CN103958500B - 蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的化合物及其可药用盐，其中R3、R4、G、B、M和Z如权利要求所定义。式(I)化合物可用作FGFR抑制剂并且可用于治疗其中需要抑制FGFR激酶的状况例如癌症。

Description

蛋白激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及可用于例如治疗癌症的治疗活性化合物及其可药用盐。
发明背景
蛋白激酶是一类调节各种细胞功能的蛋白质(酶)。这可通过导致底物蛋白构象改变的蛋白底物上的特定氨基酸的磷酸化来实现。构象改变调节底物的活性或其与其它结合伴侣相互作用的能力。酪氨酸激酶是可催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸根转移到蛋白底物的酪氨酸残基上的蛋白激酶的亚集。人类基因组含有约90个酪氨酸激酶和43个酪氨酸激酶类基因，其产物调节细胞增殖、存活、分化、功能和活力。
酪氨酸激酶具有两种变体，即受体型和非受体型酪氨酸激酶。受体型酪氨酸激酶(例如FGFR)是跨膜蛋白，具有与配体结合的细胞外结构域和催化性的细胞内激酶结构域，而非受体型酪氨酸激酶(例如c-ABL)缺乏跨膜结构域并且存在于细胞质、细胞核和细胞膜内表面。所有酪氨酸激酶的激酶结构域均具有两叶结构，包括结合ATP和镁的N-末端叶、含有活化环的C-末端叶和多肽底物结合于其上的两叶之间的裂口。
当配体与细胞外结构域结合时，受体型酪氨酸激酶被激活，导致受体低聚化和激酶结构域的活化环内的调节酪氨酸的自身磷酸化。这些现象使重要的氨基酸残基重新改变方向，从而提高酶的催化活性。
成纤维细胞生长因子(FGF)已被公认为是许多生理过程例如发育和血管生成过程中的细胞迁移、增殖、存活和分化的重要调节剂。当前FGF家族具有25个以上的已知成员。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个成员构成，每个均由细胞外配体结合结构域、单一跨膜结构域和细胞内的细胞质蛋白酪氨酸激酶结构域组成。一旦用FGF刺激，FGFR就进行二聚化和转磷酸化。一旦二聚化，FGFR就活化一系列下游信号通道例如MAPK和PKB/Akt通道(Zhou,W.等人,Chemistry&Biology,2010,17,285)。已在许多肿瘤类型中发现了异常的FGFR信号，包括多发性骨髓瘤、胃、子宫内膜、前列腺和乳腺肿瘤(SquiresM.等人,Mol.CancerTher.,September2011,10:1542-1552)。FGF还对肿瘤血管生成有作用，并且介导对血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)抑制剂的抗性(Casanovas,O.等人,CancerCell,2005,8,299)。因此，FGF和FGFR具有引发和/或促进肿瘤发生的可能性。因此，FGF信号体系成为了有吸引力的治疗靶位，这主要是因为靶向FGFR和/或FGF信号的治疗可同时影响肿瘤细胞以及肿瘤血管生成(Foote,K.M.等人,WO2009/019518A1)。因此，FGF和FGFR具有引发和/或促进肿瘤发生的潜能。
发明概述
现已发现，式(I)化合物抑制或调节某些蛋白激酶、更确切地是蛋白酪氨酸激酶的活性。具体地讲，已发现式(I)化合物是FGFR激酶的有效的并且是选择性的抑制剂。本发明化合物具有抗增殖活性，尤其可用于治疗癌症。
本发明化合物具有式(I)所示的结构
其中
Z是CH或N;
G是氰基、-C(O)NR15R16、-C(O)OR17、-C(O)R21、-C(CH3)=NOR22或下式的基团
其中A是苯环或5-12元杂环，并且
R1是H、C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、氨基、羟基、羟基C1-7烷基、C1-7烷基氨基C1-7烷基、苯基C1-7烷氧基、-NHC(O)-R21、-R12-C(O)-R13、-SO2-R14或-E-R6，并且
R2是H、卤素、C1-7烷基或氧代;
B是5-12元碳环或杂环;
R3是H、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氰基或任选取代的5-6元杂环;
R4是H、卤素、C1-7烷基或氧代;
M是羟基、C1-7烷基或-NHR5;
R5是H、-C(O)R7、-SO2R8、-C(O)-D-R9或任选取代的5-6元杂环;
R6是任选取代的5-6元杂环;
R7是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基氨基C1-7烷基、-NH-R10或-NH-X1-R11;
R8是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、-NR18R19、-NH-X2-R20、苯基或任选取代的5-6元杂环;
R9是苯基或任选取代的5-6元杂环;
R10是C1-7烷基或C3-7环烷基;
R11是苯基或任选取代的5-6元杂环;
R12和R21是C1-7烷基;
R13是C1-7烷氧基、氨基或羟基;
R14是C1-7烷基或C3-7环烷基;
R15、R16、R17、R18和R19独立地是H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
R20是苯基或任选取代的5-6元杂环;
R21是任选取代的5-6元杂环;
R22是H或C1-7烷基;
E是键或C1-7烷基;
D是键或C1-7烷基;
X1和X2独立地是键或C1-7烷基；
及其可药用盐。
一类优选的化合物是如下式(I)化合物，其中环A是下列基团或其互变异构体中的任何一种:
并且如以上所定义的R1和R2连接到以上A-环上。
另一类优选的化合物是如下式(I)化合物，其中环B是下列基团或其互变异构体中的任何一种:
并且如以上所定义的R3和R4连接到以上B-环上。
另一类优选的化合物是其中的Z是CH的式(I)化合物。另一类优选的化合物是其中的Z是N的式(I)化合物。
以上优选类的亚类是其中的G是下式的基团的化合物：
其中A是式(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(7’)、(10’)、(12’)、(14’)、(16’)或(20’)的环;
R1是H、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、C1-7烷基氨基C1-7烷基或-E-R6;
R2是H;
B是式(1’’)、(2’’)、(3’’)、(4’’)或(6’’)的环;
E是键或C1-7烷基;
R6是以下基团中的任何一种
R3是H、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基;
R4是H或卤素;
M是-NHR5;
R5是–C(O)R7、-SO2R8或–C(O)-D-R9或下列基团中的任何一种
R7是C1-7烷基、C2-7烯基、-NH-R10或-NH-X1-R11;
R8是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、-NR18R19、-NH-X2-R20、苯基或基团
R9是苯基或下列基团中的任何一种
R10是C1-7烷基或C3-7环烷基;
R11是苯基、4-氟苯基或下列基团中的任何一种
R18和R19独立地是H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
R20是基团
X1和X2独立地是键或C1-7烷基，并且
D是键或C1-7烷基。
一类化合物是式(I)化合物，其中M是-NHC(O)R7，其中R7是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、-NH-R10或-NH-X1-R11，其中R10是C1-7烷基或C3-7环烷基、X1是键或C1-7烷基并且R11是任选地被一个或两个C1-7烷基取代的5-6元杂环。
另一类化合物是式(I)化合物，其中M是-NHSO2R8，其中R8是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、苯基或NR18R19，其中R18和R19独立地是H、C1-7烷基或C3-7环烷基。
另一类化合物是式(I)化合物，其中M是-NHC(O)-D-R9，其中D是键或C1-7烷基并且R9是任选地被一个或两个C1-7烷基取代的5-6元杂环。
本发明还提供了包含式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
本发明进一步提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中需要抑制FGFR激酶的状况的药物中的应用。
本发明进一步提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明提供了用于治疗其中需要抑制FGFR激酶的状况的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明提供了用于治疗癌症的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明进一步提供了治疗其中需要抑制FGFR激酶的状况的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明进一步提供了治疗癌症的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。
发明详述
本发明化合物可通过类似于文献中已知的方法的各种合成路线利用适当的原料制备。式(I)化合物可以例如类似于或按照以下反应流程制备。包括在式(I)内的某些化合物可通过转化按照以下流程得到的其它式(I)化合物的官能团、通过已知的反应步骤例如氧化、还原、水解、酰化、烷基化、酰胺化、氨基化、磺化以及其它的反应步骤来得到。应当注意，可以在合成过程中按照已知的方式使用任何适当的离去基团例如N-保护基、例如叔丁氧基羰基(t-BOC)基团或苯基磺酰基以提高反应步骤的选择性。
其中的G是任选取代的A-环且R5是-C(O)CH3的式(I)化合物可以例如按照流程1制备，其中R1、R2、R3、R4、环A、环B和Z如以上所定义并且R是氢或烷基。在流程1的方法中，将N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺[1]在适当的溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷中与硼酸衍生物[2]或其适当的酯在Pd(dppf)Cl2和碳酸钠水溶液的存在下在升高的温度下偶联。将所得到的化合物[3]的硝基例如用氢和Pd/C催化剂、铁粉和氯化钙水溶液或锌和氯化铵水溶液还原，然后将形成的胺[4]与化合物[5]在适当的溶剂例如DMF中在氟化钾的存在下在升高的温度下反应得到化合物[6]。在化合物[5]中的Z是CH的情况下，X’’适当地是氟，并且当Z是N时，X’’适当地是氯。将化合物[6]中的硝基例如通过利用锌和氯化铵水溶液或铁粉和氯化钙水溶液还原，然后将形成的胺[7]与甲酸一起加热以在闭环反应中制得化合物[8]。最后，化合物[10]通过化合物[8]和硼酸衍生物[9]或其适当的酯在适当的溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷中在Pd(dppf)Cl2和碳酸钠水溶液的存在下在升高的温度下的Suzuki偶联来得到。
流程1
或者，式[3]的化合物还可按照流程2(其中R3、R4、环B和R如以上所定义)利用硼酸衍生物[11]或其适当的酯在Pd(dppf)Cl2和碳酸钠水溶液的存在下来制备。化合物[11]可以例如通过将N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺用双(频那醇合)二硼在Pd(dppf)Cl2和乙酸钾的存在下进行处理来制备。
流程2
在化合物[3]中的B-环是通过氮杂原子连接到苯基上的杂环的情况下，化合物[3]还可利用碱例如碳酸铯或碳酸钾存在下的铜催化的Buchwald氨基化按照流程3来制备，其中R3和R4如以上所定义.
流程3
在化合物[3]中的B-环是通过氮原子连接到苯基上的吡咯环的情况下，化合物[3]还可从3,5-二硝基苯胺[15]和2,5-二甲氧基四氢呋喃按照流程4制备。将所形成的吡咯衍生物[16]利用硫化铵还原得到化合物[17]，随后将其与乙酸酐反应得到化合物[18]。
流程4
在化合物[10]中的环A是唑-5-基环的情况下，化合物[10]还可按照流程5制备，其中环B、R3和R4如以上所定义。在该方法中，将化合物[4]用4-氟-3-硝基苯甲醛处理，然后将形成的化合物[20]与甲苯磺酰基甲基异腈反应以在闭环反应中制得唑-5-基化合物[21]。将化合物[21]的硝基进一步例如通过氢化还原以制得相应的胺，然后将其用甲酸按照流程1处理以在闭环反应中得到终产物。
流程5
在化合物[10]中的环A是通过氮杂原子连接到二环的碳原子上的杂环的情况下，化合物[10]还可利用Buchwald偶联按照流程6制备，其中X’、环B、R1、R2、R3和R4如以上所定义.
流程6
在化合物[10]中的环A是1H-1,2,3-三唑-4-基环且R2是氢的情况下，化合物[10]还可按照流程7制备，其中X’、Z、R1、R3、R4和环B如以上所定义。将起始化合物[8]通过与乙炔基三甲基硅烷在四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)和碘化亚铜(I)的存在下反应而甲硅烷基化，以制得化合物[32]。用TBAF处理得到乙炔基化合物[33]，将其与叠氮基化合物R1-N3在适当的溶剂、例如DMSO:THF:水(1:1:1)或DMSO:DCM:水(1:1:1)中反应得到化合物[34]。
流程7
在化合物[10]中的环A是1-甲基-1H-吡唑-3-基环的情况下，化合物[10]还可按照流程8制备，其中R3、R4和环B如以上所定义。在该方法中，将化合物[4]用1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮处理，然后将形成的化合物[36]与DMF二甲基缩醛反应以制得唑-5-基化合物[37]。随后在闭环反应中用甲基肼处理得到化合物[38]。将化合物[38]的硝基进一步例如通过铵水溶液和锌还原以制得相应的胺，然后在闭环反应中将其用甲酸按照流程1处理得到终产物。
在化合物[10]中的环A是1H-咪唑-2-基环的情况下，化合物[10]还可按照流程9制备，其中R3、R4和环B如以上所定义。在该方法中，将流程5的化合物[20]在闭环反应中用乙二胺和N-溴代琥珀酰亚胺处理得到化合物[39]。将化合物[39]的硝基进一步例如通过铵水溶液和锌还原以制得相应的胺，然后在闭环反应中将其用甲酸按照流程1处理得到终产物。
流程9
其中的R5不是-C(O)CH3的各种式(I)化合物可以例如按照流程10制备，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、Z、D、环A和环B如以上所定义。可将乙酰胺化合物[10]转化成其相应的胺[24]，例如通过在碱例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或酸例如HCl水溶液的存在下在乙醇中加热进行转化。得到的胺[24]可用作随后反应步骤的原料。其中的R5是-SO2R8的式(I)化合物可以例如通过将胺[24]用Cl-SO2R8在适当的溶剂例如DCM中在吡啶的存在下进行处理来得到。其中的R5是-C(O)R7且R7是C1-7烷基或C1-7烷基氨基C1-7烷基的式(I)化合物可以例如通过将胺[24]与HOOC-R7在适当的溶剂例如DMF中在2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵盐(methanaminium)(HATU)和DIPEA的存在下反应来制备。其中的R5是-C(O)-D-R9的式(I)化合物可以例如通过将胺[24]与HOOC-D-R9在适当的溶剂例如DMF中在EDC、HOBt和DIPEA的存在下反应来制备。其中的R5是-C(O)-D-R9、D是键且R9是通过氮杂原子连接到羰基碳原子上的杂环的式(I)化合物可以通过将胺[24]与光气、然后与化合物[29]反应来制备，如流程10所示。
流程10
其中的R7是-NH-R10或-NH-X-R11的式(I)化合物可以例如按照流程11通过将胺[24]在适当的溶剂例如正丁醇中与异氰酸酯衍生物O=C=N-R10或O=C=N-X-R11在适当的碱例如三乙胺(TEA)的存在下反应来制备。或者，其中的R7是-NH-X-R11的化合物还可通过将胺[24]在适当的溶剂例如DCM中用光气处理、然后用H2N-X-R11处理来得到，参见流程11。
流程11
其中的G不是任选取代的环A的化合物可利用流程1的方法类似地制备，其中X’被G代替。其中的G是-C(O)NH2的式(I)化合物还可通过在氢氧化钾水溶液中加热其中X’是氰基的化合物[8]来制备。
其中的M是羟基的化合物可适当地从式[42]的化合物制备，然后按照流程1所述的进行二环闭合并且通过例如流程1所述的Suzuki偶联进行B-环的加成。可例如通过在硫脲/AlCl3试剂对的存在下加热烷氧基化合物将得到的化合物的烷氧基转换成羟基。
最后，其中的R5是任选取代的5-6元杂环的化合物可按照流程12或13用化合物[40]或[42]作为原料(其中R3、R4、Z、环B和G如以上所定义)利用钯(例如Pd2(dba)3)催化的C-N偶联在金属螯合配体例如Xantphos的存在下来制备。
流程12
流程13
可药用盐、例如与无机和有机酸的酸加成盐是制药领域已知的。这些盐的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。可药用酯在适当的时候可通过已知的方法利用制药领域常用的并且可保留游离形式的药理学性能的可药用酸来制备。这些酯的非限制性实例包括脂肪族或芳香族醇的酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、仲-丁酯、叔丁酯。磷酸酯和碳酸酯也在本发明的范围内。
本文所用的术语具有下面的含义：
如本文所用的术语“卤素”本身或作为另一个基团的一部分是指氯、溴、氟或碘。氟是优选的卤素。
如本文所用的术语“C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-7烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔丁基、正-戊基、异-戊基和正-己基。“C1-7烷基”的一个优选的实施方案是C1-3烷基。如本文所用的术语“C1-3烷基”是指具有1、2或3个碳原子的“C1-7烷基”的优选实施方案。
如本文所用的术语“C3-7环烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环状烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用的术语“C3-7环烷基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C3-7环烷基。
如本文所用的术语“C2-7烯基”本身或作为另一个基团的一部分是指具有2至7个碳原子并且含有一个或几个双键的脂肪族烃基。代表性实例包括但不限于乙烯基、丙烯基和环己烯基。
如本文所用的术语“羟基”本身或作为另一个基团的一部分是指–OH基团。如本文所用的术语“氰基”本身或作为另一个基团的一部分是指–CN基团。如本文所用的术语“氨基”本身或作为另一个基团的一部分是指–NH2基团。如本文所用的术语“羧基”本身或作为另一个基团的一部分是指–COOH基团。如本文所用的术语“羰基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过双键键合到氧原子上的碳原子(C=O)。如本文所用的术语“氧代”本身或作为另一个基团的一部分是指通过双键(=O)连接到另一个原子上的氧原子。
如本文所用的术语“C1-7烷氧基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过氧原子悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C1-7烷基。C1-7烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用的术语“羟基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的羟基。羟基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2,2-二羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基和1-甲基-1-羟基丙基。
如本文所用的术语“卤代C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的卤素。卤代C1-7烷基的代表性实例包括但不限于、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基和3-溴丙基。
如本文所用的术语“氰基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的氰基。氰基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基和2-氰基丙基。
如本文所用的术语“羧基C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的羧基。
如本文所用的术语“卤代C1-7烷氧基”是指通过本文所定义的C1-7烷氧基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的卤素。
如本文所用的术语“苯基C1-7烷氧基”是指通过本文所定义的C1-7烷氧基悬挂到母体分子部分上的至少一个苯基。
如本文所用的术语“C1-7烷基羰基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的羰基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C1-7烷基。
如本文所用的术语“C1-7烷氧基羰基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的羰基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C1-7烷氧基。
如本文所用的术语“C1-7烷氧基羰基C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C1-7烷氧基羰基。
如本文所用的术语“氨基羰基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的羰基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的氨基。
如本文所用的术语“氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的氨基。氨基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、2,2-二氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、4-氨基丁基和1-甲基-1-氨基乙基。
如本文所用的术语“C1-7烷基氨基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的氨基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的C1-7烷基。C1-7烷基氨基的代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基。
如本文所用的术语“C1-7烷基氨基C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的C1-7烷基氨基。
如本文所用的术语“羧基C1-7烷基氨基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的C1-7烷基氨基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的羧基。
如本文所用的术语“C1-7烷氧基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的C1-7烷氧基。
如本文所用的术语“C1-7烷氧基羰基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个本文所定义的C1-7烷氧基羰基。
如本文所用的与各种残基相连的术语“取代的”是指卤素取代基，例如氟、氯、溴、碘，或C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代C1-7烷基、羟基、氨基、C1-7烷氧基、C1-7酰基C1-7烷基氨基、氨基C1-7烷基、硝基、氰基、硫醇或甲基磺酰基取代基。优选的是卤素、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基、氨基、C1-7烷氧基和甲基磺酰基取代基。在一组取代基中，优选的取代基是一个或两个C1-7烷基取代基，特别是一个或两个C1-3烷基取代基，尤其是选自甲基和乙基取代基。
“取代的”基团可含有1至3个、优选1或2个上述取代基。
如本文所用的术语“5-6元杂环”是指具有5或6个环原子的饱和、部分饱和或芳香族的环，其中1-4个原子是选自N、O和S的杂原子。5-6元杂环的代表性实例包括但不限于吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、嘧啶基、吡啶基、四唑基、哌嗪基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻唑基、异唑基、吡嗪基、四氢吡喃基、1,2,4-二唑基、唑基、咪唑基、吲哚基和4,5-二氢咪唑基环。
如本文所用的术语“5–12元杂环”是指具有5至12个环原子的单环或二环的饱和的、部分饱和的环或芳香环，其中1-5个原子是选自N、O和S的杂原子。5-12元杂环的代表性实例包括以上给出的实例，并且另外包括不限于吲唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并[d]咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基和苯并呋喃基环。
如本文所用的术语“5–12元碳环”是指具有5至12个仅由碳原子组成的环原子的饱和、部分饱和的环或芳香环。5-12元碳环的代表性实例包括但不限于苯基、萘基和环己基环。
以上式(I)的定义包括该化合物的所有可能的立体异构体，包括几何异构体，例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)和光学异构体，例如非对映体和对映体以及所有前药酯，例如磷酸酯和碳酸酯和同位素。此外，本发明在其范围内还包括单独的异构体及其任何混合物例如外消旋混合物。单独的异构体可利用相应的原料的异构形式来得到，或者可将它们在最终化合物的制备之后按照常规的分离方法相分离。对于光学异构体、例如对映体从其混合物中的分离，可使用常规的拆分方法、例如分步结晶。
本发明化合物可以以治疗有效量施用给患者，该量通常是约0.1至约2000mg/天，这取决于年龄、体重、人种、患者的状态、待治疗的状况、给药途径和所用的活性成分。可将本发明化合物利用本本领域已知的原则配制成剂型。将化合物本身或者与适当的药用赋形剂相组合以片剂、粒剂、胶囊剂、栓剂、乳液剂、混悬剂或溶液剂的形式施用给患者。对于组合物来说，选择适当的成分是本领域普通技术人员的常规技术手段。还可使用适当的载体、溶剂、凝胶形成成分、分散体形成成分、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、润湿化合物和其它通常在该技术领域使用的成分。含有活性化合物的组合物可肠内或胃肠外给药，口服途径是优选的方式。组合物中活性化合物的含量是组合物总重的约0.5至100%，优选约0.5至约20%。
本发明化合物以单独的活性成分的形式或者与一种或多种其它用于治疗特定疾病、例如癌症的活性成分相组合的形式施用给个体。
通过以下实验和实施例更详细地解释本发明。实验和实施例仅用于解释说明的目的，并且不会限制权利要求所定义的本发明的范围。
实验
1.FGFR1和其它激酶的抑制
方法
FGFR1试验
将化合物在TR-FRET试验中用FGFR1激酶筛选。将5ngFGFR1[Upstate,USA]激酶用于试验。将化合物在室温下与激酶一起孵育30分钟。孵育后，加入底物混合物[40nM超轻聚GT(PerkinElmer,USA)和13μMATP(Sigma)]。在30分钟的激酶反应之后，通过加入40mMEDTA终止上述反应。以0.5nM加入Eu-标记的抗磷酸-酪氨酸抗体[PerkinElmer,USA]，然后测定在615nm/665nm处的荧光发射[在340nm处激发]。将化合物最初以100nM和1μM的浓度筛选。对于完全的剂量响应研究，选取在100nMFGFR1下具有>50%抑制的化合物。试验中最终的DMSO浓度为1%。对于IC50的确定，从20mMDMSO原溶液进行1/3rd连续稀释。将其中的2μl转移到含有20μl反应混合物[总反应体积20μl]的试验孔中。在PerkinElmerWallac1420MultilabelCounterVictor3中测定荧光。IC50通过用GraphPadPrism软件V5将剂量响应数据用S形曲线拟合方程拟合来确定。
c-Met试验
将化合物在TR-FRET试验中用c-Met激酶筛选。将0.1ngc-Met[内部表达]激酶用于试验。将化合物在室温下与激酶一起孵育60分钟。孵育后，加入底物混合物[40nM超轻聚GT(PerkinElmer,USA)和10μMATP(Sigma)]。在30分钟的激酶反应之后，通过加入40mMEDTA终止上述反应。以0.5nM加入Eu-标记的抗磷酸-酪氨酸抗体[PerkinElmer,USA]，然后测定在615nm/665nm处的荧光发射[在340nm处激发]。将化合物最初以100nM和1μM的浓度筛选。对于完全的剂量响应研究，选取在100nMc-Met下具有>50%抑制的化合物。试验中最终的DMSO浓度为1%。对于IC50的确定，从20mMDMSO原溶液进行1/3rd连续稀释。将其中的2μl转移到含有20μl反应混合物[总反应体积20μl]的试验孔中。在PerkinElmerWallac1420MultilabelCounterVictor3中测定荧光。IC50通过用GraphPadPrism软件V5将剂量响应数据用S形曲线拟合方程拟合来确定。
结果
所选择的本发明化合物对不同激酶的酶活性和选择性如表1所示。可见本发明化合物是有效的并且是选择性的FGFR激酶抑制剂。
表1.FGFR1和c-Met激酶的抑制
nd=未确定
本发明化合物的制备通过以下实施例解释说明。
实施例
LCMS数据以+ve模式记录，除非另有说明。
中间体实施例1
N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
a)2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺
向4-溴-1H-吡唑(5g,34mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(11.75g,85.03mmol,2.5eq.)和2-氯-N,N-二甲基乙胺HCl(7.35g,51mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并用DCM萃取(3×150ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,1%甲醇的DCM溶液)得到产物，86%收率(6.4g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),7.25(s,1H),4.18(t,2H),2.61(t,2H),2.15(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:218.09;实测质量:219.8[M+H]+(保留时间：0.439分钟)。
b)N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
向脱气的(N2鼓泡)中间体实施例1(a)的化合物(10g,45.85mmol)的1,4-二恶烷(50ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(17.47g,68.78mmol,1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(1.87g,2.29mmol,0.05eq.)和乙酸钾(11.23g,114.6mmol,2.5eq.)。将混合物在100℃下在密封试管中加热12小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。蒸除溶剂得到产物(7.0g)。LC-MS(ESI):计算质量:265.16;实测质量:266.2[M+H]+(保留时间：0.09分钟)。
中间体实施例2
4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉
该化合物利用实施例1所述的方法合成。LC-MS(ESI):计算质量:307.2;实测质量:308.1[M+H]+(保留时间：0.11分钟)。
中间体实施例3
1-氟-4-碘-2-硝基苯
向1-氟-2-硝基苯(5g,35.43mmol)的三氟甲磺酸(15.6ml,177.15mmol,5eq.)溶液中在0℃下滴加N-碘丁二酰亚胺(9.57g,42.5mmol,1.2eq.)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过加入水终止反应并用二乙醚萃取(3×150ml)。将合并的有机层用水、硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,5%乙酸乙酯的己烷溶液)得到标题化合物，66%收率(6.2g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.42(dd,1H),8.18-8.13(m,1H),7.46-7.39(m,1H)。
中间体实施例4
4-氟-3-硝基苯甲醛
将硝化混合物(硫酸40ml+硝酸5.5ml)在0℃下滴加到4-氟苯甲醛(10g,80.57mmol)中并将混合物在5℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1小时。将混合物通过加入碎冰终止反应。将形成的沉淀物过滤并用水反复洗涤得到白色固体。将固体真空干燥得到产物，77%收率(10.5g)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.04(s,1H),8.58(dd,1H),8.22-8.18(m,1H),7.5(t,1H)。
中间体实施例5
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向哌啶-4-醇(3.5g,34.6mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中在0℃下加入Boc2O(11.3g,51.9mmol,1.5eq)和Et3N(7.2ml,51.9mmol,1.5eq)。将混合物在室温下搅拌1小时，按照中间体实施例1(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗产物(7.0g)。
b)4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体实施例5(a)的化合物(7g,34.7mmol)溶于CH2Cl2(70ml)，并在0℃下加入Et3N(10ml,69.4mmol,2eq.)和甲磺酰氯(2.7ml,34.7mmol,1eq.)。将混合物在室温下搅拌3小时，按照前述实施例所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗产物(6.7g)。
c)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冷却的中间体实施例5(b)的化合物(6.7g,23.9mmol)的DMF(50ml)溶液中加入NaH(2.8g,119mmol,5eq.)和4-溴-1H-吡唑(2.8g,19.1mmol,0.8eq.)并在80℃下搅拌12小时。将混合物终止反应并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到粗产物(8.0g)。
d)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
采用中间体实施例1(b)所述的方法，向(N2鼓泡)的中间体实施例5(c)的化合物的(8g,24.2mmol)的1,4-二恶烷(100ml)溶液中加入4,4,4',4',-5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(7.36g,29mmol,1.2eq.)、Pd(dppf)Cl2(2g,2.42mmol,0.1eq.)和乙酸钾(8g,82.4mmol,3.4eq.)。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,10%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，59%收率(5.4g)。LC-MS(ESI):计算质量:377.29;实测质量:378.3[(M+H]+(保留时间：1.83分钟)。
中间体实施例6
4-叠氮基-2-甲基丁-2-醇
a)4-溴-2-甲基丁-2-醇
向冷却的3-溴丙酸乙酯(0.5g,2.8mmol)的二乙醚(50ml)溶液中在0℃下在5分钟内滴加甲基溴化镁(0.98g,8.3mmol,3eq.)并将混合物搅拌至TLC显示原料完全消失。按照中间体实施例5(c)所述的方法将混合物终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗产物(0.4g)。
b)4-叠氮基-2-甲基丁-2-醇
向4-溴-2-甲基丁-2-醇(0.4g,2.4mmol)和三乙胺(1ml,7mmol,3eq.)的CH2Cl2(15ml)混合物中加入叠氮化钠(0.47g,7mmol,3eq.)的H2O(5ml)溶液并将混合物搅拌过夜。将混合物用水终止反应并用CH2Cl2萃取(3×50ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，65%收率(0.2g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.39(brs,1H),3.40-3.32(m,2H),1.15(t,2H),1.23-1.04(m,6H)。
中间体实施例7
叠氮基环戊烷
向碘代环戊烷(0.5g,2.55mmol)的DMF(2ml)溶液中加入叠氮化钠水溶液(0.33g,5.1mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后在80℃下搅拌过夜。将混合物用二乙醚萃取(3×50ml)并将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，64%收率(0.18g)，将其直接用于下一步骤。FTIR(纯样品):ν3448,2471,2100,1671,1498,1438,1383,1256,1094,865cm-1。
中间体实施例8
(叠氮基甲基)环丁烷
向(溴甲基)环丁烷(0.5g,3.35mmol)的DMF(2ml)溶液中加入叠氮化钠水溶液(0.43g,6.7mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后在80℃下搅拌过夜。将混合物按照前述实施例所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，54%收率(0.2g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.66-3.53(m,2H),2.66-2.21(m,1H),2.06-2.00(m,2H),1.84-1.66(m,4H)。
中间体实施例9
1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(0.1g,0.68mmol)的DMF(20ml)溶液中加入K2CO3(0.19g,1.36mmol,2eq.)和(溴甲基)环丙烷(92mg,0.68mmol,1eq.)。将混合物在室温下搅拌4小时。按照中间体实施例5(c)所述的方法将混合物终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗产物(0.15g)。
b)1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
利用中间体实施例1(b)的方法，向脱气(N2鼓泡)的中间体实施例9(a)的化合物(0.15g,0.75mmol)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(0.23g,0.9mmol,1.2eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.15mmol,0.2eq.)和乙酸钾(0.25g,2.55mmol,3.4eq.)。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，81%收率(0.15g)。LC-MS(ESI):计算质量:248.13;实测质量:249.2[(M+H]+(保留时间：1.58分钟)。
中间体实施例10
2-(吗啉-4-基)乙酸
a)2-(吗啉-4-基)乙酸乙酯
向2-氯乙酸乙酯(0.5g,5.74mmol)的DMF(70ml)溶液中在10℃下加入K2CO3(1.98g,14.34mmol,2.5eq.)和1-甲基哌嗪(1.05g,8.6mmol,1.5eq.)并将混合物在室温下搅拌2小时。按照中间体实施例5(c)所述的方法将混合物终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，74%收率(0.74g)。LC-MS(ESI):计算质量:173.2,实测质量:174.0[M+H]+(保留时间：0.20分钟)。
b)2-(吗啉-4-基)乙酸
将2-(吗啉-4-基)乙酸乙酯(1.8g,11.44mmol)的8NHCl(5ml)溶液在90℃下加热12小时。将混合物浓缩得到产物，64%收率(0.9g)。LC-MS(ESI):计算质量:145.16;实测质量:146.3[M+H]+(保留时间：0.21分钟)。中间体实施例11
4-叠氮基-1-甲基哌啶
a)1-甲基哌啶-4-基甲磺酸酯
将1-甲基哌啶-4-醇(4g,34.7mmol)在0℃下溶于CH2Cl2(70ml)，然后加入Et3N(10ml,69.4mmol,2eq.)和甲磺酰氯(2.7ml,34.7mmol,1eq.)。将混合物在室温下搅拌3小时，按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗产物(6.7g)。
b)4-叠氮基-1-甲基哌啶
向中间体实施例11(a)的化合物(2.1g,10.9mmol)的DMF(30ml)溶液中加入叠氮化钠(1g,16.32mmol,1.5eq.)。将混合物在60℃下搅拌12小时。然后将混合物用水终止反应并用二乙醚萃取(3×100ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物(1.3g)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ3.49-3.37(m,1H),2.71-2.67(m,2H)2.24(s,3H)2.18-2.09(m,2H)1.93-1.85(m,2H)1.72-1.60(m,2H);LC-MS(ESI);计算质量:140.1:实测质量:141.1[M+H]+(保留时间：0.13分钟)。
中间体实施例12
1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-异丙基-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(5g,34mmol)的DMF(70ml)溶液中加入K2CO3(11.83g,85.6mmol,2.5eq.)和2-溴丙烷(6.3g,51.36mmol,1.5eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。按照中间体实施例5(a)所述的方法将混合物终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，89%收率(5.8g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H),7.50(s,1H),4.49-4.43(m,1H),1.38(d,6H)。
b)1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
利用中间体实施例1(b)的方法，向脱气(N2鼓泡)的中间体实施例12(a)的化合物4-溴-1-异丙基-1H-吡唑(1.5g,7.9mmol)的1,4-二恶烷(30ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(3g,11.84mmol,1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.64g,0.79mmol,0.1eq.)和乙酸钾(1.93g,19.74mmol,2.5eq.)。蒸除溶剂得到产物，67%收率(1.2g)。LC-MS(ESI):计算质量:236.12;实测质量:237.1[M+H]+(保留时间：1.41分钟)。
中间体实施例13
1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-乙基-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(5g,34mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(11.75g,85.03mmol,2.5eq.)和碘乙烷(8g,51mmol,1.5eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。按照中间体实施例5(c)所述的方法将混合物终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，84%收率(5g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.55(s,1H),4.15(q,2H),1.37(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:175.03;实测质量:177.0[M+H]+(保留时间：0.56分钟)。
b)1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
利用中间体实施例1(b)的方法，向脱气(N2鼓泡)的4-溴-1-乙基-1H-吡唑(2g,11.42mmol)的1,4-二恶烷(30ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(4.35g,17.14mmol,1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.93g,1.14mmol,0.1eq.)和乙酸钾(2.79g,28.55mmol,2.5eq.)。蒸除溶剂得到产物，88%收率(2.2g)。LC-MS(ESI):计算质量:222.09;实测质量:223.3[M+H]+(保留时间：0.83分钟)。
中间体实施例14
2-氯-5-碘-3-硝基吡啶
a)5-碘-3-硝基吡啶-2-胺
向3-硝基吡啶-2-胺(1.2g,8.63mmol)的乙酸(5ml)、水(1ml)和硫酸(0.2ml)溶液中加入过碘酸(0.4g,1.72mmol,0.2eq.)并将混合物在90℃下搅拌15分钟。分批加入碘(0.87g,3.45mmol,0.4eq.)并将混合物在90℃下加热1小时。将混合物通过加入水终止反应并用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。将合并的有机层用水、硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，57%收率(1.3g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.58(d,1H),8.54(d,1H)8.04(brs,2H);LC-MS(ESI);计算质量:265.01:实测质量:265.9[M+H]+(保留时间：1.36分钟)。
b)2-氯-5-碘-3-硝基吡啶
向5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(1.3g,4.9mmol)的浓HCl溶液中在0℃下分批加入亚硝酸钠(6.73g,97.13mmol,20eq.)，然后加入氯化亚铜(I)(0.5g,4.9mmol,1eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物倒入氢氧化铵和水的混合物(1:1)中并用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。将合并的有机层用水、硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，43%收率(0.6g)。
中间体实施例15
2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸
a)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸乙酯
向1-甲基哌嗪(1g,8.771mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(265mg,21.927mmol,2.5eq)和2-溴乙酸乙酯(167mg,13.15mmol,1.5eq)。将混合物在室温下搅拌16小时，按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，76.4%收率(1.3g)。
b)2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸
将2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸甲酯(1.3g,6.50mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时并真空浓缩。将混合物用碳酸氢钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，54.5%收率(0.6g)。LC-MS(ESI):计算质量:158.0;实测质量:159.1[M+H]+(保留时间：0.102分钟)。
中间体实施例16
N-环丙基-2-氧代唑烷-3-磺酰胺
向溴乙醇(1g,8.06mmol)的DCM溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(1.13g,8.06mmol)的DCM溶液，将该溶液在2分钟内滴加到环丙基胺(0.552g,0.009mmol)和三乙胺(1ml,0.007mmol)的DCM溶液中并在室温下搅拌1小时。将混合物用0.2MHCl溶液终止反应并用DCM萃取(3×150ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，48%收率(0.8g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.14(d,1H),4.42(t,2H),3.70(t,2H),2.35(m,1H),0.58-0.53(m,4H)。
中间体实施例17
N-(1H-吡唑-4-基)乙酰胺
将乙酸酐(0.7ml,8.433mmol.)在0℃下滴加到1H-吡唑-4-胺(0.7g,8.433mmol)中。将混合物在室温下搅拌30分钟并通过加入碎冰终止反应。将混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，54%收率(0.6g)。LC-MS(ESI):计算质量:125.0;实测质量126.0[M+H]+(保留时间：0.115分钟)。
中间体实施例18
2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸
a)2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸乙酯
向1H-1,2,4-三唑(2g,29.9mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(12.3g,88.9mmol,3eq.)和2-溴乙酸乙酯(4.8g,29.9mmol,1eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，65%收率(3g)。LC-MS(ESI):计算质量:155.0;实测质量:156.1[M+H]+(保留时间：0.113分钟)。
b)2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸
将中间体实施例18(a)的化合物(3g,19.35mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时并真空浓缩。按照中间体实施例15(b)所述的方法将混合物终止反应并萃取。蒸除溶剂得到所需产物，62%收率(1.5g)。LC-MS(ESI):计算质量:127.0;实测质量:128.0[M+H]+(保留时间：0.24分钟)。
中间体实施例19
a)2-(吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
向吡咯烷(1.2g,16.3mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(5.63g,40.7mmol,2.5eq.)和2-溴乙酸乙酯(1.73g,24.4mmol,1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌16小时，按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，80%收率(2g)。LC-MS(ESI):计算质量:157.2;实测质量158.1[M+H]+(保留时间：0.2分钟)。
b)2-(吡咯烷-1-基)乙酸
将2-(吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(2g,12.7mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，按照中间体实施例15(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，91%收率(1.5g)。LC-MS(ESI):计算质量:129.1;实测质量130.1[M+H]+(保留时间：0.26分钟)。
中间体实施例20
2-(吗啉-4-基)乙酸
a)2-(吗啉-4-基)乙酸乙酯
向吗啉(1.4g,16.3mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(5.63g,40.7mmol,2.5eq.)和2-溴乙酸乙酯(4.07g,24.4mmol,1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌16小时，按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，71.4%收率(2g)。LC-MS(ESI):计算质量:173.2;实测质量:174.0[M+H]+(保留时间：0.20分钟)。
b)2-(吗啉-4-基)乙酸
将2-(吗啉-4-基)乙酸乙酯(1g,57.8mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，按照中间体实施例15(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，96.3%收率(0.8g)。LC-MS(ESI):计算质量:145.16;实测质量:146.3[M+H]+(保留时间：0.21分钟)。
中间体实施例21
2-(哌啶-1-基)乙酸
a)2-(哌啶-1-基)乙酸乙酯
向哌啶(3.4g,40.7mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(14g,101.0mmol,2.5eq.)和2-氯乙酸乙酯(4.83ml,48.9mmol,1.2eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，72%收率(5g)。LC-MS(ESI):计算质量:171.1;实测质量172.3[M+H]+(保留时间：0.1分钟)。
b)2-(哌啶-1-基)乙酸
将2-(哌啶-1-基)乙酸乙酯(1g,5.84mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，按照中间体实施例15(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，95%收率(0.8g)。LC-MS(ESI):计算质量:143.1;实测质量144.4[M+H]+(保留时间：0.21分钟)。
中间体实施例22
2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸
a)2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸乙酯
向2,6-二甲基哌嗪(500mg,4.378mmol,1.0eq)的THF溶液中加入K2CO3(1.2g,8.75mmol,2.2eq.)和2-溴乙酸乙酯(731mg,4.378mmol,1eq)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，34%收率(0.3g)。LC-MS(ESI):计算质量:200.0;实测质量:201.0[M+H]+(保留时间：0.102分钟)。
b)2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸
将中间体实施例22(a)的化合物(300mg,1.5mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，按照中间体实施例15(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，96%收率(250mg)。LC-MS(ESI):计算质量:172.0;实测质量:173.1[M+H]+(保留时间：0.094分钟)。中间体实施例23
2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙酸
a)4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.9g,10.7mmol,1.0eq)的THF溶液中加入碳酸钾(2.96g,21.0mmol,2eq)和2-溴乙酸乙酯(1.58g,10.7mmol,1eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，51%收率(1.5g)。
b)2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙酸
向中间体实施例23(a)的化合物(1.5g,5.51mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入NaOH水溶液(0.8g,22.0mmol,4eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并按照中间体实施例5(c)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，76%收率(1g)。LC-MS(ESI):计算质量:244.29;实测质量:145.1[M-Boc+H]+(保留时间：0.102分钟)。
中间体实施例24
a)2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸乙酯
向1-乙基哌嗪(1g,8.771mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(3g,21.927mmol,2.5eq.)和2-溴乙酸乙酯(2.19g,13.156mmol,1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，76.4%收率(1.3g)。
b)2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸
将2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸乙酯(1.3g,6.50mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，按照中间体实施例15(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，54.5%收率(0.6g)。
中间体实施例25
1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-异丙基-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(5g,34.24mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(11.83g,85.60mmol,2.5eq.)和2-溴丙烷(6.31g,51.36mmol,1.5eq.)，将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，76.9%收率(5.0g)。
b)1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
利用中间体实施例1(b)的方法，向(N2鼓泡)的4-溴-1-异丙基-1H-吡唑(1.5g,7.894mmol)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(3.0g,11.84mmol,1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.644g,0.784mmol,0.1eq.)和乙酸钾(1.93g,19.73mmol,2.5eq.)。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,15%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，66.6%收率(1.2g)。LC-MS(ESI):计算质量:236.17;实测质量:237.1[M+H]+(保留时间：1.4分钟)。
中间体实施例26
2-(哌啶-1-基)乙酸
a)2-(哌啶-1-基)乙酸乙酯
向哌啶(1.5g,17.61mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(6.08g,44.02mmol,2.5eq.)和2-氯乙酸乙酯(3.23g,26.42mmol,1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌12小时，按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，80%收率(2.4g)。LC-MS(ESI):计算质量:171.1;实测质量172.3[M+H]+(保留时间：0.1-0.2分钟)。
b)2-(哌啶-1-基)乙酸
将2-(哌啶-1-基)乙酸乙酯(2.4g,14.0mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，按照中间体实施例15(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，60%收率(1.2g)。LC-MS(ESI):计算质量:143.1;实测质量144.4[M+H]+(保留时间：0.21分钟)。
中间体实施例27
2-(吗啉-4-基)乙酸
a)2-(吗啉-4-基)乙酸乙酯
向吗啉(0.5g,5.739mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(1.98g,14.34mmol,2.5eq.)和2-氯乙酸乙酯(1.05g,8.60mmol,1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，73.9%收率(0.735g)。LC-MS(ESI):计算质量:173.21;实测质量174.0[M+H]+(保留时间：0.1-0.4分钟)。
b)2-(吗啉-4-基)乙酸
将2-(吗啉-4-基)乙酸乙酯(0.73g,4.24mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时。将混合物在真空泵上浓缩，按照中间体实施例15(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，60%收率(0.37g)。LC-MS(ESI):计算质量:145.1;实测质量146.3[M+H]+(保留时间：0.28分钟)。
中间体实施例28
2-(吡咯烷-1-基)乙酸
a)2-(吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
向吡咯烷(0.9g,12.65mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(4.37g,31.62mmol,2.5eq.)和2-氯乙酸乙酯(2.32g,18.98mmol,1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，94.7%收率(1.8g)。LC-MS(ESI):计算质量:157.2;实测质量158.1[M+H]+(保留时间：0.2-0.3分钟)。
b)2-(吡咯烷-1-基)乙酸
将2-(吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(1.8g,11.95mmol,1.0eq)的8NHCl溶液在95℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，按照中间体实施例15(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，54%收率(1.4g)。LC-MS(ESI):计算质量:129.1;实测质量130.1[M+H]+(保留时间：0.26分钟)。
中间体实施例29
2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇
a)4-溴-2-甲基丁-2-醇
向3-溴丙酸甲酯(5.0g,29.94mmol,和1.0eq)的干燥THF溶液中在0℃下加入甲基溴化镁。将混合物在室温下搅拌16小时，按照中间体实施例5(c)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)。收率48.9%(2.4g)。LC-MS(ESI):计算质量:167.0;实测质量167.1[M+H]+(保留时间：0.8-1.0分钟)。
b)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇
向4-溴-1H-吡唑(1g,6.84mmol,1.0eq)的DMF溶液中加入K2CO3(2.3g,17.1mmol,2.5eq.)和4-溴-2-甲基丁-2-醇(1.7g,10.27mmol,1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，60%收率(0.9g)。LC-MS(ESI):计算质量233.0;实测质量235.0.[M+H]+(保留时间：0.64分钟)。
c)2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇
利用中间体实施例1(b)的方法，向脱气(N2鼓泡)的中间体实施例29(b)的化合物(0.5g,2.16mmol)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(0.824g,3.24mmol,1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.1766g,0.216mmol,0.1eq.)和乙酸钾(0.529g,5.40mmol,2.5eq.)。蒸除溶剂，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,15%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，49.6%收率(0.3g)。LC-MS(ESI):计算质量:280.1;实测质量:281.2[M+H]+(保留时间：0.8分钟)。
中间体实施例30
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
a)3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.34mmol,1.0eq)的DCM(10ml)溶液中加入TEA(1.08g,10.68mmol,2.0eq)和DMAP(65mg,0.53mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入甲磺酰氯(0.730g6.41mmol1.2eq)并将混合物搅拌过夜。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，71.4%收率(1.0g)。
b)3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-1H-吡唑(0.65g,4.42mmol)的DMF溶液中在0℃下加入氢化钠(0.159g,6.6mmol,1.5eq.)和中间体实施例30(a)的化合物(1.1g,4.42mmol,1.0eq.)。将混合物在室温下搅拌16小时，按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,1%甲醇的DCM溶液)得到产物，61.5%收率(0.85g)。
c)3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
利用中间体实施例1(b)的方法，向脱气(N2鼓泡)的中间体实施例30(b)的化合物(0.850g,2.68mmol)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入4,4,4',4',-5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(0.819g,3.22mmol,1.2eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.218g,0.268mmol,0.1eq.)和乙酸钾(0.788g,8.04mmol,3.0eq.)。蒸除溶剂得到产物，84.5%收率(0.82g)。LC-MS(ESI):计算质量:363.2;实测质量:364.2[M+H]+(保留时间：1.73分钟)。
中间体实施例31
4-(4-氟-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2g,9.095mmol)的1,4-二恶烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(2.27g,10.91mmol,1.2eq.)和碳酸钠水溶液(2.89g,27.27mmol,3.0eq.)并将混合物继续脱气15分钟。随后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.638g,0.909mmol,0.1eq.)并将混合物进一步脱气15分钟，然后在90℃下加热2小时。将混合物按照中间体实施例5(c)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40-50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，79%收率(1.6g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.32-8.26(m,2H),8.0-7.97(m,2H),7.62-7.55(m,1H)。
中间体实施例32
1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
a)1-环戊基-4-碘-1H-吡唑
向4-碘-1H-吡唑(5g,25.78mmol,1.0eq.)的DMF(25ml)溶液中加入K2CO3(8.908g,64.45mmol,2.5eq.)和溴环戊烷(4.96g,33.51mmol,1.3eq.)。将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，89.5%收率1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H),7.45(s,1H),4.66-4.62(m,1H),2.17-2.02(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.73-1.67(m,2H)。LC-MS(ESI):计算质量:262;实测质量:263[M+H]+(保留时间：1.57分钟)。
b)1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑
利用中间体实施例1(b)的方法，向脱气(N2鼓泡)的1-环戊基-4-碘-1H-吡唑(6.0g,22.90mmol)的DMSO(60ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(8.312g,34.35mmol,1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.529g,0.45mmol,0.02eq.)和乙酸钾(4.494g,45.80mmol,2.0eq.)。蒸除溶剂，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,15%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，48%收率(2.89g)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.77(s,1H),7.72(s,1H),4.65(m,1H),2.17-2.02(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.73-1.67(m,2H),1.30-1.24(m,12H)。LC-MS(ESI):计算质量:262;实测质量:262.92[M+H]+(保留时间：1.54分钟)。
中间体实施例33
(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(0.33g,1.5mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中在0℃下加入Boc2O(0.33g,1.5mmol,1eq.)和Et3N(0.62ml,4.5mmol,3eq.)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗产物(0.48g)。
实施例1
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)1-溴-3,5-二硝基苯
向1,3-二硝基苯(25g,0.149mol)的浓硫酸(100ml)溶液中在0℃下在30分钟内滴加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(31.75g,0.111mol,0.75eq)。将混合物在室温下搅拌12小时并通过加入碎冰终止反应。将形成的沉淀物过滤并用水反复洗涤得到白色固体。将固体真空干燥得到产物，87%收率(32g)。
b)3-溴-5-硝基苯胺
向1-溴-3,5-二硝基苯(20g,80.97mmol)的乙酸(120ml)溶液中在90℃下在30分钟内缓慢分批加入铁粉(11.3g,202.4mmol,2.5eq)(注意:高度放热反应)。加入完成后，将混合物通过加入碎冰终止反应。将形成的沉淀物过滤并用冷水洗涤得到橙色固体。将固体真空干燥得到产物，80%收率(14g)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.55(brs,2H),8.46(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H)。
c)N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺
将乙酸酐(14ml)在0℃下滴加到3-溴-5-硝基苯胺(14g,64.5mmol)中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过加入碎冰终止反应。将形成的沉淀物过滤并用冷水洗涤得到米白色固体。将固体真空干燥得到产物，78%收率(13g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.54(brs,1H),8.45(s,1H),8.2(s,1H),8.03(s,1H),2.11(s,3H)。
d)N-(2',4'-二氟-5-硝基联苯-3-基)乙酰胺
将N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(1g,3.86mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2,4-二氟苯基硼酸(0.727g,4.63mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。依次加入Pd(dppf)Cl2(0.627g,0.769mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(1.22g,11.5mmol,3.0eq.)并将混合物进一步脱气5分钟，然后在90℃下加热2小时。将混合物用水终止反应并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，80%收率(0.9g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),8.7-8.69(m,1H),8.16(d,1H),8.04(s,1H),7.8-7.67(m,1H),7.53(m,1H),7.34(m,1H),2.19(s,3H)。
e)N-(5-氨基-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向N-(2',4'-二氟-5-硝基联苯-3-基)乙酰胺(4g,13.7mmol)的甲醇(30ml)和乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10%Pd/C(400mg,0.1eq.)并将反应容器用氮气净化5分钟。然后将混合物用H2气囊氢化12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩得到化合物，89%收率(3.2g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.77(brs,1H),7.46-7.42(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.2-7.15(m,1H),6.99(brs,1H),8.86(d,1H),6.39(d,1H),5.45(brs,2H),2.02(s,3H)。
f)N-(5-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将N-(5-氨基-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺(3.0g,11.44mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.52g,11.44mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.663g,11.44mmol,1.0eq.)的DMF溶液在130℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。减压蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，45%收率(2.4g)。
g)N-(5-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向N-(5-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺(3.2g,6.92mmol)的THF(30ml)溶液中加入氯化铵(3.7g,69.22mmol,10eq.)的水(15ml)溶液和锌(4.53g,69.22mmol,10eq.)。将混合物在室温下搅拌6小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。减压蒸除溶剂得到产物，87%收率(2.6g)。
h)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(g)的化合物(2.6g,6.01mmol)和甲酸(10ml)的混合物在100℃下加热30分钟。减压蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得到产物，60%收率(1.6g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.72(s,1H),8.02(d,2H),7.82(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.53-7.41(m,3H),7.27(m,1H),2.11(s,3H)。
i)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(h)的化合物(1.5g,3.39mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.847g,4.07mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。按照实施例1(d)所述的方法加入Pd(dppf)Cl2(0.553g,0.678mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(1.08g,10.18mmol,3.0eq.)。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,80%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，67%收率(1.0g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.4(s,1H),8.64(s,1H),8.2(1H,s),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.8-7.68(m,2H),7.6-7.45(m,4H),7.27(t,1H),3.88(s,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:443.45;实测质量:444.1[M+H]+(保留时间：1.2分钟)。
实施例2
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-胺
