JP2022525693A - 大環状広域スペクトル抗生物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年5月28日に出願された米国仮特許出願第62/853,457号の優先権の利益を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
式(I);
(式中、
R1は、H、又は1つ、2つ若しくは3つのR1aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルであり;
各R1aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-NRaC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rb、-S(=O)Rb、-S(=O)2NRcRd、-S(=O)NRcRd、-NRaS(=O)2Rb、-NRaS(=O)2NRcRd、-NRaORa、-NRaC(=O)NRaORa、-O(C1-C6)アルキレン-NRcRd、-NRaC(=NRc)Ra、-C(=NRa)NRcRd、-NRaC(=NRa)NRcRd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR1aは一緒になって、オキソを形成しており;
R2は、H、-NRcRd、又は1つ、2つ若しくは3つのR2aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルであり;
各R2aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-NRaC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rb、-S(=O)Rb、-S(=O)2NRcRd、-S(=O)NRcRd、-NRaS(=O)2Rb、-NRaS(=O)2NRcRd、-NRaORa、-NRaC(=O)NRaORa、-O(C1-C6)アルキレン-NRcRd、-NRaC(=NRc)Ra、-C(=NRa)NRcRd、-NRaC(=NRa)NRcRd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR2aは一緒になって、オキソを形成しており;
R3は、H、-(C3-C6)シクロアルキル、又は1つ、2つ若しくは3つのR3aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルであり;
各R3aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-NRaC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rb、-S(=O)Rb、-S(=O)2NRcRd、-S(=O)NRcRd、-NRaS(=O)2Rb、-NRaS(=O)2NRcRd、-NRaORa、-NRaC(=O)NRaORa、-O(C1-C6)アルキレン-NRcRd、-NRaC(=NRc)Ra、-C(=NRa)NRcRd、-NRaC(=NRa)NRcRd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリール;又は、同じ炭素上の2つのR3aは一緒になって、オキソを形成しており;
R4は、H又は-(C1-C6)アルキルであり;
Xは、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C7)シクロアルキレン、(C2-C7)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロアシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンは、1つ、2つ、又は3つのRXで置換されていてもよく;
各RXは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル若しくは-(C2-C7)ヘテロシクロアルキル;又は、同じ炭素上の2つのRXは一緒になって、オキソを形成しており;
Yは、結合、-O-、-S-、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C7)シクロアルキレン、(C2-C7)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロアシクロアルキレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンは、1つ、2つ、又は3つのRYで置換されていてもよく;
各RYは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル若しくは-(C2-C7)ヘテロシクロアルキル;又は、同じ炭素上の2つのRYは一緒になって、オキソを形成しており;
Zは、H、ハロゲン、-CN、-OR10、-SR10、-NR12R13、-C(=O)R11、-C(=O)OR2、-C(=O)NR12R13、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)ヘテロアルキル、-(C1-C12)ハロアルキル、-(C1-C12)ヒドロキシアルキル、-(C1-C12)アミノアルキル、-(C2-C12)アルケニル、-(C2-C12)アルキニル、-(C3-C9)シクロアルキル、-(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのRZで置換されていてもよく;
各RZは独立して、ハロゲン、-CN、-OR10、-NR12R13、-NO2、-C(=O)R11、-C(=O)OR10、-C(=O)NR12R13、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル若しくは-(C2-C7)ヘテロシクロアルキルであり;又は同じ炭素上の2つのRZは一緒になって、オキソを形成しており;
各R10は独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR10aで独立して置換されていてもよく;
各R10aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル、若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR10aは一緒になって、オキソを形成しており;
各R11は独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR11aで独立して置換されていてもよく;
各R11aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR11aは一緒になって、オキソを形成しており;
各R12及びR13は独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR12aで独立して置換されていてもよく;
又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ、2つ、又は3つのR12bで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成しており;
各R12aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR12aは一緒になって、オキソを形成しており;
各R12bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR12bは一緒になって、オキソを形成しており;
各Raは独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで独立して置換されていてもよく;
各Rbは独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで独立して置換されていてもよく;
各Rc及びRdは独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで独立して置換されていてもよく;
又は、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ、2つ、又は3つのオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成している)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物、特許又は特許出願が、具体的に、及び、個別に、参照により本明細書に組み込まれるものと、あたかも示されたことと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a(1つの)」、「and(及び)」、及び「the(その)」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「an agent(1つの因子)」への言及は、複数のそのような因子を含み、「the cell(その細胞)」への言及は、当業者に公知の1つ又は複数の細胞(又は複数の細胞)及びその均等物等への言及を含む。分子量等の物理的特性、又は化学式等の化学的特性のために範囲が本明細書で使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせが含まれることが意図される。数又は数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数又は数値範囲が実験的変動性内(又は統計的実験誤差内)にある近似であることを意味し、したがって、数又は数値範囲は、いくつかの例において、記載された数又は数値範囲の1%~15%の間で変化する。「含む(comprising)」という用語(及び「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」又は「有する(having)」又は「含む(including)」等の関連する用語)は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成、組成物、方法又は過程等の実施形態では、記載された特徴「からなる(consist of)」又は「から本質的になる(consist essentially of)」ことを排除することを意図しない。
本明細書に記載される一態様では、式(I):
式(I);
(式中、
R1は、H、又は1つ、2つ若しくは3つのR1aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルであり;
各R1aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-NRaC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rb、-S(=O)Rb、-S(=O)2NRcRd、-S(=O)NRcRd、-NRaS(=O)2Rb、-NRaS(=O)2NRcRd、-NRaORa、-NRaC(=O)NRaORa、-O(C1-C6)アルキレン-NRcRd、-NRaC(=NRc)Ra、-C(=NRa)NRcRd、-NRaC(=NRa)NRcRd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR1aは一緒になって、オキソを形成しており;
R2は、H、-NRcRd、又は1つ、2つ若しくは3つのR2aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルであり;
各R2aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-NRaC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rb、-S(=O)Rb、-S(=O)2NRcRd、-S(=O)NRcRd、-NRaS(=O)2Rb、-NRaS(=O)2NRcRd、-NRaORa、-NRaC(=O)NRaORa、-O(C1-C6)アルキレン-NRcRd、-NRaC(=NRc)Ra、-C(=NRa)NRcRd、-NRaC(=NRa)NRcRd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR2aは一緒になって、オキソを形成しており;
R3は、H、-(C3-C6)シクロアルキル、又は1つ、2つ若しくは3つのR3aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルであり;
