TW201332990A - 蛋白質激酶抑制劑 - Google Patents

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Ravi Kotrabasaiah Ujjinamatada
Srinivasan Rajagopalan
Subhendu Mukherjee
Tero Linnanen
Gerd Wohlfahrt
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Abstract

本發明揭示一種式(I)化合物，□其中R3至R5、G、B及Z係如申請專利範圍中所定義，及其醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物具有作為FGFR抑制劑之效用且適用於治療需要FGFR激酶抑制之病狀(諸如癌症)。

Description

蛋白質激酶抑制劑
本發明係關於適用於例如治療癌症之治療活性化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
蛋白質激酶為一類能調控多種細胞功能之蛋白質(酶)。此係藉由磷酸化蛋白質受質上之特定胺基酸，使該受質蛋白質產生構形變化來達成。該構形變化可調節受質活性或受質與其他結合搭配物相互作用的能力。酪胺酸激酶為能催化三磷酸腺苷(ATP)之末端磷酸酯轉移至蛋白質受質上之酪胺酸殘基的蛋白質激酶構成的一個子集。人類基因體含有約90個酪胺酸激酶基因及43個類酪胺酸激酶基因，此等基因之產物調控細胞增殖、存活、分化、功能及活動性。
酪胺酸激酶分為兩種，亦即受體酪胺酸激酶及非受體酪胺酸激酶。受體酪胺酸激酶(例如FGFR)為具有配體結合胞外域及催化性胞內激酶域之跨膜蛋白，而非受體酪胺酸激酶(例如c-ABL)缺乏跨膜域且見於細胞溶質、細胞核及細胞膜內表面。所有酪胺酸激酶之激酶域具有雙葉架構(bilobar architecture)，其中N端葉結合ATP及鎂，C端葉含有活化環，且葉間裂隙與多肽受質結合。
當配體結合於胞外域時，受體酪胺酸激酶會被活化，從而使激酶域之活化環內的調控性酪胺酸發生受體寡聚及自體磷酸化。此等現象再調整重要的胺基酸殘基，由此增 強酶之催化活性。
纖維母細胞生長因子(FGF)已被認定為許多生理學過程之一種重要介體，該等過程諸如有在發育及血管生成期間之細胞遷移、增殖、存活及分化。目前存在超過25種已知的FGF家族成員。纖維母細胞生長因子受體(FGFR)家族由四個成員組成，每個成員由胞外配體結合域、單跨膜域及胞內細胞質蛋白酪胺酸激酶域組成。在經FGF刺激後，FGFR經歷二聚化及轉磷酸化。在二聚化後，FGFR活化一系列下游信號傳導路徑，諸如MAPK及PKB/Akt路徑(Zhou,W.等人，Chemistry & Biology,2010,17,285)。已在許多腫瘤類型中報導有異常FGFR信號傳導，包括多發性骨髓瘤、胃腫瘤、子宮內膜腫瘤、前列腺腫瘤及乳房腫瘤(Squires M.等人，Mol.Cancer Ther.,2011年9月，10：1542-1552)。FGF亦在腫瘤血管生成中具有作用且介導針對血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)抑制劑之抗性(Casanovas,O.等人，Cancer Cell,2005,8,299)。因而，FGF及FGFR具有引發及/或加速腫瘤形成的潛能。因此，FGF信號傳導系統剛好為一個有吸引力的治療目標，主要因為靶向FGFR及/或FGF信號傳導之療法可影響腫瘤細胞以及腫瘤血管生成兩者(Foote,K.M.等人，WO 2009/019518 A1)。因而，FGF及FGFR具有引發及/或加速腫瘤形成的潛能。
已發現，式(I)化合物抑制或調節某些蛋白質激酶(更 特定言之，蛋白酪胺酸激酶)之活性。詳言之，已發現，式(I)化合物為FGFR激酶之有效的選擇性抑制劑。本發明之化合物具有抗增生活性且尤其適用於治療癌症。
本發明之化合物具有由式(I)表示之結構，
其中Z為CH或N；G為-C(O)NR15R16、-C(O)OR17、-C(CH3)=NOH或下式之基團，
其中A為苯環或5-12員雜環，且R1為H、C1-7烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、胺基、羥基、羥基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基、苯基C1-7烷氧基、-NHC(O)-R21、 -R12-C(O)-R13、-SO2-R14或-E-R6，且R2為H、鹵素或C1-7烷基；B為5-12員碳環或雜環；R3為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基；R4為H、鹵素、C1-7烷基或側氧基；R5為H、-C(O)R7、-SO2R8、-C(O)-D-R9或視情況經取代之5-6員雜環；R6為視情況經取代之5-6員雜環；R7為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基、-NH-R10或-NH-X1-R11；R8為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、羥基C1-7烷基、-NR18R19、-NH-X2-R20、苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R9為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R10為C1-7烷基或C3-7環烷基；R11為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R12及R21為C1-7烷基；R13為C1-7烷氧基或胺基；R14為C1-7烷基或C3-7環烷基；R15、R16、R17、R18及R19獨立地為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；R20為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；E為一鍵或C1-7烷基；D為一鍵或C1-7烷基； X1及X2獨立地為一鍵或C1-7烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在一類較佳化合物中，較佳化合物為式(I)化合物，其中環A為以下基團中之任一者或其互變異構體：
且如上文所定義之R1及R2連接至上述A環。
在另一類較佳化合物中，較佳化合物為式(I)化合物，其中環B為以下基團中之任一者或其互變異構體：
且如上文所定義之R3及R4連接至上述B環。
上述較佳類別之一個子類為如下化合物，其中Z為CH或N；G為下式之基團，
其中A為式(1')、(2')、(3')、(4')、(5')、(7')、(14')、(16')或(20')之環；R1為H、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基或-E-R6；R2為H；B為式(1")、(2")、(3")、(4")或(6")之環；E為一鍵或C1-7烷基；R6為以下基團中之任一者： R3為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基；R4為H或鹵素；R5為-C(O)R7、-SO2R8或-C(O)-D-R9或以下基團中之任一者： R7為C1-7烷基、C2-7烯基、-NH-R10或-NH-X1-R11；R8為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、羥基C1-7烷基、-NR18R19、-NH-X2-R20、苯基或以下基團： R9為苯基或以下基團中之任一者： R10為C1-7烷基或C3-7環烷基；R11為苯基或以下基團中之任一者： R18及R19獨立地為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；R20為以下基團： X1及X2獨立地為一鍵或C1-7烷基，且D為一鍵或C1-7烷基。
在上述較佳類別之一個子類中，其為如下式(I)化合物，其中Z為CH。在上述較佳類別之另一子類中，其為如下式(I)化合物，其中Z為N。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療需要FGFR激酶抑制之病狀的醫藥品。
本發明進一步提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療癌症之醫藥品。
本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療需要FGFR激酶抑制之病狀。
本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其係用於治療癌症。
本發明進一步提供一種治療需要FGFR激酶抑制之病狀的方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之式(I)化合物。
本發明進一步提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之式(I)化合物。
本發明之化合物可藉由與文獻中已知之方法類似的各種合成途徑，使用合適起始物質來製備。式(I)化合物可例如類似於或根據以下反應流程來製備。一些式(I)化合物可藉由熟知反應步驟(諸如氧化、還原、水解、醯化、烷基化、醯胺化、胺化、磺化及其他反應步驟)使根據以下流程獲得的其他式(I)化合物之官能基轉化來獲得。應注意，任何合適離去基(例如N-保護基，諸如第三丁氧羰基(t-BOC)或苯磺醯基)可在合成期間以熟知方式使用，以便改良反應步驟之選擇性。
可例如根據流程1製備其中G為視情況經取代之A環且R5為-C(O)CH3之式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、環A、環B及Z係如上文所定義且R為氫或烷基。在流程1之方法中，N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺[1]在諸如1,2-二甲氧基乙烷之合適溶劑中，在Pd(dppf)Cl2及碳酸鈉水溶液存在下，在高溫下與硼酸衍生物[2]或其合適酯偶合。所得化合物[3]之硝基例如用氫氣及Pd/C催化劑、鐵粉及氯化鈣水溶液或鋅及氯化銨水溶液還原，且所得胺[4]在諸如DMF之 合適溶劑中，在氟化鉀存在下，在高溫下與化合物[5]反應，獲得化合物[6]。若化合物[5]中之Z為CH，則X"適合為氟，且當Z為N時，X"適合為氯。化合物[6]之硝基例如藉由使用鋅及氯化銨水溶液或鐵粉及氯化鈣水溶液來還原，且將所得胺[7]與甲酸一起加熱，以閉環反應產生化合物[8]。最後，化合物[10]藉由在諸如1,2-二甲氧基乙烷之合適溶劑中，在Pd(dppf)Cl2及碳酸鈉水溶液存在下，在高溫下介於化合物[8]與硼酸衍生物[9]或其合適酯之間的鈴木偶合(Suzuki coupling)來獲得。
或者，式[3]化合物可根據流程2在Pd(dppf)Cl2及碳酸鈉水溶液存在下，使用硼酸衍生物[11]或其合適酯來製備，其中R3、R4、環B及R係如上文所定義。化合物[11]可例如在Pd(dppf)Cl2及乙酸鉀存在下，藉由用雙(頻哪醇根基(pinacolato))二硼處理N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺來製備。
若化合物[3]之B環為經由氮雜原子連接至苯基之雜環，則化合物[3]亦可根據流程3在諸如碳酸銫或碳酸鉀之鹼存在下，使用銅催化之布赫瓦爾德胺化(Buchwald amination)來製備，其中R3及R4係如上文所定義。
若化合物[3]之B環為經由氮原子連接至苯基之吡咯環，則化合物[3]亦可根據流程4由3,5-二硝基苯胺[15]及2,5-二甲氧基四氫呋喃製備。使用硫化銨還原所形成之吡咯衍生物[16]，獲得化合物[17]，化合物[17]隨後與乙酸酐反應得到化合物[18]。
若化合物[10]之環A為唑-5-基環，則化合物[10]亦可根據流程5製備，其中環B、R3及R4係如上文所定義。在此方法中，化合物[4]用4-氟-3-硝基苯甲醛處理且所得化合物[20]此後與甲苯磺醯甲胩反應，以閉環反應產生唑-5-基化合物[21]。化合物[21]之硝基可例如藉由氫化來進一步還原，產生對應胺，該對應胺可接著根據流程1用甲酸處理，以閉環反應得到最終產物。
若化合物[10]之環A為經由氮雜原子連接至雙環碳原 子之雜環，則化合物[10]亦可根據流程6使用布赫瓦爾德偶合(Buchwald coupling)來製備，其中X'、環B、R1、R2、R3及R4係如上文所定義。
若化合物[10]之環A為1H-1,2,3-三唑-4-基環且R2為氫，則化合物[10]亦可根據流程7製備，其中X'、Z、R1、R3及R4及環B係如上文所定義。起始化合物[8]藉由在肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)及碘化亞銅(I)存在下，與乙炔基三甲基矽烷反應而經矽化，產生化合物[32]。用TBAF處理得到乙炔基化合物[33]，乙炔基化合物[33]可在合適溶劑(諸如DMSO：THF：水(1：1：1)或DMSO：DCM：水(1：1：1))中與疊氮基化合物R1-N3反應，得到化合物[34]。
若化合物[10]之環A為1-甲基-1H-吡唑-3-基環，則化合物[10]亦可根據流程8製備，其中R3、R4及環B係如上文所定義。在此方法中，化合物[4]用1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮處理且所得化合物[36]此後與DMF二甲基縮醛反應，產生唑-5-基化合物[37]。隨後，用甲基肼處理，以閉環反應產生化合物[38]。化合物[38]之硝基可例如藉由銨水溶液及鋅進一步還原，產生對應胺，該對應胺可接著根據流程1用甲酸處理，以閉環反應得到最終產物。
若化合物[10]之環A為1H-咪唑-2-基環，則化合物[10]亦可根據流程9製備，其中R3、R4及環B係如上文所定義。在此方法中，流程5之化合物[20]用乙二胺及N-溴丁二醯亞胺處理，以閉環反應得到化合物[39]。化合物[39]之硝基可例如藉由銨水溶液及鋅進一步還原，產生對應胺，該對應胺可接著根據流程1用甲酸處理，以閉環反應得到最終產物。
R5不為-C(O)CH3之各種式(I)化合物可例如根據流程10製備，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、Z、D、環A及環B係如上文所定義。乙醯胺化合物[10]可例如藉由在鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液)或酸(諸如HCl水溶液)存在下，於乙醇中加熱而轉化為其對應胺[24]。所得胺[24]可用作後續反應步驟之起始物質。R5為-SO2R8之式(I)化合物可例如藉由在諸如DCM之合適溶劑中，在吡啶存在下，用Cl-SO2R8處理胺[24]來製備。R5為-C(O)R7且R7為C1-7烷基或C1-7烷基胺基C1-7烷基之式(I)化合物可例如藉由在諸如DMF之合適溶劑中，在六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基甲胺鎓(HATU)及DIPEA存在下，使胺[24]與HOOC-R7反應來製備。R5為-C(O)-D-R9之式(I)化合物可例如藉由在諸如DMF之合適溶劑中，在EDC、HOBt及DIPEA存在下，使胺[24]與HOOC-D-R9反應來製備。R5為-C(O)-D-R9、D為一鍵且R9為經由氮雜原子連接至羰基碳原子之雜環的式(I)化合物可如流程10中所示，藉由使胺[24]與光氣反應且隨後與化合物[29]反應來製備。
R7為-NH-R10或-NH-X-R11之式(I)化合物可例如根據流程11，藉由在諸如正丁醇之合適溶劑中，在諸如三乙胺(TEA)之合適鹼存在下，使胺[24]與異氰酸基衍生物 O=C=N-R10或O=C=N-X-R11反應來製備。或者，參見流程11，R7為-NH-X-R11之化合物可藉由在諸如DCM之合適溶劑中，用光氣且隨後用H2N-X-R11處理胺[24]來製備。
G不為視情況經取代之環A的化合物可使用流程1之方法，由化合物[8]起始類似地製備。G為-C(O)NH2之式(I)化合物可適合地藉由在氫氧化鉀水溶液中加熱化合物[8]來製備，其中X'為氰基。
最後，R5為視情況經取代之5-6員雜環之化合物可根據流程12，在諸如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)之金屬螯合配位體存在下，由化合物[40](其 中R3、R4、Z、環B及G係如上文所定義)起始，使用鈀(例如Pd2(dba)3)催化之C-N偶合來製備。
醫藥學上可接受之鹽(例如與有機酸及無機酸兩者形成之酸加成鹽)在醫藥領域內為熟知的。此等鹽之非限制性實例包括氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽及抗壞血酸鹽。醫藥學上可接受之酯(在可應用時)可使用在醫藥領域中習知且保留自由形式之藥理學特性的醫藥學上可接受之酸藉由已知方法來製備。此等酯之非限制性實例包括脂族醇或芳族醇之酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第二丁酯、第三丁酯。磷酸酯及碳酸酯亦屬於本發明之範疇內。
本文中所用之術語具有以下含義：如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氯、溴、氟或碘。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「C1-7烷基(C1-7 alkyl)」係指具有1、2、3、4、5、6或7 個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基。C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基及其類似基團。術語「C1-3烷基」意謂具有1、2或3個碳原子之「C1-7烷基」之具體實例。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「C3-7環烷基(C3-7 cycloalkyl)」係指含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和環烴基。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。
如本文中所用之術語「C3-7環烷基C1-7烷基(C3-7 cycloalkyl C1-7 alkyl)」係指如本文中所定義之C3-7環烷基經由如本文中所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「C2-7烯基(C2-7 alkenyl)」係指具有2至7個碳原子且含有一個或幾個雙鍵之脂族烴基。代表性實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基及環己烯基及其類似基團。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「羥基(hydroxy)」係指-OH基團。如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「氰基(cyano)」係指-CN基團。如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「胺基(amino)」係指-NH2基團。如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「羧基(carboxy)」係指-COOH基團。如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「羰基(carbonyl)」係指雙鍵鍵結於氧原子之碳原子 (C=O)。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「C1-7烷氧基(C1-7 alkoxy)」係指如本文中所定義之C1-7烷基經由氧原子附接於母分子部分。C1-7烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。
如本文中所用之術語「羥基C1-7烷基(hydroxyl C1-7 alkyl)」係指至少一個如本文中所定義之羥基經由如本文中所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。羥基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)羥甲基、2,2-二羥基乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、1-羥丙基、1-甲基-1-羥乙基、1-甲基-1-羥丙基及其類似基團。
如本文中所用之術語「鹵基C1-7烷基(halo C1-7 alkyl)」係指至少一個如本文中所定義之鹵素經由如本文中所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。鹵基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、3-溴丙基及其類似基團。
如本文中所用之術語「氰基C1-7烷基(cyano C1-7 alkyl)」係指如本文中所定義之氰基經由如本文中所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。氰基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基及其類似基團。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「羧基C1-7烷基(carboxy C1-7 alkyl)」係指如本文中所定義 之羧基經由如本文中所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。
如本文中所用之術語「鹵素C1-7烷氧基(halogen C1-7 alkoxy)」係指至少一個如本文中所定義之鹵素經由如本文中所定義之C1-7烷氧基附接於母分子部分。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「C1-7烷氧基羰基(C1-7 alkoxycarbonyl)」係指如本文中所定義之C1-7烷氧基經由如本文中所定義之羰基附接於母分子部分。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「胺基羰基(aminocarbonyl)」係指如本文中所定義之胺基經由如本文中所定義之羰基附接於母分子部分。
如本文中所用之術語「胺基C1-7烷基(amino C1-7 alkyl)」係指至少一個如本文中所定義之胺基經由如本文中所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。胺基C1-7烷基之代表性實例包括(但不限於)胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺基乙基、2,2-二胺基乙基、3-胺基丙基、2-胺基丙基、4-胺基丁基、1-甲基-1-胺基乙基及其類似基團。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語「C1-7烷基胺基(C1-7 alkylamino)」係指至少一個如本文中所定義之C1-7烷基經由如本文中所定義之胺基附接於母分子部分。C1-7烷基胺基之代表性實例包括(但不限於)甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基及其類似基團。
如本文中按本身或作為另一基團之一部分使用的術語 「羧基C1-7烷基胺基(carboxy C1-7 alkylamino)」係指至少一個如本文中所定義之羧基經由如本文中所定義之C1-7烷基胺基附接於母分子部分。
如本文中所用之術語「C1-7烷氧基C1-7烷基(C1-7 alkoxy C1-7 alkyl)」係指至少一個如本文中所定義之C1-7烷氧基經由如本文中所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。
如本文中所用之術語「C1-7烷氧基羰基C1-7烷基(C1-7 alkoxycarbonyl C1-7 alkyl)」係指至少一個如本文中所定義之C1-7烷氧基羰基經由如本文中所定義之C1-7烷基附接於母分子部分。
如本文中關於各種殘基使用之術語「經取代(substituted)」係指鹵素取代基(諸如氟、氯、溴、碘)、或C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基C1-7烷基、羥基、胺基、C1-7烷氧基、C1-7醯基C1-7烷基胺基、胺基C1-7烷基、硝基、氰基、硫醇或甲磺醯基取代基。較佳為鹵素、C1-7烷基、鹵基C1-7烷基、羥基、胺基、C1-7烷氧基及甲磺醯基取代基。
「經取代之」基團可含有1至3個、較佳1或2個、最佳1個上述取代基。
如本文中所用之術語「5-6員雜環(5-6 membered heterocyclic ring)」係指具有5或6個環原子的飽和環、部分飽和環或芳環，其中1-4個原子為選自由N、O及S組成之群之雜原子。5-6員雜環之代表性實例包括(但不限於)吡唑基環、1,2,4-三唑-1-基環、1,2,3-三唑-1-基環、嘧啶基環、吡啶基環、四唑基環、哌基環、呋喃基環、啉基環、哌啶基 環、吡咯啶基環、噻唑基環、異唑基環、吡基環、四氫哌喃基環、1,2,4-二唑基環、唑基環、咪唑基環、吲哚基環、4,5-二氫咪唑基環及其類似物。
如本文中所用之術語「5-12員雜環(5-12 membered heterocyclic ring)」係指具有5至12個環原子的單環或雙環飽和環、部分飽和環或芳環，其中1-5個原子為選自由N、O及S組成之群之雜原子。5-12員雜環之代表性實例包括以上給出的實例且另外包括(但不限於)吲唑基環、吡唑并[1,5-a]嘧啶基環、苯并[d]咪唑基環、咪唑并[4,5-b]吡啶基環、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基環、苯并呋喃基環及其類似物。
如本文中所用之術語「5-12員碳環(5-12 membered carbocyclic ring)」係指具有5至12個僅由碳原子組成之環原子的飽和環、部分飽和環或芳環。5-12員碳環之代表性實例包括(但不限於)苯基環、萘基環、環己基環及其類似物。
上述式(I)之定義包括化合物所有可能的立體異構體，包括幾何異構體，例如Z及E異構體(順式及反式異構體)，及光學異構體，例如非對映異構體及對映異構體；及所有前藥酯，例如磷酸酯及碳酸酯；及同位素。此外，本發明之範疇內包括個別異構體及其任何混合物(例如外消旋混合物)兩者。個別異構體可使用起始物質之對應異構體形式來獲得，或該等個別異構體可在製備最終化合物後根據習知分離方法加以分離。為使光學異構體(例如對映異構 體)自其混合物中分離出來，可使用習知解析法(例如分步結晶)。
本發明之化合物可以治療有效量投予患者，治療有效量之範圍通常為每日約1 mg至約2000 mg，此取決於患者年齡、體重、種族、狀況、欲治療之病狀、所用投藥途徑及活性成分。可使用此項技術中已知之原理將本發明之化合物調配成劑型。化合物可按本身或與合適醫藥賦形劑組合以錠劑、顆粒、膠囊、栓劑、乳液、懸浮液或溶液形式提供給患者。選擇適用於組成物之成分為一般熟習此項技術者之例行程序。亦可使用合適載劑、溶劑、凝膠形成成分、分散液形成成分、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、濕潤化合物及通常用於此技術領域中之其他成分。可經腸或非經腸給予含有活性化合物之組成物，其中經口途徑為較佳方式。以組成物之總重量計，組成物中活性化合物之含量為約0.5%至100%、較佳約0.5%至約20%。
本發明之化合物可作為單獨的活性成分或與多種其他活性成分中之一者組合提供給個體，以用於治療特定疾病(例如癌症)。
將藉由以下實驗及實施例較詳細地闡述本發明。該等實驗及實施例僅意欲用於說明目的且並不限制申請專利範圍中所定義之本發明之範疇。
實驗
1. FGFR1及其他激酶之抑制
方法
FGFR1分析
在TR-FRET分析中，用FGFR1激酶篩選化合物。使用5 ng FGFR1[Upstate,USA]激酶進行分析。使化合物與激酶一起在室溫下培育30分鐘。在培育後，添加受質混合物[40 nM Ultra light poly GT(Perkin Elmer,USA)及13 μM ATP(Sigma)]。在30分鐘激酶反應後，藉由添加40 mM EDTA來終止上述反應。添加0.5 nM Eu標記之抗磷酸化酪胺酸抗體[Perkin Elmer,USA]，且量測在615 nm/665 nm[在340 nm下激發]下之螢光發射。最初在100 nM及1 μM濃度下篩選化合物。採用在100 nM FGFR1下具有>50%抑制率之化合物用於全劑量反應研究。在此分析中，最終DMSO濃度為1%。對於IC50值測定，由20 mM DMSO儲備溶液進行1/3連續稀釋。將2 μl此等稀釋液轉移至含有20 μl反應混合物之測試孔[總反應體積20 μl]。在Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Counter Victor 3中量測螢光。藉由使用GraphPad Prism軟體V5，將劑量反應資料擬合成S形曲線擬合方程式來確定IC50值。
c-Met分析
在TR-FRET分析中，用c-Met激酶篩選化合物。使用0.1 ng c-Met[內部表現]激酶進行分析。使化合物與激酶一起在室溫下培育60分鐘。在培育後，添加受質混合物[40 nM Ultra light poly GT(Perkin Elmer,USA)及10 μM ATP(Sigma)]。在30分鐘激酶反應後，藉由添加40 mM EDTA來終止上述反應。添加0.5 nM Eu標記之抗磷酸化酪胺酸抗 體[Perkin Elmer,USA]，且量測在615 nm/665 nm[在340 nm下激發]下之螢光發射。最初在100 nM及1 μM濃度下篩選化合物。採用在100 nM c-Met下具有>50%抑制率之化合物用於全劑量反應研究。在此分析中，最終DMSO濃度為1%。對於IC50值測定，由20 mM DMSO儲備溶液進行1/3連續稀釋。將2 μl此等稀釋液轉移至含有20 μl反應混合物之測試孔[總反應體積20 μl]。在Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Counter Victor 3中量測螢光。藉由使用GraphPad Prism軟體V5，將劑量反應資料擬合成S形曲線擬合方程式來確定IC50值。
結果
所選之本發明化合物對於不同激酶之酶促活性及選擇性呈現於表1中。發現本發明化合物為有效且有選擇性的FGFR激酶抑制劑。
藉由以下實施例說明本發明化合物之製備。
實施例
除非另外提及，否則已以+ve模式記錄LCMS資料。
中間物實施例1
N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolane)-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
a)2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺
向4-溴-1H-吡唑(5 g，34 mmol)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(11.75 g，85.03 mmol，2.5當量)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(7.35 g，51 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。用水中止反應混合物之反應且用DCM(3×150 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含1%甲醇之DCM)純化粗殘 餘物，得到產率為86%之產物(6.4 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 7.95(s,1H),7.25(s,1H),4.18(t,2H),2.61(t,2H),2.15(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：218.09；觀測質量：219.8[M+H]+(RT：0.439 min)。
b)N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
向中間物實施例1(a)之化合物(10 g，45.85 mmol)於1,4-二(50 ml)中之經脫氣(N2鼓泡(bubbling))溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(17.47 g，68.78 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(1.87 g，2.29 mmol，0.05當量)及乙酸鉀(11.23 g，114.6 mmol，2.5當量)。在100℃下加熱密封管中之混合物12小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且經矽藻土墊過濾。減壓蒸餾出溶劑，得到產物(7.0 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：265.16；觀測質量：266.2[M+H]+(RT：0.09 min)。
中間物實施例2
4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)啉
使用實施例1中所述之程序合成該化合物。LC-MS(ESI)：計算質量：307.2；觀測質量：308.1[M+H]+(RT：0.11 min)。
中間物實施例3
1-氟-4-碘-2-硝基苯
在0℃下，向1-氟-2-硝基苯(5 g，35.43 mmol)於三 氟甲磺酸(15.6 ml，177.15 mmol，5當量)中之溶液中逐份添加N-碘丁二醯亞胺(9.57 g，42.5 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物1小時。藉由添加水來中止混合物之反應且用乙醚(3×150 ml)萃取。將所合併之有機層用水、硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含5%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為66%之該化合物(6.2 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.42(dd,1H),8.18-8.13(m,1H),7.46-7.39(m,1H)。
中間物實施例4
4-氟-3-硝基苯甲醛
在0℃下，將硝酸與硫酸之混酸(Nitration mixture)(硫酸40 ml+硝酸5.5 ml)逐滴添加至4-氟苯甲醛(10 g，80.57 mmol)中，且將混合物在5℃下攪拌20分鐘且在室溫下攪拌1小時。藉由添加碎冰來中止反應混合物之反應。將所形成之沈澱過濾且用水反覆洗滌，獲得白色固體。在高真空下乾燥固體，得到產率為77%之產物(10.5 g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 10.04(s,1H),8.58(dd,1H),8.22-8.18(m,1H),7.5(t,1H)。
中間物實施例5
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
a)4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向哌啶-4-醇(3.5 g，34.6 mmol)於CH2Cl2 (50 ml)中之溶液中添加Boc2O(11.3 g，51.9 mmol，1.5當量)及Et3N(7.2 ml，51.9 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌混合物1小時。接著，用水中止反應混合物之反應且用DCM(3×100 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物(7.0 g)。
b)4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下將中間物實施例5(a)之化合物(7 g，34.7 mmol)溶解於CH2Cl2(70 ml)中，接著添加Et3N(10 ml，69.4 mmol，2當量)及甲磺醯氯(2.7 ml，34.7 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物3小時且如先前實施例般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物(6.7 g)。
c)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向中間物實施例5(b)之化合物(6.7 g，23.9 mmol)於DMF(50 ml)中之經冷卻溶液中添加NaH(2.8 g，119 mmol，5當量)及4-溴-1H-吡唑(2.8 g，19.1 mmol，0.8當量)，且在80℃下攪拌12小時。接著，用水中止反應混合物之反應且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物(8.0 g)。
d)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用中間物實施例1(b)之程序，向中間物實施例5(c)之化合物(8 g，24.2 mmol)於1,4-二(100 ml) 中之(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(7.36 g，29 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl2(2 g，2.42 mmol，0.1當量)及乙酸鉀(8 g，82.4 mmol，3.4當量)。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含10%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為59%之產物(5.4 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：377.29；觀測質量：378.3[(M+H]+(RT：1.83 min)。
中間物實施例6
4-疊氮基-2-甲基丁-2-醇
a)4-溴-2-甲基丁-2-醇
在0℃下經5分鐘之時間向3-溴丙酸乙酯(0.5 g，2.8 mmol)於乙醚(50 ml)中之經冷卻溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(0.98 g，8.3 mmol，3當量)，且允許攪拌混合物直至TLC顯示完全不存在起始物質為止。如中間物實施例5(c)般，中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物(0.4 g)。
b)4-疊氮基-2-甲基丁-2-醇
向4-溴-2-甲基丁-2-醇(0.4 g，2.4 mmol)及三乙胺(1 ml，7 mmol，3當量)於CH2Cl2(15 ml)中之混合物中添加含疊氮化鈉(0.47 g，7 mmol，3當量)之H2O(5 ml)，且允許攪拌混合物隔夜。用水中止混合物之反應且用CH2Cl2(3×50 mL)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為65%之產物(0.2 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 4.39(br s,1H), 3.40-3.32(m,2H),1.15(t,2H),1.23-1.04(m,6H)。
中間物實施例7
疊氮基環戊烷
向碘代環戊烷(0.5 g，2.55 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液中添加疊氮化鈉水溶液(0.33 g，5.1 mmol)，且在室溫下攪拌10分鐘，隨後在80℃下攪拌隔夜。用乙醚(3×50 ml)萃取混合物且將所合併之有機層用水、鹽水洗滌並經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為64%之產物(0.18 g)，該產物直接用於下一步驟。FTIR(純)：v 3448,2471,2100,1671,1498,1438,1383,1256,1094,865 cm-1。
中間物實施例8
(疊氮甲基)環丁烷
向(溴甲基)環丁烷(0.5 g，3.35 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液中添加疊氮化鈉水溶液(0.43 g，6.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後在80℃下攪拌隔夜。如先前實施例般萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率得到54%之產物(0.2 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 3.66-3.53(m,2H),2.66-2.21(m,1H),2.06-2.00(m,2H),1.84-1.66(m,4H)。
中間物實施例9
1-(環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(0.1 g，0.68 mmol)於DMF(20 ml) 中之溶液中添加K2CO3(0.19 g，1.36 mmol，2當量)及(溴甲基)環丙烷(92 mg，0.68 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物4小時。如中間物實施例5(c)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物(0.15 g)。
b)1-(環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
使用中間物實施例1(b)之程序，向中間物實施例9(a)之化合物(0.15 g，0.75 mmol)於1,4-二(10 ml)中之經脫氣(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',9,9,9',9'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(0.23 g，0.9 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl2(0.12 g，0.15 mmol，0.2當量)及乙酸鉀(0.25 g，2.55 mmol，3.4當量)。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為81%之產物(0.15 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：248.13；觀測質量：249.2[(M+H]+(rt：1.58 min)。
中間物實施例10
2-(N-啉基)乙酸
a)2-(N-啉基)乙酸乙酯
在10℃下，向2-氯乙酸乙酯(0.5 g，5.74 mmol)於DMF(70 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(1.98 g，14.34 mmol，2.5當量)及1-甲基哌(1.05 g，8.6 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌混合物2小時。如中間物實施例5(c)般，中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶 劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為74%之產物(0.74 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：173.2，觀測質量：174.0[M+H]+(rt：0.20 min)。
b)2-(N-啉基)乙酸
在90℃下，加熱2-(N-啉基)乙酸乙酯(1.8 g，11.44 mmol)於8 N HCl(5 ml)中之溶液12小時。減壓濃縮混合物，得到產率為64%之產物(0.9 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：145.16；觀測質量：146.3[M+H]+(rt：0.21 min)。
中間物實施例11
4-疊氮基-1-甲基哌啶
a)甲烷磺酸(1-甲基哌啶-4-基)酯
在0℃下，將1-甲基哌啶-4-醇(4 g，34.7 mmol)溶解於CH2Cl2(70 ml)中，接著添加Et3N(10 ml，69.4 mmol，2當量)及甲磺醯氯(2.7 ml，34.7 mmol，1當量)，且在室溫下攪拌混合物3小時並如中間物實施例5(a)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物(6.7 g)。
b)4-疊氮基-1-甲基哌啶
向中間物實施例11(a)之化合物(2.1 g，10.9 mmol)於DMF(30 ml)中之溶液中添加疊氮化鈉(1 g，16.32 mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌混合物12小時。接著，用水中止混合物之反應且用乙醚(3×100 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到所需產物(1.3 g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 3.49-3.37(m,1H),2.71-2.67(m,2H)2.24(s,3H)2.18-2.09(m,2H)1.93-1.85(m,2H)1.72-1.60(m,2H)；LC-MS(ESI)；計算質量：140.1：觀測質量：141.1[M+H]+(rt：0.13 min)。
中間物實施例12
1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-異丙基-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(5 g，34 mmol)於DMF(70 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(11.83 g，85.6 mmol，2.5當量)及2-溴丙烷(6.3 g，51.36 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。如中間物實施例5(a)般，中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含20%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為89%之產物(5.8 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.01(s,1H),7.50(s,1H),4.49-4.43(m,1H),1.38(d,6H)。
b)1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
使用中間物實施例1(b)之程序，向中間物實施例12(a)之化合物4-溴-1-異丙基-1H-吡唑(1.5 g，7.9 mmol)於1,4-二(30 ml)中之經脫氣(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(3 g，11.84 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(0.64 g，0.79 mmol，0.1當量)及乙酸鉀(1.93 g，19.74 mmol，2.5當量)。減 壓蒸餾出溶劑，得到產率為67%之產物(1.2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：236.12；觀測質量：237.1[M+H]+(rt：1.41 min)。
中間物實施例13
1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-乙基-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(5 g，34 mmol)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(11.75 g，85.03 mmol，2.5當量)及碘乙烷(8 g，51 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。如中間物實施例5(c)般，中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為84%之產物(5 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.02(s,1H),7.55(s,1H),4.15(q,2H),1.37(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：175.03；觀測質量：177.0[M+H]+(rt：0.56 min)。
b)1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
使用中間物實施例1(b)之程序，向4-溴-1-乙基-1H-吡唑(2 g，11.42 mmol)於1,4-二(30 ml)中之經脫氣(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(4.35 g，17.14 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(0.93 g，1.14 mmol，0.1當量)及乙酸鉀(2.79 g，28.55 mmol，2.5當量)。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為88%之產物(2.2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：222.09；觀 測質量：223.3[M+H]+(rt：0.83 min)。
中間物實施例14
2-氯-5-碘-3-硝基吡啶
a)5-碘-3-硝基吡啶-2-胺
向3-硝基吡啶-2-胺(1.2 g，8.63 mmol)於乙酸(5 ml)、水(1 ml)及硫酸(0.2 ml)中之溶液中添加過碘酸(0.4 g，1.72 mmol，0.2當量)，且在90℃下攪拌混合物15分鐘。逐份添加碘(0.87 g，3.45 mmol，0.4當量)且在90℃下加熱混合物1小時。藉由添加水來中止反應混合物之反應且用乙酸乙酯(3×150 ml)萃取。將所合併之有機層用水、硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為57%之產物(1.3 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.58(d,1H),8.54(d,1H)8.04(br s,2H)；LC-MS(ESI)；計算質量：265.01：觀測質量：265.9[M+H]+(rt：1.36 min)。
b)2-氯-5-碘-3-硝基吡啶
在0℃下，向5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(1.3 g，4.9 mmol)於濃HCl中之溶液中逐步添加亞硝酸鈉(6.73 g，97.13 mmol，20當量)，接著添加氯化亞銅(I)(0.5 g，4.9 mmol，1當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。接著，將混合物傾倒入氫氧化銨與水(1：1)之混合物中且用乙酸乙酯(3×150 ml)萃取。將所合併之有機層用水、硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為43%之產物(0.6 g)。
中間物實施例15
2-(4-乙基哌-1-基)乙酸
a)2-(4-甲基哌-1-基)乙酸乙酯
向1-甲基哌(1 g，8.771 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(265 mg，21.927 mmol，2.5當量)及2-溴乙酸乙酯(167 mg，13.156 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且如中間物實施例5(a)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為76.4%之產物(1.3 g)。
b)2-(4-乙基哌-1-基)乙酸
在95℃下，攪拌2-(4-乙基哌-1-基)乙酸甲酯(1.3 g，6.50 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時，且於真空泵上濃縮。用碳酸氫鈉溶液中止混合物之反應且用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為54.5%之產物(0.6 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：158.0；觀測質量：159.1[M+H]+(rt：0.102 min)。
中間物實施例16
N-環丙基-2-側氧基唑啶-3-磺醯胺
向溴乙醇(1 g，8.06 mmol)於DCM中之溶液中添加含氯磺醯基異氰酸酯(1.13 g，8.06 mmol)之DCM，且將此溶液經2分鐘逐滴添加至含環丙胺(0.552 g，0.009 mmol)及三乙胺(1 ml，0.007 mmol)之DCM中，且在室溫下攪拌1小時。用0.2 M HCl溶液中止混合物之反應且用DCM (3×150 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為48%之產物(0.8 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.15-8.14(d,1H),4.42(t,2H),3.70(t,2H),2.35(m,1H),0.58-0.53(m,4H)。
中間物實施例17
N-(1H-吡唑-4-基)乙醯胺
在0℃下，逐滴添加乙酸酐(0.7 ml，8.433 mmol)至1H-吡唑-4-胺(0.7 g，8.433 mmol)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘且藉由添加碎冰來中止反應。用乙酸乙酯萃取混合物。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為54%之產物(0.6 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：125.0；觀測質量126.0[M+H]+(rt：0.115 min)。
中間物實施例18
2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸
a)2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸乙酯
向1H-1,2,4-三唑(5 g，29.9 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(12.3 g，0.089 mmol，3當量)及2-溴乙酸乙酯(2.06 g，0.029 mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。如中間物實施例5(a)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為65%之產物(3 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：155.0；觀測質量：156.1[M+H]+(rt：0.113 min)。
b)2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸
在95℃下，攪拌中間物實施例18(a)之化合物(3 g，19.35 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時且於真空泵上濃縮。如中間物實施例15(b)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為62%之所需產物(1.5 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：127.0；觀測質量：128.0[M+H]+(rt：0.24 min)。
中間物實施例19
a)2-(吡咯啶-1-基)乙酸乙酯
向吡咯啶(2 g，16.3 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(5.63 g，40.7 mmol，2.5當量)及2-溴乙酸乙酯(1.73 g，24.4 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且如中間物實施例5(a)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為80%之產物(2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：157.2；觀測質量158.1[M+H]+(rt：0.2 min)。
b)2-(吡咯啶-1-基)乙酸
在95℃下，攪拌2-(吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(2 g，12.7 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時。將混合物濃縮且如中間物實施例15(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為91%之產物(1.5 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：129.1；觀測質量130.1[M+H]+(rt：0.26 min)。
中間物實施例20
2-(N-啉基)乙酸
a)2-(N-啉基)乙酸乙酯
向啉(2 g，16.3 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(5.63 g，40.7 mmol，2.5當量)及2-溴乙酸乙酯(1.73 g，24.4 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且如中間物實施例5(a)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為71.4%之產物(2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：173.2；觀測質量：174.0[M+H]+(rt：0.20 min)。
b)2-(N-啉基)乙酸
在95℃下，攪拌2-(N-啉基)乙酸乙酯(1 g，57.8 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時。將混合物濃縮且如中間物實施例15(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為96.3%之產物(0.8 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：145.16；觀測質量：146.3[M+H]+(rt：0.21 min)。
中間物實施例21
2-(哌啶-1-基)乙酸
a)2-(哌啶-1-基)乙酸乙酯
向哌啶(5 g，40.7 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(14 g，101.0 mmol，2.5當量)及2-氯乙酸乙酯(4.83 ml，48.9 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。如中間物實施例5(a)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為72%之產物(5 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：171.1；觀測質量172.3[M+H]+(rt：0.1 min)。
b)2-(哌啶-1-基)乙酸
在95℃下，攪拌2-(哌啶-1-基)乙酸乙酯(1 g，5.84 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時。將混合物濃縮且如中間物實施例15(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為95%之產物(0.8 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：143.1；觀測質量144.4[M+H]+(rt：0.21 min)。
中間物實施例22
2-(3,5-二甲基哌-1-基)乙酸
a)2-(3,5-二甲基哌-1-基)乙酸乙酯
向2,6-二甲基哌(500 mg，4.378 mmol，1.0當量)於THF中之溶液中添加碳酸鉀(1.2 g，8.75 mmol，2.2當量)及2-溴乙酸乙酯(643 mg，4.378 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物4小時且隨後如中間物實施例5(a)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為34%之產物(0.3 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：200.0；觀測質量：201.0[M+H]+(rt：0.102 min)。
b)2-(3,5-二甲基哌-1-基)乙酸
在95℃下，攪拌中間物實施例22(a)之化合物(300 mg，1.5 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時。將混合物濃縮且如中間物實施例15(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為96%之產物(250 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：172.0；觀測質量：173.1[M+H]+(rt：0.094 min)。
中間物實施例23
2-(4-(第三丁氧羰基)哌-1-基)乙酸
a)4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌-1-甲酸第三丁酯
向哌-1-甲酸第三丁酯(2 g，10.7 mmol，1.0當量)於THF中之溶液中添加碳酸鉀(2.96 g，21.0 mmol，2當量)及2-溴乙酸乙酯(1.58 g，10.7 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。如中間物實施例5(a)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為51%之產物(1.5 g)。
b)2-(4-(第三丁氧羰基)哌-1-基)乙酸
向中間物實施例23(a)之化合物(1.5 g，5.51 mmol)於甲醇(10 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(0.8 g，22.0 mmol，4當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物濃縮且如中間物實施例5(c)般萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為76%之產物(1 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：144.0；觀測質量：145.1[M+H]+(rt：0.102 min)。
中間物實施例24
a)2-(4-乙基哌-1-基)乙酸乙酯
向1-乙基哌(1 g，8.771 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(265 mg，21.927 mmol，2.5當量)及2-溴乙酸乙酯(167 mg，13.156 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。如中間物實施例5(a)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為76.4%之產物(1.3 g)。
b)2-(4-乙基哌-1-基)乙酸
在95℃下，攪拌2-(4-乙基哌-1-基)乙酸乙酯(1.3 g，6.50 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時。將混 合物於真空泵上濃縮且如中間物實施例15(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為54.5%之產物(0.6 g)。
中間物實施例25
1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-異丙基-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(5 g，34.24 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(11.83 g，85.60 mmol，2.5當量)及2-溴丙烷(6.31 g，51.36 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。如中間物實施例5(a)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為76.9%之產物(5.0 g)。
b)1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
使用中間物實施例1(b)之程序，向4-溴-1-異丙基-1H-吡唑(1.5 g，7.894 mmol)於1,4-二(15 ml)中之(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(3.0 g，11.84 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(0.644 g，0.784 mmol，0.1當量)及乙酸鉀(1.93 g，19.73 mmol，2.5當量)。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含15%乙酸乙酯之己烷)純化，得到產率為66.6%之產物(1.2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：236.17；觀測質量：237.1[M+H]+(rt：1.4 min)。
中間物實施例26
2-(哌啶-1-基)乙酸
a)2-(哌啶-1-基)乙酸乙酯
向哌啶(1.5 g，17.61 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(6.08 g，44.02 mmol，2.5當量)及2-氯乙酸乙酯(3.23 g，26.42 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物12小時且如中間物實施例5(a)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為80%之產物(2.4 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：171.1；觀測質量172.3[M+H]+(rt：0.1-0.2 min)。
b)2-(哌啶-1-基)乙酸
在95℃下，攪拌2-(哌啶-1-基)乙酸乙酯(2.4 g，14.0 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時。將混合物於真空泵上濃縮且如中間物實施例15(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為60%之產物(1.2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：143.1；觀測質量144.4[M+H]+(rt：0.21 min)。
中間物實施例27
2-(N-啉基)乙酸
a)2-(N-啉基)乙酸乙酯
向啉(0.5 g，5.739 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(1.98 g，14.34 mmol，2.5當量)及2-氯乙酸乙酯(1.05 g，8.60 mmol，0.5當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。如中間物實施例5(a)般，中止混合物 之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為73.9%之產物(0.735 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：173.21；觀測質量174.0[M+H]+(rt：0.1-0.4 min)。
b)2-(N-啉基)乙酸
在95℃下，攪拌2-(N-啉基)乙酸乙酯(0.73 g，4.24 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時。將混合物於真空泵上濃縮且如中間物實施例15(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為60%之產物(0.37 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：145.1；觀測質量146.3[M+H]+(rt：0.28 min)。
中間物實施例28
2-(吡咯啶-1-基)乙酸
a)2-(吡咯啶-1-基)乙酸乙酯
向吡咯啶(0.9 g，12.65 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(4.37 g，31.62 mmol，2.5當量)及2-氯乙酸乙酯(2.32 g，18.98 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。如中間物實施例5(a)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為94.7%之產物(1.8 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：157.2；觀測質量158.1[M+H]+(rt：0.2-0.3 min)。
b)2-(吡咯啶-1-基)乙酸
在95℃下，攪拌2-(吡咯啶-1-基)乙酸乙酯(1.8 g，11.95 mmol，1.0當量)於8 N HCl中之溶液16小時。將混合物於真空泵上濃縮且如中間物實施例15(b)般中止反應且萃 取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為54%之產物(1.4 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：129.1；觀測質量130.1[M+H]+(rt：0.26 min)。
中間物實施例29
2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇
a)4-溴-2-甲基丁-2-醇
在0℃下，向3-溴丙酸甲酯(5.0 g，29.94 mmol，及1.0當量)於無水THF中之溶液中添加甲基溴化鎂。在室溫下攪拌混合物16小時且如中間物實施例5(c)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物。產率48.9%(2.4 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：167.0；觀測質量167.1[M+H]+(rt：0.8-1.0 min)。
b)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇
向4-溴-1H-吡唑(1 g，6.84 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(2.3 g，17.1 mmol，2.5當量)及4-溴-2-甲基丁-2-醇(1.7 g，10.27 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。如中間物實施例5(a)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為60%之產物(0.9 g)。LC-MS(ESI)：計算質量233.0；觀測質量235.0.[M+H]+(rt：0.64 min)。
c)2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇
使用中間物實施例1(b)之程序，向中間物實施例29(b)之化合物(0.5 g，2.16 mmol)於1,4-二(5 ml)中之經脫氣(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(0.824 g，3.24 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(0.1766 g，0.216 mmol，0.1當量)及乙酸鉀(0.529 g，5.40 mmol，2.5當量)。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含15%乙酸乙酯之己烷)純化，得到產率為49.6%之產物(0.3 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：280.1；觀測質量：281.2[M+H]+(rt：0.8 min)。
中間物實施例30
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
a)3-(甲磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，5.34 mmol，1.0當量)於DCM(10 ml)中之溶液中添加TEA(1.08 g，10.68 mmol，2.0當量)及DMAP(65 mg，0.53 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著，添加甲磺醯氯(0.730 g，6.41 mmol，1.2當量)且攪拌混合物隔夜。如中間物實施例5(a)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為71.4%之產物(1.0 g)。
b)3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向4-溴-1H-吡唑(0.65 g，4.42 mmol)於DMF中之溶液中添加氫化鈉(0.159 g，6.6 mmol，1.5當量)及中間物實施例30(a)之化合物(1.1 g，4.42 mmol，1.0 當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且如中間物實施例5(a)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含1%甲醇之DCM)純化粗殘餘物，得到產率為61.5%之產物(0.85 g)。
c)3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用中間物實施例1(b)之程序，向中間物實施例30(b)之化合物(0.850 g，2.68 mmol)於1,4-二(10 ml)中之經脫氣(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(0.819 g，3.22 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl2(0.218 g，0.268 mmol，0.1當量)及乙酸鉀(0.788 g，8.04 mmol，3.0當量)。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為84.5%之產物(0.82 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：363.2；觀測質量：364.2[M+H]+(rt：1.73 min)。
