JP2019501123A - 大環状広域抗生物質 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2016年11月8日出願のPCT国際出願PCT/CN2016/105043、および2015年11月20日出願のPCT国際出願PCT/CN2015/095165の利益を主張し、それら両方はそれら全体が引用によって組み込まれる。
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−CH2CH(OH)CH2NH2、−CH2CH(ヘテロシクロアルキル)CH2NH2、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)N(H)CH2CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−N(R23)C(O)(C1−C6)アルキルNR21R22、または−(C1−C6)アルキル−C(O)N(R23)(C1−C6)アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R9は、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、または−(C3−C6)シクロアルキルであり;
R10は、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R11およびR12はそれぞれ独立して、H、−NH2、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−SR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−S(O)−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1−C6)アルキル−N(H)C(NH)NH2、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1−C6)アルキル−ヘテロアリールであり;またはR11およびR18は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびR12はHであり;
R15、R16、R17、およびR18はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、または−(C1−C6)アルキル−NR21R22であり;
Aは、−CN、−CH2CN、−CH=CHCN、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)N(H)R24、−C(O)N(H)R34、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)OR29、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)NR32R33、−C(O)N(H)C(R23)2C=NR30、−C(O)N(H)SO3H、−C(O)N(H)SO2CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH2Cl、
Xは、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C6−C10)アリール−、または−SO2(C1−C6)アルキル−であり;
Yは、単結合、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルキル−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−O−(C1−C6)アルキル−、−O(C6−C10)アリール−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)SO2(C1−C6)アルキル−、
−N(R24)C(O)(C1−C6)アルキル− −C(O)(C1−C6)アルキル−、−S(C1−C6)アルキル−、−SO2(C1−C6)アルキル−、−C(O)NH(C1−C6)アルキル−、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換された−C(O)N(R24)アリール−、随意に置換された−N(R24)C(O)アリール−、随意に置換された−N(R24)SO2アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
Zは、H、ハロゲン、−NH2、−CN、−CF3、−CO2H、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−C(O)NR25R26、−O−(C1−C12)アルキル、−N(R24)(C1−C12)アルキル、−N(R24)C(O)(C1−C12)アルキル、随意に置換された−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R21およびR22はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−(C1−C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R31)2、−SO2N(R31)2であり;またはR21とR22およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R31はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;または2つのR31およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R23はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R24はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R25およびR26はそれぞれ独立して、Hまたは随意に置換された−(C1−C6)アルキルであり;またはR25とR26およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R27はそれぞれ独立して、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R28はそれぞれ独立して、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R29は、−CH2C(O)NH2または随意に置換されたアリールであり;
R30は、
R32は、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R33は、−CH2CN、−OC(O)(C1−C6)アルキル、または−SO2NH2であり;
R34は、−OH、−NH2、−CN、−CH2CH2CN、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、
pは、0、1、または2であり;および
qは、0、1、または2である。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書と請求項で使用されているように、単数形「a」、「an」、および「the」は、特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。
<互変異性>
本開示内において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)の化合物、またはそれらの塩が、互変異性の現象を示し得、それによって、2つの化学化合物は、いずれかが共有結合を形成する2つの原子間の水素原子を交換することによって容易な相互転換が可能となることを理解されるべきである。互変異性化合物は、互いに対して平衡移動状態で存在するため、同じ化合物の異なる異性体型とみなされ得る。本明細書内の化式での描写が、考えられ得る互変異性型の1つのみを表わすことを理解されるべきである。しかしながら、本開示が、あらゆる互変異性型を包含し、化式内で利用される1つの互変異性型に限定されないことも理解されるべきである。本明細書内の化式は、考えられ得る互変異性型の1つのみを表わすことができ、本明細書が、本明細書の図表で示すのに都合の良いこれらの形態だけではなく、描かれた化合物のすべての考えられ得る互変異性型も包含することが理解されるべきである。例えば、互変異性は、波線で示されるように結合されたピラゾリル基によって示され得る。両方の置換基は4−ピラゾリル基と呼ばれ得るが、異なる窒素原子が各構造で水素原子を有することは明白である。
本開示の化合物が1つ以上のキラル中心を含有している場合、化合物は、純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態中に又はラセミ混合物として存在することもあれば、純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態あるいはラセミ混合物として分離されることもある。したがって、本開示は、本明細書に記載された化合物のあらゆる考えられ得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその混合物を含む。
