BR112014008495B1 - composto inibidor da proteína quinase, composição farmacêutica compreendendo-o e uso do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer - Google Patents

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Abstract

INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE. Um composto da fórmula (I) onde R3, R4, G, B, M, e Z são como definido nas reivindicações, e sais aceitáveis farmaceuticamente dos mesmos são divulgados. Os compostos da fórmula (I) possuem utilidade como inibidores de FGFR e são úteis no tratamento de uma condição, onde a inibição de FGFR quinase é desejada, tal como o câncer.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001]A presente invenção refere-se a compostos ativos terapeuticamente e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são úteis, por exemplo, no tratamento do câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]As proteínas quinase são uma classe de proteínas (enzimas) que regula uma variedade de funções celulares. Isto é realizado pela fosforilação de aminoácidos específicos nos substratos da proteína resultando em uma alteração conformacional da proteína de substrato. A mudança conformacional modula a atividade do substrato ou sua capacidade de interagir com outros parceiros de ligação. As tirosinas quinase são um subconjunto de proteínas quinase que catalisam a transferência do fosfato terminal do trifosfato de adenosina (ATP) para os resíduos de tirosina nos substratos de proteína. O genoma humano contém cerca de 90 tirosinas quinase e 43 genes do tipo tirosina quinase, os produtos dos quais regulam a proliferação celular, a sobrevivência, a diferenciação, a função e a motilidade.
[003]As tirosinas quinase são de duas variedades, isto é, tirosinas quinase receptoras e não receptoras. As tirosinas quinase receptoras (por exemplo, FGFR) são proteínas de transmembrana com um domínio extracelular de ligação do ligante e um domínio quinase intracelular catalítico, enquanto as tirosinas quinases não receptoras (por exemplo, c-ABL) falta os domínios de transmembrana e são encontrados no citosol, no núcleo e na superfície interna da membrana da célula. Os domínios quinase de todas as tirosinas quinase tem uma arquitetura bilobar, com um lóbulo Nterminal que liga o ATP e o magnésio, um lóbulo C-terminal contendo uma volta de ativação, e uma fenda entre os lóbulos para os quais os substratos de polipeptídeos  se ligam.
[004]As tirosinas quinase receptoras tornam-se ativadas quando os ligantes ligam o domínio extracelular, resultando em uma oligomerização do receptor e autofosforilação de uma tirosina regulatória dentro da volta de ativação do domínio quinase. Este fenômeno reorienta resíduos de aminoácidos importantes, aumentando assim a atividade catalítica da enzima.
[005]O fator de crescimento de fibroblasto (FGF) tem sido reconhecido como um importante mediador de vários processos fisiológicos, tal Como a migração de células, a proliferação, a sobrevivência e a diferenciação durante o desenvolvimento e a angiogênese. Há atualmente mais de 25 membros conhecidos da família FGF. A família do receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) consiste em quarto membros com cada um composto de um domínio de ligação de ligante extracelular, um domínio de transmembrana e um domínio de tirosina quinase citoplásmica intracelular.Após a estimulação com FGF, o FGFRs se submete a dimerização e a transfosforilação. Após a dimerização, os FGFRs ativam uma média de caminhos de sinalização para baixo, tal Como os caminhos MAPK e PKB/Akt (Zhou, W. et. al. Chemistry & Biology, 2010, 17, 285). Os sinais FGFR anormais tem sido reportados em vários tipos de tumores incluindo o mieloma múltiplo, gástrico, endometrial, de próstata e de mama (Squires M. et. al. Mol. Cancer Ther., September 2011, 10:1542-1552). Os FGFs também tem um papel na angiogênese do tumor e média a resistência aos inibidores 2 de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR2) (Casanovas, O. et. al., Cancer Cell, 2005, 8, 299). Consequentemente, o FGF e os FGFRs tem o potencial para iniciar e/ou promover uma tumorigênese. Devido a isto, o Sistema de sinalização FGF acontece para ser um alvo terapêutico atrativo, principalmente porque as terapias almejando a sinalização de FGFRs e/ou FGF pode afetar ambas as células de tumor e também a angiogênese de tumor (Foote, K. M. et. al., WO 2009/019518 A1). Consequentemente, o FGF e os FGFRs tem o potencial de iniciar  e/ou promover a tumorigênese.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006]Tem sido descoberto que os compostos da fórmula (I) inibem ou modulam a atividade de certas quinases de proteína, mais especificamente as proteínas tirosina quinase. Em particular, descobriu-se que s compostos da fórmula (I) são inibidores potentes e seletivos para a quinase de. Os compostos da invenção tem uma atividade antiproliferativa e são particularmente úteis no tratamento do câncer.
[007]Os compostos da presente invenção tem a estrutura representada pela fórmula (I)
Figure img0001
onde
[008]Z é CH ou N;
[009]G é ciano, -C(O)NR15R16, -C(O)OR17, -C(O)R21, -C(CH3)=NOR22 ou um grupo da fórmula
Figure img0002
onde A é um anel de fenil ou um anel heterocíclico com 5-12 membros, e
[0010]R1 é H, C1-7 alquil, C3-7 cicloalquil, C3-7 cicloalquil C1-7 alquil, C1-7 alcoxi, C1-7 alquil carbonil, amino, hidroxi, hidroxi C1-7 alquil, C1-7 alquilamino C1-7 alquil, fenil C1-7alcoxi, -NHC(O)-R21, -R12-C(O)-R13, -SO2-R14ou -E-R6, e
[0011]R2 é H, halogênio, C1-7 alquil ou oxo;
[0012]B é um anel heterocíclico ou carboxílico com 5-12 membros;
[0013]R3 é H, halogênio, C1-7 alquil, C1-7 alcoxi, ciano ou um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituídos;
[0014]R4 é H, halogênio, C1-7 alquil ou oxo;
[0015]M é hidroxil, C1-7alquil ou -NHR5;
[0016]R5 é H, -C(O)R7, -SO2R8 , -C(O)-D-R9 ou um anel heterocíclico com 56 membros opcionalmente substituídos;
[0017]R6 é um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituído;
[0018]R7 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, C1-7 alcoxi, C1-7 alcoxi C1-7 alquil, carboxi C1-7 alquil, C1-7 alcoxi carbonil C1-7 alquil, C1-7 alquilamino C1-7 alquil, NH-R10 ou -NH-X1-R11;
[0019]R8 é C1-7alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, hidroxi C1-7 alquil, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenil ou um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituídos;
[0020]R9 é fenil ou um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituídos;
[0021]R10 é C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil;
[0022]R11 é fenil ou um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituídos;
[0023]R12 e R21 são C1-7alquil;
[0024]R13 é C1-7 alcoxi, amino ou hidroxi;
[0025]R14 é C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil;
[0026]R15, R16 , R17, R18 e R19 are, independentemente, H, C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil;
[0027]R20 é fenil ou um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente  substituídos;
[0028]R21 é um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituídos;
[0029]R22é H ou C1-7 alquil;
[0030]E é uma ligação ou um C1-7 alquil;
[0031]D é uma ligação ou um C1-7 alquil;
[0032]X1 e X2 são, independentemente, uma ligação ou C1-7 alquil;
[0033]e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0034]Em uma classe de compostos preferidos estão os compostos da fórmula (I), onde o anel A é qualquer um dos seguintes grupos ou tautômeros dos mesmos:
Figure img0003
[0035]e R1 e R2, como definido acima, são anexados aos anéis A acima.
[0036]Em outra classe de compostos preferidos estão os compostos da formula (I), onde o anel B é qualquer um dos seguintes grupos ou tautômeros dos mesmos:
Figure img0004
[0037]e R3 e R4, como definido acima, são anexados aos anéis B acima.
[0038]Em outra classe de compostos preferidos estão os Compostos da fórmula (I), onde
[0039]Z é CH. Em outra classe de compostos preferidos estão os Compostos da fórmula (I), onde Z é N.
[0040]Uma subclasse das classes preferidas são os compostos onde
[0041]G é um grupo da fórmula
Figure img0005
[0042]onde A é um anel da fórmula (1’), (2’), (3’), (4’), (5’), (7’), (10’), (12’), (14’), (16’) ou (20’);
[0043]R1 é H, C1-7 alquil, C1-7 alcoxi, hidroxi C1-7 alquil, C1-7 alquilamino C1-7 alquil ou
[0044]-E-R6;
[0045]R2 é H;
[0046]B é um anel da fórmula (1’’), (2’’), (3’’), (4’’) ou (6’’);
[0047]E é uma ligação ou C1-7 alquil;
[0048]R6 é qualquer um dos seguintes grupos
Figure img0006
[0049]R3 é H, halogênio, C1-7 alquil, C1-7 alcoxi;
[0050]R4 é H ou halogênio;
[0051]M é -NHR5;
[0052]Rδ é -C(O)R7, -SO2R8 ou -C(O)-D-R9 ou qualquer um dos seguintes grupos
Figure img0007
[0053]R7 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, -NH-R10 ou -NH-X1-R11;
[0054]R8 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, hidroxi C1-7 alquil, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenil ou um grupo
Figure img0008
[0055]R9 é fenil ou qualquer um dos seguintes grupos
Figure img0009
[0056]R10 é C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil;
[0057]R11 é fenil, 4-fluorofenil, ou qualquer um dos seguintes grupos
Figure img0010
[0058]R18 e R19 são, independentemente, H, C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil;
[0059]R20 é um grupo
Figure img0011
[0060]X1 e X2 são, independentemente, uma ligação ou C1-7 alquil, e
[0061]D é uma ligação ou C1-7 alquil.
[0062]Em uma classe são compostos da fórmula (I), onde M é -NHC(O)R7, onde R7 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, -NH-R10 ou -NH-X1-R11, onde R10 é C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil, X1 é uma ligação ou C1-7 alquil, e R11 é um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-7 alquil.
[0063]Em outra classe são compostos da fórmula (I), onde M é -NHSO2R8 onde R8 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, fenil, ou NR18R19 onde R18 e R19 são, independentemente, H, C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil.
[0064]Em outra classe são compostos da fórmula (I), onde M é -NHC(O)-D-R9 onde D é uma ligação ou C1-7 alquil, e R9 é um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituídos por um ou dois grupos C1-7 alquil.
[0065]A presente invenção ainda proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0066]A presente invenção proporciona ainda o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição, onde a inibição da FGFR quinase é desejada.
[0067]A presente invenção proporciona ainda o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[0068]A presente invenção proporciona um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de uma condição, onde a inibição da FGFR quinase é desejada.
[0069]A presente invenção proporciona um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento do câncer.
[0070]A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento de uma condição, onde a inibição da FGFR quinase é desejada compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da fórmula (I).
[0071]A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento de câncer compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da fórmula (I).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0072]Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de rotas sintéticas analogicamente aos métodos conhecidos na literatura usando matérias-primas compatíveis. Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, analogamente ou de acordo com os seguintes esquemas de reação. Alguns compostos incluídos na fórmula (I) podem ser obtidos convertendo os grupos funcionais de outros compostos da fórmula (I) obtidos de acordo com os seguintes esquemas, por etapas de reação bem conhecidas tais como oxidação, redução, hidrólise, acilação, alquilação, amidação, aminação, sulfonação e outras. Devese notar que quaisquer grupos separáveis, por exemplo, Grupos de N-proteção, tais como um grupo t-butoxicarbonil (t-BOC) ou um grupo fenilsulfonil, pode ser usado de uma maneira bem conhecida durante a síntese a fim de aperfeiçoar a seletividade das etapas de reação.
[0073]Os compostos da fórmula (I), onde G é um anel A opcionalmente substituído e R5 é -C(O)CH3 podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o esquema 1, onde R1, R2, R3, R4, anel A, anel B e Z, são como definido acima, e R é Hidrogênio ou alquil. No método do esquema 1, o N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida [1] é acoplado em um solvente compatível tal como 1,2-dimetoxietano com um derivado de ácido borônico [2] ou um éster compatível do mesmo na presença de Pd(dppf)Cl2 e um carbonato de sódio aquoso em temperatura elevada. O grupo nitro do composto obtido [3] é reduzido, por exemplo, com hidrogênio e um catalisador Pd/C, pó de ferro e um cloreto de cálcio aquoso ou zinco e um cloreto de amônio aquoso, e a amina resultante [4] é reagida com o composto [5] em um solvente compatível tal como DMF na presença de fluoreto de potássio em temperatura elevada para obter o composto [6]. No caso Z é CH no composto [5], X’’ é um flúor compatível, e quando Z é N, X’’ é um cloro compatível. O grupo nitro no composto [6] é reduzido, por exemplo, usando zinco e cloreto de amônio aquoso ou ferro em pó e cloreto de cálcio aquoso, e a amina resultante [7] é aquecida com ácido fórmico para produzir o composto [8] em uma reação de anel fechado. Finalmente, o composto [10] é obtido pela Suzuki acoplando entre o composto [8] e o derivado de ácido borônico [9] ou um éster compatível do mesmo em um solvente tal como 1,2-dimetoxietano na presença de Pd(dppf)Cl2 e um carbonato de sódio aquoso em temperatura elevada. Esquema 1
Figure img0012
[0074]Alternativamente, o composto da fórmula [3] pode ser preparado de acordo com o esquema2, onde R3, R4, anel B e R são como definido acima, usando o derivado de ácido borônico [11] ou um éster compatível do mesmo na presença de Pd(dppf)Cl2 e um carbonato de sódio aquoso. O composto [11] pode ser preparado, por exemplo, tratando o N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida com um bis(pinacolato)diboro na presença de Pd(dppf)Cl2 e um acetato de potássio. Esquema 2
Figure img0013
[0075]No caso do anel B no composto [3] ser um heterociclo ligado a um fenil através de um heteroátomo de nitrogênio, o composto [3] também pode ser preparado usando uma aminação Buchwald catalisada por cobre na presença de uma base tal como carbonato de césio ou carbonato de potássio de acordo com o esquema 3, onde R3 e R4 são como definido acima. Esquema 3
Figure img0014
[0076]No caso do anel B no composto [3] ser um anel pirrolo ligado a um fenil através de um átomo de nitrogênio, o composto [3] também pode ser preparado a partir de 3,5-dinitroanilina [15] e 2,5-dimetoxitetraidrofurano de acordo com o esquema 4. O derivado de pirrolo [16] formado é reduzido usando sulfeto de amônio para obter o composto [17], que é reagido subsequentemente com anidrido acético para proporcionar o composto [18]. Esquema 4
Figure img0015
[0077]No caso onde o anel A no composto [10] é um anel oxazol-5-il, o composto [10] também pode ser preparado de acordo com o esquema 5, onde o anel B, R3 e R4 são como definido acima. Neste método o composto [4] é tratado com 4-flúor3-nitrobenzaldeído e o composto resultante [20] é, portanto, reagido com isocianato de toluenosulfonilmetil para produzir o composto oxazol-5-il [21] em uma reação de anel fechada. O grupo nitro do composto [21] pode ainda ser reduzido, por exemplo, por hidrogenação, para produzir a amina correspondente, que pode ser então tratada com o ácido fórmico de acordo com o esquema 1 para proporcionar o produto final na reação de anel fechado. Esquema 5
Figure img0016
[0078]No caso onde o anel A no composto [10] é um heterociclo ligado a um átomo de carbono do anel bicíclico através de um heteroátomo de nitrogênio, o composto [10] também pode ser preparado usando o acoplamento Buchwald de acordo om o esquema 6, onde X’, anel B, R1, R2, R3, e R4 são como definido acima. Esquema 6
Figure img0017
[0079]No caso onde o anel A no composto [10] é um anel 1H-1,2,3-triazol-4-il e R2 é Hidrogênio, o composto [10] também pode ser preparado de acordo com o esquema 7, onde X’, Z, R1, R3, R4 e anel B, são como definido acima. O composto inicial [8] é sililado reagindo com etiniltrimetilsilano na presença de tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4) e Cu(I)iodeto para produzir o composto [32]. O tratamento com TBAF proporciona o composto etinil [33] que pode ser reagido com um composto azido R1-N3 em um solvente compatível, tal como DMSO:THF:água (1:1:1) ou DMSO: DCM:água (1:1:1) para proporcionar o composto [34]. Esquema 7
Figure img0018
[0080]No caso onde o anel A no composto [10] é um anel 1-metil-1H-pirazol3-il, o composto [10] também pode ser preparado de acordo com o esquema 8, onde R3, R4 e o anel B, são como definido acima. Neste método o composto [4] é tratado com 1-(4-flúor-3-nitrofenil)etanona e o composto resultante [36] é, portanto, regido com DMF dimetilacetal para produzir o composto oxazol-5-il [37]. O tratamento subsequente com metil hidrazina produz um composto [38] em uma reação de anel fechado. O grupo nitro do composto [38] pode ainda ser reduzido, por exemplo, por um zinco e amônio aquoso, para produzir a amina correspondente, que pode ser então tratada com um ácido fórmico de acordo com o esquema 1 para proporcionar o produto final na reação de anel fechado.
Figure img0019
[0081]No caso onde o anel A no composto [10] é um anel 1H-imidazol-2-il, o composto [10] também pode ser preparado de acordo com o esquema 9, onde R3, R4 e anel B, são como definido acima. Neste método o composto [20] do esquema 5 é tratado com etileno diamina e N-bromosuccinimida proporcionando o composto [39] em uma reação de anel fechado. O grupo nitro do composto [39] pode ainda ser reduzido, por exemplo, por um zinco e um amônio aquoso, para produzir a amina correspondente, que pode então ser tratada com um ácido fórmico de acordo com o esquema 1 para proporcionar o produto final na reação de anel fechado. Esquema 9
Figure img0020
[0082]Vários compostos da fórmula (I), onde R5 é outro que não -C(O)CH3, pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o esquema 10, onde R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, Z, D, anel A e anel B são como definido acima. O composto acetamida [10] pode ser convertido para sua amina correspondente [24], por exemplo, aquecendo em etanol na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou um ácido tal como HCl. A amina obtida [24] pode ser usada como um material inicial para as etapas de reação subsequentes. Os compostos da fórmula (I), onde R5 é -SO2R8 podem ser preparados, por exemplo, tratando a amina [24] com Cl-SO2R8 em um solvente compatível tal como DCM na presença de piridina. Os compostos da fórmula (I), onde R5 é -C(O)R7 e R7 é C1-7 alquil ou C1-7 alquilamino C1-7 alquil, podem ser preparados, por exemplo, reagindo a amina [24] com HOOC-R7 em um solvente compatível tal como DMF na presença de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio hexafluorofosfato metanamina (HATU) e DIPEA. Os compostos da fórmula (I), onde R5 é -C(O)-D-R9 podem ser preparados, por exemplo, reagindo a amina [24] com HOOC-D-R9 em um solvente compatível tal como DMF na presença de EDC, HOBt e DIPEA. Os compostos da fórmula (I), onde R5 é -C(O)-D-R9, D é uma ligação e R9 é um anel heterocíclico ligado a átomo de carbono carbonil através de um heteroátomo de nitrogênio, pode ser preparado reagindo a amina [24] com fosgênio e então com um composto [29] como mostrado no esquema 10.  Esquema 10
Figure img0021
[0083]Os compostos da fórmula (I), onde R7 é -NH-R10 ou -NH-X-R11, podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o esquema 11 reagindo a amina [24] em um solvente compatível tal como n-butanol com derivados de isocianato O=C=N-R10 ou O=C=N-X-R11 na presença de uma base compatível tal como trietilamina (TEA). Alternativamente, os compostos onde R7 é -NH-X-R11 podem ser preparados tratando a amina [24] em um solvente compatível tal como DCM com fosgênio e então com H2N-X-R11, veja o esquema 11. Esquema 11
Figure img0022
[0084]Os compostos onde G é outro que não o anel A opcionalmente substituído, podem ser preparados analogamente usando os métodos do esquema 1, onde X’ é substituído por G. Os compostos da fórmula (I) onde G é -C(O)NH2 também podem ser preparados aquecendo o composto [8], onde X’ é ciano, em hidróxido de potássio aquoso.
[0085]Os compostos onde M é um grupo hidroxi podem ser preparados compativelmente a partir de um composto da fórmula [42] seguido pelo anel bicíclico fechado como no esquema 1 e a adição do anel B por, por exemplo, uma acoplagem Suzuki como no esquema 1. O grupo alcoxi do composto obtido pode ser transformado em um grupo hidroxi, por exemplo, aquecendo o composto alcoxi na presença de tioureia/AlCl3 par reagente.
Figure img0023
[0086]Finalmente, os compostos onde R5 é um anel heterocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituídos pode ser preparado de acordo com o esquema 12 ou 13 iniciando a partir de um composto [40] ou [42], onde R3, R4, Z, anel B e G são como definido acima, usando uma acoplagem C-N catalisada de paládio (por exemplo, Pd2(dba)3) na presença de um ligante quelante de metal tal como Xantphos. Esquema 12
Figure img0024
Esquema 13
Figure img0025
[0087]Os sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição ácida com ambos os ácidos orgânico e inorgânico são bem conhecidos no campo farmacêutico. Os exemplos não limitantes destes sais incluem cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos e ascorbatos. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis, quando aplicáveis, podem ser preparados por métodos conhecidos usando os ácidos farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais no campo farmacêutico e que retêm as propriedades farmacológicas da forma livre. Os exemplos não limitantes destes ésteres de álcoois aromático ou alifático, por exemplo, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, tert-butil ésteres. Ésteres de fosfato e ésteres de carbonato, também estão dentro do escopo da invenção.
[0088]Os termos empregados aqui tem os seguintes significados:
[0089]O termo “halo” ou “halogênio”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a cloro , bromo, flúor ou iodo. O flúor é um halogênio preferido.
[0090]O termo “C1-7 alquil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. Os exemplos representativos de C1-7 alquil incluem, mas não estão limitados a metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, iso-pentil e n-hexil. Uma modalidade preferida de “C1-7 alquil” é C1-3 alquil. O termo “C1-3 alquil” refere-se a uma modalidade de “C1-7 alquil” tendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono.
[0091]O termo “C3-7cicloalquil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto cíclico saturado contendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. Os exemplos representativos de cicloalquil incluem, mas não estão limitados a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil.
[0092]O termo “C3-7 cicloalquil C1-7 alquil”, como empregado aqui refere-se a um grupo C3-7 cicloalquil, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui.
[0093]O termo “C2-7 alquenil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifático tendo de 2 a 7 átomos de carbono e contendo uma ou várias ligações duplas. Os exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a etenil, propenil e ciclohexenil.
[0094]O termo “hidroxi”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo -OH. O termo “ciano”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo -CN. O termo “amino”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo -NH2. O termo “carboxi”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo , refere-se a um grupo -COOH. O termo “carbonil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a uma ligação dupla de átomo de carbono a um átomo de oxigênio (C=O). O termo “oxo”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um átomo de oxigênio ligado a outro átomo por uma ligação dupla (=O).
[0095]O termo “C1-7 alcoxi”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a C1-7 alquil, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um átomo de oxigênio. Os exemplos representativos de C1-7 alcoxi incluem, mas não estão limitados a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi e tert-butoxi.
[0096]O termo “hidroxil C1-7 alquil”, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um grupo hidroxi, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui. Os exemplos representativos de hidroxil C1-7 alquil incluem, mas não estão limitados a hidroximetil, 2,2-dihidroxietil, 1-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 1-hidroxipropil, 1-metil-1-hidroxietil e 1-metil-1-hidroxipropil.
[0097]O termo “halo C1-7 alquil”, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um halogênio, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui. Os exemplos representativos de halo C1-7 alquil incluem, mas não estão limitados a fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-cloroetil e 3-bromopropil.
[0098]O termo “ciano C1-7 alquil”, como empregado aqui, refere-se a um grupo ciano, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui. Os exemplos representativos de ciano C1-7 alquil include, mas não estão limitados a cianometil, 1-cianoetil, 1-cianopropil e 2-cianopropil.
[0099]O termo “carboxi C1-7 alquil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo carboxi, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui.
[00100]O termo “halogênio C1-7 alcoxi”, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um halogênio, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alcoxi, como definido aqui.
[00101]O termo “fenil C1-7 alcoxi”, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um grupo fenil anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C17 alcoxi, como definido aqui.
[00102]O termo “C1-7 alquilcarbonil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo C1-7 alquil, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo carbonil, como definido aqui.
[00103]O termo “C1-7 alcoxicarbonil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo C1-7 alcoxi, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo carbonil, como definido aqui.
[00104]O termo “C1-7 alcoxicarbonil C1-7 alquil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo , refere-se a um grupo C1-7 alcoxicarbonil, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui.
[00105]O termo “aminocarbonil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo amino, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo carbonil, como definido aqui.
[00106]O termo “amino C1-7 alquil”, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um grupo amino, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui. Os exemplos representativos de amino C1-7 alquil include, mas não estão limitados a aminometil, 2-aminoetil, 1aminoetil, 2,2-diaminoetil, 3-aminopropil, 2-aminopropil, 4-aminobutil e 1-metil-1-aminoetil.
[00107]O termo “C1-7 alquilamino”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo , refere-se a pelo menos um grupo C1-7 alquil, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo amino, como definido aqui. Os exemplos representativos de C1-7 alquilamino inclui, mas não estão limitados a metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino e N-etil-Nmetilamino.
[00108]O termo “C1-7 alquilamino C1-7 alquil”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo , refere-se a pelo menos um grupo C1-7 alquilamino, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui.
[00109]O termo “carboxi C1-7 alquilamino”, como empregado aqui como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a pelo menos um grupo carboxi, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquilamino, como definido aqui.
[00110]O termo “C1-7alcoxi C1-7 alquil”, como empregado aqui, refere-se a pelo menos um grupo C1-7 alcoxi, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui.
[00111]O termo “C1-7 alcoxicarbonil C1-7 alquil”, como empregado aqui, referese a pelo menos um grupo C1-7 alcoxicarbonil, como definido aqui, anexado a uma metade molecular parente através de um grupo C1-7 alquil, como definido aqui
[00112]O termo "substituído"como usado aqui em conexão com vários resíduos refere-se a substituintes de halogênio, tais como substituintes de flúor, cloro, bromo, iodo, ou C1-7 alquil, C3-7 cicloalquil, halo C1-7 alquil, hidroxi, amino, C1-7 alcoxi, C1-7 acil C1-7 alquilamino, amino C1-7 alquil, nitro, ciano, tiol ou metilsulfonil. Os preferidossão substituintes de halogênio, C1-7 alquil, halo C1-7 alquil, hidroxi, amino, C1-7 alcoxi e metilsulfonil. Em um grupo de substituintes preferidos estão um ou dois substituintes C1-7 alquil, particularmente um ou dois substituintes C1-3 alquil, particularmente selecionado a partir de substituintes metil e etil.
[00113]Os grupos "substituídos"podem conter de 1 a 3, preferencialmente de 1 ou 2, dos substituintes acima mencionados.
[00114]O termo “anel heterocíclico com 5-6 membros” como empregado aqui, refere-se a um anel aromático ou saturado parcialmente, saturado com 5 ou 6 átomos de carbono, dos quais 1-4 átomos são heteroátomos selecionados a partir de um grupo consistindo em N, O e S. Os exemplos representativos de um anel heterocíclico com 5-6 membros incluem, mas não estão limitados a, pirazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,3triazol-1-il, pirimidinil, piridinil, tetrazolil, piperazinil, furanil, morfolinil, piperidinil, pirrolidinil, tiazolil, isoxazolil, pirazinil tetrahidropiranil, 1,2,4-oxadiazolil, oxazolil, imidazolil, indolil e anéis 4,5-diidroimidazolil.
[00115]O termo “um anel heterocíclico com 5-12 membros” como empregado aqui, refere-se a um anel aromático ou saturado parcialmente, saturado bicíclico ou monocíclico com 5 a 12 átomos em anel, dos quais 1-5 átomos são heteroátomos selecionados a partir de um grupo consistindo de N, O e S. Os exemplos representativos de um anel heterocíclico com 5-12 membros incluem os exemplos dados acima e adicionalmente, mas não limitado a anéis de indazolil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, benzo[d]imidazolil, imidazo[4,5-b]piridinil, 4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]imidazolil e benzofuranil.
[00116]O termo “anel carbocíclico com 5 12 membros” como empregado aqui, refere-se a um anel aromático saturado parcialmente, saturado com 5 a 12 átomos em anel consistindo apenas de átomos de carbono. Os exemplos representativos de um anel carbocíclico com 5 12 membros incluem, mas não estão limitados a anéis de fenil, naftil e ciclohexil.
[00117]A definição da fórmula (I) acima é inclusive para todos os estereoisômeros possíveis do composto, incluindo isômeros geométricos, por exemplo, os isômeros Z e E (isômeros cis e trans), e os isômeros óticos, por exemplo, diastereômeros e enantiômeros, e todos os ésteres pro-droga, por exemplo, fosfato ésteres e carbonato ésteres, e isótopos. Além disso, a invenção inclui em seu escopo ambos isômeros individuais e quaisquer misturas dos mesmos, por exemplo, misturas racêmicas. Os isômeros individuais podem ser obtidos usando as formas isoméricas correspondentes do material inicial ou eles podem ser separados após a preparação do composto final de acordo com os métodos de separação convencionais. Para a separação dos isômeros óticos, por exemplo, os enantiômeros, a partir da mistura do mesmo os métodos de resolução convencionais, por exemplo, a cristalização fracional, pode ser usada.
[00118]Os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente em quantidades eficazes terapeuticamente que variam usualmente de cerca de 0,1 a cerca de 2000 mg por dia dependendo da idade, peso, grupo étnico, condição do paciente, condição a ser tratada, rota de administração e o ingrediente ativo usado. Os compostos da invenção podem ser formulados em formas de dosagem usando os princípios conhecidos na arte. O composto pode ser dado a um paciente como tal ou em combinação com excipientes farmacêuticos compatíveis na forma de comprimidos, grânulos, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções. Escolhendo ingredientes compatíveis para a composição é uma rotina para aqueles peritos na arte. Os veículos compatíveis, solventes, ingredientes de formação de gel, ingredientes de formação de dispersão, antioxidantes, cores, adoçantes, compostos umectantes e outros ingredientes normalmente usados neste campo de te4cnologia também podem ser usados. As composições contendo o composto ativo podem ser dadas enteralmente ou parentalmente, a rota oral sendo o caminho preferido. Os conteúdos do composto ativo na composição são de cerca de 0,5 a 100 %, preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 %, por peso da composição total.
[00119]Os compostos da invenção podem ser dados ao sujeito como um ingrediente ativo único ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos para o tratamento de uma doença particular, por exemplo, câncer.
[00120]A presente invenção será explicada em maiores detalhes pelos seguintes experimentos e exemplos. Os experimentos e os exemplos são destinados apenas com o propósito de ilustração e não limitam o escopo da invenção definida nas reivindicações.
1.EXPERIMENTOS 2.INIBIÇÃO DO FGFR1 E OUTRAS QUINASES Métodos Ensaio FGFR1
[00121]Os compostos foram triados no ensaio TR-FRET com a FGFR1 quinase. 5 ng de FGFR1 [Upstate, USA] quinase foi usado por ensaio. O composto foi incubado com a quinase por 30 minutos a RT. Após a incubação, a mistura de substrato [40 nM Ultra light poly GT (Perkin Elmer, USA) e 13 μM ATP (Sigma)] foi adicionada. A reação acima foi parada pela adição de 40mM EDTA após a reação de quinase por 30 min. O anticorpo tirosina antifósforo marcado Eu [Perkin Elmer, USA] foi adicionado a 0,5 nM e a emissão fluorescente a 615 nm/665 nm [excitação a 340 nm] foi medida. Os compostos foram inicialmente triados a 100 nM e 1 μM concentrações. Os compostos com >50 % de inibição a 100 nM de FGFR1 foram tomados para os estudos de resposta de dose completa. A concentração final DMSO no ensaio foi de 1 %. Para a determinação IC50, uma diluição serial de 1/3 foi feita a partir da solução de estoque de 20 mM DMSO. 2 μl destes foram transferidos para os poços de teste contendo 20 μl da mistura de reação [volume de reação total 20 μl]. A fluorescência foi medida em Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Counter Victor 3. O IC50 foi determinado ajustando os dados de resposta de dose para uma equação de ajuste de curva sigmoide usando um GraphPad Prism software V5.
ENSAIO C-MET
[00122]Os compostos foram triados no ensaio TR-FRET com uma c-Met quinase. 0,1 ng de c-Met [expresso internamente] quinase foi usada para o ensaio. O composto foi incubado com a quinase por 60 min a RT. Após a incubação, a mistura de substrato [40 nM Ultra light poly GT (Perkin Elmer, USA) e 10 μM ATP (Sigma)] foi adicionada. A reação acima foi parada pela adição de 40 mM EDTA após a reação de quinase por 30 min. O anticorpo tirosina antifósforo marcado Eu [Perkin Elmer, USA] foi adicionado a 0,5 nM e a emissão de fluorescência a 615 nm/665 nm [excitação a 340 nm] foi medida. Os compostos foram inicialmente triados a concentrações de 100nM e 1 μM. Os compostos com inibição >50 % a 100 nM de c-Met foram tomados para os estudos de resposta de dose completa. A concentração final DMSO no ensaio foi de 1 %. Para a determinação de IC50, uma diluição serial de 1/3 foi feita a partir de uma solução de estoque de 20 mM DMSO. 2 μl destes forma transferidos para poços de teste contendo 20 μl de mistura de reação [volume de reação total 20 μl]. A fluorescência foi medida em Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Counter Victor 3. O IC50 foi determinado ajustando os dados de resposta de dose para uma equação de ajuste de curva sigmoide usando um GraphPad Prism software V5.
RESULTADOS
[00123]A atividade enzimática e a seletividade dos compostos selecionados da invenção em diferentes quinases é apresentado na tabela 1. Os compostos da invenção foram considerados inibidores de FGFR quinase seletivos e potentes. TABELA 1, Inibição de FGFR1 e c-Met quinase
Figure img0026
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nd = não determinado
[00124]A preparação dos compostos da invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.
EXEMPLOS.
