CN103492372B - 调节雄激素受体的甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物及其可药用盐和酯，其中Rx、Rz、R9、R10、R14、R14’、R15、R15’、A和B如权利要求所定义。该化合物可用作组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，并且，尤其可用作用于治疗前列腺癌和其中需要AR拮抗作用的其它AR依赖型状况和疾病。

Description

调节雄激素受体的甲酰胺类化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗核受体、特别是类固醇受体、尤其是雄激素受体(AR)依赖型状况和疾病的治疗活性化合物及其可药用盐和酯，并且涉及含有该化合物的药物组合物。本发明尤其公开了可用作组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)的非类固醇类甲酰胺结构的化合物。具有AR拮抗剂活性的本发明化合物可用于治疗需要雄激素受体拮抗剂治疗的患者。尤其是，本发明的AR拮抗剂可用于治疗或预防癌症、特别是AR依赖型癌症例如前列腺癌和其中需要AR拮抗作用的其它疾病。
发明背景
近年来，对于开发用于治疗用途的类固醇受体的非类固醇调节剂的兴趣不断增加。已经证实，非类固醇的配体可达到更好的受体选择性和更好的物理化学、药动学和药理学性能。对于雄激素受体(AR)来说，临床上现已使用非类固醇拮抗剂(抗雄激素物质)来抵消过量雄激素的不需要的作用。
通过AR起作用的雄激素是前列腺癌的引发和进展所必需的。因此，晚期前列腺癌的治疗包括雄激素剥夺疗法，例如手术去除睾丸或利用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、抗雄激素物质或两者的激素调控。尽管该治疗最初导致疾病的退化，但最后所有患者都会发展成用目前的治疗难以控制的去势抵抗性晚期。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)与增加的AR水平有关。第一代抗雄激素物质例如比卡鲁胺在经基因工程改造而表达高AR水平的细胞中显示激动剂活性。在体外和体内，增加的AR表达表现出使得前列腺癌细胞系具有对抗雄激素治疗的耐药性。为了克服耐药性的问题，能够在表达过量AR的细胞内保持拮抗作用的第二代抗雄激素物质有可能用于治疗CRPC。
非类固醇雄激素受体拮抗剂已记载于例如专利公开EP 100172、EP1790640、US 6,087,509、US 6,673,799、US 7271188、WO 03/057669、WO2004/099188、WO 2006/133567、WO 2008/124000、WO 2009/028543和WO 2009/055053。
相关的甲酰胺结构的化合物记载于WO 2008/062878。
发明概述
现已发现，式(I)或(II)的化合物是有效的雄激素受体(AR)调节剂，尤其是AR拮抗剂。式(I)或(II)的化合物对雄激素受体表现出显著的高亲和性和强拮抗活性。此外，在过度表达AR的细胞(“AR过度表达性细胞”)中，本发明化合物具有从很高直至完全的AR拮抗作用，同时仅表现出最小的激动作用。本发明化合物还有效地抑制前列腺癌细胞系的增殖。此外，本发明化合物还具有较低的药物-药物相互作用的可能性、较高的对雄激素受体的选择性、有利的安全性能和足够的水溶性。
因此，本发明化合物尤其可用作用于治疗前列腺癌和其中需要AR拮抗作用的其它AR依赖型状况和疾病的药物。
本发明提供了新的甲酰胺结构的式(I)或(II)的化合物及其可药用盐：
其中环A是以下基团或其互变异构体中的任何一种：
其中
RX是卤素或CF3;
RZ是氢或卤素;
R1是羟基C3-7烷基、咪唑基或–RA-OC(O)-RB;
RA是C1-7烷基;
RB是C1-7烷基、羟基C1-7烷基或羧基C1-7烷基;
R2是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、甲基吡唑基或嘧啶基;
R3是卤素或吡啶基;
R4是吡啶基;
R5是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、氰基、羟基C1-7烷基、氧代C1-7烷基、卤素或甲基吡唑基;
R6是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、羟基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基或C1-7烷氧基氨基甲酰基C1-7烷基;
R7是羟基C4烷基;
R8是卤素、C2-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、氰基、羧基、氧代C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、四氢-2H-硫代吡喃或-C(O)-NHR20;
R9是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、氧代、C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、氨基C1-7烷基、氧代C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基氨基、羟基C1-7烷基氨基、C1-7烷氧基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基、羟基C1-7烷基氨基C1-7烷基、羟基亚氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基氨基甲酰基C1-7烷基、-C(O)R11、-OC(O)R17、-NH-C(O)R18–NH-SO2-R19或任选取代的5–12元碳环或杂环，每个基团均通过键或通过C1-7亚烷基连接基连接到B-环上;
R10是氢、卤素、C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、氧代、羟基C1-7烷基、氧代C1-7烷基或任选取代的5或6元碳环或杂环;
R11是氢、羟基、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基、NR12R13或任选取代的5-12元碳环或杂环;
R12是氢、C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、氨基C1-7烷基或C1-7烷基氨基C1-7烷基;
R13是氢或C1-7烷基;
R14和R15独立地是氢或C1-7烷基;
R14’和R15’独立地是氢或C1-7烷基，或R14’和R15’一起形成键;
R17是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基C1-7烷基、C1-7烷基氨基或C1-7烷基氨基C1-7烷基;
R18是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、氨基C1-7烷基、C1-7烷基氨基或C1-7烷基氨基C1-7烷基;
R19是C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-7烷基;
R20是氢、C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基或C1-7烷氧基;
R21是氰基C1-7烷基，或者在RX是CF3的情况下，R21还可以是羟基C1-7烷基;
R22是羟基C1-7烷基;
R23是C1-7烷基或羟基C1-7烷基;
R24是羟基、卤素或C1-7烷氧基;
环B是以下基团或其互变异构体中的任何一种：
条件是，式(II)化合物不是下列化合物的任何一种：
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2-氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺;
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)异唑-3-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺;
(S)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺;
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]嗪-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-6,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-d]异唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基丙-2-基)异唑-3-甲酰胺。
应当理解，以上所有的B-环(1’)至(45’)均被R9和R10取代，如式(II)所示的那样。
一亚类式(I)或(II)的化合物是式(I’)或(II’)的化合物及其可药用盐，其中Rx、Rz、R9、R10、A和B如以上所定义。
一亚类优选的式(I)或(I’)的化合物是其中的Rx是卤素、R14是C1-7烷基且环A是基团(1)、(2)、(3)、(5)、(6)、(7)或(8)中的任何一种的化合物及其可药用盐。另一亚类优选的式(I)或(I’)化合物是其中的Rx是氯、R14是甲基且环A是基团(1)、(2)、(5)、(6)或(7)中的任何一种、R1是羟基C3-7烷基、咪唑基或羧基C1-7烷基羰基氧基C1-7烷基、R2是C1-7烷基、C2-7链烯基或甲基吡唑基、R5是C1-7烷基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基或甲基吡唑基、R6是C1-7烷基、氰基C1-7烷基或羟基C1-7烷基且R8是C1-7烷基、卤素、氧代C1-7烷基或羟基C1-7烷基的化合物及其可药用盐。
一亚类优选的式(II)或(II’)的化合物是其中的R14是C1-7烷基、R14’、R15和R15’是氢、环B是基团(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(8’)、(16’)、(17’)、(21’)、(23’)、(24’)、(25’)、(26’)、(29’)、(39’)、(40’)、(42’)或(43’)中的任何一种、R9是氢、卤素、氰基、氧代、C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氧代C1-7烷基、-NH-SO2-R19或任选取代的5–12元杂环、每个R9基团均通过键或通过C1-7亚烷基连接基连接到B-环上、R10是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基且R19是C1-7烷基的化合物及其可药用盐。在R9中特别优选的5–12元杂环是吡唑、吡啶、异唑或咪唑环，其通过键或通过C1-7亚烷基连接基连接到B-环上。在R9中在5–12元杂环中特别优选的取代基是1至3个选自C1-7烷基、C3-7环烷基、卤素或羟基C1-7烷基的取代基。
另一类优选的化合物是式(II)或(II’)的化合物及其可药用盐，其中Rz是氢或氟、R14是甲基、R14’、R15和R15’是氢、环B是基团(1’)、(2’)、(4’)、(17’)、(21’)或(25’)中的任何一种、R9是氢、卤素、氰基、氧代、C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、卤代C1-7烷基、羟基C1-3烷基、氰基C1-7烷基、吡唑基、N-甲基吡唑基、吡啶基、异唑基、咪唑基或咪唑基甲基且R10是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基。
本发明进一步提供了治疗或预防雄激素受体(AR)依赖型状况的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其可药用盐。例如，待治疗的AR依赖型状况是癌症，尤其是AR依赖型癌症例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄激素性脱发和座疮。根据本发明的一个实施方案，待治疗的AR依赖型状况是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
本发明还提供了包含式(I)或(II)的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
发明详述
本发明化合物可通过与文献中已知的方法类似的各种合成路线利用适当的原料来制备。例如，式(I)或(II)的化合物可按照反应流程1来制备，其中Rz、R14、R14’、R15、R15’、B、R9和R10如以上所定义且X是卤素。式(II)化合物的制备如流程1和2所示，但式(I)化合物可以类似的方式按照流程1和2的方法制备。式(I)或(II)的化合物的旋光性对映体或非对映体可例如通过利用适当的旋光性原料来制备。类似地，式(I)或(II)的外消旋化合物可通过利用外消旋原料来制备。包括在式(I)或(II)中的某些化合物可通过转化按照流程1得到的其它式(I)或(II)的化合物的官能团通过众所周知的反应步骤例如氧化、还原、水解、酰基化、烷基化、酰胺化、氨基化和其它反应步骤来得到。
流程1
或者，式(I)或(II)的化合物还可按照流程2制备。Rz、R14、R14’、R15、R15’、B、R9和R10如以上所定义且X是卤素。
流程2
流程2的原料化合物[11]可适当地从3-氯-5-氟苯胺按照流程3制备，其中X是卤素。
流程3
以上流程的其它原料是可购买的或可按照已知的方法来制备。
可药用盐、例如与有机和无机酸的酸加成盐是制药领域已知的。这些盐的非限制性的例子包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。在适当的情况下，可药用酯可通过已知的方法利用制药领域常规的并且保留游离形式的药理学性能的可药用酸来制备。这些酯的非限制性的例子包括脂肪醇和芳香醇的酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基酯。磷酸酯和碳酸酯也在本发明的范围内。
以上式(I)或(II)的定义包括该化合物的所有可能的同位素和立体异构体，包括几何异构体、例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)和光学异构体，例如非对映体和对映体，以及所有前药酯、例如磷酸酯和碳酸酯。此外，本发明在其范围内还包括单独的异构体及其任何混合物，例如外消旋混合物。
在一种实施方案中，术语“异构体”意指包括本发明化合物的光学异构体。本领域技术人员将会意识到本发明化合物含有至少一个手性中心。因此，本发明化合物可以旋光形式或外消旋形式存在。应该理解，本发明包括任何的外消旋或旋光形式或其混合物。在一种实施方案中，本发明化合物是纯的(R)-异构体。在另一种实施方案中，本发明化合物是纯的(S)-异构体。在另一种实施方案中，本发明化合物是(R)和(S)异构体的混合物。在另一种实施方案中，本发明化合物是包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本发明化合物可含有2个手性中心。在这种情况下，根据本发明的一种实施方案，本发明化合物是纯的非对映体。根据本发明的另一种实施方案，本发明化合物是几种非对映体的混合物。单独的异构体可利用原料的相应的异构形式得到，或在制得最终化合物之后将它们按照常规的分离方法分离。为了从其混合物中分离光学异构体、例如对映体或非对映体，可使用常规的拆分方法、例如分步结晶。
本文所用的术语具有下面的含义:
本文所用的术语“卤素”本身或作为另一个基团的一部分是指氯、溴、氟或碘。
本文所用的术语“C1-7烷基”、“C2-7烷基”和“C4烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指分别具有1至7个碳原子、2至7个碳原子和4个碳原子的饱和直链或支链碳链。C1-7烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。
本文所用的术语“C2-7链烯基”本身或作为另一个基团的一部分是指具有2至7个碳原子的直链或支链基团，该链含有至少一个双键。C2-7链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
术语“C1-7亚烷基连接基”是指将2个基团连接在一起的饱和直链或支链或的C1-7烷基链。C1-7亚烷基连接基的实例是亚甲基(-CH2-)和亚乙基(-CH2-CH2-)链。
本文所用的术语“C3-7环烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指含有3至7个碳原子的饱和环状烃基。C3-7环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文所用的术语“C3-7环烷基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C3-7环烷基。
本文所用的术语“羟基”本身或作为另一个基团的一部分是指–OH基团。
本文所用的术语“氰基”本身或作为另一个基团的一部分是指–CN基团。
本文所用的术语“羟基C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个羟基。羟基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2,2-二羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基、1-甲基-1-羟基丙基等。
本文所用的术语“卤代C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个卤素。卤代C1-7烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、3-溴丙基等。
本文所用的术语“氰基C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个氰基。代表性的实例包括但不限于氰基甲基、3-氰基丙基等。
术语“C1-7烷氧基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C1-7烷氧基。
本文所用的术语“氧代”本身或作为另一个基团的一部分是指作为取代基连接的基团(=O)。
本文所用的术语“羧基”本身或作为另一个基团的一部分是指–COOH基团。
本文所用的术语“氨基甲酰基”本身或作为另一个基团的一部分是指–(C=O)-NH2基团。
本文所用的术语“氨基甲酰基C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的氨基甲酰基。
本文所用的术语“羧基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的–COOH基团。
本文所用的术语“C1-7烷氧基氨基甲酰基C1-7烷基”是指-C1-7烷基-(C=O)-NH-O-C1-7烷基，其中C1-7烷基如本文所定义。
本文所用的术语“氨基”本身或作为另一个基团的一部分是指–NH2基团。
本文所用的术语“氧代C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指在烷基链的任何地方含有羰基的本文所定义的C1-7烷基。其实例包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、仲-丁酰基、叔-丁酰基和戊酰基。
本文所用的术语“氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个氨基。氨基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、2,2-二氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、4-氨基丁基、1-甲基-1-氨基乙基等。
本文所用的术语“C1-7烷基氨基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的氨基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的一个或2个C1-7烷基。C1-7烷基氨基的代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
本文所用的术语“C1-7烷基氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C1-7烷基氨基。C1-7烷基氨基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、N-甲基氨基乙基、N-甲基氨基丙基、N-乙基-N-甲基氨基甲基等。
本文所用的术语“羟基C1-7烷基氨基”是指通过本文所定义的C1-7烷基氨基悬挂到母体分子部分上的至少一个羟基。C1-7烷基氨基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于N-羟基甲基氨基、N-乙基-N-羟基甲基氨基等。
本文所用的术语“C1-7烷氧基C1-7烷基氨基”是指通过本文所定义的C1-7烷基氨基悬挂到母体分子部分上的至少一个C1-7烷氧基。代表性的实例包括但不限于N-乙氧基甲基氨基、N-乙基-N-甲氧基甲基氨基等。
本文所用的术语“羟基C1-7烷基氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的羟基C1-7烷基氨基。C1-7烷基氨基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于N-羟基甲基氨基乙基、N-乙基-N-羟基甲基氨基甲基等。
本文所用的术语“C1-7烷氧基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个C1-7烷氧基。C1-7烷氧基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3,3-二甲氧基丙基、2,4-二甲氧基丁基等。
本文所用的术语“亚氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个亚氨基(=NH)。
本文所用的术语“羟基亚氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的=N-OH基团。
本文所用的术语“5-或6-元杂环”是指具有5或6个环原子的饱和、部分饱和或芳族的环，其中的1-3个原子是选自N、O和S的杂原子。5-或6-元杂环的代表性实例包括但不限于吡唑基、吡啶基、异唑基、咪唑基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基环等。
本文所用的术语“5-或6-元碳环”是指具有5或6个仅由碳原子组成的环原子的饱和、部分饱和或芳族的环。5-或6-元碳环的代表性实例包括但不限于苯基和环己基环等。
本文所用的术语“5–12元杂环”是指具有5至12个环原子的单环或二环饱和、部分饱和或芳族的环，其中1-4个原子是选自N、O和S的杂原子。5–12元杂环的代表性实例包括但不限于吡唑基、吡啶基、异唑基、咪唑基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡嗪基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、异唑基和噻唑基环等。
本文所用的术语“5–12元碳环”是指具有5–12个仅由碳原子组成的环原子的单环或二环饱和、部分饱和或芳族的环。5–12元碳环的代表性实例包括但不限于苯基和萘基环等。
本文所用的与各种残基连接的术语“任选取代的”是指卤素、C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、羟基、氨基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基、氧代C1-7烷基、C1-7烷基氨基、氨基C1-7烷基、甲基磺酰基、硝基、氰基或硫醇取代基。优选的取代基是卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、氧代C1-7烷基取代基。“任选取代的”基团可含有1至3个、优选1或2个、最优选1个上述的取代基。
优选的式(I)或(II)的化合物的实例包括
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-5-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑-5-甲酰胺;(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5,7-二甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺;
(S)-5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)异唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-((R)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1′-甲基-1′H-1,4′-联吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H,2′H-3,3′-联吡唑-5-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-((S)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3,3′-联吡啶-6-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-6-(3,3-二甲基脲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(异唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(氯代丙-2-基)唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-2-(2-丙烯-2-基)唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-N5-环丙基异唑-3,5-二甲酰胺;
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺:
4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基)乙氧基)-4-氧代丁酸;
(S)-5-氯-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((S)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-1-丁基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1′-甲基-1′H-1,4′-联吡唑-3-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((R)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2-氰基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(1-氰基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺);
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-2-丁基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺
及其可药用盐。
进一步优选的式(I)或(II)的化合物的实例包括
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺;
(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺;
(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((S)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((R)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺;
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-N2,N2-二甲基-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-乙氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-乙氧基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-乙氧基丙-2-基)唑-4-甲酰胺;
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
及其可药用盐。
可将本发明化合物以治疗有效量施用给患者，所述治疗有效量取决于患者的年龄、体重、种族、患者的状况、待治疗的状况、给药途径和所用的雄激素(AR)调节剂，通常是每天约0.1至约5000mg、优选约1至约2000mg。将本发明化合物利用本领域已知的原则配制成剂型。可将其本身直接给予患者，或与适当的药物赋形剂相组合以片剂、粒剂、胶囊、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂的形式给予患者。选择适当的用于组合物的成分是本领域普通技术人员的例行选择。显而易见的是，还可使用适当的载体、溶剂、凝胶形成成分、分散液形成成分、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、润湿化合物和其它该技术领域通常使用的成分。将含有活性成分的组合物经肠或胃肠外给药，口服途径是优选的方式。组合物中活性化合物的含量是总组合物重量的约0.5至100%，优选约1至约85%。
本发明化合物可作为单独的活性成分施用给个体，或者与适于治疗或预防AR依赖型状况例如AR依赖型癌症诸如前列腺癌和其中需要AR拮抗作用的其它疾病的一种或多种其它活性成分相组合施用。
通过下面的、更详细地解释本发明。实施例仅用于解释的目的并且不会限制权利要求中所定义的本发明的范围。
实施例
下列实施例的终产物以非对映体混合物的形式制备，除非另有说明。
实施例1
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
a)4-溴-2-氯-3,6-二氟苯胺
