KR20130028078A - 베타-락탐 항박테리아제의 활성을 강화시키는 가교된 리포글리코펩티드 - Google Patents

베타-락탐 항박테리아제의 활성을 강화시키는 가교된 리포글리코펩티드 Download PDF

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이베스 가레아우
쉐르만 티. 와델
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신 구
조안 후버
마이클 제이. 주니어 살바토레
케네쓰 윌슨
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Abstract

본 발명은 제1형 신호 펩티다제 억제제 (SpsB)인 신규 리포글리코펩티드 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은, 특히 β-락탐 항생제, 예컨대 이미페넴 및 에르타페넴의 강화제로서 사용되는 경우, 다양한 박테리아 관련 감염성 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물을 단독으로 또는 β-락탐 항생제와 조합으로 사용하여 박테리아 관련 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

베타-락탐 항박테리아제의 활성을 강화시키는 가교된 리포글리코펩티드 {BRIDGED LIPOGLYCOPEPTIDES THAT POTENTIATE THE ACTIVITY OF BETA-LACTAM ANTIBACTERIALS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
해당사항 없음
<발명의 분야>
본 발명은 박테리아 신호 펩티다제의 억제제인 신규 가교된 리포글리코펩티드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항박테리아제로서 단독으로 및 강화제로서 β-락탐 항생제와의 조합으로, 박테리아 감염, 특히 약물-내성 스타필로코쿠스 종(Staphylococcus sp.)이 관련된 감염의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 무수물 및 용매화물 포함)을 임의로 β-락탐 항생제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<발명의 배경>
β-락탐 항생제는 박테리아 세포벽에서의 펩티도글리칸의 어셈블리의 최종 단계에 포함되는 효소적 반응을 억제함으로써 상기 어셈블리를 방해한다. β-락탐 항생제는 그의 상대적으로 높은 유효성 및 낮은 부작용으로 인하여 가장 널리 사용되는 항생제 중 하나이다 (문헌 [Wilke et al., 2005, Curr Opin Microbiol 8:525-533] 참조). 그러나, 약물 내성은 β-락탐 항생제로 인한 주요 문제점이다. 예를 들어, MRSA는 세계적으로 병원내 및 지역사회 획득 질병의 주요 원인이고, 모든 스타필로코쿠스 감염의 ~60%를 차지한다. MRSA에의 감염은 경증 피부 및 연부 조직 감염부터 생명 위협 심내막염, 균혈증 및 폐렴까지 이르는 다양한 임상적 징후를 생성한다. MRSA 및 다른 박테리아의 내성 메카니즘의 유병률 때문에, 이러한 내성을 극복하는 새로운 방법, 특히 항생제 표적의 유일한 조합을 통한 새로운 방법이 바람직하다.
본원의 이 부분 또는 임의의 다른 부분에서의 임의의 참고문헌에 대한 인용 또는 확인은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능하다는 표시로서 해석되어서는 안된다.
<발명의 개요>
본 발명은 제1형 박테리아 신호 펩티다제 억제제 (SpsB)인 신규 가교된 리포글리코펩티드 화합물을 제공한다. 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 β-락탐 항생제와의 조합으로 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C(R6)O, C(R6)2OR6, COOR6 또는 CONR7R8로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, OR6, SR6, SO2R6 및 NR7R8로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 내지 C21 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐 또는 아릴은 1개 이상의 C1 내지 C4 알킬, -NR7R8, 구아니딘, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 임의로 치환되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 직접적으로 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 이상의 C1 내지 C4 알킬, -NR7R8, 구아니딘, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 임의로 치환된 4- 내지 5-원 헤테로사이클을 형성하고;
Q는 AryA 또는 HetA이고;
AryA는 1개 이상의 AryB로 임의로 치환된 아릴, AryB로 임의로 치환된 R6, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알킬, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알케닐, 또는 AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알키닐이고;
HetA는 1개 이상의 AryB로 임의로 치환된 헤테로아릴, AryB로 임의로 치환된 R6, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알킬, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알케닐, 또는 AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알키닐이고;
AryB는 C1 내지 C21 알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 아릴이고;
R6, R7, R8은 독립적으로 H 및 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 -OR9, OCONR10R11, OCOR9, COR9, CO2R9, CONR10R11, CN, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 임의로 치환되고;
R9, R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택된다.
제1 실시양태에서, R1은 CH2OH, COOH 또는 CONH2이고, 다른 치환기는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제2 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 OR6으로부터 선택되고, 다른 치환기는 제1 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제3 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH 및 OCH3으로부터 선택되고, 다른 치환기는 제1 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제4 실시양태에서, R4 및 R5는 H 또는 C1 내지 C21 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 아민, 구아니딘 또는 -NR7R8로 임의로 치환되고, 다른 치환기는 임의의 제1, 제2 또는 제3 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제5 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되고, 다른 치환기는 임의의 제1, 제2, 제3 또는 제4 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제6 실시양태에서, Q는
Figure pct00002
이고, 다른 치환기는 임의의 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제7 실시양태에서, Q는
Figure pct00003
(상기 식에서, R12는 C1 내지 C12 알킬임)이고, 다른 치환기는 임의의 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기에 나타낸 실시예 1 내지 20에 도시된 예시적인 종 (유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서)으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 또는 약리학상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 환자, 바람직하게는 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 1) β-락탐 항생제; 및 2) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3) 제약상 허용되는 담체의 조합물의 치료 또는 약리학상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자, 바람직하게는 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
β-락탐 항생제가 화학식 I의 화합물과의 조합으로 사용되는 실시양태에서, β-락탐 항생제는 카르바페넴, 세팔로스포린, 모노박탐 또는 페니실린일 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 카르바페넴 항생제는 에르타페넴, 이미페넴 및 메로페넴을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, β-락탐은 β-락타마제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 카르바페넴은 DHP 억제제, 예를 들어, 실라스타틴과 함께 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 β-락탐 항생제가 조합으로 사용되는 본 발명의 다양한 실시양태에서, β-락탐 항생제 및 화학식 I의 화합물은 순차적으로 또는 공동으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, β-락탐 항생제 및 화학식 I의 화합물은 함께 투여된다. 공동으로 투여되는 경우, β-락탐 항생제 및 화학식 I의 화합물은 동일 제제에서 또는 개별 제제에서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, β-락탐 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 먼저 투여될 수 있다. 제1 화합물의 투여 후에, 예를 들어, 1 내지 60분 이내에, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 또는 60분 이내에 다른 화합물이 투여된다. 본 발명의 한 측면에서, β-락타마제 억제제가 사용되는 경우, 이것은 개별적으로, 또는 화학식 I의 화합물 및/또는 β-락탐 항생제와의 제제로 투여될 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, DHP 억제제를 사용하여 카르바페넴의 안정성을 개선시키는 경우, 이것은 개별적으로, 또는 화학식 I의 화합물 및/또는 카르바페넴과의 제제로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 담체 및 임의로 β-락탐 항생제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조합물이 사용되는 실시양태에서, β-락탐 항생제 및 화학식 I의 화합물은 이들의 조합물이 치료 유효량을 구성하는 그러한 양으로 존재한다. 화학식 I의 화합물의 강화 효과로 인하여, 조합물의 중에 존재하는 β-락탐 항생제의 양은 β-락탐 항생제를 단독으로 사용하는 경우의 양보다 적을 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 추가로 β-락타마제 항생제를 포함한다.
β-락탐 항생제가 카르바페넴인 실시양태에서, 본 발명은 추가로 카르바페넴 항생제, DHP 억제제, 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. β-락탐 항생제가 카르바페넴인 실시양태에서, 카르바페넴 항생제는 바람직하게는 에르타페넴, 이미페넴 및 메로페넴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 (i) 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, (ii) 박테리아 감염 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 박테리아 감염 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 사용에서, 본 발명의 화합물은 임의로 β-락탐 항생제를 비롯한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.
도 1: SpsB 억제제 및 이미페넴은 상승작용하여 시험관내 박테리아 성장을 억제한다. MRSA 균주 COL에 대한 SpsB 억제제의 MIC는 다양한 농도의 이미페넴 (0.5 - 32 μg/ml)의 부재 및 존재 하에 화합물의 농도를 다양하게 함으로써 (0.016 - 16 μg/ml) 평가되었고, FIC 값은 양쪽 화합물에 대해 발생하였다.
도 2a-b: SpsB 억제제 및 이미페넴은 상승작용하여 파종 (a) 및 심부 대퇴 (b) MRSA 감염 마우스 모델에서의 박테리아 성장을 억제한다.
본 발명은, 부분적으로, 항박테리아 활성을 갖고 박테리아 제I형 신호 펩티다제 활성을 억제하는 화합물에 대한 출원인의 발견에 기초한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 β-락탐 항생제와의 조합으로 다양한 박테리아 관련 감염의 치료에 유용하여, 특히 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스타필로코쿠스 에피데르미스(Staphylococcus epidermis)의 메티실린-내성 균주에서 β-락탐 항생제의 생체내 효과를 강화시킨다.
본 발명은 또한 박테리아 감염 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 β-락탐 항생제와 조합으로, 즉, 강화제로서 사용되어 박테리아 감염의 치료를 위한 β-락탐 항생제의 생체내 효과를 강화시킨다. 본 발명의 화합물은 다른 항미생물제, 예컨대 이미페넴 및 에르타페넴과 조합으로, 바람직하게는 상승작용적으로, 즉, 강화제로서 작용한다. 이 조합은 하나 이상의 항박테리아제에 내성인 박테리아, 예를 들어, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린-내성 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스 및 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피데르미스로부터 발생하는 감염에 대해 특히 유용하다.
SpsB (스타필로코쿠스 제I형 신호 펩티다제)는 유출 및 성숙 동안 대부분의 분비된 전구체 단백질로부터 N-말단 신호 펩티드를 절단하는 역할을 하는 막-국재화 세린 프로테아제이다. 3가지 유형의 박테리아 신호 펩티다제가 존재하지만, 박테리아에서는 오직 제I형 신호 펩티다제만이 생존에 필수적인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Paetzel et al., 2002, Chem Rev 102:4549-4579] 참조). 박테리아 SPase I 및 진핵 신호 펩티다제는 특이적으로 박테리아 SPase I을 표적으로 하는 작용제의 교차-반응을 잠재적으로 제한하는 독특한 촉매 메카니즘을 갖는 것으로 여겨진다 (문헌 [Sung et al., 1992, J. Biol. Chem. 267:13154-13159; Black, M. T., 1993, J. Bacteriol. 175:4957-4961; Tschantz et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:27349-27354] 참조). 또한, 마이크로솜의 내강 측에 있는 진핵 신포 펩티다제의 위치와는 대조적으로, 세포질 막 상에 있는 박테리아 SPase I의 활성 도메인의 위치는 박테리아 SPase I이 특히 매력적인 표적이 되도록 한다 (상기 문헌 참조). 따라서, 상기 억제제가 세포 침투 없이 스타필로코쿠스 표적에 접근할 수 있다. 임의의 이론에 한정되지는 않지만, SpsB 억제제는 세포벽 생합성에 요구되는 분비 효소의 국재화를 방지함으로써 세포벽을 약화시킬 수 있다. 상기 억제제는 또한 막 내에 미가공 단백질을 축적시킬 수 있고, 이것은 세포벽 합성에 요구되는 다수의 막 국재화 반응을 방해할 수 있다.
스타필로코쿠스 아우레우스는 2가지 제I형 SPase (제I형 박테리아 신호 펩티다제 활성에 대한 책임이 있는 활성 형태 (SpsB) 및 촉매 잔기를 놓친 불활성 형태 (SpsA))를 갖는다 (문헌 [Paetzel et al., 2002, Chem Rev 102:4549-4579; Paetzel et al., 2000, Pharmacol & Ther 87:27-49] 참조). 특정 β-락탐 항생제, 특히 5S 입체이성질체는 SPase의 억제제인 것으로 밝혀졌다. SpsB의 추가적 억제제는 문헌 [Bruton et al., 2003, Eur J Med Chem 38:351-356; Kulanthaivel et al., 2004, J Biol Chem 279:36250-36258; Roberts et al., 2007, J Am Chem Soc 129:15830-15838]; 및 미국 특허 번호 6,951,840에 기재되어 있다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 MRSA와 같은 약물-내성 균주에서 항박테리아제에 대한 감수성을 유발함으로써 β-락탐 항박테리아제의 활성을 개선시킬 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 약물-민감성 균주에서 치료 효과에 필요한 항박테리아제의 투여량을 감소시킴으로써 β-락탐 항박테리아제의 활성을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 감수성 균주에서 항박테리아제의 최소 억제 농도 (MIC) (여기서, MIC는 성장을 완전히 억제시키는 항박테리아제의 최소 농도임)를 감소시키는 경우, 이러한 치료는 항박테리아제의 투여량의 감소를 가능하게 하거나 (항생제의 부작용을 감소시킬 수 있음) 또는 투여 빈도를 감소시키는데 유리할 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 항박테리아제, 예컨대 카르바페넴의 활성을 개선시켜 내성 하위집단을 갖는 이종 박테리아 집단에서 내성 하위집단의 발생을 방지할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 강화제로서 사용하는 치료는, 화학식 I의 화합물을 β-락탐 항생제와 함께 (공동으로 또는 순차적으로) 투여하여 내성 박테리아를 포함하는 감염을 효과적으로 치료하거나 또는 감염의 치료에 필요한 항박테리아제의 양을 감소시킬 수 있는 항박테리아 요법에 대한 새로운 접근법을 나타낸다. 강화제는 임상 효능이 내성 균주의 유병율 증가에 의해 제한된 항박테리아제의 활성을 개선시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물 및 인간 대상체에서 박테리아 감염의 치료를 위해 그 자체로 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르 형태로 강화제로서 유용하다. 용어 "제약상 허용되는 에스테르, 염 또는 수화물"은 제약 화학자에게 명백할 것인 본 발명의 화합물의 염, 에스테르 및 수화 형태를 지칭하며, 예를 들어 실질적으로 비독성이고 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 기호성, 흡수, 분포, 대사 및 배출에 바람직하게 영향을 미칠 수 있는 형태이다. 선택에서 또한 중요한, 사실상 더 실용적인 다른 인자는 생성된 벌크 약물의 원료 비용, 결정화 용이성, 수율, 안정성, 용해도, 흡습성 및 유동성이다. 편리하게는, 제약 조성물은 활성 성분으로부터 제약상 허용되는 담체와 조합으로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 명시된 범위에서 다수의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭 불포화 탄화수소를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C2-C3 알케닐"은 비닐, (1Z)-1-프로페닐, (1E)-1-프로페닐, 2-프로페닐 또는 이소프로페닐을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 범위에서 다수의 탄소 원자를 갖는 임의의 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1 -6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1 -4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 바람직한 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 명시된 범위에서 다수의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭 불포화 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 이와 같이 6개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하고, 3개 이하의 이러한 고리가 존재하고, 그 안에 14개 이하의 원자를 함유하고, 인접한 탄소 원자 사이에 교호 (공명) 이중 결합을 갖는 기를 지칭한다. 그 예는, 이에 제한되지 않지만, 페닐, 비페닐 등 뿐만 아니라 융합된 고리, 예를 들어 나프틸, 페난트레닐, 플루오레노닐 등을 포함한다. 바람직한 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 비페닐이다. 아릴 기는 정의된 바와 같이 마찬가지로 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 아릴은 페닐, 비페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 전체 고리계 (모노- 또는 폴리-시클릭)가 방향족 고리계인 하기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 이것은 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 구성된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리를 지칭할 수 있다. 헤테로아릴의 대표적인 예는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐 (또는 티오페닐), 티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" (및 그의 변형, 예컨대 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴")은 포괄적으로 (i) 4- 내지 8-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리, (ii) 7- 내지 12-원 비시클릭 고리계, 또는 (iii) 11- 내지 16-원 트리시클릭 고리계를 지칭하며; 여기서 (ii) 또는 (iii)에서의 각각의 고리는 독립적이거나, 또는 다른 고리 또는 고리들과 융합되고, 각각의 고리는 포화 또는 불포화되고, 모노시클릭 고리, 비시클릭 고리계 또는 트리시클릭 고리계는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1 내지 6개의 헤테로원자 또는 1 내지 4개의 헤테로원자) 및 나머지 탄소 원자 (모노시클릭 고리는 전형적으로 1개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 고리계는 전형적으로 2개 이상의 탄소 원자를 함유함)를 함유하고; 여기서 임의의 1개 이상의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되고, 임의의 1개 이상의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화된다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있되, 단 상기 부착은 안정한 구조를 생성해야 한다. 헤테로시클릭 고리가 치환기를 갖는 경우, 치환기는 고리 내의 임의의 원자 (헤테로원자 또는 탄소 원자)에 부착될 수 있되, 단 안정한 화학 구조가 생성되어야 한다는 것으로 이해된다.
