CN102596910B - 雄激素受体调节化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)化合物及其可药用盐和酯，其中R1至R16、A、B和E如权利要求中所定义。式(I)化合物可用作组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，尤其可用作治疗前列腺癌和其中需要AR拮抗作用的其它AR依赖型状况和疾病的药物。

Description

雄激素受体调节化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗核受体、特别是类固醇受体、尤其是雄激素受体(AR)依赖型状况和疾病的治疗活性化合物及其可药用盐和酯，并且涉及含有该化合物的药物组合物。本发明尤其公开了可用作组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)的非类固醇的甲酰胺和酰基腙结构的化合物。具有AR拮抗剂活性的本发明化合物可用于治疗需要雄激素受体拮抗剂治疗的患者。尤其是，本发明的AR拮抗剂可用于治疗或预防癌症、特别是AR依赖型癌症例如前列腺癌和其中需要AR拮抗作用的其它疾病。
发明背景
最近几年来，对于开发用于治疗用途的类固醇受体的非类固醇调节剂的兴趣不断增加。已经显示出，非类固醇的配体可达到更好的受体选择性和更好的物理化学、药动学和药理学性能。对于雄激素受体(AR)来说，临床上现已使用非类固醇拮抗剂(抗雄激素物质)来抵消过量雄激素的不需要的作用。
通过AR起作用的雄激素是前列腺癌的引发和进展所必需的。因此，晚期前列腺癌的治疗包括雄激素剥夺疗法，例如手术去除睾丸或利用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、抗雄激素物质或两者的激素调控。尽管该治疗最初导致疾病的退化，但最后所有患者都会发展成用目前的治疗难以控制的去势抵抗性晚期。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)与增加的AR水平有关。第一代抗雄激素物质例如比卡鲁胺在经基因工程改造而表达高AR水平的细胞中显示激动剂活性。在体外和体内，增加的AR表达表现出使得前列腺癌细胞系具有对抗雄激素治疗的耐药性。为了克服耐药性的问题，能够在表达过量AR的细胞内保持拮抗作用的第二代抗雄激素物质有可能用于治疗CRPC。
非类固醇雄激素受体拮抗剂早已记载于例如专利公开EP100172、EP1790640、US6,087,509、US6,673,799、US7271188、WO03/057669、WO2004/099188、WO2006/133567、WO2008/124000、WO2009/028543和WO2009/055053。
相关的甲酰胺结构的化合物记载于WO2008/062878。
发明概述
已发现，式(I)或(I’)的化合物是有效的雄激素受体(AR)调节剂，尤其是AR拮抗剂。式(I)或(I’)的化合物对雄激素受体表现出显著的高亲和性和强拮抗活性。此外，在过度表达AR的细胞(“AR过度表达的细胞”)中，本发明化合物具有从很高直至完全的AR拮抗作用，同时仅表现出最小的激动作用。本发明化合物还有效地抑制前列腺癌细胞系的增殖。此外，本发明化合物还具有较低的药物-药物相互作用的可能性、有利的安全性能和足够的水溶性。
因此，本发明化合物尤其可用作用于治疗前列腺癌和其中需要AR拮抗作用的其它AR依赖型状况和疾病的药物。
本发明提供了新的甲酰胺结构的式(I)化合物及其可药用盐：
其中
R1是氢、卤素、氰基、硝基或任选取代的5-或6-元杂环；
R2是氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷硫基或C1-7烷氧基；
R3是氢、卤素或C1-7烷基，
或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环；
其中R1、R2和R3中的至少两个不是氢；
R4、R4’、R5、R6和R7独立地是氢、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或羟基C1-7烷基；
环原子E是C或N；
虚线是指任选的双键；
A是5-12元杂环；
B是5-元杂环，其中环成员中的1-3个是选自N、O和S的杂原子；
R8是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、氨基C1-7烷基、氧代C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、甲基磺酰氨基C1-7烷基、环氧乙烷C1-7烷基、C1-7烷基氨基、羟基C1-7烷基氨基、C1-7烷氧基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基、羟基C1-7烷基氨基C1-7烷基、羟基亚氨基C1-7烷基、卤代C1-7烷基羟基C1-7烷基、-C(O)R10、-OC(O)R17、-NH-C(O)R18或任选取代的5-12元碳环或杂环，所有基团均任选地通过C1-7亚烷基连接基连接到A-环上；
R9是氢、卤素、C1-7烷基、氧代、羟基C1-7烷基、氧代C1-7烷基或任选取代的5或6元碳环或杂环，所有基团均任选地通过C1-7亚烷基连接基连接到A-环上；
R10是氢、羟基、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基、NR11R12或任选取代的5-12元碳环或杂环；
R11是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氨基C1-7烷基、C1-7烷基氨基C1-7烷基；
R12是氢或C1-7烷基；
R13和R14独立地是氢、C1-7烷基、卤素、氰基或羟基C1-7烷基；
R15和R16独立地是氢、氧代、硫代、C1-7烷基或氰基；
R17是C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基C1-7烷基或C1-7烷基氨基C1-7烷基；
R18是C1-7烷基、氨基C1-7烷基或C1-7烷基氨基C1-7烷基。
一类优选的式(I)化合物是其中的B是式(1’)的基团、B的取代基是R13和R14的化合物：
其中Z是O、N、C＝O或C＝S；X是C或N；Y是C或N；G是CH、C＝O或C＝S且M是CH或O；虚线是指任选的双键，星号表示连接到环上的点并且R13和R14如以上关于式(I)化合物所定义。
另一类优选的式(I)化合物是其中的B是式(2’)、(3’)或(4’)的基团、B的取代基是R13和R14的化合物，它们再次如以上关于式(I)化合物所定义，并且星号表示连接到环上的点。
另一类优选的式(I)化合物是式(II)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、A、E、Z、X、Y、G和M如以上关于式(I)化合物所定义。
一类优选的式(I)化合物是式(III)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、A和E如以上关于式(I)化合物所定义。
另一类优选的式(I)化合物是式(IV)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、A和E如以上关于式(I)化合物所定义。
另一类优选的式(I)化合物是式(V)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、A和E如以上关于式(I)化合物所定义。
另一类优选的式(I)化合物是式(VI)化合物，其中R1是卤素、甲基、氰基、硝基或三氟甲基；R2是氰基、卤素或硝基；R3是氢、卤素或甲基；R4是氢或甲基；R5是氢或C1-3烷基；A、R8和R9如以上关于式(I)化合物所定义。
一种优选的式(VI)化合物亚类是其中的R1是卤素、R2是氰基；R3是氢、卤素或甲基；R4是氢、R5是甲基且A、R8和R9如以上关于式(I)化合物所定义的化合物。
另一方面，本发明提供了式(I’)的甲酰胺结构的和酰基腙结构的化合物及其可药用盐在制备用于预防或治疗雄激素受体(AR)依赖型病症的药物中的用途：
其中
R1是氢、卤素、氰基、硝基或任选取代的5-或6-元杂环；
R2是氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷硫基或C1-7烷氧基；
R3是氢、卤素或C1-7烷基，
或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环；
其中R1、R2和R3中的至少2个不是氢；
R4、R4’、R5、R6和R7独立地是氢、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或羟基C1-7烷基；
环原子E是C或N；
D是C或N；
虚线是指任选的双键；
A是5-12元杂环；
B是5-元杂环，其中环成员中的1-3个是选自N、O和S的杂原子；
R8是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、甲基磺酰氨基C1-7烷基、环氧乙烷C1-7烷基、C1-7烷基氨基、羟基C1-7烷基氨基、C1-7烷氧基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基、羟基C1-7烷基氨基C1-7烷基、羟基亚氨基C1-7烷基、卤代C1-7烷基羟基C1-7烷基、-C(O)R10、-OC(O)R17、-NH-C(O)R18或任选取代的5-12元碳环或杂环，所有基团均任选地通过C1-7亚烷基连接基连接到A-环上；
R9是氢、卤素、C1-7烷基、氧代或任选取代的5或6元碳环或杂环，所有基团均任选地通过C1-7亚烷基连接基连接到A-环上；
R10是氢、羟基、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基、NR11R12或任选取代的5-12元碳环或杂环；
R11是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氨基C1-7烷基、C1-7烷基氨基C1-7烷基；
R12是氢或C1-7烷基；
R13和R14独立地是氢、C1-7烷基、卤素、氰基、卤代C1-7烷基或羟基C1-7烷基；
R15和R16独立地是氢、氧代、硫代、C1-7烷基或氰基；
R17是C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基C1-7烷基或C1-7烷基氨基C1-7烷基；
R18是C1-7烷基、氨基C1-7烷基或C1-7烷基氨基C1-7烷基。
一类优选的式(I’)化合物是式(II’)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、A、E、D、Z、X、Y、G和M如以上关于式(I’)化合物所定义。
一类具体的式(I’)化合物是式(III’)的酰基腙化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R13、R14、R15、R16、A、B和E如以上关于式(I’)化合物所定义。
另一类具体的式(I’)化合物是式(IV’)的酰基腙化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R13、R14、R15、R16、A、E、Z、X、Y、G和M如以上关于式(I’)化合物所定义。
另一类具体的式(I’)或(III’)化合物是酰基腙化合物，其中B是以上所定义的式(2’)、(3’)或(4’)的基团。
另一类优选的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(I’)、(II’)、(III’)或(IV’)的化合物，其中A是下列基团或其互变异构体中的任何一个：
其中所有上述的环均被以上所定义的R8和R9所取代。优选的是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V1)、(I’)、(II’)、(III’)或(IV’)的化合物，其中A是基团(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(12’)、(20’)、(21’)、(27’)和(28’)或其互变异构体中的任何一个。以上优选化合物的一个亚类是其中的R8是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、卤素、吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、-C(O)R10或-OC(O)R17的一类化合物，其中R10是C1-7烷基、R17是C1-7烷基且R9是氢、卤素或C1-7烷基，并且其中吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、-C(O)R10或-OC(O)R17基团可通过C1-7亚烷基连接基连接到A环上。优选的上述亚类的化合物是其中的R1是卤素、R2是氰基；R3是氢、卤素或甲基；R4是氢、R5是甲基的化合物。
另一类优选的化合物是式(I)、(I’)或(III’)的化合物，其中
环原子E是C；
R1是卤素、C1-7烷基、氰基、硝基或卤代C1-7烷基；
R2是氰基、卤素或硝基；
R3是氢、卤素或C1-7烷基；
A是基团(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(12’)、(20’)、(21’)、(27’)和(28’)或其互变异构体中的任何一个；
B是被R13和R14取代的式(2’)、(3’)或(4’)的基团，所述R13和R14是氢；
R4(和R4’，如果适用的话)是氢或甲基；
R5是氢或C1-7烷基；
R6(如果适用的话)是氢；
R8是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、卤素、羟基亚氨基C1-7烷基、5或6元杂环或-C(O)R10，其中R10是C1-7烷基，并且
R9是氢、卤素或C1-7烷基。
本发明进一步提供了治疗或预防雄激素受体(AR)依赖型状况的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的式(I)或(I’)的化合物。例如，待治疗的AR依赖型状况是癌症，尤其是AR依赖型癌症例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄激素性脱发和座疮。根据本发明的一个实施方案，待治疗的AR依赖型状况是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
本发明还提供了包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
发明详述
本发明化合物可通过与文献中已知的方法类似的各种合成路线利用适当的原料来制备。例如，其中的R4、R4’、R6和R7是氢且R1、R2、R3、R5、R8、R9、R13、R14、R15、R16、A、B和E如以上关于式(I)化合物所定义的式(I)化合物可例如类似于或按照反应流程1来制备。包括在式(I)中的某些化合物可通过转化按照流程1得到的其它式(I)化合物的官能团通过众所周知的反应步骤例如氧化、还原、水解、酰基化、烷基化、酰胺化、氨基化和其它反应步骤来得到。
流程1
其中R8是-C(O)R10且R10是NR11R12或通过环原子N连接到羰基碳上的任选取代的5-12元杂环的式(I)化合物可适当地按照流程2制备(所述的杂环用“C”表示)。R1、R2、R3、R5、R9、R13、R14、R15、R16、A、B和E再次如以上关于式(I)化合物所定义。
流程2
其中的B是吡唑环(3’)的式(I)化合物可适当地从式(16)的中间体化合物利用流程1或2的方法制备。式(16)的中间体化合物可适当地按照流程3制备，其中R1、R2、R3、R5、R6和E如以上关于式(I)化合物所定义。
流程3
式(I)化合物的旋光性对映体或非对映体可例如通过利用适当的旋光性原料来制备。例如，式(I)化合物的旋光性对映体可从式(16a)的旋光性中间体利用流程1或2的方法制备。式(16a)的旋光性中间体化合物可按照流程4或流程5制备，其中R1、R2、R3、R4、R’4、R5、R6和E如以上关于式(I)化合物所定义。
流程4
流程5
另外，式(16)的中间体化合物还可按照流程6制备，其中R1、R2、R3、R4、R’4、R5、R6和E如以上关于式(I)化合物所定义且Tr是三苯甲基(三苯基甲基)。
流程6
具有任选的双键的式(I)化合物可适当地按照流程7制备，其中R1、R2、R3、R5、R8、R9、R13、R14、R15、R16、A、B和E如以上关于式(I)化合物所定义。
流程7
其中的D是N的式(I’)的酰基腙化合物是可购买的或可例如按照流程8制备，其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R13、R14、R15、R16、A、B和E如以上关于式(I’)化合物所定义。包括在式(I’)内的某些化合物可通过转化按照流程8得到的其它式(I’)化合物的官能团通过众所周知的反应步骤例如氧化、还原、水解、酰基化、烷基化、酰胺化、氨基化和其它反应步骤来得到。
流程8
以上流程的原料是可购买的或可按照已知的方法来制备。
可药用盐、例如与有机和无机酸的酸加成盐是制药领域已知的。这些盐的非限制性的例子包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。在适当的情况下，可药用酯可通过已知的方法利用制药领域常规的并且保留游离形式的药理学性能的可药用酸来制备。这些酯的非限制性的例子包括脂肪醇和芳香醇的酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基酯。磷酸酯和碳酸酯也在本发明的范围内。
以上式(I)的定义包括该化合物的所有可能的同位素和立体异构体，包括几何异构体、例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)和光学异构体，例如非对映体和对映体，以及所有前药酯、例如磷酸酯和碳酸酯。此外，本发明在其范围内还包括单独的异构体及其任何混合物，例如外消旋混合物。
在一种实施方案中，术语“异构体”意指包括本发明化合物的光学异构体。本领域技术人员将会意识到本发明化合物含有至少一个手性中心。因此，本发明化合物可以旋光形式或外消旋形式存在。应该理解成，本发明包括任何的外消旋或旋光形式或其混合物。在一种实施方案中，本发明化合物是纯的(R)-异构体。在另一种实施方案中，本发明化合物是纯的(S)-异构体。在另一种实施方案中，本发明化合物是(R)和(S)异构体的混合物。在另一种实施方案中，本发明化合物是包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本发明化合物可含有2个手性中心。在这种情况下，根据本发明的一种实施方案，本发明化合物是纯的非对映体。根据本发明的另一种实施方案，本发明化合物是几种非对映体的混合物。单独的异构体可利用原料的相应的异构形式得到，或在制得最终化合物之后将它们按照常规的分离方法分离。为了从其混合物中分离光学异构体、例如对映体或非对映体，可使用常规的拆分方法、例如分步结晶。
本文所用的术语具有下面的含义：
本文所用的术语“卤素”本身或作为另一个基团的一部分是指氯、溴、氟或碘。
本文所用的术语“C1-7烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指具有1至7个碳原子的饱和或不饱和直链、支链或环状基团。C1-7烷基的代表性实例包括但不限于、甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等。
术语“C1-7亚烷基连接基”是指将2个基团连接在一起的饱和或不饱和直链、支链或环状的C1-7烷基链。C1-7亚烷基连接基的实例是亚甲基(-CH2-)和亚乙基(-CH2-CH2-)链。
本文所用的术语“羟基”本身或作为另一个基团的一部分是指-OH基团。
本文所用的术语“氰基”本身或作为另一个基团的一部分是指-CN基团。
本文所用的术语“羟基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个羟基。羟基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2，2-二羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基、1-甲基-1-羟基丙基等。
本文所用的术语“卤代C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个卤素。卤代C1-7烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、3-溴丙基等。
本文所用的术语“C1-7烷氧基”本身或作为另一个基团的一部分是指-O-C1-7烷基，其中C1-7烷基如本文所定义。C1-7烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“C1-7烷硫基”是指-S-C1-7烷基，其中C1-7烷基如本文所定义。C1-7烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基(-SCH3)、乙硫基等。
术语“氧代”是指作为取代基连接的双键基团(＝O)。
术语“硫代”是指作为取代基连接的双键基团(＝S)。
本文所用的术语“氨基”本身或作为另一个基团的一部分是指-NH2基团。
本文所用的术语“C1-7酰基”本身或作为另一个基团的一部分是指C1-7烷基羰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、异丙基酰基、丁酰基、仲丁酰基、叔-丁酰基和戊酰基。
本文所用的术语“氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个氨基。氨基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、2，2-二氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、4-氨基丁基、1-甲基-1-氨基乙基等。
本文所用的术语“C1-7烷基氨基”本身或作为另一个基团的一部分是指通过本文所定义的氨基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的一个或2个C1-7烷基。C1-7烷基氨基的代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
本文所用的术语“C1-7烷基氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C1-7烷基氨基。C1-7烷基氨基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N-甲基氨基乙基、N-甲基氨基丙基、N-乙基-N-甲基氨基甲基等。
本文所用的术语“羟基C1-7烷基氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的羟基C1-7烷基氨基。C1-7烷基氨基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于N-羟基甲基氨基乙基、N-乙基-N-羟基甲基氨基甲基等。
本文所用的术语“C1-7烷氧基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个C1-7烷氧基。C1-7烷氧基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3，3-二甲氧基丙基、2，4-二甲氧基丁基等。
本文所用的术语“亚氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的至少一个亚氨基(＝NH)。
本文所用的术语“羟基亚氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的＝N-OH基团。
本文所用的术语“5-或6-元杂环”是指具有5或6个环原子的饱和、部分饱和或芳环，其中的1-3个原子是选自N、O和S的杂原子。5-或6-元杂环的代表性实例包括但不限于吡唑基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基环等。
本文所用的术语“5-或6-元碳环”是指具有仅由碳原子构成的5或6个环原子的饱和、部分饱和或芳环。5-或6-元碳环的代表性实例包括但不限于苯基和环己基环等。
本文所用的术语“5-12元杂环”是指具有5至12个环原子的单环或二环饱和、部分饱和或芳环，其中1-4个原子是选自N、O和S的杂原子。5-12元杂环的代表性实例包括但不限于吡唑基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、吡嗪基、吲唑基、咪唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、异唑基和噻唑基环等。
本文所用的术语“5-12元碳环”是指具有5-12个仅由碳原子构成的环原子的饱和、部分饱和或芳环。5-12元碳环的代表性实例包括但不限于苯基、萘基和环己基环等。
本文所用的与各种残基连接的术语“任选取代的”是指卤素取代基例如氟、氯、溴、碘，或C1-7烷基、羟基、氨基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-C7酰基、C1-7烷基氨基、氨基C1-7烷基、甲基磺酰基、硝基、氰基、硫醇或5-或6-元碳环或杂环取代基。优选的取代基是卤素、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-C7酰基、吡啶基、吗啉基和苄基取代基。
“任选取代的”基团可含有1至3个、优选1或2个、最优选1个上述的取代基。
优选的式(I)化合物的实例包括
N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S/R)-N-(1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酰胺；
N-(2-(3-(3，4-二氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(1-(5-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(2-(5-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲基异唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-甲基-1，2，4-二唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-吗啉代噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-乙基-1，2，4-二唑-5-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(氰基甲基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺；
(S)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺。
可将本发明化合物以治疗有效量施用给患者，所述治疗有效量取决于患者的年龄、体重、种族、患者的状况、待治疗的状况、给药途径和所用的雄激素(AR)调节剂，通常是每天约0.1至约5000mg、优选约1至约2000mg。将本发明化合物利用本领域已知的原则配制成剂型。可将其本身直接给予患者，或与适当的药物赋形剂相组合以片剂、粒剂、胶囊、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂的形式给予患者。选择适当的用于组合物的成分是本领域普通技术人员的例行选择。显而易见的是，还可使用适当的载体、溶剂、凝胶形成成分、分散液形成成分、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、润湿化合物和其它该技术领域通常使用的成分。将含有活性成分的组合物经肠或胃肠外给药，口服途径是优选的方式。组合物中活性化合物的含量是总组合物重量的约0.5至100％，优选约1至约85％。
通过下面的实施例更详细地解释本发明。实施例仅用于解释的目的并且不会限制权利要求中所定义的本发明的范围。
实验
实验1
测定待测化合物的AR结合亲和性(Ki)。
以在hAR/HEK293细胞中对人AR的IC50值(nM)测定待测化合物的AR拮抗作用。
待测化合物在AR过度表达的hAR/HEK293细胞中的AR激动作用以10μM浓度下的睾酮诱导的AR活性的％形式测定。
测定了待测化合物抑制米勃酮诱导的VCaP细胞增殖的IC50值。
将比卡鲁胺用作测定中的参照化合物。
方法
雄激素受体结合试验
待测化合物的雄激素受体(AR)结合亲和性在得自阉割大鼠的腹部前列腺的细胞溶质产物中通过竞争性结合试验进行研究(SchillingK.和LiaoS.，TheProstate，1984；5(6)：581-588)。将细胞溶质制剂和1nM[3H]米勃酮与浓度逐渐增加的待测化合物一起孵育。为了确定非特异性结合，用过量未标记的睾酮进行平行的孵育。孵育后，将结合的和游离的类固醇通过用涂有右旋糖苷的木炭悬浮液处理而分离。结合的放射性通过在闪烁液中对上清液级分进行计数来确定。放射性利用Microbeta计数器测定。所有数据点均一式四份地进行。对于大鼠雄激素受体来说，[3H]米勃酮的解离常数通过得自阉割大鼠的腹部前列腺的饱和结合试验基本上按照所述的方法测定(IsomaaV.等，Endocrinology，1982；111(3)：833-843)。
数据的分析
为了分析饱和结合亲和性，使用单位点结合方程式(双曲线)
其中
Bmax＝最大的特异性结合
Kd＝平衡解离常数
X＝放射性配体的浓度
平衡解离常数(Ki)利用Cheng和Prusoff方程式计算得到：
其中
[放射性配体]＝放射性配体的浓度
Kd＝放射性配体对受体的解离常数
IC50＝在竞争性放射性配体结合试验中测定的IC50值
AR拮抗作用
待测化合物对AR的拮抗作用通过报道基因试验在用编码全长人AR和雄激素应答性荧光素酶报道基因构造体的表达载体稳定转染的人胚肾(HEK293)细胞(hAR/HEK293细胞)中测定。为了确定对hAR的拮抗作用，将细胞同时用浓度递增的待测化合物和亚最大浓度的睾酮(通常是0.45nM)处理。最终的DMSO浓度是1％。将所有待测化合物一式三份地进行研究。将细胞孵育24小时，然后用LuciferaseAssaySystem(PromegaCorporation)测定荧光素酶活性。
待测化合物在AR过度表达的细胞内的激动作用通过报道基因试验在用编码全长人AR和雄激素应答性荧光素酶报道基因构造体的表达载体稳定转染的HEK293细胞中测定。选择表达高水平雄激素受体(比AR-HEK293细胞中的AR水平高5倍以上)的克隆来研究在AR过度表达的细胞内的激动作用。为了确定激动作用，将细胞用浓度递增的待测化合物处理。最终的DMSO浓度为1％。将待测化合物一式三份地进行研究，并且按照上述方法测定荧光素酶活性。
细胞增殖试验
待测化合物抑制前列腺癌细胞生长的能力通过测定细胞增殖的抑制作用利用雄激素敏感的VCaP前列腺癌细胞系进行研究。将细胞以50000个细胞/孔的密度接种到位于96孔板中的适当培养基中(不含酚红的RPMI-1640，补充有10％木炭抽提的FBS和4mMGlutamax+100IU青霉素，100IU链霉素)。使细胞附着2-3天并随后用待测化合物在米勃酮(能够诱导细胞增殖的亚最大增加的浓度，通常是0.1nM)的存在下处理4-5天。利用WST-1细胞增殖试验(Roche)测定细胞的增殖。
表1.AR结合亲和性、AR拮抗作用、在AR过度表达的细胞内的AR激动作用和VCaP细胞增殖的抑制作用
实施例：
下列实施例的终产物以非对映体混合物的形式制备，除非另有说明。
实施例1
5-(哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺a)2-(3，4-二氯苯基)-5-((E)-2-硝基乙烯基)呋喃
将搅拌着的乙酸(1.4ml，1.46g，24.3mmol)的甲醇(3.5ml)溶液在氮气氛下在0℃下用正丙基胺(2.0ml，1.42g，24.0mmol)处理。将形成的正丙基乙酸铵溶液在0℃下搅拌5分钟，然后在0℃下滴加到搅拌着的5-(3，4-二氯苯基)糠醛(10.04g，41.6mmol)的硝基甲烷(6.8ml，7.61g，124.7mmol)溶液中。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟。然后除去冷却浴并在室温下继续搅拌。每次加入10mlTHF，加入5次。搅拌过夜后蒸发THF并加入水。将固体过滤，用水和庚烷洗涤得到11.46g2-(3，4-二氯苯基)-5-((E)-2-硝基乙烯基)呋喃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.38(1H，d)，7.43(1H，d)，7.76(1H，d)，7.95(1H，dd)，8.03(1H，d)，8.19(1H，d)，8.31(1H，d)。
b)2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基胺盐酸盐
将2-(3，4-二氯苯基)-5-((E)-2-硝基乙烯基)呋喃(5.73g，20.2mmol)溶于干燥的甲醇(90ml)和干燥的乙酸乙酯(70ml)的混合物。然后加入14.3ml10w-％HCl-甲醇和2.4g10％钯碳。将2-(3，4-二氯苯基)-5-((E)-2-硝基乙烯基)呋喃在3atm下在室温下氢化约4小时。将催化剂通过过滤而除去。减压除去溶剂得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2/MeOH(98∶2-80∶20)作为梯度洗脱剂。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.04(2H，m)，3.14(2H，m)，6.43(1H，d)，7.07(1H，d)，7.67(2H，s)，7.93(1H，s)，8.19(3H，宽的s)。
c)5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸
将3，5-吡唑二甲酸一水合物(8.02g，46.1mmol)溶于干燥的DMF(35ml)、干燥的DCM(35ml)和DIPEA(7.9ml)的混合物。在室温下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，3.37g，17.6mmol)、HOBt(2.28g，16.9mmol)和DIPEA(3ml，2.23g，17.3mmol)。将溶液混合10分钟。然后在室温下将溶于干燥的DCM(35ml)和DIPEA(2.0ml，1.48g，11.5mmol)的混合物的2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基胺盐酸盐(3.46g，11.8mmol)滴加到溶液中。搅拌过夜后加入水。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化，利用DCM作为洗脱剂。将产物用热甲醇研制。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.95(2H，t)，3.56(2H，m)，6.33(1H，d)，7.01(1H，d)，约7.03(1H，宽的s)，7.61(1H，畸变的dd)，7.63(1H，畸变的d)，7.83(1H，d)，约8.45(1H，宽的s)，约14.05(1H，宽的s)。
d)5-(哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
将5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸(0.30g，0.76mmol)溶于干燥的DMF(3ml)和干燥的DCM(3ml)的混合物。在室温下加入EDCI(0.22g，1.2mmol)、HOBt(0.16g，1.2mmol)和DIPEA(0.2ml，0.15g，1.2mmol)。搅拌15分钟后将哌嗪(0.10g，1.2mmol)的干燥的DCM(2ml)溶液在室温下滴加到溶液中。然后将溶液搅拌过夜。加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水和水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(95∶5-50∶50)。再次通过快速色谱进行纯化，利用CH2Cl2-MeOH(9∶1)作为洗脱剂。1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.94(4H，m)，3.01(2H，t)，3.77(2H，q)，约3.8(4H，m)，6.20(1H，d)，6.58(1H，d)，7.02(1H，s)，7.21(1H，宽的s)，7.40(1H，畸变的d)，7.43(1H，畸变的dd)，7.75(1H，d)。
实施例2
5-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基]-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
该标题化合物按照前述实施例所述的方法用5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸和4-哌啶乙醇作为原料进行制备。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-95∶5)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.27(3H，m)，1.57(2H，m)，1.85(3H，m)，2.81(1H，m)，3.01(2H，t)，约3.21(1H，m)，3.76(4H，m)，约4.41(1H，m)，约4.67(1H，m)，6.20(1H，d)，6.59(1H，d)，7.02(1H，s)，7.29(1H，宽的s)，7.40(1H，畸变的d)，7.43(1H，畸变的dd)，7.75(1H，d)，11.4(1H，宽的s)。
实施例3
5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
该标题化合物按照实施例1所述的方法利用5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸和4-羟基哌啶作为原料进行制备。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH(95∶5)作为洗脱剂。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.62(1H，d)，1.65(2H，m)，1.95(2H，m)，3.00(2H，t)，约3.57(2H，m)，3.77(2H，q)，约4.1(3H，m)，6.20(1H，d)，6.58(1H，d)，7.03(1H，s)，约7.6(1H，宽的s)，7.40(1H，畸变的d)，7.43(1H，畸变的dd)，7.74(1H，d)，11.6(1H，宽的s)。
实施例4
5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
该标题化合物按照实施例1所述的方法利用5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸和1-(2-羟基乙基)哌嗪作为原料进行制备。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-90∶10)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.40-2.44(6H，m)，2.95(2H，t)，约3.5-3.7(6H，m)，约3.82(2H，m)，4.41(1H，t)，6.33(1H，d)，7.01(1H，d)，约7.05(1H，宽的s)，7.59(1H，畸变的dd)，7.63(1H，畸变的d)，7.84(1H，d)，约8.59(1H，宽的s)，13.9(1H，宽的s)。
实施例5
5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
该标题化合物按照实施例1所述的方法利用5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸和1-乙酰基哌嗪作为原料进行制备。将粗产物在室温下用CH2Cl2研制得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.15(3H，s)，3.01(2H，t)，3.58(2H，m)，3.72(2H，m)，3.78(2H，q)，3.84(4H，m)，6.21(1H，d)，6.59(1H，d)，7.04(1H，s)，约7.28(1H，宽的s)，7.41(2H，m)，7.74(1H，s)，11.35(1H，宽的s)。
实施例6
5-(4-吗啉-4-基哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
该标题化合物按照实施例1所述的方法利用5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸和4-吗啉代哌啶作为原料进行制备。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-96∶4)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：约1.32(2H，m)，约1.82(2H，m)，2.45-2.47(5H，m)，约2.78(1H，m)，2.95(2H，t)，约3.11(1H，m)，3.55-3.57(6H，m)，约4.45(1H，m)，6.34(1H，d)，7.02(1H，d)，约7.03(1H，宽的s)，7.59(1H，畸变的dd)，7.63(1H，畸变的d)，7.84(1H，d)，8.6(1H，宽的s)，13.9(1H，宽的s)。
实施例7
5-[4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羰基]-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
a)1-(吡啶-4-基)乙醇
向搅拌着的4-乙酰基吡啶(2.50g，20.6mmol)的甲醇(25ml)溶液中分批加入硼氢化钠(1.56g，41.2mmol)。在室温下搅拌过夜后加入水并将混合物真空蒸发至干。向产物中加入乙酸乙酯。蒸发溶剂得到2.53g标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.32(3H，d)，4.69-4.75(1H，m)，5.38(1H，d)，7.34(2H，d)，8.49(2H，d)。
b)1-(哌啶-4-基)乙醇
将1-(吡啶-4-基)乙醇(2.53g，20.5mmol)溶于乙酸(20ml)并在氧化钯(IV)(0.19g)的存在下在1atm于室温下氢化。将催化剂通过过滤而除去并将滤液真空浓缩以得到乙酸盐形式的粗产物1-(吡啶-4-基)乙醇，将其用乙酸乙酯研制。将乙酸盐的水溶液用氢氧化钠碱化(pH＞10)，然后将碱形式的1-(吡啶-4-基)乙醇萃取入乙酸乙酯。将萃取液真空浓缩。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.00(3H，d)，0.94-1.11(2H，m)，1.14-1.23(1H，m)，1.44(1H，m)，1.66(1H，m)，2.37(2H，m)，2.91(2H，m)，3.30(1H，quintet)，4.23(1H，宽的s)。
c)5-[4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羰基]-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
该标题化合物按照实施例1所述的方法利用5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸和1-(哌啶-4-基)乙醇作为原料进行制备。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-90∶10)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.22(3H，d)，1.30-1.41(3H，m)，1.62(1H，m)，1.77(1H，m)，2.00(1H，m)，约2.78(1H，m)，3.01(2H，t)，约3.18(1H，m)，约3.64(1H，m)，3.77(2H，q)，约4.48(1H，m)，约4.75(1H，m)，6.20(1H，d)，6.58(1H，d)，7.02(1H，s)，约7.28(1H，宽的s)，7.40(1H，畸变的d)，7.43(1H，畸变的dd)，7.75(1H，d)，11.44(1H，宽的s)。
实施例8
N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
该标题化合物按照实施例1所述的方法利用吗啉和5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，第一硅胶柱，洗脱剂：0-10％MeOH/DCM；2nd柱C-18RP，洗脱剂：0-100％MeCN/水)得到505mg(17％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.95(t，1H)，3.56(q，1H)，3.62(brs，6H)，3.90(brs，2H)，6.34(d，1H)，7.02(d，1H)，7.08(s，1H)，7.62(m，2H)，7.85(d，1H)，8.61(s，1H)，13.94(s，1H)。
实施例9
N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
该标题化合物按照实施例1所述的方法用1-甲基哌嗪和5-{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-甲酸作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂0-10％MeOH/DCM)并用DCM/庚烷结晶得到1.06g(35％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.19(s，3H)，2.33(brs，4H)，2.95(t，2H)，3.56(q，2H)，3.62(brs，2H)，3.85(brs，2H)，6.34(d，1H)，7.02(d，1H)，7.07(brs，1H)，7.60(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.84(d，1H)，8.61(s，1H)，13.92(s，1H)。
实施例10
5-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基氨基甲酰基)吡嗪-2-甲酸
将吡嗪-2，5-二甲酸(0.58g；3.42mmol)、无水HOBt(0.69g；5.13mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.98g∶5.13mmol)加入到5mlDCM中。将2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙胺盐酸盐(1.0g；3.42mmol)和DIPEA(0.89ml；5.13mmol)溶于5mlDCM并滴加到前述混合物中。将反应混合物搅拌过夜，然后加入吡嗪-2，5-二甲酸(0.58g；1.59mmol)和DIPEA(0.60ml；3.42mmol)并将混合物再次搅拌5小时。再次加入无水HOBt(0.69g；5.13mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.98g∶5.13mmol)和DIPEA(0.89ml；5.13mmol)以驱动反应完成。搅拌过夜后将混合物用20mlDCM稀释并用3x10ml水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并不经进一步纯化即可使用。
实施例11
N-2-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-N-5-(2-羟基乙基)吡嗪-2，5-二甲酰胺
将5-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基氨基甲酰基)吡嗪-2-甲酸(0.12g；0.30mmol)、无水HOBt(0.15g；1.1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.085g∶0.44mmol)和DIPEA(0.077ml；0.44mmol)溶于2.5mlDCM。向该溶液中加入2-氨基乙醇(0.018ml；0.3ml)的2.5mlDCM溶液并将混合物搅拌过夜。将混合物用10mlDCM稀释并用3x5ml水洗涤。然后将水相用EtOAc萃取，将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将产物用快速色谱纯化。由合并的级分得到6mg产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.01(t，2H)，3.38-3.43(m，2H)，3.52-3.57(m，2H)，3.64-3.69(m，2H)，4.81(t，1H)，6.36(d，1H)，7.02(d，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.80(d，1H)，8.91-8.94(t，1H)，9.19(d，1H)，9.21(d，1H)，9.26-9.29(t，1H)。
实施例12
1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
将1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.71mmol)溶于干燥的DMF(2ml)。在室温下加入EDCl(205mg，1.1mmol)、HOBt(145mg，1.1mmol)和DIPEA(0.19ml，141mg，1.1mmol)。将溶液搅拌30分钟。然后在室温下将溶于干燥的DMF(4ml)和DIPEA(0.19ml，141mg，1.1mmol)的混合物的2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基胺盐酸盐(313mg，1.1mmol)加入到溶液中。搅拌过夜后加入水。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-95∶5)。再次通过快速色谱进行纯化，用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99.7∶0.3)。将产物在室温下用庚烷-CH2Cl2研制。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.92(2H，t)，3.52(2H，m)，3.76(3H，s)，6.31(1H，d)，6.38(1H，s)，7.01(1H，d)，7.60(1H，畸变的dd)，7.64(1H，畸变的d)，7.83(1H，d)，8.09(1H，t)。
实施例13
5-呋喃-2-基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
该标题化合物按照实施例12所述的方法用5-(2-呋喃基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸和2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基胺盐酸盐制备。将粗产物通过快速色谱纯化两次，首先利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99∶1)。然后再次通过快速色谱进行纯化，利用庚烷/EtOAc(8∶2)作为洗脱剂。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.96(2H，t)，3.58(2H，m)，6.16(1H，d)，6.34(1H，d)，6.51(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.07(1H，s)，7.45-7.48(2H，m)，7.54-7.56(4H，m)，7.61(1H，畸变的dd)，7.73(1H，d)，7.84(1H，d)，8.49(1H，t，3J＝5.9Hz)。
实施例14
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
该标题化合物按照实施例12所述的方法用N-甲基吲唑-3-甲酸和2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基胺盐酸盐作为原料进行制备。将粗产物通过快速色谱纯化，利用庚烷/EtOAc作为梯度洗脱剂(9∶1-8∶2)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.00(2H，t)，3.64(2H，m)，4.12(3H，s)，6.36(1H，d)，7.01(1H，d)，7.26(1H，m)，7.46(1H，m)，7.600(1H，s)，7.602(1H，s)，7.72(1H，d)，7.83(1H，s)，8.16(1H，d)，8.48(1H，t)。
实施例15
1H-咪唑-4-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
该标题化合物按照实施例12所述的方法用4-咪唑甲酸和2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基胺盐酸盐作为原料进行制备。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2/MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99.6∶0.4)。将产物用乙酸乙酯研制。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.93(2H，t)，3.55(2H，m)，6.33(1H，d)，7.01(1H，d)，7.59(1H，s)，7.63(2H，s)，7.71(1H，s)，7.87(1H，s)，8.05(1H，宽的s)，12.43(1H，宽的s)。
实施例16
2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺盐酸盐
该标题化合物按照实施例12所述的方法用2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸和2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基胺盐酸盐作为原料进行制备。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2/MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-97∶3)。将产物溶于DCM，加入用氯化氢饱和的乙酸乙酯并将沉淀析出的盐酸盐形式的产物过滤。用MeOH/EtOAc重结晶。HCl盐：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)：2.62(3H，s)，3.02(1H，t)，3.69(1H，t)，6.26(1H，d)，6.76(1H，d)，7.49(1H，畸变的d)，6.53(1H，畸变的dd)，7.71(1H，d)，7.82(1H，s)。
实施例17
1H-吲唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-酰胺
a)(E)-2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙烯胺
向搅拌着的5-(3，4-二氯苯基)糠醛(1.18g，4.89mmol)的乙酸(30ml)溶液中加入硝基甲烷(0.535ml，9.78mmol)和乙酸铵(1.13g，14.7mmol)。将反应混合物在80℃下加热4.5小时。将冷却的反应混合物倒在冰水(30ml)上并将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥得到1.15g(83％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.37(d，1H)，7.43(d，1H)，7.76(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.19(d，1H)，8.31(d，1H)。
b)2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙胺
向氢化锂(0.939g，24.8mmol)的THF(20ml)悬浮液中在氮气下在0℃下缓慢加入(E)-2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙烯胺的THF(20ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将一些甲醇缓慢加入到混合物中，然后加入水。将混合物蒸发并将固体残余物用EtOAc萃取(3x)。将合并的EtOAc级分用2MNaOH和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发并通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：10-20％MeOH/DCM)得到227mg(11％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.74(t，2H)，2.85(t，2H)，6.29(d，1H)，7.03(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.88(d，1H)。
c)1H-吲唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-酰胺
将吲唑-3-甲酸(30mg；0.182mmol)，DCC(56mg，0.273mmol)和DMAP(2mg)溶于DCM∶DMF(1∶1，4ml)。加入2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙胺(46mg，0.182mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入DCM(30ml)并将有机层用水洗涤(3x15ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发并通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱剂：1％MeOH/DCM)得到25mg(34％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.00(t，2H)，3.63(q，2H)，6.37(d，1H)，7.02(d，1H)，7.23(t，1H)，7.41(t，1H)，7.60(d，1H)，7.61(d，2H)，7.85(d，1H)，8.16(d，1H)，8.54(d，1H)，13.56(s，1H)。
实施例18
5-叔丁基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-酰胺
标题化合物按照实施例17的方法用5-叔丁基-2H-吡唑-3-甲酸和2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙胺作为原料合成。将粗产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱剂：3％MeOH/DCM)得到53mg(33％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.27(s，9H)，2.97(t，2H)，3.54(q，2H)，6.33(m，1H)，6.39(brs，1H)，7.02(d，1H)，7.62(m，2H)，7.86(d，1H)，8.20(s，1H)，12.88(s，1H)。
实施例19
3-叔丁基-N-(1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(E)-1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙-1-烯-2-胺
向搅拌着的5-(3，4-二氯苯基)糠醛(1.21g，5.0mmol)的乙酸(15ml)溶液中加入硝基乙烷(0.720ml，10.0mmol)和乙酸铵(1.16g，15.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥得到1.38g(93％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.62(s，3H)，7.37(d，1H)，7.46(d，1H)，7.79(m，2H)，7.98(s，1H)，8.09(d，1H)。
b)1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-胺盐酸盐
向(E)-1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙-1-烯-2-胺(2.72g，9.12mmol)在MeOH(135ml)、EtOAc(100ml)和6.5％HCl(g)的MeOH(32ml)溶液中的溶液中加入10％Pd/C(1.09g)。将混合物在加压下(3.3巴，Parr氢化装置)氢化7小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发并通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：5-20％MeOH/DCM)得到0.811g(29％)标题化合物，为HCl盐。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.21(d，3H)，2.90(dd，1H)，3.04(dd，1H)，3.55(q，1H)，6.44(d，1H)，7.09(d，1H)，7.68(m，2H)，7.93(m，1H)。
c)3-叔丁基-N-(1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将5-叔丁基-2H-吡唑-3-甲酸(94mg；0.55mmol)溶于DCM∶DMF(4∶1，5ml)。加入DCC(172mg；0.83mmol)。将1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-胺(149mg；0.55mmol)溶于2mlDCM和TEA(77μl，0.55mmol)并将形成的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入DCM(50ml)并将有机相用水洗涤(2x30ml)。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发并通过色谱纯化(CombiFlash，第一硅胶柱，洗脱剂：7.5-100％EtOAc/庚烷；第二硅胶柱，洗脱剂：0-5％MeOH/DCM)得到35mg(15％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.19(d，3H)，1.27(s，9H)，2.88(dd，1H)，2.98(dd，1H)，4.33(quintet，1H)，6.29(d，1H)，6.33(s，1H)，7.00(d，1H)，7.60(m，2H)，7.83(d，1H)，7.89(d，1H)，12.84(s，1H)。
实施例20
N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向搅拌着的5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-甲酸(1.78g，9.42mmol)的DCM(10ml)溶液中加入DIPEA(2.46ml，14.1mmol)、EDCI(2.71g，9.42mmol)和HOBt(1.91，14.1mmol)。将2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙胺盐酸盐(2.75g，9.42mmol)溶于DCM(15ml)和DIPEA(1.64ml，9.42mmol)。将形成的溶液加入到反应混合物中，将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发并通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂0-15％MeOH/DCM)。收集含产物的级分，蒸发并用DCM结晶以及用2％MeOH/DCM和庚烷重结晶。由此得到1.18g(29％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.97(t，2H)，3.59(q，2H)，6.35(d，1H)，7.03(d，1H)，7.33(s，1H)，7.62(d，2H)，7.75(m，2H)，7.84(t，1H)，8.57(brs，1H)，8.63(m，2H)，13.95(s，1H)。
实施例21
3-叔丁基-N-(2-(5-(3，4-二氰基苯基)呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向搅拌着的实施例18的5-叔丁基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-酰胺(128mg，0.315mmol)的DMF/水(99∶1，1ml)溶液中加入氰化锌(81mg，0.693mmol)、S-Phos(26mg，0.063mmol)和Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)。将反应混合物通过微波反应器在150℃下加热40分钟。加入1.0MNaOH(20ml)并将混合物用EtOAc萃取(3x20ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发并通过色谱纯化(CombiFlash，第一硅胶柱：洗脱剂0-100％EtOAc/庚烷；第二根柱C-18RP：洗脱剂0-100％MeCN/水)得到25mg(20％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.27(s，9H)，2.96(t，2H)，3.57(q，2H)，6.35(brs，1H)，6.44(d，1H)，7.31(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.19(brs，1H)，8.38(d，1H)，12.87(brs，1H)。
实施例22
N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
该标题化合物利用实施例20的方法用3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸和2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙胺盐酸盐作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-100％EtOAc/庚烷)得到301mg(28％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.25(s，3H)，2.92(t，2H)，3.53(q，2H)，6.32(d，1H)，6.34(s，1H)，7.01(d，1H)，7.63(m，2H)，7.85(s，1H)，8.16(t，1H)，13.86(s，1H)。
实施例23
N-(2-(5-(3，4-二氰基苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
该标题化合物按照实施例21的方法，但用N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，第一硅胶柱，洗脱剂：0-10％MeOH/DCM；第二根柱C-18RP，洗脱剂：0-100％MeCN/水)以得到45mg(16％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.24(s，3H)，2.96(t，2H)，3.55(q，2H)，6.35(s，1H)，6.43(d，1H)，7.31(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.20(brs，1H)，8.34(d，1H)，12.87(s，1H)。
实施例24
(S/R)-N-(1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物以外消旋体的形式利用实施例19的方法、但用3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸和1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-胺盐酸盐作为原料进行制备。由此得到79mg(32％)标题化合物。将对映体通过色谱分离(SFCMinigram，MettlerToledo)得到16mg另外的对映体(光学纯度98.8％)(＝化合物24A)和16mg另外的对映体(光学纯度98.3％)(＝化合物24B)。未分析分离出的对映体的绝对构型。
化合物24A：1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，2.34(s，3H)，2.91(dd，1H)，3.01(dd，1H)，4.52(m，1H)，6.20(d，1H)，6.56(s，1H)，6.57(d，1H)，7.12(d，1H)，7.38(d，1H)，7.41.(dd，1H)，7.78(d，1H)，10.26(s，1H)。
化合物24B：1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，2.34(s，3H)，2.91(dd，1H)，3.01(dd，1H)，4.52(m，1H)，6.20(d，1H)，6.56(s，1H)，6.57(d，1H)，7.12(d，1H)，7.38(d，1H)，7.41.(dd，1H)，7.78(d，1H)，10.31(s，1H)。
实施例25
(S/R)-N-(1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物以外消旋体的形式利用实施例19的方法、但用5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-甲酸和1-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-胺盐酸盐作为原料进行制备。由此得到90mg(31％)标题化合物。将对映体通过色谱分离(SFCMinigram，MettlerToledo)得到16mg另外的对映体(光学纯度100％)(＝化合物25A)和11mg另外的对映体(光学纯度100％)(＝化合物25B)。未分析分离出的对映体的绝对构型。
化合物25A：1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.24(d，3H)，2.95(m，2H)，4.35(m，1H)，6.31(d，1H)，7.00(d，1H)，7.35(s，1H)，7.58(s，2H)，7.73(m，2H)，7.93(s，1H)，8.33(brs，1H)，8.63(d，2H)，13.88(s，1H)。化合物25B：1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.24(d，3H)，2.95(m，2H)，4.35(m，1H)，6.31(d，1H)，7.00(d，1H)，7.35(s，1H)，7.58(s，2H)，7.73(m，2H)，7.79(s，1H)，8，33(brs，1H)，8.63(d，2H)，13.88(s，1H)。
实施例26
1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺
标题化合物从实施例15的1H-咪唑-4-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺和2-溴吡啶通过A.K.Verma等.TetrahedronLett.48(2007)4207所述的方法合成。通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2/MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99.9∶0.1)得到产物，将其用EtOAc在室温下研制得到所需产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.96(2H，t)，3.59(2H，m)，6.35(1H，d)，7.03(1H，d)，7.44(1H，m)，7.63(2H，s)，7.84(1H，s)，7.95(1H，畸变的d)，8.05(1H，m)，8.33(1H，t)，8.43(1H，d)，8.54(1H，m)，8.64(1H，d，4J＝1.1Hz)。
实施例27
N-(2-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺a)2-(2-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)二氢异吲哚-1，3-二酮
向冷却(0℃)的氢化钠(96mg，2.4mmol)的DMF(1.0ml)悬浮液中加入3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑(0.426g，2.0mmol)的DMF(2.0ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。向冷却(0℃)的反应混合物中加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(0.610g，2.4mmol)的DMF(1.0ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(100ml)并将混合物用DCM萃取(3x50ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并通过色谱纯化(CombiFlash，C-18RP柱，洗脱剂：0-100％MeCN/水)得到0.155g(20％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.98(t，2H)，4.26(t，2H)，6.74(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.55(d，1H)，7.82(m，5H)。
b)2-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
向搅拌着的2-(2-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)二氢异吲哚-1，3-二酮(155mg，0.40mmol)的EtOH(4.0ml)溶液中加入水合肼(0.194ml，4.0mmol)。将反应混合物回流1小时并冷却至室温。加入水(20ml)并将混合物用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发得到定量收率的标题化合物(102mg，100％)。产物不经分析即用于下一步骤。
c)N-(2-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向搅拌着的3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(104mg，0.83mmol)的DCM(2.0ml)溶液中加入DIPEA(0.144ml，0.83mmol)、EDCI(159mg，0.83mmol)和HOBt(112mg，0.83mmol)。10分钟后将2-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(102mg，0.40mmol)加入到反应混合物的DCM(2.0ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发并通过色谱纯化(CombiFlash，第一硅胶柱，洗脱剂：0-10％MeOH/DCM；第二根柱C-18RP，洗脱剂：0-100％MeCN/水)得到65mg(45％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.24(s，3H)，3.64(q，2H)，4.31(t，2H)，6.36(s，1H)，6.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.77(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.23(s，1H)，12.88(s，1H)。
实施例28
N-(2-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈
标题化合物利用实施例34(b)的方法、但用4-溴-2-甲基苄腈和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑作为原料合成。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ2.60(s，3H)，6.69(d，1H)，7.64(m，2H)，7.70(d，1H)，7.78(s，1H)，10.47(brs，1H)。
b)4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
将2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(0.949g，5.2mmol)与N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(1.58g，6.2mmol)利用实施例27(a)的方法反应。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-100％EtOAc/庚烷)得到0.590g(32％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.36(s，3H)，3.99(t，2H)，4.44(t，2H)，6.76(d，1H)，7.44(s，1H)，7.46(m，1H)，7.62(d，1H)，7.83(m，5H)。
c)4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
将4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(0.590g，1.66mmol)用水合肼利用实施例27(b)的方法处理。由此得到362mg(96％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.52(s，3H)，2.95(t，2H)，4.13(t，2H)，6.84(d，1H)，7.77(m，2H)，7.82(d，1H)，7.89(m，1H)。
d)N-(2-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-甲酸(303mg，1.60mmol)和4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(362mg，1.60mmol)利用实施例34(d)的方法制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-20％MeOH/DCM)得到44mg(6％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.49(s，3H)，3.71(q，2H)，4.37(t，2H)，6.84(d，1H)，7.31(s，1H)，7.74(m，2H)，7.70(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.88(s，1H)，8.55(brs，1H)，8.63(m，2H)，13.99(s，1H)。
实施例29
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(S)-4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