向实施例1的N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺(1.0g,2.26mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(800mg,20mmol,8.9eq.)并将混合物在85℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。减压蒸除溶剂得到产物，66%收率(0.6g)。LC-MS(ESI):计算质量:401.41;实测质量:402.1[M+H]+(保留时间：1.198分钟)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例2(a)的化合物(50mg,0.125mmol)的DCM溶液中加入吡啶(20mg,0.249mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(17mg,0.15mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌1小时，用水终止反应并用DCM萃取(3×50ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂并将粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，33%收率(20mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),8.66(s,1H),8.2(s,1H),7.98(s,1H),7.94(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.57(t,3H),7.45-7.43(m,2H),7.29-7.25(m,1H),3.87(s,3H),3.17(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:479.5;实测质量:480.2[M+H]+(保留时间：1.34分钟)。
实施例3
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例1的化合物利用实施例2的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),8.84(s,1H),8.22(s,1H),7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.78-7.62(m,3H),7.57(brs,2H),7.48-7.43(m,2H),7.29-7.25(m,1H),3.88(s,3H),3.29(四重峰,2H),1.25(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:493.53;实测质量:494.2[M+H]+(保留时间：1.41分钟)。
实施例4
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例1的化合物利用实施例2的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),8.81(s,1H),8.22(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.75-7.56(m,5H),7.48-7.43(m,2H),7.27(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.44(m,1H),1.3(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:507.55;实测质量:508.2[M+H]+(保留时间：1.47分钟)。
实施例5
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例1的化合物利用实施例2的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),8.88(s,1H),8.23(s,1H),8.0(s,1H),7.96(s,1H),7.76-7.64(m,3H),7.6(s,2H),7.5-7.46(m,2H),7.3-7.25(m,1H),3.88(s,3H),2.88-2.85(m,1H),1.02-1.0(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:505.54;实测质量:506.1[M+H]+(保留时间：1.517分钟)。
实施例6
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)环戊烷磺酰胺
该化合物从实施例1的化合物利用实施例2的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H),8.96(s,1H),8.24(s,1H),8.0(s,1H),7.97(s,1H),7.77-7.66(m,3H),7.6-7.59(m,2H),7.49(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.3-7.25(m,1H),3.88(s,3H),3.83-3.78(m,1H),1.99-1.93(m,4H),1.69-1.64(m,2H),1.63-1.52(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:533.59;实测质量:534.3[M+H]+(保留时间：1.57分钟)。
实施例7
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)苯磺酰胺
该化合物从实施例1的化合物利用实施例2的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.96-7.95(m,2H),7.88-7.86(m,2H),7.72-7.61(m,4H),7.57-7.55(m,2H),7.5(brs,1H),7.45-7.32(m,4H),7.26-7.22(m,1H),3.88(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:541.57;实测质量:542.1[M+H]+(保留时间：1.642分钟)。
实施例8
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(h)的化合物(7g,15.83mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(200ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入中间体实施例1的N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(6.3g,23.74mmol,1.5eq.)并将混合物继续脱气5分钟。按照实施例1(d)的方法加入Pd(PPh3)4(1.83g,1.583mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(5.03g,47.5mmol,3.0eq.)。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(中性氧化铝,80%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，19%收率(1.5g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ;10.45(s,1H),8.8(s,1H),8.35(s,1H),8.15(s,2H),8.05(s,1H),7.6-7.7(m,4H),7.4-7.55(m,2H),7.2-7.3(m,1H),4.56(t,2H),3.65-3.63(m,2H),2.85(s,6H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:500.54;实测质量:501.2[M+H]+(保留时间：0.277分钟)。
实施例9
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)甲磺酰胺
a)5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-胺
向实施例8的化合物(1.5g,3.0mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.5g,37.5mmol,12.5eq.)并将混合物在100℃下加热4小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，58%收率(0.8g)。
b)N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例9(a)的化合物(200mg,0.436mmol)的DCM溶液中加入吡啶(69mg,0.872mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(75mg,0.654mmol,1.5eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，13%收率(30mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.66(s,1H),8.26(s,1H),7.99(d,1H),7.96(s,1H),7.81-7.7(m,2H),7.68(s,1H),7.62-7.57(m,3H),7.5-7.44(m,2H),7.3-7.25(m,1H),4.23(t,2H),3.18(s,3H),2.75-2.73(m,2H),2.12(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:536.6;实测质量:537.3[M+H]+(保留时间：0.26分钟)。
实施例10
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例8的化合物利用实施例9的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),9.2-9.4(brs,1H),8.8(s,1H),8.4(s,1H),8.15(s,1H),8.0(s,1H),7.6-7.8(m,2H),7.6(s,2H),7.4-7.5(m,2H),7.2-7.3(m,1H),4.55(t,2H),3.65-3.63(m,2H),3.3(四重峰,2H),2.85(s,6H),1.26(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:550.62;实测质量:551.2[M+H]+(保留时间：0.365分钟)。
实施例11
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例8的化合物利用实施例9的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.5(s,1H),8.1(s,1H),7.9-7.95(d,2H),7.55-7.7(m,5H),7.45-7.5(m,2H),7.05-7.1(m,2H),4.32(t,2H),3.44-3.39(m,1H),2.85(t,2H),2.3(s,6H),1.4(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:564.65;实测质量:565.2[M+H]+(保留时间：0.507分钟)。
实施例12
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
该化合物利用实施例8的方法利用中间体实施例2的化合物制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,2H),8.05(s,1H),7.79-7.73(m,3H),7.67-7.63(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.31-7.27(m,1H),4.6(t,2H),3.93-3.88(m,4H),3.67-3.63(m,4H),3.82-3.78(m,2H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:542.58;实测质量:543.2[M+H]+(保留时间：0.24分钟)。
实施例13
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例12的化合物利用实施例9的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.8(s,1H),8.35(s,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.7-7.8(m,2H),7.6-7.7(m,1H),7.55-7.6(m,2H),7.4-7.5(m,2H),7.25-7.35(m,1H),4.59(t,2H),4.0(m,4H),3.82-3.78(m,2H),3.5(m,4H),3.18(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:578.63;实测质量:579.2[M+H]+(保留时间：0.383分钟)。
实施例14
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例12的化合物利用实施例9的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.85(s,1H),8.35(s,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.77-7.68(m,3H),7.58(s,2H),7.48-7.45(m,2H),7.31-7.27(m,1H),4.59(t,2H),4.0-3.92(m,4H),3.82-3.78(m,2H),3.5-3.41(m,4H),3.29(四重峰,2H),1.25(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:592.66;实测质量:593.2[M+H]+(保留时间：0.419分钟)。
实施例15
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例12的化合物利用实施例9的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.5(s,1H),8.1(s,1H),7.93(s,1H),7.9(s,1H),7.6-7.7(m,4H),7.5(s,2H),7.1-7.15(m,2H),4.33(t,2H),3.67(t,4H),3.46-3.39(m,1H),2.85(t,2H),2.52(t,4H),1.4(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:606.69;实测质量:607.3[M+H]+(保留时间：0.62分钟)。
实施例16
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例12的化合物利用实施例9的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.6(s,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.28-7.24(m,4H),4.24(t,2H),3.56(t,4H),2.75(t,2H),2.67-2.64(m,1H),2.42(t,4H),0.91-0.88(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:604.67;实测质量:605.4[M+H]+(保留时间：0.68分钟)。
实施例17
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)N-(2',4'-二氟-5-(4-碘-2-硝基苯基氨基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(e)的化合物(4.6g,17.54mmol)、中间体实施例3的1-氟-4-碘-2-硝基苯(4.683g,17.54mmol,1.0eq.)和氟化钾(1.22g,21.05mmol,1.2eq.)的DMF溶液在130℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，76%收率(6.8g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.15(brs,1H),9.41(s,1H),8.35(d,1H),7.78(dd,1H),7.66-7.54(m,3H),7.39(m,1H),7.22(m,1H),7.14-7.11(m,2H),2.06(s,3H)。
b)N-(5-(2-氨基-4-碘苯基氨基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例17(a)的化合物(3.0g,5.89mmol)的THF(30ml)溶液中加入氯化铵(1.26g,23.56mmol,4eq.)的水(5ml)溶液和锌(1.54g,23.56mmol,4eq.)。将混合物在室温下搅拌0.5小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，77%收率(2.18g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.85(brs,1H),7.44(四重峰,1H),7.36-7.31(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.07(s,1H),7.02(s,1H),6.82(s,2H),6.53(brs,1H),5.03(brs,2H),2.0(s,3H)。
c)N-(2',4'-二氟-5-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例17(b)的化合物(2.18g,4.55mmol)和甲酸(10ml)的混合物在100℃下加热30分钟。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，47%收率(1.05g)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例17(c)的化合物(0.7g,1.43mmol)的DMF-Et3N(1:1;20ml)溶液通过N2鼓泡脱气15分钟。依次加入Pd(PPh3)4(0.165g,0.143mmol,0.1eq.)、碘化亚铜(I)(0.027g,0.143mmol,0.1eq.)和乙炔基三甲基硅烷(0.4ml,2.86mmol,2eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,60%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，68%收率(0.45g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.79(brs,1H),8.03(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.78-7.7(m,2H),7.51-7.41(m,3H),7.29-7.24(m,1H),2.12(s,3H),0.23(s,9H)。
e)N-(5-(5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例17(d)的化合物(0.41g,0.9mmol)的THF溶液中在0℃下加入TBAF(1M的THF溶液;0.28ml,1.07mmol,1.2eq.)并将混合物搅拌0.5小时。将混合物通过二氧化硅垫过滤并蒸馏得到产物，89%收率(0.31g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.3(brs,1H),8.79(s,1H),8.1(s,1H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.54-7.45(m,3H),7.34-7.27(m,1H),4.2(s,1H),2.16(s,3H)。
f)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例17(e)的化合物(115mg,0.297mmol)、叠氮化钠(19mg,0.297mmol,1.0eq.)、甲基碘(42mg,0.297mmol,1.0eq.)、抗坏血酸钠(59mg,0.297mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(37mg,0.149mmol,0.5eq.)在DMSO、THF和水(1:1:1,3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，15%收率(20mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.4(s,1H),8.7(s,1H),8.6(s,1H),8.25(s,1H),8.05(s,1H),7.7-7.95(m,4H),7.4-7.55(m,2H),7.2-7.3(m,1H),4.1(s,3H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:444.44;实测质量:445.1[M+H]+(保留时间：1.039分钟)。
实施例18
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-胺
向实施例17的化合物(300mg,0.675mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(338mg,8.44mmol,12.5eq.)并将混合物在85℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，44%收率(0.12g)。LC-MS(ESI):计算质量:402.4;实测质量:403.4[M+H]+(保留时间：1.03分钟)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例18(a)的化合物(90mg,0.224mmol)的DCM溶液中加入吡啶(35mg,0.447mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(26mg,0.224mmol,1.0eq.)。通过LCMS监测反应。反应完成后，除去溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，13%收率(14mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.84(brs,1H),8.61(s,1H),8.25(s,1H),7.92(d,1H),7.8-7.74(m,2H),7.59(d,2H),7.49-7.43(m,2H),7.31-7.26(m,1H),4.11(s,3H),3.18(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:480.49;实测质量:481.1[M+H]+(保留时间：1.357分钟)。
实施例19
N-(2',4'-二氟-5-(5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)苯磺酰胺
该化合物从实施例17的化合物利用实施例18的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.9(s,1H),8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.22(s,1H),7.9-7.87(m,3H),7.71-7.62(m,4H),7.55(s,1H),7.47-7.39(m,4H),7.28-7.24(m,1H),4.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:542.56;实测质量:543.2[M+H]+(保留时间：1.52分钟)。
实施例20
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将实施例17(e)的化合物(115mg,0.297mmol)、2-叠氮基-N,N-二甲基乙胺(34mg,0.297mmol,1.0eq.)、抗坏血酸钠(59mg,0.297mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(37mg,0.149mmol,0.5eq.)在DMSO、THF和水(1:1:1,3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，27%收率(40mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.45(s,1H),8.71(s,2H),8.25(s,1H),8.1(s,1H),7.9(d,1H),7.81-7.72(m,3H),7.52(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.3-7.25(m,1H),4.82(brs,2H),3.59(brs,2H),2.78(brs,6H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:501.53;实测质量:502.2[M+H]+(保留时间：0.259分钟)。
实施例21
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例17(e)的化合物利用实施例20的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.79(s,1H),8.72(s,1H),8.27(s,1H),8.12(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.82-7.72(m,3H),7.54(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.3-7.25(m,1H),4.89(t,2H),4.09(m,4H),3.76(m,2H),2.54-2.46(m,4H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:543.57;实测质量:544.2[M+H]+(保留时间：0.277分钟)。
实施例22
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)N-(2',4'-二氟-5-(4-甲酰基-2-硝基苯基氨基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(e)的化合物(4.3g,16.4mmol)、中间体实施例4的4-氟-3-硝基苯甲醛(2.46g,16.4mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.95g,16.4mmol,1.0eq.)的DMF溶液在130℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，45%收率(3.0g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.22(s,1H),9.85(s,1H),8.7(s,1H),7.93-7.9(m,1H),7.73-7.58(m,3H),7.43-7.2(m,5H),2.07(s,3H)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(2-硝基-4-(唑-5-基)苯基氨基)联苯-3-基)乙酰胺
向实施例22(a)的化合物(2.0g,4.86mmol)的甲醇溶液中加入碳酸钾(0.74g,5.35mmol,1,1eq.)并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入甲苯磺酰基甲基异腈(1.044g,5.35mmol,1,1eq.)并将混合物回流4小时。蒸出甲醇并将水加入到粗产物中。将混合物按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，64%收率(1.4g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),9.59(s,1H),8.45(s,1H),8.4(d,1H),7.91-7.87(m,1H),7.71(s,2H),7.61-7.56(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.23-7.17(m,2H),2.07(s,3H)。
c)N-(5-(2-氨基-4-(唑-5-基)苯基氨基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例22(b)的化合物(1g,2.22mmol)的甲醇(35ml)和乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10%Pd/C(200mg,0.2eq.)并将反应容器用氮气净化5分钟。然后将混合物用H2气囊氢化12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到化合物，86%收率(0.8g)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例22(c)的化合物(1.5g,3.57mmol)和甲酸(6ml)的混合物在100℃下加热30分钟。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，52%收率(0.8g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),8.74(s,1H),8.45(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.82-7.73(m,5H),7.52(s,1H),7.5-7.2(m,1H),7.27-7.23(m,1H),2.11(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:430.41;实测质量:431.2[M+H]+(保留时间：1.42分钟)。
实施例23
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-胺
向实施例22的化合物(800mg,1.86mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(640mg,16mmol,8.6eq.)并将混合物在85℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，69%收率(0.5g)。LC-MS(ESI):计算质量:388.37;实测质量:389.1[M+H]+(保留时间：1.517分钟)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例23(a)的化合物(100mg,0.258mmol)的DCM溶液中加入吡啶(40mg,0.515mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(35mg,0.309mmol,1.2eq.)。将反应液搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，10%收率(12mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.78(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,1H),7.8-7.76(m,4H),7.6-7.56(m,2H),7.46(m,2H),7.34-7.27(m,1H),3.18(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:466.46;实测质量:467[M+H]+(保留时间：1.553分钟)。
实施例24
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例22的化合物利用实施例23的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,1H),8.78(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.8-7.73(m,4H),7.58-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.29-7.25(m,1H),3.29(四重峰,2H),1.25(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:480.49;实测质量:481.1[M+H]+(保留时间：1.517分钟)。
实施例25
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例22的化合物利用实施例23的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.8(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,4H),7.58(m,2H),7.5-7.43(m,2H),7.3-7.25(m,1H),3.49-3.47(m,1H),1.3(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:495.41;实测质量:496.1[M+H]+(保留时间：1.66分钟)。
实施例26
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)苯磺酰胺
该化合物从实施例22的化合物利用实施例23的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.9(s,1H),8.77(s,1H),8.47(s,1H),8.14(s,1H),7.88(d,2H),7.78-7.74(m,2H),7.72-7.61(m,4H),7.54(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43-7.39(m,3H),7.27-7.22(m,1H);LC-MS(ESI):计算质量:528.53;实测质量:529.1[M+H]+(保留时间：1.641分钟)。
实施例27
N-(5-(5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例1的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.15(brs,1H),10.24(s,1H),8.67(s,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.65(s,1H),7.53(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.3-7.25(m,2H),2.23(s,6H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:457.47;实测质量:458[M+H]+(保留时间：0.75分钟)。
实施例28
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例1(h)的化合物(5g,11.31mmol)的DMF(20ml)溶液中加入吡唑(5g,73.49mmol,6.5eq.)、氧化亚铜(I)(4.86g,33.92mmol,3.0eq.)和碳酸铯(14.73g,45.22mmol,4.0eq.)并将混合物在90℃下加热48小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过柱色谱纯化(中性氧化铝,1%甲醇的DCM溶液)得到产物，49%收率(2.4g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),8.8(s,1H),8.6(d,1H),8.25(s,1H),8.1(s,1H),7.9-8.0(m,1H),7.7-7.9(m,4H),7.4-7.6(m,2H),7.2-7.3(m,1H),6.6(m,1H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:429.42;实测质量:430.4[M+H]+(保留时间：1.46分钟)。
实施例29
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)甲磺酰胺
a)5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-胺
向实施例28的化合物(2.4g,5.59mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2.4g,60mmol,10.7eq.)并将混合物在85℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，69%收率(1.5g)。
b)N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例29(a)的化合物(250mg,0.645mmol)的DCM溶液中加入吡啶(102mg,1.29mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(100mg,0.877mmol,1.4eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，33%收率(100mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.85(s,1H),8.62(d,1H),8.25(d,2H),7.95-7.92(m,1H),7.84-7.77(m,3H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.33-7.27(m,1H),3.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:465.48;实测质量:466.1[M+H]+(保留时间：1.606分钟)。
实施例30
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例28的化合物利用实施例29的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.3-10.4(Brs,1H),8.75(s,1H),8.6(d,1H),8.25(d,1H),7.9-7.95(dd,1H),7.7-7.8(m,3H),7.55(m,2H),7.4-7.5(m,2H),7.3(m,1H),6.55(m,1H),4.1(q,2H),1.2-1.3(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:479.5;实测质量:480.1[M+H]+(保留时间：1.641分钟)。
实施例31
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例28的化合物利用实施例29的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.78(s,1H),8.61(d,1H),8.25(d,1H),7.94(dd,1H),7.78-7.75(m,3H),7.61-7.57(m,2H),7.5-7.48(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.6(s,1H),3.5-3.46(m,1H),1.31(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:493.53;实测质量:494.1[M+H]+(保留时间：1.61分钟)。
实施例32
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例28的化合物利用实施例29的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),9.0(s,1H),8.64(d,1H),8.27(d,1H),7.99(dd,1H),7.85-7.76(m,3H),7.65-7.62(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.33-7.27(m,1H),6.59-6.57(m,1H),2.95-2.93(m,1H),1.04-1.02(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:491.51;实测质量:492.1[M+H]+(保留时间：1.659分钟)。
实施例33
1-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向实施例29(a)的化合物(250mg,0.645mmol)的正丁醇溶液中加入TEA(200mg,1.98mmol,3.05eq.)，然后加入2-(异氰酸根合甲基)呋喃(160mg,1.3mmol,2.0eq.)。将混合物搅拌1小时，然后按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，18%收率(60mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,1H),8.24(d,1H),7.96-7.93(m,2H),7.84-7.71(m,3H),7.64-7.6(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.27-7.23(m,1H),6.82(t,1H),6.58-6.56(m,1H),6.41-6.4(m,1H),6.28-6.27(m,1H),4.32(d,2H);LC-MS(ESI):计算质量:510.49;实测质量:511.1[M+H]+(保留时间：1.59分钟)。
实施例34
N-(5-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例28的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ;10.44(s,1H),8.86(s,1H),8.29(s,2H),8.14(s,1H),7.92(d,2H),7.79-7.71(m,4H),7.55(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.29-7.26(m,1H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:429.42;实测质量:430.2[M+H]+(保留时间：0.21分钟)。
实施例35
N-(2',4'-二氟-5-(4,5,6,7-四氢-1'H-1,5'-二苯并[d]咪唑-1'-基)联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例28的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.66(s,1H),8.15(t,1H),7.86-7.75(m,4H),7.69-7.62(m,1H),7.55(d,1H),7.43(dd,1H),7.18-7.1(m,2H),2.67-2.57(m,4H),2.2(s,3H),1.91-1.85(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:483.51;实测质量:484.2[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
实施例36
N-(5-(5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将实施例17(c)的化合物(60mg,0.123mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(35mg,0.135mmol,1.1eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(20mg,0.025mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(39mg,0.369mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的操作。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，25%收率(15mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.4(s,1H),8.63(s,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.8(s,1H),7.78-7.76(m,2H),7.63-7.61(m,1H),7.51(s,1H),7.45-7.40(m,1H);7.27(dt,1H),4.73-4.69(m,1H),2.12-2.01(m,5H),2.01-1.96(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.69-1.66(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:497.54;实测质量:498.5[M+H]+(保留时间：1.59分钟)。
实施例37
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)4-(4-(1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟联苯-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实施例17(c)的化合物(150mg,0.306mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入中间体实施例5的4-(4(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(173mg,0.460mmol,1.5eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(50mg,0.0613mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(97mg,0.92mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的操作。得到产物的粗残余物，64%收率(120mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
向实施例37(a)的化合物(120mg,0.2mmol)的1,4-二恶烷(8ml)溶液中在0℃下加入HCl的二恶烷溶液并在室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，24%收率(25mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.83(brs,1H),8.70-8.68(m,1H),8.45-8.43(m,1H)8.34(s,1H),8.14-8.13(m,1H),8.06(s,2H),7.78(m,1H),7.76-7.72(m,2H),7.68(dd,1H),7.53(s,1H),7.43-7.40(m,1H),7.27(dt,1H),4.55-4.45(m,1H),3.17-3.08(m,4H),2.28-2.17(m,4H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:512.55;实测质量:513.2[M+H]+(保留时间：0.22分钟)。
实施例38
1-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)-3-环戊基脲
向实施例29(a)的化合物(200mg,0.52mmol)的正丁醇(10ml)溶液中加入三乙胺(157mg,1.56mmol,3eq.)，然后加入异氰酸根合环戊烷(115mg,1.3mmol,1.04eq.)。将混合物搅拌1小时，然后按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，15%收率(39mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.72(s,1H),8.60(d,1H),8.23(d,1H),7.90(dd,2H),7.82-7.70(m,3H),7.60(d,1H),7.45(dt,1H),7.34(brs,1H),7.25(dt,1H),6.57-6.56(m,1H),6.46(d,1H),4.0-3.93(m,1H),1.87-1.82(m,2H),1.65-1.54(m,4H),1.43-1.39(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:498.53;实测质量:499.3[M+H]+(保留时间：1.66分钟)。
实施例39
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)甲磺酰胺
a)5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-胺
向实施例20的化合物(450mg,0.9mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(450mg,11.25mmol,12.5eq.)并将混合物在85℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，77%收率(0.32g)。
b)N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例39(a)的化合物(80mg,0.174mmol)的DCM(10ml)溶液中加入吡啶(28mg,0.35mmol,2eq.)，然后加入甲磺酰氯(22mg,0.19mmol,1.1eq.)。将混合物搅拌2小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，11%收率(10mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.27(s,1H),7.92(dd,1H),7.82-7.77(m,2H),7.60(d,2H),7.49-7.44(m,2H),7.30-7.27(m,1H),4.88(t,2H),3.73(m,2H),3.19(s,3H),2.89(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:537.58;实测质量:538.2[M+H]+(保留时间：0.243分钟)。
实施例40
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例20的化合物利用实施例39的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.85(s,1H),8.73(s,1H),8.28(s,1H),8.83(d,1H),7.82-7.76(m,2H),7.59(s,2H),7.48-7.47(m,2H),7.29(dt,1H),4.89-4.86(m,2H),3.73(m,2H),3.30(四重峰,2H),2.90(s,6H),1.26(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:551.61;实测质量:552.2[M+H]+(保留时间：0.282分钟)。
实施例41
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例20的化合物利用实施例39的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.27(s,1H),7.93(d,1H),7.80-7.75(m,2H),7.59(d,2H),7.50-7.47(m,2H),7.29(dt,1H),4.88(t,2H),3.74(m,2H),3.50-3.46(m,1H),2.89(s,6H),1.31(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:565.64;实测质量:566.2[M+H]+(保留时间：0.402分钟)。
实施例42
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例20的化合物利用实施例39的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.93(s,1H),8.53(s,1H),8.32(s,1H),7.80(d,1H),7.82(d,1H),7.68-7.58(m,4H),7.17-7.10(m,2H),4.95(t,2H),3.85(t,2H),3.02(s,6H),2.78-2.71(m,1H),1.16-1.09(m,2H),1.05-1.01(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:563.62;实测质量:564.2[M+H]+(保留时间：0.412分钟)。
实施例43
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)苯磺酰胺
该化合物从实施例20的化合物利用实施例39的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.92(s,1H),8.73(d,2H),8.25(s,1H),7.90-7.88(m,3H),7.70-7.62(m,4H),7.55-7.38(m,5H),7.26-7.20(m,1H),4.90-4.87(m,2H),3.73(t,2H),2.89(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:599.65;实测质量:600.2[M+H]+(保留时间：0.75分钟)。
实施例44
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例17(e)的化合物、中间体实施例6的4-叠氮基-2-甲基丁-2-醇(0.16g,1.25mmol,1.0eq.)、抗坏血酸钠(0.25g,1.25mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(0.155g,0.62mmol,0.5eq.)在CH2Cl2(5ml)、DMSO(2ml)和水(2ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，62%收率(0.4g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),8.86(s,1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.93(d,1H),7.84-7.81(m,3H),7.55(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.30-7.25(m,1H),4.51-4.56(m,2H),2.13(s,3H),2.05-1.99(t,2H),1.18(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:516.54;实测质量:517.2[M+H]+(保留时间：1.226分钟)。
实施例45
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
a)4-(4-(1-(5-氨基-2',4'-二氟联苯-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇
向实施例44的化合物(400mg,0.77mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(385mg,9.63mmol,12.5eq.)并将混合物在90℃下加热3小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，38%收率(140mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例45(a)的化合物(70mg,0.15mmol)的DCM(10ml)溶液中加入吡啶(24mg,0.3mmol,2eq.)，然后加入甲磺酰氯(19mg,0.165mmol,1.1eq.)。将混合物搅拌2小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，1.2%收率(1mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),8.83(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.92(d,1H),7.82-7.80(m,2H),7.60(d,2H),7.47(s,2H),7.29-7.21(m,1H),4.49(m,2H),3.19(s,3H),2.02(m,2H),1.18(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:552.60;实测质量:553.1[M+H]+(保留时间：1.352分钟)。
实施例46
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例44的化合物利用实施例45的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.93(dd,1H),7.84-7.80(m,2H),7.59(s,2H),7.49-7.44(m,2H),7.29(dt,1H),4.51-4.47(m,2H),3.30(四重峰,2H),2.04-2.00(m,2H),1.26(t,3H),1.16(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:566.62;实测质量:567.2[M+H]+(保留时间：1.42分钟)。
实施例47
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例44的化合物利用实施例45的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.09(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.0(d,1H),7.83(d,1H),7.69-7.60(m,4H),7.17-7.10(m,2H),4.62-4.58(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.17-2.13(m,2H),1.29-1.15(m,8H),1.10-1.02(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:578.63;实测质量:579.2[M+H]+(保留时间：1.449分钟)。
实施例48
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-胺
向实施例21的化合物(1g,1.9mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.95g,23.8mmol,12.5eq.)并将混合物在90℃下加热4小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，63%收率(600mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例48(a)的化合物(80mg,0.159mmol)的DCM(10ml)溶液中加入吡啶(25mg,0.318mmol,2eq.)，然后加入甲磺酰氯(21mg,0.191mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌2小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，13%收率(12mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),8.80(s,1H),8.73(s,1H),8.28(s,1H),7.94-7.92(d,1H),7.82-7.72(m,2H),7.60(d,2H),7.46-7.40(m,2H),7.27(dt,1H),4.89(m,2H),3.96-3.94(m,6H),3.77(m,4H),3.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:579.62;实测质量:580.2[M+H]+(保留时间：0.29分钟)。
实施例49
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例21的化合物利用实施例48的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.83(s,1H),8.80(s,1H),8.32(s,1H),7.97(d,1H),7.85-7.80(m,2H),7.63(s,2H),7.52-7.50(m,2H),7.33(d,1H),4.93(m,2H),4.0(m,6H),3.70(m,4H),3.34(四重峰,2H),1.30(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:593.65;实测质量:594.2[M+H]+(保留时间：0.36分钟)。
实施例50
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例21的化合物利用实施例48的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.9(s,1H),8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.22(s,1H),7.9-7.87(m,3H),7.71-7.62(m,4H),7.55(s,1H),7.47-7.39(m,4H),7.28-7.24(m,1H),4.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:605.6;实测质量:606.2[M+H]+(保留时间：0.367分钟)。
实施例51
N-(5-(5-(1-环戊基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将实施例17(e)的化合物(100mg,0.258mmol)的干燥DMF(10ml)溶液在密封试管中用N2净化20分钟，然后加入中间体实施例7的叠氮基环戊烷(34mg,0.3mmol,1.2eq.)和碘化亚铜(5mg,0.0258mmol,0.1eq.)并在90℃下搅拌12小时。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，14%收率(18mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(s,1H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),8.23(brs,1H),8.10(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.74(d,2H),7.68-7.61(m,1H),7.52(s,1H),7.15-7.09(m,1H),5.09-5.03(m,1H),2.35-2.30(m,2H),2.19-2.12(m,5H),1.96-1.90(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:498.53;实测质量:499.2[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
实施例52
N-(5-(5-(1-(环丁基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例17(e)的化合物利用中间体实施例8的化合物和实施例51的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.13(s,1H),8.61(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.92-7.90(d,1H),7.82-7.71(m,3H),7.52(s,1H),7.42(m,1H),7.24-7.20(m,1H),4.42(d,2H),2.10(s,3H),2.05(m,3H),1.90-1.83(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:498.53;实测质量:499.2[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
实施例53
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)N-(4'-氟-5-硝基联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(c)的化合物(10.0g,38.6mmol)利用实施例1(d)的方法和4-氟苯基硼酸(6.48g,46.3mmol,1.2eq.)制备，以86%的收率(9.1g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.53(s,1H),8.57(t,1H),8.17(s,1H),8.09(t,1H),7.86-7.74(m,2H),7.41(t,2H),7.15(t,1H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:274.25;实测质量:274.8[M+H]+(保留时间：1.52分钟)。
b)N-(5-氨基-4'-氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例53(a)的化合物(11.0g,40.1mmol)利用实施例1(e)的方法制备，以92%的收率(9.0g)得到化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.73(s,1H),8.11(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.26(t,1H),6.94-6.92(m,2H),6.47(s,1H),5.22(s,2H),2.02(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:244.26;实测质量:245.1[M+H]+(保留时间：0.312分钟)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-4'-氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例53(b)的化合物(9.0g,36.85mmol)利用实施例1(f)的方法制备。将反应液用水终止反应。将形成的沉淀物过滤，用冷水和己烷洗涤并高真空干燥得到橙色固体状产物，92%收率(15.0g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H),9.45(s,1H),8.25(d,1H),7.69-7.62(m,5H),7.35-7.24(m,4H),2.07(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:444.25;实测质量:446.1[M+H]+(保留时间：1.84分钟)。
d)N-(5-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4'-氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例53(c)的化合物(15g,33.77mmol)利用实施例1(g)的方法制备，以93%的收率(13.0g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.84(1H,s),7.53-7.49(m,3H),7.31-7.25(m,4H),6.98-6.91(m,2H),6.88-6.62(m,2H),5.11(s,2H),2.01(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:414.27;实测质量:416[M+H]+(保留时间：1.73分钟)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例53(d)的化合物(13.0g,31.38mmol)利用实施例1(h)的方法制备，以68%的收率(9.0g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.38(s,1H),8.77(s,1H),8.14(s,1H),8.02-7.97(m,1H),7.9(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.7-7.67(m,1H),7.63-7.62(m,1H),7.54-7.5(m,1H),7.36(t,2H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:424.27;实测质量:425.1[M+H]+(保留时间：1.925分钟)。
f)N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
该化合物利用实施例1(i)的方法从实施例53(e)的化合物(1.3g,3.06mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.765g,3.68mmol,1.2eq.)制备，以46%的收率(0.6g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.4(s,1H),9.0(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),8.0(d,2H),7.90(s,1H),7.8(m,3H),7.65(m,2H),7.4(t,2H),3.9(s,3H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:425.46;实测质量:425.9[M+H]+(保留时间：1.13分钟)。
实施例54
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
a)4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-胺
向实施例53的化合物(0.6g,1.41mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(451mg,11.3mmol,8.0eq.)并将混合物在85℃下加热4小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，44%收率(0.24g)。LC-MS(ESI):计算质量:383.42;实测质量:384.1[M+H]+(保留时间：1.004分钟)。
b)N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例54(a)的化合物(50mg,0.125mmol)的DCM溶液中加入吡啶(20mg,0.249mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(17mg,0.15mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，33%收率(20mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.23(brs,1H),8.71(s,1H),7.97(d,2H),7.85-7.8(m,2H),7.69(m,2H),7.61-7.58(m,2H),7.52(d,2H),7.38(t,2H),3.89(s,3H),3.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:461.51;实测质量:461.9[M+H]+(保留时间：1.3分钟)。
实施例55
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例53的化合物利用实施例54的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.36(brs,1H),9.35(brs,1H),8.28(s,1H),8.02(d,2H),7.85-7.79(m,2H),7.76-7.7(m,3H),7.6-7.57(m,2H),7.39(t,2H),3.89(s,3H),3.31(四重峰,2H),1.27(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:475.54;实测质量:475.9[M+H]+(保留时间：1.38分钟)。
实施例56
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例53的化合物利用实施例54的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.28(brs,1H),8.92(brs,1H),8.24(s,1H),7.99(d,2H),7.83-7.78(m,2H),7.71-7.67(m,3H),7.56(d,2H),7.38(t,2H),3.88(s,3H),3.52-3.48(m,1H),1.31(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:489.56;实测质量:490.2[M+H]+(保留时间：1.46分钟)。
实施例57
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例53的化合物利用利用实施例54的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),9.1(brs,1H),8.26(s,1H),8.01(d,2H),7.84-7.81(m,2H),7.74-7.71(m,3H),7.59(s,2H),7.39(t,2H),3.89(s,3H),2.91-2.89(m,1H),1.03(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:487.55;实测质量:488.1[M+H]+(保留时间：1.42分钟)。
实施例58
1-环戊基-3-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)脲
向实施例54(a)的化合物(100mg,0.261mmol)的正丁醇溶液中加入三乙胺(79mg,0.783mmol,3.0eq.)，然后加入异氰酸根合环戊烷(58mg,0.522mmol,2.0eq.)。将混合物搅拌1小时，然后按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，31%收率(40mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.84(brs,1H),8.71(s,1H),8.22(s,1H),7.99(d,2H),7.88(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.73(d,1H),7.68-7.63(m,2H),7.48(s,1H),7.36(t,2H),6.4(d,1H),4.1-3.8(m,1H),3.88(s,3H),1.89-1.83(m,2H),1.69-1.5(m,4H),1.45-1.38(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:494.56;实测质量:494.8[M+H]+(保留时间：1.51分钟)。
实施例59
1-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
向实施例54(a)的化合物(50mg,0.13mmol)的DCM溶液中在0℃下加入光气(20%的甲苯溶液)(0.1ml,0.195mmol,1.5eq.)并将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。加入1-甲基哌啶-4-胺(18mg,0.156mmol,1.2eq.)并将混合物搅拌16小时。将混合物通过加入水终止反应并用8%甲醇/DCM萃取(3×50ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，44%收率(30mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H),7.98(s,1H),7.89-7.85(m,4H),7.72-7.55(m,6H),7.39(s,1H),7.2(t,2H),3.94(s,3H),3.89-3.84(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.05-3.0(m,2H),2.78(s,3H),2.17-2.13(m,2H),1.85-1.81(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:523.6;实测质量:524[M+H]+(保留时间：0.2分钟)。
实施例60
1-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
该化合物从实施例54(a)的化合物利用实施例58的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δδ9.1(s,1H),8.1(s,1H),8.02(s,2H),7.93(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.74-7.67(m,3H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),7.22(t,2H),6.37-6.34(m,1H),6.3-6.29(m,1H),4.42(s,2H),3.95(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:506.53;实测质量:507.1[M+H]+(保留时间：1.44分钟)。
实施例61
1-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)-3-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)脲
该化合物从实施例54(a)的化合物利用实施例58的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.51(s,1H),8.1(s,1H),8.02(s,2H),7.93(s,1H),7.85-7.73(m,4H),7.65(m,1H),7.53(s,1H),7.22(t,2H),6.2-6.14(m,1H),5.9-5.81(m,1H),4.38(s,2H),3.95(s,3H),2.26(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:520.56;实测质量:521.1[M+H]+(保留时间：1.51分钟)。
实施例62
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例53(e)的化合物利用实施例53的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.98(s,1H),8.37(s,1H),8.14-8.06(m,3H),7.85-7.75(m,4H),7.68-7.66(m,2H),7.38(t,2H),4.57(t,2H),3.65-3.63(m,2H),2.85(d,6H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:482.55;实测质量:483.1[M+H]+(保留时间：0.19分钟)。
实施例63
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例62的化合物利用实施例54的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.27(s,1H),8.87(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.84-7.8(m,2H),7.76-7.64(m,3H),7.55-7.52(m,2H),7.38(t,2H),4.57(t,2H),3.65-3.62(m,2H),3.19(s,3H),2.86(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:518.61;实测质量:519[M+H]+(保留时间：0.22分钟)。
实施例64
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例62的化合物利用实施例54的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),8.77(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.72-7.63(m,3H),7.54-7.51(m,2H),7.38(t,2H),4.57(t,2H),.65-3.62(m,2H),3.3(四重峰,2H),2.86(d,6H),1.27(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:532.63;实测质量:533[M+H]+(保留时间：0.25分钟)。
实施例65
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例62的化合物利用实施例54的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.27(s,1H),8.82(s1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.83-7.79(m,2H),7.71-7.65(m,3H),7.56-7.53(m,2H),7.38(t,2H),4.57(t,2H),3.67-3.64(m,2H),3.52-3.49(m,1H),2.85(d,6H),1.32(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:546.66;实测质量:547.2[M+H]+(保留时间：0.507分钟)。
实施例66
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例62的化合物利用实施例54的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),8.84(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.73-7.67(m,3H),7.56(d,2H),7.39(t,2H),4.57(t,2H),3.65-3.62(m,2H),2.9-2.87(m,1H),2.86(d,6H),1.02(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:544.64;实测质量:546.2[M+H]+(保留时间：0.401分钟)。
实施例67
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)苯磺酰胺
该化合物从实施例62的化合物利用实施例54的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.9(s,1H),8.78(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,2H),7.72-7.68(m,3H),7.66-7.61(m,4H),7.41-7.33(m,5H),4.57(t,2H),3.66-3.63(m,2H),2.85(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:580.68;实测质量:581.1[M+H]+(保留时间：0.781分钟)。
