JP2020536072A - ペプチド抗生物質複合体およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全体が参照により組み込まれる、2017年9月29日に出願された米国特許出願第62/566,125号の利益を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含む。2018年9月24日に作成された前記ASCIIコピーは、P34460−WO_Sequence−Listing.TXTと名付けられ、サイズが2,461バイトである。
抗生物質耐性は、現代医学において深刻かつ広がりつつある現象であり、21世紀の主要な公衆衛生上の懸念として浮上してきた。したがって、多剤耐性病原体を治療するためには、新規種類の広範囲の抗生物質、特に新規の作用機序を標的とするものが必要である。
ある態様において、本明細書では阻害ペプチダーゼ(inhibited peptidase)が提供される。阻害ペプチダーゼは、細菌I型SPase、細菌I型SPase相同体、または細菌I型SPaseリジン相同体のアミノ酸残基に結合を有するシグナルペプチダーゼ(SPase)阻害剤である。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれるよう具体的かつ個々に示されたかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
I.定義
本明細書で使用される略語は、化学および生物学の技術分野におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造および化学式は、化学技術分野で既知の化学原子価の標準的な規則に従って構築される。
互変異性
本開示の範囲内で、実施形態を含む、式(IV)、(IV−C)、(V)、(V−A)、(V−B)、(V−C)、もしくは(V−D)の化合物、またはその塩は、共有結合がいずれにも形成される2つの原子間で水素原子を交換することによって、2つの化学化合物が容易に相互変換することができる、互変異性の現象を示し得ることが、理解される。互変異性化合物は互いに可動平衡状態で存在するので、それらは同じ化合物の異なる異性型とみなすことができる。本明細書中の式の図は、可能な互変異性型のうちの1つのみを表し得ることが理解される。しかし、本開示は、任意の互変異性型を包含し、式の図において利用される任意の1つの互変異性型に単に限定されるものではないことも理解される。本明細書中の式の図は、可能な互変異性型のうちの1つのみを表すことができ、本明細書は、本明細書において図式で示すのに便利であった型だけでなく、描かれた化合物の全ての可能な互変異性型を包含することが理解される。例えば、互変異性は、波線によって示されるように結合されたピラゾリル基によって示され得る。両方の置換基は4−ピラゾリル基と呼ばれるが、異なる窒素原子が各構造において水素原子を有することは明らかである。
本開示の化合物が1つ以上のキラル中心を含有する場合、化合物は、純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマー型として、またはラセミ混合物として存在し得、単離され得ることが理解される。したがって、本開示は、本明細書に記載の化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
(以下に例示されるような)アミド結合(amide bond linkage)の周りの制限された回転の化学的特性(すなわち、C−N結合にある二重結合特性を与える共鳴)のために、別々の回転異性体種を観察することが可能であり、そしてある状況下では、このような種を単離することさえ可能であることが理解される(以下を参照のこと)。アミド窒素上の立体容積または置換基を含む特定の構造要素は、化合物が単一の安定な回転異性体として単離され、無期限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を増強し得ることがさらに理解される。従って、本開示は、癌または他の増殖性疾患状態の治療において生物学的に活性である式(I)の任意の可能な安定な回転異性体を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のクラスによって実証される構造活性相関に関連する、芳香環上の置換基の特定の空間配置を有する。しばしば、このような置換配置は、付番方式(numbering systems)によって示される;しかし、付番方式は、しばしば、異なる環系の間で一致しない。6員芳香族系では、以下に示すように、空間配置は、1,4−置換では共通の命名法「パラ(para)」、1,3−置換では「メタ(meta)」、および1,2−置換では「オルト(ortho)」によって特定される。
(A)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに、
(B)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているもの:
(i)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および、
(ii)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているもの:
(a)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および、
(b)アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているもの:オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
ある態様では、細菌I型SPase、細菌I型SPase相同体、または細菌I型SPaseリジン相同体のアミノ酸残基に結合を有するシグナルペプチダーゼ(SPase)阻害剤を含む、阻害ペプチダーゼが本明細書で提供される。
は、ペプチダーゼと阻害剤との間の結合点を示す。記号n1は0〜4の整数である。記号m1およびv1は独立して1または2である。記号z1は、1〜4の整数である。記号z2は0または1である。
、z1、z2、X1、R1、W、Y、およびL2は、実施形態を含め、本明細書で説明する通りである。R2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
、z1、z2、X1、R1、R2、Y、およびL2は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。記号z3は0〜20の整数である。R4およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合されてもよい。R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールである。Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸である。実施形態において、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得る。L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。R8Aは、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルである。R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、または−SO2N(R14)2である。実施形態において、R8DおよびR8Eならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。R14は、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルである。実施形態において、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。
、z1、X1、R1、R3、R4、R5、R7、R8、Y、およびL2は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。記号z4およびz5は、独立して、0〜4の整数である。R10は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。R11は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。R12は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
、z1、R1、R3、R4、R5、R7、R8、R10、R2A、R3A、およびYは、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。実施形態において、R2AおよびR3Aは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである。
は、ペプチドと阻害剤との間の結合点を示す。記号n1は0〜4の整数である。記号m1とv1は独立して1または2である。記号z1は、1〜4の整数である。記号z2は0または1である。
、z1、z2、X1、R1、W、Y、およびL2は、実施形態を含めて、本明細書で説明する通りである。R2は独立して水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
、z1、z2、X1、R1、R2、Y、およびL2は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。記号z3は0〜20の整数である。R4およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合されてもよい。R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールである。Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸である。実施形態において、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得る。L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンである。R8Aは、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルである。R8BおよびR8Cは、独立して、水素、またはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、または−SO2N(R14)2である。実施形態において、R8DおよびR8Eならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。R14は、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルである。実施形態において、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する。