将2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(2.35g，12.2mmol)与(S)-2-(1-溴丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮(3.61g，13.5mmol)利用实施例27(a)的方法反应。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-100％EtOAc/庚烷)得到1.15g(25％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.59(d，3H)，2.47(s，3H)，4.41(m，1H)，4.83(m，2H)，6.46(d，1H)，7.39(m，2H)，7.47(m，2H)，7.69(m，2H)，7.78(m，2H)。
b)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
将(S)-4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(481mg，1.3mmol)用水合肼利用实施例27(b)的方法处理。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-20％MeOH/DCM)得到59mg(19％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.96(d，3H)，2.52(s，3H)，3.23(m，1H)，4.00(m，2H)，6.85(d，1H)，7.77(m，2H)，7.81(d，1H)，7.89(m，1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-甲酸(47mg，0.25mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(59mg，0.25mmol)利用实施例34(d)的方法制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-20％MeOH/DCM)得到41mg(40％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.24(d，3H)，2.52(s，3H)，4.32(m，2H)，4.53(m，1H)，6.59(d，1H)，7.15(m，1H)，7.36(s，2H)，7.53(d，1H)，7.58(m，2H)，7.70(m，2H)，8.53(brs，1H)，8.56(d，1H)。
实施例30
(R)-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(R)-2-(1-羟基丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮
将D-氨基丙醇(3.90ml，50mmol)和邻苯二甲酸酐(7.41g，50mmol)在160℃下加热30分钟。向冷却的反应混合物中加入冰水和DCM。将有机相收集并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发得到8.75g(85％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.32(d，3H)，3.54(m，1H)，3.84(m，1H)，4.26(m，1H)，4.91(m，1H)，7.84(m，4H)。
b)(R)-2-(1-溴丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮
将(R)-2-(1-羟基丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮(8.75g，43mmol)和三溴化磷(2.73ml，29mmol)在175℃下加热50分钟。向冷却的反应混合物中加入冰(50ml)。将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥得到11.1g(97％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.50(d，3H)，3.85(m，1H)，4.01(m，1H)，4.49(m，1H)，7.88(m，4H)。
c)(R)-4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
将2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(2.23g，12.2mmol)与(R)-2-(1-溴丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮(3.92g，14.6mmol)利用实施例27(a)的方法反应。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-100％EtOAc/庚烷)得到0.753g(17％)标题化合物。产物不经分析即用于下一步骤。
d)(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
将(R)-4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(753mg，2.0mmol)用水合肼利用实施例27(b)的方法处理。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-20％MeOH/DCM)得到82mg(17％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.96(d，3H)，2.52(s，3H)，3.22(m，1H)，3.99(m，2H)，6.84(d，1H)，7.77(m，2H)，7.81(d，1H)，7.89(m，1H)。
e)(R)-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-甲酸(13mg，0.069mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(17mg，0.071mmol)利用实施例34(d)的方法制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-20％MeOH/DCM)得到19mg(67％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.17(d，3H)，2.48(s，3H)，4.31(m，2H)，4.47(m，1H)，6.82(d，1H)，7.31(s，1H)，7.75(m，4H)，7.81(d，1H)，7.85(s，1H)，8.40(d，1H)，8.63(m，2H)，13.92(brs，1H)。
实施例31
N-(2-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例28(d)的方法用3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，第一硅胶柱，洗脱剂：0-15％MeOH/DCM；第二根柱C-18RP，洗脱剂：0-100％MeCN/水)得到39mg(42％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.24(s，3H)，2.52(s，3H)，3.65(q，2H)，4.33(t，2H)，6.36(s，1H)，6.83(d，1H)，7.79(m，3H)，7.88(s，1H)，8.24(brs，1H)，12.85(brs，1H)。
实施例32
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例29的方法但用5-(2-呋喃基)-4H-吡唑-3-甲酸代替5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-甲酸来合成。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-100％EtOAc/庚烷)得到39mg(75％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.14(d，3H)，2.49(s，3H)，4.30(m，2H)，4.45(m，1H)，6.61(m，1H)，6.80(s，1H)，6.82(d，1H)，6.91(s，1H)，7.76(m，3H)，7.80(d，1H)，7.85(s，1H)，8.36(d，1H)，13.69(s，1H)。
实施例33
(R)-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例30的方法但用3，5-吡唑二甲酸代替5-吡啶-4-基-4H-吡唑-3-甲酸来合成。将所得到的(R)-5-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸与吗啉按照实施例1中合成5-(哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙基}酰胺的方法偶联，但用吗啉代替哌嗪。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，第一硅胶柱，洗脱剂：0-10％MeOH/DCM；第二根柱C-18RP，洗脱剂：0-100％MeCN/水)得到24mg(45％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，2.60(s，3H)，3.79(m，8H)，4.29(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.60(m，1H)，6.61(d，1H)，7.02(s，1H)，7.47(d，1H)，7.63(m，2H)，7.72(d，1H)，7.79(s，1H)，11.09(s，1H)。
实施例34
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(6.5g；23.28mmol)和4-溴-2-氯苄腈(4g；18.48mmol)溶于THF(65ml)。向该混合物中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.65g；0.92mmol)、碳酸钠(4.7g；44.3mmol)和18ml水并将反应混合物在35℃下搅拌2.5小时。蒸馏溶剂至几乎干燥并加入水(48ml)。搅拌30分钟后，将沉淀析出的产物过滤并将32ml乙醇加入到沉淀物中。将悬浮液在室温下搅拌15分钟，在-10℃下搅拌30分钟，然后过滤得到3.7g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.63-1.54(m，3H)，1.84-1.80(m，1H)，1.97-1.94(m，1H)，2.39-2.35(m，1H)，3.63-3.57(m，1H)，3.99(m，1H)，5.32-5.27(m，1H)，6.72(d，1H)，7.65(d，1H)，7.72(m，1H)，7.92(d，1H)，8.14(d，1H)。
b)2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈
将2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(3.67g；12.75mmol)在氮气下加入到8ml乙醇中。缓慢加入15.5ml～10％HCl(g)的EtOH溶液并将温度升至30℃，将混合物搅拌1小时。然后将温度降至-10℃并将混合物再次搅拌30分钟，此时产物以其HCl盐的形式沉淀析出，过滤，用2ml乙醇洗涤两次。将产物在+40℃下真空干燥。收率2.8g。将2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐(2.8g；11.47mmol)在氮气下加入到8ml水和14mlMeOH的混合物中。向其中加入50％氢氧化钠(1.5ml；28.7mmol)，在加入过程中将温度保持在25℃以下。将混合物搅拌2小时，将沉淀物过滤并用3ml微温的水洗涤两次。将产物在+40℃下真空干燥。收率1.97g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.99(t，1H)，7.89(m，1H)，7.99(d，2H)，8.15(s，1H)，13.27(s，1H)。
c)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
将2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(4.00g；19.64mmol)、(S)-叔丁基-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(3，79g；21.61mmol)和三苯基膦在氮气下溶于干燥的THF并搅拌。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(7.74ml；39.3mmol)并将反应瓶通过冰浴冷却。将反应液在室温下搅拌过夜(18h)并蒸发至干。为了Boc脱保护，将200ml10％HCl/EtOH溶液加入到蒸发的残余物中，在室温下搅拌20小时并蒸发至干。将100ml水加入到蒸发的残余物中并用3x120mlDCM洗涤以除去残余的反应物。将水相的pH通过加入2MNaOH调节至～12，用3x80mlDCM洗涤并将有机相用Na2SO4干燥。将有机相过滤并蒸发得到2.605g标题化合物。
d)(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.59g；3.84mmol)和DIPEA(1.0ml；5.75mmol)溶于4ml干燥的DCM。在室温下加入无水HOBt(0.78g；5.75mmol)和EDCI(1.10g；5.75mmol)。将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.00g；3.84mmol)溶于4mlDCM并将反应液在室温下搅拌过夜。加入40mlDCM并将有机层用3x15ml水洗涤。将合并的水相用2x20mlDCM洗涤。将两份有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将两个粗产物级分合并并通过CombiFlash纯化(2％MeOH的DCM溶液)。将产物级分合并并蒸发得到497mg产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.16(d，3H，J＝6.7Hz)，2.49(s，3H)，4.31(m，2H)，4.46(sept，1H，J＝6.7Hz)，6.93(d，1H，J＝2.4Hz)，7.31(s，1H)，7.81(d，1H，J＝2.4Hz)，7.92(d，1H，J＝7.9Hz)，7.97(d，1H，J＝8.1Hz)，8.03(d，1H，J＝1.3Hz)，8.48(d，1H，J＝8.5Hz)，14.16(s，1H)。
实施例35
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吗啉-4-羰基)吡嗪-2-甲酰胺
a)4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
标题化合物利用实施例34(c)的方法用2.3g2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐，1.7mlDIPEA和1.7g2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯作为原料进行制备，得到2.08g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.56(s，2H)，2.97(t，2H)，4.13-4.17(t，2H)，6.97(s，1H)，7.87(d，1H)，7.93-8.02(m，2H)，8.10(d，1H)。
b)5-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酰基)吡嗪-2-甲酸
将吡嗪-2，5-二甲酸(0.53g；3.18mmol)、无水HOBt(0.43g；3.18mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.61g；3.18mmol)和DIPEA(0.55ml；3.18mmol)溶于5ml干燥的DCM。将4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.6g；2.12mmol)和DIPEA(0.55ml；3.18mmol)溶于5ml干燥的DCM并滴加到前述混合物中。将反应混合物搅拌过夜，然后加入吡嗪-2，5-二甲酸(0.27g；1.59mmol)、无水HOBt(0.52g；3.81mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.41g∶2.12mmol)和DIPEA(0.37ml；2.12mmol)以驱动反应完成。2.5小时后将混合物用20mlDCM稀释。加入10ml水后，产物沉淀析出，过滤得到0.42g粗产物，其不经进一步纯化即可使用。
c)N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吗啉-4-羰基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酰基)吡嗪-2-甲酸(0.11g；0.29mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.083g∶0.43mmol)、无水HOBt(0.058g；0.43mmol)、DIPEA(0.075ml；0.43mmol)和吗啉(0.025g；0.29mmol)溶于5ml干燥的DCM并搅拌过夜。将溶液用10mlDCM稀释并用3x5ml水洗涤。将合并的水相用2x5mlDCM萃取并将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将产物用快速色谱纯化，用DCM/MeOH作为梯度洗脱剂。收率0.06g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.45(t，2H)，3.56(t，2H)，3.69(s，4H)，3.76-3.80(m，2H)，4.42(t，2H)，6.97(d，1H)，7.87(d，1H)，7.94-8.01(m，2H)，8.01(s，1H)，8.93(d，1H)，9.13(s，1H)，9.22-9.25(t，1H)。
实施例36
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将苯基肼(0.5g；4.62mmol)、乙炔二甲酸二甲酯(0.66g；4.62mmol)和4-甲苯磺酸吡啶盐(1.16g；4.62mmol)在氮气下溶于7ml干燥的THF并将溶液在室温下搅拌2小时，然后加入7ml10％HCl(g)的EtOAc溶液并将混合物在67℃下加热5小时。将反应混合物蒸发至干并将6mlDCM加入到残余物中。将有机相用8ml水洗涤并将合并的水相用2x6mlDCM萃取。将合并的有机相再次用12ml水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干得到0.35g产物，其不经进一步纯化即可使用。
b)5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸
将5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.35g；1.60mmol)的5ml2MNaOH溶液在60℃下加热2小时，然后将反应混合物用1.5ml浓HCl酸化，其引起产物形成黄色沉淀物。过滤得到0.18g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ5.97(s，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.74(m，2H)。
c)N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
将5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸(0.05g；0.24mmol)、HOBt(0.049g；0.37mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.07g；0.37mmol)加入到2.5mlDCM中。向其中滴加4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.06g；0.24mmol)和DIPEA(0.064ml；0.37mmol)并将混合物搅拌过夜，然后加入10mlDCM。将混合物用3x5ml水洗涤并将合并的水相用2x5mlDCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将产物用快速色谱纯化，利用DCM/MeOH作为梯度洗脱剂。由合并的级分得到18mg产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.23(s，1H)，3.65-3.70(m，2H)，4.37(t，2H)，5.83(s，1H)，6.97(d，1H)，7.31-7.35(t，1H)，7.45-7.49(t，2H)，7.76(d，2H)，7.85-7.89(m，2H)，7.94-7.96(m，1H)，8.09(d，1H)，8.28(m，1H)。
实施例37
3-甲基-N-(2-(3-(8-硝基异喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)8-硝基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异喹啉
标题化合物利用实施例34(a)的方法用0.5g5-溴-8-硝基异喹啉作为原料进行制备。收率0.49g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.43-1.51(m，3H)，1.80-1.89(m，2H)，2.32-2.33(m，1H)，3.25-3.27(m，1H)，3.76-3.78(m，1H)，5.06(d，1H)，6.65(d，1H)，6.68(d，1H)，7.78(d，1H)，8.02(d，1H)，8.54(d，1H)，8.72(d，1H)，9.84(s，1H)。
b)8-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)异喹啉
标题化合物从8-硝基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异喹啉(0.49g)利用实施例34(b)的方法制备。收率0.35g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.92(d，1H)，8.00(brs，1H)，8.18(d，1H)，8.48(d，1H)，8.75(d，1H)，8.87(brs，1H)，9.84(s，1H)，13.50(brs，1H)。
c)2-(3-(异喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
向0.50g8-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)异喹啉中加入5ml干燥的DMF并将混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入用1.5ml干燥的DMF稀释的0.65g2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯并将混合物在160℃下微波加热30分钟。将混合物倒入水中，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过CombiFlash纯化(5％MeOH的DCM溶液)。将产物级分合并并蒸发得到0.59gBoc-保护的产物。为了Boc脱保护，将8ml10％HCl/EtOH溶液加入到蒸发的残余物中，在室温下搅拌至通过TLC证实原料消失。将3ml二乙醚加入到混合物中并将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤并干燥得到0.30g产物，为HCl-盐。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.57(brs，2H)，3.04(t，2H)，4.25(t，2H)，6.90(d，1H)，8.00(d，1H)，8.17(d，1H)，8.47(d，1H)，8.75(d，1H)，8.91(d，1H)，9.83(s，1H)。
d)3-甲基-N-(2-(3-(8-硝基异喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
标题化合物从2-(3-(异喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(0.15g)和3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.080g)利用实施例34(d)的方法制备。收率0.15g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.25(s，3H)，3.75(t，2H)，4.56(t，2H)，6.35(s，1H)，6.88(d，1H)，7.96(d，1H)，8.16(d，1H)，8.21(brs，1H)，8.47(d，1H)，8.62(d，1H)，8.88(d，1H)，9.82(s，1H)，12.90(brs，1H)。
实施例38
3-(呋喃-2-基)-N-(2-(3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
标题化合物利用实施例34(a)的方法用2.46g1-碘-2-甲氧基-4-硝基苯作为原料进行制备。收率1.88g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.41-1.63(m，3H)，1.80-1.87(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.26-2.38(m，1H)，3.35-3.42(m，1H)，3.80-3.85(m，1H)，3.92(s，3H)，5.05(d，1H)，6.44(d，1H)，7.60(d，1H)，7.61(d，1H)，7.91(d，1H)，7.95(d，1H)。
b)5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑
标题化合物从1.88g5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑利用实施例34(b)的方法制备。收率1.32g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ4.02(s，3H)，6.90(d，1H)，7.82-7.86(m，3H)，8.21(d，1H)，13.2(brs，1H)。
c)2-(3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
标题化合物从5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑(1.00g)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯(1.42g)利用实施例37(c)的方法制备。收率0.24g(为HCl-盐)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.32(t，2H)，4.02(s，3H)，4.47(t，2H)，6.94(d，1H)，7.88-7.93(m，3H)，8.12(brs，2H)，8.22(d，1H)。d)3-(呋喃-2-基)-N-(2-(3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从2-(3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(0.11g)和3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.079g)利用实施例34(d)的方法制备。收率0.11g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.71(t，2H)，4.01(s，3H)，4.39(t，2H)，6.57-6.68(m，2H)，6.85-6.89(m，2H)，7.76-7.93(m，4H)，8.15-8.22(m，1H)，8.53(brs，1H)，13.71(brs，1H)。
实施例39
N-(2-(3-(3-氰基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-硝基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
将5-氯-2-硝基苄腈(1.5g)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(2.74g)、PEPPSI((1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(ii))(0.11g)、K2CO3(2.27g)的DMF(30ml)和水(3ml)溶液在氩气下在90℃下搅拌2.5小时。将混合物倒入水中然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用5％NaHCO3、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物用乙醇研制。将沉淀物过滤并用水洗涤。收率1.96g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.50-1.65(m，3H)，1.83-1.87(m，1H)，1.95-1.99(m，1H)，2.33-2.42(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.95-4.00(m，1H)，5.34(d，1H)，6.82(d，1H)，7.68(d，1H)，8.11(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.54(d，1H)。
b)2-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)苄腈
标题化合物从1.96g2-硝基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈利用实施例34(b)的方法制备。收率1.40g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.10(d，1H)，7.90(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.54(d，1H)，13.4(brs，1H)。
c)5-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈
标题化合物从2-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)苄腈(1.00g)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯(1.45g)利用实施例37(c)的方法制备。收率0.32g(为HCl-盐)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.34(t，2H)，4.50(t，2H)，7.15(d，1H)，7.99(d，1H)，8.21(brs，2H)，8.39(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.61(d，1H)。d)N-(2-(3-(3-氰基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从5-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈(0.10g)和3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.077g)利用实施例34(d)的方法制备。收率0.21g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.75(t，2H)，4.41(t，2H)，7.09(s，1H)，7.24-7.39(m，2H)，7.82-7.91(m，3H)，8.37-8.70(m，5H)，13.84(brs，1H)。
实施例40
N-(2-(3-(3，4-二氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)邻苯二甲腈
标题化合物利用实施例34(a)的方法用2.29g4-碘邻苯二甲腈作为原料进行制备。收率2.28g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.50-1.65(m，3H)，1.82-1.86(m，1H)，1.94-1.99(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.94-3.97(m，1H)，5.33(d，1H)，6.76(d，1H)，7.67(d，1H)，8.06(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.31(d，1H)。
b)4-(1H-吡唑-5-基)邻苯二甲腈
标题化合物从2.28g4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)邻苯二甲腈利用实施例34(b)的方法制备。收率1.53g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.05(d，1H)，7.91(brs，1H)，8.16(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.54(d，1H)，13.36(brs，1H)。
c)4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)邻苯二甲腈
标题化合物从4-(1H-吡唑-5-基)邻苯二甲腈(0.38g)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯(0.61g)利用实施例37(c)的方法制备。收率0.050g(为HCl-盐)。1H-NMR(400MHz；d4-MeOH)：δ3.50(t，2H)，4.54(t，2H)，6.94(d，1H)，7.81(d，1H)，7.98(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.49(d，1H)。
d)N-(2-(3-(3，4-二氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)邻苯二甲腈(0.050g)和3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.042g)利用实施例34(d)的方法制备。收率0.062g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.72(t，2H)，4.40(t，2H)，7.01(s，1H)，7.27-7.40(m，2H)，7.88-7.94(m，3H)，8.14(d，1H)，8.32(d，1H)，8.35-8.65(m，3H)，13.9(brs，1H)。
实施例41
N-(2-(3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)2-(3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
将5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑(0.555g，2.53mmol)、2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.449g，2.79mmol)和三苯基膦(0.863g，3.29mmol)与THF(20ml)相混合。加入DIAD(0.997ml，5.06mmol)。将混合物搅拌3小时。加入10％EtOH/HCl(50ml)。将混合物搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂。将水(20ml)加入到残余物中。将该混合物用DCM洗涤(2x20ml)。加入1MNaOH至达到pH14，然后用DCM萃取(3x20ml)。将有机层合并，然后蒸发至干。进行快速色谱(DCM∶MeOH的梯度)得到97mg标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ3.19-3.26(m，2H)，4.04(s，3H)，4.20-4.28(m，2H)，6.63(m，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.52(m.1H)，7.59(m，1H)，7.91-7.97(m，1H)。
b)N-(2-(3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将3-甲基吡唑-5-甲酸(70.0mg，0.555mmol)、HOBt(85mg，0.629mmol)和PS-碳二亚胺(672mg)在玻璃瓶中称重。加入DCM(4ml)和DMF(0.4ml)。将混合物搅拌10分钟。加入2-(3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(97mg，0.370mmol)并将混合物搅拌24小时。滤出固体。将PS-三胺(616mg，1.849mmol)加入到滤液中。将混合物搅拌2小时并过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱纯化(DCM∶MeOH的梯度)得到46mg标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ2.35(s，3H)，3.92，(m，2H)，4.05，(s，3H)，4.40，(t，2H)，6.57(s，1H)，6.61(d，1H)，7.31(s，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.47(d，1H)，7.62(d，1H)，7.96(d，1H)，9.94(s，1H)。
实施例42
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酰胺
将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酸(57.9mg，0.3mmol)、HOBt(46mg，0.340mmol)和PS-碳二亚胺(364mg)、DCM(4ml)和DMF(0.4ml)在玻璃瓶中相混合。将混合物振荡10分钟。加入4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(49mg，0.20mmol)并将混合物搅拌24小时。滤出固体。将PS-三胺(333mg，1.0mmol)加入到滤液中。将混合物振荡4小时并过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱纯化(DCM∶MeOH的梯度)得到16mg标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：3.70δ(m，2H)，3.91(s，3H)，4.38(m，2H)，6.89(m，1H)，6.97(d，1H)，7.85(m，1H)，7.94-8.00(m，3H)，8.10(d，1H)，8.36(s，1H)，8.86-9.13(m，1H)。
实施例43
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酰胺
将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酸(57.9mg，0.3mmol)、HOBt(46mg，0.340mmol)和PS-碳二亚胺(364mg)、DCM(4ml)和DMF(0.4ml)在玻璃瓶中相混合。将混合物振荡10分钟。加入(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(51mg，0.2mmol)并将混合物搅拌24小时。滤出固体。将PS-三胺(333mg，1.0mmol)加入到滤液中。将混合物振荡4小时并过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱纯化(DCM∶MeOH的梯度)得到12mg标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，4.00(s，3H)，4.23-4.31(m，1H)，4.42-4.48(m，1H)，4.55-4.66(m，1H)，6.63(d，1H)，6.66(s，1H)，7.50(d，1H)，7.69(d，1H)，7.79-7.94(m，4H)，8.07(m，1H)。
实施例44
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酰胺将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酸(57.9mg，0.3mmol)、HOBt(46mg，0.340mmol)和PS-碳二亚胺(364mg)、DCM(4ml)和DMF(0.4ml)在玻璃瓶中相混合。将混合物振荡10分钟。加入(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(48mg，0.2mmol)并将混合物搅拌24小时。滤出固体。将PS-三胺(333mg，1.0mmol)加入到滤液中。将混合物振荡4小时并过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱纯化(DCM∶MeOH的梯度)得到15mg标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，4.00(s，3H)，4.23-4.28(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，4.55-4.66(m，1H)，6.62(d，1H)，6.67(s，1H)，7.49(d，1H)，7.63(d，1H)，7.72-7.75(m，1H)，7.81(m，2H)，7.96(s，1H)，8.14(m，1H)。
实施例45
N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)4-(1-(2-氨基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
标题化合物利用实施例34(c)的方法用2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(0.2g；0.98mmol)和1-羟基-3-甲基丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.22g；1.09mmol)作为原料进行制备。收率22％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.02(m，6H)，1.71(m，1H)，3.14(m，1H)，3.95(m，1H)，4.27(m，1H)，6.61(d，1H)，7.51(d，1H)，7.66(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.97(s，1H)。
b)N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用4-(1-(2-氨基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.060g；0.21mmol)和5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.039g；0.21mmol)作为原料进行制备。将粗产物通过快速色谱利用氰基柱纯化，用EtOAc/庚烷作为洗脱剂。收率12％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.14(m，6H)，1.95(m，1H)，4.35(m，2H)，4.55(m，1H)，6.71(s，1H)，7.02(m，1H)，7.53(m，1H)，7.72(m，3H)，7.95(s，1H)，8.25(m，1H)，8.54(m，1H)，8.88(m，1H)。
实施例46
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸(0.16g；0.97mmol)和4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.20g；0.81mmol)作为原料进行制备。收率12％。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.75(q，2H)，4.41(t，2H)，6.96(d，1H)，7.03(s，1H)，7.19(m，1H)，7.86(d，1H)，7.97(m，2H)，8.06(s，1H)，8.64(m，1H)，8.71(m，1H)，9.09(d，1H)。
实施例47
N-(2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
标题化合物从4-氯-2-硝基苄腈(1.50g)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(2.74g)利用实施例39(a)的方法制备。收率1.75g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.57(m，3H)，1.84(m，1H)，1.97(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，4.03(m，1H)，5.33(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.69(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.60(d，1H)。
b)2-硝基-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈
标题化合物从1.53g2-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈利用实施例34(b)的方法制备。收率1.0g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.09(d，1H)，7.92(s，1H)，8.19(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.73(d，1H)，13.40(brs，1H)。
c)2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯
将N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g)、三乙基胺(5.68ml)溶于DM(50ml)并将甲磺酰氯(3.02ml)在0℃下滴加到反应混合物中。将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下继续搅拌2小时。加入水并将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将产物在氮气下储存。收率8.64g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.39(s，9H)，3.16(s，3H)，3.23(q，2H)，4.16(t，2H)，7.04(brs，1H)。d)2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将2-硝基-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(1.0g)、DMF(10ml)和氢化钠(60％的油溶液，0.24g)在室温下搅拌30分钟。加入2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯(1.45g)的DMF(3.3ml)溶液并将混合物在160℃下微波加热30分钟(BiotageInitiatorSixty，在2.45GHz下操作)。将混合物倒入水中然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将产物用IPA研制并过滤。收率0.92g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.35(s，9H)，3.38(m，2H)，4.24(t，2H)，6.92(m，1H)，7.06(d，1H)，7.85(d，1H)，8.19(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.70(d，1H)。
e)4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈
向2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.92g)的DCM(3ml)溶液中加入17％HCl-乙醇溶液(10ml)并将混合物在室温下搅拌至原料消失。将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤并干燥得到0.70g产物，为HCl-盐。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.31(m，2H)，4.50(t，2H)，7.12(d，1H)，7.99(d，1H)，8.19(d，1H)，8.27-8.35(m，3H)，8.37(dd，1H)，8.73(d，1H)。
f)N-(2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈(300mg)和3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(161mg)利用实施例34(d)的方法制备。收率166mg。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.75(q，2H)，4.43(t，2H)，7.09(d，1H)，7.31(br.s，1H)，7.39(m，1H)，7.88-7.96(m，3H)，8.20(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.47-8.57(m，1H)，8.64(m，1H)，8.71(d，1H)，13.90(m，1H)。
实施例48
3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈(150mg)和3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(94mg)利用实施例34(d)的方法制备。收率84mg。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.30(s，3H)，3.71(q，2H)，4.39(t，2H)，7.05(d，1H)，7.27(br.s，1H)，7.88(d，1H)，8.18(d，1H)，8.33(d，1H)，8.45-8.75(m，1H)，8.66(d，1H)，14.16(s，1H)。
实施例49
N-(2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-甲基异唑-3-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈(150mg)和5-甲基异唑-3-甲酸(89mg)利用实施例34(d)的方法制备。收率9mg。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.44(s，3H)，3.70(q，2H)，4.40(t，2H)，6.48(d，1H)，7.05(d，1H)，7.88(d，1H)，8.18(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.67(d，1H)，8.79(m，1H)。
实施例50
N-(2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈(50mg)和3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸(44mg)利用实施例34(d)的方法制备。收率27mg。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.74(m，2H)，4.42(t，2H)，7.07(d，1H)，7.17-7.28(m，1H)，7.50(m，1H)，7.90(s，1H)，8.05-8.20(m，2H)，8.31-8.42(m，1H)，8.52-8.59(m，1H)，8.69(d，1H)，8.92-9.04(m，1H)，13.79(s，1H)。
实施例51
3-乙酰基-N-(2-(3-(3，4-二氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)邻苯二甲腈(50mg)和3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(34mg)利用实施例34(d)的方法制备。收率43mg。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.49(s，3H)，3.70(m，2H)，4.37(t，2H)，7.00(d，1H)，7.27(s，1H)，7.86(d，1H)，8.13(d，1H)，8.28(d，1H)，8.45(d，1H)，8.63(brs，1H)，14.05(brs，1H)。
实施例52
N-(2-(3-(3，4-二氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)邻苯二甲腈(50mg)和3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸(42mg)利用实施例34(d)的方法制备。收率39mg。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.73(q，2H)，4.40(t，2H)，7.02(d，1H)，7.21(s，1H)，7.49(m，1H)，7.88(s，1H)，8.11-8.16(m，2H)，8.30(dd，1H)，8.40-8.58(m，1H)，8.48(d，1H)，8.56(d，1H)，8.99(s，1H)，13.78(brs，1H)。
实施例53
N-(2-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例31的方法用5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-甲酸(0.46g；2.43mmol)、4-(1-(2-氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(0.50g；2.21mmol)、HOBt(0.45g；3.31mmol)、EDCI(0.64g；3.31mmol)和0.58ml(3.31mmol)DIPEA作为原料进行制备。后处理后从DCM中沉淀析出产物得到0.56g(64％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.67-3.76(m，2H)，4.33-4.41(m，2H)，6.85(d，1H)，7.22(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.74-7.82(m，2H)，7.83(d，1H)，7.88(宽的s，1H)，8.10-8.18(m，1H)，8.44-8.58(m，2H)，9.00(宽的s，1H)，13.82(s，1H)。
实施例54
3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.469g；3.04mmol)和0.8mlDIPEA在氮气下溶于3ml干燥的DCM。加入HOBt(0.616g；4.56mmol)和EDCl(0.874g；4.56mmol)。加入4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.75g；3.04mmol)的4.5mlDCM溶液并在室温下搅拌过夜。加入60mlDCM并用3x17ml水洗涤。将合并的水相用2x30mlDCM洗涤。将所有DCM洗涤液合并并用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物通过用2mlEtOH研制进行纯化得到标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.49(s，3H)，3.70(m，2H)，4.37(m，2H)，6.95(d，1H)，7.28(s，1H)，7.84(d，1H)，7.94，(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)，8.64(宽的s，1H)，14.19(s，1H)。
实施例55
(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
标题化合物利用Mitsunobu反应利用实施例3(c)的方法用2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)-苄腈(2.00g，9.82mmol)和(R)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.893g，10.80mmol)作为原料进行制备。除去Boc并进行后处理得到0.434g(17％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.97(d，3H)，2.96(m，2H)，4.15(m，2H)，6.98(d，1H)，7.86(d，1H)，7.92-8.00(m，2H)，8.11(d，1H)。
b)(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法制备。将(R)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.00g，3.84mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.591g；3.84mmol)、1.0mlDIPEA在氮气下溶于3ml干燥的DCM。加入HOBt(0.777g；5.75mmol)和EDCI(1.103g；5.75mmol)并将反应液在室温下搅拌过夜。将粗产物(576mg)用4mlEtOH结晶得到164mg(11％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.16(d，3H)，2.49(s，3H)，4.34-4.38(m，2H)，4.40-4.53(m，1H)，6.93(d，1H)，7.31(m，1H)，7.81(d，1H)，7.85-8.09(m，3H)，8.48(宽的s，1H)，14.15(s，1H)。
实施例56
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100mg；0.25mmol)和5mlEtOH加入到反应瓶中并缓慢加入硼氢化钠(19mg；0.5mmol)的EtOH悬浮液。将反应液搅拌过夜至反应完成。滴加0.5ml水和1ml0.5MHCl。将溶液蒸发至干，加入20mlDCM并用10ml1MNaHCO3和10ml水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤并蒸发后得到76mg(76％)纯标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.11(d，3H)，1.38(d，3H)，4.22-4.48(m，3H)，4.74-4.84(m，1H)，4.41(d，1H)，6.40(s，1H)，6.94(d，1H)，7.81(d，1H)，7.92-8.05(m，2H)，8.09(d，1H)，8.20(d，1H)，13.04(s，1H)。
实施例57
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
该化合物利用实施例34(d)的方法制备。用(S)-4-(1-(2-氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.00g；3.84mmol)、2-氨基噻唑-4-甲酸(0.66g；4.66mmol)、1.00mlDIPEA、HOBt(0.26g；1.9mmol)和EDCI(1.10g；5.75mmol)作为原料。通过用异丙醇：甲苯结晶进行纯化得到0.93g(63％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.10(d，3H)，4.22-4.45(m，3H)，6.96(d，1H)，7.04(宽的s，2H)，7.15(s，1H)，7.82(d，1H)，7.90(d，1H)，7.97(s，1H)，8.08(s，1H)。
实施例58
(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈盐酸盐
按照实施例3(c)所述的方法用2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(0.60g，2.95mmol)和(R)-叔丁基1-羟基丁烷-2-基氨基甲酸酯(0.61g，3.24mmol)作为原料进行Mitsunobu反应。后处理后得到0.249g(31％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.91(t，3H)，1.22(d，3H)，3.33(宽的s，NH2HCl与水重叠)3.99(dd，1H)，4.12(dd，1H)，4.44-4.86(m，1H)，6.97(d，1H)，7.86(d，1H)，7.92-7.99(m，2H)，8.11(d，1H)。
b)(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
该化合物利用实施例34(d)的方法制备。反应在4mlDCM中在室温下用(R)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.249g；0.91mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.140g；0.91mmol)、0.24mlDIPEA、HOBt(0.184g；1.36mmol)和EDCI(0.261g；1.36mmol)作为原料进行过夜。通过用EtOH研制进行纯化。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.90(t，3H)，1.42-1.67(m，2H)，2.51(s，3H)，4.19-4.42(m，3H)，6.91(d，1H)，7.32(s，1H)，7.79(d，1H)，7.85-8.07(m，3H)，8.38(d，1H)，14.14(s，1H)。
实施例59
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例54的方法但用1，3-噻唑-4-甲酸(149mg；1.51mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(300mg；1.51mmol)作为原料进行制备。将粗产物通过EtOH研制进行纯化得到84mg(20％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.12(d，3H)，4.30-4.53(m，3H)，6.95(d，1H)，7.86(d，1H)，7.95-8.04(m，2H)，8.15(s，1H)，8.28(d，1H)，8.77(d，1H)，9.23(d，1H)。
实施例60
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(S)-5-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸
标题化合物利用实施例54的方法但用3，5-吡唑二甲酸一水合物(0.60g；3.84mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.0g；3.84mmol)作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-100％MeOH/DCM)得到29mg(36％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.14(s，3H)，4.30-4.50(m，3H)，6.93(d，1H)，7.83(s，1H)，7.85-8.05(m，2H)，8.04(s，1H)，8.35-8.65(m，1H)，14.06(s，1H)，14.24(s，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将1-甲基哌嗪(126mg；1.25mmol)和(S)-5-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸(50mg；1.25mmol)、HOBt(254mg；1.88mmol)、DIPEA(0.33ml；1.88mmol)和EDCl(361mg；1.88mmol)溶于15mlDCM并在室温下搅拌过夜。加入50mlDCM并用3x15ml水洗涤。将合并的水相用2x20molDCM洗涤，将所有有机相合并并用Na2SO4干燥。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-20％MeOH/DCM)得到75mg(12％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d1-CDCl3)：δ3.90-3.96(m，2H)，4.41(t，2H)，6.51-6.53(m，1H)，6.61(d，1H)，6.66(d，1H)，6.95(s，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.61(宽的s，1H)，7.68(d，1H)，7.76-7.79(m，1H)，8.11(s，1H)，10.45(宽的s，1H)。
实施例61
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例54的方法但用5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-甲酸(181mg；0.96mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(250mg；0.96mmol)作为原料进行制备。产物在后处理过程中从DCM中沉淀析出，将其过滤并干燥后得到110mg(27％)纯标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.17(s，3H)，4.20-4.60(m，3H)，7.05-7.36(m，1H)，7.40-7.65(m，1H)，7.80-8.60(m，7H)，8.85-9.07(m，1H)，13.76(s，1H)。
实施例62
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例54的方法但用噻唑-4-甲酸(50mg；0.38mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(100mg；0.38mmol)作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶C18柱，洗脱剂：0-100％ACN/水)得到63mg(44％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.12(d，3H)，4.30-4.52(m，3H)，6.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.95-8.04(m，2H)，8.14(s，1H)，8.27(d，1H)，8.77(d，1H)，9.22(d，1H)。
实施例63
N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮
将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4.46g，50mmol)和邻苯二甲酸酐(7.41g，50mmol)在170℃下加热30分钟。将冰水加入到冷却的反应混合物中，然后将混合物用DCM萃取三次。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：硅胶，洗脱剂：0-10％MeOH的DCM溶液)得到3.611g(33％)标题化合物。LC-MS：M+1＝220。
b)4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
将2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮(1.10g；5mmol)和2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(0.366g；2.0mmol)在氮气下溶于5mlTHF。加入三苯基膦(1.05g；4.0mmol)和DIAD(0.79ml；4.0mmol)并将反应液在室温下搅拌过周末。补加三苯基膦(0.525g；2.0mmol)和DIAD(0.39ml；2.0mmol)并将混合物在室温下搅拌2天，然后回流2小时。蒸发溶剂，加入50ml水并将混合物用3x50mlDCM洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗混合物通过CombiFlash纯化两次(柱：硅胶，洗脱剂0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到125mg(16％)标题产物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.56(s，6H)，2.60(s，3H)，4.2-4.38(m，2H)，6.50(d，1H)，7.33-7.87(m，8H)。
c)4-(1-(2-氨基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈
将4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(0.125g；0.33mmol)和水合肼(65％)(0.16ml；3.3mmol)在2mlEtOH中搅拌并回流30分钟，然后在室温下搅拌2天。蒸发溶剂，加入5ml水并将混合物用3x10ml2％MeOH/DCM洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。反应未完成，加入相同量的试剂和5滴DMF。将反应液回流但没有进一步反应，如前所述重新萃取得到80mg产物混合物，基于LC-MS分析，其含有21％标题化合物。
d)N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例54的方法但用5-(2-呋喃基)-4H-吡唑-3-甲酸(56mg；0.32mmol)和4-(1-(2-氨基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苄腈(80mg；0.32mmol)作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶-C18柱，洗脱剂：0-100％ACN/水)得到16mg产物，将其进一步通过制备型HPLC纯化(WatersDeltaprep4000，SymmPrep56.2，25-80％ACN/AcONH4)得到5.3mg标题化合物。1H-NMR(400MHz；d1-CDCl3)：δ1.52(s，6H)，2.54(s，3H)，4.50(s，2H)，6.52(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.64(d，1H)，6.90(s，1H)，7.44(d，1H)，7.48(d，1H)，7.59(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.75(d，1H)，10.31(宽的s，1H)。
实施例64
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例54的方法但用5-(2-呋喃基)-4H-吡唑-3-甲酸(36mg；0.20mmol)和4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(50mg；0.20mmol)作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-100％MeOH/DCM)得到29mg(36％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d1-CDCl3)：δ3.90-3.96(m，2H)，4.41(t，2H)，6.51-6.53(m，1H)，6.61(d，1H)，6.66(d，1H)，6.95(s，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.61(宽的s，1H)，7.68(d，1H)，7.76-7.79(m，1H)，8.11(s，1H)，10.45(宽的s，1H)。
实施例65
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例53的方法但用5-吡啶-2-基-4H-吡唑-3-甲酸(38mg；0.20mmol)和4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(50mg；0.20mmol)作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-100％MeOH/DCM)得到19mg(23％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.70-3.74(m，2H)，4.38(t，2H)，6.96(d，1H)，7.23-7.40(m，2H)，7.82-8.02(m，5H)，8.09(s，1H)，8.48，(宽的s，1H)，8.62(d，1H)，13.89(宽的s，1H)。
实施例66
3-乙酰基-N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例20的方法但用3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(215mg；1.37mmol)和2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙胺盐酸盐(400mg；1.37mmol)作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-100％EtOAc/庚烷)得到267mg(50％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.50(s，3H-与DMSO重叠)，2.93(t，2H)，3.54-3.60(m，2H)，6.33(d，1H)，7.02(d，1H)，7.30(s，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.82(d，1H)，8.65(宽的s，1H)，14.21(s，1H)。
实施例67
(E/Z)-N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将3-乙酰基-N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(40mg；0.10mmol)溶于5mlEtOH。加入无水NaAc(10mg；0.12mmol)和羟基胺盐酸盐(8.5mg；0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天至反应完成。将反应混合物蒸发至干并溶于10mlEtOAc，然后用2x2ml水洗涤。用Na2SO4干燥并蒸发得到34mg(82％)标题化合物，为E和Z异构体的混合物(1H-NMR/～1∶1)。1H-NMR(400MHz；d1-CDCl3)：δ2.23/2.26(s，3H)，2.98-3.05(m，2H)，3.72-3.82(m，2H)，6.19-6.32(m，1H)，6.57-6.62(m，1H)，7.01(d，1H)，7.00/7.05(s，1H)，7.20-7.45(m，5H)，7.80/7.86(t，1H)，13.86(s，1H)。
实施例68
N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-(1-(2-羟基乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将3-乙酰基-N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(78mg；0.20mmol)和2-氨基乙醇(10mg；0.17mmol)溶于5ml干燥的甲苯和5ml干燥的THF并在氮气下在75℃下搅拌6.5小时，然后在室温下搅拌过夜。加入四氢硼酸钠(18.8mg；0.50mmol)，在室温下搅拌3天，然后在75℃下搅拌4.5小时。加入10mg四氢硼酸钠并将混合物在50℃下加热5小时以完成反应。在0℃下加入0.1ml水并将pH用1MHCl调节至1。将溶液蒸发至干，加入15mlDCM并将混合物用10ml水洗涤。将pH用1MNaOH调节至12并加入15mlDCM。用Na2SO4干燥后，将化合物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，2.5-10％MeOH/DCM)得到19mg(26％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d1-CDCl3)：δ1.43(d，3H)，2.55-2.70(m，1H)，2.74-2.85(m，1H)，2.97(t，2H)，3.60-3.76(m，4H)，4.02-4.12(m，1H)，6.16(d，1H)，6.53(d，1H)，6.65(s，1H)，7.33-7.41(m，3H)，7.67(d，1H)。
实施例69
N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物以副产物的形式在通过将原料3-乙酰基-N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺直接还原来制备N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)-3-(1-(2-羟基乙基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺时分离得到。进行色谱纯化后(CombiFlash，硅胶柱，2.5-10％MeOH/DCM)21mg(32％)得到标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.38(d，3H)，2.93(t，2H)，3.54(q，2H)，4.70-4.85(m，1H)，5.42(s，1H)，6.33(d，1H)，6.43(s，1H)，7.02(d，1H)，7.55-7.68(m，2H)，7.87(d，1H)，8.19(宽的s，1H)，13.03(s，1H)。
实施例70
N-(2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例20的方法但用吡唑并[1，5-a]嘧啶甲酸(82mg；0.5mmol)和2-(5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基)乙胺盐酸盐(146mg；0.5mmol)作为原料进行制备。将粗产物通过色谱纯化(CombiFlash，硅胶柱，洗脱剂：0-20％DCM/MeOH)得到107mg标题化合物。将产物进一步通过用甲苯研制进行纯化得到55mg纯产物(27％)。1H-NMR(400MHz；d1-CDCl3)：δ3.06(t，2H)，3.83(m，2H)，6.233(d，1H)，6.61(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.57-8.60(m，1H)。
