MX2012010381A - Lipoglicopeptidos en puente que potencian la actividad de antibacterianos de beta-lactama. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee compuestos de lipoglicopéptido novedosos que son inhibidores de peptidasa de señal de tipo 1 (SpsB); los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de varias enfermedades infecciosas relacionadas con bacterias, particularmente cuando se usan como un potenciador de un antibiótico de ß-lactama tal como imipenem y ertapenem; por consiguiente, la presente invención provee un método para el tratamiento de infecciones relacionadas con bacterias usando los compuestos descritos en la presente, ya sea solos o en combinación con un antibiótico de ß-lactama.

Description

LIPOGLICOPÉPTIDOS EN PUENTE QUE POTENCIAN LA ACTIVIDAD DE ANTIBACTERIANOS DE BETA-LACTAMA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS No aplica.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a lipoglicopéptidos novedosos en puente que son inhibidores de peptidasa de señal bacteriana. Los compuestos de la invención son útiles como agentes antibacterianos solos, y como potenciadores en combinación con antibióticos de ß-lactama, para el tratamiento de infecciones bacterianas, particularmente aquellos que implican Staphylococcus sp resistente a fármacos. Por consiguiente, esta invención también se refiere a métodos de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos (v.gr., humanos) que comprende administrar, opcionalmente junto con un antibiótico de ß-lactama, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) que incluye sales, profármacos, anhídridos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los antibióticos de ß-lactama interfieren con el ensamble de peptidoglicano en la pared celular bacteriana al inhibir las reacciones enzimáticas implicadas en las etapas finales de ensamble. Los antibióticos de ß-lactama están entre los antibióticos más ampliamente usados debido a su efectividad relativamente alta y efectos colaterales bajos. Véase Wilke et al., 2005, Curr Opin Microbiol 8:525-533. Sin embargo, la resistencia a fármacos es un problema importante con los antibióticos de ß-lactama. Por ejemplo, MRSA es una causa importante de enfermedades nosocomiales y adquiridas en la comunidad en todo el mundo y representa ~60% de todas las infecciones por estafilococos. La infección con MRSA produce diversas manifestaciones clínicas que varían desde infecciones menores de la piel y tejido blando hasta endocarditis, bacteremia y neumonía amenazantes de la vida. Debido a la predominancia de los mecanismos de resistencia en MRSA y otras bacterias, nuevas formas de contrarrestar esta resistencia, especialmente a través de combinaciones de objetivos de antibióticos, son deseables.

La cita o identificación de cualquier referencia en esta sección o cualquier otra sección de esta aplicación no debe considerarse como una indicación de que dicha referencia está disponible como técnica anterior a la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de lipoglicopéptido en puente novedosos que son inhibidores de peptidasa de señal bacteriana de tipo 1 (SpsB). Los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles solos, o en combinación con antibióticos de ß-lactama, para el tratamiento de infecciones bacterianas. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R1 se selecciona de C(R6)0, C(R6)2OR6, COOR6 o CONR7R8; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno, OR6, SR6, S02R6, y NR7R8; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci a C21 , cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C-i a C4, -NR7R8, guanidina, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I o CF3; o R4 y R5 junto con los átomos a los cuales están directamente unidos forman un heterociclo de 4 a 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C1 a C4, -NR7R8, guanidina, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I o CF3; Q es AryA o HetA; AryA es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más de AryB, R6 opcionalmente sustituido con AryB, alquilo de Ci a C2i opcionalmente sustituido con AryB, alquenilo de Ci a C2i opcionalmente sustituido con AryB, o alquinilo de Ci a C2i opcionalmente sustituido con AryB; HetA es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de AryB, R6 opcionalmente sustituido con AryB, alquilo de Ci a C2i opcionalmente sustituido con AryB, alquenilo de C-? a C2i opcionalmente sustituido con AryB, o alquinilo de Ci a C21 opcionalmente sustituido con AryB; AryB es un arilo opcionalmente sustituido con un alquilo de Ci a C21 o fenilo; R6, R7, R8, se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1 a C6, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más de -OR9, OCONR10R11, OCOR9, COR9, CO2R9, CONR 0R11, CN, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, F, Cl, Br, I o CF3 y R9, R10, y R 1 se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1 a C .

En una primera modalidad, R1 es CH2OH, COOH o CONH2 y los otros sustituyentes son como se provee en la fórmula general para el compuesto I.

En una segunda modalidad R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y OR6 y los otros sustituyentes son como se provee en la primera modalidad o la fórmula general para el compuesto I.

En una tercera modalidad, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, OH, y OCH3 y los otros sustituyentes son como se provee en la primera modalidad o la fórmula general para el compuesto I.

En una cuarta modalidad, R4 y R5 son H o alquilo de Ci a C21, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con amina, guanidina o -NR7R8 y los otros sustituyentes son como se provee en cualquiera de la primera, segunda o tercera modalidades o la fórmula general para el compuesto I.

En una quinta modalidad, R7 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo de Ci a Ce y los otros sustituyentes son como se provee en cualquiera de la primera, segunda, tercera o cuarta modalidades o la fórmula general para el compuesto I.

En una sexta modalidad, Q es y los otros sustituyentes son como se provee en cualquiera primera, segunda, tercera, cuarta o quinta modalidades o la fórmula general para el compuesto I.

En una séptima modalidad, Q es en donde R12 es un alquilo de Ci a C12 y los otros sustituyentes son como se provee en cualquiera de la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta modalidades o la fórmula general para el compuesto I.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la invención se selecciona de las especies ilustrativas representadas en los ejemplos 1 a 20 mostrados más adelante (como la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

En un aspecto, la invención provee un método para tratar una infección bacteriana en un paciente, preferiblemente un humano, en donde el tratamiento incluye administrar una cantidad terapéuticamente o farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una infección bacteriana en un paciente, preferiblemente un humano, en donde el tratamiento incluye administrar una cantidad terapéuticamente o farmacológicamente efectiva de una combinación de 1 ) un antibiótico de ß-lactama; y 2) un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En modalidades en donde un antibiótico de ß-lactama se usa en combinación con un compuesto de la fórmula I, el antibiótico de ß-lactama puede ser un carbapenem, cefalosporina, monobactama o penicilina. Los antibióticos de carbapenem ilustrativos útiles en los métodos de la invención incluyen ertapenem, imipenem y meropenem. En algunas modalidades de la invención, la ß-lactama se puede administrar con un inhibidor de ß-lactamasa. En algunas modalidades de la invención, el carbapenem se puede administrar con un inhibidor de DHP, v.gr., cilastatin.

En las diversas modalidades de la invención en donde un compuesto de la fórmula I y un antibiótico de ß-lactama se usan en combinación, el antibiótico de ß-lactama y el compuesto de la fórmula I se pueden administrar secuencialmente o concurrentemente. Preferiblemente, el antibiótico de ß-lactama y el compuesto de la fórmula I se administran juntos. Cuando se administra concurrentemente, el antibiótico de ß-lactama y el compuesto de la fórmula I se pueden administrar en la misma formulación o en formulaciones separadas. Cuando se administra secuencialmente, ya sea la ß-lactama o el compuesto de la fórmula I se puede administrar primero. Después de la administración del primer compuesto, el otro compuesto se administra, por ejemplo, dentro de 1 a 60 minutos, v.gr., dentro de 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 ó 60 minutos. En un aspecto de la invención, cuando un se usa un inhibidor de ß-lactamasa, se puede administrar por separado, o en una formulación con el compuesto de la fórmula I y/o antibiótico de ß-lactama. En un aspecto de la invención, cuando se usa un inhibidor de DHP para mejorar la estabilidad de un carbapenem, se puede administrar por separado, o en una formulación con el compuesto de la fórmula I y/o carbapenem.

La invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un antibiótico de ß-lactama. En modalidades en donde se usa una combinación, el antibiótico de ß-lactama y el compuesto de la fórmula I, están presentes en cantidades tales que su combinación constitutye una cantidad terapéuticamente efectiva. Debido a los efectos potenciadores del compuesto de la fórmula I, la cantidad de antibiótico de ß-lactama presente en una combinación puede ser menor que la de un antibiótico de ß-lactama usado solo. En ciertas modalidades, la composición además comprende a antibiótico de ß-lactama.

En modalidades en donde el antibiótico de ß-lactama es un carbapenem, la invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden un antibiótico de carbapenem, un inhibidor de DHP, un compuesto de la fórmula I, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En modalidades en donde el antibiótico de ß-lactama es un carbepenem, el antibiótico de carbapenem es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de ertapenem, imipenem y meropenem.

La invención también incluye un compuesto de la presente invención para usarse (i) en, (ii) como un medicamento para, o (iii) en la preparación de un medicamento para tratar una infección bacteriana. En estos usos, los compuestos de la invención opcionalmente se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que incluyen un antibiótico de ß-lactama.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Un inhibidor de SpsB e Imipenem sinergizan para inhibir el crecimiento bacteriano en vitro. La MIC del inhibidor de SpsB sobre la cepa COL de MRSA se evaluó variando la concentración del compuesto (0.016 - 16 µg/ml) en ausencia y presencia de varias concentraciones de Imipenem (0.5 - 32 µg/ml) y valores e FIC fueron generados para ambos compuestos.

Figuras 2A-2B: Un inhibidor de SpsB e Imipenem sinergizan para inhibir el crecimiento bacteriano en modelos de ratón para infección de MRSA diseminada (Figura 2A y cuadro A) y profunda (Figura 2B y cuadro B).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en parte en el descubrimiento del solicitante de compuestos que tienen actividad antibacteriana e inhiben la actividad de peptidasa de señal de tipo I bacteriano. Los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de varias invenciones relacionadas con bacterias solas o en combinación con antibióticos de ß-lactama para potenciar los efectos en vivo de antibióticos de ß-lactama, particularmente en cepas resistentes a meticilina de Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermis.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de infecciones bacterianas. En una modalidad, un compuesto de la fórmula I se usa en combinación con un antibiótico de ß-lactama para potenciar los efectos en vivodel antibiótico de ß-lactama para el tratamiento de infecciones bacterianas, es decir, como un potenciador. Los compuestos de la presente invención, en combinación con otros antimicrobianos, tales como imipenem y ertapenem, preferiblemente actúan sinergísticamente, es decir, como potenciadores. Esta combinación es particularmente útil contra infecciones que surgen de bacterias que son resistentes a uno o más agentes antibacterianos, v.gr., S. aureus resistente a meticilina, Staphylococcus y S. epidermis coagulasa-negativas resistentes a meticilina.

SpsB, una peptidasa de señal de Tipo I estafilocócica, es una serina proteasa localizada en la membrana responsable de la digestión de péptidos de señal N-terminales de la mayoría de las proteínas secretadas durante la exportación y maduración. Aunque hay tres tipos de peptidasa de señal bacterianas, se ha encontrado que sólo la peptidasa de señal de tipo I en bacterias es esencial para viabilidad. Véase Paetzel et al., 2002, Chem Rev 102:4549-4579. Se piensa que SPasa I bacteriana y peptidasa de señal eucariótica tienen mecanismos catalíticos distintivos, que limitan potencialmente la reactividad cruzada de un agente dirigido específicamente a SPasa I bacteriana. Véase Sung et al., 1992, J. Biol. Chem. 267:13154-13159; Black, M. T., 1993, J. Bactériol. 175:4957-4961 ; Tschantz et al, 1993, J. Biol. Chem. 268:27349-27354. Además, la localización de dominio activo de SPasa I bacteriana sobre la membrana citoplásmica, a diferencia de la localización de peptidasa de señal eucariótica en el lado luminal de los microsomas, hace de la SPasa I bacteriana un objetivo particularmente atractivo. Véase id. Por lo tanto, un inhibidor puede evaluar el objetivo estafilocócico sin penetración celular. Sin estar limitado por alguna teoría, los inhibidores de SpsB podrían debilitar la pared celular al prevenir la localización de enzimas secretadas requeridas para biogénesis de pared celular. Los inhibidores también podrían causar acumulación de proteínas no procesadas en la membrana, que pudieran impedir las muchas reacciones localizadas de membrana requeridas para síntesis de pared celular.

Staphylococcus aureus tiene dos S Pasas de tipo I; una forma activa responsable de la actividad de peptidasa de señal bacteriana de tipo I (SpsB) y una forma inactiva que carece de los residuos catalíticos (SpsA). Véase Paetzel et al., 2002, Chem Rev 102:4549-4579; Paetzel et al., 2000, Pharmacol & Ther 87:27-49. Se ha encontrado que ciertos antibióticos de ß-lactama, en particular, estereoisómeros 5S, son inhibidores de SPasa. Los inhibidores adicionales de spsB se han descrito en Bruton et al., 2003, Eur J Med Chem 38:351-356; Kulanthaivel et al., 2004, J Biol Chem 279:36250-36258; Roberts et al., 2007, J Am Chem Soc 129:15830-15838; y patente de E.U.A. No. 6,951 ,840.

En un aspecto de la invención, un compuesto de la fórmula I puede incrementar la actividad de un agente antibacteriano de ß-lactama al inducir susceptibilidad al agente antibacteriano en una cepa resistente a fármaco tal como MRSA. En otro aspecto de la invención, un compuesto de la fórmula I puede incrementar la actividad de un agente antibacteriano de ß-lactama al reducir la dosis del agente antibacteriano necesaria para un efecto terapéutico en una cepa sensible a fármaco. Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula I reduce la concentración inhibidora mínima (MIC) de un agente antibacteriano (en donde la MIC es la concentración mínima de agente antibacteríano que inhibirá completamente el crecimiento) en una cepa susceptible, entonces dicho tratamiento puede ser ventajoso para permitir una reducción en la cantidad de agente antibacteriano administrada (podría reducir los efectos colaterales de un antibiótico), o para disminuir la frecuencia de administración. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula I pueden incrementar la actividad de un agente antibacteriano tal como un carbapenem para prevenir la emergencia de una sub-población resistente en una populación bacteriana heterogénea con una sub-población resistente.

Los tratamientos que usan los compuestos de la fórmula I como un potenciador representan un nuevo enfoque a la terapia antibacteriana en la cual un compuesto de la fórmula I se puede administrar junto con un antibiótico de ß-lactama (ya sea concurrentemente o secuencialmente) para permitir el tratamiento efectivo de una infección que implica una bacteria resistente, o para reducir la cantidad de agente antibacteriano necesario para tratar una infección. Los potenciadores se pueden usar para incrementar la actividad de agentes antibacterianos cuya eficacia clínica ha sido limitada por la predominancia cada vez mayor de cepas resistentes.

Los compuestos de la presente invención son útiles como tales y en sus formas de sal y éster farmacéuticamente aceptables como potenciadores para el tratamiento de infecciones bacterianas en sujetos animales y humanos. El término "éster, sal o hidrato farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellas sales, esteres y formas hidratadas de los compuestos de la presente invención que serían evidentes para el químico farmacéutico, v.gr., aquellos que son sustancialmente no tóxicos y que favorablemente pueden afectar las propiedades farmacocinéticas de dichos compuestos, tales como palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, muy prácticos en naturaleza, que también son importantes en la selección, son el costo de los materiales de partida, facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, solubilidad, higroscopicidad y la capacidad de flujo del fármaco volumétrico resultante. Convenientemente, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar a partir de los ingredientes activos en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables.

Como se usa aquí, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado acíclico de cadena recta o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado y que contiene por lo menos un doble enlace. Por lo tanto, por ejemplo, "alquenilo de C2-C3" se refiere a vinilo, (1Z)-1-propenilo, ( E)-1-propenilo, 2-propenilo o isopropenilo.

Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a cualquier grupo de cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo de C1-6" (o "alquilo de C C6") se refiere a todos los isómeros de hexilalquilo y pentilalquilo así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. Como otro ejemplo, "alquilo de C V se refiere a n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. Los grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y hexilo.

Como se usa aquí, el término "alquinilo", se refiere a un hidrocarburo insaturado acíclico de cadena recta o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado y que contiene por lo menos un triple enlace.

Como se usa aquí, el término "arilo" se refiere a un grupo por lo tanto contiene por lo menos un anillo que tiene por lo menos 6 átomos, hasta con tres de dichos anillos estando presentes, que contienen hasta 14 átomos en los mismos, con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo y similares, así como anillos que son fusionados, v.gr., naftilo, fenantrenilo, fluorenonilo y similares. Los grupos arilo preferidos son fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo también pueden ser sustituidos como se define. Los arilos sustituidos preferidos incluyen fenilo, bifenilo y naftilo.

Como se usa aquí, el término "heteroarilo" generalmente se refiere a un heterociclo como se define más adelante, en el cual el sistema de anillo entero (ya sea mono- o poli-cíclico) es un sistema de anillo aromático. Se puede referir a un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que consiste de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos representativos de heteroarilos incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo (o tiofenilo), tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y tiadiazolilo.

Como se usa aquí, el término "heterociclo" (y variaciones del mismo tales como "heterocíclico" o "heterociclilo") ampliamente se refiere a (i) un anillo monocíclico saturado o insaturado de 4 a 8 miembros , (ii) un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, o (iii) un sistema de anillo tricíclico de 11 a 16 miembros; en donde cada anillo en (ii) o (iii) es independiente de o fusionado al otro anillo o anillos y cada anillo es saturado o insaturado, y el anillo monocíclico, sistema de anillo bicíclico o sistema de anillo tricíclico contiene uno o más heteroátomos (v.gr., de 1 a 6 heteroátomos, o de 1 a 4 heteroátomos) independientemente seleccionado de N, O y S y el resto de átomos de carbono (el anillo monocíclico típicamente contiene por lo menos un átomo de carbono y los sistemas de anillo típicamente contienen por lo menos dos átomos de carbono); y en donde cualquiera uno o más de los heteroátomos de nitrógeno y azufre es opcionalmente oxidado, y cualquiera uno o más de los heteroátomos de nitrógeno es opcionalmente cuaternizado. El anillo heterociclico puede ser fijado en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, siempre que la unión dé por resultado la creación de una estructura estable. Cuando el anillo heterociclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden ser unidos a cualquier átomo en el anillo, ya sea un heteroátomo o un átomo de carbono, siempre que se obtenga una estructura química estable.

Ejemplos de una sal incluyen sales de metal alcalino tales como una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; sales de metal alcalinotérreo tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; sales de metal tales como una sal de aluminio, una sal de hierro, una sal de zinc, una sal de cobre, una sal de níquel y una sal de cobalto; sales de amina tales como sales inorgánicas tales como una sal de amonio y sales orgánicas tales como una sal de bencilamina, una sal de cloroprocaína, una sal de dibencilamina, una sal de díbenciletilendiamina, una sal de diciclohexílamina, una sal de dietanolamina, una sal de dietilamina, una sal de etilendiamina, una sal de glucosamina, una sal de guanidina, una sal de morfolina, una sal de N-bencil-fenetilamina, una sal de N-metilglucamina, una sal de ?,?'-dibenciletilendiamina, una sal de éster alquílico de fenilglicina, una sal de piperazína, una sal de piperidina, una sal de procaína, una sal de pirrolidina, una sal de t-octilamina, una sal de tetrametilamonio, una sal de trietilamina, y una sal de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoácidos tales como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, una sal de glutamato o un aspartato.

Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales ácidas de adición. Incluidas entre dichas sales están los siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, fluorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, p-toluensulfonato, pamoato, pectinato, perclorato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, trifluorometansulfonato y undecanoato.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sintetizadas a partir de los compuestos descritos aquí por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan haciendo reaccionar el ácido libre con cantidades estequiométricas o con un exceso de la base inorgánica u orgánica formadora de sal deseada en un solvente adecuado o varias combinaciones de solventes. Alternativamente, las sales se pueden preparar a partir de la sal de sodio o potasio correspondiente de los compuestos descritos aquí usando procedimientos de intercambio de iones convencionales con resinas de intercambio de cationes que portan la base de sal deseada.

Los ésteres farmacéuticamente aceptables son tales como sería fácilmente evidente para un químico medicinal, e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en detalle en la patente de E.U.A. No. 4,309,438 (tienamicina). Incluidos dentro de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables están aquellos que son hidrolizados bajo condiciones fisiológicas, v.gr., ésteres biolábiles.

Los ésteres biolábiles pueden ser adecuados para administración oral, debido a buena absorción a través del estómago o mucosa intenstinal, resistencia a degradación de ácido gástrico y otros factores. Ejemplos de ésteres biolábiles incluyen compuestos de la forma COOM en la cual M representa un grupo alcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, cicloalcoxialquilo, alqueniloxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, ariltioalquilo o alquiltioarilo. Estos grupos pueden ser sustituidos en las porciones alquilo o arilo de los mismos con grupos acilo o halo. Las siguientes especies M son ejemplos de porciones formadoras de éster biolábil: acetoximetilo, 1-acetoxietilo, 1-acetoxipropilo, pivaloiloximetilo, 1-isopropiloxicarboniloxietilo, metoximetilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, ftalidilo y (2-oxo-5-metil-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo. Ejemplos adicionales de ésteres biolábiles incluyen compuestos de la forma COOM en donde M es indanilo y otros descritos con detalle en la patente de E.U.A. No. 4,479,947.

El hidrato farmacéuticamente aceptable se usa en el sentido convencional para incluir los compuestos de la fórmula I en asociación física con agua.

Como se usa aquí, un "potenciador" o "compuesto potenciador" se refiere a un compuesto que tiene un efecto sinergístico sobre la actividad antibacteriana cuando se usa con un agente antibacteriano. Por lo tanto, un potenciador incrementa el efecto antibacteriano de un agente antibacteriano cuando los dos compuestos se usan en combinación. Un potenciador no tiene que, pero puede, tener actividad antibacteriana significativa cuando se usa solo a concentraciones similares a su concentración en el uso de combinación.

Como se usa aquí, "pro-fármaco" se refiere a compuestos con un grupo removible unido a uno o ambos de los grupos carboxilos de compuestos de la fórmula I (v.gr., ésteres biolábiles). Los grupos que son útiles en la formación de pro-fármacos son evidentes para el químico farmacéutico a partir de las enseñanzas de la presente. Cualesquiera de los compuestos descritos aquí también se pueden usar en cualquier forma de profármaco conocida.

Como se usa aquí, "sinergia" o "sinergístico" se refiere a los efectos de una combinación de agentes antibacterianos en donde la actividad antibacteriana de la combinación es mayor que la suma de la actividad de los agentes antibacterianos individuales, particularmente en capas tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (MRSE), y otros estafilococos coagulasa- negativos resistentes a meticilina (MRCNS). En una modalidad, sinergia se define como un índice de FIC de 0.5.

A menos que se establezca expresamente al contrario, todos los intervalos citadas en la presente son integradas. Por ejemplo, un anillo heterocíclico descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos. También cabe entender que cualquier intervalo citado en la presente incluye dentro de su alcance todos los sub-intervalos dentro de ese intervalo. Por lo tanto, por ejemplo, se pretende que un anillo heterocíclico descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" incluya como aspectos del mismo, anillos heterocíclicos que contienen 2 a 4 heteroátomos, 3 ó 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 ó 3 heteroátomos, 1 ó 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, etc.

A menos que se indique otra cosa, todas las formas isoméricas de estos compuestos, incluyendo formas racémicas, enantioméricas y diastereoméricas, ya sean aisladas o en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. También dentro del alcance de la presente invención se incluyen formas tautoméricas de los presentes compuestos como se ilustra.

En los compuestos de fórmula genérica I, los átomos pueden presentar sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden ser artificialmente enriquecidos en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa predominantemente encontrado en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la fórmula genérica I. Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento para el deuterio puede dar ciertas ventajas terapéuticas, como aumentar la vida media en vivo o reducir los requerimientos de dosis, o puede proveer un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos isotópicamente enriquecidos dentro de la fórmula genérica I se pueden preparar sin experimentación extraordinaria por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y ejemplos en la presente usando reactivos y/o intermediarios isotópicamente enriquecidos apropiados.

Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula que represente y describa los compuestos descritos aquí, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones producen compuestos estables.

Lipoglicopéptidos en puente Los compuestos de la presente invención son lipoglicopéptidos en puente que tienen un centro de bifenilo cíclico. Varios compuestos que tienen un centro de bifenilo cíclico se han descrito, v.gr., en Roberts et al., 2007, J Am Chem Soc 129:15830-15838 y patente de E.UA No. 6,951 ,840. Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos anteriores por la presencia de una cadena lateral lipopeptídica única unida al centro cíclico. En particular, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde R1 se selecciona de C(R6)0, C(R6)2OR6, COOR6 o CONR7R8; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno, OR6 SR6, S02R6, y NR7R8; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C-i a C21 , cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C1 a C4, -NR7R8, guanidina, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I o CF3; o R4 y R5 junto con los átomos a los cuales están directamente unidos forman un heterociclo de 4 a 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de a C4, -NR7R8, guanidina, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I o CF3; Q es AryA o HetA; AryA es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más de AryB, R6 opcionalmente sustituido con AryB, alquilo de Ci a C21 opcionalmente sustituido con AryB, alquenilo de C1 a C2i opcionalmente sustituido con AryB, o alquinilo de C1 a C2i opcionalmente sustituido con AryB; HetA es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de AryB, R6 opcionalmente sustituido con AryB, alquilo de C1 a C21 opcionalmente sustituido con AryB, alquenilo de C1 a C2i opcionalmente sustituido con AryB, o alquinilo de C1 a C2i opcionalmente sustituido con AryB; AryB es un arilo opcionalmente sustituido con un alquilo de C1 a C2i o fenilo; R6, R7, R8, se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1 a C6, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más de -OR9, OCONR10R11, OCOR9, COR9, CO2R9, CONR10R11, CN, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, F, Cl, Br, I o CF3 y R9, R10, y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilo de d a C4.

En una primera modalidad, R1 es CH2OH, COOH o CONH2 y los otros sustituyentes son como se provee en la fórmula general para el compuesto I.

En una segunda modalidad R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y OR6 y los otros sustituyentes son como se provee en la primera modalidad o la fórmula general para el compuesto I.

En una tercera modalidad, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, OH, y OCH3 y los otros sustituyentes son como se provee en la primera modalidad o la fórmula general para el compuesto I.

En una cuarta modalidad, R4 y R5 son H o alquilo de Ci a C2i, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con amina, guanidina o -NR7R8 y los otros sustituyentes son como se provee en cualquiera de la primera, segunda o tercera modalidades o la fórmula general para el compuesto I.

En una quinta modalidad, R7 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo de Ci a C6 y los otros sustituyentes son como se provee en cualquiera de la primera, segunda, tercera o cuarta modalidades o la fórmula general para el compuesto I.

En una sexta modalidad, Q es y los otros sustituyentes son como se provee en cualquiera de la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta modalidades o la fórmula general para el compuesto I.

En una séptima modalidad, Q es en donde R12 es un alquilo de Ci a C12 y los otros sustituyentes son como se provee en cualquiera de la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta modalidades o la fórmula general para el compuesto I.

En cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la sustitución es un alquilo de Ci a C2i , alquenilo de Ci a C21 o alquinilo de C1 a C21 , más bien se puede usar un grupo de C1 a C12, C1 a C10, o C1 a Cg.

En las modalidades de los compuestos provistos anteriormente, cabe entender que cada modalidad se puede combinar con una o más de otras modalidades, al grado que dicha combinación provee un compuesto estable y es consistente con la descripción de las modalidades. Además, se entiende que las modalidades de las composiciones y métodos provistos aquí se entiende que incluyen todas las modalidades de los compuestos, incluyendo dichas modalidades que resultan de combinaciones de modalidades del compuesto.

Además, cabe entender que, en la descripción de modalidades de los compuestos como se expuso anteriormente, las sustituciones indicadas se incluyen sólo al grado que los sustituyentes proveen compuestos estables consistentes con la definición.

En ciertas modalidades de la invención, el compuesto de la fórmula I es uno de los siguientes, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 6-[[(7S, 0S, 13S)-13-carboxi-3,18-dimetoxi-10-metil-8,11-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil) amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; 5-(R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil- 8, 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]¡cosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil) amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8, 11 -d¡oxo-9,12-d¡azatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1(19),2(20),3,5,15,17-hexaen-7-il](metil) amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio¡ (5R)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8, 11 -dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20), 3,5,15,17-hexaen-7-il](metil) amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; (5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)- 3,18-dihidroxi-13-(hidroximetil)-10-metil-8, 1-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1(19),2(20),3,5,15,17- hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(aminocarboxil)-3,18-dihidroxi-10-metil-8 1-dioxo-9 2-diazatnciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaen-7-il](metil) amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-dihidroxi-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9 2-diazatriciclo[13.3.1.12'6]^^ amino]-6-oxo-5-({3-[(1 , 1 '?', 1 "-terfenil-4-ilcarbonil)amino]propanoil}amino)hexan-1-aminio; ({(4S)-5-[[(7S,10S,13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8,1 1-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il]( metil)amino]-5-oxo-4-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-¡l)carbon¡l]am¡no}propano¡l)am¡no]pentil}am¡no) (imino)metanaminio; 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-10-metil-8,1 1-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.1 ,6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; 5-{[3-({4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}amino)propanoil]amino}-6-[[(7S, 10S, I SSJ-I S-carboxi-S.IS-dimetoxi-I O-metil-e. H-dioxo-g.^-diazatri ciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil)amino] -6-oxohexan-1 -aminio; 4-[{2-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dimetoxi-10-metil-8,1 1- dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-2-oxoetil}(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]butan-1-aminio; ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(metil{[(2S)-1-(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilico; ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dimetoxi-11-metil-14-(metil{[(2R)-1-(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}ami 10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilico; ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(metil{[(2R)-1-{3-[(6-decil-2-naftoil)amino]propanoil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 f3]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilico; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-dihidroxi-10-metil-8, 11 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[4-(8-feniloctil)benzoil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8,11-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-5-[(3-{[(4'-nonilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)am oxohexan-1-aminio; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carbox¡-3,18-dihidroxi-10-metil-8, 11 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 f5]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-5-({3-[(6-decil-2-naftoil)amino]propanoil}amino)-6-oxohexan-1-aminio; ácido (8S, 11S, 14S)-3, 18-dihidroxi- 11 -metil- 14-(metil{[(2)-1 -(3- {[(4'-nonilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)pirrolidin-2-il]carbon 10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilico; ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(metil{[(2)-1-(3-{[(4'-nonilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)azetidin-2-il]carbonil}am 10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxílico¡ o ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(metil{[(2R)-1-{3-[(6-decil-2-naftoil)amino]propanoil}azetidin-2-il]carbonil}amino)-10^ 9,12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1(19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilico.

Antibióticos de ß-lactama Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con agentes antibióticos para el tratamiento de infecciones bacterianas. De conformidad con la presente invención, es generalmente ventajoso usar un compuesto de la fórmula I en mezcla o junto con un carbapenem, penicilina, cefalosporina u otro antibiótico o profármaco de ß-lactama. También es ventajoso usar un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más antibióticos de ß-lactama. En este caso, el compuesto de la fórmula I y el antibiótico de ß-lactama se pueden administrar por separado o en forma de una sola composición que contiene ambos ingredientes activos.

Carbapenems, penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos de ß-lactama son adecuados para la co-administración con los compuestos de la fórmula I, ya sea mediante administración por separado o mediante inclusión en las composiciones de conformidad con la invención.

Los antibióticos de ß-lactamas se caracterizan por un centro de ß-lactama de 4 miembros que consisten de tres átomos de carbono y un átomo de nitrógeno. Los antibióticos de ß-lactamas incluyen carbapenems, cefalosporinas, monolactamas y penicilinas.

Debido a la actividad de ß-lactamasas, un antibiótico de ß-lactama puede ser degradado. Por lo tanto, en ciertas modalidades de la invención, un inhibidor de ß-lactamasa adecuado, tal como ácido clavúnico, sulbactama o tazobactama, se puede admininstrar, ya sea junto o separado, con el antibiótico de ß-lactama. Véase, v.gr., Drawz et al., 2010, Clin Microbiol Rev 23:160-201. El inhibidor de ß-lactamasa preferiblemente debe estar disponible en el sitio de acción deseado antes del antibiótico para asegurar protección inmediata del antibiótico.

Carbapenems Los carbapenems son una clase de antibióticos de ß-lactama que poseen el sistema de anillo de carbapenem (un anillo de lactama de cuatro miembros fusionado a un anillo secundario tiazolidínico de cinco miembros a través del nitrógeno y átomo de carbono tetrahédrico adyacente). Los carbapenems tienden a presentar un espectro extremadamente amplio de actividad contra especies aeróbicas y anaeróbicas gram-positivas y gram-negativas, que parcialmente se debe a su alta estabilidad en presencia de ß-lactamasas. Actúan uniéndose a las proteínas que se unen a penicilina.

Los carbapenems incluyen, pero no se limitan a, carbapenems (incluyendo ?ß-metilcarbapenems) que tienen una cadena lateral en la posición 2, incluyendo, pero sin limitarse a, alquil-3-carboxicarbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,021 ,565); 2-aril carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 6,277,843); 2-(aza-9-fluorenonil) carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,294,610) y 2-(9-fluorenonil)-carbapenems (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,034,384 y 5,025,007) incluyendo 2-(fluoren-9-on-3-il) carbapenems que contienen una porción (bis-amonio cuaternario)metilo (Véase patente de E.U.A. No. 5,451 ,579); 2-benzocoumarinil-carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,216,146; 5,182,384; 5,162,314; y 5,153, 186); 2-bifenil-carbapenems (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,350,846; 5,192,758; 5,182,385; 5,025,006; y 5,01 1 ,832); derivados de 2-carbolinilo (Véase patente de E.U.A. No. 5,532,261 ); 2-(dibenzofuranilo y dibenzotienil sustituidos) carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,240,920 y 5,025,008); carbapenems halofenoxi sustituidos (patente de E.U.A. No. 6,310,055); carbapenems con sustituyentes --S-- heteroarilo catiónico (Véase patente de E.U.A. No. 5,496,816); carbapenems que tienen un sustituyente heteroarilalquilo 2-cuaternario mono- o bicíclico externamente alquilado (Véase patente de E.U.A. No. 4,729,993) o carbapenems que tienen un sustituyente heteroarilalquiltiometilo 2-cuaternario mono- o bicíclico internamente o externamente alquilado (Véase patente de E.U.A. No. 4,725,594); carbapenems que tienen un sustituyente 2-heteroariliumalifático (Véase patente de E.U.A. No. 4,680,292); 2-naftil-carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,006,519 y 5,032,587); 2-naftosultam carbapenems (Véase patente de E.U.A. Nos. 6,399,597; 6,294,529; 6,251 ,890; 6,140,318; 6,008,212; 5,994,345; 5,994,343; 5,756,725), v.gr., 2-(naftosultamil)metil-carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 6,221 ,859), carbapenems sustituidos en la posición 2 con un grupo 1 ,1 dioxo-2,3-dihidro-nafto[1 ,8-de][1 ,2]tiazin-2-ilo o grupo 1 ,1 ,3 trioxo-2,3-dihidro-natto[1 ,8-de][1 ,2]tiazin-2-ilo ligado a través de un grupo CH2 (patente de E.U.A. No. 6,346,526) o un grupo 1 ,1-dioxo-2H-1-tia-2,3-diaza-naftaleno ligado a través de un grupo CH2 (Véase patente de E.U.A. No. 6,346,525); 2-(N-imidazoliumfenil)-carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,276,149); 2-fenantridinilo carbafenems (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,336,674; 5,328,904; 5,214, 139 y 5,153,185); 2-fenantrenil-carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,177,202; 5,004,740 y 5,004,739); 2-fenantridonil-carbapenems incluyendo 2-fenantridonil carbapenems que tienen sustituyentes cationizables (Véase patente de E.U.A.

No. 5,157,033); 2-fenil-carbapenems (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,334,590 y 5,256,777), incluyendo 2-(heteroariliumalquil)fenilo carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 4,978,659), 2-(heteroarilsustituido)fenil carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,034,385), 2-(heterociclilalquil)fenil carbapenems (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,247,074; 5,037,820 y 4,962,101), 2-(heterociclilheteroariliumalquil) fenil carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,362,723), 2-heteroarilfenil-carbapenems (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,143,914 y 5,128,335) incluyendo 2-heteroarilfenil-carbapenems catiónicos (Véase patente de E.U.A. No. 5,342,933), fenilo 2-yodo-sustituido (Véase patente de E.U.A. No. 6,255,300); (N-piridiniumfenil)-carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,382,575), triazolilo y tetrazolilo fenilo sustituido carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,350,746) incluyendo 2-(1 ,2,3-triazolilsustituido)fenil carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,208,229), y 2-(quinoliniumalquil e isoquinoliniumalquil) fenil carbapenems (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,124,323 y 5,055,463); 2-(pirrolidin-4-il 2-sustituido) tio-carbapenems (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,756,765 y 5,641 ,770); 2-(3-piridil)-carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,409,920); derivados de ácido 2-(carbon no sustituido o sustituido)-1-carbapen-2-em-3-carboxílico (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,258,509 y 4,775,669); carbapenems sustituidos en la posición 2 con un 9,9-dioxo-10H -9-tia-10-aza-fenantreno ligado a través de un grupo CH2 (Véase patente de E.U.A. No. 6,294,528); carbapenems sustituidos en la posición 2 con sistemas de anillo bi- y tricíclico 2,2-dioxo-3-X-2-tia-1-aza- ciclopenta fusionado ligado a través de un grupo CH2 (Véase patente de E.U.A. No. 6,291 ,448 y 6,265,395); y carbapenems sustituidos en la posición 2 con una porción 2-mercaptobenzotiazol ligada a través de un grupo -Z--CH2 - en donde Z representa un grupo trans-etenodiilo, grupo etinodiilo o está ausente (Véase patente de E.U.A. No. 6,288,054).

