KR20220149744A - 키나제 억제제의 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성 성분으로 N-(2',4'-디플루오로-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로판술폰아미드 (I)의 염산염 및 부형제로 코포비돈을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 화합물 (I)은 FGFR/VEGFR 키나제 패밀리의 선택적 억제제이고 암의 치료에 유용하다.

Description

키나제 억제제의 약학적 조성물

본 발명은 N-(2',4'-디플루오로-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로판술폰아미드(I)의 염산염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

식 (I)의 화합물 N-(2',4'-디플루오로-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로판술폰아미드 및 그의 유도체는 WO 2013/053983에 개시되어 있다. 식 (I)의 화합물은 FGFR/VEGFR 키나제 패밀리의 선택적 억제제이고 다양한 암, 특히 다발성 골수종, 위암, 자궁내막암, 전립선암, 유방암, 담관암종 및 요상피암종과 같은 비정상적인 FGFR 시그널링이 보고된 것들의 치료에 유용하다.

화합물 (I)은 생리학적 pH 범위에서 물에 실질적으로 불용성이고 경구 투여 후 생체이용률이 매우 낮다. 그것은 또한 빈약한 염 형성자이고 생리학적 pH 범위 내에서 중성인 것으로 보인다. 화합물 (I)의 염산염 형태, 예를 들어 결정질 형태 8은 경구 투여 후 증강된 수용성 및 향상된 생체이용률을 나타내는 안정한 약학적 제품의 제조에 사용하기에 적합한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 표적화된 부위에서 활성 성분의 더 높은 노출에 도달하기 위해 경구 생체이용률을 개선할 필요가 여전히 존재한다.

발명의 요약

이제 부형제로서 코포비돈(PVP/VA)을 포함하는 약학적 조성물에 투여되는 경우 화합물 (I)의 염산염의 경구 생체이용률이 실질적으로 개선될 수 있음이 밝혀졌다.

따라서, 일 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로 N-(2',4'-디플루오로-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로판술폰아미드 (I)의 염산염 및 코포비돈인 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

도 1은 실시예 14에서 수득된 화합물 (I)의 염산염의 결정질 형태 8의 X-선 산제 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 정제 제형으로부터 화합물 (I) HCl 염의 용해에 대한 코포비돈(PVP/VA)의 효과를 나타낸다.
도 3은 정제 제형으로부터 화합물 (I) HCl 염의 용해에 대한 코포비돈(PVP/VA) 및 포비돈(PVP)의 효과를 비교한다.
도 4는 개에게 현탁액 제형의 경구 복용 후 화합물 (I) HCl 염의 단일 용량 약동학을 나타낸다(용량 20mg/kg).
도 5는 개에게 현탁액 제형을 경구 복용 후 화합물 (I) HCl 염의 단일 용량 약동학을 나타낸다(용량 40mg/kg).
도 6은 미니피그에 정제 제형의 경구 복용 후 화합물 (I) HCl 염의 단일 용량 약동학을 나타낸다.

본 발명은 활성 성분으로서 화합물 (I)의 염산염 및 부형제로서 코포비돈을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 코포비돈은 화합물 (I)의 염산염의 경구 생체이용률을 증강시키는 것으로 밝혀졌고, 따라서 화합물 (I)의 염산염을 포함하는 약학적 조성물에서 부형제로서 특히 유용하다.

본 명세서에 사용된 용어 "코포비돈" 또는 "PVP/VA"는 1-에테닐피롤리딘-2-온 및 에테닐아세테이트의 공중합체를 지칭한다. 코포비돈은 예를 들어 상표명 Plasdone™ S-630 및 Kollidon^® VA64 하에서 이용가능하다.

용어 "N-(2',4'-디플루오로-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로판술폰아미드 (I)의 염산염"은 화합물의 무정형, 결정질, 용매화, 공결정 또는 가용화된 형태를 포함한다. 결정질 형태가 바람직하다. 약 4.7, 14.2, 16.1, 18.0, 21.2, 23.5 및 26.5도 2-세타, 보다 특히 약 4.7, 9.4, 14.2, 16.1, 16.9, 18.0, 18.5, 19.0, 21.2, 23.5, 24.0, 24.4, 25.3, 26.5, 27.5 및 29.5도 2-세타에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 산제 회절 패턴을 갖는 화합물 (I)의 염산염의 결정질 형태 8이 특히 바람직하다. 일 실시형태에서, 상기 결정질 형태 8은 일수화물의 형태이다. X-선 산제 회절계 PANalytical X'Pert PRO로 X-선 공급원으로 구리 충전된 X-선 관(45kV x 40mA), 고정된 1° 산란 방지 슬릿, 10mm 조사 길이를 갖는 프로그래밍 가능한 발산 슬릿 및 실시간 다중 스트립 검출기 X'Celerator를 사용하여 실온에서 XRPD 측정을 수행했다. 데이터 수집은 3-40° 2θ의 범위에서 0.1°/s의 스캔 속도에서 0.017° 단계로 수행되었다.

