено вище. 00621 Гетероарильні групи являють собою ароматичні циклічні сполуки, що містять 5 або більше кільцевих членів, з яких один або декілька членів являють собою гетероатом, такий як без обмеження М, О та 5; наприклад, гетероарильні кільця можуть містити від 5 до приблизно 8- 12 кільцевих членів. Гетероарильна група являє собою різні гетероциклільні групи, що володіють ароматичною електронною структурою. Гетероарильна група, позначена як Со- гетероарил, може бути 5-кільцем з двома атомами вуглецю та трьома гетероатомами, 6б-кільцем з двома атомами вуглецю та чотирма гетероатомами та т. п. Аналогічним чином, С--гетероарил може бути 5-кільцем с одним гетероатомом, 6б-кільцем з двома гетероатомами та т. п. Число атомів вуглецю плюс число гетероатомів дає в сумі загальне число кільцевих атомів.
Гетероарильні групи включають без обмеження такі групи, як піролільні, піразолільні, тріазолільні, тетразолільні, оксазолільні, ізоксазолільні, тіазолільні, піридинільні, тіофенільні, бензотіофенільні, бензофуранільні, індолільні, азаіндолільні, індазолільні, бензімідазолільні, азабензімідазолільні, бензоксазолільні, бензотіазолільні, бензотіадіазолільні, імідазопіридинільні, ізоксазолопіридинільні, тіанафталенільні, пуринільні, ксантинільні, аденинільні, гуанінільні, хінолінільні, ізохінолінільні, тетрагідрохінолінільні, хіноксалінільні та хіназолінільні групи. Гетероарильні групи можуть бути незаміщеними або можуть бути заміщені групами, як обговорювалось вище. Типові заміщені гетероарильні групи можуть бути заміщені один або декілька раз групами, які викладені вище.
І0063| Додаткові приклади арильних та гетероарильних груп включають без обмеження феніл, біфеніл, інденіл, нафтил (І-нафтил, 2-нафтил), М-гідрокситетразоліл, /- М- гідрокситріазоліл, М-гідроксіїмідазоліл, антраценіл (1-антраценіл, 2-антраценіл, З-антраценіл), тіофеніл (2-тієнил, З-тієнил)у, фурил (2-фурил, З3-фурил), індоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, хіназолиніл, флуореніл, ксантеніл, ізоінданіл, бензгідрил, акридиніл, тіазоліл, піроліл (2-піроліл), піразоліл (З-піразоліл), імідазоліл (1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 5-імідазоліл), тріазоліл (1,2,3-тріазол-1-іл, 1,2,3-тріазол-2-іл 1,2,3-тріазол-4-іл, 1,2,4-тріазол-З-іл), оксазоліл (2- оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл), тіазоліл (2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл), піридил (2- піридил, З-піридил, 4-піридил), піримідиніл (2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 6- піримідиніл), піразиніл, піридазиніл (З-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл), хіноліл (2- хіноліл, З-хіноліл, 4-хіноліл, 5-хіноліл, 6-хіноліл, 7-хіноліл, 8-хіноліл), ізохіноліл (1-ізохіноліл, 3- ізохіноліл, 4-ізохіноліл, 5-ізохіноліл, б-ізохіноліл, 7-ізохіноліл, 8-ізохіноліл), бензоГ(б|фураніл (2- бензо|б|фураніл, З-бензо|р|фураніл, 4-бензо|(бБІфураніл, 5-бензо|Б|фураніл, б-бензо|р|фураніл, 7-бензо|р|фураніл), 2,3-дигідробензо|б|фураніл (2-(2,3-дигідробензо|Б|фураніл), 3-(2,3- дигідробензо|б|фураніл), 4-(2,3-дигідробензо|б|фураніл), 5-(2,3-дигідробензо|Б|фураніл), 6-(2,3- дигідробензо|б|фураніл), 7-(2,3-дигідробензо|р|фураніл), бензо(|бІтіофеніл (2-бензо|бІгіофеніл,
З-бензо|бІгіофеніл, 4-бензо|Б|гіофеніл, 5-бензо|бІгіофеніл, б-бензо|бІгіофеніл, 1- бензо|БІ|гіофеніл), 2,3-дигідробензо|БІгіофеніл, (2-(2,3-дигідробензо|бІгіофеніл), 3-(2,3- дигідробензо|бІгіофеніл), 4-(2,3-дигідробензої|бІгіофеніл), 5-(2,3-дигідробензої|Б|гіофеніл), 6-(2,3- дигідробензо|бІгіофеніл), 7-(2,3-дигідробензої|бІгіофеніл), індоліл (1-індоліл, 2-індоліл, З-індоліл, 4-індоліл, 5-індоліл, б-індоліл, 7-індоліл), індазол (1-індазоліл, З-індазоліл, 4-індазоліл, 5- індазоліл, б-індазоліл, 7-індазоліл), бензімідазоліл (1-бензімідазоліл, 2-бензімідазоліл, 4- бензімідазоліл, 5-бензімідазоліл, б-бензімідазоліл, 7-бензімідазоліл, 8-бензімідазоліл), бензоксазоліл (1-бензоксазоліл, 2-бензоксазоліл), бензотіазоліл (1-бензотіазоліл, 2- бензотіазоліл, 4-бензотіазоліл, 5-бензотіазоліл, б-бензотіазоліл, 7-бензотіазоліл), карбазоліл (1- карбазоліл, 2-карбазоліл, Зз-карбазоліл, 4-карбазоліл), 5Н-дибенз|Ь Пазепін (ЗН- дибенз(р Пазепін-1-іл, 5Н-дибенз|Ь,Дазепін-2-іл, 5Н-дибенз|р,Дазепін-3-іл, 5Н-дибенз(Ір Чазепін-4- іл, 5Н-дибензі|Ь Пазепін-5-іл), 10,11-дигідро-5Н-дибенз(б, Пазепін (10,11-дигідро-5Н- дибенз(|р Пазепін-1-іл, 10,11-дигідро-5Н-дибенз(Ь ПДазепін-2-іл, 10,11-дигідро-5Н- дибенз(|р Пазепін-3-іл, 10,11-дигідро-5Н-дибенз(Ь Пазепін-4-іл, 10,11-дигідро-5Н- дибенз(|р ПДазепін-5-іл), та т. п. (0064) Гетероциклілалкільні групи являють собою алкільні групи, як визначено вище, у яких водневий або вуглецевий зв'язок алкільної групи, як визначено вище, замінений зв'язком з гетероциклільною групою, як визначено вище. Типові гетероциклільні алкільні групи включають без обмеження фуран-2-ілметил, фуран-З-ілметил, піридин-З-ілметил, тетрагідрофуран-2- ілетил та індол-2-ілпропіл. 0065) Гетероарилалкільні групи являють собою алкільні групи, як визначено вище, у яких бо водневий або вуглецевий зв'язок алкільної групи замінений зв'язком з гетероарильною групою,
як визначено вище. 0066) Термін «алкокси» відноситься до атому кисню, що з'єднаний з алкільною групою, включаючи циклоалкільну групу, як визначено вище. Приклади нерозгалужених алкоксигруп включають без обмеження метокси, етокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси та т. п.
Приклади розгалуженого алкокси включають без обмеження ізопропокси, втор-бутокси, трет- бутокси, ізопентилокси, ізогексилокси та т. п. Приклади циклічного алкокси включають без обмеження циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси та т. п.
Алкоксигрупа може включати від одного до приблизно 12-20 атомів вуглецю, зв'язаних з атомом кисню, та додатково може включати подвійні або потрійні зв'язки, а також може включати гетероатоми. Наприклад, алілоксигрупа являє собою алкоксигрупу у межах значення даного винаходу. Метоксіетоксигрупа також являє собою алкоксигрупу у межах значення даного винаходу що і метилендіоксигрупа, у контексті, де два суміжних атоми структур при цьому заміщені.
І0067| Термін «тіоалкокси» відноситься до визначеної раніше алкільної групи, що приєднана до вихідного молекулярного фрагменту через атом сірки.
І0О68| Термін «глікозилоксіокси» відноситься до глікозиду, приєднаного до вихідного молекулярного фрагменту через атом кисню.
І0069| Термін «алкоксикарбоніл» являє собою складноефірну групу; тобто алкоксигрупу, приєднану до вихідного молекулярному фрагменту через карбонільну групу, таку як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл та т. п. 00701 Терміни «гало» або «галоген» або «галогенід» самі по собі або як частина іншого замісника означають, якщо не відмічено інше, атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно, фтору, хлору або брому.
І0071| «Галогеналкільна» група включає моногалогеналкільні групи, полігалогеналкільні групи, де все атоми галогену можуть бути однаковими або різними, та пергалогеналкільні групи, де всі атоми водню замінені атомами галогену, такими як фтор. Приклади галогеналкілу включають трифторметил, 1,1-дихлоетил, 1,2-дихлоетил, 1,3-дибром-3,3-дифторпропіл, перфторбутил та т. п.
І0072| «Галогеналкокси» група включає моногалогеналкоксигрупи, полігалогеналкоксигрупи, де всі атоми галогену можуть бути однаковими або різними, та пергалогеналкоксигрупи, де всі атоми водню замінені атомами галогену, такими як фтор. Приклади галогеналкокси включають трифторметокси, 1,1-дихлоретокси, 1,2-дихлоретокси, 1,3-дибром-3,3-дифторпропокси, перфторбутокси та т. п. 0073) Термін «(Сх-Су)перфторалкіл», де х « у, означає алкільну групу з мінімумом х атомів вуглецю та максимумом у атомів вуглецю, де все атоми водню замінені атомами фтору.
Переважним є -(С1і-Св)уперфторалкіл, більш переважним є -(С1-Сз)перфторалкіл, найбільш переважним є -СЕз.
І0074| Термін «(СхСу)перфторалкілен, де х « у, означає алкіленову групу з мінімумом х атомів вуглецю та максимумом у атомів вуглецю, де всі атоми водню замінені атомами фтору.
Переважним є -(С1-Св)перфторалкілен, більш переважним є -(С1-Сз)перфторалкілен, найбільш переважним є -СЕе-. 0075) Терміни «арилокси» та «арилалкокси» відносяться до, відповідно, арильної групи, що зв'язана з атомом кисню, та аралкільної групі, що зв'язана з атомом кисню при алкільному фрагменті. Приклади включають без обмеження фенокси, нафтилокси та бензилокси. (0076) «Ацильна» група як використовуваний у даному описі термін відноситься до групи, що містить карбонільний фрагмент, де група зв'язана через карбонільний вуглецевий атом.
Карбонільний вуглецевий атом також зв'язаний з іншим атомом вуглецю, який може бути частиною алкільної, арильної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, гетероарильної, гетероарилалкільної групи або т. п. В особливому випадку, де карбонільний вуглецевий атом зв'язаний з атомом водню, група є «формільною» групою, ацильною групою як використовуваний у даному описі термін. Ацильна група може включати від 0 до приблизно 12-20 додаткових атомів вуглецю, зв'язаних з карбонільною групою. Ацильна група може включати подвійні або потрійні зв'язки у межах значення даного винаходу. Акрилоїльна група є прикладом ацильної групи. Ацильна група також може включати гетероатоми у межах значення даного винаходу. Никотиноїльна група (піридил-З-карбоніл) є прикладом ацильної групи у межах значення даного винаходу. Інші приклади включають ацетильні, бензоїльні, фенілацетильні, піридилацетильні, циннамоїльні та акрилоїльні групи та т. п. Якщо група, що містить атом вуглецю, який зв'язаний с атомом вуглецю карбонілу, містить атом галогену, група називається «галогенацильна» група. бо Прикладом є трифторацетильна група.
І0077| Термін «амін» включає первинні, вторинні та третинні аміни, що містять, наприклад, формулу М(група)з, де кожна група незалежно може бути Н або не-Н, така як алкіл, арил та т. п.
Аміни включають без обмеження К-МН», наприклад, алкіламіни, ариламіни, алкілариламіни;
В»2МН, де кожний К незалежно вибраний, такий як діалкіламіни, діариламіни, аралкіламіни, гетероцикліламіни та т. п.; та ЕзМ, де кожний К вибраний незалежно, такий як тріалкіламіни, діалкілариламіни, алкілдіариламіни, тріариламіни та т. п. Термін «амін» також включає амонійні іони, як застосовується у даному описі. (0078) «Аміно» група є замісником форми -МН»е, -МНА, -МА», -МАз", де кожний К незалежно вибраний, та протонованими формами кожного, за виключенням -МАНз", який не може бути протонированим. Відповідним чином, будь-яка сполука, заміщена аміногрупою, може розглядатись як амін. «Аміногрупа» у межах значення даного винаходу може бути первинною, вторинною, третинною або четвертинною аміногрупою. «Алкіламіно» група включає моноалкіламіно, двалкіламіно та трвалкіламіногрупу.
І0079| «Амонійній» іон включає незаміщений амонійний іон МНаи, але якщо не відмічено інше, він також включає будь-які протоновані або кватернізовані форми амінів. Таким чином, триметиламонію гідрохлорид та тетраметиламонію хлорид обидва є амонійними іонами та амінами у межах значення даного винаходу. 0080) Термін «амід» (або «амідо») включає С- та М-амідні групи, наприклад, -С(О)МА» та -
МАС(О групи, відповідно. Таким чином, амідні групи включать без обмеження первинні карбоксамідні групи (-С(О)МНг) та формамідні групи (-МНОС(О)Н). «Карбоксамідо» або «амінокарбонільна» група є групою формули -С(О)МР», де К може бути Н, алкілом, арилом та т. п. (00811) Термін «азидо» відноситься до Мз групи. «Азид» може бути органічним азидом або може бути сіллю азидного (Мз) аніону. Термін «нітро» відноситься до МО» групи, зв'язаної з органічним фрагментом. Термін «нітрозо» відноситься до МО групи, зв'язаної з органічним фрагментом. Термін нітрат відноситься до ОМО:» групи, зв'язаної з органічним фрагментом, або до солі нітратного (МОз) аніону. (0082) Термін «уретан» («карбамоїл» або «карбаміл») включає М- та О-уретанові групи, тобто, -МЕС(ООЕЄ та -ОС(О)МЕ: групи, відповідно.
Зо (0083) Термін «сульфонамід» (або «сульфонамідо») включає 5- та М-сульфонамідні групи, тобто, -502МАг2 та -МА5ОЬК групи, відповідно. Таким чином, сульфонамідні групи включають без обмеження сульфамоїльні групи (-502МНг). Зрозуміло, що сіркоорганічна структура, представлена формулою -5Х(0)(МА)-, відноситься до сульфоксіміну, де обидва атоми кисню та азоту зв'язані з атомом сірки, який також зв'язаний з двома атомами вуглецю.
І0084| Термін «амідин» або «амідино» включає групи формули С(МК)МК». Як правило, амідиногрупа являє собою -С(МН)МН». (0085) Термін «гуанідин» або «гуанідино» включає групи формули МКС(МЕ)МЕ». Як правило, гуанідиногрупа являє собою -МНОС(МН)УМН». (0086) Термін «кільце, що отримане з цукру» відноситься до сполуки, яка утворює кільце шляхом видалення атомів водню з двох гідроксильних груп будь-якого цукру.
І0087| «Сіль», як добре відомо з області техніки, включає органічну сполуку, таку як карбонова кислота, сульфонова кислота або амін, в іонній формі у комбінації з протийоном.
Наприклад, кислоти у своїй аніонній формі можуть утворювати солі з катіонами, такими як катіони металів, наприклад, натрію, калію та т. п.; з амонійними солями, такими як МН.", або катіонами різних амінів, включаючи тетраалкіламонійні солі, такі як тетраметиламоній, або іншими катіонами, такими як триметилсульфоній та т. п. «Фармацевтично прийнятна» або «фармакологічно прийнятна» сіль являє собою сіль, утворену з іону, яка була схвалена для споживання людиною та звичайно є не токсичною, таку як хлоридна сіль або натрієва сіль. «Цвіттеріон» являє собою внутрішню сіль, яка може бути утворена у молекулі, яка містить щонайменше дві іоногенні групи, одна утворює аніон, а інша катіон, які служать для балансу один одного. Наприклад, амінокислоти, такі як гліцин, можуть існувати у цвіттеріонній формі. «Цвіттеріон» являє собою сіль у межах значення даного винаходу. Сполуки, що описані у даному винаході, можуть приймати форму солей. Термін «солі» охоплює адитивні солі вільних кислот або вільних основ, що є описаними у даному винаході сполуками. Солі можуть бути «фармацевтично прийнятними солями». Термін «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солей, що володіють профілями токсичності у межах діапазону, який дозволяє застосування у фармацевтичних застосуваннях. Фармацевтично неприйнятні солі можуть при цьому володіти такими властивостями, як високий ступінь кристалічності, що застосовують на практиці даного винаходу так, наприклад, застосування при способі синтезу, очистки або складанні сполуки за
Гс10) даним винаходом.
(0088) Підходящі фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути отримані з неорганічної кислоти або з органічної кислоти. Приклади неорганічних кислот включають хлористоводневі, бромістоводневі, йодистоводневі, азотні, вугільні, сірчані та фосфорні кислоти. Відповідні органічні кислоти можуть бути вибрані з аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових та сульфонових класів органічних кислот, приклади яких включають мурашину, оцтову, пропіонову, янтарну, гліколеву, глюконову, молочну, яблучну, виннокам'яну, лимонну, аскорбінову, глюкуронову, малеїнову, фумарову, піровиноградну, аспарагінову, глутамінову, бензойну, амінобензойну, 4-гідроксибензойну, фенілоцтову, мигдальну, ембонову (памову), метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, пантотенову, трифторметансульфонову, 2-гідроксиетансульфонову, пара- толуолсульфонову, сульфанілову, циклогексиламіносульфонову, стеаринову, альгінову,
В-гідроксимасляну, саліцилову, галактарову та галактуронову кислоту. Приклади фармацевтично неприйнятних кислотно-адитивних солей включають, наприклад, перхлорати та тетрафторборати.
І0089| Підходящі фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі сполук за даним розкриттям включають, наприклад, солі металів, включаючи солі лужного металу, лужноземельного металу та солі перехідних металів, такі як, наприклад, солі кальцію, магнію, калію, натрію та цинку. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі також включають органічні солі, отримані з основних амінів, таких як, наприклад, М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглюмін (М-метилглюкамін) та прокаїн.
Приклади фармацевтично неприйнятних основно-адитивних солей включають солі літію та ціанатні солі. Хоча фармацевтично неприйнятні солі звичайно не застосовні у якості лікарських засобів, такі солі можуть бути застосовні, наприклад, у якості проміжних сполук у синтезі сполук формули (1), (Іа)-(ІЮ), (1), «(Па)-(Пе), (11), (Ша)-(Швс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (ма)-(мМс), наприклад, при їх очищенні перекристалізацією. Всі ті солі можуть бути отримані традиційними способами з відповідної сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (1), «(Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(мс) шляхом здійснення взаємодії, наприклад, відповідної кислоти або основи зі сполуками формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), «Па)-(Пе), (1), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс). Термін «фармацевтично прийнятні солі» відноситься до нетоксичних неорганічних або органічних кислотно- та/або основно-адитивних солей, див., наприклад, І її еї аї., Заг Зеїесійоп їог Вавіс
Огоидзв (1986), Іпі у. Рнапт., 33, 201-217, що включено у даний опис шляхом посилання. 00901 «Гідрат» являє собою сполуку, яка існує в композиції з молекулами води. Композиція може включати воду в стехіометричних кількостях, наприклад, моногідрат або дигідрат, або може включати воду у випадковій кількості. У якості використовуваного у даному описі терміну «гідрат» відноситься до твердої форми, тобто, сполука у водному розчині, при цьому вона може бути гідратована, не є гідратом у якості застосованого у даному описі терміну.
І0091| «Сольват» являє собою подібну композицію, за виключенням того, що розчинник, відмінний від води, замінює воду. Наприклад, метанол або етанол можуть утворювати «алкоголят», який може в свою чергу бути стехіометричним або не стехіометричним. У якості застосовного у даному описі терміну «сольват» відноситься до твердої форми, тобто, сполука у розчині розчинника, при цьому вона може бути сольватована, не є сольватом у якості застосовного у даному описі терміну. 00921 «Проліки», як добре відомо з області техніки, є речовиною, яка може бути введена пацієнту, де речовину перетворено іп мімо під впливом біохімічних речовин всередині організму пацієнта, таких як ферменти, в активний фармацевтичний інгредієнт. Приклади проліків включають складні ефіри карбоновокислотних груп, які можуть бути гідролізовані ендогенними естеразами, які входять у кровоток людей та інших ссавців. Додаткові приклади проліків включають боронатні складні ефіри, які можуть бути гідролізовані при фізіологічних умовах з отриманням відповідної боронової кислоти. Загальноприйняті способи вибору та отримання підходящих похідних проліків описані, наприклад, у «Оевзідп ої Ргодгид5», ей. Н. Випадаага,
ЕІвемієг, 1985. 0093) Крім того, якщо ознаки або аспекти даного розкриття описані по відношенню до груп
Маркуша, спеціалісти даної області техніки прийдуть до висновку, що сполуки, які описані у даному винаході, також тим самим описані по відношенню до будь-якого окремого члена або підгрупи членів групи Маркуша. Наприклад, якщо Х описаний як вибраний з групи, що складається з брому, хлору та йоду, твердження, що Х являє собою бром та твердження, що Х являє собою бром та хлор, описані повністю. Більш того, якщо ознаки або аспекти даного розкриття описані по відношенню до груп Маркуша, спеціалісти даної області техніки прийдуть до висновку, що дане розкриття також тим самим описано по відношенню до будь-якої бо комбінації окремих членів або підгруп членів груп Маркуша. Таким чином, наприклад, якщо Х описаний як вибраний з групи, що складається з брому, хлору та йоду, та М описаний як вибраний з групи, що складається з метилу, етилу та пропілу, твердження, що Х являє собою бром та У являє собою метил, описані повністю.
І0094| Якщо значення змінної, яка обов'язково є цілим числом, наприклад, число атомів вуглецю у алкільній групі або число замісників у кільці, описано у вигляді діапазону, наприклад, 0-4, це означає, що значення може бути будь-яким цілим числом від 0 до 4 включно, тобто, 0, 1, 2, З або 4. 00951 Згідно з деякими варіантами здійснення сполука або група сполук, що застосовуються в способах за даним винаходом, можуть бути будь-якою з будь-яких комбінацій та/або підкомбінацій вищезазначених варіантів здійснення. (0096) Згідно з деякими варіантами здійснення представлено сполуку, як показано у будь- якому з прикладів або серед сполук, що приводяться у якості прикладу.
І0097| Умови можуть відноситись до будь-якої з розкритих категорій та варіантів здійснення, де будь-який один або декілька інших розкритих вище варіантів здійснення або видових ознак можуть бути виключені з таких категорій або варіантів здійснення.
І0098| Дане розкриття додатково охоплює виділені сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)- (Пе), (1), (Ша)-(ПШвс), (ІМ), (ІМа)-(ІмМс), (М) або (Ма)-(Мс). Вираз «виділена сполука» відноситься до отримання сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПІ), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(мс), або суміші сполук формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-«Пе), (ПІ), (Ша)-(Пе), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс), де виділена сполука була відділена від застосовних реагентів та/або від утворених побічних продуктів при синтезі сполуки або сполук. «Виділена» не означає, що отримання є технічно чистим (гомогенним), але вона є достатньо чистою для сполуки у формі, у якій вона може бути застосована з терапевтичною метою. Переважно «виділена сполука» відноситься до препарату сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), («Па)-(Пе), (1), (Ша)-(Пс), (ІМ), (ІМа)- (ІМС), (М) або (мМа)-(мМс) або суміші сполук формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), «Па)-«Пе), (1), (Ша)-(ПШе), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(мМс), що містить зазначену сполуку або суміш сполук формули (І), (Іа)- (І), (1), «(Па)-(Пе), (ПІ), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) у кількості щонайменше 10 відсотків за масою від загальної маси. Переважно препарат містить зазначену сполуку або суміш сполук у кількості щонайменше 50 відсотків за масою від загальної маси; більш переважно щонайменше 80 відсотків за масою від загальної маси; та найбільш переважно щонайменше 90 відсотків, щонайменше 95 відсотків або щонайменше 98 відсотків за масою від загальної маси препарату.
Ї0099| Сполуки, що описані у даному винаході, та проміжні сполуки можуть бути виділені з їх реакційних сумішей та очищені стандартними методиками, такими як фільтрація, рідинно- рідинна екстракція, твердофазна екстракція, дистиляція, перекристалізація або хроматографія, включаючи колонкову флеш-хроматографію або НРІ С.
Ізомерія та таутомерія у описаних у даному винаході сполуках
Таутомерія 00100) У межах розкриття даного винаходу зрозуміло, що сполука формули (І), (Іа)-(ІЮ, (ІІ), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(ПІс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) або її сіль може проявляти феномен таутомерії, відповідно з чим дві хімічні сполуки здатні до легкого взаємоперетворення шляхом обміну атому водню між двома атомами, з будь-яким з яких утворюється ковалентний зв'язок.
Оскільки таутомерні сполуки існують у рухомій рівновазі одна з одною, вони можуть розглядатись як різні ізомерні форми тієї самої сполуки. Зрозуміло, що зображення формул у межах даного опису можуть представляти лише одну з можливих таутомерних форм. Тем не менш, також зрозуміло, що дане розкриття охоплює будь-яку таутомерну форму та не буде обмежено лише будь-якою однією таутомерною формою, що застосовується у зображеннях формул. Зображення формул у межах даного опису можуть представляти лише одну з можливих таутомерних формул, та зрозуміло, що опис охоплює усі можливі таутомерні форми зображених сполук, не лише ті форми, які було зручно графічно зобразити у даному винаході.
Наприклад, таутомерія може проявлятись за допомогою піразолільної групи, що зв'язана, як відмічено, хвилястою лінією. Оскільки обидва замісника будуть називатись 4-піразолільна група, є очевидним, що різний атом азоту несе атом водню у кожній структурі. --У
К-Т
НМ М
00101) Така таутомерія також може виникати з заміщеними піразолами, такими як З-метилч-,
Б-метил- або 3,5-диметилпіразоли та т. п. Іншим прикладом таутомерії є амідо-імидо (лактам- лактимна, якщо циклічне) таутомерія, наприклад, яку видно у гетероциклічних сполуках, що несуть кільцевий атом кисню, суміжний з кільцевим атомом азоту. Наприклад, рівновага: (в) он
ЖК - ре А
М М є прикладом таутомерії. Відповідним чином, передбачено, що зображена у даному описі структура у вигляді одного таутомеру також включає інший таутомер.
Оптична ізомерія
І00102| Буде зрозуміло, що якщо сполуки за даним розкриттям містять один або декілька хіральних центрів, сполуки можуть існувати у вигляді та можуть бути виділені як чисті енантіомерні або діастереомерні форми або як рацемічні суміші. Таким чином, дане розкриття включає будь-які можливі енантіомери, діастереомери, рацемати або їх суміші описаних у даному винаході сполук. 00103) Ізомери, отримані у результаті присутності хірального центру, включають пару не співпадаючих при накладенні ізомерів, що називаються «енантіомери». Прості енантіомери чистої сполуки Є оптично активними, тобто, вони здатні обертати площину плоскополяризованого світла. Прості енантіомери означені згідно системі Кана--Інгольда--
Прелога. Пріоритет замісників оцінювали на основі атомної маси, більш висока атомна маса, як визначено систематичною процедурою, містить більш високу пріоритетність. Як тільки визначили пріоритетність чотирьох груп, молекула була орієнтована таким чином, що група нижчого пріоритету звернена від спостерігача. Потім, якщо зниження порядку по рангу інших груп проходить по годинній стрілці, молекула означена (А), а якщо порядок, що знижується, других груп проходить проти годинної стрілки, молекула означена (5). У прикладі нижче впорядкованість по системі Кана--Інгольда--Прелога являє собою А » В » С » ОЮ. Найнижчий у рангу атом О звернений від спостерігача.
А А
Де А» с в в с (К) конфігурація (5) конфігурація
І00104| Вважається, що дане розкриття охоплює діастереомери, а також їх рацемічні та
Зо розщеплені, діастереомерно та енантіомерно чисті форми та їх солі. Діастереомерні пари можуть бути розщеплені відомими способами розділення, включаючи хроматографію з нормальною та зворотною фазою та кристалізацію.
І00105| «Виділений оптичний ізомер» означає сполуку, яка була суттєво очищена від відповідного(их) оптичного(их) ізомеру(ів) тієї самої формули. Переважно, виділений ізомер складає щонайменше приблизно 8095, білош переважно щонайменше 9095 чистоти, навіть більш переважно щонайменше 9895 чистоти, найбільш переважно щонайменше приблизно 9995 чистоти за масою.
ІЇ00106| Виділені оптичні ізомери можуть бути очищені від рацемічних сумішей добре відомими методиками хірального розділення. Згідно одному такому методу рацемічну суміш описаного у даному винаході сполуки або її хіральної проміжної сполуки розділяли на 9995 мас.до чисті оптичні ізомери методом НРІС з застосуванням підходящої хіральной колонки, такої як член серій ВАЇСЕЇ 2 СНІВАГ РАК? групи колонок (Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіез, (., Токуо,
Уарап). Колонка працює згідно з інструкціями виробника.
Обертальна ізомерія
І00107| Зрозуміло, що внаслідок хімічних властивостей (тобто, резонанс, що надає певний характер подвійного зв'язку до зв'язку С-М) обмеженого обертання навколо зчеплення амідного зв'язку (як показано нижче) можливо спостерігати за окремими ротамерними продуктами та навіть при певних умовах виділяти такі продукти (див. нижче). Крім того, зрозуміло, що певні структурні елементи, включаючи стеричний блок або замісники при амідному азоті, можуть посилювати стійкість ротамеру до ступеню, у якому сполука може бути виділена у вигляді, та існувати необмежено, простого стійкого ротамеру. Таким чином, дане розкриття включає будь- які можливі стійкі ротамери формули (І), що є біологічно активними при лікуванні злоякісної пухлини або інших стадій проліферативного захворювання.
о А тт преве ОТННЯ о, в
Му ля ун
Я жу Й ше ч 4 в й
Регіоізомерія 001081) Згідно з деякими варіантами здійснення, що описані у даному винаході, сполуки володіють конкретним просторовим розташуванням замісників на ароматичних кільцях, що пов'язано з залежністю активності від структури, представленої класом сполуки. Часто таке розташування замісників зазначено за допомогою системи нумерації; тим не менш, системи нумерації часто не узгоджуються між різними кільцевими системами. У шестичленних ароматичних системах просторові розташування характеризуються за допомогою загальноприйнятної номенклатури «пара» для 1,4-заміщення, «мета» для 1,3-заміщення та «орто» для 1,2-заміщення, як показано нижче.
Ї ши | З й,
Ж Ж ж «пара»- застає хортоз- 001091 Згідно з деякими варіантами здійснення сполука або група сполук, що знаходяться серед сполук за даним винаходом або застосовуються в способах за даним винаходом, можуть бути будь-якою з будь-яких комбінацій та/або підкомбінацій вищезазначених варіантів здійснення.
Сполуки 00110) Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до сполук формули (1): в: печія го ж он щі ре пе а - я я М р:
І х с г ; Кк
І в п о ди де в" ово" ,
Формула (І) у яких: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МВ2 гг, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2В2Є, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг Нег, -(С1-Св)алкіл-М(Н2З)С(О)(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-«С(О)М(А(Сі-Св)алкіл, -(Сч1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або ЕК" та МК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»;
або ЕЗ та К" об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або В" та РЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з К9, В" та БЕЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл або -(С1-Св)алкіл;
В? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або РЕ? та В'"9 об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця кожний з К" та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-
Св)алкіл-5НЗ, -(С1-Св)алкіл-«С(О)ОН, -(С1-Св)алкіл-МНг ВН, /-(С1-Св)алкіл-«МАЗОНВЗ, -(0-
Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МІН2ьНев, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
МАЗО(О)Н?В, 0 -(С1-Св)алкіл-«С(О)МАН?Є, 0 -(С1-Св)гетероалкіл-СОН, / -(С1-Св)алкіл-(ОХ(С1-
Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч-
Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2Вее, -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-С(О)МАВеЄ, - 15. (С1-Св)алкілС(О)М(Н)У(необов'язково заміщений (С2-Св)алкіл|-ОНЗ, /-(С1-Св)алкіл'мк НОС(О)(С1-
Св)алкіл-ОНЗ,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МА25В26,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА»ДеЄ, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або К" та ВЗ об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та Кг являє собою Н; кожний з К"5, Вб, ВД"? та 28 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С1-Св)алкіл-ОВ28, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2" Ве;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(В2)(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Сто)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -Щ(А?У5О(С1-Св)алкіл-, -Щ(Н23С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2)арил-, необов'язково заміщений -М(Н2С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н2УС(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2" незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний К28 незалежно являє собою галоген, -МА2ЗВ?, -МНО(О)НЗ, -МС(О)МАЗА, нітро, 60 гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл,
необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або В: та К29 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; або до їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. 001111) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Кб, В" та КЗ являють собою Н. 00112) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'» та К'Є являють собою Н. 00113) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'"7 являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"" являє собою -СНоСН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В"" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій
В" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"7 являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)ОНВ23. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'" являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Е"" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'Вг. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КК" являє собою -СН»СНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'" являє собою Н. 00114) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЗ являє собою
Н. 00115) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій ЕЗ являє собою
Н. 00116) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Е? являє собою
Н. 00117) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В" являє собою
Зо Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В" являє собою -(С1-
Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ" являє собою -
СН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -
СНеснН:». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою - (С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -СНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій
В? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -С(О)МН». 00118) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій БУ, В" та Є? являють собою Н. 00119) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2" та Е? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00120) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КО являє собою
Н. 00121) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КО являє собою
Н та ЕР являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'? являє собою Н та ЕК? являє собою -СНвз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'? являє собою Н та КУ? являє собою -СНеСНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ? являє собою Н та Е? являє собою - (С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій ВО являє собою Н та БУ являє собою -СНоР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій БК? являє собою Н та КЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'? являє собою Н та К? являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'О являє собою Н та КУ являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'Є являє собою Н та Е? являє собою Н. 00122) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'2 являє собою
Н. 00123) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'2 являє собою 60 Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули
(І), у якій К'"2 являє собою Н та К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ"? являє собою Н та КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН2З. ІнШшИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К!? являє собою Н та КК" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В"? являє собою Н та К" являє собою -СНаСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'? являє собою Н та К'' являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"? являє собою Н та В" являє собою - (С1-Св)алкіл-МА2'В2г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій ЕК"? являє собою Н та К" являє собою -СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"2 являє собою Н та КК" являє собою -
СнНгСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СНа.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Б'Є? являє собою Н та В" являє собою -«СНаСНа.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою - (С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (), у якій КК? являє собою Н та В" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2»В26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"? являє собою Н та В" являє собою -
СНеС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"? являє собою Н та К" являє собою -СН.СНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"2 являє собою Н та КК" являє собою - (С1-Св)алкіл-Щ(Н)З(О)2МА2Аег6, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), У якій К!? являє собою Н та КК" являє собою -СН2М(Н)Б(О)2МН»:. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ? являє собою Н та ВК" являє собою Н. 00124) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця та В"? являє собою Н.
Зо 00125) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій р дорівнює 1 та
В?" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій р дорівнює 1 та К-" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 4 дорівнює 0, р дорівнює 1 та К-" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 4 дорівнює 0, р
З5 дорівнює 1 та К"" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 4 дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 4 дорівнює 1 та К28 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та КК? являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та 228 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. (00126) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій р дорівнює 0 та а дорівнює 0.
І00127| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з К' та
В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з К' та К2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2ВН?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В22 та ВК? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Е' являє собою Н та Б? являє собою -СН»СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' являє собою -СНаСНеаМН:г та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з Б' та Б? являє собою -СНа.СНоМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В22 та
В2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' являє собою -СНаСНеМН» та К2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Б" являє собою Н та Кг являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В22,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Е! являє собою Н та 60 В? являє собою -СНаСНеМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули
(І), у якій КК" та К? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), У якій кожний з ЕК! та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-«МА2!В22 або -«СНАСН(ОН)СНоМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з К' та 82 незалежно являє собою -СН2СН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -СНЕСН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Е" являє собою -«СН2СН(ОН)СНеМН» та Кк? являє собою Н. 00128) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), У якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-
Св)алкілу, ОВ23, -МА2»Н?Я та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного - (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК2З, -МА2»Н2Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-
Ко) Св)алкілу, ОВБ23, -МА»Н?Я або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-
Св)алкіл-. 00129) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій У являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій ХМ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій У являє собою -0-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій ХУ являє собою - (С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій У являє собою зв'язок. 00130) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою - (С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2 являє собою -0-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2 являє собою -0О-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою -(С2-С1і2)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 27 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки 60 формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-
бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2 являє собою галоген. (00131) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2-У-Х- не являє ца г ее й зи собою . (00132) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), що характеризується структурою формули (Іа): во пане не вет ов й | не
Кутя де ща К де о а в» тв б зр в па Соя щі Глен
Ода дя ВО ВО
Формула (Іа) у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«Й(О)О В, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-«ССО)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-«СЦО)М(В2)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл-«МАО(-МН)В2, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»; або ЕЗ та К" об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та КЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з КУ, В" та КЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, гетероалкіл або -(С1-Св)алкіл;
В? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або РЕ? та В'"9 об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця кожний з К" та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1- Св)алкіл-5НЗ, -(С1-Св)алкіл-«С(О)ОНА, /-(С1-Св)алкіл-МАг ВН, /-(С1-Св)алкіл-«МАЗОНЗ, -(О-
Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МІН2ьНев, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
МАЗО(О)Н?В, 0 -(С1-Св)алкіл-«С(О)МАН?Є, 0 -(С1-Св)гетероалкіл-СОН, / -(С1-Св)алкіл-(ОХ(С1-
Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч-
Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2Вее, -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-С(О)МАВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(НУ(необов'язково заміщений (Сг2г-Св)алкіл|-ОВЗ, -(С1-Св)алкілМІ(«НУС(ОХ(С1-
Св)алкіл-ОНЗ,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25В26,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА»ДеЄ, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або ВК" та КЗ об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"? являє собою НН; кожний з ВК», Вб, ВД" та ВЗ незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ2З або -(С1-Св)алкіл-МА2"В22;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(А(С:-Св)алкіл-, -М(Н2")(Св-Сто)дарил- або -5025(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -Щ(А2)502(С1-Св)алкіл-, -Щ(А?УС(О)Х(С1-Св)алкіл-, -«С(О)(С:-Св)алкіл-, -2(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //-(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл- ОВУ, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(ВЗ)»2 або -502М(82)2; або КК"! та К?2 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого
Зо вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК та МК26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К-" незалежно являє собою галоген, -МН2Нг, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗАгя, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або К! та К27 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний КК? незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С1- Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -550)2(С1-Св)алкіл; або 2 та К28 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; р дорівнює 0, 1 або 2; та а дорівнює 0, 1 або 2; 00133) або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій РЄ, В" та ЕЗ являють собою Н. 00134) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій В'» та К'Є являють собою Н. 00135) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Б'" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій БК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КК" являє собою -СНеСНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К"7 являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули 60 (Іа), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О0)ОН23. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К"7 являє собою -СНг.СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КК" являє собою -СН»аСН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій В'" являє собою Н. 00136) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЗ являє собою Н.
І00137| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ВЗ являє собою Н. 00138) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К? являє собою Н. 00139) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ" являє собою - (С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К" являє собою -СНоСН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій
В" являє собою -СНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КБ" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 2" являє собою -С(О)МН». 00140) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ" та ЕЕ» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. (00141) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЗ, В" та Ко являють собою Н. 00142) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'О являє собою Н. 00143) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій БК" являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій БК? являє собою Н та КЕ? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Б'Є являє собою Н та ЕК? являє собою -СНеСН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КО являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КО являє собою Н та ЕК? являє собою -СНЕ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'Є являє собою Н та КУ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'9 являє собою Н та КЕ? являє собою - (Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Ко являє собою Н та К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ"? являє собою Н та Е? являє собою Н. 00144) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КБ"? являє собою Н. 00145) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КБ"? являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КК? являє собою Н та КК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'"2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-
ОВ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ЕК"? являє собою Н та ЕК" являє собою -СНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій "2 являє собою Н та К" являє собою -СНаСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 22 являє собою Н та К" являє собою -(С:1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ЕК"? являє собою Н та КЕ" являє собою - (С1-Св)алкіл-МА2'В2-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ"? являє собою Н та КК" являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ЕК"? являє собою Н та КЕ" являє собою -
СнН.СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К!? являє собою Н та К" являє собою -СНа.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К!2 являє собою Н та КК!" являє собою -«СНаСНа.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'"2 являє собою Н та К" являє собою - (С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ЕК? являє собою Н та К"! являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули 60 (Іа), у якій КК"? являє собою Н та КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2»Н26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'"2 являє собою Н та К" являє собою -
СНС(ОМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СН2СНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'? являє собою Н та КК" являє собою -(С1-Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'"? являє собою Н та В" являє собою -(С1-Св)алкіл-МЩ(Н)5(О)2МН2»Нг. |нший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'"? являє собою Н та К" являє собою -СН2М(Н)Б(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій В'? являє собою Н та ЕК" являє собою Н. (00146) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ЕК" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця та КК"? являє собою Н.
І00147| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 1 та К-" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 1 та В?" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 4 дорівнює 0, р дорівнює 1 та Б?" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 4 дорівнює
О, р дорівнює 1 та К-" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 4 дорівнює 1 та К29 являє собою галоген.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 4 дорівнює 1 та 229 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та К28 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. (00148) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 0 та 4 дорівнює 0. 00149) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій кожний з ВЕ та
В: незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МА2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій кожний з В' та Б? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій кожний з КЕ" та В? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2'В2-, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій В! являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2ВН?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2В?2 та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К' являє собою Н та К2 являє собою -СН.СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій являє собою -СНаСНе»МН: та МК? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій кожний з К' та К2 являє собою -СНа.СНаМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'Вг2 та
В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій
В' являє собою -СНаСНаМН» та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ' являє собою Н та КК? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2Вг,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Е' являє собою Н та
В? являє собою -СНаСН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МНА2В? або -СНСН(ОН)СН»МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій кожний з К' та МК: незалежно являє собою -СН2СН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К! являє собою Н та К2 являє собою -СНгСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ" являє собою -«СНСН(ОН)СНеаМН»5» та
В? являє собою Н. 00150) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ та Кк? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00151) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково бо заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ25, -МІН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься
Зо до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. 00152) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій М являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій М являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ХУ являє собою -(Сг-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій М являє
Зо собою -О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій У являє собою зв'язок. 00153) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2г)далкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою -(С2-Сіг)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 2 являє собою галоген. 00154) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 2-У-Х- не в ан ко ее являє собою Щ . 00155) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), що характеризується структурою формули (ІБ):
ц ВН н і яз а (Я я з бу при В дя ів. Во ве ї І н Е о дно ВО ре
Формула (ІБ) у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МВ2 гг, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2В2Є, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та КЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
А" являє собою Н, -МНа», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-Св)алкіл-5Н2З, -(С1-Св)алкіл-
С(0)ОВ823, -(Сі1-Св)алкіл-МВ2"В??, -(С1-Се)алкіл-МВЗОВ2З, -(С1-Сезалкіл-МНС(О)МАЗОВ,. -(Сі-
Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА2»НгЄ, /-(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-
С(О)МАВе, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-(ОХ(Сі1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- м(нНІСсн-МН, -(С1-Св)алкіл-С(МНг)- МН, -(С1-Св)алкіл-М(Н)С(-МН)ІМН», -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МАНгВ, 0 -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАНЄ, 0 -(0-
Св)алкілС(О)М(Н)(необов'язково заміщений /(Со-Св)алкіл| ОН, /-(С1-Св)алкілМІ(НУС(ОХ(С-
Св)алкіл-ОН2В,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25826,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА2»Ве6, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил;
Зо або К" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"? являє собою НН; кожний з В"/ та "З незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-
Св)алкіл- ОВ, -(С1-Св)алкіл-ССО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2 Ве;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(Н2(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Стіо)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -Щ(Н?)5О(С1-Св)алкіл-, -Щ(Н?УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або МК та МК26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та
ЇО0156)| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К"" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К'"" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К'"" являє собою -СНеСН»з. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій В'' являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К"" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій В'" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К"" являє собою -СНа.СН2гОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'Вг. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К"" являє собою -СН»СНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К"" являє собою Н.
І00157| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К'8 являє собою Н. 00158) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій БК» являє собою Н. 00159) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Б" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Е" являє собою - (С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє
Зо собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ" являє собою -СНеСНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій
В" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -С(О)МН». 00160) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ" та ЕЕ» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00161) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Б? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КО являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій. К? являє собою -СНеСнНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КО являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ? являє собою -СНЕ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Е? являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Е? являє собою Н. 00162) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Б' являє собою -(С:1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій В" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл- ОВ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'Н??. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ"! являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КИ" являє собою -СНаСНеаМН». Інший 60 варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К'' являє собою -
СнНг.НоСНеМН».». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ" являє собою -СНаСНа.СНСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К!! являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МНА»Н?е. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КК" являє собою -СН2С(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -СНаСНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій В" являє собою -(С1-
Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ЩН)5(О)2МАВ:гЄ, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -СН»2М(Н)З(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К'"! являє собою Н. 00163) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КК" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця. (00164) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій кожний з ЕК! та
В: незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МА2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій кожний з В' та Б? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій кожний з ЕК" та В? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2 В». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2ВН?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2В?2 та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К' являє собою Н та К2 являє собою -СН».СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій являє собою -СНаСНе»МН: та МК? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій кожний з К' та К2 являє собою -СНа.СНаМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2' В: та
В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій
В' являє собою -СНаСНаМН» та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ' являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2 Ве,
Зо Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К! являє собою Н та
В? являє собою -СНаСН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МНА2В? або -СНСН(ОН)СН»МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій кожний з К' та МК: незалежно являє собою -СН2СН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Е' являє собою Н та К2? являє собою -СНгЕСН(ОН)СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ" являє собою -«СНСН(ОН)СНеаМН»5» та
В? являє собою Н. 00165) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ та Кк? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00166) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -МІН2»В?Є та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С:-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОВ23, -МІА25826 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки бо формули (ІБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-.
Ї00167| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій ХУ являє собою -(Сг-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій М являє собою -О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій У являє собою зв'язок. 00168) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2г)далкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 2 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою -(С2-Сіг)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки
Зо формули (ІБ), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 2 являє собою галоген. (00169) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 2-У-Х- не енер а, ї я. М Кк
Моя являє собою Є 00170) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), що характеризується структурою формули (Іс): но
СО де о нов М щ- н х і щи о т при аа и
Не е | й п Е » я п
Формула (Іс) у якій: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, - СнНсСнН(ОН)СНаМН», -«СНаСН(гетероциклоалкіл/С НаМН»ег, -«СНС(ОМН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(С1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МВ2 гг, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2В2Є, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-«СЦО)М(В2)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл-МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або ЕК" та МК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
А" являє собою Н, -МНе», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-ЗА2З, -(С1-Св)алкіл-
С(ООВа, -(С1-Св)алкіл-МН2г гг, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗОВЗ, -(С1-Св)алкіл-«МНОС(О)МАЗО ВВ, -(01-
Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА25Н?Є, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл- МАЗС(О)Н?З, /-(С1-Св)алкіл-
С(О)МАВе, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-(ОХ(Сі1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- м(НШСНА-МН, -(С1-Св)алкіл-С(МН2г)-МН, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н)С(-МН)МН», -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2гМАЄ, 0 -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МА25НгЄ, С -(03-
Св)алкілС(О)М(НУнеобов'язково заміщений //(С2-Св)алкіл|- ОН, /-(С1-Св)алкіл?М(Н)УС(О)(С1-
Св)алкіл-ЮОНЗ, -(С1-Св)алкілС(О)М(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)Ме25вгв, -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА2»Ве6, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(В2)(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Сто)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -Щ(А?5О(С1-Св)алкіл-, -Щ(Н23С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н2УС(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та
ЇО0171| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. ІншИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЕ"! являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-
ОВ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К'!! являє собою -
СНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій ЕК! являє собою -
СНеСНеОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє 60 собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К"
Зб являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К"! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій В! являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К' являє собою -СНа.СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -СНа.СНоСНаМН»:. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Е!! являє собою -«СНаСНг.СнНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. ІнШшИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЕ" являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-
С(О)МА2зАегЄ, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -СН»С(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -СНаСНС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2МАВ?26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К"" являє собою -СНгМ(Н)Б(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій В'! являє собою Н. 00172) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій кожний з ЕК та
В: незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МА2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій кожний з К' та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2В?2 та К2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К' являє собою Н та К:? являє собою -СНаСНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К' являє собою -СНаСНеаМН:г та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій кожний з К' та Б? являє собою -СНа.СНоМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2' В: та
В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій
Ко) В' являє собою -СНаСНаМН» та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' В,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЕ! являє собою Н та
В? являє собою -СНа.СНе2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій кожний з К'! та В? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МНА2В? або -СНАСН(ОН)СН»МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій кожний з К' та Кг незалежно являє собою -СН2СН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К'! являє собою Н та В? являє собою -СНгСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій ЕЕ" являє собою -«СНСН(ОН)СНеМН» та
В: являє собою Н. 001731 Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К' та К? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00174) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -МІН2»В?Є та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА25В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. бо Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, ОБК23, -МА»Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. 00175) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій ХМ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій М являє собою -(Сг-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій М являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій У являє собою зв'язок. 00176) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 2 являє собою -(С1-Сі2г)далкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою -(С2-С1і2)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений
Зо арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою галоген. (00177) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 2-У-Х- не ши ї я. ші
М в являє собою Є 00178) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), що характеризується структурою формули (Ід):
Мн. на 5 1
Її г ще а ном В. леск їх Я Ж я га сере ! МЕ ше го
Її Е А Е о ща Го Е ди
Формула (Ід) у якій:
В" являє собою -СН2МН», -«СН2СН2МН або -«СНгСНагСН2МН 5;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(В2)(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Сто)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -ЩНА25О5(С1-Св)алкіл-, -ЖЩ(Н2С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(ОХС1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-«СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2г)алкіл, -Ж(Н2С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або МК та МК26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та
Ї0О0179| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант
Зо здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій К"! являє собою -СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (9), у якій КИ" являє собою -СНаСНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій Б'' являє собою -
Сн. НносСНеМН»». 00180) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (14), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ25, -МІН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (14), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, ОБК23, -МНА»Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. 00181) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій ХМ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій М являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій У являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій М являє собою -(Сг-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій М являє собою -О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій У являє собою зв'язок. 00182) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2г)далкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (9), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій 7 являє собою -(С2-Сіг)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЧ), у якій 7 являє собою галоген. (00183) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (14), у якій 2-У-Х- не ее рн я. М Кк
М в являє собою Є (00184) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), що характеризується структурою формули (Іє):
В р он ІЙ Е вія -З й ; ще й й. ше «З р - р -к ше м жи ит а о в ь К
З ди в" а ще
Формула (Іє) у якій:
В? являє особою ОН, -(С1-Св)алкіл, -(Сі-Св)алкіл-0ОВЗ, -СНаСН(ОН)СНоМН», -
СнеСН(гетероциклоалкіл/СНаМНг, -СНаС(О)МН», -«СНС(О)М(НІСНеСМ, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ2, - (С1-Св)алкіл-МА2'В22, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2»Н2В, -(С1-Св)алкіл-М(Н2З)С(О)(С1-Св)алкілюКо В, - (С1-Св)алкіл-М(Н283)С(О)(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-
С(О)М(А)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, (Сі-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та КЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце;
В? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
А" являє собою Н, -МНа», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-Св)алкіл-5Н2З, -(С1-Св)алкіл-
С(ООНВ, -(С1-Св)алкіл-МА2В22, -(С1-Св)алкіл-«МАОВЗ, -(С1-Св)алкіл-МНОС(О)МАЗОВ, -(0-
Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА2»НгЄ, /-(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-
С(О)МАВе, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-(ОХ(Сі1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- м(нІсн-МН, -(С1-Св)алкіл-С(МНг)- МН, -(С1-Св)алкіл-М(Н)С(-МН)МН», -(С1-Св)алкіл- 20. М(Н)Б(О)2МННгЄ, 0 -(01-Св)алкіл-М(ІН)З(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАНгЄ, С -(0-
Св)алкілС(О)М(НУнеобов'язково заміщений //(Сг2-Св)алкіл| ОН, /-(С1-Св)алкілИйк НУС(ОХ(Сч1-
Св)алкіл-ОН2В,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25826,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА2»Ве6, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - 250 (С1-Св)алкілгетероарил; або ВК" та КЗ об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"? являє собою НН; кожний з В"/ та "З незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-
Св)алкіл- ОВ, -(С1-Св)алкіл-ССО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2 Ве;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(Н2(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Стіо)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (С2-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сто)дарил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -М(А2У5О»(С1-Св)алкіл-, -М(НА2УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //-(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -«С(-МН)М(АЗ)», -С(О)М(А8З)2 або -502М(А82)2; або К?' та К22 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого ді вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або В» та Кб та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та
Ї0О0185)| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К'"" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К'"" являє собою -СНеСН»з. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій К'" являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К"" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій БК" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(0)ОВ823. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"7 являє собою -СНа.СН2гОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В?2, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КК" являє собою -СН»аСН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В'" являє собою Н. 00186) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КЗ являє собою Н.
І00187| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К? являє собою Н. 00188) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій ЕК" являє собою - (С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КЕ" являє собою -СНеСНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ів), у якій
В" являє собою -СНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій
Зо В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій КБ" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій К" являє собою -С(О)МН». 00189) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КЕ" та ЕЕ» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00190) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій КУ являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій КУ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К? являє собою -СНеСнНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КО являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КЕ? являє собою -СНР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій ЕР являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КЕ? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Е? являє собою Н. 001911) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій ЕК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОВ23. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ів), у якій К" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій К" являє собою -СНгСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. ІншИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій К"' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В?2, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій В'! являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КИ" являє собою -СНаСНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (іє), у якій К'" являє собою -
СнНг.НоСНеМН».». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій К'! являє собою -«СНаСНа.СНСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки 60 формули (є), у якій К'"! являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2»Н?6. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К" являє собою -СН2С(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К" являє собою -СНаСНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій В" являє собою -(С1-
Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2МА»вг6, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КК"! являє собою -СНа.М(Н)Б(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КЕ" являє собою Н. 00192) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій К" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця. 00193) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій К2 являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МАВ2В2г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К- являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К?2 являє собою -СНа.СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К? являє собою -СНа.СН»СНаМН»:. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій КЕ? являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій БК? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МА2 В? або -
СНСнН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій К2 являє собою -«СНЕСН(ОН)СНоМН»». 00194) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою монозаміщений або дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (іє), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-
Св)алкілу, ОВ23, -МА2»Н?Я та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -
О-(С1-Св)алкілу, ОБ2З, -МА2УВ25 або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -
О-(С1-Св)алкілу, ОМК25, -МА2»В25 або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. 00195) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій ХМ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій У являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій М являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій У являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій У являє 60 собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій ХУ являє собою
-(Сг-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій М являє собою -О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій У являє собою зв'язок. 00196) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій 7 являє собою -(С1-Сіг)далкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій 7 являє собою -(С2-Сіг)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іє), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (є), у якій 2 являє собою галоген.
І00197| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), що характеризується структурою формули (ІВ:
НО. Як д'я о й н бат сом що що о ки
Ше У -т 5 а ким Ковяов ота о ши: ве
Формула (Ії) у якій:
В являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сі-Св)алкіл-0ОВЗ, -СНаСН(ОН)СНоМН», -
СнеСН(гетероциклоалкіл/СНаМНг, -СНаС(О)МН», -«СНС(О)М(НІСНеСМ, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ2, - (С1-Св)алкіл-«МА2В2е, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА25НгВ, -(С1-Св)алкіл-М(Н2З)С(О)(С1-Св)алкілюКо В, - (С1-Св)алкіл-МЩ(Н2)С(О)(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(Н2)(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-
С(О)М(А)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, (Сі-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та ЕК: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
А" являє собою Н, -МНе», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-ЗА2З, -(С1-Св)алкіл-
С(ООВе, -(С1-Св)алкіл-МА2 В, -(С1-Св)алкіл-« МАО, -(С1-Св)алкіл-МНО(О)МАЗОВ, -(01- Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА25Н?Є, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл- МАЗС(О)Н?З, /-(С1-Св)алкіл-
С(О)МАВе, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-(ОХ(Сі1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-
Мм(НСнНАМН, -(С1-Св)алкіл-«С(МНг)-МН, -(С1-Св)алкіл-М(Н)С(-МНУМН»5, -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МАНгВ, 0 -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАНЄ, 0 -(0-
Св)алкілС(О)М(НУнеобов'язково заміщений //(С2-Св)алкіл|- ОН, /-(С1-Св)алкіл?М(Н)УС(О)(С1-
Св)алкіл- ОН, -(С1-Св)алкілС(О)М(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МА2»гЄ, -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА2»Ве6, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або -
(С1-Св)алкілгетероарил; або КК" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"? являє собою НН; кожний з В"/ та "З незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1- Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-СЦО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2 Ве;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(Н2(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Стіо)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -М(А2У5О»(С1-Св)алкіл-, -М(НА2УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-«СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2г)алкіл, -Ж(Н2С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1- Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл,, -С(О)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С:-Св)галогеналкіл,. -С(-МН)(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(ВЗ)»2 або -502М(82)2; або КК"! та К?2 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце;
Ко) кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або МК та МК26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та
ЇО0О198)| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'7 являє собою -(С1-Св)алкіл. ІнШшИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій ЕК!" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іб), у якій КЕ!" являє собою -СНеСНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Б" являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій К"7 являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій К"/ являє собою -СН»СНогОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії, у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2' В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЮ, у якій К" являє собою -СНа2СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К'"" являє собою Н.
І00199| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'8 являє собою Н. 00200) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії, у якій Е? являє собою
Н. 00201) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії, у якій КЕ" являє собою
Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -(С1-
Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій В" являє собою -
СН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід, у якій К" являє собою -
СНеснН:». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ, у якій КЕ" являє собою - (С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ, у якій К" являє собою -СНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ, у якій К" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ, у якій
В? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії, у 60 якій КЕ" являє собою -С(О)МН».
(00202) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" та ЕЕ та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00203) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії, у якій Е? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій БЕ? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій К? являє собою -СНеСнН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іб, у якій 2? являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІВ), у якій ЕР? являє собою -СНеР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій
В? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій КУ являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІВ), у якій КЕ? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Е? являє собою Н. (00204) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій ЕК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід, у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН2З. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІВ), у якій К"! являє собою -СН2гОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій В" являє собою -СНаСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2В2-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН»г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ, у якій К" являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЮ, у якій КК" являє собою -СНаСН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іб, у якій В'! являє собою -СНаСНаСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'' являє собою -
СнН.нНСнНСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ, у якій КИ являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), У якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МН2»Н2Є. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій КК" являє собою -СНаС(О)МН»:. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"! являє собою -СНаСНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії, у якій К"! являє собою -(С1-Св)алкілгетероарил.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -(С1-
Св)алкіл-М(Н)З(О)2МА2А26, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій
А" являє собою -СН2М(Н)З(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою Н. 00205) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій К" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця. 00206) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій КЕ являє собою
Н або -(С1-Св)алкіл-МА2' В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ), у якій В' являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІВ, у якій В являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2В2г, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ" являє собою -СНаСНеМН»г:. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій КЕ" являє собою -«СНаСН»СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій КЕ" являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-«МВ"В?? або -«СНСН(ОН)СНоМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' являє собою -
СнНСН(ОН)СНеаМН»5».
І00207| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ, у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій Х являє собою монозаміщений або дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -
СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0О-(С1-Св)алкілу, ОМ2З, -
МАВ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій Х бо являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений метилом.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-
Св)алкілу, ОВБ23, -МА»Н?Я або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -
О-(С1-Св)алкілу, ОМК25, -МА2»В25 або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. 00208) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ, у якій М являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій М являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії, у якій У являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ), у якій У являє собою -0-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій М являє собою - (С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє
Зо собою -0-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІВ), у якій У являє собою зв'язок. 00209) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЙ), у якій 7 являє собою - (С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій 2 являє собою -0-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЮ, у якій 2 являє собою -(С2-Сі2)далкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЮ, у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І, у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій 7 являє собою галоген. (00210) Інший аспект, описаний у даному документі, відноситься до сполуки формули (І):
яка й 2 й хи р я ще не ще о | ва де в» З а я» тк М сі ч М М о Я йтотх ще ї ско ее о віобе | ВТО ВОК" п п
Формула (ІІ) у якій: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(О(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл-«МАЗС(-МН)ВА, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»; або ЕЗ та В" об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та КЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з Ке, ДВ" та КЗ незалежно являє собою Н або -(С:-Св)алкіл;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
Во являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; кожний з К" та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-
Св)алкіл-5НеЗ, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОНЗ, 0 -(01-Св)алкіл-МНг" В, /-(С1-Св)алкіл-МАЗОВЗ, 0 -(0-
Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА2»В26, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
МАЗО(О)НЗ, /-(С1-Св)алкіл-С(О)0МН2»НОЄ, 0 -(Сб1-Св)гетероалкіл-«СО2Н, 0 -(С1-Св)алкіл-Б(О)(С1-
Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч-
Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2Вее, -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-С(О)МАВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(Н)(необов'язково заміщений (С2-Св)алкіл|-ОНЗ, /-(С1-Св)алкіл'Миі НОС(О)(С1-
Св)алкіл-ОН2В,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25826,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(0)-(С1-Св)алкіл-МА2ДеЄ, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; кожний з К"З та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-
Св)алкіл-5Н2З, -(С1-Св)алкіл-(О)ОН2З, -(С1-Св)алкіл-МН2'В2, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
С(О)МААе6, -(С1-Св)алкіл-Н)С(МН)МН»5е, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл або -(0-
Св)алкілгетероарил; або ВЗ та КУ? об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В" являє собою НН; кожний з В», В'Є, В", В'З та ВК"? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл- ОВУ, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ2 або -(С1-Св)алкіл-МН2 В;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(Н2(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Стіо)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -ЩНА25О5(С1-Св)алкіл-, -ЖЩ(Н2С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(ОХС1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл,
необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сті2)алкіл, -М(Н2УС(О)(С1-Ст2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-СОН, -С(О)(С:1-Св)алкіл, -С(О)М(АЗ)» або -502М(НАЗ)»; або К?! та Кг: та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2" незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С:1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний К8 незалежно являє собою галоген, -МН2Нг, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗАгя, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або В: та К29 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6-
Зо членне гетероциклоалкільне кільце; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.
І00211| Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій п дорівнює 0.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій п дорівнює 1. (00212) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КУ, В" та КЗ являють собою Н. 00213) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КК"? та К'Є являють собою Н. 00214) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'" являє собою -СНоСНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КЕ!" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій
В'" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), У якій Е"7 являє собою -(С1-Св)алкіл-«С(О)ОВ82. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К"7 являє собою -СНаСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"" являє собою -СНаСНаМН»:. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій КЕ!" являє собою Н. 00215) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Б'З являє собою Н. 00216) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ? являє собою Н.
І00217| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій КЗ являє собою
Н. (00218) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К? являє собою
Н. бо (00219) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій КЕ" являє собою
Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К" являє собою -(С1-
Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КЕ" являє собою -
СН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -
СнНеснН:». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій КЕ" являє собою - (С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій
В" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), У якій К" являє собою -С(О)МН». (00220) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КУ, В? та Ко являють собою Н. (00221) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К7 та ЕЕ» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. (00222) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'9 являє собою Н. (00223) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Б'Є являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'? являє собою Н та Б? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Б'Є являє собою Н та КЕ? являє собою -СНеСН»в.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В"? являє собою Н та КУ являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КО являє собою Н та Р? являє собою -СНЬР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'? являє собою Н та К? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'С являє собою Н та К? являє собою - (Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Бо являє собою Н та К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій ЕК? являє собою Н та Е? являє собою Н. (00224) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К!? являє собою Н.
Зо (002251) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій БК"? являє собою Н та К" являє собою -(С:1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій Кг являє собою Н та К' являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій К'2 являє собою Н та К"! являє собою -(С1-Св)алкіл-
ОВ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К" являє собою -
СНеОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СНаСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'"? являє собою Н та КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2Вег-,
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В'? являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), У якій В"? являє собою Н та В" являє собою -СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В'? являє собою Н та К" являє собою -СНаСН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою -
СнНг.НоСНеМН».». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К!? являє собою Н та К" являє собою -СНаСНа.СНоСНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К"2 являє собою Н та В" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СН».СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К"2 являє собою Н та В" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МА»В:гЄ, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В"? являє собою Н та КЕ" являє собою -СНаС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КЕ"? являє собою Н та К" являє собою -
СННС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К"? являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій БК"? являє собою Н та К' являє собою -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МА»А:в. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КК"? являє собою Н та К" являє собою -СНаМ(Н)З(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій К'"2 являє собою Н та К" являє собою Н. (00226) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця та К":2 являє (510) собою Н.
І00227| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'"? являє собою Н. (00228) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Б'? являє собою Н та КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл-
Ов. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій К"" являє собою Н та
В"З являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій
В'ї являє собою Н та КЗ являє собою -СН2СНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В"" являє собою Н та "З являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К"" являє собою Н та К"З являє собою - (С1-Св)алкіл-МВ2 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К"" являє собою Н та К'"З являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -
СнН.СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій ЕК" являє собою Н та КЗ являє собою -«СНаСНгСНеМН».». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"" являє собою Н та К"З являє собою -СНаСНа.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В'" являє собою Н та КЗ являє собою - (С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій К'" являє собою Н та КЗ являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2»Н2Є. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К"" являє собою Н та К"З являє собою -
СНС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -СН.СНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -(С1-Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КЕ" являє собою Н та КЗ являє собою Н. (00229) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЗ та КУ
Зо об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця та К"" являє собою Н. (00230) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій р дорівнює 1 та
В2" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій р дорівнює 1 та К-" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій 4 дорівнює 0, р дорівнює 1 та К?" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій 4 дорівнює 0, р дорівнює 1 та К-" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 4 дорівнює 1 та 228 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 4 дорівнює 1 та К29 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій р дорівнює 0, 4д дорівнює 1 та 228 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій р дорівнює 0, 4 дорівнює 1 та К?8 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. (00231) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій р дорівнює 0 та 4 дорівнює 0. (00232) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій кожний з К' та
В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій кожний з К' та К- являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з БЕ! та К2 незалежно являє собою -(С1- Св)алкіл-МА2В2-, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2ВН?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В2г та 2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В' являє собою Н та Б? являє собою -СНа.СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій ВК являє собою -СНаСНе»МН: та МК? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з К' та К2 являє собою -СН»СНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій кожний з К' та К2 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МА2"В? або -СНСН(ОН)СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій кожний з К! та К? незалежно являє собою -«СНАСН(ОН)СНеМН». 60 Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КЕ" являє собою Н та К2 являє собою -СНаСН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН: та МК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' та Б? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. (00233) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-
Св)алкілу, ОМ23, -МН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного - (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК2З, -МІВ25Н25 або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), У якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-
Св)алкілу, ОВБ23, -МА»Н?Я або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення
Зо відноситься до сполуки формули (Ії), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-
Св)алкіл-. (00234) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій М являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій М являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій У являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій М являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій У являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій У являє собою -0-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій Х являє собою - (С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою -0-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій У являє собою зв'язок. (00235) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій 7 являє собою - (С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 2 являє собою -0-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій 2 являє собою -(С2-Сі2)далкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант бо здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ії), у якій 7 являє собою галоген. (00236) Інший варіант здійснення, описаний у даному документі, відноситься до сполуки формули (Ії), що характеризується структурою формули (Іа): а ще ОВ й | А хуя п6АЯ жи то ша Й в і у о ще
Кк Х й й ті га; нь ня п З в ЗА ва,
Формула (Па) у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, - СнСснН(ОН)СНаМН», -«СН.СН(гетероциклоалкіл/С НаМН»ег, -«СНС(ОМН», -«СНАС(ОМ(НІСНоСМ, -(С1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»; або З та 7 об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та КЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з Ке, ДВ" та КЗ незалежно являє собою Н або -(С:-Св)алкіл;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
Зо В"? являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; кожний з К" та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-
Св)алкіл-5НЗ, -(С1-Св)алкіл-«С(О)ОВ, /-(С1-Св)алкіл-МН "В? /-(С1-Св)алкіл-«МАЗОНЗ, /-(0-
Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА2»В26, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
МАЗО(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-«С(О)МАН?Є, 0 -(С1-Св)гетероалкіл-СОН, / -(С1-Св)алкіл-(ОХ(С1- Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Щ(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МНг)-МН, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н)С(-МН)МН», -(Сч-
Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2Вее, -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-С(О)МАВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(НУ(необов'язково заміщений (Сг2г-Св)алкіл|-ОВЗ, -(С1-Св)алкілМІ(«НУС(ОХ(С1-
Св)алкіл-ОН2В,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25826,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА2»Ве6, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0- Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; кожний з КЗ та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-
Св)алкіл-5НЗ, -(С1-Св)алкіл-«(О)ОНЗ, -(С1-Св)алкіл-МН2'В, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
С(О)МАВе, -(С1-Св)алкіл-Н)С(МН)МН»5е, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл або -(0- Св)алкілгетероарил; або ВЗ та КУ? об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В" являє собою НН; кожний з К5, ІВ'Є, В!"7, Д'!8 та ВК"? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-ЮОВ28, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ2 або -(С1-Св)алкіл-МА2Вг2;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл,
необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С1-Св)алкіл-, -
М(Н2(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Стіо)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1- Св)алкіл-, -М(Н2)505(С1-Св)алкіл-, -МЩ(А2С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(ОХ(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н, -С(ОХ(С1-Св)алкіл, -С(О)М(А2)2 або -502М(А)2; або В?! та К22 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або Ко та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2" незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41- Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або Е" та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний К8 незалежно являє собою галоген, -МН2Нг, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗАгя, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або 2 та К28 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; п дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2;
І00237| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій п дорівнює 0. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій п дорівнює 1. (00238) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Кб, В" та К8 являють собою Н. (00239) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К"» та К'Є являють собою Н. 00240) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Б" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К"7 являє собою -СНеСнН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К"7 являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К"" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-«С(О)ОН?З. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К'" являє собою -СНа.СНогОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К'7 являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В22,
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К'/ являє собою -
СнНСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій ЕК" являє (510) собою Н.
(00241) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КЗ являє собою Н. 002421) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КК"? являє собою Н. (002431) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій БЕЗ являє собою Н. (00244) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КЕ? являє собою Н. (00245) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К" являє собою -СНоСН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій
В" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Б" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К" являє собою -С(О)МН». (00246) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КЗ, В" та ЕЕ? являють собою Н. (00247| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К? та ЕЕ» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. (00248) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К'"О являє собою Н. (00249) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КО являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Б'Є являє собою Н та БУ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Б'Є являє собою Н та РЕ? являє собою -СНеСН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Б'Є являє собою Н та Б?
Зо являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 2" являє собою Н та Р? являє собою -СНеР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КО являє собою Н та К? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КО являє собою Н та КЕ? являє собою - (Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Б'о являє собою Н та К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КО являє собою Н та Е? являє собою Н. (00250) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій "2 являє собою Н. 00251) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КК"? являє собою Н та К" являє собою -(С:1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ"? являє собою Н та КК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій БК"? являє собою Н та К" являє собою -(С1-
Св)алкіл-ОН2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К" являє собою -СНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'? являє собою Н та К" являє собою -СНаСНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КК"? являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою - (С1-Св)алкіл-МВ82 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій ЕК"? являє собою Н та КК" являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ"? являє собою Н та В" являє собою -
СнН.СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К"2 являє собою Н та КЕ" являє собою -«СНаСНгСНеМН».». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій В"? являє собою Н та В" являє собою -СН2СНа.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою - (С1-Св)алкіл-«СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КК"? являє собою Н та К" являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій В'г являє собою Н та ВК" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2А26. ІНШшИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'2 являє собою Н та К" являє 60 собою -СН2С(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 2 являє собою Н та К" являє собою -СНаСНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К!? являє собою Н та В" являє собою -(С1-Св)алкілгетероарил.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КЕ? являє собою Н та В" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2МА»вг6, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К"2 являє собою Н та КЕ" являє собою -СНг2М(Н)Б(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К!? являє собою Н та КК являє собою
Н. (00252) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій В' та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця, та Кг являє собою Н. (00253) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К"" являє собою Н. (00254) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Б'Є являє собою Н та КЗ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій БК" являє собою Н та КЗ являє собою -(С1-
Св)алкіл-ОВ2З. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Е"" являє собою Н та КЗ являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Б'Є являє собою Н та КЗ являє собою -СНаСНогОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К!" являє собою Н та КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'" являє собою Н та К'З являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К'" являє собою Н та Е"З являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К'"? являє собою Н та К"З являє собою -СН2МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'"" являє собою Н та КЗ являє собою -СНгСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій
В"" являє собою Н та КЗ являє собою -СНаСН»СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -СНаСНа.СНоСНеМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій ЕК!" являє собою Н та В'З
Зо являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КЕ" являє собою Н та КЗ являє собою -СНеСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій В" являє собою Н та К"З являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МА25г6,
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'" являє собою Н та К'З являє собою -СН»С(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (а), у
З5 якій КК являє собою Н та КЗ являє собою -СН».СНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К"" являє собою Н та КЗ являє собою -(С1-
Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КК" являє собою Н та КЗ являє собою Н. (00255) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій В'З та КУ об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця, та ЕК!" являє собою Н. (00256) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 1 та К2" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 1 та К2/ являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій д дорівнює 0, р дорівнює 1 та К27 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 4 дорівнює 0, р дорівнює 1 та КК?" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій д дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій д дорівнює 1 та 828 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та 229 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та
В29 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл.
І00257| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій р дорівнює 0 та 4 дорівнює 0. (00258) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій кожний з К' та
В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій кожний з К' та К2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -(С1- 60 Св)алкіл-МА2'В?2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Е'
являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В?? та К? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Е' являє собою Н та В? являє собою -СНгСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій
АВ' являє собою -СНаСН»МН»: та В? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій кожний з К' та БК? являє собою -СН»аСН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій кожний з КЕ" та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МА-В?? або -СНЕСН(ОН)СНМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -«СН2СН(ОН)СНеМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К' являє собою Н та Кг являє собою -СНаСН(ОН)СНе2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КЕ" являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН: та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К' та КК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. (00259) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ25, -МІН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Зо Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С:1-Св)алкіл-. (00260) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій М являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій ХУ являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МПа), у якій М являє собою зв'язок. (00261) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення бо відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 27 являє собою галоген. (00262) Інший варіант здійснення, описаний у даному документі, відноситься до сполуки формули (Ії), що характеризується структурою формули (ППБ): сн а яз де й (А д ще ший Й от , | Її А і її гі : о г 27 и иа Е й н о Ве Бе од вч ВтОо яе
Формула (ПІБ) у якій: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, -
СнНСнН(ОН)СНаМН», -«СН-СН(гетероциклоалкіл/С НаМНег, -«СНС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНоСМ, -(С1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або
Зо необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або ЕК" та ЕК? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце;
В? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
А" являє собою Н, -МНе», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-ЗА2З, -(С1-Св)алкіл-
С(ООВе, -(С1-Св)алкіл-МА2 В, -(С1-Св)алкіл-« МАО, -(С1-Св)алкіл-МНО(О)МАЗОВ, -(01-
Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА25Н?Є, /-(С1-Св)алкіл-СМ, /-(С1-Св)алкіл-МА?ЗС(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-
С(О)МА2Ае6, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-Б(О)(С:-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-
Мм(НСнНАМН, -(С1-Св)алкіл-«С(МНг)-МН, -(С1-Св)алкіл-М(Н)С(-МНУМН»5, -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МАНАеЄ, 0 -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАНгЄ, С -(0-
Св)алкілС(О)М(НУнеобов'язково заміщений //(С2-Св)алкіл|- ОН, /-(С1-Св)алкіл?М(Н)УС(О)(С1-
Св)алкіл-ОНЗ,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25В26,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(0)-(С1-Св)алкіл-МА25Д26, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил;
ВЗ являє собою Н, -МНе», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-ЗА2З, -(С1-Св)алкіл-
СОН, -(С1-Св)алкіл-МН2Н22, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2»НгЄ, 0 -(С1-Св)алкіл-
М(НІС(МН)МН», -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл або -(С1-Св)алкілгетероарил; або "З та К"»? об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та К"" являє собою Н;
кожний з В", В'8 та В? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-
Св)алкіл- ОН, -(С1-Св)алкіл-СІО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2Вге;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С1-Св)алкіл-, -
М(В2)(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Сто)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -М(А2У5О»(С1-Св)алкіл-, -М(НА2УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 505(С1-Св)алкіл-, -С(О)МН(С1-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сі2)алкініл, -С(О)МНА2ЬН2гЄ, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сі2)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н2УС(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О)М(АЗ)» або -502М(АЗ)»; або КК"! та 2 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; та або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; 00263) або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К"" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К"7 являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К'" являє собою -СНеСН»з. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій К'' являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К"" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій БК" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій К"7 являє собою -СНа.СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій БК" являє собою -СНаСН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій В" являє собою Н. (00264) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЗ являє собою Н. 00265) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К"? являє собою Н. (00266) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Ко являє собою Н.
І00267| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Б" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -СНеСнНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій
В" являє собою -СНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КК" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К7 являє собою -С(О)МН». (00268) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КК? та Ко 60 являють собою Н.
(00269) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К? та ЕЕ» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00270) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КУ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій. К? являє собою -СНеСнНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КО являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПБ), у якій КУ являє собою -СНР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій ЕЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій Е? являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій ЕК? являє собою Н. (00271) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій ЕК" являє собою -СН»з. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН2. ІнНшИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій В"! являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пр), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЕ"! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ" являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ"! являє собою -СНа.СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій К" являє собою -
СН.СнН.НоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЕ" являє собою -СНа.СНг.СН.СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій БК" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій В"! являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Б" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2»Н2?, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -СНаС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -СНаСНоС(О)МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ" являє собою -(С1-
Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій ЕК" являє собою -(С1-Св)алкіл-ЖЩ(Н)Б(О)2МА»ве6, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки
З5 формули (ПІБ), у якій КЕ" являє собою -СН2М(Н)З(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЕ" являє собою Н. (00272) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця та В"? являє собою Н.
І00273| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К"З являє собою -(С:-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій "З являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій "З являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЗ являє собою -СНаСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій А" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2Н?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Е"З являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій В'З являє собою -СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Б" являє собою -СНаСНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій КЗ являє собою -
СН.нНСНМН».. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЗ являє собою -СНа.СНг.СН.СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій ВЗ являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Е"З являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2»Н2б. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К"З являє собою -СНаС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЗ являє собою -СНаСНоС(О)МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЗ являє собою -(С1- бо Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЗ бо являє собою Н. (00274) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЗ та КЗ об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця та БК" являє собою Н. (00275) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій кожний з В! та
В: незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МА2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій кожний з Б' та В? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій кожний з К! та К2 незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2'В?2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Е' являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В?? та К? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К' являє собою Н та МК: являє собою -СНгСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій
В' являє собою -СНаСНеаМН» та К2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій кожний з Б' та К? являє собою -СН2СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій кожний з КЕ" та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МА-В?? або -СНЕСН(ОН)СНМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій кожний з ЕК! та К? незалежно являє собою -«СНаСН(ОН)СНаМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій ВЕ" являє собою Н та В? являє собою -СНаСН(ОН)СНе2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН: та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К' та К2 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. (00276) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки
Зо формули (ІБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ25, -МІН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С:1-Св)алкіл-. (00277| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій МУ являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у бо якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій ХУ являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій М являє собою зв'язок. (00278) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 2 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 2 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій 27 являє собою галоген.
І00279| Інший варіант здійснення, описаний у даному документі, відноситься до сполуки формули (ІІ), що характеризується структурою формули (Пс): й ще (А о ий й їх з з н х 7 од оМ туту, е Кк . а? о де | пе
Зо Формула (Пс) у якій: кожний з Е! та Е2 незалежно являє собою Н або -СНаСНоМН»;
А" являє собою Н, -МНе», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-ЗА2З, -(С1-Св)алкіл-
С(ООВе, -(С1-Св)алкіл-МА2 В, -(С1-Св)алкіл-« МАО, -(С1-Св)алкіл-МНО(О)МАЗОВ, -(01-
Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА25Н?Є, /-(С1-Св)алкіл-СМ, /-(С1-Св)алкіл-МА?ЗС(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-
С(О)МАВеЄ, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-(ОХ(Сі1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-
Мм(НСнНАМН, -(С1-Св)алкіл-«С(МНг)-МН, -(С1-Св)алкіл-М(Н)С(-МНУМН»5, -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МАНгВ, 0 -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАНЄ, 0 -(0-
Св)алкілС(О)М(Н)|необов'язково заміщений /(С2-Св)алкілІ-ОВЗ, /-(С1-Св)алкіликН)С(О)(Сч1-
Св)алкіл-ОНЗ,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25В26,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА»ДеЄ, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил;
ВЗ являє собою Н, -МНе», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-ЗА2З, -(С1-Св)алкіл-
СОН, -(С1-Св)алкіл-МН2Н22, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2»НгЄ, 0 -(С1-Св)алкіл-
М(НС(МН)МН», -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл або -(С1-Св)алкілгетероарил;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(В2)(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Сто)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -
(Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -М(А2У5О»(С1-Св)алкіл-, -М(НА2УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Стг)алкіл-СМ, -5-(С1-С12)алкіл, -М(Н2(С1-Ст2)алкіл, -М(Н2УС(О)(С1-С:2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1- Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл, -«С(О)М(А)2 або -502М4(8)»; або К"! та К22 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; та або МК та МК26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; 00280) або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Б' являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-
Ов. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій К" являє собою -
СНОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -
СнНеСНеОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Б" являє собою -(С:-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій КЕ" являє собою -СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЕ" являє собою -СНа.СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЕ" являє собою -СН».СН»СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій КЕ"! являє собою -«СНаСНаСНоСНеМН».». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій В"! являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. ІнШшИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій Е!! являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-
С(О)МА2В:гЄ, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій В" являє собою -СНгС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій К" являє собою -СНа.СН2С(О)МН:». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій КК" являє собою -(С1-Св)алкілтеетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)5(О)2МА2»В26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КК" являє собою -СН2М(Н)Б(О)2МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К" являє собою Н. (00281) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К"З являє собою -(С:-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЗ являє собою -СН»з. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН2З. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій "З являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К"З являє собою -СНгСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій ВЗ являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В?2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій "З являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій КЗ являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЗ являє собою -СНа.СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К'З являє собою - 60 0 СнН.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій К"З являє собою -СНа2СНаСН.СНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІс), у якій КЗ являє собою -СНеСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій КЗ являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МН2»Н2б. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій КЗ являє собою -СНаС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій КЗ являє собою -СНаСНоС(О)МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій КЗ являє собою -(С1-
Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій КЗ являє собою Н. (00282) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій кожний з К!' та
В2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій ЕК! являє собою Н та К? являє собою -СН»СНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Е" являє собою -СНаСНе2МН»: та К2? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій кожний з К' та К2 являє собою - СНоСНоМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій В та
В? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. (00283) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -МІН2»В?Є та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий
Зо варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА25В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, ОБК23, -МНА»Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С:1-Св)алкіл-. (00284) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій М являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій М являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій У являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій М являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій У являє собою -0-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій У являє собою зв'язок. (00285) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 27 60 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою -0-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою -(С2-Сі2г)далкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІІс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою галоген. (00286) Інший варіант здійснення, описаний у даному документі, відноситься до сполук формули (ІІ), що характеризується структурою формули (Па): о " М ва
Ач т й щи Од БЕ ї Х І В І о й дп 0 не
Формула (Па) у яких: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг Нег, -(С1-Св)алкіл-М(Н2З)С(О)(С:-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-«С(О)М(А(Сі-Св)алкіл, -(Сч1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або ЕК" та МК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або В" та В? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце;
В? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
АВ" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-
С(ОЮВ або -(С1-Св)алкіл- МАН;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С1-Св)алкіл-, - 45. М(НУ(С:-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Сто)дарил- або -502(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -ЩНА25О5(С1-Св)алкіл-, -ЖЩ(Н2С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(ОХС1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил;
27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н2УС(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О)М(АЗ)» або -502М(АЗ)»; або КК"! та 2 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та В?Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; та або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце;
І00287| або до їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В'7 являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІ), у якій К'" являє собою -СНеСнН»з. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К'' являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К"" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'7 являє собою -(С1-Св)алкіл-С(0)ОВ823. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій В" являє собою -СНа.СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МНА2'В?2, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій БК" являє собою -СН».СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'"" являє собою Н.
Зо (002881) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІЇ4), у якій К? являє собою Н. (00289) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К7 являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К" являє собою -СНеСНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПО), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій
В" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пд), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К" являє собою -С(О)МН». 00290) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (НЯ), у якій Б" та ЕЕ? являють собою Н. (00291) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К? та ЕЕ» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. (00292) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій КО являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КУ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІП), у якій К? являє собою -СНеСнНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІЯ), у якій ВК? являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КУ являє собою -СНР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КЕ? являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПМП), у якій БЕ? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Е? являє собою Н. (00293) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з ЕК та
В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з К! та К2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Я), у якій кожний з ЕК" та К? незалежно являє собою -(С1- 60 Св)алкіл-МА2'В2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій г являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 В, та К? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Е' являє собою Н та В? являє собою -СНгСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій
В' являє собою -СНаСН2МН», та В? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій кожний з К' та БК? являє собою -СН»аСН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій кожний з КЕ" та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МА-В?? або -СНЕСН(ОН)СНМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -«СН2СН(ОН)СНеМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' являє собою Н та Кг являє собою -СНаСН(ОН)СНе2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Я), у якій К" являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН: та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К' та К2 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. (00294) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Я), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПО), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ25, -МІН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІПЯ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Зо Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (4), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С:1-Св)алкіл-. (00295) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПО), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПО), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМЯ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій М являє собою зв'язок. (00296) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПО), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІП), у якій 2 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення бо відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПО), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 27 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІП), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ід), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПО), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 2 являє собою галоген.
І00297| Інший варіант здійснення, описаний у даному документі, відноситься до сполук формули (ІІ), що характеризуються структурою формули (Пе): по
З Н М і см т. ХК КА с - тн, р ! - ї Х МЕ : Го;
Ше Я с -
Формула (Пе) у яких: кожний з Е" та Е2 незалежно являє собою Н або -СНаСНоМН»;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(В2)(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Сто)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (С2-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сто)дарил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -М(А2У5О»(С1-Св)алкіл-, -М(НА2УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н2УС(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; та або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; до їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. 00298) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій кожний з К' та
В: являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -СН»СН»МНг. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій К! являє собою -СНаСНоМН» та К-2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій кожний з К' та К2 являє собою -
СН.НеМН». 00299) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ25, -МІН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С:1-Св)алкіл-.
Зо І0ООЗО0І Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій ХУ являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій М являє собою зв'язок.
І0ООЗО1| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2г)далкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 2 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє бо собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іе), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пе), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІПе), у якій 27 являє собою галоген.
І00302| Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до сполук формули (1): но вт 7 | яг хо» зо В ре. ще во ве де дво Зм М с . . | і | о | р: ти ек м о вх, ї п чт о в
Ін ,
О ди да Я 0 ВО
Формула (І) у яких: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1- Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»; або ЕЗ та К" об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та КЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з КУ, В" та КЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, гетероалкіл або -(С:-Св)алкіл;
В? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або РЕ? та В'"9 об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця
Ко) кожний з К" та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-
Св)алкіл-5НЗ, -(С1-Св)алкіл-«С(О)ОВ, /-(С1-Св)алкіл-МН "В? /-(С1-Св)алкіл-«МАЗОНЗ, /-(0-
Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МІН2ьНев, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
МАЗО(О)Н?В, 0 -(С1-Св)алкіл-«С(О)МАН?Є, 0 -(С1-Св)гетероалкіл-СОН, / -(С1-Св)алкіл-(ОХ(С1-
Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч- Св)алкіл-Ж(Н)(О)2МА2ВеЄ, -(С1-Св)алкіл-М(Н)(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МА2ВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(НУ(необов'язково заміщений (Сг2-Св)алкіл|-ОВЗ, -(С1-Св)алкілМІ(«НУС(ОХ(С1-
Св)алкіл-ОНЗ,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25В26,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА»ДеЄ, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або ВК" та КЗ об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"? являє собою НН; кожний з К"5, Вб, ВД"? та 28 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С1-Св)алкіл-ОВ28, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2" Ве;
Х являє собою дизаміщений гетероарил;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -Щ(А2)502(С1-Св)алкіл-, -Щ(А?УС(О)Х(С1-Св)алкіл-, -«С(О)(С:-Св)алкіл-, -2(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл,
необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сті2)алкіл, -М(Н2УС(О)(С1-Ст2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О)О(С1-Св)алкіл, -С(О)О(С:-Св)галогеналкіл,. -С(-МН)(Сч-
Св)алкіл, -«С(-МН)М(ВАЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2" незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний КК? незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або К2 та 228 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; до їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. 00303) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій КУ, В" та К8 являють собою Н. (00304) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій БК» та К'Є являють собою Н. 00305) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Б'" являє собою -(С:1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 2/7 являє собою -СНеСнНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К"7 являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ЇЇ), у якій К'" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПО), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О0)ОН23. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ЇЇ), у якій К"7 являє собою -СНг.СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'7" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К"" являє собою -СН»СНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В'" являє собою Н.
Ї0О3О06| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КЗ являє собою Н.
І00307| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій З являє собою Н. 00308) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К? являє собою Н.
І00309| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КЕ" являє собою - (С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К" являє 60 собою -СНеСнНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій
В" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІП), у якій К" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К" являє собою -С(О)МН». 00310) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій ВУ, В" та Кк? являють собою Н. 00311) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій В" та ЕЕ? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00312) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'О являє собою Н. 00313) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КО являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КК"? являє собою Н та КУ? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Б'Є являє собою Н та ЕК? являє собою -СНеСН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій КО являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПО, у якій КО являє собою Н та Е? являє собою -СНеРЕ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Б'Є являє собою Н та БУ являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Е"9 являє собою Н та ЕЕ? являє собою - (Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Ко являє собою Н та К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'? являє собою Н та КЕ? являє собою Н. (00314) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'2 являє собою Н. 00315) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Б"? являє собою Н та К" являє собою -(С:1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Б'? являє собою Н та КК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'"2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-
ОВ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В"? являє собою Н та К" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2 являє собою Н та К" являє собою -СНаСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІП), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою -(С:1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'"2 являє собою Н та К" являє собою - (С1-Св)алкіл-МВ2 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Кг являє собою Н та КК" являє собою -СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ"? являє собою Н та КЕ" являє собою -
СнН.СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'? являє собою Н та КЕ" являє собою -«СНаСНгСНеМН».». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К!? являє собою Н та КК" являє собою -«СНаСНа.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ"? являє собою Н та КЕ" являє собою - (С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій ЕК? являє собою Н та К"! являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІ), у якій КК"? являє собою Н та КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2»Н26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій К'"2 являє собою Н та К"' являє собою -
СНС(ОМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СН.СНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'? являє собою Н та КК" являє собою -(С1-Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'"? являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МЩ(Н)5(О)2МН2»Нг. |нший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К'? являє собою Н та КЕ" являє собою -СН2М(Н)Б(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В? являє собою Н та ЕК" являє собою Н. 00316) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Б" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця та К"2 являє собою Н.
І00317| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій р дорівнює 1 та К-" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), У якій р дорівнює 1 та К2/ являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант бо здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій д дорівнює 0, р дорівнює 1 та К?" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 4 дорівнює
О, р дорівнює 1 та Кг" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 4 дорівнює 1 та К29 являє собою галоген.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 4 дорівнює 1, та К29 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій р дорівнює 0, 4д дорівнює 1 та К8 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій р дорівнює 0, 4 дорівнює 1 та К?8 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. (00318) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій р дорівнює 0 та 4 дорівнює 0. (00319) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з КЕ! та
В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій кожний з К' та К2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій кожний з К' та К7 незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2'В2-, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій В! являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В2 та 2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Е' являє собою Н та В? являє собою -СНаСНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К' являє собою -СНаСНеаМН:г та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій кожний з К' та К2 являє собою -СНа.СНаМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Е' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'Вг2 та
В2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій
В' являє собою -СНаСНеМН» та К2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Е' являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2Вг2,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій КЕ" являє собою Н та
В? являє собою -СНаСНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій кожний з ЕК! та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-«МА2!В22 або -«СНАСН(ОН)СНоМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій кожний з БК та В?
Ко) незалежно являє собою -СН2СН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій К! являє собою Н та 22 являє собою -СНгСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій КЕ" являє собою -«СНСН(ОН)СНеаМН»5» та
В2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ЇЇ), у якій
В' та К? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00320) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -
МА» та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-
Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом.
І00З21| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій М являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою необов'язково заміщений бо гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій М являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій М являє собою -(Сг-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій М являє собою -О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій У являє собою зв'язок. (00322) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2г)далкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою -(С2-Сіг)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), у якій 7 являє
Зо собою галоген.
І00323| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІІ), у якій 2-У-Х- не й ем ди ди р з являє собою ! . (00324) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), що характеризується структурою формули (Па): ее що ер щ | ве ке ваших дл А й ве о я пе Ме сх
Ін НА
Ов оде ВО Овен"
Формула (Ша) у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0- Св)алкіл-«МАЗС(-МН)А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»; або ЕЗ та В" об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або В" та РЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з К9, В" та БЕЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, гетероалкіл або -(С:-Св)алкіл;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або ЕК? та Ко об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця кожний з К" та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-
Св)алкіл-5НеЗ, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОНЗ, 0 -(01-Св)алкіл-МНг" В, /-(С1-Св)алкіл-МАЗОВЗ, 0 -(0-
Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МІН2ьНев, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл- МАЗОС(О)НЗ, /-(б1-Св)алкіл-С(О)0МН2»НОЄ, 0 -(С1-Св)гетероалкіл-«ССО2Н, 0 -(С1-Св)алкіл-Б(О)(С1-
Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч-
Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2Вее, -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-С(О)МАВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(Н)(необов'язково заміщений (Сг2г-Св)алкіл|-ОНЗ, /-(С1-Св)алкіл'Мих НІС (О0)(С1-
Св)алкіл-ОНЗ,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25В26,. -(С1-Св)алкіл- 20. М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА25Д26, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або КК" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та Кг являє собою Н; кожний з К"5, Вб, ВД"? та 28 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ2З або -(С1-Св)алкіл-МА2"В22;
Х являє собою дизаміщений гетероарил;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -Щ(А?5О(С1-Св)алкіл-, -Щ(Н23С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н2УС(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2" незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С1-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний 28 незалежно являє собою галоген, -МН2Нг, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗАгя, нітро, 60 гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл,
необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або В: та К29 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2;
Ї0ОЗ25| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КЕ, В" та ЕЗ являють собою Н. (00326) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'» та К'Є являють собою Н.
І00327| Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'"" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'7 являє собою -СНаСНв. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К"" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)ОН2З. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КБ" являє собою -СНаСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІШа), у якій К"" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' Ве.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К"" являє собою -
СнНСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К"" являє собою Н. (00328) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'З являє собою Н.
І00329| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КЗ являє собою Н. 00330) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Б? являє собою Н. 003311) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К" являє
Зо собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Б" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К" являє собою -СНеСН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій
В" являє собою -СНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій БК" являє собою циклопропіл. юІнший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 2" являє собою -С(О)МН». (00332) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КЕ" та РЕ? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00333) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КЗ, В" та Б? являють собою Н. (00334) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'? являє собою Н. 00335) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КО являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'9 являє собою Н та КУ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'? являє собою Н та К? являє собою -СНеСНз.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Е"9 являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій "9 являє собою Н та ЕР? являє собою -СНеР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КЕ? являє собою Н та ЕЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Б'Є являє собою Н та Е? являє собою - (Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій ВО являє собою Н та К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КО являє собою Н та КЕ? являє собою Н. (00336) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Кг являє собою Н.
І00337| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Кг являє 60 собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій ЕК"? являє собою Н та К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'? являє собою Н та К' являє собою -(С1-
Св)алкіл-ОВ2З. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій ВК? являє собою Н та К" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К"? являє собою Н та КК" являє собою -СНа.СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Б"? являє собою Н та В" являє собою -(С1-
Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'? являє собою Н та 2" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Кг являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'2 являє собою Н та ЯК" являє собою -СН»СНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Б'? являє собою Н та КК" являє собою -СНаСНгСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СНЄСНа.СН.СНеаМН:». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій К'? являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій В'? являє собою Н та К" являє собою -СНоСМ.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій В? являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МН2»Н?б. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій БК"? являє собою Н та К" являє собою -СН2С(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою -
СНгСНоС(ОМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КК: являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкілеетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'? являє собою Н та К' являє собою -(С1-
Св)далкіл-М(Н)(О)2МА»В?:6. |Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'? являє собою Н та КК" являє собою -СНаМ(Н)5(О)2МН»:. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КК"? являє собою Н та В" являє собою Н. 00338) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій В' та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця, та В? являє
Коо) собою Н. (003391) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій р дорівнює 1 та 2-7 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій р дорівнює 1 та К2/ являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій д дорівнює 0, р дорівнює 1 та К2" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій а дорівнює 0, р дорівнює 1 та К2/ являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій д дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій а дорівнює 1 та К29 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та К29 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій р дорівнює 0, 4 дорівнює 1 та 228 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. (00340) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій р дорівнює 0 та 4 дорівнює 0.
І00341| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій кожний з ЕК! та К? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МВ2Вг-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій кожний з К' та К2? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МН2'В?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'
БО являє собою Н та В: являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 822, та В? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій В' являє собою Н та В? являє собою -СН».СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Е! являє собою -СН2СНеМН», та В? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій кожний з К' та К2 являє собою -СНа.СНоМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2В22 та
В2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій
В' являє собою -СНаСНеМН» та К2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К'! являє собою Н та Ве являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'Вгг, бо Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій КЕ! являє собою Н та К? являє собою -СН»СНе2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій кожний з К' та КК? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МН2"Н? або -
СНСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій кожний з К! та К? незалежно являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -
СНСнН(ОН)СНМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій К' являє собою -СНаСН(ОН)СНоМН: та Ко являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Б! та К? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце.
І00342| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -
СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0О-(С1-Св)алкілу, ОМ2З, -
МАВ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-
Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іа), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, ОБК23, -МНА»Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -
СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій
Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом.
Зо І00343| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій У являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій МУ являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій Х являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій Х являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій М являє собою зв'язок. 00344) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 2 являє собою -(С1-С12)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 7 являє собою -0-(С1-С12)далкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою -О-(Сз-С7)циклоалкіл. ІншИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 27 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Па), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), бо у якій 2 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-
С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 2 являє собою галоген. (00345) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ша), у якій 2-У-Х- не пи рин Яд ї ЩІ я я пс у являє собою | . (00346) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), що характеризується структурою формули (ПІБ): о і
Н н А вт а (СА й "м сх ві х М Я Коди й де В о ве
Формула (ПІБ) у якій: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, - СнСснН(ОН)СНаМН», -«СН.СН(гетероциклоалкіл/С НаМН»ег, -«СНС(ОМН», -«СНАС(ОМ(НІСНоСМ, -(С1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МВ2 гг, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2В2Є, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або ЕК" та МК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або ЕК" та ЕК? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце;
В? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
А" являє собою Н, -МНа», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-Св)алкіл-5Н2З, -(С1-Св)алкіл-
С(ООНВ, -(С1-Св)алкіл-МА2В22, -(С1-Св)алкіл-«МАОВЗ, -(С1-Св)алкіл-МНОС(О)МАЗОВ, -(0-
Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА2»НгЄ, /-(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-
С(О)МАгАе, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-Б(О)(С:-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- м(НШСНА-МН, -(С1-Св)алкіл-С(МН2г)-МН, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н)С(-МН)МН», -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МАНАеЄ, 0 -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАНгЄ, С -(0-
Св)алкілС(О)М(НУнеобов'язково заміщений //(С2-Св)алкіл| ОН, /-(С1-Св)алкілИйк НУС(ОХ(Сч1-
Св)алкіл-ОН2В,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25826,. -(С1-Св)алкіл-
З5 0 М(Н)-С(0)-(С1-Св)алкіл-МА25Д26, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або ВК" та КЗ об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"? являє собою НН; кожний з В"/ та "З незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-
Св)алкіл- ОН, -(С1-Св)алкіл-СІО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2Вге;
Х являє собою дизаміщений гетероарил;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1- Св)алкіл-, -М(Н23505(С1-Св)алкіл-, -М(Н23С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл,
необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сті2)алкіл, -М(Н2УС(О)(С1-Ст2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з В?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О)О(С1-Св)алкіл, -С(О)О(С:-Св)галогеналкіл,. -С(-МН)(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та
Ї00347| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К!" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К'" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій ЕК" являє собою -СНоСНз.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К"" являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій К'" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПВ), у якій В'7 являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій ЕК!" являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В?г, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Б'" являє собою -СНаСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій В'7 являє собою Н. (00348) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К'З являє собою Н. (00349) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К? являє собою Н. 00350) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПВ), у якій К" являє собою -СН»з. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІБ), у якій К" являє собою -СНоСНа. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій
В" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій КК являє собою циклопропіл. юІнший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -С(О)МН». 00351) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій ЕК? та ЕК» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00352) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КУ являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КУ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій. КЗ являє собою -СНеСнН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КО являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШІ), у якій Е? являє собою -СНеР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШІ), у якій Е? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій Е? являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЕ? являє собою Н. (00353) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" 60 являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій К"
являє собою -(С1-Св)алкіл-ОНЗ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШПБ), у якій КЕ" являє собою -СНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій КЕ" являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К"! являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2 В2г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій Б" являє собою -СНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Е" являє собою -СНаСНеаМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К' являє собою -
СнН.СнНо.СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій АК" являє собою -СНаСН».СНаСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -СН.СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МА»Н25. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -СНгС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій В" являє собою -СНаСНоС(О)МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -(С1-
Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2МА»вг6, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К"! являє собою -СН2М(Н)Б(О)2-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К'! являє собою Н. (00354) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця. 00355) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій кожний з ЕК! та К? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МВ2Вг-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій кожний з В' та В? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій кожний з К' та К2 незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МН2'В?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К' являє собою Н та В: являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В?: та В? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій КЕ" являє собою Н та В? являє собою -СН».СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К'! являє собою -СНаСНеМН» та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій кожний з К' та К2 являє собою -СНа.СНоМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'Вг2 та
В2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій
В' являє собою -СНаСНеМН» та К2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій К'! являє собою Н та В? являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' В,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій В' являє собою Н та В? являє собою -СН2.СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій кожний з К' та КК? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МА2'ВН?? або -
СНСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ППБ), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПШБ), у якій К' являє собою Н та Кг являє собою - СНСН(ОН)СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К' являє собою -СНа.СН(ОН)СН»МН: та БК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій К' та К? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00356) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -
СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-
Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПШБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений бо замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -
СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій
Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом.
ІЇ00357| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій МУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПШБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій У являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій У являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), У якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій М являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій М являє собою зв'язок. 00358) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 4 являє собою -(С1-С12)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПВ), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ШБ), у якій 2 являє собою -0-(С1-С12)далкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою -О-(Сз-С7)циклоалкіл. ІншИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПШБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-
С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 2 являє собою галоген. (00359) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ПІБ), у якій 2-У-Х- не ен у ї я. М Кк
Моя являє собою Є 00360) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІІ), що характеризується структурою формули (Пс):
діа о и шля о СА пе нь сер - М Е КУ і й а
І Е | Н Е о ви о Е
Формула (Пс) у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-«СЦО)М(В2)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл-«МАО(-МН)ВУ, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
А" являє собою Н, -МНе», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-ЗА2З, -(С1-Св)алкіл- ФС(Ф0ООВ23, -(С1-Св)алкіл-МН2'В22, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗОВ2З, -(С1-Св)алкіл-МНОС(О)МАЗО ВЗ, -(С-
Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА25Н?Є, /-(С1-Св)алкіл-СМ, /-(С1-Св)алкіл-МА?ЗС(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-
С(О)МАВеЄ, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-(ОХ(Сі1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- м(НШСНА-МН, -(С1-Св)алкіл-С(МН2г)-МН, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н)С(-МН)МН», -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МАНгВ, 0 -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАНЄ, 0 -(0-
Св)алкілС(О)М(Н)|необов'язково заміщений //(С2-Св)алкілІ-ОВЗ, /-(С1-Св)алкіликН)С(О)(Сч1-
Св)алкіл-ОНЗ,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25В26,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА»ДеЄ, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил;
Х являє собою дизаміщений гетероарил;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -М(А2У5О»(С1-Св)алкіл-, -М(НА2УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-,
Зо необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз- СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл- ОВУ, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(ВЗ)»2 або -502М(82)2; або КК"! та К?2 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або МК та МК26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та
Ї0ООЗ61| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-
Ов. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К" являє собою -
СНОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К"" являє собою -СНеСНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій ЕК" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2В2г, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ше), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій КЕ" являє собою -СНо2МН»:. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К" являє собою -СН»СН»МН:. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій В'! являє собою -СНаСНаСНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій ЕЕ"! являє собою -СНаСНа.СНаСНеМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій КЕ" являє собою -(С1-
Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К"! являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К!! являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2»В26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Шс), у якій КВ" являє собою -СНгС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К"! являє собою -СНаСНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Шс), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкілтгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МА В, |Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К" являє собою -СН2М(Н)З(О)2МН»г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ше), у якій К" являє собою Н. (00362) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій кожний з ЕК! та К? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МВ2Вг-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Шс), у якій кожний з К' та Б? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій кожний з К' та К2 незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МН2'В?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К' являє собою Н та В: являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В? та ВК? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій КЕ" являє собою Н та В? являє собою -СН».СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К'! являє собою -СНаСНеМН» та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій кожний з ЕК" та К2 являє собою -СНа.СНеМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій ВЕ! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'Вг2 та
В2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій
В' являє собою -СНаСНеМН» та К2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Е' являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2 Ве»,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій В' являє собою Н та В? являє собою -СН2.СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Шс), у якій кожний з БЕ" та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МН2'Н?? або -
СНСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К' являє собою Н та Кг являє собою - СНСН(ОН)СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К' являє собою -СНа.СН(ОН)СН»МН: та БК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій К' та К2 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце.
І00363| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -
СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-
Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений бо замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -
СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-
Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом.
І00364| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій М являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій У являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій М являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ше), у якій М являє собою зв'язок. 00365) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 4 являє собою -(С1-С12)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 2 являє собою -0-(С1-С12)далкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою -0О-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 27 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-
С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 2 являє собою галоген. (00366) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Пс), у якій 2-У-Х- не ен у ї я. М Кк
Моя являє собою Є
І00367| Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до сполук формули (ІМ):
шо і вт щі | ее т З В Щ
Я я Де пе вд пе тн М р: на сих М . Мі о що д
З ода дя АТО КАООАТ
Формула (ІМ) у яких: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МВ2 гг, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2В2Є, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл-«МАЗС(-МН)ВА, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або ЕК" та МК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»; або ЕЗ та В" об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або В" та РЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з К9, В" та БЕЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл або -(С1-Св)алкіл;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або ЕК? та Ко об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця кожний з К" та К"2 незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-М(Н)5(О)2МА25Аг6; кожний з К"5, Вб, ВД"? та 28 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ2З або -(С1-Св)алкіл-МА2"В22;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(А(Сі-Св)алкіл-, -МЩ(А2)(Св-Сто)арил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -М(А2У5О»(С1-Св)алкіл-, -М(НА2УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл- ОВУ, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н2УС(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(Си-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл;
кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2" незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний К28 незалежно являє собою галоген, -МА2ЗВ?, -МНО(О)НЗ, -МС(О)МАЗА, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або К2 та 228 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. (003681) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій В, В" та КЗ являють собою Н.
І00369| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій БК» та К'Є являють собою Н.
І00370| Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К"7 являє собою -СНеСнНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К"7 являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К!" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'"" являє собою -(С1-Св)алкіл-(О)ОН23. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій В" являє собою -СН2гСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К"" являє собою -СНа.СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КК" являє собою Н. 00371) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'8 являє собою Н.
І00372| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КЗ являє собою Н. 00373) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій В? являє собою Н. (00374) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій В" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КЕ" являє собою - (С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К" являє собою -СНеСНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій
В" являє собою -СНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КЕ" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КЕ" являє собою -С(О)МН». 00375) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КУ, В" та ЕЕ? являють собою Н. 00376) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій В" та ЕЕ? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце.
І00377| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'О являє собою Н. (00378) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КО являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій В'Є являє собою Н та К? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення 60 відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'9 являє собою Н та К? являє собою -СНеСН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'"О являє собою Н та Кк? являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КЕ" являє собою Н та Е? являє собою -СНеЕ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Б'Є являє собою Н та КЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КО являє собою Н та ЕЕ? являє собою - (Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій ВО являє собою Н та К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КЕ"? являє собою Н та Р? являє собою Н.
І00379| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'2 являє собою Н. 00380) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)5(О)2МН2»Нг6. |нший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою -
Сн.) (О)2МН».
І00381| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій р дорівнює 1 та В" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій р дорівнює 1 та К2" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 4 дорівнює 0, р дорівнює 1 та ВК?" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 4 дорівнює 0, р дорівнює 1 та КК?" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 4 дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 4 дорівнює 1 та 828 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та К28 являє собою необов'язково заміщений -(С:-Св)алкіл. (00382) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій р дорівнює 0 та 4 дорівнює 0. 00383) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій кожний з ЕК! та
Ко) В: незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МА2 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій кожний з БВ' та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій кожний з КК! та К? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій ЕЕ" являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 В? та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К' являє собою Н та К:? являє собою -СН».СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Е' являє собою -СНаСНеаМН:г та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій кожний з Е' та В? являє собою -СНа.СНаМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 В: та
В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій
В' являє собою -СНаСНаМН» та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КЕ" являє собою Н та К2? являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2Вг2,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К' являє собою Н та
В? являє собою -СН».СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МНА2В? або -СНСН(ОН)СН»МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій кожний з К' та МК: незалежно являє собою -СН2СН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К! являє собою Н та К? являє собою -СНаСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій А' являє собою -СНаСН(ОН)СНаМН»5 та
В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій
АВ' та 82 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00384) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки бо формули (ІМ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ25, -МІН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, ОБК23, -МНА»Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. 00385) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій У являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій М являє
Зо собою -0-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій М являє собою -(Сг-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій М являє собою -О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій У являє собою зв'язок. 00386) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2)далкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 27 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 2 являє собою -О0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою -(С2-С12)далкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 2 являє собою галоген.
І00387| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), що характеризується структурою формули (ІМа):
5-2, о і вету Я щі й
КУ, ри Не їй ше тов М й х в Н г; ря Е й т» ШИ: но
Ін я
Формула (ІМа) у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МВ2 гг, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2В2Є, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-«СЦО)М(В2)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл-«МАО(-МН)ВУ, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н або -(С.-Св)алкіл;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»; або ЕЗ та К" об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного кільця;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та КЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце; кожний з К9, В" та БЕЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, гетероалкіл або -(С1-Св)алкіл;
В? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або РЕ? та В'"9 об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця кожний з К" та К"2 незалежно являє собою Н та -(С1-Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2г6; кожний з К"5, Вб, ВД"? та 28 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С1-Св)алкіл-ОВ28, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2" Ве;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(А(Сі-Св)алкіл-, -МЩ(А2)(Св-Сто)арил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -ЩНА25О5(С1-Св)алкіл-, -ЖЩ(Н2С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(ОХС1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоКнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл- ОВ, -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО2Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(Си-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл;
кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2" незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний К8 незалежно являє собою галоген, -МН2Нг, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗАгя, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або К2 та 228 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; 00388) або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІмМа), у якій Є, В" та КУ являють собою Н. (00389) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К"» та К'Є являють собою Н. 00390) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К'" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К'7 являє собою -СНеСН»з. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій В'7 являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій ВК" являє собою -(С1-Св)алкіл-«С(О0)ОНЗ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Б" являє собою -СНа.СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 2!" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' Ве.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К"/ являє собою -
СнНСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій ЕК" являє собою Н.
І00391| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КЗ являє собою Н.
І00392| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КЗ являє собою Н. 00393) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КЕ? являє собою Н. 00394) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій ЕК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К" являє собою -СНеСНа». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій
В" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Б" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КЕ" являє собою -С(О)МН». 00395) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КЕ" та РЕ? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00396) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій ВУ, В" та Б? являють собою Н.
І00397| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К'"О являє собою Н. (00398) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КО являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'? являє собою Н та КУ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення 60 відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К'? являє собою Н та КЗ являє собою -СНеСНз.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К'Є являє собою Н та КУ являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій К"9 являє собою Н та КЕ? являє собою -СН»Е. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КЕ? являє собою Н та КЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КЗ являє собою Н та Е? являє собою - (Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій ВО являє собою Н та В? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КЕ! являє собою Н та Е? являє собою Н. (00399) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К'2 являє собою Н. 00400) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Кг являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)5(О)2МН2»Нг6. |нший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К'? являє собою Н та К'' являє собою -
Сн.) (О)2МН». 00401) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій р дорівнює 1 та В?" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій р дорівнює 1 та К2" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій д дорівнює 0, р дорівнює 1 та К2" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій а дорівнює 0, р дорівнює 1 та К-" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 4 дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій а дорівнює 1 та К29 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій р дорівнює 0, 4 дорівнює 1 та 228 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. (00402) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій р дорівнює 0 та 4 дорівнює 0. 00403) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій кожний з В'
Ко) та В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МВ2 В2г, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій кожний з К' та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2'В2г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій Е' являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Е' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В22 та Кк? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К' являє собою Н та Кг являє собою -СНа.СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Е! являє собою -СНаСН2МН»» та К2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій кожний з КЕ! та В? являє собою -СНа.СН2МН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 Ве та КЕ? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій В' являє собою -СНаСНоМН: та БК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КЕ! являє собою Н та 2 являє собою -(С1-Св)алкіл-
МА-Вгг. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К' являє собою Н та МК являє собою -СНаСНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій кожний з КЕ! та К2 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МВ2'Вг2 або -
СНСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К' являє собою Н та БК? являє собою - СНСснН(ОнН)СНМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К' являє собою -СНаСН(ОН)СНоМН: та Ко являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій К' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00404) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки бо формули (І Ма), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ25, -МІН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, ОБК23, -МНА»Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С:1-Св)алкіл-. 00405) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій У являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій М являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій У являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Іма), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у
Зо якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій ХУ являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій ХУ являє собою зв'язок. 00406) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 7 являє собою -(С1-С12)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 7 являє собою -0-(С1-Сі2)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІмМа), у якій 7 являє собою -О-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 27 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІмМа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМа), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-
С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою галоген.
І00407| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), що характеризується структурою формули (МБ):
ща т о Ї М бо і х ї і и
Що ри па я
Е Ін Е о Е- Вт що во
Формула (МБ) у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл-«МАЗС(-МН)ВА, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
В" являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН, -(Сз-Св)циклоалкіл або -С(О)МН»;
В: являє собою Н або -(С.-Св)алкіл; або К- та КЕ: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
А" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2МА25вге; кожний з В"7/ та "8 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-
Св)алкіл- ОН, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ або -(С1-Св)алкіл- МНН;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(В2)(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Сто)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -ЩНА25О5(С1-Св)алкіл-, -ЖЩ(Н2С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(ОХС1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
З5 0 Сіг)алкіл-«ОМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2г)алкіл, -Ж(Н2С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл,ї -С(О)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С:-Св)галогеналкіл,. -С(-МН)(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та
Ї0О0О408)| або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій "7 являє собою -(С1-Св)алкіл. ІншИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К"" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій ЕК" являє собою -СНеСН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій В'7 являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій ЕК!" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій В!" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ23. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К"" являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К'' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В??, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій В'7 являє собою -СНа.СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К'"" являє собою Н. 00409) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЗ являє собою Н. 00410) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій КК? являє собою Н. 00411) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К" являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій Б" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К" являє собою -СНеСнН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій
В" являє собою -СНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМбБ), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій КЕ" являє собою -С(О)МН». (00412) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К" та ЕК» та атом вуглецю, до якого вони приєднані, формують циклопропільне кільце. 00413) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій КЕ? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМбБ), у якій КУ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К? являє собою -СНеСнН»з. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій КО
Зо являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій КЕ? являє собою -СНеЕ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМЬ), у якій КЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЗ являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Е? являє собою Н. (00414) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)5(О)2МА25Нгв. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К!! являє собою -СНгМ(Н)Б(О)2МН». 00415) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій кожний з В! та В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МВ2 В2г, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій кожний з К' та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій кожний з К' та В? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2'В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій Е' являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2В?г та К? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К' являє собою Н та Кг являє собою -СНа.СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К! являє собою -СНгСНеМН», та К2 являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМбБ), у якій кожний з КЕ! та В? являє собою -СНа.СН2МН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМбБ), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 Ве та ВК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій В' являє собою -СНаСНоМН: та БК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій КЕ! являє собою Н та В? являє собою -(С1-Св)алкіл-
МАВ. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій ВЕ" являє собою Н та МК являє собою -СНаСНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій кожний з ЕК! та К2 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МВ2'Вг2 або -
СНСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій К' являє собою Н та МК? являє собою - 60 СнНеСнН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій ЕК!
являє собою -СНа.СН(ОН)СН»МН: та БК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій К' та КК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00416) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ25, -МІН2»НгЄ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА29В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, О23, -МН25Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С:1-Св)алкіл-.
І00417| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій МУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій У являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій У являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій ХУ являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій У являє собою зв'язок. 00418) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій 7 являє собою -(С1-С12)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою -0-(С1-Сі2)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій 7 являє собою -О-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою феніл, бо монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМБ),
у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-
С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), у якій 7 являє собою галоген. (00419) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМ), що характеризується структурою формули (ІМс): яго о чн
СК, 7 х з Ї КА 2 -7 се кра Е ех Й
ЇЇ Е | н Е о де Бо Е
Формула (ІМс) у якій: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1- Св)алкіл-П(О)ОВ2, -(С1-Св)алкіл-МА2В2г, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА»г, -(С1-Св)алкіл-М(Н)С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або ЕК" та К? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
А" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2МН2» ге;
Х являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, -(С2-Св)алкініл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -О-(С:1-Св)алкіл-, -
М(Н2(С1-Св)алкіл-, -М(Н2)(Св-Стіо)дарил- або -505(С1-Св)алкіл-;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -Щ(А2)502(С1-Св)алкіл-, -Щ(А?УС(О)Х(С1-Св)алкіл-, -«С(О)(С:-Св)алкіл-, -2(С1-Св)алкіл-, - 505(С1-Св)алкіл-, -С(О)МН(С:-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--«(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз- С7)циклоалкіл), -(С2-Сі2)алкініл, -С(О)МНА25Н2гб, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сі2)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(ВЗ)»2 або -502М(82)2; або КК"! та К?2 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та В2е незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або Ко та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та 004201 або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.
(00421) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)5(О)2МА25Нгв. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій В" являє собою -СНгМ(Н)Б(О)2гМН». (00422 (00423) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій кожний з В! та В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МВ2 В2г, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій кожний з В' та ВК? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій кожний з К! та К? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2'В2г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Е' являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій К' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 В? та К? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій К' являє собою Н та МК: являє собою -СН».СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій К'! являє собою -СНаСНеМН» та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій кожний з КЕ! та Б? являє собою -СНа.СНеМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій В' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' 22 та В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій В' являє собою -СНаСНоМН: та БК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій ВЕ! являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-
МАВ, Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій В! являє собою Н та МК являє собою -СНаСНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій кожний з ВЕ! та 2 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-МА2'В22 або -
СНСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -
СНСН(ОН)СНМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій К' являє собою -СНаСН(ОН)СНоМН: та Ко являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Б' та Б? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце.
Зо (00424) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -МІН2»В?Є та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою гетероарил, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОБ23, -МА25В26 або -МО».
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою піридиніл, дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -0-(С1-Св)алкілу, ОБК23, -МНА»Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою піримідиніл, дизаміщений метилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений -(С:1-Св)алкіл-. 00425) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій У являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення бо відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій У являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІмМс), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій ХУ являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМС), у якій У являє собою зв'язок. 00426) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 4 являє собою -(С1-С12)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 2 являє собою -0-(С1-С12)далкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 7 являє собою -0О-(Сз-С7)циклоалкіл. ІншИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 7 являє собою -(С2-С:іг2)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 27 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-
С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 2 являє
Зо собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ІМс), у якій 2 являє собою галоген.
І00427| Згідно з деякими варіантами здійснення сполука формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід), (Іє), (І), (1, (Па), (ПІБ), (Пс), (Па), (Пе), (1), (Ша), (ПІБ), (Пс), (ІМ), (Ма), (МБ) та (ІМс) вибрана зі сполуки, представленої у таблиці 1, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-| 7, янь
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Туя т (25)-4-аміно-2-((4-(3-(4- бе На ту свя бутилфеніл)піразол-1-іл|-2- Шк іх Ж 201 | метилбензоїл|аміно|бутаноїліаміно|- Ще ко Ї й В. М ям : ме в НН у МЕ тю 10,13-діоксо-9,12- щи ще 1 діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- м ин и ИН: 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- БК карбоксамід Кв; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нн;
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- т (25)-4-аміно-2-(2г-метил-4-І4-(пентафтор- щи М пт зе дб «ТБ шен че чи 202 | сульфаніл)феніл|бензоїл|аміно|бутаноїлі-/ яри аміно|-10,13-діоксо-9,12- ша щаш діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ше шим ШИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше виш карбоксамід Меч
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ШИ
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- моя ї р (25)-4-аміно-2-((4-(4-трет-бутилфеніл)-2- -4 шок о ГТ ї 203 метилбензоїл|аміно|бутаноїліаміно|- т ШЕ жом 10,13-діоксо-9,12- мк ши Пи в діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- зай повних ща о 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- во 4 карбоксамід Я. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Те
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ще г (25)-4-аміно-2-((4-(2-гексилпіримідин-5-іл)- . в шк Ша 204 2-метилбензоїліаміно|бутаноїлі|аміно|- т ор ком 10,13-діоксо-9,12- пиши шани діазатрицикло| 1 3.3.1.12,6|ікоза- хро чні зро 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши и карбоксамід Мн рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- 7
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Що г (25)-4-аміно-2-(2г-метил-6-(4- мав ВА уито сх ск пентилфеніл)піридин-3- ен АШЛК 205 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- І шин А В діоксо-9,12- й ІЙ її ї Тв ре г ШИ діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- щи вий й м Кк ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мо ше карбоксамід Щ- рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- й І
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- че кі р (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-2- і Й Що ї й 206 метилпіридин-3-карбоніл|аміно|бутаноїл|-| У Те Й й ЩО! нок аміно|-10,13-діоксо-9,12- М о и НН м ш діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- С жен ни Я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ї є ше ше карбоксамід Я рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- чн»
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- г (25)-4-аміно-2-((6-(4-бутилфеніл)-2- Рая дини Конт, метилпіридин-3- ач ач 207 | карбоніліаміно|бутаноїліаміно!|-10,13- сени ЦІ и о діоксо-9,12- ши ша тшашоаш діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- з й ви а з ву 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- от м карбоксамід Мах рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Кн
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- т (25)-4-аміно-2-(2г-метил-6-(4- ожину ож, пропілфеніл)піридин-3- пшжтч нн ск 208 |карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- ій Дія "шеНИ и діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- зебуєтьня ит с 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- я и карбоксамід це,
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ме
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- т (25)-4-аміно-2-(2г-метил-6-(2- НЕ єтоу Менні пентилпіримідин-5-іл)-піридин-3- меч ко АКА 209 |карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,1 3- хе кр Її й се чий діоксо-9,12- шасшваиваш діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ши шин ми 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пи карбоксамід ба рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- не І й
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Й 1 г (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутил-2- чорти метілфеніл)-2-метилпіридин-3- Мч щи 210 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ення Кл А М он діоксо-9,12- т т Її ної В в ЩІ ТЕ т діазатрицикло|13.3.1.12,бікоза- лету в ей 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- не ши карбоксамід й, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ям Пі
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметиліІрац- й 1 г (25)-4-аміно-2-(2-метил-6-(4-11- ник й Те (трифторметил)- пкт «і ши 211 | циклопропіл|Іфеніл|піридин-З-карбоніл|- І щі ще о ї я ШИ ей ек аміно|бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- й т ши ВІ м що І М діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ли й в т п Та 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Моя миши карбоксамід кн рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нн. й й
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- ЕІ (25)-4-аміно-2-((2-метил-6-|4-(1- шоу й ша метилциклопропіл)-феніл|піридин-3- шви - сни 212. | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- БА я ОЇ ДОВ, см діоксо-9,12- т й Її е ї Т т ЩІ В: і діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- лю ж як р а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ой мя карбоксамід б, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- дк
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметиліІрац- ша шу (25)-4-аміно-2-((6-(3,3-диметилбут-1-иніл)- ша ак 2-метилпіридин-3- - р р 213 | карбонілІаміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- ше ШИЯ 1 з А М ск діоксо-9,12- їй ї н І ї ' чу че діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Мк ай зи а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ен жи НЕ НИ карбоксамід й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- НОМ. НІ
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- |. М сен (25)-4-аміно-2-((6-(2-циклогексилетиніл)-2- г ї С Її 214 метилпіридин-3-карбонілІіаміно|бутаноїл|- ет й ЕТ ко що аміно|-10,13-діоксо-9,12- Шия о не ооврутв діазатрицикло( 1 3.3.1.12,6Іікоза- шия 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ї і Ї : карбоксамід Ян.
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Я
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- виз дит Ї щи (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-4- М. п 215 метилпіридин-3-карбонілІаміно|бутаноїл|-| 7 т и Зо аміно!|-10,13-діоксо-9,12- шк м и м иа діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- щи ве и щи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ще М ШИ карбоксамід й т Й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- її"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- | Г (25)-4-аміно-2-((4-метил-2-тетралін-6- Пт Шк илпіримідин-5- реч р А 216 | карбоніл)аміно|бутаноїл|аміно!-1 0,1 3- щи ча А А яв діоксо-9,12- ТО ше в ЩО діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- бле пр Ей в шнй я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ми: ИН карбоксамід ще рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мн.