[00125]Os dados de LCMS foram gravados em modo +ve a menos que do contrário mencionado. Exemplo intermediário 1. N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1il)etanamina a)2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina
[00126]A uma solução de 4-bromo-1H-pirazolo (5 g, 34 mmol) em DMF foram adicionados K2CO3 (11,75 g, 85,03 mmol, 2,5 eq.) e 2-cloro-N,N-dimetiletanamina HCl (7,35 g, 51 mmol, 1,5 eq) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi resfriada com água e extraída com DCM (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 1 % metanol em DCM) para dar o produto com 86 % de rendimento (6,4 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,15 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 218,09; Massa observada: 219,8[M+H]+ (RT: 0,439 min). b) N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1il)etanamina
[00127]A uma solução desgaseificada (N2 borbulhante) do composto do Exemplo intermediário 1(a) (10 g, 45,85 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (17,47 g, 68,78 mmol, 1,5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (1,87 g, 2,29 mmol, 0,05 eq.) e acetato de potássio (11,23 g, 114,6 mmol, 2,5 eq.). A mistura foi aquecida a 100 oC em um tubo vedado por 12 h. A mistura foi diluída com acetato de etil e filtrada sobre uma almofada de celite. O solvente foi destilado para dar o produto (7,0 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 265,16; Massa observada: 266,2 [M+H]+(RT: 0,09 min). Exemplo intermediário 2. 4-(2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina
[00128]O composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 1, LC-MS (ESI): Massa calculada: 307,2; Massa observada: 308,1 [M+H]+(RT: 0,11 min). Exemplo intermediário 3. 1-Flúor-4-iodo-2-nitrobenzeno
[00129]A uma solução de 1-flúor-2-nitrobenzeno (5 g, 35,43 mmol) em ácido tríflico (15,6 ml, 177,15 mmol, 5 eq.) a 0 oC foi adicionada N-iodosuccinimida (9,57 g, 42,5 mmol, 1,2 eq.) em pequenas porções e a mistura foi agitada a RT por 1 h. A mistura foi resfriada pela adição de água e extraída com dietiléter (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, tiosulfato de sódio aquoso, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 5 % acetato de etil em hexano) para proporcionar o composto com 66 % de rendimento (6,2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,42 (dd, 1H), 8,18-8,13 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H). Exemplo intermediário 4. 4-Flúor-3-nitrobenzaldeído
[00130]A mistura de nitração (ácido sulfúrico 40 ml + ácido nítrico 5,5 ml) foi adicionada gota a gota a 4-fluorobenzaldeído (10 g, 80,57 mmol) a 0 oC e a mistura foi agitada a 5 oC por 20 min e a RT por 1 h. A mistura foi resfriada pela adição de gelo picado. O precipitado formado foi filtrado e foi lavado repetidamente com água para dar um sólido branco. O sólido foi seco sob vácuo para dar um produto com 77 % de rendimento (10,5 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10,04 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,22-8,18 (m, 1H), 7,5 (t, 1H). Exemplo intermediário 5. tert-Butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato a)tert-Butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
[00131]A uma solução de piperidin-4-ol (3,5 g, 34,6 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) a 0 oC foram adicionados Boc2O (11,3 g, 51,9 mmol, 1,5 eq) e Et3N (7,2 ml, 51,9 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a RT por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 1(a). O solvente foi destilado para dar o produto cru (7,0 g). b) tert-Butil 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato
[00132]O composto do Exemplo intermediário 5(a) (7 g, 34,7 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (70 ml) a 0 oC Et3N (10 ml, 69,4 mmol, 2 eq.) e cloreto de metanosulfonil (2,7 ml, 34,7 mmol, 1 eq.) foram adicionados. A mistura foi agitada a RT por 3 h e resfriada e extraída como no exemplo anterior. O solvente foi destilado para proporcionar o produto cru (6,7 g). c) tert-Butil 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato
[00133]A uma solução resfriada do composto do Exemplo intermediário 5(b) (6,7 g, 23,9 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionada NaH (2,8 g, 119 mmol, 5 eq.) e 4bromo-1H-pirazolo (2,8 g, 19,1 mmol, 0,8 eq.) e agitada a 80 oC por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída com acetato de etil (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto cru (8,0 g). d) tert-Butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato
[00134]A uma solução (N2 borbulhante) do composto do Exemplo intermediário 5(c) (8 g, 24,2 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (7,36 g, 29 mmol, 1,2 eq.), Pd(dppf)Cl2 (2 g, 2,42 mmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (8 g, 82,4 mmol, 3,4 eq.) usando o procedimento do Exemplo intermediário 1(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 10 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 59 % de rendimento (5,4 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 377,29; Massa observada: 378,3 [(M+H]+(RT: 1,83 min). Exemplo intermediário 6. 4-Azido-2-metilbutan-2-ol a)4-Bromo-2-metilbutan-2-ol
[00135]A uma solução resfriada de etil 3-bromopropanoato (0,5 g, 2,8 mmol) em dietil éter (50 ml) a 0 oC foi adicionada brometo de metil magnésio (0,98 g, 8,3 mmol, 3 eq.) gota a gota por 5 min e a mistura foi e a mistura foi permitida agitar até que o TLC mostrasse uma ausência completa do material inicial. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(c). O solvente foi destilado para dar o produto cru (0,4 g). b) 4-Azido-2-metilbutan-2-ol
[00136]A uma mistura de 4-bromo-2-metilbutan-2-ol (0,4 g, 2,4 mmol) e trietilamina (1 ml, 7 mmol, 3 eq.) em CH2Cl2 (15 ml) foi adicionada azido de sódio (0,47 g, 7 mmol, 3 eq.) em H2O (5 ml) e a mistura foi permitida agitar durante a noite. A mistura foi resfriada com água e extraída com CH2CI2 (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 65 % de rendimento (0,2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,39 (br s, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 1,15 (t, 2H), 1,23-1,04 (m, 6H). Exemplo intermediário 7. Azidociclopentano
[00137]A uma solução de iodociclopentano (0,5 g, 2,55 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado azido de sódio aquoso (0,33 g, 5,1 mmol). A mistura agitada a RT por 10 min, e então agitada a 80 oC durante a noite. A mistura foi extraída com dietil éter (3 x 50 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 64 % de rendimento (0,18 g) que foi diretamente usado para a próxima etapa. FTIR (puro): v 3448, 2471,2100, 1671, 1498, 1438, 1383, 1256, 1094, 865 cm-1' Exemplo intermediário 8. (Azidometil)ciclobutano
[00138]A uma solução de (bromometil)ciclobutano (0,5 g, 3,35 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado azido de sódio aquoso (0,43 g, 6,7 mmol). A mistura foi agitada a RT por 10 min, seguida por uma agitação a 80 oC durante a noite. A mistura foi extraída como no exemplo anterior. O solvente foi destilado para dar o produto com 54 % de rendimento (0,2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,66-3,53 (m, 2H), 2,662,21 (m, 1H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,84-1,66 (m, 4H). Exemplo intermediário 9. 1-(Ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo a)4-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazolo
[00139]A uma solução de 4-bromo-1H-pirazolo (0,1 g, 0,68 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados K2CO3 (0,19 g, 1,36 mmol, 2 eq.) e (bromometil)ciclopropano (92 mg, 0,68 mmol, 1 eq.). A mistura foi agitada a RT por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(c). O solvente foi destilado para proporcionar o produto cru (0,15 g). b) 1-(Ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo
[00140]A uma solução desgaseificada (N2 borbulhante) do composto do Exemplo intermediário 9(a) (0,15 g, 0,75 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,23 g, 0,9 mmol, 1,2 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0,12 g, 0,15 mmol, 0,2 eq.) e acetato de potássio (0,25 g, 2,55 mmol, 3,4 eq.). usando o procedimento do Exemplo intermediário 1(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 81 % de rendimento (0,15 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 248,13; Massa observada:  249,2 [(M+H]+(rt: 1,58 min). Exemplo intermediário 10. 2-Ácido morfolinoacético a)Etil 2-morfolinoacetato
[00141]A uma solução de etil 2-cloroacetato (0,5 g, 5,74 mmol) em DMF (70 ml) a 10 oC foram adicionados K2CO3 (1,98 g, 14,34 mmol, 2,5 eq.) e 1-metilpiperazina (1,05 g, 8,6 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(c). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 74 % de rendimento (0,74 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 173,2, Massa observada: 174,0 [M+H]+(rt: 0,20 min). b) 2-Ácido morfolinoacético
[00142]Uma solução de etil 2-morfolinoacetato (1,8 g, 11,44 mmol) em 8 N HCl (5 ml) foi aquecida a 90 oC por 12 h. A mistura foi concentrada para dar o produto com 64 % de rendimento (0,9 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 145,16; Massa observada: 146,3 [M+H]+(rt: 0,21 min). Exemplo intermediário 11. 4-Azido-1-metilpiperidina a)1-Metilpiperidin-4-il metanosulfonato
[00143]1-Metilpiperidin-4-ol (4 g, 34,7 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (70 ml) a 0 oC seguido pela adição de Et3N (10 ml, 69,4 mmol, 2 eq.) e cloreto de metanosulfonil (2,7 ml, 34,7 mmol, 1 eq.). A mistura foi agitada a RT por 3 h e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto cru (6,7 g). b) 4-Azido-1-metilpiperidina
[00144]A uma solução do composto do Exemplo intermediário 11(a) (2,1 g, 10,9 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionada azido de sódio (1 g, 16,32 mmol, 1,5 eq.)  A mistura foi agitada a 60 oC por 12 h. A mistura foi então resfriada com água e extraída com dietiléter (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para dar o produto (1,3 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,49-3,37 (m, 1H), 2,71-2,67 (m, 2H) 2,24 (s, 3H) 2,18-2,09 (m, 2H) 1,93-1,85 (m, 2H) 1,72-1,60 (m, 2H); LC-MS (ESI); Massa calculada: 140,1: Massa observada: 141,1 [M+H]+(rt: 0,13 min). Exemplo intermediário 12. 1-Isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo a)4-Bromo-1-isopropil-1H-pirazolo
[00145]A uma solução de 4-bromo-1H-pirazolo (5 g, 34 mmol) em DMF (70 ml) foram adicionados K2CO3 (11,83 g, 85,6 mmol, 2,5 eq.) e 2-bromopropano (6,3 g, 51,36 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 20 % acetato de etil em hexano) para proporcionar o produto com 89 % de rendimento (5,8 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H), 1,38 (d, 6H). b) 1-Isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo
[00146]A uma solução desgaseificada (N2 borbulhante) do composto do Exemplo intermediário 12(a) 4-bromo-1-isopropil-1H-pirazolo (1,5 g, 7,9 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3 g, 11,84 mmol, 1,5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0,64 g, 0,79 mmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (1,93 g, 19,74 mmol, 2,5 eq.) usando o procedimento do Exemplo intermediário 1(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 67 % de rendimento (1,2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 236,12; Massa observada: 237,1 [M+H]+(rt: 1,41 min). Exemplo intermediário 13. 1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo a)4-Bromo-1-etil-1H-pirazolo
[00147]A uma solução de 4-bromo-1H-pirazolo (5 g, 34 mmol) em DMF foram adicionados K2CO3 (11,75 g, 85,03 mmol, 2,5 eq.) e iodoetano (8 g, 51 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplointermediário 5(c). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) render o produto com 84 % de rendimento (5 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,02 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 1,37 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 175,03; Massa observada: 177,0 [M+H]+(rt: 0,56 min). b) 1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo
[00148]A uma solução desgaseificada (N2 borbulhante) de 4-bromo-1-etil-1Hpirazolo (2 g, 11,42 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,35 g, 17,14 mmol, 1,5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0,93 g, 1,14 mmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (2,79 g, 28,55 mmol, 2,5 eq.) usando o procedimento do Exemplo intermediário 1(b). O solvente foi destilado para dar o produto com 88 % de rendimento (2,2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 222,09; Massa observada: 223,3 [M+H]+(rt: 0,83 min). Exemplo intermediário 14. 2-Cloro-5-iodo-3-nitropiridina a)5-Iodo-3-nitropiridin-2-amina
[00149]A uma solução de 3-nitropiridin-2-amina (1,2 g, 8,63 mmol) em ácido acético (5 ml), água (1 ml) e ácido sulfúrico (0,2 ml) foi adicionado ácido periódico (0,4 g, 1,72 mmol, 0,2 eq.) e a mistura foi agitada a 90 oC por 15 min. Iodo (0,87 g, 3,45 mmol, 0,4 eq.) foi adicionada em pequenas porções e a mistura foi aquecida a 90 oC por 1 h. A mistura foi resfriada pela adição de água e extraída com etilacetato (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, tiosulfato de sódio aquoso, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para dar o produto com 57 % de rendimento (1,3 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (d, 1H), 8,54 (d, 1H) 8,04 (br s, 2H); LC-MS (ESI); Massa calculada: 265,01: Massa observada: 265,9 [M+H]+(rt: 1,36 min). b) 2-Cloro-5-iodo-3-nitropiridina
[00150]A uma solução de 5-iodo-3-nitropiridin-2-amina (1,3 g, 4,9 mmol) em HCI concentrado a 0 oC foi adicionado nitrito de sódio (6,73 g, 97,13 mmol, 20 eq.) passo a passo seguido pela adição de cloreto de cobre(I) (0,5 g, 4,9 mmol, 1 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi então derramada em uma mistura de hidróxido de amônio e água (1:1) e extraída com etilacetato (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, tiosulfato de sódio aquoso, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 43 % de rendimento (0,6 g). Exemplo intermediário 15. 2-(4-Etilpiperazin-1-il) ácido acético a)Etil 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetato
[00151]A uma solução de 1-metilpiperazina (1 g, 8,771 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (265 m g, 21,927 mmol, 2,5 eq) e etil 2-bromoacetato (167 mg, 13,15 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a RT por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 76,4 % de rendimento. (1,3 g). b) 2-(4-Etilpiperazin-1-il) ácido acético
[00152]A solução de metil 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetato (1,3 g, 6,50 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl foi agitada a 95 °C por 16 h e concentrada em uma bomba a vácuo. A mistura foi resfriada com uma solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etil (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para dar o produto com 54,5 % de rendimento (0,6 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 158,0; Massa observada: 159,1 [M+H] +(rt: 0,102 min). Exemplo intermediário 16. N-ciclopropil-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida
[00153]A uma solução de bromoetanol (1 g, 8,06 mmol) em DCM foi adicionada isocianato de cloro sulfonil (1,13 g, 8,06 mmol) em DCM e esta solução adicionada por 2 min, gota a gota, a ciclopropil amina (0,552 g, 0,009 mmol) e trietilamina (1 ml, 0,007 mmol) em DCM e agitada a RT por 1 h. A mistura foi resfriada com uma solução de 0,2 M HCl e extraída com DCM (3 *150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 48 % de rendimento (0,8 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15-8,14 (d, 1H), 4,42 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,35 (m, 1H), 0,58-0,53 (m, 4H). Exemplo intermediário 17. N-(1H-pirazol-4-il)acetamida
[00154]Anidrido acético (0,7 ml, 8,433 mmol.) foi adicionado gota a gota a 0 oC a um 1H-pirazol-4-amina (0,7 g, 8,433 mmol). A mistura foi agitada por 30 min a RT e resfriada pela adição de gelo picado. A mistura foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 54 % de rendimento. (0,6 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 125,0; Massa observada126,0 [M+H] +(rt: 0,115 min). Exemplo intermediário 18. 2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) ácido acético a)Etil 2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetato
[00155]A uma solução de 1H-1, 2,4-triazol (2 g, 29,9 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (12,3 g, 88,9 mmol, 3eq.) e etil 2-bromoacetato (4,8 g, 29,9 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para dar o produto com 65 % de rendimento (3 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 155,0; Massa observada: 156,1 [M+H]+(rt: 0,113 min). b) 2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) ácido acético
[00156]A solução do composto do Exemplo intermediário 18(a) (3 g, 19,35 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl foi agitada a 95°C por 16 h e concentrada em uma bomba a vácuo. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 15(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto desejado com 62 % de rendimento (1,5 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 127,0; Massa observada: 128,0 [M+H]+(rt: 0,24 min). Exemplo intermediário 19. a)Etil 2-(pirrolidin-1-il) acetato
[00157]A uma solução de pirrolidina (1,2 g, 16,3 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (5,63 g, 40,7 mmol, 2,5 eq.) e etil 2-bromoacetato (1,73 g, 24,4 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a RT por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 80 % de rendimento (2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 157,2; Massa observada: 158,1 [M+H]+(rt: 0,2 min). b) 2-(Pirrolidin-1-il) ácido acético
[00158]A solução de etil 2-(pirrolidin-1-il)acetato (2 g, 12,7 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl foi agitado a 95 °C por 16 h. A mistura foi concentrada e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 15(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 91 % de rendimento (1,5 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 129,1; Massa observada: 130,1 [M+H] +(rt: 0,26 min). Exemplo intermediário 20. 2-Morfolinoácido acético a)Etil 2-morfolinoacetato
[00159]A uma solução de morfolina (1,4 g, 16,3 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (5,63 g, 40,7 mmol, 2,5 eq.) e etil 2-bromoacetato (4,07 g, 24,4 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a RT por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 71,4 % de rendimento (2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 173,2; Massa observada: 174,0 [M+H] +(rt: 0,20 min). b) 2-Morfolinoácido acético
[00160]A solução de etil 2-morfolinoacetato (1 g, 57,8 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl foi agitada a 95 °C por 16 h. A mistura foi concentrada e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 15(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 96,3 % de rendimento (0,8 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 145,16; Massa observada: 146,3 [M+H] +(rt: 0,21 min). Exemplo intermediário 21. 2-(Piperidin-1-il) ácido acético a)Etil 2-(piperidin-1-il) acetato
[00161]A uma solução de piperidina (3,4 g, 40,7 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (14 g, 101,0 mmol, 2,5 eq.) e etil 2-cloroacetato (4,83 ml, 48,9 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para dar o produto com 72 % de rendimento (5 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 171,1; Massa observada: 172,3 [M+H] +(rt: 0,1 min). b) 2-(Piperidin-1-il) ácido acético
[00162]A solução de etil 2-(piperidin-1-il)acetato (1 g, 5,84 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl foi agitada a 95 °C por 16 h. A mistura foi concentrada e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 15(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 95 % de rendimento (0,8 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 143,1;  Massa observada: 144,4 [M+H] +(rt: 0,21 min). Exemplo intermediário 22. 2-(3, 5-Dimetilpiperazin-1-il) ácido acético a)Etil 2-(3, 5-dimetilpiperazin-1-il) acetato
[00163]A uma solução de 2, 6-dimetilpiperazina (500 mg, 4,378 mmol, 1,0 eq) em THF foram adicionados K2CO3 (1,2 g, 8,75 mmol, 2,2 eq.) e etil 2-bromoacetato (731 mg, 4,378 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a RT por 4 h e então resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 34 % de rendimento (0,3 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 200,0; Massa observada: 201,0 [M+H] +(rt: 0,102 min). b) 2-(3, 5-Dimetilpiperazin-1-il) ácido acético
[00164]A solução do composto do Exemplo intermediário 22(a) (300 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl foi agitada a 95 °C por 16 h. A mistura foi concentrada e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 15(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 96 % de rendimento (250 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 172,0; Massa observada: 173,1 [M+H] +(rt: 0,094 min). Exemplo intermediário 23. 2-(4-(tert-Butoxicarbonil) piperazin-1-il) ácido acético a)tert-Butil 4-(2-etoxi-2-oxoetil) piperazina-1-carboxilato
[00165]A uma solução de tert-butil piperazina-1-carboxilato (2,9 g, 10,7 mmol, 1,0 eq) em THF foram adicionados carbonato de potássio (2,96 g, 21,0 mmol, 2 eq) e etil 2-bromoacetato (1,58 g, 10,7 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 51 % de rendimento (1,5 g). b) 2-(4-(tert-Butoxicarbonil) piperazin-1-il) ácido acético
[00166]A uma solução do composto do Exemplo intermediário 23(a) (1,5 g, 5,51 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (0,8 g, 22,0 mmol, 4 eq). A mistura foi agitada a RT por 2 h. A mistura foi concentrada e extraída como no Exemplo intermediário 5(c). O solvente foi destilado para dar o produto com 76 % de rendimento (1 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 244,29; Massa observada: 145,1 [M-Boc+H] +(rt: 0,102 min). Exemplo intermediário 24. a)Etil 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetato
[00167]A uma solução de 1-etilpiperazina (1 g, 8,771 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (3 g, 21,927 mmol, 2,5 eq.) e etil 2-bromoacetato (2,19 g, 13,156 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 76,4 % de rendimento (1,3g). b) 2-(4-Etilpiperazin-1-il)ácido acético
[00168]A solução de etil 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetato (1,3 g, 6,50 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl agitada a 95 °C por 16 h. A mistura foi concentrada em uma bomba a vácuo, e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 15(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 54,5 % de rendimento (0,6 g). Exemplo intermediário 25. 1-Isopropil-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo a)4-Bromo-1-isopropil-1H-pirazolo
[00169]A uma solução de 4-bromo-1H-pirazolo (5 g, 34,24 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (11,83 g, 85,60 mmol, 2,5 eq.) e 2-bromopropano (6,31 g, 51,36 mmol, 1,5 eq.) A mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 76,9 % de rendimento (5,0 g). b) 1-Isopropil-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo
[00170]a uma solução de (N2 borbulhante) 4-bromo-1-isopropil-1H-pirazolo (1,5 g, 7,894 mmol) em 1,4 dioxano (15 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,0 g, 11,84 mmol, 1,5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0,644 g, 0,784 mmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (1,93 g, 19,73 mmol, 2,5 eq.) usando o procedimento do Exemplo intermediário 1(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 15 % acetato de etil em hexano) para render o produto com 66,6 % de rendimento (1,2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 236,17; Massa observada: 237,1 [M+H]+(rt: 1,4 min). Exemplo intermediário 26. 2-(Piperidin-1-il) ácido acético a)Etil 2-(piperidin-1-il) acetato
[00171]A uma solução de piperidina (1,5 g, 17,61 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (6,08 g, 44,02 mmol, 2,5 eq.) e etil 2-cloroacetato (3,23 g, 26,42 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a RT por 12 h e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 80 % de rendimento (2,4 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 171,1; Massa observada: 172,3 [M+H]+(rt: 0,1-0,2 min). b) 2-(Piperidin-1-il) ácido acético
[00172]A solução de etil 2-(piperidin-1-il) acetato (2,4 g, 14,0 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl foi agitada a 95 °C por 16 h. A mistura foi concentrada em uma bomba a vácuo e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 15(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 60 % de rendimento (1,2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 143,1; Massa observada: 144,4 [M+H]+(rt: 0,21 min). Exemplo intermediário 27. 2-Morfolinoácido acético a)Etil 2-morfolinoacetato
[00173]A uma solução de morfolina (0,5 g, 5,739 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (1,98 g, 14,34 mmol, 2,5 eq.) e etil 2-cloroacetato (1,05 g, 8,60 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 73,9 % de rendimento (0,735g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 173,21; Massa observada: 174,0 [M+H]+(rt: 0,1-0,4 min). b) 2-Morfolinoácido acético
[00174]A solução de etil 2-morfolinoacetato (0,73 g, 4,24 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl foi agitada a 95 °C por 16 h. A mistura foi concentrada em uma bomba a vácuo e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 15(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 60 % de rendimento (0,37 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 145,1; Massa observada: 146,3 [M+H]+(rt: 0,28 min). Exemplo intermediário 28. 2-(Pirrolidin-1-il) ácido acético a)Etil 2-(pirrolidin-1-il) acetato
[00175]A uma solução de pirrolidina (0,9 g, 12,65 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (4,37 g, 31,62 mmol, 2,5 eq.) e etil 2-cloroacetato (2,32 g, 18,98 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 94,7 % de rendimento (1,8 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 157,2; Massa observada: 158,1 [M+H]+(rt: 0,2-0,3 min). b) 2-(Pirrolidin-1-il) ácido acético
[00176]A solução de etil 2-(pirrolidin-1-il) acetato (1,8 g, 11,95 mmol, 1,0 eq) em 8 N HCl foi agitada a 95 °C por 16 h. A mistura foi concentrada em uma bomba a vácuo e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 15(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 54 % de rendimento (1,4 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 129,1; Massa observada: 130,1 [M+H]+(rt: 0,26 min). Exemplo intermediário 29. 2-Metil-4-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)  butan-2-ol a)4-Bromo-2-metilbutan-2-ol
[00177]A uma solução de metil 3-bromopropanoato (5,0 g, 29,94 mmol, e 1,0 eq) em THF seco foi adicionada brometo de metil magnésio a 0°C. A mistura foi agitada a RT por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(c). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano). Para render 48,9 % de rendimento (2,4 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 167,0; Massa observada: 167,1[M+H]+(rt: 0,8-1,0 min). b) 4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
[00178]A uma solução de 4-bromo-1H-pirazolo (1 g, 6,84 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados K2CO3 (2,3 g, 17,1 mmol, 2,5 eq.) e 4-bromo-2-metilbutan-2ol (1,7 g, 10,27 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 60 % de rendimento (0,9 g). LC-MS (ESI): Massa calculada 233,0; Massa observada: 235,0,[M+H]+(rt: 0,64 min). c) 2-Metil-4-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) butan-2-ol
[00179]a uma solução desgaseificada (N2 borbulhante) do composto do Exemplo intermediário 29(b) (0,5 g, 2,16 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,824 g, 3,24 mmol, 1,5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0,1766 g, 0,216 mmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (0,529 g, 5,40 mmol, 2,5 eq.) usando o procedimento do Exemplo intermediário 1(b). O solvente foi destilado que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 15 % acetato de etil em hexano) para render o produto com 49,6 % de rendimento (0,3 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 280,1; Massa observada: 281,2 [M+H]+(rt: 0,8 min). Exemplo intermediário 30. tert-Butil 3-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) pirrolidina-1-carboxilato a)tert-Butil 3-(metilsulfonil) pirrolidina-1-carboxilato
[00180]A uma solução de tert-butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (1,0 g, 5,34 mmol, 1,0 eq) em DCM (10 ml) foram adicionados TEA (1,08 g ,10,68 mmol, 2,0 eq) e DMAP (65 mg, 0,53 mmol). A mistura foi agitada a RT por 15 min. Então cloreto de metanosulfonil (0,730g 6,41 mmol 1,2eq) foi adicionada e a mistura foi agitada por durante a noite. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 71,4 % de rendimento (1,0 g). b) tert-Butil 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il) pirrolidina-1-carboxilato
[00181]A uma solução de 4-bromo-1H-pirazolo (0,65 g, 4,42 mmol) em DMF foram adicionados hidreto de sódio a 0 °C (0,159 g, 6,6 mmol, 1,5 eq.) e o composto do Exemplo intermediário 30(a) (1,1 g, 4,42 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada a RT por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 1 % metanol em DCM) para render o produto com 61,5 % de rendimento (0,85 g). c) tert-Butil 3-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) pirrolidina-1-carboxilato
[00182]A uma solução desgaseificada (N2 borbulhante) do composto do Exemplo intermediário 30(b) (0,850 g, 2,68 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,819 g, 3,22 mmol, 1,2 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0,218 g, 0,268 mmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (0,788 g, 8,04 mmol, 3,0 eq.) usando o procedimento do Exemplo intermediário 1(b). O solvente foi destilado para dar o produto com 84,5 % de rendimento (0,82 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 363,2; Massa observada: 364,2 [M+H]+(rt: 1,73 min). Exemplo intermediário 31. 4-(4-Flúor-3-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol
[00183]Uma solução de 4-bromo-1-flúor-2-nitrobenzeno (2 g, 9,095 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi desgaseificada por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (2,27 g, 10,91 mmol, 1,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (2,89 g, 27,27 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada por outros 15 min. Pd(PPh3)2Cl2 (0,638 g, 0,909 mmol, 0,1 eq.) foi adicionada sequencialmente e a mistura foi ainda desgaseificada por 15 min e então aquecido a 90 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(c). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40-50 % acetato de etil em hexano) para render o produto com 79 % de rendimento (1,6 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,32-8,26 (m, 2H), 8,0-7,97 (m, 2H), 7,62-7,55 (m, 1H). Exemplo intermediário 32. 1-Ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo a)1-Ciclopentil-4-iodo-1H-pirazolo
[00184]A uma solução de 4-iodo-1H-pirazolo (5 g, 25,78 mmol, 1,0 eq.) em DMF (25 ml) foram adicionados K2CO3 (8,908 g, 64,45 mmol, 2,5 eq.) e bromociclopentano (4,96 g, 33,51 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para dar o produto com 89,5 % de rendimento. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,49 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,93-1,78 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 262; Massa observada: 263 [M+H]+(rt: 1,57 min). b) 1-Ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo
[00185]A uma solução desgaseificada (N2 borbulhante) de 1-ciclopentil-4iodo-1H-pirazolo (6,0 g, 22,90 mmol) em DMSO (60 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (8,312 g, 34,35 mmol, 1,5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0,529 g, 0,45 mmol, 0,02 eq.) e acetato de potássio (4,494 g, 45,80 mmol, 2,0 eq.) usando o procedimento do Exemplo intermediário 1(b). O solvente foi destilado que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 15 % acetato de etil em hexano) para render o produto com 48 % de rendimento (2,89 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,93-1,78 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 12H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 262; Massa observada: 262,92 [M+H]+(rt: 1,54 min). Exemplo intermediário 33. tert-Butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato
[00186]A uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin2-amina (0,33 g, 1,5 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) a 0 oC foram adicionados Boc2O (0,33 g, 1,5 mmol, 1 eq.) e Et3N (0,62 ml, 4,5 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada a RT por 1 h e então resfriada e extraída como no Exemplo intermediário 5(a). O solvente foi destilado para proporcionar o produto cru (0,48 g). Exemplo 1. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)acetamida a)1-Bromo-3,5-dinitrobenzeno
[00187]A uma solução de 1,3-dinitrobenzeno (25 g, 0,149 mol) em ácido sulfúrico concentrado (100 ml) a 0 oC foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (31,75 g, 0,111 mol, 0,75 eq) em pequenas porções por um período de 30 min. A mistura foi agitada por 12 a RT e resfriada pela adição de gelo picado. O precipitado formado foi filtrado e foi lavado repetidamente com água para obter um sólido branco. O sólido foi seco sob vácuo para dar o produto com 87 % de rendimento (32 g). b) 3-Bromo-5-nitroanilina
[00188]A uma solução de 1-bromo-3,5-dinitrobenzeno (20 g, 80,97 mmol) em ácido acético (120 ml) a 90 oC foi adicionado pó de ferro (11,3 g, 202,4 mmol, 2,5 eq) lentamente em pequenas porções durante um período de 30 min (cuidado: reação altamente exotérmica). Após de completar a adição, a mistura foi resfriada pela adição de gelo picado. O precipitado formado foi filtrado e foi lavado com água gelada para obter um sólido laranja. O sólido foi seco sob vácuo para dar o produto com 80 % de rendimento (14 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10,55 (br s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). c) N-(3-Bromo-5-nitrofenil)acetamida
[00189]Anidrido acético (14 ml) foi adicionado gota a gota a 0 oC ao 3-bromo5-nitroanilina (14 g, 64,5 mmol). A mistura foi agitada por 30 min a RT e então resfriada pela adição de gelo picado. O precipitado formado foi filtrado e lavado com água fria para obter um sólido quase branco. O sólido foi seco sob vácuo para dar o produto com 78 % de rendimento (13 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,54 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 2,11 (s, 3H). d) N-(2',4'-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
[00190]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (1 g, 3,86 mmol) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2,4Difluorofenilácido borônico (0,727 g, 4,63 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,627g, 0,769 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (1,22 g, 11,5 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi ainda desgaseificada por 5 min e então aquecida a 90 oC por 2 h. A mistura foi resfriada com água e extraída com acetato de etil (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 80 % de rendimento (0,9 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,63 (s, 1H), 8,7-8,69 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,8-7,67 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 2,19 (s, 3H). e) N-(5-amino-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00191]A uma solução de N-(2',4'-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida (4 g, 13,7 mmol) em metanol (30 ml) e acetato de etil (15 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (400 mg, 0,1 eq.) e o recipiente de reação foi purgado com gás nitrogênio por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com um balão de H2 por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto com 89 % de rendimento (3,2g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,77 (br s, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,2-7,15 (m, 1H), 6,99 (br s, 1H), 8,86 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,45 (br s, 2H), 2,02 (s, 3H). f) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00192]Uma solução de N-(5-amino-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (3,0 g, 11,44 mmol), 4-bromo-1-flúor-2-nitrobenzeno (2,52 g, 11,44 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,663 g, 11,44 mmol, 1,0 eq.) em DMF foi aquecido a 130 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (60120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para proporcionar o produto com 45 % de rendimento (2,4 g). g) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00193]A uma solução de N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (3,2 g, 6,92 mmol) em THF (30 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (3,7 g, 69,22 mmol, 10 eq.) em água (15 ml) e zinco (4,53 g, 69,22 mmol, 10 eq.). A mistura foi agitada a RT por 6 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraído como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado sob pressão reduzido para proporcionar o produto com 87 % de rendimento (2,6 g). h) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00194]Uma mistura do composto do Exemplo 1(g) (2,6 g, 6,01 mmol) e um ácido fórmico (10 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado sob pressão reduzida e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar o produto com 60 % de rendimento (1,6 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,53-7,41 (m, 3 H), 7,27 (m, 1H), 2,11 (s, 3H). N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)acetamida
[00195]Uma solução do composto do Exemplo 1(h) (1,5 g, 3,39 mmol) em 1,2dimetoxietano (15 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,847 g, 4,07 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,553g, 0,678 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (1,08 g, 10,18 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1(d). O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 80 % acetato de etil em hexano) para proporcionar o produto com 67 % de rendimento (1,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,2 (1H, s), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,8-7,68 (m, 2 H), 7,6-7,45 (m, 4 H), 7,27 (t, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 443,45; Massa observada: 444,1 [M+H]+ (rt: 1,2 min). Exemplo 2. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)metanosulfonamida a)2',4'-Difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-amina
[00196]A uma solução de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida do Exemplo 1 (1,0 g, 2,26 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (800 mg, 20 mmol, 8,9 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar o produto com 66 % de rendimento (0,6 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 401,41; Massa observada: 402,1 [M+H]+(rt: 1,198 min). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
[00197]A uma solução do composto do Exemplo 2(a) (50 mg, 0,125 mmol) em DCM foi adicionada piridina (20 mg, 0,249 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (17 mg, 0,15 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 1 h, resfriada com água e extraída com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 33 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,26 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75-7,67 (m, 2 H), 7,57 (t, 3 H), 7,457,43 (m, 2 H), 7,29-7,25 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,17 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,5; Massa observada: 480,2 [M+H]+(rt: 1,34 min). Exemplo 3. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)etanosulfonamida
[00198]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1 usando os procedimentos do Exemplo 2, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78-7,62 (m, 3H), 7,57 (br s, 2H), 7,487,43 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,29 (quarteto, 2H), 1,25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 493,53; Massa observada: 494,2 [M+H]+(rt: 1,41 min). Exemplo 4. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)propano-2-sulfonamida
[00199]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1 usando os procedimentos do Exemplo 2, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75-7,56 (m, 5 H), 7,48-7,43 (m, 2 H), 7,27 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 1,3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 507,55; Massa observada: 508,2 [M+H]+(rt: 1,47 min). Exemplo 5. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)ciclopropanosulfonamida
[00200]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1 usando os procedimentos do Exemplo 2 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,767,64 (m, 3H), 7,6 (s, 2H), 7,5-7,46 (m, 2H), 7,3-7,25 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,88-2,85 (m, 1H), 1,02-1,0 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 505,54; Massa observada: 506,1 [M+H]+(rt: 1,517 min). Exemplo 6. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)ciclopentano sulfonamida
[00201]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1 usando os procedimentos do Exemplo 2, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77-7,66 (m, 3 H), 7,6-7,59 (m, 2 H), 7,49 (m, 1 H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,3-7,25 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 4H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 533,59; Massa observada: 534,3 [M+H]+(rt: 1,57 min). Exemplo 7. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)benzenosulfonamida
[00202]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1 usando os procedimentos do Exemplo 2, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96-7,95 (m, 2H), 7,88-7,86 (m, 2H), 7,72-7,61 (m, 4 H), 7,57-7,55 (m, 2 H), 7,5 (br s, 1H), 7,45-7,32 (m, 4 H), 7,26-7,22 (m, 1H), 3,88 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 541,57; Massa observada: 542,1 [M+H]+(rt: 1,642 min). Exemplo 8. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00203]Uma solução do composto do Exemplo 1(h) (7 g, 15,83 mmol) em 1,2dimetoxietano (200 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. N,N-dimetil2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamina do Exemplo intermediário 1 (6,3 g, 23,74 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (1,83 g, 1,583 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (5,03 g, 47,5 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados seguindo o procedimento do Exemplo 1(d). o resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (neutral alumina, 80 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com19 % de rendimento (1,5 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ; 10,45 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,65-3,63 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 500,54; Massa observada: 501,2 [M+H]+(rt: 0,277 min). Exemplo 9. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)2',4'-difluorobifenil-3-il)metanosulfonamida a)5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'difluorobifenil-3-amina
[00204]A uma solução do composto do Exemplo 8 (1,5 g, 3,0 mmol) em etanol (30 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (1,5 g, 37,5 mmol, 12,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 58 % de rendimento (0,8 g). b) N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)2',4'-difluorobifenil-3-il)metanosulfonamida
[00205]A uma solução do composto do Exemplo 9(a) (200 mg, 0,436 mmol) em DCM foi adicionada piridina (69 mg, 0,872 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (75 mg, 0,654 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por HPLC preparativo para dar o produto com 13 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81-7,7 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,62-7,57 (m, 3H), 7,5-7,44 (m, 2H), 7,3-7,25 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,75-2,73 (m, 2H), 2,12 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 536,6; Massa observada: 537,3 [M+H]+(rt: 0,26 min). Exemplo 10. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)2',4'-difluorobifenil-3-il)etanosulfonamida
[00206]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 8 usando os procedimentos do Exemplo 9, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 9,29,4 (br s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s,1H), 8,15 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,6 (s, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,65-3,63 (m, 2H), 3,3 (quarteto, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 550,62; Massa observada: 551,2 [M+H]+(rt: 0,365 min). Exemplo 11. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-  2',4'-difluorobifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
[00207]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 8 usando os procedimentos do Exemplo 9, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9-7,95 (d, 2H), 7,55-7,7 (m, 5H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,05-7,1 (m, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,44-3,39 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,4 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 564,65; Massa observada: 565,2 [M+H]+(rt: 0,507 min). Exemplo 12. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00208]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 8 usando o composto do Exemplo intermediário 2, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 3H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 4,6 (t, 2H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,67-3,63 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 2H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 542,58; Massa observada: 543,2 [M+H]+(rt: 0,24 min). Exemplo 13. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
[00209]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 12 usando os procedimentos do Exemplo 9, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,55-7,6 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 1H), 4,59 (t, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 578,63; Massa observada: 579,2 [M+H]+(rt: 0,383 min). Exemplo 14. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
[00210]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 12 usando os procedimentos do Exemplo 9, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 3H), 7,58 (s, 2H), 7,487,45 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 4,59 (t, 2H), 4,0-3,92 (m, 4H), 3,82-3,78 (m, 2H), 3,53,41 (m, 4H), 3,29 (quarteto, 2H), 1,25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 592,66; Massa observada: 593,2 [M+H]+(rt: 0,419 min). Exemplo 15. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
[00211]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 12 usando os procedimentos do Exemplo 9, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,5 (s, 2H), 7,1-7,15 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,67 (t, 4H), 3,46-3,39 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,52 (t, 4H), 1,4 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 606,69; Massa observada: 607,3 [M+H]+(rt: 0,62 min). Exemplo 16. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00212]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 12 usando os procedimentos do Exemplo 9 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 4H), 4,24 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,42 (t, 4H), 0,91-0,88 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 604,67; Massa observada: 605,4 [M+H]+(rt: 0,68 min). Exemplo 17. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida a)N-(2',4'-difluoro-5-(4-iodo-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamida
[00213]Uma solução do composto do Exemplo 1(e) (4,6 g, 17,54 mmol), 1flúor-4-iodo-2-nitrobenzeno do Exemplo intermediário 3 (4,683 g, 17,54 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (1,22 g, 21,05 mmol, 1,2 eq.) em DMF foi aquecido a 130 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com76 % de rendimento (6,8 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (br s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,66-7,54 (m, 3 H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 2,06 (s, 3H). b) N-(5-(2-amino-4-iodofenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00214]A uma solução do composto do Exemplo 17(a) (3,0 g, 5,89 mmol) em THF (30 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (1,26 g, 23,56 mmol, 4 eq.) em água (5 ml) e zinco (1,54 g, 23,56 mmol, 4 eq.). A mistura foi agitada a RT por 0,5 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraído como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 77 % de rendimento (2,18 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (br s, 1H), 7,44 (quarteto, 1H), 7,367,31 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,53 (br s, 1H), 5,03 (br s, 2H), 2,0 (s, 3H). c) N-(2',4'-difluoro-5-(5-iodo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00215]Uma mistura do composto do Exemplo 17(b) (2,18 g, 4,55 mmol) e um ácido fórmico (10 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 47 % de rendimento (1,05 g). d) N-(2',4'-difluoro-5-(5-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)acetamida
[00216]Uma solução do composto do Exemplo 17(c) (0,7 g, 1,43 mmol) em DMF-Et3N (1:1; 20 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 15 min. Pd(PPh3)4 (0,165g, 0,143 mmol, 0,1 eq.), iodo de cobre(I) (0,027g, 0,143 mmol, 0,1 eq.) e etiniltrimetilsilano (0,4 ml, 2,86mmol, 2 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 60 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 68 % de rendimento (0,45 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,79 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,78-7,7 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 0,23 (s, 9H). e) N-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00217]A uma solução do composto do Exemplo 17(d) (0,41g, 0,9 mmol) em THF a 0 oC foi adicionada TBAF (1M em THF; 0,28 ml, 1,07 mmol, 1,2 eq.) e a mistura foi agitada por 0,5 h. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de sílica e destilada para dar o produto com 89 % de rendimento (0,31 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,34-7,27 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 2,16 (s, 3H). f) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)bifenil-3-il)acetamida
[00218]Uma mistura do composto do Exemplo 17(e) (115 mg, 0,297 mmol), azido de sódio (19 mg, 0,297 mmol, 1,0 eq.), iodeto de metil (42 mg, 0,297 mmol, 1,0 eq.), ascorbato de sódio (59 mg, 0,297 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (37 mg, 0,149 mmol, 0,5 eq.) em DMSO, THF em água (1:1:1, 3 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco. O produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 15 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,7-7,95 (m, 4H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 4,1 (s, 3H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 444,44; Massa observada: 445,1 [M+H]+(rt: 1,039 min). Exemplo 18. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)bifenil-3-il)metanosulfonamida a)2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amina
[00219]A uma solução do composto do Exemplo 17 (300 mg, 0,675 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (338 mg, 8,44 mmol, 12,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 44 % de rendimento (0,12 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 402,4; Massa observada: 403,4 [M+H]+(rt: 1,03 min). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
[00220]A uma solução do composto do Exemplo 18(a) (90 mg, 0,224 mmol) em DCM foi adicionada piridina (35 mg, 0,447 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (26 mg, 0,224 mmol, 1,0 eq.). A reação foi monitorada por LCMS. Após completa a reação o solvente foi removido e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com13 % de rendimento (14 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,87,74 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 480,49; Massa observada: 481,1 [M+H]+(rt: 1,357min). Exemplo 19. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)bifenil-3-il)benzenosulfonamida
[00221]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 17 usando os procedimentos do Exemplo 18, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,9 (s, 1H), 8,73  (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,9-7,87 (m, 3H), 7,71-7,62 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 542,56; Massa observada: 543,2 [M+H]+(rt: 1,52 min). Exemplo 20. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00222]Uma mistura do composto do Exemplo 17(e) (115 mg, 0,297 mmol), 2-azido-N,N-dimetiletanamina (34 mg, 0,297 mmol, 1,0 eq.), ascorbato de sódio (59 mg, 0,297 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (37 mg, 0,149 mmol, 0,5 eq.) em DMSO, THF em água (1:1:1, 3 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco. O produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 27 % de rendimento (40 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,81-7,72 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,3-7,25 (m, 1H), 4,82 (br s, 2H), 3,59 (br s, 2H), 2,78 (br s, 6H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 501,53; Massa observada: 502,2 [M+H]+(rt: 0,259 min). Exemplo 21. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00223]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 17(e) usando os procedimentos do Exemplo 20, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,3-7,25 (m, 1H), 4,89 (t, 2H), 4,09 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 2,54-2,46 (m, 4H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 543,57; Massa observada: 544,2 [M+H]+(rt: 0,277 min). Exemplo 22, N-(2',4'-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-  acetamida a)N-(2',4'-difluoro-5-(4-formil-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamida
[00224]Uma solução do composto do Exemplo 1(e) (4,3 g, 16,4 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzaldeído do Exemplo intermediário 4 (2,46 g, 16,4 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,95 g, 16,4 mmol, 1,0 eq.) em DMF foi aquecido a 130 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para render o produto com 45 % de rendimento (3,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,22 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,93-7,9 (m, 1H), 7,73-7,58 (m, 3H), 7,43-7,2 (m, 5H), 2,07 (s, 3H). b) N-(2',4'-difluoro-5-(2-nitro-4-(oxazol-5-il)fenilamino)bifenil-3-il)acetamida
[00225]A uma solução do composto do Exemplo 22(a) (2,0 g, 4,86 mmol) em metanol foi adicionada carbonato de potássio (0,74 g, 5,35 mmol, 1,1 eq.) e a mistura foi agitada por 10 min a RT. Isocianato de toluenosulfonilmetil (1,044 g, 5,35 mmol, 1,1 eq.) foi adicionada e a mistura foi refluída por 4 h. O metanol foi destilado em água foi adicionada ao cru. A mistura foi extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 64 % de rendimento (1,4 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,17 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H). c) N-(5-(2-amino-4-(oxazol-5-il)fenilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00226]A uma solução do composto do Exemplo 22(b) (1 g, 2,22 mmol) em metanol (35 ml) e acetato de etil (15 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (200 mg, 0,2 eq.) e o recipiente de reação foi purgado com gás nitrogênio por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com um balão de H2 por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto com 86 % de rendimento (0,8 g). d) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00227]Uma mistura do composto do Exemplo 22(c) (1,5 g, 3,57 mmol) e um ácido fórmico (6 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 52 % de rendimento (0,8 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,44 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 2,11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 430,41; Massa observada: 431,2 [M+H]+(rt: 1,42 min). Exemplo 23. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida a)2',4'-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amina
[00228]A uma solução do composto do Exemplo 22 (800 mg, 1,86 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (640 mg, 16 mmol, 8,6 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 69 % de rendimento (0,5 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 388,37; Massa observada: 389,1 [M+H]+(rt: 1,517 min). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
[00229]A uma solução do composto do Exemplo 23(a) (100 mg, 0,258 mmol) em DCM foi adicionada piridina (40 mg, 0,515 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (35 mg, 0,309 mmol, 1,2 eq.). A reação foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 10 % de rendimento (12 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,87,76 (m, 4 H), 7,6-7,56 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 1H), 3,18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 466,46; Massa observada: 467 [M+H]+(rt: 1,553 min). Exemplo 24. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
[00230]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 22 usando os procedimentos do Exemplo 23, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,8-7,73 (m, 4H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 3,29 (quarteto, 2H), 1,25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 480,49; Massa observada: 481,1 [M+H]+(rt: 1,517 min). Exemplo 25. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