발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 산제, 과립, 펠렛, 현탁액, 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에 따르면,

(a) 조성물의 중량당 약 0.1 내지 약 98%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 70%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 60%의 화합물 (I)의 염산염; 및

(b) 조성물의 중량당 약 0.5 내지 약 50%, 바람직하게는 약 1 내지 약 40%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 35%의 코포비돈

을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

발명의 일 양태에 따르면, 화합물 (I)의 염산염은 결정질 형태로 된다. 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화합물 (I)의 염산염은 결정질 형태 8로 된다. 발명의 또 다른 양태에 따르면, 결정질 형태 8은 일수화물의 형태로 된다.

발명의 일 양태에 따르면, 조성물은 정제의 형태로 된다.

본 발명에 따른 정제 조성물은 적합하게는

(a) 조성물의 중량당 약 10 내지 약 80%, 바람직하게는 약 15 내지 약 75%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 70%, 더욱 더 바람직하게는 약 25 내지 약 55%의 화합물 (I)의 염산염; 및

(b) 조성물의 중량당 약 1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 2 내지 약 30%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 20%, 더욱 더 바람직하게는 약 4 내지 약 15%의 코포비돈을 포함할 수 있다.

임의의 상기 실시형태의 하위부류에는 조성물의 중량당 약 10 내지 약 75%, 바람직하게는 약 15 내지 약 70%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 65%의 충전제를 추가로 포함하는 정제 조성물이 있다.

본 명세서에 사용된 "충전제"는 약학적 조성물에 용적(bulkiness)을 추가하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 지칭한다. 충전제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 인산수소칼슘, 소르비톨, 전분, 당(예를 들어, 만니톨 또는 수크로스) 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일 바람직한 실시형태에 따르면, 충전제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.

임의의 상기 실시형태의 하위부류에는 조성물의 중량당 약 0.5 내지 약 10%, 바람직하게는 약 3 내지 약 7%의 붕해제를 추가로 포함하는 정제 조성물이 있다.

본 명세서에 사용된 "붕해제"는 약학적 조성물로부터 활성 성분의 방출을 지지하기 위해 그 붕해를 야기하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 지칭한다. 붕해제의 예는 크로스카멜로스 나트륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일 바람직한 실시형태에 따르면, 붕해제는 크로스포비돈을 포함한다.

임의의 상기 실시형태의 하위부류에는 조성물의 중량당 약 0.5 내지 약 10%, 바람직하게는 약 3 내지 약 7%의 결합제를 추가로 포함하는 정제 조성물이 있다.

본 명세서에 사용된 "결합제"는 활성 성분 및 부형제를 혼합물에서 함께 결합함에 의해 증강된 응집력을 부여하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 지칭한다. 결합제의 예는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 이의 조합을 포함한다.

임의의 상기 실시형태의 하위부류에는 조성물의 중량당 약 0.2 - 20%, 바람직하게는 약 1 - 15%, 예를 들어 약 2 - 12%의 윤활제를 추가로 포함하는 정제 조성물이 있다.

본 명세서에 사용된 "윤활제"는 고체 표면 사이에 도입될 때 마찰, 열 및 마모를 감소시키기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 지칭한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 실리카, 칼슘 스테아레이트, 카르나우바 왁스, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 이의 조합을 포함한다. 바람직한 일 실시형태에 따르면, 윤활제는 스테아르산을 포함한다.

임의의 상기 실시형태의 하위부류에는 조성물의 중량당 약 0.5 - 15%, 바람직하게는 약 1 - 10%, 예를 들어 약 2 - 8%의 활택제를 추가로 포함하는 정제 조성물이 있다.

본 명세서에 사용된 "활택제"는 건조 상태에서 산제 혼합물의 유동 특성을 개선하는 물질을 지칭한다. 활택제로 일반적으로 사용되는 재료는 콜로이드성 이산화규소 또는 활석을 포함한다.