各R3aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-NRaC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rb、-S(=O)Rb、-S(=O)2NRcRd、-S(=O)NRcRd、-NRaS(=O)2Rb、-NRaS(=O)2NRcRd、-NRaORa、-NRaC(=O)NRaORa、-O(C1-C6)アルキレン-NRcRd、-NRaC(=NRc)Ra、-C(=NRa)NRcRd、-NRaC(=NRa)NRcRd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリール;又は、同じ炭素上の2つのR3aは一緒になって、オキソを形成しており;
R4は、H又は-(C1-C6)アルキルであり;
Xは、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C7)シクロアルキレン、(C2-C7)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロアシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンは、1つ、2つ、又は3つのRXで置換されていてもよく;
各RXは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル若しくは-(C2-C7)ヘテロシクロアルキル;又は、同じ炭素上の2つのRXは一緒になって、オキソを形成しており;
Yは、結合、-O-、-S-、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C7)シクロアルキレン、(C2-C7)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロアシクロアルキレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンは、1つ、2つ、又は3つのRYで置換されていてもよく;
各RYは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル若しくは-(C2-C7)ヘテロシクロアルキル;又は、同じ炭素上の2つのRYは一緒になって、オキソを形成しており;
Zは、H、ハロゲン、-CN、-OR10、-SR10、-NR12R13、-C(=O)R11、-C(=O)OR2、-C(=O)NR12R13、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)ヘテロアルキル、-(C1-C12)ハロアルキル、-(C1-C12)ヒドロキシアルキル、-(C1-C12)アミノアルキル、-(C2-C12)アルケニル、-(C2-C12)アルキニル、-(C3-C9)シクロアルキル、-(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのRZで置換されていてもよく;
各RZは独立して、ハロゲン、-CN、-OR10、-NR12R13、-NO2、-C(=O)R11、-C(=O)OR10、-C(=O)NR12R13、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル若しくは-(C2-C7)ヘテロシクロアルキルであり;又は同じ炭素上の2つのRZは一緒になって、オキソを形成しており;
各R10は独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR10aで独立して置換されていてもよく;
各R10aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル、若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR10aは一緒になって、オキソを形成しており;
各R11は独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR11aで独立して置換されていてもよく;
各R11aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR11aは一緒になって、オキソを形成しており;
各R12及びR13は独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR12aで独立して置換されていてもよく;
又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ、2つ、又は3つのR12bで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成しており;
各R12aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR12aは一緒になって、オキソを形成しており;
各R12bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR12bは一緒になって、オキソを形成しており;
各Raは独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで独立して置換されていてもよく;
各Rbは独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで独立して置換されていてもよく;
各Rc及びRdは独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで独立して置換されていてもよく;
又は、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ、2つ、又は3つのオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成している)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
異性体/立体異性体
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される化合物は、1つ又は複数の二重結合を有する。本明細書に提示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)及びツザメン(Z)異性体、並びにこれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、本明細書中に記載される化合物は、1つ又は複数のキラル中心を有し、各中心は、R配置又はS配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態、並びにこれらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から生じるエナンチオマー及び/又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて1対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性錯体(dissociable complex)が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等)を有し、これらの相違点を利用することによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の違いに基づく分離/分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、次いで、分割剤とともに回収する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、1つ又は複数の原子が、通常自然において見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書で引用された化合物と同一である、同位体標識された化合物を含む。本明細書に記載する化合物、又はその溶媒和物若しくは立体異性体中に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clが挙げられる。ある種の同位体標識された化合物、例えば3H、14C等の放射性同位体がその中に組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち、14C同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能の点から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2H等の重い同位体による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量は少なくなり、結果として特定の治療的利点がもたらされる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物としてそのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性又は塩基性基を有し、それ故(therefor)、多数の無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸のいずれとも反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで、又はその遊離形態の精製された化合物を適切な酸若しくは塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本開示は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本開示は更に、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有し、いくつかの実施形態では、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との結晶化の過程中に形成される。溶媒が水である場合には水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の過程中に都合よく調製又は形成することができる。単なる例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性/有機溶媒混合物から再結晶することによって都合よく調製することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法において、非溶媒和物形態と同等であると考えられる。
いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の全ての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合との交換を伴う水素原子の移動によって相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態が企図される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びpHを含むいくつかの因子に依存する。
別の態様では、前述の化合物のいずれかを薬学的に許容される賦形剤と一緒になって、含む医薬組成物である。
球形の細菌であるスタフィロコッカス・アウレウス(S.アウレウス)は、ブドウ球菌感染症の最も一般的な原因である。S.アウレウスは、面皰、膿痂疹、せつ(boils)、蜂窩織炎、毛包炎、フルンケル、(furuncles)、癰(carbuncles)、熱傷様皮膚症候群、膿瘍等の軽度の皮膚感染症から、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、及び膿瘍等の生命を脅かす疾患まで、さまざまな病気を引き起こすことが知られている。さらに、S.アウレウスは院内感染の最も一般的な原因の1つであり、術後の創傷感染を引き起こすことがよくる。
バンコマイシン中間耐性スタフィロコッカス・アウレウス及びバンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウスは、バンコマイシン治療に抵抗性のある特定の種類の抗菌剤耐性ブドウ球菌である。バンコマイシンMICが4~8μg/mLのS.アウレウス分離株はバンコマイシン中間耐性として分類され、バンコマイシンMICが16μg/mL以上の分離株はバンコマイシン耐性として分類される(Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing.Sixteenth informational supplement.M100-S16.Wayne,PA:CLSI,2006)。