、z1、X1、R1、R3、R4、R5、R7、R8、Y、およびL2は、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。記号z4およびz5は、独立して、0〜4の整数である。R10は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。R11は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。R12は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
、z1、R1、R3、R4、R5、R7、R8、R10、R2A、R3A、およびYは、実施形態を含めて、本明細書に記載のとおりである。実施形態において、R2AおよびR3Aは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである。
ある態様では、細菌ペプチダーゼを阻害する方法が、本明細書において提供され、この方法は、細菌細胞を、構造式(IV):
は、ペプチダーゼと阻害剤との間の結合点を示す。記号n1は0〜4の整数である。記号m1とv1は独立して1または2である。記号z1は、1〜4の整数である。記号z2は0または1である。
本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されたが、そのような実施形態がほんの一例として提供されていることは、当業者には明らかであろう。数々の変化、変更、置換が、本発明を逸脱しない範囲で、当業者に想到される。本発明を実施する際に、本明細書に記載された実施形態の様々な代替形態を使用することができることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、それにより、これらの特許請求の範囲およびその等価物の範囲内の方法および構成をカバーすることを目的としている。
天然産物アリロマイシンを広範に活性なグラム陰性抗生物質に改変する目的で、骨格中の3つの別個の位置を改変のための潜在的領域として試験した。この分子は、C末端カルボキシレート、2つの大環状ビスフェノール、および、N末端リポペプチドテールを示すプラットフォームとして働く大環状コア領域からなる(図1)。アリロマイシンとの複合体におけるグラム陰性I型シグナルペプチダーゼ(LepB)の結晶構造は、大環状コアがペプチド骨格を予め組織化し、基質結合ポケットの保存領域を占めることを示すので、この領域は不変のままであり、化学的努力は3つの末梢位置に焦点を当てた。アリロマイシンN末端リポペプチドテールの天然に存在する変異体は、グラム陽性活性のスペクトルを調節することが知られているので、グラム陰性活性を改善する変異体を最初に探索した。アリロマイシン中の線状D‐N‐Me‐Ser‐D‐Ala‐Glyトリペプチドを単一ジアミノ酪酸に短縮し、天然脂肪族尾部を2‐(4‐(tert‐ブチル)フェニル)‐4‐メチルピリミジン‐5‐カルボン酸で置き換えた。第2に、天然アリロマイシン類似体中に見出される大環状フェノールへの修飾、およびフェノールに単一のエチルアミンを付加することが適度な活性増加をもたらすという以前の報告に触発されて、両方のフェノールからの同時置換を探索した。最後に、求電子性弾頭(electrophilic warheads)をC末端カルボキシレートに付加して、触媒セリンを共有結合させる試みを行い、2−アミノアセトニトリルを最適溶液として同定した(図1)。最終分子(G0775)は、ESKAPE病原体である大腸菌および肺炎桿菌ならびに同じ科の関連病原体に対して、アリロマイシンA−C16よりも500倍以上の強さを有する。さらに、G0775の活性は、処理するのが悪名高いほど困難である非発酵性グラム陰性菌の緑膿菌およびアシネトバクター・バウマニにまで及ぶ(表1)。したがって、G0775は、化学修飾を使用してアリロマイシンのスペクトルを拡張してESKAPE病原体を含めることができるという仮説を検証し、新しいグラム陰性抗生物質の必要性に対処することができる新規な興味深い分子(novel and exciting molecule)を表す。
グラム陰性ESKAPE病原体の一般的な実験室株に対する効力が実証されていることから、G0775が現在利用可能な治療法の有効性を損なう多大な耐性機構を回避するか否かが検討された。第1に、疾病管理予防センターが潜在的な新規抗生物質を評価するためのチャレンジセット(challenge set)として提供する大腸菌および肺炎桿菌の49の多剤耐性臨床分離株のパネルに対するG0775の最小発育阻止濃度(MIC)を決定した。パネルはMDR病原体に対して高度に濃縮されており、半数以上が、検討した8種類の抗生物質のうち少なくとも5種類に耐性を示している。承認された薬剤とは対照的に、G0775は、49の分離株すべてに対してその強力な活性を維持する(図9A〜図9C)。特定の耐性機構を回避するG0775の能力をより良く評価するために、単一のMDR分離株、CDC 0106に焦点を当てた。CDC 0106の全ゲノム配列決定(WGS)は、13クラスの抗生物質に対する耐性に関連する少なくとも10の染色体コード化遺伝子と25のプラスミドコード化遺伝子を明らかにした。高レベルのキノロン耐性およびポリミキシン耐性に関連する染色体突然変異も同定された(図10A〜図10B)。重要なことに、CDC 0106によってコードされる要素は、ほとんど全ての利用可能な抗生物質クラスに耐性を付与する(表2)。
次に、G0775の改善された抗菌活性が、LepBの阻害によって達成され、オフターゲットまたは二次メカニズムを介さないことを確認することを開始した。標的発現レベルの関数としてのG0775の細胞効力を最初に測定し、大腸菌K12 MG1655におけるLepBの過少発現および過剰発現は、それぞれMIC値の16倍の低下および8倍の増加をもたらすことがわかった(表3)。
耐性付与LepB突然変異が、阻害剤と直接接触する残基を変化させるという仮説を試験するために、G0775との複合体におけるLepBの共結晶構造を2.8Åの分解能まで分解した。進化した突然変異を大腸菌LepB結晶構造上にマッピングすることにより、これらの突然変異が基質結合溝内に存在し、G0775結合部位に密接に重なることが確認される(図2B)。実際、耐性付与突然変異の全ては、結合した阻害剤の4.5Å以内にあり、合計で、突然変異は、20の接触残基のうちの8つにおいて同定された。全体として、LepB−G0775構造は、阻害剤のコアおよび主鎖アミドヘテロ原子が、LepB13,14に結合したアリロマイシンの以前に決定された構造とほぼ同一に結合することを明らかにする(図6)。驚くべきことに、G0775上のアミノアセトニトリル弾頭は、触媒セリン(S91)と係合せず、代わりに、触媒リジン(K146)の窒素と相互作用する(図3A)。これは、触媒リジンによる求電子性ニトリルの直接求核攻撃による共有結合アミジンの形成、活性部位ダイアドの典型的な役割の反転(図7)と一致し、我々の知る限り、阻害剤とその標的タンパク質との間のアミジン形成の最初の報告である。この共有結合性相互作用の特異な性質を確認するために、LepBは一晩のうちに過度のG0775でインキュベートされ、トリプシンで消化され、その消化物をLC−MS分析にかけた(図3B)。得られた断片は、G0775と、触媒リジン残基146を含むLDYIKRペプチド断片(配列番号5)との間の予想される分子量の付加物の形成を確認する。共有結合プロテアーゼ阻害のこのメカニズムは独特であり、共有結合酵素阻害剤の急速に拡大する分野に新しいツールを追加する。界面活性剤ミセル中に包埋された全長LepBの詳細な速度論的酵素学的研究を行って、触媒リジンとの共有結合形成速度を定量した。データは、基質結合部位(KI=0.44nM)への分子の非常に緊密なプレ化学結合(very tight prechemistry binding)、それに続く不可逆的不活性化(kinact=0.00071/s;kinact/KI=1,590,909 M−1s−1)(図3C)を示し、LepBに対するG0775の親和性を確認する。
強力な抗細菌活性G0775は、グラム陰性OMを透過し、それによってLepB活性部位にアクセスできることを示唆する。G0775がペリプラズム間隙に入る効率をよりよく理解するために、OM生合成経路に欠陥を有する高透過性大腸菌株(imp4213)に対するG0775の効力を測定し、野生型大腸菌と比較して効力が30倍増加した。OM安定性を維持するために不可欠である二価カチオンのEDTA媒介キレート化は、同様のMICシフトを誘導することが観察された(表3)。この程度のOM透過は、ポリンと呼ばれる水性チャネルを介してOMを通過するグラム陰性活性型βラクタム系抗生物質で観察される範囲にあり、G0775が同様のメカニズムを介してペリプラズムにアクセスする可能性を高める。G0775がポリンを透過することによってペリプラズム間隙にアクセスするかどうかを直接評価するために、野生型大腸菌K‐12 MG1655および古典的ポリンOmpC、OmpFまたはその両方を欠損するその同質遺伝子突然変異体に対するその活性を調べた。G0775は、ポリン媒介侵入と適合性であると典型的に考えられる範囲を超える、その高分子量(890g/mol)と一致して、4つの株全てに対して同一の効力を示す(表3)。このデータは、ペリプラズム間隙へのG0775透過が、代替的なポリンを介して、または代わりに別個のポリン非依存性メカニズムを介して進行することを示唆する。
50%血清または1%肺サーファクタント存在下でのG0775の強力なin vitro活性(表3)は、この抗生物質が重篤な全身性および肺感染症の治療に使用できることを示唆したため、そのin vivo効力を決定しようとした。複数の前臨床感染モデルを、異なる病原性グラム陰性菌で試験した。マウス好中球減少性大腿部感染モデルにおけるG0775のin vivo効力が最初に評価されたが、これは自然免疫系から切り離して内因性抗細菌活性を評価し、前臨床動物種からヒトへ良く翻訳されることが証明されている。G0775は、大腸菌株ATCC 25922および肺炎桿菌株ATCC 43816に対して、それぞれ1mg/kgおよび5mg/kgで強力な殺菌活性(CFUの>2−log減少)を示す(図4A)。