염의 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 및 리튬 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 금속 염, 예컨대 알루미늄 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 니켈 염 및 코발트 염; 아민 염, 예컨대 무기 염, 예컨대 암모늄 염, 및 유기 염, 예컨대 벤질아민 염, 클로로프로카인 염, 디벤질아민 염, 디벤질에틸렌디아민 염, 디시클로헥실아민 염, 디에탄올아민 염, 디에틸아민 염, 에틸렌디아민 염, 글루코사민 염, 구아니딘 염, 모르폴린 염, N-벤질-페네틸아민 염, N-메틸글루카민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염, 페닐글리신 알킬 에스테르 염, 피페라진 염, 피페리딘 염, 프로카인 염, 피롤리딘 염, t-옥틸아민 염, 테트라메틸암모늄 염, 트리에틸아민 염 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염; 및 아미노산 염, 예컨대 글리신 염, 리신 염, 아르기닌 염, 오르니틴 염, 글루타메이트 또는 아스파르테이트를 포함한다.
제약상 허용되는 염은 또한 산 부가염을 포함한다. 이러한 염 중에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로플루오라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼클로레이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
제약상 허용되는 염은 종래의 화학적 방법에 의해 본원에 개시된 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 염은 적합한 용매 또는 다양한 용매 조합 중에서 유리 산을 화학량론적 양 또는 과량의 바람직한 염-형성 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 대안적으로, 염은 본원에 개시된 화합물의 상응하는 나트륨 또는 칼륨 염으로부터, 바람직한 염 염기를 수반하는 양이온 교환 수지를 사용한 종래 이온 교환 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
제약상 허용되는 에스테르는, 예컨대 의약 화학자에게 용이하게 명백할 것이고, 예를 들어 미국 특허 번호 4,309,438에서 상세히 기술된 것 (티에나마이신)을 포함한다. 생리적 상태 하에서 가수분해되는 것, 예를 들어, 생체불안정성 에스테르가 이러한 제약상 허용되는 에스테르 내에 포함된다.
생체불안정성 에스테르는 위 또는 장 점막을 통해 우수하게 흡수되기 때문에 경구 투여에 적합할 수 있고, 위산 분해 및 다른 요인에 저항성이다. 생체불안정성 에스테르의 예는 형태 COOM의 화합물을 포함하고, 여기서 M은 알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 시클로알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 알킬티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 아릴티오알킬 또는 알킬티오아릴 기를 나타낸다. 이러한 기는 그의 알킬 또는 아릴 위치에서 아실 또는 할로 기로 치환될 수 있다. 하기의 M 종은 생체불안정성 에스테르 형성 모이어티의 예이다: 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-아세톡시프로필, 피발로일옥시메틸, 1-이소프로필옥시카르보닐옥시에틸, 메톡시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 프탈리딜 및 (2-옥소-5-메틸-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸. 생체불안정성 에스테르의 추가의 예는 형태 COOM의 화합물 (여기서, M은 인다닐임) 및 미국 특허 번호 4,479,947에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
제약상 허용되는 수화물은 물과의 물리적 회합에서 화학식 I의 화합물을 포함시키는 종래 방식으로 사용된다.
본원에 사용된 "강화제" 또는 "강화 화합물"은 항박테리아제와 함께 사용되는 경우 항박테리아 활성에 대한 상승작용 효과를 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 강화제는 2종의 화합물이 조합으로 사용되는 경우에 항박테리아제의 항박테리아 효과를 개선시킨다. 강화제는, 조합 사용에서의 그의 농도와 유사한 농도로 단독으로 사용되는 경우, 유의한 항박테리아 활성을 가질 수는 있지만 갖지 않는다.
본원에 사용된 "전구약물"은 화학식 I의 화합물의 카르복실 기 중 하나 또는 둘 다에 부착된 제거가능한 기를 갖는 화합물을 지칭한다 (예를 들어, 생체불안정성 에스테르). 전구약물을 형성하는데 유용한 기는 본원의 교시로부터 의약 화학자에게 명백하다. 본원에 개시된 임의의 화합물은 또한 임의의 공지된 전구약물 형태로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "상승작용" 또는 "상승작용적"은, 특히 균주, 예컨대 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (MRSE) 및 기타 메티실린-내성 코아굴라제 음성 스타필로코쿠스 (MRCNS)에서, 항박테리아제 조합물의 항박테리아 활성이 개별 항박테리아제의 활성의 합계보다 더 큰 상기 항박테리아제 조합물의 효과를 지칭한다. 한 실시양태에서, 상승작용은 FIC 인덱스 0.5로 규정된다.
명백하게 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 언급하는 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는, 상기 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 또한 본원에서 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 그러한 범위 내의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는, 그의 측면에 따라, 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자 등을 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
달리 나타내지 않는 한, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한, 단리되거나 또는 혼합된 이들 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 도시된 바와 같은 본 발명의 화합물의 호변이성질체 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재량을 나타낼 수 있거나, 또는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소에서 1개 이상의 원자가 인위적으로 풍부화될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 풍부화시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위원소-풍부화 화합물은, 적절한 동위원소-풍부화 시약 및/또는 중간체를 사용하여 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
임의의 가변기가 본원에 기재된 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 무관하다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
가교된 리포글리코펩티드
본 발명의 화합물은 비페닐 시클릭 코어를 갖는 가교된 리포글리코펩티드이다. 비페닐 시클릭 코어를 갖는 다양한 화합물은, 예를 들어, 문헌 [Roberts et al., 2007, J Am Chem Soc 129:15830-15838] 및 미국 특허 번호 6,951,840에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 시클릭 코어에 부착된 독특한 리포펩티드산 측쇄의 존재에 따라 이전의 화합물과 상이하다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 C(R6)O, C(R6)2OR6, COOR6 또는 CONR7R8로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, OR6, SR6, SO2R6 및 NR7R8로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 내지 C21 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐 또는 아릴은 1개 이상의 C1 내지 C4 알킬, -NR7R8, 구아니딘, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 임의로 치환되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 직접적으로 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 이상의 C1 내지 C4 알킬, -NR7R8, 구아니딘, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 임의로 치환된 4- 내지 5-원 헤테로사이클을 형성하고;
Q는 AryA 또는 HetA이고;
AryA는 1개 이상의 AryB로 임의로 치환된 아릴, AryB로 임의로 치환된 R6, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알킬, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알케닐, 또는 AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알키닐이고;
HetA는 1개 이상의 AryB로 임의로 치환된 헤테로아릴, AryB로 임의로 치환된 R6, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알킬, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알케닐, 또는 AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알키닐이고;
AryB는 C1 내지 C21 알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 아릴이고;
R6, R7, R8은 독립적으로 H 및 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 -OR9, OCONR10R11, OCOR9, COR9, CO2R9, CONR10R11, CN, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 임의로 치환되고;
R9, R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택된다.
제1 실시양태에서, R1은 CH2OH, COOH 또는 CONH2이고, 다른 치환기는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제2 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 OR6으로부터 선택되고, 다른 치환기는 제1 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제3 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH 및 OCH3으로부터 선택되고, 다른 치환기는 제1 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제4 실시양태에서, R4 및 R5는 H 또는 C1 내지 C21 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 아민, 구아니딘 또는 -NR7R8로 임의로 치환되고, 다른 치환기는 임의의 제1, 제2 또는 제3 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제5 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되고, 다른 치환기는 임의의 제1, 제2, 제3 또는 제4 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제6 실시양태에서, Q는
Figure pct00005
이고, 다른 치환기는 임의의 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
제7 실시양태에서, Q는
Figure pct00006
(상기 식에서, R12는 C1 내지 C12 알킬임)이고, 다른 치환기는 임의의 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 실시양태 또는 화합물 I에 대한 화학식에서 제공된 바와 같다.
임의의 상기 실시양태에서, 치환이 C1 내지 C21 알킬, C1 내지 C21 알케닐 또는 C1 내지 C21 알키닐에 있는 경우, C1 내지 C12, C1 내지 C10, 또는 C1 내지 C9 기가 대신 사용될 수 있다.
상기 제공된 바와 같은 화합물의 실시양태에서, 각각의 실시양태는, 안정한 화합물을 제공하고 실시양태의 기재와 일치하는 범위까지 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 제공된 조성물 및 방법의 실시양태가 화합물의 실시양태들의 조합으로부터 생성된 그러한 실시양태들을 비롯한 화합물의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
추가로, 상기에 설명된 바와 같은 화합물의 실시양태의 설명에서, 지정된 치환은 단지 치환기가 정의와 일치하는 안정한 화합물을 제공하는 정도까지만 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한, 다음 화합물 중 하나이다:
6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
5-(R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
(5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
(5R)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
(5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-3,18-디히드록시-13-(히드록시메틸)-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(아미노카르복실)-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-({3-[(1,1':4',1"-터페닐-4-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)헥산-1-아미늄;
({(4S)-5-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-옥소-4-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]펜틸}아미노) (이미노)메탄아미늄;
6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
5-{[3-({4-[(4-부틸페닐)에티닐]벤조일}아미노)프로파노일]아미노}-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소헥산-1-아미늄;
4-[{2-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-2-옥소에틸}(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]부탄-1-아미늄;
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2S)-1-(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
(8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-{3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
(5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[4-(8-페닐옥틸)벤조일]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
(5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-[(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-옥소헥산-1-아미늄;
(5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-({3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}아미노)-6-옥소헥산-1-아미늄;
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2)-1-(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2)-1-(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아제티딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산; 또는
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-{3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}아제티딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산.
β-락탐 항생제
본 발명의 화합물은 박테리아 감염의 치료를 위해 항생제 작용제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 일반적으로 화학식 I의 화합물을 카르바페넴, 페니실린, 세팔로스포린 또는 다른 β-락탐 항생제 또는 전구약물과 혼합으로 또는 조합으로 사용하는 것은 유리하다. 또한, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 β-락탐 항생제와 조합으로 사용하는 것이 유리하다. 이 경우에, 화학식 I의 화합물 및 β-락탐 항생제는 개별적으로 또는 활성 성분을 둘 다 함유하는 단일 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
카르바페넴, 페니실린, 세팔로스포린 및 다른 β-락탐 항생제는 개별 투여에 의해 또는 본 발명에 따른 조성물 중의 포접에 의해 화학식 I의 화합물과의 공투여에 적합하다.
β-락탐 항생제는 3개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자로 이루어진 4-원 β-락탐 코어를 특징으로 한다. β-락탐 항생제는 카르바페넴, 세팔로스포린, 모노락탐 및 페니실린을 포함한다.
β-락타마제의 활성으로 인하여, β-락탐 항생제는 분해될 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, 적합한 β-락타마제 억제제, 예컨대 클라불란산, 술박탐 또는 타조박탐은 β-락탐 항생제와 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Drawz et al., 2010, Clin Microbiol Rev 23:160-201] 참조). β-락타마제 억제제는 바람직하게는 항생제 이전에 목적하는 작용 부위에서 사용가능하여 항생제를 즉각적으로 보호해야 한다.
카르바페넴
카르바페넴은 카르바페넴 고리계 (질소 및 인접한 사면체 탄소 원자를 통해 5-원 티아졸리딘산 2차 고리에 융합된 4-원 락탐 고리)를 보유한 한 부류의 β-락탐 항생제이다. 카르바페넴은, 부분적으로는 β-락타마제의 존재 하에 그의 매우 높은 안정성으로 인하여, 그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 종에 대한 극히 광범위한 활성 스펙트럼을 나타내는 경향이 있다. 이들은 페니실린-결합 단백질에 결합함으로써 작용한다.
