RU2016146581A - Макроциклические антибиотики широкого спектра действия - Google Patents

Макроциклические антибиотики широкого спектра действия Download PDF

Info

Publication number
RU2016146581A
RU2016146581A RU2016146581A RU2016146581A RU2016146581A RU 2016146581 A RU2016146581 A RU 2016146581A RU 2016146581 A RU2016146581 A RU 2016146581A RU 2016146581 A RU2016146581 A RU 2016146581A RU 2016146581 A RU2016146581 A RU 2016146581A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
independently
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2016146581A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016146581A3 (ru
Inventor
Такер Каррэн РОБЕРТС
Питер Эндрю Смит
Роберт И. ХАЙГУЧИ
Прасуна Параселли
Филиппе БЕРГЕРОН
Майкл Ф.Т. КЁЛЕР
Хуэйюн ХУ
Джейкоб Брэдли Шварц
Цуон ЛИ
Джеймс КРОФОРД
Original Assignee
АрКьюЭкс ФАРМАСЪЮТИКЛС, ИНК.
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by АрКьюЭкс ФАРМАСЪЮТИКЛС, ИНК., Дженентек, Инк. filed Critical АрКьюЭкс ФАРМАСЪЮТИКЛС, ИНК.
Publication of RU2016146581A publication Critical patent/RU2016146581A/ru
Publication of RU2016146581A3 publication Critical patent/RU2016146581A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Claims (162)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
в которой:
Е1 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
Е2 представляет собой (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
L1 представляет собой связь, -О-, -S-, -NR4-, -С(О)-, -СН2О-, -ОСН2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- или (С1-С4)алкилен, необязательно замещенный ОН, CN, NO2, галогеном, (С1-С6)алкилом;
L2 представляет собой связь или необязательно замещенный (С1-С6)алкилен;
X представляет собой -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
Figure 00000002
или
Figure 00000003
;
где n4, n5 и n6, каждое, независимо равны 1, 2 или 3; n7 равно 0, 1 или 2; R21b и R22b независимо при каждом появлении представляют собой водород, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С6-С10)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J; R24 представляет собой Н или (С1-С6)алкил; R25 представляет собой -СН3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(С1-С6алкил), -CH2PO3H, -СН2Р(O)(ОН)ОСН3, -СН2ОС(O)СН3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
или
Figure 00000009
, где R25a представляет собой H, -ОН, -ОСН3, NH2, SO2(С1-С6)алкил или необязательно замещенный алкил; каждый R25b независимо представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; R25c представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; R25d представляет собой -ОН, -ОСН3 или NH2; каждый R26 независимо представляет собой Н, галогено или (С1-С6)алкил; каждый R27 независимо представляет собой -ОН, галогено, (С1-С6)алкил, или R26 и R27 соединены в образованием циклоалкильного кольца; R28 представляет собой Н, -СН2ОН, -CH2NH2, -С(O)СН3 или (С1-С6)алкил; каждый R29 независимо представляет собой -ОН, галогено или (С1-С6)алкил; R30 представляет собой гетероциклил, гетероарил или арил; n9 равно 1, 2 или 3; n10 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 представляет собой арил, гетероарил, или линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из 1-22 атома углерода, при этом R5 связан с карбонильным углеродом, к которому он присоединен напрямую или посредством О или NR4, с образованием амидной, карбаматной или мочевинной связи; необязательно содержащую внутри цепи или на концах цепи необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный
Figure 00000010
, где Z представляет собой связь, О, S, NH, СН2 или
Figure 00000011
; или R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -О- или -N(R4)-;
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой гидрокси, нитро, галогено, циано, гликозилокси, амино, (С1-С4)алкил, OR40 или группу, расщепляемую в физиологических условиях с образованием соединения формулы (I), при этом R2 или R3, соответственно, представляет собой гидрокси, при этом любой атом углерода необязательно замещен J;
каждый R40 независимо представляет собой -(С1-С6)алкил или -(С1-С6)алкил-NR41R42;
каждый R41 и R42 представляет собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)гетероалкил, -С(O)(С1-С6)алкил, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2; или R41 и R42 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R43 независимо представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; или два R43 и атом азота, которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
