BR112013026905B1 - Compostos de carboxamida moduladora do receptor de andrógeno e seu uso no tratamento e prevenção de câncer de próstata, bem como composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos - Google Patents

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Harri Salo
Rathna Durga Ramasubramanian
Pranab Kumar Patra
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Terhi Heikkinen
Anniina Vesalainen
Anu Moilanen
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Abstract

carboxamidas moduladoras do receptor de andrógeno. compostos da fórmula (i) ou (ii) em que rx, rz, r9, r10, r14, r14', r15, r15', a e b são como definidos nas reivindicações e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres, são divulgados. os compostos possuem utilidade como moduladores do receptor de andrógeno de tecido-seletivo (sarm) e são particularmente úteis como medicamentos no tratamento de câncer de próstata e outras condições e doenças dependentes do ar onde o antagonismo do ar é desejado.

Description

Campo Técnico
[001]A presente invenção refere-se a compostos terapeuticamente ativos e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos úteis no tratamento de condições e doenças dependentes de receptor nuclear, especialmente receptor de esteroide, e em particular receptor de andrógeno (AR), e às composições farmacêuticas contendo tais compostos. Em particular, a invenção divulga carboxamida não esteroidal e compostos estruturados tendo utilidade como moduladores do receptor de andrógeno de tecido-seletivo (SARM). Os compostos da invenção, que possuem atividade antagonista do AR, são úteis para tratar pacientes que necessitam de terapia com antagonista do receptor de andrógeno. Em particular, antagonistas do AR da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de câncer, particularmente câncer dependente do AR, tal como câncer de próstata, e outras doenças onde o antagonismo do AR é desejado.
Fundamentos da Invenção
[002]Nos últimos anos, houve um crescente interesse no desenvolvimento de moduladores não esteroidais para os receptores de esteroide para o uso terapêutico. Mostrou-se que os ligantes não esteroidais podem obter melhor seletividade do receptor e melhores propriedades físico-químicas, farmacocinéticas e farmacológicas. Para o receptor de andrógeno (AR), antagonistas não esteroidais (anti-andrógenos) são usados clinicamente para neutralizar as ações indesejáveis de andrógenos excessivos.
[003]Andrógenos, funcionando através do AR, são essenciais para a iniciação e progressão de câncer de próstata. Assim, o tratamento de câncer de próstata avançado envolve terapias de ablação do andrógeno, tais como castração cirúrgica ou manipulação hormonal usando agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), anti-andrógenos ou ambos. Embora tais terapias inicialmente levam a regressão da doença, eventualmente todos os pacientes evoluem para um estágio tardio resistente à castração que é imune às terapias atuais. Câncer de próstata resistente à castração (CRPC) está associado com níveis aumentados do AR. Anti- andrógenos de primeira geração, tais como bicalutamida, a qual exibe propriedades agonísticas em células de engenharia para expressar níveis elevados do AR. A expressão do AR aumentada in vitro e in vivo, mostrou-se conferir resistência de linhagens celulares de câncer de próstata à terapia com anti-andrógeno. Para superar os problemas de resistência, os anti-andrógenos de segunda geração que retêm antagonismo em células que expressam excesso do AR podem ter utilidade no tratamento de CRPC.
[004]Antagonistas do receptor de andrógeno não-esteroidais foram descritos, por exemplo, nas Publicações de Patente EP 100172, EP 1790640, US 6.087.509, US 6.673.799, US 7271188, WO 03/057669, WO 2004/099188, WO 2006/133567, WO 2008/124000, WO 2009/028543 e WO 2009/055053.
[005]Os compostos estruturados de carboxamida relacionados foram descritos no WO 2008/062878.
Sumário da Invenção
[006]Descobriu-se que os compostos da fórmula (I) ou (II) são moduladores do receptor de andrógeno potentes (AR), em antagonistas do AR particulares. Compostos da fórmula (I) ou (II) mostraram afinidade notavelmente alta e atividade antagonística forte em receptor de andrógeno. Também em células que superexpressam AR (“células superexpressadoras do AR”), os compostos da invenção possuem antagonismo do AR de alto a total, enquanto exibem apenas agonismo mínimo. Os compostos da invenção também inibem eficazmente a proliferação de linhagem celular de câncer prostático. Além disso, os compostos da invenção têm baixo potencial para interações medicamentosas, alta seletividade a receptor de andrógeno, perfil de segurança favorável e solubilidade em água suficiente.
[007]Os compostos da invenção são, portanto, particularmente úteis como medicamentos no tratamento de câncer de próstata e outras condições e doenças dependentes do AR onde o antagonismo do AR é desejado.
[008]A presente invenção fornece novos compostos estruturados carboxamida da fórmula (I) ou (II)
Figure img0001
em que anel A é qualquer um dos grupos seguintes ou seus tautômeros
Figure img0002
em que RX é halogênio ou CF3; RZ é hidrogênio ou halogênio; R1 é hidróxi alquila C3-7, imidazolila ou -RA-OC(O)-RB; RA é alquila C1-7; RB é alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7 ou carbóxi alquila C1-7; R2 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, metilpirazolila ou pirimidinila; R3 é halogênio ou piridinila; R4 é piridinila; R5 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, ciano, hidróxi alquila C1-7, oxo alquila C1-7, halogênio ou metilpirazolila; R6 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, hidróxi, hidróxi alquila C1-7, ciano alquila C1-7 ou alcoxicarbamoila C1-7 alquila C1-7; R7 é hidróxi alquila C4; R8 é halogênio, alquila C2-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, ciano, carbóxi, oxo alquila C1-7, halo alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7, tetra- hidro-2H-tiiopirano ou -C(O)-NHR20; R9 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, nitro, amino, ciano, oxo, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-7, halo alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7, ciano alquila C1-7, amino alquila C1-7, oxo alquila C1-7, alcóxi C1-7 alquila C1-7, alquilamino C17, hidróxi alquilamino C1-7, alcóxi C1-7 alquilamino C1-7, alquilamino C1-7 alquila C1-7, hidróxi alquilamino C1-7 alquila C1-7, hidróxi-imino alquila C1-7, alcoxicarbamoila C1-7 alquila C1-7, -C(O)R11, -OC(O)R17 , -NH-C(O)R18 -NH-SO2-R19 ou um anel carbocíclico ou heterocíclico 5 a 12 membros opcionalmente substituído, cada grupo ligado ao anel B através de uma ligação ou através de um ligante de alquileno C1-7; R10 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, oxo, hidróxi alquila C1-7, oxo alquila C1-7 ou um anel carbocíclico ou heterocíclico 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; R11 é hidrogênio, hidróxi, alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, halo alquila C1-7, alcóxi C1-7, NR12R13, ou um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído; R12 é hidrogênio, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, alcóxi C1-7, hidróxi alquila C1-7, amino alquila C1-7 ou alquilamino C1-7 alquila C1-7; R13 é hidrogênio ou alquila C1-7; R14 e R15 são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-7; R14’ e R15’ são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-7, ou R14’ e R15’ juntos formam uma ligação; R17 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, alcóxi C1-7, amino alquila C1-7, alquilamino C1-7 ou alquilamino C1-7 alquila C1-7; R18 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, amino alquila C1-7, alquilamino C1-7 ou alquilamino C1-7 alquila C1-7; R19 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7 ou cicloalquila C3-7 alquila C1- 7; R20 é hidrogênio, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7 ou alcóxi C1-7; R21 é ciano alquila C1-7 ou, no caso de RX é CF3, R21 também pode ser hidróxi alquila C1-7; R22 é hidróxi alquila C1-7; R23 é alquila C1-7 ou hidróxi alquila C1-7; R24 é hidróxi, halogênio ou alcóxi C1-7; anel B é qualquer um dos grupos seguintes ou seus tautômeros
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e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; com a condição de que o composto da fórmula (II) não é qualquer um dos compostos seguintes: (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2- il)-1H-pirazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- (piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2- fluoroetil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1H- imidazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-5-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)isoxazol-3-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1- hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida; (S)-5-acetil-N-(2-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propil)isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(2-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-metil-1H- imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1- hidroxietil)-1H-pirazol-5-carboxamida; (R)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-{1-[3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-2-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-{1-[3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-1-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridino-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (piridin-3-il)tiazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- (piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil- 1-(3-oxobutil)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(3- hidróxi-3-metilbutil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- (piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3- fluoroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-indazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,4,6,7- tetra-hidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(6- metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6,7-di- hidro-4H-pirano[3,4-d]isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidroxipropan-2-il)isoxazol-3-carboxamida.
[009]Deve ser entendido que cada anel B (1’) a (45’) acima são substituídos por R9 e R10 como mostrado na fórmula (II).
[0010]Em uma subclasse de compostos da fórmula (I) ou (II) são compostos da fórmula (I’) ou (II’) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Rx, Rz, R9, R10, A e B são como definidos acima.
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[0011]Em uma subclasse de compostos preferidos da fórmula (I) ou (I’) são compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Rx é halogênio, R14 é alquila C1-7, e o anel A é qualquer um de grupos (1), (2), (3), (5), (6), (7) ou (8). Uma outra subclasse de compostos preferidos da fórmula (I) ou (I’) são compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Rx é cloro, R14 é metila, e o anel A é qualquer um de grupos (1), (2), (5), (6) ou (7), R1 é hidróxi alquila C3-7, imidazolil ou carbóxi alquila C1-7 carbonilóxi alquila C1-7, R2 é alquila C1-7, alquenila C2-7 ou metilpirazolila, R5 é alquila C1-7, ciclo-alquila C3-7, hidróxi alquila C1-7 ou metilpirazolila, R6 é alquila C1-7, ciano alquila C1-7 ou hidróxi alquila C1-7 e R8 é alquila C1-7, halogênio, oxo alquila C1-7 ou hidróxi alquila C1-7.
[0012]Em uma subclasse de compostos preferidos da fórmula (II) ou (II’) são compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R14 é alquila C1-7, R14’, R15 e R15’ é hidrogênio, anel B é qualquer um de grupos (1’), (2’), (3’), (4’), (8’), (16’), (17’), (21’), (23’), (24’), (25’), (26’), (29’), (39’), (40’), (42’) ou (43’), R9 é hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, halo alquila C1-7, ciano alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7, oxo alquila C1-7, -NH-SO2-R19 ou um anel heterocíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído, cada grupo R9 ligado a anel B através de uma ligação ou através de um ligante de alquileno C1-7, R10 é hidrogênio, alquila C1-7 ou cicloalquila C3-7, e R19 é alquila C1-7. Anel heterocíclico de 5 a 12 membros particularmente preferido em R9 é anel pirazol, piridina, isoxazol ou imidazol, que é ligado ao anel B através de uma ligação ou através do ligante de alquileno C1-7. Substituintes particularmente preferidos no anel heterocíclico de 5 a 12 membros em R9 são 1 a 3 substituintes selecionados de grupos alquila C1-7, ciclo- alquila C3-7, halogênio ou hidróxi alquila C1-7.
[0013]Ainda outra classe de compostos preferidos são compostos da fórmula (II) ou (II’) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Rz é hidrogênio ou fluoro, R14 é metila, R14’, R15 e R15’ é hidrogênio, anel B é qualquer um de grupos (1’), (2’), (4’), (17’), (21’) ou (25’), R9 é hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, halo alquila C1-7, hidróxi alquila C1-3, ciano alquila C1-7, pirazolila, N-metil pirazolila, piridinila, isoxazolila, imidazolil ou imidazolil metila, e R10 é hidrogênio, alquila C1-7 ou cicloalquila C3-7.
[0014]A presente invenção fornece um outro método para o tratamento ou prevenção de condições dependentes do receptor de andrógeno (AR), compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou (II) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, a condição dependente do AR a ser tratada é câncer, particularmente câncer dependente do AR, tais como câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, alopecia androgenética e acne. De acordo com uma modalidade da invenção, a condição dependente do AR a ser tratada é câncer de próstata resistente à castração (CRPC).
[0015]A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou (II) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis junto com um portador farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
[0016]Os compostos da invenção podem ser preparados através de uma variedade de vias sintéticas de forma análoga aos métodos conhecidos na literatura usando materiais de partida adequados. Por exemplo, os compostos da fórmula (I) ou (II) podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1, em que Rz, R14, R14’, R15, R15’, B, R9, e R10 são como definidos acima e X é um halogênio. A preparação de compostos da fórmula (II) é mostrada nos Esquemas 1 e 2, porém os compostos da fórmula (I) podem ser preparados em maneira análoga seguindo os métodos dos Esquemas 1 e 2. Enantiômeros ou diastereômeros opticamente ativos de compostos da fórmula (I) ou (II) podem ser preparados, por exemplo, usando materiais de partida opticamente ativos adequados. Similarmente, os compostos racêmicos da fórmula (I) ou (II) podem ser preparados usando materiais de partida racêmicos. Alguns compostos incluídos na fórmula (I) ou (II) podem ser obtidos convertendo os grupos funcionais dos outros compostos da fórmula (I) ou (II) obtidos de acordo com o Esquema 1, através das etapas de reação bem conhecidas, tais como oxidação, redução, hidrólise, acilação, alquilação, amidação, aminação e outros.
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[0017]Alternativamente, os compostos da fórmula (I) ou preparados de acordo com o Esquema 2. Rz, R14, R14’, R15, R15’, B, R9, e R10 são como definidos acima e X é um halogênio.
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[0018]O composto de partida [11] do Esquema 2 pode ser adequadamente preparado a partir de 3-cloro-5-fluoroanilina de acordo com o Esquema 3, em que X é um halogênio.
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[0019]Outros materiais de partida dos Esquemas acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos.
[0020]Sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição de ácido com ácidos orgânicos e inorgânicos são bem conhecidos no campo de produtos farmacêuticos. Exemplos não limitantes destes sais incluem cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos e ascorbatos. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis, quando aplicáveis, podem ser preparados por métodos conhecidos usando ácidos farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais no campo de produtos farmacêuticos e que retêm as propriedades farmacológicas da forma livre. Os exemplos não limitantes destes ésteres incluem ésteres de álcoois alifáticos ou aromáticos, por exemplo, ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, isobutílicos, sec-butílicos, terc-butílicos. Ésteres de fosfato e ésteres de carbonato, também estão dentro do escopo da invenção.
[0021]A definição da fórmula (I) ou (II) acima são inclusivas de todos os isótopos e estereoisômeros possíveis dos compostos, incluindo isômeros geométricos, por exemplo, isômeros Z e E (isômeros cis e trans), e isômeros ópticos, por exemplo, diastereômeros e enantiômeros, e todos ésteres pró-fármacos, por exemplo, ésteres de fosfato e ésteres de carbonato. Além disso, a invenção inclui em seu escopo os isômeros individuais e quaisquer misturas dos mesmos, por exemplo, misturas racêmicas.
[0022]Em uma modalidade, o termo “isômero” significa abranger os isômeros ópticos dos compostos da invenção. Será avaliado por habilitados na técnica que os compostos da presente invenção contêm pelo menos um centro quiral. Consequentemente, os compostos da invenção podem existir nas formas opticamente ativas ou racêmicas. Deve ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma opticamente racêmica ou ativa, ou misturas da mesma. Em uma modalidade, os compostos da invenção são os (R)-isômeros puros. Em uma outra modalidade, os compostos da invenção são os (S)-isômeros puros. Em uma outra modalidade, os compostos da invenção são uma mistura dos isômeros (R) e (S). Em uma outra modalidade, os compostos da invenção são uma mistura racêmica compreendendo uma quantidade igual dos isômeros (R) e (S). Os compostos da invenção podem conter dois centros quirais. Em tal caso, de acordo com uma modalidade da invenção, os compostos da invenção são diasterômeros puros. De acordo com outra modalidade da invenção, os compostos da invenção são uma mistura de vários diasterômeros. Os isômeros individuais podem ser obtidos usando as formas isoméricas correspondentes do material de partida ou eles podem ser separados depois da preparação do composto final de acordo com os métodos de separação convencionais. Para a separação de isômeros ópticos, por exemplo, enantiômeros ou diastereômeros, a partir da mistura dos mesmos, os métodos de resolução convencionais, por exemplo, cristalização parcial, podem ser usados.
[0023]Os termos utilizados aqui têm as significações seguintes:
[0024]O termo “halo” ou “halogênio”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a cloro, bromo, flúor ou iodo.
[0025]Os termos “alquila C1-7”, “alquila C2-7” e “alquila C4”, como utilizados aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a uma cadeia de carbono reta ou ramificada saturada tendo 1 a 7 átomos de carbono, 2 a 7 átomos de carbono e 4 átomos de carbono, respectivamente. Os exemplos representativos de alquila C17 incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila e semelhantes.
[0026]O termo “alquenila C2-7”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um radical de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 7 átomos de carbono, em que a cadeia contém pelo menos uma ligação dupla. Os exemplos representativos de alquenila C2-7 incluem, mas não são limitados a, etenila, propenila, butenila e semelhantes.
[0027]O termo “ligante de alquileno C1-7” significa uma cadeia de alquila C1-7 reta ou ramificada saturada que conecta dois grupos entre si. Os exemplos representativos de ligante de alquileno C1-7 são cadeias de metileno (-CH2-) e etileno (-CH2-CH2-).
[0028]O termo “cicloalquila C3-7”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo 3 a 7 carbonos. Os exemplos representativos de cicloalquila C3-7 incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e semelhantes.
[0029]O termo “cicloalquila C3-7 alquila C1-7”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo cicloalquila C3-7, como definido aqui, anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui.
[0030]O termo “hidróxi”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo -OH.
[0031]O termo “ciano”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo -CN.
[0032]O termo “hidróxi alquila C1-7”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo hidróxi, como definido aqui, anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui. Os exemplos representativos de hidróxi alquila C1-7 incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2,2-di-hidroxietila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 1-hidróxi- propila, 1-metil-1-hidroxietila, 1-metil-1-hidróxi-propila e semelhantes.
[0033]O termo “halo alquila C1-7”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a pelo menos um halogênio, como definido aqui, anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui. Os exemplos representativos de halo alquila C1-7 incluem, mas não são limitados a, fluorometila, difluoro-metila, trifluorometila, 2-cloroetila, 3-bromo-propila e semelhantes.
[0034]O termo “ciano alquila C1-7”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo ciano, anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui. Os exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, cianometila, 3-cianopropila e semelhantes.
[0035]O termo “alcóxi C1-7 alquila C1-7”, refere-se a grupo alcóxi C1-7, como definido aqui, anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui.
[0036]O termo “oxo”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a grupo (=O) ligado como um substituinte.
[0037]O termo “carboxila”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo -COOH.
[0038]O termo “carbamoila”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo -(C=O)-NH2.
[0039]O termo “carbamoil alquila C1-7”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a grupo carbamoila anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7.
[0040]O termo “carbóxi alquila C1-7”, como utilizado aqui, refere-se a grupo - COOH anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui.
[0041]O termo “alcoxicarbamoila C1-7 alquila C1-7” como utilizado aqui, refere- se a grupo alquila -C1-7-(C=O)-NH-O- alquila C1-7, em que alquila C1-7 é como definido aqui.
[0042]O termo “amino”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo -NH2.
[0043]O termo “oxo alquila C1-7”, como utilizado aqui, por si só ou como parte de um outro grupo, refere-se um grupo alquila C1-7, como definido aqui, contendo um radical carbonila em qualquer lugar em uma cadeia de alquila. Os exemplos deste incluem acetila, propanoila, iso-propanoila, butanoila, sec-butanoila, terc-butanoila e pentanoila.
[0044]O termo “amino alquila C1-7”, como utilizado aqui, refere-se a pelo menos um grupo amino, como definido aqui, anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui. Os exemplos representativos de amino alquila C1-7 incluem, mas não são limitados a, aminometila, 2-aminoetila, 1- aminoetila, 2,2-di-amino-etila, 3-aminopropila, 2-aminopropila, 4-aminobutila, 1-metil- 1-aminoetila e semelhantes.
[0045]O termo “alquilamino C1-7”, como utilizado aqui, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um ou dois grupo(s) alquila C1-7, como definido aqui, anexo(s) à porção molecular precursora através de um grupo amino, como definido aqui. Os exemplos representativos de alquilamino C1-7 incluem, mas não são limitados a metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e semelhantes.
[0046]O termo “alquilamino C1-7 alquila C1-7”, como utilizado aqui, refere-se a grupo alquil-amino C1-7, como definido aqui, anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui. Os exemplos representativos de alquil-amino C1-7 alquila C1-7 incluem, mas não são limitados a, N,N- dimetilaminometila, N,N-di-etilaminometila, N-metilaminoetila, N-metilaminopropila, N- etil-N-metil-aminometila e semelhantes.
[0047]O termo “hidróxi alquilamino C1-7”, como utilizado aqui, refere-se a pelo menos um grupo hidróxi anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquilamino C1-7, como definido aqui. Os exemplos representativos de alquilamino C17 alquila C1-7 incluem, mas não são limitados a, N-hidroximetilamino, N-etil-N-hidróxi- metil-amino e semelhantes.