G0775は、LepBプロテアーゼドメインに結合して、触媒リジン146と不可逆的共有結合を形成する(図3A〜図3Cを参照のこと)。G0775とのLepBのインキュベーション後のトリプシン消化後のLDYIKR LepBペプチド断片(配列番号5)のLCMS検出は、未修飾ペプチドがG0775インキュベーションの不在下でのみ検出される一方、LDYIKR−G0775ペプチド(配列番号5)付加物がG0775とのLepBインキュベーション後にのみ検出されることを示す(図3B)。示された濃度のG0775の存在下でのLepB動態酵素アッセイにおける非線形不活性化曲線は、共有結合形成と一致する時間依存性阻害を示す。Kinact(0.0007±0.0002s−1)およびKI(0.44±0.15 M−1s−1)を3つの独立した実験から測定し、示されたデータ点は単一の実験からの4つの複製の平均である。
図6に示すように、触媒リジン146はニトリル弾頭(nitrile warhead)に共有結合し、セリン91求核剤は結合しないままである。簡単にするために、LepBタンパク質は、各共構造から除去されている。比較は、G0775の大環状コアが親のアリロマイシン大環状分子に対して高い保存性を維持し、タンパク質と非常に類似した相互作用をすることを示す。
図7に示すように、基質タンパク質分解に関与する一般塩基(リジン146)は、代わりにニトリル弾頭を攻撃する求核剤として機能する。
図8に示すように、電子密度は、非対称ユニット中の各活性部位における未反応の非共有結合形態のG0775の部分占有を示す。MS分析は、LepBとG0775との間の反応が完了するまで進むことを示したので、阻害剤のこの非共有形態の出現は、X線データ収集の間の放射線損傷の結果であるアーチファクトであると考えられる。
多剤耐性菌は驚くべき速度で広がっており、広範な努力にもかかわらず、グラム陰性菌に対する活性を有する新しい抗生物質クラスは50年以上承認されていない。最も成功したグラム陰性抗生物質は、天然産物の誘導体である。弱い活性および限られたスペクトルを有する天然産物のアリロマイシンクラスの、強力な広域スペクトルグラム陰性活性を有する分子であるG0775への化学的最適化が、本明細書中に記載される。この改変された天然産物は、必須の細菌I型シグナルペプチダーゼを阻害することによって機能するが、新規なメカニズムを用いてそのように機能する。これは、in vitroおよび複数のin vivo感染モデルにおいて、現代の多剤耐性グラム陰性臨床分離株に対して殺菌性である。これらの知見は、G0775のような最適化されたアリロマイシン類似体が、多剤耐性グラム陰性菌感染の増大する脅威に対処するための新規治療法に変わる準備が整っていることを実証している。
複数のクラスの安全で有効な抗生物質の発見と開発は、細菌感染による死亡率を劇的に減少させたが、医学および農業の両方における、これらの同じ抗生物質の過剰使用と誤用は、抗生物質耐性の急速な進化と普及を推進した。汎薬剤耐性の治療不能な感染症の最も急性の脅威は、「ESKAPE」病原体、特にこのグループのグラム陰性菌(大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、およびアシネトバクター・バウマニ)によるものであり、これは多くの抗生物質がそれらの標的に到達するのを妨げる二重膜エンベロープを有する。多大な努力にもかかわらず、このクラスの病原体に対する新規クラスの抗生物質は50年以上承認されていない。
MDR細菌感染症の増加は、世界の健康に対する深刻なリスクであり、ほとんどの抗菌薬発見努力は、化学修飾を介した既存のクラスの臨床的に承認された抗生物質の再活性化に焦点を当てている。このアプローチは、決定的かつ有効であるが、得られる分子は、最終的に、交差抵抗性を受け、これは、それらの親クラスの以前に使用された構成要素に応答して進化し、広まっている。対照的に、まったく新しいクラスの抗生物質は、既存の耐性機構に感受性を示さないであろう。必須I型シグナルペプチダーゼを阻害するという新規作用機序のため、G0775は既存の耐性機構を迂回し、臨床分離株CDC 0106のような高耐性株を含むMDRグラム陰性株に対してin vitroおよびin vivoで完全に活性である。
最小発育阻止濃度(MIC)。MICは、丸底96ウェルアッセイプレート(Corning Life Sciences No.3788)において、ミューラーヒントンII陽イオン調整ブロス中の化合物を最終容量0.1mLまで2倍連続希釈することによって決定した。各ウェルに5×105CFU/mLを接種し、撹拌せずに37℃で18時間インキュベートした。プレートを目でスコア付けし、目に見える成長を妨げる最低化合物濃度をMICと決定した。
(1) 細菌I型SPase、細菌I型SPase相同体、または細菌I型SPaseリジン相同体のアミノ酸残基に結合を有するシグナルペプチダーゼ(SPase)阻害剤を含む、阻害ペプチダーゼ。
(2) 前記阻害剤は、前記アミノ酸残基と不可逆的結合を形成する、実施態様1に記載の阻害ペプチダーゼ。
(3) 前記結合は、共有結合である、実施態様1に記載の阻害ペプチダーゼ。
(4) 前記ペプチダーゼは、領域B、領域C、領域C’、および領域Dを含み、
Bは、アミノ酸配列PSXSMXPTLX(配列番号1)を含み、
Cは、アミノ酸配列DXIXVXKXX(配列番号2)を含み、
C’は、アミノ酸配列RGDXXVFXXP(配列番号3)を含み、
Dは、アミノ酸配列Y/F,I/V,KRXXGXXGD(配列番号4)を含み、
Xは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、実施態様1に記載の阻害ペプチダーゼ。
(5) 前記阻害剤および前記ペプチダーゼは、前記ペプチダーゼの領域Dにおいて結合している、実施態様4に記載の阻害ペプチダーゼ。
(7) 前記阻害剤上の前記求電子性受容体部分は、−C≡N基である、実施態様6に記載の阻害ペプチダーゼ。
(8) 前記阻害剤は、前記ペプチダーゼのリジン残基への結合を形成する、実施態様1から7のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
(9) 前記阻害剤は、前記リジン残基の側鎖の窒素原子への結合を形成する、実施態様8に記載の阻害ペプチダーゼ。
(10) 前記阻害剤は、アリロマイシン誘導体もしくは細菌シグナルペプチド、またはその断片もしくは相同体である、実施態様1から9のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様1に記載の阻害ペプチダーゼ。
(12) 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(I−A)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2は独立して水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合されたR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様1または11に記載の阻害ペプチダーゼ。
(13) X1は=NHである、実施態様12に記載の阻害ペプチダーゼ。
(14) Wは、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、実施態様12に記載の阻害ペプチダーゼ。
(15) Wは、グリシンと、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、を含む、実施態様12に記載の阻害ペプチダーゼ。
(17) 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(I−B)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
z3は、0〜20の整数であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2、R4、およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、またはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、または−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様1に記載の阻害ペプチダーゼ。
(18) R2およびR6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されている、実施態様17に記載の阻害ペプチダーゼ。
(19) Zは、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、実施態様17に記載の阻害ペプチダーゼ。
(20) Zは、グリシンと、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、を含む、実施態様17に記載の阻害ペプチダーゼ。
(22) 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(III)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、z1は、1〜4の整数であり、
z4およびz5は、独立して、0〜4の整数であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R4およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
R11は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R12は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、およびR3Aは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様1または17から21のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
(23) 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(III−A)を有し:
R2AおよびR3Aは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様22に記載の阻害ペプチダーゼ。
(24) Yは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様23に記載の阻害ペプチダーゼ。
(25) 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(III−B)を有し:
z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様24に記載の阻害ペプチダーゼ。
(27) 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(III−C)を有し:
記号z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様26に記載の阻害ペプチダーゼ。
(28) R13は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様27に記載の阻害ペプチダーゼ。
(29) 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(III−D)を有する:
(30) 前記阻害剤は、前記アミノ酸残基と不可逆的結合を形成する、実施態様11から29のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
(32) 前記ペプチダーゼは、領域B、領域C、領域C’および領域Dを含み、
Bは、アミノ酸配列PSXSMXPTLX(配列番号1)を含み、
Cは、アミノ酸配列DXIXVXKXX(配列番号2)を含み、
C’は、アミノ酸配列RGDXXVFXXP(配列番号3)を含み、
Dは、アミノ酸配列Y/F,I/V,KRXXGXXGD(配列番号4)を含み、
Xは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、実施態様11から31のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
(33) 前記阻害剤および前記ペプチダーゼは、前記ペプチダーゼの領域Dにおいて結合している、実施態様32に記載の阻害ペプチダーゼ。
(34) 前記結合は、前記阻害剤上の求電子性受容体部分の一部と前記ペプチダーゼの前記アミノ酸残基の一部との間で形成されている、実施態様11から33のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
(35) 前記阻害剤上の前記求電子性受容体部分は、−C≡N基である、実施態様34に記載の阻害ペプチダーゼ。
(37) 前記阻害剤は、前記リジン残基の側鎖の窒素原子への結合を形成する、実施態様36に記載の阻害ペプチダーゼ。
(38) 前記阻害ペプチダーゼは、細菌細胞中にある、実施態様1から37のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
(39) 前記アミノ酸は、大腸菌のLys146である、実施態様1から38のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
(40) 前記シグナルペプチダーゼは、グラム陽性シグナルペプチダーゼまたはグラム陰性シグナルペプチダーゼである、実施態様1から3または11のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
(42) 前記シグナルペプチダーゼは、LepBである、実施態様1から41のいずれかに記載の阻害ペプチダーゼ。
(43) 細菌ペプチダーゼを阻害する方法において、
細菌細胞を、構造式(IV):
式中、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。
(44) Wは、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、実施態様43に記載の方法。
(45) Wは、グリシンと、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、を含む、実施態様43に記載の方法。
(47) 前記化合物は、構造式(IV−C):
式中、
z3は、0〜20の整数であり、
R2、R4、およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得、
L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
R8Aは、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様43に記載の方法。
(48) Zは、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、実施態様47に記載の方法。
(49) Zは、グリシンと、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、を含む、実施態様47に記載の方法。
(50) R2およびR6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されている、実施態様47に記載の方法。
(52) 前記化合物は、構造式(V):
式中、
z4およびz5は、独立して、0〜4の整数であり、
R4およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
R11は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R12は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2AおよびR3Aは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様43から47のいずれかに記載の方法。
(53) 前記化合物は、構造式(V−A):
式中、
R2AおよびR3Aは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様52に記載の方法。
(54) Yは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様53に記載の方法。
(55) R2AおよびR3Aは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様54に記載の方法。
式中、
z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様55に記載の方法。
(57) R13は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様56に記載の方法。
(58) 前記化合物は、構造式(V−C):
(59) 前記細菌ペプチダーゼは、シグナルペプチダーゼ(SPase)である、実施態様43から58のいずれかに記載の方法。
(60) 前記SPaseは、細菌I型SPaseである、実施態様59に記載の方法。
(62) 前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼと共有結合を形成する、実施態様43から58のいずれかに記載の方法。
(63) 前記細菌ペプチダーゼは、領域B、領域C、領域C’、および領域Dを含み、
Bは、アミノ酸配列PSXSMXPTLX(配列番号1)を含み、
Cは、アミノ酸配列DXIXVXKXX(配列番号2)を含み、
C’は、アミノ酸配列RGDXXVFXXP(配列番号3)を含み、
Dは、アミノ酸配列Y/F,I/V,KRXXGXXGD(配列番号4)を含み、
Xは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、実施態様43から58のいずれかに記載の方法。
(64) 前記細菌ペプチダーゼおよび前記化合物は、前記ペプチダーゼの領域Dにおいて結合する、実施態様63に記載の方法。
(65) 前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼのリジン残基と結合を形成する、実施態様43から64のいずれかに記載の方法。
(67) 前記細菌ペプチダーゼは、LepBである、実施態様66に記載の方法。
(68) 前記リジン残基は、Lys146である、実施態様67に記載の方法。
(69) 前記細菌ペプチダーゼは、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、ライ菌、結核菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎マイコプラズマ、肺炎桿菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・エロゲネス、シトロバクター・ウェルクマニ、霊菌、霊菌、アシネトバクター・バウマニ、淋菌、および髄膜炎菌から選択される、実施態様43から66のいずれかに記載の方法。
(70) 細菌細胞のシグナルタンパク質分泌を阻害する方法において、
前記細胞を、構造式(IV):
式中、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。
(71) 細菌感染を治療する方法において、
治療有効量の、構造式(IV):
式中、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。
(72) 前記化合物は、構造式(IV−C):
式中、
z3は、0〜20の整数であり、
R2、R4、およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得、
L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様71に記載の方法。
(73) R2およびR6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、実施態様72に記載の方法。
(74) z3は0である、実施態様72または73に記載の方法。
(75) 前記化合物は、構造式(V):
式中、
z4およびz5は、独立して、0〜4の整数であり、
R4およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
R11は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R12は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2AおよびR3Aは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様71から74のいずれかに記載の方法。
式中、
R2AおよびR3Aは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様75に記載の方法。
(77) Yは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様76に記載の方法。