将2-氯-3,6-二氟苯胺(18.34mmol,3g)溶于ACN并用冰浴冷却至0℃。利用滴液漏斗加入溶于ACN的N-溴琥珀酰亚胺(18.34mmol,3.26g)的溶液，同时将反应混合物的内部温度保持在5℃以下。加入后将混合物搅拌15min，将温度缓慢升至室温。将反应混合物用10%NaHSO3水溶液稀释，搅拌10min并蒸发至原体积的1/3。将残余物用水稀释并用过量乙酸乙酯萃取两次。将有机液干燥，过滤并蒸发。将产物用快速色谱纯化。得到4.087g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.97(s,2H),7.42-7.52(m,1H)。
b)2-氯-3,6-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯胺
将4-溴-2-氯-3,6-二氟苯胺(12.37mmol,3g)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频那醇酯(12.37mmol,3.44g)溶于DME。加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.619mmol,0.434g)和2M碳酸钠溶液(12.37mmol,1.311g)。将反应混合物在80℃下回流4h并在50℃下继续搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用EtOAc萃取3次。将合并的有机液用水和盐水洗涤。将有机液干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到1.935g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ1.49-1.79(m,2H),1.80-1.88(m,1H),1.93-2.19(m,2H),2.33-2.47(m,1H),3.47-3.77(m,1H),3.96-4.07(m,1H),5.09-5.43(m,1H),6.30-6.39(m,1H),7.04-7.13(m,1H),7.50-7.63(m,1H)。
c)5-(3-氯-2,5-二氟-4-碘苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
将碘化亚铜(I)(7.43mmol,1.415g)和亚硝酸叔丁酯(10.40mmol,1.073g)在ACN中搅拌。将混合物升温至75℃。在20分钟内滴加溶于ACN的2-氯-3,6-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯胺(6.17mmol,1.935g)。将形成的混合物在75℃下搅拌6h。将混合物冷却至室温并加入硫代硫酸钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.716g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.48-1.74(m,3H),1.81-2.02(m,2H),2.30-2.44(m,1H),3.47-3.58(m,1H),3.86-3.96(m,1H),5.28(dd,1H),6.60-6.65(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.69-7.72(m,1H)。
d)2-氯-3,6-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
将5-(3-氯-2,5-二氟-4-碘苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.686mmol,0.716g)和氰化亚铜(I)(1.686mmol,0.151g)悬浮在NMP中。将形成的混合物在170℃下搅拌7h。通过将混合物倒在12%氨水溶液上来终止反应并搅拌20min。将形成的沉淀物过滤并用水洗涤。得到0.276g标题产物。因产物的溶解度低，在下一步骤后进行鉴定。
e)2-氯-3,6-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈
将2-氯-3,6-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(0.853mmol,0.276g)在乙醇中搅拌。缓慢加入10%HCl/EtOH溶液(5ml)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3中和并用EtOAc萃取两次。将合并的有机液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。得到0.219g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.86(bs,1H),7.88-8.10(m,2H),13.57(bs,1H)。
f)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3,6-二氟苄腈
将2-氯-3,6-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(0.835mmol,0.2g)在氮气氛下溶于THF。将(S)-叔-丁基(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸酯(0.835mmol,0.146g)和三苯基膦(1.252mmol,0.328g)溶于THF并将其加入到前述混合物中。将形成的混合物冷却至0℃。分小批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.252mmol,0.288g)并在冷却条件下搅拌10min。将烧瓶升温至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇并缓慢加入10%HCl(g)/EtOH溶液(15ml)。将形成的混合物搅拌过夜。将混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将合并的有机液用水洗涤。将水相合并并将pH用2M NaOH调节至12。将水相用DCM萃取3次。将合并的有机液干燥，过滤并蒸发。得到0.167g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17(d,3H),1.31(bs,2H),3.53(bs,1H),3.88-4.04(m,1H),4.09-4.26(m,1H),6.82(dd,1H),7.55(d,1H),7.88(dd,1H)。
g)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.202mmol,0.026g)在氮气下溶于DMF(5ml)。加入EDCI(0.202mmol,0.039g)、DIPEA(0.270mmol,0.035g)和HBTU(0.034mmol,0.013g)并将形成的混合物在室温下搅拌20min。加入溶于DMF(2ml)的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3,6-二氟苄腈(0.135mmol,0.04g)并将形成的混合物在室温下搅拌3天。将混合物用水和EtOAc稀释，用2M Na2CO3、水和盐水洗涤。将合并的有机液干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.0324g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 1.23(d,3H),2.38(s,3H),4.28-4.47(m,2H),4.48-4.58(m,1H),6.77-6.82(m,1H),7.46(s,1H),7.77(d,1H),7.83-7.96(m,1H)。
实施例2
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-5-甲酰胺
a)2-氯唑-4-甲酸乙酯
将2-氨基唑-4-甲酸乙酯(20g,128mmol)在80℃下加入到氯化铜(32.8g,192mmol)和亚硝酸叔丁酯(23ml,192mmol)的ACN(500ml)溶液中并将形成的混合物回流4h。将反应混合物浓缩并用浓HCl处理，用EtOAc萃取。将产物用快速色谱纯化。收率：10.5g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.36(t,3H),4.39(q,2H),8.47(s,1H)。
b)2-(1-乙氧基乙烯基)唑-4-甲酸乙酯
2-(1-乙氧基乙烯基)唑-4-甲酸乙酯利用实施例33(a)所述的方法用2-氯唑-4-甲酸乙酯(10.5g,59.8mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(24ml,65.8mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：10.3g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δppm 1.23-1.46(m,6H),3.94-3.99(m,2H),4.36-4.42(m,2H),4.8(d,1H),5.33(s,1H),8.19(s,1H)。
c)2-乙酰基唑-4-甲酸乙酯
2-乙酰基唑-4-甲酸乙酯利用实施例33(b)所述的方法用2-(1-乙氧基乙烯基)唑-4-甲酸乙酯(10.3g,48.8mmol)作为原料制备。收率：7.0g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.46(t,3H),2.73(s,3H),4.41(q,2H),8.34(s,1H)。
d)2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酸乙酯
向含有2-乙酰基唑-4-甲酸乙酯(2.0g,10.9mmol)的THF(50ml)溶液的烧瓶中在0℃下加入3M MeMgI的乙醚溶液(5.0ml,13.11mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌5h。将混合物用NH4Cl水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并用快速色谱纯化。收率：1.0g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.59(s,3H),1.66(s,6H),2.70(s,1H),4.39(q,2H),8.17(s,1H)。
e)2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酸
2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酸利用实施例32(d)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酸乙酯(1.0g,5.02mmol)作为原料制备。收率：500mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.50(s,6H),5.67(s,1H),8.67(s,1H),12.98(s,1H)。
f)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-5-甲酰胺
将2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酸(0.514mmol,0.088g)在氮气氛下溶于DMF(10ml)。加入EDCI(0.514mmol,0.098g)、DIPEA(0.856mmol,0.111g)和HOBt(0.214mmol,0.029g)并将形成的混合物在室温下搅拌20min。加入溶于DMF(5ml)的(S)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3,6-二氟苄腈(0.428mmol,0.127g)并将形成的混合物在室温下搅拌3天。将混合物用水和EtOAc稀释，用2M Na2CO3、水和盐水洗涤。将合并的有机液干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.059g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ1.26(d,3H),1.61(s,6H),4.34-4.46(m,2H),4.54-4.63(m,1H),6.78-6.82(m,1H),7.76(d,1H),7.87-7.93(m,1H),8.24(s,1H)。
实施例3
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
a)4-溴-3-氯-5-氟苯胺
将3-氯-5-氟苯胺(2061mmol,300g)溶于ACN(3000ml)并将溶液冷却至0℃。将NBS(2061mmol,367g)分小批加入到反应混合物中并将温度保持在10℃以下。将反应混合物在10±5℃下搅拌3.5h。加入10%NaHSO3水溶液并将反应混合物真空浓缩以除去有机溶剂。加入水和DCM，搅拌15min并分相。将水相用DCM萃取。将合并的有机液用水洗涤。将有机相蒸发。将2-丙醇加入到残余物中并蒸馏至蒸汽温度为80℃。加入水并将温度保持在40±10℃。将混合物冷却至5℃并搅拌4h。通过过滤除去沉淀物，用水洗涤并真空干燥。得到440.7g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.87(s,2H),6.42-6.49(m,1H),6.62-6.66(m,1H)。
b)4-氨基-2-氯-6-氟苄腈
将4-溴-3-氯-5-氟苯胺(980mmol,220g)、氰化亚铜(I)(980mmol,88g)和NMP(1000ml)加入到反应烧瓶中，加热至160℃并搅拌3h至完成反应。将反应混合物冷却至室温。加入水和25%氨水溶液，将混合物保持在室温下。将混合物搅拌过夜，将形成的沉淀物通过过滤分离并用水冲洗。将过滤的沉淀物真空干燥得到117.7g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.41-6.47(m,1H),6.58-6.62(m,1H),6.86(bs,2H)。
c)2-氯-6-氟-4-碘苄腈
将4-氨基-2-氯-6-氟苄腈(293mmol,50g)溶于ACN(1550ml)和水(460ml)。小心地加入硫酸(879mmol,46.9ml)。将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入溶于水(150ml)的亚硝酸钠(322mmol,22.25g)，将反应温度保持在10℃以下。然后缓慢加入溶于150ml水的碘化钾(586mmol,97g)，同时将反应温度保持在10℃以下。将反应混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。分相并将有机相蒸发。将乙酸乙酯加入到蒸发残余物中并用10%NaHSO3水溶液洗涤3次。将有机相蒸发并将残余物溶于DCM。加入5g活性碳并搅拌2h。将混合物通过硅藻土层过滤并用DCM洗涤。将DCM-相蒸发并将庚烷加入到残余物中。将混合物加热至60℃并搅拌2h。将油和庚烷层通过倾析分离。将庚烷相蒸发，得到39.6g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06-8.10(m,1H),8.10-8.11(m,1H)。
d)2-氯-6-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
将2-氯-6-氟-4-碘苄腈(291mmol,82g)、THF(800ml)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频那醇酯(350mmol,97g)加入到烧瓶中并搅拌。加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(14.57mmol,10.22g)、碳酸钠(699mmol,74.1g)和水(350ml)。将形成的混合物加热至60℃并搅拌2h。蒸发溶剂。加入水并将混合物搅拌过夜。加入EtOAc和水并将不溶的沉淀物通过过滤除去。将有机相与滤液相分离并将水相再次用EtOAc萃取。将合并的有机液蒸发并将残余物与先前过滤的固体合并。将收集的固体悬浮于EtOH和水中。将混合物加热至沸点，冷却至室温并在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并继续搅拌1小时。将沉淀物用少量冷的1:1水/EtOH洗涤。将过滤的固体真空干燥。得到91.2g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.50-1.70(m,3H),1.79-1.89(m,1H),1.92-2.03(m,1H),2.30-2.44(m,1H),3.56-3.67(m,1H),3.93-4.02(m,1H),5.36(dd,1H),6.78(d,1H),7.66(d,1H),7.73(dd,1H),7.80-7.83(m,1H)。
e)2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐
将2-氯-6-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(298mmol,91g)和10%HCl/EtOH(339ml)在烧瓶中在氮气下相混合。将形成的混合物回流5h，在此过程中加入113ml10%HCl/EtOH。将混合物冷却至室温并搅拌过夜。第二天早上加入40ml10%HCl/EtOH并将混合物回流3.5h，冷却至0℃并搅拌1小时。通过过滤除去沉淀物并真空干燥。蒸发滤液中一半的溶剂并将剩余的混合物在0℃下搅拌3h。将沉淀物再次通过过滤除去并真空干燥。将收集的固体合并得到51.8g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.06(d,1H),7.88(d,1H),7.95(dd,1H),8.03-8.07(m,1H)。
f)2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈
将2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐(201mmol,51.8g)溶于THF(510ml)。加入50%氢氧化钠(401mmol,32.1g)并将形成的混合物在室温下搅拌3h。蒸发几乎所有的溶剂并将水加入到残余物中。将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去沉淀物，将固体用水冲洗两次。将固体真空干燥。得到35.8g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.05(d,1H),7.88-7.97(m,2H),8.02-8.07(m,1H),13.37(bs,1H)。
g)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈
将(S)-叔-丁基(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸酯(259mmol,45.4g)和三苯基膦(259mmol,68.0g)在干燥EtOAc(380ml)中在氮气氛下相混合。加入2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(130mmol,35.9g)并将形成的混合物搅拌10min。缓慢加入DIAD(259mmol,52.4g)，同时将温度用冰浴保持在15-25℃。加入后将混合物升温至室温并搅拌4h。将水和浓HCl(1296mmol,106ml)加入到混合物中并搅拌6天，在此期间补加HCl(107ml，总量)。加入水和DCM并将混合物搅拌一会儿，然后分相。将有机相用水萃取两次。将水相合并，用DCM洗涤两次。将DCM加入到水相中，将水相的pH用50%NaOH调节至12.5。分相并将水相用DCM萃取一次以上。将DCM相合并，然后用水洗涤一次。将分离出的DCM相蒸发并真空干燥。得到24.0g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.96(d,3H),1.18(bs,2H),3.19-3.29(m,1H),3.97-4.08(m,2H),7.03(d,1H),7.85-7.92(m,2H),7.98-8.02(m,1H)。
h)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺ORM-19702
将6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(0.770mmol,0.144g)、HOBt(0.770mmol,0.104g)和DIPEA(1.539mmol,0.199g)溶于DCM(5ml)和DMF(1ml)。加热EDCI(0.770mmol,0.148g)并将形成的混合物在室温下搅拌10min。加入溶于少量DCM的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.592mmol,0.22g)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用1M Na2CO3和水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过用ACN研制而纯化。得到0.054g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,3H),4.31-4.45(m,2H),4.46-4.57(m,1H),7.00(d,1H),7.61-7.66(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.86-7.92(m,2H),7.93-7.96(m,1H),8.35-8.37(m,1H),8.69(d,1H),9.34-9.37(m,1H)。
实施例4
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺
a)7-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯
将2-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(6.45mmol,1g)和三乙胺(10.04mmol,1.016g)悬浮于干燥的ACN(30ml)并冷却至0℃。滴加溶于干燥ACN(4ml)的烯丙酰氯(9.67mmol,0.875g)。将形成的混合物缓慢升温至室温，随后在50℃下加热16h。蒸发溶剂并将残余物通过快速色谱纯化。得到0.358g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.37(t,3H),2.92(t,2H),4.18(t,2H),4.37(q,2H),7.40(s,1H),8.78(bs,1H)。
b)7-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸
将7-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.711mmol,0.358g)溶于乙醇(5ml)并冷却至0℃。缓慢加入1N NaOH溶液(5ml)。将形成的混合物在60℃下加热1.5h。蒸发乙醇，将残余物用叔-丁基甲基醚稀释并用2N HCl溶液在冷却条件下酸化。将混合物搅拌过夜。加入DCM和水并将沉淀物过滤。滤液分相并将水相蒸发。将得自水相的残余物和沉淀物合并。得到0.592g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.73(t,2H),4.12(t,2H),7.58(s,1H),11.09(bs,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺
将7-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸(1.513mmol,0.274g)在氮气氛下溶于DMF(5ml)。加入EDCI(1.891mmol,0.362g)、DIPEA(3.78mmol,0.489g)和HOBt(1.891mmol,0.255g)并将形成的混合物在室温下搅拌20min。加入溶于DMF(5ml)的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.260mmol,0.351g)并将形成的混合物在室温下搅拌2天。将混合物用水和EtOAc稀释，用2M Na2CO3、水和盐水洗涤。将合并的有机液干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到0.0089g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.28(d,3H),2.89(t,2H),4.16(t,2H),4.33-4.39(m,2H),4.54-4.65(m,1H),6.59(d,1H),7.36(s,1H),7.53(d,1H),7.57(dd,1H),7.72-7.75(m,1H),7.83(d,1H)。
实施例5
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑-5-甲酰胺
a)3-异丙基-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯
将(E)-N′-羟基异丁脒(27.6mmol,2.82g)溶于吡啶(10ml)并冷却至0℃。将乙基草酰氯(35.9mmol,4.90g)滴加到前述混合物中并在0℃下搅拌10分钟，升温至室温，然后在70℃下加热1.5h。将混合物倒在冰冷的水中。将残余物用叔-丁基甲基醚和水萃取两次。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到1.919g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.39(d,6H),1.47(t,3H),3.14-3.28(m,1H),4.54(q,2H)。
b)3-异丙基-1,2,4-二唑-5-甲酸
将3-异丙基-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(10.42mmol,1.919g)溶于EtOH(20ml)。将氢氧化钠小球(12.50mmol,0.500g)溶于冷水(10ml)并缓慢加入溶液。将形成的溶液在60℃下加热1.5h。真空除去EtOH。将残余物用叔-丁基甲基醚稀释。将混合物在冷却条件下通过加入2N HCl溶液酸化。将混合物搅拌过夜并用DCM洗涤。将水相蒸发，沉淀析出产物。得到1.673g标题化合物。1H-NMR(400MHz,D2O):δ1.33(d,6H),3.10-3.25(m,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑-5-甲酰胺
将3-异丙基-1,2,4-二唑-5-甲酸(1.281mmol,0.2g)在氮气氛下溶于DMF(5ml)。加入EDCI(1.601mmol,0.307g)、DIPEA(3.20mmol,0.414g)和HOBt(1.601mmol,0.216g)并将形成的混合物在室温下搅拌20min。加入溶于DMF(5ml)的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.067mmol,0.298g)并将形成的混合物在室温下搅拌2天。将混合物用水和EtOAc稀释，用2M Na2CO3、水和盐水洗涤。将合并的有机液干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到0.0056g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(d,3H),1.38(d,6H),3.11-3.26(m,1H),4.26-4.35(m,1H),4.41-4.50(m,1H),4.55-4.67(m,1H),6.65-6.69(m,1H),7.54-7.57(m,1H),7.64-7.69(m,1H),7.74-7.77(m,1H),8.39(d,1H)。
实施例6
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5,7-二甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺
a)5,7-二甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
将4-氨基-2,6-二甲基嘧啶(16.24mmol,2g)与乙醇(30ml)混合并搅拌良好。分小批加入溴代丙酮酸乙酯(20.30mmol,3.96g)。将形成的混合物回流5.5h并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，加入DCM并用Na2HCO3洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化并用EtOAc/庚烷研制。得到0.287g标题产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(t,3H),2.42(d,3H),2.80(s,3H),4.33(q,2H),7.32(s,1H),8.50(d,1H)。
b)5,7-二甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸
将5,7-二甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.268mmol,0.278g)溶于乙醇(10ml)并冷却至0℃。将2M NaOH溶液加入到反应混合物中。将形成的混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将水加入到残余物中。将水相用1M HCl酸化并用EtOAc萃取3次。将合并的有机液干燥，过滤并蒸发。得到0.292g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.46(s,3H),2.83(s,3H),7.39(s,1H),8.57(s,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5,7-二甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用5,7-二甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(0.753mmol,0.144g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.538mmol,0.2g)作为原料制备。将DMF(6ml)用作溶剂并用HBTU(0.054mmol,0.020g)代替HOBt。将粗产物通过用ACN研制而纯化。得到0.045g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(d,3H),2.53-2.56(m,3H),2.82(s,3H),4.30(dd,1H),4.48(dd,1H),4.60-4.72(m,1H),6.63(d,1H),7.23-7.26(m,1H),7.52(d,1H),7.75-7.83(m,2H),8.00-8.06(m,1H),8.27(d,1H)。