정제 조성물은 또한 항산화제, 착색제, 감미제, 계면활성제, 코팅제, 매트릭스 중합체와 같은 당업계에 공지된 다른 부형제를 포함할 수 있고 이 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 기타 성분이 또한 사용될 수 있다.

예를 들어, 정제 코어에는 원하는 경우 수용성 필름 코팅이 제공되어 정제 삼키는 것을 용이하게 하고, 약물 물질과의 직접 접촉으로부터 보호하고, 심미성을 개선할 수 있다. 적절한 필름 코팅제는 가소제, 필름-형성제 및 착색제의 군으로부터 선택될 수 있다. 선택적으로 항-점착제 또는 불투명화제가 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 가소제, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)와 같은 필름-형성제 및 산화제이철 및 이산화티타늄과 같은 착색제는 필름-코팅 액체, 바람직하게는 물과 조합되어, 예를 들어, 천공된 드럼 코터와 같은 적합한 코팅 장치에서 정제 상에 옮겨지는, 바람직하게는 분무되는 균질한 코팅 현탁액을 생성한다.

발명의 일 양태에 따르면, 정제 조성물은

(a) 조성물의 중량당 약 10 내지 약 80%, 바람직하게는 약 15 내지 약 75%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 70%, 더욱 더 바람직하게는 약 25 내지 약 55%의 화합물 (I)의 염산염;

(b) 조성물의 중량당 약 1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 2 내지 약 30%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 20%, 더욱 더 바람직하게는 약 4 내지 약 15%의 코포비돈;

(c) 조성물의 중량당 약 10 내지 약 75%, 바람직하게는 약 15 내지 약 70%, 예를 들어 약 20 내지 약 65%의 충전제;

(d) 조성물의 중량당 약 0.2 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 12%의 윤활제;

(e) 조성물의 중량당 약 0.5 내지 약 15%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 8%의 활택제, 및

(f) 조성물의 중량당 약 0.5 내지 약 10%, 바람직하게는 약 3 내지 약 7%의 붕해제를 포함한다.

발명의 일 양태에 따르면, 정제 조성물은

(a) 조성물의 중량당 약 25 내지 약 55%의 화합물 (I)의 염산염;

(b) 조성물의 중량당 약 4 내지 약 15%의 코포비돈;

(c) 조성물의 중량당 약 20 내지 약 65%의 미세결정질 셀룰로스;

(d) 조성물의 중량당 약 2 내지 약 12%의 스테아르산;

(e) 조성물의 중량당 약 2 내지 약 8%의 콜로이드성 이산화규소, 및

(f) 조성물의 중량당 약 3 내지 약 7%의 크로스포비돈을 포함한다.

일 실시형태에 따르면, 정제는 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함한다. 또 다른 실시형태에 따르면, 과립내 부분은 화합물 (I)의 염산염, 코포비돈, 충전제, 윤활제 및 활택제를 포함하고, 과립외 부분은 충전제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다.

발명의 일 양태에 따르면, 정제 조성물은 하기를 포함한다:

(1) 다음을 포함하는 과립내 부분

(a) 조성물의 중량당 약 25 내지 약 55%의 화합물 (I)의 염산염;

(b) 조성물의 중량당 약 4 내지 약 15%의 코포비돈;

(c) 조성물의 중량당 약 15 내지 약 45%의 충전제;

(d) 조성물의 중량당 약 1 내지 약 12%의 윤활제; 및

(e) 조성물의 중량당 약 1 내지 약 10%의 활택제; 및

(2) 다음을 포함하는 과립외 부분

(f) 조성물의 중량당 약 5 내지 약 20%의 충전제;

(g) 조성물의 중량당 약 1 내지 약 10%의 윤활제; 및

(h) 조성물의 중량당 약 0.5 내지 약 10%의 붕해제.

정제 조성물은, 예를 들어, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 직접 건식 압축에 의해 제조될 수 있다.

건식 과립화 공정은 활성 성분과 코포비돈을 적합한 블렌더에서 혼합하는 것을 적합하게 포함한다. 충전제 및 활택제와 같은 다른 적합한 성분을 그 다음 혼합물에 첨가하고 이어서 블렌딩할 수 있다. 마지막으로 윤활제를 혼합물에 첨가하고 이어서 블렌딩할 수 있다. 생성된 혼합물은 그 다음 롤러 압축기와 같은 적절한 압축기에서 압축될 수 있다. 그런 다음 압축된 물질을 적합한 장치에서 밀링하여 과립화하여 정제화용 과립을 얻을 수 있다. 필요에 따라, 충전제, 붕해제 및 윤활제와 같은 과립외 부분에 적합한 부형제를 미리 수득된 과립(과립내 부분)과 혼합할 수 있다. 그 다음 생성된 정제 덩어리는 적절한 정제 프레스 장치, 예를 들어 동력 보조 회전 정제 프레스에서 정제 코어로 압축될 수 있다. 원하는 경우, 수득된 정제 코어는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 필름-코팅제로 코팅될 수 있다.