实施例68
1-环戊基-3-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)脲
该化合物从实施例62的化合物利用实施例58的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.33(brs,1H),8.87(s,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.39(m,1H),7.82-7.75(m,3H),7.68-7.6(m,2H),7.48(m,1H),7.36(t,2H),4.57(t,2H),3.99-3.97(m,1H),3.65-3.62(m,2H),2.86(d,6H),1.89-1.82(m,2H),1.7-1.53(m,4H),1.45-1.37(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:551.66;实测质量:552.2[M+H]+(保留时间：0.61分钟)。
实施例69
N-(4'-氟-5-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
该化合物利用实施例53的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.96(s,1H),8.58(d,1H),8.15-8.07(m,3H),7.91-7.89(m,1H),7.85-7.79(m,3H),7.74-7.67(m,2H),7.38(t,2H),6.95(d,1H),3.92(s,3H),2.14(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:452.48;实测质量:453.1[M+H]+(保留时间：1.571分钟)。
实施例70
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例53(e)的化合物(1.0g,2.36mmol)的DMF(5ml)溶液中加入吡唑(1.0mg,14.87mmol,6.3eq.)、氧化亚铜(I)(1.0g,7.08mmol,3.0eq.)和碳酸铯(3.0g,9.204mmol,3.9eq.)并将混合物在90℃下加热48小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，62%收率(0.6g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),8.8(s,1H),8.6(d,1H),8.24(d,1H),8.02(s,1H),7.93-7.9(m,2H),7.82-7.56(m,4H),7.65(d,1H),7.37(t,2H),6.56(t,1H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:411.43;实测质量:412.3[M+H]+(保留时间：1.43分钟)。
实施例71
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)甲磺酰胺
a)5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-胺
向实施例70的化合物(0.6g,1.46mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.0g,25mmol,17.1eq.)并将混合物在85℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，84%收率(0.45g)。
b)N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例71(a)的化合物(150mg,0.406mmol)的DCM溶液中加入吡啶(0.5ml,6.21mmol,15.3eq.)，然后加入甲磺酰氯(70mg,0.609mmol,1.5eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，17%收率(30mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),8.82(s,1H),8.6(d,1H),8.24(d,1H),7.92(dd,1H),7.85-7.8(m,3H),7.76-7.71(m,2H),7.54-7.53(m,2H),7.38(t,2H),6.56(t,1H),3.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:447.48;实测质量:449.1[M+H]+(保留时间：1.575分钟)。
实施例72
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例70的化合物利用实施例71的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.81(s,1H),8.6(d,1H),8.24(s,1H),7.93(dd,1H),7.84-7.76(m,4H),7.7-7.69(m,1H),7.55-7.53(m,2H),7.4-7.36(m,2H),6.57-6.56(m,1H),3.3(四重峰,2H),1.27(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:461.51;实测质量:462.1[M+H]+(保留时间：1.563分钟)。
实施例73
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
a)N-[3-(5-甲基-呋喃-2-基)-5-硝基-苯基]-乙酰胺
向实施例1(c)的N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(5g,19.23mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(200ml)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(5.9g,28.85mmol)、碳酸钠(8.15g,76.92mmol)和水(20ml)并将混合物通过N2鼓泡脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2(3.2g,3.846mmol)并将混合物在100℃下加热2小时。将混合物恢复至室温，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过快速柱色谱纯化(40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，80%收率(4.0g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.45(s,1H),8.4(s,1H),8.2(d,2H),7.1(s,1H),6.2(s,1H),2.4(s,3H),2.15(s,3H),计算质量:260.25;实测质量:259.1[M+H]+(保留时间：1.578分钟)。
b)N-[3-氨基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-乙酰胺
向实施例73(a)的化合物(4.0g,15.384mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10%钯碳(500mg)并将混合物在室温下在氢气氛(球囊压力)下搅拌6小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。蒸发溶剂得到化合物，95%收率(3.3g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.6(s,1H),7.0(d,2H),6.45(d,2H),6.2(s,1H),5.2(s,2H),2.4(s,3H),2.15(s,3H),计算质量:230.26;实测质量:231.2[M+H]+(保留时间：0.212分钟)。
c)N-[3-(4-溴-2-硝基-苯基氨基)-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-乙酰胺
向实施例73(b)的化合物(5g,22.73mmol)的无水DMF(25ml)溶液中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(7.09g,27.3mmol)和氟化钾(1.32g,22.73mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物恢复至室温并减压除去DMF。将残余物通过快速柱色谱纯化(50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到化合物，65%收率(6g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),9.6(s,1H),8.2(s,1H),7.7(s,2H),7.5(m,1H),7.30(s,1H),7.2(s,1H),6.7(d,1H),2.9(s,1H),2.33(s,3H),2.15(s,3H),计算质量:430.25;实测质量:432[M+H]+(保留时间：1.85分钟)。
d)N-[3-(2-氨基-4-溴-苯基氨基)-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-乙酰胺
向实施例73(c)的化合物(6.0g,13.945mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入铁粉(500mg)和50%氯化钙水溶液(10ml)。将混合物在80℃下搅拌2小时并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤(200ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物通过快速柱色谱纯化(20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到化合物，98%收率(5.5g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.8(s,1H),7.30(d,1H),6.9(m,3H),6.7(m,2H),6.5(d,1H),5.2(s,2H),2.33(s,3H),2.15(s,3H),计算质量:400.27;实测质量:402[M+H]+(保留时间：1.695分钟)。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
将甲酸(10ml)在室温下加入到实施例73(d)的化合物(5g,12.49mmol)中，然后将混合物在100℃下加热2小时。除去甲酸并将残余物通过快速柱色谱纯化(3%甲醇的氯仿溶液)得到化合物，58%收率(3.0g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.7(s,1H),8.0(s,1H),7.9(s,2H),7.6(m,2H),7.5(m,1H),7.0(s,1H),6.3(d,1H),2.33(s,3H),2.15(s,3H),计算质量:410.26;实测质量:410.2[M+H]+(保留时间：1.616分钟)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
向实施例73(e)的化合物(100mg,0.244mmmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.043g,0.341mmol)、碳酸钠(0.0755g,0.731mmol)和水(2.0ml)并将混合物通过N2鼓泡脱气15分钟。加入Pd(PPh3)4(0.0563g,0.0487mmol)并将混合物在100℃下加热2小时。使混合物恢复至室温，然后按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到化合物，10%收率(10mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),7.8-8.1(s,4H),7.6-7.7(m,4H),7.0(s,1H),6.3(s,1H),3.9(m,1H),2.4(s,3H),2.15(s,4H),计算质量:411.46;实测质量:412.1[M+H]+(保留时间：0.809分钟)。
实施例74
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙磺酰胺
a)3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯胺
将KOH(0.614g,10.94mmol)和实施例73的化合物(3.0g,7.29mmol)在乙醇(5ml)和水(2ml)中的混合物在60℃下加热2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(100ml)并用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，将残余物通过柱色谱纯化得到产物，92%收率(2.5g)。
b)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙磺酰胺
向实施例74(a)的化合物(0.1g,0.27mmol)的吡啶(1ml)和DCM(2ml)溶液中加入乙磺酰氯(0.1ml)并将混合物在室温下搅拌12小时。除去溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，24%收率(0.03g)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.2(s,1H),8.1(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.6-7.7(m,4H),7.5(s,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),3.3(m,2H),2.4(s,3H),1.4(t,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:461.54;实测质量:462.1[M+H]+(保留时间：1.315分钟)。
实施例75
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例73的化合物利用实施例74的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.5(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.9(s,1H),7.6-7.7(m,5H),7.5(s,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),3.5(m,1H),2.4(s,3H),1.5(d,6H)。LC-MS(ESI):计算质量:475.56;实测质量:475.9[M+H]+(保留时间：1.415分钟)。
实施例76
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例73的化合物利用实施例74的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.5(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.9(s,1H),7.6-7.7(m,4H),7.5(s,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),2.4(s,3H),1.0-1.5(m,4H)。LC-MS(ESI):计算质量:473.55;实测质量:474.0[M+H]+(保留时间：1.382分钟)。
实施例77
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物从实施例73的化合物利用实施例74的方法制备。收率0.03g,(25%),1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.55(s,1H),8.05(s,1H),7.9(m,4H),7.6-7.7(m,5H),7.5(s,2H),7.4(d,1H),7.2(t,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),2.4(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:509.58;实测质量:509.9[M+H]+(保留时间：1.482分钟)。
实施例78
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)脲
向实施例74(a)的化合物(0.1g,0.271mmol)的DCM(10ml)溶液中在0℃下依次加入光气(0.04g,0.406mmol)和糠胺(0.029g,0.2977mmol)。将混合物在60℃下加热2小时并蒸发溶剂，然后将残余物通过制备型HPLC纯化得到化合物，15%收率(20mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.6(s,1H),8.2(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,2H),7.6-7.7(m,5H),7.7(s,1H),7.6(s,1H),6.4(s,1H),6.3(d,1H),6.2(s,1H),4.5(s,2H),4.0(s,3H),2.4(s,3H),LC-MS(ESI):计算质量:492.53;实测质量:493.1[M+H]+(保留时间：1.415分钟)。
实施例79
1-环戊基-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)脲
该化合物从实施例74(a)的化合物利用实施例78的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.7(s,1H),8.6(s,1H),8.2(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.6-7.7(m,5H),7.5(s,1H),6.9(d,1H),6.3(s,2H),4.0(s,3H),2.4(s,3H),1.4-1.9(m,8H)。LC-MS(ESI):计算质量:480.56;实测质量:481.2[M+H]+(保留时间：1.517分钟)。
实施例80
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
该化合物从实施例74(a)的化合物利用实施例78的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.5(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.9(s,1H),7.8(s,2H),7.6-7.7(m,3H),7.5(s,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),2.4(s,3H),3.6(t,4H),3.8(t,4H)。LC-MS(ESI):计算质量:482.53;实测质量:483.1[M+H]+(保留时间：0.814分钟)。
实施例81
N-(3-(5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例73(e)的化合物利用实施例73的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.1(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),7.7-8.0(m,4H),7.6(m,3H),7.0(d,1H),6.8(d,1H),6.2(d,1H),4.2(t,2H),3.8(t,2H),2.4(s,3H),2.2(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:441.48;实测质量:442.1[M+H]+(保留时间：0.436分钟)。
实施例82
N-(3-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例73(e)的化合物利用实施例73的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.5(s,1H),8.3(s,1H),8.1(m,3H),7.95(m,4H),7.7(m,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.20(m,2H),3.7(m,2H),3.0(s,6H),2.4(s,3H),2.2(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:468.55;实测质量:469.5[M+H]+(保留时间：0.179分钟)。
实施例83
N-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例73(e)的化合物利用实施例73的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.5(s,1H),8.3(s,1H),8.1(m,3H),7.95(m,3H),7.7(m,1H),6.8(d,1H),6.2(d,1H),4.70(t,2H),4.0(m,3H),3.7(t,2H),3.50(m,3H),2.4(s,4H),2.2(s,4H)。LC-MS(ESI):计算质量:510;实测质量:511.2[M+H]+(保留时间：0.277分钟)。
实施例84
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
向实施例73(e)的化合物(0.1g,0.243mmol)的DMF(5ml)溶液中加入吡唑(0.022g,0.0317mmol,1.3eq.)、氧化亚铜(I)(0.01g,0.1eq.)和碳酸铯(0.158g,0.0487mmol,2.0eq.)并将混合物在110℃下加热48小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，68%收率(0.02g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.3(s,1H),8.4(s,1H),8.3(s,1H),7.8-8.1(m,4H),7.6-7.7(m,3H),6.80(d,1H),6.6(t,1H),6.2(d,1H),2.4(s,3H),2.2(s,3H),LC-MS(ESI):计算质量:397.43;实测质量:398.3[M+H]+(保留时间：1.382分钟)。
实施例85
N-(3-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例73(e)的化合物利用实施例84的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.5(s,1H),9.0(m,1H),8.2(m,2H),8.0(s,2H),7.8(m,4H),7.6(s,1H),6.80(d,1H),6.2(d,1H),2.4(s,3H),2.2(s,3H),LC-MS(ESI):计算质量:397.43;实测质量:398.3[M+H]+(保留时间：0.179分钟)。
实施例86
N-(3-(5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例73(e)的化合物利用实施例84的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.4(s,1H),9.3(s,1H),8.8(s,1H),8.4(d,2H),7.8-8.1(m,4H),7.6(s,1H),6.80(d,1H),6.2(d,1H),2.4(s,3H),2.2(s,3H),LC-MS(ESI):计算质量:398.42;实测质量:399.2[M+H]+(保留时间：0.914分钟)。
实施例87
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
a)1-(3,5-二硝基-苯基)-1H-吡咯
将3,5-二硝基苯胺(10g,54.644mmol)和2,5-二甲氧基四氢呋喃(18.05g,136.61mmol,2.5eq.)的乙酸(122ml)溶液在100℃下加热16小时。通过TLC监测反应的完成。然后使混合物恢复至室温并倒入冰冷的水中。将沉淀物过滤，用水洗涤(150ml)并干燥得到产物，54%收率(8.2g)。LC-MS(ESI):计算质量:233.18;实测质量:233.04[M+H]+(保留时间：1.667分钟)。
b)3-硝基-5-吡咯-1-基-苯基胺
向1-(3,5-二硝基-苯基)-1H-吡咯(8.2g,35.19mmol)和吡啶(10ml)的乙醇(100ml)溶液中在80℃下加入20%硫化铵水溶液(38.4ml,140.76mmol,4.0eq.)的水(10ml)溶液。将混合物在相同的温度下搅拌4小时。将混合物用冰水(200ml)终止反应并将沉淀析出的固体过滤。将过滤的固体真空干燥得到产物，98%收率(7.0g)。
c)N-(3-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)-乙酰胺
将乙酸酐(7.0ml)加入到3-硝基-5-吡咯-1-基-苯基胺(7.0g,34.48mmol)中。将混合物在室温下搅拌30分钟，随后通过加入碎冰终止反应。将形成的沉淀物过滤并用冷水洗涤得到米白色固体。将固体高真空干燥得到产物，89%收率(7.52g)。LC-MS(ESI):计算质量:245.23;实测质量:244.1[M-H]+(保留时间：0.24分钟)。
d)N-(3-氨基-5-吡咯-1-基-苯基)-乙酰胺
向N-(3-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)乙酰胺(7.51g,30.61mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入铁粉(4.273g,76.53mmol,2.5eq.)，然后加入氯化钙(8.49g,76.53mmol,2.5eq.)的水(100ml)溶液。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤(200ml)并将合并的有机层用水(100ml)和盐水(25ml)洗涤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到化合物，87%收率(5.7g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.9(s,1H),8.25(s,1H),7.8(d,1H),7.6(s,1H),7.05(d,1H),6.8(s,1H),6.5(m,1H),6.3(m,1H),5.15(s,2H),2.02(s,3H)。
e)N-(3-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
向N-(3-氨基-5-吡咯-1-基-苯基)乙酰胺(5g,23.23mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.11g,23.23mmol)和氟化钾(1.35g,23.23mmol)。将混合物在110℃下搅拌过夜。然后使混合物恢复至室温并真空除去DMF。将残余物进行快速柱色谱(50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到化合物，63%收率(6.1g)。
f)N-(3-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例87(e)的化合物(6.0g,14.45mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入铁粉(2.02g,36.12mmol,2.5eq.)和氯化钙(4.01g,36.12mmol,2.5eq.)和50ml水。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤(100ml)并将合并的有机层用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤。蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到化合物，86%收率(4.8g)。LC-MS(ESI):计算质量:385.26;实测质量:385[M+H]+(保留时间：1.659分钟)。
g)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
将甲酸(12ml)在室温下加入到实施例87(f)的化合物(4g,10.38mmol)中并将混合物在100℃下加热2小时。减压除去甲酸并将残余物通过快速柱色谱纯化(3%甲醇的氯仿溶液)得到产物，76%收率(3.1g)。LC-MS(ESI):计算质量:395.25;实测质量:396.8[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
h)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例87(g)的化合物(2.0g,5.06mmol)的1,2-甲氧基乙烷(50ml)溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.58g,7.59mmol,1.5eq.)、碳酸钠(1.34g,12.65mmol,2.5eq.)和水(5.0ml)并将混合物脱气15分钟(N2鼓泡)。加入Pd(PPh3)4(2.92g,2.53mmol,0.5eq.)并将混合物在100℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化得到化合物，60%收率(1.2g)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.53(s,1H),8.0(s,1H),7.9(s,1H),7.82(m,2H),7.79(m,1H),7.7(d,1H),7.6(m,1H),7.48(m,1H),7.29(m,2H),6.31(m,2H),3.95(s,3H),2.15(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:396.44;实测质量:396.8[M+H]+(保留时间：0.63分钟)。
实施例88
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺酰胺
a)3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
将20%氢氧化钠(5ml)和实施例87的化合物(1.15g,2.9mmol)在25ml乙醇中的混合物在100℃下加热2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(100ml)并将有机层用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤。减压除去溶剂并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，68%收率(0.7g)。
b)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺酰胺
向实施例88(a)的化合物(70mg,0.198mmol)的DCM(1ml)溶液中加入吡啶(0.5ml)和甲磺酰氯(27mg,0.237mmol,1.2eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。减压除去吡啶并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，12%收率(10mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),8.7(s,1H),8.21(s,1H),7.99(d,2H),7.7-7.61(m,3H),7.45(t,2H),7.38(d,2H),6.33(t,2H),3.88(s,3H),3.2(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:432.5;实测质量:433.1[M+H]+(保留时间：0.88分钟)。
实施例89
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例87的化合物利用实施例88的方法和环丙烷磺酰氯制备。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),8.71(s,1H),8.2(s,1H),7.99(m,1H),7.95(s,1H),7.68-7.59(m,3H),7.44-7.41(m,4H),6.31(m,2H),3.95(s,3H),2.95(m,1H),1.0(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:458.54;实测质量:459.2[M+H]+(保留时间：1.29分钟)。
实施例90
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物从实施例87的化合物利用实施例88的方法制备。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),7.93(s,1H),7.83-7.78(m,4H),7.58-7.55(m,1H),7.51-7.47(m,3H),7.36(t,1H),7.32(d,1H),7.21t,1H),7.14(t,1H),7.12-7.11(m,2H),6.22(t,2H),3.9(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:494.57;实测质量:495[M+H]+(保留时间：1.71分钟)。
实施例91
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)脲
向实施例88(a)的化合物(70mg,0.198mmol)的DCM(1ml)溶液中在0℃下加入TEA(三乙胺)(0.055ml,0.396mmol,2.0eq.)和2-(异氰酸根合甲基)呋喃(29mg,0.237mmol,1.2eq.)。将混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到化合物，40%收率(38mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.0(s,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.81-7.74(m,3H),7.63(s,1H),7.44(m,2H),7.3(m,2H),6.36-6.31(m,4H),4.41(s,2H),3.96(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:477.52;实测质量:478.1[M+H]+(保留时间：1.393分钟)。
实施例92
1-环戊基-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)脲
该化合物从实施例87的化合物利用实施例91的方法制备。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.52(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.88-7.84(m,3H),7.65(s,1H),7.47(s,1H),7.3(m,2H),6.35(m,2H),4.1(m,1H),3.95(s,3H),2.05(m,2H),1.8-1.6(m,4H),1.51-1.48(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:465.55;实测质量:466.1[M+H]+(保留时间：1.45分钟)。
实施例93
N-(3-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例87(g)的化合物利用实施例87的方法制备。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.42(s,1H),8.0(s,1H),7.82-7.8(m,2H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.6(d,1H),7.51(d,1H),7.38(s,1H),7.19(m,2H),6.21(m,2H),4.32(t,2H),3.0(t,2H),2.4(s,6H),2.08(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:453.23;实测质量:453.9[M+H]+(保留时间：0.112分钟)。
实施例94
N-(3-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物从实施例93的化合物利用实施例88的方法制备。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.91(s,1H),8.66(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.91-7.89(m,2H),7.7-7.59(m,5H),7.36-7.29(m,4H),7.22(m,1H),6.32(t,2H),4.57(t,2H),3.64(m,2H),2.86(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:551.66;实测质量:552.2[M+H]+(保留时间：0.54分钟)。
实施例95
N-(3-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
该化合物利用实施例87的方法制备。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ9.0(s,1H),8.37(d,1H),7.96(dd,1H),7.92(s,1H),7.89-7.87(m,1H),7.78(d,1H),7.71(t,2H),7.68-7.65(m,1H),7.49(t,1H),7.2(t,2H),6.85(d,1H),6.25(t,2H),3.89(s,3H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:423.47;实测质量:424.1[M+H]+(保留时间：1.518分钟)。
实施例96
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例87(g)的化合物(2.0g,5.06mmol)的DMF(50ml)溶液中加入吡唑(0.69g,10.12mmol,2.0eq.)、氧化亚铜(I)(0.145g,1.01mmol,0.2eq.)和碳酸铯(3.3g,10.12mmol,2.0eq.)并将混合物在110℃下加热16小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化得到产物，78%收率(1.5g)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),8.79(s,1H),8.61(d,1H),8.24(d,1H),7.94-7.91(m,1H),7.87-7.81(m,3H),7.76(d,1H),7.64-7.63(m,1H),7.43-7.42(m,2H),6.57(t,1H),6.33(m,2H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:382.42;实测质量:383.1[M+H]+(保留时间：1.376分钟)。
实施例97
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺酰胺
a)3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
将10%NaOH(5ml)和实施例96的化合物(1.45g,3.79mmol)在25ml乙醇中的混合物在100℃下加热2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(100ml)并将有机层用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，85%收率(1.1g)。
b)N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺酰胺
向实施例97(a)的化合物(70mg,0.206mmol)的DCM(2ml)溶液中加入吡啶(0.033ml,0.411mmol,2.0eq.)和乙磺酰氯(32mg,0.247mmol,1.2eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。减压除去吡啶并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，63%收率(56mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.83(s,1H),8.62(d,1H),8.26(d,1H),7.95(dd,1H),7.82-7.78(m,2H),7.69(s,1H),7.46-7.42(m,4H),6.58(t,1H),6.35(t,2H),3.34-3.32(m,2H),1.28(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:432.5;实测质量:433.2[M+H]+(保留时间：1.43分钟)。
实施例98
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例96的化合物利用实施例87的方法制备。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.81(s,1H),8.6(d,1H),8.25(d,1H),7.95-7.92(m,1H),7.79-7.76(m,2H),7.66(m,1H),7.43(m,4H),6.57-6.56(m,1H),6.34-6.33(m,2H),3.53-3.5(m,1H),1.31(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:446.52:实测质量:447.2[M+H]+(保留时间：1.5分钟)。
实施例99
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-(4-碘-2-硝基苯基氨基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例87(d)的N-(3-氨基-5-吡咯-1-基-苯基)乙酰胺(5.0g,18.72mmol)、1-氟-4-碘-2-硝基苯(4.02g,18.72mmol,1.0eq.)和氟化钾(1.08g,18.72mmol,1.0eq.)的DMF(30ml)溶液在130℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，49%收率(4.3g)。
b)N-(3-((2-氨基-4-碘苯基)氨基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例99(a)的化合物(0.5g,1.08mmol)的THF(30ml)溶液中加入氯化铵(0.289g,5.41mmol,5eq.)的水(5ml)溶液和锌(0.354g,5.41mmol,5eq.)。将混合物在室温下搅拌0.5小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，75%收率(0.35g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.88(s,1H),7.38(s,1H),7.19(s,1H),7.09-7.06(m,3H),6.84-6.8(m,3H),6.51(m,1H),6.22(t,2H),5.04(brs,2H),2.0(s,3H)。
c)N-(3-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例99(b)的化合物(0.35g,0.81mmol)和甲酸(10ml)的混合物在100℃下加热30分钟。减压蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，84%收率(0.3g)。1HNMR,300MHz:(DMSO-d6):δ10.4(s,1H),8.7(s,1H),8.18(s,1H),7.82(s,2H),7.67-7.54(m,3H),7.4(s,2H),6.32(m,2H),2.05(s,3H)。
d)N-(3-(1H-吡咯-1-基)-5-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例99(c)的化合物(3.0g,7.4mmol)的DMF-Et3N(1:1;60ml)溶液通过N2鼓泡脱气15分钟。依次加入Pd(PPh3)4(1.2g,11.9mmol,0.1eq.)、碘化亚铜(I)(0.2g,11.9mmol,0.1eq.)和乙炔基三甲基硅烷(2.2ml,49.2mmol,2eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,60%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，71%收率(2.0g)。1HNMR,300MHz:(DMSO-d6):δ10.4(s,1H),8.85(s,1H),7.9-7.8(m,2H),7.75-7.5(m,6H),7.45(t,2H),2.05(s,3H),0.2(s,9H);LC-MS(ESI):计算质量:412.56;实测质量:413[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
e)N-(3-(5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例99(d)的化合物(2.0g,4.85mmol)的THF溶液中在0℃下加入TBAF(1M的THF溶液;2.0ml,9.7mmol,2eq.)并将混合物搅拌0.5小时。将混合物通过二氧化硅垫过滤并蒸馏得到产物，96%收率(1.6g)。LC-MS(ESI):计算质量:340.38;实测质量:341.1[M+H]+(保留时间：1.518分钟)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例99(e)的化合物(1.0g,29.4mmol)、叠氮化钠(0.19g,29.4mmol,1.0eq.)、甲基碘(0.4g,29.4mmol,1.0eq.)、抗坏血酸钠(0.6g,29.4mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(0.36g,14.7mmol,0.5eq.)在DMSO、DCM和水(1:1:1,15:12:12ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，15%收率(0.02g)。LC-MS(ESI):计算质量:397.43;实测质量:398.1[M+H]+(保留时间：0.453分钟)。
实施例100
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺酰胺
a)3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
将20%氢氧化钠(5ml)和实施例99的化合物(1.0g,2.52mmol)在10ml乙醇中的混合物在100℃下加热3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(100ml)并将有机层用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到产物，73%收率(0.65g)。LC-MS(ESI):计算质量:355.4;实测质量:356.3[M+H]+(保留时间：0.49分钟)。
b)N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺酰胺
向实施例100(a)的化合物(100mg,0.281mmol)的DCM(5ml)溶液中加入吡啶(45mg,0.563mmol,2.0eq.)和甲磺酰氯(26mg,0.225mmol,0.8eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。减压除去吡啶并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，7%收率(8mg)。1HNMR,300MHz:(DMSO-d6):δ10.33(s,1H),9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.83(d,1H),7.71(s,1H),7.46-7.42(m,4H),6.35-6.34(m,2H),4.12(s,3H),3.21(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:433.49;实测质量:434.3[M+H]+(保留时间：0.67分钟)。
实施例101
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺酰胺
该化合物从实施例99的化合物利用实施例100的方法制备。1HNMR,300MHz:(DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.97(s,1H),8.63(s,1H),8.26(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.8(d,1H),7.67(m,1H),7.45-7.42(m,4H),6.34(t,2H),4.2(s,3H),2.4(m,2H),1.2(d,3H);LC-MS(ESI):计算质量:447.51;实测质量:449.1[M+H]+(保留时间：0.97分钟)。
实施例102
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例99的化合物利用实施例100的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR,300MHz:(DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.8(s,1H),8.61(s,1H),8.25(s,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.69(s,1H),7.46-7.43(m,4H),6.34(t,2H),4.12(s,3H),2.94(m,1H),1.04-1.02(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:459.52;实测质量:460.1[M+H]+(保留时间：1.22分钟)。
实施例103
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物从实施例99的化合物利用实施例100的方法制备。1HNMR,300MHz:(DMSO-d6):δ10.91(s,1H),8.69(s,1H),8.61(s,1H),8.21(s,1H),7.92-7.89(m,3H),7.67-7.62(m,4H),7.37-7.32(m,4H),7.20(s,1H),6.32(d,2H),4.11(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:495.56;实测质量:496.1[M+H]+(保留时间：1.42分钟)。
实施例104
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)脲
向实施例100(a)的化合物(100mg,0.281mmol)的DCM(10ml)溶液中在0℃下加入2-(异氰酸根合甲基)呋喃(35mg,0.281mmol,1.0eq.)并将混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到化合物，13%收率(18mg)。1HNMR,300MHz:(DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.8(s,1H),8.6(s,1H),8.24(s,1H),7.92-7.9(m,1H),7.81(d,1H),7.72-7.60(m,4H),7.48-7.41(m,3H),6.89(t,1H),6.41(m,1H),6.32-6.28(m,2H),4.33(d,2H),4.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:478.51;实测质量:479.2[M+H]+(保留时间：1.39分钟)。
实施例105
N-(3-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例99(e)的化合物(100mg,0.294mmol)、4-(2-叠氮基乙基)吗啉(55mg,0.353mmol,1.2eq.)、抗坏血酸钠(58mg,0.294mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(37mg,0.147mmol,0.5eq.)在DMSO、DCM和水(1:1:1,3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，7%收率(10mg)。1HNMR,300MHz:(DMSO-d6):δ10.46(s,1H),8.83(s,1H),8.73(s,1H),8.28(s,1H),7.92(m,2H),7.84-7.81(m,2H),7.63(s,1H),7.43-7.42(m,2H),6.34(m,2H),4.82(t,2H),4.01(m,4H),3.7(m,2H),2.51-2.43(m,4H),2.05(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:496.56;实测质量:497[M+H]+(保留时间：0.08分钟)。
实施例106
N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-(4-甲酰基-2-硝基苯基氨基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例87(d)的化合物(5.5g,25.7mmol)、中间体实施例4的4-氟-3-硝基苯甲醛(3.86g,25.7mmol,1.0eq.)和氟化钾(1.49g,25.7mmol,1.0eq.)的DMF(5ml)溶液在130℃下加热4小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，38%收率(3.58g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),9.86(s,1H),8.71(s,1H),7.95(d,1H),7.67(m,2H),7.50(s,1H),7.32-7.29(m,5H),6.29(s,1H),2.08(s,3H)。
b)N-(3-(2-硝基-4-(唑-5-基)苯基氨基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例106(a)的化合物(2.5g,6.88mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入碳酸钾(1.04g,7.57mmol,1,1eq.)并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入甲苯磺酰基甲基异腈(1.48g,7.57mmol,1.1eq.)并将混合物回流4小时。蒸除溶剂并将水加入到粗产物中。将混合物按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,70%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，57%收率(1.58g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.05(d,1H),10.32(d,1H),9.87(s,1H),7.81(s,1H),7.98-7.92(m,1H),7.85-7.60(m,3H),7.55(s,1H),7.32-7.29(m,4H),7.29(s,1H),2.08(s,3H)。
c)N-(3-(2-氨基-4-(唑-5-基)苯基氨基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例106(b)的化合物(1.58g,3.9mmol)的甲醇(30ml)和乙酸乙酯(15ml)溶液中加入10%Pd/C(300mg,0.2eq.)并将反应容器用氮气净化5分钟。然后将混合物用H2气囊氢化12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到化合物，68%收率(1.0g)。
d)N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例106(c)的化合物(0.4g,1.07mmol)和甲酸(4ml)的混合物在100℃下加热30分钟。蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，12%收率(50mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),8.84(s,1H),8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.87-7.77(m,5H),7.63(s,1H),7.42(t,2H),6.34(t,2H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:383.40;实测质量:384.1[M+H]+(保留时间：1.108分钟)。
实施例107
N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
a)3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
向实施例106的化合物(800mg,2.1mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.72g,18.06mmol,8.6eq.)并将混合物在85℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，70%收率(0.5g)。
b)N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
向实施例107(a)的化合物(80mg,0.23mmol)的DCM(2ml)溶液中加入吡啶(37mg,0.47mmol,2.0eq.)，然后加入丙烷-2-磺酰氯(39mg,0.28mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，14%收率(14mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),8.80(s,1H),8.46(s,1H),8.17(s,1H),7.82-7.86(m,3H),7.68(s,1H),7.46-7.40(m,4H),6.34(t,2H),3.30(m,1H),2.51-2.50(m,6H);LC-MS(ESI):计算质量:447.51;实测质量:448.1[M+H]+(保留时间：2.001分钟)。
实施例108
N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例106的化合物利用实施例107的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.87(s,1H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.82(d,3H),7.74-7.35(m,1H),7.5-7.45(m,4H),6.39(t,2H),3.04-2.95(m,1H),1.08-1.07(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:445.49;实测质量:446.1[M+H]+(保留时间：1.43分钟)。
实施例109
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺酰胺
该化合物从实施例87的化合物利用实施例88的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.67(s,1H),8.2(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.67-7.61(m,3H),7.43-7.39(m,4H),6.38(s,2H),3.88(s,3H),3.32(四重峰,2H),1.27(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:446.52;实测质量:447.1[M+H]+(保留时间：1.25分钟)。
实施例110
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例87的化合物利用实施例88的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.89(s,1H),8.23(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.69-7.65(m,3H),7.44-7.41(m,4H),7.64(d,2H),3.89(s,3H),3.51-3.50(m,1H),1.31(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:460.55;实测质量:461.1[M+H]+(保留时间：1.377分钟)。
实施例111
N-(3-(5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
该化合物利用实施例87的方法制备。1HNMR(300MHzDMSO-d6):δ10.45(s,1H),8.96(s,1H),8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.64(s,1H),7.42(t,2H),6.34(t,2H),4.68-4.57(m,1H),2.14(s,3H),2.08-1.93(m,4H),1.87-1.73(m,2H),1.72-1.60(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:450.53;实测质量:451.2[M+H]+(保留时间：1.509分钟)。
实施例112
N-(3-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例99(e)的化合物(0.3g,0.88mmol)、中间体实施例6的4-叠氮基-2-甲基丁-2-醇(0.17g,1.06mmol,1.2eq.)、抗坏血酸钠(L)(0.17g,0.88mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(0.11g,0.44mmol,0.5eq.)在DCM(2ml)、DMSO(2ml)和水(2ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将沉淀物过滤并干燥。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，48%收率(0.2g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),7.93-7.77(m,4H),7.62(s,1H),7.40(t,2H),6.31(t,2H),4.70(t,2H),3.40(brs,1H),2.48(t,2H),2.11(s,3H),1.16(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:469.54;实测质量:470.2[M+H]+(保留时间：0.666分钟)。
实施例113
N-(3-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺酰胺
a)4-(4-(1-(3-氨基-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇
向实施例112的化合物(150mg,0.32mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(160mg,4mmol,12.5eq.)并将混合物在80℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，58%收率(80mg)。
b)N-(3-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺酰胺
向实施例113(a)的化合物(100mg,0.234mmol)的DCM(5ml)溶液中加入吡啶(36mg,0.47mmol,2eq.)，然后加入乙磺酰氯(23mg,0.187mmol,0.8eq.)。将混合物搅拌2小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，10%收率(12mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.88(s,1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.93(dd,1H),7.78(d,1H),7.68(m,1H),7.45-7.41(m,4H),6.34(t,2H),4.52-4.46(m,2H)3.37-3.30(m,5H),1.27(t,3H),1.18(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:519.62;实测质量:520.2[M+H]+(保留时间：1.17分钟)。
实施例114
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-硝基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例1(c)的N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(10g,38.6mmol)的DMF(100ml)溶液中加入吡唑(5.26g,77.2mmol,2.0eq.)、氧化亚铜(I)(1.104g,7.72mmol,0.2eq.)和碳酸铯(25.15g,77.2mmol,2.0eq.)并将混合物在120℃下加热16小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到化合物，86%收率(8.2g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.7(d,1H),8.5-8.48(m,2H),8.32(t,1H),7.84(d,1H),6.62(t,1H),2.08(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:246.22;实测质量:247.1[M+H]+(保留时间：0.6分钟)。
b)N-(3-氨基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例114(a)的化合物(8.2g,33.3mmol)的乙醇(70ml)溶液中加入铁粉(3.72g,66.6mmol,2.0eq.)和50%氯化钙水溶液(15ml)。将混合物在100℃下搅拌4小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物，99%收率(7.1g)。LC-MS(ESI):计算质量:216.24;实测质量:217[M+H]+(保留时间：0.12分钟)。
c)N-(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例114(b)的化合物(6.97g,32.23mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(7.09g,32.23mmol,1.0eq.)和氟化钾(1.87g,32.23mmol,1.0eq.)的DMF溶液在150℃下加热4小时。将混合物按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化得到化合物，75%收率(10g)。LC-MS(ESI):计算质量:416.23;实测质量:417[M+H]+(保留时间：1.65分钟)。
d)N-(3-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例114(c)的化合物(10g,24.03mmol)的乙醇(70ml)溶液中加入铁粉(2.68g,48.05mmol,2.0eq.)和50%氯化钙水溶液(20ml)。将混合物在100℃下搅拌4小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂，残余物不经纯化即可用于下一步骤。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例114(d)的化合物(前述步骤的粗产物)和甲酸(20ml)混合物在100℃下加热30分钟。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，84%收率(8.0g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),8.57(d,1H),8.22(m,1H),8.11(s,1H),8.01(d,1H),7.87-7.79(m,3H),7.66(d,1H),7.51(dd,1H),6.58(t,1H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:396.24;实测质量:397[M+H]+(保留时间：1.38分钟)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例114(e)的化合物(8.0g,20.19mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(100ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(6.3g,30.29mmol,1.5eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(4.67g,4.04mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(5.35g,50.5mmol,2.5eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物，62%收率(5.0g)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.21(s,1H),8.35(d,1H),8.13-8.08(m,3H),8.0(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.76(m,4H),6.73-6.69(m,1H),3.98(s,3H),2.23(s,3H),LC-MS(ESI):计算质量:397.43;实测质量:398.1[M+H]+(保留时间：0.26分钟)。
实施例115
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
a)3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯胺
向实施例114的化合物(4.0g,10.06mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入20%氢氧化钠水溶液(5ml)并将反应液在100℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，78%收率(2.8g)。
b)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
向实施例115(a)的化合物(50mg,0.14mmol)的DCM溶液中加入吡啶(22mg,0.28mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(19mg,0.169mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，20%收率(12mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.68(s,1H),8.35(d,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.77-7.73(m,2H),7.71(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.5-7.48(m,1H),6.58-6.55(m,1H),3.93(s,3H),3.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:433.49;实测质量:434.1[M+H]+(保留时间：0.35分钟)。
实施例116
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例114的化合物利用实施例115的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.65(s,1H),8.37(d,1H),8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.81(m,3H),7.76-7.74(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.55-7.54(m,1H),6.61-6.6(m,1H),3.95(s,3H),3.54-3.49(m,1H),1.43(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:461.54;实测质量:462.1[M+H]+(保留时间：0.7分钟)。
实施例117
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例114的化合物利用实施例115的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.54(s,1H),8.37(d,1H),8.02(s,1H),7.93(d,1H),7.88(s,1H),7.82-7.8(m,3H),7.72(d,1H),7.65-7.62(m,1H),7.53-7.52(m,1H),6.6-6.59(m,1H),3.95(s,3H),2.81-2.78(m,1H),1.18-1.15(m,2H),1.09-1.04(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:459.52;实测质量:460.1[M+H]+(保留时间：0.58分钟)。
实施例118
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺酰胺
该化合物从实施例114的化合物利用实施例115的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.2(s,1H),8.29(d,1H),8.12(s,1H),8.0(s,1H),7.96-7.93(m,3H),7.83-7.75(m,4H),7.69-7.65(m,1H),7.61-7.54(m,3H),7.45(t,1H),6.58(m,1H),3.98(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:495.56;实测质量:496.2[M+H]+(保留时间：1.28分钟)。
实施例119
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)哌啶-1-磺酰胺
该化合物从实施例114的化合物利用实施例115的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.92(s,1H),8.3(d,1H),8.06(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.77-7.69(m,5H),7.45(m,1H),6.56(m,1H),3.92(s,3H),3.28-3.27(m,4H),1.6-1.49(m,6H);LC-MS(ESI):计算质量:502.59;实测质量:503.1[M+H]+(保留时间：0.1.33分钟)。
实施例120
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)脲
向实施例115(a)的化合物(50mg,0.141mmol)的DCM(1ml)溶液中在0℃下加入TEA(29mg,0.281mmol,2.0eq.)和2-(异氰酸根合甲基)呋喃(21mg,0.169mmol,1.2eq.)并将混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到化合物，15%收率(10mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.16(s,1H),8.35(d,1H),8.1(s,1H),8.0(s,1H),7.95-7.94(m,2H),7.91(m,1H),7.87(d,1H),7.8-7.78(m,2H),7.75-7.74(m,1H),7.46(d,1H),6.6-6.59(m,1H),6.38-6.37(m,1H),6.31-6.3(m,1H),4.43(s,2H),3.98(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:478.51;实测质量:479.0[M+H]+(保留时间：0.72分钟)。
实施例121
1-(4-氟苯基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)脲
该化合物利用实施例120的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.7(s,1H),9.3(s,1H),8.67(s,1H),8.62(d,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.75-7.71(m,2H),7.63-7.6(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.15(t,2H),6.61-6.6(m,1H),3.88(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:492.51;实测质量:493.2[M+H]+(保留时间：1.37分钟)。
实施例122
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例114(e)的化合物(200mg,0.505mmol)的DMF(20ml)溶液中加入吡唑(41mg,0.606mmol,1.2eq.)、氧化亚铜(I)(0.7mg,0.0051mmol,0.01eq.)和碳酸铯(329mg,1.01mmol,2.0eq.)并将混合物在110℃下加热12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，20%收率(37mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.9(brs,1H),8.37-8.33(m,2H),8.19(s,1H),8.13-8.12(m,1H),8.06-8.05(m,1H),7.92(m,2H),7.86-7.85(m,1H),7.8-7.78(m,2H),6.61-6.57(m,2H),2.22(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:383.41;实测质量:384.3[M+H]+(保留时间：0.52分钟)。
实施例123
1-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
a)3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯胺
向实施例122的化合物(230mg,0.6mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(192mg,4.8mmol,8.0eq.)并将混合物在90℃下加热3小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，73%收率(150mg)。
b)1-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向实施例123(a)的化合物(50mg,0.146mmol)的DCM溶液中加入TEA(45mg,0.439mmol,3.0eq.)，然后加入2-(异氰酸根合甲基)呋喃(23mg,0.19mmol,1.3eq.)。将混合物搅拌1小时，然后终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，8%收率(5mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.92(brs,1H),8.34-8.31(m,2H),8.16(s,1H),7.92-7.89(m,4H),7.77(m,2H),7.71(m,1H),7.44(m,1H),6.57(m,2H),6.36-6.35(m,1H),6.29-6.28(m,1H),4.41(s,2H);LC-MS(ESI):计算质量:464.48;实测质量:465.2[M+H]+(保留时间：1.35分钟)。
实施例124
1-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-环戊基脲
该化合物从实施例122的化合物利用实施例123的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.21(brs,1H),8.35-8.33(m,2H),8.22(s,1H),7.98(s,2H),7.93-7.88(m,2H),7.78-7.77(m,2H),7.73-7.72(m,1H),6.59-6.58(m,2H),4.08(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.68-1.33(m,2H),1.52-1.49(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:452.51;实测质量:453.3[M+H]+(保留时间：1.42分钟)。
实施例125
N-(3-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例114(e)的化合物利用实施例122的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.43(s,1H),8.77(s,1H),8.35(d,2H),8.16(m,1H),8.12(s,1H),8.09-8.08(m,1H),8.03-8.02(m,1H),8.0(s,1H),7.98(s,1H),7.83-7.82(m,1H),7.79-7.72(m,3H),6.59-6.58(m,1H),2.21(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:383.41;实测质量:384.1[M+H]+(保留时间：0.12分钟)。
