KR20160115999A - 치료제로서의 인간 안드로겐 수용체 dna-결합 도메인(dbd) 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
A는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, D는 치환되거나 비치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기이며, E는 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 기인, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물. 본 화합물은 암(전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 또는 방광암), 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성을 포함하는 안드로겐 조절되는 적응증의 치료에 사용된다. AR 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물의 용도, 이러한 화합물을 사용하는 치료 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상용 패키지(commercial package) 또한 기재된다.
Description
본 출원은, 발명의 명칭이 양자 모두 "치료제로서의 인간 안드로겐 수용체 이량체 결합 도메인(DBD) 화합물 및 그의 사용 방법(HUMAN ANDROGEN RECEPTOR DIMER BINDING DOMAIN(DBD) COMPOUNDS AS THERAPEUTICS AND METHODS FOR THEIR USE)"인 2개의 미국 가특허 출원, 2014년 2월 14일자로 출원된 제61/940,275호 및 2014년 7월 11일자로 출원된 제62/023,773호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 치료 화합물 및 조성물, 및 다양한 암을 포함하는 다양한 적응증의 치료에 있어서 그의 사용 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 전립선암과 같은 암에 대한 요법 및 치료 방법에 관한 것이다.
안드로겐은 안드로겐 수용체(androgen receptor; AR)를 통해 그들의 효과를 매개하는 것으로 공지되어 있다. 안드로겐은 광범위한 발육 반응 및 생리적 반응, 예를 들어, 웅성 성 분화, 정자형성의 유지, 및 웅성 고나도트로핀 조절에서 역할을 한다(문헌[R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999)]; 문헌[A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001)]; 문헌[N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)]). 또한, 안드로겐은 전립선 발암의 발생과 연계되어 있다. 설치류 모델에서 전립선 발암의 유도가 안드로겐과 연계된 바 있고(문헌[R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977)]; 문헌[R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)]), 아나볼릭 스테로이드의 형태로 안드로겐을 투여 받는 남성은 더 높은 전립선암 발생률을 나타내는 것으로 보고되어 있다(문헌[J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986)]; 문헌[J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989)]; 문헌[P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-600 (1976)]). 추가로, 인간 또는 개를 사춘기 전에 거세할 경우에는 전립선암이 발생하지 않는다(문헌[J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999)]; 문헌[G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)]). 웅성 성체의 거세는 전립선의 퇴화 및 전립선 상피의 세포사멸(apoptosis)을 유발한다(문헌[E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000)]; 문헌[J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)]). 안드로겐에 대한 이러한 의존성은 화학적 거세 또는 외과적 거세(즉, 안드로겐 차단 요법)로 전립선암을 치료하기 위한 기저의 근거를 제공한다.
전립선암은 서방 국가에서 남성암-관련 사망의 두번째로 높은 원인이다(문헌[Damber, J. E. and Aus, G. Lancet (2008) 371:1710-1721]). 다수의 연구에서, 전립선암의 발생 뿐 아니라, 거세 내성 상태로의 질환의 진행에 있어서 안드로겐 수용체(AR)가 중요한 것으로 나타났다(문헌[Taplin, M. E. et al. J. Clin. Oncol. (2003) 21:2673-8]; 및 문헌[Tilley, W. D. et al. Cancer Res. (1994) 54:4096-4102]). 따라서, 인간 AR의 효과적인 저해는 진행성 전이성 전립선암의 치료에 대한 가장 효과적인 치료 접근법 중 하나로 남아 있다.
AR은 모든 핵 수용체의 모듈 조직화 특징을 보유한다. 그것은 N-말단 도메인(NTD), 중심 DNA 결합 도메인(DBD), 짧은 경첩부(short hinge region), 및 호르몬 리간드 결합 포켓을 함유하는 C-말단 도메인(호르몬 결합 부위(HBS) 또한 포함하는 리간드 결합 도메인) 및 활성화 작용-2(AF2) 부위로 구성된다(문헌[Gao, W. Q. et al. Chem. Rev. (2005) 105:3352-3370]). 후자는 AR 표면 상의 소수성 그루브를 나타내며, 그 옆에는 AR 활성화 인자의 결합에 있어서 중요한 양성 및 음성 전하의 지역("전하 클램프(charge clamp)")이 있다(문헌[Zhou, X. E. et al. J. Biol. Chem. (2010) 285:9161-9171]). 최근의 연구에서는, AR 전사 활성에 참여하는 결합 작용 3(BF3)이라고 불리는 AR 상의 신규 부위가 동정되었다. AR이 핵 내로 이행할 경우, DBD가 이량체화되고 안드로겐 반응 요소(ARE)에 결합함으로써 전사를 유도하며, 이는 야생형 AR 및 AR 스플라이스 변이체 양자 모두에 있어서 AR 전사의 필수적 과정이다. 중요하게, ARE에 결합하는 AR DBD 이량체의 결정 구조가 이용가능하며, 이는 구조-기반의 합리적인 약물 설계를 통해 AR DBD를 표적화함으로써 신규 기전을 가진 소분자 저해제를 동정할 가능성 및 용이성을 제시한다. 또한, 지금까지 연구된 모든 내성 기전이 여전히 DNA에 대한 AR의 결합을 포함하고, 야생형 AR 및 스플라이스 변이체 양자 모두에 DBD가 존재하므로, DBD를 표적화하는 것은 내성을 극복하기 위한 새로운 접근법을 제공한다.
AR의 활성화는 하기의 잘 특성화된 경로를 따른다: 세포질에서, 수용체는 AR의 작용제 결합 입체형태를 유지하는 샤프롱 단백질과 결합되어 있다(문헌[Georget, V. et al. Biochemistry (2002) 41:11824-11831]). 안드로겐의 결합시에, AR은 일련의 입체형태 변화, 샤프롱으로부터의 해리, 이량체화, 및 핵 내로의 이행을 겪으며(문헌[Fang, Y. F. et al. J. Biol. Chem. (1996) 271:28697-28702]; 및 문헌[Wong, C. I. et al. J. Biol. Chem. (1993) 268:19004-19012]), 여기에서 그것은 AF2 부위에서 보조 활성인자 단백질과 추가로 상호작용한다(문헌[Zhou, X. E. et al. J. Biol. Chem. (2010) 285:9161-9171]). 이 이벤트는 RNA 중합효소 II 및 다른 인자의 동원을 촉발하여 AR과의 작용성 전사 복합체를 형성한다.
특히, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 및 MDV3100과 같은 현재의 항-안드로겐제는 모두 이 특별한 과정을 표적화 한다. 이들 항-안드로겐제는 AR 리간드 결합 부위에 결합함으로써 작용한다. 따라서, 안드로겐이 결합하는 것을 방지함으로써 그들은 또한 보조 활성인자 상호작용에 필요한 수용체의 입체형태 변화를 방지한다. 이들 AR 저해제를 이용하는 치료는 전립선암 성장을 초기에 억제할 수 있지만, 장기 호르몬 요법은 점점 덜 효과적이 된다(문헌[Taplin, M. E. et al. J. Clin. Oncol. (2003) 21:2673-8]; 및 문헌[Tilley, W. D. et al. Cancer Res. (1994) 54:4096-4102]). 따라서 암의 치료를 위해 AR을 표적화하는 부가적인 화합물에 대한 현저한 필요성이 존재한다.
안드로겐은 여성암에서도 역할을 한다. 일례는 난소암이며, 여기에서 안드로겐의 상승된 수준은 난소암 발생의 증가된 위험과 연계된다(문헌[K.J. Helzlsouer, et al., JAMA 274, 1926-1930 (1995)]; 문헌[R. J. Edmondson, et al, Br J Cancer 86, 879-885 (2002)]). 대부분의 난소암에서 AR이 검출되었으며(문헌[H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998)]; 문헌[B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991)]; 문헌[G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)]), 반면에 에스트로겐 수용체-알파(ERa) 및 프로게스테론 수용체는 난소 종양의 50% 미만에서 검출된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물이 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절한다는 우연한 발견에 부분적으로 기초한다. 구체적으로, 본 명세서에 동정된 화합물은 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인(DBD)의 조절을 나타낸다.
일 실시양태에 따라, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
상기 식에서,
A는 
또는 
일 수 있고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3일 수 있으며; R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3일 수 있고; R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아닐 수 있다면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택될 수 있으며; R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있고; R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있으며; R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있고; G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH일 수 있으며; G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH일 수 있고; G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3일 수 있으며; G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G6은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G7은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G8은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G9는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G10은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G11-G17은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되고; G18-G21은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되며; G22-G25는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되고; G26은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G27은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G28은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G29는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; D는 
또는 일 수 있으며; A가
이라면 D는 임의로 
일 수 있고; R1-R5가 모두 H는 아니라면 D는 임의로 
일 수 있으며; J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, COOH, 또는 OH일 수있고; R1이 OH가 아닐 수 있다면 J1은 임의로 CH3일 수 있으며; J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J10은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J11은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J12는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J13은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; E는 
, 또는 
일 수 있고; L1-L8은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L9-L16은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L17-L26은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L27-L30은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L31-L35는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L36-L39는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L40-L44는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L45-L47은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L48-L58은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L59는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L60은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L61은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L62는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L63은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L64는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L65는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L66은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; 단, 화합물은 하기의 것들 중 하나 이상이 아니다:
추가의 실시양태에 따라, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, AR 활성을 조절하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
A는 
또는 
일 수 있고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3일 수 있으며; R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3일 수 있고; R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아닐 수 있다면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택될 수 있으며; R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있고; R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있으며; R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있고; G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH일 수 있으며; G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH일 수 있고; G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3일 수 있으며; G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G6은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G7은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G8은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G9는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G10은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G11-G17은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되고; G18-G21은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되며; G22-G25는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택될 수 있고; G26은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G27은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G28은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G29는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; D는 
또는 
일 수 있으며; A가
일 수 있다면 D는 임의로 
일 수 있고; R1-R5가 모두 H는 아니라면 D는 임의로 
일 수 있으며; J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, COOH, 또는 OH일 수있고; R1이 OH가 아닐 수 있다면 J1은 임의로 CH3일 수 있으며; J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J10은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J11은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J12는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J13은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; E는 
, 또는 
일 수 있고; L1-L8은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L9-L16은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L17-L26은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L27-L30은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L31-L35는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L36-L39는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L40-L44는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L45-L47은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L48-L58은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L59는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L60은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L61은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L62는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L63은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L64는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L65는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L66은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있다.
추가의 실시양태에 따라, AR 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, AR 활성을 조절하기 위한, 본 명세서의 제11항 내지 제21항에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, AR 활성을 조절하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물이 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 AR 활성의 조절에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 상용 패키지(commercial package)가 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
상기 식에서,
Q는 
, 또는 
일 수 있고; M1은 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2일 수 있으며; M2는 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2일 수 있고; M3은 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2일 수 있으며; M4는 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2일 수 있고;
단, 화합물은 화합물 14409를 제외하고는 표 1의 계열 2 섹션에서 확인되는 하나 이상의 화합물이 아니다. 화합물은 
일 수 있다.
추가의 실시양태에 따라, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, AR 활성을 조절하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
Q는 
, 또는 
일 수 있고; M1은 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2일 수 있으며; M2는 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2일 수 있고; M3은 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2일 수 있으며; M4는 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2일 수 있다.
추가의 실시양태에 따라, 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, AR 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, AR 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, AR 활성을 조절하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 AR 활성의 조절에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 상용 패키지가 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, AR 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서, 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, AR 활성을 조절하기 위한, 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가의 실시양태에 따라, 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물, 및 AR 활성의 조절에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 상용 패키지가 제공된다.
A는 
, 또는 
일 수 있다. R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3일 수 있고; R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3일 수 있으며; R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택될 수 있고; R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있으며; R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있고; R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있으며; G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH일 수 있으며; G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH일 수 있고; G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면 G4는 임의로 CH3 일 수 있으며; G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G6은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G7은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G8은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; G9는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; G10은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; D는 
, 또는 
일 수 있고; A가
이라면 D는 임의로 
일 수 있으며; R1-R5가 모두 H는 아니라면 D는 임의로 
일 수 있고; J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, COOH, 또는 OH일 수 있으며; R1이 OH가 아닐 수 있다면 J1은 임의로 CH3 일 수 있고; J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J10은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J11은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; J12는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있고; J13은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있으며; E는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
일 수 있고; L1은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L2는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L3은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L4는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L5는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L6은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있고; L7은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있으며; L8은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3일 수 있다.
A는
, 또는 
일 수 있다.
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3일 수 있다. R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3일 수 있다. R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아닐 수 있다면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택될 수 있다. R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있다. R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있다. R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있다. G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH일 수 있다. G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH일 수 있다. G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3일 수 있다. G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. D는 
, 또는 
일 수 있다. A가
이라면, D는 임의로 
일 수 있다. R1-R5가 모두 H는 아니라면, D는 임의로 
일 수 있다. J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. R1이 OH가 아닐 수 있다면 J1은 임의로 CH3일 수 있다. J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. E는 
, 
, 
, 
, 또는 
일 수 있다. A는 
, 또는 
일 수 있다. R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3일 수 있다. R2는 H, CF3, OH, CH3, NH2, CN, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3일 수 있다. R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아닐 수 있다면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택될 수 있다. R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있다. R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있다. R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있다. G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH일 수 있다. G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH일 수 있다. G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3일 수 있다. G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. D는 
, 또는 
일 수 있다. J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. R1이 OH가 아닐 수 있다면, J1은 임의로 CH3일 수 있다. J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. E는 
, 
, 또는 
일 수 있다. A는 
, 또는 
일 수 있다. R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있다. R2는 H, CF3, OH, CN, CH3, 또는 NH2일 수 있다. R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아닐 수 있다면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택될 수 있다. R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, CH3, NH2, Br, I, CH2OH, CH2CH3, 또는 CF3일 수 있다. R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, NH2, Br, I, 또는 CF3일 수 있다. R5는 H, CH3, OH, F, CN, Cl, NH2, Br, I, 또는 CF3일 수 있다. G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH일 수 있다. G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH일 수 있다. G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3일 수 있다. G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. D는 
, 또는 
일 수 있다. J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. R1이 OH가 아닐 수 있다면, J1은 임의로 CH3일 수 있다. J2는 H, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J3은 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J4는 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. E는 
, 
, 또는 
일 수 있다. A는 
, 또는 
일 수 있다. R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3일 수 있다. R2는 H, CF3, OH, CN, CH3, 또는 NH2일 수 있다. R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아닐 수 있다면, R2는 임의로 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택될 수 있다. R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, CH3, NH2, Br, I, 또는 CF3일 수 있다. R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, NH2, Br, I, 또는 CF3일 수 있다. R5는 H, CH3, OH, F, CN, Cl, NH2, Br, I, 또는 CF3일 수 있다. G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH일 수 있다. G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH일 수 있다. G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3일 수 있다. G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. D는 
, 또는 
일 수 있다. J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. R1이 OH가 아닐 수 있다면, J1은 임의로 CH3일 수 있다. J2는 H, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J3은 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. J4는 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH일 수 있다. E는 
, 
, 또는 
일 수 있다. A는 
, 또는 
일 수 있다. R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, 또는 O(CH2)2OCH3일 수 있다. R2는 H 또는 CF3일 수 있다. R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F 및 Cl 중에서 임의로 선택될 수 있다. R3은 H, F, CN, Cl, OH, 또는 SCH3일 수 있다. R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, 또는 F일 수 있다. R5는 H일 수 있다. G1은 Br, Cl, I, 또는 CH3일 수 있다. G2는 Br, Cl, H, I, 또는 CH3일 수 있다. G3은 Cl, H, CH3, 또는 Br일 수 있다. G4는 Cl, H, 또는 Br일 수 있다. G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3일 수 있다. G5는 H 또는 CH2OH일 수 있다. D는 
, 또는 
일 수 있다. J1은 H 또는 CH2CH3일 수 있다. R1이 OH가 아닐 수 있다면, J1은 임의로 CH3일 수 있다. J2는 H일 수 있다. J3은 H 또는 CN일 수 있다. J4는 H일 수 있다. E는 
, 
, 또는 
일 수 있다. A는 
, 또는 
일 수 있다. R1은 H, OCH3, OH, 또는 CH3일 수 있다. R2는 H 또는 CF3일 수 있다. R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아닐 수 있다면, R2는 F 및 Cl 중에서 임의로 선택될 수 있다. R3은 H 또는 F일 수 있다. R4는 H 또는 CH3일 수 있다. R5는 H일 수 있다. G1은 Br 또는 Cl일 수 있다. G2는 Br, Cl, 또는 H일 수 있다. G3은 Cl, H, CH3, 또는 Br일 수 있다. G4는 Cl, H, 또는 Br일 수 있다. G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3일 수 있다. G5는 H 또는 CH2OH일 수 있다. D는 
, 또는 
일 수 있다. J1은 H일 수 있다. J2는 H일 수 있다. J3은 H일 수 있다. J4는 H일 수 있다. E는 
, 
, 또는 
일 수 있다.
화합물은 하나 이상의 하기 화합물 중에서 선택될 수 있다:
화합물은 하나 이상의 하기 화합물 중에서 선택될 수 있다:
화합물은 하나 이상의 하기 화합물 중에서 선택될 수 있다:
및 
.
