ES2961566T3 - Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro - Google Patents

Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro Download PDF

Info

Publication number
ES2961566T3
ES2961566T3 ES20814144T ES20814144T ES2961566T3 ES 2961566 T3 ES2961566 T3 ES 2961566T3 ES 20814144 T ES20814144 T ES 20814144T ES 20814144 T ES20814144 T ES 20814144T ES 2961566 T3 ES2961566 T3 ES 2961566T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
mmol
bacteria
resistant
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20814144T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Friedrich Thomas Koehler
Peter Andrew Smith
Dana Winter
Boubacar Sow
Claudio Sturino
Guillaume Pelletier
Jonathan Boudreault
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2961566T3 publication Critical patent/ES2961566T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos antibacterianos, en los que los compuestos en algunas realizaciones tienen una bioactividad de amplio espectro. En diversas realizaciones, los compuestos actúan mediante la inhibición de las peptidasas señal bacterianas tipo 1 SpsB y/o LepB, una proteína esencial en las bacterias. También se proporcionan composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento usando los compuestos descritos en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro
Antecedentes
La resistencia a los antibióticos es un fenómeno grave y creciente en la medicina actual y se ha convertido en una de las principales preocupaciones de la salud pública en el siglo XXI. Por ejemplo, en la publicación de patente internacional n.° WO 2018/149419 se han descrito diferentes compuestos antibacterianos. Algunos de estos compuestos antibacterianos se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Sin embargo, aún son necesarias más clases novedosas de antibióticos de amplio espectro para tratar patógenos multirresistentes.
Sumario de la divulgación
En el presente documento se describen compuestos macrocíclicos novedosos. Los compuestos se pueden usar para tratar infecciones microbianas, tal como para tratar infecciones bacterianas. En diferentes ejemplos, los compuestos macrocíclicos pueden actuar por inhibición de la peptidasa señal bacteriana de tipo 1 (SpsB), una proteína esencial para la bacteria. En algunos casos, la peptidasa señal es una peptidasa señal gramnegativa. En algunos casos, la peptidasa señal es LepB. Los compuestos de la invención son útiles para tratar infecciones por bacterias gramnegativas y, en particular, útiles para tratar una infección por bacterias no fermentadoras.
En un aspecto en el presente documento se describe un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
En algunas realizaciones del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto es: ácido (a) (8S,11S,14S)-18-h¡droxM1-met¡M4-[metil-[(2S)-2-[[4-am¡no-2-(4-fe/'c-but¡lfeml)-6-met¡l-p¡rim¡d¡n-5-carboml]am¡no]-3-(sulfamoilamino)propanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(l8),2(20),3,5,15(19),l6-hexaen-8-carboxílico; o ácido (b) (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-4-amino-2-[[4-amino-2-(4-ferc-butilfenil)-6-metil-pirimidin-5-carbonil]amino]butanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2(20),3,5,15(19),16-hexaen-8-carboxílico; o (c) ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-4-amino-2-[[4-metil-2-[4-(1-metilcidopropil)fenil]pirimidin-5-carbonil]amino]butanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2(20),3,5,15(19),16-hexaen-8-carboxílico; o (d) ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metiM4-[metil-[(2S)-4-amino-2-[[2-(4-fe/'c-butilfenil)-4-amino-6-difluorometil-pirimidin-5carbonil]amino]butanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatricido[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2(20),3,5,15(19),16-hexaen-8-carboxílico.
En el presente documento se divulga también una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser útiles en un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso al mamífero. Las referencias a un método de tratamiento mediante terapia se deben interpretar como referencias al compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en esos métodos.
El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser para su uso en un método de tratamiento de una infección mediada por lepB en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una frecuencia y duración suficientes para proporcionar un efecto beneficioso al mamífero. En algunos casos de dicho método, la infección bacteriana es una infección que implicaPseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hidrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis,grupo de homología deBacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Tuberculosis por Mycobacterium, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis o Staphylococcus saccharolyticus.En algunos casos de dicho método, la infección bacteriana es una infección que implicaAcinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniaeoPseudomonas aeruginosa.En algunos casos de dicho método, la infección bacteriana es una infección que implicaAcinetobacter baumannii.En algunos casos de dicho método, la infección bacteriana es una infección que implica una bacteria gramnegativa. En algunos casos de dicho método, el método comprende además administrar un segundo agente terapéutico. En algunos casos de dicho método, el segundo agente terapéutico no es un inhibidor de SpsB o LepB. En algunos casos de dicho método, el segundo agente terapéutico es un antibiótico aminoglucósido, antibiótico fluoroquinolona, antibiótico p-lactámico, antibiótico macrólido, antibiótico glucopeptídico, rifampicina, cloranfenicol, fluoramfenicol, colistina, mupirocina, bacitracina, daptomicina o linezolid. En algunos casos el segundo agente terapéutico es un antibiótico p-lactámico. En algunos casos el antibiótico p-lactámico se selecciona entre penicilinas, monobactama, cefalosporinas, cefamicinas y carbapenems. En algunos casos de dicho método de tratamiento, el antibiótico p-lactámico se selecciona entre azlocilina, amoxicilina, ampicilina, doripenem, meropenem, biapenem, cefamandol, imipenem, mezlocilina, cefmetazol, cefprozilo, piperacilina/tazobactam, carbenicilina, cefaclor, cefalotina, ertapenem, cefazolina, cefepima, cefonicid, cefoxitina, ceftazidima, oxacilina, cefdinir, cefixima, cefotaxima, cefotetan, cefpodoxima, ceftizoxima, ceftriaxona, faropenem, mecilinam, meticilina, moxalactama, ticarcilina, tomopenem, ceftobiprol, ceftarolina, flomoxef, cefpiroma y cefozopran. En algunos casos de dicho método, el método comprende además administrar un inhibidor de p-lactamasa.
Descripción detallada de la divulgación
Definiciones
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "uno", "una", y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la materia, etc. Cuando en el presente documento se utilizan intervalos para las propiedades físicas, tales como el peso molecular o las propiedades químicas, tales como las fórmulas químicas, se pretende que todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas de los mismos estén incluidas. El término "aproximadamente", cuando se refiere a un número o intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico, en algunos casos, variará entre un 1 % y un 15 % del número o el intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y las expresiones relacionadas tales como "comprenden" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que, en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso o similar, descrito en el presente documento, "consisten en" o "consisten esencialmente en" las características descritas.
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.
Los términos "tratar", "prevenir", "mejorar" e "inhibir", así como las palabras derivadas de los mismos, como se usan en el presente documento, no implican necesariamente un tratamiento, prevención, mejora o inhibición completa o del 100 %. Más bien, existen diversos grados de tratamiento, prevención, mejora e inhibición de los que un experto habitual en la materia reconoce que tienen un beneficio potencial o un efecto terapéutico. En este sentido, los métodos divulgados pueden proporcionar cualquier cantidad de cualquier nivel de tratamiento, prevención, mejora o inhibición del trastorno en un mamífero. Por ejemplo, un trastorno, que incluye los síntomas o las afecciones del mismo, puede reducirse en, por ejemplo, aproximadamente un 100 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 20 % o aproximadamente un 10 %. Además, el tratamiento, prevención, mejora o inhibición proporcionado por los métodos divulgados en el presente documento puede incluir el tratamiento, prevención, mejora o inhibición de una o más afecciones o síntomas del trastorno, por ejemplo, cáncer o una enfermedad inflamatoria. Además, para los fines del presente documento, "tratamiento", "prevención", "mejora" o "inhibición" incluye el retraso del inicio del trastorno o de un síntoma o afección del mismo.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usan en el presente documento, se refieren a la administración de una cantidad suficiente de un compuesto divulgado en el presente documento que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando, por ejemplo, cáncer o una enfermedad inflamatoria. En algunos casos, el resultado es una reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto divulgado en el presente documento requerida para proporcionar un descenso clínicamente significativo en los síntomas de la enfermedad. En algunos casos, una cantidad "eficaz" adecuada en cualquier caso individual se determina usando técnicas, tales como un estudio escalonado de la dosis.
Como se usa en el presente documento, "individuo" (como en el sujeto del tratamiento) significa tanto mamíferos como no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos; primates no humanos, por ejemplo simios y monos; y no primates, por ejemplo, perros, gatos, ganado vacuno, caballos, ovejas y cabras. Los animales que no son mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
El término "enfermedad" o "trastorno" o "afección" se usan de manera intercambiable, y se usan para referirse a enfermedades o afecciones en donde una SPasa bacteriana desempeña un papel primordial en los mecanismos bioquímicos implicados en la enfermedad o afección, de modo que se puede conseguir un efecto terapéutico beneficioso actuando sobre la enzima. "Actuar sobre" la SPasa puede incluir unirse a una SPasa y/o inhibir la bioactividad de una SPasa.
"Sustancialmente", como se usa el término en el presente documento, significa completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente exenta" de un componente bien no tiene nada del componente o bien contiene una cantidad traza tal que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se ve afectada por la presencia de la cantidad traza, o un compuesto es "sustancialmente puro" si solamente contiene trazas insignificantes de las impurezas presentes.
Compuestos
El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre un compuesto de la tabla 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tabla 2
(continuación)
(continuación)
En algunas realizaciones, el compuesto es ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-2-[[4-amino-2-(4-terc-butilfenil)-6-metil-pirimidin-5-carbonil]amino]-3-(sulfamoilamino)propanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatricido[13.3.1.l2,6]icosa-1 (18),2(20),3,5,15(19),l6-hexaen-8-carboxílico.
En algunas realizaciones, el compuesto es ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-4-amino-2-[[4-amino-2-(4-terc-butilfenil)-6-metil-pirimidin-5-carbonil]amino]butanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2(20),3,5,15(19),l6-hexaen-8-carboxílico.
En algunas realizaciones, el compuesto es ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-4-amino-2-[[4-metil-2-[4-(1-metilciclopropil)fenil]pirimidin-5-carbonil]amino]butanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxipropoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2(20),3,5,15(19),16-hexaen-8-carboxílico.
En algunas realizaciones, el compuesto es ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-4-amino-2-[[2-(4-terc-butilfenil)-4-amino-6-difluorometil-pirimidin-5-carbonil]amino]butanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(l8),2(20),3,5,15(19),16-hexaen-8-carboxílico.
Otras formas de los compuestos divulgados en el presente documento
Isómeros/Estereoisómeros
En algunas situaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o en la configuración S. En otros aspectos de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento, las mezclas de enantiómeros y/o diaestereoisómeros, resultantes de una etapa de preparación individual, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en el presente documento. En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento se preparan en sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunos casos, se prefieren los complejos disociables. En algunos casos, los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunos casos, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral o, preferentemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. En algunos casos, después se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución.
Sales farmacéuticamente aceptables
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos para tratar las enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables en forma de composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de distintas bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparanin situdurante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos divulgados en el presente documento, o por separado haciendo reaccionar un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado y aislando la sal así formada.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas mediante reacción de los compuestos descritos en el presente documento con un mineral, ácido orgánico o base inorgánica, dichas sales incluyen acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butin-1,4-dioato, alcanforato, alcanforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexin-1,6-dioato, hidroxibenzoato, Y-hidroxibutirato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, metafosfato de mandelato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propano sulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilatoundeconato y xilenosulfonato.
Además, los compuestos descrito en el presente documento se pueden preparar en forma de sales farmacéuticamente aceptables formadas haciendo reaccionar la forma en base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, que incluyen, pero sin limitarse a, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ptoluenosulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2,2,2]oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento que comprenden un grupo ácido libre reaccionan con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, o un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco o con una amina primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria farmacéuticamente aceptable. Las sales representativas incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, y sales de aluminio y similares. Los ejemplos a modo de ejemplo de bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido potásico, hidróxido de colina, carbonato de sodio, N+(alquilo Ci-4)4 y similares.
Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Debe entenderse que los compuestos descritos en el presente documento también incluyen la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno contenido en los mismos. En algunas realizaciones, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización.
Tautómeros
En algunas situaciones, los compuestos existen en forma de tautómeros. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en el presente documento. Los tautómeros son compuestos interconvertibles por migración de un átomo de hidrógeno, acompañado por un cambio de un enlace sencillo y un doble enlace adyacente. En disposiciones de unión donde es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. Se contemplan todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen la temperatura, el disolvente y el pH.
Los compuestos se pueden usar en métodos para tratar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprenden administrar al mamífero una cantidad eficaz de antibacteriano de cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, con una frecuencia y una duración suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al mamífero. En uno de dichos métodos, el mamífero tiene una infección bacteriana que es resistente al tratamiento con arilomicina A2. En otro método de este tipo, la especie bacteriana causantes de la infección bacteriana es una infección que implicaPseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hidrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis,grupo de homología deBacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Tuberculosis por Mycobacterium, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominisoStaphylococcus saccharolyticus.
