JP2021073210A - 大環状広域スペクトル抗生物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年5月20日に出願された米国仮特許出願第62/000,980号と2015年4月2日に出願された米国仮特許出願第62/142,404号の利益を主張し、当該文献は全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは−CH2OH、−CH(OH)CH3、−N(R4)CH(R24)CN、−NHCH(R24)C(O)CH3、−NHN(R24)C(O)CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2、
ここで、n4、n5、およびn6はそれぞれ独立して、1、2、または3であり、n7は、0、1、または2であり、R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、R24はHまたは(C1−C6)アルキルであり、R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または式(I)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、
−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
あるいは、XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または、
R5は、鎖内に少なくとも1つの−O−または−N(R4)−を含む、約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または、式(II)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)NHCH2C(=O)H、−CH2C(=O)H、−C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−N(R4)CH(R24)CN、−NHCH(R24)C(O)CH3、−NHN(R24)C(O)CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2、
R5は、鎖内または鎖の末端に、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、あるいは随意に置換された
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または、式(IV)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4を介して結合しているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
n1とn2は独立して0または1であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R4はそれぞれ独立して、水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
本明細書に記載されるすべての特許公開、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれの特許公開、特許、および特許出願が参照により具体的かつ個別に組み込まれる程度には参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書と請求項で使用されているように、単数形「a」、「an」、および「the」は、特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。
互変異性
本開示内では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、または(IV)の化合物、あるいはその塩は互変異性の現象を呈することがあり、それによって、2つの化合物は、共有結合を形成する2つの原子間の水素原子の交換により容易な相互転換ができるということが理解されよう。互変体の化合物が互いに対して平衡移動状態で存在するので、こうした化合物は同じ化合物の異なる異性体の形態とみなされることもある。本明細書内の定型の図面は可能な互変異性型のほんの1つしか表すことができないことが理解されよう。しかしながら、本開示は任意の互変異性型も包含し、定型の図面内で利用される任意の1つの互変異性型に限定されないことも理解されよう。本明細書内の定型図面は可能な互変異性型のただ1つだけを表わすことができ、本明細書は、本明細書の図表で示すのに都合の良い形態だけではなく、描かれた化合物のあらゆる互変異性型を包含することが理解されよう。例えば、互変異性は、波線で示されるように結合したピラゾリル基によって示されることもある。両方の置換基は4−ピラゾリル基と名付けられることもあるが、異なる窒素原子が各構造中の水素原子を有することは明白である。
本開示の化合物が1つ以上のキラル中心を含んでいる場合、化合物は純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態あるいはラセミ混合物で存在することもあれば、純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態あるいはラセミ混合物として単離されることもある。したがって、本開示は、本明細書に記載された化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその混合物を含む。
アミド結合結合(以下に例証される)のまわりの制限される回転の化学的性質(つまり、C−N結合に対して二重結合特性を与える共振)により、別々の回転異性体種を観察することができ、状況によってはこうした種を分離することさえ可能であるということが理解されよう(以下を参照)。アミド窒素上の立体容積または置換基を含む特定の構造要素が、化合物が単離し、単一の安定した回転異性体として永久的に存在する程度に、回転異性体の安定性を高めることもあることが理解されよう。したがって、本開示は、癌あるいは他の増殖性疾患の状態の処置で生物学的に活性な式(I)のあらゆる可能な安定した回転異性体を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、芳香族環上での置換基の特別な空間的配置を有しており、それは合成のクラスによって実証される構造活性関係に関連する。しばしば、こうした置換配置は番号方式によって表示される;しかしながら、番号方式は異なる環系間で一貫しないことが多い。6員の芳香族系では、空間的配置は、以下に示されるように、1,4−置換については共通の用語「パラ(para)」によって、1,3−置換については「メタ(meta)」によって、1,2−置換については「オルト(ortho)」によって、指定される。
本明細書に記載される1つの態様では、式(I)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグがあり、
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは−CH2OH、−CH(OH)CH3、−N(R4)CH(R24)CN、−NHCH(R24)C(O)CH3、−NHN(R24)C(O)CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2、
ここで、n4、n5、およびn6はそれぞれ独立して、1、2、または3であり、
n7は、0、1、または2であり、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
R24はHまたは(C1−C6)アルキルであり、
R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
n10は0、1、2、3、または4であり、
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4を介して結合しているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、
鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