实施例7
(S)-5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)异唑-3-甲酰胺
a)5-(溴甲基)异唑-3-甲酸
将5-(溴甲基)异唑-3-甲酸乙酯(4.27mmol,1g)和氢氧化锂(10.68mmol,0.256g)溶于THF(6.5ml)和水(6.5ml)。将形成的混合物在室温下搅拌30min。将pH用1M HCl调节至4并用水稀释。将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机液干燥，过滤并蒸发。得到0.543g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.88(s,2H),6.92(s,1H),14.09(bs,1H)。
b)(S)-5-(溴甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)异唑-3-甲酰胺
将5-(溴甲基)异唑-3-甲酸(0.718mmol,0.148g)溶于DCM(5ml)和THF(1ml)。加入1,3-二环己基碳二亚胺(0.718mmol,0.148g)并将形成的混合物在室温下搅拌。将形成的沉淀物过滤并将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.359mmol,0.1g)、三乙胺(0.359mmol,0.036g)和干燥DCM(5ml)加入到滤液中。将滤液在室温下在氮气氛下搅拌2天，在此期间补加1,3-二环己基碳二亚胺(0.148g)、三乙胺(0.050ml)和5-(溴甲基)异唑-3-甲酸(0.1g)。将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物用快速色谱纯化。得到0.064g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(d,3H),4.00-4.09(m,2H),4.23-4.31(m,1H),4.41-4.48(m,1H),4.53-4.63(m,1H),6.60-6.66(m,1H),6.74-6.78(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.64(d,1H),7.79-7.88(m,2H)。
c)(S)-5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)异唑-3-甲酰胺
将(S)-5-(溴甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)异唑-3-甲酰胺(0.137mmol,0.064g)悬浮于DMF(5ml)。加入咪唑(2.74mmol,0.187g)并将形成的混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物在60℃下加热1.5h。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤4次。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到0.017g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,3H),4.31(d,2H),4.37-4.50(m,1H),5.50(s,2H),6.63(s,1H),6.94(s,1H),6.99(d,1H),7.22-7.24(m,1H),7.76(s,1H),7.83(d,1H),7.84-7.88(m,1H),7.96(s,1H),8.81(d,1H)。
实施例8
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺
a)5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯
将溴代丙酮酸乙酯(18.00mmol,3.51g)溶于乙醇(50ml)。加入胞嘧啶(18.00mmol,2g)并将形成的混合物回流5.5h。将混合物蒸发并加入DCM。将沉淀物过滤并用水洗涤。将滤液用NaHCO3、水洗涤并蒸发。将蒸发后的残余物和先前过滤的沉淀物分别通过快速色谱纯化并用水研制。得到0.526g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,3H),4.29(q,2H),6.60(d,1H),7.30-7.38(m,1H),8.22(s,1H),11.77(bs,1H)。
b)5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸
将5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.510mmol,0.52g)悬浮于乙醇(20ml)。加入溶于水(4ml)的碳酸铯(5.02mmol,1.635g)并将形成的混合物在室温下搅拌3.5h，然后将混合物回流8h。蒸发乙醇并将残余物用水稀释。将pH用1M HCl调节至4并蒸发溶剂。将残余物通过用DMF研制而纯化。得到0.137g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.31(m,2H),7.86-7.99(m,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺
将5-氧代-5,6-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸(0.323mmol,0.058g)、HBTU(0.027mmol,10.21mg)、DIPEA(0.323mmol,0.042g)和EDCI(0.323mmol,0.062g)悬浮于DMF(2ml)并将形成的混合物在室温下搅拌10min。加入溶于DMF(2ml)的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.269mmol,0.1g)并将形成的混合物在室温下搅拌17h。在该点补加原料，以使每种原料的量均增加原始量的一半。(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈的量不变。反应继续进行22h，然后将温度升至80℃并保持4.5h。将反应混合物用EtOAc稀释并用1M Na2CO3、盐水和水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到0.006g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ1.25(d,3H),4.30-4.37(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.54-4.65(m,1H),6.61(dd,1H),6.70(d,1H),7.18(d,1H),7.63(d,1H),7.75-7.82(m,2H),8.26(s,1H)。
实施例9
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲酰胺
a)1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲酸乙酯
将3-氨基吡唑(1.203mmol,0.1g)、溴代丙酮酸乙酯(1.504mmol,0.293g)和甲醇加入到烧瓶中并回流1.5h。蒸发溶剂并将残余物溶于DCM，用Na2HCO3洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。得到0.238g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,3H),4.26(q,2H),6.76(d,1H),7.68(s,1H)。
b)1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲酸
将1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲酸乙酯(1.328mmol,0.238g)溶于乙醇(10ml)。加入溶于水(2ml)的碳酸铯(2.66mmol,0.866g)并将形成的混合物在室温下搅拌1天，然后补加溶于水(2ml)的碳酸铯(2.66mmol,0.866g)。将温度升至80℃并保持7h。蒸发乙醇并将残余物用水稀释。将pH用2MHCl调节至4并用EtOAc萃取3次，然后用水洗涤。将合并的有机液干燥，过滤并蒸发。得到0.041g标题化合物。LC-MS[M+1]:152。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲酸(0.280mmol,0.042g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.215mmol,0.080g)作为原料制备。将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到0.0164g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ1.29(d,3H),4.27-4.34(m,1H),4.36-4.43(m,1H),4.50-4.60(m,1H),6.75-6.79(m,2H),7.58(s,1H),7.60-7.65(m,1H),7.69(d,1H),7.79-7.82(m,1H)。
实施例10
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(1.041mmol,0.175g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.041mmol,0.290g)作为原料制备。将DMF(10ml)用作溶剂，反应时间为2天。后处理通过将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并将其用2MNa2CO3、水和盐水洗涤来完成。将合并的有机液干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.186g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ1.24(d,3H),4.32-4.39(m,1H),4.40-4.47(m,1H),4.53-4.61(m,1H),6.79(d,1H),7.20(d,1H),7.73(d,1H),7.76(d,1H),7.77-7.81(m,1H),7.89-7.91(m,1H),8.10(s,1H)。
实施例11
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(0.551mmol,0.114g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.459mmol,0.128g)作为原料制备。将DMF(4ml)用作溶剂并用HBTU(0.046mmol,0.017g)代替HOBt。将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到0.0405g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ1.37(d,3H),4.30-4.37(m,1H),4.38-4.46(m,1H),4.59-4.72(m,1H),6.72(d,1H),7.54(d,1H),7.68(d,1H),7.72(s,1H),7.78(d,1H),8.15-8.21(m,1H),8.38(s,1H),10.40-10.44(m,1H)。
实施例12
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(2.58mmol,428mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.717mmol,479mg)作为原料制备。将DMF(10ml)用作溶剂。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取3次。将合并的有机液用水洗涤两次。将有机相蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到515mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.07(d,3H),1.78-1.94(m,4H),2.76(t,2H),3.95(t,2H),4.24-4.31(m,1H),4.33-4.46(m,2H),7.01(d,1H),7.43(s,1H),7.84(d,1H),7.90-7.95(m,1H),8.00(s,1H),8.08(d,1H)。
实施例13
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.649mmol,100mg)和KOH(0.973mmol,54.6mg)在氮气氛下溶于DMF(2ml)。加入用铜(+98%,0.973mmol,165mg)稳定的2-碘丙烷(异丙基碘)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl溶液并将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机液用水洗涤,干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到83mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(t,3H),1.36(d,6H),2.32(s,3H),4.18(q,2H),4.31-4.43(m,1H),7.87(s,1H)。
b)1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸
将1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.423mmol,83mg)溶于甲醇(0.5ml)和THF(4ml)。加入2M NaOH(2.115mmol,1.057ml)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物的pH用1M HCl调节至约为5并将混合物蒸发。加入乙醇并将盐通过过滤除去。将盐用乙醇冲洗几次。得到51mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.38(d,6H),2.39(s,3H),4.35-4.49(m,1H),7.97(s,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法利用1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.303mmol,51mg)、(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.253mmol,70.4mg)和催化量的HOBt(0.025mmol,3.41mg)制备。将DMF(2ml)用作反应中的溶剂。后处理通过将水加入到反应混合物中并将其用DCM萃取3次来完成。将合并的有机液用水洗涤两次。将有机相蒸发并将残余物通过快速色谱纯化。得到86mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.06(d,3H),1.34(d,6H),2.35(s,3H),4.23-4.47(m,4H),7.02(d,1H),7.62(s,1H),7.86(d,1H),7.90-7.96(m,1H),8.00(s,1H),8.04(d,1H)。
实施例14
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将三氟甲磺酸锌(2.378mmol,0.864g)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(11.89mmol,1g)和三乙胺(17.83mmol,1.804g)在氮气氛下加入到烧瓶中。缓慢加入重氮乙酸乙酯(14.27mmol,1.628g)并将温度小心地升至100℃并搅拌8h。加入水并将混合物用DCM萃取两次。将合并DCM相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.658g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(t,3H),1.45(s,6H),4.24(q,2H),5.34(s,1H),6.52(s,1H),13.22(bs,1H)。
b)5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸
将5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.609mmol,0.319g)溶于乙醇(1ml)和THF(4ml)。加入2M NaOH(8.05mmol,4.02ml)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物小心地用HCl中和并蒸发。将残余物溶于少量乙醇并将盐通过过滤除去。将滤液蒸发。得到0.227g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.39(s,6H),4.72(bs,1H),6.24(s,1H),12.20(bs,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法利用5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.646mmol,110mg)、(S)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.539mmol,150mg)和催化量的HOBt(0.054mmol,7.28mg)制备。将DMF用作溶剂。将水加入到反应混合物中并将混合物用DCM萃取3次。将合并的有机液用水洗涤两次。将有机相蒸发并将残余物分别通过快速色谱纯化和制备型HPLC纯化。得到45.4mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13(d,3H),1.43(s,6H),4.17-4.55(m,3H),5.27(bs,1H),6.37(bs,1H),6.99(d,1H),7.82(d,1H),7.86(d,1H),7.97(s,1H),8.08(bs,1H),12.94(bs,1H)。
实施例15
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.622mmol,250mg)和KOH(2.432mmol,136mg)悬浮于DMF(2ml)。加入1,1-二氟-2-碘乙烷(4.86mmol,934mg)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。在搅拌的过程中补加0.3ml1,1-二氟-2-碘乙烷以完成反应。加入NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.3g标题化合物。在反应中得到两种异构体并在随后的步骤中分离。异构体1:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(t,3H),2.33(s,3H),4.25(q,2H),4.45-4.58(m,2H),6.23-6.53(m,1H),7.80(s,1H)。异构体2:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(t,3H),2.39(s,3H),4.19(q,2H),4.70-4.83(m,2H),6.18-6.49(m,1H),7.59(s,1H)。
b)1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸
将1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.375mmol,300mg)溶于甲醇(0.5ml)和THF(4ml)。加入2M NaOH(4.12mmol,2.062ml)并将形成的混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物的pH用5M HCl调节至约为6，然后蒸发溶剂。加入乙醇并过滤。将滤液蒸发。得到176mg标题化合物。前述反应中形成的两种异构体仍然存在。异构体1:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.25(s,3H),4.67-4.80(m,2H),6.09-6.44(m,1H),6.94(s,1H)。异构体2:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.27(s,3H),4.32-4.44(m,2H),6.17-6.47(m,1H),7.15(s,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法利用1-(2,2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.926mmol,176mg)、(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.617mmol,172mg)和催化量的HOBt(0.062mmol,8.34mg)制备。将DMF用作溶剂。将水加入到反应混合物中并将混合物用DCM萃取3次。将合并的有机液用水洗涤两次。将有机相蒸发并将残余物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到15.5mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.07(d,3H),2.36(s,3H),4.23-4.55(m,5H),6.19-6.51(m,1H),7.02(d,1H),7.53(s,1H),7.86(d,1H),7.90-7.95(m,1H),8.00(s,1H),8.12(d,1H)。
实施例16
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-((R)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)(R)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(3.24mmol,500mg)和碳酸钾(32.4mmol,4482mg)溶于DMF(10ml)。加入(R)-(+)-环氧丙烷(48.6mmol,3.41ml)并将形成的混合物在60℃下搅拌5.5h。补加(R)-(+)-环氧丙烷(1.5ml)并继续加热1小时。将混合物蒸发并将残余物通过快速色谱纯化。得到525mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.06(d,3H),1.25(t,3H),2.30(s,3H),3.68-4.00(m,3H),4.18(q,2H),4.95(d,1H),7.73(s,1H)。
b)(R)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸
将(R)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.474mmol,525mg)溶于甲醇(1ml)和THF(8ml)。加入2M NaOH(7.42mmol,3.71ml)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物的pH用1M HCl调节至约为5并蒸发溶剂。加入乙醇并将盐通过过滤除去。将滤液蒸发。得到393mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.03(m,6H),2.30(s,3H),3.71-3.80(m,1H),3.81-3.97(m,2H),4.95(bs),7.67(s,1H)。
c)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((R)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用(R)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(1.059mmol,195mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.882mmol,246mg)作为原料并用干燥DMF(2ml)作为溶剂来制备。反应结束后，加入DCM并将反应混合物浓缩。将粗产物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到177.8mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.00-1.10(m,6H),2.34(s,3H),3.69-3.90(m,3H),4.22-4.48(m,3H),4.91(d,1H),7.02(d,1H),7.47(s,1H),7.86(d,1H),7.91-7.96(m,1H),8.00(s,1H),8.06(d,1H)。
实施例17
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1′-甲基-1′H-1,4′-联吡唑-3-甲酰胺
a)1′-甲基-1′H-1,4′-联吡唑-3-甲酸甲酯
向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(10g,79.3mmol)的DMF(80ml)溶液中加入氧化亚铜(0.567g,3.96mmol)、水杨醛肟(1.08g,7.93mmol)、Cs2CO3(64.4g,198.4mmol)和1-甲基-4-碘吡唑(16.5g,79.9mmol)并将混合物在110℃下搅拌48h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩和通过快速色谱纯化。收率：2.9g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ3.83(s,3H),3.88(s,3H),7.90(s,1H),8.29(d,2H)。LC-MS:[M+H]=207。
b)1′-甲基-1′H-1,4′-联吡唑-3-甲酸
该标题化合物利用实施例33(c)所述的方法用1′-甲基-1′H-1,4′-联吡唑-3-甲酸甲酯(2.9g,13.5mmol)作为原料制备。收率：1.4g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ3.88(s,3H),6.87(d,1H),7.88(s,1H),8.25(d,2H),12.8(bs,1H)。LC-MS:[M+1]=193.19。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1′-甲基-1′H-1,4′-联吡唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用1′-甲基-1′H-[1,4′-联吡唑]-3-甲酸(0.861mmol,165mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.718mmol,200mg)作为原料并用DMF(2ml)作为溶剂来制备。加入DCM并将反应混合物蒸发。将残余物通过快速色谱纯化。将纯化的产物溶于DCM并用1M NaHCO3洗涤3次。将合并的有机液蒸发。得到134mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,3H),3.88(s,3H),4.28-4.42(m,2H),4.42-4.52(m,1H),6.75(d,1H),7.01(d,1H),7.81-7.88(m,3H),7.94(s,1H),8.13-8.17(m,2H),8.18(s,1H)。
实施例18
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H,2′H-3,3′-联吡唑-5-甲酰胺
a)1H,2′H-3,3′-联吡唑-5-甲酸乙酯
将钠片(0.26g)在搅拌下缓慢加入到乙醇(12ml)中至所有钠溶解。加入1-(1H-吡唑-5-基)乙酮(8.61mmol,0.948g)和草酸二乙酯(8.61mmol,1.258g)。将混合物在75℃下加热3h，然后在室温下继续搅拌过夜。加入溶于水(6ml)的肼盐酸盐(8.61mmol,0.590g)。将形成的混合物再次在75℃下加热3h。将混合物冷却至室温并通过加入2M NaOH中和。将混合物用EtOAc萃取两次并将合并的有机液用水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.404g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ1.39(t,3H),4.38(q,2H),6.69(d,1H),7.10(bs,1H),7.70(bs,1H)。
b)1H,2′H-3,3′-联吡唑-5-甲酸