En otro método de este tipo, la infección bacteriana es una infección que implica una bacterianaseria gramnegativa. En dichos métodos, la bacteria gramnegativa puede ser, por ejemplo,Escheria coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Chlamydia trachomatis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Helicobacter pylori, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, Pseudomonas stutzeri, Ralstonia solanacearumoXylella fastidiosa.
En algunos métodos, la infección bacteriana es una infección que implica una bacteria no fermentadora. Dicha bacteria no fermentadora puede ser, por ejemplo,Acinetobacter baumannii, Achromobacter xylosoxidans, Bordetella pertussis, Burkholderia cepacia(también conocida comoPseudomonas cepacia), Burkholderia pseudomallei(también conocida comoPseudomonas pseudomallei), Elizabethkingia meningoseptica(también conocida comoChryseobacterium meningosepticum), Moraxella catarrhalis(también conocida comoBranhamella catarrhalis), Pseudomonas aeruginosaoStenotrophomonas maltophilia(también conocida comoPseudomonas maltophilia).
En otro método la infección bacteriana es una infección mediadas por lepB.
En un método más, la infección bacteriana es una infección que implica una bacteria grampositiva.
En un aspecto más los métodos para tratar un mamífero que necesita dicho tratamiento son métodos que comprenden administrar al mamífero un segundo agente terapéutico a cualquiera de los métodos de tratamiento anteriormente mencionados. En otro método, el segundo agente terapéutico no es un inhibidor de SpsB o LepB. En otro método, el segundo agente terapéutico es un antibiótico aminoglucósido, antibiótico fluoroquinolona, antibiótico p-lactámico, antibiótico macrólido, antibiótico glucopeptídico, rifampicina, cloranfenicol, fluoramfenicol, colistina, mupirocina, bacitracina, daptomicina o linezolid.
Algunos métodos de este tipo son un método para tratar una infección bacteriana en un paciente, preferentemente un ser humano, donde el tratamiento incluye administrar una cantidad terapéutica o farmacológicamente eficaz de una combinación de 1) un antibiótico p-lactámico; y 2) un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 3) un vehículo farmacéuticamente aceptable. En dichos métodos donde se usa un antibiótico p-lactámico junto con un compuesto divulgado en el presente documento, el antibiótico p-lactámico puede ser un carbapenem, cefalosporina, cefamicina, monobactama o penicilina. Los antibióticos carbapenémicos a modo de ejemplo útiles en los métodos incluyen ertapenem, imipenem, biapenem y meropenem. Los antibióticos cefalosporinas a modo de ejemplo útiles en los métodos incluyen, ceftobiprol, ceftarolina, cefpiroma, cefozopran, cefepima, cefotaxima y ceftriazona. Los antibióticos penicilinas a modo de ejemplo útiles en los métodos incluyen ampicilina, amoxacilina, piperacilina, oxacilina, cloxacilina, meticilina y nafcilina. En algunos métodos, la p-lactama se puede administrar con un inhibidor de p-lactamasa. En algunos métodos, el carbapenem se puede administrar con un inhibidor de DHP, por ejemplo, cilastatina.
En varios casos, donde un compuesto divulgado en el presente documento y un antibiótico p-lactámico son para su uso combinado, el antibiótico p-lactámico y el compuesto divulgado en el presente documento se pueden administrar de forma secuencial o concurrente. Preferentemente, el antibiótico p-lactámico y el compuesto divulgado en el presente documento se administrar de forma conjunta. Cuando se administran de forma concurrente, el antibiótico plactámico y el compuesto divulgado en el presente documento se pueden administrar en la misma formulación o en formulaciones separadas. Cuando se administran secuencialmente, o la p-lactama o el compuesto divulgado en el presente documento se puede administrar primero. Después de la administración del primer compuesto, el otro compuesto se administra, por ejemplo, dentro de 1 a 60 minutos, por ejemplo, dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 o 60 minutos. En un aspecto, cuando se usa un inhibidor de la p-lactasa, este se puede administrar por separado o en una formulación con el compuesto divulgado en el presente documento y/o un antibiótico p-lactámico. En un aspecto, cuando se usa un inhibidor de DHP para mejorar la estabilidad de un carbapenem, este se puede administrar por separado o en una formulación con el compuesto divulgado en el presente documento y/o carbapenem.
En el presente documento se describen también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un antibiótico plactámico. En realizaciones donde se usa una combinación, el antibiótico p-lactámico y el compuesto divulgado en el presente documento, están presentes en cantidades tales que su combinación constituye una cantidad terapéuticamente eficaz. Debido a los efectos potenciadores del compuesto divulgado en el presente documento, la cantidad de antibiótico p-lactámico presente en una combinación puede ser menor que la de un antibiótico p-lactámico usado en solitario. En ciertas realizaciones, la composición comprende además un antibiótico p-lactámico.
En otras realizaciones donde el antibiótico p-lactámico es un carbapenem, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un antibiótico carbapenémico, un inhibidor de DHP, un compuesto divulgado en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones donde el antibiótico plactámico es un carbepenem, el antibiótico carbapenémico se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en ertapenem, imipenem y meropenem.
En algunos aspectos de la divulgación un compuesto divulgado en el presente documento es para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana. En algunos aspectos de la divulgación es un compuesto divulgado en el presente documento, en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos que incluyen un antibiótico plactámico, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana. En algunos aspectos de la divulgación es un compuesto divulgado en el presente documento para su uso en forma de un medicamento para tratar una infección bacteriana. En algunos aspectos de la divulgación es un compuesto divulgado en el presente documento, en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos que incluyen un antibiótico p-lactámico, para su uso en forma de un medicamento para tratar una infección bacteriana. En algunos aspectos de la divulgación es un compuesto divulgado en el presente documento para su uso en la preparación de un medicamento para tratar una infección bacteriana. En algunos aspectos de la divulgación es un compuesto divulgado en el presente documento, en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos que incluyen un antibiótico p-lactámico, para su uso en la preparación de un medicamento para tratar una infección bacteriana.
En algunos aspectos de la divulgación descritos en el presente documento, un compuesto divulgado en el presente documento puede mejorar la actividad de un agente antibacteriano p-lactámico induciendo la susceptibilidad al agente antibacteriano en una cepa resistente a fármacos tal como MRSA. En algunos casos, un compuesto divulgado en el presente documento puede mejorar la actividad de un agente antibacteriano p-lactámico reduciendo la dosis de agente antibacteriano necesaria para un efecto terapéutico en una cepa sensible al fármaco. Por ejemplo, si un compuesto divulgado en el presente documento reduce la concentración inhibidora mínima (CIM) de un agente antibacteriano (donde la CIM es la concentración mínima del agente antibacteriano que inhibirá por completo el crecimiento) en una cepa susceptible, entonces dicho tratamiento puede ser ventajoso para hacer posible una reducción de la cantidad de agente antibacteriano administrada (podría reducir los efectos secundarios de un antibiótico), o para disminuir la frecuencia de administración. En algunos casos, los compuestos divulgados en el presente documento pueden mejorar la actividad de un agente antibacteriano tal como un carbapenem para prevenir la aparición de una subpoblación resistente en una población bacteriana heterogénea con una subpoblación resistente.
Se pueden usar potenciadores para mejorar la actividad de los agentes antibacterianos cuya eficacia clínica se ha limitado por la prevalencia creciente de las cepas resistentes. En algunos casos descritos en el presente documento, un compuesto divulgado en el presente documento es para su uso como potenciador en donde un compuesto divulgado en el presente documento se puede administrar junto con un antibiótico p-lactámico (ya sea de forma concurrente o secuencial) para permitir el tratamiento eficaz de una infección que implica una bacteria resistente, o para reducir la cantidad de agente antibacteriano necesaria para tratar una infección.
En un caso, es un compuesto descrito en el presente documento que desempeña actividad antibiótica útil para tratar enfermedades bacterianas, tales como, únicamente a modo de ejemplo, diferentes cepas de S.aureus, S. pneumoniae, E. faecalis, E. faecium, B. subtilisyE. coli,incluyen especies que son resistentes a muchos antibióticos conocidos tales como S.aureusresistente a la meticilina (MRSA),Enterococcus sp.resistente a la vancomicina (VRE),E. faeciummultirresistente, S.aureusy S.epidermidisresistentes a los macrólidos, y S.aureusyE. faeciumresistentes al linezolid.
Staphylococcus aureus resistente a meticilina
Staphylococcus aureus (S. aureus),una bacteria esférica, es la causa más común de infecciones estafilocócicas. Se sabe que S.aureuscausa una serie de dolencias, desde infecciones cutáneas leves, tales como granos, impétigo, forúnculos, celulitis, foliculitis, forúnculos, ántrax, síndrome de la piel escaldada, abscesos, hasta enfermedades potencialmente mortales tales como neumonía, meningitis, osteomielitis, endocarditis, síndrome de choque tóxico y septicemia. Asimismo, S.aureuses una de las causas más comunes de infecciones nosocomiales, que a menudo causa infecciones de heridas posquirúrgicas.
La meticilina se introdujo a finales de la década de 1950 para tratar infecciones causadas por S.aureusresistente a la penicilina. Anteriormente se había informado que los aislados de S.aureushabían adquirido resistencia a la meticilina(S. aureusresistente a la meticilina, SARM). El gen de resistencia a la meticilina(mecA)codifica una proteína de unión a la penicilina resistente a la meticilina que no está presente en cepas susceptibles. El genmecAse transporta en un elemento genético móvil, el cromosoma del casete estafilocócicomec (CCEmec),del que se han descrito cuatro formas que difieren en tamaño y composición genética. La proteína de unión a la penicilina resistente a la meticilina permite la resistencia a los antibióticos p-lactámicos y obvia su uso clínico durante las infecciones por SARM.
En un aspecto de la divulgación hay un método para tratar a un sujeto que tiene una bacteria resistente, que comprende administrar al sujeto, un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la bacteria es una bacteria grampositiva. En otro aspecto, la bacteria grampositiva es S.aureus.En un aspecto adicional, la bacteria S.aureuses resistente o insensible a un antibiótico betalactámico. Incluso en un aspecto más, el antibiótico betalactámico pertenece a la clase de las penicilinas. En un aspecto adicional, el antibiótico betalactámico es la meticilina. En otro aspecto más, el sujeto tiene una bacteria S.aureusresistente a la meticilina. En un aspecto, el antibiótico betalactámico es flucloxacilina. En otro aspecto, hay un método para tratar a un sujeto que tiene una bacteria resistente a la dicloxacilina, que comprende administrar al sujeto un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el sujeto es insensible a la dicloxacilina. En el presente documento también se descrine un método para tratar a un sujeto que tiene una bacteria resistente a la meticilina, que comprende administrar un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde se ha determinado que el sujeto tiene una bacteria resistente a la meticilina. En un aspecto, el sujeto se examina para detectar bacterias resistentes a la meticilina. En otro aspecto, el examen del sujeto se realiza a través de un cultivo nasal. En un aspecto adicional, las bacterias resistentes a la meticilina se detectan realizando un frotis de un orificio nasal, o de ambos, del sujeto y aislando las bacterias. En otro aspecto, para determinar si el sujeto tiene una bacteria resistente a la meticilina se emplea PCR en tiempo real y/o p Cr cuantitativa.
En un aspecto, se proporciona un método para tratar a un sujeto que tiene una bacteria resistente a cefalosporinas de primera generación, que comprende administrar un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el que el sujeto es insensible a una cefalosporina de primera generación. En un aspecto, la bacteria es resistente a una cefalosporina de primera generación. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente al cefacetrilo. En otro aspecto, la bacteria es resistente al cefadroxilo. En otro aspecto más, la bacteria es resistente a la cefalexina. En un aspecto, la bacteria es resistente a la cefaloglicina. En otro aspecto, la bacteria es resistente al cefalonio. En otro aspecto, la bacteria es resistente a la cefaloridina. En otro aspecto más, la bacteria es resistente a la cefalotina. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente a la cefapirina. Incluso en un aspecto más, la bacteria es resistente a la cefatrizina. En un aspecto, la bacteria es resistente al cefazaflur. En otro aspecto, la bacteria es resistente a la cefazedona. En otro aspecto más, la bacteria es resistente a la cefazolina. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente a la cefradina. Incluso en un aspecto más, la bacteria es resistente a la cefroxadina. En un aspecto, la bacteria es resistente al ceftezol.
En un aspecto, se proporciona un método para tratar a un sujeto que tiene una bacteria resistente a cefalosporinas de segunda generación, que comprende administrar un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el sujeto es insensible a una cefalosporina de segunda generación. En otro aspecto, la bacteria es resistente a una cefalosporina de segunda generación. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente al cefaclor. En otro aspecto, la bacteria es resistente a la cefonicida. En otro aspecto más, la bacteria es resistente al cefprozil. En un aspecto, la bacteria es resistente a la cefuroxima. En otro aspecto, la bacteria es resistente al cefuzonam. En otro aspecto, la bacteria es resistente al cefmetazol. En otro aspecto más, la bacteria es resistente al cefotetán. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente a la cefoxitina.