화합물은 하나 이상의 하기 화합물 중에서 선택될 수 있다:
및 
.
화합물은 하나 이상의 하기의 것들 중에서 선택될 수 있다: 
AR 활성의 조절은 암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것일 수 있다. 암은 AR-매개 암일 수 있다. 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 및 방광암을 포함하는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 암은 탁센 내성(Taxene resistant) 삼중 음성 유방암일 수 있다.
일 실시양태에 따라, 표 1 중에서 선택되거나 청구범위에 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도가 제공된다.
다른 실시양태에 따라, 표 1 중에서 선택되거나 청구범위에 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도가 제공된다.
다른 실시양태에 따라, 본 명세서에 나열된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시양태에 따라, 본 명세서에 나열된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포유류 세포에 투여하는 단계를 포함하는, AR 활성을 조절하기 위한 방법이 제공된다.
다른 실시양태에 따라, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시양태에 따라, (a) 본 명세서에 기재된 화합물 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물; 및 (b) 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절하기 위한 그의 용도에 대한 설명서를 포함하는 상용 패키지가 제공된다.
AR 활성의 조절은 암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것일 수 있다. 암은 AR-매개 암일 수 있다. 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 및 방광암으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다. 암은 탁센 내성 삼중 음성 유방암일 수 있다. AR 활성의 조절은 전립선암의 치료를 위한 것일 수 있다.
포유류 세포는 인간 세포일 수 있다. 세포는 전립선 세포일 수 있다. 세포는 전립선암 세포일 수 있다.
다른 실시양태에 따라, 표 1 중에서 선택되거나 청구범위에 기재된 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
화합물은 안드로겐 수용체(AR) 활성의 조절을 위한 것일 수 있다. 안드로겐 수용체(AR) 활성의 조절은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것일 수 있다. AR 활성의 조절은 암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것일 수 있다. 암은 AR-매개 암일 수 있다. 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 및 방광암으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다. 암은 탁센 내성 삼중 음성 유방암일 수 있다. AR 활성의 조절은 전립선암의 치료를 위한 것일 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 R1881의 존재 하에 eGFP(a) 및 PSA(b) 어세이를 사용하여 14368에 의한 LNCaP 세포 내의 AR 전사 활성의 저해를 예시하는 용량-반응 곡선(0-12.5 μM)을 나타낸다. (c) R1881의 부재 하에 14368에 의한 LNCaP 세포 내의 AR 전사의 활성화. 값 1은 0.1 nM R1881로 자극한 LNCAP 세포로부터의 eGFP 신호에 상응한다. WT-AR(d) 또는 T877A-AR 돌연변이체(e)에 의해 일시적으로 형질감염된 PC3 세포 내의 AR 전사 활성을 나타내는 루시페라제 리포터 어세이. R1881 자극의 존재 또는 부재 하에 세포를 14368 또는 엔잘루타미드(Enz)로 처리하였다. 데이터 지점들은 3회의 독립적인 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다. 100%는 0.1% DMSO 단독에서 기록된 발광을 지칭한다. (f) 0.1 nM R1881의 존재 하에 14368 및 비칼루타미드(Bic)에 의한 R1-AD1 세포 내의 내인성 야생형 AR의 저해.
도 2 좌측 패널: 0.1 nM R1881의 존재 하에 eGFP AR 전사 어세이를 사용하는, 14368, 14435, 14436, 14439, 14404, 및 비칼루타미드(Bic)에 의한 AR 전사 저해의 용량-반응 곡선. 우측 패널: 폴라 스크린 안드로겐 리셉터 컴페티터 그린 어세이 키트(Polar Screen Androgen Receptor Competitor Green Assay Kit)를 사용하는, 14368, 14435, 14436, 14439, 및 14404에 의한 안드로겐 대체의 용량-반응 곡선.
도 3은 eGFP 전사 활성, PSA, 세포 생존율, 안드로겐 대체, 및 BLI를 포함하는, 14228의 시험관내 프로파일을 나타낸다.
도 4 야생형 AR에 비교한 AR 돌연변이체(Glu592, Tyr594, Val582, Arg586, 및 Phe583)에 대한 14228의 전사 활성.
도 5는 가상 원자에 의해 표시된 인간 AR DBD 상동성 모델 상의 예측 결합 부위의 그래픽 표현을 나타낸다. 이 부위는 인간 AR DBD 내의 잔기 Ser579, Val582, Phe583, Arg586, Gln592, Tyr594, Arg609, Lys610, 및 Pro613에 의해 둘러싸여 있었으며, Phe583, Tyr594, Lys610, 및 Pro613 사이, Val582 부근, 및 Lys610 우측의 음영처리된 영역은 소수성 영역을 나타낸다. 또한, 음영처리된 영역 Arg586, Arg609, Arg616, 및 Lys610은 극성 영역을 나타낸다.
도 6은 AR에 대한 특이성을 갖는 DBD-상호작용 화합물의 선택의 막대 그래프를 나타내며, 여기에서 엔잘루타미드(enz)는 그래프 (a) , 14228은 (b), 그리고 14449은 (c)에 나타낸다(MCF-7 세포에서 일시적으로 발현된 AR, GR, 및 PR에 대해, 또는 내인성 ER-_에 대해 루시페라제 어세이에서 표시된 농도로 시험하고 ARR3tk-루시페라제 리포터로 AR, GR, 및 PR 활성을 평가함). MCF-7 세포는 안정적으로 형질감염된 에스트로겐-반응 요소-루시페라제 유전자를 포함한다. 100%는 0.1% DMSO 단독을 동반하는 각각의 수용체의 루시페라제 활성을 지칭한다(오차 막대는 평균_S.D.를 나타냄. 6회 반복실험. enz, 엔잘루타미드).
도 7은 AR 표적 유전자의 발현에 대한 DBD-상호작용 화합물의 효과를 나타내며, a는 1 nM R1881 및 화합물(즉, 엔잘루타미드, 14449, 및 14228)로 2 일 동안 표시된 농도에서 처리한 LNCaP 세포로부터 분비된 PSA를 나타내는 라인 플롯이고, 분비된 PSA는 2회의 독립적인 실험에서 각각의 웰로부터 150 ㎕의 세포 배양 배지를 분석함으로써 정량화하였다. b는 R1881, 화합물 14449, 및 엔잘루타미드(Enz)의 존재 하에 AR 표적 유전자 및 비-안드로겐-반응성 유전자(α-액틴, ACTB)의 유전자 발현 변화를 나타내는 막대 그래프이다. * = 14449 + R1881과 DMSO + R1881 사이, 및 엔잘루타미드 + R1881과 DMSO + R1881 사이의 2-샘플 t 검정을 기반으로 하는, 유전자 발현의 유의적 감소(p 값 < 0.05).
도 8은 4 주 동안 14449(100 mg/kg) 또는 엔잘루타미드(Enz)(10 mg/kg)로 일일 2회 투여하고 LNCaP 이종이식 종양 부피(a) 및 혈청 PSA(b)에 대해 평가한 거세된 마우스의 LNCaP 이종이식 모델에서 화합물-14449가 종양 부피를 감소시키고 PSA 생성을 제거한다는 것을 나타내며, 여기에서 데이터는 평균 ± S.E.(n = 4)로 나타낸다. 비히클 대조군과 비교하여 p 값 <0.05를 유의적(*)인 것으로 간주하였고; 비히클 대조군과 비교하여 p 값 < 0.001을 매우 유의적(**)인 것으로 간주하였다.
도 9는 하기 일련의 플롯을 나타낸다: (a) 0.1 nM R1881의 존재 하에 LNCaP eGFP 세포를 사용하여 형광을 측정함으로써 화합물 25(즉, 14449)의 AR 저해 활성을 엔잘루타미드에 비교하고; (b) 동일한 LNCaP eGFP 세포를 사용하여 배지 내로 분비된 PSA를 측정함으로써 이들 화합물에 의한 PSA 억제를 평가하였으며; (c) 0.1 nM R1881의 존재 하에 LNCaP, MR49F, 및 PC3 세포를 3 일 동안 다양한 농도의 저해제로 처리한 MTS 어세이를 사용하여 LNCaP, MR49F(엔잘루타미드-내성), 및 PC3 세포에 대한 25(즉, 14449)의 항증식 효과를 평가하였다.
[발명의 상세한 설명]
AR 이량체화 및/또는 DNA 결합의 저해에 있어서 DNA-결합 도메인은 매력적인 표적이다. 잠재적 DBD 결합제를 동정하기 위해, 컴퓨터내(In silico) 전산적 약물 탐색 방법을 사용하여 ZINC 데이터베이스로부터 >3 백만개의 구매가능한 선도-유사 화합물(lead-like compound)의 가상 스크리닝을 수행하였다(문헌[Irwin, J. et al. Abstracts of Papers Am. Chem. Soc. (2005) 230:U1009]). 컴퓨터내 방법은 대규모 도킹(large-scale docking), 현장 재점수화(in-site rescoring), 및 합의 투표(consensus voting) 절차를 포함했다.
COOH 및 NR2는 상응하는 이온, 예를 들어, 각각 카복실레이트 이온 및 암모늄 이온을 포함할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 대안적으로, 이온을 나타낼 경우, 반대 이온 또한 존재할 수 있다는 것을 당업자는 인정할 것이다. 추가로, 다른 부분이 상응하는 이온을 포함할 수 있다는 것을 당업자는 인정할 것이며, 이온을 나타낼 경우, 반대 이온 또한 존재할 수 있다는 것을 당업자는 인정할 것이다.
표 1은 시험한 화합물을 구조(계열 1-6) 및 연계된 식별자에 의해 나타낸다. 표 1은 또한 본 발명의 범위 내의 화합물을 동정하는 부가적인 일반 구조를 제공한다. 음영처리된 화합물은 신규 합성 화합물이고 음영처리되지 않은 화합물은 공지 ZINC 화합물이다. 추가로, % 저해, eGFP IC50, 또는 PSA IC50에 값이 제공되지 않는 경우, 이는 측정을 하지 않았거나 값을 계산하지 않았기 때문일 수 있다(% 저해의 경우). 따라서, 표 1에 값이 제공되지 않은 것은 활성이 없었다는 것을 의미하지 않는다. 추가로, 0의 값 9개의 새로운 화합물(14502-14510)의 경우, 다른 화합물에 대해 실행된 바와 같이, 단일 농도 스크리닝을 수행하지 않았다. 대신에, 다중 농도를 사용하여 IC50을 직접 측정하였고, 이들 비활성 화합물의 경우, 용량-반응 곡선이 평탄했으며, 모든 농도에서 거의 0% 저해를 나타냈다.
다른 화합물의 경우, 그들 중 대부분에 대해 단일 용량 스크리닝을 실행한 반면에, 비교적 낮은 % 저해를 가진 몇개의 흥미로운 것들을 제외하고는, 높은 저해 퍼센트를 가진 것들에 대해서만 IC50을 측정하였다. %저해를 3 μM 또는 1μM의 농도에서 측정하였으므로, 활성인 것과 비활성인 것에 대한 %저해에 의한 임계값은 낮았다. 3 μM에서 약 30%의 저해는 50 μM 부근의 IC50을 제공할 수 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 일반적으로 30% 미만의 저해 값을 나타내는 화합물은 비활성인 것으로 간주될 수 있다. 그러나, 화합물의 활성을 항상 % 저해에 의해 결정해서는 안된다. 사실, 시험되고 비활성인 것으로 간주된 임의의 화합물이, 시스템의 감도를 다소 감소시킨다면 활성인 것으로 간주될 수 있다. 화합물이 점점 더 양호해짐에 따라 감도의 수준이 증가되었다. 따라서, 어세이 시스템에서 저활성 화합물을 측정하는 것이 더 어려워졌다. 그러나, 더 새로운 화합물은 이전에 성공적인 화합물을 기반으로 하므로, 그들은 일부 수준에서 일부 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, "비활성"은 부정확한 용어일 수 있으며, "검출되지 않음"이 더 적절할 수 있다.
[표 1]
DBD 결합 화합물
본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물에 부분이 공유 부착되는 지점은, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 명시된 조건 하에 분해될 수 있다는 것을, 당업자는 인정할 것이다. 명시된 조건은, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 생체내 효소적 또는 비-효소적 수단을 포함할 수 있다. 부분의 분해는, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 자발적으로 일어날 수 있거나, 다른 약제, 또는 물리적 파라미터 또는 환경적 파라미터, 예를 들어, 효소, 광, 산, 온도, 또는 pH의 변화에 의해 그것이 촉매되고 유도될 수 있다. 부분은, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 작용기를 차폐하는 작용을 하는 보호기, 하나 이상의 능동적 또는 수동적 수송 기전을 위한 기질로서 작용하는 기, 또는 화합물의 특성, 예를 들어, 용해도, 생체이용률, 또는 국소화를 부여하거나 향상시키는 작용을 하는 기일 수 있다.
일부 실시양태에서, 청구범위에 기재된 바와 같은 상기 표 1의 화합물은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증의 전신 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 청구범위에 기재된 바와 같은 표 1의 화합물은 본 명세서에 기재된 적응증의 전신 치료를 위한 의약 또는 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에는, 본 명세서에 기재된 적응증 중 임의의 것을 전신 치료하는 방법 또한 제공된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 유리 형태 또는 그의 염의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다(문헌[Berge S. M. et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1):1-19]). 본 명세서에 사용되는 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 나타내는 염(모 화합물의 생물학적 유효성 및/또는 특성을 보유하며 생물학적으로, 및/또는 그 밖에 부적당하지 않은 염)을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 작용기를 갖는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염으로서 형성될 수 있다. 하나 이상의 염기성 작용기를 함유하는 화합물은, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스파르트산, 아스코르브산, 벤조산, 벤젠설폰산, 부티르산, 신남산, 시트르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 사이클로펜탄프로피온산, 디에틸아세트산, 디글루콘산, 도데실설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵타노산, 글루콘산, 글리세로인산, 글리콜산, 헤미설폰산, 헵타노산, 헥사노산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 2-하이드록시에탄설폰산, 이소니코틴산, 락트산, 말산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, p-톨루엔설폰산, 니코틴산, 질산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 인산, 피크르산, 피멜산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 황산, 설팜산, 타르타르산, 티오시안산, 또는 운데카노산으로부터 유래될 수 있다. 하나 이상의 산성 작용기를 함유하는 화합물은, 약제학적으로 허용되는 염기, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기반으로 하는 무기 염기, 또는 유기 염기, 예를 들어 1차 아민 화합물, 2차 아민 화합물, 3차 아민 화합물, 4차 아민 화합물, 치환된 아민, 천연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 또는 염기성 이온-교환 수지와 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온, 예를 들어 암모늄, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 또는 알루미늄, 암모니아, 벤자틴, 메글루민, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 글루카민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, N-에틸피페리딘, 테오브로민, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, 모폴린, N-메틸모폴린, N-에틸모폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 또는 폴리아민 수지의 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 비카보네이트로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 산성 및 염기성 기 양자 모두를 함유할 수 있으며, 분자내 염 또는 쯔비터이온의 형태일 수 있다(예를 들어, 그리고 제한 없이, 베타인). 본 명세서에 기재된 바와 같은 염은, 당업자에게 공지된 관용적인 공정에 의해, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 유리 형태를 유기 산 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 제조될 수 있다. 염의 제조가 화합물의 단리 및 정제 중에 원위치에서 일어날 수 있거나, 염의 제조가 단리되고 정제된 화합물을 별도로 반응시킴으로써 일어날 수 있다는 것을, 당업자는 인정할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 모든 상이한 형태(예를 들어, 유리 형태, 염, 다형체, 이성체 형태)는 용매 부가 형태, 예를 들어, 용매화물일 수 있다. 용매화물은 화합물 또는 그의 염에 물리적으로 결합된 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유한다. 용매는, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 약제학적으로 허용되는 용매일 수 있다. 예를 들어, 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에 알코올화물이 형성된다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 모든 상이한 형태(예를 들어, 유리 형태, 염, 용매화물, 이성체 형태)는 결정질 및 비정질 형태, 예를 들어, 다형체, 유사다형체(pseudopolymorph), 입체형태 다형체, 비정질 형태, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 다형체는 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 패킹 배열(crystal packing arrangement)을 포함한다. 다형체는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 특성 및 전기적 특성, 안정성, 및/또는 용해도를 나타낸다. 재결정 용매, 결정화 속도, 및 저장 온도를 포함하는 다양한 인자가 단결정 형태를 우세하게 할 수 있다는 것을 당업자는 인정할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 모든 상이한 형태(예를 들어 유리 형태, 염, 용매화물, 다형체)는 기하 이성체, 비대칭 탄소를 기반으로 하는 광학 이성체, 입체이성체, 호변체, 개별적인 거울상 이성체, 개별적인 부분입체 이성체, 라세미체, 부분입체 이성체성 혼합물, 및 그의 조합과 같은 이성체를 포함하며, 편의상 예시된 화학식의 기재에 의해 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 유사체, 이성체, 입체이성체, 또는 관련 유도체를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 밀접하게 관련된 치환체에 의한 소정의 치환체의 치환 또는 교체, 예를 들어, 관련된 할로겐에 의한 할로겐 치환체의 교체(즉, 염소 대신에 브롬 등) 또는 상이한 길이의 관련된 알킬 사슬에 의한 알킬 사슬의 교체 등에 의해 표 1의 화합물에 관련된 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 표 1에 제공된 데이터로부터 동정되는 구조-활성 관계로부터 결정되는 바와 같이, 화합물은 일반 또는 마쿠쉬(Markush) 구조 내의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 환 구조 A, B, 및 C는 시험 화합물의 유형에 따라 상이한 조성을 갖는다. 표 1에 나타낸 A-B-C 구성이 유지되는 한, 양호한 효능을 갖는 것으로 입증된 상이한 환 구조를 다른 효과적인 환 구조와 조합할 수 있다. 이 방식으로, 환 구조의 다수의 상이한 조합 또한 효과적일 것으로 예상할 수 있다. 일반 마쿠쉬 구조의 개발을 위한 이러한 구조-활성 관계의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 이러한 화합물의 염, 바람직하게 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 전형적으로 제제의 투여 모드(그것이 주사, 흡입, 국소 투여, 세척(lavage)에 의한 것이든, 또는 선택된 치료에 적합한 다른 모드에 의한 것이든)에 허용되는 하나 이상의 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함할 것이다. 적합한 담체, 부형제, 또는 희석제(본 명세서에서 호환적으로 사용됨)는 이러한 투여 모드에서의 용도로 당업계에 공지된 것들이다.