카르바페넴은, 이에 제한되지 않지만, 2-위치에 측쇄를 갖는 카르바페넴 (1β-메틸카르바페넴 포함), 예컨대 이에 제한되지 않지만, 2-치환된 알킬-3-카르복시카르바페넴 (미국 특허 번호 5,021,565 참조); 2-아릴 카르바페넴 (미국 특허 번호 6,277,843 참조); 2-(아자-9-플루오레노닐) 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,294,610 참조) 및 2-(9-플루오레노닐)-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,034,384 및 5,025,007 참조), 예컨대 (비스-4급 암모늄)메틸 모이어티를 함유한 2-(플루오렌-9-온-3-일) 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,451,579 참조); 2-벤조쿠마리닐-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,216,146; 5,182,384; 5,162,314; 및 5,153,186 참조); 2-비페닐-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,350,846; 5,192,758; 5,182,385; 5,025,006; 및 5,011,832 참조); 2-카르볼리닐 유도체 (미국 특허 번호 5,532,261 참조); 2-(치환된-디벤조푸라닐 및 디벤조티에닐) 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,240,920 및 5,025,008 참조); 할로페녹시 치환된 카르바페넴 (특허 번호 6,310,055 미국); 양이온성 --S-- 헤테로아릴 치환기를 갖는 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,496,816 참조); 외측 알킬화 모노- 또는 비시클릭 2-4급 헤테로아릴알킬 치환기를 갖는 카르바페넴 (미국 특허 번호 4,729,993 참조) 또는 내측 또는 외측 알킬화 모노- 또는 비시클릭 2-4급 헤테로아릴알킬 티오메틸 치환기를 갖는 카르바페넴 (미국 특허 번호 4,725,594 참조); 2-헤테로아릴륨지방족 치환기를 갖는 카르바페넴 (미국 특허 번호 4,680,292 참조); 2-나프틸-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,006,519 및 5,032,587 참조); 2-나프토술탄 카르바페넴 (미국 특허 번호 6,399,597; 6,294,529; 6,251,890; 6,140,318; 6,008,212; 5,994,345; 5,994,343; 5,756,725 참조), 예를 들어 2-(나프토술타밀)메틸-카르바페넴 (미국 특허 번호 6,221,859 참조), CH2 기를 통해 연결된 1,1 디옥소-2,3-디히드로-나프토[1,8-de][1,2]티아진-2-일 기 또는 1,1,3 트리옥소-2,3-디히드로-나프토[1,8-de][1,2]티아진-2-일 기로 2-위치에서 치환된 카르바페넴 (미국 특허 번호 6,346,526) 또는 CH2 기를 통해 연결된 1,1-디옥소-2H-1-티아-2,3-디아자-나프탈렌으로 2-위치에서 치환된 카르바페넴 (미국 특허 번호 6,346,525 참조); 2-(N-이미다졸륨페닐)-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,276,149 참조); 2-페난트리디닐 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,336,674; 5,328,904; 5,214,139 및 5,153,185 참조); 2-페난트레닐-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,177,202; 5,004,740 및 5,004,739 참조); 양이온화가능한 치환기를 갖는 2-페난트리도닐 카르바페넴을 비롯한 2-페난트리도닐-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,157,033 참조); 2-페닐-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,334,590 및 5,256,777 참조), 예컨대 2-(헤테로아릴륨알킬)페닐 카르바페넴 (미국 특허 번호 4,978,659 참조), 2-(헤테로아릴 치환된)페닐 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,034,385 참조), 2-(헤테로시클릴알킬)페닐 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,247,074; 5,037,820 및 4,962,101 참조), 2-(헤테로시클릴헤테로아릴륨알킬) 페닐 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,362,723 참조), 2-헤테로아릴페닐-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,143,914 및 5,128,335 참조), 예컨대 양이온성 2-헤테로아릴페닐-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,342,933 참조), 2-아이오도-치환된 페닐 (미국 특허 번호 6,255,300 참조); (N-피리디늄페닐)-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,382,575 참조), 트리아졸릴 및 테트라졸릴 페닐 치환된 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,350,746 참조), 예컨대 2-(1,2,3-트리아졸릴 치환된)페닐 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,208,229 참조) 및 2-(퀴놀리늄알킬 및 이소퀴놀리늄알킬) 페닐 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,124,323 및 5,055,463 참조); 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일) 티오-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,756,765 및 5,641,770 참조); 2-(3-피리딜)-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,409,920 참조); 2-(비치환된 또는 탄소-치환된)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 유도체 (미국 특허 번호 5,258,509 및 4,775,669 참조); CH2 기를 통해 연결된 9,9-디옥소-10H-9-티아-10-아자-페난트렌으로 2-위치에서 치환된 카르바페넴 (미국 특허 번호 6,294,528 참조); CH2 기를 통해 연결된 융합된 비- 및 트리시클릭 2,2-디옥소-3-X-2-티아-1-아자-시클로펜타 고리계로 2-위치에서 치환된 카르바페넴 (미국 특허 번호 6,291,448 및 6,265,395 참조); 및 기 --Z--CH2- (여기서, Z는 트랜스-에텐디일 기, 에틴디일 기를 나타내거나 또는 존재하지 않음)를 통해 연결된 2-메르캅토벤조티아졸 모이어티로 2-위치에서 치환된 카르바페넴 (미국 특허 번호 6,288,054 참조)을 포함한다.
카르바페넴은 또한, 이에 제한되지 않지만, 3-포스포네이트 카르바페넴 (미국 특허 번호 4,565,808 참조); 6-아미도-카르바페넴 (미국 특허 번호 5,183,887 참조), 예컨대 이에 제한되지 않지만, 6-아미도-1-메틸 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,138,050 참조) 및 6-아미도-1-메틸-2-(치환된-티오)카르바페넴 (미국 특허 번호 5,395,931 참조); 가교된 카르바페넴, 예컨대 가교된 비페닐 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,401,735; 5,384,317; 5,374,630; 5,372,993 참조); 시클릭 아미디닐 및 시클릭 구아니디닐 티오 카르바페넴 (미국 특허 번호 4,717,728 참조); 및 트리시클릭 카르바페넴 화합물 (미국 특허 번호 6,284,753 및 6,207,823; 국제 공보 번호 WO92/03437 참조)을 포함한다.
카르바페넴은 또한, 이에 제한되지 않지만, 1β-메틸카르바페넴 유도체 (미국 특허 번호 7,001,897; 6,479,478; 5,583,218; 5,208,348; 5,153,187 참조; 국제 특허 공보 번호 WO 98/34936 및 WO 99/57121; 일본 특허 공보 2-49783, 일본 특허 공보 8-53453); 카르복시 치환된 페닐 기를 갖는 카르바페넴 (미국 특허 번호 5,478,820 참조); 카르바페넴 고리 상의 2-위치에서 치환된 이미다조[5,1-b]티아졸 기를 갖는 카르바페넴 유도체 (미국 특허 번호 6,908,913; 6,680,313; 6,677,331; 국제 공보 번호 WO 98/32760 및 WO 00/06581 참조), 7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔의 3 위치에서 직접적으로 치환된, 치환된 페닐 또는 치환된 티에닐 (미국 특허 번호 7,205,291 참조)을 포함한다. 카르바페넴은 또한, 이에 제한되지 않지만, 미국 특허 번호 4,943,569 및 4,888,344에 개시된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 카르바페넴의 예는, 이에 제한되지 않지만, 이미페넴, 메로페넴, 비아페넴, (4R,5S,6S)-3-[3S,5S)-5-(3-카르복시페닐-카르바모일)피롤리딘-3-일티오]-6-(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, (1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((카르바모일메틸)-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-에틸(1,8-나프토술탐)메틸)-6-[1(R)-히드록시에틸]-1-메틸 카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 클로라이드, BMS181139 ([4R-[4알파,5베타,6베타(R*)]]-4-[2-[(아미노이미노메틸)아미노]에틸]-3-[(2-시아노에틸)티오]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산), BO2727 ([4R-3[3S*,5S*(R*)],4알파,5베타,6베타(R*)]]-6-(1-히드록시에틸)-3-[[5-[1-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-3-피롤리디닐]티오]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 모노히드로클로라이드), E1010 ((1R,5S,6S)-6-[1(R)-히드록시메틸]-2-[2(S)-[1(R)-히드록시-1-[피롤리딘-3(R)-일]메틸]피롤리딘-4(S)-일술파닐]-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 히드로클로라이드), S4661 ((1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오-6 -[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산) 및 (1S,5R,6S)-1-메틸-2-{7-[4-(아미노카르보닐메틸)-1,4-디아조니아비시클로(2.2.2)옥탄-1-일]-메틸-플루오렌-9-온-3-일}-6-(1R-히드록시에틸)-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 클로라이드를 포함한다. 바람직한 카르바페넴은, 이에 제한되지 않지만, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴 및 테비페넴을 포함한다. (4R, 5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-(3-카르복시페닐카르바모일) 피롤리딘-3-일티오]-6-(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산.
카르바페넴은 또한 상기 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 수화물을 포함한다.
카르바페넴은 용매화물을 형성하는 용매, 예컨대 유기 용매로부터 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 본 발명은 동결건조와 같은 방법에 의해 제조될 수 있는, 수화물을 비롯한 화학량론적 용매화물 뿐만 아니라 가변량의 용매, 예컨대 물을 함유한 화합물도 그 범주 내에 포함한다. 카르바페넴은, 예를 들어 물, 바람직하게는 최소량의 물 중에 화합물을 용해시킨 다음, 이 수용액을 수혼화성 유기 용매, 예컨대 저급 지방족 케톤, 예컨대 디-(C1 -6) 알킬 케톤, 또는 (C1 -6) 알콜, 예컨대 아세톤 또는 에탄올과 혼합함으로써 결정질 형태로 제조될 수 있다. 카르바페넴의 결정질 형태는 또한 미국 특허 번호 7,145,002에 개시된 바와 같이 합성될 수 있다.
카르바페넴의 합성은 당업계에 잘 공지되어 있고, 이 부분에서의 특허 및 특허 출원에 개시되어 있다.
세팔로스포린 / 세파마이신
세팔로스포린은 β-락탐 고리 및 6-원 디히드로티아진 고리의 핵을 함유한다. 세파마이신은 β-락탐 고리 상에 추가의 메톡시 기를 함유한다. 세팔로스포린 및 세파마이신은 종종 그람-양성 또는 그람-음성 유기체에 대해 활성을 갖지만, 전형적으로 둘 다에 대해 활성을 갖지는 않는다.
예시적인 세팔로스포린은, 이에 제한되지 않지만, 4-히드록시세팔렉신, 세파클로르, 세파드록실, 세파딜, 세팔렉신, 세파만돌, 세파트리진, 세파졸린, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세프디니르, 세피네타졸, 세픽심, 세피족스, 세포탁심, 세프메타졸, 세포비드, 세포니시드, 세포페라존, 세포탄, 세포탁심, 세포테탄, 세폭시틴, 세프피롬, 세프포독심, 세프프로질, 세프라딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티도렌, 세프틴, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세팔렉신, 세프질, 세파세트릴, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파만돌 나페이트, 세파피린, 세프라딘 및 기타 공지된 세팔로스포린을 포함하며, 이들 모두는 그의 전구약물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 전달 시스템에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 세팔로스포린 유도체에 대한 예는 세프포독심 프록세틸 및 세푸록심 악세틸이다. FK-037, 5-아미노-2-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸륨 히드록시드, 내부 염, 술페이트 (1:1).
본 발명에 따른 화합물과 공투여하기에 특히 적합한 세팔로스포린은 세포탁심, 세프트리악손 및 세프타지딤을 포함하며, 이들은 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 나트륨 염의 형태로 사용될 수 있다.
페니실린
페니실린은 β-락탐 고리 및 티아졸리딘 고리를 보유한 한 부류의 β-락탐 항생제이다. 페니실린은 감수성 유기체, 보통 그람-양성 유기체의 치료에 사용된다.
예시적인 페니실린은, 이에 제한되지 않지만, 아목시실린, 아목시실린, 아목시실린-클라불라네이트, 암피실린, 아지도실린, 아즐로실린, 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린 (페니실린 g), 카르베니실린, 카르복시페니실린, 클록사실린, 코-아목시클라브, 시클라실린, 디클록사실린, 에피실린, 플루클록사실린, 헤타실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페녹시메틸페니실린 (페니실린 v), 피페라실린, 피르베니실린, 피브메실리남, 프로카인 벤질페니실린 (프로카인 페니실린), 프로피실린, 술베니실린, 타조신 (베타-락타마제 억제제 타조박탐을 갖는 우레이도페니실린 피페라실린), 티카르실린, 티멘틴 및 기타 공지된 페니실린, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 페니실린은 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 나트륨 염의 형태로 사용될 수 있다.
페니실린은 그의 전구약물 형태로, 예를 들어 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시-에틸, 및 암피실린, 벤질페니실린 및 아목시실린의 프탈리딜 에스테르로서; 6-α-아미노아세트아미도 측쇄를 함유하는 페니실린 (예를 들어 헤타실린, 메탐피실린, 및 아목시실린의 유사한 유도체)의 알데히드 또는 케톤 부가물로서; 및 카르베니실린 및 티카르실린의 α-에스테르, 예를 들어 페닐 및 인다닐 α-에스테르로서 사용될 수 있다.
대안적으로, 암피실린 또는 아목시실린은 쯔비터이온성 형태의 미립자 형태로 (일반적으로 암피실린 3수화물 또는 아목시실린 3수화물로서) 주사가능한 또는 주입가능한 현탁액에 사용하기 위해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 관련하여 본원에 기재된 방식으로 사용될 수 있다. 아목시실린, 예를 들어 그의 나트륨 염 또는 3수화물 형태의 아목시실린은 본 발명에 따른 조성물에 사용하기에 특히 바람직하다.
모노박탐
모노박탐은 단일 β-락탐 코어를 갖는다. 아즈트레오남은 현재 모노박탐의 유일한 예이다.
본 발명에 따른 화합물과 공투여될 수 있는 상기 기재된 것들 이외의 β-락탐 항생제의 예는 라타목세프 (목살락탐(Moxalactam)™)이다.
제약 용도
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 β-락탐 항생제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. β-락탐 항생제는 카르바페넴, 세팔로스포린/세파마이신, 모노락탐 또는 페니실린일 수 있다. 특정 실시양태에서, β-락타마제 억제제가 또한 투여될 수 있다. β-락탐 항생제가 카르바페넴인 실시양태에서, 상기 방법은 DHP 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 치유적 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 환자는 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 돼지 또는 영장류일 수 있다. 환자는 또한 성인 또는 소아일 수 있다. 바람직하게는, 환자는 성인 인간 또는 인간 소아이다.
본원에 사용된 바와 같이, "약리학상 유효량" 또는 "치료 유효량"은 일반적으로 박테리아 감염의 원인이 되거나 또는 이에 기여하는, 박테리아 세포의 정상 대사를 억제하는 화학식 I의 화합물의 양 (또는 대안적으로, 화학식 I의 화합물과 β-락탐 항박테리아제의 조합으로의 양)을 지칭한다. 치료 용도에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 박테리아로부터의 감염을 이미 앓고 있는 환자에게, 감염의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여하기 위해 사용된다. 이 사용에 효과적인 양은 감염의 중증도 및 과정, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다. 치료 유효량은 임상 시험 결과 및/또는 모델 동물 감염 연구에 의해 평가될 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 조성물에 의해 치료할 수 있는 유기체는 그람-양성 박테리아, 예컨대 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (메티실린 내성 균주 포함), 및 (b) 그람-음성 박테리아, 예컨대 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenza), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물로 치료가능한 박테리아 감염은, 이에 제한되지 않지만, 합병성 복부내 감염, 충수염, 급성 골반 감염, 합병성 요로 감염, 합병성 피부 및 피부 구조 감염, 당뇨병성 족부 궤양, 지역사회 획득 폐렴, 병원내 폐렴, 낭성 섬유증 환자에서의 급성 폐 악화, 열성 호중구감소증, 하기도 감염, 박테리아성 패혈증, 골 및 관절 감염, 심내막염, 복수균 감염 및 박테리아성 수막염을 포함한다 (문헌 [Zhanel et al., 2007, Drugs 67:1027-1052] 및 [Dalhoff et al., 2006, Biochem Pharmacol 71:1085-1095] 참조).