实施例71
N-(2-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)3-氨基-5-溴-2-氰基吡啶
将铁粉(5.0g，90mmol)加入到5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈(4.56g，20mmol)的冰乙酸(125ml)溶液中。将悬浮液在80℃下搅拌2小时。将冷却的混合物通过短硅藻土柱过滤并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc并用20％K2CO3水溶液中和。分相并将有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过CombiFlash纯化(DCM-MeOH，梯度洗脱)。将产物级分合并并蒸发得到1.67g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.55(s，2H)，7.46(d，1H，J＝2.0Hz)，7.94(d，1H，J＝1.9Hz)。
b)5-溴-3-氯-2-氰基吡啶
将亚硝酸钠(0.7g，10.15mmol)加入到冷却的3-氨基-5-溴-2-氰基吡啶(1.67g，8.43g)的37％盐酸(14ml，169mmol)和水(4.5ml)悬浮液中并在0-5℃下搅拌1小时。加入铜粉(0.134g，2.11mmol)并将混合物回流1小时。将混合物冷却，用冰水终止反应并用48％NaOH碱化。将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到1.21g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ8.75(d，1H，J＝1.9Hz)，8.90(d，1H，J＝1.9Hz)。
c)3-氯-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氰基吡啶
将5-溴-3-氯-2-氰基吡啶(1.68g，7.73mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(2.47g，8.88mmol)在氮气下溶于乙二醇二甲醚(25ml)。加入二(三苯基膦)氯化钯(0.38g，0.541mmol)和2MNa2CO3(7.73ml，15.45ml)并将混合物在氮气氛下在80℃下搅拌3.5小时。蒸发溶剂，将残余物用水处理并用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过用EtOAc研制进行纯化得到1.11g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.52-1.63(m，3H)，1.86(m，1H)，1.96(m，1H)，2.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.94(m，1H)，5.39(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.69(d，1H)，8.39(d，1H)，8.87(d，1H)。
d)3-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-2-氰基吡啶
将4M氯化氢的二恶烷溶液(1.1ml，4.40mmol)加入到3-氯-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氰基吡啶(1.1g，3.81mmol)的无水乙醇(15ml)溶液中并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂并将水加入到残余物中。将混合物用饱和NaHCO3中和并用EtOAc萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到0.796g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.10(d，1H)，7.92(d，1H)，8.58(d，1H)，9.17(d，1H)，13.4(bs，1H)。e)3-氯-5-(1-(2-三苯甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氰基吡啶
将3-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-2-氰基吡啶(0.34g，1.662mmol)加入到冷却(0-5℃)的60％氢化钠的矿物油分散体(0.116g，2.91mmol，用庚烷洗涤)的干燥的DMF(8ml)悬浮液中并在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0-5℃并逐渐加入2-溴-N-三苯甲基乙胺(1.00g，2.73mmol，按照EP435749制备)的干燥的DMF(4ml)溶液并在室温下搅拌3小时。将混合物过滤，将水和EtOAc加入到滤液中并分相。将水相用EtOAc萃取，将有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过用庚烷-EtOAc研制进行纯化得到0.56g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.38(m，2H)，2.97(t，1H)，4.29(t，2H)，7.1-7.3(m，16H)，7.98(d，1H)，8.53(d，1H)，9.13(d，1H)。
f)5-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯-2-氰基吡啶
将TFA(3.0ml，40.4mmol)加入到冷却的3-氯-5-(1-(2-三苯甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氰基吡啶(0.475g，0.969mmol)的DCM-MeOH(1∶1，6ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌48小时，然后蒸发溶剂。加入水和乙醚并分相。将水相用2MNaOH碱化并用DCM萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到0.187g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.97(t，2H)，4.17(t，2H)，7.07(d，1H)，7.91(d，1H)，8.54(d，1H)，9.13(d，1H)。
g)N-(2-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将HOBt水合物(67mg，0.437mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.436mmol)和DIPEA(0.19ml，1.09mmol)加入到5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-甲酸的DCM(6ml)溶液中并在室温下搅拌15分钟。加入5-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯-2-氰基吡啶并继续搅拌过夜。蒸发溶剂，加入水并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到94mg产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.73(q，2H)，4.41(t，2H)，7.07(d，1H)，7.21(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.91(d，1H)，8.13(bs，1H)，8.52(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.99(bs，1H)，9.13(d，1H)，13.8(bs，1H)。
实施例72
3-叔丁基-N-(1-(5-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(E)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(2-硝基丙-1-烯基)呋喃
将5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醛(4.00g，14.5mmol)、硝基乙烷(3.00ml，40.7mmol)、正丁基胺(1.7ml，17.5mmol)和乙酸(7.5ml)混合并在80℃下加热2小时。冷却至室温后，将混合物过滤。将沉淀物用乙醇结晶得到2.58g标题产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.62(s，3H)，7.39(d，1H)，7.57(d，1H)，7.87(m，1H)，8.00(s，1H)，8.11(m，1H)，8.22(m，1H)。
b)1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-胺
将(E)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(2-硝基丙-1-烯基)呋喃(2.58g，7.78mmol)与二乙醚(54ml)和甲苯(25ml)混合并滴加到冷却(-20℃)的氢化铝锂(2.5g，65.9mmol)的二乙醚(11ml)溶液中。将混合物升温至0℃并搅拌3小时，然后在室温下继续搅拌1小时。将混合物再次冷却并在-30℃下加入2.5ml水，然后加入2.5ml15％NaOH水溶液。补加7.5ml水并将溶液升温至室温。加入MgSO4，将混合物搅拌并过滤，将沉淀物用甲苯和二乙醚洗涤并将滤液蒸发至干。进行CombiFlash纯化，用DCM∶MeOH作为洗脱剂体系，由合并的级分得到1.13g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.01(d，3H)，2.63(m，2H)，3.11-3.15(m，1H)6.28(d，1H)，7.07(d，1H)，7.68(d，1H)，7.87(m，1H)，7.95(m，1H)。
c)3-叔丁基-N-(1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-叔丁基-N-(1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺从1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-胺(0.500g，1.651mmol)、3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸(0.306g，1.817mmol)、HOBt(0.246g，1.817mmol)、DIPEA(0.576ml，3.303mmol)和EDCI(0.349g，1.817mmol)利用实施例1(d)的方法制备，得到0.692g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.19(d，3H)，1.26(s，9H)，2.87-2.92(m，1H)，2.96-3.00(m，1H)，4.29-4.37(m，1H)，6.29-6.32(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.57-7.73(m，1H)，7.88-7.98(m，3H)，12.84(m，1H)。
d)3-叔丁基-N-(1-(5-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将3-叔丁基-N-(1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.615g，1.355mmol)称重加入到反应瓶(Biotage)中并加入11.6mlDMF。加入氰化锌(0.350g，2.981mmol)、S-Phos(0.112g，0.271mmol)和Pd2(dba)3(0.100g，0.108mmol)。将反应瓶用氮气冲洗，封盖并在150℃下在微波炉中加热30分钟。将混合物冷却至室温并加入30ml1MNaOH。将混合物用EtOAc萃取3次并将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。进行CombiFlash纯化得到0.094g标题产物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.29(d，3H)，1.33(s，9H)，3.00(d，2H)，4.49-4.56(m，1H)，6.31(d，1H)，6.58(s，1H)，6.84(d，1H)，7.11(m，1H)，7.78(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(m，1H)。
实施例73
(E)-N-(2-(5-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)乙烯基)吡啶-2-甲酰胺
a)(E)-3-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烯酸
将5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-甲醛(3.32g，13.4mmol)溶于吡啶(16.6ml)并加入哌啶(0.66ml)。加入丙二酸(1.67g，1.61mmol)并将反应混合物回流4小时。将冷却的反应混合物倒入冰(100ml)、水(100ml)和浓HCl(100ml)的溶液中。将沉淀物过滤并用冷水洗涤，用乙醇重结晶得到2.55g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.44(d，1H)，7.08(d，1H)，7.40(m，1H)，7.43(d，1H)，7.81(d，1H)，8.14(m，1H)，8.21(m，1H)，12.44(m，1H)。
b)(E)-2-(2-溴乙烯基)-5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃
将(E)-3-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙烯酸(2.55g，8.06mmol)加入到搅拌着的Dess-MartinPeriodinane(18.40ml，59.07mmol)和TEAB(1.84g，8.86mmol)的12.1ml干燥的DCM溶液中。在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物用DCM(60ml)稀释并用酸式亚硫酸钠(10％水溶液)溶液萃取两次，用饱和NaHCO3水溶液萃取两次，用水萃取两次，最后用盐水萃取一次。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干得到2.44g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.43(d，1H)，7.08(d，1H)，7.67(m，2H)，7.93(m，1H)，8.17(m，2H)。
c)(E)-N-(2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)乙烯基)吡啶-2-甲酰胺
将(E)-2-(2-溴乙烯基)-5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃(0.501g，1.378mmol)的甲苯(2.4ml)溶液在氮气下加入到碘化亚酮(I)(0.014g，0.069mmol)、碳酸钾(0.381g，2.756mmol)、吡啶-2-甲酰胺(0.202g，1.654mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(0.0149ml，0.0138mmol)的混合物中。将反应混合物回流7.5小时并冷却至室温。然后通过一层硅胶过滤并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液蒸发至干，用CombiFlash纯化，用庚烷-DCM作为洗脱剂体系得到0.046g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.54(d，1H)，6.70(d，1H)，7.26(d，1H)，7.61-7.70(m，2H)，7.77(d，1H)，7.99-8.02(m，1H)，8.04-8.09(m，2H)，8.13(m，1H)，8.74(m，1H)，11.20(d，1H)。
d)(E)-N-(2-(5-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)乙烯基)吡啶-2-甲酰胺
将(E)-N-(2-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)乙烯基)吡啶-2-甲酰胺(0.046g，0.012mmol)用氰化锌(0.041g，0.026mmol)、S-Phos(0.010g，0.002mmol)和Pd2(dba)3(0.009g，0.001mmol)利用实施例72(d)的方法处理。经制备型TLC-纯化得到0.011g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.63(d，1H)，6.73(d，1H)，7.52(d，1H)，7.68-7.76(m，2H)，8.05-8.21(m，5H)，8.75(d，1H)，11.26(d，1H)。
实施例74
3-叔丁基-N-(2-(5-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)3-叔丁基-N-(2-(呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将2-(呋喃-2-基)乙胺(0.81g，7.30mmol)加入到预先混合(10分钟)的3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸(0.61g，3.60mmol)、DCC(1.51g，7.30mmol)和HOBt(0.99g，7.30mmol)的DCM∶DMF溶液(10ml，2∶9，v/v)溶液中。在室温下搅拌15小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液用水洗涤两次，蒸发至干并用CombiFlash纯化得到0.36g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.27(s，9H)，2.84(t，2H)，3.46(m，2H)，6.17(m，1H)，6.35(m，2H)，7.52(m，1H)，8.08(m，1H)，12.89(m，1H)。
b)3-叔丁基-N-(2-(5-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将4-氨基-2-氯-3-甲基苄腈(0.200g，1.20mmol)加入到水(2ml)和浓HCl(2ml)的溶液中并将混合物剧烈搅拌，在80℃下加热15分钟，然后冷却至-10℃。将亚硝酸钠(0.091g，1.32mmol)溶于0.5ml水并滴加到冷却的反应混合物中。40分钟后，将混合物过滤并将溶于丙酮(3ml)的3-叔丁基-N-(2-(呋喃-2-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.345g，1.32mmol)加入到滤液中。然后滴加氯化亚铁(II)四水合物的水(3ml)溶液并将混合物在室温下搅拌15小时。将水(25ml)加入到反应混合物中并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。进行CombiFlash纯化得到0.013g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.34(s，9H)，3.03(t，2H)，3.77(m，2H)，6.28(d，1H)，6.62(m，2H)，7.12(m，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)。
实施例75
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲氧基噻唑-2-甲酰胺
a)5-甲氧基噻唑-2-甲酸乙酯
将2-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1.00g，5.29mmol)和五硫化二磷(1.29g，5.82mmol)在氯仿(20ml)中的混合物在60℃下搅拌7小时。向冷却的反应混合物中加入DCM(100ml)并将混合物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发。将蒸发的残余物溶于干燥的MeCN(10ml)并加入五氧化二磷(0.75g，5.29mml)，然后将混合物加热回流4.5小时。向冷却的反应混合物中加入水(35ml)并将混合物用EtOAc萃取(3x50ml)。将合并的有机级分用Na2SO4干燥并蒸发得到粗产物，将其通过CombiFlash纯化两次(第1根柱：硅胶，洗脱剂：0-100％EtOAc的庚烷溶液；第二根柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到73mg(7％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.42(t，3H)，4.01(s，3H)，4.43(q，2H)，7.30(s，1H)。
b)5-甲氧基噻唑-2-甲酸
向5-甲氧基噻唑-2-甲酸乙酯(73mg，0.39mmol)的THF(1ml)溶液中加入1MLiOH溶液(0.78ml，0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过加入1MHCl溶液至pH约为5终止反应。蒸发溶剂，所得到的粗品标题化合物不经纯化即可使用。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.88(s，3H)，7.12(s，1H)。
c)(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲氧基噻唑-2-甲酰胺
将(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(86mg，0.33mmol)与5-甲氧基噻唑-2-甲酸(90mg，0.40mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：硅胶，洗脱剂：0-10％MeOH的DCM溶液)得到12mg(9％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，3.99(s，3H)，4.26(dd，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.49-4.59(m，1H)，6.63(d，1H)，7.22(s，1H)，7.49(d，1H)，7.68(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.10(宽的d，1H)与8.13(d，1H)重叠。
实施例76
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.361g，1.463mmol)、5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-甲酸(0.305g，1.610mmol)、DIPEA(0.382ml，2.195mmol)、HOBt(0.297g，2.195mmol)和EDCI(0.421g，2.195mmol)利用实施例75(b)的方法制备，得到0.022g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.71(m，2H)，4.38(t，2H)，6.97(m，1H)，7.23(m，1H)，7.48(m，1H)，7.86(m，2H)，7.97(m，1H)，8.09(m，1H)，8.17(m，1H)，8.40-8.71(m，2H)，8.98(m，1H)，13.82(m，1H)。
实施例77
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
a)5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酸
将5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酸乙酯(0.436g，2.189mmol)溶于甲醇(20ml)。加入碳酸铯(1.426g，4.38mmol)的20ml水溶液并将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂并向残余物中加入乙酸乙酯和水的混合物。将pH用10％柠檬酸溶液调节至2.5并分层。将水层用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到0.246g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.49(s，6H)，5.75(m，1H)，6.60(s，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
将5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酸(0.088g，0.515mmol)和DIPEA(0.090ml，0.515mmol)溶于5ml干燥的DCM。加入无水HOBt(0.070g，0.515mmol)和EDCI(0.099g，0.515mmol)。在室温下搅拌30分钟后将溶于1ml干燥的DMF的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.112g，0.430mmol)加入到反应混合物中。在室温下搅拌过夜后，将溶于5ml干燥的DCM的5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酸(0.088g，0.515mmol)、DIPEA(0.090ml，0.515mmol)、无水HOBt(0.070g，0.515mmol)和EDCI(0.099g，0.515mmol)的混合物加入到反应混合物中。3小时后蒸发溶剂并将残余物通过CombiFlash纯化，利用MeOH的DCM溶液作为洗脱剂。将产物级分合并并蒸发得到58mg产物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，1.65(s，6H)，4.26(m，1H)，4.43(m，1H)，4.58(m，1H)，6.60(s，1H)，6.63(d，1H)，7.49(d，1H)，7.68(d，1H)，7.83(d，1H)，7.90(d，1H)，8.07(d，1H)。
实施例78
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)2，6-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
标题化合物从4-溴-2，6-二氟苄腈(2.5g，11.47mmo1)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(3.51g，12.61mmol)利用实施例34(a)的方法制备，生成3.61g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.52-1.67(m，3H)，1.81-1.87(m，1H)，1.95-1.99(m，1H)，2.33-2.41(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，5.36-5.39(m，1H)，6.77(d，1H)，7.62(s，1H)，7.64(s，1H)，7.66(d，1H)。
b)2，6-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈
标题化合物从2，6-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(3.32g，11.48mmol)利用实施例34(b)的方法制备，得到2.38g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.04(m，1H)，7.83(s，1H)，7.86(s，1H)，7.91(m，1H)，13.37(s，1H)。
c)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈
标题化合物从2，6-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(1.39g，6.78mmol)和(S)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.423g，8.12mmol)、三苯基膦(2.129g，8.12mmol)和DIAD(1.578ml，8.12mmol)利用实施例34(c)的方法制备，得到0.70g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.95(d，3H)，3.22(m，1H)，4.01(m，2H)，7.02(d，1H)，7.78(m，1H)，7.81(m，1H)，7.88(d，1H)。
d)(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(0.7g，2.67mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.494g，3.20mmol)、HOBt(0.433g，3.20mmol)、DIPEA(0.558ml，3.20mmol)和EDCI(0.614g，3.20mmol)利用实施例34(d)的方法制备，得到0.29g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.17(m，3H)，4.32(m，2H)，4.44(m，1H)，6.97(m，1H)，7.31(m，1H)，7.71(m，2H)，7.83(m，1H)，8.44(m，1H)，14.15(m，1H)。
实施例79
N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈
标题化合物从2，6-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(1.50g，7.31mmol)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.96ml，6.09mmol)、三苯基膦(1.918g，7.31mmol)和DIAD(1.200ml，6.09mmol)利用实施例34(c)的方法制备，得到0.30g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.60(m，2H)，2.94(t，2H)，4.14(t，2H)，7.01(d，1H)，7.79(m，2H)，7.88(d，1H)。
b)N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(0.3g，0.773mmol)、5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-甲酸(0.161g，0.851mmol)、DIPEA(0.202ml，1.160mmol)、HOBt(0.157g，1.160mmol)和EDCI(0.222g，1.160mmol)利用实施例34(d)的方法制备，得到0.06g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.70(t，2H)，4.39(t，2H)，7.01(d，1H)，7.79(m，2H)，7.88(d，1H)。
实施例80
5-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-N-(2-(3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)5-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
标题化合物从5-溴-2-硝基三氟甲苯(5g，18.52mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(5.67g，20.37mmol)利用实施例34(a)的方法制备。反应得到3.90g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.49-1.68(m，3H)，1.82(m，1H)，1.94(m，1H)，2.38(m，1H)，3.61(m，1H)，3.99(d，1H)，5.31(m，1H)，6.78(d，1H)，7.66(d，1H)，8.10(m，1H)，8.19(m，1H)，8.32(d，1H)。
b)5-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
标题化合物从5-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(2.693g，7.89mmol)利用实施例34(b)的方法制备，得到1.69g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.08(m，1H)，7.92(m，1H)，8.22(d，1H)，8.35(m，1H)，8.38(m，1H)，13.45(m，1H)。
c)2-(3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺
标题化合物从5-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(1.69g，6.57mmol)和2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.059g，6.57mmol)利用实施例34(c)的方法制备，得到1.24g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.33(m，2H)，4.53(t，2H)，7.13(d，1H)，8.00(d，1H)，8.38(m，1H)，13.45(m，1H)。d)5-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-N-(2-(3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从2-(3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(0.062g，0.208mmol)和5-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.05g，0.260mmol)、HOBt(0.035g，0.260mmol)、DIPEA(0.091ml，0.520mmol)和EDCI(0.050g，0.260mmol)利用实施例34(d)的方法制备，得到0.128g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.71(m，3H)，4.40(t，2H)，7.04(s，1H)，7.05(d，1H)，7.88(d，1H)，8.03(s，1H)，8.22(m，1H)，8.31-8.33(m，2H)，8.40(t，1H)，9.03(m，1H)。
实施例81
N-(2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
标题化合物从4-氯-2-硝基苄腈(3.00g，16.43mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(5.48g，19.72mmol)利用实施例34(a)的方法制备，得到1.26g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.56-1.62(m，3H)，1.81-1.85(m，1H)，1.95-1.99(m，1H)，2.33-2.47(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，4.01-4.04(m，1H)，5.31-5.34(m，1H)，6.84(d，1H)，7.69(d，1H)，8.13(m，1H)，8.32(d，1H)，8.60(d，1H)。
b)2-硝基-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈
标题化合物从2-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(1.26g，4.22mmol)利用实施例34(b)的方法制备，得到0.828g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.09(m，1H)，7.94(m，1H)，8.20(d，1H)，8.37(d，1H)，8.73(s，1H)，13.39(s，1H)。
c)4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈
标题化合物从2-硝基-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(0.828g，3.87mmol)和2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.748g，4.64mmol)利用实施例34(c)的方法制备，得到0.633g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.21-3.29(m，2H)，4.02-4.04(m，2H)，7.02(d，1H)，7.88(d，1H)，8.13(d，1H)，8.29(m，1H)，8.50(d，1H)。
d)5-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈(0.50g，1.94mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.30g，1.94mmol)、HOBt(0.31g，2.33mmol)、DIPEA(0.41ml，2.33mmol)和EDCI(0.44g，2.33mmol)利用实施例34(d)的方法制备，得到0.56g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.48(s，3H)，3.69-3.73(m，2H)，4.39(t，2H)，7.05(d，1H)，7.30(s，1H)，7.88(d，1H)，8.18(d，1H)，8.32(d，1H)，8.66(d，1H)，14.16(s，1H)。e)N-(2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将5-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.17g，0.43mmol)溶于乙醇(15ml)。加入乙酸钠(0.071g，0.86mmol)和羟基胺盐酸盐(0.060g，0.86mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入吡啶(5ml)后继续搅拌65小时。将反应混合物蒸发至干，与甲苯共同蒸发两次，将残余物溶于乙酸乙酯。然后用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并用CombiFlash纯化，利用DCM和甲醇作为洗脱剂得到0.034g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.11-2.15(m，3H)，3.68-3.71(m，2H)，4.39(t，2H)，7.05-7.06(m，1H)，7.88(d，1H)，8.17-8.20(m，1H)，8.32-8-35(m，1H)，8.68(d，1H)。
实施例82
(R)-N-(1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苄腈
标题化合物从4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(5.97g，22.6mmol)利用实施例34(a)的方法制备，经柱纯化后得到5.34g标题化合物。
b)4-(1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苄腈
标题化合物从4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苄腈利用实施例34(b)的方法制备，得到3.94g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.07(m，1H)，7.91(m，1H)，8.19(d，1H)，8.31(d，1H)，8.35(s，1H)，13.33(s，1H)。
c)(R)-2-(1-溴丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮
将(R)-2-(1-羟基丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮(1.3g，50.0mmol)与三溴化磷(9.2ml，34mmol)一起加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温并将冰加入到反应混合物中。搅拌后将混合物过滤并将将沉淀用冷水洗涤，真空干燥得到12.37g标题化合物。
d)(R)-4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将4-(1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苄腈(1.0g，4.22mmol)和(R)-2-(1-溴丙烷-2-基)二氢异吲哚-1，3-二酮(1.35g，5.06mmol)称重加入到微波反应瓶中并加入DMF(10ml)。然后加入碳酸钾(1.165g，8.43mmol)、碘化亚酮(I)(0.040g，0.21mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(0.004ml，0.042mmol)并将反应瓶在氮气下封盖，然后在微波炉(Biotage)中在160℃下加热30分钟。然后将混合物倒入水中并用DCM和2％MeOH/DCM萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。用正相和反相柱进行CombiFlash纯化，得到0.199g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.54(m，3H)，4.55-4.65(m，3H)，6.95(d，1H)，7.77(m，4H)，7.82(m，1H)，7.86-7.89(m，2H)，8.01(d，1H)。
e)(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(R)-4-(1-(2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.199g，0.469mmol)与乙醇(15ml)相混合。加入水合肼(0.227ml，4.69mmol)并将混合物回流3小时。冷却至室温后，将沉淀物过滤并用乙醇洗涤。将滤液用CombiFlash纯化，利用DCM和甲醇作为洗脱剂。真空干燥得到0.080g标题产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.96(d，3H)，3.21-3.29(m，2H)，4.01-4.03(m，2H)，7.05(d，1H)，7.88(d，2H)，8.18(d，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.31(s，1H)。
f)(R)-N-(1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.080g，0.272mg)和3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.053g，0.299mmol)利用实施例34(d)的方法制备，得到0.092g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.17(d，3H)，4.30-4.39(m，2H)，4.42-4.51(m，1H)，6.61(m，1H)，7.03(d，1H)，7.76(m，1H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)，8.27(m，2H)，8.34-8.36(m，1H)，13.69(m，1H)。
实施例83
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-氯-3-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
标题化合物从2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(3.52g，12.68mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(3.88g，13.95mmol)利用实施例34(a)的方法制备，得到2.62g标题化合物。
b)2-氯-3-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈
标题化合物从2-氯-3-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(2.62g，8.68mmol)利用实施例34(b)的方法制备，得到1.66g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.66(t，1H)，7.69(d，1H)，7.84(d，1H)，7.90(m，1H)，13.25(m，1H)。
c)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯
将(S)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(10.25g，58.5mmol)溶于DCM(20ml)。加入三乙基胺(12.23ml，87.7mmol)并将溶液在氮气下冷却至0℃。将甲磺酰氯(5.0ml，64.3mmol)用DCM(5ml)稀释并滴加到反应混合物中，将温度保持在10℃以下。加入后将反应混合物升温至室温并继续搅拌36小时。接下来将反应混合物用DCM(150ml)稀释并用NaHCO3溶液和水洗涤数次，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到8.78g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.06(d，3H)，1.38(s，9H)，3.16(s，3H)，3.75(m，1H)，4.04(m，2H)，6.93(m，1H)。
d)(S)-叔丁基1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酸酯
将2-氯-3-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(1.96g，8.96mmol)溶于甲苯(20ml)。向该溶液中分别加入NaOH的水溶液(1M，20ml)和四丁基溴化铵(0.58g，1.79mmol)。将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯(4.54g，17.92mmol)溶于甲苯(20ml)并加入到反应混合物中。在室温下剧烈搅拌96小时后，将反应混合物用甲苯稀释并用水洗涤数次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。利用庚烷/EtOAc作为洗脱剂进行CombiFlash纯化后，收集得到1.85g产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.02(d，3H)，1.31(s，9H)，2.57(s，3H)，3.91(m，1H)，4.13(m，2H)，6.62(m，1H)，6.87(d，1H)，7.66(d，1H)，7.79(d，1H)，7.84(d，1H)。
e)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
将(S)-叔丁基1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.85g，4.96mmol)溶于DCM∶TFA∶水(8∶1.5∶0.5，v∶v∶v，20ml)的混合物并在室温下搅拌22小时。然后将反应混合物用DCM稀释至50ml并用NaHCO3、盐水和水洗涤，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干得到1.19g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.96(d，3H)，2.57(s，3H)，3.23(m，1H)，4.02(d，2H)，6.64(d，1H)，7.67(d，1H)，7.83(d，1H)，7.87(d，1H)。
f)(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.2g，0.728mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.112g，0.728mmol)、HOBt(0.128g，0.946mmol)、DIPEA(0.165ml，0.946mmol)和EDCI(0.181g，0.946mmol)利用实施例34(d)的方法制备，得到0.117g标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.27(d，3H)，2.54(s，3H)，2.55(s，3H)，4.31(m，1H)，4.44(m，1H)，4.62(m，1H)，6.44(d，1H)，7.51(d，1H)，7.54(s，2H)，11.14(m，1H)。
实施例84
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将按照前述实施例制备的(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.04g，0.097mmol)加入乙醇(5ml)中。将固体硼氢化钠(0.018g，0.487mmol)加入到混合物中并将其在氮气下回流15分钟。向冷却的溶液中加入一份10ml饱和氯化铵并将混合物用DCM萃取数次。将有机萃取液合并，然后用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干得到0.040g标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(m，3H)，1.51(m，3H)，2.49(d，3H)，3.72(m，1H)，4.29(m，1H)，4.41(m，1H)，4.61(m，1H)，4.99(m，1H)，6.42(d，1H)，6.56(s，1H)，7.43-7.50(m，3H)，7.53(d，1H)。
实施例85
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲基异唑-3-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.2g，0.728mmol)、5-甲基异唑-3-甲酸(0.120g，0.946mmol)、HOBt(0.128g，0.946mmol)、DIPEA(0.165ml，0.946mmol)和EDCI(0.181g，0.946mmol)利用DCM作为溶剂采用实施例34(d)的方法制备，得到0.114g标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(m，3H)，2.48(d，3H)，2.56(m，3H)，4.29(m，1H)，4.43(m，1H)，4.59(m，1H)，6.41(m，1H)，6.44(d，1H)，7.44(m，1H)，7.50(d，1H)，7.56(d，1H)，7.62(d，1H)。
实施例86
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.2g，0.728mmol)、1，3-噻唑-4-甲酸(0.113g，0.874mmol)、HOBt(0.118g，0.874mmol)、DIPEA(0.152ml，0.874mmol)和EDCI(0.167g，0.874mmol)利用DCM作为溶剂采用实施例34(d)的方法制备，得到0.88g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.16(d，3H)，2.51(s，3H)，4.37(m，2H)，6.61(d，1H)，7.67(d，1H)，7.83-7.85(m，2H)，8.27(d，1H)，8.56(d，1H)，9.20(d，1H)。
实施例87
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.15g，0.546mmol)、5-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.108g，0.601mmol)、HOBt(0.111g，0.819mmol)、DIPEA(0.143ml，0.819mmol)和EDCI(0.157g，0.819mmol)利用DCM作为溶剂采用实施例34(d)的方法制备，得到0.098g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.18(d，3H)，2.48(s，3H)，4.30(m，2H)，4.46(m，1H)，6.60(d，1H)，7.21(m，1H)，7.60(d，1H)，7.79(d，1H)，7.85(d，1H)，8.51(m，1H)，14.39(m，1H)。
实施例88
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.059g，0.331mmol)、3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.091g，0.331mmol)、HOBt(0.068g，0.497mmol)、DIPEA(0.087ml，0.497mmol)和EDCI(0.096g，0.497mmol)利用DCM作为溶剂采用实施例34(d)的方法制备，得到0.065g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.16(d，3H)，2.53(s，3H)，4.28-4.38(m，2H)，4.43-4.51(m，1H)，6.60(d，2H)，6.81-6.91(m，2H)，7.66(d，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，1H)，7.85(m，1H)，8.31(m，1H)，13.69(m，1H)。
实施例89
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯
标题化合物从(R)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(9.45g，53.9mmol)利用实施例83(c)的方法制备，得到11.48g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.06(d，3H)，1.38(s，9H)，3.16(s，3H)，3.74(m，1H)，4.04(d，2H)，6.94(m，1H)。
b)(R)-叔丁基1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酸酯
将2-氯-3-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(0.5g，2.297mmol)在氮气下溶于干燥的乙腈(5ml)并冷却至0℃。加入乙醇钠(0.313g，4.59mmol)，将反应混合物搅拌25分钟并升温至室温。将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯(0.582g，2.297mmol)溶于5ml干燥的乙腈并滴加到反应混合物中。将反应混合物回流15小时，然后蒸发溶剂。向残余物中加入EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤数次，用Na2SO4干燥并蒸发至干。利用庚烷/EtOAc体系作为洗脱剂进行CombiFlash纯化得到0.437g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.02(d，3H)，1.31(s，9H)，2.57(s，3H)，3.91(m，1H)，4.13(m，2H)，6.62(m，1H)，6.87(d，1H)，7.66(d，1H)，7.78(d，1H)，7.83(d，1H)。
c)(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
标题化合物从(R)-叔丁基1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酸酯(0.437g，1.166mmol)利用实施例83(e)的方法制备，得到0.306g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.96(d，3H)，2.57(s，3H)，3.18-3.26(m，1H)，4.01(d，2H)，6.64(d，1H)，7.67(d，1H)，7.83(d，1H)，7.86(d，1H)。
d)(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.3g，1.092mmol)、5-吡啶-3-基-4H-吡唑-3-甲酸(0.227g，1.201mmol)、DIPEA(0.285ml，1.638mmol)、HOBt(0.221g，1.638mmol)和EDCI(0.314g，1.638mmol)利用实施例34(d)的方法制备，得到0.214g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.15-1.21(m，3H)，2.54(s，3H)，4.28-4.41(m，2H)，4.45-4.54(m，2H)，6.61(d，1H)，7.22(d，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.76-1.86(m，2H)，8.09-8.18(m，1H)，8.25-8.47(m，1H)，8.53-8.57(m，1H)，8.99(d，1H)。
实施例90
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.077g，0.280mmol)、3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.055g，0.308mmol)、DIPEA(0.073ml，0.420mmol)、HOBt(0.057g，0.420mmol)和EDCI(0.081g，0.420mmol)利用实施例34(d)的方法制备，得到0.090g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.15-1.17(m，3H)，2.52(s，3H)，4.32-4.35(m，2H)，4.44-4.51(m，1H)，6.61(d，2H)，7.65-7.67(m，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.82(d，1H)，7.84(d，1H)，8.30(m，2H)，8.35(m，2H)，13.69(m，1H)。
实施例91
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-乙基-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.77mmol)与3-乙基-1，2，4-二唑-5-甲酸(131mg，0.92mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物悬浮在MeCN中并将沉淀物过滤得到34mg(11％)标题化合物。将滤液通过CombiFlash纯化(柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN)得到另外的118mg(40％)标题产物。合并的总收率是152mg(51％)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.18(d，3H)，1.26(t，3H)，2.81(q，2H)，4.31-4.37(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，6.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.06(d，1H)，9.39(宽的d，1H)。
实施例92
(E)-4-(5-(((3-叔丁基-1H-吡唑-5-羰基)二氮烯基)甲基)-呋喃-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈
a)4-溴-2-(三氟甲基)-苄腈
向冷却并剧烈搅拌的4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(5.00g，26.8mmol)的25ml浓溴化氢悬浮液中滴加亚硝酸钠(1.85g，26.8mmol)的10ml水溶液，在加入过程中保持温度低于5℃。然后将该混合物倒入溴化亚铜(I)(3.85g，26.8mmol)的30ml浓溴化氢溶液中并在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入冰-水(300ml)混合物中并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥并蒸发至干。利用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂体系进行Combiflash纯化得到5.1g标题产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ8.13(d，1H)，8.18(d，1H)，8.27(s，1H)
b)4-(5-甲酰基呋喃-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向搅拌着的5-甲酰基呋喃-3-硼酸(0.31g，2.2mmol)、钯(10％)碳(0.090g)和碳酸钠(0.85g，8.0mmol)的乙醇(10ml)溶液中在氮气下加入4-溴-2-(三氟甲基)苄腈(0.50g，0.19mmol)的乙醇(10ml)溶液。将反应混合物回流2小时，然后冷却至室温并用乙醇稀释。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤并将滤液蒸发至干。利用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂体系进行Combiflash纯化得到0.20g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.73(d，1H)，7.76(d，1H)，8.31(m，1H)，8.33(m，1H)，8.39(m，1H)，9.71(s，1H)。
c)(E)-4-(5-(((3-叔丁基-1H-吡唑-5-羰基)二氮烯基)甲基)呋喃-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向3-叔丁基-1H-吡唑-5-卡巴肼(0.076g，0.41mmol)的10ml乙醇溶液中加入4-(5-甲酰基呋喃-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.10g，0.37mmol)并将混合物在室温下搅拌36小时。蒸发溶剂并将残余物用Combiflash纯化，利用DCM/甲醇作为洗脱剂体系，得到含标题化合物的级分。将这些级分用DCM处理使产物沉淀析出，得到0.048g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.31(s，9H)，6.55(m，1H)，7.12(d，1H)，7.65(d，1H)，8.24(m，2H)，8.28(m，1H)，8.48(m，1H)，11.82(m，1H)，13.07(m，1H)。
实施例93
吡啶-2-甲酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]-(E)-亚甲基}酰肼和吡啶-2-甲酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]-(Z)-亚甲基}酰肼
将搅拌着的2-吡啶甲酰肼(0.29g，2.11mmol)和5-(3，4-二氯苯基)糠醛(0.45g，1.87mmol)的乙醇(24ml)溶液在氮气下回流2.5小时。然后将溶液冷却并在0℃下继续搅拌。将沉淀析出的固体过滤并用冰冷的乙醇洗涤得到吡啶-2-甲酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]-(Z)-亚甲基}酰肼和吡啶-2-甲酸{1-[5-(3，4-二氯苯基)-呋喃-2-基]-(E)-亚甲基}酰肼的混合物(Z∶E33∶67)。将异构体通过硅胶快速色谱纯化和分离，首先利用庚烷/EtOAc(33∶67-0∶100)作为梯度洗脱剂得到Z异构体，然后用CH2Cl2/MeOH(99.5∶0.5)作为洗脱剂得到E异构体。
吡啶-2-甲酸-{1-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]-(Z)-亚甲基}-酰肼：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.24(1H，d)，7.49(1H，d)，7.61(1H，s)，7.75-7.80(1H，m)，7.96(1H，d)，8.12-8.24(3H，m)，8.27(1H，d)，8.87(1H，m)，12.71(1H，s)。
吡啶-2-甲酸-{1-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]-(E)-亚甲基}-酰肼：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.08(1H，d)，7.33(1H，d)，7.67-7.70(1H，m)，7.74(1H，畸变的d)，7.79(1H，畸变的dd)，8.04(1H，d)，8.07(1H，td)，8.14(1H，畸变的d)，8.59(1H，s)，8.73(1H，d)，12.29(1H，s)。
实施例94
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)3-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.595mmol)与溴(143mg，0.892mmol)在氯仿中回流。蒸发溶剂，将所得到的3-(2，2-二溴乙酰基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(191mg，0.586mmol)用硫代乙酰胺(44mg，0.586mmol)在回流的甲醇中处理。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到133mg(102％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.71(s，3H)，3.83(s，3H)，7.10(s，1H)，7.90(s，1H)14.0(宽的s，1H)。
b)3-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸
将3-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.586mmol)的5mlTHF和1mlMeOH溶液用2ml1MNaOH溶液在室温下处理3个晚上。蒸发溶剂，向残余物中加入水并用DCM洗涤。将1MHCl加入到水相至pH为5。将水相用DCM洗涤两次并用1M碳酸氢钠溶液中和。将水相从甲苯中蒸发并将蒸发残余物悬浮在EtOH中。将由此得到的固体过滤得到151mg(123％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.69(s，3H)，6.68(s，1H)，7.60(s，1H)，12.89(bs，1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将3-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.586mmol)与(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(硅胶柱，洗脱剂：50-100％EtOAc的庚烷溶液)得到24mg(18％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.24(d，3H)，2.77(s，3H)，4.28(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.55-4.67(m，1H)，6.59(d，1H)，7.06(s，1H)，7.38(s，1H)，7.49(d，1H)，7.60(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.82(d，1H)，8.06(d，1H)，11.75(bs，1H)。
实施例95
1-(5-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-基)乙基2-(二甲基氨基)乙酸酯
将实施例56的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90mg，0.225mmol)的2mlDCM溶液加入到N，N-二甲基甘氨酸(47mg，0.45mmol)、DIPEA(0.13ml；0.75mmol)、无水HOBt(61mg，0.45mmol)和EDCI(87mg，0.45mmol)的2mlDCM悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌3个晚上。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过CombiFlash纯化两次(第一根柱：硅胶，洗脱剂：0-10％MeOH的DCM溶液；第二根柱：氧化铝，洗脱剂：0-10％MeOH的DCM溶液)得到26mg(36％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.22(d，3H)，1.66(d，3H)，2.35(d，6H)，3.20(d，2H)，4.25-4.33(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，4.52-4.64(m，1H)，6.00(q，1H)，6.60(m，1H)，6.80(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.67(m，1H)，7.74-7.87(m，2H)，8.09(d，1H)，11.6(bs，1H)。
实施例96
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-6-(1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-(1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-甲酸(100mg，0.53mmol)与(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈按照实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化两次(第一根柱：硅胶，洗脱剂：0-100％EtOAc的庚烷溶液；第二根柱：硅胶，洗脱剂：0-15％MeOH的DCM溶液)得到54mg(26％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.23(d，3H)，4.35-4.50(m，2H)，4.51-4.64(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.87(d，1H)，7.92-7.98(m，2H)，8.03(dd，2H)，8.30(m，2H)，8.87(d，1H)，9.38(d，1H)。
实施例97
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
将实施例57的(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(46mg，0.12mmol)的1mlDCM溶液加入到N，N-二甲基甘氨酸(25mg，0.24mmol)、DIPEA(0.041ml；0.24mmol)、无水HOBt(32mg，0.24mmol)和EDCI(46mg，0.24mmol)的1mlDCM悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌3个晚上。将N，N-二甲基甘氨酸(25mg)、DIPEA(0.021ml)、无水HOBt(16mg)和EDCI(23mg)加入到反应混合物中并继续搅拌过夜。随后的2天两次加入N，N-二甲基甘氨酸(25mg)、DIPEA(0.082ml)和EDCI(46mg)。最后一次加入反应试剂三天后，通过加入DCM终止反应并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过CombiFlash纯化两次(第一根柱：硅胶，洗脱剂：0-10％MeOH的DCM溶液；第二根柱：硅胶，洗脱剂：20-100％EtOAc的庚烷溶液)得到3.2mg(6％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，2.42(s，6H)，3.25(s，2H)，4.32(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.53-4.63(m，1H)，6.62(d，1H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H)，7.68(d，1H)，7.78(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.96(d，1H)。
实施例98
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(氰基甲基)噻唑-4-甲酰胺
将2-(氰基甲基)噻唑-4-甲酸(280mg，0.10mmol)与(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化两次(第一根柱：硅胶，洗脱剂：0-100％EtOAc的庚烷溶液；第二根柱：C-18硅胶，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到4.9mg(1％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，4.13(s，2H)，4.31(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.55-4.67(m，1H)，6.63(d，1H)，7.49(d，1H)，7.70(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.97(d，1H)，8.12(d，1H)。
实施例99
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(S)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
将2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(1.06g，4.40mmol)、N-Boc-(S)-(-)-2-氨基-1-丁醇(1.0g，5.28mmol)和三苯基膦(1.73g，6.61mmol)在氮气下溶于15ml干燥的THF。通过注射器将DIAD(1.73ml；8.81mmol)缓慢加入到冷却(0℃)的反应混合物中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物蒸发至干。将蒸发的残余物溶于20ml10％HCl(g)/EtOH溶液并在室温下搅拌过夜以进行Boc-脱保护。蒸发溶剂，向蒸发残余物中加入水和盐水。将所得到的溶液用DCM洗涤两次，通过加入2MNaOH溶液碱化(pH～12)并用DCM萃取两次。将后来的有机萃取液合并，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到568mg(47％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ.0.87-0.94(m，3H)，1.10-1.45(m，2H)，2.97-3.05(m.1H)，4.01(dd，1H)，4.13(dd，1H)，4.68-4.86(m，1H)，6.97(d，1H)，7.86(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.10-8.12(m，1H)。MS[M+1]：m/z[274.8+1]。
b)(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(S)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(100mg，0.73mmol)与3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(123mg，0.80mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化两次(第一根柱：硅胶，洗脱剂：0-10％MeOH的DCM溶液；第二根柱：C-18硅胶，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到72mg(24％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-CDCl3/MeOD)：δ1.03(t，3H)，1.50-1.73(m，2H)，2.54(s，3H)，4.30-4.46(m，3H)，6.63(d，1H)，7.42(s，2H)，7.57(d，1H)，7.73(d，1H)，7.84(d，1H)，7.93(s，1H)。
实施例100
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺
将5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酸(55mg，0.38mmol)与(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(100mg，0.38mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：C-18硅胶，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到80mg(54％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.24(d，3H)，2.55(d，3H)，4.26(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.51-4.62(m，1H)，6.63(d，1H)，7.49(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.79(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.24(d，1H)。