En un aspecto, se proporciona un método para tratar a un sujeto que tiene una bacteria resistente a cefalosporinas de tercera generación, que comprende administrar un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el sujeto es insensible a una cefalosporina de tercera generación. En otro aspecto, la bacteria es resistente a una cefalosporina de tercera generación. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente al cefcapeno. En otro aspecto, la bacteria es resistente a la cefdaloxima. En otro aspecto más, la bacteria es resistente al cefdinir. En un aspecto, la bacteria es resistente al cefditoren. En otro aspecto, la bacteria es resistente a la cefixima. En otro aspecto, la bacteria es resistente a la cefmenoxima. En otro aspecto más, la bacteria es resistente a la cefodizima. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente a la cefotaxima. Incluso en un aspecto más, la bacteria es resistente al cefpimizol. En un aspecto, la bacteria es resistente a la cefpodoxima. En otro aspecto, la bacteria es resistente al cefteram. En otro aspecto más, la bacteria es resistente al ceftibuteno. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente al ceftiofur. Incluso en un aspecto más, la bacteria es resistente al ceftioleno. En un aspecto, la bacteria es resistente a la ceftizoxima. En otro aspecto, la bacteria es resistente a la ceftriaxona. En otro aspecto más, la bacteria es resistente a la cefoperazona. Incluso en un aspecto más, la bacteria es resistente a la ceftazidima.
En un aspecto, se proporciona un método para tratar a un sujeto que tiene una bacteria resistente a cefalosporinas de cuarta generación, que comprende administrar un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el sujeto es insensible a una cefalosporina de cuarta generación. En otro aspecto, la bacteria es resistente a una cefalosporina de cuarta generación. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente a la cefclidina. En otro aspecto, la bacteria es resistente a la cefepima. En otro aspecto más, la bacteria es resistente al cefluprenam. En un aspecto, la bacteria es resistente a cefoselis. En otro aspecto, la bacteria es resistente al cefozopran. En otro aspecto, la bacteria es resistente a la cefpiroma. En otro aspecto más, la bacteria es insensible a la cefquinoma.
En un aspecto, se proporciona un método para tratar a un sujeto que tiene una bacteria resistente a un carbapenémico, que comprende administrar un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde, el que el sujeto es insensible a carbapenémico. En otro aspecto, la bacteria es resistente a un carbapenémico. En un aspecto adicional, la bacteria es resistente al imipenem. En otro aspecto, la bacteria es resistente al meropenem. En otro aspecto más, la bacteria es resistente al ertapenem. En un aspecto, la bacteria es resistente al faropenem. En otro aspecto, la bacteria es resistente al doripenem. En otro aspecto, la bacteria es resistente al panipenem. En otro aspecto más, la bacteria es resistente al biapenem,
Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a la vancomicina y resistente a la vancomicina
ElStaphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina y elStaphylococcus aureusresistente a la vancomicina son tipos específicos de bacterias estafilocócicas resistentes a los antimicrobianos que son insensibles al tratamiento con vancomicina. Los aislados de S.aureuscuyas CMI de vancomicina son de 4-8 pg/ml se clasifican como con resistencia intermedia a la vancomicina y los aislados cuyas CMI de vancomicina son >16 pg/ml se clasifican como resistentes a vancomicina (Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Suplemento informativo decimosexto. M100-S16. Wayne, PA: CLSI, 2006).
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "concentración inhibidora mínima" (CIM) se refiere a la concentración más baja de un antibiótico que se necesita para inhibir el crecimiento de un aislado bacterianoin vitro.Un método común para determinar la CIM de un antibiótico es preparar varios tubos que contengan diluciones en serie del antibiótico, que después se inoculen con el aislado bacteriano de interés. La CIM de un antibiótico se determina a partir del tubo con la concentración más baja que no muestra turbidez (sin crecimiento).
En un aspecto de la divulgación hay un método de tratamiento de un sujeto que tiene una infección bacteriana que comprende, administrar al sujeto un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la infección bacteriana comprende una bacteriaStaphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina. En un aspecto, la bacteriaStaphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina tiene una CIM de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 pg/ml. En otro aspecto, la bacteriaStaphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina tiene una CIM de aproximadamente 4 pg/ml. En otro aspecto más, la bacteriaStaphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina tiene una CIM de aproximadamente 5 pg/ml. En un aspecto adicional, la bacteriaStaphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina tiene una CIM de aproximadamente 6 pg/ml. Incluso en un aspecto más, la bacteriaStaphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina tiene una CIM de aproximadamente 7 pg/ml. En un aspecto, la bacteriaStaphylococcus aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina tiene una c Im de aproximadamente 8 pg/ml.
En otro aspecto, es un método para tratar a un sujeto que tiene una infección bacteriana, que comprende administrar al sujeto un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la infección bacteriana comprende una bacteriaStaphylococcus aureusresistente a la vancomicina. En un aspecto, la bacteriaStaphylococcus aureusresistente a la vancomicina tiene una CIM de entre aproximadamente 16 pg/ml. En otro aspecto, la bacteriaStaphylococcus aureusresistente a la vancomicina tiene una CIM de aproximadamente > 16 pg/ml. En otro aspecto más, la bacteriaStaphylococcus aureusresistente a la vancomicina tiene una CIM de aproximadamente 20 pg/ml. En un aspecto adicional, la bacteriaStaphylococcus aureusresistente a la vancomicina tiene una CIM de aproximadamente 25 pg/ml.
En un aspecto, las afecciones a tratar con los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitación, endocarditis, osteomielitis, meningitis, infecciones de la piel y de las estructuras de la piel, infecciones del aparato genitourinario, abscesos e infecciones necrotizantes. En otro aspecto, los compuestos desvelados en el presente documento son para su uso en el tratamiento de afecciones, tales como, entre otras, infecciones del pie diabético, úlceras de decúbito, infecciones por quemaduras, infecciones por mordeduras de animales o seres humanos, gangrena sinérgica-necrotizante, fascilitis necrotizante, infección intraabdominal asociada a rotura de la barrera intestinal, infección pélvica asociada a rotura de la barrera intestinal, neumonía por aspiración e infecciones de heridas postoperatorias. En otro aspecto, las afecciones enumeradas en el presente documento son causadas por, contienen o dan lugar a la presencia de SAIV(S. aureuscon resistencia intermedia a la vancomicina) y/o SARV(S. aureuscon resistencia a la vancomicina).
Enterococos resistentes a la vancomicina
Los enterococos son bacterias que normalmente están presentes en el intestino humano y en el aparato genital femenino y que a menudo se encuentran en el medio ambiente. Estas bacterias a veces causan infecciones. En algunos casos, los enterococos se han vuelto resistentes a la vancomicina (también conocidos como enterococos resistentes a la vancomicina o ERV). Se producen formas comunes de resistencia a la vancomicina en cepas de enterococos que implican la adquisición de un conjunto de genes que codifican proteínas que dirigen a los precursores de peptidoglicanos para incorporar D-Ala-D-Lac en lugar de D-Ala-D-Ala. Los seis tipos diferentes de resistencia a la vancomicina que muestran los enterococos son: Van-A, Van-B, Van-C, Van-D, Van-E y Van-F. En algunos casos, El ERV Van-A es resistente tanto a la vancomicina como a la teicoplanina, mientras que, en otros casos, el ERV Van-B es resistente a la vancomicina pero sensible a la teicoplanina; en otros casos, Van-C es parcialmente resistente a la vancomicina y sensible a la teicoplanina.
En un aspecto de la divulgación hay un método de tratamiento de un sujeto que tiene enterococos resistentes a la vancomicina, que comprende administrar al sujeto un compuesto desvelado en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde los enterococos han desarrollado resistencia a la vancomicina. En un aspecto, el sujeto ha sido tratado previamente con vancomicina durante un período de tiempo prolongado. En otro aspecto, el sujeto ha sido hospitalizado. En otro aspecto más, el sujeto tiene un sistema inmunitario debilitado, como los pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos o en los pabellones de oncología o trasplante. En un aspecto adicional, el sujeto ha sido sometido a procedimientos quirúrgicos tales como, por ejemplo, cirugía abdominal o torácica. Incluso en un aspecto más, el sujeto ha sido colonizado con ERV. En un aspecto, el sujeto tiene un dispositivo médico tal que se ha desarrollado una infección. En otro aspecto, el dispositivo médico es un catéter urinario o un catéter intravenoso (IV) central.
En otro aspecto, es un método para tratar a un sujeto que tiene enterococos resistentes a la vancomicina, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el enterococo tiene resistencia a Van-A.
En otro aspecto, es un método para tratar a un sujeto que tiene enterococos resistentes a la vancomicina, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el enterococo tiene resistencia a Van-B.
En otro aspecto, es un método para tratar a un sujeto que tiene enterococos resistentes a la vancomicina, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el enterococo tiene resistencia a Van-C.
Administración y composición farmacéutica
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (es decir, un compuesto divulgado en el presente documento), formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una carga, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo, sólido, semisólido o líquido, no tóxico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tal como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como un propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden ser para su administración a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal o en forma de un pulverizador oral o nasal, o una formulación en aerosol líquido o polvo seco para inhalación.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas opcionalmente contienen diluyentes inertes usados de manera habitual en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles, opcionalmente se formulan según la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril opcionalmente es una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear de manera opcional están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se usan aceites no volátiles, estériles de manera convencional como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto opcionalmente se consigue con el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo poco hidrosoluble. La velocidad de absorción del fármaco depende por tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma farmacéutica administrada por vía parenteral opcionalmente se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito opcionalmente se preparar atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando el compuesto descrito en el presente documento (es decir, un compuesto divulgado en el presente documento) con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica opcionalmente comprende agentes tamponantes.
Opcionalmente se emplean composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Estos opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libera el principio activo solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Opcionalmente se emplean composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos conocidos en la técnica farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo está opcionalmente mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas opcionalmente comprenden, como es práctica habitual, otras sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas comprenden opcionalmente agentes tamponadores. Estos opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libera el principio activo solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto descrito en el presente documento incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según se requiera opcionalmente. Las formulaciones oftálmicas, gotas para oídos o similares, están también contempladas.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo descrito en el presente documento, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.
Las composiciones descritas en el presente documento se pueden formular opcionalmente para su suministro en forma de un aerosol líquido o un polvo seco inhalable. Las formulaciones en aerosol líquido opcionalmente se nebulizan principalmente en tamaños de partículas que pueden administrarse a los bronquiolos terminales y los respiratorios, donde la bacteria reside en los pacientes con infecciones bronquiales, tales como bronquitis crónica y neumonía. Las bacterias patógenas habitualmente están presentes en las vías aéreas hasta los bronquios, bronquiolos y parénquima pulmonar, en particular en los bronquiolos terminarles y respiratorios. Durante la exacerbación de la infección, las bacterias también pueden estar presentes en los alveolos. Las formulaciones en aerosol líquido y polvos secos inhalables se suministran preferentemente a lo largo de todo el árbol endobronquial hasta los bronquiolos terminales y finalmente, hasta el tejido parenquimal.
Las formulaciones en aerosol descritas en el presente documento opcionalmente se suministran usando un dispositivo formador de aerosol, tal como un chorro, una placa porosa vibratoria o un nebulizador ultrasónico, preferentemente seleccionado para permitir la formación de partículas en aerosol que tienen un diámetro medio de masa predominantemente entre 1 y 5 micrómetros. Además, la formulación preferentemente tiene una osmolaridad, fuerza iónica y concentración de cloruro equilibradas, y el volumen aerosolizable menor capaz de suministrar una dosis eficaz de los compuestos descritos en el presente documento (es decir, un compuesto divulgado en el presente documento) al lugar de la infección. Además, la formulación aerosolizada preferentemente no perjudica negativamente la funcionalidad de las vías aéreas y no provoca efectos secundarios no deseados.