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- - (25)-4-аміно-2-((2-|4- па ще (циклобутилметил)феніл|-4- щи її й ї 217 | Метилпіримідин-5- г т оо ши ше ШИН ї ї т І - СД А; СУ п карбоніл|аміно|бутаноїлі|-аміно|-10,13- Би т они ши: Ки член діоксо-9,12- М й Ж діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- "ШЕ ще ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- З карбоксамід гне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вн
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- й (25)-4-аміно-2-((2-|4- пече ще (циклопентилметил)феніл|-4- ша ої й ій 218 | Метилпіримідин-5- ст кй |. ши ши карбоніл|аміно|бутаноїлі|-аміно|-10,13- -- р о а н с: Й в діоксо-9,12- Моя з ЗА дж діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- г м ЗЕ НИ ШИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- но карбоксамід Й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мн
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- е (25)-4-аміно-2-Ц4-метил-2-І4-1- і (трифторметил)- СУ г 219 | циклопропіл|феніл|піримідин-5- збе | КО ЩО. є карбоніл)аміно|бутаноїлі|аміно1-10,13- ма ан нн: М ден діоксо-9,12- Яд ий м ща й діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- 1 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- п карбоксамід іх
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- пк»
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- т (25)-4-аміно-2-(2-(4-ізопентилфеніл)-4- І Но тру Моя метилпіримідин-5- тв, Али 220 | карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- рин що и ще діоксо-9,12- ши ше шо щі діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- т т НН т ї Ро 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше й карбоксамід ще; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Шо
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- | г (25)-4-аміно-2-(2-(4-етил-1-нафтил)-4- я Пт ша метилпіримідин-5- тд -к сн 221 | карбоніл|аміно|бутаноїлІ-аміно|-10,13- Сея діоксо-9,12- Й ій Ї хх -К В - 7 І діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Мн І ш ЕК: вва БИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- сли чи ни карбоксамід Її. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ї"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- г (25)-4-аміно-2-((4-метил-2-(2-метил-4- Мем длктру Май пропілфеніл)-піримідин-5- питних в 222. | карбоніліаміно|бутаноїлІаміно1|-10,1 3- щі моя ї й А В см діоксо-9,12- ШІ ши: Х а В діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ту ши м ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ж и карбоксамід ні рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Її"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Щ Г (25)-4-аміно-2-((2-(4-бутил-2-метілфеніл)- Пот м я 4-метилпіримідин-5- ран че Ж - 223 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- іч ще й ї я дич ніс діоксо-9,12- ша шк ще діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- М т що й т М 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- У М карбоксамід щкх рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Еш
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- й (25)-4-аміно-2-((4-метил-2-|4-(1- т пт сет метилциклопропіл)-феніл|піримідин-5- в рот 224 | карбоніліаміно|бутаноїл|-аміно!-10,13- ше М Моя Щи АХ Може діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- й шк ту І Ящ я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- сли: чи карбоксамід Ян. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- й
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Й ях Бодя» (25)-4-аміно-2-((4-метил-2-(4-(пентафтор- | тк ше ши Ї дов, | М-сульфаніл)феніл|піримідин-5-карбоніл)- ши ОЗ аміно|бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- ви ор ний по : ж шо діазатрицикло|13.3.1.12,6|їкоза- щи ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ї й т 1 и карбоксамід |.
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- 7
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- г (25)-4-аміно-2-Г((2-(4-(2,2- Мвт ден 226 илпропілкарбоніліІаміно|-бутаноїл|аміно|- аа АЖ 10,13-діоксо-9,12- Я 0 Я ях діазатрицикло|13.3.1.12,6їкоза- ша ше ши щи щі 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- вок в и Ша карбоксамід ше ми рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- цех
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- й с (25)-4-аміно-2-((4-метил-2-(4-пент-1- пит пит Ше й инілфеніл)-піримідин-5- Я ее опи их 227 | карбоніл|аміно|бутаноїліІаміно)|-10,13- СА. жи Я Я же діоксо-9,12- Ж А Я А діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ни шин ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ни карбоксамід Щі рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ї-
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- що г (25)-4-аміно-2-(2-(3,3-диметилбут-1-иніл)- з Кит я 4-метилпіримідин-5- | я іш Ж че 228 | карбоніліаміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- нл Кк Й Її Я син ОВ діоксо-9,12- ше ше о и щи діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ши ще Кв ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ВИШ карбоксамід Кн рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Її
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Гай (25)-4-аміно-2-|(А-метил-2-(3-метилбут-1- | Д. й Том дет В яти иніл)-піримідин-5- ООЯдем чи 229 | карбонілІаміно|бутаноїл|аміно|-10,1 3- І ще Ка ММ ом діоксо-9,12- ОК де АТО діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- М Ії вав ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м ИН карбоксамід ке рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- те
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Є (25)-4-аміно-2-(2-(4-циклопентилфеніл)-4-ІЇ я Надто метилпіримідин-5- кл | Дон, 230 | карбонілІіаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- вич ошищши діоксо-9,12- Її в. г ОВ щи діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ма й в Бе кю 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- не и ше карбоксамід й, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- й
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Г (25)-4-аміно-2-((4-метил-2-(4- пт мен тетрагідропіран-4-ілфеніл)піримідин-5- М нен - не 231 | карбоніл|аміно|-бутаноїлІаміно|-10,13- щи чи І Х Еш діоксо-9,12- нн ша потр ще діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- вх п "Я ІЙ вк: У 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- и ши ШИ карбоксамід Мн»
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- змо
М-(ціанометил)-11-метил-14-|(метилірац- м, я (25)-4-аміно-2-(2-(2-(4-трет- х - У Водне бутилфеніл)піримідин-5-іл|-4- І Ан ц ШК 232 | метилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- о ЧУ я «ик и бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- пшона ша діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- рю 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- Й С й карбоксамід ве рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Щі Мн
М-(ціанометил)-11-метил-14-|Іметилірац- ще т (25)-4-аміно-2-(2-(4-циклогексилфеніл)-4-| т» ку ов метилпіримідин-5- ще - вич 233 | карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- й й ще ї й | ДА ей діоксо-9,12- ше шо т діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- се ж чи Еш ан 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- т т маш карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- на 4 "
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- І! (25)-4-аміно-2-(2-(1,1-диметиліндан-5-іл)- ; та нак 4-метилпіримідин-5- вне оди шк, 234. | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- а шини Кий яй діоксо-9,12- ши ше шо шин В діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- Шк Кш у у» щ 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- Є мли карбоксамід Кв, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще ї"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- Ше г (25)-4-аміно-2-(2-(4-бутил-2-хлорфеніл)- певну 4-метилпіримідин-5- ран рез ще 235 | карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- її мія щі і АЖ й діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- зе й й Б в ше ке 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- З т ие карбоксамід ну рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- | пн
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ще й (25)-4-аміно-2-(4-метил-2-(4-(1-метил-1- й пр й фенілетил)-феніл|піримідин-5- в р А че 236 |карбоніл|іаміно|бутаноїл)-аміно|-10,13- Її Я А й | я ше Ме діоксо-9,12- СС т діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- Є т ти В Ні й 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- щ У карбоксамід М рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що І
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- . Шк г (25)-4-аміно-2-(2-(З-трет-бутилфеніл)-4- ве с се метилпіримідин-5- я ши 237 | карбоніліаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- щи Й Г я. А діоксо-9,12- 7 Є її Ї ї ЩІ Еш діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- п й на з ж ту За 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- б м карбоксамід це
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Що 1
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ЩЕ т (25)-4-аміно-2-(4-метил-2-|4-(3- ке а нят метилоксетан-3-іл)-феніл|піримідин-5- вч АКА 238 | ккарбоніл|Іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ще ИщХ й це печу и діоксо-9,12- сс діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- се й й тю й за і 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м ен карбоксамід йве рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- БМ -
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- рек щ А -- (25)-2-Ц2-(4-(2-адамантил)феніл|-4- А ї т І о39 | Метилпіримідин-5-карбоніліаміно)|-4- ик Ор М яв амінобутаноїлі|аміно|-10,13-діоксо-9,12- бе вк ин М ль діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- В дин ори чо В 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 5 жі і РИ карбоксамід Яе рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- я
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- вий (25)-4-аміно-2-(2-(4-гептілфеніл)-4- ща Ї ях метилпіримідин-5- кмцичнния А А 240 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- С. Я А яй діоксо-9,12- пишеш діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- р 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Її карбоксамід І рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ех
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ше я (25)-4-аміно-2-((4-метил-2-(4- Куна пентоксифеніл)-піримідин-5- пи дян АЖ 241 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- С я ке й діоксо-9,12- шошовешаш діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ще в ме Ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Є й карбоксамід п; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще Те
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Ше т (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-бутокси-2- ду пута метілфеніл)-4-метилпіримідин-5- ти дня ся Їй 242 | карбоніліаміно|бутаноїлІ-аміно|-10,13- ке нн о М діоксо-9,12- шк діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- м ши В ие 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що й карбоксамід Тк рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ее
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- ою (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-бутокси-3,5- : а бод диметілфеніл)-4-метилпіримідин-5- ен вче 243 | карбоніл|Іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ще Моя ще - Я діоксо-9,12- М и щи ЯН: діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ни ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Й карбоксамід Що
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-| чад "7
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- З Що ї г (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-бутокси-3- зе г ша фторфеніл)-4-метилпіримідин-5- зе сте ре що 244 | ккарбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- щи ще й ї ще Я м діоксо-9,12- СК т діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- й ї т т Ж в: 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- т карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще дк
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметиліІрац- т Шк г (25)-4-аміно-2-(2-(4-ізопентилоксифеніл)- з а бер 4-метилпіримідин-5- ден тн, 245 | карбоніліаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- Іще ще Й шк кбеуйния діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- щ-й КО З т я ях 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ШЕ м карбоксамід Ко рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мк. з
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- 11 г (25)-4-аміно-2-(2-(4-ізопропоксифеніл)-4- | 7-7 тот метилпіримідин-5- дин Ас 246 | карбоніліаміно|бутаноїліІ-аміно|-10,13- я м й Чі Ще ЧИ діоксо-9,12- ши вищо ши діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- Шо ваше жи ше ен 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- рани не карбоксамід йно рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нт. їЇ"
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- й М Ей (25)-4-аміно-2-(2-(4-бутокси-3- с Е ЩЕ хлорфеніл)-4-метилпіримідин-5- зим ще диму 247 |карбонілІіаміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- ще ке: й щ А В дим діоксо-9,12- ше: діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- ни в І В ИН 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м и карбоксамід вно рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- че
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Бе я (25)-4-аміно-2-(2-(4-гексоксифеніл)-4- С 4 дн метилпіримідин-5- пн А ни 248 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- нн м о ще діоксо-9,12- паж діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- м Ши ми 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ЩЕ карбоксамід 7 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще те
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Що З Й (25)-4-аміно-2-(2-(2,2-диметилхроман-6- зим іл)-4-метилпіримідин-5- об витня, отим, 249 | карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ніш нн М діоксо 9,12- ннШшчасвесваш діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- шо В з ЕН НИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ша в карбоксамід км
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- на А ї
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- ! ОР (25)-4-аміно-2-((2-(4-трет-бутоксифеніл)-4-. 7 а ет метилпіримідин-5- рон дян си ин 250 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- НІ т кни ни и діоксо-9,12- ваше діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- лях ї м те м са 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мн карбоксамід КНУ рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще тя
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- і Що 1 г (25)-4-аміно-2-(Ц2-(З-ізопропоксифеніл)-4- пт» з ма метилпіримідин-5- ше сиди 251 | карбоніл|Іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- и а Її не Я діоксо-9,12- Ск нт діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- о ї т рт 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Я м карбоксамід Кн рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ви (25)-4-аміно-2-(2-І4-(2,9- ШЕ щи диметилпропокси)феніл|-4- Ж в а ї ово. | Метилпіримідин-5- пи ще вавшше карбоніл|аміно|бутаноїлі|-аміно|-10,13- ванни пише ов ов діоксо-9,12- Я АЖ шо. у Є діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- шин ще 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ц карбоксамід Щі Й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мо
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- я В. шу (25)-4-аміно-2-Ц2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6-| і ї г г оБа |диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно)- ше І й 1 в бутаноїл|аміно!|-10,13-діоксо-9,12- Шк ій Ен діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ду» НО их око 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- і 1 ши шшщи карбоксамід ЕЙ рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- | що (ціанометил)-З-гідрокси-11-метил-14- Моя маш
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- З ян че и бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- ей я пии мя 254 | карбоніліаміно|бутаноїліаміно|- 10,1 3- нн ши ши ше ше ще діоксо-9, 1 2- В ни й 4 ч- Зх ! рай в Ж та щу діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- пе ш- ен 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- вче карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ня А й
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- ї ї т (25)-4-аміно-2-((2-(4-бутилфеніл)-4,6- В сії 255 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- по не ї в во. бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- ван ши ше ши де ша діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Ха А Ал зу 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ї ще ше карбоксамід ії.
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще ве
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- Щ ці г й (25)-4-аміно-2-(2-(4-гептілфеніл)-4,6- що о. ї Еї 256 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- тить є ц Я т, "я бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- те че й я ер ни діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Шк ок строуя т 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше т Моя карбоксамід ВН; Й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- на. Я
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Ці и Й (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(4- ЩЕ Осел триметилсилілфеніл)піримідин-5- Шен, дл вия 257 | карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміноЇ-10,13- ваше пух діоксо-9,12- г Її її й ЩІ Ї діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- щі Еш м Кк яь Ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- млн я карбоксамід в ще рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- т
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- 1 В. м (25)-4-аміно-2-((2-(4-ізобутилфеніл)-4,6- шк ї Її ї 258 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- й НИ | ГГ т "ще бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- зи квт яку но: діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- йх Є й чі щи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-В8- І т карбоксамід ав. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ном як
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- чі чи (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-тетралін-б-| 1 гі о5а ілпіримідин-5-карбоніл)аміно|бутаноїл|- й З ї й М "ще аміно|-10,13-діоксо-9,12- а в и ле ШИ: мк ша діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- лю АК Ж КЕ: 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ши карбоксамід ій рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Нам 2
М-(ціанометил)-11-метил-14-|Іметилірац- чи (25)-4-аміно-2-((2-(4-етілфеніл)-4,6- що 1 14 260 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- ши ШИ "щи бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- ше п и ще ша діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- Вдриий ж А обу 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше щи о ше карбоксамід ій рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- пк її
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- її г (25)-4-аміно-2-((2-(4-(1,1- с; з тн диметилпропіл)феніл|-4,6- пише, Ач, 281 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- С ще й щ ИН бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- ша ше ши щі я Й діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- | Т й т я ней т З 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м ни карбоксамід мне
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- но, Що! й
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- х Ні -к (25)-4-аміно-2-|(2-(4-ізопентилфеніл)-4,6- ГОД Ї г ї ово |диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно)- ОО І | ї ким Ши бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- тей уй аз ї й х же ше діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ни нан 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- не ши ще карбоксамід се
МН рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вм 2 І
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- що 5 я (25)-4-аміно-2-|Ц2-(З-трет-бутилфеніл)-4,6- й не й обз |диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно)- І ши 1 вам бутаноїл|аміно!-10,13-діоксо-9,12- М ж ан а Я мрія діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Ма ЩЕ АК в 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- я ре ТЕ карбоксамід С рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- цк т
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- ши (25)-4-аміно-2-Г((2-(4-(1-ціано-1- що бо тн, метилетил)феніл)-4,6-диметилпіримідин- а ре че 264 | 5-карбоніліаміно|-бутаноїліаміно|-10,13- | 5 Ж ви я А Що діоксо-9,12- 7 Ці Ї я І т ; Шк В: М діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- ша ва й в Щ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ши ние карбоксамід йо рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- пл. А
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ши (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(4- то ва винілфеніл)-піримідин-5- дво, -- хання 265 | карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- Пд Я І Ка с-м діоксо-9,12- От ї к ї і ит ши ШИ діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- беши з - ка ех Б 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ба я карбоксамід б,
НН; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ок т
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- | о СК дя (25)-4-аміно-2-(2-(4-ізопропенілфеніл)- о - Ж де ї 266 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно)- й т ї шо ї ЩІ їй Ще и бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- в нн в а діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Ме г й соки, й Ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- І ще " у ше карбоксамід Те Й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- | тв
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Ще г (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-(1-метокси-1- що тео Мвт метилетил)феніл|-4,6-диметилпіримідин- пе оятчн, обои, Я 267 | 5-карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- М Кк. ЩІ шуй й діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- щи м Ян ті нй лат 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- и миши карбоксамід Кк;
Таблиця 1 чВх рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- - я, й
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- і. |. ї шк (25)-4-аміно-2-((2-(3,4-дибутилфеніл)-4,6- 1 т на В 268 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- що ва С тов м бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- Б а нн НН ов и діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- ще АХ обов 1(18),2(20),9,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ше ще карбоксамід т,
МН рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ну -
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- М ц бкошну (25)-4-аміно-2-(2-(1,1-диметиліндан-5-іл)- пуд ї її Її 269 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- чи Її; й ї рот у Ноя бутаноїліаміно!|-10,13-діоксо-9,12- ок тету ше т в не аа ей діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- не и щи и 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ї ї КН Ї 7 карбоксамід г рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще Гн
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- 7 т т (25)-4-аміно-2-((2-(1,1-диметилтетралін-б-) чо оняж, іл)-4,6-диметилпіримідин-5- ра на АЖ 270 | карбоніл|аміно|-бутаноїліаміно|-10,13- ще Моя це Її щи діоксо-9,12- пе ї В ї Т м Ще ТЕ т діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- я й о ти в шк я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Мой мл карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- чо м
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметиліІрац- г (25)-4-аміно-2-І((2-(4,4-диметилхроман-7- й бать, іл)-4,6-диметилпіримідин-5- р сина КК 271. | карбоніл|аміно)-бутаноїл|аміно|-10,13- ще ЕЕ Я М М я діоксо-9,12- щи т г н о Ї н й те че діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- сет та зр бу 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши шк ни карбоксамід кі рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- зх 1"
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Й З г (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-(1,2-диметилпроп-1- стро ий еніл)феніл|-4,6-диметилпіримідин-5- - ян Аомчим 272 | карбоніл|аміно)|-бутаноїл|аміно!|-10,13- І м ше . Її і а діоксо-9,12- ка Її їх я шо ша ще діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- Ши ме а: а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ше ши ще карбоксамід св рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще Її"
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- т (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-|4-(2- за у метилпроп-1-еніл)феніл|-піримідин-5- ноти, р ще с 273 | карбоніл|аміно)|-бутаноїл|аміно!|-10,13- о я | ія А. й діоксо-9,12- І ше Я | я Еш діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- що т зу зу уо Ш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мими и карбоксамід ку
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що те
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- тю (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4- ду дит (циклопентилиденметил)феніл|-4,6- рр пе 274 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- С Є ї дя це М й я бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- Й й Ї у І! ЩІ ї з. М діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- і т й в в зо 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ми нн ни карбоксамід ММ; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мн
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Шк т (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4- з М нт (циклопентилметил)феніл|-4,6- нор, АС, 275 | ддиметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- меш Ж в я Її я о вія бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- Щ г ї ї ї Її х ЩІ ї Що діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- | ТТ т т т й ще Зк 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- Тк миши карбоксамід Ме рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що її
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Шк го (25)-4-аміно-2-(2-(4-(2-етилбут-1- й беру Мои, еніл)феніл|-4,6-диметилпіримідин-5- ї. дент, АКА 276 | ккарбоніл|аміно|-бутаноїліаміно|-10,13- ї й Її к. ши м дей діоксо 9 неон діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ше ши а м НИ 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ни не ИН карбоксамід Ка рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- сн я
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ш й. о (25)-4-аміно-2-(2-(4-(2-етилбутил)феніл|- | т ій Її 277 |2.6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміноЇ- т в | Вк З в ошв бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- -к стер н З и в с шк Явка діазатрицикло! 13.3.1.12,6ікоза- ши а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й й карбоксамід НИ рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Зв:
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Ше 4 (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(4-Ірац-(Е)- я с ден пент-1-енілІфеніл|-піримідин-5- піт ой нт, ря ХА 278 | карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,1 3- КА. 1 ще: ж діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- Гтт Ше ше: 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- нм карбоксамід ме рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Щ ян
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Ше т (25)-4-аміно-2-І((4,6-диметил-2-(4-Ірац-(Е)- еру тн бут-1-енілІ-феніл|піримідин-5- рани Але, 279 | карбоніл|Іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,1 3- І НО М ще Я В з діоксо-9,12- шк Ів Й ї Ї НЕ т й діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Т Ей Що т ж 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м миши карбоксамід вн
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще т
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- тк (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-|4-(1- - ор рйтея метилциклопропіл)феніл|піримідин-5- ра ве ОК 280 |карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,1 3- Є і ще щи Аж вм діоксо-9,12- те ї в ї ЩІ ще діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- Мк й в ше йе: я й З 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши не карбоксамід кн рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- пк Її"
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- и Й є (25)-4-аміно-2-(2-(4-(1- -- г шо етилциклопропіл)феніл/-4,6- сок ря А . 281 |диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- їз її щи І КЕ Щ А М ді бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- ше ши ще діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- щи у що т м ши Бош 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- У 7 Са карбоксамід ях рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мк
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- шн (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-|4-(1- що боже пропілциклопропіл)/феніл|піримідин-5- рама - АЖ, 282 | карбоніліаміно|бутаноїліаміно1|-10,13- | Є ще І Її я й ДЛ я діоксо-9,12- пошив діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ше ма мВ Ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- на иа карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- яв
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Ше Ж (25)-4-аміно-2-(2-(4-(1- с кот бутилциклопропіл)феніл|-4,6- ща щи ве нак 283 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- шини щи я бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- СС діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- п ши мВ ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Те ше карбоксамід кн; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- я. в
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- | 1 Ці (25)-4-аміно-2-К4,6-диметил-2- ех за шо спіроЇциклопропан-1,1"-індан|-5'- р щи 284 |ілпіримідин-5-карбоніл)аміно|- яку її щи | Її я й КМ не о бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- Ш ій ї Я ї тн ЩЕ й: У діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- шо зуу соди ак же» У 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше ЇЇ 6 карбоксамід йно рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще т
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- й З ГЙ (25)-4-аміно-2-К4,6-диметил-2- - о ша спіроїхроман-4,1'-циклопропан|-7- роя , А щі 285 |ілпіримідин-5-карбоніл)- ща шк ЩЕ Ам яй аміно|бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- ми ще 1 ТЕ н й у діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- 7 Ка ши зт иа 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши Бо карбоксамід Мн
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- щ вне
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Шо У сш (25)-4-аміно-2-(2-(4-(1- - зро Метт циклопентилциклопропіл)-феніл|-4.,6- - р шк до шок 286 | диметилпіримідин-5-карбоніл|- с ще Й Ї Я не: ях аміно|бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- Що ІЙ ї х ї Її н ві ї її діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- | Т ж Я з усу Кк 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- о ю миши карбоксамід мч» рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- щ т
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- й З г (25)-4-аміно-2-Ц2-К4-трет- р днку бутилфеніл)метилі|-4,б-диметилпіримідин- ре пт 287 |Б5-карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- деко Мія | 1 Я що дк діоксо-9,12- й | Ї ї ї кн З Її : чу х -и діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- ри ми р т що ча 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- й ше т ни ен карбоксамід ме рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще щх
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- з г (25)-4-аміно-2-|(2-(1-(4-трет-бутилфеніл)- бо ет 1-метилетил)-4,6-диметилпіримідин-5- ча 288 | карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміно!|-10,13- дк КУ й | 1 я В Й ей діоксо-9,12- шов шеа діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- де Шк Кк Яй ва в вх й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й ше т в и карбоксамід Хе рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ке Її"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Що 1 Є (25)-4-аміно-2-Ц2-(4-трет-бутилфеніл)- ча Од дифторметил)-4,6-диметилпіримідин-5- а о А 289 |) карбоніл|аміно|бутаноїл|аміноЇ-10,13- рани нн в вот я діоксо-9,12- г Н ЇЇ в що діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- др й У И зе У 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше я карбоксамід ме рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще ще
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ши ши (25)-4-аміно-2-(2-(1,1-диметилізохроман- що ше о хиже, 6-іл)-4,6-диметилпіримідин-5- суб й, схе ле, 290 |карбонілІіаміно|-бутаноїл|аміно!|-10,13- Ів нщ ї ГИ її А соч Й од діоксо-9,12- нин І ши ши шив що діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- бат и ме ам НИ 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ни А карбоксамід Ме рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще ї"
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ши (25)-4-аміно-2-(2-(2,2-диметил-ЗН- г, о сажти бензофуран-5-іл)-4,6-диметилпіримідин-5- я шитч, Ач 291 |карбоніліІаміно|-бутаноїл|аміно!|-10,13- ак щі ї ми ї й ЩІ дей діоксо-9,12- ши ї н ї Х В й 5 т діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- що Еш я й ла 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- нин нн НН: карбоксамід іх
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- пк у
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- т (25)-4-аміно-2-(2-(3,3-диметил-2Н- , беру дв бензофуран-б6-іл)-4,6-диметилпіримідин-5- Ж дет реч АК, 292 | карбоніл|іаміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- ми ї щи що й В І діоксо-9,12- м й Її ї г їн т т те діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- М и ве а м ен 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ни не нн ну карбоксамід Мье рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мя. й
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- | 1 м (25)-4-аміно-2-(2-(5-бутил-2-піридил)-4,6- о СЕ Т 293 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- ши | р З ов бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- ху й ч З ой у вет щей діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Мадичяв що А «Мой 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- | ї Еш Ї ЕМ карбоксамід їде рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що мне
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Ше т (25)-4-аміно-2-((2-І4-(1,1- хх зе й, дифторбутил)феніл|-4,6- ре а оо, 294 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- щ ї ще Й ЕК я ОКОМ я бутаноїламіно|-10,13-діоксо-9,12- ві В. т діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- | жк й Що р й а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши т карбоксамід ММ рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- | 5
Н кох м
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- й Е г (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- зе Мой бутилциклогексен-1-іл)-4,6- зі. - шок 295 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- Ї ХК мще Її й А М ж бутаноїлі|аміно|-10,13-діоксо-9,12- перстач діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- і ж т ви зи та 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Я миши карбоксамід щН. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще І
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ший (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- що Сов, бутилциклогексил)-4,6-диметилпіримідин- з. пит пор 296 | 5-карбоніл|аміно|-бутаноїлі|аміно|-10,13- (Її. щ іч Но діоксо-9,12- невшш лиш діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Ше з в ту ве 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ни и о карбоксамід вне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- о їне
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- ще й т (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- черв бутилциклогексил)-4,6-диметилпіримідин- ян син вк 297 |Б5-карбоніл|іаміно|-бутаноїл|аміно|-10,1 3- А м. Й Ї 4 А. й діоксо 9,12. шеошеоовиш діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- щй т ТЕ т ки З 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- иа карбоксамід Мк
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що ї
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- пе т т (25)-4-аміно-2-І((2-(4-трет-бутил-2- що чу орні гідроксифеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- ся р АК 298 | ккарбоніл|іаміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- щі Мих щш Ши ЧИ у діоксо-9,12- ни шин М ВІ Й діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- м ж й -й з ; ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ли карбоксамід мн рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мк т?
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Що 1 г (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет-бутил-2- ше очах, фторфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- ра шен, р ще 299 ) карбоніл|аміно)-бутаноїл|аміно|-10,13- УЖ ки її ще й діоксо-9,12- вн ши І В! Що діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Й шви м з Бен 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ши карбоксамід Її рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нау, 2
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- М ще (25)-4-аміно-2-(2-(4-циклопропілфеніл)- гАчИщИ 7 ій 300 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- НИ: й ЗО з ном бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- ваш м в п діазатрицикло|13.3.1.12,6їкоза- ке ЖК А АХ 1(18),2(20),93,5,15(19),16-гексаєн-8- ще ши шин Ши карбоксамід ШЕ Й
МН.
МН рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- як -
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Сб як (25)-4-аміно-2-(2-(4-циклобутилфеніл)- (ке й Ї ій Її 301 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- Й н | г й и З я дв бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- Зб, яю діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Мем, ЯК, Ї и 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- І инш н шн карбоксамід Й ї й
ММ. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- в І
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Її Х -к (25)-4-аміно-2-(2-(4-циклопентилфеніл)- с й Й г 302 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- й НЕ | г ай З в ок бутаноїліаміно!|-10,13-діоксо-9,12- пет хи ше й ц нету діазатрицикло|1 3.3.1.12,бікоза- АКА КА 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Е ї г Еш карбоксамід Г рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще Її"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Що 1 г (25)-4-аміно-2-(2-(4-(циклогексен-1- З а Ше ск іл)уфеніл|-4,6-диметилпіримідин-5- ж пращ 303 | карбоніл|аміно)|-бутаноїл|аміно!|-10,13- щи Її й Ху й діоксо-9,12- т нй (й н ї т н Що у Я діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- В й я я тротито Ш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- о т мли карбоксамід мно
Таблиця 1
Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вам р
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- ск Ї. кі ск (25)-4-аміно-2-Це-(4-циклогексилфеніл)- | |. ШИ! 304 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніліІаміно|- | 7 тету | й й І носок бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- ан и м не: НЯ з - діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ВАК Ки ння 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ї іще пише я карбоксамід С ще, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- я
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- р | Е ск, (25)-4-аміно-2-Ц2-(4-циклогептілфеніл)- 1 ї | І Ї 305 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- я тут рих нок бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- в мен СИ ве ще діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- в ши щи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ї ї РИ 7 пи карбоксамід г. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- кхКННн
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- о. М я (25)-4-аміно-2-(2-(3,3-диметилбут-1-иніл)- 4 п ій 306 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- ач Гр чно бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- др вия діазатрицикло| 1 3.3.1.12,б|ікоза- ше: 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ще р ши ше пи карбоксамід що Й
ММ ки рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ву Я
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- й ї Щі (25)-4-аміно-2-((2-(2-(4-етілфеніл)етиніл|- сут ї п ї 307 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- З ову | б ой ІФ нок бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- Шк ни не МИ шк діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Ки ще що щи й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 1 шин ши карбоксамід їж рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Нв,
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- в ей (25)-4-аміно-2-Г((2-(2-(4- док в ня бутилфеніл)етиніл|-4,6-диметилпіримідин-! 77 І А 308 | 5-карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно!|-10,1 3- Ше: ши ешИОщ. діоксо-9,12- шшвеешан діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- п в І 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- г й карбоксамід Шо рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще Її"
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- тк (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(2- шк швея фенілетиніл)-піримідин-5- ЩЕ се он 309 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- Ше ще ци Аа й діоксо-9,12- п и ши щи діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- бета М ве БИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нин карбоксамід жна
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ев
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ше - (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(2-(4- ри зу Ов винілфеніл)-етиніл|піримідин-5- Щ Ей ї обо А 310 |карбоніл|аміно)-бутаноїліаміно!-10,13- шк ИН В Хей діоксо-9,12- ше діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Ї ї її її ї ке 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ша М карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- | Мк
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Бех с (25)-4-аміно-2-(2-(2-(4-трет- | р Му тт бутилфеніл)етиніл|-4,6-диметилпіримідин- Аля, 311 | Б-карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно|-10,1 3- б ок | щ чи діоксо-9,12- Г Її я ї Ж ї й і НИ діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- м шк шана мк шани 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- нин ен карбоксамід Мн, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- щи її" (25)-4-аміно-2-(Ц2-(2-(4-(1,2-диметилпроп- те 1-еніл)-феніл|етиніл|-4,6- моно зр 312 диметилпіримідин-5- 1 не Ка: ШИ к . . - . У. хе БО НН У карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- Ер З, «ух діоксо-9,12- Х дик пери у й діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- ще ши ще ще 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Як карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вк.
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- аа ей (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(2-(4-(2- шов ще Вт метилпроп-1-еніл)феніл|етиніл|Іпіримідин-! Її. І Ян 313 |5-карбоніл|-аміно|бутаноїлі|аміно |-10,1 3- ше: чин в ве діоксо-9,12- п о а ше щи діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- не щи СВ Ше 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ЩЕ Й карбоксамід ще рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще че
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- І Шк: г (25)-4-аміно-2-(Ц2-(2-(4- дей, За овжх ізопропенілфеніл)етиніл|-4,6- ши вче 314 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- ше: Ше щи ШИ. бутаноїл|аміно!-10,13-діоксо-9,12- І ше діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Т І М т т ий 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- І карбоксамід нях рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще Її"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- І З Її (25)-4-аміно-2-((2-(4-трет-бутил-1- ; ма піперидил)-4,6-диметилпіримідин-5- ро они, 315 | карбоніліаміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- й мя Її АХ Й й діоксо-9.12- певен діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- щи в ши щи зро й 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ше и нм карбоксамід К
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нд А
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- й І ці (25)-4-аміно-2-(2-(З-трет-бутилазетидин- та ет 1-іл)-4,6-диметилпіримідин-5- | й сб Хелм, 316 | карбоніл|аміно)|-бутаноїл|аміно!|-10,13- ШЕ ще бе | Аа я діоксо-9,12- КИ ї н ї Ї н м В ШИ діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Щ зу зи з зи 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- иа карбоксамід Її. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ка.
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- в ей (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(4- я Сен, пентокси-1-піперидил)піримідин-5- нив іден АН 317 | карбоніл|аміно)-бутаноїл|аміно!|-10,13- й ї пи м. діоксо-9,12- шен діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- т т Кт 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- що й карбоксамід 77 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- це
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- : : Шк ! -А | і (25)-4-аміно-2-Це-(4-(4-трет- моде чу М ежтх бутилфеніл)піперазин-1-іл|-4,6- и чи ре не 318 |диметилпіримідин-5-карбоніл|- С я ще | ЩЕ шику вх аміно|бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- КА діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- т КЕ ж з т за 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ші М карбоксамід МН рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ма, ї 7
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Й З Г (25)-4-аміно-2-|(2-(4-трет-бутил-2-оксо-1- | ех Ше піридил)-4,6-диметилпіримідин-5- р чик дей АК, 319 | ккарбоніліаміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- -. КТ | ї -й А А ж діоксо-9,12- ше века діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- шви шен "и зу іс 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ви во карбоксамід її рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- | де»
М-(ціанометил)-11-метил-14-(Іметилірац- | , бок (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-(4-трет-бутил-1- ря ру У вин піперидил)-феніл|-4,6-диметилпіримідин- Їж, АЖ 320 | Б-карбоніл|-аміно|бутаноїліаміно|-10,1 3- шикония ш о яв діоксо 9.12; | ше оен діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ШЕ ШУ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- и карбоксамід кн рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- щ у
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- тк (25)-4-аміно-2-І((4,6-диметил-2-(4- р зу овен, піролідин-1-ілфеніл)піримідин-5- М свв реч Же, 321 | карбоніл|аміно|-бутаноїліаміно|-10,13- щ Я м. І це Ше Ж й діоксо-9,12- рт діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- се в ша Км ше ях 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ше сини карбоксамід їде
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Щ Меч
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- й ме ши (25)-4-аміно-2-(2-І(4-(4,4-дифтор-1- ння Ха Ой піперидил)феніл|-4,6-диметилпіримідин-б-| 0. ач ч 322. | карбоніліаміно|-бутаноїлІаміно|-10,13- щщщини ншиещ:, діоксо-9,12- сну діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- т М ши Ку в тра 7 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мин карбоксамід Мне
М рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вм, як
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- |. св дян (25)-4-аміно-2-|(2-(4-(азетидин-1-іл)феніл|- с | 5 1. 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- ета ша шин 323 бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- СА ля ше я ж Хож діазатрицикло!|1 3.3.1.12,6|ікоза- на АК АС мя 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пи ши а карбоксамід що Й кн, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще 5
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Ще Гай (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-|4-(1- т здох піперидил)-феніл|піримідин-5- Майн, -- сн 324 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно)|-10,13- ща ще | Е Я | ей дей діоксо-9,12- ши в щи В щ діазатрицикло!/13.3.1.12,6|їкоза- і т й о і; І ан: й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й 9 карбоксамід Ну
КН рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Нв й
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- р М. в. р (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-(азепан-і-ілуфенілі. 5 "Кі 325 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- б- ї Е що ї що ше нов бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- Б з ШИ ние НЕ а в діазатрицикло!|1 3.3.1.12,6|ікоза- чи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ще ши ши шо карбоксамід ІВ рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ям.
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметилІрац- | ох, ж (25)-4-аміно-2-Ц2-І4-(азокан-і-ілуфеніл. | 0. з 326 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- и т | г Ма: мох бутаноїліІаміно!|-10,13-діоксо-9,12- ме в нишШи ше ще ша діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Бе не но че 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Іще що я м М карбоксамід зе рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- ще ї" (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-|4-Ірац- з шишку (35,5Н)-3,5-диметил-1- Як то ша карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- мак шин п а: В Я діоксо-9,12- Шк вик дв ак в діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- пли лини ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- хв» карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вк,
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- сАшш И (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(4- М он, пентоксифеніл)-піримідин-5- рана и я 328 | ккарбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- СК ви. Її я 4 Я ж діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- І М М 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що карбоксамід Що рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще т:
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- кг (25)-4-аміно-2-(2-(4-ізопентилоксифеніл)- о та ша 329 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- се Й гг ит но бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- те ях Во яю діазатрицикло|13.3.1.12 б|ікоза- й тт чут 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- А карбоксамід хв рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- я
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ви (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(4- щ дви пропоксифеніл)-піримідин-5- ра вч 330 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- | п нн п діоксо-9,12- па ше шиш діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- шви ни 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Є Й карбоксамід те рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Ще у
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ве (25)-4-аміно-2-(2-(4-бутоксифеніл)-4,6- о К В ді 391 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- то й й пт ще бутаноїліаміно!|-10,13-діоксо-9,12- б й к З Її к пичрния діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- шик ними нн 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м Ин карбоксамід Кк; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Щі г
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметиліІрац- Що З г (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-гексоксифеніл)-4,6- й і. ва 382 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- ванн г М З кою бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- тур щ й ще Ар діазатрицикло|13.3.1.12 б|ікоза- жу зубу зр їй 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше т ше карбоксамід Як рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- в, т (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-(2- ук, метоксиетокси)феніл|-4,6- пед ден че 333 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- Й С ж. й я щи у бутаноїліаміно!-10,13-діоксо-9,12- о щи Вч. діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- і що и м 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й карбоксамід Щі
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ЩІ ще
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Щі З Є (25)-4-аміно-2-(2-(2,3-дигідро-1,4- р Скотт бензодіоксин-6-іл)-4,6-диметилпіримідин- | о чи 334 | Б5-карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно|-10,1 3- чі щини Ї я АК й діоксо-9,12- В а р. чату Й діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- се ЕН т нн Бе 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше г виш карбоксамід МН; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- св в
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- шк (25)-4-аміно-2-Ц2-(4-(циклобутокси)феніл|- к З ща З 335 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- гроз Й и ан у чок бутаноїліаміно!|-10,13-діоксо-9,12- Й Шале ск що ше ч тв: ва діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Ме шк «ЖА з мо, й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- | 5 карбоксамід де рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що цех
М-(ціанометил)-11-метил-14-|Іметилірац- ше (25)-4-аміно-2-(2-І4- виь (циклопентокси)фенілі/-4,6- и ще ие 336 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- чи й Ж в. ЩЕ Ци і ша бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- Щі С Її ї ї ї у и ТЕ я діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- І т Кй - С Ки М я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мли и ни карбоксамід це рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Й Га:
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметиліІрац- бок (25)-4-аміно-2-(2-І4- о биту (циклогексокси)феніл|-4,6- рн и с нач 337 | диметилпіримідин-5-карбонілі|аміно|- ша ша А А ей бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- т йо нй Її Н ї ві - Щі ту -е діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- 7 тут а м шани я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нин и карбоксамід мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Як
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Ше й (25)-4-аміно-2-Г((2-(4-(3,3- з беж диметилбутокси)феніл)-4,6- педа дт А 338 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- щі нд ще й І КД й бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- о г « їЇ її в ШІ Щ діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- що я Ко Б вшо яр 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пи а карбоксамід Не; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Що цк;
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Шк г (25)-4-аміно-2-(2-І4-(1- а Ой етилпропокси)фенілі/-4,6- чн Ж, 339 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- й І нн Кн Що. 4 і АЖ, свй бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- нина у шо В діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- що й й и В чо За 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пн слини карбоксамід Мне
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Й ух
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- є (25)-4-аміно-2-((2-І(4- Мт (циклогептокси)фенілі/-4,6- ето нят АЖ 340 |диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- Її | щі Ве | ї - м яв бутаноїл|аміноЇ-10,13-діоксо-9,12- ря в діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- й Ви рій т КН пк 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ни и карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- так
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Ше т (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-|4-(1- я Бят пропілбутокси)-феніл|піримідин-5- пит дня, АКА 341 |карбонілІаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- й ще ще І ї я ех ей діоксо-9,12- і І ЗИ М діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- Тему й и зро й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ш ши карбоксамід Що рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ная і й
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- 1 4 Що (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-трет-бутоксифеніл)- я ї Ті здо 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- м ше мо жк бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- зи пи: ше шуй діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Ба не АК ке 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- при шо щ щ карбоксамід Я. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- | Ману
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- м (25)-4-аміно-2-(2-(4-(трет- й бе Ой бутоксиметил)феніл|)-4,6- чи Ак па 343 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- Її мі 1 й А М й бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- не шшш шшкшише щи діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- М ши й ла 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 8 т 8 карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нок й
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ши (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-|4-(1- аа ой метилциклопропокси)феніл|піримідин-5- | я. -й с 344 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- ша Іще ки ЩІ Щи й діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- | т вн т ча 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- я карбоксамід ке; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще ї"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Ше т (25)-4-аміно-2-(2-(4-(1- ру Мн етилциклопропокси)феніл|-4,6- питною АЖ 345 |диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- чн ДЯ щі Ам ей бутаноїліаміно!-10,13-діоксо-9,12- ши Ї ї ї АХ в В. У діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- т й й те ша З 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- е го маш карбоксамід ме
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- щі
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- щи й (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-|4-(1- і я пропілциклопропокси)феніл|піримідин-5- комин, Я 346 | карбонілІіаміно|бутаноїлІаміно|-10,13- ах І кА КЕ нич щу діоксо-9,12- КК й діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ще ши ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ці карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- кк.
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- вк (25)-4-аміно-2-((2-(4-(1- дяк бутилциклопропокси)феніл|-4,6- тя вот» Ас, 347 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- | Те СЛ х. у А ня бутаноїл|аміно!|-10,13-діоксо-9,12- пр ше ши іч М діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- п м МН 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й карбоксамід Я рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- но
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- в йо (25)-4-аміно-2-(2-І4-(4,4- Її диметилциклогексокси)-феніл|/-4,6- ар Мал 348 | диметилпіримідин-5-карбоніл|- - ки АВ ж аміно|бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- що ще че Й діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- в и м ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- б карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- щи г (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(А-Грац- І ї Ї й (ЗаВ,7а5)-2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-1 Н- ц й З з з49 інден-2-іл|окси|-феніл|піримідин-5- ШІ | С З ох карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ен ми я ВВ, ния діоксо-9,12- ши м нн діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Баш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ща карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- щи ї- (25)-4-аміно-2-((4,б-диметил-2-|4-Ірац- ши шк й (15,48)-норборнан-2- що т с
Бо | іліоксифеніл|піримідин-5- сш | Я вою карбоніл|аміно|бутаноїл|іаміно|-10,13- г тик и нич діоксо-9,12- щей з х и з ча У діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- шк с я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ї- карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- шк
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- вий (25)-4-аміно-2-((2-(4-бутокси-2,3,5,6- ; А я тетрафторфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- нн чи А АЖ 351 | карбоніл|аміно|-бутаноїлІаміно!|-10,13- ва ше в у діоксо-9,12- шик чо щи. діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ши шш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- на карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ше
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметиліІрац- в (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(4- і. Ок пентилсульфанілфеніл)піримідин-5- ра Кк Ак у 352. | карбоніліаміно|бутаноїлі|аміно|- 10,1 3- І ще щ ШИ ва діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ще ШИ МЕ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й карбоксамід Що рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- пк. п
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Н ї й (25)-4-аміно-2-((2-(4-трет-бутилфенокси)- р п!
З5З 4,6-диметилпіримідин-5-карбонілі|аміно|- | Баш як бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- в не по евя діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- що В я їн 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ЩЕ | То ше карбоксамід щи рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- як
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- І ше щи (25)-4-аміно-2-І((2-(4-бутилфенокси)-4,6- У па ї зБА диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- ше Ше нон бутаноїліаміно!|-10,13-діоксо-9,12- СТЕ я З й доми и діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- веж І ня т сива 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ШЕ ши ши карбоксамід їе рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що ї
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- й ц Ї й (25)-4-аміно-2-(2-(3,4-дибутилфенокси)- З т
З5Б 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- М рр нов бутаноїліаміно!|-10,13-діоксо-9,12- петру и н й -е т пря діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- кеш ШЕ збити сив 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ще карбоксамід 5 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще ек
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Іс ше (25)-4-аміно-2-(2-І4-(4,4- "п шах диметилпентокси)феніл|-4,6- Кок ютн, бо ших 356 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- щі тини І ще бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- шва ши ша в ши діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- Ше ши ше й зи 1(18),2(20),93,5,15(19),16-гексаєн-8- ши НН карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- і й Те
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- й Шк й (25)-4-аміно-2-(2-І4-(5,5- - мод Мет диметилгексокси)феніл|-4,6- М ящик, пу, 357 | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- щи ЩІ ще ОА я бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- нив шив діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- ше ші с зро 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- шо миши карбоксамід лек
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- щ ух
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ши (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-2,4-|..-, бер вйн диметилпіридин-3- ТР шен сви ж К 358 |карбоніл|іаміно|бутаноїл)-аміно|-10,13- і ни КУЩ й Її Я ну в діоксо-9,12- що г Ї н 2 Ї в ту т че діазатрицикло!/13.3.1.12,6|їкоза- и пе мая Кш ча 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нн не нн карбоксамід бе; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Що Мне
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- ще т (25)-4-аміно-2-І(6-(4-(2,2- , вана диметилпропокси)феніл)-2,4- ре -ч с 359 | диметилпіридин-3-карбоніл|аміно|- - й м, Й і я З бутаноїл|аміно!-10,13-діоксо-9,12- пи ш шо щини діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- т шо В Ше я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- У г м карбоксамід БНЯ рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вк
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- 773 7 (25)-4-аміно-2-((6-(4-ізопропоксифеніл)- ох нен, 2,4-диметилпіридин-3- зей нят» КА 360 |карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- Її ОХ ія й Ще сечя Ко діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- НИ й ЕТ З 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- шк Й карбоксамід - рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- чне
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- нн т (25)-4-аміно-2-І((6-(1,1-диметиліндан-5-іл)- | ек брат 2,4-диметилпіридин-3- зб 4 р 361 | ккарбонілІаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ще ЩІ и ЩІ ши и діоксо-9,12- СЯ діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- т , ши ОН 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ЩЕ Й карбоксамід Ме рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- хв.
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ван й (25)-4-аміно-2-(2,4-диметил-6-(4- а БУ пентоксифеніл)-піридин-3- дат дя М АЖ 362 | карбоніліаміно|бутаноїліаміно|-10,13- їх Її й ш щи; діоксо-9,12- шва шаши діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- нав ши м Ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ши Й карбоксамід 7 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще я
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- Ще т (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутил-2- : ще дн фторфеніл)-2,4-диметилпіридин-3- ря ще 363 | ккарбонілІіаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- С Її М. Г А А М я діоксо-9,12- и ше в ши діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- І най й т ж зло Ш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши по карбоксамід хм,
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мн
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- ву, щі Й (25)-4-аміно-2-((6-І(4- ще (циклогексокси) феніл|-2,4- ся р; т 364 | диметилпіридин-3- ше ще ОО нов карбоніл|аміно|бутаноїлі|-аміно|-10,13- вн а з а щи пи діоксо-9,12- чевашша діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ши ши ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й карбоксамід Й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Щ ее
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- що ни (25)-4-аміно-2-((6-(5-бутил-2-піридил)-2,4- чу й диметилпіридин-3- ра й АЛ 365 | карбоніл|іаміно|бутаноїл)-аміно|-10,13- КЕ шище | Е ше В ей діоксо-9,12- шаешеавевОош діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ме яні зр ж 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- шо г иа карбоксамід в рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Що ле
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- Ще й (25)-4-аміно-2-((6-(4-бутилфеніл)-2,4- за дн диметилпіридин-3- ач - сн 366 |карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,1 3- ї- Ж. ЩІ | ЩІ мМ Я й діоксо-9,12- ее Ї з у: зе діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- т Ей й тр п оз й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ох й м карбоксамід Ме рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- кн,
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- вк. г (25)-4-аміно-2-((6-(4-бутокси-2,3,5,6- й че тетрафторфеніл)-2,4-диметилпіридин-3- и чо, коли 367 | карбоніламіно|-бутаноїл|аміно|-10,13- нн шини Он: діоксо-9,12- її І ще ї рі г. т т й діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- я ща: Ж ОО 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й Є Й карбоксамід 7 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вм г
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- І 1 г (25)-4-аміно-2-І((6-(4-трет-бутил-2- чия нітрофеніл)-2,4-диметилпіридин-3- хх. ще чи 368 | карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- Є її Моя І Ї А МОМ й діоксо-9,12- ій г ї в ї те ц не ві ке діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- яко Ша з в й чив У 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- шк ше карбоксамід зв рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще те
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- шк г (25)-4-аміно-2-((6-(2-аміно-4-трет- чу т бутилфеніл)-2,4-диметилпіридин-3- с. я чи чи 369 | карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- і Її нн. що І А М ей діоксо-9,12- й Кй Ей Й ї ІЙ у ЩЕ Ей т діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- Ше маки т я ко й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше ох карбоксамід дв
Таблиця 1
МНх рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- я
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- нед (25)-4-аміно-2-((4-(4-трет-бутилфеніл)-2,6-|. | ЕС 370 диметилбензоїліаміно|бутаноїліаміно|- шк І й маше ше 10,13-діоксо-9,12- вно до НЯ я ню діазатрицикло|13.3.1.12,6)їкоза- АК дек А В 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше ши м ши карбоксамід ше м
МН:
М рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ре
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- тет й. ри (25)-4-аміно-2-((4-(4-трет-бутилфеніл)-2- меш Щі р Т Е 874 хлор-бензоїліаміно|бутаноїлі|аміно|-10,13- тез | г ШО оо діоксо-9,12- отиту но а нм ша діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- кни и 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Її ши ши ше карбоксамід ії рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- І
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- | г (25)-4-аміно-2-((2-аміно-4-(4-трет- ! Метт ит, бутилфеніл)- дян, АЮ, 372 | бензоїл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- С , щи ни ни діоксо-9,12- ше ій ше шшшищ щи діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ай ї в шк ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- шк ши ще карбоксамід чен рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- 7
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- т (25)-4-аміно-2-((2-аміно-4-(4-трет- ки нання бутилфеніл)-6- ек паща 373 | метилбензоїл|аміно|бутаноїл|аміно|- щи й Ї их Ще. 10,13-діоксо-9,12- 7 ій Її АХ Я Щі 7 діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- й ж й т з что 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- я м карбоксамід БО рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Як;
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- т (25)-4-аміно-2-((4-(4-трет-бутилфенокси)- мито З з 2,3- р 374 | диметилбензоїл|аміно|бутаноїл|аміно||- ско не М й ща и, 10,13-діоксо-9,12- й ІЙ І НІ Її У - Ї є ШІ ЕН діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- М й чай с що и Ей з Бе 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- І ме в карбоксамід щен» рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- пнх
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- й (25)-4-аміно-2-((4-(4-трет-бутилфенокси)- т па 375 | диметилбензоїліаміно|бутаноїл|аміно|- ско Юля Й Ц ЩІ Я М й 10,13-діоксо-9,12- . Ї Її Ей Ї Н ї Х Я Щи ЕН діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ря о Ки М Що т й ч ве 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- і нин ми карбоксамід мих
Таблиця 1
МН» рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- рн
М-(ціанометил)-11-метил-14-|Іметилірац- ММ. "Я (25)-4-аміно-2-(4-(4-трет-бутилфенокси)- шо З ТЕ ї 376 2-хлор-бензоїл|іаміно|бутаноїл|аміно|- Й й й Ма ям 10,13-діоксо-9,12- гом й пи ни ши: в ше діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- пря чий кре че 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що г: Ї Е карбоксамід бро рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- її
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- пом Г (25)-4-аміно-2-Ц4-(4-бутилфенокси)-2- шк; 1 хлорбензоїл|-аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- жк мае ЧИЯ
З77 |. и чи: ШИЯ В , АХ МА діоксо-9,12- й І й я г ій к не ї т діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ак ННЯ т тер 7 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- БА карбоксамід мно рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нм
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- є (25)-4-аміно-2-Ц2-хлор-4-(3,4- М иитчу М й дибутилфенокси)- Ал 378 | бензоїліаміно|бутаноїлІаміно!-10,13- рн и и нн п ши. діоксо-9,12- СІ С діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- нн о І В 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- І Ко карбоксамід Шо 2-(Б-гептил-2-Грац-(15)-3-аміно-1- й
Іметилірац-(75,105,135)-3,18-біс(2- А аміноетокси)-13-(ціанометилкарбамоїл)- ї ши т а 379 10-метил-8,11-діоксо-9,12- НО и ще мок діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- тр не ШЕ шк ен 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- дими яви синя іл|карбамоїлі- сн НН НО пропілІікарбамоїлІфенокси|оцтова кислота й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- че
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Я (25)-4-аміно-2-(Ц4-(5-(4- що ещ с я гексоксифеніл)ізоксазол-3- М вх ри 380 | іл|бензоїліаміно|бутаноїліаміно!|-10,13- сни ОК Ай діоксо-9,12- ние: діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- а шн 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- З карбоксамід 4-метил-2-(4-пентилфеніл)-М-(рац-(1 5)-3- х зах аміно-1-Іметилірац-(75,105,135)-3,18- Шо т біс(2-аміноетокси)-13- у Нам лину Ой (ціаанометилкарбамоїл)-10-метил-8,11- о: ач я 381 |діоксо-9,12- що ше ши ча діазатрицикло(|13.3.1.12 б|ікоза- ж й щі М о х 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- НЕ ШН ЕТО іл|карбамоїл|-пропіл|оксазол-5- бор карбоксамід чн,
Таблиця 1 4-метил-2-(4-пентилфеніл)-М-Ірац-(1 К)-3- у бриз аміно-1-|(метилі|рац-(75,105,135)-3,18- тА Є біс(2-аміноетокси)-13- р Ват дян (ціанометилкарбамоїл)-10-метил-8,11- 5 а Ай 382 | діоксо-9,12- ШЕ ОК ис Я ом діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- м ви и В й Ї І 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- ій т ч Ми зла іл|карбамоїл|-пропіл|оксазол-5- - З иа карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Не
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- вай (25)-4-аміно-2-((1-(4-трет-бутилфеніл)-2- ! В іт шк оксо-піридин-4- ро чи ом 383 |карбоніл|іаміно|бутаноїл|аміно|-10,1 3- Шо ХК щ Ш А М й діоксо-9,12- поши шаш діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- м Ше ж межи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м ШИН карбоксамід Мн. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мое
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- я (25)-4-аміно-2-(П1-(4-трет-бутилфеніл)-6- І В дит Човен 384 |карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно |-10,1 3- п й їв Д До діоксо-9,12- пи ши ши щи діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- пи ми НВ Ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ми карбоксамід п рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- їв
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- (Й (25)-4-аміно-2-((3-(4-трет-бутилфеніл)-5- що Мт я шт метил-1,2,4-тріазин-6- Жені М АЖ 385 | ккарбоніл|іаміно|бутаноїл|аміно|-10,13- див й ї шк «КО діоксо-9,12- СА Ж лі діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- нИщЕ й МИ ШИЯ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й У 7 карбоксамід ше рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нд. т
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметиліІрац- | ї г (25)-4-аміно-2-((5-(4-трет-бутилфеніл)-1- за Ше метил-6-оксопіразин-2- чи 2 й ЯК. 386 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- - М У М Я ся діоксо-9,12- я т чі н і в н чу дих діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ше а как ши: й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Да ши: ще карбоксамід йно рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Й Й
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ще Ї І (25)-4-аміно-2-(П1-(4-трет-бутилфеніл)-5- Й І СЯ люту ШІ метил-6-оксопіридазин-4- вся я оди 387 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ск . | Її А зу ей діоксо-9,12- ши шин нм ши о а ши діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- й я зу І ие Ш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши и карбоксамід Її
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вк
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- 1. (25)-4-аміно-2-К(2-(дифторметил)-4-(2- коло т п 1 з88 гексилпіримідин-5-іл)бензоїлі|аміно |- нен т Е й ме ноя бутаноїліаміно!|-10,13-діоксо-9,12- и вищ. г ТЕ н св діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- тей у жуть й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- миши ше й карбоксамід мн рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- її
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- | Г (25)-4-аміно-2-((1-(4-трет- : Мотя та бутилфеніл)піперидин-4- вч и 389 | карбоніл|аміно|бутаноїлІаміно|-10,13- і ши Я в діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- и в ші Ка пр За 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Бо - киш карбоксамід В» рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- їй
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- й г (25)-4-аміно-2-|((4-(4-трет- ; боби Мой бутилфеніл)піперидин- 1- СЯ нтв а я 390 | карбоніл|аміно|бутаноїліаміно)-1 0,1 3- КИМ ям діоксо-9,12- пише ще діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- в ТЕ в їх т ва 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- їх їх ие карбоксамід МН.
МН рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- й
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- НМ я і роя (25)-4-аміно-2-((4-(4-трет-бутилфеніл)- щи й їй і ї 391 циклогексанкарбоніл|аміно|бутаноїлІаміно щі й а її Ей з й! «НИ
І|10,13-діоксо-9,12- о діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- яке «Кл АХ А А Ї 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше РЕ карбоксамід Й Ки й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ее
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- М дини Фон (25)-4-аміно-2-((4-(4-трет-бутилфеніл)- А й г Її 892 циклогексанкарбоніліаміно|бутаноїліаміно| 7 З щі пе В н 110,13-діоксо-9,12- шини: Ши ян діазатрицикло|13.3.1.12,6їкоза- й АХ м ши и щи. 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши В карбоксамід й т У щно рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- де:
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- С (25)-4-аміно-2-((7-(4-трет-бутилфеніл)-2- Но т, ре метил-імідазо|1,2-а|піридин-3- оби І щ 393 | карбоніл|аміно|-бутаноїлІаміно|-10,13- ще шЕ ЦИ НИ Я й діоксо-9,12- -й ; ї І в рі ї Й діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ; Ел нй р й в Кн ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ій ВВ карбоксамід І них
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- її
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- нич Ні - (25)-4-аміно-2-К(7-гексил-2-метилухінолін- а у І: 394 З-карбоніл)аміно|бутаноїлі|аміно!|-10,13- фищ мох ї а р у Щи шо А діоксо-9,12- сл Ей во витуж діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- в з поотнй не 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- НЕ ШИ ШЕ карбоксамід Я. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- В
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- шо ї й (25)-4-аміно-2-|(б-гексил-2-метилхінолін- о З й 395 З-карбоніл)аміно|бутаноїліаміно|-10,13- | 3 ноож діоксо-9,12- дей ще ну Ка діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- пишне 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- Ї не ни карбоксамід й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- т
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- | о (25)-4-аміно-2-|(б-гексокси-2- ; НА дет, Моя метилхінолін-3- ц ри 396 | карбоніл)аміно|бутаноїл|аміно|-1 0,1 3- Іщ де ле | ї їй ще я й діоксо-9,12- І Г Її ч о Ї : і Ї » діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- мае ше й ча 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й їх ен карбоксамід ке рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- не
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- щ- (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфенокси)- Ним дет М ше 2-метилхінолін-3- А Ак 397 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- вч о чия І Я ше, діоксо-9,12- | С М й діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- У і шииш Е 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- Й т. Й карбоксамід о рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нь
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- м (25)-4-аміно-2-((7-гексил-2-метил-1,5- вав Сорт, нафтиридин-3- вич 398 |карбоніл)аміно|бутаноїліаміно|-1 0,1 3- пана | Її я А До діоксо-9,12- т І ій Ей м В Ї у ве Ї Й діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ки у ше ни ЕЙ вл 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- и: М карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ма
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- - (25)-4-аміно-2-|(б-гексил-2,4- мив дети, Кодетн диметилхінолін-3- А.М 399 |карбоніл)аміно|бутаноїліаміно|-1 0,1 3- -- я г й Її - ох Й ж діоксо-9,12- СИ АКА діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ма ши КЕЙ учи ж е 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ни карбоксамід Ме»
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мн;
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- є (25)-4-аміно-2-К((7-гексил-3- ма дитя Мк метилнафталін-2- Ах ЖЖ, 400 |карбоніл)аміно|бутаноїл|аміно!|-1 0,1 3- сяк й Я АКА т діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- нан и а У 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- Мише ши карбоксамід Мч рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- це
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- т (25)-4-аміно-2-(5-бром-6-(4-трет- Нет М дм бутилфеніл)-2-метилпіридин-3- денно А 401 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- щи ЩІ и А До діоксо-9,12- шашшиєшчани діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- ви Її Тл ї КО Ме 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- т м карбоксамід ММ, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Її"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- г (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-2,5- | НМ яти У тн диметилпіридин-3- в АЖ 402 | ккарбоніліаміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- о Її м. ЩІ ШИ Ж В й діоксо-9,12- ШОВ ши р ша щи діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- я Є ща з й ш Бе 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- миши: НИ карбоксамід Ммнь рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- тн:
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Ж (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-5- яєчку тт метокси-2-метилпіридин-3- дюн оон, 403 | карбоніл|аміно|бутаноїліІ-аміно|-10,13- Аня я АЛ з дюксотня. пошив а діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ма ї що Ко Т т Ше 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ота миши карбоксамід МН, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- у
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- | г (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-5- шо М итнря б олдійтн гідрокси-2-метилпіридин-3- «дян, сб АЖ 404 | карбонілІіаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- іш ІВ нн, Ц й | А НН шй діоксо-9,12- йо ій Ж в ї Тк Е КО діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- мо зе ям з зр ча 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- і -е ме карбоксамід ни тя рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- її
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Й (25)-4-аміно-2-((5-аміно-6-(4-трет- що Нор, й, бутилфеніл)-2-метилпіридин-3- я А А 405 | карбоніліаміно|бутаноїлі|-аміно|-10,13- Є. ви АЛ діоксо-9,12- пшаисшвове діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- на ее й Ме 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ни карбоксамід Не
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще»
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- о (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-2- | НМ яю от метил-5-нітропіридин-3- Кожен одини 406 | ккарбоніл|іаміно|бутаноїлі|-аміно!|-10,13- ІК я | ше А ДА ей діоксо-9,12- пишеш діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- Не ЗМ ч бр то 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- миши: ИН карбоксамід мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- чн
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- т (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-5- що Митне й хлор-2-метилпіридин-3- и Ал, 407 | карбоніл|аміно|бутаноїлі|-аміно|-10,13- С. жи Я А М ж діоксо 9,12. АК діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ШО у шк Щ гй и 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ни ще карбоксамід ЧА. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Мн
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- г (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-5- В шєтчно Єовін, (диметиламіно)-2-метилпіридин-3- вач сини і 408 |) ккарбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- - Її м. шк 2 я діоксо-9,12- ШІ н ; Ї чл Ко діазатрицикло|13.3.1.12,6)їкоза- и ше шви Шана 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- І У їх М карбоксамід КНе рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Гай (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-2- | НУ ту Моря, метил-5-(метиламіно)піридин-3- и щи реч АЖ, 409 | карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- щини це А діоксо-9,12- ОСС діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- 7 ши й чо т т чо У 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ОО 7 карбоксамід мн. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- 7»
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- шо г (25)-4-аміно-2-І(6-(4-трет-бутилфеніл)-5- ше Мн Мей ціано-2-метилпіридин-3- о дян АК 410 | карбоніліаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- це ї ри Її оо и діоксо-9,12- ші Я ї |і в діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- я ае ши зо т 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- Бо ши: ше карбоксамід Кт» рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- М
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- г (25)-4-аміно-2-((4-аміно-6-(4-трет- пан дитчу один бутилфеніл)-піридин-3- ян ви 411. | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- щи ни мн ще, діоксо-9,12- миша діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- рт 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ние ИН карбоксамід ме
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Ті
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Й (25)-4-аміно-2-(2-аміно-6-(4-трет- шо Наш У дйня бутилфеніл)-піридин-3- дян, АК 412 | карбоніліаміно|бутаноїл|аміно|-10,13- СЯ я ЯМ як діоксо-9,12- шва діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Ма я й т за 7 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- тя ми карбоксамід ВН рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- те
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- що г (25)-4-аміно-2-|(4-аміно-6-(4-трет- що пбуиєтьо От бутилфеніл)-2-метилпіридин-3- ва Мч Же А 413 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- М ямь Я АЛ ж діокоо-9,12- певен діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- й м й ч я в за 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мли мл карбоксамід вв» рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- у
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- г (25)-4-аміно-2-((2-аміно-6-(4-трет- | то М й бутилфеніл)-4-метилпіридин-3- вк Ак, 414 | карбонілІаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- щшщ Я АХ й діоксо-9,12- СС Ї щи діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- а Кк шк р; ня йо 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пеня мли карбоксамід йо рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- у
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- шо й (25)-4-аміно-2-(2-аміно-6-(4-трет- шо амеєче оди бутилфеніл)-5-нітропіридин-3- щи с, ни щ 415 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- І І шчия Та А М й діоксо-9,12- Що ТЕ ї ї Її ЖХ т у ї м діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ан: Мей Кот и ше Бош 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- З й я карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- її
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Що г (25)-4-аміно-2-((2,5-діаміно-6-(4-трет- ще Пк ша бутилфеніл)-піридин-3- и вт сприя, 416 карбоніл|аміно|бутаноїл)аміно)-10,13- щи ни Її я Що А шк, діоксо-9,12- ше діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- : ше ши мВ НИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ов карбоксамід мн. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ти
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- т (25)-4-аміно-2-((Д-етил-2-(4- Мов итноу Зони ізобутилфеніл)-піримідин-5- прий, | АЛ, 417 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміної|-10,13- кА М діоксо-9,12- вив діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ша шк зиТЕ се 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- виш 7 карбоксамід Мн.
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ие
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- 7 (25)-4-аміно-2-(4-(дифторметил)-2-(4- Мом ит З нтм, ізобутилфеніл)піримідин-5- птн ач 418 |карбоніл|аміно|-бутаноїліаміно!|-10,13- | ій Ж моно КЕ Ай жй діоксо-9,12- й ій Ей в ї Т ч "І | о діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- та КОС кот як 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- от миши карбоксамід мм рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- "ме
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- ет (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- . НА итча б шко гідрокси-піримідин-5- як КК 419 |карбонілІіаміно|бутаноїлі|аміно|-10,13- ще ки и Її я р М я діоксо-9,12- й ІЙ ї в ї Ї - Що і ши діазатрицикло!|1 3.3.1.12,6|ікоза- Ше а ов ша 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- и ИН карбоксамід ма 2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-5-Црац-(15)-3- Не аміно-1-Іметилірац-(75,105,135)-3,18- т біс(2-аміноетокси)-13- . Нм дютч Войти (ціанометилкарбамоїл)-10-метил-8,11- в САМ, 420 | діоксо-9,12- Сї жа 0 Дн діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- й й ТЙ н - в у ше 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- й а ий ше іл|карбамоїл|-пропілІікарбамоїл|піримідин- ше ши 4-іл|оксіоцтова кислота їм. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- їй
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- б (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- І МОН дити вен, хлор-6-метилпіримідин-5- як А А 421 | карбоніл|Іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- С ї в. Й Я я АЖ Й діоксо-9,12- т ій ї я ї Ї й пе ї я діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Т й т Й в ша 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- нн карбоксамід ме рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- т
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- г (25)-4-аміно-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4- й нав метокси-6-метилпіримідин-5- б се ве 422 |карбонілІаміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- с ї що сме ї Я й АЖ В яв діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- 7 те й зи зу є 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- шк й я карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- т
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- | Є (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- ! В дитнту Є одн, гідрокси-6-метилпіримідин-5- дня Аж, 423 | карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- С ї м. сн ї й рі Ноояй діоксо-9,12- Пе ї Ї М шо діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Шо роя в вик: Щ 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- шк й ши ше карбоксамід Мне
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- МН
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метиліІрац- й (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- , НЕ тру М й (диметиламіно)-6-метилпіримідин-5- я он, 424 | карбонілІаміно|бутаноїл|аміно|-10,13- НВ М. ММ. ще цк її яй діоксо-9,12- пе ша ши діазатрицикло|13.3.1.12,6)їкоза- ше ша зр ва 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- тя м карбоксамід ми; рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- т (25)-4-аміно-2-|(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- : ж оитьер ит метил-6-(метиламіно)піримідин-5- С дич се не 425 | карбоніл|аміно|-бутаноїліаміно|-10,13- ше їх А НИЙ ї - Ж А се" діоксо-9,12- нищим ще діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- І ТТ у шо т в'я за й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- виш м карбоксамід меч рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- 1
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- шо г (25)-4-аміно-2-((4-аміно-2-(4-трет- ут ущжь бутилфеніл)-6-метилпіримідин-5- з а Ал 426 | ккарбоніл|аміно|бутаноїл)|-аміно|-10,13- І ї ко в Її у | А Я ж діоксо-9,12- о Кй Її м Її Х - те Еш діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- й зт - тм тю Ш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ни п а карбоксамід Її рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Мн,
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- т (25)-4-аміно-2-((4-аміно-2-|4-(3,3- а диметилбутокси)-феніл!-6- ний ще. пам 427 | метилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- що Ж кю я ши бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- ши м ще щи ще діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- п и Ми щу со 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ш ши Й карбоксамід ше рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Її
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- | г (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- : Мем ду ий метил-6-(трифторметил)піримідин-5- Аж А А, 428 | карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- ше не шищш; діоксо-9,12- Й Г Її Н ї Ї й Щи Її й діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- й Те ю чита 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мя ши карбоксамід ще рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- де
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- г (25)-4-аміно-2-((4,б-діаміно-2-(4-трет- | Петру в бутилфеніл)-піримідин-5- Сеня, чи Го 429 | карбоніліаміно|бутаноїліаміноЇ-10,13- сани ТА А.М ок діоксо-9,12- ще щі у шини ше діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- й Б ня що Б; б я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- МНЕ я о во карбоксамід Кн
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3,18- Й дигідрокси-11-метил-14-ІметиліІрац-(25)- Фет 4-аміно-2-((6-(4-ізобутилфеніл)-2- пий сен кт метилпіридин-3- Бош ї КУЩ щу В Щи, 430 | ккарбоніліаміно|бутаноїліаміно!|-10,13- ОО в ПИШЕ Ш ЕС д і оке 0-9, 1 2- ди т М Кшй й - з щі діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- 9 - ше ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- вне карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3,18- дигідрокси-11-метил-14-ІметилІрац-(25)- : СК чари 4-аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- дн, Али, метилпіримідин-5- синця ОК я А М 431 | ккарбоніліаміно|бутаноїліІ-аміно|-10,13- 7 І Ї в ї іш ши ше діоксо-9,12- й Кшкй ща аа діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- виш иа 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- кн карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3,18- дигідрокси-11-метил-14-ІметиліІрац-(25)- «ВО 4-аміно-2-((4-метил-2-(4-пентилфеніл)- шо що ж п піримідин-5- ни а ши виш: 432. | карбоніліаміно|бутаноїліаміно|- 10,1 3- ши ше ке іш діоксо-9,12- м ше а и ШИНИ діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- нш ш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ще карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(3- ож амінопропокси)-М-(ціанометил)-11-метил- пе М 14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Ц2-(4-трет- і м Не бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- Ши ше ат 433 | ккарбоніліаміно|бутаноїл|-аміно!|-10,13- битв ми се Іа діоксо-9,12- КК А я діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- ши ше ще 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Я карбоксамід Й рац-(85,115,145)-3,18-біс(3- ще амінопропокси)-М-(ціанометил)-11-метил- по шк 14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((2-(4-трет- 4 м бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- ша.
СГ и ною 434 | карбоніліаміно|-бутаноїлІаміно|-10,13- тер ки шо : ша ше діоксо-9,12- ни щи нн: діазатрицикло|13.3.1.12,6|їікоза- ГТ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- їм. карбоксамід Й рац-(85,115,145)-3,18-біс(3- Що амінопропокси)-М-(ціанометил)-11-метил- гава 14-(метилірац-(25)-4-аміно-2-І((4,6- | на те диметил-2-(4-пентоксифеніл)-піримідин-5- нн гер я 435 | карбоніліаміно|бутаноїліаміно|- 10,1 3- Ше в ШЕ» ре о : шк й діоксо-9,12- шк чи т я діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- І чин 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Г- карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(3- амінопропокси)-М-(ціанометил)-11-метил- Ман 14-(метилірац-(25)-4-аміно-2-((4-аміно-2- ние
І(Д4-(3,3-диметилбутокси)-фенілі|-6- що же | п я 436 метилпіримідин-о- - - 7 те онука ен ЩІ ще я карбоніліаміно|бутаноїлІаміно1-10,13- пд ши ши діоксо-9,12- и ще на ши діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- шк Й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пн карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(4- раки амінобутокси)-М-(ціанометил)-11-метил- НУ ил -щ 14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Це-(4-трет- | Я. МИ г Ї бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- т М-а 7 й ле З мом 437 | карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно|-10,1 3- ше ко ше а ак діоксо-9,12- КАК КАВА діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- п ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 1 карбоксамід ве рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- ном в метил-14-ІметилІрац-(25)-4-аміно-2-((2-(4- ЩІК трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- |. ці т ї 438 карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміно!|-10,13- Ши | ОО Ж вв діоксо-3,18-бісГрац-(25)-2-амінопропокси|- ше ж и на ик й 9,12-діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- В «Ж, -В СА АА Ао й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ї і ге карбоксамід дв рац-(85,115,145)-3,18-біс(3-аміно-2- в гідроксипропокси)-М-(ціанометил)-11- р метил-14-|Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4- І нате Ой трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- вар оон АЖ 439 |5-карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно!|-10,13- С І. ки ї ЩІ АХ М сх діоксо-9,12- шва еиаш діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- що арт ЕЕ шо за 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ним и карбоксамід Мне ск дчня
Но Ка М я
І ЕЕ сс дл че ну а 440 чер в Я пику дю оо А. Я. я а рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- їй метил-3,18-біс(2-((М- НЕ че метилкарбамімідоїл)аміно|етокси|-14- я г
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- Нд дет осв ді бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- а в НМ. дк щі
Й - .. - КОКО х ОЗ о щ карбоніліаміно|бутаноїл|аміно |-1 0,1 3- Кв, ї Ї ващЕ: діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- й ки й и з я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши нн а СЛ карбоксамід Мет
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3,18- т біс(2-(диметиламіно)етокси|-11-метил-14- й й
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- | я М як бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- че АЖ 442 | карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ше щ ши и А Ще
А й й ве: в НН не М ве зи діоксо-9,12 СК а я діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- м ше СИ й ча 7 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м чн карбоксамід Кн рац-(25)-М,М'-диметил-2-((2-метил-4- ям. К октилбензоїл)аміно|-М-Ірац-(75,105,135)- ще 3,18-біс(2-аміноетокси)-13- В! 443 (ціанометилкарбамоїл)-10-метил-8,11- Ві З Бощм діоксо-9,12- пн и В діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ак не и й ни Я 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- щі іл|сутандіамід вм рац-(25)-М,М',М'-триметил-2-(2-метил-4- нач -й октилбензоїл)аміно|-М-(рац-(75,105,135)- їз ит 3,18-біс(2-аміноетокси)-13- ач ддд | (Ціанометилкарбамоїл)-10-метил-8,11- рю вче й : с в о п ОН с ПИ НИ т діоксо-9,12- ОО Ж имя діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ме ие Ми 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- ше З іл|пентандіамід пе рац-(25)-М'-етил-М-метил-2-|((2-метил-4- на октилбензоїл)аміно|-М-(рац-(75,105,135)- ще
З3,18-біс(2-аміноетокси)-13- пане (ціанометилкарбамоїл)-10-метил-8,11- ши Я 1 ем 445 діоксо-9,12- нина й н з й я нате як діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- па зи тю суто й 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- ми: а іл|пентандіамід пом,
М рац-(25)-М'-(2-гідроксіетил)-М-метил-2-((2- сн М метил-4-октилбензоїл)аміно|-М-Ірац- М Поети (75,105,135)-3,18-біс(2-аміноетокси)-13- чи АК ддб | (цЦіанометилкарбамоїл)-10-метил-8,11- рака ня я ше ку діоксо-9,12- 5 5 А М діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Ше и м а: 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- й їх ЕН іл|Іпентандіамід дерев рац-(25)-М-метил-2-|(2-метил-4- ве октилбензоїл)-аміно|-М'-(оксетан-З-іл)-М- М пи (рац-(75,105,135)-3,18-біс(2-аміноетокси)- оком 13-(ціанометилкарбамоїл)-10-метил-8,11- пан ЩЕ я що Ж я
ТА | діоксо-9,12- пити в вх діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ше ин В НИ 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- м ОН іл|пентандіамід пеки
Таблиця 1 рац-(25)-М'-(2-гідрокси-1-(гідроксиметил)- дм етил|-М-метил-2-(2-метил-4- р октилбензоїл)-аміно|-М-Ірац-(75,105,135)- сестету 3,18-біс(2-аміноетокси)-13- ма: в и ШИН 448 | (ціанометилкарбамоїл)-10-метил-8,11- нн в НИШИ а діоксо-9,12- с ди ни діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- сн ши З 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- 4. ка іл|пентандіамід МЕ ШО шк. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- -
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- На диєтч ов (25)-2-(2-метил-4-октилбензоїл)аміно|-4- Аа, 449 (сульфамоїламіно)бутаноїл|аміно|-10,13- ан м нн и : ТЕЖ вно з рот діоксо-9,12- іш ку ий А би Її діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ше ин ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ще карбоксамід І че
Ми. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Що б
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ит Шк (25)-2-(2-метил-4-октилбензоїл)аміно|-5- ша я 450 |уреїдо-пентаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12-| сити А : ме ший діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- кв нови 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- г шин ще карбоксамід а рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- м
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Туди Мед (25)-2-Ц4-метил-2-(4- жетииі ок, 451 пентилфеніл)піримідин-5-карбоніл|аміно)- шк а я? щ- А Мом 4-уреїдобутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- Коко лей А ВА ї діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ме НВ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Й І) що карбоксамід й КЕ ш ум: рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- | г
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- : чен та У (25)-2-Ц2-(4-трет-бутилфеніл)-4- вач реч а 452 метилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-4- дя Кк Її ще Ж ля уреїдобутаноїлі|аміно|-10,13-діоксо-9,12- І ше щи ще А ї діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ме и ма Ме 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- миши: ИН карбоксамід пок» рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ТМ. НІ
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Е 4 с (25)-2-((А-гептил-2-метилбензоїл)аміно|-3- та ї З 45З (метиламіно)-пропаноїл|аміно|-10,13- о бе й діоксо-9,12- вань ан кожен | 2 ей ще діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- Св и я Я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши Ї Б карбоксамід щи
Таблиця 1
Км рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ш
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- НА ня М ж, (28)-2-К4-гептил-2-метилбензоїл)аміно |-3- ї т Ї 454 | сульфанілпропаноїлі|аміно|-10,1.3-діоксо- | Є р и в 9,12-діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- СОМ вки о - ми чи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- щи Д. й. є. хви Ї карбоксамід ї : Й Ї го оц на, 4 м
МАК
455 5 Її я вибух ов в в М. Ж. НІ Я с щ Я
СТ їм рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- яв й
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ЩІ на (28)-4-аміно-2-((4-гептил-2- І! 456 метилбензоїл)аміно|-бутаноїліаміно|- г ше т 10,13-діоксо-9,12- ваш й ши онуки діазатрицикло|13.3.1.12,8|ікоза- ін шк ки З 1(18),2(20),9,5,15(19),16-гексаєн-8- 4. карбоксамід їв рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще ї-
М-(ціанометил)-11-метил-14-ІметиліІрац- ше г (25)-3-аміно-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4- чо Шк 457 метилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- М я оби пропаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- и ЧК НЯ ЩЕ «ях діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- й Ки ї Е: й А В п г 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пе КИ т , ШУ карбоксамід ми ен рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- у
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- го (25)-4-гідрокси-2-((2-(4-ізобутилфеніл)-4- Нет Мод метилпіримідин-5- нач А 458 | карбонілІаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- і но і шШще ї я ко Дж діоксо-9,12- Птн Її в КГ шщ діазатрицикло|13.3.1.12, б|ікоза- й м в й чи У 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- БО карбоксамід па рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- її
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- Щ г (25)-2-Ц2-(4-трет-бутилфеніл)-4- щі ит ШІ 459 метилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-4- ШЕ Як Го . гідроксибутаноїліаміно|-10,1З-діоксо-9,12- с-ще шо коощлв ни АБ діазатрицикло|13.3.1.12,6|їкоза- ця ло А о 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 1 15 карбоксамід ін
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- а
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- ямом Її й (25)-2-Це-(4-трет-бутилфеніл)-4- -4 тю Р метилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-4- коша дк в м М 460 | (метоксіаміно)бутаноїл|-аміно|-10,13- СК ж. що ЩІК в: діоксо-9,12- ЖК. на А МА діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- ще и м 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- ШИ й карбоксамід НК уже рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- І І
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- хну М ск (25,4Н)-4-(амінометил)-1-(4-гексил-2- ра: ІН ШИ! дві | Метилбензоїл)-піролідин-2- ри ШИНИ ПО НВ ВИТ : : : и и не а А Це карбоніл|іаміно|-10,1З-діоксо-9,12- сви ШИН й КТ діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- пн ак ки я 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- я 5 карбоксамід Мн.
МЕ рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- -
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- НК бок, (25)-2-Ц2-(4-трет-бутилфеніл)-4- ке ПН дбо | Метилпіримідин-5-карбоніл|аміно)-3- Й но ї шо Й ЩО шк гуанідинопропаноїл|-аміно|-10,1 З-діоксо- йо Шк в З й но в ши 9,12-діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- й я ще зу те 9 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- й і Ох карбоксамід ЩО
Ж МН.
КН ва М
КТ "в шк й з "м Шк ж зи о а М г ко
Мо рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- м ех (25)-4-аміно-2-ЦГрац-(25)-2-Ц2-(4-трет- я бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- АЖ двд /карбоніл|аміно)- щш ЇМ ем . . - . Й Й ц ц с я : ват сли пропаноїліаміно|бутаноїл|аміно|-10,13 и Е Ж ЕВ А діоксо-9,12- 1 Вр я діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- т ще й г й 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- р: й ще карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мн,
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- я М (25)-4-аміно-2-Грац-(25)-2-((2-(4-трет- у Її. а бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- АКА 465 карбоніл|аміноЇ-3- | оно, Щ нер гідроксипропаноїл|аміно|бутанотл|аміно)- ДА Ж Ї й А вшщ 10,13-діоксо-9,12- Й І ЇЇ р» Ї Ї Й ї ї КУ діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Й Ех й г й 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- р й пе карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- м;
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ше (25)-4-аміно-2-ЦГрац-(25)-З-трет-бутокси-2- а От
Д2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- вач дбб диметилпіримідин-о- | Й оду Її я ша карбоніл|аміно|пропаноїл)аміно|бутаноїл) ХХ а що Ку 4. йо й аміноЇ-10,13-діоксо-9,12- . І! Я М т й ЕМ й діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- г я Ш г й 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- р шк Ще карбоксамід ! рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- дк;
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- я М (25)-4-аміно-2-Црац-(28)-2-((2-(4-трет- СК бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- Ж А дб7 | сарбоніл)аміно)-3- вч ЩІ Й що ек гідроксипропаноїліаміно|бутаноїліаміно |- я гу ї В ї Ж В ре Т У 10,13-діоксо-9,12- Й ї М М ї рт діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- СГ км що щ 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- г - тк карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- вм. їх (25)-4-аміно-2-Грац-(28)-3-трет-бутокси-2- І содеем, (Ц2-(а-трет-бутилфеніл)-4,6- А двв | диметилпіримідин-5- оодммоу МК «ря карбоніліаміно|Іпропаноїліаміно|бутаноїл|- 1 їх ї З ї Х В А і ще аміно|-10,13-діоксо-9,12- п де ша м діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- й Си ШІ Щ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що Б карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Ме
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ач (25)-4-аміно-2-Грац-(25)-2-((2-(4-трет- Ко беж бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- Ак щи 469 карбоніл)аміно|- ро ГУ й З дж пентаноїліаміно|бутаноїл|аміно|-10,13- Ї Н Ї к Її. Ще б Й діоксо-9,12- Її зростити діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- дя ша 7 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- що ше карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- на
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- р (25)-4-аміно-2-((2-(2-(4-трет-бутилфеніл)- а ШІ 4,6-диметилпіримідин-5- дозу м к 470 |карбоніл)|аміно|ацетилі|- п ще ще . вит аміно|бутаноїліаміно!|-10,1З-діоксо-9,12- «М у шин нн й діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ра ще а і 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- щі Ж | і карбоксамід м ШИ рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3,18- Мт дигідрокси-11-метил-10,13-діоксо-14- й АЖ
Прац-(25)-4-аміно-2-((4-тексил-2- сен ня 471 | метилбензоїл)-аміно|бутаноїліаміно!|-9,12- СЕ Б Я її діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- в ши и и ОН 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й й 7 карбоксамід бе рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще Кі
М-(ціанометил)-11-метил-10,13-діоксо-14- п ще я
Црац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- чещщ ке й ї 472 бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- ше й Й меш ши карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно)-9,12- зтеЕу 9 ї Ши ле он діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- нин 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ав а карбоксамід ім. рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-14- «Фу
Іетил-(рац-(25)-4-аміно-2-((4-гексил-2- ких метилбензоїл)-аміно|бутаноїл|аміно|-3,18- ра: Ї я ше 473 | дигідрокси-11-метил-10,13-діоксо-9,12- щ ій н. Її Ї я | й діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ше ши ше м ши ще 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- потр 7 карбоксамід Мне рац-(85,115,145)-14-(2-аміноетил-Ірац- шо (25)-4-аміно-2-((4-гексил-2- т і метилбензоїл)аміно|-бутаноїліаміно|-М- | Кз ом 474 (ціанометил)-3,18-дигідрокси-11-метил- нин ШЕ «Уе Ж вв 10,13-діоксо-9,12- рин діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- БК б в, 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Їй карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3,18- тету дигідрокси-14-(2-гідроксіетил-(рац-(25)-4- слу Ми | . аміно-2-(4-гексил-2-метилбензоїл)аміно|- | сиди од ну 475 | бутаноїл|аміно|-11-метил-10,13-діоксо- і нії В! нок 9,12-діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- сн. ве м у та 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мн в карбоксамід їн; ВН рац-(85,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- ще Ні (ціанометил)-14-ІметиліІрац-(25)-4-аміно- ме й 2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- Ще бу ючи метилпіримідин-5- дян А 476 | карбоніл|іаміно|бутаноїл|аміно|-10,13- Іще киці це ши Ду діоксо-9,12- ша шт шо ши шо в щи діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- 7 в що рий Й а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- о 7 карбоксамід ще
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще 7
М-(ціанометил)-11-(гідроксиметил)-14- я З ій
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- ЩЕ ке ти бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- мент сени Б 477 | карбоніліаміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- с ще ЩІ ци НИ АВ, ше діоксо-9,12- Й ій Її вх Я Н В ще діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- ке От Є ве й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- син ня карбоксамід й,
Мн рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ко Еш
М-(ціанометил)-11-циклопропіл-14- | Мч, нй М
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-|(4-гептил-2- ї тя 478 метилбензоїл)-аміно|бутаноїл|аміно|- т й р Ям 10,13-діоксо-9,12- каш ше пря діазатрицикло(|13.3.1.12 б|ікоза- ую ий нн дич ов 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- , ши ш ще карбоксамід ї. ї- рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- - М
М-(ціанометил)-11-етил-14-Іметилірац- ц те Кв дк (25)-4-аміно-2-К(4-гептил-2- | шк ії ІЙ ї 479 метилбензоїл)аміно|-бутаноїлі|аміно- 1 Є що п С Мох 10,13-діоксо-9,12- в ши не ШИ: ме ша діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- и нан «ля 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ше шк карбоксамід це не рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ВІ | г
М-(ціанометил)-11-етил-10,13-діоксо-14- не Но дить У орлом,
Црац-(25)-4-аміно-2-|((4-гептил-2- С р АК 480 | метилбензоїл)-аміно|бутаноїл|аміно|-9,12- М я й що! ричнй. я діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Ей Ії шк щи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мк иа ми шк карбоксамід сл ИН я
Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Н но 14-(4-аміно-1-(4-гексил-2-метилбензоїл)- що Но онук піролідин-2-карбоніл|метиламіно|-М- на ; А ши 481 | (ціанометил)-11-метил-10,13-діоксо-9,12- ш- шини ШИ ше діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- ре ШК НИ НА в шо 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Й ки м аа карбоксамід У ше рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- г 14-(4-аміно-1-тетрадеканоїлпіролідин-2- оче Я карбоніл)метиламіно|-М-(ціанометил)-11- пс 482. | метил-10,13-діоксо-9,12- ки А Моя діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- в В Х и Ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- т стр карбоксамід т як й
Таблиця 1
Спол.
Мне рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- й 14-(4-аміно-1-тетрадеканоїлпіролідин-2- чн Я ям . . . бо (Яну тю карбоніл)метиламіно|-М-(ціанометил)-11- Її лк Е
Н и то 483 | метил-10,13-діоксо-9,12- п І Ї Вооех діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- - ни ї Тв ву й на 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- од ця керу карбоксамід пт ща й " МН. й
БЖ мож ці Б
Кл нитчуу Мод
В ОВ шМм п ша м Її ї й х ще я ним ин и и
ХЕ Я ЩІ ще
МН: ум в Б щ! і: ша ак т коня й: р ря 485 ї- ї ну і М в «ие їм кош й го з не сі є ж шин ше ща що м. я че Ж. в бу пита БК «в
Мн, нн і ! о НУ удйек пт одютн - че З
Ми Її Шк А и - з зу ен и я
Мн. шо ну о х гій В
Конт, дв Яким 487 си пут й я «М й
М з зе М ще - б- ху в. и и хм; ке С
Н й м Бе й 488 ем, п Її я не А. це й од щи що щи, я "М су км с хх й М
І.
Таблиця 1 й
Б: ЦЯ ; та ша зт, ше 489 іш і си. щ ї с ЩО М. й де те ї 7 ї І н НА ТЕ й пз а Ж н зро ша не ни НИ НЕ:
Ки нує й, ій й Сх Би ем си, й
Ше и, шк Ся й в кое щи и ще дея а а м їх
Мн. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- шк Й
М-(ціанометил)-11-метил-14-|ІметиліІрац- 14. (25)-3-К2-аміноацетил)аміно)|-2-((2-(4- -4 й Ще і трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- Є ВВ ц (Я тр ов в 491 | ккарбоніліаміно|)пропаноїліаміно|-10,13- М Да НУ: он вити діоксо-9,12- Ми «Й чи шах й діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- ві ни по 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- вк карбоксамід ше (855115,145)-14-І(І(25)-4-аміно-2-((2-(4- и трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- Но. -
Б-карбоніл|аміно|-4- . ме дю метилпентаноїл|метиламіно|-3,18-біс(2- р реч АЛЬ 492 | аміноетокси)-М-(ціанометил)-11-метил- м ще код Ї я нечюия 10,19-діоксо-9,12- ва НК ин шо діазатрицикло!|13.3.1.12,б|ікоза- її ти І ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- І ней карбоксамід Ше рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- в Й
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Е. й шк (25)-4-(2-аміно-2-оксоетил)аміно!|-2-Це-(4- ЖК Й С ї трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- ший шин КВ оем 493 |карбонілІіаміно|бутаноїл|аміно|-10,1 3- Я Ку Н З Ї ї м діоксо-9,12- Ма вки ій в шн т Ще діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- нини 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Що карбоксамід се мн. рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще Че:
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- нн є (25)-2-Ц2-(4-трет-бутилфеніл)-4- -4 ша 494 метилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-4- С на фр мод формамідобутаноїл|-аміно|-10,13-діоксо- ер не ї щ пу 9,12-діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- Як пи мив 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- У ях карбоксамід Нед
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- НМ. В
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- І В. як (25)-3-(2-аміноетокси)-2-(2-(4-трет- ЩІ ї Кі бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- а ч. КТ т Мом 495 | карбоніліаміно|-пропаноїл|аміно1|-10,13- ие и ши и не а: Ма діоксо-9,12- Ше ше и м ше ве діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- у я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ь карбоксамід Ян. (85,115,145)-14-І(25)-4-ацетамідо-2-((2- нн. її (4-(циклогексокси)фенілі|-4,6- пи що диметилпіримідин-5- о З се ї карбоніл|аміно|бутаноїл|метиламіно |-3,18- ша гер тов 496 |біс(2-аміноетокси)-М-(ціанометил)-11- ши и вве шк пк метил-10,13-діоксо-9,12- М що ще ХХ щи діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- ще ШЕ М ШИН 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- в шщя карбоксамід Се (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- ще у (ціанометил)-14-((25)-2-|Ц(2-(4- ШЕ (циклогексокси)-феніл|/-4,6- й та ша диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|-4- сте ши ном 497 | (метансульфонамідо)бутаноїл|- ши шк не М о нин метиламіно!|-11-метил-10,13-діоксо-9,12- Ма о ще бод ер діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ен НЕ и ШЕ: 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ней карбоксамід п (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- ня Ме (ціанометил)-14-((25)-2-|Ц(2-(4- Шк К Й (цикло гексокси)-феніл|/-4,6- | | в р 7 че ї диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|-4- ща . З рій пе 1 -н 498 |уреїдобутаноїл|-метиламіно|-11-метил- беб о лм г но ОЙ ном отю Мои 10,13-діоксо-9,12- й мк у А ять діазатрицикло( 3.3.1.12,б|ікоза- ни: НИ а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нкоо карбоксамід чн; (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- М. (ціанометил)-14-((25)-2-((2-І4- ви (циклогексокси)-феніл|-4,6- каб ляєч диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно1|-3- ее А пох 499 |уреїдопропаноїл|метиламіно/)-11-метил- й СК м. ов Її я о вибере 10,13-діоксо-9,12- де ша: діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- п на ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- НЯ карбоксамід щнн, (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- й т (ціанометил)-14-((25)-2-Ц2-І4- Шк г (циклогексокси)-феніл|)-4,6- рей диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|-4- пак и ши ном 500 | (сульфамоїламіно)бутаноїл|-метиламіно- - зерня тн ШИ: в а 11-метил-10,13-діоксо-9,12- иа ну оо а діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- а о 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нм. карбоксамід ТОМ:
Таблиця 1
Ме (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- в: А (ціанометил)-14-((25)-2-(2-І(4- іч о шен, (циклогексокси)-феніл/|-4,6- ра А. Ви А диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|-5- ще ше КВ м 501 |уреїдопентаноїл|метиламіно!|-11-метил- м Кв че нет - 10,13-діоксо-9,12- й ни з й в б" чат діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- м З ми 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- чені карбоксамід об нн; (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- кн. (ціанометил)-14-((25)-2-Ц2-|4- п КИ Н (циклогексокси)-феніл|)-4,6- щи диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-3- ден ка
БО? (сульфамоїламіно)- ЩІ С сли Й м КМ ям пропаноїл|метиламіно /|-11-метил-10,13- м и и а ВІ ї о чив у З зу діоксо-9,12- ще чн и діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- осв У 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ее карбоксамід й (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- як Й (ціанометил)-14-((25)-2-(2-І(4- а боях (циклогексокси)-феніл|-4,6- сних А диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|-5- й ІН і щолЇ А Й й ий 503 | (сульфамоїламіно)пентаноїл|- Щ ве У ї ще Еш метиламіно|-11-метил-10,13-діоксо-9,12- ше ЕН НН діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ши ШИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- АВМ карбоксамід шо рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще й
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Щі 1 ЕН (25)-2-Це2-(4-(циклогексокси)феніл|/-4,6- й | гай й ї
БОА диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |-4- ша | СУ вно формамідо-бутаноїліаміно|-10,13-діоксо- с-м ню но м ня й 9,12-діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- М Уж ни то 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши карбоксамід не ща рац-(25)-2-Ц2-(4-(циклогексокси)феніл|- МОВ. е 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- іч ше
М-метил-М-Ірац-(75,105,135)-3,18-біс(2- р ою
БОБ аміноетокси)-13-(ціанометилкарбамоїл)- що СЛ м я Е - дну 10-метил-8,11-діоксо-9,12- КД ши Ши Я: діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Й й й їй й рй ваше 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7- нин ни іл|пентандіамід на зо
Таблиця 1 (25)-М-І(75,105,135)-3,18-біс(2- на. Й аміноетокси)-13-(ціаанометилкарбамоїл)- 1. ці ше 10-метил-8,11-діоксо-9,12- ся НІ
БОВ діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- г Те г й й а но Ак 1(19),2,4,6(20),15,17-гексаєн-7-іл|-2-((2-ІД- | тр во дню (циклогексокси) феніл|-4,6- В що ей ще м ши себе диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-М- шини и не метилбутандіамід ва З (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- мн. (ціанометил)-14-((25)-2-((2-І4- УДО що (циклогексокси)-феніл)-4,6- а. диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|-3- я р 507 |гідроксипропаноїл|метиламіно)|-11-метил-| г тв ер ноз 10,13-діоксо-9,12- питній її чоти нення діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- М - зе серия г чи г 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- аа карбоксамід щит (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- мн. (ціанометил)-14-((28)-2-Ц2-(4- в (циклогексокси)-феніл|-4,6- Іо що диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно!|-3- що р 508 |гідроксипропаноїл|метиламіно|-11-метил- С Ши но м 10,13-діоксо-9,12- боби но їв --е о діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- Ма зей че бу зи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- шо м ще карбоксамід м (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- Мн (ціанометил)-14-((25)-2-Г((2-|4- тону т (циклогексокси)-феніл|-4,6- «перех, диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|-4- реа м в АК 509 |гідроксибутаноїл|метиламіно|-11-метил- че І ГТ ЩІ. й те 10,13-діоксо-9,12- нини о ва: діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- т ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ие карбоксамід он (85,115,145)-14-І(25)-4-аміно-2-І(25)-2- що
Ц2-(4-(циклогексокси)фенілі-4,6- на ня диметилпіримідин-5- в От карбоніл|іаміно|бутаноїліаміно|бутаноїл|- Але, 510 | метиламіно|-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- по й Ї я и (ціанометил)-11-метил-10,13-діоксо-9,12- А А ДАЛЬ діазатрицикло(13.3.1.12,6|ікоза- и АА ВО 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що я карбоксамід ше Що (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- ше (ціанометил)-14-((25)-2-Г((2-|4- ч п (циклогексокси)-феніл/-4,6- рагчим 1 диметилпіримідин-5-карбонілІ-аміної4- (11 ї ш І ЛЯ Ши ш. 511 | (2-гідроксіацетил)аміно|бутаноїл|- - йо киш З й и: в ша метиламіно!|-11-метил-10,13-діоксо-9,12- приро 2 діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- ши не 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нов карбоксамід ї
В
Таблиця 1 (85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)-М- ше е (ціанометил)-14-((25)-2-|Ц(2-І|4- І КЗ тн (циклогексокси)-фенілі-4,6- рр А АХ диметилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|-4- шшшшн Що ОЇ ям 512 | (гідроксикарбамоїламіно)бутаноїл|- вна й ї З в як що метиламіно!|-11-метил-10,13-діоксо-9,12- 7 тт кам ши За діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- мине: ИН 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- НК шо карбоксамід Нд рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- | Мне
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- Ше КО (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-(4- вх Сон пентилфеніл)-піримідин-5- кити річ А ричьин 513 карбоніл|аміно|бутаноїл)аміно)-10,13- и ще Ї я дю ния діоксо-9,12- щен діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- Т ОД: Ме ШИНИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й й 7 карбоксамід Мих рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- наз (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- | вою (метилірац-(25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-г-Ї.-. | її Ше (4-триметилсилілфеніл)піримідин-5- ша ше пк 514 |карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміно!|-10,13- в ши Нана : ши ше ної діоксо-9,12- Ми у ще Х щи діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ше ше ши ше ша 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- т. карбоксамід Що рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- пк (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- ше шк
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-|(2-(4- в етілфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- те виш вом 516 |карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- бу зр ше ше яв вай діоксо-9,12- щі нд що нд ще діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- І НА і 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- із карбоксамід рац-(85,115,145)-3-(2-ацетамідоетокси)- ДК. 18-(2-аміноетокси)-М-(ціанометил)-11- в метил-14-(метилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4- її трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- -А та ша 517 |5-карбоніл|іаміно|бутаноїл|аміно|-10,13- т З Й фо Зонооом діоксо-9,12- ет ние «в ой діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Ма шк ниж се З 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- г рин шк карбоксамід чн рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- На, (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- р Її я (метилірац-(25)-4-аміно-2-((4,б-диметил-г-|ї 77 ї ШИ! (4-пентоксифеніл)піримідин-5- ша ши ше 518 |карбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- в о нн вер діоксо-9,12- щем діазатрицикло|13.3.1.12,6|їкоза- ШЕ ши ше що 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- г. карбоксамід М,
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще ть
М-(ціанометил)-11-метил-10,1 3-діоксо-14- як, т (рац-(25)-4-аміно-2-|(2-(4- ша (циклогексокси)феніл|-4,6- чи с АК 519 )диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- с А щі пиши ї А еВ я бутаноїл|аміно|-9,12- 7 Те ї В: І ше діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- т Ей т в а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пиши ши карбоксамід МНЕ рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- у
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- й (25)-4-аміно-2-(2,4-діаміно-6-(4-трет- : ТЕН ддяєткв, Ше бутилфеніл)-піридин-3- МА шен ри
Б2О | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- А ун І Ной діоксо-9,12- мн а ше п и В ШО діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- КА, ле х ч в зо 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Мн. й щі ке карбоксамід ке рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- Нм. (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- Та ще
ІметиліІрац-(25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2- СЛ З (4-пентилфеніл)піримідин-5- тез ше оо 521 |карбоніл|аміно|-бутаноїліаміно!|-10,13- й и пи с м діоксо-9,12- щи щи че и. діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- І п ши ше нн 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- НЯ карбоксамід ЩІ рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- о (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- Я
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-ГЦ2-(4- І й (циклогексокси)феніл|-4,6- Ди іш т Г
Бо диметилпіримідин-5- й ша Й г що Мом карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- ще м ак МИ: НН в а діоксо-9,12- Ме ср чи ХГ бе діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- І НД МЕ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- М. карбоксамід І рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- наш
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Це-(4-трет- Ок, ден че ч бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- о, Ж к. Кая 523 | карбоніл|-аміно|бутаноїліаміно|-10,13- й Й Е в І ; п ШИ діоксо-9,12- Ше нак а МИ діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- виш ШИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нн» карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- МН
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- шк н- (25)-4-аміно-2-(2-(4-гідроксифеніл)-4- ве метилпіримідин-5- ЧО ших А АК
Б2А | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ге мн Для дй діоксо-9,12- поши ша діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- р рт 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що Й карбоксамід ше
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- інн ак
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((6-(4- ран Ас ізобутилфеніл)-4-метилпіридин-3- | ї ї ре шк Щ Х Моя
Бе5 | карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- п ше ше н діоксо-9,12- йо т й м ій о Мен діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- є з ми 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ям карбоксамід рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- носно. я (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- -4 шо ї м
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((6-(4-трет- т трете | р мом
Боб бутилфеніл)-2-метилпіридин-3-карбоніл|- у ц о м ни аміно|бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- Хр я ся діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- , ши ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- сн. карбоксамід Й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- нн,
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- т (25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-(3,3-диметилбутокси)- Нюх Меч 1-піперидил)|-4,6-диметилпіримідин-5- пери бе шо 527 | карбоніл)аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- Що: щи Ме А КО діоксо-9,12- пашиеваш діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ї ї ки ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- вина и карбоксамід ще рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- це (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- А
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Г(2-(4-(3,3- но диметилбутокси)феніл|-4,6- я 1 карбоніл)аміно|бутаноїлі|аміно1-10,13- й ве ік ШИ пе а врттюий діоксо-9,12- ча ет шк діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- 1 м Я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м карбоксамід й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- цк.
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Сл (25)-4-аміно-2-(4-аміно-6-(5-бутил-2- НАМ дин мя піридил)-2-метилпіридин-3- дядя ДАК 529 | карбонілІаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- С , кн й я АВ ше діоксо-9,12- пашшешнаш діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- І ши М 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- І М карбоксамід Що рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- пе (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- Щ Ще А
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((6-(4-трет- щ те бутилфеніл)-2,4-диметилпіридин-3- тез ше я 530 |карбоніл|-аміно|бутаноїл|іаміно|-10,13- а в НН НЕ ная діоксо-9,12- шив. з вн ше нс в Я діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- м: НИ ЕН Ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Я карбоксамід І
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- ще (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- Щ З
ІметиліІрац-(25)-4-аміно-2-((2-(1,1- ще ет диметиліндан-5-іл)-4,6-диметилпіримідин- раса раз мн 531 | 5-карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- ва: нн чн о діоксо-9,12- с Ж, діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ни меш ше ВИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- М карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Мн;
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- но (25)-4-аміно-2-((4-аміно-2-|4- Нм єтчку Одні (циклогептокси)феніл|-б-метилпіримідин- ви де Бе дім 532 | 5-карбоніл|аміно)|-бутаноїлі|аміно|-10,1 3- і І її мовне ОЇ А БЖ ж діоксо-9,12- нина діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- тт 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- виш ши карбоксамід хм рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- я (25)-2-І(5-ацетамідо-6-(4-трет- плиту Сун бутилфеніл)-2-метилпіридин-3- ща А 533 | карбонілІаміно|-4-амінобутаноїлі|аміно|- С. в. 0 ДВ й 1013-діоксо-9,12- світи діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- й ше в В 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- шк й й й карбоксамід мо рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- чн
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- т (25)-4-аміно-2-(4-аміно-2-(5-(3,3- Райт Мій диметилбутокси)-2-піридил|-6- нн я я НО 534 | метилпіримідин-5-карбоніл|- що щ ї ям о А. Моя аміно|бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- ши ще ще В діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- рю г 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше и карбоксамід Ще рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- ня АОНО ж (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- це р Є ї
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(Ц2-(4-(1,1- І Й ЕЕ уд й 535 илпропілкарбонілІіаміно|бутаноїлІаміно- Б вай ни ше ме а 10,13-діоксо-9,12- Б и и це и ще діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- ше ще 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- її. карбоксамід І рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- че, (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- м
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2- а я (4-пентоксифеніл)піримідин-5- нижчий тн, А я ц 536 | карбоніл|аміно|-бутаноїлі|аміно|-10,13- Ж. жи Я АД діоксо-9,12- пиши шлИшИ діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- п шин ШИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ня карбоксамід І
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ВИ (25)-4-аміно-2-((6-(4-трет-бутилфеніл)-2- на метил-5-(трифторметил)піридин-3- м че Коль ЛЬ 537 | карбоніл|аміно|-бутаноїліаміно|-10,13- І шин ний діоксо-9,12- ваше: діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ен Не 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- зв, карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- вм
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ве (25)-4-аміно-2-(4-аміно-6-|4-(3,3- Намет Мн диметилбутокси)-феніл|-2-метилпіридин- | 5, сек ол 538 | З-карбоніл|аміно|-бутаноїліаміноЇ-10,13- | 7 вого: діоксо-9,12- пашич иа діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Кр 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше з ши карбоксамід МН рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- шов
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Ц2-(4-(3,3- Й ни и диметилбутокси)феніл|-4,6- ше | р 1 но 5БЗ9 диметилпіримідин-5- і Баня я З ой дя МВ ; ш карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно!-10,13- М дж ен ши діоксо-9,12- ши діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- Ящ. 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- І карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Щ»
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- тай (25)-4-аміно-2-(2-(2-трет-бутилпіримідин- М то дн 5-іл)-4,6-диметилпіримідин-5- ви АХ 540 | ккарбоніл|аміно|-бутаноїл|аміно!|-10,13- й не й Й ї р.шш Х и діоксо-9,12- пр шк шо ще ще діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- те ви жо 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши А карбоксамід МН рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- й НН дит сен
Іметил-Ірац-(25)-4-аміно-2-((4-(4-трет- в ча Бк ще бутилфеніл)-2,6- щ нц що | Її і ХМ ой 541 | диметилбензоїл|аміно|бутаноїліаміно|- СЕ ї А ц ве Ї Щ 10,13-діоксо-9,12- Т ШК орто діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- От м 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Ше карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ча ї"
М-(ціанометил)-11-метил-14-|Іметилірац- й. (25)-4-аміно-2-(2-(4-гідроксифеніл)-4,6- о Се
Б? диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- Ше Й ер нок бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- З тс в З СЕ зм ша діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- н Б су сту зи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- и: ши НИ карбоксамід су
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- що (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- Шк
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2- - пе
І4-(1-метилциклопропіл)феніл|піримідин- шк! гри тк 543 | 5-карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- ан а ав Й діоксо-9,12- ню в АоАше діазатрицикло|13.3.1.12,6|їікоза- що 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- чч.
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Я (25)-4-аміно-2-((4-аміно-6-|4- нія ня, (циклогексокси)феніл|-2-метилпіридин-3- як ча 54. | карбоніліаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- ша ше ши еще у діоксо-9,12- КАША діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- НЕ МИ М МИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Я карбоксамід й рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- що
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- рН (25)-4-аміно-2-((4-аміно-6-|4- Нами, дн, (циклогептокси)феніл|-2-метилпіридин-3- це АСАК 545 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- | и яким я й діоксо-9,12- - вва діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- т на що 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Й 7. карбоксамід 7 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мн.
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ле (25)-4-аміно-2-((4-аміно-6-(4-трет- ати Ве бутилфеніл)-2-етилпіридин-3- ва А ще 546 | карбонілІіаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- Я яю АК й діоксо-9,12- шевооива діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- п, и М НН 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що Ми карбоксамід Ще рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- мне
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- т (25)-4-аміно-2-((4-аміно-2-|4- Настю Мрийня (циклогексокси)феніл|-6-метилпіримідин- речи АХ 547 |Б-карбоніл|аміно|-бутаноїліаміної10,и13-. | ЇЇ АД хо 8004 ях діоксо-9,12- нн вва діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- ши и а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нини а й карбоксамід 7 й рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- , НК ит свй
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((д-аміно-2-(4- р: ек трет-бутилфеніл)-6-метилпіримідин-5- ши нн: 548 | карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміної!-10,13- шк Ї я і ї пу ї т діоксо-9,12- І т В й ву 7 й ч ес діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- пн 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Мне карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- І (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- ро,
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- чи і бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- ши у кох 549 |карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміно!|-10,13- Б ре ке ТТ я БУ ва діоксо-9,12- бари є чия діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- й їх я 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- Б карбоксамід рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- й:
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- й (25)-4-аміно-2-(2-(2-(3,3- Но ит Мвт диметилбутокси)піримідин-5-іл|-4,6- паю и ій у ря І щ 550 | диметилпіримідин-5-карбоніл|- що СА щи й ї Я ий аміно|бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- шо ій В ХК ШИ ї діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- ТТ т ни ши 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- виш ШИ карбоксамід Ше рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ця,
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ш (25)-4-аміно-2-((4-(2-аміно-2-оксоетокси)- І пн 6-(4-трет-бутилфеніл)-2-метилпіридин-3- р ОА пащі 551 ) карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміно!|-10,13- пчошниошОоше. діоксо-9,12- пшабвОана діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ни ше ши М ШИ 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- Ко карбоксамід й рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- п
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Ц2-(4- в ізопропоксифеніл)-4,6-диметилпіримідин- ук, ри М 552 | 5-карбоніл|іаміно|бутаноїл|аміно|-10,13- ! зсуу нн з ЗА . зу щи діоксо-9,12- й зе кош ання с діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- шли нн 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- нн карбоксамід рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- нн, (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- но
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- | пе кушен бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- чи 4 ще 553 | ккарбоніл|аміно|бутаноїлі|аміно|-1 0,1 3- ш- куди ї я й Х Ай діоксо-9,12- пово діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- нн 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- | я карбоксамід 7 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Мне
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- 2 (25)-4-аміно-2-((4-аміно-6-(4-трет- | Нд іт бутилфеніл)-2-хлорпіридин-3- Сяну о 554 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- чщ Я шк В ям діоксо-9,12- І й ї ї ї Ві В. В. Й діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- КИ і щН з Ей ж 1(18),2(20),5,5,15(19),16-гексаєн-8- пи карбоксамід Ми
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- не,
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- в (25)-4-аміно-2-((4,6-диметил-2-|4-(рац- ол яко и к (28,65)-2,6-диметил- 1- й ї ми їй І й з - - - - СД Щи аа
БББ піперидил|феніл|піримідин-о- пи Еш і З в -к карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- тра пен я тм аа діоксо-9,12- Маю «7 шен ц Ав р діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ши чн Еш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- йм, карбоксамід І рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- й уж
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((4-аміно-6-(4- шт дими трет-бутилфеніл)-2-метилпіридин-3- ся І Ї Ши 556 )карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- ши ши шо щи діоксо-9,12- Є т р діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- пили ШИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- М карбоксамід рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- ще, (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- -
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((4-аміно-6-(4- себе трет-бутилфеніл)-2-метилпіридин-3- й - Ан, 557 | карбоніл|-аміно|бутаноїл|аміно!|-10,13- НЯ шов М Ши у діоксо-9,12- ши ша діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ще Ши М 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ние карбоксамід 7 рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- т (ціанометил)-18-метокси-11-метил-14- я
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Це-(4-трет- чу Ст бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- ні. ше, ре ХК 558. | карбоніл|-аміно|бутаноїліаміно!-10,13- шани и діоксо-9,12- пед чн щи діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ви ше В М 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пише ши карбоксамід Ще рац-(85,115,145)-4-ацетамідо-18-(2- г: аміноетокси)-М-(ціанометил)-3-гідрокси- щи 11-метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2- а Я (д-трет-бутилфеніл)-4,6- я п '7ті
ББо |диметилпіримідин-5- шк а й лю З ек карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- бар тих с М м Й діоксо-9,12- иа че діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- і ши и 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- З карбоксамід Ще рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- Е (ціанометил)-4-фтор-3-гідрокси-11-метил- й нм щи 14-(Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Ц(2-(4-трет- р А БК бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- Ши ще ї р т 1 оон 560 |карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,1 3- оди з ши ле ше и я діоксо-9,12- с шк сабнря діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- ше ше ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- м карбоксамід Й
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-4-(2-аміноетокси)-М- ке (ціанометил)-3,18-дигідрокси-11-метил- в 14-(метилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- ке бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- ек Ме Ж 561 |карбоніл|аміно|бутаноїлі|аміно|-1 0,1 3- Й т ї моя І й ЩЕ Ж -й діоксо-9,12- й вай м З Х м яр - діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- Шк в Кх иа 1(18),2,4,6(20),15(19),16-гексаєн-8- ШЕ шин карбоксамід не рац-(85,115,145)-4,18-біс(2-аміноетокси)- вия
М-(ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- на я
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- й СА бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- в щи А-ОЯ 562 | карбоніліаміно|бутаноїлІаміно1-10,13- и щи Її й яв діоксо-9,12- йо й ї н ї Її в г Ві зах діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- | ГТ ВШ Що й Кш: й 1(18),2,4,6(20),15(19),16-гексаєн-8- м: ИН карбоксамід мно рац-(85,115,145)-3,18-біс(3- ро амінопропокси)-М-(ціанометил)-11-метил- р 14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-|(4-аміно-б- Мч м І (4-(циклогептокси)феніл|-2-метилпіридин-| в ц ОГ т З т 564 | З-карбоніл|іаміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- бю Шк ак ее Ен зх діоксо-9,12- Керч си вв діазатрицикло|13.3.1.12,6|їікоза- ша ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ї карбоксамід й рац-(85,115,145)-3,18-біс(3- ши амінопропокси)-М-(ціанометил)-11-метил- г Що 14-(метилірац-(25)-4-аміно-2-|(4-аміно-6- й кум Ши се
І4-(циклогексокси)феніл|-2-метилпіридин- ша: ши щ ц 565 | З-карбоніл|аміно|бутаноїлі|-аміно|-10,13- чн не о и ШИХ зр діоксо-9,12- п Ли В ля діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- и ша 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Її карбоксамід І рац-(85,115,145)-3,18-біс(3- щ амінопропокси)-М-(ціанометил)-11-метил- Па 14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-|(4-аміно-2- Й мат гу
І4-«(циклогептокси)феніл|-6- се и ме ше й 566 | метилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- З ва ГК але и ж ін бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- Яд з ШК дж мита З діазатрицикло|1 3.3.1.12,6ікоза- 4 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- рік метил-14-(метилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4- сн трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- | пом А ей 5-карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- щи ми у 567 | діоксо-3,18-бісТрац-(28)-3-аміно-2- ни а ши пиши гідроксипропокси)-9,12- тер но ї н : ще діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- й тт "н зу - 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нич карбоксамід ява
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- мч метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((2-(4- «і (циклогексокси) феніл|/-4,6- г тон диметилпіримідин-5- В шк; о
БВ карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- ші Пет що и діоксо-3,18-бісІрац-(28)-3-аміно-2- кеш а и не з нив гідроксипропокси)-9,12- КК ве діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ще ше щи ще ШИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- і. карбоксамід шо рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- ЩО метил-14-ІметиліІрац-(25)-4-аміно-2-((2-(4- тн ізопропоксифеніл)-4,6-диметилпіримідин- матчу б ях 5-карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно!|-10,13- Содом он ше 569 |діоксо-3,18-бісТрац-(28)-3-аміно-2- Т Х Її. Ям гідроксипропокси)-9,12- мак ши ши Ше ШІ - діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Шк тортур 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нин и карбоксамід що рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- | г метил-14-ІметиліІрац-(25)-4-аміно-2-(2-(4- 7 за трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- | матч Сошжтн, 5-карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- ри ши щи я 570 |діоксо-3,18-бісГрац-(25)-3-аміно-2- и ши ши ТЯ ДВ сн гідроксипропокси)-9,12- ле ре Її ре ни ми ша діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ше уче У 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши шен карбоксамід кн, рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- з (ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- г (25)-4-аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- : нат Ши диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- вч й о не 571 |бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-18-Ірац-(28)- щи ше | Її У ик.
З-аміно-2-гідроксипропокси)-9,12- Що Кий Її н ї Ї в те ВІ У діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- шо пот те Е Ша я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ши ни карбоксамід ва рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще,
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- Гай (25)-2-Ц2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- Ще пото Шк диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-3- корі с ев о МІ 572 | (сульфамоїламіно)-пропаноїліаміно|- ей ог що пк ник 10,13-діоксо-9,12- б Де ев Мити діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ша 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- перо карбоксамід ко, рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ши
М-(ціанометил)-11-метил-10,13-діоксо-14- ож
Црац-(25)-2-((2-(4-(циклогексокси)феніл|- ки а І! 573. | 46-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно)-3- сг ще Е А ше (сульфамоїламіно)пропаноїлі|аміно)|-9,12- т т Ка ї З ї н ї т діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Ще Ей че Кия з че 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- шк ще карбоксамід оте
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ще їй
М-(ціанометил)-11-метил-14-(метилірац- ший (25)-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- ЩІ в! диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-4- - т ру Зони 574 | (сульфамоїламіно)-бутаноїл|аміно|-10,13- ше ік АН не НИ: м в діоксо-9,12- Мідний «и ГА, в діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Ї | І не 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нок карбоксамід ср рац-(85,115,145)-3,18-біс(3- пра амінопропокси)-М-(ціанометил)-11-метил- ши і дк 14-(метилірац-(25)-2-(2-(4-трет- щи ї Ті бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- Щ т ї чо. Б в ще 575 | карбоніл|аміно|-3-(сульфамоїламіно)- Тек во ТТ я шк пропаноїлі|аміно|-10,13-діоксо-9,12- м кий ши за діазатрицикло(|13.3.1.12 б|ікоза- ву ВО 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- оеб-мн карбоксамід їй рац-(85,115,145)-3,18-біс(3- я амінопропокси)-М-(ціанометил)-11-метил- - 14-Іметилірац-(25)-2-((2-|(4- пики Кт (циклогексокси)феніл|-4,6- реч т ва ва Х, 57ув | диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-3- шини ШЕ А Я як (сульфамоїламіно)пропаноїл|аміно|)- м її пани ше ши 10,13-діоксо-9,12- ж зт ко Ш діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ни и 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пефеку карбоксамід Ме, рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- пвх метил-14-І(метилірац-(25)-2-Ц2-(4-трет- Сон бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- ши че ден 577 (сульфамоїламіно)пропаноїлі|аміно |- 7 ГОД Є в. Ї ї т 4 Кох 10,13-діоксо-3,18-бісГрац-(28)-3-аміно-2- а ту п В щі Еш гідроксипропокси)-9,12- Ше о м пк Я діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- Ре - оз 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- перемн; карбоксамід й рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- мне метил-14-(метилірац-(25)-2-Г((2-|4- Б (циклогексокси) феніл/-4,6- дви я диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-3- кто вісі 57в | (сульфамоїламіно)пропаноїл|аміно)- ЩІ не і. Ї і й М Во 10,13-діоксо-3,18-бісурац-(28)-3-аміно-2- нини в иа гідроксипропокси|-9,12- і й ж т о ж 7 діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- й ЩЕ 7 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- одн, карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- ож, метил-14-ІметиліІрац-(25)-2-(2-(4- С чщ ізопропоксифеніл)-4,6-диметилпіримідин- пера
Б-карбоніл|аміно|-3- шк о А 579. | (сульфамоїламіно)пропаноїл|аміно!- на й миши щи 10,13-діоксо-3,18-бісТрац-(28)-3-аміно-2- вв ж и Ше Нм гідроксипропокси)-9,12- х зей ян ану діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- п а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- каніво карбоксамід й рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- мм, метил-14-ІметиліІрац-(25)-2-(2-(4-трет- і Й бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- п карбоніл|аміно|-4- Б що дя г
БвО | (сульфамоїламіно)бутаноїліаміно)-10,13- В. ши шО діоксо-3,18-бісІрац-(28)-3-аміно-2- Мо но ги Є й Ї В ще ї ми гідроксипропокси)-9,12- сет юр діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- нин 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пе дон карбоксамід й рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-11- м метил-14-ІметиліІрац-(25)-2-(2-(4-трет- я бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- АД карбоніл|аміно|-3- Я. я
Бві | (сульфамоїламіно)пропаноїліаміно)- пк ШИ г м щи 10,13-діоксо-3,18-бісТрац-(25)-3-аміно-2- Ми в он ж 7 гідроксипропокси|-9,12- Ши яна ее ше діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- мише: Ш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- мірна карбоксамід Й рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-18- он гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-2- но, снить
Це-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- | щи диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-3- » щи ни и щи ще
Бво | (сульфамоїламіно)-пропаноїл|аміно)- с. і ШИ М в. уч 10,13-діоксо-3,17-бісІрац-(28)-3-аміно-2- МД ше ї ї І ШЕ ШО гідроксипропокси)-9,12- се трсорсбтр орто діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- шижше ш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- сцен, карбоксамід У (85,115,145)-14-І(25)-4-аміно-2-((2-(4- ц в трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- то ЩА 5-карбонілІіаміно|бутаноїл|метиламіно|- щі В! м. 5ВЗ 3,17-біс(2-аміноетокси)-М-(ціанометил)- ши Й тр жа 18-гідрокси-11-метил-10,13-діоксо-9,12- всі Ше НН тов діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- й ще ЕЕ з щи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- и ши ши ши карбоксамід пре
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3,17-біс(2-аміноетокси)- Сн,
М-(ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- соб» вен (метилірац-(25)-2-Г((2-(А-трет-бутилфеніл)-| в, 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніліаміноЇ 34 ОЇ І Щ М й ек 584 | (сульфамоїламіно)пропаноїл|аміно |- йо т ЕЙ но ї Кй в рі ТЕ ет 10,13-діоксо-9,12- х ни зЕ Яку - зах діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- Я що 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- депенну карбоксамід ш рац-(85,115,145)-3,17-біс(2-аміноетокси)- ЄМ;
М-(ціанометил)-18-метокси-11-метил-14- : ше он,
Іметилірац-(25)-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)- Кен дичини, 4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно1|-3- с шини К я | і М ям 585 | (сульфамоїламіно)пропаноїл|аміно|- й ій Ї Я ї В рі т т 10,13-діоксо-9,12- й т й чи зи СИ діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- яз М 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пеемн карбоксамід й рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-18- пу метокси-11-метил-14-|метилІрац-(25)-4- ях. А мк, аміно-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- 1 п диметилпіримідин-5- ШИ мот ТЕ ЇЇ 5Вб карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- ши стер Мк ШИ діоксо-3,17-бісГрац-(2А8)-3-аміно-2- м г пиши ме а гідроксипропокси|-9,12- Вари зі В. они я Бо діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ще ша ши ще 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- і карбоксамід рац-(85,115,145)-17-(2-аміноетокси)-М- я (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- | С
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- ро бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- -4 | го 587 карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- - в мене м В . діоксо-3-Ірац-(2Н)-3-аміно-2- ней ри пот ше гідроксипропокси)-9,12- Ж я в Х Доля діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- щ ши ме шнш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ший карбоксамід Що рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- це (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- нм. Я
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((2-(4-трет- ри и бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- Еш мВ г Ті
БВ карбонілІаміно|бутаноїлі|аміно|-1 0,1 3- ша й Ше п и З діоксо-17-Ірац-(28)-3-аміно-2- Бе м и Мак - мк Яни гідроксипропокси|)-9,12- Мария що Яся діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- І ши м 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- То карбоксамід Й
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-17-(2- аміноетиламіно)-М-(ціанометил)-18- тв; гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- ц сій» Сак аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- м модний ше диметилпіримідин-5- се Кордони юн 589 карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно |-10,13- й ї з щі Ві З вт діоксо-9,12- рас ют діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- От м 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Мн карбоксамід рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- що о (ціанометил)-17-(2-гуанідиноетокси)-18- у Т Ще гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-2- -4 На лк Й п Ї (2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- ШЕ Шашки ще ше я 5БО0 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно)|-3- Бе нн не Ши чин (сульфамоїламіно)-пропаноїлІаміно!|- В ще Ж й А «ЯК й 10,13-діоксо-9,12- ша ши діазатрицикло|1 3.3.1.12,б|ікоза- пкйомн 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що ше карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3,18- не | оф, диметокси-11-метил-14-Іметилірац-(25)-4- | пе вк б п аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- щи пи 3 ї С і диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- шк з в щі т м 591 |бутаноїл|аміно|-10,1З-діоксо-4,17-бісІрац- Зерно дрой Меч (28)-3-аміно-2-гідроксипропокси)-9,12- мА Я нь діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- те ї то 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ме карбоксамід МН рац-(85,115,145)-4,17-біс(2-аміноетокси)- не дути МН,
М-(ціанометил)-3,18-диметокси-11-метил- Євою. 4. 14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((2-(4-трет- - ї й Ї бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- те ШЕ ки т в 592 |карбоніл|іаміно|бутаноїл|аміно!|-1 0,1 3- Ши виду дити діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ше шншшн Ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше ШИ карбоксамід и» рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3,18- ня. ін диметокси-11-метил-14-(метиліІрац-(25)-2- пе и (2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- -і маибтроо ше диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-3- З тре Зоя 5ОЗ (сульфамоїламіно)-пропаноїлі|аміно|- в Шк чо не хе 10,13-діоксо-4,17-бісІрац-(28)-3-аміно-2- Мерикя як яку к гідроксипропокси1)-9,12- ; Ї ШК нш ш ш діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- дейен 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- шк карбоксамід Й
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-4-(2-аміноетокси)-М- І (ціанометил)-З-гідрокси-11-метил-14- дить
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-((2-(4-трет- ! нари ой бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- р чия вн А, на
Бад | сарбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- СЯ хи Я А Ве діоксо-18-Ірац-(28)-3-аміно-2- ни шин ШИ М нт . Мою М Я Ще Я гідроксипропокси/)-9,12- т в ш ие чив діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- я - миши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Мне карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-18-(2- НМ гуанідиноетокси)-З-гідрокси-11-метил-14- Н ишанн
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- я ша бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- мне ви и еще 595 |карбоніліаміно|бутаноїліаміно!|-10,1.3- І: би я Ї ще щи: рт діоксо-9,12- Яд МК ва щи діазатрицикло|13.3.1.12,6|їкоза- ш шншм шне 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 1. карбоксамід ме рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-18-(3- ми гуанідинопропокси)-З3-гідрокси-11-метил- Жодне ям 14-(метилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- -4 м Ши ді. 1 бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- шк Ди ше в 596 |карбоніліаміно|бутаноїл|аміно!|-1 0,1 3- ша У о во . нм діоксо-9,12- Пан В га не діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- ши ще 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Мн. карбоксамід рац-(85,115,145)-3-(З-амінопропокси)-М- ко М (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- п
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Ц2-(4-трет- -4 г ї бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- Тез Ви з я 597 | карбоніл|Іаміно|бутаноїлі|аміно|-10,13- зо проб шк Шк діоксо-9,12- Ма С нний, М. вно А діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- І ми меш и 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 1. карбоксамід Що рац-(85,115,145)-18-(З-амінопропокси)-М- (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- подртеитчейЬ,жечя (метилірац-(25)-4-аміно-2-|(4,6-диметил-г- ще | оче (4-пентоксифеніл)піримідин-5- щи ри ще нм Во 598 | ккарбоніл|аміно)-бутаноїл)аміно|-10,13- У щи: ЩІ діоксо-9,12- у в шо не діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ШИ Й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ще карбоксамід рац-(85,115,145)-18-(2-
Ікарбамімідоїл(метил)аміно|етокси|-М- ню (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- й Ї не. о
ІметиліІрац-(25)-4-аміно-2-((2-(4-трет- меш її й ї 599 бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- що ТІ Й Ї т г Мом карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- ше и : Її й Ши -и діоксо-9,12- бай чи -н С ж зла діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- її ша 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ще карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3- гідрокси-11-метил-18-(2- | ще ще (метиламіно)етокси)|-14-Іметилірац-(25)-4-|Ї. | ол Її аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- й ій ше Я А, ок диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- Б ти Кй во | но ц й КО бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- й же и я жк я чу діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- во в 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й карбоксамід рац-(85,115,145)-18-(2-(2- аміноетиламіно)-етокси|-М-(ціанометил)- ОА се.