본 발명의 일부 실시양태에서, 강화제 및 β-락탐 (예를 들어, 카르바페넴)의 상승작용 효과로 인하여, β-락탐의 투여량은 β-락탐을 단독으로 사용하는 것보다 더 적을 수 있다. 조합 요법에서 β-락탐의 투여량은 단독으로 사용된 β-락탐의 투여량의 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/6, 1/8 또는 1/10일 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, β-락탐 항생제 및 화학식 I의 화합물은 순차적으로 또는 공동으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, β-락탐 항생제 및 화학식 I의 화합물은 함께 투여된다. 공동으로 투여되는 경우, β-락탐 항생제 및 화학식 I의 화합물은 동일한 제제로 또는 개별 제제로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, β-락탐 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 먼저 투여될 수 있다. 제1 화합물의 투여 후에, 다른 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 또는 60분 이내에 투여된다. 본 발명의 한 측면에서, DHP 억제제가 카르바페넴과 함께 사용되는 경우, 이것은 개별적으로, 또는 강화제 및/또는 카르바페넴과의 제제로 투여될 수 있다.
환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 그후에, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는, 증상의 기능과 같이, 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 증상이 바람직한 수준으로 완화되는 경우, 치료를 그칠 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발 시에 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 단독으로 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물, 예를 들어, 제약 조성물일 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조성물, 예를 들어, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하거나 또는 본질적으로 이것들로 이루어진다. 화학식 I의 화합물은 이것이 제약상 또는 치료 유효 용량 또는 유효량을 구성하는 그러한 양으로 존재한다. 상기 화합물은 제약상 허용되는 염 (즉, 화합물이 그의 영향을 미치는 것을 막지 않는 비독성 염)으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 β-락탐을 개별적으로 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물 및/또는 β-락탐은 화학식 I의 화합물 또는 β-락탐 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물, 예를 들어, 제약 조성물일 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조성물, 예를 들어, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물, β-락탐 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하거나 또는 본질적으로 이것들로 이루어진다. 따라서, 본 발명의 제제는 화학식 I의 화합물을 β-락탐 및 하나 이상의 제약상 또는 치료상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 β-락탐은 조합물이 제약상 또는 치료 유효 용량 또는 유효량을 구성하는 그러한 양 및 상대 비율로 존재한다. 상기 화합물은 제약상 허용되는 염 (즉, 화합물이 그의 영향을 미치는 것을 막지 않는 비독성 염)으로서 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 β-락타마제 억제제를 추가로 포함한다.
제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해, 예를 들어 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 고체 담체는, 예를 들어 전분, 락토스, 인산이칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 수크로스 및 카올린, 및 임의로 다른 치료 성분을 포함한다. 액체 담체는, 예를 들어, 멸균수, 염수, 완충제, 폴리에틸렌 글리콜, 비-이온성 계면활성제, 및 식용 오일, 예컨대 옥수수, 땅콩 및 참깨 오일, 및 예를 들어 머크 인덱스(MERCK INDEX) (머크 앤 캄파니(Merck & Co.), 뉴저지주 라웨이 소재)에 기재된 다른 화합물을 포함한다. 추가로, 당업계에 일반적으로 사용되는 바와 같은 다양한 아주반트가 포함될 수 있다. 예를 들어, 향미제, 착색제, 보존제 및 항산화제, 예를 들어, 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA가 있다. 다양한 다른 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Gilman et al. (eds) (1990) Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press]에 기재되어 있다. 투여 방법은, 예를 들어, 경구, 설하, 정맥내, 복강내 또는 근육내 투여, 피하, 국소적으로, 및 다른 것에 대해 상기 문헌에 논의되어 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 다수의 적절한 투여 형태; 예를 들어, 경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 환제, 산제, 현탁액, 용액 등; 비경구 투여를 위한 용액, 현탁액, 에멀젼 등; 정맥내 투여를 위한 용액; 및 국소 투여를 위한 연고, 경피 패치 등으로 제조될 수 있다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 용도에 따라 좌우된다. 일부 화합물의 경우, 조성물의 제조를 간단하게 하기 위해 화합물의 약리학상 허용되는 염이 사용될 것이다. 화합물은 액체 용액 중 또는 현탁액 중에서 분말 또는 결정질 형태로 사용될 수 있다.
주사 (바람직한 전달 경로)를 위한 조성물은 앰플 또는 다중용량 용기 내의 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 주사가능한 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 이러한 형태를 취할 수 있고, 다양한 제제화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 전달 시점에서 적합한 비히클, 예컨대 멸균수를 사용하여 재구성되는 분말 (동결건조 또는 비-동결건조) 형태일 수 있다. 주사가능한 조성물에서, 담체는 전형적으로 멸균수, 염수 또는 또 다른 주사액, 예를 들어, 근육내 주사를 위한 땅콩 오일로 구성된다. 또한, 다양한 완충제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
국소 적용은 담체, 예컨대 연고, 크림, 로션을 형성하기 위한 소수성 또는 친수성 염기, 페인트를 형성하기 위한 수성, 유성 또는 알콜성 액체, 또는 분말을 형성하기 위한 건조 희석제 중에서 제제화될 수 있다.
경구 조성물은 이러한 형태를 정제, 캡슐, 경구 현탁액 및 경구용 용액으로 취할 수 있다. 경구 조성물은 담체, 예컨대 통상의 제제화제를 사용할 수 있고, 지속 방출 특성 뿐만 아니라 빠른 전달 형태를 포함할 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005] 참조). 활성 성분을 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합으로 함유하는 정제는 또한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용된 부형제는, 예를 들어 (1) 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; (2) 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; (3) 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 (4) 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이에 따라 더 장기간에 걸쳐 지속성 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 번호 4,256,108; 4,160,452; 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅되어 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
일부 경우에서, 경구 사용을 위한 제제는 경질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있고, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 이들은 또한 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있고, 여기서 활성 성분을 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
수성 현탁액은 일반적으로 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제 (자연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있음)일 수 있다.
수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 그의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검; (2) 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴; (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트; (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 완화제, 보존제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
카르바페넴이 사용되는 경우, 상기 기재된 제약 조성물은 데히드로펩티다제 (DHP) 억제제와 조합되거나 또는 함께 사용될 수 있다. 많은 카르바페넴은 신장 효소 DHP에 의한 공격에 감수성이다. 이 공격 또는 분해는 카르바페넴의 효능을 감소시킬 수 있다. 다른 한편으로는, 많은 카르바페넴이 이러한 공격에 덜 대상이 되고, 따라서 DHP 억제제의 사용을 요구하지 않을 수 있다. 그러나, 이러한 사용은 임의적이고 예상되는 것이어서 본 발명의 일부가 된다. DHP의 억제제 및 그의 카르바페넴과의 사용은 예를 들어 미국 특허 번호 5,071,843 및 유럽 특허 번호 EP 0 007 614 및 EP 0 072 014에 개시된다. DHP 억제제가 상기 기재된 제약 발명에 사용되는 경우, DHP 억제제는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 바람직한 DHP 억제제는 7-(L-2-아미노-2-카르복시에틸티오)-2-(2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미드)-2-헵텐산 (또한 실라스틴으로도 공지됨) 또는 그의 유용한 염이다.
본 발명의 한 측면에서, DHP 억제제와 카르바페넴의 조합은 제약상 허용되는 담체 중에 2종의 화합물을 함유하는 제약 조성물 형태일 수 있다. 상기 2종의 화합물은 페넴 대 억제제의 중량비가 1:3 내지 30:1, 및 바람직하게는 1:1 내지 5:1 이 되도록 사용될 수 있다. 조합 조성물에서의 카르바페넴:DHP 억제제의 바람직한 중량비는 약 1:1이다.
본 발명의 특정 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 카르바페넴, DHP 억제제, 예컨대 실라스타틴, 및 제약상 허용되는 담체와 조합된 화학식 I의 화합물을 예상한다.
투여량 및 투여
본 발명의 제약 조성물은, 특히 이들이 β-락탐 항생제와 조합으로 사용되거나 또는 β-락탐 항생제를 포함하는 경우, 비경구로 (정맥내로 또는 근육내로) 또는 피하로 투여될 수 있다. 이들은 또한 경구로 또는 설하로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 국소 박테리아 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 임의의 이론에 한정되지 않지만, 화학식 I의 화합물과 β-락탐의 조합은 β-락탐 및/또는 화학식 I의 화합물에 대해 요구된 투여량을 감소시킬 것으로 여겨진다.
활성 성분이 조합되지 않은 경우, 즉 개별적으로 투여되는 경우, β-락탐 항생제 및 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 공동 투여 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30분 이내의 투여와 일치하는 스케쥴로 투여된다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 정맥내 또는 근육내 투여량은 50 mg 내지 2 g, 100 mg 내지 1 g, 250 mg 내지 750 mg의 범위이다. 정맥내 또는 근육내 사용을 위한 다른 예시적인 투여량은 0.1 내지 200, 0.2 내지 100, 0.5 내지 50, 또는 1 내지 25 mg/kg/일의 범위를 포함한다. 바람직하게는, 투여량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다.
β-락탐 항생제는 적합하게는 1일 투여량 0.1 내지 200, 0.2 내지 100, 0.5 내지 75, 0.7 내지 50, 1 내지 25, 또는 5 내지 20 mg/체중 kg으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중 1 kg 당 β-락탐 약 5 내지 50 mg이 바람직하다. 바람직하게는, 투여량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 예를 들어, β-락탐은 근육내로 또는 정맥내로 1-100 mg/kg/일, 바람직하게는 1-20 mg/kg/일, 또는 1-5 mg/kg/일의 양으로 분할 투여 형태로, 예를 들어 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다.
성인 인간 (대략 체중 70 kg인 성인 인간)에 대해, β-락탐 50 내지 3000 mg, 바람직하게는 100 내지 1000 mg은 적합하게는 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 개별 용량으로 투여될 수 있다. β-락탐이 단위 투여 형태로 제공되는 경우, 각각의 단위 용량은 적합하게는 β-락탐 약 25 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 50 내지 약 500 mg을 포함한다. 각각의 단위 용량은 예를 들어 β-락탐 62.5, 100, 125, 150, 200 또는 250 mg일 수 있다. 바람직한 투여량은 1일 1 내지 4회 투여되는 항박테리아제 250 mg 내지 1000 mg이다. 보다 구체적으로, 중등도 감염에 대해서는, 약 250 mg의 용량이 1일 2 또는 3회 권장된다. 고감수성 그람 양성 유기체에 대한 중등도 감염에 대해, 약 500 mg의 용량이 1일 3 또는 4회 권장된다. 항생제에 대한 민감도가 상한인 유기체의 생명을 위협하는 중증 감염에 대해서는, 약 1000-2000 mg의 용량이 1일 3 또는 4회 권장될 수 있다.
소아를 위해, 약 1 내지 100, 2.5 내지 50, 5 내지 25, 또는 10 내지 20 mg/체중 kg의 용량이 바람직하고; 10 mg/kg의 용량이 전형적으로 권장된다. 바람직하게는 투여량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 제공된다. 단위 투여량은 성인에 대해 사용된 바와 같을 수 있다.
단위 투여량 당 인간 전달을 위한 조성물은 약 0.01% 내지 가능한 높은 약 99%의 활성 물질을 함유할 수 있고, 바람직한 범위는 약 10-60%일 수 있다. 상기 조성물은 일반적으로 활성 성분 약 15 mg 내지 약 2.5 g을 함유할 것이지만; 그러나, 일반적으로, 약 250 mg 내지 1000 mg 범위의 투여량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 비경구 투여에서, 단위 투여량은 전형적으로 순수한 화합물을 멸균 수용액 중에 또는 용액에 의도된 가용성 분말의 형태로 포함할 것이고, 이것은 중성 pH 및 등장성으로 조절될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 β-락탐과 공투여하는 경우, 화학식 I의 화합물 대 β-락탐의 비는 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 상기 비는 예를 들어 100:1 내지 1:100일 수 있고; 보다 구체적으로, 예를 들어 2:1 내지 1:30일 수 있다. 본 발명에 따른 β-락탐의 양은 일반적으로 대략 그것이 통상적으로 사용된 양과 유사할 것이다.
투여하려는 투여량은 치료되는 대상의 상태 및 크기, 투여 경로 및 빈도, 선택된 특정한 화합물에 대한 병원체의 민감도, 감염의 독성 및 다른 인자에 대부분 의존적이다. 그러나, 이러한 사항은 항박테리아 업계에 잘 공지된 치료의 원칙에 따라 의사의 통상의 판단에 맡겨진다. 감염의 성질 및 치료되는 개체의 특이한 정체성을 제외하고, 정확한 투여 요법에 영향을 미치는 또 다른 인자는 화합물의 분자량이다.
β-락타마제 억제제가 사용되는 실시양태에서, β-락탐 항생제 대 β-락타마제 억제제의 몰비는 2:1 내지 18:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1이다.
본 발명의 한 측면에서, DHP 억제제는 또한 화학식 I의 화합물 및/또는 카르바페넴으로부터 순차적으로 또는 공동으로 투여된다. DHP 억제제는 경구로, 근육내로 또는 IV로 1-100 mg/kg/일 또는 바람직하게는 1-30 mg/kg/일 또는 1-5 mg/kg/일의 양으로 투여될 수 있고, 분할된 투여 형태로, 예를 들어, 1일 3 또는 4회 투여될 수 있다.