中間物實施例31
4-(4-氟-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
藉由N2鼓泡使4-溴-1-氟-2-硝基苯(2 g，9.095 mmol)於1,4-二(20 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(2.27 g，10.91 mmol，1.2當量)及碳酸鈉水溶液(2.89 g，27.27 mmol，3.0當量)且使混合物再脫氣15分鐘。繼續添加Pd(PPh3)2Cl2(0.638 g，0.909 mmol，0.1當量)，使混合物再脫氣15分鐘且隨後在90℃下加熱2小時。如中間物實施例5(c)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸 餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含40-50%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為79%之產物(1.6 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.32-8.26(m,2H),8.0-7.97(m,2H),7.62-7.55(m,1H)。
中間物實施例32
1-環戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
a)1-環戊基-4-碘-1H-吡唑
向4-碘-1H-吡唑(5 g，25.78 mmol，1.0當量)於DMF(25 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(8.908 g，64.45 mmol，2.5當量)及溴環戊烷(4.96 g，33.51 mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。如中間物實施例5(a)般，中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為89.5%之產物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 7.49(s,1H),7.45(s,1H),4.66-4.62(m,1H),2.17-2.02(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.73-1.67(m,2H)。LC-MS(ESI)：計算質量：262；觀測質量：263[M+H]+(rt：1.57 min)。
b)1-環戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑
使用中間物實施例1(b)之程序，向1-環戊基-4-碘-1H-吡唑(6.0 g，22.90 mmol)於DMSO(60 ml)中之經脫氣(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(8.312 g，34.35 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(0.529 g，0.45 mmol，0.02當量)及乙酸鉀(4.494 g，45.80 mmol，2.0當量)。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含15%乙酸乙酯之己烷)純化，得到產率為48%之產物(2.89 g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 7.77(s,1H),7.72(s,1H),4.65(m,1H),2.17-2.02(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.73-1.67(m,2H),1.30-1.24(m,12H)。LC-MS(ESI)：計算質量：262；觀測質量：262.92[M+H]+(rt：1.54 min)。
中間物實施例33
(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(0.33 g，1.5 mmol)於CH2Cl2(5 ml)中之溶液中添加Boc2O(0.33 g，1.5 mmol，1當量)及Et3N(0.62 ml，4.5 mmol，3當量)。在室溫下攪拌混合物1小時且隨後如中間物實施例5(a)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物(0.48 g)。
實施例1
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)1-溴-3,5-二硝基苯
在0℃下，經30分鐘之時間向1,3-二硝基苯(25 g，0.149 mol)於濃硫酸(100 ml)中之溶液中逐份添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(31.75 g，0.111 mol，0.75當量)。在室溫下攪拌混合物12小時且藉由添加碎冰來中止反應。將所形 成之沈澱過濾且用水反覆洗滌，獲得白色固體。真空乾燥固體，得到產率為87%之產物(32 g)。
b)3-溴-5-硝基苯胺
在90℃下，經30分鐘之時間向1-溴-3,5-二硝基苯(20 g，80.97 mmol)於乙酸(120 ml)中之溶液中逐份緩慢添加鐵粉(11.3 g，202.4 mmol，2.5當量)(注意：高度放熱反應)。在添加完成後，藉由添加碎冰來中止反應混合物之反應。將所形成之沈澱過濾且用冷水洗滌，獲得橙色固體。真空乾燥固體，得到產率為80%之產物(14 g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 10.55(br s,2H),8.46(s,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H)。
c)N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺
在0℃下，逐滴添加乙酸酐(14 ml)至3-溴-5-硝基苯胺(14 g，64.5 mmol)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘且隨後藉由添加碎冰來中止反應。將所形成之沈澱過濾且用冷水洗滌，獲得灰白色固體。真空乾燥固體，得到產率為78%之產物(13 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.54(br s,1H),8.45(s,1H),8.2(s,1H),8.03(s,1H),2.11(s,3H)。
d)N-(2',4'-二氟-5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(1 g，3.86 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2,4-二氟苯基硼酸(0.727 g，4.63 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。繼續添加Pd(dppf)Cl2(0.627 g， 0.769 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(1.22 g，11.5 mmol，3.0當量)，使混合物再脫氣5分鐘且隨後在90℃下加熱2小時。用水中止反應混合物之反應且用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為80%之產物(0.9 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.63(s,1H),8.7-8.69(m,1H),8.16(d,1H),8.04(s,1H),7.8-7.67(m,1H),7.53(m,1H),7.34(m,1H),2.19(s,3H)。
e)N-(5-胺基-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向N-(2',4'-二氟-5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺(4 g，13.7 mmol)於甲醇(30 ml)及乙酸乙酯(15 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(400 mg，0.1當量)且用氮氣淨化反應容器5分鐘。接著，用H2氣球使混合物氫化12小時。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到產率為89%之該化合物(3.2 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.77(br s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.2-7.15(m,1H),6.99(br s,1H),8.86(d,1H),6.39(d,1H),5.45(br s,2H),2.02(s,3H)。
f)N-(5-(4-溴-2-硝基苯胺基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
在130℃下加熱N-(5-胺基-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺(3.0 g，11.44 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.52 g，11.44 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.663 g，11.44 mmol，1.0當 量)於DMF中之溶液5小時。如實施例1(d)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為45%之產物(2.4 g)。
g)N-(5-(2-胺基-4-溴苯胺基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向N-(5-(4-溴-2-硝基苯胺基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺(3.2 g，6.92 mmol)於THF(30 ml)中之溶液中添加氯化銨(3.7 g，69.22 mmol，10當量)於水(15 ml)中之溶液及鋅(4.53 g，69.22 mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物6小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)般萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為87%之產物(2.6 g)。
h)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例1(g)之化合物(2.6 g，6.01 mmol)與甲酸(10 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為60%之產物(1.6 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),8.72(s,1H),8.02(d,2H),7.82(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.53-7.41(m,3 H),7.27(m,1H),2.11(s,3H)。
i)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例1(h)之化合物(1.5 g，3.39 mmol) 於1,2-二甲氧基乙烷(15 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.847 g，4.07 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(d)中所述之程序，添加Pd(dppf)Cl2(0.553 g，0.678 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(1.08 g，10.18 mmol，3.0當量)。藉由管柱層析(60-120矽膠，含80%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為67%之產物(1.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.4(s,1H),8.64(s,1H),8.2(1H,s),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.8-7.68(m,2 H),7.6-7.45(m,4 H),7.27(t,1H),3.88(s,3H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：443.45；觀測質量：444.1[M+H]+(rt：1.2 min)。
實施例2
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-胺
向實施例1之N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺(1.0 g，2.26 mmol)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(800 mg，20 mmol，8.9當量)，且在85℃下加熱混合物5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為66%之產物(0.6 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：401.41；觀測質量：402.1[M+H]+ (rt：1.198 min)
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例2(a)之化合物(50 mg，0.125 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(20 mg，0.249 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(17 mg，0.15 mmol，1.2當量)。攪拌混合物1小時，用水中止反應且用DCM(3×50 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為33%之產物(20 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.26(s,1H),8.66(s,1H),8.2(s,1H),7.98(s,1H),7.94(s,1H),7.75-7.67(m,2 H),7.57(t,3 H),7.45-7.43(m,2 H),7.29-7.25(m,1H),3.87(s,3H),3.17(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：479.5；觀測質量：480.2[M+H]+(rt：1.34 min)。
實施例3
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例2中所述之程序，由實施例1之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1H),8.84(s,1H),8.22(s,1H),7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.78-7.62(m,3H),7.57(br s,2H),7.48-7.43(m,2H),7.29-7.25(m,1H),3.88(s,3H),3.29(四重峰，2H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：493.53；觀測質量：494.2[M+H]+(rt：1.41 min)。
實施例4
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例2中所述之程序，由實施例1之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1H),8.81(s,1H),8.22(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.75-7.56(m,5 H),7.48-7.43(m,2 H),7.27(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.44(m,1H),1.3(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：507.55；觀測質量：508.2[M+H]+(rt：1.47 min)。
實施例5
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例2中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例1之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1H),8.88(s,1H),8.23(s,1H),8.0(s,1H),7.96(s,1H),7.76-7.64(m,3H),7.6(s,2H),7.5-7.46(m,2H),7.3-7.25(m,1H),3.88(s,3H),2.88-2.85(m,1H),1.02-1.0(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：505.54；觀測質量：506.1[M+H]+(rt：1.517 min)。
實施例6
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)環戊烷磺醯胺
使用實施例2中所述之程序，由實施例1之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.25(s,1H), 8.96(s,1H),8.24(s,1H),8.0(s,1H),7.97(s,1H),7.77-7.66(m,3 H),7.6-7.59(m,2 H),7.49(m,1 H),7.46-7.43(m,1H),7.3-7.25(m,1H),3.88(s,3H),3.83-3.78(m,1H),1.99-1.93(m,4H),1.69-1.64(m,2H),1.63-1.52(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：533.59；觀測質量：534.3[M+H]+(rt：1.57 min)。
實施例7
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)苯磺醯胺
使用實施例2中所述之程序，由實施例1之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.96-7.95(m,2H),7.88-7.86(m,2H),7.72-7.61(m,4 H),7.57-7.55(m,2 H),7.5(br s,1H),7.45-7.32(m,4 H),7.26-7.22(m,1H),3.88(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：541.57；觀測質量：542.1[M+H]+(rt：1.642 min)。
實施例8
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例1(h)之化合物(7 g，15.83 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(200 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例1之N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(6.3 g，23.74 mmol，1.5當量)且使混合物再脫氣5分鐘。按照實施例1(d)中所述之程序，添加Pd(PPh3)4(1.83 g，1.583 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(5.03 g，47.5 mmol，3.0當量)。 藉由管柱層析(中性氧化鋁，含80%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為19%之產物(1.5 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ；10.45(s,1H),8.8(s,1H),8.35(s,1H),8.15(s,2H),8.05(s,1H),7.6-7.7(m,4H),7.4-7.55(m,2H),7.2-7.3(m,1H),4.56(t,2H),3.65-3.63(m,2H),2.85(s,6H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：500.54；觀測質量：501.2[M+H]+(rt：0.277 min)。
實施例9
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-胺
向實施例8之化合物(1.5 g，3.0 mmol)於乙醇(30 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(1.5 g，37.5 mmol，12.5當量)且在100℃下加熱混合物4小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為58%之產物(0.8 g)。
b)N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例9(a)之化合物(200 mg，0.436 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(69 mg，0.872 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(75 mg，0.654 mmol，1.5當量)。攪拌混合物1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為 13%之產物(30 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.66(s,1H),8.26(s,1H),7.99(d,1H),7.96(s,1H),7.81-7.7(m,2H),7.68(s,1H),7.62-7.57(m,3H),7.5-7.44(m,2H),7.3-7.25(m,1H),4.23(t,2H),3.18(s,3H),2.75-2.73(m,2H),2.12(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：536.6；觀測質量：537.3[M+H]+(rt：0.26 min)。
實施例10
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例9中所述之程序，由實施例8之化合物製備該化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),9.2-9.4(br s,1H),8.8(s,1H),8.4(s,1H),8.15(s,1H),8.0(s,1H),7.6-7.8(m,2H),7.6(s,2H),7.4-7.5(m,2H),7.2-7.3(m,1H),4.55(t,2H),3.65-3.63(m,2H),3.3(四重峰，2H),2.85(s,6H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：550.62；觀測質量：551.2[M+H]+(rt：0.365 min)。
實施例11
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例9中所述之程序，由實施例8之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.5(s,1H),8.1(s,1H),7.9-7.95(d,2H),7.55-7.7(m,5H),7.45-7.5(m,2H),7.05-7.1(m,2H),4.32(t,2H),3.44-3.39(m,1H),2.85(t,2H),2.3(s,6H),1.4(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量： 564.65；觀測質量：565.2[M+H]+(rt：0.507 min)。
實施例12
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例8中所述之程序，使用中間物實施例2之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,2H),8.05(s,1H),7.79-7.73(m,3H),7.67-7.63(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.31-7.27(m,1H),4.6(t,2H),3.93-3.88(m,4H),3.67-3.63(m,4H),3.82-3.78(m,2H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：542.58；觀測質量：543.2[M+H]+(rt：0.24 min)。
實施例13
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
使用實施例9中所述之程序，由實施例12之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3(s,1H),8.8(s,1H),8.35(s,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.7-7.8(m,2H),7.6-7.7(m,1H),7.55-7.6(m,2H),7.4-7.5(m,2H),7.25-7.35(m,1H),4.59(t,2H),4.0(m,4H),3.82-3.78(m,2H),3.5(m,4H),3.18(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：578.63；觀測質量：579.2[M+H]+(rt：0.383 min)。
實施例14
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例9中所述之程序，由實施例12之化合物製備該化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),8.85(s,1H),8.35(s,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.77-7.68(m,3H),7.58(s,2H),7.48-7.45(m,2H),7.31-7.27(m,1H),4.59(t,2H),4.0-3.92(m,4H),3.82-3.78(m,2H),3.5-3.41(m,4H),3.29(四重峰，2H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：592.66；觀測質量：593.2[M+H]+(rt：0.419 min)。
實施例15
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例9中所述之程序，由實施例12之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.5(s,1H),8.1(s,1H),7.93(s,1H),7.9(s,1H),7.6-7.7(m,4H),7.5(s,2H),7.1-7.15(m,2H),4.33(t,2H),3.67(t,4H),3.46-3.39(m,1H),2.85(t,2H),2.52(t,4H),1.4(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：606.69；觀測質量：607.3[M+H]+(rt：0.62 min)。
實施例16
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例9中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例12之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.6(s,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.45-7.38(m,2H), 7.28-7.24(m,4H),4.24(t,2H),3.56(t,4H),2.75(t,2H),2.67-2.64(m,1H),2.42(t,4H),0.91-0.88(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：604.67；觀測質量：605.4[M+H]+(rt：0.68 min)。
實施例17
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)N-(2',4'-二氟-5-(4-碘-2-硝基苯胺基)聯苯-3-基)乙醯胺
在130℃下加熱實施例1(e)之化合物(4.6 g，17.54 mmol)、中間物實施例3之1-氟-4-碘-2-硝基苯(4.683 g，17.54 mmol，1.0當量)及氟化鉀(1.22 g，21.05 mmol，1.2當量)於DMF中之溶液5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為76%之產物(6.8 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.15(br s,1H),9.41(s,1H),8.35(d,1H),7.78(dd,1H),7.66-7.54(m,3 H),7.39(m,1H),7.22(m,1H),7.14-7.11(m,2H),2.06(s,3H)。
b)N-(5-(2-胺基-4-碘苯胺基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例17(a)之化合物(3.0 g，5.89 mmol)於THF(30 ml)中之溶液中添加氯化銨(1.26 g，23.56 mmol，4當量)於水(5 ml)中之溶液及鋅(1.54 g，23.56 mmol，4 當量)。在室溫下攪拌混合物0.5小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)般萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為77%之產物(2.18 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.85(br s,1H),7.44(四重峰，1H),7.36-7.31(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.07(s,1H),7.02(s,1H),6.82(s,2H),6.53(br s,1H),5.03(br s,2H),2.0(s,3H)。
c)N-(2',4'-二氟-5-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例17(b)之化合物(2.18 g，4.55 mmol)與甲酸(10 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為47%之產物(1.05 g)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例17(c)之化合物(0.7 g，1.43 mmol)於DMF-Et3N(1：1；20 ml)中之溶液脫氣15分鐘。相繼添加Pd(PPh3)4(0.165 g，0.143 mmol，0.1當量)、碘化亞銅(I)(0.027 g，0.143 mmol，0.1當量)及乙炔基三甲基矽烷(0.4 ml，2.86 mmol，2當量)且在室溫下攪拌混合物12小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含60%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為68%之產物(0.45 g)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.79(br s,1H),8.03(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.78-7.7(m,2H),7.51-7.41(m,3H),7.29-7.24(m,1H),2.12(s,3H),0.23(s,9H)。
e)N-(5-(5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
在0℃下，向實施例17(d)之化合物(0.41 g，0.9 mmol)於THF中之溶液中添加TBAF(1 M於THF中；0.28 ml，1.07 mmol，1.2當量)且攪拌混合物0.5小時。將混合物經二氧化矽墊過濾且蒸餾，得到產率為89%之產物(0.31 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3(br s,1H),8.79(s,1H),8.1(s,1H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.54-7.45(m,3H),7.34-7.27(m,1H),4.2(s,1H),2.16(s,3H)。
f)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例17(e)之化合物(115 mg，0.297 mmol)、疊氮化鈉(19 mg，0.297 mmol，1.0當量)、碘代甲烷(42 mg，0.297 mmol，1.0當量)、抗壞血酸鈉(59 mg，0.297 mmol，1.0當量)及硫酸銅五水合物(37 mg，0.149 mmol，0.5當量)於DMSO、THF及水(1：1：1，3 ml)中之混合物12小時。用水中止反應混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為15%之產物(20 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.4(s,1H),8.7(s,1H),8.6(s,1H),8.25(s,1H),8.05(s,1H), 7.7-7.95(m,4H),7.4-7.55(m,2H),7.2-7.3(m,1H),4.1(s,3H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：444.44；觀測質量：445.1[M+H]+(rt：1.039 min)。
實施例18
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-胺
向實施例17之化合物(300 mg，0.675 mmol)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(338 mg，8.44 mmol，12.5當量)且在85℃下加熱混合物5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為44%之產物(0.12 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：402.4；觀測質量：403.4[M+H]+(rt：1.03 min)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例18(a)之化合物(90 mg，0.224 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(35 mg，0.447 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(26 mg，0.224 mmol，1.0當量)。藉由LCMS監測反應。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為13%之產物(14 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.31(s,1H),8.84(br s,1H),8.61(s,1H),8.25(s,1H),7.92(d,1H),7.8-7.74(m,2H),7.59(d,2H),7.49-7.43(m,2H),7.31-7.26(m,1H),4.11(s, 3H),3.18(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：480.49；觀測質量：481.1[M+H]+(rt：1.357min)。
實施例19
N-(2',4'-二氟-5-(5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)苯磺醯胺
使用實施例18中所述之程序，由實施例17之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.9(s,1H),8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.22(s,1H),7.9-7.87(m,3H),7.71-7.62(m,4H),7.55(s,1H),7.47-7.39(m,4H),7.28-7.24(m,1H),4.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：542.56；觀測質量：543.2[M+H]+(rt：1.52 min)。
實施例20
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例17(e)之化合物(115 mg，0.297 mmol)、2-疊氮基-N,N-二甲基乙胺(34 mg，0.297 mmol，1.0當量)、抗壞血酸鈉(59 mg，0.297 mmol，1.0當量)及硫酸銅五水合物(37 mg，0.149 mmol，0.5當量)於DMSO、THF及水(1：1：1，3 ml)中之混合物12小時。用水中止反應混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為27%之產物(40 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.45(s,1H),8.71(s,2H),8.25(s,1H),8.1(s,1H),7.9(d,1H),7.81-7.72(m,3H),7.52(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.3-7.25(m,1H),4.82(br s, 2H),3.59(br s,2H),2.78(br s,6H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：501.53；觀測質量：502.2[M+H]+(rt：0.259 min)。
實施例21
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例20中所述之程序，由實施例17(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.79(s,1H),8.72(s,1H),8.27(s,1H),8.12(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.82-7.72(m,3H),7.54(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.3-7.25(m,1H),4.89(t,2H),4.09(m,4H),3.76(m,2H),2.54-2.46(m,4H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：543.57；觀測質量：544.2[M+H]+(rt：0.277 min)。
實施例22
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)N-(2',4'-二氟-5-(4-甲醯基-2-硝基苯胺基)聯苯-3-基)乙醯胺
在130℃下加熱實施例1(e)之化合物(4.3 g，16.4 mmol)、中間物實施例4之4-氟-3-硝基苯甲醛(2.46 g，16.4 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.95 g，16.4 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化粗 殘餘物，得到產率為45%之產物(3.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.22(s,1H),9.85(s,1H),8.7(s,1H),7.93-7.9(m,1H),7.73-7.58(m,3H),7.43-7.2(m,5H),2.07(s,3H)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(2-硝基-4-(唑-5-基)苯胺基)聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例22(a)之化合物(2.0 g，4.86 mmol)於甲醇中之溶液中添加碳酸鉀(0.74 g，5.35 mmol，1.1當量)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加甲苯磺醯甲胩(1.044 g，5.35 mmol，1.1當量)且使混合物回流4小時。蒸餾出甲醇且添加水至粗物質中。如實施例1(d)般萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為64%之產物(1.4 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.17(s,1H),9.59(s,1H),8.45(s,1H),8.4(d,1H),7.91-7.87(m,1H),7.71(s,2H),7.61-7.56(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.23-7.17(m,2H),2.07(s,3H)。
c)N-(5-(2-胺基-4-(唑-5-基)苯胺基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例22(b)之化合物(1 g，2.22 mmol)於甲醇(35 ml)及乙酸乙酯(15 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(200 mg，0.2當量)且用氮氣淨化反應容器5分鐘。接著，用H2氣球使混合物氫化12小時。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到產率為86%之該化合物(0.8 g)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例22(c)之化合物(1.5 g，3.57 mmol)與甲酸(6 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為52%之產物(0.8 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.44(s,1H),8.74(s,1H),8.45(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.82-7.73(m,5H),7.52(s,1H),7.5-7.2(m,1H),7.27-7.23(m,1H),2.11(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：430.41；觀測質量：431.2[M+H]+(rt：1.42 min)。
實施例23
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-胺
向實施例22之化合物(800 mg，1.86 mmol)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(640 mg，16 mmol，8.6當量)且在85℃下加熱混合物5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為69%之產物(0.5 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：388.37；觀測質量：389.1[M+H]+(rt：1.517 min)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例23(a)之化合物(100 mg，0.258 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(40 mg，0.515 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(35 mg，0.309 mmol，1.2當量)。將反應物攪拌1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為10%之產物(12 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3(s,1H),8.78(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,1H),7.8-7.76(m,4 H),7.6-7.56(m,2H),7.46(m,2H),7.34-7.27(m,1H),3.18(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：466.46；觀測質量：467[M+H]+(rt：1.553 min)。
實施例24
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例23中所述之程序，由實施例22之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.33(s,1H),8.78(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.8-7.73(m,4H),7.58-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.29-7.25(m,1H),3.29(四重峰，2H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：480.49；觀測質量：481.1[M+H]+(rt：1.517 min)。
實施例25
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例23中所述之程序，由實施例22之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.31(s, 1H),8.8(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,4H),7.58(m,2H),7.5-7.43(m,2H),7.3-7.25(m,1 H),3.49-3.47(m,1H),1.3(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：495.41；觀測質量：496.1[M+H]+(rt：1.66 min)。
實施例26
N-(2',4'-二氟-5-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)苯磺醯胺
使用實施例23中所述之程序，由實施例22之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.9(s,1H),8.77(s,1H),8.47(s,1H),8.14(s,1H),7.88(d,2H),7.78-7.74(m,2H),7.72-7.61(m,4H),7.54(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43-7.39(m,3H),7.27-7.22(m,1H)；LC-MS(ESI)：計算質量：528.53；觀測質量：529.1[M+H]+(rt：1.641 min)。
實施例27
N-(5-(5-(3,5-二甲基異唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例1中所述之程序，由實施例1(h)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.15(br s,1H),10.24(s,1H),8.67(s,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.65(s,1H),7.53(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.3-7.25(m,2H),2.23(s,6H),2.12(s,3H)；LC-MS(ES1)：計算質量：457.47；觀測質量：458[M+H]+(rt：0.75 min)。
實施例28
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例1(h)之化合物(5 g，11.31 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加吡唑(5 g，73.49 mmol，6.5當量)、氧化亞銅(I)(4.86 g，33.92 mmol，3.0當量)及碳酸銫(14.73 g，45.22 mmol，4.0當量)且在90℃下加熱混合物48小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(中性氧化鋁，含1%甲醇之DCM)純化粗殘餘物，得到產率為49%之產物(2.4 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),8.8(s,1H),8.6(d,1H),8.25(s,1H),8.1(s,1H),7.9-8.0(m,1H),7.7-7.9(m,4H),7.4-7.6(m,2H),7.2-7.3(m,1H),6.6(m,1H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：429.42；觀測質量：430.4[M+H]+(rt：1.46 min)。
實施例29
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-胺
向實施例28之化合物(2.4 g，5.59 mmol)於乙醇(40 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(2.4 g，60 mmol，10.7當量)且在85℃下加熱混合物5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為69%之產物(1.5 g)。
b)N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例29(a)之化合物(250 mg，0.645 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(102 mg，1.29 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(100 mg，0.877 mmol，1.4當量)。攪拌混合物1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為33%之產物(100 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.31(s,1H),8.85(s,1H),8.62(d,1H),8.25(d,2H),7.95-7.92(m,1H),7.84-7.77(m,3H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.33-7.27(m,1H),3.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：465.48；觀測質量：466.1[M+H]+(rt：1.606 min)。
實施例30
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例29中所述之程序，由實施例28之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3-10.4(Br s,1H),8.75(s,1H),8.6(d,1H),8.25(d,1H),7.9-7.95(dd,1H),7.7-7.8(m,3H),7.55(m,2H),7.4-7.5(m,2H),7.3(m,1H),6.55(m,1H),4.1(q,2H),1.2-1.3(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：479.5；觀測質量：480.1[M+H]+(rt：1.641 min)。
實施例31
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例29中所述之程序，由實施例28之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3(s,1H),8.78(s,1H),8.61(d,1H),8.25(d,1H),7.94(dd,1H),7.78-7.75(m,3H),7.61-7.57(m,2H),7.5-7.48(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.6(s,1H),3.5-3.46(m,1H),1.31(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：493.53；觀測質量：494.1[M+H]+(rt：1.61 min)。
實施例32
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例29中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例28之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.34(s,1H),9.0(s,1H),8.64(d,1H),8.27(d,1H),7.99(dd,1H),7.85-7.76(m,3H),7.65-7.62(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.33-7.27(m,1H),6.59-6.57(m,1H),2.95-2.93(m,1H),1.04-1.02(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：491.51；觀測質量：492.1[M+H]+(rt：1.659 min)。
實施例33
1-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向實施例29(a)之化合物(250 mg，0.645 mmol)於正丁醇中之溶液中添加TEA(200 mg，1.98 mmol，3.05當量)，隨後添加2-(異氰酸基甲基)呋喃(160 mg，1.3 mmol，2.0當量)。攪拌混合物1小時且隨後如實施例1(d)中所 述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為18%之產物(60 mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.07(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,1H),8.24(d,1H),7.96-7.93(m,2H),7.84-7.71(m,3H),7.64-7.6(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.27-7.23(m,1H),6.82(t,1H),6.58-6.56(m,1H),6.41-6.4(m,1H),6.28-6.27(m,1H),4.32(d,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：510.49；觀測質量：511.1[M+H]+(rt：1.59 min)。
實施例34
N-(5-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例28中所述之程序，由實施例1(h)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ；10.44(s,1H),8.86(s,1H),8.29(s,2H),8.14(s,1H),7.92(d,2H),7.79-7.71(m,4H),7.55(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.29-7.26(m,1H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：429.42；觀測質量：430.2[M+H]+(rt：0.21 min)。
實施例35
N-(2',4'-二氟-5-(4,5,6,7-四氫-1'H-1,5'-二苯并[d]咪唑-1'-基)聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例28中所述之程序，由實施例1(h)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.66(s,1H),8.15(t,1H),7.86-7.75(m,4H),7.69-7.62(m,1H),7.55(d,1H),7.43(dd,1H),7.18-7.1(m,2H),2.67-2.57(m,4H),2.2 (s,3H),1.91-1.85(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：483.51；觀測質量：484.2[M+H]+(rt：0.632 min)。
實施例36
N-(5-(5-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例17(c)之化合物(60 mg，0.123 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-環戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(35 mg，0.135 mmol，1.1當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(20 mg，0.025 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(39 mg，0.369 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為25%之產物(15 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.4(s,1H),8.63(s,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.8(s,1H),7.78-7.76(m,2H),7.63-7.61(m,1H),7.51(s,1H),7.45-7.40(m,1H)；7.27(dt,1H),4.73-4.69(m,1H),2.12-2.01(m,5H),2.01-1.96(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.69-1.66(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：497.54；觀測質量：498.5[M+H]+(rt：1.59 min)。
實施例37
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)4-(4-(1-(5-乙醯胺基-2',4'-二氟聯苯-3-基)-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由N2鼓泡使實施例17(c)之化合物(150 mg，0.306 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例5之4-(4(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(173 mg，0.460 mmol，1.5當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(50 mg，0.0613 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(97 mg，0.92 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。獲得產率為64%之產物之粗殘餘物(120 mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
在0℃下，向實施例37(a)之化合物(120 mg，0.2 mmol)於1,4-二(8 ml)中之溶液中添加含HCl之二且在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為24%之產物(25 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.83(br s,1H),8.70-8.68(m,1H),8.45-8.43(m,1H)8.34(s,1H),8.14-8.13(m,1H),8.06(s,2H),7.78(m,1H),7.76-7.72(m,2H),7.68(dd,1H),7.53(s,1H),7.43-7.40(m,1H),7.27(dt,1H),4.55-4.45(m,1H),3.17-3.08(m,4H),2.28-2.17(m,4H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：512.55；觀測質量：513.2[M+H]+(rt：0.22 min)。
實施例38
1-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二 氟聯苯-3-基)-3-環戊基脲
向實施例29(a)之化合物(200 mg，0.52 mmol)於正丁醇(10 ml)中之溶液中添加三乙胺(157 mg，1.56 mmol，3當量)，隨後添加異氰酸基環戊烷(115 mg，1.3 mmol，1.04當量)。攪拌混合物1小時且隨後如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為15%之產物(39 mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83(s,1H),8.72(s,1H),8.60(d,1H),8.23(d,1H),7.90(dd,2H),7.82-7.70(m,3H),7.60(d,1H),7.45(dt,1H),7.34(br s,1H),7.25(dt,1H),6.57-6.56(m,1H),6.46(d,1H),4.0-3.93(m,1H),1.87-1.82(m,2H),1.65-1.54(m,4H),1.43-1.39(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：498.53；觀測質量：499.3[M+H]+(rt：1.66 min)。
實施例39
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-胺
向實施例20之化合物(450 mg，0.9 mmol)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(450 mg，11.25 mmol，12.5當量)且在85℃下加熱混合物2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為77%之產物(0.32 g)。
b)N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例39(a)之化合物(80 mg，0.174 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中添加吡啶(28 mg，0.35 mmol，2當量)，隨後添加甲磺醯氯(22 mg，0.19 mmol，1.1當量)。攪拌混合物2小時且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為11%之產物(10 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.32(s,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.27(s,1H),7.92(dd,1H),7.82-7.77(m,2H),7.60(d,2H),7.49-7.44(m,2H),7.30-7.27(m,1H),4.88(t,2H),3.73(m,2H),3.19(s,3H),2.89(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：537.58；觀測質量：538.2[M+H]+(rt：0.243 min)。
實施例40
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例39中所述之程序，由實施例20之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.37(s,1H),8.85(s,1H),8.73(s,1H),8.28(s,1H),8.83(d,1H),7.82-7.76(m,2H),7.59(s,2H),7.48-7.47(m,2H),7.29(dt,1H),4.89-4.86(m,2H),3.73(m,2H),3.30(四重峰，2H),2.90(s,6H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：551.61；觀測質量：552.2[M+H]+(rt：0.282 min)。
實施例41
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例39中所述之程序，由實施例20之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.32(s,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.27(s,1H),7.93(d,1H),7.80-7.75(m,2H),7.59(d,2H),7.50-7.47(m,2H),7.29(dt,1H),4.88(t,2H),3.74(m,2H),3.50-3.46(m,1H),2.89(s,6H),1.31(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：565.64；觀測質量：566.2[M+H]+(rt：0.402 min)。
實施例42
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例39中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例20之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.93(s,1H),8.53(s,1H),8.32(s,1H),7.80(d,1H),7.82(d,1H),7.68-7.58(m,4H),7.17-7.10(m,2H),4.95(t,2H),3.85(t,2H),3.02(s,6H),2.78-2.71(m,1H),1.16-1.09(m,2H),1.05-1.01(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：563.62；觀測質量：564.2[M+H]+(rt：0.412 min)。
實施例43
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)苯磺醯胺
使用實施例39中所述之程序，由實施例20之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.92(s, 1H),8.73(d,2H),8.25(s,1H),7.90-7.88(m,3H),7.70-7.62(m,4H),7.55-7.38(m,5H),7.26-7.20(m,1H),4.90-4.87(m,2H),3.73(t,2H),2.89(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：599.65；觀測質量：600.2[M+H]+(rt：0.75 min)。
實施例44
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例17(e)之化合物、中間物實施例6之4-疊氮基-2-甲基丁-2-醇(0.16 g，1.25 mmol，1.0當量)、抗壞血酸鈉(0.25 g，1.25 mmol，1.0當量)及硫酸銅五水合物(0.155 g，0.62 mmol，0.5當量)於CH2Cl2(5 ml)、DMSO(2 ml)及水(2 ml)中之混合物12小時。用水中止反應混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為62%之產物(0.4 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),8.86(s,1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.93(d,1H),7.84-7.81(m,3H),7.55(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.30-7.25(m,1H),4.51-4.56(m,2H),2.13(s,3H),2.05-1.99(t,2H),1.18(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：516.54；觀測質量：517.2[M+H]+(rt：1.226 min)。
實施例45
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)4-(4-(1-(5-胺基-2',4'-二氟聯苯-3-基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇
向實施例44之化合物(400 mg，0.77 mmol)於乙醇(20 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(385 mg，9.63 mmol，12.5當量)且在90℃下加熱混合物3小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為38%之產物(140 mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例45(a)之化合物(70 mg，0.15 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中添加吡啶(24 mg，0.3 mmol，2當量)，隨後添加甲磺醯氯(19 mg，0.165 mmol，1.1當量)。攪拌混合物2小時且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為1.2%之產物(1 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.30(s,1H),8.83(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.92(d,1H),7.82-7.80(m,2H),7.60(d,2H),7.47(s,2H),7.29-7.21(m,1H),4.49(m,2H),3.19(s,3H),2.02(m,2H),1.18(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：552.60；觀測質量：553.1[M+H]+(rt：1.352 min)。
實施例46
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例45中所述之程序，由實施例44之化合物 製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.34(s,1H),8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.93(dd,1H),7.84-7.80(m,2H),7.59(s,2H),7.49-7.44(m,2H),7.29(dt,1H),4.51-4.47(m,2H),3.30(四重峰，2H),2.04-2.00(m,2H),1.26(t,3H),1.16(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：566.62；觀測質量：567.2[M+H]+(rt：1.42 min)。
實施例47
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例45中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例44之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 9.09(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.0(d,1H),7.83(d,1H),7.69-7.60(m,4H),7.17-7.10(m,2H),4.62-4.58(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.17-2.13(m,2H),1.29-1.15(m,8H),1.10-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：578.63；觀測質量：579.2[M+H]+(rt：1.449 min)。
實施例48
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-胺
