JP2013522204A - β−ラクタム系抗菌薬の活性を増強する橋かけ型リポ糖ペプチド関連出願の相互参照該当なし - Google Patents

β−ラクタム系抗菌薬の活性を増強する橋かけ型リポ糖ペプチド関連出願の相互参照該当なし Download PDF

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Abstract

本発明は、１型シグナルペプチダーゼ阻害薬（ＳｐｓＢ）である新規なリポ糖ペプチド化合物を提供する。本発明の化合物は、特に、イミペネムおよびエルタペネムなどのβ−ラクタム系抗生物質の増強剤として使用した場合、種々の細菌関連感染性疾患の処置に有用である。したがって、本発明は、本明細書に記載の化合物が単独またはβ−ラクタム系抗生物質との組合せのいずれかで使用される細菌関連感染の処置方法を提供する。

Description

本発明は、細菌性シグナルペプチダーゼの阻害薬である新規な橋かけ型リポ糖ペプチドに関する。本発明の化合物は、単独で抗菌剤として、およびβ−ラクタム系抗生物質との組合せで増強剤として、細菌感染、特に、薬物耐性スタフィロコッカス種が関与しているものの処置に有用である。したがって、本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（ならびに薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、無水物、および溶媒和物を含む）を投与することを含み、β−ラクタム系抗生物質と一緒に投与してもよい、哺乳動物（例えば、ヒト）の細菌感染の処置方法に関する。
β−ラクタム系抗生物質は、合成の最終段階に関与している酵素反応を阻害することにより細菌細胞壁のペプチドグリカンの合成を妨げる。中でも、β−ラクタム系抗生物質は、比較的有効性が高く、副作用が低いため、最も広く使用されている抗生物質である。Ｗｉｌｋｅら，２００５，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ８：５２５−５３３参照。しかしながら、薬物耐性は、β−ラクタム系抗生物質に伴う大きな問題である。例えば、ＭＲＳＡは、世界中で、院内感染性疾病および院外感染性疾病の大きな原因となっており、全ブドウ球菌感染の約６０％を占める。ＭＲＳＡに感染すると、軽微な皮膚および軟部組織への感染から生命を脅かす心内膜炎、菌血症および肺炎までの多岐にわたる多様な臨床像がもたらされる。ＭＲＳＡおよび他の細菌の耐性機構の広がりため、特に、抗生物質標的の独自の組合せにより、この耐性を克服する新たな様式が望ましい。
本出願書類のこのセクションまたは任意の他のセクションにおける参考文献の引用または特定は、かかる参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを示すものと解釈されるべきでない。
Ｗｉｌｋｅら，２００５，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ８：５２５−５３３
本発明は、１型細菌性シグナルペプチダーゼ阻害薬（ＳｐｓＢ）である新規な橋かけ型リポ糖ペプチド化合物を提供する。該化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、単独で、またはβ−ラクタム系抗生物質との組合せで細菌感染の処置に有用である。特に、本発明は、式Ｉ：
Figure 2013522204
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ（Ｒ６）Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２１アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、グアニジン、−ＯＲ６、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３のうちの１つ以上で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ４とＲ５が、これらが直接結合している原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、グアニジン、−ＯＲ６、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３のうちの１つ以上で置換されていてもよい４〜５員の複素環を形成していてもよく；
Ｑは、ＡｒｙＡまたはＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡは、ＡｒｙＢ、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＲ６、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキル、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルケニル、またはＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキニルのうちの１つ以上で置換されていてもよいアリールであり；
ＨｅｔＡは、ＡｒｙＢ、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＲ６、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキル、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルケニル、またはＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキニルのうちの１つ以上で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ＡｒｙＢは、Ｃ１〜Ｃ２１アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＯＲ９、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３のうちの１つ以上で置換されていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
第１の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２であり、その他の置換基は、化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第２の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨおよびＯＲ６から選択され、その他の置換基は、第１の実施形態または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第３の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨおよびＯＣＨ３から選択されその他の置換基は、第１の実施形態または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第４の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２１アルキルであり、該アルキルは、アミン、グアニジンまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてもよく、その他の置換基は、第１、第２もしくは第３の実施形態のいずれか、または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第５の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、その他の置換基は、第１、第２、第３もしくは第４の実施形態のいずれか、または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第６の実施形態において、Ｑは、
Figure 2013522204
 であり、その他の置換基は、第１、第２、第３、第４もしくは第５の実施形態のいずれか、または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第７の実施形態において、Ｑは、
Figure 2013522204
 （式中、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）
であり、その他の置換基は、第１、第２、第３、第４もしくは第５の実施形態のいずれか、または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す実施例１〜２０に（遊離塩基またはその薬学的に許容され得る塩として）示す例示的な種から選択される。
一態様において、本発明は、患者、好ましくはヒトの細菌感染の処置方法であって、該処置が、治療有効量または薬理学的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、患者、好ましくはヒトの細菌感染の処置方法であって、該処置が、１）β−ラクタム系抗生物質と、２）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の組合せの治療有効量または薬理学的有効量；および３）薬学的に許容され得る担体を投与することを含む方法を提供する。
β−ラクタム系抗生物質が式Ｉの化合物と組み合わせて使用される実施形態において、β−ラクタム系抗生物質は、カルバペネム、セファロスポリン、モノバクタムまたはペニシリンであり得る。本発明の方法に有用な例示的なカルバペネム系抗生物質としては、エルタペネム、イミペネムおよびメロペネムが挙げられる。本発明の一部の実施形態では、β−ラクタムは、β−ラクタマーゼ阻害薬とともに投与され得る。本発明の一部の実施形態では、カルバペネムはＤＨＰ阻害薬とともに、例えば、シラスタチンとともに投与され得る。
式Ｉの化合物とβ−ラクタム系抗生物質が組合せで使用される本発明の種々の実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と式Ｉの化合物は、逐次または並行して投与され得る。好ましくは、β−ラクタム系抗生物質と式Ｉの化合物は一緒に投与される。並行して投与する場合、β−ラクタム系抗生物質と式Ｉの化合物は、同じ製剤で投与しても、別々の製剤で投与してもよい。逐次投与する場合、β−ラクタムまたは式Ｉの化合物のいずれかが最初に投与され得る。第１の化合物の投与後、他方の化合物は、例えば、１〜６０分以内、例えば、１、２、３、４、５、１０、１５、３０または６０分以内に投与される。本発明の一態様において、β−ラクタマーゼ阻害薬を使用する場合、これは、別々に投与してもよく、式Ｉの化合物および／またはβ−ラクタム系抗生物質との製剤で投与してもよい。本発明の一態様において、カルバペネムの安定性を改善するためにＤＨＰ阻害薬を使用する場合、これは、別々に投与してもよく、式Ｉの化合物および／またはカルバペネムとの製剤で投与してもよい。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物、薬学的に許容され得る担体を含み、β−ラクタム系抗生物質を含んでいてもよい医薬組成物を提供する。該組合せが使用される実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と式Ｉの化合物は、その組合せが治療有効量を構成するような量で存在させる。式Ｉの化合物の増強効果のため、該組合せにおいて存在させるβ−ラクタム系抗生物質の量は、単独使用されるβ−ラクタム系抗生物質の量より少なくてもよい。一部の特定の実施形態では、該組成物は、さらにβ−ラクタマーゼ抗生物質を含む。
β−ラクタム系抗生物質がカルバペネムである実施形態において、本発明は、さらに、カルバペネム系抗生物質、ＤＨＰ阻害薬、式Ｉの化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。β−ラクタム系抗生物質がカルバペネムである実施形態において、カルバペネム系抗生物質は、好ましくは、エルタペネム、イミペネムおよびメロペネムからなる群より選択される。
また、本発明は、（ｉ）細菌感染の処置における、（ｉｉ）該処置のための医薬としての、または（ｉｉｉ）該処置のための医薬の調製における使用のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、１種類以上のさらなる治療用薬剤、例えば、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて使用されてもよい。
図１は、ＳｐｓＢ阻害薬とイミペネムが相乗作用して細菌の増殖をインビトロで阻害することを示す図である。ＭＲＳＡ株ＣＯＬに対するＳｐｓＢ阻害薬のＭＩＣを、該化合物の濃度を変えることにより（０．０１６〜１６μｇ／ｍｌ）、種々の濃度のイミペネム（０．５〜３２μｇ／ｍｌ）の非存在下および存在下で評価し、両方の化合物についてＦＩＣ値を得た。 図２Ａは、ＳｐｓＢ阻害薬とイミペネムが相乗作用して、散在性ＭＲＳＡ感染マウスモデルにおいて、細菌の増殖を阻害することを示す図である。 図２Ｂは、ＳｐｓＢ阻害薬とイミペネムが相乗作用して、大腿深部ＭＲＳＡ感染マウスモデルにおいて、細菌の増殖を阻害することを示す図である。
本発明は、一部において、抗菌活性を有し、細菌性Ｉ型シグナルペプチダーゼの活性を阻害する化合物を本出願人らが見い出したことに基づく。式Ｉの化合物は、単独で、またはβ−ラクタム系抗生物質との組合せで（β−ラクタム系抗生物質のインビボ効果を増強する）、種々の細菌関連感染の処置に、特に、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）のメチシリン耐性株に有用である。
また、本発明は、細菌感染の処置における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。一実施形態において、式Ｉの化合物は、細菌感染の処置のためにβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、すなわち、増強剤として使用され、β−ラクタム系抗生物質のインビボ効果を増強する。本発明の化合物は、イミペネムおよびエルタペネムなどの他の抗菌薬との組合せで、相乗的に、すなわち増強剤として好ましく作用する。この組合せは、１種類以上の抗菌剤に耐性である細菌、例えば、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属およびメチシリン耐性Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓにより起こる感染に対して特に有用である。
ブドウ球菌性Ｉ型シグナルペプチダーゼであるＳｐｓＢは、移行および成熟時のほとんどの分泌型前駆体タンパク質からのＮ末端シグナルペプチドの切断を担う膜局在型セリンプロテアーゼである。細菌性シグナルペプチダーゼには３つの型があるが、細菌のＩ型シグナルペプチダーゼのみがバイアビリティに必須であることがわかっている。Ｐａｅｔｚｅｌら，２００２，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ １０２：４５４９−４５７９参照。細菌性ＳＰａｓｅ Ｉと真核生物性シグナルペプチダーゼは、相違する触媒機構を有し、おそらく、細菌性ＳＰａｓｅ Ｉを特異的に標的化する因子の交差反応性を制限していると考えられている。Ｓｕｎｇら，１９９２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１３１５４−１３１５９；Ｂｌａｃｋ，Ｍ．Ｔ．，１９９３，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１７５：４９５７−４９６１；Ｔｓｃｈａｎｔｚら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２７３４９−２７３５４参照。さらに、真核生物性シグナルペプチダーゼがミクロソームの内腔側に存在することとは対照的に、細菌性ＳＰａｓｅ Ｉの活性ドメインが細胞膜上に存在することにより、細菌性ＳＰａｓｅ Ｉが、特に魅力的な標的となる。同上参照。したがって、阻害薬は、細胞内に浸透することなく、ブドウ球菌標的に到達することができる。なんら理論に拘束されることを望まないが、ＳｐｓＢ阻害薬により、細胞壁のバイオジェネシスに必要とされる分泌型酵素の局在が抑制されることによって細胞壁が脆弱になり得る。また、該阻害薬によって、膜内への非プロセッシングタンパク質の蓄積が引き起こされ得、これにより、細胞壁の合成に必要とされる多くの膜局所反応が妨げられ得る。
黄色ブドウ球菌は、２種類のＩ型ＳＰａｓｅ；Ｉ型細菌性シグナルペプチダーゼの活性を担う活性形態（ＳｐｓＢ）と、触媒性残基のない不活性形態（ＳｐｓＡ）を有する。Ｐａｅｔｚｅｌら，２００２，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ １０２：４５４９−４５７９；Ｐａｅｔｚｅｌら，２０００，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ＆ Ｔｈｅｒ ８７：２７−４９参照。特定のβ−ラクタム系抗生物質、特に、５Ｓ立体異性体は、ＳＰａｓｅの阻害薬であることがわかっている。ｓｐｓＢのさらなる阻害薬は、Ｂｒｕｔｏｎら，２００３，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３８：３５１−３５６；Ｋｕｌａｎｔｈａｉｖｅｌら，２００４，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７９：３６２５０−３６２５８；Ｒｏｂｅｒｔｓら，２００７，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １２９：１５８３０−１５８３８；および米国特許第６，９５１，８４０号に記載されている。
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は、β−ラクタム系抗菌剤の活性を、ＭＲＳＡなどの薬物耐性株における該抗菌剤の感受性を誘導することによって増強するものであり得る。本発明の別の態様では、式Ｉの化合物は、β−ラクタム系抗菌剤の活性を、薬物感受性株における治療効果に必要とされる該抗菌剤の投薬量を低減させることによって増強するものであり得る。例えば、式Ｉの化合物によって感受性株における抗菌剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）（ここで、ＭＩＣは、増殖が完全に阻害される抗菌剤の最小濃度である）が低減される場合、かかる処置は、投与される抗菌剤の量の低減を可能にするため（抗生物質の副作用が低減され得る）、または投与頻度を減らすために好都合であり得る。本発明の別の態様では、式Ｉの化合物は、耐性の亜集団を有する不均一系の細菌集団における耐性の亜集団の出現が抑制されるように、カルバペネムなどの抗菌剤の活性を増強するものであり得る。
式Ｉの化合物を増強剤として使用する処置は抗菌療法に対する新たなアプローチを表し、この場合、式Ｉの化合物はβ−ラクタム系抗生物質と一緒に投与され（並行して、または逐次のいずれかで）、耐性菌が関与している感染の有効な処置が可能となり得るか、または感染の処置に必要な抗菌剤の量が低減され得る。増強剤は、耐性株の蔓延の増大によって臨床的有効性が限定的となっている抗菌剤の活性を向上させるために使用され得る。
本発明の化合物は、それ自体で、ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルの形態で、動物およびヒト被検体の細菌感染の処置のための増強剤として有用である。用語「薬学的に許容され得るエステル、塩または水和物」は、薬化学者には自明であり得る本発明の化合物の塩、エステルおよび水和状態の形態、例えば、実質的に無毒性であり、前記化合物の薬物動態特性（口当たりのよさ、吸収、分布、代謝および排出など）に有利な影響を及ぼし得るものをいう。性質上より実用的であり、同様に選択において重要な他の要素は、得られるバルク薬物の原料物質のコスト、易結晶化性、収率、安定性、可溶性、吸湿性および流動性である。簡便には、医薬組成物は、活性成分を薬学的に許容され得る担体と合わせることにより調製され得る。
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、明示された範囲の数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖の非環式の不飽和炭化水素をいう。したがって、例えば、「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」は、ビニル、（１Ｚ）−１−プロペニル、（１Ｅ）−１−プロペニル、２−プロペニル、またはイソプロペニルをいう。
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、明示された範囲の数の炭素原子を有する任意の線形または分枝鎖のアルキル基をいう。したがって、例えば、「Ｃ１〜６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルのすべての異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルをいう。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルをいう。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「アルキニル」は、明示された範囲の数の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖の非環式の不飽和炭化水素をいう。
本明細書で用いる場合、用語「アリール」は、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１つの環を含み、かかる環が３つまで存在し、これらに１４個までの原子が含有され、隣接している炭素原子間に交互の（共鳴）二重結合を有しているような基をいう。例としては、限定されないが、フェニル、ビフェニルなど、ならびに縮合している環、例えば、ナフチル、フェナントレニル、フルオレノニルなどが挙げられる。好ましいアリール基はフェニル、ナフチルおよびビフェニルである。アリール基も同様に、定義しているとおりに置換されていてもよい。置換される好ましいアリールとしては、フェニル、ビフェニルおよびナフチルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、一般的には、以下に定義する複素環であって、環系全体（単環式であれ多環式であれ）が芳香族環系であるものをいう。これは、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる５員または６員の単環式の芳香族環を示している場合があり得る。ヘテロアリールの代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「複素環」（および「複素環式の」または「ヘテロシクリル」などのその変化形）は、広義で、（ｉ）４〜８員の飽和もしくは不飽和の単環式の環、（ｉｉ）７〜１２員の二環式の環系、または（ｉｉｉ）１１〜１６員の三環式の環系をいい；ここで、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の各環は、その他の環（１つまたは複数）とは独立しているか、または縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環式の環、二環式の環系、または三環式の環系は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜６個のヘテロ原子、または１〜４個のヘテロ原子）を含むものであり、残りは炭素原子であり（単環式の（ｍｏｎｏｃｙｌｉｃ）環は、典型的には少なくとも１個の炭素原子を含み、環系は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含む）；窒素およびイオウヘテロ原子の１個以上が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の１個以上が第４級化されていてもよい。複素環式の環は、ヘテロ原子で結合されていても炭素原子で結合されていてもよい。ただし、該結合は、安定な構造の作出をもたらすものである。複素環式の環が置換基を有する場合、該置換基は、環内のいずれの原子（ヘテロ原子であれ炭素原子であれ）に結合されていてもよい（ただし、安定な化学構造がもたされるものとする）ことは理解されよう。