(78) R2AおよびR3Aは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様77に記載の方法。
(79) 前記化合物は、構造式(V−B):
式中、
z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様78に記載の方法。
(80) R13は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様70に記載の方法。
(82) 前記細菌感染は、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、ライ菌、結核菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎マイコプラズマ、肺炎桿菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・エロゲネス、シトロバクター・ウェルクマニ、霊菌、霊菌、アシネトバクター・バウマニ、淋菌、および髄膜炎菌によって引き起こされる、実施態様71から81のいずれかに記載の方法。
(83) 前記細菌感染は、メチシリン耐性(MRSA)細菌、バンコマイシン中間(VISA)細菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)、多剤耐性(MDR)細菌、汎薬剤耐性(PDR)グラム陰性菌、または広範囲薬剤耐性(XDR)細菌によって引き起こされる、実施態様71から81のいずれかに記載の方法。
(84) 前記PDRグラム陰性菌は、緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ、または肺炎桿菌である、実施態様83記載の方法。
(85) 前記PDRおよびXDR細菌は、独立して結核菌である、実施態様83に記載の方法。
(87) 前記細菌感染は、留置デバイスまたは補綴デバイスによって引き起こされる、実施態様71から86のいずれかに記載の方法。
(88) 前記細菌感染は、バイオフィルム関連細菌によって引き起こされる、実施態様71から87のいずれかに記載の方法。
(89) 構造式(IV)の前記化合物と組み合わせて抗生物質を前記被験体に投与することをさらに含む、実施態様71から88のいずれかに記載の方法。
(90) 前記抗生物質は、アミノグリコシド、フルオロキノロン、カルバペネム、テトラサイクリン、またはアリロマイシンである、実施態様89に記載の方法。
(92) セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドと、
リジンのアミノ基に結合を有するペプチド阻害剤と、を含む、阻害ペプチド。
(93) 前記阻害ペプチドは、細菌ペプチドまたは哺乳動物ペプチドである、実施態様92に記載の阻害ペプチド。
(94) 前記阻害ペプチドは、細菌性UmuD、細菌性LexA、細菌性Lonプロテアーゼ、細菌性シグナルペプチダーゼ、細菌性ペニシリン結合タンパク質V、細菌性ペニシリン結合タンパク質1a、細菌性ペニシリン結合タンパク質1b、細菌性ペニシリン結合タンパク質2;細菌性ペニシリン結合タンパク質3;哺乳類ラクトフェリン;哺乳類ミトコンドリアシグナルペプチダーゼ;N末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ;細菌性ペニシリンGアシラーゼ前駆体;哺乳類グリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌PBP1a、1b、2、3、4、5または6と相同な細菌性ペニシリン結合タンパク質から選択される、実施態様92または93に記載の阻害ペプチド。
(95) 前記阻害細菌ペプチドは、大腸菌UmuD、大腸菌LexA、大腸菌Lonプロテアーゼ、大腸菌シグナルペプチダーゼ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質V;大腸菌ペニシリン結合タンパク質1a、大腸菌ペニシリン結合タンパク質1b、大腸菌ペニシリン結合タンパク質2、大腸菌ペニシリン結合タンパク質3、ホモサピエンスラクトフェリン、ホモサピエンスミトコンドリアシグナルペプチダーゼ、N末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ、大腸菌ペニシリンGアシラーゼ前駆体、ホモサピエンスグリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌PBP1a、1b、2、3、4、5または6と相同な大腸菌ペニシリン結合タンパク質から選択される、実施態様92または93に記載の阻害ペプチド。
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様92から95のいずれかに記載の阻害ペプチド。
(97) 前記阻害ペプチドは、構造式(I−A)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2は独立して水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様92または96に記載の阻害ペプチド。
(98) X1は=NHである、実施態様97に記載の阻害ペプチド。
(99) 前記阻害ペプチドは、構造式(I−B)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
z3は0〜20の整数であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2、R4、およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様92に記載の阻害ペプチド。
(100) R2およびR6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、実施態様99に記載の阻害ペプチド。
(102) 前記阻害ペプチドは、構造式(III)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z4およびz5は、独立して、0〜4の整数であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R4およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
R11は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R12は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2AおよびR3Aは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、実施態様92または実施態様100から101のいずれかに記載の阻害ペプチド。
(103) 前記阻害ペプチドは、構造式(III−A)を有し:
R2AおよびR3Aは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様102に記載の阻害ペプチド。
(104) Yは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様103に記載の阻害ペプチダーゼ。
(105) 前記阻害ペプチドは、構造式(III−B)を有し:
z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様104に記載の阻害ペプチド。
(107) 前記阻害ペプチドは、構造式(III−C)を有し:
z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様106に記載の阻害ペプチド。
(108) R13は独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様107に記載の阻害ペプチド。
(109) 前記阻害ペプチドは、構造式(III−D)を有する:
(110) 前記結合は共有結合である、実施態様92から109のいずれかに記載の阻害ペプチド。
セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式(IV):
式中、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
式(IV)の前記化合物は、前記ダイアドまたは前記トライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する、方法。
(112) 前記化合物は構造式(IV−C):
式中、
z3は0〜20の整数であり、
R2、R4、およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得、
L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様111に記載の方法。
(113) R2およびR6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、実施態様112に記載の方法。
(114) z3は0である、実施態様112または113に記載の方法。
(115) 前記化合物は構造式(V):
式中、
z4およびz5は、独立して、0〜4の整数であり、
R4およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
R11は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R12は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2AおよびR3Aは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、実施態様112から114のいずれかに記載の方法。
式中、
R2AおよびR3Aは、独立して、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様115に記載の方法。
(117) Yは、水素、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様116に記載の方法。
(118) R2AおよびR3Aは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、実施態様117に記載の方法。
(119) 前記化合物は、構造式(V−B):
式中、
z6は0〜3の整数であり、
R13は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様118に記載の方法。