[00231]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 22 usando os procedimentos do Exemplo 23, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 4H), 7,58 (m, 2H), 7,5-7,43 (m, 2H), 7,37,25 (m, 1 H), 3,49-3,47 (m, 1H), 1,3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 495,41; Massa observada: 496,1 [M+H]+(rt: 1,66 min). Exemplo 26. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)benzenosulfonamida
[00232]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 22 usando os procedimentos do Exemplo 23, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,9 (s, 1H), 8,77  (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,72-7,61 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,27-7,22 (m, 1H) ; LC-MS (ESI): Massa calculada: 528,53; Massa observada: 529,1 [M+H]+(rt: 1,641 min). Exemplo 27. N-(5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil3-il)acetamida
[00233]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando os procedimentos do Exemplo 1, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,15 (br s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,3-7,25 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 457,47; Massa observada: 458 [M+H]+(rt: 0,75 min). Exemplo 28. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00234]A uma solução do composto do Exemplo 1(h) (5 g, 11,31 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados pirazolo (5 g, 73,49 mmol, 6,5 eq.), óxido de cobre(I) (4,86 g, 33,92 mmol, 3,0 eq.) e carbonato de césio (14,73 g, 45,22 mmol, 4,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 48 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por uma cromatografia de coluna (alumina neutra, 1 % metanol em DCM) para dar o produto com 49 % de rendimento (2,4 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9-8,0 (m, 1H), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 429,42; Massa observada: 430,4 [M+H]+(rt: 1,46 min). Exemplo 29. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)metanosulfonamida a)5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-amina
[00235]A uma solução do composto do Exemplo 28 (2,4 g, 5,59 mmol) em etanol (40 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (2,4 g, 60 mmol, 10,7 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 69 % de rendimento (1,5 g). b) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3il)metanosulfonamida
[00236]A uma solução do composto do Exemplo 29(a) (250 mg, 0,645 mmol) em DCM foi adicionada piridina (102 mg, 1,29 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (100 mg, 0,877 mmol, 1,4 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 33 % de rendimento (100 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,84-7,77 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 3,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 465,48; Massa observada: 466,1 [M+H]+(rt: 1,606 min). Exemplo 30. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)etanosulfonamida
[00237]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 28 usando os procedimentos do Exemplo 29, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,3-10,4 (Br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,6 (d,1H), 8,25(d, 1H), 7,9-7,95 (dd, 1H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,1 (q, 2H), 1,2-1,3 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,5; Massa observada: 480,1 [M+H]+(rt: 1,641 min). Exemplo 31. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-  il)propano-2-sulfonamida
[00238]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 28 usando os procedimentos do Exemplo 29, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,78-7,75 (m, 3H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,5-7,48 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 3,5-3,46 (m, 1H), 1,31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 493,53; Massa observada: 494,1 [M+H]+ (rt: 1,61 min). Exemplo 32. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00239]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 28 usando os procedimentos do Exemplo 29 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,857,76 (m, 3H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 1H), 1,04-1,02 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 491,51; Massa observada: 492,1 [M+H]+(rt: 1,659 min). Exemplo 33. 1-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)-3(furan-2-ilmetil)ureia
[00240]A uma solução do composto do Exemplo 29(a) (250 mg, 0,645 mmol) em n-butanol foi adicionada TEA (200 mg, 1,98 mmol, 3,05 eq.) seguida por 2-(isocianatometil) furano (160 mg, 1,3 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e então resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 18 % de rendimento (60 mg). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,84-7,71 (m, 3H), 7,64-7,6 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,277,23 (m, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,58-6,56 (m, 1H), 6,41-6,4 (m, 1H), 6,28-6,27 (m, 1H), 4,32  (d, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 510,49; Massa observada: 511,1 [M+H]+(rt: 1,59 min). Exemplo 34. N-(5-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3il)acetamida
[00241]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando os procedimentos do Exemplo 28, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ; 10,44 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 429,42; Massa observada: 430,2 [M+H]+(rt: 0,21 min). Exemplo 35. N-(2',4'-difluoro-5-(4,5,6,7-tetraidro-1'H-1,5'-bibenzo[d]imidazol-1'-il)bifenil-3il)acetamida
[00242]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando os procedimentos do Exemplo 28, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,66 (s, 1H), 8,15 (t, 1H), 7,86-7,75 (m, 4H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,18-7,1 (m, 2H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 483,51; Massa observada: 484,2 [M+H]+(rt: 0,632 min). Exemplo 36. N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00243]Uma solução do composto do Exemplo 17(c) (60 mg, 0,123 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1H-pirazolo (35 mg, 0,135 mmol, 1,1 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,025 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (39 mg, 0,369 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 25 % de rendimento (15 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H); 7,27 (dt, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 5H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 497,54; Massa observada: 498,5 [M+H]+(rt: 1,59 min). Exemplo 37. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)bifenil-3-il)acetamida a)tert-butil 4-(4-(1-(5-acetamido-2',4'-difluorobifenil-3-il)-1H-benzo[d]imidazol5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato
[00244]Uma solução do composto do Exemplo 17(c) (150 mg, 0,306 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. tert-Butil 4-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato do Exemplo intermediário 5 (173 mg, 0,460 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,0613 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (97 mg, 0,92 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo do produto cru foi obtido com 64 % de rendimento (120 mg). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00245]A uma solução do composto do Exemplo 37(a) (120 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) a 0 oC foi adicionada HCl em dioxano e agitada a RT por 30 min. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 24 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 8,70-8,68 (m, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H) 8,34 (s, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,437,40 (m, 1H), 7,27 (dt, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 4H), 2,28-2,17 (m, 4H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 512,55; Massa observada: 513,2 [M+H]+ (rt: 0,22 min). Exemplo 38. 1-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)-3ciclopentilureia
[00246]A uma solução do composto do Exemplo 29(a) (200 mg, 0,52 mmol) em n-butanol (10 ml) foi adicionada trietilamina (157 mg, 1,56 mmol, 3 eq.) seguida por isocianatociclopentano (115 mg, 1,3 mmol, 1,04 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e então resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 15 % de rendimento (39 mg). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,90 (dd, 2H), 7,82-7,70 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,34 (br s, 1H), 7,25 (dt, 1H), 6,57-6,56 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,0-3,93 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 4H), 1,43-1,39 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 498,53; Massa observada: 499,3 [M+H]+(rt: 1,66 min). Exemplo 39. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)metanosulfonamida a)5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-2',4'-difluorobifenil-3-amina
[00247]A uma solução do composto do Exemplo 20 (450 mg, 0,9 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (450 mg, 11,25 mmol, 12,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 77 % de rendimento (0,32 g). b) N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-  1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)metanosulfonamida
[00248]A uma solução do composto do Exemplo 39(a) (80 mg, 0,174 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada piridina (28 mg, 0,35 mmol, 2 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (22 mg, 0,19 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada por 2 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 11 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 4,88 (t, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 537,58; Massa observada: 538,2 [M+H]+(rt: 0,243 min). Exemplo 40. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)etanosulfonamida
[00249]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 20 usando os procedimentos do Exemplo 39, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,487,47 (m, 2H), 7,29 (dt, 1H), 4,89-4,86 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,30 (quarteto, 2H), 2,90 (s, 6H), 1,26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 551,61; Massa observada: 552,2 [M+H]+(rt: 0,282 min). Exemplo 41. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
[00250]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 20 usando os procedimentos do Exemplo 39, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,507,47 (m, 2H), 7,29 (dt, 1H), 4,88 (t, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,89 (s, 6H), 1,31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 565,64; Massa observada: 566,2 [M+H]+ (rt: 0,402 min). Exemplo 42. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00251]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 20 usando os procedimentos do Exemplo 39 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,93 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,68-7,58 (m, 4H), 7,17-7,10 (m, 2H), 4,95 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,78-2,71 (m, 1H), 1,16-1,09 (m, 2H), 1,05-1,01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 563,62; Massa observada: 564,2 [M+H]+(rt: 0,412 min). Exemplo 43. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)benzenosulfonamida
[00252]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 20 usando os procedimentos do Exemplo 39, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,92 (s, 1H), 8,73 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 3H), 7,70-7,62 (m, 4H), 7,55-7,38 (m, 5H), 7,267,20 (m, 1H), 4,90-4,87 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,89 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 599,65; Massa observada: 600,2 [M+H]+(rt: 0,75 min). Exemplo 44. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00253]Uma mistura do composto do Exemplo 17(e), 4-azido-2-metilbutan-2ol do Exemplo intermediário 6 (0,16 g, 1,25 mmol, 1,0 eq.), ascorbato de sódio (0,25 g, 1,25 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (0,155 g, 0,62 mmol, 0,5 eq.) em CH2Cl2 (5 ml), DMSO (2 ml) em água (2 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco. O produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 62 % de rendimento (0,4  g) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,307,25 (m, 1H), 4,51-4,56 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,05-1,99 (t, 2H), 1,18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 516,54; Massa observada: 517,2 [M+H]+(rt: 1,226 min). Exemplo 45. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida a)4-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluorobifenil-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H1,2,3-triazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
[00254]A uma solução do composto do Exemplo 44 (400 mg, 0,77 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (385 mg, 9,63 mmol, 12,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 3 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o produto com 38 % de rendimento (140 mg). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
[00255]A uma solução do composto do Exemplo 45(a) (70 mg, 0,15 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada piridina (24 mg, 0,3 mmol, 2 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (19 mg, 0,165 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada por 2 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 1,2 % de rendimento (1 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,29-7,21 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 552,60; Massa observada: 553,1 [M+H]+(rt: 1,352 min). Exemplo 46. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-  benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
[00256]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 44 usando os procedimentos do Exemplo 45, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,497,44 (m, 2H), 7,29 (dt, 1H), 4,51-4,47 (m, 2H), 3,30 (quarteto, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,16 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 566,62; Massa observada: 567,2 [M+H]+(rt: 1,42 min). Exemplo 47. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00257]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 44 usando os procedimentos do Exemplo 45 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,09 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,69-7,60 (m, 4H), 7,17-7,10 (m, 2H), 4,62-4,58 (m, 2H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 8H), 1,10-1,02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 578,63; Massa observada: 579,2 [M+H]+(rt: 1,449 min). Exemplo 48. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida a)2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amina
[00258]A uma solução do composto do Exemplo 21 (1 g, 1,9 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (0,95 g, 23,8 mmol, 12,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 63 % de rendimento (600 mg). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
[00259]A uma solução do composto do Exemplo 48(a) (80 mg, 0,159 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada piridina (25 mg, 0,318 mmol, 2 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (21 mg, 0,191 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 2 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 13 % de rendimento (12 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94-7,92 (d, 1H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,27 (dt, 1H), 4,89 (m, 2H), 3,96-3,94 (m, 6H), 3,77 (m, 4H), 3,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 579,62; Massa observada: 580,2 [M+H]+(rt: 0,29 min). Exemplo 49. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
[00260]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 21 usando os procedimentos do Exemplo 48, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,527,50 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,0 (m, 6H), 3,70 (m, 4H), 3,34 (quarteto, 2H), 1,30 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 593,65; Massa observada: 594,2 [M+H]+ (rt: 0,36 min). Exemplo 50. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00261]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 21 usando os procedimentos do Exemplo 48 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,9 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,9-7,87 (m, 3H), 7,71-7,62 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,12 (s, 3H); LCMS (ESI): Massa calculada: 605,6; Massa observada: 606,2 [M+H]+(rt: 0,367 min). Exemplo 51. N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00262]Uma solução do composto do Exemplo 17(e) (100 mg, 0,258 mmol) em DMF seco (10 ml) em um tubo vedado foi purgada com N2 for 20 min, seguida pela adição de azidociclopentano do Exemplo intermediário 7 (34 mg, 0,3 mmol, 1,2 eq.) e iodeto de cobre (5 mg, 0,0258 mmol, 0,1 eq.) e agitada a 90 oC por 12 h. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 14 % de rendimento (18 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,23 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,687,61 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 2H), 2,19-2,12 (m, 5H), 1,96-1,90 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 498,53; Massa observada: 499,2 [M+H]+(rt: 1,55 min). Exemplo 52. N-(5-(5-(1-(ciclobutilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00263]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 17(e) usando o composto do Exemplo intermediário 8 e o procedimento do Exemplo 51, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92-7,90 (d, 1H), 7,82-7,71 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (m, 3H), 1,90-1,83 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 498,53; Massa observada: 499,2 [M+H]+(rt: 1,55 min). Exemplo 53. N-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)acetamida a)N-(4'-fluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
[00264]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(c) (10,0 g, 38,6 mmol) usando o procedimento do Exemplo 1(d) e 4-ácido fluorofenilborônico (6,48 g, 46,3 mmol, 1,2 eq.) para dar o produto com 86 % de rendimento (9,1 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,53 (s, 1H), 8,57 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,86-7,74 (m, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 274,25; Massa observada: 274,8 [M+H]+(rt: 1,52 min). b) N-(5-amino-4'-fluorobifenil-3-il)acetamida
[00265]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 53(a) (11,0 g, 40,1 mmol) usando o procedimento do Exemplo 1(e) para proporcionar o composto com 92 % de rendimento (9,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,73 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,02 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 244,26; Massa observada: 245,1 [M+H]+(rt: 0,312 min). c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-4'-fluorobifenil-3-il)acetamida
[00266]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 53(b) (9,0 g, 36,85 mmol) usando o procedimento do Exemplo 1(f). A reação foi resfriada com água. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água fria e hexano e seco sob um alto vácuo para dar o produto como sólido laranja com 92 % de rendimento (15,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,14 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,69-7,62 (m, 5H), 7,35-7,24 (m, 4H), 2,07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 444,25; Massa observada: 446,1 [M+H]+(rt: 1,84 min). d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-4'-fluorobifenil-3-il)acetamida
[00267]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 53(c) (15 g, 33,77 mmol) usando o procedimento do Exemplo 1(g) para proporcionar o produto com 93 % de rendimento (13,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,84 (1H, s), 7,537,49 (m, 3H), 7,31-7,25 (m, 4H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,88-6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,01 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 414,27; Massa observada: 416 [M+H]+ (rt: 1,73 min). e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)acetamida
[00268]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 53(d) (13,0 g, 31,38 mmol) usando o procedimento do Exemplo 1(h) para proporcionar o produto com 68 % de rendimento (9,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,38 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,77,67 (m, 1H), 7,63-7,62 (m, 1H), 7,54-7,5 (m, 1H), 7,36 (t, 2H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 424,27; Massa observada: 425,1 [M+H]+(rt: 1,925 min). f) N-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)acetamida
[00269]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 53(e) (1,3 g, 3,06 mmol) usando o procedimento do Exemplo 1(i) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,765 g, 3,68 mmol, 1,2 eq.) para dar o produto com 46 % de rendimento (0,6 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 425,46; Massa observada: 425,9 [M+H]+(rt: 1,13 min). Exemplo 54. N-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)metanosulfonamida a)4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3amina
[00270]A uma solução do composto do Exemplo 53 (0,6 g, 1,41 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (451 mg, 11,3 mmol, 8,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 44 % de rendimento (0,24 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 383,42; Massa observada: 384,1 [M+H]+(rt: 1,004 min). b) N-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)metanosulfonamida
[00271]A uma solução do composto do Exemplo 54(a) (50 mg, 0,125 mmol) em DCM foi adicionada piridina (20 mg, 0,249 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (17 mg, 0,15 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 1 h resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 33 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,23 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,85-7,8 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 461,51; Massa observada: 461,9 [M+H]+(rt: 1,3 min). Exemplo 55. N-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)etanosulfonamida
[00272]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 53 usando os procedimentos do Exemplo 54, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (br s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,76-7,7 (m, 3H), 7,67,57 (m, 2H), 7,39 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,31 (quarteto, 2H), 1,27 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 475,54; Massa observada: 475,9 [M+H]+(rt: 1,38 min). Exemplo 56. N-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)propano-2-sulfonamida
[00273]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 53 usando os procedimentos do Exemplo 54, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,71-7,67 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,52-3,48 (m, 1H), 1,31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 489,56; Massa observada: 490,2 [M+H]+(rt: 1,46 min). Exemplo 57. N-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)ciclopropanosulfonamida
[00274]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 53 usando os procedimentos do Exemplo 54 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (s, 1H), 9,1 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 3H), 7,59 (s, 2H), 7,39 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,91-2,89 (m, 1H), 1,03 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 487,55; Massa observada: 488,1 [M+H]+(rt: 1,42 min). Exemplo 58. 1-ciclopentil-3-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)bifenil-3-il)ureia
[00275]A uma solução do composto do Exemplo 54(a) (100 mg, 0,261 mmol) em n-butanol foi adicionada trietilamina (79 mg, 0,783 mmol, 3,0 eq.) seguida por isocianatociclopentano (58 mg, 0,522 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e então resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 31 % de rendimento (40 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,84 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,22 (s, 1H),7,99 (d, 2H),7,88 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (t, 2H), 6,4 (d, 1H), 4,1-3,8 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,69-1,5 (m, 4H), 1,45-1,38 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 494,56; Massa observada: 494,8 [M+H]+(rt: 1,51 min). Exemplo 59. 1-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)3-(1-metilpiperidin-4-il)ureia
[00276]A uma solução do composto do Exemplo 54(a) (50 mg, 0,13 mmol) em DCM a 0 oC foi adicionada fosgênio (20 % em tolueno) (0,1 ml, 0,195 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada por 15 min a 0 oC e 30 min a RT. 1-Metilpiperidin-4-amina (18 mg, 0,156 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi agitada por 16 h. A mistura foi resfriada pela adição de água e extraída com 8 % metanol/DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 44 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 4H), 7,72-7,55 (m, 6H), 7,39 (s, 1H), 7,2 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,05-3,0 (m, 2H), 2,78 (s, 3H),2,17-2,13 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 523,6; Massa observada: 524 [M+H]+(rt: 0,2 min). Exemplo 60. 1-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)3-(furan-2-ilmetil)ureia
[00277]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 54(a) usando os procedimentos do Exemplo 58, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,1 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,74-7,67 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 6,37-6,34 (m ,1H), 6,3-6,29 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 506,53; Massa observada: 507,1 [M+H]+(rt: 1,44 min). Exemplo 61. 1-(4'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)3-((5-metilfuran-2-il)metil)ureia
[00278]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 54(a) usando os procedimentos do Exemplo 58, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,51 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,85-7,73 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 6,2-6,14 (m ,1H), 5,9-5,81 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 520,56; Massa observada: 521,1 [M+H]+(rt: 1,51 min). Exemplo 62. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'fluorobifenil-3-il)acetamida
[00279]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 53(e) usando os procedimentos do Exemplo 53, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14-8,06 (m, 3H), 7,85-7,75 (m, 4H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,38 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,65-3,63 (m, 2H), 2,85 (d, 6H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 482,55; Massa observada: 483,1 [M+H]+(rt: 0,19 min). Exemplo 63. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'fluorobifenil-3-il)metanosulfonamida
[00280]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 62 usando os procedimentos do Exemplo 54, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,27 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84-7,8 (m, 2H), 7,76-7,64 (m, 3H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,38 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,86 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 518,61; Massa observada: 519 [M+H]+(rt: 0,22 min). Exemplo 64. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'fluorobifenil-3-il)etanosulfonamida
[00281]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 62 usando os procedimentos do Exemplo 54, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,38 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), .65-3,62 (m, 2H), 3,3 (quarteto, 2H), 2,86 (d, 6H), 1,27 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 532,63; Massa observada: 533 [M+H]+(rt: 0,25 min). Exemplo 65. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-  fluorobifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
[00282]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 62 usando os procedimentos do Exemplo 54, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,27 (s, 1H), 8,82 (s 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, 3H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,38 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 1H), 2,85 (d, 6H), 1,32 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 546,66; Massa observada: 547,2 [M+H]+(rt: 0,507 min). Exemplo 66. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'fluorobifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00283]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 62 usando os procedimentos do Exemplo 54 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,26 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,827,79 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 2,9-2,87 (m, 1H), 2,86 (d, 6H), 1,02 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 544,64; Massa observada: 546,2 [M+H]+(rt: 0,401 min). Exemplo 67. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'fluorobifenil-3-il)benzenosulfonamida
[00284]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 62 usando os procedimentos do Exemplo 54, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,9 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,72-7,68 (m, 3H), 7,667,61 (m, 4H), 7,41-7,33 (m, 5H), 4,57 (t, 2H), 3,66-3,63 (m, 2H), 2,85 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 580,68; Massa observada: 581,1 [M+H]+(rt: 0,781 min). Exemplo 68. 1-ciclopentil-3-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)ureia
[00285]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 62 usando os procedimentos do Exemplo 58, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,827,75 (m, 3H), 7,68-7,6 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,99-3,97 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 2,86 (d, 6H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,7-1,53 (m, 4H), 1,45-1,37 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 551,66; Massa observada: 552,2 [M+H]+(rt: 0,61 min). Exemplo 69. N-(4'-fluoro-5-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)acetamida
[00286]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 53, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,15-8,07 (m, 3H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,85-7,79 (m, 3H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,38 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 452,48; Massa observada: 453,1 [M+H]+(rt: 1,571 min). Exemplo 70. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)acetamida
[00287]A uma solução do composto do Exemplo 53(e) (1,0 g, 2,36 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados pirazolo (1,0 mg, 14,87 mmol, 6,3 eq.), óxido de cobre(I) (1,0 g, 7,08 mmol, 3,0 eq.) e carbonato de césio (3,0 g, 9,204 mmol, 3,9 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 48 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 62 % de rendimento (0,6 g). 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ 10,39 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93-7,9 (m, 2H), 7,82-7,56 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 6,56 (t, 1H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 411,43; Massa observada: 412,3 [M+H]+(rt: 1,43 min). Exemplo 71. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)metanosulfonamida a)5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-amina
[00288]A uma solução do composto do Exemplo 70 (0,6 g, 1,46 mmol) em etanol (40 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (1,0 g, 25 mmol, 17,1 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 84 % de rendimento (0,45 g). b) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)metanosulfonamida
[00289]A uma solução do composto do Exemplo 71(a) (150 mg, 0,406 mmol) em DCM foi adicionada piridina (0,5 ml, 6,21 mmol, 15,3 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (70 mg, 0,609 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 17 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,23 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85-7,8 (m, 3H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,54-7,53 (m, 2H), 7,38 (t, 2H), 6,56 (t, 1H), 3,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 447,48; Massa observada: 449,1 [M+H]+(rt: 1,575 min). Exemplo 72. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)etanosulfonamida
[00290]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 70 usando os procedimentos do Exemplo 71, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,7-7,69 (m, 1H),  a.557,53 (m, 2H), 7,4-7,36 (m, 2H), 6,57-6,56 (m, 1H), 3,3 (quarteto, 2H), 1,27 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 461,51; Massa observada: 462,1 [M+H]+(rt: 1,563 min). Exemplo 73. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2il)fenil)acetamida a)N-[3-(5-Metil-furan-2-il)-5-nitro-fenil]-acetamida
[00291]A uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida do Exemplo 1(c) (5 g, 19,23 mmol) em 1,2-dimetoxietano (200 ml) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,9 g, 28,85 mmol), carbonato de sódio (8,15 g, 76,92 mmol) em água (20 ml) e a mistura foi desgaseificado por N2 borbulhante 15 min. Pd(dppf)Cl2 (3,2 g, 3,846 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h. A mistura foi trazida para a RT e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia rápida de coluna (40 % acetato de etil em hexanos) para proporcionar o produto com 80 % de rendimento (4,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,2 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), Massa calculada: 260,25; Massa observada: 259,1 [M+H]+(rt:1,578 min). b) N-[3-Amino-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamida
[00292]A uma solução do composto do Exemplo 73(a) (4,0g, 15,384 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionada 10 % de paládio em carbono (500 mg) e a mistura foi agitada a RT sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão do balão) por 6 h. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de celite e lavada com metanol. O solvente foi evaporado para proporcionar o composto com 95 % de rendimento (3,3 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,6 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,45 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), Massa calculada: 230,26; Massa observada: 231,2 [M+H]+ (rt: 0,212 min). c) N-[3-(4-Bromo-2-nitro-fenilamino)-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamida
[00293]A uma solução do composto do Exemplo 73(b) (5 g, 22,73 mmol)em DMF anidro (25 ml), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (7,09 g, 27,3 mmol) e fluoreto de potássio (1,32g, 22,73 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 100 oC durante a noite. A mistura foi trazida para a RT e o DMF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia rápida de coluna (50 % acetato de etil em hexanos) para dar o composto com 65 % de rendimento (6 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,2 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 2,9 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), Massa calculada: 430,25; Massa observada: 432 [M+H]+(rt: 1,85 min). d) N-[3-(2-Amino-4-bromo-fenilamino)-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamida
[00294]A uma solução do composto do Exemplo 73(c) (6,0 g, 13,945 mmol) em etanol (100 ml) foram adicionados pó de ferro (500 mg) e 50 % de solução de cloreto de cálcio aquoso (10 ml). A mistura foi agitada a 80 oC por 2 h e filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com acetato de etil (200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia rápida de coluna (20 % acetato de etil em hexanos) para obter o composto com 98 % de rendimento (5,5 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,8 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,9 (m, 3H), 6,7 (m, 2H), 6,5 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), Massa calculada: 400,27; Massa observada: 402 [M+H]+(rt: 1,695 min). e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
[00295]Um ácido fórmico (10 ml) foi adicionado ao composto do Exemplo 73(d) (5 g, 12,49 mmol) a RT e então a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h. O ácido fórmico foi removido e o resíduo foi purificado por uma cromatografia rápida de coluna (3 % metanol em clorofórmio) para proporcionar o composto com 58 % de rendimento (3,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (s, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,3 (d, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), Massa calculada: 410,26; Massa observada: 410,2 [M+H]+(rt:1,616 min). f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2il)fenil)acetamida
[00296]A uma solução do composto do Exemplo 73(e) (100 mg, 0,244 mmmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazolo (0,043 g, 0,341 mmol), carbonato de sódio (0,0755 g, 0,731 mmol) em água (2,0 ml) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada por 15 min por N2 borbulhante. Pd(PPh3)4 (0,0563 g, 0,0487 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h. A mistura foi trazida para a RT e então resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o composto com 10 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,8-8,1 (s, 4H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,0 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 4H), Massa calculada: 411,46; Massa observada: 412,1 [M+H]+(rt: 0,809 min). Exemplo 74. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2il)fenil)etanosulfonamida a)3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2il)anilina
[00297]Uma mistura de KOH (0,614 g,10,94 mmol) e o composto do Exemplo 73 (3,0 g,7,29 mmol) em etanol (5 ml) em água (2 ml) foi aquecido a 60 oC por 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etil (100 ml) e foi lavada com água (50 ml) e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna para proporcionar o produto com 92 % de rendimento (2,5 g). b) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran2-il)fenil)etanosulfonamida
[00298]A uma solução do composto do Exemplo 74(a) (0,1g,0,27 mmol) em piridina (1 ml) e DCM (2 ml) foi adicionada cloreto de etanosulfonil (0,1 ml) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. o solvente foi removido e o cru foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto com 24 % de rendimento (0,03 g). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,2 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,4 (t, 3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 461,54; Massa observada: 462,1 [M+H]+(rt: 1,315 min). Exemplo 75. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2il)fenil)propano-2-sulfonamida
[00299]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 73 usando os procedimentos do Exemplo 74, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ; 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 5H), 7,5 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,5 (d, 6H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 475,56; Massa observada: 475,9 [M+H]+(rt: 1,415 min). Exemplo 76. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2il)fenil)ciclopropanosulfonamida
[00300]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 73 usando os procedimentos do Exemplo 74 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 1,0-1,5 (m, 4H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 473,55; Massa observada: 474,0 [M+H]+(rt: 1,382 min). Exemplo 77. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2il)fenil)benzenosulfonamida
[00301]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 73 usando os procedimentos do Exemplo 74, De rendimento 0,03g, (25%),1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ; 8,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 5H), 7,5 (s, 2H),7,4 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 509,58; Massa observada: 509,9 [M+H]+(rt: 1,482 min). Exemplo 78. 1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5(5-metilfuran-2-il)fenil)ureia
[00302]A uma solução do composto do Exemplo 74(a) (0,1 g, 0,271 mmol) em DCM (10 ml), a 0 oC, foram adicionados fosgênio (0,04 g, 0,406 mmol) e furfuril amina (0,029 g, 0,2977 mmol) sequencialmente. A mistura foi aquecida a 60 oC por 2 h e o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o composto com 15 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,6-7,7 (m, 5H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 492,53; Massa observada: 493,1 [M+H]+(rt: 1,415 min). Exemplo 79. 1-ciclopentil-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5metilfuran-2-il)fenil)ureia
[00303]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 74(a) usando os procedimentos do Exemplo 78, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 5H), 7,5 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,3 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 1,4-1,9 (m, 8H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 480,56; Massa observada: 481,2 [M+H]+(rt: 1,517 min). Exemplo 80. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2il)fenil)morfolina-4-carboxamida
[00304]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 74(a) usando os procedimentos do Exemplo 78, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (t, 4H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 482,53; Massa observada: 483,1 [M+H]+(rt: 0,814 min). Exemplo 81. N-(3-(5-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
[00305]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 73(e) usando os procedimentos do Exemplo 73, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,1 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,7-8,0 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,2 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 441,48; Massa observada: 442,1[M+H]+(rt: 0,436 min). Exemplo 82. N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
[00306]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 73(e) usando os procedimentos do Exemplo 73, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ; 9,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (m, 3H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,0 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 468,55; Massa observada: 469,5 [M+H]+(rt: 0,179 min). Exemplo 83. N-(3-(5-metilfuran-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-  benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
[00307]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 73(e) usando os procedimentos do Exemplo 73, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ; 9,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (m, 3H), 7,95 (m, 3H), 7,7 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,2 (d, 1H), 4,70 (t, 2H), 4,0 (m, 3H), 3,7 (t, 2H), 3,50 (m, 3H), 2,4 (s, 4H), 2,2 (s, 4H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 510; Massa observada: 511,2[M+H]+(rt: 0,277min). Exemplo 84. N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
[00308]A uma solução do composto do Exemplo 73(e) (0,1 g, 0,243 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados pirazolo (0,022 g, 0,0317 mmol, 1,3 eq.), óxido de cobre(I) (0,01g, 0,1 eq.) e carbonato de césio (0,158g, 0,0487 mmol, 2,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 110 oC por 48 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 68 % de rendimento (0,02 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ; 9,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,8-8,1 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,2 (d, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 397,43; Massa observada: 398,3 [M+H]+(rt: 1,382 min). Exemplo 85. N-(3-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
[00309]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 73(e) usando os procedimentos do Exemplo 84, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,5 (s, 1H), 9,0 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,0 (s, 2H), 7,8 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,2 (d, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 397,43; Massa observada: 398,3 [M+H]+(rt: 0,179 min). Exemplo 86. N-(3-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
[00310]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 73(e) usando os procedimentos do Exemplo 84, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ; 10,4 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 7,8-8,1 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,2 (d, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 398,42; Massa observada: 399,2 [M+H]+(rt: 0,914 min). Exemplo 87. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida a)1-(3, 5-Dinitro-fenil)-1H-pirrolo
[00311]Uma solução de 3,5-dinitroanilina (10 g, 54,644 mmol) e 2,5-dimetoxitetraidrofurano (18,05 g, 136,61 mmol, 2,5 eq.) em ácido acético (122 ml) foi aquecida a 100 oC por 16 h. A compleção da reação foi monitorada por TLC. Então a mistura foi trazida para a RT e derramada em água gelada. O precipitado foi filtrado, lavado com água (150 ml) e seco para dar o produto com 54 % de rendimento (8,2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 233,18; Massa observada: 233,04 [M+H]+(rt: 1,667 min). b) 3-Nitro-5-pirrol-1-il-fenilamina
[00312]A uma solução de 1-(3, 5-dinitro-fenil)-1H-pirrolo (8,2 g, 35,19 mmol) e piridina (10 ml) em etanol (100 ml), a 80 oC, foi adicionada 20 % de solução aquosa de sulfeto de amônio (38,4 ml, 140,76 mmol, 4,0 eq.) em água (10 ml). A mistura foi agitada a mesma temperatura por 4 h. A mistura foi resfriada com água gelada (200 ml) e o sólido precipitado foi filtrado. O sólido filtrado foi seco sob vácuo para proporcionar o produto com 98 % de rendimento (7,0 g). c) N-(3-Nitro-5-pirrol-1-il-fenil)-acetamida
[00313]Um anidrido acético (7,0 ml) foi adicionado a 3-nitro-5-pirrol-1-il-fenilamina (7,0 g, 34,48 mmol). A mistura foi agitada por 30 min a RT e subsequentemente resfriada pela adição de gelo picado. O precipitado formado foi filtrado e foi lavado com água gelada para obter um sólido quase branco. O sólido foi seco sob um alto vácuo para dar o produto com 89 % de rendimento (7,52 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 245,23; Massa observada: 244,1 [M-H]+(rt: 0,24 min). d) N-(3-Amino-5-pirrol-1-il-fenil)-acetamida
[00314]A uma solução de N-(3-nitro-5-pirrol-1-il-fenil)acetamida (7,51 g, 30,61 mmol) em etanol (100 ml), foram adicionados pó de ferro (4,273 g, 76,53 mmol, 2,5 eq.) e uma solução de cloreto de cálcio (8,49 g, 76,53 mmol, 2,5 eq.) em água (100 ml). A mistura foi agitada a 80 oC por 2 h e então filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com acetato de etil (200 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml) e salmoura (25 ml). O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (20 % acetato de etil em hexanos) para dar o composto com 87 % de rendimento (5,7 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,9 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,02 (s, 3H). e) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil) acetamida
[00315]A uma solução de N-(3-amino-5-pirrol-1-il-fenil)acetamida (5 g, 23,23 mmol) em DMF anidro (5 ml), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (5,11 g, 23,23 mmol) e fluoreto de potássio (1,35 g, 23,23 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 110 oC por durante a noite. Então a mistura foi trazida para a RT e o DMF foi removido sob vácuo. O resíduo foi submetido a uma cromatografia rápida de coluna (50 % acetato de etil em hexanos) para obter o composto com 63 % de rendimento (6,1 g). f) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil) acetamida
[00316]A uma solução do composto do Exemplo 87(e) (6,0 g, 14,45 mmol) em etanol (50 ml), pó de ferro (2,02 g, 36,12 mmol, 2,5 eq.) e cloreto de cálcio (4,01 g, 36,12 mmol, 2,5 eq.) com 50 ml de água foram adicionados. A mistura foi agitada a 80 oC por 2 h e então filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com acetato de etil (100 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (50 ml) e salmoura (25 ml). O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (20 % acetato de etil em hexanos) para dar o composto com 86 % de rendimento (4,8 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 385,26; Massa observada: 385 [M+H]+(rt: 1,659 min). g) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil) acetamida
[00317]Um ácido fórmico (12 ml) foi adicionado ao composto do Exemplo 87(f) (4 g, 10,38 mmol) a RT e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h. O ácido fórmico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre uma cromatografia rápida de coluna (3 % metanol em clorofórmio) para proporcionar o produto com 76 % de rendimento (3,1 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 395,25; Massa observada: 396,8 [M+H]+(RT: 1,55 min). h) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil) acetamida
[00318]A uma solução do composto do Exemplo 87(g) (2,0 g, 5,06 mmol) em 1,2-metoxietano (50 ml), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (1,58 g, 7,59 mmol, 1,5 eq.), carbonato de sódio (1,34 g, 12,65 mmol, 2,5 eq.) em água (5,0 ml) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada por 15 min (N2 borbulhante). Pd(PPh3)4 (2,92 g, 2,53 mmol, 0,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado com uma cromatografia de coluna para proporcionar o composto com 60 % de rendimento (1,2 g). 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,53 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,31 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LCMS (ESI): Massa calculada: 396,44; Massa observada: 396,8 [M+H]+(rt: 0,63 min). Exemplo 88. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-  il)fenil)metanosulfonamida a)3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)anilina
[00319]Uma mistura de 20 % hidróxido de sódio (5 ml) e o composto do Exemplo 87 (1,15 g, 2,9 mmol) em 25 ml etanol foi aquecido a 100 oC por 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etil (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (25 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica gel para dar o produto com 68 % de rendimento (0,7 g). b) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil)metanosulfonamida
[00320]A uma solução do composto do Exemplo 88(a) (70 mg, 0,198 mmol) em DCM (1 ml) foram adicionados piridina (0,5 ml) e cloreto de metanosulfonil (27 mg, 0,237 mmol, 1,2 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. A piridina foi removida sob pressão reduzida e o cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 12 % de rendimento (10 mg). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 10,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,7-7,61 (m, 3H), 7,45 (t, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,33 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,2 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 432,5; Massa observada: 433,1[M+H]+(rt: 0,88 min). Exemplo 89 N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
[00321]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 87 usando os procedimentos do Exemplo 88 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,2 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,687,59 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 4H), 6,31 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,0 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 458,54; Massa observada: 459,2 [M+H]+(rt: 1,29 min). Exemplo 90. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)benzenosulfonamida
[00322]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 87 usando os procedimentos do Exemplo 88, 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,35 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 4H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21 t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,12-7,11 (m, 2H), 6,22 (t, 2H), 3,9 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 494,57; Massa observada: 495 [M+H]+(rt: 1,71 min). Exemplo 91. 1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5(1H-pirrol-1-il)fenil)ureia
[00323]A uma solução do composto do Exemplo 88(a) (70 mg, 0,198 mmol) em DCM (1 ml) a 0 oC foram adicionados TEA (trietilamina) (0,055 ml, 0,396 mmol, 2,0 eq.) e 2-(isocianatometil)furano (29 mg, 0,237 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada a RT por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o composto com 40 % de rendimento (38 mg). 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,0 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 6,36-6,31 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 3,96 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 477,52; Massa observada: 478,1 [M+H]+(rt: 1,393 min). Exemplo 92. 1-ciclopentil-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1Hpirrol-1-il)fenil)ureia
[00324]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 87 usando os procedimentos do Exemplo 91, 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,52 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88-7,84 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (s, 1H ), 7,3 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,511,48 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 465,55; Massa observada: 466,1 [M+H]+ (rt: 1,45 min). Exemplo 93. N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00325]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 87(g) usando os procedimentos do Exemplo 87, 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,42 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,82-7,8 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,21 (m, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,08 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 453,23; Massa observada: 453,9 [M+H]+(rt: 0,112 min). Exemplo 94. N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5(1H-pirrol-1-il)fenil)benzenosulfonamida
[00326]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 93 usando os procedimentos do Exemplo 88, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,7-7,59 (m, 5H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 6,32 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,86 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 551,66; Massa observada: 552,2 [M+H]+(rt: 0,54 min). Exemplo 95. N-(3-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00327]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 87, 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,0 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (t, 2H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,2 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,25 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada:  423,47; Massa observada: 424,1[M+H]+(rt: 1,518 min). Exemplo 96. N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00328]A uma solução do composto do Exemplo 87(g) (2,0 g, 5,06 mmol) em DMF (50 ml) foram adicionados pirazolo (0,69 g, 10,12 mmol, 2,0 eq.), óxido de cobre(I) (0,145 g, 1,01 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de césio (3,3 g, 10,12 mmol, 2,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 110 oC por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna para dar o produto com 78 % de rendimento (1,5 g). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,2 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,87-7,81 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,64-7,63 (m, 1H), 7,43-7,42 (m, 2H), 6,57 (t, 1H), 6,33 (m, 2H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 382,42; Massa observada: 383,1 [M+H]+(rt: 1,376 min). Exemplo 97. N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida a)3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)anilina
[00329]Uma mistura de 10 % NaOH (5 ml) e o composto do Exemplo 96 (1,45 g, 3,79 mmol) em 25 ml etanol foi aquecido a 100 oC por 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etil (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (25 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica gel para dar o produto com 85 % de rendimento (1,1 g). b) N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida
[00330]A uma solução do composto do Exemplo 97(a) (70 mg, 0,206 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados piridina (0,033 ml, 0,411 mmol, 2,0 eq.) e cloreto de etanosulfonil (32 mg, 0,247 mmol, 1,2 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. A piridina foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto com 63 % de rendimento (56 mg). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 4H), 6,58 (t, 1H), 6,35 (t, 2H), 3,34-3,32 (m, 2H), 1,28 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 432,5; Massa observada: 433,2 [M+H]+(rt: 1,43 min). Exemplo 98. N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)propano-2-sulfonamida
[00331]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 96 usando os procedimentos do Exemplo 87, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 6,57-6,56 (m, 1H), 6,34-6,33 (m, 2H), 3,53-3,5 (m, 1H), 1,31 (d, 6H); LCMS (ESI): Massa calculada: 446,52: Massa observada: 447,2 [M+H]+(rt: 1,5 min). Exemplo 99. N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)fenil)acetamida a)N-(3-(4-iodo-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00332]Uma solução de N-(3-amino-5-pirrol-1-il-fenil)acetamida do Exemplo 87(d) (5,0 g, 18,72 mmol), 1-fluoro-4-iodo-2-nitrobenzeno (4,02 g, 18,72 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (1,08 g, 18,72 mmol, 1,0 eq.) em DMF (30 ml) foi aquecido a 130 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 49 % de rendimento (4,3 g). b) N-(3-((2-amino-4-iodofenil)amino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00333]A uma solução do composto do Exemplo 99(a) (0,5 g, 1,08 mmol) em THF (30 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (0,289 g, 5,41 mmol, 5 eq.) em água (5 ml) e zinco (0,354 g, 5,41 mmol, 5 eq.). A mistura foi agitada a RT por 0,5 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraído como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 75 % de rendimento (0,35 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,88 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,097,06 (m, 3H), 6,84-6,8 (m, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,22 (t, 2H), 5,04 (br s, 2H), 2,0 (s, 3H). c) N-(3-(5-iodo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil) acetamida