n1 и n2 независимо равны 0 или 1;
n3 и n8 независимо равны 0, 1 или 2;
каждое m независимо равно 0 или 1;
R1 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R1 вместе с Е1 образуют кольцо;
R4, R4' и R4'', каждый, независимо при каждом появлении представляют собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J;
R6 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R6 вместе с RA4 образуют кольцо;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10' независимо при каждом появлении представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С6-С10)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
RA6 представляет собой Н, амино, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 5-7- членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С6-С10)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
каждый J независимо представляет собой галоген, R', OR', CN, CF3, OCF3, (СН2)0-pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0-pS(O)2R', (CH2)0-pS(O)2N(R')2, (CH2)0-pSO3R', (CH2)0-pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0-pC(O)N(R')2, (CH2)0-pOC(O)N(R')2, (CH2)0-pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0-pN(R')C(O)OR', (СН2)0-pN(R')С(O)R', (CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2 или (CH2)0-pC(=NH)N(R')2, где p равно 4;
каждый R' независимо при каждом появлении представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкенил, арил или гетероарил, при этом любой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, -CF3, -OCF3, -ОСН3, -NH2, -N((C1-C4)алкил)2-, -NH(С1-С4)алкила, (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила или (С1-С6)гетероалкила; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
2. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы (Ia):
Figure 00000012
3. Соединение по п. 2, имеющее структуру формулы (Ib):
Figure 00000013
4. Соединение по п. 3, имеющее структуру формулы (Ic):
Figure 00000014
5. Соединение по п. 3, имеющее структуру формулы (Id):
Figure 00000015
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где RA1, RA1', R4' и R4'' представляют собой Н.
7. Соединение по п. 6, где L2 представляет собой связь и R1 представляет собой СН3.
8. Соединение по п. 7, где n1 равно 1 и n2 равно 1.
9. Соединение по п. 8, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляют собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
10. Соединение по п. 9, где RA6 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
11. Соединение по п. 7, где n1 равно 0 и n2 равно 1.
12. Соединение по п. 11, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляют собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
13. Соединение по п. 12, где R4 представляет собой водород.
14. Соединение по п. 7, где n1 равно 0 и n2 равно 0.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой
Figure 00000016
, R25 представляет собой
Figure 00000017
, и R26 представляет собой водород или -СН3.
16. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой
Figure 00000018
, и R25 представляет собой
Figure 00000019
.
17. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой
Figure 00000020
, и R25 представляет собой -СН3.
18. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой
Figure 00000021
, и R25 представляет собой
Figure 00000022
.
19. Соединение по любому из пп. 1-18, где X представляет собой
Figure 00000023
.
20. Соединение формулы (II):
Figure 00000024
в которой:
Е1 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
Е2 представляет собой (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
L1 представляет собой связь, -О-, -S-, -NR4-, -С(О)-, -CH2O-, -ОСН2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- или (С1-С4)алкилен, необязательно замещенный ОН, CN, NO2, галогеном, (С1-С6)алкилом;
L2 представляет собой связь или необязательно замещенный (С1-С6)алкилен;
X представляет собой группу формулы
Figure 00000025
,
Figure 00000026
или
Figure 00000027
;
где n4, n5 и n6, каждое, независимо равны 1, 2 или 3; n7 равно 0, 1 или 2; R21b и R22b независимо при каждом появлении представляют собой водород, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С6-С10)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J; R25 представляет собой Н, ОН, ORC,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