塩の例としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩など）；アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）；金属塩（アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩およびコバルト塩など）；アミン塩、例えば、無機塩（アンモニウム塩など）および有機塩（ベンジルアミン塩、クロロプロカイン塩、ジベンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、グルコサミン塩、グアニジン塩、モルホリン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、プロカイン塩、ピロリジン塩、ｔ−オクチルアミン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩など）；ならびにアミノ酸の塩（グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩など）が挙げられる。
また、薬学的に許容され得る塩としては酸付加塩も挙げられる。とりわけ、かかる塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
薬学的に許容され得る塩は、本明細書に開示した化合物から慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、該塩は、遊離酸を化学量論量または過剰の所望の塩形成性の無機または有機塩基と、適当な溶媒中または種々の組合せの溶媒中で反応させることにより調製される。あるいはまた、塩は、本明細書に開示した化合物の対応するナトリウムまたはカリウム塩から、慣用的なイオン交換プロセス（所望の塩の塩基を担持しているカチオン交換樹脂を伴う）を用いて調製され得る。
薬学的に許容され得るエステルは、医薬品化学者には容易にわかるであろうと思われるようなものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８号に詳細に記載されたもの（チエナマイシン）が挙げられる。かかる薬学的に許容され得るエステルには、生理学的条件下で加水分解されるもの（例えば、生体内不安定性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル）も包含される。
生体内不安定性エステルは、胃または腸粘膜からの良好な吸収、胃酸での分解に対する抵抗性などの要素のため、経口投与に好適であり得る。生体内不安定性エステルの例としてはＣＯＯＭの形態の化合物であって、式中、Ｍが、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはアルキルチオアリール基を表す化合物が挙げられる。これらの基は、そのアルキルまたはアリール部分がアシルまたはハロ基で置換されていてもよい。以下のＭ種：アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、メトキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタリジルおよび（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルは、生体内不安定性エステル形成部分の一例である。生体内不安定性エステルのさらなる例としては、ＣＯＯＭ（式中、Ｍはインダニルである）の形態の化合物、および米国特許第４，４７９，９４７号に詳細に記載された他の化合物が挙げられる。
薬学的に許容され得る水和物は、水との物理的会合状態の式Ｉの化合物を包含する慣用的な意味で用いている。
本明細書で用いる場合、「増強剤」または「増強化合物」は、抗菌剤とともに使用した場合に抗菌活性に対して相乗効果を有する化合物をいう。したがって、増強剤は、該２つの化合物を組合せで使用した場合に抗菌剤の抗菌効果を向上させるものである。増強剤は、併用時の濃度と同様の濃度で単独使用した場合に有意な抗菌活性を有するものである必要はないが、有するものであってもよい。
本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」は、式Ｉの化合物（例えば、生体内不安定性エステル）のカルボキシル基の一方または両方に結合された除去可能な基を有する化合物をいう。プロドラッグの形成に有用な基は、医薬品化学者には、本明細書における教示から自明である。また、本明細書に開示した任意の化合物が任意の既知のプロドラッグ形態で使用され得る。
本明細書で用いる場合、「相乗作用」または「相乗性の」は、抗菌剤の組合せの効果であって、特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳＥ）などの菌株、および他のメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属（ＭＲＣＮＳ）において、該組合せの抗菌活性が個々の抗菌剤の活性の総和よりも大きい効果をいう。一実施形態において、相乗作用はＦＩＣ指数０．５と定義する。
そうでないことを明示していない限り、本明細書に記載した範囲はすべて両端を含む。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載された複素環式の環は、該環が、１、２、３または４個のヘテロ原子を含むものであり得ることを意味する。また、本明細書に記載した範囲はいずれも、その範囲内において、該範囲のあらゆる下位範囲を包含していることは理解されよう。したがって、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載された複素環式の環は、その諸態様として、２〜４個のヘテロ原子、３個または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２個または３個のヘテロ原子、１個または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを含む複素環式の環を包含していることを意図する。
特に記載のない限り、このような化合物の異性体形態、例えば、ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態はすべて、単離されていようと混合物の状態であろうと、本発明の範囲に含まれる。また、図示した本発明の化合物の互変異性形態も本発明の範囲に含まれる。
一般式Ｉの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。
一般式Ｉの同位体富化化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
いずれかの可変部が、いずれかの構成要素または本明細書に記載の化合物を図示および説明するいずれかの式において１つより多く存在している場合、各存在でのその定義は、他のどの存在でのその定義とも独立している。また、置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。
橋かけ型リポ糖ペプチド
本発明の化合物は、ビフェニル環コアを有する橋かけ型リポ糖ペプチドである。ビフェニル環コアを有する種々の化合物が、例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓら，２００７，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １２９：１５８３０−１５８３８および米国特許第６，９５１，８４０号に開示されている。本発明の化合物は、先行技術の化合物とは、該環コアに結合された特有のリポペプチドの側鎖が存在することによって異なる。特に、本発明は、式Ｉ：
Figure 2013522204
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ（Ｒ６）Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２１アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、グアニジン、−ＯＲ６、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３のうちの１つ以上で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ４とＲ５が、これらが直接結合している原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、グアニジン、−ＯＲ６、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３のうちの１つ以上で置換されていてもよい４〜５員の複素環を形成していてもよく；
Ｑは、ＡｒｙＡまたはＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡは、ＡｒｙＢ、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＲ６、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキル、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルケニル、またはＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキニルのうちの１つ以上で置換されていてもよいアリールであり；
ＨｅｔＡは、ＡｒｙＢ、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＲ６、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキル、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルケニル、またはＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキニルのうちの１つ以上で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ＡｒｙＢは、Ｃ１〜Ｃ２１アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＯＲ９、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３のうちの１つ以上で置換されていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）
の化合物または薬学的に許容され得る塩を提供する。
第１の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２であり、その他の置換基は、化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第２の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨおよびＯＲ６から選択され、その他の置換基は、第１の実施形態または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第３の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨおよびＯＣＨ３から選択されその他の置換基は、第１の実施形態または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第４の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２１アルキルであり、該アルキルは、アミン、グアニジンまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてもよく、その他の置換基は、第１、第２もしくは第３の実施形態のいずれか、または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第５の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、その他の置換基は、第１、第２、第３もしくは第４の実施形態のいずれか、または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第６の実施形態において、Ｑは、
Figure 2013522204
 であり、その他の置換基は、第１、第２、第３、第４もしくは第５の実施形態のいずれか、または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
第７の実施形態において、Ｑは、
Figure 2013522204
 （式中、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）であり、その他の置換基は、第１、第２、第３、第４もしくは第５の実施形態のいずれか、または化合物Ｉの一般式において示したとおりである。
上記の任意の実施形態において、置換体がＣ１〜Ｃ２１アルキル、Ｃ１〜Ｃ２１アルケニル、またはＣ１〜Ｃ２１アルキニルである場合、代わりにＣ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、またはＣ１〜Ｃ９の基を使用してもよい。
上記に示した化合物の実施形態において、各実施形態を１つ以上の他の実施形態と、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされ、当該実施形態の説明と整合する範囲内で組み合わせてもよいことを理解されたい。さらに、本明細書において提供する組成物および方法の実施形態は、該化合物のあらゆる実施形態、例えば、該化合物の実施形態の組合せによって得られるような実施形態を包含すると理解されることを理解されたい。
また、上記に示した化合物の実施形態の説明において、表示した置換は、該置換基によって、定義と整合する安定な化合物がもたらされる範囲内でのみ含まれることを理解されたい。
本発明の一部の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のもの：
６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
５−（Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
（５Ｒ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
（５Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１３−（ヒドロキシメチル）−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（アミノカルボキシル）−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−（｛３−［（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ヘキサン−１−アミニウム；
（｛（４Ｓ）−５−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−オキソ−４−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ペンチル｝アミノ）（イミノ）メタンアミニウム；
６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
５−｛［３−（｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソヘキサン−１−アミニウム；
４−［｛２−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ブタン−１−アミニウム；
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｓ）−１−（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［４−（８−フェニルオクチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−［（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−オキソヘキサン−１−アミニウム；
（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−（｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−６−オキソヘキサン−１−アミニウム；
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２）−１−（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２）−１−（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；または
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
のうちの１つ（その薬学的に許容され得る塩）である。
β−ラクタム系抗生物質
本発明の化合物は、細菌感染の処置のための抗生物質系薬剤との組合せで使用され得る。本発明によれば、一般的に、式Ｉの化合物を、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンもしくは他のβ−ラクタム系抗生物質またはプロドラッグと混合または併用して使用することが好都合である。また、式Ｉの化合物を、１種類以上のβ−ラクタム系抗生物質との組合せで使用することも好都合である。この場合、式Ｉの化合物とβ−ラクタム系抗生物質は、別々に投与してもよく、両方の活性成分を含む単一の組成物の形態で投与してもよい。
カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のβ−ラクタム系抗生物質は、別々の投与によるもの、あるいは本発明による組成物に内包によるもののどちらであろうと式Ｉの化合物との共投与に好適である。
β−ラクタム系抗生物質は、３個の炭素原子と１個の窒素原子からなる４員のβ−ラクタムコアを特徴とし、β−ラクタム系抗生物質としては、カルバペネム、セファロスポリン、モノラクタムおよびペニシリンが挙げられる。
β−ラクタマーゼの活性により、β−ラクタム系抗生物質が分解されることがあり得る。したがって、本発明の一部の特定の実施形態では、適当なβ−ラクタマーゼ阻害薬（クラブラニン（ｃｌａｖｕｎｉｃ）酸、スルバクタムまたはタゾバクタムなど）が、β−ラクタム系抗生物質と一緒に、または別々のいずれかで投与され得る。例えば、Ｄｒａｗｚら，２０１０，Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ ２３：１６０−２０１参照。β−ラクタマーゼ阻害薬は、好ましくは、該抗生物質の即時保護が確保されるように、所望の作用部位で該抗生物質の前に利用可能であるものがよい。
カルバペネム
カルバペネムは、カルバペネム環系（５員チアゾリジンの第２の環に、窒素と隣接している４面体状の炭素原子を介して縮合している４員ラクタム環）を有する類型のβ−ラクタム系抗生物質である。カルバペネムは、グラム陽性およびグラム陰性の好気性種および嫌気性種に対して極めて広域の活性を示す傾向にあり、これは、一部において、そのβ−ラクタマーゼの存在下における高い安定性のためである。これは、ペニシリン結合タンパク質に結合することにより作用する。
カルバペネムとしては、限定されないが、２位に側鎖を有するカルバペネム（例えば、１β−メチルカルバペネム）、例えば限定されないが、２−置換アルキル−３−カルボキシカルバペネム（米国特許第５，０２１，５６５号参照）；２−アリールカルバペネム（米国特許第６，２７７，８４３号参照）；２−（アザ−９−フルオレノニル）カルバペネム（米国特許第５，２９４，６１０号参照）および２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム（米国特許第５，０３４，３８４号および同第５，０２５，００７号参照）、例えば、（ビス−第４級アンモニウム）メチル部分を含む２−（フルオレン−９−オン−３−イル）カルバペネム（米国特許第５，４５１，５７９号参照）；２−ベンゾクマリニル−カルバペネム（米国特許第５，２１６，１４６号；同第５，１８２，３８４号；同第５，１６２，３１４号；および同第５，１５３，１８６号参照）；２−ビフェニル−カルバペネム（米国特許第５，３５０，８４６号；同第５，１９２，７５８号；同第５，１８２，３８５号；同第５，０２５，００６号；および同第５，０１１，８３２号参照）；２−カルボリニル誘導体（米国特許第５，５３２，２６１号参照）；２−（置換−ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム（米国特許第５，２４０，９２０号および同第５，０２５，００８号参照）；ハロフェノキシ置換カルバペネム（米国特許第６，３１０，０５５号参照）；カチオン性−Ｓ−ヘテロアリール置換基を有するカルバペネム（米国特許第５，４９６，８１６号参照）；外部アルキル化単環式もしくは二環式２−第４級ヘテロアリールアルキル置換基を有するカルバペネム（米国特許第４，７２９，９９３号参照）または内部もしくは外部アルキル化単環式もしくは二環式２−第４級ヘテロアリールアルキルチオメチル置換基を有するカルバペネム（米国特許第４，７２５，５９４号参照）；２−ヘテロアリリウム脂肪族置換基を有するカルバペネム（米国特許第４，６８０，２９２号参照）；２−ナフチル−カルバペネム（米国特許第５，００６，５１９号および同第５，０３２，５８７号参照）；２−ナフトスルタムカルバペネム（米国特許第６，３９９，５９７号；同第６，２９４，５２９号；同第６，２５１，８９０号；同第６，１４０，３１８号；同第６，００８，２１２号；同第５，９９４，３４５号；同第５，９９４，３４３号；同第５，７５６，７２５号参照）、例えば、２−（ナフトスルタミル）メチル−カルバペネム（米国特許第６，２２１，８５９号参照）、２位が、ＣＨ２基を介して連結された１，１ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル基もしくは１，１，３トリオキソ−２，３−ジヒドロ−ナフト［１，８−ｄｅ］［１，２］チアジン−２−イル基で置換されているカルバペネム（米国特許第６，３４６，５２６号）またはＣＨ２基を介して連結された１，１−ジオキソ−２Ｈ−１−チア−２，３−ジアザ−ナフタレンで置換されているカルバペネム（米国特許第６，３４６，５２５号参照）；２−（Ｎ−イミダゾリウムフェニル）−カルバペネム（米国特許第５，２７６，１４９号参照）；２−フェナントリジニルカルバペネム（ｃａｒｂａｐｈｅｎｅｍ）（米国特許第５，３３６，６７４号；同第５，３２８，９０４号；同第５，２１４，１３９号および同第５，１５３，１８５号参照）；２−フェナントレニル−カルバペネム（米国特許第５，１７７，２０２号；同第５，００４，７４０号および同第５，００４，７３９号参照）；２−フェナントリドニル−カルバペネム、例えば、カチオン化可能な置換基を有する２−フェナントリドニルカルバペネム（米国特許第５，１５７，０３３号参照）；２−フェニル−カルバペネム（米国特許第５，３３４，５９０号および同第５，２５６，７７７号参照）、例えば、２−（ヘテロアリリウムアルキル）フェニルカルバペネム（米国特許第４，９７８，６５９号参照）、２−（ヘテロアリール置換され）フェニルカルバペネム（米国特許第５，０３４，３８５号参照）、２−（ヘテロシクリルアルキル）フェニルカルバペネム（米国特許第５，２４７，０７４号；同第５，０３７，８２０号および同第４，９６２，１０１号参照）、２−（ヘテロシクリルヘテロアリリウムアルキル）フェニルカルバペネム（米国特許第５，３６２，７２３号参照）、２−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム（米国特許第５，１４３，９１４号および同第５，１２８，３３５号参照）、例えば、カチオン性２−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム（米国特許第５，３４２，９３３号参照）、２−ヨード−置換フェニル（米国特許第６，２５５，３００号参照）；（Ｎ−ピリジニウムフェニル）−カルバペネム（米国特許第５，３８２，５７５号参照）、トリアゾリルおよびテトラゾリルフェニル置換カルバペネム（米国特許第５，３５０，７４６号参照）、例えば、２−（１，２，３−トリアゾリル置換）フェニルカルバペネム（米国特許第５，２０８，２２９号参照）、ならびに２−（キノリニウムアルキルおよびイソキノリニウムアルキル）フェニルカルバペネム（米国特許第５，１２４，３２３号および同第５，０５５，４６３号参照）；２−（２−置換ピロリジン−４−イル）チオ−カルバペネム（米国特許第５，７５６，７６５号および同第５，６４１，７７０号参照）；２−（３−ピリジル）−カルバペネム（米国特許第５，４０９，９２０号参照）；２−（非置換または炭素置換）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体（米国特許第５，２５８，５０９号および同第４，７７５，６６９号参照）；２位が、ＣＨ２基を介して連結された９，９−ジオキソ−１０Ｈ−９−チア−１０−アザ−フェナントレンで置換されているカルバペネム（米国特許第６，２９４，５２８号参照）；２位が、ＣＨ２基を介して連結された縮合二環式および三環式２，２−ジオキソ−３−Ｘ−２−チア−１−アザ−シクロペンタ環系で置換されているカルバペネム（米国特許第６，２９１，４４８号および同第６，２６５，３９５号参照）；ならびに２位が、−Ｚ−ＣＨ２−基（式中、Ｚは、トランス−エテンジイル基、エチンジイル基を表すか、または存在していない）を介して連結された２−メルカプトベンゾチアゾール部分で置換されているカルバペネム（米国特許第６，２８８，０５４号参照）が挙げられる。