あるいは、R5は、鎖内に少なくとも1つの−O−または−N(R4)−を含む、約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または式(I)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。
いくつかの実施形態では、Xが以下である、式(I)の化合物がある。
n4とn5は各々独立して1、2、または3であり、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
および、R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは−CH2OH、−CH(OH)CH3、−N(R4)CH(R24)CN、−NHCH(R24)C(O)CH3、−NHN(R24)C(O)CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2、
ここで、n4、n5、およびn6はそれぞれ独立して、1、2、または3であり、
n7は、0、1、または2であり、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
R24はHまたは(C1−C6)アルキルであり、
R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
n10は0、1、2、3、または4であり、
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4を介して結合しているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
あるいは、R5は、鎖内に少なくとも1つの−O−または−N(R4)−を含む、約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または式(Ia)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
および、R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。
R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、Xが以下である、式(Ia)の化合物がある。
n4とn5は各々独立して1、2、または3であり、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
および、R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
および、R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。
R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、Xが以下である、式(Ib)の化合物がある。
n4とn5は各々独立して1、2、または3であり、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
および、R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
および、R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。
R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、Xが以下である、式(Ic)の化合物がある。
n4とn5は各々独立して1、2、または3であり、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
および、R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
および、n10は0、1、2、3、または4である。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、
−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
n7は、0、1、または2であり、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
R25はH、OH、ORC、
RB1とRB2はそれぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ORC、C(=O)N(RC)2、OC(=O)N(RC)2、C(=O)ORC、OC(=O)ORC、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)チオアルコキシ、N(RC)2、5から7員のヘテロシクリルまたは5から7員のヘテロアリール、あるいは(C6−C10)アリールであり、
RCは独立して、それぞれの出現時に、Hまたは(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または、
あるいは、R7とRB3はホウ素原子と一緒に、5または6員のホウ素含有環を形成し、
RB3とRB4はそれぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2Hであり、
あるいは、RB3とRB4はホウ素原子と一緒に、随意に置換された5または6員のホウ素含有環を形成し、
R5は、鎖内に少なくとも1つの−O−または−N(R4)−を含む、約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または、式(II)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4を介して結合しているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
n1とn2は独立して0または1であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R4はそれぞれ独立して、水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)NHCH2C(=O)H、−CH2C(=O)H、−C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−N(R4)CH(R24)CN、−NHCH(R24)C(O)CH3、−NHN(R24)C(O)CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2、
ここで、n4、n5、およびn6はそれぞれ独立して、1、2、または3であり、
n7は、0、1、または2であり、
R7はH、メチル、エチル、または−CH2OHであり、
あるいは、R7とRB3はホウ素原子と一緒に、5または6員のホウ素含有環を形成し、
RB3とRB4はそれぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2Hであり、
あるいは、RB3とRB4はホウ素原子と一緒に、随意に置換された5または6員のホウ素含有環を形成し、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
R24はHまたは(C1−C6)アルキルであり、
R25は、H、OH、ORC、NR25aR25b、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
RCは独立して、それぞれの出現時に、Hまたは(C1−C6)アルキルであり、
R25aは、H、−OH、−OCH3、NH2、SO2(C1−C6)アルキル、または随意に置換されたアルキルであり、
R25bはそれぞれ独立してH、または随意に置換されたアルキルであり、
R25cはHまたは随意に置換されたアルキルであり、
R25dは−OH、−OCH3、またはNH2であり、
R26はそれぞれ独立してH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R27はそれぞれ独立して−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R26とR27は結合してシクロアルキル環を形成し、