向實施例21之化合物(1 g，1.9 mmol)於乙醇(15 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(0.95 g，23.8 mmol，12.5當量)且在90℃下加熱混合物4小時。如實施例1(d)中 所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為63%之產物(600 mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例48(a)之化合物(80 mg，0.159 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中添加吡啶(25 mg，0.318 mmol，2當量)，隨後添加甲磺醯氯(21 mg，0.191 mmol，1.2當量)。攪拌混合物2小時且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為13%之產物(12 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.32(s,1H),8.80(s,1H),8.73(s,1H),8.28(s,1H),7.94-7.92(d,1H),7.82-7.72(m,2H),7.60(d,2H),7.46-7.40(m,2H),7.27(dt,1H),4.89(m,2H),3.96-3.94(m,6H),3.77(m,4H),3.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：579.62；觀測質量：580.2[M+H]+(rt：0.29 min)。
實施例49
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例48中所述之程序，由實施例21之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),8.83(s,1H),8.80(s,1H),8.32(s,1H),7.97(d,1H),7.85-7.80(m,2H),7.63(s,2H),7.52-7.50(m,2H),7.33(d,1H),4.93(m,2H),4.0(m,6H),3.70(m,4H),3.34(四重峰，2H),1.30(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：593.65；觀測質 量：594.2[M+H]+(rt：0.36 min)。
實施例50
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例48中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例21之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.9(s,1H),8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.22(s,1H),7.9-7.87(m,3H),7.71-7.62(m,4H),7.55(s,1H),7.47-7.39(m,4H),7.28-7.24(m,1H),4.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：605.6；觀測質量：606.2[M+H]+(rt：0.367 min)。
實施例51
N-(5-(5-(1-環戊基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
用N2淨化密封管中實施例17(e)之化合物(100 mg，0.258 mmol)於無水DMF(10 ml)中之溶液20分鐘，接著添加中間物實施例7之疊氮基環戊烷(34 mg，0.3 mmol，1.2當量)及碘化銅(5 mg，0.0258 mmol，0.1當量)且在90℃下攪拌12小時。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為14%之產物(18 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.55(s,1H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),8.23(br s,1H),8.10(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.74(d,2H),7.68-7.61(m,1H),7.52(s,1H),7.15-7.09(m,1H),5.09-5.03(m,1H),2.35-2.30(m,2H),2.19-2.12(m,5H),1.96-1.90(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：498.53；觀測質量：499.2 [M+H]+(rt：1.55 min)。
實施例52
N-(5-(5-(1-(環丁基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用中間物實施例8之化合物及實施例51中所述之程序，由實施例17(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.34(s,1H),8.13(s,1H),8.61(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.92-7.90(d,1H),7.82-7.71(m,3H),7.52(s,1H),7.42(m,1H),7.24-7.20(m,1H),4.42(d,2H),2.10(s,3H),2.05(m,3H),1.90-1.83(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：498.53；觀測質量：499.2[M+H]+(rt：1.55 min)。
實施例53
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)N-(4'-氟-5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例1(d)之程序及4-氟苯基硼酸(6.48 g，46.3 mmol，1.2當量)，由實施例1(c)之化合物(10.0 g，38.6 mmol)製備該化合物，得到產率為86%之產物(9.1 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.53(s,1H),8.57(t,1H),8.17(s,1H),8.09(t,1H),7.86-7.74(m,2H),7.41(t,2H),7.15(t,1H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：274.25；觀測質量：274.8[M+H]+(rt：1.52 min)。
b)N-(5-胺基-4'-氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例1(e)之程序，由實施例53(a)之化合物(11.0 g，40.1 mmol)製備該化合物，得到產率為92%之該化合物(9.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.73(s,1H),8.11(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.26(t,1H),6.94-6.92(m,2H),6.47(s,1H),5.22(s,2H),2.02(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：244.26；觀測質量：245.1[M+H]+(rt：0.312 min)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯胺基)-4'-氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例1(f)之程序，由實施例53(b)之化合物(9.0 g，36.85 mmol)製備該化合物。用水中止反應。將所形成之沈澱過濾，用冷水及己烷洗滌且在高真空下乾燥，得到產率為92%之呈橙色固體狀之產物(15.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.14(s,1H),9.45(s,1H),8.25(d,1H),7.69-7.62(m,5H),7.35-7.24(m,4H),2.07(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：444.25；觀測質量：446.1[M+H]+(rt：1.84 min)。
d)N-(5-(2-胺基-4-溴苯胺基)-4'-氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例1(g)之程序，由實施例53(c)之產物(15 g，33.77 mmol)製備該化合物，得到產率為93%之產物(13.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.84(1H,s),7.53-7.49(m,3H),7.31-7.25(m,4H),6.98-6.91(m,2H),6.88-6.62(m,2H),5.11(s,2H),2.01(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：414.27；觀測質量：416[M+H]+(rt：1.73 min)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例1(h)之程序，由實施例53(d)之化合物(13.0 g，31.38 mmol)製備該化合物，得到產率為68%之產物(9.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.38(s,1H),8.77(s,1H),8.14(s,1H),8.02-7.97(m,1H),7.9(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.7-7.67(m,1H),7.63-7.62(m,1H),7.54-7.5(m,1H),7.36(t,2H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：424.27；觀測質量：425.1[M+H]+(rt：1.925 min)。
f)N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例1(i)之程序及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.765 g，3.68 mmol，1.2當量)，由實施例53(e)之化合物(1.3 g，3.06 mmol)製備該化合物，得到產率為46%之產物(0.6 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.4(s,1H),9.0(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),8.0(d,2H),7.90(s,1H),7.8(m,3H),7.65(m,2H),7.4(t,2H),3.9(s,3H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：425.46；觀測質量：425.9[M+H]+(rt：1.13 min)。
實施例54
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-胺
向實施例53之化合物(0.6 g，1.41 mmol)於乙醇(20 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(451 mg，11.3 mmol， 8.0當量)且在85℃下加熱混合物4小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為44%之產物(0.24 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：383.42；觀測質量：384.1[M+H]+(rt：1.004 min)。
b)N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例54(a)之化合物(50 mg，0.125 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(20 mg，0.249 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(17 mg，0.15 mmol，1.2當量)。攪拌混合物1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為33%之產物(20 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.23(br s,1H),8.71(s,1H),7.97(d,2H),7.85-7.8(m,2H),7.69(m,2H),7.61-7.58(m,2H),7.52(d,2H),7.38(t,2H),3.89(s,3H),3.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：461.51；觀測質量：461.9[M+H]+(rt：1.3 min)。
實施例55
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例54中所述之程序，由實施例53之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.36(br s,1H),9.35(br s,1H),8.28(s,1H),8.02(d,2H),7.85-7.79(m,2H),7.76-7.7(m,3H),7.6-7.57(m,2H),7.39(t,2H),3.89(s,3H),3.31(四重峰，2H),1.27(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質 量：475.54；觀測質量：475.9[M+H]+(rt：1.38 min)。
實施例56
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例54中所述之程序，由實施例53之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.28(br s,1H),8.92(br s,1H),8.24(s,1H),7.99(d,2H),7.83-7.78(m,2H),7.71-7.67(m,3H),7.56(d,2H),7.38(t,2H),3.88(s,3H),3.52-3.48(m,1H),1.31(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：489.56；觀測質量：490.2[M+H]+(rt：1.46 min)。
實施例57
N-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例54中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例53之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.28(s,1H),9.1(br s,1H),8.26(s,1H),8.01(d,2H),7.84-7.81(m,2H),7.74-7.71(m,3H),7.59(s,2H),7.39(t,2H),3.89(s,3H),2.91-2.89(m,1H),1.03(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：487.55；觀測質量：488.1[M+H]+(rt：1.42 min)。
實施例58
1-環戊基-3-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)脲
向實施例54(a)之化合物(100 mg，0.261 mmol)於 正丁醇中之溶液中添加三乙胺(79 mg，0.783 mmol，3.0當量)，隨後添加異氰酸基環戊烷(58 mg，0.522 mmol，2.0當量)。攪拌混合物1小時且隨後如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為31%之產物(40 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.84(br s,1H),8.71(s,1H),8.22(s,1H),7.99(d,2H),7.88(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.73(d,1H),7.68-7.63(m,2H),7.48(s,1H),7.36(t,2H),6.4(d,1H),4.1-3.8(m,1H),3.88(s,3H),1.89-1.83(m,2H),1.69-1.5(m,4H),1.45-1.38(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：494.56；觀測質量：494.8[M+H]+(rt：1.51 min)。
實施例59
1-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
在0℃下，向實施例54(a)之化合物(50 mg，0.13 mmol)於DCM中之溶液中添加光氣(20%於甲苯中)(0.1 ml，0.195 mmol，1.5當量)，將混合物在0℃下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加1-甲基哌啶-4-胺(18 mg，0.156 mmol，1.2當量)且攪拌混合物16小時。將反應混合物藉由添加水中止反應且用8%甲醇/DCM(3×50 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為44%之產物(30 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(s,1H),7.98(s,1H),7.89-7.85(m,4H),7.72-7.55(m,6H),7.39(s,1H), 7.2(t,2H),3.94(s,3H),3.89-3.84(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.05-3.0(m,2H),2.78(s,3H),2.17-2.13(m,2H),1.85-1.81(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：523.6；觀測質量：524[M+H]+(rt：0.2 min)。
實施例60
1-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
使用實施例58中所述之程序，由實施例54(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ δ 9.1(s,1H),8.1(s,1H),8.02(s,2H),7.93(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.74-7.67(m,3H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),7.22(t,2H),6.37-6.34(m,1H),6.3-6.29(m,1H),4.42(s,2H),3.95(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：506.53；觀測質量：507.1[M+H]+(rt：1.44 min)。
實施例61
1-(4'-氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)-3-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)脲
使用實施例58中所述之程序，由實施例54(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.51(s,1H),8.1(s,1H),8.02(s,2H),7.93(s,1H),7.85-7.73(m,4H),7.65(m,1H),7.53(s,1H),7.22(t,2H),6.2-6.14(m,1H),5.9-5.81(m,1H),4.38(s,2H),3.95(s,3H),2.26(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：520.56；觀測質量：521.1[M+H]+(rt：1.51 min)。
實施例62
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例53中所述之程序，由實施例53(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.98(s,1H),8.37(s,1H),8.14-8.06(m,3H),7.85-7.75(m,4H),7.68-7.66(m,2H),7.38(t,2H),4.57(t,2H),3.65-3.63(m,2H),2.85(d,6H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：482.55；觀測質量：483.1[M+H]+(rt：0.19 min)。
實施例63
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)甲磺醯胺
使用實施例54中所述之程序，由實施例62之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.27(s,1H),8.87(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.84-7.8(m,2H),7.76-7.64(m,3H),7.55-7.52(m,2H),7.38(t,2H),4.57(t,2H),3.65-3.62(m,2H),3.19(s,3H),2.86(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：518.61；觀測質量：519[M+H]+(rt：0.22 min)。
實施例64
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例54中所述之程序，由實施例62之化合物 製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1H),8.77(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.72-7.63(m,3H),7.54-7.51(m,2H),7.38(t,2H),4.57(t,2H),.65-3.62(m,2H),3.3(四重峰，2H),2.86(d,6H),1.27(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：532.63；觀測質量：533[M+H]+(rt：0.25 min)。
實施例65
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例54中所述之程序，由實施例62之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.27(s,1H),8.82(s 1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.83-7.79(m,2H),7.71-7.65(m,3H),7.56-7.53(m,2H),7.38(t,2H),4.57(t,2H),3.67-3.64(m,2H),3.52-3.49(m,1H),2.85(d,6H),1.32(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：546.66；觀測質量：547.2[M+H]+(rt：0.507 min)。
實施例66
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例54中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例62之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.26(s,1H),8.84(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.73-7.67(m,3H),7.56(d,2H),7.39(t,2H),4.57(t,2H),3.65-3.62(m,2H),2.9-2.87(m, 1H),2.86(d,6H),1.02(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：544.64；觀測質量：546.2[M+H]+(rt：0.401 min)。
實施例67
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)苯磺醯胺
使用實施例54中所述之程序，由實施例62之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.9(s,1H),8.78(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,2H),7.72-7.68(m,3H),7.66-7.61(m,4H),7.41-7.33(m,5H),4.57(t,2H),3.66-3.63(m,2H),2.85(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：580.68；觀測質量：581.1[M+H]+(rt：0.781 min)。
實施例68
1-環戊基-3-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)脲
使用實施例58中所述之程序，由實施例62之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.33(br s,1H),8.87(s,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.39(m,1H),7.82-7.75(m,3H),7.68-7.6(m,2H),7.48(m,1H),7.36(t,2H),4.57(t,2H),3.99-3.97(m,1H),3.65-3.62(m,2H),2.86(d,6H),1.89-1.82(m,2H),1.7-1.53(m,4H),1.45-1.37(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：551.66；觀測質量：552.2[M+H]+(rt：0.61 min)。
實施例69
N-(4'-氟-5-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例53中所述之程序製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),8.96(s,1H),8.58(d,1H),8.15-8.07(m,3H),7.91-7.89(m,1H),7.85-7.79(m,3H),7.74-7.67(m,2H),7.38(t,2H),6.95(d,1H),3.92(s,3H),2.14(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：452.48；觀測質量：453.1[M+H]+(rt：1.571 min)。
實施例70
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例53(e)之化合物(1.0 g，2.36 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加吡唑(1.0 mg，14.87 mmol，6.3當量)、氧化亞銅(I)(1.0 g，7.08 mmol，3.0當量)及碳酸銫(3.0 g，9.204 mmol，3.9當量)且在90℃下加熱混合物48小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為62%之產物(0.6)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),8.8(s,1H),8.6(d,1H),8.24(d,1H),8.02(s,1H),7.93-7.9(m,2H),7.82-7.56(m,4H),7.65(d,1H),7.37(t,2H),6.56(t,1H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：411.43；觀測質量：412.3[M+H]+(rt：1.43 min)。
實施例71
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-胺
向實施例70之化合物(0.6 g，1.46 mmol)於乙醇(40 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(1.0 g，25 mmol，17.1當量)且在85℃下加熱混合物5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為84%之產物(0.45 g)。
b)N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例71(a)之化合物(150 mg，0.406 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(0.5 ml，6.21 mmol，15.3當量)，隨後添加甲磺醯氯(70 mg，0.609 mmol，1.5當量)。攪拌混合物1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為17%之產物(30 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.23(s,1H),8.82(s,1H),8.6(d,1H),8.24(d,1H),7.92(dd,1H),7.85-7.8(m,3H),7.76-7.71(m,2H),7.54-7.53(m,2H),7.38(t,2H),6.56(t,1H),3.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：447.48；觀測質量：449.1[M+H]+(rt：1.575 min)。
實施例72
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例71中所述之程序，由實施例70之化合物 製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3(s,1H),8.81(s,1H),8.6(d,1H),8.24(s,1H),7.93(dd,1H),7.84-7.76(m,4H),7.7-7.69(m,1H),7.55-7.53(m,2H),7.4-7.36(m,2H),6.57-6.56(m,1H),3.3(四重峰，2H),1.27(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：461.51；觀測質量：462.1[M+H]+(rt：1.563 min)。
實施例73
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
a)N-[3-(5-甲基-呋喃-2-基)-5-硝基-苯基]-乙醯胺
向實施例1(c)之N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(5 g，19.23 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(200 ml)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(5.9 g，28.85 mmol)、碳酸鈉(8.15 g，76.92 mmol)及水(20 ml)且藉由N2鼓泡使混合物脫氣15分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(3.2 g，3.846 mmol)且在100℃下加熱混合物2小時。將混合物恢復至室溫且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由急驟管柱層析(含40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為80%之產物(4.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.45(s,1H),8.4(s,1H),8.2(d,2H),7.1(s,1H),6.2(s,1H),2.4(s,3H),2.15(s,3H)，計算質量：260.25；觀測質量：259.1[M+H]+(rt：1.578 min)。
b)N-[3-胺基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-乙醯胺
向實施例73(a)之化合物(4.0 g，15.384 mmol)於甲醇(50 ml)中之溶液中添加10%鈀/碳(500 mg)，且在室溫下，在氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌混合物6小時。混合物經矽藻土墊過濾且用甲醇洗滌。減壓蒸發溶劑，得到產率為95%之化合物(3.3 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.6(s,1H),7.0(d,2H),6.45(d,2H),6.2(s,1H),5.2(s,2H),2.4(s,3H),2.15(s,3H)，計算質量：230.26；觀測質量：231.2[M+H]+(rt：0.212 min)。
c)N-[3-(4-溴-2-硝基-苯胺基)-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-乙醯胺
向實施例73(b)之化合物(5 g，22.73 mmol)於無水DMF(25 ml)中之溶液中添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(7.09 g，27.3 mmol)及氟化鉀(1.32 g，22.73 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。將混合物恢復至室溫且減壓移除DMF。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為65%之化合物(6 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.2(s,1H),9.6(s,1H),8.2(s,1H),7.7(s,2H),7.5(m,1H),7.30(s,1H),7.2(s,1H),6.7(d,1H),2.9(s,1H),2.33(s,3H),2.15(s,3H)，計算質量：430.25；觀測質量：432[M+H]+(rt：1.85 min)。
d)N-[3-(2-胺基-4-溴-苯胺基)-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-乙醯胺
向實施例73(c)之化合物(6.0 g，13.945 mmol)於乙醇(100 ml)中之溶液中添加鐵粉(500 mg)及50%氯化 鈣水溶液(10 ml)。混合物在80℃下攪拌2小時且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(200 ml)洗滌矽藻土墊。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且藉由急驟管柱層析(含20%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為98%之化合物(5.5 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.8(s,1H),7.30(d,1H),6.9(m,3H),6.7(m,2H),6.5(d,1H),5.2(s,2H),2.33(s,3H),2.15(s,3H),計算質量：400.27；觀測質量：402[M+H]+(rt：1.695 min)。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
在室溫下添加甲酸(10 ml)至實施例73(d)之化合物(5 g，12.49 mmol)，且隨後在100℃下加熱混合物2小時。減壓移除甲酸且藉由急驟管柱層析(含3%甲醇之氯仿)純化殘餘物，得到產率為58%之化合物(3.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3(s,1H),8.7(s,1H),8.0(s,1H),7.9(s,2H),7.6(m,2H),7.5(m,1H),7.0(s,1H),6.3(d,1H),2.33(s,3H),2.15(s,3H)，計算質量：410.26；觀測質量：410.2[M+H]+(rt：1.616 min)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
向實施例73(e)之化合物(100 mg，0.244 mmmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.043 g，0.341 mmol)、碳酸鈉(0.0755 g，0.731 mmol) 及水(2.0 ml)，且藉由N2鼓泡使混合物脫氣15分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.0563 g，0.0487 mmol)且在100℃下加熱混合物2小時。將混合物恢復至室溫且隨後如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為10%之化合物(10 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.2(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),7.8-8.1(s,4H),7.6-7.7(m,4H),7.0(s,1H),6.3(s,1H),3.9(m,1H),2.4(s,3H),2.15(s,4H)，計算質量：411.46；觀測質量：412.1[M+H]+(rt：0.809 min)。
實施例74
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙磺醯胺
a)3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯胺
在60℃下，加熱KOH(0.614 g，10.94 mmol)及實施例73之化合物(3.0 g，7.29 mmol)於乙醇(5 ml)及水(2 ml)中之混合物2小時。混合物用乙酸乙酯(100 ml)稀釋且用水(50 ml)及鹽水(25 ml)洗滌。有機相經硫酸鈉脫水且真空濃縮，且藉由管柱層析純化殘餘物，得到產率為92%之產物(2.5 g)。
b)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙磺醯胺
向實施例74(a)之化合物(0.1 g，0.27 mmol)於吡啶(1 ml)及DCM(2 ml)中之溶液中添加乙磺醯氯(0.1 ml) 且在室溫下攪拌混合物12小時。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到產率為24%之產物(0.03 g)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.2(s,1H),8.1(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.6-7.7(m,4H),7.5(s,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),3.3(m,2H),2.4(s,3H),1.4(t,3H).LC-MS(ESI)：計算質量：461.54；觀測質量：462.1[M+H]+(rt：1.315 min)。
實施例75
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例74中所述之程序，由實施例73之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ；8.5(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.9(s,1H),7.6-7.7(m,5H),7.5(s,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),3.5(m,1H),2.4(s,3H),1.5(d,6H).LC-MS(ESI)：計算質量：475.56；觀測質量：475.9[M+H]+(rt：1.415 min)。
實施例76
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)環丙磺醯胺
使用實施例74中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例73之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.5(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.9(s,1H),7.6-7.7(m,4H),7.5(s,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),2.4(s,3H),1.0-1.5(m,4H).LC-MS(ESI)：計算質量：473.55；觀 測質量：474.0[M+H]+(rt：1.382 min)。
實施例77
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)苯磺醯胺
使用實施例74中所述之程序，由實施例73之化合物製備該化合物。產率0.03 g,(25%)，1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ；8.55(s,1H),8.05(s,1H),7.9(m,4H),7.6-7.7(m,5H),7.5(s,2H),7.4(d,1H),7.2(t,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),2.4(s,3H).LC-MS(ESI)：計算質量：509.58；觀測質量：509.9[M+H]+(rt：1.482 min)。
實施例78
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)脲
在0℃下，向實施例74(a)之化合物(0.1 g，0.271 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中相繼添加光氣(0.04 g，0.406 mmol)及呋喃甲胺(0.029 g，0.2977 mmol)。混合物在60℃下加熱2小時且減壓蒸發溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為15%之化合物(20 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.6(s,1H),8.2(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,2H),7.6-7.7(m,5H),7.7(s,1H),7.6(s,1H),6.4(s,1H),6.3(d,1H),6.2(s,1H),4.5(s,2H),4.0(s,3H),2.4(s,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：492.53；觀測質量：493.1[M+H]+(rt：1.415 min)。
實施例79
1-環戊基-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)脲
使用實施例78中所述之程序，由實施例74(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.7(s,1H),8.6(s,1H),8.2(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.6-7.7(m,5H),7.5(s,1H),6.9(d,1H),6.3(s,2H),4.0(s,3H),2.4(s,3H),1.4-1.9(m,8H).LC-MS(ESI)：計算質量：480.56；觀測質量：481.2[M+H]+(rt：1.517 min)。
實施例80
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)啉-4-甲醯胺
使用實施例78中所述之程序，由實施例74(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.5(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.9(s,1H),7.8(s,2H),7.6-7.7(m,3H),7.5(s,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.0(s,3H),2.4(s,3H),3.6(t,4H),3.8(t,4H).LC-MS(ESI)：計算質量：482.53；觀測質量：483.1[M+H]+(rt：0.814 min)。
實施例81
N-(3-(5-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
使用實施例73中所述之程序，由實施例73(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.1(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),7.7-8.0(m,4H),7.6(m,3H),7.0(d,1H),6.8(d,1H),6.2(d,1H),4.2(t,2H),3.8(t,2H),2.4(s,3H),2.2(s,3H).LC-MS(ESI)：計算質量：441.48； 觀測質量：442.1[M+H]+(rt：0.436 min)。
實施例82
N-(3-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
使用實施例73中所述之程序，由實施例73(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ；9.5(s,1H),8.3(s,1H),8.1(m,3H),7.95(m,4H),7.7(m,1H),6.8(d,1H),6.2(s,1H),4.20(m,2H),3.7(m,2H),3.0(s,6H),2.4(s,3H),2.2(s,3H).LC-MS(ESI)：計算質量：468.55；觀測質量：469.5[M+H]+(rt：0.179 min)。
實施例83
N-(3-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
使用實施例73中所述之程序，由實施例73(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ；9.5(s,1H),8.3(s,1H),8.1(m,3H),7.95(m,3H),7.7(m,1H),6.8(d,1H),6.2(d,1H),4.70(t,2H),4.0(m,3H),3.7(t,2H),3.50(m,3H),2.4(s,4H),2.2(s,4H).LC-MS(ESI)：計算質量：510；觀測質量：511.2[M+H]+(rt：0.277min)。
實施例84
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
向實施例73(e)之化合物(0.1 g，0.243 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加吡唑(0.022 g，0.0317 mmol， 1.3當量)、氧化亞銅(I)(0.01 g，0.1當量)及碳酸銫(0.158 g，0.0487 mmol，2.0當量)且在110℃下加熱混合物48小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為68%之產物(0.02 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ；9.3(s,1H),8.4(s,1H),8.3(s,1H),7.8-8.1(m,4H),7.6-7.7(m,3H),6.80(d,1H),6.6(t,1H),6.2(d,1H),2.4(s,3H),2.2(s,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：397.43；觀測質量：398.3[M+H]+(rt：1.382 min)。
實施例85
N-(3-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
使用實施例84中所述之程序，由實施例73(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.5(s,1H),9.0(m,1H),8.2(m,2H),8.0(s,2H),7.8(m,4H),7.6(s,1H),6.80(d,1H),6.2(d,1H),2.4(s,3H),2.2(s,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：397.43；觀測質量：398.3[M+H]+(rt：0.179 min)。
實施例86
N-(3-(5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
使用實施例84中所述之程序，由實施例73(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ；10.4(s,1H),9.3(s,1H),8.8(s,1H),8.4(d,2H),7.8-8.1(m,4H), 7.6(s,1H),6.80(d,1H),6.2(d,1H),2.4(s,3H),2.2(s,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：398.42；觀測質量：399.2[M+H]+(rt：0.914 min)。
實施例87
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
a)1-(3,5-二硝基-苯基)-1H-吡咯
將3,5-二硝基苯胺(10 g，54.644 mmol)及2,5-二甲氧基四氫呋喃(18.05 g，136.61 mmol，2.5當量)於乙酸(122 ml)中之溶液加熱至100℃維持16小時。藉由TLC監測反應完全。接著，將混合物恢復至室溫且傾入冰凍水中。將沈澱過濾，用水(150 ml)洗滌且乾燥，得到產率為54%之產物(8.2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：233.18；觀測質量：233.04[M+H]+(rt：1.667 min)。
b)3-硝基-5-吡咯-1-基-苯胺
在80℃下，向1-(3,5-二硝基-苯基)-1H-吡咯(8.2 g，35.19 mmol)及吡啶(10 ml)於乙醇(100 ml)中之溶液中添加硫化銨(38.4 ml，140.76 mmol，4.0當量)於水(10 ml)中之20%水溶液。在相同溫度下攪拌混合物4小時。用冰水(200 ml)中止反應混合物之反應且過濾沈澱固體。真空乾燥固體，得到產率為98%之產物(7.0 g)。
c)N-(3-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)-乙醯胺
添加乙酸酐(7.0 ml)至3-硝基-5-吡咯-1-基-苯胺(7.0 g，34.48 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且隨後藉由 添加碎冰來中止反應。將所形成之沈澱過濾且用冷水洗滌，獲得灰白色固體。在高真空下乾燥固體，得到產率為89%之產物(7.52 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：245.23；觀測質量：244.1[M-H]+(rt：0.24 min)。
d)N-(3-胺基-5-吡咯-1-基-苯基)-乙醯胺
向N-(3-硝基-5-吡咯-1-基-苯基)乙醯胺(7.51 g，30.61 mmol)於乙醇(100 ml)中之溶液中添加鐵粉(4.273 g，76.53 mmol，2.5當量)及氯化鈣(8.49 g，76.53 mmol，2.5當量)於水(100 ml)中之溶液。反應混合物在80℃下攪拌2小時且隨後經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(200 ml)洗滌矽藻土墊且用水(100 ml)及鹽水(25 ml)洗滌所合併之有機層。減壓蒸發溶劑且藉由管柱層析(含20%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為87%之化合物(5.7 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.9(s,1H),8.25(s,1H),7.8(d,1H),7.6(s,1H),7.05(d,1H),6.8(s,1H),6.5(m,1H),6.3(m,1H),5.15(s,2H),2.02(s,3H)。
e)N-(3-(4-溴-2-硝基苯胺基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
向N-(3-胺基-5-吡咯-1-基-苯基)乙醯胺(5 g，23.23 mmol)於無水DMF(5 ml)中之溶液中添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.11 g，23.23 mmol)及氟化鉀(1.35 g，23.23 mmol)。在110℃下攪拌混合物隔夜。接著，將混合物恢復至室溫且真空移除DMF。殘餘物經受急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之己烷)，得到產率為63%之化合物(6.1 g)。
f)N-(3-(2-胺基-4-溴苯胺基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例87(e)之化合物(6.0 g，14.45 mmol)於乙醇(50 ml)中之溶液中添加鐵粉(2.02 g，36.12 mmol，2.5當量)及含氯化鈣(4.01 g，36.12 mmol，2.5當量)之50 ml水。混合物在80℃下攪拌2小時且隨後經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(100 ml)洗滌矽藻土墊且用水(50 ml)及鹽水(25 ml)洗滌所合併之有機層。減壓蒸發溶劑且藉由管柱層析(含20%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為86%之化合物(4.8 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：385.26；觀測質量：385[M+H]+(rt：1.659 min)。
g)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
在室溫下添加甲酸(12 ml)至實施例87(f)之化合物(4 g，10.38 mmol)，且在100℃下加熱混合物2小時。減壓移除甲酸且經急驟管柱層析(含3%甲醇之氯仿)純化殘餘物，得到產率為76%之產物(3.1 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：395.25；觀測質量：396.8[M+H]+(RT：1.55 min)。
h)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例87(g)之化合物(2.0 g，5.06 mmol)於1,2-甲氧乙烷(50 ml)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.58 g，7.59 mmol，1.5當量)、碳酸鈉(1.34 g，12.65 mmol，2.5當量)及水 (5.0 ml)，且使混合物脫氣15分鐘(N2鼓泡)。添加Pd(PPh3)4(2.92 g，2.53 mmol，0.5當量)且在100℃下加熱混合物2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物，得到產率為60%之化合物(1.2 g)。1H-NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.53(s,1H),8.0(s,1H),7.9(s,1H),7.82(m,2H),7.79(m,1H),7.7(d,1H),7.6(m,1H),7.48(m,1H),7.29(m,2H),6.31(m,2H),3.95(s,3H),2.15(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：396.44；觀測質量：396.8[M+H]+(rt：0.63 min)。
實施例88
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺醯胺
a)3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
在100℃下加熱20%氫氧化鈉(5 ml)及實施例87之化合物(1.15 g，2.9 mmol)於25 ml乙醇中之混合物2小時。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋混合物且用水(50 ml)及鹽水(25 ml)洗滌有機層。減壓移除溶劑且藉由於矽膠上管柱層析純化粗物質，得到產率為68%之產物(0.7 g)。
b)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺醯胺
向實施例88(a)之化合物(70 mg，0.198 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加吡啶(0.5 ml)及甲磺醯氯(27 mg，0.237 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物12小 時。減壓移除吡啶且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到產率為12%之產物(10 mg)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ：10.2(s,1H),8.7(s,1H),8.21(s,1H),7.99(d,2H),7.7-7.61(m,3H),7.45(t,2H),7.38(d,2H),6.33(t,2H),3.88(s,3H),3.2(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：432.5；觀測質量：433.1[M+H]+(rt：0.88 min)。
實施例89
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)環丙磺醯胺
使用實施例88中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例87之化合物製備該化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.2(s,1H),8.71(s,1H),8.2(s,1H),7.99(m,1H),7.95(s,1H),7.68-7.59(m,3H),7.44-7.41(m,4H),6.31(m,2H),3.95(s,3H),2.95(m,1H),1.0(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：458.54；觀測質量：459.2[M+H]+(rt：1.29 min)。
實施例90
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)苯磺醯胺
使用實施例88中所述之程序，由實施例87之化合物製備該化合物。1H-NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.35(s,1H),7.93(s,1H),7.83-7.78(m,4H),7.58-7.55(m,1H),7.51-7.47(m,3H),7.36(t,1H),7.32(d,1H),7.21 t,1H),7.14(t,1H),7.12-7.11(m,2H),6.22(t,2H),3.9(s,3H)；LC-MS(ESI)： 計算質量：494.57；觀測質量：495[M+H]+(rt：1.71 min)。
實施例91
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)脲
在0℃下，向實施例88(a)之化合物(70 mg，0.198 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加TEA(三乙胺)(0.055 ml，0.396 mmol，2.0當量)及2-(異氰酸基甲基)呋喃(29 mg，0.237 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為40%之化合物(38 mg)。1H-NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.0(s,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.81-7.74(m,3H),7.63(s,1H),7.44(m,2H),7.3(m,2H),6.36-6.31(m,4H),4.41(s,2H),3.96(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：477.52；觀測質量：478.1[M+H]+(rt：1.393 min)。
實施例92
1-環戊基-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)脲
使用實施例91中所述之程序，由實施例87之化合物製備該化合物。1H-NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.52(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.88-7.84(m,3H),7.65(s,1H),7.47(s,1H),7.3(m,2H),6.35(m,2H),4.1(m,1H),3.95(s,3H),2.05(m,2H),1.8-1.6(m,4H),1.51-1.48(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：465.55；觀測質量：466.1[M+H]+(rt：1.45 min)。
實施例93
N-(3-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
使用實施例87中所述之程序，由實施例87(g)之化合物製備該化合物。1H-NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.42(s,1H),8.0(s,1H),7.82-7.8(m,2H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.6(d,1H),7.51(d,1H),7.38(s,1H),7.19(m,2H),6.21(m,2H),4.32(t,2H),3.0(t,2H),2.4(s,6H),2.08(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：453.23；觀測質量：453.9[M+H]+(rt：0.112 min)。
實施例94
N-(3-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)苯磺醯胺
使用實施例88中所述之程序，由實施例93之化合物製備該化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.91(s,1H),8.66(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.91-7.89(m,2H),7.7-7.59(m,5H),7.36-7.29(m,4H),7.22(m,1H),6.32(t,2H),4.57(t,2H),3.64(m,2H),2.86(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：551.66；觀測質量：552.2[M+H]+(rt：0.54 min)。
實施例95
N-(3-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
使用實施例87中所述之程序製備該化合物。1H-NMR (300 MHz,CD3OD)：δ 9.0(s,1H),8.37(d,1H),7.96(dd,1H),7.92(s,1H),7.89-7.87(m,1H),7.78(d,1H),7.71(t,2H),7.68-7.65(m,1H),7.49(t,1H),7.2(t,2H),6.85(d,1H),6.25(t,2H),3.89(s,3H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：423.47；觀測質量：424.1[M+H]+(rt：1.518 min)。
實施例96
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例87(g)之化合物(2.0 g，5.06 mmol)於DMF(50 ml)中之溶液中添加吡唑(0.69 g，10.12 mmol，2.0當量)、氧化亞銅(I)(0.145 g，1.01 mmol，0.2當量)及碳酸銫(3.3 g，10.12 mmol，2.0當量)且在110℃下加熱混合物16小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物，得到產率為78%之產物(1.5 g)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.2(s,1H),8.79(s,1H),8.61(d,1H),8.24(d,1H),7.94-7.91(m,1H),7.87-7.81(m,3H),7.76(d,1H),7.64-7.63(m,1H),7.43-7.42(m,2H),6.57(t,1H),6.33(m,2H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：382.42；觀測質量：383.1[M+H]+(rt：1.376 min)。
實施例97
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺醯胺
a)3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H- 吡咯-1-基)苯胺
在100℃下加熱10% NaOH(5 ml)及實施例96之化合物(1.45 g，3.79 mmol)於25 ml乙醇中之混合物2小時。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋混合物且用水(50 ml)及鹽水(25 ml)洗滌有機層。減壓移除溶劑且藉由於矽膠上管柱層析純化殘餘物，得到產率為85%之產物(1.1 g)。
b)N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺醯胺
向實施例97(a)之化合物(70 mg，0.206 mmol)於DCM(2 ml)中之溶液中添加吡啶(0.033 ml，0.411 mmol，2.0當量)及乙磺醯氯(32 mg，0.247 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。減壓移除吡啶且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為63%之產物(56 mg)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),8.83(s,1H),8.62(d,1H),8.26(d,1H),7.95(dd,1H),7.82-7.78(m,2H),7.69(s,1H),7.46-7.42(m,4H),6.58(t,1H),6.35(t,2H),3.34-3.32(m,2H),1.28(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：432.5；觀測質量：433.2[M+H]+(rt：1.43 min)。
實施例98
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例87中所述之程序，由實施例96之化合物製備該化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3(s,1H),8.81(s,1H),8.6(d,1H),8.25(d,1H),7.95-7.92(m, 1H),7.79-7.76(m,2H),7.66(m,1H),7.43(m,4H),6.57-6.56(m,1H),6.34-6.33(m,2H),3.53-3.5(m,1H),1.31(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：446.52：觀測質量：447.2[M+H]+(rt：1.5 min)。
實施例99
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-(4-碘-2-硝基苯胺基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
在130℃下加熱實施例87(d)之N-(3-胺基-5-吡咯-1-基-苯基)乙醯胺(5.0 g，18.72 mmol)、1-氟-4-碘-2-硝基苯(4.02 g，18.72 mmol，1.0當量)及氟化鉀(1.08 g，18.72 mmol，1.0當量)於DMF(30 ml)中之溶液5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為49%之產物(4.3 g)。
b)N-(3-((2-胺基-4-碘苯基)胺基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例99(a)之化合物(0.5 g，1.08 mmol)於THF(30 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.289 g，5.41 mmol，5當量)於水(5 ml)中之溶液及鋅(0.354 g，5.41 mmol，5當量)。在室溫下攪拌混合物0.5小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)般萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產 率為75%之產物(0.35 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.88(s,1H),7.38(s,1H),7.19(s,1H),7.09-7.06(m,3H),6.84-6.8(m,3H),6.51(m,1H),6.22(t,2H),5.04(br s,2H),2.0(s,3H)。
c)N-(3-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例99(b)之化合物(0.35 g，0.81 mmol)與甲酸(10 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為84%之產物(0.3 g)。1H NMR,300 MHz：(DMSO-d 6)：δ 10.4(s,1H),8.7(s,1H),8.18(s,1H),7.82(s,2H),7.67-7.54(m,3H),7.4(s,2H),6.32(m,2H),2.05(s,3H)。
d)N-(3-(1H-吡咯-1-基)-5-(5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例99(c)之化合物(3.0 g，7.4 mmol)於DMF-Et3N(1：1；60 ml)中之溶液脫氣15分鐘。相繼添加Pd(PPh3)4(1.2 g，11.9 mmol，0.1當量)、碘化亞銅(I)(0.2 g，11.9 mmol，0.1當量)及乙炔基三甲基矽烷(2.2 ml，49.2 mmol，2當量)且在室溫下攪拌混合物12小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含60%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為71%之產物(2.0 g)。1H NMR,300 MHz：(DMSO-d 6)：δ10.4(s,1H),8.85(s, 1H),7.9-7.8(m,2H),7.75-7.5(m,6H),7.45(t,2H),2.05(s,3H),0.2(s,9H)；LC-MS(ESI)：計算質量：412.56；觀測質量：413[M+H]+(rt：1.55 min)。
e)N-(3-(5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
在0℃下，向實施例99(d)之化合物(2.0 g，4.85 mmol)於THF中之溶液中添加TBAF(1 M於THF中；2.0 ml，9.7 mmol，2當量)且攪拌混合物0.5小時。將混合物經二氧化矽墊過濾且蒸餾，得到產率為96%之產物(1.6 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：340.38；觀測質量：341.1[M+H]+(rt：1.518 min)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例99(e)之化合物(1.0 g，29.4 mmol)、疊氮化鈉(0.19 g，29.4 mmol，1.0當量)、碘代甲烷(0.4 g，29.4 mmol，1.0當量)、抗壞血酸鈉(0.6 g，29.4 mmol，1.0當量)及硫酸銅五水合物(0.36 g，14.7 mmol，0.5當量)於DMSO、DCM及水(1：1：1，15：12：12 ml)中之混合物12小時。用水中止反應混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為15%之產物(0.02 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：397.43；觀測質量：398.1[M+H]+(rt：0.453 min)。
實施例100
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺醯胺
a)3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
在100℃下加熱20%氫氧化鈉(5 ml)及實施例99之化合物(1.0 g，2.52 mmol)於10 ml乙醇中之混合物3小時。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋混合物且用水(50 ml)及鹽水(25 ml)洗滌有機層。減壓移除溶劑且藉由於矽膠上管柱層析純化殘餘物，得到產率為73%之產物(0.65 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：355.4；觀測質量：356.3[M+H]+(rt：0.49 min)。
b)N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺醯胺