적합한 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 수단에 의해 제형화될 수 있으며, 그들의 투여 모드 및 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 멸균수 또는 식염수 또는 비타민 K에 사용되는 것들과 같이 비-수용성 화합물의 투여에 사용되는 약제학적으로 허용되는 비히클에 화합물이 용해될 수 있다. 소화관 투여의 경우, 정제, 캡슐로, 또는 액체 형태로 용해시켜 화합물을 투여할 수 있다. 정제 또는 캡슐은 장용 코팅되거나 서방성 제형일 수 있다. 방출될 화합물을 캡슐화하는 중합체성 또는 단백질 미세입자, 화합물을 투여하기 위해 국부적 또는 국소적으로 사용할 수 있는 연고, 페이스트, 겔, 하이드로겔, 또는 용액을 포함하는 다수의 적합한 제형이 공지되어 있다. 장기간에 걸쳐 방출을 제공하기 위해 서방성 패치 또는 임플란트를 채용할 수 있다. 당업자에게 공지된 다수의 기술이 문헌[Remington: the Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro, 20th ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000)]에 기재되어 있다. 비경구 투여용 제형은, 예를 들어, 부형제, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 또는 수소화된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성인 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 화합물의 방출을 제어할 수 있다. 조절성 화합물(modulatory compound)용으로 잠재적으로 유용한 다른 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식형 주입 시스템(implantable infusion system), 및 리포좀을 포함한다. 흡입용 제형은 부형제, 예를 들어, 락토오스를 함유할 수 있거나, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트, 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있거나, 점비액의 형태로, 또는 겔로서 투여하기 위한 오일성 용액일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 용도의, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물은 임플란트, 이식편, 보철, 스텐트 등과 같은 의료 장치 또는 기구에 의해 투여될 수 있다. 또한, 이러한 화합물 또는 조성물을 함유하고 방출하도록 의도된 임플란트를 고안할 수 있다. 소정의 기간에 걸쳐 화합물을 방출하도록 조정된 중합체성 재료로 제조된 임플란트가 일례가 될 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 "유효량"은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 포함한다. "치료적 유효량"은, 필요한 기간 및 투여량에서, 감소된 종양 크기, 증가된 수명, 또는 증가된 기대 수명과 같은 목적하는 치료 결과를 달성하기 위한 유효량을 지칭한다. 화합물의 치료적 유효량은 대상의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 대상 내에서 목적하는 반응을 도출하는 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 변동될 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 투여 용법을 조정할 수 있다. 치료적 유효량은 또한, 치료적으로 유익한 효과가 화합물의 임의의 독성 효과 또는 해로운 효과를 상회하는 양이다. "예방적 유효량"은, 필요한 기간 및 투여량에서, 더 작은 종양, 증가된 수명, 증가된 기대 수명, 또는 전립선암이 안드로겐-비의존성 형태로 진행하는 것을 방지하는 것과 같은 목적하는 예방 결과를 달성하기 위한 유효량을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환 전에, 또는 질환의 초기 단계에서 대상에 사용되므로, 예방적 유효량은 치료적 유효량 미만일 수 있다.
투여량 값은 경감시키고자 하는 병태의 중증도에 따라 변동될 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상에 대해, 개별적인 필요성 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 구체적 투여 용법을 시간 경과에 따라 조정할 수 있다. 본 명세서에 설명된 투여량 범위는 예시적일 뿐이며, 의사가 선택할 수 있는 투여량 범위를 제한하지 않는다. 조성물 내의 활성 화합물(들)의 양은 대상의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중과 같은 인자에 따라 변동될 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 투여 용법을 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스를 투여할 수 있거나, 시간 경과에 따라 몇개의 분할된 용량을 투여할 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 용량을 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 모든 상이한 형태는, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증에 대한 다른 치료 방법과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 모든 상이한 형태는 수술, 방사선 치료(근접 방사선 치료 또는 외부 빔), 또는 다른 요법(예를 들어, HIFU)과 함께 선행보조요법(neoadjuvant)(사전), 부가요법(adjunctive)(도중), 및/또는 보조요법(adjuvant)(사후)으로서 사용할 수 있다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 실질적인 독성을 유발하지 않으면서 사용되어야 한다. 표준 기술을 사용하여, 예를 들어, 세포 배양 또는 실험 동물에서 시험하고 치료 지수, 즉, LD50(개체군의 50%에 대한 치사량)과 LD100(개체군의 100%에 대한 치사량) 사이의 비를 결정함으로써, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 독성을 결정할 수 있다. 그러나 중증 질환 병태와 같은 일부 상황에서는, 실질적인 과량의 조성물을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 일부 화합물은 일부 농도에서 독성일 수 있다. 적정 연구(titration study)를 사용하여 독성 및 비-독성 농도를 결정할 수 있다. AR을 발현시키지 않는 음성 대조군으로서 PC3 세포를 사용하여 세포주에 걸쳐 특정 화합물 또는 조성물의 특이성을 조사함으로써 독성을 평가할 수 있다. 화합물이 다른 조직에 임의의 효과를 나타내는지 여부의 지표를 제공하기 위해 동물 연구를 사용할 수 있다. 항-안드로겐제 및 안드로겐 불감성 증후군은 치명적이지 않으므로, AR을 표적화하는 전신 요법이 다른 조직에 중요한 문제를 유발할 가능성은 낮을 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 대상에게 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 "대상"은 인간, 비-인간 영장류, 랫트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 대상은 전립선암, 유방암, 난소암, 또는 자궁내막암과 같은 암을 가질 위험이 있거나 가지고 있는 것으로 의심되거나, 여드름, 다모증, 탈모, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 또는 노인성 황반 변성을 가질 위험이 있거나 가지고 있는 것으로 의심될 수 있다. 전립선암, 유방암, 난소암, 또는 자궁내막암과 같은 다양한 암에 대한 진단 방법, 및 여드름, 다모증, 탈모, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 또는 노인성 황반 변성에 대한 진단 방법, 및 전립선암, 유방암, 난소암, 또는 자궁내막암과 같은 암의 임상적 양상(clinical delineation), 여드름, 다모증, 탈모, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 또는 노인성 황반 변성의 진단 및 임상적 양상은 당업자에게 공지되어 있다.
사용되는 정의는 연구 목적으로 사용되는 합성 안드로겐(R1881) 또는 디하이드로테스토스테론(DHT)과 같은 안드로겐에 의한 안드로겐 수용체(AR)의 리간드-의존성 활성화를 포함한다. AR의 리간드-비의존성 활성화는, 예를 들어, 포스콜린(FSK)에 의한 cAMP-의존성 단백질 키나아제(PKA) 경로의 자극에 의한, 안드로겐(리간드)의 부재 하의 AR의 전사활성화를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 일부 화합물 및 조성물은 이량체화- 및/또는 DNA-결합-의존성 활성화에 특이적인 기전을 방해할 수 있다(예를 들어, 잠재적으로 AR DBD에 결합하여 AR 이량체화를 붕괴시키고 DBD-DNA 결합을 방지함으로써 AR 전사를 차단함).
본 발명의 다양한 대안적 실시양태 및 실시예가 본 명세서에 기재되어 있다. 이들 실시양태 및 실시예는 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
재료 및 방법
컴퓨터내 파이프라인
1. 단백질 및 리간드 제조
마에스트로(Maestro) 9.3 (슈뢰딩거, LLC(Schrodinger, LLC)) 내의 프로테인 프레퍼레이션 위저드(Protein Preparation Wizard)를 사용하여 AR DBD 이량체-DNA(1R4I.pdb)의 결정 구조를 준비하였다. 수소 원자를 첨가하고, 결합 차수를 배정하고, 프라임(Prime)을 사용하여 일부 잔기에 대한 누락된 측쇄를 첨가하였다. OPLS-2005 역장(force field)을 사용하여 측쇄를 최소화하였다.
3백만개의 소분자를 가진 선도-유사 ZINC 데이터베이스(lead-like ZINC database)를 몰리큘라 오퍼레이팅 인바이론먼트(Molecular Operating Environment; MOE) 2010 내로 이입하였다. 모든 분자는 세척 과정에 의해 양성자화/탈양성자화되었으며, 부분 전하를 첨가하고 MMFF94x 역장을 이용하여 0.0001 kcal/mol Å의 구배로 최소화하였다. 최소화 후에, 데이터베이스를 sdf 파일로서 이출하였다.
2. AR DBD 내의 약물 작용이 가능한(Druggable) 결합 부위의 검출
AR DBD 이량체-DNA 구조 내의 잠재적으로 약물 작용이 가능한 결합 부위를 동정하기 위해, MOE 2010 내의 사이트 파인더(Site Finder), 포켓-파인더(Pocket-Finder), 및 Q-사이트파인더(Q-siteFinder)와 같은, 기하형태-기반의 방법 및 에너지-기반의 방법 양자 모두를 사용하여 AR DBD 이량체-DNA 복합체, DBD 이량체, 및 DBD 단량체를 검출하였다. 크기, 형상, 아미노산 조성, 및 포켓의 부피와 같은 파라미터를 기반으로 가능한 결합 부위를 조사하고 비교하였다.
3. 잠재적 AR DBD 결합제의 가상 스크리닝
2개의 도킹 프로그램, 마에스트로 9.3 내의 글라이드(Glide) 및 eHiTs 2011을 가상 스크리닝에 사용하였다. 예측 결합 부위 내의 잔기를 사용하여 가상 스크리닝을 위한 활성 부위를 정의하였다. 글라이드 도킹의 경우, 선택된 잔기 상에 중심을 둔 20 Å 박스를 사용하여 그리드를 정의하였다. 아무 제약도 적용하지 않았으며, 모든 설정은 초기값으로 유지되었다. 글라이드 SP 모드를 사용하여 ZINC 데이터베이스를 도킹하였으며, 절사값을 제공하여 수용체와의 결합 친화도가 잠재적으로 낮은 화합물을 폐기하였다. 나머지 화합물에 초기값 설정으로 eHiTs 도킹을 적용하였다. 양자 모두의 도킹 프로그램에 의해 화합물이 양호하게 채점되도록 지속적으로 유지하기 위해, eHiTs 점수의 절사값을 사용하였다. 양자 모두의 프로그램으로부터 도킹된 포즈(pose) 상에서 RMSD(평균 제곱근 편차(root median square deviation)) 값을 계산하였으며, RMSD 값이 2 Å보다 더 높은 화합물은 제거하였다. MOE 2010에서 구조적 유사성을 기반으로 나머지 화합물을 클러스터링하였고, 수용체와의 바람직한 상호작용에 관하여 최상위 클러스터링으로부터 화합물을 선택하였다.
화합물의 시험관내 동정
1. 세포 배양: LNCaP 및 PC3 인간 전립선암 세포는 미국 세포주 은행(American Type Culture Collection; ATCC, 버지니아주 머내서스 소재)으로부터 입수하였고 5% 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS)(인비트로젠(Invitrogen))으로 보충된 RPMI 1640 배지 내에서 성장시켰다. 렌티바이러스 접근법을 사용하여 eGFP 리포터(LN-ARR2PB-eGFP)에 융합된 안드로겐-반응성 프로바신-유래 프로모터로 LNCaP eGFP 세포주를 안정적으로 형질감염시켰으며, 5% CSS로 보충된 페놀-레드가 없는 RPMI 1640 내에서 성장시켰다. 자체 개발된 MDV3100-내성 LNCaP 세포를 5% FBS 및 10 μM MDV3100으로 보충된 RPMI 1640 내에서 배양하였다. 모든 세포는 37 ℃에서 5% CO2 중에 유지하였다.
2. eGFP 세포 AR 전사 어세이: 앞서 기재된 바와 같이(문헌[Tavassoli, Snoek et al. 2007]) AR 전사 활성을 어세이하였다.
3.
전립선-특이적 항원(PSA) 어세이: 배지 내로 분비된 PSA 수준의 평가를 동일한 플레이트를 사용하는 eGFP 어세이에 병행하여 수행하였다. 세포를 3 일 동안 인큐베이션한 후에, 각각의 웰로부터 150 ㎕의 배지를 취하고, 150 ㎕의 PBS에 첨가하였다. 이어서, 코바스(Cobas) e 411 분석 기기(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))를 사용하여 제조자의 설명서에 따라 PSA 수준을 평가하였다.
4. 바이오층 간섭법(Biolayer interferometry; BLI) 어세이: 앞서 기재된 바와 같이(문헌[Lack, Axerio-Cilies et al. 2011]) 소분자와 AR 사이의 직접 가역적 상호작용을 측정하였다.
5. 안드로겐 대체 어세이: 폴라 스크린 안드로겐 리셉터 컴페티터 그린 어세이 키트를 이용하여 제조자의 설명서에 따라 안드로겐 대체를 평가하였다(문헌[Lack, Axerio-Cilies et al. 2011]).
6. SRC2-3 펩티드 대체 어세이: 앞서 기재된 바와 같이 AR AF2 특이적 펩티드 대체를 어세이하였다.
7. 세포 생존율 어세이: 96-웰 플레이트 내에 5% 차콜 스트리핑한 혈청(charcoal stripped serum; CSS)을 함유하는 RPMI 1640 중에 3,000 세포/웰로 PC3, LNCaP, 및 MDV3100-내성 세포를 플레이팅하고, 0.1 nM R1881 및 화합물(0-25 μM)로 96 hr 동안 처리하였다. 4 일의 처리 후에, 제조자의 프로토콜(셀타이터 961 아큐어스 원 솔루션 리에이전트(CellTiter 961 Aqueous One Solution Reagent), 프로메가(Promega))에 따라 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨 어세이를 사용하여 세포 밀도를 측정하였다.
8. 돌연변이 연구: 설명서에 따라 퀵체인지(Quickchange)(상표) 사이트-디렉티드 뮤타제니시스 키트(Site-Directed Mutagenesis Kit)를 사용하여 예측 결합 부위 내의 잔기를 돌연변이화하였다.
9. 일시적 형질감염: PC3/MCF7 세포를 96-웰 플레이트 내에 접종하였다(2,000 세포/웰). 24 hr 후에, 형질감염 시약 TT20을 사용하여 야생형 AR(50 ng/웰)/AR 돌연변이체 및 AR3TK-루시페라제 플라스미드(1:3)를 PC3 세포 내로 공동-형질감염시키거나 ERE-루시페라제(50 ng/웰)를 MCF7 세포 내로 형질감염시켰다. 형질감염으로부터 24 hr 후에, 다양한 농도의 화합물로 세포를 처리하였다. 그리고 24 hr 후에, 세포를 용해시키고 광도계를 사용하여 판독값을 취하였다.