습식 과립화 공정은 적합한 블렌더에서 활성 성분과 코포비돈을 먼저 혼합하는 것을 적합하게 포함한다. 충전제, 윤활제, 결합제 및 활택제와 같은 기타 적합한 성분을 그 다음 혼합물에 첨가하고 이어서 블렌딩할 수 있다. 생성된 혼합물은 적합한 과립화 용기, 예를 들어 습식 고전단 과립화기에서 물과 같은 적합한 과립화 액체를 사용하여 과립화된다. 습윤 과립은 그 다음, 예를 들어, 스크리닝 밀 유닛(회전 임펠러)을 사용하여 스크리닝될 수 있고 이어서, 예를 들어, 유동층 건조기에서 건조될 수 있다. 건조된 과립은 그 다음 스크리닝 장치, 예를 들어 스크리닝 밀로 스크리닝될 수 있다. 필요에 따라, 충전제, 붕해제 및 윤활제와 같은 과립외 부분에 적합한 부형제를 미리 수득된 과립(과립내 부분)과 혼합할 수 있다. 그 다음 생성된 정제 덩어리는 적절한 정제 프레스 장치, 예를 들어 동력 보조 회전 정제 프레스에서 정제 코어로 압축될 수 있다. 원하는 경우, 수득된 정제 코어는 하나의 또는 추가적인 약학적으로 허용가능한 필름-코팅제로 코팅될 수 있다.

직접 건식 압축 공정은 단순히 활성 성분과 부형제를 함께 블렌딩하고 적절한 정제 프레스 장치에서 건조 덩어리를 정제 코어로 압축하는 것을 포함한다.

발명의 일 실시형태에 따르면 발명의 약학적 조성물을 제조하는 공정은 (a) 화합물 (I)의 염산염, 코포비돈, 충전제, 활택제 및 윤활제를 혼합하는 단계; (b) 생성된 혼합물을 압축하는 단계; (c) 압축된 혼합물을 밀링하여 과립을 얻는 단계; (d) 생성된 과립을 충전제, 붕해제 및 윤활제와 혼합하는 단계; (e) 생성된 덩어리를 정제로 압축하는 단계; 및 선택적으로, 정제를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 필름-코팅제로 코팅하는 단계를 특징으로 한다.

발명의 일 양태에 따르면, 조성물은 산제 형태로 된다. 산제 조성물은 적합하게는

(a) 산제의 중량당 약 25 내지 약 98%, 바람직하게는 약 30 내지 약 95%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 90%, 더욱 더 바람직하게는 약 50 내지 약 85%의 화합물 (I)의 염산염; 및

(b) 산제의 중량당 약 1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 3 내지 약 40%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 30%, 더욱 더 바람직하게는 약 10 내지 약 20%의 코포비돈을 포함한다.

임의의 상기 실시형태의 하위부류에는 산제의 중량당 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10%의 윤활제를 추가로 포함하는 산제 조성물이 있다.

임의의 상기 실시형태의 하위부류에는 산제의 중량당 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10%의 활택제를 추가로 포함하는 산제 조성물이 있다.

발명의 일 양태에 따르면, 산제 조성물은

(a) 산제의 중량당 약 25 내지 약 98%, 바람직하게는 약 30 내지 약 95%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 90%, 더욱 더 바람직하게는 약 50 내지 약 85%의 화합물 (I)의 염산염; 및

(b) 산제의 중량당 약 1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 3 내지 약 40%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 30%, 더욱 더 바람직하게는 약 10 내지 약 20%의 코포비돈;

(c) 산제의 중량당 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10%의 윤활제; 및

(d) 산제의 중량당 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10%의 활택제를 포함한다.

발명의 일 양태에 따르면, 산제 조성물은 적합하게는

(a) 산제의 중량당 약 40 내지 약 90%의 화합물 (I)의 염산염; 및

(b) 산제의 중량당 약 10 내지 약 20%의 코포비돈;

(c) 산제의 중량당 약 0.5 내지 약 10%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 및

(d) 산제의 중량당 약 0.5 내지 약 10%의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.