(以下に例証されるように)アミド結合連鎖のまわりの制限された回転の化学的性質(つまり、C−N結合に対して幾らかの二重結合特性を与える共鳴)が原因で、別々の回転異性体種を観察することが可能であり、状況によっては、そのような種を分離することさえ可能であることが理解される(以下を参照)。アミド窒素上の立体容積または置換基を含む特定の構造要素は、化合物が、単一の安定した回転異性体として分離され、永久に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得ることがさらに理解される。したがって、本開示は、癌または他の増殖性疾患の状態の処置において生物学的に活性である式(I)のあらゆる考えられ得る安定した回転異性体を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、芳香族環上に置換基の特定の空間的配置を有しており、これは、化合物のクラスによって実証される構造活性の関係性に関連する。しばしば、このような置換配置は番号方式によって表示されるが、番号方式は、異なる環系間で一貫していないことが多い。6員の芳香族系では、空間的配置は、以下に示されるように、1,4−置換については「パラ(para)」、1,3−置換については「メタ(meta)」、1,2−置換については「オルト(ortho)」など共通の用語によって指定される。
一態様において、本明細書には、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグが記載され:
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−CH2CH(OH)CH2NH2、−CH2CH(ヘテロシクロアルキル)CH2NH2、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)N(H)CH2CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−N(R23)C(O)(C1−C6)アルキルNR21R22、または−(C1−C6)アルキル−C(O)N(R23)(C1−C6)アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R9は、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、または−(C3−C6)シクロアルキルであり;
R10は、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R11およびR12はそれぞれ独立して、H、−NH2、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−SR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−S(O)−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1−C6)アルキル−N(H)C(NH)NH2、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1−C6)アルキル−ヘテロアリールであり;またはR11およびR18は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびR12はHであり;
R15、R16、R17、およびR18はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、または−(C1−C6)アルキル−NR21R22であり;
Aは、−CN、−CH2CN、−CH=CHCN、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)N(H)R24、−C(O)N(H)R34、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)OR29、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)NR32R33、−C(O)N(H)C(R23)2C=NR30、−C(O)N(H)SO3H、−C(O)N(H)SO2CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH2Cl、
Xは、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C6−C10)アリール−、または−SO2(C1−C6)アルキル−であり;
Yは、単結合、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルキル−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−O−(C1−C6)アルキル−、−O(C6−C10)アリール−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)SO2(C1−C6)アルキル−、−N(R24)C(O)(C1−C6)アルキル− −C(O)(C1−C6)アルキル−、−S(C1−C6)アルキル−、−SO2(C1−C6)アルキル−、−C(O)NH(C1−C6)アルキル−、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換された−C(O)N(R24)アリール−、随意に置換された−N(R24)C(O)アリール−、随意に置換された−N(R24)SO2アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;Zは、H、ハロゲン、−NH2、−CN、−CF3、−CO2H、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−C(O)NR25R26、−O−(C1−C12)アルキル、−N(R24)(C1−C12)アルキル、−N(R24)C(O)(C1−C12)アルキル、随意に置換された−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R21およびR22はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−(C1−C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R31)2、−SO2N(R31)2であり;またはR21とR22およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R31はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;または2つのR31およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R23はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R24はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R25およびR26はそれぞれ独立して、Hまたは随意に置換された−(C1−C6)アルキルであり;またはR25とR26およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R27はそれぞれ独立して、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R28はそれぞれ独立して、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R29は、−CH2C(O)NH2または随意に置換されたアリールであり;
R30は、
R32は、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R33は、−CH2CN、−OC(O)(C1−C6)アルキル、または−SO2NH2であり;
R34は、−OH、−NH2、−CN、−CH2CH2CN、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、
pは、0、1、または2であり;
qは、0、1、または2である。
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−CH2CH(OH)CH2NH2、−CH2CH(ヘテロシクロアルキル)CH2NH2、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)N(H)CH2CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−N(R23)C(O)(C1−C6)アルキルNR21R22、または−(C1−C6)アルキル−C(O)N(R23)(C1−C6)アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R9は、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、または−(C3−C6)シクロアルキルであり;
R10は、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R11およびR12はそれぞれ独立して、H、−NH2、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−SR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−S(O)−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1−C6)アルキル−N(H)C(NH)NH2、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1−C6)アルキル−ヘテロアリールであり;またはR11およびR18は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびR12はHであり;
R15、R16、R17、およびR18はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、または−(C1−C6)アルキル−NR21R22であり;