向實施例100(a)之化合物(100 mg，0.281 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加吡啶(45 mg，0.563 mmol，2.0當量)及甲磺醯氯(26 mg，0.225 mmol，0.8當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。減壓移除吡啶且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為7%之產物(8 mg)。1H NMR,300 MHz：(DMSO-d 6)：δ 10.33(s,1H),9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.83(d,1H),7.71(s,1H),7.46-7.42(m,4H),6.35-6.34(m,2H),4.12(s,3H),3.21(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：433.49；觀測質量：434.3[M+H]+(rt：0.67 min)。
實施例101
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺醯胺
使用實施例100中所述之程序，由實施例99之化合物製備該化合物。1H NMR,300 MHz：(DMSO-d 6)：δ 10.37(s,1H),8.97(s,1H),8.63(s,1H),8.26(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.8(d,1H),7.67(m,1H),7.45-7.42(m,4H),6.34(t,2H),4.2(s,3H),2.4(m,2H),1.2(d,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：447.51；觀測質量：449.1[M+H]+(rt：0.97 min)。
實施例102
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)環丙磺醯胺
使用實施例100中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例99之化合物製備該化合物。1H NMR,300MHz：(DMSO-d 6)：δ 10.3(s,1H),8.8(s,1H),8.61(s,1H),8.25(s,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.69(s,1H),7.46-7.43(m,4H),6.34(t,2H),4.12(s,3H),2.94(m,1H),1.04-1.02(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：459.52；觀測質量：460.1[M+H]+(rt：1.22 min)。
實施例103
N-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)苯磺醯胺
使用實施例100中所述之程序，由實施例99之化合物製備該化合物。1H NMR,300 MHz：(DMSO-d 6)：δ 10.91(s,1H),8.69(s,1H),8.61(s,1H),8.21(s,1H),7.92-7.89(m,3H),7.67-7.62(m,4H),7.37-7.32(m,4H),7.20(s,1H),6.32 (d,2H),4.11(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：495.56；觀測質量：496.1[M+H]+(rt：1.42 min)。
實施例104
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)脲
在0℃下，向實施例100(a)之化合物(100 mg，0.281 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中添加2-(異氰酸基甲基)呋喃(35 mg，0.281 mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌混合物16小時。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為13%之化合物(18 mg)。1H NMR,300 MHz：(DMSO-d 6)：δ 9.05(s,1H),8.8(s,1H),8.6(s,1H),8.24(s,1H),7.92-7.9(m,1H),7.81(d,1H),7.72-7.60(m,4H),7.48-7.41(m,3H),6.89(t,1H),6.41(m,1H),6.32-6.28(m,2H),4.33(d,2H),4.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：478.51；觀測質量：479.2[M+H]+(rt：1.39 min)。
實施例105
N-(3-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例99(e)之化合物(100 mg，0.294 mmol)、4-(2-疊氮基乙基)啉(55 mg，0.353 mmol，1.2當量)、抗壞血酸鈉(58 mg，0.294 mmol，1.0當量)及硫酸銅五水合物(37 mg，0.147 mmol，0.5當量)於DMSO、DCM及水(1：1：1，3 ml)中之混合物12小時。用水中止反應混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產 物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為7%之產物(10 mg)。1H NMR,300 MHz：(DMSO-d 6)：δ 10.46(s,1H),8.83(s,1H),8.73(s,1H),8.28(s,1H),7.92(m,2H),7.84-7.81(m,2H),7.63(s,1H),7.43-7.42(m,2H),6.34(m,2H),4.82(t,2H),4.01(m,4H),3.7(m,2H),2.51-2.43(m,4H),2.05(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：496.56；觀測質量：497[M+H]+(rt：0.08 min)。
實施例106
N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-(4-甲醯基-2-硝基苯胺基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
在130℃下加熱實施例87(d)之化合物(5.5 g，25.7 mmol)、中間物實施例4之4-氟-3-硝基苯甲醛(3.86 g，25.7 mmol，1.0當量)及氟化鉀(1.49 g，25.7 mmol，1.0當量)於DMF(5 ml)中之溶液4小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為38%之產物(3.58 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.05(s,1H),9.86(s,1H),8.71(s,1H),7.95(d,1H),7.67(m,2H),7.50(s,1H),7.32-7.29(m,5H),6.29(s,1H),2.08(s,3H)。
b)N-(3-(2-硝基-4-(唑-5-基)苯胺基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例106(a)之化合物(2.5 g，6.88 mmol)於甲醇(15 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(1.04 g，7.57 mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加甲苯磺醯甲胩(1.48 g，7.57 mmol，1.1當量)且使混合物回流4小時。蒸餾出溶劑且添加水至粗物質中。如實施例1(d)般萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含70%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為57%之產物(1.58 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.05(d,1H),10.32(d,1H),9.87(s,1H),7.81(s,1H),7.98-7.92(m,1H),7.85-7.60(m,3H),7.55(s,1H),7.32-7.29(m,4H),7.29(s,1H),2.08(s,3H)。
c)N-(3-(2-胺基-4-(唑-5-基)苯胺基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例106(b)之化合物(1.58 g，3.9 mmol)於甲醇(30 ml)及乙酸乙酯(15 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(300 mg，0.2當量)且用氮氣淨化反應容器5分鐘。接著，用H2氣球使混合物氫化12小時。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到產率為68%之該化合物(1.0 g)。
d)N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例106(c)之化合物(0.4 g，1.07 mmol)與甲酸(4 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC 純化殘餘物，得到產率為12%之產物(50 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),8.84(s,1H),8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.87-7.77(m,5H),7.63(s,1H),7.42(t,2H),6.34(t,2H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：383.40；觀測質量：384.1[M+H]+(rt：1.108 min)。
實施例107
N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺
a)3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
向實施例106之化合物(800 mg，2.1 mmol)於乙醇(15 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(0.72 g，18.06 mmol，8.6當量)且在85℃下加熱混合物5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為70%之產物(0.5 g)。
b)N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺
向實施例107(a)之化合物(80 mg，0.23 mmol)於DCM(2 ml)中之溶液中添加吡啶(37 mg，0.47 mmol，2.0當量)，隨後添加丙烷-2-磺醯氯(39 mg，0.28 mmol，1.2當量)。攪拌混合物1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為14%之產物(14 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1H),8.80(s,1H),8.46(s,1H),8.17(s,1H), 7.82-7.86(m,3H),7.68(s,1H),7.46-7.40(m,4H),6.34(t,2H),3.30(m,1H),2.51-2.50(m,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：447.51；觀測質量：448.1[M+H]+(rt：2.001 min)。
實施例108
N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)環丙磺醯胺
使用實施例107中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例106之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),8.87(s,1H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.82(d,3H),7.74-7.35(m,1H),7.5-7.45(m,4H),6.39(t,2H),3.04-2.95(m,1H),1.08-1.07(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：445.49；觀測質量：446.1[M+H]+(rt：1.43 min)。
實施例109
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺醯胺
使用實施例88中所述之程序，由實施例87之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3(s,1H),8.67(s,1H),8.2(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.67-7.61(m,3H),7.43-7.39(m,4H),6.38(s,2H),3.88(s,3H),3.32(四重峰，2H),1.27(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：446.52；觀測質量：447.1[M+H]+(rt：1.25 min)。
實施例110
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例88中所述之程序，由實施例87之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.34(s,1H),8.89(s,1H),8.23(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.69-7.65(m,3H),7.44-7.41(m,4H),7.64(d,2H),3.89(s,3H),3.51-3.50(m,1H),1.31(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：460.55；觀測質量：461.1[M+H]+(rt：1.377 min)。
實施例111
N-(3-(5-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
使用實施例87中所述之程序製備該化合物。1H NMR(300 MHz DMSO-d 6)：δ 10.45(s,1H),8.96(s,1H),8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.64(s,1H),7.42(t,2H),6.34(t,2H),4.68-4.57(m,1H),2.14(s,3H),2.08-1.93(m,4H),1.87-1.73(m,2H),1.72-1.60(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：450.53；觀測質量：451.2[M+H]+(rt：1.509 min)。
實施例112
N-(3-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例99(e)之化合物(0.3 g，0.88 mmol)、中間物實施例6之4-疊氮基-2-甲基丁-2-醇(0.17 g，1.06 mmol，1.2當量)、(L)-抗壞血酸鈉(0.17 g，0.88 mmol，1.0當量)及硫酸銅五水合物(0.11 g，0.44 mmol，0.5當量)於DCM(2 ml)、DMSO(2 ml)及水(2 ml)中 之混合物12小時。用水中止反應混合物之反應且過濾沈澱並乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為48%之產物(0.2 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),7.93-7.77(m,4H),7.62(s,1H),7.40(t,2H),6.31(t,2H),4.70(t,2H),3.40(br s,1H),2.48(t,2H),2.11(s,3H),1.16(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：469.54；觀測質量：470.2[M+H]+(rt：0.666 min)。
實施例113
N-(3-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺醯胺
a)4-(4-(1-(3-胺基-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇
向實施例112之化合物(150 mg，0.32 mmol)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(160 mg，4 mmol，12.5當量)且在80℃下加熱混合物2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為58%之產物(80 mg)。
b)N-(3-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺醯胺
向實施例113(a)之化合物(100 mg，0.234 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加吡啶(36 mg，0.47 mmol，2當量)，隨後添加乙磺醯氯(23 mg，0.187 mmol，0.8當量)。攪拌混合物2小時且如實施例2(b)中所述中止反應 且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為10%之產物(12 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),8.88(s,1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.93(dd,1H),7.78(d,1H),7.68(m,1H),7.45-7.41(m,4H),6.34(t,2H),4.52-4.46(m,2H)3.37-3.30(m,5H),1.27(t,3H),1.18(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：519.62；觀測質量：520.2[M+H]+(rt：1.17 min)。
實施例114
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-硝基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例1(c)之N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(10 g，38.6 mmol)於DMF(100 ml)中之溶液中添加吡唑(5.26 g，77.2 mmol，2.0當量)、氧化亞銅(I)(1.104 g，7.72 mmol，0.2當量)及碳酸銫(25.15 g，77.2 mmol，2.0當量)，且在120℃下加熱混合物16小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由於矽膠上管柱層析(含30%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為86%之該化合物(8.2 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),8.7(d,1H),8.5-8.48(m,2H),8.32(t,1H),7.84(d,1H),6.62(t,1H),2.08(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：246.22；觀測質量：247.1[M+H]+(rt：0.6 min)。
b)N-(3-胺基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例114(a)之化合物(8.2 g，33.3 mmol)於乙醇(70 ml)中之溶液中添加鐵粉(3.72 g，66.6 mmol，2.0當量)及50%氯化鈣水溶液(15 ml)。在100℃下攪拌混合物4小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由於矽膠上管柱層析純化殘餘物，得到產率為99%之化合物(7.1 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：216.24；觀測質量：217[M+H]+(rt：0.12 min)。
c)N-(3-((4-溴-2-硝基苯基)胺基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
在150℃下加熱實施例114(b)之化合物(6.97 g，32.23 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(7.09 g，32.23 mmol，1.0當量)及氟化鉀(1.87 g，32.23 mmol，1.0當量)於DMF中之溶液4小時。如實施例2(b)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由於矽膠上管柱層析純化粗殘餘物，得到產率為75%之化合物(10 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：416.23；觀測質量：417[M+H]+(rt：1.65 min)。
d)N-(3-((2-胺基-4-溴苯基)胺基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例114(c)之化合物(10 g，24.03 mmol)於乙醇(70 ml)中之溶液中添加鐵粉(2.68 g，48.05 mmol，2.0當量)及50%氯化鈣水溶液(20 ml)。在100℃下攪拌混合物4小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應 且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且殘餘物未經純化即用於下一步驟中。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例114(d)之化合物(來自先前步驟之粗物質)與甲酸(20 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為84%之產物(8.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.72(s,1H),8.57(d,1H),8.22(m,1H),8.11(s,1H),8.01(d,1H),7.87-7.79(m,3H),7.66(d,1H),7.51(dd,1H),6.58(t,1H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：396.24；觀測質量：397[M+H]+(rt：1.38 min)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例114(e)之化合物(8.0 g，20.19 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(100 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(6.3 g，30.29 mmol，1.5當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(4.67 g，4.04 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(5.35 g，50.5 mmol，2.5當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由於矽膠上管柱層析純化產物之粗殘餘物，得到產率為62%之化合物(5.0 g)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.21(s,1H),8.35(d,1H),8.13-8.08 (m,3H),8.0(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.76(m,4H),6.73-6.69(m,1H),3.98(s,3H),2.23(s,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：397.43；觀測質量：398.1[M+H]+(rt：0.26 min)。
實施例115
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺醯胺
a)3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯胺
向實施例114之化合物(4.0 g，10.06 mmol)於乙醇(25 ml)中之溶液中添加NaOH之20%水溶液(5 ml)，且在100℃下加熱反應物2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為78%之產物(2.8 g)。
b)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺醯胺
向實施例115(a)之化合物(50 mg，0.14 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(22 mg，0.28 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(19 mg，0.169 mmol，1.2當量)。攪拌混合物1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為20%之產物(12 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.68(s,1H),8.35(d,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.77-7.73(m,2H),7.71(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.5-7.48(m,1H),6.58-6.55(m,1H),3.93(s,3H), 3.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：433.49；觀測質量：434.1[M+H]+(rt：0.35 min)。
實施例116
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例115中所述之程序，由實施例114之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.65(s,1H),8.37(d,1H),8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.81(m,3H),7.76-7.74(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.55-7.54(m,1H),6.61-6.6(m,1H),3.95(s,3H),3.54-3.49(m,1H),1.43(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：461.54；觀測質量：462.1[M+H]+(rt：0.7 min)。
實施例117
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙磺醯胺
使用實施例115中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例114之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.54(s,1H),8.37(d,1H),8.02(s,1H),7.93(d,1H),7.88(s,1H),7.82-7.8(m,3H),7.72(d,1H),7.65-7.62(m,1H),7.53-7.52(m,1H),6.6-6.59(m,1H),3.95(s,3H),2.81-2.78(m,1H),1.18-1.15(m,2H),1.09-1.04(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：459.52；觀測質量：460.1[M+H]+(rt：0.58 min)。
實施例118
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)苯磺醯胺
使用實施例115中所述之程序，由實施例114之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.2(s,1H),8.29(d,1H),8.12(s,1H),8.0(s,1H),7.96-7.93(m,3H),7.83-7.75(m,4H),7.69-7.65(m,1H),7.61-7.54(m,3H),7.45(t,1H),6.58(m,1H),3.98(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：495.56；觀測質量：496.2[M+H]+(rt：1.28 min)。
實施例119
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)哌啶-1-磺醯胺
使用實施例115中所述之程序，由實施例114之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.92(s,1H),8.3(d,1H),8.06(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.77-7.69(m,5H),7.45(m,1H),6.56(m,1H),3.92(s,3H),3.28-3.27(m,4H),1.6-1.49(m,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：502.59；觀測質量：503.1[M+H]+(rt：0.1.33 min)。
實施例120
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)脲
在0℃下，向實施例115(a)之化合物(50 mg，0.141 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加TEA(29 mg，0.281 mmol，2.0當量)及2-(異氰酸基甲基)呋喃(21 mg，0.169 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物16小時。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為15% 之化合物(10 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.16(s,1H),8.35(d,1H),8.1(s,1H),8.0(s,1H),7.95-7.94(m,2H),7.91(m,1H),7.87(d,1H),7.8-7.78(m,2H),7.75-7.74(m,1H),7.46(d,1H),6.6-6.59(m,1H),6.38-6.37(m,1H),6.31-6.3(m,1H),4.43(s,2H),3.98(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：478.51；觀測質量：479.0[M+H]+(rt：0.72 min)。
實施例121
1-(4-氟苯基)-3-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)脲
使用實施例120中所述之程序製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.7(s,1H),9.3(s,1H),8.67(s,1H),8.62(d,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.75-7.71(m,2H),7.63-7.6(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.15(t,2H),6.61-6.6(m,1H),3.88(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：492.51；觀測質量：493.2[M+H]+(rt：1.37 min)。
實施例122
N-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例114(e)之化合物(200 mg，0.505 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加吡唑(41 mg，0.606 mmol，1.2當量)、氧化亞銅(I)(0.7 mg，0.0051 mmol，0.01當量)及碳酸銫(329 mg，1.01 mmol，2.0當量)，且在110℃下加熱混合物12小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合 物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為20%之產物(37 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.9(br s,1H),8.37-8.33(m,2H),8.19(s,1H),8.13-8.12(m,1H),8.06-8.05(m,1H),7.92(m,2H),7.86-7.85(m,1H),7.8-7.78(m,2H),6.61-6.57(m,2H),2.22(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：383.41；觀測質量：384.3[M+H]+(rt：0.52 min)。
實施例123
1-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
a)3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯胺
向實施例122之化合物(230 mg，0.6 mmol)於乙醇(20 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(192 mg，4.8 mmol，8.0當量)且在90℃下加熱混合物3小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為73%之產物(150 mg)。
b)1-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向實施例123(a)之化合物(50 mg，0.146 mmol)於DCM中之溶液中添加TEA(45 mg，0.439 mmol，3.0當量)，隨後添加2-(異氰酸基甲基)呋喃(23 mg，0.19 mmol，1.3當量)。攪拌混合物1小時且隨後如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘 餘物，得到產率為8%之產物(5 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.92(br s,1H),8.34-8.31(m,2H),8.16(s,1H),7.92-7.89(m,4H),7.77(m,2H),7.71(m,1H),7.44(m,1H),6.57(m,2H),6.36-6.35(m,1H),6.29-6.28(m,1H),4.41(s,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：464.48；觀測質量：465.2[M+H]+(rt：1.35 min)。
實施例124
1-(3-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-環戊基脲
使用實施例123中所述之程序，由實施例122之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.21(br s,1H),8.35-8.33(m,2H),8.22(s,1H),7.98(s,2H),7.93-7.88(m,2H),7.78-7.77(m,2H),7.73-7.72(m,1H),6.59-6.58(m,2H),4.08(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.68-1.33(m,2H),1.52-1.49(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：452.51；觀測質量：453.3[M+H]+(rt：1.42 min)。
實施例125
N-(3-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
使用實施例122中所述之程序，由實施例114(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.43(s,1H),8.77(s,1H),8.35(d,2H),8.16(m,1H),8.12(s,1H),8.09-8.08(m,1H),8.03-8.02(m,1H),8.0(s,1H),7.98(s,1H),7.83-7.82(m,1H),7.79-7.72(m,3H),6.59-6.58(m,1H), 2.21(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：383.41；觀測質量：384.1[M+H]+(rt：0.12 min)。
實施例126
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙磺醯胺
使用實施例115中所述之程序，由實施例114之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 9.13(s,1H),8.36(d,1H),8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.78(m,5H),7.58(s,1H),6.61-6.50(m,1H),3.97(s,3H),3.31(四重峰，2H)1.40(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：447.51；觀測質量：448.1[M+H]+(rt：0.49 min)。
實施例127
N-(3-(5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例114(e)之化合物(0.5 g，1.26 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例9之化合物(0.47 g，1.89 mmol，1.5當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.2 g，0.25 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(0.27 g，2.52 mmol，2當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為11%之產物(60 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.52(s,1H),8.82-8.73(m,1H),8.59(d,1H),8.23-8.15(m,3H),8.03-7.92(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.72-7.59(m,2H),6.59(s,1H), 4.23(d,2H),2.12(s,3H),1.25-0.78(m,5H)；LC-MS(ESI)：計算質量：437.50；觀測質量：438.2[M+H]+(rt：0.812 min)。
實施例128
N-(3-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
a)4-(4-(1-(3-乙醯胺基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由N2鼓泡使實施例114(e)之化合物(0.6 g，1.51 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加中間物實施例5之化合物(0.85 g，2.27 mmol，1.5當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.25 g，0.302 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(0.5 g，4.53 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為35%之產物(0.3 g)。
b)N-(3-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
在0℃下，向實施例128(a)之化合物(300 mg，0.53 mmol)於DCM(4 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(0.6 ml)，且在室溫下攪拌混合物6小時。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為89%之產物(220 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.50(s,1H),8.84(s,1H),8.73-8.63(m,1H),8.61(d,1H),8.52-8.38(m,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),8.07(d,1H),8.01(s,1H),7.87-7.83(m, 2H),7.73-7.65(m,2H),6.62(t,1H),4.36(m,1H),3.50-3.35(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.32-2.21(m,4H),2.14(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：466.54；觀測質量：467.2[M+H]+(rt：0.128 min)。
實施例129
N-(3-(5-(1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例128之化合物(80 mg，0.171 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中添加吡啶(27 mg，0.34 mmol，2當量)及甲磺醯氯(19 mg，0.171 mmol，1當量)。攪拌混合物4小時且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為19%之產物(18 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.52(s,1H),10.06(s,1H),8.58(d,1H),8.43(s,1H),8.24(s,1H),8.06-8.00(m,3H),7.89(s,1H),7.83(d,1H),7.78-7.74(m,2H),6.62(t,1H),4.36(m,1H),3.01-2.94(m,6H),2.30(s,3H),2.13(s,3H),2.10-2.01(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：544.63；觀測質量：545.2[M+H]+(rt：0.40 min)。
實施例130
N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-(4-甲醯基-2-硝基苯胺基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
在130℃下加熱實施例114(b)之化合物(0.35 g，1.62 mmol)、4-氟-3-硝基苯甲醛(0.24 g，1.62 mmol，1.0當量)及氟化鉀(94 mg，1.62 mmol，1.0當量)於DMF(2 ml)中之溶液4小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為51%之產物(0.3 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1H),10.03(s,1H),9.87(s,1H),8.71(m,1H),8.43(d,1H),8.05(s,1H),7.92(d,1H),7.76(s,1H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,1H),6.55(s,1H),2.10(s,3H)。
b)N-(3-(2-硝基-4-(唑-4-基)苯胺基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例130(a)之化合物(0.3 g，0.824 mmol)於甲醇(8 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(0.18 g，0.904 mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加甲苯磺醯甲胩(0.124 g，0.904 mmol，1.1當量)且使混合物回流4小時。蒸餾出溶劑且添加水至粗產物中。如實施例1(d)般萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為75%之產物(0.25 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.23(s,1H),9.57(s,1H),8.46-8.40(m,3H),7.94-7.89(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.42(d,1H),6.55(t,1H),2.01(s,3H)。
c)N-(3-(2-胺基-4-(唑-4-基)苯胺基)-5-(1H-吡唑-1- 基)苯基)乙醯胺
向實施例130(b)之化合物(0.25 g，0.62 mmol)於甲醇(15 ml)及乙酸乙酯(7 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(30 mg)且用氮氣淨化反應容器5分鐘。接著，用H2氣球使混合物氫化4小時。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到產率為86%之該化合物(0.2 g)。
d)N-(3-(5-(唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例130(c)之化合物(0.2 g，0.54 mmol)與甲酸(3 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為6%之產物(12 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.47(s,1H),8.80(br s,1H),8.60(d,1H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),8.94(s,1H),7.86-7.81(m,3H),7.78-7.76(m,2H),6.60(t,1H)2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：384.39；觀測質量：385.1[M+H]+(rt：0.39 min)。
實施例131
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)N-(5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基胺基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
在130℃下加熱實施例1(e)之化合物(1.07 g，4.08 mmol)、5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(0.97 g，4.08 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.24 g，4.08 mmol，1.0當量)於DMF(30 ml)中之溶液5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物(1.8 g)。
b)N-(5-(3-胺基-5-溴吡啶-2-基胺基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例131(a)之化合物(1.8 g，3.8 mmol)於THF(30 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.83 g，15.5 mmol，4當量)於水(15 ml)中之溶液及鋅(1.02 g，15.5 mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物3小時且過濾。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為97%之產物(1.6 g)。
c)N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
在90℃下加熱實施例131(b)之化合物(1.6 g，3.7 mmol)與甲酸(15 ml)之混合物1小時。接著，減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為79%之產物(1.3 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),9.0(s,1H),8.55(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,1H),7.75-7.65(m,2H),7.48-7.41(m,2 H),7.27-7.26(dt,1H),2.1(s,3H)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-3-基)聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例131(c)之化合物(75 mg，0.17 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(42 mg，0.203 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(28 mg，0.033 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(54 mg，0.507 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為20%之產物(15 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),8.94(s,1H),8.71(d,1H),8.41(d,1H),8.3(s,2H),8.05(s,1H),7.88(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.48-7.42(dt,1H),7.29-7.25(dt,1H),3.89(s,3H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)；計算質量：444.15：觀測質量：445.1[M+H]+(rt：1.39 min)。
實施例132
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)聯苯-3-胺
向實施例131之化合物(0.5 g，1.1 mmol)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(392 mg，9.79 mmol，8.9當量)且在85℃下加熱混合物2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為79%之產物(0.35 g)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例132(a)之化合物(70 mg，0.174 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加吡啶(28 mg，0.348 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(22 mg，0.192 mmol，1.1當量)。將反應物攪拌1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為8%之產物(7 mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.8(br s,1H),8.7(s,1H),8.32-8.28(m,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.9-7.85(m,1H),7.8-7.77(s,1H),7.7-7.6(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.18-7.05(m,2H),3.96(s,3H),3.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：480.12；觀測質量：481.3[M+H]+(rt：1.38 min)。
實施例133
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例132中所述之程序，由實施例131之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.8(s,1H),8.7(d,1H),8.29(d,1H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.86(t,1H),7.8-7.77(m,1H),7.7-7.49(m,4H),7.05-7.18(m,1H),3.96(s,3H),3.29(四重峰，2H),1.37(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：494.13；觀測質量：495.1[M+H]+(rt：1.46 min)。
實施例134
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)聯苯-3-基)苯磺醯胺
使用實施例132中所述之程序，由實施例131之化合物製備該化合物。LC-MS(ESI)：計算質量：542.13；觀測質量：543.1[M+H]+(rt：1.64 min)。
實施例135
N-(5-(6-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例131(d)中所述之程序，由實施例131(c)之化合物製備該化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),8.92(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.44-8.40(m,1H),8.30-8.25(m,1H),8.05(s,1H),7.25-7.9(m,6H),3.59-3.50(m,1H),2.11(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.88-1.83(m,4H),1.71-1.66(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：498.20；觀測質量：499.2[M+H]+(rt：1.63 min)。
實施例136
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)4-(4-(3-(5-乙醯胺基-2',4'-二氟聯苯-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由N2鼓泡使實施例131(c)之化合物(150 mg，0.338 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(153 mg，0.406 mmol，1.2 當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(55 mg，0.068 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(107 mg，1.01 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。獲得產率為48%之產物之粗殘餘物(100 mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)聯苯-3-基)乙醯胺
在0℃下，向實施例136(a)之化合物(100 mg，0.16 mmol)於1,4-二(5 ml)中之溶液中添加含HCl之二且在室溫下攪拌2小時。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為30%之產物(25 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.2(s,1H),8.95-8.91(m,1H),8.78-8.75(m,2H),8.48-8.30(m,3H),8.15-8.10(m,1H),7.84-7.64(m,3H),7.48-7.38(m,1H),7.30-7.20(m,1H),4.6-4.45(m,1H),3.2-3.0(m,4H),2.3-2.05(m,7H)；LC-MS(ESI)：計算質量：513.21；觀測質量：514.2[M+H]+(rt：0.21 min)。
實施例137
N-(5-(6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例131(c)之化合物(1.5 g，3.3 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加吡唑(0.22 g，3.3 mmol，1當量)、氧化亞銅(I)(0.243 g，1.69 mmol，0.5當量)及碳酸銫(1.73 g，5.3 mmol，1.6當量)，且隨後在90℃下加熱12小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠， 含70%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為35%之產物(0.5 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.4(s,1H),9.05-8.97(m,2H),8.68-8.60(m,2H),8.32-825(br s,1H),7.92-7.8(m,2H),7.75-7.65(m,2H),7.48-7.38(m,1H),7.30-7.20(m,1H),6.63-6.60(m,1H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：430.14；觀測質量：431.1[M+H]+(rt：1.46 min)。
實施例138
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)N-(2',5'-二氟-5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例1(c)之N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(0.8 g，3.07 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2,5-二氟苯基硼酸(0.58 g，3.69 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.5 g，0.615 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(0.98 g，9.23 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含25%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率得到67%之產物(0.6 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.56(s,1H),8.65(t,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.47-7.37(m,2H),2.12(s,3H)。
b)N-(5-胺基-2',5'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例138(a)之化合物(0.6 g，2.05 mmol)於甲 醇(10 ml)及乙酸乙酯(3 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(100 mg)且用氮氣淨化反應容器5分鐘。接著，用H2氣球使混合物氫化12小時。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到產率為93%之該化合物(0.5 g)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯胺基)-2',5'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
在130℃下加熱實施例138(b)之化合物(0.5 g，1.9 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.42 g，1.9 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.11 g，1.9 mmol，1.0當量)於DMF(2 ml)中之溶液5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為57%之產物(0.5 g)。
d)N-(5-(2-胺基-4-溴苯胺基)-2',5'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例138(c)之化合物(0.5 g，1.08 mmol)於THF(10 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.46 g，8.67 mmol，8當量)於水(2 ml)中之溶液及鋅(0.57 g，8.67 mmol，8當量)。在45℃下攪拌混合物2小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)般萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為86%之產物(0.4 g)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',5'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例138(d)之化合物(0.4 g，0.93 mmol)與甲酸(4 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為85%之產物(0.35 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.75(s,1H),8.04(d,2H),7.86(s,1H),7.69(d,1H),7.64-7.56(m,3H),7.54-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),2.12(s,3H)。
f)N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例138(e)之化合物(100 mg，0.226 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(57 mg，0.27 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(37 mg，0.045 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(71 mg，0.678 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為20%之產物(20 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.4(s,1H),8.64(s,1H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.8-7.68(m,2H),7.6-7.45(m,4H),7.27(t,1H),3.88(s,3H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：443.45；觀測質量：444.1[M+H]+(rt：1.147 min)。
實施例139
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例138(e)之化合物(5 g，11.34 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(100 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)啉(4.2 g，13.61 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(1.3 g，1.13 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(2.4 g，22.67 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為37%之產物(2.3 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.87(s,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.80-7.53(m,2H),7.66-7.58(m,3H),7.46-7.44(m,1H),7.38-7.32(m,1H),4.59(t,2H),3.76-3.67(m,4H),3.43-3.39(m,2H),2.54-2.44(m,4H),2.07(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：542.58；觀測質量：543.3[M+H]+(rt：0.22 min)。
實施例140
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
a)2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-胺
向實施例139之化合物(2.2 g，4.0 mmol)於乙醇(100 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(2.0 g，50 mmol，12.5當量)且在100℃下加熱混合物4小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸 餾出溶劑，得到產率為90%之產物(1.8 g)。
b)N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)甲磺醯胺
向實施例140(a)之化合物(100 mg，0.2 mmol)於DCM(2 ml)中之溶液中添加吡啶(32 mg，0.4 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(30 mg，0.26 mmol，1.3當量)。攪拌混合物1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為26%之產物(30 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 9.34(s,1H),8.25(s,1H),8.06-8.05(m,2H),7.86.7.80(s,2H),7.74-7.73(m,1H),7.68(m,1H),7.60-7.59(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.19(m,1H),4.69(t,2H),3.94-3.88(m,4H),3.76(t,2H),3.54-3.40(m,4H),3.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：578.63；觀測質量：579.3[M+H]+(rt：0.26 min)。
實施例141
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例140中所述之程序，由實施例139之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.34(s,1H),8.69(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.98(s,1H),7.72-7.61(m,5H),7.51-7.44(m,2H),7.39-7.35(m,1H),4.27(t,2H),3.58(t,4H),3.32-3.28(m,2H),2.77(t,2H),2.45(m,4H),1.22(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：592.66； 觀測質量：593.2[M+H]+(rt：0.332 min)。
實施例142
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)丙烷-2-磺醯胺
使用實施例140中所述之程序，由實施例139之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),8.79(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.74-7.62(m,5H),7.54(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,1H),4.61(t,2H),3.70-3.63(m,6H),3.52-3.42(m,3H),3.40-3.28(m,2H),1.43(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：606.69；觀測質量：607.4[M+H]+(rt：0.55 min)。
實施例143
N-(2',5'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例140中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例139之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.31(s,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.73(d,1H),7.67-7.63(m,4H),7.55(s,1H),7.50-7.45(m,2H),4.60(t,2H),3.99-3.79(m,2H),3.69-3.63(m,6H),3.20-3.17(m,2H),2.91-2.88(m,1H),1.1-1.0(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：604.67；觀測質量：605.4[M+H]+(rt：0.48 min)。
實施例144
N-(5-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)-2',5'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例139中所述之程序，由實施例138(e)之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.74(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.64-7.57(m,3H),7.45-7.42(m,1H),7.36-7.34(m,1H),4.56(t,2H),3.62(t,2H),3.84(s,6H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：500.54；觀測質量：501.2[M+H]+(rt：0.22 min)。
實施例145
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',5'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例138(e)之化合物(2.5 g，5.67 mmol，1當量)於DMF(10 ml)中之溶液中添加吡唑(0.77 g，11.3 mmol，2當量)、氧化亞銅(I)(1.62 g，11.3 mmol，2.0當量)及碳酸銫(3.67 g，11.3 mmol，2.0當量)，且隨後在90℃下加熱混合物48小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為79%之產物(1.92 g)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 10.43(s,1H),8.84(s,1H),8.60(d,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.97-7.82(m,3H),7.76(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.49-7.32(m,1H),6.56(s,1H),2.10(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：429.42；觀測質量：430.2[M+H]+(rt：1.45 min)。
實施例146