Los dispositivos de aerosolización adecuados para la administración de las formulaciones en aerosol descritos en el presente documento incluyen, por ejemplo, un chorro, placa porosa vibratoria, nebulizadores ultrasónicos e inhaladores de polvo seco energizados, que son capaces de nebulizar la formulación en un tamaño de partícula del aerosol principalmente en el intervalo de tamaño de 1-5 p. Principalmente, en esta solicitud significa que al menos el 70 %, pero preferentemente más del 90 % de todas las partículas de aerosol generadas están dentro del intervalo de 1-5 p. Un nebulizador de chorro funciona por presión de aire para romper la solución líquida en gotas de aerosol. Los nebulizadores de placa porosa vibratoria funcionan usando un vacío sónico producido por una placa porosa que vibra rápidamente para expulsar una gota de disolvente a través de una placa porosa. Un nebulizador ultrasónico funciona con un cristal piezoeléctrico que divide un líquido en pequeñas gotas de aerosol. Hay disponibles diferentes dispositivos adecuados, que incluyen, por ejemplo, nebulizadores vibratorios de placa porosa AeroNebTM y AeroDoseTM (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), nebulizadores Sidestream® (Medic-Aid Ltd., Sussex Occidental, Inglaterra), nebulizadores de chorro Pari LC® y Pari LC Star® (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia) y nebulizadores ultrasónicos AerosonicTM (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden, Alemania) y UltraAire® (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois).
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento (es decir, un compuesto divulgado en el presente documento) se formulan para su uso en forma de polvos y pulverizadores tópicos que contienen, además de los compuestos descritos en el presente documento, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores opcionalmente contienen propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarbonos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Según los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un ser humano o un mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, en dichas cantidades y durante el tiempo que sean necesarios para conseguir el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento se refiere a una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones descritas en el presente documento se decidirá por el médico responsable dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de secreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos descritos en el presente documento (es decir, un compuesto divulgado en el presente documento) administrada a un ser humano u otro mamífero en dosis únicas o divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o, más habitualmente, de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria. En general, las pautas posológicas descritas en el presente documento comprenden la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg del compuesto o compuestos descritos en el presente documento por día en una única dosis o en dosis múltiples.
Ejemplos
Los compuestos divulgados en el presente documento se fabrican mediante los métodos representados en los esquemas de reacción siguientes. En el presente documento se proporcionan procedimientos que, en combinación con el conocimiento del experto habitual en la materia de la síntesis orgánica, están en algunas realizaciones usadas para preparar la gama completa de compuestos según se divulgan y se reivindican en el presente documento.
Etapa 1: A una solución delcompuesto 1(51,0 g, 78,3 mmol), Ag2SO4 (17,1 g, 54,8 mmol) en MeOH (250 ml) y THF (250 ml) se le añadió I2 (21,8 g, 86,1 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 25 °C y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y solución acuosa saturada de Na2S2O3 (300 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 x 300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para proporcionar elcompuesto 2en bruto (60,0 g, 98,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: A una solución delcompuesto 2(60,0 g, 77,2 mmol) y DIEA (38,3 ml, 231,0 mmol) en CH2Cl2 (600 ml) se le añadió SEMCl (27,1 ml, 154,0 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h y se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua (2 x 500 ml) y salmuera (2 x 500 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100 200, 10-40 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar elcompuesto 3(65,0 g, 92,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: Una mezcla delcompuesto 3(20,00 g, 22,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,39 g, 33,0 mmol), trifenilfosfina (1,16 g, 4,4 mmol), triciclohexilfosfina (1,24 g, 4,4 mmol), Pd(OAc)2 (0,49 g, 2,2 mmol) y K2OAC (8,65 g, 88,1 mmol) en DMSO (200 ml) y agua (20 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar elcompuesto 4en bruto (20,00 g, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color gris (en esta etapa se combinaron tres lotes paralelos). Etapa 4: A una solución delcompuesto 4(60,0 g, 66,0 mmol) en MeOH (600 ml) se le añadió H2O2 (135 ml, 1,3 mol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y se diluyó con acetato de etilo (700 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 * 200 ml), Na2S2O3 acuoso saturado (500 ml) y salmuera (2 * 200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 10 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar un producto en bruto, que se purificó de nuevo mediante HPLC preparativa (agua (NH3H2O al 0,04%NH4HCO3 10 mM)-ACN) para dar elcompuesto 5(37,0 g, 70,1%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 5: A una solución delcompuesto 5(50,0 g, 62,7 mmol) en etanol (700 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (14,7 g, 13.8 mmol) y una gota de amoniaco. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,738 KPa (50 psi)) a 40 °C durante 5 h y se filtró. El filtrado se concentró para obtener elcompuesto 6en bruto (35,0 g, 97,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 6: A una solución delcompuesto 6(35,0 g, 61,0 mmol) en DMA (400 ml) se le añadió CbzOSu (15,2 g, 60.9 mmol) en DMA (20,0 ml) gota a gota a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 15 °C durante 14 h y después se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica separada se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, acetato de etilo al 55 % en éter de petróleo) para dar elcompuesto 7(21,0 g, 97,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 7: A una solución delcompuesto 7(21,0 g, 29,7 mmol) en DMF (84,0 ml) se le añadió el compuesto 8 (23,1 g, 89,0 mmol) y K2CO3 (24,6 g, 178,0 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h, y se añadió otra porción delcompuesto 8(23,1 g, 89,0 mmol) y K2CO3 (24,6 g, 178 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 h, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (2 x 300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100 200, acetato de etilo al 55 % en éter de petróleo) para dar elcompuesto 9(20,0 g, 83,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 8: A una solución delcompuesto 9(24,0 g, 29,3 mmol) en MeCN (200 ml) y agua (100 ml) se le añadió NaN3 (27,3 g, 420 mmol) y CeCh (3,6 g, 14,6 mmol). La mezcla se agitó a 75 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (700 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DMF (200 ml), se añadieron K2CO3 (16,2 g, 117 mmol) y Mel (12,5 g, 87,8 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h, se diluyó con acetato de etilo (600 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (3 x 300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad.
El residuo se disolvió en THF (480 ml) y se añadieron PPh3 (46,1 g, 176 mmol) y H2O (6,33 g, 351 mmol). La solución se agitó a 35 °C durante 16 h.
Se añadió Boc2O (14,7 g, 67,3 mmol) a la mezcla de reacción mencionada anteriormente. La reacción se agitó a 30 °C durante 1 h más y se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (700 ml), se lavó con salmuera (2 x 300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, acetona a 17 % en éter de petróleo y después acetato de etilo al 85 % en éter de petróleo) para obtener elcompuesto 10(24,4 g, 79,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento General B:
Etapa 1: Una mezcla delcompuesto 10(5,00 g, 4,74 mmol) y paladio al 10%sobre carbono (1,51 g, 1,42 mmol) en etanol (100 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,738 KPa (50 psi)) a 35 °C durante 2 h y se filtró. El filtrado se concentró para dar elcompuesto 11en bruto (4,30 g, 98,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Etapa 2: A una solución delcompuesto 11(4,30 g, 4,67 mmol) y elcompuesto 12(2,54 g, 6,08 mmol) en THF (43 ml) se le añadieron DIEA y HATU (2,13 g, 5,61 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h y se inactivó mediante la adición de metanol (1 ml). La mezcla de reacción se concentró y después se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución se lavó con Na2CO3 acuoso saturado (150 ml) y salmuera (150 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 50-70 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar elcompuesto 13(6,00 g, 97,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: A una solución delcompuesto 13(150 mg, 0,11 mmol) y una gota de NH3 H2O en etanol (15,0 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (36,3 mg, 0,03 mmol). La reacción se agitó a 30 °C en atmósfera de H2 (103,421 Kpa (15 psi)) durante 2 h y se filtró. El filtrado se concentró para dar elcompuesto 14(135 mg, 63,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Los métodos para el análisis por LCMS son los siguientes: LCMS (Método 5-95 AB, ESI): ESI, los compuestos se eluyeron usando un gradiente de AcCN al 5 %/H2O durante 0,7 min a AcCN al 95 %/H2O. Esta concentración se mantuvo durante 0,4 min. Caudal 1,5 ml/min, usando una columna Merck RP-18e, 2x25 mm. El TFA estaba presente al 0,05 % en todos los disolventes cromatográficos; LCMS (Método 5-100 AB, 7 min): Instrumento: Waters Acquity UPLC usando una columna CSH 1,8 um C18 de 2,1 x 30 mm a 40 °C e ionización ESI. Los compuestos se eluyeron usando un gradiente de B al 5 % en el eluyente A durante 5,2 min a B al 100 %. Esta concentración se mantuvo durante 1,8 min y el tiempo total de ejecución fue de 7 minutos. El caudal fue 0,9 ml/min, y los eluyentes fueron: (A) agua Milli-Q formiato amónico 10 mM a pH = 3,8 y (B) MeCN.
Ejemplo 1 (solamente para referencia):
Etapa 1: A una solución del ácido 1-(4-(ferc-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico (46,5 mg, 0,17 mmol) (síntesis proporcionada en elEjemplo 3) en DMF (1,00 ml) y diclorometano (8,00 ml) se le añadió DIEA (159 ul, 0,91 mmol) y HATU (104 mg, 0,27 mmol) a 0 °C. Después de 5 min, se añadió elcompuesto 14(135 mg, 0,11 mmol). La reacción se agitó a 20 °C durante 2 h y se inactivó mediante la adición de metanol (0,50 ml). La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 80 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (metanol al 10 % en diclorometano) para obtener elcompuesto 16(80,0 mg, 48,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5: A una solución delcompuesto 16(80,0 mg, 0,06 mmol) en metanol (1,00 ml) se le añadió HCl (4 N en metanol, 0,08 ml, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 0,5 h y se inactivó mediante la adición de NaHCO3 (70,0 mg, 0,83 mmol). La mezcla se concentró y después se añadió THF (5 ml), agua (1 ml) y Boc2O (0,01 ml, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 0,5 h y se diluyó con agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa separada se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (metanol al 10 % en diclorometano) para dar elcompuesto 17(50,0 mg, 68,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 6: A una solución delcompuesto 17(50,0 mg, 0,04 mmol) en THF (4,00 ml) se le añadió una solución de L O H H 2O (4,8 mg, 0,11 mmol) en agua (1 ml). La reacción se agitó a 20 °C durante 1 h y se concentró. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a pH = 4 mediante la adición de KHSO4 acuoso al 5 %. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener elcompuesto 18en bruto (49,0 mg, 99,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 7: Una mezcla delcompuesto 18(49 mg, 0,04 mmol) en TFA al 5 % en HFIP (3 ml, 2,01 mmol) se agitó a 35 °C durante 3 h y se concentró. El residuo se diluyó con metanol (5 ml) y se neutralizó con NaHCO3. Después de la filtración, el filtrado se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 19-29 %/ácido fórmico al 0,2 % en agua) para dar el compuesto del título (12,6 mg, 32,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 9,39 (s, 1H), 8,47-8,30 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 5H), 7,05-6,73 (m, 5H), 6,36-6,22 (m, 2H), 5,13-5,01 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,22-3,99 (m, 10H), 3,25-2,67 (m, 12H), 1,32-1,06 (m, 12H). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): T<r>= 0,789 min, [M+H]+= 995,8.