Aは、−CN、−CH2CN、−CH=CHCN、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)N(H)R24、−C(O)N(H)R34、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)OR29、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)NR32R33、−C(O)N(H)C(R23)2C=NR30、−C(O)N(H)SO3H、−C(O)N(H)SO2CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH2Cl、
Xは、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C6−C10)アリール−、または−SO2(C1−C6)アルキル−であり;
Yは、単結合、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルキル−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−O−(C1−C6)アルキル−、−O(C6−C10)アリール−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)SO2(C1−C6)アルキル−、−N(R24)C(O)(C1−C6)アルキル− −C(O)(C1−C6)アルキル−、−S(C1−C6)アルキル−、−SO2(C1−C6)アルキル−、−C(O)NH(C1−C6)アルキル−、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換された−C(O)N(R24)アリール−、随意に置換された−N(R24)C(O)アリール−、随意に置換された−N(R24)SO2アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
Zは、H、ハロゲン、−NH2、−CN、−CF3、−CO2H、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−C(O)NR25R26、−O−(C1−C12)アルキル、−N(R24)(C1−C12)アルキル、−N(R24)C(O)(C1−C12)アルキル、随意に置換された−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R21およびR22はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−(C1−C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R31)2、−SO2N(R31)2であり;またはR21とR22およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R31はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;または2つのR31およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R23はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R24はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R25およびR26はそれぞれ独立して、Hまたは随意に置換された−(C1−C6)アルキルであり;またはR25とR26およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R27はそれぞれ独立して、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R28はそれぞれ独立して、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R29は、−CH2C(O)NH2または随意に置換されたアリールであり;
R30は、
R32は、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R33は、−CH2CN、−OC(O)(C1−C6)アルキル、または−SO2NH2であり;
R34は、−OH、−NH2、−CN、−CH2CH2CN、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、
pは、0、1、または2であり;
qは、0、1、または2である。
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−CH2CH(OH)CH2NH2、−CH2CH(ヘテロシクロアルキル)CH2NH2、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)N(H)CH2CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−N(R23)C(O)(C1−C6)アルキルNR21R22、または−(C1−C6)アルキル−C(O)N(R23)(C1−C6)アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R9は、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、または−(C3−C6)シクロアルキルであり;
R11は、H、−NH2、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−SR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−S(O)−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1−C6)アルキル−N(H)C(NH)NH2、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1−C6)アルキル−ヘテロアリールであり;またはR11およびR18は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し;
R17およびR18はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、または−(C1−C6)アルキル−NR21R22であり;
Aは、−CN、−CH2CN、−CH=CHCN、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)N(H)R24、−C(O)N(H)R34、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)OR29、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)NR32R33、−C(O)N(H)C(R23)2C=NR30、−C(O)N(H)SO3H、−C(O)N(H)SO2CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH2Cl、
Xは、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C6−C10)アリール−、または−SO2(C1−C6)アルキル−であり;
Yは、単結合、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルキル−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−O−(C1−C6)アルキル−、−O(C6−C10)アリール−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)SO2(C1−C6)アルキル−、−N(R24)C(O)(C1−C6)アルキル− −C(O)(C1−C6)アルキル−、−S(C1−C6)アルキル−、−SO2(C1−C6)アルキル−、−C(O)NH(C1−C6)アルキル−、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換された−C(O)N(R24)アリール−、随意に置換された−N(R24)C(O)アリール−、随意に置換された−N(R24)SO2アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
Zは、H、ハロゲン、−NH2、−CN、−CF3、−CO2H、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−C(O)NR25R26、−O−(C1−C12)アルキル、−N(R24)(C1−C12)アルキル、−N(R24)C(O)(C1−C12)アルキル、随意に置換された−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R21およびR22はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−(C1−C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R31)2、−SO2N(R31)2であり;またはR21とR22およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R31はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;または2つのR31およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R23はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R24はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R25およびR26はそれぞれ独立して、Hまたは随意に置換された−(C1−C6)アルキルであり;またはR25とR26およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R29は、−CH2C(O)NH2または随意に置換されたアリールであり;