или NR25aR25b, где R25a и R25b, каждый, независимо представляют собой Н, SO2(С1-С6)алкил или необязательно замещенный алкил; RB1 и RB2, каждый, независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)тиоалкокси, N(RC)2, 5-7-членный гетероциклил или 5-7-членный гетероарил, или (С6-С10)арил; RC независимо при каждом появлении представляет собой Н или (С1-С6)алкил; или
X представляет собой CO2H, СН2СО2Н, C(=O)NHCH2C(=O)H, СН2С(=O)Н, C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4) или
Figure 00000031
, где R7 представляет собой Н, метил, этил или -СН2ОН; или R7 и RB3 вместе с атомом бора образуют 5-6-членное борсодержащее кольцо; RB3 и RB4, каждый, независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, -СН2СО2Н, -СН2СН2СО2Н; или RB3 и RB4 вместе с атомом бора образуют необязательно замещенное 5-6-членное борсодержащее кольцо;
R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -О- или -N(R4)-;
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой гидрокси, нитро, галогено, циано, гликозилокси, амино, (С1-С4)алкил, OR40 или группу, расщепляемую в физиологических условиях с образованием соединения формулы (II), при этом R2 или R3, соответственно, представляет собой гидрокси, при этом любой атом углерода необязательно замещен J;
каждый R40 независимо представляет собой -(С1-С6)алкил или -(С1-С6)алкил-NR41R42;
каждый R41 и R42 представляет собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)гетероалкил, -С(O)(С1-С6)алкил, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2; или R41 и R42 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R43 независимо представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; или два R43 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
n1 и n2 независимо равны 0 или 1;
n3 и n8 независимо равны 0, 1 или 2;
каждое m независимо равно 0 или 1;
R1 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R1 вместе с Е1 образуют кольцо;
R4, R4' и R4'', каждый, независимо при каждом появлении представляют собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J;
R6 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R6 вместе с RA4 образуют кольцо;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10' независимо при каждом появлении представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С6-С10)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
RA6 представляет собой Н, амино, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С6-С10)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
каждый J независимо представляет собой галоген, R', OR', CN, CF3, OCF3, (СН2)0-pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0-pS(O)2R', (CH2)0-pS(O)2N(R')2, (CH2)0-pSO3R', (CH2)0-pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0-pC(O)N(R')2, (CH2)0-pOC(O)N(R')2, (CH2)0-pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0-pN(R')C(O)OR', (CH2)0-pN(R')C(O)R', (CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2 или (CH2)0-pC(=NH)N(R')2, где p равно 4;
каждый R' независимо при каждом появлении представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкенил, арил или гетероарил, при этом любой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, -CF3, -OCF3, -ОСН3, -NH2, -N((С1-С4)алкил)2-, -NH(С1-С4)алкила, (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила или (С1-С6)гетероалкила; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
21. Соединение по п. 20, имеющее структуру формулы (IIa):
Figure 00000032
22. Соединение по п. 21, имеющее структуру формулы (IIb):
Figure 00000033
23. Соединение по п. 22, имеющее структуру формулы (IIc):
Figure 00000034
24. Соединение по п. 22, имеющее структуру формулы (IId):
Figure 00000035
25. Соединение по любому из пп. 20-24, где RA1, RA1', R4' и R4'' представляют собой Н.
26. Соединение по п. 25, где L2 представляет собой связь и R1 представляет собой СН3.
27. Соединение по п. 26, где n1 равно 1 и n2 равно 1.
28. Соединение по п. 27, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляют собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
29. Соединение по п. 28, где RA6 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
30. Соединение по п. 26, где n1 равно 0 и n2 равно 1.
31. Соединение по п. 30, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляют собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
32. Соединение по п. 31, где R4 представляет собой водород.
33. Соединение по п. 26, где n1 равно 0 и n2 равно 0.