작제물
전체-길이 인간 AR(hARWT) 또는 스플라이스 변이체(AR-V7)를 pcDNA3.1 발현 플라스미드 상에 암호화하였다.
hARWT 또는 AR-V7 주형을 사용하여 퀵체인지(상표) 돌연변이유발 키트(스트라타진(Stratagene)(상표))로 DBD 내에 점 돌연변이를 생성시켰다. 프라이머 설계 도구(아질런트(Agilent)(상표))를 사용하여 돌연변이유발 프라이머를 생성시켰다. 앞서 기재된 바와 같이 pGR 포유류 발현 벡터로부터 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 발현시켰다(문헌[Miesfeld, R. et al. (1986) Genetic complementation of a glucocorticoid receptor deficiency by expression of cloned receptor cDNA. Cell 46, 389-399]). 프로게스테론 수용체(PR)는 pSG5-PRB 벡터로부터 발현시켰으며, X. 동 박사(Dr. X. Dong)로부터 입수하였다. 중합효소 불완전 프라이머 연장 방법(polymerase incomplete primer extension method; PIPE)을 사용하여 AR-DBD_경첩 도메인(아미노산 558-689)을 hARWT 작제물로부터 증폭시키고 pTrc 발현 벡터(N-말단 His6 태그, 인비트로젠(상표)) 내로 클로닝하였다. 약술하면, 하기의 주형 및 프라이머로부터 생성되는 PCR 산물을 혼합함으로써 AR-DBD + 경첩 도메인을 클로닝하였다: hARWT 주형으로부터의 AR(558-689)삽입물 5'-CAT CAT CAT CAT CAT CAT GGT ACC TGC CTG ATC TGT GG 및 5'-CAG GCT GAA AAT CTT CTC TCA GTG TCC AGC ACA CAC TAC AC; 다중 클로닝 부위가 결여된 pTrc 벡터 5'-ATCTCCACAGATCAGGCAGGT ACC ATG ATG ATG ATG ATG ATG 및 5'-GGT GTA GTG TGT GCT GGA CAC-TGA GAG AAG ATT TTC AGC CTG;(밑줄 친 프라이머 섹션은 명시된 주형에 어닐링되지만, 그들의 5' 연장부(이탤릭체)는 다른 PCR의 상응하는 프라이머 서열에 상보적임). 각각의 반응으로부터의 PCR 산물을 혼합한 후(문헌[Klock, H. E. et al. (2008) Combining the polymerase incomplete primer extension method for cloning and mutagenesis with microscreening to accelerate structural genomics efforts. Proteins 71, 982-994]), 화학적 적격 박테리아(chemically competent bacteria) 내로 형질전환함으로써 플라스미드 조립체가 이루어진다. 유사한 전략을 사용하여 N-말단 바이오틴화 서열(GLNDIFEAQKIEWHE) 및 C-말단 His 태그를 발현시키는 Pan4 벡터(친화력) 내로 AR-DBD + 경첩을 클로닝하였다. YFP-AR 플라스미드는 얀 트랩맨 박사(Dr. Jan Trapman)로부터 제공되었으며(문헌[van Royen, M. E. et al. (2012) Stepwise androgen receptor dimerization. J. Cell Sci. 125, 1970-1979]) pEYFP-C1(클론테크(Clontech)(상표))을 기반으로 한다. YFP-V7은 하기의 프라이머 및 주형을 사용하여 중합효소 불완전 프라이머 연장 방법에 의해 작제하였다: pcDNA3.1 AR-V7 주형으로부터의 AR-V7 삽입물 5'-GGT GCT GGA GCA GGT GCT GGA ATG GAA GTG CAG TTA GGG CTG 및 5'-GGA AAT AGG GTT TCC AAT GCT TCA GGG TCT GGT CAT TTT GAG; 전체-길이 AR이 결여된 pEYFPC1 벡터 5'-CAG CCC TAA CTG CAC TTC CAT TCC AGC ACC TGC TCC AG 및 5'-CTC AAA ATG ACC AGA CCC TGA AGC ATT GGA AAC CCT ATT TCC.
세포 배양, 형질감염, 및 루시페라제 어세이
형질감염 전에 PC3 인간 PCa 세포(AATC)를 5% 차콜-스트리핑한 혈청(CSS)으로 보충된 RPMI 1640 배지(인비트로젠(상표))(5% CSS를 가진 RPMI 1640 배지) 내에서 5 일 동안 혈청-기아 처리하였다. 루시페라제 어세이의 경우, 5% CSS를 가진 RPMI 1640 배지 내에서 PC3 세포를 24 h 동안 96-웰 플레이트 내에 접종한 후(5000 세포/웰), 50 ng의 hAR 또는 다른 핵 수용체 플라스미드, 50 ng의 ARR3tk-루시페라제, 및 0.3 ㎕/웰의 TransIT20/20 형질감염 시약(TT20, 미루스(Mirus)(상표))으로 48 h 동안 형질감염시켰다. 이어서, 세포를 다양한 농도의 화합물 및 0.1 nM R1881(100% 에탄올 중의)로 24 h 동안 처리하였다. 1 nM 덱사메타손 또는 프로게스테론으로 각각 GR 또는 PR 활성화를 자극하였다. 1 nM 에스트라디올에 의해 자극된 전사 활성을 이용하여, 에스트로겐-반응 요소-루시페라제 리포터의 안정한 형질감염을 보유하는 MCF-7 세포주로 ER-α 전사 활성을 측정하였다. 60 ㎕/웰의 1X 수동성 용해 완충액(프로메가(상표))으로 세포 용해를 실행하였다.
각각의 웰로부터의 세포 용해물 20 ㎕를 50 ㎕의 루시페라제 어세이 시약(프로메가(상표))과 혼합하고, 테칸(TECAN)(상표) M200프로(M200pro) 플레이트 판독기 상에서 발광을 기록하였다. 단지 5 ng의 pcDNA3.1 AR-V7(높은 수준의 AR-V7 발현을 제한하기 위함)을 사용하고 R1881을 사용하지 않은 점을 제외하고는, 동일한 방식으로 스플라이스 변이체 AR을 이용하는 루시페라제 어세이를 수행하였다. R1-AD1 및 TALEN-조작 R1-D567 세포주는 앞서 기재된 바 있다(문헌[Nyquist, M. D. et al. (2013) TALEN-engineered AR gene rearrangements reveal endocrine uncoupling of androgen receptor in prostate cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 17492-17497]). ARR3tk-루시페라제 리포터만 10,000 세포/웰로 형질감염시킨 점을 제외하고는, 상기와 같이 R1-AD1 및 R1-D567 세포를 이용하는 어세이를 수행하였다.
웨스턴 블로팅
루시페라제 어세이(96-웰 플레이트)로부터의 세포 용해물(40㎕)을 10% SDS-폴리아크릴아미드 미니 겔 상에서 분리하였다. 단백질을 메탄올-충전 PVDF 막에 이전하고 항-AR441(마우스, 시그마(Sigma)(상표)) 단클론 1차 항체로 탐색하였다. 블롯을 또한 다클론 항-액틴(토끼, 시그마(상표))로 탐색하여 동일한 로딩을 확인하였고 다클론 항-PARP/항-분해된 PARP(토끼, 시그마(상표))로 세포사멸의 유도를 시험하였다. 화합물과 함께 2 일 동안 인큐베이션한 후에 CWR-R1 세포로부터의 용해물을 다클론 항-FKBP5(토끼, 시그마(상표))로 부가적으로 탐색하였다.
PSA 측정
5% CSS를 가진 RPMI 1640 배지 내에서 유지된 LNCaP 세포를 96-웰(10,000 세포/웰) 내에서 화합물 및 1 nM R1881의 존재 하에 동일한 배양 배지 내에서 2 일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후에, 각각의 웰로부터 150 ㎕의 배지를 취하고, 제조자의 설명서에 따라 코바스 e411 분석기(로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science)(상표))를 사용하여 PSA 수준을 정량화하였다. 동일한 기기를 사용하여 생체내 분석 중에 마우스로부터 혈청 PSA를 분석하였다.
마이크로어레이 유전자 프로파일
하기의 4개 조건 하에 24 h 동안 LNCaP 세포를 성장시켰다: 1) R1881이 없는 DMSO; 2) R1881(1 nM)이 있는 DMSO; 3) R1881이 있는 400 nM의 화합물 14449; 및 4) R1881이 있는 120 nM의 엔잘루타미드. 화합물 농도는 대략 루시페라제 리포터 어세이에서 결정된 IC50 농도를 따랐다.
각각의 조건은 삼중실험으로 반복되었다. 24 h 후에, 12개 샘플 각각으로부터 총 세포 mRNA를 추출하고(4개 조건, 3회), 주문제작(custom) 아질런트 마이크로어레이로부터 50,737개 전사체의 유전자 발현 수준을 측정하였다.
모든 샘플에 걸쳐 유전자 발현 데이터를 변위치 정규화하고 log2 척도로 변환하였다. 조건 3(R1881이 있는 화합물 14449)과 조건 2(R1881이 있는 DMSO) 사이에서, 그리고 조건 4(R1881이 있는 엔잘루타미드)와 조건 2(R1881이 있는 DMSO) 사이에서, 각각의 전사체의 발현 수준에 대해 2-샘플 t 검정을 수행하였다. 2-샘플 t 검정으로부터의 p 값이 0.05 미만인 경우에 유전자는 차별적으로 발현되는 것으로 간주된다. 피셔 정확 검정(Fisher's exact test) 및 교차비(odds ratio)를 사용하여 차별적으로 발현되는 유전자의 상이한 세트 사이의 중첩을 평가하였다.
공초점 현미경법
5% CSS를 가진 RPMI 1640 배지 내에서 12-웰 플레이트에 넣은 멸균 커버슬립 상에 대략 40,000개의 PC3 세포를 48 h 동안 접종하였다. TT20(3 ㎕)을 사용하여 48 h 동안 YFP-AR 또는 YFP-V7 플라스미드(100 ng/웰)의 감염을 수행하였다. 이어서, 세포를 10 nM의 R1881 및 25 μM의 화합물로 6 h 동안 처리하였다. 배지를 흡인한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고 4% 파라포름알데히드 중에 4 ℃에서 밤새 고정시킨 후에, DAPI 마운트(벡터 래보러토리즈(Vector Laboratories))를 사용하여 충전된 커버 슬라이드 상에 마운팅하였다. 젠(Zen) 2012 소프트웨어로 제어되는 자이스(Zeiss) LSM 780 공초점 회전 원판 현미경 상에서 영상을 취하였다. YFP 및 DAPI를 각각 508 및 388 nm의 여기 파장으로 가시화하였다.
크로마틴 면역침강(ChIP)
안드로겐-결손 LNCAP 세포를 24 h 동안 DMSO 단독, DMSO + R1881, 또는 화합물 + R1881로 처리하였다. 실온에서 10 min 동안의 1% 포름알데히드 처리로 DNA-단백질 가교결합을 수행하고 125 mM 글리신으로 5 min 동안 켄칭(quenching)하였다. 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)(상표) 1/8-인치 초음파처리 탐침 및 소닉 디스멤브레이터 550(Sonic Dismembrator 550)(상표) 기기로 세포 용해물(1 X 107 세포/ml)을 초음파처리하여 크기가 200-1000 bp인 DNA 단편을 수득하였다. EZ-ChIP 크로마틴 면역침강 키트(밀리포어(Millipore)(상표))를 사용하여 5 ㎍의 항-AR-N20 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)(상표)) 또는 1 ㎍의 토끼 동형 대조군 IgG(산타 크루즈 바이오테크놀로지(상표))로 용해물(3.3 X 106 세포 상당)의 면역침강을 수행하였다. 하기의 프라이머 세트를 사용하여 정량적 PCR(SYBR 그린 마스터 믹스(SYBR Green master mix), 인비트로젠(상표))에 의해 결합된 DNA를 정량화하였다: PSA 인핸서, 정방향 5'-ATG GAGAAAGTGGCTGTGGC 및 역방향 5'-TGCAGTTGG TGA GTG GTC AT; FKBP5 인핸서, 정방향 5'-CCC CCC TAT TTT AAT CGG AGT AC 및 역방향 5'-TTT TGA AGA GCA CAG AAC ACC CT; GAPDH 프로모터, 정방향 5'-TAC TAGCGGTTTTACGGGCG 및 역방향 5'-TCGAACAGG AGC AGA GAG CGA. 정량적 PCR 결과는 대조군 IgG 항체에 대한 PCR 증폭의 배수 증가(fold enrichment)로서 제공되며, 총 투입량(침강되지 않은 크로마틴)을 기반으로 정규화된다. 임의의 안드로겐-반응 요소가 결여된 음성 대조군으로서 GAPDH 프로모터에 대한 프라이머를 사용하였다.
AR-DBD 단백질의 정제
AR-DBD+ 경첩을 암호화하는 플라스미드를 BL21(DE3) 내로 형질전환시켰다. 바이오틴-표지된 AR-DBD + 경첩의 발현에 대해 표기된 BL21 세포를 Pan4 AR-DBD + 경첩(암피실린 선택) 및 바이오틴 리가아제 발현 벡터(pBir-Acm, 클로람페니콜 선택)로 공동-형질전환시켰다. 단일 콜로니를 50 ㎍/ml 암피실린 및 35 ㎍/ml 클로람페니콜(적절한 경우)로 보충된 2 리터의 LB 배지 내에서 A 600 nm = 0.6까지 성장시킨 후에 37 ℃에서 3 h 동안 0.1 mM 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노사이드로 유도하였다. 바이오틴화 서열을 가진 AR-DBD를 발현시키는 배양물을 유도 단계 중에 0.150 mM 바이오틴으로 동시에 보충하였다. 10 mM 이미다졸로 보충된 ~20 ml의 50 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 300 mM NaCl, 5% 글리세롤(완충액 A)에 세포 펠렛을 재현탁하고 얼음 상에서 30 min 동안 0.1 mg/ml의 계란 난백 리소자임(시그마(상표)) 및 0.1 mM PMSF 프로테아제 저해제와 함께 인큐베이션하였다. 초음파처리에 의해 세포를 용해시킨 후, 4 ℃에서 13,000 X g로 30 min 동안 원심분리하였다. 상등액을 2 ml의 니켈--아가로스 비드(GE 헬스케어(GE Healthcare)(상표))와 함께 1 h 동안 4 ℃에서 회전시킨 후에 폴리-프렙(Poly-Prep) 10-ml 중력 크로마토그래피 컬럼(바이오-라드(Bio-Rad)(상표)) 상에 직접 로딩하였다. 20 mM 이미다졸로 보충된 완충액 A 2X 4 ml로 세척을 수행하였다. 250 mM 이미다졸을 함유하는 완충액 A 2 ml로 순수한 단백질을 500-㎕ 분획으로 용출시켰다.
EMSA(겔 변위) 어세이 및 바이오층 간섭법 분석
ARE 2 서열을 보유하는 dsDNA 및 정제된 AR-DBD를 사용하여 전기영동 이동성 변위 어세이(Electrophoretic mobility shift assay; EMSA)를 수행하였다. 하기의 상보적 올리고뉴클레오티드를 H2O 중에 어닐링함으로써 ARE를 형성하였다: 상위 스트랜드, 5'-TAC AAA TAG GTT CTT GG AGTACT TTA CTAGGC ATG GAC AAT G, 및 하위 스트랜드, 5'-CAT TGT CCA T GCCTAG TAA AGTACT CCA AGA ACC TAT TTG TA. 육량체성 ARE의 위치는 밑줄로 표시되어 있다. 하기 서열로부터 스크램블드 DNA(Scrambled DNA)를 어닐링하였다: 상위 스트랜드, 5'-TAAAACGTGGTCCCTGGTACTGCCTT CGTGCCA TTC GAT TTT, 및 하위 스트랜드, 5'-AAA ATC GAA TGG CAC GAA GGC AGT ACC AGG GAC CAC GTT TTA. 단백질-DNA 복합체를 얼음 상에서 30 min 동안 로딩 완충액(20 mM 트리스, pH 8, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 ㎍/ml 폴리(dI-dC), 5 mM MgCl2, 200 ㎕/ml BSA, 5% 글리세롤, 및 1 mM DTT) 중에 인큐베이션되도록 한 후, 6% 비변성-PAGE 상에서 1X TBE, pH 8.0 중에 전기영동으로 분석하였다. 사이버세이프(SyberSafe)(상표) DNA 염색 염료로 단백질-DNA 복합체의 가시화를 수행하였다.
모든 실험에 걸쳐 5% DMSO를 가진 완충액 A 중의 바이오틴화 AR-DBD + 경첩을 사용하여 포르테바이오 옥테트 레드(ForteBio Octet Red)(상표) 기기 상에서 바이오층 간섭법 분석을 실행하였다. 200 ㎕의 완충액 중의 스트렙타비딘 센서 상에 30 min 동안 DBD(0.1 mg/ml)를 로딩한 후, 바이오사이틴(10 ㎍/ml)으로 10 min 동안 자유 스트렙타비딘 부위를 블로킹하였다. 이어서, DBD-로딩된 센서를 동일한 완충액 중의 50 μM 화합물 또는 5% DMSO 단독에 100 s 동안 예비-평형화하였다. 50 μM의 화합물로 보충된 dsDNA(ARE, 3 μM)를 함유하는 웰 내로 센서를 이동시킴으로써 120 s 동안 DNA 결합의 동역학을 관찰하였다. 이어서, DNA가 결여된 완충액 + 화합물 내에서 부가적인 120 s 동안 해리시켰다. 바이오사이틴-블로킹된 대조군 센서(AR-DBD 없음)에 동일한 실험 조건을 적용하였으며, dsDNA와의 비특이적 상호작용을 각각의 곡선으로부터 감산하였다.
거세-내성 LNCaP 이종이식에 대한 종양 성장 및 PSA의 평가
체중이 25-31 g인 6-8 주령의 누드 마우스(하를란 스프라그-돌리(Harlan Sprague-Dawley))에 LNCaP 세포(BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences), BD 마트리겔 중의 106 세포)를 후방 배측 부위(posterior dorsal site)에서 피하 접종하였다. 종양 부피, 체중, 및 혈청 PSA 수준을 매주 측정하였다. 혈청 PSA 수준이 25 ng/ml 초과에 도달했을 때, 마우스를 거세하였다. PSA가 거세 전의 수준으로 회복되었을 때, 마우스를 하기와 같이 3개의 처리군으로 무작위 배정하고, 4 주 동안 일일 2회 복강내 주사를 통해 처리하였다: 비히클, 10 mg/kg의 엔잘루타미드, 또는 100 mg/kg의 화합물 14449. 종양 부피를 계산하기 위해, 캘리퍼를 사용하여 각각의 종양의 3개 수직 축을 측정하였다. 또한 마우스의 체중을 매주 측정하였으며, 사망, 무기력, 실명, 및 방향 감각 상실을 포함하는 독성의 징후에 대해 매일 관찰하였다.