З-гідрокси-11-метил-14-ІметиліІірац-(25)-4- -4 ва Ша шШ аміно-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- -7 зт ер щ 60 диметилпіримідин-5- ши ооа нти карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно1-10,13- ми сей жо В. ев В діоксо-9,12- ще ши ще ще діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ни ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- М карбоксамід рац-(85,115,145)-18-(2-(3- амінопропіламіно)-етокси)-М- | н Й (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- це пет ит рт,
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Це-(4-трет- тн «ди й 60? бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- іш, йо Її я -й сію карбонілІаміно|бутаноїл|аміно|-10,13- Тл діоксо-9,12- т ши діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- Й Ка 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-18-(2- (етанімідоїламіно)етокси)-3-гідрокси-11- . нн диво й метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-| м. і с ЖК трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- І ше Ї А А Я см 603 / 5-карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-10,13- т й Їй ШИ ШЕ т - діоксо-9,12- же пу й зр зчч діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ни нн а 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- вн, карбоксамід рац-(85,115,145)-18-(азетидин-З-ілокси)-
М-(ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- Я ноя
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- м Ч ПОД я бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- ши м ши СЯ во 604 | карбоніл|аміно|бутаноїлі|аміно!|-1 0,1 3- тер х | т й в діоксо-9,12- й ж ви Бе ви чо діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- шини ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- хв. карбоксамід рац-(85,115,145)-3-(азетидин-З3-ілокси)-М- АК (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- -
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- й свіч бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- ре дн А сви 605 |карбонілІаміно|бутаноїл|аміно|-1 0,1 3- І щ и Є АЖ діоксо-9,12- пишеш діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ший й ото 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ние и карбоксамід Мн
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3-(2-аміно-1- метилетокси)-М-(ціанометил)-18-гідрокси- що 11-метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2- ї щ (д-трет-бутилфеніл)-4,6- Я. тс диметилпіримідин-5- шо шо ВШ В щн карбоніл)аміно|бутаноїлі|аміно1-10,13- ма а ШИЯ Т ни: В діоксо-9,12- ши жк ми ши діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ши и: ИН 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нео карбоксамід рац-(85,115,145)-18-(2-аміно-1- метилетокси)-М-(ціанометил)-3-гідрокси- ме 11-метил-14-ІметилІрац-(25)-4-аміно-2-(2- Нм ем, (д-трет-бутилфеніл)-4,6- і шк А,
607 | диметилпіримідин-5- СХ» ск нер см карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- ма Ме и М Я діоксо-9,12- пи шин шо діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- нини ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3- щі гідрокси-11-метил-14-|Іметилірац-(25)-4- Чіа. аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- ЩІ та В диметилпіримідин-5- ща гг тя ц
608 / карбонілІаміно|бутаноїл|аміно-10,13- ший до нюттюяя діоксо-18-(4-піперидилокси)-9,12- ли о М Еш беру в діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ши ж и 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пе карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-18- Я гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- ще аміно-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- Я диметилпіримідин-5- р щи їй їй ї карбоніл|аміно|бутаноїлІаміно|-10,13- ша ши ДВ чи діоксо-3-(4-піперидилокси)-9,12- нки ши пи М НО а діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- паю пи ту тут їй 1(18),2(20),93,5,15(19),16-гексаєн-8- ин чн карбоксамід Що рац-(85,115,145)-3-ІЗ-аміно-2- щ (амінометил)-пропокси|-М-(ціанометил)- С Мне 18-гідрокси-11-метил-14-Іметилірац-(25)- ! й 4-аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- кі ТИ ї
610 диметилпіримідин-5- я те у Заию н карбоніл)аміно|бутаноїлі|аміно1-10,13- З чтодрчй «ий діоксо-9,12- ще а Д щи: діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- ше ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пиши карбоксамід М
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-18-ІЗ-аміно-2- (амінометил)-пропокси|-М-(ціанометил)-3- пе В дян гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- А як Що Е А К іє аміно-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- Щ з ц на Її Що Баш «щ
811 диметилпіримідин-5- ваш я ке й щ сих карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно1-10,13- о а діоксо-9,12- ше ши ше ше діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- . 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 7 карбоксамід рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-18- й гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- лк, й аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- не диметилпіримідин-5- чх я ї
612 карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- шк в и діоксо-3-Ірац-(2Н)-2-аміно-3- не я НН о гідроксипропокси/-9,12- ше шен діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- п ше м Ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нище ши карбоксамід Що рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-18- ЖІН гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- й аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- Ї ие диметилпіримідин-5- А т
813 карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- мак р щи діоксо-3-Ірац-(25)-2-аміно-3- вн и НН гідроксипропокси|)-9,12- п а щи и щи, діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- що ше ши ще 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- нище ШИ карбоксамід м рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-18- шн гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- лин аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- Я диметилпіримідин-5- Я. їй Г В
614 карбонілІаміно|бутаноїлі|аміно|-1 0,1 3- ша ши фо діоксо-3-Ірац-(28)-3-аміно-2- и меш гідроксипропокси)-9,12- ка и щи, діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ца карбоксамід 7 рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- що це (ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- пан (метилірац-(25)-2-(2-І(4- дит ре (циклогексокси) феніл|-4,6- я ця 5 ЩІ Ж Я юю вів |диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно| -4- 7 МЕ а Х В р (сульфамоїламіно)бутаноїлі|аміно1|-10,13- її і щ К т ТО" діоксо-9,12- Щі т ци діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- як 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- фо карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- М (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- т
Іметилірац-(25)-2-(2-|4- січ (циклогексокси)феніл|/-4,,6- роя ОА ою ві6 |диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно)-3- й і ще ще Й Її Й ще Ж ск (сульфамоїламіно)пропаноїлі|аміно |- м ій їй Е н ї Ї н Щі Її й 10,13-діоксо-9,12- ортю тут тут діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Я оку 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пейемне карбоксамід й рац-(85,115,145)-М-(ціанометил)-3- гідрокси-11-метил-14-|метиліІірац-(25)-4- о ушимвр НВ т аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- й п ї її диметилпіримідин-5- що і | й й ле з но 617 карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- кий каш ше де й мат тт діоксо-18-Ірац-(28)-3-аміно-2- я щи Я шшщ зей гідроксипропокси)-9,12- ! Ї ши ни ше діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- ви 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що карбоксамід рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- що ї (ціанометил)-З-гідрокси-11-метил-14- трон
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Ц2-(4-трет- Ще ситу бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- С дет сни ет 618 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-1 0,1 3- щи ОН діоксо-4-уреїдо-9,12- шви діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- Ї ї т Ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- миши ИН карбоксамід нн
Мне о рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- чи
М-(ціанометил)-11-метил-14-Іметилірац- шко ШО (25)-4-аміно-2-Це-(4-трет-бутилфеніл)-4,6-| шк т г її 619 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- Ж Ва. | Шк й я. бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-4-уреїдо- м сн Ше вини 9,12-діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- Ма ие щи Я А 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- : її 1 ї 7 карбоксамід ня рац-(85,115,145)-17-ацетамідо-3-(2- ми. аміноетокси)-М-(ціанометил)-18-гідрокси- Я 11-метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2- ї й (д-трет-бутилфеніл)-4,6- й в п в2о диметилпіримідин-5- ше ши щі т М н-к карбонілІаміно|бутаноїлі|аміно|-1 0,1 3- пер пи: нати діоксо-9,12- вил й А «Я сце діазатрицикло|13.3.1.12,6Іікоза- ше ше ши м ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- То карбоксамід 7
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-М- ХН» (ціанометил)-18-гідрокси-11-метил-14- т
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- 00 омбчевя бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- в я на сон, 621. | карбоніл|аміно|бутаноїлІаміно|-1 0 1 3- І шин о ШЕ еще діоксо-17-уреїдо-9,12- пе Е й ї їн ВвІ М діазатрицикло!/13.3.1.12,6|їкоза- жк йй К Кк ша З 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше й ши карбоксамід м рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ї-
М-(ціанометил)-11-метил-14-|метилірац- ще г (25)-4-аміно-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- -і4 Й М ща! 622 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- ши пе І Як ваш Жов бутаноїл|аміно|-10,13-діоксо-17-уреїдо- ши по ва . нуту 9,12-діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- р ци у» Є 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- й й я карбоксамід Мк;
МН як ШК, 623 Бе - в Е - прю я я - ку чию З
Мо рац-(85,115,145)-3-аміно-18-(2- аміноетокси)-М-(ціанометил)-11-метил-14- Нет от
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-Це-(4-трет- вч сет, бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- нд и К я Ах. - 624 |) карбонілІаміно|-бутаноїл|аміно|-10,13- ша ше в ши - оо а а І а ЗА діоксо-9,12- т я Я ут хе діазатрицикло!|13.3.1.12 б|ікоза- яю мли 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- щі; карбоксамід рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-М- (ціанометил)-5-гідрокси-3-метокси-11- НОМ и дини метил-14-|Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4- М ши на трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- | С. Ж ки їі Я Я сх 625 | 5-карбоніл|аміно|бутаноїлІаміно!|-10,13- Ек рі ц Б! т діоксо-9,12- т й но К. й ке 7 діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- ше м 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- чне карбоксамід рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-5- (амінометил)-М-(ціанометил)-3-гідрокси- КН. 11-метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2- ном кт тя (д-трет-бутилфеніл)-4,6- як, А в6?б | диметилпіримідин-5- ще шо печу йотя карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- ка Її Ле А й 1 діоксо-9,12- пи и и діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- виш 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- що карбоксамід
Таблиця 1 рац-(85,115,145)-5,18-біс(2-аміноетокси)- у
М-(ціанометил)-3-метокси-11-метил-14- пи г
Іметилірац-(25)-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)- -4 Шин в 4, 6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-3- Щ ет вн ві 627 )(сульфамоїламіно)пропаноїл|аміно|- еле ни ве : шк 10,13-діоксо-9,12- Ми що и діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- | й Урі Я я 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- схеми карбоксамід гу рац-(85,115,145)-5,18-біс(2-аміноетокси)- Те
М-(ціанометил)-3-гідрокси-11-метил-14- й щк г
Іметилірац-(25)-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)- 4 тет 4, 6-диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-3- сут ша й 628 | (сульфамоїламіно)пропаноїл|аміно |- те а ре . вир 10,13-діоксо-9,12- х р ФА Є Й чех діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- щи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- себоки карбоксамід ї рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-17- прі, (амінометил)-М-(ціанометил)-18-гідрокси- що ку 11-метил-14-|(метилірац-(25)-2-(2-(4-трет- Ци А бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- 7 Ей Гу я. Нм І що їй ще ен 629 |карбоніл|аміно|-3-(сульфамоїламіно)- пе ї н Щі й т й ій що пропаноїліаміно!|-10,13-діоксо-9,12- ор ви Ек та діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- маше НИ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- скінювн, карбоксамід У (85,115,145)-14-І(25)-4-аміно-2-Ц(2-(4- трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- ще
Б-карбонілІіаміно|бутаноїл|метиламіно |- о жрщюе З затору 17-(2-аміноетиламіно)-М-(ціанометил)-3- ре Ши шк ШИК 630 |гідрокси-18-метокси-11-метил-10,13- пери х в к с же й діоксо-9,12- рю тюту діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- не 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Що карбоксамід (85,115,145)-17-аміно-14-((25)-4-аміно-2- (Ц2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- чи диметилпіримідин-5- о ін чи карбоніліаміно|бутаноїл|метиламіно!1-18- буйно дівчин 631 | (2-аміноетокси)-М-(ціанометил)-3- т. дич че гідрокси-11-метил-10,13-діоксо-9,12- ав ши діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- п 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- карбоксамід (85,115,145)-14-І(25)-4-аміно-2-Ц(2-(4- трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- ве я 5-карбоніл|аміно|бутаноїл|метиламіно|- І Що ій х. КЕ ї в32 |17-(2-аміноетокси)-М-(ціанометил)-3,18- ша ин ШИ в, дигідрокси-11-метил-10,13-діоксо-9,12- паби діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- не ша ши Ше 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- жк карбоксамід
Таблиця 1 (85,115,145)-14-І(25)-4-аміно-2-Ц(2-(4- трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин- ЕЕ хи ши 5-карбоніл|аміно|бутаноїл|метиламіно|- Пак пен шк м; нов 633 17,18-біс(2-аміноетокси)-М-(ціанометил)- ши й в її ї ще
З-гідрокси-11-метил-10,1 3-діоксо-9,12- р р: й в: Й діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- не 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 75 карбоксамід рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-18- чн; (амінометил)-М-(ціанометил)-11-метил-14- ж
Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2-(4-трет- : Но Отит бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- ро и и 634 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно|-1 0,1 3- СК ОК Ди діоксо-9,12- пово діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ще ше ше ме 1(18),2,4,6(20),15(19),16-гексаєн-8- я й карбоксамід не; рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-17- (амінометил)-М-(ціанометил)-18-гідрокси- ет, 11-метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2- І п дж (4-трет-бутилфеніл)-4,6- дин чн сть не щ 635 | диметилпіримідин-5- СА м щк І ее карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- а, РОЙ Ще М діоксо-9,12- Пи ши Ми діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- пише ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пе карбоксамід рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-17-(3- амінопропіл)-М-(ціанометил)-18-гідрокси- вн 11-метил-14-(метилірац-(25)-4-аміно-2-Г((2- ; обере (4-трет-бутилфеніл)-4,6- Є ден пи о 636 диметилпіримідин-5- ще ще й ї М еще карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно1-10,13- Кк Ї : я діоксо-9,12- ше шин м діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- пн 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- Мне карбоксамід рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-17-(3- с-ее амінопропіл)-М-(ціанометил)-18-гідрокси- | сива 11-метил-14-Іметилірац-(25)-2-(2-(4-трет-| й рани и оч бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- Ї. ї в Що мн: 637 | карбоніл|аміно|-3-(сульфамоїламіно)- т ій Її | : ї Тов ій У пропаноїл|аміно|-10,13-діоксо-9,12- ШЕ а й рив ши: й діазатрицикло!|13.3.1.12,6|ікоза- пи п м 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- сяенн» карбоксамід 5 00428) Один аспект, описаний у даному документі, відноситься до сполук формули (М):
й ту,
Воші, т ОВО ИТЬО дв
Вб про ще ва де З ние де Зв рон ли в у ов. А а
Ї | А ї. я ї их їз 7 б дива зл:
Формула (М) у яких: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МВ2 гг, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2В2Є, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-«СЦО)М(В2)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл-«МАО(-МН)ВУ, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце; кожний з КУ, В" та КЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, гетероалкіл або -(С1-Св)алкіл;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або РЕ? та В'"9 об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця кожний з К" та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-
Св)алкіл-5НЗ, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОНЗ, /-(С1-Св)алкіл-МА2"В?г, /-(С1-Св)алкіл-МАЗОВЗ, -(0-
Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА2»В26, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
МАЗО(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-«С(О)МАН?Є, 0 -(С1-Св)гетероалкіл-СОН, / -(С1-Св)алкіл-(ОХ(С1-
Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч-
Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2Вее, -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-С(О)МАВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(НУ(необов'язково заміщений (Сг2г-Св)алкіл|-ОВЗ, -(С1-Св)алкілМІ(«НУС(ОХ(С1-
Св)алкіл-ОН2В,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25826,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА2»Ве6, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або В" та В" об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"? являє собою НН; кожний з ВК», Вб, ВД" та ВЗ незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ2З або -(С1-Св)алкіл-МА2"В22;
Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Сліо)арил-, -М(Н?(С1-
Св)алкіл-, -М(А2У5О»(С1-Св)алкіл-, -М(НА2УС(О)(С1-Св)алкіл-, -С(О)(С1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1- Сіг)алкіл-«СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2г)алкіл, -Ж(Н2С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1- Св)алкіл-СО2Н, -С(О)(С1-Св)алкіл,, -С(О)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С:-Св)галогеналкіл,. -С(-МН)(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К-" незалежно являє собою галоген, -МН2Нг, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗАгя, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний КК? незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або В: та К29 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; до їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.
І00429| Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КУ, В" та КЗ являють собою Н. 00430) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій В'» та К'Є являють собою Н. 004311 Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КЕ!" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К"" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій БК"" являє собою -СНеСнНаз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К!" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій
В'" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій "7 являє собою -(С1-Св)алкіл-«С(О)ОВ82. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій "7 являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'"" являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К"" являє собою -СНаСНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КЕ" являє собою Н. 00432) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Б'З являє собою Н. 00433) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Б'Є являє собою Н. (00434) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'9 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КО являє собою Н та КУ? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'Є являє собою Н та К? являє собою -СНоСНз.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КО являє собою Н та КУ являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'? являє собою Н та Е? являє собою -СНЕ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Б'Є являє собою Н та КЕ? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КО являє собою Н та Е? являє собою - (Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Ко являє собою Н та К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Б'Є являє собою Н та Р? являє собою Н. 00435) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'"2 являє собою Н. (00436) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Кг являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Кг являє собою Н та КК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення 60 відноситься до сполуки формули (М), у якій Кг являє собою Н та КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-
ОВ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К"2 являє собою Н та ЕК" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КЕ"? являє собою Н та ЕК" являє собою -СНгСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'2 являє собою Н та В" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій В? являє собою Н та К" являє собою - (С1-Св)алкіл-МА2-'В2-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій БК? являє собою Н та К" являє собою -СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'"2 являє собою Н та К" являє собою -
СнНСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'? являє собою Н та К" являє собою -СНа.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'2 являє собою Н та В" являє собою -СН2СНа.СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'"2 являє собою Н та К" являє собою - (С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій ЕК"? являє собою Н та КЕ" являє собою -СНеСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'"? являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МН2»В26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КЕ"? являє собою Н та В" являє собою -
СНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СН2СНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К"? являє собою Н та КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МАВ:г6, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою -СНгМ(Н)З(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій
В"г являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкілгетероарил.
І00437| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Кг являє собою Н та К" являє собою Н. 00438) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КЕ" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця, та В? являє собою Н. (00439) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій р дорівнює 1 та
Зо В2" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій р дорівнює 1 та К-" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 4 дорівнює 0, р дорівнює 1 та К2/ являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 4 дорівнює 0, р дорівнює 1 та К-" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 4 дорівнює 1 та К29 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 4 дорівнює 1 та К28 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій р дорівнює 0, 4 дорівнює 1 та К?9 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та 228 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. (00440) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій р дорівнює 0 та 4 дорівнює 0. (00441) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій кожний з ЕК! та
В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій кожний з К' та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2 В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В2 та К2? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К' являє собою Н та В? являє собою -СНа.СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій ЕК" являє собою -СНаСНеаМН:г та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій кожний з КЕ" та В? являє собою -СНаСНаМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2' В: та
В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К' являє собою -СНаСНеМН» та К2 являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К' являє собою Н та Кк? являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2Вг2,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К' являє собою Н та
В? являє собою -СНаСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у 60 якій кожний з К' та К? незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл-«МА2В? або -СНСН(ОН)СНоМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій кожний з К' та МК: незалежно являє собою -СН2СН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К' являє собою Н та К2? являє собою -СНЕСН(ОН)СНМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій ЕЕ" являє собою -«СНгСН(ОН)СНоМН» та
В: являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій К' та В? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. (00442) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (У), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою монозаміщений або дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного - 20. (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -МІВ25Н25 або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С:1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -МА2»Н?Є або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М) у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий
Зо варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. 00443) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (У), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій М являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій У являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій У являє собою - (С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій М являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій У являє собою зв'язок. 00444) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою -(С1-Сіг)далкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 27 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 2 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою -О0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою -(С2-С1і2)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет- бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант бо здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), у якій 2 являє собою галоген. (00445) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), що характеризується структурою формули (Ма): вет ок ші | ве х -к що й | хе ши й ПИ р! дів а ще дій 7 шт се ВН і ї | | ! ї
Ж. де М М. ня М. ра о хо допов ве нин в За ШИ
Формула (Ма) у якій: кожний з В' та БК? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ28, - СнСснН(ОН)СНаМН», -«СН.СН(гетероциклоалкіл/С НаМН»ег, -«СНС(ОМН», -«СНАС(ОМ(НІСНоСМ, -(С1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(О(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце; кожний з К9, В" та БЕЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл або -(С1-Св)алкіл;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або КЕ? та КО об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця кожний з К" та В"? незалежно являє собою Н, -МНе, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-
Св)алкіл-5НеЗ, -(С1-Св)алкіл-С(О)ОНЗ, 0 -(01-Св)алкіл-МНг" В, /-(С1-Св)алкіл-МАЗОВЗ, 0 -(0-
Св)алкіл- МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА2»Вг, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
МАЗО(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-«С(О)МАН?Є, 0 -(С1-Св)гетероалкіл-СОН, / -(С1-Св)алкіл-(ОХ(С1-
Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч-
Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2Вее, -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-С(О)МАВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(Н)(необов'язково заміщений (С2-Св)алкіл|-ОНЗ, /-(С1-Св)алкіл'Миі НОС(О)(С1- Св)алкіл- ОН, -(С1-Св)алкілС(О)М(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)Ме25вгв, -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА2»Ве6, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або КК" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та Кг являє собою Н; кожний з ВК», Вб, ВД" та ВЗ незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-Св)алкіл-СХО)ОВ2З або -(С1-Св)алкіл-МА2"В22;
Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (С2-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Сеє-Сіод)арил-, -МЩ(Н82)(Сч-
Св)алкіл-, -ЩНА25О5(С1-Св)алкіл-, -ЖЩ(Н2С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(ОХС1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н2УС(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або КК» та 26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2" незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН2, -МНОС(0)82, -МНС(О)МАЗА2У, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або ЕС та К2" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний К8 незалежно являє собою галоген, -МН2Нг, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗАгя, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41-
Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або В: та К29 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце;
Ко) р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; (00446) або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КУ, В" та КЗ являють собою Н. (00447) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К"» та К'Є являють собою Н. (00448) Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К"" являє собою -СНеСнНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій
В" являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій В'7 являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'' являє собою -(С1-Св)алкіл-С(0)ОНЗ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'" являє собою -СНа.СНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К"" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В22,
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К" являє собою -
СнНСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К"" являє собою Н. (00449) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'З являє собою Н. 004501) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КО являє собою Н. 004511) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Б'Є являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'? являє собою Н та КЕ? являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'? являє собою Н та КУ являє собою -СНоСНз.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'? являє собою Н та КУ являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'"9 являє собою Н та ЕК? являє собою -СНеР. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КО являє собою Н та К? являє собою -СНЕ». Інший варіант 60 здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'Є являє собою Н та ЕЕ? являє собою -
(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Ко являє собою Н та К? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КЕ"? являє собою Н та Е? являє собою Н. (00452) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій В'? являє собою Н. 00453) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій В'? являє собою Н та К" являє собою -(С:1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій В'? являє собою Н та К" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Кг являє собою Н та К" являє собою -(С1-
Св)алкіл-ОН2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К"? являє собою Н та К" являє собою -СНоОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій БК"? являє собою Н та Б" являє собою -СНа.СН2гОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Кг являє собою Н та К" являє собою -(С1-
Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К"? являє собою
Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В2г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій К'? являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КЕ! являє собою Н та КЕ" являє собою -
СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій К'"2 являє собою
Н та КЕ" являє собою -СН2СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій К"2 являє собою Н та К" являє собою -СНаСНоСНеоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КК? являє собою Н та К' являє собою -
СнН.нННнсСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 2 являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'2 являє собою Н та К" являє собою -СНоСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'? являє собою Н та К" являє собою - (С1-Св)алкіл-С(О)МА2»В26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій
В"? являє собою Н та КК" являє собою -СН»С(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій К"? являє собою Н та ВЕ" являє собою -СНаСНоС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КЕ"? являє собою Н та КЕ" являє
Зо собою -(С1-Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Кг являє собою Н та К" являє собою -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)(О)2МА2А26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Кг являє собою Н та К" являє собою -
СНгМ(Н)З(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КК: являє собою Н та К" являє собою Н. (00454) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КЕ" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця та К"2 являє собою Н. (00455) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій р дорівнює 1 та КЕ?" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій р дорівнює 1 та 2-7" являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій д дорівнює 0, р дорівнює 1 та БК?" являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій а дорівнює 0, р дорівнює 1 та К2/ являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій д дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій д дорівнює 1 та 828 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій р дорівнює 0, 4 дорівнює 1 та К28 являє собою галоген. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій р дорівнює 0, д дорівнює 1 та
В29 являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл. (00456) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій р дорівнює 0 та 4 дорівнює 0.
І00457| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій кожний з Е! та
В: незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МА2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій кожний з К' та Б? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МА2'В2. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Е' являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В2г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 В? та К? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К' являє собою Н та К2 60 являє собою -СН»СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К'! являє собою -СНаСНеМН» та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій кожний з К' та К2 являє собою -СНа.СНаМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій ВЕ! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 В: та
В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій
В' являє собою -СНаСНаМН» та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' В,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій КЕ" являє собою Н та В? являє собою -СН2СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій кожний з К' та Кг незалежно являє собою НН, -(С1-Св)алкіл-МН2"Н?? або -
СнНСнН(ОН)СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -
СнНСН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій ЕЕ" являє собою -СНа.СН(ОН)СН»МН: та БК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій К' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00458) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою монозаміщений або дизаміщений гетероарил.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -
МА» або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом.
Ї00459| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій М являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій У являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій Х являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій У являє собою -0-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій ХУ являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій Х являє собою зв'язок. 00460) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою -0-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант бо здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 27 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ма), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (ма), у якій 7 являє собою галоген. (00461) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), що характеризується структурою формули (МБ):
Коди ще І ей щ : о - ен
Мои ях М - ит | Я ше да Не
С) до щі! о щ
Формула (Мб) у якій: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, -
СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1- Св)алкіл-С(О)ОВ28, -(С1-Св)алкіл-МН2 Ве, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2»В26, -(С1-Св)алкіл-М(А2)С(О)(С-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл;
Зо або Р" та К? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл;
А" являє собою Н, -МНа», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-Св)алкіл-5Н2З, -(С1-Св)алкіл-
С(ООНВ, -(С1-Св)алкіл-МА2В22, -(С1-Св)алкіл-«МАОВЗ, -(С1-Св)алкіл-МНОС(О)МАЗОВ, -(0- Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА25Н?Є, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл- МАЗС(О)Н?З, /-(С1-Св)алкіл-
С(О)МАВе, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-(ОХ(Сі1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-
Мм(НСнНАМН, -(С1-Св)алкіл-«С(МНг)-МН, -(С1-Св)алкіл-М(Н)С(-МНУМН»5, -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МАНгВ, 0 -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАНЄ, 0 -(0-
Св)алкілС(О)М(НУнеобов'язково заміщений //(С2-Св)алкіл| ОН, /-(С1-Св)алкілИйк НУС(ОХ(Сч1-
Св)алкіл- ОН, -(С1-Св)алкілС(О)М(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)Ме25Вг6, -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА2»Ве6, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або ВК" та КЗ об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та В"? являє собою НН; кожний з В"/ та "З незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1-
Св)алкіл- ОВ, -(С1-Св)алкіл-ССО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2 Ве;
Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - (С2-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Сеє-Сіод)арил-, -М(Н2)(Сч-
Св)алкіл-, -Щ(А2)502(С1-Св)алкіл-, -Щ(А?УС(О)Х(С1-Св)алкіл-, -«С(О)(С:-Св)алкіл-, -2(С1-Св)алкіл-, -
5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арилу, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МН2»Н2, /-0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
С:іо)(необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -О-(С1-Св)алкіл-ОВ2З, -(С1-С12)алкіл-ЮОВ2, -(С1-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н2УС(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК?" та 22 незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(АУ)» або -502М(А2)»; або КК?! та КК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕЕ"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К2Є незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або МК та МК26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та 00462) або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мб), у якій К'"" являє собою -(С1-Св)алкіл. ІншИЙ варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К'"" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К"" являє собою -СНеСН»з.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К"" являє собою -(Сз-
Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій В" являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ!" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)ОВ23. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ"7 являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КК являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій В'7 являє собою -СНаСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К!" являє собою Н. (00463) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЗ являє собою Н. (00464) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К? являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КУ являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій являє собою -СНеСНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій В? являє собою -(С1-Св)галогеналкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ? являє собою -СНеЕ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МЬ), у якій В? являє собою -СНЕ». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МЬ), у якій КЕ? являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ? являє собою циклопропіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Е? являє собою Н. (00465) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К'" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КК" являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл- ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою -СН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою -СНаСН2ОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К"' являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'В?г, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КК" являє собою -СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою -СНаСНеаМН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою -
СНг.СНоСНеаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій ЕК" 60 являє собою -СНаСНаСН»СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули
(МЬ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ"! являє собою -СН»СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-С(О)МНА2»Н2е. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою -СН»С(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою -СНаСНоС(О)МН».
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Б" являє собою -(С1-
Св)алкілгетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КК" являє собою -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2МА»вг6, Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою -СН2М(Н)З(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" являє собою Н. (00466) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця. (00467| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мб), у якій кожний з К' та
В? незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мб), у якій кожний з КЕ" та В? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мб), у якій кожний з ВЕ" та В? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МН2'В?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К' являє собою Н та В: являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' В. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2В?е та ВК? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К' являє собою Н та ВК являє собою -СН»СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К'! являє собою -СНаСНеМН» та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій кожний з К' та К2 являє собою -СНа.СНаМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2'Вгг та
В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій
В' являє собою -СНаСНаМН» та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ" являє собою Н та К? являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2' В,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій КЕ" являє собою Н та В? являє собою -СН2СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ),
З0 у якій кожний з К' та Кк? незалежно являє собою НН, -(С1-Св)алкіл-МН" ВН? або -
СНСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К' являє собою Н та К? являє собою -
СнНСН(ОН)СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій ЕЕ" являє собою -СНа.СН(ОН)СН»МН: та КК? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій К' та К? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00468) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою монозаміщений або дизаміщений гетероарил.
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -
МАВ або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - бо (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом.
І00469| Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій У являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), У якій У являє собою -0-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій Х являє собою зв'язок. 00470) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою -0-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 2 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мб), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий
Зо варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МБ), у якій 7 являє собою галоген. (00471) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (М), що характеризується структурою формули (мс): золу їй г З меш: І ШИ чо
НО ЧИЯ М - А. А М ц Г Є ше не І за не я пиши я Ше
Ні в! : й г
Формула (мс) у якій: кожний з В' та Б? незалежно являє собою Н, -(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОВ, - СнНСнН(ОН)СНаМН», -«СН-СН(гетероциклоалкіл/С НаМНег, -«СНС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНоСМ, -(С1-
Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МВ2 гг, -(С1-Св)алкіл-«С(О)МА2В2Є, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1-
Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)(С1-Св)алкіл,. -(С1-
Св)алкіл-«СЦО)М(В2)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МА2ЗС(-МН)МА Ве, -(0-
Св)алкіл- МА2ЗС(-МН) А, -(С1-Св)алкіл-КС1-Св)алкіл-МН2" Ва», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або ЕК" та МК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце;
А" являє собою Н, -МНе», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1-Св)алкіл-ЗА2З, -(С1-Св)алкіл-
С(ООНВ, -(С1-Св)алкіл-МА2В22, -(С1-Св)алкіл-«МАОВЗ, -(С1-Св)алкіл-МНОС(О)МАЗОВ, -(0-
Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МА2»НгЄ, /-(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(О)НЗ, 0 -(С1-Св)алкіл-
С(О)МАеЄ, -(С1-Св)гетероалкіл-СО2Н, -(С1-Св)алкіл-Б(О)(С:-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл- м(НШСНА-МН, -(С1-Св)алкіл-С(МН2г)-МН, -(С1-Св)алкіл-МЖ(Н)С(-МН)МН», -(С1-Св)алкіл-
М(Н)Б(О)2МАНгВ, 0 -(С1-Св)алкіл-М(Н)З(О)2(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-С(О)МАНЄ, 0 -(0-
Св)алкілС(О)М(Н3Унеобов'язково заміщений //(С2-Св)алкіл|- ОН, /-(С1-Св)алкіл?М(Н)УС(О)(С1-
Св)алкіл-ОН2В,. -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25826,. -(С1-Св)алкіл-
М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА2УДеЄ, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАКВег6, -(0-
Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил;
Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил;
У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(С2-Св)алкеніл-, - 15. (С2-Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-М(Н2)(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Сеє-Сіод)арил-, -М(Н82У(Сч-
Св)алкіл-, -ЩНА25О5(С1-Св)алкіл-, -ЖЩ(Н2С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(ОХС1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(Сі-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н23С(О)арила, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 27 являє собою Н, галоген, -МНе, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С1і2)алкеніл, -СН-((Сз-
С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз-
СіоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2», -(01-
Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з БК? та КК? незалежно являє собою Н, -(С:1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-
Св)алкіл-«СО»Н,. -С(О)(С1-Св)алкіл, -С(О0)О(С1-Св)алкіл,. -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МНУ(Сч-
Св)алкіл, -С(-МН)ІМ(АЗ)», -С(О)М(А8З)2 або -502М(А82)2; або К?' та К22 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два ЕК"! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або МК та МК26 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; та 00472) або до її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій КЕ" являє собою -(С:1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій КЕ"! являє собою -СНз. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл-
ОВ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій ЕК" являє собою -
СНеОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К" являє собою -
СНеСНгОН. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій ЕК" являє собою -(С1-Св)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К" являє собою -СН2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій К" являє собою -СНа.СНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій КЕ" являє собою -СНаСНоСНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій КЕ" являє собою -СНаСН».СНоСНеМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій В" являє собою -(С1-Св)алкіл-
СМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій КЕ" являє собою -
СНеСМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ус), у якій К'"! являє собою - (С1-Св)алкіл-«С(О)МА2»В26. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ус), у якій
ВА" являє собою -СНаС(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій В" являє собою -СНа.СН2С(О)МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкілтетероарил. Інший варіант здійснення 60 відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МЩ(Н)Б(О)2М Аг,
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К" являє собою -
СНгМ(Н)З(О)2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К" являє собою Н. (00473) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій кожний з Е! та
В: незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл-МА2 822. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій кожний з КЕ! та К? являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій кожний з ЕК" та К? незалежно являє собою -(С1-
Св)алкіл-МН2'В?г. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К' являє собою Н та К2 являє собою -(С1-Св)алкіл-МВ2В22. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В?2 та К? являє собою Н.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К' являє собою Н та МК: являє собою -СН2СНе2МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К'! являє собою -СНаСНеМН» та Кг являє собою Н. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій кожний з ЕК" та К2 являє собою -СНаСНеМН». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К! являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2'В2 та
В? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій
В' являє собою -СНаСНаМН» та К? являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К' являє собою Н та В? являє собою -(С1-Св)алкіл-МА2 Ве»,
Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій КЕ" являє собою Н та В? являє собою -СНаСНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій кожний з К' та Кг незалежно являє собою НН, -(С1-Св)алкіл-МН2"Н?? або -
СНСН(ОН)СНаМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій кожний з К' та К? незалежно являє собою -СНаСН(ОН)СН»МН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій К' являє собою Н та В? являє собою - СНСН(ОН)СНоМН». Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій К' являє собою -СНаСН(ОН)СНоМН: та Ко являє собою Н. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій К' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце. 00474) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ус), у якій Х являє собою
Зо необов'язково заміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій Х являє собою монозаміщений або дизаміщений гетероарил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МС), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ та -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ус), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -
МАВ або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МС), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій Х являє собою піридиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -О-(С1-Св)алкілу, ОКУ, -
МАВ або -МО». Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій Х
БО являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з - (С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій Х являє собою піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений метилом. 00475) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ус), у якій У являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій Х являє собою необов'язково заміщений феніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій М являє собою необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій ХУ являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл-. Інший варіант бо здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій М являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій У являє собою -О-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій У являє собою -(С2-Св)алкініл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій ХУ являє собою -0О-(С1-Св)алкіл-. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій У являє собою зв'язок. 00476) Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ус), у якій 7 являє собою -(С1-Сі2)алкіл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 7 являє собою н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій 7 являє собою -0О-(С1-С12)алкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій 7 являє собою -0-(Сз-С7)циклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 7 являє собою -(С2-С12)алкеніл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений арил. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений феніл. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 2 являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з -(С1-Св)алкілу. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом, ізобутилом або трет-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений н-бутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений ізобутилом. Додатковий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 7 являє собою феніл, монозаміщений трет-бутилом. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (мс), у якій 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл.
Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Мс), у якій 2 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (МС), у якій 2 являє собою галоген.
І00477| Згідно з деякими варіантами здійснення, сполука формули (М), (Ма), (МБ) та (мс) вибирають зі сполуки, представленої у таблиці 2, або его фармацевтично прийнятної солі,
Зо сольвату або проліків.
Таблиця 2 - сим; рац-(85,115,145)-4,18-біс(2-аміноетокси)- Се Я
З-гідрокси-11-метил-14-|метилірац-(25)-4- | не 1 аміно-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- і ар 53 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- щу шк бутаноїл|іаміно|-10,13-діоксо-9,12- ав ван во вер діазатрицикло(13.3.1.12,6|їкоза- КА ААУ 1(18),2,4,6(20),15(19),16-гексаєн-8- ГЕ карбонова кислота ТЬ і рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- їе 11-метил-14-(метилірац-(25)-4-аміно-2- т
Ц4,б-диметил-2-(4- Некитчку Й ветху пентоксифеніл)піримідин-5- ие А 638 |карбоніл|аміно|бутаноїліаміно|-10,13- ШК Є я й й - що дк діоксо-9,12- шо діазатрицикло|1 3.3.1.12,6Іікоза- сет зу 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- тя ми карбонова кислота ще,
Таблиця 2
МК рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- МЕ - 11-метил-14-(метилірац-(25)-4-аміно-2-Г((2- щ с деко
І4-(1-етилциклопропокси)феніл|)-4,6- ово й 639 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- - АТ | шк Ме Щі бутаноїліаміно!|-10,13-діоксо-9,12- шо пакт ве що ц тк й діазатрицикло|13.3.1.12,6ікоза- щу о щи, 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше и м карбонова кислота щі рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- АН 11-метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2- Й і - (4-трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- шк ї йй ! 640 карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно |-10,13- шк 1 Й Сг ле з Щ діоксо-9,12- Зб и З о . МВ ше діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- и щи 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ЕЕ ї 1 карбонова кислота пиши рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- ВИ 11-метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2- ном і й (4-гексоксифеніл)-4,6-диметилпіримідин- | М шо р; СЕ ГІ ва 5-карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно!|-10,13- М у | Є 1. що діоксо-9,12- дик суб чиє ВЗ вс щ М в Я діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- м ще щ ще 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- 15 К г ШИ карбонова кислота пе рац-(85,115,145)-3-(2-аміноетокси)-18- ще гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- Й аміно-2-((4,6-диметил-2-(4- гий пентоксифеніл)-піримідин-5- я Мч ХЕ 642 | карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- т реф ФО Жик діоксо-9,12- ша діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- рр 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пише ши карбонова кислота Шо рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-3- ня гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- МОНО шен аміно-2-((2-(4-ізопропоксифеніл)-4,6- сожя п ваз диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно|- | ій Її чт, ї М | А дв бутаноїліаміно|-10,13-діоксо-9,12- ши ШО: рі НЕ діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- в ши Кк в и 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше ши ще карбонова кислота вне рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-3- Не гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- й БНО ет, аміно-2-((6-(А-трет-бутилфеніл)-2,4- Зоя ча б4А диметилпіридин-З-карбоніл|аміно|- в ї що нище бутаноїліаміно!-10,13-діоксо-9,12- ТТ в Ї о діазатрицикло|13.3.1.12,6|ікоза- ва ки Ем ше й 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше карбонова кислота вн.
Таблиця 2 рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- Ще че 11-метил-14-|Іметилірац-(25)-4-аміно-2-|((2- бе (4-трет-бутилфеніл)-4,6- Удод диметилпіримідин-5- вв - ОА 645 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно1-1 0,1 3- І щі. ще шк А ач діоксо-9,12- пава діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- шо Чу тн зро У 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ше т ие карбонова кислота Не рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-3- Ше гідрокси-11-метил-14-|метиліІрац-(25)-4- Моно дек, аміно-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6- ка Але 646 диметилпіримідин-5-карбоніл|аміно |- м, я ще Й Ї Я 7 І ан бутаноїлі|аміно|-10,13-діоксо-9,12- Ера торту діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- й т чию о щ 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пи ши карбонова кислота ЩО рац-(85,115,145)-3,18-біс(2-аміноетокси)- МН 11-метил-14-Іметилірац-(25)-4-аміно-2-(2- ше М. (1,1-диметиліндан-5-іл)-4,6- щ шен диметилпіримідин-5- рр А А 647 | карбоніл|аміно|бутаноїл|аміно)|-10,13- С я Її я А вн - отр ре СИМ с діоксо-9,12- ше діазатрицикло!/13.3.1.12 б|ікоза- Т ї т М МН 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- пре ше карбонова кислота йо рац-(85,115,145)-18-(2-аміноетокси)-3- в. гідрокси-11-метил-14-ІметиліІрац-(25)-4- М І ї Й аміно-2-І((4,6-диметил-2-(4- г й Ез пентоксифеніл)-піримідин-5- ТС й йо т 648 |карбоніл|аміно|бутаноїл|-аміно|-10,13- в нн НИ діоксо-9,12- ди Х солдкк діазатрицикло|13.3.1.12,б|ікоза- пиши ши 1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаєн-8- ци карбонова кислота ШО
МВ,
Же - С не се ЗД ет ти 649 СА. ж. Я Ж хв секту м в че її цу чия те м чив Ко й. (00478) Інший аспект відноситься до гідратів або метаболітів будь-якої зі згаданих вище сполук.
І00479| Інший аспект відноситься до фармацевтичних композицій, що містять будь-яку зі згаданих вище сполук разом з фармацевтично прийнятним носієм. (00480) Інший аспект, описаний у даному документі, відноситься до застосування сполуки, описаної у даному документі, при виготовленні лікарського засобу для лікування у пацієнта бактеріальної інфекції.
ІЇ00481| Інший аспект відноситься до способів лікування ссавця, якому потрібно таке лікування, що включає введення ссавцю антибактеріальної ефективної кількості будь-якої зі згаданих віще сполук з частотою та тривалістю, що достатні для забезпечення позитивного ефекту у ссавця. Згідно з одним варіантом здійснення у ссавця спостерігається бактеріальна інфекція, що є стійкою до лікування ариломіцином А2. Згідно з додатковим варіантом здійснення, види бактерій, що є причиною захворювання, викликають бактеріальну інфекцію за участю Реепдотопаб5 аєгидіпоза, Рвзепдотопах Пиогебзсепо, Рвгепдотопаб5 асідомогапв,
Резєпдотопавз аїсаїдепе5, Реєедотопабз ршийда, 5іепоїгорпотопаб5 тайПорпійа, ВиЖкпоїдегіа серасіа, Аеготопаз Нуагорнійа, ЕзсНегісніа соїї, Сйгобасієг їМешйпаїй, ЗаІтопейПйа їурпітигішт,
ЗаІтопеїа урні, ЗаІтопеїйа рагаїурні, ЗаІтопеїйа епіеніаів5, ЗпідеПа адузепієгіає, ЗпідейПа Пехпегі,
Зпідеїа зоппеї, Епієгорасієг сіоасає, Епіегорасієг аєгодепез, Кіерзівйа рпештопіає, КіерзіеПНа охуїоса, беїтайа тагсезсепв, ЕгапсізеїІа іШагепві5, МогдапеїЇІа тогадапії, Ргоїєив5 тігабіїї5, Ргоїєив5 уУцідагів5, Ргомідепсіа аїсаїТасієпв, Ргомідепсіа гейдеті, Ргомідепсіа зшанпйії, Асіпе(обасієї баштаппії,
Асіпеїобасієгї саїІсоасеїїсив5, Асіпеїобасієї Наєтоїуїїси5, Мегвзіпіа епіегосоїйїса, Мегвіпіа резбвіїв,
Уегвіпіа рзепдоїширегсціов5ів, МУегвіпіа іпіептедіа, ВогаєїеМйа репивзвів, ВогаєїеІа рагарепивзв5ів,
Вогаєїена бБгопспізеріїса, НаеторНпійй5 іпйЯшепгає, Наеторпнійш5 рагаіїпиепгає, Наеторпіи5 паетоїуїйси5, Наеторпйи5 рагапаєтоїуїйсив5, Наеторпйй5 дисгеуі, Рабвівцгейа типПосіда,
Разівцгейа Наєтоїуїїса, ВгапнатегйІа саїатнаїї5, Неїїсорасієї ру, Сатруобасієг ев,
Сатруобрасієг іеінпі, Сатруіобрасієг соїї, Вогтєїа Бигдаопегі, Мібгіо споІегає, /Мібгіо рагапаєтоїуїси5, І едіопейа рпеиторНйа, І ібієйа топосуїодепеб5, Меїібззепйа допопповєав,
Меївзепа тепіпойідів, КіпдеПа, МогахеїІа, СагапегеїПа мадіпаїї5, Васієгоїдез тадіїї5, Васіегоіїде5 дієтазопіх, Васієгоїде5 гомологической групи 3452А, Васієгоїде5 миЇїдагш5, Васієгоіїде5 омаїсшв5,
Васієгоїдеб5 ІПеїаійіїаотістоп, Васієгоіїдеб5 піїогптіб5, Васієгоїде5 еддепії, ВасіеєегоЇїде5 зріапсипісив, СіовігйіШт аййісіє, Мусобасієгцт ШбБегсціовії, Мусобрасієтішт амійт,
Мусобасієгіит іпігасеїІшіаге, Мусобасіейит Іергає, Согуперасієтішт аїірпіНегіає, Согупебасіветит
Шсегапе, Зігеріососсив рпейтопіає, Зігеріососсивз адаіасіає, БЗіеріососси5 руодепев,
Епіегососсиз Гаєсаїї5, Епівгососсив Таєсіит, єтарпуіососси5 айгеи5, Зїарпуіососсив ерідептіаів, еарнуіососсив заргорНуїїси5, єтарпуіососсив іпіеттєдіив, єтарпуіососсив Нуїсив підвиду Нуїісив, еарнуіососсив Наєтоїуїїсив, Єбарпуіососсив потіпіз або Єтарпуіососсив зассНагоїміісив. Згідно з іншим варіантом здійснення бактеріальна інфекція являє собою інфекцію за участю грамнегативних бактерій. Згідно з іншим варіантом здійснення, бактеріальна інфекція являє собою ІерВ-опосередковану інфекцію. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактеріальна інфекція являє собою інфекцію за участю грампозитивних бактерій.
Зо І00482| Додатковий варіант здійснення відноситься до способів лікування ссавця, якому потрібно таке лікування, що включає введення ссавцю другого терапевтичного засобу при будь- яких зі згаданих вище способах лікування. Згідно з іншим варіантом здійснення другий терапевтичний засіб не є інгібітором Зр5В. Згідно з іншим варіантом здійснення другий терапевтичний засіб являє собою антибіотик аміноглікозидного ряду, антибіотик фторхінолонового ряду, антибіотик В-лактамного ряду, антибіотик макролідного ряду, антибіотик глікопептидного ряду, рифампіцин, хлорамфенікол, фторамфенікол, колістин, мупіроцин, бацитрацин, даптоміцин або лінезолід. 00483) Деякі варіанти здійснення відносяться до способу лікування бактеріальної інфекції у пацієнта, переважно людини, причому лікування включає введення терапевтично або фармакологічно ефективної кількості з'єднання 1) антибіотику ВД-лактамного ряду; 2) сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), «(Па)-(Пе), (11), «(Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі; та 3) фармацевтично прийнятного носія. У варіантах здійснення, у яких антибіотик В-лактамного ряду застосовують разом зі сполуками формули (ЇЇ), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(ПШе), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс), антибіотик ВД-лактамного ряду може являти собою карбапенем, цефалоспорин, цефаміцин, монобактам або пеніцилін.
Приклади антибіотиков карбапенемового ряду, застосовних у способах за даним винаходом, включають ертапенем, іміпенем, біапенем та меропенем. Приклади антибіотиков цефалоспоринового ряду, застосовних у способах за даним винаходом, включають цефтобіпрол, цефтаролін, цефпіром, цефозопран, цефіпім, цефотаксим та цефтріазон.
Приклади антибіотиков пеніцилінового ряду, застосовних у способах за даним винаходом, включають ампіцилін, амоксацилін, піперацилін, оксацилін, клоксацилін, метицилін та нафцилін.
Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу В-лактам може вводитись з інгібітором
В-лактамази. Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу карбапенем може вводитись з інгібітором ОНР, наприклад, циластатином. 00484) У різних варіантах здійснення, у яких сполуку формули (І), (а)-(ІЮ), (1), (Па)-«Пе), (ПІ), (Ша)-(Швс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) та антибіотик В-лактамного ряду застосовують у сполученні, антибіотик ВД-лактамного ряду та сполука формули (1), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПІ), (Ша)-(Шс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) можуть вводитись послідовно або паралельно.
Переважно, антибіотик В-лактамного ряду та сполуку формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПП), бо (Ша)-(Шс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) вводять разом. При паралельному введенні антибіотик В-лактамного ряду та сполука формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), «Па)-«Пе), (ПО), (Ша)-(ПШвс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) можуть вводитись в одній лікарській формі або в окремих лікарських формах. При послідовному введенні першим може вводитись або В-лактам, або сполука формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), («Па)-(Пе), (ПП), (Ша)-(ПШс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс). Після введення першої сполуки другу сполуку вводять, наприклад, протягом 1 - 60 хвилин, наприклад, протягом 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 або 60 хвилин. Згідно одному аспекту даного винаходу при застосуванні інгібітору В-лактамази він може вводитись окремо або разом зі сполуками формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-«Пе), (ПІ), (Ша)-(ПШес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) та/або антибіотиком ДВ-лактамного ряду. Згідно одному аспекту даного винаходу при застосуванні інгібітору ОНР для покращення стабільності карбапенему він може вводитись окремо або разом зі сполуками формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (11), (Ша)-(Пвс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) та/або карбапенемом.
І00485| У даному документі додатково описані фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (ма)-(Мс), фармацевтично прийнятний носій та необов'язково антибіотик В-лактамного ряду. В варіантах здійснення, у яких застосовується сполучення, антибіотик В-лактамного ряду та сполука формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (ПО), «(Ша)-(Пвес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(мМс) присутні у таких кількостях, що їх сполучення формує терапевтично ефективну кількість. В силу посилюючих ефектів сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), («Па)-(Пе), (1), (Ша)-(Ше), (ІМ), (ІМа)-(ІмМс), (М) або (Ма)-(Мс), кількість антибіотику ВД-лактамного ряду, що присутній при сполученні, може бути менше кількості антибіотику В-лактамного ряду, що використовується окремо. Згідно з певними варіантами здійснення композиція додатково містить В-лакамазний антибіотик. (00486) Додатковий варіант здійснення, у якому антибіотик ВД-лактамного ряду являє собою карбапенем, відноситься до фармацевтичної композиції, що містить антибіотик карбапенемового ряду, інгібітор ОНР, сполуку формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (ПІ), «Ша)-(Пе), (ІМ), (ІМа)-«ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) та фармацевтично прийнятний носій. Згідно з деякими варіантами здійснення, у яких антибіотик р-лактамного ряду являє собою карбапенем, антибіотик карбапенемового ряду переважно вибраний з групи, що складається з ертапенему, іміпенему та меропенему.
Зо І00487| Деякі варіанти здійснення відносяться до сполуки формули (1), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (1), «(Ша)-(Швс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) для застосування при лікуванні бактеріальної інфекції. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (11), «Ша)-(Шв), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) разом з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, включаючи антибіотик В-лактамного ряду, для застосування при лікуванні бактеріальної інфекції. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (11), «Ша)-(Шев), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) для застосування у якості лікарського засобу при лікуванні бактеріальної інфекції. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПП), «Ша)-(Ше), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) разом з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, включаючи антибіотик
В-лактамного ряду, для застосування у якості лікарського засобу при лікуванні бактеріальної інфекції. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (11), (Ша)-(Швс), (ІМ), (ІМа)-(ІмМс), (М) або (мМа)-(Мс) для застосування при виробництві лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПІ), (Ша)-(Пес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(мс) разом з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, включаючи антибіотик Д-лактамного ряду, для застосування при виробництві лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції. 00488) Згідно з деякими варіантами здійснення, описаним у даному документі, сполука формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (ПП), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(Мс), (М) або (мМа)-(Мс) може посилювати активність антибактеріального засобу ДВ-лактамного ряду шляхом індукції чутливості до антибактеріального засобу у резистентному до дії лікарських засобів штамі, такому як МЕ5А. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука формули (І), (а)-(ІЮ), (1), (Па)- (Пе), (ПО), (Ша)-(Шс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) може посилювати активність антибактеріального засобу В-лактамного ряду шляхом зниження дозування антибактеріального засобу, необхідного для терапевтичного ефекту у чутливому до дії лікарських засобів штамі.
Наприклад, сполука формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(Пвс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(мс) знижує мінімальну інгібуючу концентрацію (МІС) антибактеріального засобу (де МІС являє собою мінімальну концентрацію антибактеріального засобу, яка повністю інгібує зростання) у чутливому штамі і тоді такий вплив може бути виграшним, даючи можливість бо знизити кількість антибактеріального засобу, що вводили (з реальною можливістю знизити побічні ефекти антибіотику) або знизити частоту введення. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки формули (1), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(ПШес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(мс) можуть посилювати активність антибактеріального засобу, такого як карбапенем, для попередження виникнення стійкої субпопуляції в гетерогенній бактеріальній популяції зі стійкою субпопуляцією.
І00489| Посилювачі можуть бути застосовані для посилення активності антибактеріальних засобів, чия клінічна ефективність обмежена наростаючою перевагою стійких штамів. Згідно з деякими варіантами здійснення, описаним у даному документі, сполуку формули (І), (Іа)-(ІЮ, (І), (Па)-(Пе), (11), «Ша)-(ПШес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) застосовують у якості посилювача, причому сполука формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(Пе), (ІМ), (ІМа)-(ІмМс), (М) або (мМа)- (Мс) може вводитись разом с антибіотиком ВД-лактамного ряду (паралельно або послідовно), роблячи можливим ефективне лікування інфекції за участю стійкої бактерії або зниження кількості антибактеріального засобу, необхідного для лікування інфекції. 00490) Один варіант здійснення відноситься до сполуки, що описана у даному документі, яка проявляє антибіотичну активність, що застосовна при лікуванні бактеріальних інфекцій, по відношенню до, виключно у якості прикладу, різних штамів 5. ашгеив, 5. рпейтопіає, Е. Таєсаїв,
Е. Ттаєсіцт, В. з,ибійі5 та Е. Соїї, включаючи види, які стійкі до дії багатьох відомих антибіотиків, такі як метицилін-резистентний 5. ашеив (МЕЗА), ванкоміцин-резистентні Епіегососси5 зр. (МАЕ), Е. Таєсішт з множинною лікарською стійкістю, макролід-резистентні 5. ашеив та 5. ерідептідів та лінезолід-резистентні 5. ашгеиз та Е. Таєсійт.
Метицилін-резистентний біарпуіососсив айгеив 004911) єгарнуіососсив айгеив (5. айгеив), сферична бактерія, є найбільш частою причиною стафілококових інфекцій. Відомо, що 5. аштеи5 викликає цілий ряд захворювань від незначних інфекцій шкіри, таких як вугровий висип, імпетіго, гнійники, целюліт, фолікуліт, фурункули, карбункули, синдром ошпареної шкіри, абсцеси, до загрожуючих життю захворювань, таких як пневмонія, менінгіт, остеомієліт, ендокардит, синдром токсичного шоку та септицемія. Крім того,
З. ашеивз є однією з найбільш частих причин нозокоміальних інфекцій, часто викликаючи післяопераційні ранові інфекції.
Ї00492| Метицилін був впроваджений у кінці 1950-х для лікування інфекцій, викликаних
Зо пеницилін-резистентним 5. ацйгеиве. Раніше повідомляли, що ізоляти 5. ашйгеи5 отримали стійкість до метициліну (метицилін-резистентний 5. аштеив, МЕЗА). Ген стійкості до метициліну (тесА) кодує метицилін-резистентний пеницилін-зв'язуючий білок, який не присутній у чутливих штамів. Ген тесА переноситься на мобільному генетичному елементі, стафілококовій хромосомній касеті тес (5ССтес), для якої були описані чотири форми, які відрізняються за розміром та генетичною композицією. Метицилін-резистентний пеницилін-зв'язуючий білок робить можливою стійкість до антибіотиків В-лактамного ряду та виключає їх клінічне застосування при інфекціях МЕ5А. 00493) Один аспект відноситься до способу лікування суб'єкта-носія стійкої до лікування бактерії, що включає введення суб'єкту сполуки формули (1), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (1), «(Ша)- (Ше), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Згідно з одним варіантом здійснення бактерія являє собою грампозитивну бактерію.
Згідно з іншим варіантом здійснення грампозитивна бактерія являє собою 5. ацгеийв. Згідно з додатковим варіантом здійснення 5. ацтеиб5 є стійким або нечутливим до антибіотику ВД- лактамного ряду. Згідно ще з одним варіантом здійснення антибіотик В-лактамного ряду належить до класу пеніцилінів. Згідно з додатковим варіантом здійснення антибіотик р- лактамного ряду являє собою метицилін. Згідно ще з одним варіантом здійснення суб'єкт є носієм метицилін-резистетного 5. ашгтеив. Згідно з одним варіантом здійснення антибіотик р- лактамного ряду являє собою флуклоксацилін. Інший варіант здійснення відноситься до способу лікування суб'єкта-носія диклоксацилін-резистентної бактерії, що включає введення суб'єкту сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПІ), (Ша)-(ПШес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (ма)- (мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому суб'єкт є нечутливим до диклоксациліну. У даному документі також розкрито спосіб лікування суб'єкта-носія метицилін-резистентної бактерії, що включає введення сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)- (Пе), (1), (Ша)-(ПШес), (ІМ), (ІМа)-(ІМмс), (М) або (Ма)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому суб'єкт був встановлений як носій метицилін-резистентної бактерії. Згідно з одним варіантом здійснення суб'єкт піддавали дослідженню на носійство метицилін-резистентної бактерії. Згідно з іншим варіантом здійснення дослідження суб'єкту на носійство проводять у інтраназальній культурі. Згідно з додатковим варіантом здійснення метицилін-резистентні бактерії виявляють шляхом отримання змивів з ніздрі(в) суб'єкту та 60 виділення бактерій. Згідно з іншим варіантом здійснення для визначення того, чи є суб'єкт носієм метицилін-резистентних бактерій, застосовують ПЦР у режимі реального часу та/або кількісний ПЦР. (00494) Один варіант здійснення відноситься до способу лікування суб'єкта-носія бактерій, стійких до цефалоспорину першого покоління, що включає введення сполуки формули (1), (Іа)- (І), (1), (Па)-(Пе), (ПП), «(Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(Мс), (М) або (мМа)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому суб'єкт до нечутливим до цефалоспорину першого покоління. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефалоспорину першого покоління. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефацетрилу. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефадроксилу. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефалексину. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефалогліцину. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефалонію. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефалоридину. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефалотину.
Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефапірину. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефатризину. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефазафлуру. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефазедону. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефазолину. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефрадину. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефроксадину. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефтезолу. 00495) Один варіант здійснення відноситься до способу лікування суб'єкта-носія бактерій, стійких до цефалоспорину другого покоління, що включає введення сполуки формули (І), (Іа)- (І), (1), (Па)-(Пе), (ПП), «(Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(Мс), (М) або (мМа)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому суб'єкт є нечутливим до цефалоспорину другого покоління. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефалоспорину другого покоління. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефаклору.
Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефоніциду. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефпрозилу. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефуроксиму. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до
Зо цефузонаму. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефметазолу. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефотетану. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефокситину. 00496) Один варіант здійснення відноситься до способу лікування суб'єкта-носія бактерій, стійких до цефалоспорину третього покоління, що включає введення сполуки формули (1), (Іа)- (І), (1), (Па)-(Пе), (ПП), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(Мс), (М) або (мМа)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому суб'єкт є нечутливим до цефалоспорину третього покоління. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефалоспорину третього покоління. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефкапену.
Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефдалоксиму. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефдиниру. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефдиторену. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефіксиму. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефменоксиму. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефодизиму. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефотаксиму. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефпімізолу. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефподоксиму. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефтераму. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефтибутену. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефтіофуру. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефтіолену. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефтізоксиму. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефтріаксону. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефоперазону.
Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефтазидиму.
І00497| Один варіант здійснення відноситься до способу лікування суб'єкта-носія бактерій, стійких до цефалоспорину четвертого покоління, що включає введення сполуки формули (1), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (ПІ), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (ма)-(мМс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому суб'єкт є нечутливим до цефалоспорину четвертого покоління. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефалоспорину четвертого покоління. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефклідину. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефепіму. бо Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефлупренаму. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефозелісу. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефозопрану. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефпірому. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до цефхіному.
Ї00498| Один варіант здійснення відноситься до способу лікування суб'єкта-носія карбапенем-резистентних бактерій, що включає введення сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)- (Пе), (1), (Ша)-(Пес), (ІМ), (ІМа)-(ІМмс), (М) або (Ма)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому суб'єкт є нечутливим до карбапенему. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до карбапенему. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерії є стійкими до іміпенему. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до меропенему. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до ертапенему. Згідно з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до фаропенему. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до дорипенему. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерії є стійкими до паніпенему. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерії є стійкими до біапенему.
Володіючий проміжною стійкістю до ванкоміцину та ванкоміцин-резистентний біарпуіососсив айгецв5
Ї00499| Володіючий проміжною стійкістю до ванкоміцину Біарпусоссив ашгеив та ванкоміцин-резистентний 5біарпуіососсив ашйгеиз являють собою певні типи стійких до дії антимікробіальних засобів стафілококових бактерій, які є нечутливими до впливу ванкоміцину.
Ізоляти 5. ашгеив5, для яких значення МІС ванкоміцину складають 4-8 мкг/мл, класифікуються як ті, що володіють проміжною стійкістю до ванкоміцину, та ізоляти, для яких значення МІС ванкоміцину складають 216 мкг/мл, класифікуються як ванкоміцин-резистентні (Сіїпіса! апа
Іарогайогу 5іападагав Іпвзійше/МОСІ 5. Репоптапсе еїапдага5 ог Апіітісторіаї Зивсеріїрійу
Тевіїпа. 5іхівєепій іптогтаїйопаї! зиррієтепі. М100-516. М/аупе, РА: СІ 51, 2006). 00500) Використовуваний у даному документі термін «мінімальна інгібуюча концентрація» (МІС) відноситься до найменшої концентрації антибіотику, яка необхідна для інгібування росту бактеріального ізоляту іп мйт. Загальноприйнятий спосіб визначення МіС антибіотику складається з приготування декількох пробірок, що містять серійні розведення антибіотику, у які потім вноситься бактеріальний ізолят, що представляє інтерес. Значення МІС антибіотику
Зо визначають по пробірці з найменшою концентрацією, у якій не спостерігається помутніння (відсутність росту).
І0О501| Один аспект відноситься до способу лікування суб'єкта-носія бактеріальної інфекції, що включає введення суб'єкту сполуки формули (1), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(Піс), (ІМ), (ІМа)-(Мс), (М) або (мМа)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому бактеріальна інфекція включає інфекцію, що викликана бактерією еЄїарпуіососсив ацгеив, що володіє проміжною стійкістю до ванкоміцину. Згідно з одним варіантом здійснення бактерія еарпуіососсив ацйгеи5, що володіє проміжною стійкістю до ванкоміцину, характеризується значенням МІС приблизно від 4 мкг/мл приблизно до 8 мкг/мл. Згідно з іншим варіантом здійснення бактерія Єіарпуіїососсив айтеи5, що володіє проміжною стійкістю до ванкоміцину, характеризується значенням МІС, що приблизно дорівнює 4 мкг/мл. Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерія Єтарпуіососси5 аштеив, що володіє проміжною стійкістю до ванкоміцину, характеризується значенням МІС, що приблизно дорівнює 5 мкг/мл. Згідно з додатковим варіантом здійснення бактерія Єїарнуіососси5 ашцйгеи5, що володіє проміжною стійкістю до ванкоміцину, характеризується значенням МІС, що приблизно дорівнює 6 мкг/мл.
Згідно ще з одним варіантом здійснення бактерія 5іарнуіососсив айгеи5, що володіє проміжною стійкістю до ванкоміцину, характеризується значенням МІС, що приблизно дорівнює 7 мкг/мл.
Згідно з одним варіантом здійснення бактерія Єіарпуіососсив ацтеив, що володіє проміжною стійкістю до ванкоміцину характеризується значенням МІС, що приблизно дорівнює 8 мкг/мл. 00502) Інший аспект відноситься до способу лікування суб'єкта-носія бактеріальної інфекції, що включає введення суб'єкту сполуки формули (1), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(Піс), (ІМ), (ІМа)-(Мс), (М) або (мМа)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому бактеріальна інфекція включає інфекцію, викликану ванкоміцин-резистентною бактерією старпуіососсив ашйгеицв. Згідно з одним варіантом здійснення ванкоміцин-резистентна бактерія біарпуіососсив ашгеив характеризується значенням МІС, що приблизно дорівнює 16 мкг/мл. Згідно з іншим варіантом здійснення ванкоміцин-резистентна бактерія Єтарпуіососсив агеив характеризується значенням МІС, що приблизно складає 216 мкг/мл. Згідно ще з одним варіантом здійснення ванкоміцин-резистентна бактерія біарпуіососсив ашгеив характеризується значенням МІС, що приблизно дорівнює 20 мкг/мл. Згідно з додатковим варіантом здійснення ванкоміцин-резистентна бактерія Єїарпуіососсив ашгеив характеризується значенням МІС, що бо приблизно дорівнює 25 мкг/мл.
00503) Згідно з одним варіантом здійснення стани, що піддаються лікуванню описаними у даному документі сполуками, включають без обмеження ендокардит, остеомієліт, менінгіт, інфекції шкіри та шкірних структур, інфекції урогенітального тракту, абсцеси та некротизуючі інфекції. Згідно з іншим варіантом здійснення розкриті у даному документі сполуки застосовують для лікування станів, таких як без обмеження синдром діабетичної стопи, пролежнів, опікові інфекції, інфекції укушених поранень тварин або людини, синергідна некротизуюча гангрена, некротизуючий фасціїт, інтраабдомінальна інфекція, асоційована з порушенням цілісності інтестинального бар'єру, тазова інфекція, асоційована з порушенням цілісності інтестинального бар'єру, аспіраційна пневмонія та постопераційні ранові інфекції.
Згідно з іншим варіантом здійснення перераховані вище стани викликані, характеризуються присутністю або приводять до присутності МІЗА та/або МА5А.
Ванкоміцин-резистентні ентерококи
І00504| Ентерококи є бактеріями, які у нормі присутні у тонкому кишечнику людей та у статевих шляхах жінок, та часто зустрічаються у навколишньому середовищі. Іноді ці бактерії викликають інфекції. У деяких випадках ентерококи стають стійкими до дії ванкоміцину (також відомі як ванкоміцин-резистентні ентерококи або МАКЕ). Звичайні форми стійкості до дії ванкоміцину зустрічаються у штамів ентерококів, у яких спостерігається отримання набору кодуючих білки генів, що приводять до включення пептидоглікановими попередниками у свій склад послідовності О-АІа-О-І ас замість О-АІа-О-АІа. Шістьма різними типами стійкості до дії ванкоміцину, що демонструються ентерококами, є: Мап-А, Мап-В, Мап-С, Мап-О, Мап-Е та Мап-Е.
У деяких випадках МКЕ типу Мап-А стійкі до дії і ванкоміцину, і тейкопланіну, тоді як у інших випадках МКЕ типу Мап-В стійкі до дії ванкоміцину, але чутливі до дії тейкопланіну; у інших випадках УКЕ типу Мап-С частково стійкі до дії ванкоміцину та чутливі до дії тейкопланіну.
Ї0О050О5| Один аспект відноситься до способу лікування суб'єкта-носія ванкоміцин- резистентних ентерококів, що включає введення суб'єкту сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ, (І), (Па)- (Пе), (1), (Ша)-(ПШес), (ІМ), (ІМа)-(ІМмс), (М) або (Ма)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому ентерококи виробили стійкість до дії ванкоміцину. Згідно з одним варіантом здійснення суб'єкт раніше піддавали лікуванню ванкоміцином протягом тривалого періоду часу. Згідно з іншим варіантом здійснення суб'єкт був госпіталізований. Згідно ще з
Зо одним варіантом здійснення суб'єкт характеризується ослабленою імунною системою у пацієнтів у блоках інтенсивної терапії або у онкологічних відділеннях або відділеннях трансплантації. Згідно з додатковим варіантом здійснення суб'єкт зазнає хірургічні втручання, наприклад, такі як абдомінальне або торакальне хірургічне втручання. Згідно ще з одним варіантом здійснення суб'єкт колонізований МЕКЕ. Згідно з одним варіантом здійснення у суб'єкта є медичний прилад, у результаті чого розвивається інфекція. Згідно з іншим варіантом здійснення медичний прилад являє собою сечовий катетер або центральний внутрішньовенний (в/в) катетер.
Ї00506| Інший варіант здійснення відноситься до способу лікування суб'єкта-носія ванкоміцин-резистентних ентерококів, що включає введення суб'єкту сполуки формули (І), (Іа)- (І), (1), (Па)-(Пе), (ПП), «(Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(Мс), (М) або (мМа)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому ентерокок володіє стійкістю за типом Мап-А.
Ї00507| Інший варіант здійснення відноситься до способу лікування суб'єкта-носія ванкоміцин-резистентних ентерококів, що включає введення суб'єкту сполуки формули (І), (Іа)- (І), (1), (Па)-(Пе), (ПП), «(Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(Мс), (М) або (мМа)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому ентерокок володіє стійкістю за типом Мап-В.
Ї00508| Інший варіант здійснення відноситься до способу лікування суб'єкта-носія ванкоміцин-резистентних ентерококів, що включає введення суб'єкту сполуки формули (І), (Іа)- (І), (1), (Па)-(Пе), (ПП), «(Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(Мс), (М) або (мМа)-(Мс) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, причому ентерокок володіє стійкістю за типом Мап-б.
Введення та фармацевтичні композиції
І00509| Фармацевтичні композиції, що описані у даному документі, містять терапевтично ефективну кількість сполуки, що описана у даному документі (тобто, сполуки будь-якої з формул (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-«Пе), (1), (Ша)-(ПШвс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс)), включеного у склад разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. Використовуваний у даному документі термін «фармацевтично прийнятний носій» означає нетоксичний, інертний твердий, напівтвердий або рідкий заповнювач, розчинник, що інкапсулює речовину або допоміжну речовину будь-якого типу. Деякі приклади речовин, які можуть служити у якості фармацевтично прийнятних носіїв, являють собою цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; целюлозу та її похідні, такі як бо карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза та ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як масло какао та віск для супозиторіїв; масла, такі як арахісове масло, хлопкове масло; сафлорове масло; кунжутне масло; оливкове масло; кукурудзяне масло та соєве масло; гліколі, такі як пропіленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; агар; буферні засоби, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгеру; етиловий спирт та фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні лубриканти, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також барвники, засоби, що сприяють вивільненню, покривні засоби, підсолоджувачі, смакоароматизатори та ароматизатори, консерванти та антіоксиданти також можуть бути присутніми у композиції, відповідно до судження автору складу. Фармацевтичні композиції, що описані у даному документі, можна вводити людям та іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (як за допомогою порошків, мазей або крапель), буккально або у вигляді перорального або назального спрею, або складу рідкого аерозолю або сухого порошку для інгаляції.
ІЇОО510| Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, микроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. У доповнення до активних сполук рідкі лікарські форми необов'язково містять інертні розчинники, що звичайно застосовуються у даній області технікі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізатори та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла (зокрема, бавовняне, арахісове, кукурудзяне масло, масло паростків пшениці, оливкове, касторове та кунжутне масло), гліцерин, татрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі та складні ефіри жирних кислот сорбітану, та їх суміші. Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як зволожувачі, емульгатори та засоби, що сприяють суспендуванню, підсолоджувачі, смакоароматизатори та ароматизатори. 00511) Ін'єкційні препарати, наприклад, стерильні ін'єкційні водні або масляні суспензії, необов'язково складають відповідно до відомого рівня техніки, з застосуванням підходящих засобів, що сприяють диспергуванню, або зволожувачів та засобів, що сприяють
Зо суспендуванню. Стерильний ін'єкційний препарат являє собою необов'язково стерильний ін'єкційний розчин, суспензію або емульсію у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину у 1,3-бутандіолі До числа прийнятних основ та розчинників, які застосовуються необов'язково, відносяться вода, розчин
Рінгеру, що відповідає Ш.5.Р., та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, у якості розчинника або середовища для суспендування традиційно застосовуються стерильні жирні масла. З цією метою може бути використано будь-яке легке жирне масло, включаючи синтетичній моно- або дигліцериди. Крім того, для приготування ін'єкційних препаратів застосовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
І00О5121| Ін'єкційні склади можуть бути стерилізовані, наприклад, за допомогою фільтрування через фільтр, що затримує бактерії, або за допомогою включення у склад стерилізуючих засобів у формі стерильних твердих композицій, які перед застосуванням можуть бути розчинені або диспергировані у стерильній воді або іншому стерильному ін'єкційному середовищі. 00513) З метою пролонгування ефекту ліків часто бажано уповільнити всмоктування ліків з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це може бути необов'язково здійснено за допомогою застосування рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини з низькою розчинністю у воді.
У цьому випадку швидкість всмоктування ліків залежить від швидкості розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів та кристалічної форми. У якості альтернативи відстрочене всмоктування парентерально введеної лікарської форми необов'язково здійснюють шляхом розчинення або суспендування ліків у масляній основі. Ін'єкційні депо-форми готують за допомогою формування микроіїнкапсулюючих матриць ліків у біорозкладаючихся полімерах, таких як полілактид-полігліколід. У залежності від співвідношення ліків та полімеру та природи конкретно використовуваного полімеру можна контролювати швидкість вивільнення ліків.
Приклади біорозкладаючихся полімерів включають складні полі(ортоефіри) та полі(ангідриди).
Ін'єкційні депо-склади необов'язково готують шляхом заключення ліків у ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні з тканинами організму. 00514) Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою супозиторії, які можуть бути приготовані за допомогою змішування сполуки, описаної у даному документі (тобто, сполуки будь-якої з формул (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Ма)-(Пе), (1), («Ша)-(ПШес), (ІМ), (ІМа)- (ІМс), (М) або (мМа)-(мМс)), з підходящими не викликаючими подразнення наповнювачами або 60 носіями, такими як масло какао, полієтиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими при температурі тіла, а тому розріджуються у прямій кишці або піхві та вивільняє активну сполуку. 00515) Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки та гранули. В таких твердих лікарських формах активна сполука змішана, щонайменше, з одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або дикальцію фосфат та/або а) начинками або модифікуючими засобами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та кремнієва кислота, Б) зв'язуючими речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та акація, с) зволожувачами, такими як гліцерин, 4) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, крохмаль картоплі або тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію, е) уповільнюючими розчинність засобами, такими як парафін, прискорювачами всмоктування, такими як сполуки четвертинного амонію, г) зволожувачами, такими як, наприклад, ацетиловий спирт та моностеарат гліцерину, п) абсорбентами, такими як каолін та бентонітова глина, та ї) лубрикантами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їх суміші. У випадку капсул, таблеток та пілюль лікарська форма необов'язково містить зв'язуючі речовини.
Ї0О516| Тверді композиції аналогічного типу необов'язково застосовують у якості заповнювачів м'яких та твердих желатинових капсул з застосуванням наповнювачів, таких як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні полієтиленгліколи та т. п.
І00517| Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, пілюль та гранул можуть бути приготовані з нанесенням покриття та оболонок, таких як кишково-розчинні покриття та інші покриття, відомі в області техніки приготування фармацевтичних складів. Вони необов'язково містять замутнюючі засоби, та також можуть бути частиною такої композиції, яка вивільнює активний інгредієнт(и) лише або переважно у певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, з уповільненим вивільненням. Приклади композицій, які імплантують, які можуть бути використані, включають полімерні речовини та воски.
ІЇ0О518| Тверді композиції аналогічного типу необов'язково застосовують у якості заповнювачів м'яких та твердих желатинових капсул з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі та т. п.
Зо 00519) Активні сполуки також можуть знаходитись у мікроіїнкапсульованій формі з одним або декількома наповнювачами, відміченими вище. Тверді лікарські форми таблеток, драже, пілюль та гранул можуть бути приготовані з нанесенням покриття та оболонок, таких як кишково-розчинні покриття, покриття, що контролюють вивільнення, та інші покриття, відомі з області техніки приготування фармацевтичних складів. У таких твердих лікарських формах активна сполука необов'язково змішана, щонайменше, з одним інертним розчинником, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми необов'язково містять, що прийнято у нормальній практиці, додаткові речовини, відмінні від інертних розчинників, наприклад, мастила для таблетування та інші засоби для таблетування, такі як стеарат магнію та мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток та пілюль лікарські форми необов'язково містять буферні засоби. Вони необов'язково містять замутнюючі засоби і також можуть входити у склад такої композиції, яка вивільняє активний інгредієнтіи) лише або переважно у певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково з уповільненим вивільненням. Приклади композицій, що імплантують, які можуть бути використані, включають полімерні речовини та воски. 005201 Лікарські форми для місцевого або черезшкірного введення сполуки, описаної у даному документі, включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгаляційні препарати або пластирі. Активний компонент змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм та будь-якими необхідними консервантами або буферами, які потрібні необов'язково. Також передбачені офтальмічні склади, вушні краплі та т. п. 00521) У доповнення до активної сполуки, описаної у даному документі, мазі, пасти, креми та гелі можуть містити наповнювачі, такі як тваринні та рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк та оксид цинку, або їх суміші. 005221) Композиції, що описані у даному документі, необов'язково складають для доставки у вигляді рідкого аерозолю або інгаляційного сухого порошку. Рідкі аерозольні склади необов'язково розпилюють, головним чином, у вигляді частинок такого розміру, що можуть бути доставлені у кінцеві та респіраторні бронхіоли, де локалізуються бактерії у пацієнта з бронхіальними інфекціями, такими як хронічний бронхіт та пневмонія. Патогенні бактерії звичайно присутні протягом усіх дихальних шляхів аж до бронхів, бронхіол та легеневої паренхіми, зокрема у кінцевих та респіраторних бронхіолах. У період загострення інфекції бо бактерії також можуть бути присутніми у альвеолах. Рідкі аерозольні склади та склади інгаляційного сухого порошку переважно доставляють по ендобронхіальному древу у термінальні бронхіоли та, у кінцевому рахунку, у тканини паренхіми. 00523) Аерозольні склади, що описані у даному документі, необов'язково доставляють з застосуванням приладу, що формує аерозоль, такого як компресійний, меш-небулайзер або ультразвуковий небулайзер, переважно вибраний таким чином, щоб дозволити формування аерозольних частинок, що характеризуються середнім діаметром переважно від 1 до 5 мкм.
Крім того, состав переважно характеризується збалансованою осмотичною іонною силою та концентрацією хлориду, та найменший переводимий у стан аерозолю об'єм, що здатний доставити ефективну дозу сполук, описаних у даному документі (тобто, сполук будь-якої з формул (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (ПП), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(мМс)), до місця локалізації інфекції. Додатково, аерозольний склад переважно не впливає негативно на функціональність дихальних шляхів, та не викликає небажані побічні ефекти. (00524) Аерозольні прилади, що підходять для введення аерозольних складів, описаних у даному документі, включають, наприклад, компресійні, меш-небулайзери, ультразвукові небулайзери та електричні порошкові інгалятори, що здатні перетворювати склад у аерозоль з розміром частинок, що знаходиться переважно у діапазоні 1-5 мкм. У даній заявці «переважно» означає, що, щонайменше, 7095, але переважно більш ніж 9095, усіх аерозольних частинок, що отримують, знаходяться у діапазоні 1-5 мкм. Компресійний небулайзер працює за допомогою повітряного тиску, що розбиває рідкий розчин у аерозольні краплі. Меш-небулайзери працюють за допомогою звукового вакууму, що отримується при швидкій вібрації пористої пластини для видавлювання рідких крапель через пористу платину. Ультразвуковий небулайзер працює за допомогою п'єзоелектричного кристалу, який розриває рідину на невеликі аерозольні краплі.
Доступний цілий ряд підходящих пристроїв, включаючи, наприклад, меш-небулайзери
АегоМмертМ та АегобозетМ (АегосСеп, Іпс., Зиппумаїе, Саїйогпіа), небулайзери Зідебзігеате (Медіс-Аїа ца., Ууеві Зивзех, Епдіапа), компресійні небулайзери Рагі І СФ та Рагі І С Зіагт (Рагі
Кезрігаюгу Едиїртепі, Іпс., Кісптопа, Мігдіпіа) та АегозопістМ (Оеміїріз5 Меаіїгіпізспе Ргодикіе (Оеєці5зспіапа) СтрЬН, Неїдеп, Сегптапу) та ультразвукові небулайзери ШОКгаАігет (Отгоп
Неайнсаге, Іпс., Мегпоп НІЇї5, Шіпоі5). 00525) Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, що описані у даному документі
Зо (тобто, сполуки будь-якої з формул (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(ПШвс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс)), включають у склад для застосування у вигляді місцевих порошків та спреїв, які у доповнення до сполук, описаних у даному документі, містять наповнювачі, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та порошок поліаміду, або суміші цих речовин. Спреї необов'язково містять звичайні опропеленти, такі як хлорфторвуглеводні.
І00526| Черезшкірні пластирі характеризуються додатковою перевагою, забезпечуючи доставку, що регулюється, сполуки у організм. Такі лікарські форми можуть бути приготовані шляхом розчинення та диспергування сполуки у придатному середовищі. Для збільшення потоку сполуки через шкіру також можуть бути використані посилювачі всмоктування. Швидкість можна регулювати як за допомогою забезпечення мембрани, що контролює швидкість, так і за допомогою диспергування сполуки у полімерному матриксі або гелі.
І00527| Відповідно до способів лікування, описаних у даному документі, бактеріальні інфекції лікують або запобігають у пацієнта, такого як людина або нижчий ссавець, шляхом введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, в таких кількостях та за такий час, що необхідні для досягнення бажаного результату. Під терміном «терапевтично ефективна кількість» сполуки, описаної у даному документі, розуміють кількість сполуки, достатню для лікування бактеріальних інфекцій з прийнятним співвідношенням користь/ризик, що застосовне до будь-якого медичного впливу. Тем не менш, потрібно розуміти, що загальна добова кількість сполук та композицій, описаних у даному документі, буде визначена лікуючим лікарем у рамках здорового медичного судження.
Конкретна величина терапевтично ефективної дози для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від цілого ряду факторів, включаючи порушення, що потрібно лікувати, та важкість порушення; активність конкретно застосовної сполуки; конкретну застосовну композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать та раціон харчування; час введення, шлях введення та швидкість виведення конкретно застосовної сполуки; тривалість лікування; ліки, що застосовують разом з або одночасно з конкретно застосовною сполукою; та подібні фактори, відомі в області медичної техніки. 00528) Загальна добова доза сполук, описаних у даному документі (тобто сполук будь-якої з формул (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(ПШе), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс)), що вводили 60 людині або іншим ссавцям одноразово або у вигляді окремих доз, може складати, наприклад,
від 0,01 до 50 мг/кг маси тіла, або частіше всього від 0,1 до 25 мг/кг маси тіла. Композиції у вигляді одноразової дози можуть містити такі кількості або їх дольні одиниці з отриманням добової доз. В цілому, схеми дозування, що описані у даному документі, включають введення пацієнту, якому потрібно таке лікування, приблизно від 10 мг приблизно до 2000 мг у добу сполуки(сполук), описаного(их) у даному документі, у вигляді одноразової дози або багатьох доз.
Приклади
І00529| Сполуки, що розкриті у даному документі, отримуюсь способами, відображеними на представлених нижче реакційних схемах. Даним документом передбачені методики, які разом зі знаннями середнього спеціалісту в області синтетичної органічної хімії застосовують згідно з деякими варіантами здійснення для отримання повного спектру сполук, розкритих у даному документі та включених у формулу винаходу.
І00530| Вихідні речовини та реагенти, що застосовували для отримання зазначених сполук, або є доступними у комерційних поставників, таких як АЇдгіспй Спетіса! Со., (Мім"аикееє, М/і5.),
Васпет (Тоітапсе, Саїїйї) або бідта (5. І оці5, Мо.), або їх отримують способами, відомими спеціалістам даної області техніки на основі методик, що представлені у довідковій літературі, такій як Ріезег апа Рієзег5 Кеадепів ог Огдапіс Зупіпеві5, Моїштев 1-17 (Шонп У/Пеу апа 5опв, 1991); Кода5 Спетівігу ої Сагроп Сотроипазх, МоЇнтев 1-5 апа Зирріеєтепіа!5 (ЕіІземієї 5сієпсе
РибріїзНегз, 1989); Огдапіс Веасіопв, МоЇїштез 1-40 (опп Уміеу апа 5оп5, 1991), Магсп'5 Адмапсейд
Огдапіс Спетівігу, (допп УмМіеу апа 5оп5, 4 Еййоп) та Гагоск5 Сотргепепзіме Огдапіс
Ткапетогтаїйоп5 (МСН Рибіїзпегз5 Іпс., 1989). Приведені схеми лише ілюструють деякі способи, за допомогою яких сполуки, що розкриті у даному документі, синтезують згідно з деякими варіантами здійснення, та з посиланням на даний опис різні модифікації приведених схем можуть бути здійснені та передбачені спеціалістом даної області техніки. Вихідні речовини та проміжні продукти, та кінцеві продукти реакції, можуть бути виділені та при необхідності очищені з застосуванням традиційних методик, включаючи без обмеження фільтрування, перегонку, кристалізацію, хроматографію та т. п. Такі речовини можуть бути охарактеризовані з застосуванням звичайних засобів, включаючи фізичні константи та спектральні дані. Сполуки звичайно виділяють у вигляді солей мурашиної кислоти методом зворотно-фазової НРІС з
Зо застосуванням АССМ/Н2гО та мурашиної кислоти у якості добавки. У деяких випадках очистку проводять без мурашиної кислоти, та сполуки виділяють у формі вільної основи.
І00531| Способи | СМ5-аналізу є наступними: (00532| ГСМЗ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ЕБІ, 595 АсСМ/НеО, 0,7 хв; до 9595 АсСМ/НеО, 0,4 хв; 1,5 мл/хв, Мегск ЕР-18е, 2х25 мм.
І00533| І СМ5 (спосіб 10-80 АВ, 2 хв, ЕБ5І): ЕБІ, 1095 АсССМ/НгО (0,0495 ТЕА), протягом 0,9 хв до 8095 АССМ/НгО (0,0495 ТЕА), потім витримування протягом 0,6 хв; 1,2 мл/хв, Хійпасе С18, З мкм, 2,1х30 мм).
І00534| І СМ5 (спосіб 10-80 АВ, 7 хв, ЕБІ): ЕБІ, 1095 АсСМ/Н2гО (0,0495 ТЕА), протягом 6 хв до 8096 АсСМ/НгО (0,0495 ТЕА), потім витримування протягом 0,9 хв; 0,8 мл/хв, Хійтасе С18, З мкм, 2,1х30 мм).
Приклад А: Синтез (5)-метил-2-аміно-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропаноату дод их ки. Її -
Мен з АН о но г шу ши Ве нтадяя ї о свас нини т-во ц Ше МеВКЬ . р ВО ц ОД нодб зцетон ета Мем ше и яка 0 вки ру ТКА. ПО зр» яву
Ксдеуе сро орд том (005351) Стадія 1: До розчину (5)-метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(4- гідроксифеніл)пропаносату (100 г, 0,323 моль) у ацетоні (2,0 л) додавали КоСОз (37 г, 0,34 моль).
Після додавання по краплям додавали Меї (32 мл, 0,97 моль), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 год. та слідкували за реакцією методом ТІ С. Реакція ще не була закінчена, тому до реакційної суміші додавали Маон (0,1 екв.). Через 2 год. реакція була закінчена. Тверду речовину фільтрували, та видаляли розчинник. Залишок поглинали етилацетатом та промивали НО, екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О54 та концентрували з отриманням (5)- метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(4-метоксифеніл)пропаноату (100 г, 95,4965). (00536) Стадія 2: До розчину (5)-метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(4- метоксифеніл)пропаноату (80 г, 2 прогони х 40 г у двох окремих порціях, всього 259 ммоль) у метанолі (по 1,5 л у кожній з двох колб) послідовно додавали Адг5Ох (85 г, 272 ммоль, у кожну колбу додавали по половині) та Іг (72 г, 283 ммоль, у кожну колбу додавали по половині).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. За реакцією слідкували методом І СМ5. Після витрачання всього (5)-метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)- 3-(4-метоксифеніл)пропаноату додавали 1095 (мас./мас.) розчин тіосульфату натрію до тих пір, доки розчин не становився блідо-жовтим. Тверду речовину фільтрували та упарювали більшу частину метанолу на роторному випарювачі. До кожної порції додавали воду та етилацетат.
Водний шар екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Неочищену речовину з двох порцій об'єднували та очищали разом методом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (2595, потім 3595, потім 4095 етилацетат у гексанах) з отриманням (5)-метил-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3-(3-йод-4-метоксифеніл)пропаноату (97 г, 89965). (005371 Стадія З: (5)-Метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(3-йод-4- метоксифеніл)пропаноат (92 г, по 46 г у двох окремих порціях, 211 ммоль) розчиняли у безводному ЮОМ5О (1,5 л, додавали по половині у кожну порцію) у атмосфері аргону та додавали до розчину біс(пінаколато)дибору (80,5 г, 317 ммоль, додавали по половині у кожну
Зо порцію) та КОАс (103 г, 1,05 моль, додавали по половині у кожну порцію). Цю суміш дегазували аргоном протягом 20 хвилин, а потім додавали Ра(дррі)СіІ» (4,6 г, 6 ммоль, додавали по половині у кожну порцію). Суміш 5 раз дегазували аргоном, потім витримували у атмосфері аргону та нагрівали до 80"С протягом З год. Методом ТІ С виявляли, що реакція закінчилась, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Реакційну суміш розчиняли у етилацетаті та промивали НгО. Водний шар екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеного продукту. Потім порції об'єднували та очищали разом методом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (396 етилацетат у гексанах, потім 2095--2590 етилацетат у гексанах) з отриманням (5)-метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(4-метокси-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)/пропаноату (70 г, 7695).
ЇОО538| Стадія (4: (5)-Метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)упропаноат (22 г, 50, ммоль) розчиняли у дихлорметані (150 мл) та обробляли трифтороцтовою кислотою (50 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі та слідкували за реакцією методом НРІ С. Коли вся вихідна речовина була витрачена, розчинники упарювали, додавали ОСМ та додавали МагСОз для нейтралізації ТРА. Суміш фільтрували та концентрували розчин. До концентрованого масла додавали ОСМ та суміш охолоджували при 0"С протягом 1 год., після чого утворений твердий осад фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням (5)-метил-2-аміно-3-(4-метокси-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)/упропаноату. Речовину використовували без додаткової очистки.
Приклад В: Синтез (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-гідроксифеніл)-оцтової кислоти пе, -е
Ме зн бе
Шо: ОН он Сталія ї т І Ще й с Ку ах Стадія 2 сла
Ще пен ши и и ШИ ШИ беж ананаси Шо --- -- 2-5 а чн а втов ТО шо я ще
І 1 й х-й Що с зн
Стадія З з Стадія З ще дих м МаосоитНЕ п ще
ЕЕ медично Маосе ТНЕ шо «бе щі: Ви М
МН
005391 Стадія 1: До перемішаної суміші (5)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-оцтової кислоти (100 г, 0,6 моль, 1 екв.) у суміші ацетону (400 мл) та води (400 мл) додавали ди-трет- бутилдикарбонат (130,5 г, 0,6 моль, 1 екв.) та МансСоОз (75,4 г, 0,9 моль, 1,5 екв.). Суміш залишали перемішуватись при 25"С протягом ночі. Після того, як методом НРІС виявляли закінчення реакції, суміш підкислювали додаванням 595 лимонної кислоти (рнН-3). Суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали водою, а потім сушили з отриманням (5)-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-гідроксифеніл)-оцтової кислоти (140 г, 87,595). Неочищений продукт відразу використовували без додаткової очистки. 00540) Стадія 2: До розчину (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-гідроксифеніл)оцтової кислоти (45 г, 0,17 моль) у безводному бензолі (500 мл) додавали параформальдегід (75,6 г, 0,84 моль, 5 екв.) та пара-толуолсульфонову кислоту (1,6 г, 8,5 ммоль, 0,05 екв.). Потім на верх колби пристосовували апарат Діна-Старка з приєднаним конденсатором та суміш нагрівали приблизно при 120"С до тих пір, доки методом | СМ5 не виявляли закінчення реакції. Потім реакційну суміш охолоджували та упарювали бензол. Залишок поглинали етилацетатом, промивали насиченим МанНсСОз (2х150 мл), потім сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Розчинник видаляли з отриманням (5)-трет-бутил-4-(4-гідроксифеніл)-5- оксооксазолідин-3-карбоксилату (36 г, 76,5965). 00541) Стадія 3: (5)-трет-Бутил-4-(4-гідроксифеніл)-5-оксооксазолідин-3-карбоксилат (36 г, 0,13 моль, 1 екв.) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (75 мл) при 0"С, а потім обробляли тріетилсиланом (80 мл, 4 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Після того, як методом |! СМ5 виявляли закінчення реакції, ТРА упарювали з отриманням (5)-2- (4-гідроксифеніл)-2-(метиламіно)оцтової кислоти, яку використовували без додаткової очистки. 005421 Стадія 4: Отриману (5)-2-(4-гідроксифеніл)-2-(метиламіно)доцтову кислоту розчиняли
Зо у воді (85 мл) та додавали до цього розчину твердий МансСоОз до досягнення рН 7. Розчин охолоджували до 0"С, потім додавали МагСОз до досягнення рН 9. До суміші додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (28,3 г, 1,0 екв.) у ТНЕ (75 мл). Суміш залишали нагріватись до кімнатної температури, а потім перемішували протягом ночі. Після того, як методом НРІС виявляли закінчення реакції, упарювали ТНЕ. Водний розчин 2х екстрагували гексанами, а потім підкислювали до рН-3-4 додаванням лимонної кислоти. Потім підкислений розчин екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з отриманням (5)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(4-гідроксифеніл)оцтової кислоти (35 г, 9795 в 2 стадії).
Приклад С: Синтез сполуки 101-858
Ме, у ме 5 ну
КО и дя С, ї й 2 - м овн-ї іЯ ; -
НМ---х о 00 Ме
У хх ме Я НИ 8: ом чаатія с сме : Стадія: | ше 1 нище га: вести су Сташя З ие Стадія З ї й ЕрЖИМИК | -й Мен ї я ж й пегеггогогогогогідр й с ссср. М іо) пкт кл Н т ще їх і «щі І: й еще да А ще У й Мен
Шк ме с шк бе че - кру зцетоно МЕ. у з че -7 зу І:
Боб НОВ: ц М Яке КО Ме вок со си сте пий Стащшя З пот Стадія 3
ІА рн У пух в в г СО зе с ше й Мк дк сих : її УК ші (І їх -ьу дме мен МН ДМ оо нетнк,, щі Її Хотин
Ше ше ме о ов ДА КД ЧАН нн вний в йо МОЖ новуєєююююе п Ве о 000Я снУсМ с й де би МО. КВ
Її л М. А Ставяя Ми
ШИ о З вк ня он ооїу ме ще з р. кн нтлнфрює х А Зам . А пи нн Не ск п АННИ І
Мов ше тан Менні зд Мей
В» об ме - мі во» мин нини ЧІ ши Щ ! і як. о. о, ра
Стадят п 3 ув ппллснстсфни ся Я
ТРА фон пек ня я Ма ме й Ой чно
І00543| Стадія 1: До розчину /(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(4- гідроксифеніл)оцтової кислоти (35 г, 0,12 моль) у ОМЕ (300 мл) додавали тріетиламін (18,4 мл, 0,14 моль, 1,1 екв.), НОВІ (16,2 г, 0,12 моль, 1 екв.), АїІа-ОМе НСІ (19,5 г, 0,14 моль, 1,1 екв.) та
ЕС (26,7 г, 0,14 моль, 1,1 екв.) та перемішували реакційну суміш протягом ночі. Після того, як методом І СМ5 виявляли закінчення реакції, додавали воду та ЕІОАс. Водний шар екстрагували
Ес (З3х150 мл) та об'єднані органічні шари промивали 595 лимонною кислотою (рН - 3), насиченим МансСоОз (водн.), водою та сольовим розчином. Потім об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з отриманням (5)-метил-2-((5)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(4-гідроксифеніл)ацетамідо)пропаноату (30 г, 65,895). у вигляді білої піни. Неочищений продукт переносили на наступну стадію відразу без додаткової очистки. (00544) Стадія 2: До розчину (5)-метил-2-((5)-2-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)-аміно)-2-(4- гідроксифеніл)лацетамідо)пропаноату (30 г, 82 ммоль) у ацетоні (400 мл) додавали К»СОз (56,6 г, 0,41 моль, 5 екв.) та йодметан (20,8 мл, 0,41 моль, 5 екв.), та перемішували реакційну суміш при нагріванні зі зворотнім холодильником протягом ночі. Після того, як методом Ї/СМ5 виявляли закінчення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та фільтрували суміш. Фільтрат концентрували, та поглинали залишок водою та етилацетатом. Водну фазу екстрагували ЕОАс (3х150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували З отриманням (5)-метил-2-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(4-метоксифеніл)ацетамідо)пропаноату (28 г, 9095) у вигляді білої піни. 00545) Стадія 3: До розчину (5)-метил-2-((5)-2-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)-аміно)-2-(4- метоксифеніл)ацетамідо)пропаноату (85 г, 0,22 моль, 1 екв.) у метанолі (1000 мл) послідовно додавали АдгбОх (72,6 г, 0,23 моль, 1,05 екв.) та І2 (59,6 г, 1,05 екв.). Після того, як методом
СМ5 виявляли закінчення реакції, додавали розчин 1095 (мас./мас.) тіосульфату натрію до тих пір, доки реакційна суміш не становилась блідо-жовтою. Більшу частину метанолу упарювали на роторному випарювачі, а потім додавали воду та етилацетат. Водний шар екстрагували етилацетатом (3х300 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували З отриманням (5)-метил-2-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(3-йод-4-метоксифеніл)ацетамідо)пропаноату (100 г, 88,595).
І00546| Стадія 4: До (5)-метил-2-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(3-йод-4- метоксифеніл)ацетамідо)пропаноату (25 г, 49,4 ммоль, 1 екв.) у ТНЕ (300 мл) додавали 0,2 М
ПОН (500 мл, 98,8 ммоль, 2 екв.). Розчин перемішували до тих пір, доки методом ТІ С не виявляли повне витрачання вихідної речовини. Додавали 595 лимонної кислоти до рН - З, а потім упарювали ТНЕ на роторному випарювачі. Водний шар екстрагували ЕІЮАс (3х100 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з отриманням (5)-2-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)- 2-(3-йод-4-метоксифеніл)ацетамідо)дупропанової кислоти (23 г, 94,695), яку відразу використовували без додаткової очистки.
І00547| Стадія 5: До розчину (5)-метил-2-аміно-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)упропаноату (6,5 г, 19,4 ммоль, 1 екв.) та (5)-2-(5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(3-йод-4-метоксифеніл)ацетамідо)-пропанової кислоти (10 г, 20,3 ммоль, 1,05 екв.) у суміші ацетонітрил:ОМЕ (2,2:1, 168 мл) додавали НОВІ (6,5 г, 48,5 ммоль, 2,5 екв.) та ЕОС (8,1 г, 42,7 ммоль, 2,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після того, як методом ЇСМ5 виявляли закінчення реакції, додавали розбавлену лимонну кислоту (рН - 3) та екстрагували водний шар ЕІОАсС (3х150 мл).
Потім об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином Мансо»з, сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Суміш фільтрували та концентрували фільтрат з отриманням неочищеного (65,95,125)-метил-6-(3-йод-4-метоксифеніл)-12-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-тріоксо-3-окса-5,8,11- тріазатридекан-13-оату, який відразу використовували без додаткової очистки.
Ї00548| Стадія 6: (65,95,125)-Метил-6-(3-йод-4-метоксифеніл)-12-(4-метокси-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-тріоксо-3-окса-5,8,11- тріазатридекан-13-оат (16 г, 19,4 ммоль, 1 екв.) та Мансо» (16,3 г, 0,19 моль) герметизували у колбі з конденсатором та поміщали у атмосферу аргону. У круглодонній колбі ОМЕ (600 мл) декілька разів піддавали циклам вакуумування/продувки Аг. Потім до ОМЕ додавали Расізх(аррі) (3,3 г, 4,5 ммоль). Потім розчин у ОМЕ дегазували Аг протягом 15 хвилин. Розчин Расіг(аррі), розчиненого у ОМЕ, потім шприцом переносили до колби з субстратом та МансСоОз. Отриману суміш піддавали декільком циклам вакуумування/продувки Аг, а потім нагрівали до 120С протягом ночі. Після того, як методом ЇСМ5 виявляли, що реакція була закінчена, ОМЕ упарювали за умов вакууму. Неочищену речовину піддавали прискореній колонковій хроматографії (4095 етилацетат в петролейному ефірі) для видалення більшої частини частин
Ра, а потім очищали методом препаративної НРІ С з отриманням сполуки 101-А (2,1 г, 19,595 у два етапи). 005491 Стадія 7: До перемішаного розчину сполуки 101-А (2,1 г, 3,78 ммоль) у ОСМ (25 мл) додавали ТЕА (2 мл). За реакцією слідкували методом ТІ С, та після того, як вихідна речовина витрачалась, розчинник упарювали в умовах вакууму. Потім залишок розчиняли в ЕАс, органічний шар промивали насиченим МансСОз (10 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували з отриманням сполуки 101-В (1,7 г, 98,895). М5 (Е5І) т/2 456,2 (МАН).
Приклад 0: Синтез сполуки 101-Сї
Шк 5 пер З» ди р сн Шнвн зе В саду,
Ії, ТЕМ ДОГ що ре ц жу ще у пече нм ЯМ хе, г чя «ем, щ- ти й м-.-в че і свеови, Ман, їй Її ї «й я
Дівксвн МО й те Шк о ззмн а ж ТК зриви нн щу в и щи че тео ее
Мн їй ще ше й зе з г Й соду у НВою ри тя вано Я й
Не: ПИ пад нн М А кову ПЕ ще Щ оче мем Тон т ех т М Х ві нм чий чита що
Км ее р
І ї З У ру х
ЯКЕ З01- 005501 Стадія 1: До розчину сполуки 101-8 (5,0 г, 11,0 ммоль) у ЕН (116 мл, 1,61 моль) при 0"С у атмосфері Мо повільно додавали АЇВгз (165 мл, 165 ммоль). Суміш перемішували протягом 18 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, гасили залишок додаванням води (50 мл) та додатково промивали ОСМ (20 мл х 3). Водний шар очищали методом препаративної НРІ С (ацетонітрил 1-2095/0,195 ТЕА у воді) з отриманням сполуки 101-
С (4,5 г, вихід 99,295) у вигляді білої твердої речовини. 00551) Стадія 2: До розчину сполуки 101-С (4,7 г, 8,9 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/Нго (9:11, 165 мл) по краплям додавали 1 н Маон до рн-11. Потім додавали розчин СбБ72-О5и (6,66 г, 26,7 ммоль), розчинений у 1,4-діоксані (50 мл). Після перемішування протягом 1 год. до реакційної суміші додавали Маон (1,07 г, 26,7 ммоль), а потім Меон (60 мл). Цю отриману суміш залишали перемішуватись протягом 20 хв. Потім до реакційної суміші додавали розбавлену лимонну кислоту (1095 об./06б., 50 мл), водний шар екстрагували ЕІОАс (3х150 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (3х100 мл), сушили над Маг5О4 та концентрували з отриманням неочищеного продукту. Залишок розбавляли ЮСМ (50 мл) та фільтрували суспензію з отриманням цільової сполуки (3,2 г). ОСМ-фазу концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем (елююючи 10-2095 метанолом в ЕАс) з отриманням цільової сполуки (1,0 г). У об'єднаних партіях отримували сполуку 101-О (4,2 г, вихід 86,1905) у вигляді білої твердої речовини. 005521 Стадія 3: До сполуки 101-О (4,3 г, 7,85 ммоль) додавали 1,25 М розчин НСІ в меон (128 мл) та перемішували реакційну суміш при 0"С. Леткі речовини видаляли з отриманням сполуки 101-Е (4,15 г, вихід 94,195) у вигляді білої твердої речовини, яку відразу використовували на наступній стадії. 005531 Стадія 4: До розчину сполуки 101-Е (3,9 г, 6,94 ммоль) та К2СОз (14.4 г, 104 ммоль) у
ОМЕ (50 мл) при 0"С додавали трет-бутил-2-брометилкарбамат (15,6 г, 69,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Суміш фільтрували та розбавляли фільтрат ЕІЮАс (500 мл). ЕЮАс-шар промивали сольовим розчином (2х400 мл), сушили над
Ма?5О», концентрували та очищали методом хроматографії на силікагелі (градієнт розчинника:
Зо 0-6095 ЕАс у петролейному ефірі) з отриманням сполуки 101-Е (4,8 г, вихід 81,595) у вигляді білої твердої речовини.
І00554| Стадія 5: До розчину сполуки 101-Е (4,8 г, 5,7 ммоль) в МеонН (100 мл) при кімнатній температурі додавали 1095 Ра/сС (1,26 г, 1,18 ммоль) на вугіллі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при тій самій температурі у атмосфері водню (15 фунт./кв.дюйм). Потім фільтрат концентрували з отриманням сполуки 101-0 (4,0 г, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад Е: Синтез сполук 101-І, 101-У, 101-К та 101-|.
Стадія З тов мен пес плн, суб дкот ще - поко, м кни т ж з й ее бодятн й с по а та мат ІК Х шує пох ши Жим чи чи СУ ЕД це а. М, ШИ. їх вн ши: ши ашшан ОК внутр
Ка щ вв - й ж МУЙЖУ он а бут Ком Ми зр уя ня ГІ ян ше ем ІА хх їх : : ЗСУ кау КЗ з хх Б І Ук їуУ х ї Б й М дея Ї Ру зах ча Що чне
ЇОО555| Стадія 1: До розчину сполуки 101-5 (3,5 г, 4,9 ммоль) та (5)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)гексанової кислоти (2,4 г, 6,4 ммоль) у ОСМ (30 мл) при 0"С додавали НАТИ (3,7 г, 9,8 ммоль) та ОІРЕА (1,9 г, 14,7 ммоль).
Отриману суміш залишали поступово нагріватись до кімнатної температури та перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (100 мл) та промивали сольовим розчином (100 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг250», концентрували та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням сполуки 101-Н (5,3 г, вихід 99905) у вигляді білої твердої речовини. 00556) Стадія 2: Стадію гідрування проводили відповідно до прикладу О з використанням сполуки 101-Н (1,5 г, 1,4 ммоль) з отриманням сполуки 101-ІЇ (1,2 г, вихід 9395) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ївн-0,711, (ІМ-АНІ-942,6.
Мною
БОосНМ. й її ше х. ше -ч А,
І А я с
Ї М щ й т а 3-х Ж ц КУ обо. А
Не з я й йкоя Ех і кава 1
І00557| Сполуку 101-У отримували зі сполуки 101-5 та (5)-2-«((бензилокси)-карбоніл)аміно)-
Б-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентанової кислоти, як описано вище. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,841, ІМАНІ-928,4.
МВ
Вон. й і. бояен, и хе ц з - й й чм бе ни шк М ща 5
Еш НИ тя, С х
З
МНЕ зм 00558) Сполуку 101-К отримували зі сполуки 1016 та (5)-2-((бензилокси)-карбоніл)аміно)-4- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутанової кислоти, як описано вище. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕбБІ): їн-0,838, (МАНІ -914,5.
ше й в они й
ДИ,
М х М Шк Й АХ м ЩІ
Я. 00559) Сполуку 101-ІЇ. отримували зі сполуки 1016 та (5)-2-((бензилокси)-карбоніл)аміно)-3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропанової кислоти, як описано вище. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І):
Ів-0,833, ІМАНІ-900,5.
Приклад Е: Синтез 3-(трет-бутоксикарбоніл)у(децил)аміно)пропанової кислоти
Сташя і Стадія 2 о са а о а пенні НОМ кулю у нн
ЖнЕ н й БМ. ВОМ о Сташя З о
Сени щи --- 66 я, є стече бос ОО юНЕЮН Я Що 00560) До розчину метилакрилату (2,2 г, 26 ммоль) у ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали розчин декан-1-аміну (6 г, 38 ммоль) у ТНЕ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 30"С протягом 48 год. Отриманий розчин концентрували з отриманням метил-3-(дециламіно)пропаноату (6,4 г). 00561) Стадія 2: До розчину неочищеного метил-3-(дециламіно)пропаноату (6,4 г, 15 ммоль) та ЕБМ (4 г, 40 ммоль) у ОСМ (30 мл) при 0"С по краплям додавали розчин ВосгО (5,7 г, 26 ммоль) у ОСМ (20 мл). Потім реакційну суміш залишали поступово нагріватись до З0"С та перемішували протягом 18 год. Після завершення реакції додавали НО (50 мл) та додатково екстрагували отриманий водний шар ОСМ (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем (петролейний ефір/ЕЮАс-50/1-20/1) з отриманням метил-3-(трет-бутоксикарбоніл)у(децил)аміно)упропаноату (6,5 г, 7395) у вигляді безбарвного масла. 00562) Стадія 3: До розчину метил-3-((трет-бутоксикарбоніл)(децил)аміно)-пропаноату (8,2 г, 23,9 ммоль, неочищ.) у ЕЮН (40 мл) при 0"С додавали розчин ГіОН (1,15 г, 48 ммоль) у НгО (20 мл). Потім реакційну суміш залишали поступово нагріватись до 30"С та перемішували протягом 18 год. Після завершення реакції ЕІОН видаляли в умовах зниженого тиску. Потім водний розчин, що залишився, коректували до рН-2-3 додаванням б н Неї, а потім екстрагували ЕОАс (50 мл х 3). Об'єднані ЕІОАс-шари сушили над Ма»5Ох та концентрували з отриманням 3-((трет-бутоксикарбоніл)у(децил)аміно)упропанової кислоти (7 г, 88,695) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,47-3,43 (т, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,19-3,15 (т, У9-7,2 Гу, 2Н), 2,61 (ушир. с, 2Н), 1,51-1,39 (м, 11Н), 1,24-1,22 (м, 14Н), 0,88-0,84 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 0: Синтез сполуки 101
В винну. кш Мо, -ї ще бок, ке Й 1 Ей ц і. дян, - чия з ету КЕ се Не: ше НЯ ; щ шк ща оон НИНІ о ШИ ак с В й є | ІК дю ех У ту що Ек я Буш ЗЕМ ї КЕ ї ї І Як
М мне ун М нс ке кв зон ТИ хм; жа хо Хкаиі Бен й не, ч -
Ки ЕН їв, У НН НЕ ек де й 2 и - с шк ай . ще я ц зве ер вий -ту я бу чне їх вит щих вт и ї
М сжеевех Ї ж зх 00563) Стадія 1: Приклад Е застосовували по відношенню до сполуки 101-Ї (1,0 г, 1,27 ммоль) та 3-((трет-бутоксикарбоніл)(децил)аміно)пропанової кислоти (504 мг, 1,53 ммоль) з отриманням сполуки 101-М (1,3 г, вихід 8295) у вигляді білої твердої речовини.
І00564| Стадія 2: До розчину сполуки 101-М (1,3 г, 1,04 ммоль) у ТНЕ/Н2О (40 мл, 1:1) при 0"С додавали моногідрат ГІОН (87 мг, 2,07 ммоль). Суміш залишали поступово нагріватись до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год. Більшу частину ТНЕ видаляли в умовах зниженого тиску, отриману суміш коректували до рН-5 додаванням насиченої лимонної кислоти та додатково екстрагували ЕТАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг25О04 та концентрували з отриманням сполуки 101-М (1,1 г, вихід 8695) у вигляді білої твердої речовини. 00565) Стадії З та 4: До розчину сполуки 101-М (180 мг, 0,15 ммоль), аміноацетонітрилу гідрохлориду (31 мг, 0,33 ммоль) та ОПІРЕА (38 мг, 0,29 ммоль) у ОСМ/ОМЕ (З мл, 2:1) при 0"7С при перемішуванні додавали НАТИ (56 мг, 0,15 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Більшу частину ОСМ видаляли в умовах зниженого тиску, залишок вливали в воду (10 мл) та екстрагували ЕОАс (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О4, концентрували до отримання залишку, який очищали методом колонкової рлеш-хроматографії з отриманням сполуки 101-0 (140 мг, 7695) у вигляді білої твердої речовини.
І00566| Сполуку 101-0О (130 мг, 0,10 ммоль) додавали до 595 ТЕА в НРЇР (6,5 мл) та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, отриману неочищену речовину знову розчиняли у ЮОМЕ (5 мл) та нейтралізували додаванням твердого МанНСОз. Потім фільтрат очищали методом НРІС з отриманням сполуки 101 (54 мг, вихід 6095) у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,710, МаН--877,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,51 (ушир. с, 2Н, НСООН), 7,28- 7,25 (м, 2Н), 7,20 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-8 Гц, 1Н), 6,90 (ушир. с, 1Н), 6,84 (ушир. с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,82-4,79 (м, ЗН), 4,28-4,20 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 3,33-3,26 (м, 2Н), 3,26-3,16 (м, 5Н), 3,16- 3,12 (м, 1Н), 3,11-2,95 (м, 2Н), 2,95-2,91 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,73-2,66 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, 6Н),
Зо 1,64-1,51 (м, 1Н), 1,50-1,16 (м, 18Н), 0,92 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад Н: Синтез 4"-(трет-бутил)-3-метилі|1,1-біфеніл|-4-карбонової кислоти есе й, в Стадія З ие
Ша ай дон вки ШИ Е «ваш МОН ч х вк й дюоксан,ваци З Мо, жа й й
Ї00567| Стадія 1: До розчину 4-трет-бутилбензолборонової кислоти (151,6 мг, 0,85 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) та воді (1 мл) додавали карбонат калію (181,0 мг, 1,31 ммоль), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію дихлорид (47,9 мг, 0,07 ммоль) та метил-4-бром-2-
метилбензоат (150,0 мг, 0,65 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 1007 протягом 2 год. у атмосфері М2 та концентрували. Залишок поглинали Е(ОАс (20 мл) та промивали водою (20 мл х 2) та сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Мд5Ох та концентрували.
Залишок очищали методом колонкової рфлеш-хроматографії (590 ЕЮАс у петролейному ефірі,
К-0,7) з отриманням метил-4-(4-трет-бутилфеніл)-2-метилбензоату (120 мг, вихід 64,995) у вигляді безбарвного масла. І СМ5 (5-95 АВ, 1,5 хв.): ії-0,972 хв, (МАНІ -281,9.
ІЇ00568| Стадія 2: Метил-4-(4-трет-бутилфеніл)-2-метилбензоат (120,0 мг, 0,430 ммоль) гідролізували з отриманням 4-(трет-бутил)-3-метилі1,1-біфеніл|-4-карбонової кислоти (100 мг, 0,3726 ммоль, вихід 87,7905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад І: Синтез метил-4-(5-ізобутилпіразин-2-іл)-2-метилбензоату
Станія ї Єлавті
Ша ший Хай ь - Я мое вдих я ! др чу
МОВ рови КО, Мер тя, КеКЕЖЯНЬ. КОЮ» З м,
КОКАМЕНАНО, НКУЧХ ї заукв, МОСК Ю а 005691 До розчину 2,5-дибромпіразину (200,0 мг, 0,84 ммоль) у толуолі (5 мл) та воді (1 мл) додавали карбонат калію (348,6 мг, 2,52 ммоль), метил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензоат (232,2 мг, 0,84 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (97,2 мг, 0,08 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 807"С протягом 16 год. та фільтрували.
Фільтрат розбавляли НгО (20 мл) та екстрагували ЕІОАс (40 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали водою (80 мл х 3) та сольовим розчином (80 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували. Залишок очищали методом препаративної ТС (7,596 Е(Ас у петролейному ефірі) з отриманням метил-4-(5-бромпіразин-2-іл)у-2-метилбензоату (150 мг, вихід 58,195) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,81 (с, 1Н), 8,75 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,85 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН). 005701 До розчину ізобутилборонової кислоти (99,6 мг, 0,98 ммоль) у толуолі (З мл) та воді (0,3 мл) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (56,4 мг, 0,05 ммоль), карбонат калію (202,5 мг, 1,47 ммоль) та метил-4-(5-бромпіразин-2-іл)-2-метилбензоат (150,0 мг, 0,49 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 16 год. та фільтрували. Фільтрат розбавляли НО (20 мл) та екстрагували ЕОАс (40 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали водою (80 мл х 3) та сольовим розчином (80 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували.
Зо Залишок очищали методом препаративної ТС (9,596 ЕЮАс у петролейному ефірі, К-0,4) з отриманням метил-4-(5-ізобутилпіразин-2-іл)у-2-метилбензоату (52 мг, вихід 37,495) у вигляді жовтого масла. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,956 хв, (МАНІ -284.9.
Приклад -): Синтез етил-2-бром-4-метилпіримідин-5-карбоксилату р. Кия г ща т КЙ нан оо онви и СоОв ще І М
І00571| До розчину етил-2-аміно-4-метилпіримідин-5-карбоксилату (4,0 г, 22 ммоль) у СНВгз (66 мл) додавали ізопентилнітрит (44 мл) та перемішували суміш при 85"7С протягом 4 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕІОАс (100 мл) та промивали сольовим розчином (100 мл х 2). Органічний шар сушили над Маг2505, концентрували та очищали залишок на флеш- колонці з силікагелем з отриманням етил-2-бром-4-метилпіримідин-5-карбоксилату (3,0 г, вихід 55,595) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 8,93 (с, 1Н), 4,41 (кв, 9-72
Гц, 2Н), 2,82 (с, ЗН), 1,41 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад К: Синтез 2-фтор-4-октилбензойної кислоти шк КЕ варення СВІ Ти ва ж ї А. у т Ї ко й Мен ше ших ше
ОМ оодро М де
Ти ва, НО Й
Ї І
І00572| Суміш метил-4-бром-2-фторбензоату (500,0 мг, 2,15 ммоль), окт-1-ину (702,9 мг, 6,44 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію (Ії) дихлориду (75,3 мг, 0,11 ммоль) та йодиду міді (І) (20,4 мг, 0,11 ммоль) в тріетиламіні (9,83 мл, 70,9 ммоль) перемішували при 100"7С протягом 2 год. у атмосфері азоту. Методом ГСМ5 (5-95 АВ, 1,5 хв): їв-1,006 хв, |МАН|" 262,9 виявляли 6090 цільового продукту. Реакційну суміш гасили додаванням води (15 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (2 х 25 мл), сушили над безводним Маг5О: та фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі (влююючи 595 етилацетатом у петролейному ефірі, КІ-0,5) з отриманням метил-2-фтор-4-(окт-1-ин-1-іл)бензоату (550 мг, вихід 97,790) у вигляді коричневої твердої речовини. І СМ5 (5-95 АВ, 1,5 хв): ів-1,006 хв, (МАНІ: 262,9. 00573) До розчину метил-2-фтор-4-(окт-1-ин-1-іл)бензоату (550,0 мг, 2,1 ммоль) у метанолі (25 мл) додавали 1095 паладійоване вугілля (111,56 мг, 0,10 ммоль). Суміш перемішували при
З0"С у атмосфері водню (40 фунт./кв.дюйм) протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через шар Сеїйе та концентрували. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (евблююючи сумішшю петролейний ефір/етилацетат від 100:1 до 10:11) з отриманням метил-2-фтор-4-октилбензоату (500 мг, вихід 89,595) у вигляді жовтої твердої речовини. ! СМ5 (5-95 АВ, 1,5 хв): їн-1,033 хв, |М-НІ" 266. (00574) До розчину метил-2-фтор-4-октилбензоату (500,0 мг, 1,88 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали Маон (1000,0 мг, 25 ммоль) у воді (5 мл). Суміш перемішували при 100"С протягом 2 год., ОХОЛОДжували до Кк. т. та додавали соляну кислоту (1,0 М) до рН-3-4. Суміш екстрагували етилацетатом (З х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (2 х 30 мл), сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням 2- фтор-4-октилбензойної кислоти (450 мг, вихід 9595) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГу, СОСІ»з): б 7,94 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 7,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,99 (д, У-12,0 Гц, 1Н), 2,66 (т, 9-74 Гц, 2Н), 1,65-1,62 (м, 2Н), 1,31-1,28 (м, ТОН), 0,89 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад /: Синтез 4-(трет-бутил)-2-(дифторметил)бензойної кислоти з ой Бервспвих, МЕМ. Меазбоюв я р-ни
ЛЕ СнУСМ. вода. ВО С, ЗБ год ше Я
Її й т 00575) До дегазованої суміші 4-трет-бутил-2-метилбензойної кислоти (192,0 мг, 1 ммоль), персульфату натрію (1,19 г, 4,99 ммоль) та ЗеІеснісног (1,77 г, 4,99 ммоль) у ацетонітрилі (4 мл) та воді (4 мл) на бані з сухим льодом у ацетоні додавали нітрат срібла (17,0 мг, 0,10 ммоль).
Суміш дегазували трьома циклами заморожування-відкачки-відтаювання та нагрівали при 807 протягом 16 год. Додавали воду (10 мл) та екстрагували суміш ЕОАс (15 мл х 2). Об'єднані органічні шари концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (петролейний ефір/пг(ОАс/НОАс 2/1/0,01, КІ-0,3) з отриманням 4-(трет-бутил)-2-(дифторметил)-бензойної кислоти (75 мг, вихід 32,995) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад М: Синтез 3-бутил-2-метилбензойної кислоти
І Стадія З я Стадія 30 де Стація і ій Вевсоні,, Ши Ї Що | Що Ї Щ сб ВОСТМесін й НЕРВ. КСО, | й ваш , й г и й ц ей с... Толусл оо реє е МЕН Кит сон ой ша я ни НЕ хат еМА ЕКГ
00576) Стадія 1: До суміші 3-бром-2-метилбензойної кислоти (5,0 г, 23 ммоль) у МЕеЕеОН (80 мл) при 20"С додавали 5ОСІ» (11,0 г, 93 ммоль). Суміш перемішували протягом 1,5 год. при 7076. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕІЮАс (100 мл) та послідовно промивали насиченим Мансоз та сольовим розчином (по 100 мл кожного). ЕЮОАс-шар сушили над Ма»50Оа, концентрували та очищали залишок методом колонкової флеш-хроматографії з отриманням метил-3-бром-2-метилбензоату (5,3 г, вихід 9995) у вигляді червоної твердої речовини.
ІЇ0О577| Стадія 2: Розчин метил-3З-бром-2-метилбензоату (500 мг, 2,2 ммоль), н-бутилборонової кислоти (890 мг, 8,7 ммоль), РЯД(РРІз)а (252 мг, 0,22 ммоль) та К»2СОз (905 мг, 6,6 ммоль) у толуолі (20 мл) перемішували при 100"С протягом 4 год. Після фільтрування фільтрат промивали сольовим розчином (20 мл х 3), сушили над Маг5О4 та концентрували.
Залишок очищали методом НРІ С з отриманням метил-3-бутил-2-метилбензоату (120 мг, вихід 2795) у вигляді безбарвного масла. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,871, (М-АНІ-206,9. 00578) Стадія 3: Раніше описаний спосіб гідролізу складного ефіру з використанням Ман (приклад Н) застосовували по відношенню до метил-З3-бутил-2-метилбензоату (120 мг, 0,58 ммоль) з отриманням З3-бутил-2-метилбензойної кислоти (110 мг, вихід 9895) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад М: Синтез метил-2-КЕ)-З-трет-бутокси-3-оксопроп-1-еніл|-4-октилбензоату
Стах СЯ Станія З ЯВИ
Сеплстьния у са «бод а Же ситим пиття І. меха | ще о сво 00579 Стадія 1: До розчину метил-2-хлор-4-октилбензоату (350,0 мг, 1,24 ммоль) у 1,4- діоксані (2 мл) додавали трет-бутилакрилат (174,5 мг, 1,36 ммоль), біс(три-трет- бутилфосфін)паладій (0) (9,5 мг, 0,02 ммоль), трис(дибензиліденацетон)-дипаладій (0) (34,0 мг, 0,04 ммоль) та М,М-діциклогексилметиламін (265,9 мг, 1,36 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 16 год. у атмосфері М2 та фільтрували. Фільтрат розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ЕОАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом препаративної ТС (10956 ЕАс у петролейному ефірі, 0,7) з отриманням метил-2-КЕ)-З-трет-бутокси-3-оксопроп-1-еніл|-4-октилбензоату
Ко) (290 мг, вихід 62,695) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,35 (д, 9У-16,0 Гу, 1Н), 7,86 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,23 (д, 9У-15,9 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,64 (т, 9У-7,8 Гц, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,54 (с, 9Н), 1,33-1,22 (м, 1ОН), 0,88 (т, У-6,6 Гц, ЗН). 005801 Стадія 2: До розчину метил-2-(Е)-З-трет-бутокси-3-оксопроп-1-еніл|-4-октилбензоату (290,0 мг, 0,77 ммоль) у 1,2-дихлоретані (2 мл) додавали гідроксид триметилолова (1400,2 мг, 7,14 ммоль) та перемішували суміш при 80"7С протягом 16 год. І СМ5 (5-95 АВ, 1,5 хв): ів-1,158 хв, ІМаеМа)"-383,1 виявляли 3695 цільового продукту та 5195 вихідної речовини. Суміш розбавляли 0,1 н КНБО» (5 мл) та екстрагували ЕІОАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50»5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом препаративної ТІ С (5095 ЕОАс у петролейному ефірі, К0,2) з отриманням 2-КЕ)-З-трет-бутокси-3-оксопроп-1-еніл|-4-октилбензойної кислоти (80 мг, вихід 28,795) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 0: Синтез сполуки 102
; не І щи хрущ
Я й вл «Ко КО й ТЕ К: В. зер ї | Е їх х Ем г І х ІЗ і пд ит, я я їх ВБОЬ ки А с
ШИ (в диннен Ш е Н, Хе В шк о. вх Мов". кн ня Боякоббюье ть и: М НЕ ЕК. СК пн ни ниє ИН Я й з нт чи й М Х - х ЕІ їх я я не Мова А ооиввкмю АВ т, Що йо ге За
ТКУ, зиск РЕКЛІК у дей кеди дич бе Б Ж сх Хе сх с ПАКАННААННАНННЯ х Й ее ее ту я й зви бяде ох пегооггоггогоо ВН ке ва а нь НН ПМ птететететстсстсстсстсссчтк ве й т Ще й 7 ї з шомохм
ТЕд У -к т Кі І У ІНХ щом ВЕ нннос ЗВ дк К «КЕ, с, в шик г т Ї ко її БАЯН м ж, с рим б же й гу ка ЩІ набчуя ней йо. те | м ГУ Ї г т й йо ти ни чи ХЕ как те ТЕ ї т й: у о в ой - й ї Й
М ав» що соя лаоЕ фе,
Стаді ях вх че дієт фр
ЩЕ ще ЕК М. їхані) МЕНЕХК бо і: гра вчу - І м а і діожксаян, вода ДИ М: МН
СІ М НИ
М Ми МО 00581) Стадія 1: До розчину сполуки 101-Е (800 мг, 1,76 ммоль) у ОМЕ (15 мл) додавали (5)-2-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-гексанову кислоту (735 мг, 1,93 ммоль), 3-(Е)-етилазо|-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлориду (946,77 мг, 5,27 ммоль), 1-гідроксибензотріазолу (711,94 мг, 5,27 ммоль) та М,М-діззопропілетиламіну (681 мг, 5,27 ммоль). Суміш перемішували при 30"С протягом 16 год. Методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини (5095 етилацетат у петролейному ефірі, КТ-0,5). Суміш вливали в воду (30 мл). Осадок фільтрували, промивали водою, повторно розчиняли у метанолі та концентрували з отриманням сполуки 102-А (1200 мг, 1,45 ммоль, вихід 83,595) у вигляді жовтої твердої речовини.