R28はH、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、または(C1−C6)アルキルであり、
R29はそれぞれ独立して−OH、ハロ、または(C1−C6)アルキルであり、
R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
n9は1、2、または3であり、
n10は0、1、2、3、または4であり、
R5は、鎖内または鎖の末端に、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、あるいは随意に置換された
あるいは、R5は、鎖内に少なくとも1つの−O−または−N(R4)−を含む、約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または、式(IV)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
ここで、R25aは、H、−OH、−OCH3、NH2、SO2(C1−C6)アルキル、又は随意に置換したアルキルであり;R25bはそれぞれ独立して、H、又は随意に置換したアルキルであり;R25cは、H又は随意に置換したアルキルであり;R25dは、−OH、−OCH3、又はNH2であり;R26はそれぞれ独立して、H、ハロ、又は(C1−C6)アルキルであり;R27はそれぞれ独立して、−OH、ハロ、(C1−C6)アルキルであり、又はR26とR27はシクロアルキル環を形成するために結合され;R28は、H、−CH2OH、−CH2NH2、−C(O)CH3、又は(C1−C6)アルキルであり;R29はそれぞれ独立して、−OH、ハロ、又は(C1−C6)アルキルであり;R30はヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;n9は、1、2、又は3であり;及びn10は、0、1、2、3、又は4である。幾つかの実施形態において、Xが以下の式である式(IV)の化合物がある。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、又は、OH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり;
L2は単結合、又は随意に置換した(C1−C6)アルキレンであり;
Xは、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2OCH2CH3、−NHCH(R24)CH=CHC(O)OCH3、
式中、n4、n5、及びn6はそれぞれ独立して、1、2、又は3であり;n7は0、1、又は2であり;R21bとR22bは独立して、各出現時に、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から3のJで随意に置換され;R24は、H又は(C1−C6)アルキルであり;R25は、−CH2F、−CH2N3、−CH2CH3、−CF2C(O)NH2、−CH2NHC(O)H、
R5はアリール、ヘテロアリール、又は約1−22の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、直接、或いはO又はNR4により結合されるカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、又は尿素結合をそれぞれ提供し;鎖内に又は鎖の末端に、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換した
R2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、又は、式(I)の化合物を提供するために生理学的条件下で切断可能な基であり、式中、R2又はR3はそれぞれヒドロキシであり、ここで、任意の炭素原子はJで随意に置換され;
R40はそれぞれ独立して、−(C1−C6)アルキル、又は−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり;
R41とR42はそれぞれ、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり;又はR41、R42、及びそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R43はそれぞれ独立して、水素又は(C1−C6)アルキルであり;又は2つのR43、及びそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
n1とn2は独立して0又は1であり;
n3とn8は独立して0、1、又は2であり;
mはそれぞれ独立して0又は1であり;
R1は水素、又は1から3のJで随意に置換した(C1−C6)アルキルであり;
又はR1はE1と共に環を形成し;
R4、R4’、及びR4”はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、又は1から3のJで随意に置換した(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、又は1から3のJで随意に置換した(C1−C6)アルキルであり;又はR6はRA4と共に環を形成し;
RA1、RA1’、RA2、RA2’、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、及びRA10’はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から3のJで随意に置換され;
RA6は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から3のJで随意に置換され;
Jはそれぞれ独立して、ハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、又は(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり;
R’はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、又は、OH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり;
L2は単結合、又は随意に置換した(C1−C6)アルキレンであり;
Xは、−CH2OH、−CH(OH)CH3、NHS(O)2CF3、−N(R4)CH(R24)CN、−NHCH(R24)C(O)CH3、−NHN(R24)C(O)CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2、
式中、n4、n5、及びn6はそれぞれ独立して、1、2、又は3であり;n7は0、1、又は2であり;R21bとR22bは独立して、各出現時に、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から3のJで随意に置換され;R24は、H又は(C1−C6)アルキルであり;R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2 N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、OR40、−C≡C−CH2NH2、又は
R40はそれぞれ独立して、−(C1−C6)アルキル、又は−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり;
R41とR42はそれぞれ、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり;又はR41、R42、及びそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R43はそれぞれ独立して、水素又は(C1−C6)アルキルであり;又は2つのR43、及びそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
n1とn2は独立して0又は1であり;
n3とn8は独立して1又は2であり;
mはそれぞれ独立して0又は1であり;
R1は水素、又は1から3のJで随意に置換した(C1−C6)アルキルであり;又はR1はE1と共に環を形成し;