실시예
컴퓨터내 가설
1. AR DBD 내의 잠재적으로 약물 작용이 가능한 결합 부위의 동정
DBD 이량체-DNA 복합체, DBD 이량체, 및 DBD 단량체로부터 동정된 모든 결합 부위를 비교한 후에, 화합물이 결합할 경우에 DBD-DNA 결합을 방해할 수 있을 것으로 추정되는 DBD 단량체 내의 잠재적 결합 부위를 동정하였다. 결합 부위는 주로 Arg568, Val564, 및 Phe565를 포함하는 하나의 알파-나선으로부터의 잔기, 및 루프로부터의 일부 극성 잔기 Tyr576 및 Gln574로 구성된다. 그것은 Val564 및 뉴클레오티드와 반 데르 발스 접촉을 형성하는 Arg568과 같이 DNA 결합에 있어서 중요한 상호작용을 이루는 잔기를 포함하는 지역이다(나타내지 않음).
2. 가상 스크리닝에 의한 AR DBD에 결합하는 화합물의 동정
도킹 프로그램 글라이드에 의해 AR DBD 서브유닛 내에서 검출된 결합 부위에 대해 ZINC 데이터베이스를 먼저 스크리닝하였다. (< -4) 초과의 도킹 점수를 가진 총 462,588개의 화합물은 폐기하였고, 분자량, 전하, 및 환의 수에 의해 화합물을 선별하였으며, 나머지 화합물(170,000개)을 eHiTs 도킹에 공여하였다. 59,586개의 화합물의 eHiTs 점수가 (< -3) 미만으로 유지되었으며, 이들 화합물에 대해 RMSD 값을 계산하였다. RMSD가 (< 3 Å)인 8,953개의 화합물을 잠재적 가상 유효물질(virtual hit)의 선택을 위해 처리하였다. 수용체-리간드 상호작용의 시각적 조사를 통해, 100개의 화합물을 실험적 평가를 위해 선택하였다.
3.
AR DBD를 표적화하는 AR 저해제의 시험관내 동정
1. 강력하고 다각화된 AR 저해제의 동정
선택된 화합물을 AR 전사 활성의 수준을 정량화하는 비-파괴 eGFP 어세이로 평가하고, 상이한 화학적 분류에 속하는 화합물을 동정하였으며(표 1 - 계열 1-6), 특히, 4-(4-페닐티아졸-2-일)모폴린 화합물(14228)이 AR 전사 저해의 높은 효능을 나타냈다. 이 화합물은 낮은 나노몰 범위의 IC50을 동반하여 AR 전사를 저해하고 농도-의존적 방식으로 PSA 수준을 억제한다(각각 0.274 μM 및 0.188 μM). 3개의 세포주, AR-양성 LNCaP 및 MDV3100-내성 세포주, 및 AR-음성 PC3 세포주에서 전립선암 세포의 성장을 저해하는 그의 능력에 대해 이를 추가로 측정하였다. 화합물은 AR-양성 전립선암 세포주를 강력하게 저해하는 반면에, AR-음성 세포에 대해서는 효과가 없는 것으로 나타났으며, 이는 이 화합물의 효능이 AR의 저해를 통한 것임을 시사한다(도 3).
4. AR 내의 다른 공지의 결합 부위와 상호작용하지 않는 화합물 14228
호르몬 결합 부위(HBS), 활성화 작용-2(AF2) 부위, 결합 작용 3(BF3) 및 N-말단 활성화 작용-1(AF1) 부위를 포함하여, AR 내에는 다른 공지의 결합 부위가 존재하므로, 본 발명자들은 그러한 부위에 대한 가능한 결합을 배제하기 위해 다른 어세이를 이용하였다. 안드로겐 대체 어세이는 그것이 안드로겐을 대체하여 AR HBS를 점유하지 않는다는 것을 입증했으므로, 그것은 비-경쟁적 AR 저해제이다. 그것은 AF2에 대한 형광 편광 펩티드 대체 어세이에 의해 입증된 AF2 결합 부위 내의 펩티드 또한 대체하지 않는다. 추가로, 바이오층 간섭법(BLI) 어세이는 C-말단 리간드 결합 도메인(LBD) 내에 결합이 없음을 입증했으므로, 그것은 또한 BF3 결합제도 아니다. 이들 모든 증거는 화합물이 LBD 내의 임의의 결합 부위에 결합하지 않는다는 것을 제시한다. 이어서, 본 발명자들은 이 화합물의 효능이 AF1 전사활성화의 저해로부터 유래하는지 여부를 측정하기 위해 AF1 어세이를 사용했다. CREB 및 Gal4 플라스미드를 AR-음성 세포주 PC3 내로 공동-형질감염시켰고, 처리 후에 CREB 및 Gal4의 저해가 없었으며, 이는 그것이 AF1에 영향을 주지 않는다는 것을 시사한다(데이터는 나타내지 않음).
5. 화합물이 AR DBD에 결합하는 직접적 증거
가설에서와 같이 화합물이 AR DBD에 결합한다는 것을 추가로 증명하기 위해, 본 발명자들은 예측 결합 부위에 대해 돌연변이 연구를 실행하였다. 본 발명의 분자 모델링을 기반으로, 리간드와의 수소-결합 및 소수성 상호작용을 가질 수 있는 중요한 잔기는 Val581, Phe582, Arg586, Glu591, 및 Tyr593이다. 따라서, 본 발명자들은 이들 잔기를 아스파르트산으로 돌연변이화하고 이들 돌연변이체로 본 발명의 화합물을 시험하였다. 이들 돌연변이체 중에서, Val581, Phe582, 및 Arg586 돌연변이체를 AR3TK-루시페라제 리포터와 함께 AR-음성 PC3 세포 내로 공동-형질감염시킬 경우, 루시페라제 어세이에서 돌연변이체는 루시페라제 발현을 활성화시키지 못하며(도 4), 한편, 웨스턴 블로팅에서 AR 발현이 검출되지 않았다(데이터는 나타내지 않음). 화합물은 Glu591 및 Tyr593 돌연변이체를 저해하지 않으며(이는 야생형 AR을 활성화시킬 수 있음), 이는 화합물이 AR DBD에 결합하고 이들 2개 잔기가 결합 친화도에 있어서 결정적이라는 것을 제시한다(도 4).
단백질 분해 어세이에 의해 AR DBD에 대한 화합물 결합을 추가로 확인하였다. 화합물 14288의 존재 하에서는 AR DBD가 트립신에 의해 분해되지 않았으나, 비히클 또는 MDV3100과 같은 다른 항안드로겐제의 존재 하에서는 그것이 분해되었다(데이터는 나타내지 않음).
6. 동정된 화합물의 특이성
DBD는 핵 수용체에서 고도로 보존된 도메인이므로, 이 도메인을 표적화하는 화합물은 선택성이 불량할 수 있다. 비-특이성 문제를 배제하기 위해, 본 발명자들은 ER과 같은 다른 핵 수용체에서 본 발명의 화합물의 저해를 측정하였다. 동정된 화합물을 ERE-루시페라제 리포터로 형질감염시킨 유방암 MCF7 세포에서 시험하였으며, 이는 ER 저해에 대해 주목할 만한 효과를 나타내지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
7. 14228에 대한 구조적 변형
초기 유효물질 화합물 14228이 바람직한 프로파일을 나타냈으므로, 도킹 모델을 기반으로 더 많은 유사체를 구매하거나 합성하였다(나타내지 않음). 14228의 3자 구성(tripartite composition), 페닐 환, 티아졸 기, 및 모폴린 기에 대해 구조적 변형을 실행하였으며(표 1), 14370과 같은 일부 유사체가 모 화합물에 비교하여 개선된 활성을 나타냈다.
8. 14368의 부분적 AR 작용제 특징의 동정
AR-LBD 내의 돌연변이에 의해 유발되는 관용적인 항-안드로겐제에 대한 내성을 피하기 위해, 본 발명자들은 AR의 DBD 세그먼트 상의 대안적인 약물 작용이 가능한 결합 부위를 탐색하였으며, DNA와 수용체의 상호작용을 붕괴시킴으로써 수용체 활성을 선택적으로 저해할 수 있는 일련의 4-(4-페닐티아졸-2-일)모폴린을 개발하였다. 이 화학적 분류의 일 유도체인 화합물 14368은, R1881 자극 후에 LNCaP 세포에서 리포터 어세이에서의 AR 전사 및 AR 표적 유전자, PSA의 발현의 매우 효율적인 저해를 나타냈다(상응하는 eGFP IC50 및 PSA IC50 값은 각각 0.035 μM 및 0.13 μM이었음). 그러나, 높은 화합물 농도에서 이러한 저해가 역전되는 것 또한 관찰되었으며(도 1a-b), 이는 효현 효과(agonistic effect)를 제시하였다. 이러한 발견을 확인하기 위해, 본 발명자들은 동일한 AR-조절되는 eGFP-발현 LNCaP 세포를 R1881 자극 없이 사용하여 화합물의 효과를 평가하였다. 안드로겐의 부재 하에, 14368은 AR 전사 활성을 활발하게 향상시킬 수 있었다(도 1c). 중요하게, 이 화합물의 관찰된 효현 효과는 T877A AR 돌연변이를 지닌 LNCaP 세포에서 발생했다. 이 효과가 T877A 돌연변이의 존재와 관련된다는 것을 입증하기 위해, 루시페라제 리포터 어세이를 사용하여 AR 음성인 PC3 세포에서 야생형 AR 및 T877A-AR 돌연변이체의 전사 활성을 연구하였다. 야생형 AR로 일시적으로 형질감염된 PC3 세포에서의 AR 전사는 R1881의 존재 하에 용량 반응 방식으로 14368에 의해 저해되었으며, 안드로겐의 부재 하에 단지 기저 수준의 전사 활성을 나타냈다(도 1d). 반면에, R1881의 존재 및 부재 양자 모두에서 14368은 0.4 μM 초과의 농도에서 T877A AR 돌연변이체의 전사 활성화를 유도했다(도 1e). 부가적으로, 수용체의 야생형 형태를 보유한 R1-AD1 세포(문헌[Nyquist et al. 2013 PNAS 110:17492-17497]에 기재된 방법에서)에서는 14368의 높은 농도에서 효현 효과가 관찰되지 않았다(도 1f). 종합하면, 이들 관찰사항으로부터, 14368은 야생형 AR에 대해 길항제로서 작용하지만, 더 높은 농도에서는 그것이 T877A AR 돌연변이의 존재 하에 작용제가 된다는 것이 확인된다.
9. 4-(4-페닐티아졸-2-일)모폴린의 부분적 효현작용의 제거
인간 AR의 LBD에 대한 관찰된 결합 및 유발되는 AR에 대한 부분적 효현 작용을 제거하기 위해, 본 발명자들은 연구되는 4-(4-페닐티아졸-2-일)모폴린 내의 페닐 단편을 덜 소수성인 헤테로사이클로 교체하는 시도를 했다. 벤젠 단편 대신에 다양한 방향족(14291), 지방족(14403, 14406), 및 헤테로사이클릭 환(14404, 14435, 14436, 14439)을 함유하는 다수의 화합물을 생성시켰다(표 2 참조). 이들 화학물질은 기업 라이프 케미칼스(Life Chemicals)(www.lifechemicals.com) 및 엔아민(Enamine)(www.enamine.net)에 의해 주문-합성되었다. 그들의 순도 및 동일성(identity)은 각각 LC-MS 및 1H NMR로 확인하였다.
다양한 농도에서 형광 편광 어세이(폴라스크린(PolarScreen)(상표), 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))를 사용하여, 상기 화학물질이 재조합 야생형 LBD의 ABS 부위로부터 DHT를 대체하는 능력을 측정하였다. ABS에 대한 14368의 결합을 농도-의존적 방식으로 검출하였으며, 상응하는 IC50은 ~30 μM에서 설정되었다(표 2, 도 2). 덜 소수성인 헤테로사이클 및 더 큰 지방족 사이클로 벤젠 환을 교체하는 것은 화합물의 DHT 대체 능력을 유의적으로 감소시킬 수 있었다. 유도체 중 일부(14291, 14403, 및 14406)는 그들의 항-AR 활성을 상실했지만, 14435, 14436, 14439, 및 14404와 같은 다른 것들은 바람직하지 않은 부분적 효현 효과를 나타내지 않으면서 AR의 돌연변이화된 T877A 형태에 대한 양호한 효능을 유지했다.
[표 2]
4-(4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)모폴린 유도체의 구조 및 활성 프로파일
10. AR DBD 표면 상의 잠재적으로 약물 작용이 가능한 결합 부위의 동정
2개의 육량체성 절반-부위 ARE(PDB 코드: 1R4I)에 결합된 랫트 AR DBD 이량체는 현재까지 이용가능한 수용체의 DBD 지역의 유일한 결정 구조이다. 랫트 및 인간 AR DBD의 서열이 동일하므로, 1R4I 구조를 주형으로 사용하여 인간 AR DBD의 상동성 모델을 구축하였다. 몰리큘라 오퍼레이팅 인바이론먼트(MOE) 2011 패키지 내의 사이트 파인더 모듈에 의해 AR DBD 이량체-ARE 복합체 상의 "핫 스팟(hot spot)"을 예측하였다. AR DBD의 P-박스 지역 아래의 공동은 AR DBD-ARE 복합체를 붕괴시킬 수 있는 소분자 결합을 위한 잠재적 부위라고 생각된다(도 5). 이 공동은 인식 나선의 잔기 Ser579, Val582, Phe583, 및 Arg586과 더불어, 레버 암 루프(lever arm loop)에 속하는 극성 잔기 Gln592 및 Tyr594, 및 다른 α-나선으로부터의 잔기 Pro613 및 Arg616와 함께, 루프 잔기 Arg609 및 Lys610에 의해 주로 둘러싸인다. 소분자의 가능한 결합을 고정시킴에 있어서 중요한 역할을 할 것으로 예측되는 특이적 잔기에 의해 부위가 용매 노출된다. 따라서, 부위의 주변부 둘레의 극성 잔기 Ser579, Gln592, 및 Try594는 수소 결합에 이용가능한 것으로 특성화될 수 있으며, 반면에 부위의 코어 내의 Phe583은 잠재적 결합제와의 부가적인 소수성 상호작용을 제공할 수 있다.
11. 화학
모든 시약 및 용매는 상업적 공급원으로부터 구매하였으며, 달리 언급되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 에틸아세테이트/헥산(1:2 v/v)을 사용하여, UV 지시약과 함께 사전코팅된 실리카 겔 F254 플레이트(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 상의 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography; TLC)에 의해 반응을 관찰하였다. 수율은 정제된 산물의 수율이었으며, 최적화되지 않았다. 새로 합성된 화합물의 순도는 LCMS 분석에 의해 결정되었다. 작동 주파수가 400 MHz인 배리안 제미니(Varian GEMINI) 2000 NMR 분광기 시스템 상에서 양성자 핵 공명(proton nuclear resonance; 1H NMR) 스펙트럼을 수행하였다. 화학 변위 δ는 ppm 단위로 제공되며, 하기의 약어를 사용한다: 단일항(s), 이중항(d), 삼중항(t), 사중항(q), 다중항(m), 및 넓은 단일항(br s). 모든 LC/MS 데이터는 아질런트 1100 LC 시스템 상에서 수집하였다. 1.0 mL/min의 아세토니트릴/물/포름산(50:50:0.1% v/v)을 이동상으로 하여, 양성 및 음성 모드로 작동하는 이온원 내로 화합물 용액을 주입하였다. 질량 범위 m/z 100 내지 m/z 650에 대해 기기를 외부 보정하였다.
반응식 1. 헤테로아릴 유도체 14449(25), 14408(27), 14404(28), 14451(31), 14402(32), 14448(34), 14450(36), 14464(38), 14468(40), 및 14447(41)의 합성을 위한 반응식.
시약 및 조건: (A) IPA, 100 ℃, 17-38%; (B) THF, H2O, K2CO3, PdCl2(PPh2C6H4SO3Na-m)2, 80 ℃, 54-73%; (C) 톨루엔, PdAc2(PPh3)2, 110 ℃, 10 62%.
화합물 27을 위한 합성 절차(반응식 1(A)). 10 mmol의 티오우레아(a) 및 10 mmol의 할로겐화 케톤(b)의 혼합물을 10 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. 형성된 용액을 4 h 동안 환류시키고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 20 mL의 염수로 처리하고 30 mL의 에틸아세테이트로 추출하였다(2회). 유기 층을 합하여 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 얻어진 고체를 분취용 HPLC(용출액 EtOAc/헥산 = 1/1)에 의해 정제하여 최종 산물을 고체로서 제공하였다.
4-(4-(4,5-디메틸티오펜-3-일)티아졸-2-일)모폴린(27). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.24 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.41-3.43 (4H, m), 3.73-3.76 (4H, m), 6.76 (1H, s), 7.33 (1H, MS (ESI): m/z (M +H)+ 281.1. 수율: 38%; LCMS에 의한 순도 100%.