Ejemplo 2:
Etapa 1: Una solución de malonato de dietilo (8,00 g, 50,00 mmol), trietilortoacetato (24,30 g, 150,00 mmol), ZnCl2 (2,01 mg, 0,01 mmol) y Ac2O (1,00 ml, 4,32 mmol) se calentó a 135 °C durante 6 h, mientras se añadía Ac2O (1,00 ml, 4,32 mmol) cada 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 10-20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 2-(1-etoxietiliden)malonato de dietilo (9,00 g, 78,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: se añadió LHMDS (1 N en THF, 50,2 ml, 50,2 mmol) a una solución de 4-(fe/'c-butil)benzonitrilo (4,00 g, 25,1 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 16 h a 20 °C. La mezcla se inactivó mediante la adición de HCl acuoso (4 M, 20 ml) a 0 °C y después se ajustó a pH > 8 mediante la adición de NaOH acuoso (4 M). La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar la 4-(fe/'c-butil)benzoimidamida en bruto (3,30 g, 74,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 3: Se añadió sodio (470 mg, 20,4 mmol) a etanol (10 ml) y se agitó durante 30 min. Esta solución recién preparada de etóxido sódico se añadió a una solución de 2-(1-etoxietiliden)malonato de dietilo (4,23 g, 18,4 mmol) y 4-(fe/'c-butil)benzoimidamida (1,80 g, 10,2 mmol) en etanol (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h y se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-5 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 2-(4-(fe/'c-butil)fenil)-4-met¡l-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 31,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4: Una mezcla de POCh (5,00 ml, 50,6 mmol) y 2-(4-(fe/'c-butil)fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,2 mmol) se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-10 % de acetato de etilo en petróleo) para dar 2-(4-(fe/'c-butil)fenil)-4-cloro-6-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (0,90 g, 85,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 5: Una mezcla de 2-(4-(fe/'c-butil)fenil)-4-cloro-6-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,00 mmol) y amoniaco (4 M en MeOH, 25,0 ml, 100,0 mmol) se agitó durante 16 h a 70 °C. La reacción se concentró a sequedad y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-5 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 4-amino-2-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo (900 mg, 95,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 6: Una mezcla de 4-amino-2-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo (900 mg, 3,0 mmol) y NaOH (601 mg, 15,0 mmol) en agua (5 ml) y MeOH (15 ml) se agitó a 80 °C durante 3 h y se concentró a presión reducida. El residuo se acidificó a pH < 5 mediante la adición de HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el ácido 4-amino-2-(4-(ferc-butil)fenil)-6-metilpirimidin-5-carboxílico en bruto (850 mg, 99,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
La (sal del ácido fórmico) se preparó como se describe en elEjemplo 1, sustituyendo el ácido 1-(4-(ferc-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico por ácido 4-amino-2-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-metilpirimidin-5-carboxflico en la primera etapa. RMN 1H (400 MHz, M eO H d) 5 (ppm) 8,36-8,10 (m, 3H), 7,63-7,34 (m, 2H), 7,27-6,28 (m, 6H), 5,28-
Ejemplo 3 (solamente para referencia):
Etapa 1: A una solución delcompuesto 10(200 mg, 0,19 mmol) y una gota de NH3 H2O en etanol (15 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (60,6 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C en atmósfera de H2 (103,421 KPa (15 psi)) durante 2 h y se filtró. El filtrado se concentró para dar elcompuesto 11en bruto (174 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: A una solución delcompuesto 11(174 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió DIEA (0,13 ml, 0,76 mmol) y ácido (S)-2-(((bencilox¡)carbon¡l)am¡no)-4-((fe/'c-butox¡carbon¡l)am¡no)butano¡co (134 mg, 0,38 mmol) a 0 °C, seguido de una solución de HATU (86,8 mg, 0,23 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h y se inactivó con MeOH (0,5 ml). La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 5 % MeOH en diclorometano) para producir elcompuesto 19(200 mg, 83,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: A una solución delcompuesto 19(200 mg, 0,16 mmol) y una gota de hidróxido de amonio en etanol (15 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (76,4 mg, 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C en atmósfera de H2 (103,421 KPa (15 psi)) durante 6 h y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 20 en bruto (178 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 1: Una mezcla de ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico (2,00 g, 14,3 mmol) y HCl (4 M en MeOH, 15,0 ml, 60,0 mmol) se agitó a 25 °C durante 24 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 30 %-60 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (1,00 g, 45,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: Una mezcla de ácido (4-(fe/'c-but¡l)fenil)borón¡co (118 mg, 0,65 mmol), 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (500 mg, 3,24 mmol), acetato de cobre (II) (24 mg, 0,13 mmol)) y piridina (2 ml) en diclorometano (10 ml) se agitó a 25 °C durante 24 h y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, acetato de etilo al 33 % en éter de petróleo) para dar 1-(4-(ferc-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (770 mg, 82,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: Una mezcla de 1-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (770 mg, 2,69 mmol) e hidróxido de litio hidrato (247 mg, 10,8 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml) se agitó durante 2 h a 25 °C y se concentró. El residuo se ajustó a pH = 3 con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar ácido 1-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico en bruto (730 mg, 99,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento delEjemplo 1, reemplazando elcompuesto 14por elcompuesto 20. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 8,43 (s, 1H), 8,38-8,28 (m, 2H), 8,14-8,07 (m, 1H), 7,60-7,44 (m, 5H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,05-4,94 (m, 1H), 4,67-4,65 (m, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,12-3,93 (m, 11H), 3,3-3,27 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 3H), 2,99-2,97 (m, 4H), 2,80 (s, 4H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 9H), 1,17-1,00 (m, 3H). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): Tr = 0,797 min, [M+H]+ = 929,4.
Ejemplo 4:
El compuesto del título se preparó a partir delcompuesto 20usando el procedimiento delEjemplo 1, reemplazando el ácido 1-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico por ácido 4-amino-2-(4-(isopentiloxi)fenil)-6-metilpirimidin-5-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, M eO H d) 5 (ppm) 8,41 (s, 1H), 8,23 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,18-7,04 (m, 1H), 6,97 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,87-4,73 (m, 2H), 4,52-4,41 (m, 1H), 4,24-4,01 (m, 8H), 3,27-2,97 (m, 11H), 2,45 (s, 3H), 2,31-2,11 (m, 2H), 1,75 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 1,34 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): T<r>= 0,767 min, [M+H]+ = 987,8.
Ejemplo 5:
El compuesto del título se preparó a partir delcompuesto 20usando el procedimiento delEjemplo 1reemplazando el ácido 1-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxflico por ácido 2-(4-isopropoxifenil)-4-metilpirimidin-5-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 5 (ppm) 8,89 (s, 1H), 8,23 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,05-6,92 (m, 4H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 4,83-4,72 (m, 2H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,40-4,03 (m, 6H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,29-3,07 (m, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,97-2,80 (m, 1H), 2,70 (s, 12H), 2,68 (s, 3H), 2,39-2,15 (m, 2H), 1,47-1,30 (m, 9H). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): Tr = 0,732 min, [M+H]+ = 930,7.
Ejemplo 6:
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 20 usando el procedimiento delEjemplo 1, reemplazando el ácido 1-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxflico por ácido 4-amino-2-(4-(ferc-butil)feml)-6-metilpirimidin-5-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 5 (ppm) 8,24 (s, 1H), 8,23-8,17 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,30-5,01 (m, 1H), 4,83-4,79 (m, 2H), 4,66-4,52 (m, 1H), 4,25-4,04 (m, 6H), 3,25-2,99 (m, 10H), 2,52-2,43 (m, 3H), 2,33-2,08 (m, 2H), 1,40-1,33 (s, 12H). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): Tr = 0,592 min, [M+H]+ = 943,4.
Ejemplo 7:
El compuesto del título se preparó a partir delcompuesto 20usando el procedimiento delEjemplo 1, reemplazando el ácido 1-(4-(ferc-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxflico por ácido 4-metil-2-(4-(1-metilcidopropil)fenil)pirimidin-5-carboxílico. RMN 1H (40o MHz, MeOH-cf4): 5 (ppm) 8,79 (s, 1H), 8,20 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,00-6,80 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 4,84-4,71 (m, 1H), 4,65-4,53 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,28-4,17 (m, 2H), 4,16-3,97 (m, 3H), 3,27-3,08 (m, 6H), 3,06-2,73 (m, 5H), 2,70 (s, 12H), 2,62 (s, 3H), 2,37-2,15 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,02-0,92 (m, 2H), 0,91-0,82 (m, 2H). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): T<r>= 0,763 min, [M+H]+ = 926,3.
Ejemplo 8:
El procedimiento general para la síntesis del 4-amino-2-(4-fe/'c-butilfenil)-6-(difluorometil)pirimidin-5-carbonitrilo se realizó usando procedimientos de Chem. Eur. J. 2018, 24, 1311-1316.
Etapa 1: Una solución de dietileterato de trifluoruro de boro (2,68 ml, 21,71 mmol, 1,05 equiv.) en acetonitrilo (19,2 ml) se agitó durante 15 min en atmósfera de N2 a -30 °C. Se añadió 1,1,2,2-tetrafluoro-N,N-dimetil-etanamina (3,0 g, 20,68 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (27 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La reacción se llevó a temperatura ambiente. Una solución de malononitrilo (1,37 g, 20,68 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo seco (19,2 ml) se añadió a la solución en atmósfera inerte a 25 °C, rápidamente seguido de N,N-diisopropiletilamina (5,4 ml, 31,01 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de gel de sílice. La solución se concentró a presión reducida para dar un residuo sólido de color amarillo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 10-50 % de EtOAc en heptanos) para producir 2-[1-(dimetilamino)-2,2-difluoroetiliden]propanodinitrilo (1,68 g, 9,816 mmol, 48 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: se disolvieron 2-[1-(dimetilamino)-2,2-difluoro-etiliden]propanodinitrilo (150 mg, 0,8800 mmol, 1,0 equiv.) y cloruro de (4-ferc-butilbencenocarboximidoil)amonio (372,87 mg, 1,75 mmol, 2,0 equiv.) en etanol absoluto (2,9214 ml, 0,3 M) y se tapó en un vial para microondas. La reacción se calentó a 70 °C con irradiación con microondas y se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción en bruto se purificó después por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, malla 100200, 0-50%de EtOAc en heptanos) para producir 4-am¡no-2-(4-fe/'c-but¡lfen¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (175 mg, 0,5789 mmol, 66 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
Etapa 3: se d¡solv¡ó 4-am¡no-2-(4-fe/'c-but¡lfen¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (160 mg, 0,5300 mmol, 1.0 equ¡v.) en EtOH absoluto (2,6 ml). Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do potás¡co 4 M (0,66 ml, 2,65 mmol, 5.0 equ¡v.) y mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se añad¡ó una soluc¡ón 1 N de KHSO4 y la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r ác¡do 4-am¡no-2-(4-(fe/'c-but¡l)fen¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-carboxfl¡co en forma de un sól¡do de color amarillo (170 mg, 0,53 mmol, 99 % rend¡m¡ento bruto) que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
El compuesto del título se preparó a part¡r delcompuesto 20usando el proced¡m¡ento delEjemplo 1, reemplazando el ác¡do 1-(4-(fe/'c-but¡l)fen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxfl¡co por ác¡do 4-am¡no-2-(4-(ferc-but¡l)fen¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-carboxíl¡co. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 9,25 (d, 5,6 Hz, 1H), 8,85 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 8,32 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,66-6,75 (m, 2H), 6,26-6,33 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,73-4,60 (m, 2H), 4,08 3,88 (m, 6H), 3,28 (d,J= 15,1 Hz, 1H), 3,03-2,78 (m, 11H), 2,35 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,17 (d,J= 6,7 Hz, 3H). LCMS (Método 5-100 AB, 6 m¡n): T<r>= 1,66 m¡n, [M+H] = 979,3.
Ejemplo 9
El compuesto del título se preparó según se describe en elEjemplo 1, reemplazando el ác¡do 1-(4-(ferc-but¡l)fen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxíl¡co por ác¡do 4-am¡no-2-(4-(1,1-d¡fluoro-2-met¡lprop¡l)fen¡l)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-carboxíl¡co. RMN 1H (400 MHz, M eO H d) 5 (ppm) 8,42-8,34 (m, 3H), 7,61-7,49 (m, 2H), 7,21-7,03 (m, 1H), 6,97-6,72 (m, 3H), 6,68-6,56 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,84-4,73 (m, 2H), 4,41-4,00 (m, 6H), 3,75-3,32 (m, 3H), 3,27-2,91 (m, 8H), 2,64-2,30 (m, 4H), 1,45-1,25 (m, 3H), 1,00 (d, J= 6.8 Hz, 6H). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): T<r>= 0,645 m¡n, [M+H]+ = 1045,0.
Ejemplo 10
El compuesto del título se preparó a part¡r delcompuesto 20usando el proced¡m¡ento delEjemplo 1, reemplazando el ác¡do 1-(4-(fe/'c-but¡l)fen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxíl¡co por ác¡do 4-am¡no-2-(4-(ferc-but¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)6-metilpirimidin-5-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 58,87 (d,J = 8,1 Hz,1H), 8,33 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,97 (dd,J= 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,69 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,84 (dd,J= 9,6, 4,1 Hz, 1H), 4,74-4,63 (m, 2H), 4,11-3,90 (m, 6H), 3,34-3,25 (m, 1H), 3,12-2,79 (m, 10H), 2,37 (s, 3H), 2,36 (s, 15H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,18 (d,J= 6,7 Hz, 3H). LCMS (Método 5-100 AB, 7 min): T<r>= 1,64 min, [M+H] = 959,7.
Ejemplo 11
El compuesto del título se preparó a partir delcompuesto 20usando el procedimiento delEjemplo 1, reemplazando el ácido 1-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxflico por ácido 4-amino-2-(1,1-dimetilindan-5-il)-6-metil-pirimidin-5-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO+D2O) 58,32 (s, 3H), 8,07-8,05 (m, 2H), 7,22 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,85-4,79 (m, 1H), 4,62-4,55 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 4H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,26-3,19 (m, 1H), 3,02-2,80 (m, 12H), 2,32 (s, 3H), 2,09-1,83 (m, 4H), 1,20 (s, 6H), 1,16 (d,J= 7,0 Hz, 3H). LCMS (Método 5-100 AB, 7 min): T<r>= 1,59 min, [M+H] = 962,5.
Ejemplo 12 (solamente para referencia):
El compuesto del título se preparó según se describe en elEjemplo 1, reemplazando el ácido 1-(4-(ferc-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico por ácido 2-amino-6-(4-(fe/'c-butil)fenil)-4-metilnicotmico. RMN 1H (400 MHz, DMSO+D2O) 58,93 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 8,37 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,02 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 6,76-6,65 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 4,77-4,60 (m, 2H), 4,14-3,86 (m, 6H), 3,42-3,23 (m, 2H), 3,18-2,76 (m, 9H), 2,37 (s, 12H), 1,31 (s, 9H), 1,17 (d,J= 6,7 Hz, 3H). LCMS (Método 5-100 AB, 7 min): Tr = 1,77 min, [M+H] = 1007,5.