34. Соединение формулы (IV):
Figure 00000036
в котором:
Е1 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
Е2 представляет собой (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
L1 представляет собой связь, -О-, -S-, -NR4-, -С(О)-, -CH2O-, -ОСН2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- или (С1-С4)алкилен, необязательно замещенный ОН, CN, NO2, галогеном, (С1-С6)алкилом;
L2 представляет собой связь или необязательно замещенный (С1-С6)алкилен;
X представляет собой -СО2Н, -CH2CO2H, -C(=O)NHCH2C(=O)H, -СН2С(=O)Н, -C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4), -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(Q)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
Figure 00000039
или
Figure 00000040
;
где n4, n5 и n6, каждое, независимо равны 1, 2 или 3; n7 равно 0, 1 или 2; R7 представляет собой Н, метил, этил или -СН2ОН; или R7 и RB3 вместе с атомом бора образуют 5- или 6-членное бор-содержащее кольцо; RB3 и RB4, каждый, независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H; или RB3 и RB4 вместе с атомом бора образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное борсодержащее кольцо; R21b и R22b независимо при каждом появлении представляют собой водород, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С6-С10)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J; R24 представляет собой Н или (С1-С6)алкил; R25 представляет собой Н, ОН, ORC, NR25aR25b, -СН3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO2(С1-C6alkyl), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -СН2ОС(O)СН3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
или
Figure 00000047
, где RB1 и RB2, каждый, независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)тиоалкокси, N(RC)2, 5-7-членный гетероциклил или 5-7-членный гетероарил, или (С6-С10)арил; RC независимо при каждом появлении представляет собой Н или (С1-С6)алкил; R25a представляет собой Н, -ОН, -ОСН3, NH2, SO2(С1-С6)алкил или необязательно замещенный алкил; каждый R25b независимо представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; R25c представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; R25d представляет собой -ОН, -ОСН3 или NH2; каждый R26 независимо представляет собой Н, галогено или (С1-С6)алкил; каждый R27 независимо представляет собой -ОН, галогено, (С1-С6)алкил, или R26 и R27 объединены с образованием циклоалкильного кольца; R28 представляет собой Н, -СН2ОН, -CH2NH2, -С(O)СН3 или (С1-С6)алкил; каждый R29 независимо представляет собой -ОН, галогено или (С1-С6)алкил; R30 представляет собой гетероциклил, гетероарил или арил; n9 равно 1, 2 или 3; n10 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 представляет собой арил, гетероарил, или линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, необязательно содержащую внутри цепи или на концах цепи необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный
Figure 00000010
, где Z представляет собой связь, О, S, NH, СН2 или
Figure 00000011
; или R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -О- или -N(R4)-;
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой гидрокси, нитро, галогено, циано, гликозилокси, амино, (С1-С4)алкил, OR40 или группу, расщепляемую в физиологических условиях с образованием соединения формулы (IV), где R2 или R3, соответственно, представляет собой гидрокси, при этом любой атом углерода необязательно замещен J;
каждый R40 независимо представляет собой -(С1-С6)алкил или -(С1-С6)алкил-NR41R42;
каждый R41 и R42 представляет собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)гетероалкил, -С(O)(С1-С6)алкил, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2; или R41 и R42 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R43 независимо представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; или два R43 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
n1 и n2 независимо равны 0 или 1;
n3 и n8 независимо равны 0, 1 или 2;
каждое m независимо равно 0 или 1;
R1 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R1 вместе с Е1 образуют кольцо;
R4, R4' и R4'', каждый, независимо при каждом появлении представляют собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J;
R6 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R6 вместе RA4 образуют кольцо;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10' независимо при каждом появлении представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С6-С10)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
RA6 представляет собой Н, амино, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С6-С10)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
каждый J независимо представляет собой галоген, R', OR', CN, CF3, OCF3, (СН2)0-pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0-pS(O)2R', (CH2)0-pS(O)2N(R')2, (CH2)0-pSO3R', (CH2)0-pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0-pC(O)N(R')2, (CH2)0-pOC(O)N(R')2, (CH2)0-pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0-pN(R')C(O)OR', (CH2)0-pN(R')C(O)R', (CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2 или (CH2)0-pC(=NH)N(R')2, где p равно 4;
каждый R' независимо при каждом появлении представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкенил, арил или гетероарил, при этом любой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -CN,
-NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -ОСН3, -NH2, -N((С1-С4)алкил)2-, -NH(С1-С4)алкила, (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила или (С1-С6)гетероалкила; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
35. Соединение по п. 34, имеющее структуру формулы (IVa):
Figure 00000048
36. Соединение по п. 35, имеющее структуру формулы (IVb):
Figure 00000049
37. Соединение по п. 36, имеющее структуру формулы (IVc):
Figure 00000050
38. Соединение по п. 36, имеющее структуру формулы (IVd):
Figure 00000051
39. Соединение по любому из пп. 34-38, где RA1, RA1', R4' и R4'' представляют собой Н.