R30は、
R32は、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R33は、−CH2CN、−OC(O)(C1−C6)アルキル、または−SO2NH2であり;および
R34は、−OH、−NH2、−CN、−CH2CH2CN、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−CH2CH(OH)CH2NH2、−CH2CH(ヘテロシクロアルキル)CH2NH2、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)N(H)CH2CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−N(R23)C(O)(C1−C6)アルキルNR21R22、または−(C1−C6)アルキル−C(O)N(R23)(C1−C6)アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R11は、H、−NH2、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−SR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−S(O)−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1−C6)アルキル−N(H)C(NH)NH2、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1−C6)アルキル−ヘテロアリールであり;
Aは、−CN、−CH2CN、−CH=CHCN、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)N(H)R24、−C(O)N(H)R34、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)OR29、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)NR32R33、−C(O)N(H)C(R23)2C=NR30、−C(O)N(H)SO3H、−C(O)N(H)SO2CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH2Cl、
Xは、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C6−C10)アリール−、または−SO2(C1−C6)アルキル−であり;
Yは、単結合、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルキル−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−O−(C1−C6)アルキル−、−O(C6−C10)アリール−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)SO2(C1−C6)アルキル−、−N(R24)C(O)(C1−C6)アルキル− −C(O)(C1−C6)アルキル−、−S(C1−C6)アルキル−、−SO2(C1−C6)アルキル−、−C(O)NH(C1−C6)アルキル−、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換された−C(O)N(R24)アリール−、随意に置換された−N(R24)C(O)アリール−、随意に置換された−N(R24)SO2アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
Zは、H、ハロゲン、−NH2、−CN、−CF3、−CO2H、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−C(O)NR25R26、−O−(C1−C12)アルキル、−N(R24)(C1−C12)アルキル、−N(R24)C(O)(C1−C12)アルキル、随意に置換された−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R21およびR22はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−(C1−C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R31)2、−SO2N(R31)2であり;またはR21とR22およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R31はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;または2つのR31およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R23はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R24はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R25およびR26はそれぞれ独立して、Hまたは随意に置換された−(C1−C6)アルキルであり;またはR25とR26およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R29は、−CH2C(O)NH2または随意に置換されたアリールであり;
R30は、
R32は、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R33は、−CH2CN、−OC(O)(C1−C6)アルキル、または−SO2NH2であり;および
R34は、−OH、−NH2、−CN、−CH2CH2CN、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、
R11は、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、または−CH2CH2CH2NH2であり;
Aは、−CN、−CH2CN、−CH=CHCN、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)N(H)R24、−C(O)N(H)R34、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)OR29、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)NR32R33、−C(O)N(H)C(R23)2C=NR30、−C(O)N(H)SO3H、−C(O)N(H)SO2CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH2Cl、
Xは、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C6−C10)アリール−、または−SO2(C1−C6)アルキル−であり;
Yは、単結合、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルキル−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−O−(C1−C6)アルキル−、−O(C6−C10)アリール−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)SO2(C1−C6)アルキル−、−N(R24)C(O)(C1−C6)アルキル− −C(O)(C1−C6)アルキル−、−S(C1−C6)アルキル−、−SO2(C1−C6)アルキル−、−C(O)NH(C1−C6)アルキル−、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換された−C(O)N(R24)アリール−、随意に置換された−N(R24)C(O)アリール−、随意に置換された−N(R24)SO2アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
Zは、H、ハロゲン、−NH2、−CN、−CF3、−CO2H、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−C(O)NR25R26、−O−(C1−C12)アルキル、−N(R24)(C1−C12)アルキル、−N(R24)C(O)(C1−C12)アルキル、随意に置換された−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R23はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R24はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R25およびR26はそれぞれ独立して、Hまたは随意に置換された−(C1−C6)アルキルであり;またはR25とR26およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R29は、−CH2C(O)NH2または随意に置換されたアリールであり;
R30は、