腸球菌は、通常、ヒトの腸及び女性の生殖管に存在し、環境中によく見られる細菌である。これらの細菌は時には感染症を引き起こす。場合によっては、腸球菌はバンコマイシンに耐性を持つようになった(バンコマイシン耐性腸球菌又はVREとしても知られている)。バンコマイシンに対する耐性の一般的な形態は、ペプチドグリカン前駆体にD-Ala-D-Alaの代わりにD-Ala-D-Lacを組み込むように指示するタンパク質をコードする(endoding)遺伝子のセットの獲得を伴う腸球菌株で発生する。腸球菌によって示されるバンコマイシン耐性の6つの異なるタイプは、Van-A、Van-B、Van-C、Van-D、Van-E、及びVan-Fである。Van-A VREはバンコマイシンとテイコプラニンの両方に耐性がある場合があり、別の場合にはVan-B VREはバンコマイシンに耐性があるがテイコプラニンに感受性があり、更なる場合、Van-Cはバンコマイシンに部分的に耐性があり、テイコプラニンに感受性である。
本明細書中に記載される医薬組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容される担体とともに製剤化される治療有効量の本明細書中に記載される化合物(すなわち、本明細書に開示される化合物)を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の非毒性の不活性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類;コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン類;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体類;トラガント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバター及び坐剤蝋等の賦形剤;ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油類;プロピレングリコール等のグリコール類;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル類;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;発熱性物質除去水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;並びにリン酸緩衝液、加えて、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等のその他の無毒な相溶性潤滑剤、加えて、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味・香味及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤もまた、配合者の判断に従い、組成物中に存在することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所(散剤、軟膏又は滴剤による等)、口腔内、又は経口若しくは鼻腔スプレー、又は吸入用の液体エアロゾル若しくは乾燥粉末製剤として、ヒト及び他の動物に投与することができる。
本明細書に開示される化合物は、以下に示される反応スキームに図示された方法によって作製される。合成有機化学分野の当業者の知識と組み合わせて、本明細書に開示され及び特許請求される化合物の全範囲を調製するためにいくつかの実施形態では使用される手順が本明細書に提供される。
一般手順:
一般手順B:
実施例1:
実施例2:
実施例3:
実施例4:
実施例5:
実施例6:
実施例7:
実施例8:
実施例9:
実施例10:
実施例11:
実施例12:
実施例13:
実施例14:
実施例15:
実施例16:
実施例17:
実施例18:
実施例19:
実施例20:
実施例21:
実施例22:
実施例23:
実施例24:
実施例25:
実施例26:
実施例27:
実施例28:
実施例29:
実施例30:
実施例31:
実施例32:
実施例33
実施例34
実施例35
実施例36
実施例37
実施例38
実施例39
実施例40
実施例41
実施例42
実施例43
実施例44
実施例45
実施例46
実施例47
実施例48
実施例49
一般手順C:
一般手順D:
実施例50
実施例51
実施例52
実施例53
実施例54
実施例55
実施例56
実施例57
実施例58
実施例59
実施例60
実施例61
実施例62
実施例63
実施例64
実施例65
実施例66
実施例67
実施例68
実施例69
実施例70
実施例71
実施例72
実施例73
実施例74
実施例75
実施例76
実施例B1:LepBアッセイ
Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)によって承認されたブロス微量希釈技法(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically;Approved Standard-Eighth Edition.CLSI document M07-A8.Wayne,PA:Clinical and Laboratory Standards;2009)を用いて最小阻害剤濃度(MIC)を測定することによって、各化合物のインビトロ抗菌活性を決定した。抗菌活性は、大腸菌株ATCC25922(E.coli)、クレブシエラ・ニューモニエATCC700603(K.pneumoniae)、アシネトバクター・バウマンニATCC17978(A.baumannii)、及びシュードモナス・エルギノーザPA01(P.aeruginosa)に対して測定し、これらのそれぞれは、臨床的に関連のあるグラム陰性細菌の代表である。ミュラー・ヒントン寒天のプレート上に細胞を播種し、37℃で16~18時間増殖させた。接種材料懸濁液は、1mLの試験培地(ミュラー・ヒントンII陽イオン調整ブロス)中に細胞を掻き取り、0.01の最終OD600nmに希釈することによって調製した。
肝臓ミトコンドリアの単離
オスのSprague-Dawleyラット(8~10週齢)を二酸化炭素の過剰摂取で安楽死させた。肝臓を迅速に切除し、単離プロセスの前に氷冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に入れた。ミトコンドリアを、MitoCheck(登録商標)ミトコンドリア単離キット(Cayman Chemical#701010、ミシガン州アナーバー)を製造元の指示に従って使用して分離した。簡潔には、約10~14グラムの肝臓組織をハサミで細かく刻み、氷冷したPBS、続いてMito単離バッファーで繰り返し洗浄した。細かく刻んだ組織を、40mlダンス型ホモジナイザー及び滑らかなガラスグラインダー中の30mlのMito均質化緩衝液で均質化した。ホモジネートを2本の清潔な30mlポリカーボネートチューブに分割し、1,000×g、4℃で3分間遠心分離した。上清を10,000×g、4℃で10分間更に遠心分離に供した。上清を廃棄し、ミトコンドリアペレットをガラス撹拌棒を使用してMito単離緩衝液に懸濁し、使用するまで氷上に保存した。ミトコンドリアのタンパク質濃度は、ビシンコニン酸タンパク質アッセイキット(Thermo Scientific、マサチューセッツ州ウォルサム)を使用して決定した。
酸素消費量をWill et al.,“Analysis of mitochondrial function using phosphorescent oxygen-sensitive probes,”Nature Protocols Vol.1(6)(2006)2563によって本質的に記載されるようにモニターした。簡潔には、単離されたミトコンドリア(50μgミトコンドリアタンパク質/阻害剤同定用のミトコンドリア呼吸の状態3(S3)、脱共役剤同定用の100μg/S2)を、1%DMSOを含む25μlの測定緩衝液(MB250mMスクロース、15mM KCl、1mM EGTA、5mM MgCl2、30mM K2HPO4、pH7.4)中、氷上で1時間、化合物と共にインキュベートし、次に酸素感受性蛍光色素(MitoXpress Xtra、Agilent、サンタクララ、カリフォルニア州)、グルタミン酸塩(25mM、G1626、Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、リンゴ酸塩(25mM、M6413、Sigma)、ADP(3.3mM、A2754、Sigma、ミトコンドリア呼吸のS3の場合のみ)、脂肪酸を含まないBSA(0.1%、A0281、Sigma)、及び複合体II特異的阻害剤TTFA(2μM、T27006、Sigma、グルタミン酸塩/リンゴ酸塩による複合体I-ミトコンドリア呼吸の評価用)を壁が黒い/透明な底の384ウェルプレートに含む、25μlの基質混合物と混合した。混合物を、Viaflo 384チャネルピペット(Integra、ニューハンプシャー州ハドソン)を使用してHS鉱油(Agilent)で覆った。酸素消費量を、分光蛍光光度計(FLUOstar Omega、BMG Labtech、ノースカロライナ州ケアリー)を使用して30℃で30分間測定した。S3では、DMSOビヒクル対照及びアンチマイシンA(10μM)を使用して、0%及び100%の阻害を定義した。S2では、DMSOビヒクルとFCCP(0.5~1μM)を使用して、それぞれ0%及び100%の脱共役を定義した。計算には、通常0~12分(S3)又は0~24分(S2)の範囲の曲線下面積を使用した。IC50又はUC50(脱共役濃度)は、酸素消費の50%の阻害又は最大(脱共役)活性化を引き起こす濃度であり、実験の質を評価するために使用した。データをμM(50μg(S3)又は100μg(S2)のミトコンドリアタンパク質あたり)として表した。IC50:<100μM(S3)及び/又はUC50:<200μM(S2)を有する化合物を、ミトコンドリア毒性のリスクが高いと見なした。阻害及び/又は脱共役に25~50%の変化がある化合物は、25%を超える変化がある化合物がレスポンダーと見なされるため、中リスクとして分類された。
局所ゲル医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に開示される化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブ等の容器中に取り込む。
本発明には、次の態様が含まれる。
1.式(I):
(式中、
R 1 は、H、又は1つ、2つ若しくは3つのR 1a で置換されていてもよい-(C 1 -C 6 )アルキルであり;
各R 1a は独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-SR a 、-NR c R d 、-NO 2 、-C(=O)R b 、-NR a C(=O)R b 、-C(=O)OR a 、-C(=O)NR c R d 、-NR a C(=O)NR c R d 、-S(=O) 2 R b 、-S(=O)R b 、-S(=O) 2 NR c R d 、-S(=O)NR c R d 、-NR a S(=O) 2 R b 、-NR a S(=O) 2 NR c R d 、-NR a OR a 、-NR a C(=O)NR a OR a 、-O(C 1 -C 6 )アルキレン-NR c R d 、-NR a C(=NR c )R a 、-C(=NR a )NR c R d 、-NR a C(=NR a )NR c R d 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR 1a は一緒になって、オキソを形成しており;
R 2 は、H、-NR c R d 、又は1つ、2つ若しくは3つのR 2a で置換されていてもよい-(C 1 -C 6 )アルキルであり;
各R 2a は独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-SR a 、-NR c R d 、-NO 2 、-C(=O)R b 、-NR a C(=O)R b 、-C(=O)OR a 、-C(=O)NR c R d 、-NR a C(=O)NR c R d 、-S(=O) 2 R b 、-S(=O)R b 、-S(=O) 2 NR c R d 、-S(=O)NR c R d 、-NR a S(=O) 2 R b 、-NR a S(=O) 2 NR c R d 、-NR a OR a 、-NR a C(=O)NR a OR a 、-O(C 1 -C 6 )アルキレン-NR c R d 、-NR a C(=NR c )R a 、-C(=NR a )NR c R d 、-NR a C(=NR a )NR c R d 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR 2a は一緒になって、オキソを形成しており;