また、カルバペネムとしては、限定されないが、３−リン酸カルバペネム（米国特許第４，５６５，８０８号参照）；６−アミド−カルバペネム（米国特許第５，１８３，８８７号参照）、例えば限定されないが、６−アミド−１−メチルカルバペネム（米国特許第５，１３８，０５０号参照）および６−アミド−１−メチル−２−（置換−チオ）カルバペネム（米国特許第５，３９５，９３１号参照）；橋かけ型カルバペネム、例えば、橋かけ型ビフェニルカルバペネム（米国特許第５，４０１，７３５号；同第５，３８４，３１７号；同第５，３７４，６３０号；同第５，３７２，９９３号参照）；環状アミジニルおよび環状グアニジニルチオカルバペネム（米国特許第４，７１７，７２８号参照）；ならびに三環式カルバペネム化合物（米国特許第６，２８４，７５３号および同第６，２０７，８２３；国際公開第９２／０３４３７号参照）も挙げられる。
また、カルバペネムとしては、限定されないが、１β−メチルカルバペネム誘導体（米国特許第７，００１，８９７号；同第６，４７９，４７８号；同第５，５８３，２１８号；同第５，２０８，３４８号；同第５，１５３，１８７号；国際公開第９８／３４９３６号および同第９９／５７１２１号；日本国特許出願公開第２−４９７８３号、同第８−５３４５３号参照）；カルボキシ置換フェニル基を有するカルバペネム（米国特許第５，４７８，８２０号参照）；カルバペネム環の２位に置換イミダゾ［５，ｌ−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体（米国特許第６，９０８，９１３号；同第６，６８０，３１３号；同第６，６７７，３３１号；国際公開第９８／３２７６０号および同第００／０６５８１号参照）、３位が置換フェニルまたは置換チエニルで直接置換された７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン（米国特許第７，２０５，２９１号参照）も挙げられる。また、カルバペネムとして、限定されないが、米国特許第４，９４３，５６９号および同第４，８８８，３４４号に開示されたものも挙げられる。
本発明の化合物とともに使用され得るカルバペネムの例としては、限定されないが、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニル−カルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−（２−（（（カルバモイルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル（１，８−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩化物、ＢＭＳ１８１１３９（［４Ｒ−［４α，５β，６β（Ｒ＊）］］−４−［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］−３−［（２−シアノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸）、Ｂ０２７２７（［４Ｒ−３［３Ｓ＊，５Ｓ＊（Ｒ＊）］、４α，５β，６β（Ｒ＊）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［５−［１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル］チオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸一塩酸塩）、Ｅ１０１０（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシメチル］−２−［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［ピロリジン−３（Ｒ）−イル］メチル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスルファニル］−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）、Ｓ４６６１（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸）および（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン−ｌイル］−メチル−フルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩化物が挙げられる。好ましいカルバペネムとしては、限定されないが、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、およびテビペネムが挙げられる。（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。
また、カルバペネムは、上記の化合物の薬学的に許容され得る塩、エステルおよび水和物も包含する。
カルバペネムは、溶媒（溶媒和物を形成する有機溶媒など）から、晶出または再結晶され得る。本発明は、その範囲に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）、ならびに凍結乾燥などのプロセスによって生成されたものであり得る種々の量の溶媒（水など）を含む化合物を含む。カルバペネムは、例えば、該化合物を水（好ましくは、最小限の量）に溶解させた後、この水溶液を水混和性の有機溶媒、例えば、低級脂肪族ケトン（ジ−（Ｃ１〜６）アルキルケトンなど）、または（Ｃ１〜６）アルコール（アセトンもしくはエタノールなど）と混合することにより、結晶性形態で調製され得る。また、カルバペネムの結晶性形態は、米国特許第７，１４５，００２号に開示されたようにして合成され得る。
カルバペネムの合成は、当該技術分野でよく知られており、このセクションに示した特許および特許出願に開示されている。
セファロスポリン／セファマイシン
セファロスポリンは、β−ラクタム環の核と、６員のジヒドロチアジン環を含むものである。セファマイシンは、β−ラクタム（ｌａｃｃｔａｍ）環上にさらにメトキシ基を含む。セファロスポリンおよびセファマイシンは、多くの場合、グラム陽性菌またはグラム陰性菌に対する活性を有するものであるが、典型的には、両方に対して活性であるものではない。
例示的なセファロスポリンとしては、限定されないが、４−ヒドロキシセファレキシン、セファクロール、セファドロキシル、セファジル、セファレキシン、セファマンドール、セファトリジン、セファゾリン、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフジニル、セフィネタゾール、セフィキシム、セフィゾックス、セフォタキシム、セフメタゾール、セフォビッド、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフラジン、セフスロジン、セフタジジム、セフチブテン、セフチドレン、セフチン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、セフジル、セファセトリル、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファマンドールナファート、セファピリン、セフラジン、および他の既知のセファロスポリンが挙げられ、これらはすべて、そのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩またはその薬学的に許容され得る誘導体の形態で使用してもよい。本発明の送達系において使用され得る薬学的に許容され得るセファロスポリン誘導体の例は、セフポドキシムプロキセチルおよびセフロキシムアキセチル、ＦＫ−０３７、５−アミノ−２−［［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾリウムヒドロキシド、分子内塩、硫酸塩（１：１）である。
本発明による化合物との共投与に特に適当なセファロスポリンとしては、セフォタキシム、セフトリアキソンおよびセフタジジムが挙げられ、これらは、その薬学的に許容され得る塩（例えば、そのナトリウム塩）の形態で使用してもよい。
ペニシリン
ペニシリンは、β−ラクタム環とチアゾリジン環を有する類型のβ−ラクタム系抗生物質である。ペニシリンは、感受性の、通常、グラム陽性の菌を処置するために使用される。
例示的なペニシリンとしては、限定されないが、アモキシリン、アモキシシリン、アモキシリンクラブラン酸、アンピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン（ペニシリンｇ）、カルベニシリン、カルボキシペニシリン、クロキサシリン、アモキシシリン・クラブラン酸（ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖ）、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンｖ）、ピペラシリン、ピルベニシリン、ピブメシリナム、プロカインベンジルペニシリン（プロカインペニシリン）、プロピシリン、スルベニシリン、タゾシン（β−ラクタマーゼ阻害薬タゾバクタムを伴うウレイドペニシリンピペラシリン）、チカルシリン、チメンチン、および他の既知のペニシリン、またはその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。かかるペニシリンは、その薬学的に許容され得る塩（例えば、そのナトリウム塩）の形態で使用してもよい。
ペニシリンは、そのプロドラッグの形態で使用してもよく；例えば、インビボで加水分解可能なエステルとして（例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリンおよびアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ−エチルおよびフタリジルエステル）；６−α−アミノアセトアミド側鎖を含むペニシリンのアルデヒドまたはケトン付加物として（例えば、ヘタシリン、メトアンピシリンおよびアモキシシリンの類似誘導体）；ならびにカルベニシリンおよびチカルシリンのα−エステル（例えば、フェニルおよびインダニルα−エステル）として使用され得る。
あるいはまた、アンピシリンまたはアモキシシリンは、例えば、式Ｉの化合物に関して本明細書に記載の様式で注射用または注入用懸濁剤における使用のために、両性イオン形態の微粒子の形態で（一般的には、アンピシリン三水和物またはアモキシシリン三水和物として）使用され得る。アモキシシリンは、例えば、ナトリウム塩または三水和物の形態で、本発明による組成物における使用に特に好ましい。
モノバクタム
モノバクタムは、単一のβ−ラクタムコアを有するものである。現在、アズトレオナムがモノバクタムの唯一の例である。
本発明による化合物と共投与され得る上記に記載のもの以外のβ−ラクタム系抗生物質の例はラタモキセフ（モキサラクタムＴＭ）である。
医薬適用
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、細菌感染の処置をそれを必要とする患者において行う方法を提供する。一部の特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物をβ−ラクタム系抗生物質との組合せで投与することを含む、細菌感染の処置をそれを必要とする患者において行う方法を提供する。β−ラクタム系抗生物質は、カルバペネム、セファロスポリン／セファマイシン、モノラクタムまたはペニシリンであり得る。一部の特定の実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害薬も投与され得る。β−ラクタム系抗生物質がカルバペネムである実施形態において、該方法に、さらに、ＤＨＰ阻害薬を投与することを含めてもよい。また、本発明は、治療的処置のために使用され得る医薬組成物を提供する。本明細書で用いる場合、患者は、哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタまたは霊長類であり得る。また、患者は、成体であっても子供であってもよい。好ましくは、患者は成人ヒトまたはヒト小児である。
本明細書で用いる場合、「薬理学的有効量」または「治療有効量」は、一般的に、細菌感染を引き起こす、または細菌感染に寄与する細菌細胞の正常な代謝の阻害がもたらされる式Ｉの化合物の量（あるいはまた、式Ｉの化合物とβ−ラクタム系抗菌剤の組合せの量）をいう。治療的適用において、本発明の方法および組成物は、既に細菌による感染に苦しんでいる患者に対して、該感染の症状が治癒するか、または少なくとも一部停止されるのに充分な量で投与するために使用される。この使用に有効な量は、感染の重症度および経過、治療歴、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療担当医師の判断に依存する。治療有効量は、治験の結果および／または動物モデルでの感染試験によって評価され得る。
本明細書に開示した方法および組成物による治療に適した菌（ｏｒｇａｎｉｓｍ）としては、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌（例えば、メチシリン耐性株）などのグラム陽性細菌、ならびに（ｂ）インフルエンザ菌、緑膿菌、および肺炎杆菌などのグラム陰性細菌が挙げられる。
本発明の方法および組成物で処置可能な細菌感染としては、限定されないが、複雑性腹腔内感染症、虫垂炎、急性骨盤内感染症、複雑性尿路感染症、複雑性皮膚および皮膚組織の感染症、糖尿病性足部潰瘍、院外感染性肺炎、院内感染性肺炎、急性嚢胞性線維症患者における呼吸器系の増悪（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘｃｅｒｂａｔｉｏｎ）、発熱性好中球減少症、下気道感染、細菌性敗血症、骨および関節の感染症、心内膜炎、複数菌感染症、ならびに細菌性髄膜炎が挙げられる。Ｚｈａｎｅｌら，２００７，Ｄｒｕｇｓ ６７：１０２７−１０５２およびＤａｌｈｏｆｆら，２００６，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７１：１０８５−１０９５参照。
本発明の一部の実施形態では、該増強剤とβ−ラクタム（例えば、カルバペネム）の相乗効果のため、β−ラクタムの投薬量は、単独使用されるβ−ラクタムよりも少ないことがあり得る。組合せのレジメンでのβ−ラクタムの投薬量は、単独使用されるβ−ラクタムの投薬量の１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／８、または１／１０であり得る。
本発明の種々の実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と式Ｉの化合物は、逐次または並行して投与され得る。好ましくは、β−ラクタム系抗生物質と式Ｉの化合物は一緒に投与される。並行して投与する場合、β−ラクタム系抗生物質と式Ｉの化合物は、同じ製剤で投与しても、別々の製剤で投与してもよい。逐次投与する場合、β−ラクタムまたは式Ｉの化合物のいずれかが最初に投与され得る。第１の化合物の投与後、他方の化合物は、１、２、３、４、５、１０、１５、３０または６０分以内に投与される。本発明の一態様において、カルバペネムとともにＤＨＰ阻害薬が使用される場合、これは、別々に投与してもよく、増強剤および／またはカルバペネムとの製剤で投与してもよい。
患者の病状の改善が見られたら、必要に応じて維持用量を投与する。その後、投薬量もしくは投与頻度または両方を、症状の関数として、病状の改善が維持されるレベルまで低減させてもよい。症状が所望のレベルまで軽減されたら、処置を止めてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状が再発したら長期的に断続的な処置を必要とされることがあり得る。
医薬組成物
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物が単独使用されるものである場合、式Ｉの化合物は、組成物、例えば、式Ｉの化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物の状態であり得る。本発明の別の実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、式Ｉの化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含むもの、または本質的にこれらからなるものである。式Ｉの化合物は、医薬的にまたは治療上有効な用量または量を構成するような量である。該化合物は、薬学的に許容され得る塩（すなわち、該化合物がその効果を発揮するのを妨げない無毒性の塩）として調製され得る。
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物とβ−ラクタムが別々に投与される場合、式Ｉの化合物および／またはβ−ラクタムは、組成物、例えば、式Ｉの化合物またはβ−ラクタムおよび薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物の状態であり得る。本発明の別の実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、式Ｉの化合物、β−ラクタム、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含むもの、または本質的にこれらからなるものである。したがって、本発明の製剤は、式Ｉの化合物を、β−ラクタムおよび１種類以上の薬学的にまたは治療上許容され得る担体または賦形剤と一緒に含むものであり得る。式Ｉの化合物とβ−ラクタムは、該組合せが薬学的にまたは治療上有効な用量または量を構成するような量および相対比率である。該化合物は、薬学的に許容され得る塩（すなわち、該化合物がその効果を発揮するのを妨げない無毒性の塩）として調製され得る。
一部の特定の実施形態では、本発明の組成物は、さらに、β−ラクタマーゼ阻害薬を含むものである。
薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、該化合物の投与を助長するため、例えば、該化合物の溶解性を増大させるために使用され得る。固形担体としては、例えば、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微晶質セルロース、スクロース、およびカオリンが挙げられ、他の治療用成分であってもよい。液状担体としては、例えば、滅菌水、滅菌食塩水、バッファー、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ならびに食用油（コーン油、ピーナッツ油およびゴマ油など）、ならびに例えば、ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．に記載の他の化合物が挙げられる。また、種々の当該技術分野で一般的に使用されているような佐剤を含めてもよい。例えば：フレーバー剤、着色剤、保存料、ならびに酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ）。種々の他の考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。これには、投与方法が論考されている（例えば、経口、舌下、静脈内、腹腔内、または筋肉内投与、皮下、経表面などについて）。
本明細書に記載の医薬組成物は、いくつかの適切な投薬形態で；例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、懸濁剤、液剤など；非経口投与のためには、液剤、懸濁剤、乳剤など；静脈内投与のためには、液剤；および経表面投与のためには、軟膏、経皮パッチなどで提示され得る。好ましい形態は、意図される投与様式および治療適用に依存する。一部の化合物では、組成物の調製を単純化するために該化合物の薬理学的に許容され得る塩が使用される。該化合物は、粉末または結晶性の形態、液状の溶液、または懸濁液で使用され得る。
好ましい送達経路である注射用の組成物は、アンプルまたは反復用量容器での単位投薬形態にて調製され得る。注射用組成物には、懸濁剤、液剤または乳剤（油性または水性ビヒクル中）などの形態が採用され得、種々の製剤化剤が含有され得る。あるいはまた、活性成分は、送達時に適当なビヒクル（滅菌水など）で再構成される粉末（凍結乾燥または非凍結乾燥）形態であってもよい。注射用組成物において、担体は、典型的には、滅菌水、滅菌食塩水または別の注射用液状物（例えば、筋肉内注射用のピーナッツ油）で構成されたものである。また、種々の緩衝剤、保存料などを含めてもよい。
経表面適用物は、担体中にて、例えば、軟膏、クリーム剤、ローション剤の形成には疎水性または親水性基剤中、塗布剤の形成には水性、油性またはアルコール性の液状物中、あるいは粉末剤の形成には乾燥希釈剤中にて製剤化され得る。
経口組成物には、錠剤、カプセル剤、経口懸濁剤および経口液剤などの形態が採用され得る。経口組成物には、慣用的な製剤化剤などの担体が使用され得、徐放特性形態ならびに即時送達形態が挙げられ得る。
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤が含有され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｋｉｎｓ，２００５参照。また、活性成分を無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含む錠剤も、既知の方法によって製造され得る。使用される賦形剤は、例えば、（１）不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；（２）造粒剤および崩壊剤（コーンスターチ、またはアルギン酸など）；（３）結合剤（デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）、ならびに（４）滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）であり得る。錠剤は、コーティングされていないものであってもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって持続作用がもたらされるように既知の手法でコーティングしたものであってもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。また、錠剤は、制御放出のための浸透圧式治療用錠剤を形成するため、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６０，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載された手法によってコーティングされ得る。