实施例101
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1，2，5-二唑-3-甲酰胺
向1，2，5-二唑-3-甲酸(66mg，0.58mmol)的5mlDCM溶液中加入无水HOBt(88mg，0.65mmol)和PS-碳二亚胺(590mg，0.77mmol)。10分钟后加入(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(100mg，0.38mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将树脂过滤并用DCM洗涤两次。将滤液用10％柠檬酸、1MNaHCO3溶液、盐水和水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到111mg(81％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，4.25(dd，1H)，4.48(dd，1H)，4.58-4.70(m，1H)，6.66(d，1H)，7.51(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.83(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.65(s，1H)。
实施例102
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向冷却(0℃)的硼氢化钠(12mg，0.32mmol)的2ml干燥的EtOH溶液中加入实施例99的(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66mg，0.16mmol)的3ml干燥的EtOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过加入一些水终止反应并加入0.5MHCl至pH为酸性。蒸发溶剂，向蒸发残余物中加入5％MeOH的DCM溶液，用1MNaHCO3溶液和水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到64mg(96％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3/MeOD)：δ1.00(t，3H)，1.48-1.65(m，5H)，4.29-4.43(m，3H)，4.94(q，1H)，6.59-6.62(m，2H)，7.52(d，1H)，7.67-7.72(m，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.99-8.01(m，1H)。
实施例103
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-甲基-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(219mg，0.84mmol)与3-甲基-1，2，4-二唑-5-甲酸利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物悬浮在MeCN和MeOH中。将悬浮液过滤得到16mg(5％)无色固体状标题化合物。将滤液通过CombiFlash纯化(柱：C-18硅胶，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)。将含有标题化合物的级分合并并悬浮在MeCN中。将悬浮液过滤得到9mg(3％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.19(d，3H)，2.44(s，3H)，4.34(d，2H)，4.39-4.53(m，1H)，6.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.06(d，1H)，9.42(d，1H)。
实施例104
N-((R)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
将2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(3.00g，13.3mmol)与N-Boc-(R)-(+)-2-氨基-1-丁醇(2.76g，14.6mmol)在三苯基膦和DIAD的存在下利用实施例99的方法反应。进行Boc-脱保护后得到1.48g(41％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ.0.87-0.94(m，3H)，1.11-1.40(m，2H)，2.97-3.06(m，1H)，4.01(dd，1H)，4.13(dd，1H)，4.68-4.84(m，1H)，6.96(d，1H)，7.86(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.09-8.11(m，1H)。MS[M+1]：m/z[274.8+1]。
b)(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(R)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(300mg，1.1mmol)与3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(202mg，1.3mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：C-18硅胶，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到225mg(50％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.90(t，3H)，1.43-1.65(m，2H)，2.49(s，3H)，4.22-4.41(m，3H)，6.91(d，1H)，7.32(s，1H)，7.79(d，1H)，7.86-8.05(m，3H)，8.38(d，1H)，14.1(bs，1H)。
c)N-((R)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(225mg，0.55mmol)用硼氢化钠利用实施例102的方法处理。由此得到192mg(85％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3/MeOD)：δ1.00(t，3H)，1.46-1.67(m，5H)，4.28-4.44(m，3H)，4.94(q，1H)，7.61(m，2H)，7.53(d，1H)，7.69(d，1H)，7.80(d，1H)，8.00(d，1H)。
实施例105
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(64mg，0.16mmol)置于微波小瓶中。加入DMF(1ml)和硫代甲醇钠(12.4mg，0.18mmol)并将反应混合物在微波反应器中在150℃下加热。在加热30、30和20分钟后加入硫代甲醇钠(分别是12.4mg、5.6mg和5.6mg)。总共加热90分钟后蒸发DMF，向蒸发的残余物中加入DCM并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得到的粗产物悬浮在MeCN中。将悬浮液过滤得到9mg(14％)无色固体状标题化合物。将滤液通过CombiFlash纯化(柱：C-18硅胶，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到13mg(20％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.11-1.20(m，3H)，2.49(s，3H，与DMSO重叠)，2.57-2.64(m，3H)，4.20-4.55(m，3H)，6.91(s，1H)，7.31(s，1H)，7.62-7.89(m，4H)，8.47(dd，1H)，14.2(d，1H)。
实施例106
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-碘苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)2-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
向4-氯-2-硝基苄腈(15g，82mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(27.4g，99mmol)的300mlDMF溶液中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.12g；1.64mmol)、碳酸钠(22.7g；0.16mol)和水(30ml)。将反应混合物在90℃下加热4.5小时，冷却并倒入500ml水中。将水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机级分用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将蒸发的残余物悬浮在EtOH(100ml)中，将剩余的固体过滤得到17.7g(72％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.52-1.68(m，3H)，1.78-1.87(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.31-2.47(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.99-4.06(m，1H)，5.32(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.69(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.60(d，1H)。
b)2-硝基-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈
向2-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(17.7g，59mmol)的EtOH(440ml)溶液中加入44ml浓HCl。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物倒入水(1l)中并加入2MNaOH溶液至pH为12。将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤并干燥得到11.7g(92％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.09(d，1H)，7.91(d，1H)，8.20(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.73(d，1H)，13.4(bs，1H)。
c)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈
(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈从2-硝基-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(2.0g，9.3mmol)利用实施例34(d)的方法制备。由此得到1.6g(71％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.98(d，3H)，3.25-3.33(m，1H)，4.01-4.11(m，2H)，7.08(d，1H)，7.90(d，1H)，8.18(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.69(d，1H)。
d)(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈(400mg，1.48mmol)与3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(250mg，1.62mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：硅胶，洗脱剂：0-10％MeOH的DCM溶液)得到295mg(49％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.18(d，3H)，2.49(s，3H)，4.26-4.55(m，3H)，7.04(d，1H)，7.30(s，1H)，7.86(d，1H)，8.18(d，1H)，8.31(d，1H)，8.50(d，1H)，8.63(s，1H)，14.1(bs，1H)。
e)(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将氯化锡(II)二水合物(490mg，2.17mmol)加入到冷却(0℃)的
(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈(295mg，0.72mmol)的浓HCl(2ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入小体积的1MNaOH至形成沉淀物。将固体过滤，用水洗涤并干燥得到0.263g(965)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.14(d，3H)，2.50(s，3H)，4.27(m，2H)，4.45(m，1H)，6.62(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.32(s，1H)，7.38(d，1H)，7.75(d，1H)，8.51(d，1H)。
f)(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-碘苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将亚硝酸钠(50mg，0-73mmol)的1ml水溶液中在0℃下缓慢加入到(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250mg，0.66mmol)的水(2ml)、硫酸(71μl，1.33mmol)和MeCN(3ml)溶液中。15分钟后加入碘化钾(0.22g，1.32mmol)的1ml水溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入10ml水中。将所形成的沉淀物过滤并用10％酸式亚硫酸钠溶液和水洗涤。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：硅胶，洗脱剂：3-10％MeOH的DCM溶液)得到75mg(23％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.27(d，3H)，2.55(s，3H)，4.35(m，1H)，4.39(m，1H)，4.57(m，1H)，6.63(d，1H)，7.28(brs，1H)，7.42(s，1H)，7.57(d，1H)，7.66(d，1H)，7.93(brs，1H)，8.35(s，1H)。
实施例107
N-((S)-1-(3-(4-氰基-3-碘苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将N-((S)-1-(3-(4-氰基-3-碘苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(65mg，0.13mmol)利用实施例102的方法用硼氢化钠处理。将粗产物悬浮在小体积的MeCN中，将剩余的固体过滤得到19mg(29％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；MeOD/CDCl3)：δ1.05(d，3H)，1.33(d，3H)，4.12-4.19(m，1H)，4.28-4.40(m，1H)，4.70-4.79(m，1H)，6.38-6.48(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.44-7.45(m，1H)，7.69-7.75(m，1H)，8.18-8.82(m，1H)。
实施例108
(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(6-氰基-5-硝基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)3-硝基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氰基吡啶
向5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈(2.00g，8.77mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(2.68g，9.65mmol)的10ml乙二醇二甲醚溶液中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.31g；0.44mmol)和9ml2M碳酸钠溶液。将反应混合物在50℃下加热2小时。将冷却的反应混合物过滤，将固体用水洗涤并真空干燥得到2.77g(105％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.50-1.66(m，3H)，1.81-2.04(m，2H)，2.29-2.47(m，1H)，3.66-3.79(m，1H)，3.97-4.07(m，1H)，5.37(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.74(d，1H)，8.92(s，1H)，9.25(s，1H)。
b)3-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)-2-氰基吡啶
将3-硝基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氰基吡啶(8.77mmol)溶于10％HCl(g)的EtOH(15ml)溶液并在室温下搅拌过夜。将20ml水加入到反应混合物中，然后加入饱和碳酸氢钠溶液至pH为中性。将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥得到1.76g(93％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.22(m，1H)，7.98(m，1H)，8.99(d，1H)，9.50(d，1H)，13.5(bs，1H)。
c)(R)-5-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-3-硝基-2-氰基吡啶
(R)-5-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-3-硝基-2-氰基吡啶从3-硝基-5-(1H-吡唑-5-基)-2-氰基吡啶(0.88g，4.9mmol)和(R)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(0.86g，4.9mmol)利用实施例34(d)的方法制备。由此得到0.62g(56％)标题化合物。m/z[273.3+1]。
d)(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(6-氰基-5-硝基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(R)-5-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-3-硝基-2-氰基吡啶(0.62g，1.14mmol)与3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.39g，2.50mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化两次(第一根柱：硅胶，洗脱剂：0-10％MeOH的DCM溶液；第二根柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到86mg(19％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，2.56(s，3H)，4.33(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.58-4.67(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，7.29-7.31(宽的s，1H)，7.65(d，1H)，8.91-8.94(宽的s，1H)，9.64-9.67(m，1H)。
实施例109
(S)-3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
将2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(0.91g，3.80mmol)与N-Boc-(S)-1-氨基-2-丙醇(1.00g，5.71mmol)在三苯基膦和DIAD的存在下利用实施例99的方法反应。进行Boc-脱保护后得到0.30g(30％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.43(d，3H)，2.91-3.40(m1H)，4.29-4.39(m，1H)，4.71-4.85(m，1H)，7.97(d，1H)，7.89(d，1H)，7.96(d，1H)，7.97(d，1H)，8.11(dd，1H)。m/z[260.7+1]。
b)(S)-3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(217mg，0.416mmol)与3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(128mg，0.832mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到30mg(18％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.62(d，3H)，2.55(s，3H)，3.74-3.83(m，1H)，3.90-3.99(m，1H)，4.58-4.69(m，1H)，6.61(d，1H)，7.29(bs，1H)，7.50(d，1H)，7.68(d，1H)，7.77(dd，1H)，8.09(s，1H)，11.1(bs，1H)。
实施例110
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.77mmol)与1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(145mg，1.15mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化两次(第一根柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液；第二根柱：硅胶，洗脱剂100％DCM)得到总共121mg(43％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.22(d，3H)，3.74(s，3H)，4.27(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.50-4.62(m，1H)，6.61(d，1H)，7.43(d，1H)，7.48(d，1H)，7.50(d，1H)，7.66(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)。
实施例111
(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
将2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(1.45g，7.13mmol)与N-Boc-(R)-1-氨基-2-丙醇(1.50g，8.56mmol)在三苯基膦和DIAD的存在下利用实施例99的方法反应。进行Boc-脱保护后得到843mg(45％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.43(d，3H)，3.53-3.67(m，1H)，4.29-4.38(m，1H)，4.69-4.83(m，1H)，6.96(d，1H)，7.89(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.10-8.12(m，1H)。m/z[260.7+1]。
b)(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.29mmol)与3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(259mg，1.68mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化两次(第一根柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液；第二根柱：硅胶，洗脱剂：0-7％MeOH的DCM溶液)得到288mg(56％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.49(d，3H)，2.48(s，3H)，3.56-3.73(m，2H)，4.60-4.75(m，1H)，6.94(d，1H)，7.27(bs，1H)，7.87(d，1H)，7.91-8.01(m，2H)，8.08(dd，1H)，8.58(bs，1H)，14.2(bs，1H)。
实施例112
N-((R)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100mg，0.25mmol)利用实施例102的方法用硼氢化钠处理。由此得到87mg(87％)得到标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.37(d，3H)，1.46(d，3H)，3.52-3.72(m，2H)，4.63-4.84(m，2H)，5.40(bs，1H)，6.42(bs，1H)，6.95(d，1H)，7.87(d，1H)，7.99(s，2H)，8.09-8.22(m，2H)，13.0(bs，1H)。
实施例113
(R)-2-(氨基甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
a)(R)-叔丁基(5-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸酯
将(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(108mg，0.42mmol)与2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(100mg，0.42mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。萃取后得到定量收率的标题化合物。
b)(R)-2-(氨基甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将(R)-叔丁基(5-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸酯(0.42mmol)与10％HCl(g)一起在EtOH(30ml)中搅拌过夜。蒸发溶剂并向残余物中加入水(50ml)，用DCM洗涤(3x30ml)，通过加入2MNaOH溶液使之呈强碱性。将水相用DCM萃取(3x50ml)并将合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发得到104mg(65％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.08(d，3H)，3.73(s，2H)，4.27(dd，1H)，4.32-4.48(m，2H)，6.95(d，1H)，7.44(s，1H)，7.83(d，1H)，7.94-8.03(m，2H)，8.07(d，1H)，8.10(m，1H)。
实施例114
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
标题化合物按照实施例34(d)所述的方法用4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(0.166g，0.997mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将产物用快速色谱纯化。收率56.3％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.09(d，3H)，1.74-1.82(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，4.11(t，2H)，4.27(dd，1H)，4.36(dd，1H)，4.39-4.49(m，1H)，6.30(s，1H)，6.95(d，1H)，7.82(d，1H)，7.96-8.01(m，2H)，8.08-8.11(m，1H)，8.16(d，1H)。
实施例115
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
a)2-(1H-咪唑-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯
将1H-咪唑-4-硫代甲酰胺(1g，7.86mmol)和溴丙酮酸乙酯(0.987ml，7.86mmol)溶于乙醇(20ml)。将形成的混合物回流1.5小时。将混合物在0℃下保持1小时并过滤。过滤的沉淀物和滤液均含有产物，将二者蒸发。将滤液用乙醇研制两次。最后将所有沉淀物合并。LC-MS：[M+1]＝224.25。
b)2-(1H-咪唑-4-基)噻唑-4-甲酸
将2-(1H-咪唑-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯(1.5g，6.72mmol)溶于THF(10ml)。向悬浮液中加入一水合氢氧化锂的1M溶液(13.44ml，13.44mmol)并将形成的混合物搅拌4小时。然后加入3.36ml一水合氢氧化锂的1M溶液并将混合物继续搅拌1小时。将混合物蒸发，加入10ml水并将pH用浓HCl调节至1。将沉淀物过滤。滤液和过滤的沉淀物均含有产物。将滤液溶于甲苯并蒸发两次。LC-MS：[M+1]＝196.20。
c)(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例34(d)所述的方法用2-(1H-咪唑-4-基)噻唑-4-甲酸(0.097g，0.496mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(0.1g，0.381mmol)制备。将产物用快速色谱纯化。收率44.8％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，4.32(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.57-4.68(m，1H)，6.58(s，1H)，7.42(s，1H)，7.44(s，1H)，7.51(d，1H)，7.65(d，1H)，7.77(d，1H)，7.84(d，1H)，7.98(s，1H)，11.72(bs，1H)。
实施例116
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)4-溴-3-氯-5-氟苯胺
向冷却(0℃)的3-氯-5-氟苯胺(5.0g，33mmol)的MeCN(50ml)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(5.9g，33mmol)的MeCN(10ml)悬浮液。在室温下搅拌2小时后，通过加入10％NaHSO3(50ml)终止反应。将混合物浓缩至约一半的体积，用水(50ml)稀释并用EtOAc萃取(3x50ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发得到粗产物，将其通过CombiFlash纯化(柱：硅胶，洗脱剂：0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到5.5g(74％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ5.88(bs，2H)，6.45(dd，1H)，6.64(m，1H)。
b)4-氨基-2-氯-6-氟苄腈
将4-溴-3-氯-5-氟苯胺(2.08g，9.27mmol)和氰化亚铜(I)(0.83g，9.27mmol)的DMF(15ml)混合物在微波反应器中在190℃下加热1小时。将反应混合物倒入12％氢氧化铵(200ml)中并搅拌30分钟。将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥得到1.21g(77％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.44(dd，1H)，6.60(m，1H)，6.86(bs，2H)。
c)2-氯-6-氟-4-碘苄腈
向冷却(0℃)的4-氨基-2-氯-6-氟苄腈(3.55g，20.8mmol)、硫酸(3.33ml，62.4mmol)、水(30ml)和MeCN(100ml)的溶液中缓慢加入亚硝酸钠(1.58g，22.9mmol)的水(10ml)溶液。缓慢加入碘化钾(6.91g，41.6mmol)的水(10ml)溶液，同时将反应混合物的温度保持在10℃以下。在室温下搅拌2小时后，通过加入水(100ml)终止反应并将混合物浓缩至约为初始体积的一半。将混合物用DCM萃取(3x150ml)，将合并的有机级分用Na2SO4干燥并蒸发得到4.77g，(81％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ8.06(dd，1H)，8.08(m，1H)。
d)2-氯-6-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈
向2-氯-6-氟-4-碘苄腈(5.75g，20.4mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(7.39g，26.6mmol)的THF(60ml)溶液中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.717g，1.02mmol)、碳酸钠(5.20g，49.0mmol)和水(20ml)。将反应混合物在60℃下加热2小时，浓缩至％体积，用水稀释(40ml)并在室温下搅拌1小时。将所形成的固体过滤并悬浮在EtOH(30ml)中。将悬浮液在-10℃下搅拌1小时，将沉淀物过滤并用EtOH洗涤得到2.90g(46％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.49-1.72(m，3H)，1.78-2.03(m，2H)，2.29-2.44(m，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，5.36(dd，1H)，6.78(d，1H)，7.66(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.81(m，1H)。
e)2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈
将2-氯-6-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(1.09g，3.55mmol)与10％HCl(g)/EtOH溶液(50ml)在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(50ml)中并用饱和NaHCO3溶液稍微碱化。将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥得到0.74g(94％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.06(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.05(m，1H)，13.4(bs，1H)。
f)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈
将2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(0.74g，3.3mmol)与(S)-(-)-2-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇(0.88g，5.0mmol)在三苯基膦和DIAD的存在下利用实施例99的方法反应。进行Boc-脱保护后得到0.45g(49％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ0.95(d，3H)，3.17-3.28(m，1H)，4.01(dd，2H)，7.03(d，1H)，7.85-7.91(m，2H)，7.99(m，1H)。
g)(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.22g，0.55mmol)与3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.17g，1.11mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到47mg(21％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.28(d，3H)，2.51(s，3H)，4.31(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.52-4.61(m，1H)，6.79(d，1H)，7.23(s，1H)，7.67(d，1H)，7.70(d，1H)，7.83(m，1H)。
实施例117
(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
将N-t-BOC-(R)-1-氨基-2-丙醇(3.22g，18.4mmol)和三苯基膦(4.82g，18.4mmol)溶于EtOAc(10ml)并加入到2-氯-3-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(2.00g，9.2mmol)的EtOAc(20ml)溶液中。将反应混合物冷却至0℃并通过注射器缓慢加入DIAD(3.62ml，18.4mmol)。在室温下反应20小时后，加入水(10ml)和浓HCl(5.58ml，184mmol)并将反应液继续搅拌20小时。将反应混合物用水稀释，用DCM洗涤并将有机相用稀HCl萃取两次。将合并的水相用DCM洗涤两次，通过加入50％NaOH溶液碱化(pH12)并用DCM萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发得到0.74g(29％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.43(d，3H)，2.57(s，3H)，4.29-4.38(m，1H)，4.70-4.85(m，2H)，6.63(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.89(d，1H)。m/z[274.8+1]。
b)(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(300mg，1.09mmol)与3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(202mg，1.31mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到83mg(19％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.62(d，3H)，2.52-2.58(m，6H)，3.79(dd，1H)，3.91(dd，1H)，4.60-4.71(m，1H)，6.92(d，1H)，7.25(s，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.52(d，1H)，7.54-7.60(m，2H)。
实施例118
(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(300mg，1.15mmol)与1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(174mg，1.38mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液)得到61mg(14％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.45(d，3H)，3.52-3.72(m，4H)，3.67(s，3H)，4.63-4.75(m，1H)，6.95(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.99(s，1H)，8.00(s，1H)，8.10(t，1H)，8.18(t，1H)。
实施例119
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲基-1，2，4-二唑-3-甲酰胺
将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(573mg，2.20mmol)与5-甲基-1，2，4-二唑-3-甲酸(338mg，2.64mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化(柱：硅胶，洗脱剂：0-100％EtOAc的庚烷溶液)得到125mg(15％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.61(d，3H)，2.66(s，3H)，4.28-4.39(m，2H)，4.41-4.53(m，1H)，6.95(d，1H)，6.83(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.09(m，1H)，9.02(d，1H)。
实施例120
(S)-5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-2-甲酰胺
a)5-(溴甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
将硫代草酰胺乙酯(3.00g，22.5mmol)和1，3-二溴丙酮(4.86g，22.5mmol)的干燥的EtOH(30ml)混合物回流3.5小时并在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂，向残余物中加入水并用DCM萃取两次得到粗产物，将其通过CombiFlash纯化(柱：硅胶，洗脱剂：10-100％EtOAc的庚烷溶液)得到842mg(15％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.34(t，3H)，4.39(q，2H)，4.83(s，2H)，8.16-8.17(m，1H)。
b)5-((1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
向冷却(0℃)的氢化钠(60％的油分散液，82mg，2.05mmol)的干燥的DMF(2ml)悬浮液中加入咪唑(93mg，1.37mmol)的干燥的DMF(0.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌45分钟，冷却至0℃，然后加入溶于干燥DMF(2ml)的5-(溴甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(342mg，1.37mmol)。在室温下搅拌20小时后将反应混合物蒸发，向残余物中加入DCM溶液并用饱和NaCl溶液洗涤两次。由此得到143mg(44％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.32(t，3H)，4.37(q，2H)，5.39(s，2H)，6.91(s，1H)，7.20(s，1H)，7.75(s，1H)，7.93(s，1H)。
c)5-((1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-2-甲酸
将5-((1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(143mg，0.60mmol)和1MLiOH溶液(1.2ml，1.2mmol)的THF(2ml)和MeOH(1ml)溶液在室温下搅拌1.5小时。加入1MHCl至混合物的pH约为8。蒸发溶剂，将所得到的粗产物直接用于下一合成步骤中。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.22(s，1H)，7.54(s，1H)，7.79(s，1H)。
d)(S)-5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-2-甲酰胺
将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(157mg，0.60mmol)与5-((1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-2-甲酸(0.60mmol)利用实施例34(d)的方法偶联。将粗产物通过CombiFlash纯化两次(第一根柱：C-18，洗脱剂：0-100％MeCN的水溶液；第二根柱：硅胶，洗脱剂：0-8％MeOH的DCM溶液)得到13mg(5％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.18(d，2H)，4.29-4.52(m，3H)，5.36(s，2H)，6.92(s，1H)，6.94(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.71(s，1H)，7.75(s，1H)，7.83(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.04(d，1H)，8.83(d，1H)。
实施例121
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺
标题化合物按照实施例34(d)所述的方法用咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(0.163g，0.997mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将产物用快速色谱纯化。收率90％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.18(d，3H)，4.35(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.47-4.57(m，1H)，6.93(d，1H)，7.85(d，1H)，7.94-8.00(m，3H)，8.03-8.06(m，1H)，8.47(d，1H)，8.60(dd，1H)，8.73(d，1H)，9.14-9.16(m，1H)。
实施例122
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物按照实施例34(d)所述的方法用4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.127g，0.767mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率55.5％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.12(d，3H)，1.66-1.75(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.87(t，2H)，4.02(t，2H)，4.22-4.23(m，2H)，4.32-4.42(m，1H)，6.94(d，1H)，7.72(d，1H)，7.80(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.06(d，1H)。
实施例123
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
将(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用5-乙酰基异唑-3-甲酸(2.142g，13.81mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(3g，2.142g)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化，收率为30.5％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，2.66(s，3H)，4.26(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.56-4.66(m，1H)，4.65(d，1H)，7.30(s，1H)，7.50(d，1H)，7.71(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.17(d，1H)。
实施例124
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
将N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酸(2.170g，13.81mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(3g，11.51mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化，收率为46.1％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，1.62(d，3H)，2.30(s，1H)，4.26(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.53-4.64(m，1H)，5.06(q，1H)，6.63(d，1H)，6.64(d，1H)，7.48(d，1H)，7.69(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.87(d，1H)，8.05(d，1H)。
实施例125
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
将(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸(0.957g，4.60mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1g，3.84mmol)作为原料进行制备。收率62.7％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.32(d，3H)，4.36(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.58-4.63(m，1H)，6.63(d，1H)，7.51(d，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.40(s，1H)。
实施例126
乙酸1-(3-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)异唑-5-基)乙酯
将N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺(28mg，0.070mmol)和DMAP(0.864mg，7.00μmol)在氮气下溶于吡啶。将反应混合物冷却至0℃，加入乙酸酐(7.51mg，0.074mmol)并将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂。收率82％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，δ1.64(d，3H)，2.11(s，3H)，4.25(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.54-4.63(m，1H)，6.05(q，1H)，6.63(d，1H)，6.65(d，1H)，7.48(d，1H)，7.70(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.89(d，1H)，8.06(d，1H)。
实施例127
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-(4-吡啶基)噻唑-4-甲酸(0.190g，0.921mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率47.5％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.33(d，3H)，4.40(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.60-4.65(m，1H)，6.77(d，1H)，7.63(d，1H)，7.74(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.93(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.30(s，1H)，8.65(dd，1H)，8.66(dd，1H)。
实施例128
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-吗啉代噻唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-吗啉代噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-吗啉代-1，3-噻唑-4-甲酸(0.454g，2.117mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.5g，1.764mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率5.48％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.13(d，3H)，3.38-3.43(m，4H)，3.67-3.72(m，4H)，4.27-4.45(m，3H)，6.95(d，1H)，7.40(s，1H)，7.83(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.06(d，1H)。
实施例129
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-氨基-1，3-唑-4-甲酸(0.037g，0.288mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.05g，0.192mmol)作为原料进行制备。收率35.7％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.23(d，3H)，4.30(dd，1H)，4.37(dd，1H)，4.46-4.54(m，1H)，6.77(d，1H)，7.65(s，1H)，7.69(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.91(dd，1H)，8.05(dd，1H)。
实施例130
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺
a)(S)-叔丁基4-(4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯
(S)-叔丁基4-(4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(400mg，1.534mmol)和2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酸(479mg，1.534mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次。收率33.9％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.14(d，3H)，1.41(s，9H)，1.49-1.64(m，2H)，1.98-2.08(m，2H)，2.89(bs，2H)，3.15-3.27(m，1H)，3.96-4.09(m，2H)，4.29-4.52(m，3H)，6.96(s，1H)，7.84(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.06(dd，1H)，8.10(s，1H)，8.28(d，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺
将(S)-叔丁基4-(4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(0.3g，0.540mmol)和TFA(0.768g，6.73mmol)溶于DCM/TFA/H2O混合物并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和Na2CO3和水洗涤。将有机层蒸发。收率82％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.24(d，3H)，1.52(dd，1H)，1.58(dd，1H)，1.91-1.97(m，2H)，2.54-2.62(m，2H)，2.97-3.03(d，2H)，3.04-3.11(m，1H)，4.33(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.44-4.51(m，1H)，6.96(d，1H)，7.85(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.99(d，1H)，8.07(d，1H)，8.08(s，1H)，8.28(d，1H)。
实施例131
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺
a)2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酸
将2-甲基氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.611mmol)溶于THF/水混合物并加入1M氢氧化锂(3.22ml，3.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，将pH调节至酸性并将混合物蒸发至干得到标题化合物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.84(s，3H)，7.46(s，1H)，7.90(bs，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.389g，1.343mmol)和2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酸(255mg，1.612mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化并用二乙醚研制。收率8.28％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.21(d，3H)，2.85(d，3H)，4.28-4.43(m，3H)，6.96(d，1H)，7.18(s，1H)，7.59(q，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，7.95-7.96(m，2H)，8.08(dd，1H)。
实施例132
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-吗啉代噻唑-4-甲酰胺
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-吗啉代噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-吗啉代-1，3-噻唑-4-甲酸(0.229g，1.070mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.25g，0.892mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化并用二乙醚研制。收率4.91％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.23(d，3H)，3.38-342(m，4H)，3.δ7-3.71(m，4H)，4.28-4.45(m，3H)，δ.95(d，1H)，7.39(s，1H)，7.83(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.06(d，1H)。
实施例133
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酸(0.285g，1.381mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.3g，1.151mmol)作为原料进行制备。将产物通过用DCM研制而纯化。收率1.065％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.31(d，3H)，4.34(dd，1H)，4.48(dd，1H)，4.60-470(m，1H)，6.63(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.80(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.98(d，1H)，8.13-8.18(m，2H)，8.73(dd，1H)，9.16(d，1H)。
实施例134
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-4-甲酰胺
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-4-甲酸(0.244g，1.151mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将粗产物用水洗涤。收率55.7％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.23(d，3H)，1.72-1.76(m，4H)，2.57-2.61(m，4H)，3.95(s，2H)，4.32(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.41-4.50(m，1H)，6.96(d，1H)，7.85(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.09(dd，1H)，8.13(s，1H)，8.44(d，1H)。
实施例135
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸(0.254g，1.215mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.4g，1.457mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率76％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.17(d，3H)，3.90(s，3H)，4.35(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.50(m，1H)，6.96(d，1H)，7.85(d，1H)，7.86(d，1H)，7.93(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.07(s，1H)，8.34(d，1H)，8.34(s，1H)。
实施例136
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用1H-咪唑-2-甲酸(0.206g，1.841mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.4g，1.534mmol)作为原料进行制备。将粗产物用0.1MHCl、1MNaCO3、水和盐水洗涤。收率76％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.23(d，3H)，4.31(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.41-4.50(m，1H)，6.94(d，1H)，7.07(s，1H)，7.24(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.17(dd，1H)，8.65(d，1H)，12.95(s，1H)。
实施例137
(R)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
(R)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-乙酰基噻唑-4-甲酸(0.597g，3.07mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.8g，3.07mmol)作为原料进行制备。将产物分别用二乙醚、异丙醇和DCM研制。收率24.22％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.19(d，3H)，2.30(s，3H)，4.37(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.47-4.56(m，1H)，6.96(d，1H)，7.87(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.04(d，1H)，8.49(d，1H)，8.61(s，1H)。
实施例138
(R)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯
(R)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯利用实施例34(d)的方法用2，4-噻唑二甲酸2-乙酯(0.528g，2.62mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.6g，2.186mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率66.3％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.17(d，3H)，1.34(t，3H)，4.34(dd，1H)，4.39-4.47(m，3H)，4.47-4.56(m，1H)，6.94(d，1H)，7.83(d，1H)，7.95-7.96(m，2H)，8.02(dd，1H)，8.55(s，1H)，8.61(d，1H)。
实施例139
N-((R)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(29.3mg，0.773mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(R)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(160mg，0.387mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至6并将混合物蒸发。加入DCM和几滴甲醇并将粗产物用1MNa2CO3和水洗涤。将产物用二乙醚和DCM和庚烷研制。收率33.3％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.09-1.17(m，3H)，1.45(t，3H)，2.38-4.53(m，3H)，4.92-5.02(m，1H)，6.23(dd，1H)，6.96(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.92-7.97(m，2H)，8.07-8.09(m，1H)，8.10(d，1H)，8.33-8.39(m，1H)。
实施例140
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用4-唑甲酸(0.212g，1.841mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.4g，1.534mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率32.9％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.11(d，3H)，4.31(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.41-4.49(m，1H)，6.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.97-8.01(m，2H)，8.15(dd，1H)，8.52(d，1H)，8.52(d，1H)，8.59(d，1H)。
实施例141
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用4-唑甲酸(0.202g，1.749mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.4g，1.457mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率45.5％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.11(d，3H)，4.31(dd，1H)，4.38(dd，1H)，4.41-4.48(m，1H)，6.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.96-8.01(m，2H)，8.15(dd，1H)，8.50(d，1H)，8.54(d，1H)，8.58(d，1H)。
实施例142
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2，5-二甲基唑-4-甲酰胺
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2，5-二甲基唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2，5-二甲基-1，3-唑-4-甲酸(0.254g，1.749mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.4g，1.457mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率54.7％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.08(d，3H)，2.43(d，6H)，4.28(dd，1H)，4.34-4.45(m，2H)，6.96(d，1H)，7.83(d，1H)，7.96-8.01(m，2H)，8.10(dd，1H)，8.23(d，1H)。
实施例143
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2，5-二甲基唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2，5-二甲基唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2，5-二甲基-1，3-唑-4-甲酸(0.262g，1.804mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.4g，1.504mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率64.7％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.08(d，3H)，2.43(d，6H)，4.23(dd，1H)，4.34-4.45(m，2H)，6.96(d，1H)，7.83(d，1H)，7.96-8.01(m，2H)，8.10(dd，1H)，8.23(d，1H)。
实施例144
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(108mg，2.85mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(R)-乙基-4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯(632.8mg，1.426mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至6并将混合物蒸发。加入DCM和几滴乙醇并将粗产物用1MNa2CO3和水洗涤。将最后的产物用二乙醚和DCM研制，滴加一些庚烷。收率46.6％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.12(d，3H)，4.31(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.43-4.51(m，1H)，4.78(s，2H)，6.20(s，1H)，6.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.08(dd，1H)，8.13(s，1H)，8.50(d，1H)。
实施例145
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈
(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈利用实施例34(c)的方法用2-硝基-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(2.0g，9.34mmol)和(S)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.6g，9.13mmol)作为原料进行制备。收率71.0％。H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.98(d，3H)，3.23-3.33(m，1H)，4.01-4.12(m，2H)，7.08(d，1H)，7.90(d，1H)，8.19(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.69(d，1H)。
b)(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-硝基苄腈(500mg，1.843mmol)和3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(341mg，2.212mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制两次。收率42.9％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.11-1.27(m，3H)，2.48(s，3H)，4.21-4.57(m，3H)，7.03(d，1H)，7.29(s，1H)，7.86(d，1H)，8.09-8.72(m，4H)，14.1(bs，1H)。
c)(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.27g，0.663mmol)加入到烧瓶中并用氮气冲洗。加入干燥的THF，然后通过隔膜滴加四丁基甲醇铵的甲醇溶液(1.219ml，0.729mmol)。在反应过程中加入1.754ml四丁基甲醇铵的甲醇溶液，反应6天后停止反应。将粗产物蒸发并溶于DCM。将混合物用水洗涤，干燥并蒸发。将蒸发残余物溶于20％甲醇/DCM溶剂并通过用相同溶剂润湿的硅胶过滤。将产物用少量DCM研制。收率5.00％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.16(d，3H)，2.5(s，3H)，3.94(s，3H)，4.31(s，2H)，4.40-4.50(m，1H)，6.88(d，1H)，7.31(s，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.71(d，1H)，7.80(d，1H)，8.49(s，1H)，14.12(s，1H)。
实施例146
(R)-甲基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基氨基甲酸酯
a)2-(甲氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸
将2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(1.0g，6.32mmol)溶于干燥的吡啶并在室温下缓慢加入氯甲酸甲酯(0.733ml，9.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发至干。将蒸发残余物溶于干燥的THF/甲醇(9∶1)混合物，加入1M氢氧化锂(3.50ml，3.50mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入1M氢氧化锂(2.33ml，2.33mmol)并将混合物搅拌过夜并蒸发至干。加入DCM并将pH调节至3。将产物过滤并真空干燥。收率76％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.75(s，3H)，7.95(s，1H)，12.05(s，1H)，12.76(bs，1H)。
b)(R)-甲基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基氨基甲酸酯
(R)-甲基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基氨基甲酸酯利用实施例34(d)的方法用2-(甲氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸(0.36g，1.460mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-苄腈(0.334g，1.217mmol)作为原料进行制备。将产物分别用二乙醚和DCM研制。收率27.2％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.13(d，3H)，3.77(s，3H)，4.33(d，1H)，4.34(d，1H)，4.37-4.45(m，1H)，6.96(d，1H)，7.72(s，1H)，7.83(d，1H)，7.87(d，1H)，7.93-7.94(m，2H)，8.04(t，1H)，11.85(s，1H)。
实施例147
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用4-唑甲酸(0.181g，1.596mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.430g，1.330mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率0.813％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.27(d，3H)，2.57(s，3H)，4.31(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.54-4.63(m，1H)，6.44(d，1H)，7.50(d，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.22(d，1H)。
实施例148
(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯
(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯利用实施例34(d)的方法用2，4-噻唑二甲酸2-乙酯(0.556g，2.76mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.6g，2.301mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率51.9％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.18(d，3H)，1.34(t，3H)，4.34(dd，1H)，4.39-4.46(m，3H)，4.47-4.55(m，1H)，6.94(d，1H)，7.83(d，1H)，7.94-7.96(m，2H)，8.02(t，1H)，8.55(s，1H)，8.60(d，1H)。
实施例149
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吗啉代甲基)噻唑-4-甲酰胺
a)2-(吗啉代甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
将2-氯甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.431mmol)和碳酸钾(504mg，3.65mmol)溶于干燥的DMF并加入吗啉(0.212ml，2.431mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用DCM稀释并用NaHCO3和水洗涤。将有机相蒸发至干得到标题化合物(93％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.30(t，3H)，2.49-2.54(m，4H，与DMSO重叠)，3.58-3.63(m，4H)，3.84(s，2H)，4.29(q，2H)，8.47(s，1H)。m/z[256.3+1]。
b)2-(吗啉代甲基)噻唑-4-甲酸盐酸盐
将2-(吗啉代甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(578mg，2.255mmol)溶于THF/甲醇(9∶1)混合物并缓慢加入1M氢氧化锂(4.51ml，4.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，将pH调节至2并将混合物蒸发至干。将蒸发残余物用乙醇研制。将沉淀物过滤并真空干燥。还将滤液蒸发至干得到粗产物。m/z[228+1]。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吗啉代甲基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吗啉代甲基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-(吗啉代甲基)噻唑-4-甲酸盐酸盐(260mg，0.982mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(218mg，0.818mmol)作为原料进行制备。将产物通过将有机相用1MHCl、1MNa2CO3、盐水和水洗涤而纯化。收率68.7％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.23(d，3H)，2.50(t，4H；overlapwithDMSO)，3.61(t，4H)，3.85(d，2H)，4.32(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.43-4.50(m，1H)，6.96(d，1H)，7.84(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.16(s，1H)，8.46(d，1H)。m/z[471.0+1]。
实施例150
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)噻唑-4-甲酰胺
a)(R)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
将(R)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(100mg，0.384mmol)和2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸(96mg，0.460mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率55.8％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.12(d，3H)，4.27-4.52(m，3H)，6.97(d，1H)，7.85(d，1H)，8.00(s，2H)，8.07(s，1H)，8.23(s，1H)，8.64(d，1H)。
b)(R)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
将(R)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(71mg，0.158mmol)加入到微波小瓶中，用干燥的吡啶作为溶剂。将混合物用氮气鼓泡。加入2-甲氧基乙基胺(0.021ml，0.236mmol)并将混合物用微波在120℃下加热。在接下来的几天内共加入0.133ml2-甲氧基-乙基胺并将反应混合物每次加热3-12小时。将产物通过快速色谱纯化。收率29.0％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，3.40-3.46(m，5H)，3.58(t，2H)，4.29(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.50-4.57(m，1H)，5.38(t，1H)，6.62(d，1H)，7.32(d，1H)，7.49(d，1H)，7.68(d，1H)，7.69(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.98(d，1H)。
实施例151
N-((R)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(3-羟基丁烷-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
a)2-(3-羟基丁烷-2-基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯
将2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(1.0，6.32mmol)、3-羟基-2-丁酮(1.045ml，12.01mmol)和乙酸(2.278g，37.9mmol)溶于1，2-二氯乙烷。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.75g，17.70mmol)并将反应混合物搅拌过夜。分两批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.1g)并将反应混合物搅拌2个晚上。缓慢加入1MNaHCO3并将混合物用DCM萃取两次。将DCM相干燥并蒸发得到68.1％标题产物。m/z[230.3+1]。
b)2-(3-羟基丁烷-2-基氨基)噻唑-4-甲酸
将2-(3-羟基丁烷-2-基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(1.092g，4.75mmol)溶于THF/水(9∶1)混合物并缓慢加入1M氢氧化锂(9.49ml，9.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并蒸发至干。加入DCM和水并将pH调节至2。将酸性水相用DCM洗涤两次并蒸发至干。将蒸发的残余物溶于乙醇，将沉淀物过滤并将滤液蒸发至干得到粗产物。m/z[216.3+1]。
c)N-((R)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(3-羟基丁烷-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
N-((R)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(3-羟基丁烷-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-(3-羟基丁烷-2-基氨基)噻唑-4-甲酸(1.35g，6.24mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.356g，5.20mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率14.45％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ0.98-1.19(m，9H)，3.57-3.72(m，2H)，4.23-4.47(m，3H)，4.67(d，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.37-7.53(m，1H)，7.69-7.80(m，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.06-8.09(m，1H)。
实施例152
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
a)(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯
(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(600mg，2.301mmol)和2，4-噻唑二甲酸2-乙酯(556mg，2.76mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率51.9％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.18(d，3H)，1.34(t，3H)，4.29-4.58(m，5H)，6.97(d，1H)，7.83(d，1H)，7.94-7.96(m，2H)，8.02(t，1H)，8.55(s，1H)，8.60(d，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(86mg，2.262mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯(502mg，1.131mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，滴加水，将pH调节至7并将混合物蒸发。加入DCM和几滴甲醇并将粗产物用1MNa2CO3和水洗涤。收率58.6％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.12(d，3H)，4.31(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.43-4.51(m，1H)，4.79(d，2H)，6.20(t，1H)，6.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.08(dd，1H)，8.13(s，1H)，8.50(d，1H)。
实施例153
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸(0.6g，2.88mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.627g，2.403mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率65.5％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.12(d，3H)，4.23(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.42-4.50(m，1H)，6.96(d，1H)，7.84(d，1H)，8.00-8.01(m，2H)，8.07(dd，1H)，8.23(s，1H)，8.64(d，1H)。
实施例154
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酸(0.34g，2.149mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.467g，1.791mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率9.08％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.12(d，3H)，2.85(d，3H)，4.30-4.42(m，3H)，6.96(d，1H)，7.18(d，1H)，7.59(d，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，7.95-7.96(m，2H)，8.08(dd，1H)。
实施例155
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-氨基-1，3-唑-4-甲酸(0.196g，1.527mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.437g，1.272mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率29.0％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，2.58(s，3H)，4.29(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.54(m，1H)，4.59(s，2H)，6.44(d，1H)，7.31(d，1H)，7.50(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.68(s，1H)。
实施例156
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-氨基噻唑-4-甲酸(0.504g，3.49mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.8g，2.91mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率16.65％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.24(d，3H)，2.58(s，3H)，4.30(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.53(m，1H)，4.86(s，2H)，7.44(d，1H)，7.35(s，1H)，7.51(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.63(d，1H)。
实施例157
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺
将(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(哌啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺(80mg，0.176mmol)在氮气氛下加入到烧瓶中。与甲磺酰氯(20.14mg，0.176mmol)一起加入干燥的吡啶并将混合物搅拌过夜。通过加入水终止反应。将反应混合物用DCM稀释并用1MNa2CO3和水洗涤。将产物用二乙醚研制。收率35.5％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.29(d，3H)，1.92(m，2H)，2.18(m，2H)，2.81(dd，1H)，2.84(s，3H)，3.08(m，1H)，3.89(m，2H)，4.34(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.59(m，1H)，6.63(d，1H)，7.50(d，1H)，7.67(d，1H)，7.68(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例158
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(0.2g，0.444mmol)和干燥的吡啶在氮气下加入到微波小瓶中。加入2-甲氧基乙基胺(0.193ml，2.219mmol)并将混合物用微波在120℃下加热10小时。此后共加入0.232ml2-甲氧基乙基胺并将混合物继续加热10小时。将产物通过快速色谱纯化。收率47.8％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.22(d，3H)，3.41(s，3H)，3.44(m，2H)，3.57(m，2H)，4.29(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.54(m，1H)，5.39(t，1H)，6.62(d，1H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.98(dd，1H)。
实施例159
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物按照实施例34(d)所述的方法用1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(47.5mg，0.251mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(70mg，0.251mmol)作为原料进行制备。将反应过程中形成的沉淀物从反应混合物中滤出，用2x5ml水洗涤并在40℃下真空干燥。收率73.7％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.18(d，3H)，4.31-4.42(m，2H)，4.43-4.54(m，1H)，6.90(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.79-8.01(m，5H)，8.39(d，1H)，8.66-8.73(m，2H)，8.77(d，1H)。
实施例160
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸(0.909g，4.37mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(1g，3.64mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率45.0％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，2.61(s，3H)，4.29(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.60(m，1H)，6.46(d，1H)，7.51(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.04(s，1H)。
实施例161
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰胺
a)2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
将2-氯甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.431mmol)和碳酸钾(504mg，3.65mmol)溶于干燥的DMF。将二甲基胺盐酸盐(218mg，2.67mmol)的干燥的DMF溶液缓慢加入到反应混合物中并在室温下搅拌3个晚上。加入DCM并将混合物用浓NaHCO3和水洗涤。将有机相蒸发至干并将产物通过快速色谱纯化。收率34.2％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.41(t，3H)，2.49(s，6H)，3.99(s，2H)4.43(q，2H)，8.20(s，1H)。
b)2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸
将2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(147mg，0.686mmol)溶于THF/甲醇混合物(9∶1)并缓慢加入1M氢氧化锂(1.372ml，1.372mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，将pH调节至2并将混合物蒸发至干得到标题化合物的粗产物。m/z[186.2+1]。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.149g，0.573mmol)和2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸(128mg，0.687mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率0.814％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，2.37(s，6H)，3.76(d，2H)，4.32(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.59(m，1H)，6.62(d，1H)，7.50(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.99(dd，1H)，8.06(s.1H)。
实施例162
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)唑-4-甲酰胺
a)2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)唑-4-甲酸乙酯
将2-(4-哌啶基)-1，3-唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.230mmol)和三乙基胺(0.466ml，3.34mmol)溶于干燥的DCM并冷却至0℃。在0℃下缓慢加入甲磺酰氯(0.190ml，2.453mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。小心地加入少量水并将有机相用1MNa2CO3和水洗涤。将有机相干燥并蒸发得到标题化合物(89％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.38(t，3H)，1.97-2.11(m，2H)，2.15-2.24(m，2H)，2.81(s，3H)，2.88-3.07(m，3H)，3.72-3.82(m，2H)，4.39(q，2H)，8.17(s，1H)。
b)2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)唑-4-甲酸
将2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)唑-4-甲酸乙酯(590mg，1.951mmol)溶于THF/甲醇混合物(9∶1)并缓慢加入1M氢氧化锂(3.90ml，3.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释并将pH调节至1.5。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯相合并并蒸发得到标题化合物(74.7％)。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.68-1.81(m，2H)，2.06-2.15(m，2H)，2.85-2.96(m，5H)，2.99-3.10(m，1H)，3.51-3.59(m，2H)，8.67(s，1H)，13.02(bs，1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)唑-4-甲酸(0.4g，01.458mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.317g，01.215mmol)作为原料进行制备。将产物通过用DCM萃取、用0.1MHCl、1MNa2CO3、水和盐水洗涤而纯化。收率87％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，1.97(m，2H)，2.15(m，2H)，2.83(s，3H)，2.89(m，3H)，3.81(m，2H)，4.30(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.57(m，1H)，6.63(d，1H)，7.46(d，1H)，7.49(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.79(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.11(s，1H)。
实施例163
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(2-氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(130mg，0.269mmol)悬浮在THF(5ml)中。加入碳酸铯(123mg，0.376mmol)和1-碘-2-氟乙烷(0.066ml，0.807mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。第二天加入0.2ml1-碘-2-氟乙烷并将混合物反应过周末。加入1ml水并将反应混合物蒸发。将产物用MS触发的LC纯化。收率27.5％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.22(d，3H)，2.46(s，3H)，4.13-4.24(m，2H)，4.29(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.52-4.62(m，1H)，4.59-4.74(m，2H)，6.59(d，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.69(d，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.78(bs，1H)。
实施例164
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
a)(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯
(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(400mg，1.165mmol)和2，4-噻唑二甲酸2-乙酯(234mg，1.165mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率16.1％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.31(d，3H)，1.44(t，3H)，2.55(s，3H)，4.31-4-46(m，2H)，4.50(q，2H)，4.56-4.68(m，1H)，6.42(d，1H)，7.50(d，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.80(bd，1H)，8.34(s，1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(14.21mg，0.376mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯(86mg，0.188mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至7并将混合物蒸发。加入DCM和几滴甲醇并将粗产物用1MNa2CO3和水洗涤。收率89％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.13(d，3H)，2.53(s，3H)，4.23(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.49(m，1H)，4.75(d，2H)，6.21(t，1H)，6.62(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.13(s，1H)，8.43(d，1H)。
实施例165
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-N2，N2-二甲基噻唑-2，4-二甲酰胺
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-N2，N2-二甲基噻唑-2，4-二甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸(0.2g，0.428mmol)和二甲基胺盐酸盐(0.029g，0.357mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率23.42％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.18(d，3H)，3.05(s，3H)，3.45(s，3H)，4.37(m，2H)，4.46(m，1H)，6.94(d，1H)，7.84(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.04(d，1H)，8.30(d，1H)，8.43(s，1H)。
实施例166
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(二甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(0.247g，0.531mmol)与干燥吡啶一起加入到微波试管中。将混合物用氮气鼓泡并加入2M二甲基胺的THF溶液(1.329ml，2.66mmol)。将反应混合物用微波在120℃下加热10小时。将粗产物蒸发，用DCM稀释，用1MNa2CO3和水洗涤。将产物用快速色谱纯化。收率63.2％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，2.53(s，3H)，3.00(s，6H)，4.32(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.55(m，1H)，6.41(d，1H)，7.30(d，1H)，7.52(m，3H)，7.74(d，1H)。
实施例167
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
a)2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸
将2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(400mg，1.176mmol)溶于THF/甲醇混合物(9∶1)并缓慢加入1M氢氧化锂(3.55ml，3.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，将pH调节至2并将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯相合并，干燥并蒸发至干。收率93％。m/z[197.1+1]
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(376mg，1.370mmol)和2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(324mg，1.644mmol)作为原料进行制备。将产物用DCM和庚烷研制。收率13.35％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.27(d，3H)，2.57(s，3H)，4.31(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.45(d，1H)，7.51(d，1H)，7.53(d，1H)，7.57(d，1H)，8.03(d，1H)，8.33(s，1H)。
实施例168
乙酸1-(4-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)乙酯
将N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺(0.1g，0.233mmol)和DMAP(2.87mg，0.023mmol)在氮气下加入到烧瓶中。加入吡啶，将混合物冷却至0℃并滴加乙酸酐(0.023ml，0.244mmol)。将混合物缓慢加热至室温并搅拌。2.5小时后将混合物蒸发。将产物用快速色谱纯化。收率80％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.27(d，3H)，1.59(dd，3H)，2.15(d，3H)，2.56(d，3H)，4.33(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.60(m，1H)，6.03-6.11(m，1H)，6.43(d，1H)，7.50-7.58(m，3H)，7.77-7.88(m，1H)，8.05(s，1H)。
实施例169
(S)-2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
a)2-(氯甲基)唑-4-甲酸
将2-(氯甲基)-1，3-唑-4-甲酸甲酯(1.0g，5.70mmol)溶于THF/甲醇混合物(9∶1)并缓慢加入1M氢氧化锂(11.39ml，11.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释并将pH调节至2。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯相合并，干燥并蒸发至干得到标题化合物(94％)。1H-NMR(400MHz；DMSO3)：δ4.93(s，2H)，8.80(s，1H)，13.20(bs，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(氯甲基)唑-4-甲酰胺
将2-(氯甲基)唑-4-甲酸(400mg，2.476mmol)和1，3-DCC(5110mg，2.476mmol)溶于干燥的DCM并搅拌30分钟。将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(646mg，2.476mmol)的干燥的DCM溶液加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤两次。将有机相蒸发至干并将产物用快速色谱纯化。收率36.9％。m/z[404.3+1]。
c)(S)-2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
将氢化钠(11.87mg，0.297mmol)在氮气氛下加入到烧瓶中。将烧瓶冷却至0℃并通过隔膜加入DMF。加入咪唑(13.47mg，0.198mmol)并将混合物在室温下搅拌60分钟。将混合物再次冷却至0℃并滴加(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(氯甲基)唑-4-甲酰胺(80mg，0.198mmol)的DMF溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将DMF蒸发并将形成的粗产物溶于DCM，用盐水洗涤并蒸发。将产物用二乙醚研制并通过快速色谱纯化。收率8.23％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.24(d，3H)，4.29(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.58(m，1H)，5.26(s，2H)，6.64(d，1H)，7.00(t，1H)，7.11(t，1H)，7.49(d，1H)，7.60(s，1H)，7.61(d，1H)，7.68(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.17(s，1H)。
实施例170
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-N2，N2-二甲基噻唑-2，4-二甲酰胺
(S)-N4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-N2，N2-二甲基噻唑-2，4-二甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸(0.2g，0.340mmol)和二甲基胺盐酸盐(0.023g，0.283mmol)作为原料进行制备。将产物分别通过快速色谱纯化并用二乙醚研制。收率4.18％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.27(d，3H)，2.51(s，3H)，3.09(s，3H)，3.24(s，3H)，4.23(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.62(m，1H)，6.41(d，1H)，7.48(d，1H)，7.51(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.27(s，1H)。
实施例171
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
a)(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯
(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(540mg，2.071mmol)和2，4-噻唑二甲酸2-乙酯(500mg，2.485mmol)作为原料进行制备。收率82％。1H-NMR(400MHz；DMSO3)：δ1.18(d，3H)，1.35(t，3H)，4.35(dd，1H)，4.39-4.57(m，4H)，6.94(d，1H)，7.84(d，1H)，7.95(m，2H)，8.02(m，1H)，8.55(s，1H)，8.61(d，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
将(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯(0.755g，1.701mmol)在氮气下溶于干燥的THF。将溶液用丙酮-干冰浴冷却至-78℃。加入3M甲基溴化镁的Et2O溶液(1.134ml，3.40mmol)并将反应混合物在室温下搅拌。反应结束后加入饱和氯化铵、水和DCM。将有机相用水洗涤。将产物用快速色谱纯化。收率4.24％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.28(d，3H)，1.65(d，6H)，3.00(s，1H)，4.35(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.58(m，1H)，6.62(d，1H)，7.50(d，1H)，7.66(d，1H)，7.67(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.91(d，1H)，8.00(s，1H)。
实施例172
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用4-唑甲酸(0.2g，1.769mmol)和(R)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.532g，1.474mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率29.9％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.02(t，3H)，1.58(m，2H)，2.57(s，3H)，4.39(m，3H)，6.43(d，1H)，7.45(d，1H)，7.49(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.85(d，1H)，8.22(d，1H)。
实施例173
(S)-(4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯
(S)-(4-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)甲基2-(二甲基氨基)乙酸酯利用实施例34(d)的方法用N，N-二甲基甘氨酸(0.062g，0.597mmol)和(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺(0.2g，0.498mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制并通过快速色谱纯化。收率39.5％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，2.39(s，6H)，3.30(s，2H)，4.31(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.60(m，1H)，5.43(d，2H)，6.63(d，1H)，7.49(d，1H)，7.70(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.95(d，1H)，7.97(d，1H)，8.12(s，1H)。
实施例174
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺
a)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺
在微波烧瓶中加入(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(300mg，0.666mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(222mg，0.799mmol)、四(三苯基膦)钯(23mg，0.020mmol)、THF和2MNa2CO3溶液并在微波中在120℃下加热2小时。加入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(37mg)和四(三苯基膦)钯(8mg)并将反应混合物在120℃下加热1小时。将反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液洗涤两次。将有机相干燥并蒸发至干。将产物通过快速色谱纯化。收率3.7％。m/z[522.0+1]。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺
将N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺(13mg，0.025mmol)在氮气氛下加入到烧瓶中。加入10％HCl/EtOH(0.028ml，0.062mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1MNa2CO3洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。收率94％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.30(d，3H)，4.38(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.59(m，1H)，6.75(d，1H)，6.83(d，1H)，7.61(d，1H)，7.73(d，1H)，7.76(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.06(s，1H)。
实施例175
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
a)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
向含有3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酸(0.148g，0.350mmol)和无水HOBt(0.047g；0.350mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷(2ml)、DIPEA(0.122ml；0.700mmol)和EDCI(0.067g；0.350mmol)并在室温下搅拌10分钟。加入溶于2ml二氯甲烷的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.100g，0.269mmol)并将形成的混合物搅拌过夜。第二天将温度升至50℃并补加EDCI(0.067g；0.350mmol)。将反应混合物在搅拌下反应4小时。加入DCM并将有机层用1MNa2CO3和水萃取。然后将有机层蒸发并将残余物用快速色谱纯化。LC-MS：[M+1]＝684.133。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
向含有(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺(0.073g，0.107mmol)的烧瓶中，加入含THF(9ml)、甲酸(2.459ml，53.4mmol)和水(0.1ml)的混合物。将形成的混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂。加入乙腈(15ml)并蒸发。将其重复3次以上。将产物用MS触发的LC纯化。收率46.3％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.21(d，3H)，4.32-4.40(m，2H)，4.42-4.54(m，1H)，7.02(d，1H)，7.81-7.92(m，4H)，7.94(s，1H)，9.43(d，1H)，12.69(s，1H)。
实施例176
N-((R)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
(R)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈利用实施例99的方法用2-氯-3-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(2.0g，9.19mmol)和(R)-叔丁基1-羟基丁烷-2-基氨基甲酸酯(3.48g，18.38mmol)作为原料进行制备。收率56.5％。m/z[288.8+1]。
b)(R)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
(R)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(R)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(489mg，1.355mmol)和2-乙酰基噻唑-4-甲酸(278mg，1.626mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率11.4％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.05(t，3H)，1.56-1.67(m，2H)，2.53(s，3H)，2.53(s，3H)，4.36-4.52(m，3H)，6.42(d，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.88(d，1H)，8.39(s，1H)。
c)N-((R)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(7.19mg，0.190mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(R)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(42mg，0.095mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至约为3并将混合物蒸发。加入5％DCM/MeOH并将粗产物用1MNaHCO3、水洗涤并干燥。收率74.2％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.03(m，3H)，1.56-1.59(m，3H)，2.54&2.55(2x宽的s，3H)，4.34-4.46(m，3H)，5.07(dd，1H)，6.41-6.43(m，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.80-7.89(m，1H)，8.02(s，1H)。
实施例177
N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
a)5-乙酰基异唑-3-甲酸
将5-乙酰基异唑-3-甲酸乙酯(300mg，1.638mmol)溶于THF/甲醇混合物(9∶1)并缓慢加入1M氢氧化锂(3.28ml，3.28mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，用水稀释并将pH调节至3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯相合并，用盐水洗涤，干燥并蒸发至干得到标题化合物(29.9％)。m/z[155.1+1]。
b)(S)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺
(S)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(106mg，0.408mmol)和5-乙酰基异唑-3-甲酸(76mg，0.490mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率24.6％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.63(d，3H)，2.63(s，3H)，3.78-3.88(m，1H)，3.91-4.00(m，1H)，4.59-4.69(m，1H)，6.63(d，1H)，7.29(s，1H)，7.50(s，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.82(dd，1H)，8.05(d，1H)。
c)N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
将硼氢化钠(6.41mg，0.169mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(S)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺(33.7mg，0.085mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至约为3并将混合物蒸发。加入5％DCM/MeOH并将粗产物用1MNaHCO3、水洗涤并干燥。收率96％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.57-1.65(m，3H)3.75-3.84(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，4.57-4.67(m，1H)，5.03(q，1H)，6.61(d，1H)，6.62(s，1H)，7.50(d，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.65-7.69(2xs，1H)，7.81(dd，1H)，8.01(d，1H)。
实施例178
(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-乙酰基唑-4-甲酸(372mg，2.400mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(549mg，2.000mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制并通过快速色谱纯化。收率12.47％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.27(d，3H)，2.59(s，3H)，2.60(s，3H)，4.31(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.64(m，1H)，6.45(d，1H)，7.51(d，1H)，7.56(m，2H)，7.68(d，1H)，8.31(s，1H)。
实施例179
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用吡啶甲酸(0.227g，1.841mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.4g，1.534mmol)作为原料进行制备。收率73.7％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，4.31(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.62(m，1H)，6.63(d，1H)，7.46(m，1H)，7.50(d，1H)，7.67(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.86(m，1H)，8.09(d，1H)，8.19(m，1H)，8.65(m，1H)，8.86(d，1H)。
实施例180
N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(1-羟基乙基)唑-4-甲酰胺
a)(S)-2-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)唑-4-甲酰胺
(S)-2-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(521mg，2.00mmol)和2-乙酰基唑-4-甲酸(372mg，2.40mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率36.0％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.62(d，3H)，2.61(s，3H)，3.75-3.98(m，2H)，4.59-4.71(m，1H)，6.62(d，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.71(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.32(s，1H)。
b)N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(1-羟基乙基)唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(0.051g，1.352mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(S)-2-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)唑-4-甲酰胺(0.269g，0.676mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至7以下并将混合物蒸发。加入5％DCM/MeOH并将粗产物用1MNaHCO3、水洗涤并干燥。收率84％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.58(d，3H)，1.61(d，3H)，2.40(d，1H)，3.79(m，1H)，3.89(m，1H)，4.62(m，1H)，4.94(m，1H)，6.61(d，1H)，7.46(m，1H)，7.49(d，1H)，7.69(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.15(s，1H)。
实施例181
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(0.037g，0.971mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺(0.2g，0.486mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至7以下并将混合物蒸发。加入5％DCM/MeOH并将粗产物用1MNaHCO3、水洗涤并干燥。将产物用快速色谱纯化。收率55.4％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，1.59(d，3H)，2.50(s，1H)，2.58(s，3H)，4.30(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.59(m，1H)，4.94(m，1H)，6.44(d，1H)，7.54(m，4H)，8.14(s，1H)。
实施例182
(S)-2-(3-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)异唑-5-基)丙烷-2-基乙酸酯
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺(97mg，0.234mmol)和DMAP(2.89mg，0.023mmol)在氮气下溶于吡啶。将反应混合物冷却至0℃，加入乙酸酐(25.1mg，0.246mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物再次冷却至0℃并加入10μl乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。收率99％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.22(d，3H)，1.80(s，6H)，2.05(s，3H)，4.25(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.58(m，1H)，6.58(s，1H)，6.63(d，1H)，7.49(d，1H)，7.69(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.89(d，1H)，8.09(d，1H)。
实施例183
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用5-乙酰基异唑-3-甲酸(0.200g，1.292mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.3g，1.076mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率16.09％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，2.65(s，3H)，4.26(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.61(m，1H)，6.64(d，1H)，7.29(s，1H)，7.51(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.85(s，1H)，8.04(d，1H)。
实施例184
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
将硼氢化钠(0.012g，0.308mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺(0.064g，0.154mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至7以下并将混合物蒸发。加入5％DCM/MeOH并将粗产物用1MNaHCO3、水洗涤并干燥。收率81％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.16(d，3H)，1.40(dd，3H)，4.32(d，2H)，4.45(m，1H)，4.86(m，1H)，5.78(dd，1H)，6.53(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.84(d，1H)，7.86(m，1H)，7.98(d，1H)，8.75(d，1H)。
实施例185
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基)唑-4-甲酰胺
a)2-溴唑-4-甲酸
将2-溴-1，3-唑-4-甲酸乙酯(2.5g，11.36mmo)溶于THF/甲醇混合物(9∶1)并缓慢加入1M氢氧化锂(22.73ml，22.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释并将pH调节至2。将形成的沉淀物过滤并干燥得到标题化合物(1.1g)。将滤液用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯相合并，干燥并蒸发至干得到标题化合物0.85g。总收率88％。m/z[192.0+1]。
b)(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(741mg，2.82mmol)和2-溴唑-4-甲酸(850mg，3.41mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率12.4％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.20(d，3H)，4.18-4.47(m，2H)，4.51-4.65(m，1H)，6.64(d，1H)，7.48(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.92-7.99(m，3H)，8.21(s，1H)。
c)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)唑-4-甲酰胺
在微波烧瓶中加入(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺(153mg，0.352mmol)，1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(490mg，1.760mmol)、四(三苯基膦)钯(4.07mg，3.52umol)、THF和2MNa2CO3溶液并在100℃下加热1小时。将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3溶液洗涤两次。将有机相干燥并蒸发至干。将产物通过快速色谱纯化两次。收率31.4％。m/z[506.0+1]。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基)唑-4-甲酰胺
将N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)唑-4-甲酰胺(56mg，0.111mmol)在氮气氛下加入到烧瓶中。加入10％HCl/EtOH(0.126ml，0.277mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1MNa2CO3洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发。将产物分别用乙腈和THF研制。收率29.6％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.27(d，3H)，4.31(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.61(m，1H)，6.61(d，1H)，6.86(d，1H)，7.49(d，1H)，7.60(d，1H)，7.66(d，1H)，7.72(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.23(s，1H)，10.78(s，1H)。
实施例186
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(0.056g，1.477mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(0.316g，0.738mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，加入几滴水，将pH调节至7以下并将混合物蒸发。加入5％DCM/MeOH并将粗产物用1MNaHCO3、水洗涤并干燥。收率68.1％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.13(d，3H)，1.40(dd，3H)，2.52(s，3H)，4.37(m，2H)，4.48(m，1H)，4.92(m，1H)，6.24(t，1H)，6.62(d，1H)，7.63(d，1H)，7.82(d，1H)，7.87(dd，1H)，8.10(s，1H)，8.37(dd，1H)。
实施例187
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-异丙基-1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-异丙基-1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.284g，1.841mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.4g，1.534mmol)作为原料进行制备。收率1.883％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(dd，6H)，1.27(d，3H)，1.32(dd，6H)，2.94(m，1H)，3.81(m，1H)，4.32(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.63(m，1H)，6.63(d，1H)，6.81(s，1H)，7.08(s，1H)，7.44(d，1H)，7.51(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.80(d，1H)。
实施例188
3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-羟基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-3-羟基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(84mg，0.542mmol)和4-(1-(1-氨基-3-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(125mg，0.452mmol)作为原料进行制备。将产物分别用二乙醚和乙腈研制。收率6.49％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ2.51(s，3H)，3.88(m，2H)，3.97(dd，1H)，4.03(dd，1H)，4.65(m，1H)，6.77(d，1H)，7.21(s，1H)，7.75(d，1H)，7.79(d，1H)，7.91(dd，1H)，8.05(d，1H)。
实施例189
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在氮气下将(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(0.2g，0.430mmol)与作为溶剂的干燥吡啶一起加入到微波小瓶中。加入2-甲氧基乙基胺(0.187ml，2.152mmol)并将混合物用微波在120℃下加热。第二天加入总共0.187ml2-甲氧基乙基胺并将反应混合物继续加热3小时。将反应混合物蒸发并将粗产物溶于DCM，用Na2CO3、水和盐水洗涤。将产物通过快速色谱纯化。收率38.5％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.25(d，3H)，2.50(s，3H)，3.35(s，3H)，3.40-3.43(m，2H)，3.46-3.49(m，2H)，4.34(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.47-4.56(m，1H)，6.49(d，1H)，7.19(s，1H)，7.55(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.73(d，1H)。
实施例190
N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(1-羟基乙基)唑-4-甲酰胺
a)(S)-2-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)唑-4-甲酰胺
(S)-2-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用((S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(549mg，2.00mmol)和2-乙酰基唑-4-甲酸(372mg，2.40mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率33.4％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.63(d，3H)，2.58(d，3H)，2.60(s，3H)，3.78-3.98(m，2H)，4.60-4.71(m，1H)，6.44(d，1H)，7.44-7.62(m，4H)，8.31(s，1H)。
b)N-((S)-2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(1-羟基乙基)唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(0.055g，1.462mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(S)-2-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)唑-4-甲酰胺(0.301g，0.731mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至6并将混合物蒸发。加入5％甲醇/DCM并将粗产物用1MNaHCO3和水洗涤。将混合物干燥并蒸发。收率94％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.57(d，3H)，1.61(d，3H)，3.78-3.83(m，1H)，3.87-3.94(m，1H)，4.59-4.68(m，1H)，4.87-4.96(m，1H)，6.43(d，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.51(d，1H)，7.54-7.61(m，2H)，8.14(s，1H)。
实施例191
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)唑-4-甲酰胺
a)(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用((S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(742mg，2.70mmol)和2-溴唑-4-甲酸(492mg，2.56mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率6.2％。m/z[448.7+1]。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)唑-4-甲酰胺
将(S)-2-溴-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺(0.180g，0.401mmol)与作为溶剂的干燥吡啶一起加入到微波小瓶中。将混合物用氮气鼓泡。加入2-甲氧基乙基胺(0.129ml，2.407mmol)并将混合物用微波在120℃下加热2小时。将产物通过快速色谱纯化。收率15.65％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.24(d，3H)，2.58(s，3H)，3.39(s，3H)，3.44(t，2H)，3.51(t，2H)，4.30(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.51-4.60(m，1H)，5.07(t，1H)，6.44(d，1H)，7.40(d，1H)，7.51(d，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.67(s，1H)。
实施例192
(R)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺
(R)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用5-乙酰基异唑-3-甲酸(0.314g，2.025mmol)和(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.44g，1.688mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率19.16％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.63(d，3H)，2.63(s，3H)，3.79-3.87(m，1H)，3.92-3.99(m，1H)，4.60-4.66(m，1H)，6.63(d，1H)，7.29(s，1H)，7.50(d，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.82(dd，1H)，8.05(d，1H)。
实施例193
(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-乙酰基噻唑-4-甲酸(0.680g，3.49mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.8g，2.91mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率30.0％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.30(d，3H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，4.35(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.61-4.69(m，1H)，6.44(d，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.95(d，1H)，8.39(s，1H)。
实施例194
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(S)-2-氨基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用2-氨基-1，3-唑-4-甲酸(343mg，2.68mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(613mg，2.231mmol)作为原料进行制备。将产物用二乙醚研制。收率4.32％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ0.86(t，3H)，1.41-1.51(m，2H)，4.18-4.39(m，3H)，6.78(s，2H)，6.93(d，1H)，7.74(d，1H)，7.76(s，1H)，7.79(d，1H)，7.94-8.00(m，2H)，8.08(s，1H)。
实施例195
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)唑-4-甲酰胺
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(氯甲基)唑-4-甲酰胺(0.132g，0.327mmol)和碳酸钾(0.068g，0.490mmol)在氮气下溶于干燥的DMF。加入丁二酰亚胺(0.036g，0.359mmol)并将混合物在室温下搅拌4.5小时。加入DCM并将有机相用水洗涤。将产物用二乙醚、DCM研制，最后通过快速色谱纯化。收率16.92％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，2.83(s，4H)，4.29(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.51-4.59(m，1H)，4.83(s，2H)，6.63(d，1H)，7.47(d，1H)，7.52(d，1H)，7.74(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.11(s，1H)。
实施例196
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)唑-4-甲酰胺
a)(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(600mg，2.301mmol)和2-乙酰基唑-4-甲酸(428mg，2.76mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率11.6％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，2.68(s，3H)，4.26-4.33(m，1H)，4.40-4.47(m，1H)，4.55-4.68(m，1H)，6.63(d，1H)，7.49(d，1H)，7.67(d，1H)，7.72(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.93(d，1H)，8.31(s，1H)。
b)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(0.019g，0.498mmol)加入到烧瓶中并将气氛用氮气代替。加入干燥的乙醇并将反应混合物冷却至0℃。加入(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺(0.099g，00.249mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。将粗产物冷却至0℃，将pH调节至6并将混合物蒸发。加入5％DCM/MeOH并将粗产物用1MNaHCO3、水洗涤并干燥。收率89％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.22(d，3H)，1.63(d，3H)，2.51(s，1H)，4.25-4.31(m，1H)，4.41(dd，1H)，4.54-4.63(m，1H)，5.00(q，1H)，6.61(d，1H)，7.49(d，1H)，7.68(d，1H)，7.70(d，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.95-7.96(m，1H)，8.15(s，1H)。
实施例197
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)异唑-3-甲酰胺
a)(S)-5-(溴甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
将5-(溴甲基)异唑-3-甲酸(1.027g，4.99mmol)和DCC(1.029g，4.99mmol)在氮气下溶于干燥的DCM并加入(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.0g，3.84mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并将沉淀物过滤。将滤液用水洗涤，干燥并蒸发至干。将蒸发残余物通过快速色谱纯化得到标题化合物。收率83％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.17(d，3H)，4.32(d，2H)，4.40-4.50(m，1H)，4.86(s，2H)，6.81(s，1H)，6.94(d，1H)，7.82(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.08(dd，1H)。8.85(d，1H)
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)异唑-3-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)异唑-3-甲酰胺利用实施例195的方法用(S)-5-(溴甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺(262mg，0.584mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率89％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.26(d，3H)，2.57(s，4H)，4.28-4.43(m，2H)，4.52-4.63(m，1H)，4.85(s，2H)，6.63(svaid，1H)，6.71(d，1H)，7.65(d，1H)，7.68(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.06(d，1H)。
实施例198
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(300mg，1.092mmol)和2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酸盐酸盐(314mg，1.613mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次(正相和反相)。收率4.86％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，2.56(s，3H)，2.93(d，3H)，4.28-4.43(m，2H)，4.47-4.61(m，1H)，5.04-5.12(m，1H)，6.43(d，1H)，7.31(d，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.67(m，1H)。
实施例199
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(吗啉代甲基)异唑-3-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(吗啉代甲基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.690mmol)和5-(吗啉代甲基)异唑-3-甲酸盐酸盐(206mg，0.828mmol)作为原料进行制备。将产物通过反相快速色谱纯化。收率16.9％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.26(d，3H)，2.47-2.56(m，4H)，3.65-3.71(m，4H)，3.75(d，2H)，4.28-4.44(m，2H)，4.53-4.63(m，1H)，6.59(t，1H)，6.77(d，1H)，7.71(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.08(dd，1H)。
实施例200
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(300mg，1.092mmol)和1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(207mg，1.638mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次(正相和反相)。收率38.7％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，2.56(s，3H)，3.74(s，3H)，4.30-4.43(m，2H)，4.49-4.61(m，1H)，6.41(d，1H)，7.35(d，1H)，7.39(d，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.60(d，1H)。
实施例201
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-异丙基异唑-3-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-异丙基异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(150mg，0.575mmol)和5-异丙基异唑-3-甲酸(98mg，0.633mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化并用甲醇研制。收率7.86％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，1.33(d，6H)，3.06-3.19(m，1H)，4.26(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.52-4.64(m，1H)，6.40(d，1H)，6.63(d，1H)，7.49(d，1H)，7.69(d，1H)，7.80(d，1H)，7.84(dd，1H)，8.06(s，1H)。
实施例202
(S)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺
a)(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈
将2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(5.0g，22.56mmol)、N-t-BOC-(R)-1-氨基-2-丙醇(7.91g，45.1mmol)和三苯基膦(11.84g，45.1mmol)在氮气下溶于干燥的乙酸乙酯并搅拌。滴加DIAD(9.12g，45.1mmol)并将反应烧瓶通过冰浴冷却。将反应液在室温下搅拌过夜。将水和浓HCl(18.53ml，226mmol)加入到反应混合物中并将反应液在室温下搅拌过夜。将水和DCM加入到反应混合物中，搅拌并分离出水相。将有机相用水萃取两次并将水相合并。将合并的水相用DCM洗涤两次，将水相的pH通过加入NaOH调节至～12。将水相用DCM萃取两次，将合并的DCM相用水洗涤两次。将有机相蒸发至干并将产物通过快速色谱纯化。收率31.8％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.42(d，3H)，2.80-3.00(m，2H)，4.27-4.38(m，1H)，7.03(d，1H)，7.84-7.95(m，2H)，8.00(m，1H)。
b)(S)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺
(S)-5-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(500mg，1.794mmol)和5-乙酰基异唑-3-甲酸(417mg，2.69mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次(正相和反相)。收率19.6％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.51(d，3H)，2.57(s，3H)，3.56-3.77(m，2H)，4.65-4.77(m，1H)，7.01(d，1H)，7.56(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.98(s，1H)，9.03(t，1H)。
实施例203
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)异唑-3-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(150mg，0.575mmol)和5-(5-甲基-呋喃-2-基)-异唑-3-甲酸(111mg，0.575mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率41.5％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.28(d，3H)，2.38(dd，3H)，4.27-4.45(m，2H)，4.54-4.63(m，1H)，6.23-6.26(m，1H)，6.66(s，1H)，6.77(d，1H)，6.91(td，1H)，7.71(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.86(dd，1H)，8.05(dd，1H)。
实施例204
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.0g，3.59mmol)和2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.498g，3.95mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次(正相和反相)。收率8.2％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.45(d，3H)，2.27(s，3H)，3.50-3.74(m，2H)，4.62-4.77(m，1H)，7.02(d，1H)，7.45(s，1H)，7.88-8.04(m，4H)，12.11(s，1H)。
实施例205
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
将1H-吡唑-4-硫代羟酸酰胺(300mg，2.359mmol)和3-溴-2-氧代丙酸(433mg，2.60mmol)在氮气下溶于干燥的THF。将反应混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。将(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(300mg，1.151mmol)和DCM加入到反应瓶中并利用实施例34(d)的方法制备标题化合物。将产物通过快速色谱纯化并用甲醇研制。收率13.7％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.17(d，3H)，4.31-4.54(m，3H)，6.96(d，1H)，7.84(d，1H)，7.87(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.00(bs，1H)，8.06(d，1H)，8.08(d，1H)，8.38(d，1H)，8.40(bs，1H)，13.38(s，1H)。
实施例206
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
将1H-吡唑-4-硫代羟酸酰胺(1.0g，7.86mmol)和3-溴-2-氧代丙酸(1.44g，8.65mmol)在氮气下溶于干燥的THF。将反应混合物在60℃下加热4.5小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。将(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(1.367g，5.24mmol)和DCM加入到反应瓶中并利用实施例34(d)的方法制备标题化合物。将产物通过快速色谱纯化并用乙腈研制。收率37.7％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.11(d，3H)，4.25-4.48(m，3H)，6.89(d，1H)，7.77(d，1H)，7.80(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.93(bs，1H)，7.99(d，1H)，8.01(s，1H)，8.31(d，1H)，8.33(bs，1H)，13.31(bs，1H)。
实施例207
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将硼氢化钠(8.21mg，0.217mmol)在氮气氛下加入到烧瓶中。加入干燥的乙醇并将混合物搅拌。缓慢加入(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(45mg，0.108mmol)的干燥的乙醇溶液并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物的pH通过加入1MHCl调节至～2并将混合物蒸发至干。将产物通过快速色谱纯化。收率57.5％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.13(d，3H)，1.37(d，3H)，4.22-4-51(m，3H)，4.73-4.85(m，1H)，5.38(d，1H)，6.39(s，1H)，6.99(d，1H)，7.82(d，1H)，7.86(d，1H)，7.97(d，1H)，8.09(d，1H)，13.00(s，1H)
实施例208
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-甲氧基异唑-5-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-甲氧基异唑-5-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(350mg，1.342mmol)和3-甲氧基-异唑-5-甲酸(250mg，1.745mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率66.0％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.28(d，3H)，3.98(s，3H)，4.26-4.42(m，2H)，4.49-4.60(m，1H)，6.50(s，1H)，6.77(d，1H)，7.69(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.86(dd，1H)，8.01(dd，1H)。
实施例209
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(羟基甲基)异唑-3-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(羟基甲基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.675mmol)和5-(羟基甲基)异唑-3-甲酸(126mg，0.878mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次(正相和反相)并用二乙醚研制。收率1.9％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.26(d，3H)，4.28-4-43(m，2H)，4.52-4.63(m，1H)，4.68(d，2H)，6.57(t，1H)，6.77(d，1H)，7.70(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.07(dd，1H)。
实施例210
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈
(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈利用实施例202的方法用2-氯-6-氟-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈(5.0g，22.56mmol)和(R)-叔丁基(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(7.91g，45.1mmol)作为原料进行制备。将产物蒸发至干。收率70.5％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ0.96(d，3H)，3.20-3.30(m，1H)，4.00-4.10(m，2H)，7.03(d，1H)，7.85-7.91(m，2H)，7.99(m，1H)。
b)(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.0g，3.59mmol)和2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.50g，3.95mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次(正相和反相)。收率10.4％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.07(d，3H)，2.30(s，3H)，4.22-4.50(m，3H)，7.02(d，2H)，7.42(d，1H)，7.86(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.07(d，1H)，12.11(bs，1H)。
实施例211
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲基-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲基-1，3，4-二唑-2-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.652mmol)和5-甲基-1，3，4-二唑-2-甲酸(100mg，0.782mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次(正相和反相)。收率3.7％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.28(d，3H)，2.58(s，3H)，4.30-4.44(m，2H)，4.53-4.64(m，1H)，6.76-6.78(m，1H)，7.71(d，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，8.02-8.04(m，1H)。
实施例212
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-乙氧基乙基)噻唑-4-甲酰胺
a)2-(1-乙氧基乙基)噻唑-4-甲酸
将氢氧化钾(0.277g，4.93mmol)和乙醇加入到烧瓶中并搅拌。加入2-溴丙酰胺(0.5g，3.29mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液蒸发至干。将2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawensson’s试剂)(0.665g，1.643mmol)和THF加入到蒸发残余物中并将混合物在60℃下加热2小时。将反应混合物蒸发至干。将3-溴丙酮酸(0.604g，3.62mmol)和THF加入到蒸发残余物中并将混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。将产物通过快速色谱纯化。收率102％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.16(t，3H)，1.46(d，3H)，3.79-3.86(m，2H)，4.78(q，1H)，8.42(s，1H)。
b)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-乙氧基乙基)噻唑-4-甲酰胺
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-乙氧基乙基)噻唑-4-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(350mg，1.342mmo)和2-(1-乙氧基乙基)噻唑-4-甲酸(661mg，3.28mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化(反相)。收率31.7％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.19-1.24(m，3H)，1.26(dd，3H)，1.51(t，3H)，3.48-3.58(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，4.33-4.46(m，2H)，4.52-4.62(m，1H)，4.72-4.79(m，1H)，6.77(dd，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，8.02(m，1H)，8.08(d，1H)。
实施例213
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(甲基磺酰氨基甲基)异唑-3-甲酰胺
a)(S)-5-(氨基甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(甲基磺酰氨基甲基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(300mg，1.151mmol)和5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}异唑-3-甲酸(362mg，1.496mmol)作为原料进行制备。将反应混合物用水洗涤两次，干燥并蒸发至干。将10％HCl/乙醇溶液(5.2ml)加入到该蒸发残余物中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，加入DCM和水并将水相的pH通过加入5％NaHCO3调节至～7。分离出有机相，用水洗涤并蒸发至干得到标题化合物。将产物通过快速色谱纯化。收率14.5％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.26(d，3H)，3.93(d，2H)，4.28-4.43(m，2H)，4.53-4.63(m，1H)，6.55(t，1H)，6.76(d，1H)，7.70(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.89(dd，1H)，8.07(dd，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(甲基磺酰氨基甲基)异唑-3-甲酰胺
将(S)-5-(氨基甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺(25mg，0.065mmol)和DCM加入到烧瓶中并在氮气下搅拌。加入甲磺酰氯(9.05μl，0.065mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入甲磺酰氯(6μl)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入甲磺酰氯(16μl)并将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物蒸发至干并将产物用乙腈研制。收率8.3％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.16(d，3H)，2.94(s，3H)，4.26-4.53(m，5H)，6.64(s，1H)，6.94(d，1H)，7.82(d，1H)，7.86(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.09(d，1H)，8.81(d，1H)
实施例214
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异唑-3-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.69mmol)和5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异唑-3-甲酸(173mg，0.898mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙腈和甲醇研制而纯化。收率28.2％。1H-NMR(400MHz；DMSO)：δ1.19(d，3H)，4.06(s，3H)，4.35(d，2H)，4.43-4.57(m，1H)，6.91(d，1H)，6.96(d，1H)，7.20(s，1H)，7.59(d，1H)，7.85(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.09(d，1H)，8.94(d，1H)。
实施例215
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基环戊基)异唑-3-甲酰胺
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基环戊基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.69mmol)和5-(1-羟基环戊基)异唑-3-甲酸(173mg，0.878mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次(正相和反相)。收率23.2％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.26(d，3H)，1.75-2.12(m，8H)，4.28-4.44(m，2H)，4.52-4.64(m，1H)，6.51(s，1H)，6.77(d，1H)，7.70(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.09(dd，1H)。
实施例216
(S)-5-叔丁基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
(S)-5-叔丁基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.69mmol)和5-叔丁基异唑-3-甲酸(132mg，0.782mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化(反相)。收率53.6％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.26(d，3H)，1.35(s，9H)，4.26-4.45(m，2H)，4.51-4.63(m，1H)，6.34(s，1H)，6.77(d，1H)，7.70(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.87(dd，1H)，8.09(dd，1H)。
实施例217
(S)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
标题化合物从4-(1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苄腈(1.4g，5.90mmol)、(R)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯(1.03g，5.90mmol)、三苯基膦(2.32g，8.85mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(2.04g，8.85mmol)利用实施例34(c)的方法制备。收率0.429g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.52(d，3H)，2.98(dd，1H)，3.12(dd，1H)，4.43(m，1H)，6.87(d，1H)，7.77(d，1H)，7.98(m，1H)，8.21(m，1H)，8.33(m，1H)。
b)(S)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈(429mg，1.45mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(225mg，1.45mmol)、HOBt(236mg，1.75mmol)、DIPEA(0.305mL，1.75mmol)和EDCI(335mg，1.75mmol)利用DCM作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备，得到483mg标题化合物。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.50(d，3H)，2.47(s，3H)，3.63(m，2H)，4.69(m，1H)，7.03(d，1H)，7.25(bs，1H)，7.90(d，1H)，8.18(m，2H)，8.27(m，1H)，14.15(bs，1H)。
实施例218
(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
标题化合物从4-(1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)苄腈(1.32g，5.55mmol)、(S)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯(0.97g，5.55mmol)、三苯基膦(2.18g，8.33mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.92g，8.33mmol)利用实施例34(c)的方法制备。收率0.381g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.52(d，3H)，2.98(dd，1H)，3.12(dd，1H)，4.43(m，1H)，6.87(d，1H)，7.77(d，1H)，7.98(m，1H)，8.21(m，1H)，8.33(m，1H)。
b)(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈(381mg，1.3mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(200mg，1.3mmol)、HOBt(210mg，1.55mmol)、DIPEA(0.271mL，1.55mmol)和EDCI(298mg，1.55mmol)利用DCM作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备，得到410mg标题化合物。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.50(d，3H)，2.47(s，3H)，3.63(m，2H)，4.69(m，1H)，7.03(d，1H)，7.25(bs，1H)，7.90(d，1H)，8.18(m，2H)，8.27(m，1H)，14.15(bs，1H)。
实施例219
(S)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(380mg，1.45mmol)和3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(229mg，1.48mmol)利用实施例34(d)的方法制备。收率249mg。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.49(d，3H)，2.48(s，3H)，3.62(m，2H)，4.67(m，1H)，6.98(d，1H)，7.25(bs，1H)，7.76(m，2H)，7.89(d，1H)，8.52(bs，1H)，14.18(bs，1H)。
实施例220
N-((R)-2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将实施例218的(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.1g，0.232mmol)与硼氢化钠(0.018g，0.465mmol)利用实施例84的方法反应。标题化合物的收率0.059g。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.55(d，3H)，1.61(d，3H)，3.77(m，1H)，3.90(m，1H)，4.64(m，1H)，5.03(q，1H)，6.60(s，1H)，6.65(d，1H)，7.44(bs，1H)，7.51(d，1H)，7.83(d，1H)，8.06(dd，1H)，8.32(s，1H)，10.40(bs，1H)。
实施例221
(R)-2-氨基-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物从(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(380mg，1.45mmol)、2-氨基噻唑-4-甲酸(217mg，1.5mmol)、HOBt(235mg，1.74mmol)、DIPEA(0.303mL，1.74mmol)和EDCI(333mg，1.74mmol)利用DCM作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率92mg。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.60(d，3H)，3.81(m，2H)，4.61(m，1H)，4.91(s，2H)，6.60(d，1H)，7.37(s，1H)，7.50(d，1H)，7.58(m，2H)，7.80(m，1H)。
实施例222
(R)-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(氰基甲基)噻唑-4-甲酰胺
a)2-(氰基甲基)噻唑-4-甲酸
将(氰基)硫代乙酰胺(2g，19.97mmol)在过量THF(40mL)中在氮气下搅拌。将溶液冷却至0℃并滴加溶于5mLTHF的3-溴丙酮酸(3.33g，19.97mmol)的溶液。将混合物回流3小时。蒸发溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：0-40％DCM-10％MeOH/DCM混合物)得到1.615g标题化合物。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ4.20(s，2H)，8.33(s，1H)。
b)(R)-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(氰基甲基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物从(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(380mg，1.45mmol)和2-(氰基甲基)噻唑-4-甲酸(244mg，1.45mmol)利用实施例34(d)的方法制备。收率70mg。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.47(d，3H)，3.29(s，2H)，3.67(m，2H)，4.74(m，1H)，6.99(d，1H)，7.77(m，2H)，7.92(d，1H)，8.25(d，1H)，8.44(m，1H)。
实施例223
N-((R)-1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(733mg，2.79mmol)和3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(431mg，2.79mmol)利用实施例34(d)的方法制备。收率121mg。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.49(d，3H)，2.48(s，3H)，3.63(m，2H)，4.67(m，1H)，6.98(d，1H)，7.25(bs，1H)，7.76(m，2H)，7.89(d，1H)，14.16(s，1H)。
b)N-((R)-1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90mg，0.226mmol)和四氢硼酸钠(17mg，0.452mmol)利用实施例84的方法制备。收率41mg。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.57(d，3H)，1.59(d，3H)，4.26(m，1H)，4.45(m，1H)，4.58(m，1H)，5.06(q，1H)，6.61(m，2H)，7.50(d，1H)，7.58(m，2H)，7.73(bs，1H)，10.44(s，1H)。
实施例224
(S)-3-乙酰基-N-(1-(4-氯-3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-氯-4-(4-氯-1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐
将2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(12.0g，41.7mmol)溶于乙酸(20ml)并加入次氯酸钠溶液(29.0ml，416mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。补加乙酸(120ml)和次氯酸钠溶液(14ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤并用水和DCM洗涤。将沉淀物在40℃下真空干燥过夜得到5.8g2-氯-4-(4-氯-1H-吡唑-5-基)苄腈。将2-氯-4-(4-氯-1H-吡唑-5-基)苄腈(5.8g，24.36mmol)和10％HCl/乙醇溶液(167ml，365mmol)的混合物在室温下搅拌2小时，将沉淀物过滤并用水洗涤。将沉淀物用乙醇浆化得到4.0g粗产物。将产物用快速色谱纯化得到共18％标题化合物。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ8.05(m，2H)，8.16(m，2H)。
b)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-4-氯-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈
标题化合物从2-氯-4-(4-氯-1H-吡唑-5-基)苄腈(0.690g，2.9mmol)、(S)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(0.508g，2.9)、三苯基膦(1.14g，4.35mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(1g，4.35mmol)利用实施例34(c)的方法制备。收率0.518g。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.16(d，3H)，1.32(bs，2H)，3.47(m，1H)，3.88(dd，1H)，4.09(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.69(d，1H)，7.99(dd，1H)，8.13(d，1H)。
c)(S)-3-乙酰基-N-(1-(4-氯-3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-4-氯-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(518mg，1.75mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(270mg，1.75mmol)、HOBt(285mg，2.1mmol)、DIPEA(0.367mL，2.1mmol)和EDCI(404mg，2.1mmol)利用DCM作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备，得到382mg标题化合物。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.15(d，3H)，2.42(s，3H)，4.30(m，2H)，4.44(m，1H)，6.86(s，1H)，8.01(m，3H)，8.12(s，1H)。
实施例225
(S)-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将钠(0.2g，13.69mmol)在氮气下完全溶于12ml乙醇。向该溶液中加入3-乙酰基吡啶(1.499ml，13.69mmol)，然后在恒定搅拌下在室温下加入草酸二乙酯(1.859ml，13.69mmol)。然后将混合物在75℃下加热3小时。然后将混合物冷却至室温并加入肼盐酸盐(0.938g，13.69mmol)的水(2ml)溶液。再次将溶液在75℃下加热3小时。通过LC-MS证实反应完成后，将反应混合物冷却并通过2MNaOH溶液中和。然后将粗产物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。将有机溶剂蒸发并将残余物通过CombiFlash纯化(洗脱剂：DCM：10％MeOH/DCM)。收率1.577g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.40(t，3H)，4.39(q，2H)，7.29(s，1H)，7.51(m，1H)，8.24(m，1H)，8.51(dd，1H)，8.99(d，1H)。
b)3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸
将3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.577g，7.26mmol)的乙醇(60ml)和THF(60ml)溶液与1MNaOH溶液(40ml，7.26mmol)反应并在60℃下加热2小时。减压蒸发溶剂并将残余物用水稀释。将溶液通过加入2NHCl溶液酸化。将形成的混合物在冰浴中搅拌4小时并将固体沉淀物过滤，干燥并称重。收率378mg。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.39(m，2H)，8.21(d，1H)，8.53(bs，1H)，9.06(bs，1H)。
c)(S)-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(0.277g，1.06mmol)、3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.2g，1.06mmol)、HOBt(0.17g，1.27mmol)、DIPEA(0.22mL，1.27mmol)和EDCI(0.243g，1.27mmol)利用DCM作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率0.13g。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.50(d，3H)，3.66(m，2H)，4.72(m，1H)，7.00(d，1H)，7.20(s，1H)，7.48(m，1H)，7.78(m，2H)，7.93(d，1H)，8.13(m，1H)，8.55(dd，1H)，8.97(s，1H)。
实施例226
(R)-5-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺
a)(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈
标题化合物从2，6-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(3.88g，18.9mmol)、(S)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯(3.31g，18.9mmol)、三苯基膦(7.44g，28.4mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(6.53g，28.4mmol)利用实施例34(c)的方法得到。收率2.29g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.51(d，3H)，2.98(dd，1H)，3.12(m，1H)，4.42(m，1H)，6.84(d，1H)，7.67(m，2H)，7.76(d，1H)。
b)(R)-5-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物从(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(0.955g，3.64mmol)、5-乙酰基异唑-3-甲酸(0.565g，3.64mmol)、HOBt(0.738g，5.46mmol)、DIPEA(1.9mL，10.92mmol)和EDCI(1.05g，5.46mmol)利用DMF(10mL)作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。将产物用CombiFlash纯化得到60mg纯产物。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.63(d，3H)，2.64(s，3H)，3.82(m，1H)，3.95(m，1H)，4.64(m，1H)，6.61(d，1H)，7.29(s，1H)，7.52(m，3H)，7.62(m，1H)。
实施例227
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-氯-3-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈
标题化合物从2-氯-3-氟-4-碘苄腈(0.242g，0.86mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.239g，0.86mmol)利用实施例34(a)和(b)的方法制备。收率0.075g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ6.84(dd，1H)，7.59(m，2H)，7.79(s，1H)，8.08(bs，1H)。
b)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈
标题化合物从2-氯-3-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(0.075g，0.34mmol)和(S)-叔丁基(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(0.059g，0.34mmol)利用实施例34(c)的方法制备，得到0.051g标题产物。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.15(d，3H)，1.34(bs，2H)，3.49(m，1H)，3.95(dd，1H)，4.16(dd，1H)，6.79(dd，1H)，7.48(m，1H)，7.52(d，1H)，8.07(m，1H)。
c)(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.05g，0.18mmol)和3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.028g，0.18mmol)利用DMF(3mL)作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率0.056g。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.16(d，3H)，2.46(s，3H)，4.29(m，2H)，4.49(m，1H)，6.70(dd，1H)，7.17(bs，1H)，7.50(m，2H)，8.06(m，1H)。
实施例228
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)4-溴-3，5-二氯苯胺
将3，5-二氯苯胺(10g，61.7mmol)的乙腈(100mL)溶液加入到配备有温度计、冷凝器和含有N-溴丁二酰亚胺(10.99g，61.7mmol)的乙腈(30mL)溶液的滴液漏斗的3-颈烧瓶中。通过维持内部温度在5℃以下将N-溴丁二酰亚胺溶液在0℃下缓慢加入到烧瓶中的3，5-二氯苯胺溶液中。加入NBS后将反应混合物升温至室温并继续搅拌3小时。通过LC-MS证实反应完成后，将混合物用10％NaHSO3水溶液(150mL)稀释。将溶液搅拌15分钟并蒸发至溶剂总体积的1/3。然后将形成的混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机溶剂干燥，蒸发并通过CombiFlash纯化得到纯的4-溴-3，5-二氯苯胺。收率13.6g。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ5.82(bs，2H)，6.75(s，2H)。
b)4-氨基-2，6-二氯苄腈
标题化合物通过将4-溴-3，5-二氯苯胺(6.88g，28.6mmol)和氰化亚铜(I)(2.56g，28.6mmol)的DMF(48mL)溶液在微波照射下在190℃下反应1小时来得到。反应完成后将混合物冷却至室温并用200ml12％氨溶液终止反应。将形成的混合物在室温下搅拌30分钟并将沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥。收率3.725g。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.70(s，1H)，6.79(s，1H)。
c)2，6-二氯-4-碘苄腈
将4-氨基-2，6-二氯苄腈(1.65g，8.82mmol)在7.5ml12MHCl溶液中搅拌。将反应混合物用冰浴冷却。将溶于6ml水的亚硝酸钠(0.6g，8.82mmol)在冷却条件下滴加到烧瓶中，然后滴加冷的碘化钾(5.86g，35.3mmol)的水(12mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1天。反应完成后将混合物用乙酸乙酯萃取，用10％Na2SO3溶液和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并蒸发。将得到的固体用庚烷-乙酸乙酯混合物(5∶1)洗涤并真空干燥。收率1.09g。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ6.71(s，1H)，6.81(s，1H)。
d)2，6-二氯-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈盐酸盐
标题化合物从2，6-二氯-4-碘苄腈(1.09g，3.66mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(1.32g，4.76mmol)按照实施例34(a)和(b)所述的方法制备，分离出盐酸盐。收率0.824g。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.07(d，1H)，7.88(d，1H)，8.14(s，2H)。
e)(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氯苄腈
标题化合物从2，6-二氯-4-(1H-吡唑-5-基)苄腈(0.75g，3.15mmol)和(S)-(-)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇(0.552g，3.15mmol)利用实施例34(c)的方法制备。收率0.121g。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.15(d，3H)，1.54(bs，2H)，3.49(m，1H)，3.93(dd，1H)，4.14(dd，1H)，6.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.84(s，2H)。
f)(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氯苄腈(0.121g，0.41mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.063g，0.41mmol)、HOBt(0.083g，0.615mmol)、DIPEA(0.214mL，1.23mmol)和EDCI(0.118g，0.615mmol)利用DMF(10mL)作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率6.3mg。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.29(d，3H)，2.55(s，3H)，4.36(m，2H)，4.57(m，1H)，6.64(d，1H)，7.40(s，1H)，7.58(d，1H)，7.83(s，2H)。
实施例229
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将实施例227的(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.05g，0.122mmol)与硼氢化钠(0.009g，0.244mmol)利用实施例84的方法反应。标题化合物的收率为0.015g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.23(d，3H)，1.49(d，3H)，4.39(m，2H)，4.55(m，1H)，6.56(s，1H)，6.77(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.75(d，1H)，8.17(m，1H)。
实施例230
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
a)3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酸
标题化合物从3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酸乙酯(0.4g，2.17mmol)和氢氧化钠溶液(6mL)利用实施例225(b)的方法制备。收率0.25g。1HNMR(400MHz；D2O)：δ1.33(d，6H)，3.17(m，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(0.168g，0.64mmol)、3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酸(0.1g，0.64mmol)、HOBt(0.13g，0.96mmol)、DIPEA(0.335mL，1.92mmol)和EDCI(0.184g，0.96mmol)利用DMF作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。标题化合物的收率为5mg。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.27(d，3H)，1.36(d，6H)，3.16(m，1H)，4.39(m，2H)，4.58(m，1H)，6.80(d，1H)，7.62(m，2H)，7.72(d，1H)。
实施例231
N-((R)-2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
将实施例226的(R)-5-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异唑-3-甲酰胺(0.047g，0.136mmol)与硼氢化钠(0.010g，0.272mmol)利用实施例84所述的方法反应。标题化合物的收率为0.045g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.50(dd，3H)，1.59(d，3H)，3.75(m，2H)，4.93(m，1H)，6.53(m，1H)，6.79(d，1H)，7.67(m，2H)，7.73(d，1H)。
实施例232
N-((R)-1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
a)(R)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物从(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(0.214g，0.81mmol)和5-乙酰基异唑-3-甲酸(0.127g，0.81mmol)利用实施例34(d)的方法制备。收率0.166g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.28(d，3H)，2.59(s，3H)，4.37(m，2H)，4.60(m，1H)，6.80(d，1H)，7.27(s，1H)，7.64(m，2H)，7.72(d，1H)。
b)N-((R)-1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
按照实施例84所述的方法将原料(R)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺(0.147g，0.4mmol)和硼氢化钠(0.03g，0.8mmol)反应得到0.135g标题产物。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.26(d，3H)，1.51(dd，3H)，4.36(m，2H)，4.57(m，1H)，4.94(m，1H)，6.52(m，1H)，6.79(d，1H)，7.65(m，2H)，7.71(d，1H)。
实施例233
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.4g，1.43mmol)、5-乙酰基异唑-3-甲酸(0.223g，1.43mmol)、HOBt(0.291g，2.15mmol)、DIPEA(0.75mL，4.31mmol)和EDCI(0.413g，2.15mmol)利用DMF(10mL)作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率47mg。LC-MS：m/z[M+H+]C19H15ClFN5O3 +的计算值：415.8；实测值：415.9。
实施例234
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
将实施例233的(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺(0.04g，0.096mmol)与硼氢化钠(0.007g，0.192mmol)利用实施例84的方法反应。标题化合物的收率为0.023g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.26(d，3H)，1.51(dd，3H)，4.38(m，2H)，4.59(m，1H)，4.94(m，1H)，6.52(m，1H)，6.77(dd，1H)，7.63(m，1H)，7.74(m，1H)，8.12(m，1H)。
实施例235
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
标题化合物从1-吗啉代丙烷-2-酮(4.192g，29.3mmol)、钠(0.43g，29.3mmol)、草酸二乙酯(4.28g，29.3mmol)和肼盐酸盐(2g，29.3mmol)利用实施例225(a)的方法制备。收率18％。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.39(t，3H)，2.48(m，4H)，3.60(d，2H)，3.71(m，4H)，4.38(q，2H)，6.74(s，1H)。
b)3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-甲酸
标题化合物从3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.138g，0.57mmol)和氢氧化钠溶液(2mL)利用实施例225(b)的方法制备。收率0.119g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ3.22(m，2H)，3.46(m，2H)，3.78(m，2H)，4.05(m，2H)，4.43(s，2H)，7.05(s，1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.147g，0.56mmol)、3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.119g，0.56mmol)、HOBt(0.114，0.84mmol)、DIPEA(0.29mL，1.69mmol)和EDCI(0.162g，0.84mmol)利用DMF(10mL)作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率0.256g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.24(d，3H)，2.44(m，4H)，3.59(s，2H)，3.67(m，4H)，4.35(m，2H)，4.55(m，1H)，6.62(bs，1H)，6.74(d，1H)，7.69(d，1H)，7.76(d，1H)，7.88(m，1H)，8.00(m，1H)。
实施例236
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(吗啉代甲基)异唑-3-甲酰胺
a)5-(吗啉代甲基)异唑-3-甲酸乙酯
向氯代肟基乙酸乙酯(0.588g，3.88mmol)和4-(丙-2-炔基)吗啉(0.971g，7.76mmol)的甲苯(5mL)溶液中滴加三乙胺(0.54mL，3.88mmol)的甲苯(5mL)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌5小时。通过LC-MS证实反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。然后将有机溶剂用无水硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物通过CombiFlash纯化(庚烷：EtOAc洗脱剂)。收率0.2g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.38(t，3H)，2.53(m，4H)，3.69(m，4H)，3.78(d，2H)，4.41(q，2H)，6.73(m，1H)。
b)5-(吗啉代甲基)异唑-3-甲酸
标题化合物从5-(吗啉代甲基)异唑-3-甲酸乙酯(0.2g，0.85mmol)和氢氧化钠溶液(2mL)利用实施例225(b)的方法制备。收率0.25g。1HNMR(400MHz；D2O)：δ3.46(m，4H)，3.99(m，4H)，4.72(s，2H)，7.10(m，1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(吗啉代甲基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.2g，0.72mmol)、5-(吗啉代甲基)异唑-3-甲酸(0.15g，0.72mmol)、HOBt(0.145g，1.07mmol)、DIPEA(0.37mL，2.15mmol)和EDCI(0.2g，1.07mmol)利用DMF(10mL)作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率72mg。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.17(d，3H)，2.39(m，4H)，3.56(m，4H)，3.71(s，2H)，4.34(m，2H)，4.46(m，1H)，6.62(s，1H)，6.76(m，1H)，7.83(m，1H)，7.88(d，1H)，8.03(m，1H)。
实施例237
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
a)3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-甲酸
按照US5578550关于制备3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酸乙酯所述的方法从(E)-N′-羟基吡啶-3-甲脒(2.727g，19.88mmol)和乙基草酰氯(2.89mL，25.9mmol)制备，随后用氢氧化钠溶液按照实施例225(b)的方法进行酯水解。收率1.32g。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.63(m，1H)，8.32(m，1H)，8.86(dd，1H)，9.03(dd，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.2g，0.72mmol)、3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-甲酸(0.137g，0.72mmol)、HOBt(0.145g，1.07mmol)、DIPEA(0.375mL，2.15mmol)和EDCI(0.2g，1.07mmol)利用DMF作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率33.4mg。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.23(d，3H)，4.41(m，2H)，4.52(m，1H)，6.79(m，1H)，7.65(m，1H)，7.78(m，1H)，7.95(d，1H)，8.03(m，1H)，8.38(m，1H)，8.83(dd，1H)，9.19(dd，1H)，9.51(m，1H)。
实施例238
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
标题化合物按照实施例34(d)的方法从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.27g，1.05mmol)、3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑-5-甲酸(0.2g，1.05mmol)、HOBt(0.21g，1.57mmol)、DIPEA(0.55mL，3.14mmol)和EDCI(0.3g，1.57mmol)利用DMF作为溶剂制备，得到54mg标题产物。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.23(d，3H)，4.37(m，2H)，4.50(m，1H)，6.96(d，1H)，7.65(m，1H)，7.88(d，1H)，7.92(m，2H)，8.04(m，1H)，8.38(m，1H)，8.83(dd，1H)，9.19(dd，1H)，9.50(m，1H)。
实施例239
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲酰胺
a)咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯
向冰冷的2-氨基噻唑(0.5g，4.99mmol)的10mlDME溶液中加入溴代丙酮酸乙酯(0.783mL，6.24mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。将得到的黄色沉淀过滤。将固体残余物溶于20ml乙醇并回流8小时。通过LC-MS证实反应完成后真空除去溶剂。将残余物加入到DCM中并用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机溶剂蒸发并将粗产物通过Combiflash纯化。收率0.285g。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.42(t，3H)，4.41(q，2H)，6.98(d，1H)，7.47(d，1H)，8.09(s，1H)。
b)咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲酸
标题化合物按照实施例225(b)的方法从0.285g咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯和2ml氢氧化钠溶液制备。收率0.379g。1HNMR(400MHz；D2O)：δ7.53(d，1H)，7.98(d，1H)，8.31(s，1H)。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.31g，1.19mmol)、咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲酸(0.2g，1.19mmol)、HOBt(0.24g，1.78mmol)、DIPEA(0.62mL，3.57mmol)和EDCI(0.34g，1.78mmol)利用DMF(10mL)作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备，得到232mg产物。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.24(d，3H)，4.38(m，2H)，4.55(m，1H)，6.76(d，1H)，7.21(d，1H)，7.75(m，3H)，7.90(dd，1H)，8.06(m，1H)，8.09(s，1H)。
实施例240
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.3g，1.07mmol)、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲酸(0.17g，1.07mmol)、HOBt(0.22g，1.61mmol)、DIPEA(0.56mL，3.23mmol)和EDCI(0.31g，1.61mmol)利用DMF(10mL)作为溶剂制备。收率0.29g。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，4.30(dd，1H)，4.49(dd，1H)，4.65(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.73(dd，1H)，8.08(s，1H)，8.48(dd，1H)，8.67(m，3H)。
实施例241
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺
标题化合物按照实施例34(d)所述的方法从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.34g，1.22mmol)、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(0.2g，1.22mmol)、HOBt(0.25g，1.84mmol)、DIPEA(0.64mL，3.68mmol)和EDCI(0.35g，1.84mmol)利用10mlDMF作为溶剂制备。收率0.26g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.30(d，3H)，4.44(m，2H)，4.58(m，1H)，6.77(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.90(d，1H)，8.14(dd，1H)，8.36(d，1H)，8.49(dd，1H)，9.06(bs，1H)。
实施例242
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.36g，1.28mmol)、3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酸(0.2g，1.28mmol)、HOBt(0.26g，1.92mmol)，DIPEA(0.67mL，3.84mmol)和EDCI(0.37g，1.92mmol)利用DMF(10mL)作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率0.144g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.29(d，3H)，1.34(d，6H)，3.15(m，1H)，4.41(m，2H)，4.58(m，1H)，6.79(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.76(d，1H)，8.08(dd，1H)。
实施例243
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.3g，1.07mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)噻唑-4-甲酸(0.25g，1.29mmol)、HOBt(0.22g，1.61mmol)、DIPEA(0.56mL，3.23mmol)和EDCI(0.31g，1.61mmol)用10mLDMF作为溶剂利用实施例34(d)所述的方法制备。收率65mg。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.27(d，3H)，4.40(m，2H)，4.60(m，1H)，6.80(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.30(m，1H)，7.56(m，2H)，7.70(d，1H)，8.02(s，1H)，8.08(m，1H)。
实施例244
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吗啉代甲基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.3g，1.07mmol)、2-(吗啉代甲基)噻唑-4-甲酸(0.29g，1.29mmol)、HOBt(0.22g，1.61mmol)、DIPEA(0.56mL，3.23mmol)和EDCI(0.31g，1.61mmol)用10mLDMF作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率0.27g。1HNMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.13(d，3H)，3.61(m，4H)，3.84(d，2H)，4.39(m，3H)，6.78(dd，1H)，7.84(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.06(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.45(d，1H)。
实施例245
N-((S)-1-(3-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(63mg，0.15mmol)和硼氢化钠(11mg，0.29mmol)利用实施例84的方法制备。收率15mg。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，1.54(d，3H)，4.34(m，2H)，4.54(m，1H)，4.96(q，1H)，6.61(m，2H)，7.52(d，1H)，7.90(m，2H)。
实施例246
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-3-氟苄腈(0.3g，1.07mmol)、5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酸(0.22g，1.29mmol)、HOBt(0.22g，1.61mmol)、DIPEA(0.56mL，3.23mmol)和EDCI(0.31g，1.61mmol)利用DMF(10mL)作为溶剂利用实施例34(d)的方法制备。收率40mg。1HNMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，1.62(s，6H)，4.36(m，2H)，4.59(m，1H)，6.57(m，1H)，6.82(dd，1H)，7.54(m，2H)，8.00(m，1H)，8.20(m，1H)。
实施例247
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺
将4-咪唑甲酸(1.00g，8.9mmol)溶于干燥的DMF(35ml)。在室温下加入干燥的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，2.31g，12.0mmol)、HOBt(1.84g，12.0mmol)和DIPEA(4.7ml，3.46g，26.8mmol)。搅拌15分钟后将实施例34(c)的(S)-4-[1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯苄腈(2.44g，9.4mmol)的干燥DMF(15ml)溶液在室温下加入到溶液中。然后将溶液搅拌45小时。加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水和水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过用热DCM研制而纯化。将产物过滤并用庚烷洗涤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.08(3H，d)，4.30(1H，畸变的dd)，4.41(2H，m)，6.95(1H，d)，7.57(1H，s)，7.75(1H，d)，7.85(1H，d)，8.01(2H，m)，8.21(1H，s)，8.30(1H，d)，12.47(1H，宽的s).