R32は、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R33は、−CH2CN、−OC(O)(C1−C6)アルキル、または−SO2NH2であり;および
R34は、−OH、−NH2、−CN、−CH2CH2CN、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−CH2CH(OH)CH2NH2、−CH2CH(ヘテロシクロアルキル)CH2NH2、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)N(H)CH2CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−N(R23)C(O)(C1−C6)アルキルNR21R22、または−(C1−C6)アルキル−C(O)N(R23)(C1−C6)アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R9は、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、または−(C3−C6)シクロアルキルであり;
R10は、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R11およびR12はそれぞれ独立して、H、−NH2、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−SR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−S(O)−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1−C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1−C6)アルキル−N(H)C(NH)NH2、−(C1−C6)アルキル−N(H)SO2NR21R22、−(C1−C6)アルキル−N(H)−C(O)R21R22、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1−C6)アルキル−ヘテロアリールであり;またはR11およびR18は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびR12はHであり;
R15、R16、R17、およびR18はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、または−(C1−C6)アルキル−NR21R22であり;
Aは、−CN、−CH2CN、−CH=CHCN、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)N(H)R24、−C(O)N(H)R34、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)OR29、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)NR32R33、−C(O)N(H)C(R23)2C=NR30 −C(O)N(H)SO3H、−C(O)N(H)SO2CH=CH2、−C(O)N(H)SO2CH2Cl、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH2Cl、
Xは、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C6−C10)アリール−、または−SO2(C1−C6)アルキル−であり;
Yは、単結合、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルキル−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−O−(C1−C6)アルキル−、−O(C6−C10)アリール−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)SO2(C1−C6)アルキル−、−N(R24)C(O)(C1−C6)アルキル− −C(O)(C1−C6)アルキル−、−S(C1−C6)アルキル−、−SO2(C1−C6)アルキル−、−C(O)NH(C1−C6)アルキル−、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換された−C(O)N(R24)アリール−、随意に置換された−N(R24)C(O)アリール−、随意に置換された−N(R24)SO2アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
Zは、H、ハロゲン、−NH2、−CN、−CF3、−CO2H、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−C(O)NR25R26、−O−(C1−C12)アルキル、−N(R24)(C1−C12)アルキル、−N(R24)C(O)(C1−C12)アルキル、随意に置換された−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R21およびR22はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−(C1−C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R31)2、−SO2N(R31)2であり;またはR21とR22およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R31はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;または2つのR31およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R23はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R24はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R25およびR26はそれぞれ独立して、Hまたは随意に置換された−(C1−C6)アルキルであり;またはR25とR26およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R27はそれぞれ独立して、ハロゲン、−NR23R24、−NC(O)R23、−NC(O)NR23R23、ニトロ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、アシル、スルホン酸塩、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R28はそれぞれ独立して、ハロゲン、−NR23R23、−NC(O)R23、−NC(O)NR23R23、ニトロ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、アシル、スルホン酸塩、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R29は、−CH2C(O)NH2または随意に置換されたアリールであり;
R30は、
R32は、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R33は、−CH2CN、−OC(O)(C1−C6)アルキル、−OC(O)NH2、または−SO2NH2であり;
R34は、−OH、−NH2、−CN、−CH2CH2CN、−C≡CH、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−SO2N(R24)2、
pは、0、1、または2であり;
qは、0、1、または2である。
球状の細菌である黄色ブドウ球菌(S.aureus)は感染症の最も一般的な原因である。黄色ブドウ球菌は、ざ瘡、膿痂疹、おでき、蜂巣炎毛包炎、せつ、よう、熱傷様皮膚症候群、膿瘍などの軽い皮膚感染から、肺炎、髄膜炎、骨髄炎心内膜炎、毒素性ショック症候群、および敗血症などの生死にかかわる病気までの広範な病気を引き起こすことが知られている。さらに、黄色ブドウ球菌は、手術後の創傷感染をしばしば引き起こす、院内感染の中で最も一般的な原因のうちの1つである。
バンコマイシン−中間体黄色ブドウ球菌とバイコマイシン耐性黄色ブドウ球菌は、バンコマイシン処置に不応性である特定のタイプの抗菌耐性のStaph細菌である。そのバンコマイシンMICが4−8μg/mLである黄色ブドウ球菌分離菌はバンコマイシン−中間体として分類され、そのバンコマイシンMICが≧16μg/mLである分離菌はバンコマイシン耐性として分類される(Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Sixteenth informational supplement. M100−S16. Wayne, PA: CLSI, 2006)。
腸球菌は通常、ヒトの腸や女性の生殖器に存在し、しばしば当該環境で見られる細菌である。これらの細菌は時々感染を引き起こす。場合によっては、腸球菌が、バンコマイシンに耐性を有するようになる(バンコマイシン耐性腸球菌またはVREとしても知られている)。バンコマイシンに対する耐性の共通の形態は、D−Ala−D−Alaの代わりにD−Ala−D−Lacを組み込むようにペプチドグリカン前駆体に指示するタンパク質をコード化する遺伝子のセットの獲得を含む腸内球菌株で生じる。腸球菌によって示される6つの様々なタイプのバンコマイシン耐性は以下のとおりである:Van−A、Van−B、Van−C、Van−D、Van−E、およびVan−F。場合によっては、Van−A VREはバンコマイシンとテイコプラニンの両方に耐性を有するが、その一方で、他の場合には、Van−B VREはバンコマイシンに耐性を有するが、テイコプラニンには敏感であり、さらなる場合には、Van−Cはバンコマイシンに部分的に耐性を有するが、テイコプラニンに敏感である。
