EA045160B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая акситиниб - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая акситиниб Download PDFInfo
- Publication number
- EA045160B1 EA045160B1 EA202193065 EA045160B1 EA 045160 B1 EA045160 B1 EA 045160B1 EA 202193065 EA202193065 EA 202193065 EA 045160 B1 EA045160 B1 EA 045160B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- axitinib
- pharmaceutical composition
- immediate release
- tablet
- release tablet
- Prior art date
Links
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 title claims description 69
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 title claims description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 38
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 19
- 229940005319 inlyta Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012602 primary packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением активного вещества, содержащей акситиниб формы IV.
Уровень техники
Акситиниб или N-метил-2-({3-[(E)-2-пиридин-2-илэтенил]-1H-индазол-6-ил}сульфанил)бензамид формулы
является ингибитором нескольких тирозинкиназ, участвующих в ангиогенезе, в частности тирозинкиназ VEGFR.
Акситиниб продемонстрировал клиническую активность как отдельно, так и в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при некоторых типах опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), метастатическую почечно-клеточную карциному (mRCC), метастатический рак молочной железы, рак поджелудочной железы и рак щитовидной железы, однако клинические исследования продолжаются.
Акситиниб продается компанией Pfizer под торговой маркой Inlyta® и описан в WO 2001002369. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие акситиниб (например, WO 2013046133). Inlyta® предоставляется в виде таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, покрытых пленочной оболочкой, с различной концентрацией (1, 3, 5 и 7 мг). Также были описаны несколько кристаллических форм акситиниба, характеризующихся различной стабильностью и растворимостью (например, WO 2006048751, WO 2008122858).
В процессе разработки композиции формы IV акситиниба было обнаружено, что биоэквивалентность продаваемому продукту Inlyta® представляет нехарактерные трудности. Хотя прототип, содержащий форму IV акситиниба, показал профиль растворения, аналогичный Inlyta®, при использовании метода растворения, рекомендуемого Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), этот прототип показал более высокую биодоступность, чем Inlyta® in vivo и, соответственно, не имел биоэквивалентности в отношении Inlyta®.
Следовательно, было бы желательно иметь композицию в виде таблетки, содержащую форму IV акситиниба, которая является стабильной, подходящей для производства в промышленных масштабах, демонстрирует достаточное растворение и является биоэквивалентной в отношении Inlyta®.
Краткое описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащая форму IV акситиниба, является биоэквивалентной в отношении Inlyta®, когда она демонстрирует скорость растворения от 40 до 70% в течение 30 мин при испытании в 900 мл 0,01н соляной кислоты при pH 2,0 и температуре 37°C, 75 об/мин в аппарате II, одобренном фармакопеей США (USP).
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает композицию в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащую форму IV акситиниба, характеризующуюся порошковой рентгенограммой, включающей пики примерно при 8,9, 12,0, 14,6, 15,2, 15,7, 17,8, 19,1, 20,6, 21,6, 23,2, 24,2, 24,9, 26,1 и 27,5±0,1° 2Θ при измерении с использованием Cu Ка1-излучения и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей, при этом композиция демонстрирует скорость растворения от 40 до 70% в течение 30 мин при испытании в 900 мл 0,01 н соляной кислоты при pH 2,0 и 37°C, 75 об/мин в аппарате II, одобренном USP.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена полная порошковая рентгенограмма формы IV акситиниба. Условия измерения см. в параграфе примеры.
На фиг. 2 показана блок-схема проведения процесса влажной грануляции, применяемого для получения таблеток примера 1.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащей форму IV акситиниба, характеризующуюся порошковой рентгенограммой, содержащей пики примерно при 8,9, 12,0, 14,6, 15,2, 15,7, 17,8, 19,1, 20,6, 21,6, 23,2, 24,2, 24,9, 26,1 и 27,5±0,1° 2Θ при измерении с использованием Cu Ка1-излучения и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей, при этом композиция демонстрирует скорость растворения от 40 до 70% в течение 30 мин при испытании в 900 мл 0,01 н соляной кислоты при pH 2,0 и 37°C, 75 об/мин в аппарате II, одобренном
- 1 045160
USP.