R4、R4’、及びR4”はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、又は1から3のJで随意に置換した(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、又は1から3のJで随意に置換した(C1−C6)アルキルであり;又はR6はRA4と共に環を形成し;
RA1、RA1’、RA2、RA2’、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、及びRA10’はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から3のJで随意に置換され;
RA6は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から3のJで随意に置換され;
Jはそれぞれ独立して、ハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、又は(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり;
R’はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、又は、OH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり;
L2は単結合、又は随意に置換した(C1−C6)アルキレンであり;
Xは、−CH2OH、−CH(OH)CH3、NHS(O)2CF3、−N(R4)CH(R24)CN、−NHCH(R24)C(O)CH3、−NHN(R24)C(O)CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2、
式中、n4、n5、及びn6はそれぞれ独立して、1、2、又は3であり;n7は0、1、又は2であり;R21bとR22bは独立して、各出現時に、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から3のJで随意に置換され;R24は、H又は(C1−C6)アルキルであり;R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2 N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
R2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、又は、式(I)の化合物を提供するために生理学的条件下で切断可能な基であり、式中、R2又はR3はそれぞれヒドロキシであり、ここで、任意の炭素原子はJで随意に置換され;
R40はそれぞれ独立して、−(C1−C6)アルキル、又は−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり;
R41とR42はそれぞれ、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり;又はR41、R42、及びそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R43はそれぞれ独立して、水素又は(C1−C6)アルキルであり;又は2つのR43、及びそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し;
n1とn2は独立して0又は1であり;
n3とn8は独立して0、1、又は2であり;
mはそれぞれ独立して0又は1であり;
R1は水素、又は1から3のJで随意に置換した(C1−C6)アルキルであり;
又はR1はE1と共に環を形成し;
R4、R4’、及びR4”はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、又は1から3のJで随意に置換した(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、又は1から3のJで随意に置換した(C1−C6)アルキルであり;又はR6はRA4と共に環を形成し;
RA1、RA1’、RA2、RA2’、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、及びRA10’はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から3のJで随意に置換され;
RA6は、H、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から3のJで随意に置換され;
Jはそれぞれ独立して、ハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、又は(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり;
R’はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
Staphylococcus aureus(S.aureus)である、球状の細菌は、感染症の最も共通の原因である。S.aureusは、ざ瘡、膿痂疹、おでき、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、カルブンケル、熱傷様皮膚症候群、膿瘍などの小規模な皮膚感染症から、肺炎、髄膜炎、骨髄炎心内膜炎、トキシックショック症候群、及び敗血症などの生死にかかわる疾患にまで及ぶ病気を引き起こすと知られてきた。更に、S.aureusは、手術後の創傷感染症を頻繁に引き起こす院内感染症の最多の共通の原因の1つである。
バンコマイシン中間体Staphylococcus aureus及びバイコマイシン耐性Staphylococcus aureusは、バンコマイシン処置に抵抗性がある抗菌耐性のStaph bacteriaの特異的な種である。バンコマイシンMICが4−8μg/mLであるS.aureus分離体はバンコマイシン中間体として分類され、バンコマイシンMICが≧16μg/mLである分離体は、バンコマイシン耐性として分類される(Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing.Sixteenth informational supplement.M100−S16.Wayne,PA:CLSI,2006)。
Enterococciは通常、ヒトの腸、及び女性生殖管に存在し、大抵はその環境で見出される細菌である。これら細菌は時に感染症を引き起こす。幾つかの場合、Enterococciは、バンコマイシンに耐性を持つようになった(バンコマイシン耐性のEnterococci又はVREとしても知られる)。バンコマイシンに対する耐性の共通の形態は、腸内球菌の株に生じ、それは、D−Ala−D−Alaの代わりにD−Ala−D−Lacを組み込むために、ペプチドグリカン前駆体を配向するタンパク質をコード化する遺伝子のセットの獲得に関係する。腸球菌によって示される6つの異なるタイプのバンコマイシン耐性は次のとおりである:Van−A、Van−B、Van−C、Van−D、Van−E、及びVan−F。幾つかの場合、Van−A VREは、バンコマイシン及びテイコプラニンの両方に耐性があり、一方で他の場合、Van−B VREはバンコマイシンに耐性があるが、テイコプラニンに敏感である;更なる場合において、Van−Cは、バンコマイシンに部分的に耐性があり、テイコプラニンに敏感である。
