JP2013522204A - β−ラクタム系抗菌薬の活性を増強する橋かけ型リポ糖ペプチド関連出願の相互参照該当なし - Google Patents

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Abstract

本発明は、1型シグナルペプチダーゼ阻害薬(SpsB)である新規なリポ糖ペプチド化合物を提供する。本発明の化合物は、特に、イミペネムおよびエルタペネムなどのβ−ラクタム系抗生物質の増強剤として使用した場合、種々の細菌関連感染性疾患の処置に有用である。したがって、本発明は、本明細書に記載の化合物が単独またはβ−ラクタム系抗生物質との組合せのいずれかで使用される細菌関連感染の処置方法を提供する。

Description

本発明は、細菌性シグナルペプチダーゼの阻害薬である新規な橋かけ型リポ糖ペプチドに関する。本発明の化合物は、単独で抗菌剤として、およびβ−ラクタム系抗生物質との組合せで増強剤として、細菌感染、特に、薬物耐性スタフィロコッカス種が関与しているものの処置に有用である。したがって、本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物(ならびに薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、無水物、および溶媒和物を含む)を投与することを含み、β−ラクタム系抗生物質と一緒に投与してもよい、哺乳動物(例えば、ヒト)の細菌感染の処置方法に関する。
β−ラクタム系抗生物質は、合成の最終段階に関与している酵素反応を阻害することにより細菌細胞壁のペプチドグリカンの合成を妨げる。中でも、β−ラクタム系抗生物質は、比較的有効性が高く、副作用が低いため、最も広く使用されている抗生物質である。Wilkeら,2005,Curr Opin Microbiol 8:525−533参照。しかしながら、薬物耐性は、β−ラクタム系抗生物質に伴う大きな問題である。例えば、MRSAは、世界中で、院内感染性疾病および院外感染性疾病の大きな原因となっており、全ブドウ球菌感染の約60%を占める。MRSAに感染すると、軽微な皮膚および軟部組織への感染から生命を脅かす心内膜炎、菌血症および肺炎までの多岐にわたる多様な臨床像がもたらされる。MRSAおよび他の細菌の耐性機構の広がりため、特に、抗生物質標的の独自の組合せにより、この耐性を克服する新たな様式が望ましい。
本出願書類のこのセクションまたは任意の他のセクションにおける参考文献の引用または特定は、かかる参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを示すものと解釈されるべきでない。
Wilkeら,2005,Curr Opin Microbiol 8:525−533
本発明は、1型細菌性シグナルペプチダーゼ阻害薬(SpsB)である新規な橋かけ型リポ糖ペプチド化合物を提供する。該化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、単独で、またはβ−ラクタム系抗生物質との組合せで細菌感染の処置に有用である。特に、本発明は、式I:
Figure 2013522204
(式中、
は、C(R)O、C(ROR、COORまたはCONRから選択され;
およびRは、独立して、H、ハロゲン、OR、SR、SOおよびNRから選択され;
およびRは、独立して、水素、C〜C21アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアリールは、C〜Cアルキル、−NR、グアニジン、−OR、OCONR、COR、CONR、CN、SOR、SO、SONR、F、Cl、Br、IまたはCFのうちの1つ以上で置換されていてもよく;
あるいは、RとRが、これらが直接結合している原子と一緒に、C〜Cアルキル、−NR、グアニジン、−OR、OCONR、COR、CONR、CN、SOR、SO、SONR、F、Cl、Br、IまたはCFのうちの1つ以上で置換されていてもよい4〜5員の複素環を形成していてもよく;
Qは、AryAまたはHetAであり;
AryAは、AryB、AryBで置換されていてもよいR、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルキル、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルケニル、またはAryBで置換されていてもよいC〜C21アルキニルのうちの1つ以上で置換されていてもよいアリールであり;
HetAは、AryB、AryBで置換されていてもよいR、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルキル、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルケニル、またはAryBで置換されていてもよいC〜C21アルキニルのうちの1つ以上で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
AryBは、C〜C21アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいアリールであり;
、R、Rは、独立して、HおよびC〜Cアルキルから選択され、該アルキルは、−OR、OCONR1011、OCOR、COR、CO、CONR1011、CN、SOR、SO、SONR1011、F、Cl、Br、IまたはCFのうちの1つ以上で置換されていてもよく、
、R10、およびR11は、独立して、HおよびC〜Cアルキルから選択される)
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
第1の実施形態において、Rは、CHOH、COOHまたはCONHであり、その他の置換基は、化合物Iの一般式において示したとおりである。
第2の実施形態において、RおよびRは、独立して、HおよびORから選択され、その他の置換基は、第1の実施形態または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第3の実施形態において、RおよびRは、独立して、H、OHおよびOCHから選択されその他の置換基は、第1の実施形態または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第4の実施形態において、RおよびRは、HまたはC〜C21アルキルであり、該アルキルは、アミン、グアニジンまたは−NRで置換されていてもよく、その他の置換基は、第1、第2もしくは第3の実施形態のいずれか、または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第5の実施形態において、RおよびRは、独立して、C〜Cアルキルから選択され、その他の置換基は、第1、第2、第3もしくは第4の実施形態のいずれか、または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第6の実施形態において、Qは、
Figure 2013522204
であり、その他の置換基は、第1、第2、第3、第4もしくは第5の実施形態のいずれか、または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第7の実施形態において、Qは、
Figure 2013522204
(式中、R12はC〜C12アルキルである)
であり、その他の置換基は、第1、第2、第3、第4もしくは第5の実施形態のいずれか、または化合物Iの一般式において示したとおりである。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す実施例1〜20に(遊離塩基またはその薬学的に許容され得る塩として)示す例示的な種から選択される。
一態様において、本発明は、患者、好ましくはヒトの細菌感染の処置方法であって、該処置が、治療有効量または薬理学的有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、患者、好ましくはヒトの細菌感染の処置方法であって、該処置が、1)β−ラクタム系抗生物質と、2)式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の組合せの治療有効量または薬理学的有効量;および3)薬学的に許容され得る担体を投与することを含む方法を提供する。
β−ラクタム系抗生物質が式Iの化合物と組み合わせて使用される実施形態において、β−ラクタム系抗生物質は、カルバペネム、セファロスポリン、モノバクタムまたはペニシリンであり得る。本発明の方法に有用な例示的なカルバペネム系抗生物質としては、エルタペネム、イミペネムおよびメロペネムが挙げられる。本発明の一部の実施形態では、β−ラクタムは、β−ラクタマーゼ阻害薬とともに投与され得る。本発明の一部の実施形態では、カルバペネムはDHP阻害薬とともに、例えば、シラスタチンとともに投与され得る。
式Iの化合物とβ−ラクタム系抗生物質が組合せで使用される本発明の種々の実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と式Iの化合物は、逐次または並行して投与され得る。好ましくは、β−ラクタム系抗生物質と式Iの化合物は一緒に投与される。並行して投与する場合、β−ラクタム系抗生物質と式Iの化合物は、同じ製剤で投与しても、別々の製剤で投与してもよい。逐次投与する場合、β−ラクタムまたは式Iの化合物のいずれかが最初に投与され得る。第1の化合物の投与後、他方の化合物は、例えば、1〜60分以内、例えば、1、2、3、4、5、10、15、30または60分以内に投与される。本発明の一態様において、β−ラクタマーゼ阻害薬を使用する場合、これは、別々に投与してもよく、式Iの化合物および/またはβ−ラクタム系抗生物質との製剤で投与してもよい。本発明の一態様において、カルバペネムの安定性を改善するためにDHP阻害薬を使用する場合、これは、別々に投与してもよく、式Iの化合物および/またはカルバペネムとの製剤で投与してもよい。
本発明は、さらに、式Iの化合物、薬学的に許容され得る担体を含み、β−ラクタム系抗生物質を含んでいてもよい医薬組成物を提供する。該組合せが使用される実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と式Iの化合物は、その組合せが治療有効量を構成するような量で存在させる。式Iの化合物の増強効果のため、該組合せにおいて存在させるβ−ラクタム系抗生物質の量は、単独使用されるβ−ラクタム系抗生物質の量より少なくてもよい。一部の特定の実施形態では、該組成物は、さらにβ−ラクタマーゼ抗生物質を含む。
β−ラクタム系抗生物質がカルバペネムである実施形態において、本発明は、さらに、カルバペネム系抗生物質、DHP阻害薬、式Iの化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。β−ラクタム系抗生物質がカルバペネムである実施形態において、カルバペネム系抗生物質は、好ましくは、エルタペネム、イミペネムおよびメロペネムからなる群より選択される。
また、本発明は、(i)細菌感染の処置における、(ii)該処置のための医薬としての、または(iii)該処置のための医薬の調製における使用のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、1種類以上のさらなる治療用薬剤、例えば、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて使用されてもよい。
図1は、SpsB阻害薬とイミペネムが相乗作用して細菌の増殖をインビトロで阻害することを示す図である。MRSA株COLに対するSpsB阻害薬のMICを、該化合物の濃度を変えることにより(0.016〜16μg/ml)、種々の濃度のイミペネム(0.5〜32μg/ml)の非存在下および存在下で評価し、両方の化合物についてFIC値を得た。 図2Aは、SpsB阻害薬とイミペネムが相乗作用して、散在性MRSA感染マウスモデルにおいて、細菌の増殖を阻害することを示す図である。 図2Bは、SpsB阻害薬とイミペネムが相乗作用して、大腿深部MRSA感染マウスモデルにおいて、細菌の増殖を阻害することを示す図である。
本発明は、一部において、抗菌活性を有し、細菌性I型シグナルペプチダーゼの活性を阻害する化合物を本出願人らが見い出したことに基づく。式Iの化合物は、単独で、またはβ−ラクタム系抗生物質との組合せで(β−ラクタム系抗生物質のインビボ効果を増強する)、種々の細菌関連感染の処置に、特に、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)のメチシリン耐性株に有用である。
また、本発明は、細菌感染の処置における式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。一実施形態において、式Iの化合物は、細菌感染の処置のためにβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、すなわち、増強剤として使用され、β−ラクタム系抗生物質のインビボ効果を増強する。本発明の化合物は、イミペネムおよびエルタペネムなどの他の抗菌薬との組合せで、相乗的に、すなわち増強剤として好ましく作用する。この組合せは、1種類以上の抗菌剤に耐性である細菌、例えば、メチシリン耐性S.aureus、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属およびメチシリン耐性S.epidermisにより起こる感染に対して特に有用である。
ブドウ球菌性I型シグナルペプチダーゼであるSpsBは、移行および成熟時のほとんどの分泌型前駆体タンパク質からのN末端シグナルペプチドの切断を担う膜局在型セリンプロテアーゼである。細菌性シグナルペプチダーゼには3つの型があるが、細菌のI型シグナルペプチダーゼのみがバイアビリティに必須であることがわかっている。Paetzelら,2002,Chem Rev 102:4549−4579参照。細菌性SPase Iと真核生物性シグナルペプチダーゼは、相違する触媒機構を有し、おそらく、細菌性SPase Iを特異的に標的化する因子の交差反応性を制限していると考えられている。Sungら,1992,J.Biol.Chem.267:13154−13159;Black,M.T.,1993,J.Bacteriol.175:4957−4961;Tschantzら,1993,J.Biol.Chem.268:27349−27354参照。さらに、真核生物性シグナルペプチダーゼがミクロソームの内腔側に存在することとは対照的に、細菌性SPase Iの活性ドメインが細胞膜上に存在することにより、細菌性SPase Iが、特に魅力的な標的となる。同上参照。したがって、阻害薬は、細胞内に浸透することなく、ブドウ球菌標的に到達することができる。なんら理論に拘束されることを望まないが、SpsB阻害薬により、細胞壁のバイオジェネシスに必要とされる分泌型酵素の局在が抑制されることによって細胞壁が脆弱になり得る。また、該阻害薬によって、膜内への非プロセッシングタンパク質の蓄積が引き起こされ得、これにより、細胞壁の合成に必要とされる多くの膜局所反応が妨げられ得る。
黄色ブドウ球菌は、2種類のI型SPase;I型細菌性シグナルペプチダーゼの活性を担う活性形態(SpsB)と、触媒性残基のない不活性形態(SpsA)を有する。Paetzelら,2002,Chem Rev 102:4549−4579;Paetzelら,2000,Pharmacol & Ther 87:27−49参照。特定のβ−ラクタム系抗生物質、特に、5S立体異性体は、SPaseの阻害薬であることがわかっている。spsBのさらなる阻害薬は、Brutonら,2003,Eur J Med Chem 38:351−356;Kulanthaivelら,2004,J Biol Chem 279:36250−36258;Robertsら,2007,J Am Chem Soc 129:15830−15838;および米国特許第6,951,840号に記載されている。
本発明の一態様において、式Iの化合物は、β−ラクタム系抗菌剤の活性を、MRSAなどの薬物耐性株における該抗菌剤の感受性を誘導することによって増強するものであり得る。本発明の別の態様では、式Iの化合物は、β−ラクタム系抗菌剤の活性を、薬物感受性株における治療効果に必要とされる該抗菌剤の投薬量を低減させることによって増強するものであり得る。例えば、式Iの化合物によって感受性株における抗菌剤の最小阻害濃度(MIC)(ここで、MICは、増殖が完全に阻害される抗菌剤の最小濃度である)が低減される場合、かかる処置は、投与される抗菌剤の量の低減を可能にするため(抗生物質の副作用が低減され得る)、または投与頻度を減らすために好都合であり得る。本発明の別の態様では、式Iの化合物は、耐性の亜集団を有する不均一系の細菌集団における耐性の亜集団の出現が抑制されるように、カルバペネムなどの抗菌剤の活性を増強するものであり得る。
式Iの化合物を増強剤として使用する処置は抗菌療法に対する新たなアプローチを表し、この場合、式Iの化合物はβ−ラクタム系抗生物質と一緒に投与され(並行して、または逐次のいずれかで)、耐性菌が関与している感染の有効な処置が可能となり得るか、または感染の処置に必要な抗菌剤の量が低減され得る。増強剤は、耐性株の蔓延の増大によって臨床的有効性が限定的となっている抗菌剤の活性を向上させるために使用され得る。
本発明の化合物は、それ自体で、ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルの形態で、動物およびヒト被検体の細菌感染の処置のための増強剤として有用である。用語「薬学的に許容され得るエステル、塩または水和物」は、薬化学者には自明であり得る本発明の化合物の塩、エステルおよび水和状態の形態、例えば、実質的に無毒性であり、前記化合物の薬物動態特性(口当たりのよさ、吸収、分布、代謝および排出など)に有利な影響を及ぼし得るものをいう。性質上より実用的であり、同様に選択において重要な他の要素は、得られるバルク薬物の原料物質のコスト、易結晶化性、収率、安定性、可溶性、吸湿性および流動性である。簡便には、医薬組成物は、活性成分を薬学的に許容され得る担体と合わせることにより調製され得る。
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、明示された範囲の数の炭素原子を有し、少なくとも1つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖の非環式の不飽和炭化水素をいう。したがって、例えば、「C〜Cアルケニル」は、ビニル、(1Z)−1−プロペニル、(1E)−1−プロペニル、2−プロペニル、またはイソプロペニルをいう。
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、明示された範囲の数の炭素原子を有する任意の線形または分枝鎖のアルキル基をいう。したがって、例えば、「C1〜6アルキル」(または「C〜Cアルキル」)は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルのすべての異性体ならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルならびにメチルをいう。別の例として、「C〜Cアルキル」は、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルならびにメチルをいう。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「アルキニル」は、明示された範囲の数の炭素原子を有し、少なくとも1つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖の非環式の不飽和炭化水素をいう。
本明細書で用いる場合、用語「アリール」は、少なくとも6個の原子を有する少なくとも1つの環を含み、かかる環が3つまで存在し、これらに14個までの原子が含有され、隣接している炭素原子間に交互の(共鳴)二重結合を有しているような基をいう。例としては、限定されないが、フェニル、ビフェニルなど、ならびに縮合している環、例えば、ナフチル、フェナントレニル、フルオレノニルなどが挙げられる。好ましいアリール基はフェニル、ナフチルおよびビフェニルである。アリール基も同様に、定義しているとおりに置換されていてもよい。置換される好ましいアリールとしては、フェニル、ビフェニルおよびナフチルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、一般的には、以下に定義する複素環であって、環系全体(単環式であれ多環式であれ)が芳香族環系であるものをいう。これは、炭素原子と、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子とからなる5員または6員の単環式の芳香族環を示している場合があり得る。ヘテロアリールの代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル(またはチオフェニル)、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「複素環」(および「複素環式の」または「ヘテロシクリル」などのその変化形)は、広義で、(i)4〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式の環、(ii)7〜12員の二環式の環系、または(iii)11〜16員の三環式の環系をいい;ここで、(ii)または(iii)の各環は、その他の環(1つまたは複数)とは独立しているか、または縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環式の環、二環式の環系、または三環式の環系は、独立して、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1〜6個のヘテロ原子、または1〜4個のヘテロ原子)を含むものであり、残りは炭素原子であり(単環式の(monocylic)環は、典型的には少なくとも1個の炭素原子を含み、環系は、典型的には少なくとも2個の炭素原子を含む);窒素およびイオウヘテロ原子の1個以上が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の1個以上が第4級化されていてもよい。複素環式の環は、ヘテロ原子で結合されていても炭素原子で結合されていてもよい。ただし、該結合は、安定な構造の作出をもたらすものである。複素環式の環が置換基を有する場合、該置換基は、環内のいずれの原子(ヘテロ原子であれ炭素原子であれ)に結合されていてもよい(ただし、安定な化学構造がもたされるものとする)ことは理解されよう。