R 3 は、H、-(C 3 -C 6 )シクロアルキル、又は1つ、2つ若しくは3つのR 3a で置換されていてもよい-(C 1 -C 6 )アルキルであり;
各R 3a は独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-SR a 、-NR c R d 、-NO 2 、-C(=O)R b 、-NR a C(=O)R b 、-C(=O)OR a 、-C(=O)NR c R d 、-NR a C(=O)NR c R d 、-S(=O) 2 R b 、-S(=O)R b 、-S(=O) 2 NR c R d 、-S(=O)NR c R d 、-NR a S(=O) 2 R b 、-NR a S(=O) 2 NR c R d 、-NR a OR a 、-NR a C(=O)NR a OR a 、-O(C 1 -C 6 )アルキレン-NR c R d 、-NR a C(=NR c )R a 、-C(=NR a )NR c R d 、-NR a C(=NR a )NR c R d 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR 3a は一緒になって、オキソを形成しており;
R 4 は、H又は-(C 1 -C 6 )アルキルであり;
Xは、(C 1 -C 6 )アルキレン、(C 2 -C 6 )アルケニレン、(C 2 -C 6 )アルキニレン、(C 3 -C 7 )シクロアルキレン、(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロアシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンは、1つ、2つ、又は3つのR X で置換されていてもよく;
各R X は独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-NR c R d 、-NO 2 、-C(=O)R b 、-C(=O)OR a 、-C(=O)NR c R d 、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アミノアルキル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル若しくは-(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR X は一緒になって、オキソを形成しており;
Yは、結合、-O-、-S-、(C 1 -C 6 )アルキレン、(C 2 -C 6 )アルケニレン、(C 2 -C 6 )アルキニレン、(C 3 -C 7 )シクロアルキレン、(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロアシクロアルキレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンは、1つ、2つ、又は3つのR Y で置換されていてもよく;
各R Y は独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-NR c R d 、-NO 2 、-C(=O)R b 、-C(=O)OR a 、-C(=O)NR c R d 、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アミノアルキル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル若しくは-(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR Y は一緒になって、オキソを形成しており;
Zは、H、ハロゲン、-CN、-OR 10 、-SR 10 、-NR 12 R 13 、-C(=O)R 11 、-C(=O)OR 2 、-C(=O)NR 12 R 13 、-(C 1 -C 12 )アルキル、-(C 1 -C 12 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 12 )ハロアルキル、-(C 1 -C 12 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 12 )アミノアルキル、-(C 2 -C 12 )アルケニル、-(C 2 -C 12 )アルキニル、-(C 3 -C 9 )シクロアルキル、-(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR Z で置換されていてもよく;
各R Z は独立して、ハロゲン、-CN、-OR 10 、-NR 12 R 13 、-NO 2 、-C(=O)R 11 、-C(=O)OR 10 、-C(=O)NR 12 R 13 、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、(C 1 -C 6 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アミノアルキル、-(C 2 -C 6 )アルケニル、-(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル若しくは-(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR Z は一緒になって、オキソを形成しており;
各R 10 は独立して、H、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アミノアルキル、-(C 2 -C 6 )アルケニル、-(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル、(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR 10a で独立して置換されていてもよく;
各R 10a は独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-NR c R d 、-C(=O)R b 、-C(=O)OR a 、-C(=O)NR c R d 、-(C 1 -C 6 )アルキル、若しくは-(C 1 -C 6 )ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR 10a は一緒になって、オキソを形成しており;
各R 11 は独立して、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アミノアルキル、-(C 2 -C 6 )アルケニル、-(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル、(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR 11a で独立して置換されていてもよく;
各R 11a は独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-NR c R d 、-C(=O)R b 、-C(=O)OR a 、-C(=O)NR c R d 、-(C 1 -C 6 )アルキル若しくは-(C 1 -C 6 )ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR 11a は一緒になって、オキソを形成しており;
各R 12 及びR 13 は独立して、H、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アミノアルキル、-(C 2 -C 6 )アルケニル、-(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル、(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR 12a で独立して置換されていてもよく;
又は、R 12 及びR 13 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ、2つ、又は3つのR 12b で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成しており;
各R 12a は独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-NR c R d 、-C(=O)R b 、-C(=O)OR a 、-C(=O)NR c R d 、-(C 1 -C 6 )アルキル若しくは-(C 1 -C 6 )ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR 12a は一緒になって、オキソを形成しており;
各R 12b は独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-NR c R d 、-C(=O)R b 、-C(=O)OR a 、-C(=O)NR c R d 、-(C 1 -C 6 )アルキル若しくは-(C 1 -C 6 )ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR 12b は一緒になって、オキソを形成しており;
各R a は独立して、H、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アミノアルキル、-(C 2 -C 6 )アルケニル、-(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル、(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH 2 、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH 2 、又は-(C 1 -C 6 )アルキルで独立して置換されていてもよく;
各R b は独立して、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アミノアルキル、-(C 2 -C 6 )アルケニル、-(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル、(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH 2 、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH 2 、又は-(C 1 -C 6 )アルキルで独立して置換されていてもよく;
各R c 及びR d は独立して、H、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 6 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 6 )アミノアルキル、-(C 2 -C 6 )アルケニル、-(C 2 -C 6 )アルキニル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル、(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH 2 、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH 2 、又は-(C 1 -C 6 )アルキルで独立して置換されていてもよく;
又は、R c 及びR d は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ、2つ、又は3つのオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH 2 、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH 2 、又は-(C 1 -C 6 )アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成している)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