将1H,2′H-3,3′-联吡唑-5-甲酸乙酯(1.959mmol,0.404g)溶于乙醇(5ml)并在冰浴中冷却。缓慢加入1M NaOH溶液(1.959mmol,4ml)。将溶液在60℃下加热1h。真空除去乙醇并将残余物用叔-丁基甲基醚稀释。将溶液再次用冰浴冷却，然后用2N HCl溶液酸化。将溶液升温至室温并搅拌过夜。加入水和DCM并分相。将两相蒸发并合并。得到0.551g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.70(d,1H),7.04(s,1H),7.77(d,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H,2′H-3,3′-联吡唑-5-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用1H,2′H-3,3′-联吡唑-5-甲酸(2.245mmol,0.4g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.871mmol,0.521g)作为原料并用DMF(10ml)作为溶剂来制备。将水加入到反应混合物中并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用2M Na2CO3、水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到0.1277g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,3H),4.27-4.56(m,3H),6.64(bs,1H),6.84(bs,1H),6.98(d,1H),7.77(bs,1H),7.81-7.87(m,2H),7.93-7.6(m,1H),8.07(br.s,1H),12.57-13.78(m,2H)。
实施例19
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-((S)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)(S)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.622mmol,250mg)和碳酸钾(16.22mmol,2241mg)在氮气氛下溶于干燥DMF(5ml)。加入(S)-2-甲基环氧乙烷(24.32mmol,1.723ml)并将形成的混合物加热至60℃搅拌5.5h。补加(S)-2-甲基环氧乙烷(1ml)并在60℃下继续搅拌1小时。蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱纯化。得到139mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.06(d,3H),1.24(t,3H),2.30(s,3H),3.71-3.89(m,4H),4.18(q,2H),7.73(s,1H)。
b)(S)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸
将(S)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.655mmol,139mg)溶于甲醇(0.5ml)和THF(4ml)。加入2M NaOH(1.965mmol,0.982ml)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1M HCl酸化(pH～5)并蒸发。加入乙醇并将盐通过过滤除去。将滤液蒸发。得到112mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.06(d,3H),2.30(s,3H),3.70-3.91(m,4H),7.59(s,1H)。
b)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((S)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用(S)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.608mmol,112mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.507mmol,141mg)作为原料用DMF(2ml)作为溶剂制备。反应停止后，加入DCM并将反应混合物蒸发。将残余物通过快速色谱纯化。将纯化的产物溶于MeOH/DCM混合物并用1M NaHCO3洗涤两次。将有机相干燥，过滤并蒸发。将产物进一步通过用二乙醚研制而纯化，过滤并真空干燥。得到31mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.01-1.08(m,6H),2.33(s,3H),3.68-3.91(m,3H),4.22-4.48(m,3H),4.91(d,1H),7.02(d,1H),7.47(s,1H),7.86(d,1H),7.94(d,1H),8.01(s,1H),8.06(d,1H)。
实施例20
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3,3′-联吡啶-6-甲酰胺
a)5-溴吡啶甲酸叔丁酯
将5-溴吡啶甲酸(5g,24.8mmol)溶于t-BuOH(100ml)。向溶液中加入DMAP(0.303g,2.47mmol)、(Boc)2O(8.1g,37.12mmol)并在50℃下搅拌过夜。减压浓缩溶剂。将残余物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层浓缩。收率：3.6g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.55(s,9H),7.92(d,1H),8.23(dd,1H),8.83(d,1H)。
b)3,3′-联吡啶-6-甲酸叔丁酯
向5-溴吡啶甲酸叔丁酯(3.5g,13.56mmol)的DMF(40ml)溶液中在惰性气氛下加入Pd(OAc)2(0.152g,0.68mmol)、dppf(0.753g,1.37mmol)、CuCl(1.4g,13.57mmol)、Cs2CO3(8.9g,27.13mmol)和吡啶-3-基硼酸(3.4g,27.13mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜并用H2O稀释。将混合物通过硅藻土床过滤并将滤液用EtOAc萃取。将有机层浓缩。收率：1.75g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.67(s,9H),7.43-7.47(m,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),8.01(dd,1H),8.17(d,1H),8.70(dd,1H),8.88(d,1H),8.97(d,1H)。
c)3,3′-联吡啶-6-甲酸
将3,3′-联吡啶-6-甲酸叔丁酯(3.2g,12.5mmol)在4M HCl的二恶烷溶液(100ml)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下完全蒸发并用二乙醚研制两次。收率：3.2g。1H-NMR(400MHz;D2O):δ8.23-8.27(m,1H),8.50(d,1H),8.84(d,1H),8.93(d,1H),8.98(d,1H),9.16(s,1H),9.26(s,1H)。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3,3′-联吡啶-6-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用3,3′-联吡啶-6-甲酸(0.861mmol,172mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.718mmol,200mg)作为原料利用DMF(2ml)作为溶剂来制备。反应停止后，加入DCM并将反应混合物蒸发。将残余物分别通过快速色谱纯化并用甲醇研制。得到75mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,3H),4.35-4.59(m,3H),7.02(d,1H),7.55-7.62(m,1H),7.87-7.93(m,2H),7.98(s,1H),8.06-8.10(m,1H),8.19-8.25(m,1H),8.35(dd,1H),8.68(dd,1H),8.99-9.05(m,2H),9.13(d,1H)。
实施例21
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-6-(3,3-二甲基脲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
a)6-(3,3-二甲基脲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
将6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.975mmol,0.2g)溶于THF(10ml)。加入三乙胺(2.92mmol,0.296g)并将反应混合物冷却至0℃。小心地加入二甲基氨基甲酰氯(1.462mmol,0.135ml)并在搅拌下将混合物升温至室温。补加二甲基氨基甲酰氯(1.462mmol,0.135ml)并继续搅拌1小时。蒸发溶剂，加入DCM并将形成的混合物用NaHCO3溶液和水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.066g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,3H),2.95(s,6H),4.29(q,2H),7.39-7.44(m,1H),7.50-7.54(m,1H),8.41(s,1H),8.54(s,1H),8.89-8.93(m,1H)。
b)6-(3,3-二甲基脲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸
将6-(3,3-二甲基脲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.239mmol,0.066g)溶于乙醇(5ml)。将溶液冷却至0℃并加入2M NaOH溶液(0.478mmol,0.239ml)。将形成的混合物在0℃下搅拌。蒸发乙醇并加入水。将水相的pH用HCl调节至～4。将混合物用EtOAc萃取并将有机相干燥，过滤并蒸发。将残余物用MeOH/DCM1/9研制。将过滤的沉淀物真空干燥。得到0.067g标题化合物。LC-MS:[M-1]=247.24。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-6-(3,3-二甲基脲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用6-(3,3-二甲基脲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(0.270mmol,0.067g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.108mmol,0.04g)作为原料并用DMF(4ml)作为溶剂来制备。用HBTU(0.027mmol,10.24mg)代替HOBt。产物沉淀进入水相并通过过滤分离。有机相还含有产物。将有机相干燥，过滤并蒸发。将合并的沉淀物通过制备型HPLC纯化。得到0.0192g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.13(d,3H),2.95(s,6H),4.30-4.54(m,3H),7.01(d,1H),7.40-7.45(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.87(d,1H),7.93(dd,1H),7.97(s,1H),8.30(s,1H),8.39(bs,1H),8.49(d,1H),8.87-8.91(m,1H)。
实施例22
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
a)6-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
将6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.975mmol,0.2g)溶于THF(10ml)。加入三乙胺(9.75mmol,0.986g)并将混合物冷却至0℃。缓慢加入甲磺酰氯(9.75mmol,1.116g)并将混合物冷却至室温。在室温下继续搅拌至反应结束。蒸发溶剂,加入DCM并用NaHCO3溶液和水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物用快速色谱纯化。得到0.149g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(t,3H),3.61(s,6H),4.34(q,2H),7.50(dd,1H),7.69-7.74(m,1H),8.54-8.56(m,1H),9.00-9.02(m,1H)。
b)6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸
将6-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.412mmol,0.149g)溶于乙醇(10ml)并用冰浴冷却至0℃。加入2MNaOH溶液(0.825mmol,0.412ml)并在0℃下搅拌3.5h，然后将温度升温至室温。继续搅拌过夜。将温度升至50℃并搅拌5h。将混合物再次在室温下搅拌过夜。蒸发乙醇并加入水。将pH用1M HCl调节至4，然后产物开始沉淀析出。通过过滤分离沉淀物并真空干燥。得到0.057g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.05(s,3H),7.22-7.29(m,1H),7.60-7.66(m,1H),8.49-8.53(m,1H),8.55(s,1H),9.81(s,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(0.215mmol,0.055g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.179mmol,0.050g)作为原料并利用DCM(10ml)作为溶剂来制备。用HBTU(0.018mmol,6.80mg)代替HOBt。将混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液和水洗涤。将有机相蒸发。将水相和Na2CO3相用EtOAc洗涤。将蒸发的有机相合并，然后通过制备型HPLC纯化。得到0.0174g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14(d,3H),3.04(s,3H),4.27-4.58(m,3H),7.00(d,1H),7.27(dd,1H),7.57-7.62(m,1H),7.87(d,1H),7.91(dd,1H),7.95-7.97(m,1H),8.36(d,1H),8.49-8.51(m,1H),8.55(d,1H),9.77(s,1H)。
实施例23
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酰胺
a)5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酸乙酯
将氯代肟基乙酸乙酯(6.79mmol,1.029g)和4-甲基-1-戊炔-3-醇(20.38mmol,2g)溶于甲苯(20ml)。滴加溶于甲苯的Et3N(6.79mmol,0.947ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.828g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ0.92(d,3H),0.97(d,3H),1.39(t,3H),2.03-2.16(m,1H),4.41(q,2H),4.58(d,1H),6.65(s,1H)。
b)5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酸
将5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酸乙酯(2.345mmol,0.5g)溶于乙醇(5ml)并冷却至0℃。缓慢加入1M NaOH溶液(5ml)并将形成的混合物升温至室温。将溶液在60℃下加热3h。通过蒸发除去乙醇并将残余物用叔丁基甲基醚稀释。将混合物冷却至0℃并用2N HCl溶液酸化。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用DCM萃取。有机相和水相均含有产物，因此将两者合并并蒸发。得到0.691g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.85(d,3H),0.91(d,3H),2.03(qd,1H),4.54(d,1H),6.66(s,1H)。
c)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酸(2.160mmol,0.4g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.800mmol,0.502g)作为原料利用DMF(10ml)作为溶剂来制备。将反应混合物用水和EtOAc稀释，分相并将有机相用2M Na2CO3、水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到0.0146g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ0.89(d,3H),0.92-0.98(m,3H),1.26(d,3H),2.01-2.13(m,1H),4.28-4.45(m,2H),4.51-4.64(m,2H),6.53(d,1H),6.79(d,1H),7.68-7.77(m,2H),7.91(s,1H)。
实施例24
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺
a)5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸乙酯
将氨基羟基亚氨基乙酸乙酯(3.78mmol,0.5g)、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(95%,3.78mmol,0.530g)和1,3-二异丙基碳二亚胺(4.16mmol,0.525g)在氮气氛下悬浮于DCM(70ml)。将混合物在室温下搅拌1天。蒸发溶剂并将吡啶加入到残余物中。将形成的混合物回流6h并在室温下搅拌过夜。将吡啶蒸发并将残余物用DCM和水稀释。分相并将水相用DCM萃取4次。将合并的有机液用HCl水溶液、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.285g标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ1.43(t,3H),2.30(s,3H),4.23(s,3H),4.49(q,2H),6.96(s,1H)。
b)5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸
将5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸乙酯(1.206mmol,0.285g)溶于乙醇(7ml)并用冰浴冷却至0℃。加入1M NaOH溶液(3ml)，除去冰浴并将混合物在60℃下加热1.5h。蒸发乙醇并将残余物用MTBE稀释。将混合物再次用冰浴冷却并用2M HCl酸化。将混合物升温至室温并搅拌过夜。加入水、MTBE和DCM，但沉淀物不溶。将有机相和水相合并并蒸发。得到0.336g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.27(s,3H),4.16(s,3H),7.01(s,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸(1.614mmol,0.336g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟-苄腈(1.345mmol,0.375g)作为原料并利用DMF(10ml)作为溶剂来制备。将反应混合物用水和EtOAc稀释，分相并将有机相用2M Na2CO3、水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到0.003g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.29(d,3H),2.34(s,3H),4.24(s,3H),4.30(dd,1H),4.49(dd,1H),4.61-4.72(m,1H),6.65(d,1H),6.88(s,1H),7.53(d,1H),7.61(dd,1H),7.78-7.82(m,1H),8.01(d,1H)。
实施例25
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(异唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺
a)5-(异唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸乙酯
将氨基羟基亚氨基乙酸乙酯(3.78mmol,0.5g)、3-异唑甲酸(3.78mmol,0.428g)和1,3-二异丙基碳二亚胺(4.16mmol,0.525g)在氮气氛下溶于DCM(70ml)。将混合物在室温下搅拌1天。蒸发溶剂至干并将残余物溶于吡啶，回流6h并在室温下过夜。将吡啶蒸发并将残余物用DCM和水稀释。将水相用DCM萃取4次。将合并的有机液用HCl水溶液、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.396g标题化合物。在1H-NMR中观察到异构体，并且在高温下重复进行分析。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,+60℃):δ1.38(t,3H),4.49(q,2H),7.21(d,1H),9.05(d,1H)。
b)5-(异唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸
将5-(异唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸乙酯(1.893mmol,0.396g)溶于乙醇(5ml)并用冰浴冷却至0℃。缓慢加入1M NaOH溶液(4ml)并将混合物在60℃下加热3h。蒸发乙醇并将残余物用MTBE稀释。将混合物冷却至0℃并通过加入2M HCl酸化。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分相并将水相蒸发。得到0.533g标题化合物。1H-NMR(400MHz,D2O):δ6.68(d,1H),8.65(d,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(异唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用5-(异唑-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸(1.933mmol,0.35g)和(S)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.610mmol,0.449g)作为原料并利用DMF(10ml)作为溶剂来制备。将反应混合物用水和EtOAc稀释，分相并将有机相用2M Na2CO3、水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到0.0065g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(d,3H),4.28(dd,1H),4.46(dd,1H),4.56-4.66(m,1H),6.63(d,1H),6.82(d,1H),7.51(d,1H),7.64(dd,1H),7.84-7.86(m,1H),7.88(d,1H),8.51(d,1H)。
实施例26
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(Z)-4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2-醇锂
将5-乙酰基-1-苄基咪唑(24.97mmol,5g)在氮气氛下溶于干燥二乙醚(100ml)。将混合物冷却至-75℃并滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(27.5mmol,27.5ml)。将形成的混合物在-75℃下搅拌1小时。加入草酸二乙酯(32.5mmol,4.74g)并将混合物升温至室温，然后将混合物在室温下搅拌1天。将形成的沉淀物通过过滤分离并将沉淀物用二乙醚洗涤。将沉淀物真空干燥。得到7.38g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.22(t,3H),4.11(q,2H),5.61(s,2H),6.17(s,1H),7.15-7.31(m,5H),7.48(d,1H),7.88(d,1H)。
b)3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将(Z)-4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2-醇锂(9.80mmol,3.0g)悬浮于干燥乙醇(20ml)。加入肼二盐酸盐(12.74mmol,1.337g)并将形成的混合物回流2h。将混合物冷却至室温并蒸发。将粘稠的油通过用乙醇研制而纯化。将沉淀物通过过滤分离并用冷乙醇冲洗。得到2.614g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,3H),4.33(q,2H),5.81(bs,2H),7.11-7.39(m,6H),8.16(bs,1H),9.31(bs,1H),14.50(bs,1H)。
c)3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(8.77mmol,2.6g)溶于乙酸(10ml)和乙醇(190ml)的混合物。将混合物通过H-Cube(10%Pd/CCatCart(8.77mmol),流速1.5ml/min,+80℃,全氢模式)。将收集的级分合并并蒸发。将得到的固体在甲苯中搅拌并蒸发。将其再重复一次。得到1.837g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(t,3H),4.35(q,2H),7.38(s,1H),8.07(d,1H),9.14(bs,1H),14.44(bs,1H)。LC-MS:[M-1]=205.0。
d)3-(1-三苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(6.79mmol,1.4g)在氮气氛下悬浮于DCM(20ml)。加入三苯基甲基氯(8.15mmol,2.271g)并在室温下搅拌10min。加入三乙胺(8.15mmol,1.136ml)并将形成的混合物在室温下搅拌20h，然后加入DCM(10ml)和三苯基甲基氯(1g)。继续搅拌4.5天。补加三苯基甲基氯(1.14g)和三乙胺(0.6ml)并将混合物搅拌1天。将混合物用DCM稀释并用NaHCO3洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将残余物通过用ACN研制而纯化。得到1.837g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(t,3H),4.25(q,2H),6.89(s,1H),7.09-7.18(m,6H),7.18-7.33(m,6H),7.36-7.47(m,3H),7.50(s,1H),7.55(s,1H),13.63(bs,1H)。
e)3-(1-三苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸
将3-(1-三苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.01mmol,1.8g)溶于乙醇(20ml)并冷却至0℃。加入2M NaOH溶液(8.03mmol,4.01ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物加热至60℃并搅拌10h。蒸发乙醇并将残余物用水稀释。将pH用1M HCl溶液调节至4以沉淀析出产物。通过过滤分离沉淀物并用水洗涤。将固体真空干燥。得到1.5g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.75(bs,1H),7.08-7.17(m,6H),7.18-7.34(m,5H),7.36-7.49(m,8H)。LC-MS:[M-1]=419.1。
f)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1-三苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用3-(1-三苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.875mmol,0.368g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.673mmol,0.250g)作为原料并用HBTU(0.067mmol,0.026g)代替HOBt来制备。将DCM(4ml)用作溶剂。将反应混合物用DCM稀释并用1M Na2CO3和水洗涤。将分离出的有机相干燥，过滤并蒸发得到0.511g粗产物。将另一批次的粗产物(931mg)合并，然后首先通过用ACN研制而纯化，然后通过快速色谱纯化得到0.095g产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,3H),4.13-4.53(m,3H),6.64(s,1H),6.98(d,1H),7.09-7.19(m,4H),7.35-7.51(m,9H),7.52-7.57(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.79-7.86(m,2H),7.92(s,1H),7.95(s,1H),8.06-8.10(m,1H),8.14-8.18(m,1H),13.35(bs,1H)。