塩の例としては、アルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩など);アルカリ土類金属塩(カルシウム塩およびマグネシウム塩など);金属塩(アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩およびコバルト塩など);アミン塩、例えば、無機塩(アンモニウム塩など)および有機塩(ベンジルアミン塩、クロロプロカイン塩、ジベンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、グルコサミン塩、グアニジン塩、モルホリン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、N−メチルグルカミン塩、Ν,Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、プロカイン塩、ピロリジン塩、t−オクチルアミン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩など);ならびにアミノ酸の塩(グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩など)が挙げられる。
また、薬学的に許容され得る塩としては酸付加塩も挙げられる。とりわけ、かかる塩としては、以下のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
薬学的に許容され得る塩は、本明細書に開示した化合物から慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、該塩は、遊離酸を化学量論量または過剰の所望の塩形成性の無機または有機塩基と、適当な溶媒中または種々の組合せの溶媒中で反応させることにより調製される。あるいはまた、塩は、本明細書に開示した化合物の対応するナトリウムまたはカリウム塩から、慣用的なイオン交換プロセス(所望の塩の塩基を担持しているカチオン交換樹脂を伴う)を用いて調製され得る。
薬学的に許容され得るエステルは、医薬品化学者には容易にわかるであろうと思われるようなものであり、例えば、米国特許第4,309,438号に詳細に記載されたもの(チエナマイシン)が挙げられる。かかる薬学的に許容され得るエステルには、生理学的条件下で加水分解されるもの(例えば、生体内不安定性(biolabile)エステル)も包含される。
生体内不安定性エステルは、胃または腸粘膜からの良好な吸収、胃酸での分解に対する抵抗性などの要素のため、経口投与に好適であり得る。生体内不安定性エステルの例としてはCOOMの形態の化合物であって、式中、Mが、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはアルキルチオアリール基を表す化合物が挙げられる。これらの基は、そのアルキルまたはアリール部分がアシルまたはハロ基で置換されていてもよい。以下のM種:アセトキシメチル、1−アセトキシエチル、1−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、1−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、メトキシメチル、1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタリジルおよび(2−オキソ−5−メチル−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルは、生体内不安定性エステル形成部分の一例である。生体内不安定性エステルのさらなる例としては、COOM(式中、Mはインダニルである)の形態の化合物、および米国特許第4,479,947号に詳細に記載された他の化合物が挙げられる。
薬学的に許容され得る水和物は、水との物理的会合状態の式Iの化合物を包含する慣用的な意味で用いている。
本明細書で用いる場合、「増強剤」または「増強化合物」は、抗菌剤とともに使用した場合に抗菌活性に対して相乗効果を有する化合物をいう。したがって、増強剤は、該2つの化合物を組合せで使用した場合に抗菌剤の抗菌効果を向上させるものである。増強剤は、併用時の濃度と同様の濃度で単独使用した場合に有意な抗菌活性を有するものである必要はないが、有するものであってもよい。
本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」は、式Iの化合物(例えば、生体内不安定性エステル)のカルボキシル基の一方または両方に結合された除去可能な基を有する化合物をいう。プロドラッグの形成に有用な基は、医薬品化学者には、本明細書における教示から自明である。また、本明細書に開示した任意の化合物が任意の既知のプロドラッグ形態で使用され得る。
本明細書で用いる場合、「相乗作用」または「相乗性の」は、抗菌剤の組合せの効果であって、特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌(Staphyloccus epidermidis)(MRSE)などの菌株、および他のメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属(MRCNS)において、該組合せの抗菌活性が個々の抗菌剤の活性の総和よりも大きい効果をいう。一実施形態において、相乗作用はFIC指数0.5と定義する。
そうでないことを明示していない限り、本明細書に記載した範囲はすべて両端を含む。例えば、「1〜4個のヘテロ原子」を含むと記載された複素環式の環は、該環が、1、2、3または4個のヘテロ原子を含むものであり得ることを意味する。また、本明細書に記載した範囲はいずれも、その範囲内において、該範囲のあらゆる下位範囲を包含していることは理解されよう。したがって、例えば、「1〜4個のヘテロ原子」を含むと記載された複素環式の環は、その諸態様として、2〜4個のヘテロ原子、3個または4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、2個または3個のヘテロ原子、1個または2個のヘテロ原子、1個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子などを含む複素環式の環を包含していることを意図する。
特に記載のない限り、このような化合物の異性体形態、例えば、ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態はすべて、単離されていようと混合物の状態であろうと、本発明の範囲に含まれる。また、図示した本発明の化合物の互変異性形態も本発明の範囲に含まれる。
一般式Iの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Iの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素(H)の異なる同位体形態としては、プロチウム(H)およびジューテリウム(H)が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点(インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など)がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。
一般式Iの同位体富化化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。
いずれかの可変部が、いずれかの構成要素または本明細書に記載の化合物を図示および説明するいずれかの式において1つより多く存在している場合、各存在でのその定義は、他のどの存在でのその定義とも独立している。また、置換基および/または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。
橋かけ型リポ糖ペプチド
本発明の化合物は、ビフェニル環コアを有する橋かけ型リポ糖ペプチドである。ビフェニル環コアを有する種々の化合物が、例えば、Robertsら,2007,J Am Chem Soc 129:15830−15838および米国特許第6,951,840号に開示されている。本発明の化合物は、先行技術の化合物とは、該環コアに結合された特有のリポペプチドの側鎖が存在することによって異なる。特に、本発明は、式I:
Figure 2013522204
(式中、
は、C(R)O、C(ROR、COORまたはCONRから選択され;
およびRは、独立して、H、ハロゲン、OR、SR、SOおよびNRから選択され;
およびRは、独立して、水素、C〜C21アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアリールは、C〜Cアルキル、−NR、グアニジン、−OR、OCONR、COR、CONR、CN、SOR、SO、SONR、F、Cl、Br、IまたはCFのうちの1つ以上で置換されていてもよく;
あるいは、RとRが、これらが直接結合している原子と一緒に、C〜Cアルキル、−NR、グアニジン、−OR、OCONR、COR、CONR、CN、SOR、SO、SONR、F、Cl、Br、IまたはCFのうちの1つ以上で置換されていてもよい4〜5員の複素環を形成していてもよく;
Qは、AryAまたはHetAであり;
AryAは、AryB、AryBで置換されていてもよいR、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルキル、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルケニル、またはAryBで置換されていてもよいC〜C21アルキニルのうちの1つ以上で置換されていてもよいアリールであり;
HetAは、AryB、AryBで置換されていてもよいR、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルキル、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルケニル、またはAryBで置換されていてもよいC〜C21アルキニルのうちの1つ以上で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
AryBは、C〜C21アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいアリールであり;
、R、Rは、独立して、HおよびC〜Cアルキルから選択され、該アルキルは、−OR、OCONR1011、OCOR、COR、CO、CONR1011、CN、SOR、SO、SONR1011、F、Cl、Br、IまたはCFのうちの1つ以上で置換されていてもよく、
、R10、およびR11は、独立して、HおよびC〜Cアルキルから選択される)
の化合物または薬学的に許容され得る塩を提供する。
第1の実施形態において、Rは、CHOH、COOHまたはCONHであり、その他の置換基は、化合物Iの一般式において示したとおりである。
第2の実施形態において、RおよびRは、独立して、HおよびORから選択され、その他の置換基は、第1の実施形態または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第3の実施形態において、RおよびRは、独立して、H、OHおよびOCHから選択されその他の置換基は、第1の実施形態または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第4の実施形態において、RおよびRは、HまたはC〜C21アルキルであり、該アルキルは、アミン、グアニジンまたは−NRで置換されていてもよく、その他の置換基は、第1、第2もしくは第3の実施形態のいずれか、または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第5の実施形態において、RおよびRは、独立して、C〜Cアルキルから選択され、その他の置換基は、第1、第2、第3もしくは第4の実施形態のいずれか、または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第6の実施形態において、Qは、
Figure 2013522204
であり、その他の置換基は、第1、第2、第3、第4もしくは第5の実施形態のいずれか、または化合物Iの一般式において示したとおりである。
第7の実施形態において、Qは、
Figure 2013522204
(式中、R12はC〜C12アルキルである)であり、その他の置換基は、第1、第2、第3、第4もしくは第5の実施形態のいずれか、または化合物Iの一般式において示したとおりである。
上記の任意の実施形態において、置換体がC〜C21アルキル、C〜C21アルケニル、またはC〜C21アルキニルである場合、代わりにC〜C12、C〜C10、またはC〜Cの基を使用してもよい。
上記に示した化合物の実施形態において、各実施形態を1つ以上の他の実施形態と、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされ、当該実施形態の説明と整合する範囲内で組み合わせてもよいことを理解されたい。さらに、本明細書において提供する組成物および方法の実施形態は、該化合物のあらゆる実施形態、例えば、該化合物の実施形態の組合せによって得られるような実施形態を包含すると理解されることを理解されたい。
また、上記に示した化合物の実施形態の説明において、表示した置換は、該置換基によって、定義と整合する安定な化合物がもたらされる範囲内でのみ含まれることを理解されたい。
本発明の一部の特定の実施形態において、式Iの化合物は、以下のもの:
6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
5−(R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
(5R)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
(5R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−3,18−ジヒドロキシ−13−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
6−[[(7S,10S,13S)−13−(アミノカルボキシル)−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−({3−[(1,1’:4’,1”−ターフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ヘキサン−1−アミニウム;
({(4S)−5−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−オキソ−4−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ペンチル}アミノ)(イミノ)メタンアミニウム;
6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
5−{[3−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)プロパノイル]アミノ}−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソヘキサン−1−アミニウム;
4−[{2−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ブタン−1−アミニウム;
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2S)−1−(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−{3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[4−(8−フェニルオクチル)ベンゾイル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−[(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−オキソヘキサン−1−アミニウム;
(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−({3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−6−オキソヘキサン−1−アミニウム;
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2)−1−(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2)−1−(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アゼチジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;または
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−{3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}アゼチジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
のうちの1つ(その薬学的に許容され得る塩)である。
β−ラクタム系抗生物質
本発明の化合物は、細菌感染の処置のための抗生物質系薬剤との組合せで使用され得る。本発明によれば、一般的に、式Iの化合物を、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンもしくは他のβ−ラクタム系抗生物質またはプロドラッグと混合または併用して使用することが好都合である。また、式Iの化合物を、1種類以上のβ−ラクタム系抗生物質との組合せで使用することも好都合である。この場合、式Iの化合物とβ−ラクタム系抗生物質は、別々に投与してもよく、両方の活性成分を含む単一の組成物の形態で投与してもよい。
カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のβ−ラクタム系抗生物質は、別々の投与によるもの、あるいは本発明による組成物に内包によるもののどちらであろうと式Iの化合物との共投与に好適である。
β−ラクタム系抗生物質は、3個の炭素原子と1個の窒素原子からなる4員のβ−ラクタムコアを特徴とし、β−ラクタム系抗生物質としては、カルバペネム、セファロスポリン、モノラクタムおよびペニシリンが挙げられる。
β−ラクタマーゼの活性により、β−ラクタム系抗生物質が分解されることがあり得る。したがって、本発明の一部の特定の実施形態では、適当なβ−ラクタマーゼ阻害薬(クラブラニン(clavunic)酸、スルバクタムまたはタゾバクタムなど)が、β−ラクタム系抗生物質と一緒に、または別々のいずれかで投与され得る。例えば、Drawzら,2010,Clin Microbiol Rev 23:160−201参照。β−ラクタマーゼ阻害薬は、好ましくは、該抗生物質の即時保護が確保されるように、所望の作用部位で該抗生物質の前に利用可能であるものがよい。
カルバペネム
カルバペネムは、カルバペネム環系(5員チアゾリジンの第2の環に、窒素と隣接している4面体状の炭素原子を介して縮合している4員ラクタム環)を有する類型のβ−ラクタム系抗生物質である。カルバペネムは、グラム陽性およびグラム陰性の好気性種および嫌気性種に対して極めて広域の活性を示す傾向にあり、これは、一部において、そのβ−ラクタマーゼの存在下における高い安定性のためである。これは、ペニシリン結合タンパク質に結合することにより作用する。
カルバペネムとしては、限定されないが、2位に側鎖を有するカルバペネム(例えば、1β−メチルカルバペネム)、例えば限定されないが、2−置換アルキル−3−カルボキシカルバペネム(米国特許第5,021,565号参照);2−アリールカルバペネム(米国特許第6,277,843号参照);2−(アザ−9−フルオレノニル)カルバペネム(米国特許第5,294,610号参照)および2−(9−フルオレノニル)−カルバペネム(米国特許第5,034,384号および同第5,025,007号参照)、例えば、(ビス−第4級アンモニウム)メチル部分を含む2−(フルオレン−9−オン−3−イル)カルバペネム(米国特許第5,451,579号参照);2−ベンゾクマリニル−カルバペネム(米国特許第5,216,146号;同第5,182,384号;同第5,162,314号;および同第5,153,186号参照);2−ビフェニル−カルバペネム(米国特許第5,350,846号;同第5,192,758号;同第5,182,385号;同第5,025,006号;および同第5,011,832号参照);2−カルボリニル誘導体(米国特許第5,532,261号参照);2−(置換−ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル)カルバペネム(米国特許第5,240,920号および同第5,025,008号参照);ハロフェノキシ置換カルバペネム(米国特許第6,310,055号参照);カチオン性−S−ヘテロアリール置換基を有するカルバペネム(米国特許第5,496,816号参照);外部アルキル化単環式もしくは二環式2−第4級ヘテロアリールアルキル置換基を有するカルバペネム(米国特許第4,729,993号参照)または内部もしくは外部アルキル化単環式もしくは二環式2−第4級ヘテロアリールアルキルチオメチル置換基を有するカルバペネム(米国特許第4,725,594号参照);2−ヘテロアリリウム脂肪族置換基を有するカルバペネム(米国特許第4,680,292号参照);2−ナフチル−カルバペネム(米国特許第5,006,519号および同第5,032,587号参照);2−ナフトスルタムカルバペネム(米国特許第6,399,597号;同第6,294,529号;同第6,251,890号;同第6,140,318号;同第6,008,212号;同第5,994,345号;同第5,994,343号;同第5,756,725号参照)、例えば、2−(ナフトスルタミル)メチル−カルバペネム(米国特許第6,221,859号参照)、2位が、CH基を介して連結された1,1ジオキソ−2,3−ジヒドロ−ナフト[1,8−de][1,2]チアジン−2−イル基もしくは1,1,3トリオキソ−2,3−ジヒドロ−ナフト[1,8−de][1,2]チアジン−2−イル基で置換されているカルバペネム(米国特許第6,346,526号)またはCH基を介して連結された1,1−ジオキソ−2H−1−チア−2,3−ジアザ−ナフタレンで置換されているカルバペネム(米国特許第6,346,525号参照);2−(N−イミダゾリウムフェニル)−カルバペネム(米国特許第5,276,149号参照);2−フェナントリジニルカルバペネム(carbaphenem)(米国特許第5,336,674号;同第5,328,904号;同第5,214,139号および同第5,153,185号参照);2−フェナントレニル−カルバペネム(米国特許第5,177,202号;同第5,004,740号および同第5,004,739号参照);2−フェナントリドニル−カルバペネム、例えば、カチオン化可能な置換基を有する2−フェナントリドニルカルバペネム(米国特許第5,157,033号参照);2−フェニル−カルバペネム(米国特許第5,334,590号および同第5,256,777号参照)、例えば、2−(ヘテロアリリウムアルキル)フェニルカルバペネム(米国特許第4,978,659号参照)、2−(ヘテロアリール置換され)フェニルカルバペネム(米国特許第5,034,385号参照)、2−(ヘテロシクリルアルキル)フェニルカルバペネム(米国特許第5,247,074号;同第5,037,820号および同第4,962,101号参照)、2−(ヘテロシクリルヘテロアリリウムアルキル)フェニルカルバペネム(米国特許第5,362,723号参照)、2−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム(米国特許第5,143,914号および同第5,128,335号参照)、例えば、カチオン性2−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム(米国特許第5,342,933号参照)、2−ヨード−置換フェニル(米国特許第6,255,300号参照);(N−ピリジニウムフェニル)−カルバペネム(米国特許第5,382,575号参照)、トリアゾリルおよびテトラゾリルフェニル置換カルバペネム(米国特許第5,350,746号参照)、例えば、2−(1,2,3−トリアゾリル置換)フェニルカルバペネム(米国特許第5,208,229号参照)、ならびに2−(キノリニウムアルキルおよびイソキノリニウムアルキル)フェニルカルバペネム(米国特許第5,124,323号および同第5,055,463号参照);2−(2−置換ピロリジン−4−イル)チオ−カルバペネム(米国特許第5,756,765号および同第5,641,770号参照);2−(3−ピリジル)−カルバペネム(米国特許第5,409,920号参照);2−(非置換または炭素置換)−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸誘導体(米国特許第5,258,509号および同第4,775,669号参照);2位が、CH基を介して連結された9,9−ジオキソ−10H−9−チア−10−アザ−フェナントレンで置換されているカルバペネム(米国特許第6,294,528号参照);2位が、CH基を介して連結された縮合二環式および三環式2,2−ジオキソ−3−X−2−チア−1−アザ−シクロペンタ環系で置換されているカルバペネム(米国特許第6,291,448号および同第6,265,395号参照);ならびに2位が、−Z−CH−基(式中、Zは、トランス−エテンジイル基、エチンジイル基を表すか、または存在していない)を介して連結された2−メルカプトベンゾチアゾール部分で置換されているカルバペネム(米国特許第6,288,054号参照)が挙げられる。