산제 조성물은 활성 성분 및 부형제를 적합한 블렌더에서 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 원하는 경우, 생성된 혼합물은 연질 또는 경질 쉘 캡슐, 예를 들어 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전될 수 있다.

발명의 일 양태에 따르면, 조성물은 현탁액의 형태로 된다. 현탁액 조성물은 적합하게는

(a) 현탁액의 중량당 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 5%의 화합물 (I)의 염산염;

(b) 현탁액의 중량당 약 0.3 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1 내지 약 8%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5%의 코포비돈; 및

(c) 현탁액의 중량당 약 80 내지 약 99.5%, 바람직하게는 약 85 내지 약 99%, 보다 바람직하게는 약 90 내지 약 95%의 물을 포함한다.

임의의 상기 실시형태의 하위부류에는 현탁액의 중량당 약 0.1 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 2%의 계면활성제를 추가로 포함하는 현탁액 조성물이 있다.

발명의 일 양태에 따르면, 현탁액 조성물은 적합하게는

(a) 현탁액의 중량당 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 5%의 화합물 (I)의 염산염;

(b) 현탁액의 중량당 약 0.3 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1 내지 약 8%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5%의 코포비돈;

(c) 현탁액의 중량당 약 0.1 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 2%의 계면활성제; 및

(d) 현탁액의 중량당 약 80 내지 약 99.5%, 바람직하게는 약 85 내지 약 99%, 보다 바람직하게는 약 90 내지 약 95%의 물을 포함한다.

본 명세서에 사용된 "계면활성제"는 액체, 예를 들어 물의 표면 장력을 낮추는 제제를 지칭한다. 일반적으로, 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 쯔비터이온성 계면활성제, 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 비-이온성 계면활성제가 특히 바람직하다. 비-이온성 계면활성제의 예는 소르비탄 모노라우레이트와 같은 소르비톨의 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80)와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트); 폴록사머 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다. 일 바람직한 실시형태에 따르면, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.

증점제(예를 들어 카보머 및 셀룰로스 유도체), pH 조절제, 방부제, 감미료, 향미제 및 착색제를 포함하여 현탁액 제형에 일반적으로 사용되는 다른 부형제가 또한 첨가될 수 있다.

현탁액은 활성 성분, 코포비돈 및 임의의 부형제, 예를 들어 계면활성제를 물에 혼합하고 이어서 교반함에 의해 제조될 수 있다.

화합물 (I)의 염산염은, 예를 들어 암 예컨대 다발성 골수종, 위암, 자궁내막암, 전립선암, 유방암, 담관암종 및 요상피암종의 치료를 위해, 환자에게 1일당 약 50mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 1500mg, 보다 바람직하게는 약 200mg 내지 약 1000mg, 예를 들어 약 300mg 내지 약 800mg, 예컨대 약 400mg의 범위인 양으로 적절하게 투여된다. 환자는, 예를 들어, 암에 대한 치료가 필요한 포유동물, 특히 인간이다. 용량은 1일 1회 투여되거나 하루에 여러 번, 예를 들어 1일 2회로 나누어 투여될 수 있다. 정제와 같은 발명의 조성물은 화합물 (I)의 염산염을 약 50mg 내지 약 800mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 700mg, 보다 바람직하게는 약 150mg 내지 약 600mg, 예를 들어 약 200mg 내지 약 500mg, 예컨대 400mg의 범위인 양으로 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 하루에 한 번 또는 여러 번, 또는 간헐적으로, 예를 들어 매주 또는 격주로 투여될 수 있다.

발명은 다음 비-제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.

실시예 1. 정제 제형

과립내:

화합물 (I) HCl 염 214.4mg

코포비돈(PVP/VA) 36.0mg

콜로이드성 이산화규소 25.0mg

스테아르산 37.5mg

미세결정질 셀룰로스 99.2mg

과립외:

미세결정질 셀룰로스 50.0mg

크로스포비돈 25.4mg

스테아르산 12.5mg

총 500.0mg

과립내 부분은 활성 성분과 코포비돈을 블렌더에서 혼합함에 의해 제조하였다. 그 다음 미세결정질 셀룰로스 및 콜로이드성 이산화규소를 첨가하였다. 마지막으로, 스테아르산을 혼합물에 첨가하고 이어서 블렌딩하였다. 생성된 혼합물을 압축하였다. 압축된 물질을 밀링에 의해 과립화하였다. 과립외 부분의 부형제를 과립내 부분의 과립과 혼합하였다. 생성된 정제 덩어리를 정제 프레스 장치에서 압축하였다.