[00334]Uma mistura do composto do Exemplo 99(b) (0,35 g, 0,81 mmol) e um ácido fórmico (10 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 84 % de rendimento (0,3 g). 1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,67-7,54 (m, 3H), 7,4 (s, 2H), 6,32 (m, 2H), 2,05 (s, 3H). d) N-(3-(1H-pirrol-1-il)-5-(5-((trimetilsilil) etinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) fenil) acetamida
[00335]Uma solução do composto do Exemplo 99(c) (3,0 g, 7,4 mmol) em DMF-Et3N (1:1; 60 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 15 min. Pd(PPh3)4 (1,2g, 11,9 mmol, 0,1 eq.), iodeto de cobre(I) (0,2 g, 11,9 mmol, 0,1 eq.) e etiniltrimetilsilano (2,2 ml, 49,2 mmol, 2 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60120 sílica gel, 60 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 71 % de rendimento (2,0 g). 1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 2H), 7,75-7,5 (m, 6H), 7,45 (t, 2H), 2,05 (s, 3H), 0,2 (s, 9H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 412,56; Massa observada: 413 [M+H]+(rt: 1,55 min). e) N-(3-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00336]A uma solução do composto do Exemplo 99(d) (2,0g, 4,85 mmol) em THF a 0 oC foi adicionada TBAF (1M em THF; 2,0 ml, 9,7 mmol, 2 eq.) e a mistura foi agitada por 0,5 h. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de sílica e destilada para dar o produto com 96 % de rendimento (1,6 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 340,38; Massa observada: 341,1 [M+H]+(rt: 1,518 min). f) N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol1-il)fenil)acetamida
[00337]Uma mistura do composto do Exemplo 99(e) (1,0g, 29,4 mmol), azido de sódio (0,19 g, 29,4 mmol, 1,0 eq.), iodeto de metil(0,4 g, 29,4 mmol, 1,0 eq.), ascorbato de sódio (0,6g, 29,4 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (0,36 g, 14,7 mmol, 0,5 eq.) em DMSO, DCM em água (1:1:1, 15:12:12 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 15 % de rendimento (0,02 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 397,43; Massa observada: 398,1 [M+H]+(rt: 0,453 min). Exemplo 100. N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)fenil)metanosulfonamida a)3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)anilina
[00338]Uma mistura de 20 % hidróxido de sódio (5 ml) e o composto do Exemplo 99 (1,0 g, 2,52 mmol) em 10 ml etanol foi aquecido a 100 oC por 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etil (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (25 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica gel para proporcionar o produto com 73 % de rendimento (0,65 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 355,4; Massa observada: 356,3 [M+H]+(rt: 0,49 min). b) N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)metanosulfonamida
[00339]A uma solução do composto do Exemplo 100(a) (100 mg, 0,281 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados piridina (45 mg, 0,563 mmol, 2,0 eq.) e cloreto de metanosulfonil (26 mg, 0,225 mmol, 0,8 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. A piridina foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto com 7 % de rendimento (8 mg). 1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 4H), 6,35-6,34 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 433,49; Massa observada: 434,3 [M+H]+ (rt: 0,67 min). Exemplo 101. N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)fenil)etanosulfonamida
[00340]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 99 usando os procedimentos do Exemplo 100, 1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 4H), 6,34 (t, 2H), 4,2 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,2 (d, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 447,51; Massa observada: 449,1 [M+H]+(rt: 0,97 min). Exemplo 102. N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)fenil)ciclopropanosulfonamida
[00341]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 99 usando os procedimentos do Exemplo 100 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR, 300MHz: (DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 4H), 6,34 (t, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 1,04-1,02 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 459,52; Massa observada: 460,1 [M+H]+(rt: 1,22 min). Exemplo 103. N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)fenil)benzenosulfonamida
[00342]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 99 usando os procedimentos do Exemplo 100, 1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ 10,91 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 3H), 7,67-7,62 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 6,32 (d, 2H), 4,11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada:495,56; Massa observada: 496,1 [M+H]+(rt: 1,42 min). Exemplo 104. 1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)ureia
[00343]A uma solução do composto do Exemplo 100(a) (100 mg, 0,281 mmol) em DCM (10 ml) a 0 oC foi adicionada 2-(isocianatometil)furano (35 mg, 0,281 mmol, 1,0 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o composto com 13 % de rendimento (18 mg). 1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,92-7,9 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,72-7,60 (m, 4H), 7,487,41 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,32-6,28 (m, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada:478,51 ; Massa observada: 479,2 [M+H]+(rt: 1,39 min). Exemplo 105. N-(3-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00344]Uma mistura do composto do Exemplo 99(e) (100 mg, 0,294 mmol), 4-(2-azidoetil)morfolina (55 mg, 0,353 mmol, 1,2 eq.), ascorbato de sódio (58 mg, 0,294 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (37 mg, 0,147 mmol, 0,5 eq.) em DMSO, DCM em água (1:1:1, 3 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com7 % de rendimento (10 mg). 1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,43-7,42 (m, 2H), 6,34 (m, 2H), 4,82 (t, 2H), 4,01 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 2,51-2,43 (m, 4H), 2,05 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 496,56; Massa observada: 497 [M+H]+(rt: 0,08 min). Exemplo 106, N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida a)N-(3-(4-formil-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00345]Uma solução do composto do Exemplo 87(d) (5,5 g, 25,7 mmol), 4fluoro-3-nitrobenzaldeído do Exemplo intermediário 4 (3,86 g, 25,7 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (1,49 g, 25,7 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 ml) foi aquecido a 130 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 38 % de rendimento (3,58 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,05 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 5H), 6,29 (s, 1H), 2,08 (s, 3H). b) N-(3-(2-nitro-4-(oxazol-5-il)fenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00346]A uma solução do composto do Exemplo 106(a) (2,5 g, 6,88 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionada carbonato de potássio (1,04 g, 7,57 mmol, 1,1 eq.) e a mistura foi agitada por 10 min a RT. O isocianato de toluenosulfonilmetil (1,48 g, 7,57 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado e a mistura foi refluída por 4 h. O solvente foi destilado em água foi adicionada ao cru. A mistura foi extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 70% acetato de etil em hexano) para dar o produto com 57 % de rendimento (1,58 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,05 (d, 1H), 10,32 (d, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,85-7,60 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 4H), 7,29 (s, 1H), 2,08 (s, 3H). c) N-(3-(2-amino-4-(oxazol-5-il)fenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00347]A uma solução do composto do Exemplo 106(b) (1,58 g, 3,9 mmol) em metanol (30 ml) e etilacetato (15 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (300 mg, 0,2 eq.) e o recipiente de reação foi purgado com gás nitrogênio por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com um balão de H2 por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto com 68 % de rendimento (1,0 g). d) N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00348]Uma mistura do composto do Exemplo 106(c) (0,4 g, 1,07 mmol) e um ácido fórmico (4 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 12 % de rendimento (50 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87-7,77 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 7,42 (t, 2H), 6,34 (t, 2H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 383,40; Massa observada: 384,1 [M+H]+(rt: 1,108 min). Exemplo 107. N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)propano-  2-sulfonamida a)3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)anilina
[00349]A uma solução do composto do Exemplo 106 (800 mg, 2,1 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (0,72 g, 18,06 mmol, 8,6 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 70 % de rendimento (0,5 g). b) N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)propano-2-sulfonamida
[00350]A uma solução do composto do Exemplo 107(a) (80 mg, 0,23 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada piridina (37 mg, 0,47 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de propano-2-sulfonil (39 mg, 0,28 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 14 % de rendimento (14 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82-7,86 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 4H), 6,34 (t, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,51-2,50 (m, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 447,51; Massa observada: 448,1 [M+H]+(rt: 2,001 min). Exemplo 108. N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
[00351]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 106 usando os procedimentos do Exemplo 107 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (d, 3H), 7,74-7,35 (m, 1H), 7,5-7,45 (m, 4H), 6,39 (t, 2H), 3,04-2,95 (m, 1H), 1,08-1,07 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 445,49; Massa observada: 446,1 [M+H]+(rt: 1,43 min). Exemplo 109. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida
[00352]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 87 usando os procedimentos do Exemplo 88, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 4H), 6,38 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (quarteto, 2H), 1,27 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 446,52; Massa observada: 447,1 [M+H]+(rt: 1,25 min). Exemplo 110. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)propano-2-sulfonamida
[00353]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 87 usando os procedimentos do Exemplo 88, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 4H), 7,64 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,51-3,50 (m, 1H), 1,31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 460,55; Massa observada: 461,1 [M+H]+(rt: 1,377 min). Exemplo 111. N-(3-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)fenil)acetamida
[00354]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 87, 1H NMR (300 MHz DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (t, 2H), 6,34 (t, 2H), 4,68-4,57 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,08-1,93 (m, 4H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 450,53; Massa observada: 451,2 [M+H]+(rt: 1,509 min). Exemplo 112. N-(3-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00355]Uma mistura do composto do Exemplo 99(e) (0,3 g, 0,88 mmol), 4azido-2-metilbutan-2-ol do Exemplo intermediário 6 (0,17 g, 1,06 mmol, 1,2 eq.), ascorbato-(L)-de sódio (0,17 g, 0,88 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (0,11 g, 0,44 mmol, 0,5 eq.) em DCM (2 ml), DMSO (2 ml) em água (2 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado e foi filtrado e seco. O produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 48 % de rendimento (0,2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93-7,77 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 6,31 (t, 2H), 4,70 (t, 2H), 3,40 (br s, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,16 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 469,54; Massa observada: 470,2 [M+H]+(rt: 0,666 min). Exemplo 113. N-(3-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida a)4-(4-(1-(3-amino-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3triazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
[00356]A uma solução do composto do Exemplo 112 (150 mg, 0,32 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (160 mg, 4 mmol, 12,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 80 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 58 % de rendimento (80 mg). b) N-(3-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida
[00357]A uma solução do composto do Exemplo 113(a) (100 mg, 0,234 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada piridina (36 mg, 0,47 mmol, 2 eq.) seguida por cloreto de etanosulfonil (23 mg, 0,187 mmol, 0,8 eq.). A mistura foi agitada por 2 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 10 % de rendimento (12 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 6,34 (t, 2H), 4,52-4,46 (m, 2H) 3,37-3,30 (m, 5H), 1,27 (t, 3H), 1,18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 519,62; Massa observada: 520,2 [M+H]+(rt: 1,17 min). Exemplo 114. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)fenil)acetamida a)N-(3-nitro-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00358]A uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida do Exemplo 1(c) (10 g, 38,6 mmol) em DMF (100 ml) foram adicionados pirazolo (5,26 g, 77,2 mmol, 2,0 eq.), óxido de cobre(I) (1,104 g, 7,72 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de césio (25,15 g, 77,2 mmol, 2,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 120 oC por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica gel (30 % acetato de etil em hexano) para proporcionar o composto com 86 % de rendimento (8,2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,62 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,5-8,48 (m, 2H), 8,32 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 2,08 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 246,22; Massa observada: 247,1 [M+H]+(rt: 0,6 min). b) N-(3-amino-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00359]A uma solução do composto do Exemplo 114(a) (8,2 g, 33,3 mmol) em etanol (70 ml) foram adicionados pó de ferro (3,72 g, 66,6 mmol, 2,0 eq.) e 50 % de uma solução de cloreto de cálcio aquosa (15 ml). A mistura foi agitada a 100 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica gel para proporcionar o composto com 99 % de rendimento (7,1 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 216,24; Massa observada: 217 [M+H]+(rt: 0,12 min). c) N-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00360]Uma solução do composto do Exemplo 114(b) (6,97 g, 32,23 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (7,09 g, 32,23 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (1,87 g, 32,23 mmol, 1,0 eq.) em DMF foi aquecido a 150 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para dar o resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica gel para dar o composto com 75 % de rendimento (10 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 416,23; Massa observada: 417 [M+H]+(rt: 1,65 min). d) N-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00361]A uma solução do composto do Exemplo 114(c) (10 g, 24,03 mmol) em etanol (70 ml) foram adicionados pó de ferro (2,68 g, 48,05 mmol, 2,0 eq.) e 50 % de uma solução de cloreto de cálcio aquosa (20 ml). A mistura foi agitada a 100 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi usado sem purificação na etapa seguinte. e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00362]Uma mistura do composto do Exemplo 114(d) (cru a partir da etapa anterior) e um ácido fórmico (20 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 84 % de rendimento (8,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,72 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,877,79 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 6,58 (t, 1H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 396,24; Massa observada: 397 [M+H]+(rt: 1,38 min). f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)fenil)acetamida
[00363]Uma solução do composto do Exemplo 114(e) (8,0 g, 20,19 mmol) em 1,2-dimetoxietano (100 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (6,3 g, 30,29 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (4,67 g, 4,04 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (5,35 g, 50,5 mmol, 2,5 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica gel para proporcionar o composto com 62 % de rendimento (5,0 g). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,21 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,13-8,08 (m, 3H), 8,0 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88-7,76 (m, 4H), 6,73-6,69 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 397,43; Massa observada: 398,1 [M+H]+(rt: 0,26 min). Exemplo 115. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)fenil)metanosulfonamida a)3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)anilina
[00364]A uma solução do composto do Exemplo 114 (4,0 g, 10,06 mmol) em etanol (25 ml) foi adicionada 20 % uma solução aquosa de NaOH (5 ml) e a reação foi aquecido a 100 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 78 % de rendimento (2,8 g). b) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)fenil)metanosulfonamida
[00365]A uma solução do composto do Exemplo 115(a) (50 mg, 0,14 mmol) em DCM foi adicionada piridina (22 mg, 0,28 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (19 mg, 0,169 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 20 % de rendimento (12 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,68 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,5-7,48 (m, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 433,49; Massa observada: 434,1 [M+H]+(rt: 0,35 min). Exemplo 116. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)fenil)propano-2-sulfonamida
[00366]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 114 usando os procedimentos do Exemplo 115, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,65 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,55-7,54 (m, 1H), 6,61-6,6 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,54-3,49 (m, 1H), 1,43 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 461,54; Massa observada: 462,1 [M+H]+(rt: 0,7 min). Exemplo 117. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)fenil)ciclopropanosulfonamida
[00367]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 114 usando os procedimentos do Exemplo 115 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82-7,8 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,53-7,52 (m, 1H), 6,6-6,59 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,81-2,78 (m, 1H), 1,18-1,15 (m, 2H), 1,09-1,04 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 459,52; Massa observada: 460,1 [M+H]+(rt: 0,58 min). Exemplo 118. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)fenil)benzenosulfonamida
[00368]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 114 usando os procedimentos do Exemplo 115, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,2 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 3H), 7,83-7,75 (m, 4H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 495,56; Massa observada: 496,2 [M+H]+(rt: 1,28 min). Exemplo 119. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)fenil)piperidina-1-sulfonamida
[00369]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 114 usando os procedimentos do Exemplo 115, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,92 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,28-3,27 (m, 4H), 1,6-1,49 (m, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 502,59; Massa observada: 503,1 [M+H]+(rt: 0,1,33 min). Exemplo 120. 1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5(1H-pirazol-1-il)fenil)ureia
[00370]A uma solução do composto do Exemplo 115(a) (50 mg, 0,141 mmol) em DCM (1 ml) a 0 oC foram adicionados TEA (29 mg, 0,281 mmol, 2,0 eq.) e 2(isocianatometil)furano (21 mg, 0,169 mmol, 1,2 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o composto com 15 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,16 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,957,94 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,8-7,78 (m, 2H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,6-6,59 (m, 1H), 6,38-6,37 (m, 1H), 6,31-6,3 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 478,51; Massa observada: 479,0 [M+H]+(rt: 0,72 min). Exemplo 121. 1-(4-fluorofenil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5(1H-pirazol-1-il)fenil)ureia
[00371]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 120, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,7 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,63-7,6 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,61-6,6 (m, 1H), 3,88 (s, 3H); LCMS (ESI): Massa calculada: 492,51; Massa observada: 493,2 [M+H]+(rt: 1,37 min). Exemplo 122. N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00372]A uma solução do composto do Exemplo 114(e) (200 mg, 0,505 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados pirazolo (41 mg, 0,606 mmol, 1,2 eq.), óxido de cobre(I) (0,7 mg, 0,0051 mmol, 0,01 eq.) e carbonato de césio (329 mg, 1,01 mmol, 2,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 110 oC por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 20 % de rendimento (37 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,9 (br s, 1H), 8,37-8,33 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,13-8,12 (m, 1H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,8-7,78 (m, 2H), 6,61-6,57 (m, 2H), 2,22 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 383,41; Massa observada: 384,3 [M+H]+(rt: 0,52 min). Exemplo 123. 1-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-3(furan-2-ilmetil)ureia a)3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)anilina
[00373]A uma solução do composto do Exemplo 122 (230 mg, 0,6 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (192 mg, 4,8 mmol, 8,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 3 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 73 % de rendimento (150 mg). b) 1-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)3-(furan-2-ilmetil)ureia
[00374]A uma solução do composto do Exemplo 123(a) (50 mg, 0,146 mmol) em DCM foi adicionada TEA (45 mg, 0,439 mmol, 3,0 eq.) seguida por 2-(isocianatometil)furano (23 mg, 0,19 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e então resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 8 % de rendimento (5 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,92 (br s, 1H), 8,34-8,31 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 4H), 7,77 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 6,36-6,35 (m, 1H), 6,296,28 (m, 1H), 4,41 (s, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 464,48; Massa observada: 465,2 [M+H]+(rt: 1,35 min). Exemplo 124. 1-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-3-ciclopentilureia
[00375]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 122 usando os procedimentos do Exemplo 123, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,21 (br s, 1H), 8,35-8,33 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,78-7,77 (m, 2H), 7,73-7,72 (m, 1H), 6,59-6,58 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,75-1,71 (m, 2H), 1,68-1,33 (m, 2H), 1,52-1,49 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 452,51; Massa observada: 453,3 [M+H]+(rt: 1,42 min). Exemplo 125. N-(3-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00376]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 114(e) usando os procedimentos do Exemplo 122, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,43 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09-8,08 (m, 1H), 8,03-8,02 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83-7,82 (m, 1H), 7,79-7,72 (m, 3H), 6,59-6,58 (m, 1H), 2,21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 383,41; Massa observada: 384,1 [M+H]+(rt: 0,12 min). Exemplo 126. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1il)fenil)etanosulfonamida
[00377]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 114 usando os procedimentos do Exemplo 115, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,13 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88-7,78 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 6,61-6,50 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,31 (quarteto, 2H) 1,40 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 447,51; Massa observada: 448,1 [M+H]+(rt: 0,49 min). Exemplo 127. N-(3-(5-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1Hpirazol-1-il)fenil)acetamida
[00378]Uma solução do composto do Exemplo 114(e) (0,5 g, 1,26 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. O composto do Exemplo intermediário 9 (0,47 g, 1,89 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,2 g, 0,25 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,27 g, 2,52 mmol, 2 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 11 % de rendimento (60 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 8,82-8,73 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,23-8,15 (m, 3H), 8,03-7,92 (m, 2H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,72-7,59 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,25-0,78 (m, 5H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 437,50; Massa observada: 438,2 [M+H]+(rt: 0,812 min). Exemplo 128. N-(3-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida a)tert-butil 4-(4-(1-(3-acetamido-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato
[00379]Uma solução do composto do Exemplo 114(e) (0,6 g, 1,51 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foi desgaseificada por N2 borbulhante por 5 min. O composto do Exemplo intermediário 5 (0,85 g, 2,27 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,25g, 0,302 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,5 g, 4,53 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 35 % de rendimento (0,3 g). b) N-(3-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1Hpirazol-1-il)fenil)acetamida
[00380]A uma solução do composto do Exemplo 128(a) (300 mg, 0,53 mmol) em DCM (4 ml) a 0 oC foi adicionada trifluoroácido acético (0,6 ml) e a mistura foi agitada a RT por 6 h. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 89 % de rendimento (220 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,73 -8,63 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,52-8,38 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,737,65 (m, 2H), 6,62 (t, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,322,21 (m, 4H), 2,14 (s, 3H) ; LC-MS (ESI): Massa calculada: 466,54; Massa observada: 467,2 [M+H]+(rt: 0,128 min). Exemplo 129. N-(3-(5-(1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00381]A uma solução do composto do Exemplo 128 (80 mg, 0,171 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada piridina (27 mg, 0,34 mmol, 2 eq.) e cloreto de metanosulfonil (19 mg, 0,171 mmol, 1 eq.). A mistura foi agitada por 4 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 19 % de rendimento (18 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,068,00 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 6,62 (t, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 544,63; Massa observada: 545,2 [M+H]+(rt: 0,40 min). Exemplo 130. N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida a)N-(3-(4-formil-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00382]Uma solução do composto do Exemplo 114(b) (0,35 g, 1,62 mmol), 4fluoro-3-nitrobenzaldeído (0,24 g, 1,62 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (94 mg, 1,62 mmol, 1,0 eq.) em DMF (2 ml) foi aquecido a 130 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 51 % de rendimento (0,3 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,10 (s, 3H). b) N-(3-(2-nitro-4-(oxazol-4-il)fenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00383]A uma solução do composto do Exemplo 130(a) (0,3 g, 0,824 mmol) em metanol (8 ml) foi adicionada carbonato de potássio (0,18 g, 0,904 mmol, 1,1 eq.) e a mistura foi agitada por 10 min a RT. O isocianato de toluenosulfonilmetil (0,124 g, 0,904 mmol, 1,1 eq.) foi adicionada e a mistura foi refluída por 4 h. O solvente foi destilado em água foi adicionada ao produto cru. A mistura foi extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 75 % de rendimento (0,25 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,23 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,46-8,40 (m, 3H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 2,01 (s, 3H). c) N-(3-(2-amino-4-(oxazol-4-il)fenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00384]A uma solução do composto do Exemplo 130(b) (0,25 g, 0,62 mmol) em metanol (15 ml) e acetato de etil (7 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (30 mg) e o recipiente de reação foi purgado com gás nitrogênio por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com balão de H2 por 4 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto com 86 % de rendimento (0,2 g). d) N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
[00385]Uma mistura do composto do Exemplo 130(c) (0,2 g, 0,54 mmol) e um ácido fórmico (3 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 6 % de rendimento (12 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,47 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,78-7,76 (m, 2H), 6,60 (t, 1H) 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 384,39; Massa observada: 385,1 [M+H]+(rt: 0,39 min). Exemplo 131. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamida a)N-(5-(5-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00386]Uma solução do composto do Exemplo 1(e) (1,07 g, 4,08 mmol), 5bromo-2-cloro-3-nitropiridina (0,97 g, 4,08 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,24 g, 4,08 mmol, 1,0 eq.) em DMF (30 ml) foi aquecido a 130 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto cru (1,8 g). b) N-(5-(3-amino-5-bromopiridin-2-ilamino)-2',4'-difluorobifenil-3il)acetamida
[00387]A uma solução do composto do Exemplo 131(a) (1,8 g, 3,8 mmol) em THF (30 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (0,83 g, 15,5 mmol, 4 eq.) em água (15 ml) e zinco (1,02 g, 15,5 mmol, 10 eq.). A mistura foi agitada a RT por 3 h e filtrado. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 97 % de rendimento (1,6 g). c) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00388]Uma mistura do composto do Exemplo 131(b) (1,6 g, 3,7 mmol) e um ácido fórmico (15 ml) foi aquecido a 90 oC por 1 h. Um ácido fórmico foi então destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 79 % de rendimento (1,3 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 2 H), 7,27-7,26 (dt, 1H), 2,1 (s, 3H). d) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)bifenil-3-il)acetamida
[00389]Uma solução do composto do Exemplo 131(c) (75 mg, 0,17 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (42 mg, 0,203 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0,033 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (54 mg, 0,507 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 20 % de rendimento (15 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,39 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,48-7,42 (dt, 1H), 7,29-7,25 (dt, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI); Massa calculada: 444,15: Massa observada: 445,1 [M+H]+(rt: 1,39 min). Exemplo 132. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida a)2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-amina
[00390]A uma solução do composto do Exemplo 131 (0,5 g, 1,1 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (392 mg, 9,79 mmol, 8,9 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 79 % de rendimento (0,35 g). b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
[00391]A uma solução do composto do Exemplo 132(a) (70 mg, 0,174 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada piridina (28 mg, 0,348 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (22 mg, 0,192 mmol, 1,1 eq.). A reação foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 8 % de rendimento (7 mg). 1H-NMR (300MHz,CD3OD): δ 8,8 ( br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,32-8,28 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,9-7,85( m, 1H), 7,8-7,77 (s, 1H), 7,7-7,6 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,187,05 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 480,12; Massa observada: 481,3 [M+H]+(rt: 1,38 min). Exemplo 133. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
[00392]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 131 usando os procedimentos do Exemplo 132, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,8 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,8-7,77 (m, 1H), 7,7-7,49 (m, 4H), 7,05-7,18 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,29 (quarteto, 2H), 1,37 (t, 3H); LCMS (ESI): Massa calculada: 494,13; Massa observada: 495,1 [M+H]+(rt: 1,46 min). Exemplo 134. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)benzenosulfonamida
[00393]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 131 usando os procedimentos do Exemplo 132, LC-MS (ESI): Massa calculada: 542,13; Massa observada: 543,1 [M+H]+(rt: 1,64 min). Exemplo 135. N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00394]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 131(c) usando os procedimentos do Exemplo 131(d). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,73-8,74 (d, 1H), 8,44-8,40 (m, 1H), 8,30-8,25 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,25-7,9 (m, 6H), 3,59-3,50 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 4H), 1,71-1,66 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 498,20; Massa observada: 499,2 [M+H]+(rt: 1,63 min). Exemplo 136. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamida a)tert-butil 4-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluorobifenil-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato
[00395]Uma solução do composto do Exemplo 131(c) (150 mg, 0,338 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. tertButil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (153 mg, 0,406 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (55 mg, 0,068 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (107 mg, 1,01 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo do produto cru foi obtido com 48 % de rendimento (100 mg). b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamida
[00396]A uma solução do composto do Exemplo 136(a) (100 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) a 0 oC foi adicionada HCl em dioxano e agitada a RT por 2 h. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 30 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,2 (s, 1H), 8,95-8,91(m, 1H), 8,78-8,75 (m, 2H), 8,48-8,30 (m, 3H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,847,64 (m, 3H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 4,6-4,45 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 4H), 2,3-2,05 (m, 7H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 513,21; Massa observada: 514,2 [M+H]+(rt: 0,21 min). Exemplo 137. N-(5-(6-(1H-pirazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorobifenil-3il)acetamida
[00397]A uma solução do composto do Exemplo 131(c) (1,5 g, 3,3 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados pirazolo (0,22 g, 3,3 mmol, 1 eq.), óxido de cobre(I) (0,243 g, 1,69 mmol, 0,5 eq.) e carbonato de césio (1,73 g, 5,3 mmol, 1,6 eq.) e então aquecida a 90 oC por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 70 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 35 % de rendimento (0,5 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 9,05-8,97 (m, 2H),  8,68-8,60 (m, 2H), 8,32-825 (br s, 1H), 7,92-7,8 (m, 2H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 6,63-6,60 (m, 1H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 430,14; Massa observada: 431,1 [M+H]+(rt: 1,46 min). Exemplo 138. N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)acetamida a)N-(2',5'-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
[00398]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida do Exemplo 1(c) (0,8 g, 3,07 mmol) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2,5-ácido difluorofenilborônico (0,58 g, 3,69 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,5 g, 0,615 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,98 g, 9,23 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 25 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 67 % de rendimento (0,6 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,56 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H), 2,12 (s, 3H). b) N-(5-amino-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00399]A uma solução do composto do Exemplo 138(a) (0,6 g, 2,05 mmol) em metanol (10 ml) e acetato de etil (3 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (100 mg) e o recipiente de reação foi purgado com gás nitrogênio por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com balão de H2 por um período de 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto com 93 % de rendimento (0,5 g). c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00400]Uma solução do composto do Exemplo 138(b) (0,5 g, 1,9 mmol), 4bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (0,42 g, 1,9 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,11 g, 1,9 mmol, 1,0 eq.) em DMF (2 ml) foi aquecido a 130 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 57 % de rendimento (0,5 g). d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00401]A uma solução do composto do Exemplo 138(c) (0,5 g, 1,08 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (0,46 g, 8,67 mmol, 8 eq.) em água (2 ml) e zinco (0,57 g, 8,67 mmol, 8 eq.). A mistura foi agitada a 45 oC por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 86 % de rendimento (0,4 g). e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00402]Uma mistura do composto do Exemplo 138(d) (0,4 g, 0,93 mmol) e um ácido fórmico (4 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 85 % de rendimento (0,35 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,54-7,38 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 2,12 (s, 3H). f) N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00403]Uma solução do composto do Exemplo 138(e) (100 mg, 0,226 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (57 mg, 0,27 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,045 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (71 mg, 0,678 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 20 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,8-7,68 (m, 2H), 7,6-7,45 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 443,45; Massa observada: 444,1 [M+H]+(rt: 1,147 min). Exemplo 139. N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00404]Uma solução do composto do Exemplo 138(e) (5 g, 11,34 mmol) em 1,2-dimetoxietano (100 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 4-(2-(4(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina (4,2 g, 13,61 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (1,3 g, 1,13 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (2,4 g, 22,67 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 37 % de rendimento (2,3 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80-7,53 (m, 2H), 7,66-7,58 (m, 3H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,76-3,67 (m, 4H), 3,43-3,39 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 4H), 2,07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 542,58; Massa observada: 543,3 [M+H]+(rt: 0,22 min). Exemplo 140. N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida a)2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-amina
[00405]A uma solução do composto do Exemplo 139 (2,2 g, 4,0 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (2,0 g, 50 mmol, 12,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 90 % de rendimento (1,8 g). b) N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
[00406]A uma solução do composto do Exemplo 140(a) (100 mg, 0,2 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada piridina (32 mg, 0,4 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (30 mg, 0,26 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 26 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,34 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06-8,05 (m, 2H), 7,86,7,80 (s, 2H), 7,74-7,73 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 4,69 (t, 2H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,76 (t, 2H), 3,54-3,40 (m, 4H), 3,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 578,63; Massa observada: 579,3 [M+H]+(rt: 0,26 min). Exemplo 141. N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
[00407]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 139 usando os procedimentos do Exemplo 140, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72-7,61 (m, 5H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,22 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 592,66; Massa observada: 593,2 [M+H]+(rt: 0,332 min). Exemplo 142. N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
[00408]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 139 usando os procedimentos do Exemplo 140, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74-7,62 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 4,61 (t, 2H), 3,70-3,63 (m, 6H), 3,52-3,42 (m, 3H), 3,40-3,28 (m, 2H), 1,43 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 606,69; Massa observada: 607,4 [M+H]+(rt: 0,55 min). Exemplo 143. N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)bifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00409]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 139 usando os procedimentos do Exemplo 140 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,67-7,63 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 3,993,79 (m, 2H), 3,69-3,63 (m, 6H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 1H), 1,1-1,0 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 604,67; Massa observada: 605,4 [M+H]+(rt: 0,48 min). Exemplo 144. N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00410]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 138(e) usando os procedimentos do Exemplo 139, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 3H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,84 (s, 6H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 500,54; Massa observada: 501,2 [M+H]+(rt: 0,22 min). Exemplo 145. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00411]A uma solução do composto do Exemplo 138(e) (2,5 g, 5,67 mmol, 1 eq.) em DMF (10 ml) foram adicionados pirazolo (0,77 g, 11,3 mmol, 2 eq.), óxido de cobre(I) (1,62 g, 11,3 mmol, 2,0 eq.) e carbonato de césio (3,67 g, 11,3 mmol, 2,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 48 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 79 % de rendimento (1,92 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10,43 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,977,82 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,49-7,32 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 429,42; Massa observada: 430,2 [M+H]+(rt: 1,45 min). Exemplo 146. N-(5-(5-(1H-pirrol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00412]A uma solução do composto do Exemplo 138(e) (250 mg, 0,57 mmol, 1 eq.) em DMF (1 ml) foram adicionados pirazolo (77 mg, 1,13 mmol, 2 eq.), óxido de cobre(I) (162 mg, 1,13 mmol, 2,0 eq.) e carbonato de césio (367 mg, 1,13 mmol, 2,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 48 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 45 % de rendimento (110 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 3H), 7,46-7,44 (m, 4H), 6,29 (t, 2H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 428,43; Massa observada: 429,1 [M+H]+(rt: 1,647 min). Exemplo 147. N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)fenil)acetamida a)N-(3-(benzofuran-2-il)-5-nitrofenil)acetamida
[00413]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida de Exemplo 1(c) (2  g, 7,7 mmol) em 1,2-dimetoxietano (25 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2-(Benzofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,45 g, 10 mmol, 1,3 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,63 g, 0,77 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (2,45 g, 23,1 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi usado diretamente na etapa seguinte. b) N-(3-amino-5-(benzofuran-2-il)fenil)acetamida
[00414]A uma solução do composto do Exemplo 147(a) (1,8 g, 6,08 mmol) em etanol (30 ml) foram adicionados um cloreto de cálcio (1,35 g, 12,16 mmol, 2 eq.) ed pó de ferro (0,7 g, 12,16 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (100-200 neutral alumina, 4 % metanol em clorofórmio) para dar o produto com 90 % de rendimento (1,45 g). c) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)fenil)acetamida
[00415]Uma solução do composto do Exemplo 147(b) (1,45 g, 5,45 mmol), 4bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (1,2 g, 5,45 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,32 g, 5,45 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 ml) foi aquecido a 100 oC por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 59 % de rendimento (1,5 g). d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(benzofuran-2-il)fenil)acetamida
[00416]A uma solução do composto do Exemplo 147(c) (1,45 g, 3,12 mmol) em etanol (35 ml) foram adicionados cloreto de cálcio (0,69 g, 6,24 mmol, 2 eq.) e pó de ferro (0,36 g, 6,24 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h e filtrada.  O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi usado diretamente para a etapa seguinte. e) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
[00417]Uma mistura do composto do Exemplo 147(d) (1,36 g, 3,2 mmol) e um ácido fórmico (2 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 61 % de rendimento (0,85 g). f) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)fenil)acetamida
[00418]Uma solução do composto do Exemplo 147(e) (0,8 g, 1,8 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,56 g, 2,7 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (0,207 g, 0,18 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (3,8 g, 3,6 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto puro com 75 % de rendimento (0,6 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 447,49; Massa observada: 448,1 [M+H]+(rt: 1,397 min). Exemplo 148. N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida a)N-(5-nitrobifenil-3-il)acetamida
[00419]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida do Exemplo 1(c) (1 g, 3,87 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. Fenilácido boronico (0,61 g, 5,04 mmol, 1,3 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,63 g, 0,77 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (1,23 g, 11,6 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 61 % de rendimento (0,6 g). b) N-(5-aminobifenil-3-il)acetamida
[00420]A uma solução de N-(5-nitrobifenil-3-il)acetamida (1,2 g, 4,68 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (2 g, 37,4 mmol, 8 eq.) em água (2 ml) e zinco (2,36 g, 37,4 mmol, 8 eq.). A mistura foi agitada a 45 oC por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 94 % de rendimento (1 g). c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamida
[00421]Uma solução de N-(5-aminobifenil-3-il)acetamida (1 g, 4,54 mmol), 4bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (1,03 g, 4,54 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,26 g, 4,54 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 ml) foi aquecido a 100 oC por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 52 % de rendimento (1 g). d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)bifenil-3-il)acetamida
[00422]A uma solução do composto do Exemplo 148(c) (1,0 g, 2,35 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (1,18 g, 18,8 mmol, 8 eq.) em água (2 ml) e zinco (1 g, 18,8 mmol, 8 eq.). A mistura foi agitada a 45 oC por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 43 % de rendimento (0,4 g). e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00423]Uma mistura do composto do Exemplo 148(d) (0,4 g, 1,01 mmol) e um ácido fórmico (10 ml) foi aquecido a 100 oC por 2 h. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 85 % de rendimento (0,35 g). f) N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00424]Uma solução do composto do Exemplo 148(e) (400 mg, 0,99 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (220 mg, 1,05 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (230 mg, 0,197 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (320 mg, 3,01 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 12 % de rendimento (50 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,75-7,67 (s, 3H), 7,61-7,49 (m, 4H), 7,43 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 407,47; Massa observada: 408,1 [M+H]+(rt: 1,67 min). Exemplo 149. N-(4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)acetamida a)N-(4'-metoxi-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
[00425]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida do Exemplo 1(c) (1 g, 3,8 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 4-ácido metoxifenilborônico (0,69 g, 4,4 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,31 g, 0,38 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (1 g, 9,5 mmol, 2,5 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 73 % de rendimento (0,8 g). b) N-(5-amino-4'-metoxibifenil-3-il)acetamida
[00426]A uma solução de N-(4'-metoxi-5-nitrobifenil-3-il)acetamida (4 g, 13,98 mmol) em etanol (50 ml) foram adicionados cloreto de cálcio (3,1 g, 27,96 mmol, 2 eq.) e pó de ferro (1,45 g, 27,96 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 87 % de rendimento (3,1 g). c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-4'-metoxibifenil-3-il)acetamida
[00427]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 149(b) (3,1 g, 12,11 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(c) para dar o produto título com 52 % de rendimento (2,9 g). d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-4'-metoxibifenil-3-il)acetamida
[00428]A uma solução do composto do Exemplo 149(c) (2,9 g, 6,37 mmol) em etanol (30 ml) foram adicionados cloreto de cálcio (1,4 g, 12,74 mmol, 2 eq.) e pó de ferro (0,66 g, 12,74 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraído como descrito no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi usado diretamente para a etapa seguinte. e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-metoxibifenil-3-il)acetamida
[00429]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 149(d) (2,7 g, 6,37 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(e) para dar o produto com 79 % de rendimento (2,2 g). f) N-(4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3il)acetamida
[00430]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 149(e) usando o procedimento do Exemplo 148(f) para dar o produto com 67 % de rendimento (0,54 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (s, 1H), 7,96-7,84 (m, 4H), 7,747,45 (m, 7H), 7,01 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 437,49; Massa observada: 437,9 [M+H]+(rt: 0,89 min). Exemplo 150. N-(3',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)acetamida a)N-(3',4'-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
[00431]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida do Exemplo 1(c) (0,7 g, 2,69 mmol) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 3,4-ácido difluorofenilborônico (0,5 g, 3,23 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,44 g, 0,54 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,86 g, 8,07 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 25 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 76 % de rendimento (0,6 g). b) N-(5-amino-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00432]A uma solução do composto do Exemplo 150(a) (0,6 g, 2,05 mmol) em metanol (10 ml) e acetato de etil (2 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (100 mg) e um recipiente de reação foi purgado com gás nitrogênio por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com um balão de H2 por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto com 93 % de rendimento (0,5 g). c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00433]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 150(b) (3,1 g, 12,11 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(c) para dar o produto com 57 % de rendimento (0,5 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,16 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 2,04 (s, 3H). d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00434]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 150(c) (0,5 g, 1,08 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(d) para dar o produto com 86 % de rendimento (0,4 g). e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00435]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 150(d) (0,4 g, 0,93 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(e) para dar o produto com 97 % de rendimento (0,4 g). f) N-(3',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00436]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 150(e) (0,1 g, 0,226 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(f) para dar o produto com 30 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90-7,85 (s, 2H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 443,45; Massa observada: 444,1 [M+H]+(rt: 1,3 min). Exemplo 151. N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil3-il)acetamida a)N-(2',6'-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
[00437]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida do Exemplo 1(c) (20 g, 77 mmol) em 1,2-dimetoxietano (250 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2,6-ácido difluorofenilborônico (14,6 g, 92,4 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (6,28 g, 7,7 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (24,49 g, 231 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 94 % de rendimento (21,2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 292,24; Massa observada: 293,1 [M+H]+(rt: 1,49 min). b) N-(5-amino-2',6'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00438]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 151(a) (21 g, 72 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(b) para dar o produto com 95 % de rendimento (18 g). c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2',6'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00439]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 151(b) (8 g, 30,5 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(c) para dar o produto com 96 % de rendimento (13,5 g). d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-2',6'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00440]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 151(c) (13,5 g, 29,22 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(d) para dar o produto com 95 % de rendimento (12 g). e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00441]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 151(d) (12 g, 27,84 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(e) para dar o produto com 96 % de rendimento (11,8 g). f) N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
[00442]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 151(e) (2,5 g, 5,67 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(f) para dar o produto com 84 % de rendimento (2,1 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,39 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71-7,47 (m, 5H), 7,27 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 443,45; Massa observada: 444,0 [M+H]+(rt: 1,34 min). Exemplo 152. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluorobifenil-3-il)acetamida
[00443]A uma solução do composto do Exemplo 151(e) (2,5 g, 5,67 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados pirazolo (0,96 g, 14,18 mmol, 2,5 eq.), óxido de cobre(I) (0,81 g, 5,67 mmol, 1 eq.) e carbonato de césio (4,6 g, 14,18 mmol, 2,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 48 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 91 % de rendimento (2,2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ 10,43 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 3H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,54 (t, 1H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 429,42; Massa observada: 430,1 [M+H]+(rt: 1,50 min). Exemplo 153. N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida a)N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)acetamida
[00444]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (0,5 g, 1,9 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foi desgaseificada por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,513 g, 2,47 mmol, 1,3 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,155 g, 0,19 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,5 g, 4,75 mmol, 2,5 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 81 % de rendimento (0,4 g). b) N-(3-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida
[00445]A uma solução do composto do Exemplo 153(a) (0,4 g, 1,54 mmol) em etanol (25 ml) foram adicionados cloreto de cálcio (0,34 g, 3,08 mmol, 2 eq.) e pó de ferro (0,16 g, 3,08 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 85 % de rendimento (0,3 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 230,27; Massa observada: 231,1 [M+H]+(rt: 0,225 min). c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida
[00446]Uma solução do composto do Exemplo 153(b) (0,3 g, 1,3 mmol), 4bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (0,29 g, 1,3 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,075 g, 1,3 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 ml) foi aquecido a 100 oC por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi usado diretamente para a etapa seguinte. d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida
[00447]A uma solução do composto do Exemplo 153(c) (0,6 g, 1,3 mmol) em etanol (20 ml) foram adicionados cloreto de cálcio (0,29 g, 2,6 mmol, 2 eq.) e pó de ferro (0,14 g, 2,6 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi usado diretamente para a etapa seguinte. e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida
[00448]Uma mistura do composto do Exemplo 153(d) (0,52 g, 1,3 mmol) e um ácido fórmico (2 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 54 % de rendimento (0,28 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 410,27; Massa observada: 411,0 [M+H]+(rt: 0,84 min). f) N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
[00449]Uma solução do composto do Exemplo 153(e) (0,15 g, 0,365 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,091 g, 0,439 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (0,043 g, 0,037 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,077 g, 0,73 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 12 % de rendimento (18 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,39 (s, 1H), 8,10-7,91 (m, 6H), 7,807,77 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 3,96 (s, 6H), 2,20 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 443,45; Massa observada: 411,46 [M+H]+(rt: 0,28 min). Exemplo 154. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oxopiridin1(2H)-il)fenil)acetamida a)N-(3-nitro-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamida
[00450]A uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (1 g, 3,85 mmol), piridin-2-ol (0,4 g, 4,24 mmol, 1,1 eq.), carbonato de potássio (1 g, 1,3 mmol, 1,0 eq.) e iodeto de cobre(I) (10 mg) em tolueno (20 ml) foi adicionada trans ciclohexil diamina ( 5 mg, 0,039 mmol, 0,01 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 95 % de rendimento (1 g). b) N-(3-amino-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamida
[00451]A uma solução do composto do Exemplo 154(a) (1,2 g, 4,4 mmol) em etanol (20 ml) em água (2 ml) foram adicionados cloreto de cálcio (0,98 g, 8,8 mmol, 2 eq.) e pó de ferro (0,46 g, 8,8 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 4 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 89 % de rendimento (0,95 g). LCMS (ESI): Massa calculada: 243,26; Massa observada: 244,1 [M+H]+(rt: 0,19 min) c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamida
[00452]Uma solução do composto do Exemplo 154(b) (0,95 g, 3,9 mmol), 4bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (0,86 g, 3,9 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,23 g, 3,9 mmol, 1,0 eq.) em DMF (1 ml) foi aquecido a 150 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (100-200 sílica gel, 1 % metanol em DCM) para dar o produto com 69 % de rendimento (1,2 g). d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamida
[00453]A uma solução do composto do Exemplo 154(c) (1,2 g, 2,7 mmol) em etanol (20 ml) foram adicionados cloreto de cálcio (0,6 g, 5,4 mmol, 2 eq.) e pó de ferro (0,28 g, 5,4 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC for 4 h e filtrada. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi usado diretamente para a etapa seguinte. e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamida
[00454]Uma mistura do composto do Exemplo 154(d) (1,12 g, 2,7 mmol) e um ácido fórmico (1 ml) foi aquecido a 100 oC por 2 h. O ácido fórmico foi destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 61 % de rendimento (0,7 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 423,26; Massa observada: 424,9 [M+H]+(rt: 1,065 min). f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oxopiridin1(2H)-il)fenil)acetamida
[00455]Uma solução do composto do Exemplo 154(e) (0,7 g, 1,65 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,41 g, 1,98 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (0,19 g, 0,165 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,35 g, 3,3 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 64 % de rendimento (0,45 g). 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d6): δ 9,35 (s, 1H), 8,29-8,28 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,55 (dt, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 424,45; Massa observada: 425,2 [M+H]+(rt: 0,23 min). Exemplo 155. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-1,2,4-triazol1-il)fenil)acetamida a)N-(3-nitro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida
[00456]A uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (5 g, 19,3 mmol) em DMF (50 ml) foram adicionados 1,2,4-triazolo (3,3 g, 48,25 mmol, 2,5 eq.), óxido de cobre(I) (0,56 g, 3,86 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de césio (12,5 g, 38,6 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 48 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 86 % de rendimento (4,1 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 247,21; Massa observada: 248,0 [M+H]+(rt: 0,257 min). b) N-(3-amino-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida
[00457]A uma solução do composto do Exemplo 155(a) (4,1 g, 16,6 mmol) em THF (50 ml) e metanol (10 ml) foram adicionados cloreto de amônio (0,88 g, 16,6 mmol) e zinco (1,08 g, 16,6 mmol). A mistura foi agitada a RT durante a noite e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 3 % metanol em DCM) para dar o produto com 94 % de rendimento (3,4 g). c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida
[00458]Uma solução do composto do Exemplo 155(b) (3,43 g, 15,67 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (3,4 g, 15,67 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,91 g, 15,67 mmol, 1,5 eq.) em DMF (5 ml) foi aquecido a 80 oC por 7 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 4 % metanol em DCM) para dar o produto com 80 % de rendimento (5,2 g). d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida
[00459]A uma solução do composto do Exemplo 155(c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida (5,2 g, 12,5 mmol) em etanol (100 ml) foram adicionados cloreto de cálcio (2,78 g, 25 mmol, 2 eq.) e pó de ferro (1,3 g, 25 mmol, 2 eq.) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 4 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi usado diretamente para a etapa seguinte. e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida
[00460]Uma mistura do composto do Exemplo 155(d) (4,84 g, 12,5 mmol) e um ácido fórmico (10 ml) foi aquecido a 80 oC por 2 h. O ácido fórmico foi destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 85 % de rendimento (4,2 g). f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-1,2,4triazol-1-il)fenil)acetamida
[00461]Uma solução do composto do Exemplo 155(e) (100 mg, 0,25 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (62 mg, 0,3 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol, 0,12 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,53 g, 0,5 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 50 % de rendimento (50 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19-8,18 (m, 2H), 8,00-7,93 (m, 4H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (dd, 1 H), 3,86 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 398,42; Massa observada: 399,4 [M+H]+ (rt: 0,13 min). Exemplo 156. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida a)N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida
[00462]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (2,1 g, 8,1 mmol) em 1,2-dimetoxietano (25 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. Bis(pinacolato)diboro (3,09 g, 12,15 mmol, 1,3 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,066 g, 0,081 mmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (2,38 g, 24,3 mmol, 3 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 60 % de rendimento (1,5 g). b) N-(3-nitro-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
[00463]Uma solução do composto do Exemplo 156(a) (2,8 g, 9,14 mmol) in 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2-Bromotiazolo (1 g, 9,14 mmol, 1 eq.) foi adicionado e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,74 g, 0,91 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (1,9 g, 18,2 mmol, 2 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 33 % de rendimento (0,8 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,64 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,34 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 2,13 (s, 3H). c) N-(3-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
[00464]A uma solução do composto do Exemplo 156(b) (0,8 g, 3,03 mmol) em metanol (25 ml) e acetato de etil (10 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (300 mg, 0,1 eq.) e o recipiente de reação foi purgado com gás nitrogênio por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com balão de H2 por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto com 71 % de rendimento (0,5 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,717,70 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,45 (br s, 2H), 2,03 (s, 3H). d) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
[00465]Uma solução do composto do Exemplo 156(c) (0,5 g, 2,14 mmol), 4bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (0,47 g, 2,14 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,19 g, 3,21 mmol, 1,5 eq.) em DMF foi aquecido a 80 oC por 7 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 24 % de rendimento (0,22 g). e) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
[00466]A uma solução do composto do Exemplo 156(d) (0,22 g, 0,507 mmol) em THF (15 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (0,11 g, 2,02 mmol, 4 eq.) em água (5 ml) e zinco (0,13 g, 2,02 mmol, 4 eq.). A mistura foi agitada a RT durante a noite e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 83 % de rendimento (0,17 g). f) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
[00467]Uma mistura do composto do Exemplo 156(e) (0,17 g, 0,42 mmol) e um ácido fórmico (3 ml) foi aquecido a 80 oC por 2 h. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 86 % de rendimento (0,15 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07-8,00 (m, 3H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). g) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
[00468]Uma solução do composto do Exemplo 156(f) (0,2 g, 0,48 mmol) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,15 g, 0,73 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (0,11 g, 0,096 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,1 g, 0,96 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 1,5 % de rendimento (3 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,20-8,11(m, 2H), 8,05-7,82 (m, 5H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,55-7,45 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 414,48; Massa observada: 415,0 [M+H]+(rt: 0,31 min). Exemplo 157. N-(3-(1H-indol-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida a)N-(3-nitro-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
[00469]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (0,38 g, 1,48 mmol) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-(Fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indolo (0,68 g, 1,77 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,12 g, 0,148 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,47 g, 4,45 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 77 % de rendimento (0,5 g). b) N-(3-amino-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
[00470]A uma solução do composto do Exemplo 157(a) (1 g, 2,29 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (100 mg, 0,1 eq.) e o recipiente de reação foi purgado com gás nitrogênio por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com balão de H2 por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto com 89 % de rendimento (0,83 g). c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
[00471]Uma solução do composto do Exemplo 157(b) (0,83 g, 2,04 mmol), 4bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (0,45 g, 2,04 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,12 g, 2,04 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 ml) foi aquecido a 130 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 48 % de rendimento (0,6 g). d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
[00472]A uma solução do composto do Exemplo 157(c) (0,61 g, 1 mmol) em THF (10 ml) e metanol (10 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (0,53 g, 10 mmol, 10 eq.) em água (5 ml) e zinco (0,63 g, 10 mmol, 10 eq.). A mistura foi agitada a RT por 6 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o produto com 70 % de rendimento (0,4 g). e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
[00473]Uma mistura do composto do Exemplo 157(d) (0,4 g, 0,7 mmol) e um ácido fórmico (10 ml) foi aquecido a 100 oC por 30 min. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 73 % de rendimento (0,3 g). f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
[00474]Uma solução do composto do Exemplo 157(e) (0,3 g, 0,5 mmol) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,13 g, 0,62 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (0,057 g, 0,05 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,16 g, 1,54 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 100 % de rendimento (0,29 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 586,66; Massa observada: 587,2 [M+H]+(rt: 1,53 min). g) N-(3-(1H-indol-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)fenil)acetamida
[00475]A uma solução do composto do Exemplo 157(f) (0,3 g, 0,5 mmol, 1 eq.) em THF (10 ml) e metanol (10 ml) foi adicionada carbonato de césio (0,33 g, 1 mmol, 2 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 7 % de rendimento (15 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,52 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04-7,89 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 3H), 7,21-7,13 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 446,50; Massa observada: 447,1 [M+H]+(rt: 0,55 min). Exemplo 158. N-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)fenil)acetamida a)N-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-nitrofenil)acetamida
[00476]Uma solução de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (1 g, 3,86 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. (6-Metoxipiridin-3-il)ácido borônico (0,77 g, 5,0 mmol, 1,3 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada por 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,630 g, 0,77 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (1,23 g, 11,58 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 81 % de rendimento (0,9 g). b) N-(3-amino-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamida
[00477]A uma solução do composto do Exemplo 158(a) (0,9 g, 3,13 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (250 mg) e o recipiente de reação foi purgado com gás nitrogênio por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com balão de H2 por um período de 4 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto com 99 % de rendimento (0,8 g). c) N-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamida
[00478]Uma solução do composto do Exemplo 158(b) (0,8 g, 3,11 mmol), 4bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (0,68 g, 3,11 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,18 g, 3,111 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 ml) foi aquecido a 90 oC por 20 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 42 % de rendimento (0,6 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 457,28; Massa observada: 458,9 [M+H]+(rt: 1,71 min). d) N-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamida
[00479]A uma solução do composto do Exemplo 158(c) (0,3 g, 0,66 mmol) em etanol (20 ml) em água (5 ml) foram adicionados cloreto de cálcio (0,73 g, 6,6 mmol, 10 eq.) e pó de ferro (0,36 g, 6,6 mmol, 10 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 6 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi usado diretamente para a etapa seguinte. e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamida
[00480]Uma mistura do composto do Exemplo 158(d) (0,26 g, 0,61 mmol) e um ácido fórmico (5 ml) foi aquecido a 100 oC por 2 h. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 10 % metanol em clorofórmio) para dar o produto com 86 % de rendimento (0,23 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 437,29; Massa observada: 438,0 [M+H]+(rt: 1,52 min). f) N-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
[00481]Uma solução do composto do Exemplo 158(e) (0,22 g, 0,5 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,11 g, 0,55 mmol, 1,1 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (0,116 g, 0,1 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,16 g, 1,5 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 18 % de rendimento (40 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,1-8,04 (m, 2H), 7,98-7,91 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 438,48; Massa observada: 439,1 [M+H]+(rt: 0,4 min). Exemplo 159. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)propionamida
[00482]A uma solução do composto do Exemplo 29(a) (0,5 g, 1,3 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada HATU (0,98 g, 2,6 mmol, 2,0 eq.) seguida por DIPEA (0,5 g, 3,9 mmol, 3 eq.) e ácido propiônico (0,19 g, 2,6 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi agitada por 4 h e então resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 9 % de rendimento (50 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,12 (s, 1H), 8,9-8,8 (s, 1H ), 8,6 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,8-7,7 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,3-7,22 (m, 1H), 6,6-6,52 (s, 1H), 2,4 (quarteto, 2H), 1,15 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 443,45; Massa observada: 444,1 [M+H]+ (rt: 1,58 min). Exemplo 160. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)isobutiramida
[00483]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 29(a) usando os procedimentos do Exemplo 159, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,55-6,54 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 1,12 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 457,47; Massa observada: 458,1 [M+H]+(rt: 1,6 min). Exemplo 161. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)ciclopropanocarboxamida
[00484]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 29(a) usando os procedimentos do Exemplo 159, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,63 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93-7,74 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 1,85-1,79 (m, 1H), 0,87 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 455,46; Massa observada: 456,1 [M+H]+(rt: 1,58 min). Exemplo 162. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)pivalamida
[00485]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 29(a) usando os procedimentos do Exemplo 159, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,65 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,57-6,56 (m, 1H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 471,5; Massa observada: 472,2 [M+H]+(rt: 1,68 min). Exemplo 163. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)-2-morfolinoacetamida
[00486]A uma solução do composto do Exemplo 29(a) (0,1 g, 0,26 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada EDC (74 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq.), HOBt (70 mg, 0,52 mmol, 2 eq.) seguida por DIPEA (0,1 g, 0,77 mmol, 3 eq.) e 2-morfolinoácido acético (Exemplointermediário 10) (56 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada por 12 h e então resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 27 % de rendimento (36 mg). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8,74 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,84-7,76 (m, 3H), 7,57 (s, 1H),7,49-7,40 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 3,66 (t, 4H), 3,61-3,59 (m, 4H), 3,21 (s, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 514,53; Massa observada: 515,1 [M+H]+(rt: 0,53 min). Exemplo 164. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00487]Uma mistura do composto do Exemplo 17(e) (0,7 g, 1,8 mmol), 4azido-1-metilpiperidina (0,3 g, 2,17 mmol, 1,2 eq.), ascorbato de sódio (0,35 g, 1,8 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (0,22 g, 0,9 mmol, 0,5 eq.) em DMSO, DCM em água (1:1:1, 3 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi recristalizado a partir de dietil éter para dar o produto com 71 % de rendimento (0,67 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,957,92 (m, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,27-2,22 (m, 4H), 2,12 (m, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 527,57; Massa observada: 528,2 [M+H]+(rt: 0,19 min). Exemplo 165. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida a)2',4'-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina
[00488]Uma solução do composto do Exemplo 164 (0,48 g, 0,91 mmol) em 6 N HCl (10 ml) foi aquecido a 70 oC por 3 h. A mistura foi resfriada com uma solução de NaHCO3 e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 27 % de rendimento (0,12 g). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00489]A uma solução do composto do Exemplo 165(a) (60 mg, 0,123 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada piridina (19 mg, 0,246 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de etanosulfonil (19 mg, 0,148 mmol, 1,2 eq.). A reação foi monitorada por LCMS. Depois de completa a reação o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por uma cromatografia rápida (usando 2 % de metanol em clorofórmio) para dar o produto com 13 % de rendimento (9 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 577,65; Massa observada: 578,2 [M+H]+(rt: 0,42 min). Exemplo 166. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00490]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 164 usando os procedimentos do Exemplo 165 e cloreto ciclopropano sulfonil. LC-MS (ESI): Massa calculada: 553,61; Massa observada: 554,2 [M+H]+(rt: 0,57 min). Exemplo 167. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00491]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo intermediário 12 usando o procedimento do Exemplo 8, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,75-7,67 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,45 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 471,5; Massa observada: 471,6 [M+H]+(rt: 1,4 min). Exemplo 168. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida a)N-(5-((4-acetil-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00492]Uma solução do composto do Exemplo 1(e) (0,6 g, 2,28 mmol), 1-(4fluoro-3-nitrofenil)etanona (0,4 g, 2,28 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,26 g, 4,56 mmol, 2,0 eq.) em DMF foi aquecido a 80 oC por 7 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 1 % metanol em clorofórmio) para dar o produto com 68 % de rendimento (0,66 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,18 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,27-7,16 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). b) (E)-N-(5-((4-(3-(dimetilamino)acriloil)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida
[00493]A uma solução do composto do Exemplo 168(a) (0,66 g, 1,55 mmol) em DMF (4 ml) e etanol (4 ml) foi adicionada DMF dimetilacetal (7 ml) e agitada a 110 oC por 12 h. A mistura foi extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o produto com 89 % de rendimento (0,66 g) que foi usado diretamente para a etapa seguinte. c) N-(2',4'-difluoro-5-((4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-nitrofenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00494]A uma solução do composto do Exemplo 168(b) (0,66 g, 1,37 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionada hidrazina de metil (7 ml) e agitada a RT durante a noite. A mistura foi resfriada com água gelada e o sólido formado foi filtrado, lavado com água e usado para a etapa seguinte. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,12 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,73-7,60 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 3H), 7,30-7,14 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). d) N-(5-((2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00495]A uma solução do composto do Exemplo 168(c) (0,5 g, 1,07 mmol) em THF (20 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (0,23 g, 4,28 mmol, 4 eq.) em água (10 ml) e zinco (0,28 g, 4,28 mmol, 4 eq.). A mistura foi agitada a RT por 4 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 65 % de rendimento (0,3 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 433,45; Massa observada: 434,1 [M+H]+(rt: 0,49 min). e) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00496]Uma mistura do composto do Exemplo 168(d) (0,3 g, 0,69 mmol) e um ácido fórmico (3 ml) foi aquecido a 100 oC por 2 h. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi extraído com acetato de etil. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 9 % de rendimento (28 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,837,72 (m, 3H), 7,54-7,42 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 443,45; Massa observada: 443,7 [M+H]+(RT: 1,37 min). Exemplo 169. N-(5-(5-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida a)N-(5-((4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida
[00497]A uma solução do composto do Exemplo 22(a) (200 mg, 0,49 mmol) em DCM (10 ml) a 0 oC foi adicionada etileno diamina (0,036 ml, 0,54 mmol, 1,1 eq.) seguida por N-bromosuccinimida (95 mg, 0,54 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada por 12 h, resfriada com água e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 20 % metanol em clorofórmio) para dar o produto com 50 % de rendimento (0,11 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 451,43; Massa observada: 452,1 [M+H]+(rt: 0,63 min). b) N-(5-((2-amino-4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00498]A uma solução do composto do Exemplo 169(a) (0,11 g, 0,23 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (50 mg, 0,93 mmol, 4 eq.) em água (10 ml) e zinco (60 mg, 0,93 mmol, 4 eq.). A mistura foi agitada a RT por 4 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 88 % de rendimento (85 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 421,44; Massa observada: 422,2 [M+H]+(rt: 0,49 min). c) N-(5-(5-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00499]Uma mistura do composto do Exemplo 169(b) (80 mg, 0,19 mmol) e um ácido fórmico (3 ml) foi aquecido a 100 oC por 4 h. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi extraído com acetato de etil. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 12 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8,75 (s, 1H), 8,33 (s, 1H),7,96 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,66-7,6 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 3,99 (m, 4H), 2,06 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 431,44; Massa observada: 432,1 [M+H]+(rt: 0,36 min). Exemplo 170. N-(4'-fluoro-5-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-  il)acetamida
[00500]O composto foi sintetizado usando os procedimentos do Exemplo 53, LC-MS (ESI): Massa calculada: 440,44; Massa observada: 441,1 [M+H]+(rt: 1,57 min). Exemplo 171. N-(3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
[00501]A uma solução do composto do Exemplo 87(g) (1,5 g, 3,8 mmol) em 1,2-dimetoxietano (40 ml), o composto do Exemplo intermediário 13 (1,68 g, 7,59 mmol, 2 eq.), carbonato de sódio (1 g, 9,5 mmol, 2,5 eq.) em água (4 ml) foram adicionados e a mistura foi desgaseificado por 15 min (N2 borbulhante). Pd(PPh3)4 (0,9 g, 0,76 mmol, 0,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado cromatografia de coluna para proporcionar o composto com 74 % de rendimento (1,15 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,86 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,72-7,60 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 6,31 (s, 2H), 4,15 (quarteto, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 410,47; Massa observada: 411,2 [M+H]+(rt: 1,11 min). Exemplo 172. N-(3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida a)3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)anilina
[00502]Uma mistura de 20 % NaOH (5 ml) e o composto do Exemplo 171 (0,9 g, 2,12 mmol) em 25 ml de etanol foi aquecido a 90 oC por 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etil (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (25 ml). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica gel para proporcionar o composto com 78 % de rendimento (0,7 g). b) N-(3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida
[00503]A uma solução do composto do Exemplo 172(a) (75 mg, 0,2 mmol) em DCM (1 ml) foram adicionados piridina (0,5 ml) e cloreto de etanosulfonil (52 mg, 0,4 mmol, 2 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. Piridina foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o composto com 25 % de rendimento (23 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, 2H),7,69-7,61 (m, 3H), 7,42-7,38 (m, 4H), 6,33 (s, 2H), 4,15 (quarteto, 2H), 3,16 (quarteto, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 460,55; Massa observada: 461,18 [M+H]+(rt: 1,38 min). Exemplo 173. N-(3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)fenil)acetamida
[00504]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo intermediário 12 usando o procedimento do Exemplo 171, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,41 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 4,53-4,49 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,46 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 424,5; Massa observada: 425,2 [M+H]+(rt: 1,34 min). Exemplo 174. N-(3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)fenil)metanosulfonamida a)3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)anilina
[00505]Uma mistura de 20 % NaOH (5 ml) e o composto do Exemplo 173 (1 g, 2,43 mmol) em 25 ml etanol foi aquecido a 90 oC por 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etil (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (25 ml). O solvente foi destilado e o cru foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica gel para proporcionar o composto com 93 % de rendimento (0,75 g). b) N-(3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol1-il)fenil)metanosulfonamida
[00506]A uma solução do composto do Exemplo 174(a) (100 mg, 0,26 mmol) em DCM (1 ml) foram adicionados piridina (0,5 ml) e cloreto de etanosulfonil (60 mg, 0,52 mmol, 2 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. Piridina foi destilado e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o composto com 8 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,20 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,65-4,51 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,55 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 461,0; Massa observada: 460,55 [M+H]+(rt: 1,44 min). Exemplo 175. N-(3-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1il)fenil)etanosulfonamida
[00507]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 173 usando o procedimento do Exemplo 174, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,05 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,60-4,51 (m, 1H), 3,30 (quarteto, 2H), 1,56-1,54 (d, 6H), 1,38 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 474,58; Massa observada: 475,1 [M+H]+(rt: 1,50 min). Exemplo 176. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-il)propionamida
[00508]A uma solução de ácido propiônico (20 mg, 0,274 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada HATU (155 mg, 0,41 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 0,5 h. O composto do Exemplo 132(a) (110 mg, 0,274 mmol) e DIPEA (0,15 ml, 0,821 mmol, 3 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada por 12 h, resfriada com água e extraída com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água para obter um precipitado que foi filtrado. O produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto (14 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,23 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,33-8,31 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (quarteto, 2H), 1,11 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 458,46; Massa observada: 459,1 [M+H]+(rt: 1,44 min). Exemplo 177. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanocarboxamida
[00509]O composto foi preparado usando o procedimento do Exemplo 176, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,62 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,297,25 (m. 1H), 3,89 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 0,84 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 470,4; Massa observada: 471,1 [M+H]+(rt: 1,52 min). Exemplo 178. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(6-fluoropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00510]Uma solução do composto do Exemplo 131(c) (330 mg, 0,75 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. (6-Fluoropiridin-3-il)ácido borônico (130 mg, 0,9 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (120 mg, 0,15 mmol, 0,2 eq.) e carbonato de sódio aquoso (290 mg, 2,7 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,43 (dt, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,47-7,26 (m, 3H), 2,07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 459,4;  Massa observada: 460,1 [M+H]+(rt: 1,53 min). Exemplo 179. N-(5-(6-(1H-pirazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida
[00511]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 148 começando a partir de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (0,8 g, 3,089 mmol) e 2-Fluoro-4-metoxifenil)ácido borônico (0,63 g, 3,71 mmol, 1,2 eq.). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,39 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,64 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 442,45; Massa observada: 443,1 [M+H]+(rt: 1,42 min). Exemplo 180. N-(2'-fluoro-4'-metoxi-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00512]Uma solução do composto do Exemplo 179(e) (250 mg, 0,549 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (137 mg, 0,66 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (63 mg, 0,0549 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (117 mg, 1,1 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 90 % de rendimento (225 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,39 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 456,47; Massa observada: 456,6 [M+H]+(rt: 1,07 min). Exemplo 181. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-  imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida a)N-(2',4'-difluoro-5-((5-iodo-3-nitropiridin-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00513]Uma solução do composto do Exemplo 1(e) (2,58 g, 9,85 mmol), 2cloro-5-iodo-3-nitropiridina do Exemplo intermediário 14 (2,8 g, 9,85 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,57 g, 9,85 mmol, 1,0 eq.) em DMF (30 ml) foi aquecido a 130 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 40 % de rendimento (2,0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 510,2; Massa observada: 510,9 [M+H]+(rt: 1,75 min). b) N-(5-((3-amino-5-iodopiridin-2-il)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00514]A uma solução do composto do Exemplo 181(a) (0,5 g, 0,98 mmol) em THF (30 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (0,2 g, 3,92 mmol, 4 eq.) em água (15 ml) e zinco (0,25 g, 3,92 mmol, 4 eq.). A mistura foi agitada a RT por 3 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o produto com 64 % de rendimento (0,3 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H), 7,99 (s ,1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (quarteto, 1H) 7,43 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 2,05 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 480,2; Massa observada: 481,1 [M+H]+(rt: 1,53 min). c) N-(2',4'-difluoro-5-(6-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00515]Uma mistura do composto do Exemplo 181(b) (3,12 g, 1,5 g) e um ácido fórmico (15 ml) foi aquecido a 90 oC por 1 h. O ácido fórmico foi então destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 92 % de rendimento (1,4 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,38 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 2,11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 490,2; Massa observada: 491,1 [M+H]+(rt: 1,60 min). d) N-(2',4'-difluoro-5-(6-((trimetilsilil)etinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida
[00516]Uma solução do composto do Exemplo 181(c) (1,6 g, 3,265 mmol) em DMF-Et3N (1:1; 60 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 15 min. Pd(PPh3)4 (0,18 g, 0,163 mmol, 0,05 eq.), iodeto de cobre(I) (62 mg, 0,326 mmol, 0,1 eq.) e etiniltrimetilsilano (0,38 g, 3,91mmol, 1,2 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 73 % de rendimento (1,1 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 0,27 (s, 9H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 460,55; Massa observada: 461,2 [M+H]+(rt: 1,83 min). e) N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00517]A uma solução do composto do Exemplo 181(d) (1,1 g, 2,4 mmol) em THF a 0 oC foi adicionada TBAF (1 M em THF; 0,6 ml, 2,4 mmol, 1,0 eq.) e a mistura foi agitada por 0,5 h. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de sílica e destilada para dar o resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 5 % metanol em clorofórmio) para dar o produto com 86 % de rendimento (0,8 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,39 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,38  (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 388,3; Massa observada: 389,2 [M+H] +(rt: 1,49 min). f) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00518]Uma mistura do composto do Exemplo 181(e) (0,5 g, 1,28 mmol), 4azido-1-metilpiperidina do Exemplo intermediário 11 (0,21 g, 1,54 mmol, 1,2 eq.), ascorbato de sódio (0,25 g, 1,28 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (0,16 g, 0,6 mmol, 0,5 eq.) em DMSO, DCM em água (2:5:2, 9 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 74 % de rendimento (0,5 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,94 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,057,49 (m, 1H), 4,68-4,59 (m, 1H), 3,18-3,13 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,44-2,39 (m, 4H), 2,24 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 558,50; Massa observada: 529,2 [M+H] +(rt: 0,39 min). Exemplo 182. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida a)2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina
[00519]O composto do Exemplo 181 (0,4 g, 0,757 mmol) foi adicionado a 6 N HCl aquoso (10 ml) a 0 oC e a mistura foi agitada a 70 oC por 3 h. A mistura foi resfriada com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada e extraída com acetato de etil (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 10 % metanol em DCM) para dar o produto com 30 % de rendimento (0,11 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 486,52; Massa observada: 487,3 [M+H]+(rt: 0,22 min). b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00520]A uma solução do composto do Exemplo 182(a) (55 mg, 0,113 mmol) em DCM foi adicionada piridina (17 mg, 0,226 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de etanosulfonil (17 mg, 0,135 mmol, 1,2 eq.). A reação foi monitorada por LCMS. Após completa a reação o solvente foi destilado e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 46 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,48-7,41 9 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,41-2,34 (m, 4H), 2,28-2,24 (quarteto, 2H), 1,27-1,22 (m, 4H), 1,03 (t, 3H); LCMS (ESI): Massa calculada: 578,64; Massa observada: 578,9 [M+H]+(RT: 0,11 min). Exemplo 183. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanocarboxamida
[00521]A uma solução de ácido ciclopropanocarboxílico (14 mg, 0,169 mmol, 1,5 eq.) em DMF (2 ml) foi adicionada HATU (90 mg, 0,226 mmol, 2,0 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 0,5 h. O composto do Exemplo 182(a) (55 mg, 0,113 mmol) e DIPEA (45 mg, 0,339 mmol, 3 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada por 12 h, resfriada com água e extraída com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água pra obter um precipitado que foi filtrado. O produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 13 % de rendimento (12 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,68 (s, 1H), 8,98 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,30-2,26 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 0,83 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 554,59; Massa observada: 554,9 [M+H]+(rt:  0,183 min). Exemplo 184. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)metanosulfonamida a)5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3amina
[00522]A uma solução do composto do Exemplo 152 (2,1 g, 4,895 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionada 10 % uma solução aquosa de NaOH (10 ml) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 89 % de rendimento (1,6 g). b) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
[00523]A uma solução do composto do Exemplo 184(a) (50 mg, 0,129 mmol) em DCM foi adicionada piridina (20 mg, 0,258 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (18 mg, 0,155 mmol, 1,2 eq.). A reação foi monitorada por LCMS. Após completa a reação o solvente foi destilado e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 50 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61-7,57 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (t, 2H), 3,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 465,48; Massa observada: 466,1 [M+H]+(rt: 1,47 min). Exemplo 185. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)etanosulfonamida
[00524]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 152 usando o procedimento do Exemplo 184, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,76 (t, 2H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (t, 2H), 6,56 (t, 1H), 2,40 (quarteto, 2H), 1,26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,5; Massa observada: 480,0 [M+H]+(rt: 1,51 min). Exemplo 186. N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)metanosulfonamida a)2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina
[00525]A uma solução do composto do Exemplo 151 (2,0 g, 4,514 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionada 10 % uma solução aquosa de NaOH (2,5 ml) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 99 % de rendimento (1,8 g). b) N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
[00526]A uma solução do composto do Exemplo 186(a) (50 mg, 0,124 mmol) em DCM foi adicionada piridina (20 mg, 0,258 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (29 mg, 0,155 mmol, 2,0 eq.). A reação foi monitorada por LCMS. Após completada a reação o solvente foi destilado e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 42 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,66-7,57 (m, 5H), 7,36-7,30 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,50; Massa observada: 480,2 [M+H]+(rt: 1,27min). Exemplo 187. N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00527]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 151 usando o procedimento do Exemplo 186, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (quarteto, 2H), 1,26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 493,3; Massa observada: 494,1 [M+H]+(rt: 1,38 min). Exemplo 188. N-(4'-fluoro-2'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00528]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 148 iniciando a partir de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (0,8 g, 3,089 mmol) e 4-Fluoro2-metoxifenil)ácido borônico (0,63 g, 3,71 mmol, 1,2 eq.). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,35 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,71-7,69 (m, 3H), 7,47 -7,44 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 6,93 (dt, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 455,48; Massa observada: 456,1 [M+H]+(rt: 1,13 min). Exemplo 189. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida a)N-(2'-fluoro-4'-metoxi-5-nitro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00529]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(c) (0,8 g, 3,089 mmol) e (2-Fluoro-4-metoxifenil)ácido borônico (0,63 g, 3,71 mmol, 1,2 eq.) usando o procedimento do Exemplo 148(a) para dar o produto com 97 % de rendimento (0,91 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,05-6,93 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). b) N-(5-amino-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00530]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 189(a) (0,9 g, 2,96 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(b) para dar o produto com 97 % de rendimento (790 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,74 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,91-6,78 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 5,15 (br s, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 274,3; Massa observada: 275,2 [M+H]+(rt: 0,35 min). c) N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-  il)acetamida
[00531]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 189(b) (3 g, 10,95 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(c) para dar o produto cru com 93 % de rendimento (4,82 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,13 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,98-6,88 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 474,3; Massa observada: 476,01 [M+H]+(rt: 1,85 min). d) N-(5-((2-amino-4-bromofenil)amino)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00532]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 189(c) (4,8 g, 10,13 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(d) para dar o produto com 93 % de rendimento (4,12 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,80 (s, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,98-6,82 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,09 (br s, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 444,30; Massa observada: 441,0 [M+H]+(rt: 1,66 min). e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00533]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 189(d) (4 g, 9 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(e) para dar o produto com 95 % de rendimento (3,8 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,38 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,99 (t, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,65-7,44 (m, 4H), 7,01-6,89 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 454,3,30; Massa observada: 456,0 [M+H]+(rt: 1,68 min). f) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida
[00534]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 189(e) (0,8 g, 1,76 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(f) para dar o produto com 71 % de rendimento (0,55 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,82-7,77 (m, 3H), 7,61 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,04-6,94 (m, 2H), 6,57 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 441,4; Massa observada: 442,1 [M+H]+(rt: 1,44 min). Exemplo 190. N-(2'-fluoro-4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00535]Uma solução do composto do Exemplo 189(e) (0,25 g, 0,55 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,14 g, 0,66 mmol, 1,2eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (63 mg, 0,055 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,12 g, 1,1 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 90 % de rendimento (0,23 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,04-6,94 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 445,4; Massa observada: 455,7 [M+H]+(rt: 0,75 min). Exemplo 191. N-(2'-fluoro-4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida a)5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3amina
[00536]A uma solução do composto do Exemplo 189(e) (2,5 g, 5,5 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (2 g, 50 mmol, 9 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi então destilado para proporcionar o composto com 92 % de rendimento (2,1 g). b) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3il)ciclopropanosulfonamida
[00537]A uma solução do composto do Exemplo 191(a) (0,8 g, 1,94 mmol) em DCM foi adicionada piridina (0,8 ml, 10,12 mmol) seguida por cloreto de sulfonil ciclopropano (0,326 g, 2,33 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 4 % metanol em DCM) para proporcionar o produto com 80 % de rendimento (0,8 g). c) N-(2'-fluoro-4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00538]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 191(b) (150 mg, 0,295 mmol) usando o procedimento do Exemplo 148(f) para dar o produto com 41 % de rendimento (45 mg). H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 8,94 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,64-7,560 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 1,02 (d, 4H) ;LC-MS (ESI); Massa calculada: 517,57: Massa observada: 518,1 [M+H]+(rt: 1,39 min). Exemplo 192. Ácido ciclopropanosulfônico {2'-fluoro-4'-metoxi-5-[5-(1H-pirazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-bifenil-3-il}-amida
[00539]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 189(e) usando o procedimento do Exemplo 2 e cloreto ciclopropano sulfonil e o procedimento do Exemplo 148(f). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10,22 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,64-7,60 (t, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,10 (t, 3H), 1,02 (d, 4H) ;LC-MS (ESI): Massa calculada: 503,55; Massa observada: 503,9 [M+H]+(rt: 1,24 min). Exemplo 193. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)metanosulfonamida a)2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-l)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina
[00540]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 168(e) (0,6 g, 1,35 mmol) usando o procedimento do Exemplo 186(a) para dar o produto com 70 % de rendimento (0,38 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 401,41; Massa observada: 402,1 [M+H]+(rt: 1,198 min). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
[00541]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 193(a) (85 mg, 0,211 mmol) usando o procedimento do Exemplo 186(b) para dar o produto com 35 % de rendimento (34 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,73 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79-7,69 (m, 2H), 7,51-7,49(m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (s, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,44 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,00 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,5; Massa observada: 480,1 [M+H]+(rt: 1,34 min). Exemplo 194. N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida a)N-(2',4'-difluoro-5-((2-nitro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)-[1,1'-bifenil]3-il)acetamida
[00542]A uma solução do composto do Exemplo 17(c) (0,67 g, 1,31 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados 1,2,4-triazolo (0,136 g, 1,95 mmol, 1,5 eq.), óxido de cobre(I) (0,188 g, 1,31 mmol, 1 eq.) e carbonato de césio (0,85 g, 2,62 mmol, 2 eq.) e então a mistura foi aquecida a 90 oC por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 70 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 68 % de rendimento (0,4 g). b) N-(5-((2-amino-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00543]A uma solução do composto do Exemplo 194(a) (0,4g, 0,88 mmol) em ácido acético (10 ml) a 80 oC foi adicionada pó de ferro (0,12 g, 2,2 mmol, 2,5 eq) lentamente em pequenas porções durante um período de 10 min (precaução: reação altamente exotérmica). Após completa a adição, a mistura foi aquecida a 80 °C por 1 h e resfriada pela adição de gelo picado. O precipitado formado foi filtrado e lavado com água fria para obter um sólido que foi seco sob um alto vácuo para dar o produto com 67,5 % de rendimento (0,25 g). c) N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida
[00544]Uma mistura do composto do Exemplo 194(b) (0,250g , 0,595 mmol) e um ácido fórmico (3 ml) foi aquecido a 80 oC por 1 h. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. O material cru foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto com 29 % de rendimento (75 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (m, 1 H), 7,88-7,87 (m, 3H), 7,8-7,7(m, 3H), 7,55(s,1H), 7,5-7,4(m,1H), 7,327,24(m,1H), 2,12(s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 430,41; Massa observada: 430,8 [M+H]+(rt: 1,17 min). Exemplo 195. N-(5-(5-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida a)5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina
[00545]A uma solução do composto do Exemplo 194(c) (0,26 g, 0,6 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionada 1:1 de solução HCl (3 ml) e a mistura foi aquecida a 80 oC por 1 h. A mistura foi neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 56 % de rendimento (0,13 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 388,37; Massa observada: 388,8 [M+H]+(rt: 0,5 min). b) N-(5-(5-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00546]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 195(a) (65 mg, 0,167 mmol) usando o procedimento do Exemplo 186(b) e cloreto de etanosulfonil (32 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq.) para dar o produto com 15 % de rendimento (12 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,50 (br s, 1H), 9,15 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,30-8,25 (m, 2H), 7,83-7,76 (m, 3H), 7,60-7,48 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 3,32 (q, 2H),1,27-1,24 (t,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 480,49; Massa observada: 480,8 [M+H]+(rt: 1,41 min). Exemplo 196. N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
[00547]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 195(a) usando os procedimentos do Exemplo 195, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (br s, 1H), 9,35 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,29-8,25 (m, 2H), 7,87-7,76 (m, 3H), 7,61-7,46 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 3,18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 466,46; Massa observada: 467,8 [M+H]+(rt: 0,71 min). Exemplo 197. N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00548]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 195(a) usando os procedimentos do Exemplo 195 e cloreto ciclopropano sulfonil. 1H NMR  (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,40 (br s, 1H), 9,45 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,35-8,25 (m, 2H), 7,88-7,76 (m, 3H), 7,65-7,48 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 2,96-2,9(m,1H), 1,041,0(m,4H);LC-MS (ESI): Massa calculada: 492,5; Massa observada: 493,1 [M+H]+(rt: 1,43 min). Exemplo 198. N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)propionamida
[00549]A uma solução do composto do Exemplo 195(a) (50 mg, 0,128 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada ácido propiônico (14 mg, 0,192 mmol, 1,5 eq.). HATU (73 mg, 0,192 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi agitada a RT por 6 h. A mistura foi resfriada com água gelada e o precipitado foi coletado para proporcionar o produto com 26 % de rendimento (15 mg).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,17 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,24-8,22 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,7-7,64 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 2,52-2,46(q,2H), 1,27-1,23(t,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 444,44; Massa observada: 445,2 [M+H]+(rt: 1,35 min). Exemplo 199. N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00550]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 17(c) usando os procedimentos do Exemplo 194 e 1,2,3-triazolo. 1H NMR, 300 MHz: (DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 8,24 (m,3H), 8,11-8,08(m, 3H), 7,98-7,9 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,8-7,7 (m, 1H), 7,55 (m, 1H),7,5-7,42(m, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 2,1 (s, 3H); LCMS (ESI): Massa calculada: 430,41; Massa observada: 431,1 [M+H]+(rt: 1,53 min). Exemplo 200. N-(5-(5-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida a)5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina
[00551]A uma solução do composto do Exemplo 1(h) (20 g, 45,2 mmol) em etanol (250 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (5 g, 125 mmol, 2,75 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 99 % de rendimento (18 g). b) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00552]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(a) (3,0 g, 7,5 mmol) usando o procedimento do Exemplo 186(b) e cloreto de etanosulfonil (4 g, 30,7 mmol, 4 eq.) para dar o produto com 95 % de rendimento (3,5g). c) N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00553]Uma solução do composto do Exemplo 200(b) (2,5 g, 5,08 mmol) em 1,2-dimetoxietano (75 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 4-(4,4,5,5Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (1,18 g, 6,1 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (0,28g, 0,254 mmol, 0,05 eq.) e carbonato de sódio aquoso (1,0 g, 9,48 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 80 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 30 % de rendimento (0,7 g).1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,20 (bs, 2H), 8,08 (bs, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,62 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 3,31 (q, 2H), 1,27 (t, 3H) LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,5; Massa observada: 480,1 [M+H]+(rt: 1,22 min). d) N-(5-(5-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00554]A uma solução do composto do Exemplo 200(c) (50 mg, 0,104 mmol) em DCM foi adicionada piridina (0,5 ml, 6,32 mmol) seguida por cloreto sulfonil ciclopropano (22 mg, 0,139 mmol, 1,5 eq.). A reação foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 89 % de rendimento (40 mg). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10,36 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 3,30 (q, 2H), 3,20-3,18 (m, 1H), 1,33-1,32 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 7H) LCMS (ESI): Massa calculada: 583,63; Massa observada: 584,1 [M+H]+(rt: 1,62 min). Exemplo 201. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3il)etanosulfonamida
[00555]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(b) usando os procedimentos do Exemplo 200(c). H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9,10 (bs, 4H), 8,14-8,10 (m, 1H), 7,97-7,82 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H),3,25(m,2H), 1,28 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 419,51; Massa observada: 492,1 [M+H]+(rt: 1,43 min). Exemplo 202. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3il)etanosulfonamida
[00556]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(b) usando os procedimentos do Exemplo 200(c). H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8,95 (s, 1H), 8,84 (d, 2H), 8,44 (d, 3H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,11-7,04 (dt, 1H), 3,21 (q, 2H), 1,33 (t, 3H) ;LC-MS (ESI): Massa calculada: 490,52; Massa observada: 490,9 [M+H]+(rt: 0,37 min). Exemplo 203. N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)ciclopropanosulfonamida
[00557]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(a) (15 g, 37,5 mmoles) usando o procedimento do Exemplo 186(b) e cloreto ciclopropano sulfonil (10 ml, 56,25 mmol, 1,5 eq.) seguida pelo procedimento do Exemplo 200(c) para dar o produto com 40 % de rendimento (36 mg).1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10,33 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (d,1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 1,05 (d, 5H) ppm. LC-MS (ESI): Massa calculada: 491,51; Massa observada: 492,4 [M+H]+(rt: 1,34 min). Exemplo 204. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00558]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 167 usando os procedimentos do Exemplo 2 e cloreto ciclopropano sulfonil. H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,64 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,01-0,99 (m, 4H);LC-MS (ESI): Massa calculada: 533,59; Massa observada: 534,1 [M+H]+(rt: 1,59 min). Exemplo 205. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamida a)N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2metoxiacetamida
[00559]A uma solução do composto do Exemplo 200(a) (250 mg, 0,625 mmol) em DCM foi adicionada TEA (0,5 ml, 3,46 mmol, 5,5 eq.) seguida por 2-cloreto de metoxiacetil (81 mg, 0,75 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 2 h e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 20 % Acetato de etil em hexano, 68 % de rendimento (200 mg). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-  [1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamida
[00560]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 205(a) (100 mg, 0,212 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e 1-isopropil-4(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (70 mg, 0,297mmol, 1,4 eq.) para dar o produto título com 57 % de rendimento (60 mg). H-NMR (300 MHz, DMSOD6) δ = 8,64 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,01-0,99 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 501,53; Massa observada: 502,1 [M+H]+(rt: 1,55 min). Exemplo 206. N-(5-(5-(1-acetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00561]A uma solução do composto do Exemplo 203 (50 mg, 0,101 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionada TEA (0,1 ml, 0,69 mmol, 6,9 eq.) seguida por cloreto de acetil (12 mg, 0,142 mmol, 1,4 eq.). A mistura foi agitada por 2 h e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para render o produto com 74 % de rendimento (40 mg). H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,93 (bs, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,58 (bs, 2H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,307,20 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,01 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 533,55; Massa observada: 534,1 [M+H]+(rt: 1,55 min). Exemplo 207. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00562]A uma solução do composto do Exemplo 203 (50 mg, 0,101 mmol) em DCM foi adicionada piridina (16 mg, 0,202 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (14 mg, 0,122 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 60 % de rendimento (40 mg). H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10,32 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,30-7,29 (dt, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,90-2,86 (m, 1H), 1,04-1,02 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 569,6; Massa observada: 569,9 [M+H]+(rt: 0,64 min). Exemplo 208. N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida a)N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
[00563]A uma solução do composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(a) (3,0 g, 7,5 mmol) em DCM foi adicionada piridina (5 ml, 63,2 mmol, 8,4 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (1,3 g, 11,25 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada por 1 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 95 % de rendimento (3,5g). b) N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
[00564]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 208(a) (100 mg, 0,209 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e 1-ciclopentil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (82 mg, 0,313 mmol, 1,5 eq.) para dar o produto título com 33 % de rendimento (30 mg). H-NMR (300 MHz, DMSOD6) δ = 10,28 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,30-7,20 (dt, 1H), 4,724,65 (m, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,851,75 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 533,59; Massa observada: 534,3 [M+H]+(rt: 1,12 min). Exemplo 209. N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanocarboxamida a)N-(5-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)amino)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00565]Uma solução de N-(5-amino-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (1,4 g, 6,1 mmol), 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (1,6 g, 6,1 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,53 g, 9,0 mmol, 1,5 eq.) em DMF (8 ml) foi aquecido a 110 oC por 4 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % Acetato de etil em hexano) para dar o produto título com 28 % de rendimento (0,8 g). b) N-(5-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)amino)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00566]A uma solução do composto do Exemplo 209(a) (0,8 g, 1,73 mmol) em THF (25 ml) e metanol (5 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (0,37 g, 6,92 mmol, 4 eq.) em água (5 ml) e zinco (0,45 g, 6,92 mmol, 4 eq). A mistura foi agitada a RT por 1 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 80 % de rendimento (0,6 g). c) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00567]Uma mistura do composto do Exemplo 209(b) (0,6 g, 1,38 mmol) e um ácido fórmico (3 ml) foi aquecido a 80 oC por 1 h. O ácido fórmico foi então destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado e lavagens com hexano foram dadas ao material cru para proporcionar o produto título com 98 % de rendimento (0,5 g). d) N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00568]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 209(c) (1,3 g, 2,94 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,91g, 4,41 mmol, 1,5 eq.) para dar o produtotítulo com 61 % de rendimento (0,8 g). e) 2',6'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-amina
[00569]A uma solução do composto do Exemplo 209(d) (0,8 g, 1,8 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (0,2g, 5,4 mmol, 3 eq.) e a mistura foi aquecida a 80 oC por 12 h. A mistura foi resfriada com água quando o sólido precipitou. Este foi purificado usando cromatografia de coluna de alumina básica usando 2 % metanol em clorofórmio como eluente para dar o produto com 20 % de rendimento (0,15 g ). f) N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanocarboxamida
[00570]A uma solução do composto do Exemplo 209(e) (15 mg, 0,37 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada ciclopropano ácido carboxílico (40 mg, 0,55 mmol). HATU (200 mg, 0,55 mmol) foi adicionada e agitada a RT por 4 h. A mistura foi resfriada com água gelada e o precipitado foi coletado e purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto título com 10 % de rendimento (17 mg).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,7 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,73-8,72 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,35-8,34 (t, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57-7,51 (m 1H), 7,317,27(t,2H), 3,89(s,3H),1,86-1,83 (m,1H), 0,85-0,84 (d,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 470,47; Massa observada: 471,2 [M+H]+(rt: 1,43 min). Exemplo 210. 3-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il) N,N'-diamida dimetilsulfúrica a)3-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'diamida dimetilsulfúrica
[00571]A uma solução do composto do Exemplo 200(a) (4,0g, 10,0 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada piridina (5 ml, 63,29 mmol, 6,3 eq.) seguida por cloreto de dimetilsulfamoil (2,0 g, 14,0 mmol, 1,4 eq.). A mistura foi agitada por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 2 % metanol em DCM) para dar o título de produto desejado com 81 % de rendimento (4,1 g). b) 3-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il) N,N'-diamida dimetilsulfúrico
[00572]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 210(a) (200 mg, 0,394 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e 1-isopropil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (121 mg, 0,383 mmol, 1,3 eq.) para dar o produto título com 23 % de rendimento (50 mg). H-NMR (300 MHz, DMSOD6) δ = 10,45 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,57 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,34-7,24 (dt, 1H), 2,80 (s, 6H), 1,47 (d, 6H) ; LCMS (ESI); Massa calculada: 536,6: Massa observada: 537,1 [M+H]+(rt: 1,57 min). Exemplo 211. 3-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)-N,N'-diamida dimetilsulfúrico
[00573]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 210(a) usando os procedimentos do Exemplo 200(c) e 2-(benziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,81  (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75-7,56 (m, 5 H), 7,48-7,43 (m, 2 H), 7,27 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 1,3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 611,66; Massa observada: 612,1 [M+H]+(rt: 1,87 min). Exemplo 212. 3-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N’-diamida dimetilsulfúrico
[00574]A uma solução do composto do Exemplo 211 (250 mg, 0,391 mmoles) em 1,4-dioxano (10 ml), TFA (0,2 ml) foi adicionada e aquecida a 70 oC por 2 h. A massa de reação foi completamente concentrada e o cru material foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto título com 70 % de rendimento (80 mg) 1HNMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 8,96 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,70-7,62 (d, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,29 (dt, 1H), 6,47 (d, 1H), 2,80 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 521,54; Massa observada: 522,2 [M+H]+(rt: 0,87min). Exemplo 213. N-(5-(6-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida a)N-(5-(6-(1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00575]O composto foi preparado de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo [4,5-b]piridin3-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (2,1 g, 4,74 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) para dar o título desejado do produto com 95 % de rendimento (1,9 g). b) N-(5-(6-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00576]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 213(a) (50 mg, 0,125 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(d) para dar o produto com 33 % de rendimento (20 mg). H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8,80 (dd, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,47-1,44 (m, 2H), 1,25-1,23 (m, 2H) ppm: Massa calculada:534,54 ; Massa observada: 534,8 [M+H]+(rt: 1,55 min). Exemplo 214. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00577]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 213(a) usando os procedimentos do Exemplo 200(d). H-NMR (400 MHz, DMSO-D6+D2O) δ = 9,01 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,69-8,68 (m, 2H), 8,31 (t, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,46 (dt, 1H), 7,29 (dt, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 508,5; Massa observada: 508,7 [M+H]+(rt: 1,46 min). Exemplo 215. N-(5-(6-(1-(etilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00578]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 213(a) usando os procedimentos do Exemplo 200(d). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 10,41 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,47 (dt, 1H), 7,28 (dt, 1H), 3,77 (q, 2H), 1,16 (t, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 522,53; Massa observada: 523,2 [M+H]+(rt: 1,56 min). Exemplo 216. N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)[1, 1’-bifenil]-3-il)N,N'-diamida dimetilsulfúrico a)N-(2', 4’-difluoro-5-((6-bromo)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1’-bifenil]3-il)N,N'-diamida dimetilsulfúrico
[00579]A uma solução de N-(2',4’-difluoro-5-((6-bromo)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)amina (3,0 g, 7,48 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada piridina (3 ml, 37,9 mmol, 2 eq.) seguida por cloreto de dimetilsulfamoil (1,6g, 11,22 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto título com 55 % de rendimento (2,1 g). b) N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3il)-[1, 1’-bifenil]-3-il)N,N'-diamida dimetilsulfúrico
[00580]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 216(a) (150 mg, 0,295 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e 1-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo para dar o produto título com 41 % de rendimento (45 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,95 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,327,24 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,81 (s, 6H); LC-MS (ESI); Massa calculada: 509,53: Massa observada: 510,1 [M+H]+(rt: 1,49 min). Exemplo 217. N-(2',4’-difluoro-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-N,N'-diamida dimetilsulfúrico
[00581]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 216(a) usando os procedimentos do Exemplo 200(c) e 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 10,40 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,507,40 (m, 2H), 7,32-7,24 (dt, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 1,48 (s, 6H);LC-MS (ESI): Massa calculada: 537,58; Massa observada: 538,1 [M+H]+(rt: 1,62 min). Exemplo 218. N-(2',4’-difluoro-5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)[1,1’-bifenil]-3-il)-N,N'-diamida dimetilsulfúrico a)N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-  [1, 1’-bifenil]-3-il)N,N'-diamida dimetilsulfúrico
[00582]Uma solução do composto do Exemplo 216(a) (300 mg, 0,59 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2-(Benziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (220 mg, 0,708 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(PPh3)4 (34 mg, 0,0295 mmol, 0,05 eq.) e carbonato de sódio aquoso (125 mg, 1,179 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto título com 69 % de rendimento (250 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,39 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25-8,2 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,7-7,5 (m, 2H), 7,5-7,25 (m, 1H), 7,08-7,0 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,81(s, 6H); LC-MS (ESI); Massa calculada: 614,2: Massa observada: 613,2 [M-H]+(rt: 1,4 min). b) N-(2',4’-difluoro-5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-N,N'-diamida dimetilsulfúrico
[00583]A uma solução do composto do Exemplo 218(a) (240 mg, 0,391 mmoles) em 1,4-dioxano (10 ml), TFA (0,8 ml) foi adicionada e aquecida a 70 °C por 2 h. A massa de reação foi completamente concentrada e o material cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto título com 50 % de rendimento (80 mg). HNMR (300 MHz, DMSO-D6) δ = 10,40 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,32-7,26 (dt, 1H), 6,48 (d, 1H), 2,81 (s, 6H); LC-MS (ESI); Massa calculada: 522,53: Massa observada: 523,1 [M+H]+(rt: 1,39 min). Exemplo 219. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00584]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) (0,2 g, 0,452 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e 2-metil-4-(3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol para dar o produto título com 55,79 % de rendimento (0,13 g).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,54-7,41 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 4,24-4,18 (t, 2H),2,155 (s, 3H), 1,98-1,92 (s, 2H), Massa calculada: 515,55; Massa observada: 516,3 [M+H]+(rt: 1,2 min). Exemplo 220. N-(4'-fluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamida
[00585]O composto foi preparado a partir de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0,07 g, 0,164 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e 2-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol-1-il)butan-2-ol (0,092 g, 0,329 mmol, 2,0 eq.) para dar o produto título com 22,2 % de rendimento (0,018 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36 (t, 2H), 4,48 (s, 1H); 4,26 (m,2H); 2,12 (s,3H); 1,91 (m,2H);1,15(s,6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 497,56 Massa observada: 497,9 [M+H]+(rt: 0,9 min). Exemplo 221. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00586]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando os procedimentos do Exemplo 200(c). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,541-8,53 (d, 1H), 8,14-8,11 (d, 2H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,79-7,69 (m, 3H), 7,56(s, 1H), 7,48-7,46 (t, 1H),2,155 (s, 3H), 2,12(s, 3H), Massa calculada: 458,43; Massa observada: 459,2[M+H]+(rt: 1,55 min). Exemplo 222. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’bifenil]-3-il) acetamida
[00587]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando os procedimentos do Exemplo 220, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s,1H) 8,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97-7,91 (d, 1H), 7,907,76 (m,3H), 7,56 (d,1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H),2,25(s, 3H), 2,10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 443,45; Massa observada: 444,2 [M+H]+(rt: 0,69 min). Exemplo 223. Etil 3-((2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1, 1’-bifenil]-3-il) amino)-3-oxopropanoato
[00588]A uma solução do composto do Exemplo 2(a) (80 mg, 0,1995 mmol) em DCM foi adicionada TEA(40 mg, 0,399 mmol, 2,0 eq.) seguida por etil 3-cloro-3oxopropanoato (32,9 mg, 0,219 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada por 2 h e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto puro com 20 % de rendimento (20 mg) 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,7(s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (t, 1H),7,3(t,1H),3,90(s,3H),3,82(q, 2H),1,4(t,3H),3,45(s,2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 515,51; Massa observada: 516,4 [M+H]+(rt: 0,96 min). Exemplo 224. 3-((2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’bifenil]-3-il) amino)-3-ácido oxopropanóico
[00589]A uma solução do composto do Exemplo 223 (20 mg, 0,0388 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio (4 mg, 0,0776 mmol, 2 eq) e a mistura foi agitada a RT por 2 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto puro com 90 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,7(s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,65(d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (t,1H), 7,3 (t,1H), 3,90 (s,3H), 3,45 (s,2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 487,15; Massa observada: 488,0 [M+H]+(rt: 0,638 min). Exemplo 225. N-(2',4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’bifenil]-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il) acetamida
[00590]A uma solução do composto do Exemplo 2(a) (100 mg, 0,249 mmol) em DMF foi adicionada 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ácido acético (47 mg, 0,374, mmol,1,5 eq.) seguida por HATU (189 mg, 0,498 mmol, 2,0 eq) e DIPEA (96,5 mg, 0,74 mmol, 3,0 eq). A mistura foi agitada por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 71,4 % de rendimento (90 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,9(s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,487,42 (m, 1H), 7,3 (m, 1H) 4,12 (s, 1H), 3,87 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 510,17; Massa observada: 511,2 [M+H]+(rt: 0,386 min). Exemplo 226. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’bifenil]-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il) acetamida a)2-Ciano-N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)-[1, 1’-bifenil]-3-il) acetamida
[00591]A uma solução do composto do Exemplo 2(a) (100 mg,0,249 mmol) em DMF foi adicionada ciano ácido acético (25,6 mg, 0,299 mmol,1,2 eq) seguida por HATU (184 mg, 0,485 mmol, 2,0 eq) e DIPEA (0,15ml, 0,74 mmol, 3,0 eq). A mistura foi agitada por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna para dar o produto com 19 % de rendimento (80 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 468; Massa observada: 469,3 [M+H]+(rt: 0,88 min). b) N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’-bifenil]-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il) acetamida
[00592]A uma solução do composto do Exemplo 226(a) (80 mg,0,170 mmol) em DMF foi adicionada azido de sódio (11 mg, 0,170 mmol, 1,eq) seguida por cloreto de amônio (10 mg, 0,188 mmol, 1,1eq). A mistura foi agitada a 80°C por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 6,8 % de rendimento (6 mg).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,51(s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92(s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,167,10 (m, 2H), 4,12(s, 2H), 3,96 (s, 3H), ; LC-MS (ESI): Massa calculada: 511,17; Massa observada: 512,1 [M+H]+(rt: 0,874 min). Exemplo 227. (3S,5R)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida
[00593]A uma solução do composto do Exemplo 2(a) (80 mg, 0,2 mmol) em DCM foi adicionada 20 % fosgênio em tolueno (0,2 ml, 0,4 mmol, 2 eq.) a 0 oC. A mistura foi agitada por 1 h e o excesso de fosgênio foi removido purgando com nitrogênio, seguida pela adição de 2,6-dimetilpiperazina (34 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada durante a noite e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto puro com 7 % de rendimento (7 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,48 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,86-7,85 (m, 2H), 7,72-7,65 (d, 1H), 7,65-7,59 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,2 (d, 2H), 3,1-3,0 (br, 2H),2,7-2,6 (t, 1H), 1,23-1,17 (d, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 541,59; Massa observada: 542,2 [M+H]+(rt: 0,632 min). Exemplo 228. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[00594]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando o procedimento do Exemplo 227, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,48 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,86-7,85 (m, 2H), 7,72-7,65 (d, 1H), 7,65-7,59 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,11-7,09 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 4H), 2,55-2,53 (m, 4H), 2,36 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 527,57; Massa observada: 528,1 [M+H]+(rt: 0,632 min). Exemplo 229. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)acetamida
[00595]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando o procedimento do Exemplo 226, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,4 (br s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,72-7,70 (d, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,269 (m,2H),1,27 (s,3H), 1,25 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 555,62; Massa observada: 556,2 [M+H]+(rt: 0,75 min). Exemplo 230. 1-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)ureia
[00596]A uma solução do composto do Exemplo 2(a) (20 mg, 0,049 mmol) em DCM foi adicionada isocianato de furfuril (7 mg, 0,059 mmol, 1,2 eq.) seguida por DIPEA (0,01 ml, 0,0747 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada durante a noite e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 92 % de rendimento (24 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,95 (brS, 1H),  8,24(s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97-7,96 (m, 2H), 7,75-7,59 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,26(m, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,32-4,31 (d, 2H), 3,88 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 524,52; Massa observada: 525,1 [M+H]+(rt: 0,75 min). Exemplo 231. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida a)tert-butil 4-(2-((2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato
[00597]A uma solução do composto do Exemplo 2(a) (100 mg, 0,249 mmol) em DMF foi adicionada 2-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)ácido acético (121 mg, 0,498 mmol, 2 eq.) seguida por HATU (190 mg, 0,498 mmol, 2 eq.) e DIPEA (0,17 ml, 0,996 mmol, 4 eq.). A mistura foi agitada por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 25 % de rendimento (25 mg). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida
[00598]A uma solução do composto do Exemplo 231(a) (23 mg, 0,038 mmol) em DCM (1 ml) a 0 oC foi adicionada TFA (1 ml) e a mistura foi agitada a RT durante a noite. O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi recristalizado com dietil éter para dar o produto com 70 % de rendimento (18 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 (br s, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,9(s, 1H),7,75-7,7(m,2H), 7,63-7,58(m,2H), 7,487,44(t,1H),7,3-7,26 (t,1H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 527,22; Massa observada: 528,1 [M+H]+(rt: 0,632 min). Exemplo 232. Metil(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)carbamato
[00599]A uma solução do composto do Exemplo 2(a) (60 mg, 0,15 mmol) em clorofórmio (5 ml) a 0 oC foram adicionados clorofórmioato de metil (14 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) e piridina (0,024 ml, 0,3 mmol, 2 eq.). A mistura foi agitada a RT por 1 h e então resfriada com água e extraída com clorofórmio (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o título do composto com 37 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,13 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98-7,92 (m, 3H), 7,70-7,67 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 3,87 (m, 3H), 3,72 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 459,15; Massa observada: 460,2 [M+H]+(rt: 0,94 min). Exemplo 233. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’bifenil]-3-il)-2-morfolinoacetamida
[00600]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) (100 mg, 0,249 mmol) usando o procedimento do Exemplo 225 and 2-morfolinoácido acético (54 mg, 0,373, mmol, 1,5 eq.) para dar o produto com 19 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,91(s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,467,40 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H); 4,25 (s,2H), 3,9 (s, 3H), 3,87-3,15 (m, 8H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 528,55 Massa observada: 529,3 [M+H]+(rt: 0,38 min). Exemplo 234. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetamida
[00601]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando o procedimento do Exemplo 225, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,42-7,37 (t, 1H), 7,27-7,23(t, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,86 (s,3H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,05-2,99 (t, 2H), 1,79-1,68 (m, 5H), 1,40 (s, 1H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 526,58; Massa observada: 527,1 [M+H]+(rt: 0,36 min). Exemplo 235. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’bifenil]-3-il)-2-(pirrolidin-1-il) acetamida
[00602]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando o procedimento do Exemplo 225, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,02 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,22, (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H),7,63-7,61 (m, 2H), 7,49-7,47 (t, 1H),7,317,29(t,1H),4,34-4,32 (d,2H), 3,88 (s,3H), 3,16 (m,1H), 2,03-1,91 (m,4H); Massa calculada: 512,55; Massa observada: 513,5 [M+H]+(rt: 0,28 min). Exemplo 236. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'diidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-etilpiperazina-1-carboxamida
[00603]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando o procedimento do Exemplo 227, NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9,53 (brs,1H), 9,22(s,1H), 8,75 (s,1H), 8,22 (s,1H), 7,98 (t,2H). 7,77-7,72 (m,3H), 7,63 (dd,1H), 7,497,44 (m,2H), 7,283 (dt,1H), 4,35 (d,2H), 3,89 (s,3H), 3,57 (d,3H), 3,24-3,18 (m,3H), 3,07-3,02 (m,2H), 1,26 (t,3H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 543,6; Massa observada: 543,2 M+H]+(rt: 0,224 min). Exemplo 237. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida
[00604]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a) (100 mg, 0,248 mmol) usando o procedimento do Exemplo 225 e 2-(pirrolidin-1il)ácido acético (35 mg,0,273 mmol, 1,1 eq) para dar o produto com 7,08 % de rendimento (9 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8,89 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80(s,2H),3,29(t,2H),2,14(t,4H) ; LC-MS (ESI): Massa calculada: 513,21; Massa observada: 514,4 [M+H]+(rt: 0,27 min). Exemplo 238. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-2-morfolinoacetamida
[00605]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a) usando o procedimento do Exemplo 225, 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,1 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,27 (s,2H), 3,90 (s,3H), 3,82 (t,4H), 2,50 (t,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 529,20; Massa observada: 530,4 [M+H]+(rt: 0,23 min). Exemplo 239. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetamida
[00606]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a) usando o procedimento do Exemplo 225, 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 11,0 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,43 (t, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,20 (s,2H), 3,90 (s,3H), 3,37 (t,4H), 1,80-1,69 (m,6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 527,57;Massa observada: 528,6 [M+H]+(rt: 0,32 min). Exemplo 240. N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)[1, 1’-bifenil]-3-il) piperidina-4-carboxamida a)tert-butil 4-((2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1’-bifenil]-3-il) carbamoil) piperidina-1-carboxilato
[00607]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a)  (100 mg, 0,248 mmol) usando o procedimento do Exemplo 225 e 1-(tert-butoxicarbonil)piperidina-4-ácido carboxílico (56 mg, 0,248 mmol, 2 eq) para dar o produto com 26,3 % de rendimento (40 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 513,21; Massa observada: 514,4 [M+H]+(rt: 0,68 min). b) N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3il)-[1, 1’-bifenil]-3-il) piperidina-4-carboxamida
[00608]A uma solução do composto do Exemplo 240(a) (30 mg,0,0489 mmol) em DCM foi adicionada TFA (1 ml) e agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada para dar o produto com 98 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,50 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72-8,66 (m, 2H), 8,40-8,35 (m, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,89 (d, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,37-3,34 (d, 2H), 2,99-2,90 (m,2H), 2,73-2,68 (m,1H), 2,01-1,98 (d,2H), 1,85-1,77 (m,2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 513,21; Massa observada: 514,4 [M+H]+(rt: 0,68 min). Exemplo 241. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’bifenil]-3-il)-2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetamida
[00609]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a) usando o procedimento do Exemplo 225, 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,73(s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), ; LC-MS (ESI): Massa calculada: 511,49; Massa observada: 512,1 [M+H]+(rt: 1,01min). Exemplo 242. N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)[1, 1’-bifenil]-3-il)-3, 5-dimetilpiperazina-1-carboxamida
[00610]A uma solução do composto do Exemplo 132(a) (100 mg,0,248 mmol) em DCM foi adicionada 20 % fosgênio (73,4 mg, 0,748 mmol, 3eq) seguida por 1etilpiperazina (28,3 mg, 0,248 mmol, 1 eq.). A mistura foi agitada por 16 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 5,9 % de rendimento (8 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9,13 (s, 2H), 8,90 (1, 1H), 8,708,69 (d, 1H), 8,40-8,39(d, 1H), 8,29(s, 1H), 8,18 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74-7,63 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,28-7,22 (m 1H), 4,32-4,29 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (m,2H), 2,80 (t,2H), 1,24 (s,3H), 1,22 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 542,24; Massa observada: 543,3 [M+H]+(rt: 0,67 min). Exemplo 243. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’bifenil]-3-il) acril amida
[00611]A uma solução do composto do Exemplo 132(a) (60 mg, 0,1492 mmol) em DCM foi adicionada TEA (30 mg, 0,298 mmol, 2,0 eq) seguida por cloreto de acriloil (16,1 mg, 0,179 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada por 4 h e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 41 % de rendimento (28 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,7 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,754 (d, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,069 (d, 2H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 3,92 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 456,15; Massa observada: 457,1 [M+H]+(rt: 1,456 min). Exemplo 244. N-ciclopropil-N'-(2',4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-diamida sulfúrica
[00612]A uma solução do composto do Exemplo 132(a) (60 mg,0,149 mmol) in piridina foi adicionada N-ciclopropil-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (49 mg, 0,238 mmol, 1,6 eq). A mistura foi agitada a 50 °C por 16 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 19,4 % de rendimento (15 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,89 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14(s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77(t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,15-7,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,48-2,44 (m, 1H), 0,65-0,55 (m,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 521,14; Massa observada: 522,1 [M+H]+(rt: 1,480 min). Exemplo 245. N-(2',4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)[1,1’-bifenil]-3-il)-N'-(furan-2-ilmetil)diamida sulfúrica
[00613]A uma solução do composto do Exemplo 132(a) (100 mg, 0,248 mmol) em piridina foi adicionada N-(furan-2-ilmetil)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (97 mg, 0,398 mmol, 1,6 eq). A mistura foi agitada a 50 °C por 16 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 18 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,24 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,31-8,28 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,71-7,64 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,28-6,27 (m, 1H), 6,23 (d 1H), 4,10-4,09 (d,2H), 3,88 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 561,14; Massa observada: 562,1 [M+H]+(rt: 1,513 min). Exemplo 246. N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida a)tert-butil (4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamato
[00614]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 131(c) usando o procedimento do 131(d). b) N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-2', 4’-difluoro-[1, 1’-bifenil]-3-il) acetamida
[00615]A uma solução do composto do Exemplo 246(a) (0,2 g, 0,359 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada (1,2 ml) de TFA a 0°C. A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada no vácuo, resfriada com bicarbonato de sódio e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 17,7 % de rendimento (0,29 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,70-8,69, (d, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,10-8,08 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 (m, 2H),7,52 (m, 1H), 7,41-7,39 (d, 1H), 7,31 (m,2H), 2,12 (s,3H); Massa calculada: 456,48; Massa observada: 457,3 [M+H]+(rt: 0,19 min). Exemplo 247. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(tiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00616]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 131(c) (100 mg, 0,225 mmol) em THF (6 ml) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e brometo de tiazol-2-ilzinco (II) (155m g, 0,677 mmol, 3,0 eq.) para dar o produto com 25 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10,42 (s,1H), 9,08 (d,2H), 8,72 (d,1H), 8,30 (s,1H), 8,01 (d,1H), 7,93 (s,1H), 7,90 (d,1H), 7,75-7,72 (m,2H), 7,46 (t,1H), 7,28 (t,1H), 2,13 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 447,46; Massa observada: 448,0 [M+H]+ Exemplo 248. N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida
[00617]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 131(c) usando o procedimento do Exemplo 246, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,44-8,34 (m, 3H), 8,04 (br s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 456,15; Massa observada: 457,2 [M+H]+ (rt: 0,20 min). Exemplo 249. N-(5-(5-(4-aminofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00618]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 131(c) usando o procedimento do Exemplo 246, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 455,16; Massa observada: 456,3 [M+H]+(rt: 0,78 min). Exemplo 250. N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00619]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando o procedimento do Exemplo 246 para proporcionar o produto com 97,6 % de rendimento (0,40 g). 1H NMR (400 MHz CD3OD): 8,68 (s, 1H), 8,21-8,20 (d, 2H7,917,88, (t, 2H), 7,84-7,81 (dd, 1H), 7,70-7,68 (d, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 3,33 (s, 1H), 2,19 (s,3H); Massa calculada: 455,46; Massa observada: 456,3 [M+H]+(rt: 0,29 min). Exemplo 251. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00620]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) (200 mg, 0,452 mmol) em THF (6 ml) usando o método do Exemplo 200(c) e brometo de tiazol-2-ilzinco(II) (310 mg, 1,35 mmol, 3,0 eq) para dar o produto com 25 % de rendimento (50 mg). Exemplo 252. N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-  bifenil]-3-il)acetamida
[00621]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando o método do Exemplo 1(i). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,25 (d, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,05-6,99 (m, 4H), 2,1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 455,16; Massa observada: 456,1 [M+H]+ (rt: 0,21 min). Exemplo 253. N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida a)tert-butil (4-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato
[00622]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando o procedimento mencionado no Exemplo 1(i). b) N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00623]A uma solução do composto do Exemplo 253(a) (15 mg,0,02 mmol) em DCM foi adicionada TFA (1 ml). A mistura foi agitada a RT por 16 h e concentrada para dar o produto com 50,4 % de rendimento (6 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,49(s, 1H), 8,11-8,10 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 4H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,167,09 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 2H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 458,46; Massa observada: 459,0 [M+H] +(rt: 0,43 min). Exemplo 254. N-(5-(5-(2-aminotiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00624]A uma solução de N-(5-(5-(2-bromoacetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (100 mg, 0,20 mmol) em etanol foi adicionada tioureia (20 mg, 0,30 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 60 °C por 3 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 14,7 % de rendimento (14 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,73 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,10-6,99 (m, 3H),2,10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 461,4; Massa observada: 462,1 [M+H]+(rt: 0,80 min). Exemplo 255. N-(5-(5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00625]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando o procedimento do Exemplo 246, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,72-7,61 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,13-7,01 (m, 2H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 456,4; Massa observada: 457,1 [M+H]+(rt: 0,56 min). Exemplo 256. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)-1-metilpiperidina-4-carboxamida
[00626]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 29(a) (50 mg, 0,128 mmol) usando o procedimento do Exemplo 225 usando 1-metilpiperidina ácido carboxílico (22 mg, 0,154 mmol, 1,2 eq.) para dar o produto com 30 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,59 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,15-8,14 (t, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 4H), 7,66-7,56 (m,1H), 7,56 (m,1H), 7,13-7,11 (m,1H), 6,56 (t,1H), 3,53-3,47 (m,2H), 3,0 (m,2H), 2,82 (s,3H), 2,7 (m,1H), 2,14-2,0 (m,4H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 512,55; Massa observada: 513,1 [M+H]+(rt: 1,245 min). Exemplo 257. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2', 4’-difluoro-[1, 1’-bifenil]-  3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) acetamida
[00627]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 29(a) usando o procedimento do Exemplo 225, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,12 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,13(t, 1H), 7,95-7,9 (m, 2H), 7,82-7,71(m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,47-7,41(m, 1H), 7,28-7,23(dt, 1H), 6,55-6,54(m, 1H), 3,45(s,2H), 3,17(s, 3H), 2,48-2,32 (m, 8H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 527,57; Massa observada: 528,2 [M+H] +(rt: 0,36 min). Exemplo 258. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamida
[00628]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 29(a) usando o procedimento do Exemplo 225, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,2 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,07(t, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,92-7,85(m, 2H), 7,8-7,73(m, 3H), 7,59(s, 1H), 7,47-7,41(dt, 1H), 7,28-7,23(dt, 1H), 6,54(m,1H), 5,24(s, 2H) : LC-MS (ESI): Massa calculada: 496,47; Massa observada: 497,0 [M+H] +(rt: 0,17min). Exemplo 259. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)-2-(piperidin-1-il)acetamida
[00629]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 29(a) usando o procedimento do Exemplo 225 e 2-(piperidin-1-il) ácido acético (41 mg, 0,290 mmol, 1,5eq.) para dar o produto com 10,1 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,11 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,24-8,21 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94-7,92 (dd, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H), 7,79-7,77(m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49-7,43 (t, 1H),6,57-6,56 (t, 1H),3,14(s,2H); 2,67(s,1H); 2,33 (s,1H); 1,90 (s,1H); 1,60-1,59 (t, 5H); 1,40 (s,2H) LC-MS (ESI): Massa calculada: 512,55; Massa observada: 513,2[M+H]+(rt: 0,3 min). Exemplo 260. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida
[00630]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 29(a) usando o procedimento do Exemplo 225, 1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8,62 (s, 1H), 8,29-8,28 (d, 1H), 8,17-8,16 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85-7,83 (dd, 3H), 7,77-7,76 (d, 1H), 7,68-7,67 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,58-6,57 (t, 1H), 3,73 (s, 2H); 3,02 (t,4H); 2,00-1,94 (m,7H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 498,53, Massa observada: 499,6 [M+H]+(rt: 0,6 min). Exemplo 261. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-1-etilpiperidina-3-carboxamida
[00631]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando o procedimento do Exemplo 225, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,6 (d, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,22(s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00-7,96 (d, 2H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,60-3,56 (d, 3H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,14-3,04 (d, 2H),3,0-2,89 (t, 2H), 2,13 (d, 1H), 2,00-1,95 (d, 1H), 1,73-1,69 (d, 1H), 1,55 (d, 1H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 540,6; Massa observada: 541,2 [M+H]+(rt: 0,22 min). Exemplo 262. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-1-metilpiperidina-3-carboxamida
[00632]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando o procedimento do Exemplo 255, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,6 (d, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,22(s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00-7,96 (d, 2H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,60-3,56 (d, 3H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,14-3,04 (d, 2H),3,0-2,89 (t, 2H), 2,13 (d, 1H), 2,00-1,95 (d, 1H), 1,73-1,69 (d, 1H), 1,55 (d, 1H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 526,58; Massa observada: 527,2 [M+H]+(rt: 0,15 min). Exemplo 263. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00633]Uma mistura do composto do Exemplo 17(e) (250 mg, 0,644 mmol), 4-azidotetraidro-2H-pirano (90 mg, 0,77 mmol, 1,2 eq.), iodeto de cobre (12 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq.) em DMF foi agitada a 90 °C por 16 h. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 45 % de rendimento (150 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,4 (s,1H) 8,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,83-7,76 (m,3H), 7,53 (s,1H), 7,40-7,52 (m, 1H), 7,34-7,22 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,50-3,52 (m, 2H), 2,10 (s,3H), 2,0-2,12 (m,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 514,5; Massa observada: 514,8 [M+H]+(rt: 1,32 min). Exemplo 264. N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00634]Uma mistura do composto do Exemplo 17(e) (300 mg, 0,77 mmol), azido de sódio (150 mg, 2,32 mmol, 3,0 eq.), iodeto de cobre (14 mg, 0,07 mmol, 0,1 eq.) em DMF foi agitada por 16 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 64,3 % de rendimento (200 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,4 (s,1H) 8,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,977,94 (d, 1H), 7,85-7,76 (m,3H), 7,56 (d,1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 2,10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 430,4; Massa observada: 431,2 [M+H]+(rt: 0,69 min). Exemplo 265. N-(5-(5-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-  2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00635]Uma mistura do composto do Exemplo 17(e) (100 mg, 0,25 mmol), azido de sódio (25mg, 0,387 mmol, 1,5 eq.), (bromometil)ciclopropano (41 mg, 0,310 mmol, 1,2 eq.), iodeto de cobre (5 mg, 0,025 mmol, 0,1 eq.) em DMF foi agitada por 16 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 80,6 % de rendimento (100 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 10,4 (s,1H) 8,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,81-7,69 (m, 3H), 7,51-7,39 (m, 3H), 7,287,22 (m, 1H), 4,25 (d,2H), 2,10 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,63-0,56 (2H,d), 0,50-0,46 (2H,d); LC-MS (ESI): Massa calculada: 484,5; Massa observada: 484,8 [M+H]+(rt: 1,42 min). Exemplo 266. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00636]A uma solução de 2',4'-difluoro-5-(5-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina (60 mg, 0,126 mmol) em DCM foi adicionada piridina (19 mg, 2,52 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de etanosulfonil (19 mg, 0,152 mmol, 1,2 eq). Após completa a reação o solvente foi destilado e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 42 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,92 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,28-3,27 (m, 4H), 1,6-1,49 (m, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 564,6; Massa observada: 565,4 [M+H]+(rt: 1,46 min). Exemplo 267. N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00637]A uma solução de 5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (70 mg, 0,18 mmol) em DCM foi adicionada piridina (42 mg, 0,54 mmol, 3,0 eq.) seguida por cloreto de etanosulfonil (27 mg, 0,216 mmol, 1,2 eq.). A reação foi monitorada por LCMS. Após completa a reação o solvente foi destilado e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 2,3 % de rendimento (2 mg). Exemplo 268. N-(5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00638]Uma mistura de N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (300 mg, 0,77 mmol), azido de sódio (76 mg, 1,15 mmol, 1,5 eq.), (bromometil)ciclopropano (125 mg, 0,92 mmol, 1,2 eq.), iodeto de cobre (14 mg, 0,07 mmol, 0,1 eq.) em DMF foi agitada por 16 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 82,6 % de rendimento (310 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,4 (s,1H) 8,99 (d, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, 1H),7,76-7,68 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 4,21 (m,2H), 2,12 (s, 3H), 1,23 (m, 1H), 0,63-0,60 (2H,d) 0,50-0,48 (2H,d); LC-MS (ESI): Massa calculada: 485,4; Massa observada: 486,1 [M+H]+(rt: 1,52 min). Exemplo 269. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00639]Uma mistura de N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (250 mg, 0,644 mmol), 4-azidotetraidro-2H-pirano (90 mg, 0,77 mmol, 1,2 eq.), iodeto de cobre (12 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq.) em DMF foi agitada a 90 °C por 16 h. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 45 % de rendimento (150 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,4 (s,1H), 8,99-8,97 (m,2H), 8,88 (s, 1H), 8,61-8,60 (m,1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,48-7,41 (m,1H), 7,3-7,24 (m,1H), 4,80 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 2,10 (s,3H), 2,0-2,12 (m,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 515,5; Massa observada: 516,5 [M+H]+(rt: 1,37 min). Exemplo 270. Etil 2-(4-(3-(5-acetamido-2', 4’-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato
[00640]Uma mistura de N-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (200 mg, 0,51 mmol), azido de sódio (90 mg, 1,5 mmol, 3,0 eq.), etil 2-bromoacetato (100 mg, 0,61 mmol, 1,2 eq.), ascorbato de sódio (100 mg, 0,51 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (45,9 mg, 0,255 mmol, 0,5 eq.) em DMSO, THF em água (1:1:1, 3 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 76 % de rendimento (200 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,4 (s,1H) 9,02-8,99 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92 (d, 1H),7,71-7,70(m, 2H), 7,50-7,40 (m,1H), 7,27 (m, 1H), 5,55(s, 2H), 4,22 (q,2H), 2,10 (s, 3H), 1,24 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 517,45; Massa observada: 517,8 [M+H]+(rt: 1,47 min). Exemplo 271. 2-(4-(3-(5-acetamido-2', 4’-difluoro-[1, 1’-bifenil]-3-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-6-il)-1H-1, 2, 3-triazol-1-il) acetamida
[00641]A uma mistura do composto do Exemplo 270 (100 mg, 0,19 mmol) em metanol foi adicionada amônia metálica a 0 °C e a mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi destilada completamente e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 13 % de rendimento (12 mg). δ 10,5 (s,1H) 9,148,97 (d, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89 (d, 1H),7,81-7,80(m, 2H), 7,65-7,55 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H), 5,55(s, 2H), 2,8(s,2H),2,10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 515,5; Massa observada: 516,5 [M+H]+(rt: 1,37 min). Exemplo 272. N-(5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida
[00642]Uma mistura de N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (300 mg, 0,77 mmol), azido de sódio (75 mg, 1,15 mmol, 1,5 eq.), iodeto de cobre (14 mg, 0,07 mmol, 0,1 eq.) em DMF foi agitada por 16 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 90 % de rendimento (300 mg). Exemplo 273. N-(5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00643]A uma solução de 5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (70 mg, 0,179 mmol) em DCM foi adicionada piridina (42 mg, 0,53mmol, 3,0 eq.) seguida por cloreto de etanosulfonil (20 mg, 0,179 mmol, 1,0 eq.). A reação foi monitorada por LCMS. Após completa a reação o solvente foi destilado e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 9,3 % de rendimento (8 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,4 (s, 1H) 9,0-8,97 (m, 2H), 8,64 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75-7,64 (m, 3H), 7,47-7,43 (m, 3H), 3,31-3,24 (q, 2H), 1,39-1,34 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 481,4; Massa observada: 481,8 [M+H]+(rt: 1,36 min). Exemplo 274. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00644]A uma solução de 2',4'-difluoro-5-(6-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina (65 mg, 0,136 mmol) em DCM foi adicionada piridina (21 mg, 2,72 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de etanosulfonil (21 mg, 0,164 mmol, 1,2 eq.). Após completa a reação o solvente foi destilado e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 42 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,4 (s, 1H) 9,04 (s, 1H), 8,99-8,98 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,63-8,61 (d, 1H) 7,95 (d, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 1H),4,82 (m, 1H),3,95 (d, 2H), 3,58-3,55 (t, 2H),3,36-3,28 (m,2H),2,12 (m,2 H), 1,29-1,24 (t, 3H), 1,08-1,06 (t, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 565,5; Massa observada: 565,9 [M+H]+(rt: 1,44 min). Exemplo 275. N-(5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00645]A uma solução de 5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (50 mg, 0,112 mmol) em DCM foi adicionada piridina (26 mg, 0,33 mmol, 3,0 eq.) e cloreto de etanosulfonil (17 mg, 0,135 mmol, 1,2 eq.). Após completa a reação o solvente foi destilado e o produto cru foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 33 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,3 (s, 1H) 9,02-8,99 (m, 2H), 8,81 (d, 1H), 8,63-8,61 (d, 1H) 7,95 (d, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,31-7,25 (d, 1H),4,33 (d, 2H),3,42-3,26 (m, 2H), 1,34-1,24 (t, 3H), 0,63-0,60 (t, 2H), 0,49-0,48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 535,5; Massa observada: 535,8 [M+H]+(rt: 0,1,33 min). Exemplo 276. N-(5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanocarboxamida
[00646]A uma solução de 5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (50 mg, 0,11 mmol) em DMF foi adicionada ciclopropano ácido carboxílico (11 mg, 0,13, mmol, 1,2eq.) seguida por HATU (91 mg, 0,24 mmol, 2,0 eq.) e DIPEA (43 mg, 0,33mmol, 3,0 eq). A mistura foi agitada por 16 h e resfriada extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna para dar o produto com 51 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,6 (s, 1H) 8,99 (d, 2H), 8,88 (d, 1H), 8,62 (d, 1H),8,31 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H),4,33-4,30 (d, 2H), 3,643,62 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 1H), 0,63-0,61(t, 2H), 0,49-0,48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 511,5; Massa observada: 511,8 [M+H]+(rt: 1,63 min). Exemplo 277.