また、カルバペネムとしては、限定されないが、3−リン酸カルバペネム(米国特許第4,565,808号参照);6−アミド−カルバペネム(米国特許第5,183,887号参照)、例えば限定されないが、6−アミド−1−メチルカルバペネム(米国特許第5,138,050号参照)および6−アミド−1−メチル−2−(置換−チオ)カルバペネム(米国特許第5,395,931号参照);橋かけ型カルバペネム、例えば、橋かけ型ビフェニルカルバペネム(米国特許第5,401,735号;同第5,384,317号;同第5,374,630号;同第5,372,993号参照);環状アミジニルおよび環状グアニジニルチオカルバペネム(米国特許第4,717,728号参照);ならびに三環式カルバペネム化合物(米国特許第6,284,753号および同第6,207,823;国際公開第92/03437号参照)も挙げられる。
また、カルバペネムとしては、限定されないが、1β−メチルカルバペネム誘導体(米国特許第7,001,897号;同第6,479,478号;同第5,583,218号;同第5,208,348号;同第5,153,187号;国際公開第98/34936号および同第99/57121号;日本国特許出願公開第2−49783号、同第8−53453号参照);カルボキシ置換フェニル基を有するカルバペネム(米国特許第5,478,820号参照);カルバペネム環の2位に置換イミダゾ[5,l−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導体(米国特許第6,908,913号;同第6,680,313号;同第6,677,331号;国際公開第98/32760号および同第00/06581号参照)、3位が置換フェニルまたは置換チエニルで直接置換された7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン(米国特許第7,205,291号参照)も挙げられる。また、カルバペネムとして、限定されないが、米国特許第4,943,569号および同第4,888,344号に開示されたものも挙げられる。
本発明の化合物とともに使用され得るカルバペネムの例としては、限定されないが、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、(4R,5S,6S)−3−[3S,5S)−5−(3−カルボキシフェニル−カルバモイル)ピロリジン−3−イルチオ]−6−(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、(1S,5R,6S)−2−(4−(2−(((カルバモイルメチル)−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−エチル(1,8−ナフトスルタム)メチル)−6−[1(R)−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシレートの塩化物、BMS181139([4R−[4α,5β,6β(R)]]−4−[2−[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]−3−[(2−シアノエチル)チオ]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸)、B02727([4R−3[3S*,5S*(R)]、4α,5β,6β(R)]]−6−(1−ヒドロキシエチル)−3−[[5−[1−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−3−ピロリジニル]チオ]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸一塩酸塩)、E1010((1R,5S,6S)−6−[1(R)−ヒドロキシメチル]−2−[2(S)−[1(R)−ヒドロキシ−1−[ピロリジン−3(R)−イル]メチル]ピロリジン−4(S)−イルスルファニル]−1−メチル−1−カルバ−2−ペネム−3−カルボン酸塩酸塩)、S4661((1R,5S,6S)−2−[(3S,5S)−5−(スルファモイルアミノメチル)ピロリジン−3−イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸)および(1S,5R,6S)−1−メチル−2−{7−[4−(アミノカルボニルメチル)−1,4−ジアゾニアビシクロ(2.2.2)オクタン−lイル]−メチル−フルオレン−9−オン−3−イル}−6−(1R−ヒドロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレートの塩化物が挙げられる。好ましいカルバペネムとしては、限定されないが、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、およびテビペネムが挙げられる。(4R,5S,6S)−3−[(3S,5S)−5−(3−カルボキシフェニルカルバモイル)ピロリジン−3−イルチオ]−6−(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸。
また、カルバペネムは、上記の化合物の薬学的に許容され得る塩、エステルおよび水和物も包含する。
カルバペネムは、溶媒(溶媒和物を形成する有機溶媒など)から、晶出または再結晶され得る。本発明は、その範囲に、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)、ならびに凍結乾燥などのプロセスによって生成されたものであり得る種々の量の溶媒(水など)を含む化合物を含む。カルバペネムは、例えば、該化合物を水(好ましくは、最小限の量)に溶解させた後、この水溶液を水混和性の有機溶媒、例えば、低級脂肪族ケトン(ジ−(C1〜6)アルキルケトンなど)、または(C1〜6)アルコール(アセトンもしくはエタノールなど)と混合することにより、結晶性形態で調製され得る。また、カルバペネムの結晶性形態は、米国特許第7,145,002号に開示されたようにして合成され得る。
カルバペネムの合成は、当該技術分野でよく知られており、このセクションに示した特許および特許出願に開示されている。
セファロスポリン/セファマイシン
セファロスポリンは、β−ラクタム環の核と、6員のジヒドロチアジン環を含むものである。セファマイシンは、β−ラクタム(lacctam)環上にさらにメトキシ基を含む。セファロスポリンおよびセファマイシンは、多くの場合、グラム陽性菌またはグラム陰性菌に対する活性を有するものであるが、典型的には、両方に対して活性であるものではない。
例示的なセファロスポリンとしては、限定されないが、4−ヒドロキシセファレキシン、セファクロール、セファドロキシル、セファジル、セファレキシン、セファマンドール、セファトリジン、セファゾリン、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフジニル、セフィネタゾール、セフィキシム、セフィゾックス、セフォタキシム、セフメタゾール、セフォビッド、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフラジン、セフスロジン、セフタジジム、セフチブテン、セフチドレン、セフチン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、セフジル、セファセトリル、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファマンドールナファート、セファピリン、セフラジン、および他の既知のセファロスポリンが挙げられ、これらはすべて、そのプロドラッグ、その薬学的に許容され得る塩またはその薬学的に許容され得る誘導体の形態で使用してもよい。本発明の送達系において使用され得る薬学的に許容され得るセファロスポリン誘導体の例は、セフポドキシムプロキセチルおよびセフロキシムアキセチル、FK−037、5−アミノ−2−[[(6R,7R)−7−[[(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−3−イル]メチル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾリウムヒドロキシド、分子内塩、硫酸塩(1:1)である。
本発明による化合物との共投与に特に適当なセファロスポリンとしては、セフォタキシム、セフトリアキソンおよびセフタジジムが挙げられ、これらは、その薬学的に許容され得る塩(例えば、そのナトリウム塩)の形態で使用してもよい。
ペニシリン
ペニシリンは、β−ラクタム環とチアゾリジン環を有する類型のβ−ラクタム系抗生物質である。ペニシリンは、感受性の、通常、グラム陽性の菌を処置するために使用される。
例示的なペニシリンとしては、限定されないが、アモキシリン、アモキシシリン、アモキシリンクラブラン酸、アンピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン(ペニシリンg)、カルベニシリン、カルボキシペニシリン、クロキサシリン、アモキシシリン・クラブラン酸(co−amoxiclav)、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、フェノキシメチルペニシリン(ペニシリンv)、ピペラシリン、ピルベニシリン、ピブメシリナム、プロカインベンジルペニシリン(プロカインペニシリン)、プロピシリン、スルベニシリン、タゾシン(β−ラクタマーゼ阻害薬タゾバクタムを伴うウレイドペニシリンピペラシリン)、チカルシリン、チメンチン、および他の既知のペニシリン、またはその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。かかるペニシリンは、その薬学的に許容され得る塩(例えば、そのナトリウム塩)の形態で使用してもよい。
ペニシリンは、そのプロドラッグの形態で使用してもよく;例えば、インビボで加水分解可能なエステルとして(例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリンおよびアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ−エチルおよびフタリジルエステル);6−α−アミノアセトアミド側鎖を含むペニシリンのアルデヒドまたはケトン付加物として(例えば、ヘタシリン、メトアンピシリンおよびアモキシシリンの類似誘導体);ならびにカルベニシリンおよびチカルシリンのα−エステル(例えば、フェニルおよびインダニルα−エステル)として使用され得る。
あるいはまた、アンピシリンまたはアモキシシリンは、例えば、式Iの化合物に関して本明細書に記載の様式で注射用または注入用懸濁剤における使用のために、両性イオン形態の微粒子の形態で(一般的には、アンピシリン三水和物またはアモキシシリン三水和物として)使用され得る。アモキシシリンは、例えば、ナトリウム塩または三水和物の形態で、本発明による組成物における使用に特に好ましい。
モノバクタム
モノバクタムは、単一のβ−ラクタムコアを有するものである。現在、アズトレオナムがモノバクタムの唯一の例である。
本発明による化合物と共投与され得る上記に記載のもの以外のβ−ラクタム系抗生物質の例はラタモキセフ(モキサラクタムTM)である。
医薬適用
本発明は、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、細菌感染の処置をそれを必要とする患者において行う方法を提供する。一部の特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物をβ−ラクタム系抗生物質との組合せで投与することを含む、細菌感染の処置をそれを必要とする患者において行う方法を提供する。β−ラクタム系抗生物質は、カルバペネム、セファロスポリン/セファマイシン、モノラクタムまたはペニシリンであり得る。一部の特定の実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害薬も投与され得る。β−ラクタム系抗生物質がカルバペネムである実施形態において、該方法に、さらに、DHP阻害薬を投与することを含めてもよい。また、本発明は、治療的処置のために使用され得る医薬組成物を提供する。本明細書で用いる場合、患者は、哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタまたは霊長類であり得る。また、患者は、成体であっても子供であってもよい。好ましくは、患者は成人ヒトまたはヒト小児である。
本明細書で用いる場合、「薬理学的有効量」または「治療有効量」は、一般的に、細菌感染を引き起こす、または細菌感染に寄与する細菌細胞の正常な代謝の阻害がもたらされる式Iの化合物の量(あるいはまた、式Iの化合物とβ−ラクタム系抗菌剤の組合せの量)をいう。治療的適用において、本発明の方法および組成物は、既に細菌による感染に苦しんでいる患者に対して、該感染の症状が治癒するか、または少なくとも一部停止されるのに充分な量で投与するために使用される。この使用に有効な量は、感染の重症度および経過、治療歴、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療担当医師の判断に依存する。治療有効量は、治験の結果および/または動物モデルでの感染試験によって評価され得る。
本明細書に開示した方法および組成物による治療に適した菌(organism)としては、Enterococcus faecalis、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(例えば、メチシリン耐性株)などのグラム陽性細菌、ならびに(b)インフルエンザ菌、緑膿菌、および肺炎杆菌などのグラム陰性細菌が挙げられる。
本発明の方法および組成物で処置可能な細菌感染としては、限定されないが、複雑性腹腔内感染症、虫垂炎、急性骨盤内感染症、複雑性尿路感染症、複雑性皮膚および皮膚組織の感染症、糖尿病性足部潰瘍、院外感染性肺炎、院内感染性肺炎、急性嚢胞性線維症患者における呼吸器系の増悪(pulmonary excerbation)、発熱性好中球減少症、下気道感染、細菌性敗血症、骨および関節の感染症、心内膜炎、複数菌感染症、ならびに細菌性髄膜炎が挙げられる。Zhanelら,2007,Drugs 67:1027−1052およびDalhoffら,2006,Biochem Pharmacol 71:1085−1095参照。
本発明の一部の実施形態では、該増強剤とβ−ラクタム(例えば、カルバペネム)の相乗効果のため、β−ラクタムの投薬量は、単独使用されるβ−ラクタムよりも少ないことがあり得る。組合せのレジメンでのβ−ラクタムの投薬量は、単独使用されるβ−ラクタムの投薬量の1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/8、または1/10であり得る。
本発明の種々の実施形態において、β−ラクタム系抗生物質と式Iの化合物は、逐次または並行して投与され得る。好ましくは、β−ラクタム系抗生物質と式Iの化合物は一緒に投与される。並行して投与する場合、β−ラクタム系抗生物質と式Iの化合物は、同じ製剤で投与しても、別々の製剤で投与してもよい。逐次投与する場合、β−ラクタムまたは式Iの化合物のいずれかが最初に投与され得る。第1の化合物の投与後、他方の化合物は、1、2、3、4、5、10、15、30または60分以内に投与される。本発明の一態様において、カルバペネムとともにDHP阻害薬が使用される場合、これは、別々に投与してもよく、増強剤および/またはカルバペネムとの製剤で投与してもよい。
患者の病状の改善が見られたら、必要に応じて維持用量を投与する。その後、投薬量もしくは投与頻度または両方を、症状の関数として、病状の改善が維持されるレベルまで低減させてもよい。症状が所望のレベルまで軽減されたら、処置を止めてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状が再発したら長期的に断続的な処置を必要とされることがあり得る。
医薬組成物
本発明の一実施形態において、式Iの化合物が単独使用されるものである場合、式Iの化合物は、組成物、例えば、式Iの化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物の状態であり得る。本発明の別の実施形態において、組成物(例えば、医薬組成物)は、式Iの化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含むもの、または本質的にこれらからなるものである。式Iの化合物は、医薬的にまたは治療上有効な用量または量を構成するような量である。該化合物は、薬学的に許容され得る塩(すなわち、該化合物がその効果を発揮するのを妨げない無毒性の塩)として調製され得る。
本発明の別の実施形態において、式Iの化合物とβ−ラクタムが別々に投与される場合、式Iの化合物および/またはβ−ラクタムは、組成物、例えば、式Iの化合物またはβ−ラクタムおよび薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物の状態であり得る。本発明の別の実施形態において、組成物(例えば、医薬組成物)は、式Iの化合物、β−ラクタム、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含むもの、または本質的にこれらからなるものである。したがって、本発明の製剤は、式Iの化合物を、β−ラクタムおよび1種類以上の薬学的にまたは治療上許容され得る担体または賦形剤と一緒に含むものであり得る。式Iの化合物とβ−ラクタムは、該組合せが薬学的にまたは治療上有効な用量または量を構成するような量および相対比率である。該化合物は、薬学的に許容され得る塩(すなわち、該化合物がその効果を発揮するのを妨げない無毒性の塩)として調製され得る。
一部の特定の実施形態では、本発明の組成物は、さらに、β−ラクタマーゼ阻害薬を含むものである。
薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、該化合物の投与を助長するため、例えば、該化合物の溶解性を増大させるために使用され得る。固形担体としては、例えば、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微晶質セルロース、スクロース、およびカオリンが挙げられ、他の治療用成分であってもよい。液状担体としては、例えば、滅菌水、滅菌食塩水、バッファー、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ならびに食用油(コーン油、ピーナッツ油およびゴマ油など)、ならびに例えば、MERCK INDEX,Merck & Co.,Rahway,N.J.に記載の他の化合物が挙げられる。また、種々の当該技術分野で一般的に使用されているような佐剤を含めてもよい。例えば:フレーバー剤、着色剤、保存料、ならびに酸化防止剤(例えば、ビタミンE、アスコルビン酸、BHTおよびBHA)。種々の他の考慮事項は、例えば、Gilmanら(編)(1990)Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版,Pergamon Pressに記載されている。これには、投与方法が論考されている(例えば、経口、舌下、静脈内、腹腔内、または筋肉内投与、皮下、経表面などについて)。
本明細書に記載の医薬組成物は、いくつかの適切な投薬形態で;例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、懸濁剤、液剤など;非経口投与のためには、液剤、懸濁剤、乳剤など;静脈内投与のためには、液剤;および経表面投与のためには、軟膏、経皮パッチなどで提示され得る。好ましい形態は、意図される投与様式および治療適用に依存する。一部の化合物では、組成物の調製を単純化するために該化合物の薬理学的に許容され得る塩が使用される。該化合物は、粉末または結晶性の形態、液状の溶液、または懸濁液で使用され得る。
好ましい送達経路である注射用の組成物は、アンプルまたは反復用量容器での単位投薬形態にて調製され得る。注射用組成物には、懸濁剤、液剤または乳剤(油性または水性ビヒクル中)などの形態が採用され得、種々の製剤化剤が含有され得る。あるいはまた、活性成分は、送達時に適当なビヒクル(滅菌水など)で再構成される粉末(凍結乾燥または非凍結乾燥)形態であってもよい。注射用組成物において、担体は、典型的には、滅菌水、滅菌食塩水または別の注射用液状物(例えば、筋肉内注射用のピーナッツ油)で構成されたものである。また、種々の緩衝剤、保存料などを含めてもよい。