한 바람직한 투여 요법 및 수준은 페넴 화합물 250 또는 500 mg 및 약 1:1 (중량)의 헵텐산 또는 250 또는 500 mg의 수준에서 멸균 수성 IV 주사 형태 (나트륨 염)로 공투여되는 화합물 2-[(3S)-1-아세트이미도일-피롤리딘-3-일-티오]-6-(1-히드록시에틸)-카르바펜-2-엠-3-나트륨 카르복실레이트 및 결정질 형태의 7-(L-아미노-2-카르복시에틸티오)-2-(2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산의 조합이다. 이 용량은 인간 (각각 체중이 약 80 kg으로 추정됨)에게 1일 1 내지 4회 제공될 수 있고, 이것은 각각의 약물 3.1-25 mg/kg/일이다. 이 카르바페넴은 또한 억제제인 ±Z-2-(2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-옥텐산과 조합될 수 있고, 둘 다 카르바페넴 2-8 mg/kg/일 및 억제제 1-8 mg/kg/일의 용량 수준 (인간에 대해 추정됨)으로 비경구로 투여될 수 있으며, 이러한 용량은 1일 1-4회 투여될 수 있다. 강화제는 상기 기재된 투여량으로 첨가될 수 있다.
합성 방법
구조 화학식 I의 화합물은 적절한 물질을 사용하여 하기 반응식의 절차에 따라 제조할 수 있으며, 추가로 하기 구체적인 실시예에 의해 예시될 수 있다. 그러나, 실시예에서 예시되는 화합물이 본 발명으로서 간주되는 유일한 종류를 형성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 상세사항을 추가로 설명한다. 당업자는 하기 제조 절차의 보호기, 시약 뿐만 아니라 조건 및 방법에 대한 공지된 변형을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 화학 시약, 예컨대 이소시아네이트, 보론산 또는 보로네이트가 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 이러한 화학 시약은 문헌에서 기재된 공지된 방법 중 하나에 따라 용이하게 제조될 수 있다는 것이 또한 이해된다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 ℃이다. 질량 스펙트럼 (MS)은 전기분무 이온-질량 분광분석법 (ESMS)에 의해 측정하였다.
반응식 1 및 2에 예시된 주요 마크로시클릭 중간체 XIII의 합성은 문헌 [Tucker et al., 2007, J. Am. Chem. Soc. 129:15830-15838]에 기재된 절차의 변형이다. 완전 관능화 아미노 보로네이트 에스테르 V를 5 단계로 제조하였다. L-(S) 티로신의 N-보호, 이어서 페놀계 잔기의 메틸화로 중간체 II를 수득하였다. 오르토-지정 아이오딘화 및 피나콜 디보란과의 후속적 교차 커플링으로 보로네이트 에스테르 IV를 유도하였다. 벤질 카르바메이트 IV의 가수소분해는 바람직한 주요 빌딩 블록 V를 단리시켰다. 디펩티드 IX를 또한 5 단계로 제조하였다. 상업적으로 입수가능한 L-(S)-4-히드록시 페닐 알라닌의 N-BOC 보호, 이어서 생성된 산 VI과 L-알라닌의 메틸 에스테르와의 EDCI/HOBt 매개 커플링으로 페놀 VII을 수득하였다. 상기 페놀 VII의 메틸화 및 후속적 오르토-지정 아이오딘화, 및 생성된 에스테르의 비누화로 제2 빌딩 블록 IX를 수득하였다.
<반응식 1>
Figure pct00007
마크로시클릭 코어 XIII을 상기 기재된 2개의 빌딩 블록으로부터 6 단계로 제조하였다. 아민 V 및 산 IX를 커플링시켜 (EDCI/HOBt) 트리펩티드 X을 수득하였다. 분자내 팔라듐 촉매화 교차-커플링을 통해 거대고리화를 수행하였다. 상기 반응을 높은 희석 (0.07 M)에서 수행하여 분자간 교차-커플링을 방지하였다. BOC 보호기의 제거 및 유리 아민의 후속적 술포닐화로 노실 유도체 XII를 수득하였다. 술폰아미드 모이어티의 N-메틸화에 이은 노실 기의 제거로 바람직한 아민 XIII을 수득하였다.
<반응식 2>
Figure pct00008
반응식 3에 기재된 중간체를 다음과 같이 제조하였고, 그 후 마크로시클릭 코어 XIII에 커플링시켰다 (반응식 4 참조). 산 XIX를 아릴 카르복실산 XIV로부터 4 단계로 제조하였다. 산 XIV를 EDCI/HOBt 또는 HATU를 커플링제로서 사용하여 메틸 3-아미노프로파노에이트와 커플링시킬 수 있다. 생성된 에스테르 XV를 LiOH 또는 NaOH의 존재 하에 비누화시키고, 그 후에 상기 기재된 조건 하에 아민 XVII과 커플링시켜 디펩티드 XVIII를 수득하였다. 상기 디펩티드 XVIII를 비누화시켜 바람직한 중간체 XIX를 수득하였다. 중간체 XXI를 Cbz 보호된 메틸 3-아미노프로파노에이트로부터 2 단계로 유사한 방식으로 제조하였다.
<반응식 3>
Figure pct00009
본원에 기재된 실시예는 3가지 일반적 방법 (반응식 4; A, B 및 C)에 따라 제조하였다. 이들은 마크로시클릭 코어 XIII 및 반응식 3에 기재된 중간체를 사용하는 아미드 결합 형성의 순서에 따라 구분된다. 방법 C는 이것이 R4 잔기의 에피머화를 방지하기 때문에 바람직한 것이다. 방법 A에서, 마크로시클릭 코어 XIII을 먼저 산 XXI과 커플링시키고 (EDCI/HOBt 또는 HATU), 이어서 가수소분해에 의해 벤질옥시 카르보닐 보호기를 제거하였다. 이어서, 생성된 아민을 산 XIV와 커플링시키고, 필요한 경우 다양한 보호기를 제거한 후에 목적 화합물 I을 수득하였다. 방법 B에서, 코어 XIII을 XIX와 커플링시켜 목적 화합물 I을 직접 수득하였다. 최종적으로 방법 C에서, 코어를 먼저 산 XXII와 커플링시키고, 생성된 아미드 XXIII을 탈보호시켜 아민 XXIV를 수득하였다. 상기 아민 XXIV를 중간체 XVI와 커플링시켜 목적 화합물 I을 수득하였다. 다양한 보호기를 제거하여 반응 단계의 순서를 완성하였다. 카르복실산 (R1)을 LiOH 또는 NaOH를 사용하는 상응하는 에스테르의 가수분해를 통해 수득하고, 반면에 BOC-아민 (R4 ,5)은 TFA를 사용하여 탈보호시켰다. 일부 경우에서, 메틸 에테르 R2 및 R3의 AlBr3 / 프로판티올 매개의 탈보호는 또한 BOC 보호기의 제거 및 에스테르의 가수분해로 이어졌다.
<반응식 4>
Figure pct00010
본 명세서에 기재된 구체적 실시양태는 예로서만 제공되며, 본 발명은 특허청구범위으로 제목으로 붙인 등가물의 전체 범위와 함께 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 상기 기재 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
약어
AlBr3 삼브롬화알루미늄
BOC tert-부틸옥시카르보닐
Cbz 벤질옥시카르보닐 (또한 CBz)
CH3CN 아세토니트릴
DBU 1,8-디아자비시클로 (5.4.0)운데스-7-엔
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBt 1-히드록시-벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
KOAc 아세트산칼륨
LCMS 액체 크로마토그래피 / 질량 분광측정법
LiBH4 수소화붕소리튬
LRMS 저해상도 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
NEt3 트리에틸아민
Pd/C 활성 탄소 상 팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PdCl2(dppf) 팔라듐 디클로라이드 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
Tf2O 트리플산 무수물
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
Tol 톨루엔
실시예
본 발명은 추가로 하기의 비제한적 예와 관련하여 기재된다. 달리 나타내지 않는 한, 염기성 아민 기를 함유한 하기 실시예에 기재된 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리하였다. 모 유리 아민으로의 전환은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 달성될 수 있다 (예를 들어, 적절한 유기 염기, 예컨대 NaHCO3을 사용한 중화). 다른 바람직한 아민 염은 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 바람직한 아민 염은 적절한 이온 교환 수지를 사용함으로써 트리플루오로아세트산 염으로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
실험 섹션
하기 기재된 마크로시클릭 중간체 XIII의 합성은 문헌 [Romesberg & al, J. Am. Chem. Soc 2007, 129 (51), 15830-38]에 발행된 합성의 경미한 변형에 상응한다.
중간체 XIII: 메틸 (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-(메틸아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트
Figure pct00011
단계 1: 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트
20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세톤/물 (1/1; 16 L) 중 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 (1000 g, 4.27 mol, 1.00 당량, 99%)의 용액 및 Na2CO3 (685.3 g, 6.47 mol, 1.50 당량)을 로딩하였다. 상기에 벤질 클로라이도카르보네이트 (735.3 g, 4.30 mol, 1.01 당량)를 10-20℃에서 1시간에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 8 L로 희석하고, 이어서 EtOAc 2x5 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1M HCl 3x1 L, 염수 2x3 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 1400 g (100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (II)
5-L 압력 탱크 반응기 내에 아세톤 (3 L) 중 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (500 g, 1.52 mol, 1.0 당량)의 용액, K2CO3 (1050 g, 7.60 mol, 5.0 당량) 및 아이오도메탄 (432.3 g, 3.07 mol, 2.04 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 EtOAc 5 L로 희석하고, H2O 2x2 L 및 염수 2 L로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 624 g (조 물질)을 수득하고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(3-아이오도-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (III)
질소의 불활성 분위기로 퍼징시키고 유지시킨 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (10 L) 중 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (624 g, 1.80 mol, 1.0 당량)의 용액 및 Ag2SO4 (624.4 g, 2.00 mol, 1.1 당량)를 로딩하였다. 상기 혼합물에 I2 (508.3 g, 2.00 mol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. Na2S2O3 200 g을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 3 L로 희석시키고, 이어서 EtOAc 2x5 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2S2O3 용액 3x1 L 및 염수 2x3 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 912.4 g (조 물질)을 수득하고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 (IV)
질소의 불활성 분위기로 퍼징시키고 유지시킨 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (15 L) 중 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(3-아이오도-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (1513 g, 3.16 mol, 1.00 당량, 98%)의 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (982.5 g, 3.88 mol, 1.23 당량), KOAc (1582.1 g, 16.14 mol, 5.11 당량) 및 PdCl2(dppf) (76.5 g, 93.75 mmol, 0.03 당량)를 로딩하였다. 생성된 혼합물을 오일조에서 2.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 물 10 L를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 이어서 EtOAc 5x10 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 2x5 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 EtOAc / 석유 에테르 (1:10, 1:7 및 1:4)로 용리하여 정제하였다. 이로써 목적 물질 1200 g (77%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 (V)
5-L 압력 탱크 반응기에 EtOH (4 L) 중 메틸 ((2S))-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 (270 g, 518.12 mmol, 1.0 당량, 90%)의 용액 및 Pd/C 10% (191.7 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 45℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 177 g (92%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 6: (2S)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](4-히드록시페닐)아세트산 (VI)
20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세톤/물 (7/7 L) 중 상업적으로 입수가능한 (S)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세트산 (700 g, 4.19 mol, 1.0 당량)의 용액, Na2CO3 (959 g, 9.05 mol, 1.5 당량) 및 (Boc)2O (667 g, 3.06 mol, 1.00 당량)를 로딩하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 시트르산을 사용하여 pH 3-4로 조정하고, 이어서 EtOAc 3x4 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 2x3 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 목적 물질 1000 g (89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 메틸 (2S)-{[(2S)-2-[(-2-부톡시카르보닐)아미노]-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아미노}프로파노에이트 (VII)
20-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (2S)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](4-히드록시페닐)아세트산 (750 g, 2.81 mol, 1.0 당량), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (417 g, 3.09 mol, 1.1 당량), L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (429 g, 3.09 mol, 1.10 당량), CH2Cl2 (11 L) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산 (809 g, 4.21 mol, 1.5 당량)을 로딩하였다. 생성된 용액에 TEA (738 g, 7.31 mol, 2.6 당량)를 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 3x3 L, 3% HCl 1x2 L 및 염수 2x2 L로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 CH2Cl2 / MeOH (2%)로 용리하여 정제하였다. 이로써 목적 물질 700 g (71%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 메틸 (2S)-{[(2S)-2-[(-2-부톡시카르보닐)아미노]-2-(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}프로파노에이트 (VIII)
20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (14 L) 중 메틸 (2S)-{[(2S)-2-[(-2--부톡시카르보닐)아미노]-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아미노}프로파노에이트 (780 g, 2.22 mol, 1.0 당량)의 용액 및 K2CO3 (1530 g, 11.09 mol, 5.0 당량)을 로딩하였다. 이어서, 아이오도메탄 (950 g, 6.69 mol, 3.4 당량)을 실온에서 교반하면서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 6L로 희석하고, H2O 3x2 L 및 염수 2 L로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물 350 g (43%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 9: 메틸 (2S)-{[(2S)-2-[(-2--부톡시카르보닐)아미노]-2-(3-아이오도-4-메톡시페닐)아세틸]아미노}프로파노에이트.
표제 화합물을 단계 3에 상기 기재된 바와 같이 메틸 (2S)-{[(2S)-2-[(-2--부톡시카르보닐)아미노]-2-(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}프로파노에이트 (740 g, 2.02 mol)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 이로써 목적 물질 900 g (90%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 10: (2S)-{[(2S)-2-[(-2--부톡시카르보닐)아미노]-2-(3-아이오도-4-메톡시페닐)아세틸]아미노}프로피온산 (IX).
500-mL 4구 둥근 바닥 플라스크 내에 THF (450 mL) 중 (S)-메틸 2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-(3-아이오도-4-메톡시페닐)아세트아미도)프로파노에이트 (45 g, 91.46 mmol, 1.0 당량)의 용액을 넣고, 이어서 LiOH의 용액 (2M, 90 ml, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 5% NH4Cl 용액 60 ml를 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 60 ml로 희석하고, pH를 20% HCl을 사용하여 3-4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 2x400 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 200 mL, 염수 100 ml로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 물질 (40 g, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 11: 메틸 (6S,9S,12S)-6-(3-아이오도-4-메톡시페닐)-12-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-2,2,9-트리메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오에이트 (X)
질소의 불활성 분위기로 퍼징시키고 유지시킨 10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN/DMF (6.5 L, 2.2:1, v/v) 중 (2S)-{[(2S)-2-[(-2--부톡시카르보닐)아미노]-2-(3-아이오도-4-메톡시페닐)아세틸]아미노}프로피온산 (544.8 g, 1.14 mol, 1.0 당량)의 용액, NaHCO3 (2.9 g, 34.52 mmol, 0.3 당량), HOBt (436.1 g, 2.85 mol, 2.5 당량), 메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 (420 g, 1.13 mol, 1.0 당량, 90%) 및 EDCI (480.4 g, 2.51 mol, 2.2 당량)를 로딩하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 포화 K2CO3 용액을 사용하여 8~9로 조정한 다음, EtOAc 2x5 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 2x2 L로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (906 g, 99.8%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 12: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-부톡시카르보닐)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (XI).