N-(5-(5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',5'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例138(e)之化合物(250 mg，0.57 mmol，1當量)於DMF(1 ml)中之溶液中添加吡唑(77 mg，1.13 mmol，2當量)、氧化亞銅(I)(162 mg，1.13 mmol，2.0當量)及碳酸銫(367 mg，1.13 mmol，2.0當量)，且隨後在90℃下加熱混合物48小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為45%之產物(110 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.45(s,1H),8.81(s,1H),8.15(s,1H),8.00(d,1H),7.86-7.80(m,2H),7.66-7.62(m,3H),7.46-7.44(m,4H),6.29(t,2H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：428.43；觀測質量：429.1[M+H]+(rt：1.647 min)。
實施例147
N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-硝基苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例1(c)之N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(2 g，7.7 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(25 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-(苯并呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(2.45 g，10 mmol，1.3當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.63 g，0.77 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(2.45 g，23.1 mmol，3.0當量) 且遵循實施例1(d)中所述之程序。產物之粗殘餘物直接用於下一步驟。
b)N-(3-胺基-5-(苯并呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
向實施例147(a)之化合物(1.8 g，6.08 mmol)於乙醇(30 ml)中之溶液中添加氯化鈣(1.35 g，12.16 mmol，2當量)及鐵粉(0.7 g，12.16 mmol，2當量)，且在100℃下加熱混合物2小時並過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(100-200中性氧化鋁，含4%甲醇之氯仿)純化殘餘物，得到產率為90%之產物(1.45 g)。
c)N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-(4-溴-2-硝基苯胺基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例147(b)之化合物(1.45 g，5.45 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.2 g，5.45 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.32 g，5.45 mmol，1.0當量)於DMF(5 ml)中之溶液12小時。如實施例1(d)中所述中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為59%之產物(1.5 g)。
d)N-(3-(2-胺基-4-溴苯胺基)-5-(苯并呋喃-2-基)苯基)乙醯胺
向實施例147(c)之化合物(1.45 g，3.12 mmol)於乙醇(35 ml)中之溶液中添加氯化鈣(0.69 g，6.24 mmol，2當量)及鐵粉(0.36 g，6.24 mmol，2當量)，且在100℃ 下加熱混合物2小時並過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑且將殘餘物直接用於下一步驟。
e)N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例147(d)之化合物(1.36 g，3.2 mmol)與甲酸(2 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為61%之產物(0.85 g)。
f)N-(3-(苯并呋喃-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例147(e)之化合物(0.8 g，1.8 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.56 g，2.7 mmol，1.5當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.207 g，0.18 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(3.8 g，3.6 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為75%之純產物(0.6 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.46(s,1H),8.78(s,1H),8.21(m,2H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.96(s,2H),7.74-7.64(m,3H),7.63-7.59(m,2H),7.34-7.31(m,2H),3.89(s,3H),2.15(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：447.49；觀測質量：448.1 [M+H]+(rt：1.397 min)。
實施例148
N-(5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)N-(5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例1(c)之N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(1 g，3.87 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加苯基硼酸(0.61 g，5.04 mmol，1.3當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.63 g，0.77 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(1.23 g，11.6 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率得到61%之產物(0.6 g)。
b)N-(5-胺基聯苯-3-基)乙醯胺
向N-(5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺(1.2 g，4.68 mmol)於THF(10 ml)中之溶液中添加氯化銨(2 g，37.4 mmol，8當量)於水(2 ml)中之溶液及鋅(2.36 g，37.4 mmol，8當量)。在45℃下攪拌反應混合物2小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為94%之產物(1 g)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯胺基)聯苯-3-基)乙醯胺
在100℃下加熱N-(5-胺基聯苯-3-基)乙醯胺(1 g，4.54 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.03 g，4.54 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.26 g，4.54 mmol，1.0當量)於DMF(5 ml) 中之溶液12小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為52%之產物(1 g)。
d)N-(5-(2-胺基-4-溴苯胺基)聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例148(c)之化合物(1.0 g，2.35 mmol)於THF(10 ml)中之溶液中添加氯化銨(1.18 g，18.8 mmol，8當量)於水(2 ml)中之溶液及鋅(1 g，18.8 mmol，8當量)。在45℃下攪拌混合物2小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為43%之產物(0.4 g)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例148(d)之化合物(0.4 g，1.01 mmol)與甲酸(10 ml)之混合物2小時。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為85%之產物(0.35 g)。
f)N-(5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例148(e)之化合物(400 mg，0.99 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(220 mg，1.05 mmol，1.2當量)且使混合物 再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(230 mg，0.197 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(320 mg，3.01 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為12%之產物(50 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.36(s,1H),8.68(s,1H),8.18(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.93-7.88(m,2H),7.75-7.67(s,3H),7.61-7.49(m,4H),7.43(t,1H),3.87(s,3H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：407.47；觀測質量：408.1[M+H]+(rt：1.67 min)。
實施例149
N-(4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)N-(4'-甲氧基-5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例1(c)之N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(1 g，3.8 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加4-甲氧基苯基硼酸(0.69 g，4.4 mmol，1.1當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.31 g，0.38 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(1 g，9.5 mmol，2.5當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為73%之產物(0.8 g)。
b)N-(5-胺基-4'-甲氧基聯苯-3-基)乙醯胺
向N-(4'-甲氧基-5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺(4 g，13.98 mmol)於乙醇(50 ml)中之溶液中添加氯化鈣(3.1 g，27.96 mmol，2當量)及鐵粉(1.45 g，27.96 mmol，2當量)，且在100℃下加熱混合物2小時並過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為87%之產物(3.1 g)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯胺基)-4'-甲氧基聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(c)之程序，由實施例149(b)之化合物(3.1 g，12.11 mmol)製備化合物，得到產率為52%之標題產物(2.9 g)。
d)N-(5-(2-胺基-4-溴苯胺基)-4'-甲氧基聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例149(c)之化合物(2.9 g，6.37 mmol)於乙醇(30 ml)中之溶液中添加氯化鈣(1.4 g，12.74 mmol，2當量)及鐵粉(0.66 g，12.74 mmol，2當量)，且在100℃下加熱混合物2小時並過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，直接用於下一步驟。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-甲氧基聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(e)之程序，由實施例149(d)之化合物(2.7 g，6.37 mmol)製備化合物，得到產率為79%之產物(2.2 g)。
f)N-(4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(f)之程序，由實施例149(e)之化合物製備化合物，得到產率為67%之產物(0.54 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(s,1H),7.96-7.84(m,4H),7.74-7.45(m,7H),7.01(d,2H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),2.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：437.49；觀測質量：437.9[M+H]+(rt：0.89 min)。
實施例150
N-(3',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)N-(3',4'-二氟-5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例1(c)之N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(0.7 g，2.69 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加3,4-二氟苯基硼酸(0.5 g，3.23 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.44 g，0.54 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(0.86 g，8.07 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含25%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為76%之產物(0.6 g)。
b)N-(5-胺基-3',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例150(a)之化合物(0.6 g，2.05 mmol)於甲醇(10 ml)及乙酸乙酯(2 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(100 mg)且用氮氣淨化反應容器5分鐘。接著，用H2氣球使混合物氫化12小時。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到產率為93%之化合物(0.5 g)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯胺基)-3',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(c)之程序，由實施例150(b)之化合物(3.1 g，12.11 mmol)製備化合物，得到產率為57%之產物(0.5 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.16(s,1H),9.43(s,1H),8.23(d,1H),7.69-7.58(m,3H),7.41-7.38(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.19(s,1H),2.04(s,3H)。
d)N-(5-(2-胺基-4-溴苯胺基)-3',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(d)之程序，由實施例150(c)之化合物(0.5 g，1.08 mmol)製備化合物，得到產率為86%之產物(0.4 g)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(e)之程序，由實施例150(d)之化合物(0.4 g，0.93 mmol)製備化合物，得到產率為97%之產物(0.4 g)。
f)N-(3',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(f)之程序，由實施例150(e)之化合物(0.1 g，0.226 mmol)製備化合物，得到產率為30%之產物(30 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),9.03(s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.90-7.85(s,2H),7.76-7.74(m,1H),7.71(s, 1H),7.68-7.66(m,1H),7.61-7.59(m,2H),3.88(s,3H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：443.45；觀測質量：444.1[M+H]+(rt：1.3 min)。
實施例151
N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
a)N-(2',6'-二氟-5-硝基聯苯-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例1(c)之N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(20 g，77 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(250 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2,6-二氟苯基硼酸(14.6 g，92.4 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(6.28 g，7.7 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(24.49 g，231 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為94%之產物(21.2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：292.24；觀測質量：293.1[M+H]+(rt：1.49 min)。
b)N-(5-胺基-2',6'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(b)之程序，由實施例151(a)之化合物(21 g，72 mmol)製備化合物，得到產率為95%之產物(18 g)。
c)N-(5-(4-溴-2-硝基苯胺基)-2',6'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(c)之程序，由實施例151(b)之化 合物(8 g，30.5 mmol)製備化合物，得到產率為96%之產物(13.5 g)。
d)N-(5-(2-胺基-4-溴苯胺基)-2',6'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(d)之程序，由實施例151(c)之化合物(13.5 g，29.22 mmol)製備化合物，得到產率為95%之產物(12 g)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(e)之程序，由實施例151(d)之化合物(12 g，27.84 mmol)製備化合物，得到產率為96%之產物(11.8 g)。
f)N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙醯胺
使用實施例148(f)之程序，由實施例151(e)之化合物(2.5 g，5.67 mmol)製備化合物，得到產率為84%之產物(2.1 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.71-7.47(m,5H),7.27(t,2H),3.85(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：443.45；觀測質量：444.0[M+H]+(rt：1.34 min)。
實施例152
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺
向實施例151(e)之化合物(2.5 g，5.67 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加吡唑(0.96 g，14.18 mmol，2.5當量)、氧化亞銅(I)(0.81 g，5.67 mmol，1當量)及碳酸銫(4.6 g，14.18 mmol，2.5當量)，且在90℃下加熱混合物48小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為91%之產物(2.2g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),8.67(s,1H),8.57(d,1H),8.20(d,1H),8.06(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.77-7.74(m,3H),7.53-7.49(m,2H),7.30-7.25(m,2H),6.54(t,1H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：429.42；觀測質量：430.1[M+H]+(rt：1.50 min)。
實施例153
N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(0.5 g，1.9 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.513 g，2.47 mmol，1.3當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.155 g，0.19 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(0.5 g，4.75 mmol，2.5當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得 到產率為81%之產物(0.4 g)。
b)N-(3-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醯胺
向實施例153(a)之化合物(0.4 g，1.54 mmol)於乙醇(25 ml)中之溶液中添加氯化鈣(0.34 g，3.08 mmol，2當量)及鐵粉(0.16 g，3.08 mmol，2當量)，且在100℃下加熱混合物2小時並過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為85%之產物(0.3 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：230.27；觀測質量：231.1[M+H]+(rt：0.225 min)。
c)N-(3-(4-溴-2-硝基苯胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例153(b)之化合物(0.3 g，1.3 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.29 g，1.3 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.075 g，1.3 mmol，1.0當量)於DMF(5 ml)中之溶液12小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且將殘餘物直接用於下一步驟。
d)N-(3-(2-胺基-4-溴苯胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醯胺
向實施例153(c)之化合物(0.6 g，1.3 mmol)於乙醇(20 ml)中之溶液中添加氯化鈣(0.29 g，2.6 mmol，2當量)及鐵粉(0.14 g，2.6 mmol，2當量)，且在100℃下加熱混合物2小時並過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑且將殘餘物直接用於下 一步驟。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例153(d)之化合物(0.52 g，1.3 mmol)與甲酸(2 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為54%之產物(0.28 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：410.27；觀測質量：411.0[M+H]+(rt：0.84 min)。
f)N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例153(e)之化合物(0.15 g，0.365 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.091 g，0.439 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.043 g，0.037 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(0.077 g，0.73 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為12%之產物(18 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.39(s,1H),8.10-7.91(m,6H),7.80-7.77(m,3H),7.63(s,1H),3.96(s,6H),2.20(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：443.45；觀測質量：411.46[M+H]+(rt：0.28 min)。
實施例154
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-硝基-5-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)乙醯胺
向N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(1 g，3.85 mmol)、吡啶-2-醇(0.4 g，4.24 mmol，1.1當量)、碳酸鉀(1 g，1.3 mmol，1.0當量)及碘化亞銅(I)(10 mg)於甲苯(20 ml)中之溶液中添加反式環己基二胺(5 mg，0.039 mmol，0.01當量)，且在100℃下加熱混合物16小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為95%之產物(1 g)。
b)N-(3-胺基-5-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)乙醯胺
向實施例154(a)之化合物(1.2 g，4.4 mmol)於乙醇(20 ml)及水(2 ml)中之溶液中添加氯化鈣(0.98 g，8.8 mmol，2當量)及鐵粉(0.46 g，8.8 mmol，2當量)，且在100℃下加熱混合物4小時並過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為89%之產物(0.95 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：243.26；觀測質量：244.1[M+H]+(rt：0.19 min)。
c)N-(3-(4-溴-2-硝基苯胺基)-5-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)乙醯胺
在150℃下加熱實施例154(b)之化合物(0.95 g，3.9 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.86 g，3.9 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.23 g，3.9 mmol，1.0當量)於DMF(1 ml) 中之溶液2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(100-200矽膠，含1%甲醇之DCM)純化殘餘物，得到產率為69%之產物(1.2 g)。
d)N-(3-(2-胺基-4-溴苯胺基)-5-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)乙醯胺
向實施例154(c)之化合物(1.2 g，2.7 mmol)於乙醇(20 ml)中之溶液中添加氯化鈣(0.6 g，5.4 mmol，2當量)及鐵粉(0.28 g，5.4 mmol，2當量)，且在100℃下加熱混合物4小時並過濾。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且將粗殘餘物直接用於下一步驟。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例154(d)之化合物(1.12 g，2.7 mmol)與甲酸(1 ml)之混合物2小時。減壓蒸餾出甲酸且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為61%之產物(0.7 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：423.26；觀測質量：424.9[M+H]+(rt：1.065 min)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例154(e)之化合物(0.7 g，1.65 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。 添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.41 g，1.98 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.19 g，0.165 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(0.35 g，3.3 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為64%之產物(0.45 g)。1H NMR(300 MHz,CD3OD-d 6)：δ 9.35(s,1H),8.29-8.28(m,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.94(d,1H),7.86-7.83(m,2H),7.77-7.73(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.59(t,1H),6.70-6.67(m,1H),6.55(dt,1H),3.96(s,3H),2.20(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：424.45；觀測質量：425.2[M+H]+(rt：0.23 min)。
實施例155
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙醯胺
向N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(5 g，19.3 mmol)於DMF(50 ml)中之溶液中添加1,2,4-三唑(3.3 g，48.25 mmol，2.5當量)、氧化亞銅(I)(0.56 g，3.86 mmol，0.2當量)及碳酸銫(12.5 g，38.6 mmol，2當量)，且在90℃下加熱混合物48小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為86%之產物(4.1 g)。LC-MS(ESI)：計算 質量：247.21；觀測質量：248.0[M+H]+(rt：0.257 min)。
b)N-(3-胺基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例155(a)之化合物(4.1 g，16.6 mmol)於THF(50 ml)及甲醇(10 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.88 g，16.6 mmol)及鋅(1.08 g，16.6 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含3%甲醇之DCM)純化殘餘物，得到產率為94%之產物(3.4 g)。
c)N-(3-(4-溴-2-硝基苯胺基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙醯胺
在80℃下加熱實施例155(b)之化合物(3.43 g，15.67 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.4 g，15.67 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.91 g，15.67 mmol，1.5當量)於DMF(5 ml)中之溶液7小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含4%甲醇之DCM)純化殘餘物，得到產率為80%之產物(5.2 g)。
d)N-(3-(2-胺基-4-溴苯胺基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例155(c)之化合物N-(3-(4-溴-2-硝基苯胺基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙醯胺(5.2 g，12.5 mmol)於乙醇(100 ml)中之溶液中添加氯化鈣(2.78 g，25 mmol，2當量)及鐵粉(1.3 g，25 mmol，2當量)，且在100℃下 加熱混合物4小時並過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑且將粗殘餘物直接用於下一步驟。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙醯胺
在80℃下加熱實施例155(d)之化合物(4.84 g，12.5 mmol)與甲酸(10 ml)之混合物2小時。減壓蒸餾出甲酸且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為85%之產物(4.2 g)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例155(e)之化合物(100 mg，0.25 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(62 mg，0.3 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(35 mg，0.03 mmol，0.12當量)及碳酸鈉水溶液(0.53 g，0.5 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為50%之產物(50 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.50(s,1H),9.36(s,1H),8.77(s,1H),8.28(s,1H),8.19-8.18(m,2H),8.00-7.93(m,4H),7.72(d,1H),7.60(dd,1H),3.86(s,3H),2.11(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：398.42；觀測質量：399.4[M+H]+(rt：0.13 min)。
實施例156
N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(2.1 g，8.1 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(25 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加雙(頻哪醇根基)二硼(3.09 g，12.15 mmol，1.3當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.066 g，0.081 mmol，0.1當量)及乙酸鉀(2.38 g，24.3 mmol，3當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為60%之產物(1.5 g)。
b)N-(3-硝基-5-(噻唑-2-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例156(a)之化合物(2.8 g，9.14 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-溴噻唑(1 g，9.14 mmol，1當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.74 g，0.91 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(1.9 g，18.2 mmol，2當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為33%之產物(0.8 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),8.65(t,1H),8.55(t,1H),8.34(t,1H),8.04(d,1H), 7.94(d,1H),2.13(s,3H)。
c)N-(3-胺基-5-(噻唑-2-基)苯基)乙醯胺
向實施例156(b)之化合物(0.8 g，3.03 mmol)於甲醇(25 ml)及乙酸乙酯(10 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(300 mg，0.1當量)且用氮氣淨化反應容器5分鐘。接著，用H2氣球使混合物氫化12小時。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到產率為71%之化合物(0.5 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.83(s,1H),7.86-7.85(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.35(s,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),5.45(br s,2H),2.03(s,3H)。
d)N-(3-(4-溴-2-硝基苯胺基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙醯胺
在80℃下加熱實施例156(c)之化合物(0.5 g，2.14 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.47 g，2.14 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.19 g，3.21 mmol，1.5當量)於DMF中之溶液7小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為24%之產物(0.22 g)。
e)N-(3-(2-胺基-4-溴苯胺基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙醯胺
向實施例156(d)之化合物(0.22 g，0.507 mmol)於THF(15 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.11 g，2.02 mmol，4當量)於水(5 ml)中之溶液及鋅(0.13 g，2.02 mmol， 4當量)。混合物在室溫下攪拌隔夜且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為83%之產物(0.17 g)。
f)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙醯胺
在80℃下加熱實施例156(e)之化合物(0.17 g，0.42 mmol)與甲酸(3 ml)之混合物2小時。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為86%之產物(0.15 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.52(s,1H),8.77(s,1H),8.32(s,1H),8.07-8.00(m,3H),7.90-7.87(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.55(s,1H),2.13(s,3H)。
g)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(噻唑-2-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例156(f)之化合物(0.2 g，0.48 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.15 g，0.73 mmol，1.5當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.11 g，0.096 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(0.1 g，0.96 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為1.5%之產物(3 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.20-8.11(m,2H),8.05-7.82(m,5H),7.68-7.61(m,3H),7.55-7.45(m,1H),3.88(s,3H),2.12(s, 3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：414.48；觀測質量：415.0[M+H]+(rt：0.31 min)。
實施例157
N-(3-(1H-吲哚-3-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-硝基-5-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(0.38 g，1.48 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-(苯磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲哚(0.68 g，1.77 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.12 g，0.148 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(0.47 g，4.45 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為77%之產物(0.5 g)。
b)N-(3-胺基-5-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙醯胺
向實施例157(a)之化合物(1 g，2.29 mmol)於甲醇(10 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(100 mg，0.1當量)且用氮氣淨化反應容器5分鐘。接著，用H2氣球使混合物氫化12小時。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到產率為89%之化合物(0.83 g)。
c)N-(3-(4-溴-2-硝基苯胺基)-5-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚 -3-基)苯基)乙醯胺
在130℃下加熱實施例157(b)之化合物(0.83 g，2.04 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.45 g，2.04 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.12 g，2.04 mmol，1.0當量)於DMF(10 ml)中之溶液5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為48%之產物(0.6 g)。
d)N-(3-(2-胺基-4-溴苯胺基)-5-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙醯胺
向實施例157(c)之化合物(0.61 g，1 mmol)於THF(10 ml)及甲醇(10 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.53 g，10 mmol，10當量)於水(5 ml)中之溶液及鋅(0.63 g，10 mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物6小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為70%之產物(0.4 g)。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例157(d)之化合物(0.4 g，0.7 mmol)與甲酸(10 ml)之混合物30分鐘。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為73%之產物(0.3 g)。
f)N-(3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-5-(1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例157(e)之化合物(0.3 g，0.5 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.13 g，0.62 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.057 g，0.05 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(0.16 g，1.54 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為100%之產物(0.29 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：586.66；觀測質量：587.2[M+H]+(rt：1.53 min)。
g)N-(3-(1H-吲哚-3-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例157(f)之化合物(0.3 g，0.5 mmol，1當量)於THF(10 ml)及甲醇(10 ml)中之溶液中添加碳酸銫(0.33 g，1 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為7%之產物(15 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.52(s,1H),10.33(s,1H),8.65(s,1H),8.19(s,1H),8.04-7.89(m,4H),7.68(d,1H),7.60-7.58(m,2H),7.49-7.47(m,3H),7.21-7.13(m,2H),3.88(s,3H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：446.50；觀測質量：447.1[M+H]+(rt：0.55 min)。
實施例158
N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-硝基苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(1 g，3.86 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.77 g，5.0 mmol，1.3當量)且使混合物脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.630 g，0.77 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(1.23 g，11.58 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為81%之產物(0.9 g)。
b)N-(3-胺基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙醯胺
向實施例158(a)之化合物(0.9 g，3.13 mmol)於甲醇(50 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(250 mg)且用氮氣淨化反應容器5分鐘。接著，用H2氣球使混合物氫化4小時。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到產率為99%之化合物(0.8 g)。
c)N-(3-((4-溴-2-硝基苯基)胺基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙醯胺
在90℃下加熱實施例158(b)之化合物(0.8 g，3.11 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.68 g，3.11 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.18 g，3.111 mmol，1.0當量)於DMF(5 ml)中之溶液20小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層 析(60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為42%之產物(0.6 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：457.28；觀測質量：458.9[M+H]+(rt：1.71 min)。
d)N-(3-((2-胺基-4-溴苯基)胺基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙醯胺
向實施例158(c)之化合物(0.3 g，0.66 mmol)於乙醇(20 ml)及水(5 ml)中之溶液中添加氯化鈣(0.73 g，6.6 mmol，10當量)及鐵粉(0.36 g，6.6 mmol，10當量)，且在90℃下加熱混合物6小時並過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑且將粗殘餘物直接用於下一步驟。
e)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例158(d)之化合物(0.26 g，0.61 mmol)與甲酸(5 ml)之混合物2小時。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含10%甲醇之氯仿)純化殘餘物，得到產率為86%之產物(0.23 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：437.29；觀測質量：438.0[M+H]+(rt：1.52 min)。
f)N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例158(e)之化合物(0.22 g，0.5 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)中之溶液脫氣5分鐘。 添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.11 g，0.55 mmol，1.1當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.116 g，0.1 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(0.16 g，1.5 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為18%之產物(40 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.4(s,1H),8.82(s,1H),8.55(s,1H),8.23(s,1H),8.1-8.04(m,2H),7.98-7.91(m,2H),7.85(s,1H),7.74-7.65(m,3H),6.97(d,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：438.48；觀測質量：439.1[M+H]+(rt：0.4 min)。
實施例159
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)丙醯胺
向實施例29(a)之化合物(0.5 g，1.3 mmol)於DMF(10 ml)中之溶液中添加HATU(0.98 g，2.6 mmol，2.0當量)，隨後添加DIPEA(0.5 g，3.9 mmol，3當量)及丙酸(0.19 g，2.6 mmol，2.0當量)。攪拌混合物4小時且隨後如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為9%之產物(50 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.12(s,1H),8.9-8.8(s,1H),8.6(d,1H),8.2(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,1H),7.89-7.82(m,2H),7.8-7.7(m,2H),7.55(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.3-7.22(m,1H),6.6-6.52(s,1H),2.4(四重峰，2H), 1.15(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：443.45；觀測質量：444.1[M+H]+(rt：1.58 min)。
實施例160
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)異丁醯胺
使用實施例159中所述之程序，由實施例29(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.28(s,1H),8.8(s,1H),8.58(d,1H),8.22(d,1H),8.11(s,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.87(d,1H),7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.53(s,1H),7.45(d,1H),7.25(s,1H),6.55-6.54(m,1H),2.67-2.58(m,1H),1.12(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：457.47；觀測質量：458.1[M+H]+(rt：1.6 min)。
實施例161
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙烷甲醯胺
使用實施例159中所述之程序，由實施例29(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.63(s,1H),8.72(s,1H),8.57(d,1H),8.21(d,1H),8.08(s,1H),7.93-7.74(m,5H),7.52(s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.29-7.23(m,1H),6.55(s,1H),1.85-1.79(m,1H),0.87(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：455.46；觀測質量：456.1[M+H]+(rt：1.58 min)。
實施例162
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二 氟-[1,1'-聯苯]-3-基)三甲基乙醯胺
使用實施例159中所述之程序，由實施例29(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.65(s,1H),8.74(s,1H),8.0(d,1H),8.23(d,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.78-7.72(m,2H),7.54(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.57-6.56(m,1H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)：計算質量：471.5；觀測質量：472.2[M+H]+(rt：1.68 min)。
實施例163
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(N-啉基)乙醯胺
向實施例29(a)之化合物(0.1 g，0.26 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液中添加EDC(74 mg，0.39 mmol，1.5當量)、HOBt(70 mg，0.52 mmol，2當量)，隨後添加DIPEA(0.1 g，0.77 mmol，3當量)及2-(N-啉基)乙酸(中間物實施例10)(56 mg，0.39 mmol，1.5當量)。攪拌混合物12小時且隨後如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為27%之產物(36 mg)。1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 8.74(s,1H),8.60(d,1H),8.24(d,1H),8.14(s,1H),7.96-7.91(m,2H),7.84-7.76(m,3H),7.57(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.35-7.22(m,1H),6.56(m,1H),3.66(t,4H),3.61-3.59(m,4H),3.21(s,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：514.53；觀測質量：515.1[M+H]+(rt：0.53 min)。
實施例164
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例17(e)之化合物(0.7 g，1.8 mmol)、4-疊氮基-1-甲基哌啶(0.3 g，2.17 mmol，1.2當量)、抗壞血酸鈉(0.35 g，1.8 mmol，1.0當量)及硫酸銅五水合物(0.22 g，0.9 mmol，0.5當量)於DMSO、DCM及水(1：1：1，3 ml)中之混合物12小時。用水中止反應混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，使粗產物自乙醚再結晶，得到產率為71%之產物(0.67 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),8.75(s,2H),8.28(d,1H),8.11(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.81-7.74(m,2H),7.53(s,1H),7.45(m,1H),7.27(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.26-3.22(m,4H),2.87(s,3H),2.27-2.22(m,4H),2.12(m,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：527.57；觀測質量：528.2[M+H]+(rt：0.19 min)。
實施例165
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-胺
在70℃下加熱實施例164之化合物(0.48 g，0.91 mmol)於6 N HCl(10 ml)中之溶液3小時。反應混合物用NaHCO3溶液中止反應且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出 溶劑，得到產率為27%之產物(0.12 g)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
向實施例165(a)之化合物(60 mg，0.123 mmol)於DCM(2 ml)中之溶液中添加吡啶(19 mg，0.246 mmol，2.0當量)，隨後添加乙磺醯氯(19 mg，0.148 mmol，1.2當量)。藉由LCMS監測反應。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由急驟層析(使用含2%甲醇之氯仿)純化粗產物，得到產率為13%之產物(9 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：577.65；觀測質量：578.2[M+H]+(rt：0.42 min)。
實施例166
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例165中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例164之化合物製備該化合物。LC-MS(ESI)：計算質量：553.61；觀測質量：554.2[M+H]+(rt：0.57 min)。
實施例167
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例8中所述之程序，由中間物實施例12之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),9.12(s,1H),8.34(s,1H),8.12(s,1H),8.02-7.97(m, 2H),7.81(s,1H),7.75-7.67(m,3H),7.55(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.29-7.22(m,1H),4.52-4.45(m,1H),2.10(s,3H),1.45(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：471.5；觀測質量：471.6[M+H]+(rt：1.4 min)。
實施例168
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)N-(5-((4-乙醯基-2-硝基苯基)胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在80℃下加熱實施例1(e)之化合物(0.6 g，2.28 mmol)、1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(0.4 g，2.28 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.26 g，4.56 mmol，2.0當量)於DMF中之溶液7小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含1%甲醇之氯仿)純化殘餘物，得到產率為68%之產物(0.66 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.18(s,1H),9.83(s,1H),8.63(d,1H),8.01(m,1H),7.71(s,1H),7.59(m,2H),7.35(m,1H),7.27-7.16(m,3H),2.52(s,3H),2.05(s,3H)。
b)(E)-N-(5-((4-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-2-硝基苯基)胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例168(a)之化合物(0.66 g，1.55 mmol)於DMF(4 ml)及乙醇(4 ml)中之溶液中添加DMF二甲基縮醛(7 ml)且在110℃下攪拌12小時。如實施例1(d) 中所述萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為89%之產物(0.66 g)，該產物直接用於下一步驟。
c)N-(2',4'-二氟-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苯基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例168(b)之化合物(0.66 g，1.37 mmol)於乙醇(15 ml)中之溶液中添加甲基肼(7 ml)且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用冷卻水中止反應且所形成之固體過濾，用水洗滌且用於下一步驟。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.12(s,1H),9.52(s,1H),8.19(d,1H),7.73-7.60(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.46-7.35(m,3H),7.30-7.14(m,2H),6.44(d,1H),3.85(s,3H),2.05(s,3H)。
d)N-(5-((2-胺基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例168(c)之化合物(0.5 g，1.07 mmol)於THF(20 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.23 g，4.28 mmol，4當量)於水(10 ml)中之溶液及鋅(0.28 g，4.28 mmol，4當量)。在室溫下攪拌混合物4小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為65%之產物(0.3 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：433.45；觀測質量：434.1[M+H]+(rt：0.49 min)。
e)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例168(d)之化合物(0.3 g，0.69 mmol)與甲酸(3 ml)之混合物2小時。減壓蒸餾出甲酸 且用乙酸乙酯萃取粗物質。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為9%之產物(28 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.81(s,1H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.83-7.72(m,3H),7.54-7.42(m,4H),7.30-7.25(m,1H),6.45(d,1H),3.9(s,3H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：443.45；觀測質量：443.7[M+H]+(RT：1.37 min)。
實施例169
N-(5-(5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)N-(5-((4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-硝基苯基)胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在0℃下，向實施例22(a)之化合物(200 mg，0.49 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中添加乙二胺(0.036 ml，0.54 mmol，1.1當量)，隨後添加N-溴丁二醯亞胺(95 mg，0.54 mmol，1.1當量)。攪拌混合物12小時，用水中止反應且如實施例2(b)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含20%甲醇之氯仿)純化殘餘物，得到產率為50%之產物(0.11 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：451.43；觀測質量：452.1[M+H]+(rt：0.63 min)。
b)N-(5-((2-胺基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例169(a)之化合物(0.11 g，0.23 mmol)於THF(10 ml)中之溶液中添加氯化銨(50 mg，0.93 mmol， 4當量)於水(10 ml)中之溶液及鋅(60 mg，0.93 mmol，4當量)。在室溫下攪拌混合物4小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為88%之產物(85 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：421.44；觀測質量：422.2[M+H]+(rt：0.49 min)。
c)N-(5-(5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例169(b)之化合物(80 mg，0.19 mmol)與甲酸(3 ml)之混合物4小時。減壓蒸餾出甲酸且用乙酸乙酯萃取粗物質。減壓蒸餾出溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為12%之產物(10 mg)。1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 8.75(s,1H),8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.74(s,1H),7.66-7.6(m,1H),7.47(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.14(m,1H),3.99(m,4H),2.06(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：431.44；觀測質量：432.1[M+H]+(rt：0.36 min)。
實施例170
N-(4'-氟-5-(5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例53中所述之程序合成該化合物。LC-MS(ESI)：計算質量：440.44；觀測質量：441.1[M+H]+(rt：1.57 min)。
實施例171
N-(3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
向實施例87(g)之化合物(1.5 g，3.8 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(40 ml)中之溶液中添加中間物實施例13之化合物(1.68 g，7.59 mmol，2當量)、碳酸鈉(1 g，9.5 mmol，2.5當量)及水(4 ml)，且使混合物脫氣15分鐘(N2鼓泡)。添加Pd(PPh3)4(0.9 g，0.76 mmol，0.2當量)且在100℃下加熱混合物2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物，得到產率為74%之化合物(1.15 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.86(m,1H),8.26(m,1H),7.99-7.94(m,2H),7.87-7.80(m,2H),7.72-7.60(m,3H),7.39(s,2H),6.31(s,2H),4.15(四重峰，2H),2.10(s,3H),1.40(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：410.47；觀測質量：411.2[M+H]+(rt：1.11 min)。
實施例172
N-(3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺醯胺
a)3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
在90℃下加熱20% NaOH(5 ml)及實施例171之化合物(0.9 g，2.12 mmol)於25 ml乙醇中之混合物2小時。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋混合物且用水(50 ml)及鹽水(25 ml)洗滌有機層。減壓移除溶劑且藉由於矽膠上管柱層析純化殘餘物，得到產率為78%之化合物(0.7 g)。
b)N-(3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺醯胺