本明細書に記載された医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤された、本明細書に記載された治療上有効な量の化合物(つまり、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、あるいは(II)の化合物)を含む。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な担体」とは、任意のタイプの無毒で不活性の固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料あるいは補助製剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖;などのトウモロコシデンプンとジャガイモデンプンを糊付けする;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体、;トラガカント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバターと座剤用ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油などの油;ベニバナ油;ごま油;オリーブオイル;トウモロコシ油とダイズ油;グリコール;そのようなプロピレングリコール;オレイン酸エチルとラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、同様に、ラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性のある滑沢剤や、着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および抗酸化剤も、配合者の判断にしたがって組成物中に存在することがあり得る。本明細書に記載された医薬組成物は、ヒトと他の動物に、経口で、直腸で、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内で、局所的に(粉末、軟膏剤、あるいは滴剤によるなどして)、頬側に、あるいは経口または鼻内の噴霧剤、あるいは吸入用の液体エアロゾルまたは乾燥粉末製剤として投与可能である。
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
TFA:トリフルオロ酢酸
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCTU:O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
pyBOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
DMDO:3,3−ジメチルジオキシラン
DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
EtOAc:酢酸エチル
Trt樹脂:2−クロロトリチルクロリド樹脂
リンクアミド樹脂:リンクアミド(アミノメチル)ポリスチレン
Boc:t−ブトキシカルボニル
CBz:ベンジルオキシカルボニル
Fmoc:[(9H−フルオレン−9−イル)メトキシ]カルボニル
Teoc:トリメチルシリルエトキシカルボニル
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール
HFIP:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
TLC:薄層クロマトグラフィー
工程9:トルエン/EtOH(900mL/300mL)中の1−ブロモ−4−n−ブチルベンゼン(100g、0.472mol)、4−(メトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸(82.0g、0.46mol)、2M Na2CO3(150g、1.42mol)をN2で3回脱気し、次いでPd(PPh3)4(27.2g、23.6mmol)を加えた。結果として生じた混合物は、N2で3回脱気し、その後、加熱して5時間還流した。反応が完了したことをTLCが示した後、トルエンおよびEtOHを真空下で除去した。残留物をEA(3x)で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄してNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して粗製生成物を得た。粗製生成物をPE:EA(150:1)で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去してメチル4’−ブチル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸塩(105g、86.0%)を白色の固形物として得た。
組み合わせた有機質層は、ブライン(20mL)で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され濃縮して、粗製の化合物123−C(80mg、64.2%の収量)を茶色の固形物として産出し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
実施例A1:最小発育阻止濃度の判定
各化合物のインビトロ抗菌活性を、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)によって承認されたブロス微量希釈技術(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard−Eighth Edition. CLSI document M07−A8. Wayne, PA: Clinical and Laboratroy Standards; 2009)を用いて、最小発育阻止濃度(MIC)を測定することによって判定した。抗菌活性を細菌の3つの株に対し測定した:メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株のUSA300、NRS384(S.aureus);IMP4213(E.coli IMP)を抱える大腸菌Escherichia coli MC4100の株、これは外膜透過性を増加させ(B MartinおよびSilhavy T.Imp/OstAは、大腸菌の細胞エンベロープ生合成に必要である(2002)Molecular Microbiology、45(5)、1289−1302)、および大腸菌ATCC 25922 (E.coli)、これは臨床的に関連するグラム陰性株である。Trypyticase Soy AgarまたはLuria Agarのプレート上にそれぞれ細胞を接種し、35℃で20時間生育させた。1mLの試験培地(0.002%v/v Tween−80を補充したカチオン調整Mueller Hinton Broth)に細胞をこすり、最終OD600nmが0.01になるまで希釈することにより、接種懸濁液を調製した。
包含基準:
少なくとも18歳である;
活性な、軽度から中等度のC.ディフィシル関連下痢症(CDAD)を有している;
経口の薬物を許容できる;
妊婦ではなく、授乳していない;
そして、同意書に署名し日付を記入する。
実施例A4:MRSA骨髄炎の処置のためのバンコマイシンと、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(II)の化合物とを比較する臨床試験
包含基準:
手術室、または無菌の生検術式において骨部位から得られる、培養が証明された(Culture−proven)MRSA。感染およびサンプリングした部位は、骨内、または骨に隣接する深い位置の軟組織部位内のいずれかにある;MRSAの陽性血液培養と関連する骨髄炎と一致するOR放射線学的異常;
必要に応じての感染部位の外科的創面切除;
被験体は書面で告知に基づく同意を提供することができ;
かつ、被験者は外来診療の非経口療法を12週間受けることができる。
除外基準:
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(II)の化合物、またはバンコマイシンに対する過敏性;
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(II)の化合物、またはバンコマイシンに抵抗力のある黄色ブドウ球菌;
慢性的な開放創から直接進行する骨髄炎;
多微生物性の培養物(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が培養物の中にあり、かつ、臨床評価としては、これは汚染物質であるということである場合、唯一の例外となる);
被験体が研究登録において陽性の妊娠検査を受けている;
試験薬の投与を妨げるベースライン腎不全または肝不全;
3か月の間静脈内の抗生物質を投与するための安全条件のない活性な注射薬の使用;
および、骨髄炎以外の感染症のために14日より長く抗生物質を使用することが予想される。
包含基準:
以下の複数抗菌性の耐性菌のうちの1つの単離:
単独、または複数菌感染症の一部としてのバイコマイシン耐性エンテロコッカス・フェリカス、バイコマイシン耐性のエンテロコッカス・フェシウム;および
静脈内(IV)抗生物質療法の投与を必要とする深刻な感染症(例えば、除外された感染症によらない菌血症、複雑な腹腔内感染、複雑な皮膚および皮膚構造感染、または肺炎)の確定診断を有している。
除外基準:
研究者の見解において、反応の評価を妨げうる、または、予定されている療法またはフォローアップ評価が完了しそうにない、または、この研究への被験者の参加に関連するリスクが実質的に増大するであろうという、任意の付随する状態であるか、またはその状態になる被検体。
抗生物質治療の期間が7日未満と予想される。