实施例248
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(1.364g，10.82mmol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中。将O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.342g，0.901mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.073g，10.82mmol)、DIPEA(3.14ml，18.03mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(2.5g，9.01mmol)分别快速加入到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天缓慢加入水并将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机相用水萃取三次并将DCM层蒸发。将产物用乙腈/水混合物结晶，最后在40℃下真空干燥。收率71.6％。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.08(d，3H)，2.31(s，3H)，4.27(dd，1H)，4.32-4.48(m，2H)，6.95(d，1H)，7.41(s，1H)，7.82(d，1H)，7.95-8.02(m，2H)，8.04(d，1H)，8.10(m，1H)，12.10(bs，1H)。
实施例249
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例247的方法用2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸和(S)-4-[1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-6-氟苄腈(其可按照实施例34(c)的方法制备)作为原料进行制备。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-98∶2)得到产物，将其用二乙醚在室温下研制得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.06(3H，d)，2.31(3H，s)，4.28(1H，畸变的dd)，4.35-4.45(2H，m)，7.02(1H，d)，7.42(1H，s)，7.86(1H，d)，7.93(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.07(1H，d)，12.11(1H，s)。
实施例250
(S)-N-{2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例247的方法用2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸和(S)-4-[1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯苄腈作为原料进行制备。将粗产物通过用DCM在室温下研制而纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，d)，2.27(3H，s)，3.57(1H，m)，3.67(1H，m)，4.68(1H，m)，6.96(1H，d)，7.44(1H，s)，7.89(1H，d)，7.95-7.99(3H，m)，8.12(1H，s)，12.1(1H，宽的s)。
实施例251
(R)-N-{2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)(R)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯
将二碳酸二叔丁酯(10.17g，46.6mmol)的DCM溶液(30ml)缓慢加入到(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(3.67ml，46.6mmol)的DCM(60ml)溶液中。在室温下继续搅拌过夜后将反应混合物用DCM稀释(200ml)并用水洗涤(2x100ml)。将有机层干燥，过滤并蒸发得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.18(3H，d)，1.45(9H，s)，2.47(1H，宽的s)，3.00(1H，m)，3.26(1H，m)，3.90(1H，m)，4.96(1H，宽的s)
b)(R)-4-[1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯苄腈
(R)-4-[1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯苄腈利用实施例34(c)的方法用2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苄腈和(R)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯作为原料进行制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.24(2H，宽的s)，1.54(3H，d)，3.05(1H，畸变的dd)，3.17(1H，畸变的dd)，4.34(1H，m)，6.61(1H，d)，7.52(1H，d)，7.66(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.98(1H，d)。
c)(R)-N-{2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
(R)-N-{2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺利用实施例247的方法用2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸和(R)-4-[1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯苄腈作为原料进行制备。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH(98∶2)作为洗脱剂。将形成的产物用DCM在室温下研制进行纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.61(3H，d)，2.39(3H，s)，3.74-3.81(1H，m)，3.85-3.91(1H，m)，4.63(1H，m)，6.59(1H，d)，7.45(1H，d)，7.49(1H，d)，7.62(1H，t)，7.66(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.00(1H，d)，10.04(1H，宽的s)。
实施例252
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例247的方法用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸和(S)-4-[1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-氯-6-氟苄腈(其按照实施例34(c)的方法制备)作为原料进行制备。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99∶1)。将形成的产物用二乙醚在室温下研制得到标题产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.21(3H，d)，3.74(3H，s)，4.26(1H，畸变的dd)，4.42(1H，畸变的dd)，4.56(1H，m)，6.60(1H，d)，7.43(1H，d)，7.49(1H，d)，7.50(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.87(1H，m)，7.97(1H，d)。
实施例253
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺(250mg，0.705mmol)的干燥DMF(3ml)溶液在0℃于氮气下缓慢加入到干燥DMF(1ml)和55％NaH(61.4mg，1.41mmol)的混合物中。然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物重新冷却至0℃。在0℃下缓慢加入碘乙烷(0.057ml，0.712mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用盐水(20ml)终止反应，将pH用NaOH调节至9以上并将产物用乙酸乙酯萃取(3x30ml)。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。进行硅胶快速色谱，用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99∶1)得到标题产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.07(3H，d)，1.34(3H，t)，4.02(2H，q)，4.20(1H，畸变的dd)，4.34(2H，m)，6.95(1H，d)，7.67(1H，d)，7.76(1H，d)，7.84(1H，d)，8.00(2H，m)，8.20(1H，d)，8.27(1H，d)。
实施例254
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(700mg，1.90mmol)、EtOH(22ml)、KOH(151mg，2.70mmol)和碘甲烷(0.26ml，593mg，4.18mmol)加入到微波炉反应瓶中。将反应混合物在室温下搅拌74小时。然后加入水并将溶液蒸发至干。再次加入水，将沉淀物过滤并用水和庚烷洗涤。进行硅胶快速色谱，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99∶1)得到产物，将其用乙酸乙酯重新结晶，在室温下过滤并用庚烷洗涤得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.22(3H，d)，2.39(3H，s)，3.60(3H，s)，4.29(1H，畸变的dd)，4.38(1H，畸变的dd)，4.55(1H，m)，6.60(1H，d)，7.41(1H，s)，7.48(1H，d)，7.54(1H，d)，7.66(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.99(1H，d)。
实施例255
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺利用实施例253的方法用(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺和2-碘丙烷作为原料进行制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.22(3H，d)，1.43(6H，d)，2.42(3H，s)，4.29(2H，m)，4.39(1H，畸变的dd)，4.57(1H，m)，6.61(1H，d)，7.49(1H，d)，7.56(1H，s)，7.59(1H，d)，7.66(1H，d)，7.86(1H，dd)，8.00(1H，d)。
实施例256
(S)-N-{2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基}-1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例253的方法用(S)-N-{2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺和2-碘丙烷作为原料进行制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.42(3H，d)，1.43(3H，d)，1.60(3H，d)，2.37(3H，s)，3.77(1H，m)，3.88(1H，m)，4.28(1H，m)，4.63(1H，m)，6.58(1H，d)，7.50(1H，d)，7.51(1H，t)，7.59(1H，s)，7.66(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.00(1H，d)。
实施例257
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺(600mg，1.69mmol)和甲基乙烯基酮(0.42ml，5.18mmol)加入到1-甲基咪唑(7μl，0.085mmol)的DMSO(6ml)溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌11小时。然后加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-98∶2)得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.21(3H，d)，2.16(3H，s)，2.92(2H，t)，4.26(2H，t)，4.28(1H，畸变的dd)，4.39(1H，畸变的dd)，4.56(1H，m)，6.60(1H，d)，7.48(1H，d)，7.50(1H，d)，7.52(1H，d)，7.66(1H，畸变的d)，7.79(1H，畸变的dd)，7.86(1H，d)，8.17(1H，d)。
实施例258
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺利用前述实施例的方法用(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺和甲基乙烯基酮作为原料进行制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.21(3H，d)，2.17(3H，s)，2.44(3H，s)，2.89(2H，t)，4.13(2H，t)，4.29(1H，畸变的dd)，4.38(1H，畸变的dd)，4.55(1H，m)，6.60(1H，d)，7.44(1H，s)，7.48(1H，d)，7.58(1H，d)，7.66(1H，畸变的d)，7.85(1H，畸变的dd)，8.00(1H，d)。
实施例259
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(100mg，1.18mmol)的干燥的THF(3ml)溶液在30-40℃下加入到3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(0.39ml)中。然后将反应混合物在45℃下搅拌3小时。将冷却的反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中。蒸发溶剂并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，利用EtOAc-MeOH(9∶1)作为洗脱剂。通过制备型HPLC进行最后的纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.22(3H，d)，1.30(6H，s)，1.97(2H，m)，4.14(2H，m)，4.28(1H，畸变的dd)，4.41(1H，畸变的dd)，4.56(1H，m)，6.60(1H，d)，7.48(2H，m)，7.56(1H，d)，7.61(1H，畸变的d)，7.79(1H，畸变的dd)，7.86(1H，d)，8.17(1H，d)。
实施例260
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物利用前述实施例的方法用(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺和甲基溴化镁作为原料进行制备。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶1-98∶2)。通过制备型HPLC进行最后的纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.22(3H，d)，1.30(6H，s)，1.65(1H，宽的s)，1.88(2H，m)，2.42(3H，s)，4.02(2H，m)，4.30(1H，畸变的dd)，4.38(1H，畸变的dd)，4.55(1H，m)，6.60(1H，d)，7.47(1H，s)，7.50(1H，d)，7.62(1H，d)，7.65(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.99(1H，d)。
实施例261
N-{(S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-(3-羟基丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将硼氢化钠(9.8mg，0.26mmol)在室温下加入到(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(100mg，0.24mmol)的乙醇(3ml)溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤并干燥。蒸发溶剂得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.21(3H，d)，1.22(3H，d)，1.89(2H，m)，2.31(1H，宽的s)，3.73(1H，m)，4.15(2H，m)，4.28(1H，畸变的dd)，4.40(1H，畸变的dd)，4.56(1H，m)，6.61(1H，d)，7.51(2H，m)，7.60(1H，d)，7.66(1H，畸变的d)，7.79(1H，m)，7.95(1H，d)，8.18(1H，d)。
实施例262
N-{(S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-(3-羟基丁基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物利用前述实施例的方法用(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺作为原料进行制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.22(6H，d)，1.81(2H，m)，2.41(1H，m)，2.45(1H，宽的s)，3.74(1H，m)，4.03(2H，m)，4.30(1H，畸变的dd)，4.38(1H，畸变的dd)，4.55(1H，m)，6.60(1H，d)，7.51(1H，d)，7.53(1H，s)，7.65(1H，d)，7.66(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.99(1H，d)。
实施例263
N-{(S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-[(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酰胺和1-(3-氯-2-羟基-2-甲基丙基)-N-{(S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺(120mg，0.338mmol)、2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷(2.88g，27.1mmol和Y(NO3)3x6H2O(3.6mg，0.0093mmol)的混合物在MW下于120℃下搅拌30分钟。蒸发环氧乙烷后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99∶1)得到主要产物N-{(S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-[(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酰胺和次要产物1-(3-氯-2-羟基-2-甲基丙基)-N-{(S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺。
N-{(S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-[(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酰胺：1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.22(3H，d)，1.31(3H，s)，2.58和2.77(2个非对映体，1H，d)，4.08和4.35(2个非对映体，1H，畸变的dd)，4.57(1H，m)，(1H，畸变的dd)，6.62(1H，d)，7.50(1H，d)，7.51(1H，s)，7.59(1H，d)，7.66(1H，畸变的d)，7.79(1H，畸变的dd)，7.97(1H，d)，8.20(1H，d)。
1-(3-氯-2-羟基-2-甲基丙基)-N-{(S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺：1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.20(2个非对映体，3H，m)，1.34和1.35(2个非对映体，3H，s)，3.31-3.42(2个非对映体，2H，m)，3.99-4.18(2个非对映体，2H，m)，4.21-4.43(2个非对映体，3H，m)，4.54(1H，m)，6.61(1H，d)，7.49(1H，d)，7.57(1H，s)，7.66(1H，畸变的d)，7.76(1H，s)，7.78(1H，m)，8.15(1H，d)，8.20(1H，d)。
实施例264
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
向微波炉反应试管中加入CuI(5.5mg，0.028mmol)、1H-苯并三唑(6.7mg，0.056mmol)、DMSO(1ml)、2-溴吡啶(0.054ml，89mg，0.566mmol)、(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺(200mg，0.564mmol)和KOt-Bu(89mg，0.789mmol)。将反应混合物在150℃下在微波炉中搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温，加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤并干燥。蒸发溶剂后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99∶1)。用二乙醚研制得到所需产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.26(3H，d)，4.29(1H，畸变的dd)，4.45(1H，畸变的dd)，4.61(1H，m)，6.62(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.50(1H，d)，7.66(1H，d)，7.81(1H，dd)，7.88(1H，td)，8.00(1H，m)，8.18(2H，m)，8.42(1H，s)，8.53(1H，d)。
实施例265
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
在氮气下，向反应烧瓶中加入K2CO3(78mg，0.564mmol)、CuI(10.7mg，0.056mmol)、1，3-二(2-吡啶基)-1，3-丙烷二酮(12.8mg，0.056mmol)、(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-1H-咪唑-4-甲酰胺(200mg，0.564mmol)、干燥的DMF(4ml)和3-溴吡啶(0.054ml，89mg，0.564mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌4小时。加入3-溴吡啶(0.025ml，41mg，0.260mmol)，然后在130℃下继续加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过短硅藻土柱。用乙酸乙酯冲洗后，将合并的滤液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH(98∶2)作为洗脱剂。用CH2Cl2-Et2O重结晶得到所需产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.25(3H，d)，4.29(1H，畸变的dd)，4.46(1H，畸变的dd)，4.62(1H，m)，6.64(1H，d)，7.50(1H，m)，7.51(1H，d)，7.68(1H，畸变的d)，7.74(1H，m)，7.80(1H，畸变的dd)，7.87(1H，d)，7.91(1H，d)，8.11(1H，d)，8.24(1H，d)，8.71(1H，dd)，8-78(1H，d)。
实施例266
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
在氮气下向反应烧瓶中加入K2CO3(94mg，0.678mmol)、CuI(12.9mg，0.068mmol)、1，3-二(2-吡啶基)-1，3-丙烷二酮(15.3mg，0.068mmol)、(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(250mg，0.678mmol)、干燥的DMF(5ml)和3-溴吡啶(0.065ml，107mg，0.678mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌2小时。加入3-溴吡啶(0.070ml，115mg，0.727mmol)，然后在140℃下继续加热4小时。再次加入3-溴吡啶(0.070ml，115mg，0.727mmol)并在170℃下在微波下继续加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过短硅藻土柱。用乙酸乙酯冲洗后，将合并的滤液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(99.5∶0.5-98∶2)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.25(3H，d)，2.40(3H，s)，4.32(1H，畸变的dd)，4.43(1H，畸变的dd)，4.61(1H，m)，6.63(1H，d)，7.50(1H，m)，7.52(1H，d)，7.64(1H，s)，7.66(1H，m)，7.67(1H，d)，7.78(1H，d)，7.87(1H，dd)，8.03(1H，d)，8.64(1H，d)，8.74(1H，dd)。
实施例267
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照实施例247的方法但用咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(如WO2005/030704所述)代替4-咪唑甲酸得到标题化合物。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-99∶1)，然后用二乙醚在室温下研制。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.28(3H，d)，4.33(1H，畸变的dd)，4.45(1H，畸变的dd)，4.64(1H，m)，6.61(1H，d)，6.87(1H，td)，7.28(1H，td)，7.51(1H，d)，7.60(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.02(1H，s)，8.04(1H，d)，8.12(1H，d)，8.15(1H，dt)。
实施例268
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
按照实施例247的方法但用5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(按照WO2007/108750从咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸制备)代替4-咪唑甲酸得到标题化合物。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH(98∶2)作为洗脱剂。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.22(3H，d)，1.94-2.04(4H，m)，2.87(2H，m)，3.99(2H，t)，4.30(1H，畸变的dd)，4.38(1H，畸变的dd)，4.55(1H，m)，6.60(1H，d)，7.40(1H，s)，7.48(1H，d)，7.55(1H，d)，7.66(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.99(1H，d)。
实施例269
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
按照实施例247的方法但用5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(按照WO03/037432A1制备)代替4-咪唑甲酸得到标题化合物。将粗产物通过快速色谱纯化，利用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱剂(100∶0-98∶2)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.22(3H，d)，1.30(6H，d)，3.03(1H，m)，4.27(1H，畸变的dd)，4.43(1H，畸变的dd)，4.58(1H，m)，6.59(1H，s)，6.61(1H，d)，7.50(1H，d)，7.67(1H，畸变的d)，7.76(1H，畸变的dd)，7.85(1H，d)，8.19(1H，d)，10.21(1H，宽的s)。
实施例270
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-3-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将三乙基胺(3.0ml，21.8mmol)在0℃下加入到实施例56的N-{(S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.74g，4.36mmol)的DCM(40ml)溶液中。然后在0℃下缓慢加入甲磺酰氯(0.675ml，8.73mmol)。在室温下继续搅拌过夜后，将反应混合物用DCM稀释并用1MHCl洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。用DCM结晶得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3+1滴MeOH-d4)：1.25(3H，d)，4.31(1H，畸变的dd)，4.39(1H，畸变的dd)，4.55(1H，m)，5.38(1H，d)，5.76(1H，d)，6.60(1H，dd)，6.63(1H，d)，6.79(1H，s)，7.55(1H，d)，7.70(1H，畸变的d)，7.73(1H，d)，7.82(1H，畸变的dd)，7.96(1H，d)。
实施例271
3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)异唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)2-氯-4-甲酰基-3-甲基苄腈
将2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(150g，0.54mol)和THF(1200ml)的混合物冷却至-32℃。在1小时内缓慢加入2Mi-PrMgCl-THF溶液(541ml，1.08mol)并将混合物在-32℃下搅拌2小时。在-32℃下加入DMF(83ml，1.08mol)并将反应混合物升温至室温。搅拌过夜后在0℃下加入10％HCl溶液(1000ml)。分层并将水层用二乙醚萃取(2x900ml)。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(900ml)和盐水(750ml)洗涤。将有机层用Na2CO4干燥，过滤并蒸发。将干燥的粗产物(95g)用热正庚烷和活性炭处理。得到黄色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ2.78(s，3H)，7.71(d，1H)，7.84(d，1H)，10.36(s，1H)。
b)(E)-2-氯-4-((羟基亚氨基)甲基)-3-甲基苄腈
将2-氯-4-甲酰基-3-甲基苄腈(5.0g，27.8mmol)溶于干燥的THF(60ml)。将吡啶(6.7ml，84.0mmol)和羟基胺盐酸盐(3.87g，55.7mmol)加入到溶液中。将混合物加热至70℃并搅拌4小时。将THF蒸发并加入冰水(50ml)。将混合物搅拌1小时并将沉淀物滤出，用冷水洗涤两次。干燥后得到标题化合物(5.3g)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.48(s，3H)，7.79(m，2H)，8.45(s，1H)，11.93(s，1H)。
c)(Z)-3-氯-4-氰基-N-羟基-2-甲基亚氨苄基氯
将(E)-2-氯-4-((羟基亚氨基)甲基)-3-甲基苄腈(0.64g，3.27mmol)溶于DMF(20ml)并冷却至0℃。加入N-氯丁二酰亚胺(0.48g，3.60mmol)并将混合物升温至室温。将混合物在室温下搅拌过夜并倒入冰水(100ml)中，用EtOAc萃取两次，将有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物(0.69g)不经纯化即可使用。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.42(s，3H)，7.64(d，1H)，7.92(d，1H)，12.77(s，1H)。
d)(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)异唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将丁-3-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.37mmol)溶于干燥的DCM(10ml)并在室温下加入三乙胺(0.91ml)。将(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)异唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.37mmol)的DCM(5ml)溶液加入到反应混合物中。在室温下1小时后，将反应混合物加热回流6小时。加入水(30ml)并将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化(甲苯-EtOAc3/1)，将产物级分合并并蒸发得到标题化合物(0.71g)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.36(s，9H)，2.48(s，3H)，2.95(t，2H)，3.32(m，2H，)，6.71(s，1H)，7.05(bs，1H)，7.63(d，1H)，7.95(d，1H)。
e)4-(5-(2-氨基乙基)异唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
将(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)异唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.56g，1.55mmol)溶于DCM(20ml)。向该混合物中加入TFA(1.15ml)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干并溶于二乙醚。加入1MHCl的二乙醚溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。将HCl盐形式的标题化合物(0.20g)过滤并干燥。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.50(s，3H)，2.92(m，2H)，3.22(m，2H)，6.88(s，1H)，7.65(d，1H)，7.98(d，1H)，8.23(bs，3H)。
f)3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)异唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(31mg；0.203mmol)和DIPEA(0.106ml)溶于5ml干燥的DCM。在室温下加入HOBt水合物(47mg；0.304mmol)和EDCI(58mg；0.304mmol)。加入4-(5-(2-氨基乙基)异唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(53mg；0.203mmol)并将反应液在室温下搅拌4小时。加入10mlDCM并将有机层用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物用正庚烷研制得到32mg标题产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.44(s，3H)，2.51(s，3H)，3.12(t，2H)，3.63(m，2H)，6.75(s，1H)，7.30(bs，1H)，7.62(d，1H)，7.94(d，1H)，8.73(bs，1H)，14.20(s，1H)。
实施例272
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)异唑-5-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)异唑-5-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺从4-(5-(2-氨基乙基)异唑-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈盐酸盐(54.8g，0.184mmol)、3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸(34.8mg，0.184mmol)、HOBt水合物(42.2mg，0.276mmol)、DIPEA(0.096ml，0.551mmol)和EDCI(53mg，0.276mmol)利用DCM作为溶剂按照前述实施例所述的方法制备。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物13mg。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ2.47(s，3H)，3.23(t，2H)，3.89(m，2H)，6.30(s，1H)，7.09(bs，1H)，7.22(bs，1H)，7.40(m，2H)，7.57(d，1H)，7.98(d，1H)，8.62(bs，1H)，8.95(bs，1H)。
实施例273
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向1H-吡唑-3-甲酸(89mg，0.767mmol)的DCM(5ml)混合物中在室温下加入DIPEA(0.40ml，2.30mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU，291.0mg，0.767mmol)。将混合物搅拌15分钟并加入固体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.767mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并加入水。将水相的pH调节至9-10并将产物用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物用快速色谱纯化(DCM/EtOAc梯度)得到标题化合物100mg。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.11(d，3H)，4.36(m，3H)，6.58(t，1H)，6.93(d，1H)，7.79(m，1H)，7.82(d，1H)，7.98(d，2H)，8.08(bs，1H)，8.25(d，1H)，13.20(s，1H)。
实施例274
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸(78mg；0.384mmol)和DIPEA(0.20ml，1.151mmol)溶于5ml干燥的DMF。在室温下加入HOBt水合物(88mg；0.575mmol)和EDCI(110mg；0.575mmol)。一次性加入固体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(100mg；0.384mmol)，将反应液在60℃下搅拌2小时并在室温下搅拌过夜。加入水(40ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀析出的产物过滤，在40℃下真空干燥12小时得到标题化合物136mg。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.12(d，3H)，2.49(s，3H)，4.40(m，3H)，6.97(d，1H)，7.48(m，1H)，7.88(m，2H)，8.02(m，2H)，8.07(d，1H)，8.21(m，1H)，8.58(m，1H)，9.13(d，1H)，12.85(s，1H)。
实施例275
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺
a)5-(4-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸
将5-(4-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.200g，0.809mmol)溶于乙醇(5ml)。加入2M氢氧化钠溶液(0.809ml，1.617mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将乙醇蒸发并加入水(5ml)。在加入2MHCl的过程中产物沉淀析出。将产物过滤并干燥得到98mg产物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.43(s，3H)，7.38(d，1H)，7.39(d，1H)，7.77(d，1H)，8.46(d，1H)，8.59(s，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.116g，0.446mmol)、5-(4-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(0.098g，0.446mmol)、DIPEA(0.233ml，1.337mmol)、HOBt水合物(0.102g，0.668mmol)和EDCI(0.128g，0.668mmol)按照前述实施例所述的方法制备，得到0.115g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.19(d，3H)，2.41(s，3H)，4.32(m，2H)，4.43(m，1H)，6.95(d，1H)，7.33(d，1H)7.37(d，1H)，7.79(d，1H)，7.85(d，1H)，7.94(m，2H)，8.07(d，1H)，8.45(m，2H)，8.55(s，1H)。
实施例276
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.058g，0.307mmol)、1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.080g，0.307mmol)、DIPEA(0.160ml，0.921mmol)、HOBt水合物(0.071g，0.460mmol)和EDCI(0.088g，0.460mmol)利用实施例274的方法制备，得到0.120g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.18(d，3H)，4.38(m，2H)，4.50(m，1H)，6.89(d，1H)，6.95(d，1H)，7.59(m，1H)，7.90(m，3H)，8.04(d，1H)，8.30(m，1H)，8.38(d，1H)，8.60(d，1H)，8.65(d，1H)，9.19(d，1H)。
实施例277
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.063g，0.384mmol)、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(0.100g，0.384mmol)、DIPEA(0.200ml，1.151mmol)、HOBt水合物(0.088g，0.575mmol)和EDCI(0.110g，0.575mmol)利用实施例274的方法制备，得到0.130g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.17(d，3H)，4.45(m，3H)，6.93(d，1H)，7.99(m，6H)，8.64(s，1H)，8.99(d，1H)。
实施例278
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.058g，0.307mmol)、1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.080g，0.307mmol)、DIPEA(0.160ml，0.921mmol)、HOBt水合物(0.071g，0.460mmol)和EDCI(0.088g，0.460mmol)利用实施例274的方法制备，得到0.110g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.19(d，3H)，4.36(m，2H)，4.49(m，1H)，6.90(d，1H)，6.94(d，1H)，7.85(d，1H)，7.90(m，2H)，7.94(m，2H)，8.02(s，1H)，8.38(d，1H)，8.69(m，2H)，8.75(d，1H)。
实施例279
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.060g，0.215mmol)、3H-咪唑并[4，5b]吡啶-5-甲酸(0.035g，0.215mmol)、DIPEA(0.112ml，0.646mmol)、HOBt水合物(0.050g，0.323mmol)和EDCI(0.062g，0.323mmol)利用实施例274的方法制备，得到0.050g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.22(d，3H)，4.46(m，3H)，6.99(d，1H)，7.81(d，1H)，7.89(m，3H)，8.09(d，1H)，8.63(s，1H)，8.80(d，1H)，13.00(bs，1H)。
实施例280
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.060g，0.215mmol)、2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸(0.044g，0.215mmol)、DIPEA(0.112ml，0.646mmol)、HOBt水合物(0.050g，0.323mmol)和EDCI(0.062g，0.323mmol)利用实施例274的方法制备，得到0.080g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.20(d，3H)，4.40(m，2H)，4.51(m，1H)，7.02(d，1H)，7.81(d，1H)，7.94(m，3H)，8.33(s，1H)，8.38(d，1H)，8.54(d，1H)，8.71(d，1H)，9.25(bs，1H)。
实施例281
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.050g，0.179mmol)、1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.034g，0.179mmol)、DIPEA(0.094ml，0.538mmol)、HOBt水合物(0.041g，0.269mmol)和EDCI(0.052g，0.269mmol)利用实施例274的方法制备，得到0.079g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.19(d，3H)，4.38(m，2H)，4.49(m，1H)，6.89(d，1H)，7.01(d，1H)，7.59(m，1H)，7.88(m，3H)，8.30(m，1H)，8.35(d，1H)，8.59(d，1H)，8.65(d，1H)，9.18(d，1H)。
实施例282
3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)异唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(E)-2-氯-4-((羟基亚氨基)苄腈
将2-氯-4-甲酰基苄腈(2.0g，12.08mmol)溶于干燥的THF(30ml)。将吡啶(2.9ml，36.2mmol)和羟基胺盐酸盐(1.68g，24.16mmol)加入到溶液中。将混合物加热至70℃并搅拌4小时。将THF蒸发并加入冰水(50ml)。将混合物搅拌1小时，将沉淀物滤出并用冷水洗涤两次。在35℃下干燥过夜后得到(2.04g)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：7.75(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.99(d，1H)，8.23(s，1H)，11.93(s，1H)。
b)(Z)-3-氯-4-氰基-N-羟基亚氨苄基氯
将(E)-2-氯-4-((羟基亚氨基)苄腈(2.04g，11.30mmol)溶于DMF(20ml)并冷却至0℃。加入N-氯丁二酰亚胺(1.66g，12.43mmol)并将混合物升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌2小时并倒入冰水中。将产物过滤并干燥得到2.26g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ7.92(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.08(d，1H)，13.06(s，1H)。
c)(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)异唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将丁-3-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.7g，4.14mmol)溶于甲苯(20ml)并在室温下加入三乙基胺(0.87ml)。将(Z)-3-氯-4-氰基-N-羟基亚氨苄基氯(0.98g，4.55mmol)的DMF(2ml)溶液加入到反应混合物中。在室温下1小时后将反应混合物在40℃下加热2小时。将白色沉淀物过滤并将滤液用1MHCl、水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化(庚烷-EtOAc2∶1)。将产物级分合并并蒸发得到标题化合物(0.78g)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.35(s，9H)，2.95(t，2H)，3.30(m，2H，)，7.04(m，2H)，8.00(d，1H)，8.12(d，1H)，8.18(s，1H)。
d)4-(5-(2-氨基乙基)异唑-3-基)-2-氯苄腈盐酸盐
将(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)异唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(078g，2.24mmol)与13w％乙酸乙酯HCl溶液(20ml)一起在室温下搅拌2小时。将混合物过滤并将沉淀物用EtOAc洗涤，在30℃下真空干燥过夜。得到标题化合物0.53g。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ3.21(m，4H)，7.22(s，1H)，8.02(d，1H)，8.14(d，1H)，8.20(s，1H)，8.27(bs，3H)。
e)3-乙酰基-N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)异唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物从4-(5-(2-氨基乙基)异唑-3-基)-2-氯苄腈盐酸盐(0.080g，0.282mmol)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.043g，0.282mmol)、DIPEA(0.196ml，1.126mmoll)、HOBt水合物(0.065g，0.422mmol)和EDCI(0.081g，0.422mmol)利用实施例274的方法制备，经过制备型HPLC纯化后得到0.013g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.53(s，3H)，3.20(t，2H)，3.83(m，2H)，6.54(s，1H)，7.33(bs，1H)，7.63(bs，1H)，7.79(m，1H)，7.97(bs，1H)。
实施例283
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)异唑-5-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
标题化合物从4-(5-(2-氨基乙基)异唑-3-基)-2-氯苄腈盐酸盐(0.080g，0.282mmol)、5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.053g，0.282mmol)、DIPEA(0.196ml，1.126mmoll)、HOBt水合物(0.065g，0.422mmol)和EDCI(0.081g，0.422mmol)利用实施例274的方法制备。将标题化合物通过用1MHCl乙醚溶液处理2小时转化成HCl盐，得到0.056g标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：3.15(t，2H)，3.66(m，2H)，7.16(s，1H)，7.42(bs，1H)，7.90(m，1H)，8.02(d，1H)，8.13(d，1H)，8.21(s，1H)，8.63(d，1H)，8.75(d，1H)，8.83(bs，1H)，9.19(s，1H)。
实施例284
吡啶-2-甲酸{(E)-2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙烯基}酰胺
a)2-溴-5-((E)-2-硝基乙烯基)呋喃
将5-溴-2-呋喃甲醛(5.26g，0.0300mol)和硝基甲烷(2.2ml，2.43g，0.0300mol)的甲醇(40ml)溶液在0℃下加入到NaOH(1.20g，0.0300mol)的水(40ml)溶液中。将形成的混合物在0℃下搅拌2小时，然后用冰水(25ml)稀释。将形成的溶液在＜0℃下缓慢加入到10％HCl(10ml)中。将分离出的沉淀物滤出，用水和庚烷洗涤并干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：6.90(1H，d)，7.30(1H，d)，7.77(1H，d)，7.96(1H，d)。
b)2-溴-5-(2-硝基-1-苯硫基乙基)呋喃
将2-溴-5-((E)-2-硝基乙烯基)呋喃(1.50g，0.006880mol)、苯硫酚(0.91ml，0.99g，0.008945mol)和N-异丙基环己基胺(0.1ml，0.085g，0.0006017mol)的干燥二氯甲烷(150ml)溶液在氮气下在室温下搅拌4.5小时。然后将溶液用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将产物保存在冰箱中。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：4.94-5.01(1H，m)，5.11-5.17(2H，m)，6.37(1H，d)，6.49(1H，d)，7.38(5H，m)。
c)2-(5-溴呋喃-2-基)-2-苯硫基乙基胺
将锌粉(0.80g，0.01224mol)在80℃下在氮气下加入到溶于冰乙酸(24ml)和浓盐酸(2.4ml)的混合物的2-溴-5-(2-硝基-1-苯硫基乙基)呋喃(0.60g，0.001828mol)中。将混合物在80℃下加热2.5小时。然后加入0.40g(0.00612mol)锌粉并将混合物加热1小时。将反应混合物冷却并加入36ml水。将pH用2.5MNaOH调节至9。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，干燥并蒸发。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.87(1H，畸变的dd)，2.97(1H，畸变的dd)，4.41(1H，t)，6.21(1H，d)，6.45(1H，d)，7.31(5H，m)。
d)吡啶-2-甲酸[2-(5-溴呋喃-2-基)-2-苯硫基乙基]酰胺
将2-(5-溴呋喃-2-基)-2-苯硫基乙基胺(0.28g，0.0009389mol)、2-吡啶甲酸(0.12g，0.001005mol)和EDCI在干燥的THF(10ml)中搅拌。原料消失后蒸发溶剂。然后加入氯仿并将溶液用1MNa2CO3和水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化，利用庚烷-EtOAc作为梯度洗脱剂(85∶15-70∶30)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.75-3.80(2H，m)，4.78-4.84(1H，m)，6.33-6.37(2H，m)，6.44(1H，d)，7.26-7.40(4H，m)，7.59-7.62(1H，m)，7.97-8.04(2H，m)，8.62-8.64(1H，m)，9.08(1H，m)。
e)吡啶-2-甲酸[2-苯亚磺酰基-2-(5-溴呋喃-2-基)乙基]酰胺
将高碘酸钠(57mg，0.2677mmol)的少量水溶液加入到吡啶-2-甲酸[2-(5-溴呋喃-2-基)-2-苯硫基乙基]酰胺(90mg，0.2231mmol)的甲醇(13ml)溶液中。回流4小时后补加57mg(0.2677mmol)高碘酸钠并继续回流4.5小时。加入水(30ml)并将产物用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物直接用于下一步骤。
f)吡啶-2-甲酸[(E)-2-(5-溴呋喃-2-基)乙烯基]酰胺
将吡啶-2-甲酸[2-苯亚磺酰基-2-(5-溴呋喃-2-基)乙基]酰胺(0.11g，0.2623mmol)和Na2CO3(0.03g，0.2623mmol)的甲苯混合物在氮气中回流2小时。将甲苯溶液用1MNaOH(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化，利用庚烷-EtOAc作为梯度洗脱剂(90∶10-80∶20)。将E异构体用于下一步骤。
g)吡啶-2-甲酸{(E)-2-[5-(3，4-二氯苯基)呋喃-2-基]乙烯基}酰胺
在微波反应瓶中将吡啶-2-甲酸[(E)-2-(5-溴呋喃-2-基)乙烯基]酰胺(0.014g，0.0477mmol)溶于1，4-二恶烷(4.2ml)。加入3，4-二氯苯基硼酸(0.0091g，0.0477mmol)、三碱式磷酸钾(0.020g，0.0954mmol)、0.7ml水和四(三苯基膦)钯(0)(0.005g，0.0047mmol)。除去氧气后将反应混合物在160℃下照射10分钟。然后加入水(7ml)。将产物用EtOAc萃取(2x15ml)。将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷-EtOAc7∶3)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：6.26(1H，d)，6.29(1H，d)，6.66(1H，d)，7.45(1H，畸变的d)，7.48-7.52(2H，m)，7.69-7.76(2H，m)，7.91(1H，td)，8.27(1H，d)，8.61(1H，dd)，9.88(1H，d)。
实施例285
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.33g，1.28mmol)、3-异丙基-1，2，4-二唑-5-甲酸(0.2g，1.28mmol)、HOBt(0.26g，1.92mmol)、DIPEA(0.7mL，3.84mmol)和EDCI(0.37g，1.92mmol)作为原料利用DMF(10mL)作为溶剂制备。收率0.197g。1HNMR(400MHz；MeOD)：δ1.24(d，3H)，1.33(d，6H)，3.15(m，1H)，4.38(m，2H)，4.57(m，1H)，6.78(d，1H)，7.71(d，1H)，7.77(m，1H)，7.87(dd，1H)，8.02(dd，1H)。
实施例286
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.497g，3.94mmol)和实施例116(f)的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.2g，4.31mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率10.21％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.07(d，3H)，2.31(s，3H)，4.25-4.46(m，3H)，7.02(d，1H)，7.42(d，1H)，7.86(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.07(d，1H)，12.11(s，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将1-甲基咪唑(1.030μl)，0.013mmol)和DMSO(3ml)加入到烧瓶中。加入溶于3mlDMSO的(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(100mg，0.259mmol)。最后加入甲基乙烯基酮(0.065ml，0.776mmol)并将形成的混合物在70℃下搅拌2.5小时。将混合物在室温下搅拌一晚上，第二天早上将温度再次升至70℃并搅拌3.5小时。在反应的最后部分共加入0.195ml甲基乙烯基酮和16.48μl1-甲基咪唑并将混合物在70℃下搅拌3天。将10ml水倒入混合物中并将形成的白色溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯相干燥，过滤并蒸发。将产物通过快速色谱纯化并用ACN/水重结晶。收率42.3％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.05(d，3H)，2.09(s，3H)，2.35(s，3H)，2.97(t，2H)，4.04(t，2H)，4.23-4.45(m，3H)，7.01(d，1H)，7.48(s，1H)，7.85(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.05(d，1H)。
实施例287
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将3M甲基溴化镁的Et2O溶液(0.128ml，0.383mmol)和干燥的THF(1ml)加入到烧瓶中并加热至30℃。非常缓慢地加入溶于THF(5ml)的实施例286(b)的(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1-(3-氧代丁基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(35mg，0.077mmol)。将反应混合物加热至45℃并搅拌5小时。补加一批3M甲基溴化镁的EtO2溶液(0.128ml，0.383mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。第二天将反应混合物倒入10ml饱和氯化铵中，蒸发THF并将剩余的水相用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相合并，干燥并蒸发。将产物通过快速色谱纯化。收率19.32％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.06(d，3H)，1.12(s，6H)，1.69-1.77(m，2H)，2.34(s，3H)，3.92-3.98(m，2H)，4.25-4.46(m，4H)，7.01(d，1H)，7.50(s，1H)，7.85(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.03(d，1H)。
实施例288
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
a)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
向含有咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1g，5.26mmol)、THF(5ml)和水(5ml)的混合物中加入氢氧化锂(0.378g，15.77mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物的pH用2MHCl调节至2并蒸发THF。将剩余的水相用乙酸乙酯萃取并将合并的乙酸乙酯相干燥。产物已沉淀入水相中。蒸发水并将剩余的固体用甲醇重结晶。将产物以盐的形式用于下一步骤。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ7.23-7.26(m，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.76(dd，1H)，8.72(s，1H)，8.73-8.77(m，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.853g，5.26mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(1.0g，3.59mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化并用乙腈/水重结晶。收率39.0％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.13(d，3H)，4.35(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.47-4.57(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.02(d，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.97(s，1H)，8.32(d，1H)，8.55-8.58(m，1H)，8.61(d，1H)。
实施例289
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
a)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用实施例77(a)的5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酸(0.096g，0.560mmol)和实施例116(f)的(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.12g，0.431mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙醇重结晶而纯化。收率36.0％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.16(d，3H)，1.47(s，6H)，4.32(d，2H)，4.39-4.51(m，1H)，5.67(s，1H)，6.49(s，1H)，7.01(d，1H)，7.85(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.99(s，1H)，8.74(d，1H)。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺(50mg，0.116mmol)、5ml干燥甲醇和碳酸铯(75mg，0.232mmol)的混合物在搅拌下反应6天，在白天将温度保持在60℃，在晚上将温度保持在室温。将混合物蒸发，溶于DCM，用水萃取并干燥。将产物通过快速色谱纯化。收率60.3％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.15(d，3H)，1.46(s，6H)，4.01(s，3H)，4.32(d，2H)，4.40-4.51(m，1H)，5.68(s，1H)，6.49(s，1H)，7.00(d，1H)，7.54(d，1H)，7.67(d，1H)，7.83(d，1H)，8.75(d，1H)。