40. Соединение по п. 39, где L2 представляет собой связь и R1 представляет собой СН3.
41. Соединение по п. 40, где n1 равно 0 и n2 равно 1.
42. Соединение по п. 41, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
43. Соединение по любому из пп. 34-42, где X представляет собой
Figure 00000052
и R25 представляет собой -СН3.
44. Соединение по любому из пп. 34-42, где X представляет собой
Figure 00000053
и R25 представляет собой
Figure 00000054
.
45. Соединение по любому из пп. 34-42, где X представляет собой
Figure 00000055
и R25 представляет собой
Figure 00000056
.
46. Соединение по любому из пп. 34-45, где X представляет собой
Figure 00000057
.
47. Соединение по любому из пп. 20-42, где X представляет собой СО2Н.
48. Соединение по любому из пп. 20-42, где X представляет собой
Figure 00000058
.
49. Соединение по любому из пп. 1-48, где каждое m равно 0.
50. Соединение по любому из пп. 1-49, где RA4 представляет собой -CH2CH2CH2CH2NH2 и RA4' представляет собой Н.
51. Соединение по любому из пп. 1-50, где R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -N(R4)-.
52. Соединение по любому из пп. 1-50, где R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -N(H)-.
53. Соединение по любому из пп. 1-50, где R5 представляет собой -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3.
54. Соединение по любому из пп. 1-19, где R5 представляет собой арил, гетероарил, или линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, при этом R5 связан с карбонильным углеродом, к которому он присоединен напрямую или посредством О или NR4, с образованием амидной, карбаматной или мочевинной связи, соответственно; необязательно содержащую внутри цепи или на концах цепи необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный
Figure 00000010
, при этом Z представляет собой связь, О, S, NH, CH2 или
Figure 00000011
.
55. Соединение по любому из пп. 1-19 или 34-46, где R5 представляет собой
Figure 00000059
.
56. Соединение по любому из пп. 1-19 или 34-46, где R5 представляет собой
Figure 00000060
.
57. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-56 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
58. Применение соединения по любому из пп. 1-56 для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.
59. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп. 1-56 с частотой и в течение периода времени, достаточных для обеспечения благоприятного эффекта млекопитающему.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, включающую Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
61. Способ по п. 59 или 60, отличающийся тем, что бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, включающую грамотрицательные бактерии.
62. Способ по любому из пп. 59-61, отличающийся тем, что введение представляет собой местное введение.
63. Способ по любому из пп. 59-62, дополнительно включающий введение второго терапевтического агента.
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что второй терапевтический агент не представляет собой ингибитор SpsB.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что второй терапевтический агент представляет собой аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, β-лактамный антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что второй терапевтический агент представляет собой β-лактамный антибиотик.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что β-лактамный антибиотик выбран из пенициллинов, монобактамов, цефалоспоринов, цефамицинов и карбапенемов.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что β-лактамный антибиотик выбран из азлоциллина, амоксициллина, ампициллина, дорипенема, меропенема, биапенема, цефамандола, имипенема, мезлоциллина, цефметазола, цефпрозила, пиперациллина/тазобактама, карбенициллина, цефаклора, цефалотина, эртапенема, цефазолина, цефепима, цефоницида, цефокситина, цефтазидима, оксациллина, цефдинира, цефиксима, цефотаксима, цефотетана, цефподоксима, цефтизоксима, цефтриаксона, фаропенема, мециллинама, метициллина, моксалактама, тикарциллина, томопенема, цефтобипрола, цефтаролина, фломоксефа, цефипрома и цефозопрана.
69. Способ по п. 67, дополнительно включающий введение ингибитора β-лактамазы.