Los carbapenems también incluyen, pero no se limitan a, carbapenems de 3-fosfonato (Véase patente de E.U.A. No. 4,565,808); 6-amido-carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,183,887), incluyendo, pero sin limitarse a, 6-amido-1-metil carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,138,050) y 6-amido-1-metil-2-(sustituido-tio)carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 5,395,931 ); carbapenems en puente incluyendo bifenil carbapenems en puente (Véase patente de E.U.A. Nos. 5,401 ,735; 5,384,317; 5,374,630; 5,372,993); amidinilo cíclico y guanidinilo cíclico tio carbapenems (Véase patente de E.U.A. No. 4,717,728); y compuestos de carbapenem tricíclícos (Véase patente de E.U.A. Nos. 6,284,753 y 6,207,823; publicación internacional No. WO92/03437).

Los carbapenems también incluyen, pero no se limitan a, derivados de ? ß-metilcarbapenem (Véase patente de E.U.A. Nos. 7,001 ,897; 6,479,478; 5,583,218; 5,208,348; 5,153,187; publicaciones de patente internacionales Nos. WO 98/34936 y WO 99/57121 ; publicación de patente japonesa 2-49783, publicación de patente japonesa 8-53453); carbapenems con un grupo fenilo carboxi sutitítuido (Véase patente de E.U.A. No. 5,478,820); derivados de carbapenem que tienen un grupo ¡midazo[5,1 - b]tiazol sustituido en la posición 2 en el anillo de carbapenem (Véase patente de E.U.A. Nos. 6,908,913; 6,680,313; 6,677,331 ; publicaciones internacionales Nos. WO 98/32760 y WO 00/06581), un fenilo sustituido o un tienilo sustituido directamente sustituido en la posición 3 de 7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno (véase patente de E.U.A. No. 7,205,291). Los carbapenems también incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la patente de E.U.A. Nos. 4,943,569 y 4,888,344.

Ejemplos de carbapenems que se pueden usar con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, imipenem, meropenem, biapenem, ácido (4R,5S,6S)-3-[3S,5S)-5-(3-carboxifenil-carbamoil)pirrolidin-3-iltio]-6-( 1 R)-1 -hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1 -azabiciclo[3.2 0]hept-2-eno-2-carboxílico, cloruro de (1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((carbamoilmetil)-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2]oct-1-il)-etil(1 ,8-naftosultam)metil)-6-[1 (R)-idroxiethil]-1-metil carbapen-2-em-3-carboxilato, BMS181139 ([4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-4-[2-[(aminoiminometil)amino]etil]-3-[(2- cianoetil)tio]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico), B02727 ([4R-3[3S*,5S*(R*)], monoclorhidrato de ácido 4alfa,5beta,6beta(R*)]]-6-(1-hidroxietil)-3-[[5-[1-hidroxi-3-(metilamin o)propil]-3-pirrolidinil]tio]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0] hept-2-eno-2-carboxílico), clorhidrato de ácido E10 0 ((1 R,5S,6S)-6-[1 (R)-hidroximethil]-2-[2(S)-[1 (R)-hidroxi-1-[pirrolidin-3(R)-il]methil]pirrolidin-4(S)-ylsulfanil]-1-metil-1-carba-2-penem-3-carboxililico), ácido S4661 ((1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il)tio-6 -[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico) y cloruro de (1 S,5R,6S)-1 -metil-2-{7-[4-(am¡nocarbon¡lmetil)-1 ,4-diazoniabiciclo(2.2.2)octan-1 il]-metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1 R-hidroxietil)-carbapen-2-em-3-carboxilato. Los carbapenems preferidos incluyen, pero no se limitan a, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem y tebipenem. Ácido (4R, 5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-(3-carboxifenilcarbamoil) pirrolidin-3-iltio]-6-(1 R)-1-hidroxiethil]- 4-metil-7-oxo-1-azabiciclo [3.2.0] hept-2-eno-2-carboxílico.

Los carbapenems también incluyen sales, ésteres e hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente descritos.

Los carbapenems puede ser cristalizados o recristalizados de solventes tales como solventes orgánicos que forman solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variable de solventes tales como agua que puede ser producida por procedimientos tales como liofilización. Los carbapenems se pueden preparar en forma cristalina por ejemplo por disolución del compuesto en agua, preferiblemente en la cantidad mínima de la misma, seguida por mezcla de esta solución acuosa con un solvente orgánico miscible con agua tal como una cetona alifática inferior tal como una di-alquil (C1-6) cetona, o un alcohol (C1-6), tal como acetona o etanol. Las formas cristalinas de carbepenems también pueden ser sintetizadas como se describe en la patente de E.U.A. No. 7,145,002.

La síntesis de carbapenems es bien conocida en la técnica y se describe en las patentes y solicitudes de patente en esta sección.

Cefalosporinas / cefamicinas Las cefalosporinas contienen un núcleo de un anillo de ß-lactama y un anillo de dihidrotiazina de 6 miembros. Las cefamicinas contienen un grupo metoxi adicional en el anillo de ß-lacctama. Las cefalosporinas y cefamicinas a menudo tienen actividad contra organismos Gram-positivos o Gram-negativos, pero no son típicamente activos contra ambos.

Las cefalosporinas ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, 4-hidroxicefalexina, cefaclor, cefadroxil, cefadilo, cefalexina, céfamandol, cefatrizina, cefazolin, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefdinir, cefinetazol, cefixima, cefizox, cefotaxima, cefmetazol, cefobid, cefonicid, cefoperazona, cefotán, cefotaxima, cefotetán, cefoxitin, cefpirom, cefpodoxima, cefprozil, cefradina, cefsulodin, ceftazidima, ceftibuten, ceftidorén, ceftin, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuroxima axetil, cefalexin, cefzil, cefacetrilo, cefaloglicina, cefaloridina, cefalothin, céfamandol nafato, cefapirina, cefradina, y otras cefalosporinas conocidas, todas las cuales se pueden usar en forma de pro-fármacos de las mismas, sales farmacéuticamente aceptables de las mismas o derivados farmacéuticamente aceptable de las mismas. Ejemplos para derivados de cefalosporina farmacéuticamente aceptables, que se pueden usar en el sistema de suministro de la invención, son cefpodoxima proxetil y cefuroxima axetil. FK-037, hidróxido de 5-amino-2-[[(6R, 7R)-7-[[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- metoxiimino) acetil] amino]-2-carboxi-8-oxo-5-t¡a-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]metil]-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazolio , sal interna, sulfato (1 :1 ).

Las cefalosporinas particularmente adecuadas para la coadministración con los compuestos de conformidad con la invención incluyen cefotaxime, ceftriaxona y ceftazidime, que se pueden usar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sus sales de sodio.

Penicilinas Las penicilinas son una clase de antibióticos de ß-lactama que poseen un anillo de ß-lactama y un anillo de tiazolidina. Las penicilinas se usan para tratar organismos susceptibles, usualmente Gram-positivos.

Las penicilinas ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, amoxicilina, amoxicilina, amoxicilina-clavulanato, ampicilina, azidocilina, azlocilina, benzatina penicilina, bencilpenicilina (penicilina g), carbenicilina, carboxipenicilina, cloxacilina, co-amoxicilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, flucloxacilina, hetacilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, fenoximetilpenicilina (penicilina v), piperacilina, pirbenicilina, pivmecilina, procaína bencilpenicilina (procaína penicilina), propicilina, sulbenicilina, tazocin (ureidopenicilina piperacilina con el inhibidor de beta-lactamasa tazobactam), ticarcilina, timentin, y otras penicilinas conocidas, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Dichas penicilinas se pueden usar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sus sales de sodio.

Las penicilinas se pueden usar en forma de pro-fármacos de las mismas; por ejemplo como ésteres hidrolizables in vivo, por ejemplo los ésteres de acetoximetilo, pivaloiloximetilo, a-etoxicarboniloxi-etilo y ftalidilo de ampicilina, bencilpenicilina y amoxicilina; como aductos de aldehido o cetona de penicilinas que contienen una cadena lateral de 6-a-aminoacetamido (por ejemplo hetacilina, metampicilina y derivados análogos de amoxicilina); y como a-éstseres de carbenicilina y ticarcilina, por ejemplo los a-ésteres de fenilo e indanilo.

Alternativamente, la ampicilina o amoxicilina se puede usar en forma de partículas finas de las formas zwitteriónicas (generalmente como trihidrato de ampicilina o trihidrato de amoxicilina) para usarse en una suspensión inyectable o infundible, por ejemplo, de la manera aquí descrita en relación con los compuestos de la fórmula I. La amoxicilina, por ejemplo en forma de su sal de sodio o el trihidrato, es particularmente preferida para usarse en composiciones de conformidad con la invención.

Monobactamas Las monobactamas tienen un solo centro de ß-lactama. Aztreonam es actualmente el único ejemplo de una monobactama.

Un ejemplo de antibióticos de ß-lactama distinto de aquellos anteriormente descritos que se pueden co-administrar con los compuestos de conformidad con la invención es latamoxef (MoxalactamTM).

Aplicaciones farmacéuticas La presente invención provee métodos de tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente que necesita el mismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. En ciertas modalidades, la presente invención provee métodos de tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente que necesita el mismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con un antibiótico de ß-lactama. El antibiótico de ß-lactama puede ser un carbapenem, cefalosporina/cefamicina, monolactama o penicilina. En ciertas modalidades, un inhibidor de ß-lactamasa también se puede administrar. En modalidades en donde el antibiótico de ß-lactama es un carbapenem, el método además puede comprender administrar un inhibidor de DHP. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que se pueden usar para tratamientos terapéuticos. Como se usa aquí, un paciente puede ser un mamífero, v.gr., un perro, gato, caballo, cerdo o primate. El paciente también puede ser un adulto o un niño. Preferiblemente, el paciente es un humano adulto o niño.

Como se usa aquí, "cantidad farmacológicamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" generalmente se refiere a la cantidad de un compuesto de la fórmula I (o alternativamente, la cantidad de un compuesto de la fórmula I y un agente antibacteriano de ß-lactama, en combinación) que da por resultado la inhibición del metabolismo normal de células bacterianas que causan o contribuyen a una infección bacteriana. En aplicaciones terapéuticas, los métodos y composiciones de la invención se usan para administrarse a un paciente que ya padece de una infección de bacterias, en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la infección. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y curso de la infección, terapia previa, el estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico que lo trata. Las cantidades terapéuticamente efectivas se pueden evaluar por resultados de ensayos clínicos y/o estudios de infección con modelos animales.

Los organismos susceptibles a terapia por medio de los métodos y composiciones descritos en la presente incluyen bacterias Gram-positivas tales como Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, incluyendo cepas resistentes a la meticilína y (b) bacterias Gram-negativas tales como Haemofilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, y Klebsiella pneumoniae.

Las infecciones bacterianas tratables con los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, infección intra-abdominal complicada, apendicitis, infecciones pélvicas agudas, infecciones del tracto urinario complicadas, infecciones de la piel y estructuras de la piel complicadas, úlcera de pie diabética, neumonía adquirida en la comunidad, neumonía nosocomial, exacerbaciones pulmonares agudas en pacientes con fibrosis cística, neutropenia febril, infecciones del tracto respiratorio inferior, septicemia bacteriana, infección de huesos y articulaciones, endocarditis, infección polimicrobiana y meningitidis bacteriana. Véase Zhanel et al., 2007, Drugs 67:1027-1052 y Dalhoff et al., 2006, Biochem Pharmacol 71 :1085-1095.

En algunas modalidades de la invención, debido a los efectos sinergísticos del potenciador y a ß-lactama (v.gr., carbapenem), la dosis de la ß-lactama puede ser menor que una ß-lactama usada sola. La dosis de ß-lactama en un régimen de combinación puede ser ½, 1/3, 1/4, 1/5, 1/6, 1/8, o 1/10 de la dosis de la ß-lactama usada sola.

En las diversas modalidades de la invención, el antibiótico de ß-lactama y un compuesto de la fórmula I se pueden administrar secuencialmente o concurrentemente. Preferiblemente, el antibiótico de ß-lactama y el compuesto de la fórmula I se administran juntos. Cuando se administra concurrentemente, el antibiótico de ß-lactama y el compuesto de la fórmula I se pueden administrar en la misma formulación o en formulaciones separadas. Cuando se administra secuencialmente, ya sea la ß-lactama o el compuesto de la fórmula I se puede administrar primero. Después de la administración del primer compuesto, el otro compuesto se administra dentro de 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 ó 60 minutos. En un aspecto de la invención, cuando un inhibidor de DHP se usa con un carbapenem, se puede administrar por separado, o en una formulación con un potenciador y/o carbapenem.

Una vez que la mejora de las condiciones del paciente ha ocurrido, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario.

Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden ser reducidas, como una función de los síntomas, a un nivel al cual la condición mejorada es retenida. Cuando los síntomas se han aliviado al nivel deseado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo con cualquier recurrencia de los síntomas de enfermedad.

Composiciones farmacéuticas En una modalidad de la invención, cuando el compuesto de la fórmula I se ha de usar solo, el compuesto de la fórmula I puede estar en una composición, v.gr., una composición farmacéutica, que contiene el compuesto de la fórmula I y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la invención, una composición, v.gr., una composición farmacéutica, comprende, o consiste esencialmente de, un compuesto de la fórmula I y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula I está en tales cantidades que constituye una dosis o cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente efectiva. Los compuestos se pueden preparar como sales farmacéuticamente aceptables (es decir, sales no tóxicas que no impiden que el compuesto ejerza su efecto).

En otra modalidad de la invención, cuando el compuesto de la fórmula I y una ß-lactama se administran por separado, el compuesto de la fórmula I y/o ß-lactama pueden estar en una composición, v.gr., una composición farmacéutica, que contiene el compuesto de la fórmula I o ß- lactama y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la invención, una composición, v.gr., una composición farmacéutica, comprende, o consiste esencialmente de, un compuesto de la fórmula I, una ß-lactama, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, formulaciones de la presente invención pueden contener un compuesto de la fórmula I junto con una ß-lactama y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente o terapéuticamente aceptables. Los compuesto de la fórmula I y ß-lactama son en tales cantidades y proporción relativa que la combinación constituye una dosis o cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente efectiva. Los compuestos se pueden preparar como sales farmacéuticamente aceptables (es decir, sales no tóxicas que no impiden que el compuesto ejerza su efecto).

En ciertas modalidades, una composición de la invención además comprende un inhibidor de ß-lactamasa.

Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden usar para facilitar la administración del compuesto, por ejemplo, para incrementar la solubilidad del compuesto. Los vehículos sólidos incluyen, v.gr., almidón, lactosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, sacarosa, y caolín, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos líquidos incluyen, v.gr., agua estéril, solución salina, reguladores de pH, polietilenglicoles, agentes tensoactivos no iónicos, y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate y ajonjolí, y otros compuestos descritos, v.gr., en el MERCK INDEX, Merck & Co., Rahway, N.J. Además, se pueden incluir varios adyuvantes tal como se usan comúnmente en la técnica. Por ejemplo: agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y antioxidantes, v.gr., vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Algunas otras consideraciones se describen, v.gr., en Gilman et al. (eds) (1990) Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a. ed, Pergamon Press. Los métodos para administración se describen en la presente, v.gr., para administración oral, sublingual, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular, subcutánea, tópica y otras.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden presentar en un número de formas de dosis apropiadas; v.gr., tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, suspensiones, soluciones y similares, para administración oral; soluciones, suspensiones, emulsiones y similares, para administración parenteral; soluciones para administración intravenosa; y pomadas, parches transdérmicos y similares, para administración tópica. La forma preferida depende del modo pretendido de administración y aplicación terapéutica. Para algunos compuestos, una sal farmacológicamente aceptable del compuesto se usará para simplificar la preparación de la composición. Los compuestos se pueden utilizar en forma de polvo o cristalina, en solución liquida, o en suspensión.

Las composiciones para inyección, una vía preferida de suministro, se pueden preparar en forma de dosis unitaria en ampolletas, o en contenedores de dosis múltiples. Las composiciones inyectables pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener varios agentes de formulación. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo (liofilizada o no lioíilizada) para reconstitución en el tiempo de suministro con un vehículo adecuado, tal como agua estéril. En composiciones inyectables, el vehículo típicamente está compuesto de agua estéril, solución salina u otro líquido inyectable, v.gr., aceite de cacahuate para inyecciones intramusculares. También se pueden incluir varios agentes reguladores de pH, conservadores y similares.

Las aplicaciones tópicas se pueden formular en vehículos tales como bases hidrofóbicas o hidrofílicas para formar pomadas, cremas, lociones, en líquidos acuosos, oleaginosos o alcohólicos para formar pinturas o en diluyentes secos para formar polvos.

Las composiciones orales pueden adoptar formas tales como tabletas, cápsulas, suspensiones orales y soluciones orales. Las composiciones orales pueden utilizar vehículos tales como agentes de formulación convencionales, y pueden incluir propiedades de liberación sostenida así como formas de suministro rápidas.

Las composiciones destinadas para uso oral se pueden preparar de conformidad con métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proveer una preparación farmacéuticamente refinada y palatable. Véase, v.gr., Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 21a. ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos también se pueden fabricar por métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser por ejemplo, (1 ) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes de granulación y desintegrantes tales como almidón de maíz, o ácido algínico; (3) agentes aglutinantes tales como almidón, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o pueden ser revestidas por técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con lo cual proporcionan una acción sostenida sobre un período más largo. Por ejemplo, un material de demora de tiempo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado. También pueden ser revestidas por las técnicas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 4,256,108; 4, 160,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada.

En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas normalmente contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser una fosfatida que ocurre naturalmente tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietíleno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán.

Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.

La suspensión oleosa se puede formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes y agentes saborizantes se pueden añadir para proveer una preparación oral palatable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y granulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proveen el ingrediente activo en mezcla con un agentes dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión convenientes son ejemplificados por aquellos ya mencionados antes. Los excipientes adicionales, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente también pueden estar presentes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral tal como parafina líquida o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1 ) gomas que ocurren naturalmente tales como goma acacia y goma tragacanto, (2) fosfatidas que ocurren naturalmente tales como frijol de soya y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbítán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes.

Cuando se usa un carbapenem, las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente se pueden combinar o usar con inhibidores de deshidropeptidasa (DHP). Muchos carbapenems son susceptibles de ataque por la enzima renal DHP. Este ataque o degradación puede reducir la eficacia del carbapenem. Muchos carbapenems, por otra parte, son menos susceptibles a dicho ataque, y por lo tanto pueden no requerir el uso de un inhibidor de DHP. Sin embargo, dicho uso es opcional y se contempla como parte de la presente invención. Los inhibidores de DHP y su uso con carbapenems se describen en, v.gr., patente de E.U.A. No. 5,071 ,843 y las patentes europeas Nos. EP 0 007 614 y EP 0 072 014. Cuando un inhibidor de DHP se usa con una invención farmacéutica descrita anteriormente, el inhibidor de DHP puede estar en una composición farmacéutica con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un inhibidor de DHP preferido es ácido 7-(L-2-amino-2-carboxietiltio)-2-(2,2-dimetilciclopropanecarboxamida)-2-heptenoico, también conocida como cilastin, o una sal útil de la misma.