Акситиниб является соединением класса II в соответствии с биофармацевтической системой классификации (BCS), поэтому он обладает низкой растворимостью; он хорошо растворяется только в желудке при pH, составляющем 1,7. Inlyta® содержит кристаллическую форму XLI акситиниба (см. экспертный отчет Комитета по лекарственным средствам для медицинского применения (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам). Форма XLI является наиболее термодинамически стабильной полиморфной формой.
Другие формы акситиниба были описаны в предшествующем уровне техники. Таблетка с немедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит форму IV акситиниба, которая является менее фотостабильной по сравнению с кристаллической формой XLI акситиниба, но демонстрирует в 2-3 раза более высокую растворимость в воде.
Порошковая рентгенограмма акситиниба формы IV показана на фиг. 1. Порошковая рентгенограмма включает пики при около 8,9, 12,0, 14,6, 15,2, 15,7, 17,8, 19,1, 20,6, 21,6, 23,2, 24,2, 24,9, 26,1 и 27,5±0,1° 2θ при измерении с использованием Cu Kα1-излучения. Порошковая рентгенограмма формы IV акситиниба может дополнительно содержать характерные пики при следующих 2 тета (± 0,1) углах: 9,5, 14,9, 16,5, 17,3, 19,3, 20,3, 24,6 и 26,4, измеренных с использованием Cu Kα1-излучения.
Известно, что различные полиморфные формы оказывают влияние на стабильность, растворение и биоэквивалентность лекарственного препарата, но при использовании формы IV акситиниба для получения композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением возникают проблемы, вероятно, вследствие более высокой растворимости формы IV акситиниба по сравнению с формой XLI. В частности, прототип, содержащий форму IV акситиниба, показал профиль растворения, аналогичный Inlyta®, с использованием метода растворения, описанного в базе данных FDA (аппарат II, одобренный USP (лопасти), 75 об/мин, 900 мл 0,01н HCl), но вместе с тем показал значительно более высокую биодоступность и отсутствие биоэквивалентности Inlyta®.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащая форму IV акситиниба и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, демонстрируя скорость растворения от 40 до 70%, предпочтительно скорость растворения составляет от 45 до 65% в течение 30 мин при испытании в 900 мл 0,01 н соляной кислоты при pH 2,0 и 37°C, 75 об/мин в аппарате II, одобренном USP, является биоэквивалентной Inlyta®.
Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению является высоко стабильной и, даже после хранения при повышенной температуре или повышенной относительной влажности, не показывает превращения формы IV акситиниба в форму XLI акситиниба или в любую другую кристаллическую форму акситиниба или увеличения примесей.
Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению представляет собой композицию в виде таблетки с немедленным высвобождением. Используемый в настоящем документе термин таблетка с немедленным высвобождением относится к таблетке, которая быстро распадается (в течение 30 мин, предпочтительно в течение 5 мин) и растворяется с высвобождением лекарственного средства.
В настоящем изобретении скорость растворения выше 70% вызывает in vivo более высокую Cmax и более высокие значения AUCt таблетки, содержащей форму IV акситиниба, по сравнению с Cmax и AUCt Inlyta®.
Используемый в настоящем документе термин Cmax относится к максимальной концентрации в плазме, которую лекарственное средство достигает после того, как лекарство было введено, при этом термин AUCt относится к площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, определяемую от момента введения до концентрации в момент времени t.
Скорость растворения в диапазоне от 40 до 70% позволяет получить значения Cmax и AUCt таблетки с немедленным высвобождением, содержащей форму IV акситиниба, аналогичную Cmax и AUCt Inlyta®.
Типично, растворение лекарственных средств определяется методами растворения, известными специалисту в данной области. Способ растворения, используемый в настоящем изобретении, включает растворение лекарственного продукта акситиниба при температуре 37°C в 900 мл 0,01 н соляной кислоты, имеющей pH 2,0, и перемешивание с использованием лопастного аппарата II, одобренного USP, и скоростью вращения 75 об/мин.
Типично, общая масса таблетки (без покрытия) по изобретению составляет от 50 до 900 мг, предпочтительно от 90 до 800 мг, даже более предпочтительно, от 100, 300, 500 или 700 мг.
Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению содержит акситиниб в количестве от 0,5 до 5% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.
Следовательно, хотя содержание формы IV акситиниба в композиции в виде таблетки по настоящему изобретению незначительно, использование акситиниба в полиморфной форме IV имело большое влияние на биодоступность таблетки с немедленным высвобождением.
Композиция в виде таблетки по изобретению может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением, хорошо известны и представляют собой вспомогательные вещества, которые
- 2 045160 обычно используются специалистом в данной области. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из одного или более наполнителей, связующих, разрыхлителей, скользящих веществ или смазывающих веществ. Вспомогательные вещества оптимизируют сочетание свойств формы IV акситиниба в лекарственных формах с немедленным высвобождением, не взаимодействуя с формой IV акситиниба.
Наполнитель, используемый в соответствии с настоящим изобретением, может быть любым наполнителем, известным специалисту в данной области техники. Обычно наполнитель, используемый в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой лактозу, сахарозу, карбонат кальция, маннит, целлюлозу, мальтозу, сорбит, крахмал или их смесь. Предпочтительно представляет собой моногидрат лактозы.
Связующее, используемое в соответствии с настоящим изобретением, может быть любым связующим, известным рядовому специалисту в данной области. Подходящим связующим является микрокристаллическая целлюлоза (MCC), карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидон (PVP), коповидон, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата (PVP/VA), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гипромеллоза или их смесь. Микрокристаллическая целлюлоза является особенно предпочтительным связующим.
Необязательно может быть использован разрыхлитель. Разрыхлитель может быть любым разрыхлителем, известным рядовому специалисту в данной области. Подходящим разрыхлителем для использования в соответствии с настоящим изобретением является кроскармеллоза натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натрия крахмалгликолят или их смесь. Кроскармеллоза натрия является особенно предпочтительным разрыхлителем. Разрыхлитель может быть размещен внутригранулярно или внегранулярно, в предпочтительном варианте осуществления по изобретению содержит разрыхлитель внегранулярно.
Необязательно вещество, способствующее скольжению, может быть использовано в соответствии с настоящим изобретением. Вещество, способствующее скольжению, может быть любым веществом, способствующим скольжению, известным специалисту в данной области техники. Коллоидный диоксид кремния является особенно предпочтительным веществом, способствующим скольжению.
Смазывающее вещество, используемое в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой любое смазывающее вещество, известной рядовому специалисту в данной области техники. Стеарат магния является особенно предпочтительным смазывающим веществом.
Предпочтительно композиция в виде таблетки по настоящему изобретению содержит
Внутригранулярно:
0,5-5% формы IV акситиниба,
25-35% по массе одного или более наполнителей, предпочтительно лактозы,
20-30% по массе одного или более связующих, предпочтительно MCC;
Внегранулярно:
30-50% по массе одного или более связующих, предпочтительно MCC,
0,1-10% по массе одного или более разрыхлителей, предпочтительно кроскармеллозы натрия,
0,1-10% по массе одного или более смазывающих веществ, предпочтительно стеарата магния, где все указанные процентные количества представлены относительно общей массы таблетки без покрытия.
Авторы изобретения обнаружили, что, для этого конкретного варианта осуществления, внутригранулярное отсутствие разрыхлителя способствует снижению Cmax и AUCt композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащей форму IV акситиниба, способствуя биоэквивалентности Inlyta®.
Композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по настоящему изобретению получена способом влажной грануляции, включающим внутригранулярную фазу и внегранулярную фазу. Используемый процесс является надежным и эффективным с точки зрения затрат. Процесс влажной грануляции выполняется с растворителем для грануляции (увлажняющее вещество), выбранным из группы, состоящей из воды, ацетона, этанола, изопропанола или их смеси. Обычно в качестве увлажняющего вещества используется вода, которая имеет преимущество в том, что с ней безопаснее работать. Влажная масса, полученная при добавлении жидкости к порошковой смеси, гранулируется и сушится.