화합물 28을 위한 합성 절차(반응식 1(B)). 9.1 mmol의 브롬티아졸(반응식 1(B), c), 11.8 mmol의 상응하는 보론산, 22.5 mmol의 포타슘 카보네이트, 및 0.1 mmol의 촉매 PdCl2(PPh2C6H4SO3Na-m)2의 혼합물을 100 mL의 테트라하이드로푸란 및 16 mL의 물에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 20 h 동안 환류시켰다.
냉각시킨 후에 그것을 100 mL의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 분취용 HPLC(용출액 EtOAc/헥산 = 1/1)에 의해 정제하여 최종 산물을 고체로서 제공하였다.
4-(4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)모폴린(28). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.41- 3.43 (4H, m), 3.72-3.74 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 7.72-7.73 (1H, m). MS (ESI): m/z (M+H)+ 253.1. 수율: 54%; LCMS에 의한 순도 95%.
화합물 14449(25), 14408(27), 14404(28), 14451(31), 14402(32), 14448(34), 14450(36), 14464(38), 14468(40), 및 14447(41)의 합성을 위한 일반 절차(반응식 1(C)). 4 mmol의 브롬티아졸(c), 12 mmol의 상응하는 이미다졸(d), 0.1 mmol의 촉매 PdAc2(PPh3), 및 50 mL의 톨루엔의 혼합물을 24 h 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성되는 잔류물을 분취용 HPLC(용출액 EtOAc/헥산=1/1)에 의해 정제하여 최종 산물을 고체로서 제공하였다. 아세토니트릴의 함량이 20 내지 80%의 범위인 역상 HPLC(용출액 아세토니트릴/물)에 의해 화합물을 부가적으로 정제하였다.
4-4(4,5-디브로모-1H-이미다졸-2-일)모폴린(25). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.39-3.42 (4H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.80 (1H, s). MS (ESI): m/z (M+H)+ 395.0. 수율: 51%; LCMS에 의한 순도: 98%. M.p. 116-118 C.
4-(4-(5-브로모-4-클로로-1H-이미다졸-1-일)티아졸-2-일)모폴린(31). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.43 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 7.15 (1H, s), 8.16 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 351.0. 수율: 14%; LCMS에 의한 순도 96%.
4-(4-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-1-일)티아졸-2-일)모폴린(32). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.45 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 7.15 (1H, s), 8.14 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 305.1 수율: 48%; LCMS에 의한 순도 99%.
4-(4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)티아졸-2-일)모폴린(34). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.42-3.44 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 6.97 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.17 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 271.1. 수율: 62%; LCMS에 의한 순도 99%.
4-(4-(4-브로모-5-클로로-1H-이미다졸-1-일)티아졸-2-일)모폴린(36). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.43 (4H, t), 3.70-3.72 (4H, m), 7.14 (1H, m), 8.15 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 351.0. 수율: 27%; LCMS에 의한 순도 96%.
4-(4-(4,5-디요오도-1H-이미다졸-1-일)티아졸-2-일)모폴린(38). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.42 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 7.10 (1H, s), 8.10 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 488.9. 수율: 12%; LCMS에 의한 순도 96%.
4-(4-(4-클로로-5-요오도-1H-이미다졸-1-일)티아졸-2-일)모폴린(40) 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.42 (4H, m), 3.70-3.71 (4H, m), 7.14 (1H, s), 8.14 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 397.5. 수율: 10%; LCMS에 의한 순도 96%.
4-(4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)티아졸-2-일)모폴린(41). 1H NMR (DMSO-d , 6 400MHz): 3.42-3.43 (4H, m), 3.71-3.74 (4H, m), 6.98 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.18 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 316.1. 수율: 53%; LCMS에 의한 순도 99%.
나머지 화합물 (4-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)모폴린(26), 2-플루오로-6-(2-모폴리노티아졸-4-일)페놀(29), 4-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)티아졸-2-일)모폴린(30), 2,3-디플루오로-6-(2-모폴리노티아졸-4-일)페놀(33), 5-플루오로-2-(2-모폴리노티아졸-4-일)페놀(35), 4-(5-메틸-4-페닐티아졸-2-일)모폴린(37), 4-(4-피리딘-2-일)티아졸-2-일)모폴린(39), 4-(4-(피리딘-4-일)티아졸- 2-일)모폴린(42), 3-플루오로-4-메톡실-5-(2-모폴리노티아졸-4-일)페놀(43) 및 4-(4-(3-플루오로-2-메탄설포닐-페닐)-티아졸-2-일)모폴린(44), 및 화합물(72-84)을 위한 합성 절차는 상기로부터의 것에 따른다.
본 명세서에 기재된 변형된 방법을 사용하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해, 본 명세서에 기재된 화합물을 본 명세서에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다.
부가적인 참고문헌
문헌[Lack, N. A., P. Axerio-Cilies, et al. (2011). Journal of Medicinal Chemistry 54(24):8563-73].
문헌[Tavassoli, P., R. Snoek, et al. (2007). Prostate 67(4): 416-426].
하기의 실시예(즉, 12-17)는 문헌[Dalal K. et al. "Selectively Targeting the DNA-binding Domain of the Androgen Receptor as a Prospective Therapy for Prostate Cancer" THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 289, NO. 38, pp. 26417-26429, September 19, 2014](2014년 8월 1일자로 온라인 간행됨)에 더욱 상세하게 나열되어 있다.
12. 루시페라제 리포터 어세이
ARR3tk 프로바신-기반의 프로모터에 의해 추진되는 PC3 세포에서 루시페라제 리포터 어세이를 사용하여(문헌[Snoek, R. et al. (1998) Differential transactivation by the androgen receptor in prostate cancer cells. Prostate 36, 256-263]), AR-DBD에 결합할 것으로 예측되는 2개의 화합물이 AR 단백질 발현에 영향을 주지 않으면서(데이터는 나타내지 않음) 일시적으로 발현된 전체-길이 인간 AR의 용량-의존성 저해를 나타냈다(데이터는 나타내지 않음, 14228 및 14449, 각각 IC50 = 2.36 및 0.340 μM). 14337(피르비늄 
)은 DBD를 표적화함으로써 전체-길이 및 스플라이스 변이체 AR 형태를 저해하고(문헌[Lim, M. et al. (2014) Ligand-independent and tissue-selective androgen receptor inhibition by pyrvinium. ACS Chem. Biol. 9, 692-702]), AR 전사 활성 또한 저해할 수 있는 것으로 최근에 보고되었다(데이터는 나타내지 않음, IC50 = 0.194 μM). 대조군 실험은 14449가 엔잘루타미드와 유사한 수준으로 AR을 저해할 수 있었음을 입증했다(데이터는 나타내지 않음, IC50 = 0.314 μM). PARP에 대한 웨스턴 블로팅에서는, 14337을 제외하고는 화합물 처리가 총 PARP 수준에 영향을 미치지 않았고 그것이 임의의 PARP 분해 산물을 생성시키지도 않았음이 확인된다(데이터는 나타내지 않음). 이들 결과는 피르비늄(14337)이 세포사멸을 강력하게 유도하는 반면에, DBD 저해제(14228/14449)는 독성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는다는 것을 시사한다.
AR-DBD 결합제의 작용 부위를 확인하기 위해, 본 발명자들은 선도 화합물과 상호작용할 것으로 예측되는 잔기에 점 돌연변이를 도입하였다. 관련된 핵 수용체 중에서 아미노산 차이를 가진 지역 내에서 동정된 2개의 위치(Tyr-594 및 Gln-592)(데이터는 나타내지 않음)는 전체-길이 AR 활성을 제거하지 않으면서 아스파테이트 치환을 보유할 수 있었다. Y594D 및 Q592D 돌연변이체는 엔잘루타미드에 의해 저해될 수 있는 반면에, 루시페라제 발현은 14228에 의해서, 그리고 높은 농도(≥ 25 μM)의 14449에 의해서만 영향을 받지 않았다(데이터는 나타내지 않음). 반면에, 피르비늄은 양자 모두의 AR 돌연변이체를 강력하게 저해했으며(데이터는 나타내지 않음), 이는 화합물이 표면-노출된 포켓 내의 Tyr-594/Gln-592 이외의 잔기에 맞물리거나, 대신에 DBD 표면 상의 상이한 위치에 결합한다는 것을 제시한다. 웨스턴 블로팅 분석에서는 돌연변이체 AR 단백질의 발현이 약물 저해에 의해 변화하지 않았음이 확인된다(데이터는 나타내지 않음). 이들 위치에 산성 잔기를 도입하는 것은 화합물 결합을 지지하기 위해 필요한 소수성 상호작용을 방지할 수 있다.
하전된 아미노산을 DBD 내로 도입하는 것에 부가하여, 본 발명자들은 Y594A 및 Q592A 돌연변이체 또한 시험하였으며, 이들 양자 모두는 14228/14449에 의해 저해될 수 있었으나 야생형 AR에 비교하여(데이터는 나타내지 않음) IC50 값이 유의적으로 더 높았다(데이터는 나타내지 않음, ~3-6 μM). Gln 또는 Tyr 측쇄를 제거하는 것이 화합물 진입을 허용하는 부가적인 공간을 포켓 내에 생성시키지만 AR 활성을 저해하는 능력은 감소시켰을 가능성이 있다. 유발된 IC50 값의 증가는 화합물 결합에 대한 Tyr-594 및 Gln-592 잔기의 중요성을 추가로 지지하며, 이는 그들의 측쇄가 제거될 경우에 훼손된다. 본 발명의 화합물이 관련된 핵 수용체의 DBD와 교차-반응하는지 여부를 결정하기 위해, 본 발명자들은 전체 길이 ER, GR, 및 PR로 어세이를 수행하였다(도 6). 루시페라제 작제물은 ER을 위한 에스트로겐-반응 요소 및 AR/GR/PR을 위해 사용되는 ARR3tk와 함께 상응하는 핵 수용체를 위한 적절한 반응 지역을 함유했다. 14228/14449는 5 μM 초과의 농도에서 ER 전사 활성의 저해를 나타냈으나(도 6, b 및 c, 흑색 막대) AR의 저해(백색 막대)와 비교할 경우에 몇배 덜 효과적이었다. 3개 시험 화합물 모두가 전체-길이 GR 및 PR의 전사 활성에 대해서는 심지어 25 μM 농도로 투여할 경우에도 완전히 효과가 없었다(도 6, 각각 암회색 및 연회색 막대). 주목할 만하게, 엔잘루타미드는 전체-길이 ER에 대해 상당한 교차-반응성을 나타냈으며, 이는 AR에 대한 것과 유사한 저해 수준에 근접했다(도 6, 흑색 막대). 이들 데이터는 개발된 화합물이 AR에 대한 강력한 저해 효과를 보유하며, ARDBD 상의 의도된 표적 부위에 결합하고, 교차-반응성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는다는 것을 제시한다.
13. DBD-상호작용 화합물은 LNCaP 세포에서 안드로겐-반응성 유전자의 발현을 하향-조절한다
14228/14449가 천연적으로 발생하는 AR-조절되는 유전자의 전사를 차단하는 능력을 평가하기 위해, LNCaP 세포를 R1881 및 화합물로 동시에 처리한 후, 분비된 PSA를 측정하였다(도 7 a ). 결과는 14228/14449 및 엔잘루타미드에 의한 용량-의존성 저해를 나타내며, 상응하는 IC50 값은 모두 마이크로몰 이하의 농도에서 설정된다.
화학-유전체 접근법을 사용하여(문헌[Bredel, M., and Jacoby, E. (2004) Chemogenomics: an emerging strategy for rapid target and drug discovery. Nat. Rev. Genet. 5, 262-275]), 선도 저해제 14449를 사용하여 유전자 발현의 더 광범위한 분석을 수행하였다. 안드로겐- 또는 유전독소(genotoxin)-반응성 유전자의 발현에 대한 임의의 효과를 결정하기 위해, R1881의 존재 하에 LNCaP 세포를 14449(400 nM) 또는 엔잘루타미드(120 nM)로 처리하여, 아질런트(상표) 유전자 발현 마이크로어레이를 사용하여 전사 반응을 비교하였다(도 7 b ). KLK3(PSA), KLK2, TMPRSS2, 및 FKBP5를 포함하는 몇몇 주지된 AR 표적 유전자(문헌[Nelson, P. S. et al. (2002) The program of androgen-responsive genes in neoplastic prostate epithelium. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 11890-11895]; 및 문헌[Magee, J. A.et al. (2006) Direct, androgen receptor-mediated regulation of the FKBP5 gene via a distal enhancer element. Endocrinology 147, 590-598])는 R1881의 존재 하에 각각 2.42, 3.60, 2.25, 및 1.61의 배수 변화로 유전자 발현을 증가시켰다(DMSO - R1881에 대해 DMSO + R1881을 비교함). 14449 + R1881로 처리한 후에, KLK3, KLK2, 및 TMPRSS2의 유전자 발현이 R1881 단독 처리와 비교하여 각각 0.82, 0.66, 및 0.69의 배수 변화로 모두 유의적으로 감소하였다. 14449에 의한 이들 AR 표적 유전자의 발현의 감소는 0.71, 0.64, 및 0.62의 배수 변화로 엔잘루타미드에 의한 것과 유사하다. 14449에 의한 FKBP5 발현의 감소(배수 변화 0.81)가 있었으나; 0.08의 p 값은 2-샘플 t 검정을 기반으로 하는 0.05 절사를 충족하지 않았으며, 이는 작은 샘플 크기로 인한 것으로 보인다. 화합물 및 엔잘루타미드 양자 모두가 비-안드로겐-조절되는 유전자, β-액틴(ACTB)의 발현에 효과를 나타내지 않았다. 다른 하향-조절되는 유전자를 동정하기 위해, 아질런트(상표) 마이크로어레이 상에서 측정된 50,737개의 전사체 모두에 하기의 기준을 적용하였다: 1) 2-샘플 t 검정을 기반으로 하여 p 값 < 0.05, 및 2) 배수 변화 ≤ 0.85. 총 354개의 유전자가 14449에 의해 하향조절되었으며, 그 중에 112개는 엔잘루타미드에 의해서도 하향조절되었다. 2개 화합물 사이의 하향-조절되는 유전자의 중첩은 2.20E-16 미만의 피셔 정확 검정 p 값 및 45.86의 교차비를 동반하여 유의적이었다. 부가적으로, 14449 및/또는 엔잘루타미드에 의해 하향-조절되는 유전자의 목록을 LNCaP 세포에서 안드로겐에 의해 상향-조절되는 것으로 앞서 입증된 총 86개의 유전자(문헌[Nelson, P. S. et al. (2002) The program of androgen-responsive genes in neoplastic prostate epithelium. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 11890-11895])와 비교하였다. 14449에 의해 하향-조절되는 354개의 유전자 중 12개가 안드로겐에 의해 상향-조절되고(유의적 중첩: p 값 = 2.73E-08, 교차비 = 9.55), 엔잘루타미드에 의해 하향-조절되는 314개의 유전자 중 15개가 안드로겐에 의해 상향-조절된다(유의적 중첩: p 값 = 3.34E-12, 교차비 = 14.27). 안드로겐에 의해 상향조절되지만 14449 및 엔잘루타미드 양자 모두에 의해 하향-조절되는 10개의 유전자 중에는 유전자 KLK2, KLK3(PSA), 및 TMPRSS2가 있다. 14449 또는 엔잘루타미드 처리로부터 유발되는 2 세트의 상호 배타적인 하향-조절되는 유전자는 각각의 화합물이 AR 신호전달을 저해하는 작용 기전이 완전히 상이하다는 것을 시사한다. 최종적으로, 2개 화학물질로부터의 임의의 잠재적인 유전독성 효과를 동정하기 위해, 14449 또는 엔잘루타미드에 의해 상향-조절되는 유전자를 유전독소의 존재 하에 발현이 증가하는 것으로 앞서 입증된 31개 유전자의 목록과 비교하였다(문헌[Ellinger-Ziegelbauer, H. et al. (2009) Characterization and interlaboratory comparison of a gene expression signature for differentiating genotoxic mechanisms. Toxicol. Sci. 110, 341-352]). 이 유전독소-반응성 유전자의 세트는 다수의 p53 표적 유전자, 및 세포사멸, DNA 수선, DNA 손상 반응, 및 스트레스 반응에 참여하는 다른 것들을 포함한다. 유전독소-반응성 유전자 중 어느 것도 14449에 의해 임의의 유의적인 발현의 변화를 나타내지 않았다. 영향을 받지 않은 3개의 공지된 대표적 유전자는 CASP1(카스파제 1, 세포사멸, 배수 변화 = 1.00, p 값 = 0.73), XPC(색소성 건피증 상보군 C, DNA 수선, 배수 변화 = 1.03, p 값 = 0.59), 및 ATF3(활성화 전사 인자 3, 스트레스 반응, 배수 변화 0.99, p 값 = 0.89)을 포함하였다. 종합하면, 결과는 개발된 AR DBD 저해제가 세포독성을 유도하지 않으면서 공지된 AR-조절되는 유전자의 발현을 엔잘루타미드에 의한 것과 유사한 수준까지 유의적으로 하향-조절할 수 있다는 것을 입증한다.