向實施例172(a)之化合物(75 mg，0.2 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加吡啶(0.5 ml)及乙磺醯氯(52 mg，0.4 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。減壓移除吡啶且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為25%之化合物(23 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.31(s,1H),8.74(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,2H),7.69-7.61(m,3H),7.42-7.38(m,4H),6.33(s,2H),4.15(四重峰，2H),3.16(四重峰，2H),1.43(t,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：460.55；觀測質量：461.18[M+H]+(rt：1.38 min)。
實施例173
N-(3-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙醯胺
使用實施例171中所述之程序，由中間物實施例12之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.40(s,1H),8.67(s,1H),8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.70-7.59(m,3H),7.41(s,2H),6.32(s,2H),4.53-4.49(m,1H),2.12(s,3H),1.46(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：424.5；觀測質量：425.2[M+H]+(rt：1.34 min)。
實施例174
N-(3-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺醯胺
a)3-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯胺
在90℃下加熱20% NaOH(5 ml)及實施例173之化合物(1 g，2.43 mmol)於25 ml乙醇中之混合物2小時。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋混合物且用水(50 ml)及鹽水(25 ml)洗滌有機層。減壓移除溶劑且藉由於矽膠上管柱層析純化粗物質，得到產率為93%之化合物(0.75 g)。
b)N-(3-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲磺醯胺
向實施例174(a)之化合物(100 mg，0.26 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加吡啶(0.5 ml)及乙磺醯氯(60 mg，0.52 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。減壓移除吡啶且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為8%之化合物(10 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.20(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,2H),7.62(s,1H),7.49(m,2H),7.31(m,2H),6.35(m,2H),4.65-4.51(m,1H),3.14(s,3H),1.55(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：461.0；觀測質量：460.55[M+H]+(rt：1.44 min)。
實施例175
N-(3-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙磺醯胺
使用實施例174中所述之程序，由實施例173之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.05(s,1H), 8.16(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.77(s,2H),7.58(s,1H),7.47(m,2H),7.30(m,2H),6.35(m,2H),4.60-4.51(m,1H),3.30(四重峰，2H),1.56-1.54(d,6H),1.38(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：474.58；觀測質量：475.1[M+H]+(rt：1.50 min)。
實施例176
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)丙醯胺
向丙酸(20 mg，0.274 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液中添加HATU(155 mg，0.41 mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。添加實施例132(a)之化合物(110 mg，0.274 mmol)及DIPEA(0.15 ml，0.821 mmol，3當量)，且攪拌混合物12小時，用水中止反應且用DCM(3×50 ml)萃取。用水洗滌所合併之有機層以獲得沈澱，過濾沈澱。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產物(14 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.23(s,1H),8.92(s,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.33-8.31(m,2H),8.04(d,1H),7.89(d,1H),7.75-7.69(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.29-7.25(m,1H),3.90(s,3H),2.40(四重峰，2H),1.11(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：458.46；觀測質量：459.1[M+H]+(rt：1.44 min)。
實施例177
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙烷甲醯胺
使用實施例176中所述之程序製備該化合物。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),8.94(s,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.31(d,2H),8.04(s,1H),7.88(br s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.29-7.25(m.1H),3.89(s,3H),1.85(m,1H),0.84(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：470.4；觀測質量：471.1[M+H]+(rt：1.52 min)。
實施例178
N-(2',4'-二氟-5-(6-(6-氟吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例131(c)之化合物(330 mg，0.75 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加(6-氟吡啶-3-基)硼酸(130 mg，0.9 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(120 mg，0.15 mmol，0.2當量)及碳酸鈉水溶液(290 mg，2.7 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.40(s,1H),9.03(s,1H),8.79(d,1H),8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.43(dt,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),7.70(s,2H),7.47-7.26(m,3H),2.07(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：459.4；觀測質量：460.1[M+H]+(rt：1.53 min)。
實施例179
N-(5-(6-(1H-吡唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例148之程序，由N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(0.8 g，3.089 mmol)及2-氟-4-甲氧苯基)硼酸(0.63 g， 3.71 mmol，1.2當量)起始製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),9.05(s,1H),9.02(d,1H),8.67(d,2H),8.26(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.68(s,1H),7.59(t,1H),7.04-6.95(m,2H),6.64(t,1H),3.85(s,3H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：442.45；觀測質量：443.1[M+H]+(rt：1.42 min)。
實施例180
N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例179(e)之化合物(250 mg，0.549 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(137 mg，0.66 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(63 mg，0.0549 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(117 mg，1.1 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為90%之產物(225 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),8.92(s,1H),8.71(d,1H),8.41(d,1H),8.30(s,1H),8.25(t,1H),8.04(s,1H),7.84(d,1H),7.67(s,1H),7.58(t,1H),7.03-6.93(m,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.11(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：456.47；觀測質量：456.6[M+H]+(rt：1.07 min)。
實施例181
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三 唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)N-(2',4'-二氟-5-((5-碘-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在130℃下加熱實施例1(e)之化合物(2.58 g，9.85 mmol)、中間物實施例14之2-氯-5-碘-3-硝基吡啶(2.8 g，9.85 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.57 g，9.85 mmol，1.0當量)於DMF(30 ml)中之溶液5小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為40%之產物(2.0 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.10(s,1H),9.95(s,1H),8.74(d,1H),8.66(d,1H),7.88(s,1H),7.60-7.52(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.24-7.21(m,1H),2.07(s,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：510.2；觀測質量：510.9[M+H]+(rt：1.75 min)。
b)N-(5-((3-胺基-5-碘吡啶-2-基)胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例181(a)之化合物(0.5 g，0.98 mmol)於THF(30 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.2 g，3.92 mmol，4當量)於水(15 ml)中之溶液及鋅(0.25 g，3.92 mmol，4當量)。在室溫下攪拌混合物3小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為64%之產物(0.3 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)： δ 9.96(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.61(d,1H),7.50(四重峰，1H)7.43(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.28(s,1H),7.22-7.18(m,2H),5.39(s,2H),2.05(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：480.2；觀測質量：481.1[M+H]+(rt：1.53 min)。
c)N-(2',4'-二氟-5-(6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在90℃下加熱實施例181(b)之化合物(3.12 g，1.5 g)與甲酸(15 ml)之混合物1小時。接著，減壓蒸餾出甲酸且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為92%之產物(1.4 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.38(s,1H),8.93(s,1H),8.63(s,2H),8.21(s,1H),7.89(s,1H),7.74-7.64(m,2H),7.42(t,1H),7.26(t,1H),2.11(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：490.2；觀測質量：491.1[M+H]+(rt：1.60 min)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例181(c)之化合物(1.6 g，3.265 mmol)於DMF-Et3N(1：1；60 ml)中之溶液脫氣15分鐘。相繼添加Pd(PPh3)4(0.18 g，0.163 mmol，0.05當量)、碘化亞銅(I)(62 mg，0.326 mmol，0.1當量)及乙炔基三甲基矽烷(0.38 g，3.91 mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌混合物12小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑且藉由管柱層析 (60-120矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到產率為73%之產物(1.1 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),9.02(s,1H),8.52(d,1H),8.33(d,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.73-7.64(m,2H),7.43(m,1H),7.26(m,1H),2.11(s,3H),0.27(s,9H)；LC-MS(ESI)：計算質量：460.55；觀測質量：461.2[M+H]+(rt：1.83 min)。
e)N-(5-(6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺IN2495-050
在0℃下，向實施例181(d)之化合物(1.1 g，2.4 mmol)於THF中之溶液中添加TBAF(1 M於THF中；0.6 ml，2.4 mmol，1.0當量)且攪拌混合物0.5小時。混合物經二氧化矽墊過濾且蒸餾，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含5%甲醇之氯仿)純化粗殘餘物，得到產率為86%之產物(0.8 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),9.03(s,1H),8.56(d,1H),8.38(d,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.30-7.24(m,1H),4.39(s,1H),2.07(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：388.3；觀測質量：389.2[M+H]+(rt：1.49 min)。
f)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例181(e)之化合物(0.5 g，1.28 mmol)、中間物實施例11之4-疊氮基-1-甲基哌啶(0.21 g，1.54 mmol，1.2當量)、抗壞血酸鈉(0.25 g，1.28 mmol， 1.0當量)及硫酸銅五水合物(0.16 g，0.6 mmol，0.5當量)於DMSO、DCM及水(2：5：2，9 ml)中之混合物12小時。用水中止混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為74%之產物(0.5 g)。1H NMR(300 MHz,CDCI3)：δ 8.94(d,1H),8.56(d,1H),8.43(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.65(s,2H),7.53-7.45(m,1H),7.05-7.49(m,1H),4.68-4.59(m,1H),3.18-3.13(m,4H),2.62(s,3H),2.44-2.39(m,4H),2.24(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：558.50；觀測質量：529.2[M+H]+(rt：0.39 min)。
實施例182
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
a)2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-胺
在0℃下，將實施例181之化合物(0.4 g，0.757 mmol)添加至6 N HCl水溶液(10 ml)且在70℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應且用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水，且藉由管柱層析(60-120矽膠，含10%甲醇之DCM)純化殘餘物，得到產率為30%之產物(0.11 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：486.52；觀測質量：487.3[M+H]+(rt：0.22 min)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
向實施例182(a)之化合物(55 mg，0.113 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(17 mg，0.226 mmol，2.0當量)，隨後添加乙磺醯氯(17 mg，0.135 mmol，1.2當量)。藉由LCMS監測反應。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為46%之產物(30 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.31(s,1H),9.01(s,1H),8.97(d,1H),8.84(s,1H),8.62(s,1H),7.93(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.48-7.41 9(m,2H),7.27(m,1H),3.45(m,1H),2.79(s,3H),2.41-2.34(m,4H),2.28-2.24(四重峰，2H),1.27-1.22(m,4H),1.03(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：578.64；觀測質量：578.9[M+H]+(RT：0.11 min)。
實施例183
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙烷甲醯胺
向環丙烷甲酸(14 mg，0.169 mmol，1.5當量)於DMF(2 ml)中之溶液中添加HATU(90 mg，0.226 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。添加實施例182(a)之化合物(55 mg，0.113 mmol)及DIPEA(45 mg，0.339 mmol，3當量)，且攪拌混合物12小時，用水中止反應且用DCM(3×50 ml)萃取。用水洗滌所合併之有機層以獲得 沈澱，過濾沈澱。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為13%之產物(12 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.68(s,1H),8.98(s,2H),8.83(s,1H),8.62(s,1H),8.33(s,1H),8.88(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.83(m,1H),3.62-3.52(m,4H),2.81(s,3H),2.30-2.26(m,4H),1.85(m,1H),0.83(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：554.59；觀測質量：554.9[M+H]+(rt：0.183 min)。
實施例184
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
a)5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-胺
向實施例152之化合物(2.1 g，4.895 mmol)於乙醇(50 ml)中之溶液中添加NaOH之10%水溶液(10 ml)，且在100℃下加熱混合物2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為89%之產物(1.6 g)。
b)N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
向實施例184(a)之化合物(50 mg，0.129 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(20 mg，0.258 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(18 mg，0.155 mmol，1.2當量)。藉由LCMS監測反應。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由製備 型HPLC純化粗產物，得到產率為50%之產物(30 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.32(s,1H),8.76(s,1H),8.61(d,1H),8.24(d,1H),7.93(dd,1H),7.79(s,1H),7.76(d,1H),7.61-7.57(m,4H),7.37(s,1H),7.31(t,2H),3.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：465.48；觀測質量：466.1[M+H]+(rt：1.47 min)。
實施例185
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例184中所述之程序，由實施例152之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),8.72(s,1H),8.60(d,1H),8.24(d,1H),7.93(dd,1H),7.76(t,2H),7.61-7.54(m,3H),7.39(s,1H),7.31(t,2H),6.56(t,1H),2.40(四重峰，2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：479.5；觀測質量：480.0[M+H]+(rt：1.51 min)。
實施例186
N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
a)2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-胺
向實施例151之化合物(2.0 g，4.514 mmol)於乙醇(50 ml)中之溶液中添加NaOH之10%水溶液(2.5 ml)，且在100℃下加熱混合物2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得 到產率為99%之產物(1.8 g)。
b)N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
向實施例186(a)之化合物(50 mg，0.124 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(20 mg，0.258 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(29 mg，0.155 mmol，2.0當量)。藉由LCMS監測反應。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為42%之產物(25 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.34(s,1H),8.76(s,1H),8.22(s,1H),7.97(d,2H),7.66-7.57(m,5H),7.36-7.30(m,3H),3.88(s,3H),3.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：479.50；觀測質量：480.2[M+H]+(rt：1.27min)。
實施例187
N-(2',6'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例186中所述之程序，由實施例151之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.37(s,1H),8.80(s,1H),8.23(s,1H),7.98(d,2H),7.67(s,2H),7.61(s,1H),7.56(s,2H),7.38(s,1H),7.30(t,2H),3.88(s,3H),3.30(四重峰，2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：493.3；觀測質量：494.1[M+H]+(rt：1.38 min)。
實施例188
N-(4'-氟-2'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例148之程序，由N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(0.8 g，3.089 mmol)及4-氟-2-甲氧苯基)硼酸(0.63 g，3.71 mmol，1.2當量)起始製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),8.93(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.98(d,2H),7.71-7.69(m,3H),7.47-7.44(m,2H),7.08(dd,1H),6.93(dt,1H),3.88(s,3H),3.17(s,3H),2.08(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：455.48；觀測質量：456.1[M+H]+(rt：1.13 min)。
實施例189
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-硝基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例148(a)之程序，由實施例1(c)之化合物(0.8 g，3.089 mmol)及(2-氟-4-甲氧苯基)硼酸(0.63 g，3.71 mmol，1.2當量)製備該化合物，得到產率為97%之產物(0.91 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.52(s,1H),8.59(s,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.55(t,1H),7.05-6.93(m,2H),3.84(s,3H),2.11(s,3H)。
b)N-(5-胺基-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例148(b)之程序，由實施例189(a)之化合物(0.9 g，2.96 mmol)製備該化合物，得到產率為97%之產物(790 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.74(s,1H),7.28(t,1H),6.91-6.78(m,4H),6.34(s,1H),5.15(br s,2H),3.77(s,3H),1.98(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量： 274.3；觀測質量：275.2[M+H]+(rt：0.35 min)。
c)N-(5-((4-溴-2-硝基苯基)胺基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例148(c)之程序，由實施例189(b)之化合物(3 g，10.95 mmol)製備該化合物，得到產率為93%之粗產物(4.82 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.13(s,1H),9.43(s,1H),8.23(d,1H),7.68-7.64(m,2H),7.53(s,1H),7.44(t,1H),7.24(d,1H),7.11(s,1H),6.98-6.88(m,2H),3.81(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：474.3；觀測質量：476.01[M+H]+(rt：1.85 min)。
d)N-(5-((2-胺基-4-溴苯基)胺基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例148(d)之程序，由實施例189(c)之化合物(4.8 g，10.13 mmol)製備該化合物，得到產率為93%之產物(4.12 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.80(s,1H),7.30(t,2H),7.11(d,1H),6.98-6.82(m,5H),6.63(dd,1H),6.52(s,1H),5.09(br s,2H),3.77(s,3H),1.98(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：444.30；觀測質量：441.0[M+H]+(rt：1.66 min)。
e)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例148(e)之程序，由實施例189(d)之化合物(4 g，9 mmol)製備該化合物，得到產率為95%之產物(3.8 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.38(s,1H), 8.69(s,1H),7.99(t,2H),7.77(d,1H),7.65-7.44(m,4H),7.01-6.89(m,2H),3.81(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：454.3.30；觀測質量：456.0[M+H]+(rt：1.68 min)。
f)N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例148(f)之程序，由實施例189(e)之化合物(0.8 g，1.76 mmol)製備該化合物，得到產率為71%之產物(0.55 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.34(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,1H),8.24(d,1H),8.06(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.82-7.77(m,3H),7.61(t,1H),7.51(s,1H),7.04-6.94(m,2H),6.57(t,1H),3.84(s,3H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：441.4；觀測質量：442.1[M+H]+(rt：1.44 min)。
實施例190
N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例189(e)之化合物(0.25 g，0.55 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.14 g，0.66 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(63 mg，0.055 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(0.12 g，1.1 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產 物之粗殘餘物，得到產率為90%之產物(0.23 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),9.08(s,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.80(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.58(t,1H),7.53(s,1H),7.04-6.94(m,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：445.4；觀測質量：455.7[M+H]+(rt：0.75 min)。
實施例191
N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
a)5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-胺
向實施例189(e)之化合物(2.5 g，5.5 mmol)於乙醇(50 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(2 g，50 mmol，9當量)且在90℃下加熱混合物2小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。接著，減壓蒸餾出溶劑，得到產率為92%之化合物(2.1 g)。
b)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
向實施例191(a)之化合物(0.8 g，1.94 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(0.8 ml，10.12 mmol)，隨後添加環丙烷磺醯氯(0.326 g，2.33 mmol，1.2當量)。攪拌混合物16小時且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含4%甲醇之DCM)純化粗殘餘物，得到產率為80% 之產物(0.8 g)。
c)N-(2'-氟-4'-甲氧基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例148(f)之程序，由實施例191(b)之化合物(150 mg，0.295 mmol)製備該化合物，得到產率為41%之產物(45 mg)。H-NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ=8.94(bs,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.64-7.560(m,3H),7.51(s,1H),7.03(d,1H),6.95(dd,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),2.87(m,1H),1.02(d,4H)；LC-MS(ESI)；計算質量：517.57：觀測質量：518.1[M+H]+(rt：1.39 min)。
實施例192
環丙烷磺酸{2'-氟-4'-甲氧基-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-苯并咪唑-1-基]-聯苯-3-基}-醯胺
使用實施例2之程序及環丙烷磺醯氯以及實施例148(f)之程序，由實施例189(e)之化合物製備該化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ=10.22(s,1H),8.83(s,1H),8.17(s,2H),8.07(s,1H),7.70(s,2H),7.64-7.60(t,1H),7.56(s,2H),7.50(s,1H),7.03(d,1H),6.96(d,1H),3.85(s,3H),2.90-2.80(m,1H),1.10(t,3H),1.02(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：503.55；觀測質量：503.9[M+H]+(rt：1.24 min)。
實施例193
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-胺
使用實施例186(a)之程序，由實施例168(e)之化合物(0.6 g，1.35 mmol)製備該化合物，得到產率為70%之產物(0.38 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：401.41；觀測質量：402.1[M+H]+(rt：1.198 min)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
使用實施例186(b)之程序，由實施例193(a)之化合物(85 mg，0.211 mmol)製備該化合物，得到產率為35%之產物(34 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.73(s,1H),7.94(s,1H),7.79-7.69(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.42(m,2H),7.34(s,1H),7.31(s,1 H),7.25(m,1 H),6.44(s,1H),3.89(s,3H),3.00(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：479.5；觀測質量：480.1[M+H]+(rt：1.34 min)。
實施例194
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)N-(2',4'-二氟-5-((2-硝基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例17(c)之化合物(0.67 g，1.31 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液中添加1,2,4-三唑(0.136 g，1.95 mmol，1.5當量)、氧化亞銅(I)(0.188 g，1.31 mmol，1當 量)及碳酸銫(0.85 g，2.62 mmol，2當量)，且隨後在90℃下加熱混合物12小時。如實施例1(d)中所述中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含70%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為68%之產物(0.4 g)。
b)N-(5-((2-胺基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在80℃下，經10分鐘之時間向實施例194(a)之化合物(0.4 g，0.88 mmol)於乙酸(10 ml)中之溶液中逐份緩慢添加鐵粉(0.12 g，2.2 mmol，2.5當量)(注意：高度放熱反應)。在添加完成後，混合物在80℃下加熱1小時且藉由添加碎冰來中止反應。過濾所形成之沈澱且用冷水洗滌，獲得固體，在高真空下乾燥固體，得到產率為67.5%之產物(0.25 g)。
c)N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在80℃下加熱實施例194(b)之化合物(0.250 g，0.595 mmol)與甲酸(3 ml)之混合物1小時。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到產率為29%之產物(75 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),9.36(s,1H),8.81(s,1H),8.3(s,1H),8.26(s,1H),8.08(m,1H),7.88-7.87(m,3H),7.8-7.7(m,3H),7.55(s,1H),7.5-7.4(m,1H),7.32-7.24(m,1H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：430.41；觀測質量： 430.8[M+H]+(rt：1.17 min)。
實施例195
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
a)5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-胺
向實施例194(c)之化合物(0.26 g，0.6 mmol)於乙醇(5 ml)中之溶液中添加1：1 HCl溶液(3 ml)且在80℃下加熱混合物1小時。混合物用碳酸氫鈉溶液中和且如實施例2(b)般萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為56%之產物(0.13 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：536.6；觀測質量：537.3[M+H]+(rt：0.26 min)。
b)N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例186(b)之程序及乙磺醯氯(32 mg，0.15 mmol，1.5當量)，由實施例195(a)之化合物(65 mg，0.167 mmol)製備該化合物，得到產率為15%之產物(12 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.50(br s,1H),9.15(m,1H),8.85(s,1H),8.30-8.25(m,2H),7.83-7.76(m,3H),7.60-7.48(m,4H),7.22(m,1H),3.32(q,2H),1.27-1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：480.49；觀測質量：480.8[M+H]+(rt：1.41 min)。
實施例196
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
使用實施例195中所述之程序，由實施例195(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.30(br s,1H),9.35(m,1H),8.82(s,1H),8.29-8.25(m,2H),7.87-7.76(m,3H),7.61-7.46(m,4H),7.27(m,1H),3.18(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：466.46；觀測質量：467.8[M+H]+(rt：0.71 min)。
實施例197
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例195之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例195(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.40(br s,1H),9.45(m,1H),8.80(s,1H),8.35-8.25(m,2H),7.88-7.76(m,3H),7.65-7.48(m,4H),7.21(m,1H),2.96-2.9(m,1H),1.04-1.0(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：492.5；觀測質量：493.1[M+H]+(rt：1.43 min)。
實施例198
N-(5-(5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)丙醯胺
向實施例195(a)之化合物(50 mg，0.128 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液中添加丙酸(14 mg，0.192 mmol，1.5當量)。添加HATU(73 mg，0.192 mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌混合物6小時。用冷卻水中止反應混合物之反應且收集沈澱，得到產率為26%之產物(15 mg)。1H NMR (400 MHz,CD3OD)：δ 9.17(s,1H),8.67(s,1H),8.24-8.22(m,2H),8.17(m,1H),7.89(s,2H),7.7-7.64(m,1H),7.55(m,1H),7.17-7.11(m,2H),2.52-2.46(q,2H),1.27-1.23(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：444.44；觀測質量：445.2[M+H]+(rt：1.35 min)。
實施例199
N-(5-(5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例194中所述之程序及1,2,3-三唑，由實施例17(c)之化合物製備該化合物。1H NMR,300 MHz：(DMSO-d 6)：δ 10.37(s,1H),8.24(m,3H),8.11-8.08(m,3H),7.98-7.9(m,1H),7.85(s,1H),7.8-7.7(m,1H),7.55(m,1H),7.5-7.42(m,1H),7.32-7.24(m,1H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：430.41；觀測質量：431.1[M+H]+(rt：1.53 min)。
實施例200
N-(5-(5-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
a)5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-胺
向實施例1(h)之化合物(20 g，45.2 mmol)於乙醇(250 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(5 g，125 mmol，2.75當量)且在85℃下加熱混合物5小時。如實施例1(d)中所述中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶 劑，得到產率為99%之產物(18 g)。
b)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例186(b)之程序及乙磺醯氯(4 g，30.7 mmol，4當量)，由實施例200(a)之化合物(3.0 g，7.5 mmol)製備該化合物，得到產率為95%之產物(3.5 g)。
c)N-(5-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例200(b)之化合物(2.5 g，5.08 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(75 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.18 g，6.1 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.28 g，0.254 mmol，0.05當量)及碳酸鈉水溶液(1.0 g，9.48 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含80%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為30%之產物(0.7 g)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ=8.20(bs,2H),8.08(bs,1H),7.75(m,3H),7.62(s,2H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),3.31(q,2H),1.27(t,3H)LC-MS(ESI)：計算質量：479.5；觀測質量：480.1[M+H]+(rt：1.22 min)。
d)N-(5-(5-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
向實施例200(c)之化合物(50 mg，0.104 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(0.5 ml，6.32 mmol)，隨後添加 環丙烷磺醯氯(22 mg，0.139 mmol，1.5當量)。將反應物攪拌1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為89%之產物(40 mg)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ=10.36(s,1H),8.89(d,1H),8.61(s,1H),8.28(s,1H),7.86(d,1H),7.77-7.74(m,2H),7.60(s,2H),7.48-7.46(m,2H),7.29(t,1H),3.30(q,2H),3.20-3.18(m,1H),1.33-1.32(m,2H),1.26-1.23(m,7H)LC-MS(ESI)：計算質量：583.63；觀測質量：584.1[M+H]+(rt：1.62 min)。
實施例201
N-(2',4'-二氟-5-(5-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例200(c)中所述之程序，由實施例200(b)之化合物製備該化合物。H-NMR(300 MHz,CD3OD)δ=9.10(bs,4H),8.14-8.10(m,1H),7.97-7.82(m,1H),7.80(d,1H),7.60-7.52(m,3H),7.46(s,1H),7.06-7.04(m,2H),3.25(m,2H),1.28(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：419.51；觀測質量：492.1[M+H]+(rt：1.43 min)。
實施例202
N-(2',4'-二氟-5-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例200(c)中所述之程序，由實施例200(b)之化合物製備該化合物。H-NMR(300 MHz,CD3OD)δ=8.95(s,1H),8.84(d,2H),8.44(d,3H),8.04(d,1H),7.79(d, 1H),7.64-7.56(m,1H),7.51(d,2H),7.11-7.04(dt,1H),3.21(q,2H),1.33(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：490.52；觀測質量：490.9[M+H]+(rt：0.37 min)。
實施例203
N-(5-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例186(b)之程序及環丙烷磺醯氯(10 ml，56.25 mmol，1.5當量)，隨後使用實施例200(c)之程序，由實施例200(a)之化合物(15 g，37.5 mmol)製備該化合物，得到產率為40%之產物(36 mg)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ=10.33(s,1H),8.88(s,1H),8.20(s,2H),8.09(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.73(s,2H),7.63(d,2H),7.53(d,1H),7.52-7.49(m,1H),7.32-7.31(m,1H),1.05(d,5H)ppm.LC-MS(ESI)：計算質量：491.51；觀測質量：492.4[M+H]+(rt：1.34 min)。
實施例204
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例2中所述之程序及環丙烷磺醯氯，由實施例167之化合物製備該化合物。H-NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ=8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.65(d,2H),7.55-7.52(m,3H),7.45(m,2H),7.32-7.22(m,1H),4.52(m,1H),2.82(m,1H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.01-0.99(m,4H)；LC-MS(ESI)： 計算質量：533.59；觀測質量：534.1[M+H]+(rt：1.59 min)。
實施例205
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基乙醯胺
a)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基乙醯胺
向實施例200(a)之化合物(250 mg，0.625 mmol)於DCM中之溶液中添加TEA(0.5 ml，3.46 mmol，5.5當量)，隨後添加2-甲氧基乙醯氯(81 mg，0.75 mmol，1.2當量)。攪拌混合物2小時且隨後如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含20%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為68%之產物(200 mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲氧基乙醯胺
使用實施例200(c)之程序及1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(70 mg，0.297 mmol，1.4當量)，由實施例205(a)之化合物(100 mg，0.212 mmol)製備該化合物，得到產率為57%之標題產物(60 mg)。H-NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ=8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.65(d,2H),7.55-7.52(m,3H),7.45(m,2H),7.32-7.22(m,1H),4.52(m,1H),2.82(m,1H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.01-0.99(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：501.53；觀測 質量：502.1[M+H]+(rt：1.55 min)。
實施例206
N-(5-(5-(1-乙醯基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
向實施例203之化合物(50 mg，0.101 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加TEA(0.1 ml，0.69 mmol，6.9當量)，隨後添加乙醯氯(12 mg，0.142 mmol，1.4當量)。攪拌混合物2小時且隨後如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為74%之產物(40 mg)。H-NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ=8.93(bs,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),8.24(s,1H),7.83(d,1H),7.76-7.70(m,2H),7.58(bs,2H),7.50-7.40(m,2H),7.30-7.20(m,1H),3.15(s,3H),2.90-2.80(m,1H),2.67(s,3H),1.01(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：533.55；觀測質量：534.1[M+H]+(rt：1.55 min)。
實施例207
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
向實施例203之化合物(50 mg，0.101 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(16 mg，0.202 mmol，2.0當量)及甲磺醯氯(14 mg，0.122 mmol，1.2當量)。攪拌混合物1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為60%之產物(40 mg)。H-NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ= 10.32(s,1H),8.95(s,1H),8.90(s,1H),8.62(s,1H),8.29(s,1H),7.88(d,1H),7.76(dd,2H),7.63(d,2H),7.52(s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.30-7.29(dt,1H),3.61(s,3H),2.90-2.86(m,1H),1.04-1.02(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：569.6；觀測質量：569.9[M+H]+(rt：0.64 min)。
實施例208
N-(5-(5-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
a)N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
向實施例200(a)之化合物(3.0 g，7.5 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(5 ml，63.2 mmol，8.4當量)，隨後添加甲磺醯氯(1.3 g，11.25 mmol，1.5當量)。攪拌混合物1小時且如實施例2(b)般中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為95%之產物(3.5 g)。
b)N-(5-(5-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
使用實施例200(c)之程序及1-環戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(82 mg，0.313 mmol，1.5當量)，由實施例208(a)之化合物(100 mg，0.209 mmol)製備該化合物，得到產率為33%之產物(30 mg)。H-NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ=10.28(s,1H),8.63(s,1H),8.28(s,1H),8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.80-7.70(m, 1H),7.70-7.60(m,2H),7.54(d,2H),7.50-7.40(m,2H),7.30-7.20(dt,1H),4.72-4.65(m,1H),3.94(s,1H),3.16(s,3H),2.15-2.05(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.70-1.60(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：533.59；觀測質量：534.3[M+H]+(rt：1.12 min)。
實施例209
N-(2',6'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙烷甲醯胺
a)N-(5-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在110℃下加熱N-(5-胺基-2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(1.4 g，6.1 mmol)、5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.6 g，6.1 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.53 g，9.0 mmol，1.5當量)於DMF(8 ml)中之溶液4小時。如實施例1(d)中所述中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，得到產率為28%之標題產物(0.8 g)。
b)N-(5-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例209(a)之化合物(0.8 g，1.73 mmol)於THF(25 ml)及甲醇(5 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.37 g，6.92 mmol，4當量)於水(5 ml)中之溶液及鋅(0.45 g，6.92 mmol，4當量)。在室溫下攪拌混合物1小時且過濾。 將濾液用水稀釋且如實施例1(d)般萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為80%之標題產物(0.6 g)。
c)N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在80℃下加熱實施例209(b)之化合物(0.6 g，1.38 mmol)與甲酸(3 ml)之混合物1小時。接著，減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑且己烷洗滌粗物質，得到產率為98%之標題產物(0.5 g)。
d)N-(2',6'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例200(c)之程序及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.91 g，4.41 mmol，1.5當量)，由實施例209(c)之化合物(1.3 g，2.94 mmol)製備該化合物，得到產率為61%之標題產物(0.8 g)。
e)2',6'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-胺
向實施例209(d)之化合物(0.8 g，1.8 mmol)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(0.2 g，5.4 mmol，3當量)且在80℃下加熱混合物12小時。當固體沈澱時，用水中止混合物之反應。使用含2%甲醇之氯仿作為洗提液，使用鹼性氧化鋁管柱層析純化此混合物，得到產率為20%之產物(0.15 g)。
f)N-(2',6'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙烷甲醯胺
向實施例209(e)之化合物(15 mg，0.37 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液中添加環丙烷羧酸(40 mg，0.55 mmol)。添加HATU(200 mg，0.55 mmol)且在室溫下攪拌4小時。用冷卻水中止反應混合物之反應且收集沈澱並藉由製備型HPLC純化，得到產率為10%之標題產物(17 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.7(s,1H),8.89(s,1H),8.73-8.72(d,1H),8.42(d,1H),8.35-8.34(t,1H),8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.57-7.51(m1H),7.31-7.27(t,2H),3.89(s,3H),1.86-1.83(m,1H),0.85-0.84(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：470.47；觀測質量：471.2[M+H]+(rt：1.43 min)。
實施例210
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
a)N-(2',4'-二氟-5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
向實施例200(a)之化合物(4.0 g，10.0 mmol)於DCM(50 ml)中之溶液中添加吡啶(5 ml，63.29 mmol，6.3當量)，隨後添加二甲基胺磺醯氯(2.0 g，14.0 mmol，1.4當量)。攪拌混合物16小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含2%甲醇之DCM)純化粗產物，得到產率為81%之所需標題產物(4.1 g)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
使用實施例200(c)之程序及1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(121 mg，0.383 mmol，1.3當量)，由實施例210(a)之化合物(200 mg，0.394 mmol)製備該化合物，得到產率為23%之標題產物(50 mg)。H-NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ=10.45(s,1H),8.95(s,1H),8.35(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.78-7.68(m,3H),7.57(s,2H),7.47(m,2H),7.34-7.24(dt,1H),2.80(s,6H),1.47(d,6H)；LC-MS(ESI)；計算質量：536.6：觀測質量：537.1[M+H]+(rt：1.57 min)。
實施例211
N-(2',4'-二氟-5-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
使用實施例200(c)之程序及2-(苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶，由實施例210(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1H),8.81(s,1H),8.22(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.75-7.56(m,5 H),7.48-7.43(m,2 H),7.27(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.44(m,1H),1.3(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：611.66；觀測質量：612.1[M+H]+(rt：1.87 min)。
實施例212
N-(2',4'-二氟-5-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯 二胺
向實施例211之化合物(250 mg，0.391 mmol)於1,4-二(10 ml)中之溶液中添加TFA(0.2 ml)且加熱至70℃維持2小時。完全濃縮反應物質且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到產率為70%之標題產物(80 mg)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ=8.96(s,1H),8.02(s,1H),7.80(dd,1H),7.82(d,1H),7.80-7.70(m,2H),7.70-7.62(d,1H),7.57(s,2H),7.51-7.44(m,2H),7.29(dt,1H),6.47(d,1H),2.80(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：521.54；觀測質量：522.2[M+H]+(rt：0.87min)。
實施例213
N-(5-(6-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)N-(5-(6-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例200(c)之程序，由N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺(2.1 g，4.74 mmol)製備該化合物，得到產率為95%之所需標題產物(1.9 g)。
b)N-(5-(6-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例200(d)之程序，由實施例213(a)之化合物(50 mg，0.125 mmol)製備該化合物，得到產率為33%之產物(20 mg)。H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ=8.80(dd, 2H),8.73(s,1H),8.44(d,1H),8.40(s,1H),8.27(t,1H),7.81(d,1H),7.76(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.14-7.09(m,2H),3.03-2.99(m,1H),2.20(s,3H),1.47-1.44(m,2H),1.25-1.23(m,2H)ppm：計算質量：534.54；觀測質量：534.8[M+H]+(rt：1.55 min)。
實施例214
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例200(d)之程序，由實施例213(a)之化合物製備該化合物。H-NMR(400 MHz,DMSO-D6+D2O)δ=9.01(s,1H),8.99(s,1H),8.92(d,1H),8.69-8.68(m,2H),8.31(t,1H),7.90(m,1H),7.73(m,2H),7.46(dt,1H),7.29(dt,1H),3.63(s,3H),2.14(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：508.5；觀測質量：508.7[M+H]+(rt：1.46 min)。
實施例215
N-(5-(6-(1-(乙磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例200(d)之程序，由實施例213(a)之化合物製備該化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ=10.41(s,1H),9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.92(d,1H),8.69(s,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.71(m,2H),7.47(dt,1H),7.28(dt,1H),3.77(q,2H),1.16(t,3H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：522.53；觀測質量：523.2[M+H]+(rt：1.56 min)。
實施例216
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
a)N-(2',4'-二氟-5-((6-溴)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
向N-(2',4'-二氟-5-((6-溴)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺(3.0 g，7.48 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中添加吡啶(3 ml，37.9 mmol，2當量)，隨後添加二甲基胺磺醯氯(1.6 g，11.22 mmol，1.5當量)。攪拌混合物16小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為55%之標題產物(2.1 g)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