Процесс грануляции может представлять собой процесс влажной грануляции с низким усилием сдвига, процесс влажной грануляции с высоким усилием сдвига или грануляция в псевдоожиженном слое. Предпочтительно процесс грануляции представляет собой влажную грануляцию с высоким усилием сдвига.
Внутригранулярная фаза включает форму IV акситиниба и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и выполняет функцию улучшения свойств текучести и равномерного распределения формы IV акситиниба в композиции. Кроме того, в настоящем изобретении, внутригранулярная фаза также выполняет функцию модулирования профилей растворения композиции в виде таблетки, содержащей форму IV акситиниба, при получении путем влажной грануляции.
Типично, функция внегранулярной фазы заключается в улучшении характеристик прессуемости
- 3 045160 конечной смеси. В настоящем изобретении внегранулярная фаза не включает форму IV акситиниба.
Таблетки необязательно могут быть дополнительно покрыты пленочной оболочкой. Покрытие служит в основном для косметических целей. Покрытие может быть выбрано из одного или более подходящих материалов покрытия, известных в данной области техники.
Покрытие может быть выполнено путем нанесения одного или более пленкообразующих полимеров с другими фармацевтически инертными вспомогательными веществами или без них в виде раствора/суспензии. Покрытие наносят любым обычно используемым способом нанесения покрытия, хорошо известным в данной области техники, таким как нанесение покрытия распылением в обычно используемой машине для нанесения таблеточного покрытия или в устройстве для обработки в псевдоожиженном слое или нанесение покрытия методом погружения.
Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению упакована в первичный упаковочный материал, например, блистеры. Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению предпочтительно упакована в блистеры из ПВХ/ПЭ/ПВДХ (триплекс) или алюминия.
В одном из вариантов осуществления изобретения внутригранулярная фаза включает акситиниб, наполнитель и связующее.
Акситиниб присутствует в количестве от 0,5 до 5%, более предпочтительно от 0,5 до 3%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,5% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия, наполнитель присутствует в количестве от 16 до 42%, более предпочтительно от 21 до 37% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия, и связующее присутствует в количестве от 0,5 до 38%, более предпочтительно от 0,5 до 33%, даже более предпочтительно от 15 до 25% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения внутригранулярная фаза включает форму IV акситиниба в количестве от 0,5 до 5%, более предпочтительно от 0,5 до 3%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,5% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия, моногидрат лактозы в количество от 16 до 42%, более предпочтительно от 21 до 37% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия, а также микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 0,5 до 38%, более предпочтительно от 0,5 до 33%, еще более предпочтительно 15 до 25 по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.
Внегранулярная фаза композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением по изобретению включает одно или более фармацевтических вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением, хорошо известны и представляют собой вспомогательные вещества, которые обычно используются специалистом в данной области. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из связующих, разрыхлителей и смазывающего вещества. В предпочтительном варианте осуществления изобретения внутригранулярная фаза содержит 30-50% по массе одного или более связующих, предпочтительно MCC, 0,1-10% по массе одного или более разрыхлителей, предпочтительно кроскармеллозы натрия, и 0,1-10% по массе одного или более смазывающих веществ, предпочтительно стеарата магния, причем все процентные количества веществ по массе представлены относительно общей массе таблетки без покрытия.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Полная порошковая рентгенограмма формы IV акситиниба, представленная на фиг. 1, была получена с использованием дифрактометра Bruker-AXS D8 Vario с θ/2θ-геометрией (режим отражения), оснащенного детектором Lynxeye, и при соблюдении следующих условий измерения:
Начальный угол (2θ): 2,0°
Конечный угол (2θ): 35,0°
Ширина шага сканирования: 0,02°
Время шага сканирования: от 0,2 до 2,0 с
Тип излучения: Cu
Длина волны излучения: 1,5406 А (Κα1), используется первичный монохроматор
Выходная щель: 6,0 мм
Щель фокусировки: 0,2 мм
Щель расходимости: переменная (V20)
Антирассеивающая щель: 11,8 мм
Приемная щель: 20,7 мм
Пример 1. Фармацевтическая композиция, содержащая форму IV акситиниба
Таблетки, содержащие форму IV акситиниба, получали методом влажной грануляции, и их состав приведен в табл. 1.