経表面適用物は、担体中にて、例えば、軟膏、クリーム剤、ローション剤の形成には疎水性または親水性基剤中、塗布剤の形成には水性、油性またはアルコール性の液状物中、あるいは粉末剤の形成には乾燥希釈剤中にて製剤化され得る。
経口組成物には、錠剤、カプセル剤、経口懸濁剤および経口液剤などの形態が採用され得る。経口組成物には、慣用的な製剤化剤などの担体が使用され得、徐放特性形態ならびに即時送達形態が挙げられ得る。
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される1種類以上の薬剤が含有され得る。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams & Willkins,2005参照。また、活性成分を無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含む錠剤も、既知の方法によって製造され得る。使用される賦形剤は、例えば、(1)不活性希釈剤(炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど);(2)造粒剤および崩壊剤(コーンスターチ、またはアルギン酸など);(3)結合剤(デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど)、ならびに(4)滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど)であり得る。錠剤は、コーティングされていないものであってもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって持続作用がもたらされるように既知の手法でコーティングしたものであってもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。また、錠剤は、制御放出のための浸透圧式治療用錠剤を形成するため、米国特許第4,256,108号;同第4,160,452号;および同第4,265,874号に記載された手法によってコーティングされ得る。
一部の場合では、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤の形態であり得る。また、製剤は、活性成分が水または油性媒体(例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油)と混合された軟質ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
水性懸濁剤には、通常、活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤(カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど);分散化剤または湿潤剤(これは、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物(ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど)、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。
また、水性懸濁剤には、1種類以上の保存料(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn−プロピル;1種類以上の着色剤;1種類以上のフレーバー剤;および1種類以上の甘味剤(スクロースまたはサッカリンなど)が含有され得る。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油(液状パラフィン)中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。甘味剤およびフレーバー剤は、口当たりのよい経口調製物を得るために添加され得る。このような組成物は、酸化防止剤(アスコルビン酸など)の添加によって保存され得る。
分散性粉末剤および顆粒剤は、水性懸濁剤の調製に適している。これは、活性成分を、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種類以上の保存料と混合された状態で提供する。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に挙げたものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、上記の甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油(オリーブ油もしくはラッカセイ油など)、または鉱油(液状パラフィンなど)またはその混合物であり得る。好適な乳化剤は、(1)天然に存在するゴム(アカシアゴムおよびトラガカントゴムなど)、(2)天然に存在するホスファチド(ダイズおよびレシチンなど)、(3)脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエートなど)、(4)前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。また、乳剤には、甘味剤およびフレーバー剤が含有され得る。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化され得る。また、かかる製剤には、粘滑剤、保存料およびフレーバー剤および着色剤も含有され得る。
カルバペネムが使用される場合、上記の医薬組成物を、デヒドロペプチダーゼ(DHP)阻害薬と併用あるいは一緒に使用してもよい。多くのカルバペネムは、腎内酵素DHPによる攻撃に対して感受性である。この攻撃または分解により、カルバペネムの有効性が低減され得る。他方で、かかる攻撃にあまり供されることがなく、したがって、DHP阻害薬の使用を必要としないものであり得るカルバペネムも多い。しかしながら、かかる使用は、任意選択であり、本発明の一部であると想定する。DHPの阻害薬およびそのカルバペネムとの使用は、例えば、米国特許第5,071,843号ならびに欧州特許第0007614号および第0072014号に開示されている。DHP阻害薬が上記の医薬的発明にて使用される場合、DHP阻害薬は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤との医薬組成物であってもよい。好ましいDHP阻害薬は、7−(L−2−アミノ−2−カルボキシエチルチオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸(シラスチンとしても知られている)、またはその有用な塩である。
本発明の一態様において、DHP阻害薬とカルバペネムの組合せは、該2種類の化合物を薬学的に許容され得る担体中に含む医薬組成物の形態であってもよい。該2種類の化合物は、該阻害薬に対する該ペネムの重量比が1:3〜30:1、好ましくは1:1〜5:1となるような量で使用され得る。該組合せの組成物におけるカルバペネム:DHP阻害薬の好ましい重量比は約1:1である。
本発明の一部の特定の態様において、本発明の医薬組成物では、カルバペネム、DHP阻害薬(シラスタチン)および薬学的に許容され得る担体との組合せでの式Iの化合物が想定される。
投薬および投与
本発明の医薬組成物は、非経口(静脈内もしくは筋肉内)または皮下(特に、β−ラクタム系抗生物質との組合せで使用される場合、またはβ−ラクタム系抗生物質を含む場合)投与され得る。また、該組成物を経口または舌下投与してもよい。また、本発明の化合物は、経表面的抗菌感染を処置するために使用され得る。
単一の投薬形態を得るために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。なんら理論に拘束されることなく、式Iの化合物とβ−ラクタムの組合せにより、β−ラクタムおよび/または式Iの化合物の必要投薬量が低減されると考えられる。
活性成分を合わせない場合、すなわち、別々に投与する場合、β−ラクタム系抗生物質と式Iの化合物は、好ましくは、並行投与または互いに1、2、3、4、5、10、15、20、25もしくは30分以内の投与と整合するスケジュールにて投与される。
式Iの化合物の例示的な静脈内または筋肉内投薬量は、50mg〜2g、100mg〜1g、250mg〜750mgの範囲である。静脈内または筋肉内使用のための他の例示的な投薬量としては、0.1〜200、0.2〜100、0.5〜50、または1〜25mg/kg/日の範囲が挙げられる。好ましくは、該投薬量は、1日1、2、3または4回で投与される。
β−ラクタム系抗生物質は、患者に、0.1〜200、0.2〜100、0.5〜75、0.7〜50、1〜25、または5〜20mg/kg体重の日投薬量で好適に投与され得る。約5〜50mgのβ−ラクタム/kg体重が好ましい。好ましくは、該投薬量は、1日1、2、3または4回で投与される。例えば、β−ラクタムは、1〜100mg/kg/日、好ましくは1〜20mg/kg/日、または1〜5mg/kg/用量の量で、分割投薬形態で、例えば、1日1、2、3または4回で筋肉内または静脈内投与され得る。
成人ヒト(およそ70kgの体重)では、50〜3000mg、好ましくは100〜1000mgのβ−ラクタムが、好適には1日に1、2、3、4、5または6回の分割用量で投与され得る。β−ラクタムを単位投薬形態にて提示する場合、各単位用量には、好適には約25〜約1000mg、好ましくは約50〜約500mgのβ−ラクタムが含まれ得る。各単位用量は、例えば、62.5、100、125、150、200または250mgのβ−ラクタムであり得る。好ましい投薬量は、1日に1〜4回で投与される250mg〜1000mgの抗菌薬である。より詳しくは、軽度の感染では、約250mgを1日2または3回での用量が推奨される。高度に感受性のグラム陽性菌に対する中等度の感染では、約500mgを1日3回または4回での用量が推奨される。該抗生物質の感受性の上限の菌に対する重度の生命を脅かす感染では約1000〜2000mgを1日3〜4回での用量が推奨され得る。
小児に対しては、約1〜100、2.5〜50、5〜25、または10〜20mg/kg体重の用量が好ましく;典型的には、10mg/kgの用量が推奨される。好ましくは、該投薬量は1日に1、2、3または4回で投与される。投薬単位は、成人の場合に使用されるとおりであり得る。
ヒトへの送達用の組成物には、投薬単位あたり、約0.01%から約99%までもの活性物質が含有され得る。好ましい範囲は約10〜60%である。該組成物には、一般的には約15mg〜約2.5gの活性成分が含有される;しかしながら、一般に、約250mg〜1000mgの範囲の量の投薬量を使用することが好ましい。非経口投与では、投薬単位は、典型的には純粋な化合物を、滅菌水溶液中、または液剤(これは、中性pHおよび等張性に調整され得る)にすることが意図される可溶性粉末の形態で含む。
式Iの化合物がβ−ラクタムと共投与される場合、β−ラクタムに対する式Iの化合物の比率は広い範囲で異なり得る。該比率は、例えば、100:1〜1:100であり得;より特別には、例えば、2:1〜1:30であり得る。本発明によるβ−ラクタムの量は、通常、慣用的に使用されている量とほぼ同様である。
投与される投薬量は、処置対象の被検体の病状および体格、投与の経路および頻度、選択された具体的な化合物に対する病原体の感受性、感染のビルレンスなどの要素に大きく依存する。しかしながら、かかる事項は、抗菌技術分野でよく知られた処置原則に従って、医師の通常の判断力に任される。感染の性質および処置対象の個人の固有性以外に、厳密な投薬量レジメンに影響を及ぼす別の要素は該化合物の分子量である。
β−ラクタマーゼ阻害薬が使用される実施形態において、β−ラクタマーゼ阻害薬に対するβ−ラクタム系抗生物質のモル比は2:1〜18:1、好ましくは2:1〜4:1である。
本発明の一態様では、DHP阻害薬も、式Iの化合物および/またはカルバペネムと逐次、または並行してのいずれかで投与される。DHP阻害薬は、経口、筋肉内またはIVで、1〜100mg/kg/日、または好ましくは1〜30mg/kg/日、または1〜5mg/kg/用量の量で投与され得、例えば、1日3回または4回の分割投薬形態にするのがよい。
好ましい投薬量のレジメンおよびレベルの一例は、化合物2−[3S)−1−アセトイミドリル−ピロリジン−3−イル−チオ]−6−(1−ヒドロキシエチル)−カルバペン−2−e m−3−ナトリウムカルボキシレートと、7−(L−アミノ−2−カルボキシエチルチオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸の結晶性形態の組合せを、滅菌水性IV注射形態(ナトリウム塩)にて、250または500mgのレベルのペネム化合物および約1:1(重量)のヘプテン酸あるいは250または500mgで共投与するものである。この用量は、ヒトに対して(各々、体重を約80kgと仮定する)、1日1〜4回で、すなわち、3.1〜25mg/kg/日の各薬物が投与され得る。また、このカルバペネムを、阻害薬±Z−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド)−2−オクテン(ocetenoic)酸と併用してもよく、2〜8mg/kg/用量のカルバペネムおよび1〜8mg/kg/用量の阻害薬の用量レベル(ヒトに対する概算値)で、ともに非経口投与され、かかる用量は1日1〜4回で投与される。該増強剤は上記の投薬量で添加され得る。
合成方法
構造式Iの化合物は、適切な物質を用いて以下のスキームの手順に従って調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示する。しかしながら、実施例に示した化合物のみが本発明とみなされる一群を形成していると解釈すべきでない。さらに、実施例に本発明の化合物の調製の詳細を示す。当業者には、保護基、試薬ならびに以下の調製手順の条件および方法の既知の変形型を用いて、このような化合物を調製できることが容易に理解されよう。また、イソシアネート、ボロン酸またはボロネートなどの化学試薬が市販のものでない場合はいつでも、かかる化学試薬は、文献に記載された数多くの方法の1つに従って容易に調製され得ることも理解されよう。温度はすべて、特に記載のない限り、摂氏温度である。質量スペクトル(MS)は、いずれかのエレクトロスプレーイオン質量分析(ESMS)で測定した。
スキーム1および2に例示した枢要な大環状中間体XIIIの合成は、Tuckerら,2007,J.Am.Chem.Soc.129:15830−15838に記載された手順の変形法である。充分に官能化したアミノボロン酸エステルVを5工程で調製した。L−(S)チロシンのN−保護の後、フェノール残基のメチル化によって中間体IIを得た。オルト特異的ヨード化、続いて、ピナコールジボランとのクロスカップリングにより、ボロン酸エステルIVが得られた。カルバミン酸ベンジルIVの水素化分解により、所望の枢要な構成単位Vの単離がもたらされた。また、ジペプチドIXも5工程で調製した。市販のL−(S)−4−ヒドロキシフェニルアラニンのN−BOC保護の後、得られた酸VIとL−アラニンのメチルエステルとのEDCI/HOBt媒介性カップリングにより、フェノールVIIを得た。後者のメチル化、続いて、オルト特異的ヨード化および得られたエステルのケン化により、第2の構成単位IXを得た。
スキーム1
Figure 2013522204
大環状コアXIIIを、先に記載した2つの構成単位から6工程で調製した。アミンVと酸IXをカップリングさせ、(EDCI/HOBt)、トリペプチドXを得た。パラジウム触媒型の分子内クロスカップリングにより大環状化を行った。分子間クロスカップリングを回避するため、反応は高希釈度(0.07M)で行った。BOC保護基の除去、続いて、遊離アミンのスルホニル化によりノシル誘導体XIIを得た。スルホンアミド部分のN−メチル化の後、ノシル基の除去により所望のアミンXIIIを得た。
スキーム2
Figure 2013522204
スキーム3に記載の中間体を以下のようにして調製し、続いて、大環状コアXIIIにカップリングさせた(スキーム4参照)。酸XIXは、アリールカルボン酸XIVから4工程で調製した。酸XIVは3−アミノプロパン酸メチルと、カップリング薬剤としてEDCI/HOBtまたはHATUを用いてカップリングさせることができ、得られたエステルXVをLiOHまたはNaOHの存在下でケン化した後、先に記載の条件下で、アミンXVIIとカップリングさせ、ジペプチドXVIIIを得た。後者をケン化し、所望の中間体XIXを得た。中間体XXIを、Cbz保護3−アミノプロパン酸メチルから、同様にして2工程で調製した。
スキーム3
Figure 2013522204
本明細書に記載の実施例は、3つの一般的な方法(スキーム4;A、BおよびC)に従って調製した。これらは、大環状コアXIIIとスキーム3に記載の中間体を使用するアミド結合形成のシーケンスによって区別される。R残基のエピマー化が抑制され得るため、方法Cが好ましいものであった。方法Aでは、まず、大環状コアXIIIを酸XXIとカップリングさせた(EDCI/HOBtまたはHATU)後、ベンジルオキシカルボニル保護基を水素化分解によって除去した。次いで、得られたアミンを酸XIVとカップリングさせ、必要であれば種々の保護基を除去した後、所望の化合物Iを得た。方法Bでは、コアXIIIをXIXとカップリングさせて直接所望の化合物Iを得た。最後に、方法Cでは、まず、コアを酸XXIIとカップリングさせ、得られたアミドXXIIIを脱保護し、アミンXXIVを得た。後者を中間体XVIとカップリングさせ、所望の化合物Iを得た。種々の保護基の除去により反応シーケンスの工程を終了した。カルボン酸(R)は、LiOHまたはNaOHを用いた対応エステルの加水分解によって得、一方、BOC−アミン(R4,5)はTFAを用いて脱保護した。一部の場合では、メチルエーテルRおよびRのAlBr/プロパンチオール媒介性脱保護によっても、BOC保護基の除去およびエステルの加水分解がもたらされた。
スキーム4
Figure 2013522204
本明細書に記載の具体的な実施形態は、例示の目的で提供しているにすぎず、本発明は、添付の特許請求の範囲の文言に加えてかかる特許請求の範囲によって権利付与される充分な均等の範囲によってのみ限定される。実際、当業者には、前述の説明および添付の図面から、本明細書において図示および記載したものに加えて本発明の種々の変形例が自明となろう。かかる変形例は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることを意図する。
略号
AlBr 三臭化アルミニウム
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル(また、CBz)
CHCN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデス−7−エン
DIPEA Ν,Ν−ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
EtO ジエチルエーテル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hex ヘキサン
HOBt 1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
LiBH 水素化ホウ素リチウム
LRMS 低分解能力質量分析
MeOH メタノール
NEt トリエチルアミン
Pd/C パラジウム担持活性炭
Pd(PPh テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl(dppf) 1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンパラジウムジクロリド
TfO 無水トリフリン酸
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tol トルエン
本発明を、以下の非限定的な実施例に関してさらに説明する。特に記載のない限り、塩基性アミン基を含む以下の実施例に記載の化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。親遊離アミンへの変換は、当該技術分野で知られた標準的な方法(例えば、NaHCO3などの適切な有機塩基での中和)によって行われ得る。他の所望のアミン塩は、慣用的な様式にて、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより調製され得る。あるいはまた、所望のアミン塩は、適切なイオン交換樹脂を使用することにより、トリフルオロ酢酸塩から直接調製され得る。
実験の部
以下に記載する大環状中間体XIIIの合成は、Romesbergら,J.Am.Chem.Soc 2007,129(51),15830−38によって公開された合成を若干変形したものに相当する。
中間体XIII:(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−(メチルアミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
Figure 2013522204
工程1:(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル
20L容4つ口丸底フラスコに、2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(S)−メチルの塩酸塩(1000g,4.27mol,1.00当量,99%)を含むアセトン/水(1/1;16L)の溶液とNaCO(685.3g,6.47mol,1.50当量)を負荷した。上記のものに、10〜20℃で撹拌しながら1時間にわたって、クロリド炭酸ベンジル(735.3g,4.30mol,1.01当量)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をLCMSによってモニタリングした。反応混合物を8LのEtOAcで希釈した後、2×5LのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、3×1Lの1M HCl、2×3Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム、上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。これにより、1400g(100%)の標題化合物を白色固形物として得た。
工程2:(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸メチル(II)
5L容の加圧槽型反応器に、(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(500g,1.52mol,1.0当量)を含むアセトン(3L)の溶液、KCO(1050g,7.60mol,5.0当量)およびヨードメタン(432.3g,3.07mol,2.04当量)を入れた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を5LのEtOAcで希釈し、2×2LのHOと2Lのブラインで洗浄した。有機相をNaSO上で乾燥させ、真空濃縮した。これにより、624g(粗製物)の標題化合物を得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程3:(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)プロパン酸メチル(III)
窒素の不活性雰囲気をパージし、該雰囲気で維持した20L容4つ口丸底フラスコに、(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸メチル(624g,1.80mol,1.0当量)を含むMeOH(10L)の溶液とAgSO(624.4g,2.00mol,1.1当量)を負荷した。この混合物に、I(508.3g,2.00mol,1.1当量)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をLCMSによってモニタリングした。200gのNaの添加によって反応液をクエンチした。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を3Lの水で希釈し、次いで、2×5LのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、3×1LのNa溶液と2×3Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。これにより、912.4g(粗製物)の標題化合物を得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程4:(2S))−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル(IV)
窒素の不活性雰囲気をパージし、該雰囲気で維持した20L容4つ口丸底フラスコに、(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)プロパン酸メチル(1513g,3.16mol,1.00当量,98%)を含むDMSO(15L)の溶液、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(982.5g,3.88mol,1.23当量)、KOAc(1582.1g,16.14mol,5.11当量)およびPdCl(dppf)(76.5g,93.75mmol,0.03当量)を負荷した。得られた混合物を油浴中で80℃にて2.5時間撹拌した。反応の進行をLCMSによってモニタリングした。10Lの水の添加によって反応液をクエンチした後、5×10LのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、2×5Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した(EtOAc/石油エーテル(1:10,1:7および1:4)で溶出)。これにより、1200g(77%)の所望の物質を黄色油状物として得た。
工程5:(2S)−2−アミノ−3−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル(V)
5L容の加圧槽型反応器に、(2S))−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル(270g,518.12mmol,1.0当量,90%)を含むEtOH(4L)の溶液とPd/C(10%)(191.7g)を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、45℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、177g(92%)の標題化合物を褐色油状物として得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程6:(2S)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](4−ヒドロキシフェニル)酢酸(VI)
20L容4つ口丸底フラスコに、市販の(S)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(700g,4.19mol,1.0当量)を含むアセトン/水(7/7L)の溶液、NaCO(959g,9.05mol,1.5当量)および(Boc)O(667g,3.06mol,1.00当量)を負荷した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をクエン酸でpH3〜4に調整し、次いで、3×4LのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、2×3Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。これにより、1000g(89%)の所望の物質を白色固形物として得た。
工程7:(2S)−{[(2S)−2−[(−2−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ}プロパン酸メチル(VII)
20L容3つ口丸底フラスコに、(2S)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](4−ヒドロキシフェニル)酢酸(750g,2.81mol,1.0当量)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾル−1−オール(417g,3,09mol,1.1当量)、L−アラニンメチルエステル塩酸塩(429g,3.09mol,1.10当量)、CHCl(11L)およびl−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(809g,4.21mol,1.5当量)を負荷した。得られた溶液に、TEA(738g,7.31mol,2.6当量)を0℃で30分にわたって滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を3×3Lの水、1×2Lの3%HClと2×2Lのブラインで洗浄した。有機相をNaSO上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した(CHC1/MeOH(2%)で溶出)。これにより、700g(71%)の所望の物質を黄色固形物として得た。
工程8:(2S)−{[(2S)−2−[(−2−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}プロパン酸メチル(VIII)
20L容4つ口丸底フラスコに、(2S)−{[(2S)−2−[(−2−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ}プロパン酸メチル(780g,2.22mol,1.0当量)を含むアセトン(14L)の溶液とKCO(1530g,11.09mol,5.0当量)を負荷した。次いで、ヨードメタン(950g,6.69mol,3.4当量)を撹拌しながら、室温で0.5時間にわたって滴下した。得られた混合物を5時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を6LのEtOAcで希釈し、3×2LのHOと2Lのブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、真空濃縮した。これにより、350g(43%)の標題化合物を黄色固形物として得た。
工程9:(2S)−{[(2S)−2−[(−2−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}プロパン酸メチル
標題化合物を、工程3において先に記載のようにして、(2S)−{[(2S)−2−[(−2−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}プロパン酸メチル(740g,2.02mol)を出発物質として使用して調製した。これにより、900g(90%)の所望の物質を黄色固形物として得た。
工程10:(2S)−{[(2S)−2−[(−2−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}プロピオン酸(IX)。
500mL容4つ口丸底フラスコに、2−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アセトアミド)プロパン酸(S)−メチル(45g,91.46mmol,1.0当量)を含むTHF(450mL)の溶液を入れ、次いで、LiOHの溶液(2M,90ml,2.0当量)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、60mlの5%NHCl溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を60mlの水で希釈し、pHを20%HClで3〜4に調整した。得られた混合物を2×400mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、200mLの水、100mlのブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空濃縮し、所望の物質(40g,91%)を黄色油状物として得た。
工程11:(6S,9S,12S)−6−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−12−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]−2,2,9−トリメチル−4,7,10−トリオキソ−3−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカン−13−酸メチル(X)
窒素の不活性雰囲気をパージし、該雰囲気で維持した10L容3つ口丸底フラスコに、(2S)−{[(2S)−2−[(−2−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}プロピオン酸(544.8g,1.14mol,1.0当量)を含むCHCN/DMF(6.5L,2.2:1,v/v)の溶液、NaHCO(2.9g,34.52mmol,0.3当量)、HOBt(436.1g,2.85mol,2.5当量)、(2S)−2−アミノ−3−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル(420g,1.13mol,1.0当量,90%)およびEDCI(480.4g,2.51mol,2.2当量)を負荷した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物のpHを飽和KCO溶液で8〜9に調整し、次いで、2×5LのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、2×2Lのブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物(906g,99.8%)を黄色油状物として得た。
工程12:(8S,11S,14S)−14−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(XI)。
窒素の不活性雰囲気をパージし、該雰囲気で維持した20L容4つ口丸底フラスコに、(6S,9S,12S)−6−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−12−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]−2,2,9−トリメチル−4,7,10−トリオキソ−3−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカン−13−酸メチル(906g,1.14mol,1.0当量)を含むCHCN(15.5L)の溶液、KPO(725.3g,3.42mol,3.00当量)を含む水(712mL)の溶液、およびPdCl(dppf)(46.5g,56.94mmol)を負荷した。得られた混合物を油浴中で44℃にて3時間撹拌し、次いで、5Lの飽和水性NHClの添加によってクエンチした。得られた混合物を10LのEtOAcで希釈した。分離した水相を2×2LのEtOAcで抽出した。すべての有機層を合わせ、2Lのブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(CHC1/MeOH(80:1、次いで、60:1)で溶出)、所望の物質(132g,20%)を褐色固形物として得た。
工程13:(8S,11S,14S)−14−アミノ−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
2L容3つ口丸底フラスコに、(8S,11S,14S)−14−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(72g,132.8mmol,1.0当量)を含むCHCl(720mL)の溶液を入れ、次いで、撹拌しながらTFA(180mL)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を1LのEtOAcで希釈し、TEAでpH8調整し、次いで、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、MeOH/CHCl(1:60から1;40、さらに1:20まで,v/v)で溶出し、標題化合物(52.8g,86%)を淡赤色固形物として得た。
工程14:(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(XII)。
(8S,11S,14S)−14−アミノ−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(22.6g,51.2mmol,1.0当量,99%)を含むCHCN(500mL)の溶液に、TEA(17.1mL,123mmol,2.4当量)を添加した後、4−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(13.61g,61.4mmol,1.2当量)を分割して添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。得られた析出物を濾過によって収集し、CHCN(50mL)で洗浄し、所望の物質(31.5g,98%)を黄色固形物として得た。
工程15:(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−{メチル[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(31.5g,50.3mmol,1.0当量)を含むアセトン(0.5L)の懸濁液に、KCO(35.0,253mmol,5.0当量)およびヨードメタン(16mL,256mmol,5当量)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、上清みを濃縮した。残渣を一部CHCl(300mL)に溶解させ、シリカゲルパッド(500g)精製し(2LのCHCl、次いで、4Lの5%MeOH/CHClで溶出)、所望の物質(25.3g,79%)を黄色泡状物として得た。
工程16:(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−(メチルアミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(XIII)
(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−{メチル[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(25.3mL,39.5mmol,1.0当量)を含むアセトニトリル(500mL)の溶液に、2−メルカプト酢酸(18mL,259mmol,6.6当量,99%)と2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(60mL,398mmol,10.1当量)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をEtOAc(1L)中で希釈し、飽和水性NaHCO(2×500mL)、水(2×500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留固形物を200mLの高温EtOAcに溶解させ、200mLのHexとともにゆっくり磨砕した。得られた固形物を濾過し、標題化合物(15.2g,85%)を白色固形物として得た。LCMS(+ESI)m/z 456.4
実施例1(方法B)
6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
工程1:(2S)−2−[(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ)プロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸メチル
(2S)−2−アミノ−6−[(tert)−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸メチル塩酸塩(7g,23.6mmol)を含む40mLのDMFの溶液に、HATU(10.76g,28.3mmol)、3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸(6.32g,28.3mmol)、次いでDIPEA(12.36ml,70.8mmol)を添加した。得られた溶液を18時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO水溶液とEtOAcに分配した。2つの相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を水(2×)とブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、減圧濃縮した。ISCOによって精製し(220gのカートリッジのシリカゲル)(30%から90%までのEtOAcを含むHexで溶出)、所望の物質(3.33g,30%)を白色固形物として得た。
工程2:(2S)−2−[(3−アミノプロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸メチル
(2S)−2−[(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸メチル(3.30g,7.09mmol)を含むエタノール(40mL)の溶液に、Pd/C(10%)(0.754g,7.09mmol)を添加した。得られた懸濁液を1気圧の水素下、室温で5時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を真空除去し、標題化合物(2.35g,100%)を無色の油状物として得た。
工程3:(2S)−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン酸メチル
(2S)−2−[(3−アミノプロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸メチル(2.349g,7.09mmol)を含むDMF(15mL)の溶液に、HOBT(1.628g,10.63mmol)、4−(4−N−プロピルフェニル)安息香酸(2.044g,8.51mmol)およびEDCI(2.038g,10.63mmol)を添加した。この溶液を室温で5時間撹拌し、次いで、水とEtOAcに分配した。生成物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を飽和水性NaHCO、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をISCOによって精製し(シリカゲル,120gのカートリッジ)(30%から100%までのEtOAcを含むHexで溶出)、次いで、これをEtOAc/5%MeOH中で撹拌し、濾過後、所望の物質(1.91g,49%)を白色ワックス状固形物として得た。
工程4:(2S)−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン酸
(2S)−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン酸メチル(1.91g,3.45mmol)を含む40mLのTHF/MeOH(1/1)の懸濁液に、2M LiOH(10ml,20.0mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で4時間撹拌し、有機溶媒を真空除去した。水層を飽和水性NHClに注入し、1N HClをゆっくり添加してpHを4に調整した。生成物を高温EtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、標題化合物(1.72g,93%)を白色固形物として得た。
工程5:(8S,11S,14S)−14−[{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−(メチルアミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(XIII,1.23g,2.69mmol)を含むDMFの溶液に、HOBT(1.24g,8.07mmol)、(2S)−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン酸(1.72g,3.19mmol)、DIPEA(1.41ml,8.07mmol)およびカップリング試薬EDCI(1.55g,8.07mmol)を添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、次いで、化合物が析出するまで水を添加した。生成物を濾過し、これを水中で15分間磨砕し、濾過後にオフホワイト色固形物を得た。生成物をISCOによって精製し(シリカゲル,80gのカートリッジ)(EtOAc/MeOH(0%から20%まで)で溶出)、所望の化合物(1.73g,66%)である白色固形物を得た。標題化合物のNMRを注意深く調べると、リジン残基がエピマー化したことがわかった。得られたジアステレオ異性体は、順相でも逆相でもクロマトグラフィーによる分離は不可能であった。ラセミ化は、工程5に記載のカップリング反応中に起こることがわかった。