Etapa 1: A una solución delcompuesto 5(2,0 g, 2,5 mmol) (sintetizado como en elProcedimiento General A), en DMF (12 ml) se le añadió (5S)-5-[(3-nitrofenil)sulfoniloximetil]-2-oxo-oxazolidin-3-carboxilato de ferc-butilo (1,36 g, 3,38 mmol) (sintetizado con en elProcedimiento General Dpartiendo de (S)-3-amino-1,2-propanodiol) y carbonato potásico (1,04 g, 7,52 mmol) a 25 °C en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 25 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua/NaHCO3 acuoso saturado (1:1) gota a gota con agitación. Precipitó un sólido de color beis y se recuperó por filtración. El sólido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 25-100 % EtOAc en mezcla (1:1) de DCM/heptanos) para producir elcompuesto 6(1,99 g, 79,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: Elcompuesto 6(1,99 g, 2 mmol) se disolvió en metanol (12,7 ml) y el matraz de reacción se purgó con nitrógeno antes de la adición del catalizador de paladio sobre carbono al 10 % en peso. (159 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó en 101,325 KPa (1 atm) de hidrógeno a 25 °C durante 3 h. El matraz de reacción se purgó con nitrógeno burbujeante en solución durante 15 minutos antes de la adición de Cbz-O-succinimida (0,5 g, 2 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar elcompuesto 7(1,81 g, 99,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 4: A una solución delcompuesto 8(1,72 g, 1,55 mmol) en metanol (17 ml) se le añadió ácido ptoluenosulfónico (29 mg, 0,155 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua/ NaHCO3 acuoso sat. (1:1) gota a gota con agitación. Precipitó un sólido de color beis y se recuperó por filtración. El sólido se disolvió en DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir elcompuesto 9en bruto (1,52 g, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 5: Una solución delcompuesto 9(1,52 g, 1,55 mmol) en DMF (15 ml) y metanol (0,565 ml) en atmósfera inerte (N2) se enfrió a -15 °C. A la solución enfriada se le añadió carbonato de cesio (1,07 g, 3,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a de -20 a -15 °C durante 6 h. El filtrado se concentró para obtener elcompuesto 6en bruto (35,0 g, 97,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (20 ml) a -15 °C. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 * 30 ml) y salmuera (2 * 30 ml) después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El sólido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 2-10 % de MeOH en DCM) para producir elcompuesto 10(1,07 g, 75 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento General D:
Etapa 1: Un matraz de 5 l se cargó con (A)-3-amino-1,2-propanodiol (107 ml, 1,38 mol) y se añadieron 10 volúmenes tanto de THF (1260 ml) como de agua (1260 ml). El material de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta su disolución completa (20 minutos). A continuación, la solución se enfrió a 0 °C y se añadió carbonato potásico (229,4 g, 1,66 mol). Finalmente, se cargó cloroformiato de bencilo (237 ml, 1,66 mol) en un embudo de adición y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción manteniendo temperatura interna por debajo de 8 °C (durante un periodo de 60 minutos). Después de completarse la reacción (2 h), las capas se separaron. La capa orgánica se concentró a presión reducida (a la mitad) mientras la fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc (3 x 1260 ml). Todos los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a 2-3 de volumen. Se añadieron heptanos (1260 ml) al residuo y se agitó entre 10-20 °C durante 2-3 horas. El sólido de color blanco formado se filtró y se lavó con heptanos. El sólido se transfirió a un matraz y se colocó a alto vacío para secar y proporcionó elcompuesto 2(325 g, 104 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Elcompuesto 2(175 g, 779 mmol) se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 5 l, equipado con un termómetro, y se disolvió en THF (2631 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió ferc-butóxido de potasio (96,13 g, 857 mmol) en porciones manteniendo la temperatura entre 0-10 °C. Una vez se completó la adición del reactivo, la mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C y se agitó durante 3 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo usando un baño con hielo para mantener la temperatura interna a aproximadamente 10 °C mientras se añadía HCl 4 M en dioxano a la mezcla de reacción hasta que se alcanzó un pH de 5-6. Después, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con MeCN (700 ml) dos veces. La torta húmeda se cargó en un erlenmeyer de 2 l y se agitó con 1,5 l de MeCN durante 30 minutos. El sólido se filtró de nuevo y se lavó con MeCN (700 ml) dos veces. Todos los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron a presión reducida a 2-3 de V a menos de 45 °C. A la suspensión resultante se le añadió MTBE (1,5 l) y la suspensión se concentró de nuevo a presión reducida hasta 2-3 de V a menos de 45 °C. Se añadió 1-1,5 l de MTBE a la suspensión y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se recogió después por filtración y se lavó con MTBE (1 l). El sólido se secó al vacío para producir elcompuesto 3(85,5 g, 93,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
Elcompuesto 3(75 g, 640 mmol) se cargó en un matraz de fondo redondo de 2 l y se añadieron 6 V de MeCN (450 ml) seguido de piridina (155 ml, 1,92 mol). La solución resultante se enfrió a 0 °C. Después, se añadió cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (149 g, 673 mmol) en porciones manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 2-3 de V. Después se añadió MTBE (10 V, 750 ml) al matraz y la mezcla resultante se concentró a presión reducida a 2-3 de V. Se añadió 1,5 l de solución sat. de NaHCO3 (20 V). La mezcla se agitó vigorosamente a 10-20 °C durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua dos veces (1000 ml x 2). La torta húmeda se recogió y se cargó de nuevo en un matraz de fondo redondo. Se añadieron 1,5 l de solución sat. de NaHCO3 (20 V). La mezcla se agitó vigorosamente a 10-20 °C durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró y se lavó con agua dos veces (1000 ml x 2). La torta húmeda se recogió y se cargó de nuevo en un matraz de fondo redondo. Se añadieron agua (10 V, 750 ml) y MTBE (5 V, 375 ml) y la suspensión bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron, se lavaron dos veces con MTBE (400 ml x 2). La torta se secó a alto vacío para producir elcompuesto 4(178 g, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
Elcompuesto 4(182,7 g, 604 mmol) se añadió a un matraz de fondo redondo de 5 l con 4-dimetilaminopiridina (7,38 g, 60,4 mmol) y se añadió MeCN (1,1 l). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (237,5 g, 1,1 mol) manteniendo temperatura de la reacción por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH (500 ml) a la mezcla y se concentró a presión reducida hasta una goma consistente de color naranja. Se añadieron 700 ml de MeOH a la mezcla. El matraz de reacción se sometió a ultrasonidos durante 3 minutos. Se formó un precipitado de color blanco y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se recuperó por filtración y se lavó con MeOH frío para proporcionar elcompuesto 5(191,4 g, 78,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 98,95 % de ee. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,77 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,56 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 8,25 (ddd, J = 7,9, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 11,5; 3,5 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 11,5; 4,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 10,6; 9,2 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 10,6; 6,2 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H).
Ejemplo 13
El compuesto del título se preparó según se describe en elEjemplo 1, reemplazando el ácido 1-(4-(ferc-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico por ácido 4-amino-2-(4-(fe/'c-butil)fenil)-6-metilpirimidin-5-carboxflico y elcompuesto 14por elcompuesto 10descrito en elprocedimiento C.RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6+ D2O) 5 (ppm) 5 9,28 (d,J= 3,9 Hz, 1H), 8,91 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,63 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,19 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d,J= 6,2 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,06-4,93 (m, 1H), 4,73-4,59 (m, 2H), 4,17-3,94 (m, 8H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H), 3,17-3,06 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,92-2,76 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 9H), 1,29 (s, 9H), 1,16 (d,J= 6,4 Hz, 3H). LCMS (Método 5-100 AB, 7 min): T<r>= 1,62 min, [M+H]+= 1008,5.
Ejemplo 14 (solamente para referencia)
Etapa 1: A una solución del 5-bromopiridin-2-ol (2,00 g, 11,49 mmol) en DMF (10,0 ml) se le añadió 1-bromo-3,3-dimetilbutano (2,85 g, 17,2 mmol) y Ag2CO3 (9,51 g, 34,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml). Después de la filtración, el filtrado se lavó con salmuera (3 x 40 ml) y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-10 % de acetato de etilo en petróleo) para obtener 5-bromo-2-(3,3-dimetilbutoxi)piridina (1,00 g, 33,7 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: Una mezcla de 5-bromo-2-(3,3-dimetilbutoxi)piridina (1,20 g, 4,65 mmol), KOAc (1,37 g, 14,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (345 mg, 0,46 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,77 g, 6,97 mmol) en DMF (10,0 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acfetato de etilo (20 ml), después se filtró y el filtrado se lavó con salmuera (3 x 20 ml). La capa orgánica se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 50-100 % de acetato de etilo en petróleo) para dar 2-(3,3-dimetilbutoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (480 mg, 33,8 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: Una mezcla de 2-(3,3-dimetilbutoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (300 mg, 0,98 mmol), 2-cloro-4-((4-metoxibencil)amino)-6-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (347 mg, 1,03 mmol), Pd(dppf)Cl2 (36,0 mg, 0,05 mmol) y Na2CO3 (312 mg, 2,95 mmol) en una mezcla con 1,4-dioxano (6,0 ml) y agua (0,60 ml) se purgó con N2 (103,421 KPa (15 psi)) y se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de la filtración, se añadieron 20 ml de acetato de etilo a la mezcla. La mezcla se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-5 % de acetato de etilo en petróleo) para dar 2-(6-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-3-il)-4-((4-metoxibencil)amino)-6-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (370 mg, 78,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: A una solución del 2-(6-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-3-il)-4-((4-metoxibencil)amino)-6-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (175,0 mg, 0,37 mmol) en acetonitrilo (4,00 ml) y agua (2,00 ml) se le añadió nitrato de amonio cérico (802 mg, 1,46 mmol). La reacción se agitó a 20 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:10, Fr = 0,3) para dar 4-amino-2-(6-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-3-il)-6-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (100 mg, 76,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5: A una solución del 4-amino-2-(6-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-3-il)-6-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0,28 mmol) en metanol (5,00 ml) y agua (1,00 ml) se le añadió NaOH (44,6 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad. La mezcla se ajustó a pH 2 con HCl (1 M). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron para obtener ácido 4-amino-2-(6-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-3-il)-6-metilpirimidin-5-carboxílico (80 mg, 86,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto del título se preparó según se describe en elEjemplo 1, reemplazando el ácido 1-(4-(ferc-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico por ácido 4-amino-2-(6-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-3-il)-6-metilpirimidin-5-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, M eO H d) 9,04 (s, 1H), 8,51-8,42 (m, 2H), 7,12-6,99 (m, 1H), 6,89-6,69 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 5,27-5,10 (m, 1H), 4,83-4,73 (m, 2H), 4,53-4,29 (m, 3H), 4,18-4,07 (m, 3H), 4,05-3,92 (m, 1H), 3,67-3,52 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,00-2,91( m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 1,00 (s, 9H). LCMS (Método 10-80 AB, ESI): Tr = 1,868 min, [M+H]+ = 1054,6.
Ejemplo 15
El ácido 4-am¡no-2-(4-(terc-but¡l)-2-fluorofen¡l)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-carboxfl¡co se preparó como se describe en elEjemplo 14, reemplazando la 2-(3,3-d¡met¡lbutox¡)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na por 2-(4-(tercbut¡l)-2-fluorofen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano. El compuesto del título se preparó según se descr¡be en elEjemplo 1, reemplazando el ác¡do 1-(4-(terc-but¡l)fen¡l)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxfl¡co por ác¡do 4-am¡no-2-(4-(terc-but¡l)-2-fluorofen¡l)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-carboxfl¡co. RMN 1H (400 MHz, MeOH-cÍ4) 5 (ppm) 7,75-7,69 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 1H), 6,96-6,73 (m, 3H), 6,63-6,54 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,21-5,10 (m, 1H), 4,82-4,65 (m, 4H), 4,44 (s, 1H), 4,32-3,87 (m, 6H), 3,66-3,48 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,25-2,87 (m, 8H), 2,49-2,32 (m, 3H), 1,39-1,29 (m, 12H). LCMS (Método 5-95 AB, ESI): T<r>= 0,769 m¡n, [M+H]+= 1026,5.