实施例126
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙磺酰胺
该化合物从实施例114的化合物利用实施例115的方法制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.13(s,1H),8.36(d,1H),8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.78(m,5H),7.58(s,1H),6.61-6.50(m,1H),3.97(s,3H),3.31(四重峰,2H)1.40(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:447.51;实测质量:448.1[M+H]+(保留时间：0.49分钟)。
实施例127
N-(3-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例114(e)的化合物(0.5g,1.26mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入中间体实施例9的化合物(0.47g,1.89mmol,1.5eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.2g,0.25mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(0.27g,2.52mmol,2eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，11%收率(60mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),8.82-8.73(m,1H),8.59(d,1H),8.23-8.15(m,3H),8.03-7.92(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.72-7.59(m,2H),6.59(s,1H),4.23(d,2H),2.12(s,3H),1.25-0.78(m,5H);LC-MS(ESI):计算质量:437.50;实测质量:438.2[M+H]+(保留时间：
0.812分钟)。
实施例128
N-(3-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
a)4-(4-(1-(3-乙酰氨基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实施例114(e)的化合物(0.6g,1.51mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入中间体实施例5的化合物(0.85g,2.27mmol,1.5eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.25g,0.302mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(0.5g,4.53mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，35%收率(0.3g)。
b)N-(3-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例128(a)的化合物(300mg,0.53mmol)的DCM(4ml)溶液中在0℃下加入三氟乙酸(0.6ml)并将混合物在室温下搅拌6小时。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，89%收率(220mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),8.84(s,1H),8.73-8.63(m,1H),8.61(d,1H),8.52-8.38(m,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),8.07(d,1H),8.01(s,1H),7.87-7.83(m,2H),7.73-7.65(m,2H),6.62(t,1H),4.36(m,1H),3.50-3.35(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.32-2.21(m,4H),2.14(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:466.54;实测质量:467.2[M+H]+(保留时间：0.128分钟)。
实施例129
N-(3-(5-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例128的化合物(80mg,0.171mmol)的DCM(10ml)溶液中加入吡啶(27mg,0.34mmol,2eq.)和甲磺酰氯(19mg,0.171mmol,1eq.)。将混合物搅拌4小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，19%收率(18mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),10.06(s,1H),8.58(d,1H),8.43(s,1H),8.24(s,1H),8.06-8.00(m,3H),7.89(s,1H),7.83(d,1H),7.78-7.74(m,2H),6.62(t,1H),4.36(m,1H),3.01-2.94(m,6H),2.30(s,3H),2.13(s,3H),2.10-2.01(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:544.63;实测质量:545.2[M+H]+(保留时间：0.40分钟)。
实施例130
N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-(4-甲酰基-2-硝基苯基氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例114(b)的化合物(0.35g,1.62mmol)、4-氟-3-硝基苯甲醛(0.24g,1.62mmol,1.0eq.)和氟化钾(94mg,1.62mmol,1.0eq.)的DMF(2ml)溶液在130℃下加热4小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，51%收率(0.3g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),10.03(s,1H),9.87(s,1H),8.71(m,1H),8.43(d,1H),8.05(s,1H),7.92(d,1H),7.76(s,1H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,1H),6.55(s,1H),2.10(s,3H)。
b)N-(3-(2-硝基-4-(唑-4-基)苯基氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例130(a)的化合物(0.3g,0.824mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入碳酸钾(0.18g,0.904mmol,1.1eq.)并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入甲苯磺酰基甲基异腈(0.124g,0.904mmol,1.1eq.)并将混合物回流4小时。蒸除溶剂并将水加入到粗产物中。将混合物按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，75%收率(0.25g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),9.57(s,1H),8.46-8.40(m,3H),7.94-7.89(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.42(d,1H),6.55(t,1H),2.01(s,3H)。
c)N-(3-(2-氨基-4-(唑-4-基)苯基氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例130(b)的化合物(0.25g,0.62mmol)的甲醇(15ml)和乙酸乙酯(7ml)溶液中加入10%Pd/C(30mg)并将反应容器用氮气净化5分钟。然后将混合物用H2气囊氢化4小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到化合物，86%收率(0.2g)。
d)N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例130(c)的化合物(0.2g,0.54mmol)和甲酸(3ml)的混合物在100℃下加热30分钟。蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，6%收率(12mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.47(s,1H),8.80(brs,1H),8.60(d,1H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),8.94(s,1H),7.86-7.81(m,3H),7.78-7.76(m,2H),6.60(t,1H)2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:384.39;实测质量:385.1[M+H]+(保留时间：0.39分钟)。
实施例131
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)N-(5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基氨基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(e)的化合物(1.07g,4.08mmol)、5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(0.97g,4.08mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.24g,4.08mmol,1.0eq.)的DMF(30ml)溶液在130℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗产物(1.8g)。
b)N-(5-(3-氨基-5-溴吡啶-2-基氨基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例131(a)的化合物(1.8g,3.8mmol)的THF(30ml)溶液中加入氯化铵(0.83g,15.5mmol,4eq.)的水(15ml)溶液和锌(1.02g,15.5mmol,10eq.)。将混合物在室温下搅拌3小时并过滤。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，97%收率(1.6g)。
c)N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将实施例131(b)的化合物(1.6g,3.7mmol)和甲酸(15ml)的混合物在90℃下加热1小时。然后蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，79%收率(1.3g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),9.0(s,1H),8.55(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,1H),7.75-7.65(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.27-7.26(dt,1H),2.1(s,3H)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例131(c)的化合物(75mg,0.17mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(42mg,0.203mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(28mg,0.033mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(54mg,0.507mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，20%收率(15mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),8.94(s,1H),8.71(d,1H),8.41(d,1H),8.3(s,2H),8.05(s,1H),7.88(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.48-7.42(dt,1H),7.29-7.25(dt,1H),3.89(s,3H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI);计算质量:444.15:实测质量:445.1[M+H]+(保留时间：1.39分钟)。
实施例132
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
a)2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)联苯-3-胺
向实施例131的化合物(0.5g,1.1mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(392mg,9.79mmol,8.9eq.)并将混合物在85℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，79%收率(0.35g)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例132(a)的化合物(70mg,0.174mmol)的DCM(5ml)溶液中加入吡啶(28mg,0.348mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(22mg,0.192mmol,1.1eq.)。将反应液搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，8%收率(7mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.8(brs,1H),8.7(s,1H),8.32-8.28(m,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.9-7.85(m,1H),7.8-7.77(s,1H),7.7-7.6(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.18-7.05(m,2H),3.96(s,3H),3.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:480.12;实测质量:481.3[M+H]+(保留时间：1.38分钟)。
实施例133
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例131的化合物利用实施例132的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.8(s,1H),8.7(d,1H),8.29(d,1H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.86(t,1H),7.8-7.77(m,1H),7.7-7.49(m,4H),7.05-7.18(m,1H),3.96(s,3H),3.29(四重峰,2H),1.37(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:494.13;实测质量:495.1[M+H]+(保留时间：1.46分钟)。
实施例134
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)联苯-3-基)苯磺酰胺
该化合物从实施例131的化合物利用实施例132的方法制备。LC-MS(ESI):计算质量:542.13;实测质量:543.1[M+H]+(保留时间：1.64分钟)。
实施例135
N-(5-(6-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例131(c)的化合物利用实施例131(d)的方法制备。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),8.92(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.44-8.40(m,1H),8.30-8.25(m,1H),8.05(s,1H),7.25-7.9(m,6H),3.59-3.50(m,1H),2.11(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.88-1.83(m,4H),1.71-1.66(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:498.20;实测质量:499.2[M+H]+(保留时间：1.63分钟)。
实施例136
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)4-(4-(3-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟联苯-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实施例131(c)的化合物(150mg,0.338mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(153mg,0.406mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(55mg,0.068mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(107mg,1.01mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。得到产物的粗残余物，48%收率(100mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)联苯-3-基)乙酰胺
向实施例136(a)的化合物(100mg,0.16mmol)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中在0℃下加入HCl的二恶烷溶液并在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，30%收率(25mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),8.95-8.91(m,1H),8.78-8.75(m,2H),8.48-8.30(m,3H),8.15-8.10(m,1H),7.84-7.64(m,3H),7.48-7.38(m,1H),7.30-7.20(m,1H),4.6-4.45(m,1H),3.2-3.0(m,4H),2.3-2.05(m,7H);LC-MS(ESI):计算质量:513.21;实测质量:514.2[M+H]+(保留时间：0.21分钟)。
实施例137
N-(5-(6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例131(c)的化合物(1.5g,3.3mmol)的DMF(20ml)溶液中加入吡唑(0.22g,3.3mmol,1eq.)、氧化亚铜(I)(0.243g,1.69mmol,0.5eq.)和碳酸铯(1.73g,5.3mmol,1.6eq.)，然后在90℃下加热12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,70%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，35%收率(0.5g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.4(s,1H),9.05-8.97(m,2H),8.68-8.60(m,2H),8.32-825(brs,1H),7.92-7.8(m,2H),7.75-7.65(m,2H),7.48-7.38(m,1H),7.30-7.20(m,1H),6.63-6.60(m,1H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:430.14;实测质量:431.1[M+H]+(保留时间：1.46分钟)。
实施例138
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)N-(2',5'-二氟-5-硝基联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(c)的N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(0.8g,3.07mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2,5-二氟苯基硼酸(0.58g,3.69mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.5g,0.615mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(0.98g,9.23mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,25%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，67%收率(0.6g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.56(s,1H),8.65(t,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.47-7.37(m,2H),2.12(s,3H)。
b)N-(5-氨基-2',5'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例138(a)的化合物(0.6g,2.05mmol)的甲醇(10ml)和乙酸乙酯(3ml)溶液中加入10%Pd/C(100mg)并将反应容器用氮气净化5分钟。然后将混合物用H2气囊氢化12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到化合物，93%收率(0.5g)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2',5'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将实施例138(b)的化合物(0.5g,1.9mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.42g,1.9mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.11g,1.9mmol,1.0eq.)的DMF(2ml)溶液在130℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，57%收率(0.5g)。
d)N-(5-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2',5'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例138(c)的化合物(0.5g,1.08mmol)的THF(10ml)溶液中加入氯化铵(0.46g,8.67mmol,8eq.)的水(2ml)溶液和锌(0.57g,8.67mmol,8eq.)。将混合物在45℃下搅拌2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，86%收率(0.4g)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',5'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
将实施例138(d)的化合物(0.4g,0.93mmol)和甲酸(4ml)的混合物在100℃下加热30分钟。蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，85%收率(0.35g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.75(s,1H),8.04(d,2H),7.86(s,1H),7.69(d,1H),7.64-7.56(m,3H),7.54-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),2.12(s,3H)。
f)N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例138(e)的化合物(100mg,0.226mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(57mg,0.27mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(37mg,0.045mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(71mg,0.678mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，20%收率(20mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.4(s,1H),8.64(s,1H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.8-7.68(m,2H),7.6-7.45(m,4H),7.27(t,1H),3.88(s,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:443.45;实测质量:444.1[M+H]+(保留时间：1.147分钟)。
实施例139
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例138(e)的化合物(5g,11.34mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(100ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(4.2g,13.61mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(1.3g,1.13mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(2.4g,22.67mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，37%收率(2.3g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.87(s,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.80-7.53(m,2H),7.66-7.58(m,3H),7.46-7.44(m,1H),7.38-7.32(m,1H),4.59(t,2H),3.76-3.67(m,4H),3.43-3.39(m,2H),2.54-2.44(m,4H),2.07(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:542.58;实测质量:543.3[M+H]+(保留时间：0.22分钟)。
实施例140
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
a)2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-胺
向实施例139的化合物(2.2g,4.0mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2.0g,50mmol,12.5eq.)并将混合物在100℃下加热4小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，90%收率(1.8g)。
b)N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)甲磺酰胺
向实施例140(a)的化合物(100mg,0.2mmol)的DCM(2ml)溶液中加入吡啶(32mg,0.4mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(30mg,0.26mmol,1.3eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，26%收率(30mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.34(s,1H),8.25(s,1H),8.06-8.05(m,2H),7.86.7.80(s,2H),7.74-7.73(m,1H),7.68(m,1H),7.60-7.59(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.19(m,1H),4.69(t,2H),3.94-3.88(m,4H),3.76(t,2H),3.54-3.40(m,4H),3.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:578.63;实测质量:579.3[M+H]+(保留时间：0.26分钟)。
实施例141
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例139的化合物利用实施例140的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.69(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.98(s,1H),7.72-7.61(m,5H),7.51-7.44(m,2H),7.39-7.35(m,1H),4.27(t,2H),3.58(t,4H),3.32-3.28(m,2H),2.77(t,2H),2.45(m,4H),1.22(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:592.66;实测质量:593.2[M+H]+(保留时间：0.332分钟)。
实施例142
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)丙烷-2-磺酰胺
该化合物从实施例139的化合物利用实施例140的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.79(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.74-7.62(m,5H),7.54(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,1H),4.61(t,2H),3.70-3.63(m,6H),3.52-3.42(m,3H),3.40-3.28(m,2H),1.43(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:606.69;实测质量:607.4[M+H]+(保留时间：0.55分钟)。
实施例143
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例139的化合物利用实施例140的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.73(d,1H),7.67-7.63(m,4H),7.55(s,1H),7.50-7.45(m,2H),4.60(t,2H),3.99-3.79(m,2H),3.69-3.63(m,6H),3.20-3.17(m,2H),2.91-2.88(m,1H),1.1-1.0(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:604.67;实测质量:605.4[M+H]+(保留时间：0.48分钟)。
实施例144
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',5'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例138(e)的化合物利用实施例139的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.74(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.64-7.57(m,3H),7.45-7.42(m,1H),7.36-7.34(m,1H),4.56(t,2H),3.62(t,2H),3.84(s,6H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:500.54;实测质量:501.2[M+H]+(保留时间：0.22分钟)。
实施例145
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',5'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例138(e)的化合物(2.5g,5.67mmol,1eq.)的DMF(10ml)溶液中加入吡唑(0.77g,11.3mmol,2eq.)、氧化亚铜(I)(1.62g,11.3mmol,2.0eq.)和碳酸铯(3.67g,11.3mmol,2.0eq.)并将混合物在90℃下加热48小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，79%收率(1.92g)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ10.43(s,1H),8.84(s,1H),8.60(d,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.97-7.82(m,3H),7.76(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.49-7.32(m,1H),6.56(s,1H),2.10(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:429.42;实测质量:430.2[M+H]+(保留时间：1.45分钟)。
实施例146
N-(5-(5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',5'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例138(e)的化合物(250mg,0.57mmol,1eq.)的DMF(1ml)溶液中加入吡唑(77mg,1.13mmol,2eq.)、氧化亚铜(I)(162mg,1.13mmol,2.0eq.)和碳酸铯(367mg,1.13mmol,2.0eq.)并将混合物在90℃下加热48小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，45%收率(110mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.45(s,1H),8.81(s,1H),8.15(s,1H),8.00(d,1H),7.86-7.80(m,2H),7.66-7.62(m,3H),7.46-7.44(m,4H),6.29(t,2H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:428.43;实测质量:429.1[M+H]+(保留时间：1.647分钟)。
实施例147
N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-硝基苯基)乙酰胺
将实施例1(c)的N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(2g,7.7mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(25ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2-(苯并呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(2.45g,10mmol,1.3eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.63g,0.77mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(2.45g,23.1mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物直接用于下一步骤。
b)N-(3-氨基-5-(苯并呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
向实施例147(a)的化合物(1.8g,6.08mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入氯化钙(1.35g,12.16mmol,2eq.)和铁粉(0.7g,12.16mmol,2eq.)并将混合物在100℃下加热2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(100-200中性氧化铝,4%甲醇的氯仿溶液)得到产物，90%收率(1.45g)。
c)N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-(4-溴-2-硝基苯基氨基)苯基)乙酰胺
将实施例147(b)的化合物(1.45g,5.45mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.2g,5.45mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.32g,5.45mmol,1.0eq.)的DMF(5ml)溶液在100℃下加热12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，59%收率(1.5g)。
d)N-(3-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-5-(苯并呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
向实施例147(c)的化合物(1.45g,3.12mmol)的乙醇(35ml)溶液中加入氯化钙(0.69g,6.24mmol,2eq.)和铁粉(0.36g,6.24mmol,2eq.)并将混合物在100℃下加热2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将残余物直接用于下一步骤。
e)N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例147(d)的化合物(1.36g,3.2mmol)和甲酸(2ml)的混合物在100℃下加热30分钟。蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，61%收率(0.85g)。
f)N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例147(e)的化合物(0.8g,1.8mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.56g,2.7mmol,1.5eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.207g,0.18mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(3.8g,3.6mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到纯产物，75%收率(0.6g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.46(s,1H),8.78(s,1H),8.21(m,2H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.96(s,2H),7.74-7.64(m,3H),7.63-7.59(m,2H),7.34-7.31(m,2H),3.89(s,3H),2.15(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:447.49;实测质量:448.1[M+H]+(保留时间：1.397分钟)。
实施例148
N-(5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)N-(5-硝基联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(c)的N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(1g,3.87mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入苯基硼酸(0.61g,5.04mmol,1.3eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.63g,0.77mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(1.23g,11.6mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，61%收率(0.6g)。
b)N-(5-氨基联苯-3-基)乙酰胺
向N-(5-硝基联苯-3-基)乙酰胺(1.2g,4.68mmol)的THF(10ml)溶液中加入氯化铵(2g,37.4mmol,8eq.)的水(2ml)溶液和锌(2.36g,37.4mmol,8eq.)。将混合物在45℃下搅拌2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，94%收率(1g)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯基氨基)联苯-3-基)乙酰胺
将N-(5-氨基联苯-3-基)乙酰胺(1g,4.54mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.03g,4.54mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.26g,4.54mmol,1.0eq.)的DMF(5ml)溶液在100℃下加热12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，52%收率(1g)。
d)N-(5-(2-氨基-4-溴苯基氨基)联苯-3-基)乙酰胺
向实施例148(c)的化合物(1.0g,2.35mmol)的THF(10ml)溶液中加入氯化铵(1.18g,18.8mmol,8eq.)的水(2ml)溶液和锌(1g,18.8mmol,8eq.)。将混合物在45℃下搅拌2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，43%收率(0.4g)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例148(d)的化合物(0.4g,1.01mmol)和甲酸(10ml)的混合物在100℃下加热2小时。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，85%收率(0.35g)。
f)N-(5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
将实施例148(e)的化合物(400mg,0.99mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(220mg,1.05mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(230mg,0.197mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(320mg,3.01mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，12%收率(50mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,1H),8.68(s,1H),8.18(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.93-7.88(m,2H),7.75-7.67(s,3H),7.61-7.49(m,4H),7.43(t,1H),3.87(s,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:407.47;实测质量:408.1[M+H]+(保留时间：1.67分钟)。
实施例149
N-(4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)N-(4'-甲氧基-5-硝基联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(c)的N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(1g,3.8mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入4-甲氧基苯基硼酸(0.69g,4.4mmol,1.1eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.31g,0.38mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(1g,9.5mmol,2.5eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，73%收率(0.8g)。
b)N-(5-氨基-4'-甲氧基联苯-3-基)乙酰胺
向N-(4'-甲氧基-5-硝基联苯-3-基)乙酰胺(4g,13.98mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入氯化钙(3.1g,27.96mmol,2eq.)和铁粉(1.45g,27.96mmol,2eq.)并将混合物在100℃下加热2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，87%收率(3.1g)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-4'-甲氧基联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例149(b)的化合物(3.1g,12.11mmol)利用实施例148(c)的方法制备，以52%的收率(2.9g)得到标题产物。
d)N-(5-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4'-甲氧基联苯-3-基)乙酰胺
向实施例149(c)的化合物(2.9g,6.37mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入氯化钙(1.4g,12.74mmol,2eq.)和铁粉(0.66g,12.74mmol,2eq.)并将混合物在100℃下加热2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其直接用于下一步骤。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-甲氧基联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例149(d)的化合物(2.7g,6.37mmol)利用实施例148(e)的方法制备，以79%的收率(2.2g)得到产物。
f)N-(4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例149(e)的化合物利用实施例148(f)的方法制备，以67%的收率(0.54g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H),7.96-7.84(m,4H),7.74-7.45(m,7H),7.01(d,2H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),2.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:437.49;实测质量:437.9[M+H]+(保留时间：0.89分钟)。
实施例150
N-(3',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)N-(3',4'-二氟-5-硝基联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(c)的N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(0.7g,2.69mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入3,4-二氟苯基硼酸(0.5g,3.23mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.44g,0.54mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(0.86g,8.07mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,25%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，76%收率(0.6g)。
b)N-(5-氨基-3',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例150(a)的化合物(0.6g,2.05mmol)的甲醇(10ml)和乙酸乙酯(2ml)溶液中加入10%Pd/C(100mg)并将反应容器用氮气净化5分钟。然后将混合物用H2气囊氢化12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩得到化合物，93%收率(0.5g)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-3',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例150(b)的化合物(3.1g,12.11mmol)利用实施例148(c)的方法制备，以57%的收率(0.5g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),9.43(s,1H),8.23(d,1H),7.69-7.58(m,3H),7.41-7.38(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.19(s,1H),2.04(s,3H)。
d)N-(5-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-3',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例150(c)的化合物(0.5g,1.08mmol)利用实施例148(d)的方法制备，以86%的收率(0.4g)得到产物。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例150(d)的化合物(0.4g,0.93mmol)利用实施例148(e)的方法制备，以97%的收率(0.4g)得到产物。
f)N-(3',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例150(e)的化合物(0.1g,0.226mmol)利用实施例148(f)的方法制备，以30%的收率(30mg)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),9.03(s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.90-7.85(s,2H),7.76-7.74(m,1H),7.71(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.61-7.59(m,2H),3.88(s,3H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:443.45;实测质量:444.1[M+H]+(保留时间：1.3分钟)。
实施例151
N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
a)N-(2',6'-二氟-5-硝基联苯-3-基)乙酰胺
将实施例1(c)的N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(20g,77mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(250ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2,6-二氟苯基硼酸(14.6g,92.4mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(6.28g,7.7mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(24.49g,231mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，94%收率(21.2g)。LC-MS(ESI):计算质量:292.24;实测质量:293.1[M+H]+(保留时间：1.49分钟)。
b)N-(5-氨基-2',6'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例151(a)的化合物(21g,72mmol)利用实施例148(b)的方法制备，以95%的收率(18g)得到产物。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-2',6'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例151(b)的化合物(8g,30.5mmol)利用实施例148(c)的方法制备，以96%的收率(13.5g)得到产物。
d)N-(5-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2',6'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例151(c)的化合物(13.5g,29.22mmol)利用实施例148(d)的方法制备，以95%的收率(12g)得到产物。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例151(d)的化合物(12g,27.84mmol)利用实施例148(e)的方法制备，以96%的收率(11.8g)得到产物。
f)N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)联苯-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例151(e)的化合物(2.5g,5.67mmol)利用实施例148(f)的方法制备，以84%的收率(2.1g)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.71-7.47(m,5H),7.27(t,2H),3.85(s,3H),2.09(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:443.45;实测质量:444.0[M+H]+(保留时间：1.34分钟)。
实施例152
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟联苯-3-基)乙酰胺
向实施例151(e)的化合物(2.5g,5.67mmol)的DMF(20ml)溶液中加入吡唑(0.96g,14.18mmol,2.5eq.)、氧化亚铜(I)(0.81g,5.67mmol,1eq.)和碳酸铯(4.6g,14.18mmol,2.5eq.)并将混合物在90℃下加热48小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，91%收率(2.2g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),8.67(s,1H),8.57(d,1H),8.20(d,1H),8.06(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.77-7.74(m,3H),7.53-7.49(m,2H),7.30-7.25(m,2H),6.54(t,1H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:429.42;实测质量:430.1[M+H]+(保留时间：1.50分钟)。
实施例153
N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基)乙酰胺
将N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(0.5g,1.9mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.513g,2.47mmol,1.3eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.155g,0.19mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(0.5g,4.75mmol,2.5eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，81%收率(0.4g)。
b)N-(3-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺
向实施例153(a)的化合物(0.4g,1.54mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入氯化钙(0.34g,3.08mmol,2eq.)和铁粉(0.16g,3.08mmol,2eq.)并将混合物在100℃下加热2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，85%收率(0.3g)。LC-MS(ESI):计算质量:230.27;实测质量:231.1[M+H]+(保留时间：0.225分钟)。
c)N-(3-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺
将实施例153(b)的化合物(0.3g,1.3mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.29g,1.3mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.075g,1.3mmol,1.0eq.)的DMF(5ml)溶液在100℃下加热12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物直接用于下一步骤。
d)N-(3-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺
向实施例153(c)的化合物(0.6g,1.3mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入氯化钙(0.29g,2.6mmol,2eq.)和铁粉(0.14g,2.6mmol,2eq.)并将混合物在100℃下加热2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将残余物直接用于下一步骤。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺
将实施例153(d)的化合物(0.52g,1.3mmol)和甲酸(2ml)的混合物在100℃下加热30分钟。蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，54%收率(0.28g)。LC-MS(ESI):计算质量:410.27;实测质量:411.0[M+H]+(保留时间：0.84分钟)。
f)N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例153(e)的化合物(0.15g,0.365mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.091g,0.439mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.043g,0.037mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(0.077g,0.73mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，12%收率(18mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.39(s,1H),8.10-7.91(m,6H),7.80-7.77(m,3H),7.63(s,1H),3.96(s,6H),2.20(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:443.45;实测质量:411.46[M+H]+(保留时间：0.28分钟)。
实施例154
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-硝基-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺
向N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(1g,3.85mmol)、吡啶-2-醇(0.4g,4.24mmol,1.1eq.)、碳酸钾(1g,1.3mmol,1.0eq.)和碘化亚铜(I)(10mg)的甲苯(20ml)溶液中加入反式环己基二胺(5mg,0.039mmol,0.01eq.)并将混合物在100℃下加热16小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，95%收率(1g)。
b)N-(3-氨基-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺
向实施例154(a)的化合物(1.2g,4.4mmol)的乙醇(20ml)和水(2ml)溶液中加入氯化钙(0.98g,8.8mmol,2eq.)和铁粉(0.46g,8.8mmol,2eq.)并将混合物在100℃下加热4小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，89%收率(0.95g)。LC-MS(ESI):计算质量:243.26;实测质量:244.1[M+H]+(保留时间：0.19分钟)
c)N-(3-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺
将实施例154(b)的化合物(0.95g,3.9mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.86g,3.9mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.23g,3.9mmol,1.0eq.)的DMF(1ml)溶液在150℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(100-200硅胶,1%甲醇的DCM溶液)得到产物，69%收率(1.2g)。
d)N-(3-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺
向实施例154(c)的化合物(1.2g,2.7mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入氯化钙(0.6g,5.4mmol,2eq.)和铁粉(0.28g,5.4mmol,2eq.)并将混合物在100℃下加热4小时并过滤。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物直接用于下一步骤。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺
将实施例154(d)的化合物(1.12g,2.7mmol)和甲酸(1ml)的混合物在100℃下加热2小时。蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，61%收率(0.7g)。LC-MS(ESI):计算质量:423.26;实测质量:424.9[M+H]+(保留时间：1.065分钟)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺
将实施例154(e)的化合物(0.7g,1.65mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.41g,1.98mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.19g,0.165mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(0.35g,3.3mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，64%收率(0.45g)。1HNMR(300MHz,CD3OD-d6):δ9.35(s,1H),8.29-8.28(m,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.94(d,1H),7.86-7.83(m,2H),7.77-7.73(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.59(t,1H),6.70-6.67(m,1H),6.55(dt,1H),3.96(s,3H),2.20(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:424.45;实测质量:425.2[M+H]+(保留时间：0.23分钟)。
实施例155
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
向N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(5g,19.3mmol)的DMF(50ml)溶液中加入1,2,4-三唑(3.3g,48.25mmol,2.5eq.)、氧化亚铜(I)(0.56g,3.86mmol,0.2eq.)和碳酸铯(12.5g,38.6mmol,2eq.)并将混合物在90℃下加热48小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，86%收率(4.1g)。LC-MS(ESI):计算质量:247.21;实测质量:248.0[M+H]+(保留时间：0.257分钟)。
b)N-(3-氨基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例155(a)的化合物(4.1g,16.6mmol)的THF(50ml)和甲醇(10ml)溶液中加入氯化铵(0.88g,16.6mmol)溶液和锌(1.08g,16.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,3%甲醇的DCM溶液)得到产物，94%收率(3.4g)。
c)N-(3-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例155(b)的化合物(3.43g,15.67mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.4g,15.67mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.91g,15.67mmol,1.5eq.)的DMF(5ml)溶液在80℃下加热7小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,4%甲醇的DCM溶液)得到产物，80%收率(5.2g)。
d)N-(3-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例155(c)的化合物N-(3-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺(5.2g,12.5mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入氯化钙(2.78g,25mmol,2eq.)和铁粉(1.3g,25mmol,2eq.)并将混合物在100℃下加热4小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将粗残余物直接用于下一步骤。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例155(d)的化合物(4.84g,12.5mmol)和甲酸(10ml)的混合物在80℃下加热2小时。蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，85%收率(4.2g)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例155(e)的化合物(100mg,0.25mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(62mg,0.3mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(35mg,0.03mmol,0.12eq.)和碳酸钠水溶液(0.53g,0.5mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，50%收率(50mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),9.36(s,1H),8.77(s,1H),8.28(s,1H),8.19-8.18(m,2H),8.00-7.93(m,4H),7.72(d,1H),7.60(dd,1H),3.86(s,3H),2.11(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:398.42;实测质量:399.4[M+H]+(保留时间：0.13分钟)。
实施例156
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酰胺
将N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(2.1g,8.1mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(25ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入双(频那醇合)二硼(3.09g,12.15mmol,1.3eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.066g,0.081mmol,0.1eq.)和乙酸钾(2.38g,24.3mmol,3eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，60%收率(1.5g)。
b)N-(3-硝基-5-(噻唑-2-基)苯基)乙酰胺
将实施例156(a)的化合物(2.8g,9.14mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2-溴噻唑(1g,9.14mmol,1eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.74g,0.91mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(1.9g,18.2mmol,2eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，33%收率(0.8g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),8.65(t,1H),8.55(t,1H),8.34(t,1H),8.04(d,1H),7.94(d,1H),2.13(s,3H)。
c)N-(3-氨基-5-(噻唑-2-基)苯基)乙酰胺
向实施例156(b)的化合物(0.8g,3.03mmol)的甲醇(25ml)和乙酸乙酯(10ml)溶液中加入10%Pd/C(300mg,0.1eq.)并将反应容器用氮气净化5分钟。然后将混合物用H2气囊氢化12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到化合物，71%收率(0.5g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.83(s,1H),7.86-7.85(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.35(s,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),5.45(brs,2H),2.03(s,3H)。
d)N-(3-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙酰胺
将实施例156(c)的化合物(0.5g,2.14mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.47g,2.14mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.19g,3.21mmol,1.5eq.)的DMF溶液在80℃下加热7小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，24%收率(0.22g)。
e)N-(3-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙酰胺
向实施例156(d)的化合物(0.22g,0.507mmol)的THF(15ml)溶液中加入氯化铵(0.11g,2.02mmol,4eq.)的水(5ml)溶液和锌(0.13g,2.02mmol,4eq.)。将混合物在室温下搅拌过夜并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，83%收率(0.17g)。
f)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙酰胺
将实施例156(e)的化合物(0.17g,0.42mmol)和甲酸(3ml)的混合物在80℃下加热2小时。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，86%收率(0.15g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),8.77(s,1H),8.32(s,1H),8.07-8.00(m,3H),7.90-7.87(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.55(s,1H),2.13(s,3H)。
g)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙酰胺
将实施例156(f)的化合物(0.2g,0.48mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.15g,0.73mmol,1.5eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.11g,0.096mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(0.1g,0.96mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，1.5%收率(3mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.20-8.11(m,2H),8.05-7.82(m,5H),7.68-7.61(m,3H),7.55-7.45(m,1H),3.88(s,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:414.48;实测质量:415.0[M+H]+(保留时间：0.31分钟)。
实施例157
N-(3-(1H-吲哚-3-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-硝基-5-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酰胺
将N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(0.38g,1.48mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-(苯基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(0.68g,1.77mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.148mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(0.47g,4.45mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，77%收率(0.5g)。
b)N-(3-氨基-5-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酰胺
向实施例157(a)的化合物(1g,2.29mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10%Pd/C(100mg,0.1eq.)并将反应容器用氮气净化5分钟。然后将混合物用H2气囊氢化12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到化合物，89%收率(0.83g)。
c)N-(3-(4-溴-2-硝基苯基氨基)-5-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酰胺
将实施例157(b)的化合物(0.83g,2.04mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.45g,2.04mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.12g,2.04mmol,1.0eq.)的DMF(10ml)溶液在130℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，48%收率(0.6g)。
d)N-(3-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-5-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酰胺
向实施例157(c)的化合物(0.61g,1mmol)的THF(10ml)和甲醇(10ml)溶液中加入氯化铵(0.53g,10mmol,10eq.)的水(5ml)溶液和锌(0.63g,10mmol,10eq.)。将混合物在室温下搅拌6小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，70%收率(0.4g)。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酰胺
将实施例157(d)的化合物(0.4g,0.7mmol)和甲酸(10ml)的混合物在100℃下加热30分钟。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，73%收率(0.3g)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酰胺
将实施例157(e)的化合物(0.3g,0.5mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.13g,0.62mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.057g,0.05mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(0.16g,1.54mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，100%收率(0.29g)。LC-MS(ESI):计算质量:586.66;实测质量:587.2[M+H]+(保留时间：1.53分钟)。
g)N-(3-(1H-吲哚-3-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例157(f)的化合物(0.3g,0.5mmol,1eq.)的THF(10ml)和甲醇(10ml)溶液中加入碳酸铯(0.33g,1mmol,2eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，7%收率(15mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.52(s,1H),10.33(s,1H),8.65(s,1H),8.19(s,1H),8.04-7.89(m,4H),7.68(d,1H),7.60-7.58(m,2H),7.49-7.47(m,3H),7.21-7.13(m,2H),3.88(s,3H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:446.50;实测质量:447.1[M+H]+(保留时间：0.55分钟)。
实施例158