工程6:(8S,11S,14S)−14−[{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル)(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
(8S,11S,14S)−14−[{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(1.20g,1.23mmol)を含む20mLのTHF/MeOH(1/1)の溶液に、2M LiOH(4.5ml,9.00mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、有機溶媒を真空除去した。残った水層に飽和水性NHClを添加し、水性HCl(1N)を用いてpHを4に調整した。生成物を、まずTHFで、次いで、EtOAc/THF(2/1)の混合物で2回抽出した。合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をEtOAc/Hexの混合物中で磨砕し、標題化合物(1.11g,94%)を白色固形物として得た。
工程7:実施例1
(8S,11S,14S)−14−[{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸(1.099g,1.14mmol)を含む15mLのCHCl(15ml)の懸濁液に、TFA(5.0ml,65mmol)を添加した。室温で1時間の撹拌後、反応混合物を真空内でエバポレートし、粗製残渣をCHCN/水に溶解させ、これを凍結乾燥させ、所望の物質(1.1g,100%)を白色固形物として得た。LRMS(ESI):(計算値)862.43(実測値)863.50(MH)。
実施例2(方法B)
5−(R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート(実施例1)(1.10g,1.136mmol)を含む20mLの1−プロパンチオールの懸濁液に、AlBr(4.70g,17.60mmol)を分割して添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水を注意深く添加して反応液をクエンチし、白色固形物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、吸引によって乾燥させた。粗製固形物をLichoprep RP−18でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した(CHCN(0%から75%まで)を含む水で溶出)。所望の物質を含む画分を合わせた。合わせた画分にTFA(0.5mL)を添加した。これを、CHCNの大部分が蒸発するまで真空濃縮した後、析出させた。得られた水相を凍結乾燥させ、標題化合物(0.67,62%)を白色固形物として得た。LRMS(ESI):(計算値)834.40(実測値)835.45(MH
実施例3(方法C)
(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
実施例3の合成のための以下に記載の手順(方法C)では、リジン残基のエピマー化が回避される。
工程1:3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸メチル
アミンβ−アラニンメチルエステル塩酸塩(2.67g,19.1mmol)を含むDMF(30mL)の溶液に、HATU(7.28g,19.1mmol)、4−(4−n−プロピルフェニル)安息香酸(2.30g,9.6mmol)とDIPEA(6.69ml,38.3mmol)を添加した。この溶液を室温で4日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた析出物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空乾燥させ、所望の物質(3.11g,100%)を得た。
工程2:3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロピオン酸
3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸メチル(3.11g,9.56mmol)を含む100mLの1:1のTHF/MeOHの溶液に、2M LiOH(20ml,40.0mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌し、有機溶媒を容量が3分の1になるまで真空除去した。得られた水層を6N HClでpH2まで酸性化し、得られた析出物を濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、吸引によって乾燥させた。生成物をCHCNに懸濁させ、次いで、溶媒を減圧除去して残留している水分を除き、標題化合物(2.84g,95%)をオフホワイト色固形物として得た。
工程3:(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル)(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−(メチルアミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(2.06g,4.52mmol)を含むDMFの溶液に、HOBT(2.08g,13.6mmol)、DIPEA(2.37ml,13.6mmol),(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸(1.89g,4.97mmol)およびカップリング試薬EDCI(2.60g,13.6mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、次いで、水で希釈した。析出物を濾過し、得られたケークを水で洗浄し、吸引によって乾燥させた。生成物をISCOによって精製し(シリカゲル,80gのカートリッジ)(CHC1/MeOH(0から10%まで)で溶出)、Hex中での磨耗後、所望の物質(2.67g,72%)を白色固形物として得た。
工程4:(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−2−アミノ−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(1.79g,2.188mmol)と10%Pd/C(1g,0.94mmol)を含む25mLのエタノールの懸濁液に、1,4−シクロヘキサジエン(8ml,85mmol)を添加した。48時間の撹拌後、触媒を濾過し、溶媒をエバポレートし、所望の物質(1,40g,93%)を得、これを、さらに精製せずに使用した。
工程5:(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−2−アミノ−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(1.40g,2.044mmol)を含むDMFの溶液に、HOBT(0.94g,6.13mmol)、DIPEA(1.07ml,6.13mmol)、工程2の3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロピオン酸(0.70g,2.25mmol)およびカップリング試薬EDCI(1.18g.6.13mmol)を添加した。この溶液を室温で18時間撹拌し、水で希釈した。析出物を濾過し、得られたケークを水で洗浄し、吸引によって乾燥させた。生成物をISCOによって精製し(シリカゲル,80gのカートリッジ)(EtOAc(50から100%まで)を含むHex、続いて、MeOH(0から20%まで)を含むEtOAcで溶出)、Hex中での磨耗後、標題化合物(1.52g,76%)を白色固形物として得た。
工程6:(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−3,18−ジメトキシ−13−(メトキシカルボニル)−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(1.52g,1.56mmol)を含む15mLのCHC1の溶液に、TFA(8ml,1.56mmol)を添加した。45分間の撹拌後、室温で、トルエンを添加し、この溶液を減圧濃縮乾固し、所望の物質(1.54g,100%)を得、これを、そのままで次の工程に使用した。
工程7:実施例3
(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−3,18−ジメトキシ−13−(メトキシカルボニル)−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート(1.54g,1.56mmol)を含む1−プロパンチオール(20ml)の溶液に、2.18gのAlBrを一気に添加した。反応液を50℃で2時間撹拌後、1.50gのさらなるAlBrを添加した。0.558gのAlBrを添加することにより、このシーケンスをもう1回繰り返した。50℃でさらに2時間後、3mLの水と過剰のメタノールを滴下することにより反応液をクエンチした。混合物を減圧濃縮乾固し、粗製残渣をISCOによって精製した(C18,130gのカートリッジ)(水(1%TFA)/MeOH(15から80%まで)で溶出)。純粋な画分を合わせ、濃縮し、残留水溶液を凍結乾燥させ、白色綿毛状固形物を得た(793mg,54%)。
LRMS(ESI):(計算値)834.40(実測値)835.45(MH)。
実施例4(方法C)
(5R)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル)アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
実施例4は、工程3で(2R)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸を使用すること以外は、実施例3で記載の手順に従って調製した。LRMS(ESI):(計算値)834.40(実測値)835.45(MH)。
実施例5(方法B)
(5R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−3,18−ジヒドロキシ−13−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
工程1:[(5R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−(ヒドロキシメチル)−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキシル}カルバミン酸tert−ブチル
実施例1の工程5の(8S,11S,14S)−14−[{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(273mg,0.279mmol)を含む6mLのTHFの懸濁液に、LiBH4(60.9mg,2.79mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で90分間撹拌し、この溶液を室温で冷却し、これを、飽和水性NHClの添加によってクエンチした。生成物をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残渣をISCOによって精製し(シリカゲル,4gのカートリッジ)(CHCl/MeOH(0から15%まで)で溶出)、標題化合物(188mg,71%)を白色固形物として得た。LRMS(ESI):(計算値)948.50(実測値)950.5(MH
工程2:実施例5
[(5R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−(ヒドロキシメチル)−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキシル}カルバミン酸tert−ブチル(80mg,0.084mmol)を含む3mLのCHClと1.5mLのプロパンチオールの懸濁液に、AlBr(350mg,1.31mmol)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌し、室温で冷却し、水(1mL)でクエンチし、メタノール(20mL)で希釈した。この溶液を減圧濃縮し、粗製残渣をISCOによって精製した(C18,15.5gのカートリッジ)(水(1%TFA)/MeOH(0から90%まで)で溶出)。純粋な画分を合わせ、濃縮し、残留水溶液を凍結乾燥させ、標題化合物(45mg,57%)を白色固形物として得た。LRMS(ESI):(計算値)820.42(実測値)821.3(MH)。
実施例6(方法B)
6−[[(7S,10S,13S)−13−(アミノカルボキシル)−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
工程1:{6−[[(7S,10S,lS3)−13−(アミノカルボニル)−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキシル}カルバミン酸tert−ブチル
(8S,11S,14S)−14−[{6−[tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸(37mg,0.038mmol)を含むDMF(1.5mL)の溶液に、HATU(33.8mg,0.089mmol)、NHCl(20.1mg,0.376mmol)およびDIPEA(81μL,0.46mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をCHClで希釈し、1N水性NaOHで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の物質(22mg,60%)を白色固形物として得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程2:(8S,11S,14S)−14−[{6−アミノ−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボキサミド
{6−[[(7S,10S,1S3)−13−(アミノカルボニル)−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキシル}カルバミン酸tert−ブチル(22mg,0.023mmol)を含むCHCl(3mL)の溶液に、TFA(1.0mL)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、濃縮し、CHCl(3×1mL)とともに共エバポレートし、所望の物質(19.7mg)、これを、そのままで次の工程に使用した。
工程3:実施例6
(8S,11S,14S)−14−[{6−アミノ−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボキサミド(19.7mg,0.023mmol)を含む2mLの1−プロパンチオールの懸濁液に、AlBr(0.34mL,CHBr中1M,0.34mmol)を滴下した。得られた混合物を50℃で4時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水を注意深く添加して反応液をクエンチし、得られた混合物を濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、HPLCによって精製した(MassLynx)(漸増量のCHCNを含む水(0.1%TFA)で溶出)。所望の物質を含む画分を合わせ、濃縮し、得られた水相を凍結乾燥させ、標題化合物(12.7、67%)を白色固形物として得た。LRMS(ESI):(計算値)833.41(実測値)834.67(MH
実施例7(方法B)
6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−({3−[(1,1’:4’,1”−ターフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
実施例7は、工程3において市販の1,1’:4’,1”−ターフェニル−4−カルボン酸を使用したこと以外は、実施例1で記載の手順に従って調製され得る。LRMS(ESI):(計算値)868.38(実測値)869.79(MH
実施例8(方法C)
({(4S)−5−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−オキソ−4−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ペンチル}アミノ)(イミノ)メタンアミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
実施例8は、工程3において市販の((1S)−1−ホルミル−4−{[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ}ブチル)カルバミン酸tert−ブチルを使用したこと以外は、実施例3で記載の手順に従って調製した。最終のAlBr/エタンチオール最終脱保護の前にグアニジンニトロ保護基を除去するためのさらなる工程が必要であった。反応は以下のようにして行った。(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−5−{[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ}−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(28mg,0.030mmol)を含むEtOH(95%,1.5mL)と酢酸(0.5mL)の溶液に、pd/c(10%)(10mg)を添加した。混合物をH雰囲気下で12時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物をセライトで濾過し、濃縮し、所望の(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−5−{[イミノ(アミノ)メチル]アミノ}−2−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(27mg,100%)を得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。LRMS(ESI):(計算値)862.40(実測値)863.79(MH)。
実施例9(方法B)
6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
工程1:(8S,11S,14S)−14−アミノ−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
(8S,11S,14S)−14−アミノ−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(工程13,XIII)(3.0g,5.40mmol)を含むプロパンチオール(12mL)の懸濁液に、AlBr(14.4g,54.0mmol)を分割して0℃で1時間にわたって添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、0℃まで冷却し、30mLの水でクエンチした。揮発物質を真空内でエバポレートし、残渣を水に溶解させた。逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(LiChroPrep RP−18を使用し、水、次いで、1から2%までのCHCNで溶出)、透明な画分を合わせ、凍結乾燥させた後、所望の物質(2.10g,97%)を白色固形物として得た。透明な物質を得るのに2回の精製が必要であった。
工程2:(8S,11S,14S)−14−アミノ−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
(8S,11S,14S)−14−アミノ−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸(800mg,2.00mmol)を含むMeOH(10mL)の溶液に、塩化アセチル(142μL,2.00mmol)を添加した。逆相TLC(CHCN/HO,1/9)で出発物質が観察されなくなるまで混合物を18時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性NHOHでクエンチし、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(CHC1/MeOH/NHOH(80/18/2)で溶出)、標題化合物(760mg,92%)を白色固形物として得た。
工程3:(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
(8S,11S,14S)−14−アミノ−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(760mg,1.84mmol)を含むDMF(18mL)の溶液に、NEt(0.31mL,2.21mmol)とBOC−無水物(441mg,2.02mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/Hex(7/3)、次いで、EtOAc/MeOH(99/1)で溶出)、所望の化合物(850mg,90%)を白色固形物として得た。
工程4:(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,18−ビス{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(850mg,1.66mmol)を含むCHC1(6mL)の溶液に、NEt(2.3mL,16.6mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.70mL,4.1mmol)を滴下した。得られた混合物を室温まで昇温させ、過剰量のTf0(0.5mL)を添加して反応を終了させた。最終混合物を30分間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCOに注入し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより(EtOAc/Hex(1/1)で溶出)、所望の化合物(750mg,58%)を黄色固形物として得た。