En un aspecto de la invención, la combinación del inhibidor de DHP y el carbapenem puede estar en forma de una composición farmacéutica que contiene los dos compuestos en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los dos se pueden utilizar en cantidades tales que la relación en peso del penem a inhibidor es 1 :3 a 30:1 , y preferiblemente 1 :1 a 5:1. Una relación en peso preferida de carbapenem: inhibidor de DHP en la combinación composiciones es de aproximadamente 1 :1.

En ciertos aspectos de la invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención contemplan un compuesto de la fórmula I en combinación con un carbapenem, un inhibidor de DHP tal como, cilastatin, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Dosis y administración Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar parenteralmente (intravenosamente o intramuscularmente), o subcutáneamente, particularmente cuando se usan en combinación con a antibiótico de ß-lactama o comprenden un antibiótico de ß-lactama. También se pueden administrar por vía oral o sublingual. Los compuestos de esta invención también se pueden usar para tratar antiinfección bacteriana tópica.

La cantidad de ingredientes activos que se pueden combinar con los materiales de vehículo para producir una sola forma de dosis variará dependiendo del hospedero tratado y el modo de administración particular. Sin desear estar limitado por alguna teoría, se cree que la combinación de un compuesto de la fórmula I y una ß-lactama reducirá la dosis requerida para la ß-lactama y/o el compuesto de la fórmula I.

En casos en donde los ingredientes activos no se combinan, es decir, se administran por separado, el antibiótico de ß-lactama y el compuesto de la fórmula I preferiblemente se administran en un programa consistente con la administración concurrente o la administración dentro de 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 5, 20, 25 ó 30 minutos una de otra.

Las dosis intravenosas o intramusculares ilustrativas de un compuesto de la fórmula I están en el intervalo de 50 mg a 2 g, 100 mg a 1 g, 250 mg a 750 mg. Otras dosis ilustrativas para uso intravenoso o intramuscular incluyen intervalos de 0.1 a 200, 0.2 a 100, 0.5 a 50, o 1 a 25 mg/kg/dia. Preferiblemente, la dosis se da 1 , 2, 3 ó 4 veces al día.

Los antibióticos de ß-lactama adecuadamente se pueden administrar al paciente a una dosis diaria de 0.1 a 200, 0.2 a 100, 0.5 a 75, 0.7 a 50, 1 a 25, o 5 a 20 mg/kg de peso corporal. Se prefiere aproximadamente 5 a 50 mg de una ß-lactama por kg de peso corporal. Preferiblemente, la dosis se da 1 , 2, 3 ó 4 veces al día. Por ejemplo, la ß-lactama se puede administrar por vía intramuscular o intravenosa en cantidades de 1-100 mg/kg/día, preferiblemente 1-20 mg/kg/día, o 1-5 mg/kg/dosis, en formas de dosis divididas, v.gr., 1 , 2, 3 o 4 veces al día.

Para un adulto humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal), de 50 a 3000 mg, preferiblemente de 100 a 1000 mg, de una ß- lactama se puede administrar diariamente, adecuadamente en 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 dosis separadas. Cuando la ß-lactama se presenta en forma de dosis unitaria, cada dosis unitaria adecuadamente puede comprender de aproximadamente 25 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, de una ß-lactama. Cada dosis unitaria puede ser, por ejemplo, de 62.5, 100, 125, 150, 200 o 250 mg de una ß-lactama. La dosis preferida es 250 mg a 1000 mg del antibacteriano dado una a cuarto veces al día. De manera más específica, para infecciones leves, una dosis de aproximadamente 250 mg dos o tres veces al día es recomendada. Para infecciones moderadas contra organismos gram positivos altamente susceptibles a dosis de aproximadamente 500 mg tres o cuatro veces al día es recomendada. Para infecciones amenazantes de la vida, severas, contra organismos en los límites superiores de sensibilidad al antibiótico, una dosis de aproximadamente 1000-2000 mg tres a cuatro veces al día se pueden recomendar.

Para niños, una dosis de aproximadamente 1 a 100, 2.5 a 50, 5 a 25, o 10 a 20 mg/kg de peso corporal es preferida; una dosis de 10 mg/kg es típicamente recomendada. Preferiblemente, la dosis se da 1 , 2, 3 ó 4 veces al día. Las dosis unitarias pueden ser como se usa para adultos.

Las composiciones para suministro a humanos por dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0.01 % a tan alta como aproximadamente 99% de material activo, el intervalo preferido siendo de aproximadamente 10-60%. La composición generalmente contendrá de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 2.5 g del ingrediente activo; sin embargo, en general, es preferible utilizar cantidades de dosis en el intervalo de aproximadamente 250 mg a 1000 mg. En administración parenteral, la dosis unitaria típicamente incluirá el compuesto puro en solución de agua estéril o en forma de un polvo soluble destinado para solución, que puede ser ajustado a pH neutro e isotónico.

Cuando el compuesto de la fórmula I es co-administrada con una ß-lactama, la relación del compuesto de la fórmula I a ß-lactama puede variar dentro de un amplio intervalo. La relación puede ser, por ejemplo, de 100:1 a 1 :100; more particularmente, puede ser, por ejemplo, de 2:1 a 1 :30. La cantidad de ß-lactama de conformidad con la invención normalmente será aproximadamente similar a la cantidad en la cual se usa convenientemente.

La dosis que se ha de administrar depende a un grado importante de la condición y tamaño del sujeto que está siendo tratado, la vía y frecuencia de administración, la sensibilidad del patógeno al compuesto particular seleccionado, la virulencia de la infección y otros factores. Dichos asuntos, sin embargo, se dejan a la discreción de rutina del médico de conformidad con los principios de tratamiento bien conocidos en las técnicas antibacterianas. Otro factor que influye en el régimen de dosis precisa, aparte de la naturaleza de la infección e identidad peculiar del individuo que está siendo tratado, es el peso molecular del compuesto.

En modalidades en donde se usa un inhibidor de ß-lactamasa , la relación molar de antibiótico de ß-lactama a inhibidor de ß-lactamasa es de 2: 1 a 18:1 , preferiblemente de 2:1 a 4:1.

En un aspecto de la invención, un inhibidor de DHP también se administra ya sea secuencialmente o concurrentemente a partir del compuesto de la fórmula I y/o carbapenem. El inhibidor de DHP se puede administrar, por vía oral, intramuscular o IV, en cantidades de 1-100 mg/kg/día, o preferiblemente 1-30 mg/kg/día, o 1-5 mg/kg/dosis y puede estar en formas de dosis divididas, v.gr., tres o cuatro veces al día.

Un régimen y nivel de dosis preferido es la combinación del compuesto carboxilato de 2-[3S)-1-acetimidoil-pirolidin-3-il-tio]-6-(1-hidroxietil)-carbapen-2-em-3-sodio y la forma cristalina de ácido 7-(L-amino-2-carbox¡etiltio)-2-(2,2-dimetilciclopropanecarboxamido)-2-heptenoico, coadministrada en una forma de inyección IV acuosa, estéril (sal de sodio), a un nivel de 250 o 500 mg del compuesto de penem y aproximadamente 1 :1 (peso) del ácido heptenoico, o 250 o 500 mg. Esta dosis se puede dar a humanos (se supone que cada uno pesa aproximadamente 80 kg.) de 1 a 4 veces al día, que es 3.1-25 mg/kg/dia de cada fármaco. Este carbapenem también se puede combinar con el inhibidor, ácido ±Z-2-(2,2-dimetilciclopropanecarboxamido)-2-ocetenoico y ambos se administran por vía parenteral, a niveles de dosis (estimado para humanos) a 2-8 mg/kg/dosis del carbapenem y 1-8 mg/kg/dosis del inhibidor, dicha dosis siendo administrada 1-4 veces al día. El potenciador se puede añadir a las dosis descritas anteriormente.

Métodos de síntesis Los compuestos de fórmula estructural I se pueden preparar de conformidad con los procedimientos de los siguientes esquemas, usando materiales apropiados y además se ilustran siguiendo ejemplos específicos. Los compuestos ilustrados en los ejemplos, sin embargo, no se han de considerar como que forman únicamente el género que es considerado como la invención. Los ejemplos además ilustran detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que variaciones conocidas de protección de grupos, de reactivos, así como de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos, se pueden usar para preparar estos compuestos. También se entiende que siempre que un reactivo químico tal como un isocianato, un ácido borónico o un boronato no está comercialmente disponible, dicho reactivo químico puede ser preparado fácilmente siguiendo uno de numerosos métodos descritos en la literatura. Todas las temperaturas son grados Celsius a menos que se indique otra cosa. Los espectros de masas (MS) se midieron ya sea en espectroscopia de masas de iones de electroaspersión (ESMS) La síntesis del intermediario macrocíclico clave XIII, ilustrado en el esquema 1 y 2, es una modificación de los procedimientos descritos por Tucker et al., 2007, J. Am. Chem. Soc. 129:15830-15838. El éster de aminoboronato completamente funcionalizado V se preparó en 5 pasos. La N-protección de L-(S) tirosina seguida por metilación del residuo fenólico dio el intermediario II. La yodación orto-dirigida y el subsiguiente acoplamiento cruzado con diborano de pinacol condujeron al éster de boronato IV. La hidrogenólisis del carbamato de bencilo IV dio por resultado el aislamiento del bloque de construcción clave deseado V. El dipéptido IX también se preparó en 5 pasos. La protección con N-BOC de la L-(S)-4-hidrox¡ fenilalanina comercialmente disponible seguida por acoplamiento mediado por EDCI/HOBt del ácido resultante VI con el éster metílico de L-alanina dio el fenol VII. La metilación del último y la yodación orto-dirigida subsiguiente y la saponificación del éster resultante dieron el segundo bloque de construcción IX.

ESQUEMA 1 El centro del macrocíclico XIII se preparó en 6 pasos a partir de los dos bloques de construcción anteriormente descritos. La amina V y el ácido IX se acoplaron (EDCI/HOBt) para dar el tripéptido X. La macrociclización se llevó a cabo mediante un acoplamiento cruzado catalizado por paladio intramolecular. La reacción se llevó a cabo a dilución alta (0.07M) para evitar acoplamiento cruzado intermolecular. La remoción del grupo protector de BOC y subsiguiente sulfonilación de la amina libre dio el derivado de nosilo XII. La N-metilación de la porción sulfonamida seguido por la remoción del grupo nosilo dio la amina deseada XIII.

ESQUEMA 2 Los intermediarios descritos en el esquema 3 se prepararon como sigue y fueron subsiguientemente acoplados al centro del macrocíclico XIII (véase esquema 4). El ácido XIX se preparó en 4 pasos a partir del ácido arilcarboxílico XIV. El ácido XIV puede ser acoplado con 3-aminopropanoato de metilo usando EDCI/HOBt o HATU como el agente de acoplamiento. El éster resultante XV fue saponificado en presencia de LiOH o NaOH antes del acoplamiento bajo las condiciones anteriormente descritas, con la amina XVII para dar el dipéptido XVIII. El último fue saponificado dando el intermediario deseado XIX. El intermediario XXI se preparó de manera similar en dos pasos a partir del metil 3-aminopropanoato Cbz protegido.

ESQUEMA 3 Los ejemplos descritos aquí se prepararon siguiendo tres métodos generales (esquema 4; A, B y C). Se diferencian por la secuencia de formación de enlace de amida utilizando el centro del macrocíclico XIII y los intermediarios descritos en el esquema 3. El método C fue el preferido, como si previniera la epimerización del residuo de R . En el método A, el centro del macrocíclico XIII fue primero acoplado (EDCI/HOBt o HATU) con el ácido XXI, seguido por remoción del grupo protector de benciloxi carbonilo por hidrogenólisis. La amina resultante después fue acoplada con el ácido XIV para dar el compuesto deseado I después de la remoción de varios grupos protectores si se requiere. En el método B, el centro XIII fue acoplado con XIX para dar directamente el compuesto deseado I. Finalmente en Método C, el centro fue primero acoplado con el ácido XXII, y la amida resultante XXIII fue desprotegida para dar la amina XXIV. La última fue acoplada con el intermediario XVI para dar el compuesto deseado I. La remoción de varios grupos protectores completó la secuencia de pasos de reacción. Los ácidos carboxílicos (R ) se obtuvieron mediante la hidrólisis del éster correspondiente usando LiOH o NaOH, mientras que las BOC-aminas (R4,5) fueron desprotegidas usando TFA. En algunos casos, la desprotección mediada por AIBr3 / propanotiol de los éteres metílicos R2 y R3 también condujo a la remoción de grupos protectores de BOC e hidrólisis de ésteres.

ESQUEMA 4 Las modalidades específicas descritas aquí se ofrecen a manera de ejemplo únicamente, y la invención ha de ser limitada únicamente por los términos de las reivindicaciones anexas junto con el alcance completo de equivalentes a los cuales competen dichas reivindicaciones. De hecho, varias modificaciones de la invención, además de aquellas mostradas y descritas en la presente se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y los dibujos anexos. Se pretende que dichas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Abreviaturas AIBr3 Tribromuro de aluminio BOC ter-Butiloxicarbonilo Cbz Benciloxicarbonilo (también CBz) CH3CN acetonitrilo DBU 1 ,8-Diazabiciclo (5.4.0)undec-7-eno DI PEA ?,?-Diisopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfoxido EDCI 1 -Etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida EtOH etanol EtOAc Acetato de etilo Et20 Éter dietílico HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio Hex Hexano HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol HPLC Cromatografía de líquidos de alta presión KOAc Acetato de potasio LCMS Cromatografía de líquidos / espectrometría de masas LiBH4 Borhidruro de litio LRMS Espectrometría de masas de resolución baja MeOH Metanol NEt.3 Trietilamina Pd/C Paladio sobre carbón activado Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfine)paladio(0) PdC ídppf) Dicloruro de paladio 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano Tf20 Anhídrido tríflico TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidofurano Tol Tolueno EJEMPLOS La invención además se describe en conexión con los siguientes ejemplos no limitantes. A menos que se indique otra cosa, los compuestos descritos en los siguientes ejemplos que contienen un grupo amina básico se aislaron como sales de ácido trifluoroacético. La conversión a la amina libre progenitora se puede lograr por métodos estándares conocidos en la técnica (v.gr., neutralización con una base orgánica apropiada tal como NaHC03).

Otras sales de amina deseadas se pueden preparar de una manera convencional haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Alternativamente, una sal de amina deseada se puede preparar directamente a partir de la sal de ácido trifluoroacético utilizando una resina de intercambio de iones apropiada.

Sección experimental La síntesis del intermediario macrocíclico XIII descrito a continuación corresponde a una ligera modificación de la síntesis publicada por Romesberg & al, J. Am. Chem. Soc 2007, 129 (51), 15830-38.

Intermediario XIII: (8S, 11 S, 14S)-3,18-dimetoxi-1 1-metil-14-(metilamino)-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 ( 9),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxilato de metilo Paso 1 : (2S)-2-{[(benciloxi)carbonillamino)-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 20 L se cargó con una solución de clorhidrato de (S)-metil 2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato (1000 g, 4.27 moles, 1.00 equiv, 99%) en acetona/agua (1/1 ; 16 L) y Na2C03 (685.3 g, 6.47 moles, 1.50 equiv). A lo anterior se añadió gota a gota cloridocarbonato de bencilo (735.3 g, 4.30 moles, 1.01 equiv) con agitación a 10-20°C durante 1 hr. La mezcla resultante se agitó durante 2 hr a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con 8 L de EtOAc, seguido por extracción con 2x5 L de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 3x1 L de HCI 1 M, 2x3 L de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. Esto dio por resultado 1400 g (100%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.

Paso 2: (2S)-2-([(benciloxi)carboninamino)-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo (II) En un reactor de tanque de presión se colocaron una solución de (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (500 g, 1.52 moles, 1.0 equiv) en acetona (3 L), K2C03 (1050 g, 7.60 moles, 5.0 equiv) y yodometano (432.3 g, 3.07 moles, 2.04 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se diluyó con 5 L de EtOAc, se lavó con 2x2 L de H20 y 2 L de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío. Esto dio por resultado 624 g (crudo) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Paso 3: (2S)-2-(í(benciloxi)carbonil1amino)-3-(3-vodo-4-metoxifeniQpropanoato de metilo (III) Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 20 L que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se cargó con una solución de (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo (624 g, 1.80 moles, 1.0 equiv) en MeOH (10 L) y Ag2S0 (624.4 g, 2.00 moles, 1 .1 equiv). A la mezcla se añadió l2 (508.3 g, 2.00 moles, 1.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por LCMS. La reacción se extinguió mediante la adición de 200 g de Na2S203. La mezcla resultante fue concentrada bajo vacío. El residuo se diluyó con 3 L de agua, y después se extrajo con 2x5 L de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 3x1 L de solución de Na2S203 y 2x3 L de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. Ésto dio por resultado 912.4 g (crudo) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Paso 4: (2S))-2-(f(benciloxi)carbonillamino)-3-r4-metox¡-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenillpropanoato de metilo (IV) Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 20 L que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se cargó con una solución de (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(3-yodo-4-metoxifenil)propanoato de metilo (1513 g, 3.16 moles, 1.00 equiv, 98%) en DMSO (15 L), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (982.5 g, 3.88 moles, 1.23 equiv), KOAc (1582.1 g, 16.14 moles, 5.1 1 equiv) y PdCI2(dppf) (76.5 g, 93.75 mmoles, 0.03 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 2.5 horas a 80°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se monitoreó por LCMS. La reacción se extinguió mediante la adición de 10 L de agua, seguido por extracción con 5x10 L de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2x5 L de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc / éter de petróleo (1 : 10, 1 :7 y 1 :4). Esto dio por resultado 1200 g (77%) del material deseado como un aceite amarillo.

Paso 5: (2S)-2-amino-3-r4-metoxi-3-(4.4,5.5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-infenillpropanoato de metilo (V) En un reactor de tanque de presión se añadieron una solución de (2S))-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[4-metoxi-3-(4I4,5,5-tetrametil-1 ,3l2-dioxaborolan-2-il)fenil]propanoato de metilo (270 g, 518.12 mmoles, 1.0 equiv, 90%) en EtOH (4 L) y 10% de Pd/C (191.7 g). La mezcla resultante se agitó durante 4 hr a 45°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para dar 177 g (92%) del compuesto del título como un aceite café que se usó sin purificación adicional.

Paso 6: Ácido (2S)-[(ter-butoxicarbonil)aminol(4-hidroxifenil)acético (VI) Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 20 L se cargó con una solución comercialmente disponible de ácido (S)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acético (700 g, 4.19 moles, 1.0 equiv) en acetona/agua (7/7 L), Na2CO3 (959 g, 9.05 moles, 1.5 equiv) y (Boc)2O (667 g, 3.06 moles, 1.00 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se ajustó a pH 3-4 con ácido cítrico, y después se extrajo con 3x4 L de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2x3 L de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. Esto dio por resultado 1000 g (89%) del material deseado como un sólido blanco.