І00582| Стадія 2: До розчину сполуки 102-А (1200 мг, 1,47 ммоль) у метанолі (15 мл) додавали Ра/сС (200,0 мг, 1,47 ммоль) та перемішували суміш у атмосфері водню (50 фунт./кв. дюйм) при 30"С протягом 16 год. Каталізатор відфільтровували та концентрували фільтрат з отриманням сполуки 102-В (900 мг, 1,12 ммоль, вихід 81,695) у вигляді білої твердої речовини.
ІСМ5 (5-95 АВ, 1,5 мин 1500): їн-0,782 хв, МАНІ" 684.4.
ЇО0583| Стадія 3: Суміш 4-(4-бутилфеніл)бензойної кислоти (200 мг, 0,79 ммоль) у тіонілхлориді (5,0 мл) перемішували при 60"С протягом 16 год. Розчин концентрували та розчиняли у дихлорметані (2 мл). До розчину сполуки 102-8 (500 мг, 0,73 ммоль) та тріетиламіну (74 мг, 0,73 ммоль) у дихлорметані (15 мл) додавали описаний вище розчин 4-(4- бутилфеніл)бензоїлхлориду у дихлорметані. Реакційну суміш перемішували при 257С протягом
З год. Методом ЇСМ5 виявляли, що вся вихідна речовина повністю витрачена. ТІ С (10905 дихлорметан у метанолі, КІ-0,4). Реакційну суміш концентрували насухо та очищали залишок методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи 595 дихлорметаном у метанолі). Цільові фракції концентрували з отриманням сполуки 102-0 (650 мг, 0,71 ммоль, вихід 96,695) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (5-95 АВ, 1,5 хв): ї8-0,951 хв, МАНІ" 921,4. У якості альтернативи таку реакцію сполучення проводили з використанням 4'-бутил-(1,1-біфеніл|-4-карбонової кислоти та реакційних умов, представлених у прикладі 4.
00584 Стадія 4: Суміш хлориду алюмінію (2,8 г, 21,19 ммоль) та 1-додекантіолу (4,3 г, 21,19 ммоль) у дихлорметані (12 мл) перемішували при 26"С протягом 5 хв, а потім охолоджували до 0"С. Потім повільно додавали сполуку 102-С (650 мг, 0,71 ммоль). Розчин перемішували при 26"С протягом 2 год. Методом І! СМ5 виявляли, що вся вихідна речовина повністю витрачена.
Розчин гасили додаванням 1 н соляної кислоти та фільтрували. Осад на фільтрі сушили з отриманням неочищеної сполуки 102-О у вигляді білої твердої речовини. СМ (5-95 АВ, 1,5 хв): їн-0,828 хв, ІМАНІ" -778,4. 00585) Стадія 5: Розчин сполуки 331-О (500 мг, 0,64 ммоль) та тіонілхлориду (229 мг, 1,93 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60"С протягом 1 год. Методом ЇСМ5 виявляли, що вся вихідна речовина повністю витрачена. Розчин концентрували з отриманням сполуки 102-Е (500 мг, 0,63 ммоль, вихід 98,295) у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (5-95 АВ, 1,5 хв): їн-0,856 хв, ІМАНІ-792,8. 00586) Стадія 6: До розчину сполуки 102-Е (500 мг, 0,63 ммоль) та бікарбонату натрію (10,6 мг, 0,13 ммоль) у 1,4-діоксані (6 мл) та воді (2 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (138 мг, 0,63 ммоль). Методом І СМ5 виявляли, що вся вихідна речовина повністю витрачена. ТІ С (590 дихлорметан у метанолі, КІ-0,2). Реакційну суміш концентрували насухо та поглинали залишок етилацетатом (50 мл). Суміш промивали водою (20 мл х 2) та сольовим розчином (10 мл), сушили (сульфат натрію) та концентрували. Неочищену речовину очищали методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи 595 дихлорметаном у метанолі). Цільові фракції концентрували в умовах вакууму з отриманням сполуки 102-Е (500 мг, 0,56 ммоль, вихід 88,895) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (5-95 АВ, 1,5 хв): ін-1,048 хв, МАНІ: -892,4.
Приклад Р: Синтез сполуки 103
Мне - т ВОЗ т Сеня
БОНМриту От, 4 ня ї ее Мк й СеХНМ ще А и сенмо Ам. В я й шин Ше
СВ Ве ше: и ни а: мини ше яв
І00587| До розчину сполуки 103-А (120 мг, 0,13 ммоль) та ЕМ (53 мкл, 0,38 ммоль) у ОСМ (5 мл) при 0"С додавали триметилсилілізоціанат (44 мг, 0,38 ммоль). Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури при перемішуванні та перемішували при тій самій температурі протягом 2 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом препаративної ТІ С з отриманням
Зо сполуки 103 (90 мг, вихід 7295) у вигляді білої твердої речовини. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): втТ-0,759, МАНІ -991,7.
Приклад о: Синтез (5)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(М-метил-2- нітрофенілсульфонамідо)бутанової кислоти
Стадія | Стадія З Стадія З о ев ще СЕН те кою шві ших сп мам є Ж хор йе ВОМ тА й оме тро менное Ш 00588) Стадія 1: До розчину (5)-4-аміно-2-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-бутанової кислоти (2000,0 мг, 7,93 ммоль) у М,М-диметилформаміді (50 мл) по краплям додавали 2- нітробензолсульфонілхлорид (0,46 мл, 23,78 ммоль) та тріеєтиламін (4,42 мл, 31,71 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. та фільтрували. До фільтрату додавали воду (50 мл) та збирали отриманий осадок з отриманням /(5)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(2-нітрофенілсульфонамідо)бутанової кислоти (2000 мг, 4,5723 ммоль, вихід 57,795) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): КТ-0,790 хв,
ІМАНІ-437,0. (00589) Стадія 2: До розчину (5)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(2- нітрофенілсульфонамідо)бутанової кислоти (800,0 мг, 1,83 ммоль) в М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали йодметан (4,59 мл, 73,43 ммоль) та карбонат калію (758,3 мг, 5,49 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 14 год., розбавляли НО (20 мл) та екстрагували ЕІАс (35 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл х 4) та сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали методом колонкової флеш- хроматографії (3095 БЕОАс у петролейному ефірі, КТ-0,3) з отриманням (5)-метил-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(М-метил-2-нітрофенілсульфонамідо)бутаноату (610 мг, вихід 71,796) у вигляді жовтого масла. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ЕТ-0,813 хв, (МН -466,1.
ІЇ0О0590| Стадія 3: Шляхом гідролізу складного ефіру з МаоОнН отримували (5)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(М-метил-2-нітрофенілсульфонамідо)бутанову кислоту.
Приклад Е: Синтез (5)-2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)бутанової кислоти (8) (8) а ном. и он сво мМансо, свгнм. он ТВеСІ ТЕА сен. он
Е - -- нь Е - -лл я я -шьік : й но З ОМ Є 7 ан Он ото
ІЇ00591| До суміші бензилхлороформіату (930,84 мг, 5,46 ммоль) та бікарбонату натрію (705,25 мг, 8,39 ммоль) у воді (10 мл) додавали (25)-2-аміно-4-гідроксибутанову кислоту (500,0 мг, 4,2 ммоль) та перемішували при 157С протягом З годин у атмосфері азоту. Реакційну суміш промивали етилацетатом (20 мл х 3) при 0"С підкислювали до рнН 4 з використанням 2 н НСІ (приблизно 20 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували з отриманням (25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-4- гідроксибутанової кислоти (450 мг, 1,7769 ммоль, вихід 42,390) у вигляді безбарвного масла.
Масло використовували на наступній стадії без додаткової очистки. 00592) До суміші (25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-4-гідроксибутанової кислоти (450,0 мг, 1,78 ммоль) та тріетиламіну (395,57 мг, 3,91 ммоль) в М,М-диметилформаміді (8 мл) при 07С додавали трет-бутилдиметилхлорсилан (401,72 мг, 2,67 ммоль) та перемішували при 157С
Зо протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та додавали карбонат натрію (5 г). Отриману суміш промивали етилацетатом (15 мл х 3). Водну фазу при 0"С підкислювали до рН 4 з використанням 2 н НСІ (приблизно 20 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3).
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували з отриманням (5)-2- ((бензилокси)карбоніл)-аміно)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бутанової кислоти (450 мг, 1,2245 ммоль, вихід 68,995) у вигляді безбарвного масла. Масло використовували на наступній стадії без додаткової очистки. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,833 хв, |М--Ма)|"-389,9.
Приклад 5: Синтез (5)-2-деканамідопентанової кислоти о о
ОН сне то А. ся пом маон,ни, тк я (8 шк (8) 00593) До перемішаного розчину деканоїлхлориду (500 мг, 2,6 ммоль) у ТНЕ (5 мл) при 0"С додавали (5)-2-амінопентанову кислоту (461 мг, 3,9 ммоль) та 2 н Маон (5,0 мл) та перемішували отриману суміш при 0"С протягом 1 год. Значення рН суміші коректували до рн-2 з використанням 1 н НСІ та екстрагували ЕЮАс (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Ма»5О» та концентрували з отриманням (5)-2-деканамідопентанової кислоти (630 мг, вихід 88,595) у вигляді білої твердої речовини, яку відразу використовували на наступній стадії. | СМ5 (5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,904, (МАНІ -272,0. (00594) Приклад Т: Синтез сполуки 104 ту орюітя,
Ї І | т са. А 00595) Сполуку 104 синтезували на основі методик, аналогічних описаним для прикладу С (сполука 101-8В), у яких на стадії 1 використовували (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4- гідроксифеніл)уоцтову кислоту та метил-(5)-2-аміно-2-циклопропілацетат, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. І СМ5 (Е5І): (МАНІ: -354.
Приклад І: Синтез сполуки 105 забою, і о ше ме є мч ї Що Слащя З и ин я ва Хо вон, : для меркаптосптова т М у
Сташя З ви Не хви Стадія З ше нубую «сх 00596) Стадія 1: До розчину сполуки 104 (1,16 г, 2,48 ммоль) та тріетиламіну (0,86 мл, 6,20 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) порціями додавали 4-нітробензолсульфонілхлорид (660 мг, 2,98 ммоль) та перемішували отриману реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 4 год.
Осад збирали шляхом фільтрування, промивали невеликою кількістю ацетонітрилу та сушили в умовах вакууму протягом ночі з отриманням 1,14 г (7095) метил-(45,75,105)-7-циклопропіл-16,26- диметокси-10-(4-нітрофеніл)сульфонамідо)-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилату у вигляді не зовсім білої твердої речовини, яку використовували далі без додаткової очистки. І СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -653.
Ї00597| Стадія -(-2: До суміші (45,75,105)-7-циклопропіл-16 26-диметокси-10-((4- нітрофеніл)усульфонамідо)-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (1,14 г, 1,75 ммоль) та К»СОз (1,93 г, 14,0 ммоль) у ацетоні (20 мл) додавали йодметан (0,870 мл, 14,0 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували та упарювали в умовах вакууму. Залишок розбавляли водою, екстрагували ізопропілацетатом (2х100 мл), сушили над Мо250О5, фільтрували, упарювали в умовах вакууму та сушили в умовах вакууму з отриманням 1,21 г (10095) метил-(45,75,105)-7- циклопропіл-19,25-диметокси-10-((М-метил-4-нітрофеніл)усульфонамідо)-6,9-діоксо-5,8-діаза- 1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилату у вигляді не зовсім білої твердої речовини, яку використовували далі без очистки. | СМ5 (ЕЗІ): (МАНІ -667. 005981) Стадія 3: До розчину метил-(45,75,105)-7-циклопропіл-15,25-диметокси-10-((М-метил- 4-нітрофеніл)сульфонамідо)-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4- карбоксилату (1,11 г, 1,66 ммоль) у ацетонітрилі (22 мл) додавали меркаптооцтову кислоту (6,6 еквів., 1,01 г, 11,0 ммоль) та ОВИ (2,50 мл, 16,6 ммоль) та перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш упарювали в умовах вакууму, розбавляли ізопропілацетатом (50 мл) та промивали насиченим водним МансСоОз (50 мл).
Водний шар знову екстрагували іІРгОАс (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою та сольовим розчином, сушили над М9250», фільтрували, упарювали в умовах вакууму та сушили в умовах вакууму з отриманням 776 мг (96,895) сполуки 105 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І СМ5 (ЕІ) (МАНІ -482.
Приклад У: Синтез сполук 106-В1 та 106-582
Кок - ом ле Е Стадноі та ке ЧИ вени ст сер Ми ще: ФЕН ;
Ї КЕ й зрчевмеоМ сп Вт в и ГК - не нш Ч он щи шен ЩИ о. КВ я ЩЕ т Еко, ЕМ о ма о ще дм КЕ розділені щи вд іаАЕ я
МНК шо, і Що.
Стадія З о ще м ше ак
Й пет Ї ПОД ШЕ демо ВНВОг де житя « Що ж др з
БА я дев БЕ ЕК Її -щще Ком а за5-аї СКК й па а |! м Що й
МАК зб те яр, с в її Її Мо:
Ш ТК зо5НЕ 00599) Стадія 1: Сполуку 101-О (2,0 г, 3,65 ммоль) додавали до 1,25 н розчину НСІ в меон (150 мл) та перемішували суміш при 0"С протягом 4 год. Леткі речовини видаляли з отриманням неочищеного продукту у вигляді білої твердої речовини.
ЇОО6О0О| Стадія 2: Отриманий вище неочищений продукт розчиняли у ЮОСМ (5 мл) та додавали суміш ВосгО (0,93 г, 4,27 ммоль) та ТЕА (1,08 г, 10,7 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок на флеш-колонці з силікагелем з отриманням сполуки 106-АТ та сполуки 106-А2 у вигляді суміші регіоізомерів (1,8 г, вихід 76,495) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (5-95 АВ,
ЕБІ): ін--0,880, (МАНІ: -684,6.
До суміші сполуки 106-А1 та сполуки 106-А2 (1,8 г, 2,72 ммоль) та трет-бутил-(2- брометил)карбамату (3,0 г, 13,6 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали К2СОз (3,8 г, 27,2 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш додавали к ОСМ (50 мл) та промивали 2 н НСІ, насиченим Мансоз та сольовим розчином (по мл кожного). Потім органічний шар сушили над Маг250», концентрували та очищали залишок 20 на флеш-колонці з силікагелем з отриманням суміші регіоіїзомерів, яку додатково очищали методом 5ЕС (00, 250 мм х 30 мм, 5 мкм) з отриманням сполуки 106-В81 (80 мг, вихід 3,695) та сполуки 106-82 (1,6 г, вихід 73,295) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 1: Синтез сполуки 201
ШЕ Мн» ен, Ї
З КУ НА шитру Мій - З М
Ще 1 Й й ле на т Ч о й . ни в шк ин ке но к о ее нм ШИН
Го нд, ї Є ї
Ми. їн
Ше ше Шк пер ве дв ттетів з я С шк а; й петлі В 5 т х Щ
Фо Стаешя | з Стадія 2 бум тація З ше г
І0О601| Стадія 1: Розчин 1-(4-бутилфеніл)етан-1-ону (500 мг, 2,8 ммоль), ОМЕ-ОМА (406 мг, 3,4 ммоль) та проліну (32,66 мг, 0,2800 ммоль) перемішували при 80"С протягом З год.
Реакційну суміш гасили додаванням води (15 мл) та екстрагували ЕІЮАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О54, концентрували та очищали неочищений залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-2096 ЕЮАс у петролейному ефірі, з отриманням 1-(4-бутилфеніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-ону (550 мг, вихід 8495) у вигляді жовтої твердої речовини. 00602) Стадія 2: Розчин 1-(4-бутилфеніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-ону (400 мг, 1,73 ммоль) та гідразину моногідрату (90 мкл, 8,65 ммоль) у ЕН (5 мл) перемішували при 907 протягом 2 год. Реакційну суміш розподіляли між водою та ЕТОАс (по 50 мл кожного).
Органічний шар сушили над Маг250О54, концентрували з отриманням 3-(4-бутилфеніл)-1Н-піразолу (300 мг, вихід 8795) у вигляді жовтого масла, яке відразу використовували на наступній стадії. 00603) Стадія 3: Розчин 3-(4-бутилфеніл)-1Н-піразолу (240 мг, 1,2 ммоль), метил-4-бром-2- метилбензоату (412 мг, 1,8 ммоль), Раз(ава)з (27 мг, 0,03 ммоль), І-ВихРноз5 (51 мг, 0,12 ммоль) та Масбі-Ви (173 мг, 1,8 ммоль) у толуолі (З мл) перемішували при 807С у атмосфері М2 протягом 7 год. Реакційну суміш розподіляли між водою та ЕІАс (по 50 мл кожного). Органічний шар сушили над Ма»5О», концентрували та очищали залишок методом НРІ С з отриманням 4-(3-(4- бутилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)у-2-метилбензойної кислоти (90 мг, вихід 22,595) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 8,65 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,89-7,80 (м, 4Н), 7,28 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,05 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,60 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 1,37-1,28 (м, 2Н), 0,91 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). 00604) Сполуку 201 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-(3-(4-бутилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-2-метилбензойної кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,656 хв, ІМАНІ-954,5; "Н-ЯМР (400 МГц, меон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,28 (ушир. с, 1Н), 7,82-7,74 (м, 4Н), 7,54 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-8 Гц, 2Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,10- 7,05 (м, 1Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,21-5,14 (м, 1Н), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,28- 4,10 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30-3,07 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,67 (т, У-8 Гц, 2Н), 2,51(с, ЗН), 2,36-2,24 (м, 1Н), 2,23-2,10 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,46-1,33(м, 5Н), 0,97 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 2: Синтез сполуки 202
МН
Го В а щ ії й я бе ще ин
Ям, 00605) Сполуку 202 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Н. Ї/ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,608 хв, МАНІ -958,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,94 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,86 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,66-7,57 (м, ЗН), 7,36 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,21-5,18 (м, 1Н), 4,95- 4,78 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,50-3,18 (м, 8Н), 2,98 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,33-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 1,38 (д, У-6,8, ЗН).
Приклад 3: Синтез сполуки 203
А чк Г
Яну бе са і. дн ри ще шо ин ши: ши: і щи -е В ЩО щей ка в и А ИЙ ля
В мно 00606) Сполуку 203 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Н. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,735 хв, МАНІ -888,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,58-7,35 (м, 7Н), 7,35-7,33 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,11-7,08 (м, 2Н), 6,88 (ушир. с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,17-5,10 (м, 1Н), 4,85-4,80 (м, 2Н), 4,25-4,20 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,27-3,00 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,29-2,16 (м, 2Н), 1,42 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,39 (с, 9Н).
Приклад 4: Синтез сполуки 204
НН
ОМ я ї сеча
С ди со зей "КЕ тить чу дер м м
Б А чия Кай ще ци ще й КЕ Ей В х ІЙ Н Що їх Й ше М сади М чи У
Не й 5 ООчК 2
Ї00607| Сполуку 204 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі І. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,710 хв, (МАНІ -918,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,95 (с, 2Н), 8,50 (ушир. с, 1Н), 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,07 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,22-5,16 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,30-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,27-3,06 (м, 8Н), 3,00 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,35-2,24 (м, 1Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,91-1,81 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 9Н), 0,93 (т, У-6,8 Гц,
ЗН).
Приклад 5: Синтез сполуки 205 стю ме ЕН ся й я ке чис ТД лм че й с ( ке щи мо о т нн ас й
Я В й М 3 КУ щі Я пе я рн я З ш 00608) Стадія 1: Розчин 6-бром-2-метилнікотинової кислоти (140 мг, 0,65 ммоль), 4-н- пентилбензолборонової кислоти (187 мг, 0,97 ммоль), Ра(арросі» (95 мг, 0,13 ммоль) та С52СОз (634 мг, 1,94 ммоль) у суміші толуол/Нг2О (11 мл, об./06.-10/1) перемішували при 1107 протягом 16 год. у атмосфері М2. Після фільтрування фільтрат розподіляли між ЕОАс та НгО (по 50 мл кожного). Органічний шар промивали сольовим розчином (2х30 мл), сушили над
Зо Маг5О», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС з отриманням 2- метил-6-(4-пентилфеніл)нікотинової кислоти (120 мг, вихід 6595) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзСІ) б 8,36 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,66 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-84 Гц, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,68 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 1,66-1,34 (м, 6Н), 0,91 (т, У-6,0 Гц, ЗН). 00609 Сполуку 205 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-метил-6-(4-пентилфеніл)нікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. СМ (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,643 хв,
ІМ-АНІ-903,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-авз) б 8,50 (с, 1Н), 7,80-7,65 (м, ЗН), 7,31 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,19-5,16 (м, 1Н), 4,90- 4,79 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30-3,15 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,68 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,32-2,27 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 1Н), 1,38-1,25 (м, 6Н), 0,93 (т, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 6: Синтез сполуки 206
З і-ї
МАМ пит, ко діяч, ди Му | гро вчи '
В. 00610) Сполуку 206 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. Ї/ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,706 хв, ІМ--НІ-889,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (с, 2Н), 7,92 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,84 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,25- 7,16 (м, 2Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,19- 5,16 (м, 1Н), 4,85-4,79 (м, 2Н), 4,24-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,17-3,08 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,30-2,26 (м, 1Н), 2,18-2,12 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (т, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 7: Синтез сполуки 207 но пт І г шия Ме ше яз,
ШИ ; а уко Й з сани Й З ще І дню оби ший ой а «Ко . ши ще
Б
00611) Сполуку 207 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. ЇЇ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,707 хв, (МАНІ -889,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,49 (ушир. с,
ЗН), 7,88-7,82 (м, ЗН), 7,72 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,29 (м, ЗН), 7,20-7,18 (м, 2Н), 7,11 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,89 (д, 92,0 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,17-5,15 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,34-3,10 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,69 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,40-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,55-1,50 (м, 2Н), 1,42-1,34 (м, 4Н), 0,96 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 8: Синтез сполуки 208 4
Пе вот СЕЗ бокуд жен - А Ох єв с у пд Ж ть Й Й шовововаш о а а КН Я ж ше
І00612| Сполуку 208 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. ЇЇ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,690 хв, МАНІ -875,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,42 (с, 1Н), 7,93 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,86 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, 9-84
Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,19- 5,17 (м, 1Н), 4,98-4,78 (м, 2Н), 4,23-4,15 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,55-3,13 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,67 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 2,24- 2,08 (м, 1Н), 1,72-1,67 (м, 2Н), 1,39-1,33 (м, 2Н), 0,97 (т, У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 9: Синтез сполуки 209 а" три они ще сш ех шо ІЙ м ї й я я те не вн КО 00613) Сполуку 209 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі
І. ГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5І): ін-0,679 хв, |М-А-НІ-905,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ах) 5 9,29 (с, 2Н), 7,89 (с, 2Н), 7,32 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,25-7,11 (м, 2Н), 7,10-7,00 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,67 (ушир. с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,20-5,16 (м, 1Н), 4,76-4,64 (м, 2Н), 4,40-4,11 (м, 6Н), 3,29-2,89 (м, 1ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,36-2,09 (м, 2Н), 1,90-1,84 (м, 2Н), 1,43-1,32 (м, 6Н), 0,93 (т, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 10: Синтез сполуки 210
Мих пен й з я не ї ме ши
Її й ше у і чу ік. КОД І. ве ка шт си ТК УК ри ре реву і Тл 4 том ше вору Станція 7 М. а
Стадія З ад о оте
І00614| Стадія 1: Суміш 4-(трет-бутил)-2-метилфенолу (1,0 г, 6,1 ммоль), піридину (0,96 г, 12,2 ммоль) та трифторметансульфонового ангідриду (2,1 г, 12,2 ммоль) у ОСМ (10 мл) перемішували при 20"С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували ЕІЮАсС (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над М4о950О4 та концентрували з отриманням /4-(трет-бутил)-2- метілфенілтрифторметансульфонату (1,5 г, вихід 8395) у вигляді безбарвного масла. 00615) Стадія 2: Суміш 4-(трет-бутил)-2-метілфенілтрифторметансульфонату (1,0 г, 3,4 ммоль), біс(пінаколато)дибору (2,6 г, 10,2 ммоль), Ра(арросі» (247 мг, 0,34 ммоль) та ацетату калію (1,7 г, 17,0 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при 80"С у атмосфері азоту протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували ЕІЮАсС (3х30 мл).
Зо Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над МдбОх- та концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (595 ЕІЮАс у петролейному ефірі) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)-2-метілфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (700 мг, вихід 7695) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,72 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 1,32 (с, 12Н), 1,30 (с, 9Н). 00616) Сполуку 210 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)-2-метілфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолана шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,706 хв, МАНІ -904,2; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 4Н), 7,91 (д, 9-8,0 Гц,
1Н), 7,41 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,36-7,10 (м, 7Н), 6,90 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,19-5,15 (м, 1Н), 4,90-4,78 (м, 2Н), 4,24-4,17 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,34-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,40-2,20 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 11: Синтез сполуки 211 те КД . щі і, х со олятч. й А их я
І ще - з -к Ї я 4 КЕ і ся
Мои о и за зе
І00617| Сполуку 211 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. ЇЇ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,705 хв, МАНІ -941,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,04 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,89 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, уУ-8,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,28 (м, 1Н), 7,26- 7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,83- 4,78 (м, 2Н), 4,28-4,17 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,37-3,08 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 1,43 (ушир. с, 2Н), 1,36 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,17-1,11 "ушир. с, 2Н).
Приклад 12: Синтез сполуки 212
МЕ чою шк є г 7 ЗЕ броня ОО пос пр пи и бод ТЕ Хо ММ Хо ї г і. І. ї Бей ботадія З йбтжтя 2 й
ЇОО618| Стадія 1: Суміш 1-(4-бромфеніл)етан-ії-ону (1,0 г, 5,0 ммоль), метил(трифеніл)фосфонію хлориду (4,1 г, 13 ммоль) та І-ВиОкК (1,5 г, 13 ммоль) у ТНЕ (50 мл) перемішували при 20"7С протягом З год. Леткі речовини видаляли, залишок повторно розчиняли в ЕАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл). Органічний шар сушили над
Ма5О., концентрували та очищали залишок методом колонкової флеш-хроматографії, елююючи 595 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням 1-бром-4-(проп-1-ен-2-іл)бензолу (800 мг, вихід 8195) у вигляді безбарвного масла. 00619) Стадія 2: До розчину Ебап (1 н у толуолі, 3,5 мл) у ОСМ (10 мл) у атмосфері М» при 0"С по краплям шприцом додавали розчин трифтороцтової кислоти (1,54 мл, 20,0 ммоль) у
ОСМ (10 мл) та перемішували суміш протягом 20 хв при тій самій температурі, а потім додавали розчин 1-бром-4-(проп-1-ен-2-іл)бензолу (346 мг, 1,76 ммоль) у ОСМ (10 мл). Після додаткового
Зо перемішування протягом 20 хв додавали СнНеіг (0,28 мл, 3,5 ммоль) та перемішували отриману суміш при 25"С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли петролейним ефіром (30 мл) та промивали 1 н водн. НОСІ, насиченим МансСОз та сольовим розчином (по 20 мл кожного).
Органічний шар сушили над М950О54, концентрували та очищали залишок методом НРІС з отриманням 1-бром-4-(1-метилциклопропіл)бензолу (150 мг, вихід 4095) у вигляді безбарвного масла. 00620) Сполуку 212 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(1-метилциклопропіл)убензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,689 хв, МАНІ -887,4; Н-
ЯМР (400 МГц, МеонН-а») 5 8,46 (ушир. с, ЗН), 7,92 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,85 (д, У -8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, У -8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, У -8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, у -8,4 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,20-5,13 (м, 1Н), 4,85- 4,79 (м, 2Н), 4,26-4,16 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,28-3,07 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,21-2,09 (м, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,35 (д, у -7,2 Гц, ЗН), 0,92 (с, 2Н), 0,83 (с, 2Н).
Приклад 13: Синтез сполуки 213
Ме
БЕЗ | - ї. 5 мое, сов а Я ВІ І ни С ч
ЩІ і: ЖЕ и щи ке й | зу и ! й що ши ши Ше Я щ що що и с ЕК, КЕ че ей ї Се їн шт вок ж ях ве о хх
Стадія бл.
І00621| Стадія 1: Суміш 6б-бром-2-метилнікотинової кислоти (100 мг, 0,46 ммоль), 3,3- диметил-1-бутину (380 мг, 4,6 ммоль), Си! (17,6 мг, 0,09 ммоль), Ра(аррОСІі» (32,5 мг, 0,05 ммоль) в ЕВБМ (10 мл) перемішували при 60"С у атмосфері Мо» протягом 16 год. Суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х40 мл). Органічний шар сушили над Маг50О5, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 1095 МеоОН у ОСМ, КІО,4) з отриманням 6-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)у-2-метилнікотинової кислоти (60 мг, вихід 6095) у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,642 хв, (МАНІ -217,8. 00622) Сполуку 213 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-2-метилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,616 хв, ІМАНІ-837,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,78 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 3У-8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-8,0
Гц, 1ТН), 6,89 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,15-5,13 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,28-4,18 (м,
АН), 4,20 (с, 2Н), 3,24-3,10 (м, 8Н), 2,94 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 14: Синтез сполуки 214
ВА; ей ей ще не ве с з: а в 00623) Сполуку 214 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 13. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,689 хв, МАНІ -863,9; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,46 (ушир. с, 2Н), 7,78 (д, 9-76 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,24 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, У -2,2 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,16-5,09 (м, 1Н), 4,80-4,71 (м, 2Н), 4,25-4,16 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,34-3,08 (м, 8Н), 2,93 (с, ЗН), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,33-2,20 (м, 1Н), 2,18-2,06 (м, 1Н), 1,95-1,89 (м, 2Н), 1,79-1,76 (м, 2Н), 1,59-1,55
Зо (м, ЗН), 1,45-1,37 (м, ЗН), 1,34 (д, У -7,2 Гц, ЗН).
Приклад 15: Синтез сполуки 215
Коее ЩІ і КУ сю ення І І че хх вчу че ту : а ШУ шин й
Анеим, їх не ож д Сет» б ХУ натиєнЕх ї ще « матч ох че ше зар, дулю ШК ЖК вен ви бежокв дич они
І; З у і ї їй вч Мен т ї ї я || те
МКМ ЗК
Тх щи жк ет бом, сон, дб ших, г й Її я Й шк ша х Х Б Е ї 3
І00624| Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 101-К застосовували умови типового амідного сполучення (НАТО/ОІЕА), сполучення за Судзукі/гідролізу складного ефіру (ПОН, ТНЕ/НгО), амідного сполучення (НАТО/ОІЕА) та видалення Вос (ТЕА/НРЕЇР), аналогічні описаним у прикладах с та Н, з отриманням сполуки 215 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5БІ): їн-0,702 хв, МАНІ -889,5; "Н-ЯМР (400
МГу, Меон-а») б 8,58 (с, 1Н), 8,49 (ушир. с, ЗН), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,57-7,51 (м, ЗН), 7,32 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,20- 5,17 (м, 1Н), 4,82-4,79 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,16-3,12 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,29-2,17 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 16: Синтез сполуки 216 ви ух скажу З тарт пе се ва
ПІЧ, Мо дин о В Кк ! Я ДЕ ши: Ше ни НН ОВ ЩЕ мне м НАШ Ве МИ сов а
СК вени ве ма в Я ке ик, щ
Щі т і ЕН 00625) Сполуку 216 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини, застосовуючи в якості вихідних речовин 5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол та сполуку 101-К, шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі 9. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,709 хв, (МАНІ -888,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ав») 5 8,77 (с, 1Н), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,20-8,05 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,30-7,15 (м, ЗН), 7,15-7,05 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,25-5,15 (м, 1Н), 4,75-4,70 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,25-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,87 (ушир. с, 4Н), 2,75 (с, ЗН), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,10 (м, 1Н), 1,86 (ушир. с, 4Н), 1,36 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 17: Синтез сполуки 217 пе
НЕО нш і ЕЕ паче, в ме мити М дум, й ши К Ї я и и и: ше ;
ІЇ00626| Стадія 1: Суміш циклобутанкарбальдегіду (202 мг, 2,4 ммоль) та 4-
метилбензолсульфоногідразиду (448 мг, 2,4 ммоль) у 1,4-діоксані (1 мл) перемішували при 507 протягом 1 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням М'- (циклобутилметилен)-4-метилбензолсульфоногідразиду (607 мг), який відразу використовували на наступній стадії.
І00627| Стадія 2: Суміш М'-(циклобутилметилен)-4-метилбензол-сульфоногідразиду (600 мг, 2,4 ммоль), 4-бромфенілборонової кислоти (716 мг, 3,6 ммоль) та К»СОз (657 мг, 4,8 ммоль) у 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 1107С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ЕІОАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Мд5О», концентрували та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі елююючи петролейним ефіром, з отриманням 1-бром-4- (циклобутилметил)-бензолу (378 мг, вихід 7195) у вигляді безбарвного масла. (00628) Сполуку 217 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з 1-бром-4-(циклобутилметил)бензолу та сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі У. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): їн-0,640 хв,
ІМеАНІ-902,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,77 (с, 2Н), 8,55 (ушир. с, 2Н), 8,31 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, ЗН), 7,20-7,17 (м, 2Н), 7,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,18 (т, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,21-4,15 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,14-3,00 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,78 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,07-2,00 (м, ЗН), 1,95-1,78 (м, 4Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 18: Синтез сполуки 218 г ва зер тд пе он ие -Ь но 1 мив найк В НВ кА ще шк чий з Ї пнюх -В пе
Кий и Ж ех щи і я,
І00629| Сполуку 218 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 17. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,757 хв, МАНІ -916,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,79 (с, 1Н), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,36 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,30 (м, ЗН), 7,25-7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,21-5,16 (м, 1Н), 4,72-4,68 (м, 2Н), 4,26-4,16 (м,
АН), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,04 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,70-2,50 (м, 2Н), 2,40 (с, 6Н), 2,33-2,27 (м, 1Н), 002,20-2,12 (м, 2Н), 1,80-1,65 (м, 4Н), 1,61-1,53 (м, 2Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,30-1,22 (м, 2Н).
Приклад 19: Синтез сполуки 219 й Ї «з що тю ша
БАК з ше: Я ще: ж М Її я що ян Я сом
СА
00630) Сполуку 219 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі 9. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,714 хв, МАНІ -942,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,82 (с, 1Н), 8,46 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,33 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,22-5,17 (м, 1Н), 4,75-4,71 (м, 2Н), 4,28-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,35-3,07 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,33-2,27 (м, 1Н), 2,21-2,14 (м, 1Н), 1,43 (ушир. с, 2Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,16 (ушир. с, 2Н).
Приклад 20: Синтез сполуки 220 в
М жен с сани і с БУ си п АКА ди шт о 1 -о ще ний щі реч цк ща і
Ї0О6З1| Сполуку 220 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 17. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,632 хв, МАНІ -904,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 6 8,77 (с, 1Н), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,32 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,40-7,30 (м, ЗН), 7,21 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,72 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,70-1,50 (м, ЗН), 1,36 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 0,98 (д, У-6,0 Гц, 6Н).
Приклад 21: Синтез сполуки 221
К сан от, че ни метбу, МЖК, Ко сет, З винен, ВУХ Кк дені вай є ех пече св 006321 Стадія 1: Суміш 4-бромнафталін-1-олу (2,0 г, 9,0 ммоль), бензилброміду (2,3 г, 13,5 ммоль) та КгСОз (3,7 г, 27 ммоль) у ОМЕ (1 мл) перемішували при 20"С протягом 16 год.
Реакційну суміш вливали в воду (50 мл) та екстрагували ЕІЮАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х100 мл), сушили над Маг5О»х, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі з отриманням 1-(бензилокси)-4- бромнафталіну (2,0 г, вихід 71,295) у вигляді жовтого масла. Стадія 2: По відношенню до 1- (бензилокси)-4-бромнафталіну застосовували умови типової реакції за Судзукі (приклад Н) та гідрування (приклад І) з отриманням 4-етилнафталін-1-олу у вигляді білої твердої речовини.
Ї00633| Сполуку 221 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-етилнафталін-1-олу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі 9. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,701 хв, (М-А-НІ-912,5; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-а») б 8,93 (с, 1Н), 8,50 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,23 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (м, ЗН), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,11 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,24-5,20 (м, 1Н), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,27-4,13 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,50-3,46 (м, 1Н), 3,29-3,07 (м, 9Н), 2,98 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 2,35-2,29 (м, 1Н), 2,21-2,16 (м, 1Н), 1,43 (т, 9У-72
Гц, ЗН), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Зо Приклад 22: Синтез сполуки 222 4 к кА яд а З сен
Ве кН тиж ес ж: не Ж
Й й дж кн р ЗІБ ЮТЬ МееСю» но пілиож Ж ж в ж ще в
Ше Сова ЛЕК НЕ ее щу о я ни ї
ІЇ00634| По відношенню до 4-бром-2-метилфенолу застосовували умови алкілування (приклад 21), реакції за Судзукі (приклад Н) та гідрування (Ра/С, Н»е, приклад 0) з отриманням 2- метил-4-пропілфенолу у вигляді безбарвного масла.
Сполуку 222 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 21 та прикладі
У. ГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,680 хв, (МАНІ -890,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,82 (с, 1Н), 8,45 (ушир. с, ЗН), 7,64 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 7,20-7,09 (м, 5Н), 6,89 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,27-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30- 3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,62 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,40-2,25 (м, 1Н), 2,20- 2,05 (м, 1Н), 1,71-1,66 (м, 2Н), 1,36 (д, У-6,8 Гу, ЗН), 0,97 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 23: Синтез сполуки 223
Ї
Не дент со : в коша че ки КЗ Ен Є те й де ра Ї І ї Я М ке ї с і.
Й
00635) Сполуку 223 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 22. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,714 хв, (МАНІ -904,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,82 (с, 1Н), 8,46 (ушир. с, 2Н), 7,68 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 7,22-7,10 (м, 5Н), 6,90 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,27-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30-3,13 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,75-2,61 (м, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,40-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,66- 1,62 (м, 2Н), 1,39-1,34 (м, 5Н), 0,96 (т, У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 24: Синтез сполуки 224
ФП.
КМ дит янв С коса ких БУ й нев Ана, ще й їз Ї ер со х «Ж се Ж и що ХХ
З х Е Ї й 00636) Сполуку 224 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 12 та прикладі у). | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,599 хв, ІМ-А-НІ-888,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,75 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,28 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,30 (м, ЗН), 7,21-7,19 (м, 2Н), 7,07 (д, 928,0 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,70 (с,1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,20-5,16 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,28-4,21 (м, 6Н), 3,31-3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,31-2,27 (м, 1Н), 2,19-2,16 (м, 1Н), 1,47 (с,
ЗН), 1,35 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 0,97-0,94 (м, 2Н), 0,86-0,83 (м, 2Н).
Зо Приклад 25: Синтез сполуки 225
Ве
УМ пе і зе
Е Бити Єви че й в чу зай у г А що ший К М ЖК є й че ІЙ Й а Її Й пк й бе и и и
Ї00637| Сполуку 225 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 2 та прикладі
У. ГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,607 хв, (МАНІ -960,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,87 (с, 1Н), 8,65 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,98 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,20-5,18 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м,2Н), 4,25-4,20 (м, 6Н), 3,48-3,44 (м, 1Н), 3,17-3,07 (м, 7Н), 2,97 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 2,30-2,28 (м, 1Н), 2,18-2,17 (м, 1Н), 1,36 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 26: Синтез сполуки 226 ще,
А вцдЕ щік шин Ь, с ух св їй -я ких в А,
Я чий т | ї щ не Ха а: и и пе зу и ше Ще щі ва еще Щі м не Шон а На ше НН НМ В ї о т | | І ій СА оон мильна щі дж «75 бСтадія! «5 Стадія? Т сСтадіяз І 00638) Стадія 1: Суміш ОМЕ-ОМА (2,5 г, 21 ммоль) та метилацетоацетату (2,0 г, 17 ммоль) перемішували при 100"С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували з отриманням метил- 2-(диметиламіно)метилен)-3-оксобутаноату (2,8 г), який відразу використовували на наступній стадії.
Ї00639| Стадія 2: Суміш метил-2-((диметиламіно)метилен)-3-оксобутаноату (800 мг, 4,7 ммоль), 4-бромбензамідину гідрохлориду (1,0 г, 4,3 ммоль) та етоксиду натрію (293 мг, 4,3 ммоль) у етанолі (15 мл) перемішували при 70"С протягом 2 год. Леткі речовини видаляли та екстрагували залишок ЕТОАс (50 мл), який промивали сольовим розчином (2х50 мл).
Органічний шар сушили над Маг5О.:, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 0-295 ЕІОАс у петролейному ефірі, з отриманням метил-2-(4-бромфеніл)- 4-метилпіримідин-5-карбоксилату (700 мг, вихід 4795) у вигляді білої твердої речовини.
ІЇ00640| Стадія 3: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-2-(4-бромфеніл)-4- метилпіримідин-5--карбоксилат, застосовували умови типової реакції за Судзукі та гідролізу складного ефіру (Маон, Меон) з отриманням 4-метил-2-(4-пеопентилфеніл)піримідин-5- карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
І00641| Сполуку 226 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-метил-2-(4-пеопентилфеніл)піримідин-5-карбонової кислоти шляхом
Ко) застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,617 хв, ІМАНІ-904,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,77 (с, 1Н), 8,47 (ушир. с, 1Н), 8,30 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (м, ЗН), 7,24-7,17 (м, 2Н), 7,09 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,89 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,22-5,16 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,17 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,29-3,06 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,61 (с, 2Н), 2,36-2,27 (м, 1Н), 2,23-2,14 (м, 1Н), 1,37 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,97 (с, 9Н).
Приклад 27: Синтез сполуки 227 йо ВЖРУвОК. а дон Щ з щен я ся я бе фу пен ки ша шини п А м їм Стадія 3 ре ВЕ зу у АХ он з Ї 006421 Стадія 1: По відношенню до 2-(4-йодфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану застосовували умови типової реакції за Соногашира (приклад К) з отриманням 4,4,5,5- тетраметил-2-(4-(пент-1-ин-1-ілуфеніл)-1,3,2-діоксаборолану у вигляді жовтого масла. 00643) Сполуку 227 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(пент-1-ин-1-ілуфеніл)-1,3,2-діоксаборолану шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі .). СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,613 хв, ІМАНІ-900,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,78 (с, 1Н), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,36 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,32 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,25-5,15 (м, 1Н), 4,80-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 6Н), 3,40- 3,35 (м, 1Н), 3,30-3,10 (м, 7Н), 2,96 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,44 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 10. 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,66 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 1,36 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,09 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 28: Синтез сполуки 228 . І ну зо М я прав ТМ ши ще А я жд б ее ок й-й І: я -
Ше п не ож Ше й п ЧНО - Я ше:
Шк я М деки Й Ї ней і ні і ї ХМ дих зх зер - я М
Стадія | й и ИН мн
І00644| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини етил-2-бром-4-метилпіримідин-5- карбоксилат (описаний у прикладі 26), застосовували умови типової реакції за Соногашира (приклад К) та гідролізу складного ефіру (маон, Меон/НгоО, описаний у прикладі Н) з отриманням 2-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-4-метилпіримідин-о-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. 00645) Сполуку 228 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-4-метилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,542 хв, ІМАНІ -838,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,68 (с, 1Н), 8,47 (ушир. с, ЗН), 7,30 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,16-5,12 (м, 1Н), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,26-4,16 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,48 (ушир. с, 1Н), 3,21-3,09 (м, 7Н), 2,93 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 2,29-2,24 (м, 1Н), 2,16-2,11 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (т, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 29: Синтез сполуки 229 ї ЖК І шк СЯ же яуу одн
Щ З пк я. «дж ї сш и з М ев й н- зе ль (й ве В м ПХ ї
Ма, : Ки А й
То я 3 г: ЕЗ зо МЕН. (00646) Сполуку 229 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 28. Ї СМ5 (спосіб 0-30 АВ, Е51І): їн-0,999 хв, |ІМ-А-НІ-824,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,68 (с, 1Н), 8,49 (ушир. с, 1Н), 7,29 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, У-8,4
Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,14 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 4,87-4,76 (м, 2Н), 4,25-4,16 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 3,20-3,08 (м, 7Н), 2,93 (с, ЗН), 2,90-2,83 (м, 1Н), 2,60 (с,
ЗН), 2,32-2,21 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,34 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,31 (д, У-7,2 Гц, 6Н).
Приклад 30: Синтез сполуки 230
Я що 4 дон фен, ПМ оте г, я щи я З
У А Ж Я ук ко Сея шо За М
З те чи | ге бій | ні КЕ ша ох т їй т Ж ї в вої і
Ні а 7 ях Ж
І00647| Сполуку 230 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі У. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,727 хв, МАНІ -902,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) 5 8,78 (с, 1Н), 8,40- 8,33 (м, 2Н), 7,40 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,20-5,16 (м, 1Н), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,38-4,16 (м, 6Н), 3,48-3,18 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,25-2,07 (м, 4Н), 1,94-1,61 (м, 8Н), 1,37 (д, 9-68
Гу, ЗН).
Приклад 31: Синтез сполуки 231 щи Ва очко 4 се
БО пе що се, с АК во ви | З У | мк я
М и - як А, М щих : й ів. (00648) Сполуку 231 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 17. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,649 хв, (МАНІ -918,4; "Н-ЯМР (400 МГц, мМеон-а») б 8,81 (с, 1Н), 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,42 (д, 9-8,0 Гу, 2Н), 7,43 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 7,11 (д, 9-84 Гу, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,22-5,20 (м, 1Н), 4,84-4,80 (м, 2Н), 4,30-4,21 (м, 6Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,25-3,11 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 2,34-2,28 (м, 1Н), 2,23-2,14 (м, 1Н), 1,88-1,81(м, 5Н), 1,39 (т, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 32: Синтез сполуки 232
Шк ше: в а НЕ С ЧЕ ЩІК ше я Бен ан І ШЕ ШИ и ще я с МЕМЕЖКМВКЯ ЗУКТх Мен в ТІК ИХ ке в ой - вх ; щі ще 7 її Є ще,
У З Я 5 й Мая зе Її їх М ї ї х я палити ло фія Зодте ні б се я дим їх т КрЕМ я МА ки ее пе й же ох щ щи шу ее
Ме 00649) Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини етил-2-бром-4-метилпіримідин-5- карбоксилат (описаний у прикладі 26), слідували типовим умовам реакції за Судзукі (приклад Н)
та реакції за Зандмейером (приклад У) з отриманням етил-2'-бром-4-метилі2,5'-бипіримідин|-5- карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. 00650) Стадія 2: По відношенню до етил-2'-бром-4-метилі|2,5'-бипіримідин|-5-карбоксилату застосовували умови типового гідролізу складного ефіру (ПОН, ТНЕ/Н2О, приклад 5) з отриманням 2'-бром-4-метилі2,5'і-бипіримідин|-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,671, ІМАНІ-295,0.
ЇОО651| Стадія 3: Застосовуючи в якості вихідних речовин сполуку 101-К та 2'-бром-4- метилі2,5'-бипіримідин|-5-карбонову кислоту, слідували умовам типового амідного сполучення (НАТО/ОІЕА), сполучення за Судзукі/гідролізу складного ефіру (ПОН, ТНЕ/НгО), амідного сполучення (НАТО/ОІЕА) та видалення Вос (ТЕА/НРЇ!ІР), аналогічним описаним у прикладах с та
Н, з отриманням сполуки 232 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,753 хв, (МАНІ -968,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 9,66 (с, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 8,54-8,36 (м, 5Н), 7,60 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,33-7,22 (м, 2Н), 7,09-6,97 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,22-5,18 (м, 1Н), 4,85-4,74 (м, 2Н), 4,39-4,16 (м, 6Н), 3,28-3,05 (м, 8Н), 15...2,97 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,33-2,15 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 33: Синтез сполуки 233
І ма - й їх ше са ; З в я божу зв: І и шок
Ф Стадія! КІ їх.
ІЇ00652| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини етил-2-(4-бромфеніл)-4- метилпіримідин-5-карбоксилат (описаний у прикладі 26), застосовували умови типового сполучення за Судзукі, гідрування (Ра/сС, Н») та гідролізу складного ефіру (масон, меон/нго), аналогічні описаним у прикладах Сб та НН, з отриманням 2-(4-циклогексилфеніл)-4- метилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,901 хв, МАНІ: -296,9. 00653) Сполуку 233 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-циклогексилфеніл)-4-метилпіримідин-о-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,746 хв, ІМАНІ-916,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,78 (с, 1Н), 8,37-8,30 (м, ЗН), 7,40-7,31 (м, 2Н),
Зо 7,25-1,20 (м, 2Н), 7,10 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,21-5,16 (м, 1Н), 4,84-4,80 (м, 2Н), 4,33-4,17 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,50-3,46 (м, 1Н), 3,27-3,10 (м, 7Н), 2,95 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,19-2,15 (м, 1Н), 1,92-1,87 (м, 4Н), 1,82-1,77 (м, 2Н), 1,55-1,45 (м, 4Н), 1,36 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 34: Синтез сполуки 234 тк м в ев, ; нищ Зм -к ох, их ше бони, вно Стадія: пд г пий «ери се їх
І00654| Стадія 1: До розчину Тісік (3,2 мл, 28,4 ммоль) у ОСМ (10 мл) при -78"С додавали
Мегап (1 н у толуолі, 28,4 мл), отриманий оранжево-коричневий розчин енергійно перемішували при тій самій температурі протягом 1 год., а потім по краплям додавали розчин 5-бром-2,3- дигідро-1-інден-1-ону (1,0 г, 4,74 ммоль) у ОСМ (20 мл). Суміш перемішували при -787С протягом 2 год.; потім залишали нагріватись до -10"С, після чого гасили додаванням льодяного насиченого водного розчину МНАСІ. Органічний шар розділяли та екстрагували водний шар
ОСМ (2х40 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи петролейним ефіром, з отриманням 5-бром-1,1-
диметил-2,3-дигідро-1Н-індену (450 мг, вихід 4295) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 7,35 (с, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 2,90 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,95 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,27 (с, 6Н). 00655) Сполуку 234 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 5-бром-1,1-диметил-2,3-дигідро-1Н-індену шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі У. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,725 хв,
ІМеАНІ-902,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,74 (с, 1Н), 8,52 (ушир. с, 1Н), 8,18 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,31-7,21(м, ЗН), 7,12-7,05 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,20- 5,15 (м, 1Н),4,82-4,69 (м, 2Н), 4,34-4,18 (м, 6Н), 3,23-3,12 (м, 8Н), 2,95 (ушир. с, 5Н), 2,65 (с, ЗН), 2,20-2,17 (м, 2Н), 2,01 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 1,36 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,32 (с, 6Н).
Приклад 35: Синтез сполуки 235
Е Шк я є з хх Е- вна ж ше що Є. й у н Й Кров п а дя ща де
Б пт і БІЖОКЕЕУДУ хеелу , Де Ш Ей ї 24 і гі щ ще че й
Стадіяї я ЗЕМНЕ Кене р ше го ее с:
Стадія З Й ке 00656) Стадія 1: До розчину 4-бром-2-хлорбензонітрилу (2,0 г, 9,2 ммоль) у ТНЕ (20 мл) при 0"С по краплям додавали НМОЗІ і (1 н розчин у ТНЕ, 13,9 мл), реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 16 год., а потім додавали водний НСІ (1 н, 10 мл). Отриманий осадок збирали, промивали ЕІОАсС та сушили в умовах вакууму з отриманням 4-бром-2-хлорбензімідаміду (4,0 г, вихід 93965).
ІЇ0О657| Стадія 2: 2-(4-Бутил-2-хлорфеніл)-4-метилпіримідин-5-карбонову кислоту отримували у вигляді білої твердої речовини з 4-бром-2-хлорбензімідаміду шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 26. (00658) Сполуку 235 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-бутил-2-хлорфеніл)-4-метилпіримідин-о-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,713 хв, ІМАНІ-924,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,86 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, 1Н), 7,62 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,25 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,23-5,16 (м, 1Н), 4,81-4,78 (м, 2Н), 4,27-4,17 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,36-3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,74-2,69 (м, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,34-2,27 (м, 1Н), 2,21-
Зо 2,15 (м, 1Н), 1,71-1,62 (м, 2Н), 1,46-1,35 (м, 5Н), 0,98 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 36: Синтез сполуки 236 ни ее ве с а Я
Її я С дб чит їх це вет
Її.
І00659| Сполуку 236 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з (4-бромфеніл)у/феніл)метанону та сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 34. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,632 хв, МАНІ -952,4; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-а») б 8,74 (с, 1Н), 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,27 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,10 (м, 8Н), 7,03 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,21-5,14 (м, 1ТН), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,13 (м, 6Н), 3,25-3,07 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,37-2,23 (м, 1Н), 2,21-2,08 (м, 1Н), 1,73 (с, 6Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 37: Синтез сполуки 237
МЕ 4 й
Яр Я Ав
Її в ї мк їх
ВЕУ сне мая то ре і? що я С 1 А В Ї і І
Її.
М
00660) Сполуку 237 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі У. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,706 хв, |ІМ--НІ-890,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,81 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,26 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,44 (т, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,26-7,17 (м, 2Н), 7,09 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,23-5,16 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,29-4,15 (м, 6Н), 3,27-3,09 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,35-2,26 (м, 1Н), 2,22-2,13 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,36 (д, 9У-6,5 Гц,ЗН).
Приклад 38: Синтез сполуки 238 щи 2 и о ж й з М їй се а
У зей че той зуба Ф ве І! боро Борн Й в є»
ШЕ и шен і и Ше Ше; а НН
Сташіяі Стадія Слашя з Стадіях
Ї0О661| Стадія 1: Суміш етил-2-(4-бромфеніл)ацетату (10,0 г, 41 ммоль) та літію діззопропіламіду (2 н у ТНЕ, 41 мл) у безводному ТНЕ (60 мл) перемішували при -787С протягом 0,5 год., а потім додавали етилціаноформіат (4,14 мл, 45 ммоль). Отриману суміш поступово нагрівали при перемішуванні до 20"С та перемішували при тій самій температурі протягом 18 год. Реакційну суміш гасили додаванням води (30 мл) та розподіляли між 1 н водним НСІ (150 мл) та ОСМ (150 мл). Органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-2095 ЕАс у петролейному ефірі, з отриманням діетил-2-(4-бромфеніл)малонату (8,5 г, вихід 6695) у вигляді безбарвного масла. 00662) Стадія 2: Суміш діетил-2-(4-бромфеніл)малонату (10,0 г, 32 ммоль) та Ман (6095 дисперсія в маслі, 2,5 г, 64 ммоль) у безводному ТНЕ (80 мл) перемішували при 0"С протягом 0,5 год., а потім додавали йодметан (6,0 мл, 96 ммоль). Отриману суміш поступово нагрівали при перемішуванні до 20"С та перемішували при тій самій температурі протягом 16 год.
Реакційну суміш розподіляли між 1 н водним НСІ (150 мл) та ОСМ (150 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О:4 та концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-2095 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням дієетил-2-(4-бромфеніл)- 2-метилмалонату (5,2 г, вихід 5095) у вигляді безбарвного масла.
Зо 00663) Стадія 3: Суміш діеєетил-2-(4-бромфеніл)-2-метилмалонату (5,2 г, 15,8 ммоль) та
ПАН» (3,0 г, 79 ммоль) перемішували при 0"С протягом 5 год. Суміш гасили додаванням води (20 мл) та розподіляли між 1 н водним НСЇ (100 мл) та ОСМ (150 мл). Органічний шар сушили над Маг25О05 та концентрували, та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи ЕІАс/петролейний ефір (1:1) з отриманням 2-(4-бромфеніл)-2-метилпропан-1,З-діолу (2,3 г, вихід 5995) у вигляді білої твердої речовини.
І00664| Стадія 4: Суміш 2-(4-бромфеніл)-2-метилпропан-1,З-діолу (2,0 г, 8,2 ммоль), трифенілфосфіну (4,3 г, 16,4 ммоль) та діїзопропілазодикарбоксилату (3,2 мл, 16,4 ммоль) у толуолі (20 мл) нагрівали в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням при 140"7С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 1095 ЕІОАс у петролейному ефірі, з отриманням 3-(4-бромфеніл)-3-метилоксетану (0,58 г, вихід 3195) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзСІ) б 7,48 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 4,92 (д, У-5,2 Гц, 2Н), 4,63 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 1,71 (с, ЗН). 00665) Сполуку 238 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 3-(4-бромфеніл)-3-метилоксетану шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі У. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,618 хв,
ІМ-АНІ-904,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,80 (с, 1Н), 8,46 (ушир. с, ЗН), 8,43 (с, 1Н), 7,38 (д, 9-80 Гу, 2Н), 7,33 (д, 9-84 ГцЦ1Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,09 (д, 9У-8,4 Гц), 6,91 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н),6,42 (с.1Н), 5,20-5,16 (м, 1Н), 5,03-5,00 (м, 2Н), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,73-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,20 (м, 6Н), 3,25-3,12 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 2,30-2,16 (м, 2Н), 1,76 (с, ЗН), 1,36 (д, У-6,8
Гц, ЗН).
Приклад 39: Синтез сполуки 239 ше
МУ. А І «А ше руту щ ій дм, м ий -7 х ї ре ; мч ще. й щоб ша ща й
Тк 00666) Сполуку 239 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 17. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,790 хв, (ІМ--НІ-968,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,78 (с, 1Н), 8,51 (ушир. с, ЗН), 8,36 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,52 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,17-5,21 (м, 1Н), 4,81-4,79 (м, 2Н), 4,31-4,19 (м, 6Н), 3,10-3,22 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,56 (ушир. с, 2Н), 2,27-2,32 (м, 1Н), 2,19-2,16 (м, 1Н), 2,00-2,10 (м, 6Н), 1,78-1,94 (м, 6Н), 1,70-1,62 (м, 2Н), 1,36 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 40: Синтез сполуки 240 і У вк о о я дм я вади я Й ен ин т
І00667| Сполуку 240 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини
Зо зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 26. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,774 хв, МАНІ -932,7; "Н-ЯМР (400 МГц, мМеон-а») б 8,75 (с, 1Н), 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,29 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 8,31 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,08 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,21-5,16 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,16 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 3,27-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,76-2,64 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,32-2,27 (м, 1Н), 2,21- 352,14 (м, 1Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,45-1,25 (м, 11Н), 0,90 (т, У-6,8 Гц ЗН).
Приклад 41: Синтез сполуки 241
НОЯ - й Й я В. я люттю, Шжя Й ще А
І щі дяки ту ї - «у шк й щи щі, е ; ще, 00668) Сполуку 241 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі У. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,731 хв, (МАНІ -920,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,72 (с, 1Н), 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,33 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,22-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,79 (м, 2Н), 4,35-4,13 (м, 6Н), 4,07 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,29-3,01 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,35-2,24 (м, 1Н), 2,22-2,15 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 2Н), 1,50-1,38 (м, 6Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,98 (т, 9У-7,2
Гу, ЗН).
Приклад 42: Синтез сполуки 242 нн - ; 4 м
Ка в. дн дян чо пон ще по щ як щі Я кое - щ «ер щу 00669) Сполуку 242 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі У. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,713 хв, (МАНІ -920,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,80 (с, 1Н), 7,82 (д, 4-8,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,11 (д, У-8,8
Гу, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,89-6,85 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,21-5,16 (м, 1Н), 4,84-4,79 (м, 2Н), 4,34-4,18 (м, 6Н), 4,05 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,37-3,11 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 2,56 (с,
ЗН), 2,32-2,27 (м, 1Н), 2,21-2,15 (м, 1Н), 1,82-1,75 (м, 2Н), 1,61-1,48 (м, 4Н), 1,36 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,01 (т, у9-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 43: Синтез сполуки 243 ; Ех ка кн, «бу А
Я я в ще є бу сей м. 00670) Сполуку 243 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі У. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,731 хв, МАНІ -934,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,75 (с, 1Н), 8,08
Зо (с, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,20-5,14 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,29-4,17 (м, 6Н), 3,89-3,83 (м, 2Н), 3,25-3,10 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,43 (с, 6Н), 2,33-2,10 (м, 2Н), 1,89- 1,77 (м, 2Н), 1,66-1,54 (м, 2Н), 1,36 (д, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,04 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 44: Синтез сполуки 244
ТК
- вно т х в їх я оту ето, шов евоша
Щі Й кебвуечщу миши Ме В и М 00671) Стадія 1: Суміш 4-бром-2-фторфенолу (1,0 г, 5,2 ммоль), 1-бромбутану (1,1 г, 7,8 ммоль) та С520Оз (5,1 г, 15,7 ммоль) у ОМЕ (20 мл) перемішували при 207С протягом 16 год. у атмосфері Мг. Леткі речовини видаляли, залишок знову розчиняли в ЕТАс (100 мл) та промивали сольовим розчином (2х100 мл). Органічний шар сушили над Маг5О», концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи петролейним ефіром, з отриманням 4- бром-1-бутокси-2-фторбензолу (1,1 г, вихід 8595) у вигляді жовтого масла. 00672) Сполуку 244 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-бром-1-бутокси-2-фторбензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі У. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,720 хв,
ІМ-АНІ-924,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,72 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,22 (д, У-8,4 ГЦ, 1Н), 8,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,25-7,15 (м, ЗН), 7,08 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,22-5,15 (м, 1Н), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,39-4,19 (м, 6Н), 4,16 (т, 9У-6,0
Гц, 2Н), 3,29-3,03 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,31-2,28 (м, 1Н), 2,19-2,16 (м, 1Н), 1,90-1,79 (м, 2Н), 1,60-1,52 (м, 2Н), 1,36 (д, У9-7,2 Гц, ЗН), 1,03 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 45: Синтез сполуки 245 их ен МК їх і т й. ся де і. се ! ик ше на ще 1 ву не ее ННАННЙ нн ше в НИ Ше НЕ в
І00673| Сполуку 245 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(ізопентилокси)бензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 244. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,623 хв, ІМ-АНІ-920,6; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,71 (с, 1Н), 8,51 (ушир. с, 1Н), 8,28 (ушир. с, 2Н), 7,32-7,30 (м, 1Н), 7,22-1,15 (м, 2Н), 7,09-7,07 (м, 1Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,66 (ушир. с, 1Н), 6,48 (ушир. с, 1Н), 5,19-5,18 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,29-4,18 (м, 6Н), 4,11 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,31-3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,28-2,17 (м, 1Н), 2,17-2,15 (м, 1Н), 1,90-1,86 (м, 1Н), 1,74-1,69 (м, 2Н), 1,36 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,01 (т, У-6,4 Гц, 6Н).
Приклад 46: Синтез сполуки 246
Зо пу вв т - би ех в суч
І щ ве ой гу Ї. М ї «о хм. ей З
Я;
І00674| Сполуку 246 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 9. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,556 хв, |ІМ-А-НІ-892,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,70 (с, 1Н), 8,49
(ушир. с, 1Н), 8,29 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,08 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,87 (д, 9-2,2 Гу, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,22-5,13 (м, 1Н), 4,80-4,71 (м, 2Н), 4,36-4,12 (м, 7Н), 3,26-3,07 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,22-213 (м, 1Н), 1,38-1,3 (м, 9Н).
Приклад 47: Синтез сполуки 247 у В 7 подив, А Й! ще ї- Ей Фо Ї и не В КН
НУ Фк я із зону п бе 00675) Сполуку 247 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі -). Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,632 хв, (МАНІ -940,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-а») б 8,72 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,40-8,30 (м, 2Н), 7,31 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,25-7,10 (м, ЗН), 7,07 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,25-5,15 (м, 1Н), 4,80-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,20 (м, 6Н), 4,17 (т, У-6,4 Гц, 2 Гц), 3,40-3,05 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,15 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 1,36 (д, У-6,8 Гу, ЗН), 1,04 (т, У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 48: Синтез сполуки 248
М во о М Й ї Її - ва ау зн г у, м В ИН и М ол вн , ши ше 00676) Сполуку 248 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі У. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,634 хв, (МАНІ -934,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,74 (с, 1Н), 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,38 (ушир. с, 2Н), 7,32 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,05-6,99 (м, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,78 (ушир. с, 1Н), 6,42 (ушир. с, 1Н), 5,20-5,14 (м, 1Н), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,16(м, 6Н), 4,07 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,48 (ушир. с, 1Н), 3,27-3,07 (м, 7Н), 2,95 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,37-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,07 (м, 1Н), 1,88-1,75 (м, ЗН), 1,51- 1,49 (м, 2Н), 1,44-1,29 (м, 6Н), 0,94 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 49: Синтез сполуки 249 ще З г у 3 Б уд жк я вай до - я ту дет КУ о шк й хну: її 33 й й 5 в й я її
Сташія З Єтація З й зо ЖЖ
І00677| Стадія 1: Суміш 1-(5-бром-2-гідроксифеніл)етан-1-ону (1,0 г, 4,65 ммоль) та піролідину (0,78 мл, 9,3 ммоль) у толуолі (8 мл) перемішували при 25"7С протягом 10 хв, а потім додавали ацетон (З мл). Отриману суміш перемішували при тій самій температурі протягом 16 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕТОАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл). Органічний шар сушили над Маг505, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 0-595 ЕЇОАс у петролейному ефірі, з отриманням 6б-бром- 2,2-диметилхроман-4-ону (850 мг, вихід 7295) у вигляді жовтого масла.
Ї0О678| Стадія 2: Суміш б-бром-2,2-диметилхроман-4-ону (650 мг, 2,55 ммоль) та тріетилсилану (1,45 г, 12,8 ммоль) в ТЕА (6 мл) перемішували при 0"С протягом 12 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕОАс (50 мл) та промивали насиченим водним
МансСОз та сольовим розчином (по 50 мл кожного). Органічний шар сушили над Ма250О4, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 1-595 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням б-бром-2,2-диметилхроману (490 мг, вихід 8095) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,19-7,16 (м, 2Н), 6,66 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 2,76 (т, у3-6,8 Гц, 1Н), 1,79 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 1,33 (с, 6Н).
І00679| Сполуку 249 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та б6-бром-2,2-диметилхроману шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі 9. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,709 хв, М-АНІ-918,5; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,68 (с, 1Н), 8,46 (ушир. с, 1Н), 8,12-8,06 (м, 2Н), 7,31 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,08 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,79 (д, 9У-8,4
Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,21-5,15 (м, 1Н), 4,81-4,70 (м, 2Н), 4,36-4,21 (м, 6Н), 3,29-3,15 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,88 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,22-2,12 (м, 1Н), 1,89 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,36 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 50: Синтез сполуки 250
ЗК Бек ядое мае ВОЮ шарму й яяй ай і х де С оту й Ей век Що. г не 5 | Ко ТІ Ж З Я гр м В В: Я гаеяї
Фе ие чо їх сни Іще ви м шк зебр ве і.
НЕ З ща
Ядаже я м Шк но шк - ша шия де Й в борт пью і бебі щ- й д с шк ше ілашях ки хе й щ ке х. шщ- «М ве ши
Стадія з
ІЇ00680| Стадія 1: По відношенню до сполуки 250-1 (получено відповідно до методик, аналогічних до описаних для сполуки 101-Н) застосовували умови типового видалення Вос (ТЕА/ОСМ) з отриманням сполуки 250-2.
І00681| Стадія 2: До розчину (СОСІ)з (916 мг, 2,85 ммоль) у безводному діетиловому ефірі (6 мл) додавали 2-(тріетилсиліл)етанол (1,0 г, 8,46 ммоль) та піридин (535 мг, 6,77 ммоль), та перемішували суміш при -30"С протягом 4 год. Після фільтрування фільтрат упарювали в
Зо умовах зниженого тиску та піддавали залишок перегонці з отриманням /--2- (триметилсиліл)етилкарбонохлоридату (1,0 г, вихід 65965). (006821 Стадія 3: Розчин 2-(триметилсиліл)етилкарбонохлоридату (580 мг, 3,21 ммоль) у 1,4- діоксані (10 мл) обробляли насиченим водним розчином МанНсСоОз до рнН--7-8, а потім додавали сполуку 250-2 (400 мг, 0,53 ммоль). Отриману суміш перемішували при 20"7С протягом 2 год.
Леткі речовини видаляли, залишок поглинали Е(ОАс (30 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (30 мл). Органічний шар сушили над Маг50», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (ЮСМ/Меон-10:1, КІ-0,4) з отриманням сполуки 250-3 (500 мг,
вихід 7995) у вигляді жовтої твердої речовини. СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-1,007 хв,
ІМАНІГ-1180,7. 00683) Стадія 4: Сполуку 250-4 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 250-
З шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі 9. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-1,048 хв, МАНІ -1339,7.
І00684| Стадія 5: Суміш сполуки 250-4 (70 мг, 0,05 ммоль) та тетраетиламонію фториду (1 н у ТНЕ, 0,26 мл) у ТНЕ (З мл) перемішували при 60"С протягом 16 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом НРІС, елююючи 14-4595 ацетонітрилом (0,22595 мурашиної кислоти) у воді, з отриманням сполуки 250 (сіль мурашиної кислоти) (31,7 мг, вихід 67905) у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): їн-0,694 хв, (М--Ма|-928,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,76 (с, 1Н), 8,43 (ушир. с, ЗН), 8,35 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,13-7,07 (м, ЗН), 6,89 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,85- 4,75 (м, 2Н), 4,30-4,18 (м, 6Н), 3,28-3,11 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,20- 2,14 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,36 (д, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 51: Синтез сполуки 251
Ї 1. й с т БУ зуйзу я. я вч соя т з ц ; з Ї ще че в Ха чи чн. ї я 1 І! ще ще 00685) Сполуку 251 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі .). І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,663 хв, |ІМ--НІ-892,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,78 (с, 1Н), 8,48 (ушир. с, 1Н), 7,97-7,93 (м, 2Н), 7,38 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,21-5,17 (м, 1Н), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,72-4,68 (м, 1Н), 4,31-4,20 (м, 6Н), 3,25-3,13 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,21-2,18 (м, 1Н), 2,17-2,13 (м, 1Н), 1,38-1,35 (м, 9Н).
Приклад 52: Синтез сполуки 252 1 с Її щих, м вт, - АЖ оч че а Є я р ще чна
Зо (00686) Сполуку 252 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 10 та прикладі 9. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,619 хв, ІМ-А-НІ-920,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,75 (с, 1Н), 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,37 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,11 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,91 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,23- 5,16 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,32-4,19 (м, 6Н), 3,75 (с, 2Н), 3,28-3,12 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,36-2,27 (м, 1Н), 2,23-2,11 (м, 1Н), 1,38 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,10 (с, 9Н).
Приклад 53: Синтез сполуки 253
ТщН й я їх чвй ве Яечм др я Й
К зи ще шк сив в зе ши НЕ з: ни в р п о о В В
Щі й МОНО дерну єтація З чн. Стадія ЗХ стю в
Стадія: Ш НИ і: ще
І й -чк хх дик в ке
Стадія 4 Кв све велтух м тру
І00687| Стадія 1: Суміш сечовини (0,52 г, 8,6 ммоль), ацетальдегіду (0,49 мл, 8,6 ммоль), метил-3-оксобутаноату (1,0 г, 8,6 ммоль) та льодяної оцтової кислоти (1 крапля) у метанолі (2 мл) перемішували при 907"С протягом 16 год. До реакційної суміші додавали воду (10 мл), а потім фільтрували; потім осад на фільтрі промивали водою та сушили на повітрі з отриманням метил-4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (900 мг, вихід 56,795) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. (00688) Стадія 2: Метил-4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (900 мг, 4,9 ммоль) додавали порціями до охолодженої на льоді 5095 НМОз (4,0 мл) протягом З хв.
Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 10 хв. Суміш вливали в воду з льодом (20 мл), нейтралізували додаванням твердого К»2СОз та екстрагували отриману суміш етилацетатом (10 мл). Водний шар знову екстрагували СНСіз (40 мл х 2). Органічні шари об'єднували, сушили над
Ма?5О» та концентрували з отриманням метил-2-гідрокси-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (500 мг, 2,7 ммоль, вихід 56,195) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 00689) Стадія 3: Суміш метил-2-гідрокси-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату, РОСІ» (6,2 мл, 66,5 ммоль) та ОІРЕА (1,28 г, 9,9 ммоль) перемішували при 110"С протягом З год. Суміш упарювали в умовах вакууму, розбавляли етилацетатом (40 мл), промивали насиченим водним розчином Мансоз (25 мл), сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О4 та упарювали в умовах вакууму. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (0-3095 етилацетат у петролейному ефірі) з отриманням метил-2-хлор-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (350 мг, 1,7 ммоль, вихід 63,695) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,98 (с,
ЗН), 2,55 (с, 6Н).
ІЇ00690| Стадія 4: Суміш метил-2-хлор-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (4,5 г, 224 ммоль), 4-трет-бутилбензолборонової кислоти (4,8 г, 26,9 ммоль), Рас(арросіг» (1,6 г, 2,24 ммоль) та МагжбОз (4,8 г, 44,9 ммоль) у суміші діоксан/вода (110 мл, об./06.-10/1) перемішували при 1007С у атмосфері М2 протягом 16 год. Суміш розбавляли водою (150 мл) та екстрагували
ЕАс (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (300 мл х 2), сушили над Маг505, концентрували та очищали методом хроматографії на силікагелі, елююючи
Зо 0-595 БЕОАс у опетролейному ефірі, з отриманням метил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-о-карбоксилату (6,2 г, вихід 9395) у вигляді білої твердої речовини. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-1,075 хв, МАНІ: -2991.
І00691| Стадія 5: Суміш метил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (6,2 г, 20,8 ммоль) та Маон (1,7 г, 416 ммоль) у суміші МеОН/вода (80 мл, об./06.-1:1) перемішували при 907С протягом 4 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску,
залишок підкислювали додаванням 1 н НСІ до рН--4--5, а потім екстрагували Е(АсС (100 мл х 2).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл х 2), сушили над Ма5О4 та концентрували з отриманням /2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти (5,8 г, вихід 9895) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): їн-0,936 хв, (МАНІ -285,0; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,39 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 1,37 (с, 9Н). 00692) Сполуку 253 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі .). СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,715 хв, ІМАНІ-904,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,48 (ушир. с, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,24-7,15 (м, 2Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,28-5,23 (м, 1Н), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,32-4,23 (м, 4Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 3,27-3,12 (м, 7Н), 3,05 (с, ЗН), 2,57 (с, 6Н), 2,38-2,26 (м, 1Н), 2,25-2,13 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,35 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 54: Синтез сполуки 254 п
ОК тн, ре зак сни В в и ве о ие а
Те т т т у ІН Ше ік 00693) Сполуку 254 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 106-882 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53 та прикладі М. ГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,776 хв, МАНІ -861,5; "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 9,17 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 8,98 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,71 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 8,36- 8,29 (м, 2Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,19-7,04 (м, ЗН), 6,90-6,80 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,09- 5,01 (м, 1Н), 4,80-4,66 (м, 2Н), 4,29-4,15 (м, 4Н), 3,19-3,09 (м, ЗН), 3,02-2,88 (м, 6Н), 2,50 (с, 6Н), 25.2,14-2,03 (м, 1Н), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н), 1,21 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 55: Синтез сполуки 255
БУ з «б ке і: ей о яю, А щі щу.
Її
Зо І00694| Сполуку 255 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,715 хв, (МАНІ -904,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,44 (ушир. с, 2Н), 8,33 (д, 9-76 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (м, ЗН), 7,26-7,18 (м, 2Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,24-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,75(м, 2Н), 4,30-4,16 (м, 6Н), 3,49-3,47 (м, 1Н), 3,26-3,10 (м, 6Н), 3,01 (с, ЗН), 2,69 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,57 (с, 6Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 1,69-1,63 (м, 2Н), 1,43-1,38 (м, 2Н), 1,36 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,97 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 56: Синтез сполуки 256
Ми: ви
Й не «КЗ то зо Ша - : Х, рат шк ен тн те ця ся ва
Ше ТЕБЕ КС. Мох ши Му т Її пр чи хравн Стадія з й
ЇО0695| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-2-хлор-4,6- диметилпіримідин-о-карбоксилат (описаний у прикладі 53), застосовували умови типових реакцій за Судзукі, за Соногашира, гідрування (Ра/сС, Не) та гідролізу складного ефіру (Маон,
Меон/нго), аналогічні описаним у прикладах 0, Н та К, з отриманням 2-(4-гептілфеніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. 00696) Сполуку 256 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-гептілфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,652 хв, ІМАНІ-946,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»х) 5 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,24-8,18 (м, 2Н), 7,31-7,22 (м, 4Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,25-5,21 (м, 1Н), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,30-4,22 (м, 4Н), 3,27-3,16 (м, 4Н), 3,18-3,05 (м, 4Н), 3,02 (с, ЗН), 2,69 (т, 9-76
Гц, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,32-2,26 (м, 1Н), 2,20-2,14 (м, 1Н), 1,70-1,61 (м, 2Н), 1,42-1,28 (м, 11Н), 0,91 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 57: Синтез сполуки 257
ЗЕ
К т, Г че шк чн ще ера з КИ - зсх М г
І00697| Сполуку 257 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,737 хв, |ІМ-Ма| -942,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,40 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,68 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,11 (д, 5-8,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 6Н), 3,25-3,10 (м, 8Н), 3,03 (с, ЗН), 2,59 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,10 (м, 1Н), 1,38 (д, У-7,2 Гц, ЗН), 0,33 (с, 9Н).
Приклад 58: Синтез сполуки 258 іч вт
Те ши и КЕ ще те й я поні їж
Зо (00698) Сполуку 258 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5
(спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,733 хв, МАНІ -905,0; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,28 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,35-7,25 (м, ЗН), 7,25-7,15 (м, 2Н), 7,09 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,75 (ушир. с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,35-5,20 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,40-4,10 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,60-2,45 (м, 8Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,10 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,36 (д, у Т,2 Гц, ЗН), 0,96 (т, У-6,8 Гц, 6Н).
Приклад 59: Синтез сполуки 259
Мих
В й за зу рт тк А А. ще Аа ще й й а «й Щи
Мне
І00699| Сполуку 259 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,621 хв, МАНІ -902,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,04 (ушир. с, 2Н), 7,45-7,35 (м, 1Н), 7,30-7,05 (м, 5Н), 6,89 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,10 (м, 6Н), 3,35-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,84 (ушир. с,
АН), 2,52 (с, 6Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,86 (ушир. с, 4Н), 1,35 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 60: Синтез сполуки 260 щих вм. й 14 хх іх ша поь р ще
СК ШИ я Ше У стру ек Кк мив й
Я Ше Ії Бас Х і 00700) Сполуку 260 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,682 хв, (МАНІ -876,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,35-8,15 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, ЗН), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,35-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,10 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,74 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,53 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,05 (м, 1Н), 1,36 (д, 9У-6,4 Гц,
ЗН), 1,30 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 61: Синтез сполуки 261 ме
Мов Я г й ше
ЕЕ: «Де їх й АК ки с й - ЧІ Ей й |! що і:
Ї Би 11 в й
Зо 00701) Сполуку 261 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 10.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,735 хв, М-АНІ-918,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,42 (ушир. с, 2Н), 8,33 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,15 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,56 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,10 (м, 1Н), 1,78 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 1,40-1,35 (м, 9Н), 0,72 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 62: Синтез сполуки 262
М. В. кн,
Х ек, МИХ. я а ї
Й Що й ї . К ту т КиУ МИ с Ся орд ви де Зх ХУ г ше шо щи 00702) Сполуку 262 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 17.
І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,775 хв, МАНІ -918,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,22 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,35-7,15 (м, 4Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,40-4,15 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, ЗН), 3,15-2,95 (м, 7Н), 2,71 (т, 28,0 Гц, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,65-1,50 (м, ЗН), 1,36 (д, уУ-6,8 Гц, ЗН), 0,98 (т, 9У-5,6 Гц, 6Н).
Приклад 63: Синтез сполуки 263 цих і. 5. ак ше, и Щ сш и не: МНН: ше ей їх саше я ек б'ючи яса Ме й
Ся 00703) Сполуку 263 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 10 та 53.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їв-0,711 хв, (М-АНІ-904,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,48 (ушир. с, 1Н), 8,14 (д, 9-76 Гу, 1Н), 7,58 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,42-7,28 (м, ЗН), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,10 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,27-5,23 (м, 1Н), 4,82-4,76 (м, 2Н), 4,36-4,17 (м, 6Н), 3,29-3,09 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,55 (с, 6Н), 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,22-2,14 (м, 1Н), 1,40 (с,
ОН), 1,36 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 64: Синтез сполуки 264
Коо) мн, хе а а в Ж. Жди їх ї . ак «х и
Хв ше й | т ший ке ше ф/тадіяї по щи ши ше їм.
І00704| Стадія 1: Суміш 2-(4-бромфеніл)ацетонітрилу (3,0 г, 15,3 ммоль) та Ман (6095 у маслі, 1,84 г, 45,9 ммоль) у ТНЕ (100 мл) перемішували при 0"С протягом 1 год., а потім по краплям додавали йодметан (9,5 г, 67,2 ммоль). Отриману суміш перемішували при 207 протягом 16 год. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (50 мл) та екстрагували ЕАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х100 мл), сушили над Маг50», концентрували в умовах вакууму та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-595 Е(ОАс у петролейному ефірі, з отриманням 2-(4- бромфеніл)-2-метилпропаннітрилу (3,3 г, вихід 9695) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 1,72 (с, 6Н). 00705) Сполуку 264 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-бромфеніл)-2-метилпропаннітрилу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 10 та 53. І СМ5 (спосіб 0-30 АВ, ЕБ5І): їн-1,153 хв,
ІМ-АНІ-915,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,32 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,27 (ушир. с, 2Н), 7,10-7,01 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,60 (ушир. с, 1Н), 6,49 (ушир. с, 1Н), 5,35-5,29 (м, 1Н), 4,82-4,72 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,30-4,22 (м, 4Н), 3,29-3,21 (м, 4Н), 3,14 (т,
У-7,7 Гц, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 3,01-2,90 (м, 2Н), 2,46 (с, 6Н), 2,32-2,26 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 1Н), 1,79 (с, 6Н), 1,35 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 65: Синтез сполуки 265 нн на - . дин доййт ре АХ я ФО - НВ Не НЕ і: са шешвовча. г ;
М, 00706) Сполуку 265 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 10 та 53.
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,671 хв, |М-Ма|-896,8; "Н-ЯМР (400 МГц, МеонН-а») б 8,58 (ушир. с, 2Н), 8,31 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 6,90-6,78 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,92 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 5,36 (д, У-10,6 Гц, 1Н), 5,00- 4,70 (м, ЗН), 4,34-4,26 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,27-3,23 (м, 4Н), 3,18-3,05 (м, 4Н), 3,02 (с, ЗН), 2,52 (с, 6Н), 2,30-2,28 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 1Н), 1,36 (д, У-6,0 Гц, ЗН).
Приклад 66: Синтез сполуки 266
Зо них. і ї. х ще яко Ше А ЖАХ г. ; ї ще т - й й бій шу - ВИШ: ШЕ а ШИ іташя м ан
ІЇ00707| Стадія 1: По відношенню до 1-(4-бромфеніл)етан-ії-ону застосовували умови, аналогічні описаним у прикладі 12, з отриманням 1-бром-4-(проп-1-ен-2-іл)бензолу у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) 1 - 7,45 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 2,14 (с, ЗН). (00708) Сполуку 266 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(проп-1-ен-2-іл)убензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 10 та 53. ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-0,704 хв,
ІМ-АНІ-888,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-а») б 8,47 (ушир. с, 1Н), 8,37 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,61 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,09 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,90 (ушир. с, 1Н), 6,76 (ушир. с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,25-5,20 (м, 1Н), 4,95-4,76 (м, ЗН), 4,30-4,16 (м, 6Н), 3,27-
3,05 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,55 (с, 6Н), 2,29-2,24 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,18-2,12 (м, 1Н), 1,35 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 67: Синтез сполуки 267 мех
ОЕеЗ ій,
У. «ше МАНОВНО серия ослннннняю 0000 Її ВІ «ни ШИ й ї 7 ЕЕ ї В т ВЕ ще ше де Шк ча Не ду СтащціяЗ щує шк ИН ї ЕО "аВНІЯ І" Ом що ох
Ка, 00709) Стадія 1: Суміш 2-(4-бромфеніл)пропан-2-олу (300 мг, 1,39 ммоль) та Ман (6095 у маслі, 62 мг, 1,53 ммоль) у ТНЕ (5 мл) перемішували при 0"С протягом 1 год., а потім додавали йодметан (3,8 г, 27 ммоль). Отриману суміш перемішували при 15"7С протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували ЕІОАс (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг250О54 та концентрували з отриманням 1- бром-4-(2-метоксипропан-2-іл/убензолу (300 мг) у вигляді безбарвного масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,47 (д, 3-8,4 Гц, 2Н), 7,28 (д, у -8,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 1,50 (с, 6Н).
І00710| Сполуку 267 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(2-метоксипропан-2-ілубензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 10 та 53. /!СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-0,664 хв,
ІМеАНІ-920,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,46 (ушир. с, 2Н), 8,37 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,25-5,23 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 4,45-415 (м, 7Н), 3,26-3,05 (м, 11Н), 3,01 (с,
ЗН), 2,54 (с, 6Н), 2,40-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,56 (с, 6Н), 1,35 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 68: Синтез сполуки 268 вики з че ня к ще Ех я Е при кове ще пен кв сер ке Й уч ухетия дих Кй ї т я Кдих кі т я а за ЕЙ : ві тк шик?
Стадія! їм
І00711| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини (3,4-дихлорфеніл)-боронову кислоту, слідували умовам послідовного сполучення за Судзукі та гідролізу складного ефіру (маон, меон/нго), аналогічним описаним у прикладі Н, з отриманням 2-(3,4-дибутилфеніл)- 4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
Зо 00712) Сполуку 268 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(3,4-дибутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5--карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,687 хв, ІМАНІ-960,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,47 (ушир. с, ЗН), 8,19 (с, 1Н), 8,09 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,32-7,16 (м, 4Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,26-5,20 (м, 1Н), 4,83-4,77 (м, 2Н), 4,33-4,15 (м, 6Н), 3,27-3,06 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,78-2,66 (м, 4Н), 2,54 (с, 6Н), 2,31-2,25 (м, 1Н), 2,19-2,13 (м, 1Н), 1,68-1,56 (м, 4Н), 1,52-1,41 (м, 4Н), 1,35 (д, 9-72 Гц, ЗН), 0,99 (т, У-7,6 Гц, 6Н).
Приклад 69: Синтез сполуки 269 нн. ща, Я
ЖЕ
-й Мод я й шен КАШ ши ши ше ши В ШИЯ Ш
В ще з 5 сяк, ри зе обу ке ї Ге й
Б
00713) Сполуку 269 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 34.
ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,723 хв, МАНІ -916,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ав») б 8,44 (ушир. с, ЗН), 8,13-8,02 (м, 2Н),7,27-7,18 (м, 4Н),7,08 (ушир. с, 2Н),6,85 (с, 1Н),6,60 (ушир. с, 1Н), 5,32- 5,28 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,35-4,24 (м, 4Н), 3,40-3,33 (м, 1Н),3,28-3,23 (м, 2Н),3,14 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 3,06-2,89 (м, 8Н), 2,46 (с, 6Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,11 (м.1Н), 2,00 (т, У-7,6 Гц, ЗН),1,35 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,31 (с, 6Н).
Приклад 70: Синтез сполуки 270 кА я Щі Й у свя вх Ж ек Я кожи Б ге й ї- ше ще шк й Ех Хі
Стапія Її їх, 00714) Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини б-метокси-3,4-дигідронафталін- 1(2Н)-он, слідували умовам диметилування та деметилування (як описано у прикладах 34 та 98) з отриманням 5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу у вигляді жовтого масла. 00715) Сполуку 270 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 10 та 53. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,741 хв,
ІМеАНІ-930,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-а») б 8,51 (ушир. с, ЗН), 8,03-7,95 (м, 2Н), 7,42 (д, 9-8,0
Гц, 1Н), 7,28 (ушир. с, 2Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,63 (ушир. с, 1Н), 5,31 (ушир. с, 1Н), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,39 (ушир. с, 2Н), 4,27 (ушир. с, 4Н), 3,25-3,14 (м, 6Н), 3,10-2,95 (м, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 2,87-2,79 (м, 2Н), 2,47 (с, 6Н), 2,32-2,17 (м, 2Н), 2,31-2,17 (м, 2Н), 1,89-1,88 (м, 2Н), 1,77- 1,76 (м, 2Н), 1,40-1,35 (м, 9Н).
Приклад 71: Синтез сполуки 271
Мн режі й а с: в ШИ І р я здали, т я ке ШИ ій Б Н й КЕ Що У
ТЕ СОС нення ж аа мн а
І00716| Стадія 1: За умов диметилування, аналогічних описаним у прикладі 34, 7-
Зо бромхроман-4-он перетворювали на 7-бром-4,4-диметилхроман. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,11 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,00-6,95 (м, 2Н), 4,18 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 1,82 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 1,31 (с, 6Н).
І00717| Сполуку 271 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 7-бром-4,4-диметилхроману шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 10 та 53. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,690 хв, МАНІ -932,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,84 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,40-7,22 (м, 4Н), 7,02 (д, 9-8,0
Гц, 1Н), 6,86-6,70 (м, ЗН), 5,37-5,33 (м, 1Н), 4,85-4,72 (м, 2Н), 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 6Н), 3,45-3,41 (м, ЗН), 3,28-3,24 (м, ЗН), 3,16-3,12 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,85-2,77 (м, 1Н), 2,37-2,31 (м,
БН), 2,17-2,12 (м, 2Н), 1,93-1,89 (м, 2Н), 1,43-1,34 (м, 9Н).
Приклад 72: Синтез сполуки 272 мох А І
І
: зру йя ска Ж дм ну че 00718) Сполуку 272 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 66. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,739 хв, МАНІ -916,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,45 (ушир. с, 2Н), 8,28 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,15 (м, 4Н), 7,09 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,26-5,23 (м, 1Н), 4,81-4,76 (м, 2Н), 4,32-4,17 (м, 6Н), 3,31-3,12 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,52 (с, 6Н), 2,32-2,13 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 1,86 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 1,36 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Приклад 73: Синтез сполуки 273
КК не. а 1. аа ня Ж. Є Ів й т з й (Я с ї м х о шк у в Ще й ня ие ЕВ
Х ХЕ Мк її в З
Ба щи АЖ А ща ; Ме 00719) Сполуку 273 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 66. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,724 хв, МАНІ -902,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с,
ЗН), 8,19 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,30-7,20 (м, 4Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,20 (м, 8Н), 3,28-3,24 (м, 2Н), 3,17-3,13 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 2,46 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,96 (с,
ЗН), 1,94 (с, ЗН), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 74: Синтез сполуки 274
Бен ВІ 7 1 "а Б и»,
Ка ший | ших щі ше щи Мем 7 бю з її ц 1 щ щ ші чи ін и ЕН н
Зо 00720) Сполуку 274 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 66. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,682 хв, ІМАНІ-928,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,49 (ушир. с,
ЗН), 8,26 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,39 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,14-7,09 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,29-5,26 (м, 1Н), 4,79-4,60 (м, 2Н), 4,34-4,23 (м, 6Н), 3,27-3,00 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,67-2,61 (м, 2Н), 2,56-2,49 (м, 6Н), 2,52 (с, 2Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,20-2,16 (м, 1Н), 1,90-1,83 (м, 2Н), 1,75-1,71 (м, 2Н), 1,36 (д, 9-7,2 Гц,
ЗН).
Приклад 75: Синтез сполуки 275
Нам ЩЕ І іш ес п іт яти б ше Не М «- Іще хи свв, (В ІК Кк (ч нич шт 3 о що ще ше ї т з Я Т ї і й т З й ї
Стадія З в,
Ї00721| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини / метил-2-(4- (циклопентилиденметил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-о-карбоксилат (описаний у прикладі 74), слідували умовам типового гідрування (Ра/С, Но, приклад 0) та гідролізу складного ефіру (Масон, Меон/Нг2гО, приклад Н) з отриманням /2-(4-(циклопентилметил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-1,015 хв, МАНІ -311,0. (00722) Сполуку 275 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(циклопентилметил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,747 хв, ІМАНІ-930,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,53 (ушир. с, ЗН), 8,17 (д, 9У-8,0 Гц, 20.2Н), 7,30-7,22 (м, 4Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,55 (ушир. с, 1Н), 5,34-5,30 (м, 1Н), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,38-4,26 (м, 6Н), 3,29-3,14 (м, 8Н), 3,04 (с, ЗН), 2,71 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 247 (с, 6Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,19-2,18 (м, 1Н), 1,76-1,60 (м, 7Н), 1,37 (д, 9У-7,2 Гу, ЗН), 1,33-1,26 (м, 2Н).
Приклад 76: Синтез сполуки 276 сш З ще ша ще ще о Де і: Стадія З Стадія З їх й С й 00723) Стадія 1: Суміш 4-метил-М'-(пентан-З-илиден)бензолсульфоногідразиду (1,0 г, 3,9 ммоль), 1-(бромметил)-4-хлорбензолу (88 мг, 4,3 ммоль), Раз(ава)з (90 мг, 0,10 ммоль), три(2-
Зо фурил)фосфіну (183 мг, 0,79 ммоль) та І1-ВиОЇ ії (944 мг, 11,8 ммоль) у толуолі (40 мл) перемішували при 80"С протягом 16 год. у атмосфері азоту. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок поглинали ЕІАс (100 мл) та промивали сольовим розчином (100 мл).
Органічний шар сушили над Мао5О»:, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 595 ЕІОАс у петролейному ефірі, з отриманням 1-хлор-4- (2-етилбут-1-ен-1-іл)бензолу (200 мг, вихід 2695) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 7,28 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 2,24-2,14 (м, 4Н), 1,14-1,05 (м, бН).
І00724| Стадія 2: Суміш 1-хлор-4-(2-етилбут-1-ен-1-іл)убензолу (500 мг, 2,6 ммоль), біс(пінаколато)дибору (783 мг, 3,1 ммоль), Рагзгара)з (118 мг, 0,13 ммоль), трициклогексилфосфіну (86 мг, 0,31 ммоль) та ацетату калію (755 мг, 7,7 ммоль) у 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 100"С протягом 16 год. у атмосфері азоту. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0- 195 БЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням 2-(4-(2-етилбут-1-ен-1-ілуфеніл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (400 мг, вихід 5495) у вигляді зеленуватого масла. 00725) Сполуку 276 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(2-етилбут-1-ен-1-іл)уфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): їн-0,641 хв, |М-ААНІ-930,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,51 (с, 2Н), 8,20 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,22 (м, 4Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,66-6,51 (м, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 5,33-5,26 (м, 1Н), 4,87-4,72 (м, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,29-4,20 (м, 4Н), 3,29-3,20 (м, 4Н), 3,18-3,12 (с, 2Н), 3,08-2,98 (м, 5Н), 2,47 (с, 6Н), 2,40-2,24 (м, 5Н), 2,22-2,12 (м, 1Н), 1,35 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,20-1,10 (м, 6Н).
Приклад 77: Синтез сполуки 277
МК а беит
КОМ: ОР ПЕ: СУ З Я ак
Кк че ПР, С СК Мч іч зе в ою ша . у сао ЗОМ їз Х я Ек я тю КЕ щ ей 5 х ч зу зу з ї Ї т ї ї го
І00726| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-2-(4-(2-етилбут-1-ен-1- іл/уфеніл)-4,6-диметилпіримідин-о-карбоксилат (отриманий, як описано у прикладі 76), слідували умовам типового гідрування (Ра/С, Но, приклад О) та гідролізу складного ефіру (маон,
Меон/нгоО, приклад НН) з отриманням 2-(4-(2-етилбутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
І00727| Сполуку 277 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(2-етилбутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,767 хв, МАНІ -932,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,20 (д, 9-8,0 Гц, 20. 2Н), 7,32-7,18 (м, 4Н), 7,15-7,04 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,30-5,23 (м, 1Н), 4,78-4,55 (м, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,27-4,16 (м, 4Н), 3,28-3,19 (м, 4Н), 3,13-3,05 (м, 4Н), 3,01 (с, ЗН), 2,62 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,49 (с, 6Н), 2,35-2,23 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 1,64-1,53 (м, 1Н), 1,39-1,31 (м, 7Н), 0,93 (т, У-7,2 Гц, 6Н).
Приклад 78: Синтез сполуки 278
Шк и ке Ше: ад тм, а А ж ій (и (00728) Сполуку 278 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 56. Ї СМ5
Коо) (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,631 хв, (МАНІ -916,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-а») б 8,14-8,10 (м, 2Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н),7,07-7,00 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,50-6,38 (м, ЗН), 5,34-5,30 (м, 1Н), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,30-4,20 (м, 6Н), 3,31-3,14 (м, 6Н), 2,91(с, ЗН), 2,90-2,80 (м, 2Н), 2,45 (с, 6Н), 2,28-2,21(м, 4Н), 1,60-1,51 (м, 2Н), 1,36 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,01 (т, У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 79: Синтез сполуки 279
Ще М ре сер ря реа аа ДЕ пчще
Сг а ше вовани
Її а КоНи ТЕ іч а Ії ї ї те т в
Стаття | Її
І00729| Стадія 1: По відношенню до 4-бромбензальдегіду застосовували типові умови реакції Вітигу (описані у прикладі 12) з отриманням (Е)-1-бром-4-(бут-1-ен-1-іл)бензолу у вигляді безбарвного масла. 00730) Сполуку 279 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та (Е)-1-бром-4-(бут-1-ен-1-іл)бензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,714 хв, (МАНІ -902,5; Н-
ЯМР (400 МГц, МеОнН-а») б 8,46 (ушир. с, 1Н), 8,25-8,21 (м, 2Н), 7,45-7,05 (м, 7Н), 6,88 (ушир. с, 1Н), 6,50-6,40 (м, ЗН), 5,79-5,73 (м, 1Н), 5,27-5,22 (м, 1Н), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,20 (м, 6Н), 3,24-3,11 (м, 6Н), 3,05-2,96 (м, 5Н), 2,52 (с, 6Н), 2,41-2,27 (м, ЗН), 2,20-2,13 (м, 1Н), 1,36 (д, 9У-6,8
Гц, ЗНУ, 1,10 (т, У-7,6 Гц, ЗН)
Приклад 80: Синтез сполуки 280 ша й же що Ой, я ст я р
Ш й Ей з І я і: й З т ни кн пи НИ і
Що 00731) Сполуку 280 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 12 та 53.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,586 хв, ІМ--НІ-902,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,35-8,20 (м, 2Н), 7,36-7,28 (м, ЗН), 7,21 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (ушир. с, 1Н), 6,76 (ушир. с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,26-5,20 (м, 1Н), 4,79-4,70 (м, 2Н), 4,35-4,19 (м,
АН), 4,21 (с, 2Н), 3,26-3,18 (м, 4Н), 3,16-3,09 (м, 4Н), 3,01 (с, ЗН), 2,54 (с, 6Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,36 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 0,94 (ушир. с, 2Н), 0,84 (ушир. с, 2Н).
Приклад 81: Синтез сполуки 281 що
БУ на м
І. К Как шк, СК, сб АЖ і
С іч Ще се де ук й Ї не Аа Й й й ваш и: ин СНИ з ВОДО
В. 00732) Сполуку 281 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 12 та 53.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,721 хв, (М-АНІ-916,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,20 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,57 (ушир. с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,20 (м, 6Н), 3,30-3,20 (м, 4Н),
3,16-3,12 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 5Н), 2,48 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,68 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,92 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,84 (ушир. с, 2Н), 0,78 (ушир. с, 2Н).
Приклад 82: Синтез сполуки 282 -е ТЬдятня, птн ак и ШИНИ шу їв ши: Ме ше ще а ши А і Без й КУ т
Б че. 00733) Сполуку 282 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 12 та 53.
ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,753 хв, |М-АНІ-930,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-авз) б 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,22 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 7,10 (ушир. с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,32-5,28 (м, 1Н), 4,82-4,77 (м, ЗН), 4,36 (с, 2Н), 4,30-4,21 (м, 4Н), 3,32-3,10 (м, 8Н), 3,04 (с, ЗН), 2,50 (с, 6Н), 2,35-2,15 (м, 2Н), 1,67-1,63 (м, 2Н), 1,41-1,31 (м, 5Н), 0,92 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,88-0,84 (м, 2Н), 0,80-0,76 (м, 2Н).
Приклад 83: Синтез сполуки 283 ще ниж й
Ії зок вне шк ща де ен, що
М, 00734) Сполуку 283 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 12 та 53.
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,775 хв, МАНІ -944,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ах) 118,46 (ушир. с, ЗН), 8,31 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,40 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, У-8,0
Гц, 2Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,80 (ушир. с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,25-5,21 (м, 1Н), 4,89- 4,80 (м, 2Н), 4,30-4,18 (м, 6Н), 3,25-3,09 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,56 (с, 6Н), 2,31-2,26 (м, 1Н), 2,19- 2,14 (м, 1Н), 1,65 (ушир. с, ЗН), 1,39-1,26 (м, 7Н), 0,91-0,80 (м, 5Н), 0,79-0,72 (м, 2Н).
Приклад 84: Синтез сполуки 284 ще,
С, я ше я и - пу
КК Її СД ик, еая шле М,
МИ ШЕ Пиконн ФК ші в дн ве яру ЕР ЕЛ ер Ї ї А г ї Н М
Стадія |З ЕЕ Й 00735) Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини 5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-он,
Зо слідували умовам реакції Вітигу та циклопропорціонування (описані у прикладі 12) з отриманням 5'-бром-2',3'-дигідроспіроЇциклопропан-1,1"-індені у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 7,32 (д, 9У-1,6 Гу, 1Н), 7,23 (дд, У-8,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,53(д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,03
(т, 9-72 Гц, 2Н), 2,13 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 0,97-0,93 (м, 2Н), 0,89-0,87 (м, 2Н). 00736) Сполуку 284 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 5'-бром-2,3-дигідроспіроЇциклопропан-1,1-інден| шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-0,711 хв,
ІМ--Ма!-936,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,15-8,02 (м, 2Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,16-7,07 (м, 2Н), 6,90-6,81 (м, 1Н), 6,77 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,70-6,47 (м, 2Н), 5,28-5,25 (м, 1Н), 4,84-4,75 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,29-4,19 (м, 4Н), 3,29-3,19 (м, 4Н), 3,18-2,97 (м, 9Н), 2,48 (с, 6Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,28-2,11 (м, ЗН), 1,36 (д, 9У-6,8 Гц, З Н), 1,04-0,95 (м, 4Н).
Приклад 85: Синтез сполуки 285 ше звих а 5 шк уотадея зно
І00737| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини 7-бромхроман-4-он, слідували умовам реакції Вітигу та циклопропорціонування (описані у прикладі 12) з отриманням 7- бромспіроЇхроман-4,1"-циклопропані у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,96 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,51(д, У-8,0 Гц, 2Н), 4,28 (т, 9-5,2 Гц, 2Н), 1,85(т, У-5,2 Гц, 2Н), 1,03(т, уУ-4,4 Гц, 2Н), 0,86(т, У-4,4 Гц, 2Н). 00738) Сполуку 285 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 7-бромспіроЇхроман-4,1-циклопропан| шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,683 хв, МАНІ -930,4; Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) ГП 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,80 (ушир. с, 1Н), 7,53-7,41 (м, 1Н), 7,31-7,20 (м, 2Н), 7,15-6,89 (м, ЗН), 6,85-6,72 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 5,32-5,21 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,37-4,25 (м, 8Н), 3,46-3,35 (м, 2Н), 3,27-3,20 (м, 4Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,96-2,85 (м, 2Н), 2,38 (с, 6Н), 2,30-2,25 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,35 (д, У-6,2 Гу, ЗН), 1,20-1,12 (м,
ОН), 1,00-0,91 (м, 2Н).
Приклад 86: Синтез сполуки 286
ШИ тв тую ря 2 ек сте з КА р т «і К- іш Х «бий й ї зі Си в кача дани и и ИЙ мий Ї. ни ни Мн В Ши й Ей загал ож с То Її Кути етттеня АК |. Му ж и ке меж и си З
Сташя ї св.
Зо 007391 Стадія 1: До суміші циклопентанкарбонілхлориду (2,0 г, 15 ммоль) та бромбензолу (7,1 г, 45 ммоль) при 0"С повільно додавали АЇСІіз (3,0 г, 22,5 ммоль) та перемішували суміш при 20"С протягом З год. Суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (20 мл) та екстрагували ЕІЮАсС (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О4, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагел, елююючи 0-590 ЕМЮОАс у петролейному ефірі, з отриманням («(4- бромфеніл)(циклопентил)метанону (1,56 г, вихід 4195) у вигляді жовтого масла.
Ї00740| Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини (4-бромфеніл)- (циклопентил)метанон, слідували умовам реакції Вітигу та циклопропорціонування (описані у прикладі 12) з отриманням 1-бром-4-(1-циклопентилциклопропіл)бензолу у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 7,39 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,19 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 1,80-1,75 (м, 1Н), 1,63-1,60 (м, 2Н), 1,50-1,45 (м, 4Н), 1,12-1,07 (м, 2Н), 0,71 (ушир. с, 2Н), 0,67 (ушир. с, 2Н). 00741) Сполуку 286 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(1-циклопентилциклопропіл)убензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,769 хв,
ІМ-АНІ-956,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,47 (ушир. с, 2Н), 8,20 (ушир. с, 2Н), 7,39 (д, 9-76
Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,09 (ушир. с, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,32-5,24 (м, 1Н), 4,80-4,72 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,29-4,17 (м, 4Н), 3,29-3,08 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,49 (с, 6Н), 0 2,33-2,22 (м, 1Н), 2,21-2,12 (м, 1Н),1,97-1,88 (м, 1Н),1,74-1,62 (м, 2Н), 1,51 (ушир. с, 4Н), 1,36 (д, 3-6 Гц, З Н), 1,22 (ушир. с, 2Н), 0,81 (ушир. с, 2Н), 0,75 (ушир. с, 2Н).
Приклад 87: Синтез сполуки 287
НО щ 5 осв вав ! ши: ше ши ше ій меч 7 |. й вени ГЕ й . в же НИ с . що шк щі Статя З Що Ї й фтація 2 І ше 007421 Стадія 1: Суміш 7п (684 мг, 10,5 ммоль), 1-(бромметил)-4-(трет-бутил)-бензолу (792 мг, 3,5 ммоль) та йоду (100 мг) у ОМЕ (3 мл) перемішували при 25"С протягом 1 год. у атмосфері азоту, а потім додавали метил-2-хлор-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилат (описаний у прикладі 53) (350 мг, 1,75 ммоль), 2-діциклогексилфосфіно-2,6'і-диметоксибіфеніл (36 мг, 0,09 ммоль) та Раз(ава)з (40 мг, 0,04 ммоль). Отриману суміш перемішували додатково протягом З год. при 60"С у атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над Маг505, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 2095 ЕІОАс у петролейному ефірі, з отриманням метил-2-(4-(трет-бутил)бензил)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (350 мг, вихід 5195) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 7,32 (ушир. с, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,51 (с, 6Н), 1,30 (с, 9Н). 00743) Стадія 2: По відношенню до метил-2-(4-(трет-бутил)бензил)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (маон, Меон/нго), що описані у прикладі Н, з отриманням 2-(4-(трет-бутил)-бензил)-4,6-диметилпіримідин-5- карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. (00744) Сполуку 287 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)бензил)-4,6-диметилпіримідин-5--карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,694 хв, (М-АНІ-918,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,46 (ушир. с, ЗН), 7,31-7,18 (м, 7Н), 711 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,90 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,17-5,15 (м, 1Н), 4,83-4,77 (м, 2Н), 4,26-4,13 (м, 8Н), 3,34-3,05 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,49 (с, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,01 (м, 1Н), 1,34 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,29 (с, 9Н).
Приклад 88: Синтез сполуки 288
ММ: нів Ді 1 пк р -щ ї й ну Н ще серии В зни в ще я Х, як що й м ко 4 с ко Б НУ у ур ак др Май з сей в Челмодееоомщй оду ве ко М цк (й КН «МЕМ ж ще І Її й КМ нин ще Коди В са Ії Стадія З 1 її Стація 37 й
І00745| Стадія 1: Суміш метил-2-(4-трет-бутилфеніл)метил)|-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату (описаний у прикладі 87) (150,0 мг, 0,4800 ммоль) та Ман (28,8 мг, 1,2 ммоль) у
ОМЕ (5 мл) перемішували при 0"С протягом 2 год., а потім додавали йодметан (2,6 г, 18,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при 20"С протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували ЕІОАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над М95054, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елюент: 1095 ЕІЮАс у петролейному ефірі, КІ -0,5) з отриманням метил-2-
П1-(4-трет-бутилфеніл)-1-метилетил)|-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (40 мг, вихід 24,595) у вигляді безбарвного масла. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-1,050 хв, (МАНІ -341,3. 00746) Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-2-(1-(4-трет-бутилфеніл)-1- метилетил|-4,6-диметилпіримідин-5--карбоксилат (40 мг, 0,12 ммоль), слідували умовам гідролізу складного ефіру (МаонН, Меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)пропан-2-іл)-4,6-диметилпіримідин-о-карбонової кислоти (38 мг, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини.
І00747| Сполуку 288 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)пропан-2-іл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,755 хв, МАНІ -946,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) 56 8,47 (ушир. с, 4Н), 7,40-7,20 (м, 6Н), 7,17 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,17-5,15 (м, 1Н), 4,80-4,77 (м, 1Н), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,34-3,00 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,80-2,70 (м, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н), 1,70 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,34-1,25 (м, 15Н).
Приклад 89: Синтез сполуки 289 м. й А БУ ке св, пу . «7 яв вс сх ія у ще км, я о пу тя сла ста Е й НІ ши ан. КА и ща Кяе зе е Те Ж я В Янв Мем, Ши Ж. б ще
Ї00748|) Стадія 1: Суміш // метил-2-(4-(трет-бутил)бензил)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату (отриманий, як описано у прикладі 88) (250 мг, 0,80 ммоль) та СгОз (240 мг, 2,4
Зо ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) перемішували при 30"С протягом б год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували ЕМОАс (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над М9505, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 2095 ЕОАс у петролейному ефірі) з отриманням метил-2-(4-(трет-бутил)бензоїл)-4,6-диметилпіримідин-о-карбоксилату (150 мг,
вихід 5795) у вигляді білої твердої речовини. СМ (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,932 хв,
ІМАНІ-326,9.
Ї00749| Стадія 2: Суміш /метил-2-(4-(трет-бутил)бензоїл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату (120 мг, 0,37 ммоль) та діетиламіносірки трифториду (2 мл) перемішували при 50"С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували ЕІЮАс (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над Мо5оха, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 2095 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням / метил-2-((4-(трет-бутил)-феніл)удифторметил)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксилату (80 мг, вихід 6295) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3: По відношенню до / метил-2-(4-(трет-бутил)фенілудифторметил)-4,6- диметилпіримідин-о-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (мМаон, меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 2-((4-(трет-бутил)-феніл)удифторметил)- 4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,899 хв, МАНІ -334.9. 00750) Сполуку 289 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-((4-(трет-бутил/феніл)удифторметил)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,748 хв, МАНІ -954,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,54 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,17 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,83 (с.1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 1Н), 4,25-4,15 (м, 7Н), 3,35-3,32 (м, 1Н), 3,20-3,05 (м, 7Н), 2,97 (с, ЗН), 2,56 (с, 6Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,36 (д, У-7,2 Гц, ЗН), 1,32 (с, 9Н).
Приклад 90: Синтез сполуки 290 з 2 ще ме у щ не дону МЕ ма пня Бк ру нт и ж щ їх с яю хе тут ше ой "іх шк соди сон 5 ї Зк ЗЕ ЗИ НИ
Стадія 1 Сташя Є Ох КО 00751) Стадія 1: До розчину ГА (2н у ТНЕ, 35 мл) протягом 15 хв додавали 4-бром-2- метилбензойную кислоту (5,0 г, 23,2 ммоль) та перемішували реакційну суміш при -40"С протягом 30 хв. Після нагрівання до 15"С додавали НСНО (2,7 г, 93 ммоль), підтримуючи
Зо внутрішню температуру (баня з льодом у воді) нижче 18"С. Отриману суміш перемішували при 157С протягом 2 год., потім охолоджували до 0"С, а потім додавали З н водний НСІ до рнаЗ.
Потім отриману вище суміш екстрагували ЕФОАс (2х100 мл), об'єднані органічні шари концентрували приблизно до 50 мл, додавали до них іонообмінну смолу АтбрепузіФ 15 (1,5 г) та перемішували суміш при 48"С протягом 14 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 20-30906 ЕТОАс у петролейному ефірі, з отриманням 6- бромізохроман-1-ону (1,5 г, вихід 2895) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400
МГц, СОС») 6 7,97 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 4,55 (т, 2-6,0 Гц, 2Н), 3,06 (т, У-6,0 Гц, 2Н). 007521 Стадія 2: До розчину б-бромізохроман-1-ону (800 мг, 3,5 ммоль) у ТНЕ (10 мл) при -18"С додавали МемоВг (З н розчин в ЕС2О, 8,2 мл). Суміш перемішували при тій самій температурі протягом 0,5 год.; потім нагрівали до 20"С при перемішуванні та перемішували додатково протягом 1 год. Реакційну суміш вливали в холодний насичений водний МНАСІ (50 мл) та екстрагували ЕІЮАс (2х50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», упарювали в умовах вакууму та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 50-6090
ЕЮОАс у петролейному ефірі, з отриманням 6-бром-1,1-диметилізохроману (600 мг, вихід 7195) у вигляді білої твердої речовини. 00753) Сполуку 290 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-бром-1,1-диметилізохроману шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,532 хв, МАНІ -932,3; "Н-ЯМР (400
МГц, мМеон-а»з) 5 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,10-7,95 (м, 2Н), 7,33-7,18 (м, ЗН), 7,13-6,95 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 4,82-4,70 (м, 2Н), 4,48-4,30 (м, 4Н), 4,25 (с, 2Н), 3,98 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,30-3,28 (м, 2Н), 3,24 (ушир. с, 2Н), 3,14 (т, 9У-8,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, ЗН),
2,97-2,62 (м, 4Н), 2,44 (с, 6Н), 2,33-2,16 (м, 2Н), 1,57 (с, 6Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 91: Синтез сполуки 291 ме ли чи п М щу Ше . ак щи в я. щи (00754) Сполуку 291 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,674 хв, (МАНІ -918,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,53 (ушир. с, 2Н), 8,10-8,04 (м, ЗН), 7,25-7,21 (м, 2Н), 7,06 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,68 (ушир. с, 2Н), 5,31-5,27 (м, 2Н), 4,80-4,75 (м, ЗН), 4,26-4,17 (м, 6Н), 3,31-3,25 (м, 1Н), 3,17-3,13 (м, 7Н), 3,09 (с,
ЗН), 2,39 (с, 6Н), 2,23-2,15 (м, 1Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,51 (с, 6Н),1,34 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 92: Синтез сполуки 292 іщ Х пеймню,
Тх ї тк З з шк Я в ХЕ ще
ЕЕ: пн я вну рт, о не понсе ен ННИ ШЕ МЙ г З
Заеду Зенйчру хе інв о пи еня Ддееенке З де х
Стадія З Стадія З Стадія З Стадія З 007551) Стадія 1: По відношенню до 1-бром-4-(зоціанометил)бензолу застосовували типові умови алкілування (Ман, Меї) (описані у прикладі 88) з отриманням 1-бром-4-(2-ізоціанопропан- 2-іл)бензолу у вигляді жовтого масла. 00756) Стадія 2: Суміш 1-бром-4-(2-ізоціанопропан-2-іл)бензолу (1,77 г, 7,9 ммоль) та МаОН (948 мг, 23,7 ммоль) у ЕЮН/НгО (40 мл, об./06.-1/1) перемішували при 1007 протягом 16 год.
Леткі речовини видаляли, залишок обробляли 1 н водн. НСІ до рН-4, а потім екстрагували
ЕОАс (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х80 мл), сушили над Маг2505 та упарювали в умовах вакууму з отриманням 2-(4-бромфеніл)-2-метилпропанової кислоти (1,9 г, вихід 9995) у вигляді жовтої твердої речовини.
І00757| Стадія 3: Суміш 2-(4-бромфеніл)-2-метилпропанової кислоти (1,0 г, 4,1 ммоль),
РИКОАсС)» (2,0 г, 6,2 ммоль), РІ(ОАС)» (46 мг, 0,21 ммоль), 2-ацетамідооцтової кислоти (144 мг, 1,2 ммоль) та К»бОз (807 мг, 8,2 ммоль) в трет-бутанолі (10 мл) перемішували при 1007 протягом 20 год. у атмосфері азоту. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-1095 ЕЮАс у петролейному ефірі, з отриманням 56-
Зо бром-3,3-диметилбензофуран-2(ЗН)-ону (260 мг, вихід 2695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 7,37 (с, 1Н), 7,36 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 1,47 (с, 6Н). 007581) Стадія 4: До розчину алюмогідриду літію (49 мг, 1,29 ммоль) у ТНЕ (10 мл) при 0"С додавали б-бром-3,3-диметилбензофуран-2(ЗН)-он (260 мг, 1,1 ммоль) та перемішували суміш при 25"7С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного МНАСІ (20 мл) та екстрагували ЕІОАсС (2х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 3095 етилацетатом у петролейному ефірі, КТ-0,5) з отриманням 6-бром-3,3-диметил-2,3- дигідробензофурану (180 мг, вихід 74905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 00759) Сполуку 292 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-бром-3,3-диметил-2,3-дигідробензофурану шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,688 хв, МАНІ -918,5; Н-
ЯМР (400 МГц, МеОнН-а») б 8,53 (ушир. с, 2Н), 7,92 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,38 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 7,17 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,00-6,93 (м, 1Н), 6,89-6,66 (м, ЗН), 6,13 (ушир. с, 1Н), 5,39-5,31 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,51-4,33 (м, 2Н), 4,33-4,16 (м, 6Н), 3,40-3,33 (м, 2Н), 3,20-3,05 (м, 4Н), 3,02 (с, ЗН), 2,88-2,67 (м, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 2,23-1,98 (м, 2Н), 1,43-1,30 (м, 9Н).
Приклад 93: Синтез сполуки 293
Й і Й 1. З Кс
Ен я чх ов реч ще :
КЕ ЗЕ: хх «МЕ ще и ще ще Щек ек т бур і в кож В кН ря и в чи ій |! Ме тя, сх щі ШЕ й ій ЕВ ше Й ту Що в Ше і; ї Ху Стадія З Пяре в МЕМ Ей вч:
І00760| Стадія 1: Суміш метил-2-хлор-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (описаний у прикладі 53) (200 мг, 1,00 ммоль), 5-хлор-2-(трибутилстаніл)піридину (400 мг, 0,99 ммоль) та
РА(РРПз)4 (115 мг, 0,10 ммоль) у толуолі (б мл) перемішували при 1107С протягом 16 год. у атмосфері азоту. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-5095 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням метил-2-(5-хлорпіридин- 2-іл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (140 мг, вихід 5195) у вигляді білої твердої речовини.
І00761| Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-2-(5-хлорпіридин-2-іл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксилат, слідували типовим умовам сполучення за Судзукі та гідролізу складного ефіру, описаним у прикладі Н, з отриманням 2-(5-бутилпіридин-2-іл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. 00762) Сполуку 293 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(5-бутилпіридин-2-іл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,636 хв, ІМАНІ-905,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ах) б 8,85 (ушир. с, 1Н), 8,42 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,76- 7,72 (м, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,86-6,59 (м, 4Н), 5,45-5,36 (м, 1Н), 4,79- 4,70 (м, 2Н), 4,67-4,41 (м, 2Н), 4,31-4,15 (м, 4Н), 3,59-3,34 (м, 4Н), 3,30-3,03 (м, 4Н), 3,01 (с, ЗН), 2,76 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,37 (с, 6Н), 2,27-2,00 (м, 2Н), 1,79-1,67 (м, 2Н), 1,55-1,44 (м, 2Н), 1,36 (д, 3-6,8 Гц, ЗН), 1,04 (т, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 94: Синтез сполуки 294
М Ач а а ня я а й дя КІ З Ту ж ха ПИ Б з пе ї й у з5 Слташя Хр
ІЇ00763| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини 1-(4-бромфеніл)бутан-1-он,
слідували типовим умовам борування за Судзукі, дифторування (описаний у прикладі 89) та гідролізу складного ефіру (МасОН, Меон/Нго) з отриманням 2-(4-(1,1-дифторбутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,844 хв, МАНІ -320,9
І00764| Сполуку 294 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(1,1-дифторбутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5о-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі б. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,725 хв, МАНІ -940,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,37 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,22 (м, 2Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,56 (ушир. с, 2Н), 5,31-5,25 (м, 1Н), 4,82- 104,75 (м, 2Н), 4,44-4 20 (м, 6Н), 3,38-3,32 (м, ЗН), 3,18-3,13 (м, ЗН), 3,07-2,96 (м, 5Н), 2,49 (с, 6Н), 2,35-2,09 (м, 4Н), 1,52-1,42 (м, 2Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,98 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 95: Синтез сполуки 295 хх з ко . я в с : у ть, її щі т с ча с ко см Яке ни І. 5 І ой же М. я яю ВоФКачУ ЗБ, я ую плити з Би ї з х Ж с й се --е й ї ц «Ж утижиєтиитиексюс і. що з я з зар (Я ве Коко в
Ку й ХЕ З й а ї ї ї фтадія З т 00765) Стадія 1: До розчину 4-(трет-бутил)циклогексан-1-ону (1,54 г, 10 ммоль) у ТНЕ (20 мл) при -78"С по краплям додавали І ВА (2 н у ТНЕ, 5,5 мл), суміш перемішували при тій самій температурі протягом 2 год., а потім додавали РИМТТ» (3,9 г, 11 ммоль). Отриману суміш перемішували при 20"С протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (60 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл). Органічний шар сушили над Маг50О5, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 595 ЕІОАс у петролейному ефірі, з отриманням 4-(трет-бутил)циклогекс-1-ен-1-ілтрифторметансульфонату (800 мг, вихід 28905) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аа): б 5,74 (т, 9-2,8 Гу, 1Н), 2,40- 2,10 (м, ЗН), 2,00-1,85 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н). 00766) Сполуку 295 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-(трет-бутил)циклогекс-1-ен-1-іл-трифторметансульфонату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 10. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,740 хв, МАНІ -908,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,56 (ушир. с, ЗН), 7,30-7,15 (м, 4Н), 7,12-7,05 (м, 1Н), 6,85 (ушир. с, 1Н), 6,68 (ушир. с, 1Н), 6,45 (ушир. с, 1Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 4,79- 4,75 (м, 2Н), 4,40-4,10 (м, 6Н), 3,33-3,05 (м, 8Н), 2,98 (с, ЗН), 2,90-2,60 (м, 1Н), 2,44 (с, 6Н), 2,40- 1,90 (м, 7Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,23-1,05 (м, 1Н), 0,98 (с, 9Н).
Приклад 96: Синтез сполуки 296 як вх є
ЕЕ т Ех - чим, сум д ц ення - бо г ой о ль ге ча в щ-
З ча з з й
Кей зних Кр. о ВЕУ божий аю й х об з в шк й Кай
Щі ТЯ щ Їй Стадя З г
ІЇ00767| Стадія 1: Суміш /2-(4-трет-бутилциклогексен-1-іл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату (описаний у прикладі 95) (250 мг, 0,83 ммоль) та 1095 Ра/сС (88 мг, 0,08 ммоль) у
Меон (100 мл) перемішували при 157"С протягом 5 год. у атмосфері Н». Леткі речовини видаляли, очищали залишок та розділяли цис та транс стереоіїзомери методом препаративної
ТС (1095 БАС у петролейному ефірі, К-0,7) з отриманням (цис)-метил-2-(4-трет- бутилциклогексил)-4,6-диметилпіримідин-о-карбоксилату (70 мг, вихід 2895) та (транс)-метил-2- (д4-трет-бутилциклогексил)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (100 мг, вихід 4095) у вигляді білої твердої речовини.
Ї00768| Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини (транс)-метил-2-(4-трет- бутилциклогексил)-4,6-диметилпіримідин-о-карбоксилат (70 мг, 0,23 ммоль), слідували типовим умовам гідролізу складного ефіру (Маон, Меон/нгоО) з отриманням (транс)-4-трет- бутилциклогексил)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти (65 мг, вихід 97965) у вигляді білої твердої речовини. 00769) Сполуку 296 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та (транс)-4-трет-бутилциклогексил)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,740 хв, (М-АНІ-910,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) 5 8,56 (ушир. с, ЗН), 7,29-7,26 (м, 2Н), 7,19 (д, 9У- 8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,10 (м, 6Н), 3,33-3,05 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,49 (с, 6Н), 2,30-2,05 (м, 2Н), 2,00-1,85 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,25-1,05 (м, ЗН), 0,91 (с, 9Н).
Приклад 97: Синтез сполуки 297
Й чк, : зона о ЩІ ше ше 2 х Ме щ ве я й нн 00770) Сполуку 297 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та (цис)-метил-2-(4-трет-бутилциклогексил)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 96. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,740 хв, ІМАНІ-910,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,28- 7,26 (м, 2Н), 7,18 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,90 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,10 (м, 6Н), 3,25-3,05 (м, 8Н), 2,98 (с,
ЗН), 2,55 (с, 6Н), 2,55-2,40 (м, 2Н), 2,30-2,00 (м, 2Н), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,40-1,20
Зо (м, ЗН), 1,38 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,20-1,05 (м, 1Н), 0,81 (с, 9Н).
Приклад 98: Синтез сполуки 298
М, й
ШИК тд си мив вик ЕЕ тая Ка Її» бек
Її й щогла Її є Ко Вар КК, сив я деку Їй В м
СМ Стадія! БУ Кокуевь ОХ Стадія З хв
Стадія З 007711 Стадія 1: До розчину 3-(трет-бутил)фенолу (1,5 г, 10 ммоль) у ОСМ (20 мл) протягом
15 хв додавали розчин брому (0,51 мл, 10 ммоль) у ОСМ (5 мл), підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 35"С. Після цього реакційну суміш гасили додаванням 595 водного
Маг5250з (15 мл) при перемішуванні. Органічний шар розділяли, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О54, концентрували та очищали залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи 0-595 ЕТОАс у петролейному ефірі, з отриманням 2-бром-5-(трет- бутил)фенолу (1,6 г, вихід 7095) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,37 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,85 (д, 9У- 8,0 Гц, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 1,30 (с, 9Н).
І00772| Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини 2-бром-5-(трет-бутилуфенол, слідували типовим умовам алкілування (описані у прикладі 21), борування за Судзукі та сполучення за Судзукі (описані у прикладі 10) з отриманням метил-2-(4-(трет-бутил)-2- метоксифеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату у вигляді жовтого масла. !/СМ5 (Е51І):
ІМАНІ-329,0.
І00773| Стадія 3: До розчину 2-(4-(трет-бутил)-2-метоксифеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату (150 мг, 0,46 ммоль) у ОСМ (10 мл) додавали ВВгз (87 мкл, 0,91 ммоль) та перемішували суміш при 0"С протягом 12 год. Реакційну суміш гасили додаванням 5905 водного
Маг5250з (10 мл), органічний шар розділяли, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг25О05, концентрували та очищали залишок методом НРІС з отриманням 2-(4-(трет- бутил)-2-гідроксифеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти (50 мг, вихід 36,495) у вигляді жовтої твердої речовини. ГОМ5 (ЕБ5І): МАНІ -300,9.
І00774| Сполуку 298 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)-2-гідроксифеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, Е5БІ): ін-0,730 хв, (М-АНІ-920,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, ЗН), 8,34 (д, у3-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,69 (ушир. с, 1Н), 5,35-5,31 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,32-4,12 (м, 6Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,16-3,12 (м, 4Н), 3,02 (с, ЗН), 3,00-2,90 (м, 2Н), 2,43 (с, 6Н), 2,31-2,10 (м, 2Н), 1,40-1,35 (м, 12Н).