医薬組成物
非経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(II)の100mgの化合物を750mgのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適する、硬ゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに組み込む。
医薬的な局所ゲル組成物を調製するために、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)又は式(II)の100mgの化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル、及び100mLの精製されたアルコールUSPと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されるべきである。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
Claims (54)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグであって:
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−CH2CH(OH)CH2NH2、−CH2CH(ヘテロシクロアルキル)CH2NH2、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)N(H)CH2CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−N(R23)C(O)(C1−C6)アルキルNR21R22、または−(C1−C6)アルキル−C(O)N(R23)(C1−C6)アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R9は、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、または−(C3−C6)シクロアルキルであり;
R10は、H、または−(C1−C6)アルキルであり;
R11およびR12はそれぞれ独立して、H、−NH2、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−SR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、−(C1−C6)アルキル−NR21R22、−(C1−C6)アルキル−CN、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR25R26、−(C1−C6)アルキル−S(O)−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1−C6)アルキル−N(H)C(NH)NH2、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1−C6)アルキル−ヘテロアリールであり;またはR11およびR18は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびR12はHであり;
R15、R16、R17、およびR18はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR23、−(C1−C6)アルキル−C(O)OR23、または−(C1−C6)アルキル−NR21R22であり;
Aは、−CN、−CH2CN、−CH=CHCN、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)N(H)R24、−C(O)N(H)R34、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)OR29、−C(O)N(H)C(R23)2C(O)NR32R33、−C(O)N(H)C(R23)2C=NR30、−C(O)N(H)SO3H、−C(O)N(H)SO2CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH=CH2、−C(O)N(H)N(R24)C(O)CH2Cl、
Xは、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)(C6−C10)アリール−、または−SO2(C1−C6)アルキル−であり;
Yは、単結合、随意に置換された−(C1−C6)アルキル−、−(C2−C6)アルケニル−、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルキル−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−O−(C1−C6)アルキル−、−O(C6−C10)アリール−、−N(R24)(C1−C6)アルキル−、−N(R24)SO2(C1−C6)アルキル−、−N(R24)C(O)(C1−C6)アルキル− −C(O)(C1−C6)アルキル−、−S(C1−C6)アルキル−、−SO2(C1−C6)アルキル−、−C(O)NH(C1−C6)アルキル−、−(C3−C7)シクロアルキル−、随意に置換された−C(O)N(R24)アリール−、随意に置換された−N(R24)C(O)アリール−、随意に置換された−N(R24)SO2アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
Zは、H、ハロゲン、−NH2、−CN、−CF3、−CO2H、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−C(O)NR25R26、−O−(C1−C12)アルキル、−N(R24)(C1−C12)アルキル、−N(R24)C(O)(C1−C12)アルキル、随意に置換された−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり;
R21およびR22はそれぞれ独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−(C1−C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R31)2、−SO2N(R31)2であり;またはR21とR22およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R31はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;または2つのR31およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R23はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R24はそれぞれ独立して、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R25およびR26はそれぞれ独立して、Hまたは随意に置換された−(C1−C6)アルキルであり;またはR25とR26およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R27はそれぞれ独立して、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R28はそれぞれ独立して、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、または−(C1−C6)ヘテロアルキルであり;
R29は、−CH2C(O)NH2または随意に置換されたアリールであり;
R30は、
R32は、Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R33は、−CH2CN、−OC(O)(C1−C6)アルキル、または−SO2NH2であり;
R34は、−OH、−NH2、−CN、−CH2CH2CN、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−SO2NH2、
pは、0、1、または2であり;および
qは、0、1、または2である、化合物。 - 式(Ia)の構造:
- R6、R7、およびR8がHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R15およびR16がHである、請求項1−3のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(Ib)の構造:
- R17が−CH3である、請求項1−5のいずれか1項に記載の化合物。
- R18がHである、請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が−(C1−C6)アルキルである、請求項1−7のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が−CH3である、請求項8に記載の化合物。
- 式(Ic)の構造:
- R11が−(C1−C6)アルキル−NR21R22である、請求項1−10のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が−(C1−C6)アルキル−NH2である、請求項1−11のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が−CH2NH2である、請求項12に記載の化合物。
- R11が−CH2CH2NH2である、請求項12に記載の化合物。
- R11が−CH2CH2CH2NH2である、請求項12に記載の化合物。