Paso 7: (2S)-(í(2S)-2-r(-2-butoxicarbon¡l)amino1-2-(4-h¡droxifen¡l)acetin amino)propanoato de metilo (Vil) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 20 L se cargó con ácido (2S)-[(ter-butoxicarbonil)amino](4-hidroxifenil)acético (750 g, 2.81 moles, 1.0 equiv), 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1-ol (417 g, 3.09 moles, 1.1 equiv), clorhidrato de éster L-Alanin metílico (429 g, 3.09 moles, 1.10 equiv), CH2CI2 (11 L) y ácido 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhídrico (809 g, 4.21 moles, 1.5 equiv). A la solución resultante se añadió gota a gota TEA (738 g, 7.31 moles, 2.6 equiv) a OoC durante 30 min. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con 3x3 L de agua, 1x2 L de HCI al 3% y 2x2 L de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 / MeOH (2%). Esto dio por resultado 700 g (71 %) del material deseado como un sólido amarillo.

Paso 8: (2S)-(K2S)-2-[(-2-butoxicarboninamino1-2-(4-metoxifenil)acetil1 amino)propanoato de metilo (VIII) Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 20 L se cargó con una solución de (2S)-{[(2S)-2-[(-2--butoxicarbonil)amino]-2-(4-hidroxifenil)acetil] aminojpropanoato de metilo (780 g, 2.22 moles, 1.0 equiv) en acetona (14 L) y K2C03 (1530 g, 1 1.09 moles, 5.0 equiv). Después, yodometano (950 g, 6.69 moles, 3.4 equiv) se añadió gota a gota con agitación a temperatura ambiente durante 0.5 hr. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 hr. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se diluyó con 6 L de EtOAc, se lavó con 3x2 L de H20 y 2 L de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacio. Esto dio por resultado 350 g (43%) del compuesto del título como un sólido amarillo.

Paso 9: (2S)-(r(2S)-2-[(-2-butoxicarbonil)aminol-2-(3-vodo-4-metoxifeniPacetill aminojpropanoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describió previamente en el Paso 3 usando (2S)-{[(2S)-2-[(-2--butoxicarbonil)amino]-2-(4-metoxifenil)acetil] aminojpropanoato de metilo como el material de partida (740 g, 2.02 moles). Esto dio por resultado 900 g (90%) del material deseado como un sólido amarillo.

Paso 10: Ácido (2S)-(f(2S)-2-r(-2-butoxicarbonil)aminol-2-(3-vodo-4-metoxifeniOacetill aminolpropiónico (IX).

En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 500 mL se colocaron una solución de 2-((S)-2-(ter-butoxicarbonil)-2-(3-yodo-4-metoxifenil)acetamido)propanoato de (S)-metilo (45 g, 91.46 mmoles, 1.0 equiv) en THF (450 mL), después una solución de LiOH (2M, 90 mi, 2.0 equiv) se añadió. La mezcla resultante se agitó durante 2 hr a temperatura ambiente, y después se extinguió mediante la adición de 60 mi de solución de NH4CI al 5%. La mezcla resultante fue concentrada bajo vacío. El residuo se diluyó con 60 mi de agua, el pH se ajustó a 3-4 con HCI al 20%. La mezcla resultante se extrajo con 2x400 mL de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 200 mL de agua, 100 mi de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo vacío para dar el material deseado (40 g, 91 %) como aceite amarillo.

Paso 1 1 : (6S,9S.12S)-6-(3-vodo-4-metoxifenil)-12-r4-metox¡-3-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencin-2,2,9-tr¡metil-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-tr¡azatridecan-13-oato de metilo (X) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 10 L que que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se cargó con una solución de ácido (2S)-{[(2S)-2-[(-2-butoxicarbonil)amino]-2-(3-yodo-4-metoxifenil)acetil] aminojpropiónico (544.8 g, 1.14 moles, 1.0 equiv) en CH3CN/DMF (6.5 L, 2.2:1 , v/v), NaHC03 (2.9 g, 34.52 mmoles, 0.3 equiv), HOBt (436.1 g, 2.85 moles, 2.5 equiv), (2S)-2-amino-3-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propanoato de metilo (420 g, 1.13 moles, 1.0 equiv, 90%) y EDCI (480.4 g, 2.51 moles, 2.2 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8-9 con solución saturada de K2CO3, después se extrajo con 2x5 L de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2x2 L de salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (906 g, 99.8%) como un aceite amarillo.

Paso 12 (8S. 1 1S, 14S)-14-butoxicarbonil)amino1-3.18-dimetoxi-1 1-metil-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclon 3.3.1.12 61icosa-1 (19).2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (XI) Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 20 L que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se cargó con una solución de (6S,9S,12S)-6-(3-yodo-4-metoxifenil)-12-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-I .S^-dioxaborolan^-i bencil^^.Q-trimeti .y.lO-trioxo-S-oxa-S.e.l l-triazatridecan-13-oato de metilo (906 g, 1.14 moles, 1.0 equiv) en CH3CN (15.5 L), una solución de K3P04 (725.3 g, 3.42 moles, 3.00 equiv) en agua (712 ml_) y PdC ídppf) (46.5 g, 56.94 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 3 hr a 44°C en un baño de aceite, después se extinguió mediante la adición de 5 L de NH4CI acuoso saturado. La mezcla resultante se diluyó con 10 L de EtOAc. La fase de agua separada se extrajo con 2x2 L de EtOAc. Todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2 L de salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 / MeOH (80:1 después 60:1) para dar el material deseado (132 g, 20%) como un sólido café.

Paso 13 (8S. 11S. 14S)-14-am¡no-3.18-dimetoxi-11-metil-10.13-dioxo-9.12-diazatriciclor 13.3.1.12 6licosa-1 (19).2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxilato de metilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 L se colocó una solución de (8S, 1 S, 14S)-14-butoxicarbonil)amino]-3,18-dimetoxi-11-metil-1 0, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]¡cosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (72 g, 132.8 mmoles, 1.0 equiv) en CH2CI2 (720 ml_), después se añadió TFA gota a gota con agitación (180 ml_). La mezcla resultante se agitó durante 2 hr a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por LCMS. La mezcla resultante fue concentrada bajo vacío. El residuo se diluyó con 1 L de EtOAc, se ajustó a pH 8 con TEA, y después se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH / CH2CI2 (de 1 :60 a 1 :40 a 1 :20, v/v) para dar el compuesto del título (52.8 g, 86%) como un sólido rojo claro.

Paso 14 (8S. 1 1 S. 14S)-3,18-dimetoxi-1 1-metil-14 f(4-nitrofeninsulfonill-10,13-dioxo-9,12-diazatricicloH3.3.1.1^ 8-carboxilato de metilo (XII) A una solución de (8S, 1 1S, 14S)-14-amino-3,18-dimetox¡-1 1-metil-10, 3-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 f5]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (22.6 g, 51.2 mmoles, 1.0 equiv, 99%) en CH3CN (500 mL) se añadió TEA (17.1 mL, 123 mmoles, 2.4 equiv), seguido por la adición gota a gota de cloruro de 4-nitrobencen-1-sulfonilo (13.61 g, 61.4 mmoles, 1.2 equiv). La mezcla se agitó durante 3 hr a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con CH3CN (50 mL) para obtener el material deseado (31.5 g, 98%) como un sólido amarillo.

Paso 15 (8S, 1 1S. 14S)-3.18-dimetoxi-11-metil-14-(metilf(4-nitrofenil)sulfonill-10.13-dioxo-9.12-diazatriciclon 3.3.1.12i61icosa-1 (19).2(20).3.5.15.17-hexaeno-8-carboxilato de metilo A una suspensión de (8S, 1 1 S, 14S)-3,18-dimetoxi-11-metil-14-{[(4-nitrofenil)sulfonil]-10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 (5]¡cosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (31.5 g, 50.3 mmoles, 1.0 equiv) en acetona (0.5 L) se añadió K2C03 (35.0, 253 mmoles, 5.0 equiv) y yodometano (16 mL, 256 mmoles, 5 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó por LCMS. La mezcla resultante se filtró y el sobrenadante se concentró. El residuo se disolvió parcialmente en CH2CI2 (300 mL) y se purificó sobre una almohadilla de gel de sílice (500 g) eluyendo con 2 L de CH2CI2 después 4 L de 5% de MeOH/CH2CI2 para dar el material deseado (25.3 g, 79%) como una espuma amarilla.

Paso 16 (8S, 11S. 14S)-3.18-dimetoxi-1 1-metil-14-(metilamino)-10.13-dioxo-9.12-d¡azatr¡ciclori3.3.1.12 61icosa-1 (19),2(20),3.5.15.17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (XIII) A una solución de (8S, 11 S, 14S)-3,18-dimetoxi- 1-metil-14- {metil[(4-nitrofenil)sulfonil]-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (25.3 mL, 39.5 mmoles, 1.0 equiv) en acetonitrilo (500 mL) se añadió ácido 2-mercaptoacético (18 mL, 259 mmoles, 6.6 equiv, 99%) y 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidropirimido[1 , 2-ajazepina (60 mL, 398 mmoles, 10.1 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se diluyó en EtOAc (1 L), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x500 mL), agua (2x500 mL), salmuera (500 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El sólido residual se disolvió en 200 mL de EtOAc caliente y se trituró lentamente con 200 mL de Hex. El sólido resultante se filtró para dar el compuesto del título (15.2 g, 85%) como un sólido blanco. LCMS (+ESI) m/z 456.4 EJEMPLO 1 (Método B) Trifluoroacetato de 6-[r(7S. 10S. 13S)-13-carboxi-3.18-dimetoxi-10-metil- 8,11-dioxo-9,12-diazatriciclori3.3.1.12 61icosa-1(19K2(20¾.3,5.15.17- hexaen-7-in(metil)amino1-6-oxo-5-r(3-ff(4'-propilbifenil-4- il)carbon¡namino)pro-panoil)amino1hexan-1-am¡nio Paso 1 (2S)-2-f(3-(í(benc¡loxi)carbon¡namino)propano¡l)aminol-6-[(ter-butoxicarboniDaminolhexanoato de metilo A una solución de clorhidrato de (2S)-2-amino-6-[(ter)-butoxicarbonil)amino]hexanoato de metilo (7 g, 23.6 mmoles) en 40 mL de DMF se añadieron HATU (10.76 g, 28.3 mmoles), ácido 3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propanoico (6.32 g, 28.3 mmoles) y después DIPEA (12.36 mi, 70.8 mmoles). La solución resultante se agitó durante 18 hr y después se dividió entre solución acuosa saturada NaHC03 y EtOAc. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por ISCO (220 g cartucho de gel de sílice) eluyendo con 30%-90% de EtOAc en Hex dio el material deseado (3.33 g, 30%) como un sólido blanco.

Paso 2 (2S)-2-f(3-aminopropanoil)aminol-6-f(ter-butoxicarbonil)amino1 hexanoato de metilo A una solución de (2S)-2-[(3- {[(benciloxi)carbonil]amino}propanoil)amino]-6-[(ter-butoxicarbonil)amino]hexanoato de metilo (3.30 g, 7.09 mmoles) en etanol (40 mL) se añadió Pd/C al 10% (0.754 g, 7.09 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. El catalizador se filtró sobre celite y el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título (2.35 g, 100%) como un aceite incoloro.

Paso 3 (2S)-6-f(ter-butoxicarbonil)aminol-2-r(3-(r(4'-propilbifenil-4-il)carbonillamino)propanoil)amino1hexanoato de metilo A una solución de (2S)-2-[(3-aminopropanoil)amino]-6-[(ter-butoxicarbonil)amino] hexanoato de metilo (2.349 g, 7.09 mmoles) en DMF (15 ml_) se añadieron HOBT (1.628 g, 10.63 mmoles), ácido 4-(4-N-propilfenil)benzoico (2.044 g, 8.51 mmoles) y EDCI (2.038 g, 10.63 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr y después se dividió entre agua y EtOAc. El producto se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se secó. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por ISCO (gel de sílice, cartucho de 20 g) eluyendo con 30%-100% de EtOAc en Hex y después se agitó en EtOAc/5% de MeOH para dar, después de filtración, el material deseado (1.91 g, 49%) como un sólido ceroso blanco.

Paso 4 ácido (2SV6-r(ter-butoxicarbonil)amino1-2-r(3-(r(4'-propilbifenil-4-il)carbon¡l1amino)propanoil)aminolhexanoico A una suspensión de (2S)-6-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexanoato de metilo (1.91 g, 3.45 mmoles) en 40 mL de THF/MeOH (1/1 ) se añadió LiOH 2M (10 mi, 20.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 4 horas y los solventes orgánicos se removieron bajo vacío. La capa acuosa se vació en NH4CI acuoso saturado y HCI 1 N se añadió lentamente para ajustar el pH a 4. El producto se extrajo con EtOAc caliente (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.72 g, 93%) como un sólido blanco.

Paso 5 (8S. 1 1 S, 14S)-14-r(6-r(ter-butoxicarbonil)amino1-2-r(3-(r(4'-prop¡lbifenil-4-¡l)carbonil1amino)propanoil)aminolhexanoil)(metil)aminol-3, 8-dimetoxi-1 1 -metil-10, 13-dioxo-9, 2-diazatriciclo[13.3.1.12 6licosa-1(19).2(20).3.5.15.17-hexaeno-8-carboxilato de metilo A una solución de (8S, 11 S, 14S)-3,18-dimetoxi-1 1-metil-14-(metilamino)-l 0, 13-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1(19),2(20),3,5, 5,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (XIII, 1.23 g, 2.69 mmoles) en DMF se añadieron HOBT (1.24 g, 8.07 mmoles), ácido (2S)-6-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}-propanoil)amino]hexanoico (1.72 g, 3.19 mmoles), DIPEA (1.41 mi, 8.07 mmoles) y el reactivo de acoplamiento EDCI (1.55 g, 8.07 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr y después se añadió agua hasta que el compuesto se precipitó. El producto se filtró y éste se trituró en agua durante 15 min para obtener un sólido blanquecino después de filtración. El producto se purificó por ISCO (gel de sílice, cartucho de 80 g) eluyendo con EtOAc/MeOH (0% a 20%) para dar el compuesto deseado (1.73 g, 66%) como un sólido blanco. Al examinar cuidadosamente la RMN del compuesto del título, se encontró que el residuo de lisina se había epimerizado. Los diaestereoisómeros resultantes no se separaron por cromatografía normal o de fase inversa. La racemización se encontró que ocurrió durante la reacción de acoplamiento descrita en el Paso 5.

Paso 6 ácido (8S. 1 1S. 14S)-14-[(6-r(ter-butox¡carbonil)aminol-2-f(3-{r(4'-propilbifenil-4-il)carbonillamino)propanoil)aminolhexanoil)(metil)amino1-3,18-dimetoxi-1 1 -metil-10, 13-dioxo-9.12-diazatriciclof 13.3.1.12 6licosa-1 (19),2(20).3.5.15, 17-hexaeno-8-carboxílico A una solución de (8S, 1 1S, 14S)-14-[{6-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil)amino}propanoil)amino]hexanoil}(metil)amino]-3, 18-dimetoxi- 1 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (1.20 g, 1.23 mmoles) en 20 mL de THF/MeOH (1/1 ) se añadió LiOH 2M (4.5 mi, 9.00 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y los solventes orgánicos se removieron bajo vacío. Se añadió NH4CI acuoso saturado a la capa acuosa restante y el pH se ajustó a 4 usando HCI acuoso (1 N). El producto se extrajo primero con THF y después dos veces con una mezcla de EtOAc/THF (2/1 ). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El producto se trituró en una mezcla de EtOAc/Hex para dar el compuesto del título (1.11 g, 94%) como un sólido blanco.

Paso 7 EJEMPLO 1 A una suspensión de ácido (8S, 1 1 S, 14S)-14-[{6-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexanoil}(metil)amino]-3, 18-dimetoxi-1 1 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[ 3.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxílico (1.099 g, 1.14 mmoles) en 15 mL de CH2CI2 (15 mi) se añadió TFA (5.0 mi, 65 mmoles). Después de 1 hr de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó bajo vacío y el residuo crudo se disolvió en CH3CN/agua y éste se liofilizó para obtener el material deseado (1.1 g, 100%) como un sólido blanco. LRMS (ESI): (calculado) 862.43 (encontrado) 863.50 (MH+).

EJEMPLO 2 (Método B) Trifluoroacetato de 5-(R,S)-6-rr(7S. 10S. 13S)-13-carboxi-3.18-dihidroxi- 10-met¡l-8.11-dioxo-9.12-diazatricicloM 3.3.1.12 61icosa- 1(19),2(20),3,5,15.17-hexaen-7-in(metil) amino1-6-oxo-5-r(3-(r(4'- prop¡lbifenil-4-il)carbonil1amino)propanoil)amino1hexan-1-aminio A una suspensión de trifluoroacetato de 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-dimetoxi-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil) amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio (ejemplo 1) (1.10 g, 1.136 mmoles) en 20 ml_ de 1-propanotiol se añadió ???G3 en porciones (4.70 g, 17.60 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua cuidadosamente para extinguir la reacción y el sólido blanco se filtró. La torta filtrada se lavó con agua y ésta se secó por aspiración. El sólido crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en Lichoprep RP-18 eluyendo con CH3CN (0% a 75%) en agua. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron. TFA (0.5 mL) se añadió a las fracciones combinadas. Estas se concentraron bajo vacío hasta que la mayoría del CH3CN se evaporó y antes de la precipitación. La fase acuosa resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (0.67, 62%) como un sólido blanco. LRMS (ESI): (calculado) 834.40 (encontrado) 835.45 (MH+) EJEMPLO 3 (Método C) Trifluoroacetato de (5S)-6-ír(7S, 10S, 13S 3-carboxi-3,18-dihidroxi-10- metil-8,11-dioxo-9.12-diazatriciclon3.3.1.12.6V»cosa-1(19).2(20).3.5.15.17- hexaen-7-in(metil) amino1-6-oxo-5-r(3-(f(4'-propilbifenil-4- il)carbon¡namino propanoil)amino1hexan-1 -aminio Los procedimientos descritos a continuación (Método C) para la síntesis del EJEMPLO 3 evitan la epimerización del residuo de lisina.

Paso 1 3-{f(4'-propilbifenil-4-il)carboninamino)propanoato de metilo A una solución de clorhidrato de éster metílico de amina ß-Alanina (2.67 g, 19.1 mmoles) en DMF (30 mL) se añadieron HATU (7.28 g, 19.1 mmoles), ácido 4-(4-n-propilfenil)benzoico (2.30 g, 9.6 mmoles) y DIPEA (6.69 mi, 38.3 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se filtró. La torta filtrada se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el material deseado (3.1 1 g, 100%).

Paso 2 ácido 3-([(4'-propilb¡fenil-4-il)carbon¡llamino)propiónico A una solución de 3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoato de metilo (3.11 g, 9.56 mmoles) en 100 mL de THF/MeOH 1 :1 se añadió LiOH 2M (20 mi, 40.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 3 horas y los solventes orgánicos se removieron bajo vacío a un tercio de su volumen. La capa acuosa resultante se acidificó con HCI 6N a pH 2 y el precipitado resultante se filtró. La torta filtrada se lavó con agua y se secó por aspiración. El producto se suspendió en CH3CN y después el solvente se removió bajo presión reducida para remover el agua restante para dar el compuesto del título (2.84g, 95%) como un sólido blanquecino.