Приклад 99: Синтез сполуки 299 ша - я Є хе іш бутон у у тео і;
Коо) 00775) Стадія 1: Суміш 4-(трет-бутил)фенолу (2,0 г, 13 ммоль) та беІесшиог (5,2 г, 14,6 ммоль) у Меон (25 мл) перемішували при 857"С протягом 4 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕОАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл). Органічний шар сушили над Маг250»м, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-1095 ЕІОАс у петролейному ефірі, з отриманням 4-(трет-бутил)-2-фторфенолу (900 мг, вихід 4095). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,12-7,00 (м, 2Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 5,04(с, 1Н), 1,29 (с, 9Н). 00776) Сполуку 299 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-(трет-бутил)-2-фторфенолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 10 та 53. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,711 хв, (МАНІ -922,5; "Н-ЯМР (400 МГц, мМеон-а»з) б 8,51(ушир. с, ЗН), 7,85-7,82 (м, 1Н), 7,36-7,05 (м, 6Н), 6,88 (с, 1Н), 6,68(с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,30-5,24 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,20 (м, 6Н), 3,32-3,00 (м, 8Н), 2,95 (с,
ЗН), 2,56 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Приклад 100: Синтез сполуки 300
БУДНІ ЩІ й
Ії я м:
А щ ге одно о ЦІН ЦЯ й ка пов У ее и Її но Її що ВО си и и
І00777| Сполуку 300 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 56. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,683 хв, МАНІ -888,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,52 (ушир. с, 1Н), 8,10 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,15-7,01 (м, 4Н), 6,84 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,33-5,27 (м, 1Н), 4,80-4,72 (м, 1Н), 4,36 (ушир. с, ЗН), 4,27-4,23 (м, 4Н), 3,29-3,26 (м, 2Н), 3,22-3,06 (м, 6Н), 3,02 (с, ЗН), 2,99-2,90 (м, 2Н), 2,43 (с, 6Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,21-2,10 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,10-1,03 (м, 2Н), 0,81-0,75 (м, 2Н).
Приклад 101: Синтез сполуки 301
М е7 й і Со сяим ні
Сх в и ї Ї я це «р й и и р Не (00778) Сполуку 301 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 56. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,709 хв, МАНІ -902,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,53 (ушир. с, 1Н), 8,15 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 4Н), 7,07-6,95 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,33-5,29 (м, 1Н), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,32-4,19 (м, 6Н), 3,68-3,58 (м, 1Н), 3,22-3,06 (м, 7Н), 3,02 (с, ЗН), 2,47-2,38 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н), 2,32-2,04 (м, 6Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,34 (д, 9У-6,8 Гц,
ЗН).
Приклад 102: Синтез сполуки 302 я М з Кві р ще яз ок, ди зе Ше ей й ва ж те Її ши «й з, я І ту г ті я щ р Ко и я виною» КерОВВ, ви зняв. 00 Зуби
Мф де х ок й Ії ХО КК За що Стадія З Її стадія? ші (00779) Стадія 1: Розчин метил-2-(4-хлорфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (100 мг, 0,36 ммоль, описаний у прикладі 56), 2-(циклопент-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану (91 мг, 0,47 ммоль), Раг(аба)з (8,3 мг, 0,01 ммоль), 5-рпоз (7,4 мг, 0,02 ммоль) та КзРО»х (230 мг, 1,1 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/НгО (6 мл, об./06.-5/1) перемішували при
1107С протягом 16 год. у атмосфері М». Після фільтрування леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елюент: ЕАс:петролейний ефір-1:110) з отриманням /метил-2-(4-(циклопент-1-ен-1-іл)уфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату (110 мг, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,969 хв, |ІМ-А-НІ-309,3.
І00780| Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-2-(4-(циклопент-1-ен-1- іл/уфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилат, слідували умовам гідрування (описані у прикладі р) та гідролізу складного ефіру (описані у прикладі Н) з отриманням 2-(4-циклопентилфеніл)- 4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): ін-0,986 хв, МАНІ -297,0 00781) Сполуку 302 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-циклопентилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,727 хв, МАНІ -916,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,34-8,30 (м, 2Н), 7,40 (д, 15. 9-86 Гц, 2Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,22 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,13-7,08 (м, 2Н), 6,51 (ушир. с, 1Н), 5,28- 5,22 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,23 (м, 6Н), 3,26-3,00 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,57 (с, 6Н), 2,33- 2,13 (м, 4Н), 1,95-1,62 (м, 7Н), 1,36 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 103: Синтез сполуки 303 у, а й
Бас щи я З т н не ій ий ї зр сю Не чио ЩІ с 77» (00782) Сполуку 303 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 302. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,610 хв, МАНІ -928,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,47 (ушир. с, 2Н), 8,37-8,31 (м, 2Н), 7,52 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,17 (м, ЗН), 7,16-7,01 (м, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 5,29-5,18 (м, 1Н), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,10 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,56-3,36 (м, 1ТН), 3,29-2,99 (м, 1ОН), 2,55 (с, 6Н), 2,51-2,45 (м, 2Н), 2,36-2,24 (м, ЗН), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,44-1,35 (м, ЗН).
Приклад 104: Синтез сполуки 304
Зо я ва я зо онтв м єни бе й -й зи п ше ши ши ще що г.
НЕННЯ
00783) Сполуку 304 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 302. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,610 хв, (МАНІ -928,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,54 (ушир. с, 1Н), 8,34-8,30 (м, 2Н), 7,38-7,15 (м, 5Н), 7,14-7,03 (м, 2Н), 6,92 (с, 0,5Н), 6,79 (с, 0,5Н), 6,50 (с, 0,5
Н), 6,41(с, 0,5Н), 5,26-5,19 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,25-4,17 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,30-2,97 (м, 11Н), 2,66-2,60 (м, 1Н), 2,57(с, 6Н), 2,36-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,09 (м, 1Н), 1,96-1,77 (м, 5Н), 1,55- 1,42 (м, 5Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 105: Синтез сполуки 305 ня б оксатіяв 5 0 Манія ші А
Стадія З й шо Сч Що і й - ї й ;
І00784| Стадія 1: Суміш циклогептену (155 мг, 1,6 ммоль), 1-(бензилокси)-4-йодбензолу (200 мг, 0,64 ммоль), РІ(ОАС)» (3,6 мг, 0,02 ммоль), Р(толіл)з (9,8 мг, 0,03 ммоль), (-Ви)«МВг (208 мг, 0,64 ммоль) та К»СОз (224 мг, 1,6 ммоль) у ОМЕ (10 мл) перемішували при 1107С протягом 16 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕТОАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл). Органічний шар сушили над Мд5О5, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 196 ЕАс у петролейному ефірі) з отриманням 1-(4- (бензилокси)феніл)циклогепт-1-ену (100 мг, вихід 5695) у вигляді безбарвного масла. 00785) Стадія 2: По відношенню до 1-(4-(бензилокси)феніл)циклогепт-1-ену застосовували типові умови гідрування (Ра/С, Не, описані у прикладі Ю) з отриманням 4-циклогептилфенолу у вигляді білої твердої речовини. (00786) Сполуку 305 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-циклогептилфенолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 10. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,765 хв, (МАНІ -944,5; "Н-ЯМР (400 МГц,
Ммеон-а»з) б 8,54 (ушир. с, 2Н), 8,21-8,17 (м, 2Н), 7,30-7,18 (м, 4Н), 7,05 (ушир. с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 5,30-5,22 (м, 1Н), 4,83-4,79 (м, 2Н), 4,33-4,11 (м, 6Н), 3,17-3,04 (м, 6Н), 3,04- 2,85 (м, 5Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,46 (с, 6Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,98-1,82 (м, 4Н), 1,80-1,60 (м, 8Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 106: Синтез сполуки 306
Во вх, й - М оввйчя що "Же Гн . 4 Не «ві
Ще як й чи "з шкі У з т - 2
М.
І00787| Сполуку 306 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 27.
ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,535 хв, (М--НІ"-852,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-авз) б 8,50 (ушир. с, 1Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,20 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,11 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,25-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,35-4,15 (м, 6Н), 3,40-3,12 (м, 8Н), 2,99 (с, ЗН), 2,47 (с, 6Н), 2,35-2,15 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,36 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Зо Приклад 107: Синтез сполуки 307 зн, мо ко В й ск -к І що ХА шен
Бе яки грот нак чн:
Ежен и
ШІ шв ши ше ше і; ми, (00788) Сполуку 307 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 27.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,701 хв, М-АНІ-900,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,45 (ушир. с, 2Н), 7,56 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,19 (м, 5Н), 7,08 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,75(с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,23-5,20 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,24-4,20 (ушир. с, 4Н), 3,36-3,34 (м, 1Н), 3,25-3,09 (м, 7Н), 2,99 (с, ЗН), 2,70 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,29-2,14 (м, 2Н), 1,35 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,26 (т, 9-76 Гц, ЗН).
Приклад 108: Синтез сполуки 308
МВ
Найк й со Шк Талон у г Фелитчя, і зе а в зе ее їх і в ши ши 00789) Сполуку 308 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 27.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,747 хв, М-АНІ-928,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,47 (ушир. с, ЗН),7,56 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,27 (м, ЗН), 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,24-5,20 (м, 1Н), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,21 (ушир. с, 4Н), 3,36-3,21 (м, 8Н), 3,13 (с, ЗН), 2,69 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,31-2,11 (м, 2Н),1,68-1,60 (м, 2Н), 1,43-1,35 (м, 5Н), 0,97 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 109: Синтез сполуки 309
На, й й що й Її де зніс - Я ся - й Ш- й Ка Ц Я ве; що й а М Ж Я що 00790) Сполуку 309 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 27.
ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,638 хв, |М-АНІ-872,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз») б 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,63 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,53-7,45 (м, ЗН), 7,28-7,18 (м, ЗН), 7,05 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,51(с, 1Н), 5,26-5,23(м, 1Н), 4,81-4,76 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,22 (ушир. с, 4Н), 3,38-3,22(м, 5Н), 3,14-3,07 (м,ЗН), 2,99 (с, ЗН), 2,47 (с, 6Н), 2,31-2,12 (м, 2Н), 1,35 (д, У-6,8 Гу,
ЗН).
Приклад 110: Синтез сполуки 310
Коо) ше і Мет
І те та й і ин пи в м і папьоїно еНЙч дою, очей ЗЄС ЗУИЩИ Ж дей а В. В
Зомдичи Єви Бектезов ОВО Се, г о шини Ши А ме й Ї ПИЛ щі вен що щі Я М ри | я ча їх ет: ТВ ви Б Ї ї г й ї Ї її
007911) Стадія 1: По відношенню до 1-бром-4-винілбензолу застосовували типові умови реакції за Соногашира (описані у прикладі 13) з отриманням триметил((4- винілфеніл)етиніл)силану у вигляді жовтого масла.
Стадія 2: Суміш триметил((4-винілфеніл)етиніл)силану (200 мг, 1,0 ммоль) та Кг2СОз (345 мг, 2,5 ммоль) у МеОнН (10 мл) перемішували при 25"7С протягом З год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-195 ЕЮАс у петролейному ефірі, з отриманням 1-етиніл-4-винілбензолу (60 мг, вихід 4795) у вигляді жовтого масла. 00792) Сполуку 310 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-етиніл-4-винілбензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 53 та 27. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,692 хв, МАНІ -898,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,14 (ушир. с, ЗН), 7,63 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,09 (м, 4Н), 6,93 (с, 1Н), 6,84-6,75 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,93 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 5,38 (д, 9-11,2 Гц, 1Н), 5,23-5,19 (м, 1Н), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,34-4,22 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,49-3,46 (м, 1Н), 3,20-3,09 (м, 7Н), 3,01 (с, ЗН), 2,54 (с, 6Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 2,22-2,13 (м, 1Н), 1,36 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 111: Синтез сполуки 311 чі о ї Кей
У Шут ко скор - 7 суши бвх Б
З г
М. 00793) Сполуку 311 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 110. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,741 хв, МАНІ -928,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,59 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,17 (м, ЗН), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (ушир. с, 1Н), 6,84-6,80 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,38-5,34 (м, 1Н), 4,83-4,76 (м, 2Н), 4,28-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,38-3,08 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,52 (с, 6Н), 2,28-2,23 (с, 1Н), 2,20-2,16 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,33 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 112: Синтез сполуки 312 пк соч шк зе дви
ГУ З ! и шише НЕ «
Ї ПЕ Тк зм З М т ще шк вне
Я, ян ж В о г І. їн т й
І Ї. БОКИ РО КЕ др Ко сей
Сташя з Її
Зо І00794| Стадія 1: По відношенню до 1-(4-бромфеніл)етан-1-ону застосовували типові умови реакції Вітигу (описані у прикладі 12) з отриманням 1-бром-4-(3З-метилбут-2-ен-2-іл/бензолу у вигляді безбарвного масла. 00795) Сполуку 312 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(3З-метилбут-2-ен-2-іл)убензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 110. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,752 хв, ІМАНІ-940,6; Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а»х) б 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,61 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,18 (м, 5Н), 7,09 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, уУ-8,4 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,23-5,19 (м, 1Н), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,25-4,19 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,48-3,45 (м, 1Н), 3,20-3,08 (м, 7Н), 3,00 (с, ЗН), 2,54 (с, 6Н), 2,29- 2,24 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 1,98 (с, ЗН), 1,85 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,36 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 113: Синтез сполуки 313
Кк їх з ВІ й оон ше, ду : В. ж ку ох ок Коса Є бок У нщ: с ї М г Ал. З й ва нє нд Мих о шк ой. в зу б
Стадія 1 їв.
І00796| Стадія 1: По відношенню до 4-бромбензальдегіду застосовували типові умови реакції Вітигу (описані у прикладі 12) з отриманням 1-бром-4-(3З-метилбут-2-ен-2-іл/бензолу у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,44 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 1,90 (с, ЗН), 1,85 (с, ЗН).
І00797| Сполуку 313 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(3З-метилбут-2-ен-2-іл)убензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 110. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,728 хв, ІМ-АНІ-926,6; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а»х) б 8,45 (ушир. с, 1Н), 7,60 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,36-7,17 (м, 5Н), 7,09 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (ушир. с, 1Н), 6,79 (ушир. с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,24-5,18 (м, 1Н), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,34-4,17 (м, 6Н), 3,49-3,46 (м, 1Н), 3,26-3,07 (м, 7Н), 3,00 (с, ЗН), 2,52 (с, 6Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,19-2,14 (м, 1Н), 1,95 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 114: Синтез сполуки 314
Ж хе я те ак ня ке боту їх Еч й Ей З чи
Жде ко | Що ке що з вжи шк че КЕ
Стадія З ши и 007981) Стадія 1: По відношенню до 1-(4-бромфеніл)етан-1-ону застосовували типові умови реакції Вітигу (описані у прикладі 12) з отриманням 1-бром-4-(проп-1-ен-2-іл)бензолу у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,45 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 2,13 (с, ЗН). 00799) Сполуку 314 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(проп-1-ен-2-іл)убензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 110. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,730 хв, |ІМАНІ-912,4;Н-
ЯМР (400 МГц, МеОнН-а»з) б 7,65-7,57 (м, ЗН), 7,39-7,05 (м, 5Н), 6,93 (ушир. с, 1Н), 6,84 (ушир. с, 1Н), 6,42 (ушир. с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,23-5,19 (м, 1Н), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,35-4,18 (с, 6Н), 3,48- 3,35 (м, ЗН), 3,28-3,07 (м, 5Н), 3,00 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,23-2,12 (м, 9Н), 1,36 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 115: Синтез сполуки 315 ка з г : бе ша й «бе а шк в ве ве в Щ Й ой на й їй ку сив сих К - ЩА чин й
І ше я о и и В ЗМ ї я 5 їв і М кар що кв я Ей (й я й е Нщк в просив х щей свв шк сиву, ї3 км 00800) Стадія 1: Суміш метил-2-хлор-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (описаний у прикладі 53) (150 мг, 0,75 ммоль) та 4-(трет-бутил)піперидину (158 мг, 1,1 ммоль) у ЕЮН (10 мл) перемішували при 80"С протягом 2 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом препаративної ТІ С (2095 ЕІАс у петролейному ефірі, КГ- 0,6) з отриманням метил-2-(4-(трет-
бутил)піперидин-1-іл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (140 мг, вихід 6195) у вигляді жовтого масла. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,987 хв, (МАНІ -306,0.
ЇОО8О1| Стадія 2: По відношенню до метил-2-(4-(трет-бутил)піперидин-1-іл)-4,6- диметилпіримідин-о-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (маон, Меон/нгго, описані у прикладі Н) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)-піперидин-1-іл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. (00802) Сполуку 315 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)піперидин-1-іл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі б. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): 10. їн-0,713 хв, (ІМАНІ-911,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,49 (ушир. с, 4Н), 7,25 (д, 9-84 Гу, 2Н), 7,20 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,20 (м, 6Н), 3,30-3,26 (м, 1Н), 3,26-3,20 (м, 4Н), 3,18-3,08 (м, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,80-2,60 (м, 4Н), 2,27 (с, 6Н), 2,26-2,20 (м, 1Н), 2,18-2,10 (м, 1Н), 1,64-1,56 (м, 2Н),1,36 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,32-1,05 (м, ЗН), 0,89 (с, 9Н).
Приклад 116: Синтез сполуки 316
ЯК. й ши беру вд ет КІ Ж шо й
Б нн щи зв і з зе У
С
(00803) Сполуку 316 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 315. СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,532 хв, ІМАНІ-883,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,45 (ушир. с, 2Н), 7,26 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,19 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,17-5,10 (м, 1Н), 4,80-5,75 (м, 2Н), 4,30-4,19 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 4,07-4,04 (м, 2Н), 3,90-3,88 (м, 2Н), 3,25-3,20 (м, 4Н), 3,19-3,07 (м, 4Н), 2,97 (с, ЗН), 2,62-2,60 (м, 1Н), 2,31 (с, 6Н), 25. 2,271-2,22 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н), 1,35 (д, У-7,2 Гц, ЗН), 0,94 (с, 9Н).
Приклад 117: Синтез сполуки 317
БЕ з о тк зр ре вух пн дн сб Щ бо й бот і ой - хо Ух ЕЕ нн сей ще,
Зо ІЇ00804| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-2-хлор-4,6- диметилпіримідин-о-карбоксилат, отриманий у прикладі 53, слідували типовим умовам ЗмАг (описані у прикладі 315), алкілування (описані у прикладі 38) та гідролізу складного ефіру (описані у прикладі Н) з отриманням 4,6-диметил-2-(4-(пентилокси)піперидин-1-іл)піримідин-5- карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. 00805) Сполуку 317 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4 б-диметил-2-(4-(пентилокси)піперидин-1-іл)/піримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,592 хв, МАНІ -941,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,36 (ушир. с, 4Н), 7,26-7,20 (м, ЗН), 7,11 (д, У-8,0, 1Н), 6,88 (ушир. с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,19-5,16 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,31-4,21 (м, 8Н), 3,55-3,50 (м, ЗН), 3,25-3,09 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 2,24-2,11 (м,
ЗН), 1,88-1,85 (м, 2Н), 1,58-1,56 (м, 2Н), 1,43-1,34 (м, 11Н), 0,93 (с, ЗН).
Приклад 118: Синтез сполуки 318
- Щі ТЕ в
І борту я борну
Стадія | Стадія З т щ Е Еш
І00806| Стадія 1: Суміш 1-бром-4-(трет-бутил)бензолу (550 мг, 2,6 ммоль), трет- бутилпіперазин-1-карбоксилату (577 мг, 3,1 ммоль), РЯ(ОАС)» (23 мг, 0,10 ммоль), ВІМАР (1,6 г, 2,6 ммоль) та С52СОз (1,23 г, 3,9 ммоль) у толуолі (10 мл) перемішували при 907С протягом 16 год. Леткі речовини видаляли, залишок повторно розчиняли в Е(Ас (50 мл) та промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»-, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 595 ЕТОАс у петролейному ефірі, з отриманням трет-бутил-4-(4-(трет-бутил)феніл)-піперазин-1-карбоксилату (300 мг, вихід 3795) у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,872 хв, МАНІ -318,9.
І00807| Стадія 2: Розчин трет-бутил-4-(4-трет-бутилфеніл)піперазин-1-карбоксилату (300 мг, 0,94 ммоль) в 2095 ТЕА у ОСМ (15 мл) перемішували при 20"С протягом 16 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок обробляли насиченим водним МанНсСоз до рн», а потім екстрагували ЕІЮАс (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50»4 та концентрували з отриманням 1-(4-трет-бутилфеніл)піперазину (200 мг, вихід 9795) у вигляді жовтої твердої речовини. (00808) Сполуку 318 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-(4-(трет-бутилуфеніл)упіперазину шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 315. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,724 хв, ІМА-НІ-988,6; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а»х) б 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,31 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,18 (м, ЗН), 7,10 (д, 3-8,4 Гу, 1Н), 6,96 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,20-5,16 (м, 1Н), 4,81- 4,77 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,22 (ушир. с, 4Н), 3,93 (ушир. с, 4Н), 3,28-3,05 (м, 8Н), 2,98 (с, ЗН), 2,29 (с, 6Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,36 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,30 (с, 9Н).
Приклад 119: Синтез сполуки 319 ож зу с
СУД ЩІ : ще шк : З ши й з З х Ку х В - пох 7 ще С -к Ії ій ї хі ой «ач їх ов Р сії че й іш ОН Маю ВМ ше ше й Еш ше Еш
Сташя о ій 00809) Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідних речовин 4-(трет-бутил)-піридин-2(1Н)-он та
Зо метил-2-хлор-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилат (описаний у прикладі 53), слідували типовим умовам алкілування (описані у прикладі 315) та гідролізу складного ефіру (описані у прикладі Н) з отриманням //- 2-(4-(трет-бутил)-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,378 хв, ІМ-АНІ-302,1. 00810) Сполуку 319 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, Е5БІ): ін-0,644 хв, |М-АНІ-921,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,48 (ушир. с, ЗН), 7,68 (д, 9У-8,0 Гц, 1ТН), 7,29 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,63 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,26-5,23 (м, 1Н), 4,81-4,74 (м, 2Н), 4,30-4,19 (м, 6Н), 3,22-3,10 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,55 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,22-2,12 (м, 1Н), 1,36 (д, 3-6,8 Гц, ЗН), 1,33 (с, 9Н).
Приклад 120: Синтез сполуки 320 ее Ж, боучм, св й ї ї г ї ій ї ну і УНН що й о овтчу ть яко в щ : й т З М де бе й ши зобов ВЕ ів бо кое ери з й Є в с шк м ше й г пін З жк М КЕ ща: шини що
Оу У ТЕДЕЯ ї ї Статі я З З Х БІ е ЕЕ: 00811) Стадія 1: Суміш метил-2-(4-хлорфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (120 мг, 0,43 ммоль) та 4-(трет-бутил)піперидину (780 мг, 0,56 ммоль), Раз(абва)з (20 мг, 0,02 ммоль), 2-діциклогексилфосфіно-2',6'-диметоксибіфенілу (18 мг, 0,04 ммоль) та І1-ВиОМа (62,5 мг, 0,65 ммоль) у толуолі (8 мл) перемішували при 1007С протягом 24 год. у атмосфері М». Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елююючи 2095 ЕІОАс у петролейному ефірі) з отриманням метил-2-(4-(4-(трет-бутил)піперидин- 1-ілуфеніл)-4,6-диметилпіримідин-о-карбоксилату (80 мг, вихід 4895) у вигляді жовтої твердої речовини.
І00812| Стадія 2: По відношенню до метил-2-(4-(4-(трет-бутил)піперидин-1-іл)феніл)-4,6- диметилпіримідин-о-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (маон, мМмеон/нго), що описані у прикладі Н, з отриманням 2-(4-(4-(трет-бутил)піперидин- 1- іл/феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
І00813| Сполуку 320 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(4-(трет-бутил)піперидин-1-іл)уфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,924 хв, МАНІ -987,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-аз) б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,18-8,14 (м, 2Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,18-7,07 (м, 2Н), 6,98 (д, уУ-8,4 Гц, 2Н), 6,88 (ушир. с, 1Н), 6,66 (ушир. с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,28-5,21 (м, 1Н), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,19 (м, 4Н), 4,23(с, 2Н), 4,03-3,93 (м, 2Н), 3,29-3,07 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,80-2,69 (м, 2Н), 2,47 (с, 6Н), 2,32-2,21 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 1,89-1,81 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 2Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,30-1,25 (м, 1Н), 0,93 (с, 9Н).
Приклад 121: Синтез сполуки 321
МК й І с р М ная т У ШЕ:
Ті. "Щ. Її но ав
А сер -е з сив М
ШЕ 1 5 4
Г
(00814) Сполуку 321 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 120. | СМ5
Зо (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,690 хв, МАНІ -917,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с,
ЗН), 8,20-8,10 (м, 2Н), 7,30-7,15 (м, ЗН), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,60 (д, 3-8,4 Гц, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 6Н), 3,45-3,35 (м, 5Н), 3,26-3,05 (м, 7Н), 3,01 (с, ЗН), 2,46 (с, 6Н), 2,30-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 5Н), 1,35 (д, 9-64 Гу,
ЗН).
Приклад 122: Синтез сполуки 322
Е й сш ще іх ви
ЩЕ ою бш Ж ні» ще в о МЕ не ха
Я бе є б люди кри, о Вк їх ле 00815) Сполуку 322 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 120. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,693 хв, МАНІ -967,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 1Н), 8,24 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,11-7,02 (м, ЗН), 6,88 (с, 1Н), 6,70 (ушир. с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,26-5,21 (м, 1Н), 4,80-4,77 (м, 2Н), 4,32-4,16 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,56- 3,51 (м, 4Н), 3,30-3,04 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,48 (с, 6Н), 2,35-2,02 (м, 6Н), 1,35 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 123: Синтез сполуки 323 ут УКХ щем, вені Ов
Б АН АН: ше овен
Ме з. Її моде Зх, нед ех ч щи (00816) Сполуку 323 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 120. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): їн-0,651 хв, (МАНІ -903,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,09 (ушир. с, 2Н), 7,34-7,06 (м, 5Н), 6,87 (с, 1Н), 6,65-6,38 (м, 5Н), 5,30-5,24 (м, 1Н), 4,84-4,81 (м, 2Н), 4,43-4,23 (м, 6Н), 4,04-3,94 (м, 4Н), 3,33-3,10 (м, 5Н), 3,02 (ушир. с, 6Н), 2,43 (с, 6Н), 2,40-2,35 (м, 2Н), 2,32-2,11 (м, 2Н), 1,35 (д, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 124: Синтез сполуки 324 ; 1 т, скит
ЩЕ З покем, сечу не Ж Щ щи и в Ї я ер щи у
Еш и
І00817| Сполуку 324 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 120. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,950 хв, МАНІ -931,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,10 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,09 (ушир. с, 2Н), 6,94 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,61 (ушир. с, 1Н), 6,57 (ушир. с, 1Н), 5,31-5,27 (м, 1Н) 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,25 (ушир. с, 4Н), 3,37-3,34 (м,4Н), 3,28-3,10 (м, 6Н), 3,05-2,93 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,42 (с, 6Н), 2,34- 2,23 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,76-1,66 (м, 6Н), 1,35 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Зо Приклад 125: Синтез сполуки 325
БМ Я І
ТУ, 1. овен
Зоні» КУ Веде вий ох
ТЕ. Ще Нам й й - 8 ї щи ше й
Мини ще щи щи. в ши ше (00818) Сполуку 325 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 120. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,719 хв, (МАНІ -945,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,13- 6,99 (м, 2Н), 6,83 (ушир. с, 1Н), 6,75-6,60 (м, ЗН), 6,50 (ушир. с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 4,78-4,75 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,25- 4,18 (м, 4Н), 3,62-3,58 (м, 4Н), 3,31-3,26 (м, 4Н), 3,25-3,21 (м, 2Н), 3,15-3,11 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,37 (с, 6Н), 2,30-2,25 (м, 1Н), 2,21-2,09 (м, 1Н), 1,86 (ушир. с, 4Н), 1,61 (ушир. с, 4Н), 1,34 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 126: Синтез сполуки 326
КН.
Бе І.
У С. се у
М сиве щен, А ши й поше ше Мч п Ех й м ЩЕ ве ші
Е вши шщ
С
(00819) Сполуку 326 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 120. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,615 хв, МАНІ -959,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,23 (ушир. с, 2Н), 8,22-8,18 (м, 2Н), 7,39-6,86 (м, 6Н), 6,79-6,59 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 5,29-5,11 (м, 1Н), 4,75-4,67 (м, 2Н), 4,39-4,04 (м, 6Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,30-2,83 (м,11Н), 2,50 (с, 6Н), 2,35-2,06 (м, 2Н), 1,81 (ушир. с, 4Н), 1,55 (ушир. с, 4Н), 1,45-1,39 (м, 2Н), 1,36 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 127: Синтез сполуки 327
Б
МК І
І и г пори
РК в ги, й зей мой я щ цк Ще ; ЩЕ шевовева (00820) Сполуку 327 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 120. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,681 хв, МАНІ -959,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,41 (ушир. с, 2Н), 8,25 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,10 (м, 4Н), 7,00 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,24-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,36-4,18 (м, 8Н), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,29-3,22 (м, 6Н), 3,16-3,11 (м, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 2,52 (с, 6Н), 2,40-2,25 (м, ЗН), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,90-1,83 (м, 1Н),
Зо 1,680-1,72 (м, 2Н), 1,36 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 0,87-0,74 (м, 1Н).
Приклад 128: Синтез сполуки 328 св ри : ї Уа у ув ва ч Ж не
А ай їх І ше ше Ме: жи и МИ І у: МВ
З дшихе р р в Й «й? ча нів Не
ЕВ Ше
Її.
І00821| Сполуку 328 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,667 хв, МАНІ -934,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,15 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 4,25-4,15 (м, 4Н), 4,06 (т, 9У-6,8 Гу, 2Н), 3,40- 3,35 (м, 1Н), 3,30-2,85 (м, 1ОН), 2,42 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,55-1,40 (м, 4Н), 1,35 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,98 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 129: Синтез сполуки 329
НИЖ І 4 7
Шен шк зро п їм ши ше НЕ НИ
Б я че шк пе (00822) Сполуку 329 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,740 хв, МАНІ -934,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,47 (ушир. с, 1Н), 8,25-8,18 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,10 (ушир. с, 2Н), 6,95 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,86 (ушир. с, 1Н), 6,57 (ушир. с, 1Н), 5,29-5,25 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,38-4,22 (м, 6Н), 4,10 (т, 9У-6,8 Гу, 2Н), 3,27-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,48 (с, 6Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,10 (м, 1Н), 1,95-1,82 (м, 1Н), 1,75-1,63 (м, 2Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,00 (д, У-6,4 Гц, 6Н).
Приклад 130: Синтез сполуки 330
Бе Щі І ин 00823) Сполуку 330 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,698 хв, МАНІ -906,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,18 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,09 (ушир. с, 2Н), 6,95 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,60 (ушир. с, 1Н), 6,56 (ушир. с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,30- 4,15 (м, 4Н), 4,03 (т, У-6,4 Гу, 2Н), 3,25-2,90 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,44 (с, 6Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,09 (т, У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 131: Синтез сполуки 331
В КУ т ВІ й її я Ма ве деко км ея им, Щі су я й ЕЕ Є НЕ а он од ДН ем ХХ хор Кк п м (00824) Сполуку 331 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,724 хв, ІМАНІ-920,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с,
ЗН), 8,13 (д, 9У-7,6 Гу, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,15-7,00 (м, 2Н), 6,93 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,28 (с, ЗН), 4,30-4,15 (м, 4Н), 4,07 (т, 9-6,4 Гц, 2Н), 3,40-2,90 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,41 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,03 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 132: Синтез сполуки 332
ММ
ЕВ Я ще шу и ее ву ще Й
Мо мет к щі ви
Ії че з ще чек А З чи М (00825) Сполуку 332 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,780 хв, (МАНІ -948,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с,
ЗН), 8,19 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,09 (ушир. с, 2Н), 6,95 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,60 (ушир. с, 1Н), 6,56 (ушир. с, 1Н), 5,32-5,25 (м, 1Н), 4,81-4,71 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,30- 4,21 (м, 4Н), 4,06 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,25-2,95 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,44 (с, 6Н), 2,30-2,15 (м, 2Н), 1,87-1,79 (м, 2Н), 1,57-1,48 (м, 2Н), 1,47-1,24 (м, 7Н), 0,95 (т, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 133: Синтез сполуки 333 яд КВ ше.
Ки Куди кра он кни Ме од с пИЩя ще Ж и у щи ту ій в Ї ТТ нт т др Ме ще в: ящ Я С п ше 00826) Сполуку 333 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,502 хв, МАНІ -922,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,24 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,16-7,05 (м, 2Н), 6,99 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,31-5,24 (м, 1Н), 4,85-4,76 (м, 2Н), 4,40-4,17 (м, 8Н), 3,79 (т, У-4,0 Гц, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 3,28-
Зо 2,95 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,47 (с, 6Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 1,35 (т, 9У-6,8 Гц, 2Н).
Приклад 134: Синтез сполуки 334
БЕ А я М осо б й г. Ї В
Ша ги їх бе й ГО (00827) Сполуку 334 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,640 хв, МАНІ -906,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,90-7,75 (м, 2Н), 7,40-7,02 (м, 4Н), 6,95-6,80 (м, 2Н), 6,67 (ушир. с, 1Н), 6,49 (ушир. с, 1Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 1Н), 4,40-4,10 (м, 11Н), 3,25-3,10 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,47 (с, 6Н), 2,35-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,35 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 135: Синтез сполуки 335
БЕЗ КЕ де фея зт ке й кн ! Щ Щ ма сс бі ШЕ о ої і: сх ХЕ С хе с і, - Я ї ЩЕ
Стадія | ій (00828) Стадія 1: Суміш 4-бромфенолу (500 мг, 2,9 ммоль), бромциклобутану (585 мг, 4,4 ммоль) та К»2СбОз (800 мг, 5,8 ммоль) у ОМЕ (2 мл) перемішували при 807С протягом 16 год.
Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок поглинали Е(Ас (50 мл) та промивали сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над Мод5О», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 595 ЕАс у петролейному ефірі,
КІЕ0,3) з отриманням 1-бром-4-циклобутоксибензолу (400 мг, вихід 6195) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) 56 7,35 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,70 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 2,47-2,43 (м, 2Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н).
І00829| Сполуку 335 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-циклобутоксибензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,687 хв, МАНІ -918,7; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-аз) б 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,25 (ушир. с, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,17-7,06 (м, 2Н), 6,88 (ушир. с, ЗН), 6,67 (ушир. с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,27-5,23 (м, 1Н), 4,84-4,73 (м, ЗН), 4,35-4,19 (м, бН), 3,25-3,00 (м, 11Н), 2,58- 2,45 (м, 2Н), 2,49 (с, 6Н), 2,36-2,09 (м, 5Н), 1,96-1,86 (м, 1Н), 1,82- 1,73 (м, 1Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 136: Синтез сполуки 336 1, ж в
Ян Си ї ве ни у с не ши п І ше ше зо Що (00830) Сполуку 336 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 135. ЇЇ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,714 хв, ІМАНІ-932,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с,
ЗН), 8,14 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,15-7,00 (м, 2Н), 6,90 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 4,85-4,70 (м, ЗН), 4,39 (с, 2Н), 4,25-4,15 (м, 4Н), 3,40-3,10 (м, 5Н), 3,02 (с, ЗН), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,10-1,95 (м, 2Н), 1,95-1,80 (м, 4Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 137: Синтез сполуки 337 яку пн й - т щі Мер т ТЯ прий ши ши Я
І00831| Сполуку 337 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 135. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,730 хв, (МАНІ -946,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с,
ЗН), 8,15 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,10-7,00 (м, 2Н), 6,93 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,50-4,30 (м, ЗН), 4,25 (ушир. с,
АН), 3,40-3,10 (м, 5Н), 3,02 (с, ЗН), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,40 (м, 6Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 138: Синтез сполуки 338 ще ц й Б
Ь з од ж в ках Ка ще що ій ї КУЩ х ї І й я що ва в МН и МНС М з
Б: ЩІ й щ щи.
І00832| Сполуку 338 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 135. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,767 хв, ІМАНІ-948,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,29 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,09 (д,9-8,0 Гу, 1Н), 6,99 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,27-5,23 (м, 1Н), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,25-4,20 (м, 4Н), 4,14 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,24-3,11 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,50 (с, 6Н), 2,34-2,22 (м,1Н), 2,21-2,09 (м,1Н), 1,77 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,35(д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,04 (с, 9Н).
Приклад 139: Синтез сполуки 339 ко 4 4 Й век есе я ва р А й "УК м С й М яю й с р ни о цк о
Коо) (00833) Сполуку 339 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 135. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,612 хв, МАНІ -934,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с,
ЗН), 8,24 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 8,14 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,11-6,88 (м, 6Н), 6,67 (с, 0,5Н), 6,61 (0,5Н), 5,34-5,29 (м, 1Н), 4,80-4,77 (м, 2Н), 4,37-4,22 (м, 7Н), 3,36-3,00 (м, 11Н), 2,50 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,34-2,18 (м, 2Н), 1,77-1,72 (м, 4Н) 1,45-1,35 (м, ЗН), 1,04-1,00 (м, 6Н).
Приклад 140: Синтез сполуки 340 ще й М їх ші зер й Ії що ще Мо
Же я ще кв «Мей БЕ
І00834| Сполуку 340 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 135. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,618 хв, МАНІ -960,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,11 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,26 (ушир. с, 2Н), 7,07 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,02-6,96 (м, 1Н), 6,86 (д, 928,4 Гц, 2Н), 6,82 (с,1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,33-5,30 (м, 1Н), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,63-4,56 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,26-4 23 (м, 4Н), 3,27-3,00 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,38 (с, 6Н), 2,32-2,26 (м, 1Н), 2,11-2,03 (м, ЗН), 1,88-1,77 (м, 5Н), 1,68-1,65 (м, 5Н), 1,57-1,53 (м, 2Н), 1,34 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 141: Синтез сполуки 341 че г ше ще о: чар дже
Зежете Я дб й вну ня Ж. Ш - І ще а їз І я неї щу
У На Хе ще «3 зни с М пе и шН (00835) Сполуку 341 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 135. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,789 хв, (МАНІ -962,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,22 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,13-7,04 (м, 2Н), 6,94 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,61 (ушир. с, 1Н), 6,56 (ушир. с, 1Н), 5,30-5,24 (м, 1Н), 4,85-4,73 (м, 2Н), 4,49-4,44 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,26-4,21 (м, 4Н), 3,31-2,95 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,46 (с, 6Н), 2,31-2,26 (м, 1Н), 2,15 -2,05 (м, 1Н), 1,77-1,64 (м, 4Н), 1,56-1,40 (м, 4Н), 1,35 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 0,96 (т, У-7,6 Гц, 6Н).
Приклад 142: Синтез сполуки 342 им В шк зо ет по ой я не
З Фк, ях зи вб ій соди? Я ОА хв; (00836) Сполуку 342 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 50. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): її-0,707 хв, (МАНІ -920,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 6 8,17 (д, У-8,0 Гц,
Зо 2Н), 7,25 (ушир. с, 2Н), 7,11- 6,99 (м, 4Н), 6,84 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,36-5,23 (м, 1Н), 4,84-4,74 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,28-4,15 (м, 4Н), 3,26-3,10 (м, 6Н), 3,10-2,89 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,44 (с, 6Н), 2,34-2,22 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,35 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 143: Синтез сполуки 343
НА я
Її 4 й те ї щ ї їв у ї те и кН С
ГТ
І00837| Сполуку 343 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 50. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,706 хв, (МАНІ -934,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,52 (ушир. с,
ЗН), 8,35-8,29 (м, ЗН), 7,49-7,43 (м, 4Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,11 (ушир. с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,82-4,80 (м, 2Н), 4,58 (ушир. с, 4Н), 4,24 (ушир. с, 5Н), 3,21-3,13 (м, 8Н), 3,04 (с, ЗН), 2,54 (с, 6Н), 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,37 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н).
Приклад 144: Синтез сполуки 344
Я з т К бе Кк еру я еко, ох се кет про ве вок НИ ШЕ М чн М АН
ШИ шо і хх ке " ЗУ х 00838) Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини 1-фтор-4-нітробензол, слідували типовим умовам алкілування (з використанням Ман, описані у прикладі 38), гідрування (з використанням Ра/С та Н», описані у прикладі Е) та реакції за Зандмейером (описані у прикладі
У) з отриманням 1-бром-4-(1-метилциклопропокси)-бензолу у вигляді жовтої твердої речовини.
І00839| Сполуку 344 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(1-метилциклопропокси)бензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,709 хв, МАНІ -918,5; "Н-
ЯМР (400 МГц, МеОнН-а») б 8,46 (ушир. с, 2Н), 8,27 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 7,11-7,04 (м, ЗН), 6,88 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,30-6,22 (м, 1Н), 4,81-4,74 (м, 2Н), 4,37-4,17 (м, 6Н), 3,29-3,20 (м, 5Н), 3,17-3,08 (м, ЗН), 3,02 (с, ЗН), 2,49(с, 6Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,11 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,36 (д, У-6,8 Гц, З Н), 1,02-0,95 (м, 2Н), 0,84-0,76 (м, 2Н).
Приклад 145: Синтез сполуки 345 й м й й
І бе у ес вом у вся кове
М кА Боеува т її : ЕВ ДЕ ши ще я С з Шо Маре че бу се те Стадія ї Х г в і ща ї
Ме, 008401) Стадія 1: До перемішаного розчину метилпропіонату (5,0 г, 56,8 ммоль) та Ті(і-РгО)4 (1,6 г, 5,7 ммоль) в ЕБО (80 мл) додавали ЕЇМОоВг (Зн в ЕСО, 41,6 мл) протягом 1 год. та додатково перемішували суміш протягом 10 хв. Потім суміш виливали у холодну 1095 водну
На5О»х (100 мл), підтримуючи температуру нижче 5"С. Отриману суміш екстрагували ЕСО (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Ма»5О»х та концентрували з отриманням 1-етилциклопропан-1-олу (4,5 г, вихід 9295) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 1,56 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,00 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 0,70 (т, 9-5,6 Гц, 2Н), 0,42 (т, У-5,6 Гц, 2Н).
(00841) Сполуку 345 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-етилциклопропан-1-олу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 144. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): ів-0,602 хв, МАНІ -932,4; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-а») 5 8,45 (ушир. с, 2Н), 8,23 (д, 9У- 8,0 Гц, 2Н), 7,28 (ушир. с, 2Н), 7,16-7,03 (м, 4Н), 6,89 (с, 1Н), 6,62 (ушир. с, 1Н), 6,58 (ушир. с, 1Н), 5,30-5,28 (м, 1Н), 4,84-4,79 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,35-4,23 (м, 4Н), 3,32-3,28 (м, 4Н), 3,04 (ушир. с, 7Н), 2,49 (с, 6Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,24- 2,13 (м, 1Н), 1,687 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 1,37 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,07 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 1,01-0,95 (м, 2Н), 0,86-0,81 (м, 2Н).
Приклад 146: Синтез сполуки 346 7 ва ну лю -4 я -Я Ся м ей ши ем й се ле ВН «НВ МИНЕ о, ав ши: ин в сен дв з
І00842| Сполуку 346 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 145. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,731 хв, (МАНІ -946,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,17 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,25 (ушир. с, 2Н), 7,12-6,97 (м, 4Н), 6,83 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,29-5,26 (м, 1Н), 4,84-4,75 (м, 2Н), 4,37-4,17 (м, 6Н), 3,25-2,95 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,42 (с, 6Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,14-2,11 (м, 1Н), 1,86-1,74 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,35 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,03-0,88 (м, 5Н), 0,84-0,80 (м, 2Н).
Приклад 147: Синтез сполуки 347
Кв, не А ее ав шир к, зАЛ а кій я А Й
А, щи ше іч ок
КК хе ще о по . з Ко он пи че ОЗ тий
СС ов що їв Я себе, о (00843) Сполуку 347 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 145. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,745 хв, (МАНІ -960,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,51 (ушир. с, 1Н), 8,19 (д, 9-76 Гц, 2Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,11-6,97 (м, 4Н), 6,85 (с, 1Н), 6,58 (ушир. с, 2Н), 5,30-5,26 (м, 1Н), 4,83-4,72 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 4,20-4,10 (м, 4Н), 3,30-3,08 (м, 8Н), 3,01 (с,
ЗН), 2,43 (с, 6Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,89-1,76 (м, 2Н), 1,51-1,45 (м, 2Н), 1,43-1,30
Зо (м, 5Н), 1,00-0,85 (м, 5Н), 0,85-0,78 (м, 2Н).
Приклад 148: Синтез сполуки 348
Мо бий, др ін Ас,
МТ 1
Я я ее З й з КУ й к мо це ша
Кк я Ж чи не чу» й ї Кй доме Неон нан дека дй нт з ще У п мн Дн у нд Я СЯ ви ще СЕНИК 7 ГТ де Б коди що й С дю що І їх Ж ше сн Стадія: ї 1 Стик? | І: Статя 3 їй (00844) Стадія 1: По відношенню до (4-гідроксифеніл)/боронової кислоти та метил-2-хлор- 4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (описаний у прикладі 53) застосовували типові умови реакції за Судзукі, що описані у прикладі Н, з отриманням метил-2-(4-гідроксифеніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,39 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,91 (д, у -8,8 Гц, 2Н), 5,11 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 2,58 (с, 6Н).
Ї00845| Стадія 2: До розчину метил-2-(4-гідроксифеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату (50 мг, 0,19 ммоль), 4,4-диметилциклогексан-1-олу (62 мг, 0,48 ммоль) та РРІз (127 мг, 0,48 ммоль) у толуолі (5 мл) при 0"С по краплям додавали діїзопропілазодикарбоксилат (98 мг, 0,48 ммоль) та перемішували отриману суміш при 80"7С протягом 2 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом препаративної Т/с (єлююючи 3095 ЕТОАс у петролейному ефірі) з отриманням / метил-2-(4-(4,4- диметилциклогексил)окси)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (50 мг, вихід 7095) у вигляді білої твердої речовини. (00846) Стадія 3: По відношенню до метил-2-(4-((4,4-диметилциклогексил)окси)феніл)-4,6- диметилпіримідин-о-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (маон, меон/нго, описані у прикладі Н) З отриманням 2-(4-(4,4- диметилциклогексил)окси)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-1,022 хв, МАНІ -355,0.
І00847| Сполуку 348 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(4,4-диметилциклогексил)окси)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі о. Ї! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,740 хв, (МАНІ -974,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,51 (ушир. с, 1Н), 8,25 (д, 9У- 8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,15 (м, 2Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 6,96 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,26-5,23 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 4,30-4,10 (м, 6Н), 3,30-2,95 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,47 (с, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,59-1,45 (м, 2Н), 1,40-1,25 (м, 5Н), 1,01 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН).
Приклад 149: Синтез сполуки 349
Зо її ї. шою, в ее АТ Зотен, М. св.
СО» ПОТУ, же й Пов пня я я І й м ї се т Щі ше й ре ів Й мес Ма вм моих зд а й Язоня НАУ
Статя : я Її ши ї ії г 00848) Стадія 1: Суміш 2,3-дигідро-1Н-інден-2-олу (100 мг, 0,75 ммоль) та РІО» (30,0 мг, 0,75 ммоль) перемішували в Меон/Асон (11 мл, об./06.-10/1) у атмосфері Не (15 фунт./кв. дюйм) протягом 16 год. Після фільтрування леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі елююючи 1595 ЕЮАс у петролейному ефірі, з отриманням (цис)-октагідро-1 Н-інден-2-олу (20 мг, вихід 1995) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,41-4,35 (м, 1Н), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,95-1,80 (м, 2Н), 1,55-1,45 (м, 6Н), 1,38-1,22 (м, ЗН), 0,90-0,80 (м, 1Н).
І00849| Сполуку 349 (сіль мурашиної кислоти, суміш диастереоіїзомеров) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням сполуки 101-К та (цис)-октагідро-1Н-інден-2-олу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 148. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): їн-0,750 хв, ІМ--НІ"-986,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, ЗН), 8,30 (д, 9У-8,4
Гц, 2Н), 7,27 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,00-6,80 (м, ЗН), 6,74 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,26-5,20 (м, 1Н), 5,00-4,75 (м, ЗН), 4,21 (с, 2Н), 4,20-4,16 (м, 4Н), 3,34-3,05 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,51 (с, 6Н), 2,40-2,05 (м, 7Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,45 (м, 4Н), 1,40-1,30 (м, 6Н).
Приклад 150: Синтез сполуки 350
І з МІ Й ча ця с ше Ши шк Шик: ан: (00850) Сполуку 350 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 148. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,750 хв, МАНІ -958,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с,
ЗН), 8,20 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,09-7,07 (м, 2Н), 6,90-6,86 (м, ЗН), 6,60 (ушир. с, 1Н), 6,55 (ушир. с, 1Н), 5,28-5,25 (м, 1Н), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,32-4,30 (м, ЗН), 4,25-4,19 (м, 4Н), 3,25-3,05 (м, 8Н), 3,01 (с, 1Н), 2,45 (с, 6Н), 2,31-2,12 (м, 2Н), 1,89-1,84 (м, 1Н), 1,70-1,57 (м, 5Н), 1,35 (д, 9-64 Гц, ЗН), 1,26-1,22 (м, 4Н).
Приклад 151: Синтез сполуки 351 ми ач й. я щ М. як
Кадютнии че ге Ж в й те т н З Т Н шо Мій Ше нь а а о
Кк зу Е г в ЖАЛО Ж з - фа т ї й Ва а. ЕМВ « АЖ я. мас ЖЕ Зуб ни дір ин, до нн олнннной Е ї чк її титр І Кя Ї.
Шо зн Ол жЕ од лекВ СеЄ Манн томе оту тедон 70000 Стадія» ЕЕ О 7777 Стадія г ! (00851) Стадія 1: Суміш (4-бутокси-2,3,5,6-тетрафторфеніл)боронової кислоти (146 мг, 0,55 ммоль), етил-2-хлор-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (100 мг, 0,50 ммоль), Раг(ава)з (23 мг, 0,02 ммоль), Р(-Ви)з (15 мг, 0,07 ммоль), Ад2О (139 мг, 0,6 ммоль) та С5Е (189 мг, 1,25 ммоль) у толуолі (5 мл) перемішували при 100"С протягом 20 год. у атмосфері М». Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елююючи 1095 ЕІОАс у петролейному ефірі, К-0,4) з отриманням метил-2-(4-бутокси-2,3,5,6- тетрафторфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (50 мг, вихід 2695) у вигляді
Зо безбарвного масла. І СМ5 (ЕІ): (МАНІ -3871.
І00852| Стадія 2: По відношенню до метил-2-(4-бутокси-2,3,5,6-тетрафторфеніл)-4,6- диметилпіримідин-о-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (Ммасон, Меон/нНгоО, приклад Н) з отриманням 2-(4-бутокси-2,3,5,6-тетрафторфеніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. 00853) Сполуку 351 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-бутокси-2,3,5,6-тетрафторфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,619 хв, ІМ--НІ-992,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-аз) б 8,50 (ушир. с, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,19 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,24-5,18 (м, 1Н), 4,82-4,80 (м, 2Н), 4,36 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 4,26-4,17 (м, 6Н), 3,36-3,37 (м, 1Н), 3,21-3,10 (м, 7Н), 3,01 (с, ЗН), 2,61 (с, 6Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,21-211 (м, 1Н), 1,85-1,76 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,36 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН),1,02 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН).
Приклад 152: Синтез сполуки 352
Ба Я І іе Шо
МЕ дек : воші де себореї ру ри щ «
Стадія З її Е ї ї ЕН ще і їх, (00854) Стадія 1: Суміш 4-бромбензолтіолу (300 мг, 1,6 ммоль), 1-бромпентану (1,2 г, 8,0 ммоль) та К»СбОз (658 мг, 4,8 ммоль) у ОМЕ (7 мл) перемішували при 807С протягом 16 год.
Реакційну суміш вливали в воду (20 мл) та екстрагували ЕІЮАс (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над Маг5О»х, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 595 ЕАс у петролейному ефірі, з отриманням (4-бромфеніл)(пентил)сульфану (300 мг, вихід 7395) у вигляді безбарвного масла. (00855) Сполуку 352 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та (4-бромфеніл)ухпентил)сульфану шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): їн-0,760 хв, (МАНІ -950,4; "Н-ЯМР (400
МГц, меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, ЗН), 8,31 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, 9-20
Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,24- 5,20 (м, 1Н), 4,86-4,75 (м, 1Н), 4,24-4,15 (м, 7Н), 3,20-2,95 (м, 1З3Н), 2,53 (с, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,50-1,25 (м, 7Н), 0,93 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 153: Синтез сполуки 353
Сх м як вх об ех поті денс ож вм піхціко ще ою Й вк щи ї
І: в зе КА ее Шу бе уєн я ев
Її Ж бзащя 1 ше Стадія З | шо Й ШЕУ в м 00856) Стадія 1: Суміш метил-2-хлор-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксилату (описаний у
Зо прикладі 53) (100 мг, 0,50 ммоль), 4-трет-бутилфенолу (97 мг, 0,65 ммоль) та К»2СОз (207 мг, 1,5 ммоль) у ОМЕ (3 мл) перемішували при 1007"С протягом 4 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок поглинали Е(ОАс (30 мл) та промивали сольовим розчином (2х30 мл). Органічний шар сушили над Маг50»5, концентрували та очищали залишок методом зворотно-фазової НРІ С з отриманням метил-2-(4-(трет-бутилуфенокси)-4,6-диметилпіримідин-
Б-карбоксилату (73 мг, вихід 4795) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,953 хв, МАНІ -314,9.
І00857| Стадія 2: По відношенню до метил-2-(4-(трет-бутил)/фенокси)-4,6-диметилпіримідин-
Б-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (ман, меон/лнго, описані у прикладі Н) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)-фенокси)-4,6-диметилпіримідин-5- карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. (00858) Сполуку 353 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)фенокси)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі б. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,721 хв, (МАНІ -920,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,48 (ушир. с, 2Н),7,46 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,26-7,14 (м, ЗН), 7,11-7,03 (м, ЗН), 6,89 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,20-5,14 (м, 1Н), 4,79- 4,62 (м, 2Н), 4,29-4,18 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,21-3,08 (м, 7Н), 2,97 (с, ЗН), 2,41 (с, 6Н), 2,30- 2,10 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 154: Синтез сполуки 354 чу ше
Бе сан нед чи ке В ше в й ди и щи и М
І00859| Сполуку 354 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 153. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,738 хв, (МАНІ -920,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,26-7,21 (м, 4Н), 7,18 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, У-8,4 Гу, 2Н), 6,88 (д, 9-24 Гу, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,20-5,17 (м, 1Н), 4,82-4,77 (м, 2Н), 4,25-4,18 (м, 6Н), 3,40- 3,35 (м, 1Н), 3,18-3,00 (м, 7Н), 2,98 (с, ЗН), 2,66 (т, У-8,4 Гц, 2Н), 2,40 (с, 6Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,67-1,61 (м, 2Н), 1,49-1,30 (м, 5Н), 0,97 (т, 9-7,5 Гц, ЗН).
Приклад 155: Синтез сполуки 355 сект г що
Бор з зей я, втетхртють вм вену у перуку -х х яй х р доба КОМ ТЕКУ ок й шк в ся вве " ж й й Б МН т БИ
Стапія З Слтащя З ЕЕ ши
НЕ км 00860) Стадія 1: По відношенню до 1,2-дибром-4-метоксибензолу застосовували типові умови реакції за Судзукі, що описані у прикладі Н, з отриманням 1,2-дибутил-4-метоксибензолу у вигляді безбарвного масла.
І00861| Стадія 2: До розчину 1,2-дибутил-4-метоксибензолу (410 мг, 1,9 ммоль) у ОСМ (20 мл) при 0"С додавали ВВ"гз (0,54 мл, 5,6 ммоль) та перемішували суміш при 157С протягом 16 год. Реакційну суміш гасили додаванням Меон (20 мл), леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-2095
ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням 3,4-дибутилфенолу (370 мг, вихід 9695) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а): б 6,91 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,56 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,55-6,50 (м, 1Н), 2,60-2,45 (м, 4Н), 1,60-1,45 (м, 4Н), 1,45-1,30 (м, 4Н), 1,00-0,92 (м, 6Н). (00862) Сполуку 355 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 3,4-дибутилфенолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 153. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,791 хв, МАНІ -976,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон- да) б 8,50 (ушир. с, 1Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 7,11-7,04 (м, ЗН), 6,93-6,88 (м, 2Н),
Зо 6,46 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,23-4,12 (м, 6Н), 3,18-2,99 (м, 11Н), 2,66 (т, 97,6 Гц, 4Н), 2,44 (с, 6Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н), 1,65-1,55 (м, 4Н), 1,49-1,38 (м, 7Н), 0,97 (т, У-7,6 Гц, 6Н).
Приклад 156: Синтез сполуки 356 ой спе, пава
Ех й Ей КЕЙ я ж ні Хе - ях ще од дрох як - о Медок
С татя з ета г ові тащя З ох
І00863| Стадія 1: По відношенню до 4-(бензилокси)фенолу застосовували типові умови алкілування (описані у прикладі 21) з отриманням 1-(бензилокси)-4-(3-бромпропокси)-бензолу у вигляді безбарвного масла.
І00864| Стадія 2: До розчину 1-(бензилокси)-4-(3-бромпропокси)бензолу (1,5 г, 4,67 ммоль) та Си! (231 мг, 2,33 ммоль) у ТНЕ (50 мл) додавали 1-ВиМоС!І (2н в ЕСО, 23,4 мл) та перемішували суміш при 25"С протягом 4 год. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (30 мл) та екстрагували отриману суміш ЕЮАс (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х100 мл), сушили над Ма250»х, концентрували та очищали залишок методом зворотно-фазової НРІ С (60-9895 ацетонітрил/0,22595 мурашина кислота у воді) з отриманням 1-(бензилокси)-4-((4,4-диметилпентил)окси)бензолу у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,35-7,21 (м, 5Н), 6,90 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,83 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,88 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,30-1,20 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н).
І00865| Стадія 3: По відношенню до 1-(бензилокси)-4-((4,4-диметилпентил)окси)-бензолу застосовували типові умови гідрування, що описані у прикладі ОЮО, з отриманням 4-((4,4- диметилпентил)окси)фенолу у вигляді безбарвного масла. (00866) Сполуку 356 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-(4,4-диметилпентил)уокси)фенолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 10 та 53. ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-0,766 хв,
ІМ-АНІ-962,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,52 (ушир. с, 1Н), 8,23 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,12-7,08 (м, 2Н), 6,96 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,86 (д, 9У- 2,4 Гц, 1Н), 6,62 (ушир. с, 1Н), 6,54 (ушир. с, 1Н), 5,28-5,25 (м, 1Н), 4,80-4,75 (м, 1Н), 4,60-4,45 (м, 1Н), 4,40-4,10 (м, 6Н), 4,03 (т, 3-64 Гц, 2Н), 3,33-3,15 (м, 4Н), 3,15-2,90 (м, 7Н), 2,46 (с, 6Н), 2,40-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,84-1,76 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 5Н), 0,96 (с, 9Н).
Приклад 157: Синтез сполуки 357 чк, зайнх зх, Я чи: сови г ЖАХ
В ; ЗО Ооа
БА я я - В І. до ММ ше кон и ХХ «Мой В
Зо (00867| Сполуку 357 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 156. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,780 хв, (МАНІ -976,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,52 (ушир. с, 1Н), 8,27-8,22 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,65 (ушир. с, 1Н), 6,53 (ушир. с, 1Н), 5,27-5,24 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,20 (м, 6Н), 4,07 (т, 9-72 Гц, 2Н), 3,20-2,90 (м, 11Н), 2,47 (с, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,81-1,70 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 2Н), 1,36 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,30-1,20 (м, 2Н), 0,94 (с, 9Н).
Приклад 158: Синтез сполуки 358 о щ -- є м Боввтня сер Я - їх яр ера шо бебує секенеов че з Те и пакт ше Бюро 7 крб се й ше че
Стадія 1000 бЄтящя3 У ши ше : е З й 00868) Стадія 1: До розчину етил-(Е)-3-амінобут-2-еноату (17,0 г, 132 ммоль) у толуолі (100 мл) додавали НОСІ (4 н у діоксані, 66 мл) та перемішували суміш при нагріванні зі зворотнім холодильником протягом 16 год. Після фільтрування фільтрат концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 595 МеоОнН/ЕЮАс, з отриманням етил- 2,4-диметил-б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксилату (5,0 г, вихід 2095) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 6,25 (с, 1Н), 4,33 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,29 (с,
ЗН), 1,36 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
І00869| Стадія 2: До розчину етил-2,4-диметил-б-оксо-1,6-дигідропіридин-З-карбоксилату (2,0 г, 10,2 ммоль) у толуолі (100 мл) додавали 5ОСІ?»г (3,66 г, 30,7 ммоль) та ОМЕ (1,12 г, 15,4 ммоль) та перемішували суміш при 80"С протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ЕАс (3х50 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (2х100 мл), сушили над Ма95О54, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 1095 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням етил-б- хлор-2,4-диметилнікотинату (2,0 г, вихід 9195) у вигляді коричневого масла. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,816 хв, (МАНІ -213,8. 00870) Сполуку 358 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та етил-б-хлор-2,4-диметилнікотинату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,670 хв, МАНІ -903,8; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,46 (ушир. с, ЗН), 7,680-7,74 (м, 2Н), 7,51-7,47 (м, ЗН), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,20-7,05 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,56 (ушир. с, 2Н), 5,30-5,26 (м, 1Н), 4,86-4,77 (м, 1Н), 4,45- 4,15 (м, 7Н), 3,34-3,10 (м, 8Н), 3,03 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,40-2,10 (м, 5Н), 1,37 (с, 9Н), 1,35 (д, 3-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 159: Синтез сполуки 359
Ма р й ве сни ни,
Мод Ей ій ц о й ц Ши вин с нн в Я
М
(00871) Сполуку 359 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини
Зо зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,705 хв, МАНІ -933,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,46 (ушир. с, 2Н), 7,60 (ушир. с, 2Н), 7,41 (ушир. с, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,15-7,01 (м, 2Н), 6,94 (д, У-84 Гу, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,34 (ушир. с, 1Н), 4,79-4,74 (м, 1Н), 4,55-4,30 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 5Н), 3,68 (с, 2Н), 3,44-3,34 (м, 1Н), 3,31-3,05 (м, 5Н), 3,04 (с, ЗН), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,50-2,00 (м, 8Н),1,37 (д, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,07 (с, 9Н).
Приклад 160: Синтез сполуки 360
Кв.
Во Що! щи ме ЯК А 4 . КК (00872) Сполуку 360 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,515 хв, (МАНІ -905,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,47 (ушир. с,
ЗН), 7,61 (ушир. с, 2Н), 7,38 (ушир. с, 1Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 6,91 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,40-5,30 (м, 1Н), 4,76-4,65 (м, 2Н), 4,55-4,31 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 5Н), 3,34-3,11 (м, 6Н), 3,03 (с, ЗН), 3,01-2,85 (м, 2Н), 2,50-2,00 (м, 8Н), 1,35 (д, 9У- 6,0 Гц, 6Н), 1,34 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 161: Синтез сполуки 361 вд, ВИ ї ц «дм,
Ка пу. Нм и я я се 2 І я ще Я ще й (00873) Сполуку 361 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,688 хв, МАНІ -915,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,43 (ушир. с, 2Н), 7,63-7,15 (м, 6Н), 7,12 (ушир. с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,59 (ушир. с, 1Н), 5,33-5,27 (м, 1Н), 4,79- 4,76 (м, 2Н), 4,44-4 20 (м, 6Н), 3,31-3,12 (м, 8Н), 3,04 (с, ЗН), 2,95 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,28-2,14 (м, 2Н), 1,99 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 1,37 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,36 (с, 6Н).
Приклад 162: Синтез сполуки 362
МБ
Мо біт й кед пока А, де ІЙ Ї н З Ї в й т ке
Ши з чи и з я (00874) Сполуку 362 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,700 хв, (МАНІ -933,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,94-7,86 (м, 2Н), 7,50 (ушир. с, 1Н), 7,32-7,15 (м, ЗН), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,04-6,98 (м, 2Н), 6,92 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,86-6,81 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,37-5,30 (м, 1Н), 4,82-4,73 (м, 2Н), 4,26-4,17 (м, 6Н), 4,03 (т, 9-64 Гц, 2Н), 3,22-3,09 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 002,31-2,25 (м, 1Н), 2,17-2,11 (м, 1Н), 1,84-1,78 (м, 2Н), 1,54-1,38 (м, 4Н), 1,32 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,97 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 163: Синтез сполуки 363 кА 4 Й виш
І І та Ше а свя сно дит»
Ю її У к Й - ах: я. КЗ
І З ИН ще ния ска б - 1 ї.
БОжИ (00875) Сполуку 363 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. ЇЇ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,700 хв, (МАНІ -921,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,50 (с, 1Н), 7,75- 7,64 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,36-7,05 (м, 5Н), 6,88 (с, 1Н), 6,64 (ушир. с, 1Н), 6,54 (ушир. с, 1Н), 5,30-5,25 (м, 1Н), 4,80-4,72 (м, 2Н), 4,39-4,16 (м, 6Н), 3,28-3,06 (м, 8Н), 3,03 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,31-2,12 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 164: Синтез сполуки 364 мм іч "ка а нь 4 Я ХК кв п: В ЗИ й
ГІ ще их щ Й сш вит щу (00876) Сполуку 364 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,690 хв, МАНІ -945,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,47 (ушир. с,
ЗН), 7,78 (ушир. с, 2Н), 7,45 (ушир. с, 1Н), 7,27-7,08 (м, 4Н), 6,98 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,65 (ушир. с, 1Н), 6,52 (ушир. с, 1Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,50-4,15 (м, 7Н), 3,25- 3,10 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 2,40-2,05 (м, 7Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,90-1,75 (м, 2Н), 1,70- 1,40 (м, 6Н), 1,36 (д, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 165: Синтез сполуки 365 ке чу я о МК ще в І ух в ж щ а Мк щ вве ви
Й ЕЕ: ше и ши. що ше с г и: р їж я каси хх чи ці ЧК я М І й -
ШЕ Фен М ШИ НК Ока Мария
І00877| Стадія 1: Розчин 5-хлор-2-(трибутилстаніл)піридину (400 мг, 0,99 ммоль), етил-6- хпор-2,4-диметилпіридин-3-карбоксилату (234 мг, 1,09 ммоль) та РА(РРз)4 (115 мг, 0,10 ммоль) у толуолі (10 мл) перемішували при 1107С протягом 8 год. Після фільтрування леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-5956 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням етил-6-(5-хлор-2-піридил)-2,4- диметилпіридин-3-карбоксилату (120 мг, вихід 4295) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР
(400 МГу, СОСІ») б 8,62 (с, 1Н), 8,42 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 4,42 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 1,43 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). (00878) Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини етил-6-(5-хлор-2-піридил)-2,4- диметилпіридин-З-карбоксилат, слідували типовим умовам реакції за Судзукі та гідролізу складного ефіру (описаний у прикладі 10) з отриманням 5'-бутил-4,6-диметилі2,2'-бипіридині|-5- карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла.
І00879| Сполуку 365 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 5'-бутил-4,6-диметил|2,2'-бипіридин|-о-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,536 хв, (МАНІ -904,3; "Н-'ЯМР (400 МГц, Меон-сд:) б 8,60 (ушир. с, 1Н), 8,38 (ушир. с, 1Н), 8,12 (ушир. с, 1Н), 7,85-7,61 (м, 2Н), 7,32-7,21 (м, 2Н), 6,92 (ушир. с, 1Н), 6,80 (ушир. с, 1Н), 6,66 (ушир. с, 1Н), 6,25 (ушир. с, 1Н), 5,40-5,29 (м, 1Н), 4,90-4,83 (м, 1Н), 4,79-4,71 (м, 1Н), 4,46 (ушир. с, 2Н), 4,29-4,20 (м, 4Н), 3,48-3,39 (м, 1Н), 3,33-3,10 (м, 7Н), 3,03 (с, ЗН), 2,74 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,51-2,38 (м, 2Н), 2,34-2,09 (м, 4Н), 1,75-1,67 (м, 2Н), 1,49-1,42 (м, 2Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,02 (т, У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 166: Синтез сполуки 366 ще й зу т ши вве се 3 В Ще я що жк т К -з с ще й п есте
Т п т С К Кй пуху А
І00880| Сполуку 366 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,704 хв, МАНІ -903,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»а) б 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,46-7,42 (м, 1Н), 7,30-7,22 (м, 4Н), 7,20-7,01 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,70 (ушир. с, 1Н), 6,48 (ушир. с, 1Н), 5,38-5,32 (м, 1Н), 4,80-4,74 (м, 1Н), 4,49-4,15 (м, 7Н), 3,26-2,87 (м, 8Н), 3,05 (с, ЗН), 25.2,70 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,36-2,12 (м, 5Н), 1,71-1,63 (м, 2Н), 1,45-1,36 (м, 2Н), 1,38 (д, 3-6,8 Гц, ЗН), 1,00 (т, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 167: Синтез сполуки 367 м ма І й
Її
Ек За Б ссая дик м тео р ок Кк р ч поч
Е АК од до т Ї ще Ж. о
Зо (00881) Сполуку 367 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 151. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,740 хв, МАНІ -991,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,19 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, У-2,0 Гу, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,23-5,20 (м, 1Н), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,34 (т, 92-64 Гц, 2Н), 4,28-4,16 (м, 6Н), 3,23-3,09 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,21- 2,11 (м, 1Н), 1,84-1,76 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,36 (д, 9-66 Гц, ЗН), 1,02 (т, 9-74 Гц, ЗН).
Приклад 168: Синтез сполуки 368
Зк а о ! а Модне ее о ве в Шк ШИН прийня - В с й ше чи Й я ев СКЛО и тю З
ХЕ - . о де М я Я рі Е КУ В ї хх й тяліяї ше в я (008821 Стадія 1: До перемішаного розчину 1-бром-4-(трет-бутил)бензолу (3,0 г, 14 ммоль) у концентрованій сірчаній кислоті (12 мл) при 0"С по краплям додавали НМОз (0,69 мл, 15,5 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску залишок поглинали ЕОАс (50 мл) та промивали насиченим водним МагСОз та сольовим розчином (по 50 мл кожного). Органічний шар сушили над Мд5О», концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи петролейним ефіром, з отриманням 1-бром-4-(трет-бутил)-2-нітробензолу (1,7 г, вихід 4795) у вигляді безбарвного масла. (00883) Сполуку 368 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-бром-4-(трет-бутил)-2-нітробензолу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,712 хв, ІМАНІ-948,4; Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,48 (ушир. с, 1Н), 7,97 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,31-7,15 (м, ЗН), 7,10 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,90 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,24-5,20 (м, 1Н), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,29-4,15 (м, 6Н), 3,29-3,03 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,33-2,22 (м, 1Н), 2,21-2,10 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,35 (д, У-6,8
Гц, ЗН).
Приклад 169: Синтез сполуки 369
ММ, вам - й ее вч в М ще пиши
Бе аа п ше ше й
ОХ тт в Бо заротио Ми м г х що (00884) Сполуку 369 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 168. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,664 хв, |МАНІ-918,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 1Н), 7,41-7,15 (м, 5Н), 7,09 (д, уУ-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (ушир. с, 2Н), 6,80 (ушир. с, 1Н), 6,78 (ушир. с, 1Н), 6,49(с, 1Н), 5,29-5,24 (м, 1Н), 4,84-4,75 (м, 2Н), 4,37-4,17 (м, 6Н), 3,31-3,11 (м, 8Н), 3,01 (с,
ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,31-2,23 (м, 4Н), 2,18-2,13 (м, 1Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,33 (с, 9Н).
Приклад 170: Синтез сполуки 370
Зо
МН й . ий, я А г Ба І я ше й НК (щ
Ж. (00885) Сполуку 370 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Н. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,747 хв, ІМАНІ-902,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,53 (ушир. с, 2Н), 7,50-7,40 (м, 4Н), 7,31-7,15 (м, 5Н), 7,06 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,89 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,28-5,25 (м, 1Н),4,80-4,78 (м, 2Н), 4,26-4,17 (м, 6Н), 3,22-3,07 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,31 (с, 6Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 1,37 (д, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 171: Синтез сполуки 371
МА я
ММ ит Її ше нка я ща: Ї А ев ех м во | т ч ще з вк
З Ко подай ще тет еру ГУ
І ши ше Ше
Її 00886) Сполуку 371 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Н. Ї/ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,747 хв, ІМАНІ-908,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,66-7,52 (м, 6Н), 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,18 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,23-5,19 (м, 1Н), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,29-4,16 (м, 6Н), 3,23- 3,07 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,19-2,14 (м, 1Н), 1,37 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 172: Синтез сполуки 372 їй ем зи і оС : мн, ні. сома А. Є ї
Й т ї фі І. Її 7 А ї НЯ о ес й Ще 2 и . пе В нн ше!
БА
І00887| Сполуку 372 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Н. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,726 хв, МАНІ -889,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с,
ЗН), 7,59-7,54 (м, ЗН), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 7,16 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-86 Гу, 1Н), 7,04 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 6,94-6,89 (м, 2Н), 6,82 (д, 92,0 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,16-5,12 (м, 1Н), 4,83-4,80 (м, 2Н), 4,22-4,17 (м, 6Н), 3,18-3,09 (м, 8Н), 2,87 (с, ЗН), 2,35-2,26 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 173: Синтез сполуки 373 г . ни злттчех 2. тя хе - ц чо вітання я що як шк Не
Ша ше ве - щі 4 8: м 2. ня ов в, ох МКУ М Ше де
Ше зкпунод сер ях В БА еВотя Му» чих бл С о ще МЕ че есе т і МЕ
І щи з М х яЕвя з Ї ее Маха ї ве цк меш, кто з Її ві 0 бтвдія: І "трибутнлвініполово ! Стдяз | Стадія 4 і на іладія є
(00888) Стадія 1: До перемішаної суміші 4-бром-2-метилфенолу (4,0 г, 21,4 ммоль) в оцтовій кислоті (22 мл) при 0"С протягом 30 хв додавали НМОз, що димить (1,25 мл, 27,8 ммоль), та перемішували суміш при 0"С додатково протягом 15 хв. Реакційну суміш вливали в воду з льодом (80 мл), отриманий осадок збирали шляхом фільтрування, повторно розчиняли у ОСМ (100 мл), сушили над Маг505, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-195 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням 4-бром-2-метил-6- нітрофенолу (2,9 г, вихід 5895) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини 4-бром-2-метил-б-нітрофенол, слідували типовим умовам реакції за Судзукі та трифторметилування (описані у прикладі 10) та реакції за
Стіле (описані у прикладі 165) з отриманням 4'-(трет-бутил)-3-метил-5-нітро-4-виніл-1,1"- біфенілу у вигляді жовтого масла.
І00889| Стадія 3: Суміш 4-(трет-бутил)-3-метил-5-нітро-4-виніл-1,1-біфенілу (100 мг, 0,34 ммоль), 05054 (2,5 мас.95 в 1-ВИОН, 500 мг), МаЇІОх4 (362 мг, 1,7 ммоль) та 0,2 М фосфатному буфері (рН 7,2, 0,2 мл) у суміші ацетонітрил/НгО (7,5 мл, об./06.-2/1) перемішували при 257 протягом 24 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕІЮАс (2х20 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Маг25054, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С з отриманням 4'-(трет-бутил)-3-метил-о-нітро-|1,1-біфеніл|-4-карбальдегіду (40 мг, вихід 4095) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,36 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,60-7,50 (м, 4Н), 2,60 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н).
І00890| Стадія 4: Суміш 4"-(трет-бутил)-3-метил-о-нітро-|1,1-біфеніл|-4-карбальдегіду (40 мг, 0,14 ммоль), НгО»г (3595 водний розчин, 75 мкл), МасіО» (25 мг, 0,27 ммоль) та КНегРоОх (3 мг, 0,02 ммоль) у суміші ацетонітрил/НгО (6 мл, об./06.-5/1) перемішували при 25"7С протягом 24 год. Потім додавали Маг252Оз (50 мг) для гашення надлишку НгО». Суміш розподіляли між сольовим розчином та ЕТОДс (по 20 мл кожного), органічний шар сушили над Ма»бО»4 та концентрували з отриманням 4'-(трет-бутил)-3-метил-о-нітро-|1,1-біфеніл|-4-карбонової кислоти (35 мг, вихід 8395) у вигляді білої твердої речовини. 00891) Сполуку 373 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-(трет-бутил)-3-метил-5-нітро-(1,1-біфеніл|-4-карбонової кислоти шляхом
Ко) застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,742 хв, ІМАНІИ-903,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, 1Н), 7,41 (ушир. с, 4Н), 7,31 (д, 9-7,6 Гц, 1ТН), 7,24-7,12 (м, 2Н), 7,08 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 6,73 (ушир. с, 1Н), 6,70 (ушир. с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,20-5,17 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 1Н), 4,67-4,61 (м, 1Н), 4,30-4,15 (м, бН), 3,23-3,11 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,33-2,05 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,36 (ушир. с, 12Н).
Приклад 174: Синтез сполуки 374 ; ре що і а й да. «бут п Хе я тм кА ши мовив ЕТ сме ЖОВ г Й С я зр ще вк й шої
М їЇлтадіяї Сташя З Бо 008921 Стадія 1: Суміш метил-4-бром-2,3-диметилбензоату (150 мг, 0,62 ммоль), 4-(трет- бутил)уфенолу (139 мг, 0,93 ммоль), РЯА(ОАс)2 (7,0 мг, 0,03 ммоль), 2-ді-трет-бутилфосфіно- 24 ,6'-трізопропілбіфенілу (26 мг, 0,06 ммоль) та КзРО»Х (330 мг, 1,85 ммоль) у толуолі (8 мл) перемішували при 1007С протягом 16 год. у атмосфері М». Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-3090
ЕЮАс у петролейному ефірі з отриманням / метил-4-(4-(трет-бутил)уфенокси)-2,3- диметилбензоату (180 мг, вихід 9395) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2: По відношенню до метил-4-(4-(трет-бутил)/фенокси)-2,3-диметилбензоату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (мМаон, меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 4-(4-(трет-бутил)/фенокси)-2,3-диметилбензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,990 хв, МАНІ -299,0. 00893) Сполуку 374 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-(4-(трет-бутилуфенокси)-2,3-диметилбензойної кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,765 хв, ІМАНІ-918,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,38 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,35- 7,16 (м, 4Н), 7,10 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,85-6,81 (м, ЗН), 6,75 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н),
6,35 (с, 1Н), 5,15-5,12 (м, 1Н), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,26-4,18 (м, 6Н), 3,27-3,03 (м, 8Н), 2,94 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,18-2,09 (м, 1Н), 1,35 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,32 (с, 9Н).
Приклад 175: Синтез сполуки 375
Мне ей
Я м дит і у. с і и: с: й ШІ соди осн ш ро Кі Щ Ммще : т ще ТС КЗ ситцю й ща ї щі І ше ши ще що
Я. (00894) Сполуку 375 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 174. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,621 хв, МАНІ -918,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, 1Н), 7,43 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 7,19 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,96- 6,91 (м, ЗН), 6,84 (с, 1Н), 6,70 (ушир. с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 5,20-5,18 (м, 1Н), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,29- 4,18 (м, 6Н), 3,39-3,35 (м, 1Н), 3,26-3,10 (м, 7Н), 3,01 (с, ЗН), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,31 (с, 6Н), 2,19- 2,10 (м, 1Н), 1,37 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 176: Синтез сполуки 376 й оо Я. - ик, в щу ві ДА. ї 00895) Сполуку 376 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 174. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,621 хв, МАНІ -924,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,50-7,46 (м, ЗН), 7,29 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,09 (д, 928,4 Гу, 1), 7,02-6,95 (м, 4Н), 6,89 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,19-5,13 (м, 1Н), 4,80-4,73 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 6Н), 3,36-3,32 (м, 1Н), 3,21-3,07 (м, 7Н), 2,91 (с, ЗН), 2,34-2,23 (м, 1Н), 2,17- 2,08 (м, 1Н), 1,35 (ушир. с, 12Н).
Приклад 177: Синтез сполуки 377
МОУ. деку Ї дк,
Зо и ун в а в й І (00896) Сполуку 377 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини
Зо зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 174. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,760 хв, МАНІ -924,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, 1Н), 7,48 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,30-7,22 (м, ЗН), 7,15 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,10-6,94 (м, 6Н), 6,81 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,18-5,13 (м, 1Н), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,24-4,16 (м, 6Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 3,18-3,06 (м, 7Н), 2,93-2,88 (м, ЗН), 2,62 (т, У-6,68 Гц, 2Н), 2,33-2,22 (м, 1Н), 2,17-2,07 (м, 1Н),
1,61-1,58 (м, 2Н), 1,43-1,33 (м, 5Н), 0,96 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 178: Синтез сполуки 378
НИ
Ще 1 кох здох тю 4 вода ду я
Ше АК тин ния дю ші с З ше й нюх ке и є - М ко А й ї ще ї
І00897| Сполуку 378 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 174. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,825 хв, |МАНІ-979,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с,
ЗН), 7,49 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,30-6,80 (м, 11), 6,32 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,26-3,00 (м, 8Н), 2,92 (с, ЗН), 2,65-2,55 (м, 4Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,09 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 4Н), 1,50-1,25 (м, 7Н), 1,00-0,90 (м, 6Н).
Приклад 179: Синтез сполуки 379 з вом нет Шк чо Б Що м вань г и о о й пен
Б: ие в пи ерию й о ре й й І Н З ї : А ней й " в 7 вн (00898) Сполуку 379 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,730 хв, (МАНІ -914,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,78 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, У9-8,8 Гу, 1Н), 7,15 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 6,90-6,80 (м, 4Н), 6,38 (с, 1Н), 5,11-5,09 (м, 2Н), 4,51-4,47 (м, 2Н), 4,38-4,34 (м, 1Н), 4,28-4,24 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,22-3,09 (м, 7Н), 2,87 (с, ЗН), 2,67 (т, 9-64 Гц, 2Н), 2,32-2,26 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, ЗН), 1,39-1,26 (м, ТОН), 0,90 (т, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 180: Синтез сполуки 380 в ЄСлтешя ї ше дере се г і МІК. ВЖЕ | кет у у с а з МЕН, Ши дини МЕЖ як. ня КДЖ. МК й со 1. Ж -6 ВА ЕЕ ВИК у СИМ ноток, С ше ше т За с шим І А скоркат натрід іі й а
Стадія? " шлчДищя , А А
Стадія З 7 бташя 4 вч вв кас
М ех мух зем Зорі У мч «о сяк еВ ет і кю бе Кс фа НО . Ей - й Ж в ж толиттиттттннтнтя бе -к лек ви а х М Е і шо ке 5
І00899| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини 1-бром-4-(гексилокси)бензол, слідували типовим умовам реакції за Соногашира та видалення триметилсилілу (описаний у 5 прикладі 110) з отриманням 1-етиніл-4-(гексилокси)бензолу у вигляді жовтого масла.
І00900| Стадія 2: Суміш метил-4-формилбензоату (4,0 г, 24,4 ммоль), гідроксиламіну гідрохлориду (3,4 г, 48,8 ммоль) та ацетату натрію (4,0 г, 48,8 ммоль) у МеОнН/НгО (21 мл, об./06.-20/1) перемішували при 25"С протягом З год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, та розподіляли залишок між НгО (100 мл) та ЕЮАс (100 мл). Органічний шар сушили над Маг250»м, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30906 ЕфОАс у петролейному ефірі з отриманням // метил-(Е)-4- ((сгідроксіїіміно)метил)бензоату (2 г, вихід 4695) у вигляді білої твердої речовини. 00901) Стадія 3: Суміш метил-(Е)-4-((гідроксіїміно)уметил)бензоату (1,0 г, 5,6 ммоль) та М- хлорсукциніміду (1,1 г, 8,4 ммоль) у ОМЕ (10 мл) перемішували при 25"7С протягом 4 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-2090
ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням метил-(2)-4-(хлор(гідроксіїміно)метил)бензоату (966 мг, вихід 81905) у вигляді білої твердої речовини. 00902 Стадія 4: Суміш 1-етиніл-4-(гексилокси)бензолу (із стадії 1) (320 мг, 1,6 ммоль), метил-(72)-4-(хлор(гідроксіїміно)уметил)бензоату (405 мг, 1,9 ммоль), КНСО:з (681 мг, 6,8 ммоль), бивбо» (8 мг, 0,03 ммоль) та аскорбату натрію (3,1 мг, 0,02 ммоль) у 2-метил-2-пропанолі (8 мл) перемішували при 45"С протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли Н2гО (20 мл) та екстрагували ЕІЮАс (2х30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О54, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-6096 ОСМ у петролейному ефірі, з отриманням метил-4-(5-(4-(гексилокси)феніл)ізоксазол-3-іл)бензоату (120 мг, вихід 2095) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,16 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,95 (д, У-8,4
Гу, 2Н), 7,78 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,03 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,97 (с,
ЗН), 1,86-1,79 (м, 2Н), 1,49-1,26 (м, 6Н), 0,93 (т, 9У-6,4 Гц, ЗН). 009031 Стадія 5: По відношенню до метил-4-(5-(4-(гексилокси)феніл)ізоксазол-3-іл/бензоату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (мМаон, меон/нго, описані у прикладі Н)
Зо з отриманням 4-(5-(4-(гексилокси)феніл)ізоксазол-3-іл)/бензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини. (00904) Сполуку 380 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-(5-(4-(гексилокси)феніл)ізоксазол-З-ілубензойної кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,793 хв, (МАНІ -985,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,10-7,98 (м, 4Н), 7,85 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,16 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,10-7,07 (м,
ЗН), 6,89 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,21-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,33-4,15 (м, 6Н), 4,07 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,29-2,97 (м, 8Н), 2,89 (с, ЗН), 2,38-2,29 (м, 1Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 1,86- 1,78 (м, 2Н), 1,56-1,32 (м, 9Н), 0,94 (т, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклади 181 та 182: Синтез сполук 381 та 382 о ее У. що її МЕ х ВН сеекх б ве, Кк ЕЙ
Зк Подих в в з ше МЕМ Яке й
Ж й се С г. г й і (й ще Е. т з х що с КЗ око р п: нн НЕ З їі | ооо му ЗИ ї || В Й ї Й и а М шк зр й т й ж й де Ще кв В. вний я гЯ вк. І з аж
Ка КУ КУ
З ЗК ди їх як ких. ще ь З дуети Ж ша а 00905) Стадія 1: Суміш етил-4-метилоксазол-5-карбоксилату (600 мг, 4,25 ммоль), 1-бром-4- йодбензолу (1,44 г, 5,10 ммоль), Ра(аррОсі» (158 мг, 0,21 ммоль), РРізз (112 мг, 0,43 ммоль) та
АдгСо: (2,34 г, 8,50 ммоль) в НО (20 мл) перемішували при 70"С протягом 16 год. у атмосфері
М». Реакційну суміш екстрагували ОСМ (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О4, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі елююючи 0-1090
ЕЮАс у опетролейному ефірі з отриманням етил-2-(4-бромфеніл)-4-метилоксазол-5- карбоксилату (1,0 г, вихід 8095) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,99 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,62 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,42 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 1,42 (т, У-7,2 Гц,
ЗН).
Ї009О6| Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини етил-2-(4-бромфеніл)-4- метилоксазол-5-карбоксилат, слідували типовим умовам реакції за Судзукі та гідролізу складного ефіру, описаним у прикладі Н, з отриманням 4-метил-2-(4-пентилфеніл)оксазол-5- карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
І00907| Зазначені у заголовку сполуки (солі мурашиної кислоти) отримували у вигляді білих твердих речовин з використанням сполуки 101-К та 4-метил-2-(4-пентилфеніл)оксазол-5- карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі с, та розділяли два епімери в умовах проведення хіральної НРІ С.
Сполука 381: ГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,738 хв, МАНІ -893,5; "Н-ЯМР (400 МГЦ, мМеон-а»з) 5 8,47 (ушир. с, ЗН), 8,09 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,40 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,17-5,11 (м, 2Н), 4,54-4,50 (м, 1Н), 4,28-4,14 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,26-3,04 (м, 8Н), 2,88 (с, ЗН), 2,71 (т, У-8,0 Гу, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,37-2,31 (м, 1Н), 2,21-2,16 (м, 1Н), 1,73-1,63 (м, ЗН), 1,40-1,29 (м, 6Н), 0,92 (т, 3-6,8 Гц, ЗН). 00908) Сполука 382: І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,747 хв, МАНІ -893,8; "Н-ЯМР (400
МгГу, Меон-а»з) б 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,08 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 9У-8,4
Гц, ТН), 7,23 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,80 (с,
Зо 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,28-5,22 (м, 2Н), 4,59-4,57 (м, 1Н), 4,28-4,15 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,27-3,05 (м, 8Н), 2,88 (с, ЗН), 2,74-2,69 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,30-2,28 (м, 1Н), 2,18-2,17 (м, 1Н), 1,71-1,63 (м,
ЗН), 1,43-1,34 (м, 6Н), 0,91 (т, 9-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 183: Синтез сполуки 383
Вч 47 й
Ним ит М одн 2 М ат а АД : и ж жи: НИиНИ о:
Ї хі Я і
Ме а а ши а ма КО
М днятія з пи ок ог» ЧЕН їстадня і Стадія 7 Стадія З 009091 Стадія 1: Суміш 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-карбонової кислоти (1,5 г, 10,8 ммоль) та БОСІ» (3,1 мл, 43,2 ммоль) у МеОнН (30 мл) перемішували при 80"С протягом З год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок поглинали ЕОАс (50 мл) та промивали насиченим водним розчином Ма2бОз (2х30 мл). Органічний шар сушили над Ма»б5О4 та концентрували з отриманням метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-карбоксилату (540 мг, вихід 3395) у вигляді білої твердої речовини. 009101 Стадія 2: Суміш метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-карбоксилату (540 мг, 3,5 ммоль),
СщОАс)2 (128 мг, 0,71 ммоль) та (4-(трет-бутил)феніл)боронової кислоти (816 мг, 4,6 ммоль) у
ОСМ (20 мл) та піридині (2 мл) перемішували при 257"С протягом 24 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок поглинали ЕОАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл). Органічний шар сушили над Маг505, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-590 МеОН у ОСМ, з отриманням метил-1-(4- (трет-бутил)феніл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-карбоксилату (440 мг, вихід 4495) у вигляді коричневої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,863 хв, (МАНІ -285,9.
ЇО0О911| Стадія 3: По відношенню до / метил-1-(4-(трет-бутил)феніл)-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (маон,
Меон/лнгоО, описані у прикладі Н) з отриманням /1-(4-(трет-бутил)феніл)-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. 00912) Сполуку 383 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-(4-(трет-бутил)феніл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,676 хв, (М-АНІ-891,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 1Н), 7,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,19 (м, ЗН), 7,18-7,10 (м, ЗН), 6,99 (ушир. с, 1Н), 6,85 (ушир. с, 2Н), 6,68 (ушир. с, 1Н), 5,11-5,02 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,37-4,18 (м, 6Н), 3,29-3,08 (м, 8Н), 2,92 (с, ЗН), 2,34-2,19 (м, 2Н), 1,38 (ушир. с, 12Н).
Приклад 184: Синтез сполуки 384 їй І
Мету Я с ож « ря ЖК
Зв ше пор не м і ше ше є и ЦИ НИ Я 1. зо БЕН 00913) Сполуку 384 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 183. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,698 хв, МАНІ -892,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, 2Н),8,27 (с, 1Н), 7,55-7,48 (м, ЗН), 7,35-7,19 (м, 5Н), 7,16 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,86 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,62 (ушир. с, 1Н), 5,17-5,07 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,20 (м, 4Н), 4,23 (с, 2Н), 3,25-3,09 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,37-2,18 (м, 2Н), 1,40 (ушир. с, 12Н).
Приклад 185: Синтез сполуки 385
МЕ й
НК дит Б сх
Б Х МА ще Ц р с А о Ж й мое Я ОО с ке Ин зе - єю : дим Я я
Чіладшя 100000 ово : мес т і: ї, І -х, вссан роя оди чн Св І Ї ї м | щ Її в
Стадія З ! ті Стадія З | з
І00914| Стадія 1: До розчину метил-3-оксобутаноату (5,0 г, 43 ммоль) та ОВИ (9,8 г, 65 ммоль) у ацетонітрилі (40 мл) при 0"С додавали 4-ацетамідобензолсульфонілазид (15,5 г, 65 ммоль) та перемішували суміш при 20"С протягом 1 год. Після фільтрування фільтрат концентрували та розподіляли залишок між насиченим водним розчином МансСоОз та ЕІЮАс (по 50 мл кожного). Органічний шар сушили над Маг5О:5, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 495 ЕІАс у петролейному ефірі, з отриманням метил-2-діазо-3-оксобутаноату (2,4 г, вихід 3995) у вигляді безбарвного масла.
Ї0О0915| Стадія 2: Герметизовану пробірку з 4-(трет-бутил)бензогідразидом (425 мг, 2,2 ммоль), Сщ(ОАСс)» (128 мг, 0,70 ммоль) та МНаОАс (542 мг, 7,0 ммоль) в 1,2-дихлоретані (2 мл) нагрівали в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням при 80"7С протягом 10 хв. Суміш фільтрували через силікагель, промивали 5095 ЕІОАс у петролейному ефірі та концентрували.
До залишку додавали метил-2-діазо-3-оксобутаноат (200 мг, 1,4 ммоль) та АСОН (2 мл) та нагрівали отриману суміш в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням при 1107 протягом 5 хв. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску залишок повторно розчиняли в ЕЮАс (50 мл) та промивали насиченим водним МанНСОз та сольовим розчином (по 50 мл кожного). Органічний шар сушили над Маг50»., концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 5-2090 ЕТОАс у петролейному ефірі, з отриманням метил- 3-(4-(трет-бутил)феніл)-5-метил-1,2,4-тріазин-6-карбоксилату (20 мг, вихід 595) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,53 (д, У -8,4 Гц, 2Н), 7,57 (д, У -8,4 Гц, 2Н), 4,08 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н).
Стадія 3: По відношенню до метил-3-(4-(трет-бутил)феніл)-5-метил-1,2,4-тріазин-6- карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (МаоОНн, Меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 3-(4-(трет-бутил)феніл)-5-метил-1,2,4-тріазин-6-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,875 хв, (МАНІ -271,9. 00916) Сполуку 385 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 3-(4-(трет-бутил)феніл)-5-метил-1,2,4-тріазин-б-карбонової кислоти шляхом
Ко) застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,720 хв, (МАНІ -891,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,52-8,44 (м, 4Н), 7,63 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, 3-8,4 Гу, 1Н), 7,23 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,25-5,21 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,22-4,15 (м, 6Н), 3,20-3,09 (м, 7Н), 2,95 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 2,37-2,17 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 186: Синтез сполуки 386 нов о В. 7
А і ЯМ: лот а г ШИ и ще ц А ниття о й й ч У у Б з. а хх і і ої кн а М с ЧК ох с в З Б й х тк 5 ї вп хжкі сек ЕЙ г: з от вв К. в ї ше шк у зве ЗЛ ше
ЩІ 5 стаття З бо Стадія З ШІ
Стадія ІЗ Сталія й й Й щ
І00917| Стадія 1: До розчину 1-бром-4-(трет-бутил)бензолу (3,0 г, 14,1 ммоль) у ТНЕ (20 мл) при 0"С додавали Ма (741 мг, 28,2 ммоль) та Іг (357 мг, 1,41 ммоль). Суміш поступово нагрівали до 757С при перемішуванні, а потім перемішували при цій температурі протягом З год. Потім отриману вище суміш при -78"С по краплям додавали до розчину диметилоксалату у ТНЕ (20 мл), отриману суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год., потім поступово нагрівали до 20"С при перемішуванні та перемішували додатково протягом 12 год. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над
Ма?5О», концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0- 596 ЕМОАс у петролейному ефірі, з отриманням метил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-2-оксоацетату (900 мг, вихід 4895). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,96 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н). 00918) Стадія 2: Суміш метил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-2-оксоацетату (900 мг, 4,1 ммоль), метил-2,3-діамінопропансату (1,45 г, 12,3 ммоль) та МаоМе (1,1 г, 20,5 ммоль) в Меон (30 мл) перемішували при 70"С протягом 12 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом зворотно-фазової НРІС з отриманням метил-5-(4-(трет-бутил)феніл)-6-оксо-1,6- дигідропіразин-2-карбоксилату (80 мг, вихід 6,895) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,28 (д, 9-84 Гц, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,50 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н). 00919) Стадія 3: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-5-(4-(трет-бутил)феніл)-6- оксо-1,6-дигідропіразин-2-карбоксилат, слідували типовим умовам алкілування (описані у прикладі 21) та гідролізу складного ефіру (описані у прикладі Н) з отриманням 5-(4-(трет- бутил)феніл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіразин-2-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. 00920) Сполуку 386 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини
Зо зі сполуки 101-К та 5-(4-(трет-бутил)феніл)-1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіразин-2-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,716 хв, МАНІ -906,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) 5 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,38-8,34 (м, ЗН), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,09-7,04 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,20-5,16 (м, 1Н), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,22-4,16 (м, 6Н), 3,69 (с, ЗН), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,18-3,06 (м, 7Н), 2,88 (с, ЗН), 2,36-2,33 (м, 1Н), 2,14-2,10 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 187: Синтез сполуки 387 чн. - мя ай Ко ай 7 ши баб ни
В щ- ре й у ря «М їі о о ! ЕК ї ще.
- ок а ча як Й ви ЕН ра ше
А ее п ШИ трибутклнінітавово ОО я сСужвіях Я дру Стащя х ОТ Ставіз З нн
І00921| Стадія 1: По відношенню до 4,5-дихлорпіридазин-З(2Н)-ону застосовували типові умови реакції Чана-Лама (описані у прикладі 183) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,5- дихлорпіридазин-З(2Н)-ону у вигляді білої твердої речовини. 009221 Стадія 2: До розчину 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,5-дихлорпіридазин-З(2Н)-ону (1,0 г, 3,4 ммоль) у ТНЕ (30 мл) при 0"С по краплям додавали МемоВг (Зн в ЕС2О, 9,0 мл) та перемішували реакційну суміш при тій самій температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (40 мл) та екстрагували ЕІЮАсС (3х40 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О), концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 25956 ЕАсС у петролейному ефірі, з отриманням 2-(4-(трет-бутил)феніл)-5-хлор-4-метилпіридазин-З(2Н)-ону (350 мг, вихід 3895) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,01 (с, 1Н), 7,56 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,25 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н).
Стадія 3: 1-(4-(трет-Бутил)феніл)-5-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоновую кислоту отримували у вигляді білої твердої речовини з /2-(4-(трет-бутил)-феніл)-5-хлор-4- метилпіридазин-З(2Н)-ону шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 173.
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,886, (МАНІ -286,9 00923) Сполуку 387 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-(4-(трет-бутил)феніл)-5-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі б. І! СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,695 хв, МАНІ -906,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,46 (ушир. с, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,64 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 7,15-7,04 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,78-4,74 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40- 3,35 (м, 1Н), 3,20-3,11 (м, 7Н), 2,90 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,31-2,26 (м, 1Н), 2,15-2,08 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 188: Синтез сполуки 388 ще дя в її ія веб
Коо) 009241) Сполуку 388 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі І. та прикладі 4. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,788 хв, (МАНІ -955,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 9,04 (с, 2Н), 8,50 (ушир. с, ЗН), 8,07 (с, 1Н), 7,98 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,33-7,07 (м, 5Н), 6,90 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,22-5,18 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,23-4,19 (м, 7Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,25-3,05 (м, 7Н), 3,01 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,40-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,50-1,25 (м, 9Н), 0,92 (т, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 189: Синтез сполуки 389 щи » ст, -, -- Ще за є тр ре з, н не я Шк чи То шах щ З й їх с шк шк
Й Стадія ї 5 , чи
ТК МКК
00925) Стадія 1: Суміш етилпіперидин-4-карбоксилату (200 мг, 1,27 ммоль), 1-бром-4-(трет- бутил)бензолу (407 мг, 1,91 ммоль), дихлор(1,3-біс(2,6-ди-З3-пентилфеніл)-імідазол-2-ілідені(3- хлорпіридил)паладію (Ії) (50 мг, 0,06 ммоль) та І1-ВиОкК (357 мг, 3,18 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 1107С протягом 16 год. у атмосфері М2. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом зворотно-фазової НРІ С, елююючи 17-4795 ацетонітрилом/0,225956 мурашиної кислотою у воді, з отриманням /- 1-(4-(трет- бутил)феніл)піперидин-4-карбонової кислоти (15 мг, вихід 4,595) у вигляді білої твердої речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,723 хв, МАНІ -262.2. 00926) Сполуку 389 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 1-(4-(трет-бутил)феніл)піперидин-4-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,643 хв, ІМАНІ:-881,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,37 (ушир. с, ЗН), 7,29-7,22 (м, 4Н), 7,15-6,99 (м, ЗН), 6,95-6,92 (м, 2Н), 6,86-6,77 (м, 1Н), 6,36-6,29 (м, 1Н), 4,96-4,95 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,26-4,08 (м, 6Н), 3,70-3,64 (м, 2Н), 3,33-3,32 (м, 1Н), 3,21-3,04 (м, 7Н), 2,86-2,83 (м, ЗН), 2,73- 152,69 (м, 2Н), 2,47-2,43 (м, 1Н), 2,21-2,17 (м, 1Н), 2,05-2,02 (м, 1Н), 2,00-1,82 (м, 4Н), 1,44-1,35 (м,
ЗН), 1,28 (с, 9Н).
Приклад 190: Синтез сполуки 390
НО шт Во вч р шнек
Ме Го п Її» і щ- в н :
Н. цк кВ», ї ВН тн, бок,
ОО СКС з Я. їх 5 до ї. ще Її вм як ЕЕ ВВ ши и а з зе. ве ше ШЕ Ше їй г Янв и ЕЕ Мой ще і | що ща
І00927| Стадія 1: 4-(4-(трет-Бутил)феніл)піперидин отримували у вигляді білої твердої речовини з трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 17. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,731, (МАНІ -218,2 (009281) Стадія 2: Суміш сполуки 101-К (100 мг, 0,11 ммоль) та СОБІ (19 мг, 0,11 ммоль) у ОСМ (2 мл) перемішували при 20"С протягом 16 год., а потім додавали 4-(4-(трет- бутил)феніл)піперидин (47 мг, 0,22 ммоль). Отриману суміш перемішували додатково протягом 24 год. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл) та промивали сольовим розчином (2х30 мл).
Органічний шар сушили над Маг250О0:5, концентрували та очищали залишок методом
Зо препаративної ТС з отриманням сполуки 390-1 (50 мг, вихід 4095) у вигляді білої твердої речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-1,061, (МАНІ -1157,9 00929) Сполуку 390 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 390-141 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі с. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,725 хв, МАНІ -881,6; "Н-ЯМР (400 МГц, меон-а») б 7,37-7,33 (м, ЗН), 7,19-7,15 (м, ЗН), 7,11-7,06 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,82-4,75 (м, 1Н), 4,23- 4,19 (м, 8Н), 3,26-3,17 (м, 4Н), 3,14-3,05 (м, 4Н), 2,98-2,91 (м, 4Н), 2,88 (с, ЗН), 2,77-2,71 (м, 2Н), 2,18-2,16 (м, 1Н), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,66-1,60 (м, 2Н), 1,43-1,34 (м, ЗН), 1,30 (с, 9Н).
Приклади 191 та 192: Синтез сполук 391 та 392
Я пе
НО шию г се і Пат М ян па яко ше ки, я же тебе м Щі
Мой вет п я р ще Ї ще і ї ! й дя
А о, г Ї й і; | г чн зяз Мне зв
ОО вюоЗе дюн бе з тт очний чо, ко М. сб сю, ее, ще
Стадія С
І00930| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-4-оксоциклогексан-1- карбоксилат, слідували способам, аналогічним описаним у прикладі 17, з отриманням метил- (транс)-4-(4-(трет-бутил)феніл)циклогексан-1-карбоксилату та метил-(цис)-4-(4-(трет- бутил)феніл)циклогексан-1-карбоксилату після розділення методом препаративної ТІ С. 00931) Метил-(транс)-4-(4-«трет-бутил)феніл)циклогексан-1-карбоксилат: "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ») б 7,33 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,15 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 2,54-2,48 (м, 1Н), 2,40-2,34 (м, 1Н), 2,14-2,08 (м, 2Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м, 2Н), 1,54-1,43 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
Метил-(цис)-4-(4-(трет-бутил)феніл)уциклогексан-1-карбоксилат: "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,31 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 2,72 (ушир. с, 1Н), 2,58-2,49 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 2Н), 1,84-1,76 (м, 2Н), 1,70-1,62 (м, 4Н), 1,32 (с, 9Н).
І00932| Сполуку 391 (сіль мурашиної кислоти) та сполуку 392 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та метил-(транс)-4-(4-(трет- бутил)феніл)циклогексан-1-карбоксилату або метил-(цис)-4-(4-(трет-бутил)феніл)циклогексан- 1- карбоксилату, відповідно, шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0.
ІЇ00933| Сполука 391: |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,730 хв, (МАНІ -880,5; "Н-ЯМР (400
МГц, мМеон-аз) б 7,32-7,28 (м, ЗН), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, ЗН), 6,90 (ушир. с, 1Н), 6,82 (ушир. с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,85-4,75 (м, ЗН), 4,33-4,12 (м, 6Н), 3,26-2,96 (м, 8Н), 2,83 (с, ЗН), 2,54-2,35 (м, ЗН), 2,22-2,16 (м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 4Н), 1,73-1,49 (м, 5Н), 1,36 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 1,30 (с, 9Н).
І00934| Сполука 392: І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,738 хв, МАНІ -880,5; "Н-ЯМР (400
МГц, мМеон-аз) б 8,49 (ушир. с, 2Н), 7,34-7,28 (м, ЗН), 7,27-7,21 (м, 1Н), 7,19-7,13 (м, ЗН), 7,09 (д, 3у4-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,98-4,95 (м, 1Н), 4,81- 4,76 (м, 2Н), 4,28-4,16 (м, 6Н), 3,30-3,09 (м, 6Н), 3,07-2,98 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,67-2,61 (м, 2Н), 2,29-2,13 (м, 1Н), 2,10-1,88 (м, 5Н), 1,76-1,73 (м, 4Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,29 (с, 9Н).
Приклад 193: Синтез сполуки 393
Мих -
Мем не о, поч
Ме ФА чт п ж ех НИМ ИН НИ НИ ик Дт «ЇМ щи пед вух, І
КК шко й Ї ши ше Ши зо шок Ще я ж шо «Вр ей виш , й Щ
Я киев. ВК. - сх Ж: веде я ше с буром
М чи ня шо Е. ЕІ шо і з
Ов Стале Стація З
Зоо
009351 Стадія 1: Суміш 4-хлорпіридин-2-аміну (500 мг, 3,9 ммоль), метил-3-оксобутаноату (542 мг, 4,7 ммоль), РПКОАС)» (1,5 г, 4,7 ммоль) та ВЕз:'ЕБО (0,1 мл, 0,78 ммоль) у толуолі (20 мл) перемішували при 1107С протягом 24 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та розподіляли залишок між Е(ОАс та НгО (по 50 мл кожного). Органічний шар сушили над
Ма»50О», концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 2090 ЕЮАс у петролейному ефірі, з отриманням метил-7-хлор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3- карбоксилату (280 мг, вихід 3295) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,22 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 9-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 2,69 (с, 1Н). 00936) Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-7-хлор-2-метилімідазо|1,2- а|піридин-3-карбоксилат, слідували типовим умовам реакції Судзукі або гідролізу складного ефіру, аналогічним описаним у прикладі Н, з отриманням 7-(4-(трет-бутил)феніл)-2- метилімідазо|1,2-а|піридин-3-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,786, (МАНІ -308,9
І00937| Сполуку 393 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 7-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилімідазо(1,2-а|піридин-3-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,704 хв, (МАНІ -928,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 9,19 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,81 (ушир. с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,28-5,25 (м, 1Н), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,22-4,15 (м, 6Н), 3,34-3,10 (м, 8Н), 2,93 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,19-2,13 (м, 1Н), 1,36 (ушир. с, 12Н).
Приклад 194: Синтез сполуки 394
М я !
Ко тео а я, ДЕ сх А ка и и ВС вро Ме у ни жу, АД ще бе М си з с й Ме Бо чн, (00938) Сполуку 394 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Н. Ї/ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,692 хв, МАНІ -891,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,91 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 1,24 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,24-5,17 (м, 1Н), 4,84-4,77 (м, 2Н), 4,31-4,14 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,27-3,08 (м, 7Н), 2,99 (с, ЗН), 2,87 (т, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,78 (с, ЗН), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,23-2,14 (м, 1Н), 1,81- 1,71 (м, 2Н), 1,51-1,26 (м, 9Н), 0,91 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 195: Синтез сполуки 395 -: ЗВ пото . оса кино ре ге Ї я НІ «ер ще чита, в щ: ще Щі ще я м 00939) Сполуку 395 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Н. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,693 хв, (МАНІ -891,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,49 (ушир. с,
2Н), 8,38 (с, 1Н), 7,92 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,71 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,23-5,17 (м, 1Н), 4,84-4,77 (м, 2Н), 4,35-4,21 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,27-3,12 (м, 7Н), 2,99 (с, ЗН), 2,85 (т, 9-7,5 Гц, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,24-2,16 (м, 1Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,45-1,30 (м, 9Н), 0,91 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 196: Синтез сполуки 396
МН й НЯМ ит шт 1 т ІЙ н ї Ї " у т й с си дн тої ке ре т - че Б КІ
Ї
МН. й є що ебойно КК У КУ й мм вини о В М ОН . ЗУ 7 Сламя б Стадія: шо (009401 Стадія 1: Суміш 5-гідрокси-2-нітробензальдегіду (1,5 г, 9,0 ммоль), етилацетоацетату (1,17 г, 9,0 ммоль), 2пСі» (6,1 г, 45 ммоль) та 5пСі» (8,5 г, 45 ммоль) у ЕЮН (30 мл) перемішували при 70"С протягом З год. у атмосфері М2. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок поглинали ЕІАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл).
Органічний шар сушили над Маг250О0:5, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-1095 МеОН у ОСМ, з отриманням етил-6б-гідрокси-2- метилхінолін-3-карбоксилату (500 мг, вихід 2495) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 9,44 (с, 1Н), 8,12 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, У-9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-24
Гц, 1ТН), 4,53 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 1,50 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини етил-6-гідрокси-2-метилхінолін-3- карбоксилат, слідували типовим умовам алкілування (описані у прикладі 21) та гідролізу складного ефіру (Маон, Меон/нНго, описані у прикладі Н) з отриманням б6-(гексилокси)-2- метилхінолін-3-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. | СМ (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,798 хв, МАНІ: -287,9.
І00941| Сполуку 396 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-(гексилокси)-2-метилхінолін-3-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. СМ (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,706 хв,
ІМеАНІ-907,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,90 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,21-5,18 (м, 1Н), 4,81-4,77 (м, 2Н), 4,24-4,16 (м, 6Н), 4,12 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 7Н), 2,98 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 2,22- 2,19 (м, 1Н), 2,18-2,10 (м, 1Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,55-1,53 (м, 2Н), 1,42-1,35 (м, 7Н), 0,94 (т, 9У-6,8
Гц, ЗН).
Приклад 197: Синтез сполуки 397
КИЯН
МОМ пд я а зорі»
А АК, вн в шення о ! я ще - а ці й с сссн х сн. ма р чи а: волоть думаюн пи ї (00942) Сполуку 397 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та етил-б-гідрокси-2-метилхінолін-3-карбоксилату (описаний у прикладі 396) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 174. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,733 хв, |М-АНІ-955,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,54 (ушир. с, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 7,99 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,49 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9У-2,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, 95-8,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,12-7,04 (м, ЗН), 6,90 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 521-5,15 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,28-4,16 (м, 6Н), 3,29-3,10 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,76 (с, 10. ЗН), 2,34-2,10 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,34 (д, 9-68 Гц, ЗН).
Приклад 198: Синтез сполуки 398 ще ей на специ ий шо Що Й ки са юс щі зе т ї вч Кк шк воша. мно
Вкоцічнй ско, мед обо Ей щи й ще в й во їх реву й щи покою, ЕЙ Я шин ж ня каккнтнкяккеж прьой 00943) Стадія 1: Суміш 2,5-дибром-3-нітропіридину (3,0 г, 10,6 ммоль), ЗпСі2 (10,1 г, 53,2 ммоль) та ацетату натрію (8,7 г, 106 ммоль) у Меон/ТНЕ (130 мл, об./06.-2/1) перемішували при 0"С протягом 5 год. Після фільтрування фільтрат концентрували та розподіляли залишок між ЕОАс та насиченим водним МансСоОз (по 100 мл кожного). Органічний шар промивали сольовим розчином (2х100 мл), сушили над Маг25О4, концентрували з отриманням М-(2,5- дибромпіридин-З-іл)гідроксиламіну (2,7 г) у вигляді жовтої твердої речовини, яку відразу використовували на наступній стадії. (00944) Стадія 2: Суміш М-(2,5-дибромпіридин-3-іл)гідроксиламіну (3,6 г, 13,4 ммоль), етил- (Е)-2-метилбут-2-еноату (5,2 г, 40,2 ммоль) та Ресі»:-4НгО (0,27 г, 1,34 ммоль) у 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 70"С протягом 6 год. Після фільтрування фільтрат концентрували насухо та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-1095 ЕЮАс у петролейному ефірі, з отриманням етил-3-(2,5-дибромпіридин-3-іл)аміно)-2-метиленбутаноату (800 мг, вихід 1695) у вигляді блідо-жовтого масла. 00945) Стадія 3: Суміш етил-3-(2,5-дибромпіридин-3-іл)аміно)-2-метиленбутаноату (800 мг,
Зо 2/1 ммоль), тетрабутиламонію йодиду (782 мг, 2,1 ммоль) та РІ(ОАсС)» (48 мг, 0,21 ммоль) у ОМЕ (10 мл) перемішували при 90"7С протягом 72 год. у атмосфері Ме. Після фільтрування фільтрат концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-5905
ЕЮАс у опетролейному ефірі з отриманням етил-7-бром-2-метил-1,5-нафтиридин-3- карбоксилату (100 мг, вихід 1695) у вигляді білої твердої речовини. (00946) Сполуку 398 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та етил-7-бром-2-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоксилату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 194. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): ін-0,710 хв,
ІМеАНІ-892,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз») б 8,85 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, ЗН), 8,39 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,32-7,01 (м, 4Н), 6,81 (ушир. с, 1Н), 6,53 (ушир. с, 2Н), 5,25-5,19 (м, 1Н), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,39-4,20 (м, 6Н), 3,30-3,06 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,34-2,22 (м, 2Н), 1,77-1,75 (м, 2Н), 1,50-1,31 (м, 9Н), 0,93 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 199: Синтез сполуки 399
ЗОЗ и
Натр, тре ва сік, мойви . й А й А. Ж Ше ве іх с як й о щі ки чжв ве Ж веди дк, ею Й
Її 5 пелет ж ї ї сбновоож и их Бшня и
ЕЙ ще Ж, що ек ик : . и й щй : Х гу Стадія! КЯ Стадія З ташя З
І00947| Стадія 1: По відношенню до 4-хлор-2-йоданіліну застосовували типові умови реакції
Соногашира, що описані у прикладі К, з отриманням 4-хлор-2-(триметилсиліл)-етиніл)аніліну у вигляді коричневого масла.
І00948| Стадія 2: Суміш 4-хлор-2-«(триметилсиліл)етиніл)аніліну (420 мг, 1,9 ммоль), етилацетоацетату (0,36 мл, 2,8 ммоль) та пара-толуолсульфонової кислоти (357 мг, 1,9 ммоль) у ЕОН (16 мл) перемішували при 85"С протягом 16 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок повторно розчиняли ЕІЮАсС (20 мл) та промивали насиченим водним
МансСОз та сольовим розчином (по 20 мл кожного). Органічний шар сушили над Маг25Ох4, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 595 ЕОАсС у петролейному ефірі, з отриманням етил-б-хлор-2,4-диметилхінолін-3-карбоксилату (90 мг, вихід 1895) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,98 (д, 952,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 15.9-9,2 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 9У-9,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,50 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 1,46 (т, 9-72 Гц, ЗН). 00949) Стадія 3: Застосовуючи в якості вихідної речовини етил-6-хлор-2,4-диметилхінолін-
З-карбоксилат, слідували типовим умовам сполучення за Судзукі (Раз(авра)з/5-рпов5) та гідролізу складного ефіру (мМаон, Меон/лнгоО, описані у прикладі Н) з отриманням б-гексил-2,4- диметилхінолін-3-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,659 хв, МАНІ: -285,9 00950) Сполуку 399 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6б-гексил-2,4-диметилхінолін-З-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. СМ (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,707 хв,
ІМеАНІ-905,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-аз») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 7,88-7,85 (м, 2Н), 7,64 (д, 9-84
Гц, 1Н), 7,30 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,08 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,89 (ушир. с, 1Н), 6,74 (ушир. с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,27-5,23 (м, 1Н), 4,78-4,77 (м, 2Н), 4,25-4,18 (м, 6Н), 3,19-3,11 (м, 8Н), 3,02 (с, ЗН), 2,83 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,27-2,17 (м, 2Н), 1,72-1,70 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 9Н), 0,89 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Зо Приклад 200: Синтез сполуки 400
Ам г потр ой
В ен я ча Не са й чешшеша в а с ни а а НМ щи їх х Б я щих
Стадія З Стадія З
І00951| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини З-гідрокси-7-метокси-2-нафтойну кислоту, слідували типовим умовам отримання складного метилового ефіру (описані у прикладі
М), трифторметансульфонілування, сполучення за Судзукі (описані у прикладі 10) з отриманням метил-7-метокси-3-метил-2-нафтоату у вигляді білої твердої речовини. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,813 хв, МАНІ: -230,9.
ІЇ00952| Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-7-метокси-3-метил-2- нафтоат, слідували умовам деметилування, отримання складного метилового ефіру (описані у прикладі М), трифторметансульфонілування та сполучення за Судзукі (описані у прикладі 10) та гідролізу складного ефіру (описані у прикладі Н) з отриманням 7-гексил-З-метил-2-нафтойної кислоти у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,944 хв, М-АНІ-270,9.
І00953| Сполуку 400 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 7-гексил-З-метил-2-нафтойної кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. СМ (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,693 хв,
ІМ-АНІ-890,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-авз) б 7,94 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,44 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,36 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, у-8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,25-5,18 (м, 1Н), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,28-4,21 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,26-3,12 (м, 7Н), 3,00 (с, ЗН), 2,81 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 2,57 (с, 15. ЗН), 2,37-2,27 (м, 1Н), 2,25-2,14 (м, 1Н), 1,75-1,71 (м, 2Н), 1,45-1,20 (м, 11), 0,92 (т, 9-72 Гц,
ЗН).
Приклад 201: Синтез сполуки 401
КЕ зей сія в-ва АЖ ще це 7 Її і й нм М Ко шви о МОН со Ж ще шко ВМ, пт М Ж во каное» кн
Би ше ше ИН М и ж ишИщЩИ Як й ю Стах бюдія з Стадія З Ку Стадія ; (00954) Стадія 1: До розчину 4-(трет-бутил)бензальдегіду (5,0 г, 30,8 ммоль) у ТНЕ (50 мл) при 0"С по краплям додавали етинілмагнийбромід (0,5 М у ТНЕ, 92,5 мл) та перемішували суміш при 20"С протягом 4 год. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного МНАСІ (30 мл) та екстрагували ЕТОАс (3х30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-5905
ЕЮОАс у петролейному ефірі, з отриманням 1-(4-(трет-бутил)феніл)проп-2-ін-1-олу (4,5 г, вихід 7895) у вигляді безбарвного масла.
ЇО0955| Стадія 2: Суміш 1-(4-(трет-бутил)феніл)проп-2-ін-1-олу (4,5 г, 24 ммоль), 2-
Зо йодоксибензойної кислоти (20 г, 72 ммоль) у ЕІОАс (50 мл) перемішували при 80"С протягом 4 год. Після фільтрування фільтрат упарювали в умовах вакууму з отриманням 1-(4-(трет- бутил)феніл)проп-2-ін-1-ону (4,2 г) у вигляді жовтого масла, яке відразу використовували на наступній стадії. 00956) Стадія 3: Суміш 1-(4-(трет-бутил)феніл)проп-2-ін-1-ону (3,9 г, 20,8 ммоль) та метил- (Е)-3-амінобут-2-еноату (2,0 г, 17,4 ммоль) у ЕЮН (30 мл) перемішували при 507С протягом 0,5 год. Після охолодження до 0"С до отриманого вище розчину додавали М-бромсукцинімід (3,7 г, 20,8 ммоль) та перемішували отриману суміш при 0"С протягом 0,5 год. Леткі речовини видаляли, залишок повторно розчиняли в ЕЮАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл). Органічний шар сушили над Ма»50», концентрували та очищали залишок методом зворотно-фазової НРІ С (градієнт розчинника: 45-9595 ацетонітрил/(0,22596 мурашина кислота) у воді) з отриманням метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинату (3,2 г, вихід 5195) у вигляді жовтого масла. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,945 хв, МАНІ -361,9.
Ї00957| Стадія 4: По відношенню до / метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2- метилнікотинату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру, що описані у прикладі
Н, з отриманням 5-бром-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. (00958) Сполуку 401 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 5-бром-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,743 хв, (МАНІ -967,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ав») б 8,49 (ушир. с, ЗН), 8,16 (с, 1Н), 7,65-7,50 (м, 4Н), 7,32 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 7Н), 2,95 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,33-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 202: Синтез сполуки 402
НЯ одежі, і дня,
С бух н з її . вий . дуття Яд ЯМ ці й
Мне
Ї00959| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини метил-5-бром-6-(4-(трет- бутил)феніл)-2-метилнікотинат (описаний у прикладі 201), слідували умовам сполучення за
Судзукі та гідролізу складного ефіру (описані у прикладі Н) з отриманням 6-(4-(трет- бутил)феніл)-2,5-диметилнікотинової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. 00960) Сполуку 402 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-(4-(трет-бутил)феніл)-2,5-диметилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,688 хв, ІМАНІ-903,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) 6 8,47 (ушир. с, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,56 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,43 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 6,92 (ушир. с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,25-3,10 (м, 7Н), 2,96 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,33-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,36 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 203: Синтез сполуки 403 -
БАКУ чит 6. я
А шт я й й кол, ака й їх ї я що! й щу че що Її «В сої г. Стадія ї х 00961) Стадія 1: Суміш метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинату (описаний
Зо у прикладі 402) (400 мг, 1,1 ммоль), МаОМе (90 мг, 1,7 ммоль) та СиВг (16 мг, 0,11 ммоль) у
ММР/Меон (9 мл, об./06.-8/1) перемішували при 1107С протягом 20 год. у атмосфері М». Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом зворотно-фазової
НРІС (50-7595 ацетонітрилу/0,2956 мурашиної кислоти у воді) з отриманням 6-(4-(трет- бутил)феніл)-5-метокси-2-метилнікотинової кислоти (22 мг, вихід 695) у вигляді білої твердої речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,833 хв, МАНІ -300,2. (00962) Сполуку 403 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-(4-(трет-бутил)/феніл)-5--метокси-2-метилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,710 хв, ІМАНІ-919,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»х) б 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,75 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,54 (с,
1Н), 7,48 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,19-5,16 (м, 1Н), 4,81-4,78 (м, 2Н), 4,24-4,19 (м, 6Н), 3,92 (с, ЗН), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 7Н), 2,96 (с, ЗН), 2,58 (с,
ЗН), 2,35-2,14 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,0 Гц, ЗН).
Приклад 204: Синтез сполуки 404 не тет р ці що ден ко ї с ї ї : І;
Мне
Є 4 НН НН жа ще С Ж дн щих А ен
Щ Е Стадія З ю 00963) Стадія 1: Суміш метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинату (описаний у прикладі 402) (120 мг, 0,33 ммоль), Рагз(ава)з (6,1 мг, 0,99 ммоль), ї-ВиХрпо5 (11 мг, 0,03 ммоль) та КОН (56 мг, 0,99 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/Нго (8 мл, об./06.-4/1) перемішували при 1007С протягом 12 год. у атмосфері М». Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом зворотно-фазової НРІ С (25-5595 ацетонітрил/0,296 мурашина кислота у воді) з отриманням 6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-гідрокси-2-метилнікотинової кислоти (10 мг, вихід 1195) у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-0,634 хв,
ІМ-АНІ-286,4. (00964) Сполуку 404 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-гідрокси-2-метилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,692 хв, ІМАНІ-905,9; "Н-ЯМР (400 МГц, МеОонН-а»4) б 8,49 (ушир. с, ЗН), 7,84 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,51 (д, у3-8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,25 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,16-5,14 (м, 1Н), 4,62-4,54 (м, 2Н), 4,25-4,14 (м, 6Н), 3,50-3,47 (м, 1Н), 3,20-3,07 (м, 5Н), 2,96 (с, ЗН), 2,82-2,65 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,34-2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 205: Синтез сполуки 405
Бе
МОМ чо З снонйЕт дк -- - і ще
І ще Її ОНом дич я. - | є Мр не я З мо с НИ т ши ни: а г ї хм й Е КУ ши ще м обже Пегу вож на щи З мб
Зо 00965) Стадія 1: Суміш метил-5-бром-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинату (описаний у прикладі 402) (200 мг, 0,53 ммоль), бензофеноніміну (145 мг, 0,80 ммоль), Раз(ава)з (49 мг,
0,05 ммоль), Хапірпов5 (62 мг, 0,11 ммоль) та С520Оз (346 мг, 1,06 ммоль) у толуолі (2 мл) перемішували при 90"С протягом 16 год. у атмосфері М2. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над МБО», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (20965 ЕЮАс у петролейному ефірі, КТ- 0,5). До виділеної вище речовини додавали розчин НСІ (2 н, З мл) та перемішували суміш при 20"С протягом З год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом препаративної ТІ С з отриманням метил-5- аміно-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинату (100 мг, вихід 7895) у вигляді білої твердої речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,757 хв, МАНІ -298,9.
ЇО096б| Стадія 2: По відношенню до /метил-5-аміно-6-(4-«трет-бутил)феніл)-2- метилнікотинату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (маон, меон/но, описані у прикладі Н) з отриманням 5-аміно-6-(4-«трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
І00967| Сполуку 405 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 5Б-аміно-6-(4-«(трет-бутил)/феніл)-2-метилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,650 хв, ІМАНІ-904,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,45 (ушир. с, 2Н), 7,60-7,40 (м, 4Н), 7,35-7,15 (м, 4Н), 7,12 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,16-5,13 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,05 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,25-3,05 (м, 7Н), 2,97 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,35-2,10 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 206: Синтез сполуки 406
Но зву Бе лк діт, р рив
І р явив Кий шк АХ їй М ще у т СС Ж шу й ха ой ї 1.
ММ я с КУШя хх ній вабрням З нйе ВШ Є т зр М ом Ж паб Ж са Хе "я хе МеВ ООН Я 5 00968) Стадія 1: Суміш метил-5-аміно-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинату (описаний у прикладі 205, 200 мг, 0,67 ммоль) у 9895 водній Н25О» та 5095 водній НгО» (4 мл, об./06.-1/1) перемішували при 0"С протягом 16 год. Суміш гасили додаванням насиченого розчина МагСОз до рнН-7, а потім екстрагували ЕІОАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим
Зо розчином (50 мл), сушили над Мо5О»:, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (10956 ЕЮАс у петролейному ефірі, К-0,5) з отриманням метил-6-(4-(трет- бутил)феніл)-2-метил-5-нітронікотинату (60 мг, вихід 2795) у вигляді білої твердої речовини.
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-1,010 хв, (МАНІ -329,1.
ЇО0969| Стадія 2: По відношенню до /метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5- нітронікотинату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (Ммаон, меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5-нітронікотинової кислоти у вигляді білої твердої речовини. 00970) Сполуку 406 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5-нітронікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,730 хв, ІМАНІ-934,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,32 (с, 1Н), 7,60-7,40 (м, 4Н), 7,24 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,19-5,17 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 2Н), 4,40-4,05 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 2,40-2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 207: Синтез сполуки 407
Зо8
МН.