실시예 2. 정제 제형

과립내:

화합물 (I) HCl 염 214.4mg

코포비돈(PVP/VA) 36.0mg

콜로이드성 이산화규소 21.0mg

마그네슘 스테아레이트 7.0mg

미세결정질 셀룰로스 299.1mg

과립외:

미세결정질 셀룰로스 80.5mg

크로스포비돈 35.0mg

마그네슘 스테아레이트 7.0mg

총 700.0mg

제형은 스테아르산을 마그네슘 스테아레이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 3. 정제 제형

과립내:

화합물 (I) HCl 염 214.4mg

코포비돈(PVP/VA) 36.0mg

콜로이드성 이산화규소 21.0mg

나트륨 스테아릴 푸마레이트 21.0mg

미세결정질 셀룰로스 285.1mg

과립외:

미세결정질 셀룰로스 80.5mg

크로스포비돈 35.0mg

나트륨 스테아릴 푸마레이트 7.0mg

총 700.0mg

제형은 스테아르산을 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 4. 정제 제형

과립내:

화합물 (I) HCl 염 214.4mg

코포비돈(PVP/VA) 36.0mg

콜로이드성 이산화규소 21.0mg

스테아르산 24.5mg

크로스포비돈 14.0mg

미세결정질 셀룰로스 281.6mg

과립외:

미세결정질 셀룰로스 80.5mg

크로스포비돈 21.0mg

스테아르산 7.0mg

총 700.0mg

제형은 과립내 부분에도 크로스포비돈을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 5. 정제 제형

화합물 (I) HCl 염 214.4mg

코포비돈(PVP/VA) 37.6mg

콜로이드성 이산화규소 17.9mg

미세결정질 셀룰로스 555.9mg

크로스포비돈 29.5mg

스테아르산 30.3mg

총 885.6mg

제형은 활성 성분과 부형제를 블렌더에서 함께 혼합하고 정제 프레스에서 산제 혼합물을 정제로 압축함에 의해 제조하였다.

실시예 6. 정제 제형

과립내:

화합물 (I) HCl 염 214.4mg

코포비돈(PVP/VA) 36.0mg

콜로이드성 이산화규소 12.5mg

스테아르산 12.5mg

미세결정질 셀룰로스 136.7mg

과립외:

미세결정질 셀룰로스 50.0mg

크로스포비돈 25.4mg

스테아르산 12.5mg

총 500.0mg

제형은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 7. 참조 정제 제형(코포비돈 없음)

과립내:

화합물 (I) HCl 염 214.4mg

콜로이드성 이산화규소 12.5mg

스테아르산 12.5mg

미세결정질 셀룰로스 172.7mg

과립외:

미세결정질 셀룰로스 50.0mg

크로스포비돈 25.4mg

스테아르산 12.5mg

총 500.0mg

제형은 코포비돈을 제외하고 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 8. 캡슐 제형

화합물 (I) HCl 염 107.2mg

코포비돈(PVP/VA) 20.0mg

콜로이드성 이산화규소 1.4mg

나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.4mg

총 130mg

부형제와 활성 성분을 혼합하고 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.

실시예 9. 현탁액 제형

화합물 (I) HCl 염 2.215g

코포비돈(PVP/VA) 10g

폴리소르베이트 80 2.5g

물 500ml

폴리소르베이트 80 및 코포비돈을 물과 혼합하고 활성 성분을 혼합물에 현탁시켰다.

실시예 10. 정제 제형으로부터 화합물 (I) HCl 염의 용해에 대한 코포비돈(PVP/VA)의 효과

실시예 6(코포비돈 있음) 및 실시예 7(코포비돈 없음)의 정제로부터 화합물 (I) HCl 염의 시험관내 용해를 비교하였다. 용해 조건: USP 장비 II(패들), 속도 75rpm, 중간 FeSSIF pH 5.0, 온도 37℃±0.5℃, 용기 부피 500ml, 45μm 유량 필터를 사용한 샘플 부피 1.3ml(자동샘플기). 용해 결과는 도 2에 도시되어 있다. 코포비돈(PVP/VA)을 함유하는 정제에 대해 FeSSIF에서 증강된 용해 프로파일이 얻어졌음을 알 수 있다. 활성 성분의 최대 농도는 코포비돈(PVP/VA)이 없는 정제에 대한 것보다 더 높았고 활성 성분이 용액에 더 오래 남아 있었다.