2.R 2 がH又は-(C 1 -C 6 )アルキルである、項1に記載の化合物。
3.R 2 がHである、項1又は2に記載の化合物。
4.R 3 がH又は-(C 1 -C 6 )アルキルである、項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
5.R 3 が-(C 1 -C 6 )アルキルである、項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
6.R 3 がメチルである、項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
7.R 4 がHである、項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
8.R 4 がメチルである、項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
9.前記化合物が式(Ia):
式(Ia)
の構造を有する、項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
10.前記化合物が式(Ib):
式(Ib)
の構造を有する、項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
11.R 1 が、1つ、2つ、又は3つのR 1a で置換されていてもよい-(C 1 -C 6 )アルキルである、項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
12.R 1 が、1つのR 1a で置換された-(C 1 -C 6 )アルキルである、項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
13.各R 1a が独立して、ハロゲン、-CN、-OR a 、-NR c R d 、-NR c C(=O)R b 、-NR c C(=O)NR c R d 、-NR c S(=O) 2 R b 、又は-NR c S(=O) 2 NR c R d である、項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
14.各R 1a が独立して、-NR c R d 又は-NR c S(=O) 2 NR c R d である、項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
15.各R 1a が独立して、-NR c R d である、項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
16.各R 1a が独立して、-NR c S(=O) 2 NR c R d である、項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
17.R 1 が-CH 2 CH 2 NH 2 、-CH 2 CH 2 NHSO 2 NH 2 、又は-CH 2 NHSO 2 NH 2 である、項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
18.R 1 が-CH 2 CH 2 NH 2 である、項1から15のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
19.R 1 が-CH 2 CH 2 NHSO 2 NH 2 である、項1から14、又は16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
20.R 1 が-CH 2 NHSO 2 NH 2 である、項1から14、又は16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
21.Xが(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレンであり、それぞれが、1つ、2つ、又は3つのR X で置換されていてもよい、項1から20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
22.Xが、1つ、2つ、又は3つのR X で置換されていてもよい(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキレンである、項1から21のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
23.Xが1つ、2つ、又は3つのR X で置換されていてもよいヘテロアリーレンである、項1から21のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
24.各R X が独立して、ハロゲン、-OR a 、-NR c R d 、-(C 1 -C 6 )アルキル若しくは-(C 1 -C 6 )ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR X が一緒になって、オキソを形成している、項1から23のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
25.各R X が独立して、-NR c R d 又は-(C 1 -C 6 )アルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR X が一緒になってオキソを形成している、項1から24のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
26.Yが-(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキレン又はアリーレンであり、それぞれが、1つ、2つ、又は3つのR Y で置換されていてもよい、項1から25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
27.Yが1つ、2つ、又は3つのR Y で置換されていてもよいアリーレンである、項1から26のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
28.各R Y が独立して、ハロゲン、-OR a 、-NR c R d 、-(C 1 -C 6 )アルキル、又は-(C 1 -C 6 )ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR Y が一緒になって、オキソを形成している、項1から27のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
29.Zが、H、ハロゲン、-CN、-OR 10 、-SR 10 、-NR 12 R 13 、-C(=O)R 11 、-C(=O)OR 2 、-C(=O)NR 12 R 13 、-(C 1 -C 12 )アルキル、-(C 1 -C 12 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 12 )ハロアルキル、-(C 1 -C 12 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 12 )アミノアルキル、-(C 2 -C 12 )アルケニル、-(C 2 -C 12 )アルキニル、-(C 3 -C 7 )シクロアルキル、-(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、1つ、2つ、又は3つのR Z で置換されていてもよい、項1から28のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
30.Zが、ハロゲン、-OR 10 、-NR 12 R 13 、-(C 1 -C 12 )アルキル、-(C 1 -C 12 )ヘテロアルキル、-(C 1 -C 12 )ハロアルキル、-(C 1 -C 12 )ヒドロキシアルキル、-(C 1 -C 12 )アミノアルキル、-(C 3 -C 9 )シクロアルキル、又は-(C 2 -C 7 )ヘテロシクロアルキルであり;前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロアシクロアルキルが、1、2、又は3つのR Z で置換されていてもよい、項1から29のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
31.Zが、-OR 10 、-(C 1 -C 12 )アルキル、-(C 1 -C 12 )ハロアルキル、又は-(C 3 -C 9 )シクロアルキルであり;前記アルキル及びシクロアルキルが、1つ、2つ、又は3つのR Z で置換されていてもよい、項1から30のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
32.Zが-OR 10 である、項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
33.Zが、1つ、2つ、又は3つのR Z で置換されていてもよい-(C 1 -C 12 )アルキルである、項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
34.Zが-(C 1 -C 12 )アルキルである、項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
35.Zが、1つ、2つ、又は3つのR Z で置換されていてもよい-(C 1 -C 12 )ハロアルキルである、項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
36.Zが-(C 1 -C 12 )ハロアルキルである、項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
37.Zが、1つ、2つ、又は3つのR Z で置換されていてもよい-(C 3 -C 9 )シクロアルキルである、項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
38.Zが-(C 3 -C 9 )シクロアルキルである、項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
39.Zが、1つ、2つ、又は3つのR Z で置換されていてもよい-(C 3 -C 7 )シクロアルキルである、項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
40.Zが-(C 3 -C 7 )シクロアルキルである、項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
41.各R Z が独立して、ハロゲン、-OR 10 、-NR 12 R 13 、又は-(C 1 -C 6 )アルキルである、項1から40のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
42.各R Z が独立して、-(C 1 -C 6 )アルキルである、項1から41のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
43.R 10 が、-(C 1 -C 6 )アルキル、-(C 1 -C 6 )ハロアルキル、又は-(C 3 -C 7 )シクロアルキルである、項1から42のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
44.R 10 が、-(C 1 -C 6 )アルキル又は-(C 3 -C 7 )シクロアルキルである、項1から43のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
45.-X-Y-Zが
である、項1から20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
46.-X-Y-Zが
である、項1から20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
47.-X-Y-Zが
である、項1から20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
48.-X-Y-Zが
である、項1から20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
49.-X-Y-Zが
である、項1から15のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
50.
からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
51.
からなる群から選択される、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
52.
からなる群から選択される、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
53.
からなる群から選択される、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
54.
からなる群から選択される、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
55.前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-2-[[4-アミノ-2-(4-tert-ブチルフェニル)-6-メチル-ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]-3-(スルファモイルアミノ)プロパノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
56.前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-2-[[4-メチル-2-[4-(1-メチルシクロプロピル)フェニル]ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]-3-(スルファモイルアミノ)プロパノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
57.前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-4-アミノ-2-[[4-アミノ-2-(4-tert-ブチルフェニル)-6-メチル-ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
58.前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-4-アミノ-2-[[4-メチル-2-[4-(1-メチルシクロプロピル)フェニル]ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
59.前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-4-アミノ-2-[[2-(4-tert-ブチルフェニル)-4-アミノ-6-ジフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
60.前記化合物が、(8S,11S,14S)-14-[[(2S)-2-[[4-アミノ-2-(4-tert-ブチルフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]-3-(スルファモイルアミノ)プロパノイル]-メチル-アミノ]-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-18-ヒドロキシ-11-メチル-10,13-ジオキソ-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
61.項1から60のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
62.患者における細菌感染症の処置のための医薬の調製のための、項1から60のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体の使用。
63.哺乳動物における細菌感染症の処置方法であって、前記哺乳動物に有益な効果を与えるのに十分な頻度及び期間で、有効量の、項1から60のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
64.哺乳動物におけるlepB媒介性細菌感染症の処置方法であって、前記哺乳動物に有益な効果を与えるのに十分な頻度及び期間で、有効量の、項1から60のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
65.前記細菌感染症が、シュードモナス・エルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、シュードモナス・アルカリゲネス(Pseudomonas alcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、エロモナス・ハイドロフィラ(Aeromonas hydrophilia)、大腸菌、シトロバクター・フロインディ(Citrobacter freundii)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、サルモネラ・エンテリティデス(Salmonella enteritidis)、シゲラ・ディゼンテリエ(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレキシネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ソンネイ(Shigella sonnei)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、モーガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティ(Providencia stuartii)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリチカス(Acinetobacter haemolyticus)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)、エルシニア・シュードツベルクローシス(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・インターメディア(Yersinia intermedia)、ボルデテラ・パーツシス(Bordetella pertussis)、ボルデテラ・パラパーツシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・パラインフルエンゼ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリチカス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリチカス(Haemophilus parahaemolyticus)、ヘモフィルス・デュクレー(Haemophilus ducreyi)、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurella haemolytica)、ブランハメラ・カタラーリス(Branhamella catarrhalis)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、カンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)、ビブリオ・パラヘモリチカス(Vibrio parahaemolyticus)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、ナイセリア・ゴノレエ(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、キンゲラ(Kingella)、モラクセラ(Moraxella)、ガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス3452Aホモロジー群(Bacteroides 3452A homology group)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバラス(Bacteroides ovalus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・スプランクニカス(Bacteroides splanchnicus)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティカス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ハイカス亜種ハイカス(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)、又はスタフィロコッカス・サッカロリチカス(Staphylococcus saccharolyticus)が関与する感染症である、項63又は64に記載の方法。
66.前記細菌感染症が、アシネトバクター・バウマンニ、クレブシエラ・ニューモニエ、又はシュードモナス・エルギノーザが関与する感染症である、項63から65のいずれか一項に記載の方法。
67.前記細菌感染症が、アシネトバクター・バウマンニが関与する感染症である、項63から66のいずれか一項に記載の方法。
68.前記細菌感染症が、グラム陰性細菌が関与する感染症である、項63又は64に記載の方法。
69.第2の治療薬を投与することを更に含む、項63から68のいずれか一項に記載の方法。
70.前記第2の治療薬がSpsB又はLepBの阻害剤ではない、項69に記載の方法。
71.前記第2の治療薬が、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、β-ラクタム系抗生物質、マクロライド系抗生物質、糖ペプチド系抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン又はリネゾリドである、項70に記載の方法。
72.前記第2の治療薬がβ-ラクタム系抗生物質である、項70に記載の方法。
73.前記β-ラクタム系抗生物質が、ペニシリン、モノバクタム、セファロスポリン、セファマイシン及びカルバペネムから選択される、項72に記載の方法。
74.前記β-ラクタム系抗生物質が、アズロシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、セファマンドール、イミペネム、メズロシリン、セフメタゾール、セフプロジル、ピペラシリン/タゾバクタム、カルベニシリン、セファクロル、セファロチン、エルタペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォニシド、セフォキシチン、セフタジジム、オキサシリン、セフジニル、セフィキシム、セフォタキシム、セフォテタン、セフポドキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、ファロペネム、メシリナム、メチシリン、モキサラクタム、チカルシリン、トモペネム、セフトビプロール、セフタロリン、フロモキセフ、セフピロム(cefiprome)及びセフォゾプランから選択される、項73に記載の方法。
75.β-ラクタマーゼ阻害剤を投与することを更に含む、項63から74のいずれか一項に記載の方法。
Claims (75)
- 式(I):
(式中、
R1は、H、又は1つ、2つ若しくは3つのR1aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルであり;
各R1aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-NRaC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rb、-S(=O)Rb、-S(=O)2NRcRd、-S(=O)NRcRd、-NRaS(=O)2Rb、-NRaS(=O)2NRcRd、-NRaORa、-NRaC(=O)NRaORa、-O(C1-C6)アルキレン-NRcRd、-NRaC(=NRc)Ra、-C(=NRa)NRcRd、-NRaC(=NRa)NRcRd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR1aは一緒になって、オキソを形成しており;
R2は、H、-NRcRd、又は1つ、2つ若しくは3つのR2aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルであり;
各R2aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-NRaC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rb、-S(=O)Rb、-S(=O)2NRcRd、-S(=O)NRcRd、-NRaS(=O)2Rb、-NRaS(=O)2NRcRd、-NRaORa、-NRaC(=O)NRaORa、-O(C1-C6)アルキレン-NRcRd、-NRaC(=NRc)Ra、-C(=NRa)NRcRd、-NRaC(=NRa)NRcRd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR2aは一緒になって、オキソを形成しており;
R3は、H、-(C3-C6)シクロアルキル、又は1つ、2つ若しくは3つのR3aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルであり;
各R3aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-NRaC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rb、-S(=O)Rb、-S(=O)2NRcRd、-S(=O)NRcRd、-NRaS(=O)2Rb、-NRaS(=O)2NRcRd、-NRaORa、-NRaC(=O)NRaORa、-O(C1-C6)アルキレン-NRcRd、-NRaC(=NRc)Ra、-C(=NRa)NRcRd、-NRaC(=NRa)NRcRd、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり;又は、同じ炭素上の2つのR3aは一緒になって、オキソを形成しており;