本明細書に記載される医薬組成物は、1以上の薬学的に許容可能な担体と共に調製した、本明細書に記載される化合物(即ち、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(VIa)、(VIb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、又は(VIIb)の何れかの化合物)の治療上有効な量を含む。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な担体」は、非毒性で不活性の固体、半固体、又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質、又は任意の種類の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;トラガント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバター及び坐薬のワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油などの油;サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油及び大豆油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張の食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、同様に、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性の潤滑剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含み、これらはまた、処方する人の判断によって組成物中に存在し得る。本明細書に記載される医薬組成物は、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏、又は滴剤などによる)、頬側、又は経口或いは鼻内の噴霧として、或いは吸入用の液体のエアロゾル又は乾燥粉末製剤として、ヒト及び他の動物に投与され得る。
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
TFA:トリフルオロ酢酸
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾル−−1−イル)−N,N,N’,N’−六フッ化リン酸テトラメチルウロニウム
HCTU:O−(6−クロロベンゾトリアゾル−−1−イル)−N,N,N’,N’−六フッ化リン酸テトラメチルウロニウム
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
pyBOP:(ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)六フッ化リン酸トリピロリジノホスホニウム
DMDO:3,3−ジメチルジオキシラン
DMP:デス−マーチンペルヨージナン
(R)−BoroAla−(+)−ピナンジオールHCl:(R)−1−((3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−4,6−メタノベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロル−2−イル)エタンアミン塩酸塩(1:1)
BoroGly−(+)−ピナンジオールHCl:((3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−4,6−メタノベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロル−2−イル)メタンアミン塩酸塩(1:1)
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
EtOAc:酢酸エチル
Trt樹脂:塩化2−クロロトリチル樹脂
Rinkアミド樹脂:Rinkアミド(アミノメチル)ポリスチレン
Boc:t−ブトキシカルボニル
CBz:ベンジルオキシカルボニル
Fmoc:[(9H−フルオレン−9−イル)メトキシ]カルボニル
TLC:薄層クロマトグラフィー
MS(ESI)m/z 216.1(M+H)+。
反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了の後、砕いた氷を加え、結果として生じる白く濁った混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で取り除いた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM−5%DCM−MeOH)により精製して、白色固形物として152mg(83%)の所望の化合物を得た。MS(ESI) for (C63H100N7O16):m/z 1210.5(M+H)+。
m/z 865.13(M+H)+。
CH2Cl2(5mL)とEt3N(84μL、0.6mmol、6eq)に溶解された化合物114(82mg、0.1mmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(80μL、0.35mmol、3.5eq)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ブライン溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM−5%DCM−MeOH)により精製して、白色固形物として86mg(77%)のの化合物115Aを得た。MS(ESI) for (C59H91N7O14):m/z 1122.5(M+H)+。
THFを、減圧下で結果として生じる混合物から除去した。その後、残りの水溶液を、6NのHClでpH=2〜3に調節し、その後、DCM(20mL*3)で抽出した。組み合わせたDCM層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、黄色固形物として化合物155B(350mg、64.6%)を得た。
混合物を、室温に温めた。1時間後、混合物を、ブラインでクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物162Bを得て、これをさらなる精製なしで続けて使用した。MS(ESI):m/z 1120.6(M+H)+。HPLC tR 3.48分(50%のAcCN/H2O − 95%のAcCN/H2O、3.0分、1.0mL/分 Kinetix C18、4.8×50mm)。
反応物を、1時間0℃で撹拌し、その後、一晩室温で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、NaOH(1M、10mL×3)、ブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。粗製生成物を、濾過および濃縮後に得て、これを、(ジクロロメタン中の5%のメタノールで溶出する)シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固形物として(S)−tert−ブチル1−(オキサゾル−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(555.7mg、83.4%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.44 (s、9H)、1.52 (3H、d、J = 6.8 Hz)、4.12 (1H、q、J = 6.8 Hz)、7.38 (s、1H)、7.86 (s、1H)。
その後、NH3ガスを、12分間溶液へと通した。反応混合物を、16時間30℃で撹拌した。その後、反応揮発性物質を、減圧下で除去して、さらなる精製なしでベンジル((2S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−4−イミノブタン−2−イル)カルバミン酸塩(15.0g)を得た。
その後、水素化ホウ素ナトリウム(0.646mmol、24.4mg)を、小分けしてゆっくり加えた。その後、反応混合物を1時間室温で撹拌した。NaBH4およびBoc2Oをさらに加え、一晩撹拌を継続した。反応混合物を濃縮した。残留物を、DCM中の0〜100%のEtOAcで溶出されたシリカ上で精製して、化合物210A(46.5mg、43%)を得た。
混合物を1時間室温で撹拌した。その後、希釈したクエン酸を、反応物に加え、水層を、EtOAc(3×30mL)によって抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、ISCOカラムクロマトグラフィー(ヘキサ中に0−85%のEtOAc)によって精製し、淡黄色固形物として(E)−tert−ブチル(3−(メチルスルホニル)アリル)カルバミン酸塩(300mg、1.28mmol、39%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.80(d、J=15Hz、1H)、6.50(d、J=15Hz、1H)、4.85(brs、1H、NH)、4.04−3.92(m、2H)、2.95(s、3H)、1.40(s、9H)。