Ejemplo 16
El compuesto del título se preparó según se descr¡be en elEjemplo 13, reemplazando el (5R)-5-[(3-n¡trofen¡l)sulfon¡lox¡met¡l]-2-oxo-oxazol¡d¡n-3-carbox¡lato de terc-but¡lo en la etapa 3 por (5S)-5-[(3-n¡trofen¡l)sulfon¡lox¡met¡l]-2-oxo-oxazol¡d¡n-3-carbox¡lato de terc-but¡lo. RMN 1H (400 MHz, DMSO+D2O) 5 8,98-8,90 (m, 1H), 8,40-8,31 (m, 1H), 8,12 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,76-6,67 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,00-4,96 (m, 1H), 4,74-4,62 (m, 2H), 4,14-3,95 (m, 5H), 3,93-3,82 (m, 1H), 3,40-3,24 (m, 2H), 3,18-2,93 (m, 4H), 2,92-2,83 (m, 4H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 9H), 1,31 (s, 9H), 1,22-1,15 (m, 3H). LCMS (Método 5-100 AB, 7 m¡n): T<r>= 1,67 m¡n, [M+H]+= 1008,6.
Ejemplo 17
Etapa 1: Se añad¡ó acet¡lacetonato de cobre (II) (237 mg, 0,905 mmol) a una soluc¡ón de acetoacetatoterc-but¡lo(3,0 ml, 18,1 mmol) y c¡anoform¡ato de et¡lo (1,8 ml, 18,2 mmol) en DCM (12,1 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 48 h y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce, malla 100-200, 0-60 % de EtOAc en heptanos) para produc¡r (£)-2-acet¡l-3-am¡no-but-2-ened¡oato de O1-terc-but¡l O4-et¡lo (1,73 g, 37,2 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color gr¡s oscuro (mezcla de dos ¡sómeros geométr¡cos).
Etapa 2: se añad¡ó 1,1,3,3-tetramet¡lguan¡d¡na (1,69 ml, 13,5 mmol) a una soluc¡ón de (£)-2-acet¡l-3-am¡no-but-2-ened¡oato de O1-terc-but¡l O4-et¡lo (1,73 g, 6,72 mmol) y 4-terc-but¡lbenzam¡d¡na (1,30 g, 7,40 mmol) en DCM (13,4 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h y después se ¡nact¡vó con KHSO4 acuoso 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-10 % de MeOH en DCM) para producir el compuesto del título, ácido 5-terc-butoxicarbonil-2-(4-tercbutilfenil)-6-metil-pirimidin-4-carboxílico (1,21 g, 48,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 3: Se añadió cloroformiato de isobutilo (501 ul, 3,86 mmol) a una solución de ácido 5-terc-butoxicarbonil-2-(4-terc-butilfenil)-6-metil-pirimidin-4-carboxílico (1,30 g, 3,51 mmol) y trietilamina (538 ulf, 3,86 mmol) en THF (35 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se enfrió a 0 °C. Se añadió borohidruro de litio (255 mg, 12,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y 30'. Se añadió MeOH (10 ml) a 0 °C seguido de NH4Cl acuoso saturado. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-10 % de MeOH en DCM) para producir 2-(4-terc-butilfenil)-4-(hidroximetil)-6-metil-pirimidin-5-carboxilato de terc-butilo (679 mg, 54,3 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4: Se añadieron tetrabromuro de carbono (444 mg, 1,34 mmol), trifenilfosfina (367 mg, 1,40 mmol) y azida sódica (396 mg, 6,09 mmol) a una solución de 2-(4-terc-butilfenil)-4-(hidroximetil)-6-metil-pirimidin-5-carboxilato de terc-butilo (434 mg, 1,22 mmol) en DMF (8,1 ml). Después se añadió trietilamina (373 ul, 2,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron más porciones de tetrabromuro de carbono (444 mg, 1,34 mmol), trifenilfosfina (367 mg, 1,40 mmol) y trietilamina (373 ul, 2,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-20 % de EtOAc en heptanos) para producir 4-(azidometil)-2-(4-terc-butilfenil)-6-metil-pirimidin-5-carboxilato de terc-butilo (315 mg, 67,8 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 5: Se añadieron cloruro de Fmoc (384 mg, 1,49 mmol) y carbonato sódico (182 mg, 1,71 mmol) a una solución de 4-(azidometil)-2-(4-terc-butilfenil)-6-metil-pirimidin-5-carboxilato de terc-butilo (436 mg, 1,14 mmol) en etanol (8,7 ml). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min, después se añadió paladio sobre carbono (10 % de carga) 55 % húmedo (122 mg, 0,114 mmol). La reacción se purgó con H2 durante 5 min, después se agitó en atmósfera de H2 (101,325 KPa (1 atm)) durante 16 h. La mezcla de reacción se purgó con N2. Se añadieron más porciones de carbonato sódico (121 mg, 1,14 mmol) y cloruro de Fmoc (147 mg, 0,568 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, después se filtró a través de Celite. La torta de filtro se lavó con MeOH, después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-30 % de EtOAc en heptanos) para producir 2-(4-terc-butilfenil)-4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)metil]-6-metil-pirimidin-5-carboxilato de terc-butilo (487 mg, 73,8 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6: Se añadió ácido trifluoroacético (6,5 ml) a una solución de 2-(4-terc-butilfenil)-4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)metil]-6-metil-pirimidin-5-carboxilato de terc-butilo (487 mg, 0,843 mmol) en DCM (13 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (C-18, 5-70 % de acetonitrilo en NH4HCO2 acuoso 10 mM) para producir ácido 2-(4-terc-butilfenil)-4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-6-metil-pirimidin-5-carboxílico (303 mg, 68,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
El compuesto del título se preparó según se describe en elEjemplo 1, reemplazando el ácido 1-(4-(terc-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-carboxílico por ácido 2-(4-terc-butilfenil)-4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-6-metil-pirimidin-5-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO+H2O) 8 8,40 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 8,34 (s, 2H), 7,55 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,13-5,05 (m, 1H), 4,62 (c,J= 5,6 Hz, 1H), 4,18-3,85 (m, 9H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,08-2,75 (m, 7H), 2,55 (s, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,17 (d,J= 6,7 Hz, 3H). LCMS (Método 5-100 AB, 7 min): Tr = 1,46 min, [M+H] = 1022,5.
Ensayos biológicos
Ejemplo B1: Ensayo LepB
La actividad antimicrobianain vitrode cada compuesto se determinó midiendo las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) usando la técnica de microdilución en caldo aprobada por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - octava edición. Documento de CLSI M07-A8. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards; 2009). La actividad antibacteriana se midió frente aEscherichia colicepa ATCC 25922 (E.coli), Klebsiella pneumoniaeATCC 700603(K. pneumoniae), Acinetobacter baumanniiATCC 17978(A. baumannii),yPseudomonas aeruginosaPA01(P. aeruginosa),cada una de las cuales es representativa de una especie gramnegativa clínicamente relevante. Las células se inocularon en placas de agar Mueller Hinton y se cultivaron a 37 °C durante 16-18 horas. Se prepararon suspensiones de inóculos raspando las células en 1 ml de medio de prueba (caldo Mueller Hinton II con ajuste de cationes) y diluyendo hasta una DO final a 600 nm de 0,01.
Los compuestos de prueba se prepararon en DMSO a una concentración de 64 ug/ml. Los compuestos se probaron en varios formatos de dilución diferentes. En el protocolo 1, las reservas del compuesto se diluyeron en medios de prueba a una concentración de 64 pg/ml y en el mismo medio se realizaron diluciones dobles en serie, en placas de microtitulación con fondo en U de 96 pocillos, para un total de 10 concentraciones de compuestos. En el protocolo 2, las reservas del compuesto se diluyeron en medios de prueba a una concentración de 4 pg/ml y en el mismo medio se realizaron diluciones dobles en serie, en placas de microtitulación con fondo en U de 96 pocillos, para un total de 10 concentraciones de compuestos. En el protocolo 3, las reservas del compuesto se diluyeron en medios de prueba a una concentración de 0,5 pg/ml, con diluciones dobles en serie realizadas como se ha descrito anteriormente. En el protocolo 4, las reservas del compuesto se diluyeron en medios de prueba a una concentración de 0,13 pg/ml, con diluciones dobles en serie realizadas como se ha descrito anteriormente. Se añadieron suspensiones de inóculos a diluciones dobles en serie de los compuestos de prueba hasta una densidad final de DO 600 nm de 0,0005 y se incubaron a 35 °C durante 22 horas. Después de la incubación, las placas se examinaron visualmente y la concentración más baja del compuesto de prueba que impedía completamente el crecimiento bacteriano registró como valores de CIM. Para evaluar la actividad antimicrobiana en presencia de proteínas plasmáticas, los valores de CIM también se determinaron en medios de crecimiento complementados con suero al 50 %. Se prepararon inóculos bacterianos y placas de dilución del compuesto de prueba utilizando el mismo protocolo que el descrito anteriormente para el ensayo de valores de CIM estándar, con la excepción de que se usó una mezcla de caldo Mueller Hinton II al 50 % v/v con ajuste de cationes y suero filtrado estéril de ratón (Equitech-Bio) al 50 % v/v en lugar de caldo de Mueller Hinton II al 100 % con ajuste de cationes. Los resultados se enumeran en la Tabla 3 (valores micromolares de CIM, CI50).
Ejemplo B2: Medición del consumo de oxígeno
Aislamiento de mitocondrias hepáticas
Ratas Sprague-Dawley macho (de 8-10 semanas de vida) se sacrificaron con una sobredosis de dióxido de carbono. Antes del procedimiento de aislamiento, el hígado se extirpó rápidamente y se colocó en solución salina tamponada con fosfato (PBS) helada. Las mitocondrias se aislaron utilizando el kit de aislamiento mitocondrial MitoCheck® (Cayman Chemical n.° 701010, Ann Arbor, MI) según las instrucciones del fabricante. En resumen, con una tijeras, se trocearon meticulosamente aproximadamente 10-14 gramos de tejidos hepáticos y se lavaron varias veces con PBS helado, seguido de tampón de aislamiento Mito. Los tejidos troceados se homogeneizaron con 30 ml de tampón de homogeneización Miton un homogeneizador Dounce de 40 ml y un molinillo de vidrio liso. El homogeneizado se dividió en dos tubos transparentes de policarbonato de 30 ml y se centrifugó a 1.000 x g, a 4 °C, durante 3 minutos. El sobrenadante se sometió a centrifugación adicional a 10.000 x g, a 4 °C, durante 10 minutos. El sobrenadante se descartó y el sedimento mitocondrial se suspendió en tampón de aislamiento Mito usando una varilla agitadora de vidrio y se guardó en hielo hasta su uso. La concentración de proteínas de las mitocondrias se determinó usando un kit de ensayo de proteínas de ácido bicinconínico (Thermo Scientific, Waltham, MA).
Medición del consumo de oxígeno
El consumo de oxígeno se controló como describen esencialmente Willet al.,"Analysis of mitochondrial function using phosphorescent oxygen-sensitive probes", Nature Protocols Vol. 1(6) (2006) 2563. Resumiendo, con los compuestos, se incubaron mitocondrias aisladas (50 pg de proteínas mitocondriales / estado 3 (E3) de la respiración mitocondrial para la identificación de inhibidores, 100 pg / E2 para la identificación del desacoplador), en 25 pl de Tampón de Medición (TM: sacarosa 250 mM, Kcl 15 mM, EGTA 1 mM, MgCb 5 mM, K2HPO430 mM, pH 7,4) incluyendo DMSO al 1 % en hielo durante 1 hora, después se mezcló con 25 pl de mezcla de sustrato que incluía un tinte fosforescente sensible al oxígeno (MitoXpress Xtra, Agilent, Santa Clara, CA), glutamato (25 mM, G1626, Sigma, St. Louis, MO), malato (25 mM, M6413, Sigma), ADP (3,3 mM), A2754, Sigma, sólo para el E3 de la respiración mitocondrial), BsA sin ácidos grasos (0,1 %, A0281, Sigma), y un inhibidor específico del complejo II TTFA (2 pM, T27006, Sigma para la evaluación de la respiración mitocondrial del complejo I con glutamato/malato) en una placa de 384 pocillos con pared negra y fondo transparente. Las mezclas se cubrieron con aceite mineral HS (Agilent) utilizando la pipeta Viaflo de 384 canales (Integra, Hudson, NH). El consumo de oxígeno se midió durante 30 min a 30 °C utilizando un espectrofluorímetro (FLUOstar Omega, BMG Labtech, Cary, NC). En el E3, se utilizó control de vehículo DMSO y antimicina A (10 pM) para definir la inhibición del 0 % y 100 %. En el E2, se utilizó vehículo DMSO y FCCP (0,5-1 pM) para definir el desacoplamiento del 0 % y 100 %, respectivamente. Para los cálculos se utilizó el área bajo la curva normalmente en un intervalo de 0-12 min (E3) o 0-24 min (E2). Para evaluar la calidad experimental se utilizó el valor de CI50 o CU50 (concentración de desacoplamiento), una concentración que produce una inhibición o activación máxima (desacoplamiento) del 50 % del consumo de oxígeno. Los datos se presentaron como pM (por 50 pg (E3) o 100 pg (E2) de proteínas mitocondriales). Los compuestos con valores de CI50: < 100 pM (E3) y/o CU50: < 200 pM (E2) se consideraron como de alto riesgo en lo que respecta a la toxicidad mitocondrial. Los compuestos con cambios del 25-50 % en la inhibición y/o desacoplamiento se clasificaron como de riesgo medio, ya que los compuestos con > 25 % de cambios se consideran como respondedores.