[0048]O termo “alcóxi C1-7 alquilamino C1-7”, como utilizado aqui, refere-se a pelo menos um grupo alcóxi C1-7 anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquil-amino C1-7, como definido aqui. Os exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, N-etoximetilamino, N-etil-N-metóxi-metil-amino e semelhantes.
[0049]O termo “hidróxi alquilamino C1-7 alquila C1-7”, como utilizado aqui, refere-se a grupo hidróxi alquilamino C1-7, como definido aqui, anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui. Os exemplos representativos de alquilamino C1-7 alquila C1-7 incluem, mas não são limitados a, N-hidroximetilaminoetila, N-etil-N-hidroximetilaminometila e semelhantes.
[0050]O termo “alcóxi C1-7 alquila C1-7”, como utilizado aqui, refere-se a pelo menos um grupo alcóxi C1-7, como definido aqui, anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui. Os exemplos representativos de alcóxi C1-7 alquila C1-7 incluem, mas não são limitados a metoximetila, etoximetila, 2- metóxi-etila, 2-etoxietila, 3,3-dimetoxipropila, 2,4-dimetoxibutila e semelhantes.
[0051]O termo “imino alquila C1-7”, como utilizado aqui, refere-se a pelo menos um grupo imino (=NH) anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui.
[0052]O termo “hidróxi-imino alquila C1-7”, como utilizado aqui, refere-se ao grupo =N-OH anexo à porção molecular precursora através de um grupo alquila C1-7, como definido aqui.
[0053]O termo “anel heterocíclico de 5 ou 6 membros”, como utilizado aqui, refere-se a um anel saturado, parcialmente saturado ou aromático com 5 ou 6 átomos no anel, dos quais 1 a 3 átomos são heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em N, O e S. Os exemplos representativos de anel heterocíclico de 5 ou 6 membros incluem, mas não são limitados a, anéis pirazolila, piridinila, isoxazolila, imidazolila, furanila, piperazinila, piperidinila e semelhantes.
[0054]O termo “anel carbocíclico de 5 ou 6 membros”, como utilizado aqui, refere-se a um anel saturado, parcialmente saturado ou aromático com 5 ou 6 átomos no anel que consiste em átomos de carbono apenas. Os exemplos representativos de anel carbocíclico de 5 ou 6 membros incluem, mas não são limitados a, anéis fenila e ciclo-hexila e semelhantes.
[0055]O termo “anel heterocíclico de 5 a 12 membros”, como utilizado aqui, refere-se a um anel saturado, parcialmente saturado ou aromático, monocíclico ou bicíclico com 5 a 12 átomos no anel, dos quais 1 a 4 átomos são heteroátomos selecionados de um grupo que consiste em N, O e S. Os exemplos representativos de anel heterocíclico de 5 a 12 membros incluem, mas não são limitados a, anéis pirazolila, piridinila, isoxazolila, imidazolila, furanila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, pirazinila, indazolila, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, isoxazolila e tiazolila e semelhantes.
[0056]O termo “anel carbocíclico de 5 a 12 membros”, como utilizado aqui, refere-se a um anel saturado, parcialmente saturado ou aromático, monocíclico ou bicíclico com 5 a 12 átomos no anel que consiste em átomos de carbono apenas. Os exemplos representativos de anéis carbocíclicos de 5 a 12 membros incluem, mas não são limitados a, anéis fenila e naftila e semelhantes.
[0057]O termo “opcionalmente substituído”, como usado aqui em relação a vários resíduos, refere-se a substituintes halogênio, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, hidróxi, amino, halo alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7, alcóxi C1-7, oxo alquila C1-7, alquilamino C1-7, amino alquila C1-7, metilsulfonila, nitro, ciano ou tiol. Os substituintes preferidos são substituintes halogênio, alquila C1-7, cicloalquila C3-7, hidróxi alquila C1-7, oxo alquila C1-7. Os grupos “opcionalmente substituídos” podem conter 1 a 3, preferivelmente 1 ou 2, o mais preferivelmente 1 dos substituintes mencionados acima.
[0058]Exemplos de compostos preferidos da fórmula (I) ou (II) incluem (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- metil-1H-imidazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2- (2-hidroxipropan-2-il)oxazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6- cianoimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-7-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3- isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5,7- dimetilimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxamida; (S)-5-((1H-Imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-oxo- 5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1,6-di- hidropirrolo[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6- nitroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1- isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1-(2,2- difluoroetil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1-((R)- 2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1’-metil- 1’H-1,4’-bipirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H,2’H- 3,3’-bipirazol-5-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1-((S)- 2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3,3’- bipiridino-6-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-6-(3,3- dimetilureido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-6- (metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1- hidróxi-2-metilpropil)isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1,5- dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5- (isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1H- imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (cloropropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2-(2- propen-2-il)oxazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-N5- ciclopropilisoxazol-3,5-dicarboxamida; (S)-2-Bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2- il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2- metilprop-1-enil)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2-(1- hidroxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2- il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2- ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H- imidazol-2,4-dicarboxamida: Ácido 4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il- carbamoil)-1H-pirazol-5-il)etóxi)-4-oxobutanóico; (S)-5-Cloro-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)- pirazino-2-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((S)-2- hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-1-Butil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1’-metil-1’H-1,4’- bipirazol-3-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((R)-2- hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-2-Bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1H- imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidróxi-2- metilpropil)isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2-cianoetil)-2- metil-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(1-ciano-etil)- 2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2-metilprop- 1-enil)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1H-imidazol- 4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-ciclo-propil- 1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridino-2-carboxamida); N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroxietil)- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-iso-propil-1H- imidazol-4-carboxamida; (S)-2-Butil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-ciclopropil-1- metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-imidazol- 2,4-dicarboxamida; (S)-N-(1-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros exemplos de compostos preferidos da fórmula (I) ou (II) incluem (S)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-((S)- 1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-((R)-1- hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-3-(2- hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(2- hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-N2,N2- dimetil-1H-imidazol-2,4-dicarboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- etoxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1- etoxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- etoxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-carboxamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0059]Os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente em quantidades terapeuticamente eficazes que varia usualmente de cerca de 0,1 a cerca de 5000 mg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 2000 mg, por dia dependendo da idade, peso, grupo étnico, condição do paciente, condição a ser tratada, via de administração e o modulador de andrógeno (AR) usado. Os compostos da invenção podem ser formulados nas formas de dosagem usando os princípios conhecidos na técnica. Podem ser dados a um paciente como tais ou em combinação com excipientes farmacêuticos adequados na forma de tabletes, grânulos, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções. Escolhendo ingredientes adequados para a composição é uma rotina para os habilitados na técnica. É evidente que portadores, solventes, ingredientes formadores de gel, ingredientes formadores de dispersão, antioxidantes, corantes, adoçantes, compostos umectantes e outros ingredientes normalmente usados adequados neste campo de tecnologia também podem ser usados. As composições contendo o composto ativo podem ser dadas enteral ou parenteralmente, a via oral sendo o modo preferido. Os teores do composto ativo na composição são de cerca de 0,5 a 100 %, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 85 %, por peso da composição total.
[0060]Os compostos da invenção podem ser dados ao sujeito como o ingrediente ativo sozinho ou em combinação com outros ingredientes ativos adequados para o tratamento ou prevenção de uma condição dependente do AR, por exemplo, câncer dependente do AR, tal como câncer de próstata, e outras doenças onde o antagonismo do AR é desejado.
[0061]A presente invenção será explicada em mais detalhe pelos exemplos seguintes. Os exemplos são significados apenas para propósitos de ilustração e não limitam o escopo da invenção definido nas reivindicações.
EXEMPLOS:
[0062]Os produtos finais dos exemplos seguintes foram preparados como uma mistura de diastereômeros a menos que de outro modo indicado. Exemplo 1. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- metil-1H-imidazol-5-carboxamida
a) 4-Bromo-2-cloro-3,6-difluoroanilina
[0063]2-Cloro-3,6-difluoroanilina (18,34 mmols, 3 g) foi dissolvida em ACN e esfriada a 0 °C com um banho de gelo. Uma solução de N-bromossuccinimida (18,34 mmols, 3,26 g) dissolvida em ACN foi adicionada usando um funil de gotejamento mantendo a temperatura interna da mistura de reação abaixo de 5 °C. Após a adição, a mistura foi agitada durante 15 min permitindo a temperatura lentamente elevar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com NaHSO3 aq. a 10 %, agitada durante 10 min e evaporada a 1/3 do volume original. O resíduo foi diluído com água e extraído duas vezes com excesso de acetato de etila. Os orgânicos foram secos, filtrados e evaporados. O produto foi purificado com cromatografia instantânea. 4,087 g do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,97 (s, 2H), 7,42 - 7,52 (m, 1H).
b) 2-Cloro-3,6-difluoro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-anilina
[0064]4-Bromo-2-cloro-3,6-difluoroanilina (12,37 mmols, 3 g) e éster pinacólico de ácido 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borônico (12,37 mmols, 3,44 g) foram dissolvidos em DME. Cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,619 mmol, 0,434 g) e carbonato de sódio, solução 2 M (12,37 mmols, 1,311 g) foram adicionados. A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 80 °C durante 4 h e a agitação foi continuada a 50 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído três vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura. Os orgânicos foram secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 1,935 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 1,49 - 1,79 (m, 2H), 1,80 - 1,88 (m, 1H), 1,93 - 2,19 (m, 2H), 2,33 - 2,47 (m, 1H), 3,47 - 3,77 (m, 1H), 3,96 - 4,07 (m, 1H), 5,09 - 5,43 (m, 1H), 6,30 - 6,39 (m, 1H), 7,04 - 7,13 (m, 1H), 7,50 - 7,63 (m, 1H).
c) 5-(3-Cloro-2,5-difluoro-4-iodofenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol
[0065]Iodeto de cobre(I) (7,43 mmols, 1,415 g) e nitrito de terc-butila (10,40 mmols, 1,073 g) foram agitados em ACN. A mistura foi aquecida a 75 °C. 2-Cloro-3,6- di-fluoro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)anilina (6,17 mmols, 1,935 g) dissolvida em ACN foi adicionada às gotas durante 20 min. A mistura resultante foi agitada durante 6 h a 75 °C. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e uma solução de tiossulfato de sódio aquoso foi adicionada. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,716 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,48 - 1,74 (m, 3H), 1,81 - 2,02 (m, 2H), 2,30 - 2,44 (m, 1H), 3,47 - 3,58 (m, 1H), 3,86 - 3,96 (m, 1H), 5,28 (dd, 1H), 6,60 - 6,65 (m, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,69 - 7,72 (m, 1H).
d) 2-Cloro-3,6-difluoro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)- benzonitrila
[0066]5-(3-Cloro-2,5-difluoro-4-iodofenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol (1,686 mmol, 0,716 g) e cianeto de cobre(I) (1,686 mmol, 0,151 g) foram colocados em suspensão em NMP. A mistura resultante foi agitada a 170 °C durante 7 h. A reação foi resfriada vertendo a mistura em solução de amônia a 12 % e agitada durante 20 min. O precipitado formado foi filtrado e lavado com água. 0,276 g do produto do título foi obtido. Identificação após a etapa seguinte devido à solubilidade baixa do produto.
e) 2-Cloro-3,6-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila
[0067]2-Cloro-3,6-difluoro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)- benzo-nitrila (0,853 mmol, 0,276 g) foi agitada em etanol. Solução de HCl/EtOH a 10 % (5 ml) foi lentamente adicionada. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com NaHCO3 e extraída duas vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos, filtrados e evaporados. 0,219 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,86 (bs, 1H), 7,88 - 8,10 (m, 2H), 13,57 (bs, 1H).
f) (S)-4-(1-(2-Aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-3,6-difluorobenzo-nitrila
[0068]2-Cloro-3,6-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila (0,835 mmol, 0,2 g) foi dissolvida em THF sob atmosfera de nitrogênio. (1-Hidroxipropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,835 mmol, 0,146 g) e trifenilfosfina (1,252 mmol, 0,328 g) foram dissolvidos em THF e adicionados à mistura anterior. A mistura resultante foi esfriada a 0 °C. Azodicarboxilato de di-terc-butila (1,252 mmol, 0,288 g) foi adicionado em porções pequenas e agitado sob condições frias durante 10 min. O frasco foi aquecido até a temperatura ambiente e agitado durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol e solução de HCl(g)/EtOH a 10 % (15 ml) foi lentamente adicionada. A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com água. As fases aquosas foram combinadas e o pH foi ajustado a 12 com NaOH 2 M. A fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. 0,167 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,17 (d, 3H), 1,31 (bs, 2H), 3,53 (bs, 1H), 3,88 - 4,04 (m, 1H), 4,09 - 4,26 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H).
g) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)- 2-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
[0069]Ácido 2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (0,202 mmol, 0,026 g) foi dissolvido em DMF (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio. EDCI (0,202 mmol, 0,039 g), DIPEA (0,270 mmol, 0,035 g) e HBTU (0,034 mmol, 0,013 g) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 20 min na temperatura ambiente. (S)-4-(1-(2- Aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-3,6-difluorobenzonitrila (0,135 mmol, 0,04 g) dissolvida em DMF (2 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com água e EtOAc, lavada com Na2CO3 2 M, água e salmoura. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,0324 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,23 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,28 - 4,47 (m, 2H), 4,48 - 4,58 (m, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,83 - 7,96 (m, 1H). Exemplo 2. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2- (2-hidroxipropan-2-il)oxazol-5-carboxamida
a) 2-Cloro-oxazol-4-carboxilato de etila
[0070]2-Amino-oxazol-4-carboxilato de etila (20 g, 128 mmols) foi adicionado a uma solução de cloreto cúprico (32,8 g, 192 mmols) e t-butilnitrito (23 ml, 192 mmols) em ACN (500 ml) a 80 °C e a mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e tratada com HCl concentrado e extraída com EtOAc. O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 10,5 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,36 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 8,47 (s, 1H).
b) 2-(1-Etoxivinil)oxazol-4-carboxilato etila
[0071]2-(1-Etoxivinil)oxazol-4-carboxilato de etila foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 33(a), partindo de 2-cloro-oxazol-4-carboxilato de etila (10,5 g, 59,8 mmols) e tributil(1-etoxivinil)estanano (24 ml, 65,8 mmols). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 10,3 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ ppm 1,23 - 1,46 (m, 6H), 3,94 - 3,99 (m, 2H), 4,36 - 4,42 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
c) 2-Acetiloxazol-4-carboxilato de etila
[0072]2-Acetiloxazol-4-carboxilato de etila foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 33(b), partindo de 2-(1-etoxivinil)oxazol-4- carboxilato de etila (10,3 g, 48,8 mmols). Rendimento de 7,0 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,46 (t, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 8,34 (s, 1H).
d) 2-(2-Hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxilato de etila
[0073]Em um frasco contendo uma solução de 2-acetiloxazol-4-carboxilato de etila (2,0 g, 10,9 mmols) em THF (50 ml), solução 3 M de MeMgI em éter (5,0 ml, 13,11 mmols) foi adicionado a 0 °C. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi resfriada com solução aquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada com cromatografia instantânea. Rendimento de 1,0 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,59 (s, 3H), 1,66 (s, 6H), 2,70 (s, 1H), 4,39 (q, 2H), 8,17 (s, 1H).
e) Ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxílico
[0074]Ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxílico foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(d) partindo de 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol- 4-carboxilato de etila (1,0 g, 5,02 mmols). Rendimento de 500 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,50 (s, 6H), 5,67 (s,1H), 8,67 (s, 1H), 12,98 (s, 1H).
f) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)- 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-5-carboxamida
[0075]Ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxílico (0,514 mmol, 0,088 g) foi dissolvido em DMF (10 ml) sob atmosfera de nitrogênio. EDCI (0,514 mmol, 0,098 g), DIPEA (0,856 mmol, 0,111 g) e HOBt (0,214 mmol, 0,029 g) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 20 min na temperatura ambiente. (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-3,6-difluorobenzonitrila (0,428 mmol, 0,127 g) dissolvida em DMF (5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com água e EtOAc, lavada com Na2CO3 2 M, água e salmoura. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,059 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH- d4): δ 1,26 (d, 3H), 1,61 (s, 6H), 4,34 - 4,46 (m, 2H), 4,54 - 4,63 (m, 1H), 6,78 - 6,82 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,87 - 7,93 (m, 1H), 8,24 (s, 1H). Exemplo 3. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6- cianoimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida
a) 4-Bromo-3-cloro-5-fluoroanilina
[0076]3-Cloro-5-fluoroanilina (2061 mmols, 300 g) foi dissolvida em ACN (3000 ml) e a solução esfriada a 0 °C. NBS (2061 mmols, 367 g) foi adicionada à mistura de reação em porções pequenas mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. A mistura de reação foi agitada entre 10 ± 5 °C durante 3,5 h. NaHSO3 aquoso a 10 % foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para remover os solventes orgânicos. Água e DCM foram adicionados, agitados durante 15 min e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com água. A fase orgânica foi evaporada. 2-Propanol foi adicionado ao resíduo e destilado até que a temperatura do vapor foi de 80 °C. Água foi adicionada e a temperatura foi mantida entre 40 ± 10 °C. A mistura foi esfriada a 5 °C e agitada durante 4 h. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. 440,7 g do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,87 (s, 2H), 6,42 - 6,49 (m, 1H), 6,62 - 6,66 (m, 1H).
b) 4-Amino-2-cloro-6-fluorobenzonitrila
[0077]4-Bromo-3-cloro-5-fluoroanilina (980 mmols, 220 g), cianeto de cobre(I) (980 mmols, 88 g) e NMP (1000 ml) foram adicionados no frasco de reação, aquecidos até 160 °C e agitados durante 3 h para completar a reação. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Água e solução de amônia a 25 % foram adicionadas mantendo a mistura na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite e o precipitado formado foi separado por filtração e fluxado com água. O precipitado filtrado foi seco sob vácuo para fornecer 117,7 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,41 - 6,47 (m, 1H), 6,58 - 6,62 (m, 1H), 6,86 (bs, 2H).
c) 2-Cloro-6-fluoro-4-iodobenzonitrila
[0078]4-Amino-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (293 mmols, 50 g) foi dissolvida em ACN (1550 ml) e água (460 ml). Ácido sulfúrico (879 mmols, 46,9 ml) foi adicionado cuidadosamente. A mistura de reação foi esfriada a 0 °C. Nitrito de sódio (322 mmols, 22,25 g) dissolvido em água (150 ml) foi lentamente adicionado mantendo a temperatura de reação abaixo de 10 °C. Depois disso, iodeto de potássio (586 mmols, 97 g) dissolvido em 150 ml de água foi adicionada lentamente, enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 10 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite na temperatura ambiente. As fases foram separadas e a fase orgânica foi evaporada. Acetato de etila foi adicionado no resíduo de evaporação e lavado três vezes com NaHSO3 aquoso a 10 %. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em DCM. 5 g de carbono ativo foram adicionados e agitados durante 2 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite e lavada com DCM. A fase de DCM foi evaporada e heptanos foram adicionados no resíduo. A mistura foi aquecida a 60 °C e agitada durante 2 h. As camadas de óleo e heptanos foram separadas por decantação. A fase de heptanos foi evaporada e 39,6 g do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,06 - 8,10 (m, 1H), 8,10 - 8,11 (m, 1H).
d) 2-Cloro-6-fluoro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzo-nitrila
[0079]2-Cloro-6-fluoro-4-iodobenzonitrila (291 mmols, 82 g), THF (800 ml) e éster pinacólico de ácido 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borônico (350 mmols, 97 g) foram adicionados em um frasco e agitados. Cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (14,57 mmols, 10,22 g), carbonato de sódio (699 mmols, 74,1 g) e água (350 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C e agitada durante 2 h. Os solventes foram evaporados. Água foi adicionada e a mistura foi deixada agitar durante a noite. EtOAc e água foram adicionados e os precipitados insolúveis foram removidos por filtração. A fase orgânica foi separada a partir do filtrado e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc. Os orgânicos combinados foram evaporados e o resíduo foi combinado com sólido previamente filtrado. Os sólidos coletados foram colocados em suspensão em EtOH e água. A mistura foi aquecida até o ponto de ebulição, deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante uma hora na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada a 0 °C e agitada durante outra hora. O precipitado foi lavado com uma quantidade pequena de água/EtOH esfriados 1:1. Os sólidos filtrados foram secos sob vácuo. 91,2 g do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,50 - 1,70 (m, 3H), 1,79 - 1,89 (m, 1H), 1,92 - 2,03 (m, 1H), 2,30 - 2,44 (m, 1H), 3,56 - 3,67 (m, 1H), 3,93 - 4,02 (m, 1H), 5,36 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,80 - 7,83 (m, 1H).