- R11が−CH2CH2CH2CH2NH2である、請求項12に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ独立して、H、または−(C1−C6)アルキル−NR21R22である、請求項1−16のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキル−NR21R22である、請求項1−16のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ−CH2CH2NH2である、請求項1−16のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(Id)の構造:
式中、R11が、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、または−CH2CH2CH2NH2である、請求項1−4のいずれか1項に記載の化合物。 - Xが随意に置換されたアリールである、請求項1−20のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが随意に置換されたフェニルである、請求項1−20のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが随意に置換されたヘテロアリールである、請求項1−20のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、随意に置換されたピリジンまたは随意に置換されたピリミジンである、請求項21に記載の化合物。
- Xが随意に置換された−(C1−C6)アルキル−である、請求項1−20のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが随意に置換されたアリールである、請求項1−25のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが随意に置換されたフェニルである、請求項1−25のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが随意に置換されたヘテロアリールである、請求項1−25のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが随意に置換された−(C1−C6)アルキル−である、請求項1−25のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−O−(C1−C6)アルキル−である、請求項1−25のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−N(H)−(C1−C6)アルキル−である、請求項1−25のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが単結合である、請求項1−25のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが−(C1−C6)アルキルである、請求項1−32のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが随意に置換されたアリールである、請求項1−32のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが随意に置換されたフェニルである、請求項1−32のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが随意に置換されたヘテロアリールである、請求項1−32のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが随意に置換された−(C3−C7)シクロアルキルである、請求項1−32のいずれか1項に記載の化合物。
- Zがハロゲンである、請求項1−32のいずれか1項に記載の化合物。
- −X−Y−Zが、
- 化合物が、
- 構造:
- 請求項1−41のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 患者の細菌感染の処置のための薬剤の調製における請求項1−41のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグの使用。
- 哺乳動物の細菌感染の処置の方法であって、該方法は、哺乳動物に有益な効果を提供するのに十分な頻度で及び持続時間の間、請求項1−41のいずれか1項に記載の有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 細菌感染が、シュードモナス・エルジノーサ、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス−アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、バークホルデリア・セパシア、エロモナス・ハイドロフィラ、大腸菌、シトロバクター・フロインデイ、サルモネラ・チフィリウム、サルモネラ・チフィ、サルモネラ・パラチフィ、サルモネラ・エンテリティディス、志賀赤痢菌、シゲラ・フレックスネリ、シゲラ・ソネイ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ−オキシトカ、セラチア・マルセセンス、フランシセラ・ツラレンシス、モルガネラ・モルガニー、 プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア−アルカリファシエンス、プロビデンシア−レットゲリ、プロビデンシア−スチュアルティイ、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、エルシニア・エンテロコリティカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクロシス、エルシニア−インターメディア、ボルデテラ・パータシス、ボルデテラ・パラパータシス、ボルデテラ・ブロンキセプチカ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、ヘモフィルス・ヘモリティクス、ヘモフィルス・パラヘモリチカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・マルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、 ボレリア・ブルグドルフェリ、ビブリオ・コレラエ、ビブリオ・パラヘモリチカス、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア・モノサイトゲネス、ナイセリア・ゴノレー、ナイセリア・メニンギティディス、キンゲラ、モラクセラ、ガードネレラ・バギナリス、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス3452Aホモロジー群、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・スプランクニクス、 クロストリジウム・ディフィシル、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・レプレ、コリネバクテリウム・ジフテリエ、コリネバクテリウム・ウルセランス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種、 スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、またはスタフィロコッカス・サッカロリティカスに関係する感染である、請求項44に記載の方法。
- 細菌感染が、グラム陰性菌に関係する感染である、請求項44または45に記載の方法。
- 投与が局所投与である、請求項44−46のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項42−45のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療薬がSpsB阻害剤ではない、請求項48に記載の方法。
- 第2の治療薬が、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、マクロライド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン、またはリネゾリドである、請求項49に記載の方法。
- 第2の治療薬がβ−ラクタム抗生物質である、請求項49に記載の方法。
- β−ラクタム抗生物質が、ペニシリン、モノバクタム、セファロスポリン、セファマイシン、およびカルバペネムから選択される、請求項51に記載の方法。
- β−ラクタム抗生物質が、アズロシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、セファマンドール、イミペネム、メズロシリン、セフメタゾール、セフプロジル、ピペラシリン/タゾバクタム、カルベニシリン、セファクロル、セファロチン、エルタペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォニシド、セホキシチン、セフタジジム、オキサシリン、セフジニル、セフィキシム、セフォタキシム、セフォテタン、セフポドキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、ファロペネム、メシリナム、メチシリン、モキサラクタム、チカルシリン、トモペネム、セフトビプロール、セフタロリン、フロモキセフ、セフピロム、およびセフォゾプランから選択される、請求項52に記載の方法。
- β−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項52に記載の方法。
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