g)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1-三苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.139mmol,0.095g)中加入4ml含甲酸(41.8mmol,1.926g)、THF(20ml)和水(1ml)的溶液。将形成的混合物首先在室温下搅拌，然后将温度升至50℃并搅拌2h。蒸发溶剂，加入ACN并再次蒸发。将其再重复一次。将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到0.0169g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27(d,3H),4.14(dd,1H),4.45(dd,1H),4-57-4.64(m,1H),6.29(bs),6.63(d,1H),6.90(s,1H),7.32(d,1H),7.51(d,1H),7.52(s,1H),7.63(dd,1H),7.73(d,1H),7.84-7.86(m,1H)LC-MS:[M+1]=439.0。
实施例27
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(氯代丙-2-基)唑-4-甲酰胺
a)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酸(2.153mmol,0.368g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(2.153mmol,0.6g)作为原料并用HBTU(0.215mmol,0.082g)代替HOBt来制备。将DCM(15ml)用作溶剂。在反应过程中将新批次的原料加入到反应混合物中。该批次含有反应开始时所用的一半量的原料，但不含(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈。将形成的混合物搅拌2天。将混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液和水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.669g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13(d,3H),1.52(s,6H),4.27-4.54(m,3H),5.63(s,1H),7.02(d,1H),7.83-7.89(m,2H),7.98(s,1H),8.10(d,1H),8.48(s,1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(氯代丙-2-基)唑-4-甲酰胺
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺(0.116mmol,0.05g)溶于DMF(5ml)并加入三乙胺(0.255mmol,0.026g)。用注射器小心地加入氯磷酸二乙酯(0.232mmol,0.040g)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。加入冰水混合物并将混合物用1MNaOH中和。将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机液用水洗涤,干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到0.0047g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(d,3H),2.04(d,6H),4.29-4.36(m,1H),4.38-4.46(m,1H),4.54-4.66(m,1H),6.64(d,1H),7.39(d,1H),7.51(d,1H),7.61(dd,1H),7.72-7.75(m,1H),8.17(s,1H)。
实施例28
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-2-(2-丙烯-2-基)唑-4-甲酰胺
该标题产物是合成(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(氯-丙-2-基)唑-4-甲酰胺的反应中的副产物。将该化合物与主要产物在制备型HPLC纯化过程中分离。得到0.008g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27(d,3H),2.13-2.18(m,3H),4.31dd,1H),4.42(dd,1H),4.54-4.65(m,1H),5.45-5.50(m,1H),5.98-6.02(m,1H),6.62(d,1H),7.45(d,1H),7.51(d,1H),7.61(dd,1H),7.71-7.74(m,1H),8.11(s,1H)。
实施例29
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-N5-环丙基异唑-3,5-二甲酰胺
a)3-(乙氧基羰基)异唑-5-甲酸
将氯代肟基乙酸乙酯(3.30mmol,0.5g)和丙炔酸(33.0mmol,2.311g)在搅拌下溶于二乙醚(10ml)。将溶于二乙醚(5ml)的三乙胺(3.30mmol,0.334g)滴加到前述混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3天，在此期间补加三乙胺(2x0.668g，溶于5ml二乙醚)。将反应混合物的pH调节至2。将有机相用水洗涤两次。将有机相干燥，过滤并蒸发。将残余物真空干燥。得到369mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.44(t,3H),4.49(q,2H),7.41(s,1H),10.59(bs,1H)。
b)5-(环丙基氨基甲酰基)异唑-3-甲酸乙酯
该标题化合物用3-(乙氧基羰基)异唑-5-甲酸(3.78mmol,0.7g)和环丙基-胺(2.91mmol,0.166g)作为原料并利用DCM(10ml)作为溶剂来制备。将混合物用DCM稀释并用1M Na2CO3和水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.284g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.58-0.64(m,2H),0.70-0.77(m,2H),1.33(t,3H),2.80-2.90(m,1H),4.38(q,2H),7.39(s,1H),9.04(bs,1H)。
c)5-(环丙基氨基甲酰基)异唑-3-甲酸
将5-(环丙基氨基甲酰基)异唑-3-甲酸乙酯(1.267mmol,0.284g)溶于乙醇(10ml)。将混合物在冰浴中冷却并加入2M NaOH溶液(2.53mmol,1.267ml)。将形成的混合物在冷却下搅拌至反应完成。蒸发乙醇并加入水。将混合物的pH用HCl调节至4。通过过滤除去沉淀物。将滤液蒸发并用1/9MeOH/DCM研制而纯化。得到0.058g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.57-0.66(m,2H),0.67-0.75(m,2H),2.77-2.88(m,1H),6.97(s,1H),8.85(m,1H)。
d)(S)-N-3-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-N5-环丙基异唑-3,5-二甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用5-(环丙基-氨基甲酰基)异唑-3-甲酸(0.377mmol,0.074g)和(S)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.377mmol,0.14g)作为原料并利用DMF(4ml)作为溶剂来制备。用HBTU(0.038mmol,0.014g)代替HOBt。将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到0.0011g标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.69-0.75(m,2H),0.91-0.98(m,2H),1.26(d,3H),2.87-2.96(m,1H),4.26(dd,1H),4.46(dd,1H),4.55-4.65(m,1H),6.58-6.63(m,1H),6.64(d,1H),7.30(s,1H),7.51(d,1H),7.63-7.69(m,1H),7.82(s,1H),7.93(d,1H)。
实施例30
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用2-溴-1H-咪唑-4-甲酸(4.31mmol,0.822g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(3.59mmol,1g)作为原料并利用DMF(10ml)作为溶剂来制备。将DCM和水加入到混合物中，分层并将水相用DCM萃取。将合并的有机液用水洗涤3次。将DCM相干燥，过滤并蒸发。将粗产物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到30.5mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.10(d,3H),4.24-4.49(m,3H),7.00(d,1H),7.62(s,1H),7.83(d,1H),7.87(d,1H),7.96(s,1H),8.11(d,1H),13.23(bs,1H)。
实施例31
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)1-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
该标题化合物利用实施例17(a)所述的方法用1H-吡唑-3-甲酸甲酯(8g,63.4mmol)和1-溴-2-甲基丙烯(12.7g,95.2mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：2.4g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.81(d,3H),1.87(d,3H),3.93(s,3H),6.70(d,1H),6.87(d,1H),7.47(d,1H)。
b)1-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-甲酸
该标题化合物利用实施例32(d)所述的方法用1-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.4g,13.3mmol)作为原料制备。收率：1.6g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.84(s,6H),6.77(d,1H),6.82(s,1H),7.87(d,1H),12.7(bs,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用1-(2-甲基-丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.076mmol,179mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.897mmol,250mg)作为原料并利用DCM(5ml)作为溶剂来制备。将混合物用DCM稀释，用1M Na2CO3和水洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将产物通过快速色谱纯化。得到298mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12(d,3H),1.80(d,3H),1.84(d,3H),4.27-4.50(m,3H),6.66(d,1H),6.77-6.80(m,1H),7.01(d,1H),7.83(d,1H),7.85-7.89(m,2H),7.95-7.98(m,1H),8.15(d,1H)。
实施例32
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)1H-吡唑-3-甲酸
将3-甲基吡唑(20g,243.5mmol)溶于水(500ml)。向溶液中加入KMnO4水溶液(96.2g,608.9mmol的900ml水溶液)并将形成的混合物回流12h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并浓缩。将白色残余物溶于水并用浓HCl酸化至pH 2。将沉淀析出的固体真空过滤。收率：15g。LC-MS:[M+1]=112.98。
b)1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1H-吡唑-3-甲酸(15g,133.8mmol)溶于MeOH(250ml)。将浓H2SO4(30ml)加入到溶液中。将形成的混合物回流12h并浓缩。将得到的残余物通过饱和NaHCO3水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩。收率：12.05g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ3.98(s,3H),6.86(d,1H),7.85(d,1H),11.9(bs,1H)。
c)1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4g,31.7mmol)溶于二氯乙烷(160ml)。将Na2CO3(6.72g,63.4mmol)和环丙基硼酸(5.44g,63.4mmol)加入到溶液中。将形成的混合物加热至70℃并加入热的联吡啶(4.92g,31.6mmol)和Cu(OAc)2(5.72g,31.6mmol)的二氯乙烷(40ml)溶液。将混合物在70℃下在氧气氛下搅拌过夜。将饱和NaHCO3水溶液加入到反应混合物中并用EtOAc萃取。将有机层蒸发并将残余物通过快速色谱纯化。收率：2.5g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.04-1.09(m,2H),1.17-1.23(m,2H),3.64-3.69(m,1H),3.91(s,3H),6.78(d,1H),7.46(d,1H)。
d)1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸
将1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.5g,15mmol)溶于THF(40ml)和H2O(10ml)。加入LiOH.H2O(1.50g,22.5mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用1N HCl酸化至pH 2。将混合物用EtOAc萃取并将有机层浓缩。收率：1.6g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.96-1.02(m,2H),1.04-1.09(m,2H),3.79-3.84(m,1H),6.66(d,1H),7.88(d,1H),12.6(bs,1H)。
e)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸(0.30g,1.29mmol)溶于DCM(20ml)。将EDCI(0.692g,3.61mmol)、HOBt(0.487g,3.61mmol)和DIPEA(0.932g,7.22mmol)在0℃下加入到溶液中。将形成的混合物在0℃下搅拌15min。加入溶于DCM(2ml)的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.502g,1.8mmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过加入水终止反应并用DCM萃取。将有机层蒸发并将残余物通过快速色谱纯化。收率:400mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.97-1.17(m,7H),3.74-3.80(m,1H),4.26-4.41(m,3H),6.53(d,1H),7.01(d,1H),7.82-7.87(m,3H),7.96(s,1H),8.14(d,1H)。
实施例33
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-(1-乙氧基乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(10g,29.9mmol)溶于二恶烷(200ml)。将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(16.2g,44.8mmol)加入到溶液中。将形成的混合物脱气并用氩气净化20min。然后加入Pd(PPh3)4(3.45g,2.99mmol)并将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并用冷水稀释。将混合物用EtOAc萃取并用KF水溶液洗涤。将有机层浓缩得到所需产物。收率：12.1g.LC-MS:[M+1]=327.78。
b)2-乙酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向含有2-(1-乙氧基乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(3.5g,10.7mmol)的THF(25ml)溶液的烧瓶中在室温下加入2N HCl(25ml)并搅拌3h。将反应混合物浓缩并用DCM萃取。将有机层蒸发并将残余物通过快速色谱纯化。收率：2.6g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.016(s,9H),0.94(t,2H),2.73(s,3H),3.58(t,2H),3.94(s,3H),5.76(s,2H),7.93(s,1H)。
c)2-乙酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
该标题化合物利用实施例32(d)所述的方法用2-乙酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(2.5g,8.3mmol)作为原料制备。收率：2g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.06(s,9H),0.83(t,2H),2.57(s,3H),3.53(t,2H),5.68(s,2H),8.23(s,1H),12.76(s,1H)。
d)(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-乙酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(400mg,1.4mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟-苄腈(389mg,1.4mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：260mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.09(s,9H),0.81(t,2H),1.15(d,3H),2.61(s,3H),3.48(t,2H),4.33-4.48(m,3H),5.66(s,2H),7.02(d,1H),7.84-7.87(m,2H),7.95(s,1H),8.06(s,1H),8.15(d,1H)。
e)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(290mg,0.53mmol)溶于MeOH(20ml)。将NaBH4(30mg,0.79mmol)在0℃下分批加入到溶液中并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并用水稀释。将混合物用DCM萃取并将有机层浓缩。将产物通过柱色谱纯化。收率：245mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.05(s,9H),0.81-0.86(m,2H),1.07-1.1(m,3H),1.49(d,3H),3.47-3.51(m,2H),4.29-4.43(m,3H),4.88-4.91(m,1H),5.4-5.45(m,3H),7.03(d,1H),7.68(d,1H),7.86-8.00(m,4H)。
f)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.65g,1.2mmol)作为原料制备。收率：124mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.07(d,3H),1.41(d,3H),4.27-4.41(m,3H),4.73-4.78(m,1H),5.51(d,1H),7.03(d,1H),7.41(s,1H),7.86(d,1H),7.92(d,1H),8.01(d,2H),12.28(s,1H)。
实施例34
(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-乙酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(400mg,1.4mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(389mg,1.4mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：260mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.09(s,9H),0.81(t,2H),1.15(d,3H),2.61(s,3H),3.48(t,2H),4.33-4.48(m,3H),5.66(s,2H),7.02(d,1H),7.84-7.87(m,2H),7.95(s,1H),8.06(s,1H),8.15(d,1H)。
b)(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(250mg,0.45mmol)作为原料制备。收率：124mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.14(d,3H),2.57(s,3H),4.31-4.5(m,3H),7.02(d,1H),7.78(d,1H),7.84-7.87(m,2H),7.94(s,1H),8.11(d,1H),13.62(s,1H)。
实施例35
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-(2-羟基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
该标题化合物利用实施例2(d)所述的方法用2-乙酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(3g,10mmol)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：1.5g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.03(s,9H),0.86(t,2H),1.52(s,6H),3.56(t,2H),3.73(s,3H),5.64(s,2H),7.94(s,1H)。
b)2-(2-羟基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
该标题化合物利用实施例32(d)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.5g,4.7mmol)作为原料制备。收率：1g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.02(s,9H),0.86(t,2H),1.52(s,6H),3.56(t,2H),5.44(s,1H),5.62(s,2H),7.83(s,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(400mg,1.33mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(370mg,1.33mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：305mg.LC-MS:[M+1]=561.17。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基-丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(370mg,0.66mmol)作为原料制备。收率：136mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.09(d,3H),1.46(s,6H),4.28-4.42(m,3H),5.35(s,1H),7.04(d,1H),7.38(d,1H),7.75-7.99(m,4H),12.15(s,1H)。
实施例36
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(260mg,1.56mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(435mg,1.56mmol)作为原料制备。收率：123mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.81-0.91(m,4H),1.08(d,3H),1.95(m,1H),3.65(s,3H),4.27-4.38(m,3H),7.01(s,1H),7.46(s,1H),7.69(d,1H),7.87(d,2H),7.96(s,1H)。
实施例37
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺
a)2-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向含有2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(9g,31.6mmol)的MeOH(200ml)溶液的烧瓶中加入50%NH2OH·HCl水溶液(2.5ml)并在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并将形成的残余物溶于DCM(200ml)。将吡啶(12ml)和三氟乙酸酐(18ml)加入到以上混合物中并搅拌12h。将反应混合物用NaHCO3水溶液终止反应并用DCM萃取。将有机层浓缩并用快速色谱纯化。收率：4.1g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.04(s,9H),0.87(t,2H),3.56(t,2H),3.81(s,3H),5.29(s,2H),8.28(s,1H)。
b)2-氨基甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
将2-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(3g,10.7mmol)溶于THF(30ml)和H2O(8ml)。将LiOH.H2O(1.1g,16.1mmol)加入到溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用1N HCl酸化至pH 2。将混合物用EtOAc萃取并将有机层浓缩。收率：2.2g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.06(s,9H),0.85(t,2H),2.57(s,3H),3.52(t,2H),5.79(s,2H),7.66(s,1H),7.96(s,1H),8.09(s,1H),12.68(s,1H)。
c)(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-氨基甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(500mg,1.7mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(472mg,1.7mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：420mg。LC-MS:[M+1]=546.19。
d)(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺(0.45g,0.82mmol)作为原料制备。收率：310mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.14(d,3H),4.28-4.24(m,3H),7.01(s,1H),7.63-7.67(m,3H),7.84-7.94(m,4H),13.39(s,1H)。
实施例38
4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基)乙氧基)-4-氧代丁酸
a)2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
将4-溴-2-氯苄腈(30g,139mmol)、90ml THF和360ml甲苯在氮气氛下置于反应容器中。加入二(三苯基膦)-氯化钯(II)(4.57g,6.51mmol)、Na2CO3(33.1g,312mmol)、180ml水和四丁基溴化铵(0.894g,2.77mmol)。将反应混合物加热至42℃。在1小时内分三批加入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频那醇酯(42.4g;152mmol)。将反应液在42℃下搅拌1小时，然后加入180ml水并冷却。将反应混合物过滤并分层。将有机相用400ml水洗涤。分层并将甲苯相蒸馏至接近干燥。将180ml乙醇加入到热的残余物中并将混合物冷却至5℃保持3小时。将沉淀物过滤并用冷乙醇洗涤。真空干燥后得到36.4g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.48-1.70(m,3H),1.78-1.86(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.29-2.46(m,1H),3.55-3.68(m,1H),3.93-4.04(m,1H),5.29(dd,1H),6.72(d,1H),7.65(d,1H),7.72(dd,1H),7.92(d,1H),8.13(d,1H).