[00647]N-(3-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) fenil) acetamida a)N-(3-bromo-5-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil) amino) fenil) acetamida
[00648]Uma solução de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazolo(1,6 g, 7,239 mmol), N-(3-amino-5-bromofenil)acetamida (1,98 g, 8,687 mmol) e fluoreto de potássio (0,503 g, 8,687 mmol) em DMF foi aquecido a 130 oC por 48 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para render o produto título com 35 % de rendimento (1,1 g); LC-MS (API): Massa calculada: 430,1; Massa observada: 432 [M+H]+(rt: 1,50 min). b) N-(3-((2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)-fenil)amino)-5-bromofenil) acetamida
[00649]A uma solução do composto do Exemplo 277(a) (1,0 g, 2,32 mmol) em THF (20 ml) e metanol (20 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (1,24 g, 23,20 mmol, 10 eq.) em água (15 ml) e zinco (1,5 g , 23,20 mmol, 10 eq.). A mistura foi agitada a RT por 4 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o produto título com 90 % de rendimento (0,9 g); LC-MS (API): Massa calculada: 399,1; Massa observada: 400,0 [M+H]+(rt: 0,61 min). c) N-(3-bromo-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
[00650]Uma mistura do composto do Exemplo 277(b) (1,0 g, 2,50 mmol) e um ácido fórmico (10 ml) foi aquecido a 90 oC por 2 h. O ácido fórmico foi destilado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para dar o produto com 85 % de rendimento (0,9 g); LC-MS (ESI): Massa calculada: 410,1 ; Massa observada: 412,1 [M+H]+(rt: 0,403 min). d) N-(3-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il) fenil) acetamida
[00651]Uma solução do composto do Exemplo 277(c) (0,1 g, 0,243 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. (3-Fluoropiridin-4-il)ácido borônico (0,041 g, 0,292 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,020 g , 0,024 mmol , 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,077 g, 0,731 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 21 % de rendimento. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10,5 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,80-7,65 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI) : Massa calculada: 426,16; Massa observada: 427,1 [M+H]+(rt: 0,20 min). Exemplo 278. N-(3-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)fenil)etanosulfonamida
[00652]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 277 (0,9 g, 2,11 mmol, 1 eq.) usando o procedimento do Exemplo 2 e cloreto de etanosulfonil (60 mg, 0,46 mmol, 1,2 eq.) para dar o produto com 15,13 % de rendimento (28 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,69-8,68 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54-8,52 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93(s, 1H), 7,74-7,71 (t, 1H), 7,67-7,64 (d, 1H), 7,58-7,56 (d, 1H), 7,44-7,43 (t, 1H), 7,36-7,33 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,07-3,02 (quarteto, 2H), 1,22-1,18 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 476,14; Massa observada: 476,9 [M+H]+(rt: 0,36 min). Exemplo 279. N-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)fenil)acetamida
[00653]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 277(c) usando o procedimento do Exemplo 277(d). 1HNMR (400 MHz, DMSOd6) : δ 10,5 (s, 1H), 8,80 (m, 2H) , 8,66 8,63 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) ; LC-MS (ESI): Massa calculada: 442,13 ; Massa observada: 443,1 [M+H]+ (rt: 0,28 min). Exemplo 280. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)pirimidin-2-amina
[00654]Uma solução de 1-(5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazolo (0,075 g, 0,161 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. Pirimidin-2-amina (0,018 g, 0,193 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd2(dba)3 (0,014g, 0,016 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (0,037 g, 0,064 mmol, 0,4 eq.) e Cs2CO3 (0,209g, 0,644 mmol, 4,0 eq) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi ainda desgaseificada por 5 min. e então aquecida a 110 oC por 16 h. A mistura foi filtrada em uma cama de celite, resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 2 % metanol em acetato de etil) para render o produto título com 11,6 % de rendimento (0,09 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 8,83 (S, 1H), 8,57-8,56 (D, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01-7,97 (s, 3H), 7,847,81 (d, 1H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,46-7,432(m, 2H), 7,280-7,286 (m, 1H), 6,95-6,32 (t, 1H),3,88 (s, 1H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,48; Massa observada: 480,1 [M+H]+(rt: 1,52 min). Exemplo 281. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’bifenil]-3-il) tiazol-2-amina
[00655]O composto foi preparado a partir de 1-(5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazolo (0,05 g, 0,107 mmol) usando o procedimento do Exemplo 280 e tiazol-2-amina (0,01 g, 0,10 mmol, 1,0 eq.) para render o produto título com 11,7 % de rendimento (0,06 g). 1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 9,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,45(s, 1H), 7,28-7,27 (d, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H),6,89 (d, 1H), 3,95(s,3H) LC-MS (ESI): Massa calculada: 484,52; Massa observada: 485,2 [M+H]+(rt: 1,01 min). Exemplo 282. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’bifenil]-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-amina
[00656]O composto foi preparado de 1-(5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazolo usando o procedimento do Exemplo 280, 1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 8,72 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97-7,90 (m, 3H), 7,79-7,77 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63-7,61 (d, 1H), 7,56-7,55 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,23(m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,86-5,85 (d, 1H),3,87 (s, 3H), 3,74(s,3H) LC-MS (ESI): Massa calculada: 481,50; Massa observada: 482,1 [M+H]+(rt: 1,45 min). Exemplo 283. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-amina
[00657]O composto foi preparado de 1-(5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazolo usando o procedimento do Exemplo 280, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,13 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,028,00, (d, 2H), 7,821 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), Massa calculada: 481,50 massa observada: 482,1 [M+H]+(rt: 1,36 min). Exemplo 284. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00658]O composto foi preparado de 4-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol (88 mg, 0,185 mmol) usando o procedimento do Exemplo 2(b) e cloreto de etanosulfonil (28,6 mg, 0,370 mmol, 1,2 eq.) para dar o produto com 33,6 % de rendimento (35 mg) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01,-7,97 (d, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 4,30 (m, 2H),3,31-3,28 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,28-1,24 (t, 3H), 1,15 (s, 6H), Massa calculada: 565,63; Massa observada: 566,2 [M+H]+(rt: 1,40 min). Exemplo 285. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00659]Uma solução de N-(5-(6-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0,10 g, 0,182 mmol) em TFA (4 ml) foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada no vácuo, resfriada com bicarbonato de sódio e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o produto com 84,3 % de rendimento (0,70 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,68-8,67 (D, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99-7,96 (dd, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,51-6,48 (d, 1H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada 457,43: Massa observada: 458,1[M+H]+ (rt: 0,68 min). Exemplo 286. N-(2',4’-difluoro-5-(6-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00660]Uma solução de N-(5-(6-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida (0,140 g, 0,234 mmol) em TFA (5 ml) foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada no vácuo, resfriada com bicarbonato de sódio e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o produto com 23,7 % de rendimento (0,028 g).1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,35 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,48-7,45 (d, 2H), 7,30-7,26 (t, 1H), 6,52-6,50 (d, 1H), 3,30-3,28(q, 2H), 1,28-1,25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 507,51; Massa observada: 508,1 [M+H]+(rt: 0,1 min). Exemplo 287. N-(2',4’-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
[00661]O composto foi preparado de N-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0,15 g, 0,274 mmol) usando o procedimento do Exemplo 286 para proporcionar o produto com 11,2 % de rendimento (0,014 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,92 (s, 1H), 8,20-8,19 (s, 1H), 8,05-8,02 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,74(s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,16-7,09(m, 2H), 6,69-6,67 (d, 1H), 2,65(s, 5H), 2,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada 456,44: Massa observada: 457,1[M+H]+(rt: 0,68 min). Exemplo 288. N-(2',4’-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1’-bifenil]-3-il)etano sulfonamida
[00662]O composto foi preparado de N-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida (0,25 g, 0,419 mmol) usando o procedimento do Exemplo 286 para proporcionar o produto com 82,5 % de rendimento (0,175 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,38 (s, 1H), 9,06 (S, 1H), 8,025-7,954 (m, 2H), 7,83-7,84 (d, 1H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,68-7,66 (d, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,31-7,26 (t, 1H), 6,50-6,47 (d, 1H), 3,33-3,27 (q, 2H),1,281,24 (t, 3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 506,52; Massa observada: 507,0 [M+H]+ (rt: 0,085 min). Exemplo 289. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00663]O composto foi preparado de N-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (0,145 g, 0,238 mmol) usando o procedimento do Exemplo 286 para proporcionar o produto com 6,1 % de rendimento (0,09 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,19 (s, 1H), 8,078,04 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85-7,82 (dd,2H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,647,59 (m, 1H),7,15-7,13 (m,2H), 6,71-7,68 (d, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 1,17-1,12 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H), Massa calculada: 518,53; Massa observada: 519,3 [M+H]+(rt: 0,8 min). Exemplo 290. N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-2',4’-difluoro-[1, 1’bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00664]A uma solução de tert-butil (5-(3-(5-(ciclopropanosulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamato (0,2 g, 0,32 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada TFA (1,2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo, resfriada com bicarbonato de sódio e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 17,9 % de rendimento (0,30 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 9,09 (S, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,04-8,03 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74-7,72 (d, 1H), 7,50(s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,34 (s, 1H),7,30-7,26 (t, 1H), 2,762,72 (m, 1H), 1,17-1,12 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 518,54; Massa observada: 519,2 [M+H]+(rt: 0,71 min). Exemplo 291. N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00665]O composto foi preparado de tert-butil (5-(1-(5-(ciclopropanosulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)carbamato (0,2 g, 0,32 mmol) usando o procedimento do Exemplo 290 para proporcionar o produto com 9,0 % de rendimento (0,18 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05-8,03, (s, 3H), 7,88-7,86 (d, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,62-7,60 (d, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,39-7,38 (d, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 1,03-1,01 (d, 4H), Massa calculada: 517,55; Massa observada: 518,1 [M+H]+(rt: 0,41 min). Exemplo 292. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00666]Uma solução de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (0,15 g, 0,272 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2-Bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazolo (0,058 g, 0,326 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,011, 0,013 mmol, 0,05 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,072, 0,680 mmol, 2,5 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 80 % acetato de etil em hexano) para render o título desejado do produto com 4,2 % de rendimento (0,006 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,34-8,33 (s, 1H), 8,00-7,98 (dd, 1H), 7,84(d, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,29-7,24(m, 1H), 3,173,16(d, 2H), 2,85-2,84 (m, 1H), 2,79(s, 3H), 1,01-0,99 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 523,58; Massa observada: 523,7 [M+H]+(rt: 1,50 min). Exemplo 293. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00667]Uma solução de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (0,15 g, 0,272 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2-Bromo-5-fluoropiridina (0,057 g, 0,326 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,011, 0,013 mmol, 0,05 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,072, 0,680 mmol, 2,5 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 80 % acetato de etil em hexano) para render o produto título com 14,1 % de rendimento (0,02 g).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,23 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68-8,67 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,20-8,13 (m, 2H), 7,867,743 (m, 3H), 7,61-7,60 (d, 2H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,30-7,25(m, 1H), 2,89-2,86(t, 1H), 1,03-1,02 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 520,53; Massa observada: 521,2 [M+H]+(rt: 1,64 min). Exemplo 294. N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)fenil)metano sulfonamida a)N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida
[00668]A uma solução desgaseificada de (N2 borbulhante) N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (25 g, 96,89 mmol) em 1,4-dioxano (150 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (29,5 g, 116,27 mmol, 1,2eq), Pd(dppf)Cl2 (7,9 g, 9,68 mmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (28,5 g, 290,69 mmol, 3 eq.). A mistura foi aquecida a 100 °C em um tubo vedado por 6 h. A mistura foi diluída com acetato de etil e filtrada sobre uma almofada de celite. O solvente foi destilado para proporcionar o produto (24 g) .1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,44 (s, 1H), 8,72 (t, 1H), 8,18-8,15 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,30 (s, 9H). b) N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-nitrofenil)acetamida
[00669]Uma solução de N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenilacetamida (10 g, 32,67 mmol) em 1,2-dimetoxietano (100 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2-Cloro-3-fluoro piridina (4,29 g, 32,67 mmol) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)cl2 (2,6 g, 3,26 mmol) e carbonato de sódio aquoso (10,39 g, 98,03 mmol) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 3 % metanol em clorofórmio) para render o produtotítulo com 70 % de rendimento (6,3 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ10,64 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,55 (brs, 1H), 8,44 (brs, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 2,12 (s, 3H). c) N-(3-amino-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamida
[00670]A uma solução de N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-nitrofenil)acetamida (5 g, 18,18 mmol) em THF (50 ml), Zn (11,8 g, 181,18 mmol) foi adicionada seguida por adição lenta de solução de NH4Cl (9,7 g, 181,18 mmol) em 20 ml de água. A mistura foi agitada a RT por 1 h. A mistura foi filtrada através de celite e lavada em cama com acetato de etil. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água e uma solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e destilada para dar o produto com 90 % de rendimento (4,2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 245; Massa observada:  246,1 [M+H]+(rt: 0,21 min). d) N-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamida
[00671]Uma solução de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (3,0 g, 13,63 mmol), N-(3-amino-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamida (4,0 g, 16,36 mmol), e fluoreto de potássio (0,95 g, 16,36 mmol) em DMF foi aquecido a 130 oC por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 30 % acetato de etil em hexano) para render o produto título com 50 % de rendimento (3,4 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (brs, 1H), 8,23 (brs, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 2,07 (s, 3H). e) N-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamida
[00672]A uma solução do composto do Exemplo 294(d) (3,4g, 7,64 mmol) em THF (35 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (4,08 g, 76,40 mmol, 10 eq.) em água (15 ml) e zinco (4,98 g, 76,40 mmol, 10 eq.). A mistura foi agitada a RT por 4 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto título com 75 % de rendimento (2,4 g). LC-MS (API): Massa calculada: 415,2, Massa observada: 417,1 [M+H]+(rt: 1,35 min). f) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamida
[00673]Uma mistura do composto do Exemplo 294(e) (2,4 g, 5,78 mmol) e um ácido fórmico (24 ml) foi aquecido a 90 oC por 6 h. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar o produto título com 73 % de rendimento (1,8 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 425,2;  Massa observada: 426,7 [M+H]+(rt: 1,38 min). g) 3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-il)anilina
[00674]A uma solução do composto do Exemplo 294(f) (0,6 g, 1,41 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionada uma solução de NaOH (0,56 g, 14,11 mmol) em 5 ml de água e a mistura foi aquecida a 90 oC por 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo cru foi resfriado com água e extraído como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 55 % de rendimento (0,3 g). LC-MS (API): Massa calculada: 382,0; Massa observada: 385,1 [M+H]+(rt: 1,32 min). h) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-il) fenil metano sulfonamida
[00675]A uma solução do composto do Exemplo 294(g) (0,15 g, 0,39 mmol) em DCM foi adicionada piridina (0,093 g, 1,17 mmol) seguida por cloreto de metano sulfonil (0,054 g, 0,47 mmol). A mistura foi agitada por 3 h, resfriada com água e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma malha 60-120 de sílica gel, para dar o produto com 60 % de rendimento (120 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 460,1; Massa observada: 460,2 [M+H]+(rt: 1,54 min). N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)fenil)metano sulfonamida
[00676]Uma solução do composto do Exemplo 294(h) (0,12 g, 0,260 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 4-(2-(4(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil) morfolina (0,096 g, 0,313 mmol) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Carbonato de sódio aquoso (0,083 g, 0,782 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,021g, 0,026 mmol) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto título com 10 % de rendimento (15 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,56 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,94-7,90  (m, 4H), 7,807,72 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,683,64 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,52 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 561,2 ; Massa observada: 561,8 [M+H]+(rt: 0,10 min). Exemplo 295. N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)fenil)ciclopropanosulfonamida
[00677]O composto foi preparado de N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1il)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)ciclopropanosulfonamida (150 mg, 0,30 mmol) usando o método do Exemplo 1(i) para dar o produto com 15 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,53 (d, 1H), 7,92 (d, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, 2 H), 7,6,3-7,55 (m, 4H), 7,41-7,28 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,85-2,80 (m, 1H), 1,31-1,17 (m, 2H) 1,031,01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 488,5; Massa observada: 489,0 [M+H]+ (rt: 0,59 min). Exemplo 296. N-(3-(3-metoxipiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
[00678]O composto foi preparado a partir de N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-metoxipiridin-2-il)fenil)ciclopropanosulfonamida (200 mg, 0,40 mmol) usando o procedimento do Exemplo 1(i) para dar o produto título com 20 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,3 (s, 1H),8,60 (d, 1H), 8,32-8,31 (d, 1H), 8,20 (s, 1H) 7,99 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92-7,89 (d, 2H),7,66-7,63 (m,3H), 7,54 (d, 1H),7,47-7,43 (m, 1H), 4,33 (d, 2H),3,42-3,26 (m, 2H), 1,34-1,24 (t, 3H), 0,63-0,60(t, 2H), 0,49-0,48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 500,5; Massa observada: 500,8 [M+H]+(rt: 0,45 min). Exemplo 297. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida a)N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00679]A uma solução desgaseificada de(N2 borbulhante) do composto do Exemplo 1(h) (0,3 g, 0,68 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,26 g, 1,02 mmol, 1,5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (55 mg, 0,068 mmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (0,2 g, 2,04 mmol, 3 eq.) e a mistura foi aquecida a 80 oC em um tubo vedado por 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etil e filtrada sobre uma almofada de celite. O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 70 % acetato de etil em hexano) para render o produto título com 60 % de rendimento (0,2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 489,32; Massa observada: 490,5 [(M+H]+(rt: 1,83 min). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00680]Uma solução do composto do Exemplo 297(a) (0,1 g, 0,204 mmol) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 4-Bromo1-metil imidazol (49 mg, 0,306 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0,0204 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (65 mg, 0,612 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 5 % metanol em clorofórmio) para render o produto título com 11 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,5 (s, 1H), 9,05-9,0(br S, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87-7,76 (m, 5H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (dt, 1H), 7,3-7,29 (dt, 1H),3,9(s,3H), 2,15(s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 443,45; Massa observada: 444,1 [M+H]+(rt: 0,632 min). Exemplo 298. 1-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-  bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)ureia a)2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-amina
[00681]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 297 (0,4 g, 2,26 mmol) usando o procedimento do Exemplo 2(a) para proporcionar o produto com 27 % de rendimento (0,1 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 401,41; Massa observada: 402,1 [M+H]+(rt: 1,198 min). b) 1-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)ureia
[00682]A uma solução do composto do Exemplo 298(a) (50 mg, 0,124 mmol) em DCM foi adicionada isocianato de furfuril (0,01 ml, 0,149 mmol, 1,2 eq.) seguida por DIPEA (0,06 ml, 0,37 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada por durante a noite e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 40 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,27-8,22 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,31-7,26 (dt,1H), 6,91-6,88 (t,1H), 6,44-6,42 (m,1H), 6,3-6,29 (m,1H), 4,35-4,33 (d,2H), 3,94 (s,3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 524,52; Massa observada: 525 [M+H]+(rt: 0,632 min). Exemplo 299. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00683]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 298(a) usando os procedimentos do Exemplo 294(h). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,4 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,71-7,69 (dd, 1H), 7,59-7,41 (m, 6H), 7,04-7,01 (m, 2H), 3,69 (S, 3H), 3,22-3,13 (q, 2H), 1,29-1,26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 493,53; Massa observada: 494 [M+H]+(rt: 0,632 min). Exemplo 300. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00684]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(b) (0,5 g, 1,02 mmol) usando os procedimentos do Exemplo 297 para dar o produto título com 16 % de rendimento (15 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,01 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, 1H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,65-7,56 (m, 4H), 7,51-7,5 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,28-3,22 (m, 2H), 1,38-1,35(t,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 493,53; Massa observada: 493,9 [M+H]+(rt: 1,232 min). Exemplo 301. N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)fenil)metanosulfonamida
[00685]O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 294(f) usando os procedimentos do Exemplo 294(i). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,947,88 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 4,26-4,23 (t, 2H), 3,57-3,55 (t, 4H), 2,77-2,67 (t, 2H), 2,43 (m,4H), 2,13 (s, 3H) : LC-MS (ESI): Massa calculada: 525,58; Massa observada: 526,3 [M+H] +(rt: 0,11 min). Exemplo 302. N-(5-(5-(4-acetamido-1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00686]A uma solução do composto do Exemplo 1(h) (120 mg, 0,271 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados N-(1H-pirazol-4-il)acetamida (50 mg, 0,407 mmol, 1,5 eq), óxido de cobre(I) (4,9 mg, 0,027 mmol, 0,1 eq) e carbonato de césio (176 mg, 0,5429 mmol, 2,0 eq) e então aquecida a 110 oC por 48 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para render o produto título com 12,8  % de rendimento (16 mg).1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,41 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,87-7,71 (m, 5H), 7,53(s, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 461,54; Massa observada: 462,1 [M+H]+(rt: 0,7 min). Exemplo 303. Etil 2-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato
[00687]O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 131(c) usando os procedimentos do Exemplo 131(d). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84(s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,29-7,24(dt, 1H), 5,48 (s, 2H),4,25-4,19 (q, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,27-1,24 (t, 3H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 517,49; Massa observada: 518,4 [M+H] +(rt: 1,37min). Exemplo 304. N-(4'-fluoro-5-(6-(tiazol-2-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00688]Uma solução de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (300 mg, 0,705 mmol) em THF (8 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. Brometo de tiazol-2-il zinco(II) (485 mg, 2,11 mmol, 3,0 eq.) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0,070 mmol, 0,1 eq.) carbonato de sódio aquoso foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por um HPLC preparativo para render o produto título com 40 % de rendimento (120 mg) 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10,43 (s,1H), 8,78 (s,1H), 8,45 (s,1H), 8,08 (s,1H), 8,01 (d,1H), 7,94 (d,1H), 7,85-7,73 (m,4H), 7,55 (s,1H), 7,45 (t,1H), 7,27 (t,1H), 2,13 (s,3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 429,47; Massa observada: 430,00 [M+H]+(rt: 1,33 min). Exemplo 305. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3il)metanosulfonamida
[00689]O composto foi preparado usando o procedimento do Exemplo 304 iniciando a partir do composto do Exemplo 208(a) para dar o produto com 10,4 % de rendimento (12 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10,31(s,1H), 8,80 (s,1H), 8,35 (s,1H), 8,02 (d,1H), 7,94 (d,1H), 7,83-7,75 (m,3H), 7,61 (s,1H), 7,57 (d,1H), 7,49-7,43 (m,2H), 7,28 (dt,1H), 3,19 (s,3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 482,53; Massa observada: 483,2, Exemplo 306. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3il)etanosulfonamida
[00690]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(b) usando o procedimento do Exemplo 304 para dar o produto com 9,6 % de rendimento (15 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10,35 (s,1H), 8,81 (s,1H), 8,35 (s,1H), 8,01 (d,1H), 7,93 (s,1H), 7,81-7,76 (m,3H), 7,58 (d,2H), 7,49-7,44 (m,2H), 7,29 (t,1H), 3,30 (q,2H), 1,26 (t,3H), LC-MS(ESI): Massa calculada: 496,55; Massa observada: 497,0 [M+H]+(rt: 1,12 min). Exemplo 307. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)metano sulfonamida
[00691]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 208(a) usando o procedimento do Exemplo 208(b) e 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo para proporcionar o produto com 9 % de rendimento (18 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ 10,28 (s, 1H), 8,63 ( s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,60 -7,51 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,44 (d, 6H) ; LC-MS (API): Massa calculada: 507,15 ; Massa observada: 508,0 [M+H]+(rt: 1,00 min). Exemplo 308. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)etano sulfonamida
[00692]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(b) usando o procedimento do Exemplo 200(c). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 8,64 (s,1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (q, 1H), 7,65 (q, 2H), 7,56 (m,2H), 7,46 (m, 2H), 7,27(m, 1H), 4,51(m, 1H), 3,28 (q, 2H), 1,46 (d, 6H), 1,25 (t, 3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 521,17; Massa observada: 522,1 [M+H]+(rt: 1,55 min). Exemplo 309. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00693]Uma solução de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida (0,2 g, 0,405 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 1-Isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,191 g, 0,810 mmol, 2,0 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,032 g, 0,040 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,17 g, 1,012 mmol, 2,5 eq.) foram adicionados e o procedimento do Exemplo 1(d) foi seguido. O resíduo cru do produto foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 80% acetato de etil em hexano) para render o produto com 52,1 % de rendimento (0,11 g).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,44-8,42 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,54-4,51(m,1H), 4,134,11 (m, 1H); 3,28-3,26 (m,2H), 3,17-3,16 (d, 1H), 1,48-1,46 (d,6H), 1,28-1,25 (t,3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 522,57 Massa observada: 523,0 [M+H]+(rt: 1,52 min). Exemplo 310. N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
[00694]O composto título foi preparado do composto título do Exemplo 208(a) usando os procedimentos do Exemplo 246,1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,17 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 3,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 491,12; Massa observada: 492,2 [M+H]+(rt: 0,28 min). Exemplo 311. N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00695]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(b) usando os procedimentos do Exemplo 246, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,38-8,36 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,80-7,42 (m, 3H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,58-7,57 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 3,29 (quarteto, 2H), 1,26 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 505,14; Massa observada: 506,3 [M+H]+(rt: 0,37 min). Exemplo 312. 1-(5-Acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazolo-5-carboxamida a)1-(5-Amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazolo-5-carboxamida
[00696]A uma solução de N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0,5 g, 1,28 mmol, 1 eq.) em etanol (10 ml) foi adicionada 20 % de uma solução aquosa de hidróxido de potássio (0,721 g, 12,88 mmol, 10 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para render o produto título com 71% de rendimento (0,32 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 364,11; Massa observada: 365,1  [M+H]+(rt: 0,59 min). b) 1-(5-Acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazolo-5-carboxamida
[00697]Um anidrido acético (0,1 ml, 1 vol.) foi adicionada gota a gota a 0 oC ao composto do Exemplo 312(a) (0,1 g). A mistura foi agitada por 30 min a RT e resfriada subsequentemente pela adição de gelo picado. O precipitado formado foi filtrado e foi lavado com água gelada para obter um sólido quase branco. O sólido foi seco sob vácuo para dar o produto com 28,8 % de rendimento (32 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,48 ( s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99-7,97 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31-7,29 (t, 1H), 2,18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 406,12; Massa observada: 407,2 [M+H]+(rt: 0,47 min). Exemplo 313. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida a)N-(5-((4-ciano-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00698]Uma solução de N-(5-aminobifenil-3-il)acetamida (1,5 g, 5,72 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (0,95 g, 5,72 mmol, 1,0 eq.) e fluoreto de potássio (0,33 g, 5,72 mmol, 1,0 eq.) em DMF (15 ml) foi aquecido a 130 oC por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para render o produto título com 43 % de rendimento (1 g). b) N-(5-((2-amino-4-cianofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00699]A uma solução do composto do Exemplo 313(a) (1,0 g, 2,45 mmol) em THF (15 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (0,52 g, 9,8 mmol, 4 eq.) em água (5 ml) e zinco (0,64 g, 9,8 mmol, 4 eq.). A mistura foi agitada a 45 oC por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto título com 86 % de rendimento (0,8 g). c) N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00700]Uma mistura do composto do Exemplo 313(b) (0,8 g, 2,11 mmol) e um ácido fórmico (10 ml) foi aquecido a 100 oC por 4 h. O ácido fórmico foi destilado e o cru foi dissolvido em acetato de etil. A camada de acetato de etil foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru com 97 % de rendimento (0,8 g). d) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(N-hidroxicarbamimidoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00701]A uma solução do composto do Exemplo 313(c) (0,1 g, 0,25 mmol) em etanol foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (20 mg, 0,28 mmol, 1,1 eq.) e Et3N (0,1 ml, 0,75 mmol, 3 eq.) e a mistura foi aquecida a 80 oC por 3 h. Os voláteis foram destilados e o sólido cru obtido foi lavado várias vezes com dietil éter para proporcionar o composto título com 100 % de rendimento (0,11 g). e) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00702]A uma solução do composto do Exemplo 313(d) (0,1 g, 0,237 mmol) em TFA (1 ml) foi adicionada trimetilortho acetato (5 ml) e a mistura foi aquecida a 100 oC por 4 h. Os voláteis foram destilados e o produto cru obtido foi extraído com acetato de etil em água e seco sobre sulfato de sódio e o resíduo foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto puro com 6,6 % de rendimento (6,6 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 445,14; Massa observada: 446,1 [M+H]+(rt: 1,15 min). Exemplo 314. N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-  [1, 1’-bifenil]-3-il)-2-(3, 5-dimetilpiperazin-1-il) acetamida
[00703]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a) (60 mg, 0,149 mmol) usando o procedimento do Exemplo 225 e 2-(3,5-dimetilpiperazin1-il)ácido acético (30 mg, 0,179 mmol, 1,2 eq) para dar o produto com 21,9 % de rendimento (18 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 556,25; Massa observada: 557,2 [M+H]+(rt: 0,67 min). Exemplo 315. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)2',3'-diidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida
[00704]O composto foi preparado de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida (300 mg, 0,540 mmol) usando o método do Exemplo 1(i) para dar o produto com 11,6 % de rendimento (35 mg ). NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9,40 (brs,1H), 8,96 (s,1H), 8,740 (d,1H), 8,44 (d,1H), 8,38 (s,1H), 8,33 (s,1H), 8,07 (s,1H), 8,97 (s,1H), 7,794-7,713 (m,2H), 7,48 (t,1H), 7,31 (t,1H), 3,93 (s,3H), 3,44 (s,2H), 3,19-3,12 (m,8H), 2,71 (q,2H), 1,24 (t,3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 558,6; Massa observada: 557,0 [M-H]-(rt: 0,21 min). Exemplo 316. N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1’-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
[00705]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a) (75 mg, 0,186 mmol) usando o procedimento do Exemplo 225 e 2-(4-metilpiperazin-1il)ácido acético (44,2 mg, 0,279 mmol, 1,5 eq) para dar o produto com 34,6 % de rendimento (35 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,29 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,42-8,31 (d, 3H), 8,05 (s, 1H), 7,93(s, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,17-3,11 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,67 (m,2H), 2,50 (m,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 542,58; Massa observada: 543,1 [M+H]+(rt: 0,252 min). Exemplo 317. 1-Ciclopentil-3-(2',4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)ureia
[00706]A uma solução do composto do Exemplo 132(a) (65 mg, 0,1616 mmol) em DCM foi adicionada diisopropilamina (89 mg, 0,485 mmol, 3 eq) e isocianato de ciclopentil (19,7 mg, 0,1778 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada por 16 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para dar o resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 12 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ8,92 (s, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 1,87-1,81 (m,2H), 1,65-1,53 (m,4H), 1,431,37 (m,2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 513,54; Massa observada: 514,5 [M+H]+ (rt: 1,56 min). Exemplo 318. N-(2',4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)[1,1’-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida a)tert-butil 4-(2-((2',4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1, 1’-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato
[00707]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a) (120 mg, 0,298 mmol) usando o método do Exemplo 225 e 2-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)ácido acético (145 mg, 0,597 mmol, 2 eq) para dar o produto com 10,6 % de rendimento (20 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 628; Massa observada: 629,1 [M+H]+(rt: 1,056 min). b) N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)[1,1’-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida
[00708]A uma solução do composto do Exemplo 318(a) (12 mg,0,0191 mmol) em DCM foi adicionada TFA (1 ml) e a mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada para dar o produto com 98 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,3 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,70 (d, 2H), 8,41-8,07 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94-7,93 (d, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 3,89 (s,3H), 3,50 (s,2H), 3,21 (s,4H), 2,92 (s,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 528,22; Massa observada: 529,2[M+H]+(rt: 0,182 min). Exemplo 319. N-(2', 4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)[1, 1’-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidina-4-carboxamida
[00709]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a) (75 mg, 0,1865 mmol) usando o método do Exemplo 225 e 1-metilpiperidina-4-ácido carboxílico (40 mg, 0,27 mmol, 1,5 eq) para dar o produto com 15 % de rendimento (15 mg) .1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,97(s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,31 (t, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,14-3,07 (m,2H), 2,92 (s,3H), 2,79-2,73 (m,1H), 2,24-2,01 (m,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 527,22; Massa observada: 528,0 [M+H]+(rt: 0,20 min). Exemplo 320. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'diidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida
[00710]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 132(a) (100 mg, 0,249 mmol) usando o procedimento do Exemplo 225 e 2-(4-etilpiperazin-1il)ácido acético (85 mg, 0,498, mmol, 2,0 eq.) para dar o produto com 38 % de rendimento (40 mg). Exemplo 321. N-(5-(5-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00711]A uma solução do composto de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (110 mg, 0,198 mmol) em DMSO foi adicionada carbonato de potássio (54 mg, 0,391 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi desgaseificado por N2 borbulhante por 10 min seguida pela adição de 1-etilpiperazina (68 mg, 0,595 mmol, 3,0 eq.) e L-prolina (4,5 mg) e CuI (3 mg). Então o tubo vedado foi fechado e a mistura foi mantida a 95 °C por 24 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 18 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ10,3 (s,1H), 8,98 (s,1H), 7,77 (m,1H), 7,66 (s,1H), 7,60 (brs,2H), 7,50 (brs,2H), 7,41 (s,1H), 7,33-7,27 (m,2H), 3,60 (m,4H), 3,29-3,20 (m,4H), 3,02 (q,2H), 2,90 (t,1H), 1,30 (t,3H), 1,04 (q,4H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 537,62; Massa observada: 538,1 [M+H]+ Exemplo 322. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'diidro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00712]O composto foi preparado como no Exemplo 321 usando (S)-pirrolidin3-ol para dar o produto puro com 12 % de rendimento (12 mg). NMR (400 MHz, DMSOD6): δ 8,52 (s,1H), 7,77 (q,1H), 7,56 (d,3H), 7,51-7,46 (m,2H), 7,29 (t,1H), 6,82 (s,1H), 6,73 (d,1H), 5,01 (d,1H), 4,45 (s,1H), 3,52 (q,1H), 3,35 (s,1H), 3,14 (d,1H), 2,87 (q,1H), 2,12-2,09 (m,1H), 1,96-1,94 (m,1H), 1,03 (d,4H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 512,1; Massa observada: 510 [M-H]-(rt: 0,42 min). Exemplo 323. N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)etano sulfonamida
[00713]O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 200(b) usando os procedimentos do Exemplo 1(i). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,51 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 4,75-4,72 (m, 1H), 3,24 (quarteto, 2H), 2,23-2,19 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,36 (t, 2H) ; LC-MS (ESI): Massa calculada: 547,19 ; Massa observada: 548,1 [M+H]+(rt: 1,66 min). Exemplo 324. N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida a)N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)etanosulfonamida
[00714]A uma solução de 5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (133 mg, 0,33 mmol) em DCM foi adicionada piridina (52 mg, 0,66 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de etanosulfonil (76 mg, 0,66 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi agitada por 1 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi tomado para a etapa seguinte sem outra purificação, para render 76,68 % (125 mg); LC-MS (ESI): Massa calculada: 492,01; Massa observada: 493,0 [M+H]+(rt: 1,72 min). b) N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00715]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 324(a) (125 mg, 0,25 mmol) usando o método do Exemplo 200(c) e 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (136 mg, 0,50 mmol, 2,0 eq.) para dar o produto com 21,73 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,76-8,75 (d, 1H), 8,45-8,42 (t, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,95-7,94 (t, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 4,74-4,70 (t, 1H), 3,31-3,26 (q, 2H), 2,14-2,09 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,28-1,24 (t, 3H ); LC-MS (ESI): Massa calculada: 548,18; Massa observada: 549,1 [M+H]+(rt: 1,70 min). Exemplo 325. 2-(4-(1-(5-amino-2',4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-  pirazol-1-il)etanol
[00716]A uma solução de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-((tetraidro-2H-piran-2il)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0,12 g, 0,125 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado (1 ml) de cloreto de acetil a 0 °C. A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 28 % de rendimento (0,026 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,53 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97-7,95 (d, 2H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,59-7,56 (dd, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,19-4,16 (t, 2H), 3,81-3,78 (t, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 431,44; Massa observada: 432,2 [M+H]+(rt: 0,4 min). Exemplo 326. N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00717]O composto foi preparado do composto título de Exemplo 1(h) usando os procedimentos do Exemplo 1(i). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74-7,73(m, 3H), 7,55(s, 1H), 7,5-7,42(m, 1H), 7,3-7,26(dt, 1H), 2,12(s, 3H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 429,42; Massa observada: 429,8 [M+H] +(rt: 0,6 min). Exemplo 327. N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00718]O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 1(h) usando os procedimentos do Exemplo 1(i). Exemplo 328. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1’-bifenil]-3-il)-2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetamida a)N-(5-(5-(6-(benziloxi)-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-  difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00719]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) (2 g, 4,5 mmol) usando os procedimentos do Exemplo 200(c) e 2-(benziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridina (1,68 g, 5,4 mmol, 1,2 eq) para render o produto com 50 % de rendimento (1,2 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 548,2; Massa observada: 549,4 [M+H] +(rt: 0,302 min). b) 5-(5-(6-(benziloxi)-1, 6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2', 4’-difluoro-[1, 1’-bifenil]-3-amina
[00720]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 328(a) (1,1 g, 2,00 mmol) usando o procedimento do Exemplo 2(a) para proporcionar o produto com 50 % de rendimento (0,7 g). c) N-(5-(5-(6-(benziloxi)-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamida
[00721]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 328(b) (100 mg, 0,1984 mmol) usando o procedimento do Exemplo 225 para dar o produto com 65 % de rendimento (80 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 613; Massa observada: 614 [M+H] +(rt: 1,681 min). d) N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(6-oxo-1, 6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-[1, 1’-bifenil]-3-il)-2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetamida
[00722]A solução do composto do Exemplo 328(c) (60 mg,0,0975 mmol) em TFA foi aquecido a 50 °C por 16 h. A mistura foi concentrada para dar o produto com 50 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8,94 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04-7,94 (m, 3H), 7,81-7,75 (m, 4H), 7,63 (d, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 523,16; Massa observada: 524,1 [M+H]+(rt: 0,343 min). Exemplo 329. 1-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-  [1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)ureia a)1-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)ureia
[00723]A uma solução de 5-(5-(6-(benziloxi)-1,6-diidropiridin-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-2',4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-amina (75 mg, 0,148 mmol) em DCM foi adicionado isocianato de furfuril (19 mg, 0,163 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada durante a noite resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi recristalizado em éter para proporcionar o composto título com 86 % de rendimento (80 mg). b) 1-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)ureia
[00724]A uma solução do composto do Exemplo 329(a) (80mg) em THF (5 ml) e etanol (5 ml) foi adicionado 10 % de paládio em carbono (10 mg) seguido por 20 % de hidróxido de paládio (10 mg). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 h. A massa de reação foi filtrada através de uma cama de celite e concentrada para proporcionar o produto cru que foi purificado por sílica gel (60-120) cromatografia de coluna usando 6 % MeOH em clorofórmio como eluente para proporcionar o produto com 58 % de rendimento (40 mg). Exemplo 330. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-[1,1’-bifenil]-3-il) metano sulfonamida
[00725]A uma solução de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-((tetraidro-2H-piran-2il)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida (0,15 g, 0,252 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado cloreto de acetil (1 ml) a 0 °C como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto (0,063 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00-7,97 (d, 2H), 7,80-7,69 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,59-7,60 (d, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,47-7,41  (m, 2H), 7,29-7,25 (t, 1H), 4,97-4,95 (t, 1H), 4,18-4,15 (m,2H), 3,80-3,78 (m,2H), 3,14 (s,3H) Massa calculada: 509,1; Massa observada: 510,3 [M+H]+(rt: 1,18 min). Exemplo 331. N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida a)tert-butil 4-(4-(3-(5-acetamido-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato
[00726]O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 209(c) usando os procedimentos do Exemplo 209(d). b) N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00727]Uma solução do composto do Exemplo 331(a) (180 mg,0,293 mmol) em TFA foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada para dar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto com 13 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,778,76 (d, 1H), 8,7-8,5 (br, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,75 (s, 1H),7,69 (s, 1H), 7,55 (m, 1H),7,31-7,27(t, 2H),4,58-4,44(m,1H),3,17-3,09(m,4H), 2,32-2,16(m, 4H), 2,11(s,3H) Massa calculada: 513,54; Massa observada: 514,3 [M+H]+(rt: 1,32 min). Exemplo 332. 1-(5-Acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazolo-5-ácido carboxílico a)Metil 4-((5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-nitrobenzoato
[00728]Uma solução de N-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (1,0 g, 3,813 mmol), metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato (0,835 g, 4,194 mmol, 1,1 eq.) e fluoreto de potássio (0,265 g, 4,457 mmol, 1,2 eq.) em DMF foi aquecido a 130 oC por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 40 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 48,78 % de rendimento (0,82 g). b) Metil 1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazolo5-carboxilato
[00729]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 332(a) usando os métodos do Exemplo 1(g) e 1(h) para dar o produto com 91,3 % de rendimento (0,58 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86-7,83 (d, 2 H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,267,25 (m, 1H), 2,10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 421,4; Massa observada: 422 [M+H]+(rt: 1,52 min). c) 1-(5-Acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazolo-5ácido carboxílico
[00730]A uma solução do composto do Exemplo 332(b) (0,1 g, 0,24 mmol, 1 eq.) em THF (10 ml), metanol (6 ml) em água (4 ml) foi adicionada LiOH (0,049 g, 1,18 mmol, 5 eq.) A mistura foi agitada a RT durante a noite. A massa de reação foi diluída com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 26 % de rendimento (0,025 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,92 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98-7,96 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,28-7,24 (t, 1H), 2,11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 407,11; Massa observada: 408,4 [M+H]+(rt: 1,01 min). Exemplo 333. N-(5-(5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00731]A uma solução do composto do Exemplo 70 (4 g, 9,73 mmol) em ácido acético (40 ml) bromo (1,53 g, 9,73 mmoles) em ácido acético (10 ml) foi adicionada gota a gota a RT. A reação foi agitada a RT por 1 h, água gelada foi adicionada e o sólido obtido foi filtrado e seco para proporcionar o produto título com 63,15 % de rendimento (3 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,47,3 (m, 2H), 2,13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 490,33; Massa observada: 491,7 [M+H]+(rt: 1,66 min). Exemplo 334. N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida a)N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)metanosulfonamida
[00732]A uma solução de 5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (133 mg, 0,33 mmol) em DCM foi adicionada piridina (52 mg, 0,66 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de metanosulfonil (76 mg, 0,66 mmol, 2 eq.). A reação foi agitada por 1 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi tomado para a etapa seguinte sem outra purificação. Para render 75,0 % (120 mg) .1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44 (s, 2 H), 3,16 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,5; Massa observada: 480,2 [M+H]+(rt: 1,59 min). b) N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
[00733]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 334(a) (0,120 g, 0,25 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e 1-ciclopentil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,253 g, 0,50 mmol, 2,0 eq) para proporcionar o resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 19 % de rendimento (0,026 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,44-8,41 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 4,74-4,70 (t, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,68-1,65(m, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 534,16; Massa observada: 535,1 [M+H]+(rt: 1,70 min). Exemplo 335. N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00734]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 334 iniciando a partir do 5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (133 mg, 0,33 mmol) e usando um cloreto de ciclopropanosulfonil (20 mg, 0,66 mmol, 2,0 eq.) e 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,115 g, 0,43 mmol, 2,0 eq.) para dar o resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 27,86 % de rendimento (34 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,26 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,76-8,75 (d, 1H), 8,45-8,42 (t, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,00-7,99 (d, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,31-7,26 (t, 1H), 4,74-4,70 (t, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,09-1,02 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 560,18; Massa observada: 561,2 [M+H]+(rt: 1,70 min). Exemplo 336. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamida
[00735]O composto título foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando os procedimentos do Exemplo 205, 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ 10,28 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,03-7,98 (m, 3H), 7,80-7,67 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,42 (s, 2H) ; LC-MS (API): Massa calculada: 473,17; Massa observada: 474,1 [M+H]+(rt: 0,90 min). Exemplo 337. N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-  il)etanosulfonamida a)N-(2',4'-difluoro-5-((2-nitro-4-(1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00736]A uma solução do composto do Exemplo 168(b) (0,8 g, 1,66 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionada hidrazina (7 ml) e agitada a RT durante a noite. A mistura foi purificada por cromatografia em sílica gel usando 1 % MeOH em clorofórmio como eluente para proporcionar o produto com 62 % de rendimento (0,46 g). b) N-(5-((2-amino-4-(1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00737]A uma solução do composto do Exemplo 337(a) (0,46g, 1,02 mmol) em THF (3 ml) e metanol (3 ml) foi adicionado 10 % de paládio em carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 h. A mistura foi filtrada através de uma cama de celite e concentrada para proporcionar o produto com 66 % de rendimento (0,28 g). c) N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00738]Uma mistura do composto do Exemplo 337(b) (0,3 g, 0,69 mmol) e um ácido fórmico (3 ml) foi aquecido a 80 °C por 2 h. O ácido fórmico foi destilado e o produto cru foi extraído com DCM. O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 95 % de rendimento (0,3 g). d) 5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3amina
[00739]Uma solução do composto do Exemplo 337(c) (0,26 g, 0,465 mmol) em etanol (3 ml) foi adicionada 1:1 HCl de solução e aquecida a 80 °C por 1 h. A mistura foi basificada com uma solução de NaHCO3 saturada e extraída com DCM (2x15 ml). A camada DCM foi concentrada para proporcionar o produto com 80 % de rendimento (0,28 g). e) N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00740]A uma solução do composto do Exemplo 337(d) (100 mg, 0,25 mmol) em DCM foi adicionada piridina 0,2 ml seguida por cloreto de etanosulfonil (33 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada por 1 h, resfriada com água e extraída com DCM (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada e o material cru foi agitado com 10 % de solução NaOH (3 ml) por 1 h e lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x10 ml). O solvente foi destilado para proporcionar o material cru que foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto título. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 13 12,5 (brs, 1H), 10,4-10,2 (brs, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,87-7,86 (m, 1H), 7,797,71 (m, 3H), 7,56 (m, 2), 7,42-7,42 (m, 2H), 7,3-7,25 (dt, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,353,25(q,2H),1,27-1,24 (t, 3H); LC-MS (API): Massa calculada: 479,5; Massa observada: 480,3 [M+H]+(rt: 1,32 min). Exemplo 338. N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)metanosulfonamida
[00741]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 208(a) usando os procedimentos do Exemplo 208(b). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8,68 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,44-7,4 (m, 2H), 7,3-7,22 (dt, 1H), 6,81-6,8 (d, 1H), 3,11 (s, 3H) ; LC-MS (API): Massa calculada: 465,48 ; Massa observada: 466,32 [M+H]+(rt: 1,4min). Exemplo 339. N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)metanosulfonamida
[00742]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 334(a) usando os procedimentos do Exemplo 246, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,73 (s,  1H), 8,56 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,65-6,62 (m, 1H), 3,04 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 492,12; Massa observada: 493,0 [M+H]+(rt: 0,20 min). Exemplo 340. N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00743]O composto foi preparado a partir de 2',5'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina (70 mg, 0,175 mmol) usando o procedimento do Exemplo 2(b) e cloreto de etanosulfonil (26 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq.) para dar o produto puro com 16,2 % de rendimento (14 mg). NMR (400 MHz, DMSOD6): δ10,35 (s,1H), 8,80 (s,1H), 8,23 (s,1H), 8,00 (s,1H), 7,96 (s,1H), 7,70 (d,1H), 7,657,60 (m,4H), 7,51 (s,2H), 7,49-7,39 (m,1H), 3,88 (s,3H), 3,30 (q,2H), 1,26 (t,3H), LCMS (ESI): Massa calculada: 493,53; Massa observada: 494,2 [M+H]+ (rt: 0,1,33 min). Exemplo 341. N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-2',4’-difluoro-[1,1’bifenil]-3-il) metano sulfonamida
[00744]A uma solução de tert-butil (5-(3-(2',4'-difluoro-5-(metilsulfonamido)[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamato (0,2 g, 0,33 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada TFA (1,2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada em vácuo, resfriada com bicarbonato de sódio e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 16,9 % de rendimento (0,28 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,17 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 492,50; Massa observada: 493,1 [M+H]+(rt: 0,39 min). Exemplo 342. N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2', 4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-  3-il)-2-(pirrolidin-1-il) acetamida
[00745]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 29(a) (75 mg, 0,193 mmol) usando o procedimento do Exemplo 225 e 2-(pirrolidin-1-il)ácido acético (37,3 mg, 0,289 mmol, 1,5 eq.) para dar o produto com 31,18 % de rendimento (30 mg). 1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8,62 (s, 1H), 8,29-8,28 (d, 1H), 8,17-8,16 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85-7,83 (dd, 3H), 7,77-7,76 (d, 1H), 7,68-7,67 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,58-6,57 (t, 1H), 3,73 (s, 2H); 3,02 (t,4H); 2,00-1,94 (m,4H);LC-MS (ESI): Massa calculada: 498,53, Massa observada: 499,6 [M+H]+(rt: 0,6 min). Exemplo 343. N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il) metano sulfonamida
[00746]O composto foi preparado a partir de 5-(1-(5-amino-2',4’-difluoro-[1,1’bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,121 mmol) usando o método do Exemplo 2(b) e cloreto de metanosulfonil (27,7 mg, 0,242 mmol, 2,0 eq) para dar o produto com 37,2 % de rendimento (22 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,42 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,04-8,20 (d, 3H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47-7,44 (d, 2H), 7,39-7,38 (d, 1H), 7,317,26 (m,1H), 3,19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 491,51 Massa observada: 492,2 [M+H]+(rt: 0,24 min). Exemplo 344. N-(5-(5-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00747]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando os procedimentos do Exemplo 246, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81-7,71 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,51-7,40 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 2H), 6,88-6,82 (m, 1H), 5,25 (brs, 2H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 472,15; Massa observada: 473,5 [M+H]+(rt: 1,47 min). Exemplo 345. N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il) etano sulfonamida
[00748]O composto foi preparado como no Exemplo 343 usando cloreto de etanosulfonil (46,8 mg, 0,363 mmol, 2,0 eq.) para dar o produto com 36,1 % de rendimento (33 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,04-7,99 (t, 3H), 7,88-7,86 (d, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,59-7,58 (d, 1H), 7,487,44 (m, 2H), 7,39-7,31(d, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 3,32-3,27 (q, 2H), 1,28-1,24 (t, 3H), LC-MS (ESI): Massa calculada: 505,54; Massa observada: 506,3 [M+H]+(rt: 0,2 min). Exemplo 346. N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-2',4’-difluoro-[1,1’bifenil]-3-il) etanosulfonamida
[00749]O composto foi preparado a partir de tert-butil (5-(3-(5-(etilsulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamato (0,2 g, 0,33 mmol) seguindo o procedimento do Exemplo 290 para proporcionar o produto com 17,9 % de rendimento (0,30 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,64, (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,81-7,73 (m, 3H), 7,447,32 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 3,25-3,23 (q, 2H),1,26-1,23 (t, 3H), Massa calculada: 506,53; Massa observada: 507,3 [M+H]+(rt: 0,2 min). Exemplo 347. N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00750]O composto título foi preparado como no Exemplo 340 iniciando a partir de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,73 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,65-6,62 (m, 1H), 3,04 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 492,12; Massa observada: 493,0 [M+H]+ (RT: 0,20 min). Exemplo 348. 1-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)ureia
[00751]A uma solução do composto do Exemplo 132(a) (60 mg, 0,149 mmol) em DCM foi adicionada DIPEA (0,1 ml, 0,447 mmol, 3 eq.) seguida por 2-(isocianatometil)furano (22 mg, 0,179 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada por 16 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 44,87 % de rendimento (35 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9,02 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72-7,67 (m,2H), 7,60 (d,2H), 7,43 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,73 (t,1H), 6,41 (s,1H), 6,3 (d,2H), 4,3 (d,2H), 3,90 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 525,17; Massa observada: 526,3 [M+H]+(rt: 1,49 min). Exemplo 349. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00752]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 203(a) usando os procedimentos do Exemplo 203(b). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 1,0 (s,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 505,14; Massa observada: 506,0 [M+H]+(rt: 0,632 min). Exemplo 350. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00753]O composto foi preparado a partir do composto título do Exemplo 203(a) usando os procedimentos do Exemplo 203(b). 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ 8,62-8,59 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 4H), 7,67-7,56 (m, 4H), 7,15-7,1 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 1,2-1,1 (m, 4H); LC-MS (API): Massa calculada: 502,54 ; Massa observada: 503,2 [M+H]+(rt: 1,15 min). Exemplo 351. 1-(5-(Ciclopropanosulfonamida)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazolo-5-carboxamida
[00754]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 312(a) (100 mg, 0,27 mmol) usando o procedimento do Exemplo 2(b) e cloreto de ciclopropanosulfonil (42 mg, 0,30 mmol, 2,0 eq.) para dar o produto com 27,34 % de rendimento (35 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96-7,94 (d, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,60-7,58 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 2,89-2,86 (t, 1H), 1,02-1,01 (d, 4H) ; LC-MS (ESI): Massa calculada: 468,11; Massa observada: 469,1 [M+H]+(rt: 1,23 min). Exemplo 352. N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-[1,1’-bifenil]-3-il) ciclopropanosulfonamida
[00755]O composto foi preparado a partir de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-((tetraidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3il)ciclopropanosulfonamida (0,15 g, 0,242 mmol) usando o procedimento do Exemplo 330 para dar o produto com 78 % de rendimento (0,063 g). 1H +NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 8,65 (S, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00-7,97 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,76-7,62(d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,47 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 1,01 (m, 5H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 535,57; Massa observada: 536,4[M+H]+(rt: 1,0 min). Exemplo 353. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-N,N'-diamida dimetilsulfúrico
[00756]O composto foi preparado a partir do composto título do Exemplo 210(a) usando os procedimentos do Exemplo 210(b). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,4 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78-7,67 (m, 3H), 7,55-7,46 (m, 4H), 7,06-7,03 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,77 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 508,54; Massa observada: 509,0 [M+H]+(rt: 0,96 min). Exemplo 354. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00757]O composto foi preparado a partir do composto título do Exemplo 131(c) usando os procedimentos do Exemplo 131(d). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,0 (br, 1H), 10,2 (br, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,87-7,71 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,48-7,42 (s, 1H), 7,3-7,25 (dt, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,35-3,25 (q, 2H), 1,27-1,24 (t, 3H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,5; Massa observada: 480,2 [M+H] +(rt: 1,42 min). Exemplo 355. N-(2'-fluoro-4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-diamida dimetilsulfúrico
[00758]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 191(c) usando os métodos do Exemplo 210 (a) e (b). 1H NMR, 400 MHz: (DMSO-d6): δ 10,42 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,04-7,00 (dd, 1H), 6,97-6,94 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,8 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 520,58; Massa observada: 521 [M+H]+(rt: 1,38 min). Exemplo 356. N-(2',4’-difluoro-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-  il)-[1,1’-bifenil]-3-il)metano sulfonamida
[00759]O composto foi preparado a partir do composto Exemplo 334(a) (0,2 g, 0,417 mmol) usando o método do Exemplo 200(c) e 1-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (0,196 g, 0,834 mmol, 2,0 eq.) para dar o produto com 45 % de rendimento (0,095 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,766-8,762 (d, 1H), 8,44-8,42 (dd, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,942-7,93 (s, 1H), 7,80-7,71 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,18(s, 1H), 1,48-1,47 (d, 6H ); LC-MS (ESI): Massa calculada: 508,54; Massa observada: 509,1 [M+H]+(rt: 1,55 min). Exemplo 357. N-(5-(5-(4-aminofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)acetamida
[00760]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando os procedimentos do Exemplo 246, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 3H), 7,65,7,63 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 2H), 2,1 (s, 3H); Massa calculada: 454,16; Massa observada: 454,8 [M+H]+(rt: 0,58 min). Exemplo 358. N-(5-(6-(4-amino-3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00761]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 131(c) usando os procedimentos do Exemplo 246, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,39 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,55-7,25 (m, 4H), 6,85 (m, 1H), 5,35 (brs, 2H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 473,15; Massa observada: 474,4 [M+H]+(rt: 1,51 min). Exemplo 359. 1-Ciclopropil-3-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1H-  benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)diamida sulfúrica a)1-(5-(5-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-3-ciclopropil diamida súlfúrica
[00762]A uma solução de 5-(5-(6-(benziloxi)-1,6-diidropiridin-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (120 mg, 0,2380 mmol) em piridina foi adicionada N-ciclopropil-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (78 mg, 0,380 mmol, 1,6 eq.). A mistura foi agitada a 50 °C por 16 h, resfriada com água e extraída com acetato de etil (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com 1 N HCl e 1N NaOH, água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 10 % de rendimento (15 mg). b) 1-Ciclopropil-3-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)diamida sulfúrica
[00763]A solução do composto do Exemplo 359(a) (14 mg, 0,0224 mmol) em TFA (1 ml) foi aquecido a 50 °C por 16 h. A mistura foi concentrada para dar o produto com 83 % de rendimento (10 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 11,8 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 2,31 (m, 1H),0 .56-0,53 (m,2H), 0,45-0,42 (m,2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 533,13; Massa observada: 534,1 [M+H]+(rt: 1,195min). Exemplo 360. 1-Ciclopropil-3-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)diamida sulfúrica
[00764]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) (50 mg, 0,1246 mmol) usando o procedimento do Exemplo 359(a) para dar o produto com 9,3 % de rendimento (6 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,06 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,69-7,49 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,48-2,44 (m, 1H), 0,66-0,53 (m,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 520,0; Massa observada: 521,2 [M+H]+(rt: 0,94 min). Exemplo 361. N-(2',4'-difluoro-5-(6-(3-fluoropiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00765]O composto foi preparado a partir do composto título do Exemplo 131(c) usando os procedimentos do Exemplo 131(d). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,47-7,42 (t, 1H), 7,29-7,25 (t, 1H), 2,12 (s, 3H) ; LC-MS (ESI): Massa calculada: 459,13; Massa observada: 460,1 [M+H]+(rt: 1,50 min). Exemplo 362. N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00766]Uma solução de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (100 mg, 0,181 mmol) em THF/EtOH/Água (5:5:2) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 4-Bromo-1-metil-1H-pirazol-3-amina (35 mg, 0,19 mmol, 1,1 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Bis(tri-tert-butilfosfina)paládio(0) (5 mg, 0,009 mmol, 0,05 eq.) e carbonato de césio (170 mg, 0,54 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi ainda desgaseificada por 5 min e aquecida a 90 °C por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para dar o resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 27 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,3 (s,1H) 8,79 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,77-7,07 (m, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,537,47 (m, 3H), 7,29 (m,1H ), 3,75 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 1,5-1,49 (d, 2H), 1,30-1,26 (t, 2H), 1,03-1,01 (t, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 520,5; Massa observada: 521,0 [M+H]+(rt: 0,676 min). Exemplo 363. N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00767]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 200(b) usando o procedimento do Exemplo 200(c) para dar o produto título com 12 % de rendimento (8 mg). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,89 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,787,74 (m, 2H), 7,65-7,54 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,313,24 (q, 2H), 1,39-1,34 (t, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 508,54; Massa observada: 509,0 [M+H]+ (rt: 0,85 min). Exemplo 364. (Z)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(hidroxiimino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00768]A uma solução de N-(5-(5-acetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (110 mg, 0,235 mmol) em etanol foi adicionado cloridrato de hidroxil amina (24,7 mg, 0,353 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo com éter para proporcionar o produto com 49 % de rendimento (55 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9,00 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82-7,70 (m, 3H), 7,60-7,58 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 2,86-2,83 (m, 1H), 2,25(s,3H), 1,01-1,00 (m,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 482,5; Massa observada: 483,1 [M+H]+(rt: 1,475 min). Exemplo 365. 2-(5-(1-(5-Acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida a)Etil 2-(5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato
[00769]Uma mistura de N-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (258 mg, 0,6 mmol), etil-2-azidoacetato (180 mg, 0,8 mmol, 1,3 eq.), ascorbato de sódio (125 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq.) e sulfato pentaidratado de cobre (80 mg, 0,32 mmol, 0,5 eq.) em t-butanol em água (1:1, 3 ml) foi agitada por 12 h a RT. A mistura foi resfriada com água e o precipitado formado foi filtrado e seco para dar o produto com 75 % de rendimento (250 mg). b) 2-(5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ácido acético
[00770]A uma solução do composto do Exemplo 365(a) (250 mg, 0,48 mmol) em THF/metanol/água (1:1:0,5, 5 ml) foi adicionada LiOH .H2O (40 mg, 0,968 mmol, 2 eq.) e a mistura foi agitada a RT por 12 h. A mistura foi concentrada e o produto cru obtido foi extraído com acetato de etil em água e seco sobre sulfato de sódio para dar o produto com 42 % de rendimento (100 mg). c) 2-(5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5il)-1
[00771]A uma solução do composto do Exemplo 365(b) (100 mg, 0,2 mmol) em DMF foi adicionada HOBt (30 mg, 0,224 mmol, 1,1 eq.) seguida por EDC (40 mg, 0,224 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada a RT por 12 h, então 25 % de solução de amônia foi adicionada a massa de reação pré-resfriada e agitada por 4 h. A mistura foi então resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um TLC preparativo para dar o produto com 5 % de rendimento (5 mg). Exemplo 366. N-(2',4'-Difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)etenosulfonamida
[00772]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) (50 mg, 0,125 mmol) em THF usando o procedimento do Exemplo 2(b) e 2-clorocloreto de etanosulfonil (30 mg, 0,187 mmol, 1,5 eq.) para proporcionar o produto com 29 % de rendimento (18 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,1 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98  (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,80-6,78 (m, 1H), 6,31-6,27 (d, 1H), 6,09-6,06 (d, 1H), 3,95 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 491,5; Massa observada: 492,1 [M+H]+(rt: 1,413 min). Exemplo 367. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-2-hidroxietanosulfonamida a)2-(Benziloxi)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00773]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) (100 mg, 0,249 mmol) em THF usando o método do Exemplo 2(b) e 2-(benziloxi)cloreto de etanosulfonil (87 mg, 0,374 mmol, 1,5 eq.) para dar o produto com 69 % de rendimento (100 mg). LC-MS (ESI): Massa calculada: 512,55; Massa observada: 513,1 [M+H]+ (rt: 0,632 min). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-2-hidroxietanosulfonamida
[00774]A uma solução do composto do Exemplo 367(a) (100 mg, 0,17 mmol) em metanol (2 ml) e THF (1 ml) foi adicionada 10 % Pd/C (10 mg, 0,1 eq.) e hidróxido de paládio em carbono (10 mg, 0,1 eq). O recipiente de reação foi purgado com N2 por 5 min. A mistura foi então hidrogenada com H2 por 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para dar o composto em 13 % de rendimento (11 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00-7,97 (d, 2H), 7,76-7,58 (m, 5H), 7,48 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (t, 4H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 509,53; Massa observada: 510,1 [M+H] +(rt: 0,853 min). Exemplo 368. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)piperidina-4-carboxamida
[00775]O composto título foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando os procedimentos do Exemplo 240, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,49 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,14-7,1 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 2,89 (t, 4H), 2,7 (m, 1H), 2,04-1,84 (m, 4H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 512,55; Massa observada: 513,2 [M+H] +(rt: 1,0 min). Exemplo 369. N-(5-(5-(4,5-diidrooxazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida a)N-(5-((4-(4,5-diidrooxazol-2-il)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]3-il)acetamida
[00776]A uma solução do composto do Exemplo 22(a) (0,25 g, 0,608 mmol) em tert-butanol foi adicionada 2-amino etanol (0,05 ml, 0,912 mmol, 1,5 eq.) e agitada a RT por 30 min. Iodo (0,25 g, 1,82 mmol, 3 eq.) e K2CO3 (0,25 g, 1,82 mmol, 3 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada a 75 °C por 24 h. A mistura foi resfriada com um a solução de tiocianato de sódio e extraída com acetato de etil (3 x 50 ml). O solvente foi destilado para dar o resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia rápida (5 % metanol em clorofórmio) para dar o produto com 60 % de rendimento (0,15 g). b) N-(5-((2-amino-4-(4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00777]A uma solução do composto do Exemplo 369(a) (150 mg, 0,33 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (70 mg, 1,32 mmol, 4 eq.) em água (1 ml) e zinco (86 mg, 1,32 mmol, 4 eq.). A mistura foi agitada a RT por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 78 % de rendimento (0,11 g). c) N-(5-(5-(4,5-diidrooxazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'bifenil]-3-il)acetamida
[00778]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 369(b) usando o procedimento do Exemplo 22(d) para dar o produto com 78 % de rendimento (0,11 g). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,5 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,7(d, 1H), 8,13 (t, 1H), 8,10-8,05 (m, 3H), 7,85-7,72 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,49-7,43 (m,1H), 4,47 (t,2H), 3,31 (t,2H), 2,12 (s,3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 432,4; Massa observada: 432,8 [M+H] +(rt: 0,288 min). Exemplo 370. N-(5-(5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00779]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 313(d) usando os procedimentos do Exemplo 313(e). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,49 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,06 (t, 2H), 7,88 (t, 2H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49-7,43 (m,1H), 7,29-7,25 (m,1H), 2,12 (s,3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 431,4; Massa observada: 432,8 [M+H]+(rt: 1,485 min). Exemplo 371. N-(5-(5-(4,5-diidrooxazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00780]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 369 usando os procedimentos do Exemplo 2, 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,59 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,15-8,14 (t, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 4H), 7,66-7,56 (m,1H), 7,56 (m,1H), 7,13-7,11 (m,1H), 6,56 (t,1H), 3,53-3,47 (m,2H), 3,0 (m,2H), 2,82 (s,3H), 2,7 (m,1H), 2,14-2,0 (m,4H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 512,55; Massa observada: 513,1 [M+H]+(rt: 0,632 min). Exemplo 372. 1-(2',4'-Difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-  bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)diamida sulfúrica
[00781]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando o procedimento do Exemplo 245 para dar o produto puro com 10 % de rendimento (7 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,26 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75-7,67 (m, 2 H), 7,57 (t, 3 H), 7,45-7,43 (m, 2 H), 7,297,25 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,17 (s, 2H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,5; Massa observada: 480,2 [M+H]+(rt: 1,34 min). Exemplo 373. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-1-metilpiperidina-4-carboxamida
[00782]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando os procedimentos do Exemplo 233, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,11(s, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 3H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,088-3,082 (m,2H), 2,90 (s,3H), 2,79-2,73 (m,1H), 2,24-2,01 (m,4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 526,58; Massa observada: 527,2 [M+H]+(rt: 0,183 min). Exemplo 374. 2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-ol a)1-bromo-3-metoxi-5-nitrobenzeno
[00783]A uma solução de 1-bromo-3,5-dinitrobenzeno (5 g, 20,2 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado metóxido de sódio (1,3 g, 24,3 mmol, 1,2 eq.) e a mistura foi aquecida a refluxo por 12 h e então resfriada com 10 % HCl. O sódio formado foi filtrado e seco para proporcionar o composto com 65 % de rendimento (3 g). b) 3-bromo-5-metoxianilina
[00784]A uma solução de 1-bromo-3-metoxi-5-nitrobenzeno (1 g, 4,33 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (1,83 g, 34,6 mmol, 8 eq.) em água (5 ml) e zinco (1,93 g, 34,6 mmol, 8 eq.). A mistura foi agitada a RT por 30 min e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 92 % de rendimento (0,8 g). c) N-(3-bromo-5-metoxifenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilina
[00785]Uma solução do composto do Exemplo 374(b) (1 g, 4,78 mmol, 1,2 eq.), 3-bromo-5-metoxianilina (0,8 g, 3,98 mmol) e fluoreto de potássio (0,23 g, 3,98 mmol, 1 eq.) em DMF foi aquecido a 120 °C por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 50 % acetato de etil em hexano) para dar o produto com 42 % de rendimento (0,81 g). d) 1-(3-Bromo-5-metoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazolo
[00786]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 1(g) e 1(h) iniciando a partir do composto do Exemplo 374(c) (0,81 g, 2,02 mmol) para proporcionar o produto com 52 % de rendimento (0,35 g). e) 1-(2',4'-Difluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazolo
[00787]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 374(d) (0,35 g, 0,92 mmol) usando o procedimento do Exemplo 277(d) and 2,4-difluorofenil ácido borônico (0,17 g, 1,09 mmol, 1,2 eq.) para render o produto com 25 % de rendimento (95 mg). f) 2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-ol
[00788]A uma lama de cloreto de alumínio (77mg, 0,576 mmol) e tioureia (15 mg, 0,192 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada uma solução do composto do Exemplo 374(e) (80 mg, 0,192 mmol) em DCM (3 ml). A mistura foi aquecida a 50 °C por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 2(d) e seco sobre anidro Na2SO4 e concentrado para proporcionar o produto com 17 % de rendimento (15 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,2 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91(s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,30(s, 1H), 7,17-7,07 (m, 4H), 3,95 (s, 3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 402,4; Massa observada: 403,1 [M+H] +(rt: 1,282 min). Exemplo 375. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)pirazin-2-amina
[00789]Uma solução do composto do Exemplo 2(a) (100 mg, 0,24 mmol) em tolueno (6 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. 2-Cloro pirazina (34 g, 0,29 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd2(dba)3 (22 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (28 mg, 0,04 mmol, 0,2eq.) e Cs2CO3 (242 mg, 0,74 mmol, 3,0 eq) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi ainda desgaseificada por 5 min e então aquecida a 110 oC por 16 h. A mistura foi filtrada em uma cama de celite e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para render o produto com 10 % de rendimento (11 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,26-8,25(m, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,00-7,98 (m, 3H), 7,93(s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79-7,34 (m, 2H), 7,62-7,59(dd,1H), 7,47-7,4(m,2H), 7,28-7,24(dt, 1H), 3,87(s, 3H) . LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,48; Massa observada: 480,1 [M+H] +(rt: 1,54 min). Exemplo 376. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)isoxazol-3-amina a)1-(5-Bromo-2',4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazolo
[00790]A uma solução do composto do Exemplo 2(a) (0,80 g, 1,995 mmol) em HBr (8 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaNO2 (0,26 g em 2 ml de água) e a mistura foi agitada a 0 °C por 20 min. Então CuBr em HBr (0,572 g, 3,99 mmol, 2,0 eq em 3 ml de HBr) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada a 50 °C por 10 min. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar o produto com 80,9 % de rendimento (0,750 g). LC-MS (ESI): Massa calculada: 465,2; Massa observada: 467,0 [M+H]+(rt: 1,75 min). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)isoxazol-3-amina
[00791]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 376(a) seguindo o método do Exemplo 280,1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,53 (s, 1H), 8,438,42 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95-7,93(m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,76-7,45 (d, 1H), 7,68-7,62 (m, 3H), 7,33-7,32 (d, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,23-6,22 (d,1H), 6,23-6,27 (m,1H), 3,97 (s, 3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 468,46; Massa observada: 468,46 [M+H] +(rt: 1,282 min). Exemplo 377. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)piridazin-3-amina
[00792]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 376(a) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 280, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,75 (s, 1H), 8,74-8,73 (d, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,34-8,33(m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,6-7,57 (dd, 1H), 7,53-7,4 (m, 3H), 7,4-7,2 (m, 2H), 3,87 (s, 3H) . LC-MS (ESI): Massa calculada: 479,48; Massa observada: 403,1 [M+H] +(rt: 1,282 min). Exemplo 378. N-(4'-ciano-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida a)3-bromo-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)anilina
[00793]A uma solução do composto do Exemplo 277(c) (1,6 g, 3,89 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (1,56 g, 38,9 mmol,10,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 5 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar o produto com 90 % de rendimento (1,3 g). b) N-(3-bromo-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
[00794]A uma solução do composto do Exemplo 378(a) (200 mg, 0,54 mmol) em DCM foi adicionada piridina (86 mg, 1,08 mmol, 2,0 eq.) seguida por cloreto de ciclopropano sulfonil (93 mg, 0,65 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 1 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado sob pressão reduzida para proporcionar o produto com 59 % de rendimento (75 mg). c) N-(4'-ciano-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00795]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 378(b) (100 mg, 0,21 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) e 4-ciano fenil ácido borônico (38 mg, 0,32 mmol, 2,5 eq.) para dar o produto com 24 % de rendimento (25 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,2-10,3 (brS, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02-7,94(m, 6H), 7,77 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 1H), 7,6-7,58 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,912,88 (m, 1H), 1,0 (d, 4H) . LC-MS (ESI): Massa calculada: 494,59; Massa observada: 495,15 [M+H] +(rt: 1,4 min). Exemplo 379. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00796]A uma solução do composto do Exemplo 332(b) (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq.) em 1,4-dioxano (5 ml) foi adicionada trimetil alumínio (49 mg, 0,59 mmol, 2,5 eq). A mistura foi agitada por 10 min e então N-metil piperazina (35 mg, 0,35 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 110 oC em um tubo vedado por 12 h. A mistura foi resfriada a RT e filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto cru que foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto com 21 % de rendimento (24 mg).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,61 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79,7,77(d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68-7,6 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,48-7,46 (d, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 3,8-3,5 (br, 4H), 2,6-2,4 (br, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 489,52; Massa observada: 489,8 [M+H] +(rt: 0,15 min). Exemplo 381. N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida a)1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazolo-5-carbonitrilo
[00797]A uma solução do composto do Exemplo 313(c) (1,0 g, 2,88 mmol, 1,0 eq.) em etanol (20 ml) foi adicionada KOH (0,486 g, 8,66 mmol, 3,0 eq.) como 20 % de uma solução aquosa e a mistura foi aquecida a 80 °C por 6 h. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o material cru foi agitado com água e acetato de etil. O acetato de etil foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para proporcionar o produto com 78 % de rendimento (0,7g). b) N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
[00798]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 380(a) (100 mg, 0,28 mmol) e cloreto de etanosulfonil (40 mg, 0,31 mmol, 1,1 eq.) usando o procedimento do Exemplo 2(b) para dar o produto com 16 % de rendimento (22 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,91 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,86-7,73 (m, 3H), 7,587,45(m, 4H), 7,29-7,25 (t, 1H), 3,3 (m, 2H), 1,27-1,24 (t, 3H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 438,45; Massa observada: 438,9 [M+H] +(rt: 1,5 min). Exemplo 381. 1-(2',4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazolo a)2,4-Difluoro-5'-metil-3'-nitro-bifenil
[00799]O composto foi preparado de 1-bromo-3-metil-5-nitro-benzeno (1,5g, 6,94 mmol) edifluorofenil ácido borônico (1,3g, 8,33 mmol, 1,2 eq.) usando o procedimento do Exemplo 1(d) para proporcionar o produto com 27 % de rendimento (0,65g). b) 2',4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina
[00800]A uma solução do composto do Exemplo 381(a) (1,4 g, 5,62 mmol) em THF (20 ml) foram adicionados uma solução de cloreto de amônio (2,4 g, 44,9 mmol, 8 eq.) em água (8 ml) e zinco (2,92 g, 44,9 mmol, 8eq.). A mistura foi agitada a RT por 2 h e filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o produto com 92 % de rendimento (1,3 g). c) 1-(2',4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazolo
[00801]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 381(b) (1,3 g, 5,93 mmol) usando os procedimentos do Exemplo 1 etapas (f) a (i) para dar o produto com 10 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00-7,97 (d, 2H), 7,77-7,72(m, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,5-7,4 (t, 1H), 7,3-7,2(t, 1H), 3,9(s, 6H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 400,42; Massa observada: 401,1 [M+H] +(rt: 1,6 min). Exemplo 382. N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3'-(1H-pirazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00802]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 277(c) usando o procedimento descrito no Exemplo 277(d). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,1 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22(s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,94-7,92 (d, 1H), 7,81-7,8 (d, 1H), 7,77-7,5 (d,1H), 7,7-7,64 (m,4H), 6,59 (s,1H), 2,1 (s,1H). LC-MS (ESI): Massa calculada: 473,53; Massa observada: 474,2 [M+H] + (rt: 0,47 min). Exemplo 383. N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-(1H-pirrol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00803]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 277(c) usando o procedimento descrito no Exemplo 277(d). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99(s, 1H), 7,94-7,93 (m, 2H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 4H), 7,6-7,48(m, 3H), 6,3(d, 1H), 3,88(s, 3H), 2,14(s, 3H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 472,54; Massa observada: 473,1 [M+H] +(rt: 1,39 min). Exemplo 384. N-(2',4'-difluoro-5-(5-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00804]O composto foi preparado a partir de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida usando o procedimento do Exemplo 321,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,38 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 3H), 3,9 (s, 4H), 3,2 (s, 4H), 2,9 (m 1H), 1,05 (d, 4H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 510,56; Massa observada: 473,1 [M+H] +(rt: 1,39 min). Exemplo 385. (E)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(metoxiimino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00805]O composto foi preparado de N-(5-(5-acetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida usando o método descrito no Exemplo 364, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,45-7,42(m, 2H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,25-7,24 (dt, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,0 (d, 4H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 496,53; Massa observada: 497,0 [M+H] +(rt: 1,68 min). Exemplo 386. N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00806]O composto foi preparado a partir de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida usando o procedimento descrito no Exemplo 200(c).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,4 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,8-7,7 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,32-7,25 (dt, 1H), 4,8-4,65 (m, 1H), 2,95-2,15-1,6 (m, 8H), 1,02 (d, 4H): LCMS (ESI): Massa calculada: 559,63; Massa observada: 560,3 [M+H] +(rt: 1,19 min). Exemplo 387. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00807]Uma solução de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (50 mg, 0,099 mmol, 1eq.) em DMSO (2 ml) foi desgaseificada por nitrogênio borbulhante por 10 min. O iodeto de cobre(I) (11,3 mg, 0,059 mmol, 0,6 eq.), K2CO3 (42 mg, 0,298 mmol, 3 eq.), N,N-dimetil glicina HCl (11 mg, 0,079 mmol) e 2-pirrolidona (42 mg, 0,49 mmol, 5 eq.) foram adicionados e a mistura foi ainda desgaseificada por 10 min e então aquecida a 110oC por 16 h. A mistura foi resfriada a RT e diluída com acetato de etil, filtrada através de uma cama de celite e lavada com uma solução de salmoura e água. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto com 90 % de rendimento (45mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,78-7,65 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,28-7,24 (dt, 1H), 3,9 (t, 2H), 2,882,8 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,0 (m, 4H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 508,54; Massa observada: 508,7 [M+H] +(rt: 1,46 min). Exemplo 388. N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-4il)fenil)acetamida
[00808]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 277(c) usando o procedimento descrito no Exemplo 277(d). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,3(s,1H), 8,61 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,11 (br, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,84 (s, 3H): LC-MS (ESI): Massa calculada: 397,43; Massa observada: 398,22 [M+H] +(rt: 1,46 min). Exemplo 389. N-(3-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)fenil)acetamida
[00809]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 277(c) usando o procedimento descrito no Exemplo 277(d).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,5 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97-7,96 (m, 2H), 7,8-7,65 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LCMS (ESI): Massa calculada: 426,45; Massa observada: 427,1 [M+H] +(rt: 0,26 min). Exemplo 390. N-(5-(5-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00810]A uma solução do composto do Exemplo 326 (50 mg, 0,116 mmol) em DCM foi adicionada piridina (0,5 ml) seguida por cloreto de ciclopropanosulfonil (20 mg, 0,139 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada por 1 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 2(b). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para dar o produto com 90 % de rendimento (42 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74-7,62 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 1,1 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 533,5; Massa observada: 534,1  [M+H] +(rt: 1,61 min). Exemplo 391. N-(2'-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00811]O composto foi preparado a partir de N-(2'-fluoro-5-nitro-[1,1'-bifenil]3-il)acetamida usando os procedimentos do Exemplo 1, 2 and 200(c) para proporcionar o produto com 26,6 % de rendimento (20 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,52 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,65-7,6 (m, 5H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,78-2,73 (m, 1H), 1,17-1,0 (m, 4H),; LC-MS (ESI): Massa calculada: 487,55; Massa observada: 488,6 [M+H]+(rt: 1,45 min). Exemplo 392. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida a)tert-butil 4-(4-(1-(5-(ciclopropanosulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato
[00812]O composto foi preparado a partir de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (100 mg, 0,19 mmol) usando o procedimento do Exemplo 200(c) para proporcionar o produto título com 26,6 % de rendimento (20 mg). b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00813]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 392(a) (60 mg, 0,08 mmol) usando o procedimento do 331(b) para proporcionar o produto com 40 % de rendimento (0,020 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,54-7,53 (t, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,27 (t, 3H), 4,23 (m, 1H), 3,12-3,09 (d, 2H), 2,81  (m, 1H), 2,70-2,64 (t, 2H), 2,04-2,01 (d, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,00-0,99 (m, 2H), 0,97 (s, 1H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 574,20; Massa observada: 574,8 [M+H]+(rt: 0,27 min). Exemplo 393. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
[00814]O composto foi preparado usando os procedimentos do Exemplo 392, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78-7,72 (q, 1H), 7,69-7,62 (q, 2H), 7,55-7,52 (d, 2H), 7,48-7,42(m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 3,34-3,16 (m, 2H), 3,14-2,94 (m, 3H), 2,93-2,80(m, 2H), 2,262,21 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,01-0,98 (d, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 560,62; Massa observada: 561,3 [M+H]+(rt: 0,39 min). Exemplo 394. N-(5-(5-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
[00815]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 1(h) usando o procedimento do Exemplo 253, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81-7,71 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,51-7,40 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 2H), 6,88-6,82 (m, 1H), 5,25 (brs, 2H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 472,15; Massa observada: 473,5 [M+H]+(rt: 1,47 min). Exemplo 395. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
[00816]O composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 2(a) usando o procedimento do Exemplo 233, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,31-7,26 (dt, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,5-3,4 (br, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,8 (s, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 541,59; Massa observada: 542,1 [M+H]+(rt: 0,1 min). Exemplo 396. N-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)fenil)ciclopropanosulfonamida a)N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida
[00817]Uma solução do composto do Exemplo 277(c) (0,9 g, 2,2 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. Bis(pinacolato)diboro (0,67 g, 0,1855 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada e a mistura foi desgaseificado por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,0107g, 0,0131 mmol, 0,05 eq.) e acetato de potássio (0,539 g, 5,49 mmol, 2,5 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi ainda desgaseificada por 5 min e então aquecida a 100oC por 12 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar o resíduo cru, que foi lavado com hexano para proporcionar o produto cru título (1,1 g).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,98-7,94 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,33 (s, 6H), 1,17 (s, 6H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 457,23; Massa observada: 457,90 [M+H]+(rt: 0,4800,493 min). b) N-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)fenil)acetamida
[00818]Uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (0,2 g, 1,136 mmol) em 1,2dimetoxietano (16 ml) foi desgaseificado por N2 borbulhante por 5 min. O composto do Exemplo 396(a) (1,03 g, 2,253 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada por outros 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,0463 g, 0,0567mmol, 0,05 eq.) e carbonato de sódio aquoso (0,3 g, 2,83 mmol, 2,5 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi ainda desgaseificada por 5 min e então aquecida a 90oC por 3 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por uma cromatografia de coluna (60-120 sílica gel, 3 % metanol em DCM) para proporcionar o produto título com 52 % de rendimento (250 mg).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,65-7,57 (m,3H), 7,56-7,48 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).LC-MS (ESI): Massa calculada 426,16; Massa observada: 427,1 [M+H]+(rt: 0,491 min). c) 3-(5-Fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il) anilina
[00819]A uma solução do composto do Exemplo 396(b) (250 mg, 0,586 mmol) em etanol (30 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (230 mg, 5,75 mmol, 10 eq.) e a mistura foi aquecida a 85 oC por 16 h. A mistura foi resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi tomado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento 250 mg. LC-MS (API): Massa calculada: 384,15; Massa observada: 385,2 [M+H]+(rt: 0,312 a 0,413 min). d) N-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida [00820]A uma solução do composto do Exemplo 396(c) (250 mg, 0,651 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada piridina (0,154 g, 1,946 mmol, 3,0 eq.) seguida por cloreto de ciclopropanosulfonil (0,11 g, 0,7746 mmol, 1,2 eq.). A reação foi agitada a RT por 12 h, e resfriada e extraída como no Exemplo 1(d). O solvente foi destilado para proporcionar um resíduo cru que foi purificado por um HPLC preparativo para proporcionar o produto com 5 % de rendimento (15,6 mg).1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,25 (s, 1H), 8,74-8,73 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,22-8,18 (m, 2H), 8,07-8,00 (m, 3H), 7,94-7,91 (m, 2 H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 1,01-0,996 (m, 4H); LC-MS (ESI): Massa calculada: 488,14; Massa observada:  489,1 [M+H]+(rt: 0,847 a 1,048 min). Abreviações: RT Temperatura ambiente rt Tempo der retenção BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil DMF N,N-dimetilformamida THF Tetraidrofurano TEA Trietil amina DCM Diclorometano DMSO Sulfóxido de Dimetilo EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil) cloridrato de carbodiimida HATU 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio hexafluorofosfato de metanaminio HOBt Hidroxibenzotriazolo DIPEA N,N-diisopropiletilamina TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio Pd(dppf)Cl2 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloreto de paládio(II) Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) Pd2(dba)3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)

Claims (13)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure img0028
em que: Z é CH ou N; G é um grupo da fórmula:
Figure img0029
anel heterocíclico com 5 a 12 membros; e R1 é H, C1-7 alquil, C3-7 cicloalquil, C3-7 cicloalquil C1-7 alquil, C1-7 alcoxi, C1-7 alquil carbonil, amino, hidroxi, hidroxi C1-7 alquil, C1-7 alquilamino C1-7 alquil, fenil C1-7 alcoxi, -NHC(O)-R21, -R12-C(O)-R13, -SO2-R14ou -E-R6; e R2 é H, halogênio, C1-7 alquil ou oxo; B é um anel heterocíclico ou carboxílico com 5 a 12 membros selecionado dos seguintes grupos ou tautômeros dos mesmos: 
Figure img0030
R3 é H, halogênio, C1-7 alquil, C1-7 alcoxi, ciano ou um anel heterocíclico com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; R4 é H, halogênio, C1-7 alquil ou oxo; M é -NHR5; R5 é H, -C(O)R7, -SO2R8 ou -C(O)-D-R9; R6 é um anel heterocíclico com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; R7 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, C1-7 alcoxi, C1-7 alcoxi C1-7 alquil, carboxi C1-7 alquil, C1-7 alcoxi carbonil C1-7 alquil, C1-7 alquil-amino C1-7 alquil, -NH-R10 ou -NH-X1-R11; R8 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, hidroxi C1-7 alquil, -NR18R19, -NHX2-R20, fenil ou um anel heterocíclico com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; R9 é fenil ou um anel heterocíclico com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; R10 é C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil; R11 é fenil ou um anel heterocíclico com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; R12 e R21 são C1-7 alquil; R13 é C1-7 alcoxi, amino ou hidroxi; R14 é C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil; R18 e R19 são, independentemente, H, C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil; R20 é fenil ou um anel heterocíclico com 5 a 6 membros opcionalmente substituído; E é uma ligação ou um C1-7 alquil; D é uma ligação ou um C1-7 alquil; X1 e X2 são, independentemente, uma ligação ou C1-7 alquil; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato
Figure img0031
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é CH.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é N.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que G é um grupo da fórmula:
Figure img0032
em que A é um anel da fórmula (1’), (2’), (3’), (4’), (5’), (7’), (10’), (12’), (14’), (16’) ou (20’); R1 é H, C1-7 alquil, C1-7 alcoxi, hidroxi C1-7 alquil, C1-7 alquilamino C1-7 alquil ou -E-R6; R2 é H; B é um anel da fórmula (1’’), (2’’), (3’’), (4’’) ou (6’’); E é uma ligação ou C1-7 alquil; R6 é qualquer um dos seguintes grupos
Figure img0033
R3 é H, halogênio, C1-7 alquil, C1-7 alcoxi ou ciano; R4 é H ou halogênio; M é -NHR5; R5 é -C(O)R7, -SO2R8 ou -C(O)-D-R9; R7 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, -NH-R10 ou -NH-X1-R11; R8 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, hidroxi C1-7 alquil, -NR18R19, -NHX2-R20, fenil ou um grupo:
Figure img0034
R9 é fenil ou qualquer um dos seguintes grupos
Figure img0035
R10 é C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil; R11 é fenil, 4-fluorofenil, ou qualquer um dos seguintes grupos: 
Figure img0036
R18 e R19 são, independentemente, H, C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil; R20 é um grupo:
Figure img0037
X1 e X2 são, independentemente, uma ligação ou C1-7 alquil; e D é uma ligação ou C1-7 alquil.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que B é um anel da fórmula (1’’) ou (6’’).
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que A é um anel da fórmula (1’), (2’), (4’), (7’), (10’), (14’), (16’) ou (20’).
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que B é fenil, R3 é halogênio e R4 é H ou halogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que M é -NHC(O)R7, em que R7 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, -NH-R10 ou -NH-X1-R11, em que R10 é C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil, X1 é uma ligação ou C1-7 alquil, e R11 é um anel heterocíclico com 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-7 alquil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que M é -NHSO2R8, em que R8 é C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C3-7 cicloalquil, fenil, ou NR18R19 em que R18 e R19 são, independentemente, H, C1-7 alquil ou C3-7 cicloalquil.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 5 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que M é -NHC(O)-D-R9, em que D é uma ligação ou C1-7 alquil, e R9 é um anel heterocíclico com 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-7 alquil.
12. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
BR112014008495A 2011-10-10 2012-10-09 Composto inibidor da proteína quinase, composição farmacêutica compreendendo-o e uso do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer BR112014008495B8 (pt)

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