R4は、H又は-(C1-C6)アルキルであり;
Xは、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C7)シクロアルキレン、(C2-C7)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロアシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンは、1つ、2つ、又は3つのRXで置換されていてもよく;
各RXは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル若しくは-(C2-C7)ヘテロシクロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのRXは一緒になって、オキソを形成しており;
Yは、結合、-O-、-S-、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C7)シクロアルキレン、(C2-C7)ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;前記アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロアシクロアルキレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンは、1つ、2つ、又は3つのRYで置換されていてもよく;
各RYは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-NO2、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C3-C7)シクロアルキル若しくは-(C2-C7)ヘテロシクロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのRYは一緒になって、オキソを形成しており;
Zは、H、ハロゲン、-CN、-OR10、-SR10、-NR12R13、-C(=O)R11、-C(=O)OR2、-C(=O)NR12R13、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)ヘテロアルキル、-(C1-C12)ハロアルキル、-(C1-C12)ヒドロキシアルキル、-(C1-C12)アミノアルキル、-(C2-C12)アルケニル、-(C2-C12)アルキニル、-(C3-C9)シクロアルキル、-(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのRZで置換されていてもよく;
各RZは独立して、ハロゲン、-CN、-OR10、-NR12R13、-NO2、-C(=O)R11、-C(=O)OR10、-C(=O)NR12R13、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル若しくは-(C2-C7)ヘテロシクロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのRZは一緒になって、オキソを形成しており;
各R10は独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR10aで独立して置換されていてもよく;
各R10aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル、若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR10aは一緒になって、オキソを形成しており;
各R11は独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR11aで独立して置換されていてもよく;
各R11aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR11aは一緒になって、オキソを形成しており;
各R12及びR13は独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR12aで独立して置換されていてもよく;
又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ、2つ、又は3つのR12bで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成しており;
各R12aは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR12aは一緒になって、オキソを形成しており;
各R12bは独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(=O)Rb、-C(=O)ORa、-C(=O)NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのR12bは一緒になって、オキソを形成しており;
各Raは独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで独立して置換されていてもよく;
各Rbは独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで独立して置換されていてもよく;
各Rc及びRdは独立して、H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C1-C6)ヘテロアルキル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキル、-(C1-C6)アミノアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで独立して置換されていてもよく;
又は、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つ、2つ、又は3つのオキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)NH2、又は-(C1-C6)アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成している)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。 - R2がH又は-(C1-C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3がH又は-(C1-C6)アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が-(C1-C6)アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R3がメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R4がHである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R4がメチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R1が、1つ、2つ、又は3つのR1aで置換されていてもよい-(C1-C6)アルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R1が、1つのR1aで置換された-(C1-C6)アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 各R1aが独立して、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRcRd、-NRcC(=O)Rb、-NRcC(=O)NRcRd、-NRcS(=O)2Rb、又は-NRcS(=O)2NRcRdである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 各R1aが独立して、-NRcRd又は-NRcS(=O)2NRcRdである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 各R1aが独立して、-NRcRdである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 各R1aが独立して、-NRcS(=O)2NRcRdである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R1が-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2NH2、又は-CH2NHSO2NH2である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R1が-CH2CH2NH2である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R1が-CH2CH2NHSO2NH2である、請求項1から14、又は16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R1が-CH2NHSO2NH2である、請求項1から14、又は16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Xが(C2-C7)ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレンであり、それぞれが、1つ、2つ、又は3つのRXで置換されていてもよい、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Xが、1つ、2つ、又は3つのRXで置換されていてもよい(C2-C7)ヘテロシクロアルキレンである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Xが1つ、2つ、又は3つのRXで置換されていてもよいヘテロアリーレンである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 各RXが独立して、ハロゲン、-ORa、-NRcRd、-(C1-C6)アルキル若しくは-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのRXが一緒になって、オキソを形成している、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 各RXが独立して、-NRcRd又は-(C1-C6)アルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのRXが一緒になってオキソを形成している、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Yが-(C2-C7)ヘテロシクロアルキレン又はアリーレンであり、それぞれが、1つ、2つ、又は3つのRYで置換されていてもよい、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Yが1つ、2つ、又は3つのRYで置換されていてもよいアリーレンである、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 各RYが独立して、ハロゲン、-ORa、-NRcRd、-(C1-C6)アルキル、又は-(C1-C6)ハロアルキルであり;又は、同じ炭素上の2つのRYが一緒になって、オキソを形成している、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが、H、ハロゲン、-CN、-OR10、-SR10、-NR12R13、-C(=O)R11、-C(=O)OR2、-C(=O)NR12R13、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)ヘテロアルキル、-(C1-C12)ハロアルキル、-(C1-C12)ヒドロキシアルキル、-(C1-C12)アミノアルキル、-(C2-C12)アルケニル、-(C2-C12)アルキニル、-(C3-C7)シクロアルキル、-(C2-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、1つ、2つ、又は3つのRZで置換されていてもよい、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが、ハロゲン、-OR10、-NR12R13、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)ヘテロアルキル、-(C1-C12)ハロアルキル、-(C1-C12)ヒドロキシアルキル、-(C1-C12)アミノアルキル、-(C3-C9)シクロアルキル、又は-(C2-C7)ヘテロシクロアルキルであり;前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロアシクロアルキルが、1、2、又は3つのRZで置換されていてもよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが、-OR10、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)ハロアルキル、又は-(C3-C9)シクロアルキルであり;前記アルキル及びシクロアルキルが、1つ、2つ、又は3つのRZで置換されていてもよい、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが-OR10である、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが、1つ、2つ、又は3つのRZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが-(C1-C12)アルキルである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが、1つ、2つ、又は3つのRZで置換されていてもよい-(C1-C12)ハロアルキルである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが-(C1-C12)ハロアルキルである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが、1つ、2つ、又は3つのRZで置換されていてもよい-(C3-C9)シクロアルキルである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが-(C3-C9)シクロアルキルである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが、1つ、2つ、又は3つのRZで置換されていてもよい-(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- Zが-(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 