工程5:(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,18−ビス{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル(750mg,0.96mmol)およびPdCl(dppf)(158mg,0.19mmol)とDMF(13.5mL)の混合物に、HCOOH(0.15mL,3.9mmol)とNEt(0.81mL,5.8mmol)を添加した。最終混合物を2回脱気し(高真空、次いで、窒素充填)、85℃で2.5時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで2回洗浄しNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を高温THF/MeOH/EtOAcに溶解させ、加えて、フラッシュクロマトグラフィーに供し(Tol/EtOAc(1/1)で溶出)、所望の物質(400mg,86%)を黄色固形物として得た。
工程6:(8S,11S,14S)−14−(メチルアミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
標題化合物を、中間体XIIIの工程13〜16で記載の手順に従って調製した。
実施例9は、工程3において(8S,11S,14S)−14−(メチルアミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチルを使用したこと以外は、実施例3で記載の手順に従って調製した。LRMS(ESI):(計算値)802.41(実測値)804.4(MH
実施例10(方法B)
5−{[3−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)プロパノイル]アミノ}−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
工程1:4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]安息香酸メチル
1−ブチル−4−エチニルベンゼン(1.21g,7.63mmol)、4−ヨード安息香酸メチル(1.0g,3.82mmol)、CuI(145mg,0.76mmol)、Pd(PPh(220mg,0.19mmol)およびNEt(3.2mL,22.9mmol)とDMF(10mL)の混合物を65℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をISCOによって精製し(シリカゲル,80gのカートリッジ)(Hex/EtOAc(0から20%まで)で溶出)、標題化合物(1.0g,90%)を得た。
工程2:4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]安息香酸ナトリウム塩
4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]安息香酸メチル(1.0g,3.42mmol)を含むTHF(16mL)とMeOH(8mL)の溶液に、2N水性NaOH(1.71mL,3.42mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、得られた析出物を濾過し、所望の化合物(625mg,61%)を得た。
工程3:(2S)−2−[(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸
メチル−(2S)−2−[(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノエート(実施例1,工程1;1.0g,2.15mmol)を含むTHF(8mL)とMeOH(4mL)の溶液に、2N NaOH(2.2mL,4.4mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和水性NHClでクエンチした。有機相を抽出し、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物(910mg,94%)を得、これを、さらなる精製をなんら行わずに使用した。
工程4:(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−2−[(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
標題化合物を、工程4において酸(2S)−2−[(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸を使用したこと以外は、実施例1,工程6に記載の手順に従って調製した。
工程5:(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−2−[(3−アミノプロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチル
標題化合物を、工程4において(8S,11S,14S)−14−[{(2S)−2−[(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]−3,18−ジメトキシ−11−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸メチルを使用したこと以外は、実施例1,工程2に記載の手順に従って調製した。標題化合物を、実施例1,工程1,6と7に記載の手順に従って実施例10に変換させた。NMRスペクトルを注意深く調べると、リジン残基がラセミ化したことがわかった。得られたジアステレオ異性体は、順相でも逆相でもクロマトグラフィーによる分離は不可能であった。ラセミ化は、工程4に記載のカップリング反応中に起こることがわかった。LRMS(ESI):(計算値)900.44(実測値)901.45(MH+)
実施例11(方法B)
4−[{2−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ブタン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
工程1:({4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)酢酸メチル
(4−アミノブチル)カルバミン酸tert−ブチル(3.06g,16.3mmol)とDIPEA(0.502ml,2.88mmol)を含むTHF(45mL)の冷(0℃)溶液に、ブロモ酢酸メチル(0.50ml,5.43mmol)をゆっくり添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、16時間撹拌した。得られた反応混合物に、ブラインを添加し、CHClで抽出した。得られた混合物を相分離器に通し、有機層を濃縮した。粗製残渣をISCOによって精製し(シリカゲル,24gのカートリッジ)(CHCl/MeOH/(40分間にわたって0から20%まで)で溶出)、所望の物質(591mg,42%)を無色の油状物として得た。
実施例11は、({4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)酢酸メチルを出発物質として(工程1)、実施例1,工程2〜7に記載の6つのさらなる工程で調製した。LRMS(ESI):(計算値)862.43(実測値)863.5(MH+)
実施例12(方法C)
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2S)−1−(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
Figure 2013522204
標題化合物を、工程3において(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用し、実施例3に記載の手順に従って調製した。BOC保護基は、工程6に記載のようにして除去した。実施例12を、最後の工程で逆相HPLCによって精製した(漸増量のCHCNを含む水(0.1%TFA)で溶出)。LRMS(ESI):(計算値)803.35(実測値)804.2(MH+)
実施例13(方法C)
(8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.l2,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
Figure 2013522204
標題化合物を、工程3において(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用し、実施例3に記載の手順に従って調製した。シーケンスの最後の工程で、エステル中間体を実施例1,工程4に記載の手順に従ってケン化した。透明な物質を得るのに精製は必要でなかった。
実施例14
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−{3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
Figure 2013522204
工程1:6−デシル−2−ナフトエ酸メチル
6−ブロモ−2−ナフトエ酸メチル(15.0g,56.6mmol)、N−デシルボロン酸(17.9g,96mmol)および炭酸カリウム(23.5g,170mmol)を含む脱気トルエン(283ml)の懸濁液に、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソプロピル−1,1’−ビフェニル(7.09g,14.87mmol)と酢酸パラジウム(II)(1.65g,7.36mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。得られた黒色反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。次いで、粗製残渣をシリカゲルパッドに通して濾過した(40%EtOAcを含むHexで溶出)。濾液を減圧濃縮し、粗製生成物をISCOによって精製し(シリカゲル,330gのカートリッジ)(Hex/EtOAc(0%から7%まで)で溶出)、所望の物質(19.9g,97%)を褐色固形物として得た。
工程2:6−デシル−2−ナフトエ酸
6−デシル−2−ナフトエ酸メチル(17.9g,55.0mmol)を含むTHF/MeOH(3900mL,1/1)の溶液に、2M LiOH(90ml,180mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で3時間撹拌し、有機溶媒を容量が3分の1になるまで真空除去した。得られた析出物を濾過し、次いで、これを水性10%HCl中に懸濁した。白色固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥させ、標題化合物(14.0g,81%)を白色固形物として得た。
実施例14は、工程1において6−デシル−2−ナフトエ酸、および工程3において(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用し、実施例3に記載の手順に従って調製した。BOC保護基は、工程6に記載のようにして除去した。実施例14を、最後の工程でISCO(シリカゲル)によって精製し(CHC1/MeOH/1%AcOH(5から25%まで)で溶出)、標題化合物を白色固形物として得た。
LRMS(ESI):(計算値)875.45(実測値)876.25(MH+)
実施例15
(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[4−(8−フェニルオクチル)ベンゾイル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム
Figure 2013522204
工程1:オクト−7−イン−1−イルベンゼン
リチウムアセチリド1−2ジアミノエチル錯体(1.86g,20.2mmol)を含むDMSO(80mL)の溶液に10℃で、(6−ブロモヘキシル)ベンゼン(3.25g,13.5mmol)を5分間にわたって滴下した。得られた混合物を10℃で45分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させた。混合物を水に注入し、EtO(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(2.46g,98%)を黄色油状物として得た。
工程2:4−(8−フェニルオクト−1−イン−1−イル)安息香酸メチル
オクト−7−イン−1−イルベンゼン(2.60g,14.0mmol)、4−ブロモ安息香酸メチル(1.5g,6.98mmol)、CuI(0.213g,1.12mmol)およびPd(PPh(0.645g,0.558mmol)を反応チューブ内に負荷し、Nをフラッシングした。THF(5mL)とトリエチルアミン(2.92ml,20.9mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をIsco(シリカゲル,12gのカートリッジ)によって精製し(Hex/EtOAc(0から5%まで)で溶出)、所望の物質(2.23g,99%)を黄色油状物として得た。
工程3:4−(8−フェニルオクチル)安息香酸メチル
4−(8−フェニルオクト−1−イン−1−イル)安息香酸メチル(2.55g,7.96mmol)およびPd/C(10%)(0.85g)とMeOH(16mL)の混合物を、水素雰囲気下で16時間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、所望の化合物(2.48g,96%)を薄黄色油状物として得た。これを、さらなる精製をなんら行わずに次の工程で使用した。
工程4:4−(8−フェニルオクチル)安息香酸
4−(8−フェニルオクチル)安息香酸メチル(168mg,0.518mmol)を含むMeOH/THF(2mL,1/1)の溶液に、1N NaOH(7.77mL,7.77mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し;残留水溶液を1N HClを用いてpH2に酸性化し、CHClで抽出した。有機抽出物をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物(160mg,100%)を無色の油状物として得た。この物質を、さらなる精製をなんら行わずに次の工程で使用した。
実施例15は、工程1において4−(8−フェニルオクチル)安息香酸を使用し、実施例3に記載の手順に従って調製した。実施例15を、MAX−RPカラムでの逆相HPLCによって精製した(CHCN/HO(0.1%TFA)と漸増量のCHCN(35から60%まで)で溶出)。LRMS(ESI):(計算値)904.47(実測値)905.50(MH+)。
実施例16(方法C)
(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6
イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−[(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−オキソヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
工程1:4’−ノン−1−イン−1−イルビフェニル−4−カルボン酸メチル
ノン−1−イン(1.26g,10.2mmol)と4’−ブロモビフェニル−4−カルボン酸メチル(1.48g,5.08mmol)を含むDMF(20mL)の溶液に、DIPEA(2.66mL,15.3mmol)とCuI(0.194g,1.02mmol)を添加した。窒素を数回パージした後、Pd(PPh(0.292g,0.25mmol)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機相をHCl(10%)、ブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をISCO(シリカゲル,80gのカートリッジ)で精製した(Hex/EtOAc(0から10%まで)で溶出)。次いで、生成物を高温ヘキサン中で再結晶させ、所望の物質(575mg,34%)を白色固形物として得た。
工程2:4’−ノニルビフェニル−4−カルボン酸
4’−ノン−1−イン−1−イルビフェニル−4−カルボン酸メチル(575mg,1.72mmol)およびPd/C(10%)(183mg)とMeOH(10mL)/THF(1mL)の混合物を、水素雰囲気下で16時間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、4’−ノニルビフェニル−4−カルボン酸メチル(550mg,95%)を薄黄色油状物として得た。後者を実施例15,工程4に記載のようにしてケン化し、標題化合物を得た。
実施例16は、工程1において4’−ノニルビフェニル−4−カルボン酸を使用し、実施例3に記載の手順に従って調製した。実施例16を、MAX−RPカラムでの逆相HPLCによって精製した(CHCN/HO(0.1%TFA)と漸増量のCHCN(40から80%まで)で溶出)。LRMS(ESI):(計算値)918.49(実測値)919.45(MH+)。
実施例17(方法C)
(5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−({3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−6−オキソヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート
Figure 2013522204
実施例17は、工程1において6−デシル−2−ナフトエ酸(実施例14,工程2)を使用し、実施例3に記載の手順に従って調製した。実施例15を、MAX−RPカラムでの逆相HPLCによって精製した(CHCN/HO(0.1%TFA)と漸増量のCHCN(40から80%まで)で溶出)。LRMS(ESI):(計算値)906.49(実測値)907.45(MH+)。
実施例18(方法C)
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2)−1−(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
Figure 2013522204
実施例18は、工程1において4’−ノニルビフェニル−4−カルボン酸(実施例16,工程4)、および工程3において(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用し、実施例3に記載の手順に従って調製した。BOC保護基は、工程6に記載のようにして除去した。実施例18を、MAX−RPカラムでの逆相HPLCによって精製した(CHCN/HO(0.1%TFA)と漸増量のCHCN(40から80%まで)で溶出)。LRMS(ESI):(計算値)887.45(実測値)888.40(MH+)。
実施例19(方法C)
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2)−1−(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アゼチジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
Figure 2013522204
実施例19は、工程1において4’−ノニルビフェニル−4−カルボン酸(実施例16,工程4)、および工程3において(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−2−カルボン酸を使用し、実施例3に記載の手順に従って調製した。BOC保護基は、工程6に記載のようにして除去した。実施例19を、MAX−RPカラムでの逆相HPLCによって精製した(CHCN/HO(0.1%TFA)と漸増量のCHCN(40から80%まで)で溶出)。LRMS(ESI):(計算値)873.43(実測値)874.30(MH+)。
実施例20(方法C)
(8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−{3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}アゼチジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
Figure 2013522204
実施例20は、工程1において6−デシル−2−ナフトエ酸(実施例14,工程2)、および工程3において(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−2−カルボン酸を使用し、実施例3に記載の手順に従って調製した。BOC保護基は、工程6に記載のようにして除去した。実施例20を、MAX−RPカラムでの逆相HPLCによって精製した(CHCN/HO(0.1%TFA)と漸増量のCHCN(40から80%まで)で溶出)。LRMS(ESI):(計算値)861.43(実測値)862.30(MH+)。
実施例21〜67
実施例21〜67は、先のスキームおよび実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
Figure 2013522204
実施例68
SpsB酵素活性の阻害
シグナルペプチダーゼ酵素活性を、蛍光に基づいたアッセイにおいて、SpsB源として細菌の膜画分を用いて測定した(Brutonら,2003,Eur J Med Chem 38:351−356参照)。SpsB基質は合成リポペプチドのデカノイル−K(DABCYL)−TPTAKA↓ASKKD−D(EDANS)−NH(JPT Peptide Technologies,Berlin,Germanyによって調製)である。アッセイは、20μMペプチド基質(Km≒5μM)を用いて行い、反応は、酵素の添加(最終タンパク質濃度は0.6mg/mL)により開始した。ペプチド基質のSpsB媒介性切断を蛍光の増大として検出した。(励起340nm/発光460nm)。結果を表1に示す。
最小および相乗阻害濃度の測定
メチシリン耐性S.aureus株MB 5393(COL)を、Trypticase Soy Broth(TSB,BBL)に播種し、加湿インキュベータ内で220rpmで回転振盪しながら18時間培養し、使用するまで氷上で維持した。
ある量のイミペネム(Merck Chemical Collection)を量り取り、滅菌10mM MOPSバッファー(pH7)に溶解させた。この溶液を1600μg/mL,200μg/mL、および25μg/mLまで希釈し、0.45μmフィルターに通して滅菌濾過した。これらの溶液から、滅菌10mM MOPSバッファー(pH7)を用いて7種の1:2連続希釈液を調製した。試験した最終濃度範囲は、128〜2μg/mL、16〜0.25μg/mL、および2〜0.03μg/mLとした。これらの溶液を、使用時まで冷蔵で維持した。
試験化合物(実施例1〜67)は、滅菌水またはDMSOで、3.2mg/mLの濃度で調製した。この溶液から、滅菌水を用いて11種の連続1:2希釈液を調製した。試験した最終濃度範囲は64〜0.0313μg/mLとした。この溶液を、使用時まで冷蔵で維持した。
