CN115605186A - 激酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，包含作为活性成分的N‑(2',4'‑二氟‑5‑(5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)环丙烷磺酰胺(I)的盐酸盐和作为赋形剂的交联聚维酮。化合物(I)是FGFR/VEG FR激酶家族的选择性抑制剂，并且可用于治疗癌症。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，包含作为活性成分的N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环丙烷磺酰胺(I)的盐酸盐。
背景技术
式(I)化合物N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环丙烷磺酰胺及其衍生物已经公开于WO 2013/053983。式(I)化合物是FGFR/VEGFR激酶家族的选择性抑制剂，并且可用于治疗各种癌症，特别是已报道FGFR信号异常的癌症，如多发性骨髓瘤、胃癌、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌和尿上皮癌。
化合物(I)在生理pH范围内实际上不溶于水，并且口服给药后具有非常低的生物利用度。它也是较差的成盐剂，并且在生理pH范围内呈中性。已发现化合物(I)的盐酸盐形式，例如晶型8，适用于制备稳定的药物产品，其在口服给药后表现出增强的水溶性和改善的生物利用度。然而，仍然需要提高口服生物利用度，以便在目标部位达到更高的活性成分暴露。
发明内容
现在已经发现，如果在包含交联聚维酮(PVP/VA)作为赋形剂的药物组合物中施用，化合物(I)的盐酸盐的口服生物利用度可以显著提高。
因此，在一方面，本发明提供一种药物组合物，包含作为活性成分的N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环丙烷磺酰胺(I)的盐酸盐和赋形剂，所述赋形剂为交联聚维酮。
附图说明
图1显示了实施例14中获得的化合物(I)盐酸盐的晶型8的X射线粉末衍射图。
图2显示了交联聚维酮(PVP/VA)对片剂制剂中化合物(I)HCl盐溶出的影响。
图3比较了交联聚维酮(PVP/VA)和聚维酮(PVP)对片剂制剂中化合物(I)HCl盐溶出的影响。
图4显示了狗口服混悬剂制剂(剂量20mg/kg)后化合物(I)HCl盐的单剂量药代动力学。
图5显示了狗口服混悬剂制剂(剂量40mg/kg)后化合物(I)HCl盐的单剂量药代动力学。
图6显示了小型猪口服片剂制剂后化合物(I)HCl盐的单剂量药代动力学。
具体实施方式
本发明涉及包含化合物(I)的盐酸盐作为活性成分和交联聚维酮作为赋形剂的药物组合物。已发现交联聚维酮可增强化合物(I)盐酸盐的口服生物利用度，因此在包含化合物(I)盐酸盐的药物组合物中作为赋形剂特别有用。
本文使用的术语“交联聚维酮”或“PVP/VA”是指1-乙烯基吡咯烷-2-酮和乙酸乙烯酯的共聚物。交联聚维酮例如以商品名PlasdoneTM S-630和
VA64获得。
术语“N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环丙烷磺酰胺(I)的盐酸盐”包括化合物的无定形、结晶、溶剂化、共结晶或溶解形式。优选结晶形式。特别优选的是化合物(I)的盐酸盐的晶型8，其具有这样的X射线粉末衍射图，包括约4.7、14.2、16.1、18.0、21.2、23.5和26.5度2θ处的特征峰，更特别是约4.7、9.4、14.2、16.1、16.9、18.0、18.5、19.0、21.2、23.5、24.0、24.4、25.3、26.5、27.5和29.5度的2θ。在一个实施方案中，所述晶型8为一水合物的形式。使用X射线粉末衍射仪PANalytical X’Pert PRO室温下进行XRPD测量，使用充铜X射线管(45kV X 40mA)作为X射线源、固定的1°抗散射狭缝、具有10mm照射长度的可编程发散狭缝和实时多条探测器X’Celer ator。在3-40°2θ范围内，以0.1°/s的扫描速度以0.017°步进(step)进行数据采集。
