GR1010345B - Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά παρατεταμένης αποδέσμευσης στερεή φαρμακοτεχνική μορφή περιέχουσα ρανολαζίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής καθώς και τη μέθοδο παρασκευής αυτής. Η προτιμώμενη φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης είναι τα δισκία. Η στερεή φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης είναι γνωστό ότι εμφανίζει παρατεταμένη αποδέσμευση του φαρμάκου εντός υδατικού μέσου.

Description

ΔΙΣΚΙΑ ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΡΑΝΟΛΑZΙΝΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΑΥΤΩΝ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αφορά παρατεταμένης αποδέσμευσης στερεή φαρμακοτεχνική μορφή περιέχουσα Ρανολαζίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής καθώς και τη μέθοδο παρασκευής αυτής. Η προτιμώμενη φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης είναι τα δισκία. Η στερεή φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης είναι γνωστό ότι εμφανίζει παρατεταμένη αποδέσμευση του φαρμάκου εντός υδατικού μέσου. Η στερεή φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης ενδείκνυται για την αντιμετώπιση καρδιοαγγειακών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της στηθάγχης και των αρρυθμιών, και συνίσταται ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς, οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς ή έχουν δυσανεξία σε γνωστές θεραπείες πρώτης γραμμής.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η Ρανολαζίνη (±)-Ν-(2,6-διμεθυλοφαινυλο)-4-[2-υδροξυ-3-(2-μεθοξυφαινοξυ)-προπυλο] - 1-πιπεραζινακεταμίδιο, και τα άλατα αυτής έχουν περιγράφει στο παρελθόν στην ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-0 126449 για χρήση στην αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένων των αρρυθμιών, της αγγειοσυσπαστικής στηθάγχης και της στηθάγχης προσπάθειας καθώς και του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Τα σκευάσματα που περιγράφονται στην ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-0126449 φαίνεται ότι επηρεάζουν την αναστολή εισόδου ασβεστίου. Σε γενικές γραμμές, τα σκευάσματα που αναστέλλουν το ασβέστιο χρησιμοποιούνται για τον μετριασμό των συμπτωμάτων καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως έμφραγμα μυοκαρδίου, συμφορική καρδιακή ανεπάρκεια, στηθάγχη και αρρυθμίες.

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της Ρανολαζίνης δεν είναι γνωστός. Η Ρανολαζίνη ενδέχεται να έχει αντιστηθαγχική δράση μέσω αναστολής επαναπολωτικών ρευμάτων ιόντων νατρίου στα καρδιακά κύτταρα, τα οποία με την σειρά τους μειώνουν τα ενδοκυτταρικά επίπεδα ασβεστίου. Η επίδραση αυτή με τη σειρά της βελτιώνει τη μυοκαρδιακή χάλαση και κατ’ αυτόν τον τρόπο μειώνει τη διαστολική δυσκαμψία της αριστερής κοιλίας. Κλινικά στοιχεία αναστολής των επαναπολωτικών ρευμάτων ιόντων νατρίου από τη ρανολαζίνη παρέχονται από τη σημαντική μείωση του διορθωμένου διαστήματος QT και τη βελτίωση της διαστολικής χάλασης σε ανοικτή μελέτη 5 ασθενών με σύνδρομο μακρού QT.

Η Ρανολαζίνη μεταβολίζεται ταχύτατα και σε σημαντικό βαθμό. Το κύριο πρόβλημα που αντιμετωπίζει κανείς κατά την παρασκευή σκευασμάτων Ρανολαζίνης προκαλείται από το γεγονός ότι έχει σχετικά υψηλή διαλυτότητα, ιδίως δε στο χαμηλό pH που υπάρχει στο στομάχι, με αποτέλεσμα την ακαριαία αποδέσμευση της Ρανολαζίνης και τον γρήγορο μεταβολισμό αυτής από τον ασθενή. Αυτό με την σειρά του οδηγεί σε μικρή διάρκεια δράσης και ανάγκη χορήγησης συχνών δόσεων δια στόματος. Επιπροσθέτως, έχουν αναγνωριστεί πολλοί μεταβολίτες της Ρανολαζίνης. Επιπλέον, στα σκευάσματα άμεσης αποδέσμευσης η βιοδιαθεσιμότητα κυμαίνεται μεταξύ 35% και 50% με υψηλή διακύμανση μεταξύ των μεμονωμένων ασθενών.

Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-0697866 περιγράφει σκεύασμα υπό μορφή καψακίου, στο οποίο η Ρανολαζίνη θερμαίνεται αρχικά σε θερμοκρασία λίγο πάνω από το σημείο τήξης, κατόπιν ψύχεται σε θερμοκρασία κάτω από το σημείο τήξης της, όπου στη δεύτερη αυτή θερμοκρασία η ως άνω Ρανολαζίνη παραμένει υγροποιημένη και πληρώνεται σε καψάκια σκληρής ζελατίνης.

Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-0126449 αφορά παρατεταμένης αποδέσμευσης σκευάσμα περιέχον Ρανολαζίνη και ένα συνδετικό που εξαρτάται από το pH. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης που περιγράφηκε πρέπει να χορηγείται μία ή δύο φορές ημερησίως.

Αν και έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα να παρακαμφθούν τα προβλήματα διαλυτότητας και βιοδιαθεσιμότητας που σχετίζονται με τα φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν Ρανολαζίνη, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας εναλλακτικών σκευασμάτων με παρατεταμένη αποδέσμευση, σταθερό ρυθμό διάλυσης και ικανοποιητικά χημικά και φυσικά χαρακτηριστικά που επιλύουν τα γνωστά προβλήματα και παρέχουν καλή συμμόρφωση των ασθενών.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή σταθερού στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Ρανολαζίνη ή φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα αυτής για χρήση για την αντιμετώπιση καρδιαγγειακών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της στηθάγχης και των αρρυθμιών. Το φαρμακευτικό σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης συνίσταται ως επιπρόσθετη θεραπεία σε σε ασθενείς, οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς ή έχουν δυσανεξία σε γνωστές θεραπείες πρώτης γραμμής.

Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ρανολαζίνη ή φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα αυτής, το οποίο σκεύασμα υπερβαίνει τους περιορισμούς της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης της παρούσας εφεύρεσης αφορά μέθοδο διατήρησης σταθερών θεραπευτικών επιπέδων Ρανολαζίνης στο πλάσμα των ασθενών μετά από χορήγηση μία ή δύο φορές ημερησίως.

Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και της μεθόδου παρασκευής ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προβλεπόμενους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία και συμμόρφωση των ασθενών.

Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης που περιέχει Ρανολαζίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και επιπλέον περιέχει ένα συνδετικό μέσο εξαρτώμενο από το pH και ένα ακόμα συνδετικό μέσο μη εξαρτώμενο από το pH. Το εξαρτώμενο από το pH συνδετικό μέσο επιλέγεται μεταξύ συμπολυμερών μεθακρυλικού οξέος, φθαλικής υδροξυπροπυλοκυτταρίνης, φθαλικής υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης, οξικής φθαλικής κυτταρίνης, φθαλικού οξικού πολυβινυλίου, φθαλικής πολυβινυλικής πυρρολιδίνης καθώς και μειγμάτων αυτών. Το συνδετικό μέσο που είναι μη εξαρτώμενο από το pH επιλέγεται μεταξύ υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης, υδροξυπροπυλοκυτταρίνης, μεθυλοκυτταρίνης, πολυβινυλοπυρρολιδόνης και μειγμάτων αυτών.

Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης που περιέχει Ρανολαζίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, ένα συνδετικό μέσο εξαρτώμενο από το pH, ένα συνδετικό μέσο μη εξαρτώμενο από το pH, ένα αραιωτικό μέσο και ένα λιπαντικό.

Περαιτέρω πτυχή της παρούσας αποτελεί η παροχή σταθερού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ρανολαζίνη, στο οποίο σκεύασμα η κατανομή του μεγέθους σωματιδίων της δραστικής επηρεάζει το προφίλ διάλυσης του σκευάσματος. Συνεπώς, αντικείμενο της παρούσας αποτελεί η παροχή σταθερού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ρανολαζίνη, στο οποίο το D90 είναι μικρότερο των 60 μm, όπως αυτό μετράται μέσω τεχνικής περίθλασης ακτινών laser.

Σε μια περαιτέρω πτυχή της παρούσας εφεύρεσης περιγράφεται μέθοδος για την παρασκευή σταθερού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος περιέχοντος Ρανολαζίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:

a) προανάμειξη του συνδετικού μέσου που εξαρτάται από το pH, του συνδετικού μέσου που δεν εξαρτάται από το pH και κάποιου αραιωτικού μέσου με Ρανολαζίνη,

b) κοκκοποίηση των αναμεμειγμένων κόνεων σε διάλυμα αλκαλικού παράγοντα

c) ξήρανση της κοκκώδους μάζας του σταδίου (b) έως ότου το επίπεδο του ύδατος που περιέχει είναι αρκετά κάτω από τα αποδεκτά όρια,

d) προσαρμογή του μεγέθους της κοκκώδους μάζας του σταδίου (c) με χρήση κόσκινου με κατάλληλο μέγεθος διατομής,

e) ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος του σταδίου (d) με κάποιο λιπαντικό και ανάδευση για να σχηματιστεί το τελικό μείγμα,

f) συμπίεση του τελικού μείγματος,

g) επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλο σύστημα επικάλυψης.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που περιέχει μια δραστική ουσία (π.χ. Ρανολαζίνη) είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι στα δικά της γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα.

Ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η ανάπτυξη σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης με επικάλυψη υμενίου, το οποίο περιέχει Ρανολαζίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής ως μεμονωμένη δραστική ουσία και το οποίο είναι εύκολο στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους, σταθερό και έχει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.

Η Ρανολαζίνη είναι η ένωση Ν- (2,6-διμεθυλοφαινυλο)-4- [2-υδροξυ-3- (2μεθοξυφαινοξυ) προ7ΐυλο-1-πιπεραζινο-ακεταμίδιο, ή τα εναντιομερή της (R)- (+)-Ν- (2,6διμεθυλοφαινυλο)-4- 2-υδροξυ-3- (2-μεθοξυφαινοξυ)-προ7ΐυλο-1-πιπεραζινο-ακεταμίδιο και (S)- (-)-Ν- (2, 6-διμεθυλοφαινυλο)-4- 2-υδροξυ-3- (2-μεθοξυφαινοξυ)-προπυλο-1πιπεραζινο-ακεταμίδιο καθώς και τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα και τα μείγματα αυτών.

Έχουν αναγνωριστεί τρεις πολυμορφικοί τύποι Ρανολαζίνης, οι οποίοι καλούνται Τύπος I, Τύπος II, Τύπος III και ένας άμορφος τύπος. Ο Τύπος I είναι ο μόνος που είναι θερμοδυναμικά σταθερός, ενώ ο Τύπος II και ο Τύπος III είναι κινητικά ασταθείς. Η συνθετική μέθοδος που χρησιμοποιείται για τη σύνθεση της Ρανολαζίνης έχει αποδειχθεί ότι παράγει μόνο τον Τύπο I. Απαιτούνται ακραίες συνθήκες που δεν σχετίζονται με τη συνθετική μέθοδο για την μετατροπή της Ρανολαζίνης σε άλλους τύπους σε στερεή κατάσταση (άμορφος τύπος και οι δύο άλλοι κρυσταλλικοί τύποι, Τύπος II και Τύπος III - EPAR 2008). Εκτός και αν αναφέρεται κάτι διαφορετικό, οι συγκεντρώσεις της Ρανολαζίνης στο πλάσμα που χρησιμοποιούνται στην προδιαγραφή και τα παραδείγματα αφορούν τη Ρανολαζίνη Τύπου I.

Η άμεση αποδέσμευση αναφέρεται σε σκευάσματα ή φαρμακοτεχνικές μονάδες που διαλύονται γρήγορα in vitro και στόχος είναι να διαλύονται πλήρως και να απορροφώνται στο στομάχι ή στον άνω γαστρεντερικό σωλήνα. Κατά κανόνα, αυτού του είδους τα σκευάσματα αποδεσμεύουν τουλάχιστον το 90% της δραστικής ουσίας εντός 30 λεπτών από τη χορήγηση.

Η παρατεταμένη αποδέσμευση αναφέρεται σε σκευάσματα ή φαρμακοτεχνικές μονάδες της παρούσας εφεύρεσης που διαλύονται αργά και συνεχώς και απορροφώνται στο στομάχι ή στον γαστρεντερικό σωλήνα σε διάστημα περίπου έξι ωρών ή και περισσότερο. Τα προτιμώμενα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι εκείνα που εμφανίζουν συγκεντρώσεις της Ρανολαζίνης στο πλάσμα που αρκούν ώστε να απαιτούνται το πολύ δύο δόσεις ημερησίως ή λιγότερα δισκία ανά δόση, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Η συγκέντρωση της Ρανολαζίνης στο πλάσμα είναι η μέση συγκέντρωση που καθορίζεται μέσω της ανάλυσης της συγκέντρωσης της Ρανολαζίνης σε κατ’ ελάχιστον πέντε και κατά μέγιστον δέκα ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν την ίδια δόση φαρμάκου. Είναι σημαντικό η συγκέντρωση της Ρανολαζίνης να υπολογίζεται ως μέση τιμή λόγω των διακυμάνσεων στις συγκεντρώσεις της Ρανολαζίνης στους ασθενείς, οι οποίες μπορεί να οφείλονται στο διαφορετικό βάρος, μεταβολισμό ή κατάσταση της πάθησης των ασθενών και ενδέχεται να έχουν ως αποτέλεσμα κάποιο άτομο να μεταβολίζει τη Ρανολαζίνη πιο γρήγορα ή πιο αργά από ό,τι ο μέσος άνθρωπος. Τα επίπεδα Ρανολαζίνης στο πλάσμα καθορίζονται από αίμα που λαμβάνεται πάνω από ηπαρίνη.

Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακοτεχνικές μορφές Ρανολαζίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης καθώς και τις μεθόδους για τη χορήγηση των ως άνω φαρμακοτεχνικών μορφών της παρούσας εφεύρεσης ώστε να επιτυγχάνονται θεραπευτικές συγκεντρώσεις Ρανολαζίνης.

Τα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης Ρανολαζίνης της παρούσας εφεύρεσης προτιμώνται υπό μορφή συμπιεσμένων δισκίων που περιέχουν Ρανολαζίνη και κάποιο συνδετικό μέσο που εξαρτάται από το pH καθώς και κάποιο συνδετικό μέσο που δεν εξαρτάται από το pH ώστε να ελέγχεται ο ρυθμός αποδέσμευσης της διάλυσης της Ρανολαζίνης σε υδατικό μέσο καθόλο το φάσμα του pH στο στομάχι και το έντερο.

Για να παρασκευαστεί σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης Ρανολαζίνης, επιλέγονται ένα ή και περισσότερα συνδετικά μέσα που εξαρτώνται από το pH ώστε να ελέγχεται το προφίλ διάλυσης του σκευάσματος Ρανολαζίνης και η αποδέσμευση να πραγματοποιείται αργά όσο το σκεύασμα περνά από το στομάχι στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η ικανότητα ελέγχου της διάλυσης που διαθέτουν τα συνδετικά μέσα που εξαρτώνται από το pH είναι ιδιαιτέρως σημαντική για ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με Ρανολαζίνη, δεδομένου ότι η ακαριαία αποδέσμευση (dose-dumping) του φαρμάκου αποτελεί ανεπιθύμητη παρενέργεια εάν η Ρανολαζίνη αποδεσμευτεί πολύ γρήγορα.

Αντίστοιχα, τα κατάλληλα για χρήση στην παρούσα εφεύρεση συνδετικά μέσα που εξαρτώνται από το pH είναι εκείνα που αναστέλλουν τη γρήγορη απελευθέρωση του φαρμάκου από το δισκίο κατά την παραμονή αυτού στο στομάχι (όπου το pH είναι μικρότερο του 4,5) και τα οποία προωθούν την αποδέσμευση της θεραπευτικής ποσότητας της ρανολαζίνης από τη φαρμακοτεχνική μορφή στον κάτω γαστρεντερικό σωλήνα (όπου το pH είναι γενικά μεγαλύτερο από το 4,5). Στα παραπάνω συνδετικά μέσα συγκαταλέγονται τα παράγωγα του φθαλικού οξέος των βινυλικών πολυμερών και συμπολυμερών, οι υδροξυαλκυλοκυτταρίνες, οι αλκυλοκυτταρίνες, οι οξικοί εστέρες κυτταρίνης, οι υδροξυλικοί αλκυλικοί εστέρες κυτταρίνης, οι αιθέρες κυτταρίνης, οι αλκυλικοί εστέρες καθώς και οι μερικοί εστέρες αυτών, τα πολυμερή και συμπολυμερή των κατώτερων αλκυλικών ακρυλικών οξέων και των κατώτερων αλκυλικών ακρυλικών οξέων και οι μερικοί εστέρες αυτών. Στην παρούσα εφεύρεση τα κατάλληλα συνδετικά μέσα που εξαρτώνται από το pH που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με Ρανολαζίνη για να δημιουργήσουν σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι τα συμπολυμερή μεθακρυλικού οξέος.

Τα συμπολυμερή μεθακρυλικού οξέος είναι συμπολυμερή μεθακρυλικού οξέος με ουδέτερους ακρυλικούς ή μεθακρυλικούς εστέρες, όπως αιθυλακρυλικοί ή μεθαιθυλακρυλικοί. Το πλέο προτιμώμενο συμπολυμερές είναι το συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος, Τύπος Γ, USP, το οποίο είναι συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος και αιθυλικού ακρυλικού με περιεκτικότητα μονάδων μεθακρυλικού οξέος που κυμαίνεται μεταξύ 46,0% και 50,6%. Αυτού του είδους το συμπολυμερές κυκλοφορεί στο εμπόριο με την ονομασία Eudragit L 100-55 (υπό μορφή κόνεως) ή L30D-55 (ως διασπορά 30% σε ύδωρ). Άλλα συνδετικά υλικά που εξαρτώνται από το pH και τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με άλλες ουσίες σε κάποιο σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης Ρανολαζίνης είναι ενδεικτικά η φθαλική υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, η φθαλική υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, η φθαλική οξική κυτταρίνη, ο φθαλικός οξικός πολυβινυλεστέρας, η φθαλική πολυβινυλοπυρρολιδόνη και τα συναφή. Στις φαρμακευτικές μορφές Ρανολαζίνης της παρούσας εφεύρεσης εμπεριέχονται ένα ή και περισσότερα συνδετικά μέσα που εξαρτώνται από το pH σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 1% έως 15% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου και κατά προτίμηση σε ποσότητα της τάξης του 7% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου. Το προτιμώμενο για την παρούσα εφεύρεση συνδετικό μέσο που εξαρτάται από το pH είναι το Eudragril L 100-55.

Τα κατάλληλα για την παρούσα εφεύρεση συνδετικά μέσα που δεν εξαρτώνται από το pH και οι κατάλληλοι παράγοντες βελτίωσης του ιξώδους μπορούν να επιλεγούν μεταξύ υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης, υδροξυπροπυλοκυτταρίνης, μεθυλοκυτταρίνης, πολυβινυλοπυρρολιδόνης, ουδέτερων πολύ (μεθυλο) ακρυλικών εστέρων. Τα συνδετικά μέσα που δεν εξαρτώνται από το pH δεν παρέχουν τα ίδια τον απαιτούμενο έλεγχο διάλυσης που παρέχεται από τα παραπάνω συνδετικά μέσα που εξαρτώνται από το pH. Για τον λόγο αυτόν, για την παρούσα εφεύρεση αποφασίστηκε ότι το επιθυμητό προφίλ διάλυσης μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό ενός συνδετικού μέσου που εξαρτάται από το pH και ενός συνδετικού μέσου που δεν εξαρτάται από το pH.

Τα συνδετικά μέσα που εξαρτώνται από το pH εμπεριέχονται στο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 1% έως 10% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου και κατά προτίμηση σε ποσότητα μεταξύ 1% έως 3% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου, ιδανικότερα δε σε ποσότητα της τάξης του 2,0% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου. Η προτιμώμενη για την παρούσα εφεύρεση συνδετική ουσία που δεν εξαρτάται από το pH είναι η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη.

Η εντερική επικάλυψη που σχηματίζεται από το συνδετικό μέσο είναι λιγότερο διαλυτή και αυξάνει τον σχετικό ρυθμό αποδέσμευσης σε pH πάνω από 4,5 όπου η διαλυτότητα της Ρανολαζίνης είναι μικρότερη. Η επιλογή κατάλληλου συνδετικού μέσου που εξαρτάται από το pH παρέχει τη δυνατότητα πιο γρήγορου ρυθμού απελευθέρωσης της Ρανολαζίνης από το σκεύασμα σε pH άνω του 4,5, ενώ επηρεάζει σημαντικά τον ρυθμό αποδέσμευσης σε χαμηλό pH. Η μερική ουδετεροποίηση του συνδετικού μέσου διευκολύνει τη μετατροπή του συνδετικού μέσου σε υμένιο που ομοιάζει με latex, το οποίοι σχηματίζεται γύρω από τους μεμονωμένους κόκκους Ρανολαζίνης. Αντιστοίχως, το είδος και η ποσότητα του συνδετικού μέσου που εξαρτάται από το pH καθώς και το σκεύασμα μερικής ουδετεροποίησης επιλέγονται ώστε να ελέγχουν στενά τον ρυθμό αποδέσμευσης της Ρανολαζίνης από το σκεύασμα.

Οι φαρμακοτεχνικές μορφές της παρούσας εφεύρεσης πρέπει να περιέχουν επαρκή ποσότητα συνδετικών μέσων που εξαρτώνται από το pH ώστε να δημιουργείται σκεύασμα μακράς αποδέσμευσης, στο οποίο ο ρυθμός παρατεταμένης αποδέσμευσης της Ρανολαζίνης ελέγχεται με τρόπο τέτοιο ώστε σε χαμηλές τιμές του pH (κάτω από 4,5) ο ρυθμός αποδέσμευσης να επιβραδύνεται σημαντικά. Στην περίπτωση του συμπολυμερούς του μεθακρυλικού οξέος, τύπου Γ, USP (Eudragit L 100-55), η κατάλληλη ποσότητα συνδετικού μέσου εξαρτώμενου από το pH κυμαίνεται μεταξύ 5% και 15%. Το συνδετικό μέσο που εξαρτάται από το pH ουδετεροποιεί κατά κανόνα 1% έως 20% των καρβοξυλικών ομάδων μεθακρυλικού οξέος του συνδετικού μέσου. Παρόλα αυτά, είναι προτιμώτερο το ποσοστό ουδετεροποίησης να κυμαίνεται μεταξύ 3% και 6%.

Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχει επίσης και περαιτέρω φαρμακευτικά έκδοχα που αναμειγνύονται στενά με τη Ρανολαζίνη, το συνδετικό μέσο που εξαρτάται από το pH και το συνδετικό μέσο που δεν εξαρτάται από το pH. Άλλα χρήσιμα φαρμακευτικά έκδοχα αποτελούν τα αραιωτικά μέσα, οι επιφανειοδραστικοί παράγοντες, οι χρωστικές και αρωματικές ουσίες και τα λιπαντικά.

Ως αραιωτικά μπορούν να επιλεγούν ανθρακικό ασβέστιο, διβασικό φωσφορικό ασβέστιο, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, θειικό ασβέστιο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, 7ΐυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κυτταρίνη σε σκόνη, δεξτράτες (μείγμα σακχαριτών), δεξτρόζη, φρουκτόζη, λακτιτόλη, άνυδρη λακτόζη, μονοένυδρη λακτόζη, διένυδρη λακτόζη, τριένυδρη λακτόζη, μαννιτόλη, σορβιτόλη, άμυλο, προζελατοποιημένο άμυλο, σακχαρόζη, τάλκη, ξυλιτόλη, μαλτόζη μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη. Το προτιμώμενο αραιωτικό για την παρούσα εφεύρεση είναι η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη. Η ποσότητα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης στο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης κυμαίνεται μεταξύ 1% έως 30% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου, κατά προτίμηση σε ποσότητα μεταξύ 1% έως 20% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου, ιδανικότερα δε σε ποσότητα της τάξης του 12% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου.

Ως μέσα καταθρυμματισμού μπορούν να επιλεγούν αλγινικό οξύ, διοξείδιο του άνθρακα, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κοκκοιοποιημένη κυτταρίνη, νατριούχος κροσκαρμελλόζη, κροσποβιδόνη, δοκουσικό νάτριο, κόμμι γκουάρ, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, πολυακρυλικό κάλιο, πολυοξαμερές, ποβιδόνη, αλγινικό νάτριο, γλυκινικό ανθρακικό νάτριο, λαουρυλοθειικό νάτριο, άμυλο, προζελατοποιημένο άμυλο.

Ως επιφανειοδραστικά μπορούν να επιλεγούν πολυοξαμερή, pluronic, αιθοξυλιωμένο καστορέλαιο, πολυγλυκοποιημένα γλυκερίδια, εστεροποιημένα μονογλυκερίδια, λιπαρά οξέα πολυοξυαιθυλενίου σορβιτάνης, μονογλυκερίδια ή αιθοξυλιωμένα παράγωγα αυτών, διγλυκερίδια ή παράγωγα πολυοξυαιθυλενίου καθώς και δοκουσικό νάτριο ή λαουρυλοθειικό νάτριο.

Ως διολισθητικά μπορούν να επιλεγούν πυριτικό ασβέστιο, κυτταρίνη σε σκόνη, άμυλο, τάλκη, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου.

Ως λιπαντικά μπορούν να επιλεγούν στεατικό μαγνήσιο, πολυαιθυλενογλυκόλη 4000, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, λαουρυλοθειικό νάτριο, άμυλο, τάλκη. Το προτιμώμενο λιπαντικό για το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι το στεατικό μαγνήσιο. Η ποσότητα στεατικού μαγνησίου στο σκεύασμα κυμαίνεται μεταξύ 1% έως 5% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου, κατά προτίμηση σε ποσότητα μεταξύ 1,5% έως 3% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου, ιδανικότερα δε σε ποσότητα της τάξης του 2% περίπου κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου.

Τα παρατεταμένης αποδέσμευσης σκευάσματα Ρανολαζίνης της παρούσας εφεύρεσης έχουν περιεκτικότητα σε Ρανολαζίνη άνω του 50% κατά βάρος φτάνοντας έως και 95% κατά βάρος ή και παραπάνω. Προτιμάται η περιεκτικότητα να είναι μεταξύ 70% και 90% περίπου κατά βάρος και ιδανικότερα μεταξύ 70% και 80% περίπου κατά βάρος.

Η μέθοδος παρασκευής σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ρανολαζίνη και κάποιο συνδυασμό ενός συνδετικού μέσου που εξαρτάται από το pH και ενός συνδετικού μέσου που δεν εξαρτάται από το pH, όπου η κατανομή του μεγέθους σωματιδίων της Ρανολαζίνης D90 είναι μικρότερη από 60 μm, αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:

a) προανάμειξη του Eudragit L 100-55, της υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης και της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης με Ρανολαζίνη,

b) κοκκοποίηση των αναμεμειγμένων κόνεων με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου, c) ξήρανση της κοκκώδους μάζας του σταδίου (b) έως ότου το επίπεδο του ύδατος που περιέχει είναι αρκετά κάτω από τα αποδεκτά όρια,

d) προσαρμογή του μεγέθους της κοκκώδους μάζας του σταδίου (c) με χρήση κόσκινου με κατάλληλο μέγεθος διατομής,

e) ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος του σταδίου (d) με κάποιο στεατικό μαγνήσιο και ανάδευση για να σχηματιστεί το τελικό μείγμα,

f) συμπίεση του τελικού μείγματος,

g) επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλο σύστημα επικάλυψης.

Ο παράγοντας σχηματισμού επικάλυψης δημιουργεί ένα υμένιο γύρω από το συμπιεσμένο δισκίο και συνήθως εμπεριέχεται σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 1% και 4% του βάρους του δισκίου. Οι κατάλληλοι παράγοντες επικάλυψης είναι πολύ γνωστοί στον κλάδο, ενώ σε αυτούς συγκαταλέγονται η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, τα κατιονικά μεθακρυλικά συμπολυμερή και τα συναφή. Αυτοί οι παράγοντες σχηματισμού υμενίου ενδέχεται προαιρετικά να περιέχουν χρωστικές, πλαστικοποιητές και άλλα συμπληρώματα.

Τα συμπιεσμένα δισκία κατά προτίμηση έχουν επαρκή σκληρότητα ώστε να αντέχουν συμπίεση 8 Κρ. Το μέγεθος του δισκίου εξαρτάται καταρχήν από την ποσότητα της Ρανολαζίνης στο δισκίο. Τα δισκία περιέχουν ποσότητα Ρανολαζίνης που κυμαίνεται μεταξύ 300 και 800 mg. Κατά προτίμηση τα δισκία περιέχουν ποσότητες Ρανολαζίνης που κυμαίνονται σε 375 mg, 500 mg και 750 mg.

Ένα ακόμα πλεονέκτημα των σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης Ρανολαζίνης της παρούσας εφεύρεσης είναι ότι τα σκευάσματα αυτά παρασκευάζονται με τη μέθοδο της άμεσης κοκκοποίησης που ουσιαστικά περιλαμβάνει μόνο ύδωρ ως διαλύτη και υδροξείδιο του νατρίου ως αλκαλικό παράγοντα και συνεπώς εφαρμόζονται οι συνήθεις τεχνικές παρασκευής φαρμάκων και ο καθιερωμένος εξοπλισμός.

Επιπροσθέτως, το ποσοστό του υδροξειδίου του νατρίου στο διάλυμα επηρέασε το προφίλ διάλυσης της φαρμακοτεχνικής μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις υδροξειδίου του νατρίου επέδρασαν αρνητικά στο προφίλ διάλυσης της φαρμακοτεχνικής μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης. Προτιμάται η μέση συγκέντρωση υδροξειδίου του νατρίου να είναι της τάξης του 0,1% έως 3% κ.β. ώστε να επιτευχθεί λίγο καλύτερο προφίλ διάλυσης σε μεταγενέστερους χρόνους σε σχέση με τις χαμηλότερες συγκεντρώσεις υδροξειδίου του νατρίου.

Έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι η κατανομή του μεγέθους των σωματιδίων της Ρανολαζίνης παίζει ρόλο στο προφίλ διάλυσης της τελικής φαρμακοτεχνικής μορφής. Βάσει των αποτελεσμάτων διάλυσης του σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης κατέστη προφανές στους εφευρέτες ότι η υψηλότερη κατανομή μεγέθους σωματιδίων της Ρανολαζίνης επιβράδυνε τον ρυθμό διάλυσης του σκευάσματος σε σύγκριση με τα σκευάσματα εκείνα με μικρότερη κατανομή μεγέθους σωματιδίων της Ρανολαζίνης. Συνεπώς, η χρήση Ρανολαζίνης με μέγεθος σωματιδίου d90<60 μm προτιμάται για το φαρμακευτικό σκεύασμα της παρούσας.

Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης Ρανολαζίνης της παρούσας εφεύρεσης ενδείκνυται για την αντιμετώπιση καρδιαγγειακών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένων των αρρυθμιών, της αγγειοσυσπαστικής στηθάγχης και της στηθάγχης προσπάθειας καθώς και του εμφράγματος του μυοκαρδίου, τη θεραπεία ιστών που έχουν προσβληθεί από φυσική ή χημική αιτία, συμπεριλαμβανομένης της καρδιοπληγίας, της υποξικής βλάβης ή βλάβης επαναιμάτωσης σε καρδιακό, σκελετικό ή εγκεφαλικό ιστό και της ισχαιμίας, καθώς και για την αντιμετώπιση περιφερικών αρτηριακών παθήσεων, όπως η διαλείπουσα χωλότητα. Πλέον προτιμώμενο είναι το φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης να χρησιμοποιείται ως αντιστηθαγχικός παράγοντας στους ασθενείς.

Οι φαρμακοτεχνικές μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης Ρανολαζίνης για χορήγηση δια στόματος χορηγούνται μία με δύο φορές ημερησίως ώστε να διατηρηθεί στο πλάσμα επίπεδο συγκέντρωσης Ρανολαζίνης άνω του ορίου του θεραπευτικού επιπέδου και κάτω από το μέγιστο όριο ανοχής του ασθενή, δηλαδή μεταξύ 550 και 7500 ng base/mL. Το προτιμώμενο επίπεδο Ρανολαζίνης στο πλάσμα κυμαίνεται μεταξύ 1000 και 3800 ng base/mL περίπου.

Τα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης Ρανολαζίνης της παρούσας εφεύρεσης παρέχουν το θεραπευτικό πλεονέκτημα ελαχιστοποίησης των διακυμάνσεων της συγκέντρωσης της Ρανολαζίνης στο πλάσμα, ενώ ταυτόχρονα επιτρέπουν να χορηγούνται το πολύ δύο δόσεις ημερησίως, παρέχοντας πλεονέκτημα έναντι των σκευασμάτων άμεσης αποδέσμευσης. Το σκεύασμα μπορεί να χορηγηθεί μόνο του ή ως επιπρόσθετη θεραπεία για την αντιμετώπιση της στηθάγχης.

Τα παρακάτω παραδείγματα καταδεικνύουν προσεγγίσεις της παρούσας εφεύρεσης αλλά σε καμμία περίπτωση δεν επηρεάζουν το φάσμα της εφεύρεσης.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Παράδειγμα 1 :

Σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή σταθερής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία περιέχει Ρανολαζίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, όπου η φαρμακοτεχνική μορφή είναι παρατεταμένης αποδέσμευσης σκεύασμα. Επίσης, το παραπάνω σκεύασμα πρέπει να είναι βιοϊσοδύναμο με το προϊόν αναφοράς βάσει των κριτηρίων αποδοχής που ορίζονται για τα γενόσημα προϊόντα και πρέπει να είναι σταθερό σε διάφορες συνθήκες αποθήκευσης.

Το συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος και αιθυλικού ακρυλικού 1:1 (Eudragit 100-55L) και η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη επιλέχθηκαν ως συνδετικό μέσο εξαρτώμενο από το pH και συνδετικό μέσο μη εξαρτώμενο από το pH αντίστοιχα. Η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη επιλέχθηκε ως αραιωτικό, το στεατικό μαγνήσιο ως λιπαντικό και το υδροξείδιο του νατρίου ως αλκαλικός παράγοντας.

Αρχικά τα επίπεδα συγκέντρωσης τόσο του συνδετικού μέσου που εξαρτάται από το pH όσο και εκείνου που δεν εξαρτάται από το pH αξιολογήθηκαν ως προς την επίδρασή τους σε σχέση με τη συγκέντρωσή τους:

Ποσότητα Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης: ΥΨΗΛΟ επίπεδο (30 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (20 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (10 mg/δισκίο),

Ποσότητα Συμπολυμερούς μεθακρυλικού οξέος και αιθυλικού ακρυλικού 1:1: ΥΨΗΛΟ επίπεδο (150 mg/δισκίο), ΜΕΤΡΙΟ επίπεδο (100 mg/δισκίο), ΧΑΜΗΛΟ επίπεδο (50 mg/δισκίο),

Οι απαντήσεις μελετήθηκαν ως προς την αποδέσμευση του φαρμάκου στις 4 ώρες, στις 24 ώρες και ως προς την περιεκτικότητα που υπολογίστηκε. Στις 4 ώρες τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όταν χρησιμοποιείται μεγαλύτερη ποσότητα συμπολυμερούς μεθακρυλικού οξέος και αιθυλικού ακρυλικού 1 : 1 στο σκεύασμα, τα αποτελέσματα διάλυσης στις 4 ώρες δείχνουν επιβράδυνση της διάλυσης. Αντιθέτως, υψηλότερα αποτελέσματα διάλυσης καταγράφηκαν όταν χρησιμοποιήθηκε μικρότερη ποσότητα. Οι συνδετικές ιδιότητες της μήτρας του δισκίου από τη χρήση Συμπολυμερούς μεθακρυλικού οξέος και αιθυλικού ακρυλικού 1:1 αποτελούν τον κυριότερο παράγοντα σε αυτό το μοτίβο. Η Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη δεν επηρέασε την αποδέσμευση του φαρμάκου, δεδομένου ότι η στρώση γέλης σχηματίζεται σε μεταγενέστερο χρόνο.

Στις 24 ώρες τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι όταν χρησιμοποιηθεί μεγαλύτερη ποσότητα Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης στο σκεύασμα του προϊόντος τα αποτελέσματα διάλυσης στις 24 ώρες επιβραδύνονται. Αντιθέτως, καταγράφηκαν υψηλότερα αποτελέσματα διάλυσης όταν χρησιμοποιήθηκε μικρότερη ποσότητα Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης ως συνδετικό στο σκεύασμα. Είναι προφανές ότι η Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη επηρεάζει την αποδέσμευση του φαρμάκου σε μεταγενέστερο χρόνο, μόλις σχηματιστεί στρώση γέλης σωματιδίων με παρατεταμένη αποδέσμευση στη μήτρα του δισκίου. Παρόλα αυτά, η αλληλεπίδραση της υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης και του Συμπολυμερούς μεθακρυλικού οξέος και αιθυλικού ακρυλικού 1 : 1 επίσης επηρεάζει την αποδέσμευση του φαρμάκου, δεδομένου ότι καταγράφηκαν αποτελέσματα μικρότερης αποδέσμευσης σε υψηλά επίπεδα και για τους δύο παράγοντες.

Λαμβάνοντας υπόψιν τα παραπάνω ευρήματα, αναπτύχθηκε το Δοκιμαστικό σκεύασμα 1 και μελετήθηκε ως προς τις φυσικοχημικές του ιδιότητες, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Η μέθοδος παρασκευής του Δοκιμαστικού σκευάσματος 1 αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:

a) προανάμειξη του Eudragit L 100-55, της υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης και της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης με Ρανολαζίνη,

b) κοκκοποίηση των αναμεμειγμένων κόνεων με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου, c) ξήρανση της κοκκώδους μάζας του σταδίου (b) έως ότου το επίπεδο του ύδατος που περιέχει είναι αρκετά κάτω από τα αποδεκτά όρια,

d) προσαρμογή του μεγέθους της κοκκώδους μάζας του σταδίου (c) με χρήση κόσκινου με κατάλληλο μέγεθος διατομής,

e) ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος του σταδίου (d) με κάποιο στεατικό μαγνήσιο και ανάδευση για να σχηματιστεί το τελικό μείγμα,

f) συμπίεση του τελικού μείγματος,

g) επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλο σύστημα επικάλυψης.

Πίνακας 1. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση του Δοκιμαστικού σκευάσματος 1.

Η σύγκριση in-vitro του προφίλ διάλυσης του Δοκιμαστικού σκευάσματος 1 και του προφίλ διάλυσης του προϊόντος αναφοράς που κυκλοφορεί στο εμπόριο σε HCL 0,1 Ν, 1000 mL, 75 rpm σε συσκευή USP I κατέδειξε ότι τόσο το προϊόν αναφοράς όσο και το Δοκιμαστικό σκεύασμα 1 είχαν παρεμφερή ρυθμό διάλυσης. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν παρεμφερή αποτελέσματα προσδιορισθείσας δραστικής ουσίας και σκληρότητας και για τις δύο περιπτώσεις.

Παράδειγμα 2:

Μετά τη βελτιστοποίηση των μεταβλητών του σκευάσματος μελετήθηκε η επίδραση της συγκέντρωσης του NaOH στη διάλυση του τελικού προϊόντος. Για τον σκοπό αυτόν παρασκευάστηκαν δύο εναλλακτικά σκευάσματα, ένα χωρίς NaOH (Δοκιμαστικό σκεύασμα 2) και ένα που περιέχει τη διπλή ποσότητα NaOH (Δοκιμαστικό σκεύασμα 3) από εκείνη που χρησιμοποιήθηκε στο Δοκιμαστικό σκεύασμα 1. Οι συνθέσεις και των δύο δοκιμαστικών σκευασμάτων παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η μέθοδος παρασκευής που χρησιμοποιήθηκε ήταν εκείνη του Δοκιμαστικού σκευάσματος 1 στο Παράδειγμα 1.

Πίνακας 2. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση του Δοκιμαστικού σκευάσματος 2 και του Δοκιμαστικού σκευάσματος 3.

Καταγράφηκαν παρεμφερείς τιμές προσδιορισθείσας δραστικής και σκληρότητας και για τα δοκιμαστικά σκευάσματα και για το προϊόν αναφοράς. Ως προς τα αποτελέσματα διάλυσης, παρατηρήθηκε υψηλότερος ρυθμός διάλυσης στο χρονικό διάστημα των 4 ωρών στο δοκιμαστικό σκεύασμα με το μικρό επίπεδο NaOH (Δοκιμαστικό σκεύασμα 2), όπου τα αποτελέσματα ήταν παρεμφερή με εκείνα του χρονικού διαστήματος των 24 ωρών. Στο Δοκιμαστικό σκεύασμα 3 (Υψηλό επίπεδο NaOH) παρατηρήθηκε χαμηλότερος ρυθμός διάλυσης τόσο στο χρονικό διάστημα των 4 ωρών όσο και σε εκείνο των 24 ωρών σε σύγκριση τόσο με το προϊόν αναφοράς όσο και με το βέλτιστο σκεύασμα (Δοκιμαστικό σκεύασμα 1).

Παράδειγμα 3 :

Μετά τη βελτιστοποίηση των μεταβλητών του σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης μελετήθηκε η επίδραση του μεγέθους των σωματιδίων της δραστικής Ρανολαζίνη στο προφίλ διάλυσης του τελικού προϊόντος. Για τον σκοπό αυτόν παρασκευάστηκε ένα εναλλακτικό σκεύασμα (Δοκιμαστικό σκεύασμα 4), το οποίο περιείχε δραστική ουσία Ρανολαζίνη με μεγάλο μέγεθος σωματιδίων (d90>200μm). Η αποδέσμευση του φαρμάκου σε αυτό το σκεύασμα μετρήθηκε σε διαφορετικά pH λαμβάνοντας υπόψιν ότι η διαλυτότητα της δραστικής ουσίας Ρανολαζίνη εξαρτάται από το pH (π.χ. σε HC1 0,1 Ν, ρυθμιστικό φωσφορικό διάλυμα με pH 6,8). Η ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση που χρησιμοποιήθηκε στο Δοκιμαστικό σκεύασμα 1 εφαρμόστηκε και για το Δοκιμαστικό σκεύασμα 4 (d90>200μm). Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον πίνακα 3.

Πίνακας 3. Αποτελέσματα διάλυσης του Δοκιμαστικού σκευάσματος 1 και του Δοκιμαστικού σκευάσματος 4.

Όπως καταδεικνύεται από τα αποτελέσματα διάλυσης, είναι προφανές ότι παρατηρείται επιβράδυνση του ρυθμού διάλυσης (ποσοστό % αποδέσμευσης φαρμάκου μικρότερο του 85% στις 24 ώρες σε μέσο με pH 6,8) για το δοκιμαστικό σκεύασμα 4, στο οποίο χρησιμοποιήθηκε δραστική ουσία Ρανολαζίνη με μεγαλύτερο μέγεθος σωματιδίων για τη σύνθεση του προϊόντος. Αντίστοιχος ρυθμός διάλυσης με το προϊόν αναφοράς καταγράφηκε για το Δοκιμαστικό σκεύασμα 1 που περιέχει δραστική ουσία με μικρότερο μέγεθος σωματιδίων. Συνεπώς, προτείνεται η χρήση Ρανολαζίνης με μέγεθος σωματιδίου d90<60 μm για το φαρμακευτικό σκεύασμα της παρούσας.

Επιπλέον, αναλύθηκε το προφίλ σταθερότητας του Δοκιμαστικού σκευάσματος 1. Υπό το πρίσμα της ανάλυσης των προφίλ των συναφών ουσιών και της προσδιορισθείσας δραστικής του τελικού προϊόντος, τα παρατεταμένης αποδέσμευσης δισκία Ρανολαζίνης των 750 mg με την ποιοτική και ποσοτική σύνθεση που παρουσιάζεται στο Δοκιμαστικό σκεύασμα 1, τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σταθερότητας και παρακολουθήθηκαν με αναλυτική μέθοδο χρωματογραφίας HPLC κατάλληλη για τον σκοπό για τον οποίο προορίζεται. Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης συσκευάστηκαν σε φυσαλίδες PVC/ PVDC - αλουμινίου. Ως προς τα αποτελέσματα σταθερότητας, παρατηρήθηκε σταθερό φυσικοχημικό προφίλ για έως και 6 μήνες σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης.

Αξιολογήθηκε επίσης και η σταθερότητα της κρυσταλλικής μορφής της δραστικής ουσίας Ρανολαζίνη μέσω τεχνικής περίθλασης ακτινών X. Βάσει της ανάλυσης τεχνικής περίθλασης ακτινών X της δραστικής ουσίας Ρανολαζίνη φαίνεται ότι η ουσία αντιστοιχεί στο κρυσταλλικό πολύμορφο του Τύπου I όπως περιγράφεται στη βιβλιογραφία Singh et al.2014 «Βελτιστοποίηση και αξιολόγηση των δισκίων μήτρας παρατεταμένης αποδέσμευσης Ρανολαζίνης». Ως προς τα δεδομένα σταθερότητας μπορεί να ειπωθεί ότι η δραστική Ρανολαζίνη στον κρυσταλλικό Τύπο I παραμένει σταθερή στην τελική φαρμακοτεχνική μορφή ακόμα και σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης στους 6 μήνες.

Claims (11)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει Ρανολαζίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, ένα συνδετικό μέσο εξαρτώμενο από το pH σε ποσότητα μεταξύ 5% και 10% κατά βάρος και ένα συνδετικό μέσο μη εξαρτώμενο από το pH σε ποσότητα μεταξύ 1% και 3% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.

2. Το φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης βάσει της αξίωσης 1, όπου η κατανομή μεγέθους σωματιδίων της Ρανολαζίνης έχει τιμή D90 μικρότερη από 60 μm.

3. Το φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης βάσει οιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το συνδετικό μέσο που εξαρτάται από το pH είναι συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος και αιθυλικού ακρυλικού 1:1.

4. Το φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης βάσει οιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το συνδετικό μέσο που δεν εξαρτάται από το pH είναι υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη .

5. Το φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης βάσει οιασδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων 1 έως 4, όπου το σκεύασμα περιέχει επίσης ένα αραιωτικό και ένα λιπαντικό μέσο.

6. Το φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου το αραιωτικό μέσο είναι μικροκρυσταλλική κυτταρίνη.

7. Το φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου το λιπαντικό μέσο είναι στεατικό μαγνήσιο.

8. Το φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης βάσει οιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου περιέχεται επίσης ένας αλκαλικός παράγοντας σε ποσότητα μεταξύ 0,1% και 3% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.

9. Το φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου ο αλκαλικός παράγοντας είναι υδροξείδιο του νατρίου.

10. Μια μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ρανολαζίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:

a) προανάμειξη του συνδετικού μέσου που εξαρτάται από το pH σε ποσότητα μεταξύ 5% και 10% κατά βάρος, του συνδετικού μέσου που δεν εξαρτάται από το pH σε ποσότητα μεταξύ 1% και 3% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος, ενός αραιωτικού μέσου και της Ρανολαζίνης,

b) κοκκοποίηση των αναμεμειγμένων κόνεων σε υδατικό διάλυμα ενός αλκαλικού παράγοντα σε ποσότητα 0,1% έως 3% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος,

c) ξήρανση της κοκκώδους μάζας του σταδίου (b) έως ότου το επίπεδο του ύδατος που περιέχει είναι αρκετά κάτω από τα αποδεκτά όρια,

d) προσαρμογή του μεγέθους της κοκκώδους μάζας του σταδίου (c) με χρήση κόσκινου με κατάλληλο μέγεθος διατομής,

e) ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος του σταδίου (d) με κάποιο λιπαντικό και ανάδευση για να σχηματιστεί το τελικό μείγμα,

f) συμπίεση του τελικού μείγματος,

g) επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλο σύστημα επικάλυψης.

11. Η μέθοδος παρασκευής φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης βάσει της αξίωσης 10, όπου η κατανομή μεγέθους σωματιδίων της Ρανολαζίνης έχει τιμή D90 μικρότερη από 60 μm.