揮発性物質を除去し、残留物を、EtOAc(100mL)中に再溶解し、これをブライン(2x100mL)で洗浄した。有機質層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、黄色油として(3S)−1−アミノ−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−(ヒドロキシイミノ)ブタノ−2−イル酢酸塩(8.8g、100%収率)を得て、これを次の工程に直接使用した。
実施例143:
化合物244の合成
化合物249AA(29mg、83μmol)を、標準のTFA/DCM脱保護条件下でBoc脱保護し(一般法5)、化合物249Aを得た。
化合物263を、化合物256EEから化合物261のために記載される手順に類似した手順を使用して、ギ酸塩として調製した。LCMS(5−95 AB、ESI):tR=0.789分、(M+H)+=838.5。
実施例240:最小阻止濃度の判定
各化合物のインビトロでの抗菌活性を、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard − Eighth Edition. CLSI document M07−A8. Wayne, PA: Clinical and Laboratroy Standards; 2009)によって承認された培養液の微量希釈技術を使用して、最小阻止濃度(MIC)を測定することによって判定した。細菌の以下3つの菌株に対する抗菌活性を測定した:メチシリン耐性Staphylococcus aureus株 USA 300(NRS384);別のメチシリン耐性Staphylococcus aureus株である、MRSA COL(NRS100);および結果として外膜透過性を増加させる、IMP4213を有するEscherichia coli MC4100の株(B MartinおよびSilhavy T.Imp/OstAは、Escherichia coli中に細胞表層の生合成を必要とする。(2002) Molecular Microbiology, 45(5), 1289−1302)。細胞を、それぞれ、Trypyticase Soy AgarまたはLuria Agarのプレート上に植え付け、20時間35℃で増殖させた。細胞を1mlの試験培地(0.002%のv/v Tween−80を補足したカチオン調整したMueller Hinton Broth)へとこすり取り、0.01の最終のOD600nmに希釈することによって、接種懸濁液(Inocula suspensions)を調製した。
2D MICアッセイまたは「チェッカーボードアッセイ」は、効能に関する2つの抗生物質間の相乗的または拮抗的な相互作用を定量化するために使用される最も一般的な方法である(Hallander, H. O., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1982 22:743−752)。このアッセイにおいて、96ウェルのプレートの各軸に、2倍希釈の与えられた薬剤が含有され、その結果、各ウェルは、試験されている薬剤の特有の組み合わせを含有する。
時間殺菌実験は、1つ以上の抗生物質の一定濃度の存在下で細菌の増殖または死滅の比率の定量化を可能にする(Arhin. F., et. al., Current Protocols in Microbiology 17.1.1−17.1.22, February 2010)。時間殺菌実験を、増殖培地としてMueller Hinton II Broth + 0.002%のTween−80を使用して、96ウェルのインキュベーションプレートにおいて実行した。個々のウェルは、様々な濃度でイミペネム単独、化合物155単独、または両方の薬剤の組み合わせを含んだ。MRSA株USA300を、Mueller Hinton Agarのプレート上で35℃で一晩増殖させ、コロニーを、2*108cfu/mlの最終密度までMueller Hinton II Broth + 0.002%のTween−80中に懸濁した。インキュベーションプレートの各ウェルに、5μlのこの懸濁液を加え、結果として1*107cfu/mlの初期密度をもたらした。プレートを35℃でインキュベートし、様々な時間点で、30μlのサンプルを、除去し、25mg/mlの活性炭と1:1で混合し、0.05%のTween 20を補足した無菌のリン酸緩衝食塩水中に連続希釈し、およびMueller Hinton Agarのプレート上へとスポットして、cfu定量化を可能にする。コロニーの数をカウントし、各時間点でのcfu/mlを、希釈係数およびスポットされた量に基づいて計算した。図2は、典型的な時間殺菌アッセイからの結果を示す。これらの結果から見られるように、1μg/mLのイミペネム+16ug/mLの化合物155の組み合わせは、時間殺菌アッセイによって相乗的であり、結果として、薬剤単独よりも生細胞のより速い且つより広範囲な減少をもたらす。
化合物155を含む、実施例における多くの化合物は、SIC判定によって定量化されるように広範囲のβ−ラクタム抗生物質との相乗効果を示し、ここで、SICは、試験培地が、1/4x試験されている菌株に対するそのMIC、と等しい濃度でパートナーベータ−ラクタムを含有していることをを除いて、MICと同一の方法で測定および定義される。化合物のSICがそのMICの1/4以下であるときに、化合物およびパートナーベータ−ラクタムに対するFICの合計は、相乗効果を示す≦0.5である(Hallander, H. O., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1982 22:743−752)。
CD−1マウスに、−5日目および−2日目に、それぞれ、150mg/kgおよび100mg/kgのシクロホスファミドを注射することによって、好中球減少(100細胞/mm3)を誘発する。0日目に、MRSA株COL 4×105 CFU/50μLを用いて、マウスの大腿筋を感染させる。感染の2時間後に、40mg/kgのSpsB阻害剤を、腹腔内に送達する。同時に、10mg/kgのイミペネム/シラスタチンを、同じマウスの皮下に投与する。感染の8、12、または24時間後に、組織ホモジネートを連続希釈で血液寒天プレート上に蒔くことによって、大腿筋中の細菌負荷を判定する。他のベータ−ラクタム型抗生物質が、このモデルにおいてイミペネムの代わりに使用されてもよい。
−5日目および−2日目に、それぞれ、150mg/kgおよび100mg/kgのシクロホスファミドを注射することによって、頚静脈にカニューレを挿入したCD−1マウスを、誘発性好中球減少(<100細胞/mm3)にさらした。−1日目に、Harvard Apparatus PHD 2000 Infusionのポンプを使用して、12時間20μL/時で生理食塩水を注入した。0日目に、MRSA株COL 4×105 CFU/50μLを用いて、マウスの大腿筋を感染させた。感染の1時間後に、4つの試験群および1つのビヒクル群に投薬を開始した:
群1は、ビヒクル対照(PBS中に3%のHP−ベータ−シクロデキストリン)であった。
群2は、0.21mg/mLの溶液の濃度で投薬され、0.3μg/mLの目標の定常状態濃度(Css)で23時間80μL/時で注入された、イミペネム(Imp)群であった。
群3は、2.14mg/mLの溶液の濃度で投薬され、6.4μg/mLの定常状態濃度(Css)を達成するために23時間80μL/時で注入された、SpsB阻害剤化合物115の群であった。
群4は、23時間80μL/時で注入された0.21mg/mLの濃度(0.3μg/mLのCss)でイミペネムを同時に投薬された0.67mg/mLの溶液(2μg/mLのCss)で投薬された、SpsB阻害剤化合物115の群であった。
群5は、23時間80μL/時で注入された0.21mg/mLの濃度(0.3μg/mLのCss)でイミペネムを同時に投薬された2.14mg/mLの溶液(6.4μg/mLのCss)で投薬された、SpsB阻害剤化合物115の群であった。
目的:本研究は、C. Difficile関連の下痢の症状の処置のための及び下痢の発症の繰り返しのリスクを低下させるのためのに本明細書に示さる化合物の安全性および有効性を判定することを目的とする。化合物は、現在の標準抗生物質の処置と比較して評価され、したがって、すべての患者が実薬(active medication)を受ける。医者訪問、健康診断、実験室試験および試験治療を含む、すべての試験関連のケアが提供されている。合計参加期間はおよそ10週である。
包含基準:
少なくとも18歳である;