各RZが独立して、ハロゲン、-OR10、-NR12R13、又は-(C1-C6)アルキルである、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 各RZが独立して、-(C1-C6)アルキルである、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R10が、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、又は-(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- R10が、-(C1-C6)アルキル又は-(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1から43のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-2-[[4-アミノ-2-(4-tert-ブチルフェニル)-6-メチル-ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]-3-(スルファモイルアミノ)プロパノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、請求項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-2-[[4-メチル-2-[4-(1-メチルシクロプロピル)フェニル]ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]-3-(スルファモイルアミノ)プロパノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、請求項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-4-アミノ-2-[[4-アミノ-2-(4-tert-ブチルフェニル)-6-メチル-ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、請求項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-4-アミノ-2-[[4-メチル-2-[4-(1-メチルシクロプロピル)フェニル]ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、請求項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 前記化合物が、(8S,11S,14S)-18-ヒドロキシ-11-メチル-14-[メチル-[(2S)-4-アミノ-2-[[2-(4-tert-ブチルフェニル)-4-アミノ-6-ジフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-10,13-ジオキソ-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、請求項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 前記化合物が、(8S,11S,14S)-14-[[(2S)-2-[[4-アミノ-2-(4-tert-ブチルフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボニル]アミノ]-3-(スルファモイルアミノ)プロパノイル]-メチル-アミノ]-3,17-ビス[(2R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-18-ヒドロキシ-11-メチル-10,13-ジオキソ-9,12-ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ-1(18),2(20),3,5,15(19),16-ヘキサエン-8-カルボン酸である、請求項50に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
- 請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 患者における細菌感染症の処置のための医薬の調製のための、請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体の使用。
- 哺乳動物における細菌感染症の処置方法であって、前記哺乳動物に有益な効果を与えるのに十分な頻度及び期間で、有効量の、請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 哺乳動物におけるlepB媒介性細菌感染症の処置方法であって、前記哺乳動物に有益な効果を与えるのに十分な頻度及び期間で、有効量の、請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記細菌感染症が、シュードモナス・エルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、シュードモナス・アルカリゲネス(Pseudomonas alcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、エロモナス・ハイドロフィラ(Aeromonas hydrophilia)、大腸菌、シトロバクター・フロインディ(Citrobacter freundii)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、サルモネラ・エンテリティデス(Salmonella enteritidis)、シゲラ・ディゼンテリエ(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレキシネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ソンネイ(Shigella sonnei)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、モーガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティ(Providencia stuartii)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリチカス(Acinetobacter haemolyticus)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)、エルシニア・シュードツベルクローシス(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・インターメディア(Yersinia intermedia)、ボルデテラ・パーツシス(Bordetella pertussis)、ボルデテラ・パラパーツシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・パラインフルエンゼ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリチカス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリチカス(Haemophilus parahaemolyticus)、ヘモフィルス・デュクレー(Haemophilus ducreyi)、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurella haemolytica)、ブランハメラ・カタラーリス(Branhamella catarrhalis)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、カンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)、ビブリオ・パラヘモリチカス(Vibrio parahaemolyticus)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、ナイセリア・ゴノレエ(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、キンゲラ(Kingella)、モラクセラ(Moraxella)、ガードネレラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス3452Aホモロジー群(Bacteroides 3452A homology group)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバラス(Bacteroides ovalus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・スプランクニカス(Bacteroides splanchnicus)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティカス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ハイカス亜種ハイカス(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)、又はスタフィロコッカス・サッカロリチカス(Staphylococcus saccharolyticus)が関与する感染症である、請求項63又は64に記載の方法。
- 前記細菌感染症が、アシネトバクター・バウマンニ、クレブシエラ・ニューモニエ、又はシュードモナス・エルギノーザが関与する感染症である、請求項63から65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌感染症が、アシネトバクター・バウマンニが関与する感染症である、請求項63から66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌感染症が、グラム陰性細菌が関与する感染症である、請求項63又は64に記載の方法。
- 第2の治療薬を投与することを更に含む、請求項63から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療薬がSpsB又はLepBの阻害剤ではない、請求項69に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、β-ラクタム系抗生物質、マクロライド系抗生物質、糖ペプチド系抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン又はリネゾリドである、請求項70に記載の方法。
- 前記第2の治療薬がβ-ラクタム系抗生物質である、請求項70に記載の方法。
- 前記β-ラクタム系抗生物質が、ペニシリン、モノバクタム、セファロスポリン、セファマイシン及びカルバペネムから選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記β-ラクタム系抗生物質が、アズロシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、セファマンドール、イミペネム、メズロシリン、セフメタゾール、セフプロジル、ピペラシリン/タゾバクタム、カルベニシリン、セファクロル、セファロチン、エルタペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォニシド、セフォキシチン、セフタジジム、オキサシリン、セフジニル、セフィキシム、セフォタキシム、セフォテタン、セフポドキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、ファロペネム、メシリナム、メチシリン、モキサラクタム、チカルシリン、トモペネム、セフトビプロール、セフタロリン、フロモキセフ、セフピロム(cefiprome)及びセフォゾプランから選択される、請求項73に記載の方法。
- β-ラクタマーゼ阻害剤を投与することを更に含む、請求項63から74のいずれか一項に記載の方法。
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