一部の場合では、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤の形態であり得る。また、製剤は、活性成分が水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油）と混合された軟質ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
水性懸濁剤には、通常、活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど）；分散化剤または湿潤剤（これは、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。
また、水性懸濁剤には、１種類以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル；１種類以上の着色剤；１種類以上のフレーバー剤；および１種類以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）が含有され得る。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油（液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。甘味剤およびフレーバー剤は、口当たりのよい経口調製物を得るために添加され得る。このような組成物は、酸化防止剤（アスコルビン酸など）の添加によって保存され得る。
分散性粉末剤および顆粒剤は、水性懸濁剤の調製に適している。これは、活性成分を、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存料と混合された状態で提供する。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に挙げたものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、上記の甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（オリーブ油もしくはラッカセイ油など）、または鉱油（液状パラフィンなど）またはその混合物であり得る。好適な乳化剤は、（１）天然に存在するゴム（アカシアゴムおよびトラガカントゴムなど）、（２）天然に存在するホスファチド（ダイズおよびレシチンなど）、（３）脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエートなど）、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。また、乳剤には、甘味剤およびフレーバー剤が含有され得る。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化され得る。また、かかる製剤には、粘滑剤、保存料およびフレーバー剤および着色剤も含有され得る。
カルバペネムが使用される場合、上記の医薬組成物を、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害薬と併用あるいは一緒に使用してもよい。多くのカルバペネムは、腎内酵素ＤＨＰによる攻撃に対して感受性である。この攻撃または分解により、カルバペネムの有効性が低減され得る。他方で、かかる攻撃にあまり供されることがなく、したがって、ＤＨＰ阻害薬の使用を必要としないものであり得るカルバペネムも多い。しかしながら、かかる使用は、任意選択であり、本発明の一部であると想定する。ＤＨＰの阻害薬およびそのカルバペネムとの使用は、例えば、米国特許第５，０７１，８４３号ならびに欧州特許第０００７６１４号および第００７２０１４号に開示されている。ＤＨＰ阻害薬が上記の医薬的発明にて使用される場合、ＤＨＰ阻害薬は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤との医薬組成物であってもよい。好ましいＤＨＰ阻害薬は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（シラスチンとしても知られている）、またはその有用な塩である。
本発明の一態様において、ＤＨＰ阻害薬とカルバペネムの組合せは、該２種類の化合物を薬学的に許容され得る担体中に含む医薬組成物の形態であってもよい。該２種類の化合物は、該阻害薬に対する該ペネムの重量比が１：３〜３０：１、好ましくは１：１〜５：１となるような量で使用され得る。該組合せの組成物におけるカルバペネム：ＤＨＰ阻害薬の好ましい重量比は約１：１である。
本発明の一部の特定の態様において、本発明の医薬組成物では、カルバペネム、ＤＨＰ阻害薬（シラスタチン）および薬学的に許容され得る担体との組合せでの式Ｉの化合物が想定される。
投薬および投与
本発明の医薬組成物は、非経口（静脈内もしくは筋肉内）または皮下（特に、β−ラクタム系抗生物質との組合せで使用される場合、またはβ−ラクタム系抗生物質を含む場合）投与され得る。また、該組成物を経口または舌下投与してもよい。また、本発明の化合物は、経表面的抗菌感染を処置するために使用され得る。
単一の投薬形態を得るために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。なんら理論に拘束されることなく、式Ｉの化合物とβ−ラクタムの組合せにより、β−ラクタムおよび／または式Ｉの化合物の必要投薬量が低減されると考えられる。
活性成分を合わせない場合、すなわち、別々に投与する場合、β−ラクタム系抗生物質と式Ｉの化合物は、好ましくは、並行投与または互いに１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５もしくは３０分以内の投与と整合するスケジュールにて投与される。
式Ｉの化合物の例示的な静脈内または筋肉内投薬量は、５０ｍｇ〜２ｇ、１００ｍｇ〜１ｇ、２５０ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲である。静脈内または筋肉内使用のための他の例示的な投薬量としては、０．１〜２００、０．２〜１００、０．５〜５０、または１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が挙げられる。好ましくは、該投薬量は、１日１、２、３または４回で投与される。
β−ラクタム系抗生物質は、患者に、０．１〜２００、０．２〜１００、０．５〜７５、０．７〜５０、１〜２５、または５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の日投薬量で好適に投与され得る。約５〜５０ｍｇのβ−ラクタム／ｋｇ体重が好ましい。好ましくは、該投薬量は、１日１、２、３または４回で投与される。例えば、β−ラクタムは、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１〜５ｍｇ／ｋｇ／用量の量で、分割投薬形態で、例えば、１日１、２、３または４回で筋肉内または静脈内投与され得る。
成人ヒト（およそ７０ｋｇの体重）では、５０〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇのβ−ラクタムが、好適には１日に１、２、３、４、５または６回の分割用量で投与され得る。β−ラクタムを単位投薬形態にて提示する場合、各単位用量には、好適には約２５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０〜約５００ｍｇのβ−ラクタムが含まれ得る。各単位用量は、例えば、６２．５、１００、１２５、１５０、２００または２５０ｍｇのβ−ラクタムであり得る。好ましい投薬量は、１日に１〜４回で投与される２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの抗菌薬である。より詳しくは、軽度の感染では、約２５０ｍｇを１日２または３回での用量が推奨される。高度に感受性のグラム陽性菌に対する中等度の感染では、約５００ｍｇを１日３回または４回での用量が推奨される。該抗生物質の感受性の上限の菌に対する重度の生命を脅かす感染では約１０００〜２０００ｍｇを１日３〜４回での用量が推奨され得る。
小児に対しては、約１〜１００、２．５〜５０、５〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量が好ましく；典型的には、１０ｍｇ／ｋｇの用量が推奨される。好ましくは、該投薬量は１日に１、２、３または４回で投与される。投薬単位は、成人の場合に使用されるとおりであり得る。
ヒトへの送達用の組成物には、投薬単位あたり、約０．０１％から約９９％までもの活性物質が含有され得る。好ましい範囲は約１０〜６０％である。該組成物には、一般的には約１５ｍｇ〜約２．５ｇの活性成分が含有される；しかしながら、一般に、約２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の量の投薬量を使用することが好ましい。非経口投与では、投薬単位は、典型的には純粋な化合物を、滅菌水溶液中、または液剤（これは、中性ｐＨおよび等張性に調整され得る）にすることが意図される可溶性粉末の形態で含む。
式Ｉの化合物がβ−ラクタムと共投与される場合、β−ラクタムに対する式Ｉの化合物の比率は広い範囲で異なり得る。該比率は、例えば、１００：１〜１：１００であり得；より特別には、例えば、２：１〜１：３０であり得る。本発明によるβ−ラクタムの量は、通常、慣用的に使用されている量とほぼ同様である。
投与される投薬量は、処置対象の被検体の病状および体格、投与の経路および頻度、選択された具体的な化合物に対する病原体の感受性、感染のビルレンスなどの要素に大きく依存する。しかしながら、かかる事項は、抗菌技術分野でよく知られた処置原則に従って、医師の通常の判断力に任される。感染の性質および処置対象の個人の固有性以外に、厳密な投薬量レジメンに影響を及ぼす別の要素は該化合物の分子量である。
β−ラクタマーゼ阻害薬が使用される実施形態において、β−ラクタマーゼ阻害薬に対するβ−ラクタム系抗生物質のモル比は２：１〜１８：１、好ましくは２：１〜４：１である。
本発明の一態様では、ＤＨＰ阻害薬も、式Ｉの化合物および／またはカルバペネムと逐次、または並行してのいずれかで投与される。ＤＨＰ阻害薬は、経口、筋肉内またはＩＶで、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、または１〜５ｍｇ／ｋｇ／用量の量で投与され得、例えば、１日３回または４回の分割投薬形態にするのがよい。
好ましい投薬量のレジメンおよびレベルの一例は、化合物２−［３Ｓ）−１−アセトイミドリル−ピロリジン−３−イル−チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−ｅ ｍ−３−ナトリウムカルボキシレートと、７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の結晶性形態の組合せを、滅菌水性ＩＶ注射形態（ナトリウム塩）にて、２５０または５００ｍｇのレベルのペネム化合物および約１：１（重量）のヘプテン酸あるいは２５０または５００ｍｇで共投与するものである。この用量は、ヒトに対して（各々、体重を約８０ｋｇと仮定する）、１日１〜４回で、すなわち、３．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の各薬物が投与され得る。また、このカルバペネムを、阻害薬±Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン（ｏｃｅｔｅｎｏｉｃ）酸と併用してもよく、２〜８ｍｇ／ｋｇ／用量のカルバペネムおよび１〜８ｍｇ／ｋｇ／用量の阻害薬の用量レベル（ヒトに対する概算値）で、ともに非経口投与され、かかる用量は１日１〜４回で投与される。該増強剤は上記の投薬量で添加され得る。
合成方法
構造式Ｉの化合物は、適切な物質を用いて以下のスキームの手順に従って調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示する。しかしながら、実施例に示した化合物のみが本発明とみなされる一群を形成していると解釈すべきでない。さらに、実施例に本発明の化合物の調製の詳細を示す。当業者には、保護基、試薬ならびに以下の調製手順の条件および方法の既知の変形型を用いて、このような化合物を調製できることが容易に理解されよう。また、イソシアネート、ボロン酸またはボロネートなどの化学試薬が市販のものでない場合はいつでも、かかる化学試薬は、文献に記載された数多くの方法の１つに従って容易に調製され得ることも理解されよう。温度はすべて、特に記載のない限り、摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、いずれかのエレクトロスプレーイオン質量分析（ＥＳＭＳ）で測定した。
スキーム１および２に例示した枢要な大環状中間体ＸＩＩＩの合成は、Ｔｕｃｋｅｒら，２００７，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２９：１５８３０−１５８３８に記載された手順の変形法である。充分に官能化したアミノボロン酸エステルＶを５工程で調製した。Ｌ−（Ｓ）チロシンのＮ−保護の後、フェノール残基のメチル化によって中間体ＩＩを得た。オルト特異的ヨード化、続いて、ピナコールジボランとのクロスカップリングにより、ボロン酸エステルＩＶが得られた。カルバミン酸ベンジルＩＶの水素化分解により、所望の枢要な構成単位Ｖの単離がもたらされた。また、ジペプチドＩＸも５工程で調製した。市販のＬ−（Ｓ）−４−ヒドロキシフェニルアラニンのＮ−ＢＯＣ保護の後、得られた酸ＶＩとＬ−アラニンのメチルエステルとのＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ媒介性カップリングにより、フェノールＶＩＩを得た。後者のメチル化、続いて、オルト特異的ヨード化および得られたエステルのケン化により、第２の構成単位ＩＸを得た。
スキーム１
Figure 2013522204
 大環状コアＸＩＩＩを、先に記載した２つの構成単位から６工程で調製した。アミンＶと酸ＩＸをカップリングさせ、（ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）、トリペプチドＸを得た。パラジウム触媒型の分子内クロスカップリングにより大環状化を行った。分子間クロスカップリングを回避するため、反応は高希釈度（０．０７Ｍ）で行った。ＢＯＣ保護基の除去、続いて、遊離アミンのスルホニル化によりノシル誘導体ＸＩＩを得た。スルホンアミド部分のＮ−メチル化の後、ノシル基の除去により所望のアミンＸＩＩＩを得た。
スキーム２
Figure 2013522204
 スキーム３に記載の中間体を以下のようにして調製し、続いて、大環状コアＸＩＩＩにカップリングさせた（スキーム４参照）。酸ＸＩＸは、アリールカルボン酸ＸＩＶから４工程で調製した。酸ＸＩＶは３−アミノプロパン酸メチルと、カップリング薬剤としてＥＤＣＩ／ＨＯＢｔまたはＨＡＴＵを用いてカップリングさせることができ、得られたエステルＸＶをＬｉＯＨまたはＮａＯＨの存在下でケン化した後、先に記載の条件下で、アミンＸＶＩＩとカップリングさせ、ジペプチドＸＶＩＩＩを得た。後者をケン化し、所望の中間体ＸＩＸを得た。中間体ＸＸＩを、Ｃｂｚ保護３−アミノプロパン酸メチルから、同様にして２工程で調製した。
スキーム３
Figure 2013522204
 本明細書に記載の実施例は、３つの一般的な方法（スキーム４；Ａ、ＢおよびＣ）に従って調製した。これらは、大環状コアＸＩＩＩとスキーム３に記載の中間体を使用するアミド結合形成のシーケンスによって区別される。Ｒ４残基のエピマー化が抑制され得るため、方法Ｃが好ましいものであった。方法Ａでは、まず、大環状コアＸＩＩＩを酸ＸＸＩとカップリングさせた（ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔまたはＨＡＴＵ）後、ベンジルオキシカルボニル保護基を水素化分解によって除去した。次いで、得られたアミンを酸ＸＩＶとカップリングさせ、必要であれば種々の保護基を除去した後、所望の化合物Ｉを得た。方法Ｂでは、コアＸＩＩＩをＸＩＸとカップリングさせて直接所望の化合物Ｉを得た。最後に、方法Ｃでは、まず、コアを酸ＸＸＩＩとカップリングさせ、得られたアミドＸＸＩＩＩを脱保護し、アミンＸＸＩＶを得た。後者を中間体ＸＶＩとカップリングさせ、所望の化合物Ｉを得た。種々の保護基の除去により反応シーケンスの工程を終了した。カルボン酸（Ｒ１）は、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いた対応エステルの加水分解によって得、一方、ＢＯＣ−アミン（Ｒ４，５）はＴＦＡを用いて脱保護した。一部の場合では、メチルエーテルＲ２およびＲ３のＡｌＢｒ３／プロパンチオール媒介性脱保護によっても、ＢＯＣ保護基の除去およびエステルの加水分解がもたらされた。
スキーム４
Figure 2013522204
 本明細書に記載の具体的な実施形態は、例示の目的で提供しているにすぎず、本発明は、添付の特許請求の範囲の文言に加えてかかる特許請求の範囲によって権利付与される充分な均等の範囲によってのみ限定される。実際、当業者には、前述の説明および添付の図面から、本明細書において図示および記載したものに加えて本発明の種々の変形例が自明となろう。かかる変形例は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることを意図する。
略号
ＡｌＢｒ３ 三臭化アルミニウム
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル（また、ＣＢｚ）
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７−エン
ＤＩＰＥＡ Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＢＨ４ 水素化ホウ素リチウム
ＬＲＭＳ 低分解能力質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンパラジウムジクロリド
Ｔｆ２Ｏ 無水トリフリン酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ トルエン
本発明を、以下の非限定的な実施例に関してさらに説明する。特に記載のない限り、塩基性アミン基を含む以下の実施例に記載の化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。親遊離アミンへの変換は、当該技術分野で知られた標準的な方法（例えば、ＮａＨＣＯ３などの適切な有機塩基での中和）によって行われ得る。他の所望のアミン塩は、慣用的な様式にて、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより調製され得る。あるいはまた、所望のアミン塩は、適切なイオン交換樹脂を使用することにより、トリフルオロ酢酸塩から直接調製され得る。
実験の部
以下に記載する大環状中間体ＸＩＩＩの合成は、Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ２００７，１２９（５１），１５８３０−３８によって公開された合成を若干変形したものに相当する。
中間体ＸＩＩＩ：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−（メチルアミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
Figure 2013522204
 工程１：（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル
２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチルの塩酸塩（１０００ｇ，４．２７ｍｏｌ，１．００当量，９９％）を含むアセトン／水（１／１；１６Ｌ）の溶液とＮａ２ＣＯ３（６８５．３ｇ，６．４７ｍｏｌ，１．５０当量）を負荷した。上記のものに、１０〜２０℃で撹拌しながら１時間にわたって、クロリド炭酸ベンジル（７３５．３ｇ，４．３０ｍｏｌ，１．０１当量）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を８ＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、２×５ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、３×１Ｌの１Ｍ ＨＣｌ、２×３Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム、上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。これにより、１４００ｇ（１００％）の標題化合物を白色固形物として得た。
工程２：（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（ＩＩ）
５Ｌ容の加圧槽型反応器に、（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（５００ｇ，１．５２ｍｏｌ，１．０当量）を含むアセトン（３Ｌ）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（１０５０ｇ，７．６０ｍｏｌ，５．０当量）およびヨードメタン（４３２．３ｇ，３．０７ｍｏｌ，２．０４当量）を入れた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を５ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×２ＬのＨ２Ｏと２Ｌのブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。これにより、６２４ｇ（粗製物）の標題化合物を得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程３：（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（ＩＩＩ）
窒素の不活性雰囲気をパージし、該雰囲気で維持した２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（６２４ｇ，１．８０ｍｏｌ，１．０当量）を含むＭｅＯＨ（１０Ｌ）の溶液とＡｇ２ＳＯ４（６２４．４ｇ，２．００ｍｏｌ，１．１当量）を負荷した。この混合物に、Ｉ２（５０８．３ｇ，２．００ｍｏｌ，１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。２００ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３の添加によって反応液をクエンチした。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を３Ｌの水で希釈し、次いで、２×５ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、３×１ＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液と２×３Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。これにより、９１２．４ｇ（粗製物）の標題化合物を得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程４：（２Ｓ））−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（ＩＶ）