N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-硝基苯基)乙酰胺
将N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(1g,3.86mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.77g,5.0mmol,1.3eq.)并将混合物脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.630g,0.77mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(1.23g,11.58mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，81%收率(0.9g)。
b)N-(3-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
向实施例158(a)的化合物(0.9g,3.13mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10%Pd/C(250mg)并将反应容器用氮气净化5分钟。然后将混合物用H2气囊氢化4小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到化合物，
99%收率(0.8g)。
c)N-(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
将实施例158(b)的化合物(0.8g,3.11mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.68g,3.11mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.18g,3.111mmol,1.0eq.)的DMF(5ml)溶液在90℃下加热20小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，42%收率(0.6g)。LC-MS(ESI):计算质量:457.28;实测质量:458.9[M+H]+(保留时间：1.71分钟)。
d)N-(3-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
向实施例158(c)的化合物(0.3g,0.66mmol)的乙醇(20ml)和水(5ml)溶液中加入氯化钙(0.73g,6.6mmol,10eq.)和铁粉(0.36g,6.6mmol,10eq.)并将混合物在90℃下加热6小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将粗残余物直接用于下一步骤。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
将实施例158(d)的化合物(0.26g,0.61mmol)和甲酸(5ml)的混合物在100℃下加热2小时。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,10%甲醇的氯仿溶液)得到产物，86%收率(0.23g)。LC-MS(ESI):计算质量:437.29;实测质量:438.0[M+H]+(保留时间：1.52分钟)。f)N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例158(e)的化合物(0.22g,0.5mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.11g,0.55mmol,1.1eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.116g,0.1mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(0.16g,1.5mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，18%收率(40mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.4(s,1H),8.82(s,1H),8.55(s,1H),8.23(s,1H),8.1-8.04(m,2H),7.98-7.91(m,2H),7.85(s,1H),7.74-7.65(m,3H),6.97(d,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:438.48;实测质量:439.1[M+H]+(保留时间：0.4分钟)。
实施例159
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)丙酰胺
向实施例29(a)的化合物(0.5g,1.3mmol)的DMF(10ml)溶液中加入HATU(0.98g,2.6mmol,2.0eq.)，然后加入DIPEA(0.5g,3.9mmol,3eq.)和丙酸(0.19g,2.6mmol,2.0eq.)。将混合物搅拌4小时，然后终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，9%收率(50mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.12(s,1H),8.9-8.8(s,1H),8.6(d,1H),8.2(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,1H),7.89-7.82(m,2H),7.8-7.7(m,2H),7.55(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.3-7.22(m,1H),6.6-6.52(s,1H),2.4(四重峰,2H),1.15(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:443.45;实测质量:444.1[M+H]+(保留时间：1.58分钟)。
实施例160
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)异丁酰胺
该化合物从实施例29(a)的化合物利用实施例159的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),8.8(s,1H),8.58(d,1H),8.22(d,1H),8.11(s,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.87(d,1H),7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.53(s,1H),7.45(d,1H),7.25(s,1H),6.55-6.54(m,1H),2.67-2.58(m,1H),1.12(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:457.47;实测质量:458.1[M+H]+(保留时间：1.6分钟)。
实施例161
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷甲酰胺
该化合物从实施例29(a)的化合物利用实施例159的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),8.72(s,1H),8.57(d,1H),8.21(d,1H),8.08(s,1H),7.93-7.74(m,5H),7.52(s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.29-7.23(m,1H),6.55(s,1H),1.85-1.79(m,1H),0.87(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:455.46;实测质量:456.1[M+H]+(保留时间：1.58分钟)。
实施例162
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)新戊酰胺
该化合物从实施例29(a)的化合物利用实施例159的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H),8.74(s,1H),8.0(d,1H),8.23(d,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.78-7.72(m,2H),7.54(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.57-6.56(m,1H),1.27(s,9H);LC-MS(ESI):计算质量:471.5;实测质量:472.2[M+H]+(保留时间：1.68分钟)。
实施例163
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
向实施例29(a)的化合物(0.1g,0.26mmol)的DMF(3ml)溶液中加入EDC(74mg,0.39mmol,1.5eq.)、HOBt(70mg,0.52mmol,2eq.)，然后加入DIPEA(0.1g,0.77mmol,3eq.)和2-(吗啉-4-基)乙酸(中间体实施例10)(56mg,0.39mmol,1.5eq.)。将混合物搅拌12小时，然后按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，27%收率(36mg)。1HNMR(400MHz,D2O):δ8.74(s,1H),8.60(d,1H),8.24(d,1H),8.14(s,1H),7.96-7.91(m,2H),7.84-7.76(m,3H),7.57(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.35-7.22(m,1H),6.56(m,1H),3.66(t,4H),3.61-3.59(m,4H),3.21(s,2H);LC-MS(ESI):计算质量:514.53;实测质量:515.1[M+H]+(保留时间：0.53分钟)。
实施例164
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例17(e)的化合物(0.7g,1.8mmol)、4-叠氮基-1-甲基哌啶(0.3g,2.17mmol,1.2eq.)、抗坏血酸钠(0.35g,1.8mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(0.22g,0.9mmol,0.5eq.)在DMSO、DCM和水(1:1:1,3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其用二乙醚重结晶得到产物，71%收率(0.67g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.75(s,2H),8.28(d,1H),8.11(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.81-7.74(m,2H),7.53(s,1H),7.45(m,1H),7.27(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.26-3.22(m,4H),2.87(s,3H),2.27-2.22(m,4H),2.12(m,3H);LC-MS(ESI):计算质量:527.57;实测质量:528.2[M+H]+(保留时间：0.19分钟)。
实施例165
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-胺
将实施例164的化合物(0.48g,0.91mmol)的6NHCl(10ml)溶液在70℃下加热3小时。将混合物用NaHCO3溶液终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，27%收率(0.12g)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向实施例165(a)的化合物(60mg,0.123mmol)的DCM(2ml)溶液中加入吡啶(19mg,0.246mmol,2.0eq.)，然后加入乙磺酰氯(19mg,0.148mmol,1.2eq.)。通过LCMS监测反应。反应完成后，减压除去溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化(利用2%甲醇的氯仿溶液)得到产物，13%收率(9mg)。LC-MS(ESI):计算质量:577.65;实测质量:578.2[M+H]+(保留时间：0.42分钟)。
实施例166
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例164的化合物利用实施例165的方法和环丙烷磺酰氯制备。LC-MS(ESI):计算质量:553.61;实测质量:554.2[M+H]+(保留时间：0.57分钟)。
实施例167
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从中间体实施例12的化合物利用实施例8的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),9.12(s,1H),8.34(s,1H),8.12(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.81(s,1H),7.75-7.67(m,3H),7.55(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.29-7.22(m,1H),4.52-4.45(m,1H),2.10(s,3H),1.45(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:471.5;实测质量:471.6[M+H]+(保留时间：1.4分钟)。
实施例168
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)N-(5-((4-乙酰基-2-硝基苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例1(e)的化合物(0.6g,2.28mmol)、1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(0.4g,2.28mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.26g,4.56mmol,2.0eq.)的DMF溶液在80℃下加热7小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,1%甲醇的氯仿溶液)得到产物，68%收率(0.66g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),9.83(s,1H),8.63(d,1H),8.01(m,1H),7.71(s,1H),7.59(m,2H),7.35(m,1H),7.27-7.16(m,3H),2.52(s,3H),2.05(s,3H)。
b)(E)-N-(5-((4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-硝基苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例168(a)的化合物(0.66g,1.55mmol)的DMF(4ml)和乙醇(4ml)溶液中加入DMF二甲基缩醛(7ml)并在110℃下搅拌12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，89%收率(0.66g)，将其直接用于下一步骤。
c)N-(2',4'-二氟-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苯基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例168(b)的化合物(0.66g,1.37mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入甲基肼(7ml)并在室温下搅拌过夜。将混合物用冷水终止反应并将所形成的固体过滤，用水洗涤并用于下一步骤。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.12(s,1H),9.52(s,1H),8.19(d,1H),7.73-7.60(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.46-7.35(m,3H),7.30-7.14(m,2H),6.44(d,1H),3.85(s,3H),2.05(s,3H)。
d)N-(5-((2-氨基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例168(c)的化合物(0.5g,1.07mmol)的THF(20ml)溶液中加入氯化铵(0.23g,4.28mmol,4eq.)的水(10ml)溶液和锌(0.28g,4.28mmol,4eq.)。将混合物在室温下搅拌4小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，65%收率(0.3g)。LC-MS(ESI):计算质量:433.45;实测质量:434.1[M+H]+(保留时间：0.49分钟)。
e)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例168(d)的化合物(0.3g,0.69mmol)和甲酸(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。蒸除甲酸并将粗产物用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，9%收率(28mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.81(s,1H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.83-7.72(m,3H),7.54-7.42(m,4H),7.30-7.25(m,1H),6.45(d,1H),3.9(s,3H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:443.45;实测质量:443.7[M+H]+(保留时间：1.37分钟)。
实施例169
N-(5-(5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)N-(5-((4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-硝基苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例22(a)的化合物(200mg,0.49mmol)的DCM(10ml)溶液中在0℃下加入乙二胺(0.036ml,0.54mmol,1.1eq.)，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(95mg,0.54mmol,1.1eq.)。将混合物搅拌12小时，用水按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,20%甲醇的氯仿溶液)得到产物，50%收率(0.11g)。LC-MS(ESI):计算质量:451.43;实测质量:452.1[M+H]+(保留时间：0.63分钟)。
b)N-(5-((2-氨基-4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例169(a)的化合物(0.11g,0.23mmol)的THF(10ml)溶液中加入氯化铵(50mg,0.93mmol,4eq.)的水(10ml)溶液和锌(60mg,0.93mmol,4eq.)。将混合物在室温下搅拌4小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，88%收率(85mg)。LC-MS(ESI):计算质量:421.44;实测质量:422.2[M+H]+(保留时间：0.49分钟)。
c)N-(5-(5-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例169(b)的化合物(80mg,0.19mmol)和甲酸(3ml)的混合物在100℃下加热4小时。蒸除甲酸并将粗产物用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，12%收率(10mg)。1HNMR(400MHz,D2O):δ8.75(s,1H),8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.74(s,1H),7.66-7.6(m,1H),7.47(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.14(m,1H),3.99(m,4H),2.06(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:431.44;实测质量:432.1[M+H]+(保留时间：0.36分钟)。
实施例170
N-(4'-氟-5-(5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物利用实施例53的方法合成。LC-MS(ESI):计算质量:440.44;实测质量:441.1[M+H]+(保留时间：1.57分钟)。
实施例171
N-(3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
向实施例87(g)的化合物(1.5g,3.8mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(40ml)溶液中加入中间体实施例13的化合物(1.68g,7.59mmol,2eq.)、碳酸钠(1g,9.5mmol,2.5eq.)和水(4ml)并将混合物脱气15分钟(N2鼓泡)。加入Pd(PPh3)4(0.9g,0.76mmol,0.2eq.)并将混合物在100℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化得到化合物，74%收率(1.15g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.86(m,1H),8.26(m,1H),7.99-7.94(m,2H),7.87-7.80(m,2H),7.72-7.60(m,3H),7.39(s,2H),6.31(s,2H),4.15(四重峰,2H),2.10(s,3H),1.40(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:410.47;实测质量:411.2[M+H]+(保留时间：1.11分钟)。
实施例172
N-(3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺酰胺
a)3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
将20%NaOH(5ml)和实施例171的化合物(0.9g,2.12mmol)在25ml乙醇中的混合物在90℃下加热2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(100ml)并将有机层用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤。蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物，78%收率(0.7g)。
b)N-(3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺酰胺
向实施例172(a)的化合物(75mg,0.2mmol)的DCM(1ml)溶液中加入吡啶(0.5ml)和乙磺酰氯(52mg,0.4mmol,2eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。蒸出吡啶并将残余物通过制备型HPLC纯化得到化合物，25%收率(23mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.74(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,2H),7.69-7.61(m,3H),7.42-7.38(m,4H),6.33(s,2H),4.15(四重峰,2H),3.16(四重峰,2H),1.43(t,3H),1.25(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:460.55;实测质量:461.18[M+H]+(保留时间：1.38分钟)。
实施例173
N-(3-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺
该化合物从中间体实施例12的化合物利用实施例171的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),8.67(s,1H),8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.70-7.59(m,3H),7.41(s,2H),6.32(s,2H),4.53-4.49(m,1H),2.12(s,3H),1.46(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:424.5;实测质量:425.2[M+H]+(保留时间：1.34分钟)。
实施例174
N-(3-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺酰胺
a)3-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
将20%NaOH(5ml)和实施例173的化合物(1g,2.43mmol)在25ml乙醇中的混合物在90℃下加热2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释(100ml)并将有机层用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤。蒸除溶剂并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物，93%收率(0.75g)。
b)N-(3-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺酰胺
向实施例174(a)的化合物(100mg,0.26mmol)的DCM(1ml)溶液中加入吡啶(0.5ml)和乙磺酰氯(60mg,0.52mmol,2eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。蒸出吡啶并将残余物通过制备型HPLC纯化得到化合物，8%收率(10mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.20(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,2H),7.62(s,1H),7.49(m,2H),7.31(m,2H),6.35(m,2H),4.65-4.51(m,1H),3.14(s,3H),1.55(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:461.0;实测质量:460.55[M+H]+(保留时间：1.44分钟)。
实施例175
N-(3-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺酰胺
该化合物从实施例173的化合物利用实施例174的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.05(s,1H),8.16(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.77(s,2H),7.58(s,1H),7.47(m,2H),7.30(m,2H),6.35(m,2H),4.60-4.51(m,1H),3.30(四重峰,2H),1.56-1.54(d,6H),1.38(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:474.58;实测质量:475.1[M+H]+(保留时间：1.50分钟)。
实施例176
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酰胺
向丙酸(20mg,0.274mmol)的DMF(2ml)溶液中加入HATU(155mg,0.41mmol,1.5eq.)并将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入实施例132(a)的化合物(110mg,0.274mmol)和DIPEA(0.15ml,0.821mmol,3eq.)并将混合物搅拌12小时，用水终止反应并用DCM萃取(3×50ml)。将合并的有机层用水洗涤得到沉淀物，将其过滤。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物(14mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),8.92(s,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.33-8.31(m,2H),8.04(d,1H),7.89(d,1H),7.75-7.69(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.29-7.25(m,1H),3.90(s,3H),2.40(四重峰,2H),1.11(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:458.46;实测质量:459.1[M+H]+(保留时间：1.44分钟)。
实施例177
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷甲酰胺
该化合物利用实施例176的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.94(s,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.31(d,2H),8.04(s,1H),7.88(brs,1H),7.72-7.68(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.29-7.25(m.1H),3.89(s,3H),1.85(m,1H),0.84(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:470.4;实测质量:471.1[M+H]+(保留时间：1.52分钟)。
实施例178
N-(2',4'-二氟-5-(6-(6-氟吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例131(c)的化合物(330mg,0.75mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入(6-氟吡啶-3-基)硼酸(130mg,0.9mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(120mg,0.15mmol,0.2eq.)和碳酸钠水溶液(290mg,2.7mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),9.03(s,1H),8.79(d,1H),8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.43(dt,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),7.70(s,2H),7.47-7.26(m,3H),2.07(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:459.4;实测质量:460.1[M+H]+(保留时间：1.53分钟)。
实施例179
N-(5-(6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物利用实施例148的方法用N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(0.8g,3.089mmol)和2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.63g,3.71mmol,1.2eq.)作为原料制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),9.05(s,1H),9.02(d,1H),8.67(d,2H),8.26(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.68(s,1H),7.59(t,1H),7.04-6.95(m,2H),6.64(t,1H),3.85(s,3H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:442.45;实测质量:443.1[M+H]+(保留时间：1.42分钟)。
实施例180
N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例179(e)的化合物(250mg,0.549mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(137mg,0.66mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(63mg,0.0549mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(117mg,1.1mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，90%收率(225mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),8.92(s,1H),8.71(d,1H),8.41(d,1H),8.30(s,1H),8.25(t,1H),8.04(s,1H),7.84(d,1H),7.67(s,1H),7.58(t,1H),7.03-6.93(m,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.11(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:456.47;实测质量:456.6[M+H]+(保留时间：1.07分钟)。
实施例181
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)N-(2',4'-二氟-5-((5-碘-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例1(e)的化合物(2.58g,9.85mmol)、中间体实施例14的2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(2.8g,9.85mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.57g,9.85mmol,1.0eq.)的DMF(30ml)溶液在130℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，40%收率(2.0g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.10(s,1H),9.95(s,1H),8.74(d,1H),8.66(d,1H),7.88(s,1H),7.60-7.52(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.24-7.21(m,1H),2.07(s,3H),LC-MS(ESI):计算质量:510.2;实测质量:510.9[M+H]+(保留时间：1.75分钟)。
b)N-(5-((3-氨基-5-碘吡啶-2-基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例181(a)的化合物(0.5g,0.98mmol)的THF(30ml)溶液中加入氯化铵(0.2g,3.92mmol,4eq.)的水(15ml)溶液和锌(0.25g,3.92mmol,4eq.)。将混合物在室温下搅拌3小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，64%收率(0.3g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.96(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.61(d,1H),7.50(四重峰,1H)7.43(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.28(s,1H),7.22-7.18(m,2H),5.39(s,2H),2.05(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:480.2;实测质量:481.1[M+H]+(保留时间：1.53分钟)。
c)N-(2',4'-二氟-5-(6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例181(b)的化合物(3.12g,1.5g)和甲酸(15ml)的混合物在90℃下加热1小时。然后蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，92%收率(1.4g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.38(s,1H),8.93(s,1H),8.63(s,2H),8.21(s,1H),7.89(s,1H),7.74-7.64(m,2H),7.42(t,1H),7.26(t,1H),2.11(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:490.2;实测质量:491.1[M+H]+(保留时间：1.60分钟)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例181(c)的化合物(1.6g,3.265mmol)的DMF-Et3N(1:1;60ml)溶液通过N2鼓泡脱气15分钟。随后加入Pd(PPh3)4(0.18g,0.163mmol,0.05eq.)、碘化亚铜(I)(62mg,0.326mmol,0.1eq.)和乙炔基三甲基硅烷(0.38g,3.91mmol,1.2eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，73%收率(1.1g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),9.02(s,1H),8.52(d,1H),8.33(d,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.73-7.64(m,2H),7.43(m,1H),7.26(m,1H),2.11(s,3H),0.27(s,9H);LC-MS(ESI):计算质量:460.55;实测质量:461.2[M+H]+(保留时间：1.83分钟)。
e)N-(5-(6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例181(d)的化合物(1.1g,2.4mmol)的THF溶液中在0℃下加入TBAF(1M的THF溶液;0.6ml,2.4mmol,1.0eq.)并将混合物搅拌0.5小时。将混合物通过二氧化硅垫过滤并蒸馏得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,5%甲醇的氯仿溶液)得到产物，86%收率(0.8g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),9.03(s,1H),8.56(d,1H),8.38(d,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.30-7.24(m,1H),4.39(s,1H),2.07(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:388.3;实测质量:389.2[M+H]+(保留时间：1.49分钟)。
f)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例181(e)的化合物(0.5g,1.28mmol)、中间体实施例11的4-叠氮基-1-甲基哌啶(0.21g,1.54mmol,1.2eq.)、抗坏血酸钠(0.25g,1.28mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(0.16g,0.6mmol,0.5eq.)在DMSO、DCM和水(2:5:2,9ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，74%收率(0.5g)。1HNMR(300MHz,CDCI3):δ8.94(d,1H),8.56(d,1H),8.43(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.65(s,2H),7.53-7.45(m,1H),7.05-7.49(m,1H),4.68-4.59(m,1H),3.18-3.13(m,4H),2.62(s,3H),2.44-2.39(m,4H),2.24(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:558.50;实测质量:529.2[M+H]+(保留时间：0.39分钟)。
实施例182
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
a)2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-胺
将实施例181的化合物(0.4g,0.757mmol)在0℃下加入到6NHCl水溶液(10ml)中并将混合物在70℃下搅拌3小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,10%甲醇的DCM溶液)得到产物，30%收率(0.11g)。LC-MS(ESI):计算质量:486.52;实测质量:487.3[M+H]+(保留时间：0.22分钟)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向实施例182(a)的化合物(55mg,0.113mmol)的DCM溶液中加入吡啶(17mg,0.226mmol,2.0eq.)，然后加入乙磺酰氯(17mg,0.135mmol,1.2eq.)。通过LCMS监测反应。反应完成后，蒸除溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，46%收率(30mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),9.01(s,1H),8.97(d,1H),8.84(s,1H),8.62(s,1H),7.93(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.48-7.419(m,2H),7.27(m,1H),3.45(m,1H),2.79(s,3H),2.41-2.34(m,4H),2.28-2.24(四重峰,2H),1.27-1.22(m,4H),1.03(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:578.64;实测质量:578.9[M+H]+(保留时间：0.11分钟)。
实施例183
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷甲酰胺
向环丙烷甲酸(14mg,0.169mmol,1.5eq.)的DMF(2ml)溶液中加入HATU(90mg,0.226mmol,2.0eq.)并将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入实施例182(a)的化合物(55mg,0.113mmol)和DIPEA(45mg,0.339mmol,3eq.)并将混合物搅拌12小时，用水终止反应并用DCM萃取(3×50ml)。将合并的有机层用水洗涤得到沉淀物，将其过滤。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，13%收率(12mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.68(s,1H),8.98(s,2H),8.83(s,1H),8.62(s,1H),8.33(s,1H),8.88(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.83(m,1H),3.62-3.52(m,4H),2.81(s,3H),2.30-2.26(m,4H),1.85(m,1H),0.83(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:554.59;实测质量:554.9[M+H]+(保留时间：0.183分钟)。
实施例184
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
a)5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺
向实施例152的化合物(2.1g,4.895mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10%氢氧化钠水溶液(10ml)并将混合物在100℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，89%收率(1.6g)。
b)N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
向实施例184(a)的化合物(50mg,0.129mmol)的DCM溶液中加入吡啶(20mg,0.258mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(18mg,0.155mmol,1.2eq.)。通过LCMS监测反应。反应完成后，蒸除溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，50%收率(30mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),8.76(s,1H),8.61(d,1H),8.24(d,1H),7.93(dd,1H),7.79(s,1H),7.76(d,1H),7.61-7.57(m,4H),7.37(s,1H),7.31(t,2H),3.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:465.48;实测质量:466.1[M+H]+(保留时间：1.47分钟)。
实施例185
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例152的化合物利用实施例184的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.72(s,1H),8.60(d,1H),8.24(d,1H),7.93(dd,1H),7.76(t,2H),7.61-7.54(m,3H),7.39(s,1H),7.31(t,2H),6.56(t,1H),2.40(四重峰,2H),1.26(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:479.5;实测质量:480.0[M+H]+(保留时间：1.51分钟)。
实施例186
N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
a)2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-胺
向实施例151的化合物(2.0g,4.514mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10%氢氧化钠水溶液(2.5ml)并将混合物在100℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，99%收率(1.8g)。
b)N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
向实施例186(a)的化合物(50mg,0.124mmol)的DCM溶液中加入吡啶(20mg,0.258mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(29mg,0.155mmol,2.0eq.)。通过LCMS监测反应。反应完成后，蒸除溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，42%收率(25mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.76(s,1H),8.22(s,1H),7.97(d,2H),7.66-7.57(m,5H),7.36-7.30(m,3H),3.88(s,3H),3.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:479.50;实测质量:480.2[M+H]+(保留时间：1.27分钟)。
实施例187
N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例151的化合物利用实施例186的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.80(s,1H),8.23(s,1H),7.98(d,2H),7.67(s,2H),7.61(s,1H),7.56(s,2H),7.38(s,1H),7.30(t,2H),3.88(s,3H),3.30(四重峰,2H),1.26(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:493.3;实测质量:494.1[M+H]+(保留时间：1.38分钟)。
实施例188
N-(4'-氟-2'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物利用实施例148的方法用N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(0.8g,3.089mmol)和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(0.63g,3.71mmol,1.2eq.)作为原料制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.98(d,2H),7.71-7.69(m,3H),7.47-7.44(m,2H),7.08(dd,1H),6.93(dt,1H),3.88(s,3H),3.17(s,3H),2.08(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:455.48;实测质量:456.1[M+H]+(保留时间：1.13分钟)。
实施例189
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(c)的化合物(0.8g,3.089mmol)和(2-氟-4-甲氧基-苯基)硼酸(0.63g,3.71mmol,1.2eq.)利用实施例148(a)的方法制备得到产物，97%收率(0.91g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),8.59(s,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.55(t,1H),7.05-6.93(m,2H),3.84(s,3H),2.11(s,3H)。
b)N-(5-氨基-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例189(a)的化合物(0.9g,2.96mmol)利用实施例148(b)的方法制备，以97%的收率(790mg)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.74(s,1H),7.28(t,1H),6.91-6.78(m,4H),6.34(s,1H),5.15(brs,2H),3.77(s,3H),1.98(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:274.3;实测质量:275.2[M+H]+(保留时间：0.35分钟)。
c)N-(5-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例189(b)的化合物(3g,10.95mmol)利用实施例148(c)的方法制备，以93%的收率(4.82g)得到粗产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),9.43(s,1H),8.23(d,1H),7.68-7.64(m,2H),7.53(s,1H),7.44(t,1H),7.24(d,1H),7.11(s,1H),6.98-6.88(m,2H),3.81(s,3H),2.06(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:474.3;实测质量:476.01[M+H]+(保留时间：1.85分钟)。
d)N-(5-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例189(c)的化合物(4.8g,10.13mmol)利用实施例148(d)的方法制备，以93%的收率(4.12g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),7.30(t,2H),7.11(d,1H),6.98-6.82(m,5H),6.63(dd,1H),6.52(s,1H),5.09(brs,2H),3.77(s,3H),1.98(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:444.30;实测质量:441.0[M+H]+(保留时间：1.66分钟)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例189(d)的化合物(4g,9mmol)利用实施例148(e)的方法制备，以95%的收率(3.8g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.38(s,1H),8.69(s,1H),7.99(t,2H),7.77(d,1H),7.65-7.44(m,4H),7.01-6.89(m,2H),3.81(s,3H),2.09(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:454.3.30;实测质量:456.0[M+H]+(保留时间：1.68分钟)。
f)N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例189(e)的化合物(0.8g,1.76mmol)利用实施例148(f)的方法制备，以71%的收率(0.55g)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,1H),8.24(d,1H),8.06(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.82-7.77(m,3H),7.61(t,1H),7.51(s,1H),7.04-6.94(m,2H),6.57(t,1H),3.84(s,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:441.4;实测质量:442.1[M+H]+(保留时间：1.44分钟)。
实施例190
N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例189(e)的化合物(0.25g,0.55mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.14g,0.66mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(63mg,0.055mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(0.12g,1.1mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，90%收率(0.23g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),9.08(s,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.80(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.58(t,1H),7.53(s,1H),7.04-6.94(m,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:445.4;实测质量:455.7[M+H]+(保留时间：0.75分钟)。
实施例191
N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
a)5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺
向实施例189(e)的化合物(2.5g,5.5mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2g,50mmol,9eq.)并将混合物在90℃下加热2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。然后蒸除溶剂得到化合物，92%收率(2.1g)。
b)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
向实施例191(a)的化合物(0.8g,1.94mmol)的DCM溶液中加入吡啶(0.8ml,10.12mmol)，然后加入环丙烷磺酰氯(0.326g,2.33mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌16小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,4%甲醇的DCM溶液)得到产物，80%收率(0.8g)。
c)N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例191(b)的化合物(150mg,0.295mmol)利用实施例148(f)的方法制备，以41%的收率(45mg)得到产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.94(bs,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.64-7.560(m,3H),7.51(s,1H),7.03(d,1H),6.95(dd,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),2.87(m,1H),1.02(d,4H);LC-MS(ESI);计算质量:517.57:实测质量:518.1[M+H]+(保留时间：1.39分钟)。
实施例192
环丙烷磺酸{2'-氟-4'-甲氧基-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-3-基}-酰胺
该化合物从实施例189(e)的化合物利用实施例2的方法和环丙烷磺酰氯以及实施例148(f)的方法制备。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ=10.22(s,1H),8.83(s,1H),8.17(s,2H),8.07(s,1H),7.70(s,2H),7.64-7.60(t,1H),7.56(s,2H),7.50(s,1H),7.03(d,1H),6.96(d,1H),3.85(s,3H),2.90-2.80(m,1H),1.10(t,3H),1.02(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:503.55;实测质量:503.9[M+H]+(保留时间：1.24分钟)。
实施例193
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-胺
该化合物从实施例168(e)的化合物(0.6g,1.35mmol)利用实施例186(a)的方法制备，以70%的收率(0.38g)得到产物。LC-MS(ESI):计算质量:401.41;实测质量:402.1[M+H]+(保留时间：1.198分钟)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例193(a)的化合物(85mg,0.211mmol)利用实施例186(b)的方法制备，以35%的收率(34mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),7.94(s,1H),7.79-7.69(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.42(m,2H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),7.25(m,1H),6.44(s,1H),3.89(s,3H),3.00(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:479.5;实测质量:480.1[M+H]+(保留时间：1.34分钟)。
实施例194
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)N-(2',4'-二氟-5-((2-硝基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例17(c)的化合物(0.67g,1.31mmol)的DMF(2ml)溶液中加入1,2,4-三唑(0.136g,1.95mmol,1.5eq.)、氧化亚铜(I)(0.188g,1.31mmol,1eq.)和碳酸铯(0.85g,2.62mmol,2eq.)，然后将混合物在90℃下加热12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,70%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，68%收率(0.4g)。
b)N-(5-((2-氨基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例194(a)的化合物(0.4g,0.88mmol)的乙酸(10ml)溶液中在80℃下在10分钟内缓慢地分批加入铁粉(0.12g,2.2mmol,2.5eq)(注意:高度放热反应)。加入完成后，将混合物在80℃下加热1小时并通过加入碎冰终止反应。将形成的沉淀物过滤并用冷水洗涤得到固体，将其高真空干燥得到产物，67.5%收率(0.25g)。
c)N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例194(b)的化合物(0.250g,0.595mmol)和甲酸(3ml)的混合物在80℃下加热1小时。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，29%收率(75mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),9.36(s,1H),8.81(s,1H),8.3(s,1H),8.26(s,1H),8.08(m,1H),7.88-7.87(m,3H),7.8-7.7(m,3H),7.55(s,1H),7.5-7.4(m,1H),7.32-7.24(m,1H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:430.41;实测质量:430.8[M+H]+(保留时间：1.17分钟)。
实施例195
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
a)5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺
向实施例194(c)的化合物(0.26g,0.6mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入1:1HCl溶液(3ml)并将混合物在80℃下加热1小时。将混合物用碳酸氢钠溶液中和并按照实施例2(b)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，56%收率(0.13g)。LC-MS(ESI):计算质量:388.37;实测质量:388.8[M+H]+(保留时间：0.5分钟)。
b)N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例195(a)的化合物(65mg,0.167mmol)利用实施例186(b)的方法和乙磺酰氯(32mg,0.15mmol,1.5eq.)制备，以15%的收率(12mg)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.50(brs,1H),9.15(m,1H),8.85(s,1H),8.30-8.25(m,2H),7.83-7.76(m,3H),7.60-7.48(m,4H),7.22(m,1H),3.32(q,2H),1.27-1.24(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:480.49;实测质量:480.8[M+H]+(保留时间：1.41分钟)。
实施例196
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例195(a)的化合物利用实施例195的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.30(brs,1H),9.35(m,1H),8.82(s,1H),8.29-8.25(m,2H),7.87-7.76(m,3H),7.61-7.46(m,4H),7.27(m,1H),3.18(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:466.46;实测质量:467.8[M+H]+(保留时间：0.71分钟)。
实施例197
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例195(a)的化合物利用实施例195的方法和环丙烷磺酰氯制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.40(brs,1H),9.45(m,1H),8.80(s,1H),8.35-8.25(m,2H),7.88-7.76(m,3H),7.65-7.48(m,4H),7.21(m,1H),2.96-2.9(m,1H),1.04-1.0(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:492.5;实测质量:493.1[M+H]+(保留时间：1.43分钟)。
实施例198
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)丙酰胺
向实施例195(a)的化合物(50mg,0.128mmol)的DMF(2ml)溶液中加入丙酸(14mg,0.192mmol,1.5eq.)。加入HATU(73mg,0.192mmol,1.5eq.)并将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用冷水终止反应并将沉淀物收集得到产物，26%收率(15mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.17(s,1H),8.67(s,1H),8.24-8.22(m,2H),8.17(m,1H),7.89(s,2H),7.7-7.64(m,1H),7.55(m,1H),7.17-7.11(m,2H),2.52-2.46(q,2H),1.27-1.23(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:444.44;实测质量:445.2[M+H]+(保留时间：1.35分钟)。
实施例199
N-(5-(5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例17(c)的化合物利用实施例194的方法和1,2,3-三唑制备。1HNMR,300MHz:(DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.24(m,3H),8.11-8.08(m,3H),7.98-7.9(m,1H),7.85(s,1H),7.8-7.7(m,1H),7.55(m,1H),7.5-7.42(m,1H),7.32-7.24(m,1H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:430.41;实测质量:431.1[M+H]+(保留时间：1.53分钟)。
实施例200
N-(5-(5-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
a)5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺
向实施例1(h)的化合物(20g,45.2mmol)的乙醇(250ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(5g,125mmol,2.75eq.)并将混合物在85℃下加热5小时。
将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，99%收率(18g)。
b)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例200(a)的化合物(3.0g,7.5mmol)利用实施例186(b)的方法和乙磺酰氯(4g,30.7mmol,4eq.)制备，以95%的收率(3.5g)得到产物。
c)N-(5-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
将实施例200(b)的化合物(2.5g,5.08mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(75ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.18g,6.1mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(0.28g,0.254mmol,0.05eq.)和碳酸钠水溶液(1.0g,9.48mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,80%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，30%收率(0.7g)。1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ=8.20(bs,2H),8.08(bs,1H),7.75(m,3H),7.62(s,2H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),3.31(q,2H),1.27(t,3H)LC-MS(ESI):计算质量:479.5;实测质量:480.1[M+H]+(保留时间：1.22分钟)。
d)N-(5-(5-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向实施例200(c)的化合物(50mg,0.104mmol)的DCM溶液中加入吡啶(0.5ml,6.32mmol)，然后加入环丙烷磺酰氯(22mg,0.139mmol,1.5eq.)。将反应液搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，89%收率(40mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ=10.36(s,1H),8.89(d,1H),8.61(s,1H),8.28(s,1H),7.86(d,1H),7.77-7.74(m,2H),7.60(s,2H),7.48-7.46(m,2H),7.29(t,1H),3.30(q,2H),3.20-3.18(m,1H),1.33-1.32(m,2H),1.26-1.23(m,7H)。LC-MS(ESI):计算质量:583.63;实测质量:584.1[M+H]+(保留时间：1.62分钟)。
实施例201
N-(2',4'-二氟-5-(5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例200(b)的化合物利用实施例200(c)的方法制备。H-NMR(300MHz,CD3OD)δ=9.10(bs,4H),8.14-8.10(m,1H),7.97-7.82(m,1H),7.80(d,1H),7.60-7.52(m,3H),7.46(s,1H),7.06-7.04(m,2H),3.25(m,2H),1.28(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:419.51;实测质量:492.1[M+H]+(保留时间：1.43分钟)。
实施例202
N-(2',4'-二氟-5-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例200(b)的化合物利用实施例200(c)的方法制备。H-NMR(300MHz,CD3OD)δ=8.95(s,1H),8.84(d,2H),8.44(d,3H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.64-7.56(m,1H),7.51(d,2H),7.11-7.04(dt,1H),3.21(q,2H),1.33(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:490.52;实测质量:490.9[M+H]+(保留时间：0.37分钟)。
实施例203
N-(5-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例200(a)的化合物(15g,37.5mmol)利用实施例186(b)的方法和环丙烷磺酰氯(10ml,56.25mmol,1.5eq.)制备，然后进行实施例200(c)的方法得到产物，40%收率(36mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ=10.33(s,1H),8.88(s,1H),8.20(s,2H),8.09(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.73(s,2H),7.63(d,2H),7.53(d,1H),7.52-7.49(m,1H),7.32-7.31(m,1H),1.05(d,5H)ppm.LC-MS(ESI):计算质量:491.51;实测质量:492.4[M+H]+(保留时间：1.34分钟)。
实施例204
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例167的化合物利用实施例2的方法和环丙烷磺酰氯制备。H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ=8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.65(d,2H),7.55-7.52(m,3H),7.45(m,2H),7.32-7.22(m,1H),4.52(m,1H),2.82(m,1H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.01-0.99(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:533.59;实测质量:534.1[M+H]+(保留时间：1.59分钟)。
实施例205
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
a)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
向实施例200(a)的化合物(250mg,0.625mmol)的DCM溶液中加入TEA(0.5ml,3.46mmol,5.5eq.)，然后加入2-甲氧基乙酰氯(81mg,0.75mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌2小时，终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,20%乙酸乙酯的己烷溶液,68%收率(200mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
该化合物从实施例205(a)的化合物(100mg,0.212mmol)利用实施例200(c)的方法和1-异丙基-4-(4,4,5,5-四-甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(70mg,0.297mmol,1.4eq.)制备，以57%的收率(60mg)得到标题产物。1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ=8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.65(d,2H),7.55-7.52(m,3H),7.45(m,2H),7.32-7.22(m,1H),4.52(m,1H),2.82(m,1H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.01-0.99(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:501.53;实测质量:502.1[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
实施例206
N-(5-(5-(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
向实施例203的化合物(50mg,0.101mmol)的DCM(1ml)溶液中加入TEA(0.1ml,0.69mmol,6.9eq.)，然后加入乙酰氯(12mg,0.142mmol,1.4eq.)。将混合物搅拌2小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，74%收率(40mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ=8.93(bs,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),8.24(s,1H),7.83(d,1H),7.76-7.70(m,2H),7.58(bs,2H),7.50-7.40(m,2H),7.30-7.20(m,1H),3.15(s,3H),2.90-2.80(m,1H),2.67(s,3H),1.01(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:533.55;实测质量:534.1[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
实施例207
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
向实施例203的化合物(50mg,0.101mmol)的DCM溶液中加入吡啶(16mg,0.202mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(14mg,0.122mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，60%收率(40mg)。H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ=10.32(s,1H),8.95(s,1H),8.90(s,1H),8.62(s,1H),8.29(s,1H),7.88(d,1H),7.76(dd,2H),7.63(d,2H),7.52(s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.30-7.29(dt,1H),3.61(s,3H),2.90-2.86(m,1H),1.04-1.02(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:569.6;实测质量:569.9[M+H]+(保留时间：0.64分钟)。
实施例208
N-(5-(5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
a)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
向实施例200(a)的化合物(3.0g,7.5mmol)的DCM溶液中加入吡啶(5ml,63.2mmol,8.4eq.)，然后加入甲磺酰氯(1.3g,11.25mmol,1.5eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，95%收率(3.5g)。
b)N-(5-(5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例208(a)的化合物(100mg,0.209mmol)利用实施例200(c)的方法和1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(82mg,0.313mmol,1.5eq.)制备，以33%的收率(30mg)得到标题产物。H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ=10.28(s,1H),8.63(s,1H),8.28(s,1H),8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.80-7.70(m,1H),7.70-7.60(m,2H),7.54(d,2H),7.50-7.40(m,2H),7.30-7.20(dt,1H),4.72-4.65(m,1H),3.94(s,1H),3.16(s,3H),2.15-2.05(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.70-1.60(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:533.59;实测质量:534.3[M+H]+(保留时间：1.12分钟)。
实施例209
N-(2',6'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷甲酰胺