RU2016146581A 2014-05-20 2015-05-19 Макроциклические антибиотики широкого спектра действия RU2016146581A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462000980P 2014-05-20 2014-05-20
US62/000,980 2014-05-20
US201562142404P 2015-04-02 2015-04-02
US62/142,404 2015-04-02
PCT/US2015/031631 WO2015179441A2 (en) 2014-05-20 2015-05-19 Macrocyclic broad spectrum antibiotics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016146581A true RU2016146581A (ru) 2018-06-21
RU2016146581A3 RU2016146581A3 (ru) 2018-12-20

Family

ID=54554959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016146581A RU2016146581A (ru) 2014-05-20 2015-05-19 Макроциклические антибиотики широкого спектра действия

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10392422B2 (ru)
EP (1) EP3145944B1 (ru)
JP (2) JP6823588B2 (ru)
KR (1) KR20170027721A (ru)
CN (1) CN106661084B (ru)
BR (1) BR112016027232A2 (ru)
CA (1) CA2949681A1 (ru)
MX (1) MX2016015218A (ru)
RU (1) RU2016146581A (ru)
WO (1) WO2015179441A2 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
CA2949681A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
KR20180109858A (ko) 2015-11-20 2018-10-08 알큐엑스 파마슈티컬스, 인크. 마크로시클릭 광범위 항생제
WO2017122697A1 (ja) * 2016-01-13 2017-07-20 Jsr株式会社 感放射線性樹脂組成物、レジストパターン形成方法、酸拡散制御剤及び化合物
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
AU2017229591B2 (en) * 2016-03-09 2021-08-19 Blade Therapeutics Pty Ltd Calpain modulators and methods of production and use thereof
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
EP3523294A4 (en) 2016-09-28 2021-01-13 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
EP3330260A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-06 Enantia, S.L. Process for the preparation of an intermediate for the synthesis of i.a. carfilzomib
PE20191618A1 (es) * 2017-02-15 2019-11-05 Rqx Pharmaceuticals Inc Antibioticos macrociclicos de amplio espectro
JP7086987B2 (ja) 2017-03-21 2022-06-20 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 銅およびニッケル触媒による脱炭酸ホウ素化反応
CN106966947B (zh) * 2017-03-30 2019-09-03 河北医科大学 一种维格列汀的制备方法
KR102638811B1 (ko) * 2017-12-15 2024-02-21 메르크 파텐트 게엠베하 유기 전계 발광 디바이스용 치환된 방향족 아민
CN108806787B (zh) * 2018-07-06 2022-04-05 上海长海医院 面向临床手术的医用耗材智能监控系统
CN109355404B (zh) * 2018-08-30 2022-03-29 华南理工大学 基于聚合酶螺旋反应恒温检测单增李斯特菌的引物、试剂盒及检测方法
WO2020061244A2 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 Georgia Tech Research Corporation Self-titrating bacterial protease-activated prodrug
PE20230383A1 (es) 2019-05-28 2023-03-06 Hoffmann La Roche Antibioticos macrociclicos de amplio espectro

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3128280A (en) 1959-10-23 1964-04-07 Searle & Co 1-(alkoxylated/halogenated phenyl)-3-pyridylmethylureas
JPS60197801A (ja) * 1984-02-24 1985-10-07 Nitto Electric Ind Co Ltd 合金粉末成形体の焼結時固定用組成物
US5204328A (en) 1990-06-26 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Peptides having atrial natriuretic factor activity
EP0895999A1 (en) 1997-08-06 1999-02-10 Pfizer Products Inc. C-4" substituted macrolide antibiotics
GB9902399D0 (en) 1999-02-03 1999-03-24 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6660832B1 (en) 1999-08-20 2003-12-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and preparation methods thereof
US6951840B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
DE10226921A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen
JP2007536200A (ja) 2003-07-17 2007-12-13 ミジェニックス インコーポレイテッド リポペプチド抗生物質誘導体の組成物およびその使用方法
DE10358824A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
DE102005014247A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen VI
DE102005014245A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Antibakterielle Amid-Makrozyklen V
KR20130044382A (ko) 2010-03-01 2013-05-02 마이렉시스 인코포레이티드 화합물 및 그의 치료 용도
KR20130028078A (ko) 2010-03-09 2013-03-18 머크 캐나다 인크. 베타-락탐 항박테리아제의 활성을 강화시키는 가교된 리포글리코펩티드
US20130130985A1 (en) 2010-04-01 2013-05-23 Paul Alewood Oxytocin peptide analogues
EP2616093A4 (en) 2010-09-15 2014-02-26 Scripps Research Inst IN A WIDE SPECTRUM ANTIBIOTIC ARYLOMYCIN ANALOGUE
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
US20140249073A1 (en) 2011-05-27 2014-09-04 Rqx Pharmaceuticals, Inc Broad spectrum antibiotics
WO2013138187A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-19 The Scripps Research Institute Broad spectrum antibiotic arylomycin analogs
CN103788176A (zh) 2012-10-31 2014-05-14 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一种arylomycin类化合物及其制备方法和应用
MX2015006340A (es) * 2012-11-21 2015-09-07 Rqx Pharmaceuticals Inc Antibioticos macrociclicos de amplio espectro.