使用實施例200(c)之程序及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑，由實施例216(a)之化合物(150 mg，0.295 mmol)製備該化合物，得到產率為41%之標題產物(45 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ=8.95(s,1H),8.72(s,1H),7.41(d,1H),8.32(s,1H),8.05(s,1H),7.98(m,1H),7.72(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.32-7.24(m,2H),3.90(s,3H),2.81(s,6H)；LC-MS(ESI)；計算質量：509.53：觀測質量：510.1[M+H]+(rt：1.49 min)。
實施例217
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
使用實施例200(c)中所述之程序及1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑.，由實施例216(a)之化合物製備該化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ=10.40(s,1H),8.94(s,1H),8.75(d,1H),8.40(m,2H),8.06(s,1H),7.99(t,1H),7.76-7.68(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.32-7.24(dt,1H),4.60-4.50(m,1H),2.81(s,6H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：537.58；觀測質量：538.1[M+H]+(rt：1.62 min)。
實施例218
N-(2',4'-二氟-5-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
a)N-(2',4'-二氟-5-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
藉由N2鼓泡使實施例216(a)之化合物(300 mg，0.59 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-(苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(220 mg，0.708 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(34 mg，0.0295 mmol，0.05當量)及碳酸鈉水溶液(125 mg，0.507 mmol，2.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化 產物之粗殘餘物，得到產率為69%之標題產物(250 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),9.03(s,1H),8.78(s,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.25-8.2(m,1H),7.98(s,1H),7.74(m,2H),7.7-7.5(m,2H),7.5-7.25(m,1H),7.08-7.0(d,1H),5.43(s,2H),2.81(s,6H)；LC-MS(ESI)；計算質量：614.2：觀測質量：613.2[M-H]+(rt：1.4 min)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N,N'-二甲基硫醯二胺
向實施例218(a)之化合物(240 mg，0.391 mmol)於1,4-二(10 ml)中之溶液中添加TFA(0.8 ml)且加熱至70℃維持2小時。完全濃縮反應物質且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到產率為50%之標題產物(80 mg)。H-NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ=10.40(s,1H),8.99(s,1H),8.67(d,1H),8.42(d,1H),8.00-7.95(m,2H),7.88(s,1H),7.73(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.32-7.26(dt,1H),6.48(d,1H),2.81(s,6H)；LC-MS(ESI)；計算質量：522.53：觀測質量：523.1[M+H]+(rt：1.39 min)。
實施例219
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例200(c)之程序及2-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇，由實施例1(h)之化合物(0.2 g，0.452 mmol)製備該化合 物，得到產率為55.79%之標題產物(0.13 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 10.42(s,1H),8.96(s,1H),8.11(s,1H),8.01.(s,2H),7.82(s,1H),7.71(m,3H),7.54-7.41(m,2H),7.29-7.25(m,1H),4.24-4.18(t,2H),2.155(s,3H),1.98-1.92(s,2H)，計算質量：515.55；觀測質量：516.3[M+H]+(rt：1.2 min)。
實施例220
N-(4'-氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例200(c)之程序及2-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇(0.092 g，0.329 mmol，2.0當量)，由N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(0.07 g，0.164 mmol)製備該化合物，得到產率為22.2%之標題產物(0.018 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.68(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,2H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.69(m,2H),7.65(m,1H),7.61(m,2H),7.36(t,2H),4.48(s,1H)；4.26(m,2H)；2.12(s,3H)；1.91(m,2H)；1.15(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：497.56觀測質量：497.9[M+H]+(rt：0.9 min)。
實施例221
N-(2',4'-二氟-5-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例200(c)中所述之程序，由實施例1(h) 之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.85(s,1H),8.70(s,1H),8.541-8.53(d,1H),8.14-8.11(d,2H),7.88-7.84(m,2H),7.79-7.69(m,3H),7.56(s,1H),7.48-7.46(t,1H),2.155(s,3H),2.12(s,3H)，計算質量：458.43；觀測質量：459.2[M+H]+(rt：1.55 min)。
實施例222
N-(2',4'-二氟-5-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例220中所述之程序，由實施例1(h)之化合物製備該化合物；LC-MS(ESI)：計算質量：443.45；觀測質量：444.0[M+H]+(rt：0.20 min)。
實施例223
3-((2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯
向實施例2(a)之化合物(80 mg，0.1995 mmol)於DCM中之溶液中添加TEA(40 mg，0.399 mmol，2.0當量)，隨後添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(32.9 mg，0.219 mmol，1.1當量)。攪拌混合物2小時且隨後如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為20%之純產物(20 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：515.18；觀測質量：516.5[M+H]+(rt：0.96 min)。
實施例224
3-((2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-側氧基丙酸
向實施例223之化合物(20 mg，0.0388 mmol)於THF(10 ml)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(4 mg，0.0776 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌混合物2小時。如實施例1(d)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為90%之純產物(25 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.7(s,1H),8.77(s,1H),8.23(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.59(s,1H),7.49(t,1H),7.3(t,1H),3.90(s,3H),3.45(s,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：487.15；觀測質量：488.0[M+H]+(rt：0.638 min)。
實施例225
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯胺
向實施例2(a)之化合物(100 mg，0.249 mmol)於DMF中之溶液中添加2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸(47 mg，0.374 mmol，1.5當量)，隨後添加HATU(189 mg，0.498 mmol，2.0當量)及DIPEA(96.5 mg，0.74 mmol，3.0當量)。攪拌混合物16小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為71.4%之產物(90 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.9(s,1H),8.66(s,1H),8.59(s,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),8.00(d, 1H),7.93(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.7(d,1H),7.61-7.59(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.3(m,1H)4.12(s,1H),3.87(s,3H),3.15(d,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：510.17；觀測質量：511.2[M+H]+(rt：0.386 min)。
實施例226
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙醯胺
a)2-氰基-N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例2(a)之化合物(100 mg，0.249 mmol)於DMF中之溶液中添加氰基乙酸(25.6 mg，0.299 mmol，1.2當量)，隨後添加HATU(184 mg，0.485 mmol，2.0當量)及DIPEA(0.15 ml，0.74 mmol，3.0當量)。攪拌混合物16小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析純化粗殘餘物，得到產率為19%之產物(80 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：468；觀測質量：469.3[M+H]+(rt：0.88 min)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙醯胺
向實施例226(a)之化合物(80 mg，0.170 mmol)於DME中之溶液中添加疊氮化鈉(11 mg，0.170 mmol，1當量)，隨後添加氯化銨(10 mg，0.188 mmol，1.1當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製 備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為6.8%之產物(6 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.51(s,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.73-7.60(m,3H),7.53(s,1H),7.16-7.10(m,2H),4.12(s,2H),3.96(s,3H),；LC-MS(ESI)：計算質量：511.17；觀測質量：512.1[M+H]+(rt：0.874 min)。
實施例227
(3S,5R)-N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,5-二甲基哌-1-甲醯胺
在0℃下，向實施例2(a)之化合物(80 mg，0.2 mmol)於DCM中之溶液中添加含20%光氣之甲苯(0.2 ml，0.4 mmol，2當量)。攪拌混合物1小時且藉由氮氣沖洗移除過量光氣，接著添加2,6-二甲基哌(34 mg，0.3 mmol，1.5當量)。攪拌混合物隔夜且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為7%之純產物(7 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.48(s,1H),8.0(s,1H),7.9(s,1H),7.86-7.85(m,2H),7.72-7.65(d,1H),7.65-7.59(m,4H),7.43(s,1H),7.11(m,1H),4.2(d,2H),3.1-3.0(br,2H),2.7-2.6(t,1H),1.23-1.17(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：541.59；觀測質量：542.2[M+H]+(rt：0.632 min)。
實施例228
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-甲基哌-1-甲醯胺
使用實施例227中所述之程序，由實施例2(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.48(s,1H),8.0(s,1H),7.9(s,1H),7.86-7.85(m,2H),7.72-7.65(d,1H),7.65-7.59(m,4H),7.43(s,1H),7.11(m,1H),4.2(d,2H),3.1-3.0(br,2H),2.7-2.6(t,1H),1.23-1.17(d,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：527.57；觀測質量：528.1[M+H]+(rt：0.632 min)。
實施例229
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌-1-基)乙醯胺
使用實施例226之程序，由實施例2(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.4(br s,1H),8.14(m,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.83(m,1H),7.72-7.70(d,1H),7.66-7.59(m,2H),7.55(s,1H),7.15-7.11(m,2H),3.94(s,3H),3.37(s,2H),2.269(m,2H),1.27(s,3H),1.25(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：555.62；觀測質量：556.2[M+H]+(rt：0.75 min)。
實施例230
1-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向實施例2(a)之化合物(20 mg，0.049 mmol)於DCM中之溶液中添加異氰酸呋喃甲基酯(7 mg，0.059 mmol，1.2當量)，隨後添加DIPEA(0.01 ml，0.0747 mmol，1.5當量)。攪拌混合物隔夜且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為92%之產物(24 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.07(s,1H),8.95(brS,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.97-7.96(m,2H),7.75-7.59(m,5H),7.40(m,2H),7.26(m,1H),6.82(t,1H),6.4(m,1H),6.27(m,1H),4.32-4.31(d,2H),3.88(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：524.52；觀測質量：525.1[M+H]+(rt：0.75 min)。
實施例231
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(哌-1-基)乙醯胺
a)4-(2-((2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌-1-甲酸第三丁酯
向實施例2(a)之化合物(100 mg，0.249 mmol)於DMF中之溶液中添加2-(4-(第三丁氧羰基)哌-1-基)乙酸(121 mg，0.498 mmol，2當量)，隨後添加HATU(190 mg，0.498 mmol，2當量)及DIPEA(0.17 ml，0.996 mmol，4當量)。攪拌混合物16小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為25%之產物(25 mg)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(哌-1-基)乙醯胺
在0℃下，向實施例231(a)之化合物(23 mg，0.038 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加TFA(1 ml)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，使粗殘餘物自乙醚再結晶，得到產率為70%之產物(18 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.29(s,1H),8.75(s,1H),8.62(br s,2H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.9(s,1H),7.75-7.7(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.48-7.44(t,1H),7.3-7.26(t,1H)；LC-MS(ESI)：計算質量：527.22；觀測質量：528.1[M+H]+(rt：0.632 min)。
實施例232
(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲酸甲酯
在0℃下，向實施例2(a)之化合物(60 mg，0.15 mmol)於氯仿(5 ml)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(14 mg，0.15 mmol，1當量)及吡啶(0.024 ml，0.3 mmol，2當量)且在室溫下攪拌混合物1小時。接著，混合物用水中止反應且用氯仿(3×50 ml)萃取。將所合併之有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為37%之標題化合物(25 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.13(s,1H),8.63(s,1H),8.20(s,1H),7.98-7.92(m,3H),7.70-7.67(m,3H),7.60(m,1H),7.46(m,2H),7.27(m,1H),3.87(m,3H),3.72(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：459.15；觀測質量：460.2[M+H]+(rt：0.94 min)。
實施例233
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(N-啉基)乙醯胺
使用實施例225之程序及2-(N-啉基)乙酸(54 mg，0.373 mmol，1.5當量)，由實施例2(a)之化合物(100 mg，0.249 mmol)製備該化合物，得到產率為19%之產物(25 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.91(s,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.66-7.64(m,2H),7.46-7.40(m,1H),7.29-7.25(m,1H)；4.25(s,2H)；3.87(s,7H)；3.15(s,1H)；LC-MS(ESI)：計算質量：528.55觀測質量：529.3[M+H]+(rt：0.38 min)。
實施例234
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺
使用實施例225之程序，由實施例2(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.91(s,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.67-7.63(m,2H),7.42-7.37(t,1H),7.27-7.23(t,1H),4.12(s,2H),3.86(s,3H),3.50-3.35(m,2H),3.05-2.99(t,2H),1.79-1.68(m,5H),1.40(s,1H)；LC-MS(ESI)：計算質量：526.58；觀測質量：527.1[M+H]+(rt：0.36 min)。
實施例235
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺
使用實施例225中所述之程序，由實施例2(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.02(s,1H),10.31(s,1H),8.80(s,1H),8.22.(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.70(d,1H),7.63-7.61(m,2H),7.49-7.47(t,1H),7.31-7.29(t,1H),4.34-4.32(d,2H),3.88(s,3H),3,16(m,1H),2.03-1.91(m,4H)；計算質量：512.55；觀測質量：513.5[M+H]+(rt：0.28 min)。
實施例236
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',3'-二氫-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-乙基哌-1-甲醯胺
向實施例2(a)之化合物(100 mg，0.249 mmol)於1,4-二中之溶液中添加20%光氣(40 mg，0.416 mmol，1.66當量)，隨後添加1-乙基哌(23 mg，0.206 mmol，0.83當量)。攪拌混合物1小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為18.5%之產物(22 mg)。NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ9.53(brs,1H),9.22(s,1H),8.75(s,1H),8.22(s,1H),7.98(t,2H).7.77-7.72(m,3H),7.63(dd,1H),7.49-7.44(m,2H),7.283(dt,1H),4.35(d,2H),3.89(s,3H),3.57(d,3H),3.24-3.18(m,3H),3.07-3.02(m,2H),1.26(t,3H)：LC-MS(ESI)：計算質量：543.6；觀測質量： 543.2 M+H]+(rt：0.224 min)。
實施例237
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺
使用實施例225之程序及2-(吡咯啶-1-基)乙酸(35 mg，0.273 mmol，1.1當量)，由實施例132(a)之化合物(100 mg，0.248 mmol)製備該化合物，得到產率為7.08%之產物(9 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.89(s,1H),8.6(s,1H),8.29(s,2H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.14-7.08(m,2H),4.29(s,2H),3.95(s,3H),3.80(s,2H),3.29(t,2H),2.14(t,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：513.21；觀測質量：514.4[M+H]+(rt：0.27 min)。
實施例238
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(N-啉基)乙醯胺
使用實施例225中所述之程序，由實施例132(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.1(s,1H),8.99(s,1H),8.70(s,1H),8.42(d,2H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.47(t,1H),7.30(t,1H),4.27(s,2H),3.90(s,3H),3.82(t,4H),2.50(t,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：529.20；觀測質量：530.4[M+H]+(rt：0.23 min)。
實施例239
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺
使用實施例225中所述之程序，由實施例132(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.0(s,1H),9.73(s,1H),8.99(s,1H),8.70(d,1H),8.43(t,2H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.30(t,1H),4.20(s,2H),3.90(s,3H),3.37(t,4H),1.80-1.69(m,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：527.57；觀測質量：528.6[M+H]+(rt：0.32 min)。
實施例240
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-甲醯胺
a)4-((2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實施例225之程序及1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(56 mg，0.248 mmol，2當量)，由實施例132(a)之化合物(100 mg，0.248 mmol)製備該化合物，得到產率為26.3%之產物(40 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：513.21；觀測質量：514.4[M+H]+(rt：0.68 min)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)哌啶-4-甲醯胺
向實施例240(a)之化合物(30 mg，0.0489 mmol) 於DCM中之溶液中添加TFA(1 ml)且在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物，得到產率為98%之產物(25 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.50(s,1H),8.94(s,1H),8.72-8.66(m,2H),8.40-8.35(m,3H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.90-7.89(d,1H),7.73-7.67(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),3.88(s,3H),3.37-3.34(d,2H),2.99-2.90(m,2H),2.73-2.68(m,1H),2.01-1.98(d,2H),1.85-1.77(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：513.21；觀測質量：514.4[M+H]+(rt：0.68 min)。
實施例241
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯胺
使用實施例225中所述之程序，由實施例132(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.9(s,1H),9.0(s,1H),8.73(s,1H),8.6(s,1H),8.3(s,1H),8.4(d,1H),8.03(d,1H),7.87(s,1H),7.75(m,1H),7.48(m,1H),7.29(m,1H),5.23(s,1H),3.95(s,3H),；LC-MS(ESI)：計算質量：511.49；觀測質量：512.1[M+H]+(rt：1.01min)。
實施例242
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3,5-二甲基哌-1-甲醯胺
向實施例132(a)之化合物(100 mg，0.248 mmol)於DCM中之溶液中添加20%光氣(73.4 mg，0.748 mmol， 3當量)，隨後添加1-乙基哌(28.3 mg，0.248 mmol，1當量)。攪拌混合物16小時且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為5.9%之產物(8 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.13(s,2H),8.90(1,1H),8.70-8.69(d,1H),8.40-8.39(d,1H),8.29(s,1H),8.18(t,1H),8.03(s,1H),7.74-7.63(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.28-7.22(m 1H),4.32-4.29(d,2H),3.88(s,3H),3.34(m,2H),2.80(t,2H),1.24(s,3H),1.22(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：542.24；觀測質量：543.3[M+H]+(rt：0.67 min)。
實施例243
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)丙烯醯胺
向實施例132(a)之化合物(60 mg，0.1492 mmol)於DCM中之溶液中添加TEA(30 mg，0.298 mmol，2.0當量)，隨後添加丙烯醯氯(16.1 mg，0.179 mmol，1.2當量)。攪拌混合物4小時且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為41%之產物(28 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.7(s,1H),8.97(s,1H),8.754(d,1H),8.44(t,1H),8.33(s,1H),8.069(d,2H),7.79-7.75(m,2H),7.48(t,1H),7.30(t,1H),6.55-6.51(m,1H),6.32(d,1H),5.84(d,1H),3.92(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：456.15；觀測質量：457.1[M+H]+(rt：1.456 min)。
實施例244
N-環丙基-N'-(2',4’-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-硫醯二胺
向實施例132(a)之化合物(60 mg，0.149 mmol)於吡啶中之溶液中添加N-環丙基-2-側氧基唑啶-3-磺醯胺(49 mg，0.238 mmol，1.6當量)。將混合物在50℃下攪拌16小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為19.4%之產物(15 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.89(s,1H),8.71(s,1H),8.32(s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.77(t,1H),7.71(d,1H),7.71-7.63(m,1H),7.47(t,1H),7.15-7.09(m,2H),3.98(s,3H),2.48-2.44(m,1H),0.65-0.55(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：521.14；觀測質量：522.1[M+H]+(rt：1.480 min)。
實施例245
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N'-(呋喃-2-基甲基)硫醯二胺
向實施例132(a)之化合物(100 mg，0.248 mmol)於吡啶中之溶液中添加N-(呋喃-2-基甲基)-2-側氧基唑啶-3-磺醯胺(97 mg，0.398 mmol，1.6當量)。將混合物在50℃下攪拌16小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗 殘餘物，得到產率為18%之產物(25 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.24(s,1H),8.89(s,1H),8.70(d,1H),8.40(d,1H),8.31-8.28(m,2H),8.03(d,1H),7.71-7.64(m,3H),7.46-7.43(m,2H),7.32(d,1H),7.29-7.24(m,1H),6.28-6.27(m,1H),6.23(d 1H),4.10-4.09(d,2H),3.88(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：561.14；觀測質量：562.1[M+H]+(rt：1.513 min)。
實施例246
N-(5-(6-(2-胺基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)(4-(3-(5-乙醯胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
使用實施例131(d)中所述之程序，由實施例131(c)之化合物製備該化合物。
b)N-(5-(6-(2-胺基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在0℃下，向實施例246(a)之化合物(0.2 g，0.359 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加TFA(1.2 ml)。在室溫下攪拌混合物16小時。將混合物真空濃縮，用碳酸氫鈉中止反應且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為17.7%之產物(0.29 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),9.09(s,1H),8.87(d,1H),8.70-8.69.(d,2H),8.34(s,1H),8.10-8.08(d,1H),8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.71(m,2H),7.52(m,1H),7.41-7.39(d, 1H),7.31(m,2H),2.12(s,3H)；計算質量：456.48；觀測質量：457.3[M+H]+(rt：0.19 min)。
實施例247
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)聯苯-3-基)乙磺醯胺
使用實施例200(c)之程序及溴化噻唑-2-基鋅(II)(155 mg，0.677 mmol，3.0當量)，由THF(6 ml)中之實施例131(c)之化合物(100 mg，0.225 mmol)製備該化合物，得到產率為25%之產物(25 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ 10.42(s,1H),9.08(d,2H),8.72(d,1H),8.30(s,1H),8.01(d,1H),7.93(s,1H),7.90(d,1H),7.75-7.72(m,2H),7.46(t,1H),7.28(t,1H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：447.46；觀測質量：448.0[M+H]+
實施例248
N-(5-(6-(6-胺基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例246之程序，由實施例131(c)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),9.02(s,1H),8.76(d,1H),8.55(d,1H),8.44-8.34(m,3H),8.04(br s,2H),7.84(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.10-7.07(m,1H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：456.15；觀測質量：457.2[M+H]+(rt：0.20 min)。
實施例249
N-(5-(5-(4-胺基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例246之程序，由實施例131(c)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),8.98(s,1H),8.68(s,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.12(s,1H),6.95-6.90(m,3H),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：455.16；觀測質量：456.3[M+H]+(rt：0.78 min)。
實施例250
N-(5-(5-(2-胺基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例246中所述之程序，由實施例1(h)之化合物製備該化合物，得到產率為97.6%之產物(0.40 g)。1H NMR(400 MHz CD3OD)：8.68(s,1H),8.21-8.20(d,2H7.91-7.88.(t,2H),7.84-7.81(dd,1H),7.70-7.68(d,1H),7.66-7.64(m,1H),7.54(d,1H),7.34-7.30(m,2H),7.15-7.10(m,2H),3.33(s,1H),2.19(s,3H)；計算質量：455.46；觀測質量：456.3[M+H]+(rt：0.29 min)。
實施例251
N-(2',4'-二氟-5-(5-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例200(c)之程序及溴化噻唑-2-基鋅(II)(310 mg，1.35 mmol，3.0當量)，由THF(6 ml)中之實施例1 (h)之化合物(200 mg，0.452 mmol)製備該化合物，得到產率為25%之標題產物(50 mg)。
實施例252
N-(5-(5-(6-胺基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例1(i)中所述之程序，由實施例1(h)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.25(d,1H),8.08(s,2H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.59-7.51(m,3H),7.42(s,1H),7.05-6.99(m,4H),2.1(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：455.16；觀測質量：456.1[M+H]+(rt：0.21 min)。
實施例253
N-(5-(5-(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)(4-(1-(5-乙醯胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯
使用實施例1(i)中提及之程序，由實施例1(h)之化合物製備該化合物。
b)N-(5-(5-(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例253(a)之化合物(15 mg，0.02 mmol)於DCM中之溶液中添加TFA(1 ml)。在室溫下攪拌混合物16小時且濃縮，得到產率為50.4%之產物(6 mg)。LC-MS(ESI)： 計算質量：458.46；觀測質量：459.0[M+H]+(rt：0.24 min)。
實施例254
N-(5-(5-(2-胺基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向N-(5-(5-(2-溴乙醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(100 mg，0.20 mmol)於乙醇中之溶液中添加硫脲(20 mg，0.30 mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌混合物3小時。如實施例1(d)中所述中止反應混合物之反應且萃取反應混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為14.7%之標題產物(14 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.73(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.62-7.50(m,2H),7.45(d,1H),7.10-6.99(m,3H),2.10(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：461.4；觀測質量：462.1[M+H]+(rt：0.80 min)。
實施例255
N-(5-(5-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例246之程序，由實施例1(h)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.84(s,1H),8.70(s,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.72-7.61(m,3H),7.53(d,1H),7.13-7.01(m,2H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：456.4；觀測質量：457.1[M+H]+(rt：0.56 min)。
實施例256
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺
使用實施例225之程序，使用1-甲基哌啶甲酸(22 mg，0.154 mmol，1.2當量)，由實施例29(a)之化合物(50 mg，0.128 mmol)製備該化合物，得到產率為30%之產物(20 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.59(s,1H),8.27(d,1H),8.15-8.14(t,1H),8.11(m,1H),7.82-7.75(m,4H),7.66-7.56(m,1H),7.56(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.56(t,1H),3.53-3.47(m,2H),3.0(m,2H),2.82(s,3H),2.7(m,1H),2.14-2.0(m,4H).LC-MS(ESI)：計算質量：512.55；觀測質量：513.1[M+H]+(rt：0.632 min)。
實施例257
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙醯胺
使用實施例225中所述之程序，由實施例29(a)之化合物製備該化合物。LC-MS(ESI)：計算質量：527.22；觀測質量：528.2[M+H]+(rt：0.302 min)。
實施例258
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯胺
使用實施例225中所述之程序，由實施例29(a)之化合物製備該化合物。LC-MS(ESI)：計算質量：496.16；觀測質量：497.0[M+H]+(rt：0.168 min)。
實施例259
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺
使用實施例225中所述之程序，由實施例29(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.11(s,1H),8.75(s,1H),8.60(d,1H),8.24-8.21(d,1H),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.94-7.92(dd,1H),7.84-7.82(d,1H),7.79-7.77(m,2H),7.56(s,1H),7.49-7.43(t,1H),6.57-6.56(t,1H),3.14(s,2H),2.67(s,1H),2.33(s,1H),1.90(s,1H),1.60-1.59(t,5H),1.40(s,2H).LC-MS(ESI)：計算質量：512.55；觀測質量：513.2[M+H]+(rt：0.3 min)。
實施例260
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺
使用實施例225中所述之程序，由實施例29(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(600 MHz,CD3OD)：δ 8.62(s,1H),8.29-8.28(d,1H),8.17-8.16(t,1H),8.12(s,1H),7.85-7.83(dd,3H),7.77-7.76(d,1H),7.68-7.67(m,1H),7.59(s,1H),7.15-7.12(m,2H),6.58-6.57(t,1H),3.73(s,2H)；3.02(t,4H)；2.00-1.94(m,7H)；LC-MS(ESI)：計算質量：498.53，觀測質量：499.6[M+H]+(rt：0.6 min)。
實施例261
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-乙基哌啶-3-甲醯胺
使用實施例255之程序，由實施例2(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.6(d,1H),9.50(s,1H),8.79(d,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),8.00-7.96(d,2H),7.80-7.70(m,3H),7.64-7.59(m,1H),7.46(m,1H),7.28(m,1H),3.81(s,3H),3.60-3.56(d,3H),3.43-3.37(m,1H),3.14-3.04(d,2H),3.0-2.89(t,2H),2.13(d,1H),2.00-1.95(d,1H),1.73-1.69(d,1H),1.55(d,1H)；LC-MS(ESI)：計算質量：540.6；觀測質量：541.2[M+H]+(rt：0.22 min)。
實施例262
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基哌啶-3-甲醯胺
使用實施例255中所述之程序，由實施例2(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.6(d,1H),9.50(s,1H),8.79(d,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),8.00-7.96(d,2H),7.80-7.70(m,3H),7.64-7.59(m,1H),7.46(m,1H),7.28(m,1H),3.81(s,3H),3.60-3.56(d,3H),3.43-3.37(m,1H),3.14-3.04(d,2H),3.0-2.89(t,2H),2.13(d,1H),2.00-1.95(d,1H),1.73-1.69(d,1H),1.55(d,1H)；LC-MS(ESI)：計算質量：526.58；觀測質量：527.2[M+H]+(rt：0.15 min)。
實施例263
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在90℃下，攪拌實施例17(e)之化合物(250 mg，0.644 mmol)、4-疊氮基四氫-2H-哌喃(90 mg，0.77 mmol，1.2當量)、碘化銅(12 mg，0.06 mmol，0.1當量)於DMF中之混合物16小時。用水中止混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為45%之產物(150 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.4(s,1H)8.77(s,1H),8.69(s,1H),8.25(s,1H),8.06(d,1H),7.94-7.90(m,1H),7.83-7.76(m,3H),7.53(s,1H),7.40-7.52(m,1H),7.34-7.22(m,1H),4.80(m,1H),4.02(m,2H),3.50-3.52(m,2H),2.10(s,3H),2.0-2.12(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：514.5；觀測質量：514.8[M+H]+(rt：1.32 min)。
實施例264
N-(5-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例17(e)之化合物(300 mg，0.77 mmol)、疊氮化鈉(150 mg，2.32 mmol，3.0當量)、碘化銅(14 mg，0.07 mmol，0.1當量)於DMF中之混合物16小時。用水中止混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為64.3%之產物(200 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.4(s,1H)8.80(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.11(s,1H),7.97-7.94(d,1H),7.85-7.76(m,3H),7.56(d,1H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),2.10(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量： 430.4；觀測質量：431.2[M+H]+(rt：0.69 min)。
實施例265
N-(5-(5-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在室溫下，攪拌實施例17(e)之化合物(100 mg，0.25 mmol)、疊氮化鈉(25 mg，0.387 mmol，1.5當量)、(溴甲基)環丙烷(41 mg，0.310 mmol，1.2當量)、碘化銅(5 mg，0.025 mmol，0.1當量)於DMF中之混合物16小時。用水中止混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為80.6%之產物(100 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 10.4(s,1H)8.68(d,1H),8.05(s,1H),7.90-7.88(m,2H),7.81-7.69(m,3H),7.51-7.39(m,3H),7.28-7.22(m,1H),4.25(d,2H),2.10(s,3H),1.34(m,1H),0.63-0.56(2H,d),0.50-0.46(2H,d)；LC-MS(ESI)：計算質量：484.5；觀測質量：484.8[M+H]+(rt：1.42 min)。
實施例266
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
向2',4'-二氟-5-(5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-胺(60 mg，0.126 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(19 mg，2.52 mmol，2.0當量)，隨後添加乙磺醯氯(19 mg，0.152 mmol， 1.2當量)。藉由LCMS監測反應。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為42%之產物(30 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.92(s,1H),8.3(d,1H),8.06(s,1H),8.0(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.77-7.69(m,5H),7.45(m,1H),6.56(m,1H),3.92(s,3H),3.28-3.27(m,4H),1.6-1.49(m,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：564.6；觀測質量：565.4[M+H]+(rt：1.46 min)。
實施例267
N-(5-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
向5-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-胺(70 mg，0.18 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(42 mg，0.54 mmol，3.0當量)，隨後添加乙磺醯氯(27 mg，0.216 mmol，1.2當量)。藉由LCMS監測反應。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為2.3%之產物(2 mg)。
實施例268
N-(5-(6-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在室溫下，攪拌N-(5-(6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(300 mg，0.77 mmol)、疊氮化鈉(76 mg，1.15 mmol，1.5當量)、(溴甲基)環丙烷(125 mg，0.92 mmol，1.2當量)、碘化銅(14 mg，0.07 mmol，0.1當量)於DMF中之混合物16小時。用水中 止混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為82.6%之產物(310 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.4(s,1H)8.99(d,2H),8.80(s,1H),8.63(d,1H),8.30(s,1H),7.91(d,1H),7.76-7.68(m,2H),7.49-7.41(m,1H),7.30-7.25(m,1H),4.21(m,2H),2.12(s,3H),1.23(m,1H),0.63-0.60(2H,d)0.50-0.48(2H,d)；LC-MS(ESI)：計算質量：485.4；觀測質量：486.1[M+H]+(rt：1.52 min)。
實施例269
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在90℃下，攪拌N-(5-(6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(250 mg，0.644 mmol)、4-疊氮基四氫-2H-哌喃(90 mg，0.77 mmol，1.2當量)、碘化銅(12 mg，0.06 mmol，0.1當量)於DMF中之混合物16小時。用水中止混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為45%之產物(150 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.4(s,1H),8.99-8.97(m,2H),8.88(s,1H),8.61-8.60(m,1H),8.32-8.29(m,1H),7.91(d,1H),7.76-7.68(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.3-7.24(m,1H),4.80(m,1H),4.02(m,2H),3.50-3.60(m,2H),2.10(s,3H),2.0-2.12(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：515.5；觀測質量：516.5 [M+H]+(rt：1.37 min)。
實施例270
2-(4-(3-(5-乙醯胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯
在室溫下，攪拌N-(5-(5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟聯苯-3-基)乙醯胺(200 mg，0.51 mmol)、疊氮化鈉(90 mg，1.5 mmol，3.0當量)、2-溴乙酸乙酯(100 mg，0.61 mmol，1.2當量)、抗壞血酸鈉(100 mg，0.51 mmol，1.0當量)及硫酸銅五水合物(45.9 mg，0.255 mmol，0.5當量)於DMSO、THF及水(1：1：1，3 ml)中之混合物12小時。用水中止混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為76%之產物(200 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.4(s,1H)9.02-8.99(d,2H),8.75(s,1H),8.64(d,1H),8.29(s,1H),7.92(d,1H),7.71-7.70(m,2H),7.50-7.40(m,1H),7.27(m,1H),5.55(s,2H),4.22(q,2H),2.10(s,3H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：517.45；觀測質量：517.8[M+H]+(rt：1.47 min)。
實施例271
2-(4-(3-(5-乙醯胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
在0℃下，向實施例270之化合物(100 mg，0.19 mmol)於甲醇中之混合物中添加甲醇氨，且在室溫下攪拌混合物16小時。澈底蒸餾混合物且藉由製備型HPLC純化粗產物， 得到產率為13%之產物(12 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.4(s,1H),8.99-8.97(m,2H),8.88(s,1H),8.61-8.60(m,1H)8.32-8.29(m,1H),7.91(d,1H),7.76-7.68(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.3-7.24(m,1H),4.80(m,1H),4.02(m,2H),3.50-3.60(m,2H),2.10(s,3H),2.0-2.12(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：515.5；觀測質量：516.5[M+H]+(rt：1.37 min)。
實施例272
N-(5-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在室溫下，攪拌N-(5-(6-乙炔基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(300 mg，0.77 mmol)、疊氮化鈉(75 mg，1.15 mmol，1.5當量)、碘化銅(14 mg，0.07 mmol，0.1當量)於DMF中之混合物16小時。用水中止混合物之反應且過濾所形成之沈澱並乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為90%之產物(300 mg)。
實施例273
N-(5-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
向5-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-胺(70 mg，0.179 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(42 mg，0.53 mmol，3.0當量)，隨後添加乙磺醯氯(20 mg，0.179 mmol，1.0當量)。藉由 LCMS監測反應。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為9.3%之產物(8 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.4(s,1H)9.0-8.97(m,2H),8.64(d,1H),7.92(s,1H),7.75-7.64(m,3H),7.47-7.43(m,3H),3.31-3.24(q,2H),1.39-1.34(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：481.4；觀測質量：481.8[M+H]+(rt：1.36 min)。
實施例274
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
向2',4'-二氟-5-(6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-胺(65 mg，0.136 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(21 mg，2.72 mmol，2.0當量)，隨後添加乙磺醯氯(21 mg，0.164 mmol，1.2當量)。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為42%之產物(30 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.4(s,1H)9.04(s,1H),8.99-8.98(d,1H),8.90(d,1H),8.63-8.61(d,1H)7.95(d,1H),7.76-7.70(m,2H),7.49(m,2H),7.35(d,1H),4.82(m,1H),3.95(d,2H),3.58-3.55(t,2H),3.36-3.28(m,2H),2.12(m,2H),1.29-1.24(t,3H),1.08-1.06(t,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：565.5；觀測質量：565.9[M+H]+(rt：1.44 min)。
實施例275
N-(5-(6-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
向5-(6-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-胺(50 mg，0.112 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(26 mg，0.33 mmol，3.0當量)，隨後添加乙磺醯氯(17 mg，0.135 mmol，1.2當量)。在反應完全後，減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產率為33%之產物(20 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.3(s,1H)9.02-8.99(m,2H),8.81(d,1H),8.63-8.61(d,1H)7.95(d,1H),7.77-7.69(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.25(d,1H),4.33(d,2H),3.42-3.26(m,2H),1.34-1.24(t,3H),0.63-0.60(t,2H),0.49-0.48(t,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：535.5；觀測質量：535.8[M+H]+(rt：0.1.33 min)。
實施例276
N-(5-(6-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙烷甲醯胺
向5-(6-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-胺(50 mg，0.11 mmol)於DMF中之溶液中添加環丙烷甲酸(11 mg，0.13 mmol，1.2當量)，隨後添加HATU(91 mg，0.24 mmol，2.0當量)及DIPEA(43 mg，0.33 mmol，3.0當量)。攪拌混合物16小時且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析純化粗殘 餘物，得到產率為51%之產物(25 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO)：δ 10.6(s,1H)8.99(d,2H),8.88(d,1H),8.62(d,1H),8.31(d,1H),7.92(d,1H),7.76-7.71(m,2H),7.47-7.40(m,1H),7.29-7.24(m,1H),4.33-4.30(d,2H),3.64-3.62(m,2H),3.12-3.09(m,2H),1.87-1.83(m,1H),0.63-0.61(t,2H),0.49-0.48(t,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：511.5；觀測質量：511.8[M+H]+(rt：1.63 min)。
實施例277
N-(3-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
a)N-(3-溴-5-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)胺基)苯基)乙醯胺
在130℃下加熱4-(4-氟-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(1.6 g，7.239 mmol)、N-(3-胺基-5-溴苯基)乙醯胺(1.98 g，8.687 mmol)及氟化鉀(0.503 g，8.687 mmol)於DMF中之溶液48小時。如實施例1(d)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為35%之標題產物(1.1 g)；LC-MS(API)：計算質量：430.1；觀測質量：432[M+H]+(rt：1.50 min)。
b)N-(3-((2-胺基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4基)-苯基)胺基)-5-溴苯基)乙醯胺
向實施例277(a)之化合物(1.0 g，2.32 mmol)於THF(20 ml)及甲醇(20 ml)中之溶液中添加氯化銨(1.24 g，23.20 mmol，10當量)於水(15 ml)中之溶液及鋅(1.5 g，23.20 mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物4小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)般萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為90%之標題產物(0.9 g)；LC-MS(API)：計算質量：399.1；觀測質量：400.0[M+H]+(rt：0.61 min)。
c)N-(3-溴-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
在90℃下加熱實施例277(b)之化合物(1.0 g，2.50 mmol)與甲酸(10 ml)之混合物2小時。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為85%之產物(0.9 g)；LC-MS(ESI)：計算質量：410.1；觀測質量：412.1[M+H]+(rt：0.403 min)。
d)N-(3-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例277(c)之化合物(0.1 g，0.243 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加(3-氟吡啶-4-基)硼酸(0.041 g，0.292 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.020 g，0.024 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(0.077 g，0.731 mmol，3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為21%之產物。1HNMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.5(s,1H),8.97(s,1H),8.75(s,1H),8.59(d,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),8.01(s, 1H),7.97(d,2H),7.80-7.65(m,4H),3.89(s,3H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：426.16；觀測質量：427.1[M+H]+(rt：0.20 min)。
實施例278
N-(3-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙磺醯胺
使用實施例2之程序及乙磺醯氯(60 mg，0.46 mmol，1.2當量)，由實施例277之化合物(0.9 g，2.11 mmol，1當量)製備該化合物，得到產率為15.13%之產物(28 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.69-8.68(d,1H),8.58(s,1H),8.54-8.52(d,1H),8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.93。
實施例279
N-(3-(3-氯吡啶-4-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺
使用實施例277(d)中所述之程序，由實施例277(c)之化合物製備該化合物。1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.5(s,1H),8.80(m,2H),8.66-8.63(m,2H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,1H),7.65(d,1H),7.60(d,1H),7.53(s,1H),3.88(s,3H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：442.13；觀測質量：443.1[M+H]+(rt：0.28 min)。
實施例280
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)嘧啶-2-胺
藉由N2鼓泡使1-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.075 g，0.161 mmol)於1,4-二(3 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加嘧啶-2-胺(0.018 g，0.193 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。相繼添加Pd2(dba)3(0.014 g，0.016 mmol，0.1當量)、xantphos(0.037 g，0.064 mmol，0.4當量)及Cs2CO3(0.209 g，0.644 mmol，4.0當量)，使混合物再脫氣5分鐘且隨後在110℃下加熱16小時。將混合物在矽藻土床上過濾，如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含2%甲醇之乙酸乙酯)純化粗殘餘物，得到產率為11.6%之標題產物(0.09 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.15(s,1H),8.83(S,1H),8.57-8.56(D,2H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),8.01-7.97(s,3H),7.84-7.81(d,1H),7.70-7.68(m,2H),7.46-7.432(m,2H),7.280-7.286(m,1H),6.95-6.32(t,1H),3.88(s,1H),LC-MS(ESI)：計算質量：479.48；觀測質量：480.1[M+H]+(rt：1.52 min)。