窒素の不活性雰囲気をパージし、該雰囲気で維持した２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（１５１３ｇ，３．１６ｍｏｌ，１．００当量，９８％）を含むＤＭＳＯ（１５Ｌ）の溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９８２．５ｇ，３．８８ｍｏｌ，１．２３当量）、ＫＯＡｃ（１５８２．１ｇ，１６．１４ｍｏｌ，５．１１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７６．５ｇ，９３．７５ｍｍｏｌ，０．０３当量）を負荷した。得られた混合物を油浴中で８０℃にて２．５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。１０Ｌの水の添加によって反応液をクエンチした後、５×１０ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、２×５Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０，１：７および１：４）で溶出）。これにより、１２００ｇ（７７％）の所望の物質を黄色油状物として得た。
工程５：（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（Ｖ）
５Ｌ容の加圧槽型反応器に、（２Ｓ））−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（２７０ｇ，５１８．１２ｍｍｏｌ，１．０当量，９０％）を含むＥｔＯＨ（４Ｌ）の溶液とＰｄ／Ｃ（１０％）（１９１．７ｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、４５℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、１７７ｇ（９２％）の標題化合物を褐色油状物として得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程６：（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（ＶＩ）
２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、市販の（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（７００ｇ，４．１９ｍｏｌ，１．０当量）を含むアセトン／水（７／７Ｌ）の溶液、Ｎａ２ＣＯ３（９５９ｇ，９．０５ｍｏｌ，１．５当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（６６７ｇ，３．０６ｍｏｌ，１．００当量）を負荷した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をクエン酸でｐＨ３〜４に調整し、次いで、３×４ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、２×３Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。これにより、１０００ｇ（８９％）の所望の物質を白色固形物として得た。
工程７：（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−［（−２−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ｝プロパン酸メチル（ＶＩＩ）
２０Ｌ容３つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（７５０ｇ，２．８１ｍｏｌ，１．０当量）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−１−オール（４１７ｇ，３，０９ｍｏｌ，１．１当量）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４２９ｇ，３．０９ｍｏｌ，１．１０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１１Ｌ）およびｌ−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸（８０９ｇ，４．２１ｍｏｌ，１．５当量）を負荷した。得られた溶液に、ＴＥＡ（７３８ｇ，７．３１ｍｏｌ，２．６当量）を０℃で３０分にわたって滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３×３Ｌの水、１×２Ｌの３％ＨＣｌと２×２Ｌのブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ（２％）で溶出）。これにより、７００ｇ（７１％）の所望の物質を黄色固形物として得た。
工程８：（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−［（−２−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝プロパン酸メチル（ＶＩＩＩ）
２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−［（−２−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ｝プロパン酸メチル（７８０ｇ，２．２２ｍｏｌ，１．０当量）を含むアセトン（１４Ｌ）の溶液とＫ２ＣＯ３（１５３０ｇ，１１．０９ｍｏｌ，５．０当量）を負荷した。次いで、ヨードメタン（９５０ｇ，６．６９ｍｏｌ，３．４当量）を撹拌しながら、室温で０．５時間にわたって滴下した。得られた混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を６ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×２ＬのＨ２Ｏと２Ｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。これにより、３５０ｇ（４３％）の標題化合物を黄色固形物として得た。
工程９：（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−［（−２−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝プロパン酸メチル
標題化合物を、工程３において先に記載のようにして、（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−［（−２−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝プロパン酸メチル（７４０ｇ，２．０２ｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。これにより、９００ｇ（９０％）の所望の物質を黄色固形物として得た。
工程１０：（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−［（−２−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝プロピオン酸（ＩＸ）。
５００ｍＬ容４つ口丸底フラスコに、２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（４５ｇ，９１．４６ｍｍｏｌ，１．０当量）を含むＴＨＦ（４５０ｍＬ）の溶液を入れ、次いで、ＬｉＯＨの溶液（２Ｍ，９０ｍｌ，２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、６０ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を６０ｍｌの水で希釈し、ｐＨを２０％ＨＣｌで３〜４に調整した。得られた混合物を２×４００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、２００ｍＬの水、１００ｍｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、所望の物質（４０ｇ，９１％）を黄色油状物として得た。
工程１１：（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−６−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−１２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２，２，９−トリメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸メチル（Ｘ）
窒素の不活性雰囲気をパージし、該雰囲気で維持した１０Ｌ容３つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−［（−２−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝プロピオン酸（５４４．８ｇ，１．１４ｍｏｌ，１．０当量）を含むＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ（６．５Ｌ，２．２：１，ｖ／ｖ）の溶液、ＮａＨＣＯ３（２．９ｇ，３４．５２ｍｍｏｌ，０．３当量）、ＨＯＢｔ（４３６．１ｇ，２．８５ｍｏｌ，２．５当量）、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（４２０ｇ，１．１３ｍｏｌ，１．０当量，９０％）およびＥＤＣＩ（４８０．４ｇ，２．５１ｍｏｌ，２．２当量）を負荷した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物のｐＨを飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で８〜９に調整し、次いで、２×５ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、２×２Ｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（９０６ｇ，９９．８％）を黄色油状物として得た。
工程１２：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（ＸＩ）。
窒素の不活性雰囲気をパージし、該雰囲気で維持した２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−６−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−１２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２，２，９−トリメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸メチル（９０６ｇ，１．１４ｍｏｌ，１．０当量）を含むＣＨ３ＣＮ（１５．５Ｌ）の溶液、Ｋ３ＰＯ４（７２５．３ｇ，３．４２ｍｏｌ，３．００当量）を含む水（７１２ｍＬ）の溶液、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６．５ｇ，５６．９４ｍｍｏｌ）を負荷した。得られた混合物を油浴中で４４℃にて３時間撹拌し、次いで、５Ｌの飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。得られた混合物を１０ＬのＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水相を２×２ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機層を合わせ、２Ｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ（８０：１、次いで、６０：１）で溶出）、所望の物質（１３２ｇ，２０％）を褐色固形物として得た。
工程１３：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
２Ｌ容３つ口丸底フラスコに、（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（７２ｇ，１３２．８ｍｍｏｌ，１．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（７２０ｍＬ）の溶液を入れ、次いで、撹拌しながらＴＦＡ（１８０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を１ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＴＥＡでｐＨ８調整し、次いで、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６０から１；４０、さらに１：２０まで，ｖ／ｖ）で溶出し、標題化合物（５２．８ｇ，８６％）を淡赤色固形物として得た。
工程１４：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（ＸＩＩ）。
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（２２．６ｇ，５１．２ｍｍｏｌ，１．０当量，９９％）を含むＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１７．１ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ，２．４当量）を添加した後、４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１３．６１ｇ，６１．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を分割して添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた析出物を濾過によって収集し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄し、所望の物質（３１．５ｇ，９８％）を黄色固形物として得た。
工程１５：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−｛メチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（３１．５ｇ，５０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を含むアセトン（０．５Ｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（３５．０，２５３ｍｍｏｌ，５．０当量）およびヨードメタン（１６ｍＬ，２５６ｍｍｏｌ，５当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、上清みを濃縮した。残渣を一部ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルパッド（５００ｇ）精製し（２ＬのＣＨ２Ｃｌ２、次いで、４Ｌの５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、所望の物質（２５．３ｇ，７９％）を黄色泡状物として得た。
工程１６：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−（メチルアミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（ＸＩＩＩ）
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−｛メチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（２５．３ｍＬ，３９．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を含むアセトニトリル（５００ｍＬ）の溶液に、２−メルカプト酢酸（１８ｍＬ，２５９ｍｍｏｌ，６．６当量，９９％）と２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（６０ｍＬ，３９８ｍｍｏｌ，１０．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）、水（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留固形物を２００ｍＬの高温ＥｔＯＡｃに溶解させ、２００ｍＬのＨｅｘとともにゆっくり磨砕した。得られた固形物を濾過し、標題化合物（１５．２ｇ，８５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６．４
実施例１（方法Ｂ）
６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 工程１：（２Ｓ）−２−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）プロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチル
（２Ｓ）−２−アミノ−６−［（ｔｅｒｔ）−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチル塩酸塩（７ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬのＤＭＦの溶液に、ＨＡＴＵ（１０．７６ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（６．３２ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１２．３６ｍｌ，７０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。２つの相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を水（２×）とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。ＩＳＣＯによって精製し（２２０ｇのカートリッジのシリカゲル）（３０％から９０％までのＥｔＯＡｃを含むＨｅｘで溶出）、所望の物質（３．３３ｇ，３０％）を白色固形物として得た。
工程２：（２Ｓ）−２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチル
（２Ｓ）−２−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチル（３．３０ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を含むエタノール（４０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．７５４ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１気圧の水素下、室温で５時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を真空除去し、標題化合物（２．３５ｇ，１００％）を無色の油状物として得た。
工程３：（２Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン酸メチル
（２Ｓ）−２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチル（２．３４９ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢＴ（１．６２８ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）、４−（４−Ｎ−プロピルフェニル）安息香酸（２．０４４ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２．０３８ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃに分配した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をＩＳＣＯによって精製し（シリカゲル，１２０ｇのカートリッジ）（３０％から１００％までのＥｔＯＡｃを含むＨｅｘで溶出）、次いで、これをＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ中で撹拌し、濾過後、所望の物質（１．９１ｇ，４９％）を白色ワックス状固形物として得た。
工程４：（２Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン酸
（２Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン酸メチル（１．９１ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）の懸濁液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（１０ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で４時間撹拌し、有機溶媒を真空除去した。水層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注入し、１Ｎ ＨＣｌをゆっくり添加してｐＨを４に調整した。生成物を高温ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、標題化合物（１．７２ｇ，９３％）を白色固形物として得た。
工程５：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−（メチルアミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（ＸＩＩＩ，１．２３ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液に、ＨＯＢＴ（１．２４ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン酸（１．７２ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４１ｍｌ，８．０７ｍｍｏｌ）およびカップリング試薬ＥＤＣＩ（１．５５ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、化合物が析出するまで水を添加した。生成物を濾過し、これを水中で１５分間磨砕し、濾過後にオフホワイト色固形物を得た。生成物をＩＳＣＯによって精製し（シリカゲル，８０ｇのカートリッジ）（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（０％から２０％まで）で溶出）、所望の化合物（１．７３ｇ，６６％）である白色固形物を得た。標題化合物のＮＭＲを注意深く調べると、リジン残基がエピマー化したことがわかった。得られたジアステレオ異性体は、順相でも逆相でもクロマトグラフィーによる分離は不可能であった。ラセミ化は、工程５に記載のカップリング反応中に起こることがわかった。
工程６：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル）（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（１．２０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（４．５ｍｌ，９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、有機溶媒を真空除去した。残った水層に飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨを４に調整した。生成物を、まずＴＨＦで、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２／１）の混合物で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの混合物中で磨砕し、標題化合物（１．１１ｇ，９４％）を白色固形物として得た。
工程７：実施例１