Ма шен, ц од, ще А вч А. си . ей я а жи Не аб я зи ня чн ХА, г лиш ния ШИ і
Кн. ко Зх ок х БУ ПОМ КУ н Ха А. не
С ОВ. де в дет ди Ме і ей ме ва Сей м ку рон КЕ пад ій Ж ещ з др ха шк шо м м що ї б тація З с Єчарія й в
ІЇ00971| Стадія 1: До розчину метил-5-аміно-6-(4-(трет-бутил/феніл)-2-метилнікотинату (описаний у прикладі 205, 200 мг, 0,67 ммоль) у 6 М водній НСІ (б мл) при 0"С по краплям додавали розчин Мамо» (139 мг, 2,0 ммоль) у НгО (2 мл) та перемішували суміш при 1570 протягом З год., а потім додавали Сисі (398 мг, 4,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при 15"С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли НО (20 мл) та екстрагували ЕІОАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над Мо5оха, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (3095 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-хлор-2-метилнікотинату (50 мг, вихід 24965) у вигляді безбарвного масла. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-1,060 хв, (МАНІ -317,9. 009721 Стадія 2: По відношенню до метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-хлор-2-метилнікотинату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (мМаон, меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-хлор-2-метилнікотинової кислоти у вигляді білої твердої речовини. 00973) Сполуку 407 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-хлор-2-метилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,740 хв, ІМАНІ-923,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,44 (ушир. с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,64 (д, 9-84 Гу, 2Н), 7,56 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,10 (м, 2Н), 7,11 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 3-24 Гу, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,17-5,15 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 1Н), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,30- 3,05 (м, 8Н), 2,95 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,35-2,05 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 208: Синтез сполуки 408
МН
А
. |й а мттнру Ох шен "я сплуих що Шк сту чи Зер : м ши
Ей з сх че ши я У Зх я ОК - и ШИ Ку П. го Стевія З й мо Єтвщя 5 Щі
І00974| Стадія 1: Суміш метил-5-аміно-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метилнікотинату (описаний у прикладі 205, 50 мг, 0,17 ммоль), Мавнзсм (53 мг, 0,84 ммоль) та параформальдегіду (50 мг, 1,7 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) перемішували при 20"С протягом 10 год. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного Маг2СОз для корекції до рН 8, а потім екстрагували
ЕЮОАс (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (2095 ЕІЮАс у петролейному ефірі, К-0,5) з отриманням метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-(диметиламіно)-2-метилнікотинату (50 мг, вихід 9195) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІЇ00975| Стадія 2: По відношенню до метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-(диметиламіно)-2- метилнікотинату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (маон, меон/нго, описані у прикладі НН) з отриманням /6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-(диметиламіно)-2- метилнікотинової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,787 хв, ІМАНІ-313,4. 00976) Сполуку 408 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-(4-(трет-бутил)феніл)-5-(диметиламіно)-2-метилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,711 хв, (ІМАНІ-932,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,46 (ушир. с, ЗН), 7,71 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,54-7,48 (м,ЗН), 7,32 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,15 (м, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-24
Гц, 1ТН), 6,83 (с,1Н), 6,34 (с1Н), 5,20-5,14 (м, 1Н), 4,82-4,78 (м, 2Н), 4,30-4,15 (м, 6Н), 3,36-3,10 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,60 (с, 6Н), 2,55 (с, ЗН), 2,32-2,27 (м, 1Н), 2,20-2,15 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,0 Гц, ЗН).
Приклад 209: Синтез сполуки 409 ме
І КУ . че ру КЕ сессае ве МАК т І ни ни ще й о Ї Я й ях а ни м и: ми в: і ех вки ше ей с и им Со ва вх ї х стдія | ВЕ Еш й ж Секіх З з Же В. хе сСпція З ї о І; їй стві "Ше
І00977| Стадія 1: До розчину метил-5-аміно-6-(4-(трет-бутил/феніл)-2-метилнікотинату (описаний у прикладі 205, 50 мг, 0,17 ммоль) у ОСМ (2 мл) та піридині (0,5 мл) додавали 2- нітробензолсульфонілхлорид (111 мг, 0,50 ммоль) та перемішували суміш при 157С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕІОАс (2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Мд5О», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (2095 ЕЮАс у петролейному ефірі, К-О,5) з отриманням /метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5-((4-нітрофеніл)усульфонамідо)нікотинату (50 мг, вихід 6295) у вигляді жовтої твердої речовини. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,963 хв,
ІМ-АНІ-484,1.
Зо Ї00978| Стадія 2: По відношенню до метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5-((4- нітрофеніл)усульфонамідо)нікотинату застосовували типові умови алкілування (описані у прикладі 21) З отриманням метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5-((М-метил-4- нітрофеніл)сульфонамідо)нікотинату у вигляді жовтої твердої речовини. (00979) Стадія З: Суміш метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5-((М-метил-4- нітрофеніл)сульфонамідо)нікотинату (50 мг, 0,10 ммоль) та К2СОз (70 мг, 0,50 ммоль) у ОМЕ (3 мл) та тіофенолі (4,2 мл) перемішували при 20"С протягом 2 год. Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та сольовим розчином (по 30 мл кожного); органічний шар сушили над Ма»50Оа, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 3095 ЕТОАсС у петролейному ефірі, З отриманням метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5- (метиламіно)нікотинату (25 мг, вихід 8095) у вигляді безбарвного масла. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,688 хв, МАНІ -313,4.
Ї00980| Стадія 4: По відношенню до / метил-6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5- (метиламіно)нікотинату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (маон,
Меон/лнгоО, описані у прикладі Н) з отриманням 6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5- (метиламіно)нікотинової кислоти у вигляді білої твердої речовини. 00981) Сполуку 409 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 6-(4-(трет-бутил)феніл)-2-метил-5-(метиламіно)нікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,650 хв, ІМАНІ-918,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-авз) б 8,52 (ушир. с, 1Н), 7,58 (д, уУ-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, у-8,0 Гц, 2Н), 7,35-7,16 (м, ЗН), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 1Н), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,25-3,05 (м, 7Н), 2,95 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,35-2,10 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,36 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 210: Синтез сполуки 410 са Я оту б овку в чия - вся ІЗ хх я й КМ і ї і пн час й 2 в й І ст на й «бр в ший и чи ся Ка
З
І00982| Стадія 1: Суміш метил-(7)-2-«((диметиламіно)метилен)-3-оксобутаноату (6,7 г 36 ммоль), 2-ціаноацетаміду (2,98 г, 35 ммоль), оцтової кислоти (5,3 г, 88 ммоль) та етоксиду натрію (1,24 г, 3,8 ммоль) у ЕЮН (60 мл) перемішували при 157С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли та додавали 1 н водний НСІ (50 мл). Осадок фільтрували, промивали НО та насиченим розчином МансСоз та сушили у печі з отриманням етил-5-ціано-2-метил-6б-оксо-1,6- дигідропіридин-З-карбоксилату (4,5 г вихід 6295) у вигляді жовтої твердої речовини. !СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,614 хв, (МАНІ -206,8.
Сполуку 410 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та етил-5-ціано-2-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-карбоксилату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5БІ): їн-0,605 хв, МАНІ -914,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,48 (ушир. с, ЗН), 8,23 (с, 1Н), 7,90 (д, 3-8,4 Гц, 2Н), 7,62 (д, У9-8,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (м, 2Н), 7,10 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,92 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,20-5,16 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,25-4,18 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,18-3,12 (м, 7Н), 2,96 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 2,31-2,28 (м, 1Н), 2,18-2,15 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,36 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 211: Синтез сполуки 411
МН. м
КМ шт ї ну хх е- АК, й че Й Н З й : не т - р и щи ЧИ хв. ; г го -
Зону в ди СЯ їх в
Код ів й й Ї 2 НЕБУ інв, яепчю, Ж, ї- ї де
Зою ве МКК ГУ совав ЗІ НИВНАХ Мід й
Ї пи У М дж ск М х кат У ї
Зо 00983) 4-Аміно-6-(4-(трет-бутил)феніл)нікотинову кислоту отримували у вигляді білої твердої речовини з метил-4,6-дихлорнікотинату шляхом застосування типової методики за
Судзукі (описана у прикладі Н) та способів, описаних у прикладі 205. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,744 хв, (МАНІ -270,9.
Сполуку 411 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-аміно-6-(4-(трет-бутил)феніл)нікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): ін-0,570 хв,
ІМ-АНІ-890,5; "Н-ЯМР (400 МГц, меон-а») б 8,58 (ушир. с, 1Н), 7,79 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, у-8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,05 (м, 5Н), 6,89 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,20- 5,10 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 1Н), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,25-3,05 (м, 8Н), 2,87 (с, ЗН), 2,35-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 212: Синтез сполуки 412 й Мох Кс - ша г мо щи сх. В Ве я, ЗШ Б Кон, щ ;
В ї Шк в у чи чив с
І00984| Стадія 1: Суміш 2-аміно-6-хлорнікотинової кислоти (150 мг, 0,87 ммоль) та ТМ5СНМ» (2 н розчин в гексані, 0,87 мл) у толуолі (10 мл) та метанолі (2,5 мл) перемішували при 2570 протягом 16 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та розподіляли залишок між ЕІАс та сольовим розчином (по 50 мл кожного). Органічний шар сушили над Ма»5О» та концентрували з отриманням метил-2-аміно-б-хлорнікотинату (156 мг) у вигляді білої твердої речовини, яку відразу використовували на наступній стадії.
Сполуку 412 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та метил-2-аміно-б-хлорнікотинату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. ЇЇ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): їн-0,689 хв, МАНІ -890,5; "Н-ЯМР (400
МгГу, Меон-а»х) б 8,46 (ушир. с, ЗН), 8,03-7,98 (м, 1Н), 7,92-7,80 (м, 2Н), 7,49 (д, 9-76 Гу, 2Н), 7,33-7,21 (м, 2Н), 7,16-7,05 (м, ЗН), 6,86 (д, 9У-1,6 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,12-5,09 (м, 1Н), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,24-4,14 (м, 6Н), 3,37-3,36 (м, 1Н), 3,20-3,11 (м, 7Н), 2,89 (с, ЗН), 2,34-2,16 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 213: Синтез сполуки 413
Мне не митр 4 пон
Ан реч А с ЯМ: од М н й Ж щей ! «Ж Ж - се щи щи й 1.
МН в
ЩІ: не об диввк - ск У хо. З К В й ту вда
Я ул СО а, м сво нн їе ка с и НН ее не кН: ее
Море ня Я дер в. КК Маки й ЗІМСЕНАЇ З рн М 00985) Сполуку 413 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 211. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, Е5БІ): ін-0,658 хв, |М--НІ-904,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,42 (ушир. с, 1Н), 7,71 (д, 928,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-84
Гу, 1), 7,11 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,92 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,11- 5,05 (м, 1Н), 4,83-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,23 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,28-3,08 (м, 8Н), 2,98 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 2,30-2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Зо Приклад 214: Синтез сполуки 414
МНЕ на зу бич я н | Й її зи З н - ее зорю Ке а ой ях р - и і че ше в я . и яв ні щі Її ТЯ Б а баня урн М -щ 00000000 мведрвар, замов, сею, ще оди
ЕЕ А нед а у Бош один в а 7 г ні що ее сяжано пен. і нн и Б вс ен
Стадія З 7 Гтапія З ши (00986) Стадії 1-2: 2-Аміно-6-(4-«трет-бутил)феніл)-4-метилнікотинову кислоту отримували у вигляді білої твердої речовини з 2,б6-дихлор-4-метилнікотинової кислоти шляхом застосування типової методики за Судзукі (описана у прикладі Н) та способів, описаних у прикладах 212 та 205. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,665 хв, МАНІ -284.,9.
Сполуку 414 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-аміно-6-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,669 хв, ІМАНІ-904,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-авз) б 8,31 (ушир. с, 2Н), 7,75 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,30-7,14 (м, ЗН), 7,06-6,95 (м, ЗН), 6,85 (с, 0,5Н), 6,82 (с, 0,5Н), 6,55 (с, 0,5Н), 6,48 (с, 0,5Н), 5,10-5,06 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,33-4,16 (м, 6Н), 3,30-2,95 (м, 8Н) 2,97 (с, ЗН), 2,29-2,16 (м, 5Н), 1,39 (с, 9Н), 1,37 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 215: Синтез сполуки 415 шк одно, сн ния р м вм ! м і Те я і ща и ня КА М
Ди
МЕ еще НО Мод ур, з ВЕ У в і шк і ошк плину 0 ЄСтадія 3 Станя З
І00987| Стадія 1: Слідуючи методиці, аналогічній описаній у прикладі 212, стадія 1, 2-аміно- б-хлорнікотинову кислоту перетворювали на метил-2-аміно-б-хлорнікотинат у вигляді білої твердої речовини. (00988) Стадія 2: Суміш метил-2-аміно-б-хлорнікотинату (300 мг, 1,6 ммоль) та НМОз (80 мкл, 1,9 ммоль) у сірчаній кислоті (10 мл) перемішували при 0"С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕЮАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл).
Органічний шар сушили над Мо95О»:, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 1095 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням метил-2- аміно-б-хлор-5-нітронікотинату (150 мг, вихід 4095) у вигляді безбарвного масла Ї/СМ5 (Е5І):
ІМАНІ-232,0.
Зо І00989| Сполуку 415 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та метил-2-аміно-б6-хлор-5-нітронікотинату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 158. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,728 хв, МАНІ -935,4; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,47 (ушир. с, 2Н), 7,54-7,47 (м, ЗН), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,31-7,17 (м,
ЗН), 7,12 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,39 (ушир. с, 1Н), 5,17-5,13 (м, 1Н), 4,62-
4,55 (м, 2Н), 4,28-4,18 (м, 6Н), 3,28-3,10 (м, 8Н), 2,91 (с, ЗН), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,26-2,18 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,38 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 216: Синтез сполуки 416 в. я в б Ксеня й ши Щ Ш м Я че те й й
Б Ко 00990) Сполуку 416 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 215. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): їн-0,653 хв, МАНІ -905,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,40 (ушир. с, 2Н), 7,55-7,47 (м,
БН), 7,32-7,15 (м, ЗН), 7,11 (д, уУ-8,8 Гу, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,47 (ушир. с, 1Н), 5,08- 5,03 (м, 1Н), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,35-4,14 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,23-3,00 (м, 7Н), 2,91 (с, ЗН), 2,36-2,13 (м, 2Н), 1,38 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 217: Синтез сполуки 417
МН й
Бан се Боня А, АЖ шо Ек, ще 00991) Сполуку 417 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 26. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,749 хв, МАНІ -904,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,74 (с, 1Н), 8,49 (ушир. с, 1Н), 8,34 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,28 (м, ЗН), 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,19-5,16 (м.1Н), 4,80-4,78 (м,2Н), 4,26-4,19 (м, бН), 3,26-2,95 (м, 13Н), 2,57 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 1Н), 1,97-1,90 (м, 1Н), 1,39-1,34 (м, 6Н), 0,94 (д, У-6,4 Гц, 6Н).
Приклад 218: Синтез сполуки 418 нах КУ г ща х ен шк дих щ вся ми нії ува
Не дич, кас ж си
Косинки зе сваннях г тет шен и
Зв одх ї ДЖЕМИ ЖИ 7 і
Слядшя З й ск « ЩІ ек, 1 и и: Мед ше й й Я Май мк
Стаття х Стадія З по Єтадія 5 я 009921 Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини 4-бромбензонітрил, слідували типовим умовам сполучення за Судзукі та отримання амідину, аналогічним описаним у прикладі 5 35, з отриманням 4-ізобутилбензімідаміду у вигляді безбарвного масла. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,563 хв, МАНІ -177,0. 00993) Стадія 2: Етил-(Е)-2-(диметиламіно)метилен)-4,4-дифтор-3-оксобутаноат отримували у вигляді жовтого масла шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 26.
ІЇ00994| Стадія 3: Суміш етил-(Е)-2-((диметиламіно)метилен)-4,4-дифтор-3-оксобутаноату (400 мг, 1,8 ммоль), 4-ізобутилбензімідаміду (478 мг, 2,7 ммоль) та тріетиламіну (505 мкл, 3,6 ммоль) у толуолі (15 мл) перемішували при 1107С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-295 ЕІЮАс у петролейному ефірі, з отриманням етил-4-(дифторметил)-2-(4-ізобутилфеніл)піримідин-о-карбоксилату (500 мг, вихід 8395) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,36 (с, 1Н), 8,49 (д, 9-8,4 Гу, 2Н), 7,42 (т, 9-54 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-84 Гц, 2Н), 4,47 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 2,57 (д, 9-72
Гц, 2Н), 1,99-1,88 (м, 1Н), 1,45 (т, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,29 (д, 9-64 Гц, 6Н). 00995) Стадія 4: По відношенню до етил-4-(дифторметил)-2-(4-ізобутилфеніл)-піримідин-5- карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (МаоОНн, Меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 4-(дифторметил)-2-(4-ізобутилфеніл)піримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. 00996) Сполуку 418 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-(дифторметил)-2-(4-ізобутилфеніл)-піримідин-о-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,762 хв, ІМАНІ-926,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 9,09 (с, 1Н), 8,48-8,44 (м, ЗН), 7,37-7,34 (м, ЗН), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,21 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,93 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,24-5,21 (м, 1Н), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,30-4,17 (м, 7Н), 3,38-3,35 (м, 1Н), 3,26-3,12 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,61 (д, 9У-8,0 Гц, ЗН), 2,34-2,18 (м, 1Н), 1,99-1,96 (м, 1Н), 1,38 (д, У-6,8 Гц,
ЗН), 0,97 (д, У-6,8 Гц, 6Н).
Зо Приклад 219: Синтез сполуки 419
Б а
ЕК сцен оз нс ; я в -е в М ря сдтх А ше
Мав й пика вн ї ов Ши к. шк Е «КАХ її А й ї
ЖНОооряттв 1 У Стадія? 5 ши и Ше к-кантя х - З
Стадія 1: Суміш 4-(трет-бутил)бензімідаміду (4,0 г, 22,7 ммоль), діетил-2- (етоксиметилен)малонату (4,9 г, 22,7 ммоль) та етоксиду натрію (1,7 г, 25,0 ммоль) у ЕЮН (10 мл) перемішували при 60"С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали
ЕКОДАс (100 мл) та промивали сольовим розчином (100 мл). Органічний шар сушили над Ма5Ох4, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 4095 ЕАсС у петролейному ефірі, з отриманням етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-5- карбоксилату (800 мг, вихід 1295) у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,749 хв, |ІМ-ААНІ-300,9.
Ї00997| Стадія 2: По відношенню до /етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-6-оксо-1,6- дигідропіримідин-5-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (Маон,
Меон/лнгоО, описані у прикладі Н) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)феніл)-6-оксо-1,6-
дигідропіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. (00998) Сполуку 419 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)феніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,693 хв, ІМ-А-НІ-892,9; "Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-а») б 8,76 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,07 (д, 3У-8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, У-8,0
Гц, 1ТН), 7,05 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,86 (ушир. с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,21-5,17 (м, 1Н), 4,80- 4,76 (м, 2Н), 4,21-4,16 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,15-3,10 (м, 7Н), 2,86 (с, ЗН), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,19-2,14 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 220: Синтез сполуки 420
Но і
Ї
НМ ит Б а ві Якй ЕВ щи В
Би ною БУ ше ши: НН ов. ва и ни що од п ту, о в: МЕ М
М
М я й Віки Боян чи Вико мий оввтче шко
Ше ий г а ЩЕ: їк ЖЕ Ву етеру - з й й Як вІмк щк
БУУ зу іш шк чи» ї ЖК ди Еш бурю У ПЕК В
Я шо БУ
ІЇ00999| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 420-1 (отримано, як описано у прикладі 219), слідували типовим умовам алкілування (описані у прикладі 21) та гідролізу складного метилового ефіру Мез5пОн (описані у прикладі М) з отриманням сполуки 420-2 у вигляді білої твердої речовини.
ІЇ001000| Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 420-2, слідували типовим умовам амідного сполучення (НАТО/ЮЕА), гідролізу складного ефіру (ІОН, ТНЕ/НгО) та видалення Вос (ТЕА/НЕІР), описаним у прикладі б, з отриманням сполуки 420 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,722,
ІМ-АНІ-950,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,97 (с, 1Н), 8,43 (ушир. с, 2Н), 8,35 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,47(с, 1Н), 5,17-5,13 (м, 1Н), 4,82-4,71 (м, 4Н), 4,35-4,16 (м, 6Н), 3,29-3,08 (м, 8Н), 2,88 (с, ЗН), 2,45-2,30 (м, 1Н), 2,26-2,10 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 221: Синтез сполуки 421
Я
І й мок пит ме ше ря М. вх щ ше . Йоояй шле кн й о ЗЕ о в
Малу ше ж Й щи же ши ши ши 1
Кн.
т Бе я я ад. й шк чу боже веритч «б С ие ни с че
Ей МЕВОМОЯ ще й й | й Е й ж оКиЗ
ІЇ001001| Стадія 1: ЄЕтил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-хлор-6-метилпіримідин-5-карбоксилат отримували у вигляді жовтої твердої речовини шляхом застосування типових умов хлорування (РОСІ») (описані у прикладі 53) та способів, описаних у прикладі 219. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-1,110 хв, МАНІ: -332,9.
ЇО01002| Стадія 2: Суміш етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-хлор-б-метилпіримідин-5- карбоксилату (100 мг, 0,30 ммоль) та Маон (60 мг, 1,5 ммоль) у ТНЕ/НгО (15 мл, об./06.-2/1) перемішували при 20"С протягом 1 год. Реакційну суміш коректували до рН-4 з використанням насиченого водного КНЗО», а потім екстрагували ЕЮАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг25О54, концентрували та очищали залишок методом зворотно-фазової НРІ С (ацетонітрил 50-8095/0,0595 НС у воді) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-хлор-6-метилпіримідин-5-карбонової кислоти (60 мг, вихід 6695) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-0,965 хв, |М-ААНІ-304,9. 001003) Сполуку 421 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-хлор-б6-метилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): ін-0,727 хв, ІМ-А-НІ-924,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-авз) 5 8,35 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,56 (д, у-8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,15 (м, ЗН), 7,10 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,30- 5,20 (м, 1Н), 4,80-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,05 (м, 6Н), 3,25-3,10 (м, 8Н), 2,99 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 2,35- 2,05 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 222: Синтез сполуки 422
І Мих ян
З ееку я й пови | Щі до, х -
ЕЕ : пах МО Ж м х зе. 8. 0 Ж особ око а пн Ме я снення ООчВЕ т ки ше Ши: ме я
Як. Ж дв Зркем Мам, «й іди ко не
ПЧ
001004) Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4- хлор-6-метилпіримідин-5-карбоксилат (описаний у прикладі 221), слідували типовим умовам алкілування (описані у прикладі 21) та гідролізу складного ефіру (МаОН, Меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метокси-6-метилпіримідин-5-карбонової
Ко) кислоти у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,815 хв, ІМ-АНІ-300,9. 001005) Сполуку 422 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метокси-6-метилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,727 хв, МАНІ -920,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,36 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,16-7,26 (м, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,23-5,20 (м, 1Н), 4,84-4,78 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 6Н), 4,11 (с, ЗН), 3,25-3,09 (м, 8Н), 2,96 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,09 (м, 1Н), 1,38 (с,
ОН), 1,37 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 223: Синтез сполуки 423 і щі й щ Ух мету Ен С чу зок зі яки, - Ще
А НН ек МНЕ ши и НА нен
001006) Стадія 1: По відношенню до етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-хлор-б6-метилпіримідин-
Б-карбоксилату (описаний у прикладі 221) застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (мМаон, мМмеон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-гідрокси-6- метилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,788 хв, МАНІ -286,9. 0010071) Сполуку 423 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-гідрокси-б-метилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,690 хв, М-АНІ-906,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,44 (ушир. с, 1Н), 7,98 (д, 9У-8,0 Гу, 2Н), 7,59 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 4,79-4,75 (м, 1Н), 4,40-4,10 (м, 7Н), 3,25- 3,05 (м, 8Н), 2,91 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,35-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, 3-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 224: Синтез сполуки 424
А
І БВ от Скдем, шани ши НИ и В НЕ й ши мае се ИН ТЯ ї Ж ся СК ва щи. в ВИШ пу етащя З її п шин ше
ТОЖ Стах Ї 5 Стадія Що м ИН ме
ЇО01008| Стадія 1: Суміш /етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-хлор-б-метилпіримідин-5- карбоксилату (описаний у прикладі 221, 40 мг, 0,12 ммоль), МегМН (33 мг, 3395 мас./мас. в Но, 0,24 ммоль) та ОІЕА (31 мг, 0,24 ммоль) у ОМЕ (5 мл) перемішували при 70"С протягом З год.
Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕОАс (20 мл) та промивали сольовим розчином (2х20 мл). Органічний шар сушили над Моа5О5, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (30906 ЕЮАс у петролейному ефірі, КІ 0,5) з отриманням етил-2-(4-(трет- бутил)феніл)-4-(диметиламіно)-6-метилпіримідин-о-карбоксилату (30 мг, вихід 7395) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): іїн-0,811 хв, ІМАНІ-342,0.
ІЇ001009| Стадія 2: По відношенню до етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-(диметиламіно)-6- метилпіримідин-5-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (мМаон,
Меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-(диметиламіно)-6-
Зо метилпіримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,769 хв, МАНІ -313,9. 0010101 Сполуку 424 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-(диметиламіно)-6-метилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі б. |! СМ5 (спосіб 5-95
АВ, Е5БІ): ін-0,690 хв, |М--НІ-933,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,23 (д, 3-8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,25-7,07 (м, ЗН), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,19-5,16 (м, 1Н), 4,86-4,77 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 6Н), 3,40-3,32 (м, 1Н), 3,24 (с, 6Н), 3,23-3,13 (м, 7Н), 3,00 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,37 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 225: Синтез сполуки 425
БІ ве з Не зей -і см, я ня и их а о НО йо 001011) Сполуку 425 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 224. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,690 хв, МАНІ -919,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,27 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,09-5,07 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,05 (м, 6Н), 3,30-3,05 (м, 11Н), 2,97 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,30-2,05 (м, 2Н), 1,37 (ушир. с, 12Н).
Приклад 226: Синтез сполуки 426
Ба зву Ше ве дн сб и чі
ЩО «їх ех сх Ї що х в щи а цк оКлевь, щ о ген в 0010121 Сполуку 226 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 224.
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,660 хв, МАНІ -905,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,20 (д, 3-8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,25-7,15 (м, 2Н), 7,09 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 6,90 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,15-5,10 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 6Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,25-3,05 (м, 7Н), 2,97 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,25-2,05 (м, 2Н), 1,41 (с,
ОН), 1,36 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 227: Синтез сполуки 427
Мб ев, ни де а .
МК я шк Що баки че - ше; ї Е: нон НИ Її Е: орнннннтнннн от Куй ій ну Ей в В їх ви: ШИ ек ше ше а МЕ ШИ 001013) Стадія 1: По відношенню до 4-гідроксибензонітрилу застосовували типові умови алкілування (описані у прикладі 21) з отриманням 4-(3,3-диметилбутокси)бензонітрилу у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,55 (д, уУ-8,8 Гц, 2Н), 6,93 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, 9-72 Гц, 2Н), 1,74 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 0,99 (с, ЗН). 0010141 Сполуку 427 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 4-(3,3-диметилбутокси)бензонітрилу шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 35, 221 та 226. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-0,711 хв,
ІМеАНІ-949,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,24-8,13 (м, 2Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,76 (ушир. с, 1Н), 6,51 (ушир. с, 1Н), 5,10-5,05 (м, 1Н), 4,86-4,78 (м, 2Н), 4,30-4,16 (м, 6Н), 4,12 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 3,28-3,24 (м, 4Н), 3,17-3,00 (м, 4Н), 2,95 (с, ЗН), 2,45-2,37 (м, ЗН), 2,29-2,10 (м, 2Н), 1,75 (т, 9-72
Гц, 2Н), 1,47-1,32 (м, ЗН), 1,03 (с, 9Н).
Приклад 228: Синтез сполуки 428
Ми.
НУ диня дя ча), дом А г Ї о п: а х їсе А м са е в ех нм Як шу ; ч ;
М х жу в ше шк ох я «Кятч 7 ее пня Мей ен нюнья ех КЗ А Же й у т
ОО ЯК п ЗЕ З: ВИН С зи ДИ фо Ми 001015) Стадія 1: Суміш /етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-хлор-б-метилпіримідин-5- карбоксилату (описаний у прикладі 221, 500 мг, 1,5 ммоль), Маї (4,5 г, 30 ммоль) та ТЕА (856 мг, 7,5 ммоль) у 2-бутаноні (З мл) перемішували при 60"С протягом 2 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕОАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл). Органічний шар сушили над Мд5О», концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 2095 ЕІОАс у петролейному ефірі, з отриманням етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-йод-6- метилпіримідин-5-карбоксилату (400 мг, вихід 6395) у вигляді безбарвного масла. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): іїї-1,160 хв, (МАНІ -424,9. 001016) Стадія 2: Суміш //етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-йод-6-метилпіримідин-5- карбоксилату (50 мг, 0,12 ммоль), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетату (57 мг, 0,30 ммоль) та Сиї (34 мг, 0,18 ммоль) у ОМЕ (2 мл) перемішували при 80"7С протягом 15 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали Е(ОАс (20 мл) та промивали сольовим розчином (2х20 мл). Органічний шар сушили над Мо95зО»:, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (20906 ЕЮАс у петролейному ефірі, КТ-0,6) з отриманням етил-2-(4-(трет- бутил)феніл)-4-метил-6-(трифторметил)піримідин-5-карбоксилату (25 мг, вихід 5895) у вигляді безбарвного масла. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-1,150 хв, (М-АНІ-367,0.
ЇО0О1017| Стадія 3: По відношенню до / етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метил-6- (трифторметил)піримідин-5-карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (Ммасн, Меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метил-6- (трифторметил)піримідин-5-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): її-1,020 хв, (МАНІ -339,0. 001018) Сполуку 428 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метил-б6-(трифторметил)піримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі б. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,750 хв, ІМ-АНІ-958,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,42 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, у-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,19 (м, ЗН), 7,10 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,26-
Зо 5,23 (м, 1Н), 4,80-4,75 (м, 1Н), 4,35-4,10 (м, 7Н), 3,33-3,09 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,40-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 229: Синтез сполуки 429
М»
Нами жен, в я ді щі ц
БЖ м. лев а | -й щи Я. юю
ГО
Мн. о Я її У
Мн гом г «АХ к -3 « і ж пути я ї Сланія 5 їв, Сташя З ме Стадія Я їв, й 001019) Стадія 1: Розчин етил-2-ціано-3,3-біс(метилтіо)дакрилату (900 мг, 4,1 ммоль) та (4- метоксифеніл)метанаміну (682 мг, 5,0 ммоль) у ЕН (16 мл) перемішували при 60"С протягом 2 год. Після охолодження суміші до 0"С додавали 4-(трет-бутил)-бензімідамід (725 мг, 4,1 ммоль) та тріетиламін (1,71 мл, 12,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60"С протягом 22 год.
Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок поглинали ЕАс (40 мл) та промивали сольовим розчином (40 мл). Органічний шар сушили над Маг25О4 та очищали залишок методом препаративної зворотно-фазової НРІ С з отриманням (Е)-етил-3-((2)-(аміно(4- (трет-бутил)феніл)метилен)аміно)-2-ціано-3-((4-метоксибензил)аміно)дакрилату (220 мг, вихід 17,595) у вигляді білої твердої речовини.
І001020| Стадія 2: Розчин (Е)-етил-3-(7)-(аміно(4-(трет-бутил)феніл)метилен)-аміно)-2- ціано-3-((4-метоксибензил)аміно)акрилату (250 мг, 0,58 ммоль) та р-Т5оН (5,0 мг, 0,03 ммоль) у толуолі (8 мл) перемішували при 1107"С протягом З суток у атмосфері М». Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок поглинали ЕЮАс (40 мл) та промивали сольовим розчином (40 мл). Органічний шар сушили над Маг25О4 та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елюент: ЕІЮАс:петролейний ефір - 1:3, К0,5) з отриманням етил-4-аміно- 2-(4-(трет-бутил)феніл)-6-((4-метоксибензил)аміно)піримідин-5-карбоксилату (130 мг, вихід 52965) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,809 хв, ІМ-АНІ-435 1. (0010211 Стадія З: Розчин етил-4-аміно-2-(4-(трет-бутил)феніл)-6-((4- метоксибензил)аміно)піримідин-5-карбоксилату (120 мг, 0,28 ммоль) та (МНа)26-Се(МоОз)в (454 мг, 0,83 ммоль) в МесмМ/нго (0,4 мл, об./06.-1/1) перемішували при 0"С протягом 30 хв. Реакційну суміш промивали насиченим МагбОз (15 мл) та екстрагували ЕОАс (3х15 мл). Об'єднані органічні шари концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ/С (ЕоАс:петролейний ефір ж 1:3) З отриманням етил-4,6-діаміно-2-(4-(трет- бутил)феніл)піримідин-5-карбоксилату (15 мг, вихід 17905).
Стадія 4: По відношенню до етил-4,6б-діаміно-2-(4-(трет-бутил)феніл)піримідин-5- карбоксилату застосовували типові умови гідролізу складного ефіру (МаснН, Меон/нго, описані у прикладі Н) з отриманням 4,6-діаміно-2-(4-(трет-бутил)феніл)піримідин-5-карбонової кислоти у
Ко) вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,902 хв, (МАНІ -286,9. 0010221 Сполуку 429 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К та 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метил-б6-(трифторметил)піримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБ5І): їн-0,676 хв, |М-АНІ-906,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,34 (ушир. с, 1Н), 8,14 (д, 9-88 Гц, 1Н), 8,07 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,47 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 7,11-7,06 (м, 2Н), 6,89-6,77 (м, 1Н), 6,51-6,48 (м, 1Н), 5,17-5,10 (м, 1Н), 4,80-4,72 (м, 2Н), 4,30- 4,05 (м, 4Н), 4,17 (с, 2Н), 3,28-2,90 (м, 11Н), 2,26-2,18 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,41 (д, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 230: Синтез сполуки 430 ення ку му МК ше у не са сон за Ко, о ва Що
Мо те й ц є йо й не х З ие з и а ад А М В
Ше й ви й те шо не еф ни ни ї
ЩЕ
001023) Сполуку 430 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі 0.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,791 хв, (МАНІ -803,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 7,86 (д, 3У-8,0 Гц, 2Н), 7,74 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,16 (д, 9У-8,0
Гц, 1ТН), 7,08-6,91 (м, 4Н), 6,91 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,68-4,57 (м,
2Н), 4,20 (с, 2Н), 3,17-3,05 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,55 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,36 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,94 (д, У-6,4 Гц, 6Н).
Приклад 231: Синтез сполуки 431
ІЕЖ но щи ; ех ас ЯКУ и ому ! «7 Ж Хе ;
З х КУ З Я М У де чоно! ій й - бе «р ке
Кожен най чи бе чи с
І - Е га: Ж
З, 0010241 Сполуку 431 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі У та прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ів-0,814 хв, (МАНІ -804,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,80 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,23 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 8,51 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,20-7,02 (м, ЗН), 6,99 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,21-5,15 (м, 1Н), 4,83-4,77 (м, 1Н), 4,60-4,54 (м, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 3,20-2,85 (м, 4Н), 2,96 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,32-2,19 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,39 (д, 9У-6,8 Гу,
ЗН).
Приклад 232: Синтез сполуки 432
Зо ек сИЙе ве в а Ж в ох й й ГУ шк ми Сея ди іі Її З щи я Її можн їх як ше КО зе Б
ІЙ
Бе 001025) Сполуку 432 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. І СМ5 (спосіб 5- 95 АВ, ЕБІ): їн-0,833 хв, (МАНІ -818,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»х) б 8,80 (с, 1Н), 8,28 (д, 9У-7,6
Гц, 2Н), 7,31 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,13 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,05-6,90 (м, ЗН), 6,87-6,78 (м, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 5,19-5,11 (м, 1Н), 4,70-4,50 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,20-3,09 (м, 2Н), 3,07-2,99 (м, 2Н), 2,95 (с,
ЗН), 2,73-2,65 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,18-2,12 (м, 1Н), 1,72-1,59 (м, 2Н), 1,39-1,29 (м, 7Н), 0,94 (ушир. с, ЗН).
Приклад 233: Синтез сполуки 433 : відбита Я тету тр щ ре Ме с. НЕК я ей ї Фет й у и тео ТЕ 001026) Сполуку 433 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини
Зо шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі .) та прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,731 хв, (МАНІ -918,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,79 (с, 1Н), 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,37 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,20-7,17 (м, 2Н), 7,13 (д, 3-8,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,19-5,16 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,26-4,02 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 3,14-3,06 (м, ЗН), 2,99-2,93 (м, 4Н), 2,97 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,31-2,00 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 234: Синтез сполуки 434 ше це К з ес о в шк ше К у ря В н м и Ей що ХК Во дж я це ї й Ш не" Кй ходи и ни и и щи.
І001027| Сполуку 434 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53 та прикладі 0. !СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,602 хв, МАНІ -932,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,27 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,26 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,15 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,27-5,23 (м, 1Н), 4,77-4,74 (м, 2Н), 4,28-4,04 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,12 (т, 97,9 Гц, 2Н), 3,08-2,97 (м, 6Н), 3,03 (с, ЗН), 2,52 (с, 6Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,19-2,03 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н), 1,34 (д, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 235: Синтез сполуки 435 ня мо дит 4. сем, пт діт ши ши ше виш з Ї що шк а
Ма ще А Я пит г
Я
001028) Сполуку 435 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 128 та прикладі 0. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,626 хв, МАНІ -962,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,51 (ушир. с, 2Н), 8,25 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,16 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,10 (ушир. с, 1Н), 7,03 (д, 928,4 Гу, 1Н), 6,96 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,30-5,23 (м, 1Н), 4,81- 4,75 (м, 2Н), 4,32-4,19 (м, 4Н), 4,08-4,04 (м, 4Н), 3,13 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 3,11-2,92 (м, 6Н), 3,03 (с,
ЗН), 2,47 (с, 6Н), 2,31-2,23 (м, 1Н), 2,19-2,16 (м, 1Н), 2,14-1,99 (м, 4Н), 1,87-1,78 (м, 2Н), 1,53-1,41 (м, 4Н), 1,34 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,98 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 236: Синтез сполуки 436
Ек см М о в М тя си Уч і а, и пи в ще й
М, 0010291 Сполуку 436 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 226 та прикладі 0. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,722 хв, ІМАНІ-977,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,46 (ушир. с, 1Н), 8,24 (д, 9-8,68 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,21 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,12 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,03 (д,
Зо 928,4 Гу, 1Н), 6,98 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,12-5,05 (м, 1Н), 4,79- 4,75 (м, 2Н), 4,29-4,03 (м, 8Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 3,15-2,85 (м, 6Н), 2,94 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,30- 1,98 (м, 2Н), 1,75 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 1,40-1,30 (м, 4Н), 1,02 (с, 9Н).
Приклад 237: Синтез сполуки 437 в р й ї Уж . НК один Свв -й т Е Є й де і н -к и но нн НН а 1. 0010301 Сполуку 437 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53 та прикладі 0. !СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,724 хв, МАНІ -960,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,53 (ушир. с, 2Н), 8,23 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,00-6,97 (м, 2Н), 6,79 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,30-5,27 (м, 1Н), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,19-4,00 (м, 4Н), 3,11 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,97-2,84 (м, 6Н), 2,47 (с, 6Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н), 1,88-1,72 (м, 8Н), 1,39 (с, 9Н), 1,34 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 238: Синтез сполуки 438
Мк : ще біт р. сн ле с» зе з й до йо дДовау
Мая че НЕ н в б на о
Стевія | Стввія ї 001031) Стадія 1: До розчину трет-бутил-(5)-2-гідрокси-1-метилетилкарбамату (3,9 г, 22,3 ммоль) та тріетиламіну (5,6 г, 55,6 ммоль) у ОСМ (30 мл) при 0"С по краплям додавали метансульфонілхлорид (3,77 г, 32,9 ммоль). Отриману суміш при перемішуванні поступово нагрівали та перемішували при 20"С протягом 6 год. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (40 мл) та промивали насиченим водним МанНсоОз та сольовим розчином (по 40 мл кожного). Органічний шар сушили над Ма»5О:, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 0-2090 ЕМАсС у петролейному ефірі 3 отриманням (5)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропілметансульфонату (3,0 г, вихід 5395) у вигляді білої твердої речовини. 001032) Стадія 2: Розчин (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропілметансульфонату (3,0 г, 11,8 ммоль) та ГІВг (4,1 г, 47,4 ммоль) у ацетоні (10 мл) перемішували при 257С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (40 мл) та промивали насиченим водним МансСоз та сольовим розчином (по 40 мл кожного). Органічний шар сушили над Маг50»4, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 0-2095 ЕТОАс у петролейному ефірі, з отриманням трет-бутил-М-(5)-2-бром-1-метилетилкарбамату (1,8 г, вихід 6495) у вигляді білої
Зо твердої речовини. 001033) Сполуку 438 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з трет-бутил-М-(5)-2-бром-1-метилетилкарбамату з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі У та прикладі 0. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,733 хв, ІМ-АНІ-918,5; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,72 (с, 1Н), 8,49 (ушир. с, ЗН), 8,24 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,52 (д, У9-8,4
Гц, 2Н), 7,32 (д, У9-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,58 (ушир. с, 2Н), 5,25-5,15 (м, 1Н), 4,80-4,65 (м, 2Н), 4,25-4,00 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,65-3,45 (м, 2Н), 3,20-3,00 (м, 4Н), 2,97 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,35-2,15 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,34 (д, 9-72 Гц, ЗН), 1,23 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 239: Синтез сполуки 439 туту у 2 й Й нм три не оо Ак їв МТ Кожне Кортче Шк те а х Ж в й с й в й . - шк її : вет У З ДН У МЕ ой У ож не ствдя З у І В стадія З й Баш
Ба с
ЕОЗ оонййм за дов
Кот бод г ва Конта б пр чо скавнія я ж звуть ши и Ж Стадія я о шк
Слтащя З Еш Ей г ще ШИ (0010341 Стадія 1: Суміш сполуки 101-Е (300 мг, 0,53 ммоль), 2-(бромметил)-оксирану (732 мг, 5,3 ммоль) та КгСОз (738 мг, 5,3 ммоль) у ОМЕ (10 мл) перемішували при 507С протягом 4 год. Реакційну суміш поглинали Е(Ас (100 мл) та промивали сольовим розчином (3х100 мл).
Органічний шар сушили над Маг250О0:5, концентрували та очищали залишок методом препаративної зворотно-фазової НРІС (вода (0,225956 мурашина кислота)-ацетонітрил) з отриманням сполуки 439-1 (200 мг, вихід 5695) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5- 95 АВ, ЕБІ): їн-0,868 хв, МАНІ -674.3. 001035) Стадія 2: Розчин сполуки 439-1 (300 мг, 0,45 ммоль), азиду натрію (675 мг, 10,3 ммоль) та Сесі»з (56 мг, 0,22 ммоль) у ацетонітрилі (9 мл) перемішували при 75"С протягом 12 год. Реакційну суміш поглинали ЕОАс (50 мл) та промивали насиченим водним розчином
Маг2бОз (30 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»4, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елююючи 1096 МеоН у ОСМ, К0,4) з отриманням сполуки 439-2 (175 мг, вихід 4895) у вигляді білої твердої речовини. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): іїн-0,883 хв,
ІМАНІ-760,2. 0010361 Стадія 3: Розчин сполуки 439-2 (175 мг, 0,23 ммоль) та РРІз (104 мг, 0,39 ммоль) у
ТНЕ/НгО (11 мл, об./06.-10/1) перемішували при 507"С протягом 12 год. Реакційну суміш поглинали ЕТОАс (50 мл) та промивали насиченим водним розчином Маг2СбОз (30 мл).
Органічний шар сушили над Маг250О0:5, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елююючи 1095 МеоН у ОСМ, КІ-0,5) з отриманням сполуки 439-3 (165 мг, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини. СМ (спосіб 5-95 АВ, Еб5І): їн-0,694 хв,
ІМАНІ-708,3.
І001037| Стадія 4: Розчин сполуки 439-3 (165 мг, 0,23 ммоль), ВосгО (109 мг, 0,50 ммоль) та тріетиламіну (60 мг, 0,59 ммоль) у ОСМ (5 мл) перемішували при 20"С протягом 12 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок поглинали ЕІОАс (30 мл) та промивали сольовим розчином (2х30 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О», концентрували, а потім очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 1095 МеоОН у ОСМ, КО,3) з
Зо отриманням сполуки 439-4 (150 мг, вихід 7095) у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5- 95 АВ, ЕІ): їн-0,908 хв, |ІМ-Ма|-930,5. 0010381 Сполуку 439 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 439-4 та з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,720 хв, ІМАНІ-964,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,53 (ушир. с, 2Н), 8,20 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,02 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,36-5,20 (м, 1Н), 4,82-4,60 (м, 2Н), 4,30-3,90 (м, 6Н), 4,20 (с, 2Н),
3,20-2,60 (м, 11Н), 2,46 (с, 6Н), 2,35-2,23 (м, 1Н), 2,18-2,10 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,34 (д, 9У-6,8 Гу,
ЗН).
Приклад 240: Синтез сполуки 440
ШЕ ват х - Сет р «я А Е хду ї зу ц (0) ЕЕ Щі тк ан
Ми В и» й ще а шини м
З 07? т
ДЕ, г г і Що з ШЕ виш вва У
МАН МЕЗ Мам, УК МВ куб чех шо и НН я
Р ай Хо в й СНУ 7 щей | І шчух І М щі й г! ї Н Ух ТЕ зи т і хм ХА зи в БУ й Стадія | ШЕ ще Ставія 50001
Я ке «ах 0010391 Стадія 1: Суміш сполуки 101-Е (300 мг, 0,53 ммоль), 3-бром-2-(брометил)-1-пропену (0,31 мл, 2,7 ммоль) та К»бОз (369 мг, 2,7 ммоль) у ОМЕ (5 мл) перемішували при 257 протягом З год. Реакційну суміш поглинали ЕАс (30 мл) та промивали сольовим розчином (2х30 мл). Органічний шар сушили над Ма»50», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елююючи 295 МеоН у ОСМ, КІ-0,3) з отриманням сполуки 440-1 (300 мг, вихід 9295) у вигляді білої твердої речовини. СМ (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,906 хв,
ІМАНІ-614,1. 0010401 Стадія 2: Розчин сполуки 440-1 (150 мг, 0,24 ммоль) та т-СРВА (422 мг, 2,4 ммоль) у ОСМ (20 мл) перемішували при 0"С протягом 30 хв, потім при перемішуванні нагрівали до 20"С та перемішували при тій самій температурі протягом 12 год. Суміш промивали насиченим водним МанНсоз та сольовим розчином (по 30 мл кожного). Органічний шар сушили над Маг5Ох», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 395 Меон у ОСМ,
КЕ0,3) з отриманням сполуки 440-2 (120 мг, вихід 7890) у вигляді жовтої твердої речовини.
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,759 хв, М. Ма) -652,1. 0010411) Сполуку 440 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 440-2 та з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 239.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,751 хв, ІМАНІ-903,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,32-8,20 (м, 2Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,45-7,10 (м, 4Н), 7,08 (ушир. с, 1Н), 6,66 (ушир. с, 1Н), 6,61 (ушир. с, 1Н), 5,31-5,28 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,65-4,55 (м, 2Н), 4,49-4,45 (м, ЗН), 4,31-4,24 (м, ЗН), 3,15 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,06-2,89 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 2,51 (ушир. с, 6Н), 2,30-2,15 (м, 2Н), 1,40 (с,
ОН), 1,37 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 241: Синтез сполуки 441
Коо)
М
А, нм г - В Ї
Ф ду зи ша шт щі тет НН - пк Я їх н скй чи на Ши як «тм
Мк дон, й ФК, ек. - М щи в т пниох. за в пашюеМ з ще с буд хан, Й ва ас Н т каву ри, МЕМ КАХ Й ре и, що лее, дню й, с ще ще вед ук я й туру, ре Стащшя З
Ж Ж хх НО М Ох я Єтащшя Ї жк Єтадія З Яове зах її зх
КИ шк з же и я
Шк в ШЕ не ШЕ не ей ни І щи Ко ик дич її Ме ж и МИ: мк ве зе і Зі у Ки з че й що Хек ух, Ж
Я й Стадія З ОЗ ши ше (0010421 Стадія 1: Розчин сполуки 101-Е (200 мг, 0,24 ммоль) у 595 ТЕА в НРЇ!Р (5 мл) перемішували при 20"С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та додавали залишок до розчину 4-нітрофеніл(2-(триметилсиліл)-етилукарбонату (230 мг, 0,81 ммоль) та ЕМ (352 мг, 3,5 ммоль) у ОСМ (20 мл). Отриману суміш перемішували при 2070 протягом 16 год. Реакційну суміш гасили додаванням води (30 мл), органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг50О54, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елююючи 10956 МеоН у ОСМ, К-0,3) з отриманням сполуки 441-1 (200 мг, вихід 9295) у вигляді жовтої твердої речовини. СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-1,097 хв,
ІМ-Ма)"-958,5. 001043) Стадія 2: Сполуку 441-2 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 441-1 та з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 53. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-1,204 хв, (МАНІ: -1294,0. (001044) Стадія 3: Розчин сполуки 441-2 (50 мг, 0,04 ммоль) та фториду тетрабутиламонію (69 мг, 0,31 ммоль) у ОМЕ (3 мл) перемішували при 507С протягом 1,5 год. Реакційну суміш розбавляли ЕОАсС (50 мл) та промивали сольовим розчином (2х50 мл). Органічний шар сушили над Маг2505 та упарювали в умовах вакууму з отриманням сполуки 441-3 (38 мг, 0,038 ммоль, вихід 9895) у вигляді білої твердої речовини, яку відразу використовували на наступній стадії.
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,814 хв, (МАНІ -1004.,7.
І001045| Стадія 4: Розчин сполуки 441-3 (38 мг, 0,040 ммоль), М-метилпіразол-1- карбоксамідину (19 мг, 0,15 ммоль) та ЕВМ (57 мг, 0,57 ммоль) у ОСМ (2 мл) перемішували при 20"С протягом 2 діб. Реакційну суміш гасили додаванням води (10 мл) та екстрагували ЕЮАсС (3х15 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Маг5О», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елююючи 1095 МеОоНн у ОСМ, 0,1) з отриманням сполуки 441-4 (20 мг, вихід 4595) у вигляді білої твердої речовини.
ІГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): її-0,699 хв, (МАНІ -1116,6. (001046) Стадія 5: По відношенню до сполуки 441-4 застосовували типові умови видалення
Вос (ТЕА/НРЇІР, описані у прикладі б) з отриманням сполуки 440 (сіль мурашиної кислоти) у
Ко) вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): ів-0,723 хв, ІМАНІ-1016,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,34 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, уУ-8,4 Гц, 2Н), 7,37-7,00 (м, 4Н), 6,89 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,23-5,19 (м, 1Н), 4,85-4,76 (м, 2Н), 4,25-4,00 (м,
АН), 4,21 (с, 2Н), 3,73-3,42 (м, 4Н), 3,27-2,95 (м, 7Н), 2,67 (с, ЗН), 2,62 (с, 6Н), 2,60 (с, ЗН), 2,34- 2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,31 (д, У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 242: Синтез сполуки 442 ве : «ит тн
Мн сп и
І ЩІ З вий : ЯМ. оту, г ще
Зв ре я, о з І : - бою ж м У х ГУДЕ
М ве А. й сити Б я С І хе ою прю о зжує Зукбхх ЩЕ ше ШЕ ШИ НН
Ж Стадія! ши я бере я М ся я і. «МА жу З Х
ЗНЕЕВБНУ В. ВКМ овен з си,
РІ ш- ше ШИ Щ ях оре ше й
Мч щ хх. в кое Е-
І001047| Стадія 1: Сполуку 442-1 отримували у вигляді білої твердої речовини з 5 використанням сполуки 101-О та з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі У.
ІГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): її-0,865 хв, МАНІ -1113,9. 001048) Стадія 2: Суміш сполуки 442-1 (200 мг, 0,17 ммоль) та (НСНО)» (104 мг, 3,45 ммоль), тріетиламіну (72 мкл, 0,52 ммоль), оцтової кислоти (60 мкл, 1,04 ммоль) та МавнНзоМ (217 мг, 3,45 ммоль) у МеОН/Н2О (5,5 мл, об./06.-10/1) перемішували при 157С протягом 32 год.
Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом препаративної зворотно-фазової НРІ С (20-5095 ацетонітрил/0,22595 мурашина кислота у воді) з отриманням сполуки 442-2 (60 мг, вихід 3095) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5- 95 АВ, ЕІ): їн-0,863 хв, МАНІ -1168,8. 001049) Стадія 3: Розчин сполуки 442-2 (50 мг, 0,04 ммоль) та хінуклідину (24 мг, 0,21 ммоль) у ОСМ (5 мл) перемішували при 207"С протягом 48 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом зворотно-фазової НРІ С (0-4095 ацетонітрил/0,22595 мурашина кислота у воді) з отриманням сполуки 442 (сіль мурашиної кислоти) (9,5 мг, 0,01 ммоль, вихід 2395) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ів-0,725 хв, |М-АНІ-946,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,76 (с, 1Н), 8,52 (ушир. с, 1Н), 8,33 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,18-7,08 (м, 2Н), 6,99 (д, уУ-8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,21-5,14 (м, 1Н), 4,82-4,72 (м, 2Н), 4,30-4,08 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,21-3,02 (м, 4Н), 2,91 (с, ЗН), 2,89-2,81 (м, 4Н), 2,66 (с, ЗН), 2,37 (с, 6Н), 2,217 (с, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,34 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 243: Синтез сполуки 443
Мих іч А са вч ! | Щек ПИ кит ть ши: М а вич и що че М сей м ОД
Нм. себекоя ев 0010501) Стадія 1: По відношенню до Ср2-Азр-ОМе застосовували типові умови амідного сполучення (НАТО/ОІЕА) та гідролізу складного ефіру (ГІОН, ТНЕ/Н2гО), що описані у прикладах
Е та б, з отриманням М--((бензилокси)карбоніл)-М"-метил-і -аспарагіну у вигляді білої твердої речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,567, (МАНІ -281,1 0010511) Сполуку 443 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-535 та М2-((бензилокси)карбоніл)-М"-метил-і -аспарагіну шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,815 хв, (МАНІ -896,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 7,25-7,01 (м, 7Н), 6,87 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,95-4,75 (м, ЗН), 4,35-4,20 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,30-3,00 (м, 8Н), 2,79 (д, 9У-8,0 Гц, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,62-2,59 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 1,60 (ушир. с, 2Н), 1,45-1,29 (м, 1ЗН), 0,87 (т, У-6,8 Гц,
ЗН).
Приклад 244: Синтез сполуки 444 чн. чен. а шик сл стеж ль
Е Яссч и КЗ Це .
ЩЕ КОН о
М ви нн а и З а | ча
ЩЕ нище ним ШИ ик НИ дя Не сич 9 й зи у М сш ши
З їх «о пошй 0010521 Сполуку 444 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-5 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 243. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,815 хв, МАНІ -896,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,54 (ушир. с, 1Н), 7,31-7,29 (м, 2Н), 7,22 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,08-7,04 (м, ЗН), 6,87 (д, 9-24 Гу, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,08-5,04 (м, 1Н), 4,79-4,76 (м, 2Н), 4,19-4,12 (м, 6Н), 3,31- 3,30 (м, 1Н), 3,15-3,06 (м, 4Н), 3,05(с, ЗН), 3,01 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,65-2,51 (м, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 25. 2,2А-2,17 (м, 1Н), 2,03-1,98 (м, 1Н), 1,60-1,58 (м, 2Н), 1,35-1,29 (м, 15Н), 0,89 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 245: Синтез сполуки 445 мм нм. М пе ще Мвт, лев в НН НН МИ: ме Ме и к ще: я. М ще М ря й т як Вр ом
001053) Сполуку 445 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-5 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 243. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕбБІ): ів-0,814 хв, МАНІ -924,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,51 (ушир. с, 1Н),7,37 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-8,4 Гц, 1Н),7,24 (д, У-8,0 Гц, 1Н),7,16 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н),7,11- 7,05 (м, ЗН), 6,89 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,00-4,75 (м, ЗН), 4,25-4,15 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,21-3,18 (м, 6Н), 2,99 (с, ЗН), 2,61 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,41-2,35 (м, 1Н), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,61 (ушир. с, 2Н), 1,39-1,25 (м, 14Н), 1,09 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 0,90 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 246: Синтез сполуки 446
НУ нів. м сити Ям ов ов в о с їй ке Є нет и: НИМ НН п з ПИ ДНУ чу х на М в шо М чо М гу як « є Кк сн 0010541 Сполуку 446 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-5 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 243. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,696 хв, МАНІ -940,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,38 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,05-7,11 (м, ЗН), 6,89 (ушир. с, 1Н), 6,81 (ушир. с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,01-4,97 (м, 1Н), 4,80-4,75 (м, 2Н), 4,26-4,16 (м, 6Н), 3,57 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,21-3,14 (м, 4Н), 2,98 (с, ЗН), 2,60 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,45-2,37 (с, 5Н), 2,29-2,19 (м, 2Н), 2,05-1,93 (м, 2Н), 1,63-1,57 (м, 2Н), 1,44-1,22 (м, 15Н), 0,92-0,85 (м, ЗН).
Приклад 247: Синтез сполуки 447 й о з н - те щит с до З Як зе и щи щи щи чи м не Я 001055) Сполуку 447 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-535 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 243. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,782 хв, |М--Ма)-974,7; "Н-ЯМР (400 МГц, меон-аз) 5 7,30- 7,24 (м, 2Н), 7,19 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,03-7,01 (м, ЗН), 6,82 (с, 1Н), 6,67 (ушир. с, 1Н), 6,50 (ушир. с, 1Н), 5,07-5,03 (м, 1Н), 4,78-4,73 (м, 2Н), 4,34-4,29 (м, 1Н), 4,23-4,19 (м, ЗН), 4,12-4,07 (м, 4Н), 4,00-3,95 (м, 1Н), 3,62-3,53 (м, 2Н), 3,13-3,06 (м, 1Н), 2,98-2,82 (м, 7Н),
Зо 2,53-2,51 (м, ЗН), 2,35 (ушир. с, ЗН), 2,28-2,24 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н), 1,63-1,48 (м, 2Н), 1,34- 1,23 (м, 15Н), 0,90 (т, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 248: Синтез сполуки 448 ще пе мч еч піти дит оди в ви Що й й й не и п шини ши ча. дин рик зе зу Ка
Й з | м І її яко я
НЕ
001056) Сполуку 448 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-5 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 243. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,794 хв, МАНІ -971,2; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 7,33 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,04-7,02 (м,
ЗН), 6,84-6,83 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,04-5,01(м, 1Н), 4,77-4,75 (м, 2Н),4,19 (с, 2Н), 4,12-3,90 (м, 5Н), 3,63-3,59 (м, ЗН), 3,25-3,27 (м, 1Н) 3,14-3,07 (м, 1Н), 2,98-2,89 (м, 6Н), 2,55-2,41 (м, 4Н), 2,36 (ушир. с, ЗН), 2,26-2,17 (м, 1Н), 2,03-2,02 (м, 1Н), 1,64-1,53 (м, 2Н), 1,36-1,29 (м, 15Н), 0,90 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 249: Синтез сполуки 449 чн
Нет 5 кожен ей щу Ж к тер н Її ї ; в на в - м - й зи вдх с зни не ше
Мне
МЖК шо чен і що лиже шо ї Вк. ши и в НК одних Зону
НК дует шу шо ні не - ї їх КЕ ї в Е прот «реж У и я ще ще: се дк ев с ЗЕМ ше ню - - у 7 щи Ху
Стація 3 | за обшеч 7 ке я пон ч пе «ВОМ века : ої ще ге
Стадія 4 М ка 001057) Стадія 1: По відношенню до сполуки 101-063 (500 мг, 0,70 ммоль) та (5)-4-((((9Н- флуорен-9-іл)уметокси)карбоніл)аміно)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-бутанової кислоти (332 мг, 0,70 ммоль) застосовували типові умови амідного сполучення (НАТО/ОІЕА, описані у прикладі Е) з отриманням сполуки 449-1 (400 мг, вихід 4995) у вигляді білої твердої речовини.
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-1,039 хв, (МАНІ -1170,4. 001058) Стадія 2: Розчин сполуки 449-1 (150 мг, 0,13 ммоль) та хінуклідину (43 мг, 0,38 ммоль) у ОСМ (8 мл) перемішували при 25"7С протягом 24 год. Леткі речовини концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 1095 метанолом у ОСМ, КО,2) з отриманням сполуки 449-2 (90 мг, вихід 74,195) у вигляді білої твердої речовини. 0010591 Стадія 3: До перемішаного розчину І-ВиОНнН (1,86 мл, 19,5 ммоль) у ОСМ (12 мл) при 0"С по краплям протягом 10 хв додавали хлорсульфонілізоціанат (1,41 мл, 15,0 ммоль).
Реакційну суміш при перемішуванні поступово нагрівали до 25"С та перемішували при тій самій температурі протягом 0,5 год. Розчинник концентрували в умовах вакууму до третини об'єму та поміщали колбу на баню при 0"С, де продукт починав осаджуватись з розчину. Після фільтрування, продукт промивали гексаном та сушили в печі з отриманням трет-бутил- (хлорсульфоніл)карбамату (1,8 г, вихід 55,695) у вигляді безбарвного твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГу, СОСІз) б 8,45 (ушир. с, 1Н), 1,56 (с, 9Н).
ЇО01060| Стадія 4: Розчин сполуки 449-2 (90 мг, 0,09 ммоль), трет-бутил- (хлорсульфоніл)укарбамату (82 мг, 0,38 ммоль) та ЕїЇзМ (53 мкл, 0,38 ммоль) у ОСМ (5 мл) перемішували при 25"7С протягом 16 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом препаративної ТС (елююючи 5956 метанолом у ОСМ, КО,5) з отриманням сполуки 449-3 (70 мг, вихід 65,495) у вигляді білої твердої речовини. ЇЇ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,947 хв, |ІМ-Вос-- НІ -1027,1. 001061) Сполуку 449 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 449-3 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,710 хв, МАНІ -948,1; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с,
ЗН), 7,36 (д, 9-72 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 7,16 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,12-7,02 (м,
ЗН), 6,89 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,14-5,07 (м, 1Н), 4,79-4,73 (м, 2Н), 4,29-4,11 (м, 6Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 3,26-3,08 (м, 6Н), 2,99 (с, ЗН), 2,64-2,55 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,22-2,10 (м, 2Н), 2,04-1,90 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,45-1,22 (м, 11Н), 0,90 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 250: Синтез сполуки 450
Не
М и та А ту ни Зак й
Ме в ме а п в ЗМННННЕ Я ей ! ши зу шк се Крути п що не пенннняяяяякклоливке в «ей 7 бе ве й тв, 001062) Стадія 1: Розчин (5)-5-аміно-2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-пентанової кислоти (500 мг, 1,88 ммоль), ЕтосОзи (950 мг, 2,82 ммоль) та ЕвМ (0,52 мл, 3,76 ммоль) у ОСМ/Меон (20 мл, об./06.-1/1) перемішували при 257С протягом 18 год. Після цього реакційну суміш промивали 1 н розчином КНБЗО: та сольовим розчином (по 20 мл кожного), органічний шар сушили над Ма»5О:, концентрували в умовах вакууму та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 595 МеонН у ОСМ, з отриманням (5)-5-(((9Н-флуорен-9- ілуметокси)карбоніл)аміно)-2-(«(бензилокси)карбоніл)аміно)упентанової кислоти (700 мг, вихід 76,3965) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,891 хв, (МАНІ -489,3. 001063) Сполуку 450 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-5 та (5)-5-(((9Н-флуорен-9-іл)уметокси)карбоніл)-аміно)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)упентанової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Р. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,705 хв, (М-АНІ-925,6; "Н-ЯМР (400 МГц, мМеон-ах) б 8,51 (ушир. с, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,16 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,11- 7,04 (м, ЗН), 6,88 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9-22 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,79-4,73 (м, ЗН), 4,25-413 (м, 6Н), 3,26-3,08 (м, 8Н), 2,97 (с, ЗН), 2,60 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,83- 1,67 (м, 4Н), 1,63-1,58 (м, 2Н), 1,37-1,24 (м, 11Н), 0,90 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 251: Синтез сполуки 451 кн с Уч в, як сн й: й йКЯ жи в дй ме !
Я х ї ге ій С ей З зд ту і -о : А ія, ія п ши ша ни ей ве У т а т ж в т БО М
І 4 щ 0010641 Сполуку 451 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-5 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Р. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,776 хв, МАНІ -947,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,78 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,22 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,26 (м, ЗН), 7,20 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,15-7,02 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,62 (ушир. с, 2Н), 5,05-5,03 (м, 1Н), 4,7 7-4,73 (м, 2Н), 4,36-4,15 (м, 4Н), 4,29 (с, 2Н), 3,37-3,35 (м, 1Н), 3,30-3,05 (м, 7Н), 2,99 (с, ЗН), 2,70 (т, У9-7,2 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,16-2,10 (м, 1Н), 1,97-1,92 (м, 1Н), 1,75-1,60 (м, ЗН), 1,47-1,32 (м, 7Н), 0,93 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 252: Синтез сполуки 452 ще Ї
НУ. тих ис ще (ЯМ М ех
Бе есе СИ нащо в ш т
М ни М А Х Е ща м і ці Є пи
М. ж ЗЕ 001065) Сполуку 452 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101--5 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі Р. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,750 хв, МАНІ -933,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,78 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,26 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,52 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,21 (д, 9У-8,0
Гу, 1), 7,13-7,00 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,60 (ушир. с, 2Н), 5,04-5,01 (м, 1Н), 4,77-4,73 (м, 2Н), 4,34-4,18 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,37-3,35 (м, 1Н), 3,27-3,05 (м, 7Н), 2,99 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,16- 2,10 (м, 1Н), 1,97-1,94 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 253: Синтез сполуки 453
Ух в Є у я ту в нтвх КЕ
КО М Й в са ни се й - Ще пер
І Ж -- х АЖ я ке що ЩЕ й Б:
Н
001066) Сполуку 453 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-535 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53 та прикладі 0. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,627 хв, МАНІ -854,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,45 (ушир. с, 5Н), 7,39 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,32 (д, У9-8,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, 928,0 Гу, 1), 7,11-7,09 (м, ЗН), 6,89 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 5,31-5,29 (м, 1Н), 4,80-4,76
(м, 2Н), 4,25- 4,20 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,61-3,47 (м, 2Н), 3,25-3,17 (м, 6Н), 2,88 (с, ЗН), 2,75 (с,
ЗН), 2,64-2,60 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 1,64-1,60 (м, 2Н), 1,34-1,29 (м, 11Н), 0,90 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 254: Синтез сполуки 454
МН,
НОМ ситу б оди З
БОР я хи ШУ ЗК ре кн:
ММК лі не - ий чи 4 миши та
Ме пн а КЕ я ХУ І ще ТК» а
ЖК мийку а мен ї дек? че БО тн Ї нн
ДН: Ме ЩІ.
У Ж ол. М пуп СЕ З - Ш ндетедт пиюеридин ; бе | ве ШИ ї ВЕ ке Кк ВЕ оХ ї г Я в
І001067| Стадія 1: Слідували типовим умовам амідного сполучення (НАТО/ОІЕА, описані у прикладі Е) сполуки 10165 та М-(9Н-флуорен-9-іл)уметокси)-карбоніл)-5-тритил-Ї -цистеїну, а потім видалення Еітос (піперидином) з отриманням сполуки 454-1 у вигляді білої твердої речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,793 хв, МАНІ -1059,6 0010681) Сполуку 454 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 454-141 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,805 хв, (МАНІ -857,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,49 (ушир. с, 1Н), 7,45-7,00 (м, 7Н), 6,89 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,15-5,05 (м, 1Н), 4,75-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,05 (м, 6Н), 3,25-2,90 (м, 9Н), 2,82-2,70 (м, 2Н), 2,61 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 11Н), 0,89 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 255: Синтез сполуки 455
Зх нак. - ще тм, одини, ї -й 4 Х си ен не о о ее й АК м нище см (У Ї - о при ва сом ЛВС сви си оме т з
ОСА: КУМ 0010691 До розчину (5)-метил-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-гідроксибутаноату (400 мг, 1,16 ммоль) у ОМЕ (5 мл) при кімнатній температурі додавали Масм (62 мг, 1,27 ммоль), реакційну суміш при перемішуванні нагрівали до 75"С та перемішували при тій самій температурі протягом 2 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали ЕІОАс (40 мл) та промивали сольовим розчином (40 мл). Органічний шар сушили над Маг505, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ/С З отриманням (5)-метил-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-ціанобутаноату (210 мг, вихід 65,695) у вигляді безбарвного
Зо масла. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,779, Ма Ма: -298,9.
ІЇ001070| Сполуку 455 у вигляді суміші діастереоіїзомерів (сіль мурашиної кислоти)
отримували з використанням раніше описаних способів. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,814,
ІМАНІ-830,4.
Сполуку 455 (сіль мурашиної кислоти) виділяли у вигляді єдиного невідомого ізомеру. ЇЇ СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,696 хв, МАНІ -830,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,45 (ушир. с, 1Н), 7,32-7,11(м, 4Н), 6,91 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 5,13-4,78 (м, ЗН), 4,27-4,20 (м, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 3,23-3,19 (м, 4Н), 2,92 (с, ЗН), 2,70-2,53 (м, ЗН), 2,34-1,99 (м, 4Н), 1,70- 1,64 (м, 2Н), 1,40-1,31 (м, 23Н), 0,90 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 256: Синтез сполуки 456 вм. вм. кеш - пк ж. Я дм БЕН А ТКА, сей я Ж. х це и с й я о. го а Й вт
Кя Знеое Її Її І й і
М. 001071) Сполуку 456 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-525 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 0.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,760 хв, (МАНІ -854,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 7,40 (д, 15.9-7,2 Гц, 1Н), 7,29-7,08 (м, 5Н), 6,90-6,80 (м, ЗН), 6,29 (с, 1Н), 4,85-4,76 (м, ЗН), 4,30-4,20 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,31-3,05 (м, 8Н), 2,92 (с, ЗН), 2,60 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,20-2,00 (м, 2Н), 1,60 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,29 (м, 11Н), 0,89 (т, У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 257: Синтез сполуки 457
Мне ва се 4 в ди «Бе С й й ій ІЗ К Т виш ШЕ. с ше ше «и пон
Е «Ку те у не КЕ ня м
З сн. щої 7 0010721 Сполуку 457 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-Ї шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 5. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,601 хв, (МАНІ -876,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,86 (с, 1Н), 8,45 (ушир. с, 2Н), 8,37 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,09 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 6,91 (с.1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,35-5,34 (м, 1Н), 4,90-4,81 (м, 2Н), 4,28-4,20 (м, 6Н), 3,52-3,48 (м, 2Н), 3,48-3,31 (м, 7Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,75 (с,
ЗН), 1,39 (с, 9Н), 1,37 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 258: Синтез сполуки 458
Зо
Я
ВІ кит вк в са ск, же а 4. ій Х. и й ще дл Бе ес з це ! ще ясних й Ї. ЯКО щей кис
Мих й а зе рр т о, по же 001073) Сполуку 458 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-535 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі В. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,765 хв, МАНІ -891,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,72 (с, 1Н), 8,53
(ушир. с, 1Н), 8,18 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,33-7,18 (м, 4Н), 7,05 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,23-5,18 (м, 1Н), 4,82-4,73 (м, 2Н), 4,35-4,18 (м, 6Н), 3,76 (т, 9-5,2 Гц, 2Н), 3,25- 3,00 (м, 6Н), 3,03 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,57 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 2,22-2,10 (м, 1Н), 2,02-1,89 (м, 2Н), 1,35 (д, У-7,2 Гц, ЗН), 0,96 (д, У-5,6 Гц, 6Н).
Приклад 259: Синтез сполуки 459 ї» іх х Г сем. зе йй ох Ей тр т що бе ох
С
(0010741 Сполуку 459 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-535 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі В. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,747 хв, (МАНІ -891,4; "Н-ЯМР (400 МГц, мМеон-а») б 8,71 (с, 1Н), 8,53 (ушир. с, 2Н), 8,21 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,49 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,0
Гц, 1ТН), 7,05 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,21-5,15 (м, 1Н), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,74-4,69 (м, 1Н), 4,39-4,15 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,76 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,35-2,90 (м, 6Н), 3,03 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,16-2,10 (м, 1Н), 2,06-1,90 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,37 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 260: Синтез сполуки 460
Й ох пень х одини, ще ет 2 щ : що А сн
Й НМ ма : Бека насе бом шматку, г х ще І й дих ії Й : ШИ вия ск и ке и щи Ж х т ї в. у ї « -- г: 5 Ей ц І: їх Е ле Мам т ій г й а ЩІ чек Стадія Ї шиш ш
Ух
ЗЕ ря шк
ЖЖ
І001075| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 460-1 (описано у прикладі 259), здійснювали зняття захисних груп ТВ5, окиснення ОМР та відновлювальне амінування з отриманням сполуки 460-2 у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,872 хв, МАНІ -1096,6. 001076) Сполуку 460 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 460-2 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі с. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): їн-0,633 хв, ІМ-АНІ-920,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,69 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, ЗН), 8,18 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,04 (ушир. с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,18-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,75 (м, 2Н), 4,73-4,67 (м, 1Н), 4,40- 4,15 (м, ЗН), 4,25 (с, ЗН), 3,54-3,48 (м, 1Н), 3,32-3,23 (м, ЗН), 3,13-2,90 (м, 4Н), 3,05 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,22-2,18 (м, 1Н), 2,01-1,97 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,0 Гц, ЗН).
Приклад 261: Синтез сполуки 461
МН: і М Жде у й о,
Ге Я КО пи ни ї уче що С я че ря В чи
Ко че «один, в зи ут о ши ше ши ше їв а шо Мах
Бо, -е ватку, с
М. пове те шо
Я о В обу кН В ї й щі - Б шах
У ши ши ши шишок ше тий Стащя їж ДМА БЖ МК | Я, шк й зу їх сте Ей й че Б То
Стаття З -- ЕЕ: Статя З рн Ко и ща М зва
ІЇ001077| Стадія 1: Розчин 1-(трет-бутил)-2-метил-(25,4Н8)-4-(тозилокси)-піролідин-1,2- дикарбоксилату (1,0 г, 2,5 ммоль) та ціаніду натрію (320 мг, 6,53 ммоль) в ОМ5О (10 мл) перемішували при 80"С протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс (120 мл) та промивали сольовим розчином (60 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг5О5, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 1095 ЕЮАс у петролейному ефірі з отриманням /1-(трет-бутил)-2-метил-(25,45)-4-ціанопіролідин-1,2- дикарбоксилату (300 мг, вихід 4795) у вигляді білої твердої речовини. 001078) Стадія 2: Застосовуючи в якості вихідної речовини 1-(трет-бутил)-2-метил-(25,45)- 4-ціанопіролідин-1,2-дикарбоксилат, слідували типовим умовам видалення Вос, введення захисних груп СбБ7, гідролізу складного ефіру та амідного сполучення зі сполукою 10105 (з використанням методик, аналогічним описаним у прикладах 4 та 7) з отриманням сполуки 461-1 у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,925 хв, |М-А-Н-ВосіІ"-870,5. 0010791 Стадія 3: До розчину сполуки 461-1 (155 мг, 0,16 ммоль) та нікелю (66,6 мг, 1,13 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали одну краплю аміаку та перемішували суміш при 207С протягом 12 год. у атмосфері Не (15 фунт./кв. дюйм). Реакційну суміш фільтрували та концентрували фільтрат. Отриманий залишок очищали методом препаративної ТІ С (елююючи 1095 МеОнН у
ОСМ, Р-0,15) з отриманням сполуки 461-2 (120 мг, вихід 77965) у вигляді білої твердої речовини.
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,719 хв, (МАНІ -974,8. 0010801 Сполуку 461 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 461-2 шляхом застосування раніше описаних способів. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,717 хв, (М--НІ-866,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,45 (с, 2Н), 7,38 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,27- 7,08 (м, 6Н), 6,89 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,11-5,08 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,23-415 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,62-3,58 (м, 1Н), 3,47 (ушир. с,1Н), 3,19-3,14 (м, ЗН), 3,05-2,98 (м, 4Н), 2,95 (с, ЗН), 2,74-2,68 (м, 2Н), 2,63-2,59 (м, 2Н), 2,37-2,32 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,81-1,78 (м, 1Н), 1,67- 1,54 (м, 2Н), 1,36-1,33 (м, 9Н), 0,90 (т, У-5,2 Гц, ЗН).
Приклад 262: Синтез сполуки 462
Зо во уз аа я дея се. зе їТ р с З м «б пов кА я моя нен,
З сх по вдо КУ ее ШУ о я що яко Й йо ве
Стадія 3
Ї001081| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідної речовини /(5)-3-аміно-2- ((бензилокси)карбоніл)уамінодупропанову кислоту за умов формування складного метилового ефіру (описані у прикладі М), формування гуанідину (описані у прикладі 241) та гідролізу складного ефіру (описані у прикладі б) отримували (5)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-(2,3- біс(трет-бутоксикарбоніл)гуанідино)-пропанову кислоту у вигляді білої твердої речовини. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,907 хв, МАНІ: -481,2. 0010821) Сполуку 462 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 10106 та (5)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-3-(2,3-біс(трет- бутоксикарбоніл)угуанідино)упропанової кислоти шляхом застосування раніше розкритих способів. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,602 хв, (МАНІ -918,5; "Н-ЯМР (400 МГц, меон-аз) б 8,77 (с, 1Н), 8,51 (ушир. с, 1Н), 8,35 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 7,55 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,22-1,16 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,28 (т, 15. 9-64 Гц, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,25-4,18 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 1Н), 3,16-3,08 (м, 5Н), 2,93 (с, ЗН), 2,76-2,65 (м, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, 9-76 Гц, ЗН).
Приклад 263: Синтез сполуки 463 7
БЕ ай вч АК це що К Я печу ши ри як й Ж КК Я р
М я 001083) Сполуку 463 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі 7. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, Е5І): ів-0,576 хв, |М--Ма|"-902,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,52 (ушир. с, 2Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,15 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 5,05- 4,70 (м, 2Н), 4,40-4,30 (м, 1Н), 4,25-4,10 (м, 6Н), 3,85-3,70 (м, 2Н), 3,20-3,00 (м, 8Н), 2,81 (с, ЗН), 2,40-2,25 (м, 2Н), 2,25-2,13 (м, 1Н), 2,10-1,95 (м, 1Н), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 15Н), 0,90 (т, 3-64 Гц, ЗН).
Приклад 264: Синтез сполуки 464
БЕК ча І
М. й рас лк а ї ще Ми що е й Фе я ну и й
А Ж . ІТ й АЖ й я Х. Я й
М зо В ї Шо В КИ ой КУ
І т в ГУ З Х Х є ото о чи г рей -х що ни шк. ке зо ш
І001084| Сполуку 464 отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі 7. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,724 хв, ІМАНІ-975,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,33 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,10-4,81 (м, ЗН), 4,56 (м, 1Н), 4,24-4,18 (ушир. с, АН), 4,20 (с, 2Н), 3,35-
3,30 (м, 1Н), 3,21-3,07 (м, 7Н), 2,86 (с, ЗН), 2,58 (с, 6Н), 2,29-2,17 (м, 1Н), 2,13-2,01 (м, 1Н), 1,43 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,37 (т, 957,2 Гц, ЗН).
Приклад 265: Синтез сполуки 465 ван с 1, вив шо й ее й зак в ще задо у ЕН ші о ше 2 г х на Ж, -й щу -Ї
І001085| Сполуку 465 отримували з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі 7. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,625 хв, ІМ-АНІ-991,8; "Н-ЯМР (400
МГу, Меон-а») 5 8,34 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,34-7,22 (м, 2Н), 7,15 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,15-4,59 (м, 4Н), 4,27-4,17 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,89 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,26-3,01 (м, 8Н), 2,87 (с, ЗН), 2,60 (с, 6Н), 2,28-2,19 (м, 1Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 266: Синтез сполуки 466 щи. в М
М вояк, пи,
АДАМ п и ше п т ще зр чай Не
Щ
І001086| Сполуку 466 отримували з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі 7. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,663 хв, МАНІ -1047,8; "Н-ЯМР (400
МгГу, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,33 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,19 (м, 2Н), 7,19-7,03 (м, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,28-4,70 (м, 4Н), 4,25-4,08 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,75 (д, 9У-6,0 Гу, 2Н), 3,42-3,33 (м, 1Н), 3,29-3,09 (м, 1ОН), 2,88 (с, ЗН), 2,59 (с, 6Н), 2,32-2,15 (м, 1Н), 2,14-2,00 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,37 (т, 9У9-7,2 Гц, ЗН), 1,23(с, 9Н).
Приклад 267: Синтез сполуки 467
Те
РЕ, ше 1 ії пи козу й я
Ї ї ї м ї Ї що І. й я я врде «я ек і «Я вес З є у зв ьч г зді ех й
І001087| Сполуку 467 отримували з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі 7. Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,716 хв, ІМ-АНІ-991,8; "Н-ЯМР (400
МГу, Меон-а») 8,54 (ушир. с, 1Н), 8,33 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,36-7,22 (м, 2Н),
Зо 7,13-7,04 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,14-4,66 (м, 4Н), 4,21-4,09 (м, 4Н), 4,19 (с, 2Н), 3,92 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 3,24-3,07 (м, 8Н), 2,87 (с, ЗН), 2,53 (с, 6Н), 2,26-2,21 (м, 1Н), 2,10- 2,01 (м, 1Н), 1,37-1,29 (м, 12Н).
Приклад 268: Синтез сполуки 468 м ха й | й І 1, : ї ї в ї рі я в «бр - : пе ще дія Що хе Му З
ІЇ001088| Сполуку 468 отримували з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі 7. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,766 хв, МАНІ -1047,6; "Н-ЯМР (400
МгГу, Меон-а») б 8,53 (ушир. с, 1Н), 8,33 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,01 (м, 5Н), 6,85 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,10-4,71 (м, 4Н), 4,31-4,12 (м, 6Н), 3,80-3,74 (м, 2Н), 3,10-2,90 (м, 8Н), 2,86 (с, ЗН), 2,53 (с, 6Н), 2,23-2,18 (м, 1Н), 2,04-2,02 (м, 1Н), 1,42 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,38 (с,
ОН), 1,24 (с, 9Н).
Приклад 269: Синтез сполуки 469
Муз у Ей «а п. , дач
АКА й й їх Ї ! вх А що й м А ке З з Я «ау Ке ще ї
М, я шй й ї й і ї З у ше х 001089) Сполуку 469 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі 7. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,744 хв, |М-Ма!-1025,7; "Н-ЯМР (400 МГц, меон-а»з) б 8,48 (ушир. с, 1Н), 8,33 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,53 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,32-6,82 (м, 6Н), 6,30 (с, 1Н), 5,10-4,79 (м, 4Н), 4,25-4,18 (м, бН), 3,17-3,16 (м, 9Н), 2,93-2,87 (м, 2Н), 2,58 (с, 6Н), 2,24-2,00 (м, 2Н), 1,78-1,76 (м, 2Н), 1,52-1,37 (м, 14Н), 1,03 (т, У-5,2 Гц, ЗН).
Приклад 270: Синтез сполуки 470 ка сви ни маш виш 001090) Сполуку 470 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 5 та прикладі 7. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,625 хв, МАНІ -961,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,34 (д, у-8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,21 (м, 2Н), 7,17-7,06 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,11-4,80 (м, 4Н), 4,22-4,10 (м, 7Н), 3,51-3,32 (м, 1Н), 3,21-3,00 (м, 7Н), 2,88 (с, ЗН),
Зо 2,61 (с, 6Н), 2,32-2,18 (м, 1Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,36 (т, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 271: Синтез сполуки 471 р нн
Сех ол ї я щи чи ще й бе; ї й ї дон ши ММ пОО до як ня
Я ме М ес и с ше Ш ої К Х й. яна «на
І001091| Сполуку 471-1 отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі С, застосовуючи в якості вихідної речовини (5)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-гідроксифеніл)оцтову кислоту замість (5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(4-гідроксифеніл)-оцтової кислоти. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,828 хв, |ІМ-Ма|-564,2.
Сполуку 471-2 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 471-1 з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі ОО. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕбБІ): їн-0,699 хв, МАНІ -716,3.
Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 471-2, слідували типовим умовам захисту з ВосгО (ВосгО, ЕМ, описані у прикладі 6), гідролізу складного ефіру (ІОН, ТНЕ/Н2О, описані у прикладі б), амідного сполучення (НАТШО/ОІЕА, описані у прикладі б) та видалення Вос (ТЕА/НРІР, описані у прикладі С) з отриманням сполуки 471 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини. /СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): їн-0,691 хв, МАНІ -741,1; "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-ав) 5 9,09 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,85-8,70 (м, 2Н), 8,55(д, У9-7,2 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,03 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,15-6,90 (м, 6Н), 6,63 (т, У-8,4 Гц, 2Н), 5,66 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 4,90-4,80 (м, 1Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,60-4,50 (м, 1Н), 4,17 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 3,00-2,85 (м, 4Н), 2,60-2,50 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,15-2,00 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,30-1,15 (м,
ОН), 0,85 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 272: Синтез сполуки 472 шМх
Я. шк б ше
ОЇ. ян Али
Й ІЙ В КЕ й 7 1 її і од увй и - о ню я
СС
М. 0010921 Сполуку 472 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 471-1 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі О та прикладі о. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,719 хв, МАНІ -876,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,84 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,38-8,36 (м, 2Н), 7,57-7,49 (м, ЗН), 7,31-7,06 (м, 2Н), 7,04- 7,02 (м, 2Н), 6,83 (ушир. с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,75-4,70 (м, 2Н), 4,52-4,48 (м, 1Н), 4,24- 4,15 (м, 6Н), 3,19-3,09 (м, 7Н), 2,72 (с, 2Н), 2,66 (с, 2Н), 2,25-2,00 (м, 2Н), 1,38 (ушир. с, 12Н).
Приклад 273: Синтез сполуки 473
МОМ ли гола й З
А АХ в щ пи а о З кх й ня" чи ши ще
Ще ї Без «НШН У де чн ЩЕ и: ЧІ «ой: ршкашнеисеш кино
СО я У. ч-о ж ВЕ СУ ЗДИШИ СЯ и А У : ми пи рр аа ко ня що т ча х тю че
Ї001093| Стадія 1: До розчину сполуки 471-1 (390 мг, 0,88 ммоль) та 4-нітро- бензолсульфонілхлориду (255 мг, 1,15 ммоль) у ацетонітрилі (5 мл) при 0"С по краплям додавали ЕМ (0,31 мл, 2,21 ммоль). Суміш перемішували при тій самій температурі протягом З год. Осадок збирали та сушили в печі з отриманням сполуки 473-2 (520 мг, вихід 9495) у вигляді жовтої твердої речовини. (001094) Стадія 2: До розчину сполуки 473-2 (520 мг, 0,83 ммоль) та етилиодиду (650 мг, 4,15 ммоль) у ацетоні (10 мл) при 0"С додавали К»2СбОз (573 мг, 4,15 ммоль), суміш при перемішуванні поступово нагрівали до 25"С та перемішували при тій самій температурі протягом 14 год. Леткі речовини видаляли, залишок повторно розчиняли у етилацетаті (120 мл) та промивали сольовим розчином (3х50 мл). Органічний шар сушили над Ма»5Ох, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 5095 етилацетатом у петролейному ефірі, з отриманням сполуки 473-3 (400 мг, вихід 73,69) у вигляді білої твердої речовини. 001095) Стадія 3: Розчин сполуки 473-3 (400 мг, 0,61 ммоль), тіогліколевої кислоти (0,28 мл, 4,03 ммоль) та ОВИ (0,92 мл, 6,17 ммоль) у ацетонітрилі (5 мл) перемішували при 2570 протягом 4 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок повторно розчиняли у етилацетаті (100 мл) та промивали сольовим розчином (3х50 мл). Органічний шар сушили над Маг250»м, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі, елююючи 6795 етилацетатом у петролейному ефірі, з отриманням сполуки 473-4 (260 мг, вихід 91965) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): іїн-0,698 хв, МАНІ -470,5.
ІЇ001096| Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 473-4, сполуку 473 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 271. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,811 хв, ІМАНІ-768,5; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-авз) 6 8,50 (ушир. с, 1Н), 7,33 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,08- 7,00 (м, 4Н), 6,99 (ушир. с, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 5,14 (м, 1Н), 4,85-4,77 (м, 1Н), 4,60 (ушир. с, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 3,16-3,08 (м, 4Н), 2,60 (т,
Зо 9-7,6 Гц, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,25-2,00 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, ЗН), 1,35-1,32 (м, 8Н), 0,97 (т, У9-7,2 Гц,
ЗН), 0,89 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 274: Синтез сполуки 474 нта рр ков й т їй Не ща щи --Щ
Зо тих М я ще що В кор З 5 Кк Кв св
Мн мн
БУ сте др текх мч Ще ше ши з і сш ше й . од сне чне ей ше й ме Станія ї я шк втадія й шееней іч Кит.
ІЇ001097| Стадія 1: До розчину сполуки 471-1 (480 мг, 1,09 ммоль), трет-бутил-(2- оксоетил)карбамату (173 мг, 1,2 ммоль) та оцтової кислоти (0,3 мл) у МеОнН (10 мл) додавали
Ммавнзсм (75 мг, 1,2 ммоль) та перемішували отриманий розчин при 20"С протягом 6 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок повторно розчиняли в Е(ОАсС (40 мл) та промивали сольовим розчином (2х40 мл). Органічний шар сушили над Ма5О»., концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елююючи 5095 ЕІОАс у петролейному ефірі,
НІЕО,4) з отриманням сполуки 474-2 (440 мг, вихід 6995) у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,619 хв, МАНІ -585,1. (001098) Стадія 2: Розчин (5)-2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)бутанової кислоти (200 мг, 0,57 ммоль), М-метилморфоліну (115 мг, 1,14 ммоль) та ізобутилхлороформіату (62 мг, 0,45 ммоль) у ТНЕ (10 мл) перемішували при -107С протягом 1 год., а потім додавали сполуку 474-2 (232 мг, 0,40 ммоль). Отриману суміш перемішували при тій самій температурі додатково протягом 1 год. Леткі речовини видаляли в умовах зниженого тиску, залишок повторно розчиняли в ЕІОАс (30 мл) та промивали сольовим розчином (2х30 мл). Органічний шар сушили над Ма5О54, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (елююючи 5095 ЕІОАс у петролейному ефірі, К-0,3) з отриманням сполуки 474-3 (130 мг, вихід 2595) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,835 хв, МАНІ -919,6.
Ї001099| Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 474-3, сполуку 474 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 271. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,661 хв, ІМАНІ-783,5; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,55 (ушир. с, 2Н), 7,44 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,17 (ушир. с, 1Н), 7,18-7,06 (м, 4Н), 6,96-6,81 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,09 (ушир. сн), 4,78-4,76 (м, 2Н), 4,17 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 3,78-3,40 (м, 4Н), 3,35-3,02 (м, 4Н), 2,61 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,41-2,05 (м, 2Н), 1,64-1,60 (м, 2Н), 1,37-1,30 (м, 9Н), 0,91 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 275: Синтез сполуки 475 пса аа ШК те тв шк г ЗИ ХМ ка Кн. ж йнх йН 0011001 Сполуку 475 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 274. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5БІ): їн-0,814 хв, МАНІ -784,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,54 (ушир. с, ЗН), 7,33 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,01 (м, 6Н), 6,87 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,00-4,75 (м, ЗН), 4,18 (с, 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,30-3,10 (м, ЗН), 3,07-3,01 (м, ЗН), 2,63-2,59 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,30-2,15 (м, 1Н), 2,13-2,02 (м, 1Н), 1,70-1,50 (м, ЗН), 1,37-1,27 (м, 8Н), 0,90 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 276: Синтез сполуки 476
Не. В. й
Ї ше я се зі. дек А. Ак, - Її З Ї і н ек во й її ся мч с шт
І ШЕ: Ех м де є не Ж ! Ж чек кру З їж 001101) Сполуку 476 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 7. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5БІ): їн-0,718 хв, ІМАНІ-876,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,72 (с, 1Н), 8,46 (ушир. с, 2Н), 8,28 (д, 3У-8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,12 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,22-5,18 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,67 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 4,34-4,22 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,59-3,52 (м, 1Н), 3,31-3,25 (м, 4Н), 3,18- 3,12 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,28-2,17 (м, 1Н), 2,15-2,01 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
Приклад 277: Синтез сполуки 477 дих й й їй га сх ; че сЙ би
М ск, в не А В зер в
А їж Ме с «уз г
КН
001102) Сполуку 477 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 7. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5БІ): їн-0,722 хв, МАНІ -906,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,72 (с, 1Н), 8,50 (ушир. с, ЗН), 8,30 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,53 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,22-7,14 (м, 2Н), 7,06 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,81-4,75 (м, 2Н), 4,28-4,14 (м, 4Н), 20419 (с, 2Н), 3,72 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,43-3,38 (м, 2Н), 3,22-3,13 (м, 5Н), 3,05-3,01 (м, 1Н), 2,95 (с,
ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,27-2,66 (м, 1Н), 2,18-2,16 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н).
Приклад 278: Синтез сполуки 478 чне й т м са «3 ш а
З гу Но я з щ г хе ще до НУ с дей шия й ща Я Х щи ге
Мих 001103) Сполуку 478 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 105 (приклад М) з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі С (сполука 101), з отриманням білої твердої речовини. ЇСМ5 (Е5І): (МАНІ -880; "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-дал) б 7,34-7,32 (м, 2Н), 7,26 (дд, У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,16-7,08 (м, ЗН), 6,82 (дд, 9У-9,8, 2,4 Гц, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 5,15 (дд, 9У-7,9, 5,5 Гц, 1Н), 4,98 (дд, 9У-11,5, 3,2 Гц, 1Н), 4,29-4,19 (м, 7Н), 3,30 (д, 9-3,3 Гц, 1ТН), 3,24-3,17 (м, 5Н), 3,16-3,09 (м, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 2,64 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 1,63 (кв, 9У-7,3 Гц, 2Н), 1,39-1,28 (м, 9Н), 1,26-1,19 (м, 1Н), 0,96-0,88 (м, ЗН), 0,57-0,49 (м, 4Н).
Приклад 279: Синтез сполуки 479
Чех
Ко НИМ дитчсу М чнивтч, . й ре а н оон чи би Я
І001104| Сполуку 479 (сіль мурашиної кислоти) отримували з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі С (сполука 101), з отриманням білої твердої речовини. І! СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -868; "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,27 (дд, У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (м, ЗН), 6,88 (дд, 9У-17,2, 2,4 Гц, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 5,15 (дд, 9-7,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,94 (дд, 9-11,5, 3,1 Гу, 1Н), 4,62 (т, 9-74 Гц, 1Н), 4,31-4,19 (м, 6Н), 3,25 (кв, 9У-4,9
Гц, 4Н), 3,16-3,09 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,64 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,34-2,23 (м, 1Н), 2,19- 2,09 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,73-1,59 (м, 2Н), 1,38-1,29 (м, ТОН), 0,98 (т, У-7,4 Гц, ЗН), 0,95- 0,89 (м, 2Н).
Приклад 280: Синтез сполуки 480 со р у, се Б й те ИЙ а ш І Я не нах а й ч сит одн, ній щи и мч се ня С
Мне 001105) Сполуку 480 (сіль мурашиної кислоти) отримували з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 279 та прикладі С (сполука 101), з отриманням білої твердої речовини. І СМ5 (ЕІ): (Ма-НІ-854; "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,46 (дд, У-18,2, 7,7 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9-22,5, 7,7 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (м, 1Н), 7,15-7,03 (м, ЗН), 6,99 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,84-6,79 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,99-4,91 (м, 2Н), 4,69-4,61 (м, 1Н), 4,52 (д, У-11,0 Гц, 1Н), 4,21-3,99 (м, 6Н), 3,12-2,92 (м, 4Н), 2,61 (тд, У-7,6, 3,9 Гц, ЗН), 2,40 (д, У-22,7 Гц, ЗН), 1,80 (дт, 9У-12,5, 6,5 Гц, 1Н), 1,64 (д, 9-21,1 Гц, ЗН), 1,30 (д, У-13,8 Гц, 12Н), 0,97 (т, 9-74 Гц, ЗН), 0,92-0,87 (м, ЗН).
Приклад 281: Синтез сполуки 481 веснм., й Й й 7 і т й ій щ Ї ат З Прут, щи їох АК Ше Кк Ж АЖ а НМ Ше ше й ше ння па и й -е їх К а х А ко мк не зв НВ; ин ше Го
Вон Но
ЗА й 001106) Сполуку 481-1 отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини, слідуючи способу, описаному для сполуки 101-І, з використанням (25,4К)-1-бензилоксикарбоніл-4-(трет-
Зо бутоксикарбоніламіно)піролідин-2-карбонової кислоти. І СМ5 (Е5І): (МАНІ -926.
І001107| Сполуку 481 (сіль мурашиної кислоти) отримували з використанням способів,
аналогічних описаним у прикладі б (сполука 101), з отриманням не зовсім білої твердої речовини. ЇСМ5 (ЕБІ): (МАНІ -852; "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,29-7,04 (м, 8Н), 6,87 (дд, 9У-21,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9У-6,2 Гц, 1Н), 5,21 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,80-4,72 (м, 1Н), 4,24-4,15 (м, 5Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,75-3,68 (м, 1Н), 3,25-3,19 (м, 1Н), 3,19-3,11 (м, 4Н), 2,95 (д, 9У-3,2 Гц, ЗН), 2,62 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,39 (с, 2Н), 2,34 (кв, 9У-5,4, 4,6 Гц, 4Н), 1,62 (дт, 9-14,9, 8,1 Гц, ЗН), 1,38-1,28 (м, 1ОН), 0,93-0,88 (м, ЗН).
Приклад 282: Синтез сполуки 482 че й
НОМ пет тнеу Що; ще де ший А вснй ор ях М за Ж що ще й І га й Ки ну 0011081) Сполуку 482 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі З (сполука 101). І СМ5 (спосіб А, ЕБІ): їн-3,519 хв, (МАНІ -860; "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,23 (дд, 4-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 5-84 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,85 (дд, У-18,5, 2,5 Гц, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 5,02 (дд, У-7,9, 5,8 Гц, 1Н), 4,688 (д, 9-31 Гу, 1Н), 4,80-4,74 (м, 1Н), 4,26-4,18 (м, 6Н), 4,00-3,88 (м, 2Н), 3,58 (дд, 9У-10,1, 4,1 Гц, 1Н), 3,22-3,16 (м, 4Н), 2,88 (с, ЗН), 2,44-2,37 (м, 2Н), 2,31-2,26 (м, 1Н), 1,65 (кв, У-7,4 Гц, 2Н), 1,42-1,27 (м, 26Н), 0,93-0,87 (м, ЗН).
Приклад 283: Синтез сполуки 483
Мн
А
Пд отр й з кох ше пиши. й 0011091 Сполуку 483 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі С (сполука 101). І СМ5: (спосіб А, ЕІ): Ін-3,522 хв, |МаНІ-860; "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-а»я) б 7,31 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 25. 1Н)У, 7,17 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,6 Гу, 1Н), 7,02 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,78 (дд, У-19,8, 2,4
Гу, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 4,99 (дд, 9У-8,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,81 (с, 1Н), 4,69 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 4,24-4,10 (м, 6Н), 4,01-3,96 (м, 2Н), 3,63 (кв, У-7,4 Гц, 1Н), 3,22-3,15 (м, 4Н), 3,11-3,01 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,38-2,26 (м, 4Н), 1,58 (кв, У-7,3 Гц, 2Н), 1,36-1,19 (м, 24Н), 0,87-0,80 (м, ЗН).
Приклад 284: Синтез сполуки 484
Коо)
Мн.
Є нм Ї оті тк 5 асани ви як
Її Я Її ок с - " з й 001110) Сполуку 484 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі С (сполука 101). І СМ5:
(спосіб А, Е5І): їн-2,073 хв, (МАНІ -796; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,04 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 8,78 (т, У-5,7 Гц, 1Н), 8,73 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9У-9,0 Гу, 1Н), 7,66-7,58 (м, 2Н), 7,22-7,13 (м, 2Н), 7,06 (дд, 9У-27,1, 8,6 Гц, 2Н), 6,71 (д, У-2,5 Гц, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 4,97-4,90 (м, 1Н), 4,80-4,67 (м, 2Н), 4,17 (д, У-5,8 Гц, 2Н), 4,03-3,93 (м, ЗН), 3,18 (д, 9У-16,8 Гц, 2Н), 3,04-2,97 (м, 1Н), 2,88- 2,72 (м, 1ОН), 2,05-1,91 (м, 2Н), 1,80-1,71 (м, 4Н), 1,19 (д, У-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 285: Синтез сполуки 485 не
НЯ І
; Си
Ж, Б, дай щи ск ре пу пе нн и а: м яко клени мою ще Я У ий зл Ятвщія З ж те сн в НН ЕМ, їх Га
Я Стащшя З 00 т 001111) Стадія 1: Розчин етил-З-оксопентаноату (1,00 мл, 7,02 ммоль), тріетилортоацетату (2,0 мл, 11 ммоль), піридину (57 мкл, 0,698 ммоль), оцтової кислоти (40 мкл, 0,697 ммоль) та толуолу (6,0 мл, 56 ммоль) нагрівали в герметизованому флаконі при 120"7С протягом 23 год.
Реакційну суміш упарювали в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту у вигляді помаранчевого масла. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (40 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-5095 етилацетат у гептанах) з отриманням 254,2 мг (1795) етил-(2)-2-(1-етоксіетиліден)-3-оксопентаноату у вигляді помаранчевого масла.
ІСМ5 (ЕБІ): (МАНІ -215,0. 0011121 Стадія 2: До розчину 4-трет-бутилбензонітрилу (9,00 мл, 53 ммоль) у діеетиловому ефірі (100 мл, 960 ммоль) при 0"С по краплям протягом 30 хвилин додавали біс(триметилсиліл)амід літію (1 М) у ТНЕ (110,0 мл, 110,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 07"С протягом 2 год., а потім нагрівали до кімнатної температури. Через додатково б год. реакційну суміш охолоджували на бані з льодом та гасили обережним додаванням хлороводню (12 М у воді) (20 мл, 240 ммоль), розбавляли водою (50 мл), а потім перемішували протягом 10 хвилин. Отриману суміш екстрагували водою (4х50 мл). Об'єднані водні екстракти коректували до рН--13 додаванням водного гідроксиду натрію (10 М) у воді (15 мл, 150 ммоль), а потім екстрагували 1095 ізопропанолом у дихлорметані (4х50 мл). Об'єднані дихлорметанові екстракти сушили над сульфатом магнію та фільтрували. Відфільтровані тверді речовини перемішували с ЮСМ:ЕАс (1:11) та повторно фільтрували, об'єднані фільтрати
Зо упарювали в умовах вакууму з отриманням 3,494 г (3795) 4-(трет-бутил)бензімідаміду. | СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -177,15; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,68 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, 9-82 Гц, 2Н), 6,98 (ушир. с, ЗН), 1,29 (с, 9Н). 001113) Стадія 3: Суміш етил-(22)-2-(1-етоксіетиліден)-3-оксопентаноату (254,2 мг, 1,186 ммоль), 4-трет-бутилбензамідину (197,0 мг, 1,118 ммоль), етоксиду натрію (21 мас.95 розчин у етанолі) (0,80 мл, 2,1 ммоль) та етанолу (1,5 мл, 26 ммоль) нагрівали у герметизованому флаконі при 70"С протягом ночі. Реакційну суміш упарювали на Сеїйе. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (12 г силікагелю, градієнт розчинників: 0- 5095 етилацетат у гептанах) з отриманням 80,2 мг (2295) етил-2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-етил-6- метилпіримідин-5-карбоксилату у вигляді прозорого безбарвного масла. ІСМ5 (ЕЗ51І):
ІМАНІ-327.
ІЇ001114| Стадія 4: До розчину етил-2-(4-трет-бутилфеніл)-4-етил-6-метилпіримідин-5- карбоксилату (97 мг, 0,2972 ммоль) у тетрагідрофурані (2,0 мл, 25 ммоль) додавали гідроксид літію (1,0 М у воді) (0,30 мл, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 год. Після додавання додаткової кількості гідроксиду літію (1,0 М у воді) (0,90 мл, 0,90 ммоль) та метанолу (1 мл) реакційну суміш нагрівали 507С протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, нейтралізували додаванням соляної кислоти (1 М) у воді (1,2 мл) та промивали сольовим розчином. Водний шар екстрагували додаткової порцією дихлорметану, об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму з отриманням 88,4 мг (99,795) 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-етил-6- метилпіримідин-5-карбонової кислоти, яку переносили на наступну стадію без очистки. | СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -299,15. 001115) Сполуку 485 (сіль ТЕА) отримували з 2-(4-(трет-бутил)феніл)-4-етил-6- метилпіримідин-5-карбонової кислоти та сполуки 101-К з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі С (сполука 101). | СМ5 (спосіб А, ЕБІ): їн-2,971 хв, (МАНІ:-918,5; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,18 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 8,96 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 8,71 (т, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,37- 8,29 (м, ЗН), 7,99-7,72 (м, 6Н), 7,56 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,21-7,07 (м, ЗН), 6,74 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,09-4,99 (м, 1Н), 4,82-4,66 (м, 2Н), 4,28-4,05 (м, 7Н), 3,21-2,98 (м, 11Н), 2,91 (с,
ЗН), 2,77 (кв, У-7,4 Гц, 2Н), 2,02 (д, 9У-39,8 Гц, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,29 (т, 9-7,5 Гц, ЗН), 1,21 (д, 93-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 286: Синтез сполуки 486
Мн я АК 7 ; за ша р да 7 тк ре ще че й т Ї КУ Кия
Кк «у ї ща : й я ие х
МАХ
І001116|Ї Сполуку 486 (сіль ТЕА) отримували з етил-З-оксогексаноату з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 285. | СМ5 (спосіб А, ЕБІ): ї8-3,162 хв, МАНІ -932,5; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,18 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 8,95 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,71 (т, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,38-8,30 (м, ЗН), 7,93-7,76 (м, 10Н), 7,56 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,26-7,08 (м, ЗН), 6,74 (д, 9-24 Гу, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,09-4,98 (м, 1Н), 4,81-4,67 (м, 2Н), 4,29-4,05 (м, 6Н), 3,28-2,93 (м, 6Н), 2,91 (с, 2Н), 2,79-2,63 (м, 2Н), 2,12-1,92 (м, 2Н), 1,78 (кв, 9У-7,5 Гц, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,21 (д, У-6,7 Гц, 2Н), 0,95 (т, 9-7,3 Гц, 2Н).
Приклад 287: Синтез сполуки 487 що Шон лу чи песо вк р а ЧИ
Зо Ї001117| Сполуку 487 (сіль ТЕА) отримували з етил-4-метил-З-оксопентаноату з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 285. | СМ5 (спосіб А, ЕБІ): їв-3,260 хв, (МАНІ -932,5; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 9,20 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 8,95 (д, 9-81 Гц, 1Н), 8,69 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 8,38-8,29 (м, ЗН), 7,83 (с, 9Н), 7,57 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, 2-8,6 Гц, 1Н), 7,20-7,06 (м, ЗН), 6,73 (с, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 5,08-4,97 (м, 1Н), 4,80-4,65 (м, 2Н), 4,28-4,06 (м, 6Н), 3,25-2,97 (м, 8Н), 2,91 (с, ЗН), 2,13-1,92 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,29 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н), 1,21 (д, У-6,7
Гц, ЗН).
Приклад 288: Синтез сполуки 488
Шк -
І- тре, ни х. за р оби в М нь щпіродя ня? я жд 1 М й п ' мої М ше Во ий е М й й ан чн МЕ пост сюююссософ Ши є Стевія З іч Следія З І. х ЯКО 001118) Стадія 1: До розчину етил-З-оксобіциклої|3.1.0|гексан-б-карбоксилату (519,9 мг, 3,091 ммоль) у етанолі (8,0 мл, 140 ммоль) додавали 4-метилбензолсульфоногідразид (596,9 мг, 3,109 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хв, а потім упарювали в умовах вакууму з отриманням етил-3-(2-тозилгідразоно)біциклої3.1.О|гексан- б-карбоксилату, який переносили на наступну стадію без очистки. І СМ5 (Е5І): (МАНІ -337,05.
Ї001119| Стадія 2: Продукт, отриманий на стадії 1, об'єднували з (4-трет- бутилфеніл)/бороновою кислотою (840,2 мг, 4,720 ммоль), карбонатом калію (669 мг, 4,8405 ммоль) та 1,4-діоксаном (12 мл, 140 ммоль) та нагрівали суміш при 1007С протягом 2 год.
Додатково додавали (4-трет-бутилфеніл)боронову кислоту (514,5 мг, 2,890 ммоль) та 1,4- діоксан (10 мл) та нагрівали реакційну суміш при 110"С протягом ночі. Реакційну суміш упарювали в умовах вакууму на Сеїйе. Неочищений продукт очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (40 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-2090 етилацетат у гептанах) з отриманням 249,5 мг етил-3-(4-(трет-бутил)феніл)біцикло(|3.1.О|гексан-б- карбоксилату у вигляді жовтого масла (вихід 2895 у 2 етапи).
ЇО01120| Сполуку 488 (сіль ТРА) отримували з етил-3-(4-(трет-бутил)феніл)- біцикло/3.1.О)гексан-6-карбоксилату з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 285.1 СМ5 (спосіб А, ЕБІ): ії-2,997 хв, (МАНІ -879,5.
Приклад 289: Синтез сполуки 489
Ме т: Кн шк
Щ точ р. поз уч нач
Ше ж ШИН Ши МИ: м ша ї З й т- М Я йо й м ре го п чи НИ» ВИ
Кк. й Стаття! стаді
Я ще й 1 ак кож - тая й 4 шк ПИШИ б жк. ЇГОд. М ев : щи: НИ: М ев 3. Я КК КККККК КК уж а о ХНИ осокою й т ХІЖе я
Хо Б чі т х 7 й сш я й жо
Сташя ХО, й всетитЕаія оче : Сташіяд Кос
Покка ккснскоксо ОК» шу т йо Й ПМ УКХ о в те Ж ее ее зв ти
БО щі 001121) Стадія 1: До розчину 4-трет-бутилбензамідину (1,02 г, 5,78 ммоль) у етанолі (29 мл)
додавали діетил-2-(етоксиметилен)пропандіоат (1,25 г, 5,78 ммоль), а потім етоксид натрію (2,6
М розчин у етанолі, 2,4 мл, 5,78 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись у атмосфері азоту при кімнатній температурі. Через 1,5 год. реакційну суміш концентрували з отриманням 2,29 г неочищеного продукту, який переносили на наступну стадію без очистки.
ІЇ001122| Стадія 2: У флакон з етил-2-(4-трет-бутилфеніл)-6-оксо-1Н-піримідин-5- карбоксилатом (1,20 г, 4,0 ммоль) додавали фосфорилхлорид (1,9 мл, 20 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60"С. Через 1,5 год. додатково додавали З еквів. фосфорилхлориду (1,2 мл, 12 ммоль). Через З год. реакційну суміш упарювали в умовах вакууму та відразу використовували на наступній стадії. 001123) Стадія 3: До розчину етил-2-(4-трет-бутилфеніл)-4-хлорпіримідин-5-карбоксилату (1,28 г, 4 ммоль) у ТНЕ (8 мл) додавали розчин метиламіну (2 М) у ТНЕ (8 мл, 16 ммоль). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували, обробляли водою та екстрагували ОСМ (З рази). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Шляхом очистки методом флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт розчинника: 0-4095 ізопропілацетат/гептан, потім 10095 ізопропілацетат) отримували цільовий продукт (0,754 г, 6095) у вигляді білої твердої речовини. ГСМ5 (ЕБІ): (Ма-11-314,2; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,83 (с, 1Н), 8,38-8,31 (м, 2Н), 8,22 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,33 (кв, У-7,1 Гу, 2Н), 3,11 (д, У-4,8 Гц, ЗН), 1,37-1,30 (м, 12Н).
І001124| Стадія 4: До розчину етил-2-(4-трет-бутилфеніл)-4-(метиламіно)-піримідин-5- карбоксилату (0,15 г, 0,50 ммоль) у ТНЕ (2,7 мл) та метанолі (0,8 мл) додавали розчин гідроксиду літію (1 М) у воді (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60"С. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш упарювали в умовах вакууму, обробляли розбавленим НСІ до досягнення ріН-5-6 та екстрагували етилацетатом (3 рази). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму. Неочищену тверду речовину розчиняли у ОСМ та фільтрували через шар Сеїйе, промиваючи 595 метанолом у ОСМ. Фільтрат упарювали в умовах вакууму з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (142 мг) у вигляді білої твердої речовини. |! СМ5 (ЕБІ): (МАТ -286; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 13,24 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,33 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н),
Зо 7,52 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 3,09 (д, У-4,7 Гц, ЗН), 1,32 (с, 9Н).
ІЇ001125| Стадія 5: Сполуку 489 (сіль ТЕА) отримували з 2-(4-(трет-бутил)-феніл)-4- (метиламіно)піримідин-5-карбонової кислоти з використанням способів, описаних у прикладі б (сполука 101-К). СМ5 (спосіб А, Е5І): їн-2,82 хв, (Ман -906,4; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 9,04 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,95 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,71 (т, У-5,7 Гц, 1Н), 8,56 (д, 9У-5,5 Гу, 1Н), 8,39 (д, 9-9,1 Гу, 1Н), 8,36-8,24 (м, 2Н), 7,94-7,68 (м, ТОН), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,15 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,08 (т, У-7,0 Гц, 1Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 5,04-4,90 (м, 1Н), 4,83-4,64 (м, 2Н), 4,23-4,07 (м, 6Н), 3,17-2,99 (м, ТОН), 2,73 (с, ЗН), 2,11 (с, 2Н), 1,40-1,27 (м, 11Н), 1,22 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 290: Синтез сполуки 490
МН ши ши ші ши В ще в рн и С ої - Не я " КУ т- -х ее Ве щНь
ІЇ001126| Сполуку 490 (сіль ТЕА) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 289. | СМ5 (спосіб А, ЕБІ): їн-2,66 хв,
ІМеАНІ-920,5; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,12 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 8,95 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,71 (т, у4-5,6 Гц, 1Н), 8,39-8,23 (м, 4Н), 7,95-7,72 (м, ТОН), 7,56-7,49 (м, 2Н), 7,28-7,02 (м, 4Н), 6,73 (д, 9-24 Гу, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 4,91 (кв, У-7,4 Гу, 1Н), 4,81-4,65 (м, 2Н), 4,26-4,06 (м, 6Н), 3,22-2,91 (м, 15Н), 2,85 (с, 2Н), 2,08-1,95 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н), 1,21 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 291: Синтез сполуки 491
МН нм і 2 то Сов, І зі пЕбч А КС у
Ах «на Її я НМ А й ший що я.
ТЯ с т я в; 29 Ша я йо ре з ЧИ о ; мно Є ве
БК
КН.
Же Ж Же ! вх ще дб мкм. КЕБЕК ик щ «вккшЕ у кізксвні Я ШК ск ЕВ Кон хи й де як поохетеню ово ше ех пиооои ее 7 Стадя | й ужеки Стадія 4 7 в, Сланія З 7 чюх з Ме | хх щі г , пли ба ей рон шк. не та й р і: Щ
Гтятія Й КУ сововкх р НН С НН:
Статя 4 З КК ею шо й й ше З 001127) Стадія 1: До суміші 2-(4-трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5-карбонової кислоти (отримана, як описано у прикладі 69) (811 мг, 3,0 ммоль) та ОСМ (9 мл) додавали ОІРЕА (1,57 мл, 9 ммоль), а потім НАТИ (1,25 г, 3,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 207С протягом 5 хв, а потім додавали хлорид |((15)-1-Ктрет-бутоксикарбоніламіно)метил|-2-метокси-2- оксоетил|амонію (917 мг, 3,6 ммоль). Суміш перемішували при 207С протягом 18 год., а потім розбавляли ОСМ, промивали насиченим водним хлоридом амонію, сольовим розчином, а потім сушили над Маг25О04 та видаляли розчинник. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи 4095 етилацетатом в циклогексане) з отриманням метил-(25)-3-(трет- бутоксикарбоніламіно)-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|пропаноату (1,37 г, 9795) у вигляді білої пінистої твердої речовини. І СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -471.
ІОО1128| Стадія 2: Метил-(25)-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- метилпіримідин-5-карбоніл|іаміно|пропаноат (1,37 г, 2,91 ммоль) розчиняли в НСІ у діоксані (4,0
М, 5 мл, 20 ммоль) та перемішували при 20"С протягом 5 год. Розчинник видаляли з отриманням 1,3 г хлориду ((25)-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5-карбоніл|аміно|-3- метокси-3-оксопропіліамонію (10995) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І! СМ5 (Еб5І):
ІМАНІ-371. 001129) Стадія 3: До розчину хлориду |((25)-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- карбоніл|аміно|-3-метокси-3-оксопропіл|дмонію (407 мг, 17 ммоль) у ОСМ (4 мл) у атмосфері азоту при 0"С по краплям додавали ОІРЕА (0,52 мл, З ммоль), а потім бензилхлороформіат (0,17 мл, 1,1 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили додаванням води, розбавляли ЮСМ та залишали нагріватись до 20"С. Фази розділяли, органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та видаляли розчинник.
Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (єлююючи 5095 етилацетатом у циклогексані) з отриманням метил-(25)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)- 4-метилпіримідин-5-карбоніл|-аміно|пропаноату (426 мг, 8495) у вигляді білої піни. | ЄМ5 (Е5І):
ІМАНІ-505.
Коо) 001130) Стадія 4: До метил-(25)-3-(бензилоксикарбоніламіно)-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4- метилпіримідин-5-карбоніл|Іаміно|пропаноату (423 мг, 0,84 ммоль) у ТНЕ (4 мл) додавали гідроксид літію (1,0 М водний розчин, 1,0 мл, 1,0 ммоль). Суміш перемішували при 20"7С протягом 2 год. Розчинник видаляли, залишок розчиняли у воді та підкислювали до рн-2 додаванням 1 М водного НСІ. Суміш двічі екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50»4 та видаляли розчинник з отриманням (25)-
З-(бензилоксикарбоніламіно)-2-(2-(4-трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5- карбоніл|Іаміно|Іпропанової кислоти (416 мг, 10195) у вигляді білої піни. Ї СМ5 (ЕБ5І): (МАНІ -491.
ЇО01131| Стадія 5: До суміші сполуки 101-5 (592 мг, 0,83 ммоль) та (25)-3- (бензилоксикарбоніламіно)-2-((2-(4-трет-бутилфеніл)-4-метилпіримідин-5-карбоніл|- аміно|пропанової кислоти (407 мг, 0,83 ммоль) у ТНЕ (5,0 мл) у атмосфері азоту додавали гідрокарбонат натрію (279 мг, 3,32 ммоль), а потім ОЕРВТ (745 мг, 2,49 ммоль). Суміш перемішували при 60"С протягом 18 год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли етилацетатом, органічний шар послідовно промивали насиченим водним гідрокарбонатом натрію та сольовим розчином, а потім сушили над Ма»50О54 та видаляли розчинник. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (градієнт розчинника: 50905- 10095 етилацетат у циклогексані) з отриманням сполуки 491-1 (422 мг, 4395) у вигляді білої склоподібної твердої речовини. ЇЇ СМ5 (ЕІ): (МАНІ -1186.
Ї001132| Застосовуючи в якості вихідних речовин сполуку 494-1 та (М-трет- бутоксикарбоніл)гліцин, слідували типовим методикам амідного сполучення (НАТИО/ОІЕА), гідролізу та повного видалення Вос (ТЕА/НРЇ!ІР) (описані у прикладах 5 та 7) з отриманням сполуки 491 (сіль трифтороцтової кислоти) у вигляді білої твердої речовини. | СМ5 (ЕІ): їн-2,50 хв, (ІМАНІ-933,7. "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,18 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,99 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,76-8,70 (м, 1Н), 8,66-8,60 (м, 1Н), 8,40-8,31 (м, ЗН), 8,10-7,84 (м, 9Н), 7,58 (д, 9У-8,9
Гц, 2Н), 7,28-7,03 (м, 4Н), 6,73 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 5,10-5,02 (м, 1Н), 4,79-4,67 (м, 2Н), 4,27-4,07 (м, 6Н), 3,77-2,97 (м, 11Н), 2,86 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 1,33 (с, 9Н), 1,22 (д, 9-7 4 Гц, ЗН).
Приклад 292: Синтез сполуки 492
МН; зх нщ ча - су
З уд А в па Е й ; М | Ншя ої. в й й н з ія н ни Ай пий з СЯ т М. ст Те то с й тр. Е;
ЯН.
СВННК ння дане Ки ши я асиметричне ЗВУК ою р А, и свічник роя в гівокваннь т та ї . їй
За ст щі С чеВее стіця з й У ЖНке Стадія З бонех (001133) Стадія 1: До суміші метил-2-(бензилоксикарбоніламіно)-2- диметоксифосфорилацетату (994 мг, 3,00 ммоль) та трет-бутил-М-(1,1-диметил-2- оксоетил)карбамату (562 мг, 3,0 ммоль) у ОСМ (5,0 мл) додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундекан (0,45 мл, З ммоль). Суміш перемішували при 207С протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли рСМ, послідовно промивали 1 М водним НОСІ та сольовим розчином, а потім сушили над Маг25О4 та видаляли розчинник. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи 3090 етилацетатом у циклогексані) з отриманням метил-(Е)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-4-(трет- бутоксикарбоніламіно)-4-метилпент-2-еноату (746 мг, 6395) у вигляді безбарвного масла. І! СМ5 (ЕБІ): (М-Ма)-415.
Коо) (001134) Стадія 2: Розчин метил-(Е)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-4-(трет- бутоксикарбоніламіно)-4-метилпент-2-еноату (740 мг, 1,89 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали до трифторметансульфонату 1,2-біс(25,55)-2,5-діетилфосфолано|бензолі(1,5- циклооктадієен)родію (І) (136 мг, 0,19 ммоль) в емальованому стальному автоклаві. Автоклав чотири рази продували азотом, а потім продували воднем, тиск підвищували до 4,5 атм. та перемішували суміш протягом 18 год. Тиск скидали, суміш видаляли з автоклаву та видаляли розчинник. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи 20905 етилацетатом у циклогексані) з отриманням метил-(25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-4-(трет- бутоксикарбоніламіно)-4-метилпентаноату (425 мг, 5795) у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (ЕБІ): (МАНІ: -395.
ЇОО1135| Стадія 3: До розчину / метил-(25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-4-(трет- бутоксикарбоніламіно)-4-метилпентаноату (412 мг, 1,04 ммоль) у ТНЕ (5 мл) додавали розчин
ПОН (1,ОМ, 1,1 мл, 1,1 ммоль). Суміш перемішували при 207С протягом 5 год. Розчинник видаляли, залишок розчиняли у воді, підкислювали додаванням 1,0 М водного НОСІ та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О54 та видаляли розчинник з отриманням (25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-4- (трет-бутоксикарбоніламіно)-4-метилпентанової кислоти (390 мг, 9895) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (ЕБІ): (М - НГ -379. 001136) Сполуку 101-5 піддавали сполученню з (25)-2-(бензилоксикарбоніл-аміно)-4-(трет- бутоксикарбоніламіно)-4-метилпентановою кислотою та гідрували, як описано у прикладі Е.
Отриману сполуку піддавали сполученню з 2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоновою кислотою
ЇО01137|Ї, а потім проводили гідроліз складного ефіру, сполучення з гідрохлоридом аміноацетонітрилу та повне зняття захисних груп з використанням методик, описаних у прикладі б, з отриманням сполуки 492 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (ЕБІ): їн-2,78 хв, (МАНІ -932,5. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-айв) б 9,25 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 8,96 (д, 9У-7,9 Гу, 1Н), 8,74-8,69 (м, 1Н), 8,39-8,29 (м, ЗН), 7,56 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,30-7,06 (м, 5Н), 6,78- 6,71 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 5,11-5,03 (м, 1Н), 4,79-4,64 (м, 2Н), 4,22-4,05 (м, 7Н), 3,25-3,01 (м, 6Н), 2,95 (с, ЗН), 2,25-2,17 (м, 1Н), 2,00-1,91 (м, 1Н), 1,33 (с, 15Н), 1,19 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 293: Синтез сполуки 493 нем. Є :; ве що чт
Я ЕДШК те ше ша ме шва
М - ни ол
НВ - он; хвнки кін, в
В зе бе, вел, Кк. й сем, й ща об, хо хе вче, -в б Й сей ой»
Мо 8 Кей ще вна датав ча ще хх АК ий ож чний ши ще ше а МН з х ке Й М й пох не
Кк, ще я стен а
Ї001138| Сполуку 493-1 отримували у вигляді білої твердої речовини (373 мг), слідуючи методикам, аналогічним описаним у прикладі 291, використовуючи хлорид ((15)-3-(трет- бутоксикарбоніламіно)-1-метоксикарбоніллпропіліамонію замість хлориду І 5)-1-Ктрет- бутоксикарбоніламіно)метил|-2-метокси-2-оксоетил|іамонію. І СМ5 (ЕБІ): (М-АНІ-1066. 001139) До сполуки 493-1 (373 мг, 0,35 ммоль) у ацетонітрилі (3,0 мл) додавали карбонат калію (58 мг, 0,42 ммоль) та 2-бромацетамід (46 мг, 0,33 ммоль). Для покращення розчинності додавали ЮОМЕ (0,5 мл). Суміш перемішували при 207С протягом 18 год., а потім додавали карбонат калію (58 мг, 0,42 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (92 мг, 0,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20"С протягом З год., отриману суміш потім розподіляли між етилацетатом та водою та розділяли фази. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та видаляли розчинник. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (евлююючи 796 МеонН у ОСМ) з отриманням сполуки 493-2 (295 мг, 69905) у вигляді склоподібної речовини. І СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -1247.
Ї001140| Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 493-2, слідували типовим методикам гідролізу, амідного сполучення (НАТО/ОІЕА) та повного видалення Вос (ТЕА/НРЇІР)
Зо (описані у прикладі б) з отриманням сполуки 493 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (ЕБІ): їн-2,51 хв, (МАНІ: -947,5. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 9,15 (д, 9-72 Гц, 1Н), 8,97 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 8,82 (с, 2Н), 8,73-8,67 (м, 2Н), 8,44-8,32 (м, ЗН), 8,02-7,66 (м,
АН), 7,63-7,55 (м, ЗН), 7,30-7,00 (м, 5Н), 6,73 (с, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 5,05-4,93 (м, 1Н), 4,80-4,67 (м, 2Н), 4,30-4,02 (м, 6Н), 3,21-2,94 (м, 8Н), 2,84 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,54 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н), 1,22 (д,
О-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 294: Синтез сполуки 494
Мих
Най с Ще й уки,
Ви и б М сину їз їЗ х | го І
Мо . МНК, пдеаенам Й шо васНК, ре
Що ї ій де : і бот іч пр ще: ше ме чи ше НИ: о
Кв Ж я Май АК я ше ша з сив Кай ; х ї " ї : хх
І К й В. щі
МН М ва я 001141) Стадія 1: Суміш сполуки 493-1 (340 мг, 0,32 ммоль) та форміату натрію (26 мг, 0,38 ммоль) в етилформіаті (5 мл) перемішували при 507С протягом 5 год. Суміш розподіляли між етилацетатом та водою та розділяли фази. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та видаляли розчинник. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (градієнт розчинника: 0-1095 МеОнН у ОСМ) з отриманням сполуки 494-1 (273 мг, 78965) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (ЕІ): (МАНІ -1095.
ІЇ001142| Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 494-1, слідували типовим методикам гідролізу, амідного сполучення (НАТО/ОІЕА) та повного видалення Вос (ТЕА/НРЇІР) (описані у прикладах Е та С) з отриманням сполуки 494 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Е5І): ів-2,94 хв, МАНІ -918,7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,11-9,00 (м, 2Н), 8,84-8,77 (м, 2Н), 8,39-7,98 (м, 8Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,23-7,02 (м, 4Н), 6,76-6,66 (м, 2Н), 15. 6,37 (с, 1Н), 4,89-4,67 (м, 4Н), 4,17 (д, 9У-6,9 Гц, 2Н), 4,10-4,01 (м, 4Н), 3,30-3,19 (м, 2Н), 3,17 (с, 1Н), 3,05-2,87 (м, 6Н), 2,83 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,03-1,74 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,19 (д, 9У-8,4 Гц,
ЗН).
Приклад 295: Синтез сполуки 495
МН:
На р : о Ша ак ж а я ши ше ТЯ 1 ен
У як з ч я Е- ту М у ЩО т ЕВ За 1 НУ І чу 29 Мне їй- Й о Сталія З гу
Сташя : Я: й я вне 001143) Стадія 1: До розчину метил-(5)-М-2-азиридин-2-карбоксилату (1,26 мл, 6,38 ммоль) та трет-бутил-М-(2-гідроксіоксіетил)карбамату (3,45 мл, 22,32 ммоль) у хлороформі (45 мл) при
ОС у атмосфері аргону по краплям додавали діетилефірат трифториду бору (0,81 мл, 6,38 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного Мансоз (70 мл) та екстрагували ОСМ. Органічні екстракти сушили над Мо5О. та видаляли розчинник.
Неочищений залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи 50905
Зо етилацетатом у циклогексані) з отриманням метил-(25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-3-(2-(трет-
бутоксикарбоніламіно)етокси|пропаноату (1,30 г, 3,28 ммоль) у вигляді безбарвного масла.
ІЇСМ5 (ЕБІ): (М-Ма|:-419.
ЇОО1144| Стадія 2: До розчину метил-(25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-3-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етокси|пропаноату (1,3 г, 3,28 ммоль) у ТНЕ (30 мл) додавали гідроксид літію (1,0 М, 6,56 мл, 6,56 ммоль) та перемішували реакційну суміш при 507"С протягом 30 хв.