실시예 11. 정제 제형으로부터 화합물 (I) HCl 염의 용해에 대한 코포비돈(PVP/VA) 및 포비돈(PVP)의 효과의 비교

정제 제형 A(코포비돈 함유) 및 B(포비돈 함유)로부터 화합물 (I) HCl 염의 시험관내 용해를 비교하였다.

정제 제형 A(코포비돈 함유):

화합물 (I) HCl 염: 106.8mg

코포비돈(PVP/VA): 17.7mg

나트륨 전분 글리콜레이트: 25.5mg

총 150mg

정제 제형 B(포비돈 함유):

화합물 (I) HCl 염: 106.8mg

포비돈(PVP) 17.7mg

나트륨 전분 글리콜레이트: 25.5mg

총 150mg

정제 제형은 활성 성분 및 코포비돈 또는 포비돈을 함께 마쇄함에 의해 제조하였다. 그 다음 혼합물에 나트륨 전분 글리콜레이트를 첨가하고 이어서 터블러 믹서에서 블렌딩하였다. 혼합물 150mg을 칭량하고 정제 프레스에서 압축하였다. 용해 조건: USP 장비 II(패들), 속도 75rpm, 중간 FeSSIF pH 5.0, 온도 37℃±0.5℃, 용기 부피 500ml, 45μm 유량 필터를 사용한 샘플 부피 1.3ml(자동샘플기). 용해 결과는 도 3에 도시되어 있다. 코포비돈(PVP/VA)을 함유하는 정제에 대해 FeSSIF에서 증강된 용해 프로파일이 얻어졌음을 알 수 있다. 활성 성분의 최대 농도는 포비돈(PVP)을 함유하는 정제에 대한 것보다 더 높았고 활성 성분이 용액에 더 오래 남아 있었다.

실시예 12. 개에게 현탁액 제형의 경구 복용 후 화합물 (I) HCl 염의 단일 용량 약동학

화합물 (I) HCl 염을 함유하는 현탁액 제형의 단일 용량을 다음과 같이 비글 개(n=2)에게 경구로 투여하였다.

현탁액 제형 A(코포비돈 없음):

화합물 (I) HCl 염: 2.215mg 또는 4.43mg

폴리소르베이트 80: 2.5g

물: 500ml 첨가

현탁액 제형 B(코포비돈 있음):

화합물 (I) HCl 염: 2.215mg 또는 4.43mg

폴리소르베이트 80: 2.5g

코포비돈(PVP/VA): 10g

물: 500ml 첨가

복용 부피는 5ml/kg이었고 표적 용량은 20mg/kg 및 40mg/kg의 화합물 (I)이었다. 혈액 샘플은 단일 경구 용량 후 다른 시점에서 수집하였다. 혈장을 분리하고 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석했다. 측정된 혈장 농도(평균 ± SD)는 도 4(용량 20mg/kg) 및 도 5(용량 40mg/kg)에 도시되어 있다. 활성 성분의 평균 농도 및 노출은 코포비돈(PVP/VA)이 없는 제형과 비교하여 코포비돈(PVP/VA)을 포함하는 제형으로 복용 후 거의 2-배수였음을 알 수 있다. 코포비돈(PVP/VA)을 포함하는 제형을 복용 후 최대 농도 및 노출은 코포비돈(PVP/VA)이 없는 제형과 비교하여 (용량에 관계없이) 모든 개체에서 더 높았다.

실시예 13. 미니피그에 대한 정제 제형의 경구 복용 후 화합물 (I) HCl 염의 단일 용량 약동학

실시예 6(코포비돈 있음) 및 실시예 7(코포비돈 없음)의 정제 제형의 단일 용량을 수컷 괴팅겐 미니피그(n=6)에 경구로 투여하였다. 혈액 샘플은 단일 경구 투여 후 다른 시점에서 수집하였다. 혈장을 분리하고 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석했다. 측정된 혈장 농도(평균 ± SD)는 도 6에 나타나 있다. AUC 0-24 값의 관점에서 최고 혈장 농도, Cmax 및 전신 노출은 실시예 7(코포비돈 없음)의 제형의 경구 투여 후보다 실시예 6(코포비돈 있음)의 제형의 경구 투여 후 더 높았음을 알 수 있다.