(120) R13は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、実施態様119に記載の方法。
Claims (100)
- 細菌I型SPase、細菌I型SPase相同体、または細菌I型SPaseリジン相同体のアミノ酸残基に結合を有するシグナルペプチダーゼ(SPase)阻害剤を含む、阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害剤は、前記アミノ酸残基と不可逆的結合を形成する、請求項1に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記結合は、共有結合である、請求項1に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記ペプチダーゼは、領域B、領域C、領域C’、および領域Dを含み、
Bは、アミノ酸配列PSXSMXPTLX(配列番号1)を含み、
Cは、アミノ酸配列DXIXVXKXX(配列番号2)を含み、
C’は、アミノ酸配列RGDXXVFXXP(配列番号3)を含み、
Dは、アミノ酸配列Y/F,I/V,KRXXGXXGD(配列番号4)を含み、
Xは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、請求項1に記載の阻害ペプチダーゼ。 - 前記阻害剤および前記ペプチダーゼは、前記ペプチダーゼの領域Dにおいて結合している、請求項4に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記結合は、前記阻害剤上の求電子性受容体部分の一部と前記ペプチダーゼの前記アミノ酸残基の一部との間に形成されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害剤上の前記求電子性受容体部分は、−C≡N基である、請求項6に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害剤は、前記ペプチダーゼのリジン残基への結合を形成する、請求項1から7のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害剤は、前記リジン残基の側鎖の窒素原子への結合を形成する、請求項8に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害剤は、アリロマイシン誘導体もしくは細菌シグナルペプチド、またはその断片もしくは相同体である、請求項1から9のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(I)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項1に記載の阻害ペプチダーゼ。 - 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(I−A)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2は独立して水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合されたR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項1または11に記載の阻害ペプチダーゼ。 - X1は=NHである、請求項12に記載の阻害ペプチダーゼ。
- Wは、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項12に記載の阻害ペプチダーゼ。
- Wは、グリシンと、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、を含む、請求項12に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(I−B)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
z3は、0〜20の整数であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2、R4、およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、またはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、または−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項1に記載の阻害ペプチダーゼ。 - R2およびR6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されている、請求項17に記載の阻害ペプチダーゼ。
- Zは、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項17に記載の阻害ペプチダーゼ。
- Zは、グリシンと、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、を含む、請求項17に記載の阻害ペプチダーゼ。
- z3は0である、請求項17から20のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(III)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、z1は、1〜4の整数であり、
z4およびz5は、独立して、0〜4の整数であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R4およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
R11は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R12は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、およびR3Aは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
は、前記ペプチダーゼと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項1または17から21のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。 - Yは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項23に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(III−B)を有し:
z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項24に記載の阻害ペプチダーゼ。 - R2AおよびR3Aは、独立して置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項24に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害ペプチダーゼは、構造式(III−C)を有し:
記号z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項26に記載の阻害ペプチダーゼ。 - R13は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項27に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害剤は、前記アミノ酸残基と不可逆的結合を形成する、請求項11から29のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記結合は共有結合である、請求項11から30のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記ペプチダーゼは、領域B、領域C、領域C’および領域Dを含み、
Bは、アミノ酸配列PSXSMXPTLX(配列番号1)を含み、
Cは、アミノ酸配列DXIXVXKXX(配列番号2)を含み、
C’は、アミノ酸配列RGDXXVFXXP(配列番号3)を含み、
Dは、アミノ酸配列Y/F,I/V,KRXXGXXGD(配列番号4)を含み、
Xは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、請求項11から31のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。 - 前記阻害剤および前記ペプチダーゼは、前記ペプチダーゼの領域Dにおいて結合している、請求項32に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記結合は、前記阻害剤上の求電子性受容体部分の一部と前記ペプチダーゼの前記アミノ酸残基の一部との間で形成されている、請求項11から33のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害剤上の前記求電子性受容体部分は、−C≡N基である、請求項34に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害剤は、前記ペプチダーゼのリジン残基への結合を形成する、請求項11から35のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害剤は、前記リジン残基の側鎖の窒素原子への結合を形成する、請求項36に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害ペプチダーゼは、細菌細胞中にある、請求項1から37のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記アミノ酸は、大腸菌のLys146である、請求項1から38のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記シグナルペプチダーゼは、グラム陽性シグナルペプチダーゼまたはグラム陰性シグナルペプチダーゼである、請求項1から3または11のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記シグナルペプチダーゼは、グラム陰性シグナルペプチダーゼである、請求項1から40のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記シグナルペプチダーゼは、LepBである、請求項1から41のいずれか一項に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 細菌ペプチダーゼを阻害する方法において、