CA2949681A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
ITUB20154591A1 (it) 2015-10-12 2017-04-12 Crestoptics S R L Apparato di microscopia confocale e relativo procedimento di acquisizione ed elaborazione di immagini
TWI725075B (zh) 2015-11-20 2021-04-21 美商Ｒｑｘ製藥公司 巨環廣效抗生素
KR20180109858A (ko) 2015-11-20 2018-10-08 알큐엑스 파마슈티컬스, 인크. 마크로시클릭 광범위 항생제

Also Published As

Publication number Publication date
JP6823588B2 (ja) 2021-02-03
BR112016027232A2 (pt) 2018-06-26
US10392422B2 (en) 2019-08-27
EP3145944A2 (en) 2017-03-29
WO2015179441A3 (en) 2016-01-14
JP2021073210A (ja) 2021-05-13
CN106661084A (zh) 2017-05-10
EP3145944A4 (en) 2018-01-03
MX2016015218A (es) 2017-07-04
EP3145944B1 (en) 2021-05-05
CN106661084B (zh) 2021-08-31
JP2017517567A (ja) 2017-06-29
RU2016146581A3 (ru) 2018-12-20
CA2949681A1 (en) 2015-11-26
US20170088582A1 (en) 2017-03-30
JP7148652B2 (ja) 2022-10-05
WO2015179441A2 (en) 2015-11-26
KR20170027721A (ko) 2017-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016146581A (ru) Макроциклические антибиотики широкого спектра действия
JP2016501864A5 (ru)
JP2017517567A5 (ru)
JP2019527196A5 (ru)
RU2013104951A (ru) Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии
JP2022137011A5 (ru)
RU2018122498A (ru) Макроциклические антибиотики широкого спектра действия
RU2018122505A (ru) Макроциклические антибиотики широкого спектра действия
JP4918502B2 (ja) 薬剤耐性菌による感染性病状のための非経口的併用療法
US9687497B1 (en) Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
JP2020507564A5 (ru)
SI2344129T1 (en) AEROSOL FLUOROKINOLONAL FORMULATIONS FOR IMPROVED PHARMACOKINETICS
JP2019520417A5 (ru)
US9241947B2 (en) Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
AR065813A1 (es) Compuesto composicion farmaceutica y metodos para tratar trastornos relacionados con pi3k y mtor y a cancer y para inhibir mtor y pi3k
RU2014143821A (ru) 1, 3, 4-ОКСАДИАЗОЛЬНЫЕ И 1, 3, 4-ТИАДИАЗОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ β-ЛАКТАМАЗЫ
CA2982911C (en) Methods of treating bacterial infections
RU2018123484A (ru) Биарильные монобактамные соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций
IL256265A (en) 3-Tetrazolyl-benzene-2,1-disulfonamide derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors
RU2016107436A (ru) Линейные пептидные антибиотики
JP2019502659A5 (ru)
JP2023159197A5 (ru)
ES2961566T3 (es) Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro
JP2016506959A5 (ru)
RU2005116254A (ru) Производные пиридопирролизина и пиридоиндолизина

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20190404