試験化合物の2倍連続希釈液を、96ウェルU型底マイクロタイター皿において、微生物増殖培地中、阻害濃度以下のイミペネム(4μg/mL)の存在下および非存在下で試験した。プレートに細菌細胞を約5×10CFU/mLの終濃度まで播種した。試験プレートを37℃で22〜24時間、静置状態で(stationery)インキュベートした。
22時間のインキュベーション後、イミペネムの非存在下で視認可能な増殖がすべて抑制された抗生物質の最小濃度と定義する最小阻害濃度(MIC)を測定した。イミペネム(imipenen)の存在下で視認可能な増殖がすべて抑制された抗生物質の最小濃度と定義する相乗阻害濃度(SIC)を測定した。結果を表1に示す。
Figure 2013522204
Figure 2013522204
実施例に示した化合物は、一般的に、SpsBに対するIC50値が30nM未満であり、MRSA Col株に対するMIC値が8μg/ml未満である。さらに、実施例に示した化合物の多くは、カルバペネム系抗生物質であるイミペネムとともに高度の相乗作用を示す。
実施例69:チェッカーボード試験
チェッカーボード法は、抗菌薬の組合せをインビトロで評価するために最も高頻度に使用されている手法である。Antibiotics in Laboratory Medicine,Victor Lorian編,2005)参照。チェッカーボードは、二次元の希釈スキーム:x軸に沿って各ウェルが2倍希釈された同じ量の薬物Aを含む縦列と、Y軸上に各ウェルが2倍希釈された同じ量の薬物Bを含む横列で構成する。その結果、各ウェルが試験対象の2種類の薬物の唯一の組合せを含むものとなる。また、各薬剤単独の抗菌活性も試験する。
イミペネムを、96ウェルU型底マイクロタイター皿(Fisher Scientific)の微生物増殖培地中(脳心臓滲出物ブロスまたはカチオン調整したMueller−Hintonブロス+2%NaClのいずれか)で、Y軸に沿って2倍連続希釈した。実施例1〜67に示した化合物を96ウェルU型底マイクロタイター皿の微生物増殖培地中で、X軸に沿って連続希釈した。プレートに細菌細胞を、約5×10CFU/mLの終濃度まで播種した(Trypticase Soy Broth中で37℃にて18時間、回転振盪させながら培養した)。試験プレートを37℃で22〜24時間、静置状態でインキュベートした。各薬剤の最小阻害濃度(MIC)は、視認可能な増殖が完全に阻害されるのに必要な薬剤の最小濃度と定義した。
SpsB阻害薬とβ−ラクタム系抗生物質間の相乗作用を、図1に示すアイソボログラムに示す。この表示において、データは、他方の化合物の存在下における一方の化合物のMICのその単独でのMICに対する比と定義する阻害濃度(FIC)分率で示している。FICを互いに対してプロットすると、少なくとも1つの点が、一方の軸上の0.5から一方の軸上の0.5までを結んだ相乗作用の直線より下に含まれる場合に相乗作用が観察される。この直線は、FICの和が0.5である点の群を表し、これより下側では単純な相加からの有意な偏差が見られ、アッセイに固有の誤差の2倍を考慮に入れる。図1のアイソボログラムは、細菌の増殖を測定するインビトロ実験でのイミペネムと実施例3の併用の相乗効果を明白に示す。イミペネムに対する漸増量の実施例3の添加または逆に、実施例3に対する漸増量のイミペネムの添加により、それぞれのMICが低下し、これは相乗作用を示す。
実施例70:マウスモデルにおける多剤耐性黄色ブドウ球菌に対する併用試験
散在性および大腿深部MRSA感染マウスモデル
雌マウスのBALB/cマウス(20〜25g)を、実験的感染の前の−4日目(250mg/kg,散在性)または−4/−1日目(150/100mg/kg,大腿深部)に、シクロホスファミド(Mead Johnson Pharmaceuticals)の腹腔内注射によって好中球減少状態にした。0日目に、約1〜5×10CFUの黄色ブドウ球菌(B株,MRSA COL)を含む0.1mlの腹腔内(散在性)または筋肉内(大腿深部)注射によって好中球減少マウスを感染させた。リネゾリド(Zyvox IV用液剤,Bell Medical)をアッセイ対照として使用した。感染の15分後、漸増用量の実施例3(20,40および80mg/kg)またはビヒクルをTIDで、イミペネム/シラスタチンとともに、またはなしで皮下(SC)投与した(6/50mg/kg SC TID,散在性;10/50mg/kg SC TID,大腿深部)。投与の24時間後、マウスを安楽死させ、感染させた腎臓(散在性)または大腿部(大腿深部)を無菌的に取り出し、4mlの滅菌リン酸緩衝生理食塩水(Fisher Scientific)中に入れ、Polytron(Brinkmann Instruments)を用いてホモジナイズした。ホモジネートを9.9mlの滅菌食塩水中で100倍連続希釈し、マンニトール塩寒天プレートに入れた。プレートを35℃で48時間インキュベートし、大腿部ごとの残留細菌のコロニー形成単位(CFU)を測定した。
結果
ビヒクル処置と比較すると、散在性(図2A)または大腿深部(図2B)モデルのMRSA COL感染動物において、漸増用量の実施例3単独の投与によってMRSA COL細菌負荷量に対して奏される抗菌効果はごくわずかであることが示された。これらの用量の実施例3を、非有効用量のイミペネム/シラスタチン(それぞれ、散在性または大腿深部モデルにおいて6または10mg/kg SC TID)と共投与すると、実施例3依存性のイミペネム活性の増強と整合する細菌負荷量の2〜3logの減少がもたらされた。

Claims (31)

  1. 式I:
    Figure 2013522204
    (式中、
    は、C(R)O、C(ROR、COORまたはCONRから選択され;
    およびRは、独立して、H、ハロゲン、OR、SR、SOおよびNRから選択され;
    およびRは、独立して、水素、C〜C21アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアリールは、C〜Cアルキル、−NR、グアニジン、−OR、OCONR、COR、CONR、CN、SOR、SO、SONR、F、Cl、Br、IまたはCFのうちの1つ以上で置換されていてもよく;
    あるいは、RとRが、これらが直接結合している原子と一緒に、C〜Cアルキル、−NR、グアニジン、−OR、OCONR、COR、CONR、CN、SOR、SO、SONR、F、Cl、Br、IまたはCFのうちの1つ以上で置換されていてもよい4〜5員の複素環を形成していてもよく;
    Qは、AryAまたはHetAであり;
    AryAは、AryB、AryBで置換されていてもよいR、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルキル、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルケニル、またはAryBで置換されていてもよいC〜C21アルキニルのうちの1つ以上で置換されていてもよいアリールであり;
    HetAは、AryB、AryBで置換されていてもよいR、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルキル、AryBで置換されていてもよいC〜C21アルケニル、またはAryBで置換されていてもよいC〜C21アルキニルのうちの1つ以上で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
    AryBは、C〜C21アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいアリールであり;
    、R、Rは、独立して、HおよびC〜Cアルキルから選択され、該アルキルは、−OR、OCONR1011、OCOR、COR、CO、CONR1011、CN、SOR、SO、SONR1011、F、Cl、Br、IまたはCFのうちの1つ以上で置換されていてもよく、
    、R10、およびR11は、独立して、HおよびC〜Cアルキルから選択される)
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. が、CHOH、COOHまたはCONHである、請求項1に記載の化合物。
  3. およびRが、独立して、HおよびORから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
  4. およびRが、独立して、H、OHおよびOCHから選択される、請求項3に記載の化合物。
  5. およびRがHまたはC〜C21アルキルであり、該アルキルは、アミン、グアニジンまたは−NRで置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
  6. およびRがHまたはC〜C21アルキルであり、該アルキルは、アミン、グアニジンまたは−NRで置換されていてもよく、RおよびRは、独立して、C〜Cアルキルから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Qが、
    Figure 2013522204
    である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Qが、
    Figure 2013522204
    であり、
    12がC〜C12アルキルである、
    請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    5−(R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    (5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    (5R)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    (5R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−3,18−ジヒドロキシ−13−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    6−[[(7S,10S,13S)−13−(アミノカルボキシル)−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−({3−[(1,1’:4’,1”−ターフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ヘキサン−1−アミニウム;
    ({(4S)−5−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−オキソ−4−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ペンチル}アミノ)(イミノ)メタンアミニウム;
    6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    5−{[3−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)プロパノイル]アミノ}−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソヘキサン−1−アミニウム;
    4−[{2−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ブタン−1−アミニウム;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2S)−1−(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−{3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
    (5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[4−(8−フェニルオクチル)ベンゾイル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    (5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−[(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−オキソヘキサン−1−アミニウム;
    (5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−({3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−6−オキソヘキサン−1−アミニウム;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2)−1−(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2)−1−(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アゼチジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;および
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−{3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}アゼチジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
    からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
  10. 有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  11. さらに、有効量のβ−ラクタム系抗生物質を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. β−ラクタム系抗生物質が、カルバペネム、セファロスポリン、モノラクタムまたはペニシリンである、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質である、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. カルバペネム系抗生物質がイミペネムまたはエルタペネムである、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. さらにβ−ラクタマーゼ阻害薬を含む、請求項11〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. さらにDHP阻害薬を含む、請求項13〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. DHP阻害薬がシラスタチンである、請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 細菌感染の処置を必要とする哺乳動物患者において行う細菌感染の処置方法であって、前記患者に、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容され得るβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて細菌感染の処置に有効な量で投与することを含む方法。
  19. 前記細菌感染が、メチシリン耐性S.aureusまたはメチシリン耐性S.epidermisである、請求項18に記載の方法。
  20. β−ラクタム系抗生物質が、カルバペネム、セファロスポリン、モノラクタムまたはペニシリンである、請求項18または19に記載の方法。
  21. β−ラクタム系抗生物質がカルバペネム系抗生物質である、請求項20に記載の方法。
  22. カルバペネム系抗生物質がイミペネムまたはエルタペネムである、請求項21に記載の方法。
  23. さらに、β−ラクタマーゼ阻害薬を投与することを含む、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。
  24. さらに、DHP阻害薬を投与することを含む、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
  25. DHP阻害薬がシラスタチンである、請求項24に記載の方法。
  26. 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物とβ−ラクタム系抗生物質が逐次投与される、請求項18〜25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物とβ−ラクタム系抗生物質が互いの1時間以内に投与される、請求項26に記載の方法。
  28. 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物とβ−ラクタム系抗生物質が並行して投与される、請求項18〜27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物とβ−ラクタム系抗生物質が同じ製剤にて投与される、請求項28に記載の方法。
  30. 該化合物が、
    6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    5−(R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    (5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    (5R)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    (5R,S)−6−[[(7S,10S,13S)−3,18−ジヒドロキシ−13−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    6−[[(7S,10S,13S)−13−(アミノカルボキシル)−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−({3−[(1,1’:4’,1”−ターフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ヘキサン−1−アミニウム;
    ({(4S)−5−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−オキソ−4−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ペンチル}アミノ)(イミノ)メタンアミニウム;
    6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    5−{[3−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)プロパノイル]アミノ}−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソヘキサン−1−アミニウム;
    4−[{2−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジメトキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ブタン−1−アミニウム;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2S)−1−(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジメトキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−(3−{[(4’−プロピルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−{3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
    (5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−6−オキソ−5−[(3−{[4−(8−フェニルオクチル)ベンゾイル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ヘキサン−1−アミニウム;
    (5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−[(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−6−オキソヘキサン−1−アミニウム;
    (5S)−6−[[(7S,10S,13S)−13−カルボキシ−3,18−ジヒドロキシ−10−メチル−8,11−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−7−イル](メチル)アミノ]−5−({3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−6−オキソヘキサン−1−アミニウム;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2)−1−(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2)−1−(3−{[(4’−ノニルビフェニル−4−イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アゼチジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸;および
    (8S,11S,14S)−3,18−ジヒドロキシ−11−メチル−14−(メチル{[(2R)−1−{3−[(6−デシル−2−ナフトイル)アミノ]プロパノイル}アゼチジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[13.3.1.12,6]イコサ−1(19),2(20),3,5,15,17−ヘキサエン−8−カルボン酸
    からなる群より選択される、請求項18〜29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 薬学的に許容され得るβ−ラクタム系抗生物質との組合せにおける使用のための細菌感染の処置のための医薬の調製のための請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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