b)2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈盐酸盐
将HCl/EtOH～10%(35.1ml,115mmol)在氮气氛下加入到反应烧瓶中。加入2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(12g,46.2mmol)。将混合物冷却至10℃并搅拌2h。将温度设定在0℃并将混合物继续搅拌2小时。将沉淀物过滤，用乙醇洗涤并真空干燥过夜以得到9.24g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(d,3H),7.86(d,1H),7.96-8.02(m,2H),8.14-8.17(m,1H)。
c)2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈
将2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐(8g,33.3mmol)加入到反应烧瓶中并加入甲醇(74ml)、活性炭(0.36g)和硅藻土(0.46g)。将反应混合物回流1h，过滤并将固体用热甲醇洗涤。蒸出一半的甲醇并在55℃下缓慢加入水(40ml)。缓慢加入50%NaOH溶液(1.916ml,36.7mmol)，将混合物搅拌10min并冷却至室温。将MeOH蒸发并将残余物冷却至室温。加入水(49ml)，将沉淀物过滤并用水洗涤，在60℃下真空干燥得到6.21g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(d,1H),7.86(d,1H),7.96-8.01(m,2H),8.24-8.16(m,1H)。
d)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
将2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(30g,145mmol)、(S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(51.4g,291mmol)、三苯基膦(77g,291mmol)和210ml EtOAc在氮气氛下置于反应容器中并搅拌15min。在1.5h内在室温下缓慢加入DIAD(57.8ml,291mmol)，同时将温度保持稳定，将反应液在室温下搅拌过夜。加入浓HCl(134ml,1453mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(165ml)和DCM(240ml)，将混合物搅拌30min并分层。将有机相用2x270ml酸性水(pH～1)洗涤。将水相合并并用2x120ml二氯甲烷洗涤。加入二氯甲烷(150ml)，将pH通过50%NaOH调节至11.5并将混合物搅拌75min。将溶液通过硅藻土过滤，分层并将有机相用171ml水洗涤。在33℃下减压蒸出DCM并加入60ml庚烷。开始沉淀，加入60ml庚烷并将混合物搅拌过夜。将一些DCM蒸发，加入60ml庚烷并将混合物冷却至10℃。将沉淀物过滤，用20ml IPA:庚烷(10:90)洗涤并真空干燥得到24.55g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(d,3H),3.34-3.43(d,2H),4.14(d,2H),6.99(d,1H),7.89(d,1H),7.96(dd,1H),7.99(dd,1H),8.12-8.14(m,1H)。
e)(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(10.20g,66.2mmol)、DCM(195ml)和DIPEA(11.52ml,66.2mmol)在氮气氛下置于反应烧瓶中。依次加入HBTU(3.27g,8.63mmol)、EDCI(12.68g,66.2mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(15g,57.5mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂接近干燥，加入2-丙醇(25ml)并将混合物蒸发至干。加入2-丙醇(127ml)，加热至回流，加入水(23ml)并将混合物搅拌15min。将混合物冷却至室温，搅拌过夜并冷却至5℃。将沉淀物过滤，用2x10ml冷2-丙醇:水(70:30)洗涤并真空干燥得到18.7g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17(d,3H),2.50(s,3H),4.21-4.53(m,3H),6.93(d,1H),7.31(s,1H),7.81(d,1H),7.86-8.07(m,3H),8.40-8.54(bs,1H),14.14(bs.,1H)。
f)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将硼氢化钠(0.930g,24.57mmol)和EtOH(105ml)在氮气氛下置于反应烧瓶中。分小批加入(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15g,37.8mmol)以将温度保持在25℃以下。3.5h后加入硼氢化钠(0.07g,1.85mmol)并将混合物继续搅拌60min以完成反应。小心地加入16ml～10%HCl的EtOH溶液以调节pH至3.5并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(30ml)并继续搅拌3h。将沉淀物过滤，用2x10ml冷水:EtOH(1:1)洗涤并真空干燥得到12.2g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12(d,3H),1.39(d,3H),4.24-4.52(m,3H),4.76-4.86(m,1H),5.42(d,1H),6.42(bs.,1H),6.94(d,1H),7.82(d,1H),8.00(bs,2H),8.09(bs,1H),8.20(d,1H),13.05(bs,1H)。
g)4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基)乙氧基)-4-氧代丁酸
将N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.254mmol,0.5g)、二氢呋喃-2,5-二酮(1.504mmol,0.151g)和4-二甲基氨基吡啶(0.1254mmol,0.015g)溶于THF(10ml)和DMF(1ml)。将形成的混合物在室温下搅拌1天，然后将温度升至50℃加热1天。将混合物在室温下搅拌一个周末。在反应过程中补加二氢呋喃-2,5-二酮(50mg)。蒸发溶剂并将残余物溶于EtOAc。将有机相用1M HCl洗涤，分离，干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到352mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22-1.28(m,3H),1.61-1.69(m,3H),2.54-2.79(m,4H),4.29-4.45(m,2H),4.52-4.64(m,1H),5.97-6.06(m,1H),6.58-6.62(m,1H),6.76-6.80(m,1H),7.50-7.53(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.70-7.77(m,1H),7.90-8.04(m,2H)。
实施例39
(S)-5-氯-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
a)5-氯吡嗪-2-羰基氯
将5-氯吡嗪-2-甲酸(3.15mmol,500mg)溶于DCM(55ml)。缓慢加入草酰氯(6.62mmol,841mg)并将形成的混合物回流2h。反应停止后，将混合物浓缩。得到580mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,1H),9.09(d,1H)。
b)(S)-5-氯-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-氯吡嗪-2-羰基氯(3.28mmol,580mg)溶于干燥THF(40ml)。加入三乙胺(9.83mmol,995mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(3.28mmol,854mg)并将形成的混合物在室温下搅拌1天。将粗产物通过用DCM重结晶而纯化。得到900mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(d,3H),4.29(dd,1H),4.47(dd,1H),4.59-4.71(m,1H),6.66(d,1H),7.51(d,1H),7.68-7.73(m,1H),7.75-7.80(m,1H),8.12(d,1H),8.64(d,1H),8.77(d,1H),9.17(d,1H)。
实施例40
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((S)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(29.0g,230mmol)、335ml DMF和165mlDCM在氮气下置于反应容器中。加入HBTU(7.27g,19.18mmol)、EDCI(44.1g,230mmol)和66.8ml DIPEA。加入(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(50g,192mmol)并将反应液在室温下搅拌过夜。缓慢加入600ml水并将水相用335ml和500ml DCM洗涤。将DCM相合并，用3x600ml水洗涤并蒸发至干。加入乙腈(300ml)并将混合物加热至75℃。在>60℃下加入水(300ml)，将溶液冷却至室温以进行沉淀，将混合物在室温下搅拌过夜。在<10℃下继续搅拌2h。将沉淀物过滤，用冷ACN:水洗涤并真空干燥得到47g粗产物。将该标题化合物用EtOH重结晶，收率75%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.08(d,3H),2.30(s,3H),4.23-4.48(m,3H),6.95(d,1H),7.41(s,1H),7.82(d,1H),7.95-8.07(m,3H),8.09-8.12(m,1H),12.12(bs,1H)。
b)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((S)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.271mmol,100mg)和碳酸钾(2.71mmol,375mg)在氮气氛下溶于干燥DMF(3ml)。加入(S)-2-甲基-环氧乙烷(0.298mmol,0.021ml)并将形成的混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物在60℃下加热2天，在此期间补加(S)-2-甲基环氧乙烷(0.252ml)。蒸发溶剂并将残余物通过快速色谱纯化。得到63mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(d,3H),1.07(d,3H),2.34(s,3H),3.67-3.93(m,3H),4.20-4.50(m,3H),4.92(bs,1H),6.95(d,1H),7.47(s,1H),7.83(d,1H),7.98-8.00(m,2H),8.04(d,1H),8.11-8.12(m,1H)。
实施例41
(S)-1-丁基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.407mmol,150mg)、三苯基膦(0.610mmol,160mg)和1-丁醇(0.610mmol,45.2mg)在氮气氛下溶于干燥THF(5ml)。缓慢加入DIAD(0.610mmol,123mg)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。此时将1-丁醇、三苯基膦和DIAD的量加倍并继续搅拌1天。蒸发溶剂并将残余物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到22.8mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.88(t,3H),1.07(d,3H),1.18-1.29(m,2H),1.57-1.67(m,2H),2.33(s,3H),3.88(t,2H),4.17-4.48(m,3H),6.95(d,1H),7.50(s,1H),7.82(d,1H),7.95-8.00(m,2H),8.02(d,1H),8.10(s,1H)。
实施例42
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.646mmol,110mg)和(S)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.539mmol,140mg)作为原料并利用DMF(2ml)作为溶剂来制备。加入水并将混合物用DCM萃取3次。将合并的有机液用水洗涤两次。将分离出的有机相蒸发并将残余物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到44.6mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.11(d,3H),1.45(s,6H),4.22-4.52(m,3H),5.31(s,1H),6.37(s,1H),6.94(d,1H),7.81(d,1H),7.88-8.03(m,2H),8.09(s,1H),8.16(d,1H),12.96(s,1H)。
实施例43
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1′-甲基-1′H-1,4′-联吡唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用1′-甲基-1′H-[1,4′-联吡唑]-3-甲酸(0.921mmol,177mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.767mmol,200mg)作为原料并利用DMF(2ml)作为溶剂来制备。加入DCM并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化。将产物通过将其溶于DCM、用1M NaHCO3洗涤3次然后蒸发分离出的DCM相而进一步纯化。得到220mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14(d,3H),3.89(s,3H),4.27-4.42(m,2H),4.42-4.53(m,1H),6.76(d,1H),6.95(d,1H),7.83-7.87(m,3H),7.94(dd,1H),8.06(d,1H),8.16(d,1H),8.18(s,1H),8.21(d,1H)。
实施例44
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((R)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用(R)-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(1.059mmol,195mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.882mmol,230mg)作为原料并利用DMF(2ml)作为溶剂来制备。加入DCM并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化。将产物通过将其溶于MeOH/DCM并用1M NaHCO3洗涤两次而进一步纯化。将分离出的有机相干燥，纯化并蒸发。得到289mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.02-1.10(m,6H),2.34(s,3H),3.70-3.91(m,3H),4.22-4.48(m,3H),4.92(d,1H),6.95(d,1H),7.47(s,1H),7.83(d,1H),7.97-8.00(m,2H),8.04(d,1H),8.09-8.13(m,1H)。
实施例45
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用2-溴-1H-咪唑-4-甲酸(5.75mmol,1.099g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(3.84mmol,1g)作为原料并利用DMF(10ml)作为溶剂来制备。加入DCM和水，分相并将水相用DCM萃取。将合并的有机液用水洗涤3次。将DCM相干燥，过滤并蒸发。将粗产物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到37.8mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.09(d,3H),4.23-4.48(m,3H),6.95(d,1H),7.64(s,1H),7.82(d,1H),7.94-8.05(m,2H),8.08(s,1H),8.21(d,1H),13.22(bs,1H)。
实施例46
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用5-(1-羟基-2-甲基-丙基)异唑-3-甲酸(1.566mmol,290mg)和(S)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.044mmol,272mg)作为原料并利用DCM(5ml)和DMF(1ml)的混合物作为溶剂来制备。加入DCM和水，分相并将水相用DCM萃取。将合并的有机液用水洗涤两次。将DCM相干燥，过滤并蒸发。将粗产物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到23.4mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.94(d,3H),0.98(d,3H),1.23(d,3H),2.06-2.21(m,1H),4.21-4.30(m,1H),4.37-4.46(m,1H),4.51-4.67(m,2H),6.57-6.65(m,2H),7.50(d,1H),7.68(d,1H),7.78-7.86(m,1H),7.97(d,1H),8.04(s,1H)。
实施例47
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2-氰基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将5M氢氧化钠(1.085mmol,0.217ml)和(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.542mmol,200mg)溶于DMF(2ml)。将混合物用冰浴冷却至～10℃并缓慢加入3-溴丙腈(0.813mmol,109mg)。将反应混合物升温至室温并将其搅拌过夜。将液体蒸发。加入DCM并用水洗涤两次。将分离出的有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物分别通过快速色谱和制备型HPLC纯化。得到73.1mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.07(d,3H),2.38(s,3H),3.02(t,2H),4.22(t,2H),4.24-4.47(m,3H),6.95(d,1H),7.61(s,1H),7.83(d,1H),7.96-8.02(m,2H),8.07-8.13(m,2H)。
实施例48
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(1-氰基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将5M氢氧化钠(1.085mmol,0.217ml)和(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.542mmol,200mg)溶于DMF(2ml)。将混合物用冰浴冷却至～10℃并缓慢加入2-溴丙腈(0.813mmol,109mg)。将混合物升温至室温并将其搅拌2h。蒸发溶剂，加入DCM并将混合物用水洗涤两次。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化并用二乙醚研制。得到63mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.04-1.12(m,3H),1.77(d,3H),2.42(s,3H),4.23-4.49(m,3H),5.72(q,1H),6.92-6.97(m,1H),7.79-7.85(m,2H),7.95-8.01(m,2H),8.08-8.11(m,1H),8.15(d,1H)。
实施例49
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.151mmol,191mg)和(S)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.959mmol,250mg)作为原料并利用DCM(5ml)作为溶剂来制备。将混合物用DCM稀释并用1M Na2CO3洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。得到297mg标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12(d,3H),1.80(d,3H),1.85(d,3H),4.25-4.52(m,3H),6.66(d,1H),6.77-6.81(m,1H),6.95(d,1H),7.83(t,2H),7.94-7.97(m,2H),8.06-8.10(m,1H),8.18(d,1H)。
实施例50
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1-三苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
该标题化合物利用实施例3(h)所述的方法用3-(1-三苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸(2.493mmol,1048mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.918mmol,500mg)作为原料并利用DCM(10ml)和DMF(1ml)的混合物作为溶剂来制备。用HBTU(0.384mmol,145mg)代替HOBt。将反应混合物用DCM稀释并用1M Na2CO3和水洗涤。将分离出的有机相干燥，过滤并蒸发。得到1.637g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12(d,3H),4.17-4.52(m,3H),6.75(bs.,1H),6.92(d,1H),7.12-7.19(m,7H),7.35-7.53(m,12H),7.80(d,1H),7.97(bs,1H),8.04(s,1H),8.21(d,1H),13.38(bs.,1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将甲酸(452mmol,20.82g)溶于水(2ml)和THF(40ml)的混合物。加入(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(1-三苯基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.508mmol,1g)并将形成的混合物在50℃下加热3h。在室温下继续搅拌2天。将混合物浓缩。加入ACN并蒸发。将其再重复一次。将粗产物通过快速色谱纯化。得到0.371g标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14(d,3H),4.23-4.56(m,3H),6.76(bs,1H),6.94(d,1H),7.53(bs,1H),7.76(s,1H),7.83(d,1H),7.95-8.04(m,2H),8.07-8.10(m,1H),8.27(d,1H),12.30(bs,1H),13.40(bs,1H)。
实施例51
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸(0.300g,1.8mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-苄腈(0.471g,1.8mmol)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：400mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.98-1.11(m,7H),3.75-3.80(m,1H),4.25-4.48(m,3H),6.54(d,1H),6.96(d,1H),7.82(d,2H),7.93-7.99(m,2H),8.07(s,1H),8.16(d,1H),LC-MS:[M+1]=395.15。
实施例52
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将1H-咪唑-4-甲酸(5g,44.6mmol)溶于MeOH(100ml)。在0℃下向溶液中加入H2SO4(10ml)。将形成的混合物在80℃下搅拌过夜。减压浓缩溶剂。将pH用NaHCO3水溶液调节至9并用EtOAc萃取。将有机层浓缩以得到产物。收率：5.2g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ3.74(s,3H),7.79(bs,2H),12.75(bs,1H)。LC-MS:[M+1]=127.23。
b)1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向含有1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5g,39.7mmol)的DMF(70ml)溶液的烧瓶中加入K2CO3(13.7g,99.1mmol)、SEM-Cl(9.3ml,51.6mmol)并在80℃下搅拌过夜。将反应混合物通过加入H2O终止反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过柱色谱纯化。收率：3.8g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.05(s,9H),0.80(t,2H),3.47(t,2H),3.74(s,3H),5.30(s,2H),7.91(s,1H),8.01(s,1H)。LC-MS:[M+1]=257.27。
c)2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向含有1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(4.0g;15.6mmol)的CCl4(100ml)溶液的烧瓶中加入催化量的AIBN、NBS(3.1g,17.1mmol)并在65℃下搅拌3h。将反应混合物用NaHCO3水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过柱色谱纯化。收率：3.5g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.04(s,9H),0.84(t,2H),3.53(t,2H),3.75(s,3H),5.30(s,2H),8.25(s,1H)。LC-MS:[M+1]=335.01。
d)2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向含有2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5g,14.9mmol)的THF(20ml)溶液的烧瓶中在-40℃下于氮气氛下加入2M i-PrMgCl的THF溶液(22.4ml,44.9mmol)。将形成的混合物在-40℃下搅拌10min并冷却至-78℃。将反应混合物用DMF(7.29ml,89.8mmol)处理并缓慢升温至室温。将混合物在室温下搅拌1h并用饱和NaHCO3水溶液终止反应。将粗产物用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩。收率：3g。LC-MS:[M+1]=285.15。
e)2-(羟基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向含有2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(3g,10.5mmol)的MeOH(20ml)溶液的烧瓶中在0℃下分批加入NaBH4(0.401g,10.5mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将粗产物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩。收率：1.5g。LC-MS:[M+1]=287.17。
f)2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向含有2-(羟基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1g,3.49mmol)的DMF(25ml)溶液的烧瓶中加入咪唑(0.490g,6.91mmol)、催化量的DMAP和TBDMSCl(0.790g,5.27mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱色谱纯化。收率：800mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.04(s,9H),0.05(s,6H),0.80(t,2H),0.86(s,9H),3.49(t,2H),3.74(s,3H),4.71(s,2H),5.41(s,2H),8.02(s,1H)。LC-MS:[M+1]=401.10。
g)(S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
向含有(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.4g,17.5mmol)的甲苯(20ml)溶液的烧瓶中在0℃下加入2M三甲基铝的庚烷溶液(2.62ml,52.6mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌10min并在0℃下加入2-((叔-丁基二甲基-甲硅烷基氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.7g,17.5mmol)的甲苯(20ml)溶液。将反应混合物在110℃下加热4h并用水稀释。将混合物通过硅藻土床过滤并将滤液用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩。将产物通过快速柱色谱纯化。收率：400mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.05(s,9H),0.05(s,6H),0.82-0.84(s,11H),1.14(d,3H),3.47(t,2H),4.26-4.40(m,3H),4.74(s,2H),5.38(s,2H),6.94(d,1H),7.73(s,1H),7.83(d,1H),7.99(d,2H),8.10(d,2H)。LC-MS:[M+1]=629.38。
h)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐
将(S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.4g,15.9mmol)的6N HCl(25ml)溶液在45℃下搅拌24h。将形成的混合物蒸发完全并用二乙醚研制两次。最后将所有沉淀物合并。收率：200mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.19(d,3H),4.31-4.34(m,3H),4.68(s,2H),6.93(s,1H),7.89-7.95(m,3H),8.05(s,1H),8.30(s,1H),9.15(d,1H),14.8(bs,1H)。
实施例53
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺)
a)(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-乙酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(300mg,1.05mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(273mg,1.05mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：366mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.09(s,9H),0.81(t,2H),1.15(d,3H),2.6(s,3H),3.49(t,2H),4.31-4.47(m,3H),5.66(s,2H),6.95(s,1H),7.85(d,1H),7.92-7.97(m,2H),8.06(s,2H),8.17(d,1H)。
b)(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(350mg,0.66mmol)作为原料制备。收率：135mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.13(d,3H),2.56(s,3H),4.3-4.5(m,3H),6.96(s,1H),7.78(d,1H),7.85(d,1H),7.96(s,2H),8.06(s,1H),8.13(d,1H),13.61(s,1H)。
实施例54
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例33(e)所述的方法用(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(300mg,0.57mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：270mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.05(s,9H),0.84(t,2H),1.08(d,3H),1.49(d,3H),3.45-3.5(m,2H),4.27-4.31(m,1H),4.37-4.46(m,2H),4.87-4.93(m,1H),5.4-5.5(m,3H),6.96(s,1H),7.68(s,1H),7.84(d,1H),7.95-8.03(m,3H),8.11(d,1H)。
b)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(260mg,0.49mmol)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：166mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.07(d,3H),1.41(d,3H),4.27-4.46(m,3H),4.78(s,1H),5.51(d,1H),6.96(d,1H),7.42(d,1H),7.84(d,1H),7.90-8.01(m,3H),8.11(s,1H),12.27(s,1H)。
实施例55