a)N-(5-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将N-(5-氨基-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(1.4g,6.1mmol)、5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.6g,6.1mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.53g,9.0mmol,1.5eq.)的DMF(8ml)溶液在110℃下加热4小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)制备得到标题产物，28%收率(0.8g)。
b)N-(5-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例209(a)的化合物(0.8g,1.73mmol)的THF(25ml)和甲醇(5ml)溶液中加入氯化铵(0.37g,6.92mmol,4eq.)的水(5ml)溶液和锌(0.45g,6.92mmol,4eq)。将混合物在室温下搅拌1小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，80%收率(0.6g)。
c)N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例209(b)的化合物(0.6g,1.38mmol)和甲酸(3ml)的混合物在80℃下加热1小时。然后蒸出甲醇并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将粗产物用己烷洗涤得到标题产物，98%收率(0.5g)。
d)N-(2',6'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例209(c)的化合物(1.3g,2.94mmol)利用实施例200(c)的方法和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.91g,4.41mmol,1.5eq.)制备，以61%的收率(0.8g)得到标题产物。
e)2',6'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-胺
向实施例209(d)的化合物(0.8g,1.8mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.2g,5.4mmol,3eq.)并将混合物在80℃下加热12小时。
将混合物用水终止反应，有固体沉淀析出。将其用碱性氧化铝柱色谱纯化，利用2%甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂得到产物，20%收率(0.15g)。
f)N-(2',6'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷甲酰胺
向实施例209(e)的化合物(15mg,0.37mmol)的DMF(2ml)溶液中加入环丙烷甲酸(40mg,0.55mmol)。加入HATU(200mg,0.55mmol)并在室温下搅拌4小时。将混合物用冷水终止反应并将沉淀物收集并通过制备型HPLC纯化得到标题产物，10%收率(17mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.7(s,1H),8.89(s,1H),8.73-8.72(d,1H),8.42(d,1H),8.35-8.34(t,1H),8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.57-7.51(m1H),7.31-7.27(t,2H),3.89(s,3H),1.86-1.83(m,1H),0.85-0.84(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:470.47;实测质量:471.2[M+H]+(保留时间：1.43分钟)。
实施例210
3-(2',4'-二氟-5-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
a)3-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
向实施例200(a)的化合物(4.0g,10.0mmol)的DCM(50ml)溶液中加入吡啶(5ml,63.29mmol,6.3eq.)，然后加入二甲基氨磺酰氯(2.0g,14.0mmol,1.4eq.)。将混合物搅拌16小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,2%甲醇的DCM溶液)得到所需的标题产物，81%收率(4.1g)。
b)3-(2',4'-二氟-5-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
该化合物从实施例210(a)的化合物(200mg,0.394mmol)利用实施例200(c)的方法和1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(121mg,0.383mmol,1.3eq.)制备，以23%的收率(50mg)得到标题产物。H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ=10.45(s,1H),8.95(s,1H),8.35(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.78-7.68(m,3H),7.57(s,2H),7.47(m,2H),7.34-7.24(dt,1H),2.80(s,6H),1.47(d,6H);LC-MS(ESI);计算质量:536.6:实测质量:537.1[M+H]+(保留时间：1.57分钟)。
实施例211
3-(5-(5-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
该化合物从实施例210(a)的化合物利用实施例200(c)的方法和2-(苄基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),8.81(s,1H),8.22(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.75-7.56(m,5H),7.48-7.43(m,2H),7.27(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.44(m,1H),1.3(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:611.66;实测质量:612.1[M+H]+(保留时间：1.87分钟)。
实施例212
3-(2',4'-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N,N’-二甲基硫酸二酰胺
向实施例211的化合物(250mg,0.391mmol)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入TFA(0.2ml)并在70℃下加热2小时。将反应物质完全浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化制备得到标题产物，70%收率(80mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ=8.96(s,1H),8.02(s,1H),7.80(dd,1H),7.82(d,1H),7.80-7.70(m,2H),7.70-7.62(d,1H),7.57(s,2H),7.51-7.44(m,2H),7.29(dt,1H),6.47(d,1H),2.80(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:521.54;实测质量:522.2[M+H]+(保留时间：0.87分钟)。
实施例213
N-(5-(6-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)N-(5-(6-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺(2.1g,4.74mmol)利用实施例200(c)的方法制备，以95%的收率(1.9g)得到所需的标题产物。
b)N-(5-(6-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例213(a)的化合物(50mg,0.125mmol)利用实施例200(d)的方法制备，以33%的收率(20mg)得到产物。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.80(dd,2H),8.73(s,1H),8.44(d,1H),8.40(s,1H),8.27(t,1H),7.81(d,1H),7.76(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.14-7.09(m,2H),3.03-2.99(m,1H),2.20(s,3H),1.47-1.44(m,2H),1.25-1.23(m,2H)ppm:计算质量:534.54;实测质量:534.8[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
实施例214
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例213(a)的化合物利用实施例200(d)的方法制备。H-NMR(400MHz,DMSO-D6+D2O)δ=9.01(s,1H),8.99(s,1H),8.92(d,1H),8.69-8.68(m,2H),8.31(t,1H),7.90(m,1H),7.73(m,2H),7.46(dt,1H),7.29(dt,1H),3.63(s,3H),2.14(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:508.5;实测质量:508.7[M+H]+(保留时间：1.46分钟)。
实施例215
N-(5-(6-(1-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例213(a)的化合物利用实施例200(d)的方法制备。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ=10.41(s,1H),9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.92(d,1H),8.69(s,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.71(m,2H),7.47(dt,1H),7.28(dt,1H),3.77(q,2H),1.16(t,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:522.53;实测质量:523.2[M+H]+(保留时间：1.56分钟)。
实施例216
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
a)N-(2',4’-二氟-5-((6-溴)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
向N-(2',4’-二氟-5-((6-溴)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)胺(3.0g,7.48mmol)的DCM(10ml)溶液中加入吡啶(3ml,37.9mmol,2eq.)，然后加入二甲基氨磺酰氯(1.6g,11.22mmol,1.5eq.)。将混合物搅拌16小时，终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到标题产物，55%收率(2.1g)。
b)N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
该化合物从实施例216(a)的化合物(150mg,0.295mmol)利用实施例200(c)的方法和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备，以41%的收率(45mg)得到标题产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ=8.95(s,1H),8.72(s,1H),7.41(d,1H),8.32(s,1H),8.05(s,1H),7.98(m,1H),7.72(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.32-7.24(m,2H),3.90(s,3H),2.81(s,6H);LC-MS(ESI);计算质量:509.53:实测质量:510.1[M+H]+(保留时间：1.49分钟)。
实施例217
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
该化合物从实施例216(a)的化合物利用实施例200(c)的方法和1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备。1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ=10.40(s,1H),8.94(s,1H),8.75(d,1H),8.40(m,2H),8.06(s,1H),7.99(t,1H),7.76-7.68(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.32-7.24(dt,1H),4.60-4.50(m,1H),2.81(s,6H),1.48(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:537.58;实测质量:538.1[M+H]+(保留时间：1.62分钟)。
实施例218
N-(2',4’-二氟-5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
a)N-(2',4’-二氟-5-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
将实施例216(a)的化合物(300mg,0.59mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2-(苄基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(220mg,0.708mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(34mg,0.0295mmol,0.05eq.)和碳酸钠水溶液(125mg,1.179mmol,2.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化制备得到标题产物，69%收率(250mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),9.03(s,1H),8.78(s,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.25-8.2(m,1H),7.98(s,1H),7.74(m,2H),7.7-7.5(m,2H),7.5-7.25(m,1H),7.08-7.0(d,1H),5.43(s,2H),2.81(s,6H);LC-MS(ESI);计算质量:614.2:实测质量:613.2[M-H]+(保留时间：1.4分钟)。
b)N-(2',4’-二氟-5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
向实施例218(a)的化合物(240mg,0.391mmol)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入(0.8ml)并在70℃下加热2小时。将反应物质完全浓缩并将粗产物通过制备型HPLC纯化制备得到标题产物，50%收率(80mg)。H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ=10.40(s,1H),8.99(s,1H),8.67(d,1H),8.42(d,1H),8.00-7.95(m,2H),7.88(s,1H),7.73(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.32-7.26(dt,1H),6.48(d,1H),2.81(s,6H);LC-MS(ESI);计算质量:522.53:实测质量:523.1[M+H]+(保留时间：1.39分钟)。
实施例219
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物(0.2g,0.452mmol)利用实施例200(c)的方法和2-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇制备，以55.79%的收率(0.13g)得到标题产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.96(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,2H),7.82(s,1H),7.71(m,3H),7.54-7.41(m,2H),7.29-7.25(m,1H),4.24-4.18(t,2H),2.155(s,3H),1.98-1.92(s,2H),计算质量:515.55;实测质量:516.3[M+H]+(保留时间：1.2分钟)。
实施例220
N-(4'-氟-5-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(0.07g,0.164mmol)利用实施例200(c)的方法和2-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇(0.092g,0.329mmol,2.0eq.)制备，以22.2%的收率(0.018g)得到标题产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.68(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,2H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.69(m,2H),7.65(m,1H),7.61(m,2H),7.36(t,2H),4.48(s,1H);4.26(m,2H);2.12(s,3H);1.91(m,2H);1.15(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:497.56实测质量:497.9[M+H]+(保留时间：0.9分钟)。
实施例221
N-(2',4’-二氟-5-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例200(c)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.85(s,1H),8.70(s,1H),8.541-8.53(d,1H),8.14-8.11(d,2H),7.88-7.84(m,2H),7.79-7.69(m,3H),7.56(s,1H),7.48-7.46(t,1H),2.155(s,3H),2.12(s,3H),计算质量:458.43;实测质量:459.2[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
实施例222
N-(2',4’-二氟-5-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例220的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H)8.80(s,1H),8.40(s,1H),8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.97-7.91(d,1H),7.90-7.76(m,3H),7.56(d,1H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),2.25(s,3H),2.10(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:443.45;实测质量:444.2[M+H]+(保留时间：0.69分钟)。
实施例223
3-((2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯
向实施例2(a)的化合物(80mg,0.1995mmol)的DCM溶液中加入TEA(40mg,0.399mmol,2.0eq.)，然后加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(32.9mg,0.219mmol,1.1eq)。将混合物搅拌2小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到纯产物，20%收率(20mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.7(s,1H),8.77(s,1H),8.23(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.59(s,1H),7.49(t,1H),7.3(t,1H),3.90(s,3H),3.82(q,2H),1.4(t,3H),3.45(s,2H);LC-MS(ESI):计算质量:515.51;实测质量:516.4[M+H]+(保留时间：0.96分钟)。
实施例224
3-((2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基)-3-氧代丙酸
向实施例223(20mg,0.0388mmol)的THF(10ml)溶液中加入氢氧化锂水溶液(4mg,0.0776mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到纯产物，90%收率(25mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.7(s,1H),8.77(s,1H),8.23(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.59(s,1H),7.49(t,1H),7.3(t,1H),3.90(s,3H),3.45(s,2H);LC-MS(ESI):计算质量:487.15;实测质量:488.0[M+H]+(保留时间：0.638分钟)。
实施例225
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺
向实施例2(a)的化合物(100mg,0.249mmol)的DMF溶液中加入2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸(47mg,0.374,mmol,1.5eq.)，然后加入HATU(189mg,0.498mmol,2.0eq)和DIPEA(96.5mg,0.74mmol,3.0eq)。将混合物搅拌16小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，71.4%收率(90mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.9(s,1H),8.66(s,1H),8.59(s,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),8.00(d,1H),7.93(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.7(d,1H),7.61-7.59(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.3(m,1H)4.12(s,1H),3.87(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:510.17;实测质量:511.2[M+H]+(保留时间：0.386分钟)。
实施例226
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙酰胺
a)2-氰基-N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例2(a)的化合物(100mg,0.249mmol)的DMF溶液中加入氰基乙酸(25.6mg,0.299mmol,1.2eq)，然后加入HATU(184mg,0.485mmol,2.0eq)和DIPEA(0.15ml,0.74mmol,3.0eq)。将混合物搅拌16小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化得到产物，19%收率(80mg)。LC-MS(ESI):计算质量:468;实测质量:469.3[M+H]+(保留时间：0.88分钟)。
b)N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙酰胺
向实施例226(a)(80mg,0.170mmol)的DMF溶液中加入叠氮化钠(11mg,0.170mmol,1.eq)，然后加入氯化铵(10mg,0.188mmol,1.1eq)。将混合物在80℃下搅拌16小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，6.8%收率(6mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.51(s,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.73-7.60(m,3H),7.53(s,1H),7.16-7.10(m,2H),4.12(s,2H),3.96(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:511.17;实测质量:512.1[M+H]+(保留时间：0.874分钟)。
实施例227
(3S,5R)-N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向实施例2(a)的化合物(80mg,0.2mmol)的DCM溶液中在0℃下加入20%光气的甲苯溶液(0.2ml,0.4mmol,2eq.)。将混合物搅拌1小时并通过用氮气净化除去过量光气，然后加入2,6-二甲基哌嗪(34mg,0.3mmol,1.5eq.)。将混合物搅拌过夜，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到纯产物，7%收率(7mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.48(s,1H),8.0(s,1H),7.9(s,1H),7.86-7.85(m,2H),7.72-7.65(d,1H),7.65-7.59(m,4H),7.43(s,1H),7.11(m,1H),4.2(d,2H),3.1-3.0(br,2H),2.7-2.6(t,1H),1.23-1.17(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:541.59;实测质量:542.2[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
实施例228
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例227的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.48(s,1H),8.0(s,1H),7.9(s,1H),7.86-7.85(m,2H),7.72-7.65(d,1H),7.65-7.59(m,4H),7.43(s,1H),7.11-7.09(m,2H),3.94(s,3H),3.63-3.60(m,4H),2.55-2.53(m,4H),2.36(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:527.57;实测质量:528.1[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
实施例229
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例226的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.4(brs,1H),8.14(m,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.83(m,1H),7.72-7.70(d,1H),7.66-7.59(m,2H),7.55(s,1H),7.15-7.11(m,2H),3.94(s,3H),3.37(s,2H),2.269(m,2H),1.27(s,3H),1.25(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:555.62;实测质量:556.2[M+H]+(保留时间：0.75分钟)。
实施例230
1-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向实施例2(a)的化合物(20mg,0.049mmol)的DCM溶液中加入糠基异氰酸酯(7mg,0.059mmol,1.2eq.)，然后加入DIPEA(0.01ml,0.0747mmol,1.5eq.)。将混合物搅拌过夜，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，92%收率(24mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.95(brs,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.97-7.96(m,2H),7.75-7.59(m,5H),7.40(m,2H),7.26(m,1H),6.82(t,1H),6.4(m,1H),6.27(m,1H),4.32-4.31(d,2H),3.88(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:524.52;实测质量:525.1[M+H]+(保留时间：0.75分钟)。
实施例231
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
a)4-(2-((2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例2(a)的化合物(100mg,0.249mmol)的DMF溶液中加入2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙酸(121mg,0.498mmol,2eq.)，然后加入HATU(190mg,0.498mmol,2eq.)和DIPEA(0.17ml,0.996mmol,4eq.)。将混合物搅拌16小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，25%收率(25mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
向实施例231(a)(23mg,0.038mmol)的DCM(1ml)溶液中在0℃下加入TFA(1ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂得到粗残余物，将其用二乙醚重结晶得到产物，70%收率(18mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),8.75(s,1H),8.62(brs,2H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.9(s,1H),7.75-7.7(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.48-7.44(t,1H),7.3-7.26(t,1H);LC-MS(ESI):计算质量:527.22;实测质量:528.1[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
实施例232
(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸甲酯
向实施例2(a)的化合物(60mg,0.15mmol)的氯仿(5ml)溶液中在0℃下加入氯甲酸甲酯(14mg,0.15mmol,1eq.)和吡啶(0.024ml,0.3mmol,2eq.)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水终止反应并用氯仿萃取(3×50ml)。将合并的有机层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到标题化合物，37%收率(25mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.63(s,1H),8.20(s,1H),7.98-7.92(m,3H),7.70-7.67(m,3H),7.60(m,1H),7.46(m,2H),7.27(m,1H),3.87(m,3H),3.72(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:459.15;实测质量:460.2[M+H]+(保留时间：0.94分钟)。
实施例233
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物(100mg,0.249mmol)利用实施例225的方法和2-(吗啉-4-基)乙酸(54mg,0.373,mmol,1.5eq.)制备，以19%的收率(25mg)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.91(s,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.66-7.64(m,2H),7.46-7.40(m,1H),7.29-7.25(m,1H);4.25(s,2H),3.9(s,3H),3.87-3.15(m,8H);LC-MS(ESI):计算质量:528.55实测质量:529.3[M+H]+(保留时间：0.38分钟)。
实施例234
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例225的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.67-7.63(m,2H),7.42-7.37(t,1H),7.27-7.23(t,1H),4.12(s,2H),3.86(s,3H),3.50-3.35(m,2H),3.05-2.99(t,2H),1.79-1.68(m,5H),1.40(s,1H);LC-MS(ESI):计算质量:526.58;实测质量:527.1[M+H]+(保留时间：0.36分钟)。
实施例235
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例225的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H),10.31(s,1H),8.80(s,1H),8.22.(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.70(d,1H),7.63-7.61(m,2H),7.49-7.47(t,1H),7.31-7.29(t,1H),4.34-4.32(d,2H),3.88(s,3H),3.16(m,1H),2.03-1.91(m,4H);计算质量:512.55;实测质量:513.5[M+H]+(保留时间：0.28分钟)。
实施例236
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',3'-二氢-[1,1'-联苯]-3-基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例227的方法制备。NMR(400MHz,DMSO-D6):δ9.53(brs,1H),9.22(s,1H),8.75(s,1H),8.22(s,1H),7.98(t,2H),7.77-7.72(m,3H),7.63(dd,1H),7.49-7.44(m,2H),7.283(dt,1H),4.35(d,2H),3.89(s,3H),3.57(d,3H),3.24-3.18(m,3H),3.07-3.02(m,2H),1.26(t,3H):LC-MS(ESI):计算质量:543.6;实测质量:543.2M+H]+(保留时间：0.224分钟)。
实施例237
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例132(a)的化合物(100mg,0.248mmol)利用实施例225的方法和2-(吡咯烷-1-基)乙酸(35mg,0.273mmol,1.1eq)制备，以7.08%的收率(9mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(s,1H),8.6(s,1H),8.29(s,2H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.14-7.08(m,2H),4.29(s,2H),3.95(s,3H),3.80(s,2H),3.29(t,2H),2.14(t,4H);LC-MS(ESI):计算质量:513.21;实测质量:514.4[M+H]+(保留时间：0.27分钟)。
实施例238
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
该化合物从实施例132(a)的化合物利用实施例225的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.1(s,1H),8.99(s,1H),8.70(s,1H),8.42(d,2H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.47(t,1H),7.30(t,1H),4.27(s,2H),3.90(s,3H),3.82(t,4H),2.50(t,4H);LC-MS(ESI):计算质量:529.20;实测质量:530.4[M+H]+(保留时间：0.23分钟)。
实施例239
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例132(a)的化合物利用实施例225的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.0(s,1H),9.73(s,1H),8.99(s,1H),8.70(d,1H),8.43(t,2H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.30(t,1H),4.20(s,2H),3.90(s,3H),3.37(t,4H),1.80-1.69(m,6H);LC-MS(ESI):计算质量:527.57;实测质量:528.6[M+H]+(保留时间：0.32分钟)。
实施例240
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)哌啶-4-甲酰胺
a)4-((2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
该化合物从实施例132(a)的化合物(100mg,0.248mmol)利用实施例225的方法和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(56mg,0.248mmol,2eq)制备，以26.3%的收率(40mg)得到产物。LC-MS(ESI):计算质量:513.21;实测质量:514.4[M+H]+(保留时间：0.68分钟)。
b)N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)哌啶-4-甲酰胺
向实施例240(a)的化合物(30mg,0.0489mmol)的DCM溶液中加入TFA(1ml)并在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩得到产物，98%收率(25mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),8.94(s,1H),8.72-8.66(m,2H),8.40-8.35(m,3H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.90-7.89(d,1H),7.73-7.67(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),3.88(s,3H),3.37-3.34(d,2H),2.99-2.90(m,2H),2.73-2.68(m,1H),2.01-1.98(d,2H),1.85-1.77(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:513.21;实测质量:514.4[M+H]+(保留时间：0.68分钟)。
实施例241
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例132(a)利用实施例225的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.9(s,1H),9.0(s,1H),8.73(s,1H),8.6(s,1H),8.3(s,1H),8.4(d,1H),8.03(d,1H),7.87(s,1H),7.75(m,1H),7.48(m,1H),7.29(m,1H),5.23(s,1H),3.95(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:511.49;实测质量:512.1[M+H]+(保留时间：1.01分钟)。
实施例242
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
向实施例132(a)的化合物(100mg,0.248mmol)的DCM溶液中加入20%光气(73.4mg,0.748mmol,3eq)，然后加入1-乙基哌嗪(28.3mg,0.248mmol,1eq.)。将混合物搅拌16小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，5.9%收率(8mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,2H),8.90(1,1H),8.70-8.69(d,1H),8.40-8.39(d,1H),8.29(s,1H),8.18(t,1H),8.03(s,1H),7.74-7.63(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.28-7.22(m1H),4.32-4.29(d,2H),3.88(s,3H),3.34(m,2H),2.80(t,2H),1.24(s,3H),1.22(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:542.24;实测质量:543.3[M+H]+(保留时间：0.67分钟)。
实施例243
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)丙烯酰胺
向实施例132(a)的化合物(60mg,0.1492mmol)的DCM溶液中加入TEA(30mg,0.298mmol,2.0eq)，然后加入丙烯酰氯(16.1mg,0.179mmol,1.2eq)。将混合物搅拌4小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，41%收率(28mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.7(s,1H),8.97(s,1H),8.754(d,1H),8.44(t,1H),8.33(s,1H),8.069(d,2H),7.79-7.75(m,2H),7.48(t,1H),7.30(t,1H),6.55-6.51(m,1H),6.32(d,1H),5.84(d,1H),3.92(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:456.15;实测质量:457.1[M+H]+(保留时间：1.456分钟)。
实施例244
N-环丙基-N'-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-硫酸二酰胺
向实施例132(a)的化合物(60mg,0.149mmol)的吡啶溶液中加入N-环丙基-2-氧代唑烷-3-磺酰胺(49mg,0.238mmol,1.6eq)。将混合物在50℃下搅拌16小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，19.4%收率(15mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.89(s,1H),8.71(s,1H),8.32(s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.77(t,1H),7.71(d,1H),7.71-7.63(m,1H),7.47(t,1H),7.15-7.09(m,2H),3.98(s,3H),2.48-2.44(m,1H),0.65-0.55(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:521.14;实测质量:522.1[M+H]+(保留时间：1.480分钟)。
实施例245
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-N'-(呋喃-2-基甲基)硫酸二酰胺
向实施例132(a)的化合物(100mg,0.248mmol)的吡啶溶液中加入N-(呋喃-2-基甲基)-2-氧代唑烷-3-磺酰胺(97mg,0.398mmol,1.6eq)。将混合物在50℃下搅拌16小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，18%收率(25mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.24(s,1H),8.89(s,1H),8.70(d,1H),8.40(d,1H),8.31-8.28(m,2H),8.03(d,1H),7.71-7.64(m,3H),7.46-7.43(m,2H),7.32(d,1H),7.29-7.24(m,1H),6.28-6.27(m,1H),6.23(d1H),4.10-4.09(d,2H),3.88(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:561.14;实测质量:562.1[M+H]+(保留时间：1.513分钟)。
实施例246
N-(5-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)(4-(3-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
该化合物从实施例131(c)的化合物利用实施例131(d)的方法制备。
b)N-(5-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例246(a)的化合物(0.2g,0.359mmol)的DCM(5ml)溶液中在0℃下加入(1.2ml)TFA。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，用碳酸氢钠终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，17.7%收率(0.29g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),9.09(s,1H),8.87(d,1H),8.70-8.69(d,2H),8.34(s,1H),8.10-8.08(d,1H),8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.71(m,2H),7.52(m,1H),7.41-7.39(d,1H),7.31(m,2H),2.12(s,3H);计算质量:456.48;实测质量:457.3[M+H]+(保留时间：0.19分钟)。
实施例247
N-(2',4'-二氟-5-(6-(噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例131(c)的化合物(100mg,0.225mmol)的THF(6ml)溶液利用实施例200(c)的方法和噻唑-2-基溴化锌(II)(155mg,0.677mmol,3.0eq.)制备，以25%的收率(25mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-D6):δ10.42(s,1H),9.08(d,2H),8.72(d,1H),8.30(s,1H),8.01(d,1H),7.93(s,1H),7.90(d,1H),7.75-7.72(m,2H),7.46(t,1H),7.28(t,1H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:447.46;实测质量:448.0[M+H]+
实施例248
N-(5-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例131(c)的化合物利用实施例246的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),9.02(s,1H),8.76(d,1H),8.55(d,1H),8.44-8.34(m,3H),8.04(brs,2H),7.84(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.10-7.07(m,1H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:456.15;实测质量:457.2[M+H]+(保留时间：0.20分钟)。
实施例249
N-(5-(5-(4-氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例131(c)的化合物利用实施例246的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.98(s,1H),8.68(s,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.12(s,1H),6.95-6.90(m,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:455.16;实测质量:456.3[M+H]+(保留时间：0.78分钟)。
实施例250
N-(5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例246的方法制备，以97.6%的收率(0.40g)得到产物。1HNMR(400MHzCD3OD):8.68(s,1H),8.21-8.20(d,2H),7.91-7.88.(t,2H),7.84-7.81(dd,1H),7.70-7.68(d,1H),7.66-7.64(m,1H),7.54(d,1H),7.34-7.30(m,2H),7.15-7.10(m,2H),3.33(s,1H),2.19(s,3H);计算质量:455.46;实测质量:456.3[M+H]+(保留时间：0.29分钟)。
实施例251
N-(2',4'-二氟-5-(5-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物(200mg,0.452mmol)的THF(6ml)溶液利用实施例200(c)的方法和噻唑-2-基溴化锌(II)(310mg,1.35mmol,3.0eq)制备，以25%的收率(50mg)得到产物。
实施例252
N-(5-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例1(i)的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.25(d,1H),8.08(s,2H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.59-7.51(m,3H),7.42(s,1H),7.05-6.99(m,4H),2.1(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:455.16;实测质量:456.1[M+H]+(保留时间：0.21分钟)。
实施例253
N-(5-(5-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)(4-(1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例1(i)所述的方法制备。
b)N-(5-(5-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例253(a)的化合物(15mg,0.02mmol)的DCM溶液中加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌16小时并浓缩得到产物，50.4%收率(6mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),8.11-8.10(d,1H),7.86(s,1H),7.73-7.60(m,4H),7.53-7.49(m,2H),7.16-7.09(m,2H),3.76(s,3H),2.20(s,3H),1.97(s,2H)。LC-MS(ESI):计算质量:458.46;实测质量:459.0[M+H]+(保留时间：0.43分钟)。
实施例254
N-(5-(5-(2-氨基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向N-(5-(5-(2-溴乙酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(100mg,0.20mmol)的乙醇溶液中加入硫脲(20mg,0.30mmol,1.5eq)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，14.7%收率(14mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.73(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.62-7.50(m,2H),7.45(d,1H),7.10-6.99(m,3H),2.10(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:461.4;实测质量:462.1[M+H]+(保留时间：0.80分钟)。
实施例255
N-(5-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例246的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.84(s,1H),8.70(s,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.72-7.61(m,3H),7.53(d,1H),7.13-7.01(m,2H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:456.4;实测质量:457.1[M+H]+(保留时间：0.56分钟)。
实施例256
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
该化合物从实施例29(a)的化合物(50mg,0.128mmol)利用实施例225的方法利用1-甲基哌啶甲酸(22mg,0.154mmol,1.2eq.)制备，以30%的收率(20mg)得到产物。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.59(s,1H),8.27(d,1H),8.15-8.14(t,1H),8.11(m,1H),7.82-7.75(m,4H),7.66-7.56(m,1H),7.56(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.56(t,1H),3.53-3.47(m,2H),3.0(m,2H),2.82(s,3H),2.7(m,1H),2.14-2.0(m,4H)。LC-MS(ESI):计算质量:512.55;实测质量:513.1[M+H]+(保留时间：1.245分钟)。
实施例257
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例29(a)的化合物利用实施例225的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.12(s,1H),8.73(s,1H),8.58(d,1H),8.22(d,1H),8.13(t,1H),7.95-7.9(m,2H),7.82-7.71(m,3H),7.55(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.28-7.23(dt,1H),6.55-6.54(m,1H),3.45(s,2H),3.17(s,3H),2.48-2.32(m,8H);LC-MS(ESI):计算质量:527.57;实测质量:528.2[M+H]+(保留时间：0.36分钟)。
实施例258
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例29(a)的化合物利用实施例225的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.2(s,1H),8.75(s,1H),8.57(s,1H),8.22(d,1H),8.07(t,1H),8.0(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.8-7.73(m,3H),7.59(s,1H),7.47-7.41(dt,1H),7.28-7.23(dt,1H),6.54(m,1H),5.24(s,2H)。LC-MS(ESI):计算质量:496.47;实测质量:497.0[M+H]+(保留时间：0.17分钟)。
实施例259
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例29(a)的化合物利用实施例225的方法和2-(哌啶-1-基)乙酸(41mg,0.290mmol,1.5eq.)制备，以10.1%的收率(10mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.11(s,1H),8.75(s,1H),8.60(d,1H),8.24-8.21(d,1H),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.94-7.92(dd,1H),7.84-7.82(d,1H),7.79-7.77(m,2H),7.56(s,1H),7.49-7.43(t,1H),6.57-6.56(t,1H),3.14(s,2H);2.67(s,1H);2.33(s,1H);1.90(s,1H);1.60-1.59(t,5H);1.40(s,2H)LC-MS(ESI):计算质量:512.55;实测质量:513.2[M+H]+(保留时间：0.3分钟)。
实施例260
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例29(a)的化合物利用实施例225的方法制备。1HNMR(600MHz,CD3OD):δ8.62(s,1H),8.29-8.28(d,1H),8.17-8.16(t,1H),8.12(s,1H),7.85-7.83(dd,3H),7.77-7.76(d,1H),7.68-7.67(m,1H),7.59(s,1H),7.15-7.12(m,2H),6.58-6.57(t,1H),3.73(s,2H);3.02(t,4H);2.00-1.94(m,7H);LC-MS(ESI):计算质量:498.53,实测质量:499.6[M+H]+(保留时间：0.6分钟)。
实施例261
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-乙基哌啶-3-甲酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例225的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.6(d,1H),9.50(s,1H),8.79(d,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),8.00-7.96(d,2H),7.80-7.70(m,3H),7.64-7.59(m,1H),7.46(m,1H),7.28(m,1H),3.81(s,3H),3.60-3.56(d,3H),3.43-3.37(m,1H),3.14-3.04(d,2H),3.0-2.89(t,2H),2.13(d,1H),2.00-1.95(d,1H),1.73-1.69(d,1H),1.55(d,1H);LC-MS(ESI):计算质量:540.6;实测质量:541.2[M+H]+(保留时间：0.22分钟)。
实施例262
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例255的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.6(d,1H),9.50(s,1H),8.79(d,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),8.00-7.96(d,2H),7.80-7.70(m,3H),7.64-7.59(m,1H),7.46(m,1H),7.28(m,1H),3.81(s,3H),3.60-3.56(d,3H),3.43-3.37(m,1H),3.14-3.04(d,2H),3.0-2.89(t,2H),2.13(d,1H),2.00-1.95(d,1H),1.73-1.69(d,1H),1.55(d,1H);LC-MS(ESI):计算质量:526.58;实测质量:527.2[M+H]+(保留时间：0.15分钟)。
实施例263
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例17(e)的化合物(250mg,0.644mmol)、4-叠氮基四氢-2H-吡喃(90mg,0.77mmol,1.2eq.)、碘化铜(12mg,0.06mmol,0.1eq.)在DMF中的混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物用水终止反应，将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，45%收率(150mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.4(s,1H)8.77(s,1H),8.69(s,1H),8.25(s,1H),8.06(d,1H),7.94-7.90(m,1H),7.83-7.76(m,3H),7.53(s,1H),7.40-7.52(m,1H),7.34-7.22(m,1H),4.80(m,1H),4.02(m,2H),3.50-3.52(m,2H),2.10(s,3H),2.0-2.12(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:514.5;实测质量:514.8[M+H]+(保留时间：1.32分钟)。
实施例264
N-(5-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例17(e)的化合物(300mg,0.77mmol)、叠氮化钠(150mg,2.32mmol,3.0eq.)、碘化铜(14mg,0.07mmol,0.1eq.)在DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水终止反应，将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，64.3%收率(200mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.4(s,1H),8.80(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.11(s,1H),7.97-7.94(d,1H),7.85-7.76(m,3H),7.56(d,1H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),2.10(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:430.4;实测质量:431.2[M+H]+(保留时间：0.69分钟)。
实施例265
N-(5-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例17(e)的化合物(100mg,0.25mmol)、叠氮化钠(25mg,0.387mmol,1.5eq.)、(溴甲基)环丙烷(41mg,0.310mmol,1.2eq.)、碘化铜(5mg,0.025mmol,0.1eq.)在DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水终止反应，将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，80.6%收率(100mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ10.4(s,1H),8.68(d,1H),8.05(s,1H),7.90-7.88(m,2H),7.81-7.69(m,3H),7.51-7.39(m,3H),7.28-7.22(m,1H),4.25(d,2H),2.10(s,3H),1.34(m,1H),0.63-0.56(2H,d),0.50-0.46(2H,d);LC-MS(ESI):计算质量:484.5;实测质量:484.8[M+H]+(保留时间：1.42分钟)。
实施例266
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向2',4'-二氟-5-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(60mg,0.126mmol)的DCM溶液中加入吡啶(19mg,2.52mmol,2.0eq.)，然后加入乙磺酰氯(19mg,0.152mmol,1.2eq)。反应完成后，蒸除溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，42%收率(30mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.92(s,1H),8.3(d,1H),8.06(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.77-7.69(m,5H),7.45(m,1H),6.56(m,1H),3.92(s,3H),3.28-3.27(m,4H),1.6-1.49(m,6H);LC-MS(ESI):计算质量:564.6;实测质量:565.4[M+H]+(保留时间：1.46分钟)。
实施例267
N-(5-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向5-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(70mg,0.18mmol)的DCM溶液中加入吡啶(42mg,0.54mmol,3.0eq.)，然后加入乙磺酰氯(27mg,0.216mmol,1.2eq.)。通过LCMS监测反应。反应完成后，蒸除溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，2.3%收率(2mg)。
实施例268
N-(5-(6-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将N-(5-(6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(300mg,0.77mmol)、叠氮化钠(76mg,1.15mmol,1.5eq.)、(溴甲基)环丙烷(125mg,0.92mmol,1.2eq.)、碘化铜(14mg,0.07mmol,0.1eq.)在DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，82.6%收率(310mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.4(s,1H),8.99(d,2H),8.80(s,1H),8.63(d,1H),8.30(s,1H),7.91(d,1H),7.76-7.68(m,2H),7.49-7.41(m,1H),7.30-7.25(m,1H),4.21(m,2H),2.12(s,3H),1.23(m,1H),0.63-0.60(2H,d)0.50-0.48(2H,d);LC-MS(ESI):计算质量:485.4;实测质量:486.1[M+H]+(保留时间：1.52分钟)。
实施例269
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将N-(5-(6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(250mg,0.644mmol)、4-叠氮基四氢-2H-吡喃(90mg,0.77mmol,1.2eq.)、碘化铜(12mg,0.06mmol,0.1eq.)在DMF中的混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，45%收率(150mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.4(s,1H),8.99-8.97(m,2H),8.88(s,1H),8.61-8.60(m,1H),8.32-8.29(m,1H),7.91(d,1H),7.76-7.68(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.3-7.24(m,1H),4.80(m,1H),4.02(m,2H),3.50-3.60(m,2H),2.10(s,3H),2.0-2.12(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:515.5;实测质量:516.5[M+H]+(保留时间：1.37分钟)。
实施例270
2-(4-(3-(5-乙酰氨基-2',4’-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯
将N-(5-(5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺(200mg,0.51mmol)、叠氮化钠(90mg,1.5mmol,3.0eq.)、2-溴乙酸乙酯(100mg,0.61mmol,1.2eq.)、抗坏血酸钠(100mg,0.51mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(45.9mg,0.255mmol,0.5eq.)在DMSO、THF和水(1:1:1,3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，76%收率(200mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.4(s,1H),9.02-8.99(d,2H),8.75(s,1H),8.64(d,1H),8.29(s,1H),7.92(d,1H),7.71-7.70(m,2H),7.50-7.40(m,1H),7.27(m,1H),5.55(s,2H),4.22(q,2H),2.10(s,3H),1.24(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:517.45;实测质量:517.8[M+H]+(保留时间：1.47分钟)。
实施例271
2-(4-(3-(5-乙酰氨基-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺
向实施例270的化合物(100mg,0.19mmol)的甲醇混合物中在0℃下加入甲醇氨溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物蒸发完全并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，13%收率(12mg)。δ10.5(s,1H)9.14-8.97(d,2H),8.82(s,1H),8.76(d,1H),8.35(s,1H),7.89(d,1H),7.81-7.80(m,2H),7.65-7.55(m,1H),7.27(m,1H),5.55(s,2H),2.8(s,2H),2.10(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:515.5;实测质量:516.5[M+H]+(保留时间：1.37分钟)。
实施例272
N-(5-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将N-(5-(6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(300mg,0.77mmol)、叠氮化钠(75mg,1.15mmol,1.5eq.),碘化铜(14mg,0.07mmol,0.1eq.)在DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，90%收率(300mg)。
实施例273
N-(5-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向5-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(70mg,0.179mmol)的DCM溶液中加入吡啶(42mg,0.53mmol,3.0eq.)，然后加入乙磺酰氯(20mg,0.179mmol,1.0eq.)。通过LCMS监测反应。反应完成后，蒸除溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，9.3%收率(8mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.4(s,1H),9.0-8.97(m,2H),8.64(d,1H),7.92(s,1H),7.75-7.64(m,3H),7.47-7.43(m,3H),3.31-3.24(q,2H),1.39-1.34(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:481.4;实测质量:481.8[M+H]+(保留时间：1.36分钟)。
实施例274
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向2',4'-二氟-5-(6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(65mg,0.136mmol)的DCM溶液中加入吡啶(21mg,2.72mmol,2.0eq.)，然后加入乙磺酰氯(21mg,0.164mmol,1.2eq.)。反应完成后，蒸除溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，42%收率(30mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.4(s,1H),9.04(s,1H),8.99-8.98(d,1H),8.90(d,1H),8.63-8.61(d,1H),7.95(d,1H),7.76-7.70(m,2H),7.49(m,2H),7.35(d,1H),4.82(m,1H),3.95(d,2H),3.58-3.55(t,2H),3.36-3.28(m,2H),2.12(m,2H),1.29-1.24(t,3H),1.08-1.06(t,2H);LC-MS(ESI):计算质量:565.5;实测质量:565.9[M+H]+(保留时间：1.44分钟)。
实施例275
N-(5-(6-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向5-(6-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(50mg,0.112mmol)的DCM溶液中加入吡啶(26mg,0.33mmol,3.0eq.)和乙磺酰氯(17mg,0.135mmol,1.2eq.)。反应完成后，蒸除溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，33%收率(20mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.3(s,1H)9.02-8.99(m,2H),8.81(d,1H),8.63-8.61(d,1H),7.95(d,1H),7.77-7.69(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.25(d,1H),4.33(d,2H),3.42-3.26(m,2H),1.34-1.24(t,3H),0.63-0.60(t,2H),0.49-0.48(t,2H);LC-MS(ESI):计算质量:535.5;实测质量:535.8[M+H]+(保留时间：0.1.33分钟)。
实施例276
N-(5-(6-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷甲酰胺
向5-(6-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(50mg,0.11mmol)的DMF溶液中加入环丙烷甲酸(11mg,0.13,mmol,1.2eq.)，然后加入HATU(91mg,0.24mmol,2.0eq.)和DIPEA(43mg,0.33mmol,3.0eq)。将混合物搅拌16小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化得到产物，51%收率(25mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.6(s,1H),8.99(d,2H),8.88(d,1H),8.62(d,1H),8.31(d,1H),7.92(d,1H),7.76-7.71(m,2H),7.47-7.40(m,1H),7.29-7.24(m,1H),4.33-4.30(d,2H),3.64-3.62(m,2H),3.12-3.09(m,2H),1.87-1.83(m,1H),0.63-0.61(t,2H),0.49-0.48(t,2H);LC-MS(ESI):计算质量:511.5;实测质量:511.8[M+H]+(保留时间：1.63分钟)。
实施例277
N-(3-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
a)N-(3-溴-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)氨基)苯基)乙酰胺
将4-(4-氟-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(1.6g,7.239mmol)、N-(3-氨基-5-溴苯基)乙酰胺(1.98g,8.687mmol)和氟化钾(0.503g,8.687mmol)的DMF溶液在130℃下加热48小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到标题产物，35%收率(1.1g);LC-MS(API):计算质量:430.1;实测质量:432[M+H]+(保留时间：1.50分钟)。
b)N-(3-((2-氨基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基)氨基)-5-溴苯基)乙酰胺
向实施例277(a)(1.0g,2.32mmol)的THF(20ml)和甲醇(20ml)溶液中加入氯化铵(1.24g,23.20mmol,10eq.)的水(15ml)溶液和锌(1.5g,23.20mmol,10eq.)。将混合物在室温下搅拌4小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到标题产物，90%收率(0.9g);LC-MS(API):计算质量:399.1;实测质量:400.0[M+H]+(保留时间：0.61分钟)。
c)N-(3-溴-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例277(b)的化合物(1.0g,2.50mmol)和甲酸(10ml)的混合物在90℃下加热2小时。蒸除甲酸并将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到产物，85%收率(0.9g);LC-MS(ESI):计算质量:410.1;实测质量:412.1[M+H]+(保留时间：0.403分钟)。d)N-(3-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
将实施例277(c)的化合物(0.1g,0.243mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(4ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入(3-氟吡啶-4-基)硼酸(0.041g,0.292mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.020g,0.024mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(0.077g,0.731mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到产物，21%收率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.5(s,1H),8.97(s,1H),8.75(s,1H),8.59(d,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.97(d,2H),7.80-7.65(m,4H),3.89(s,3H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:426.16;实测质量:427.1[M+H]+(保留时间：0.20分钟)。
实施例278
N-(3-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙磺酰胺
该化合物从实施例277的化合物(0.9g,2.11mmol,1eq.)利用实施例2的方法和乙磺酰氯(60mg,0.46mmol,1.2eq.)制备，以15.13%的收率(28mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69-8.68(d,1H),8.58(s,1H),8.54-8.52(d,1H),8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.74-7.71(t,1H),7.67-7.64(d,1H),7.58-7.56(d,1H),7.44-7.43(t,1H),7.36-7.33(d,2H),3.87(s,3H),3.07-3.02(四重峰,2H),1.22-1.18(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:476.14;实测质量:476.9[M+H]+(保留时间：0.36分钟)。