Paso 3 (8S.11S.14S)-14- (2S)-2-(f(benciloxi)carboninamino)-6-r(ter-butoxicarbonil)aminolhexanoil}(metil)amino1-3, 18-dimetox¡-1 1 -metil-10, 13-dioxo-9.12-diazatriciclo[13.3.1.12 61¡cosa-1 (19),2(20),3,5.15.17-hexaeno-8-carboxilato de metilo A una solución de (8S, 1 S,14S)-3,18-dimetoxi-1 1-met¡l-14-(metilamino)-l 0, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (2.06 g, 4.52 mmoles) en DMF se añadieron HOBT (2.08 g, 13.6 mmoles), DIPEA (2.37 mi, 13.6 mmoles), ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-6-[(ter-butoxicarbonil)amino]hexanoico (1.89 g, 4.97 mmoles) y el reactivo de acoplamiento EDCI (2.60 g, 13.6 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr y después se diluyó con agua. El precipitado se filtró y la torta resultante se lavó con agua y se secó por aspiración. El producto se purificó por ISCO (gel de sílice, cartucho de 80g) eluyendo con Ch^Cb/MeOH (0 a 10%) para dar el material deseado (2.67 g, 72%) como un sólido blanco después de trituración en Hex.

Paso 4 (8S,11S.14S)-14-r((2S)-2-amino-6-r(ter-butoxicarbonil)aminol-hexanoil)(metil)aminol-3,18-dimetoxi- -m ? 3.3.1.12 6licosa-1 (19).2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo A una suspensión de (8S,11S,14S)-14-[{(2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-6-[(ter-butoxicarbonil)amino]hexanoil}(metil)-amino]-3, 18-d¡metox¡-11 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]¡cosa-1(19),2(20)l3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (1.79 g, 2.188 mmoles) y 10% Pd/C (1 g, 0.94 mmoles) en 25 ml_ de etanol se añadió 1,4-ciclohexadieno (8 mi, 85 mmoles). Después de 48 horas de agitación, el catalizador se filtró y el solvente se evaporó para dar el material deseado (1.40 g, 93%) que se usó sin purificación adicional.

Paso 5 (8S,11S.14S)-14-r((2S)-6-f(ter-butoxicarbonil)amino1-2-r(3-(r(4'-propilbifenil-4-il)carbonillamino)propanoil)amino1hexanoil)(metil)amino1-3,18-dimetox¡-11 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclof 13.3.1.12'6licosa-1(19).2(20).3.5.15.17-hexaeno-8-carboxilato de metilo A una solución de (8S,11S,14S)-14-[{(2S)-2-amino-6-[(ter-butoxicarbonil)amino]hexanoil}(metil)amino]-3,18-dimetoxi-11 -metil-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20), 3,5,15,17-hexaeno-8- carboxilato de metilo (1.40 g, 2.044 mmoles) en DMF se añadieron HOBT (0.94 g, 6.13 mmoles), DIPEA (1.07 mi, 6.13 mmoles), ácido 3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propiónico del Paso 2 (0.70 g, 2.25 mmoles) y el reactivo de acoplamiento EDCI (1.18 g, 6.13 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr y se diluyó con agua. El precipitado se filtró y la torta resultante se lavó con agua y se secó por aspiración. El producto se purificó por ISCO (gel de sílice, cartucho de 80 g) eluyendo con EtOAc (50 a 100%) en Hex seguido por MeOH (0 a 20%) en EtOAc para dar los compuestos del título (1.52 g, 76%) como un sólido blanco después de trituración en Hex.

Paso 6 trifluoroacetato de (5S)-6-íí(7S, 10S. 13S)-3,18-dimetoxi-13-(metoxicarboniQ-10-metil-8, 11 -dioxo-9, 12-diazatric¡clo[13.3.1.12 61icosa- 1 (19).2(20),3,5.15.17-hexaen-7-ill(metil)aminol-6-oxo-5-r(3-(r(4'-prop¡lbifenil-4-iQcarbonillamino) propanoil)amino1hexan-1-aminio A una solución de (8S,11S,14S)-14-[{(2S)-6-[(ter-butox¡carbonil)amino]-2-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbon¡l]amino}propanoil)-amino]hexanoil}(metil)amino]-3, 8-dimetoxi-1 1 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (1.52 g, 1.56 mmoles) en 15 mL de CH2CI2 se añadió TFA (8 mi, 1.56 mmoles). Después de 45 min de agitación a temperatura ambiente, se añadió tolueno y la solución se concentró bajo presión reducida a sequedad para dar el material deseado (1.54 g, 100%) que se usó como tal en el siguiente paso.

EJEMPLO 3 Paso 7 A una solución de trifluoroacetato de (5S)-6-[[(7S, 0S,13S)-3,18-dimetoxi-13-(metoxicarbonil)-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5115, 17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio (1.54 g, 1.56 mmoles) en 1-proponetiol (20 mi) se añadió una porción de 2.18 g de AIBr3. Después 2 horas de agitar a 50°C la reacción, se añadieron 1.50 g de AIBr3 adicionales. La secuencia se repitió una vez más añadiendo 0.558 g de AIBr3. Después 2 hr más a 50°C, la reacción se extinguió añadiendo gota a gota 3 mL de agua y un exceso de metanol. La mezcla se concentró bajo presión reducida a sequedad y el residuo crudo se purificó por ISCO (C18, cartucho de 130 g) eluyendo con agua (1 % de TFA) / MeOH (15 a 80%). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y la solución acuosa restante se liofilizó para dar un sólido blanco esponjoso (793 mg, 54%). LRMS (ESI): (calculado) 834.40 (encontrado) 835.45 (MH+).

EJEMPLO 4 (Método C) Trifluoroacetato de (5R)-6-rí(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3.18-d¡hidroxi-10- metil-8.11 -dioxo-9.12-diazatr¡ciclof13.3.1.12 61icosa-1 (191.2(201.3.5.15.17- hexaen-7-il1(metil) amino1-6-oxo-5-f(3-(f(4'-propilbifenil-4- il)carbonil1am¡no)propanoil)amino1hexan-1 -aminio El ejemplo 4 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito para el ejemplo 3 pero usando ácido (2R)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-6-[(ter-butoxicarbonil)amino] hexanoico en el Paso 3. LRMS (ESI): (calculado) 834.40 (encontrado) 835.45 (MH+).

EJEMPLO 5 (Método B) Trifluoroacetato de (5R,S)-6-rr(7S,10S.13S)- 3,18-dihidroxi-13- (hidroximetil)-10-metil-8.11-dioxo-9,12-diazatriciclori3.3.1.12 Picosa- Id 9).2(20).3,5,15,17-hexaen-7-in(metil)amino1-6-oxo-5-r(3-(r(4'- propilbifenil-4-il)carboninamino)propanoil)amino1hexan-1-aminio Paso 1 í(5R.S)-6-rr(7S. 10S. 13S)-13-(hidroximetil)-3.18-dimetox¡-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatricicloí 13.3.1.12 61icosa-1 (19).2(20),3.5.15.17-hexaen-7-ill(metil)amino1-6-oxo-5-f(3-(f(4'-propilbifenil-4-il)carboninamino)propanoil) aminolhexiDcarbamato de ter-butilo A una suspensión de (8S, 1 1S, 14S)-14-[{6-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)-amino]hexanoil}(metil)amino]-3, 18-dimetoxi-11 -metil-10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.126]icosa-1 (19),2(20), 3,5,15, 17-hexaeno-8-carboxilato de metil del paso 5 del ejemplo 1 (273 mg, 0.279 mmoles) en 6 mL de THF se añadió LiBH4 (60.9 mg, 2.79 mmoles). La mezcla resultante se agitó 90 minutos a 50°C, la solución se enfrió a temperatura ambiente y ésta se extinguió mediante la adición de NH4CI acuoso saturado. El producto se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, cartucho de 4 g) eluyendo con ChbCb/ eOH (0 a15%) para dar el compuesto del título (188 mg, 71 %) como un sólido blanco. LRMS (ESI): (calculado) 948.50 (encontrado) 950.5 (MH+) EJEMPLO 5 Paso 2 A una suspensión de [(5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(hidroximetil)-3,18-dimetoxi-10-metil-8, 11 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](met¡l)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil) amino]hexil}carbamato de ter-butilo (80 mg, 0.084 mmoles) en 3 mL de CH2CI2 y 1.5 mL de propanotiol se añadió AIBr3 (350 mg, 1.31 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 hr a 50°C, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con agua (1 mL) y se diluyó con metanol (20 mL). La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por ISCO (C18, cartucho de 15.5 g ) eluyendo con agua (1 % de TFA) / MeOH (0 a 90%). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y la solución acuosa restante se liofilizó para dar el compuesto del título (45 mg, 57%) como un sólido blanco. LRMS (ESI): (calculado) 820.42 (encontrado) 821.3 (MH+).

EJEMPLO 6 (Método B) Trifluoroacetato de 6-fí(7S, 10S, 13S)-13-(aminocarboxil)-3,18-dihidroxi- 10-metil-8.11 -dioxo-9.12-diazatriciclon 3.3.1.12'61icosa- 1(19 .2(20 .3.5.15.17-hexaen-7-in(metin 3G?????-6-???-5-G(3-(?4'- propilbifenil-4-il)carboninamino)propanoil)amino1hexan-1-aminio Paso 1 (6-ff(7S.10S.1 S3)-13-(aminocarbonil)-3.18-dimetoxi-10-metil-8,11-dioxo-9,12-d¡azatric¡clori 3.3.1.1261icosa-1(19).2(20),3,5.15.17-hexaen-7-il1(metil)aminol-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil1amino)propanoil) aminolhexillcarbamato de ter-butilo A una solución de ácido (8S,11S,14S)-14-[{6-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)-amino]hexanoil}(metil)amino]-3, 18-dimetoxi-11 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxílico (37 mg, 0.038 mmoles) en DMF (1.5 mL) se añadió HATU (33.8 mg, 0.089 mmoles), NH4CI (20.1 mg, 0.376 mmoles) y DIPEA (81 µ?, 0.46 mmoles). La solución resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaOH acuoso 1 N, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el material deseado (22 mg, 60%) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.

Paso 2 (8S, 11 S, 14S)-14-r(6-amino-2-r(3-(r(4'-propilbifenil-4-il)carbonillamino)propanoil)amino1hexanoil)(met¡l)amino1-3, 18-dimetox¡-1 1 -metil- 0.13-dioxo-9.12-diazatricicloM 3.3.1.12 61icosa-1 (19).2(20).3.5, 15,17-hexaeno-8-carboxamida A una solución de {6-[[(7S,10S,1S3)-13-(aminocarbonil)-3,18-dimetoxi-10-metil-8, 11 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]¡cosa- 1(19),2(20),3,5,15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexil}carbamato de ter-butilo (22 mg, 0.023 mmoles) en CH2CI2 (3 mL) se añadió TFA (1.0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr, se concentró y co-evaporó con CH2CI2 (3 x 1 mL) para dar el material deseado (19.7 mg) que se usó como tal en el siguiente paso.

EJEMPLO 6 Paso 3 A una suspensión de (8S 1S 4S)-14-[{6-amino-2-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbon¡l]am¡no}propanoil)am dimetoxi-1 1 -metil-10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 f5]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxamida (19.7 mg, 0.023 mmoles) en 2 mL de 1-propanotiol se añadió gota a gota AIBr3 (0.34 mL, 1 M en CH2Br2, 0.34 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 4 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua cuidadosamente para extinguir la reacción y la mezcla resultante se concentró. El residuo se disolvió en eOH y se purificó por HPLC (MassLynx) eluyendo con una cantidad incrementada de CH3CN en agua (0.1 % de TFA). Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron, se concentraron y la fase acuosa resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (12.7, 67%) como un sólido blanco. LRMS (ESI): (calculado) 833.41 (encontrado) 834.67 (MH+).

EJEMPLO 7 (Método B) Trifluoroacetato de 6-rí(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3.18-dihidroxi-10-metil- 8,11-dioxo-9,12-diazatricicloM3.3.1.12 61icosa-1(19 .2(20).3.5.15.17- hexaen-7-il1(metil) amino1-6-oxo-5-((3-r(1 ,1':4',1''-terfenil-4- ilcarbonil)am¡no1propanoil)amino)hexan-1-aminio El ejemplo 7 se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero usando ácido 1 ,1':4,,1 "-terfenil-4-carboxílico comercialmente disponible en el paso 3. LRMS (ESI): (calculado) 868.38 (encontrado) 869.79 (MH+) EJEMPLO 8 (Método C) Trifluoroacetato de (((4S)-5-ír(7S,10S,13S)-13-carbox¡-3,18-dihidroxi-10- metil-8,11 -dioxo-9,12-diazatriciclon 3.3.1.12 61icosa-1 (19).2(20),3,5.15.17- hexaen-7-ill( metil)amino1-5-oxo-4-f(3-(f(4'-propilbifenil-4- il)carbonil1amino)propanoil)aminolpentil)am¡no) (imino)metanaminio El ejemplo 8 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito para el ejemplo 3 pero usando ((1 S)-1-formil-4-{[imino(nitroamino)metil]amino}butil)carbamato de ter-butilo comercialmente disponible en el Paso 3. Se requirió un paso adicional para remover el grupo protector de guanidina nitro antes de la desprotección final de AIBr3/etanotiol. La reacción se llevó a cabo como sigue. A una solución de (8S, 11 S, 14S)-14-[{(2S)-5-{[imino(nitroamino)metil]amino}-2-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]pentanoil}(metil)amino]-3, 18-dimetoxi-1 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19), 2(20), 3, 5, 15, 17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (28 mg, 0.030 mmoles) en EtOH (95%, 1.5 mL) y ácido acético (0.5 mL) se añadió 10% de pd/c (10 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 12 hr. La reacción se monitoreó por LCMS. La mezcla resultante se filtró sobre Celite y se concentró para dar (8S, 11 S, 14S)-14-[{(2S)-5-{[imino(amino)metil]amino}-2-[(3-{[(4'-prop¡lbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]pentanoil}(metil)amino]-3, 18-dimetoxi-1 1 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.1 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxilato de metilo deseado (27 mg, 100%) que se usó sin purificación adicional. LRMS (ESI): (calculado) 862.40 (encontrado) 863.79 (MH+).

EJEMPLO 9 (Método B) 6-m7S, 10S. 13SH3-carboxi-10-metil-8.11-dioxo-9.12- diazatricicloH 3.3. .1 2 61icosa-1(19).2(20).3.5.15.17-hexaen-7- il1(metil)amino1-6-oxo-5-r(3-(f(4'-propilbifenil-4- il)carbon¡namino)propanoil)amino1hexan-1-aminio Paso 1 Ácido (8S, 11 S, 14S)-14-amino-3.18-dih¡drox¡-1 1-met¡l-10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclon 3.3.1.12,6l¡cosa-1 (19),2(20),3,5.15, 7-hexaeno-8-carboxílico A una suspensión de (8S, 1 1S, 14S)-14-amino-3,18-dimetoxi-1 1-metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatric¡clo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (paso 13, XIII) (3.0 g, 5.40 mmoles) en propanotiol (12 ml_) se añadió AIBr3 en porciones (14.4 g, 54.0 mmoles) a 0°C durante 1 hr. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr, se enfrió a 0°C y se extinguió con 30 ml_ de agua. Los compuestos volátiles se evaporaron bajo vacío y el residuo se disolvió en agua. La purificación cromatografía instantánea de fase inversa usando LiChroPrep RP-18 y después eluyendo con agua 1 a 2 % de CH3CN dio el material deseado (2.10 g, 97%), después de que las fracciones limpias se combinaron y se liofilizaron, como un sólido blanco. Dos purificaciones fueron necesarias para obtener material limpio.

Paso 2 (8S. 11S, 14SH4-amino-3,18-dihidroxi-11-metil-10,13-dioxo-9, 2-diazatricicloM 3.3. .12'6licosa-1 ( 9),2(20),3,5, 15, 7-hexaeno-8-carboxilato de metilo.

A una solución de ácido (8S, 1 1 S, 14S)-14-amino-3,18-dihidroxi-11 -metil-10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxílico (800 mg, 2.00 mmoles) en MeOH (10 mL) se añadió cloruro de acetilo (142 µ?_, 2.00 mmoles). La mezcla se piso a reflujo durante 18 hr hasta que no se observó material de partida por CCD de fase inversa (CH3CN / H2O, 1/9). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con NH4OH acuoso saturado, y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CH2CI2 / MeOH / NH4OH (80 / 18 / 2) para dar el compuesto del título (760 mg, 92%) como un sólido blanco.

Paso 3 (8S, 11 S, 14S)-14-f(ter-butoxicarbonin aminol-3.18-dihidroxi-1 1-metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[ 13.3.1.12 6licosa-1 ( 19),2(20),3,5,15, 17-hexaeno-8-carboxilato de metilo A una solución de (8S, 11S, 14S)-14-amino-3,18-dihidroxi-1 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatridclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20), 3,5,15, 17- hexaeno-8-carbox¡lato de metilo (760 mg, 1.84 mmoles) en DMF (18 mL) se añadió NEt3 (0.31 mL, 2.21 mmoles) y anhídrido de BOC (441 mg, 2.02 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / Hex (7/3) después EtOAc/MeOH (99/1 ) para dar el compuesto deseado (850 mg, 90%) como un sólido blanco.

Paso 4 (8S. 1 1S. 14S)-14-f(ter-butoxicarbon¡D aminol-3,18-b¡sir(trifluorometil)sulfonillox¡)-1 1 -metil-10.13-dioxo-9, 12-diazatriciclofl 3.3.1.12 61icosa-1 (19),2(20), 3.5.15, 17-hexaeno-8-carboxilato de metilo.

A una solución de (8S, 1 1 S, 14S)-14-[(ter-butoxicarboníl) amino]-3,18-dihidroxi-11 -metil-10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (850 mg, 1.66 mmoles) en CH2CI2 (6 mL) se añadió NEt3 (2.3 mL, 16.6 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C antes de que anhídrido trifluorometan sulfónico (0.70 mL, 4.1 mmoles) se añadiera gota a gota. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y una cantidad adicional de Tf20 (0.5 mL) se añadió para completar la reacción. La mezcla final se agitó durante 30 min, después se vació en NaHCÜ3. acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. Cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / Hex (1/1 ) dio el compuesto deseado (750 mg, 58%) como un sólido amarillo.

Paso 5 (8S, 11 S. 14S)-14-r(ter-butoxicarbonil) aminol-1 1-met¡l-10.13-dioxo-9, 12-diazatricicloM 3.3.1.12 6licosa-1 ( 9).2(20),3.5.15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo.