Реакційну суміш гасили додаванням 1 н водної НСІ (8,0 мл), а потім водою (50 мл), та екстрагували отриману суміш ЮСМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над МдбОї4 та видаляли розчинник З отриманням (25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-3-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етокси|пропанової кислоти (1,20 г, 3,14 ммоль) у вигляді безбарвного масла. ЇЇ СМ5 (ЕІ): (М--Ма|:-405.
Ї001145)| Сполуку 101-535 піддавали сполученню з (25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-3-(2- (трет-бутоксикарбоніламіно)етокси|пропановою кислотою та гідрували, як описано у прикладі Е.
Отриману сполуку піддавали сполученню з 2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоновою кислотою, а потім гідролізу складного ефіру, сполученню з гідрохлоридом аміноацетонітрилу та повному зняттю захисту з використанням методик, описаних у прикладі с, з отриманням сполуки 495 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини. Ї СМ5 (ЕБІ): ів-2,48 хв, (МАНІ -934,4. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,21-9,11 (м, 1Н), 8,96 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,72 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 8,41-8,29 (м, ЗН), 7,90-7,74 (м, 6Н), 7,55 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,06 (м,
АН), 6,73-6,69 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,20-5,12 (м, 1Н), 4,78-4,56 (м, 1Н), 4,28-4,07 (м, 6Н), 3,86-3,78 (м, 2Н), 3,74-3,61 (м, 6Н), 3,25-2,96 (м, 9Н), 2,91 (с, ЗН), 2,65 (м, 2Н), 2,46 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 1,34 (с, 9Н), 1,24-1,18 (м, ЗН).
Приклад 296: Синтез сполуки 496
Мн.
Екон шт щи
Не
. су ак т че де й ден св г
Що ще . екв Я х, | ї шк шк І макс сосен й й С деки ве ЕЕ І духам Віа ба й ше Б: ШИ ї он и НЕ ОК ДЕКО МК ві Ж ще я я Що Ш ше ож "де те, КЕ тя ДІЕСЯНиМоЄ й Ей Ей зятаКя ї ЕЗЕня бтащія х ЯМ ООо з вв вена Ж
Сстатія 5
МКК ке Ос. й
КК шк КО К ке сх
КН Сн Ки ях ум
З ї т х ї КУ
Зк Ак ийКем. поро жк ЕВ ех Я об о
ТЕ ій х я х КЗ я пе та шоу де кс
Ксве пн ие ши КШ О ще її ш ущкх ко З и а с кв ж он ооварююх Ше
М Х се МАТОК хх КА хх ї вот 5 ТЕ ко о ще" й що ке па пон ен щі М
МО худий я я ми р. Ствпі я х х ІК Б х її БУ її З Ж 5 ї виш ее
ЕХ НЯ
Тк І І: Шо дек - К. З МОМ з ї з Й о В НИ хек. 2, Ех Ж. КУ СА че ем п М: М Ша і ї Ей ї В і ; ; ха МНВК | М щи я сх ав В до ее не й г ве ГУ З в ї Х -еоо те бою а: ас вод Зх Б.
Марк хни сов, о Єтшдія 7 ше ши ШЕ ШЕ ж пи п В ше: ШЕ ЗЕ НЕ: я і ВЕЖ свй?
Бе
Ве х -ї
Ко . й. я
Т.З, КЕ по дея рек, ве шк НИЙ ой в й ж В м й я Ше й в ка СЕ щ зх пою кож ЩЕ
Бе з: НН З З: ЗНИНЕ НН
І те в а и
КЗ
001146) Стадія 1: До розчину 4-бромфенолу (1,0 г, 5,78 ммоль) у ОМЕ (10 мл) додавали бромциклогексан (1,8 г, 11,0 ммоль) та К2СОз (2,4 г, 17,4 ммоль) та перемішували реакційну суміш при 80"С протягом 16 год. Реакційну суміш вливали в воду (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл х 2), сушили над
Ма»5О0х та концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі, елююючи петролейним ефіром, з отриманням сполуки 496-1 (170,0 мг, 1195) у вигляді безбарвного масла. 0011471) Стадія 2: До розчину сполуки 496-1 (170,0 мг, 0,67 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (254 мг, 1,00 ммоль), Рас(арросСі» (24,4 мг, 0,03 ммоль) та ацетат калію (196 мг, 2,00 ммоль) та перемішували отриману суміш при 80"С у атмосфері азоту протягом З год.
Реакційну суміш вливали в воду (20 мл) та екстрагували ЕОАс (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Ма»25О4 та концентрували.
Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елюент: 896 ЕАс у петролейному ефірі) з отриманням сполуки 496-2 (140 мг, вихід 70905) у вигляді жовтого масла. 001148) Стадія 3: Суміш сполуки 496-2 (200 мг, 0,66 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) та НО (1 мл) додавали до метил-2-хлор-4,6-диметилпіримідин-о-карбоксилату (описаний у прикладі 53) (199 мг, 0,99 ммоль), КгСбОз (274 мг, 2,0 ммоль) та Ра(арр)СіІ» (48,4 мг, 0,07 ммоль) та перемішували отриману суміш при 1107Сб у атмосфері азоту протягом 16 год. Після фільтрування фільтрат розбавляли НО (20 мл) та екстрагували ЕІЮАс (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином (по 30 мл кожного), сушили над Маг5О4 та концентрували. Залишок очищали методом препаративної ТС (елюент: 1095 ЕЮАс у петролейному ефірі) з отриманням метил-2-(4-(циклогексилокси)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату (110 мг, вихід 5995) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (ЕІ): (МАНІ -341,0. 0011491 Стадія 4: До розчину метил-2-(4-(циклогексилокси)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксилату (110 мг, 0,32 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали 1,0 М водний Маон (1,62 мл, 1,62 ммоль) та перемішували суміш при 80"С протягом 4 год. Реакційну суміш коректували до рн-4 з використанням насиченого водного КНБО»Х та додавали ЕОАс (40 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Маг5О»4 та концентрували з отриманням сполуки 496-3 (100 мг, вихід 9595) у вигляді білої твердої речовини, яку відразу використовували на наступній стадії. 001150) Сполуку 496-4 отримували зі сполуки 101-5 та (5)-2-((бензилокси)-карбоніл)аміно)- 4-((2-(триметилсиліл)етокси)карбоніл)уаміно)бутанової кислоти з використанням умов, аналогічних описаним у прикладі Е. ГСМ5 (ЕБІ): МАНІ -958. 001151) Стадія 5: Умови прикладу Е застосовували по відношенню до сполуки 496-4 (3,37 г, 3,52 ммоль) та сполуки 496-3 (1,26 г, 3,87 ммоль) з отриманням сполуки 496-5 (3,78 г, 8590) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -1266. 0011521 Стадія 6: До розчину сполуки 496-5 (3,05 г, 2,41 ммоль) у ТНЕ (15 мл) додавали розчин фториду тетрабутиламонію (1,0 М у ТНЕ, 3,6 мл, 3,6 ммоль). Суміш перемішували при
Б50"С протягом 18 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та видаляли розчинник.
Залишок розчиняли у етилацетаті, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та видаляли розчинник з отриманням сполуки 496-6 (3,20 г, 11895) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Залишок використовували відразу без додаткової очистки. І СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -1122. 001153) Стадія 7: До сполуки 496-6 (280 мг, 0,25 ммоль) у ОСМ (З мл) при 0"С додавали
ПІРЕА (0,07 мл, 0,38 ммоль), а потім оцтовий ангідрид (28 мг, 0,28 ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом 2 год. Суміш розподіляли між ОСМ та водою та розділяли фази. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»25О4 та видаляли розчинник. Залишок очищали на колонці з силікагелем (8956 МеОН у ОСМ) з отриманням сполуки 496-7 (195 мг, 67965)
З0 у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Е5І): (МАНІ -1164. 001154) Стадії 8-9: Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 496-7, слідували типовим методикам гідролізу, амідного сполучення (НАТО/ОІЕА) та повного видалення Вос (ТЕА/НРІР) (приклад С) з отриманням сполуки 496 (сіль трифтороцтової кислоти) у вигляді білої твердої речовини. ЇЇ СМ5 (ЕБІ): ін-3,18 хв, (ІМ-АНІ-988,4. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,05-8,96 (м, 2Н), 8,76 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 8,37-8,28 (м, 5Н), 7,94 (т, 9У-5,68 Гу, 1Н), 7,28-6,93 (м, 7Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 4,88-4,81 (м, 1Н), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,49-4,42 (м, 1Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 4,07- 3,94 (м, 4Н), 3,23-3,14 (м, ЗН), 3,03-2,82 (м, 4Н), 2,84 (с, ЗН), 2,44 (с, 1Н), 1,99-1,92 (м, 2Н), 1,79 (с, ЗН), 1,77-1,69 (м, ЗН), 1,58-1,37 (м, 4Н), 1,33-1,23 (м, 1Н), 1,19 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 297: Синтез сполуки 497 мн; 1 Я я пять : ге не н м ий чно ія но НЯ Ху
М я в чи У бе то о нм. и
Ї001155) Сполуку 497 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 296, з використанням метансульфонілхлориду замість оцтового ангідриду на стадії 7. /СМ5 (ЕБІ): ін-3,30 хв,
ІМ-АНІ-1024,4. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,01-8,86 (м, 2Н), 8,67 (т, 9У-7,4 Гц, 1Н), 8,33-8,28 (м, ЗН), 7,30-7,02 (м, 9Н), 6,78-6,72 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 4,77-4,69 (м, 2Н), 4,48- 4,40 (м, 1Н), 4,28-4,03 (м, 7Н), 3,26-2,98 (м, 8Н), 2,90 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,00-1,91 (м, ЗН), 1,86- 1,70 (м, ЗН), 1,59-1,51 (м, 1Н), 1,50-1,35 (м, 4Н), 1,33-1,24 (м, 1Н), 1,24 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 298: Синтез сполуки 498 шо МАХ
НК. е не о. козак пе А,
М г з ям не у її - з. з гаУ а
НИЗ че 001156) Сполуку 498 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, описаних у прикладі 296, з використанням триметилізоціанату замість оцтового ангідриду на стадії 7. Ї!СМ5 (Е5І): ін-3,06 хв, МАНІ -989,4. "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) б 9,06-8,96 (м, 2Н), 8,78 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 8,33-8,29 (м, 5Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 2Н), 7,07-7,02 (м, 4Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 6,16-6,09 (м, 1Н), 5,51-5,39 (м, 2Н), 4,89- 4,81 (м, 1Н), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,48-4,41 (м, 1Н), 4,22-4,14 (м, 2Н), 4,08-3,95 (м, 4Н), 3,21-2,85 (м, 7Н), 2,84 (с, ЗН), 2,45 (с, 1Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,92-1,84 (м, 1Н), 1,76-1,69 (м, 2Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,48-1,37 (м, ЗН), 1,33-1,24 (м, 1Н), 1,24 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 299: Синтез сполуки 499
Не пе рол у КЕ джу реч х т Я р» Я ша ше й Й дв ще зи ц а Її я в вер
Її док о зи в» У че я НУ пе ше ше Ше й шо З
Ї001157| Сполуку 499 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, описаних у прикладі 296, з використанням триметилсилілізоціанату замість оцтового ангідриду на стадії 7. СМ (ЕБ5І): ін-3,05 хв,
ІМеАНІ-975,3. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,01-8,95 (м, 2Н), 8,70 (т, 95,3 Гц, 1Н), 8,34-8,26 (м, ЗН), 7,88 (ушир. с, 6Н), 7,28-7,03 (м, 6Н), 6,77-6,70 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 6,14-6,07 (м, 1Н), 5,78-5,64 (м, 2Н), 5,01-4,94 (м, 1Н), 4,79-4,66 (м, 2Н), 4,49-4,41 (м, 1Н), 4,28-4,08 (м, 7Н), 3,51- 3,43 (м, 2Н), 3,24-3,00 (м, 8Н), 2,94 (с, 2Н), 2,47-2,44 (м, 1Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,77-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,24 (м, 7Н), 1,21 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 300: Синтез сполуки 500 щн
НОМ. - век І пу» К Кк ши ши ще Мом ще вд Я т Мови но я ее їх ій ї н З й ї ї нет як м ї й зе чи -Е ак шк ча ГК ен НЕ СЯ ії не і М Як що»
Ї001158)| Сполуку 500 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, описаних у прикладі 296, з використанням трет- бутил(іхлорсульфоніл)укарбамату (отриманого шляхом змішування еквімолярних кількостей хлорсульфонілізоціанату та трет-бутанолу у ОСМ) замість оцтового ангідриду на стадії 7. | СМ5 (ЕБІ): її-3,22 хв, МАНІ -1025,4. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 9,01-8,95 (м, 2Н), 8,72-8,67 (м, 1Н), 8,34-8,25 (м, ЗН), 7,92-7,81 (ушир. с, 6Н), 7,26-7,03 (м, 7Н), 6,75-6,68 (м, ЗН), 6,53 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,97-4,90 (м, 1Н), 4,79-4,69 (м, 2Н), 4,48-4,42 (м, 1Н), 4,25-4,10 (м, 6Н), 3,25-2,97 (м,
ОН), 2,89 (с, ЗН), 2,01-1,95 (м, ЗН), 1,83-1,69 (м, ЗН), 1,57-1,25 (м, 6Н), 1,21 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 301: Синтез сполуки 501 щих а й Й та с се шсттт Ко со ех А ша, ня
ІН Не 001159) Сполуку 501 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, описаних у прикладі 296, з використанням триметилсилілізоціанату замість оцтового ангідриду на стадії 7. | СМ5 (ЕБІ): ін-3,06 хв, (М'-НІ-1003,5. "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) б 9,11-8,99 (м, 2Н), 8,80 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 8,35-8,28 (м, 4Н), 7,19-7,02 (м, 7Н), 6,76-6,70 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 6,05-5,96 (м, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,86-4,68 (м, 4Н), 4,48-4,42 (м, 2Н), 4,21-413 (м, 2Н), 4,08-4,00 (м, 6Н), 3,22-3,07 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, ЗН), 2,86 (с, 6Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,48 (с, 4Н), 2,01-1,93 (м, ЗН), 1,80-1,70 (м, ЗН), 1,63-1,24 (м, 9Н), 1,20 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 302: Синтез сполуки 502
МН; віч з т й з к нут ши оон як, в
Ї В ен ших шик
І зерно що нонктуй щу м ж і ві й » бу о о я "вн в т
Ск
Не
ЇО01160| Сполуку 502 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 296, з використанням трет-бутил(хлорсульфоніл)/карбамату (отриманого шляхом змішування еквімолярних кількостей хлорсульфонілізоціанату та трет-бутанолу у ОСМ) замість оцтового ангідриду на стадії 7. | СМ5 (ЕБІ): їн-3,09 хв, (МАНІ -1001,5. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 9,10-8,99 (м, 2Н), 8,80-8,74 (м, 1Н), 8,40 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 8,35-8,29 (м, 4Н), 7,24-7,03 (м, 7Н), 6,74 (дд, 9У-1,6, 13,2 Гц, 2Н), 6,65 (с, ЗН), 6,38 (с, 1Н), 5,13 (дд, 9У-7,6, 13,6 Гц, 1Н), 4,77-4,70 (м, 2Н), 4,48-4,42 (м, 1Н), 4,21-4,15 (м, 2Н), 4,14-4,01 (м, 6Н), 3,18 (д, 9У-16,0 Гц, 2Н), 3,06-2,97 (м, 2Н) 2,95-2,91 (м, 6Н), 2,48 (с, 4Н), 2,46-2,43 (м, 1Н), 1,97 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,78-1,73 (м, ЗН), 1,57-1,23 (м, 7Н), 1,20 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 303: Синтез сполуки 503
МН;
М. шт за ГКУ ж щу
Шо лк те ІЙ м і й В в чия
М дн Ме ржен її пиву ав ан
НЕБІ
МН
Зо Сполуку 503 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, описаних у прикладі 296, з використанням /- трет-
бутил(іхлорсульфоніл)укарбамату (отриманого шляхом змішування еквімолярних кількостей хлорсульфонілізоціанату та трет-бутанолу у ОСМ) замість оцтового ангідриду на стадії 7. | СМ5 (ЕБІ): ін-3,15 хв, (МАНІ -1039,6. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,97 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 8,70 (т, 9-5,6 Гц, 1Н), 8,34-8,25 (м, ЗН), 7,94-7,88 (м, 6Н), 7,25-7,03 (м, 7Н), 6,73 (т, 9У-2,4 Гц, 2Н), 6,53- 6.44 (м, ЗН), 4,82-4,69 (м, ЗН), 4,48-4,42 (м, 1Н), 4,25-4,11 (м, 6Н), 3,25-2,88 (м, 12Н), 2,49-2,43 (м, 4Н), 1,97-1,26 (м, 15Н), 1,22 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 304: Синтез сполуки 504
Мне
НМ. Я ще шк! ва; дб ди один що ши ШЕ Ше о. РОК ам щ мк г н о ця ц ви» цк?
М «ж Мо бу -е а ШЕ я
НК я
Руки ва п» ке, й ша ж ї ї дк - оч х й є х іще ї - і о кран БУК Хе ванни й по й й шк и йо па т й 2 ЕЕ - нг з У ставія: пах В не й й Я |.
Ше ше шк ше х ТАБ ї ї т і їх ї їх зах ЯВЖнЕ 001161) Стадія 1: Суміш сполуки 496-6 (описано у прикладі 296) (280 мг, 0,25 ммоль) та форміату натрію (20,4 мг, 0,38 ммоль) в етилформіаті (4 мл) перемішували при 507С протягом 18 год. Суміш розподіляли між етилацетатом та водою та розділяли фази. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг2505 та видаляли розчинник. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи 795 МеонН у ОСМ) з отриманням сполуки 504-1 (168 мг, 5895) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Е5І): (МАНІ -1150.
Ї001162| Застосовуючи в якості вихідної речовини сполука 504-1, слідували типовим методикам гідролізу, амідного сполучення (НАТО/ОІЕА) та повного видалення Вос (ТЕА/НРЇІР) (описані у прикладах 5 та 7) з отриманням сполуки 504 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (ЕБІ): Ін-3,70 хв, (МАНІ: -974,3. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,05-8,97 (м, 2Н), 8,72-8,67 (м, 1Н), 8,38-8,00 (м, 6Н), 7,25-6,99 (м, 6Н), 6,80-6,67 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 4,89- 4,82 (м, 1Н), 4,80-4,66 (м, ЗН), 4,49-4,40 (м, 2Н), 4,17 (д, 9У-5,7 Гц, ЗН), 4,13-4,00 (м, 6Н), 3,30- 3,19 (м, 4Н), 3,05-2,90 (м, 6Н), 2,85 (с, ЗН), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,00-1,87 (м, ЗН), 1,82 -1,68 (м, ЗН), 1,59-1,20 (м, 7Н), 1,19 (д, 925,7 Гц, ЗН).
Приклад 305: Синтез сполуки 505
МН: ці хе о и й В: й ре м м
М щи з -е ше б о г а А о що А
Зо 001163) Сполуку 505 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-5 та сполуки 496-3 (описано у прикладі 296) з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 7. ЇСМ5 (Е5І): їн-3,15 хв, (МАНІ -974,4. "Н-ЯМР (400 МГЦ, рМ50-дв) б 9,06-8,87 (м, 2Н), 8,74-8,63 (м, 1Н), 8,37-8,28 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 7,45-6,91 (м, 6Н), 6,88-6,66 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 4,96-4,58 (м, ЗН), 4,51-4,40 (м, 1Н), 4,17 (д, 9У-5,8 Гц, 2Н), 4,12-3,99 збо
(м, 4Н), 3,25-3,09 (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, 6Н), 2,34-2,22 (м, 2Н), 2,09-1,89 (м, 2Н), 1,84-1,67 (м, 2Н), 1,60-1,36 (м, 4Н), 1,35-1,17 (м, 4Н).
Приклад 306: Синтез сполуки 506
ММ
МІХУЖ 1 т ке на ша шин о ОН ем
Що фо: до ой ди А ня чи ех ЦИ г ге ЕІ Щі н Ще В. й
В Бк ї М т 7 "Кі ва Кк т Кс а: БУ
НМ мед ва Ме
ВМ ко - реееня щ в з г ша З й чи й й дебеенне тіперіюднек, ге шт,
Кк й мин? ший, НУТ, ВВКЧЕВЬ гу а Щ ав ан стевія по сш М тю не в. ск 7 ож шмя фон, коди ще К- я я мох шия 5 що ї В щі Стадія З У ж : в Н тні ; З з 001164) Стадія 1: Слідуючи методиці НАТО-сполучення зі сполукою 101-2: (357 мг, 0,50 ммоль) та Етос-І -Азп(ТИ)-ОН (448 мг, 0,75 ммоль) отримували сполуку 506-1 (561 мг, 87905).
ІСМ5 (ЕБІ): (МАНІ -1292. 001165) Стадія 2: До розчину сполуки 506-1 (503 мг, 0,389 ммоль) у ОМЕ (3,0 мл) додавали піперидин (0,385 мл, 3,89 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 год. Суміш розподіляли між етилацетатом та водою, органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та видаляли розчинник. Неочищений залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (градієнт розчинника: 0-1095 МеОН у
ОСМ) з отриманням сполуки 506-2 (300 мг, 72905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
ІСМ5 (ЕБІ): (МАНІ -1070. 001166) Сполуку 506 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 506-2, слідуючи типовим методикам амідного сполучення (НАТО/ОІЕА), гідролізу, амідного сполучення (НАТО/ЮОІЕА) та повного видалення Вос/тритил (ТЕА/НРЇІР) (описані у прикладі 3). | СМ5 (ЕІ): ін-3,10 хв, (МАНІ -933,5. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,03 (д, У9-7,7 Гц, 1Н), 8,50 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,34-8,27 (м, 2Н), 7,84-7,76 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,08-7,01 (м, ЗН), 6,99-6,90 (м, 2Н), 6,80-6,73 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 5,31-5,23 (м, 1Н), 4,68-4,58 (м, 2Н), 4,50-4,41 (м, 1Н), 4,08-3,96 (м, 4Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 2,95-2,83 (м, 5Н), 2,68-2,59 (м, 2Н), 2,42-2,38 (м, 1Н), 2,45 (с, 1Н), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,22 (м, 6Н), 1,17 (д, 9У-6,5
Гц, ЗН).
Приклад 307: Синтез сполуки 507 мне и й то шк
М че М. - м бу М ах а тан
Коо)
Сполуку 507 отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі К, з використанням (5)-2-((бензилокси)-карбоніл)аміно)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропанової кислоти, 2-І(4-(циклогексокси)феніл|)-4,6- диметилпіримідин-5-карбонової кислоти та сполуки 101-С, та очищали методом хіральної ЗЕС.
ІЇСМ5 (Е5БІ): ї8н-3,06 хв, (МН -960,3. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,08-8,93 (м, 2Н), 8,76-8,66 (д, 9-7,1 Гу, 1Н), 8,36-8,25 (м, 2Н), 7,89 (ушир. с, 6Н), 7,39-7,01 (м, 7Н), 6,78-6,68 (м, 2Н), 6,45 (с,
1Н), 5,03-4,93 (м, 1Н), 4,80-4,67 (м, 2Н), 4,50-4,40 (м, 1Н), 4,33-4,07 (м, 6Н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,64-3,54 (м, 1Н), 3,24-2,97 (м, 6Н), 2,92 (с, ЗН), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,47 (с, 1Н), 2,43 (с, 1Н), 2,02- 1,91 (м, 2Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,61-1,15 (м, 9Н).
Приклад 308: Синтез сполуки 508
Кн;
ЖЖ З г гу С чу рак ж оса о дв» ще в дат Ку ї ї нї й ц Щі ві чт а и о І КА
І ще шани ШИНИ
М їй с с щі
Он 001167) Сполуку 508 виділяли у якості мінорного епімеру при синтезі сполуки 507 методом хіральної БЕС. І! СМ5 (Е5БІ): ївн-3,13 хв, (МАНІ -933,5. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,06 (д, 109-771 Гу, 1Н), 8,66 (т, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,53 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 8,74-8,49 (м, 2Н), 8,36-8,18 (м, 2Н), 7,86 (ушир. с, 6Н), 7,32-7,22 (м, 1Н), 7,20-7,01 (м, 5Н), 6,94 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,04-4,93 (м, 1Н), 4,65-4,54 (м, 1Н), 4,50-4,40 (м, 1Н), 4,28-4,11 (м, 6Н), 3,97-3,86 (м, 1Н), 3,84-3,75 (м, 1Н), 3,65- 3,56 (м, 1Н), 3,23-3,05 (м, 6Н), 3,01 (с, ЗН), 2,74-2,64 (м, 1Н), 2,41 (с, 1Н), 2,02-1,90 (м, 2Н), 1,80- 1,68 (м, 2Н), 1,61-1,14 (м, 9Н).
Приклад 309: Синтез сполуки 509 мно хе: Я 14 у Конт, г пит рин одн, сте дит це щ обр г ц о і щ НМ АД пий
У др тн КІ щей "М жк БУ пер ї3 он
Ї001168)| Сполуку 509 (сіль трифтороцтової кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі К, з (5)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бутанової кислоти, 2-І|4- (циклогексокси)феніл|-4,6-диметилпіримідин-5--карбонової кислоти та сполуки 101-253. І! СМ5 (ЕБІ): ів-3,14 хв, МАНІ -947,5. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4вє) б "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,98-8,95 (м, 2Н), 8,69 (т, У-4,5 Гц, 1Н), 8,33-8,23 (м, ЗН), 7,94-7,84 (ушир. с, 6Н), 7,26-7,04 (м, 7Н), 6,76-6,70 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 5,18-4,97 (м, 2Н), 4,79-4,67 (м, 2Н), 4,49-4,42 (м, 2Н), 4,29-4,07 (м, 6Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,22-2,97 (м, 7Н), 2,89 (с, ЗН), 2,00-1,83 (м, ЗН), 1,79-1,69 (м, ЗН), 1,99- 1,51 (м, 1Н), 1,50-1,35 (м, 4Н), 1,33-1,25 (м, 2Н), 1,21 (д, У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 310: Синтез сполуки 510
МН;
НУ - щ- що Од,
Я А
КОГО вн щі Код се М М
ПО; ни п и хх НВ В щи р ще її В. «М йІй КІ 7 Бе а їУ не 1 з х о а о Ж щ-- вно 3о ТОК
ШКО, че К | кижкі в я Я з ей дя 7 ши ї тем, піл тНи ть, що що ч зр че ней з я г -е я шк ВИ з й е ЕЕ є є ше ши БУ в вкрнки рно вебфть ся сх З ша я ще иа Мав З їх з ОК щх й ОО я а так шк томи ВЕЖ че ШЕ:
СЛ Х ПЕ йо ж й бю щ те ой
Ж може Те ру не и Я во ДЕ 0011691 Стадія 1: До суміші сполуки 496-4 (описано у прикладі 296) (479 мг, 0,50 ммоль) та (25)-2-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)бутанової кислоти (195 мг, 0,60 ммоль) у ОСМ (7 мл) додавали ОІРЕА (0,17 мл, 1 ммоль), а потім порціями НАТО (247 мг, 0,65 ммоль). Суміш перемішували при 20"С протягом 16 год. Суміш розбавляли ОСМ, промивали водою, сольовим розчином, потім сушили над Маг25О4 та видаляли розчинник. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (градієнт розчинника: 70-809о етилацетат у циклогексані) з отриманням сполуки 510-1 (435 мг, 6995) у вигляді безбарвного масла. СМ (Е5І):
ІМАНІ-1265. 001170) Стадія 2: До сполуки 510-1 (432 мг, 0,34 ммоль) у ОМЕ (4 мл) додавали піперидин (0,34 мл, 3,41 ммоль) та перемішували суміш при 207С протягом 16 год. Суміш розбавляли водою та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та видаляли розчинник. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (градієнт розчинника: 7-1095 МеОоН у ОСМ) з отриманням сполуки 510-2 (313 мг, 8895) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (ЕБ5І): (МАНІ: -1044. 001171) Стадія 3: По відношенню до сполуки 510-2 застосовували способи, що описані у прикладі б, з отриманням сполуки 510-3 (133 мг, 3395 у З етапи) у вигляді безбарвної склоподібної речовини. І СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -1376. 0011721 Стадія 4: До розчину сполуки 510-3 (130 мг, 0,09 ммоль) у ТНЕ (2 мл) додавали розчин фториду тетрабутиламонію (1,0 М у ТНЕ, 0,14 мл, 0,14 ммоль) та перемішували суміш при 60"С протягом 24 годин. Суміш залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища та видаляли розчинник в умовах зниженого тиску. Залишок розподіляли між етилацетатом та сольовим розчином та розділяли фази. Органічний шар сушили над Маг5Ох та видаляли розчинник. Слідували загальній методиці повного видалення Вос (ТЕА/НРЇІР), що описана у прикладі С, з отриманням сполуки 510 (сіль трифтороцтової кислоти) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Е51І): ів-2,86 хв, МАНІ -1032,2. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 8,97 (д, 3-8,0 Гу, 1Н), 8,79 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 8,73 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 8,59 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,99-7,89 (м, 6Н), 7,79 (с, ЗН), 7,33-7,02 (м, 7Н), 6,71 (с, 2Н), 6,30 (с,
Зо 1Н), 4,96-4,89 (м, 1Н), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,47-4,33 (м, 2Н), 4,24-4,10 (м, 5Н), 3,27-2,81 (м, 9Н), 2,74 (с, ЗН), 2,47 (с, АН), 2,06-1,84 (м, 4Н), 1,78-1,23 (м, 11Н), 1,21 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,97 (т, 9-72
Гц, ЗН).
Приклад 311: Синтез сполуки 511 ве: ри я Б дек, ша р ХК А а Хе й Я в Кн . не ки ай ши шими ше нини
Н й я хжиК що в зач. Ж Мих се Код пивжян, ЗК ща Бовюе пк дво пр м, . птн ік а де зе им Щ Щ ї. з ща ві СКУ ї ще м ЕКО ХО НТ Тух є В. Ся їх Уч Її - к го У но во ве ЗНМ ЗМ Со ИН НЕ УХ. МКК іа ве ЧНО т ЗВ
З че сей соди х че й га г шо бот й г ака : зе А ще а Зінйта 7 Ки
Ж ур спам М ї Же
Що й се в б щ зр паля т ТЕ ку її х ШО дИМКи фе іа Слядноя 001173) Стадії 1 та 2: По відношенню до сполуки 496-4 (описано у прикладі 296)(1,20 г, 0,95 ммоль) застосовували способи, що описані у прикладі С, з отриманням сполуки 511-1 (898 мг, 7390 у 2 етапи) у вигляді білої піни. І СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -1266. 001174) Стадія 3: До розчину сполуки 511-1 (895 мг, 0,69 ммоль) у ТНЕ (5 мл) додавали розчин фториду тетрабутиламонію (1,0 М у ТНЕ, 1 мл, 1 ммоль). Суміш перемішували при 207С протягом 16 год., потім температуру підвищували до 50"С та перемішували додатково протягом 6 год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та видаляли розчинник в умовах зниженого тиску. Залишок розподіляли між етилацетатом та сольовим розчином та розділяли фази. Органічний шар збирали, сушили над Маг25О:4 та видаляли розчинник з отриманням сполуки 511-2 (888 мг, 11295) у вигляді білої твердої речовини. Цю речовину відразу використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ЇЇ СМ5 (ЕБ5І): (МАНІ -1146. 001175) Стадії 4 та 5: Застосовуючи в якості вихідної речовини сполуку 511-2 та 2-Ітрет- бутилідиметил)силіл)|!оксиоцтову кислоту, слідували методикам амідного сполучення (НАТО/ОІЕА) та повного зняття Вос (ТЕА/НРЕЇ!ІР), описаним у прикладі б, з отриманням сполуки 511 (сіль трифтороцтової кислоти) у вигляді білої твердої речовини. СМ (ЕБІ): їн-3,05 хв,
ІМеАНІ-1004,8. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,01 (д, У -7 Гц, 1Н), 8,96 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 8,69 (т, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,32 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 8,27 (д, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,94-7,80 (ушир. с, 6Н), 7,28-7,02 (м, 7Н), 6,73 (дд, У-2,0, 10,7 Гц, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 4,89-4,66 (м, 4Н), 4,49-4,41 (м, 2Н), 4,28-4,08 (м, 6Н), 3,78 (с, 2Н), 3,32-2,97 (м, 9Н), 2,85 (с, ЗН), 2,03-1,92 (м, ЗН), 1,82-1,69 (м, ЗН), 1,60-1,35 (м,
БН), 1,35-1,24 (м, 2Н), 1,21 (д, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 312: Синтез сполуки 512
МА нм. - і тру ек вана о хто А М, нн вва ні
Еко мен 001176) Стадія 1: До розчину 1,1"-карбонілімідазолу (55 мг, 0,34 ммоль) у ТНЕ (2,0 мл) у атмосфері азоту при 207С по краплям додавали розчин сполуки 511-2 (195 мг, 0,17 ммоль) у
ТНЕ (2,0 мл). Суміш перемішували при 207"С протягом 1 години, а потім додавали О-(трет- бутилдиметилсиліл)гідроксиламін (75 мг, 0,51 ммоль). Суміш перемішували при 207С протягом 18 год. Температуру підвищували до 50"С та перемішували додатково протягом 4 год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розподіляли між етилацетатом та водою та розділяли фази. Органічний шар промивали 0,1 М водним НСІ, сольовим розчином, сушили над Маг25О05 та видаляли розчинник в умовах зниженого тиску. Отриманий залишок відразу використовували на наступній стадії без додаткової очистки І СМ5 (ЕБ5І): (МАНІ -1206.
І001177| Стадія 2: Слідували методиці повного видалення Вос (ТЕА/НРЇ!Р), описаній у прикладі б, з отриманням сполуки 512 (сіль трифтороцтової кислоти) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (ЕБІ): ів-3,20 хв, МАНІ -1005,7. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-авє) б 9,01-8,95 (м, 15... 2Н), 8,70 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 8,60-8,51 (ушир. с, 2Н), 8,35-8,25 (м, 4Н), 7,97-7,83 (ушир. с, 6Н), 7,28- 7,01 (м, 7Н), 6,87 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,75-6,71 (ушир. с, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 4,87-4,79 (м, 2Н), 4,79- 4,67 (м, 2Н), 4,50-4,41 (м, 2Н), 4,29-4,08 (м, 6Н), 3,26-2,96 (м, 9Н), 2,86 (с, ЗН), 2,01-1,93 (м, ЗН), 1,80-1,69 (м, ЗН), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,35 (м, 4Н), 1,35-1,25 (м, 2Н), 1,21 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 313: Синтез сполуки 513 та о Я
Ге що ще КЕ й ЩІ ей НК: 0011781) Сполуку 513 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101-К шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,754 хв, МАНІ -918,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,46 (ушир. с,
ЗН), 8,28 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,26 (м, ЗН), 7,20 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, уУ-8,4 Гу, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,75 (ушир. с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,25-5,21 (м, 1Н), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,29-4,19 (м, 6Н), 3,23- 3,05 (м, 8Н), 3,00 (с, ЗН), 2,69 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,53 (с, 6Н), 2,33-2,22 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,70-1,64 (м, 2Н), 1,38-1,33 (м, 7Н), 0,92 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Зо Приклади 314-358: Синтез сполук 514-558
І001179| Наступні сполуки, що представлені у таблиці З, отримували з використанням способів, аналогічних описаним вище.
Таблиця З
Сполука Мо Структура
УМ
Й ше її Зийтня -й р НЕ раль я дет Ви
НОДЕ А ЩН Ж ай 514 еру х з г щ що (З
Я но Й пи
Пи кити у
Хе ГИНЕ ї
Ак й з
Н і.
Б.
Соню дян тові, Т-й що й
В ЕЙ й Е | З но шк
Б в я що и паб 516 Же й Ї м З Ї ц не ІЗ як р и р
ЩІ ше а и нь а око В її Б х її їй
Н щН. о ї «М
Ов
КІ, хо ше - ц щен -4 ї т х 517 и шт и
ІЗ Е З ї М Щщ-У її Х с с У 3 ВН Як
Баня сви тов яку М дик
СГ в КВ че хх. ї і: Е гі Х т в вані зе як ше мб їх
І о : ес нин о
Н
Мих
ГИ
Ннох с
У са кон ня м шанья : тре ї і Їй ї о г Ст сич . з Ро кі о ЗД НК ек З Я 518 сера ї Іш в а по ач си ним Ка ще ши ше
По по: у
Н ще
СН ком КЗ
М є
Ї к о 1 дну щ І: 7 Кк ден пли Ху, г ТЕ ГИ: | н -х : ч ой 919 7 баб ни й дов зн
Ж кох :
Ма М ин ЗХ Но о яри них х Ух Ех т Не х
ОО ї 1 лу
Мн
Зх 4
ЩА
М шення сей - пОщ ї яю я ак ри Жди Ж я й 520 ї-, ї М. ї що М ЕМ и ай Ще Не Ї ц не й зи ї г у І Ж
Б з м ке : ж хто ой
Еш Я ч. ОМ ге в: кал нем. сли і о По їх пу
ОНЕУ вен рвав Й
Ті. І ЇВ ше фе І ЯКУ Мн й ЗИ ШИЯ 521 и че й я З вк М ня й ць
ІЗ ЗЕ ї ЕН
БАК В Я А
ТТ т их у й ет ! Н ї
М ЕЯ І ї
Ге ж ' ЯН х м 3.
МН,
Таблиця З
Сполука Мо Структура
Мих т той ри ен реч за, 522 шаеОниннОошншши. й щит Зк ц ї Т к Й М шо к Кай Кк" чиїм 7 ти, НЯ о а чу
Ну сет ча і» ПММ янв ї п т вн
НЯ Й Н і Н 1 25 5Б2З ки кри 052 ви ч з х а а ро У
Води пути полян бно
Ммх
МВ. А я г
Мод Ходить ї Е
Не ях г я . ц вл СА ж щас нету и пи ви
Фея зв" зум зе 7 ух м хх ве аа рах : ня, ту ще р НІ бори шани 2 й сей нч7 чия ' | нн З -о 1 525 о нич:
Яд й ше "м ет шк ге
ШЕ ЧІ
Н чн; й КАМ зт щі на - точи ка я" Зери пи, ц и
І Кит щі Її я нею М 526 СВ в ві в
Ба й м ей ; - ж тя се й ї КО й ї ? зн ие ни: но
Мне й
Кт че ні т ! хе они я р є дин 527 и ще СЯ ОА ж -- зе пив тв ен п ан а ши ще 4, чи ій «й 4
З щ
БВ В! Аа меч й «ї ЯїЇ хі ТОК х че че че «бо ї
Еш У НИК з їм,
Мк, 7
В рання КО ши
Я: кв с спини М, в
З У ї 1 ї С 529 я КИ що й ї я мо шу що
Я хх Її Ку и з ий на го
М о Кк ЕМ
Мн.
Таблиця З
Сполука Мо Структура
НІМ
1 Мих вн соня зі ПИЙ її Кк ; Е Ї ЕН 5ЗО0 ан ання тоб пекан
Б в ноя
Зди, Ко че є дит я т В й Ж ї й Ше а я 1 А: зл 2 1
Б вай 1 їх но «тн ву НЕ
Же п дк «ЕК, ЩІ РОН дня ЗІ х КУ КУ ж 5З1 ни вия а с | чит че с шик М НН НЕ
З дує кр ня крик чит ї ІЗ ОЖ ОО В м
І си ДН НИК ОУН
ВН,
Мн в -
КЯ поету М дих : 532 шив! ГГ в 7 (Я ІЗ ії АВ х 3 Я: : ся. У: х х ЕЕ"
Ок 8 104
КУ тий зам яки сві шт ї:
НЕ З
Оу й
Мк. вн
Х
Й пози У дт -ї т 5 В 5ЗЗ ще рез я й
Х Я - ГА КО ве в НН НН с В
Соні я век ший с мк мий ї СЕЗ ЗЕ лу, 15 й | Іо: п
КооІзй
МН р 7 кола Х
ЗР уки, Зі г вк
Ї в А А й Її тн чайн от дн 534 жі Я 4
Ми чі в тд м'я ой вишу ї ча ЇЇ кі
Мох зи зм я з и У
Н ї й В і щі
Ї Не Б ! щої вк и нка ОА чи ШИ! - АЖ ик КУ сит вт ди я й Й у, ЗД А Хай деди оді нит що Ко аа ца 535 вв
Я ри джин еОИВЕ Ди и МИ й й І З ї они
Мне и
ТУ сте пе аШь ге Ей г я Фе «Код 536 шини С хо ї КУ її х щЯ
ВХ : їй йо 4 Мк шк? ур не МИ ак ай
Ц ий БУ 3 Кк ї х
З Мушу Мей збуту ит х й 5 Н 2 Е ха й і
Кр
Таблиця З
Сполука Мо Структура
НЯ мі; Ї й , Не пит Ц че Як - їх 537 й щ ши Мо встав ва їх Ї я ше риси
ДЕ ше: ни І МИХ МИ: р в я Я ще Н В т Баш т М'тон кН. ке. ве щй е гм ІЗ
НУ уєтьру Ей с Етно, то Її вень М а вк ШІ 538 73 5 з х З М одх ди одн та ЕН бук ви з ї Її ЩІ Шк ї З їх х. х 5 з І
КА дк, її ке й зай З м і ши ши - я в х
Мн; яти щі 2 І. Ей ВІ а а а шт дви дитя и і ян тро ЕЕ й меча 539 ДІ ши и
М рт в я ня е нка здо, і чу тА 1 5 їх дв. че
ВО шию, с дон : их ї й х -а с М
Яку ни Мт, ато шт з с і. ЕІ ЕОМ и ее ям
Хо Я че я з Її ш ни з че г. Ж м 4 м ше чию
Ве нин УНиН М ' Гу Б (жу ій ще,
Нет В ит : їй І: 1 ще ЦО!
ЕТ годи: ав МИ й й Е Ї ї Й НУ - о а мшеся тм. ми
Б у вер ск ни и НК усюди Ше
Ї 345
Кн, ї
НЕ, Кз
СИ
ДК басуату пе і іх
НЕ м, Ди нако
Б? Сх ФИ й ж
Мова поле ни пд ши ЩЕ
Кия ой а « Ви «
ЕН М М ще: и о її і
ЕК,
МЕ п
Са т 8 ж й ро -
Мк ія | Я ше 543 ку по я б й о
ЕМВ Ве Ме МЕН
НН 4 з 1 пе кА, ай м о 4 с - ра : ра р ре о є ШИ У ще ї ЕД У 544 нин а Її: С ши
Мк. ей зу У 17
ОК М у: ми,
Таблиця З
Сполука Мо Структура щи
Я пк і іж чт їх дея се 1 Х,
Б4Б пев ЕТ З ех х ї КЗ . й ОО я хх в й 4 Її ц суб
Е хом М У
Хай чини зи ру
НЕ НЯ МИША
З
Ук
Вт
Не ї тн,
НІ ноя В и Ясні -- ди «. о 54Аб її к Ж Що А ва сл не я ки м ух мо щ Ж. ря ЯК м ше зр у НИ З НУ щ- 5 Ох ян,
Мк, -
У пить ой КЗ - її 547 м и о шин щ ЇВ ек ня Мед я а вро а о ия щ х і І
ЩЕ ч аж сих : ре
Ї сх к Ї р в пи я ще ко їй пуд : иа ак - ГоВ обняв кл ес ча
НІ що КА Її Б ок
БАВ і ва - вка й п нн щи ще
Мувиє третя ж аку
ОС ї
І Го. м Борох
Мне дик кОТМН
Ї пе
КК сн щи зд рак Кт: не
Ся С Кк
КД я Хот М. 549 мк в жншне мкл чини : КІ К 1 ї ; Ї
НИ Бе й - Шин, К зи ів
ОА
Мн
ЯН
А
ЗК в Її т . Й дичних їх -х - о конс 5БО З яд Ї 4 КОН ооошмя 7 Мод баки поет пил т п шен ШИ
Не ві дн.
НУ
І
Й ху Ї й що чит Таня -- ТУ ЕЕ в -Я ва ес 7 З т о: й їх Й Й
Б І по ши ЩА Її Дж ще тету точ цк с: АН я Не: ОНЕОЕ й КОЖ я ЕД Ж к ре ми чен бе І чи . с
Ї а: Ї і й а М шої
ЗВУ ню і мо ен, щу в
ЩЕ пер рія, нь
Те їз ном
Я -щш М є М ші е Я вн С Я ре щи шт о 992 опе ке ІЗ те м Ох
Х КО Р КЕ Ж Н ї х учи а
Ех и нн нм
Таблиця З
Сполука Мо Структура мне й
Й пан : ПЕНІ Її г 553 С їй ЇВ жк ї НУ |; М ї А х з бо т я чия ре ' 2 х НН х хо ; 4 е
НИМ дику Мой -і м тА - «жу яв є й ит н й 5БА ЗІ ЩЕ й ж а в 2 я нал ши
І-І 5 : вот ї
С з ти прий щи й ве КІ Хі хну
М
К. й нх ЕЇ
К ЯМ ї І г ПпЕтяеєьх Ша с т Бе г зу 555 ще ї З ж
Б в и чт м щі й з Бе с ! Х І І х ї о чи ни щне пи уд их ее її шт Ї сонне ї Е І н Щ- ще ДН ви нн че вна ви кв мав щ- Й
З рн и,
А
--
Я
: дерти -4 ЕЕ НЩ: режеся ре ред
І М х 557 А чут г ія ще ший
КЕ не нн НН НН З
М г - М. -й -ї б і, ще З х ї ї І
ТУ ьо к З т й - чне цк - і еру Коня і її яру г ів к 558 С клини и
СЕ 7
Зак Ше как й зт гом ШЕ Ше ше й ди
Приклад 359. Синтез сполуки 559 а нет» й Нм дит пня
Ка й й и лу Бося о ! І. і Її кон ве с ьки шою ЗИ я ! х ц й Я Кк Ще х
Ма тлу яд хі
Н її Б ' на т
Мне
Стадія 1. Метил-(45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-29-гідрокси-7-метил-25-нітро-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
Шк ї. «2 бий кк питні, вк гй Щ 7»
А Ек 4 Є ї : Путь, ск
Що т ій М ї й к т в шо іже ї М Й | я 1 ЛЕ ср дея щи А ЧУ мо сл и: п М ИН ЗМ ур ЖК АК А х ТА а 7 раї - Ї НІ м т ї ї а і ї- с | й ї ; к нак Я р я В кн НО ши й х І те 001180) До суміші сполуки 559-1 (77,4 мг, 0,0746 ммоль) та оцтової кислоти (1,0 мл, 17 ммоль) додавали азотну кислоту (11 мкл, 0,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш упарювали в умовах зниженого тиску, отриманий залишок розбавляли дихлорметаном, промивали насиченим водним бікарбонатом натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму.
Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (4 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-590 метанол у дихлорметані) з отриманням 63,1 мг (7895) зазначеної у заголовку сполуки. ГСМ5 (ЕБІ): МАНІ -1082,45.
Стадія 2. метил-(45,75,105)-22-аміно-10-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-19-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-29-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат щі и ше й Її. й ще шк п ше ше м т те (001181) До розчину метил-(45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-19-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-29-гідрокси-7-метил-25-нітро-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (63,1 мг, 0,0583 ммоль) у етанолі (2,0 мл) додавали паладій (10 мас.9о на вугіллі) (6,5 мг, 0,0061 ммоль). Реакційну суміш подували азотом, а потім воднем, та перемішували при кімнатній температурі у атмосфері водню, що подавали з балону, протягом 24 год. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе, промивали метанолом та
Зо упарювали фільтрат в умовах вакууму з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (57,7 мг, 9496). І СМ5 (ЕБІ): (М-АНІ-1052.4.
Стадія 3. метил-(45,75,105)-2:-ацетамідо-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)-2-(2-(4- (трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-29-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
2. ШК І з Кк М оте нк митною, р ра роса реч ЖК
Є АК яд . ї А не в ш Еш ї к Ї рі кн р: З ї я
М шу чи шо Р з шию Га на чия ее ет
Те (001182) До розчину метил-(45,75,105)-22-аміно-10-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2- (4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-25-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (57,7 мг, 0,0548 ммоль) у дихлорметані (1,5 мл) додавали оцтовий ангідрид (16 мкл, 0,169 ммоль) та піридин (27 мкл, 0,330 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш упарювали на
СеШе та очищали неочищений продукт методом флеш-хроматографії на силікагелі (4 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-596о метанол у ОСМ) з отриманням 60,0 мг (6995) зазначеної у заголовку сполуки. ГСМ5 (ЕБІ): (МАНІ -1094,5.
Стадія 4. (45,75,105)-2:-ацетамідо-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-25-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбонова кислота й Не Я не шт мм і ях іє Її. Ї яд ов р у
Ах вк с Ї » ! НУ Хв шк що ши ще
Е он вк ий «м ше, вн ру Ка; ни. б 001183) До розчину метил-(45,75,105)-25-ацетамідо-10-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)- 2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-25-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (41,3 мг, 0,0377 ммоль) у тетрагідрофурані (1,0 мл) додавали воду (0,20 мл) та гідроксид літію (1,0 М у воді) (0,10 мл, 0,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш упарювали в умовах вакууму та переносили на наступну стадію без очистки, передбачаючи кількісний вихід. | СМ5 (ЕБІ): ІМАНІ-1081,25.
Стадія 5. трет-бутил-((5)-4-((35,65,95)-12-ацетамідо-25-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-9-(ціанометил)карбамоїл)-15-гідрокси-б6-метил-4,7-діоксо-5,8- діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-З-ілу(метил)аміно)-3-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-4-оксобутилукарбамат
Не -е ня в
БК скит че ро де» ке р дея М
М мій ж й хе щи З А М. Шо
Й й ї м т Її "7 Її ї й
Бо ле Ї в шк й ще А, р. М зи а ї2 (001184) До суміші (45,75,105)-22-ацетамідо-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)-2-(2-(4- (трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-25-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбонової кислоти (0,0377 ммоль, 0,0377 ммоль), аміноацетонітрилу гідрохлориду (7,5 мг, 0,081 ммоль), НАТИ (32,0 мг, 0,0825 ммоль) та ОМЕ (1,0 мл) додавали М,М-діззопропілетиламін (33 мкл, 0,189 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. До реакційної суміші додавали 8,6 мг аміноацетонітрилу гідрохлорид, 50 мкл М,М-діїзопропілетиламіну та 31,6 мг НАТО. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали сумішшю вода:сольовий розчин:бікарбонат натрію (2:1:1), 1095 водною лимонною кислотою та сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму. Неочищений продукт очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (4 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-1095 метанол у дихлорметані) з отриманням 33,1 мг (4295) зазначеної у заголовку сполуки. ЇСМ5 (Е5І):
ІМ-АНІ-1118.
Стадія б. (45,75,105)-2:-ацетамідо-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2-аміноетокси)-М-(ціанометил)-25- гідрокси-7-метил-б,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамід (001185) До розчину трет-бутил-((5)-4-((35,65,95)-12-ацетамідо-29-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-9-(ціанометил)карбамоїл)-15-гідрокси-б6-метил-4,7-діоксо-5,8- діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-З3-іл)у(метил)аміно)-3-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-4-оксобутил)карбамату (33,1 мг, 0,0296 ммоль) у 1,1,1,3,3,3- гексафтор-2-пропанолі (1,0 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,1 мл, 1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш упарювали в умовах вакууму, піддавали азеотропній перегонці з діетиловим ефіром (2х2 мл). Отриманий залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної НРІС та ліофілізували з отриманням 3,4 мг (1295) зазначеної у заголовку сполуки. Ї/СМ5 (спосіб А, Е5І): їв-4,443 хв,
Коо) ІМ-АНІ-918,4; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,92 (с, 1Н), 9,20-9,07 (м, 2Н), 9,00 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,73-8,65 (м, 1Н), 8,58-8,41 (м, 1Н), 8,36-8,28 (м, ЗН), 7,56 (д, У-8,5 Гц, ЗН), 7,22-7,12 (м, ЗН), 6,86-6,47 (м, ЗН), 6,43 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,84-4,63 (м, 2Н), 4,37-4,12 (м, 5Н), 3,20 (д, 9У-4,9 Гц,
ЗН), 3,12 (д, У-3,5 Гц, ЗН), 2,95 (д, 9У-15,8 Гц, 6Н), 2,18-2,01 (м, 5Н), 1,33 (д, 9У-2,2 Гц, 12Н), 1,21 (д, 4-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 360. Синтез сполуки 560
МАК й
ЖЖ. А й Х бриття в ач ЕЙ з зак пи и в
ШЕ ше 14
МН»
Стадія 1. метил-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(3-фтор-4-гідрокси-5-
йодфеніл)пропаноат
НО щ сивина не ши о оте ре (001186) До розчину метил-(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(3-фтор-4- гідроксифеніл)пропаноату (1,4814 г, 4,256 ммоль) у метанолі (10,0 мл) послідовно додавали сульфат срібла (1,418 г, 4,548 ммоль) та йод (1,123 г, 4,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили додаванням водного тіосульфату натрію та екстрагували етилацетатом. Органічну частину сушили над сольовим розчином та сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму.
Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (40 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-10095 етилацетату у дихлорметані) з отриманням 1,5246 г (81905) зазначеної у заголовку сполуки. І СМ5 (ЕБ5І): |М-Ма|-461,95.
Стадія 2. метил-(5)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-йодфеніл)-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат
М Е с ре с А глек стлй вай ЕЗ і -я ХК ще Не т зе во й С
Ї001187| До суміші /метил-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(3-фтор-4-гідрокси-5- йодфеніл)пропаноату (1,5246 г, 3,471 ммоль), карбонату калію (962 мг, 6,9604 ммоль) та М,М- диметилформаміду (12 мл) додавали бензилбромід (0,50 мл, 4,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 19 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою та сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму. Неочищений продукт очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (40 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-5090 етилацетат у гептанах) з отриманням 1,6527 г (9595) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді прозорої безбарвної смоли. І СМ5 (Е5І): |Ма-Ма|-552,0.
Стадія 3. метил-(5)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат сх й ее ІЯО ЩЕ сни я Й Е чен . 4 о я я ня У т ота шт і (001188) Суміш метил-(5)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-йодфеніл)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)упропаноату (1,6527 г, 3,122 ммоль), біс(пінаколато)удибору (1,3990 г,
5,455 ммоль), ацетату калію (0,985 г, 9,94 ммоль), комплексу хлориду |1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) та дихлорметану (1:11) (0,289 г, 0,354 ммоль) та диметилсульфоксиду (10,0 мл) нагрівали при 70"С у атмосфері азоту протягом 16 год.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою (2х) та сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (40 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-10095 етилацетат у дихлорметані) з отриманням 0,9468 г (5795) зазначеної у заголовку сполуки. ЇСМ5 (ЕБІ): |(МАН-ВосІ-430,15, (МАМНАГ-547,25. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) б 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,41-7,22 (м, 6Н), 4,96 (с, 2Н), 4,15 (тд, У-9,4, 4,7 Гц, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 2,99 (дд, 9У-13,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,82 (дд, У-13,8, 10,4 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н), 1,29 (с, 12Н).
Стадія 4. метил-(5)-2-аміно-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропаноат я Же у
ІЇ001189| До розчину метил-(5)-3-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропаноату (945 мг, 1,785 ммоль) у дихлорметані (8 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1,0 мл, 13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 7 год. реакційну суміш упарювали в умовах вакууму з отриманням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді трифторацетату, яку переносили на наступну стадію без очистки. Ї СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -430.
Стадія 5. метил-(55,85,115)-11-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензил)-5-(4-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-З-йодфеніл)-4,8- диметил-3,6,9-тріоксо-1-феніл-2-окса-4,7,10-тріазадодекан-12-оат зт й х та дян
АК сдбїч є ве ах ов і і ох, чия з ї Та ЩО ї : Ко х ра р й сп тях «ух ок т в ЕЕ поет ут м якби и у кт ми шт щи з й і ам" з - щ Я | ї Н шо ї кое ра ще й. що й
Жде Й (001190) До розчину (25)-2-І(25)-2-І(бензилоксикарбоніл(метил)аміно|-2-(4-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етокси|-3-йодфеніл|іацетил|іаміно|пропанової кислоти (1,011 г, 1,542 ммоль) у ТНЕ (5 мл) додавали 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-тріазин (365,9 мг, 2,084 ммоль) та 4- метилморфолін (0,90 мл, 8,2 ммоль). Через 20 хвилин додавали розчин метил-(5)-2-аміно-3-(4- (бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)упропаноату (1,785 ммоль, 1,785 ммоль) у ТНЕ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою (2х) та сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (40 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-590 метанол у дихлорметані) з отриманням 1,412 г (86965) зазначеної у заголовку сполуки. І СМ5 (Е5І): (МАН-Ви)-1011,20, (МАМНА-1084,30.
Стадія 6. метил-(45,75,105)-25-(бензилокси)-10-((бензилокси)карбоніл)(метил)-аміно)-16-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-2-фтор-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат ні ст є з-д р і
Бе ан а і ше іа Чо НИ ге аМАни Іл М Я -- ча 001191) До суміші метил-(55,85,115)-11-(4-(бензилокси)-3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензил)-5-(4-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-етокси)-3-йодфеніл)-4,8- диметил-3,6,9-тріоксо-1-феніл-2-окса-4,7,10-тріазадодекан-12-оату (1,412 г, 1,324 ммоль) та ортофосфату калію (883 мг, 4,0766 ммоль) у ацетонітрилі (60 мл) додавали воду (6,0 мл), а потім комплекс хлориду (|1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцен|паладію (І) та дихлорметану (1:1) (169,0 мг, 0,2070 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у атмосфері азоту, що подавали з балону, при 70"С протягом 90 хв. Реакційну суміш упарювали в умовах зниженого тиску для видалення більшої частини ацетонітрилу. Речовину, що залишилась, розбавляли етилацетатом, промивали водою та сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (40 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-595 метанол у дихлорметані) з отриманням 335,0 мг (3195) зазначеної у заголовку сполуки. ГСМ5 (ЕБІ): (МАНІ -813,3.
Стадія 7. метил-(45,75,105)-16-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-25-фтор-25-гідрокси- 7-метил-10-(метиламіно)-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат й чи є
ВМ. о НО им й У в Ї г М Н ХГ ке
І н що ЇЇ нет ит во (001192) Суспензію метил-(45,75,105)-25-(бензилокси)-10-((бензилокси)- карбоніл)(метил)аміно)-16-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-22-фтор-7-метил-6,9-діоксо- 5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (335 мг, 335 мг, 0,4121 ммоль) у етанолі (3 мл) продували азотом. Додавали форміат амонію (411,1 мг, 6,520 ммоль) та гідроксид паладію (20 мас.95 на вугіллі) (139,7 мг, 0,1990 ммоль) та нагрівали реакційну суміш в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням при 1007"С протягом 20 хвилин. Додавали 72,7 мг гідроксид паладію (20 мас.9о на вугіллі) та 220,3 мг форміату амонію та нагрівали суміш в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням при 100"С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе, промивали дихлорметаном. Фільтрат додатково розбавляли дихлорметаном та промивали водним бікарбонатом натрію для видалення форміату. Водний
Зо шар екстрагували додаткової порцією ОСМ, об'єднані ЮОСМ-фази сушили над сольовим розчином та сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму з отриманням 261,8 мг (кількісний вихід) зазначеної у заголовку сполуки, яку переносили на наступну стадію без очистки. | СМ5 (ЕІ): (МАНІ -589,25.
Стадія 8. метил-(45,75,105)-10-((5)-2-(((9Н-флуорен-9-іл)метокси)карбоніл)-аміно)-4-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-225-фтор- 25-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
І й се - :
ММ у я ше в Хе Е с 1 шк н З й она м
Гак ен Я ЩІ Ж м жк . ї щ ж Бе
У детій ї К. ! і :
І.
АК
І ї» (001193) До розчину (25)-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-"9Н-флуорен-9- илметоксикарбоніламіно)бутанової кислоти (196,0 мг, 0,4449 ммоль) у ТНЕ (1,0 мл) додавали 2- хлор-4,6-диметокси-1,3,5-тріазин (117,1 мг, 0,6670 ммоль) та 4-метилморфолін (0,20 мл, 1,8 ммоль). Через 20 хвилин додавали розчин метил-(45,75,105)-15-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-25-фтор-25-гідрокси-7-метил-10-(метиламіно)-6,9-діоксо-5,8-діаза- 1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (261,8 мг, 04003 ммоль) у ТНЕ (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою та сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (12 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-10095 етилацетат у дихлорметані) з отриманням 273,4 мг (6895) зазначеної у заголовку сполуки. Ї СМ (Е5І1):
ІМ-АНІ-1011,40.
Стадія 9. метил-(45,75,105)-10-((5)-2-аміно-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-М- метилбутанамідо)-15-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-22-фтор-25-гідрокси-7-метил-6,9- діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
І а: че? я сли о ой І: їх . Я нх М 2
НІ ек и АХ ях і «д ря Т я : с 2 в; пе (001194) До розчину метил-(45,75,105)-10-((5)-2-(((9Н-флуорен-9-іл)уметокси)- карбоніл)аміно)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-27-фтор-25-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (273,4 мг, 0,2704 ммоль) у ТНЕ (3,0 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (1 М у ТНЕ, 0,55 мл, 0,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 4 год. реакційну суміш розподіляли між гептанами (50 мл) та водою (50 мл) з додаванням 5 мл 1095 водної лимонної кислоти. Органічний шар знову екстрагували 1095 водною лимонною кислотою. Об'єднані водні фази коректували до рН -8 додаванням твердого бікарбонату натрію та екстрагували ОСМ (3х50 мл). Об'єднані
Зо дихлорметанові фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали в умовах вакууму з отриманням з кількісним виходом зазначеної у заголовку сполуки, яку переносили на наступну стадію без очистки. І СМ5 (ЕБІ): (МАНІ -789,40.
Стадія 10. метил-(45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет-
бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-25-фтор-25-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат х. й щ нм седитть і не ше йо сі синя,
С не я ц в І й в в г во Й го: и й Я у ях. ЯК о Її (001195) До розчину 2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти (91,5 мг, 0,322 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) додавали тріетиламін (0,20 мл, 1,4 ммоль), а потім тіонілхлорид (42 мкл, 0,577 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, а потім упарювали в умовах вакууму. Отриманий залишок суспендували у 2 мл ТНЕ. Половину отриманого розчину у ТНЕ (приблизно 0,161 ммоль) додавали до охолодженого до ос розчину метил-(45,75,105)-10-((5)-2-аміно-4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-225-фтор- 25-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (0,135 ммоль, 0,135 ммоль) та тріетиламіну (60,0 мкл, 0,426 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при 0"С, дозволяючи бані з льодом поступово нагріватись до кімнатної температури. Через З год. реакційну суміш упарювали на Сеїйе та очищали неочищений продукт методом флеш-хроматографії на силікагелі (12 г силікагелю, градієнт розчинників: 0-590 метанол у дихлорметані) з отриманням 99,6 мг (7095) зазначеної у заголовку сполуки. Г/СЄМ5 (ЕБІ): (МАНІ -1055,50
Стадія 11. (45,75,105)-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2-аміноетокси)-М-(ціанометил)-25-фтор-25-гідрокси-7- метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамід 001196) Зазначену у заголовку сполука отримували у вигляді трифторацетату з метил- (45,75,105)-10-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(«трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5о-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-15-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-25-фтор-25-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилату слідуючи методикам, аналогічним описаним для прикладу 559, стадії 4-6. | СМ5 (спосіб А, Е5І): їн-4,499 хв, (МН -879,4; "Н-ЯМР (400 МГц,
Зо ОМ50-дв) 6 9,17 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 8,99 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,70 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,45 (д, 9У-9,0 Гу, 1Н), 8,37-8,30 (м, 2Н), 7,56 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,22-7,07 (м, ЗН), 6,81 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,04 (кв, 9У-7,7 Гу, 1Н), 4,80-4,64 (м, 2Н), 4,33-4,21 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,46-3,38 (м, 2Н), 3,24-3,18 (м, ЗН), 3,17-3,07 (м, 1Н), 3,03-2,93 (м, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,54 (с, 1Н), 2,47-2,44 (м, 1Н), 2,14-1,89 (м, 2Н), 1,34 (с, 11Н), 1,21 (д, У-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 361: Синтез сполуки 561 «ЗНУ й
Но. А ра "о р ак, Ж Її йо кола п: ИН: :
Кк ви з не бер ї-е мк о х їх СІ | 5 ї
Стадія 1: метил-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(4-метоксифеніл)ацетил)-і - аланінат те ит
РУ
Шк: Х ц Її в А, є м и х три й а 4 (001197) До розчину метил-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(4- гідроксифеніл)ацетил)-І -аланінату (13,8 ммоль, 5,54 г) у ацетоні (10 мл) додавали карбонат калію (14,25 ммоль, 1,97 г) та йодметан (14,25 ммоль, 2,02 г) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали. Додавали ЕАс та фільтрували суміш. Фільтрат промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма2504 та концентрували з отриманням сполуки 561-1 (1,355 г, 10095) у вигляді масла, яке використовували у отриманому вигляді. (М5-1) т/2 381,1
Стадія 2: метил-((5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(3-йод-4- метоксифеніл)ацетил)-І -аланінат в сте -
ЩІ а
І001198| До розчину сполуки 561-1 (3,562 ммоль, 1,355 г) у метанолі (50 мл) при 0"С послідовно додавали сульфат срібла (3,740 ммоль, 1,166 г) та йод (3,740 ммоль, 949 мг").
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали 10905 (мас./мас.) розчин тіосульфату натрію до тих пір, доки реакційна суміш не становилась блідо- жовтою. Більшу частину метанолу упарювали на роторному випарювачі, а потім додавали насичений бікарбонат натрію та етилацетат. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-396 МеонН у ОСМ, з отриманням сполуки 561-2 (1,393 г, 77,2905). (М5--1) т/2 507 1
Стадія 3: ((5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-2-(3-йод-4-метоксифеніл)ацетил)-1 - аланін та ї - рай йо - ах я в шк м й ох сну
Зо а 001199) До розчину сполуки 561-2 (2,751 ммоль, 1,393 г) у ТНЕ (16 мл) при 0"С додавали 0,5 М гідроксид літію у воді (2,751 ммоль, 5,50 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та коректували до рН 2-3 додаванням 0,5 М НС. Екстрагували ЕАс, промивали сольовим розчином, сушили над
Ма5оО», концентрували в умовах вакууму з отриманням неочищеної сполуки 561-3 (1,353 г, 99,995) у вигляді блідо-рижуватої твердої речовини, яку використовували без додаткової очистки. (М5--1) т/2 493,0
Стадія 4: метил-(5)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(3,5-дійод-4-метоксифеніл)пропаноат
З8о0
З : ря В я я І дує З ою їв Її (001200) До розчину метил-(5)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(4-гідрокси-3,5- дийодфеніл)пропаноату (1,10 ммоль, 5,471 г) у ацетоні (50 мл) додавали карбонат калію (4,40 ммоль, 5,528 г) та йодметан (4,40 ммоль, 5,677 г, 2,49 мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали. ЕЮАс додавали та суміш фільтрували. Фільтрат промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі елююючи 0-4095 ЕОАс у гептанах, з отриманням сполуки 561-4 (95,321 г, 94,82965) у вигляді білої піни. (М5--1) пт/2 561,8
Стадія 5: метил-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(3-гідрокси-5-йод-4- метоксифеніл)пропаноат яв «К я ня 001201) Суміш сполуки 561-4 (16,7 ммоль, 9,40 г) та триметилборату (83,7 ммоль, 8,7 г, 9,53 мл) у діетиловому ефірі (100 мл) охолоджували до -70"С. По краплям додавали н-бутиллітій (2,5 М) у гексанах (41,9 ммоль, 11,00 г, 17 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче - 65"С. Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
І001202| Реакційну суміш охолоджували до 0"С та обробляли оцтовою кислотою (167 ммоль, 10,0 г, 9,6 мл) та пероксидом водню (З09омас./мас.) у воді (17,1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі та залишали нагріватись до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого МНАСІ (водн.) та екстрагували ізопропілацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Мд5ЗоОх та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-5095 ЕОАс у гептанах, з отриманням сполуки 561-5 (2,45 г, 32,5905) у вигляді білої піни. (М5--1) т/2 452,3
Стадія 6: метил-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(3-гідрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)пропаноат
І ев з ВИ о с А. Її ве еч шин зо с 001203) Сполуку 561-5 (4,63 ммоль, 2,09 г), біс(пінаколато)удибор (10,2 ммоль, 2,59 г), ацетат калію (18,5 ммоль, 1,82 г) та комплекс дихлориду 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (ІІ) та дихлорметану (0,463 ммоль, 386 мг) суспендували у безводному диметилсульфоксиді (50 мл) (дегазований продувкою азотом) та нагрівали до 859С у атмосфері азоту протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім фільтрували через Сеїйе. Фільтрат розбавляли сумішшю ізопропілацетату та води (1:1) та фільтрували через Сеїйе. Шари розділяли та тричі екстрагували водний шар ізопропілацетатом. Об'єднаний органічний шар сушили над Мд5ЗОх4 та концентрували в умовах вакууму. Темно-коричневий залишок очищали методом флеш-хроматографії (силікагель, 20-
6095 ЕАс у гептанах) з отриманням сполуки 561-6 (1,743 г, 83,495) у вигляді білої твердої речовини. (Мет) т/: 4521
Стадія 7. метил-(5)-2-аміно-3-(3-гідрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)пропаноат
Е В пере бу
Г бетон са й й (001204) Сполуку 561-6 (1,405 ммоль, 634 мг) у дихлорметані (4 мл) охолоджували до 0"С та обробляли трифтороцтовою кислотою (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш концентрували. До залишку додавали Его, а потім концентрували. Процес повторювали ще двічі. Залишок сушили в умовах високого вакууму з отриманням сполуки 561-7 (493,4 мг, 100,095), яку використовували у отриманому вигляді. (М5-41) т/2 352,1
Стадія 8: метил-(65,95,125)-12-(3-гідрокси-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бензил)-6-(3-йод-4-метоксифеніл)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-тріоксо-3-окса- 5,68,11-тріазатридекан-13-оат
НИЙ
; ле шої С ї о шк? ск. их а вому
А, Ж Я А. А і х г М ІВ те КІ
ШИ: 001205) До розчину сполуки 561-7 (1,405 ммоль, 493,4 мг) у ацетонітрилі (5 мл) та М,М- диметилформаміді (3 мл) при 0"С додавали 1-гідроксибензотріазолгідрат (1,532 ммоль, 234,6 мг), сполуку 561-3 (1,277 ммоль, 672 мг), ТЕА (0,38 мл, 0,38 ммоль) та 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (3,192 ммоль, 611,9 мг). Отриману суміш залишали нагріватись до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між ЕОАс та водою. Водний шар двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим МанНСОз та сольовим розчином, сушили над
Ма50» та концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 561-8 у вигляді не зовсім білої твердої речовини, яку використовували без додаткової очистки. (М51) т/2 826,1
Зо Стадія 9: метил-(45,75,105)-10-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-25-гідрокси-16,26- диметокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат оон все ге в (У їх Ще:
АД, вч ; тую а киш 001206) Суміш сполуки 561-8 (2,000 ммоль, 1,651 г), ортофосфату калію (7,000 ммоль, 1,53 г) та комплексу дихлориду 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (І) та дихлорметану (0,2000 ммоль, 165 мг) у дегазованому ацетонітрилі у атмосфері азоту нагрівали при 6570 протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між
ЕЮАс та розбавленим водним розчином МНАСІ. Водну фазу двічі екстрагували ЕЮАСс.
Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили та концентрували в умовах зниженого тиску. Шляхом очистки методом колонкової флеш-хроматографії (5102; 0- 10095 ЕТОАс у ОСМ) отримували сполуку 561-9 (276 мг, 17,1495) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. (Ме) т/2 5721
Стадія 10: метил-(45,75,105)-25-(2-((бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)-10-((трет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат ку вію г
За Во 2 Т н шу -- ов з чо рам
АК я (001207) До розчину сполуки 561-9 (0,249 ммоль, 142 мг) та бензил(2-брометил)карбамату (0,746 ммоль, 203 мг) у М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали карбонат цезію (1,243 ммоль, 405 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс та промивали водою. Органічний шар промивали сольовим розчином та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-296 МеоН у ОСМ з отриманням сполуки 561-10 (124 мг, 47,9695). (М5--1) т/ 749,3
Стадія 11: метил-(45,75,105)-25-(2-((бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)-16,26-диметокси-7- метил-10-(метиламіно)-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
Є чу Ж за шк г щ. у я ни зе як яр ту т уз У
Ї 85 а (001208) Сполуку 561-10 (0,1416 ммоль, 106 мг) у дихлорметані (8 мл) охолоджували до 0"С та обробляли трифтороцтовою кислотою (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували. До залишку додавали ЕСО, а потім знову концентрували. Процес повторяли ще двічі. Залишок сушили в умовах високого вакууму з
Зо отриманням неочищеної сполуки 561-11 (91,8 мг, 10095), яку переносили на наступну стадію без очистки. (Ме--1) т/2 649,1
Стадія 12: метил-(45,75,105)-10-((5)-4-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)-М-метилбутанамідо)-25-(2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-етокси)-16,26- диметокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат нини і
Со сен і а ре о У - А яжноу
Гн ос й не а ШЙ во 1 ї З їх т ; ГУ шив а
Х
(001209) До суміші (25)-4-(бензилоксикарбоніламіно)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)бутанової кислоти (0,2127 ммоль, 74,97 мг) та сполуки 561-11 (0,1418 ммоль, 92 мг) у М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (1,418 ммоль, 183 мг, 0,247 мл) та НАТО (0,284 ммоль, 110 мг). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хв реакційну суміш розподіляли між ЕІАс та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О54 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-595 МеОН у ОСМ, з отриманням сполуки 561-12 (128 мг, 85,490). (М5-1) т/2 983,4
Стадія 13: метил-(45,75,105)-10-((5)-2-аміно-4-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-М- метилбутанамідо)-25-(2-((бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)-16,26-диметокси-7-метил-б,9- діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
Ж т ше ци о а7 "о т й р Же
ЕЙ с: В Ме ме. А А в. й В ки ни ше ше хі 651 в че я 001210) Сполуку 561-12 (0,2360 ммоль, 232 мг) у дихлорметані (10 мл) охолоджували до 0"С та обробляли трифтороцтовою кислотою (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год., а потім концентрували. До залишку додавали ЕСО та повторно концентрували. Процес повторяли ще двічі. Залишок сушили в умовах високого вакууму з отриманням сполуки 561-13, яку переносили на наступну стадію без очистки. (М5-1) т/2 883,3
Стадія 14: метил-(45,75,105)-10-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет-
бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-25-(2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)етокси)-16,26-диметокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат ря
Вон
Її.
НН ее тв а ще і. одесі А як КК - щ На Її, я не бу -к
ОВ ом Г ЕН МИ ШИ: пи ие щи А КУ й В й к Го х ЕІ ше ши ши ши а ох т щи ці а.
Я
001211) До суміші 2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти (0,355 ммоль, 101 мг) та сполуки 561-13 (0,237 ммоль, 209 мг) у М,.М-диметилформаміді (8 мл) додавали М,М-діїззопропілетиламін (2,367 ммоль, 306 мг, 0,413 мл) та НАТИи (0,473 ммоль, 1834 мг). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хв реакційну суміш розподіляли між ЕІОАс та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над
Ма50О»х та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-1095 Меон у ОСМ, з отриманням сполуки 561-14 (138 мг, 5195). (М5--1) т/2 1149,5
Стадія 15: (45,75,105)-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-25-(2-аміноетокси)-16,26-дигідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8- діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбонова кислота «ЯН;
Ф дея
Веди ня й а щи, пере сен нн а
Као ва х Ба ж 001212) Хлорид алюмінію (7,233 ммоль, 965 мг) та 1-додекантіол (7,233 ммоль, 1,464 мг, 1,73 мл) у дихлорметані (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год.
Поступово додавали сполуку 561-14 (0,120 ммоль, 156 мг) у дихлорметані (15 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували та сушили залишок в умовах високого вакууму з отриманням неочищеної сполуки 561-15, яку переносили на наступну стадію без очистки. (М5--1) т/2 839,4
Стадія 16: метил-(45,75,105)-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-25-(2-аміноетокси)-16,26-дигідрокси-7- метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат ин а
ЗЇ. я А Я с-м - у ки : У -х Ко со їх ее, іс «Ж Кай КА у. й «КЗ ре ще Ї н а Ї в БІ М. т
Май ак ок и у й щи а
У ГК - т с в
Мне (001213) До сполуки 561-15 (0,1204 ммоль, 101 мг) у безводному метанолі (15 мл) додавали тіонілхлорид (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Суміш концентрували з отриманням неочищеної сполуки 561-166, яку переносили на наступну стадію без очистки.
Стадія 17: метил-(45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-25-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-16,26-дигідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат она 7 в
Ф
ЕВ. рих Кш н г ій н що В шк
М зр не х б ше а о не. і бін (0012141) Сполуку 561-16 (0,1184 ммоль, 101 мг) у ацетоні (15 мл) та воді (5 мл) обробляли насиченим К2СОз у воді до рН 9-10. Потім додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,184 ммоль, 266,4 мг) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш екстрагували Е(ОАс та концентрували органічний шар. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-10906о МеоН у ОСМ, з отриманням сполуки 561-17 (124,7 мг, 100,090). (М51) т/2 1053,6
Стадія 18: метил-(45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-25-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-16-((трет-бутоксикарбоніл)окси)-26-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо- 5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат в - зн пн. со т. роя - вч
І к и -е й ват
ЕВ її ше шк Кк жк ш зу кр, й нище
НН
(001215) Суміш сполуки 561-17 (0,1184 ммоль, 124,7 мг), М,М-дізопропілетиламіну (0,5920 ммоль, 76 мг, 0,103 мл) та ди-трет-бутилдикарбонату (0,5920 ммоль, 133 мг) у дихлорметані (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували та очищали залишок на силікагелі, елююючи 0-10906о МеОН у ОСМ, з отриманням сполуки 561-18 (117 мг, 8695). (М) пт/: 11542
Стадія 19: (45,75,105)-10-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)- 4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-25-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-16-((трет-бутоксикарбоніл)окси)-26-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо- 5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбонова кислота ви р ще
ЖК нео п и и і. меди А. ях я 7 й Ї 1 Шо я ;
С и шо обо «ВН ув: м и а рт в а Ї 5 є
Ї
КФят т (001216) Сполуку 561-18 (0,101 ммоль, 116 мг) розчиняли у 1,4-діоксані (6 мл) та воді (З мл).
При 0"С по краплям додавали гідроксид літію (0,5 М, 0,304 ммоль, 0,61 мл) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали воду (6 мл) та реакційну суміш та підкислювали суміш додаванням 0,5 М НСІ до рН-З3. Отриманий білий осад екстрагували ЕТОАс, сушили над Мо5зО»:, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеної сполуки 5561-19 (106,8 мг, 92,6495) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували у отриманому вигляді. (М5-1) т/2 11404
Стадія 20: трет-бутил-(2-((35,65,95)-3-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-26-(трет- бутоксикарбоніл)окси)-9-(ціанометил)карбамоїл)-16-гідрокси-б-метил-4, 7-діоксо-5,8-діаза- 1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-1 5-іл)уокси)етил)карбамат вн т м. о в
Ки Не
А се й А. Ж ек.
Й и ї : Ї Її й | ї з?
Ше Ей н з Ей м ну б Сен вари он щи є си ср Я еп я ши м ши ще г Я Її
З
Ме ще (001217) До суміші сполуки 561-19 (0,035 ммоль, 40 мг) та аміноацетонітрилу гідрохлориду (0,35 ммоль, 33 мг) у М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали М,М-діззопропілетиламін (0,526 5 ммоль, 68 мг, 0,092 мл) та НАТИ (0,0526 ммоль, 21 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли ЕІАс та промивали водою.
Органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-1095 МеОнН у ОСМ, з отриманням сполуки 561-200 (17,1 мг, 41,495). (М5--1) т/2 1177,8
Стадія 21: (45,75,105)-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-25-(2-аміноетокси)-М-(ціанометил)-16,26-дигідрокси-7-метил- 6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамід 001218) Сполуку 561-20 (0,0145 ммоль, 17,1 мг) у трифтороцтовій кислоті (0,25 мл) та 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолі (4,75 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували. До залишку додавали ЕС2О та повторно концентрували; процес повторювали ще двічі. Залишок сушили в умовах високого вакууму, а потім очищали методом зворотно-фазової НРІ С з отриманням сполуки 561 (б мг, 47,195) у вигляді білого порошку. (М51) т/2 877,4 "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,34 (дд, 9У-8,7, 2,2 Гц, 2Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,18 (дд, У-8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 952,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,26-5,19 (м, 2Н), 4,28 (тд, У-8,7, 7,5, 4,2 Гц, 2Н), 4,20 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 3,46 (с, 1Н), 3,41 (т, 9-51 Гу, ЗН), 3,15 (д, 9У-7,5 Гц, ЗН), 3,04 (с, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,30 (д.кв, 9У-14,2, 7,2
Гц, 1Н), 2,16 (д.кв, У-14,3, 7,5 Гц, 1Н), 1,38-1,33 (м, 9Н).
Приклад 362: Синтез сполуки 562 «МН я щ
Ї я. Ж і. кет, А пово ще зр з-е З шкя чи жк і ' а ЕЙ і й 3
Мих
Стадія 1: метил-(5)-2-аміно-3-(3-бром-4-гідроксифеніл)пропаноату гідро хлорид р щ- тру ї А ше наго МНаорив
Зо І001219| До розчину (25)-2-аміно-3-(3-бром-4-гідроксифенілупропанової кислоти (39,32 ммоль, 10,3 г) у метанолі (100 мл) при 0"С повільно додавали тіонілхлорид (86,5 ммоль, 10,29 г, 6,30 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску та сушили залишок в умовах високого вакууму з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (12,21 г, 10095), яку використовували без додаткової очистки. (М5-1) т/2 272,0
Стадія 2: метил-(5)-3-(3-бром-4-гідроксифеніл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)пропаноат
Її
Ше ши У чех шт
Ко ВМО
І001220| До суміші метил-(5)-2-аміно-3-(3-бром-4-гідроксифеніл)/пропаноату гідрохлориду (39,32 ммоль, 12,21 г) у суміші ацетон/вода (1:11, 100 мл) додавали бікарбонат натрію (118 ммоль, 9,91 г) та ди-трет-бутилдикарбонат (58,98 ммоль, 13,27 г). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили додаванням 1 н
НСІ до рН 3-4. Водний шар двічі екстрагували ЕЮАс (2х100 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та концентрували з отриманням неочищеного метил-(5)-3-(3-бром-4-гідроксифеніл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропаноату, який переносили на наступну стадію без додаткової очистки. (М5--1) т/2 372,0
Стадія 3: метил-(5)-3-(3-бром-4-гідрокси-5-йодфеніл)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)упропаноат га
Ве ви Ка 5 (0012211 До розчину (5)-3-(3-бром-4-гідроксифеніл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)- аміно)пропаноату (18,95 ммоль, 7,09 г) у М,М-диметилформаміді (50 мл) додавали М- йодсукцинімід (22,74 ммоль, 5,22 г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розподіляли між Е(ОАс та водою. Органічний шар промивали насиченим МанНСОз та сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 15-3095 ЕТОАс у гептанах, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (6,86 г, 72,495) у вигляді білої твердої речовини. (Ме1) птп/2 499,9
Стадія 4: метил-(5)-3-(3-бром-5-йод-4-метоксифеніл)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат а
БЕ ше 7 те шу за Я че
Зо (001222) Метил-(5)-3-(3-бром-4-гідрокси-5-йодфеніл)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат (6,24 ммоль, 3,12 г) розчиняли у ацетоні (50 мл) та послідовно обробляли карбонатом калію (31,2 ммоль, 4,31 г) та йодметаном (7,49 ммоль, 1,06 г, 0,466 мл).
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали в умовах зниженого тиску, залишок розчиняли у Е(ОАс, промивали водою та сольовим розчином, сушили над Маг25054 та концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії (0-4095 ЕІЮАс у гептанах) з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (2,28 г, 71,195) у вигляді білої піни. (М5-41) т/2 513,9
Стадія 5: метил-(5)-3-(3-бром-5-гідрокси-4-метоксифеніл)-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)упропаноат
КЕ
ЩІ Шь- рон ри ве що з гу
І001223| Біс(пінаколато)ддибор (8,046 ммоль, 2,04 г), метил-(5)-3-(3-бром-5-йод-4- метоксифеніл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропаноат (5,364 ммоль, 2,76 г), ацетат калію (13,41 ммоль, 1,32 г) та комплекс дихлориду 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (Ії) та дихлорметану (0,2682 ммоль, 223 мг) суспендували у безводному диметилсульфоксиді (50 мл) (дегазований продувкою азотом) та нагрівали до 652С у атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через Сеїйе. Фільтрат розбавляли сумішшю ЕОАс та води (1:1) та фільтрували через Сеїйе. Шари розділяли та тричі екстрагували водний шар ЕІЮАс. Об'єднаний органічний шар сушили над Мод5Ох4 та концентрували в умовах вакууму з отриманням неочищеного метил-(5)-3-(3-бром-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-2-(трет-бутоксикарбоніл)яаміно)-пропаноату у вигляді темно- коричневої смоли, яку переносили на наступну стадію без додаткової очистки. (М5--1) т/2 514 1
ІЇ001224| Отриманий вище метил-(5)-3-(3-бром-4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/феніл)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропаноат (5,364 ммоль, 2,76 г) розчиняли у метанолі ( 24 мл) та пероксиді водню (3095 у воді) (8 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. В умовах зниженого тиску видаляли Меон. До залишку додавали ЕОАс та сольовий розчин. Органічний шар розділяли, сушили над Маг250Оа, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-5095 ЕТОАс у гептанах, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (1,15 г, 5395 у 2 етапи). (М5--1) п/з: 404,0
Стадія 6: трет-бутил-((5)-2-((бензилокси)карбоніл)(метил)аміно)-2-(4-гідрокси-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)ацетил)-І -аланінат
ЕЕ, он ак .
ШИ ї й а .
М Ро опора Ех КА о не
І001225| Біс(пінаколатоддибор, (19,22 ммоль, 4,88 г), трет-бутил-(25)-2-(І(25)-2-
Ібензилоксикарбоніл(метил)аміно1|-2-(4-гідрокси-3-йодфеніл)ацетиліаміно|пропаноат (12,01 ммоль, 6,827 г), ацетат калію (36,03 ммоль, 3,536 г) та комплекс дихлориду 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (ІІ) та дихлорметану (0,6005 ммоль, 500 мг) суспендували
Зо у безводному диметилсульфоксиді (120 мл) (дегазований продувкою азотом) та нагрівали до 852С у атмосфері азоту протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім фільтрували через Сеїйе. Фільтрат розбавляли сумішшю ЕїОАс та води (1:1) та фільтрували через Сеїйе. Шари розділяли та тричі екстрагували водний шар ЕІАс. Об'єднаний органічний шар сушили над М95О54 та концентрували в умовах вакууму, та проганяли залишок через коротку колонку з силікагелем, елююючи 20-80950 ЕЮАсС у гептанах, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (3,85 г, 56,495). (М5--1) т/2 569,2
Стадія 7: метил-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2',5-дигідрокси-б6-метокси-5'-((55,85)- 4,8,11,11-тетраметил-3,6,9-тріоксо-1-феніл-2,10-діокса-4,7-діазадодекан-5-іл)-(1,1'-біфеніл/|-3- іл)упропаноат они наше на ре Ї «що во ак
ДНО ТИ: НИ КОН пер ти тий зе
І001226| Суміш / трет-бутил-((5)-2-«((бензилокси)карбоніл)(метил)аміно)-2-(4-гідрокси-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)ацетил)-І -аланінату (3,42 ммоль, 1,94 г), метил-(5)-3-(3-бром-5-гідрокси-4-метоксифеніл)-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропаноату (2,85 ммоль, 1,92 г), ортофосфату калію (11,4 ммоль, 2,49 г) та хлор(кротил)(три-трет- бутилфосфін)паладію (ІІ) (0,285 ммоль, 120 мг) у дегазованому ацетонітрилі (60 мл) та воді (4 мл) у атмосфері азоту нагрівали при 857С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі (0-5095 ЕОАс у ОСМ) з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (2,64 г, 60,595). (М51) т/7 766,3
Стадія 8:00 ((5)-2-(5-((5)-2-аміно-3-метокси-З-оксопропіл)-3',6-дигідрокси-2'-метокси-|1,1"- біфеніл|-3-іл)-2-«(бензилокси)карбоніл)(метил)аміно)ацетил)-І -аланін і Ге ї ли и Як т Кн ам он о АХ Ж Я. А ще З Го З (001227| Метил-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2',5-дигідрокси-6-метокси-5'-((55,85)- 4,8,11,11-тетраметил-3,6,9-тріоксо-1-феніл-2,10-діокса-4,7-діазадодекан-5-іл)-(1,1'-біфеніл/|-3- іл)упропаноат (1,72 ммоль, 2,64 г) у ТЕА (8 мл) та ОСМ (32 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували. До залишку додавали ЕСОо, повторно концентрували та повторювали процес ще двічі. Залишок сушили в умовах високого вакууму з отриманням неочищеного зазначеної у заголовку сполуки (1,05 г, 100905), яку переносили на наступну стадію без додаткової очистки. (М5-1) т/2 610,2
Стадія 9: метил-(45,75,105)-10-«(бензилокси)карбоніл)(метил)аміно)-16,25-дигідрокси-26- метокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат рон го г Що с торт. та ит ежм в б 7 (001228) До розчину 50905 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-тріоксиду у ОМЕ (3,79 ммоль, 2,41 г, 2,21 мл) та М.,М-діїізопропілетиламіну (8,61 ммоль, 1,11 г, 1,50 мл) у
М,М-диметилформаміді (42 мл) при кімнатній температурі додавали розчин ((5)-2-(5-((5)-2-
Зо аміно-3З-метокси-3-оксопропіл)-3',б-дигідрокси-2'-метокси-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-2- ((бензилокси)карбоніл)(метил)аміно)ацетил)-І-аланіну (1,72 ммоль, 1,05 г) у ММ- диметилформаміді (43 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс, промивали насиченим Мансоз (водн.) та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О»5 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-5906 МеОН у ОСМ, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (747 мг, 49,195). (М) т/: 592,2
Стадія 10: метил-(45,75,105)-10-«(бензилокси)карбоніл)(метил)аміно)-16,25-біс(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-метокси-7-метил-б,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
Ов з Мов в г зт, а АТ й І а Й хну я. Бо
І001229| До розчину метил-(45,75,105)-10-«(бензилокси)карбоніл)(метил)аміно)-16,25- дигідрокси-26-метокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4- карбоксилату (0,3222 ммоль, 373,7 мг) та трет-бутил-н-(2-брометил)карбамату (1,611 ммоль, 380 мг) у М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали карбонат цезію (1,611 ммоль, 524,8 мг").
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс та промивали водою. Органічний шар промивали сольовим розчином та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-5956 Меон у ОСМ, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (266 мг, 4895). (М5 1) т/2 878,0
Стадія 11: метил-(45,75,105)-16,25-біс(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-етокси)-26-метокси- 7-метил-10-(метиламіно)-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат шк ше й Б в с - й шт ми !
З і а а оси ц Во нм ХМ ж, й т о З 001230) До розчину метил-(45,75,105)-10-«(бензилокси)карбоніл)(метил)аміно)-16,25-біс(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-метокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (0,1545 ммоль, 266 мг) у ізопропіловому спирті (50 мл) додавали 2095 РА(ОН)» (50 мг) та поміщали реакційну суміш у атмосферу водню. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе та концентрували фільтрат з отриманням неочищеного метил-(45,75,105)-16,25- біс(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-метокси-7-метил-10-(метиламіно)-6,9-діоксо-5,8- діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (114,9 мг, 10095), який переносили на наступну стадію без додаткової очистки. (М5--1) т/: 744,0
Стадія 12: метил-(45,75,105)-10-((5)-2-(((9Н-флуорен-9-іл)метокси)карбоніл)-аміно)-4- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-метокси-7-метил-б,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат я ння те, 7 І б ай
Й і Її Її о а. р дих, Є Х а а: СИ
А це не т нм. ша -
Фо (001231) До суміші (25)-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-"9Н-флуорен-9- илметоксикарбоніламіно)бутанової кислоти (0,232 ммоль, 102 мг) та метил-(45,75,105)-16,25- біс(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-метокси-7-метил-10-(метиламіно)-6,9-діоксо-5,8- діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (0,154 ммоль, 114 мг) у ММ- диметилформаміді (5 мл) додавали М,М-діїззопропілетиламін (0,7724 ммоль, 99,8 мг, 0,135 мл) та НАТИи (0,3862 ммоль, 149,8 мг). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 0,5 год. реакційну суміш розподіляли між ЕОАс та водою, промивали сольовим розчином та концентрували органічний шар. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-10956 МеОН у ОСМ, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (286 мг, 9595). (М5-1) пт/2 11674
Стадія 13: метил-(45,75,105)-10-((5)-2-аміно-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-М- метилбутанамідо)-16,25-біс(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-метокси-7-метил-6,9- діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат й ща ща Й 8 щи щі ї ща 5. се не М я.
Наш пак Як р З ЕК, и не ШЕ ве - (001232) Суміш метил-(45,75,105)-10-((5)-2-((9Н-флуорен-9-ілуметокси)-карбоніл)аміно)-4- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-метокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (0,1471 ммоль, 286 мг) у 1095 піперидині у ОМЕ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, а потім концентрували та сушили в умовах високого вакууму з отриманням неочищеного зазначеної у заголовку сполуки (138,9 мг, 10095), яку переносили на наступну стадію без додаткової очистки. (М5--1) пт/2 944,6
Стадія 14: метил-(45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-метокси-7-метил-б,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат сю ! ба х Ка зе оо в ше ня ї дян
Ки о и з ЕЕ н ни це ще
Нори чи "к ев о ши: ши ни ши і:
Не дк
І001233| До розчину метил-(45,75,105)-10-((5)-2-аміно-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-М- метилбутанамідо)-16,25-біс(2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-етокси)-26-метокси-7-метил-б,9- діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (0,1471 ммоль, 138,9 мг) у
М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали 2-(4-трет-бутилфеніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбонову кислоту (0,1765 ммоль, 50,2 мг), М,М-діїзопропілетиламін (0,7356 ммоль, 95 мг, 0,128 мл) та НАТИ (0,2207 ммоль, 85,6 мг). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 0,5 год. реакційну суміш розбавляли Е(ОАс та тричі промивали водою. Об'єднані органічні шари концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі елююючи 0-1090 меон у ОСМ, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (93 мг, 5290). (М5'-1) т/2 1211,5
Стадія 15: (45,75,105)-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-аміноетокси)-26-гідрокси-7-метил-б,9-діоксо-5,8- діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбонова кислота ну,
На. А
ДОА ее
КА я ГИ а ЩО ни і ДК ши ши ши ши В.
Ма У ря Ше ГУ А ІЗ чн, (001234) Хлорид алюмінію (12,0 ммоль, 1,60 г) та 1-додекантіол (12,0 ммоль, 2,43 г, 2,88 мл) у дихлорметані (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год., а потім додавали до розчину метил-(45,75,105)-10-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-метокси-7-метил-б,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (0,077032 ммоль, 148 мг) у дихлорметані (10 мл).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували та сушили залишок в умовах високого вакууму з отриманням неочищеного зазначеної у заголовку сполуки, яку переносили на наступну стадію без додаткової очистки. (М5--1) т/7 883,4
Стадія 16: метил-(45,75,105)-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-аміноетокси)-26-гідрокси-7- метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
Зо шк ку й З ! ! -ео ня че ее и Кі я щ о ще а Щк тем, ше ше ши ми ше
Н їх Б- Г3 ї ян. (001235) До розчину (45,75,105)-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-аміноетокси)-26-гідрокси-7- метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбонової кислоти /(0,07596 ммоль, 67 мг) у безводному метанолі (10 мл) додавали тіонілхлорид (15 ммоль, 1,80 г, 1,1 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували з отриманням неочищеного зазначеної у заголовку сполуки, яку відразу використовували на наступній стадії без додаткової очистки. (М5--1) пт/: 896,8
Стадія 17: метил-(45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат
НУ ча ще зр ! пн не я од
Зоя ве ди ве Мах пк,
Ше й ка ме шк: ши ше ши ше ШЕ
З
Но си
Е ше о (001236) Суміш метил-(45,75,105)-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-аміноетокси)-26-гідрокси-7- метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксилату (0,07589 ммоль, 68 мг), суспендованого у ацетоні (10 мл) та воді (5 мл), обробляли насиченим водним МансСоз до рН 9-10. Потім додавали великий надлишок ді-трет-бутилдикарбонату (1,518 ммоль, 341,5 мг) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 0,5 год. до тих пір, доки не спостерігали повне перетворення. Реакційну суміш розбавляли ЕОАсС та фільтрували через
Сеїйе. Органічний шар концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-1095 МЕеОН у ОСМ, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (51,3 мг, 56,590). (М5--1) т/2 11968
Стадія 18: (45,75,105)-10-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)- 4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбонова кислота
Зо я В - тн С вн щі ВН. що о що А я їй | в З ше не В. а ці кН ЦІ Є ши 4 ня. а ї би (001237) Метил-(45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбоксилат (0,0524 ммоль, 114 мг) розчиняли у 1,4-діоксані (3 мл) та воді (1 мл), при 0"С по краплям додавали гідроксид літію (0,5М, 0,26204 ммоль, 0,524 мл) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Додавали воду (З мл) та підкислювали реакційну суміш до рН 3-4 додаванням 0,5 М НСІ. Отриманий білий осад екстрагували ЕТОАс, сушили над Мо5зО»:, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеної зазначеної у заголовку сполуки (105 мг, 9395) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. (М5--1) т/72 1183,5
Стадія 19: трет-бутил-((5)-4-((35,65,95)-15,26-біс(2-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)етокси)-9- (ціанометил)карбамоїл)-16-гідрокси-6-метил-4, 7-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-3-іл)у(метил)аміно)-3-(2-(4-«трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксамідо)-4-оксобутил)укарбамат зи й
Бчя їв й мм. ЩІ - з
Їм
З. тм я Аж, ши ше Я Я кояя ки вана а -ей І ная шин ш ш ш з ня. в т біде
І(001238| До суміші /(45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет- бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбонової кислоти (0,03721 ммоль, 80 мг) та аміноацетонітрилу гідрохлориду (0,1861 ммоль, 17,2 мг) у М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали М,М- дііззопропілетиламін (0,3721 ммоль, 48,1 мг, 0,0649 мл) та НАТО (0,05582 ммоль, 21,7 мг).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАсС та промивали водою. Органічний шар сушили над Маг505 та концентрували.
Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-10956 МеоН у ОСМ, з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (36 мг, 63,4905). (Ме1) т/2 1221,8
Зо Стадія 20: (45,75,105)-10-((5)-4-аміно-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-аміноетокси)-М-(ціанометил)-26-гідрокси-7- метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)-дибензенациклодекафан-4-карбоксамід
І001239| трет-Бутил-((5)-4-((35,65,95)-15,26-біс(2-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)етокси)-9- (ціанометил)карбамоїл)-16-гідрокси-6-метил-4, 7-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-3-іл)у(метил)аміно)-3-(2-(4-«трет-бутил)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-
карбоксамідо)-4-оксобутил)укарбамат (0,0236 ммоль, 36 мг) розчиняли у ТЕА (0,1 мл) та 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолі (4,9 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Реакційну суміш концентрували. До залишку додавали Еї2О, та повторно концентрували. Цей процес повторяли ще двічі та очищали залишок методом зворотно-фазової
НРІ С з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (23,4 мг, 92,195) у вигляді білого порошку. (М5-411) т/2 921,4 "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-ді) б 8,39-8,30 (м, 2Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,30 (дд, 3-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,22 (дд, 9У-7,5, 6,0 Гц, 1Н), 4,83 (д, 9У-19,6 Гц, ЗН), 4,45-4,32 (м, 2Н), 4,36-4,22 (м, 2Н), 4,26-4,09 (м, 2Н), 3,47-3,22 (м, 6Н), 3,19-3,04 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 2,65 (с, 1Н), 2,57(с, 6Н), 102,30 (д.кв, 9У-14,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,16 (д.кв, У-14,7, 7,6 Гц, 1Н), 1,38 (с, 12Н).
Приклад 363: Синтез сполуки 563
ВН ня и ше зх щ я с сбксяжн,
Мои ще Мей ив й ше ше ши ши пи он я ід (0012401) (45,75,105)-10-((5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(2-(4-(трет-бутил)феніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбоксамідо)-М-метилбутанамідо)-16,25-біс(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-26-гідрокси-7-метил-6,9-діоксо-5,8-діаза-1,2(1,3)- дибензенациклодекафан-4-карбонову кислоту (0,01269 ммоль, 25 мг) розчиняли у ТЕА (0,1 мл) та 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолі (4,9 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували та очищали залишок методом зворотно-фазової
НРІ С з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (12,4 мг, 98,195) у вигляді білого порошку. т/2 883,4 "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,39-8,30 (м, 2Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,29 (дд, 9У-8,9, 2,5
Гц, 1ТН), 7,17 (д, У-8,6 Гу, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,22 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,43-4,21 (м, ЗН), 3,48-3,29 (м, 5Н), 3,28 (дд, 9У-3,4, 1,7 Гц, 2Н), 3,20-3,03 (м, 2Н), 3,00 (с,
ЗН), 2,65 (с, 1Н), 2,57 (с, 5Н), 2,30 (д.кв, У-14,1, 7,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,16 (д.кв, У-14,6, 7,6 Гц, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,43-1,26 (м, 4Н).
Приклад 364: Синтез сполуки 564 я" - м в ЧИ пе й ще я Ки те На о а
МО ше, реа. мк ОХ Я Ше У ША і; Ка ве и УНК
Пе ни о нон и оо тв ех З шк СЕ оон синий щи щи «НОМ ко вет та туту її Г Її ме я оч й
Шш з і ї й Ї вн, і МІ ї І й сн
Ко й нут ни Я Зах че й В 5 Т н нат й т пах. Х виш У Ко юю нив їй п ШЕ шини
Зо
ІЇ001241| Стадія 1: Застосовуючи в якості вихідних речовин 4-бромфенол та бромциклогептан, слідували умовам реакції 5м2 (описані у прикладі 44) та борування за Судзукі (описані у прикладі 10) з отриманням 2-(4-(циклогептилокси)-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,73(д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,86 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,51-4,45 (м, 1Н), 2,05-1,98 (м, 2Н), 1,82-1,72 (м, 4Н), 1,60-1,57 (м, 4Н), 1,51-1,44 (м, 2Н), 1,34 (с, 12Н). трет-Бутил-(3-бромпропіл)укарбамат та 4-аміно-6-(4-(циклогептилокси)феніл)-2- метилнікотинову кислоту отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 213. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): ін-0,791 хв,
ІМАНІ-341,0
І001242| Сполуку 564 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101Е, трет-бутил-(3-бромпропіл)укарбамату та 4-аміно-6-(4-(циклогептилокси)феніл)- 2-метилнікотинової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,703 хв, ІМ/2--НІ-495,1; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-а») б 8,45 (ушир. с, 1Н), 7,68-7,65 (м, 2Н), 7,28-7,16 (м, 2Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 7,03-6,95 (м, 4Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 6,81-6,72 (м, 1Н), 6,43-6,37 (м, 1Н), 5,07-5,02 (м, 1Н), 4,74-4,71 (м, 1Н), 4,59-4,53 (м, 1Н), 4,20-4,15 (м, 4Н), 4,08-4,02 (м, 2Н), 3,20-3,01 (м, 4Н), 2,98-2,93 (м, 7Н), 2,51 (д, 9У-3,2 Гц, ЗН), 10. 2,21-2,09 (м, 2Н), 2,04-1,99 (м, 6Н), 1,82-1,70 (м, 4Н), 1,62-1,60 (м, 4Н), 1,52-1,51 (м, 2Н), 1,39- 1,31 (м, ЗН).
Приклад 365: Синтез сполуки 565
НЕ нен з нена, й на І яб. ешлну мая и ний т, 3 чик їх Б Ко зи о чис
Є т й ту Тк ту сиве хи 001243) Сполуку 565 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101Е та бромциклогексану з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 364. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,692 хв, (МАНІ -974,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон- дл) 6 8,40 (ушир. с, 1Н), 7,64 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,26-7,14 (м, 2Н), 7,07-6,93 (м, 5Н), 6,89 (ушир. с, 1Н), 6,78-6,70 (м, 1Н), 6,41-6,33 (м, 1Н), 5,02-4,99 (м, 1Н), 4,72-4,69 (м, 2Н), 4,41-4,36 (м, 1Н), 4,19-4,13 (м, 4Н), 4,04-4,00 (м, 2Н), 3,17-3,05 (м, ЗН), 2,99-2,90 (м, 7Н), 2,51 (ушир. с, ЗН), 2,20 (ушир. с, 1Н), 2,14-2,11 (м, 1Н), 1,98 (ушир. с, 6Н), 1,75 (ушир. с, 2Н), 1,54-1,20 (м, 9Н).
Приклад 366: Синтез сполуки 566 "У І Ше І и пою ту дей» піно Й ОКО
Ше
Мт їяе с діт ІК: ше й пав ще | А АК, п а С ЕІ й (Щ ОВК я й С Ж мож Ки ії дк, ще що ан що т Куй Ії ек п Її С КУ са ик, Ж А шо
Не вя Ї Ї й З ї Н в й 1 бі (0012441 Стадія 1: До розчину 4-гідроксибензонітрилу (5,00 г, 43,8 ммоль), циклогептанолу (11,7 г, 98,5 ммоль) та трифенілфосфіну (27,6 г, 105 ммоль) у толуолі (50 мл) при 257С у атмосфері М2г додавали ОІАО (21,3 г, 105 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 807С
Зо протягом 2 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі елююючи 000-595 ЕЮОАс у петролейному ефірі з отриманням /-4- (циклогептилокси)бензонітрилу (6,1 г, вихід 6595) у вигляді білої твердої речовини. 0012451 Стадія 2: До розчину 4-(циклогептилокси)бензонітрилу (3,8 г, 17,6 ммоль) у ТНЕ (40 мл) при 0"С додавали ГІНМО5 (1 М у ТНЕ, 70,6 мл). Реакційну суміш перемішували при 2570 протягом 40 год. Після цього додавали НС (4 М в НО, 60 мл), суміш перемішували протягом 10 хв, потім коректували до рН-12 з використанням МаоОнН та екстрагували ОСМ (100 мл).
Органічний шар сушили над Ма»5О4 та концентрували з отриманням /-(4- (циклогептилокси)бензімідаміду (2,6 г, 6395 вихід) у вигляді коричневого масла. 4-Аміно-2-(4-(циклогептилокси)феніл)-б6-метилпіримідин-о-карбонову кислоту отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 221 та прикладі 213. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,671 хв, МАНІ -342,5
001246) Сполуку 566 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101Е та 4-аміно-2-(4-(циклогептилокси)феніл)-6-метилпіримідин-5-карбонової кислоти з використанням способів, аналогічних описаним у прикладі 364. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5І): їн-0,589 хв, МАНІ -989,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,53 (ушир. с, 1Н), 8,11 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,06 (м, 4Н), 6,89 (д, У -8,0 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,64-6,61 (м, 2Н), 4,79-4,67 (м, ЗН), 4,61-4,60 (м, 1Н), 4,39-4,09 (м, 6Н), 3,28-3,01 (м, 1ОН), 2,31 (с, ЗН), 2,23-2,08 (м, 7Н), 1,88-1,80 (м,
БН), 1,75-1,60 (м, 4Н), 1,58 (с, 2Н), 1,43-1,32 (м, 4Н).
Приклад 367: Синтез сполуки 567 ий Пн А. Ярмак сю
Я же бохо ша вики, Мамо
Со ують зи м гех ще й Ах с Її чне яви се МНАОю то 7 : ак ще ее Ме ся щі сс - що т. т І
ЩЕ да й Г. ХК яв виш Меч му, - м
І Еш сей на в Є -е . «р тк
ЕК е А й щі р І Кк те зу бр зи х
І дит-х мн»
Не (0012471 Стадія 1: Розчин сполуки 101Е (1,0 г, 1,78 ммоль), К»СОз (4,4 г, 32 ммоль) та (2К)- оксиран-2-іліметил-З-нітробензолсульфонату (6,9 г, 26,7 ммоль) у ОМЕ (10 мл) перемішували при 50"7С протягом 24 год. Реакційну суміш додавали до Е(ЮАс (150 мл), промивали сольовим розчином (150 мл х 3), сушили над Маг250»4, концентрували та очищали залишок на колонці (295
Меон у ОСМ) з отриманням сполуки 567-1 (1,0 г, вихід 8395) у вигляді білої твердої речовини.
І СМ5 (10-80 АВ, 7 хв, ЕІ): Ін-3,611 хв, |М-Ма|-696,1 (0012481 Стадія 2: До розчину сполуки 567-1 (1,0 г, 1,48 ммоль) у ацетонітрилі (20 мл) та воді (5 мл) додавали Сесіз (183 мг, 0,74 ммоль) та МаМз (1,45 г, 22 ммоль), та суміш перемішували при 75"С протягом 24 год. До отриманого вище розчину додавали воду (100 мл) та перемішували суміш протягом 5 хв. Отриманий осад збирали для наступної стадії. Фільтрат обробляли водн. НСІ (1М) до рН-б та екстрагували ЕОАс (50 мл х 2). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг25О:4 та концентрували. Отриманий залишок разом зі згаданим вище залишком обробляли РРиз (2,0 г, 7,9 ммоль), Н2гО (0,3 мл) у ТНЕ (20 мл) при 50"С протягом 15 год. Леткі речовини видаляли та обробляли залишок 5ОСІ» (230 мг, 2 ммоль) в
Меон (б мл) при 75"С протягом 1 год. Після концентрування в умовах вакууму залишок розчиняли у ТНЕ/Н2гО (20 мл, об./06.-7:1) та додавали Мансоз (415 мг, 4,9 ммоль) та Восго (925 мг, 4,2 ммоль). Суміш перемішували при 30"С протягом 2 год. Реакційну суміш додавали в воду (50 мл) та екстрагували ЕІЮАс (100 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О54,
Зо концентрували та очищали залишок на колонці, елююючи 3095 ацетоном у петролейному ефірі для видалення РРИзО, а потім 7095 Е(Ас у петролейному ефірі) з отриманням сполуки 567-2 (860 мг, вихід 6795) у вигляді білої твердої речовини. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,878 хв,
ІМ-Ма!-930,2 001249) Сполуку 567 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 567-2 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,708 хв, МАНІ -964,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,51 (ушир. с, 1Н), 8,20 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,29-7,15 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,36-5,23 (м, 1Н), 4,81-4,70 (м, 2Н), 4,32-4,04 (м, 7Н), 4,02-3,90 (м, 1Н), 3,20- 3,04 (м, 4Н), 3,03-2,87 (м, 6Н), 2,46 (с, 6Н), 2,31-2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,33 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 368: Синтез сполуки 568 ех вон некто зюту пу р ще дн оди ши їх св ве» «М хи ше ши ши щі ши ШО в я шк са Я ож
Ї ї й НО й т С: ши щи ши 001250) Сполуку 568 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з 2-(4-(циклогексилокси)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти (описана у прикладі 137) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 367. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,742. хв, |М/2--НІ-504,0; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,54 (ушир. с,1Н), 8,19-8,01 (м, 2Н), 7,22 (ушир. с, 2Н), 7,08-6,85 (м, 4Н), 6,77 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,36 (ушир. с, 1Н), 5,40- 5,30 (м, 1Н), 4,82-4,68 (м, 2Н), 4,51-3,86 (м, ТОН), 3,28-2,64 (м, 1ОН), 2,58-2,22 (м, 7Н), 2,21-2,08 (м, 1Н), 2,07-1,98 (м, 2Н), 1,90-1,79 (м, 2Н), 1,68-1,26 (м, 9Н).
Приклад 369: Синтез сполуки 569
АНх нафто вт й й й Кк и Зх ву 0012511) Сполуку 569 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з 2-(4-ізопропоксифеніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 367. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): ін-0,679 хв,
ІМ-АНІ-966,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,54 (ушир. с, 1Н), 8,10-8,04 (м, 2Н), 7,24 (ушир. с, 2Н), 7,02 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,94-6,87 (м, ЗН), 6,76 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 5,38-5,36 (м, 1Н), 4,77-4,69 (м, 2Н), 4,34-4,16 (м, 7Н), 3,98-3,95 (м, 1Н), 3,31-3,26 (м, 1Н), 3,16-3,06 (м, 4Н), 3,01 (с, ЗН), 2,95- 2,92 (м, 2Н), 2,76-2,48 (м, 2Н), 2,35 (с, 6Н), 2,30-2,12 (м, 2Н), 1,38 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н), 1,33 (д, 9У-6,8
Гц, ЗН).
Приклад 370: Синтез сполуки 570
МК он аа о се ще ря я ц що Я - й: Ї тр хе ре ни ен йо
І001252| Сполуку 570 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101Е та ((25)-оксиран-2-іл|метил-З-нітробензолсульфонату шляхом застосування
Ко) способів, аналогічних описаним у прикладі 367. СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): ін-0,720 хв,
ІМ-АНІ-964,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон-а») б 8,53 (ушир. с, 1Н), 8,14 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 7,06-6,92 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,41-5,18 (м, 1Н), 4,83-4,70 (м, 2Н), 4,41-3,90 (м, 9Н), 3,23-2,82 (м, 1ОН), 2,43 (с, 6Н), 2,33-2,08 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,33 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 371: Синтез сполуки 571 се ВШ й й ва З -ко ЩЕ як | нт боже
Е й Ї ТЕКА ТЕД В ОМЕВ Х ЕМ ї в і пн, й й ро знеша мною ДО Є Щ др те ке ще щи: ши ме м м а: мк й Мак й. А.Я А пи уд 8 рес ше Її А ни те 5 гі ву щас 001253) Стадія 1: Розчин сполуки 571-1 (з прикладу М (сполука 106-В1), 300 мг, 0,37 ммоль) у 1095 ТЕА у ОСМ (30 мл) перемішували при 25"7С протягом 5 год. Леткі речовини видаляли, залишок повторно розчиняли у ТНЕ (12 мл) та додавали ВосгО (93 мг, 0,43 ммоль). До отриманої суміші додавали нас. розчин МансСоОз до рнН-8 та перемішували реакційну суміш при 257С протягом 2 год. Реакційну суміш додавали в воду (30 мл) та екстрагували ЕІЮАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Маг250», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (10906 МеоН у ОСМ, К-О,4) з отриманням сполуки 571-2 (251 мг, вихід 9695) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5- 95 АВ, ЕБІ): їн-0,907 хв, |ІМ-Ма!-727,5 001254) Сполуку 571 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 571-2 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 367. Ї СМ5 (спосіб 10-80 АВ, ЕбБІ, 7 хв): ївн-1,756 хв, ІМ-А-НІ-935,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ав») б 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,28-8,14 (м, 2Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,32-7,18 (м, 2Н), 7,10-6,96 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,65- 6,40 (м, 2Н), 5,30 (м, 1Н), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,46-4,29 (м, ЗН), 4,25-4,00 (м, 4Н), 3,30-3,26 (м, 2Н), 3,14 (ушир. с, ЗН), 3,07-3,01 (м, ЗН), 3,00-2,86 (м, ЗН), 2,45 (с, 6Н), 2,35-2,23 (м, 1Н), 2,22-2,09 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,34 (д, У-6,0 Гц, ЗН).
Приклад 372: Синтез сполуки 572
Гоше СОДЛМКТТОТ ве и и ЛИ ее Коли шо Я ден: в МЕЖ дик Есе Ту дич Ї оч ванни ме : ча ро пан й ре: н ЮА, ; ве ан о ни п в ол о р я п
І шк ній ту до клеї пика і вовя С лей Кк
Же АС пити ш-вни щ Ж «ою» т Сх 1 001255) Стадія 1: До розчину 2-(триметилсиліл)етанолу (7,0 г, 60 ммоль) та Е28М (10 г, 100
Зо ммоль) у ОСМ (15 мл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (10 г, 50 ммоль) та перемішували суміш при З30"С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили додаванням води (50 мл), а потім екстрагували ОСМ (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О5, концентрували та очищали залишок на колонці, елююючи 295 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням (4- нітрофеніл) 2-триметилсилілетилкарбонату (10 г, вихід 7195) у вигляді безбарвного масла.
І001256Ї Стадія 2: До розчину (4-нітрофеніл) 2-триметилсилілетилкарбонату (5,0 г, 17,6 ммоль) у ОМЕ (45 мл) при 25"С додавали (25)-3-аміно-2-(бензилоксикарбоніламіно)упропанову кислоту (3,5 г, 14,7 ммоль) та ЕїзМ (3,0 г, 29,4 ммоль) та перемішували суміш при тій самій температурі протягом З год. Леткі речовини видаляли та розподіляли залишок між ОСМ та НгО (по 200 мл кожного). Органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл х 2), сушили над
Ма?5О», концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 10-3095 МЕеОН у ром, З отриманням (25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-3-(2- триметилсилілетоксикарбоніламіно)пропанової кислоти (3,4 г, вихід 6195) у вигляді білої твердої речовини. 001257) Сполуку 572-1 отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-1,146 хв,
ІМАНІГ-1235,4. (001258) Стадія 3: До розчину сполуки 572-1 (120 мг, 0,097 ммоль) у ОМЕ (2 мл) при 207"С додавали ТВАБЕ (1 М у ТНЕ, 40 мкл) та перемішували реакційну суміш при 507С протягом 2 год.
Суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕІЮАс (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг2504 та концентрували з отриманням сполуки ІМТ-А. (001259) До іншого розчину хлорсульфонілізоціанату (17 мг, 0,11 ммоль) у ОСМ (2 мл) при 0"С додавали І-ВиОН (13 мкл, 0,11 ммоль) та перемішували суміш протягом 30 хв, а потім додавали піридин (26 мкл, 0,22 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 40 хв, у процесі чого формувався осад, який при 0"С додавали піпеткою до суміші сполуки ІМТ-А та
ОПІЕА (40 мг, 0,30 ммоль) у ОСМ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 0,5 год.
Після цього суміш розбавляли ЮСМ (10 мл) та промивали сольовим розчином (10 мл).
Органічний шар сушили над Маг250О0:5, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (1095 МеОН у ОСМ) з отриманням сполуки 572-2 (40 мг, вихід 3390) 001260) Сполуку 572 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 572-2 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,756 хв, МАНІ -969,7; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,54 (ушир. с, 2Н), 8,01 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,37 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,05 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,90-
Зо 9,84 (м, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 5,51-5,47 (м, 1Н), 4,76-4,71 (м, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,29-4,20 (м, 5Н), 4,09 (с, 1Н), 3,56-3,51 (м, 1Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 2,87-2,77 (м, 1Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,35 (с, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,33 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 373: Синтез сполуки 573 роя дк Коха А ЖАХ
М зи шк ; вки дер
ИН ня ї т а с НЯ щі 001261) Сполуку 573 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з 2-(4-(циклогексилокси)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5-карбонової кислоти (описана у прикладі 137) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 372. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,801 хв, МАНІ -997,4; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 8,40 (ушир. с, ЗН), 8,12 (д, 9-8,0 Гу, 1), 7,28-7,15 (м, 2Н), 7,06-7,04 (м, ЗН), 7,00-6,94 (м, 2Н), 6,74-6,64 (м, ЗН), 5,76-5,72 (м, 1Н), 4,93-4,60 (м, 2Н), 4,45-4,35 (м, 2Н), 4,20-4,16 (м, 2Н), 4,05 (с, 5Н), 3,77 (с, 12Н), 2,97 (м,
АН), 2,42 (с, 2Н),1,94 (с, 2Н), 1,74-1,72 (м, 2Н), 1,56-1,36 (м, 6Н), 1,25-1,21 (м, ЗН).
Приклад 374: Синтез сполуки 574
МЕ ва ші : ї г ме в шин ше ШИ. й ша пе ка ря А Й дн С п ше шо.
Нині
І001262| Сполуку 574 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з (5)-4-аміно-2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)бутанової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 372. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,782 хв, ІМ-А-НІ-983,7; "Н-
ЯМР (400 МГц, МеОнН-а») б 8,51 (ушир. с, 1Н), 8,12-8,06 (м, 2Н), 7,43 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 7,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,00-6,96 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,33-5,32 (м, 1Н), 4,90-4,85 (м, 1Н), 4,78-4,73 (м, 1Н), 4,45-4,41 (м, 2Н), 4,32-4,22 (м, 4Н), 3,35 (м, ЗН), 3,27- 3,17 (м, 4Н), 3,07 (м, ЗН), 2,91 (м, 1Н), 2,43 (с, 6Н), 2,04-1,98 (м, 1Н), 2,07-1,95 (м, 1Н), 1,39 (с,
ОН), 1,34 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 375: Синтез сполуки 575 пів ак т Ми З -і РИ. ше и к й в чи, щі - ща ї
СТ го її і! еко 001263) Сполуку 575 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101ЄЕ та трет-бутил-(3-бромпропілукарбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 372. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,772 хв, ІМАНІ-997,6; Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,42 (ушир. с, 1Н), 7,99 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,27- 7,12 (м, 2Н), 7,07-6,93 (м, 2Н), 6,87-6,75 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,19 (ушир. с, 1Н), 5,58-5,48 (м, 1Н), 4,78-4,62 (м, 1Н), 4,50-4,15(м, 5Н), 4,13-3,77 (м, 2Н), 3,60-3,47 (м, 1Н), 3,41-3,32 (м, 1Н), 3,28-3,16 (м, 2Н), 3,15-2,93 (м, 5Н), 2,83-2,68 (м, 1Н), 2,60-2,46 (м, 1Н), 2,31 (с, 6Н), 2,20-1,90 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н), 1,34 (д, У-6,8 Гу, ЗН).
Приклад 376: Синтез сполуки 576 «В
А вда бор» ! р и я ке ї я на чен "к де б й - Щ
С 1 шу АХ, ож ; ї щі Ж КЕ
Б ма чт Її ц її ї- ч мч т як деки «ой я в пешжо ме. 001264) Сполуку 576 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101Е, трет-бутил-(З-бромпропілукарбамату та 2-(4-(циклогексилокси)феніл)-4,6- диметилпіримідин-о-карбонової кислоти (описана у прикладі 137) шляхом застосування
Ко) способів, аналогічних описаним у прикладі 372. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,771 хв,
ІМ-АНІ-1039,9; "Н-ЯМР (400 МГу, Меон-а) б 8,41 (ушир. с, ЗН), 8,11 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 7,22 (ушир. с, 2Н), 7,11-6,95 (м, ЗН), 6,90 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,40 (ушир. с, 1Н), 5,52-5,45 (м, 1Н), 4,84-4,74 (м, 2Н), 4,48-4,24 (м, 6Н), 4,13-4,05 (м, 1Н), 3,61-3,49 (м, 1Н), 3,42-3,35 (м, 1Н), 3,22-2,97 (м, 8Н), 2,96-2,85 (м, 1Н), 2,39 (с, 6Н), 2,22 (ушир. с, 2Н), 2,09-2,02 (м, 4Н), 1,89-1,80 (м,
2Н), 1,69-1,44 (м, 6Н), 1,38 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 377: Синтез сполуки 577 чн, - МІНІ ох с На а
Вис М т те й те з Мк. ой ок ся дя й пк вк ше пеланлиннтняннисжю ся гу К я що: М. М ія це? Ще от х -К К ще йо й щи ї ж не бот ние пефеМн; ви Я 001265) Сполуку 577 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 577-1 (синтез описаний у прикладі 367) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 372. І СМ5 (спосіб 10-80 АВ, ЕбІ, 7 хв): іІв-2,329 хв, (МАНІ -1029,4; "Н-ЯМР (400 М Гц, Меон-а») 5 8,54 (ушир. с, 1Н), 7,98 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, У -8,4 Гц, 2Н), 7,27-7,09 (м, 2Н), 6,99 (д, У -8,8 Гц, 2Н), 6,87-6,75 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,16 (ушир. с, 1Н), 5,52-5,95 (м, 1Н), 4,55-4,52 (м, 1Н), 4,45-4,10 (м, 8Н), 4,00-3,70 (м, 2Н), 3,60-3,45 (м, 1Н), 3,40-3,25 (м, 5Н), 3,17- 3,08 (м, 2Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,81-2,65 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н), 1,40 (с, 9Н), 1,34 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Приклад 378: Синтез сполуки 578
УК
НЕК: ще Й Ї нЕш КН чі ню ТІ дну, 5 - цосиМ яп М та як ск й ан ї І т Її
Ех Щ не Й Е Й Шк а К ще є зве и о шк Мо Троян ше - ше е Її я ще у р з м в сг КЗ Ї й щі Я ї ши сркеМм зак КИ
ЗЕ хх 001266) Сполуку 578 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 578-1 (синтез описаний у прикладі 367) та 2-(4-(циклогексилокси)феніл)-4,6- диметилпіримідин-о-карбонової кислоти (описана у прикладі 137) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 372. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): ін-0,776 хв,
ІМ-АНІ-1072,0; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,54 (ушир. с, 1Н), 8,08-7,88 (м, 2Н), 7,29-7,11 (м, 2Н), 7,08-6,80 (м, 5Н), 6,72 (с, 1Н), 6,24 (ушир. с, 1Н), 5,55-5,46 (м, 1Н), 4,83-4,62 (м, 2Н), 4,49- 3,83 (м, ТОН), 3,59-3,48 (м, 1Н), 3,41-3,34 (м, 1Н), 3,30-3,18 (м, 1Н), 3,16-2,71 (м, 7Н), 2,54-2,15 (м, 6Н), 2,09-1,98 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,31 (м, 9Н).
Приклад 379: Синтез сполуки 579 ша ож рн вт їй з
Дижнви цит ша нс БК чи й ши ит, Пи 7 і чех од Її Є | сечу ян
Б ноту Ме ій Ме щу Хо, ТУ пе ще Ж. ий. й : Ї меш ни ЗИ Я
ЕВ Ше шен
БУК ЩЕ
І001267| Сполуку 579 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини
Зо зі сполуки 579-1 (синтез описаний у прикладі 367) та 2-(4-ізопропоксифеніл)-4,6- диметилпіримідин-5-карбонової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 372. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5І): їн-0,582 хв, МАНІ -1031,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон- дл) 6 8,54 (ушир. с, 1Н), 8,14-7,94 (м, 2Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 7,01-6,90 (м, 2Н),
6,86 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,75 (ушир. с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,54-5,45 (м, 1Н), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,38- 4,08 (м, 8Н), 4,00-3,92 (м, 1Н), 3,58-3,50 (м, 1Н), 3,41-3,33 (м, 2Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 3,14-2,99 (м,
БН), 2,95-2,81 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 1,39 (д, 9-5,6 Гц, 6Н), 1,37 (д, 9-64 Гц, ЗН)
Приклад 380: Синтез сполуки 580 шк: ниф ьо Ге ян
А щ ІВ Яд 2 Ц -ї ь 4 о Х ! ММ ом? чуех тд не їх шх Щі Я г бедих
В зе, ж У М що 4 ЖК й ї ня 001268) Сполуку 580 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з (5)-4-аміно-2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)бутанової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 377. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): їн-0,776 хв, (М-АНІ-1043,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,55 (с, 1Н), 8,08 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 7,40 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,26-7,14 (м, 2Н), 7,05-6,82 (м, ЗН), 6,75 (с, 1Н), 6,28 (ушир. с, 1Н), 5,41-5,32 (м, 1Н), 4,77-4,67 (м, 1Н), 4,42-3,88 (м, 10ОН), 3,28-3,15 (м, ЗН), 3,12-2,98 (м, 5Н), 2,95-2,74 (м, 2Н), 2,38 (с, 6Н), 2,26-2,15 (м, 1Н), 2,08-1,95 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,32 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 381: Синтез сполуки 581 г мВт ся р а. Ко Щ їв А ХК й дії з ра ск ваше о пре пиши НЕ: м
ЩЕ М ЖК о Ж. о 7 їх ме У х : змо мен-йео
М
ІЇ001269| Сполуку 581 (сіль ТРА) отримували у вигляді білої твердої речовини з М25)- оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 377. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,772 хв, (МАНІ -1029,3; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-авз) б 7,98 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,25 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, У-8,8
Гц, 1ТН), 7,05-6,95 (м, 2Н), 6,89-6,79 (м, 1Н), 6,70 (ушир. с, 1Н), 6,19 (ушир. с, 1Н), 5,58-5,48 (м, 1Н), 4,83-4,61 (м, 2Н), 4,44-3,99 (м, 8Н), 3,59-3,48 (м, 1Н), 3,41-3,31 (м, 2Н), 3,29-3,14 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 3,08-3,02 (м, 1Н), 3,00-2,92 (м, 1Н), 2,82-2,69 (м, 1Н), 2,32 (с, 6Н), 1,40 (с, 9Н), 1,36(д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 382: Синтез сполуки 582 ех що Те Сч ке вимо мо ще я ект ет» вище Бик Вей шо о
М А со, месух М Ньх» ока А, дик, кан пша ов с Заж ї ої ц Ж «Юх Оп ге Її - й А Хсе ня 1 - Я о ПММ ї я ви я ДА ск ої як з о хе б в ши ее ра ж й ї : З як ваза зналь ех пику. нй я т Й й У нн Шй т ї т У х й борщ й ЕЗ опара крик Му,
Ж Й
0012701 Стадія 1: До розчину сполуки 582-1 (з прикладу М (сполука 106-А2), 13,0 г, 20 ммоль) у МеонН (100 мл) при 207"С додавали Адзох (4,35 г, 14,0 ммоль) та Іг (5,57 г, 22 ммоль) та перемішували реакційну суміш при 207"С протягом 2 год. Після фільтрування фільтрат концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 595 МеоН у ОСМ.