活動性の軽度から中程度のC. Difficile関連の下痢(CDAD)を有する;
経口薬剤に耐性がある;
妊娠していない又は母乳で育てていない;および
インフォームドコンセントフォームに署名し、日付を付けている。
目的:本研究は、メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)骨髄炎の処置のためのバンコマイシンと比較した、本明細書に示される化合物の有効性を判定することを目的とする。
包含基準:
骨部位から手術室または無菌の生検手順で得られた、培養で証明されたMRSA。
感染およびサンプリングの部位が、骨または骨に隣接している深い軟組織部位内のいずれかにある;
MRSAのための陽性血液培養に関連する骨髄炎に伴うOR放射線学的異常;
必要に応じた、感染部位の外科的デブリドマン;
被験体は、書面のインフォームドコンセントを提供することができる;および
被験体は、12週間外来の非経口療法を受けることができる。
除外基準:
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、または(VIIb)の化合物あるいはバンコマイシンに対する過敏症;
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、または(VIIb)の化合物あるいはバンコマイシンに対するS.aureus;
慢性の開放創から直接進行する骨髄炎;
多菌性培養(Polymicrobial culture)(唯一の例外は、コアグラーゼ陰性のブドウ球菌(staphylococcus)が、培養中に存在し、それが汚染物質であるという臨床評価がある場合である);
被験体は、試験登録時に妊娠検査陽性である;
試験薬の投与を妨げるベースラインの腎不全または肝不全;
3か月間静脈内に抗生物質を投与するための安全条件なしでの活性注射薬の使用;および
骨髄炎以外の感染のための14日間以上の予測される抗生物質の使用。
目的:本研究は、VREによって引き起こされた選択された重度の感染の処置において式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、または(VIIb)の化合物の安全性および有効性を判定することを目的とする。
包含基準:
以下の複数の抗生物質に耐性のある菌の1つの単離:
単独または複数菌感染の部分としての、バイコマイシン耐性のEnterococcus faecium、バイコマイシン耐性のEnterococcus faecalis;および
静脈内(IV)の抗生物質治療の適用を必要とする、重度の感染症(例えば、菌血症[除外された感染が原因でなければ]、合併症の腹腔内感染、合併症の皮膚および皮膚組織の感染、または肺炎)の確定診断を有する。
除外基準:
研究者の見解で、反応の評価を妨げ得る、または熟考された治療の経過またはフォローアップ評価が完了しそうにない、あるいは被験体の本研究への参加に関連するリスクを大きく増加させる、合併症を有する又は併用薬を服用している、被験体。
予期される長さの7日未満の抗生物質治療
I.非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、100mgの式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、または(VIIb)の化合物を、DMSO中に溶解し、その後、0.9%の無菌生理食塩水10mLと混合する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、または(VIIb)の化合物を、750mgのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
薬学的な局所ゲル組成物を調製するために、100mgの式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、または(VIIb)の化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステートおよび100mLの精製したアルコールUSPと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
Claims (69)
- 式Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは−CH2OH、−CH(OH)CH3、−N(R4)CH(R24)CN、−NHCH(R24)C(O)CH3、−NHN(R24)C(O)CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2、
ここで、n4、n5、およびn6はそれぞれ独立して、1、2、または3であり、n7は、0、1、または2であり、R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、R24はHまたは(C1−C6)アルキルであり、R25は、−CH3、−CH2Cl、−CH2OR25b、−CH2R30、−C(R26)2C(O)NH2、−CH2SO2N(R25b)2、−CH2N(R25b)SO2(C1−C6アルキル)、−CH2PO3H、−CH2P(O)(OH)OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)R30、−CH2CO2R25b、−CF2CO2R25b、−CH2CH2CO2R25b、−CH2CH2C(O)N(R25b)2、−CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、−CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、−CH2CH2R30、−N(H)CH2(R30)、−CH=CHR30、−CH=CHSO2R25b、
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または式(I)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される、化合物。 - RA1、RA1’、R4’、およびR4’’はHである、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物。
- L2は単結合であり、R1はCH3である、請求項6に記載の化合物。
- n1は1であり、n2は1である、請求項7に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、および、RA10’は各々独立して、水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項8に記載の化合物。
- RA6は1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- n1は0であり、n2は1である、請求項7に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は各々独立して、水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R4は水素である、請求項12に記載の化合物。
- n1は0であり、n2は0である、請求項7に記載の化合物。
- 式(II)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、
−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
あるいは、XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または、
R5は、鎖内に少なくとも1つの−O−または−N(R4)−を含む、約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または、式(II)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される、化合物。 - RA1、RA1’、R4’、およびR4’’はHである、請求項20乃至24のいずれか1つに記載の化合物。
- L2は単結合であり、R1はCH3である、請求項25に記載の化合物。