실시예 14. 결정질 형태 8로서 N-(2',4'-디플루오로-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로판술폰아미드 (I)의 염산염의 제조

불활성(N₂) 플라스크에 물(23.5ml), 2-프로판올(23.5ml), 포름산(66ml) 및 염산(5.21ml, 30w-%, 1.5당량)을 첨가하였다. 이 용액에 N-(2',4'-디플루오로-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)사이클로프로판설폰아미드(18.9g)를 첨가하였다. 혼합물을 60±5℃로 가열하였다. 용액을 뜨거운 상태에서 매끄럽게 여과하였다. 온도를 60±5℃로 유지하면서 여과액에 물과 2-프로판올의 1:1 혼합물 60ml를 첨가하였다. 용액에 시딩을 하고 그 후 온도를 60±5℃로 유지하면서 1:1 물/2-프로판올 혼합물 70ml를 더 첨가했다. 혼합물을 몇 시간에 걸쳐 20±5℃로 냉각시키기 이전에 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 덩어리를 5±5℃로 추가로 냉각시키고 여과에 의해 단리 이전에 1시간 동안 교반하였다. 케이크를 이소프로필 알코올(50ml)로 세정하고 50℃의 진공 오븐에서 건조하여 일수화물로서 17.88g(93.0%)의 결정질 형태 8을 얻었다.

Claims (18)

1. 활성 성분으로 N-(2',4'-디플루오로-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로판술폰아미드 (I)의 염산염 및 코포비돈인 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서,
   (a) 조성물의 중량당 약 0.1 내지 약 98%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 70%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 60%의 화합물 (I)의 염산염; 및
   (b) 조성물의 중량당 약 0.5 내지 약 50%, 바람직하게는 약 1 내지 약 40%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 35%의 코포비돈을 포함하는, 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염산염은 결정질 형태인, 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 산제(powder) 또는 현탁액의 형태인, 조성물.
5. 제4항에 있어서, 정제의 형태인, 조성물.
6. 제5항에 있어서,
   (a) 조성물의 중량당 약 10 내지 약 80%, 바람직하게는 약 15 내지 약 75%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 70%, 더욱 더 바람직하게는 약 25 내지 약 55%의 화합물 (I)의 염산염; 및
   (b) 조성물의 중량당 약 1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 2 내지 약 30%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 20%, 더욱 더 바람직하게는 약 4 내지 약 15%의 코포비돈을 포함하는, 조성물.
7. 제6항에 있어서, 조성물의 중량당 약 10 내지 약 75%, 바람직하게는 약 15 내지 약 70%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 65%의 충전제를 추가로 포함하는, 조성물.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 조성물의 중량당 약 0.5 내지 약 10%, 바람직하게는 약 3 내지 약 7%의 붕해제를 추가로 포함하는, 조성물.
9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 중량당 약 0.5 내지 약 10%, 바람직하게는 약 3 내지 약 7%의 결합제를 추가로 포함하는, 조성물.
10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 중량당 약 0.2 - 20%, 바람직하게는 약 1 - 15%, 예를 들어 약 2 - 12%의 윤활제를 추가로 포함하는, 조성물.
11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 중량당 약 0.5 - 15%, 바람직하게는 약 1 - 10%, 예를 들어 약 2 - 8%의 활택제를 추가로 포함하는, 조성물.
12. 제4항에 있어서, 산제의 형태인, 조성물.
13. 제12항에 있어서,
    (a) 산제의 중량당 약 25 내지 약 98%, 바람직하게는 약 30 내지 약 95%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 90%, 더욱 더 바람직하게는 약 50 내지 약 85%의 화합물 (I)의 염산염; 및
    (b) 산제의 중량당 약 1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 3 내지 약 40%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 30%, 더욱 더 바람직하게는 약 10 내지 약 20%의 코포비돈을 포함하는, 조성물.
14. 제13항에 있어서,
    산제의 중량당 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10%의 윤활제를 추가로 포함하는, 조성물.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    산제의 중량당 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10%의 활택제를 추가로 포함하는, 조성물.
16. 제4항에 있어서, 현탁액의 형태인, 조성물.
17. 제16항에 있어서,
    (a) 현탁액의 중량당 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 5%의 화합물 (I)의 염산염;
    (b) 현탁액의 중량당 약 0.3 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1 내지 약 8%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5%의 코포비돈; 및
    (c) 현탁액의 중량당 약 80 내지 약 99.5%, 바람직하게는 약 85 내지 약 99%, 보다 바람직하게는 약 90 내지 약 95%의 물을 포함하는, 조성물.
18. 제17항에 있어서,
    현탁액의 중량당 약 0.1 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 2%의 계면활성제를 추가로 포함하는, 조성물.

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