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0g,39.68mmol)、AgNO3(4.0g,23.81mmol)、异丁酸(10.4g,119.1mmol)的10%H2SO4(150ml)溶液在80℃下加热15min。将(NH4)2S2O8(28.0g,119.1mmol)的水溶液在15分钟内在80℃下滴加到混合物中。将反应混合物冷却至室温并倒入冰中。将混合物用氨水溶液(pH9)碱化并用EtOAc萃取(500ml)。将有机层浓缩并将残余物通过快速色谱纯化。收率：1.5g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.36(d,6H),3.05-3.14(m,1H),3.87(s,3H),7.62(s,1H)。
b)2-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向含有2-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(2.7g,16.1mmol)的DMF(20ml)溶液的烧瓶中加入K2CO3(5.5g,40.2mmol)和SEM-Cl(3.5g,21.0mmol)。将形成的混合物在80℃下加热18h。将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将产物用快速色谱纯化。收率：830mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ0.04(s,9H),0.85-0.89(m,2H),1.28(d,6H),3.15-3.20(m,1H),3.57(t,2H),3.83(s,3H),5.74(s,2H),7.69(s,1H)。
c)2-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
该标题化合物利用实施例32(d)所述的方法用2-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(830mg,27.8mmol)作为原料制备。将产物用乙醚和戊烷研制。收率：430mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.04(s,9H),0.83(t,2H),1.21(s,6H),3.10-3.16(m,1H),3.41-3.50(m,2H),5.34(s,2H),5.35(s,1H),7.85(s,1H)。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.430g,1.5mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.395g,1.5mmol)作为原料制备。收率：360mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.06(s,9H),0.80-0.85(m,2H),1.10(d,3H),1.21-1.24(m,6H),3.08-3.15(m,1H),3.43-3.47(m,2H),4.30-4.44(m,3H),5.32(s,2H),6.96(d,1H),7.63(s,1H),7.85-7.87(m,2H),7.93-7.95(m,2H),8.09(s,1H)。
e)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-异丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.36g,0.6mmol)作为原料制备。收率：127mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.08(t,3H),1.23(d,6H),2.94-3.01(m,1H),4.27-4.44(m,3H),6.96(bs,1H),7.44(s,1H),7.84(s,1H),7.90-8.02(m,3H),8.10(s,1H)。
实施例56
(S)-2-丁基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-丁基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
该标题化合物利用实施例55(a)所述的方法用1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5g,39.7mmol)和正-戊酸(13ml,119mmol)作为原料制备。收率：1.2g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ0.92(t,3H),1.24-1.29(m,2H),1.68-1.76(m,2H),2.76(t,2H),3.87(s,3H),7.62(s,1H),9.92(bs,1H)。
b)2-丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向含有2-丁基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.2g,6.6mmol)的丙酮(40ml)溶液的烧瓶中加入Cs2CO3(6.5g,19.8mmol)和甲基碘(0.5ml,6.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h并蒸发溶剂。将残余物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并用快速色谱纯化。收率：500mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ0.937(t,3H),1.35-1.44(m,2H),1.68-1.75(m,2H),2.69(t,2H),3.62(s,3H),3.86(s,3H),7.50(s,1H)。
c)(S)-2-丁基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(g)所述的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(664mg,2.55mmol)和2-丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(500mg,2.55mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：291mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.88(t,3H),1.09(t,3H),1.28-1.36(m,2H),1.54-1.61(m,2H),2.62(t,2H),3.57(s,3H),4.26-4.39(m,3H),6.95(bs,1H),7.47(s,1H),7.82(d,1H),7.90(d,1H),7.96(s,2H),8.09(s,1H)。
实施例57
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
该标题化合物利用实施例2(d)所述的方法用2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(400mg,2.19mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：255mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.51(s,6H),3.70(s,3H),3.83(s,3H),5.40(s,1H),7.81(s,1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(g)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(200mg,1mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈(264mg,1mmol)作为原料制备。收率：140mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.08(d,3H),1.50(s,6H),3.80(s,3H),4.28-4.41(m,3H),5.36(s,1H),6.97(d,1H),7.51(s,1H),7.73(d,1H),7.84(d,1H),7.96(s,2H),8.10(d,1H)。
实施例58
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
将氧化银(12.7g,54.8mmol)加入到2-溴-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(11.7g,36.5mmol)的ACN(200ml)溶液中并在室温下搅拌10min。将苄基溴(4.2ml,36.5mmol)加入到混合物中并在室温下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液减压浓缩。将产物通过快速色谱纯化。收率：10g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.04(s,9H),0.92(t,2H),3.54(t,2H),5.29(s,2H),5.35(s,2H),7.30-7.44(m,5H),7.76(s,1H)。
b)2-溴-1H-咪唑-4-甲酸苄酯盐酸盐
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(16.2g,39.5mmol)作为原料制备。收率：9.0g。LC-MS:[M+1]=281。
c)2-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
该标题化合物利用实施例56(b)所述的方法用2-溴-1H-咪唑-4-甲酸苄酯盐酸盐(8.3g,29.4mmol)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：1.6g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ3.66(s,3H),5.33(s,2H),7.26-7.43(m,5H),7.63(s,1H)。
d)1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
向含有2-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(2g,6.77mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(40ml)溶液的烧瓶中在室温下在氩气氛下加入磷酸钾(2.3g,20.3mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.41g,6.77mmol)。将形成的混合物脱气并用氩气净化10分钟。然后将Pd(PPh3)4(0.310g,0.2mmol)加入到反应混合物中并在90℃下加热12h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速色谱纯化。收率：1.1g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ3.77(s,3H),3.95(s,3H),5.36(s,2H),7.30-7.37(m,3H),7.45(d,2H),7.59(s,1H),7.79(s,1H),7.89(s,1H)。
e)1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸
向含有1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(1g,3.4mmol)的EtOH(25ml)溶液的烧瓶中在室温下加入10%Pd/C(100mg)。将形成的混合物在室温下在H2气氛下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液浓缩。将残余物用二乙醚研制两次。收率：500mg。LC-MS:[M+1]=207.04。
f)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.3g,1.44mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.377g,1.44mmol)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：200mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.10(d,3H),3.72(s,3H),3.91(s,3H),4.23-4.45(m,3H),6.95(d,1H),7.63(d,1H),7.83(t,2H),7.99(d,1H),8.03(d,1H),8.07(s,1H),8.17(s,1H)。
实施例59
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
向2-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(2.8g,9.49mmol)的THF(40ml)和水(20ml)溶液中在氩气氛下在室温下加入碳酸铯(7.71g,23.7mmol)和环丙基硼酸(1.22g,14.2mmol)。将形成的混合物脱气并用氩气净化10min。将Pd(PPh3)2Cl2(0.332g,0.04mmol)加入到混合物中并在100℃下加热12h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速色谱纯化。收率：1.1g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ0.95-1.02(m,2H),1.07-1.11(m,2H),1.72-1.78(m,1H),3.70(s,3H),5.32(s,2H),7.29(s,1H),7.42-7.62(m,5H),LC-MS:[M+1]=257。
b)2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸
该标题化合物利用实施例58(e)所述的方法用2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(1.1g,1.95mmol)作为原料制备。收率：400mg。LC-MS:[M+1]=167.06。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.160g,0.96mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.251g,0.96mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：166mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.80-0.92(m,4H),1.07(d,3H),1.94-1.98(m,1H),3.65(s,3H),4.26-4.38(m,3H),6.95(s,1H),7.47(s,1H),7.75(d,1H),7.81(s,1H),7.96(s,2H),8.08(s,1H)。LC-MS:[M+1]=409.28。
实施例60
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺
a)(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-氨基甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(400mg,1.4mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(366mg,1.4mmol)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：410mg。LC-MS:[M+1]=528.24。
b)(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(g)所述的方法用(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺(0.41g,0.77mmol)作为原料制备。收率：310mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.13(d,3H),4.32-4.50(m,3H),6.96(s,1H),7.64(s,2H),7.72(s,1H),7.85(s,1H),7.93-7.98(m,3H),8.06(s,1H),13.40(s,1H)。
实施例61
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)-唑-4-甲酸(0.3g,1.75mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.516mg,1.75mmol)作为原料制备。将产物通过柱色谱纯化。收率：270mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.13(d,3H),1.51(s,6H),4.30-4.52(m,3H),5.67(s,1H),7.05(s,1H),7.86(d,1H),8.17(d,2H),8.28(d,2H),8.47(s,1H)。
实施例62
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺
a)(S)-4-(1-(1-氨基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈
该标题化合物利用实施例3(g)所述的方法用2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(13.5mmol,3g)和(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(27mmol,4.72g)作为原料制备。收率：1.3g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.47(d,3H),3.02-3.19(m,2H),4.30-4.38(m,1H),6.60(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.75(s,1H)。LC-MS:[M+1]=279.17。
b)(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(g)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酸乙酯(0.75mmol,150mg)和(S)-4-(1-(1-氨基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.75mmol,209mg)作为原料制备。收率：87mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.45(d,3H),1.49(s,6H),3.55-3.61(m,1H),3.66-3.73(m,1H),4.69-4.74(m,1H),5.66(s,1H),7.03(d,1H),7.88-7.93(m,2H),8.0(s,1H),8.19(t,1H),8.51(s,1H)。LC-MS:[M+1]=432.31。
实施例63
(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(1-氨基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈
该标题化合物利用实施例3(g)所述的方法用2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(14.9mmol,3.3g)和(S)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(29.8mmol,5.23g)作为原料制备。收率：2.2g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.53(d,3H),3.44-3.61(m,2H),4.48-4.54(m,1H),6.59(d,1H),7.48(d,1H),7.55(d,1H),7.75(s,1H)。LC-MS:[M+1]=279.12。
b)(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(g)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酸乙酯(0.5mmol,139mg)和(R)-4-(1-(1-氨基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.5mmol,100mg)作为原料制备。收率：27mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.45(d,3H),1.49(s,6H),3.55-3.61(m,1H),3.66-3.73(m,1H),4.67-4.76(m,1H),5.65(s,1H),7.03(d,1H),7.88(d,1H),7.91(d,1H),8.0(s,1H),8.19(t,1H),8.51(s,1H)。LC-MS:[M+1]=432.02。
实施例64
(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.43mmol,430mg)和(R)-4-(1-(1-氨基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.43mmol,400mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：410mg。LC-MS:[M+1]=561.21。
b)(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.73mmol,410mg)作为原料制备。收率：130mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.42(s,6H),1.44(d,3H),3.56-3.69(m,2H),4.67-4.71(m,1H),5.31(s,1H),7.04(bs,1H),7.40(bs,1H),7.76(bs,1H),7.90(d,1H),7.94(s,1H),8.01(s,1H),12.17(s,1H)。LC-MS:[M+1]=431.22。
实施例65
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)3,3,3-三氟-N′-羟基丙脒
向含有钠(45.87mmol,2.5g)的MeOH(10ml)溶液的烧瓶中利用滴液漏斗加入NH2OH.HCl(45.87mmol,3.2g)的MeOH(11ml)悬浮液。加入后将混合物搅拌15min。将悬浮液过滤以除去沉淀析出的NaCl。将滤液冷却至0℃并加入3,3,3-三氟丙腈(45.87mmol,5g)。将反应混合物搅拌1h。减压蒸发溶剂。将粗产物不经纯化即可用于下一步骤。收率：3.0g。
b)3-(((1-氨基-3,3,3-三氟亚丙基)氨基)氧基)丙烯酸乙酯
向含有3,3,3-三氟-N′-羟基丙脒(21mmol,3g)的ACN(50ml)溶液的烧瓶中在室温下加入Et3N(21mmol,3.5ml)。将形成的混合物在80℃下加热并加入丙炔酸乙酯(25.1mmol,2.5g)的ACN(20ml)溶液。将反应混合物在80℃下加热过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化。收率：3.8g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.17(t,3H),3.18(q,2H),4.09(q,2H),5.44(d,1H),6.78(bs,2H),7.70(d,1H)。LC-MS:[M-1]=239.17。
c)2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将3-(((1-氨基-3,3,3-三氟亚丙基)氨基)氧基)丙烯酸乙酯(4.17mmol,1g)溶于二苯基醚(2ml)并在180℃下加热30min。将反应混合物吸附到硅胶上并通过柱色谱纯化。收率：120mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6+D2O):δ1.23(t,3H),3.73(q,2H),4.19(q,2H),7.80(s,1H)。LC-MS:[M+1]=223.14。
d)2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
该标题化合物利用实施例52(b)所述的方法用2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(3.6mmol,0.8g)和SEM-Cl(4.3mmol,0.8ml)作为原料制备。收率：602mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ0.01(s,9H),0.91(t,2H),1.39(t,3H),3.48(t,2H),3.75(q,2H),4.39(q,2H),5.33(s,2H),7.69(s,1H)。
e)2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
将2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.41mmol,850mg)溶于THF(30ml)和H2O(20ml)。加入NaOH(4.82mmol,200mg)并将混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物浓缩并用1N HCl酸化至pH2。将混合物用DCM萃取并将有机层浓缩。收率：310mg。LC-MS:[M+1]=325.01。
f)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.98mmol,320mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.98mmol,273mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：310mg。LC-MS:[M+1]=585.25。
g)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.74mmol,430mg)作为原料制备。收率：220mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.07(d,3H),3.73(q,2H),4.24-4.47(m,3H),7.03(s,1H),7.61(s,1H),7.80-7.98(m,2H),8.0(s,1H),8.10(d,1H),12.64(s,1H)。LC-MS:[M+1]=455.12。
实施例66
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2,2,2-三氟-N′-羟基乙脒
该标题化合物利用实施例65(a)所述的方法用2,2,2-三氟乙腈(558mmol,53g)和NH2OH.HCl(558mmol,39g)作为原料制备。将粗产物直接用于下一步骤。收率：70g。
b)3-(((1-氨基-2,2,2-三氟亚乙基)氨基)氧基)丙烯酸乙酯
该标题化合物利用实施例65(b)所述的方法用2,2,2-三氟-N′-羟基乙脒(218.7mmol,28g)和丙炔酸乙酯(262.5mmol,25.7g)作为原料制备。收率：45.2g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.32(t,3H),4.31(q,2H),7.03(d,1H),7.60(bs,2H),8.29(d,1H)。LC-MS:[M-1]=225.34。
c)2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
该标题化合物利用实施例65(c)所述的方法用3-(((1-氨基-2,2,2-三氟亚乙基)氨基)氧基)丙烯酸乙酯(4.42mmol,1g)作为原料制备。收率：177mg.1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.28(t,3H),4.27(q,2H),8.16(s,1H),14.27(bs,1H)。LC-MS:[M+1]=209.32。
d)2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
该标题化合物利用实施例52(b)所述的方法用2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9.5mmol,2g)和SEM-Cl(11.5mmol,2.1ml)作为原料制备。收率：1.9g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.01(s,9H),0.91(t,2H),1.40(t,3H),3.54(t,2H),4.40(q,2H),5.43(s,2H),7.85(s,1H)。
e)2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
该标题化合物利用实施例32(d)所述的方法用2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.06mmol,700mg)作为原料制备。收率：601mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.07(s,9H),0.82(t,2H),3.54(t,2H),5.85(s,2H),7.78(s,1H)。LC-MS:[M+1]=311.07。
f)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.97mmol,300mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.97mmol,269mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：230mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.13(s,9H),0.65-0.77(m,2H),1.17(d,3H),3.36-3.43(m,2H),4.21-4.42(m,3H),5.75(q,2H),7.01(s,1H),7.64(s,1H),7.83-7.88(m,2H),7.95(s,1H),8.65(d,1H)。LC-MS:[M+1]=571.01。
g)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.39mmol,220mg)作为原料制备。收率：153mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.12(d,3H),4.28-4.49(m,3H),7.01(d,1H),7.82-7.87(m,3H),7.95(s,1H),8.23(d,1H),14.08(s,1H)。LC-MS:[M+1]=441.17。
实施例67
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((S)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺和N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((R)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺
a)2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙腈
向含有DL-乳腈(36.3mmol,2.8g)的DCM(25ml)溶液的烧瓶中加入Et3N(54.7mmol,8.1ml)和叔-丁基二苯基甲硅烷基氯(36.3mmol,10g)。将形成的溶液在室温下搅拌24h。将反应混合物用H2O终止反应并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。收率：4.52g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.10(s,9H),1.50(d,3H),4.43(q,1H),7.39-7.51(m,6H),7.65(d,2H),7.71(d,2H)。
b)2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N′-羟基丙脒
向含有2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙腈(14.6mmol,4.5g)的MeOH(50ml)溶液的烧瓶中加入NH2OH.HCl(29.1mmol,2g)和NaHCO3(43.7mmol,3.6g)。将形成的混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物用H2O终止反应并用EtOAc萃取。将有机层用H2O洗涤，干燥，过滤并蒸发。收率：4.02g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.01(s,9H),1.20(d,3H),4.12(q,1H),7.38-7.46(m,6H),7.60-7.64(m,4H)。LC-MS:[M+1]=343.12。
c)3-(1-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯
该标题化合物利用实施例5(a)所述的方法用2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N′-羟基丙脒(3.24mmol,1g)作为原料制备。收率：618mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.07(s,9H),1.46(t,3H),1.52(d,3H),4.53(q,2H),5.09(q,1H),7.30-7.47(m,6H),7.61(d,2H),7.69(d,2H)。
d)3-(1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯
将3-(1-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(5.90mmol,2.5g)溶于THF并用冰浴冷却至0℃。缓慢加入70%氟化氢的吡啶(1.5ml)溶液。加入后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过NaHCO3水溶液碱化并用DCM萃取。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将产物通过快速色谱纯化。收率：897mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.46(t,3H),1.66(d,3H),4.53(q,2H),5.11(q,1H)。
e)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((S)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺(非对映体1)和N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((R)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺(非对映体2)