14. DBD-상호작용 화합물은 AR 스플라이스 변이체의 전사 활성을 저해한다
대부분의 AR 스플라이스 변이체가 DBD 도메인을 보유하므로, 본 발명자들은 AR-V7의 전사 활성의 저해에 대해 시험하였다. 동일한 루시페라제 리포터 어세이를 사용할 때, 14228/14449 또는 피르비늄의 농도가 증가함에 따라 AR-V7 발현이 변경되지 않으면서 일시적으로 발현된 AR-V7의 활성은 감소하였다(데이터는 나타내지 않음).
엔잘루타미드를 이용한 대조군 실험은 AR-V7 활성에 대한 효과를 나타내지 않았으며(데이터는 나타내지 않음) 이 변이체에 LBD가 없다는 것과 일치한다. 특히, 화합물은 완전한 저해를 달성하지 않았으며, 전체-길이 수용체의 저해와 비교할 때 AR-V7의 전사 활성에 대해 덜 효과적이었다(IC50 = 4-8 μM). 본 발명자들은 전체-길이 및 스플라이스 변이체 AR의 DBD가 유사한 단백질 구조를 공유할 것이라고 추론하였다. 따라서, 본 발명자들은 Y594D 돌연변이를 AR-V7 코딩 서열 내로 도입하여 이 돌연변이가 약물 저해를 제거할 수 있는지 여부를 결정하였다. AR-V7Y594D의 전사 활성은 14228/14449에 의해 저해될 수 없었으며(데이터는 나타내지 않음), 이는 모든 형태의 AR 상에서 화합물의 결합 위치가 유사하다는 것을 제시한다. 이 돌연변이를 지닌 전체-길이 AR에서와 같이, AR-V7Y594D 역시 피르비늄에 의해 강력하게 저해될 수 있었다(데이터는 나타내지 않음).
일시적인 AR-V7 발현은 세포 내의 생리학적 단백질 농도를 반영하지 않을 수 있다. 내인성 발현 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 조사하기 위해, 본 발명자들은 전체-길이 AR(R1-AD1) 또는 AR v567es 변이체(R1-D567)를 발현시키는 동질 유전자형 세포주의 쌍을 사용하였다. R1-D567 세포는 AR 엑손 5-7의 TALEN-매개 결실에 의해 R1-AD1 세포주로부터 유래되었으며, 환자-유래 LuCaP 86.2 이종이식 조직에서 발견된 AR 유전자 배열을 재반영하였다(문헌[Nyquist, M. D. et al. (2013) TALEN-engineered AR gene rearrangements reveal endocrine uncoupling of androgen receptor in prostate cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 17492-17497]). ARR3tk-루시페라제 플라스미드를 이들 세포주 내로 형질감염시킨 후에, 14228/14449는 농도 증가에 따라 야생형 및 AR v567es 양자 모두의 전사 활성을 저해할 수 있었다(데이터는 나타내지 않음). 웨스턴 블로팅은 AR의 양쪽 형태의 단백질 발현에 대해 화합물의 효과가 없음을 입증한다(데이터는 나타내지 않음). 본 발명자들은 또한 천연적으로 발생하는 AR-조절되는 FK506-결합 단백질 5(FKBP5)에 대해 웨스턴 블로팅을 수행하였다. FKBP5 단백질 발현은 R1-AD1 및 R1-D567 세포에서 14228/14449로 처리한 후에 감소된 반면에, 엔잘루타미드 처리는 전체-길이 AR을 발현시키는 R1-AD1 세포에만 영향을 주었다(데이터는 나타내지 않음). 이들 결과는 R1-D567 세포에서 v567es의 siRNA 넉다운(knockdown) 후에 관찰된 FKBP5 mRNA 수준의 감소와 일치한다(문헌[Nyquist, M. D. et al. (2013) TALEN-engineered AR gene rearrangements reveal endocrine uncoupling of androgen receptor in prostate cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 17492-17497]).
15. DBD-상호작용 화합물은 AR 핵 이행을 방해하지 않는다
엔잘루타미드 및 ARLBD의 다른 저해제는 AR의 핵 국소화를 차단함으로써 그것이 전사를 개시하는 것을 방지하는 것으로 생각된다(문헌[Ferraldeschi, R., et al. (2013) Abiraterone and novel antiandrogens: overcoming castration resistance in prostate cancer. Annu. Rev. Med. 64, 1-13]; 및 문헌[Rathkopf, D., and Scher, H. I. (2013) Androgen receptor antagonists in castration-resistant prostate cancer. Cancer J. 19, 43-49]). 관용적인 항-안드로겐제의 이 기전과는 대조적으로, 본 발명자들은 DBD-상호작용 화합물이 핵 AR에 그들의 효과를 발휘할 것이라고 예측하였다. 이 아이디어를 시험하기 위해, 본 발명자들은 YFP-태깅된 전체-길이 AR(황색 형광성 단백질, YFP-AR - 문헌[van Royen, M. E. et al. (2012) Stepwise androgen receptor dimerization. J. Cell Sci. 125, 1970-1979]) 및 스플라이스 변이체 AR-V7(YFP-V7)을 암호화하는 플라스미드로 PC3 세포를 형질감염시켰다. YFP-AR 및 YFP-V7은 양자 모두 루시페라제 발현을 유도할 수 있었고 14228/14449에 의해 저해될 수 있었으며, 이는 YFP 태그가 AR 전사 활성 또는 화합물 저해에 영향을 주지 않았음을 입증하였다(데이터는 나타내지 않음). R1881 및 엔잘루타미드로 처리시에, 공초점 현미경법 영상에서는 대조군 실험과 비교하여 상당한 수준의 세포액 내의 YFP-AR이 밝혀졌다(데이터는 나타내지 않음). 반대로, 14228/14449는 YFP-AR의 R1881-자극되는 핵 국소화를 방지하지 않았으며, 세포액에서 형광 신호가 관찰되지 않았다(데이터는 나타내지 않음). 대조군 실험에서는 엔잘루타미드 또는 14228/14449가 R1881의 부재 하에 임의의 핵 국소화를 자극할 수 없었던 것으로 나타난다(데이터는 나타내지 않음). 심지어 R1881이 없어도, YFP-V7은 모든 조건 하에서 핵에 완전히 국소화되었으며(데이터는 나타내지 않음), 이는 자발적으로 핵 이행을 하는 스플라이스 변이체의 공지된 특성과 일치한다(문헌[Watson, P. A. et al. (2010) Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castration-resistant prostate cancer require full-length androgen receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 16759-16765]). 종합하면, 이들 결과는 본 발명의 화합물이 세포 핵 내부에서 AR 및 그의 스플라이스 변이체의 활성에 영향을 준다는 것을 제시하며, 이는 DBD 작용에 직접 영향을 주는 것과 일치한다.
16. 크로마틴 수준에서, 그리고 시험관내에서 화합물은 AR에 의한 DNA 결합을 감소시킨다
개발된 AR DBD 저해제는 AR-DBD 상의 단백질-DNA 계면 부근에 결합할 것으로 예측되므로, 화합물은 안드로겐-조절되는 유전자의 인핸서(ARE를 지님)에 대한 AR 결합에 영향을 주어야 한다. R1881 및 화합물로 처리된 LNCaP 세포로부터의 크로마틴의 ChIP 분석(AR-N20 항체) 후에, 14428 및 14449는 양자 모두 PSA 및 FKBP5 인핸서의 AR 풀다운(pulldown)을 R1881 단독 처리에 비교하여 감소시켰다(데이터는 나타내지 않음). 대조군 실험에서는 엔잘루타미드 처리 후에, 또는 GAPDH 프로모터 음성 대조군을 동반하는 임의의 조건 하에, R1881의 부재 하에 인핸서의 풀 다운이 없는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물이 핵 이행을 차단하지 않는다는 것을 고려하면(데이터는 나타내지 않음), ChIP 결과는 14228/14449가 핵 내에서 AR과 안드로겐-반응 요소의 상호작용을 차단한다는 것을 제시한다. DNA 상호작용을 직접 탐색하기 위해, 본 발명자들은 2개의 육량체성 ARE를 함유하는 올리고뉴클레오티드와 재조합 AR-DBD의 결합을 탐색하였다. 정제된 인간 AR-DBD 및 경첩 지역(잔기 558-689, AR-DBD + 경첩)을 ARE 42-bp 이중-스트랜드 DNA(dsDNA)와 인큐베이션하고 비변성-PAGE에 의해 분석하였다. 단백질은 ARE와 스크램블드 대조군을 구별할 수 있었으나(데이터는 나타내지 않음), 14228/14449는 단백질-DNA 복합체 형성을 방지하지 못하였다(데이터는 나타내지 않음). 본 발명자들은, 아크릴아미드 매트릭스가 단백질 표면으로부터 소수성 화합물을 해리시킬 수 있기 때문에 겔 변위는 DNA 결합의 작지만 유의적인 변화를 검출하기에 불충분할 수 있다고 추측하였다. 이 한계를 피하기 위해, 본 발명자들은 바이오층 간섭법 분석에 사용하기 위해 스트렙타비딘-코팅된 센서에 연결된 바이오틴화 AR-DBD를 사용하였다. DMSO 또는 화합물의 존재 하에 바이오틴화 DBD를 ARE 올리고뉴클레오티드에 노출시켰다. 관찰된 결합 동역학에서, 해리는 비교적 변화하지 않고 남아 있었으나, 엔잘루타미드 및 DMSO 대조군과 비교하여 14228/14449의 존재 하에 dsDNA 결합 속도가 유의적으로 더 느린 것으로 밝혀졌다(데이터는 나타내지 않음). Y594D 돌연변이를 지닌 바이오틴화 AR-DBD를 이용하여 수행한 동일한 실험에서는, 다른 수용체와의 고도의 서열 보존에도 불구하고 전사 활성의 특이적 저해가 직접 밝혀지고 입증되었다. ER, GR, 및 PR로부터의 관련된 DBD 도메인은, 표면-노출된 포켓이 변화하거나 부재하도록, AR-DBD와의 충분한 구조적 차이를 가질 수 있다. 주목할 만하게, AR의 Gln-592는 임의의 다른 관련된 핵 수용체와 비교하여 보존되어 있지 않다. 이 잔기는 Tyr-594와 함께, DBD 상의 표면-노출된 포켓의 독특한 형상 및 화학적 성질에 기여할 수 있으며, 결과적으로, 돌연변이화될 경우에 약물 저해에 대항한다.
표면-노출되거나 매몰된 포켓의 특성은 돌연변이유발을 통해 예측가능하게 변경될 수 있다. 예를 들어, T877A의 단일 아미노산 치환이 AR 길항제를 작용제로 전환하며(문헌[Taplin, M. E. et al. (1995) Mutation of the androgenreceptorgene in metastatic androgen-independent prostate cancer. N. Engl. J. Med. 332, 1393-1398]), 이 전환은 약물과의 복합체 내의 AR-LBD의 결정 구조에 의해 합리화될 수 있다(문헌[Lallous, N.et al. (2013) Targeting alternative sites on the androgen receptor to treat castration-resistant prostate cancer. Int. J. Mol. Sci. 14, 12496-12519]). 여기에서, AR의 Tyr-594 및 Gln-592에서 아스파르트산 또는 알라닌 잔기의 치환은 2개의 화합물이 AR 전사 활성을 저해하는 능력에 대해 극적인 효과를 가짐으로써 DBD 도메인에 대한 작용에 관한 유력한 증거를 제공하였다. 화합물과 AR의 다른 도메인 사이의 가능한 상호작용이 배제되는 것은 아니지만, 스플라이스 변이체의 전사 활성이 영향을 받을 수 있었다는 사실은(데이터는 나타내지 않음) DBD에 대한 일부 선호도를 강력하게 논증한다. 특히, 14449는 ≥ 25 μM의 농도에서 Y594D 및 Q592D 돌연변이체의 저해를 나타냈으며(데이터는 나타내지 않음), 이는 양쪽 돌연변이가 화합물의 결합 평형을 이동시키거나 사실상 14449가 2차 표적으로서 LBD 또는 NTD 도메인에 맞물릴 수 있음을 제시한다.
14228/14449의 저해 효과는 전체-길이 AR과 비교하여 스플라이스 변이체에 대해 더 약했다. 일시적으로 발현된 V7의 경우에 최대 70-90% 저해(데이터는 나타내지 않음) 및 내인성으로 생성된 V567es에 대해 50-70%(데이터는 나타내지 않음)가 달성될 수 있었다. ARR3tk-루시페라제 리포터로 공동-형질감염된 PC3 세포 상에서 25 μM 농도로 시험할 경우에, 이들 저해 수준은 EPI-001의 것과 유사하며, 이는 LBD가 결여된 AR(1-653) 절단 돌연변이체의 ~80% 저해를 달성할 수 있었다(문헌[Andersen, R. J. et al. (2010) Regression of castrate-recurrent prostate cancer by a small-molecule inhibitor of the amino-terminus domain of the androgen receptor. Cancer Cell 17, 535-546]).
본 발명자들은 항안드로겐제(엔잘루타미드) 및 14228/14449의 존재 하에 YFP-AR의 핵 국소화 프로파일 사이의 극적인 차이를 입증하였다(데이터는 나타내지 않음). 핵 국소화를 방해하지 않는다는 것이 LBD에 대한 14228/14449의 작용을 절대적으로 배제하지는 않지만, 그것은 엔잘루타미드 활성과 상이한 기전을 명확하게 예시하며, 이는 아마도 R1881을 대체하고 AR 단백질 구조를 변경함으로써 YFP-AR이 세포액 내에 유의적으로 체류한다는 것을 상기시켰다(문헌[Watson, P. A. et al. (2010) Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castration-resistant prostate cancer require full-length androgen receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 16759-16765]; 및 문헌[Tran, C. et al. (2009) Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 324, 787-790]). 그것은 또한, 단백질-DNA 상호작용을 붕괴시키기 위한 요건으로, 14228/14449 작용이 핵 내에서 일어나야 한다는 것을 제시한다. 약물의 존재 또는 부재 하에 YFP-V7이 완전히 핵에 국소화된다는 사실은(데이터는 나타내지 않음) 또한, AR-V7이 세포액에 재진입하는 것을 엔잘루타미드가 유발하지 못했음을 시사하는 이전의 보고와 일치한다(문헌[Watson, P. A. et al. (2010) Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castration-resistant prostate cancer require full-length androgen receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 16759-16765]).
관찰된 핵 국소화 동역학은 화합물이 크로마틴에 대한 AR 결합에 영향을 주거나 정제된 AR-DBD와 dsDNA의 결합을 변경하는 능력과 일치한다(데이터는 나타내지 않음). 14228/14449는 DNA 결합을 전적으로 제거할 수 있는 것이 아니라, 핵 AR에 의한 전사 활성화를 방지하는 방식으로 결합을 약화시키거나 조절한다. 14228/14449가 안드로겐-반응 요소에 대한 AR 결합을 방해하는 정확한 모드를 규명하는 것은 중요한 조사 영역이 될 것이다.
17. 생체내 이종이식 어세이
최종적으로, 본 발명자들은 화합물 14449가 생체내에서 바람직한 치료적 특징을 갖는다는 것을 입증했다(도 8). 동물에 대한 관찰가능한 독성 효과를 갖지 않는 것에 부가하여, 종양 부피 및 PSA 발현이 양자 모두 엔잘루타미드 처리와 유사한 수준까지 저해되었다. 따라서, AR에 의한 DNA 결합의 표적화는 엔잘루타미드에 의한 핵 이행의 방지(문헌[Tran, C. et al. (2009) Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 324, 787-790]) 또는 EPI-001에 의한 AR-NTD에서의 보조-인자 동원의 차단(문헌[Andersen, R. J. et al. (2010) Regression of castrate-recurrent prostate cancer by a small-molecule inhibitor of the amino-terminus domain of the androgen receptor. Cancer Cell 17, 535-546]) 만큼 생체내에서 효과적일 수 있다. 안드로겐-감수성 및 안드로겐-비의존성 양자 모두의 다양한 다른 세포주로부터의 종양 이종이식에 영향을 주는 14449의 능력이 현재 진행 중이다.
최근에는, 화합물 피르비늄 파모에이트(14337)가 전체 길이/스플라이스 변이체 AR의 전사 활성을 저해하는 것으로 보고되었다(문헌[Lim, M. et al. (2014) Ligand-independent and tissue-selective androgen receptor inhibition by pyrvinium. ACS Chem. Biol. 9, 692-702]). AR-DBD-DNA 계면(단백질 데이터 뱅크 코드 1R4I)의 모델화를 사용하여 피르비늄이 본 명세서에 제안된 동일한 표면-노출된 포켓과, 그러나 ER 및 GR과 이 화합물의 교차-반응성을 설명할 가능성이 있는 Lys-610 내지 Pro-613의 보존된 영역 내에서 상호작용한다는 것을 합리화하였다(문헌[Lim, M. et al. (2014) Ligand-independent and tissue-selective androgen receptor inhibition by pyrvinium. ACS Chem. Biol. 9, 692-702]). 이 포켓과의 상호작용에 대한 직접적인 증거는 제공되지 않았으나, 전체-길이 AR 상의 DBD를 LexA 단백질로 교체하는 것은 약물 저해를 방지하였으며, 이는 피르비늄이 DBD 상의 어딘가에 결합한다는 것을 제시한다(문헌[Lim, M. et al. (2014) Ligand-independent and tissue-selective androgen receptor inhibition by pyrvinium. ACS Chem. Biol. 9, 692-702]). 본 명세서에서, 본 발명자들은 피르비늄의 일반 독성(데이터는 나타내지 않음), 및 Q592D 및 Y594D 돌연변이를 지닌 AR을 저해하지 못함을 밝혀냈다. 피르비늄이 안드로겐 신호전달 경로를 강력하게 저해하지만, 나노몰 농도에서 카제인 키나아제 패밀리 구성원에 결합함에 의한 Wnt/β-cat 신호전달의 붕괴 및 다른 핵 수용체와 그의 교차-반응성(문헌[Thorne, C. A. et al. (2010) Small-molecule inhibition of Wnt signaling through activation of casein kinase 1α. Nat. Chem. Biol. 6, 829-836])은, 적어도 화합물의 덜 무차별적인 유도체가 개발될 때까지는, 특이적 AR 저해를 위한 적합성을 불확실하게 한다.