本发明的药物组合物可以是例如粉末、颗粒、丸粒、悬浮液、胶囊或片剂的形式。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种药物组合物，包含：
(a)按组合物重量计，约0.1至约98％，优选约0.2至约70％，更优选约0.3至约60％的化合物(I)的盐酸盐；和
(b)按组合物重量计，约0.5％至约50％，优选约1％至约40％，更优选约2％至约35％的交联聚维酮。
根据本发明的一个方面，化合物(I)的盐酸盐为结晶形式。根据本发明另一方面，化合物(I)的盐酸盐为晶型8。根据本本发明的另一方面，晶型为一水合物的形式。
根据本发明的一个方面，所述组合物呈片剂形式。
根据本发明的片剂组合物可以适当地包含：
(a)按组合物重量计，约10至约80％，优选约15至约75％，更优选约20至约70％，甚至更优选约25至约55％的化合物(I)的盐酸盐；和
(b)按组合物重量计，约1％至约50％，优选约2％至约30％，更优选约3％至约20％，甚至更优选约4％至约15％的交联聚维酮。
在任何上述实施方案的子类中，片剂组合物还包含：按组合物重量计，约10％至约75％，优选约15％至约70％，更优选约20％至约65％的填料。
如本文所用，“填料”是指一种或多种可药用赋形剂，其可增加药物组合物的体积。填料的实例包括微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、糖(例如甘露醇或蔗糖)或其任何组合。根据一个优选实施方案，填料包括微晶纤维素。
在任何上述实施方案的子类中，片剂组合物还包含：按组合物重量计，约0.5％至约10％，优选约3％至约7％的崩解剂。
如本文所用，“崩解剂”是指一种或多种药学上可接受的赋形剂，其添加到药物组合物中以使其崩解以支持活性成分从药物组合物中释放。崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、淀粉乙醇酸钠或其任何组合。根据一个优选实施方案，崩解剂包括交联聚维酮。
在任何上述实施方案的子类中，片剂组合物还包含：按组合物重量计，约0.5％至约10％，优选约3％至约7％的粘合剂。
如本文所用，“粘合剂”是指一种或多种药学上可接受的赋形剂，其通过将活性成分和赋形剂结合在混合物中而赋予增强的内聚力。粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及其组合。
在任何上述实施方案的子类中，片剂组合物还包含：按组合物重量计，约0.2-20％、优选约1-15％、例如约2-12％的润滑剂。
如本文所用，“润滑剂”是指一种或多种药学上可接受的赋形剂，其添加到药物组合物中以减少固体表面之间引入时的摩擦、热和磨损。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、二氧化硅、硬脂酸钙、巴西棕榈蜡、富马酸硬脂酸钠及其组合。根据一个优选实施方案，润滑剂包括硬脂酸。
在任何上述实施方案的子类中，片剂组合物还包含：按组合物重量计，约0.5-15％，优选约1-10％、例如约2-8％的助滑剂。
如本文所用，“助滑剂”是指改善干燥状态下粉末混合物流动特性的材料。通常用作助滑剂的材料包括胶态二氧化硅或滑石。
片剂组合物还可以包括本领域已知的其他赋形剂，例如抗氧化剂、色素、甜味剂、表面活性剂、包衣剂、基质聚合物和通常用于该技术领域的其他成分。
例如，如果需要，片芯可以设置有水溶性薄膜涂层，以便于吞咽片剂，从而防止与药物直接接触，并改善美观。合适的涂膜剂可选自增塑剂、成膜剂和着色剂。任选地，可以使用抗粘剂或不透明剂。将诸如聚乙二醇(PEG)的增塑剂、诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)的成膜剂和诸如氧化铁和二氧化钛的着色剂与膜包衣液(优选水)结合，以产生均匀的包衣悬浮液，所述均匀包衣悬浮液在合适的包衣装置中被提上，优选地被喷涂在片剂上，例如穿孔滚筒涂布机。
根据本发明的一个方面，片剂组合物包含：
(a)按组合物重量计，约10至约80％，优选约15至约75％，更优选约20至约70％，甚至更优选约25至约55％的化合物(I)的盐酸盐；
(b)按组合物重量计，约1％至约50％，优选约2％至约30％，更优选约3％至约20％，甚至更优选约4％至约15％的交联聚维酮；
(c)按组合物重量计，约10％至约75％，优选约15％至约70％、例如约20％至约65％的填料；
(d)按组合物重量计，约0.2至约20％，优选约1至约15％，更优选约2至约12％的润滑剂；
(e)按组合物重量计，约0.5％至约15％，优选约1％至约10％，更优选约2％至约8％的助滑剂；和
(f)按组合物重量计，约0.5％至约10％，优选约3％至约7％的崩解剂。
根据本发明的一个方面，片剂组合物包含：
(a)按组合物重量计，约25％至约55％的化合物(I)的盐酸盐；
(b)按组合物重量计，约4％至约15％的交联聚维酮；
(c)按组合物重量计，约20％至约65％的微晶纤维素；
(d)按组合物重量计，约2％至约12％的硬脂酸；
(e)按组合物重量计，约2％至约8％的胶态二氧化硅；和
(f)按组合物重量计，约3％至约7％的交联聚维酮。
根据一个实施方案，片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分。根据又一个实施方案，颗粒内部分包含化合物(I)的盐酸盐、交联聚维酮、填料、润滑剂和助滑剂，并且颗粒外部分包含填料、润滑剂和崩解剂。
根据本发明的一个方面，片剂组合物包含：
(1)颗粒内部分，包含：
(a)按组合物重量计，约25％至约55％的化合物(I)的盐酸盐；
(b)按组合物重量计，约4％至约15％的交联聚维酮；
(c)按组合物重量计，约15％至约45％的填料；
(d)按组合物重量计，约1％至约12％的润滑剂；和
(e)按组合物重量计，约1％至约10％的助滑剂；和
(2)颗粒外部分，包含：
(f)按组合物重量计，约5％至约20％的填料；
(g)按组合物重量计，约1％至约10％的润滑剂；和
(h)按组合物重量计，约0.5％至约10％的崩解剂。
片剂组合物可以例如通过干法造粒、湿法造粒或直接干法压缩来制备。
干法造粒方法适当地包括在合适的混合器中混合活性成分和交联聚维酮。然后可以将其它合适的成分如填料和助滑剂加入混合物中，然后进行混合。最后，可以向混合物中添加润滑剂，然后进行混合。然后，所得混合物可在合适的压实机(如辊式压实机)中压实。然后可以通过在合适的设备中研磨将压实的材料造粒，以获得用于压片的颗粒。如果需要，适用于颗粒外部分的赋形剂，如填料、崩解剂和润滑剂可以与先前获得的颗粒(颗粒内部分)混合。然后，可以在合适的压片机设备中，例如在动力辅助旋转压片机中，将所得片剂块压缩成片芯。如果需要，可以用一种或多种药学上可接受的膜包衣剂包衣所获得的片芯。
湿法造粒方法适当地包括首先在合适的混合器中混合活性成分和交联聚维酮。然后，可以将其他合适的成分如填料、润滑剂、粘合剂和助滑剂添加到混合物中，然后进行混合。在合适的造粒机容器中，例如湿高剪切造粒机中，使用适当的造粒液体如水对所得混合物进行造粒。然后，可以例如使用筛分磨单元(旋转叶轮)对湿颗粒进行筛分，然后例如在流化床干燥器中干燥。然后可以用筛分设备(例如筛分机)对干燥的颗粒进行筛分。如果需要，适用于颗粒外部分的赋形剂，如填料、崩解剂和润滑剂可以与先前获得的颗粒(颗粒内部分)混合。然后，可以在合适的压片机设备中，例如在动力辅助旋转压片机中，将所得片剂块压缩成片芯。如果需要，可以用一种或多种药学上可接受的膜包衣剂包衣所获得的片芯。
直接干法压缩方法包括简单地将活性成分和赋形剂混合在一起，并在合适的压片设备中将干物质压成片芯。
根据本发明的一个实施方案，制备本发明药物组合物的方法的特征在于以下步骤：(a)混合化合物(I)的盐酸盐、交联聚维酮、填料、助滑剂和润滑剂；(b)压实所得混合物；(c)研磨压实的混合物以获得颗粒；(d)将所得颗粒与填料、崩解剂和润滑剂混合；(e)将所得物质压缩成片剂；以及任选地，用一种或另一种药学上可接受的膜包衣剂包衣片剂。
根据本发明的一个方面，所述组合物呈粉末形式。粉末组合物适当地包含：
(a)按粉末重量计，约25％至约98％，优选约30％至约95％，更优选约40％至约90％，甚至更优选约50％至约85％的化合物(I)的盐酸盐；和
(b)按粉末重量计，约1至约50％，优选约3至约40％，更优选约5至约30％，甚至更优选约10至约20％的交联聚维酮。
在任何上述实施方案的子类中，粉末组合物还包含：按粉末重量计，约0.1％至约20％，优选约0.2％至约15％，更优选约0.5％至约10％的润滑剂。
在任何上述实施方案的子类中，粉末组合物还包含：按粉末重量计，约0.1％至约20％，优选约0.2％至约15％，更优选约0.5％至约10％的助滑剂。
根据本发明的一个方面，所述粉末组合物包含：
(a)按粉末重量计，约25％至约98％，优选约30％至约95％，更优选约40％至约90％，甚至更优选约50％至约85％的化合物(I)的盐酸盐；和
(b)按粉末重量计，约1至约50％，优选约3至约40％，更优选约5至约30％，甚至更优选约10至约20％的交联聚维酮；
(c)按粉末重量计，约0.1％至约20％，优选约0.2％至约15％，更优选约0.5％至约10％的润滑剂；和
(d)按粉末重量计，约0.1％至约20％，优选约0.2％至约15％，更优选约0.5％至约10％的助滑剂。
根据本发明的一个方面，粉末组合物适当地包含：
(a)按粉末重量计，约40％至约90％的化合物(I)的盐酸盐；和
(b)按粉末重量计，约10％至约20％的交联聚维酮；
(c)按粉末重量计，约0.5％至约10％的富马酸硬脂酸钠；和
(d)按粉末重量计，约0.5％至约10％的胶态二氧化硅。
粉末组合物可以通过在合适的混合器中混合活性成分和赋形剂来制备。如果需要，所得混合物可以填充在软壳或硬壳胶囊中，例如明胶或HPMC胶囊中。
根据本发明的一个方面，所述组合物呈悬浮液形式。悬浮液组合物适当地包含：
(a)按悬浮液重量计，约0.1至约20％，优选约0.2至约10％，更优选约0.3至约5％的化合物(I)的盐酸盐；
(b)按悬浮液重量计，约0.3至约10％，优选约1至约8％，更优选约2至约5％的交联聚维酮；和
(c)按悬浮液重量计，约80至约99.5％，优选约85至约99％，更优选约90至约95％的水。
在任何上述实施方案的子类中，悬浮液组合物还包含：按悬浮液重量计，约0.1％至约10％，优选约0.2％至约5％，更优选约0.3％至约2％的表面活性剂。
根据本发明的一个方面，悬浮液组合物适当地包含：
(a)按悬浮液重量计，约0.1至约20％，优选约0.2至约10％，更优选约0.3至约5％的化合物(I)的盐酸盐；
(b)按悬浮液重量计，约0.3至约10％，优选约1至约8％，更优选约2至约5％的交联聚维酮；
(c)按悬浮液重量计，约0.1％至约10％，优选约0.2％至约5％，更优选约0.3％至约2％的表面活性剂；和
(d)按悬浮液重量计，约80至约99.5％，优选约85至约99％，更优选约90至约95％的水。
如本文所用，“表面活性剂”是指降低液体(例如水)表面张力的试剂。通常，表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂，阳离子表面活性剂和两性表面活性剂及其组合。特别优选非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例包括山梨醇的脂肪酸酯，如山梨醇单月桂酸酯；聚氧乙烯山梨醇酐酯(聚山梨醇酯)，如聚氧乙烯单山梨醇酸酯(聚山梨酯80)；泊洛沙姆和单硬脂酸甘油酯。根据一个优选实施方案，表面活性剂是聚山梨酯80。
还可以添加悬浮制剂中常用的其他赋形剂，包括增稠剂(例如卡波姆和纤维素衍生物)、pH调节剂、防腐剂、甜味剂、调味剂和着色剂。
悬浮液可以通过将活性成分、交联聚维酮和任选赋形剂(例如表面活性剂)在水中混合，然后搅拌来制备。
化合物(I)的盐酸盐以每天给患者约50mg至约2000mg、优选约100mg至约1500mg、更优选约200mg至约1000mg的量(例如约300mg至约800mg，例如约400mg)适当施用，例如用于治疗癌症，如多发性骨髓瘤、胃癌、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌和尿上皮癌。患者是哺乳动物，特别是需要治疗例如癌症的人类。该剂量可以每天施用一次或分为每天几次，例如每天两次。本发明的组合物，如片剂，可包含化合物(I)的盐酸盐，其量为约50mg至约800mg，优选约100mg至约700mg，更优选约150mg至约600mg，例如约200mg至约500mg，如400mg。这种组合物可以一天施用一次或几次，或间歇给药，例如每周或每两周施用。
本发明通过以下非限制性实例进一步说明。
实施例1.片剂制剂
颗粒内：
化合物(I)HCl盐 214.4mg
交联聚维酮(PVP/VA) 36.0mg
胶态二氧化硅 25.0mg
硬脂酸 37.5mg
微晶纤维素 99.2mg
颗粒外：
颗粒内部分通过在混合器中混合活性成分和交联聚维酮来制备。然后加入微晶纤维素和胶态二氧化硅。最后，向混合物中加入硬脂酸，然后混合。将所得混合物压实。通过研磨将压实的材料造粒。颗粒外部分的赋形剂与颗粒内部分的颗粒混合。将所得片剂块在压片机中压缩。
实施例2.片剂制剂
颗粒内：
化合物(I)HCl盐 214.4mg
交联聚维酮(PVP/VA) 36.0mg
胶态二氧化硅 21.0mg
硬脂酸镁 7.0mg
微晶纤维素 299.1mg
颗粒外：
如实施例1所述制备制剂，不同之处在于用硬脂酸镁代替硬脂酸。
实施例3.片剂制剂
颗粒内：
化合物(I)HCl盐 214.4mg
交联聚维酮(PVP/VA) 36.0mg
胶态二氧化硅 21.0mg
富马酸硬脂酸钠 21.0mg
微晶纤维素 285.1mg
颗粒外：
微晶纤维素 80.5mg
交联聚维酮 35.0mg
富马酸硬脂酸钠 7.0mg
总计 700.0mg
如实施例1所述制备制剂，不同之处在于用富马酸硬脂酸钠代替硬脂酸。
实施例4.片剂制剂
颗粒内：
化合物(I)HCl盐 214.4mg
交联聚维酮(PVP/VA) 36.0mg
胶态二氧化硅 21.0mg
硬脂酸 24.5mg
交联聚维酮 14.0mg
微晶纤维素 281.6mg
颗粒外：
如实施例1所述制备制剂，不同之处在于颗粒内部分也加入了交联聚维酮。
实施例5.片剂制剂
化合物(I)HCl盐 214.4mg
交联聚维酮(PVP/VA) 37.6mg
胶态二氧化硅 17.9mg
微晶纤维素 555.9mg
交联聚维酮 29.5mg
硬脂酸 30.3mg
总计 885.6mg
通过在混合器中将活性成分和赋形剂混合在一起并在压片机中将粉末状混合物压制成片剂来制备制剂。
实施例6.片剂制剂
颗粒内：
化合物(I)HCl盐 214.4mg
交联聚维酮(PVP/VA) 36.0mg
胶态二氧化硅 12.5mg
硬脂酸 12.5mg
微晶纤维素 136.7mg
颗粒外：
如实施例1所述制备制剂。
实施例7.参照片剂制剂(没有交联聚维酮)
颗粒内：
化合物(I)HCl盐 214.4mg
胶态二氧化硅 12.5mg
硬脂酸 12.5mg
微晶纤维素 172.7mg
颗粒外：
如实施例1所述制备制剂，但不包含交联聚维酮。
实施例8.胶囊制剂
化合物(I)HCl盐 107.2mg
交联聚维酮(PVP/VA) 20.0mg
胶态二氧化硅 1.4mg
富马酸硬脂酸钠 1.4mg
总计 130mg
将赋形剂和活性成分混合并填充在硬明胶胶囊中，尺寸为0。
实施例9.混悬液制剂
将聚山梨酯80和交联聚维酮与水混合，并将活性成分悬浮在混合物中。
实施例10.交联聚维酮(PVP/VA)对片剂制剂中化合物(I)HCl盐溶出的影响
比较实施例6(含有交联聚维酮)和实施例7(没有交联聚维酮)片剂中化合物(I)HCl盐的体外溶出度。溶出条件：USP装置II(桨叶)，速度75rpm，介质FeSSIF pH 5.0，温度37℃±0.5℃，容器体积500ml，样品体积1.3ml(自动进样器)，使用45μm流量过滤器。溶出结果如图2所示。可以看出，含有交联聚维酮(PVP/VA)的片剂在FeSSIF中的溶出曲线增强。活性成分的最大浓度高于不含交联聚维酮(PVP/VA)的片剂，且活性成分在溶液中的停留时间更长。