질소의 불활성 분위기로 퍼징시키고 유지시킨 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN (15.5 L) 중 메틸 (6S,9S,12S)-6-(3-아이오도-4-메톡시페닐)-12-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-2,2,9-트리메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오에이트 (906 g, 1.14 mol, 1.0 당량)의 용액, 물 (712 mL) 중 K3PO4 (725.3 g, 3.42 mol, 3.00 당량)의 용액 및 PdCl2(dppf) (46.5 g, 56.94 mmol)를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 44℃에서 오일조에서 교반하고, 이어서 포화 수성 NH4Cl 5 L을 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 10 L로 희석하였다. 분리된 수상을 EtOAc 2x2 L로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 염수 2 L로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 CH2Cl2 / MeOH (80:1→60:1)로 용리하면서 정제하여 목적 물질 (132 g, 20%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 13: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-아미노-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트.
2 L 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 CH2Cl2 (720 mL) 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-부톡시카르보닐)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (72 g, 132.8 mmol, 1.0 당량)의 용액을 넣고, 이어서 TFA (180 mL)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 1 L로 희석하고, TEA를 사용하여 pH 8로 조정하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, MeOH / CH2Cl2 (1:60→1:40→1:20, v/v)로 용리하여 표제 화합물 (52.8 g, 86%)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다.
단계 14: 메틸 (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-{[(4-니트로페닐)술포닐]-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (XII).
CH3CN (500 mL) 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-아미노-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (22.6 g, 51.2 mmol, 1.0 당량, 99%)의 용액에 TEA (17.1 mL, 123 mmol, 2.4 당량)를 첨가하고, 이어서 4-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (13.61 g, 61.4 mmol, 1.2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, CH3CN (50 mL)으로 세척하여 목적 물질 (31.5 g, 98%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 15: 메틸 (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-{메틸[(4-니트로페닐)술포닐]-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트.
아세톤 (0.5 L) 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-{[(4-니트로페닐)술포닐]-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (31.5 g, 50.3 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 K2CO3 (35.0, 253 mmol, 5.0 당량) 및 아이오도메탄 (16 mL, 256 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 상청액을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (300 mL) 중에 부분적으로 용해시키고, 실리카 겔 (500 g) 패드 상에서 CH2Cl2 2 L에 이어 5% MeOH/CH2Cl2 4 L로 용리하면서 정제하여 목적 물질 (25.3 g, 79%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 16: 메틸 (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-(메틸아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (XIII)
아세토니트릴 (500 mL) 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-{메틸[(4-니트로페닐)술포닐]-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (25.3 mL, 39.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2-메르캅토아세트산 (18 mL, 259 mmol, 6.6 당량, 99%) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (60 mL, 398 mmol, 10.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (1 L) 중에 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x500 mL), 물 (2x500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 고체를 고온 EtOAc 200 mL 중에 용해시키고, Hex 200 mL로 서서히 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (15.2 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00012
실시예 1 (방법 B)
6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00013
단계 1: 메틸 (2S)-2-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노에이트
DMF 40 mL 중 메틸 (2S)-2-아미노-6-[(tert)-부톡시카르보닐)아미노]헥사노에이트 히드로클로라이드 (7 g, 23.6 mmol)의 용액에 HATU (10.76 g, 28.3 mmol), 3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로판산 (6.32 g, 28.3 mmol) 및 이어서 DIPEA (12.36 ml, 70.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수용액 NaHCO3 및 EtOAc에 분배하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. ISCO (실리카 겔 카트리지 220 g)에 의해 Hex 중 30%→90% EtOAc로 용리하면서 정제하여 목적 물질 (3.33 g, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 (2S)-2-[(3-아미노프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노에이트
에탄올 (40 mL) 중 메틸 (2S)-2-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노에이트 (3.30 g, 7.09 mmol)의 용액에 Pd/C 10% (0.754 g, 7.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 1 기압 상에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (2.35 g, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 (2S)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노에이트
DMF (15 mL) 중 메틸 (2S)-2-[(3-아미노프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노] 헥사노에이트 (2.349 g, 7.09 mmol)의 용액에 HOBT (1.628 g, 10.63 mmol), 4-(4-N-프로필페닐)벤조산 (2.044 g, 8.51 mmol) 및 EDCI (2.038 g, 10.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 물 및 EtOAc에 분배하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 ISCO (실리카 겔, 120 g 카트리지)에 의해 Hex 중 30%→100% EtOAc로 용리하면서 정제하고, 이어서 이것을 EtOAc / 5% MeOH 중에 교반하여, 여과 후에 목적 물질 (1.91 g, 49%)을 백색 왁스상 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산산
THF/MeOH (1/1) 40 mL 중 메틸 (2S)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노에이트 (1.91 g, 3.45 mmol)의 현탁액에 2M LiOH (10 ml, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, 1N HCl을 서서히 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 생성물을 고온 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.72 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트.
DMF 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-(메틸아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (XIII, 1.23 g, 2.69 mmol)의 용액에 HOBT (1.24 g, 8.07 mmol), (2S)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산산 (1.72 g, 3.19 mmol), DIPEA (1.41 ml, 8.07 mmol) 및 커플링 시약 EDCI (1.55 g, 8.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 화합물이 침전될 때까지 물을 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 이것을 물 중에 15분 동안 연화처리하여, 여과 후에 회백색 고체를 얻었다. 생성물을 ISCO (실리카 겔, 80 g 카트리지)에 의해 EtOAc/ MeOH (0%→20%)로 용리하면서 정제하여 목적 화합물 (1.73 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 조심스럽게 NMR 조사하여, 리신 잔기가 에피머화된다는 것을 밝혀냈다. 생성된 부분입체이성질체는 정상 또는 역상 크로마토그래피에 의해 분리할 수 없었다. 라세미화는 단계 5에 기재된 커플링 반응 동안 발생하는 것으로 밝혀졌다.
단계 6: (8S, 11S, 14S)-14-[{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산
THF/MeOH (1/1) 20 mL 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (1.20 g, 1.23 mmol)의 용액에 2M LiOH (4.5 ml, 9.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 포화 수성 NH4Cl을 남아있는 수성 층에 첨가하고, 수성 HCl (1N)을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 생성물을 먼저 THF로 추출하고, 이어서 EtOAc / THF (2/1)의 혼합물로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/Hex의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물 (1.11 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 실시예 1
CH2Cl2 15 mL 중 (8S, 11S, 14S)-14-[{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산 (1.099 g, 1.14 mmol)의 현탁액 (15 ml)에 TFA (5.0 ml, 65 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 조 잔류물을 CH3CN/물 중에 용해시키고, 이것을 동결건조시켜 목적 물질 (1.1 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00014
실시예 2 (방법 B)
5-(R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00015
1-프로판티올 20 mL 중 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 1) (1.10 g, 1.136 mmol)의 현탁액에 AlBr3 (4.70 g, 17.60 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 백색 고체를 여과하였다. 여과된 케이크를 물로 세척하고, 이것을 흡인에 의해 건조시켰다. 조 고체를 리코프렙(Lichoprep) RP-18 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 물 중 CH3CN (0%→75%)으로 용리하면서 정제하였다. 목적 물질을 함유한 분획을 합하였다. TFA (0.5 mL)를 합한 분획에 첨가하였다. 대부분의 CH3CN이 증발될 때까지 및 침전되기 전까지 이것을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 수성 상을 동결건조시켜 표제 화합물 (0.67, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00016
실시예 3 (방법 C)
(5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00017
실시예 3의 합성을 위해 하기 기재된 절차 (방법 C)는 리신 잔기의 에피머화를 방지하였다.
단계 1: 메틸 3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트
DMF (30 mL) 중 아민 β-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.67 g, 19.1 mmol)의 용액에 HATU (7.28 g, 19.1 mmol), 4-(4-n-프로필페닐)벤조산 (2.30 g, 9.6 mmol) 및 DIPEA (6.69 ml, 38.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 여과된 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 물질 (3.11 g, 100%)을 수득하였다.
단계 2: 3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로피온산
THF/MeOH 1:1 100 mL 중 메틸 3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (3.11 g, 9.56 mmol)의 용액에 2M LiOH (20 ml, 40.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 유기 용매를 진공 하에 1/3 부피로 제거하였다. 생성된 수성 층을 6N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하였다. 여과된 케이크를 물로 세척하고, 흡인에 의해 건조시켰다. 생성물을 CH3CN 중에 현탁시키고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하여 남아있는 물을 제거하여 표제 화합물 (2.84g, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트
DMF 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-(메틸아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (2.06 g, 4.52 mmol)의 용액에 HOBT (2.08 g, 13.6 mmol), DIPEA (2.37 ml, 13.6 mmol), (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산산 (1.89 g, 4.97 mmol) 및 커플링 시약 EDCI (2.60 g, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 생성된 케이크를 물로 세척하고, 흡인에 의해 건조시켰다. 생성물을 ISCO (실리카 겔, 80 g 카트리지)에 의해 CH2Cl2 / MeOH (0%→10%)로 용리하면서 정제하여, Hex 중 연화처리 후에 목적 물질 (2.67 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-2-아미노-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트
에탄올 25 mL 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (1.79 g, 2.188 mmol) 및 10% Pd/C (1 g, 0.94 mmol)의 현탁액에 1,4-시클로헥사디엔 (8 ml, 85 mmol)을 첨가하였다. 48시간 교반 후에, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 목적 물질 (1.40 g, 93%)을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트
DMF 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-2-아미노-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (1.40 g, 2.044 mmol)의 용액에 HOBT (0.94 g, 6.13 mmol), DIPEA (1.07 ml, 6.13 mmol), 단계 2로부터의 3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로피온산 (0.70 g, 2.25 mmol) 및 커플링 시약 EDCI (1.18 g, 6.13 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 생성된 케이크를 물로 세척하고, 흡인에 의해 건조시켰다. 생성물을 ISCO (실리카 겔, 80 g 카트리지)에 의해 Hex 중 EtOAc (50%→100%)에 이어 EtOAc 중 MeOH (0%→20%)로 용리하면서 정제하여, Hex 중 연화처리 후에 표제 화합물 (1.52 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-3,18-디메톡시-13-(메톡시카르보닐)-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
CH2Cl2 15 mL 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (1.52 g, 1.56 mmol)의 용액에 TFA (8 ml, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 45분 교반한 후에, 톨루엔을 첨가하고, 용액을 감압 하에 농축시켜 건조시켜 목적 물질 (1.54 g, 100%)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 7: 실시예 3
1-프로판티올 (20 ml) 중 (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-3,18-디메톡시-13-(메톡시카르보닐)-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트 (1.54 g, 1.56 mmol)의 용액에 AlBr3 2.18 g을 한번에 첨가하였다. 50℃에서 반응물을 2시간 교반한 후에, 추가의 AlBr3 1.50 g을 첨가하였다. 이 순서를 AlBr3 0.558 g을 첨가함으로써 1회 더 반복하였다. 50℃에서 추가 2시간 후에, 물 3 mL를 적가하고 과량의 메탄올을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시키고, 조 잔류물을 ISCO (C18, 130 g 카트리지)에 의해 물 (1% TFA) / MeOH (15%→80%)로 용리하면서 정제하였다. 순수한 분획을 합하여 농축하고, 잔류 수용액을 동결건조시켜 백색 솜털모양 고체 (793 mg, 54%)를 수득하였다.
실시예 4 (방법 C)
(5R)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00019
실시예 4를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단 단계 3에서는 (2R)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산산을 사용하였다.
Figure pct00020
실시예 5 (방법 B)
(5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-3,18-디히드록시-13-(히드록시메틸)-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00021
단계 1: tert-부틸[(5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(히드록시메틸)-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥실}카르바메이트
THF 6 mL 중 실시예 1의 단계 5로부터의 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (273 mg, 0.279 mmol)의 현탁액에 LiBH4 (60.9 mg, 2.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반하고, 용액을 실온에서 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 이를 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (실리카 겔, 4 g 카트리지)에 의해 CH2Cl2 / MeOH (0→15%)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 (188 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00022
단계 2: 실시예 5
CH2Cl2 3 mL 및 프로판티올 1.5 mL 중 tert-부틸[(5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(히드록시메틸)-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥실}카르바메이트 (80 mg, 0.084 mmol)의 현탁액에 AlBr3 (350 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각시키고, 물 (1 mL)로 켄칭하고, 메탄올 (20 mL)로 희석하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물은 ISCO (C18, 15.5 g 카트리지)에 의해 물 (1% TFA) / MeOH (0%→90%)로 용리하면서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류 수용액을 동결건조시켜 표제 화합물 (45 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 6 (방법 B)
6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(아미노카르복실)-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00024
단계 1: tert-부틸{6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(아미노카르보닐)-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥실}카르바메이트
DMF (1.5 mL) 중 (8S, 11S, 14S)-14-[{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산 (37 mg, 0.038 mmol)의 용액에 HATU (33.8 mg, 0.089 mmol), NH4Cl (20.1 mg, 0.376 mmol) 및 DIPEA (81 μL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1N 수성 NaOH로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질 (22 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (8S, 11S, 14S)-14-[{6-아미노-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복스아미드
CH2Cl2 (3 mL) 중 tert-부틸{6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(아미노카르보닐)-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥실}카르바메이트 (22 mg, 0.023 mmol)의 용액에 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, CH2Cl2 (3 x 1 mL)와 공증류시켜 목적 물질 (19.7 mg)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: 실시예 6
1-프로판티올 2 mL 중 (8S, 11S, 14S)-14-[{6-아미노-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복스아미드 (19.7 mg, 0.023 mmol)의 현탁액에 AlBr3 (0.34 mL, CH2Br2 중 1M, 0.34 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, HPLC (매스링스(MassLynx))에 의해 물 중 증분량의 CH3CN (0.1% TFA)으로 용리하면서 정제하였다. 목적 물질을 함유한 분획을 합하고, 농축시키고, 생성된 수성 상을 동결건조시켜 표제 화합물 (12.7, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 7 (방법 B)
6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-({3-[(1,1':4',1"-터페닐-4-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00026
실시예 7은 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있되, 단 단계 3에서는 상업적으로 입수가능한 1,1':4',1"-터페닐-4-카르복실산을 사용하였다.