AR 스플라이스 변이체에 대한 활성을 가진 특이적 AR-DBD 저해제의 동정은 엔잘루타미드-내성 또는 AR-변이체 추진 거세-내성 PCa의 치료를 위한 우수한 잠재력을 갖는다.
하기의 실시예(즉, 18)는 문헌[Li, H. et al. (2014) Discovery of small-molecule inhibitors selectively targeting the DNA-binding domain of the human androgen receptor. J. Med. Chem. 10.1021/jm500802j]에 더욱 상세하게 나열되어 있다.
18. 14449의 AR 저해 활성, PSA 억제 및 항-증식 활성
4,5-디브로모이미다졸을 지닌 합성 유사체 25(즉, 14449)는 화합물 6(즉, 14228)에 비교하여 2-배 개선된 활성(eGFP IC50 = 0.12 ± 0.01 μM; PSA IC50 = 0.17 μM, 도 9a 및 b)을 나타냄으로써, 최신 FDA 승인 PCa 약물인 엔잘루타미드의 활성 수준(eGFP IC50 = 0.11 ± 0.01 μM; PSA IC50 = 0.12 μM)에 도달했다. 부가적으로, 화합물 25(즉, 14449) 및 다른 할로겐-함유 유사체(문헌[Estebanez-Perpina, E. et al. A surface on the androgen receptor that allosterically regulates coactivator binding. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 2007, 104, 16074-16079]; 및 문헌[Li, H. et al. Identification of novel androgen receptor antagonists using structure- and ligand-based methods. J. Chem. Inf. Model. 2013, 53, 123-130])는 매질 중에서 완전히 안정하다. AR 전사 및 PSA 발현에 대한 이러한 유망한 저해 활성으로, 본 발명자들은 25가 AR-양성 LNCaP 시스템에서 AR-의존성 PCa 세포의 성장을 저해하는 능력을 추가로 평가하였다. AR의 호르몬 활성화(0.1 nM R1881) 후에, 화합물 25(즉, 14449)는 세포 성장의 농도-의존성 저해를 유발했다. 새로 개발된 엔잘루타미드-내성 세포주인 MR49F(문헌[Kuruma, H. et al. A novel antiandrogen, Compound 30, suppresses castration resistant and MDV3100-resistant prostate cancer growth in vitro and in vivo. Mol. Cancer Ther. 2013, 12, 567-576])에 대해 25(즉, 14449)를 평가했을 때, 세포-성장 저해에 대한 유사한 효능이 달성되었다. 중요하게, 화합물 25(즉, 14449)는 AR-음성 PC3 세포의 증식 저해에 효과가 없으며, 이는 유전 독성에 의한 것이 아니라 AR과의 특이적 상호작용을 통한 그의 작용 기전을 지지한다(도 9c).
추가로, 예측된 결합 부위 잔기의 특정 부위 돌연변이유발 연구는 화합물 14228 및 14449가 그 부위에 직접 결합한다는 것을 시사한다. 야생형 hAR 및 hAR 돌연변이체 플라스미드(S579D, V582D, F583D, R586D, Q592D, Y594D, 및 K610D)를 ARR3tk 루시페라제 리포터와 함께 PC3 세포 내로 형질감염시키고, 10 μM에서 시험 화합물 14228, 14449, 및 엔잘루타미드의 전사 활성을 발광을 기반으로 측정하였다. 화합물 14228 및 14449는 농도-의존성 방식으로 AR-V7의 전사를 저해하는 것으로 나타났다. 야생형 hAR/ARV7 플라스미드를 ARR3tk-루시페라제 리포터와 함께 PC3 세포 내로 공동-형질감염시키고 화합물 14228, 14449, 및 엔잘루타미드로 처리하였다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본 명세서에 개시되어 있지만, 당업자의 통상적인 일반 지식에 따라 본 발명의 범위 내에서 다수의 조정 및 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 변형은 실질적으로 동일한 방식으로 동일한 결과를 달성하기 위해 본 발명의 임의의 태양을 공지의 균등물로 치환하는 것을 포함한다. 수치 범위는 그 범위를 정의하는 수를 포함한다. 단어 "포함하는"은 구문 "포함하지만 이로 제한되지 않는"과 실질적으로 균등한 개방형 용어로서 본 명세서에 사용되며, 단어 "포함한다"는 상응하는 의미를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 단수 형태("a", "an", 및 "the")는, 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "한 물건"을 지칭하는 것은 하나 초과의 이러한 물건을 포함한다. 본 명세서에서 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명의 실시양태에 대한 선행 기술임을 인정하는 것이 아니다. 본 명세서에 인용된, 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 우선권 문서(들) 및 모든 간행물은, 각각의 개별적인 간행물이 원용에 의해 본 명세서에 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼, 그리고 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명은 실질적으로 앞서 기재된 바와 같이, 그리고 실시예 및 도면을 참조하여, 모든 실시양태 및 변형을 포함한다.
Claims (54)
- 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물:
I
상기 식에서,
A는
또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G6은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G7은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G8은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G9는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G10은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G11-G17은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되고;
G18-G21은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되며;
G22-G25는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되고;
G26은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G27은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G28은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G29는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
또는
이며;
A가이라면 D는 임의로
이고;
R1-R5가 모두 H는 아니라면 D는 임의로이며;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, COOH, 또는 OH이고;
R1이 OH가 아니라면 J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J10은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J11은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J12는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J13은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
E는
, 또는
이고;
L1-L8은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L9-L16은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L17-L26은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L27-L30은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L31-L35는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L36-L39는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L40-L44는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L45-L47은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L48-L58은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L59는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L60은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L61은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L62는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L63은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L64는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L65는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L66은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
단, 화합물은 하기의 것들 중 하나 이상이 아니다:
- 제1항에 있어서,
A는
, 또는
이며;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3이고;
R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3이며;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되고;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면 G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G6은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G7은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G8은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G9는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G10은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
D는
, 또는
이고;
A가이라면 D는 임의로
이며;
R1-R5가 모두 H는 아니라면 D는 임의로이고;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, COOH, 또는 OH이며;
R1이 OH가 아니라면 J1은 임의로 CH3이고;
J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J10은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J11은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J12는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J13은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
E는,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
이고;
L1은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L2는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L3은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L4는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L5는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L6은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L7은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L8은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
, 또는
이며;
A가이라면, D는 임의로
이고;
R1-R5가 모두 H는 아니라면, D는 임의로이고;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
R1이 OH가 아니라면 J1은 임의로 CH3이고;
J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
E는,
,
,
, 또는
인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CH3, NH2, CN, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
R1이 OH가 아니라면, J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
E는,
, 또는
인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CN, CH3, 또는 NH2이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, CH3, NH2, Br, I, CH2OH, CH2CH3, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, NH2, Br, I, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, OH, F, CN, Cl, NH2, Br, I, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
R1이 OH가 아니라면, J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
E는,
, 또는
인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CN, CH3, 또는 NH2이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 임의로 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, CH3, NH2, Br, I, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, NH2, Br, I, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, OH, F, CN, Cl, NH2, Br, I, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
R1이 OH가 아니라면, J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
E는,
, 또는
인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, 또는 O(CH2)2OCH3이며;
R2는 H 또는 CF3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F 및 Cl 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, 또는 SCH3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, 또는 F이며;
R5는 H이고;
G1은 Br, Cl, I, 또는 CH3이며;
G2는 Br, Cl, H, I, 또는 CH3이고;
G3은 Cl, H, CH3, 또는 Br이며;
G4는 Cl, H, 또는 Br이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H 또는 CH2OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H 또는 CH2CH3이고;
R1이 OH가 아니라면, J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H이고;
J3은 H 또는 CN이며;
J4는 H이고;
E는,
, 또는
인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, 또는 CH3이며;
R2는 H 또는 CF3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F 및 Cl 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 H 또는 CH3이며;
R5는 H이고;
G1은 Br 또는 Cl이며;
G2는 Br, Cl, 또는 H이고;
G3은 Cl, H, CH3, 또는 Br이며;
G4는 Cl, H, 또는 Br이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H 또는 CH2OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H이고;
J2는 H이며;
J3은 H이고;
J4는 H이며;
E는,
, 또는
인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
하나 이상의 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물:
; 및
.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
하나 이상의 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물:
; 및
.
- 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, AR 활성을 조절하는 방법:
I
상기 식에서,
A는
또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G6은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G7은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G8은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G9는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G10은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G11-G17은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되고;
G18-G21은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되며;
G22-G25는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH 중에서 독립적으로 선택되고;
G26은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G27은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G28은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G29는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
또는
이며;
A가이라면 D는 임의로
이고;
R1-R5가 모두 H는 아니라면 D는 임의로이며;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, COOH, 또는 OH이고;
R1이 OH가 아니라면 J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J10은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J11은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J12는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J13은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
E는
, 또는
이고;
L1-L8은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L9-L16은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L17-L26은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L27-L30은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L31-L35는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L36-L39는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L40-L44는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L45-L47은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L48-L58은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L59는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L60은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L61은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L62는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L63은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L64는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L65는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L66은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이다. - 제11항에 있어서,
A는
, 또는
이며;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3이고;
R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3이며;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되고;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면 G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G6은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G7은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G8은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
G9는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
G10은 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
D는
, 또는
이고;
A가이라면 D는 임의로
이며;
R1-R5가 모두 H는 아니라면 D는 임의로이고;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, COOH, 또는 OH이며;
R1이 OH가 아니라면 J1은 임의로 CH3이고;
J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J10은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J11은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J12는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J13은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
E는,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
이고;
L1은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L2는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L3은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L4는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L5는 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L6은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이고;
L7은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3이며;
L8은 H, CN, NH2, NO2, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, OH, 또는 CF3인 방법. - 제11항 또는 제12항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CH3, CN, NH2, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
, 또는
이며;
A가이라면, D는 임의로
이고;
R1-R5가 모두 H는 아니라면, D는 임의로이고;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
R1이 OH가 아니라면 J1은 임의로 CH3이고;
J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J5는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J6은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J7은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J8은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J9는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
E는,
,
,
, 또는
인 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, NHCH3, CN, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CH3, NH2, CN, CH2OH, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, CH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, O(CH2)2OCH3, NH2, SO2CH3, OCH(CH3)2, NHCH3, Br, I, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
R1이 OH가 아니라면, J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, CH2CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
E는,
, 또는
인 방법.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CN, CH3, 또는 NH2이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, CH3, NH2, Br, I, CH2OH, CH2CH3, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, CN, Cl, SCH3, OCH3, NH2, Br, I, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, OH, F, CN, Cl, NH2, Br, I, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
R1이 OH가 아니라면, J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
E는,
, 또는
인 방법.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, Br, I, CN, CH2OH, CH2CH3, OCH2CH3, 또는 CF3이며;
R2는 H, CF3, OH, CN, CH3, 또는 NH2이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 임의로 F, Cl, Br, 및 I 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, SCH3, OCH3, CH3, NH2, Br, I, 또는 CF3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, NH2, Br, I, 또는 CF3이며;
R5는 H, CH3, OH, F, CN, Cl, NH2, Br, I, 또는 CF3이고;
G1은 Br, Cl, I, CH3, H, F, 또는 OH이며;
G2는 Br, Cl, H, I, CH3, F, 또는 OH이고;
G3은 Cl, H, CH3, Br, I, F, 또는 OH이며;
G4는 Cl, H, Br, I, F, 또는 OH이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H, CH2OH, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H, CH2CH3, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
R1이 OH가 아니라면, J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
J3은 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이며;
J4는 H, CN, CH3, Cl, Br, I, F, 또는 OH이고;
E는,
, 또는
인 방법.
- 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, CH3, NH2, Cl, SO2CH3, OCH(CH3)2, 또는 O(CH2)2OCH3이며;
R2는 H 또는 CF3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F 및 Cl 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H, F, CN, Cl, OH, 또는 SCH3이고;
R4는 H, CH3, NHCH3, OH, CH2OH, 또는 F이며;
R5는 H이고;
G1은 Br, Cl, I, 또는 CH3이며;
G2는 Br, Cl, H, I, 또는 CH3이고;
G3은 Cl, H, CH3, 또는 Br이며;
G4는 Cl, H, 또는 Br이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H 또는 CH2OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H 또는 CH2CH3이고;
R1이 OH가 아니라면, J1은 임의로 CH3이며;
J2는 H이고;
J3은 H 또는 CN이며;
J4는 H이고;
E는,
, 또는
인 방법.
- 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
A는
, 또는
이고;
R1은 H, OCH3, OH, 또는 CH3이며;
R2는 H 또는 CF3이고;
R1이 Cl, F, Br, 또는 I 중 하나가 아니라면, R2는 F 및 Cl 중에서 임의로 선택되며;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 H 또는 CH3이며;
R5는 H이고;
G1은 Br 또는 Cl이며;
G2는 Br, Cl, 또는 H이고;
G3은 Cl, H, CH3, 또는 Br이며;
G4는 Cl, H, 또는 Br이고;
G3 및 G5 양자 모두가 H는 아니라면, G4는 임의로 CH3이며;
G5는 H 또는 CH2OH이고;
D는
, 또는
이며;
J1은 H이고;
J2는 H이며;
J3은 H이고;
J4는 H이며;
E는,
, 또는
인 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서,
화합물이 하나 이상의 하기 화합물 중에서 선택되는 방법:
및.
- 제11항 또는 제12항에 있어서,
화합물이 하나 이상의 하기 화합물 중에서 선택되는 방법:
및.
- 제11항 또는 제12항에 있어서,
화합물이 하나 이상의 하기 화합물 중에서 선택되는 방법:
및
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
AR 활성의 조절이 암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것인 방법. - 제22항에 있어서,
암이 AR-매개 암인 방법. - 제22항 또는 제23항에 있어서,
암이 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 및 방광암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법. - 제23항 또는 제24항에 있어서,
암이 탁센 내성(Taxene resistant) 삼중 음성 유방암인 방법. - AR 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
- AR 활성을 조절하기 위한, 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
- 제23항 또는 제24항에 있어서,
AR 활성의 조절이 암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것인 용도. - 제28항에 있어서,
암이 AR-매개 암인 용도. - 제28항 또는 제29항에 있어서,
암이 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 및 방광암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 용도. - 제29항 또는 제30항에 있어서,
암이 탁센 내성 삼중 음성 유방암인 용도. - AR 활성을 조절하기 위한, 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물.
- 제32항에 있어서,
AR 활성의 조절이 암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것인 화합물. - 제33항에 있어서,
암이 AR-매개 암인 화합물. - 제33항 또는 제34항에 있어서,
암이 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 및 방광암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제34항 또는 제35항에 있어서,
암이 탁센 내성 삼중 음성 유방암인 화합물. - 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 및 AR 활성의 조절에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 상용 패키지(commercial package).
- 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물:
II
상기 식에서,
Q는
, 또는
이고;
M1은 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2이며;
M2는 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2이고;
M3은 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2이며;
M4는 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2이고;
단, 화합물은 화합물 14409를 제외하고는 표 1의 계열 2 섹션에서 확인되는 하나 이상의 화합물이 아니다. - 제39항에 있어서,
인 화합물.
- 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, AR 활성을 조절하는 방법:
II
상기 식에서,
Q는
, 또는
이고;
M1은 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2이며;
M2는 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2이고;
M3은 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2이며;
M4는 H, CH3, F, SO2CH3, OCH3, OH, NO2, 또는 NH2이다. - 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, AR 활성을 조절하는 방법.
- 제42항에 있어서,
AR 활성의 조절이 암, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 및 노인성 황반 변성으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것인 방법. - 제43항에 있어서,
암이 AR-매개 암인 용도. - 제43항 또는 제44항에 있어서,
암이 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 및 방광암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 용도. - 제44항 또는 제45항에 있어서,
암이 탁센 내성 삼중 음성 유방암인 용도. - AR 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제39항 또는 제40항의 화합물의 용도.
- AR 활성을 조절하기 위한, 제39항 또는 제40항의 화합물의 용도.
- 제39항 또는 제40항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제39항 또는 제40항의 화합물, 및 AR 활성의 조절에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 상용 패키지.
- AR 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서, 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물의 용도.
- AR 활성을 조절하기 위한, 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물의 용도.
- 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 표 1 - 계열 3-6에 나열된 바와 같은 화합물, 및 AR 활성의 조절에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 상용 패키지.
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