e) Cloridreto de 2-cloro-6-fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila
[0080]2-Cloro-6-fluoro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzo- nitrila (298 mmols, 91 g) e HCl/EtOH a 10 % (339 ml) foram misturados em um frasco sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 5 h durante as quais 113 ml de HCl/EtOH a 10 % foram adicionados. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Na manhã seguinte, 40 ml de HCl/EtOH a 10 % foram adicionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante 3,5 h, esfriada a 0 °C e agitada durante uma hora. O precipitado foi removido por filtração e seco sob vácuo. A metade dos solventes no filtrado foi evaporada e a mistura remanescente foi agitada a 0 °C durante 3 h. Os precipitados foram novamente removidos por filtração e secos sob vácuo. Os sólidos coletados foram combinados para fornecer 51,8 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,06 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,03 - 8,07 (m, 1H).
f) 2-Cloro-6-fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila
[0081]Cloridreto de 2-cloro-6-fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila (201 mmols, 51,8 g) foi dissolvido em THF (510 ml). Hidróxido de sódio 50 % (401 mmols, 32,1 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Quase todos os solventes foram evaporados e água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração, o sólido foi fluxado duas vezes com água. O sólido foi seco sob vácuo. 35,8 g do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,05 (d, 1H), 7,88 - 7,97 (m, 2H), 8,02 - 8,07 (m, 1H), 13,37 (bs, 1H).
g) (S)-4-(1-(2-Aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila
[0082](1-Hidroxipropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butila (259 mmols, 45,4 g) e tri-fenilfosfina (259 mmols, 68,0 g) foram misturados em EtOAc seco (380 ml) sob atmosfera de nitrogênio. 2-Cloro-6-fluoro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila (130 mmols, 35,9 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 10 min. DIAD (259 mmols, 52,4 g) foi adicionado lentamente, enquanto mantendo a temperatura entre 15 a 25 °C com um banho de gelo. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 4 h. Água e HCl concentrado (1296 mmols, 106 ml) foram adicionados à mistura e agitados durante 6 dias durante os quais mais HCl (107 ml em total) foi adicionado. Água e DCM foram adicionados e a mistura foi agitada durante um tempo antes de separar as fases. A fase orgânica foi extraída duas vezes com água. As fases aquosas foram combinadas e lavadas duas vezes com DCM. DCM foi adicionado à fase aquosa e o pH da fase aquosa foi ajustado a 12,5 com NaOH a 50 %. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com DCM. As fases de DCM foram combinadas e lavadas uma vez com água. A fase de DCM separada foi evaporada e seca sob vácuo. 24,0 g do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,96 (d, 3H), 1,18 (bs, 2H), 3,19 - 3,29 (m, 1H), 3,97 - 4,08 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,85 - 7,92 (m, 2H), 7,98 - 8,02 (m, 1H).
h) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6- cianoimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida ORM - 19702
[0083]Ácido 6-cianoimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxílico (0,770 mmol, 0,144 g), HOBt (0,770 mmol, 0,104 g) e DIPEA (1,539 mmol, 0,199 g) foram dissolvidos em DCM (5 ml) e DMF (1 ml). EDCI (0,770 mmol, 0,148 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 10 min na temperatura ambiente. (S)-4-(1-(2- Aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (0,592 mmol, 0,22 g) dissolvida em quantidade pequena de DCM foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM, lavada com Na2CO3 1M e água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por trituração de ACN. 0,054 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (d, 3H), 4,31 - 4,45 (m, 2H), 4,46 - 4,57 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 1H), 7,86 - 7,92 (m, 2H), 7,93 - 7,96 (m, 1H), 8,35 - 8,37 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,34 - 9,37 (m, 1H). Exemplo 4. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-7-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxamida
a) 7-Oxo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilato de etila
[0084]2-Amino-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (6,45 mmols, 1 g) e trietil- amina (10,04 mmols, 1,016 g) foram colocados em suspensão em ACN seca (30 ml) e esfriados a 0 °C. Cloreto de acriloila (9,67 mmols, 0,875 g) dissolvido em ACN seca (4 ml) foi adicionado às gotas. A mistura resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e subsequentemente aquecida a 50 °C durante 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia instantânea. 0,358 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,37 (q, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,78 (bs, 1H).
b) Ácido 7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico
[0085]7-Oxo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxilato de etila (1,711 mmol, 0,358 g) foi dissolvido em etanol (5 ml) e esfriado a 0 °C. Solução 1N de NaOH (5 ml) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 1,5 h. Etanol foi evaporado, o resíduo diluído com éter terc-butil metílico e acidificado com solução de HCl 2 N sob condições frias. A mistura foi agitada durante a noite. DCM e água foram adicionados e o precipitado foi filtrado. As fases no filtrado foram separadas e a fase aquosa foi evaporada. O resíduo de água e precipitado foram combinados. 0,592 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,73 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 7,58 (s, 1H), 11,09 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-7- oxo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxamida
[0086]Ácido 7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxílico (1,513 mmol, 0,274 g) foi dissolvido em DMF (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio. EDCI (1,891 mmol, 0,362 g), DIPEA (3,78 mmols, 0,489 g) e HOBt (1,891 mmol, 0,255 g) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 20 min na temperatura ambiente. (S)-4-(1-(2-Amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,260 mmol, 0,351 g) dissolvida em DMF (5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com água e EtOAc, lavada com Na2CO3 2 M, água e salmoura. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,0089 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,28 (d, 3H), 2,89 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,33 - 4,39 (m, 2H), 4,54 - 4,65 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,72 - 7,75 (m, 1H), 7,83 (d, 1H). Exemplo 5. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3- isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
a) 3-Isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila
[0087](E)-N’-Hidróxi-isobutirimidamida (27,6 mmols, 2,82 g) foi dissolvida em piridina (10 ml) e esfriada a 0 °C. Cloreto de etil oxalila (35,9 mmols, 4,90 g) foi adicionado às gotas à mistura anterior e agitado durante 10 min a 0 °C, aquecido até a temperatura ambiente e mais tarde aquecido a 70 °C durante 1,5 h. A mistura foi vertida em água gelada. O resíduo foi extraído duas vezes com éter t-butil metílico e água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 1,919 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,39 (d, 6H), 1,47 (t, 3H), 3,14 - 3,28 (m, 1H), 4,54 (q, 2H).
b) Ácido 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico
[0088]3-Isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato a etila (10,42 mmols, 1,919 g) foi dissolvido em EtOH (20 ml). Pelotas de hidróxido de sódio (12,50 mmols, 0,500 g) foram dissolvidos em água fria (10 ml) e solução lentamente adicionada. A solução resultante foi aquecida a 60 °C durante 1,5 h. EtOH foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com éter terc-butil metílico. A mistura foi acidificada sob condições frias adicionando solução de HCl 2 N. A mistura foi agitada durante a noite e lavada com DCM. Fase aquosa foi evaporada precipitando o produto. 1,673 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 1,33 (d, 6H), 3,10 - 3,25 (m, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3- isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0089]Ácido 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (1,281 mmol, 0,2 g) foi dissolvido em DMF (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio. EDCI (1,601 mmol, 0,307 g), DIPEA (3,20 mmols, 0,414 g) e HOBt (1,601 mmol, 0,216 g) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 20 min na temperatura ambiente. (S)-4-(1-(2- Aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,067 mmol, 0,298 g) dissolvida em DMF (5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com água e EtOAc, lavada com Na2CO3 2 M, água e salmoura. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,0056 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,25 (d, 3H), 1,38 (d, 6H), 3,11 - 3,26 (m, 1H), 4,26 - 4,35 (m, 1H), 4,41 - 4,50 (m, 1H), 4,55 - 4,67 (m, 1H), 6,65 - 6,69 (m, 1H), 7,54 - 7,57 (m, 1H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,74 - 7,77 (m, 1H), 8,39 (d, 1H). Exemplo 6. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5,7- dimetilimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxamida
a) 5,7-Dimetilimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxilato de etila
[0090]4-Amino-2,6-dimetilpirimidina (16,24 mmols, 2 g) foi misturada com etanol (30 ml) e bem agitada. Bromopiruvato de etila (20,30 mmols, 3,96 g) foi adicionado em porções pequenas. A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 5,5 h e agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado, DCM foi adicionado e lavado com Na2HCO3. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e trituração de EtOAc/heptano, respectivamente. 0,287 g do produto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,33 (t, 3H), 2,42 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
b) Ácido 5,7-dimetilimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxílico
[0091]5,7-Dimetilimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxilato de etila (1,268 mmol, 0,278 g) foi dissolvido em etanol (10 ml) e esfriado a 0 °C. Solução de NaOH 2 M foi adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e durante uma hora na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e água adicionada ao resíduo. A fase aquosa foi preparada ácida com HCl 1 M e extraída três vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. 0,292 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,46 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5,7- dimetilimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxamida
[0092]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 5,7-dimetil-imidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxílico (0,753 mmol, 0,144 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro- benzonitrila (0,538 mmol, 0,2 g). DMF (6 ml) foi usada como um solvente e HBTU (0,054 mmol, 0,020 g) foi usado em vez de HOBt. O produto bruto foi purificado por trituração de ACN. 0,045 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (d, 3H), 2,53 - 2,56 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 4,30 (dd, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,60 - 4,72 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 8,00 - 8,06 (m, 1H), 8,27 (d, 1H). Exemplo 7. (S)-5-((1H-Imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida
a) Ácido 5-(bromometil)isoxazol-3-carboxílico
[0093]5-(Bromometil)isoxazol-3-carboxilato de etila (4,27 mmols, 1 g) e hidróxido de lítio (10,68 mmols, 0,256 g) foram dissolvidos em THF (6,5 ml) e água (6,5 ml). A mistura resultante foi agitada durante 30 min na temperatura ambiente. O pH foi ajustado a 4 com HCl 1 M e diluído com água. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. 0,543 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,88 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 14,09 (bs, 1H).
b) (S)-5-(Bromometil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida
[0094]Ácido 5-(bromometil)isoxazol-3-carboxílico (0,718 mmol, 0,148 g) foi dissolvido em DCM (5 ml) e THF (1 ml). 1,3-Diciclo-hexilcarbodi-imida (0,718 mmol, 0,148 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente. O precipitado formado foi filtrado e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (0,359 mmol, 0,1 g), trietilamina (0,359 mmol, 0,036 g) e DCM seco (5 ml) foram adicionados ao filtrado. O filtrado foi agitado na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante dois dias durante os quais mais 1,3-diciclo- hexilcarbo-di-imida (0,148 g), trietilamina (0,050 ml) e ácido 5-(bromometil)isoxazol-3- carboxílico (0,1 g) foram adicionados. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado com cromatografia instantânea. 0,064 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,25 (d, 3H), 4,00 - 4,09 (m, 2H), 4,23 - 4,31 (m, 1H), 4,41 - 4,48 (m, 1H), 4,53 - 4,63 (m, 1H), 6,60 - 6,66 (m, 1H), 6,74 - 6,78 (m, 1H), 7,48 - 7,53 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 - 7,88 (m, 2H).
c) (S)-5-((1H-Imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluoro-fenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida
[0095](S)-5-(Bromometil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida (0,137 mmol, 0,064 g) foi colocada em suspensão em DMF (5 ml). Imidazol (2,74 mmols, 0,187 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1,5 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada quatro vezes com água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,017 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (d, 3H), 4,31 (d, 2H), 4,37 - 4,50 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,22 - 7,24 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,81 (d, 1H). Exemplo 8: (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan- 2-il)-5-oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxamida
a) 5-Oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxilato de etila
[0096]Bromopiruvato de etila (18,00 mmols, 3,51 g) foi dissolvido em etanol (50 ml). Citosina (18,00 mmols, 2 g) foi adicionada e a mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 5,5 h. A mistura foi evaporada e DCM foi adicionado. O precipitado foi filtrado e lavado com água. O filtrado foi lavado com NaHCO3, água e evaporada. O resíduo da evaporação e o precipitado previamente filtrado foram purificados por cromatografia instantânea e trituração de água, respectivamente. 0,526 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,31 (t, 3H), 4,29 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 11,77 (bs, 1H).
b) Ácido 5-oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxílico
[0097]5-Oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxilato de etila (2,510 mmols, 0,52 g) foi colocado em suspensão em etanol (20 ml). Carbonato de césio (5,02 mmols, 1,635 g) dissolvido em água (4 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 3,5 h depois de que a mistura foi submetida ao refluxo durante 8 h. O etanol foi evaporado, e o resíduo foi diluído com água. O pH foi ajustado a 4 com HCl 1 M e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por trituração de DMF. 0,137 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,17 - 7,31 (m, 2H), 7,86 - 7,99 (m, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5- oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxamida
[0098]Ácido 5-oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxílico (0,323 mmol, 0,058 g), HBTU (0,027 mmol, 10,21 mg), DIPEA (0,323 mmol, 0,042 g) e EDCI (0,323 mmol, 0,062 g) foram colocados em suspensão em DMF (2 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 10 min. (S)-4-(1-(2- Aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (0,269 mmol, 0,1 g) dissolvida em DMF (2 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante 17 h na temperatura ambiente. Neste ponto, mais materiais de partida foram adicionados de modo que a quantidade de cada material de partida foi elevada pela metade da quantidade original. A quantidade de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro- 6-fluorobenzonitrila não foi alterada. A reação foi continuada durante outras 22 h depois de que a temperatura foi elevada à 80 °C durante 4,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 1 M, salmoura e água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,006 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 1,25 (d, 3H), 4,30 - 4,37 (m, 1H), 4,42 - 4,49 (m, 1H), 4,54 - 4,65 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 2H), 8,26 (s, 1H). Exemplo 9. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1,6-di- hidropirrolo[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
a) 1,6-Di-hidropirrolo[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de etila
[0099]3-Aminopirazol (1,203 mmol, 0,1 g), bromopiruvato de etila (1,504 mmol, 0,293 g) e metanol foram adicionados em um frasco e submetido ao refluxo durante 1,5 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com Na2HCO3. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. 0,238 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (t, 3H), 4,26 (q, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,68 (s, 1H).
b) Ácido 1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
[00100]1,6-Di-hidropirrolo[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de etila (1,328 mmol, 0,238 g) foi dissolvido em etanol (10 ml). Carbonato de césio (2,66 mmols, 0,866 g) dissolvido em água (2 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante um dia depois de que mais carbonato de césio (2,66 mmols, 0,866 g) dissolvido em água (2 ml) foi adicionado. A temperatura foi elevada à 80 °C durante 7 h. Etanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com água. O pH foi ajustado a 4 com HCl 2 M e extraído três vezes com EtOAc e lavado com água. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. 0,041 g do composto do título foi obtido. LC-MS [M + 1]: 152.
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1,6- di-hidropirrolo[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
[00101]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h), partindo de ácido 1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (0,280 mmol, 0,042 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro-benzo-nitrila (0,215 mmol, 0,080 g). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,0164 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 1,29 (d, 3H), 4,27 - 4,34 (m, 1H), 4,36 - 4,43 (m, 1H), 4,50 - 4,60 (m, 1H), 6,75 - 6,79 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 - 7,82 (m, 1H). Exemplo 10. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxamida
[00102]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico (1,041 mmol, 0,175 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,041 mmol, 0,290 g). DMF (10 ml) foi usada como o solvente e o tempo de reação foi de 2 dias. O processamento foi feito diluindo a mistura de reação com água e acetato de etila e lavando-se com Na2CO3 2 M, água e salmoura. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,186 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH- d4): δ 1,24 (d, 3H), 4,32 - 4,39 (m, 1H), 4,40 - 4,47 (m, 1H), 4,53 - 4,61 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,77 - 7,81 (m, 1H), 7,89 - 7,91 (m, 1H), 8,10 (s, 1H). Exemplo 11. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6- nitroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida
[00103]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 6-nitroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxílico (0,551 mmol, 0,114 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzo-nitrila (0,459 mmol, 0,128 g). DMF (4 ml) foi usada como o solvente e HBTU (0,046 mmol, 0,017 g) foi usado em vez de HOBt. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,0405 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH- d4): δ 1,37 (d, 3H), 4,30 - 4,37 (m, 1H), 4,38 - 4,46 (m, 1H), 4,59 - 4,72 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,15 - 8,21 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 10,40 - 10,44 (m, 1H). Exemplo 12. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida
[00104]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxílico (2,58 mmols, 428 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro- benzo-nitrila (1,717 mmol, 479 mg). DMF (10 ml) foi usada como o solvente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água. A fase orgânica foi evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 515 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,07 (d, 3H), 1,78 - 1,94 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,24 - 4,31 (m, 1H), 4,33 - 4,46 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,90 - 7,95 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,08 (d, 1H). Exemplo 13. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1- isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 1-Isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
[00105]2-Metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (0,649 mmol, 100 mg) e KOH (0,973 mmol, 54,6 mg) foram dissolvidos em DMF (2 ml) sob atmosfera de nitrogênio. 2-Iodopropano(isopropiliodeto), estabilizado em cobre (+98 %, 0,973 mmol, 165 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Solução de NH4Cl foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 83 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (t, 3H), 1,36 (d, 6H), 2,32 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,31 - 4,43 (m, 1H), 7,87 (s, 1H).
b) Ácido 1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
[00106]1-Isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (0,423 mmol, 83 mg) foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e THF (4 ml). NaOH 2 M (2,115 mmols, 1,057 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O pH da mistura de reação foi ajustado a cerca de 5 com HCl 1 M e a mistura foi evaporada. Etanol foi adicionado e o sal foi removido por filtração. O sal foi fluxado poucas vezes com etanol. 51 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,38 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 4,35 - 4,49 (m, 1H), 7,97 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00107]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) usando ácido 1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (0,303 mmol, 51 mg), (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (0,253 mmol, 70,4 mg) e apenas uma quantidade catalítica de HOBt (0,025 mmol, 3,41 mg). DMF (2 ml) foi usada como o solvente na reação. O processamento foi feito adicionando água à mistura de reação e extraindo-se três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. 86 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (d, 3H), 1,34 (d, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,23 - 4,47 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,90 - 7,96 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,04 (d, 1H). Exemplo 14. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
a) 5-(2-Hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila
[00108]Trifluorometanossulfonato de zinco (2,378 mmols, 0,864 g), 2-metil-3- butin-2-ol (11,89 mmols, 1 g) e trietilamina (17,83 mmols, 1,804 g) foram adicionados em um frasco sob atmosfera de nitrogênio. Diazoacetato de etila (14,27 mmols, 1,628 g) foi adicionado lentamente e a temperatura foi cuidadosamente elevada à 100 °C e agitada durante 8 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com DCM. As fases de DCM combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,658 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (t, 3H), 1,45 (s, 6H), 4,24 (q, 2H), 5,34 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 13,22 (bs, 1H).
b) Ácido 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico
[00109]5-(2-Hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (1,609 mmol, 0,319 g) foi dissolvido em etanol (1 ml) e THF (4 ml). NaOH 2 M (8,05 mmols, 4,02 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuidadosamente neutralizada com HCl e evaporada. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade pequena de etanol e os sais foram removidos por filtração. O filtrado foi evaporado. 0,227 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,39 (s, 6H), 4,72 (bs, 1H), 6,24 (s, 1H), 12,20 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
[00110]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) usando ácido 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (0,646 mmol, 110 mg) e (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzo-nitrila (0,539 mmol, 150 mg) e apenas uma quantidade catalítica de HOBt (0,054 mmol, 7,28 mg). DMF foi usada como o solvente. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 45,4 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (d, 3H), 1,43 (s, 6H), 4,17 - 4,55 (m, 3H), 5,27 (bs, 1H), 6,37 (bs, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,08 (bs, 1H), 12,94 (bs, 1H). Exemplo 15. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1-(2,2- difluoroetil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 1-(2,2-Difluoroetil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
[00111]2-Metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (1,622 mmol, 250 mg) e KOH (2,432 mmols, 136 mg) foram colocados em suspensão em DMF (2 ml). 1,1- Difluoro-2-iodoetano (4,86 mmols, 934 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Durante a agitação adicional, 0,3 ml de 1,1-difluoro-2-iodoetano foi adicionado para completar a reação. Solução aquosa de NH4Cl foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,3 g do composto do título foi obtido. Dois isômeros foram obtidos na reação e separados nas etapas posteriores. Isômero 1: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,45 - 4,58 (m, 2H), 6,23 - 6,53 (m, 1H), 7,80 (s, 1H). Isômero 2: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,70 - 4,83 (m, 2H), 6,18 - 6,49 (m, 1H), 7,59 (s, 1H).