该标题化合物利用实施例52(g)所述的方法用3-(1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(9.67mmol,1.8g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(9.67mmol,2.62g)作为原料制备。收率：1.02g(非对映体的混合物)。反应生成N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((S)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺和N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((R)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺的非对映体混合物。将这两种非对映体通过柱色谱分离。
非对映体1:1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.19(d,3H),1.44(d,3H),4.34(d,2H),4.43-4.51(m,1H),4.91(q,1H),5.84(d,1H),7.02(d,1H),7.84-7.87(m,2H),7.96(s,1H),9.46(d,1H)。LC-MS:[M+1]=419.12。
非对映体2:1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.18(d,3H),1.44(d,3H),4.34(d,2H),4.43-4.50(m,1H),4.91(q,1H),5.84(d,1H),7.02(d,1H),7.80-7.90(m,2H),7.96(s,1H),9.46(d,1H)。LC-MS:[M+1]=419.07。
实施例68
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺
a)3-乙酰基-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯
向含有3-(1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(53.7mmol,10g)的DCM(100ml)溶液的烧瓶中在0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(80mmol,34.2g)并将形成的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用NaHCO3水溶液终止反应并用DCM萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发。将产物通过快速色谱纯化。收率：9.12g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.47(t,3H),2.76(s,3H),4.58(q,2H)。
b)3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯
该标题化合物利用实施例2(d)所述的方法用3-乙酰基-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(10.8mmol,2g)作为原料制备。收率：304mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.39(t,3H),1.59(s,6H),4.54(q,2H)。LC-MS:[M+1]=201.04。
c)(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(g)所述的方法用3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(1.5mmol,300mg)和(S)-4-(1-(1-氨基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.5mmol,417mg)作为原料制备。收率：160mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.49(bs,9H),3.57-3.64(m,1H),3.68-3.76(m,1H),4.69-4.75(m,1H),5.69(s,1H),7.02(d,1H),7.89(d,1H),7.94(d,1H),7.99(s,1H),9.46(t,1H)。LC-MS:[M+1]=433.17。
实施例69
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(g)所述的方法用3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(2mmol,400mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(2mmol,556mg)作为原料制备。收率：202mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.12(d,3H),1.51(bs,6H),4.34-4.37(m,2H),4.43-4.51(m,1H),5.70(s,1H),7.02(d,1H),7.83-7.88(m,2H),7.96(s,1H),9.41(d,1H)。LC-MS:[M+1]=433.20。
实施例70
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯
该标题化合物利用实施例59(a)所述的方法用2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(7.31mmol,3g)和环丙基硼酸(14.63mmol,1.25g)作为原料制备。收率：1.02g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.02(s,9H),0.91(t,2H),0.99(bs,2H),1.15(bs,2H),1.87-1.94(m,1H),3.52(t,2H),5.32(s,2H),5.34(s,2H),7.29-7.43(m,5H),7.59(s,1H)。LC-MS:[M+1]=373.31。
b)2-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
该标题化合物利用实施例58(e)所述的方法用2-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(2.68mmol,1g)作为原料制备。收率：700mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.01(s,9H),0.83-0.94(m,6H),2.01-2.08(m,1H),3.52(t,2H),5.43(s,2H),7.82(s,1H),12.26(bs,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.41mmol,400mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.41mmol,395mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：249mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.01(s,9H),0.93(t,2H),0.99(d,4H),1.23(d,3H),1.88-1.95(m,1H),3.52(t,2H),4.29-4.40(m,2H),4.47-4.54(m,1H),5.33(s,2H),6.59(d,1H),7.35(d,1H),7.49-7.51(m,2H),7.58(d,1H),7.72(s,1H)。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.46mmol,250mg)作为原料制备。收率：70mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.81-0.91(m,4H),1.08(d,3H),1.92-1.97(m,1H),4.27-4.40(m,3H),7.02(bs,1H),7.38(bs,1H),7.85-7.90(m,3H),7.98(s,1H),12.08(s,1H)。LC-MS:[M+1]=413.19。
实施例71
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-N2,N2-二甲基-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺
a)4-苄基2-乙基1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酸酯
该标题化合物利用实施例52(d)所述的方法用2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(0.609mmol,250mg)和氰基甲酸乙酯(0.91mmol,90mg)作为原料制备。收率：97mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.08(s,9H),0.91(t,2H),1.42(t,3H),3.57(t,2H),4.43(q,2H),5.38(s,2H),5.78(s,2H),7.30-7.39(m,3H),7.43-7.46(m,2H),7.90(s,1H)。LC-MS:[M+1]=405.13。
b)2-(乙氧基羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
该标题化合物利用实施例58(e)所述的方法用4-苄基2-乙基1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酸酯(4.94mmol,2g)作为原料制备。收率：1.61g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.07(s,9H),0.74(t,2H),1.32(t,3H),3.52(t,2H),4.32(q,2H),5.70(s,2H),8.23(s,1H),12.76(bs,1H)。LC-MS:[M+1]=315.04。
c)(S)-4-((1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-(乙氧基羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(3.18mmol,1g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(3.18mmol,890mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：1.6g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.01(s,9H),0.80(t,2H),1.15(d,3H),1.30(t,3H),3.48(t,2H),4.34-4.49(m,5H),5.69(s,2H),6.98(d,1H),7.78-7.82(m,2H),7.87(s,1H),8.03(s,1H),8.21(d,1H)。LC-MS:[M+1]=575.11。
d)(S)-4-((1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸
该标题化合物利用实施例32(d)所述的方法用(S)-4-((1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(5.22mmol,3g)和氢氧化钠(7.83mmol,313mg)作为原料制备。收率：1.49g。LC-MS:[M+1]=547.28。
e)(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-N2,N2-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用(S)-4-((1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸(0.549mmol,300mg)和N,N-二甲基胺(0.824mmol,37mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：207mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.01(s,9H),0.91(t,2H),1.26(d,3H),3.11(s,3H),3.26(s,3H),3.54(t,2H),4.31-4.42(m,2H),4.51-4.57(m,1H),5.74(s,2H),6.59(d,1H),7.39(d,1H),7.49(d,1H),7.59(d,1H),7.81(s,1H),7.84(s,1H)。LC-MS:[M+1]=574.32。
f)(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-N2,N2-二甲基-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-N2,N2-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺(0.301mmol,200mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：87mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.11(d,3H),3.01(s,3H),3.53(s,3H),4.30-4.45(m,3H),7.0(d,1H),7.60(d,1H),7.84-7.86(m,2H),7.91-7.95(m,2H),13.24(s,1H)。LC-MS:[M+1]=444.12。
实施例72
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-乙氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯和2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向含有2-(2-羟基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.95mmol,300mg)的DMF(3ml)溶液的烧瓶中在0℃下分批加入60%氢化钠(2.86mmol,68mg)。将反应混合物搅拌10min。加入EtI(1.91mmol,298mg)并在室温下搅拌6h。反应完成后，将混合物用H2O终止反应，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化。LCMS显示2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯和2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的混合物。该混合物不经任何进一步纯化即可用于下一步骤。收率：90mg(混合物)。LC-MS:[M+1]=343.42,[M+15]:357.16。
b)2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
该标题化合物利用实施例58(e)所述的方法用2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯和2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的混合物(90mg)作为原料来制备。收率：70mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.02(s,9H),0.87(t,2H),1.06(t,3H),1.57(s,6H),3.12(q,2H),3.58(t,2H),5.53(s,2H),7.93(s,1H),12.28(bs,1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.15mmol,380g)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.15mmol,320mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：260mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.01(s,9H),0.80-0.91(m,5H),0.94(t,3H),1.23(s,6H),3.21(q,2H),3.58(t,2H),4.33-4.42(m,2H),4.53-4.59(m,1H),5.53(s,2H),6.61(d,1H),7.41(d,1H),7.52(d,1H),7.59(d,1H),7.64(s,1H),7.74(s,1H)。LC-MS:[M+1]=589.23。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-乙氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-乙氧基丙-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.39mmol,230mg)作为原料制备。将产物用快速色谱纯化。收率：102mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ0.96(t,3H),1.10(d,3H),1.49(s,6H),3.08(q,2H),4.30-4.45(m,3H),7.03(bs,1H),7.51(bs,1H),7.77(d,1H),7.83-7.89(m,2H),7.99(s,1H),12.33(bs,1H)。LC-MS:[M+1]=459.34。
实施例73
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-乙氧基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)2-(1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
该标题化合物利用实施例33(e)所述的方法用2-乙酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(3.33mmol,1g)作为原料制备。收率：970mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.01(s,9H),0.86(t,2H),1.66(d,3H),2.92(bs,1H),3.52(t,2H),3.90(s,3H),5.02(m,1H),5.41(q,2H),7.66(s,1H)。
b)2-(1-乙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯和2-(1-乙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
标题化合物的混合物利用实施例72(a)所述的方法用2-(1-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.66mmol,500mg)作为原料来制备。收率：230mg(混合物)。LC-MS:[M+1]=329.21[M+15]:343.30。
c)2-(1-乙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
该标题化合物利用实施例58(e)所述的方法用2-(1-乙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯和2-(1-乙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的混合物(600mg)作为原料来制备。收率：370mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.01(s,9H),0.86(t,2H),1.08(d,3H),1.45(t,3H),3.41(q,2H),3.50(t,2H),4.71(q,1H),5.42(s,2H),7.92(s,1H),12.13(bs,1H)。LC-MS:[M+1]=315.12。
d)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-乙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用2-(1-乙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.27mmol,400mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.27mmol,350mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：230mg。LC-MS:[M+1]=575.28。
e)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-乙氧基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-乙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.39mmol,230mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：97mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.01-1.09(m,6H),1.40(d,3H),3.22-3.40(m,2H),4.27-4.45(m,3H),4.51(q,1H),7.0(d,1H),7.51(d,1H),7.83-8.04(m,4H),12.47(s,1H)。LC-MS:[M+1]=445.23。
实施例74
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-乙氧基丙-2-基)唑-4-甲酰胺
a)2-(2-乙氧基丙-2-基)唑-4-甲酸乙酯
该标题化合物利用实施例72(a)所述的方法用2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酸乙酯(2.50mmol,500mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：260mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.13(t,3H),1.38(t,3H),1.66(s,6H),3.27(q,2H),4.39(q,2H),8.21(s,1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-乙氧基丙-2-基)唑-4-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(g)所述的方法用3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(1.1mmol,250mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.1mmol,300mg)作为原料制备。收率：86mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.0(t,3H),1.12(d,3H),1.55(s,6H),3.16(q,2H),4.29-4.49(m,3H),7.02(d,1H),7.84-7.87(m,2H),7.98(s,1H),8.15(d,1H),8.55(s,1H)。LC-MS:[M+1]=460.05。
实施例75
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)5-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向含有重氮乙酸乙酯(52.63mmol,6g)的甲苯(100ml)溶液的烧瓶中在室温下加入3-丁炔-2-醇(78.94mmol,6.6g)并在100℃下搅拌5h。蒸发溶剂并将残余物通过快速色谱纯化。收率：697mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ1.22-1.28(m,3H),1.39(t,3H),2.72-2.78(m,1H),2.82-2.91(m,1H),4.10-4.17(m,1H),4.38(q,2H),6.64(s,1H)。
b)5-(2-羟基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向含有5-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(15.65mmol,3.2g)的丙酮(60ml)溶液的烧瓶中加入Cs2CO3(13.7g,99.1mmol)、SEM-Cl(9.3ml,51.6mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过加入H2O终止反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过柱色谱纯化。收率：3.8g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.05(s,9H),0.89(t,2H),1.25(d,3H),1.40(t,3H),2.71-2.83(m,3H),3.57(t,2H),4.34(q,2H),5.79(s,2H),6.74(s,1H)。LC-MS:[M+1]=329.14。
c)5-(2-氧代丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
该标题化合物利用实施例68(a)所述的方法用5-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(8.84mmol,2.9g)作为原料制备。收率：3.8g。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.05(s,9H),0.89(t,2H),1.36(t,3H),2.18(s,3H),3.57(t,2H),3.76(s,2H),4.34(q,2H),5.80(s,2H),6.82(s,1H)。LC-MS:[M+1]=327.26。
d)5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
该标题化合物利用实施例2(d)所述的方法用5-(2-氧代丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.24mmol,1.7g)和3MMeMgI的乙醚溶液(6.78mmol,2.2ml)作为原料制备。收率：301mg。1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ-0.05(s,9H),0.89(t,2H),1.24(s,6H),1.38(t,3H),2.76(s,2H),3.57(t,2H),4.34(q,2H),5.81(s,2H),6.76(s,1H)。
e)5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
该标题化合物利用实施例32(d)所述的方法用5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.9mmol,650mg)作为原料制备。收率：1.49g。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.01(s,9H),0.77(t,2H),1.07(s,6H),2.64(s,2H),3.57(t,2H),4.42(bs,1H),5.76(s,2H),6.74(s,1H),12.60(bs,1H)。LC-MS:[M+1]=315.07。
f)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例32(e)所述的方法用5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.59mmol,500mg)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.59mmol,442mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：295mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ-0.13(s,9H),0.68(t,2H),1.06(s,3H),1.08(s,3H),1.20(d,3H),2.61(s,2H),3.40(t,2H),4.23-4.42(m,3H),4.51(s,1H),5.54(d,1H),5.68(d,1H),6.72(s,1H),7.01(d,1H),7.84-7.87(m,2H),7.96(s,1H),8.40(d,1H)。LC-MS:[M+1]=575.01。
g)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
该标题化合物利用实施例52(h)所述的方法用(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.514mmol,295mg)作为原料制备。将产物通过快速色谱纯化。收率：85mg。1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.06(s,6H),1.13(d,3H),2.67(s,2H),4.25-4.48(m,3H),4.51(s,1H),6.34(s,1H),7.0(d,1H),7.83-7.88(m,2H),7.96(d,1H),8.28(d,1H),12.78(s,1H)。LC-MS:[M+1]=445.18。
缩写词
ACN–丙腈
AIBN–偶氮二异丁腈
(Boc)2O–二碳酸二叔丁酯
DCM–二氯甲烷
DIAD–偶氮二甲酸二叔-丁基酯
DIPEA-N,N-二异丙基乙胺
DME–乙二醇二甲醚
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜
DMAP-4-二甲基氨基吡啶
Dppf-1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁
EDCI-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc–乙酸乙酯
EtOH–乙醇
HBTU-O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt-1-羟基苯并三唑
MeOH–甲醇
MTBE-甲基-叔-丁基醚
NBS-N-溴琥珀酰亚胺
NMP-N-甲基吡咯烷酮
RT–室温
SEM-Cl-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
TBME-叔-丁基甲基醚
TBDMSCl-叔-丁基二甲基氯硅烷
THF-四氢呋喃

Claims (10)

1.式(I)或(II)的化合物及其可药用盐：
其中环A是以下基团或其互变异构体中的任何一种
其中
RX是卤素；
RZ是氢或卤素；
R5是C1-7烷基、羟基C1-7烷基或氧代C1-7烷基；
R6是C1-7烷基或羟基C1-7烷基；
R7是羟基C4烷基；
R8是C2-7烷基、氧代C1-7烷基或羟基C1-7烷基；
R9是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氧代C1-7烷基或吡啶环；
R10是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基或氧代C1-7烷基；
R14是C1-7烷基；R15是氢；
R14’和R15’是氢；
R22是羟基C1-7烷基；
环B是以下基团或其互变异构体中的任何一种
条件是，式(II)化合物不是下面化合物中的任何一种:
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(2-氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)异唑-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺；
(S)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基丙-2-基)异唑-3-甲酰胺。
2.权利要求1所述的化合物，其中该化合物是其中的Rx是卤素，R14是C1-7烷基且环A是基团(5)、(6)、(7)或(9)中的任何一种的式(I)化合物。
3.权利要求2所述的化合物，其中Rx是氯，R14是甲基且环A是基团(5)、(6)或(7)中的任何一种，R5是C1-7烷基或羟基C1-7烷基，R6是C1-7烷基或羟基C1-7烷基且R8是C1-7烷基、氧代C1-7烷基或羟基C1-7烷基。
4.权利要求1所述的化合物，其中该化合物是其中的R14是C1-7烷基，R14’、R15和R15’是氢，环B是基团(2’)、(4’)、(16’)、(17’)或(39’)中的任何一种，R9是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氧代C1-7烷基或吡啶环，R10是氢或C1-7烷基。
5.权利要求4所述的化合物，其中Rz是氢或氟，R14是甲基，R14’、R15和R15’是氢，环B是基团(2’)、(4’)或(17’)中的任何一种，R9是氢、C1-7烷基、羟基C1-3烷基或吡啶基且R10是氢或C1-7烷基。
6.权利要求1所述的化合物，该化合物是
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5,7-二甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-((R)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-1-((S)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3,3'-联吡啶-6-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((S)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-1-丁基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-((R)-2-羟基丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基-2-甲基丙基)异唑-3-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-2-丁基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺；
或其可药用盐。
7.权利要求1所述的化合物，该化合物是
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((S)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-((R)-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-二唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
或其可药用盐。
8.包含权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
9.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防雄激素受体依赖型状况的药物中的用途。
10.权利要求9所述的用途，其中的雄激素受体依赖型状况是前列腺癌。
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