A una mezcla de (8S, 1 1 S, 14S)-14-[(ter-butoxicarbonil) amino]-3,18-bis{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1 1 -metil-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo (750 mg, 0.96 mmoles) y PdCI2(dppf)2 (158 mg, 0.19 mmoles) en DMF (13.5 ml_) se añadió HCOOH (0.15 ml_, 3.9 mmoles) y NEt3 (0.81 ml_, 5.8 mmoles). La mezcla final se desgasificó dos veces (alto vacío después se llenó con nitrógeno) y se agitó a 85°C durante 2.5 hr. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4> se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF/MeOH/EtOAc caliente y se sometió a cromatografía instantánea, eluyendo con Tol/EtOAc (1/1) para dar el material deseado (400 mg, 86%) como un sólido amarillo.

Paso 6 (8S. US, 14S)-14-(metilamino)-10, 13-dioxo-9.12-diazatricicloíl 3.3.1.12 61icosa-1 (19).2(20),3,5, 15.17-hexaeno-8-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito para el Intermediario XIII, paso 13 a 16.

El ejemplo 9 se preparó de conformidad con los procedimientos descritos para el ejemplo 3 pero usando (8S, 1 S, 14S)-14-(metilamino)-10 3-dioxo-9 2-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo en el paso 3. LRMS (ESI): (calculado) 802.41 (encontrado) 804.4 (MH+) EJEMPLO 10 (Método B) Trifluoroacetato de 5-(G3-((4-G(4- butilfenil)etinillbenzoil)amino)propanoinamino>-6-rf(7S, 10S. 13S)-13- carboxi-3.18-dimetoxi-10-metil-8.11 -dioxo-9,12-diazatri cicloM3.3.1.12.61icosa-1(19).2(20).3,5.15.17-hexaen-7-¡nfmetil)amino1 -6- oxohexan-1 -aminio Paso 1 4-[(4-butilfenil)etinillbenzoato de metilo Una mezcla de 1-butil-4-etinilbenceno (1.21 g, 7.63 mmoles), 4-yodo benzoato de metilo (1.0 g, 3.82 mmoles), Cul (145 mg, 0.76 mmoles), Pd(PPh3)4 (220 mg, 0.19mmol) y NEt3 (3.2 mL, 22.9 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a 65°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, cartucho de 80 g) eluyendo con Hex / EtOAc (0 a 20%) para dar el compuesto del título (1.0 g, 90%).

Paso 2 sal de sodio d ácido 4-[(4-butilfenil)etininbenzoico A una solución de 4-[(4-butilfenil)etinil]benzoato de metilo (1.0 g, 3.42 mmoles) en THF (16 mL) y MeOH (8 mL) se añadió NaOH acuoso 2N (1.71 mL, 3.42 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc y el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto deseado (625 mg, 61 %).

Paso 3 ácido (2S)-2-[(3-{[(benciloxi)carbonil1amino}propanoil)aminol-6-[(ter-butoxicarbo niQaminolhexanoico A una solución de (2S)-2-[(3- {[(benciloxi)carbonil]amino}propanoil) amino]-6-[(ter-butoxicarbo nil)amino]hexanoato de metilo (ejemplo 1 , paso; 1.0 g, 2.15 mmoles) en THF (8 ml_) y MeOH (4 ml_) se añadió NaOH 2N (2.2 ml_, 4.4 mmoles). La mezcla se agitó 1 hr a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se extinguió con NH4CI acuoso saturado. La fase orgánica se extrajo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (910 mg, 94%) que se usó sin purificación adicional.

Paso 4 (8S, 1 1 S, 14S)-14- (2S)-2-[(3-(r(benciloxi)carboninamino)-propanoil)amino1-6-f(ter-butoxicarbonil)amino1-hexanoil)(metil)aminol-3.18-dimetox¡-1 1 -metil-10,13-dioxo-9.12-diazatridclof 13.3.1.12 61icosa-1 ( 19),2(20),3.5, 15, 17-hexaeno-8-carboxilato de metilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 6, pero usando el ácido (2S)-2-[(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propanoil)amino]-6-[(ter-butoxicarbonil)amino]hexanoico del paso 4.

Paso 5 (8S, 11S, 14S)-14-íf(2S)-2-[(3-aminopropanoil)aminol-6-í(ter-butoxicarbonil)am¡nolhexanoil}(metil)amino1-3 8-dimetoxi-1 -meti dioxo-9 2-diazatr¡ciclori3.3.1.12 6licosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxilato de metilo El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso 2, pero usando (8S, 11 S, 14S)-14-[{(2S)-2-[(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propanoil)amino]-6-[(ter-butoxicarbonil)amino]hexanoil}(metil)amino]-3, 18-dimetoxi-11 -metil- 0, 3-dioxo-9, 12-diazatriciclo[ 3.3. .12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilato de emtilo del paso 4. El compuesto del título se convirtió al ejemplo 10 siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 1 , pasos 1 , 6 y 7. Al examinar cuidadosamente el espectro de RMN se encontró que el residuo de lisina se había racemizado. Los diaestereoisómeros resultantes fueron inseparables por cromatografía de fase inversa o normal. La racemización se encontró que ocurrió durante la reacción de acoplamiento descrita en el Paso 4. LRMS (ESI): (calculado) 900.44 (encontrado) 901.45 (MH+) EJEMPLO 11 (Método B) Trifluoroacetato de 4-f(2-rr(7S. 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dimetoxi-10- metil-8.11-dioxo-9,12-diazatricicloM3.3.1.12.6licosa-1(19),2(20).3,5,15,17- hexaen-7-in(metil)amino1-2-oxoetil)(3-{f(4'-propilbifenil-4- il)carboninamino)propanoil)aminoTbutan-1-aminio Paso 1 ({4-[(ter-butoxicarbonil)aminolbutil)amino)acetato de metilo A una solución enfriada (0°C) de (4-aminobutil)carbamato de ter-butilo (3.06 g, 16.3 mmoles) y DIPEA (0.502 mi, 2.88 mmoles) en THF (45 ml_) se añadió lentamente bromoacetato de metilo (0.50 mi, 5.43 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 hr. A la mezcla de reacción resultante se añadió salmuera y se extrajo con CH2CI2. La mezcla resultante se hizo pasar a través de un separador de fase y la capa orgánica se concentró. El residuo crudo se purificó por ISCO (gel de sílice, cartucho de 24 g) eluyendo con CH2CI2 / MeOH/ (0 a 20% durante 40 min) para dar el material deseado (591 mg, 42%) como un aceite incoloro.

El ejemplo 1 1 se preparó en 6 pasos adicionales como se describió en el ejemplo 1 , pasos 2 a 7 empezando a partir de ({4-[(ter-butoxicarbonil)amino]butil}amino)acetato de metilo (paso 1 ). LRMS (ESI): (calculado) 862.43 (encontrado) 863.5 (MH+) EJEMPLO 12 (Método C) Ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(meti^^^^ propilbifenil-4-»ncarboninamino)propanoinpirrolidin-2-incarbonil>amino)- 10.13-d¡oxo-9,12-diazatriciclori3.3.1.12 61icosa-1(19).2(20),3,5.15,17- hexaeno-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando ácido (2S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico en el paso 3. El grupo protector de BOC se removió como se describió en el paso 6. El ejemplo 12 se purificó en el último paso por CLAR de fase inversa eluyendo con cantidad incrementada de CH3CN en agua (0.1 % de TFA). LRMS (ESI): (calculado) 803.35 (encontrado) 804.2 (MH+).

EJEMPLO 13 (Método C) Ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dimetox^-11-metil-14-(metil(G(2R)-1-(3^(r(4^-propilbifenil-4-il)carboninamino)propanoil)pirrol¡din-2-¡ncarbonil)amíno)- 10.13-dioxo-9.12-diazatricicloí13.3.1.12,61icosa-1(19),2(20),3,5,15.17- hexaeno-8-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando ácido (2R)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico en el paso 3. En el último paso de la secuencia, el intermediario éster se saponificó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo , paso 4. No fue necesaria purificación para obtener el material limpio.

EJEMPLO 14 Ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(metiKr(2R)-1-(3-r(6-decil-2-naftoil)am¡no1propanoil)pirrolidin-2-il1carbonil)amino)-10,13-dioxo-9,12- diazatricicloM 3.3.1.12 61icosa-1 (19),2(20).3,5,15,17-hexaeno-8-carboxílico Paso 1 6-decil-2-naftoato de metilo A una suspensión de 6-bromo-2-naftoato de metilo (15.0 g, 56.6 minóles), ácido N-decilborónico (17.9 g, 96 mmoles) y carbonato de potasio (23.5 g, 170 mmoles) en tolueno desgasificado (283 mi) se añadieron 2-dicicíohexilfosfino-2,,4,,6'-tri-isopropil-1 , '-bifenilo (7.09 g, 14.87 mmoles) y acetato de paladio (II) (1.65 g, 7.36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 hr. La mezcla de reacción negra resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró. El residuo crudo después se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con 40% de EtOAc en Hex. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por ISCO (gel de sílice, cartucho de 330 g) eluyendo con Hex / EtOAc (0% a 7%) para dar el material deseado (19.9 g, 97%) como un sólido café.

Paso 2 ácido 6-decil-2-naftoico A una solución de 6-decil-2-naftoato de metilo (17.9 g, 55.0 mmoles) en THF/MeOH (3900 ml_, 1/1) se añadió LiOH 2M (90 mi, 180 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 3 horas y los solventes orgánicos se removieron bajo vacío a un tercio de su volumen. El precipitado resultante se filtró y después se suspendió en HCI acuoso al 10%. El sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (14.0 g, 81%) como un sólido blanco.

El ejemplo 14 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando ácido 6-decil-2-naftoico en el paso 1 y ácido (2S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico en el paso 3. El grupo protector de BOC se removió como se describió en el paso 6. El ejemplo 14 se purificó en el último paso por ISCO (gel de sílice) eluyendo con CH2CI2 / MeOH / 1 % de AcOH (5 a 25%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. LRMS (ESI): (calculado) 875.45 (encontrado) 876.25 (MH+) EJEMPLO 15 (5S)-6-rr(7S. 10S, 13S)-13-carbox¡-3,18-dihidroxi-10-metM-8,11 -dioxo-9. 12- diazatriciclori3.3.1.12 61icosa-1(19),2(20),3,5,15.17-hexaen-7- ill(metil)amino1-6-oxo-5-[(3-{[4-(8- feniloctil)benzo¡namino)propanoil)amino1hexan-1-aminio Paso 1 oct-7-in-1-ilbenceno A una solución de complejo de acetiluro de litio-1 -2 diaminoetilo (1.86 g, 20.2 mmoles) en DMSO (80 mL) a 10°C se añadió gota a gota durante 5 min (6-bromohexil)benceno (3.25 g, 13.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 10°C durante 45 min, después se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua, se extrajo con Et20 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del titulo (2.46 g, 98%) como un aceite amarillo.

Paso 2 4-(8-feniloct-1-in-1-il)benzoato de metilo Oct-7-in-1-ilbenceno (2.60 g, 14.0 mmoles), 4-bromobenzoato de metilo (1.5 g, 6.98 mmoles), Cul (0.213 g, 1.12 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.645 g, 0.558 mmoles) se cargaron en un tubo de reacción y se lavaron a chorro con N2. THF (5 mL) y trietilamina (2.92 mi, 20.9 mmoles) se añadieron y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 24 hr. La mezcla se enfrió temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El producto crudo se purificó por Isco (gel de sílice, cartucho de 12 g), eluyendo con Hex / EtOAc (0 a 5%) para dar el material deseado (2.23 g, 99%) como un aceite amarillo.

Paso 3 4-(8-feniloctil)benzoato de metilo Una mezcla de 4-(8-feniloct-1-in-1-il)benzoato de metilo (2.55 g, 7.96 mmoles) y Pd/C al 10% (0.85 g) en MeOH (16 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 hr. La mezcla resultante se filtró sobre una almohadilla de Celite y se concentró para dar el compuesto deseado (2.48 g, 96%) como un aceite amarillo pálido. Este se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 4 ácido 4-(8-feniloctil)benzoico A una solución de 4-(8-feniloctil)benzoato de metilo (168 mg, 0.518 mmoles) en MeOH/THF (2 ml_, 1/1) se añadió NaOH 1 N (7.77 ml_, 7.77 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La solución resultante se concentró; la solución acuosa restante se acidificó usando HCI 1 N a pH 2 y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (160 mg, 100%) como un aceite incoloro. Este material se usó en la siguiente etapa sin una purificación adicional.

El ejemplo 15 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando ácido 4-(8-feniloctil)benzoico en el paso 1. El ejemplo 15 se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna MAX-RP eluyendo con CH3CN / H20 (0.1 % de TFA) con cantidad incrementada de CH3CN desde 35 a 60%. LRMS (ESI): (calculado) 904.47 (encontrado) 905.50 (MH+).

EJEMPLO 16 (Método C) Trifluoroacetato de (5S)-6-rr(7S. 10S, 13S)-13-carboxi-3.18-dihidroxi-10- metil-8.11-dioxo-9. 12-diazatriciclori3.3.1.12 61icosa-1(19K2(20 ,3,5.15.17- hexaen-7-in(metil)amino1-5-rf3-(r(4'-nonilb¡fenil-4- il)carboninamino>propanoil)amino1-6-oxohexan-1-aminio Paso 1 4'-non-1-in-1-ilbifenil-4-carbox¡lato de metilo A una solución de ???-1-ina (1.26 g, 10.2 mmoles) y 4'- bromobifenil-4-carboxilato de metilo (1.48 g, 5.08 mmoles) en DMF (20 mL) se añadió DIPEA (2.66 mL, 15.3 mmoles) y Cul (0.194 g, 1.02 mmoles). Después de varias purgas con nitrógeno, Pd(PPh3)4 (0.292 g, 0.25 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCI al 0%, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La mezcla se purificó en ISCO (gel de sílice, cartucho de 80 g) eluyendo con Hex / EtOAc (0 a 0%). El producto después se recristalizó en hexano caliente para dar el material deseado (575 mg, 34%) como un sólido blanco.

Paso 2 ácido 4'-nonilbifenil-4-carboxílico Una mezcla de 4'-non-1-in-1-ilbifenil-4-carboxilato de metilo (575 mg, 1.72 mmoles) y 10% de Pd/C (183 mg) en MeOH (10 ml_) / THF (1 ml_) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 hr. La mezcla resultante se filtró sobre una almohadilla de Celite y se concentró para dar 4'-nonilbifenil-4-carboxilato de metilo (550 mg, 95%) como un aceite amarillo pálido. Este último se saponificó como se describió en el ejemplo 15, paso 4 para dar el compuesto del título.

El ejemplo 16 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando ácido 4'-nonilbifenil-4-carboxílico en el paso 1. El ejemplo 16 se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna MAX-RP eluyendo con CH3CN / H20 (0.1 % de TFA) con cantidad incrementada de CH3CN desde 40 a 80%. LRMS (ESI): (calculado) 918.49 (encontrado) 919.45 (MH+).

EJEMPLO 17 (Método C) Trifluoroacetato de (5S)-6-rf(7S, 10S. 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10- metil-8.11-dioxo-9, 12-diazatriciclori3.3.1.12 6licosa-1(19).2f20),3,5,15.17-hexaen-7-¡l1(metil)amino1-5-((3-f(6-decil-2-naftoil)aminolpropanoil)amino)- 6-oxohexan-1 -aminio El ejemplo 17 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando ácido 6-decil-2-naftoico (ejemplo 14, paso 2) en el paso 1. El ejemplo 15 se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna MAX-RP eluyendo con CH3CN / H20 (0.1 % de TFA) con cantidad incrementada de CH3CN desde 40 a 80%. LRMS (ESI): (calculado) 906.49 (encontrado) 907.45 (MH+).

EJEMPLO 18 (Método C) Ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(meti r(2 -1-(3- (4'-nonylbifenil-4-il)carboninamino)propanoil)pirrolidin-2-incarbonil>amino)- 10.13-dioxo-9.12-diazatricicion3.3.1.12'61icosa-1(19),2(20).3.5.15.17- hexaeno-8-carboxílico El ejemplo 18 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando ácido 4'-nonilbifenil-4-carboxílico (ejemplo 16, paso 4) en el paso 1 y ácido (2S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico en el paso 3. El grupo protector de BOC se removió como se describió en el paso 6. El ejemplo 18 se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna MAX-RP eluyendo con CH3CN / H2O (0.1 % de TFA) con cantidad incrementada de CH3CN desde 40 a 80%. LRMS (ESI): (calculado) 887.45 (encontrado) 888.40 (MH+).

EJEMPLO 19 (Método C) Ácido (8S, 11S. 14SI-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(met¡l(r(2)-1-(3-fr(4'- nonylbifenil-4-il)carboninamino)propanoil)azetidin-2-illcarbonil)amino)- 10,13-dioxo-9,12-diazatricicloM 3.3.1.12 61¡cosa-1 (19).2(20),3,5,15,17- hexaeno-8-carboxílico El ejemplo 19 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando ácido 4'-nonilbifenil-4-carboxílico (ejemplo 16, paso 4) en el paso 1 y ácido (2S)-1-(ter-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico en el paso 3. El grupo protector de BOC se removió como se describió en el paso 6. El ejemplo 19 se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna MAX-RP eluyendo con CH3CN / H2O (0.1 % de TFA) con cantidad incrementada de CH3CN desde 40 a 80%. LRMS (ESI): (calculado) 873.43 (encontrado) 874.30 (MH+).

EJEMPLO 20 (Método C) Ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(meti r(2R)-1-(3-r(6-decil- 2-nafto¡l)aminolpropanoil)azetidin-2-il1carbonil)amino)-10.13-d¡oxo-9,12- diazatricicloH 3.3.1. 2 61icosa-1 ( 9),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxílico El ejemplo 20 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 usando ácido 6-decil-2-naftoico (ejemplo 14, paso 2) en el paso 1 y ácido (2S)-1-(ter-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico en el paso 3. El grupo protector de BOC se removió como se describió en el paso 6. El ejemplo 20 se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna MAX-RP eluyendo con CH3CN / H20 (0.1 % de TFA) con cantidad incrementada de CH3CN desde 40 a 80% LRMS (ESI): (calculado) 861.43 (encontrado) 862.30 (MH+).

EJEMPLOS 21-67 Los ejemplos 21-67 se prepararon usando métodos análogos a aquellos descritos en los esquemas y ejemplos anteriores. o 121 1063.194 ??? ??? ??? ??? ??? ??? La actividad de enzima de peptidasa de señal se midió en una prueba basada en fluorescencia usando una fracción de membrana bacteriana como una fuente e SpsB (Véase Bruton et al., 2003, Eur J Med Chem 38:351-356). El sustrato de SpsB es un lipopéptido sintético, decanoil-K(DABCYL)-TPTAKA|ASKKD-D(EDANS)-NH2 (preparado por JPT Peptide Technologies, Berlín, Alemania). Las pruebas se realizaron con 20 µ? de sustrato de péptido (Km « 5 µ?) y las reacciones se iniciaron con adición de enzima (concentración de proteína final de 0.6 mg/mL). La digestión mediada por SpsB del sustrato de péptido fue detectado como un incremento en fluorescencia (excitación 340 nm / emisión 460 nm). Los resultados están en el cuadro 1.