实施例11.比较交联聚维酮(PVP/VA)和聚维酮(PVP)对片剂制剂中化合物(I)HCl盐溶出的影响
比较来自片剂制剂A(含有交联聚维酮)和B(含有聚维酮)的化合物(I)HCl盐的体外溶出度。
片剂制剂A(含有交联聚维酮):
化合物(I)HCl盐:106.8mg
交联聚维酮(PVP/VA):17.7mg
淀粉乙醇酸钠:25.5mg
总计 150mg
片剂制剂B(含有聚维酮):
化合物(I)HCl盐:106.8mg
聚维酮(PVP) 17.7mg
淀粉乙醇酸钠:25.5mg
总计 150mg
通过将活性成分与交联聚维酮或聚维酮一起研磨制备片剂制剂。然后向混合物中加入淀粉乙醇酸钠，然后在Turbula混合器中混合。称量150mg的混合物并在压片机上压实。溶出条件：USP装置II(桨叶)，速度75rpm，介质FeSSIF pH 5.0，温度37℃±0.5℃，容器体积500ml，样品体积1.3ml(自动进样器)，使用45μm流量过滤器。溶出结果如图3所示。可以看出，含有交联聚维酮(PVP/VA)的片剂在FeSSIF中的溶出曲线增强。与含有聚维酮(PVP)的片剂相比，活性成分的最大浓度更高，并且活性成分在溶液中停留的时间更长。
实施例12.狗口服混悬液制剂后化合物(I)HCl盐的单剂量药代动力学
将含有化合物(I)HCl盐的单剂量悬浮制剂口服给比格犬(n＝2)，如下所示。
混悬液制剂A(没有交联聚维酮):
化合物(I)HCl盐:2.215mg或4.43mg
聚山梨酯80:2.5g
水:Ad 500ml
混悬液制剂B(含有交联聚维酮):
化合物(I)HCl盐:2.215mg或4.43mg
聚山梨酯80:2.5g
交联聚维酮(PVP/VA):10g
水:Ad 500ml
给药体积为5ml/kg，并且目标剂量为20mg/kg和40mg/kg化合物(I)。在单次口服剂量后的不同时间点采集血样。使用LC-MS/MS方法分离和分析血浆。测得的血浆浓度(平均值±SD)如图4(剂量20mg/kg)和图5(剂量40mg/kg)所示。可以看出，与不使用交联聚维酮(PVP/VA)的制剂相比，使用包括交联聚维酮(PVP/VA)的制剂给药后，活性成分的平均浓度和暴露量几乎是两倍。与不含交联聚维酮(PVP/VA)的制剂相比，所有个体(无论剂量如何)给药含交联聚维酮(PVP/VA)的制剂后的最大浓度和暴露量均较高。
实施例13.小型猪口服片剂制剂后化合物(I)HCl盐的单剂量药代动力学
将实施例6(含有交联聚维酮)和实施例7(不含交联聚维酮)的单剂量片剂制剂口服给雄性哥廷根小型猪(n＝6)。在单次口服剂量后的不同时间点采集血样。使用LC-MS/MS方法分离和分析血浆。测得的血浆浓度(平均值±SD)如图6所示。可以看出，口服实施例6制剂(含有交联聚维酮)后的峰值血浆浓度、Cmax和全身暴露(AUC 0-24值)高于口服实施例7制剂(不含交联聚维酮)后的情况。
实施例14.晶型8的N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环丙烷磺酰胺(I)盐酸盐的制备
向惰性(N2)烧瓶中加入水(23.5ml)、2-丙醇(23.5ml)、甲酸(66ml)和盐酸(5.21ml，30重量％，1.5当量)。向该溶液中加入N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环丙烷磺酰胺(18.9g)。将混合物加热至60±5℃。在加热的同时对溶液进行增泽过滤。向滤液中加入60ml水和2-丙醇的1:1混合物，同时将温度保持在60±5℃。将溶液接种，然后再加入70毫升1:1水/2-丙醇混合物，同时将温度保持在60±5℃。将混合物搅拌30分钟，然后让混合物在数小时内冷却至20±5℃。在过滤分离之前，将物料进一步冷却至5±5℃并搅拌1小时。将滤饼用异丙醇(50ml)洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥，得到17.88g(93.0％)的一水合物的晶型8。
Claims (18)
1.一种药物组合物，包含作为活性成分的N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)环丙烷磺酰胺(I)的盐酸盐和赋形剂，所述赋形剂为交联聚维酮。
2.根据权利要求1所述的组合物，其包含：
(a)按组合物重量计，约0.1至约98％，优选约0.2至约70％，更优选约0.3至约60％的化合物(I)的盐酸盐；和
(b)按组合物重量计，约0.5％至约50％，优选约1％至约40％，更优选约2％至约35％的交联聚维酮。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述盐酸盐呈结晶形式。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其呈片剂、粉末或悬浮液的形式。
5.根据权利要求4所述的组合物，其呈片剂形式。
6.根据权利要求5所述的组合物，包含：
(a)按组合物重量计，约10至约80％，优选约15至约75％，更优选约20至约70％，甚至更优选约25至约55％的化合物(I)的盐酸盐；和
(b)按组合物重量计，约1％至约50％，优选约2％至约30％，更优选约3％至约20％，甚至更优选约4％至约15％的交联聚维酮。
7.根据权利要求6所述的组合物，还包含：按组合物重量计，约10％至约75％，优选约15％至约70％，更优选约20％至约65％的填料。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，还包含：按组合物重量计，约0.5％至约10％，优选约3％至约7％的崩解剂。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的组合物，还包含：按组合物重量计，约0.5％至约10％，优选约3％至约7％的粘合剂。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的组合物，还包含：按组合物重量计，约0.2-20％、优选约1-15％、例如约2-12％的润滑剂。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的组合物，还包含：按组合物重量计，约0.5-15％，优选约1-10％、例如约2-8％的助滑剂。
12.根据权利要求4所述的组合物，其呈粉末形式。
13.根据权利要求12所述的组合物，包含：
(a)按粉末重量计，约25％至约98％，优选约30％至约95％，更优选约40％至约90％，甚至更优选约50％至约85％的化合物(I)的盐酸盐；和
(b)按粉末重量计，约1至约50％，优选约3至约40％，更优选约5至约30％，甚至更优选约10至约20％的交联聚维酮。
14.根据权利要求13所述的组合物，还包含：按粉末重量计，约0.1％至约20％，优选约0.2％至约15％，更优选约0.5％至约10％的润滑剂。
15.根据权利要求13或14所述的组合物，还包含：按粉末重量计，约0.1％至约20％，优选约0.2％至约15％，更优选约0.5％至约10％的助滑剂。
16.根据权利要求4所述的组合物，其呈混悬剂形式。
17.根据权利要求16所述的组合物，包含：
(a)按悬浮液重量计，约0.1至约20％，优选约0.2至约10％，更优选约0.3至约5％的化合物(I)的盐酸盐；
(b)按悬浮液重量计，约0.3至约10％，优选约1至约8％，更优选约2至约5％的交联聚维酮；和
(c)按悬浮液重量计，约80至约99.5％，优选约85至约99％，更优选约90至约95％的水。
18.根据权利要求17所述的组合物，还包含：按悬浮液重量计，约0.1％至约10％，优选约0.2％至约5％，更优选约0.3％至约2％的表面活性剂。
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