实施例279
N-(3-(3-氯吡啶-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例277(c)的化合物利用实施例277(d)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.5(s,1H),8.80(m,2H),8.66-8.63(m,2H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,1H),7.65(d,1H),7.60(d,1H),7.53(s,1H),3.88(s,3H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:442.13;实测质量:443.1[M+H]+(保留时间：0.28分钟)。
实施例280
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)嘧啶-2-胺
将1-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.075g,0.161mmol)的1,4-二恶烷(3ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入嘧啶-2-胺(0.018g,0.193mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。随后加入Pd2(dba)3(0.014g,0.016mmol,0.1eq.)和Xantphos(0.037g,0.064mmol,0.4eq.)和Cs2CO3(0.209g,0.644mmol,4.0eq)并将混合物进一步脱气5分钟，然后在110℃下加热16小时。将混合物在硅藻土床上过滤，终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,2%甲醇的乙酸乙酯溶液)得到标题产物，11.6%收率(0.09g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),8.83(s,1H),8.57-8.56(d,2H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),8.01-7.97(s,3H),7.84-7.81(d,1H),7.70-7.68(m,2H),7.46-7.432(m,2H),7.280-7.286(m,1H),6.95-6.32(t,1H),3.88(s,1H),LC-MS(ESI):计算质量:479.48;实测质量:480.1[M+H]+(保留时间：1.52分钟)。
实施例281
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)噻唑-2-胺
该化合物从1-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.05g,0.107mmol)利用实施例280的方法和噻唑-2-胺(0.01g,0.10mmol,1.0eq.)制备，以11.7%的收率(0.06g)得到标题产物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.45(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.74(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.45(s,1H),7.28-7.27(d,1H),7.16-7.11(m,2H),6.89(d,1H),3.95(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:484.52;实测质量:485.2[M+H]+(保留时间：1.01分钟)。
实施例282
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
该化合物从1-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑利用实施例280的方法制备。1HNMR(400MHzCD3OD):δ8.72(s,1H),8.19(s,1H),7.97-7.90(m,3H),7.79-7.77(d,1H),7.70(m,1H),7.63-7.61(d,1H),7.56-7.55(d,1H),7.45-7.40(m,2H),7.23(m,1H),7.13(s,1H),5.86-5.85(d,1H),3.87(s,3H),3.74(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:481.50;实测质量:482.1[M+H]+(保留时间：1.45分钟)。
实施例283
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
该化合物从1-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑利用实施例280的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),8.02-8.00(d,2H),7.821(s,1H),7.74-7.70(m,3H),7.48(m,2H),7.29(m,1H),7.09-7.04(m,3H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),计算质量:481.50实测质量:482.1[M+H]+(保留时间：1.36分钟)。
实施例284
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从4-(4-(1-(5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇(88mg,0.185mmol)利用实施例2(b)的方法和乙磺酰氯(28.6mg,0.370mmol,1.2eq.)制备，以33.6%的收率(35mg)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.92(s,1H),8.30(s,1H),8.01.-7.97(d,2H),7.69(m,3H),7.59(d,2H),7.56(m,2H),7.32(m,1H),4.30(m,2H),3.31-3.28(m,4H),1.8(m,2H),1.28-1.24(t,3H),1.15(s,6H),计算质量:565.63;实测质量:566.2[M+H]+(保留时间：1.40分钟)。
实施例285
N-(2',4'-二氟-5-(6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将N-(5-(6-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(0.10g,0.182mmol)的TFA(4ml)溶液在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，用碳酸氢钠终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，84.3%收率(0.70g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.98(s,1H),8.68-8.67(d,1H),8.43(d,1H),8.31(s,1H),7.99-7.96(dd,1H),7.89(s,2H),7.76-7.70(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.31-7.26(m,1H),6.51-6.48(d,1H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量457.43:实测质量:458.1[M+H]+(保留时间：0.68分钟)。
实施例286
N-(2',4’-二氟-5-(6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)乙磺酰胺
将N-(5-(6-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺(0.140g,0.234mmol)的TFA(5ml)溶液在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，用碳酸氢钠终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，23.7%收率(0.028g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),9.07(s,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.01(d,1H),7.93(s,2H),7.78-7.72(m,2H),7.48-7.45(d,2H),7.30-7.26(t,1H),6.52-6.50(d,1H),3.30-3.28(q,2H),1.28-1.25(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:507.51;实测质量:508.1[M+H]+(保留时间：0.1分钟)。
实施例287
N-(2',4’-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从N-(5-(5-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(0.15g,0.274mmol)利用实施例286的方法制备得到产物，11.2%收率(0.014g)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.92(s,1H),8.20-8.19(s,1H),8.05-8.02(dd,1H),7.94(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.74(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.55(s,1H),7.16-7.09(m,2H),6.69-6.67(d,1H),2.65(s,5H),2.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量456.44:实测质量:457.1[M+H]+(保留时间：0.68分钟)。
实施例288
N-(2',4’-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从N-(5-(5-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺(0.25g,0.419mmol)利用实施例286的方法制备，以82.5%的收率得到产物(0.175g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.38(s,1H),9.06(s,1H),8.025-7.954(m,2H),7.83-7.84(d,1H),7.82-7.72(m,2H),7.68-7.66(d,1H),7.61(s,2H),7.50-7.43(m,2H),7.31-7.26(t,1H),6.50-6.47(d,1H),3.33-3.27(q,2H),1.28-1.24(t,3H),LC-MS(ESI):计算质量:506.52;实测质量:507.0[M+H]+(保留时间：0.085分钟)。
实施例289
N-(2',4'-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从N-(5-(5-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(0.145g,0.238mmol)利用实施例286的方法制备，以6.1%的收率(0.09g)得到产物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.19(s,1H),8.07-8.04(dd,1H),7.99(s,1H),7.85-7.82(dd,2H),7.76-7.71(m,2H),7.90(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.15-7.13(m,2H),6.71-7.68(d,1H),2.76-2.72(m,1H),1.17-1.12(m,2H),1.06-1.02(m,2H),计算质量:518.53;实测质量:519.3[M+H]+(保留时间：0.8分钟)。
实施例290
N-(5-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
向(5-(3-(5-(环丙烷磺酰氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.32mmol)的DCM(5ml)溶液中在0℃下加入TFA(1.2ml)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，用碳酸氢钠终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，17.9%收率(0.30g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),9.09(s,1H),8.90(s,1H),8.69(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.74-7.72(d,1H),7.50(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.34(s,1H),7.30-7.26(t,1H),2.76-2.72(m,1H),1.17-1.12(m,2H),1.06-1.02(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:518.54;实测质量:519.2[M+H]+(保留时间：0.71分钟)。
实施例291
N-(5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从(5-(1-(5-(环丙烷磺酰氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.32mmol)利用实施例290的方法制备，以9.0%的收率(0.18g)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),8.84(s,1H),8.30(s,1H),8.05-8.03.(s,3H),7.88-7.86(d,1H),7.82-7.79(m,2H),7.62-7.60(d,2H),7.52-7.47(m,2H),7.39-7.38(d,1H),7.31-7.29(m,2H),1.03-1.01(d,4H),计算质量:517.55;实测质量:518.1[M+H]+(保留时间：0.41分钟)。
实施例292
N-(2',4'-二氟-5-(5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
将N-(2',4'-二氟-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(0.15g,0.272mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(0.058g,0.326mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.011,0.013mmol,0.05eq.)和碳酸钠水溶液(0.072,0.680mmol,2.5eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,80%乙酸乙酯的己烷溶液)得到所需的标题产物，4.2%收率(0.006g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),8.81(s,1H),8.34-8.33(s,1H),8.00-7.98(dd,1H),7.84(d,1H),7.79-7.73(m,1H),7.54(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.29-7.24(m,1H),3.17-3.16(d,2H),2.85-2.84(m,1H),2.79(s,3H),1.01-0.99(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:523.58;实测质量:523.7[M+H]+(保留时间：1.50分钟)。
实施例293
N-(2',4’-二氟-5-(5-(5-氟吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
将N-(2',4'-二氟-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(0.15g,0.272mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2-溴-5-氟吡啶(0.057g,0.326mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.011,0.013mmol,0.05eq.)和碳酸钠水溶液(0.072,0.680mmol,2.5eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,80%乙酸乙酯的己烷溶液)得到标题产物，14.1%收率(0.02g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),8.75(s,1H),8.68-8.67(d,1H),8.48(d,1H),8.20-8.13(m,2H),7.86-7.743(m,3H),7.61-7.60(d,2H),7.51-7.43(m,2H),7.30-7.25(m,1H),2.89-2.86(t,1H),1.03-1.02(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:520.53;实测质量:521.2[M+H]+(保留时间：1.64分钟)。
实施例294
N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
a)N-(3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酰胺
向脱气(N2鼓泡)的N-(3-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(25g,96.89mmol)的1,4-二恶烷(150ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(29.5g,116.27mmol,1.2eq)、Pd(dppf)Cl2(7.9g,9.68mmol,0.1eq.)和乙酸钾(28.5g,290.69mmol,3eq.)。将混合物在100℃下在密封试管中加热6小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。蒸除溶剂得到产物(24g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),8.72(t,1H),8.18-8.15(m,1H),8.03(d,1H),2.08(s,1H),1.30(s,9H)。
b)N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-硝基苯基)乙酰胺
将N-(3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基乙酰胺(10g,32.67mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(100ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2-氯-3-氟吡啶(4.29g,32.67mmol)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(2.6g,3.26mmol)和碳酸钠水溶液(10.39g,98.03mmol)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,3%甲醇的氯仿溶液)得到标题产物，70%收率(6.3g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),8.74(m,1H),8.62(m,1H),8.55(brs,1H),8.44(brs,1H),7.93(m,1H),7.60(m,1H),2.12(s,3H)。c)N-(3-氨基-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙酰胺
向N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-硝基苯基)乙酰胺(5g,18.18mmol)的THF(50ml)溶液中加入Zn(11.8g,181.18mmol)，然后缓慢加入NH4Cl(9.7g,181.18mmol)的20ml水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到产物，90%收率(4.2g)。LC-MS(ESI):计算质量:245;实测质量:246.1[M+H]+(保留时间：0.21分钟)。
d)N-(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙酰胺
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.0g,13.63mmol)、N-(3-氨基-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(4.0g,16.36mmol)和氟化钾(0.95g,16.36mmol)的DMF溶液在130℃下加热16小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,30%乙酸乙酯的己烷溶液)得到标题产物，50%收率(3.4g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(brs,1H),8.23(brs,1H),7.96(m,2H),7.85(m,2H),7.67(d,1H),7.51(m,2H),7.21(d,1H),2.07(s,3H)。
e)N-(3-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙酰胺
向实施例294(d)(3.4g,7.64mmol)的THF(35ml)溶液中加入氯化铵(4.08g,76.40mmol,10eq.)的水(15ml)溶液和锌(4.98g,76.40mmol,10eq.)。将混合物在室温下搅拌4小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到标题产物，75%收率(2.4g)。LC-MS(API):计算质量:415.2,实测质量:417.1[M+H]+(保留时间：1.35分钟)。f)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙酰胺
将实施例294(e)的化合物(2.4g,5.78mmol)和甲酸(24ml)的混合物在90℃下加热6小时。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到标题产物，73%收率(1.8g)。LC-MS(ESI):计算质量:425.2;实测质量:426.7[M+H]+(保留时间：1.38分钟)。
g)3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯胺
向实施例294(f)的化合物(0.6g,1.41mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入NaOH(0.56g,14.11mmol)的5ml水溶液并将混合物在90℃下加热2小时。将混合物浓缩并将粗残余物用水终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，55%收率(0.3g)。LC-MS(API):计算质量:382.0;实测质量:385.1[M+H]+(保留时间：1.32分钟)。
h)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基甲磺酰胺
向实施例294(g)(0.15g,0.39mmol)的DCM溶液中加入吡啶(0.093g,1.17mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.054g,0.47mmol)。将混合物搅拌3小时，用水按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过60-120目硅胶纯化得到产物，60%收率(120mg)。LC-MS(ESI):计算质量:460.1;实测质量:460.2[M+H]+(保留时间：1.54分钟)。
i)N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
将实施例294(h)的化合物(0.12g,0.260mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(8ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(0.096g,0.313mmol)并将混合物继续脱气5分钟。加入碳酸钠水溶液(0.083g,0.782mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.021g,0.026mmol)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化制备得到标题产物，10%收率(15mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(d,2H),8.11(s,1H),7.94-7.90(m,4H),7.80-7.72(m,2H),7.66-7.62(m,2H),7.52-7.50(m,1H),4.33(t,2H),3.68-3.64(m,4H),3.12(s,3H),2.85(m,2H),2.52(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:561.2;实测质量:561.8[M+H]+(保留时间：0.10分钟)。
实施例295
N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺
该化合物从N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)环丙烷磺酰胺(150mg,0.30mmol)利用实施例1(i)的方法制备，以15%的收率(10mg)得到产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(d,1H),7.92(d,3H),7.80(s,1H),7.72(d,2H),7.6.3-7.55(m,4H),7.41-7.28(m,1H),3.92(s,3H),2.85-2.80(m,1H),1.31-1.17(m,2H)1.03-1.01(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:488.5;实测质量:489.0[M+H]+(保留时间：0.59分钟)。
实施例296
N-(3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺
该化合物从N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)环丙烷磺酰胺(200mg,0.40mmol)利用实施例1(i)的方法制备，以20%的收率(20mg)得到标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.3(s,1H),8.60(d,1H),8.32-8.31(d,1H),8.20(s,1H)7.99(d,1H),7.94(s,1H),7.92-7.89(d,2H),7.66-7.63(m,3H),7.54(d,1H),7.47-7.43(m,1H),4.33(d,2H),3.42-3.26(m,2H),1.34-1.24(t,3H),0.63-0.60(t,2H),0.49-0.48(t,2H);LC-MS(ESI):计算质量:500.5;实测质量:500.8[M+H]+(保留时间：0.45分钟)。
实施例297
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)N-(2',4'-二氟-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向脱气(N2鼓泡)的实施例1(h)的化合物(0.3g,0.68mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(0.26g,1.02mmol,1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(55mg,0.068mmol,0.1eq.)和乙酸钾(0.2g,2.04mmol,3eq.)并将混合物在80℃下在密封试管中加热3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,70%乙酸乙酯的己烷溶液)得到标题产物，60%收率(0.2g)。LC-MS(ESI):计算质量:489.32;实测质量:490.5[(M+H]+(保留时间：1.83分钟)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例297(a)的化合物(0.1g,0.204mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入4-溴-1-甲基咪唑(49mg,0.306mmol,1.5eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(16mg,0.0204mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(65mg,0.612mmol,3.0eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,5%甲醇的氯仿溶液)得到标题产物，11%收率(10mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.5(s,1H),9.05-9.0(brs,1H),8.8(s,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.87-7.76(m,5H),7.56(s,1H),7.48(dt,1H),7.3-7.29(dt,1H),3.9(s,3H),2.15(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:443.45;实测质量:444.1[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
实施例298
1-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-胺
该化合物从实施例297的化合物(0.4g,2.26mmol)利用实施例2(a)的方法制备，以27%的收率(0.1g)得到产物。LC-MS(ESI):计算质量:401.41;实测质量:402.1[M+H]+(保留时间：1.198分钟)。
b)1-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向实施例298(a)的化合物(50mg,0.124mmol)的DCM溶液中加入糠基异氰酸酯(0.01ml,0.149mmol,1.2eq.)，然后加入DIPEA(0.06ml,0.37mmol,3eq.)。将混合物搅拌过夜，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，40%收率(20mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),9.14(s,1H),8.8(s,1H),8.27-8.22(d,2H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.62(s,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.26(dt,1H),6.91-6.88(t,1H),6.44-6.42(m,1H),6.3-6.29(m,1H),4.35-4.33(d,2H),3.94(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:524.52;实测质量:525[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
实施例299
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例298(a)的化合物利用实施例294(h)的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.4(s,1H),8.0(s,1H),7.71-7.69(dd,1H),7.59-7.41(m,6H),7.04-7.01(m,2H),3.69(S,3H),3.22-3.13(q,2H),1.29-1.26(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:493.53;实测质量:494[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
实施例300
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例200(b)(0.5g,1.02mmol)利用实施例297的方法制备，以16%的收率(15mg)得到标题产物。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.01(s,1H),8.73(s,1H),8.01(s,1H),7.88-7.86(d,1H),7.71-7.70(m,1H),7.65-7.56(m,4H),7.51-7.5(m,1H),7.13-7.09(m,2H),3.91(s,3H),3.28-3.22(m,2H),1.38-1.35(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:493.53;实测质量:493.9[M+H]+(保留时间：1.232分钟)。
实施例301
N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
该标题化合物从实施例294(f)的标题化合物利用实施例294(i)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.94-7.88(m,1H),7.86(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.61-7.57(m,2H),4.26-4.23(t,2H),3.57-3.55(t,4H),2.77-2.67(t,2H),2.43(m,4H),2.13(s,3H):LC-MS(ESI):计算质量:525.58;实测质量:526.3[M+H]+(保留时间：0.11分钟)。
实施例302
N-(5-(5-(4-乙酰氨基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例1(h)的化合物(120mg,0.271mmol)的DMF(20ml)溶液中加入N-(1H-吡唑-4-基)乙酰胺(50mg,0.407mmol,1.5eq)、氧化亚铜(I)(4.9mg,0.027mmol,0.1eq)和碳酸铯(176mg,0.5429mmol,2.0eq)，然后在110℃下加热48小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到标题产物，12.8%收率(16mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),10.15(s,1H),8.85(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,1H),8.07(t,1H),7.87-7.71(m,5H),7.53(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),LC-MS(ESI):计算质量:461.54;实测质量:462.1[M+H]+(保留时间：0.7分钟)。
实施例303
2-(4-(3-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯
该标题化合物从实施例131(c)的标题化合物利用实施例131(d)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.71(s,1H),8.64(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.54(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.29-7.24(dt,1H),5.48(s,2H),4.25-4.19(q,2H),2.13(s,3H),1.27-1.24(t,3H):LC-MS(ESI):计算质量:517.49;实测质量:518.4[M+H]+(保留时间：1.37分钟)。
实施例304
N-(4'-氟-5-(6-(噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(300mg,0.705mmol)的THF(8ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入噻唑-2-基溴化锌(II)(485mg,2.11mmol,3.0eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(57mg,0.070mmol,0.1eq.)碳酸钠水溶液，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过制备型HPLC纯化得到标题产物，40%收率(120mg)1HNMR(400MHz,DMSO-D6):δ10.43(s,1H),8.78(s,1H),8.45(s,1H),8.08(s,1H),8.01(d,1H),7.94(d,1H),7.85-7.73(m,4H),7.55(s,1H),7.45(t,1H),7.27(t,1H),2.13(s,3H),LC-MS(ESI):计算质量:429.47;实测质量:430.00[M+H]+(保留时间：1.33分钟)。
实施例305
N-(2',4'-二氟-5-(5-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物利用实施例304的方法用实施例208(a)的化合物作为原料制备，以10.4%的收率(12mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-D6):δ10.31(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.83-7.75(m,3H),7.61(s,1H),7.57(d,1H),7.49-7.43(m,2H),7.28(dt,1H),3.19(s,3H),LC-MS(ESI):计算质量:482.53;实测质量:483.2。
实施例306
N-(2',4'-二氟-5-(5-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例200(b)的化合物利用实施例304的方法制备，以9.6%的收率(15mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-D6):δ10.35(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.01(d,1H),7.93(s,1H),7.81-7.76(m,3H),7.58(d,2H),7.49-7.44(m,2H),7.29(t,1H),3.30(q,2H),1.26(t,3H),LC-MS(ESI):计算质量:496.55;实测质量:497.0[M+H]+(保留时间：1.12分钟)。
实施例307
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例208(a)的化合物利用实施例208(b)的方法和1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备得到产物，9%收率(18mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),8.63(s,1H),8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.77(d,1H),7.70-7.61(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.50-7.38(m,2H),7.30-7.29(m,1H),4.60-4.40(m,1H),3.15(s,3H),1.44(d,6H);LC-MS(API):计算质量:507.15;实测质量:508.0[M+H]+(保留时间：1.00分钟)。
实施例308
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例200(b)的化合物利用实施例200(c)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.75(q,1H),7.65(q,2H),7.56(m,2H),7.46(m,2H),7.27(m,1H),4.51(m,1H),3.28(q,2H),1.46(d,6H),1.25(t,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:521.17;实测质量:522.1[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
实施例309
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
将N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺(0.2g,0.405mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入1-异丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.191g,0.810mmol,2.0eq.)并将混合物继续脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.032g,0.040mmol,0.1eq.)和碳酸钠水溶液(0.17g,1.012mmol,2.5eq.)，然后进行实施例1(d)的方法。将产物的粗残余物通过柱色谱纯化(60-120硅胶,80%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，52.1%收率(0.11g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.94(s,1H),8.75(d,1H),8.44-8.42(dd,2H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.30-7.26(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.13-4.11(m,1H);3.28-3.26(m,2H),3.17-3.16(d,1H),1.48-1.46(d,6H),1.28-1.25(t,3H),LC-MS(ESI):计算质量:522.57实测质量:523.0[M+H]+(保留时间：1.52分钟)。
实施例310
N-(5-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该标题化合物从实施例208(a)的标题化合物利用实施例246的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),9.05(s,1H),8.42(s,2H),8.17(s,2H),7.84(s,1H),7.78-7.73(m,3H),7.62(m,2H),7.49(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.15-7.12(m,1H),3.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:491.12;实测质量:492.2[M+H]+(保留时间：0.28分钟)。
实施例311
N-(5-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例200(b)的化合物利用实施例246的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),8.75(s,1H),8.38-8.36(m,2H),8.12(s,1H),7.80-7.42(m,3H),7.72-7.66(m,2H),7.58-7.57(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.29(四重峰,2H),1.26(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:505.14;实测质量:506.3[M+H]+(保留时间：0.37分钟)。
实施例312
1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
a)1-(5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向N-(5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(0.5g,1.28mmol,1eq.)的乙醇(10ml)溶液中加入20%氢氧化钾水溶液(0.721g,12.88mmol,10eq.)并将混合物在85℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到标题产物，71%收率(0.32g)。LC-MS(ESI):计算质量:364.11;实测质量:365.1[M+H]+(保留时间：0.59分钟)。
b)1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将乙酸酐(0.1ml,1vol.)在0℃下滴加到实施例312(a)的化合物(0.1g)中。将混合物在室温下搅拌30分钟，随后通过加入碎冰终止反应。将形成的沉淀物过滤并用冷水洗涤得到米白色固体。将固体真空干燥得到产物，28.8%收率(32mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H),8.80(s,1H),8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.99-7.97(d,1H),7.88(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.57(s,1H),7.49(t,1H),7.41(s,1H),7.31-7.29(t,1H),2.18(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:406.12;实测质量:407.2[M+H]+(保留时间：0.47分钟)。
实施例313
N-(2',4'-二氟-5-(5-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)N-(5-((4-氰基-2-硝基苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将N-(5-氨基联苯-3-基)乙酰胺(1.5g,5.72mmol)、4-氟-3-硝基苄腈(0.95g,5.72mmol,1.0eq.)和氟化钾(0.33g,5.72mmol,1.0eq.)的DMF(15ml)溶液在130℃下加热12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到标题产物，43%收率(1g)。
b)N-(5-((2-氨基-4-氰基苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例313(a)的化合物(1.0g,2.45mmol)的THF(15ml)溶液中加入氯化铵(0.52g,9.8mmol,4eq.)的水(5ml)溶液和锌(0.64g,9.8mmol,4eq.)。将混合物在45℃下搅拌2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到标题产物，86%收率(0.8g)。
c)N-(5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例313(b)的化合物(0.8g,2.11mmol)和甲酸(10ml)的混合物在100℃下加热4小时。蒸除甲酸并将粗产物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到粗残余物，97%收率(0.8g)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(5-(N-羟基甲脒基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例313(c)的化合物(0.1g,0.25mmol)的乙醇溶液中加入羟基胺盐酸盐(20mg,0.28mmol,1.1eq.)和Et3N(0.1ml,0.75mmol,3eq.)并将混合物在80℃下加热3小时。蒸出挥发物并将得到粗固体用二乙醚洗涤数次得到标题化合物，100%收率(0.11g)。
e)N-(2',4'-二氟-5-(5-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例313(d)的化合物(0.1g,0.237mmol)的TFA(1ml)溶液中加入原乙酸三甲酯(5ml)并将混合物在100℃下加热4小时。蒸出挥发物并将得到的粗产物用乙酸乙酯和水萃取，用硫酸钠干燥并将残余物通过制备型HPLC纯化得到纯产物，6.6%收率(6.6mg)。LC-MS(ESI):计算质量:445.14;实测质量:446.1[M+H]+(保留时间：1.15分钟)。
实施例314
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例132(a)的化合物(60mg,0.149mmol)利用实施例225的方法和2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(30mg,0.179mmol,1.2eq)制备，以21.9%的收率(18mg)得到产物。LC-MS(ESI):计算质量:556.25;实测质量:557.2[M+H]+(保留时间：0.67分钟)。
实施例315
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',3'-二氢-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物从N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺(300mg,0.540mmol)利用实施例1(i)的方法制备，以11.6%的收率(35mg)得到产物。NMR(400MHz,DMSO-D6):δ9.40(brs,1H),8.96(s,1H),8.740(d,1H),8.44(d,1H),8.38(s,1H),8.33(s,1H),8.07(s,1H),8.97(s,1H),7.794-7.713(m,2H),7.48(t,1H),7.31(t,1H),3.93(s,3H),3.44(s,2H),3.19-3.12(m,8H),2.71(q,2H),1.24(t,3H),LC-MS(ESI):计算质量:558.6;实测质量:557.0[M-H]-(保留时间：0.21分钟)。
实施例316
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例132(a)的化合物(75mg,0.186mmol)利用实施例225的方法和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(44.2mg,0.279mmol,1.5eq)制备，以34.6%的收率(35mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),8.94(s,1H),8.72(d,1H),8.42-8.31(d,3H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.29(t,1H),3.90(s,3H),3.17-3.11(m,4H),2.80(s,3H),2.67(m,2H),2.50(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:542.58;实测质量:543.1[M+H]+(保留时间：0.252分钟)。
实施例317
1-环戊基-3-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)脲
向实施例132(a)的化合物(65mg,0.1616mmol)的DCM溶液中加入二异丙基胺(89mg,0.485mmol,3eq)和环戊基异氰酸酯(19.7mg,0.1778mmol,1.1eq)。将混合物搅拌16小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，12%收率(10mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92(s,1H),8.71(t,1H),8.41(d,1H),8.30(s,1H),8.05(t,1H),7.72-7.66(m,1H),7.56(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.27-7.24(m,2H),6.30(s,1H),3.93(s,3H),3.10(m,1H),1.87-1.81(m,2H),1.65-1.53(m,4H),1.43-1.37(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:513.54;实测质量:514.5[M+H]+(保留时间：1.56分钟)。
实施例318
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
a)4-(2-((2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
该化合物从实施例132(a)的化合物(120mg,0.298mmol)利用实施例225的方法和2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙酸(145mg,0.597mmol,2eq)制备，以10.6%的收率(20mg)得到产物。LC-MS(ESI):计算质量:628;实测质量:629.1[M+H]+(保留时间：1.056分钟)。
b)N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
向实施例318(a)的化合物(12mg,0.0191mmol)的DCM溶液中加入TFA(1ml)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩得到产物，98%收率(10mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.93(s,1H),8.70(d,2H),8.41-8.07(d,1H),8.35(t,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.94-7.93(d,1H),7.76-7.68(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.30-7.25(m,1H),3.89(s,3H),3.50(s,2H),3.21(s,4H),2.92(s,4H);LC-MS(ESI):计算质量:528.22;实测质量:529.2[M+H]+(保留时间：0.182分钟)。
实施例319
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
该化合物从实施例132(a)(75mg,0.1865mmol)利用实施例225的方法和1-甲基哌啶-4-甲酸(40mg,0.27mmol,1.5eq)制备，以15%的收率(15mg)得到产物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.97(s,1H),8.67(s,1H),8.31(t,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.81(t,1H),7.74(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.13-7.07(m,2H),3.96(s,3H),3.66-3.63(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.92(s,3H),2.79-2.73(m,1H),2.24-2.01(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:527.22;实测质量:528.0[M+H]+(保留时间：0.20分钟)。
实施例320
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',3'-二氢-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例132(a)的化合物(100mg,0.249mmol)利用实施例225的方法和2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸(85mg,0.498,mmol,2.0eq.)制备，以38%的收率(40mg)得到产物。
实施例321
N-(5-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
向N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(110mg,0.198mmol)的DMSO溶液中加入碳酸钾(54mg,0.391mmol,2.0eq.)。将混合物通过N2鼓泡脱气10分钟，然后加入1-乙基哌嗪(68mg,0.595mmol,3.0eq.)和L-脯氨酸(4.5mg)和CuI(3mg)。然后封闭密封试管并将混合物在95℃下保持24小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，18%收率(20mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-D6):δ10.3(s,1H),8.98(s,1H),7.77(m,1H),7.66(s,1H),7.60(brs,2H),7.50(brs,2H),7.41(s,1H),7.33-7.27(m,2H),3.60(m,4H),3.29-3.20(m,4H),3.02(q,2H),2.90(t,1H),1.30(t,3H),1.04(q,4H),LC-MS(ESI):计算质量:537.62;实测质量:538.1[M+H]+
实施例322
N-(2',4'-二氟-5-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',3'-二氢-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物按照实施例321的方法利用(S)-吡咯烷-3-醇制备，以12%的收率(12mg)得到纯产物。NMR(400MHz,DMSO-D6):δ8.52(s,1H),7.77(q,1H),7.56(d,3H),7.51-7.46(m,2H),7.29(t,1H),6.82(s,1H),6.73(d,1H),5.01(d,1H),4.45(s,1H),3.52(q,1H),3.35(s,1H),3.14(d,1H),2.87(q,1H),2.12-2.09(m,1H),1.96-1.94(m,1H),1.03(d,4H),LC-MS(ESI):计算质量:512.1;实测质量:510[M-H]-(保留时间：0.42分钟)。
实施例323
N-(5-(5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该标题化合物从实施例200(b)的标题化合物利用实施例1(i)的方法制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.51(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.68-7.62(m,3H),7.58(d,1H),7.51(dd,2H),7.15-7.10(m,2H),4.75-4.72(m,1H),3.24(四重峰,2H),2.23-2.19(m,2H),2.06-2.01(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.36(t,2H);LC-MS(ESI):计算质量:547.19;实测质量:548.1[M+H]+(保留时间：1.66分钟)。
实施例324
N-(5-(6-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
a)N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(133mg,0.33mmol)的DCM溶液中加入吡啶(52mg,0.66mmol,2.0eq.)，然后加入乙磺酰氯(76mg,0.66mmol,2.0eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤，收率76.68%(125mg);LC-MS(ESI):计算质量:492.01;实测质量:493.0[M+H]+(保留时间：1.72分钟)。
b)N-(5-(6-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例324(a)的化合物(125mg,0.25mmol)利用实施例200(c)的方法和1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(136mg,0.50mmol,2.0eq.)制备，以21.73%的收率(30mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),8.96(s,1H),8.76-8.75(d,1H),8.45-8.42(t,2H),8.06(s,1H),7.95-7.94(t,1H),7.77-7.70(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.28(t,1H),4.74-4.70(t,1H),3.31-3.26(q,2H),2.14-2.09(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.28-1.24(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:548.18;实测质量:549.1[M+H]+(保留时间：1.70分钟)。
实施例325
2-(4-(1-(5-氨基-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
向N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(0.12g,0.125mmol)的甲醇(5ml)溶液中在0℃下加入(1ml)乙酰氯。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到产物，28%收率(0.026g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(s,1H),8.20(s,1H),7.97-7.95(d,2H),7.69-7.64(m,2H),7.59-7.56(dd,1H),7.39-7.36(m,1H),6.88(s,2H),6.82(d,1H),5.70(s,2H),4.95(s,1H),4.19-4.16(t,2H),3.81-3.78(t,2H);LC-MS(ESI):计算质量:431.44;实测质量:432.2[M+H]+(保留时间：0.4分钟)。
实施例326
N-(5-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的标题化合物利用实施例1(i)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),9.0(s,1H),8.17(s,2H),8.13(m,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.74-7.73(m,3H),7.55(s,1H),7.5-7.42(m,1H),7.3-7.26(dt,1H),2.12(s,3H):LC-MS(ESI):计算质量:429.42;实测质量:429.8[M+H]+(保留时间：0.6分钟)。
实施例327
N-(5-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该标题化合物从实施例1(h)的标题化合物利用实施例1(i)的方法制备。
实施例328
N-(2',4’-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺
a)N-(5-(5-(6-(苄基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物(2g,4.5mmol)利用实施例200(c)的方法和2-(苄基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶(1.68g,5.4mmol,1.2eq)制备，以50%的收率(1.2g)得到产物。LC-MS(ESI):计算质量:548.2;实测质量:549.4[M+H]+(保留时间：0.302分钟)。
b)5-(5-(6-(苄基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-胺
该化合物从实施例328(a)的化合物(1.1g,2.00mmol)利用实施例2(a)的方法制备，以50%的收率(0.7g)得到产物。
c)N-(5-(5-(6-(苄基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例328(b)的化合物(100mg,0.1984mmol)利用实施例225的方法制备，以65%的收率(80mg)得到产物。LC-MS(ESI):计算质量:613;实测质量:614[M+H]+(保留时间：1.681分钟)。
d)N-(2',4’-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺
将实施例328(c)的化合物(60mg,0.0975mmol)的TFA溶液在50℃下加热16小时。将混合物浓缩得到产物，50%收率(30mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94(s,1H),8.61(s,1H),8.11(s,1H),8.04-7.94(m,3H),7.81-7.75(m,4H),7.63(d,2H),7.49-7.44(m,1H),7.28(t,1H),6.46(d,1H),5.24(s,2H),LC-MS(ESI):计算质量:523.16;实测质量:524.1[M+H]+(保留时间：0.343分钟)。
实施例329
1-(2',4'-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
a)1-(5-(5-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向5-(5-(6-(苄基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-胺(75mg,0.148mmol)的DCM溶液中加入糠基异氰酸酯(19mg,0.163mmol,1.1eq.)。将混合物搅拌过夜，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其用乙醚重结晶得到标题化合物，86%收率(80mg)。
b)1-(2',4'-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向实施例329(a)的化合物(80mg)的THF(5ml)和乙醇(5ml)溶液中加入10%钯碳(10mg)，然后加入20%氢氧化钯(10mg)。将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土床过滤并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶(60-120)柱色谱纯化，利用6%MeOH的氯仿溶液作为洗脱剂洗脱得到产物，58%收率(40mg)。
实施例330
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲磺酰胺
按照实施例1(d)的方法，向N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺(0.15g,0.252mmol)的甲醇(5ml)溶液中在0℃下加入乙酰氯(1ml)。蒸除溶剂得到产物(0.063g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.22(s,1H),8.00-7.97(d,2H),7.80-7.69(m,2H),7.67-7.61(m,1H),7.59-7.60(d,1H),7.53(s,2H),7.47-7.41(m,2H),7.29-7.25(t,1H),4.97-4.95(t,1H),4.18-4.15(m,2H),3.80-3.78(m,2H),3.14(s,3H)计算质量:509.1;实测质量:510.3[M+H]+(保留时间：1.18分钟)。
实施例331
N-(2',6'-二氟-5-(6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)4-(4-(3-(5-乙酰氨基-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
该标题化合物从实施例209(c)的标题化合物利用实施例209(d)的方法制备。
b)N-(2',6'-二氟-5-(6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例331(a)的化合物(180mg,0.293mmol)的TFA溶液在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，13%收率(20mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.87(s,1H),8.77-8.76(d,1H),8.7-8.5(br,1H),8.42(s,1H),8.36(m,1H),8.14(s,1H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.55(m,1H),7.31-7.27(t,2H),4.58-4.44(m,1H),3.17-3.09(m,4H),2.32-2.16(m,4H),2.11(s,3H)。计算质量:513.54;实测质量:514.3[M+H]+(保留时间：1.32分钟)。
实施例332
1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
a)4-((5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将N-(5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺(1.0g,3.813mmol)、4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(0.835g,4.194mmol,1.1eq.)和氟化钾(0.265g,4.457mmol,1.2eq.)的DMF溶液在130℃下加热16小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,40%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，48.78%收率(0.82g)。
b)1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
该化合物从实施例332(a)的化合物利用实施例1(g)和1(h)的方法制备，以91.3%的收率(0.58g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),8.89(s,1H),8.38(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.86-7.83(d,2H),7.79-7.75(m,2H),7.53(s,2H),7.26-7.25(m,1H),2.10(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:421.4;实测质量:422[M+H]+(保留时间：1.52分钟)。
c)1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向实施例332(b)(0.1g,0.24mmol,1eq.)的THF(10ml)、甲醇(6ml)和水(4ml)溶液中加入LiOH(0.049g,1.18mmol,5eq.)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，26%收率(0.025g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.92(s,1H),10.38(s,1H),8.79(s,1H),8.34(s,1H),8.07(s,1H),7.98-7.96(d,1H),7.87(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.28-7.24(t,1H),2.11(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:407.11;实测质量:408.4[M+H]+(保留时间：1.01分钟)。
实施例333
N-(5-(5-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例70的化合物(4g,9.73mmol)的乙酸(40ml)溶液中在室温下滴加溴(1.53g,9.73mmol)的乙酸(10ml)溶液。将反应液在室温下搅拌1小时，加入冷水并将得到的固体过滤并干燥得到标题产物，63.15%收率(3g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.88(s,2H),8.24(s,1H),8.23(s,1H),8.0(s,1H),7.92-7.85(m,3H),7.85-7.78(m,3H),7.66(s,1H),7.4-7.3(m,2H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:490.33;实测质量:491.7[M+H]+(保留时间：1.66分钟)。
实施例334
N-(5-(6-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
a)N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
向5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(133mg,0.33mmol)的DCM溶液中加入吡啶(52mg,0.66mmol,2.0eq.)，然后加入甲磺酰氯(76mg,0.66mmol,2eq.)。将反应液搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。收率75.0%(120mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),9.30(s,1H),8.56(s,1H),7.83(s,1H),7.45(s,1H),7.44(s,2H),3.16(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:479.5;实测质量:480.2[M+H]+(保留时间：1.59分钟)。
b)N-(5-(6-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例334(a)的化合物(0.120g,0.25mmol)利用实施例200(c)的方法和1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.253g,0.50mmol,2.0eq)制备，得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，19%收率(0.026g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),8.96(s,1H),8.75(d,1H),8.44-8.41(d,2H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.28(t,1H),4.74-4.70(t,1H),3.17(s,3H),2.14-2.09(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.68-1.65(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:534.16;实测质量:535.1[M+H]+(保留时间：1.70分钟)。
实施例335
N-(5-(6-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物利用实施例334的方法用5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(133mg,0.33mmol)环丙烷磺酰氯(20mg,0.66mmol,2.0eq.)和1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.115g,0.43mmol,2.0eq.)作为原料制备得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，27.86%收率(34mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),8.96(s,1H),8.76-8.75(d,1H),8.45-8.42(t,2H),8.06(s,1H),8.00-7.99(d,1H),7.78-7.70(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.31-7.26(t,1H),4.74-4.70(t,1H),2.84(m,1H),2.14-2.08(m,2H),2.00-1.96(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.09-1.02(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:560.18;实测质量:561.2[M+H]+(保留时间：1.70分钟)。
实施例336
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
该标题化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例205的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),8.99(s,1H),8.23(d,2H),8.03-7.98(m,3H),7.80-7.67(m,3H),7.60(s,1H),7.47(t,1H),7.29(t,1H),4.09(s,3H),3.89(s,3H),3.42(s,2H);LC-MS(API):计算质量:473.17;实测质量:474.1[M+H]+(保留时间：0.90分钟)。
实施例337
N-(5-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
a)N-(2',4'-二氟-5-((2-硝基-4-(1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例168(b)的化合物(0.8g,1.66mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入肼(7ml)并在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅胶色谱纯化，利用1%MeOH的氯仿溶液作为洗脱剂洗脱得到产物，62%收率(0.46g)。
b)N-(5-((2-氨基-4-(1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例337(a)的化合物(0.46g,1.02mmol)的THF(3ml)和甲醇(3ml)溶液中加入10%钯碳。将混合物在氢气氛下搅拌4小时。将混合物通过硅藻土床过滤并浓缩得到产物，66%收率(0.28g)。
c)N-(5-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
将实施例337(b)的化合物(0.3g,0.69mmol)和甲酸(3ml)的混合物在80℃下加热2小时。蒸除甲酸并将粗产物用DCM萃取。蒸除溶剂得到产物，95%收率(0.3g)。
d)5-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺
向实施例337(c)的化合物(0.26g,0.465mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1:1HCl溶液并在80℃下加热1小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM萃取(2x15ml)。将DCM层浓缩得到产物，80%收率(0.28g)。
e)N-(5-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
向实施例337(d)的化合物(100mg,0.25mmol)的DCM溶液中加入吡啶0.2ml，然后加入乙磺酰氯(33mg,0.25mmol,1.0eq.)。将混合物搅拌1小时，用水终止反应并用DCM萃取(3×10ml)。将合并的有机层浓缩并将粗产物与10%NaOH溶液(3ml)一起搅拌1小时，然后用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将水层用DCM萃取(2x10ml)。蒸除溶剂得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13-12.5(brs,1H),10.4-10.2(brs,1H),8.69(s,1H),8.21(s,1H),7.87-7.86(m,1H),7.79-7.71(m,3H),7.56(m,2),7.42-7.42(m,2H),7.3-7.25(dt,1H),6.81(d,1H),3.35-3.25(q,2H),1.27-1.24(t,3H);LC-MS(API):计算质量:479.5;实测质量:480.3[M+H]+(保留时间：1.32分钟)。