La toxicidad asociada a la disfunción mitocondrial ha planteado un problema para los posibles antibióticos prometedores, así como para otros tipos de terapias. El ensayo del tasa de consumo de oxígeno (TCO) mitocondrial se considera como un indicador fiable de los posibles problemas de toxicidad en órganos internos que pueden producirse con antibióticos fuertes. Los compuestos de carboxilato de la invención muestran una toxicidad inesperadamente menor que los análogos de arilomicina "nitrilo de glicina" de la técnica anterior (véase, p. ej., el documento WO 2018/149419) en el ensayo de tasa de consumo de oxígeno (TCO) mitocondrial. Los compuestos en cuestión presentan en general valores de CI50 de TCO que son mejores en un orden de magnitud en comparación con dichos compuestos. En la Tabla 3 se muestran valores de TCO ilustrativos de los compuestos de la invención.
Tabla 3
Los compuestos de la invención son eficaces contra bacterias gramnegativas y son sorprendentemente eficaces contra bacterias no fermentadoras. Los valores de CIM de cada uno de los compuestos se determinaron en ensayos basados tanto "caldo" como en suero, ya que el ensayo basado en suero representa con mayor precisión el desempeño de los compuestos como antibiótico en condiciones fisiológicas. Los valores de CIM en suero de los compuestos representativos contraE. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosayAcinetobacter baumaniise muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Por ejemplo, los compuestos de la invención muestran valores de CMI inesperadamente buenos contraAcinetobacter baumaniien el ensayo de suero. La Tabla 5 a continuación muestra los valores de CIM en suero contraAcinetobacter baumaniide cada uno de los compuestos.
Tabla 5
continuación
Los valores de tasa de consumo de oxígeno mitocondrial y de CIM en suero contraE. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosayAcinetobacter baumaniide los compuestos de la Tabla 1, se muestran en las Tablas 6 y 7, respectivamente.
Tabla 6
Tabla 7
Ejemplo C1: Composición de gel tópico
Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, se mezclan 100 mg de un compuesto divulgado en el presente documento con 1,75 g de hidroxipropil celulosa, 10 ml de propilenglicol, 10 ml de mistirato de isopropilo y 100 ml de alcohol USP. A continuación, la mezcla de gel resultante se incorpora a recipientes, tales como tubos, que son adecuados para la administración tópica.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-2-[[4-amino-2-(4-fe/'c-butilfenil)-6-metil-pirimidin-5-carbonil]amino]-3-(sulfamoilamino)propanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(l8),2(20),3,5,15(l9),l6-hexaen-8-carboxílico.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-4-amino-2-[[4-amino-2-(fe/'c-butilfenil)-6-metil-pirimidin-5-carbonil]amino]butanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(l8),2(20),3,5,15(19),16-hexaen-8-carboxílico.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-4-amino-2-[[4-metil-2-[4-(1-metilciclopropil)fenil]pirimidin-5-carbonil]amino]butanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(l8),2(20),3,5,15(19),16-hexaen-8-carboxílico.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es ácido (8S,11S,14S)-18-hidroxi-11-metil-14-[metil-[(2S)-4-amino-2-[[2-(4-fe/'c-butilfenil)-4-amino-6-difluorometilpirimidin-5-carbonil]amino]butanoil]amino]-10,13-dioxo-3,17-bis[(2R)-3-amino-2-hidroxi-propoxi]-9,12-diazatriciclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2(20),3,5,15(19),16-hexaen-8-carboxílico.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES20814144T 2019-05-28 2020-05-27 Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro Active ES2961566T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962853457P 2019-05-28 2019-05-28
PCT/US2020/034670 WO2020243155A1 (en) 2019-05-28 2020-05-27 Macrocyclic broad spectrum antibiotics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2961566T3 true ES2961566T3 (es) 2024-03-12

Family

ID=73551292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20814144T Active ES2961566T3 (es) 2019-05-28 2020-05-27 Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro

Country Status (31)

Country Link
US (2) US11208387B2 (es)
EP (2) EP4289480A3 (es)
JP (2) JP7078807B2 (es)
KR (2) KR20220137165A (es)
CN (2) CN114007605B (es)
AR (1) AR119019A1 (es)
AU (2) AU2020282975B2 (es)
BR (1) BR112021024010A2 (es)
CA (1) CA3141853A1 (es)
CL (1) CL2021003153A1 (es)
CO (1) CO2021017561A2 (es)
CR (1) CR20210682A (es)
DK (1) DK3968983T3 (es)
ES (1) ES2961566T3 (es)
FI (1) FI3968983T3 (es)
HR (1) HRP20231497T1 (es)
HU (1) HUE063847T2 (es)
IL (2) IL288294B (es)
LT (1) LT3968983T (es)
MA (1) MA55981B1 (es)
MX (1) MX2021014554A (es)
NZ (1) NZ783605A (es)
PE (2) PE20240066A1 (es)
PL (1) PL3968983T3 (es)
PT (1) PT3968983T (es)
RS (1) RS64852B1 (es)
SA (1) SA521430976B1 (es)
SG (1) SG11202112920SA (es)
SI (1) SI3968983T1 (es)
TW (2) TWI815017B (es)
WO (1) WO2020243155A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016357926B2 (en) 2015-11-20 2021-05-27 Genentech, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
KR102602837B1 (ko) * 2021-03-08 2023-11-15 차의과학대학교 산학협력단 항독력활성을 가지는 화합물
CN113583003A (zh) * 2021-08-05 2021-11-02 广东西捷药业有限公司 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CN113933416B (zh) * 2021-09-30 2023-10-10 海南海灵化学制药有限公司 一种注射用硫酸头孢匹罗中杂质的检测方法
WO2024102404A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Genentech, Inc. Enzymatic asymmetric syntheses of n-alkyl amino acids
CN117946013B (zh) * 2024-01-25 2024-07-02 白银康寓信生物科技有限公司 一锅法合成5,6-二卤代-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3128280A (en) 1959-10-23 1964-04-07 Searle & Co 1-(alkoxylated/halogenated phenyl)-3-pyridylmethylureas
US5204328A (en) 1990-06-26 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Peptides having atrial natriuretic factor activity
WO1997016558A1 (en) 1995-11-03 1997-05-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Positive selection vector for bacillus sp.
UA66767C2 (uk) 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с
EP0895999A1 (en) 1997-08-06 1999-02-10 Pfizer Products Inc. C-4" substituted macrolide antibiotics
GB9902399D0 (en) 1999-02-03 1999-03-24 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6660832B1 (en) 1999-08-20 2003-12-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and preparation methods thereof
US6951840B2 (en) 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
DE10226921A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen
NZ544750A (en) 2003-07-17 2009-06-26 Migenix Inc Compositions of amphomycin or aspartocin based lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof
DE10358824A1 (de) 2003-12-16 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
DE102005014247A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen VI
DE102005014245A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
EP2542086A4 (en) 2010-03-01 2013-09-04 Myrexis Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
KR20130028078A (ko) 2010-03-09 2013-03-18 머크 캐나다 인크. 베타-락탐 항박테리아제의 활성을 강화시키는 가교된 리포글리코펩티드
WO2011120071A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 The University Of Queensland Oxytocin peptide analogues
US9187524B2 (en) 2010-09-15 2015-11-17 The Scripps Research Institute Broad spectrum antibiotic arylomycin analogs
TWI642684B (zh) 2011-05-27 2018-12-01 Ｒｑｘ製藥股份有限公司 廣效性抗生素
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
CN103159830B (zh) 2011-12-15 2017-06-20 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 脂肽类化合物
FR2986154B1 (fr) 2012-01-31 2017-08-04 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Nouveau systeme photoprotecteur
CN104284664A (zh) * 2012-03-14 2015-01-14 斯克里普斯研究所 广谱抗生素Arylomycin类似物
CN103788176A (zh) 2012-10-31 2014-05-14 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一种arylomycin类化合物及其制备方法和应用
EP2922829B1 (en) 2012-11-21 2021-08-11 RQX Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
JP6823588B2 (ja) * 2014-05-20 2021-02-03 アールキューエックス ファーマシューティカルズ，インク． 大環状広域スペクトル抗生物質
ITUB20154591A1 (it) 2015-10-12 2017-04-12 Crestoptics S R L Apparato di microscopia confocale e relativo procedimento di acquisizione ed elaborazione di immagini
AU2016357926B2 (en) * 2015-11-20 2021-05-27 Genentech, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
TWI725075B (zh) 2015-11-20 2021-04-21 美商Ｒｑｘ製藥公司 巨環廣效抗生素
PE20191618A1 (es) 2017-02-15 2019-11-05 Rqx Pharmaceuticals Inc Antibioticos macrociclicos de amplio espectro
CN117777229A (zh) 2017-03-27 2024-03-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备阿龙霉素环类似物的方法
CN111386283A (zh) * 2017-09-29 2020-07-07 基因泰克公司 肽抗菌复合物及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3141853A1 (en) 2020-12-03
CN115215923A (zh) 2022-10-21
SI3968983T1 (sl) 2023-11-30
EP3968983A1 (en) 2022-03-23
TW202404953A (zh) 2024-02-01
MX2021014554A (es) 2022-03-17
PL3968983T3 (pl) 2024-03-18
CN114007605B (zh) 2022-07-15
DK3968983T3 (da) 2023-10-30
PE20240066A1 (es) 2024-01-11
WO2020243155A1 (en) 2020-12-03
IL288294B (en) 2022-09-01
KR20220003629A (ko) 2022-01-10
TWI815017B (zh) 2023-09-11
LT3968983T (lt) 2023-10-10
US20200377463A1 (en) 2020-12-03
AU2020282975B2 (en) 2023-02-02
HUE063847T2 (hu) 2024-02-28
MA55981B1 (fr) 2024-02-29
MA55981A (fr) 2022-03-23
JP7078807B2 (ja) 2022-05-31
US11208387B2 (en) 2021-12-28
CN114007605A (zh) 2022-02-01
IL295889A (en) 2022-10-01
PE20230383A1 (es) 2023-03-06
SA521430976B1 (ar) 2023-12-11
CL2021003153A1 (es) 2022-07-29
CR20210682A (es) 2022-06-02
TW202110812A (zh) 2021-03-16
NZ783605A (en) 2022-08-26
AU2020282975A1 (en) 2022-01-20
KR20220137165A (ko) 2022-10-11
JP7508507B2 (ja) 2024-07-01
BR112021024010A2 (pt) 2022-05-17
EP3968983B1 (en) 2023-09-13
EP3968983A4 (en) 2022-06-22
EP4289480A2 (en) 2023-12-13
CO2021017561A2 (es) 2022-01-17
JP2022525693A (ja) 2022-05-18
KR102450071B1 (ko) 2022-09-30
AU2023200369A1 (en) 2023-02-23
US20220135528A1 (en) 2022-05-05
RS64852B1 (sr) 2023-12-29
PT3968983T (pt) 2023-10-04
HRP20231497T1 (hr) 2024-03-01
AR119019A1 (es) 2021-11-17
IL288294A (en) 2022-01-01
EP4289480A3 (en) 2024-02-21
JP2022137011A (ja) 2022-09-21
SG11202112920SA (en) 2021-12-30
FI3968983T3 (fi) 2023-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2961566T3 (es) Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro
ES2881395T3 (es) Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa
ES2808988T3 (es) Composiciones y métodos para inhibir la actividad arginasa
ES2558685T3 (es) Uso de compuestos de pirroloquinolina para eliminar microorganismos clínicamente latentes
ES2789177T3 (es) Derivados de éster del ácido borónico cíclicos, procedimiento para la preparación y usos terapéuticos de los mismos
US10392422B2 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
ES2930171T3 (es) Moduladores de NLRP3 derivados de imidazo[4,5-C]quinolina
ES2637999T3 (es) Uso de compuestos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina para eliminar microorganismos clínicamente latentes
ES2682043T3 (es) Ibrutinib deuterado
ES2971122T3 (es) Moduladores de NLRP3
CA3021349A1 (en) Nlrp3 modulators
JP6873993B2 (ja) 大環状広域抗生物質
US20020028791A1 (en) Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
KR20160044512A (ko) 선형 펩티드 항생제
TW201722967A (zh) 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途
ES2801874T3 (es) Inhibidores de beta-lactamasas