Figure pct00027
실시예 8 (방법 C)
({(4S)-5-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-옥소-4-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]펜틸}아미노) (이미노)메탄아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00028
실시예 8을 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단 단계 3에서는 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 ((1S)-1-포르밀-4-{[이미노(니트로아미노)메틸]아미노}부틸)카르바메이트를 사용하였다. 추가의 단계가 최종 AlBr3 / 에탄티올 최종 탈보호 전에 구아니딘 니트로 보호기를 제거하기 위해 요구되었다. 반응을 다음과 같이 수행하였다. EtOH (95%, 1.5 mL) 및 아세트산 (0.5 mL) 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-5-{[이미노(니트로아미노)메틸]아미노}-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (28 mg, 0.030 mmol)의 용액에 pd/c 10% (10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 상에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(Celite) 상에서 여과하고, 농축시켜 목적 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-5-{[이미노(아미노)메틸]아미노}-2-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (27 mg, 100%)를 수득하고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00029
실시예 9 (방법 B)
6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00030
단계 1: (8S, 11S, 14S)-14-아미노-3,18-디히드록시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산.
프로판티올 (12 mL) 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-아미노-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (단계 13, XIII) (3.0 g, 5.40 mmol)의 현탁액에 AlBr3 (14.4 g, 54.0 mmol)을 0℃에서 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 물 30 mL로 켄칭하였다. 휘발물질을 진공 하에 증류시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 리크로프렙 RP-18을 시용하고 물에 이어 1→2% CH3CN로 용리하면서 정제하여, 깨끗한 분획을 합하고 동결건조시킨 후에 목적 물질 (2.10 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 2회의 정제가 깨끗한 물질을 수득하기 위해 필요하였다.
단계 2: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-아미노-3,18-디히드록시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트.
MeOH (10 mL) 중 (8S, 11S, 14S)-14-아미노-3,18-디히드록시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산 (800 mg, 2.00 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (142 μL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질이 역상 TLC (CH3CN / H2O, 1/9)에 의해 관찰되지 않을 때까지, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4OH로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 / MeOH / NH4OH (80 / 18 / 2)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 (760 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,18-디히드록시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트.
DMF (18 mL) 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-아미노-3,18-디히드록시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (760 mg, 1.84 mmol)의 용액에 NEt3 (0.31 mL, 2.21 mmol) 및 BOC-무수물 (441 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc / Hex (7/3)에 이어 EtOAc/MeOH (99/1)로 용리하면서 정제하여 목적 화합물 (850 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,18-비스{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트.
CH2Cl2 (6 mL) 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,18-디히드록시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (850 mg, 1.66 mmol)의 용액에 NEt3 (2.3 mL, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에, 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (0.70 mL, 4.1 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 과량의 Tf2O (0.5 mL)를 첨가하여 반응을 완결시켰다. 최종 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 EtOAc / Hex (1/1)로 용리하면서 정제하여 목적 화합물 (750 mg, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트.
DMF (13.5 mL) 중 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,18-비스{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트 (750 mg, 0.96 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (158 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 HCOOH (0.15 mL, 3.9 mmol) 및 NEt3 (0.81 mL, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 최종 혼합물을 2회 탈기시키고 (고진공, 이어서 질소로 채움), 85℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고온 THF/MeOH/EtOAc 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 적용하고 Tol/EtOAc (1/1)로 용리하여 목적 물질 (400 mg, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-(메틸아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트.
표제 화합물을 중간체 XIII, 단계 13 내지 16에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 9를 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하되, 단 단계 3에서는 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-(메틸아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트를 사용하였다.
Figure pct00031
실시예 10 (방법 B)
5-{[3-({4-[(4-부틸페닐)에티닐]벤조일}아미노)프로파노일]아미노}-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00032
단계 1: 메틸 4-[(4-부틸페닐)에티닐]벤조에이트
DMF (10 mL) 중 1-부틸-4- 에티닐벤젠 (1.21 g, 7.63 mmol), 메틸 4-아이오도 벤조에이트 (1.0 g, 3.82 mmol), CuI (145 mg, 0.76 mmol), Pd(PPh3)4 (220 mg, 0.19 mmol) 및 NEt3 (3.2 mL, 22.9 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (실리카 겔, 80 g 카트리지)에 의해 Hex / EtOAc (0%→20%)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 90%)을 수득하였다.
단계 2: 4-[(4-부틸페닐)에티닐]벤조산 나트륨 염
THF (16 mL) 및 MeOH (8 mL) 중 메틸 4-[(4-부틸페닐)에티닐]벤조에이트 (1.0 g, 3.42 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (1.71 mL, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에 교반하고, EtOAc으로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하여 목적 화합물 (625 mg, 61%)을 수득하였다.
단계 3: (2S)-2-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산산
THF (8 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 메틸-(2S)-2-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노에이트 (실시예 1, 단계 1; 1.0 g, 2.15 mmol)의 용액에 2N NaOH (2.2 mL, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 화합물 (910 mg, 94%)을 수득하고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-2-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단 단계 4에서는 산 (2S)-2-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산산을 사용하였다.
단계 5: 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-2-[(3-아미노프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트.
표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에서 기재된 절차에 따라 제조하되, 단 상기 단계 4로부터의 메틸 (8S, 11S, 14S)-14-[{(2S)-2-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]-3,18-디메톡시-11-메틸-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실레이트를 사용하였다. 표제 화합물을 실시예 1, 단계 1, 6 및 7에 기재된 절차에 따라 실시예 10으로 전환시켰다. NMR 스펙트럼을 조심스럽게 조사하여, 리신 잔기가 라세미화된다는 것을 밝혀냈다. 생성된 부분입체이성질체는 정상 또는 역상 크로마토그래피에 의해 분리할 수 없었다. 라세미화는 단계 4에 기재된 커플링 반응 동안 발생하는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00033
실시예 11 (방법 B)
4-[{2-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-2-옥소에틸}(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]부탄-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00034
단계 1: 메틸 ({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)아세테이트
THF (45 mL) 중 tert-부틸 (4-아미노부틸)카르바메이트 (3.06 g, 16.3 mmol) 및 DIPEA (0.502 ml, 2.88 mmol)의 저온 (0℃) 용액에 메틸 브로모아세테이트 (0.50 ml, 5.43 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 생성된 혼합물을 상 분리기를 통하여 통과시키고, 유기 층을 농축시켰다. 조 잔류물은 ISCO (실리카 겔, 24 g 카트리지)에 의해 CH2Cl2 / MeOH (40분에 걸쳐 0%→20%)로 용리하면서 정제하여 목적 물질 (591 mg, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 11을 메틸 ({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)아세테이트 (단계 1)로부터 출발하여 실시예 1, 단계 2 내지 7에 기재된 바와 같이 6개의 추가적 단계에서 제조하였다.
Figure pct00035
실시예 12 (방법 C)
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2S)-1-(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산
Figure pct00036
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 3에서는 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하였다. BOC 보호기는 단계 6에 기재된 바와 같이 제거하였다. 실시예 12를 역상 HPLC에 의해 물 중 증분량의 CH3CN (0.1% TFA)으로 용리하면서 최종 단계에서 정제하였다.
Figure pct00037
실시예 13 (방법 C)
(8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산
Figure pct00038
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 3에서는 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하였다. 상기 과정의 최종 단계에서, 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 비누화하였다. 어떠한 정제도 깨끗한 물질을 얻기 위해 필요하지 않았다.
실시예 14
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-{3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산
Figure pct00039
단계 1: 메틸 6-데실-2-나프토에이트
탈기된 톨루엔 (283 ml) 중 메틸 6-브로모-2-나프토에이트 (15.0 g, 56.6 mmol), N-데실보론산 (17.9 g, 96 mmol) 및 탄산칼륨 (23.5 g, 170 mmol)의 현탁액에 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (7.09 g, 14.87 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.65 g, 7.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 흑색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 실리카 겔 패드를 통해 Hex 중 40% EtOAc로 용리하면서 정제하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 ISCO (실리카 겔, 330 g 카트리지)에 의해 Hex / EtOAc (0%→7%)로 용리하면서 정제하여 목적 물질 (19.9 g, 97%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 6-데실-2-나프토산
THF/MeOH (3900 mL, 1/1) 중 메틸 6-데실-2-나프토에이트 (17.9 g, 55.0 mmol)의 용액에 2M LiOH (90 ml, 180 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 유기 용매를 진공 하에 1/3 부피로 제거하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이어서 이것을 수성 10% HCl 중에 현탁시켰다. 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (14.0 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 1에서는 6-데실-2-나프토산 및 단계 3에서는 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하였다. BOC 보호기를 단계 6에 기재된 바와 같이 제거하였다. 실시예 14를 최종 단계에서 ISCO (실리카 겔)에 의해 CH2Cl2 / MeOH / 1% AcOH (5→25%)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 15
(5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[4-(8-페닐옥틸)벤조일]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄
Figure pct00041
단계 1: 옥트-7-인-1-일벤젠
DMSO (80 mL) 중 리튬 아세틸리드 1-2 디아미노에틸 착물 (1.86 g, 20.2 mmol)의 용액에 10℃에서 (6-브로모헥실)벤젠 (3.25 g, 13.5 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물에 붓고, Et2O (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.46 g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(8-페닐옥트-1-인-1-일)벤조에이트
옥트-7-인-1-일벤젠 (2.60 g, 14.0 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트 (1.5 g, 6.98 mmol), CuI (0.213 g, 1.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.645 g, 0.558 mmol)를 반응 튜브에 로딩하고, N2로 플러슁하였다. THF (5 mL) 및 트리에틸아민 (2.92 ml, 20.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 Isco (실리카 겔, 12 g 카트리지)에 의해 Hex / EtOAc (0%→5%)로 용리하면서 정제하여 목적 물질 (2.23 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(8-페닐옥틸)벤조에이트
MeOH (16 mL) 중 메틸 4-(8-페닐옥트-1-인-1-일)벤조에이트 (2.55 g, 7.96 mmol) 및 Pd/C 10% (0.85 g)의 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드 상에 여과하고, 농축시켜 목적 화합물 (2.48 g, 96%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 4-(8-페닐옥틸)벤조산
MeOH/THF (2 mL, 1/1) 중 메틸 4-(8-페닐옥틸)벤조에이트 (168 mg, 0.518 mmol)의 용액에 NaOH 1N (7.77 mL, 7.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 잔류 수용액을 HCl 1N을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (160 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 15를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 1에서는 4-(8-페닐옥틸)벤조산을 사용하였다. 실시예 15를 MAX-RP 칼럼 상의 역상 HPLC에 의해 증분량의 CH3CN 35%→60%를 갖는 CH3CN / H2O (0.1% TFA)로 용리하면서 정제하였다.
Figure pct00042
실시예 16 (방법 C)
(5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-[(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-옥소헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00043
단계 1: 메틸 4'-논-1-인-1-일비페닐-4-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 논-1-인 (1.26 g, 10.2 mmol) 및 메틸 4'-브로모비페닐-4-카르복실레이트 (1.48 g, 5.08 mmol)의 용액에 DIPEA (2.66 mL, 15.3 mmol) 및 CuI (0.194 g, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 질소로 수회 퍼징한 후에, Pd(PPh3)4 (0.292 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 HCl 10%, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 ISCO (실리카 겔, 80 g 카트리지) 상에서 Hex / EtOAc (0%→10%)로 용리하면서 정제하였다. 이어서, 생성물을 고온 헥산 중에서 재결정화하여 목적 물질 (575 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4'-노닐비페닐-4-카르복실산
MeOH (10 mL) / THF (1mL) 중 메틸 4'-논-1-인-1-일비페닐-4-카르복실레이트 (575 mg, 1.72 mmol) 및 Pd/C 10% (183 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 농축시켜 메틸 4'-노닐비페닐-4-카르복실레이트 (550 mg, 95%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 이것을 실시예 15, 단계 4에 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16을 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 1에서는 4'-노닐비페닐-4-카르복실산을 사용하였다. 실시예 16을 MAX-RP 칼럼 상의 역상 HPLC에 의해 증분량의 CH3CN 40%→80%를 갖는 CH3CN / H2O (0.1% TFA)로 용리하면서 정제하였다.
Figure pct00044
실시예 17 (방법 C)
(5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-({3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}아미노)-6-옥소헥산-1-아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00045
실시예 17을 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 1에서는 6-데실-2-나프토산 (실시예 14, 단계 2)를 사용하였다. 실시예 15를 MAX-RP 칼럼 상의 역상 HPLC에 의해 증분량의 CH3CN 40%→80%를 갖는 CH3CN / H2O (0.1% TFA)로 용리하면서 정제하였다.
Figure pct00046
실시예 18 (방법 C)
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2)-1-(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산
Figure pct00047
실시예 18을 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 1에서는 4'-노닐비페닐-4-카르복실산 (실시예 16, 단계 4) 및 단계 3에서는 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하였다. BOC 보호기를 단계 6에 기재된 바와 같이 제거하였다. 실시예 18을 MAX-RP 칼럼 상의 역상 HPLC에 의해 증분량의 CH3CN 40%→80%를 갖는 CH3CN / H2O (0.1% TFA)로 용리하면서 정제하였다.
Figure pct00048
실시예 19 (방법 C)
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2)-1-(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아제티딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산
Figure pct00049
실시예 19를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 1에서는 4'-노닐비페닐-4-카르복실산 (실시예 16, 단계 4) 및 단계 3에서는 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산을 사용하였다. BOC 보호기를 단계 6에 기재된 바와 같이 제거하였다. 실시예 19를 MAX-RP 칼럼 상의 역상 HPLC에 의해 증분량의 CH3CN 40%→80%를 갖는 CH3CN / H2O (0.1% TFA)로 용리하면서 정제하였다.
Figure pct00050
실시예 20 (방법 C)
(8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-{3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}아제티딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산
Figure pct00051
실시예 20을 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조하되, 단계 1에서는 6-데실-2-나프토산 (실시예 14, 단계 2) 및 단계 3에서는 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산을 사용하였다. BOC 보호기를 단계 6에 기재된 바와 같이 제거하였다. 실시예 20을 MAX-RP 칼럼 상의 역상 HPLC에 의해 증분량의 CH3CN 40%→80%를 갖는 CH3CN / H2O (0.1% TFA)로 용리하면서 정제하였다.
Figure pct00052
실시예 21-67
실시예 21-67을 상기의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 68
SpsB 효소 활성의 억제
신호 펩티다제 효소 활성은 박테리아 막 분획을 SpsB의 공급원으로서 사용하는 형광-기반 검정에서 측정하였다 (문헌 [Bruton et al., 2003, Eur J Med Chem 38:351-356] 참조). SpsB 기질은 합성 리포펩티드인
Figure pct00063
(독일 베를린 소재의 JPT 펩티드 테크놀로지스(JPT Peptide Technologies)에 의해 제조됨)이다. 상기 검정은 20 μM 펩티드 기질 (Km 약 5 μM)을 사용하여 수행하였고, 상기 반응은 효소 첨가에 의해 개시되었다 (최종 단백질 농도 0.6 mg/mL). 펩티드 기질의 SpsB 매개 절단을 형광 증가로서 검출하였다 (여기 340 nm/방출 460 nm). 그 결과는 표 1에 있다.