實施例281
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)噻唑-2-胺
使用實施例280之程序及噻唑-2-胺(0.01 g，0.10 mmol，1.0當量)，由1-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.05 g，0.107 mmol)製備該化合物，得到產率為11.7%之標題產物(0.06 g)。1H NMR(400 MHz CD3OD)：δ 9.45(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.74(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.45(s,1H),7.28-7.27(d,1H),7.16-7.11(m,2H),6.89(d,1H),3.95(s,3H)LC-MS(ESI)：計算質量：484.52；觀測質量：485.2[M+H]+(rt：1.01 min)。
實施例282
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
使用實施例280中所述之程序，由1-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑製備該化合物。1H NMR(400 MHz CD3OD)：δ 8.72(s,1H),8.19(s,1H),7.97-7.90(m,3H),7.79-7.77(d,1H),7.70(m,1H),7.63-7.61(d,1H),7.56-7.55(d,1H),7.45-7.40(m,2H),7.23(m,1H),7.13(s,1H),5.86-5.85(d,1H),3.87(s,3H),3.74(s,3H)LC-MS(ESI)：計算質量：481.50；觀測質量：482.1[M+H]+(rt：1.45 min)。
實施例283
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
使用實施例280中所述之程序，由1-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.13(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),8.02-8.00.(d,2H),7.821(s, 1H),7.74-7.70(m,3H),7.48(m,2H),7.29(m,1H),7.09-7.04(m,3H),3.92(s,3H),3.84(s,3H)，計算質量：：481.50觀測質量：482.1[M+H]+(rt：1.36 min)。
實施例284
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例1(i)之程序及2-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇(0.25 g，0.90 mmol，2.0當量)，由實施例1(h)之化合物(0.2 g，0.452 mmol)製備該化合物，得到產率為55.79%之標題產物(0.13 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 10.42(s,1H),8.96(s,1H),8.11(s,1H),8.01.(s,2H),7.82(s,1H),7.71(m,3H),7.54-7.41(m,2H),7.29-7.25(m,1H),4.24-4.18(t,2H),2.155(s,3H),1.98-1.92(s,2H)，計算質量：515.55；觀測質量：516.3[M+H]+(rt：1.2 min)。
實施例285
N-(4'-氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例1(i)之程序及2-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇，由實施例53(e)之化合物(0.07 g，0.164 mmol)製備該化合物，得到產率為22.2%之標題產物(0.018 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.68(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,2H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.69(m,2H),7.65(m, 1H),7.61(m,2H),7.36(t,2H),4.48(s,1H)；4.26(m,2H)；2.12(s,3H)；1.91(m,2H)；1.15(s,6H)；LC-MS(ESI)：計算質量：497.56觀測質量：497.9[M+H]+(rt：0.9 min)。
實施例286
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例2(b)之程序及乙磺醯氯(28.6 mg，0.370 mmol，1.2當量)，由4-(4-(1-(5-胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇(88 mg，0.185 mmol)製備該化合物，得到產率為33.6%之產物(35 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.92(s,1H),8.30(s,1H),8.01.-7.97(d,2H),7.69(m,3H),7.59(d,2H),7.56(m,2H),7.32(m,1H),4.30(m,2H),3.31-3.28(m,4H),1.8(m,2H),1.28-1.24(t,3H),1.15(s,6H)，計算質量：565.63；觀測質量：566.2[M+H]+(rt：1.40 min)。
實施例287
N-(2',4'-二氟-5-(6-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在室溫下攪拌N-(5-(6-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(0.10 g，0.182 mmol)於TFA(4 ml)中之溶液16小時。將混合物真空濃縮，用碳酸氫鈉中止反應且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為84.3%之產物 (0.70 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.98(s,1H),8.68-8.67(D,1H),8.43(d,1H),8.31(s,1H),7.99-7.96(dd,1H),7.89(s,2H),7.76-7.70(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.31-7.26(m,1H),6.51-6.48(d,1H),2.13(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量457.43：觀測質量：458.1[M+H]+(rt：0.68 min)。
實施例288
N-(2',4'-二氟-5-(6-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
在室溫下攪拌N-(5-(6-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺(0.140 g，0.234 mmol)於TFA(5 ml)中之溶液16小時。將混合物真空濃縮，用碳酸氫鈉中止反應且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為23.7%之產物(0.028 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),9.07(s,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.01(d,1H),7.93(s,2H),7.78-7.72(m,2H),7.48-7.45(d,2H),7.30-7.26(t,1H),6.52-6.50(d,1H),3.30-3.28(q,2H),128-1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：507.51；觀測質量：508.1[M+H]+(rt：0.1 min)。
實施例289
N-(2',4'-二氟-5-(5-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
使用實施例288之程序，由N-(5-(5-(6-(苄氧基)吡啶-3- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(0.15 g，0.274 mmol)製備該化合物，得到產率為11.2%之產物(0.014 g)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.92(s,1H),8.20-8.19(s,1H),8.05-8.02(dd,1H),7.94(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.74(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.55(s,1H),7.16-7.09(m,2H),6.69-6.67(d,1H),2.65(s,5H),2.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量456.44：觀測質量：457.1[M+H]+(rt：0.68 min)。
實施例290
N-(2',4'-二氟-5-(5-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例288之程序，由N-(5-(5-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺(0.25 g，0.419 mmol)製備該化合物，得到產率為82.5%之產物(0.175 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.38(s,1H),9.06(S,1H),8.025-7.954(m,2H),7.83-7.84(d,1H),7.82-7.72(m,2H),7.68-7.66(d,1H),7.61(s,2H),7.50-7.43(m,2H),7.31-7.26(t,1H),6.50-6.47(d,1H),3.33-3.27(q,2H),1.28-1.24(t,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：506.52；觀測質量：507.0[M+H]+(rt：0.085 min)。
實施例291
N-(2',4'-二氟-5-(5-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例288之程序，由N-(5-(5-(6-(苄氧基)吡啶-3- 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺(0.145 g，0.238 mmol)製備該化合物，得到產率為6.1%之產物(0.09 g)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 9.19(s,1H),8.07-8.04(dd,1H),7.99(s,1H),7.85-7.82(dd,2H),7.76-7.71(m,2H),7.90(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.15-7.13(m,2H),6.71-7.68(d,1H),2.76-2.72(m,1H),1.17-1.12(m,2H),1.06-1.02(m,2H)，計算質量：518.53；觀測質量：519.3[M+H]+(rt：0.8 min)。
實施例292
N-(5-(6-(2-胺基吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
在0℃下，向(5-(3-(5-(環丙磺醯胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.32 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加TFA(1.2 ml)。在室溫下攪拌混合物16小時。將混合物真空濃縮，用碳酸氫鈉中止反應且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為17.9%之產物(0.30 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.15(s,1H),9.09(S,1H),8.90(s,1H),8.69(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.74-7.72(d,1H),7.50(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.34(s,1H),7.30-7.26(t,1H),2.76-2.72(m,1H),1.17-1.12(m,2H),1.06-1.02(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：518.54；觀測質量：519.2[M+H]+(rt：0.71 min)。
實施例293
N-(5-(5-(2-胺基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
使用實施例292之程序，由(5-(1-(5-(環丙磺醯胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.32 mmol)製備該化合物，得到產率為9.0%之產物(0.18 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.32(s,1H),8.84(s,1H),8.30(s,1H),8.05-8.03.(s,3H),7.88-7.86(d,1H),7.82-7.79(m,2H),7.62-7.60(d,2H),7.52-7.47(m,2H),7.39-7.38(d,1H),7.31-7.29(m,2H),1.03-1.01(d,4H)，計算質量：517.55；觀測質量：518.1[M+H]+(rt：0.41 min)。
實施例294
N-(2',4'-二氟-5-(5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
藉由N2鼓泡使N-(2',4'-二氟-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺(0.15 g，0.272 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(0.058 g，0.326 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.011，0.013 mmol，0.05當量)及碳酸鈉水溶液(0.072，0.680 mmol，2.5當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含80%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為4.2%之所需標題產物(0.006 g)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)：δ 10.21(s,1H),8.81(s,1H),8.34-8.33(s,1H),8.00-7.98(dd,1H),7.84(d,1H),7.79-7.73(m,1H),7.54(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.29-7.24(m,1H),3.17-3.16(d,2H),2.85-2.84(m,1H),2.79(s,3H),1.01-0.99(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：523.58；觀測質量：523.7[M+H]+(rt：1.50 min)。
實施例295
N-(2',4'-二氟-5-(5-(5-氟吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
藉由N2鼓泡使N-(2',4'-二氟-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺(0.15 g，0.272 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-溴-5-氟吡啶(0.057 g，0.326 mmol，1.2當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.011，0.013 mmol，0.05當量)及碳酸鈉水溶液(0.072，0.680 mmol，2.5當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含80%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為14.1%之標題產物(0.02 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.23(s,1H),8.75(s,1H),8.68-8.67(d,1H),8.48(d,1H),8.20-8.13(m,2H),7.86-7.743(m,3H),7.61-7.60(d,2H),7.51-7.43(m,2H),7.30-7.25(m,1H),2.89-2.86(t,1H),1.03-1.02(d,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：520.53；觀測質量：521.2[M+H]+(rt：1.64 min)。
實施例296
N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)甲磺醯胺
a)N-(3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)乙醯胺
向N-(3-溴-5-硝基苯基)乙醯胺(25 g，96.89 mmol)於1,4-二(150 ml)中之經脫氣(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(29.5 g，116.27 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl2(7.9 g，9.68 mmol，0.1當量)及乙酸鉀(28.5 g，290.69 mmol，3當量)。在100℃下加熱密封管中之反應混合物6小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且經矽藻土墊過濾。減壓蒸餾出溶劑，得到標題產物(24 g)。1HNMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.44(s,1H),8.72(t,1H),8.18-8.15(m,1H),8.03(d,1H),2.08(s,1H),1.30(s,9H)。
b)N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-硝基苯基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使N-(3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯乙醯胺(10 g，32.67 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(100 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加2-氯-3-氟吡啶(4.29 g，32.67 mmol)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(2.6 g，3.26 mmol)及碳酸鈉水溶液(10.39 g，98.03 mmol)且遵循實施例1(d)之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含3%甲醇之氯仿)純化產物之粗殘餘物，得到產率為70%之標題產物(6.3 g)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)：δ10.64(s,1H),8.74(m,1H),8.62(m,1H),8.55(brs,1H),8.44(brs,1H),7.93(m,1H),7.60(m,1H),2.12(s,3H)。
c)N-(3-胺基-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙醯胺
向N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-硝基苯基)乙醯胺(5 g，18.18 mmol)於THF(50 ml)中之溶液中添加Zn(11.8 g，181.18 mmol)，隨後減緩添加NH4Cl(9.7 g，181.18 mmol)之20 ml水溶液。在室溫下攪拌混合物1小時。混合物經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯洗滌。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水且蒸餾，得到產率為90%之所需產物(4.2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：245；觀測質量：246.1[M+H]+(rt：0.21 min)。
d)N-(3-((4-溴-2-硝基苯基)胺基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙醯胺
在130℃下加熱4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.0 g，13.63 mmol)、N-(3-胺基-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙醯胺(4.0 g，16.36 mmol)及氟化鉀(0.95 g，16.36 mmol)於DMF中之溶液16小時。如實施例1(d)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-1300矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為50%之標題產物(3.4 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.55(brs,1H),8.23(brs,1H),7.96(m,2H),7.85(m,2H),7.67(d,1H),7.51(m,2H),7.21(d,1H),2.07(s,3H)。
e)N-(3-((2-胺基-4-溴苯基)胺基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙醯胺
向實施例297(d)之化合物(3.4 g，7.64 mmol)於THF(35 ml)中之溶液中添加氯化銨(4.08 g，76.40 mmol，10當量)於水(15 ml)中之溶液及鋅(4.98 g，76.40 mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物4小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)般萃取。蒸餾出溶劑，得到產率為75%之標題產物(2.4 g)。LC-MS(API)：計算質量：415.2,觀測質量：417.1[M+H]+(rt：1.35 min)。
f)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)乙醯胺
在90℃下加熱實施例297(e)之化合物(2.4 g，5.78 mmol)與甲酸(24 ml)之混合物6小時。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為73%之標題產物(1.8 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：425.2；觀測質量：426.7[M+H]+(rt：1.38 min)。
g)3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯胺
向實施例297(f)之化合物(0.6 g，1.41 mmol)於乙醇(20 ml)中之溶液中添加NaOH(0.56 g，14.11 mmol)於5 ml水中之溶液，且在90℃下加熱混合物2小時。濃縮混合物且將粗殘餘物用水中止反應且如實施例1(d)中所述萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為55%之產物(0.3 g)。 LC-MS(API)：計算質量：382.0；觀測質量：385.1[M+H]+(rt：1.32 min)。
h)N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基甲磺醯胺
向實施例296(g)之化合物(0.15 g，0.39 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(0.093 g，1.17 mmol)，隨後添加甲磺醯氯(0.054 g，0.47 mmol)。攪拌混合物3小時且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由60-120目矽膠純化粗殘餘物，得到產率為60%之產物(120 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：460.1；觀測質量：460.2[M+H]+(rt：1.54 min)。
i)N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)甲磺醯胺
藉由N2鼓泡使實施例296(h)之化合物(0.12 g，0.260 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)啉(0.096 g，0.313 mmol)且使混合物再脫氣5分鐘。添加碳酸鈉水溶液(0.083 g，0.782 mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.021 g，0.026 mmol)且遵循實施例1(d)之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為10%之標題產物(15 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.56(d,2H),8.11(s,1H),7.94-7.90(m,4H),7.80-7.72(m,2H),7.66-7.62(m,2H),7.52-7.50(m,1H),4.33(t,2H),3.68-3.64(m,4H),3.12(s,3H),2.85(m,2H),2.52(m,4H)； LC-MS(ESI)：計算質量：561.2；觀測質量：561.8[M+H]+(rt：0.10 min)。
實施例297
N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)環丙磺醯胺
使用實施例1(i)之程序，由N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯基)環丙磺醯胺(150 mg，0.30 mmol)製備該化合物，得到產率為15%之標題產物(10 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.53(d,1H),7.92(d,3H),7.80(s,1H),7.72(d,2 H),7.6.3-7.55(m,4H),7.41-7.28(m,1H),3.92(s,3H),2.85-2.80(m,1H),1.31-1.17(m,2H)1.03-1.01(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：488.5；觀測質量：489.0[M+H]+(rt：0.59 min)。
實施例298
N-(3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)環丙磺醯胺
使用實施例1(i)之程序，由N-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)環丙磺醯胺(200 mg，0.40 mmol)製備該化合物，得到產率為20%之產物(20 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO)：δ 10.3(s,1H),8.60(d,1H),8.32-8.31(d,1H),8.20(s,1H)7.99(d,1H),7.94(s,1H),7.92-7.89(d,2H),7.66-7.63(m,3H),7.54(d,1H),7.47-7.43(m,1H),4.33(d,2H),3.42-3.26(m,2H),1.34-1.24(t,3H),0.63-0.60(t,2H),0.49-0.48(t,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量： 500.5；觀測質量：500.8[M+H]+(rt：0.45 min)。
實施例299
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)N-(2',4'-二氟-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例1(h)之化合物(0.3 g，0.68 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 ml)中之經脫氣(N2鼓泡)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(0.26 g，1.02 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(55 mg，0.068 mmol，0.1當量)及乙酸鉀(0.2 g，2.04 mmol，3當量)，且在80℃下加熱密封管中之混合物3小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且經矽藻土墊過濾。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含70%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為60%之標題產物(0.2 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：489.32；觀測質量：490.5[(M+H]+(rt：1.83 min)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使實施例299(a)之化合物(0.1 g，0.204 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加4-溴-1-甲基咪唑(49 mg，0.306 mmol，1.5當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(16 mg，0.0204 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(65 mg，0.612 mmol， 3.0當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120矽膠，含5%甲醇之氯仿)純化產物之粗殘餘物，得到產率為11%之標題產物(10 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.5(s,1H),9.05-9.0(br S,1H),8.8(s,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.87-7.76(m,5H),7.56(s,1H),7.48(dt,1H),7.3-7.29(dt,1H),3.9(s,3H),2.15(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：443.45；觀測質量：444.1[M+H]+(rt：0.632 min)。
實施例300
1-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
a)2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-胺
使用實施例2(a)之程序，由實施例299之化合物(0.4 g，2.26 mmol)製備該化合物，得到產率為27%之產物(0.1 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：401.41；觀測質量：402.1[M+H]+(rt：1.198 min)。
b)1-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲
向實施例300(a)之化合物(50 mg，0.124 mmol)於DCM中之溶液中添加異氰酸呋喃甲基酯(0.01 ml，0.149 mmol，1.2當量)，隨後添加DIPFA(0.06 ml，0.37 mmol，3當量)。攪拌混合物隔夜且如實施例1(d)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型 HPLC純化粗殘餘物，得到產率為40%之產物(20 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 9.16(s,1H),9.14(s,1H),8.8(s,1H),8.27-8.22(d,2H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.62(s,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.26(dt,1H),6.91-6.88(t,1H),6.44-6.42(m,1H),6.3-6.29(m,1H),4.35-4.33(d,2H),3.94(s,3H).LC-MS(ESI)：計算質量：524.52；觀測質量：525[M+H]+(rt：0.632 min)。
實施例301
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例297(h)中所述之程序，由實施例300(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 8.4(s,1H),8.0(s,1H),7.71-7.69(dd,1H),7.59-7.41(m,6H),7.04-7.01(m,2H),3.69(s,3H),3.22-3.13(q,2H),1.29-1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：493.53；觀測質量：494[M+H]+(rt：0.632 min)。
實施例302
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例299之程序，由實施例200(b)之化合物(0.5 g，1.02 mmol)製備該化合物，得到產率為16%之標題產物(15 mg)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ 9.01(s,1H),8.73(s,1H),8.01(s,1H),7.88-7.86(d,1H),7.71-7.70(m,1H),7.65-7.56(m,4H),7.51-7.5(m,1H),7.13-7.09(m,2H), 3.91(s,3H),3.28-3.22(m,2H),1.38-1.35(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：493.53；觀測質量：493.9[M+H]+(rt：1.232 min)。
實施例303
N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(5-(1-(2-(N-啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)甲磺醯胺
使用實施例296(i)中所述之程序，由實施例296(f)之標題化合物製備該標題化合物。LC-MS(ESI)：計算質量：525.58；觀測質量：526.3[M+H]+(rt：0.632 min)。
實施例304
N-(5-(5-(4-乙醯胺基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例1(h)之化合物(120 mg，0.271 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加N-(1H-吡唑-4-基)乙醯胺(50 mg，0.407 mmol，1.5當量)、氧化亞銅(I)(4.9 mg，0.027 mmol，0.1當量)及碳酸銫(176 mg，0.5429 mmol，2.0當量)，且隨後在110℃下加熱48小時。如實施例1(d)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為12.8%之標題產物(16 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),10.15(s,1H),8.85(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,1H),8.07(t,1H),7.87-7.71(m,5H),7.53(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.28-7.23(m,1H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：461.54；觀測質量：462.1[M+H]+(rt：0.7 min)。
實施例305
2-(4-(3-(5-乙醯胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯
使用實施例131(d)中所述之程序，由實施例131(c)之標題化合物製備該標題化合物。LC-MS(ESI)：計算質量：517.49；觀測質量：518.2[M+H]+(rt：1.3 min)。
實施例306
N-(4'-氟-5-(6-(噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
藉由N2鼓泡使N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(300 mg，0.705 mmol)於THF(8 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加溴化噻唑-2-基鋅(II)(485 mg，2.11 mmol，3.0當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(57 mg，0.070 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由製備型HPLC純化產物之粗殘餘物，得到產率為40%之標題產物(120 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ10.43(s,1H),8.78(s,1H),8.45(s,1H),8.08(s,1H),8.01(d,1H),7.94(d,1H),7.85-7.73(m,4H),7.55(s,1H),7.45(t,1H),7.27(t,1H),2.13(s,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：429.47；觀測質量：430.00[M+H]+(rt：1.33 min)。
實施例307
N-(2',4'-二氟-5-(5-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
使用實施例306之程序，由實施例208(a)之化合物起始製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ10.31(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.83-7.75(m,3H),7.61(s,1H),7.57(d,1H),7.49-7.43(m,2H),7.28(dt,1H),3.19(s,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：482.53；觀測質量：483.2。
實施例308
N-(2',4'-二氟-5-(5-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例306之程序，由實施例200(b)之化合物起始製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ10.35(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.01(d,1H),7.93(s,1H),7.81-7.76(m,3H),7.58(d,2H),7.49-7.44(m,2H),7.29(t,1H),3.30(q,2H),1.26(t,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：496.55；觀測質量：497.0[M+H]+(rt：1.12 min)。
實施例309
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
使用實施例208(b)之程序及1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑，由實施例208(a)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.28(s,1H),8.63(s,1H),8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.77(d,1H),7.70-7.61(m,2H),7.60-7.51(m,2H), 7.50-7.38(m,2H),7.30-7.29(m,1H),4.60-4.40(m,1H),3.15(s,3H),1.44(d,6H)；LC-MS(API)：計算質量：507.15；觀測質量：508.0[M+H]+(rt：1.00 min)。
實施例310
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例200(c)之程序，由實施例200(b)之化合物製備該化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.31(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.75(q,1H),7.65(q,2H),7.56(m,2H),7.46(m,2H),7.27(m,1H),4.51(m,1H),3.28(q,2H),1.46(d,6H),1.25(t,3H).LC-MS(ESI)：計算質量：521.17；觀測質量：522.1[M+H]+(rt：1.55 min)。
實施例311
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
藉由N2鼓泡使N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺(0.2 g，0.405 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 ml)中之溶液脫氣5分鐘。添加1-異丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.191 g，0.810 mmol，2.0當量)且使混合物再脫氣5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.032 g，0.040 mmol，0.1當量)及碳酸鈉水溶液(0.17 g，1.012 mmol，2.5當量)且遵循實施例1(d)中所述之程序。藉由管柱層析(60-120 矽膠，含80%乙酸乙酯之己烷)純化產物之粗殘餘物，得到產率為52.1%之標題產物(0.11 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.94(s,1H),8.75(d,1H),8.44-8.42(dd,2H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.30-7.26(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.13-4.11(m,1H)；3.28-3.26(m,2H),3.17-3.16(d,1H),1.48-1.46(d,6H),1.28-1.25(t,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：522.57觀測質量：523.0[M+H]+(rt：1.52 min)。
實施例312
N-(5-(5-(6-胺基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)甲磺醯胺
使用實施例246中所述之程序，由實施例208(a)之標題化合物製備該標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),9.05(s,1H),8.42(s,2H),8.17(s,2H),7.84(s,1H),7.78-7.73(m,3H),7.62(m,2H),7.49(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.15-7.12(m,1H),3.19(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：491.12；觀測質量：492.2[M+H]+(rt：0.28 min)。
實施例313
N-(5-(5-(6-胺基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例246之程序，由實施例200(b)之化合物製備該化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.43(s,1H),8.75(s,1H),8.38-8.36(m,2H),8.12(s,1H),7.80-7.42 (m,3H),7.72-7.66(m,2H),7.58-7.57(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.29(四重峰，2H),1.26(s,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：505.14；觀測質量：506.3[M+H]+(rt：0.37 min)。
實施例314
1-(5-乙醯胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
a)1-(5-胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
向N-(5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(0.5 g，1.28 mmol，1當量)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加20% KOH水溶液(0.721 g，12.88 mmol，10當量)且在85℃下加熱混合物5小時。如實施例1(d)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為71%之標題產物(0.32 g)。LC-MS(ESI)：計算質量：364.11；觀測質量：365.1[M+H]+(rt：0.59 min)。
b)1-(5-乙醯胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
在0℃下，逐滴添加乙酸酐(0.1 ml，1體積)至實施例314(a)之化合物(0.1 g)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘且隨後藉由添加碎冰來中止反應。將所形成之沈澱過濾且用冷水洗滌，獲得灰白色固體。真空乾燥固體，得到產率為28.8%之產物(32 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)： δ 10.48(s,1H),8.80(s,1H),8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.99-7.97(d,1H),7.88(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.57(s,1H),7.49(t,1H),7.41(s,1H),7.31-7.29(t,1H)；LC-MS(ESI)：計算質量：406.12；觀測質量：407.2[M+H]+(rt：0.47 min)。
實施例315
N-(2',4'-二氟-5-(5-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
a)N-(5-((4-氰基-2-硝基苯基)胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在130℃下加熱N-(5-胺基聯苯-3-基)乙醯胺(1.5 g，5.72 mmol)、4-氟-3-硝基苯甲腈(0.95 g，5.72 mmol，1.0當量)及氟化鉀(0.33 g，5.72 mmol，1.0當量)於DMF(15 ml)中之溶液12小時。如實施例1(d)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到產率為43%之標題產物(1 g)。
b)N-(5-((2-胺基-4-氰基苯基)胺基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例315(a)之化合物(1.0 g，2.45 mmol)於THF(15 ml)中之溶液中添加氯化銨(0.52 g，9.8 mmol，4當量)於水(5 ml)中之溶液及鋅(0.64 g，9.8 mmol，4當量)。在45℃下攪拌混合物2小時且過濾。將濾液用水稀釋且如實施例1(d)般萃取。蒸餾出溶劑，得到產率為86% 之標題產物(0.8 g)。
c)N-(5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
在100℃下加熱實施例315(b)之化合物(0.8 g，2.11 mmol)與甲酸(10 ml)之混合物4小時。減壓蒸餾出甲酸且將粗物質溶解於乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為97%之粗殘餘物(0.8 g)。
d)N-(2',4'-二氟-5-(5-(N-羥基甲脒基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例315(c)之化合物(0.1 g，0.25 mmol)於乙醇中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(20 mg，0.28 mmol，1.1當量)及Et3N(0.1 ml，0.75 mmol，3當量)，且在80℃下加熱混合物3小時。減壓蒸餾出揮發物且用乙醚洗滌所獲得之粗固體若干次，得到產率為100%之標題化合物(0.11 g)。
e)N-(2',4'-二氟-5-(5-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
向實施例315(d)之化合物(0.1 g，0.237 mmol)於TFA(1 ml)中之溶液中添加原乙酸三甲酯(5 ml)，且在100℃下加熱混合物4小時。減壓蒸餾出揮發物且將所獲得之粗產物用乙酸乙酯及水萃取且經硫酸鈉脫水，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產率為6.6%之純產物(6.6 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：445.14；觀測質量：446.1[M+H]+(rt：1.15 min)。
實施例316
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(3,5-二甲基哌-1-基)乙醯胺
使用實施例225之程序及2-(3,5-二甲基哌-1-基)乙酸(30 mg，0.179 mmol，1.2當量)，由實施例132(a)之化合物(60 mg，0.149 mmol)製備該化合物，得到產率為21.9%之產物(18 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：556.25；觀測質量：557.2[M+H]+(rt：0.67 min)。
實施例317
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',3'-二氫-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(4-乙基哌-1-基)乙醯胺
使用實施例1(i)之程序，由N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(4-乙基哌-1-基)乙醯胺(300 mg，0.540 mmol)製備該化合物，得到產率為11.6%之標題產物(35 mg)。NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ 9.40(brs,1H),8.96(s,1H),8.740(d,1H),8.44(d,1H),8.38(s,1H),8.33(s,1H),8.07(s,1H),8.97(s,1H),7.794-7.713(m,2H),7.48(t,1H),7.31(t,1H),3.93(s,3H),3.44(s,2H),3.19-3.12(m,8H),2.71(q,2H),1.24(t,3H),LC-MS(ESI)：計算質量：558.6；觀測質量：557.0[M-H]-(rt：0.21 min)。
實施例318
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙醯胺
使用實施例225之程序及2-(4-甲基哌-1-基)乙酸(44.2 mg，0.279 mmol，1.5當量)，由實施例132(a)之化合物(75 mg，0.186 mmol)製備該化合物，得到產率為34.6%之產物(35 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.29(s,1H),8.94(s,1H),8.72(d,1H),8.42-8.31(d,3H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.29(t,1H),3.90(s,3H),3.17-3.11(m,4H),2.80(s,3H),2.67(m,2H),2.50(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：542.58；觀測質量：543.1[M+H]+(rt：0.252 min)。
實施例319
1-環戊基-3-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)脲
向實施例132(a)之化合物(65 mg，0.1616 mmol)於DCM中之溶液中添加二異丙胺(89 mg，0.485 mmol，3當量)，隨後添加異氰酸環戊基酯(19.7 mg，0.1778 mmol，1.1當量)。攪拌混合物16小時且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為12%之產物(10 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ8.92(s,1H),8.71(t,1H),8.41(d,1H),8.30(s,1H),8.05(t,1H),7.72-7.66(m,1H),7.56(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.27-7.24(m,2H),6.30(s,1H),3.93(s,3H),3.10(m,1H),1.87-1.81(m,2H), 1.65-1.53(m,4H),1.43-1.37(m,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：513.54；觀測質量：514.5[M+H]+(rt：1.56 min)。
實施例320
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(哌-1-基)乙醯胺
a)4-(2-((2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌-1-甲酸第三丁酯
使用實施例225之程序及2-(4-(第三丁氧羰基)哌-1-基)乙酸(145 mg，0.597 mmol，2當量)，由實施例132(a)之化合物(120 mg，0.298 mmol)製備該化合物，得到產率為10.6%之產物(20 mg)。LC-MS(ESI)：計算質量：628；觀測質量：629.1[M+H]+(rt：1.056 min)。
b)N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(哌-1-基)乙醯胺
向實施例320(a)之化合物(12 mg，0.0191 mmol)於DCM中之溶液中添加TFA(1 ml)且在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，得到產率為98%之產物(10 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.3(s,1H),8.93(s,1H),8.70(d,2H),8.41-8.07(d,1H),8.35(t,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.94-7.93(d,1H),7.76-7.68(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.30-7.25(m,1H),3.89(s,3H),3.50(s,2H),3.21(s,4H),2.92(s,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：528.22；觀測質量：529.2[M+H]+(rt：0.182 min)。
實施例321
N-(2',4'-二氟-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺
使用實施例225之程序及1-甲基哌啶-4-甲酸(40 mg，0.27 mmol，1.5當量)，由實施例132(a)之化合物(75 mg，0.1865 mmol)製備該化合物，得到產率為15%之產物(15 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.97(s,1H),8.67(s,1H),8.31(t,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.81(t,1H),7.74(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.13-7.07(m,2H),3.96(s,3H),3.66-3.63(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.92(s,3H),2.79-2.73(m,1H),2.24-2.01(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：527.22；觀測質量：528.0[M+H]+(rt：0.20 min)。
實施例322
N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',3'-二氫-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(4-乙基哌-1-基)乙醯胺
使用實施例225之程序及2-(4-乙基哌-1-基)乙酸(85 mg，0.498 mmol，2.0當量)，由實施例132(a)之化合物(100 mg，0.249 mmol)製備該化合物，得到產率為38%之產物(40 mg)。
實施例323
N-(5-(5-(4-乙基哌-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
向化合物N-(5-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟 -[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺(110 mg，0.198 mmol)於DMSO中之溶液中添加碳酸鉀(54 mg，0.391 mmol，2.0當量)。藉由N2鼓泡使混合物脫氣10分鐘，隨後添加1-乙基哌(68 mg，0.595 mmol，3.0當量)、L-脯胺酸(4.5 mg)及CuI(3 mg)。接著封閉密封管且使混合物在95℃下保持24小時。如實施例1(d)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到產率為18%之產物(20 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ10.3(s,1H),8.98(s,1H),7.77(m,1H),7.66(s,1H),7.60(brs,2H),7.50(brs,2H),7.41(s,1H),7.33-7.27(m,2H),3.60(m,4H),3.29-3.20(m,4H)3.02(q,2H),2.90(t,1H),1.30(t,3H),1.04(q,4H),LC-MS(ESI)：計算質量：537.62；觀測質量：538.1[M+H]+
實施例324
N-(2',4'-二氟-5-(5-(3-羥基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',3'-二氫-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙磺醯胺
使用(S)-吡咯啶-3-醇，如實施例323中所述製備該化合物。NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ 8.52(s,1H),7.77(q,1H),7.56(d,3H),7.51-7.46(m,2H),7.29(t,1H),6.82(s,1H),6.73(d,1H),5.01(d,1H),4.45(s,1H),3.52(q,1H),3.35(s,1H),3.14(d,1H),2.87(q,1H),2.12-2.09(m,1H),1.96-1.94(m,1H),1.03(d,4H),LC-MS(ESI)：計算質量：512.1；觀測質量：510[M-H]-(rt：0.42 min)。
實施例325
N-(5-(5-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例1(i)之程序，由實施例200(b)之標題化合物製備該標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.51(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.68-7.62(m,3H),7.58(d,1H),7.51(dd,2H),7.15-7.10(m,2H),4.75-4.72(m,1H),3.24(四重峰，2H),2.23-2.19(m,2H),2.06-2.01(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.36(t,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：547.19；觀測質量：548.1[M+H]+(rt：1.66 min)。
實施例326
N-(5-(6-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
a)N-(5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
向5-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-胺(133 mg，0.33 mmol)於DCM中之溶液中添加吡啶(52 mg，0.66 mmol，2.0當量)，隨後添加乙磺醯氯(76 mg，0.66 mmol，2.0當量)。攪拌混合物1小時，且如實施例2(b)中所述中止反應且萃取。減壓蒸餾出溶劑，得到粗殘餘物，粗殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟，產率為76.68%(125 mg)；LC-MS(ESI)：計算質量：492.01；觀測質量：493.0[M+H]+(rt：1.72 min)。
b)N-(5-(6-(1-環戊基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)乙磺醯胺
使用實施例200(c)之程序及1-環戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(136 mg，0.50 mmol，2.0當量)，由實施例326(a)之化合物(125 mg，0.25 mmol)製備該化合物，得到產率為21.73%之產物(30 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.32(s,1H),8.96(s,1H),8.76-8.75(d,1H),8.45-8.42(t,2H),8.06(s,1H),7.95-7.94(t,1H),7.77-7.70(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.28(t,1H),4.74-4.70(t,1H),3.31-3.26(q,2H),2.14-2.09(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.28-1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)：計算質量：548.18；觀測質量：549.1[M+H]+(rt：1.70 min)。
實施例327
N-(5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺
使用實施例225之程序及2-(哌啶-1-基)乙酸(41 mg，0.290 mmol，1.5當量)，由5-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-胺(75 mg，0.193 mmol)製備該化合物，得到產率為10.1%之產物(10 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.11(s,1H),8.75(s,1H),8.60(d,1H),8.24-8.21(d,1H),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.94-7.92(dd,1H),7.84-7.82(d,1H),7.79-7.77(m,2H),7.56(s,1H),7.49-7.43(t,1H),6.57-6.56(t,1H),3.14(s,2H)；2.67(s,1H)；2.33(s,1H)；1.90(s,1H)；1.60-1.59(t,5H)；1.40(s,2H) LC-MS(ESI)：計算質量：512.55；觀測質量：513.2[M+H]+(rt：0.3min)。
實施例328
2-(4-(1-(5-胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
在0℃下，向N-(2',4'-二氟-5-(5-(1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(0.12 g，0.125 mmol)於甲醇(5 ml)中之溶液中添加(1 ml)乙醯氯。在室溫下持續反應16小時。如實施例1(d)般中止混合物之反應且萃取混合物。減壓蒸餾出溶劑，得到產率為28%之標題產物(0.026 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.53(s,1H),8.20(s,1H),7.97-7.95(d,2H),7.69-7.64(m,2H),7.59-7.56(dd,1H),7.39-7.36(m,1H),6.88(s,2H),6.82(d,1H),5.70(s,2H),4.95(s,1H),4.19-4.16(t,2H),3.81-3.78(t,2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：431.44；觀測質量：432.2[M+H]+(rt：0.4 min)。
縮寫：
RT-室溫
rt-滯留時間
BINAP-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
DMF-N,N-二甲基甲醯胺
THF-四氫呋喃
TEA-三乙胺
DCM-二氯甲烷
DMSO-二甲亞碸
EDC-1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
HATU-六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基甲胺鎓
HOBt-羥基苯并三唑
DIPEA-N,N-二異丙基乙基胺
TBAF-氟化四正丁銨
Pd(dppf)Cl2-二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)
Pd(PPh3)4-肆(三苯基膦)鈀(0)
Pd2(dba)3-參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物， 其中Z為CH或N；G為-C(O)NR15R16、-C(O)OR17、-C(CH3)=NOH或下式之基團， 其中A為苯環或5-12員雜環，且R1為H、C1-7烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、胺基、羥基、羥基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基、苯基C1-7烷氧基、-NHC(O)-R21、-R12-C(O)-R13、-SO2-R14或-E-R6，且R2為H、鹵素或C1-7烷基；B為5-12員碳環或雜環；R3為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基；R4為H、鹵素、C1-7烷基或側氧基；R5為H、-C(O)R7、-SO2R8、-C(O)-D-R9或視情況經 取代之5-6員雜環；R6為視情況經取代之5-6員雜環；R7為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基、-NH-R10或-NH-X1-R11；R8為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、羥基C1-7烷基、-NR18R19、-NH-X2-R20、苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R9為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R10為C1-7烷基或C3-7環烷基；R11為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；R12及R21為C1-7烷基；R13為C1-7烷氧基或胺基；R14為C1-7烷基或C3-7環烷基；R15、R16、R17、R18及R19獨立地為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；R20為苯基或視情況經取代之5-6員雜環；E為一鍵或C1-7烷基；D為一鍵或C1-7烷基；X1及X2獨立地為一鍵或C1-7烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中環A為以下基團中之任一者或其互變異構體：
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中環B為以下基團中之任一者或其互變異構體：
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為CH或N；G為下式之基團， 其中A為式(1')、(2')、(3')、(4')、(5')、(7')、(14')、(16')或(20')之環； R1為H、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基C1-7烷基、C1-7烷基胺基C1-7烷基或-E-R6；R2為H；B為式(1")、(2")、(3")、(4")或(6")之環；E為一鍵或C1-7烷基；R6為以下基團中之任一者： R3為H、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基；R4為H或鹵素；R5為-C(O)R7、-SO2R8或-C(O)-D-R9或以下基團中之任一者： R7為C1-7烷基、C2-7烯基、-NH-R10或-NH-X1-R11；R8為C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、羥基C1-7烷基、-NR18R19、-NH-X2-R20、苯基或以下基團： R9為苯基或以下基團中之任一者： R10為C1-7烷基或C3-7環烷基；R11為苯基或以下基團中之任一者： R18及R19獨立地為H、C1-7烷基或C3-7環烷基；R20為以下基團： X1及X2獨立地為一鍵或C1-7烷基，且D為一鍵或C1-7烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Z為CH。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Z為N。
  7. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中B為式(1")或(6")之環。
  8. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中A為式(1')、(2')或(7")之環。
  9. 一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  10. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療需要FGFR激酶抑制之病狀的醫藥品。
  11. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用 途，其係用於製造用以治療癌症之醫藥品。
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