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸（１．０９９ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（５．０ｍｌ，６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物を真空内でエバポレートし、粗製残渣をＣＨ３ＣＮ／水に溶解させ、これを凍結乾燥させ、所望の物質（１．１ｇ，１００％）を白色固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８６２．４３（実測値）８６３．５０（ＭＨ＋）。
実施例２（方法Ｂ）
５−（Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 ６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート（実施例１）（１．１０ｇ，１．１３６ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬの１−プロパンチオールの懸濁液に、ＡｌＢｒ３（４．７０ｇ，１７．６０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水を注意深く添加して反応液をクエンチし、白色固形物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、吸引によって乾燥させた。粗製固形物をＬｉｃｈｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＣＨ３ＣＮ（０％から７５％まで）を含む水で溶出）。所望の物質を含む画分を合わせた。合わせた画分にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。これを、ＣＨ３ＣＮの大部分が蒸発するまで真空濃縮した後、析出させた。得られた水相を凍結乾燥させ、標題化合物（０．６７，６２％）を白色固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８３４．４０（実測値）８３５．４５（ＭＨ＋）
実施例３（方法Ｃ）
（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 実施例３の合成のための以下に記載の手順（方法Ｃ）では、リジン残基のエピマー化が回避される。
工程１：３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸メチル
アミンβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．６７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７．２８ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、４−（４−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸（２．３０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．６９ｍｌ，３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で４日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた析出物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空乾燥させ、所望の物質（３．１１ｇ，１００％）を得た。
工程２：３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸メチル（３．１１ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（２０ｍｌ，４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、有機溶媒を容量が３分の１になるまで真空除去した。得られた水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、得られた析出物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、吸引によって乾燥させた。生成物をＣＨ３ＣＮに懸濁させ、次いで、溶媒を減圧除去して残留している水分を除き、標題化合物（２．８４ｇ，９５％）をオフホワイト色固形物として得た。
工程３：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル）（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−（メチルアミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（２．０６ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液に、ＨＯＢＴ（２．０８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３７ｍｌ，１３．６ｍｍｏｌ），（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（１．８９ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）およびカップリング試薬ＥＤＣＩ（２．６０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで、水で希釈した。析出物を濾過し、得られたケークを水で洗浄し、吸引によって乾燥させた。生成物をＩＳＣＯによって精製し（シリカゲル，８０ｇのカートリッジ）（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ（０から１０％まで）で溶出）、Ｈｅｘ中での磨耗後、所望の物質（２．６７ｇ，７２％）を白色固形物として得た。
工程４：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−２−アミノ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（１．７９ｇ，２．１８８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬのエタノールの懸濁液に、１，４−シクロヘキサジエン（８ｍｌ，８５ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間の撹拌後、触媒を濾過し、溶媒をエバポレートし、所望の物質（１，４０ｇ，９３％）を得、これを、さらに精製せずに使用した。
工程５：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−２−アミノ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（１．４０ｇ，２．０４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液に、ＨＯＢＴ（０．９４ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｍｌ，６．１３ｍｍｏｌ）、工程２の３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオン酸（０．７０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびカップリング試薬ＥＤＣＩ（１．１８ｇ．６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、水で希釈した。析出物を濾過し、得られたケークを水で洗浄し、吸引によって乾燥させた。生成物をＩＳＣＯによって精製し（シリカゲル，８０ｇのカートリッジ）（ＥｔＯＡｃ（５０から１００％まで）を含むＨｅｘ、続いて、ＭｅＯＨ（０から２０％まで）を含むＥｔＯＡｃで溶出）、Ｈｅｘ中での磨耗後、標題化合物（１．５２ｇ，７６％）を白色固形物として得た。
工程６：（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１３−（メトキシカルボニル）−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（１．５２ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬのＣＨ２Ｃ１２の溶液に、ＴＦＡ（８ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間の撹拌後、室温で、トルエンを添加し、この溶液を減圧濃縮乾固し、所望の物質（１．５４ｇ，１００％）を得、これを、そのままで次の工程に使用した。
工程７：実施例３
（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１３−（メトキシカルボニル）−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート（１．５４ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を含む１−プロパンチオール（２０ｍｌ）の溶液に、２．１８ｇのＡｌＢｒ３を一気に添加した。反応液を５０℃で２時間撹拌後、１．５０ｇのさらなるＡｌＢｒ３を添加した。０．５５８ｇのＡｌＢｒ３を添加することにより、このシーケンスをもう１回繰り返した。５０℃でさらに２時間後、３ｍＬの水と過剰のメタノールを滴下することにより反応液をクエンチした。混合物を減圧濃縮乾固し、粗製残渣をＩＳＣＯによって精製した（Ｃ１８，１３０ｇのカートリッジ）（水（１％ＴＦＡ）／ＭｅＯＨ（１５から８０％まで）で溶出）。純粋な画分を合わせ、濃縮し、残留水溶液を凍結乾燥させ、白色綿毛状固形物を得た（７９３ｍｇ，５４％）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８３４．４０（実測値）８３５．４５（ＭＨ＋）。
実施例４（方法Ｃ）
（５Ｒ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル）アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 実施例４は、工程３で（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸を使用すること以外は、実施例３で記載の手順に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８３４．４０（実測値）８３５．４５（ＭＨ＋）。
実施例５（方法Ｂ）
（５Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１３−（ヒドロキシメチル）−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 工程１：［（５Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（ヒドロキシメチル）−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１の工程５の（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（２７３ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を含む６ｍＬのＴＨＦの懸濁液に、ＬｉＢＨ４（６０．９ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で９０分間撹拌し、この溶液を室温で冷却し、これを、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯによって精製し（シリカゲル，４ｇのカートリッジ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０から１５％まで）で溶出）、標題化合物（１８８ｍｇ，７１％）を白色固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）９４８．５０（実測値）９５０．５（ＭＨ＋）
工程２：実施例５
［（５Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（ヒドロキシメチル）−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と１．５ｍＬのプロパンチオールの懸濁液に、ＡｌＢｒ３（３５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温で冷却し、水（１ｍＬ）でクエンチし、メタノール（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を減圧濃縮し、粗製残渣をＩＳＣＯによって精製した（Ｃ１８，１５．５ｇのカートリッジ）（水（１％ＴＦＡ）／ＭｅＯＨ（０から９０％まで）で溶出）。純粋な画分を合わせ、濃縮し、残留水溶液を凍結乾燥させ、標題化合物（４５ｍｇ，５７％）を白色固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８２０．４２（実測値）８２１．３（ＭＨ＋）。
実施例６（方法Ｂ）
６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（アミノカルボキシル）−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 工程１：｛６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，ｌＳ３）−１３−（アミノカルボニル）−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸（３７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３３．８ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２０．１ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の物質（２２ｍｇ，６０％）を白色固形物として得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程２：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛６−アミノ−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボキサミド
｛６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１Ｓ３）−１３−（アミノカルボニル）−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１ｍＬ）とともに共エバポレートし、所望の物質（１９．７ｍｇ）、これを、そのままで次の工程に使用した。
工程３：実施例６
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛６−アミノ−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボキサミド（１９．７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの１−プロパンチオールの懸濁液に、ＡｌＢｒ３（０．３４ｍＬ，ＣＨ２Ｂｒ２中１Ｍ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水を注意深く添加して反応液をクエンチし、得られた混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣによって精製した（ＭａｓｓＬｙｎｘ）（漸増量のＣＨ３ＣＮを含む水（０．１％ＴＦＡ）で溶出）。所望の物質を含む画分を合わせ、濃縮し、得られた水相を凍結乾燥させ、標題化合物（１２．７、６７％）を白色固形物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８３３．４１（実測値）８３４．６７（ＭＨ＋）
実施例７（方法Ｂ）
６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−（｛３−［（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 実施例７は、工程３において市販の１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例１で記載の手順に従って調製され得る。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８６８．３８（実測値）８６９．７９（ＭＨ＋）
実施例８（方法Ｃ）
（｛（４Ｓ）−５−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−オキソ−４−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ペンチル｝アミノ）（イミノ）メタンアミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 実施例８は、工程３において市販の（（１Ｓ）−１−ホルミル−４−｛［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用したこと以外は、実施例３で記載の手順に従って調製した。最終のＡｌＢｒ３／エタンチオール最終脱保護の前にグアニジンニトロ保護基を除去するためのさらなる工程が必要であった。反応は以下のようにして行った。（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−５−｛［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ｝−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（２８ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（９５％，１．５ｍＬ）と酢酸（０．５ｍＬ）の溶液に、ｐｄ／ｃ（１０％）（１０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物をセライトで濾過し、濃縮し、所望の（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−５−｛［イミノ（アミノ）メチル］アミノ｝−２−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（２７ｍｇ，１００％）を得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８６２．４０（実測値）８６３．７９（ＭＨ＋）。
実施例９（方法Ｂ）
６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 工程１：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（工程１３，ＸＩＩＩ）（３．０ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を含むプロパンチオール（１２ｍＬ）の懸濁液に、ＡｌＢｒ３（１４．４ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）を分割して０℃で１時間にわたって添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、０℃まで冷却し、３０ｍＬの水でクエンチした。揮発物質を真空内でエバポレートし、残渣を水に溶解させた。逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＬｉＣｈｒｏＰｒｅｐ ＲＰ−１８を使用し、水、次いで、１から２％までのＣＨ３ＣＮで溶出）、透明な画分を合わせ、凍結乾燥させた後、所望の物質（２．１０ｇ，９７％）を白色固形物として得た。透明な物質を得るのに２回の精製が必要であった。
工程２：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸（８００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、塩化アセチル（１４２μＬ，２．００ｍｍｏｌ）を添加した。逆相ＴＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，１／９）で出発物質が観察されなくなるまで混合物を１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４ＯＨでクエンチし、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０／１８／２）で溶出）、標題化合物（７６０ｍｇ，９２％）を白色固形物として得た。
工程３：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（７６０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１８ｍＬ）の溶液に、ＮＥｔ３（０．３１ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）とＢＯＣ−無水物（４４１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（７／３）、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出）、所望の化合物（８５０ｍｇ，９０％）を白色固形物として得た。
工程４：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，１８−ビス｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（８５０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃ１２（６ｍＬ）の溶液に、ＮＥｔ３（２．３ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７０ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温まで昇温させ、過剰量のＴｆ２０（０．５ｍＬ）を添加して反応を終了させた。最終混合物を３０分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１／１）で溶出）、所望の化合物（７５０ｍｇ，５８％）を黄色固形物として得た。
工程５：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，１８−ビス｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１５８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１３．５ｍＬ）の混合物に、ＨＣＯＯＨ（０．１５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（０．８１ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合物を２回脱気し（高真空、次いで、窒素充填）、８５℃で２．５時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで２回洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を高温ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解させ、加えて、フラッシュクロマトグラフィーに供し（Ｔｏｌ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出）、所望の物質（４００ｍｇ，８６％）を黄色固形物として得た。
工程６：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−（メチルアミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