최소 및 상승작용적 억제 농도의 측정
MB 5393 (COL) (메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 균주)을 트립티카제 대두 브로쓰(Trypticase Soy Broth) (TSB, BBL) 내에 접종하고, 220 rpm에서 회전 진탕하면서 18시간 동안 습윤 인큐베이터에서 성장시키고, 사용 시까지 얼음 상에 보관하였다.
이미페넴 (머크 케미칼 콜렉션(Merck Chemical Collection))의 정량을 칭량하고, 멸균 10 mM MOPS 완충액 (pH 7) 중에 용해시켰다. 이 용액을 1600 μg/mL, 200 μg/mL 및 25 μg/mL로 희석하고, 0.45 μm 필터를 통하여 여과-멸균시켰다. 이들 용액으로부터 멸균 10 mM MOPS 완충액 (pH 7)을 사용하여 7개의 1:2 연속 희석물을 제조하였다. 시험된 최종 농도 범위는 128 내지 2 μg/mL, 16 내지 0.25 μg/mL 및 2 내지 0.03 μg/mL였다. 상기 용액을 사용 시까지 냉각시켜 보관하였다.
시험 화합물 (실시예 1-67)을 멸균수 또는 DMSO 중에 3.2 mg/mL의 농도로 제조하였다. 상기 용액으로부터 멸균수를 사용하여 11개의 연속 1:2 희석물을 제조하였다. 시험된 최종 농도 범위는 64 내지 0.0313 μg/mL였다. 상기 용액을 사용 시까지 냉각시켜 보관하였다.
시험 화합물의 2-배 연속 희석물을 억제 농도 미만의 이미페넴 (4 μg/mL)의 존재 하에 및 부재 하에 96-웰 U 바닥 마이크로타이터 디쉬에서 미생물학적 성장 배지 중에서 시험하였다. 상기 플레이트에 최종 농도 ~ 5 x 105 CFU/mL의 박테리아 세포를 접종하였다. 시험 플레이트를 22-24시간 동안 37℃에서 정지상태로 인큐베이션하였다.
22시간 인큐베이션한 후에, 이미페넴 부재 하에 모든 가시적 성장을 억제한 항생제의 최저 농도로 규정되는 최소 억제 농도 (MIC)를 측정하였다. 이미페넴의 존재 하에 모든 가시적 성장을 억제한 항생제의 최저 농도로 규정되는 상승작용적 억제 농도 (SIC)를 측정하였다. 그 결과는 표 1에 있다.
표 1: 실시예 1 내지 67에 기재된 화합물의 효소 및 항미생물 활성
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예에서 제공된 화합물은 일반적으로 SpsB에 대한 IC50 값이 30 nM 미만이고, MRSA Col 균주에 대한 MIC 값이 8 μg/ml 미만이다. 추가로, 실시예에 제공된 다수의 화합물은 카르바페넴 항생제인 이미페넴과 고도의 상승작용을 하는 것으로 입증되었다.
실시예 69: 체커보드(checkerboard) 연구
체커보드 방법은 시험관내 항미생물제 조합을 평가하기 위해 가장 빈번하게 사용되는 기술이다 (문헌 [Antibiotics in Laboratory Medicine, Victor Lorian ed., 2005) 참조). 체커보드는, 각각의 웰에 동량의 약물 A를 수용한 행은 x-축에 따라 2-배 희석시키고, 각각의 웰에 동량의 약물 B를 수용한 열은 Y-축에 따라 2-배 희석시키는 2차원적 희석 반응식을 포함한다. 그 결과, 각 웰이 시험되는 2가지 약물의 유일한 조합을 수용하게 되었다. 또한, 각각의 작용제 단독의 항미생물 활성을 시험하였다.
이미페넴을 96-웰 U-바닥 마이크로타이터 디쉬 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))의 Y-축을 따라 미생물학적 성장 배지 (또한 뇌 심장 주입 브로쓰 또는 양이온-조절된 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 브로쓰 + 2% NaCl) 중에 연속적으로 2-배 희석하였다. 실시예 1-67에 나타낸 화합물을 96-웰 U-바닥 마이크로타이터 디쉬의 X-축을 따라 미생물학적 성장 배지 중에 연속적으로 희석하였다. 상기 플레이트에 박테리아 세포 (회전 진탕시키면서 18시간 동안 37℃에서 트립티카제 대두 브로쓰 중에서 성장시킴)를 최종 농도 ~ 5 x 105 CFU/mL로 접종하였다. 시험 플레이트를 22-24시간 동안 37℃에서 정지상태로 인큐베이션하였다. 각각의 작용제의 최소 억제 농도 (MIC)는 가시적 성장을 완전히 억제하는데 필요한 작용제의 최소 농도로 규정되었다.
SpsB 억제제와 β-락탐 항생제 사이의 상승작용은 도 1에 나타난 이소볼로그램에서 설명된다. 이러한 표시에서, 데이터는 하나의 화합물 단독의 MIC에 대한 다른 것의 존재 하에서의 상기 화합물의 MIC 사이의 비로 규정되는 분율 억제 농도 (FIC)로서 표현된다. FIC를 서로에 대하여 플로팅하였고, 상승작용은 적어도 하나의 점이 한 축 상의 0.5부터 다른 축 상의 0.5까지 이어지는 상승작용 라인 아래로 떨어지는 경우 관찰된다. 이 라인은 FIC의 합계가 0.5인 지점을 나타내며, 검정에서 고유의 2배 오차를 고려하여, 상기 라인 아래에서 단순 가법성으로부터 유의한 편차가 발생한다. 도 1에서의 이소볼로그램은 박테리아 성장을 측정하는 시험관내 실험에서 이미페넴과 실시예 3의 조합에서의 상승작용 효과를 명확하게 입증하였다. 이미페넴에 대해 실시예 3의 양을 증가시키면서 첨가하거나, 또는 역으로 실시예 3에 대해 이미페넴의 양을 증가시키면서 첨가하는 것은, 상승작용을 나타내는 이들 각각의 MIC를 낮아지게 한다.
실시예 70: 마우스 모델에서 다중약물 내성 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 조합 연구
파종 및 심부 대퇴 MRSA 감염 마우스 모델
실험 감염 전 제-4일 (250 mg/kg, 파종) 또는 -4일/-1일 (150/100 mg/kg, 심부 대퇴)에 시클로포스파미드 (미드 존스 파마슈티칼스(Mead Johnson Pharmaceuticals))의 복강내 주사를 통해 암컷 마우스 BALB/c 마우스 (20-25 g)에서 호중구감소증을 발병시켰다. 호중구감소증 마우스를 0일에 ~ 1-5 x 104 CFU 스타필로코쿠스 아우레우스 (균주 B, MRSA COL)를 함유한 0.1 ml의 복강내 주사 (파종) 또는 근육내 주사 (심부 대퇴)를 통해 감염시켰다. 리네졸리드 (지복스(Zyvox) IV 용액, 벨 메디컬(Bell Medical))을 검정 대조군으로서 사용하였다. 주사 후 15분에, 증가 용량의 실시예 3 (20, 40 및 80 mg/kg) 또는 비히클을 이미페넴/실라스타틴 (6/50 mg/kg SC TID, 파종; 10/50 mg/kg SC TID, 심부 대퇴)과 함께 또는 없이 피하로 (SC) TID 투여하였다. 투여 후 24시간에, 마우스를 안락사시키고, 감염된 신장 (파종) 또는 대퇴 (심부 대퇴)를 무균적으로 수거하고, 멸균 포스페이트 완충 염수 (피셔 사이언티픽) 4 ml 중에 넣고, 폴리트론(Polytron) (브링크만 인스트루먼츠(Brinkmann Instruments))을 이용하여 균질화시켰다. 균질물을 멸균 염수 9.9 ml 중에 연속적으로 100-배 희석하고, 만니톨 염 한천 플레이트(Mannitol Salt Agar plate)에 플레이팅하였다. 상기 플레이트를 35℃에서 48시간 동안 인큐베이션하고, 대퇴 당 잔류하는 박테리아의 콜로니 형성 단위 (CFU)를 측정하였다.
결과
파종 (도 2a) 또는 심부 대퇴 (도 2b) 모델에서 비히클-처리된 MRSA COL-감염된 동물에 비해, 증가 용량의 실시예 3을 단독으로 투여하는 것은 MRSA COL 박테리아 부담에 대해 무시할 수 있는 항박테리아 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 이러한 용량의 실시예 3과 유효하지 않은 용량의 이미페넴 / 실라스타틴 (파종 또는 심부 대퇴 모델에서 각각 6 또는 10 mg/kg SC TID)과의 공투여는 박테리아 부담을 2-3 로그 감소시켰고, 이는 이미페넴 활성의 실시예 3-의존성 강화작용과 일치한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    R1은 C(R6)O, C(R6)2OR6, COOR6 또는 CONR7R8로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, OR6, SR6, SO2R6 및 NR7R8로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 내지 C21 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐 또는 아릴은 1개 이상의 C1 내지 C4 알킬, -NR7R8, 구아니딘, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 임의로 치환되거나;
    또는 R4 및 R5는 이들이 직접적으로 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 이상의 C1 내지 C4 알킬, -NR7R8, 구아니딘, -OR6, OCONR7R8, COR6, CONR7R8, CN, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 임의로 치환된 4- 내지 5-원 헤테로사이클을 형성하고;
    Q는 AryA 또는 HetA이고;
    AryA는 1개 이상의 AryB로 임의로 치환된 아릴, AryB로 임의로 치환된 R6, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알킬, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알케닐, 또는 AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알키닐이고;
    HetA는 1개 이상의 AryB로 임의로 치환된 헤테로아릴, AryB로 임의로 치환된 R6, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알킬, AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알케닐, 또는 AryB로 임의로 치환된 C1 내지 C21 알키닐이고;
    AryB는 C1 내지 C21 알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 아릴이고;
    R6, R7, R8은 독립적으로 H 및 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1개 이상의 -OR9, OCONR10R11, OCOR9, COR9, CO2R9, CONR10R11, CN, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, F, Cl, Br, I 또는 CF3으로 임의로 치환되고;
    R9, R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 CH2OH, COOH 또는 CONH2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 H 및 OR6으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 H, OH 및 OCH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 H 또는 C1 내지 C21알킬이고, 여기서 상기 알킬이 아민, 구아니딘 또는 -NR7R8로 임의로 치환된 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 H 또는 C1 내지 C21알킬이고, 여기서 상기 알킬이 아민, 구아니딘 또는 -NR7R8로 임의로 치환되고, R7 및 R8이 독립적으로 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00068

    인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure pct00069

    (상기 식에서, R12는 C1 내지 C12 알킬임)인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    5-(R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    (5R)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    (5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-3,18-디히드록시-13-(히드록시메틸)-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(아미노카르복실)-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-({3-[(1,1':4',1"-터페닐-4-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)헥산-1-아미늄;
    ({(4S)-5-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-옥소-4-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]펜틸}아미노) (이미노)메탄아미늄;
    6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    5-{[3-({4-[(4-부틸페닐)에티닐]벤조일}아미노)프로파노일]아미노}-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소헥산-1-아미늄;
    4-[{2-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-2-옥소에틸}(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]부탄-1-아미늄;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2S)-1-(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-{3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
    (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[4-(8-페닐옥틸)벤조일]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-[(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-옥소헥산-1-아미늄;
    (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-({3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}아미노)-6-옥소헥산-1-아미늄;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2)-1-(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2)-1-(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아제티딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산; 및
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-{3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}아제티딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 유효량의 β-락탐 항생제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, β-락탐 항생제가 카르바페넴, 세팔로스포린, 모노락탐 또는 페니실린인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, β-락탐 항생제가 카르바페넴 항생제인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 카르바페넴 항생제가 이미페넴 또는 에르타페넴인 제약 조성물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, β-락타마제 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, DHP 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, DHP 억제제가 실라스타틴인 제약 조성물.
  18. 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 박테리아 감염의 치료에 유효한 양으로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 β-락탐 항생제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphlylococcus aureus) 또는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 에피데르미스(Staphylococcus epidermis)인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, β-락탐 항생제가 카르바페넴, 세팔로스포린, 모노락탐 또는 페니실린인 방법.
  21. 제20항에 있어서, β-락탐 항생제가 카르바페넴 항생제인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 카르바페넴 항생제가 이미페넴 또는 에르타페넴인 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, β-락타마제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, DHP 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, DHP 억제제가 실라스타틴인 방법.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 β-락탐 항생제를 순차적으로 투여하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 β-락탐 항생제를 서로 1시간 이내에 투여하는 방법.
  28. 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 β-락탐 항생제를 공동으로 투여하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 β-락탐 항생제를 동일한 제제로 투여하는 방법.
  30. 제18항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    5-(R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    (5R)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    (5R,S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-3,18-디히드록시-13-(히드록시메틸)-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    6-[[(7S, 10S, 13S)-13-(아미노카르복실)-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-({3-[(1,1':4',1"-터페닐-4-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)헥산-1-아미늄;
    ({(4S)-5-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-옥소-4-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]펜틸}아미노) (이미노)메탄아미늄;
    6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    5-{[3-({4-[(4-부틸페닐)에티닐]벤조일}아미노)프로파노일]아미노}-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소헥산-1-아미늄;
    4-[{2-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디메톡시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-2-옥소에틸}(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]부탄-1-아미늄;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2S)-1-(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디메톡시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-(3-{[(4'-프로필비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-{3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
    (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-6-옥소-5-[(3-{[4-(8-페닐옥틸)벤조일]아미노}프로파노일)아미노]헥산-1-아미늄;
    (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-[(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아미노]-6-옥소헥산-1-아미늄;
    (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-카르복시-3,18-디히드록시-10-메틸-8,11-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-7-일](메틸)아미노]-5-({3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}아미노)-6-옥소헥산-1-아미늄;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2)-1-(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산;
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2)-1-(3-{[(4'-노닐비페닐-4-일)카르보닐]아미노}프로파노일)아제티딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산; 및
    (8S, 11S, 14S)-3,18-디히드록시-11-메틸-14-(메틸{[(2R)-1-{3-[(6-데실-2-나프토일)아미노]프로파노일}아제티딘-2-일]카르보닐}아미노)-10,13-디옥소-9,12-디아자트리시클로[13.3.1.12,6]이코사-1(19),2(20),3,5,15,17-헥사엔-8-카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제약상 허용되는 β-락탐 항생제와 조합으로 사용하기 위한 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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