- n1は1であり、n2は1である、請求項26に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は各々独立して、水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項27に記載の化合物。
- RA6は1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項28に記載の化合物。
- n1は0であり、n2は1である、請求項26に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は各々独立して、水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項30に記載の化合物。
- R4は水素である、請求項31に記載の化合物。
- n1は0であり、n2は0である、請求項26に記載の化合物。
- 式(IV)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)NHCH2C(=O)H、−CH2C(=O)H、−C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−N(R4)CH(R24)CN、−NHCH(R24)C(O)CH3、−NHN(R24)C(O)CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3、−NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2、
R5は、鎖内または鎖の末端に、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、あるいは随意に置換された
各々のR2とR3はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、OR40、または、式(IV)の化合物を提供するための生理学的な条件下で切断可能な基であり、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
R40はそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルまたは−(C1−C6)アルキル−NR41R42であり、
R41とR42はそれぞれ水素、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ヘテロアルキル、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)N(R43)2、−SO2N(R43)2であり、あるいは、R41とR42とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R43はそれぞれ独立して水素または−(C1−C6)アルキルであり、
あるいは、2つのR43とそれらが結合する窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3のJで随意に置換され、
RA6はH、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、5から7員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1〜3のJで随意に置換され、
Jはそれぞれ独立してハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここでpは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される、化合物。 - RA1、RA1’、R4’、およびR4’’はHである、請求項34乃至38のいずれか1つに記載の化合物。
- L2は単結合であり、R1はCH3である、請求項39に記載の化合物。
- n1は0であり、n2は1である、請求項40に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は各々独立して、水素または1〜3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項41に記載の化合物。
- XはCO2Hである、請求項20乃至42のいずれか1つに記載の化合物。
- mはそれぞれ0である、請求項1乃至48のいずれか1つに記載の化合物。
- RA4は−CH2CH2CH2CH2NH2であり、RA4’はHである、請求項1乃至49のいずれか1つに記載の化合物。
- R5は、鎖内に少なくとも1つの−N(R4)−を含む、約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖である、請求項1乃至50のいずれか1つに記載の化合物。
- R5は、鎖内に少なくとも1つの−N(H)−を含む、約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖である、請求項1乃至50のいずれか1つに記載の化合物。
- R5は−CH2CH2N(H)(CH2)9CH3である、請求項1乃至50のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1乃至56のいずれか1つの化合物とその薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 患者の細菌感染症の処置のための薬物の調製のための式1乃至56のいずれか1つの化合物の使用。
- 哺乳動物の細菌感染症を処置する方法であって、
哺乳動物に有益な効果をもたらすのに十分な頻度と期間、請求項1乃至56のいずれか1つの有効な量の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法 - 細菌感染症は、Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli,Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus,Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, またはStaphylococcus saccharolyticusを含む感染である、請求項59に記載の方法。
- 細菌感染症はグラム陰性細菌を含む感染である。請求項59または60に記載の方法。
- 投与する工程は局所投与を含む、請求項59乃至61のいずれか1つに記載の方法。
- 第2の治療剤を投与する工程を含む、請求項59乃至62のいずれか1つに記載の方法。
- 第2の治療薬はSpsB阻害剤ではない、請求項63に記載の方法。
- 第2の治療薬はアミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、マクロライド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン、またはリネゾリドである、請求項64に記載の方法。
- 第2の治療薬はβ−ラクタム系抗生物質である、請求項65に記載の方法。
- β−ラクタム系抗生物質はペニシリン、モノバクタム、セファロスポリン、セファマイシン、およびカルバペネムから選択される、請求項66に記載の方法。
- β−ラクタム系抗生物質は、アズロシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、セファマンドール、イミペネム、メズロシリン、セフメタゾール、セフプロジル、ピペラシリン/タゾバクタム、カルベニシリン、セファクロル、セファロチン、エルタペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォニシド、セホキシチン、セフタジジム、オキサシリン、セフジニル、セフィキシム、セフォタキシム、セフォテタン、セフポドキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、ファロペネム、メシリナム、メチシリン、モキサラクタム、チカルシリン、トモペネム、セフトビプロール、セフタロリン、フロモキセフ、セフピロム、およびセフォゾプランから選択される、請求項67に記載の方法。
- β−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項67に記載の方法。
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