細菌細胞を、構造式(IV):
式中、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。 - Wは、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項43に記載の方法。
- Wは、グリシンと、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記化合物は、構造式(IV−C):
式中、
z3は、0〜20の整数であり、
R2、R4、およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得、
L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
R8Aは、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項43に記載の方法。 - Zは、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項47に記載の方法。
- Zは、グリシンと、2,4−ジアミノブタン酸、2,5−ジアミノペンタン酸、2,6−ジアミノヘキサン酸、2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸、2−アミノ−5−ヒドロキシペンタン酸、および2−アミノ−6−ヒドロキシヘキサン酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、を含む、請求項47に記載の方法。
- R2およびR6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合されている、請求項47に記載の方法。
- z3は0である、請求項49または50に記載の方法。
- 前記化合物は、構造式(V):
式中、
z4およびz5は、独立して、0〜4の整数であり、
R4およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
R11は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R12は水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2AおよびR3Aは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項43から47のいずれか一項に記載の方法。 - Yは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項53に記載の方法。
- R2AおよびR3Aは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項54に記載の方法。
- 前記化合物は、構造式(V−B):
式中、
z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項55に記載の方法。 - R13は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項56に記載の方法。
- 前記細菌ペプチダーゼは、シグナルペプチダーゼ(SPase)である、請求項43から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SPaseは、細菌I型SPaseである、請求項59に記載の方法。
- 前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼと不可逆的結合を形成する、請求項43から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼと共有結合を形成する、請求項43から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌ペプチダーゼは、領域B、領域C、領域C’、および領域Dを含み、
Bは、アミノ酸配列PSXSMXPTLX(配列番号1)を含み、
Cは、アミノ酸配列DXIXVXKXX(配列番号2)を含み、
C’は、アミノ酸配列RGDXXVFXXP(配列番号3)を含み、
Dは、アミノ酸配列Y/F,I/V,KRXXGXXGD(配列番号4)を含み、
Xは、任意の天然アミノ酸残基または任意の非天然アミノ酸残基である、請求項43から58のいずれか一項に記載の方法。 - 前記細菌ペプチダーゼおよび前記化合物は、前記ペプチダーゼの領域Dにおいて結合する、請求項63に記載の方法。
- 前記化合物は、前記細菌ペプチダーゼのリジン残基と結合を形成する、請求項43から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合は、前記リジン残基の側鎖で形成される、請求項65に記載の方法。
- 前記細菌ペプチダーゼは、LepBである、請求項66に記載の方法。
- 前記リジン残基は、Lys146である、請求項67に記載の方法。
- 前記細菌ペプチダーゼは、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、ライ菌、結核菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎マイコプラズマ、肺炎桿菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・エロゲネス、シトロバクター・ウェルクマニ、霊菌、霊菌、アシネトバクター・バウマニ、淋菌、および髄膜炎菌から選択される、請求項43から66のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌細胞のシグナルタンパク質分泌を阻害する方法において、
前記細胞を、構造式(IV):
式中、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得る、方法。 - セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドと、
リジンのアミノ基に結合を有するペプチド阻害剤と、を含む、阻害ペプチド。 - 前記阻害ペプチドは、細菌ペプチドまたは哺乳動物ペプチドである、請求項71に記載の阻害ペプチド。
- 前記阻害ペプチドは、細菌性UmuD、細菌性LexA、細菌性Lonプロテアーゼ、細菌性シグナルペプチダーゼ、細菌性ペニシリン結合タンパク質V、細菌性ペニシリン結合タンパク質1a、細菌性ペニシリン結合タンパク質1b、細菌性ペニシリン結合タンパク質2;細菌性ペニシリン結合タンパク質3;哺乳類ラクトフェリン;哺乳類ミトコンドリアシグナルペプチダーゼ;N末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ;細菌性ペニシリンGアシラーゼ前駆体;哺乳類グリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌PBP1a、1b、2、3、4、5または6と相同な細菌性ペニシリン結合タンパク質から選択される、請求項71または72に記載の阻害ペプチド。
- 前記阻害細菌ペプチドは、大腸菌UmuD、大腸菌LexA、大腸菌Lonプロテアーゼ、大腸菌シグナルペプチダーゼ、大腸菌ペニシリン結合タンパク質V;大腸菌ペニシリン結合タンパク質1a、大腸菌ペニシリン結合タンパク質1b、大腸菌ペニシリン結合タンパク質2、大腸菌ペニシリン結合タンパク質3、ホモサピエンスラクトフェリン、ホモサピエンスミトコンドリアシグナルペプチダーゼ、N末端セリンまたはトレオニンプロテアーゼ、大腸菌ペニシリンGアシラーゼ前駆体、ホモサピエンスグリコシルアスパラギナーゼ前駆体、および大腸菌PBP1a、1b、2、3、4、5または6と相同な大腸菌ペニシリン結合タンパク質から選択される、請求項71または72に記載の阻害ペプチド。
- 前記阻害ペプチドは、構造式(I)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項71から74のいずれか一項に記載の阻害ペプチド。 - 前記阻害ペプチドは、構造式(I−A)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2は独立して水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項71または75に記載の阻害ペプチド。 - X1は=NHである、請求項76に記載の阻害ペプチド。
- 前記阻害ペプチドは、構造式(I−B)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
z3は0〜20の整数であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2、R4、およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項71に記載の阻害ペプチド。 - R2およびR6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、請求項78に記載の阻害ペプチド。
- z3は0である、請求項78または79に記載の阻害ペプチド。
- 前記阻害ペプチドは、構造式(III)を有し:
X1は=Oまたは=NHであり、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は、1〜4の整数であり、
z4およびz5は、独立して、0〜4の整数であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R4およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
R11は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R12は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、R1D、R2AおよびR3Aは、独立して、水素、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
は、前記ペプチドと前記阻害剤との間の結合点を示す、請求項71または請求項79から80のいずれか一項に記載の阻害ペプチド。 - Yは、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項82に記載の阻害ペプチダーゼ。
- 前記阻害ペプチドは、構造式(III−B)を有し:
z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項83に記載の阻害ペプチド。 - R2AおよびR3Aは独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項83に記載の阻害ペプチド。
- 前記阻害ペプチドは、構造式(III−C)を有し:
z6は0〜3の整数であり、
R13は独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項85に記載の阻害ペプチド。 - R13は独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項86に記載の阻害ペプチド。
- 前記結合は共有結合である、請求項71から88のいずれか一項に記載の阻害ペプチド。
- ペプチドを阻害する方法において、
セリン−リジン触媒ダイアドまたはセリン−セリンリジン触媒トライアドを含むペプチドを、構造式(IV):
式中、
n1は0〜4の整数であり、
m1およびv1は独立して1または2であり、
z1は1〜4の整数であり、
z2は0または1であり、
R1およびR9は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
Wは、置換または非置換線状ペプチド、あるいは置換または非置換環状ペプチドであり、前記ペプチドは、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも3つを含み、
L1は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
L2は、結合、−O−、−NR9−、−S−、−C(O)−、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
Yは、−SOn1R1A、−SOv1NR1BR1C、−NHNR1BR1C、−ONR1BR1C、−NHC(O)NHNR1BR1C、−NHC(O)NR1BR1C、−NR1BR1C、−C(O)R1D、−C(O)OR1D、−C(O)NR1BR1C、−OR1A、−NR1BSO2R1A、−NR1BC(O)R1D、−NR1BC(O)OR1D、−NR1BOR1D、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリール、疎水性尾部、あるいは細菌タンパク質、またはその断片もしくは相同体であり、
R1A、R1B、R1C、およびR1Dは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
式(IV)の前記化合物は、前記ダイアドまたは前記トライアド中のリジンのアミノ基に結合を形成する、方法。 - 前記化合物は構造式(IV−C):
式中、
z3は0〜20の整数であり、
R2、R4、およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
Zは、独立して、置換または非置換天然アミノ酸、あるいは置換または非置換非天然アミノ酸であり、R2およびZアミノ酸;R4およびZアミノ酸;R6およびZアミノ酸;または2つのZアミノ酸は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するために、連結部分L3によってオプションとして結合され得、
L3は、置換または非置換アルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換アリーレン、あるいは置換または非置換ヘテロアリーレンであり、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項90に記載の方法。 - R2およびR6は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するように結合される、請求項91に記載の方法。
- z3は0である、請求項91または92に記載の方法。
- 前記化合物は構造式(V):
式中、
z4およびz5は、独立して、0〜4の整数であり、
R4およびR10は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、R2およびR6;またはR2およびR8は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成するためにオプションとして結合され得、
R3、R5、およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−SH、−SO3H、−SO4H、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、−NH2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキル−SR8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR8A、−(C1〜C6)アルキル−NR8DR8E、−(C1〜C6)アルキル−NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−NHC(O)NR8AOR8A、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−NR8AC(O)R8A、−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)ヘテロアルキル−CO2H、−(C1〜C6)アルキル−S(O)(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)CH=NH、−(C1〜C6)アルキル−C(NH2)=NH、−(C1〜C6)アルキル−N(H)C(=NH)NH2、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)S(O)2(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)[オプションとして置換された(C2〜C6)アルキル]−OR8A、−(C1〜C6)アルキルN(H)C(O)(C1〜C6)アルキル−OR8A、−(C1〜C6)アルキルC(O)N(H)ヘテロシクロアルキル、−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−C(O)−(C1〜C6)アルキル−NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−N(H)−(C1〜C6)アルキルC(O)NR8BR8C、−(C1〜C6)アルキル−ヘテロシクロアルキル、オプションとして置換された−(C1〜C6)アルキル−N(H)ヘテロシクロアルキル、または−(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールであり、
R11は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR2A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R12は、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OR3A、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2AおよびR3Aは、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−COOH、−CONH2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR1BおよびR1C置換基は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールを形成するために、オプションとして結合され得、
R8Aは、独立して、水素、または−(C1〜C6)アルキルであり、
R8BおよびR8Cは、独立して、水素、もしくはオプションとして置換された−(C1〜C6)アルキルであり、または、R8BおよびR8C、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8DおよびR8Eは、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ヘテロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−CO2H、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=NH)(C1〜C6)アルキル、−C(=NH)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、もしくは−SO2N(R14)2であり、または、R8DおよびR8E、ならびにそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成し、
R14は、独立して、水素、もしくは−(C1〜C6)アルキルであり、または、2つのR14基およびそれらが結合している窒素原子は、オプションとしてヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項91から93のいずれか一項に記載の方法。 - Yは、水素、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項95に記載の方法。
- R2AおよびR3Aは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項96に記載の方法。
- 前記化合物は、構造式(V−B):
式中、
z6は0〜3の整数であり、
R13は、独立して、水素、ハロゲン、−CCl3、−CBr3、−CF3、−CI3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC(O)NHNH2、−NHC(O)NH2、−NHSO2H、−NHC(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCCl3、−OCF3、−OCBr3、−OCI3、−OCHCl2、−OCHBr2、−OCHI2、−OCHF2、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項97に記載の方法。 - R13は、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項98に記載の方法。
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