Отриману речовину розчиняли у ОСМ (130 мл) та додавали ОІЕА (6,5 г, 50 ммоль) та ЗЕМ-СЇІ (4,45 мл, 25 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при 25"С. До суміші додавали ОСМ (300 мл) та промивали насиченим розчином МНАСІ та сольовим розчином (по 250 мл кожного). Органічний шар сушили над Маг2505, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем з отриманням сполуки 582-2 (15 г, вихід 8395) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-1,088 хв, |М--Ма)" -930,0 001271) Стадія 2: Суміш КОАс (7,57 г, 77 ммоль), сполуки 582-2 (10,0 г, 11 ммоль), РіпгВг2 (14,0 г, 55 ммоль), Раг(авба)з (504 мг, 0,55 ммоль) та РСуз (309 мг, 1,1 ммоль) у ОМ5О (150 мл) перемішували при 80"С протягом ночі у атмосфері М». Суміш розбавляли ЕІАс (500 мл) та промивали насиченим розчином МанНсСОз та сольовим розчином (по 500 мл кожного).
Органічний шар сушили над Маг5О.:, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 595 МеоН у ОСМ. Отриману речовину повторно розчиняли в меон (100 мл) та додавали НгО:» (3095 мас./мас., 20 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 6 год. при 30"С. Суміш розбавляли ЕІОАс (200 мл) та промивали водою та сольовим розчином (по 100 мл кожного). Органічний шар сушили над Маг5О., концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 595 МеОН у ОСМ, з отриманням цільової сполуки 582-3 (7,2 г, 9,0 ммоль, вихід 8295) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,996 хв,
ІМ-Ма)-820,0 0012721 Стадія 3: Розчин сполуки 582-3 (2,4 г, 3,0 ммоль) та 1095 Ра/С (1,6 г, 1,5 ммоль) в
ОМА (20 мл) перемішували у атмосфері Не (50 фунт./кв. дюйм) при 507С протягом 20 год. Після фільтрування до фільтрату додавали СЬБ72О5и (749 мг, 3,0 ммоль) та перемішували отриману суміш при 25"С протягом 1 год. Після цього до суміші додавали ЕІОАс (120 мл) та промивали сольовим розчином (100 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг25О4, концентрували та
Зо очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 5095 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням сполуки 582-4 (1,9 г, вихід 9095) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5- 95 АВ, ЕБІ): їн-0,904 хв, |ІМ-Ма|!-730,2 001273) Сполуку 582-4 отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 367 (ЗЕМ видаляли в умовах формування складного метилового ефіру). Ї/СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,863 хв, |ІМ--Ма| -946,3 (001274) Сполуку 582 (сіль ТРА) отримували шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 377 (на кожній стадії амідного сполучення проходило переацилювання на незаміщеному фенолі, який може бути перетворений назад на цільовий продукт шляхом обробки 395 аміаком у МеонН протягом 1 год.). ЇСМ5 (спосіб 10-80 АВ, ЕбБІ, 7 хв): ів-2,331 хв,
ІМАНІ-1045,6; 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, Т-80"С) б 8,84-8,58 (м, 2Н), 8,52 (ушир. с, 1Н), 8,32 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 8,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,18 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,4
Гц, 1Н), 6,83 (ушир. с, 1Н), 6,77 (ушир. с, 1Н), 6,46 (ушир. с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,20-5,09 (м, 1Н), 4,81-4,68 (м, 2Н), 4,22-4,06 (м, 8Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 3,26-3,15 (м, 2Н), 3,10-2,92 (м, 6Н), 2,88- 2,72 (м, 2Н), 2,53 (с, 6Н), 1,35 (с, 9Н), 1,24 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН)
Приклад 383: Синтез сполуки 583 явні й
НЕ но и не ек км: шани ї М А я ве сля й Що є А лю ж нд нина а МУ и ШИ тод НМ С НА Х щи че і 5 7 о - ше яВІ-а БІ
І001275| Сполуку 583 (сіль ТЕА) отримували зі сполуки 582-4 (описано у прикладі 382) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 53. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): їн-0,706 хв, (МАНІ -920,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,35 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, у-8,4 Гц, 2Н), 7,23 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,25-5,15 (м, 1Н), 4,85-4,80 (м, 2Н), 4,48-4,15 (м, 6Н), 3,45-3,35 (м, 4Н), 3,27-3,07 (м,
АН), 3,07-3,00 (м, ЗН), 2,59 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,38 (д, 9-72
Гц, ЗН).
Приклад 384: Синтез сполуки 584
ЩО ха з В жх М ШІ ши шк ї в вир, щ на че а як ша че ще: а нючаий см
КІН ЧИХ Пиши А и и Не
Її НЯ же ни а Ве На с, пе КН 7 ! Її се не
Е ш вза М КВ ям
І001276| Сполуку 584 (сіль ТЕА) отримували зі сполуки 582-4 (описано у прикладі 382) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 372. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): їн-0,767 хв, ІМАНІ-985,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,34-8,16 (м, 2Н), 7,54-7,26 (м, 2Н), 7,12-7,05 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,71-6,37 (м, ЗН), 5,33 (м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,38-4,20 (м, 6Н), 3,61-3,38 (м, 6Н), 3,20-2,90 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,53 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н), 1,27 (д, 9-6,8 Гу,
ЗН).
Приклад 385: Синтез сполуки 585
Фе яд ре ще С че, сн, колки, ик АЖ и ше й я й ї м Не ще її З се ч ї щ
Ї п в а п я с сав нив ан т Ех неси е ще Хр Ж КД «де й яви Но Кн 001277) Сполуку 585 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 585-1 (з прикладу МУ (сполука 106-А2), йодметану та трет-бутил(2-брометил)укарбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. Ї!СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБ5І): ін-0,758 хв,
ІМ-Ма|-1021,1; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-а) 5 8,51 (с, 2Н), 8,32 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, 9У-8,4
Гу, 2Н), 7,09-7,00 (м, ЗН), 6,54 (ушир. с, 1Н), 6,52 (ушир. с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,24-5,08 (м, 1Н), 4,88-4,67 (м, 2Н), 4,39-4,20 (м, 7Н), 3,91 (с, ЗН), 3,68-3,31 (м, 6Н), 3,19 (с, ЗН), 2,94-2,79 (м, 2Н), 2,45 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н), 1,23 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 386: Синтез сполуки 586 м
ПЕН ДН що б сан ХУ йе ве Кк - їх ко,
З й м о 0 я р сті КАХ Й Її ї ГУ Т В! й Ї В ме я
Її М і фр я ше ай - В й І НЗ-Й ри й ї я Й Й Май КУ ВЗ Ж КЕ Й в й
С «бери З ТЕ т Й у
Ї м Е їх. т М ще БжН (001278) Сполуку 586 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 586-1 (з прикладу М (сполука 106-А2), йодметану та (5)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-оксопентанової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,749 хв, |М-Ма)-1016,3; "Н-ЯМР (400
МГц, меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,29 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, 9-84
Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,23-5,21(м, 1Н), 4,82-4,77 (м, 1Н), 4,26-4,04 (м, 8Н), 3,80 (с, ЗН), 3,29-3,00 (м, 8Н), 3,07 (с, ЗН), 2,55 (с, 6Н), 2,33-2,17 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,38 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 387: Синтез сполуки 587 чи де Ніее Ба Ще що поту зу ду ча ша: «Аром 3 Али, й нак пт пи я ї Ї 7 дк пив ї її й | вроду ОТ дм «их їх Ї я ню мок
НУ титр ГУ ВК з ій й яз ій Ї ї й Ї Е Н хї
Мова 7 ВЕ йо.
І001279| Сполуку 587-2 отримували зі сполуки 587-1 ((з прикладу М (сполука 106-А2)), йодметану та трет-бутил(2-брометил)укарбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,854 хв, |ІМ--Ма)-847,2
Сполуку 587 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 587-2 та (5)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-оксопентанової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,706 хв, МАНІ -964,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с, 2Н), 8,35 (д, 9У-8,4
Гц, 2Н), 7,54 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 7,08-6,96 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,62-6,55 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,20-5,09 (м, 1Н), 4,84-4,72 (м, 2Н), 4,38-4,02 (м, 7Н), 3,66 (с, ЗН), 3,37-3,31 (м, ЗН), 3,21-2,95 (м, 8Н), 2,59 (с, 6Н), 2,33-2,07 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 388: Синтез сполуки 588
Гонвех НКУ у ннвло с, п, Й а Кох | Я о 1 гм в Ш ше ї . а щи - ще М Б ї ї Кк не Поннннниниж зер Ще шк й ну» й МУ пк од х т Ха, Кк. о щ 1 ЖК й щ Ку ще «і сеї Ї ї і З Ї Кз Ї Ей ї тк Н ох я вач Я щої яЕй ММК едв
Вк отв н х М й У ї що ей а во ов є щя ан не и три жрт
Ящх «ви М,
І001280| Сполуку 588-2 отримували зі сполуки 588-1 ((з прикладу М (сполука 106-81))
шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-1,042 хв, |ІМ-Ма|-1059,1 001281) Сполуку 588-3 отримували зі сполуки 588-2 та бензилброміду (синтез описаний у прикладі 391) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. !СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-1,083 хв, |М--Ма|-1338,6
Сполуку 588-4 отримували шляхом гідрування сполуки 588-3 (описано у прикладі 414).
ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-1,017 хв, М-Ма|!-1249,6 (0012821 Сполуку 588 (сіль мурашиної кислоти) отримували шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,704 хв, ІМ-АНІ-950,6; "Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,31 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,07 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,54 (с, 2Н), 5,22-5,21 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,81 (кв, У-6,4 Гу, 1Н), 4,41-4,34 (м, 2Н), 4,25 (с, ЗН), 4,07-4,05 (м, 2Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 3,22- 3,05 (м, 9Н), 2,56 (с, 6Н), 2,32-2,17 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,38 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 389: Синтез сполуки 589 кр шо Гл М как пед пу НН 7 вда ЛІТ і аз і ом в колі, м діт СЕ о на Не
ЖК я т ї. -й щи: СКК т іш Я яви - ї В с г Ей їх й А А г. шле, МЕС, Хе ій ї в ї Ї Е не
Ян Я ка Б
ГОвнаох г пече и з АН нн появ АХ злий БАК пен | Кахнмит її й ши ММ дня ве те о Т вк 0 ВЕ Ве, МаНОПЬ ще тах тату М щі з, ке щи щи Я тя (чно рн, : с дея Се : м пу чити зі. дій речи се ря ЖК зі века а АХ
Яавое їв, 5ва-я 001283) Стадія 1: До розчину 2-аміноетанолу (2,0 г, 32,7 ммоль) та МагСОз (10,4 г, 98,2 ммоль) в НгО (35 мл) при 20"7С додавали ЕРіпоссі (9,3 г, 36,0 ммоль та перемішували суміш при тій самій температурі протягом 2 год. Суміш екстрагували ОСМ (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О54, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 50950 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням (9Н-флуорен-9-іл)метил-(2- гідроксіетил)карбамату (5,6 г, вихід 60,495) у вигляді білої твердої речовини.
І001284| Стадія 2: Розчин (9Н-флуорен-9-іл)метил-(2-гідроксіетилукарбамату (1,0 г, 3,5 ммоль) та 2-йодоксибензойної кислоти (3,0 г, 10,5 ммоль) у ЕАс (100 мл) перемішували при 80"С у атмосфері Ма протягом 16 год. Після фільтрування фільтрат концентрували з отриманням (9Н-флуорен-9-ілуметил-(2-оксоетил)карбамату (1,0 г, кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,67 (с, 1Н), 7,78 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,34-7,31 (м, 2Н), 5,50-5,44 (м, 1Н), 4,43 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 4,24 (т,
Зо 9-6,6 Гц, 1Н), 4,20-4,00 (м, 2Н).
0012851 Стадія 3: До розчину сполуки 589-1 (синтез описаний у прикладі 388, 200 мг, 0,19 ммоль) у НОАс (2 мл) при 0"С додавали димлячу азотну кислоту (30 мкл). Суміш при перемішуванні поступово нагрівали до 25"С та перемішували при тій самій температурі протягом 3,5 год. До отриманої вище суміші додавали насичений розчин Мансоз (40 мл), Восго (84 мг, 0,39 ммоль) та ТНЕ (12 мл) та перемішували отриману суміш при 25"7С протягом 1,5 год.
Суміш екстрагували ЕАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Маг505, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 595 МеОН у ОСМ, з отриманням сполуки 589-2 (140 мг, вихід 6795) у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-1,131 хв, ІМАНІ-1082,7 (001286) Стадія 4: Розчин сполуки 589-2 (140 мг, 0,13 ммоль) та 1095 Ра/С (134 мг, 0,13 ммоль) у етанолі (10 мл) перемішували при 30"С у атмосфері Нео (15 фунт./кв. дюйм) протягом 1 год. Після фільтрування фільтрат концентрували, залишок повторно розчиняли в Меон (4 мл) та додавали (9Н-флуорен-9-іл)метил-(2-оксоетил)укарбамат (43 мг, 0,15 ммоль) та НОАс (50 мкл). Отриману суміш перемішували при 25"7С протягом 6 год. Після цього до суміші додавали
ЕОАс (40 мл), промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О»4 та концентрували.
Залишок очищали методом препаративної ТС, елююючи 79Меон у ОСМ, з отриманням сполуки 589-3 (140 мг, вихід 8395) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-1,136 хв, (МАНІ -1318,2
І001287| Стадія 5: Розчин сполуки 589-3 (140 мг, 0,11 ммоль) та ТЕАЕ-4Н2О (47 мг, 0,21 ммоль) у ОМЕ (2 мл) перемішували при 30"С протягом 30 хв. До суміші додавали ЕОАс (30 мл), промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували. Отриманий залишок повторно розчиняли у ТНЕ (З мл) та додавали ВосгО (24 мг, 0,12 ммоль) та насичений
МансСоз (2 мл). Отриману суміш перемішували при 257"С протягом 1 год. Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та водою (по 50 мл кожного), органічний шар промивали сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали методом препаративної ТІ С, елююючи 595 МеОН у ОСМ, з отриманням сполуки 589-4 (50 мг, вихід 3895) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-1,052 хв, ІМАНІ-1195,4 001288) Сполуку 589 (сіль ТРА) отримували шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): ів-0,733 хв, (МАНІ -919,6; "Н-ЯМР (400
Коо) МГу, Меон-а») 6 8,29 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,51 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,18 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,8
Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 5,15-5,12 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,31-4,26 (м, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,45-3,43 (м, 2Н), 3,30-3,28 (м, ЗН), 3,15-3,09 (м, 5Н), 3,02 (с, ЗН), 2,55 (с, 6Н), 2,26-2,12 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,34 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 390: Синтез сполуки 590 ве Ж стю МЕ Щ детей ЛО ву г МЕ: нта І
Мт врнвкх нету : бу тя пін я Меч "шч ; в шт М. Кожний, я МА, А шани о Сей кбрех А с «ї я ше
Гр Й путн» ши шення о тт ад АЙ шин пи на и и ще с Нв д-ви мк мк дк кв Мною й ї о . в скит ці щим" ще Й ще т ян, ї, ри от сор, н мк а шин В щи ща м й кий Ж «А й Ше зр ичи зи ше 001289) 2-"Триметилсиліл)етил(2-брометил)карбамат отримували з 2-брометанаміну та 4- до нітрофеніл(2-(триметилсиліл)етил)карбонату (синтез описаний у прикладі 372) у вигляді блідо- жовтого масла шляхом застосування того самого способу, що описаний у прикладі 372.
Сполуку 590-2 отримували зі сполуки 590-1 ((з прикладу М (сполука 106-В1)) у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 372. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,973 хв, (МАНІ -1124,1 0012901) Сполуку 590-3 отримували зі сполуки 590-2 та бензилброміду (синтез описаний у прикладі 391) у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ів-1,224 хв, ІМАНІ-1388,8
І001291| Сполуку 590-4 отримували зі сполуки 590-3 та 2-(триметилсиліл)-етил(2- брометил)карбамату у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 395. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-1,252 хв, |М/2-НІ-837,9 0012921 Сполуку 590 (сіль ТРА) отримували шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 388. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,769 хв, (МАНІ -1027,7; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-ах) б 8,38-8,18 (м, 2Н), 7,57-7,43 (м, 2Н), 7,28-6,99 (м, ЗН), 6,86 (ушир. с, 1Н), 6,71 (ушир. с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,37-5,26 (м, 1Н), 4,83-4,56 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,30-4,02 (м, ЗН), 3,70- 3,45 (м, ЗН), 3,43-3,32 (м, 2Н), 3,18-2,96 (м, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,52 (с, 6Н), 1,40 (с, 9Н), 1,38 (д, 3-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 391: Синтез сполуки 591 чем - | і стер,
Анни у 7 чи й сич 7 у АК Я А ї й Й і ЖАВ опе Щі ей й йе тю Ге 1 В ох Ї М Й у й сх оошОВК те ЕК -й оеси чи пит з ке ке ее . нив ши схо, ши 06 Її В й ї г ви и
ЩЕ рр ш шаш ши че ре У зе щи ме й 001293) Стадія 1: Розчин МВ5 (634 мг, 3,56 ммоль) та сполуки 101Е (1,0 г, 1,78 ммоль) у
ОСМ (5 мл) перемішували при 30"С протягом З год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 595 Меон у ОСМ. Отриманий залишок повторно розчиняли у ОМЕ (6 мл) та додавали КоСОз (1,15 г, 8,34 ммоль) та йодметан (0,7 мл, 11,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25"7С протягом 16 год. До суміші додавали ЕЮАсС (60 мл), а потім фільтрували. Фільтрат промивали сольовим розчином (50 мл х 3), сушили над
Ма?5О», концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 4095 ЕАс у петролейному ефірі, з отриманням сполуки 591-1 (1,2 г, вихід 9695) у вигляді білої твердої
Зо речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-1,023 хв, МАНІ -746,0.
ІЇ001294| Сполуку 591 (сіль ТЕА) отримували зі сполуки 591-1 та (5)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-оксопентанової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,696 хв, ІМ-АНІ-1024,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,31 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,92 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,42 (с, 2Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 4,78-4,72 (м, 2Н), 4,28-4,16 (м, 8Н), 3,78-3,66 (м, ЗН), 3,30-3,20 (м, ЗН), 3,19-3,00 (м, 11Н), 2,56 (с, 6Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,33 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 392: Синтез сполуки 592 - мВ дит і й ї й о і: КІ Ж
Ше ще
І001295| Сполуку 592 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 591-1 (синтез описаний у прикладі 391) та трет-бутил-(2-брометил)укарбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 391. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): їн-0,703 хв, М--Ма)!"-986,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,50 (ушир. с, ЗН), 8,33 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,52 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,57 (ушир. с, 1Н), 6,49 (ушир. с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,14-5,11 (м, 1Н),
4,77-4,75 (м, 2Н), 4,32-4,19 (м, 6Н), 3,73 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,39-3,34 (м, 6Н), 3,14-3,05 (м, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 2,57 (с, 6Н), 2,26-2,12 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,33 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 393: Синтез сполуки 593
Ше : оееутьн; шк й ! нах За о ве Он ча б й -. ці ро ше Ж В пущу Ттетстостов М Ше а о - Ши ше З одня ї о. - й ще щи у чи
ННЯ
І001296| Сполуку 593 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 591-1 (синтез описаний у прикладі 391) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 391.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,736 хв, (М-АНІ-1089,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аа) б 8,51 (ушир. с, 1Н), 8,18-8,12 (м, 2Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 6,86 (ушир. с, 1Н), 6,71 (ушир. с, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 5,39-5,30 (м, 1Н), 4,79-4,67 (м, 2Н), 4,25-4,03 (м, 8Н), 4,02-3,88 (м, 4Н), 3,76 (с,
ЗН), 3,59-3,50 (м, 1Н), 3,39-3,30 (м, 2Н), 3,29-3,20 (м, 2Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,41 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН)
Приклад 394: Синтез сполуки 594
Єоов ще їх: Ге. ш пив, ї що І свчяех а - А на і й Кк Н ве ри то в
Пе й. Те й
КК ВАХ
Сполуку 594-2 отримували зі сполуки 594-1 (з прикладу М (сполука 106-А2)) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 395. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5БІ): їн-0,950 хв, (МАНІ -1067,5
І001297| Сполуку 594 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 594-2 та трет-бутил(2- брометил)карбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382.
ІЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,729 хв, ІМ-АНІ-950,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,56 (ушир. с, 2Н), 8,35 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, У-84 Гу, 1Н), 6,95 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,41 (с, 2Н), 5,26-5,22 (м, 1Н), 4,84-4,77 (м, 2Н), 4,30-4,10 (м, 7Н), 3,50 -3,40 (м, 2Н), 3,25-3,05 (м, 6Н), 3,01 (с, ЗН), 2,58 (с, 6Н), 2,30-2,27 (м, 1Н), 2,18-2,14 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,34 (д, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 395: Синтез сполуки 595 оС, ВЕ ет, ще шо
ЇЇ ц т Я я ж Її. щі Ж ен пр ЩІ Фк ЩІ І м
КК шу ММК -М дю ех
Шо й ; Я и кеш та
НВО вет ра щен в й
НЕ с -- ще» Ка ї Ж В пр Х «Ж бен її сек, «в. К. Ї 1 ї ї ї ТО 0012981 Стадія 1: Розчин сполуки 595-1 (з прикладу М (сполука 106-82), 300 мг, 0,37 ммоль) у 596 ТЕА в НРЇІР (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували, залишок повторно розчиняли у ТНЕ (8 мл) та додавали трет-бутил-((трет- бутоксикарбоніл)аміно) (1 Н-піразол-1-ілуметилен)-карбамат (158 мг, 0,51 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі додатково протягом З год. Реакційну суміш додавали в воду (15 мл) та екстрагували ЕОАс (15 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О5, концентрували та очищали на колонці (5906 МеоН у ОСМ) з отриманням сполуки 595-2 (280 мг, вихід 97,595 у два етапи) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,825 хв, (МАНІ -847,1
І001299| Стадія 2: До розчину сполуки 595-2 (280 мг, 0,33 ммоль) у ОСМ (15 мл) при кімнатній температурі додавали ЕїВМ (100 мг, 0,99 ммоль) та ВосгО (2,16 г, 9,92 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при тій самій температурі. Реакційну суміш додавали в воду (15 мл) та екстрагували ЕОАс (15 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О5, концентрували та очищали на колонці (596 МеоН у ОСМ) з отриманням сполуки 595-3 (300 мг, вихід 9695) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,875 хв, МАНІ -947,4 001300) Сполуку 595 (сіль ТЕА) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 595-
З шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): їн-0,749 хв, (МАНІ -903,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,30 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,51 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,27 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,85 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,62 (ушир. с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,35-5,26 (м, 1Н), 4,83-4,78 (м, 1Н), 4,62 (ушир. с, 1Н), 4,42- 4,32 (м, 2Н), 4,30-4,23 (м, 2Н), 3,74-3,61 (м, 2Н), 3,14 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 3,05-2,72 (м, 5Н), 2,44 (с, 6Н), 2,29-2,10 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,34(д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 396: Синтез сполуки 596 рН
Дня . Її ; пою рт ян т тем Є те бтрть ря й сиди вий нн обдитьи | І Її Мк ї і А. я
ТТ. зує, сти КГ Я че ВУ пня т т ї її що й В. що ї що сах ях и Я сво | В й |: пе зх че чита її й Ї Е Ге. з у зи я ше ще
ГЄ І Я іде ва щу
Зо І001301| Сполуку 596-1 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101Е та трет-бутил-(З3-бромпропілукарбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. 0013021) Сполуку 596 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 596-1 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 395. | СМ5
(спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,634 хв, (МАНІ -917,5; "Н-ЯМР (400 МГц,мМеон-авз) 5 8,52 (ушир. с, 1Н), 8,37-8,23 (м, 2Н), 7,57-7,46 (м, 2Н), 8,33-8,22 (м, 1Н), 7,20-6,89 (м, ЗН), 6,87-6,75 (м, 1Н), 6,62 (ушир. с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,30-5,18 (м, 1Н), 4,83-4,79 (м, 2Н), 4,33-4,01 (м, 4Н), 3,54-3,35 (м, 2Н), 3,26-2,91 (м, 7Н), 2,56-2,49 (с, 6Н), 2,35-1,95 (м, 4Н), 1,42 (с, 9Н), 1,38 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 397: Синтез сполуки 597 вай ЕЕ ит ох й С ск мч СЕ І й | т : Ї М з В ще ою си и щи Я
Сх ще Кк щи зе ПН Ж У. | Х х ше ща Мне 0013031) Сполуку 597 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 597-1 (побічний продукт при синтезі сполук 596-1 у прикладі 396) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,758 хв, МАНІ -875,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,50 (ушир. с, 2Н), 8,19 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,11-7,06 (м, 1Н), 7,05-6,95 (м, ЗН), 6,79 (ушир. с, 1Н), 6,64 (ушир. с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,35-5,29 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,35-4,25 (м, ЗН), 4,20-4,10 (м, 1Н), 3,27-3,10 (м, 5Н), 3,11(с, ЗН), 3,05-2,90 (м, 1Н), 2,45 (с, 6Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, ЗН), 1,39 (с, 9Н), 1,95 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Приклад 398: Синтез сполуки 598 нат ння тт чем, І В и АК шк й п що У Кожний й я щих - «ву 4 ви тку во 5
Ї й т ! й 8 001304) Сполуку 598 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини з 4,6-диметил-2-(4-(пентилокси)феніл)піримідин-5-карбонової кислоти (описана у прикладі 128) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 396 та прикладі 54. Ї СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,777 хв, (МАНІ -905,8; "Н-ЯМР (400 МГц, МеОнН-а»з) б 8,52 (ушир. с, 2Н), 8,28 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,60-7,25 (м, 2Н), 7,05-7,00 (м, 1Н), 6,98 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, 3-24 Гц, 1Н), 6,83 (ушир. с, 1Н), 6,62 (ушир. с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,41-4.29 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,06 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,27-2,95 (м, 9Н), 2,49 (с, 6Н), 2,35-2,24 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, ЗН), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,55-1,40 (м, 4Н), 1,35 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 0,98 (т, 9У-6,8
Гц, ЗН).
Зо Приклад 399: Синтез сполуки 599 шу. ко
Ше їх Ша
ВК отим ду В ї Фо не
ШЕ би ле у -х в шо АТ Ух: ши че р о лТНЕВ С че х в дв о о МАЛюВ
М й зу У зр, й зе о Ме ПО "м а шо нс І дБ 5аВ- З нм от, гй ша З ци
СУ вю ем кс Й с я це зр
С ши 1 га м й й т яв 001305) Стадія 1: Розчин сполуки 599-1 (з прикладу М (сполука 106-А2), 300 мг, 0,45 ммоль), 1,2-диброметану (852 мг, 4,5 ммоль) та Кг2СОз (627 мг, 4,5 ммоль) у ОМЕ (10 мл) перемішували при 25"7С протягом 12 год. Реакційну суміш поглинали ЕТОАс (100 мл), промивали сольовим розчином (50 мл х 3), сушили над Ма»5О4, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТС (1095 МеоН у ОСМ) з отриманням сполуки 599-2 (275 мг, вихід 79965) у вигляді білої твердої речовини. 001306) Стадія 2: Розчин сполуки 599-2 (275 мг, 0,36 ммоль), метиламіну (2 М у ТНЕ, 1,8 мл), КгбОз (494 мг, 3,6 ммоль) у ОМЕ (10 мл) перемішували при 257"С протягом 12 год.
Реакційну суміш поглинали ЕІОАс (100 мл), промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Маг2505 та концентрували. Залишок обробляли 1095 ТРА у ОСМ (10 мл) протягом 1 год.
Леткі речовини видаляли та залишок очищали методом препаративної ТС з отриманням сполуки 599-3 (160 мг, вихід 7295) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-0,745 хв, (МАНІ -619,6
Ї001307| Зазначену у заголовку сполуку (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 599-3 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 395. ГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,758 хв, (МАНІ -917,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Ммеон- дл) 6 8,54 (ушир. с, 1Н), 8,22 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,50 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,29-7,15 (м, 2Н), 6,96-6,80 (м, ЗН), 6,57 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,30-5,26 (м, 1Н), 4,81-4,60 (м, 2Н), 4,46-4,24 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,87-3,74(м, 2Н), 3,15-2,89 (м, 1ОН), 2,49 (с, 6Н), 2,30-2,12 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,36-1,20 (м,
ЗН).
Приклад 400: Синтез сполуки 600
Н |! нку в-я - Х дич у
Яае пе, одееесзе» а дет Х тю Ей
Ї рт що пиття й бе погетсететтстсосссдв у сит З хи ню вчи я с в я ей че СК ле я ва: ше вени рр б МК Х й 001308) Стадія 1: Розчин сполуки 599-3 (синтез описаний у прикладі 399, 210 мг, 0,3 ммоль), ВосгО (273 мг, 1,25 ммоль) та ЕМ (127 мг, 1,25 ммоль) у ОСМ (20 мл) перемішували при 25"С протягом 12 год. Леткі речовини видаляли, залишок поглинали Е(Ас (30 мл) та
Зо промивали сольовим розчином (30 мл х 2). Органічний шар сушили над Маг5О5, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С (10956 Меон у ОСМ) з отриманням сполуки 600-2 (143 мг, вихід 7095) у вигляді білої твердої речовини. 0013091) Сполуку 600 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 600-2 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,740 хв, (МАНІ -875,4; "Н-ЯМР (400 МГц, МеОнН-а»з) б 8,52 (ушир. с,
1Н), 8,10 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 9-7,6 Гу, 2Н), 7,30-7,19 (м, 2Н), 7,06-6,74 (м, ЗН), 6,73 (ушир. с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,40-5,31 (м, 1Н), 4,82-4,65 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,35-4,18 (м, 2Н), 3,52-3,44 (м, 2Н), 3,14 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 3,01 (с, ЗН), 2,95-2,84 (м, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 2,66-2,52 (м, 1Н), 2,41 (с, 6Н), 2,31-2,13 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,34 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 401: Синтез сполуки 601 ще Й пет кеш Ск що ми і нос І сл ХК А : та пн й и м и її кв НЕ т що по ре ту ту 7 -7 хе ЕЩУ | Її ї. Ї 1 ; що
Й я Ме 001310) Сполуку 601 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 601-1 (описано у прикладі 399) та трет-бутил-(2-аміноетилукарбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 399 та прикладі 600. | СМ5 (спосіб 5-95
АВ, Е5БІ): ін-0,716 хв, (МАНІ -904,5; "Н-ЯМР (400 МГц, МеОнН-а») 5 8,49 (ушир. с, 1Н), 8,24 (д, 3-8,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (м, 2Н), 7,26-7,15 (м, 2Н), 7,10-6,99 (м, 1Н), 6,85- 6,74 (м, 2Н), 6,67 (ушир. с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,33-5,23 (м, 1Н), 4,79-4,76 (м, 2Н), 4,38-4,30 (м, 2Н), 4,26-4,18 (м, 2Н), 3,17-3,03 (м, 5Н), 2,99-2,88 (м, 6Н), 2,51 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,30-2,13 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,37 (д, 9-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 402: Синтез сполуки 602 . Що | НЯМ дитя ки Кий по я й 3. к ;, М х Ц Я пед ці В я с дддалААдААААААлллаюю ди ян | прое вщ нн
Ї в ни тр |. Ж Ве А ен: І: ва ще 001311) Сполуку 602 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 602-1 (описано у прикладі 399) та трет-бутил-(З-амінопропіл)укарбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 399 та прикладі 600. | СМ5 (спосіб 10- 80 АВ, 7 хв, ЕБІ): ін-2,087 хв, МАНІ -918,6; "Н-ЯМР (400 МГц,МеОнН-а»4) 8,57 (ушир. с, 2Н), 8,13 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 6,91-6,78 (м, ЗН), 6,64 (ушир. с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,33-5,18 (м, 1Н), 4,82-4,50 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 4,31-4,17 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 4Н), 3,26-3,08 (м, 4Н), 3,02 (с, ЗН), 2,92-2,51 (м, 2Н), 2,41 (с, 6Н), 2,33-2,05 (м, 2Н), 2,02-1,87 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,35 (д, 9-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 403: Синтез сполуки 603
Коо)
кл. дн е нер МО кн г я ЕЕАВМ щи ще
Вин пе ВДЕ соді Такі шт ЖЕК шк я в. ЕЕ, 1 ( а ММ ат водяну ся й пон ще панни
Ух ще сво Ї кі чи Ер С ще УМ ше вва "ев
В ДНК я : факт че й я ей з щі ї Н ще
Й | щ Я Ї З й Ї. ї пе ТрВАВТНЕ рот Фк ак щої зе | а ве й МЕ за й пиття й ї й Й ї і н - щи Арх ан з м іще ФЕОРЕА, Месж Ше ше збрую з
Іовоє ск я ЗЕД ж БЕР ше з ши во КЕНЕ
І001312| Стадія 1: До розчину 4-нітрофенілхлорформіату (3,0 г, 14,9 ммоль) та 2- (триметилсиліл)етанолу (2,1 г, 17,9 ммоль) у ОСМ (15 мл) додавали ЕМ (3,0 г, 29,8 ммоль) та перемішували суміш при 30"С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили додаванням води (15 мл) та екстрагували ОСМ (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Ма»5О5, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 595 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням /(4-нітрофеніл)-2- триметилсилілетилкарбоната (2,8 г, вихід 6895) у вигляді безбарвного масла. 001313) Стадія 2: Розчин сполуки 603-1 (з прикладу М (сполука 106-82), 400 мг, 0,50 ммоль) у 596 ТЕА в НЕРІР (15 мл) перемішували при З0"С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, залишок повторно розчиняли у ОМЕ (15 мл) та при 0"С послідовно додавали
РІЕА (577 мг, 4,5 ммоль) та (4-нітрофеніл)-2-триметилсилілетилкарбонат (253 мг, 0,89 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 16 год. при 30"С. Реакційну суміш гасили додаванням води (30 мл) та екстрагували ЕІОАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 2), концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 0- 596 МеоН у ОСМ, з отриманням сполуки 603-2 (310 мг, вихід 9395) у вигляді білої твердої речовини. І СМ (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,964 хв, |Ма-Ма| -771,3 0013141 Стадія 3: Сполуку 603-3 (130 мг) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 603-2 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. ! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-1,054 хв, |(МА-Ма)|-1227,6 001315) Стадія 4: До розчину сполуки 603-3 (110 мг, 0,09 ммоль) у ОМЕ (3 мл) додавали
ТВАЕ (95 мг, 0,36 ммоль) та перемішували суміш при 50"С протягом З год. У реакційну суміш додавали в воду (15 мл) та екстрагували ЕОАс (15 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Ма»25О4 та концентрували. Залишок повторно розчиняли у ацетонітрилі (5 мл) та додавали етилетанімідат (24 мг, 0,27 ммоль) та
ОІЕА (58 мг, 0,45 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували насухо, залишок поглинали ЕІЮАс (30 мл) та промивали сольовим розчином (30 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О54 та концентрували та обробляли отриманий залишок
Зо 590 ТЕА в НРЇР (5 мл) при 25"С протягом З год. Реакційну суміш концентрували, та очищали залишок методом препаративної НРІ С (10-3595 ацетонітрил/0,22595 мурашина кислота у воді) з отриманням зазначеної у заголовку сполуки (сіль ТЕА, 13,6 мг, 1695 вихід в З етапи) у вигляді білої твердої речовини. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,764 хв, (МАНІ -902,4; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-а») 5 8,24 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,15 (м, 2Н), 7,03-6,81 (м, ЗН), 6,60-6,50 (м, 2Н), 5,29-5,21 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 2Н), 4,44-4,30 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,75-3,63(м, 2Н), 3,21-2,82 (м, 7Н), 2,50 (с, 6Н), 2,31-2,05 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, 9У-6,8 Гц,
ЗН).
Приклади 404 та 405: Синтез сполук 604 та 605 ср, йо Тече А дю ян мн Мк тт - ще їх ЕН х і Їжу БВ ше поопогтогоогоогове що й у й В. знос, М й вих,
У а
ЕЕ й вк
Сл: пегезізовевів я у
ЩІ: шк ше ак ; се чне
Лов, сб й мч ши о шви що - й . вит шо -7 и г - й яку «Ше
М й ше ай хе М їх зи ши в котру Ян ше НН ШИН: ШЕ ши
Мн. БО ся що 0013161 Стадія 1: Суміш сполуки 101Е (320 мг, 0,58 ммоль), К»СОз (394 мг, 2,85 ммоль) та трет-бутил-3-бромазетидин-1-карбоксилату (672 мг, 2,85 ммоль) у ОМЕ (5 мл) перемішували при 507"С протягом 5 діб. Реакційну суміш поглинали ЕАс (50 мл), промивали насиченим сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Маг505, концентрували та очищали залишок методом НР'ІС (вода (0,22595 мурашина кислота)-АСМ) з отриманням сполуки 604-1 (120 мг, вихід 2995) у вигляді білої твердої речовини. СМ (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-0,895 хв,
ІМ-Ма|-739,5
ІЇ001317| Обидві зазначені у заголовку сполуки (солі ТРА) отримували у вигляді білих твердих речовин зі сполуки 604-14 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 395, та розділяли на фінальній стадії методом НРІ С.
Сполука 604: ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,753 хв, (МАНІ -873,9; "Н-ЯМР (400
МГцЦ,метанол-ая) б 8,25 (д, У-8,4 Гц, 2Н),7,49 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,13-6,96 (м, ЗН), 6,80 (ушир. с, 1Н), 6,74 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,54 (ушир. с, 1Н), 5,31-5,10 (м, 2Н), 4,80-4,78 (м, 2Н), 4,50-4,35 (м, 2Н), 4,26-4,18 (м, ЗН), 4,08-4,00 (м, 1Н), 3,35-3,33 (м, 1Н), 3,11 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 3,05-2,98 (м, 4Н), 2,49 (с, 6Н), 2,30-2,11 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Сполука 605: ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,740 хв, МАНІ -873,4; "Н-ЯМР (400
МГц,мМеон-авз) б 8,55 (ушир. с, 1Н), 8,26 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,49 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 6,93-6,81 (м, 4Н), 6,54 (ушир. с, 2Н), 5,32-5,24 (м, 2Н), 4,82-4,78 (м, 2Н), 4,47-4,44 (м, 2Н), 4,30- 4,10 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,22-3,09 (м, 4Н), 3,00 (с, ЗН), 2,49 (с, 6Н), 2,34-2,10 (м, 2Н), 1,39 (с,
ОН), 1,35 (д, 9-7,2 Гц, ЗН).
Приклади 406 та 407: Синтез сполук 606 та 607 оЕх Ба пеню нини рення а а шиеесктетсєсксссс В
ЄСоенів: оггісрхнерів зак тя Ме ши | м що ВК нн
Ше Кая їй " їй хі с ме шк и и Го
КН важ 001318) Обидві зазначені у заголовку сполуки (солі ТЕА) отримували у вигляді білих твердих речовин зі сполуки 101Е та трет-бутил-(2-бромпропіл)укарбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 404/405, та розділяли на фінальній стадії методом
НРІС. (0013191) Сполука 606: І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,751 хв, (МАНІ -875,5; "Н-ЯМР (400
МГц,мМеон-ах) 5 8,54 (ушир. с, 1Н), 8,12-8,06 (м, 2Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,06- 6,84 (м, 1Н), 6,79-6,74 (м, ЗН), 6,43 (ушир. с, 1Н), 5,36-5,32 (м, 1Н), 4,80-4,75 (м, 4Н), 4,32-4,24 (м, 2Н),3,28-3,00 (м, 8Н), 2,42-1,93 (м, 8Н), 1,52-1,26 (м, 15Н). (0013201) Сполука 607: І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,753 хв, (МАНІ -875,5; "Н-ЯМР (400
МГц,мМеон-аз) б 8,52 (ушир. с, 1Н), 8,21-8,14 (м, 2Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,25-7,21(м, 1Н), 7,06- 7,01 (м, 1Н), 6,85-6,61 (м, ЗН), 6,43 (ушир. с, 1Н), 5,35-5,28 (м, 1Н), 4,81-4,76 (м, 4Н), 4,30-4,24 (м, 2Н), 3,35-3,30 (м, 1Н), 3,18-2,93 (м, 7Н), 2,45-1,93 (м, 8Н), 1,48-1,32 (м, 15Н).
Приклади 408 та 409: Синтез сполук 608 та 609 век «Ще ув ки ші ів, как
Ше й ке мк план, й ян пеееетттетесстіееессекжя ве ши ек с б В хе шк й я боужеін: пегісівоверів Я ч ва з дян и І поч и я пвишивинанннишивинани
Пк и Ше свв, ЕУ: У шк шк шк в я ЕЖ
І001321| Обидві зазначені у заголовку сполуки (солі ТЕА) отримували у вигляді білих твердих речовин зі сполуки 101Е та трет-бутил-4-бромпіперидин-1-карбоксилату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 404/405, та розділяли на фінальній стадії методом НРІ С.
Сполука 608: І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,751 хв, (МАНІ -901,5; "Н-ЯМР (400
МГц,мМеон-авз) 5 8,50 (ушир. с,2Н), 8,13 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,10-7,03 (м, ЗН), 6,91 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,43 (ушир. с, 1Н), 5,38-5,33 (м, 1Н), 4,81-4,60 (м, 1Н), 434-412 (м, 4Н), 3,57-3,50 (м, 2Н), 3,28-3,07 (м, 10ОН), 2,69-2,10 (м, 4Н), 2,41 (с, 6Н), 2,00- 1,93 (м, 1Н), 1,81-1,75 (м, 1Н), 1,80 (с, 9Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Сполука 609: ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕІ): ів-0,748 хв, (МАНІ -901,5; "Н-ЯМР (400
МГц,Меон-аз) 8,54 (ушир. с, 1Н), 8,15 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 6,89 (ушир. с, 1Н), 6,86-6,73 (м, 2Н), 6,64 (ушир. с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,33-5,18 (м, 1Н), 4,82-4,50 (м, 2Н), 4,32-4,15 (м, ЗН), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,28-2,86 (м, 10ОН), 2,41 (с, 6Н), 2,48-2,09 (м, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,34 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Зо Приклади 410 та 411: Синтез сполук 610 та 611 ство ВЕК, МАН ик. ВВА ОН вве тва не но. 6 ши вас чию пет нх даю щи ОО . «НЕЮ Зв. овен: пити ПТН ТТ вис М, оннвос жуМНС, БОМ МО дини НВО й
МН. й Км. , пише шк ї -й вк вия на ик й р ра іш Ж м ку ци «лу Ще: ниви жк т ні м Козу МН. ки ям дій (0013221 Стадія 1: До розчину (2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)метанолу (1,0 г, 6,84 ммоль) та ман (6095 у маслі, 0,41 г, 10,3 ммоль) у ТНЕ (30 мл) додавали ВпВг (1,62 мл, 13,7 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 207С протягом 16 год. Реакційну суміш поглинали ЕАс (50 мл), промивали сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Маг5О»м, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 1095 ЕІОАс у петролейному ефірі, з отриманням 5- (бензилоксиметил)-2,2-диметил-1,3-діоксану (1,6 г, вихід 9995) у вигляді безбарвного масла. 0013231) Стадія 2: До розчину 5-(бензилоксиметил)-2,2-диметил-1,3-діоксану (1,5 г, 6,35 ммоль) у МеонН (20 мл) додавали Т5ОН (109 мг, 0,63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 207"С протягом 1 год. Реакційну суміш поглинали ЕТАс (50 мл), промивали сольовим розчином (20 мл х 3), сушили над Маг2505, концентрували та очищали неочищений залишок на колонці з силікагелем, елююючи 5095 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням 2- (бензилоксиметил)пропан-1,З-діолу (1,0 г, вихід 8095) у вигляді безбарвного масла. 001324) Стадія 3: Розчин 2-(бензилоксиметил)пропан-1,З-діолу (1,0 г, 5,1 ммоль) та ЕВМ (2,86 мл, 20,4 ммоль) у ОСМ (20 мл) перемішували при 0"С протягом 30 хв, а потім повільно додавали М5СЇ (1,22 мл, 15,7 ммоль). Суміш перемішували додатково протягом З год. при 0".
Після фільтрування фільтрат концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 1095 ЕЮОАс у опетролейному ефірі з отриманням (2-(бензилоксиметил)-3- метилсульфонілоксипропіл|метансульфонату (1,5 г, вихід 8495) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,35-7,27 (м, 5Н), 4,50 (с, 2Н), 4,36-4,29 (м, 4Н), 3,55 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,55-2,46 (м, 1Н). (001325) Стадія 4: Розчин (2-«бензилоксиметил)-3-метилсульфонілоксипропіл|- метансульфонату (1,5 г, 4,3 ммоль) та МаМз (2,84 г, 43,7 ммоль) у ОМЕ (20 мл) перемішували при 80"С протягом 16 год. Після фільтрування фільтрат поглинали ЕІЮАс (200 мл), промивали сольовим розчином (100 мл х З), сушили над Маг50», концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 795 МеонН у ОСМ, з отриманням |(|З-азидо-2- (азидометил)пропокси|метилбензолу (1,0 г, вихід 95,495) у вигляді безбарвного масла. 0013261) Стадія 5: До розчину (|З-азидо-2-«азидометил)пропокси|метилбензолу (1,0 г, 41
Зо ммоль) у МеоН (20 мл) додавали 1095 РаЯ(ОН)г/С (432 мг, 0,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 15"С протягом 5 год. у атмосфері Не (15 фунт./кв. дюйм). Суміш фільтрували та концентрували фільтрат. Залишок повторно розчиняли у ТНЕ (10 мл) та додавали Восго (4,04 г, 18,5 ммоль), ЕБМ (2,81 г, 27,8 ммоль) та ОМАР (142 мг, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20"С протягом 16 год. Після цього реакційну суміш поглинали ЕІЮАс (200 мл), промивали сольовим розчином (100 мл х 3), сушили над Ма»5О»4, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 2095 ЕІОАс у петролейному ефірі, з отриманням трет-бутил-М-(2-(бензилоксиметил)-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропіл|Ікарбамату (1,3 г, вихід 7195) у вигляді безбарвного масла. (0013271 Стадія 6: До розчину трет-бутил-М-(2-(бензилоксиметил)-3-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропілІікарбамату (1,3 г, 3,3 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали 1095 Ра/С (351 мг, 0,33 ммоль) та перемішували реакційну суміш при 60"С протягом 5 год. у атмосфері Нео (40 фунт./кв. дюйм). Суміш фільтрували та концентрували фільтрат. Залишок повторно розчиняли у ОСМ та додавали ЕїзМ (740 мкл, 5,3 ммоль) при 0"С протягом 30 хв. Потім до отриманого вище розчину по краплям додавали М5СІ (150 мкл, 2,0 ммоль) у ОСМ (2 мл) та перемішували отриману суміш додатково протягом З год. при 0"С. Після фільтрування фільтрат концентрували З отриманням ІЗ-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-Ктрет- бутоксикарбоніламіно)метил|пропіл|-метансульфонату (500 мг, кількісний вихід) у вигляді безбарвного масла, яке відразу використовували без додаткової очистки.
І001328| Обидві зазначені у заголовку сполуки (солі мурашиної кислоти) отримували у вигляді білих твердих речовин зі сполуки зі сполуки 101Е та ІЗ-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-
Ктрет-бутоксикарбоніламіно)метил|пропіл|-»метансульфонату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладах 404/405, та розділяли на фінальній стадії методом НРІ С. 001329) Сполука 610: І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,743 хв, |МаАНІ-904,4; "Н-ЯМР (400
МГц, Ммеон-а») б 8,48 (ушир. с, 2Н), 8,35 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,35-6,90 (м,
АН), 6,89-6,75 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 5,26-5,25 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,60-4,25 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,50 -3,40 (м, 1Н), 3,25-2,95 (м, 1ОН), 2,57 (с, 6Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,19- 2,10 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,37 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). (0013301) Сполука 611: І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,740 хв, (МАНІ -905,0; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-а»з) б 8,57 (ушир. с, 1Н), 8,40-8,20 (м, 2Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 7,35-7,00 (м, ЗН), 6,98- 6,75 (м, 2Н), 6,69 (ушир. с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,30-5,15 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,41-4,31 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,25-3,04 (м, 7Н), 3,05 (с, ЗН), 2,57 (с, 6Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,30- 2,20 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,38-1,25 (м, ЗН).
Приклад 412: Синтез сполуки 612 ї не и ові Я АЖ тис, 2 пе, «Боє мули чу" ник оннни щ, 4 си Ф ї Пн шики й ї 00
КЕН І ме НИЙ бат дек вена я
Н рев б яянн м АЛ ва вот Мб ти і су Ж в зо Я АХ Я й І: й
БВ
(0013311 Стадія 1: До розчину (К)-метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- гідроксипропаноату (7,77 г, 35,4 ммоль) у толуолі (80 мл) додавали 2,2-диметоксипропан (7,38 г, 70,9 ммоль) та Т5ОН (610 мг, 3,54 ммоль) та перемішували при 1107С протягом 0,5 год. Леткі речовини відганяли при тиску 1 атм., залишок повторно розчиняли в ЕТОАс (100 мл) та промивали насиченим МансСОз та сольовим розчином (по 100 мл кожного). Органічний шар сушили над Маг250»м, концентрували та очищали залишок методом хроматографії на силікагелі,
Зо елююючи 1095 ЕМОАс у петролейному ефірі, з отриманням (К)-З-трет-бутил-4-метил-2,2- диметилоксазолідин-3,4-дикарбоксилату (7,60 г, вихід 8395) у вигляді жовтого масла. 0013321) Стадія 2: До суспензії алюмогідриду літію (3,34 г, 87,9 ммоль) у тетрагідрофурані (80 мл) при 0"С у атмосфері М» по краплям додавали розчин (К)-З-трет-бутил-4-метил-2,2- диметилоксазолідин-3,4-дикарбоксилату (7,60 г, 29,3 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл). Потім реакційну суміш при перемішуванні поступово нагрівали до 25"С та перемішували при тій самій температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили додаванням 1095 розчину Маон (3,5 мл).
Після фільтрування фільтрат концентрували та розподіляли залишок між Е(ОАсС та водою (по 300 мл кожного). Органічний шар промивали сольовим розчином (300 мл), сушили над Маг5О4 та концентрували з отриманням (5)-трет-бутил-4-(гідроксиметил)-2,2-диметилоксазолідин-3- карбоксилату (5,51 г, вихід 8195) у вигляді безбарвного масла. 001333) Стадія 3: До розчину (5)-трет-бутил-4-(гідроксиметил)-2,2-диметилоксазолідин-3- карбоксилату (4,90 г, 21,2 ммоль) та Т5СІ (6,06 г, 31,8 ммоль) у дихлорметані (50 мл) додавали
ЕМ (5,91 мл, 42,4 ммоль) та ОМАР (259 мг, 2,12 ммоль) та перемішували реакційну суміш при 25"С протягом 16 год. До реакційної суміші додавали воду та ЮОСМ (по 100 мл кожного).
Органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл х 2), концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 20-5095 ЕОАсС у петролейному ефірі, з отриманням (В)-трет-бутил-2,2-диметил-4-(тозилокси)метил)оксазолідин-3-карбоксилату (4,73 г, вихід 5895) у вигляді білої твердої речовини.
(0013341 Сполуку 612 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 101Е та (В)-трет-бутил-2,2-диметил-4-(тозилокси)-метил)оксазолідин-3-карбоксилату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 404. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): їн-0,611 хв, (МАНІ -891,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,60 (ушир. с, 1Н), 8,28-8,12 (м, 2Н), 7,54-7,48 (м, 2Н), 7,29-7,02 (м, ЗН), 6,88-6,81 (м, 2Н), 6,65 (ушир. с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,37- 5,30 (м, 1Н), 4,84-4,80 (м, 2Н), 4,73-4,20 (м, 4Н), 4,25 (с, 2Н), 4,28-4,23 (м, ЗН), 3,92-3,77 (м, 2Н), 3,64-3,60 (м, 1Н), 3,15-3,11 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 2,48 (с, 6Н), 2,33-2,29 (м, 1Н), 2,21-2,14 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,37 (д, 9-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 413: Синтез сполуки 613
Дон
Ж ша ; з С ся йо щ ї ї ще Ше
Її. ще 0013351) Сполуку 613 (сіль ТЕА) отримували у вигляді білої твердої речовини з (5)-метил-2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-гідроксипропаноату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 412. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,609 хв, (МАНІ -891,4; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-а»з) 5 8,36 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,56 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 7,12-7,05 (м, 1Н), 6,72-6,93 (м, 2Н), 6,91-6,85 (м, 1Н), 6,78 (ушир. с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,26-5,22 (м, 2Н), 4,43-4,29 (м, ЗН), 4,22 (с, 2Н), 4,07-4,02 (м, 2Н), 3,85-3,73 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 2,52 (с, 6Н), 2,30-2,00 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,37 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 414: Синтез сполуки 614 їщ Ви гі шк ве б БЕ дятна пт ую М ад 3 Н З
ЕЕ її 1 с
Ср и те гу ев. СЯ ОА де ее КТ Мей оон ЕЮМ ї що МИ ї сдх и Я ше с не ж зу йак-ї вн з-ї
ВЕ ен в я ех ААОХ, сухтіттітхя ій Ії Що а й ї й Є А
Ка ре . 2 пон ї; йо Кам
Щи пеня
Я
Зх «в
С й деки 2 цим 4 й ЕД дк : б ду ерятн Ї он чуть в о вч на С ден, у чай у - г Ї в. | ій що | св пиляти жж щ Е Моя й ї - Й а Д. я
Й Ж КИ ЩЕ й р 5 -Д щ щі Я ша
Днахх В кв (001336) Стадія 1: До розчину сполуки 614-1 (з прикладу М (сполука 106-А2)) 200 мг, 0,31 ммоль) та ОІЕА (507 мкл, 3,1 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали 5ЕМ-СІ (543 мкл, 3,1 ммоль) та перемішували реакційну суміш при 50"С протягом 16 год. Суміш розподіляли між ЕІАс та НгО (по 100 мл кожного). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»50Оа, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 1095 Меон у ОСМ, з отриманням сполуки 614-2 (200 мг, вихід 8395) у вигляді жовтого масла. ЇЇ СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-1,038 хв, |М--Ма)|" -804,0
Стадія 2: До розчину сполуки 614-2 (200 мг, 0,26 ммоль) у ЕЮН (20 мл) додавали 1095 Ра/С (272 мг, 0,26 ммоль) та краплю аміаку та перемішували суміш при 30"С у атмосфері Н»е (15 фунт./кв. дюйм) протягом З год. Після фільтрування леткі речовини концентрували з отриманням сполуки 614-3 (96 мг, вихід 6790) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5- 95 АВ, ЕБІ): їн-0,758 хв, |МаМа|-580,0
Ї001337| Сполуку 614-4 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 614-3 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-1,125 хв, |ІМА-Ма)|-1046,3
Сполуку 614-5 отримували зі сполуки 614-4 у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 367. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5БІ): їв-1,117 хв, ІМ-Ма)|-1219,2 0013381) Сполуку 614 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 614-5 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-0,728 хв, (МАНІ -891,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,55 (ушир. с, 1Н), 8,27 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,54 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,14-6,99 (м, 4Н), 6,85 (ушир. с, 1Н), 6,69 (ушир. с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,35-5,25 (м, 1Н), 5,35-5,25 (м, 2Н), 4,71-4,40 (м, 2Н), 4,31-4,06 (м, ЗН), 3,21- 3,17 (м, 1Н), 3,15-3,07 (м, 5Н), 3,03 (с, ЗН), 2,51 (с, 6Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,37 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 415: Синтез сполуки 615
ВИ дитей о ин, тоне жк Ме - в дет - вч
М же арени В се В не мим о с КАВА ТТ
Щі т т й - Не оте о 001339) Сполуку 615 (сіль ТЕА) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 615- 1 (3 прикладу М (сполука 106-82)) та 2-(4-(циклогексилокси)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбонової кислоти (описана у прикладі 137) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 374. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е51І): ів-0,702 хв, (МАНІ -982,4; "Н-ЯМР (400
МГц, МеОн-а») б 8,24-8,08 (м, 2Н), 7,27-7,14 (м, 2Н), 6,97-6,69 (м, 6Н), 6,45 (с, 1Н), 5,33-5,24 (м,
Зо 1Н), 4,81-4,74 (м, 2Н), 4,57-4,37 (м, 4Н), 4,28-4,20 (м, 1Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 3,29-3,19 (м, 2Н), 3,05 (с,ЗН), 2,99-2,74 (м, 2Н), 2,44 (с, 6Н), 2,24-2,14 (м, 1Н), 2,09-1,97 (м, ЗН), 1,89-1,79 (м, 2Н), 1,66-1,41 (м, 6Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 416: Синтез сполуки 616 . ї ТИХ Г свв шт вас : ди ж о сих я І і Ї ї ї і і й вва щ й ше й (0013401 Сполуку 616 (сіль ТЕА) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 616- 1 (3 прикладу М (сполука 106-8В1)) та 2-(4-(циклогексилокси)феніл)-4,6-диметилпіримідин-5- карбонової кислоти (описана у прикладі 137) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 374. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,831 хв, (МАНІ -968,4; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-аз) б 8,10-7,93 (м, 2Н), 7,17-6,97 (м, 4Н), 6,97-6,81 (м, ЗН), 6,72 (ушир. с, 1Н), 6,26 (ушир. с, 1Н), 5,54-5,50 (м, 1Н), 4,83-4,72 (м, 2Н), 4,51-4,34 (м, ЗН), 4,29 (с, 2Н), 4,02-3,74 (м, 1Н), 3,58-3,37 (м, 4Н), 3,12 (с, ЗН), 2,85-2,75 (м, 1Н), 2,33 (с, 6Н), 2,09-2,02 (м, 2Н), 1,89-1,85 (м, 2Н),
1,67-1,38 (м, 9Н).
Приклад 417: Синтез сполуки 617 как й ее | нок я п Й -е ва в бах Щ ав в др - гій щ Кк ОМ г її що Щі . ЩЕ ще: ї й . сить А питтятототстсггж. Я ще птттнттятттотсгг дви г й ї й ЖК Я На. і Її Ї т ї У ку Ей; й - вітя й ще виз що
Ї001341| Сполуку 617-2 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 617-1 (з прикладу М (сполука 106-А2)) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 367. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,817 хв, |МаеМа)|-847,2
І001342| Сполуку 617 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 617-2 та (5)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутанової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 414 та прикладі 382.
ІСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ів-0,617 хв, (МАНІ -891,3; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,21 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,31-7,15 (м, 2Н), 6,93-6,86 (м, 2Н), 6,85-6,81 (м, 1Н), 6,59 (ушир. с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,34-5,26 (м, 1Н), 4,85-4,76 (м, 2Н), 4,30-4,19 (м, ЗН), 4,21 (с, 2Н), 3,28-3,08 (м, 4Н), 3,00 (с, ЗН), 2,97-2,70 (м, 2Н), 2,47 (с, 6Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 2,21-211 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,34 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 418: Синтез сполуки 618
Ше вес : ян. вк яки й до ї ши ск Н ово Як
З ш Ж Хот як в ен, они, ще в хх тк ія нет, пи ше ке Її о ккд - ке - ТЯ вибух
КА, щі чи Я у ут зу ту 5 що ї я бурю Е й ре І Хе гаї Зне де
ЖЖ вів ях кжни Я мок ек гриж ТТ
КОЖ діва що
Ї001343| Сполуку 618-2 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 618-1 (з прикладу М (сполука 106-82)) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 371. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): їн-0,944 хв, МАНІ: -1038,9
Ї001344| Сполуку 618-3 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 618-2 шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 389. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,795 хв, (МАНІ -1052,8 001345) Розчин сполуки 618-3 (70 мг, 0,07 ммоль), триметилсилілізоціанату (153 мг, 1,3 ммоль) у ОСМ (5 мл) перемішували протягом 5 год. при 25"С. До реакційної суміші додавали
ОСМ (30 мл) та промивали 0,1 М розчином НСІ та сольовим розчином (по 30 мл кожного).
Зо Органічний шар сушили над Маг250О0:5, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С, елююючи 1095 МеОН у ОСМ, з отриманням сполуки 618-4 (20 мг, вихід 27905) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,989 хв, (МАНІ -1095,6
І001346| Сполуку 618 (сіль ТЕА) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5БІ): їн-0,715 хв, ІМАНІ-919,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,21 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9У-7,6 Гу, 2Н), 7,29 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,03 (ушир. с, 1Н), 6,95 (ушир. с, 1Н), 6,61 (ушир. с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,35-5,27 (м, 1Н), 4,63-4,33 (м, 4Н), 4,26 (с, 2Н), 3,43-3,31 (м, ЗН), 3,20- 3,08 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,49 (с, 6Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,21-2,10 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,37 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 419: Синтез сполуки 619
МЕМ: цк
Шк | й Кк шк в т вну в и, сова ї пе ї Зоя Й п, ши в і: і : чу п яке - ЩЕ У, зр» нин зер не -е й шана
Че» т й ох що І М І 001347) Стадія 1: Розчин сполуки 619-1 (134 мг, 0,12 ммоль), К2СОз (86 мг, 0,62 ммоль) та трет-бутил-(2-брометил)карбамату (139 мг, 0,62 ммоль) у ОМЕ (5 мл) перемішували при 507 протягом 48 год., у процесі чого кожні 12 год. додавали чотири порції Кг2СОз (86 мг, 0,62 ммоль) та трет-бутил-(2-брометилукарбамат (139 мг, 0,62 ммоль). Після фільтрування фільтрат розподіляли між ЕТОАс та водою (по 40 мл кожного). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Ма»5О4, концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С, елююючи 595 МеОН у ОСМ, з отриманням сполуки 619-2 (131 мг, вихід 86905) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ів-1,214 хв, ІМАНІ-1225,8 001348) Сполуку 619 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 418. |! СМ5 (спосіб 10-80 АВ,
ЕБІ, 7 хв): ів-1,749 хв, МАНІ -962,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,53 (ушир. с, 1Н), 8,05 (с, 15...2Н), 7,45 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,23 (м, 2Н), 7,20-7,08 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,76 (ушир. с, 1Н), 6,09 (ушир. с, 1Н), 5,42-5,27 (м, 1Н), 4,87-4,72 (м, 2Н), 4,59-4,40 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,74 (т, 9-52 Гц, 2Н), 3,49-3,45 (м, 2Н), 3,32-3,31 (м, 1Н), 3,14 (т, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,07-3,03 (м, 2Н), 3,02 (с,
ЗН), 2,92-2,77 (м, 1Н), 2,38 (с, 6Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,07 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, 9У-6,8
Гц, ЗН).
Приклад 420: Синтез сполуки 620
І ді ШЕ кн ан ж Й 2 бод ша пигттттттсттот С Киц ї - Ще ШК ще ві НУ чу иа не « чу ї СК КАХ й "1 зн М: дер ВЖКих дека г. ій ка ; ий а поем хау А о ї: ко 2 З Би й мит ке я - н ї а Ми . як? пев ст ни и я се КН А х ще І ще ши ЕС з пиши
Мас вкл ВЕ
Ї001349| Сполуку 620-2 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 620-1 (з прикладу М (сполука 106-В1)) шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ів-1,161 хв, (МАНІ: -1138,1 001350) Сполуку 620-3 отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 418. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): ін-0,986 хв,
ІМ-Ма|-1074,7
Зо 001351) Розчин сполуки 620-3 (100 мг, 0,10 ммоль), АсгО (30 мкл, 0,29 ммоль) та піридину (50 мкл, 0,57 ммоль) у ОСМ (2 мл) перемішували протягом 2 год. при 25"С. До суміші додавали
ЕОАс (50 мл), промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О»4 та концентрували.
Залишок очищали методом препаративної ТС, елююючи 595 МеонН у ОСМ, з отриманням сполуки 620-4 (108 мг, вихід 9795) у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їін-1,059 хв, (МАНІ -1094,8 0013521 Сполуку 620 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. |! СМ5 (спосіб 20-80 АВ,
ЕБІ, 7 хв): ін-2,366 хв, |М/2--НІ-459,9; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,55 (ушир. с, 1Н), 8,21 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,46 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,00-6,90 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,31
(с, 1Н), 5,34-5,31 (м, 1Н), 4,86-4,74 (м, 2Н), 4,40-4,28 (м, 4Н), 3,42-3,32 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 1Н), 3,12 (т, У9-7,68 Гц, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 2,95-2,89 (м, 1Н), 2,43 (с, 6Н), 2,36-2,27 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,17-2,11 (с, ЗН), 1,39 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 421: Синтез сполуки 621 пкНох ще шик шо Я рн НИ ШИ: ЕЕ І в ше смс ОО дути ни, ІН А и НН ее ик ші зу - па а од я ро
МН що які й
ІЇ001353| Сполуку 621 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 621-1 (синтез описаний у прикладі 418) у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 418. /СМ5 (спосіб 20-80 АВ, ЕбІ, 7 хв): іІв-2,372 хв,
ІМ-АНІ-919,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,70 (ушир. с, 1Н), 8,10 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,55-7,40 (м, ЗН), 6,99 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,90 (ушир. с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,43-5,32 (м, 1Н), 4,87-4,70 (м, 2Н), 4,44-4,27 (м, 4Н), 3,45-3,34 (м, 2Н), 3,21-3,04 (м, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 2,93- 2,79 (м, 1Н), 2,62-2,51 (м, 1Н), 2,41 (с, 6Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,22-2,09 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,30 (д, 9-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 422: Синтез сполуки 622
МН щн. т -
Н обет : Пот 5. са
Мк шу уз йе А, ре ся На. М. реч Ж ви ле ПИ не М Й вени к х З М ШИ: ше ей щ ши ще шо нн Ме х йо Б б ж 5
Я дяє 1.
СЕМИ др М.
ІЇ001354| Сполуку 622 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 622-1 (синтез описаний у прикладі 418) у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 419. ЇСМ5 (спосіб 20-80 АВ, ЕбІ, 7 хв): ії-1,930 хв,
ІМеААНІ-962,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-оа»з) 5 8,49 (ушир. с, 1Н), 8,26 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,50 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,08 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,43-5,32 (м, 1Н), 4,87-4,70 (м, 2Н), 4,44-4,27 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,00-3,80 (м, 2Н), 3,45-3,34 (м, 2Н), 3,21-3,04 (м, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 2,62-2,40 (м, 2Н), 2,51 (с, 6Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,22-2,09 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 423: Синтез сполуки 623 д ди ви ї я се г, я Е С де зер ще я Й сучка шин и ще о . шир в СА -ї Її . нут» у а з я бу т небо, ш зу те я бе че, т х т но й х тк до НЯ зо вл кр 001355) Стадія 1: Розчин сполуки 623-1 (синтез описаний у прикладі 418, 110 мг, 010 ммоль), 1,1-карбонілдіїмідазолу (339 мг, 2,1 ммоль) у безводному ТНЕ (6 мл) перемішували при 257С протягом 16 год. Суміш розподіляли між Е(ОАс та водою (по 40 мл кожного), органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Маг5О»х та концентрували. Залишок очищали методом препаративної ТІ С, елююючи 595 МеонН у ОСМ, з отриманням сполуки 623-2 (91 мг, вихід 8195) у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-1,047 хв,
ІМАНГ-1078,7 001356) Сполуку 623 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 623-2 у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. |! СМ5 (спосіб 10-80 АВ, ЕбБІ, 7 хв): ін-2,188 хв, ІМ--НІ-902,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ав») б 8,52 (ушир.
Б с, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,29-7,19 (м, 1Н), 7,14 (д, 9-84 Гу, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,81 (ушир. с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,22-5,18 (м, 1Н), 4,73-4,56 (м, 2Н), 4,51-4,40 (м, 1Н), 3,39-4,27 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,47-3,38 (м, 2Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,15-3,11 (м, 2Н), 3,00 (с, ЗН), 2,57 (с, 6Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,37 (д, 9-6,0 Гц, ЗН).
Приклад 424: Синтез сполуки 624 печер ПН КВ й СТИХ мед, ск та пудів Мми: МЕЧ. ей дк шлак сурвух ще І! ее щи АХ по кочек ї ща зт Зеевю МЕ ше Зк в ши шй ж ШИ вон! у вд й й пи КВ чом А щем. ям ак й чебевж - тки оно ож пл ї й ї Нкчи - Ж. й Ї
Еа-ї же М й З доїх
За
ВИН я дО жк, я М ки фр
ЕВ ї ій З в я ше отв, те Її ЕІ І ї 7 Мам шк и щи й ява ї. 0013571) Стадія 1: 4-Бром-2-метокси-1-нітробензол отримували у вигляді жовтої твердої речовини з 5-бром-2-нітрофенолу шляхом застосування методики метилювання, що описана у 15 прикладі 391. 001358) Стадія 2: Розчин метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-йодпропаноату (4,26 г, 12,9 ммоль), цинку (1,69 г, 25,8 ммоль) та І» (100 мг) у ОМЕ (10 мл) перемішували при 20"7С у атмосфері М2 протягом 30 хв, а потім у атмосфері М2 додавали 4-бром-2-метокси-1-нітробензол (2,0 г, 8,6 ммоль), зрпоз (354 мг, 0,86 ммоль) та Раз(абва)з (395 мг, 0,43 ммоль). Потім суміш при перемішуванні нагрівали до 60"С та перемішували при 60"С протягом З год. Суміш поглинали
ЕЮАс (200 мл), промивали сольовим розчином (150 мл х 2), сушили над Мод5О4 та концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем, елююючи 0-2095 ЕАс у петролейному ефірі, з отриманням (5)-метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(З-метокси-4- нітрофеніл)пропаноату (2,0 г, вихід 6695) у вигляді жовтого масла.
ЇО01359| Стадія 3: До розчину (5)-метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(3З-метокси-4- нітрофеніл)пропаноату (2,0 г, 5,6 ммоль) у ОСМ (10 мл) при 0"С додавали ВВіз (3,2 мл, 33,9 ммоль). Суміш при перемішуванні повільно нагрівали до 25"С та перемішували при тій самій температурі протягом 16 год. Реакційну суміш повільно додавали в МеоОН (20 мл) та концентрували отриману суміш. Залишок повторно розчиняли у насиченому НСІ у МеОнН (50 мл)
Зо та перемішували суміш при 25"7С протягом 5 год. Леткі речовини видаляли, отриманий залишок повторно розчиняли у ТНЕ (15 мл) та додавали ВосгО (1,44 мл, 6,3 ммоль) та 15 мл насиченого розчину Мансоз. Реакційну суміш перемішували при 25"7С протягом 16 год. Після цього суміш розбавляли ЕОАс (100 мл), промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма250»4 та концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем, елююючи 0-3095 ЕАс у петролейному ефірі, з отриманням (5)-метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(З-гідрокси-4- нітрофеніл)пропаноату (1,44 г, вихід 7495) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОФІ»): б 10,59 (с, 1Н), 8,04 (д, 2-8,0 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,07 (д, 9-7,6 Гу, 1ТН, МН), 4,62 (ушир. с, 1Н, фенол-ОН), 3,76 (с, ЗН), 3,27-3,05 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н). (001360) Стадія 4: (5)-метил-2-аміно-3-(4-нітро-3-«((трифторметил)сульфоніл)- окси)фенілупропаноат отримували у вигляді білої твердої речовини з (5)-метил-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3-(3-гідрокси-4-нітрофенілупропаноату шляхом застосування методики отримання трифторметилсульфонату (описана у прикладі 10) та методики видалення Вос
(описана у прикладі 53). 001361) Стадія 5: До розчину сполуки 624-1 (10,0 г, 18,4 ммоль) у ОСМ/МеОнН (150 мл, об./06.-1:2) додавали Адг5Ох (4,0 г, 12,9 ммоль) та йод (5,1 г, 20,2 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом З год. Суміш розподіляли між ЕОАс та насиченим розчином МансСоз (по 300 мл кожного), органічний шар промивали 595 Маг52Оз та сольовим розчином (по 300 мл кожного), сушили над Маг5О4 та концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем, елююючи 40-6095 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням сполуки 624-2 (12,0 г, вихід 97905) у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,959 хв, |М-Ма|-692,1 0013621 Стадія 6: Розчин сполуки 624-2 (12,0 г, 18 ммоль), РІ(РРАз)2Сі» (1,26 г, 1,8 ммоль), біс(пінаколато)дибору (22,7 г, 90 ммоль), КОАс (12,3 г, 126 ммоль) в ЮМ5О (40 мл) перемішували при 60"С протягом З год. у атмосфері М». Суміш поглинали ЕАс (500 мл), промивали сольовим розчином (500 мл х 3), сушили над Маг5О5, концентрували та очищали залишок на колонці з силікагелем, елююючи 40-6095 ЕОАс у петролейному ефірі, з отриманням сполуки 624-3 (9,0 г, вихід 7595) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 7: Сполуку 624-4 отримували зі сполуки 624-3 та (5)-метил-2-аміно-3-(4-нітро-3- («трифторметил)сульфоніл)окси)феніл)/пропаноату шляхом застосування способів, аналогічних описаним для сполуки 1018. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,927 хв, |М-Ма)|"-756,3 001363) Стадія 8: Розчин сполуки 624-4 (100 мг, 0,14 ммоль) та 5псСіІ2:2НгО (308 мг, 1,4 ммоль) в ЕІОАс (10 мл) перемішували при 75"С протягом 2 год. До суміші додавали ЕІЮАс (30 мл), промивали насиченим розчином МагСОз та сольовим розчином (по 40 мл кожного), сушили над М950454 та концентрували. Отриманий залишок повторно розчиняли у ОСМ (10 мл) та додавали ВосгО (152 мкл, 0,66 ммоль) та ЕївМ (147 мкл, 1,1 ммоль). Суміш перемішували при 257С протягом 32 год. Леткі речовини видаляли та очищали залишок методом препаративної
ТС, елююючи 1095 МеОН у ОСМ, з отриманням сполуки 624-5 (100 мг, вихід 9490) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ін-0,994 хв, |(МеМа| -826,5 (001364) Сполуку 624 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 624-5 у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): івн-0,730 хв, МАНІ -860,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,55 (ушир. с,
ЗН), 8,14 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 6,89-6,71 (м, 4Н), 6,33 (с, 1Н),
Зо 5,30 (м, 1Н), 4,60-4,50 (м, 2Н), 4,39-4,20 (м, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,08-2,54 (м, 8Н), 3,01 (с, ЗН), 2,42 (с, 6Н), 2,24-2,11 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 425: Синтез сполуки 625 хват, КОТИ. Ша вн Ра. іх ще ка н й СК шик агой века Ї. ї ПД ек, НИ Є й, й 1
ЩІ | рити Ко що ХЕ ТВЕР ШИ се пт ков ває «ЩЕ я ШЕЕИ, бек хлох вар ер й мох и сої г З ЩО Ше о вдвл й лежу яю ВК пай ко пи, я йо
Се я чи ря дит сь АК даАААЛАААЛААМЯ - М й п Я яв що. Аа Іще ук А КЕ я пря
Я ав Е (001365) Стадія 1: (5)-метил-3-(2-(бензилокси)-4-метоксифеніл)-2-((трет- бутоксикарбоніл)амінозупропаноат отримували у вигляді білої твердої речовини з 2-бром-5- метоксифенолу та бензилброміду шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 424. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,47-7,31 (м, 5Н), 7,02 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,51 (д, 9У-2,0
Гу, 1), 6,44 (дд, 9У-8,4, 2,0 Гц, 1Н), 5,12-5,03 (м, 2Н), 4,50-4,45 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 3,12-2,98 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н). 001366) Стадія 2: Сполуку 625-1 отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 424. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5БІ): їн-0,991 хв, ІМ-Ма|-847,5
І001367| Стадія 3: Сполуку 625-2 отримували у вигляді білої твердої речовини з (5)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутанової кислоти шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. ЇСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Еб5БІ): їн-0,896 хв, |М-ААНІ-1068,3
0013681) Сполуку 625 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. Ї!СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,743 хв, |ІМ-Ма|-913,5; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,56 (ушир. с, 2Н), 8,08 (д, 9-7,6
Гу, 2Н), 7,43(д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,18 (ушир. с, 2Н), 6,77 (ушир. с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,37-5,35 (м, 1Н), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,39-4,25 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,27-3,15 (м, 2Н), 3,10-2,95 (м, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,79-2,71 (м, 2Н), 2,38 (с, 6Н), 2,28-2,08 (м, 2Н), 1,40 (с,
ОН), 1,34 (д, У-6,8 Гц, 2Н).
Приклад 426: Синтез сполуки 626
НІКИ сп НИ, сс А ВМ КО оже АЙ ті З ЕЕ у мч шу з Але, те ща Мк СЯ те в АД -- пк й й її в Її й я й З сом ють ї в о й я м й сй
Ми «Мо нах шк зе У М дю щу ж Кит ех Гб
Диво Мне
ЗНУ ОХ
БОНН ен, в по кн паММО де. о Кк 5 Е В МД ОМ О и у пд ит ви ши ША и нн що ши І ї й Або. ВЕНУ МЕЛЬ. Ве ї ї ї й т : ни Мат коня - я соту ши пн о Її т МЕ ни НЕ НИ в ваз Янв пе
Що дові
Мк ще чаш ВВКК, ная Й НІ ит вде во х, рес оч на як р шт А й ще чик х що нерв пи щи - - ДІ - ще Не
Те ві. ке Кий Я
Я ме й би бе І. «в ха ер су в м
Має І ме
БУ
001369) Стадія 1: Сполуку 626-2 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки б26-1 (синтез описаний у прикладі 425) шляхом застосування методики отримання трифторметансульфонату (описана у прикладі 10). /СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5І): їн-1,054 хв,
ІМАНІГ-1199,6 0013701 Стадія 2: Розчин сполуки 626-2 (240 мг, 0,20 ммоль), 2п(СМ)» (48 мг, 0,40 ммоль), аррі (44 мг, 0,08 ммоль) та Раз(ава)з (17 мг, 0,04 ммоль) у ОМЕ (8 мл) перемішували при 1007С протягом 16 год. у атмосфері М2. До суміші додавали ЕЮАс (80 мл), промивали сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали методом препаративної ТС, елююючи 1095 МеоН у ОСМ, з отриманням сполуки 626-3 (160 мг, вихід 7495) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-1,148 хв, ІМАНІИ-1077,0 001371) Стадія 3: Сполуку 626-4 отримували у вигляді білої твердої речовини зі сполуки 6б26-3 шляхом застосування способів, описаних у прикладі 424, за виключенням методики додавання Вос, де використовували ВосгО, ЕвМ (описана у прикладі 395). ГСМ5 (спосіб 5-95
АВ, ЕБІ): їн-1,174 хв, ІМ-Ма|!-1184,3 (0013721 Стадія 4: До розчину сполуки 626-4 (50 мг, 0,04 ммоль), ВосгО (57 мг, 0,26 ммоль) та МісІ»-внгО (15 мг, 0,06 ммоль) в Меон (4 мл) при 0"С повільно додавали Мавна (11 мг, 0,30 ммоль). Реакційну суміш при перемішуванні поступово нагрівали до 25"7С та перемішували при тій самій температурі протягом ночі. До суміші додавали Е(ОАс (40 мл), промивали сольовим
Зо розчином (40 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали методом препаративної ТІ С, елююючи 1095 МеОН у ОСМ, з отриманням сполуки 626-5 (30 мг, вихід 55905) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ів-1,133 хв, ІМ-Ма)-1288,3 (001373) Сполуку 626 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 626-5 у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 54. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): івн-0,760 хв, (МАНІ -891,0; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,49 (ушир. с,
2Н), 8,32 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,24-5,21 (м, 2Н), 4,85-4,80 (м, 1Н), 4,40-4,32 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,10-4,04 (м, 2Н), 3,35-3,11 (м, 6Н), 2,98 (с, ЗН), 2,55 (с, 6Н), 2,29-2,13 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 427: Синтез сполуки 627 ; ши но НІВ Ж ден, Ї ни дев жен, Аня в я їх й. ї ї и А, попою БА «З ру Н ше а в жааее шов С в ща Й Мен сн Баш щи в У зр» - бе к вк пн Гу
Фатя З ШЕ 001374) Сполуку 627-2 отримували зі сполуки 627-1 (описано у прикладі 425) та трет-бутил- (2-брометил)карбамату шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382.
ІГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, ЕБІ): ї4-1,011 хв, (МАНІ -1299,6 001375) Сполуку 631 (сіль мурашиної кислоти) отримували зі сполуки 627-2 у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування умов видалення Вос, описаних у прикладі 53. | СМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ін-0,785 хв, МАНІ -999,6; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,53 (ушир. с,
ЗН), 8,19 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,24-7,16 (м, ЗН), 6,77 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,62 (ушир. с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,42-5,40 (м, 1Н), 4,78-4,62 (м, 2Н), 4,27-4,22 (м, 6Н), 3,88 (с, ЗН), 3,58- 3,53 (м, 2Н), 3,40-3,38 (м, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,99-2,96 (м, 2Н), 2,90-2,75 (м, ЗН), 2,49 (с, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 428: Синтез сполуки 628 нав «пд, г ; с осн мит ще ході й А ШЕ
БЦ р Я сб г щі ; ва б на ї як т Кк що зи с я ке Ел м М и ми а М ср В нн ке пф еМнво НИ
КЗ ТАТИ;
Ш й дІВ-Я 001376) До розчину сполуки 628-1 (синтез описаний у прикладі 427, 50 мг, 0,04 ммоль) у
ОСМ (4 мл) при 0"С додавали ВВгз (36 мкл, 0,38 ммоль). Реакційну суміш при перемішуванні поступово нагрівали до 257"С та перемішували при тій самій температурі протягом 16 год.
Реакційну суміш гасили додаванням води та відразу ліофілізували отриману суміш. Залишок очищали методом препаративної НРІ С (23-3395 ацетонітрил/0,22595 мурашина кислота у воді) з отриманням сполуки 628 (сіль мурашиної кислоти) у вигляді білої твердої речовини (2,3 мг, вихід 5,995). СМ (спосіб 5-95 АВ, Е5І): івн-0,793 хв, |ІМ-Ма!-1007,8; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-
Зо да) 6 8,53 (ушир. с, ЗН), 8,22 (д, 9У-7,6 Гу, 2Н), 7,48 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,21 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,63 (ушир. с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,50 (ушир. с, 1Н), 5,39-5,35 (м, 2Н), 4,81-4,77 (м, 1Н), 4,65-4,15 (м, 6Н), 4,21 (с, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,39-3,33 (м, 4Н), 3,10 (с, ЗН), 3,05-2,98 (м, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н), 1,35 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 429: Синтез сполуки 629
С ОТннвох гОТМНАех очне г їх Р в ов десь ферит т Ж плн
Її | не" мя щі ши | Н бр Бимесриь, матуєт стен но зетбжуя ах ще й си в газ
С кН й
ГОСКнвос ! ОМ чу ер А шен на» сл р Кк
Ден з г М в Ше пп ж Ху що зи й ша НМ и поря їй | ни ге й ве й а
Єви М я її ШЕ ї Ї : та МУ ун ве,
І001377| Стадія 1: Сполуку 629-2 отримували зі сполуки 629-1 (синтез описаний у прикладі 371) шляхом застосування умов йодування, описаних у прикладі 382. |! СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,925 хв, |М--Ма|-853,1 0013781 Стадія 2: Розчин сполуки 629-2 (200 мг, 0,24 ммоль), Рагабраз (11 мг, 0,01 ммоль),
ЗРПОз5 (10 мг, 0,02 ммоль), трет-бутил-М-(дифторборанилметил)карбаматфториду калію (63 мг, 0,26 ммоль) та КзРоОх (153 мг, 0,72 ммоль) у толуолі (2 мл) та НгО (0,10 мл) перемішували при 85"С протягом 16 год. у атмосфері М». Леткі речовини видаляли та додавали залишок ЕІОАс (30 мл). Після фільтрування фільтрат промивали сольовим розчином (35 мл х 3), сушили над
Ма?5О», концентрували та очищали залишок методом препаративної ТІ С, елююючи 1095 Меон у ОСМ, з отриманням сполуки 629-3 (110 мг, вихід 5595) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІГСМ5 (спосіб 5-95 АВ, Е5БІ): ї4-0,926 хв, |М-а-Ма|-856,1 0013791) Сполуку 629 (сіль мурашиної кислоти) отримували у вигляді білої твердої речовини шляхом застосування способів, аналогічних описаним у прикладі 382. Ї!СМ5 (спосіб 5-95 АВ,
ЕБІ): ін-0,785 хв, МАНІ -955,5; "Н-ЯМР (400 МГц, МеОн-а») б 8,44 (ушир. с, 1Н), 8,32 (д, 9У-8,0
Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,23 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,93 (ушир. с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,30-5,27 (м, 1Н), 4,90-4,81 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,60-3,55 (м, 2Н), 3,25-3,10 (м, 4Н), 3,06 (с, ЗН), 2,59 (с, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,36 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН).
Приклади 430-437: Синтез сполук 630-637 (0013801 Наступні сполуки, що представлені у таблиці 4, отримували шляхом застосування способів, аналогічних раніше описаним.
Таблиця 4
Структура ї- но их ання вх й КМ 630 Арі у ї зу чо з ее я с й о їх я
Ми.
НІХ тет чо де
І Я. птн ум. А А й
ОК, Її 6-х
Мур й й Щ с вче й ну пий
Ме
Таблиця 4
Сполука Мо Структура жірятьяя Мн. Н. З те і не то т й КІ й ша. -- уз кож 632 и о я ДН
ЕЯ вк - в - У" че ре о.
Ще хірятькя а аа тю вок ми» й? зр стат то . и ку . 5 ей а Мк ж зи
У ШИ Я ДЕ: 633 к и зе шо в'я че х. чу, х т ун
Мом, Пат
Кон, Аж 634 се діях Кх Ї сш : ко» ах
ПОВ нох си НИ
Б Ж --А - в що й ТММ, за «лі І: вве ву я Й п е
Н оо КЕ: Мой 635 бий ВЖЕ набули
І шишш шНи ше в
ММ. мн
ГА шко Й и: екс
АК сн о А з Є
Й ій ж вими в мае НИ А 636 З шк -а хни бе ще це вч Кя А. А «доб в ни п: У с
Мне
Роль , о й в жо пит вдень о : :
СК в ше й ї - не ж В щу Ше 637 пи ни ИН я й я и А
Ге ше шк ме и їх Н «мн 3 ре
НІ
Приклади 438-449: Синтез сполук 638-649 (0013811) Наступні сполуки, що представлені у таблиці 5, отримували шляхом застосування способів, аналогічних раніше описаним.
Таблиця 5
Сполука Мо Структура
МН
4
Не Втр о у шина ге дн
Ї , 1 Її 638 ки кв З ся нат ша ши
Шо ра й - тер з ее зе, М м ше НЕ С
Е
Ме в
Нам. 4 ке В: (Ж о н 1 ож я З се рю ну 639 БОС яса оно дише щшщ ТЕ се ЯК. М яв Кі
Шк ш шани с ча а 15 ї. щи цех нем -
Не Ще й
І ш- тегу -й Ї ЧЕ кий ач м ай 640 ш ще І | Її и
Мои | з ой | яр м. 0. А У ОВ.
М дя т М - х б-ки чи -- р й шен:
Мне м
Її; й
Нахдетчих Медея
Е Я ло пики джин дит с суди и ше ва клешні ж Но
ЕЙ т к Х
ЕЙ Її М. Ж ї У че дуби дик ди ан ши шн
АК хз
Кк. ще, пк у - г ї ее шк й я х У . Но 642 ванни ГІ Хе Й вит
ІЗ ї М КУ Е "к х т зе ко коня злу их сих я Во
КЗ вв,
М.
М ВЕ вич ц з я ооо ке
ТІ, ЩЕ Її он 643 щи шо,
Я к вол
Ва, Ж вч ще: со с о:
К
М,
Їх о на
М г ие Б шт у 644 Яр чя дб хи пн нити
ГОД шо щи о р а а т у з т В т Б ше пох
Мих
Таблиця 5
Сполука Мо Структура
МН нем І як в їх сан є шк ХХ 645 кі ШИ
Хедих тд т по на У
Дн ни НЕ й кн.
Ще
УК лий
ІЧ На тю сх Ж Я Е - дЕ 646 яр ше ще Ше ї ше
М я и
Ор
ЩЯ ще
М С
Р ТЕ пк са
Ж ше А А ХК 647 СО я. М є ре І. Іхе в в мо з ие С
М ЩІ н- х можн м ХК ще х кое й і ше ми ши шн ше т Кох
Му он я нс вессвкя й зве Ас ї 1 | М он 618 Мо 5 З Її т НУ Й б й «ен и кону й мм; ще с
В. 4 ко 649 ша ль НЄ 4 пон щі ши и а о Я де шим но сит я акти зе у, хи й
М
Біологічні методи аналізу
Приклад ВІ: Визначення мінімальної концентрації, що інгібує
І001382| Протимікробну активність іп міто для кожної сполуки визначали за допомогою визначення мінімальних концентрацій, що інгібують (МІС), з використанням методики мікророзведень у бульйоні, що затверджена Інститутом клінічних та лабораторних стандартів (СІ 5І) (Меїнодз тог Ойшіоп Апіїтістобріа! Зивсеріїрійу Тевів ог Васієгіа Іа! Стом/ АегобісаПу;
Арргомед 5іапдага - Еідпей Еадйіоп. документ СІ 5І МО7-АВ8. Маупе, РА: Сіїпіса! апа І арогаюгу
Зіапдага5х; 2009). Антибактеріальну активність вимірювали по відношенню до двох штамів бактерій: штаму метицилін-резистентного штаму ОБА 200 еіарпуіососси5 ацйгеиз (5. ашгеив) та клінічно значимого грамнегативного штаму АТСС 25922 Ез5сПегіспіа сої (Е. сої). У планшети з триптиказо-соєвим агаром або арагом Лурія, відповідно, вносили посівний матеріал та вирощували при температурі 35"С протягом 20 годин. Суспензії інокуляту готували за допомогою зіскоблювання клітин в 1 мл середовища для тестування (катіон-адаптоване поживне середовище Мюлера-Хінтона, доповнене 0,00295 об./06. Тмееп-80) та розбавлення до кінцевої ОЮвоопт, ЩО дорівнює 0,01.
І001383| Сполуки, що тестували, готували у ЮМ5О у концентрації 10 мг/мл. Сполуки тестували у декількох різних форматах розведення та дані приведені у таблицях 6, 7 та 8.
Згідно протоколу 1 у 96б-лункових мікротитраційних планшетах з О-подібним дном вихідні сполуки розбавляли у середовищі для тестування до концентрації 64 мкг/мл та проводили 2- кратні розведення у тому самому середовищі з отриманням у загальній складності 10 концентрацій сполуки. Згідно протоколу 2 у 96б-лункових мікротитраційних планшетах з ИО- подібним дном вихідні сполуки розбавляли у середовищі для тестування до концентрації 4 мкг/мл та проводили 2-кратні розведення у тому самому середовищі з отриманням у загальній кількості 10 концентрацій сполуки. Згідно протоколу З вихідні сполуки розбавляли у середовищі для тестування до концентрації 0,5 мкг/мл с серійними 2-кратними розведеннями, проведеними як описано вище. Згідно протоколу 4 вихідні сполуки розбавляли у середовищі для тестування в концентрації 0,13 мкг/мл з серійними 2-кратними розведеннями, проведеними як описано вище.
Суспензії інокуляту додавали до 2-кратних серійних розведень сполук, які тестували, до кінцевої оптичної щільності ОЮвоспт, До дорівнює 0,0005, та інкубували при температурі 357С протягом 22 годин. Після інкубування планшети перевіряли візуально та найменша концентрація сполуки, яку тестували, що повністю запобігала бактеріальному росту, фіксувалась як МІС. Результати перераховані у Таблицях 6, 7 та 8.
Таблиця 6 . аштеив5 Е. сої 5. ашгей5 Е. сої 206 | 0025 | 0из 17386 | 075. | 8 207. | 0017. | 01 5 ющ| 387 | 025 | 8 210 | 0022 | 035 | 390 | 0094 | 8
Таблиця 6 5. аштеив5 Е. сої 5. аштеи5 Е. сої 77.7239,7...17.юрюД 0015 | 012 | 49 | 0063 | 8 7287. 1.7. 0065. | 1 | 467. | 019 | 8 77289... 0016 | 075 | 469, | 03 | 6
Таблиця 6 . ашеив Е. сої 5. аштеи5 Е. сої 77.7295 | 00078 | 0063 | 475 | 06 | 48 73191778 1711499. | 0063 | 15 7732217. 015 | 77106 | 5022 2 щ | 0078 | 024 7.732817. 00093 | 007 | 508 | 1 | 6
Таблиця 6 . ашеив Е. сої 5. аштеи5 Е. сої 7378. 17.7 0031 | 0380 | Її 7 7979 1771026 | 11771112 3801 0045 | 048 | | ЇЇ
Таблиця 7 . аштеи5 Е. сої 5. аштей5 Е. сої 7562 | м' | 0: 1777600 мт | 038 7.58 | м | 0овз рю вов | м | 050 57 Їм | 0094 | 6095 | м | 050 |/
Таблиця 7 . аштеив5 Е. сої 5. ашгей5 Е. сої 56 Їм ЇЇ 050 | щ( ЇЇ ЇЇ
Таблиця 8 5. ашгей5 Е. сої
МТ : не тестували
Приклад В2: Біохімічний скринінговий метод цільноклітинного аналізу 5р»В
І001384| Для оцінки інгібування активності 5р5В (сигнальної пептидази 5іарпуіососси5 айгеив) використовували кінетичний метод аналізу флуорогенної ферментативної активності та визначали ІСво. У даному методі аналізу у якості джерела Зр5В замість рекомбінантного білка зреВ застосовують суспензію клітин Єарпуїососсив5 ацйгецйв5. 001385) Приготування клітин: У поживне середовище Луріа (ІВ) вносили 5. айгеи5 (штам
БА 300, надекспресуючий 5р5В) та перемішували струшуванням при 37"С до досягнення значення ОЮвоопт 1,5-2,0 («4 години). Потім культуру розбавляли до ОЮвоспт 1,0 додаванням І В, ділили на аліквоти та центрифугували при 10000 об./хв протягом 2 хвилин. Надосадову рідину видаляли, осад ресуспендували у фосфатному буфері (1 х РВ5, 12,5 мг/л МоСсі», 25 мг/л Сасі»,
0,195 Тумеєп-80) до ОЮвоспт 0,5, а потім знову центрифугували при 10000 об./хв протягом 2 хвилин. Надосадову рідину видаляли та заморожували зразки осаду після центрифугування при температурі -2076.
І001386| Сполуки, що тестували, готували у ОМ5О в концентрації 10 мг/мл. Ці вихідні маточні розчини розбавляли у ОМ5О до концентрації 25 мкг/мл та проводили серійні З-кратні розведення у ОМ5О з отриманням у загальній кількості 11 концентрацій сполуки. У білий 384- лунковий планшет (50 мкл на лунку поліпропілену, Мипс) з використанням акустичної системи переносу рідини (Еспо) попередньо поміщали 20 нл кожного розчину сполуки.
Ї001387| Заморожені зразки осаду 5. ашеив ресуспендували у аналітичному буфері (їх
РВ5, 12,5 мг/л МоОосСі», 25 мг/л Сасі», 0,195 Тмжееп-80) до ОЮвоопт 0,05, потім змішували у співвідношенні 1:1 (0б./06.) з 20 мкМ субстратом (Бабсу)ВАІа-КРАКААЕ(Едапв5)) у аналітичному буфері та додавали цей розчин (20 мкл на лунку) до 384-лункового планшету, у який попередньо поміщали сполуку. Потім для моніторингу розщеплення пептидного субстрату з ефектом внутрішнього гасіння флуоресценції відразу зчитували інтенсивність флуоресценції у режимі вимірювання кінетики протягом 30 хвилин з 2-хвилинними інтервалами (довжина хвилі збудження - 340 нм, довжина хвилі випускання - 490 нм, МоїІесціаг Оемісе5 Зресігатах М5). Для отримання ІСво швидкість реакції (нахил кривої) представляли на графіці як залежність від концентрації інгібітору.
Приклад ВЗ: Активність у моделі нейтропенічної інфекції стегна 001388) Здатність сполуки інгібувати інфекцію, викликану бактеріальним патогеном, може бути виміряна з використанням моделі нейтропенічної інфекції стегна. Зниження бактеріального навантаження являє собою міру антибактеріальної активності іп мімо.
І001389| Мишей СО-1 з канюльованою яремною веною піддавали індукованій нейтропенії («100 клітин на мм3) за допомогою ін'єкції 150 мг/кг та 100 мг/кг циклофосфаміду на -5 добу та -2 добу, відповідно. На -1 добу шляхом інфузії з використанням інфузійних помп Нагмага Аррагайи5
РНО 2000 вводили сольовий розчин у кількості 20 мкл за годину протягом 12 годин. На 0 добу мишей інфікували введенням у стегновий м'яз штаму АТСС 25922 Ез5спПегіспіа соїї у кількості 1х105 СЕШ/50 мкл. Формували чотири групи, які тестували, та одну контрольну групу, яким через 1 годину після інфікування починали дозоване введення.
Зо Група 1 - контрольна група (395 НР-В-циклодекстрин в РВ5)
Група 2 - група, що отримувала розкриту у даному документі сполуку шляхом дозованого введення 0,62 мг/мл розчину, що вводили у вигляді інфузії по 80 мкл/год. протягом 23 годин, до досягнення цільової стійкої концентрації (С55) 13 мкг/мл.
Група З - група, що отримувала розкриту у даному документі сполуку шляхом дозованого введення 0,21 мг/мл розчину, що вводили у вигляді інфузії по 80 мкл/год. протягом 23 годин, до досягнення цільової стійкої концентрації (С55) 3,4 мкг/мл.
Група 4 - група, що отримувала розкриту у даному документі сполуку шляхом дозованого введення 0,07 мг/мл розчину, що вводили у вигляді інфузії по 80 мкл/год. протягом 23 годин (С55 1,2 мкг/мл).
Група 5 - група, що отримувала розкриту у даному документі сполуку шляхом дозованого введення 0,02 мг/мл розчину, що вводили у вигляді інфузії по 80 мкл/год. протягом 23 годин (С55 0,31 мкг/мл).
І001390| Через 24 години після інфікування у м'язах стегна визначали бактеріальне навантаження за допомогою внесення у планшети з кров'яним агаром серійних розведень тканинного гомогенату.
Приклад Ва: Клінічні випробування на безпечність та ефективність сполук формули (І), (Іа)- (І), (1), (Па)-(Пе), (ПП), (Ша)-(ПШс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) у пацієнтів з діареєю, асоційованою з б. аїнісіе 001391) Мета: Метою даного дослідження є визначення безпеки та ефективності сполук, представлених у даному документі, для лікування симптомів діареї, асоційованої з С. аїйНісіІє, та зниження ризику рецидиву епізодів діареї. Сполуки оцінюють у порівнянні зі стандартною на сьогоднішній день антибіотикотерапією, тому всі пацієнти отримують активні лікарські засоби.
Передбачений весь пов'язаний з дослідженням догляд, включаючи візити лікаря, фізикальні обстеження, лабораторні тести та лікарську терапію дослідження. Загальна тривалість дослідження складає приблизно 10 тижнів. (0013921 Пацієнти: Суб'єктами, що підходять, є чоловіки та жінки від 18 років та старше. (001393) Критерії:
Критерії включення у дослідження: вік щонайменше 18 років; бо активна асоційована з С. аїнісіє діарея (СВАВД) легкого або середнього ступеню важкості;
толерантність до пероральних лікарських засобів; відсутність вагітності або грудного годування; та підпис та дата на формі інформованої згоди. (001394) Модель дослідження: являє собою рандомізоване дослідження з подвійним сліпим активним контролем для оцінки ефективності, безпеки та переносимості сполуки формули (1), (Іа)-(ІЮ, (1), «(Па)-(Пе), (ПІ), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) у пацієнтів с діареєю, асоційованою з б. аїНісіІе.
Приклад В5: Порівняльні клінічні дослідження сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), («Па)-(Пе), (1), (Ша)-(Шс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) з ванкоміцином для лікування остеомієліту, викликаного МАЗА
Ї001395| Мета: Метою даного дослідження є визначення ефективності сполук, представлених у даному документі, у порівнянні з ванкоміцином для лікування остеомієліту, викликаного метицилін-резистентним 5іарпуіососсив ашгеи5 (МА5А). 0013961) Пацієнти: Підходящими суб'єктами є чоловіки та жінки від 18 років та старше.
І001397| Критерії:
Критерії включення у дослідження: підтверджений у культуральних дослідженнях МЕ5БА, отриманий у операційній або за допомогою процедури стерильної біопсії з кістяною тканини. Інфекція та локалізація зразку знаходиться або у межах кістки, або у глибокій м'яко-тканинній області, яка прилягає до кістки; або рентгенографічна аномалія, що відповідає остеомієліту, разом з позитивним результатом посіву крові на МА5А; хірургічна обробка області інфекції, за необхідністю; суб'єкт здатний надати підписану інформовану згоду; та суб'єкт здатен отримувати амбулаторну парентеральну терапію протягом 12 тижнів.
Критерії виключення з дослідження: гіперчутливість до сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(ПШв), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) або ванкоміцину;
З. ашгеийв5, резистентний до сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (1), (Ша)-(ПШвс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) або ванкоміцину;
Зо остеомієліт, який розвивається безпосередньо з хронічної відкритої рани; полімікробна культура (єдине виключення, якщо у культурі присутній коагулаза-негативний стафілокок, та клінічно підтверджено, що він є контамінантом); у суб'єкта при регістрації на дослідження виявлений позитивний тест на вагітність; фонова ниркова або печінкова недостатність, яка буде перешкоджати введенню досліджуваних ліків; активне застосування ін'єкційних ліків при відсутності безпечних умов для введення внутрішньовенних антибіотиків протягом З місяців; та передбачуване застосування антибіотиків протягом більше 14 діб по відношенню до інфекції, відмінної від остеомієліту. (001398) Модель дослідження: являє собою рандомізоване відкрите дослідження з активним контролем для порівняльної оцінки ефективності ванкоміцину та сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ, (І), (Па)-«(Пе), (ПП), (Ша)-(Шес), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(мМс) при лікуванні остеомієліту, викликаного МЕА5А.
Приклад В5: Клінічні дослідження для оцінки сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-«Пе), (ПІ), (Ша)-(Шс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) при вибраних серйозних інфекціях, викликаних ванкоміцин-резистентним ентерококом (МКЕ) 001399) Мета: метою даного дослідження є визначення безпеки та ефективності сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(Пе), (11), «Ша)-(Пе), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) при лікуванні вибраних серйозних інфекцій, викликаних МКЕ. (001396) Пацієнти: Суб'єктами, що підходять, є чоловіки та жінки від 18 років та старше. (0014011) Критерії: (0014021 Критерії включення у дослідження: виділення однієї з наступних мультирезистентних до антибіотиків бактерій: ванкоміцин- резистентний Епіегососсив Гаєсіцт, ванкомицін-резистентний Епіегососсиз Таєсаїїз, окремо або як частини полімикробної інфекції; і підтверджений діагноз серйозної інфекції (наприклад, бактеріємія (якщо тільки вона не викликана інфекцією, що не включена до списку), ускладнена інтраабдомінальна інфекція, ускладнена інфекція шкіри та шкірних структур або пневмонія), що вимагає введення внутрішньовенної (ІМ) антибіотикотерапії. 60 Критерії виключення з дослідження:
суб'єкти з будь-яким супутнім захворюванням, або ті, що отримують будь-який супутній лікарський засіб, який, на думку дослідника, може перешкоджати оцінці ефекту або зробити його малоймовірним, так що ймовірний курс терапії або наступна оцінка будуть ускладнені, або який суттєво збільшить ризик, пов'язаний з участю суб'єкта у цьому дослідженні; ймовірна антибіотикотерапія тривалістю менше 7 діб. 001403) Модель дослідження: являє собою рандомізоване дослідження з подвійним сліпим контролем для оцінки безпечності та ефективності сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)- (Пе), (11), «Ша)-(Швс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(мМс) при лікуванні вибраних серйозних інфекцій, що викликані МКЕ.
Фармацевтичні композиції
Приклад С1: парентеральна композиція (001404) Для приготування парентеральної фармацевтичної композиції, що підходить для введення за допомогою ін'єкції, 100 мг сполуки формули (1), (Іа)-(ІЮ), (1), (Па)-«Пе), (ПІ), (Ша)-(Пве), (ІМ), (ІМа)-«ІМс), (М) або (мМа)-(Мс) розчиняють у ЮМ5О, а потім змішують з 10 мл 0,995 стерильного сольового розчину. Суміш включають у склад стандартної лікарської форми, що підходить для введення за допомогою ін'єкції. (001405) Згідно з іншим варіантом здійснення для формування ін'єкційного складу змішують наступні інгредієнти:
Сполука формули (1), (а)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПО), (Ша)-(Шс), До о РИ
ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мес ' до підходящого рн ' до 20 мл (001406) Усі вищезгадані інгредієнти, за виключенням води, змішували та перемішували та, при необхідності, злегка нагрівали. Потім додавали достатню кількість води.
Приклад С2: Пероральна композиція
І001407| Для приготування фармацевтичної композиції для пероральної доставки 100 мг сполуки формули (1), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-«Пе), (ПО), (Ша)-(ПШвс), (ІМ), (ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) змішували з 750 мг крохмалю. Суміш поміщали у стандартну пероральну лікарську форму, таку як тверда желатинова капсула, яка підходить для перорального введення. (001408) Згідно з іншим варіантом здійснення наступні інгредієнти ретельно змішували та пресували у таблетки з однією насічкою.
Зо
Сполука формули (1), (а)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПО, (Ша)-(Шс), М
ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мес (0014091) Згідно ще з одним варіантом здійснення наступні інгредієнти ретельно змішували та поміщали у желатинову капсулу з твердою оболонкою
Сполука формули (1), (а)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПО, (Ша)-(Шс), М
ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мес
ІЇ001410| Згідно ще з одним варіантом здійснення наступні інгредієнти змішували з формуванням розчину/суспензії для перорального введення:
Сполука формули (1), (а)-(ІЮ), (1), (Па)-(Пе), (ПО, (Ша)-(Шс), М
ІМа)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мес
Приклад С3: Композиція у вигляді гелю для місцевого введення
І001411| Для приготування фармацевтичної композиції у вигляді гелю для місцевого введення 100 мг сполуки формули (І), (Іа)-(ІЮ, (1), (Па)-(«Пе), «(П), (Ша)-(Пес), (ІМ), (Ма)-(ІМс), (М) або (Ма)-(Мс) змішували з 1,75 г гідроксипропілцелюлози, 10 мл пропіленгліколю, 10 мл ізопропілміристату та 100 мл очищеного спирту О5Р. Потім отриману гелеву суміш поміщали у контейнери, такі як туби, які підходять для місцевого введення.
І001412| Хоча у даному документі були представлені та описані переважні варіанти здійснення даного винаходу, спеціалістам даної області техніки буде очевидно, що такі варіанти здійснення представлені виключно у якості прикладу. Спеціалісти даної області техніки згадають численні варіації, зміни та заміни, що не виходять за рамки даного винаходу. Потрібно розуміти, що для застосування на практиці даного винаходу можуть застосовуватись різні альтернативи варіантам здійснення, описаним у даному винаході. Вважається, що наступна

Claims (30)

формула винаходу визначає об'єм даного винаходу та що формула винаходу охоплює способи та структури в рамках об'єму формули винаходу та їх еквіваленти. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (М): (те), го (827 ов! де в' Що 15 в? а" о ет он 2 х М М (в) ух й ак а. о вв? Ін о вв" ; формула (М) де: кожний з В' та Б? незалежно являє собою НН, -(Сі-Св)алкіл, -(Сі-Св)алкіл-ОВ2З, -- СнНеСнН(ОН)СНаМН», -СНгСН(гетероциклоалкіл)С НаМН», -«СНаС(О)МН», -«СНАС(ОМ(НІСНеСМ, -(Сч1- Св)алкіл-«С(О)ОНВ2, -(С1-Св)алкіл-МН2Вгг, -(С1-Св)алкіл-С(О)МА2В2г6, -(С1-Св)алкіл- (А) С(О)(С1- Св)алкілюкг 22, -(С1-Св)алкіл-М(Н23)С(ОХ(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А23)(С1-Св)алкіл,. -(С1- Св)алкіл-С(О)М(Н2З)(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-МАЗС(-МН)МА Ве, -(0- Св)алкіл-«МАЗС(-МН)А, -(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкіл-МН2 В», -(С1-Св)гетероалкіл або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; або В' та БК? та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце; кожний з БУ, В/ та КЗ незалежно являє собою Н, фтор, гідроксил, аміно, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл або -(С1-Св)алкіл; ВЗ являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; В"? являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)галогеналкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; або КЕ? та Ко об'єднані з формуванням гетероциклоалкільного або циклоалкільного кільця; кожний з КК" та К!? незалежно являє собою Н, -МН», -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-ОН2З, -(С1- Св)алкіл-5НЗ, -(С1-Св)алкіл-«С(О)ОНАЗ, /-(С1-Св)алкіл-МН2" НЯ, /-(С1-Св)алкіл-МАЗОНЗ, (С- Св)алкіл-МНС(О)МАЗО В, -(С1-Св)алкіл-О-(С1-Св)алкіл-МІН2ьНев, -(С1-Св)алкіл-СМ, -(С1-Св)алкіл-
МАЗО(О)Н?В, 0 -(С1-Св)алкіл-«С(О)МАН?Є, 0 -(С1-Св)гетероалкіл-СОН, / -(С1-Св)алкіл-(ОХ(С1- Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)СНАМН, -(С1-Св)алкіл-С(МН»г)-МН, -(С1-Св)алкіл-КН)С(-МН)МН», -(Сч- Св)алкіл-ЖН)Б(О)2МА2Вее, -(С1-Св)алкіл-М(Н)Б(О)2(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-Ж(Н)-С(О)МАВеЄ, - (С1-Св)алкілС(О)М(Н)(необов'язково заміщений (С2-Св)алкіл|-ОВ2З, /-(С1-Св)алкіл"мми НІС (О)(С1- Св)алкіл-ОНЗ, -(С1-Св)алкілС(СМ(Н)гетероциклоалкіл, -(С1-Св)алкілС(О)МЕ25В26,. -(С1-Св)алкіл- М(Н)-С(О0)-(С1-Св)алкіл-МА»ДеЄ, -(С1-Св)алкіл-М(Н)-(С1-Св)алкілС(О)МАВев, -(0- Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-М(Н)гетероциклоалкіл або - (С1-Св)алкілгетероарил; або К" та К'8 об'єднані з формуванням необов'язково заміщеного гетероциклоалкільного кільця; та Кг являє собою Н; кожний з В"5, Вб, ВД"? та В! незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С1- Св)алкіл- ОН, -(С1-Св)алкіл-СІО)ОВ або -(С1-Св)алкіл-МА2Вге; Х являє собою необов'язково заміщений гетероарил; У являє собою зв'язок, -О-, -5-, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл-, -(Сг-Св)алкеніл-, -(Се2- Св)алкініл, -(С1-Св)алкіл-М(Н2")(С1-Св)алкіл-, -О-(С1-Св)алкіл-, -О(Св-Стіо)дарил-, --М(Н?(С1- Св)алкіл-, -ЩНА25О5(С1-Св)алкіл-, -ЖЩ(Н2С(О)(С1-Св)алкіл-, -С(ОХС1-Св)алкіл-, -5(С1-Св)алкіл-, - 5О2(С1-Св)алкіл-, /-С(О)МН(С:і-Св)алкіл-, необов'язково заміщений //--(Сз-С7)циклоалкіл-, необов'язково заміщений -С(О0)М(Н2арил-, необов'язково заміщений -М(Н?3С(О)арилу-, необов'язково заміщений -М(Н2)5Огарил-, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; 2 являє собою Н, галоген, -МНег, -СМ, -СЕз, -СО»Н, -(С1-С12)алкіл, -(С2-С12)алкеніл, -«СН-((Сз- С7)циклоалкіл), -(С2-Сіг)алкініл, -С(О)МНА25Нгв, 0 -0-(С1-Сі2)алкіл, -5-(С1-Сіг)алкіл, -О-(Сз- СоДнеобов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкілі, -0-(С1-Св)алкіл-ОН2, -(С1-С12)алкіл-ОН2, -(014- Сіг)алкіл-СМ, -5-(С1-Сі2)алкіл, -М(Н2(С1-Сі2)алкіл, -МЩ(Н23С(О)(С1-Сі2)алкіл, необов'язково заміщений -(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, -(С1-Св)алкілгетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; кожний з К-! та К22 незалежно являє собою Н, -(С1-Св)алкіл, -(С1-Св)гетероалкіл, -(С1-Св)алкіл- СОН, -Ф(ОХ(С1-Св)алкіл, -С(О)О(С1-Св)алкіл, -С(О)О(С1-Св)галогеналкіл,. -С(-МН)(Сі-Св)алкіл, - С(-МНІМ(АЗ)», -С(О)М(АЗ)2 або -502М(А2)»; або МК" та МК? та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний КЗ! незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; або два КУ! та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний К2З незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний К2" незалежно являє собою Н або -(С1-Св)алкіл; кожний з К25 та К26 незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл; або Кг та К25 та атом азоту, до якого вони приєднані, формують гетероциклоалкільне кільце; кожний 22" незалежно являє собою галоген, -МАЗВ?, -МНО(0О)Н, -МНОС(О)МАА, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41- Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або В' та К"" та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; кожний Кг незалежно являє собою галоген, -МА2ЗН, -МНО(О)Н, -МНО(О)МАЗА, нітро, гідроксил, необов'язково заміщений -(С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений -(С1-Св)гетероалкіл, необов'язково заміщений //-(Сі-Св)гетероалкілокси, необов'язково заміщений //--(С41- Св)гетероалкіламіно, -(С1-Св)алкокси, -С(О)(С1-Св)алкіл або -5(0)2(С1-Св)алкіл; або Кг та 28 та атоми, до яких вони приєднані, формують необов'язково заміщене 5- або 6- членне гетероциклоалкільне кільце; БО р дорівнює 0, 1 або 2; та 4 дорівнює 0, 1 або 2; де кожен необов'язковий замісник окремо вибирається із групи, що складається з галогену, (Св- Со)дарилокси, (Св-С1іо)даралкілокси, оксо, груп карбонової кислоти, карбоксилатних груп, тіольних груп, -(С1-Св)алкілсульфідних груп, (Св-Сіо)дарилсульфідних груп, сульфоксидних груп, сульфонових груп, сульфонільних груп, сульфонамідних груп, гідроксиламінових груп, -СМ, гідразидних груп, азидних груп, енамінних груп, необов'язково заміщеного -(С1-Св)алкілу, -(С2- Св)алкенілу, -0О-(С1-Св)алкілу, ОМК23, -МІН25Н2г6, -МО» та -(С2-Св)алкінілу; і де -(С1-Св)алкіл необов'язково заміщений галогеном, МН» або гідрокси; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 60 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій КЄ, В" та КУ являють собою Н.
3. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій К"» та К'Є являють собою Н.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій КЕ" являє собою -СНз.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій К'8 являє собою Н.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій К? являє собою -(С1-Св)алкіл.
7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій КЕ? являє собою -
СН».
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій К" являє собою -(С1-Св)алкіл-ОН2З,
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій ЕК" являє собою - СснсНнеон.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій КЕ" являє собою -(С1-Св)алкіл-МН2В2г,
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій К" являє собою - (С1-Св)алкіл-МН».
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій Х являє собою гетероарил, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, -(С1-Св)алкілу, -О-(С1-Св)алкілу, ОК, -МІН2»Н2Є або -МО».
14. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій Х являє собою піридиніл або піримідиніл, монозаміщений або дизаміщений замісником, незалежно вибраним з галогену, -СМ, -(С1-Св)алкілу, -О-(С1-Св)алкілу, ОМК2У, -МІА2»А2Є або -МО».
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій У являє собою необов'язково заміщений арил, де необов'язкові замісники є такими, як визначено Зо вп. 1.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій У являє собою необов'язково заміщений гетероарил, де необов'язкові замісники є такими, як визначено в п. 1.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій У являє собою необов'язково заміщений (Сз-С7)циклоалкіл, де необов'язкові замісники є такими, як визначено в п. 1.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, у якій У являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, де необов'язкові замісники є такими, як визначено в п. 1.
19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
20. Застосування сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату при виготовленні лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції у ссавця.
21. Застосування за п. 20, при якому бактеріальна інфекція являє собою інфекцію за участю Рзепдотопав аєгидіпоза, Рзейдотопа5 Пиогезсеп5, Рзейдотопав асідомогап5, Рвзейдотопав аісаїдепез, Рзеидотопавз ршиїда, біепоїорпотопав таїйорпіїа, Ви"КНПоЇдета серасіа, Аеготопав5 Нуагорпіййа, ЕзсПегіснпіа соїї, СПйгорасієї їПешпаїй, зЗаітопеПйа їурпітигішт, ЗаїтопейПа іурні, заІтопеїіа рагаїурні, ЗаІтопегІа епіегпііаі5, ЗпідеїПа дузепіегіає, ЗпідеїЇПа ЛПехпетгі, ЗпідеПа 5оппеї, Епіегорасієг сіоасає, Епіегорасієгї аєгодепевз, Кіерзівйа рпештопіає, КіерзівеІа охуюса, Зе!тайа тагсебвсеп5, Егапсізейа іШіагепвзі5, МогдапеПйа тогдапії, Ргоїєи5 тігаріїй5, Ргоїви5 миїдагів, Ргомідепсіа аїсаїїасіепб5, Ргомідепсіа гейдегі, Ргомідепсіа 5їщшапії, Асіпефобасієї Баштаппії, Асіпеїобасієгї саїІсоасеїїсив5, Асіпеїобасієї паєтоїуїїси5, Мегвзіпіа епіегосоїйіса, Мегвіпіа резвіїв, Уегвіпіа рзепдоїшрегсціов5ів, Уегвзіпіа іпієптедіа, Вогаеєїєйа репивв5ів, ВогаеєївІа рагарепиввів, Вогаєїейа бБгопспізеріїса, Наеторпіи5 іпПшепгає, Наеторпйи5 рагаіпПнепгає, Наеторпйш5 паетоїуїіси5, Наеторпйи5 раганпаєтоїуїсиє, Наеторпійи5 дисгеуі, РабвієцтеМйа типПпосіда, Разівцгейа Наєтоїуїїса, Вгапнатейа саїагтнаїїв, Неїїсобасієг руїогі, Сатруобасієг Тешв, Сатруобрасієг іеінпі, Сатруіобрасієг соїї, Вогтєїйа Бигуддопегі, Мірбго сНпоЇегає, Мібгіо рагапаєтоїуїіси5, І едіопейа рпешторніа, І ібїенйа топосуїодепе5, Меїібзбзейа допоптповеає, Меївзепа тепіпойідіє, КіпдеПа, МогахеїІа, СагапегеїІа мадіпаїї5, Васієегоїдез ігадіїв, Васієгоїде5 60 аїєтазопіз, Васіегоіїдез5 гомологічної групи 3452А, Васіегоїде5 миїЇдаїш5, Васієегоіїдев5 омаїйв5,
Васієгоїдеб5 ІПеїаійіїаотістоп, Васієгоіїде5 цпіїогптіх, Васіегоіїде5 еддейнії, Васієгоїде5 зріапсипісив, Сіовігдішт аїнісіє, Мусобрасієгшт Шбрегсціобзіз, Мусобасієгшт амішт, Мусобасіеєгіит іпігасеїІшаге, Мусобасієгійт Іергає, Согуперасієтішт аїрпіНегіає, Согуперасієтгійт Шцсегапе, Зінеріососсив рпешйтопіає, бігеріососсивз адаіасцає, йМеріососсив руодепев, Епіегососсиз Гаєсаїї5, Епівгососсив Таесішт, єФарпуіососсив ацтеив, біарпуіососсив еріаептіаів, еарпуіососсив заргорНуїїсив, єтарпуіососсив5 іпівгтеадіив, Зіарпуіососсив Нуісив 5,Ирер. Нуісив, еарпуіососси5 паетоїуїси5, арпуососси5 потіпіх або Єтарпуіососсив5 засспагоїуїїсив5.
22. Застосування за п. 20 або 21, при якому бактеріальна інфекція являє собою інфекцію за участю грамнегативних бактерій.
23. Застосування за будь-яким з пп. 20-22, при якому лікування включає місцеве введення лікарського засобу.
24. Застосування за будь-яким з пп. 20-23, при якому лікування додатково включає введення другого терапевтичного засобу.
25. Застосування за п. 24, при якому другий терапевтичний засіб не є інгібітором ЗреВ.
26. Застосування за п. 25, при якому другий терапевтичний засіб являє собою антибіотик аміноглікозидного ряду, антибіотик фторхінолонового ряду, антибіотик р-лактамного ряду, антибіотик макролідного ряду, антибіотик глікопептидного ряду, рифампіцин, хлорамфенікол, фторамфенікол, колістин, мупіроцин, бацитрацин, даптоміцин або лінезолід.
27. Застосування за п. 26, при якому другий терапевтичний засіб являє собою антибіотики р- лактамного ряду.
28. Застосування за п. 27, при якому антибіотик В-лактамного ряду вибраний з пеніцилінів, монобактамів, цефалоспоринів, цефаміцинів та карбапенемів.
29. Застосування за п. 27, при якому антибіотик ВД-лактамного ряду вибраний з азлоциліну, амоксициліну, ампіциліну, дорипенему, меропенему, біапенему, цефамандолу, іміпенему, мезлоциліну, цефметазолу, цефпрозилу, піперациліну/тазобактаму, карбеніциліну, цефаклору, цефалотину, ертапенему, цефазоліну, цефепіму, цефоніциду, цефокситину, цефтазидиму, оксациліну, цефдиніру, цефіксиму, цефотаксиму, цефотетану, цефподоксиму, цефтизоксиму, цефтріаксону, фаропенему, мецилінуму, метициліну, моксалактаму, тикарциліну, томопенему, цефтобіпролу, цефтароліну, фломоксефу, цефіпрому та цефозопрану.
30. Застосування за будь-яким з пп. 27-29, при якому лікування додатково включає введення інгібітору В-лактамази.
UAA201909231A 2017-02-15 2018-02-22 Макроциклічні антибіотики широкого спектра UA126027C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2017/073575 2017-02-15
CNPCT/CN2017/085075 2017-05-19
PCT/CN2018/076957 WO2018149419A1 (en) 2017-02-15 2018-02-22 Macrocyclic broad spectrum antibiotics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126027C2 true UA126027C2 (uk) 2022-08-03

Family

ID=63169158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201909231A UA126027C2 (uk) 2017-02-15 2018-02-22 Макроциклічні антибіотики широкого спектра

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20210198316A9 (uk)
EP (2) EP4371982A3 (uk)
JP (2) JP7134177B2 (uk)
KR (1) KR102671585B1 (uk)
CN (1) CN110520413B (uk)
AU (2) AU2018222093B2 (uk)
BR (1) BR112019017003A2 (uk)
CA (1) CA3053205A1 (uk)
CL (1) CL2019002305A1 (uk)
CO (1) CO2019010001A2 (uk)
CR (2) CR20190428A (uk)
IL (1) IL268483B2 (uk)
MA (1) MA47514A (uk)
MX (2) MX2019009752A (uk)
PE (1) PE20191618A1 (uk)
PH (1) PH12019501904A1 (uk)
SG (2) SG11201907448RA (uk)
UA (1) UA126027C2 (uk)
WO (1) WO2018149419A1 (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11072635B2 (en) 2015-11-20 2021-07-27 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
BR112021024010A2 (pt) * 2019-05-28 2022-05-17 Hoffmann La Roche Antibióticos macrocíclicos de amplo espectro
CN112480007B (zh) * 2020-12-08 2022-11-18 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法
CN116284026B (zh) * 2023-03-16 2024-05-14 天津师范大学 一种水溶性阳离子分子笼及其合成方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011112441A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged lipoglycopeptides that potentiate the activity of beta-lactam antibacterials
KR20130105659A (ko) * 2010-09-15 2013-09-25 더 스크립스 리서치 인스티튜트 광범위 스펙트럼 항생제 아릴로마이신 유사체
WO2012166665A2 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
EP2825176A1 (en) * 2012-03-14 2015-01-21 The Scripps Research Institute Broad spectrum antibiotic arylomycin analogs
EP2913854B1 (en) * 2012-10-23 2020-05-27 Fuji Electric Co., Ltd. Semiconductor device and method for manufacturing same
CN103788176A (zh) * 2012-10-31 2014-05-14 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一种arylomycin类化合物及其制备方法和应用
JP6437443B2 (ja) 2012-11-21 2018-12-12 アールキューエックス ファーマシューティカルズ，インク． 大環状広域抗生物質
US20190067498A1 (en) * 2017-08-28 2019-02-28 Meng Tao Light-induced aluminum plating on silicon for solar cell metallization
BR112016027232A2 (pt) * 2014-05-20 2018-06-26 Genentech Inc antibióticos macrocíclicos de amplo espectro
US11072635B2 (en) * 2015-11-20 2021-07-27 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
TWI725075B (zh) * 2015-11-20 2021-04-21 美商Ｒｑｘ製藥公司 巨環廣效抗生素
BR112019020112A2 (pt) 2017-03-27 2020-05-05 Hoffmann La Roche processo para preparar análogos de anel de arilomicina

Also Published As

Publication number Publication date
EP4371982A2 (en) 2024-05-22
BR112019017003A2 (pt) 2020-04-14
EP3583096B1 (en) 2024-03-27
IL268483B2 (en) 2024-02-01
EP3583096C0 (en) 2024-03-27
CR20210144A (es) 2021-05-13
KR20190127720A (ko) 2019-11-13
AU2022201724B2 (en) 2024-02-29
IL268483B1 (en) 2023-10-01
NZ756220A (en) 2021-09-24
AU2018222093A1 (en) 2019-08-29
CA3053205A1 (en) 2018-08-23
JP2022180390A (ja) 2022-12-06
CL2019002305A1 (es) 2020-04-13
CO2019010001A2 (es) 2020-04-01
EP3583096A1 (en) 2019-12-25
AU2018222093B2 (en) 2022-03-31
CR20190428A (es) 2020-02-13
RU2019126728A3 (uk) 2021-09-15
EP4371982A3 (en) 2024-08-21
US20210198316A9 (en) 2021-07-01
KR102671585B1 (ko) 2024-06-04
IL268483A (en) 2019-09-26
JP7134177B2 (ja) 2022-09-09
MX2019009752A (es) 2019-11-11
SG10202108876TA (en) 2021-09-29
JP2020507564A (ja) 2020-03-12
AU2022201724A1 (en) 2022-04-07
JP7461425B2 (ja) 2024-04-03
SG11201907448RA (en) 2019-09-27
MA47514A (fr) 2019-12-25
AU2022201724B9 (en) 2024-03-21
WO2018149419A1 (en) 2018-08-23
EP3583096A4 (en) 2021-01-06
MX2022014485A (es) 2022-12-13
PH12019501904A1 (en) 2019-10-21
CN110520413A (zh) 2019-11-29
PE20191618A1 (es) 2019-11-05
RU2019126728A (ru) 2021-03-16
US20230133667A1 (en) 2023-05-04
CN110520413B (zh) 2023-02-17
US20200024309A1 (en) 2020-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126027C2 (uk) Макроциклічні антибіотики широкого спектра
JP7148652B2 (ja) 大環状広域スペクトル抗生物質
UA125289C2 (uk) Композиції і способи для інгібування активності аргінази
UA125310C2 (uk) Циклічні динуклеотидні сполуки для лікування раку
JP2021193100A (ja) 免疫調節剤としての１，２，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物
UA76726C2 (uk) Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання
US20230133817A1 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
HUE026859T2 (en) Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
TW200843787A (en) N-halogenated amino compounds and derivatives; compositions and methods of using them
UA71906C2 (en) Meta-azacyclic compounds of aminobenzoic acid and derivatives thereof being integrin inhibitors
UA124990C2 (uk) Інгібітори magl на основі піразолу
UA126283C2 (uk) Сполуки, придатні для лікування розладів шлунково-кишкового тракту
TW201004631A (en) Synthesis and formulations of salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof
CN114390924B (zh) 用于蛋白质降解的化合物、组合物和方法
US20100204191A1 (en) Function-Selective Vitamin D Receptor Agonist
US20240115713A1 (en) Polyethylene glycol conjugate drug, and preparation method therefor and use thereof
JP5364532B2 (ja) ポリエチレングリコールの誘導体およびそれを有効成分として含む抗腫瘍剤
TW201311636A (zh) 用於治療自體免疫發炎疾病之化合物
RU2779477C2 (ru) Макроциклические антибиотики широкого спектра
CA2968483A1 (fr) Derives hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de la doxorubicine