-
Claims (10)
- Таблица 1Композиция в виде таблетки с акситинибомКомпонент мг/таблетка %Внутригранулярные компонентыФормы IV акситиниба 7,000 1,00Моногидрат лактозы 224,000 32,00Микрокристаллическая целлюлоза 162,750 23,25Внегранулярные компонентыМикрокристаллическая целлюлоза 294,000 42,00Кроскармеллоза натрия 7,000 1,00Стеарат магния 5,250 0,75Общая масса ядра таблетки 700,0 100,0Пример 2.Композиция примера 1 покрыта плёночной оболочкой с 39% ГПМЦ, 28% моногидрата лактозы, 16% диоксида титана, 9% оксида железа красного, 8% триацетина с получением конечной таблетки с пленочным покрытием.Пример 3.Была оценена стабильность таблетки с пленочным покрытием примера 2 в алюминиевой упаковке.6 месяцев40°С/75% влажность Отсутствие примесей выше 0,1%25°С/60% влажность Отсутствие примесей выше 0,1%ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащая форму IV акситиниба, характеризующуюся порошковой рентгенограммой, содержащей пики при 8,9, 12,0, 14,6, 15,2, 15,7, 17,8, 19,1, 20,6, 21,6, 23,2, 24,2, 24,9, 26,1 и 27,5±0,1° 2θ, при измерении с использованием Cu Kα1-излучения, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, причем композиция содержит внутригранулярноАкситиниб, наполнитель и связующее в количестве от 20 до 30% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия, где связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, и композиция демонстрирует скорость растворения от 40 до 65% в течение 30 мин при испытании в 900 мл 0,01 н соляной кислоты при рН 2,0 и 37°C, 75 об/мин в аппарате II согласно USP.
- 2. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по п.1, содержащая внутригранулярную фазу и внегранулярную фазу.
- 3. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что акситиниб присутствует в количестве от 0,5 до 5% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.
- 4. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что наполнитель присутствует в количестве от 25 до 35% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.
- 5. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что наполнитель представляет собой лактозу, сахарозу, карбонат кальция, маннит, целлюлозу, мальтозу, сорбит, крахмал или их смесь.
- 6. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по п.5, отличающаяся тем, что наполнитель представляет собой моногидрат лактозы.
- 7. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по любому из пп.2-4, отличающаяся тем, что внегранулярная фаза содержит связующее, разрыхлитель и смазывающее вещество.
- 8. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по п.6, отличающаяся тем, что количество связующего составляет от 30 до 50% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.
- 9. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по любому из пп.6-7, отличающаяся тем, что количество разрыхлителя составляет от 0,1 до 10% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.
- 10. Фармацевтическая композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по любому из пп.6-8, отличающаяся тем, что разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия и связующее представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19173671.9 | 2019-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045160B1 true EA045160B1 (ru) | 2023-10-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20160101720A (ko) | Azd9291을 포함하는 제약 조성물 | |
| US20100209495A1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| AU2019280026B2 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
| WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
| US20190030000A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan | |
| WO2009149058A2 (en) | Modified release niacin formulations | |
| JP2024009815A (ja) | アキシチニブを含有する医薬組成物 | |
| JP7046978B2 (ja) | 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物 | |
| AU2016343851A1 (en) | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation | |
| EP3836920A1 (en) | Formulations of ag10 | |
| JP2023071921A (ja) | 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物 | |
| EA045160B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая акситиниб | |
| WO2018211336A2 (en) | Solid dosage form containing sorafenib tosylate | |
| GR1010345B (el) | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων | |
| JP7370125B2 (ja) | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 | |
| EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| WO2020127912A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ibrutinib | |
| JP2021518422A (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
| WO2016082879A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride | |
| EP4282415A1 (en) | A stable tablet composition of axitinib | |
| KR102330953B1 (ko) | 소듐-1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)-1h-피라졸-5-올레이트를 함유하는 제약 투여 형태 | |
| US10688050B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ibrutinib | |
| KR20200015758A (ko) | 제약 조성물 | |
| US11331283B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cinacalcet hydrochloride and one or more binders | |
| WO2020246526A1 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤 |