EA045160B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AXITINIB - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AXITINIB Download PDFInfo
- Publication number
- EA045160B1 EA045160B1 EA202193065 EA045160B1 EA 045160 B1 EA045160 B1 EA 045160B1 EA 202193065 EA202193065 EA 202193065 EA 045160 B1 EA045160 B1 EA 045160B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- axitinib
- pharmaceutical composition
- immediate release
- tablet
- release tablet
- Prior art date
Links
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 title claims description 69
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 title claims description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 38
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 19
- 229940005319 inlyta Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012602 primary packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Description
Область изобретенияField of invention
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением активного вещества, содержащей акситиниб формы IV.The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of an immediate release tablet containing axitinib form IV.
Уровень техникиState of the art
Акситиниб или N-метил-2-({3-[(E)-2-пиридин-2-илэтенил]-1H-индазол-6-ил}сульфанил)бензамид формулыAxitinib or N-methyl-2-({3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl}sulfanyl)benzamide of the formula
является ингибитором нескольких тирозинкиназ, участвующих в ангиогенезе, в частности тирозинкиназ VEGFR.is an inhibitor of several tyrosine kinases involved in angiogenesis, in particular VEGFR tyrosine kinases.
Акситиниб продемонстрировал клиническую активность как отдельно, так и в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами при некоторых типах опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), метастатическую почечно-клеточную карциному (mRCC), метастатический рак молочной железы, рак поджелудочной железы и рак щитовидной железы, однако клинические исследования продолжаются.Axitinib has demonstrated clinical activity both alone and in combination with other chemotherapeutic agents in several tumor types, including non-small cell lung cancer (NSCLC), metastatic renal cell carcinoma (mRCC), metastatic breast cancer, pancreatic cancer and thyroid cancer. however, clinical studies are ongoing.
Акситиниб продается компанией Pfizer под торговой маркой Inlyta® и описан в WO 2001002369. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие акситиниб (например, WO 2013046133). Inlyta® предоставляется в виде таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, покрытых пленочной оболочкой, с различной концентрацией (1, 3, 5 и 7 мг). Также были описаны несколько кристаллических форм акситиниба, характеризующихся различной стабильностью и растворимостью (например, WO 2006048751, WO 2008122858).Axitinib is sold by Pfizer under the brand name Inlyta® and is described in WO 2001002369. Pharmaceutical compositions containing axitinib are also described (eg, WO 2013046133). Inlyta® is available as immediate-release film-coated tablets in various strengths (1, 3, 5 and 7 mg). Several crystalline forms of axitinib have also been described, with varying stability and solubility (eg WO 2006048751, WO 2008122858).
В процессе разработки композиции формы IV акситиниба было обнаружено, что биоэквивалентность продаваемому продукту Inlyta® представляет нехарактерные трудности. Хотя прототип, содержащий форму IV акситиниба, показал профиль растворения, аналогичный Inlyta®, при использовании метода растворения, рекомендуемого Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), этот прототип показал более высокую биодоступность, чем Inlyta® in vivo и, соответственно, не имел биоэквивалентности в отношении Inlyta®.During the formulation development of Form IV axitinib, it was discovered that bioequivalence to the marketed product Inlyta® presented uncharacteristic difficulties. Although the prototype containing Form IV of axitinib showed a dissolution profile similar to Inlyta®, using the dissolution method recommended by the Food and Drug Administration (FDA), this prototype showed higher bioavailability than Inlyta® in vivo and, accordingly, , was not bioequivalent to Inlyta®.
Следовательно, было бы желательно иметь композицию в виде таблетки, содержащую форму IV акситиниба, которая является стабильной, подходящей для производства в промышленных масштабах, демонстрирует достаточное растворение и является биоэквивалентной в отношении Inlyta®.Therefore, it would be desirable to have a tablet formulation containing Form IV of axitinib that is stable, suitable for industrial scale production, exhibits sufficient dissolution, and is bioequivalent to Inlyta®.
Краткое описание настоящего изобретенияBrief Description of the Present Invention
Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащая форму IV акситиниба, является биоэквивалентной в отношении Inlyta®, когда она демонстрирует скорость растворения от 40 до 70% в течение 30 мин при испытании в 900 мл 0,01н соляной кислоты при pH 2,0 и температуре 37°C, 75 об/мин в аппарате II, одобренном фармакопеей США (USP).The present invention is based on the discovery that an immediate release tablet formulation containing Form IV of axitinib is bioequivalent to Inlyta® when it exhibits a dissolution rate of 40 to 70% within 30 min when tested in 900 mL. 01N hydrochloric acid at pH 2.0 and 37°C, 75 rpm in USP Apparatus II.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает композицию в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащую форму IV акситиниба, характеризующуюся порошковой рентгенограммой, включающей пики примерно при 8,9, 12,0, 14,6, 15,2, 15,7, 17,8, 19,1, 20,6, 21,6, 23,2, 24,2, 24,9, 26,1 и 27,5±0,1° 2Θ при измерении с использованием Cu Ка1-излучения и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей, при этом композиция демонстрирует скорость растворения от 40 до 70% в течение 30 мин при испытании в 900 мл 0,01 н соляной кислоты при pH 2,0 и 37°C, 75 об/мин в аппарате II, одобренном USP.Accordingly, the present invention provides an immediate release tablet composition containing Form IV of axitinib characterized by a powder X-ray diffraction pattern including peaks at approximately 8.9, 12.0, 14.6, 15.2, 15.7, 17.8, 19.1, 20.6, 21.6, 23.2, 24.2, 24.9, 26.1 and 27.5±0.1° 2Θ when measured using Cu Ka1 radiation and one or more pharmaceuticals acceptable excipients, and the composition exhibits a dissolution rate of 40 to 70% within 30 minutes when tested in 900 ml of 0.01 N hydrochloric acid at pH 2.0 and 37°C, 75 rpm in a USP approved apparatus II.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1 представлена полная порошковая рентгенограмма формы IV акситиниба. Условия измерения см. в параграфе примеры.In fig. Figure 1 shows a complete X-ray powder diffraction pattern of Form IV of axitinib. For measurement conditions, see the examples paragraph.
На фиг. 2 показана блок-схема проведения процесса влажной грануляции, применяемого для получения таблеток примера 1.In fig. 2 shows a flow chart of the wet granulation process used to produce the tablets of Example 1.
Подробное описание настоящего изобретенияDetailed Description of the Present Invention
Настоящее изобретение относится к композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащей форму IV акситиниба, характеризующуюся порошковой рентгенограммой, содержащей пики примерно при 8,9, 12,0, 14,6, 15,2, 15,7, 17,8, 19,1, 20,6, 21,6, 23,2, 24,2, 24,9, 26,1 и 27,5±0,1° 2Θ при измерении с использованием Cu Ка1-излучения и одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей, при этом композиция демонстрирует скорость растворения от 40 до 70% в течение 30 мин при испытании в 900 мл 0,01 н соляной кислоты при pH 2,0 и 37°C, 75 об/мин в аппарате II, одобренномThe present invention relates to an immediate release tablet composition containing Form IV of axitinib, characterized by a powder X-ray diffraction pattern containing peaks at approximately 8.9, 12.0, 14.6, 15.2, 15.7, 17.8, 19 .1, 20.6, 21.6, 23.2, 24.2, 24.9, 26.1 and 27.5±0.1° 2Θ when measured using Cu Ka1 radiation and one or more pharmaceutically acceptable excipients, with the composition demonstrating a dissolution rate of 40 to 70% within 30 minutes when tested in 900 ml of 0.01 N hydrochloric acid at pH 2.0 and 37 ° C, 75 rpm in apparatus II, approved
- 1 045160- 1 045160
USP.USP
Акситиниб является соединением класса II в соответствии с биофармацевтической системой классификации (BCS), поэтому он обладает низкой растворимостью; он хорошо растворяется только в желудке при pH, составляющем 1,7. Inlyta® содержит кристаллическую форму XLI акситиниба (см. экспертный отчет Комитета по лекарственным средствам для медицинского применения (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам). Форма XLI является наиболее термодинамически стабильной полиморфной формой.Axitinib is a Class II compound according to the Biopharmaceutical Classification System (BCS), and therefore has low solubility; it dissolves well only in the stomach at a pH of 1.7. Inlyta® contains crystalline form XLI of axitinib (see expert report of the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency). Form XLI is the most thermodynamically stable polymorphic form.
Другие формы акситиниба были описаны в предшествующем уровне техники. Таблетка с немедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит форму IV акситиниба, которая является менее фотостабильной по сравнению с кристаллической формой XLI акситиниба, но демонстрирует в 2-3 раза более высокую растворимость в воде.Other forms of axitinib have been described in the prior art. The immediate release tablet of the present invention contains Form IV of axitinib, which is less photostable compared to crystalline Form XLI of axitinib, but exhibits 2-3 times higher solubility in water.
Порошковая рентгенограмма акситиниба формы IV показана на фиг. 1. Порошковая рентгенограмма включает пики при около 8,9, 12,0, 14,6, 15,2, 15,7, 17,8, 19,1, 20,6, 21,6, 23,2, 24,2, 24,9, 26,1 и 27,5±0,1° 2θ при измерении с использованием Cu Kα1-излучения. Порошковая рентгенограмма формы IV акситиниба может дополнительно содержать характерные пики при следующих 2 тета (± 0,1) углах: 9,5, 14,9, 16,5, 17,3, 19,3, 20,3, 24,6 и 26,4, измеренных с использованием Cu Kα1-излучения.The X-ray powder diffraction pattern of axitinib Form IV is shown in FIG. 1. X-ray powder diffraction pattern includes peaks at about 8.9, 12.0, 14.6, 15.2, 15.7, 17.8, 19.1, 20.6, 21.6, 23.2, 24, 2, 24.9, 26.1 and 27.5±0.1° 2θ when measured using Cu Kα1 radiation. The X-ray powder diffraction pattern of axitinib Form IV may additionally contain characteristic peaks at the following 2 theta (±0.1) angles: 9.5, 14.9, 16.5, 17.3, 19.3, 20.3, 24.6, and 26.4, measured using Cu Kα1 radiation.
Известно, что различные полиморфные формы оказывают влияние на стабильность, растворение и биоэквивалентность лекарственного препарата, но при использовании формы IV акситиниба для получения композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением возникают проблемы, вероятно, вследствие более высокой растворимости формы IV акситиниба по сравнению с формой XLI. В частности, прототип, содержащий форму IV акситиниба, показал профиль растворения, аналогичный Inlyta®, с использованием метода растворения, описанного в базе данных FDA (аппарат II, одобренный USP (лопасти), 75 об/мин, 900 мл 0,01н HCl), но вместе с тем показал значительно более высокую биодоступность и отсутствие биоэквивалентности Inlyta®.Various polymorphic forms are known to affect the stability, dissolution and bioequivalence of a drug product, but problems arise when using Form IV of axitinib to formulate an immediate release tablet formulation, likely due to the higher solubility of Form IV of axitinib compared to Form XLI. Specifically, the prototype containing Form IV of axitinib showed a dissolution profile similar to Inlyta® using the dissolution method described in the FDA database (USP approved apparatus II (paddles), 75 rpm, 900 mL 0.01 N HCl) , but at the same time showed significantly higher bioavailability and lack of bioequivalence to Inlyta®.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащая форму IV акситиниба и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, демонстрируя скорость растворения от 40 до 70%, предпочтительно скорость растворения составляет от 45 до 65% в течение 30 мин при испытании в 900 мл 0,01 н соляной кислоты при pH 2,0 и 37°C, 75 об/мин в аппарате II, одобренном USP, является биоэквивалентной Inlyta®.The present inventors have surprisingly discovered that an immediate release tablet composition containing Form IV of axitinib and one or more pharmaceutically acceptable excipients exhibits a dissolution rate of 40 to 70%, preferably a dissolution rate of 45 to 65% within 30 minutes at tested in 900 ml of 0.01 N hydrochloric acid at pH 2.0 and 37°C, 75 rpm in USP Approved Apparatus II, is bioequivalent to Inlyta®.
Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению является высоко стабильной и, даже после хранения при повышенной температуре или повышенной относительной влажности, не показывает превращения формы IV акситиниба в форму XLI акситиниба или в любую другую кристаллическую форму акситиниба или увеличения примесей.The tablet composition of the present invention is highly stable and, even after storage at elevated temperature or elevated relative humidity, does not show conversion of Form IV axitinib to Form XLI of axitinib or any other crystalline form of axitinib or increase in impurities.
Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению представляет собой композицию в виде таблетки с немедленным высвобождением. Используемый в настоящем документе термин таблетка с немедленным высвобождением относится к таблетке, которая быстро распадается (в течение 30 мин, предпочтительно в течение 5 мин) и растворяется с высвобождением лекарственного средства.The tablet composition of the present invention is an immediate release tablet composition. As used herein, the term immediate-release tablet refers to a tablet that disintegrates rapidly (within 30 minutes, preferably within 5 minutes) and dissolves to release the drug.
В настоящем изобретении скорость растворения выше 70% вызывает in vivo более высокую Cmax и более высокие значения AUCt таблетки, содержащей форму IV акситиниба, по сравнению с Cmax и AUCt Inlyta®.In the present invention, a dissolution rate greater than 70% results in in vivo higher C max and higher AUC t values of a tablet containing Form IV of axitinib compared to the C max and AUC t of Inlyta®.
Используемый в настоящем документе термин Cmax относится к максимальной концентрации в плазме, которую лекарственное средство достигает после того, как лекарство было введено, при этом термин AUCt относится к площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, определяемую от момента введения до концентрации в момент времени t.As used herein, the term Cmax refers to the maximum plasma concentration that a drug reaches after the drug has been administered, while the term AUCt refers to the area under the plasma concentration-time curve, measured from the time of administration to the concentration at the time of administration. time t.
Скорость растворения в диапазоне от 40 до 70% позволяет получить значения Cmax и AUCt таблетки с немедленным высвобождением, содержащей форму IV акситиниба, аналогичную Cmax и AUCt Inlyta®.Dissolution rates ranging from 40 to 70% result in Cmax and AUCt values of the immediate-release tablet containing Form IV axitinib similar to the Cmax and AUCt of Inlyta®.
Типично, растворение лекарственных средств определяется методами растворения, известными специалисту в данной области. Способ растворения, используемый в настоящем изобретении, включает растворение лекарственного продукта акситиниба при температуре 37°C в 900 мл 0,01 н соляной кислоты, имеющей pH 2,0, и перемешивание с использованием лопастного аппарата II, одобренного USP, и скоростью вращения 75 об/мин.Typically, the dissolution of drugs is determined by dissolution methods known to one skilled in the art. The dissolution method used in the present invention involves dissolving the drug product axitinib at a temperature of 37°C in 900 ml of 0.01 N hydrochloric acid having a pH of 2.0 and mixing using a USP approved paddle II apparatus at a rotation speed of 75 rpm /min.
Типично, общая масса таблетки (без покрытия) по изобретению составляет от 50 до 900 мг, предпочтительно от 90 до 800 мг, даже более предпочтительно, от 100, 300, 500 или 700 мг.Typically, the total weight of the tablet (uncoated) of the invention is from 50 to 900 mg, preferably from 90 to 800 mg, even more preferably from 100, 300, 500 or 700 mg.
Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению содержит акситиниб в количестве от 0,5 до 5% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.The tablet composition of the present invention contains axitinib in an amount of 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the uncoated tablet.
Следовательно, хотя содержание формы IV акситиниба в композиции в виде таблетки по настоящему изобретению незначительно, использование акситиниба в полиморфной форме IV имело большое влияние на биодоступность таблетки с немедленным высвобождением.Therefore, although the content of axitinib Form IV in the tablet composition of the present invention is negligible, the use of axitinib polymorph Form IV had a major impact on the bioavailability of the immediate release tablet.
Композиция в виде таблетки по изобретению может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением, хорошо известны и представляют собой вспомогательные вещества, которыеThe tablet composition of the invention may contain additional pharmaceutically acceptable excipients. The excipients used in accordance with the present invention are well known and are excipients that
- 2 045160 обычно используются специалистом в данной области. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из одного или более наполнителей, связующих, разрыхлителей, скользящих веществ или смазывающих веществ. Вспомогательные вещества оптимизируют сочетание свойств формы IV акситиниба в лекарственных формах с немедленным высвобождением, не взаимодействуя с формой IV акситиниба.- 2 045160 are usually used by a person skilled in the art. Pharmaceutically acceptable excipients may be selected from one or more of fillers, binders, disintegrants, glidants or lubricants. The excipients optimize the combination of properties of Form IV axitinib in immediate-release dosage forms without interacting with Form IV axitinib.
Наполнитель, используемый в соответствии с настоящим изобретением, может быть любым наполнителем, известным специалисту в данной области техники. Обычно наполнитель, используемый в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой лактозу, сахарозу, карбонат кальция, маннит, целлюлозу, мальтозу, сорбит, крахмал или их смесь. Предпочтительно представляет собой моногидрат лактозы.The filler used in accordance with the present invention can be any filler known to one skilled in the art. Typically, the filler used in accordance with the present invention is lactose, sucrose, calcium carbonate, mannitol, cellulose, maltose, sorbitol, starch, or a mixture thereof. Preferably it is lactose monohydrate.
Связующее, используемое в соответствии с настоящим изобретением, может быть любым связующим, известным рядовому специалисту в данной области. Подходящим связующим является микрокристаллическая целлюлоза (MCC), карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидон (PVP), коповидон, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата (PVP/VA), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гипромеллоза или их смесь. Микрокристаллическая целлюлоза является особенно предпочтительным связующим.The binder used in accordance with the present invention can be any binder known to one of ordinary skill in the art. Suitable binders include microcrystalline cellulose (MCC), sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), copovidone, polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate (PVP/VA), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hypromellose, or a mixture thereof. Microcrystalline cellulose is a particularly preferred binder.
Необязательно может быть использован разрыхлитель. Разрыхлитель может быть любым разрыхлителем, известным рядовому специалисту в данной области. Подходящим разрыхлителем для использования в соответствии с настоящим изобретением является кроскармеллоза натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натрия крахмалгликолят или их смесь. Кроскармеллоза натрия является особенно предпочтительным разрыхлителем. Разрыхлитель может быть размещен внутригранулярно или внегранулярно, в предпочтительном варианте осуществления по изобретению содержит разрыхлитель внегранулярно.Optionally, baking powder may be used. The disintegrant can be any disintegrant known to one of ordinary skill in the art. Suitable disintegrants for use in accordance with the present invention are croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium starch glycolate, or a mixture thereof. Croscarmellose sodium is a particularly preferred disintegrant. The disintegrant can be placed intragranularly or extragranularly, in a preferred embodiment of the invention contains extragranular disintegrant.
Необязательно вещество, способствующее скольжению, может быть использовано в соответствии с настоящим изобретением. Вещество, способствующее скольжению, может быть любым веществом, способствующим скольжению, известным специалисту в данной области техники. Коллоидный диоксид кремния является особенно предпочтительным веществом, способствующим скольжению.Optionally, a glidant can be used in accordance with the present invention. The glidant may be any glidant known to one skilled in the art. Colloidal silica is a particularly preferred glidant.
Смазывающее вещество, используемое в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой любое смазывающее вещество, известной рядовому специалисту в данной области техники. Стеарат магния является особенно предпочтительным смазывающим веществом.The lubricant used in accordance with the present invention may be any lubricant known to one of ordinary skill in the art. Magnesium stearate is a particularly preferred lubricant.
Предпочтительно композиция в виде таблетки по настоящему изобретению содержитPreferably, the tablet composition of the present invention contains
Внутригранулярно:Intragranular:
0,5-5% формы IV акситиниба,0.5-5% IV axitinib,
25-35% по массе одного или более наполнителей, предпочтительно лактозы,25-35% by weight of one or more excipients, preferably lactose,
20-30% по массе одного или более связующих, предпочтительно MCC;20-30% by weight of one or more binders, preferably MCC;
Внегранулярно:Extragranular:
30-50% по массе одного или более связующих, предпочтительно MCC,30-50% by weight of one or more binders, preferably MCC,
0,1-10% по массе одного или более разрыхлителей, предпочтительно кроскармеллозы натрия,0.1-10% by weight of one or more disintegrants, preferably croscarmellose sodium,
0,1-10% по массе одного или более смазывающих веществ, предпочтительно стеарата магния, где все указанные процентные количества представлены относительно общей массы таблетки без покрытия.0.1-10% by weight of one or more lubricants, preferably magnesium stearate, wherein all percentages indicated are based on the total weight of the uncoated tablet.
Авторы изобретения обнаружили, что, для этого конкретного варианта осуществления, внутригранулярное отсутствие разрыхлителя способствует снижению Cmax и AUCt композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением, содержащей форму IV акситиниба, способствуя биоэквивалентности Inlyta®.The inventors have found that, for this particular embodiment, the intragranular absence of disintegrant helps reduce the C max and AUCt of the immediate release tablet composition containing Form IV of axitinib, promoting bioequivalence of Inlyta®.
Композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением по настоящему изобретению получена способом влажной грануляции, включающим внутригранулярную фазу и внегранулярную фазу. Используемый процесс является надежным и эффективным с точки зрения затрат. Процесс влажной грануляции выполняется с растворителем для грануляции (увлажняющее вещество), выбранным из группы, состоящей из воды, ацетона, этанола, изопропанола или их смеси. Обычно в качестве увлажняющего вещества используется вода, которая имеет преимущество в том, что с ней безопаснее работать. Влажная масса, полученная при добавлении жидкости к порошковой смеси, гранулируется и сушится.The immediate release tablet composition of the present invention is prepared by a wet granulation method comprising an intragranular phase and an extragranular phase. The process used is reliable and cost effective. The wet granulation process is performed with a granulation solvent (wetting agent) selected from the group consisting of water, acetone, ethanol, isopropanol, or a mixture thereof. Typically, water is used as a wetting agent, which has the advantage of being safer to work with. The wet mass obtained by adding liquid to the powder mixture is granulated and dried.
Процесс грануляции может представлять собой процесс влажной грануляции с низким усилием сдвига, процесс влажной грануляции с высоким усилием сдвига или грануляция в псевдоожиженном слое. Предпочтительно процесс грануляции представляет собой влажную грануляцию с высоким усилием сдвига.The granulation process may be a low shear wet granulation process, a high shear wet granulation process, or a fluidized bed granulation process. Preferably, the granulation process is high shear wet granulation.
Внутригранулярная фаза включает форму IV акситиниба и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и выполняет функцию улучшения свойств текучести и равномерного распределения формы IV акситиниба в композиции. Кроме того, в настоящем изобретении, внутригранулярная фаза также выполняет функцию модулирования профилей растворения композиции в виде таблетки, содержащей форму IV акситиниба, при получении путем влажной грануляции.The intragranular phase comprises Form IV axitinib and one or more pharmaceutically acceptable excipients and has the function of improving the flow properties and uniform distribution of Form IV axitinib in the composition. In addition, in the present invention, the intragranular phase also functions to modulate the dissolution profiles of the tablet composition containing Form IV of axitinib when produced by wet granulation.
Типично, функция внегранулярной фазы заключается в улучшении характеристик прессуемостиTypically, the function of the extragranular phase is to improve compressibility characteristics
- 3 045160 конечной смеси. В настоящем изобретении внегранулярная фаза не включает форму IV акситиниба.- 3 045160 final mixture. In the present invention, the extragranular phase does not include Form IV of axitinib.
Таблетки необязательно могут быть дополнительно покрыты пленочной оболочкой. Покрытие служит в основном для косметических целей. Покрытие может быть выбрано из одного или более подходящих материалов покрытия, известных в данной области техники.The tablets may optionally be further film-coated. The coating serves mainly for cosmetic purposes. The coating may be selected from one or more suitable coating materials known in the art.
Покрытие может быть выполнено путем нанесения одного или более пленкообразующих полимеров с другими фармацевтически инертными вспомогательными веществами или без них в виде раствора/суспензии. Покрытие наносят любым обычно используемым способом нанесения покрытия, хорошо известным в данной области техники, таким как нанесение покрытия распылением в обычно используемой машине для нанесения таблеточного покрытия или в устройстве для обработки в псевдоожиженном слое или нанесение покрытия методом погружения.Coating can be accomplished by applying one or more film-forming polymers with or without other pharmaceutically inert excipients in the form of a solution/suspension. The coating is applied by any conventional coating method well known in the art, such as spray coating in a conventional tablet coating machine or fluidized bed treatment device or dip coating.
Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению упакована в первичный упаковочный материал, например, блистеры. Композиция в виде таблетки по настоящему изобретению предпочтительно упакована в блистеры из ПВХ/ПЭ/ПВДХ (триплекс) или алюминия.The tablet composition of the present invention is packaged in primary packaging material, for example, blisters. The tablet composition of the present invention is preferably packaged in blisters made of PVC/PE/PVDC (triplex) or aluminum.
В одном из вариантов осуществления изобретения внутригранулярная фаза включает акситиниб, наполнитель и связующее.In one embodiment, the intragranular phase includes axitinib, an excipient and a binder.
Акситиниб присутствует в количестве от 0,5 до 5%, более предпочтительно от 0,5 до 3%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,5% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия, наполнитель присутствует в количестве от 16 до 42%, более предпочтительно от 21 до 37% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия, и связующее присутствует в количестве от 0,5 до 38%, более предпочтительно от 0,5 до 33%, даже более предпочтительно от 15 до 25% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.Axitinib is present in an amount of 0.5 to 5%, more preferably 0.5 to 3%, most preferably 0.5 to 1.5% by weight, based on the total weight of the uncoated tablet, excipient is present in an amount of 16 to 42 %, more preferably from 21 to 37% by weight relative to the total weight of the uncoated tablet, and the binder is present in an amount of from 0.5 to 38%, more preferably from 0.5 to 33%, even more preferably from 15 to 25% by weight weight relative to the total weight of the uncoated tablet.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения внутригранулярная фаза включает форму IV акситиниба в количестве от 0,5 до 5%, более предпочтительно от 0,5 до 3%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,5% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия, моногидрат лактозы в количество от 16 до 42%, более предпочтительно от 21 до 37% по массе относительно общей массы таблетки без покрытия, а также микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 0,5 до 38%, более предпочтительно от 0,5 до 33%, еще более предпочтительно 15 до 25 по массе относительно общей массы таблетки без покрытия.In a preferred embodiment, the intragranular phase comprises Form IV of axitinib in an amount of 0.5 to 5%, more preferably 0.5 to 3%, most preferably 0.5 to 1.5% by weight, based on the total weight of the uncoated tablet , lactose monohydrate in an amount from 16 to 42%, more preferably from 21 to 37% by weight relative to the total weight of the uncoated tablet, and microcrystalline cellulose in an amount from 0.5 to 38%, more preferably from 0.5 to 33% , even more preferably 15 to 25 by weight relative to the total weight of the uncoated tablet.
Внегранулярная фаза композиции в виде таблетки с немедленным высвобождением по изобретению включает одно или более фармацевтических вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением, хорошо известны и представляют собой вспомогательные вещества, которые обычно используются специалистом в данной области. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из связующих, разрыхлителей и смазывающего вещества. В предпочтительном варианте осуществления изобретения внутригранулярная фаза содержит 30-50% по массе одного или более связующих, предпочтительно MCC, 0,1-10% по массе одного или более разрыхлителей, предпочтительно кроскармеллозы натрия, и 0,1-10% по массе одного или более смазывающих веществ, предпочтительно стеарата магния, причем все процентные количества веществ по массе представлены относительно общей массе таблетки без покрытия.The extragranular phase of the immediate release tablet composition of the invention includes one or more pharmaceutical excipients. The excipients used in accordance with the present invention are well known and are excipients that are commonly used by one skilled in the art. Pharmaceutically acceptable excipients may be selected from binders, disintegrants and lubricants. In a preferred embodiment of the invention, the intragranular phase contains 30-50% by weight of one or more binders, preferably MCC, 0.1-10% by weight of one or more disintegrants, preferably croscarmellose sodium, and 0.1-10% by weight of one or more more lubricants, preferably magnesium stearate, all weight percentages being relative to the total weight of the uncoated tablet.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.The present invention is illustrated by the following examples.
ПримерыExamples
Полная порошковая рентгенограмма формы IV акситиниба, представленная на фиг. 1, была получена с использованием дифрактометра Bruker-AXS D8 Vario с θ/2θ-геометрией (режим отражения), оснащенного детектором Lynxeye, и при соблюдении следующих условий измерения:The complete X-ray powder diffraction pattern of axitinib Form IV shown in FIG. 1 was obtained using a Bruker-AXS D8 Vario diffractometer with θ/2θ geometry (reflective mode) equipped with a Lynxeye detector and subject to the following measurement conditions:
Начальный угол (2θ): 2,0°Starting angle (2θ): 2.0°
Конечный угол (2θ): 35,0°End Angle (2θ): 35.0°
Ширина шага сканирования: 0,02°Scan step width: 0.02°
Время шага сканирования: от 0,2 до 2,0 сScan step time: 0.2 to 2.0 s
Тип излучения: CuEmission Type: Cu
Длина волны излучения: 1,5406 А (Κα1), используется первичный монохроматорEmission wavelength: 1.5406 A (Κα1), primary monochromator is used
Выходная щель: 6,0 ммExit slot: 6.0mm
Щель фокусировки: 0,2 ммFocus slit: 0.2mm
Щель расходимости: переменная (V20)Divergence gap: variable (V20)
Антирассеивающая щель: 11,8 ммAnti-scatter gap: 11.8 mm
Приемная щель: 20,7 ммReceiving slot: 20.7 mm
Пример 1. Фармацевтическая композиция, содержащая форму IV акситинибаExample 1: Pharmaceutical composition containing Form IV of axitinib
Таблетки, содержащие форму IV акситиниба, получали методом влажной грануляции, и их состав приведен в табл. 1.Tablets containing Form IV of axitinib were prepared by the wet granulation method and their composition is shown in Table. 1.
--
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19173671.9 | 2019-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045160B1 true EA045160B1 (en) | 2023-10-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20160101720A (en) | Pharmaceutical compositions comprising azd9291 | |
| US20100209495A1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| AU2019280026B2 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
| WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
| AU2019321583A1 (en) | Formulations of AG10 | |
| WO2009149058A2 (en) | Modified release niacin formulations | |
| WO2019020706A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan | |
| JP2024009815A (en) | Pharmaceutical compositions comprising axitinib | |
| EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| AU2016343851A1 (en) | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation | |
| JP2023071921A (en) | Lenalidomide oral tablet composition in various doses | |
| EA045160B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AXITINIB | |
| WO2018211336A2 (en) | Solid dosage form containing sorafenib tosylate | |
| JP7370125B2 (en) | Pharmaceutical tablets containing erlotinib as the active ingredient | |
| WO2020127912A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ibrutinib | |
| JP2021518422A (en) | Pharmaceutical composition containing lenalidomide | |
| WO2016082879A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride | |
| EP4282415A1 (en) | A stable tablet composition of axitinib | |
| KR102330953B1 (en) | Pharmaceutical dosage forms containing sodium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olate | |
| US10688050B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ibrutinib | |
| KR20200015758A (en) | Pharmaceutical composition | |
| US11331283B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cinacalcet hydrochloride and one or more binders | |
| WO2020246526A1 (en) | Enteric-coated preparation comprising xanthine oxidase inhibitor | |
| US20230119355A1 (en) | Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor | |
| TR2022009483A2 (en) | A pharmaceutical composition comprising palbociclib. |