標題化合物を、中間体ＸＩＩＩの工程１３〜１６で記載の手順に従って調製した。
実施例９は、工程３において（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−（メチルアミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチルを使用したこと以外は、実施例３で記載の手順に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８０２．４１（実測値）８０４．４（ＭＨ＋）
実施例１０（方法Ｂ）
５−｛［３−（｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 工程１：４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］安息香酸メチル
１−ブチル−４−エチニルベンゼン（１．２１ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）、４−ヨード安息香酸メチル（１．０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．２ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を６５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯによって精製し（シリカゲル，８０ｇのカートリッジ）（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０から２０％まで）で溶出）、標題化合物（１．０ｇ，９０％）を得た。
工程２：４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］安息香酸ナトリウム塩
４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］安息香酸メチル（１．０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６ｍＬ）とＭｅＯＨ（８ｍＬ）の溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ（１．７１ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた析出物を濾過し、所望の化合物（６２５ｍｇ，６１％）を得た。
工程３：（２Ｓ）−２−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸
メチル−（２Ｓ）−２−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノエート（実施例１，工程１；１．０ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機相を抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（９１０ｍｇ，９４％）を得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程４：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−２−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
標題化合物を、工程４において酸（２Ｓ）−２−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸を使用したこと以外は、実施例１，工程６に記載の手順に従って調製した。
工程５：（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−２−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチル
標題化合物を、工程４において（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［｛（２Ｓ）−２−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸メチルを使用したこと以外は、実施例１，工程２に記載の手順に従って調製した。標題化合物を、実施例１，工程１，６と７に記載の手順に従って実施例１０に変換させた。ＮＭＲスペクトルを注意深く調べると、リジン残基がラセミ化したことがわかった。得られたジアステレオ異性体は、順相でも逆相でもクロマトグラフィーによる分離は不可能であった。ラセミ化は、工程４に記載のカップリング反応中に起こることがわかった。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）９００．４４（実測値）９０１．４５（ＭＨ＋）
実施例１１（方法Ｂ）
４−［｛２−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ブタン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 工程１：（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）酢酸メチル
（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５０２ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４５ｍＬ）の冷（０℃）溶液に、ブロモ酢酸メチル（０．５０ｍｌ，５．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。得られた反応混合物に、ブラインを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。得られた混合物を相分離器に通し、有機層を濃縮した。粗製残渣をＩＳＣＯによって精製し（シリカゲル，２４ｇのカートリッジ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／（４０分間にわたって０から２０％まで）で溶出）、所望の物質（５９１ｍｇ，４２％）を無色の油状物として得た。
実施例１１は、（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）酢酸メチルを出発物質として（工程１）、実施例１，工程２〜７に記載の６つのさらなる工程で調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８６２．４３（実測値）８６３．５（ＭＨ＋）
実施例１２（方法Ｃ）
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｓ）−１−（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
Figure 2013522204
 標題化合物を、工程３において（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用し、実施例３に記載の手順に従って調製した。ＢＯＣ保護基は、工程６に記載のようにして除去した。実施例１２を、最後の工程で逆相ＨＰＬＣによって精製した（漸増量のＣＨ２ＣＮを含む水（０．１％ＴＦＡ）で溶出）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８０３．３５（実測値）８０４．２（ＭＨ＋）
実施例１３（方法Ｃ）
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．ｌ２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
Figure 2013522204
 標題化合物を、工程３において（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用し、実施例３に記載の手順に従って調製した。シーケンスの最後の工程で、エステル中間体を実施例１，工程４に記載の手順に従ってケン化した。透明な物質を得るのに精製は必要でなかった。
実施例１４
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
Figure 2013522204
 工程１：６−デシル−２−ナフトエ酸メチル
６−ブロモ−２−ナフトエ酸メチル（１５．０ｇ，５６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−デシルボロン酸（１７．９ｇ，９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３．５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を含む脱気トルエン（２８３ｍｌ）の懸濁液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（７．０９ｇ，１４．８７ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６５ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。得られた黒色反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。次いで、粗製残渣をシリカゲルパッドに通して濾過した（４０％ＥｔＯＡｃを含むＨｅｘで溶出）。濾液を減圧濃縮し、粗製生成物をＩＳＣＯによって精製し（シリカゲル，３３０ｇのカートリッジ）（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から７％まで）で溶出）、所望の物質（１９．９ｇ，９７％）を褐色固形物として得た。
工程２：６−デシル−２−ナフトエ酸
６−デシル−２−ナフトエ酸メチル（１７．９ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３９００ｍＬ，１／１）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（９０ｍｌ，１８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌し、有機溶媒を容量が３分の１になるまで真空除去した。得られた析出物を濾過し、次いで、これを水性１０％ＨＣｌ中に懸濁した。白色固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥させ、標題化合物（１４．０ｇ，８１％）を白色固形物として得た。
実施例１４は、工程１において６−デシル−２−ナフトエ酸、および工程３において（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用し、実施例３に記載の手順に従って調製した。ＢＯＣ保護基は、工程６に記載のようにして除去した。実施例１４を、最後の工程でＩＳＣＯ（シリカゲル）によって精製し（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／１％ＡｃＯＨ（５から２５％まで）で溶出）、標題化合物を白色固形物として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８７５．４５（実測値）８７６．２５（ＭＨ＋）
実施例１５
（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［４−（８−フェニルオクチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム
Figure 2013522204
 工程１：オクト−７−イン−１−イルベンゼン
リチウムアセチリド１−２ジアミノエチル錯体（１．８６ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（８０ｍＬ）の溶液に１０℃で、（６−ブロモヘキシル）ベンゼン（３．２５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。得られた混合物を１０℃で４５分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させた。混合物を水に注入し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２．４６ｇ，９８％）を黄色油状物として得た。
工程２：４−（８−フェニルオクト−１−イン−１−イル）安息香酸メチル
オクト−７−イン−１−イルベンゼン（２．６０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸メチル（１．５ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２１３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６４５ｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）を反応チューブ内に負荷し、Ｎ２をフラッシングした。ＴＨＦ（５ｍＬ）とトリエチルアミン（２．９２ｍｌ，２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩｓｃｏ（シリカゲル，１２ｇのカートリッジ）によって精製し（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０から５％まで）で溶出）、所望の物質（２．２３ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
工程３：４−（８−フェニルオクチル）安息香酸メチル
４−（８−フェニルオクト−１−イン−１−イル）安息香酸メチル（２．５５ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０．８５ｇ）とＭｅＯＨ（１６ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、所望の化合物（２．４８ｇ，９６％）を薄黄色油状物として得た。これを、さらなる精製をなんら行わずに次の工程で使用した。
工程４：４−（８−フェニルオクチル）安息香酸
４−（８−フェニルオクチル）安息香酸メチル（１６８ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ，１／１）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（７．７７ｍＬ，７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し；残留水溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ，１００％）を無色の油状物として得た。この物質を、さらなる精製をなんら行わずに次の工程で使用した。
実施例１５は、工程１において４−（８−フェニルオクチル）安息香酸を使用し、実施例３に記載の手順に従って調製した。実施例１５を、ＭＡＸ−ＲＰカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）と漸増量のＣＨ３ＣＮ（３５から６０％まで）で溶出）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）９０４．４７（実測値）９０５．５０（ＭＨ＋）。
実施例１６（方法Ｃ）
（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］
イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−［（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−オキソヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 工程１：４’−ノン−１−イン−１−イルビフェニル−４−カルボン酸メチル
ノン−１−イン（１．２６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と４’−ブロモビフェニル−４−カルボン酸メチル（１．４８ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６６ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．１９４ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を数回パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨＣｌ（１０％）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をＩＳＣＯ（シリカゲル，８０ｇのカートリッジ）で精製した（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０から１０％まで）で溶出）。次いで、生成物を高温ヘキサン中で再結晶させ、所望の物質（５７５ｍｇ，３４％）を白色固形物として得た。
工程２：４’−ノニルビフェニル−４−カルボン酸
４’−ノン−１−イン−１−イルビフェニル−４−カルボン酸メチル（５７５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（１８３ｍｇ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、４’−ノニルビフェニル−４−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ，９５％）を薄黄色油状物として得た。後者を実施例１５，工程４に記載のようにしてケン化し、標題化合物を得た。
実施例１６は、工程１において４’−ノニルビフェニル−４−カルボン酸を使用し、実施例３に記載の手順に従って調製した。実施例１６を、ＭＡＸ−ＲＰカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）と漸増量のＣＨ３ＣＮ（４０から８０％まで）で溶出）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）９１８．４９（実測値）９１９．４５（ＭＨ＋）。
実施例１７（方法Ｃ）
（５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−（｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−６−オキソヘキサン−１−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
 実施例１７は、工程１において６−デシル−２−ナフトエ酸（実施例１４，工程２）を使用し、実施例３に記載の手順に従って調製した。実施例１５を、ＭＡＸ−ＲＰカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）と漸増量のＣＨ３ＣＮ（４０から８０％まで）で溶出）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）９０６．４９（実測値）９０７．４５（ＭＨ＋）。
実施例１８（方法Ｃ）
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２）−１−（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
Figure 2013522204
 実施例１８は、工程１において４’−ノニルビフェニル−４−カルボン酸（実施例１６，工程４）、および工程３において（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用し、実施例３に記載の手順に従って調製した。ＢＯＣ保護基は、工程６に記載のようにして除去した。実施例１８を、ＭＡＸ−ＲＰカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）と漸増量のＣＨ３ＣＮ（４０から８０％まで）で溶出）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８８７．４５（実測値）８８８．４０（ＭＨ＋）。
実施例１９（方法Ｃ）
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２）−１−（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
Figure 2013522204
 実施例１９は、工程１において４’−ノニルビフェニル−４−カルボン酸（実施例１６，工程４）、および工程３において（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸を使用し、実施例３に記載の手順に従って調製した。ＢＯＣ保護基は、工程６に記載のようにして除去した。実施例１９を、ＭＡＸ−ＲＰカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）と漸増量のＣＨ３ＣＮ（４０から８０％まで）で溶出）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８７３．４３（実測値）８７４．３０（ＭＨ＋）。
実施例２０（方法Ｃ）
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
Figure 2013522204
 実施例２０は、工程１において６−デシル−２−ナフトエ酸（実施例１４，工程２）、および工程３において（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸を使用し、実施例３に記載の手順に従って調製した。ＢＯＣ保護基は、工程６に記載のようにして除去した。実施例２０を、ＭＡＸ−ＲＰカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）と漸増量のＣＨ３ＣＮ（４０から８０％まで）で溶出）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）８６１．４３（実測値）８６２．３０（ＭＨ＋）。
実施例２１〜６７
実施例２１〜６７は、先のスキームおよび実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
実施例６８
ＳｐｓＢ酵素活性の阻害
シグナルペプチダーゼ酵素活性を、蛍光に基づいたアッセイにおいて、ＳｐｓＢ源として細菌の膜画分を用いて測定した（Ｂｒｕｔｏｎら，２００３，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３８：３５１−３５６参照）。ＳｐｓＢ基質は合成リポペプチドのデカノイル−Ｋ（ＤＡＢＣＹＬ）−ＴＰＴＡＫＡ↓ＡＳＫＫＤ−Ｄ（ＥＤＡＮＳ）−ＮＨ２（ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙによって調製）である。アッセイは、２０μＭペプチド基質（Ｋｍ≒５μＭ）を用いて行い、反応は、酵素の添加（最終タンパク質濃度は０．６ｍｇ／ｍＬ）により開始した。ペプチド基質のＳｐｓＢ媒介性切断を蛍光の増大として検出した。（励起３４０ｎｍ／発光４６０ｎｍ）。結果を表１に示す。
最小および相乗阻害濃度の測定
メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株ＭＢ ５３９３（ＣＯＬ）を、Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ（ＴＳＢ，ＢＢＬ）に播種し、加湿インキュベータ内で２２０ｒｐｍで回転振盪しながら１８時間培養し、使用するまで氷上で維持した。
ある量のイミペネム（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を量り取り、滅菌１０ｍＭ ＭＯＰＳバッファー（ｐＨ７）に溶解させた。この溶液を１６００μｇ／ｍＬ，２００μｇ／ｍＬ、および２５μｇ／ｍＬまで希釈し、０．４５μｍフィルターに通して滅菌濾過した。これらの溶液から、滅菌１０ｍＭ ＭＯＰＳバッファー（ｐＨ７）を用いて７種の１：２連続希釈液を調製した。試験した最終濃度範囲は、１２８〜２μｇ／ｍＬ、１６〜０．２５μｇ／ｍＬ、および２〜０．０３μｇ／ｍＬとした。これらの溶液を、使用時まで冷蔵で維持した。