b) Ácido 1-(2,2-difluoroetil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
[00112]1-(2,2-Difluoroetil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (1,375 mmol, 300 mg) foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e THF (4 ml). NaOH 2 M (4,12 mmols, 2,062 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 2,5 h na temperatura ambiente. O pH da mistura foi ajustado a cerca de 6 com HCl 5 M e os solventes foram evaporados. Etanol foi adicionado e filtrado. O filtrado foi evaporado. 176 mg do composto do título foram obtidos. Os dois isômeros formados na reação anterior ainda estavam presentes. Isômero 1: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,25 (s, 3H), 4,67 - 4,80 (m, 2H), 6,09 - 6,44 (m, 1H), 6,94 (s, 1H). Isômero 2: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,27 (s, 3H), 4,32 - 4,44 (m, 2H), 6,17 - 6,47 (m, 1H), 7,15 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- (2,2-difluoroetil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00113]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) usando ácido 1-(2,2-difluoro-etil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (0,926 mmol, 176 mg), (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzo- nitrila (0,617 mmol, 172 mg) e apenas uma quantidade catalítica de HOBt (0,062 mmol, 8,34 mg). DMF foi usada como o solvente. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 15,5 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,07 (d, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,23 - 4,55 (m, 5H), 6,19 - 6,51 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,90 - 7,95 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,12 (d, 1H). Exemplo 16. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1-((R)- 2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 1-(2-Hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de (R)-etila
[00114]2-Metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (3,24 mmols, 500 mg) e carbonato de potássio (32,4 mmols, 4482 mg) foram dissolvidos em DMF (10 ml). Óxido de (R)-(+)-propileno (48,6 mmols, 3,41 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 5,5 h. Mais óxido de (R)-(+)-propileno (1,5 ml) foi adicionado e o aquecimento continuado durante outra hora. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. 525 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,68 - 4,00 (m, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,95 (d, 1H), 7,73 (s, 1H).
b) Ácido (R)-1-(2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
[00115]1-(2-Hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de (R)-etila (2,474 mmols, 525 mg) foi dissolvido em metanol (1 ml) e THF (8 ml). NaOH 2 M (7,42 mmols, 3,71 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O pH da mistura foi ajustado a cerca de 5 com HCl 1 M e os solventes foram evaporados. Etanol foi adicionado e os sais foram removidos por filtração. O filtrado foi evaporado. 393 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,03 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,71 - 3,80 (m, 1H), 3,81 - 3,97 (m, 2H), 4,95 (bs), 7,67 (s, 1H).
c) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- ((R)-2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00116]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido (R)-1-(2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4- carboxílico (1,059 mmol, 195 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (0,882 mmol, 246 mg) e usando DMF seca (2 ml) como o solvente. Depois que a reação foi acabada, DCM foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 177,8 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,00 - 1,10 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,69 - 3,90 (m, 3H), 4,22 - 4,48 (m, 3H), 4,91 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,91 - 7,96 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,06 (d, 1H). Exemplo 17. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1’-metil- 1’H-1,4’-bipirazol-3-carboxamida
a) 1’-Metil-1’H-1,4’-bipirazol-3-carboxilato de metila
[00117]Em uma solução de 1H-pirazol-3-carboxilato de metila (10 g, 79,3 mmols) em DMF (80 ml), óxido cuproso (0,567 g, 3,96 mmols), salicilaldoxima (1,08 g, 7,93 mmols), Cs2CO3 (64,4 g, 198,4 mmols) e 1-metil-4-iodo pirazol (16,5 g, 79,9 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada a 110 °C durante 48 h. A mistura de reação foi resfriada com solução saturada de NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea. Rendimento de 2,9 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,29 (d, 2H). LC-MS: [M + H] = 207.
b) Ácido 1’-metil-1’H-1,4’-bipirazol-3-carboxílico
[00118]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 33(c) partindo de 1’-metil-1’H-1,4’-bipirazol-3-carboxilato de metila (2,9 g, 13,5 mmols). Rendimento de 1,4 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 3,88 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 12,8 (bs, 1H). LC-MS: [M + 1] = 193,19.
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1’- metil-1’H-1,4’-bipirazol-3-carboxamida
[00119]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 1’-metil-1’H-[1,4’-bipirazol]-3-carboxílico (0,861 mmol, 165 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzo-nitrila (0,718 mmol, 200 mg) e usando DMF (2 ml) como o solvente. DCM foi adicionado e a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. O produto purificado foi dissolvido em DCM e lavado três vezes com NaHCO3 1 M. Os orgânicos combinados foram evaporados. 134 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (d, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,28 - 4,42 (m, 2H), 4,42 - 4,52 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,81 - 7,88 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 8,13 - 8,17 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Exemplo 18. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H,2’H- 3,3’-bipirazol-5-carboxamida
a) 1H,2’H-3,3’-Bipirazol-5-carboxilato de etila
[00120]Pedaços de sódio (0,26 g) foram lentamente adicionados ao etanol (12 ml) com agitação até que todo o sódio tivesse sido dissolvido. 1-(1H-Pirazol-5- il)etanona (8,61 mmols, 0,948 g) e oxalato de dietila (8,61 mmols, 1,258 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 75 °C durante 3 h depois que a agitação continuou na temperatura ambiente durante a noite. Cloridreto de hidrazina (8,61 mmols, 0,590 g) dissolvido em água (6 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi novamente aquecida a 75 °C durante 3 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e neutralizada adicionando NaOH 2 M. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,404 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH- d4): δ 1,39 (t, 3H), 4,38 (q, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,10 (bs, 1H), 7,70 (bs, 1H).
b) Ácido 1H,2’H-3,3’-bipirazol-5-carboxílico
[00121]1H,2’H-3,3’-Bipirazol-5-carboxilato de etila (1,959 mmol, 0,404 g) foi dissolvido em etanol (5 ml) e esfriado em um banho de gelo. Solução de NaOH 1 M (1,959 mmol, 4 ml) foi lentamente adicionada. A solução foi aquecida a 60 °C durante 1 h. Etanol foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com éter terc-butil metílico. A solução foi novamente esfriada com um banho de gelo e acidificada com solução de HCl 2 N. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água e DCM foram adicionados e as fases foram separadas. Ambas as fases foram evaporadas e combinadas. 0,551 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,70 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,77 (d, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)- 1H,2’H-3,3’-bipirazol-5-carboxamida
[00122]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 1H,2’H-3,3’-bipirazol-5-carboxílico (2,245 mmols, 0,4 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,871 mmol, 0,521 g) e usando DMF (10 ml) como o solvente. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com Na2CO3 2 M, água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 0,1277 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (d, 3H), 4,27 - 4,56 (m, 3H), 6,64 (bs, 1H), 6,84 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,77 (bs, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 2H), 7,93 - 7,6 (m, 1H), 8,07 (br. s, 1H), 12,57 - 13,78 (m, 2H). Exemplo 19. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1-((S)- 2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 1-(2-Hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de (S)-etila
[00123]2-Metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (1,622 mmol, 250 mg) e carbonato de potássio (16,22 mmols, 2241 mg) foram dissolvidos em DMF seca (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio. (S)-2-metiloxirano (24,32 mmols, 1,723 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C e agitada durante 5,5 h. Mais (S)-2-metil- oxirano (1 ml) foi adicionado e a agitação continuada a 60 °C durante uma hora adicional. O solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 139 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,71 - 3,89 (m, 4H), 4,18 (q, 2H), 7,73 (s, 1H).
b) Ácido (S)-1-(2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
[00124]1-(2-Hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de (S)-etila (0,655 mmol, 139 mg) foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e THF (4 ml). NaOH 2 M (1,965 mmol, 0,982 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi acidificada (pH~5) com HCl 1 M e evaporada. Etanol foi adicionado e os sais foram removidos por filtração. O filtrado foi evaporado. 112 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,70 - 3,91 (m, 4H), 7,59 (s, 1H).
b) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- ((S)-2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00125]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido (S)-1-(2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4- carboxílico (0,608 mmol, 112 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (0,507 mmol, 141 mg) usando DMF (2 ml) como o solvente. Após a reação ter sido resfriada, DCM foi adicionado e a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. O produto purificado foi dissolvido em uma mistura de MeOH/DCM e lavado duas vezes com NaHCO3 1 M. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto foi purificado ainda por trituração de éter dietílico, filtrado e seco com vácuo. 31 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,01 - 1,08 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,68 - 3,91 (m, 3H), 4,22 - 4,48 (m, 3H), 4,91 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,06 (d, 1H). Exemplo 20. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3,3’- bipiridino-6-carboxamida
a) 5-Bromopicolinato de terc-butila
[00126]Ácido 5-bromopicolínico (5 g, 24,8 mmols) foi dissolvido em t-BuOH (100 ml). À solução, DMAP (0,303 g, 2,47 mmols), (Boc)2O (8,1 g, 37,12 mmols) foram adicionados e agitados a 50 °C durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada. Rendimento de 3,6 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,55 (s, 9H), 7,92 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H).
b) 3,3’-Bipiridino-6-carboxilato de terc-butila
[00127]Em uma solução de 5-bromopicolinato de terc-butila (3,5 g, 13,56 mmols) em DMF (40 ml) Pd(OAc)2 (0,152 g, 0,68 mmol), dppf (0,753 g, 1,37 mmol), CuCl (1,4 g, 13,57 mmols), Cs2CO3 (8,9 g, 27,13 mmols) e ácido piridin-3-il borônico (3,4 g, 27,13 mmols) foram adicionados sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante a noite e diluída com H2O. A mistura foi filtrada através de um leito de celite, e o filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada. Rendimento de 1,75 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,67 (s, 9H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,97 (d, 1H).
c) Ácido 3,3’-bipiridino-6-carboxílico
[00128]Uma solução de 3,3’-bipiridino-6-carboxilato de terc-butila (3,2 g, 12,5 mmols) em HCl 4 M em dioxano (100 ml) foi agitada a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada completamente sob pressão reduzida e triturada duas vezes a partir de éter dietílico. Rendimento de 3,2 g. RMN de 1H (400 MHz; D2O): δ 8,23 - 8,27 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,26 (s, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3,3’- bipiridino-6-carboxamida
[00129]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 3,3’-bipiridino-6-carboxílico (0,861 mmol, 172 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (0,718 mmol, 200 mg) usando DMF (2 ml) como o solvente. Após a reação ter sido resfriada, DCM foi adicionado e a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea e trituração a partir de metanol, respectivamente. 75 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, 3H), 4,35 - 4,59 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,55 - 7,62 (m, 1H), 7,87 - 7,93 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,06 - 8,10 (m, 1H), 8,19 - 8,25 (m, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,99 - 9,05 (m, 2H), 9,13 (d, 1H). Exemplo 21. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-6-(3,3- dimetilureido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida
a) 6-(3,3-Dimetilureido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etila
[00130]6-Aminoimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etila (0,975 mmol, 0,2 g) foi dissolvido em THF (10 ml). Trietilamina (2,92 mmols, 0,296 g) foi adicionada e a mistura de reação foi esfriada a 0 °C. Cloreto de dimetilcarbamila (1,462 mmol, 0,135 ml) foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação. Mais cloreto de dimetilcarbamila (1,462 mmol, 0,135 ml) foi adicionado e a agitação continuada durante outra hora. O solvente foi evaporado, DCM foi adicionado e a mistura resultante foi lavada com solução de NaHCO3 e água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,066 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,31 (t, 3H), 2,95 (s, 6H), 4,29 (q, 2H), 7,39 - 7,44 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,89 - 8,93 (m, 1H).
b) Ácido 6-(3,3-dimetilureido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxílico
[00131]6-(3,3-Dimetilureido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etila (0,239 mmol, 0,066 g) foi dissolvido em etanol (5 ml). A solução foi esfriada a 0 °C e solução de NaOH 2 M (0,478 mmol, 0,239 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 0 °C. Etanol foi evaporado e água foi adicionada. O pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 com HCl. A mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado com MeOH/DCM 1/9. O precipitado filtrado foi seco sob vácuo. 0,067 g do composto do título foi obtido. LC-MS: [M - 1] = 247,24.
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6- (3,3-dimetilureido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida
[00132]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 6-(3,3-dimetilureido)imidazo[1,2-a]piridino-2- carboxílico (0,270 mmol, 0,067 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (0,108 mmol, 0,04 g) usando DMF (4 ml) como o solvente. HBTU (0,027 mmol, 10,24 mg) foi usado em vez de HOBt. O produto precipitado na fase aquosa e foi separado por filtração. A fase orgânica também continha o produto. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. Os precipitados combinados foram purificados por HPLC preparativa. 0,0192 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, 3H), 2,95 (s, 6H), 4,30 - 4,54 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,39 (bs, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,87 - 8,91 (m, 1H). Exemplo 22. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-6- (metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida
a) 6-(N-(Metilsulfonil)metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etila
[00133]6-Aminoimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etila (0,975 mmol, 0,2 g) foi dissolvido em THF (10 ml). Trietilamina (9,75 mmols, 0,986 g) foi adicionada e a mistura foi esfriada a 0 °C. Cloreto de metanossulfonila (9,75 mmols, 1,116 g) foi lentamente adicionado e a mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. A agitação continuada na temperatura ambiente até que a reação foi acabada. O solvente foi evaporado, DCM foi adicionado e lavado com solução de NaHCO3 e água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado com cromatografia instantânea. 0,149 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,33 (t, 3H), 3,61 (s, 6H), 4,34 (q, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 8,54 - 8,56 (m, 1H), 9,00 - 9,02 (m, 1H).
b) Ácido 6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxílico
[00134]6-(N-(Metilsulfonil)metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridino-2- carboxilato de etila (0,412 mmol, 0,149 g) foi dissolvido em etanol (10 ml) e esfriado a 0 °C com um banho de gelo. Solução de NaOH 2 M (0,825 mmol, 0,412 ml) foi adicionada e agitada a 0 °C durante 3,5 h depois que a temperatura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A agitação continuada durante a noite. A temperatura foi elevada a 50 °C e agitada durante 5 h. A mistura foi novamente agitada na temperatura ambiente durante a noite. Etanol foi evaporado e água foi adicionada. O pH foi ajustado a 4 com HCl 1 M depois que o produto começou a precipitar. O precipitado foi removido por filtração e seco sob vácuo. 0,057 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,05 (s, 3H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,60 - 7,66 (m, 1H), 8,49 - 8,53 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6- (metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida
[00135]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridino-2- carboxílico (0,215 mmol, 0,055 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzo-nitrila (0,179 mmol, 0,050 g) usando DCM (10 ml) como o solvente. HBTU (0,018 mmol, 6,80 mg) foi usado em vez de HOBt. A mistura foi diluída com DCM e lavada com Na2CO3 solução e água. A fase orgânica foi evaporada. A fase aquosa e fase de Na2CO3 foram lavadas com EtOAc. A fases orgânicas evaporadas foram combinadas e purificadas por HPLC preparativa. 0,0174 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (d, 3H), 3,04 (s, 3H), 4,27 - 4,58 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,95 - 7,97 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,49 - 8,51 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,77 (s, 1H). Exemplo 23. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1- hidróxi-2-metilpropil)isoxazol-3-carboxamida
a) 5-(1-Hidróxi-2-metilpropil)isoxazol-3-carboxilato de etila
[00136]Cloro-oximidoacetato de etila (6,79 mmols, 1,029 g) e 4-metil-1-pentin- 3-ol (20,38 mmols, 2 g) foram dissolvidos em tolueno (20 ml). Et3N (6,79 mmols, 0,947 ml) dissolvido em tolueno foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,828 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH- d4): δ 0,92 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,03 - 2,16 (m, 1H), 4,41 (q, 2H), 4,58 (d, 1H), 6,65 (s, 1H).
b) Ácido 5-(1-hidróxi-2-metilpropil)isoxazol-3-carboxílico
[00137]5-(1-Hidróxi-2-metilpropil)isoxazol-3-carboxilato de etila (2,345 mmols, 0,5 g) foi dissolvido em etanol (5 ml) e esfriado a 0 °C. Solução de NaOH 1 M (5 ml) foi lentamente adicionada e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi aquecida a 60 °C durante 3 h. Etanol foi removido por evaporação e o resíduo foi diluído com éter terc-butil metílico. A mistura foi esfriada a 0 °C e acidificada com solução de HCl 2 N. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi extraída com DCM. Ambas as fases orgânicas e aquosas continham o produto para que ambas fossem combinadas e evaporadas. 0,691 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 2,03 (qd, 1H), 4,54 (d, 1H), 6,66 (s, 1H).
c) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1- hidróxi-2-metilpropil)isoxazol-3-carboxamida
[00138]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 5-(1-hidróxi-2-metilpropil)isoxazol-3-carboxílico (2,160 mmols, 0,4 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro-benzo-nitrila (1,800 mmol, 0,502 g) usando DMF (10 ml) como o solvente. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com Na2CO3 2 M, água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 0,0146 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 0,89 (d, 3H), 0,92 - 0,98 (m, 3H), 1,26 (d, 3H), 2,01 - 2,13 (m, 1H), 4,28 - 4,45 (m, 2H), 4,51 - 4,64 (m, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,68 - 7,77 (m, 2H), 7,91 (s, 1H). Exemplo 24. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1,5- dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
a) 5-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila
[00139]Amino-hidróxi-iminoacetato de etila (3,78 mmols, 0,5 g), ácido 1,5- dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (95 %, 3,78 mmols, 0,530 g) e 1,3-di-isopropilcarbodi- imida (4,16 mmols, 0,525 g) foram colocados em suspensão em DCM (70 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante um dia. O solvente foi evaporado e piridina foi adicionada ao resíduo. A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 6 h e agitada na temperatura ambiente durante a noite. Piridina foi evaporada e o resíduo diluído com DCM e água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída quatro vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de HCl, NaHCO3 saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,285 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 1,43 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,23 (s, 3H), 4,49 (q, 2H), 6,96 (s, 1H).
b) Ácido 5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico
[00140]5-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila (1,206 mmol, 0,285 g) foi dissolvido em etanol (7 ml) e esfriado a 0 °C com um banho de gelo. Solução de NaOH 1 M (3 ml) foi adicionada, o banho de gelo foi removido e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 1,5 h. Etanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com MTBE. A mistura foi novamente esfriada com um banho de gelo e acidificada com HCl 2 M. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água, MTBE e DCM foram adicionados, porém o precipitado não se dissolveu. A fase orgânica e a fase aquosa foram combinadas e evaporadas. 0,336 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,27 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 7,01 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5- (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[00141]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- carboxílico (1,614 mmol, 0,336 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluoro-benzonitrila (1,345 mmol, 0,375 g) usando DMF (10 ml) como o solvente. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com Na2CO3 2 M, água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 0,003 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,24 (s, 3H), 4,30 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,61 - 4,72 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,01 (d, 1H). Exemplo 25. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5- (isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
a) 5-(Isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila
[00142]Amino-hidróxi-iminoacetato de etila (3,78 mmols, 0,5 g), ácido 3- isoxazolcarboxílico (3,78 mmols, 0,428 g) e 1,3-di-isopropilcarbodi-imida (4,16 mmols, 0,525 g) foram dissolvidos em DCM (70 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante um dia. O solvente foi evaporado à secura e o resíduo foi dissolvido em piridina e submetido ao refluxo durante 6 h e durante a noite na temperatura ambiente. Piridina foi evaporada e o resíduo foi diluído com DCM e água. A fase aquosa foi extraída quatro vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de HCl, NaHCO3 saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,396 g do composto do título foi obtido. Rotâmeros foram obtidos em RMN de 1H e análise foi repetida em temperatura elevada. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, +60 °C): δ 1,38 (t, 3H), 4,49 (q, 2H), 7,21 (d, 1H), 9,05 (d, 1H).
b) Ácido 5-(isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico
[00143]5-(Isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etila (1,893 mmol, 0,396 g) foi dissolvido em etanol (5 ml) e esfriado a 0 °C com um banho de gelo. Solução de NaOH 1 M (4 ml) foi lentamente adicionada e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 3 h. Etanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com MTBE. A mistura foi esfriada a 0 °C e acidificada adicionando HCl 2 M. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e as fases foram separadas e a fase aquosa foi evaporada. 0,533 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 6,68 (d, 1H), 8,65 (d, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5- (isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
[00144]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 5-(isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (1,933 mmol, 0,35 g) e (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzo-nitrila (1,610 mmol, 0,449 g) usando DMF (10 ml) como o solvente. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com Na2CO3 2 M, água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 0,0065 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (d, 3H), 4,28 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,56 - 4,66 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,51 (d, 1H). Exemplo 26. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1H- imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
a) (Z)-4-(1-Benzil-1H-imidazol-4-il)-1-etóxi-1,4-dioxobut-2-en-2-olato de lítio
[00145]5-Acetil-1-benzilimidazol (24,97 mmols, 5 g) foi dissolvido em éter dietílico seco (100 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi esfriada a -75 °C e bis(trimetilsilil)amida de lítio (27,5 mmols, 27,5 ml) foi adicionada às gotas. A mistura resultante foi agitada a -75 °C durante uma hora. Oxalato de dietila (32,5 mmols, 4,74 g) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente depois de que a mistura foi agitada durante um dia na temperatura ambiente. O precipitado formado foi removido por filtração e o precipitado foi lavado com éter dietílico. O precipitado foi seco sob vácuo. 7,38 g do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,15 - 7,31 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 7,88 (d, 1H).
b) 3-(1-Benzil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila
[00146](Z)-4-(1-Benzil-1H-imidazol-4-il)-1-etóxi-1,4-dioxobut-2-en-2-olato de lítio (9,80 mmols, 3,0 g) foi colocado em suspensão em seco etanol (20 ml). Dicloridreto de hidrazina (12,74 mmols, 1,337 g) foi adicionado e a mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e evaporada. O óleo pegajoso foi purificado por trituração de etanol. O precipitado foi separado por filtração e fluxado com etanol frio. 2,614 g do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,31 (t, 3H), 4,33 (q, 2H), 5,81 (bs, 2H), 7,11 - 7,39 (m, 6H), 8,16 (bs, 1H), 9,31 (bs, 1H), 14,50 (bs, 1H).
c) 3-(1H-Imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila
[00147]3-(1-Benzil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (8,77 mmols, 2,6 g) foi dissolvido em uma mistura de ácido acético (10 ml) e etanol (190 ml). A mistura foi conduzida através de fluxo H-Cube (Pd a 10 %/C CatCart (8,77 mmols) 1,5 ml/min, +80 °C, modo de hidrogênio total). As frações coletadas foram combinadas e evaporadas. O sólido adquirido foi agitado em tolueno e evaporado. Isto foi repetido mais uma vez. 1,837 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,33 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 9,14 (bs, 1H), 14,44 (bs, 1H). LC-MS: [M - 1] = 205,0.
d) 3-(1-Tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila
[00148]3-(1H-Imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (6,79 mmols, 1,4 g) foi colocado em suspensão em DCM (20 ml) sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de trifenilmetila (8,15 mmols, 2,271 g) foi adicionado e agitado durante 10 min na temperatura ambiente. Trietilamina (8,15 mmols, 1,136 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante 20 h na temperatura ambiente depois que DCM (10 ml) e cloreto de trifenilmetila (1 g) foi adicionado. A agitação foi continuada durante outros 4,5 dias. Mais cloreto de trifenilmetila (1,14 g) e trietilamina (0,6 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante outro dia. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por trituração de ACN. 1,837 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,09 - 7,18 (m, 6H), 7,18 - 7,33 (m, 6H), 7,36 - 7,47 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 13,63 (bs, 1H).
e) Ácido 3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxílico
[00149]3-(1-Tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (4,01 mmols, 1,8 g) foi dissolvido em etanol (20 ml) e esfriado a 0 °C. Solução de NaOH 2 M (8,03 mmols, 4,01 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi aquecida a 60 °C e agitada durante 10 h. Etanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com água. O pH foi ajustado a 4 com solução de HCl 1 M que precipitou o produto. O precipitado foi removido por filtração e lavado com água. O sólido foi seco sob vácuo. 1,5 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,75 (bs, 1H), 7,08 - 7,17 (m, 6H), 7,18 - 7,34 (m, 5H), 7,36 - 7,49 (m, 8H). LC-MS: [M - 1] = 419,1.
f) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1- tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
[00150]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (0,875 mmol, 0,368 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (0,673 mmol, 0,250 g) usando HBTU (0,067 mmol, 0,026 g) em vez de HOBt. DCM (4 ml) foi usado como o solvente. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com Na2CO3 1 M e água. A fase orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada para fornecer 0,511 g de produto bruto. Um outro lote bruto (931 mg) foi combinado aqui e purificado primeiro por trituração em ACN e depois por cromatografia instantânea para fornecer 0,095 g do produto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (d, 3H), 4,13 - 4,53 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,09 - 7,19 (m, 4H), 7,35 - 7,51 (m, 9H), 7,52 - 7,57 (m, 1H), 7,70 - 7,76 (m, 1H), 7,79 - 7,86 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,06 - 8,10 (m, 1H), 8,14 -8,18 (m, 1H), 13,35 (bs, 1H).
g) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3- (1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
[00151]Em (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan- 2-il)-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (0,139 mmol, 0,095 g) foi adicionado 4 ml de uma solução contendo ácido fórmico (41,8 mmols, 1,926 g), THF (20 ml) e água (1 ml). A mistura resultante foi agitada primeiro na temperatura ambiente depois que a temperatura foi elevada à 50 °C durante 2 h. O solvente foi evaporado, ACN foi adicionada e evaporada novamente. Isto foi repetido mais uma vez. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,0169 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (d, 3H), 4,14 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4 - 57 - 4,64 (m, 1H), 6,29 (bs), 6,63 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 1H) LC-MS: [M + 1] = 439,0. Exemplo 27. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (cloropropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
a) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
[00152]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxílico (2,153 mmols, 0,368 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzo- nitrila (2,153 mmols, 0,6 g) e usando HBTU (0,215 mmol, 0,082 g) em vez de HOBt. DCM (15 ml) foi usado como o solvente. Durante a reação, um novo lote de materiais de partida foi adicionado à mistura de reação. O lote continha metade da quantidade de materiais de partida usada no começo da reação com a exceção de que (S)-4-(1- (2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila não foi adicionada em todos. A mistura resultante foi agitada durante 2 dias. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução Na2CO3 e água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,669 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (d, 3H), 1,52 (s, 6H), 4,27 - 4,54 (m, 3H), 5,63 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,83 - 7,89 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (cloropropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
[00153](S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)- 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida (0,116 mmol, 0,05 g) foi dissolvida em DMF (5 ml) e trietilamina (0,255 mmol, 0,026 g) foi adicionada. Clorofosfato de dietila (0,232 mmol, 0,040 g) foi cuidadosamente adicionado com uma seringa. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma mistura de gelo e água foi adicionada e a mistura foi neutralizada com NaOH 1 M. A mistura foi extraída duas vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,0047 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (d, 3H), 2,04 (d, 6H), 4,29 - 4,36 (m, 1H), 4,38 - 4,46 (m, 1H), 4,54 - 4,66 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,72 - 7,75 (m, 1H), 8,17 (s, 1H). Exemplo 28. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2-(2- propen-2-il)oxazol-4-carboxamida
[00154]O produto do título foi um sub-produto a partir da reação, em que (S)- N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(cloro-propan-2- il)oxazol-4-carboxamida foi sintetizada. Este composto foi separado a partir do produto principal durante a purificação por HPLC preparativa. 0,008 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (d, 3H), 2,13 - 2,18 (m, 3H), 4,31 dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,54 - 4,65 (m, 1H), 5,45 - 5,50 (m, 1H), 5,98 - 6,02 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,71 - 7,74 (m, 1H), 8,11 (s, 1H). Exemplo 29. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-N5- ciclopropilisoxazol-3,5-dicarboxamida
a) Ácido 3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-carboxílico
[00155]Cloro-oximidoacetato de etila (3,30 mmols, 0,5 g) e ácido propiólico (33,0 mmols, 2,311 g) foram dissolvidos em éter dietílico (10 ml) com agitação. Trietilamina (3,30 mmols, 0,334 g) dissolvida em éter dietílico (5 ml) foi adicionada às gotas à mistura anterior. A mistura de reação foi agitada durante três dias na temperatura ambiente durante os quais mais trietilamina (2 x 0,668 g dissolvido em éter dietílico 5 ml) foi adicionada às gotas. O pH da mistura de reação foi ajustado a 2. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi seco sob vácuo. 369 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,44 (t, 3H), 4,49 (q, 2H), 7,41 (s, 1H), 10,59 (bs, 1H).
b) 5-(Ciclopropilcarbamoil)isoxazol-3-carboxilato de etila
[00156]O composto do título foi preparado partindo de ácido 3- (etoxicarbonil)isoxazol-5-carboxílico (3,78 mmols, 0,7 g) e ciclopropil-amina (2,91 mmols, 0,166 g) usando DCM (10 ml) como o solvente. A mistura foi diluída com DCM e lavada com Na2CO3 1 M e água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,284 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58 - 0,64 (m, 2H), 0,70 - 0,77 (m, 2H), 1,33 (t, 3H), 2,80 - 2,90 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 7,39 (s, 1H), 9,04 (bs, 1H).
c) Ácido 5-(ciclopropilcarbamoil)isoxazol-3-carboxílico
[00157]5-(Ciclopropilcarbamoil)isoxazol-3-carboxilato de etila (1,267 mmol, 0,284 g) foi dissolvido em etanol (10 ml). A mistura foi esfriada em um banho de gelo e solução de NaOH 2 M (2,53 mmols, 1,267 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada em temperatura baixa até que a reação foi completada. Etanol foi evaporado e água foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado a 4 com HCl. O precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado e purificado por trituração de MeOH/DCM 1/9. 0,058 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,57 - 0,66 (m, 2H), 0,67 - 0,75 (m, 2H), 2,77 - 2,88 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 8,85 (m, 1H).
d) (S)-N-3-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-N5- ciclopropilisoxazol-3,5-dicarboxamida
[00158]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 5-(ciclopropil-carbamoil)isoxazol-3-carboxílico (0,377 mmol, 0,074 g) e (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro-benzonitrila (0,377 mmol, 0,14 g) usando DMF (4 ml) como o solvente. HBTU (0,038 mmol, 0,014 g) foi usado em vez de HOBt. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 0,0011 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,69 - 0,75 (m, 2H), 0,91 - 0,98 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 2,87 - 2,96 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,55 - 4,65 (m, 1H), 6,58 - 6,63 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,63 - 7,69 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,93 (d, 1H). Exemplo 30. (S)-2-Bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2- il)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00159]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 2-bromo-1H-imidazol-4-carboxílico (4,31 mmols, 0,822 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (3,59 mmols, 1 g) usando DMF (10 ml) como o solvente. DCM e água foram adicionados à mistura, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados três vezes com água. A fase de DCM foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 30,5 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (d, 3H), 4,24- 4,49 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 13,23 (bs, 1H). Exemplo 31. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2- metilprop-1-enil)-1H-pirazol-3-carboxamida
a) 1-(2-Metilprop-1-enil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metila
[00160]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 17(a) partindo de 1H-pirazol-3-carboxilato de metila (8 g, 63,4 mmols) e 1- bromo-2-metil propeno (12,7 g, 95,2 mmols). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 2,4 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,81 (d, 3H), 1,87 (d, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,47 (d, 1H).
b) Ácido 1-(2-metilprop-1-enil)-1H-pirazol-3-carboxílico
[00161]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(d) partindo de 1-(2-metilprop-1-enil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (2,4 g, 13,3 mmols). Rendimento de 1,6 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,84 (s, 6H), 6,77 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 12,7 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2- metilprop-1-enil)-1H-pirazol-3-carboxamida
[00162]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 1-(2-metil-prop-1-en-1-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (1,076 mmol, 179 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro- benzo-nitrila (0,897 mmol, 250 mg) usando DCM (5 ml) como o solvente. A mistura foi diluída com DCM, lavada com Na2CO3 1 M e água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea. 298 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (d, 3H), 1,80 (d, 3H), 1,84 (d, 3H), 4,27 - 4,50 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,77 - 6,80 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,85 - 7,89 (m, 2H), 7,95 - 7,98 (m, 1H), 8,15 (d, 1H). Exemplo 32. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida
a) Ácido 1H-pirazol-3-carboxílico
[00163]3-Metilpirazol (20 g, 243,5 mmols) foi dissolvido em água (500 ml). Na solução, KMnO4 aquoso (96,2 g, 608,9 mmols em 900 ml de água) foi adicionado e a mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e concentrada. O resíduo branco foi dissolvido em água e preparado com pH 2 usando HCl concentrado. Os sólidos precipitados foram filtrados sob vácuo. Rendimento de 15 g. LC-MS: [M + 1] = 112,98.
b) 1H-Pirazol-3-carboxilato de metila
[00164]Ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (15 g, 133,8 mmols) foi dissolvido em MeOH (250 ml). H2SO4 concentrado (30 ml) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 12 h e concentrada. O resíduo obtido foi resfriado por solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada. Rendimento de 12,05 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,98 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,9 (bs, 1H).
c) 1-Ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila
[00165]1H-Pirazol-3-carboxilato de metila (4 g, 31,7 mmols) foi dissolvido em di-cloro-etano (160 ml). Na2CO3 (6,72 g, 63,4 mmols) e ácido ciclopropilborônico (5,44 g, 63,4 mmols) foram adicionados à solução. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C e uma solução quente de bipiridina (4,92 g, 31,6 mmols) e Cu(OAc)2 (5,72 g, 31,6 mmols) em dicloroetano (40 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70 °C sob uma atmosfera de oxigênio durante a noite. Solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada à mistura de reação e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 2,5 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,04 - 1,09 (m, 2H), 1,17 - 1,23 (m, 2H), 3,64 - 3,69 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,46 (d, 1H).
d) Ácido 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
[00166]1-Ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (2,5 g, 15 mmols) foi dissolvido em THF (40 ml) e H2O (10 ml). LiOH.H2O (1,50 g, 22,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e acidificada ao pH 2 usando HCl 1 N. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi concentrada. Rendimento de 1,6 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,96 - 1,02 (m, 2H), 1,04 - 1,09 (m, 2H), 3,79 - 3,84 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H).
e) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida
[00167]Ácido 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,30 g, 1,29 mmol) foi dissolvido em DCM (20 ml). EDCI (0,692 g, 3,61 mmols), HOBt (0,487 g, 3,61mmols) e DIPEA (0,932 g, 7,22 mmols) foram adicionados a 0 °C à solução. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 15 min. (S)-4-(1-(2-Aminopropil)-1H-pirazol-3-il)- 2-cloro-6-fluorobenzonitrila (0,502 g, 1,8 mmol) dissolvida em DCM (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada pela adição de água e extraída com DCM. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento: 400 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,97 - 1,17 (m, 7H), 3,74 - 3,80 (m, 1H), 4,26 - 4,41 (m, 3H), 6,53 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,82 - 7,87 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,14 (d, 1H). Exemplo 33. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2-(1- hidroxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 2-(1-Etoxivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00168]Metil-2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato (10 g, 29,9 mmols) foi dissolvido em dioxano (200 ml). Tributil(1-etóxi-vinil)estanano (16,2 g, 44,8 mmols) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi desgaseificada e purgada com argônio durante 20 min. Depois, Pd(PPh3)4 (3,45 g, 2,99 mmols) foi adicionado e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com água fria. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com solução aquosa de KF. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o produto desejado. Rendimento de 12,1 g. LC-MS: [M + 1] = 327,78.
b) 2-Acetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00169]Em um frasco contendo uma solução de metil-2-(1-etoxivinil)-1-((2-(tri- metil-silil)-etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato (3,5 g, 10,7 mmols) em THF (25 ml), HCl 2 N (25 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e extraída com DCM. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 2,6 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,016 (s, 9H), 0,94 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 7,93 (s, 1H).
c) Ácido 2-acetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxílico
[00170]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(d) partindo de metil-2-acetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imi-dazol-4- carboxilato (2,5 g, 8,3 mmols). Rendimento de 2 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,06 (s, 9H), 0,83 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 5,68 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 12,76 (s, 1H).
d) (S)-2-Acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan- 2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00171]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-acetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxílico (400 mg, 1,4 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluoro-benzonitrila (389 mg, 1,4 mmol). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 260 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,09 (s, 9H), 0,81 (t, 2H), 1,15 (d, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 4,33 - 4,48 (m, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (d, 1H).
e) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1- hidroxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00172](S)-2-Acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)- propan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (290 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 ml). NaBH4 (30 mg, 0,79 mmol) foi adicionado à solução em porções a 0 °C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e diluída com água. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica foi concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna. Rendimento de 245 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,05 (s, 9H), 0,81 - 0,86 (m, 2H), 1,07 - 1,1 (m, 3H), 1,49 (d, 3H), 3,47 - 3,51 (m, 2H), 4,29 - 4,43 (m, 3H), 4,88 - 4,91 (m, 1H), 5,4 - 5,45 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,86 - 8,00 (m, 4H).
f) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1- hidroxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00173]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-2-(1-hidroxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxamida (0,65 g, 1,2 mmol). Rendimento de 124 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,07 (d, 3H), 1,41 (d, 3H), 4,27 - 4,41 (m, 3H), 4,73 - 4,78 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 12,28 (s, 1H). Exemplo 34. (S)-2-Acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2- il)-1H-imidazol-4-carboxamida
a) (S)-2-Acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00174]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-acetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxílico (400 mg, 1,4 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (389 mg, 1,4 mmol). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento: 260 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,09 (s, 9H), 0,81 (t, 2H), 1,15 (d, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 4,33 - 4,48 (m, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (d, 1H).
b) (S)-2-Acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00175]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (250 mg, 0,45 mmol). Rendimento de 124 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,14 (d, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,31 - 4,5 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 13,62 (s, 1H). Exemplo 35. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 2-(2-Hidroxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de metila
[00176]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 2(d) partindo de 2-acetil-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de metila (3 g, 10 mmols). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 1,5 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,03 (s, 9H), 0,86 (t, 2H), 1,52 (s, 6H), 3,56 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 7,94 (s, 1H).
b) Ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxílico
[00177]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(d) partindo de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-((2-(trimetil-silil)etóxi)-metil)-1H- imidazol-4-carboxilato de metila (1,5 g, 4,7 mmols). Rendimento de 1 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,02 (s, 9H), 0,86 (t, 2H), 1,52 (s, 6H), 3,56 (t, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 7,83 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00178]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)- metil)-1H-imidazol-4-carboxílico (400 mg, 1,33 mmol) e (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H- pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (370 mg, 1,33 mmol). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 305 mg. LC-MS: [M + 1] = 561,17.
d) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00179]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-2-(2-hidróxi-propan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxamida (370 mg, 0,66 mmol). Rendimento de 136 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,09 (d, 3H), 1,46 (s, 6H), 4,28 - 4,42 (m, 3H), 5,35 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,75 - 7,99 (m, 4H), 12,15 (s, 1H). Exemplo 36. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2- ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00180]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (260 mg, 1,56 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzo-nitrila (435 mg, 1,56 mmol). Rendimento de 123 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,81 - 0,91 (m, 4H), 1,08 (d, 3H), 1,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,27 - 4,38 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,96 (s, 1H). Exemplo 37. (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H- imidazol-2,4-dicarboxamida
a) 2-Ciano-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00181]Em um frasco contendo uma solução de 2-formil-1-((2-(trimetilsilil)- etóxi)-metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (9 g, 31,6 mmols) em MeOH (200 ml), solução aquosa NH2OH.HCl a 50 % (2,5 ml) foi adicionada e agitada na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM (200 ml). Piridina (12 ml) e anidrido trifluoroacético (18 ml) foram adicionados à mistura acima e agitada durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada com solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi concentrada e purificada com cromatografia instantânea. Rendimento de 4,1 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO- d6): δ -0,04 (s, 9H), 0,87 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 8,28 (s, 1H).
b) Ácido 2-carbamoil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxílico
[00182]2-Ciano-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (3 g, 10,7 mmols) foi dissolvido em THF (30 ml) e H2O (8 ml). LiOH.H2O (1,1 g, 16,1 mmols) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e acidificada ao pH 2 usando HCl 1 N. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi concentrada. Rendimento de 2,2 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,06 (s, 9H), 0,85 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 12,68 (s, 1H).
c) (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2,4-dicarboxamida
[00183]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-carbamoil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxílico (500 mg, 1,7 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)- 2-cloro-6-fluorobenzonitrila (472 mg, 1,7 mmol). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 420 mg. LC-MS: [M + 1] = 546,19.
d) (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H- imidazol-2,4-dicarboxamida
[00184]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-N4-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-imidazol-2,4-dicarboxamida (0,45 g, 0,82 mmol). Rendimento de 310 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,14 (d, 3H), 4,28 - 4,24 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,63 - 7,67 (m, 3H), 7,84 - 7,94 (m, 4H), 13,39 (s, 1H). Exemplo 38. Ácido 4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il- carbamoil)-1H-pirazol-5-il)etóxi)-4-oxobutanóico
a) 2-Cloro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrila
[00185]4-Bromo-2-clorobenzonitrila (30 g, 139 mmols), 90 ml de THF e 360 ml de tolueno foram colocados em vaso de reação sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de bis(trifenil-fosfino)-paládio(II) (4,57g, 6,51 mmols), Na2CO3 (33,1 g, 312 mmols), 180 ml de água e brometo de tetrabutilamônio (0,894 g, 2,77 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida até 42 °C. Éster pinacólico de ácido 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borônico (42,4 g; 152 mmols) foi adicionado em três porções dentro de uma hora. A reação foi agitada a 42 °C durante uma hora, em seguida com adição de 180 ml de água e esfriada. A mistura de reação foi filtrada e camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com 400 ml de água. As camadas foram separadas e a fase de tolueno foi destilada próxima à secura. 180 ml de etanol foram adicionados ao resíduo quente e a mistura foi resfriada a 5 °C durante três horas. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol frio. 36,4 g do composto do título foram obtidos depois de secagem a vácuo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,48 - 1,70 (m, 3H), 1,78 - 1,86 (m, 1H), 1,90 - 2,00 (m, 1H), 2,29 - 2,46 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 1H), 3,93 - 4,04 (m, 1H), 5,29 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
b) Cloridreto de 2-cloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila
[00186]HCl/EtOH ~10 % (35,1 ml, 115 mmols) foi colocado no frasco de reação sob atmosfera de nitrogênio. 2-Cloro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)-benzonitrila (12 g, 46,2 mmols) foi adicionada. A mistura foi esfriada a 10 °C e agitada durante 2 h. Temperatura foi ajustada a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 horas adicionais. O precipitado foi filtrado, lavado com etanol e seco sob vácuo durante a noite para obter 9,24 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,99 (d, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,96 - 8,02 (m, 2H), 8,14 - 8,17 (m, 1H).
c) 2-Cloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila
[00187]Cloridreto de 2-cloro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila (8 g, 33,3 mmols) foi carregado ao frasco de reação e metanol (74 ml), carvão ativado (0,36 g) e celite (0,46 g) foram adicionados. A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 1 h, filtrado, e o sólido foi lavado com metanol quente. Uma metade do metanol foi destilado e água (40 ml) foi adicionada a 55 °C lentamente. Solução de NaOH a 50 % (1,916 ml, 36,7 mmols) foi adicionado lentamente, a mistura foi agitada durante 10 min e esfriada até a temperatura ambiente. MeOH foi evaporado e resíduo esfriado até a temperatura ambiente. Água (49 ml) foi adicionada e o precipitado foi filtrado e lavado com água e seco sob vácuo durante a noite a 60 °C para obter 6,21 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,99 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 - 8,01 (m, 2H), 8,24 - 8,16 (m, 1H).
d) (S)-4-(1-(2-Aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila
[00188]2-Cloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila (30 g, 145 mmols), (S)-terc-butil- 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato (51,4 g, 291 mmols), trifenilfosfina (77 g, 291 mmols) e 210 ml de EtOAc foram colocados no vaso de reação sob atmosfera de nitrogênio e agitados durante 15 min. DIAD (57,8 ml, 291 mmols) foi adicionado lentamente em 1,5 h na temperatura ambiente mantendo a temperatura estável e a reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. HCl concentrado (134 ml, 1453 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água (165 ml) e DCM (240 ml) foram adicionados, a mistura foi agitada durante 30 min e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 2 x 270 ml de água ácida (pH~1). As fases aquosas foram combinadas e lavadas com 2 x 120 ml de diclorometano. Diclorometano (150 ml) foi adicionado, pH ajustado a 11,5 por NaOH a 50 % e a mistura foi agitada durante 75 min. A solução foi filtrada através de celite, as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 171 ml de água. DCM foi destilado a 33 °C sob pressão reduzida e 60 ml de heptanos foram adicionados. A precipitação foi iniciada, 60 ml de heptano adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. Algum DCM foi evaporado, 60 ml de heptanos foram adicionados e a mistura foi esfriada a 10 °C. O precipitado foi filtrado, lavado com 20 ml de IPA:heptano (10:90) e seco sob vácuo para obter 24,55 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,03 (d, 3H), 3,34 - 3,43 (d, 2H), 4,14 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,12 - 8,14 (m, 1H).
e) (S)-5-Acetil-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida
[00189]Ácido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxílico (10,20 g, 66,2 mmols), DCM (195 ml) e DIPEA (11,52 ml, 66,2 mmols) foram colocados no frasco de reação sob atmosfera de nitrogênio. HBTU (3,27 g, 8,63 mmols), EDCI (12,68 g, 66,2 mmols) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (15 g, 57,5 mmols) foram adicionados nesta ordem e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi destilado próximo à secura sob vácuo, 2-propanol (25 ml) foi adicionado e a mistura foi destilada à secura. 2-Propanol (127 ml) foi adicionado, aquecido em refluxo, água (23 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, agitada durante a noite e esfriada a 5 °C. O precipitado foi filtrado, lavado com 2 x 10 ml de 2-propanol:água esfriados (70:30) e seco sob vácuo para obter 18,7 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (d, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,21 - 4,53 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,86 - 8,07 (m, 3H), 8,40 - 8,54 (bs, 1H), 14,14 (bs., 1H).
f) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1- hidroxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida
[00190]Boro-hidreto de sódio (0,930 g, 24,57 mmols) e EtOH (105 ml) foram colocados no frasco de reação sob atmosfera de nitrogênio. (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3- cloro-4-ciano-fenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (15 g, 37,8 mmols) foi adicionada em porções pequenas para manter a temperatura abaixo de 25 °C. Depois de 3,5 h, boro-hidreto de sódio (0,07 g, 1,85 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 60 min adicionais para completar a reação. 16 ml de HCl ~10 % em EtOH foram adicionados cuidadosamente para ajustar o pH a 3,5 e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Água (30 ml) foi adicionada e a agitação foi continuada durante 3 h. O precipitado foi filtrado, lavado com 2 x 10 ml de água:EtOH esfriados (1:1) e seco sob vácuo para obter 12,2 g do composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (d, 3H), 1,39 (d, 3H), 4,24 - 4,52 (m, 3H), 4,76 - 4,86 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,42 (bs., 1H), 6,94 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,00 (bs, 2H), 8,09 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H), 13,05 (bs, 1H).
g) Ácido 4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- ilcarbamoil)-1H-pirazol-5-il)etóxi)-4-oxobutanóico
[00191]N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1- hidróxi-etil)-1H-pirazol-3-carboxamida (1,254 mmol, 0,5 g), di-hidrofuran-2,5-diona (1,504 mmol, 0,151 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,1254 mmol, 0,015 g) foram dissolvidas em THF (10 ml) e DMF (1 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante um dia depois que a temperatura foi elevada à 50 °C durante um dia. A mistura foi agitada na temperatura ambiente no fim de semana. Durante a reação, mais di-hidrofuran-2,5-diona (50 mg) foi adicionada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com HCl 1 M, separada, seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 352 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,22 - 1,28 (m, 3H), 1,61 - 1,69 (m, 3H), 2,54 - 2,79 (m, 4H), 4,29 - 4,45 (m, 2H), 4,52 - 4,64 (m, 1H), 5,97 - 6,06 (m, 1H), 6,58 - 6,62 (m, 1H), 6,76 - 6,80 (m, 1H), 7,50 - 7,53 (m, 1H), 7,62 - 7,68 (m, 1H), 7,70 - 7,77 (m, 1H), 7,90 - 8,04 (m, 2H). Exemplo 39. (S)-5-Cloro-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)- pirazino-2-carboxamida
a) Cloreto de 5-cloropirazino-2-carbonila
[00192]Ácido 5-cloropirazino-2-carboxílico (3,15 mmols, 500 mg) foi dissolvido em DCM (55 ml). Dicloreto de oxalila (6,62 mmols, 841 mg) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 2 h. Após a reação ter sido resfriada, a mistura foi concentrada. 580 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (d, 1H), 9,09 (d, 1H).
b) (S)-5-Cloro-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)pirazino-2-carboxamida
[00193]Cloreto de 5-cloropirazino-2-carbonila (3,28 mmols, 580 mg) foi dissolvido em THF seco (40 ml). Trietilamina (9,83 mmols, 995 mg) e (S)-4-(1-(2- aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (3,28 mmols, 854 mg) foram adicionadas e a mistura resultante foi agitada durante um dia na temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por recristalização de DCM. 900 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,25 (d, 3H), 4,29 (dd, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,59 - 4,71 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,68 - 7,73 (m, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,17 (d, 1H). Exemplo 40. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((S)-2- hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
a) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil-1H- imidazol-4-carboxamida
[00194]Ácido 2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (29,0 g, 230 mmols), 335 ml de DMF e 165 ml de DCM foram colocados no vaso de reação sob nitrogênio. HBTU (7,27 g, 19,18 mmols), EDCI (44,1 g, 230 mmols) e 66,8 ml de DIPEA foram adicionados. (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (50 g, 192 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. 600 ml de água foram lentamente adicionados e fase aquosa foi lavada com 335 ml e 500 ml de DCM. As fases de DCM foram combinadas, lavadas com 3 x 600 ml de água e destiladas à secura. Acetonitrila (300 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida até 75 °C. Água (300 ml) foi adicionada a >60 °C, solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente para a precipitação e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Agitação foi continuada durante 2 h adicionais a <10 °C. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN:água esfriadas e seco sob vácuo para obter 47 g de produto bruto. O composto do título foi recristalizado de EtOH com 75 % de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,23 - 4,48 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95 - 8,07 (m, 3H), 8,09 - 8,12 (m, 1H), 12,12 (bs, 1H).
b) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((S)-2- hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00195](S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida (0,271 mmol, 100 mg) e carbonato de potássio (2,71 mmols, 375 mg) foram dissolvidos em DMF seca (3 ml) sob atmosfera de nitrogênio. (S)-2-metil-oxirano (0,298 mmol, 0,021 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 2,5 h na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60 °C durante dois dias durante os quais mais (S)-2-metiloxirano (0,252 ml) foi adicionado. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. 63 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,05 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,67 - 3,93 (m, 3H), 4,20 - 4,50 (m, 3H), 4,92 (bs, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,98 - 8,00 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,11 - 8,12 (m, 1H). Exemplo 41. (S)-1-Butil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida
[00196](S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida (0,407 mmol, 150 mg), trifenilfosfina (0,610 mmol, 160 mg) e 1-butanol (0,610 mmol, 45,2 mg) foram dissolvidos em THF seco (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio. DIAD (0,610 mmol, 123 mg) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Neste ponto, a quantidades de 1-butanol, trifenilfosfina e DIAD foram dobradas e a agitação continuada durante outro dia. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 22,8 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (t, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,18 - 1,29 (m, 2H), 1,57 - 1,67 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 4,17 - 4,48 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95 - 8,00 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,10 (s, 1H). Exemplo 42. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
[00197]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (0,646 mmol, 110 mg) e (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (0,539 mmol, 140 mg) usando DMF (2 ml) como o solvente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água. A fase orgânica separada foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 44,6 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (d, 3H), 1,45 (s, 6H), 4,22 - 4,52 (m, 3H), 5,31 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,88 - 8,03 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 12,96 (s, 1H). Exemplo 43. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1’-metil-1’H-1,4’- bipirazol-3-carboxamida
[00198]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 1’-metil-1’H-[1,4’-bipirazol]-3-carboxílico (0,921 mmol, 177 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (0,767 mmol, 200 mg) usando DMF (2 ml) como o solvente. DCM foi adicionado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. O produto foi ainda purificado dissolvendo-se em DCM e lavando-se três vezes com NaHCO3 1 M e evaporando-se a fase de DCM separada. 220 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (d, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,27 - 4,42 (m, 2H), 4,42 - 4,53 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,83 - 7,87 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,21 (d, 1H). Exemplo 44. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((R)-2- hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00199]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido (R)-1-(2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4- carboxílico (1,059 mmol, 195 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro- benzo-nitrila (0,882 mmol, 230 mg) usando DMF (2 ml) como o solvente. DCM foi adicionado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. O produto foi ainda purificado dissolvendo-se em MeOH/DCM e lavando-se duas vezes com NaHCO3 1 M. A fase orgânica separada foi seca, purificada e evaporada. 289 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,02 - 1,10 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,70 - 3,91 (m, 3H), 4,22 - 4,48 (m, 3H), 4,92 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,97 - 8,00 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,09 - 8,13 (m, 1H). Exemplo 45. (S)-2-Bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1H- imidazol-4-carboxamida
[00200]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 2-bromo-1H-imidazol-4-carboxílico (5,75 mmols, 1,099 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (3,84 mmols, 1 g) usando DMF (10 ml) como o solvente. DCM e água foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados três vezes com água. A fase de DCM foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 37,8 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (d, 3H), 4,23 - 4,48 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,94 - 8,05 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 13,22 (bs, 1H). Exemplo 46. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidróxi-2- metilpropil)isoxazol-3-carboxamida
[00201]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 5-(1-hidróxi-2-metil-propil)isoxazol-3-carboxílico (1,566 mmol, 290 mg) e (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (1,044 mmol, 272 mg) usando uma mistura de DCM (5 ml) e DMF (1 ml) como o solvente. DCM e água foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água. A fase de DCM foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 23,4 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,94 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 2,06 - 2,21 (m, 1H), 4,21 - 4,30 (m, 1H), 4,37 - 4,46 (m, 1H), 4,51 - 4,67 (m, 2H), 6,57 - 6,65 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,78 - 7,86 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,04 (s, 1H). Exemplo 47. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2-cianoetil)-2- metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00202]Hidróxido de sódio, 5 M (1,085 mmol, 0,217 ml) e (S)-N-(1-(3-(3-cloro- 4-ciano-fenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida (0,542 mmol, 200 mg) foram dissolvidos em DMF (2 ml). A mistura foi esfriada a ~10 °C com um banho de gelo e 3-bromopropionitrila (0,813 mmol, 109 mg) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Os líquidos foram evaporados. DCM foi adicionado e lavado duas vezes com água. A fase orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e HPLC preparativa, respectivamente. 73,1 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,07 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,24 - 4,47 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 - 8,02 (m, 2H), 8,07 - 8,13 (m, 2H). Exemplo 48. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(1-ciano-etil)- 2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00203]Hidróxido de sódio, 5 M (1,085 mmol, 0,217 ml) e (S)-N-(1-(3-(3-cloro- 4-ciano-fenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida (0,542 mmol, 200 mg) foram dissolvidos em DMF (2 ml). A mistura foi esfriada a ~10 °C com um banho de gelo e 2-bromopropanonitrila (0,813 mmol, 109 mg) foi lentamente adicionada. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 2 h. Solvente foi evaporado, DCM foi adicionado e a mistura foi lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea e trituração de éter dietílico. 63 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,04 - 1,12 (m, 3H), 1,77 (d, 3H), 2,42 (s, 3H), 4,23 - 4,49 (m, 3H), 5,72 (q, 1H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 7,95 - 8,01 (m, 2H), 8,08 - 8,11 (m, 1H), 8,15 (d, 1H). Exemplo 49. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2-metilprop- 1-enil)-1H-pirazol-3-carboxamida
[00204]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 1-(2-metilprop-1-en-1-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (1,151 mmol, 191 mg) e (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (0,959 mmol, 250 mg) usando DCM (5 ml) como o solvente. A mistura foi diluída com DCM e lavada com Na2CO3 1 M. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado cromatografia instantânea. 297 mg do composto do título foram obtidos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (d, 3H), 1,80 (d, 3H), 1,85 (d, 3H), 4,25 - 4,52 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,83 (t, 2H), 7,94 - 7,97 (m, 2H), 8,06 - 8,10 (m, 1H), 8,18 (d, 1H). Exemplo 50. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1H-imidazol- 4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
a) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1-tritil-1H- imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
[00205]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(h) partindo de ácido 3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (2,493 mmols, 1048 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-benzo- nitrila (1,918 mmol, 500 mg) usando uma mistura de DCM (10 ml) e DMF (1 ml) como o solvente. HBTU (0,384 mmol, 145 mg) foi usado em vez de HOBt. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com Na2CO3 1 M e água. A fase orgânica separada foi seca, filtrada e evaporada. 1,637 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (d, 3H), 4,17 - 4,52 (m, 3H), 6,75 (bs., 1H), 6,92 (d, 1H), 7,12 - 7,19 (m, 7H), 7,35 - 7,53 (m, 12H), 7,80 (d, 1H), 7,97 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 13,38 (bs., 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1H- imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
[00206]Ácido fórmico (452 mmols, 20,82 g) foi dissolvido em uma mistura de água (2 ml) e THF (40 ml). (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (1,508 mmol, 1 g) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 3 h. A agitação continuada durante 2 dias na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. ACN foi adicionada e evaporada. Isto foi repetido mais uma vez. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. 0,371 g do composto do título foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (d, 3H), 4,23 - 4,56 (m, 3H), 6,76 (bs, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,53 (bs, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 - 8,04 (m, 2H), 8,07 - 8,10 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,30 (bs, 1H), 13,40 (bs, 1H). Exemplo 51. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-ciclo-propil- 1H-pirazol-3-carboxamida
[00207]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,300 g, 1,8 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-benzonitrila (0,471 g, 1,8 mmol). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento: 400 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,98 - 1,11 (m, 7H), 3,75 - 3,80 (m, 1H), 4,25 - 4,48 (m, 3H), 6,54 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,93 - 7,99 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), LC-MS: [M + 1] = 395,15. Exemplo 52. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
a) 1H-Imidazol-4-carboxilato de metila
[00208]Ácido 1H-imidazol-4-carboxílico (5 g, 44,6 mmols) foi dissolvido em MeOH (100 ml). Na solução, H2SO4 (10 ml) foi adicionado a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O pH foi ajustado a 9 com solução aquosa de NaHCO3 e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o produto. Rendimento de 5,2 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 3,74 (s, 3H), 7,79 (bs, 2H), 12,75 (bs, 1H). LC-MS: [M + 1] = 127. 23.
b) 1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00209]Em um frasco contendo 1H-imidazol-4-carboxilato de metila (5 g, 39,7 mmols) em DMF (70 ml), K2CO3 (13,7 g, 99,1 mmols), SEM-Cl (9,3 ml, 51,6 mmols) foram adicionados e agitados a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada pela adição de H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna. Rendimento de 3,8 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,05 (s, 9H), 0,80 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 257,27.
c) 2-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00210]Em um frasco contendo 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de metila (4,0 g; 15,6 mmols) em CCl4 (100 ml), AIBN catalítico, NBS (3,1 g, 17,1 mmols) foram adicionados e agitados a 65 °C durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada com solução aquosa de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna. Rendimento de 3,5 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,04 (s, 9H), 0,84 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 8,25 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 335,01.
d) 2-Formil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00211]Em um frasco contendo 2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxilato de metila (5 g, 14,9 mmols) em THF (20 ml), solução 2 M de i- PrMgCl em THF (22,4 ml, 44,9 mmols) foi adicionada a -40 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi deixada agitar durante 10 min a -40 °C e esfriada a -78 °C. A mistura de reação foi tratada com DMF (7,29 ml, 89,8 mmols) e lentamente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente e resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3. O bruto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Rendimento de 3 g. LC-MS: [M + 1] = 285,15.
e) 2-(Hidroximetil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00212]Em um frasco contendo uma solução de 2-formil-1-((2-(trimetilsilil)- etóxi)-metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (3 g, 10,5 mmols) em MeOH (20 ml), NaBH4 (0,401 g, 10,5 mmols) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura resultante foi deixada agitar a 0 °C durante 30 min, em seguida na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o bruto foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Rendimento de 1,5 g. LC-MS: [M + 1] = 287,17.
f) 2-((terc-Butildimetilsililóxi)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de metila
[00213]Em um frasco contendo uma solução de 2-(hidroximetil)-1-((2-(tri- metil-silil)-etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (1 g, 3,49 mmols) em DMF (25 ml), imidazol (0,490 g, 6,91 mmols), DMAP catalítico e TBDMSCl (0,790 g, 5,27 mmols) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna. Rendimento de 800 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,04 (s, 9H), 0,05 (s, 6H), 0,80 (t, 2H), 0,86 (s, 9H), 3,49 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 8,02 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 401,10.
g) (S)-2-((terc-Butildimetilsililóxi)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00214]Em um frasco contendo uma solução de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H- pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (0,4 g, 17,5 mmols) em tolueno (20 ml), solução 2 M de trimetil alumínio em heptano (2,62 ml, 52,6 mmols) foi adicionada a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 10 min e uma solução de 2-((terc-butildimetil- sililóxi)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (0,7 g, 17,5 mmols) em tolueno (20 ml) foi adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 4 h e diluída com água. A mistura foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna. Rendimento de 400 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,05 (s, 9H), 0,05 (s, 6H), 0,82 - 0,84 (s, 11H), 1,14 (d, 3H), 3,47 (t, 2H), 4,26 - 4,40 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,10 (d, 2H). LC-MS: [M + 1] = 629,38.
h) Cloridreto de (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)- 2-(hidroximetil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00215](S)-2-((terc-Butildimetilsililóxi)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,4 g, 15,9 mmols) em HCl 6 N (25 ml) foi agitada a 45 °C durante 24 h. A mistura resultante foi evaporada completamente e triturada duas vezes a partir de éter dietílico. No final, todos os precipitados foram combinados. Rendimento de 200 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,19 (d, 3H), 4,31 - 4,34 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,89 - 7,95 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 14,8 (bs, 1H). Exemplo 53. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridino-2-carboxamida)
a) (S)-2-Acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00216]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-acetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxílico (300 mg, 1,05 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2- clorobenzo-nitrila (273 mg, 1,05 mmol). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 366 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,09 (s, 9H), 0,81 (t, 2H), 1,15 (d, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 4,31 - 4,47 (m, 3H), 5,66 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 - 7,97 (m, 2H), 8,06 (s, 2H), 8,17 (d, 1H).
b) (S)-2-Acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H- imidazol-4-carboxamida
[00217]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (350 mg, 0,66 mmol). Rendimento de 135 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,13 (d, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,3 - 4,5 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 13,61 (s, 1H). Exemplo 54. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroxietil)- 1H-imidazol-4-carboxamida
a) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1- hidroxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00218]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 33(e) partindo de (S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (300 mg, 0,57 mmol). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 270 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,05 (s, 9H), 0,84 (t, 2H), 1,08 (d, 3H), 1,49 (d, 3H), 3,45 - 3,5 (m, 2H), 4,27 - 4,31 (m, 1H), 4,37 - 4,46 (m, 2H), 4,87 - 4,93 (m, 1H), 5,4 - 5,5 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,95 - 8,03 (m, 3H), 8,11 (d, 1H).
b) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1- hidroxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00219]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)-2-(1-hidroxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (260 mg, 0,49 mmol). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 166 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,07 (d, 3H), 1,41 (d, 3H), 4,27 - 4,46 (m, 3H), 4,78 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,90 - 8,01 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 12,27 (s, 1H). Exemplo 55. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-iso-propil-1H- imidazol-4-carboxamida
a) 2-Isopropil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00220]Uma solução de 1H-imidazol-4-carboxilato de metila (5,0 g, 39,68 mmols), AgNO3 (4,0 g, 23,81 mmols), ácido isobutírico (10,4 g, 119,1 mmols) em H2SO4 10 % (150 ml) foi aquecida a 80 °C durante 15 min. Uma solução aquosa de (NH4)2S2O8 (28,0 g, 119,1 mmols) foi adicionada à mistura às gotas em 15 min a 80 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em gelo. A mistura foi basificada com amônia aquosa (pH 9) e extraída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 1,5 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,36 (d, 6H), 3,05 - 3,14 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 7,62 (s, 1H).
b) 2-Isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00221]Em um frasco contendo uma solução de 2-isopropil-1H-imidazol-4- carboxilato de metila (2,7 g, 16,1 mmols) em DMF (20 ml), K2CO3 (5,5 g, 40,2 mmols) e SEM-Cl (3,5 g, 21,0 mmols) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 830 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 0,04 (s, 9H), 0,85 - 0,89 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 3,15 - 3,20 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,69 (s, 1H).
c) Ácido 2-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxílico
[00222]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(d) partindo de 2-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de metila (830 mg, 27,8 mmols). O produto foi triturado a partir de éter e pentano. Rendimento de 430 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,04 (s, 9H), 0,83 (t, 2H), 1,21 (s, 6H), 3,10 - 3,16 (m, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-iso-propil-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00223]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol- 4-carboxílico (0,430 g, 1,5 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2- clorobenzonitrila (0,395 g, 1,5 mmol). Rendimento de 360 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,06 (s, 9H), 0,80 - 0,85 (m, 2H), 1,10 (d, 3H), 1,21 - 1,24 (m, 6H), 3,08 - 3,15 (m, 1H), 3,43 - 3,47 (m, 2H), 4,30 - 4,44 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,85 - 7,87 (m, 2H), 7,93 - 7,95 (m, 2H), 8,09 (s, 1H).
e) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-iso-propil- 1H-imidazol-4-carboxamida
[00224]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)-2-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,36 g, 0,6 mmol). Rendimento de 127 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,08 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 2,94 - 3,01 (m, 1H), 4,27 - 4,44 (m, 3H), 6,96 (bs, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,90 - 8,02 (m, 3H), 8,10 (s, 1H). Exemplo 56. (S)-2-Butil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida
a) 2-Butil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00225]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 55(a) partindo de 1H-imidazol-4-carboxilato de metila (5 g, 39,7 mmols) e ácido n-valérico (13 ml, 119 mmols). Rendimento: 1,2 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 0,92 (t, 3H), 1,24 - 1,29 (m, 2H), 1,68 - 1,76 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,62 (s, 1H), 9,92 (bs, 1H).
b) 2-Butil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00226]Em um frasco contendo uma solução de 2-butil-1H-imidazol-4- carboxilato de metila (1,2 g, 6,6 mmols) em acetona (40 ml), Cs2CO3 (6,5 g, 19,8 mmols) e iodeto de metila (0,5 ml, 6,6 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h e o solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada com cromatografia instantânea. Rendimento de 500 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 0,937 (t, 3H), 1,35 - 1,44 (m, 2H), 1,68 - 1,75 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,50 (s, 1H).
c) (S)-2-Butil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida
[00227]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(g) partindo de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzo- nitrila (664 mg, 2,55 mmols) e 2-butil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (500 mg, 2,55 mmols). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 291 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,88 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,28 - 1,36 (m, 2H), 1,54 - 1,61 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,26 - 4,39 (m, 3H), 6,95 (bs, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,09 (s, 1H). Exemplo 57. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 2-(2-Hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00228]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 2(d) partindo de 2-acetil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (400 mg, 2,19 mmols). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 255 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,51 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00229]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(g) partindo de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (200 mg, 1 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (264 mg, 1 mmol). Rendimento de 140 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,08 (d, 3H), 1,50 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,28 - 4,41 (m, 3H), 5,36 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,10 (d, 1H). Exemplo 58. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
a) Benzil-2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato.
[00230]Óxido de prata (12,7 g, 54,8 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 2-bromo-1-((2-(trimetil-silil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxílico (11,7 g, 36,5 mmols) em ACN (200 ml) e agitada na temperatura ambiente durante 10 min. Brometo de benzila (4,2 ml, 36,5 mmols) foi adicionado à mistura e agitada na temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 10 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ - 0,04 (s, 9H), 0,92 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,30 - 7,44 (m, 5H), 7,76 (s, 1H).
b) Cloridreto de 2-bromo-1H-imidazol-4-carboxilato de benzila.
[00231]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de benzil-2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol- 4-carboxilato (16,2 g, 39,5 mmols). Rendimento de 9,0 g. LC-MS: [M + 1] = 281.
c) 2-Bromo-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de benzila
[00232]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 56(b) partindo de cloridreto de 2-bromo-1H-imidazol-4-carboxilato de benzila (8,3 g, 29,4 mmols). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 1,6 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,66 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,26 - 7,43 (m, 5H), 7,63 (s, 1H).
d) 1-Metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de benzila
[00233]Em um frasco contendo uma solução de 2-bromo-1-metil-1H-imidazol- 4-carboxilato de benzila (2 g, 6,77 mmols) em 1,2-dimetoxietano (40 ml), fosfato de potássio (2,3 g, 20,3 mmols) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (1,41 g, 6,77 mmols) foram adicionados na temperatura ambiente sob atmosfera do argônio. A mistura resultante foi desgaseificada e purgada com argônio durante 10 minutos. Depois, Pd(PPh-3)4 (0,310 g, 0,2 mmol) foi adicionado à mistura de reação e aquecido a 90 °C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea. Rendimento de 1,1 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,77 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
e) Ácido 1-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico
[00234]Em um frasco contendo uma solução de 1-metil-2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de benzila (1 g, 3,4 mmols) em EtOH (25 ml), Pd/C 10 % (100 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi triturado duas vezes a partir de éter dietílico. Rendimento de 500 mg. LC-MS: [M + 1] = 207,04.
f) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00235]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 1-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-4- carboxílico (0,3 g, 1,44 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2- clorobenzonitrila (0,377 g, 1,44 mmol). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 200 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,10 (d, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,23 - 4,45 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,83 (t, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). Exemplo 59. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-ciclo-propil-1- metil-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 2-Ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de benzila
[00236]Em uma solução de 2-bromo-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de benzila (2,8 g, 9,49 mmols) em THF (40 ml) e água (20 ml), carbonato de césio (7,71 g, 23,7 mmols) e ácido ciclopropil borônico (1,22 g, 14,2 mmols) foram adicionados sob atmosfera do argônio na temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada e purgada com argônio durante 10 min. Pd(PPh3)2Cl2 (0,332 g, 0,04 mmol) foi adicionado à mistura e aquecido a 100 °C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea. Rendimento de 1,1 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 0,95 - 1,02 (m, 2H), 1,07 - 1,11 (m, 2H), 1,72 - 1,78 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,42 - 7,62 (m, 5H), LC-MS: [M + 1] = 257.
b) Ácido 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
[00237]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 58(e) partindo de 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de benzila (1,1 g, 1,95 mmol). Rendimento de 400 mg. LC-MS: [M + 1] = 167,06.
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-ciclopropil- 1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00238]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (0,160 g, 0,96 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrila (0,251 g, 0,96 mmol). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 166 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,80 - 0,92 (m, 4H), 1,07 (d, 3H), 1,94 - 1,98 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,26 - 4,38 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,08 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 409,28. Exemplo 60. (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-imidazol- 2,4-dicarboxamida
a) (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2,4-dicarboxamida
[00239]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-carbamoil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxílico (400 mg, 1,4 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)- 2-clorobenzonitrila (366 mg, 1,4 mmol). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 410 mg. LC-MS: [M + 1] = 528,24.
b) (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-imidazol- 2,4-dicarboxamida
[00240]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(g) partindo de (S)-N4-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-1H-pirazol-1-il)propan- 2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2,4-dicarboxamida (0,41 g, 0,77 mmol). Rendimento de 310 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,13 (d, 3H), 4,32 - 4,50 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,93 - 7,98 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 13,40 (s, 1H). Exemplo 61. (S)-N-(1-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
[00241]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)-oxazol-4-carboxílico (0,3 g, 1,75 mmol) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-(trifluorometil)benzo-nitrila (0,516 mg, 1,75 mmol). O produto foi purificado por cromatografia em coluna. Rendimento de 270 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,13 (d, 3H), 1,51 (s, 6H), 4,30 - 4,52 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,28 (d, 2H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 62. (S)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
a) (S)-4-(1-(1-Aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro-benzonitrila
[00242]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(g) partindo de 2-cloro-6-fluoro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila (13,5 mmols, 3 g) e (2-hidroxipropil)carbamato de (R)-terc-butila (27 mmols, 4,72 g). Rendimento de 1,3 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,47 (d, 3H), 3,02 - 3,19 (m, 2H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,52 - 7,59 (m, 2H), 7,75 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 279,17.
b) (S)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
[00243]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(g) partindo de 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxilato de etila (0,75 mmol, 150 mg) e (S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (0,75 mmol, 209 mg). Rendimento de 87 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,45 (d, 3H), 1,49 (s, 6H), 3,55 - 3,61 (m, 1H), 3,66 - 3,73 (m, 1H), 4,69 - 4,74 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,88 - 7,93 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,51 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 432,31. Exemplo 63. (R)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
a) (R)-4-(1-(1-Aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro-benzonitrila
[00244]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3(g) partindo de 2-cloro-6-fluoro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila (14,9 mmols, 3,3 g) e (2-hidroxipropil)carbamato de (S)-terc-butila (29,8 mmols, 5,23 g). Rendimento de 2,2 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,53 (d, 3H), 3,44 - 3,61 (m, 2H), 4,48 - 4,54 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 279,12.
b) (R)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
[00245]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(g) partindo de 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxilato de etila (0,5 mmol, 139 mg) e (R)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro- benzonitrila (0,5 mmol, 100 mg). Rendimento de 27 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO- d6): δ 1,45 (d, 3H), 1,49 (s, 6H), 3,55 - 3,61 (m, 1H), 3,66 - 3,73 (m, 1H), 4,67 - 4,76 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,51 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 432,02. Exemplo 64. (R)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
a) (R)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00246]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-imidazol-4-carboxílico (1,43 mmol, 430 mg) e (R)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H- pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,43 mmol, 400 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 410 mg. LC-MS: [M + 1] = 561,21.
b) (R)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00247]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (R)-N-(2-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxamida (0,73 mmol, 410 mg). Rendimento de 130 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,42 (s, 6H), 1,44 (d, 3H), 3,56 - 3,69 (m, 2H), 4,67 - 4,71 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 7,04 (bs, 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,76 (bs, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 12,17 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 431,22. Exemplo 65. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 3,3,3-Trifluoro-N’-hidroxipropanimidamida
[00248]Em um frasco contendo sódio (45,87 mmols, 2,5 g) em MeOH (10 ml), uma suspensão de NH2OH.HCl (45,87 mmols, 3,2 g) em MeOH (11 ml) foi adicionado usando um funil de gotejamento. Depois da adição, a mistura foi agitada durante 15 min. A suspensão foi filtrada para remover o NaCl precipitado. O filtrado foi esfriado a 0 °C e 3,3,3-trifluoropropionitrila (45,87 mmols, 5 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi continuado na etapa seguinte sem purificação. Rendimento de 3,0 g.
b) 3-(((1-Amino-3,3,3-trifluoropropilideno)amino)óxi)acrilato de etila
[00249]Em um frasco contendo 3,3,3-trifluoro-N’-hidroxipropanimidamida (21 mmols, 3 g) em ACN (50 ml), Et3N (21 mmols, 3,5 ml) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C e uma solução de propiolato de etila (25,1 mmols, 2,5 g) em ACN (20 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o bruto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 3,8 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,17 (t, 3H), 3,18 (q, 2H), 4,09 (q, 2H), 5,44 (d, 1H), 6,78 (bs, 2H), 7,70 (d, 1H). LC- MS: [M - 1] = 239,17.
c) 2-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
[00250]3-(((1-Amino-3,3,3-trifluoropropilideno)amino)óxi)acrilato de etila (4,17 mmols, 1 g) foi dissolvido em éter difenílico (2 ml) e aquecido a 180 °C durante 30 min. A mistura de reação foi adsorvida em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna. Rendimento de 120 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6 + D2O): δ 1,23 (t, 3H), 3,73 (q, 2H), 4,19 (q, 2H), 7,80 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 223,14.
d) 2-(2,2,2-Trifluoroetil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de etila
[00251]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(b) partindo de 2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (3,6 mmols, 0,8 g) e SEM-Cl (4,3 mmols, 0,8 ml). Rendimento de 602 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 0,01 (s, 9H), 0,91 (t, 2H), 1,39 (t, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,75 (q, 2H), 4,39 (q, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,69 (s, 1H).
e) Ácido 2-(2,2,2-trifluoroetil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxílico
[00252]2-(2,2,2-Trifluoroetil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de etila (2,41 mmols, 850 mg) foi dissolvido em THF (30 ml) e H2O (20 ml). NaOH (4,82 mmols, 200 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 48 h. A mistura de reação foi concentrada e acidificada ao pH 2 usando HCl 1 N. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica foi concentrada. Rendimento de 310 mg. LC-MS: [M + 1] = 325,01.
f) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00253]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-(2,2,2-trifluoroetil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxílico (0,98 mmol, 320 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)- 2-cloro-6-fluorobenzonitrila (0,98 mmol, 273 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 310 mg. LC-MS: [M + 1] = 585,25.
g) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00254]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxamida (0,74 mmol, 430 mg). Rendimento de 220 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,07 (d, 3H), 3,73 (q, 2H), 4,24 - 4,47 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,80 - 7,98 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 12,64 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 455,12. Exemplo 66. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 2,2,2-Trifluoro-N’-hidroxiacetimidamida
[00255]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 65(a) partindo de 2,2,2-trifluoroacetonitrila (558 mmols, 53 g) e NH2OH.HCl (558 mmols, 39 g). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Rendimento de 70 g.
b) 3-(((1-Amino-2,2,2-trifluoroetilideno)amino)óxi)acrilato de etila
[00256]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 65(b) partindo de 2,2,2-trifluoro-N’-hidroxiacetimidamida (218,7 mmols, 28 g) e propiolato de etila (262,5 mmols, 25,7 g). Rendimento de 45,2 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,32 (t, 3H), 4,31 (q, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,60 (bs, 2H), 8,29 (d, 1H). LC-MS: [M - 1] = 225,34.
c) 2-(Trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
[00257]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 65(c) partindo de 3-(((1-amino-2,2,2-trifluoroetilideno)amino)óxi)acrilato de etila (4,42 mmols, 1 g). Rendimento de 177 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,28 (t, 3H), 4,27 (q, 2H), 8,16 (s, 1H), 14,27 (bs, 1H). LC-MS: [M + 1] = 209,32.
d) 2-(Trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
[00258]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(b) partindo de 2-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (9,5 mmols, 2 g) e SEM-Cl (11,5 mmols, 2,1 ml). Rendimento de 1,9 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,01 (s, 9H), 0,91 (t, 2H), 1,40 (t, 3H), 3,54 (t, 2H), 4,40 (q, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,85 (s, 1H).
e) Ácido 2-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxílico
[00259]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(d) partindo de 2-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol- 4-carboxilato de etila (2,06 mmols, 700 mg). Rendimento de 601 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,07 (s, 9H), 0,82 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,78 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 311,07.
f) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00260]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxílico (0,97 mmol, 300 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)- 2-cloro-6-fluorobenzonitrila (0,97 mmol, 269 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 230 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,13 (s, 9H), 0,65 - 0,77 (m, 2H), 1,17 (d, 3H), 3,36 - 3,43 (m, 2H), 4,21 - 4,42 (m, 3H), 5,75 (q, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,83 - 7,88 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,65 (d, 1H). LC-MS: [M + 1] = 571,01.
g) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00261]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-2-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxamida (0,39 mmol, 220 mg). Rendimento de 153 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,12 (d, 3H), 4,28 - 4,49 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,82 - 7,87 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 14,08 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 441,17. Exemplo 67. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-((S)- 1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida e N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-((R)-1- hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
a) 2-((terc-Butildifenilsilil)óxi)propanonitrila
[00262]Em um frasco contendo DL-lactonitrila (36,3 mmols, 2,8 g) em DCM (25 ml), Et3N (54,7 mmols, 8,1 ml) e cloreto de terc-butildifenilsilila (36,3 mmols, 10 g) foram adicionados. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada com H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 4,52 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,10 (s, 9H), 1,50 (d, 3H), 4,43 (q, 1H), 7,39 - 7,51 (m, 6H), 7,65 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).
b) 2-((terc-Butildifenilsilil)óxi)-N’-hidroxipropanimidamida
[00263]Em um frasco contendo 2-((terc-butildifenilsilil)óxi)propanonitrila (14,6 mmols, 4,5 g) em MeOH (50 ml), NH2OH.HCl (29,1 mmols, 2 g) e NaHCO3 (43,7 mmols, 3,6 g) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante a noite. A mistura foi resfriada com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca, filtrada e evaporada. Rendimento de 4,02 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,01 (s, 9H), 1,20 (d, 3H), 4,12 (q, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 6H), 7,60 - 7,64 (m, 4H). LC-MS: [M + 1] = 343,12.
c) 3-(1-((terc-Butildifenilsilil)óxi)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila
[00264]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 5(a) partindo de 2-((terc-butildifenilsilil)óxi)-N’-hidroxipropanimidamida (3,24 mmols, 1 g). Rendimento de 618 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,07 (s, 9H), 1,46 (t, 3H), 1,52 (d, 3H), 4,53 (q, 2H), 5,09 (q, 1H), 7,30 - 7,47 (m, 6H), 7,61 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).
d) 3-(1-Hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila
[00265]3-(1-((terc-Butildifenilsilil)óxi)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (5,90 mmols, 2,5 g) foi dissolvido em THF e esfriado a 0 °C com um banho de gelo. Fluoreto de hidrogênio a 70 % em piridina (1,5 ml) foi adicionado lentamente. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi basificada por solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secas, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 897 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,46 (t, 3H), 1,66 (d, 3H), 4,53 (q, 2H), 5,11 (q, 1H).
e) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3- ((S)-1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Diastereômero 1) e N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-((R)-1- hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (Diastereômero 2)
[00266]Os compostos do título foram preparados usando o procedimento descrito no Exemplo 52(g) partindo de 3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (9,67 mmols, 1,8 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (9,67 mmols, 2,62 g). Rendimento de 1,02 g (mistura de diastereômeros). A reação produziu a mistura diastereomérica de N-((S)-1-(3-(3-cloro- 4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-((S)-1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol- 5-carboxamida e N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)-3-((R)-1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida. Ambos os diastereômeros foram separados por cromatografia em coluna.
[00267]Diastereômero 1: RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,19 (d, 3H), 1,44 (d, 3H), 4,34 (d, 2H), 4,43 - 4,51 (m, 1H), 4,91 (q, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 9,46 (d, 1H). LC-MS: [M + 1] = 419,12.
[00268]Diastereômero 2: RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,18 (d, 3H), 1,44 (d, 3H), 4,34 (d, 2H), 4,43 - 4,50 (m, 1H), 4,91 (q, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 9,46 (d, 1H). LC-MS: [M + 1] = 419,07. Exemplo 68. (S)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-3-(2- hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
a) 3-Acetil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila
[00269]Em um frasco contendo 3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (53,7 mmols, 10 g) em DCM (100 ml), periodinano de Dess-Martin (80 mmols, 34,2 g) foi adicionado a 0 °C em porções e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada com solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 9,12 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,47 (t, 3H), 2,76 (s, 3H), 4,58 (q, 2H).
b) 3-(2-Hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila
[00270]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 2(d) partindo de 3-acetil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (10,8 mmols, 2 g). Rendimento de 304 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,39 (t, 3H), 1,59 (s, 6H), 4,54 (q, 2H). LC-MS: [M + 1] = 201,04.
c) (S)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-3-(2- hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[00271]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(g) partindo de 3-(2-hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (1,5 mmol, 300 mg) e (S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (1,5 mmol, 417 mg). Rendimento de 160 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,49 (bs, 9H), 3,57 - 3,64 (m, 1H), 3,68 - 3,76 (m, 1H), 4,69 - 4,75 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 9,46 (t, 1H). LC- MS: [M + 1] = 433,17. Exemplo 69. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(2- hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[00272]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(g) partindo de 3-(2-hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (2 mmols, 400 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluoro- benzonitrila (2 mmols, 556 mg). Rendimento de 202 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,12 (d, 3H), 1,51 (bs, 6H), 4,34 - 4,37 (m, 2H), 4,43 - 4,51 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,83 - 7,88 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 9,41 (d, 1H). LC-MS: [M + 1] = 433,20. Exemplo 70. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 2-Ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de benzila
[00273]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 59(a) partindo de 2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de benzila (7,31 mmols, 3 g) e ácido ciclopropilborônico (14,63 mmols, 1,25 g). Rendimento de 1,02 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,02 (s, 9H), 0,91 (t, 2H), 0,99 (bs, 2H), 1,15 (bs, 2H), 1,87 - 1,94 (m, 1H), 3,52 (t, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,29 - 7,43 (m, 5H), 7,59 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 373,31.
b) Ácido 2-ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxílico
[ 0274]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 58(e) partindo de 2-ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de benzila (2,68 mmols, 1 g). Rendimento de 700 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,01 (s, 9H), 0,83 - 0,94 (m, 6H), 2,01 - 2,08 (m, 1H), 3,52 (t, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 12,26 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00275]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxílico (1,41 mmol, 400 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)- 2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,41 mmol, 395 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 249 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,01 (s, 9H), 0,93 (t, 2H), 0,99 (d, 4H), 1,23 (d, 3H), 1,88 - 1,95 (m, 1H), 3,52 (t, 2H), 4,29 - 4,40 (m, 2H), 4,47 - 4,54 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 - 7,51 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (s, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxamida
[00276]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-2-ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,46 mmol, 250 mg). Rendimento de 70 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,81 - 0,91 (m, 4H), 1,08 (d, 3H), 1,92 - 1,97 (m, 1H), 4,27 - 4,40 (m, 3H), 7,02 (bs, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,85 - 7,90 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 12,08 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 413,19. Exemplo 71. (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-N2,N2- dimetil-1H-imidazol-2,4-dicarboxamida
a) 1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2,4-dicarboxilato 4-benzil 2-etila
[00277]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(d) partindo de 2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de benzila (0,609 mmol, 250 mg) e cianoformato de etila (0,91 mmol, 90 mg). Rendimento de 97 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,08 (s, 9H), 0,91 (t, 2H), 1,42 (t, 3H), 3,57 (t, 2H), 4,43 (q, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 3H), 7,43 - 7,46 (m, 2H), 7,90 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 405,13.
b) Ácido 2-(etoxicarbonil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxílico
[00278]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 58(e) partindo de 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2,4-dicarboxilato de 4-benzil 2-etila (4,94 mmols, 2 g). Rendimento de 1,61 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,07 (s, 9H), 0,74 (t, 2H), 1,32 (t, 3H), 3,52 (t, 2H), 4,32 (q, 2H), 5,70 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 12,76 (bs, 1H). LC-MS: [M + 1] = 315,04.
c) 4-((1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)carbamoil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de (S)-etila
[00279]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-(etoxicarbonil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxílico (3,18 mmols, 1 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2- cloro-6-fluorobenzonitrila (3,18 mmols, 890 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 1,6 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,01 (s, 9H), 0,80 (t, 2H), 1,15 (d, 3H), 1,30 (t, 3H), 3,48 (t, 2H), 4,34 - 4,49 (m, 5H), 5,69 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,21 (d, 1H). LC-MS: [M + 1] = 575,11.
d) Ácido (S)-4-((1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)carbamoil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxílico
[00280]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(d) partindo de 4-((1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)carbamoil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de (S)-etila (5,22 mmols, 3 g) e hidróxido de sódio (7,83 mmols, 313 mg). Rendimento de 1,49 g. LC-MS: [M + 1] = 547,28.
e) (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)- N2,N2-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2,4-dicarboxamida
[00281]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido (S)-4-((1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-il)carbamoil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2- carboxílico (0,549 mmol, 300 mg) e N,N-dimetilamina (0,824 mmol, 37 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 207 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,01 (s, 9H), 0,91 (t, 2H), 1,26 (d, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 4,31 - 4,42 (m, 2H), 4,51 - 4,57 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 574,32.
f) (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)- N2,N2-dimetil-1H-imidazol-2,4-dicarboxamida
[00282]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-N4-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-N2,N2-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-2,4- dicarboxamida (0,301 mmol, 200 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 87 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,11 (d, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 4,30 - 4,45 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 2H), 7,91 - 7,95 (m, 2H), 13,24 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 444,12. Exemplo 72. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- etoxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 2-(2-Etoxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de metila e 2-(2-Etoxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxilato de etila
[00283]Em um frasco contendo 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-((2-(trimetil-silil)- etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (0,95 mmol, 300 mg) em DMF (3 ml), hidreto de sódio a 60 % (2,86 mmols, 68 mg) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 10 min. EtI (1,91 mmol, 298 mg) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente durante 6 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi resfriada com H2O, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secas, filtradas e evaporadas. O bruto foi purificado por cromatografia instantânea. A LCMS mostrou a mistura de 2-(2-etoxipropan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila e 2-(2-etóxi-propan-2-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila. A mistura foi precedida para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento de 90 mg (mistura). LC-MS: [M + 1] = 343,42, [M + 15]: 357,16.
b) Ácido 2-(2-etoxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxílico
[00284]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 58(e) partindo da mistura de 2-(2-etoxipropan-2-il)-1-((2-(trimetil-silil)- etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila e 2-(2-etoxipropan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (90 mg). Rendimento de 70 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,02 (s, 9H), 0,87 (t, 2H), 1,06 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 3,12 (q, 2H), 3,58 (t, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 12,28 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- etoxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00285]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-(2-etoxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-imidazol-4-carboxílico (1,15 mmol, 380 g) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3- il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,15 mmol, 320 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 260 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,01 (s, 9H), 0,80 - 0,91 (m, 5H), 0,94 (t, 3H), 1,23 (s, 6H), 3,21 (q, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,33 - 4,42 (m, 2H), 4,53 - 4,59 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 589,23.
d) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- etoxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00286]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-2-(2-etoxipropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxamida (0,39 mmol, 230 mg). O produto foi purificado com cromatografia instantânea. Rendimento de 102 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 0,96 (t, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,49 (s, 6H), 3,08 (q, 2H), 4,30 - 4,45 (m, 3H), 7,03 (bs, 1H), 7,51 (bs, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,83 - 7,89 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 12,33 (bs, 1H). LC-MS: [M + 1] = 459,34. Exemplo 73. N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1- etoxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida
a) 2-(1-Hidroxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila
[00287]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 33(e) partindo de 2-acetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- carboxilato de metila (3,33 mmols, 1 g). Rendimento de 970 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,01 (s, 9H), 0,86 (t, 2H), 1,66 (d, 3H), 2,92 (bs, 1H), 3,52 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,02 (m, 1H), 5,41 (q, 2H), 7,66 (s, 1H).
b) 2-(1-Etoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila e 2-(1-Etoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)-metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
[00288]A mistura dos compostos do título foi preparada usando o procedimento descrito no Exemplo 72(a) partindo de 2-(1-hidroxietil)-1-((2-(trimetil- silil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (1,66 mmol, 500 mg). Rendimento de 230 mg (mistura). LC-MS: [M + 1] = 329,21 [M + 15]: 343,30.
c) Ácido 2-(1-etoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxílico
[00289]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 58(e) partindo da mistura de 2-(1-etoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxilato de metila e 2-(1-etoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxilato de etila (600 mg). Rendimento de 370 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,01 (s, 9H), 0,86 (t, 2H), 1,08 (d, 3H), 1,45 (t, 3H), 3,41 (q, 2H), 3,50 (t, 2H), 4,71 (q, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 12,13 (bs, 1H). LC-MS: [M + 1] = 315,12.
d) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1- etoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00290]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 2-(1-etoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-carboxílico (1,27 mmol, 400 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)- 2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,27 mmol, 350 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 230 mg. LC-MS: [M + 1] = 575,28.
e) N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1- etoxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida
[00291]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-2-(1-etoxietil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,39 mmol, 230 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 97 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,01 - 1,09 (m, 6H), 1,40 (d, 3H), 3,22 - 3,40 (m, 2H), 4,27 - 4,45 (m, 3H), 4,51 (q, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,83 - 8,04 (m, 4H), 12,47 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 445,23. Exemplo 74. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- etoxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
a) 2-(2-Etoxipropan-2-il)oxazol-4-carboxilato de etila
[00292]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 72(a) partindo de 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxilato de etila (2,50 mmols, 500 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 260 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,13 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,66 (s, 6H), 3,27 (q, 2H), 4,39 (q, 2H), 8,21 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- etoxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
[00293]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(g) partindo de 3-(2-hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (1,1 mmol, 250 mg) e (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-6- fluorobenzonitrila (1,1 mmol, 300 mg). Rendimento de 86 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,0 (t, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,55 (s, 6H), 3,16 (q, 2H), 4,29 - 4,49 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 460,05. Exemplo 75. (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-carboxamida
a) 5-(2-Hidroxipropil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila
[00294]Em um frasco contendo diazoacetato de etila (52,63 mmols, 6 g) em tolueno (100 ml), 3-butin-2-ol (78,94 mmols, 6,6 g) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado a 100 °C durante 5 h. O solvente foi evaporado e o bruto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 697 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,22 - 1,28 (m, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,72 - 2,78 (m, 1H), 2,82 - 2,91 (m, 1H), 4,10 - 4,17 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 6,64 (s, 1H).
b) 5-(2-Hidroxipropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila
[00295]Em um frasco contendo 5-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (15,65 mmols, 3,2 g) em acetona (60 ml), Cs2CO3 (13,7 g, 99,1 mmols), SEM-Cl (9,3 ml, 51,6 mmols) foram adicionados e agitados na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada pela adição de H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna. Rendimento de 3,8 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,05 (s, 9H), 0,89 (t, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,71 - 2,83 (m, 3H), 3,57 (t, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,74 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 329,14.
c) 5-(2-Oxopropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila
[00296]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 68(a) partindo de 5-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (8,84 mmols, 2,9 g). Rendimento de 3,8 g. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,05 (s, 9H), 0,89 (t, 2H), 1,36 (t, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,82 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 327,26.
d) 5-(2-Hidróxi-2-metilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3- carboxilato de etila
[00297]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 2(d) partindo de 5-(2-oxopropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (5,24 mmols, 1,7 g) e solução 3 M de MeMgI em éter (6,78 mmols, 2,2 ml). Rendimento de 301 mg. RMN de 1H (400 MHz; CDCl3): δ -0,05 (s, 9H), 0,89 (t, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,38 (t, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,76 (s, 1H).
e) Ácido 5-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3- carboxílico
[00298]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(d) partindo de 5-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)- 1H-pirazol-3-carboxilato de etila (1,9 mmol, 650 mg). Rendimento de 1,49 g. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ -0,01 (s, 9H), 0,77 (t, 2H), 1,07 (s, 6H), 2,64 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,42 (bs, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 12,60 (bs, 1H). LC-MS: [M + 1] = 315,07.
f) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida
[00299]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 32(e) partindo de ácido 5-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)- metil)-1H-pirazol-3-carboxílico (1,59 mmol, 500 mg) e (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H- pirazol-3-il)-2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,59 mmol, 442 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 295 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO- d6): δ -0,13 (s, 9H), 0,68 (t, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,61 (s, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,23 - 4,42 (m, 3H), 4,51 (s, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,40 (d, 1H). LC-MS: [M + 1] = 575,01.
g) (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-carboxamida
[00300]O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 52(h) partindo de (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propan-2-il)-5-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3- carboxamida (0,514 mmol, 295 mg). O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento de 85 mg. RMN de 1H (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,06 (s, 6H), 1,13 (d, 3H), 2,67 (s, 2H), 4,25 - 4,48 (m, 3H), 4,51 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,83 - 7,88 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 12,78 (s, 1H). LC-MS: [M + 1] = 445,18. Abreviações ACN - Acetonitrila AIBN - Azobisisobutironitrila (Boc)2O - Dicarbonato de di-t-butila DCM - Diclorometano DIAD - Azodicarboxilato de di-terc-butila DIPEA - N,N-di-isopropiletilamina DME - Éter dimetílico de etileno glicol DMF - N,N-Dimetilformamida DMSO - Dimetilsulfóxido DMAP - 4-Dimetilaminopiridina Dppf - 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno EDCI - Cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida

Claims (11)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou
Figure img0009
em que o anel A é qualquer um dos seguintes grupos ou tautômeros do mesmo:
Figure img0010
em que: RX é halogênio ou CF3; RZ é hidrogênio ou halogênio; R1 é hidróxi alquila C3-7, imidazolila ou -RA-oC(o)-RB; RA é alquila C1-7; RB é alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7 ou carbóxi alquila C1-7; R2 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, metilpirazolila ou pirimidinila; R3 é halogênio ou piridinila; R4 é piridinila; R5 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, ciano, hidróxi alquila C1-7, oxo alquila C1-7, halogênio ou metilpirazolila; R6 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, hidróxi, hidróxi alquila C1-7, ciano alquila C1-7 ou alcoxicarbamoila C1-7 alquila C1-7; R7 é hidróxi alquila C4; R8 é halogênio, alquila C2-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, ciano, carbóxi, oxo alquila C1-7, halo alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7, tetra- hidro-2H-tiopirano ou -C(O)-NHR20; R9 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, nitro, amino, ciano, oxo, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-7, halo alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7, ciano alquila C1-7, amino alquila C1-7, oxo alquila C1-7, alcóxi C1-7 alquila C1-7, alquilamino C17, hidróxi alquilamino C1-7, alcóxi C1-7 alquilamino C1-7, alquilamino C1-7 alquila C1-7, hidróxi alquilamino C1-7 alquila C1-7, hidróxi-imino alquila C1-7, alcoxicarbamoila C1-7 alquila C1-7, -C(O)R11, -OC(O)R17 , -NH-C(O)R18-NH-SO2-R19 ou um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído, cada grupo ligado ao anel B através de uma ligação ou através de um ligante de alquileno C1-7; R10 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, ciclo- alquila C3-7 alquila C1-7, oxo, hidróxi alquila C1-7, oxo alquila C1-7 ou um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; R11 é hidrogênio, hidróxi, alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, halo alquila C1-7, alcóxi C1-7, NR12R13, ou um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído; R12 é hidrogênio, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, alcóxi C1-7, hidróxi alquila C1-7, amino alquila C1-7 ou alquilamino C1-7 alquila C1-7; R13 é hidrogênio ou alquila C1-7; R14 e R15 são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-7; R14’ e R15’ são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-7, ou R14’ e R15’ juntos formam uma ligação; R17 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, alcóxi C1-7, amino alquila C1-7, alquilamino C1-7 ou alquilamino C1-7 alquila C1-7; R18 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7, amino alquila C1-7, alquilamino C1-7 ou alquilamino C1-7 alquila C1-7; R19 é alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7 ou cicloalquila C3-7 alquila C17; R20 é hidrogênio, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-7 ou alcóxi C1-7; R21 é ciano alquila C1-7 ou, no caso RX é CF3, R21 também pode ser hidróxi alquila C1-7; R22 é hidróxi alquila C1-7; R23 é alquila C1-7 ou hidróxi alquila C1-7; R24 é hidróxi, halogênio ou alcóxi C1-7; o anel B é qualquer um dos seguintes grupos ou tautômeros dos mesmos:
Figure img0011
Figure img0012
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; com a condição de que o composto de fórmula (II) não seja qualquer um dos seguintes compostos: (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2- il)-1H-pirazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- (piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2- fluoroetil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1H- imidazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-5-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)isoxazol-3-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1- hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida; (S)-5-acetil-N-(2-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1- il)propil)isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(2-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-metil-1H- imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1- hidroxietil)-1H-pirazol-5-carboxamida; (R)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-{1-[3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-2-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-{1-[3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-1-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridino-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (piridin-3-il)tiazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- (piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil- 1-(3-oxobutil)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(3- hidróxi-3-metilbutil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- (piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)imidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3- fluoroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-indazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,4,6,7- tetra-hidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(6- metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6,7-di- hidro-4H-pirano[3,4-d]isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidroxipropan-2-il)isoxazol-3-carboxamida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula (I), em que Rx é halogênio, R14 é alquila C1-7, e o anel A é qualquer um dos grupos (1), (2), (3), (5), (6), (7) ou (8).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx é cloro, R14 é metila, e o anel A é qualquer um dos grupos (1), (2), (5), (6) ou (7), R1 é hidróxi alquila C3-7, imidazolil ou carbóxi alquila C1-7 carbonilóxi alquila C17, R2 é alquila C1-7, alquenila C2-7 ou metilpirazolila, R5 é alquila C1-7, cicloalquila C3-7, hidróxi alquila C1-7 ou metilpirazolila, R6 é alquila C1-7, ciano alquila C1-7 ou hidróxi alquila C1-7 e R8 é alquila C1-7, halogênio, oxo alquila C1-7 ou hidróxi alquila C1-7.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula (II), em que R14 é alquila C1-7, R14’, R15 e R15’ são hidrogênio, o anel B é qualquer um dos grupos (1’), (2’), (3’), (4’), (8’), (16’), (17’), (21’), (23’), (24’), (25’), (26’), (29’), (39’), (40’), (42’) ou (43’), R9 é hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, alquila C1-7, alquenila C2-7, cicloalquila C3-7, halo alquila C1-7, ciano alquila C1-7, hidróxi alquila C1-7, oxo alquila C1-7, -NH-SO2-R19 ou um anel heterocíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído, cada grupo R9 ligado ao anel B através de uma ligação ou através de um ligante de alquileno C1-7, R10 é hidrogênio, alquila C1-7 ou cicloalquila C3-7, e R19 é alquila C1-7.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel heterocíclico de 5 a 12 membros é anel de pirazol, piridina, isoxazol ou imidazol, que é ligado ao anel B através de uma ligação ou através do ligante de alquileno C1-7.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel heterocíclico de 5 a 12 membros contém 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-7, cicloalquila C3-7, halogênio ou hidróxi alquila C1-7.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Rz é hidrogênio ou fluoro, R14 é metila, R14’, R15 e R15’ são hidrogênio, o anel B é qualquer um dos grupos (1’), (2’), (4’), (17’), (21’) ou (25’), R9 é hidrogênio, halogênio, ciano, oxo, alquila C1-7, alquenila C2-7, ciclo-alquila C3-7, halo alquila C1-7, hidróxi alquila C1-3, ciano alquila C1-7, pirazolila, N-metil pirazolila, piridinila, isoxazolila, imidazolila ou metil imidazolila, e R10 é hidrogênio, alquila C1-7 ou cicloalquila C3-7.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é: (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- metil-1H-imidazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2- (2-hidroxipropan-2-il)oxazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6- cianoimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-7-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirimidino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3- isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5,7- dimetilimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxamida; (S)-5-((1H-Imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-oxo- 5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1,6-di- hidropirrolo[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6- nitroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1- isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1-(2,2- difluoroetil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1-((R)- 2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1’-metil- 1’H-1,4’-bipirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H,2’H- 3,3’-bipirazol-5-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1-((S)- 2-hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3,3’- bipiridino-6-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-6-(3,3- dimetilureido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-6- (metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1- hidróxi-2-metilpropil)isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1,5- dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5- (isoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1H- imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (cloropropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2-(2- propen-2-il)oxazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-N5- ciclopropilisoxazol-3,5-dicarboxamida; (S)-2-Bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2- il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2- metilprop-1-enil)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1- ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2-(1- hidroxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-2-Acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2- il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-2- ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H- imidazol-2,4-dicarboxamida: Ácido 4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il- carbamoil)-1H-pirazol-5-il)etóxi)-4-oxobutanóico; (S)-5-Cloro-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)- pirazino-2-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((S)-2- hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-1-Butil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1’-metil-1’H-1,4’- bipirazol-3-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-((R)-2- hidroxipropil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-2-Bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1H- imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidróxi-2- metilpropil)isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2-cianoetil)-2- metil-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(1-ciano-etil)- 2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(2-metilprop- 1-enil)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(1H-imidazol- 4-il)-1H-pirazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-ciclo-propil- 1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridino-2-carboxamida); N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroxietil)- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-iso-propil-1H- imidazol-4-carboxamida; (S)-2-Butil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil- 1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-ciclopropil-1- metil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-imidazol- 2,4-dicarboxamida; (S)-N-(1-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é: (S)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- (trifluorometil)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-((S)- 1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-((R)-1- hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-N-(2-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-3-(2- hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(2- hidroxipropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2- ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N4-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-N2,N2- dimetil-1H-imidazol-2,4-dicarboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- etoxipropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1- etoxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2- etoxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-Cloro-4-ciano-5-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 1, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição dependente do receptor de andrógeno a um indivíduo em necessidade deste, em que a condição dependente do receptor de andrógeno é câncer de próstata.
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