Determinación de la concentración inhibidora mínima y sinerqistica MB 5393 (COL), una cepa de S. aureus resistente a meticilina, fue inoculada en caldo de Trypticase-soya (TSB, BBL) y se hizo crecer en un a incubadora humidificada durante 18 horas con agitación giratoria a 220 rpm y se mantuvo sobre hielo hasta usarse.

Una cantidad de imipenem (Merck Chemical Collection) se pesó y se disolvió en regulador de pH de 10 mM de MOPS estéril a pH 7. Esta solución se diluyó a 1600 pg/mL, 200 pg/mL, y 25 pg/mL y se esterilizó mediante filtro a través de un filtro de 0.45 pm. De estas soluciones, siete diluciones 1 :2 seriales se prepararon usando regulador de pH de 10 mM de MOPS estéril a pH 7. Los intervalos de concentración final probados fueron 128 a 2 pg/mL, 16 a 0.25 pg/mL, y 2 a 0.03 pg/mL. Las soluciones se mantuvieron refrigeradas hasta usarse.

Los compuestos de prueba (ejemplos 1-67) se prepararon en agua estéril o DMSO a una concentración de 3.2 mg/mL. De esta solución, 1 1 diluciones 1 :2 seriales se prepararon usando agua estéril. El intervalo de concentración final probado fue 64 a 0.0313 pg/mL. Las soluciones se mantuvieron refrigeradas hasta usarse.

Diluciones seriales de dos veces de los compuestos de prueba se probaron en presencia y ausencia de concentraciones subinhibidoras de imipenem (4 g/mL) en placas de microtitulación de fondo en U de 96 pozos en medio de crecimiento microbiológico. Las placas fueron inoculadas con células bacterianas a una concentración final de ~ 5 x 105 CFU/mL. Las placas de prueba fueron incubadas estacionariamente a 37°C durante 22-24 horas.

Después 22 horas de incubación, las concentraciones inhibidoras mínimas (MICs) se determinaron, definidos como la concentración más baja de antibióticos que previnieron el crecimiento visible en ausencia de imipenem. Las concentraciones inhibidoras sinergísticas (SICs) se determinaron, definidas como la concentración más baja de antibiótico que previno todo el crecimiento visible en presencia de imipenen. Los resultados están en el cuadro 1.

CUADRO 1 Actividades enzímáticas y antimicrobianas de los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 67 Los compuestos provistos en los ejemplos generalmente tienen valores de IC50 para SpsB menores que 30 nM y valores de MIC contra la cepa MRSA Col menores que 8 µg/m\. Más aún, muchos de los compuestos provistos en los ejemplos demuestran un alto grado de sinergia con el antibiótico carbapenem, imipenem.

EJEMPLO 69 Estudios de tablero de ajedrez El método de tablero de ajedrez es la técnica más frecuentemente usada para evaluar combinaciones antimicrobianas en vitro. Véase Antibiotics en Laboratory Medicine, Víctor Lorian ed., 2005). El tablero de ajedrez comprende un esquema de dilución bidimensional: columnas en las cuales cada pozo contiene la misma cantidad de fármaco A que es diluida dos veces a lo largo del eje x, e hileras en las cuales cada pozo contiene la misma cantidad de fármaco B que es diluida dos veces en el eje Y. El resultado es que cada pozo contiene una combinación única de los dos fármacos que son probados. También se prueba la actividad antimicrobiana de cada agente en forma individual.

Imipenem fue diluido en serie dos veces a lo largo del eje Y de placas de microtitulación con fondo en U de 96 pozos (Fisher Scientific) en medio de crecimiento microbiológico (ya sea caldo de infusión para cerebro-corazón o caldo de Mueller-Hinton ajustado en cationes + NaCI al 2%). Los compuestos representados en los ejemplos 1-67 se diluyeron en serie a lo largo del eje X de placas de microtitulación con fondo en U de 96 pozos en medio de crecimiento microbiológico. Las placas fueron inoculadas con células bacterianas (crecimiento en caldo de Trypticase-soya a 37°C durante 18 horas con agitación giratoria) a una concentración final de ~ 5 x 105 CFU/mL. Las placas de prueba fueron incubadas estacionariamente a 37oC durante 22-24 horas. Las concentraciones inhibidoras mínimas ( ICs) de cada agente fueron definidas como la concentración mínima de agente necesario para inhibir completamente el crecimiento visible.

La sinergia entre inhibidores de SpsB y antibióticos de ß-lactama se ¡lustra en el isobolograma mostrado en la figura 1. En esta representación, los datos se expresan como concentraciones inhibidoras fraccionadas (FIC), definidas como la relación entre la MIC de un compuesto en presencia del otro, sobre su MIC sola. Las FICs se grafican unas contra otras y la sinergia se observa cuando por lo menos un punto cae por abajo de la línea de sinergia que corre de 0.5 en un eje a 0.5 en el otro. Esta línea representa los puntos en los cuales la suma de las FICs es igual a 0.5, abajo de la cual ocurre desviación significativa de aditividad simple, tomando en cuenta el error de 2 veces inherente en la prueba. El isobolograma en la figura 1 demuestra claramente el efecto sinergístico de combinar Imipenem y el ejemplo 3 en un experimento in vitro midiendo el crecimiento bacteriano. La adición de una cantidad cada vez mayor del ejemplo 3 a Imipenem o inversamente la adición de una cantidad cada vez mayor de Imipenem al ejemplo 3 reduce sus MICs respectivas que es indicativo de sinergia.

EJEMPLO 70 Estudios de combinación sobre Staphylococcus aureus resistentes a fármacos múltiples en modelos de ratón Modelos de ratón de infección de MRSA diseminada y profunda Ratones BALB/c hembras (20-25 g) se hicieron neutropénicos mediante inyección intraperitoneal de ciclofosfamida (Mead Johnson Pharmaceuticals) el día -4 (250 mg/kg, diseminada) o días -4/-1 (150/100 mg/kg, muslo profundo) antes de la infección experimental. Los ratones neutropénicos fueron infectados el día 0 mediante inyección intraperitoneal (diseminada) o intramuscular (muslo profundo) de 0.1 mi que contenía ~ 1-5 x 104 CFU Staphylococcus aureus (cepa B, MRSA COL). Linezolid (solución Zyvox IV, Bell Medical) se utilizó como control de prueba. Quince minutos después de la infección, dosis cada vez mayores del ejemplo 3 (20, 40 y 80 mg/kg) o vehículo se administraron por vía subcutánea (SC) TID con o sin Imipenem/ Cilastatin (6/50 mg/kg de SC TID, diseminada; 10/50 mg/kg SC TID, muslo profundo). Veinticuatro horas después de la dosificación, los ratones fueron sacrificados y los ríñones infectados (diseminada) o los muslos (muslo profundo) fueron asépticamente removidos, colocados en 4 mi de solución salina regulada en su pH con fosfato estéril (Fisher Scientific), y homogeneizados usando un Polytron (Brinkmann Instruments). Los homogenados fueron diluidos en serie 100 veces en 9.9 mi de solución salina estéril y colocados en placas de Manitol-Sal-Agar. Las placas fueron incubadas a 35°C durante 48 horas y se determinaron las unidades formadoras de colonias (CFU) de bacterias que quedaban por muslo.

Resultados En relación con los animales tratados con vehículo, los animales infectados con MRSA COL en el modelo diseminado (figura 2A y cuadro A) o de muslo profundo (figura 2B y cuadro B), la administración de dosis cada vez mayores de 3 sola se mostró que ejercían efectos anti-bacterianos insignificantes sobre carga bacteriana de MRSA COL. La co-administración de estas dosis del ejemplo 3 con una dosis no eficaz de Imipenem / Cílastatin (6 o 10 mg/kg SC TID en los modelos diseminado o de muslo profundo, respectivamente) dieron por resultado una reducción 2-3 log en carga bacteriana, consistente con el ejemplo 3 - potenciación de actividad de Imipenem dependiente.

CUADRO A CUADRO B

Claims (30)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES (l) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de C(R6)0, C(R6)2OR6, COOR6 o CONR7R8; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno, OR6, SR6, S02R6, y NR7R8; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci a C21, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C C4, -NR7R8, guanidina, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, S02R6, S02NR7R8, F, Cl, Br, I o CF3; o R4 y R5 junto con los átomos a los cuales están directamente unidos forman un heterociclo de 4 a 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de Ci-C-4, - NR7R8, guanidina, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, S02R6, S02NR7R8, F, Cl, Br, I o CF3; Q es AryA o HetA; AryA es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más de AryB, R6 opcionalmente sustituido con AryB, alquilo de C-t a C21 opcionalmente sustituido con AryB, alquenilo de Ci a C21 opcionalmente sustituido con Aryb, alquinilo de C1 a C21 opcionalmente sustituido con AryB; HetA es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de AryB, R6 opcionalmente sustituido con AryB, alquilo de C1 a C2i opcionalmente sustituido con AryB, alquenilo de C1 a C21 opcionalmente sustituido con AryB, o alquinilo de C1 a C21 opcionalmente sustituido con AryB; AryB es un arilo opcionalmente sustituido con un alquilo de CÍ a C2i o fenilo; R6, R7, R8, se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1 a C6, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más de -OR9, OCONR10R11, OCOR9, COR9, C02R9, CONR10R11, CN, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, F, Cl, Br, I o CF3 y R9, R10, y R se seleccionan independientemente de H y alquilo de d a C4.
2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R1 es CH2OH, COOH o CONH2.
3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y OR6.
4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, OH y OCH3.
5. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado además porque R4 y R5 son H o alquilo de Ci a C21, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con amina, guanidina o -NR7R8.
6. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado además porque R4 y R5 son H o alquilo de C1 a C21, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con amina, guanidina o -NR7R8 y en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo de C1 a C6.
7. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado además porque Q es
8. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque Q es en donde R12 es un alquilo de Ci a C12.
9. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 6-[[(7S, 10S, I SSJ-I S-carboxi-S.I S-dimetoxi-I O-metil-e.l l-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{((4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]-hexan-1 -aminio; 5-(R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-dihidroxi- 0-metil-8, -dioxo-9, 12-diazatric¡clo[13.3.1.12' osa-1 (19),2(20)^ 6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)-amino]hexan-1 -aminio; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8,11-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}-propanoil)amino]hexan-1-aminio; (5R)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 8-dihidroxi-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa- 1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; (5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-3,18-dihidroxi-13-(hidroximetil)-10-metil-8, 11 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.126]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifen¡l-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(aminocarboxil)-3,18-dihidroxi-10-metil-8,1 1-dioxo-9, 12-diazatr¡ciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil- 4il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; 6-[[(7S, 0S, 13S)-13-carboxi-3 8-dihidroxi-10-metil-8 1-dioxo-9J2-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil) amino]-6-oxo-5-({3-[(1 , VA 1 "-terfenil- 4- ilcarbonil)amino]propanoil}amino)hexan-1-aminio; ({(4S)-5-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-dihidroxi- 0-metil-8, 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.126]icosa-1 (19),2(20), 3,5,15,17-hexaen-7-il]( metil)amino]- 5- oxo-4-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)-amino]pentil}amino) (imino)metanaminio; 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-10-metil-8,1 1-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12 f5]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1 -aminio; 5-{[3-({4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}amino)propanoil]amino}-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-dimetoxi-10-metil-8, 11 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil)amino]- 6- oxohexan-1-aminio; 4-[{2-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-dimetoxi-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 ( 19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil)amino]-2-oxoetil}(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]butan-1-aminio; ácido (8S, 11S, 14S)-3,18-dihidroxi-1 1-metil-14-(metil{[(2S)-1-(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilico; ácido (8S, 1 1S, 14S)-3,18-dimetoxi-1 1-metil-14-(metil{[(2R)-1-(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}am 0, 13-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8- carboxílico; ácido (8S, 1 1 S, 14S)-3,18-dihidroxi-11-metil-14-(metil{[(2R)-1-{3-[(6-decil-2-naftoil)amino]propanoil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-10, 13-dioxo-9, 2-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaeno-8-carboxilico; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8, 1 1-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaen-7-il](metil)am¡no]-6-oxo-5-[(3-{[4-(8-feniloctil)benzoil]amino}propanoil)amino]-hexan-1-aminio; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8, 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-5-[(3-{[(4'-nonilbifenil-4-il)carboni^^ oxohexan-1-aminio; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 (5]¡cosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 7-hexaen-7-il](metil)amino]-5-({3-[(6-decil-2-naftoil)amino]propanoil}amino)-6-oxohexan aminio; ácido (8S, 11 S, 14S)-3,18-dihidroxi-1 1-metil-14-(metil{[(2)-1-(3-{[(4'-nonilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)pirrolidin-2-il]carbonil^^ 3-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 7-hexaeno-8-carboxílico; ácido (8S, 1 1 S, 14S)-3, 18-dihidroxi-11 -metil-14-(metil{[(2)-1 -(3- {[(4'-nonilbifenil-4-il)carbonil]amino}propano¡l)azetidin-2-il]carbonil}am 10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno- 8-carboxílico; y ácido (8S, 11 S, 14S)-3,18-dihidroxi-1 1-metil-14-(metil{[(2R)-1-{3-[(6-decil-2-naftoil)amino]propanoil}azetidin-2-il]carbonil}amino)-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxílico.
10. 10.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. 11. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque comprende adicionalmente una cantidad efectiva de un antibiótico de ß-lactama.
12. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el antibiótico de ß-lactama es un carbapenem, cefalospprina, monolactama o penicilina.
13. 13. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el antibiótico de ß-lactama es un antibiótico de carbapenem.
14. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el antibiótico de carbapenem es imipenem o ertapenem.
15. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada además porque comprende un inhibidor de ß-lactamasa.
16. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada además porque comprende adicionalmente un inhibidor de DHP.
17. 17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el inhibidor de DHP es cilastatin.
18. 18. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un antibiótico de ß-lactama farmacéuticamente aceptable para preparar un medicamento para tratar una infección bacteriana en un paciente.
19. 19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicha infección bacteriana es S. aureus resistente a meticilina o S. epidermis resistente a meticilina.
20. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18 ó 19, en donde el antibiótico de ß-lactama es un carbapenem, cefalosporina, monolactama o penicilina.
21. 21. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde el antibiótico de ß-lactama es un antibiótico de carbapenem.
22. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el antibiótico de carbapenem es imipenem o ertapenem.
23. 23. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 18 a 22, el cual además comprende adicionalmente administrar un inhibidor de ß-lactamasa.
24. 24. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, el cual además comprende adicionalmente administrar un inhibidor de DHP.
25. 25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el inhibidor de DHP es cilastatin.
26. 26. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, en donde el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y el antibiótico de ß-lactama en dicho medicamento están adaptados para ser administrables secuencialmente.
27. 27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y el antibiótico de ß-lactama en dicho medicamento están adaptados para ser administrables en un periodo de una hora entre cada uno.
28. 28.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 27, en donde el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y el antibiótico de ß-lactama en dicho medicamento están adaptados para ser administrables concurrentemente.
29. 29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y el antibiótico de ß-lactama en dicho medicamento están adaptados para ser administrables en la misma formulación.
30. 30 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 29, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-dimetoxi-10-metil-8,11-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)- am¡no]hexan-1-am¡nio; 5-(R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carbox¡-3,18-dihidrox¡-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1 .12'6]¡cosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](met¡l)am¡no]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-prop¡lb¡fenil-4-¡l)carbon¡l]am¡no}-propanoil)amino]hexan-1-am¡nio; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carbox¡-3,18-d¡h¡drox¡-10-metil-8, 1 1 -d¡oxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1 .12,6]icosa- 1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaen-7-il](metil) amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; (5R)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carbox¡-3, 18-dihidrox¡-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1 .12,6]¡cosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaen-7-il](met¡l) amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilb¡fen¡l-4-¡l)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-amin¡o; (5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-3,18-d¡h¡drox¡-13-(hidrox¡metil)-10-metil-8,11 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]¡cosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)arnino]hexan-1 -aminio; 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(aminocarboxil)-3, 18-dihidroxi-10-metil-8, 1-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1. 2 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]hexan-1-aminio; 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-dihidroxi-10-metil-8,1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil) amino]-6-oxo-5-({3-[(1 , 1 ':?', 1 "-terfenil-4-ilcarbonil)amino]propanoil}amino)hexan-1-aminio; ({(4S)-5-[[(7S, 10S,13S)-13-carboxi-3, 18-dihidroxi-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12'6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il]( metil)amino]-5-oxo-4-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)-amino]pentil}amino) (imino)metanaminio; 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-10-metil-8,1 1 -dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1. 2,6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}-propanoil)amino]hexan-1 -aminio; 5-{[3-({4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}-amino)propanoil]amino}-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3, 18-d¡metox¡-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatri ciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxohexan-1 -aminio; 4-[{2-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dimetoxi-10-metil-8,1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil)amino]-2-oxoetil}(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)amino]butan-1-aminio; ácido (8S, 11 S, 14S)-3,18-dihidroxi-1 1 -metil-14-(metil{[(2S)-1 -(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 f5]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxilico; ácido (8S, 11 S, 14S)-3,18-dimetoxi- 1-metil-14-(metil{[(2R)-1-(3-{[(4'-propilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}amin dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20), 3,5,15,17-hexaeno-8-carboxílico; ácido (8S, 1 1 S, 14S)-3,18-dihidroxi-1 1-metil-14-(metil{[(2R)-1-{3-[(6-decil-2-naftoil)amino]propanoil}pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-10, 13-dioxo-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carboxílico; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8,1 1-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19), 2(20), 3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-6-oxo-5-[(3-{[4-(8-feniloctil)benzoil]amino}propanoil)-amino]hexan-1-aminio; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-carboxi-3,18-dihidroxi-10- metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 ( 9),2(20),3,5, 15, 17-hexaen-7-il](metil)amino]-5-[(3-{[(4'-nonilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)-mino]-6-oxohexan-1-aminio; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)- 3-carboxi-3,18-dihidroxi-10-metil-8, 1 1 -dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15,17-hexaen-7-il](metil)amino]-5-({3-[(6-decil-2-naftoil)amino]propanoil}amino)-6-oxohexan-1-aminio; ácido (8S, 1 1 S, 14S)-3,18-dihidroxi-1 1-metil-14-(metil{[(2)-1-(3-{[(4'-nonilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)pirrolidin-2-il]carbonil}amino)-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5,15,17-hexaeno-8-carbox¡lico; ácido (8S, 1 1S, 14S)-3, 18-dihidroxi-1 1-metil-14-(metil{[(2)-1-(3-{[(4'-nonilbifenil-4-il)carbonil]amino}propanoil)azetidin-2-il]carbonil}amino)-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[13.3.1.12 6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxílico; y ácido (8S, 1 1S, 14S)-3,18-dihidroxi-1 1-metil-14-(metil{[(2R)-1-{3-[(6-decil-2-naftoil)amino]propanoil}azetidin-2-il]carbonil}amino)-10, 13-dioxo-9, 12-diazatriciclo[ 3.3.1.12,6]icosa-1 (19),2(20),3,5, 15, 17-hexaeno-8-carboxilico.