試験化合物（実施例１〜６７）は、滅菌水またはＤＭＳＯで、３．２ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。この溶液から、滅菌水を用いて１１種の連続１：２希釈液を調製した。試験した最終濃度範囲は６４〜０．０３１３μｇ／ｍＬとした。この溶液を、使用時まで冷蔵で維持した。
試験化合物の２倍連続希釈液を、９６ウェルＵ型底マイクロタイター皿において、微生物増殖培地中、阻害濃度以下のイミペネム（４μｇ／ｍＬ）の存在下および非存在下で試験した。プレートに細菌細胞を約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの終濃度まで播種した。試験プレートを３７℃で２２〜２４時間、静置状態で（ｓｔａｔｉｏｎｅｒｙ）インキュベートした。
２２時間のインキュベーション後、イミペネムの非存在下で視認可能な増殖がすべて抑制された抗生物質の最小濃度と定義する最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定した。イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｎ）の存在下で視認可能な増殖がすべて抑制された抗生物質の最小濃度と定義する相乗阻害濃度（ＳＩＣ）を測定した。結果を表１に示す。
Figure 2013522204
Figure 2013522204
実施例に示した化合物は、一般的に、ＳｐｓＢに対するＩＣ５０値が３０ｎＭ未満であり、ＭＲＳＡ Ｃｏｌ株に対するＭＩＣ値が８μｇ／ｍｌ未満である。さらに、実施例に示した化合物の多くは、カルバペネム系抗生物質であるイミペネムとともに高度の相乗作用を示す。
実施例６９：チェッカーボード試験
チェッカーボード法は、抗菌薬の組合せをインビトロで評価するために最も高頻度に使用されている手法である。Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｉｃｔｏｒ Ｌｏｒｉａｎ編，２００５）参照。チェッカーボードは、二次元の希釈スキーム：ｘ軸に沿って各ウェルが２倍希釈された同じ量の薬物Ａを含む縦列と、Ｙ軸上に各ウェルが２倍希釈された同じ量の薬物Ｂを含む横列で構成する。その結果、各ウェルが試験対象の２種類の薬物の唯一の組合せを含むものとなる。また、各薬剤単独の抗菌活性も試験する。
イミペネムを、９６ウェルＵ型底マイクロタイター皿（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の微生物増殖培地中（脳心臓滲出物ブロスまたはカチオン調整したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス＋２％ＮａＣｌのいずれか）で、Ｙ軸に沿って２倍連続希釈した。実施例１〜６７に示した化合物を９６ウェルＵ型底マイクロタイター皿の微生物増殖培地中で、Ｘ軸に沿って連続希釈した。プレートに細菌細胞を、約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの終濃度まで播種した（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ中で３７℃にて１８時間、回転振盪させながら培養した）。試験プレートを３７℃で２２〜２４時間、静置状態でインキュベートした。各薬剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、視認可能な増殖が完全に阻害されるのに必要な薬剤の最小濃度と定義した。
ＳｐｓＢ阻害薬とβ−ラクタム系抗生物質間の相乗作用を、図１に示すアイソボログラムに示す。この表示において、データは、他方の化合物の存在下における一方の化合物のＭＩＣのその単独でのＭＩＣに対する比と定義する阻害濃度（ＦＩＣ）分率で示している。ＦＩＣを互いに対してプロットすると、少なくとも１つの点が、一方の軸上の０．５から一方の軸上の０．５までを結んだ相乗作用の直線より下に含まれる場合に相乗作用が観察される。この直線は、ＦＩＣの和が０．５である点の群を表し、これより下側では単純な相加からの有意な偏差が見られ、アッセイに固有の誤差の２倍を考慮に入れる。図１のアイソボログラムは、細菌の増殖を測定するインビトロ実験でのイミペネムと実施例３の併用の相乗効果を明白に示す。イミペネムに対する漸増量の実施例３の添加または逆に、実施例３に対する漸増量のイミペネムの添加により、それぞれのＭＩＣが低下し、これは相乗作用を示す。
実施例７０：マウスモデルにおける多剤耐性黄色ブドウ球菌に対する併用試験
散在性および大腿深部ＭＲＳＡ感染マウスモデル
雌マウスのＢＡＬＢ／ｃマウス（２０〜２５ｇ）を、実験的感染の前の−４日目（２５０ｍｇ／ｋｇ，散在性）または−４／−１日目（１５０／１００ｍｇ／ｋｇ，大腿深部）に、シクロホスファミド（Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の腹腔内注射によって好中球減少状態にした。０日目に、約１〜５×１０４ＣＦＵの黄色ブドウ球菌（Ｂ株，ＭＲＳＡ ＣＯＬ）を含む０．１ｍｌの腹腔内（散在性）または筋肉内（大腿深部）注射によって好中球減少マウスを感染させた。リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ ＩＶ用液剤，Ｂｅｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ）をアッセイ対照として使用した。感染の１５分後、漸増用量の実施例３（２０，４０および８０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルをＴＩＤで、イミペネム／シラスタチンとともに、またはなしで皮下（ＳＣ）投与した（６／５０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＴＩＤ，散在性；１０／５０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＴＩＤ，大腿深部）。投与の２４時間後、マウスを安楽死させ、感染させた腎臓（散在性）または大腿部（大腿深部）を無菌的に取り出し、４ｍｌの滅菌リン酸緩衝生理食塩水（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に入れ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを９．９ｍｌの滅菌食塩水中で１００倍連続希釈し、マンニトール塩寒天プレートに入れた。プレートを３５℃で４８時間インキュベートし、大腿部ごとの残留細菌のコロニー形成単位（ＣＦＵ）を測定した。
結果
ビヒクル処置と比較すると、散在性（図２Ａ）または大腿深部（図２Ｂ）モデルのＭＲＳＡ ＣＯＬ感染動物において、漸増用量の実施例３単独の投与によってＭＲＳＡ ＣＯＬ細菌負荷量に対して奏される抗菌効果はごくわずかであることが示された。これらの用量の実施例３を、非有効用量のイミペネム／シラスタチン（それぞれ、散在性または大腿深部モデルにおいて６または１０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＴＩＤ）と共投与すると、実施例３依存性のイミペネム活性の増強と整合する細菌負荷量の２〜３ｌｏｇの減少がもたらされた。

Claims (31)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2013522204
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ（Ｒ６）Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＮＲ７Ｒ８から選択され；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２１アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、グアニジン、−ＯＲ６、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３のうちの１つ以上で置換されていてもよく；
    あるいは、Ｒ４とＲ５が、これらが直接結合している原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、グアニジン、−ＯＲ６、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３のうちの１つ以上で置換されていてもよい４〜５員の複素環を形成していてもよく；
    Ｑは、ＡｒｙＡまたはＨｅｔＡであり；
    ＡｒｙＡは、ＡｒｙＢ、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＲ６、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキル、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルケニル、またはＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキニルのうちの１つ以上で置換されていてもよいアリールであり；
    ＨｅｔＡは、ＡｒｙＢ、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＲ６、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキル、ＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルケニル、またはＡｒｙＢで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２１アルキニルのうちの１つ以上で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    ＡｒｙＢは、Ｃ１〜Ｃ２１アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいアリールであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＯＲ９、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３のうちの１つ以上で置換されていてもよく、
    Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２およびＲ３が、独立して、ＨおよびＯＲ６から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、ＯＨおよびＯＣＨ３から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ４およびＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ２１アルキルであり、該アルキルは、アミン、グアニジンまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ４およびＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ２１アルキルであり、該アルキルは、アミン、グアニジンまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｑが、
    Figure 2013522204
     である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｑが、
    Figure 2013522204
     であり、
    Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１２アルキルである、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    ５−（Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｒ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１３−（ヒドロキシメチル）−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    ６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（アミノカルボキシル）−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    ６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−（｛３−［（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ヘキサン−１−アミニウム；
    （｛（４Ｓ）−５−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−オキソ−４−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ペンチル｝アミノ）（イミノ）メタンアミニウム；
    ６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    ５−｛［３−（｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソヘキサン−１−アミニウム；
    ４−［｛２−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ブタン−１−アミニウム；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｓ）−１−（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
    （５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［４−（８−フェニルオクチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−［（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−オキソヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−（｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−６−オキソヘキサン−１−アミニウム；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２）−１−（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２）−１−（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；および
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
    からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
  10. 有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  11. さらに、有効量のβ−ラクタム系抗生物質を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. β−ラクタム系抗生物質が、カルバペネム、セファロスポリン、モノラクタムまたはペニシリンである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. カルバペネム系抗生物質がイミペネムまたはエルタペネムである、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. さらにβ−ラクタマーゼ阻害薬を含む、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. さらにＤＨＰ阻害薬を含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. ＤＨＰ阻害薬がシラスタチンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 細菌感染の処置を必要とする哺乳動物患者において行う細菌感染の処置方法であって、前記患者に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容され得るβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて細菌感染の処置に有効な量で投与することを含む方法。
  19. 前記細菌感染が、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓまたはメチシリン耐性Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓである、請求項１８に記載の方法。
  20. β−ラクタム系抗生物質が、カルバペネム、セファロスポリン、モノラクタムまたはペニシリンである、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質である、請求項２０に記載の方法。
  22. カルバペネム系抗生物質がイミペネムまたはエルタペネムである、請求項２１に記載の方法。
  23. さらに、β−ラクタマーゼ阻害薬を投与することを含む、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. さらに、ＤＨＰ阻害薬を投与することを含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. ＤＨＰ阻害薬がシラスタチンである、請求項２４に記載の方法。
  26. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物とβ−ラクタム系抗生物質が逐次投与される、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物とβ−ラクタム系抗生物質が互いの１時間以内に投与される、請求項２６に記載の方法。
  28. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物とβ−ラクタム系抗生物質が並行して投与される、請求項１８〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物とβ−ラクタム系抗生物質が同じ製剤にて投与される、請求項２８に記載の方法。
  30. 該化合物が、
    ６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    ５−（Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｒ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｒ，Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１３−（ヒドロキシメチル）−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    ６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（アミノカルボキシル）−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    ６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−（｛３−［（１，１’：４’，１”−ターフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ヘキサン−１−アミニウム；
    （｛（４Ｓ）−５−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−オキソ−４−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ペンチル｝アミノ）（イミノ）メタンアミニウム；
    ６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    ５−｛［３−（｛４−［（４−ブチルフェニル）エチニル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソヘキサン−１−アミニウム；
    ４−［｛２−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジメトキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ブタン−１−アミニウム；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｓ）−１−（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジメトキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−（３−｛［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
    （５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−｛［４−（８−フェニルオクチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］ヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−［（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］−６−オキソヘキサン−１−アミニウム；
    （５Ｓ）−６−［［（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−カルボキシ−３，１８−ジヒドロキシ−１０−メチル−８，１１−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−７−イル］（メチル）アミノ］−５−（｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−６−オキソヘキサン−１−アミニウム；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２）−１−（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２）−１−（３−｛［（４’−ノニルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸；および
    （８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−３，１８−ジヒドロキシ−１１−メチル−１４−（メチル｛［（２Ｒ）−１−｛３−［（６−デシル−２−ナフトイル）アミノ］プロパノイル｝アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１３．３．１．１２，６］イコサ−１（１９），２（２０），３，５，１５，１７−ヘキサエン−８−カルボン酸
    からなる群より選択される、請求項１８〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 薬学的に許容され得るβ−ラクタム系抗生物質との組合せにおける使用のための細菌感染の処置のための医薬の調製のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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