实施例338
N-(5-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例208(a)的化合物利用实施例208(b)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.2(s,1H),7.87-7.85(m,1H),7.76-7.72(m,3H),7.51-7.49(m,2H),7.44-7.4(m,2H),7.3-7.22(dt,1H),6.81-6.8(d,1H),3.11(s,3H);LC-MS(API):计算质量:465.48;实测质量:466.32[M+H]+(保留时间：1.4分钟)。
实施例339
N-(5-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例334(a)的化合物利用实施例246的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.73(s,1H),8.56(s,1H),8.17(d,2H),7.79-7.71(m,3H),7.59-7.57(m,1H),7.42(m,1H),7.08-7.03(m,2H),6.65-6.62(m,1H),3.04(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:492.12;实测质量:493.0[M+H]+(保留时间：0.20分钟)。
实施例340
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从2',5'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(70mg,0.175mmol)利用实施例2(b)的方法和乙磺酰氯(26mg,0.21mmol,1.2eq.)制备，以16.2%的收率(14mg)得到纯产物。NMR(400MHz,DMSO-D6):δ10.35(s,1H),8.80(s,1H),8.23(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.70(d,1H),7.65-7.60(m,4H),7.51(s,2H),7.49-7.39(m,1H),3.88(s,3H),3.30(q,2H),1.26(t,3H),LC-MS(ESI):计算质量:493.53;实测质量:494.2[M+H]+(保留时间：0.1.33分钟)。
实施例341
N-(5-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲磺酰胺
向(5-(3-(2',4'-二氟-5-(甲基磺酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.33mmol)的DCM(5ml)溶液中在0℃下加入TFA(1.2ml)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，用碳酸氢钠终止反应并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，16.9%收率(0.28g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),9.04(s,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),8.00(d,1H),7.91(s,1H),7.79(m,2H),7.44(m,2H),7.30(m,1H),6.95(d,1H),6.82(s,1H),6.06(s,2H),3.17(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:492.50;实测质量:493.1[M+H]+(保留时间：0.39分钟)。
实施例342
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例29(a)的化合物(75mg,0.193mmol)利用实施例225的方法和2-(吡咯烷-1-基)乙酸(37.3mg,0.289mmol,1.5eq.)制备，以31.18%的收率(30mg)得到产物。1HNMR(600MHz,CD3OD):δ8.62(s,1H),8.29-8.28(d,1H),8.17-8.16(t,1H),8.12(s,1H),7.85-7.83(dd,3H),7.77-7.76(d,1H),7.68-7.67(m,1H),7.59(s,1H),7.15-7.12(m,2H),6.58-6.57(t,1H),3.73(s,2H);3.02(t,4H);2.00-1.94(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:498.53,实测质量:499.6[M+H]+(保留时间：0.6分钟)。
实施例343
N-(5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物从5-(1-(5-氨基-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺(50mg,0.121mmol)利用实施例2(b)的方法和甲磺酰氯(27.7mg,0.242mmol,2.0eq)制备，以37.2%的收率(22mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.84(s,1H),8.29(s,1H),8.04-8.20(d,3H),7.89-7.87(d,1H),7.81-7.74(m,2H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),7.47-7.44(d,2H),7.39-7.38(d,1H),7.31-7.26(m,1H),3.19(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:491.51实测质量:492.2[M+H]+(保留时间：0.24分钟)。
实施例344
N-(5-(5-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例246的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.46(s,1H),8.86(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.81-7.71(m,3H),7.59(d,1H),7.51-7.40(m,3H),7.33-7.24(m,2H),6.88-6.82(m,1H),5.25(brs,2H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:472.15;实测质量:473.5[M+H]+(保留时间：1.47分钟)。
实施例345
N-(5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物按照实施例343所述的方法利用乙磺酰氯(46.8mg,0.363mmol,2.0eq.)制备，以36.1%的收率(33mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.84(s,1H),8.29(s,1H),8.04-7.99(t,3H),7.88-7.86(d,1H),7.81-7.73(m,2H),7.59-7.58(d,1H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.31(d,1H),7.31-7.26(m,2H),3.32-3.27(q,2H),1.28-1.24(t,3H),LC-MS(ESI):计算质量:505.54;实测质量:506.3[M+H]+(保留时间：0.2分钟)。
实施例346
N-(5-(6-(2-氨基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从(5-(3-(5-(乙基磺酰氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.33mmol)按照实施例290的方法制备，以17.9%的收率(0.30g)得到产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.42(s,1H),9.01(s,1H),8.85(s,1H),8.64.(s,1H),7.96(d,1H),7.81-7.73(m,3H),7.44-7.32(m,4H),7.21(m,2H),3.25-3.23(q,2H),1.26-1.23(t,3H),计算质量:506.53;实测质量:507.3[M+H]+(保留时间：0.2分钟)。
实施例347
N-(5-(6-(6-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该标题化合物按照实施例340所述的方法用N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺作为原料制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.73(s,1H),8.56(s,1H),8.17(d,2H),7.79-7.71(m,3H),7.59-7.57(m,1H),7.42(m,1H),7.08-7.03(m,2H),6.65-6.62(m,1H),3.04(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:492.12;实测质量:493.0[M+H]+(保留时间：0.20分钟)。
实施例348
1-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向实施例132(a)(60mg,0.149mmol)的DCM溶液中加入DIPEA(0.1ml,0.447mmol,3eq.)，然后加入2-(异氰酸根合甲基)呋喃(22mg,0.179mmol,1.2eq)。将混合物搅拌16小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，44.87%收率(35mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.92(s,1H),8.71(s,1H),8.4(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.60(d,2H),7.43(t,1H),7.25(t,1H),6.73(t,1H),6.41(s,1H),6.3(d,2H),4.3(d,2H),3.90(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:525.17;实测质量:526.3[M+H]+(保留时间：1.49分钟)。
实施例349
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例203(a)的化合物利用实施例203(b)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.96(s,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.77-7.66(m,2H),7.62(s,2H),7.52-7.44(m,2H),1.0(s,4H);LC-MS(ESI):计算质量:505.14;实测质量:506.0[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
实施例350
N-(2',4'-二氟-5-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例203(a)的标题化合物利用实施例203(b)的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.62-8.59(m,3H),8.18(s,1H),7.84-7.81(m,4H),7.67-7.56(m,4H),7.15-7.1(m,2H),2.7(m,1H),1.2-1.1(m,4H);LC-MS(API):计算质量:502.54;实测质量:503.2[M+H]+(保留时间：1.15分钟)。
实施例351
1-(5-(环丙烷磺酰氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
该化合物从实施例312(a)的化合物(100mg,0.27mmol)利用实施例2(b)的方法和环丙烷磺酰氯(42mg,0.30mmol,2.0eq.)制备，以27.34%的收率(35mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.08(s,1H),7.96-7.94(d,1H),7.77-7.72(m,2H),7.60-7.58(d,2H),7.51(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.38(s,1H),7.29-7.24(m,1H),2.89-2.86(t,1H),1.02-1.01(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:468.11;实测质量:469.1[M+H]+(保留时间：1.23分钟)。
实施例352
N-(2',4’-二氟-5-(5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1’-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(0.15g,0.242mmol)利用实施例330的方法制备，以78%的收率(0.063g)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),8.65(s,1H),8.22(s,1H),8.00-7.97(d,2H),7.75(s,1H),7.76-7.62(d,2H),7.56(m,2H),7.47(s,3H),7.27(s,1H),4.95(s,1H),4.17(s,1H),3.79(s,1H),1.01(m,5H);LC-MS(ESI):计算质量:535.57;实测质量:536.4[M+H]+(保留时间：1.0分钟)。
实施例353
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
该化合物从实施例210(a)的标题化合物利用实施例210(b)的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ9.4(s,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.78-7.67(m,3H),7.55-7.46(m,4H),7.06-7.03(d,2H),3.86(s,3H),2.77(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:508.54;实测质量:509.0[M+H]+(保留时间：0.96分钟)。
实施例354
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例131(c)的标题化合物利用实施例131(d)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.0(br,1H),10.2(br,1H),8.69(s,1H),8.20(s,1H),7.87-7.71(m,4H),7.56(m,2H),7.48-7.42(s,1H),7.3-7.25(dt,1H),6.81(d,1H),3.35-3.25(q,2H),1.27-1.24(t,3H):LC-MS(ESI):计算质量:479.5;实测质量:480.2[M+H]+(保留时间：1.42分钟)。
实施例355
N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫酸二酰胺
该化合物从实施例191(c)的化合物利用实施例210(a)和(b)的方法制备。1HNMR,400MHz:(DMSO-d6):δ10.42(s,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.68(s,2H),7.6(t,1H),7.52-7.47(m,3H),7.04-7.00(dd,1H),6.97-6.94(s,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),2.8(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:520.58;实测质量:521[M+H]+(保留时间：1.38分钟)。
实施例356
N-(2',4’-二氟-5-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲磺酰胺
该化合物从实施例334(a)的化合物(0.2g,0.417mmol)利用实施例200(c)的方法和1-异丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.196g,0.834mmol,2.0eq.)制备，以45%的收率(0.095g)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),8.97(s,1H),8.766-8.762(d,1H),8.44-8,42(dd,2H),8.06(s,1H),7.942-7.93(s,1H),7.80-7.71(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.27(m,1H),4.53(m,1H),3.18(s,1H),1.48-1.47(d,6H);LC-MS(ESI):计算质量:508.54;实测质量:509.1[M+H]+(保留时间：1.55分钟)。
实施例357
N-(5-(5-(4-氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例246的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.83(s,1H),8.11(s,1H),7.98(s,1H),7.79-7.75(m,3H),7.65.7.63(m,4H),7.52(s,1H),7.49-7.39(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.04-7.02(m,2H),2.1(s,3H);计算质量:454.16;实测质量:454.8[M+H]+(保留时间：0.58分钟)。
实施例358
N-(5-(6-(4-氨基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例131(c)的化合物利用实施例246的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),8.94(s,1H),8.68(s,1H),8.37(d,1H),8.29(s,1H),7.89(s,1H),7.71(m,2H),7.55-7.25(m,4H),6.85(m,1H),5.35(brs,2H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:473.15;实测质量:474.4[M+H]+(保留时间：1.51分钟)。
实施例359
1-环丙基-3-(2',4'-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫酸二酰胺
a)1-(5-(5-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-环丙基硫酸二酰胺
向5-(5-(6-(苄基氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(120mg,0.2380mmol)的吡啶溶液中加入N-环丙基-2-氧代唑烷-3-磺酰胺(78mg,0.380mmol,1.6eq.)。将混合物在50℃下搅拌16小时，用水终止反应并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层用1NHCl和1NNaOH、水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，10%收率(15mg)。
b)1-环丙基-3-(2',4'-二氟-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫酸二酰胺
将实施例359(a)的化合物(14mg,0.0224mmol)的TFA(1ml)溶液在50℃下加热16小时。将混合物浓缩得到产物，83%收率(10mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ11.8(s,1H),10.37(s,1H),8.73(s,1H),8.16(d,1H),7.97-7.91(m,2H),7.76-7.68(m,3H),7.58-7.55(m,1H),7.50(t,1H),7.46-7.38(m,3H),7.28-7.22(m,1H),6.44(d,1H),2.31(m,1H),0.56-0.53(m,2H),0.45-0.42(m,2H);LC-MS(ESI):计算质量:533.13;实测质量:534.1[M+H]+(保留时间：1.195分钟)。
实施例360
1-环丙基-3-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫酸二酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物(50mg,0.1246mmol)利用实施例359(a)的方法制备，以9.3%的收率(6mg)得到产物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.06(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),7.77(s,2H),7.69-7.49(m,4H),7.18-7.11(m,2H),3.97(s,3H),2.48-2.44(m,1H),0.66-0.53(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:520.0;实测质量:521.2[M+H]+(保留时间：0.94分钟)。
实施例361
N-(2',4'-二氟-5-(6-(3-氟吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例131(c)的标题化合物利用实施例131(d)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),9.08(s,1H),8.75(s,2H),8.57(s,2H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.71(s,2H),7.47-7.42(t,1H),7.29-7.25(t,1H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:459.13;实测质量:460.1[M+H]+(保留时间：1.50分钟)。
实施例362
N-(5-(5-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
将N-(2',4'-二氟-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(100mg,0.181mmol)的THF/EtOH/水(5:5:2)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(35mg,0.19mmol,1.1eq.)并将混合物继续脱气5分钟。随后加入二(三-叔丁基膦)钯(0)(5mg,0.009mmol,0.05eq.)和碳酸铯(170mg,0.54mmol,3.0eq.)并将混合物进一步脱气5分钟并在90℃下加热16小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，27%收率(25mg)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.3(s,1H)8.79(s,1H),7.95-7.92(m,2H),7.77-7.07(m,2H),7.59(s,2H),7.53-7.47(m,3H),7.29(m,1H),3.75(s,3H),2.91(m,1H),1.5-1.49(d,2H),1.30-1.26(t,2H),1.03-1.01(t,2H);LC-MS(ESI):计算质量:520.5;实测质量:521.0[M+H]+(保留时间：0.676分钟)。
实施例363
N-(5-(5-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例200(b)的化合物利用实施例200(c)的方法制备，以12%的收率(8mg)得到标题产物。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.89(s,1H),7.90(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.65-7.54(m,4H),7.51(d,1H),7.15-7.05(m,2H),3.81(s,3H),3.31-3.24(q,2H),1.39-1.34(t,3H);LC-MS(ESI):计算质量:508.54;实测质量:509.0[M+H]+(保留时间：0.85分钟)。
实施例364
(Z)-N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
向N-(5-(5-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(110mg,0.235mmol)的乙醇溶液中加入羟基胺盐酸盐(24.7mg,0.353mmol)并将混合物在80℃下加热2小时。将混合物真空浓缩并用乙醚洗涤得到产物，49%收率(55mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),8.03(s,1H),7.82-7.70(m,3H),7.60-7.58(d,2H),7.52(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.27-7.24(m,1H),2.86-2.83(m,1H),2.25(s,3H),1.01-1.00(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:482.5;实测质量:483.1[M+H]+(保留时间：1.475分钟)。
实施例365
2-(5-(1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺
a)2-(5-(1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯
将N-(5-(5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟联苯-3-基)乙酰胺(258mg,0.6mmol)、2-叠氮基乙酸乙酯(180mg,0.8mmol,1.3eq.)、抗坏血酸钠(125mg,0.6mmol,1.0eq.)和五水合硫酸铜(80mg,0.32mmol,0.5eq.)在叔丁醇和水(1:1,3ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水终止反应并将形成的沉淀物过滤并干燥得到产物，75%收率(250mg)。
b)2-(5-(1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸
向实施例365(a)的化合物(250mg,0.48mmol)的THF/甲醇/水(1:1:0.5,5ml)溶液中加入LiOH.H2O(40mg,0.968mmol,2eq.)并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物浓缩，将得到的粗产物用乙酸乙酯和水萃取并用硫酸钠干燥得到产物，42%收率(100mg)。
c)2-(5-(1-(5-乙酰氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺
向实施例365(b)的化合物(100mg,0.2mmol)的DMF溶液中加入HOBt(30mg,0.224mmol,1.1eq.)，然后加入EDC(40mg,0.224mmol,1.1eq.)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后将25%氨水溶液加入到预冷却的反应物中并搅拌4小时。然后将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型TLC纯化得到产物，5%收率(5mg)。
实施例366
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物(50mg,0.125mmol)的THF溶液利用实施例2(b)的方法和2-氯乙磺酰氯(30mg,0.187mmol,1.5eq.)制备，以29%的收率(18mg)得到产物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.1(s,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.76-7.74(m,2H),7.63-7.59(m,3H),7.50(s,1H),7.14-7.12(m,2H),6.80-6.78(m,1H),6.31-6.27(d,1H),6.09-6.06(d,1H),3.95(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:491.5;实测质量:492.1[M+H]+(保留时间：1.413分钟)。
实施例367
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-羟基乙磺酰胺
a)2-(苄基氧基)-N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物(100mg,0.249mmol)的THF溶液利用实施例2(b)的方法和2-(苄基氧基)乙磺酰氯(87mg,0.374mmol,1.5eq.)制备，以69%的收率(100mg)得到产物。LC-MS(ESI):计算质量:512.55;实测质量:513.1[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-羟基乙磺酰胺
向实施例367(a)的化合物(100mg,0.17mmol)的甲醇(2ml)和THF(1ml)溶液中加入10%Pd/C(10mg,0.1eq.)和氢氧化钯/碳(10mg,0.1eq)。将反应容器用N2净化5分钟。然后将混合物用H2氢化12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到化合物，13%收率(11mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.9(s,1H),8.23(s,1H),8.00-7.97(d,2H),7.76-7.58(m,5H),7.48(s,2H),7.29(d,1H),3.88(s,3H),3.81(t,4H)。LC-MS(ESI):计算质量:509.53;实测质量:510.1[M+H]+(保留时间：0.853分钟)。
实施例368
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)哌啶-4-甲酰胺
该标题化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例240的方法制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),8.11(s,1H),8.0(s,1H),7.91(s,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),7.69(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.52(m,1H),7.14-7.1(m,2H),3.94(s,1H),2.89(t,4H),2.7(m,1H),2.04-1.84(m,4H):LC-MS(ESI):计算质量:512.55;实测质量:513.2[M+H]+(保留时间：1.0分钟)。
实施例369
N-(5-(5-(4,5-二氢唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
a)N-(5-((4-(4,5-二氢唑-2-基)-2-硝基苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例22(a)的化合物(0.25g,0.608mmol)的叔丁醇溶液中加入2-氨基乙醇(0.05ml,0.912mmol,1.5eq.)并在室温下搅拌30分钟。加入碘(0.25g,1.82mmol,3eq.)和K2CO3(0.25g,1.82mmol,3eq.)并将混合物在75℃下搅拌24小时。将混合物用硫氰酸钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过Combiflash色谱纯化(5%甲醇的氯仿溶液)得到产物，60%收率(0.15g)。
b)N-(5-((2-氨基-4-(4,5-二氢唑-2-基)苯基)氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例369(a)的化合物(150mg,0.33mmol)的THF(3ml)溶液中加入氯化铵(70mg,1.32mmol,4eq.)的水(1ml)溶液和锌(86mg,1.32mmol,4eq.)。将混合物在室温下搅拌2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，78%收率(0.11g)。
c)N-(5-(5-(4,5-二氢唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例369(b)的化合物利用实施例22(d)的方法制备，以78%的收率(0.11g)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.5(s,1H),8.84(s,1H),8.7(d,1H),8.13(t,1H),8.10-8.05(m,3H),7.85-7.72(m,3H),7.54(s,1H),7.49-7.43(m,1H),4.47(t,2H),3.31(t,2H),2.12(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:432.4;实测质量:432.8[M+H]+(保留时间：0.288分钟)。
实施例370
N-(5-(5-(1,2,4-二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例313(d)的化合物利用实施例313(e)的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.49(s,1H),9.73(s,1H),8.83(s,1H),8.43(s,1H),8.06(t,2H),7.88(t,2H),7.79-7.73(m,1H),7.55(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.29-7.25(m,1H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:431.4;实测质量:432.8[M+H]+(保留时间：1.485分钟)。
实施例371
N-(5-(5-(4,5-二氢唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例369的化合物利用实施例2的方法制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.59(s,1H),8.27(d,1H),8.15-8.14(t,1H),8.11(m,1H),7.82-7.75(m,4H),7.66-7.56(m,1H),7.56(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.56(t,1H),3.53-3.47(m,2H),3.0(m,2H),2.82(s,3H),2.7(m,1H),2.14-2.0(m,4H)。LC-MS(ESI):计算质量:512.55;实测质量:513.1[M+H]+(保留时间：0.632分钟)。
实施例372
1-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)硫酸二酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例245的方法制备，以10%的收率(7mg)得到纯产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),8.66(s,1H),8.2(s,1H),7.98(s,1H),7.94(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.57(t,3H),7.45-7.43(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.22(m,2H),3.87(s,3H),3.17(s,2H);LC-MS(ESI):计算质量:479.5;实测质量:480.2[M+H]+(保留时间：1.34分钟)。
实施例373
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例233的方法制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.11(s,1H),8.23(t,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),7.80-7.77(m,3H),7.65-7.61(m,2H),7.14-7.12(m,2H),3.96(s,3H),3.63-3.60(m,2H),3.088-3.082(m,2H),2.90(s,3H),2.79-2.73(m,1H),2.24-2.01(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:526.58;实测质量:527.2[M+H]+(保留时间：0.183分钟)。
实施例374
2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-醇
a)1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯
向1-溴-3,5-二硝基苯(5g,20.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入甲醇钠(1.3g,24.3mmol,1.2eq.)并将混合物加热回流12小时，然后用10%HCl终止反应。将所形成的固体过滤并干燥得到化合物，65%收率(3g)。
b)3-溴-5-甲氧基苯胺
向1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(1g,4.33mmol)的THF(10ml)溶液中加入氯化铵(1.83g,34.6mmol,8eq.)的水(5ml)溶液和锌(1.93g,34.6mmol,8eq.)。将混合物在室温下搅拌30分钟并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，92%收率(0.8g)。
c)N-(3-溴-5-甲氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯胺
将实施例374(b)的化合物(1g,4.78mmol,1.2eq.)、3-溴-5-甲氧基苯胺(0.8g,3.98mmol)和氟化钾(0.23g,3.98mmol,1eq.)的DMF溶液在120℃下加热12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,50%乙酸乙酯的己烷溶液)得到产物，42%收率(0.81g)。
d)1-(3-溴-5-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
该化合物利用实施例1(g)和1(h)的方法用实施例374(c)的化合物(0.81g,2.02mmol)作为原料制备，以52%的收率(0.35g)得到产物。
e)1-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
该化合物从实施例374(d)的化合物(0.35g,0.92mmol)利用实施例277(d)的方法和2,4-二氟苯基硼酸(0.17g,1.09mmol,1.2eq.)制备，以25%的收率(95mg)得到产物。
f)2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-醇
向氯化铝(77mg,0.576mmol)和硫脲(15mg,0.192mmol)的DCM(5ml)浆液中加入实施例374(e)的化合物(80mg,0.192mmol)的DCM(3ml)溶液。将混合物在50℃下加热5小时。将混合物终止反应并按照实施例2(d)所述的方法萃取，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到产物，17%收率(15mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.2(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.77(s,2H),7.64-7.58(m,1H),7.30(s,1H),7.17-7.07(m,4H),3.95(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:402.4;实测质量:403.1[M+H]+(保留时间：1.282分钟)。
实施例375
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡嗪-2-胺
将实施例2(a)的化合物(100mg,0.24mmol)的甲苯溶液(6ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入2-氯吡嗪(34g,0.29mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。随后加入Pd2(dba)3(22mg,0.02mmol,0.1eq.)、Xantphos(28mg,0.04mmol,0.2eq.)和Cs2CO3(242mg,0.74mmol,3.0eq)并将混合物进一步脱气5分钟，然后在110℃下加热16小时。将混合物在硅藻土床上过滤，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，10%收率(11mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.99(s,1H),8.65(s,1H),8.31(s,1H),8.26-8.25(m,1H),8.19(m,2H),8.00-7.98(m,3H),7.93(s,1H),7.85(d,1H),7.79-7.34(m,2H),7.62-7.59(dd,1H),7.47-7.4(m,2H),7.28-7.24(dt,1H),3.87(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:479.48;实测质量:480.1[M+H]+(保留时间：1.54分钟)。
实施例376
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)异唑-3-胺
a)1-(5-溴-2',4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
向实施例2(a)的化合物(0.80g,1.995mmol)的HBr(8ml)溶液中加入NaNO2水溶液(0.26g的2ml水溶液)并将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后在0℃下加入CuBr的HBr溶液(0.572g,3.99mmol,2.0eq，在3mlHBr中)并将混合物在50℃下搅拌10分钟。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。减压蒸除溶剂得到产物，80.9%收率(0.750g)。LC-MS(ESI):计算质量:465.2;实测质量:467.0[M+H]+(保留时间：1.75分钟)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)异唑-3-胺
该化合物从实施例376(a)的化合物按照实施例280的方法制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(s,1H),8.43-8.42(d,1H),8.03(s,1H),7.95-7.93(m,2H),7.89(s,1H),7.76-7.45(d,1H),7.68-7.62(m,3H),7.33-7.32(d,1H),7.16-7.11(m,2H),6.23-6.22(d,1H),6.23-6.27(m,1H),3.97(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:468.46;实测质量:468.46[M+H]+(保留时间：1.282分钟)。
实施例377
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)哒嗪-3-胺
该化合物从实施例376(a)的化合物按照实施例280所述的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.75(s,1H),8.74-8.73(d,2H),8.65(s,1H),8.34-8.33(m,1H),8.19(s,1H),7.98(s,1H),7.94(m,2H),7.78-7.75(m,2H),7.6-7.57(dd,1H),7.53-7.4(m,3H),7.4-7.2(m,2H),3.87(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:479.48;实测质量:403.1[M+H]+(保留时间：1.282分钟)。
实施例378
N-(4'-氰基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
a)3-溴-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯胺
向实施例277(c)的化合物(1.6g,3.89mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.56g,38.9mmol,10.0eq.)并将混合物在85℃下加热5小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。减压蒸除溶剂得到产物，90%收率(1.3g)。
b)N-(3-溴-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺
向实施例378(a)的化合物(200mg,0.54mmol)的DCM溶液中加入吡啶(86mg,1.08mmol,2.0eq.)，然后加入环丙烷磺酰氯(93mg,0.65mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。减压蒸除溶剂得到产物，59%收率(75mg)。
c)N-(4'-氰基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例378(b)的化合物(100mg,0.21mmol)利用实施例200(c)的方法和4-氰基苯基硼酸(38mg,0.32mmol,2.5eq.)制备，以24%的收率(25mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.2-10.3(brs,1H),8.71(s,1H),8.19(s,1H),8.02-7.94(m,6H),7.77(s,1H),7.69-7.67(d,1H),7.6-7.58(m,3H),3.87(s,3H),2.91-2.88(m,1H),1.0(d,4H)。LC-MS(ESI):计算质量:494.59;实测质量:495.15[M+H]+(保留时间：1.4分钟)。
实施例379
N-(2',4'-二氟-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例332(b)的化合物(100mg,0.23mmol,1.0eq.)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入三甲基铝(49mg,0.59mmol,2.5eq)。将混合物搅拌10分钟，然后加入N-甲基哌嗪(35mg,0.35mmol,1.5eq.)并将混合物在110℃下在密封试管中加热12小时。将混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，将滤液浓缩得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，21%收率(24mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.61(s,1H),8.1(s,1H),7.86(s,1H),7.79.7.77(d,1H),7.75(d,1H),7.68-7.6(m,1H),7.51(d,1H),7.48-7.46(d,1H),7.14-7.08(m,2H),3.8-3.5(br,4H),2.6-2.4(br,4H),2.35(s,3H),2.18(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:489.52;实测质量:489.8[M+H]+(保留时间：0.15分钟)。
实施例381
N-(5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
a)1-(5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向实施例313(c)的化合物(1.0g,2.88mmol,1.0eq.)的乙醇(20ml)溶液中加入20%KOH水溶液(0.486g,8.66mmol,3.0eq.)并将混合物在80℃下加热6小时。减压蒸除溶剂并将粗产物与水和乙酸乙酯一起搅拌。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩得到产物，78%收率(0.7g)。
b)N-(5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙磺酰胺
该化合物从实施例380(a)的化合物(100mg,0.28mmol)和乙磺酰氯(40mg,0.31mmol,1.1eq.)利用实施例2(b)的方法制备，以16%的收率(22mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.4(s,1H),7.86-7.73(m,3H),7.58-7.45(m,4H),7.29-7.25(t,1H),3.3(m,2H),1.27-1.24(t,3H)。LC-MS(ESI):计算质量:438.45;实测质量:438.9[M+H]+(保留时间：1.5分钟)。
实施例381
1-(2',4'-二氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
a)2,4-二氟-5'-甲基-3'-硝基-联苯
该化合物从1-溴-3-甲基-5-硝基-苯(1.5g,6.94mmol)和二氟苯基硼酸(1.3g,8.33mmol,1.2eq.)利用实施例1(d)的方法制备，以27%的收率(0.65g)得到产物。
b)2',4'-二氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺
向实施例381(a)的化合物(1.4g,5.62mmol)的THF(20ml)溶液中加入氯化铵(2.4g,44.9mmol,8eq.)的水(8ml)溶液和锌(2.92g,44.9mmol,8eq.)。将混合物在室温下搅拌2小时并过滤。将滤液用水稀释并按照实施例1(d)所述的方法萃取。蒸除溶剂得到产物，92%收率(1.3g)。
c)1-(2',4'-二氟-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
该化合物从实施例381(b)的化合物(1.3g,5.93mmol)利用实施例1步骤(f)至(i)的方法制备，以10%的收率(20mg)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.24(s,1H),8.00-7.97(d,2H),7.77-7.72(m,2H),7.67-7.62(m,3H),7.53(s,1H),7.5-7.4(t,1H),7.3-7.2(t,1H),3.9(s,6H)。LC-MS(ESI):计算质量:400.42;实测质量:401.1[M+H]+(保留时间：1.6分钟)。
实施例382
N-(5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3'-(1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例277(c)的化合物利用实施例277(d)所述的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.1(s,1H),8.65(d,1H),8.25(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.98(s,2H),7.94-7.92(d,1H),7.81-7.8(d,1H),7.77-7.5(d,1H),7.7-7.64(m,4H),6.59(s,1H),2.1(s,1H)。LC-MS(ESI):计算质量:473.53;实测质量:474.2[M+H]+(保留时间：0.47分钟)。
实施例383
N-(5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-(1H-吡咯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例277(c)的化合物利用实施例277(d)所述的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.2(s,1H),8.03(s,1H),7.99(s,1H),7.94-7.93(m,2H),7.86-7.83(m,2H),7.76-7.68(m,4H),7.6-7.48(m,3H),6.3(d,1H),3.88(s,3H),2.14(s,3H):LC-MS(ESI):计算质量:472.54;实测质量:473.1[M+H]+(保留时间：1.39分钟)。
实施例384
N-(2',4'-二氟-5-(5-(吗啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺利用实施例321所述的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.38(s,1H),9.0(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.33-7.26(m,3H),3.9(s,4H),3.2(s,4H),2.9(m1H),1.05(d,4H):LC-MS(ESI):计算质量:510.56;实测质量:473.1[M+H]+(保留时间：1.39分钟)。
实施例385
(E)-N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从N-(5-(5-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺利用实施例364所述的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),9.0(s,1H),8.03(d,1H),7.76-7.67(m,3H),7.54(m,2H),7.47(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.28-7.22(m,3H),7.25-7.24(dt,1H),3.92(s,3H),2.84-2.81(m,1H),2.26(s,3H),1.0(d,4H)。LC-MS(ESI):计算质量:496.53;实测质量:497.0[M+H]+(保留时间：1.68分钟)。
实施例386
N-(5-(5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺利用实施例200(c)所述的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.4(s,1H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.8-7.7(m,1H),7.69(s,1H),7.61(m,2H),7.5-7.4(m,2H),7.32-7.25(dt,1H),4.8-4.65(m,1H),2.95-2.15-1.6(m,8H),1.02(d,4H)。LC-MS(ESI):计算质量:559.63;实测质量:560.3[M+H]+(保留时间：1.19分钟)。
实施例387
N-(2',4'-二氟-5-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
将N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(50mg,0.099mmol,1eq.)的DMSO(2ml)溶液通过氮气鼓泡脱气10分钟。加入碘化亚铜(I)(11.3mg,0.059mmol,0.6eq.)、K2CO3(42mg,0.298mmol,3eq.)、N,N-二甲基甘氨酸HCl(11mg,0.079mmol)和2-吡咯烷酮(42mg,0.49mmol,5eq.)并将混合物进一步脱气10分钟，然后在110℃下加热16小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土床过滤并用水和盐水溶液洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，90%收率(45mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(s,1H),7.96(d,1H),7.78-7.65(m,3H),7.54(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.28-7.24(dt,1H),3.9(t,2H),2.88-2.8(m,1H),2.12-2.02(m,2H),1.0(m,4H):LC-MS(ESI):计算质量:508.54;实测质量:508.7[M+H]+(保留时间：1.46分钟)。
实施例388
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例277(c)的化合物利用实施例277(d)所述的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),8.61(s,1H),8.2(s,1H),8.11(br,1H),7.98(s,1H),7.94(s,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.66-7.57(m,3H),3.88(s,3H),1.84(s,3H):LC-MS(ESI):计算质量:397.43;实测质量:398.22[M+H]+(保留时间：1.46分钟)。
实施例389
N-(3-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
该化合物从实施例277(c)的化合物利用实施例277(d)所述的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.5(s,1H),8.97(s,1H),8.76(s,1H),8.59(s,1H),8.58(s,1H),8.24(s,1H),8.2(s,1H),8.02(s,1H),7.97-7.96(m,2H),7.8-7.65(m,4H),3.89(s,3H),2.13(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:426.45;实测质量:427.1[M+H]+(保留时间：0.26分钟)。
实施例390
N-(5-(5-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向实施例326的化合物(50mg,0.116mmol)的DCM溶液中加入吡啶(0.5ml)，然后加入环丙烷磺酰氯(20mg,0.139mmol,1.2eq.)。将混合物搅拌1小时，按照实施例2(b)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，90%收率(42mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.58(s,1H),8.52(s,1H),8.33(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.74-7.62(m,4H),7.49(s,1H),7.17-7.08(m,2H),3.0(m,1H),2.2(s,3H),1.1(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:533.5;实测质量:534.1[M+H]+(保留时间：1.61分钟)。
实施例391
N-(2'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从N-(2'-氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺利用实施例1、2和200(c)的方法制备，以26.6%的收率(20mg)得到产物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.52(s,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.65-7.6(m,5H),7.53-7.49(m,2H),7.35-7.25(m,2H),3.96(s,3H),2.78-2.73(m,1H),1.17-1.0(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:487.55;实测质量:488.6[M+H]+(保留时间：1.45分钟)。
实施例392
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
a)4-(4-(1-(5-(环丙烷磺酰氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
该化合物从N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(100mg,0.19mmol)利用实施例200(c)的方法制备，以26.6%的收率(20mg)得到标题产物。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物从实施例392(a)的化合物(60mg,0.08mmol)利用331(b)的方法制备，以40%的收率(0.020g)得到产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.90(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.69-7.62(m,2H),7.54-7.53(t,1H),7.49(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.27(t,3H),4.23(m,1H),3.12-3.09(d,2H),2.81(m,1H),2.70-2.64(t,2H),2.04-2.01(d,2H),1.88-1.84(m,2H),1.23(s,2H),1.00-0.99(m,2H),0.97(s,1H);LC-MS(ESI):计算质量:574.20;实测质量:574.8[M+H]+(保留时间：0.27分钟)。
实施例393
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺
该化合物利用实施例392的方法制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.78-7.72(q,1H),7.69-7.62(q,2H),7.55-7.52(d,2H),7.48-7.42(m,2H),7.30-7.25(m,1H),4.87-4.82(m,1H),3.34-3.16(m,2H),3.14-2.94(m,3H),2.93-2.80(m,2H),2.26-2.21(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.01-0.98(d,4H);LC-MS(ESI):计算质量:560.62;实测质量:561.3[M+H]+(保留时间：0.39分钟)。
实施例394
N-(5-(5-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
该化合物从实施例1(h)的化合物利用实施例253的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.46(s,1H),8.86(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.81-7.71(m,3H),7.59(d,1H),7.51-7.40(m,3H),7.33-7.24(m,2H),6.88-6.82(m,1H),5.25(brs,2H),2.12(s,3H);LC-MS(ESI):计算质量:472.15;实测质量:473.5[M+H]+(保留时间：1.47分钟)。
实施例395
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物从实施例2(a)的化合物利用实施例233的方法制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.89(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.89(s,1H),7.76-7.72(m,2H),7.66-7.64(m,2H),7.6(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.31-7.26(dt,1H),3.88(s,3H),3.46(s,3H),3.5-3.4(br,2H),3.16(s,4H),2.8(s,4H);LC-MS(ESI):计算质量:541.59;实测质量:542.1[M+H]+(保留时间：0.1分钟)。
实施例396
N-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺
a)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酰胺
将实施例277(c)的化合物(0.9g,2.2mmol)的1,4-二恶烷(20ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入双(频那醇合)二硼(0.67g,0.1855mmol,1.2eq.)并将混合物继续脱气5分钟。随后加入Pd(dppf)Cl2(0.0107g,0.0131mmol,0.05eq.)和乙酸钾(0.539g,5.49mmol,2.5eq.)并将混合物进一步脱气5分钟，然后在100℃下加热12小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物,将其用己烷洗涤得到标题粗产物(1.1g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.58(s,1H),8.19-8.18(m,1H),7.98-7.94(m,3H),7.58(m,2H),7.49(m,1H),3.89(s,3H),2.10(s,3H),1.33(s,6H),1.17(s,6H);LC-MS(ESI):计算质量:457.23;实测质量:457.90[M+H]+(保留时间：0.480-0.493分钟)。
b)N-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
将2-溴-5-氟吡啶(0.2g,1.136mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(16ml)溶液通过N2鼓泡脱气5分钟。加入实施例396(a)的化合物(1.03g,2.253mmol,2.0eq.)并将混合物继续脱气5分钟。随后加入Pd(dppf)Cl2(0.0463g,0.0567mmol,0.05eq.)和碳酸钠水溶液(0.3g,2.83mmol,2.5eq.)并将混合物进一步脱气5分钟，然后在90℃下加热3小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过柱色谱纯化(60-120硅胶,3%甲醇的DCM溶液)得到标题产物，52%收率(250mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(m,1H),8.53(s,1H),8.19(m,1H),8.13(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.88(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.65-7.57(m,3H),7.56-7.48(m,1H),3.89(s,3H),2.10(s,3H)。LC-MS(ESI):计算质量426.16;实测质量:427.1[M+H]+(保留时间：0.491分钟)。
c)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯胺
向实施例396(b)的化合物(250mg,0.586mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(230mg,5.75mmol,10eq.)并将混合物在85℃下加热16小时。将混合物按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。收率250mg。LC-MS(API):计算质量:384.15;实测质量:385.2[M+H]+(保留时间：0.312至0.413分钟)。
d)N-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)环丙烷磺酰胺
向实施例396(c)的化合物(250mg,0.651mmol)的THF(15ml)溶液中加入吡啶(0.154g,1.946mmol,3.0eq.)，然后加入环丙烷磺酰氯(0.11g,0.7746mmol,1.2eq.)。将反应液在室温下搅拌12小时，按照实施例1(d)所述的方法终止反应并萃取。蒸除溶剂得到粗残余物，将其通过制备型HPLC纯化得到产物，5%收率(15.6mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H),8.74-8.73(d,1H),8.70(s,1H),8.22-8.18(m,2H),8.07-8.00(m,3H),7.94-7.91(m,2H),7.67-7.65(m,1H),7.61-7.59(m,2H),3.87(s,3H),2.84(m,1H),1.01-0.996(m,4H);LC-MS(ESI):计算质量:488.14;实测质量:489.1[M+H]+(保留时间：0.847至1.048分钟)。
缩写词:
RT-室温
rt-保留时间
BINAP-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
THF-四氢呋喃
TEA-三乙胺
DCM-二氯甲烷
DMSO-二甲基亚砜
EDC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU-2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵盐
HOBt-羟基苯并三唑
DIPEA-N,N-二异丙基乙基胺
TBAF-四-正丁基氟化氨
Pd(dppf)Cl2-1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4-四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3-三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Claims (14)

1.式(I)化合物及其可药用盐
其中
Z是CH或N；
G是下式的基团
其中A是苯环或5-12元杂环，并且
R1是H、C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、氨基、羟基、羟基C1-7烷基、C1-7烷基氨基C1-7烷基、苯基C1-7烷氧基、-NHC(O)-R21、-R12-C(O)-R13、-SO2-R14或-E-R6，并且
R2是H、卤素、C1-7烷基或氧代；
B是5-12元碳环或杂环，其选自下列基团或其互变异构体中的任何一种
R3是H、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氰基或任选取代的5-6元杂环；
R4是H、卤素、C1-7烷基或氧代；
M是-NHR5；
R5是H、-C(O)R7、-SO2R8或-C(O)-D-R9；
R6是任选取代的5-6元杂环；
R7是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基氨基C1-7烷基、-NH-R10或-NH-X1-R11；
R8是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、-NR18R19、-NH-X2-R20、苯基或任选取代的5-6元杂环；
R9是苯基或任选取代的5-6元杂环；
R10是C1-7烷基或C3-7环烷基；
R11是苯基或任选取代的5-6元杂环；
R12和R21是C1-7烷基；
R13是C1-7烷氧基、氨基或羟基；
R14是C1-7烷基或C3-7环烷基；
R18和R19独立地是H、C1-7烷基或C3-7环烷基；
R20是苯基或任选取代的5-6元杂环；
E是键或C1-7烷基；
D是键或C1-7烷基；
X1和X2独立地是键或C1-7烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中环A是下列基团或其互变异构体中的任何一种
3.权利要求1或2所述的化合物，其中Z是CH。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中Z是N。
5.权利要求1所述的化合物，其中
G是下式的基团
其中A是式(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(7’)、(10’)、(12’)、(14’)、(16’)或(20’)的环；
R1是H、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、C1-7烷基氨基C1-7烷基或-E-R6；
R2是H；
B是式(1”)、(2”)、(3”)、(4”)或(6”)的环；
E是键或C1-7烷基；
R6是下列基团中的任何一种
R3是H、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基或氰基；
R4是H或卤素；
M是-NHR5；
R5是–C(O)R7、-SO2R8或–C(O)-D-R9；
R7是C1-7烷基、C2-7烯基、-NH-R10或-NH-X1-R11；
R8是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、-NR18R19、-NH-X2-R20、苯基或下式的基团
R9是苯基或下列基团中的任何一种
R10是C1-7烷基或C3-7环烷基；
R11是苯基、4-氟苯基或下列基团中的任何一种
R18和R19独立地是H、C1-7烷基或C3-7环烷基；
R20是基团
X1和X2独立地是键或C1-7烷基，并且
D是键或C1-7烷基。
6.权利要求1、2或5所述的化合物，其中B是式(1”)或(6”)的环。
7.权利要求1、2或5所述的化合物，其中A是式(1’)、(2’)、(4’)、(7’)、(10’)、(14’)、(16’)或(20’)的环。
8.权利要求1、2或5所述的化合物，其中B是苯基、R3是卤素且R4是H或卤素。
9.权利要求1、2或5所述的化合物，其中M是-NHC(O)R7，其中R7是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、-NH-R10或-NH-X1-R11，其中R10是C1-7烷基或C3-7环烷基，X1是键或C1-7烷基，并且R11是任选地被一个或两个C1-7烷基取代的5-6元杂环。
10.权利要求1、2或5所述的化合物，其中M是-NHSO2R8，其中R8是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、苯基或NR18R19，其中R18和R19独立地是H、C1-7烷基或C3-7环烷基。
11.权利要求1、2或5所述的化合物，其中M是-NHC(O)-D-R9，其中D是键或C1-7烷基并且R9是任选地被一个或两个C1-7烷基取代的5-6元杂环。
12.包含权利要求1至11中任意一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
13.权利要求1至11中任意一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中需要抑制FGFR激酶的状况的药物中的用途。
14.权利要求1至11中任意一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI628176B (zh) * 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
US10202373B2 (en) 2014-01-14 2019-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
GEP20196983B (en) * 2014-01-14 2019-06-25 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US10269617B2 (en) * 2016-06-22 2019-04-23 Globalwafers Co., Ltd. High resistivity silicon-on-insulator substrate comprising an isolation region
WO2018172616A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Orion Corporation Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US20200288713A1 (en) 2017-08-11 2020-09-17 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
MA53546A (fr) * 2018-09-06 2021-12-15 Orion Corp Nouvelles formes salines de chlorhydrate d'un inhibiteur de kinase à structure sulfamide
CN113490667B (zh) * 2018-12-29 2023-10-27 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN109776436B (zh) * 2019-03-14 2020-12-18 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种三唑类化合物的制备方法
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
JP7343622B2 (ja) * 2019-06-14 2023-09-12 シージーンテック （スーチョウ， チャイナ） カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒとｖｅｇｆｒ二重阻害剤としての縮合環系化合物
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3170261A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Frederic Dargelas Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114671810B (zh) * 2022-03-21 2024-03-22 济南鸿湾生物技术有限公司 一种咪唑苯脲的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679409A (zh) * 2006-12-22 2010-03-24 Astex治疗学有限公司 新颖化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU6605200A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
BRPI0413746A (pt) * 2003-08-21 2006-10-24 Osi Pharm Inc composto ou um seu n-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
AU2005312028A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
AR067326A1 (es) 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012131501A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzimidazole compounds as cot kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679409A (zh) * 2006-12-22 2010-03-24 Astex治疗学有限公司 新颖化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013053983A8 (en) 2014-04-03
US9447091B2 (en) 2016-09-20
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US20180250272A1 (en) 2018-09-06
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GEP20166484B (en) 2016-05-25
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JP2014528469A (ja) 2014-10-27
SG11201400792YA (en) 2014-09-26
WO2013053983A1 (en) 2013-04-18
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AU2012322572B2 (en) 2016-11-10
CA2848197A1 (en) 2013-04-18

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