实施例290
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将3-吡啶硼酸1，3-丙二醇酯(43.7mg，0.268mmol)、(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(50mg，0.134mmol)、无水乙酸铜(II)(36.5mg，0.201mmol)、吡啶(0.022ml，0.268mmol)和DCM(1ml)加入到烧瓶中并在室温下搅拌47小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤并蒸发。将产物通过柱色谱纯化。收率16.57％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.24(d，3H)，4.28(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.57-4.67(m，1H)，6.64(d，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.74-7.78(m，1H)，7.81(d，1H)，7.88(d，1H)，7.91-7.94(m，2H)，8.27(d，1H)，8.72(d，1H)，8.79(d，1H)。
实施例291
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸(100mg，0.617mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(161mg，0.617mmol)作为原料利用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂制备。将产物通过快速色谱纯化并用氯仿重结晶。收率20.03％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.33(d，3H)，4.32(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.64-4.75(m，1H)，6.59(d，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.50(d，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.62(d，1H)，7.81-7.87(m，2H)，8.00(d，1H)，8.42(d，1H)，10.87(s，1H)。
实施例292
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3，3′-联吡啶-6-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用5-(吡啶-3-基)吡啶甲酸(130mg，0.549mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(150mg，0.577mmol)作为原料利用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂制备。将产物通过快速色谱纯化。收率45.2％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.18(d，3H)，4.38(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.49-4.59(m，1H)，6.96(d，1H)，7.59(q，1H)，7.87(d，1H)，7.97(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.06-8.12(m，2H)，8.21-8.26(m，1H)，8.35(dd，1H)，8.69(dd，1H)，9.01-9.07(m，2H)，9.14(d，1H)。
实施例293
乙酸1-(5-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-基)乙酯
将含有N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(400mg，1.003mmol)和DMAP(12.25mg，0.100mmol)的烧瓶置于氮气氛下。加入吡啶(10ml)，将反应混合物冷却至0℃并滴加乙酸酐(0.099ml，108mg)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。第二天将混合物蒸发并通过快速色谱纯化。收率58.9％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.15(d，3H)，1.51(d，3H)，2.02(s，3H)，4.25-4.37(m，2H)，4.39-4.49(m，1H)，5.88(q，1H)，6.64(s，1H)，6.90(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.91-7.96(m，2H)，8.04-8.07(m，1H)，8.15(s，1H)，13.24(s，1H)。
实施例294
乙酸1-(1-乙酰基-3-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基)乙酯
标题化合物以副产物的形式从实施例293所述的反应分离得到。收率1.920％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.17(d，3H)，1.47(dd，3H)，2.04(s，3H)，2.72(s，3H)，4.29-4.41(m，2H)，4.42-4.53(m，1H)，6.28(q，1H)，6.85(d，1H)，6.95(d，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.9-7.94(m，1H)，7.97(dd，1H)，8.06(s，1H)，8.40(d，1H)。
实施例295
(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用2-乙酰基噻唑-4-甲酸(1.444g，8.44mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(2.0g，7.67mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙醇重结晶而纯化。收率93％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.20(d，3H)，2.70(s，3H)，4.37(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.48-4.56(m，1H)，6.96(d，1H)，7.87(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.48(d，1H)，8.61(s，1H)。
实施例296
乙酸1-(4-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)乙酯
a)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺
向含有溶于乙醇(10ml)的(S)-2-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(1g，2.416mmol)的烧瓶中在氮气下分成小份加入硼氢化钠(0.137g，3.62mmol)。将下列混合物在室温下搅拌过夜。第二天早上滴加水(1ml)，将混合物的pH用1MHCl调节至7以下并将混合物蒸发。加入30ml乙酸乙酯并搅拌30分钟，过滤，将滤液蒸发并在40℃下真空干燥。将产物通过用二乙醚/乙醇重结晶两次而纯化，得到41.6％标题化合物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.10-1.16(m，3H)，1.44-1.48(m，3H)，4.29-4.52(m，3H)，4.94-4.02(m，3H)，6.22-6.26(m，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.83-7.88(m，1H)，7.93-8.00(m，2H)，8.07-8.10(m，1H)，8.11(d，1H)，8.33-4.39(m，1H)。
b)乙酸1-(4-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)乙酯
将N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基-乙基)噻唑-4-甲酰胺(250mg，0.601mmol)、4-二甲基氨基-吡啶(7.34mg，0.060mmol)和吡啶(3ml)加入到烧瓶中并将混合物冷却至0℃。滴加乙酸酐(0.063ml，0.661mmol)并将混合物在搅拌下升温至室温。将反应液反应过夜。第二天早上补加乙酸酐(10μl，0.106mmol)并将反应液在室温下继续搅拌1小时。将混合物蒸发并在40℃下真空干燥过夜。将产物通过用乙醇/庚烷重结晶两次而纯化，得到24.09％终产物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.14(d，3H)，1.62(dd，3H)，2.11(s，3H)，4.29-4.53(m，3H)，6.02-6.10(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.92-8.00(m，2H)，8.07(d，1H)，8.22(d，1H)，8.38-4.49(m，1H)。
实施例297
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺
以下方法能够制备纯非对映体形式的光学纯的1-羟基丙酰胺。在此描述了用外消旋原料作为原料的方法。
a)2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙酰胺
将2-羟基-丙酰胺(227mg，2.55mmol)、DMF(2ml)、叔丁基二苯基氯硅烷(1.0ml，1057mg)、咪唑(266mg，3.91mmol)和溶于DMF(2ml)的4-二甲基氨基-吡啶(93mg，0.764mmol)在氮气氛下搅拌过周末。周末过后将温度升至90℃并继续反应4小时。然后将混合物蒸发并用DCM/水萃取，将合并的有机相蒸发。将产物通过柱色谱纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.04(d，9H)，1.12(d，3H)，4.00(q，1H)，7.04(bs，1H)，7.24(bs，1H)，7.40-7.51(m，6H)，7.58-7.66(m，4H)。
b)2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙烷硫代酰胺
将含有2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(387mg，0.957mmol)的烧瓶置于氮气氛下。加入溶于干燥THF(10ml)的2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙酰胺(622mg，1.899mmol)，将温度升至60℃并将混合物反应3小时。蒸发溶剂并将产物用DCM/水萃取。将产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS：[M+1]＝344.56。
c)2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基)噻唑-4-甲酸
将含有3-溴丙酮酸(317mg，1.901mmol)的烧瓶置于氮气氛下。将2-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙烷硫代酰胺(653mg，1.901mmol)溶于干燥的THF(8ml)并通过隔膜加入。将混合物回流2小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂并用DCM/水萃取，将合并的有机相蒸发。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.07(s，9H)，1.35(d，3H)，5.14(q，1H)，7.39-7.54(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.26-7.69(m，2H)，8.38(s，1H)。
d)2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基)-N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基)噻唑-4-甲酸(326mg，0.792mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(105mg，0.403mmol)作为原料进行制备。萃取后，基于LC-MS数据，估计产物足够纯可用于下一步骤。LC-MS：[M+1]＝655.30。
e)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺
将溶于THF(20ml)的2-(1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)乙基)-N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺(264mg，0.403mmol)和1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(0.41ml，0.410mmol)加入到烧瓶中并在室温下搅拌过夜。反应1小时后加入1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(0.41ml，0.410mmol)。将粗产物通过蒸发干燥并用DCM/水萃取。将有机相用相分离器分离并蒸发。将产物通过快速色谱纯化并用乙酸乙酯/庚烷重结晶。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.10-1.15(m，3H)，1.46(t，3H)，4.29-4.52(m，3H)，4.93-5.01(m，1H)，6.24(s，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.92-8.00(m，2H)，8.08(s，1H)，8.10(d，1H)，8.33-8.39(m，1H)。
实施例298
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)5-(3，4-二氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(6.16g，22.13mmol)和4-溴-1，2-二氯-苯(2.84ml，22.13mmol)在氮气下溶于DMF(20ml)。与碳酸钠(22.13ml，44.3mmol)一起加入二(三苯基膦)-氯化钯(I1)(0.777g，1.107mmol)并将形成的混合物在50℃下搅拌3小时。将DMF蒸发，加入水(15ml)并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空干燥。将产物通过用二乙醚和二乙醚/庚烷重结晶而纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.50-1.69(m，3H)，1.77-1.84(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.31-2.44(m，1H)，3.54-3.62(m，1H)，3.96-4.02(m，1H)，5.23(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.77-7.82(m，2H)。
b)5-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑
将5-(3，4-二氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(2.840g，9.56mmol)和10％HCl的EtOH溶液(1.9mmol/ml)(10ml)加入到烧瓶中并在室温下搅拌过周末。然后将混合物蒸发。加入水(45ml)并将混合物用饱和NaHCO3中和。将混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，将得到的混合物蒸发并在40℃下真空干燥。产物本身不经进一步纯化即可使用。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ6.83-6.86(m，1H)，7.65(d，1H)，7.72-7.86(m，2H)，8.05(d，1H)，13.06(s，1H)。
c)(S)-1-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-胺
向含有5-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑(1.5g，7.04mmol)、(S)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.357g，7.74mmol)和三苯基膦(2.77g，10.56mmol)的烧瓶中在氮气下加入干燥的THF(30ml)。搅拌几分钟后，通过隔膜滴加DIAD(2.77ml，14.08mmol)，同时利用冰浴冷却以防止温度升高。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发。通过加入乙醇(7ml)、10％HCl/EtOH(50ml)、浓HCl(5ml)除去Boc-保护，将混合物搅拌过周末。将混合物蒸发，用DCM/水萃取。将水相的pH用2MNaOH调节至～12并再次用DCM萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.00(d，3H)，4.70-4.87(m，3H)，6.84(d，1H)，7.65(d，1H)，7.76-7.84(m，2H)，8.02(d，1H)。
d)(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(71.9mg，0.466mmol)和(S)-1-(3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-胺(126mg，0.466mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙腈重结晶而纯化。收率12.61％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.05-1.25(m，3H)，4.18-4.53(m，3H)，6.79(s，1H)，7.31(s，1H)，7.57-7.85(m，3H)，7.89-7.98(m，1H)，8.39-8.54(m，1H)，14.05&14.12(2×宽的s，1H)。
实施例299
(S，E/Z)-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向含有溶于乙醇(3ml)和THF(1ml)的实施例78的(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50.0mg，0.126mmol)的烧瓶中加入羟基胺HCl(10.47mg，0.151mmol)和无水乙酸钠(12.36mg，0.151mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌5小时，然后加入5滴二甲基胺。继续搅拌过夜。第二天将混合物蒸发并用乙酸乙酯/水萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物在40℃下真空干燥过周末。产物足够纯，无需进一步纯化步骤。产物以肟的E/Z异构体混合物的形式得到。收率82％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.13-1.19(m，3H)，2.11(s，2H，E/Z)，2.16(s，1H，E/Z)，4.26-4.37(m，2H)，4.40-4.51(m，1H)，6.97(d，1H)，7.71(s，1H)，7.74(s，1H)，7.82-7.84(m，1H)，8.26(bs，1H)，11.07(bs，～0.5H)，11.27(bs，～0.5H)，13.48(bs，1H)。
实施例300
N-((S)-1-(4-氯-3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向含有溶于乙醇(1ml)的四氢硼酸钠(0.022g，0.580mmol)的0℃溶液中缓慢加入溶于2ml乙醇的实施例224的(S)-3-乙酰基-N-(1-(4-氯-3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.125g，0.290mmol)。将混合物在0℃下搅拌几分钟，然后将混合物升温至室温并继续搅拌4.5小时。缓慢加入几滴水。将pH用2MHCl调节至4以下。蒸发溶剂并将残余物用DCM/水萃取。将有机相用相分离器分离并蒸发。将产物通过用乙醇重结晶而纯化。收率51.0％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.14(d，3H)，1.38(d，3H)，4.23-4.37(m，2H)，4.40-4.50(m，1H)，4.75-4.83(m，1H)，5.40(d，1H)，6.40(s，1H)，8.00(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.05-8.14(m，3H)，13.03(s，1H)。
实施例301
(R，E/Z)-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(0.229g，1.486mmol)和(R)-4-(1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟苄腈(0.380g，1.449mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率64.4％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.62(d，3H)，2.55(s，3H)，3.74-3.83(m，1H)，3.90-3.98(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，6.59(d，1H)，7.31(bs，1H)，7.51(d，1H)，7.53(s，1H)，7.55(s，1H)，7.60(bs，1H)，10.97(bs，1H)。
b)(R，E/Z)-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向含有溶于乙醇(3ml)的(R)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50.2mg，0.126mmol)溶液中加入羟基胺盐酸盐(10.51mg，0.151mmol)和无水乙酸钠(12.40mg，0.151mmol)。将形成的产物在室温下搅拌5小时后，加入5滴二甲基胺并继续搅拌过夜。将混合物蒸发，用乙酸乙酯/水萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将最后的产物通过快速色谱纯化。产物以肟的E/Z异构体混合物的形式得到。收率81％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.48(d，3H)，2.10(s，2.25H，E/Z)，2.14(s，0.75H，E/Z)，3.56-3.72(m，2H)，4.62-4.76(m，1H)，6.98(d，1H)，7.76(s，1H)，7.79(s，1H)，7.90(d，1H)，8.19(bs，～0.5H)，8.55(bs，～0.5H)，10.98(bs，～0.5H)，11.31(bs，～0.5H)，13.48(s，1H)。
实施例302
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用5-(2-呋喃基)-2H-吡唑-3-甲酸(3.42g，19.18mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(5g，19.18mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化并用乙腈重结晶。收率16.97％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，4.30(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.53-4.63(m，1H)，6.50(dd，1H)，6.62(d，1H)，6.67(d，1H)，6.94(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.68(d，1H)，7.73-7.84(m，2H)，8.02(s，1H)，13.70(宽的s，1H)。
实施例303
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
a)4-(4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氯苄腈
将2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苄腈(10g，34.8mmol)和乙腈(120ml)加入到烧瓶中并将温度用冰浴调节至0℃。分小份加入N-溴丁二酰亚胺(6.80g，38.2mmol)，同时将温度保持在5℃以下。将混合物在室温下搅拌3小时。加入10％NaHSO3(100ml)并将混合物搅拌15分钟。将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。将产物通过用乙醇重结晶而纯化。收率82％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.51-1.59(m，2H)，1.62-1.76(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.06-2.18(m，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.91-3.98(m，1H)，5.49(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.12(d，1H)，8.38(s，1H)。
b)5-(3-氯-4-氰基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
将4-(4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氯苄腈(3g，8.18mmol)、氰化亚铜(I)(0.733g，8.18mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)加入到微波反应器试管中。将混合物在190℃下加热5小时。通过将混合物倒入200ml12％氨水溶液中终止反应并搅拌30分钟。将沉淀物过滤，用水洗涤并在40℃下真空干燥。产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：[M+1]＝313.75。
c)5-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
向含有溶于乙醇(25ml)的5-(3-氯-4-氰基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.686g，8.59mmol)的溶液中加入10％HCl的乙醇(50ml)溶液并将形成的混合物搅拌过夜。将粗产物用DCM/水萃取。将水相的pH通过加入2MNaOH调节至12。将水相再次用DCM萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物通过快速色谱纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ8.00-8.05(m，1H)，8.13-8.19(m，2H)，8.75(s，1H)，14.24(s，1H)。
d)(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
将溶于干燥的THF(15ml)的5-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(0.9g，3.94mmol)、(S)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(0.690g，3.94mmol)和溶于干燥的THF(15ml)的三苯基膦(1.549g，5.90mmol)加入到烧瓶中并用冰浴冷却至0℃。缓慢加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.360g，5.90mmol)并搅拌10分钟，同时将温度保持在0℃。将温度升至室温并将混合物搅拌过夜。第二天将混合物蒸发并将中间体通过加入10％HCl/EtOH溶液(40ml)并在室温下搅拌过夜来脱保护。将混合物再次蒸发并将残余物用DCM/水萃取。将水相的pH通过加入2MNaOH调节至12并再次用DCM萃取。将有机相用相分离器分离并蒸发。产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.14(d，3H)，4.27-4.39(m，3H)，6.50(s，2H)，8.02(dd，1H)，8.15-8.19(m，2H)，8.79(s，1H)。
e)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(53.0mg，0.420mmol)和(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(100mg，0.350mmol)作为原料进行制备。将产物分别用二乙醚和二乙醚/乙醇重结晶而纯化。最后将产物通过快速色谱纯化。收率34.1％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.15(d，3H)，3.67(s，3H)，4.36-4.51(m，3H)，7.56(d，1H)，7.69(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.04-8.10(m，2H)，8.15(dd，1H)，8.69(s，1H)。
实施例304
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用2-(2-羟基丙烷-2-基)唑-4-甲酸(184mg，1.076mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(250mg，0.897mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率79％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.13(d，3H)，1.52(s，6H)，4.31(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.44-4.52(m，1H)，5.64(s，1H)，7.02(d，1H)，7.84-7.88(m，2H)，7.97-7.98(m，1H)，8.10(d，1H)，8.48(s，1H)。
实施例305
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用2-(2-羟基丙烷-2-基)唑-4-甲酸(197mg，1.151mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(250mg，0.959mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率57.7％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.12(d，3H)，1.53(s，6H)，4.31(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.43-4.52(m，1H)，5.66(s，1H)，6.97(d，1H)，7.84(d，1H)，7.94-8.00(m，2H)，8.08-8.10(m，1H)，8.17(d，1H)，8.48(s，1H)。
实施例306
1-(5-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-基)乙基新戊酸酯
向含有溶于干燥吡啶(2ml)的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53mg，0.133mmol)的溶液中在氮气下滴加2，2-二甲基丙酸酐(0.031ml，0.153mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入DMAP(2.5mg，0.020mmol)并将反应混合物反应过夜。第二天早上补加2，2-二甲基丙酸酐(0.027ml，0.132mmol)并将混合物在搅拌下再次反应过夜。将混合物蒸发，用DCM/水萃取并将合并的有机相蒸发。将产物通过柱色谱纯化得到51％的收率。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.18(d，9H)，1.21(d，3H)，1.65(d，3H)，4.25-4.32(m，1H)，4.38-4.46(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，5.85-5.91(m，1H)，6.61(t，1H)，6.81-6.82(m，1H)，7.51(t，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.99(d，1H)，8.17(dd，1H)。
实施例307
N-((S)-1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(200mg，0.50mmol)溶于乙醇(10ml)并加入硼氢化钠(95mg，2.51mmol)。将反应混合物回流2小时，冷却并加入饱和氯化铵(20ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机级分用水洗涤，干燥并蒸发。将残余物用反相快速色谱纯化两次得到(6.7mg，3％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.13(d，3H)，1.37(d，3H)，4.24-4.40(m，2H)，4.39-4.53(m，1H)，4.72-4.84(m，1H)，6.47(s，1H)，6.98(m，1H)，7.71-7.80(m，2H)，7.79-7.88(d，1H)，8.15(d，1H)。
实施例308
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲基异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)-苄腈(120mg，0.408mmol)和5-甲基异唑-3-甲酸(62mg，0.489mmol)作为原料进行制备。将产物用快速色谱纯化。收率88mg(53％)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.16(d，3H)，2.43(s，3H)，4.32-4.34(m，2H)，4.40-4.50(m，1H)，6.43(s，1H)，7.02(d，1H)，7.84(d，1H)，8.18(d，1H)，8.23-8.25(m，1H)，8.29(s，1H)，8.71(d，1H)。
实施例309
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)5-甲氧基-2，4-二氧代戊酸乙酯
在氮气下将切成小片的钠(1.61g，70.0mmol)在含有干燥乙醇(150ml)的烧瓶中溶解。用注射器加入草酸二乙酯(8.15ml，60mmol)和甲氧基丙酮(5.52ml，60.0mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将烧瓶放入冰浴中并向其中滴加硫酸和冰水的混合物。将形成的沉淀物过滤并用DCM洗涤。将乙醇/DCM滤液蒸发。将残余物溶于DCM，用盐水萃取并将DCM相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物用快速色谱纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.28(t，3H)，3.34(s，3H)，4.19-4.23(m，2H)，4.27(q，2H)。
b)3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将5-甲氧基-2，4-二氧代戊酸乙酯(2.168g，11.52mmol)溶于乙醇(100ml)并加入肼二盐酸盐(4.84g，46.1mmol)。将形成的混合物回流2小时。加入200ml水并将混合物的pH用NaHCO3中和。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.29(t，3H)，3.26(s，3H)，4.27(q，2H)，4.42(s，2H)，6.72(s，1H)，13.62(s，1H)。
c)3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸
将溶于甲醇(40ml)的3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.44g，13.25mmol)和溶于水(40ml)的碳酸铯(8.63g，26.5mmol)加入到烧瓶中并在室温下在氮气下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)并将pH用10％柠檬酸调节至3。分相并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物用快速色谱纯化。收率36.5％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.25(s，3H)，4.40(s，2H)，6.67(s，1H)，13.16(bs，2H)。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.119g，0.759mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.165g，0.633mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率5.07％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.22(d，3H)，3.42(s，3H)，4.27(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.54-4.62(m，3H)，6.62(d，1H)，6.69(s，1H)，7.49(d，1H)，7.67(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.83(m，1H)，8.17(d，1H)。
实施例310
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(三氟甲基)-苄腈(110mg，0.374mmol)和3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(58mg，0.374mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化两次。收率8mg(4％)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.17(d，3H)，2.48(m，3H)，4.29-4.38(m，2H)，4.41-4.50(m，1H)，7.01(d，1H)，7.29(s，1H)，7.84(d，1H)，8.15-7.19(m，1H)，8.24(s，1H)，8.44-8.50(m，2H)，14.13(m，1H)。
实施例311
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲基异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(R)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(240mg，0.921mmol)和5-甲基异唑-3-甲酸(140mg，1.105mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率46mg(13％)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.15(d，3H)，4.28-4.35(m，2H)，4.40-4.50(m，1H)，6.45(d，1H)，6.93(d，1H)，7.81(d，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)，8.71(d，1H)。
实施例312
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙基)异唑-3-甲酰胺
a)2-(戊-4-炔-2-基氧基)四氢-2H-吡喃
将(+/-)-4-戊炔-2-醇(5.58ml，59.4mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(8.08ml，89mmol)溶于DCM(100ml)。加入4-甲苯磺酸吡啶盐(1.494g，5.94mmol)并将形成的混合物在室温下与CaCl2管一起搅拌4小时。将混合物浓缩。加入50ml二乙醚，用盐水萃取并用MgSO4干燥，过滤并蒸发。产物不经进一步纯化即可用于随后的步骤。LC-MS：[M+1]＝169.23。
b)5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)异唑-3-甲酸乙酯
将氯代肟基乙酸乙酯(1g，6.60mmol)和2-(戊-4-炔-2-基氧基)四氢-2H-吡喃(3.33g，19.80mmol)溶于二乙醚(20ml)并将混合物剧烈搅拌。滴加用二乙醚稀释的三乙胺(0.920ml，6.60mmol)。将反应混合物用水萃取并将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：[M+1]＝284.32。
c)5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)异唑-3-甲酸
将5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)异唑-3-甲酸乙酯(1.87g，6.60mmol)溶于THF(20ml)。加入1M一水合氢氧化锂(6.60ml)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。第二天补加1M一水合氢氧化锂(3.3ml+13.20ml)并将混合物再次搅拌过夜。将THF蒸发，加入水并将pH用柠檬酸溶液调节至4。将混合物用乙酸乙酯萃取4次并将合并的有机相干燥并蒸发。LC-MS：[M+1]＝256.27。
d)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)异唑-3-甲酸(0.392g，1.534mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将产物通过反相色谱纯化。LC-MS：[M+1]＝498.97。
e)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙基)异唑-3-甲酰胺
将N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)异唑-3-甲酰胺(0.1g，0.201mmol)、乙醇(2ml)和10％氯化氢的EtOH溶液(0.5ml，1.350mmol)混在一起并在室温下搅拌过周末。将混合物蒸发，补加乙醇并再次蒸发。产物足够纯，无需进一步纯化。收率51.7％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.09(dd，3H)，1.15(d，3H)，2.82-2.86(m，2H)，3.91-3.98(m，1H)，4.29-4.34(m，2H)，4.41-4.50(m，1H)，6.48-6.50(m，1H)，6.94(d，1H)，7.82(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.08-8.10(m，1H)，8.73(d，1H)。
实施例313
(S)-5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
将实施例197(a)的(S)-5-(溴甲基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺(0.328g，0.731mmol)溶于乙腈(10ml)并加入溶于乙腈(3ml)的咪唑(0.31g，4.55mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯并用水萃取。将有机相干燥，过滤并蒸发。将产物通过用乙酸乙酯重结晶而纯化。收率13.81％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.15(d，3H)，4.28-4.32(m，2H)，4.40-4.48(m，1H)，5.50(s，2H)，6.63(s，1H)，6.93(d，1H)，6.93-6.94(m，1H)，7.22-7.23(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.80(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.07(d，1H)，8.80(d，1H)。
实施例314
(S)-3-乙酰基-4-氯-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)3-乙酰基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向含有3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(4.0g，0.0238mol)的乙酸(60ml)溶液的烧瓶中在10-12℃下滴加5％次氯酸钠(284ml，0.190mol)。将混合物在室温下搅拌3个晚上，并且在第二和第三天补加5％次氯酸钠(共177ml，0.119mol)。将水加入到反应混合物中并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用正己烷重结晶两次。收率23％。LC-MS：[M+1]＝203.5。
b)3-乙酰基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酸
向含有3-乙酰基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.3g，0.0064mol)的THF(30ml)混合物中在5-10℃下滴加氢氧化锂(1.35g，0.032mol)的水(15ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入冷水(15ml)并将pH用1N硫酸氢钾调节至～4。将产物用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过用二乙醚/正己烷重结晶而纯化。收率56％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.57(s，3H)，13.91(bs，1H)，14.69(s，1H)。
c)(S)-3-乙酰基-4-氯-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用3-乙酰基-4-氯-1H-吡唑-5-甲酸(0.527g，2.79mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.56g，2.148mmol)作为原料进行制备。将产物通过反相快速色谱纯化。收率30.8％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.16(d，3H)，2.54(s，3H)，4.31(dd，1H)，4.37(dd，1H)，4.42-4.51(m，1H)，6.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.06(d，1H)，8.27(bs，1H)，14.45(s，1H)。
实施例315
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-氧代丙基)异唑-3-甲酰胺
a)5-(2-羟基丙基)异唑-3-甲酸乙酯
将氯代肟基乙酸乙酯(4g，26.4mmol)和4-戊炔-2-醇(10.00ml，107mmol)溶于二乙醚(30ml)。将三乙基胺(3.68ml，26.4mmol)的二乙醚(20ml)溶液滴加到反应混合物中。在室温下搅拌1小时后将反应混合物用盐水和水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发至干。将残余物用快速色谱纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到2.51g(48％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ，1.11(d，3H)，1.31(t，3H)，2.82-2.94(m，2H)，3.93-4.03(m，1H)4.35(q，2H)，4.89(d，1H)，6.67(s，1H)。
b)5-(2-氧代丙基)异唑-3-甲酸乙酯
将5-(2-羟基丙基)异唑-3-甲酸乙酯(1.5g，7.53mmol)溶于丙酮(40ml)并冷却至0℃。滴加Jones试剂(5.90ml，7.91mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物升温至室温并搅拌18小时。加入甲醇(30ml)和水(30ml)的混合物，然后将挥发物蒸发。将残余物用DCM萃取，用Na2SO4干燥并蒸发至干得到1.38g(93％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.32(t，3H)，2.22(s，3H)，4.29-4.44(m，2H)，4.22(s，2H)，6.67(s，1H)。
c)5-(2-氧代丙基)异唑-3-甲酸
将5-(2-氧代丙基)异唑-3-甲酸乙酯(0.65g，3.30mmol)溶于乙醇(10ml)。将碳酸铯(1.611g，4.94mmol)的水(5ml)溶液加入到反应混合物中并在室温下搅拌7小时。将反应混合物浓缩，用水稀释并将pH用柠檬酸调节至2。将水相用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，蒸发至干得到0.203g(36％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ，2.21(s，3H)，4.20(s，2H)，6.67(s，1H)。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-氧代丙基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.767mmol)和5-(2-氧代丙基)异唑-3-甲酸(169mg，0.997mmol)作为原料进行制备。将产物用快速色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到101mg(32％)标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，1.54(s，3H)，3.96(s，2H)，4.20-4.49(m，2H)，4.53-4.64(m，1H)，6.63(d，1H)，6.65-6.69(m，1H)，7.48(d，1H)，7.69(d，1H)，7.79-7.90(m，2H)，8.04(d，1H)。
实施例316
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.767mmol)和4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸(166mg，0.997mmol)作为原料进行制备。将产物用乙醇研制。收率111mg(35％)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.09(d，3H)，1.58-1.72(m，4H)，2.54-2.61(m，4H)，4.24-4.46(m，3H)，6.94(d，1H)，7.82(d，1H)，7.99(s，2H)，8.05-8.08(m，2H)，12.68(s，1H)。
实施例317
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.767mmol)和6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-2-甲酸(166mg，0.997mmol)作为原料进行制备。将产物用乙腈研制。收率95mg(46％)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.09(d，3H)，4.09(t，2H)，4.18(t，2H)，4.26-4.39(m，2H)，4.42-4.49(m，1H)，4.79(s，2H)，6.38(s，1H)，6.95(d，1H)，7.82(d，1H)，7.97-7.99(m，2H)，8.09(s，1H)，8.26(d，1H)。
实施例318
4-氯-N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向含有硼氢化钠(0.044g，1.159mmol)的乙醇(10ml)混合物中缓慢加入实施例314的(S)-3-乙酰基-4-氯-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.5g，1.159mmol)并将温度升温至50℃10分钟。将反应混合物在室温下搅拌19小时。加入饱和氯化铵(30ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物用快速色谱纯化。收率45.6％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.24(d，3H)，1.58(dd，3H)，2.88(bs，1H)，4.25-4.32(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)，4.56-4.68(m，1H)，5.04-5.12(m，1H)，6.62(d，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.70-7.75(m，1H)，8.01-8.07(m，1H)，11.27(bs，1H)。
实施例319
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(90mg，0.345mmol)和4，5，6，7-四氢苯并[d]异唑-3-甲酸(75mg，0.449mmol)作为原料进行制备。将产物用快速色谱纯化。收率111mg(78％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.24(d，3H)，1.69-1.83(m，4H)，2.77-2.83(m，4H)，4.25-4.43(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，6.63(d，1H)，7.37(d，1H)，7.49(d，1H)，7.70(d，1H)，7.86(d，1H)，7.94(d，1H)。
实施例320
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d]异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d]异唑-3-甲酸(0.101g，0.598mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.12g，0.460mmol)作为原料进行制备。将产物通过反相快速色谱纯化。收率9.50％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，2.93(t，2H)，3.90(t，2H)，4.26(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.50-4.62(m，1H)，4.86-4.90(m，2H)，6.64(d，1H)，7.50(d，1H)，7.64(d，1H)，7.71(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.95(d，1H)。
实施例321
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(220mg，0.844mmol)和1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸(223mg，1.097mmol)作为原料进行制备。将产物用乙腈研制。收率153mg(40％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，1.45(s，3H)，2.59(s，1H)，4.28-4.45(m，2H)，4.55-4.64(m，1H)，6.62(d，1H)，7.16(d，1H)，7.19(d，1H)，7.52(d，1H)，7.67(d，1H)，7.75(t，1H)，7.80(m，1H)，7.89(d，1H)，8.12(d，1H)，8.21(d，1H)。
实施例322
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.767mmol)和咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲酸(163mg，0.997mmol)作为原料进行制备。将产物用乙腈研制。收率168mg(54％)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.18(d，3H)，4.32-4.45(m，2H)，4.49-4.56(m，1H)，6.92(d，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.84(d，1H)，7.95(d，1H)，8.03-8.06(m，2H)，8.25(s，1H)，8.67-8.69(m，1H)，8.75(d，1H)，8.97-8.99(m，1H)。
实施例323
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.767mmol)和3-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(180mg，0.997mmol)作为原料进行制备。将产物用乙腈研制。收率217mg(67％)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.15(d，3H)，4.31-4.44(m，2H)，4.47-4.55(m，1H)，6.95(d，1H)，7.06(t，1H)，7.37(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.85(d，1H)，7.97(d，1H)，8.08(t，1H)，8.31(1H，d)，8.55(d，1H)。
实施例324
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲酸(0.076g，0.466mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.1g，0.359mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙腈重结晶而纯化。收率46.0％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.32(d，3H)，4.33(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.57-4.67(m，1H)，6.57(dd，1H)，6.97(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.08(s，1H)，8.47(dd，1H)，8.66(dd，1H)。
实施例325
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.1g，0.359mmol)和3-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.084g，0.466mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙腈重结晶而纯化。收率37.9％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.25(d，3H)，4.30(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.59-3.69(m，1H)，6.62(d，1H)，6.91-6.96(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，7.94-7.97(m，1H)，8.08(d，1H)。
实施例326
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸(0.078g，0.466mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.1g，0.359mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。收率65.9％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.11(d，3H)，1.55-1.71(m，4H)，2.53-2.60(m，4H)，4.27(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.38-3.46(m，1H)，7.00(d，1H)，7.83-7.87(m，2H)，7.90-7.97(m，2H)，12.66(s，1H)。
实施例327
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]嗪-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]嗪-2-甲酸(0.078g，0.466mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.1g，0.359mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙腈重结晶和快速色谱纯化。收率53.3％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.19(d，3H)，2.26-2.34(m，2H)，4.18-4.34(m，5H)，4.41(dd，1H)，4.52-4.62(m，1H)，6.01(s，1H)，6.62(d，1H)，7.50(d，1H)，7.66(d，1H)，7.70-7.75(m，2H)。
实施例328
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用2，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(0.078g，0.466mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.1g，0.359mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙腈重结晶而纯化。收率32.5％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.22(d，3H)，2.79(t，2H)，3.89-3.94(m，2H)，4.27(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.48-4.58(m，1H)，4.84-4.94(m，2H)，6.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.80-7.82(m，1H)。
实施例329
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-4-羟基吡啶-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用5-羟基-2-吡啶甲酸(0.139g，0.997mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙醇/水重结晶而纯化。收率22.19％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.10(d，3H)，4.29-4.49(m，3H)，6.95(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.85(d，1H)，7.98-8.00(m，2H)，8.11-8.13(m，1H)，8.17(d，1H)，8.82(d，1H)。
实施例330
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.190g，0.933mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.2g，0.718mmol)作为原料进行制备。将产物通过用乙腈重结晶而纯化。收率55.3％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.13(d，3H)，2.53(s，3H)，4.31-4.52(m，3H)，7.01(d，1H)，7.29(d，1H)，7.72(d，1H)，7.87-7.96(m，3H)，8.02-8.04(m，1H)，8.35(d，1H)，8.40(d，1H)，8.58(d，1H)。
实施例331
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺
a)(S)-叔丁基2-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯
标题化合物利用实施例34(d)的方法用7-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(0.044g，0.165mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.033g，0.127mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。LC-MS：[M+1]＝510.988。
b)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺，HCl
将(S)-叔丁基2-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(0.029g，0.057mmol)溶于乙醇(2ml)并加入～10％氯化氢气体的EtOH溶液(0.173ml)。将形成的混合物在室温下搅拌6天，在反应的最后几天里补加～10％氯化氢气体的EtOH溶液(0.173+0.173+2ml)。蒸发溶剂，加入乙醇(5ml)并再次蒸发溶剂。将其重复一次以上。将产物通过用乙腈重结晶而纯化。LC-MS：[M+1]＝447.332。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺(23mg，0.056mmol)溶于甲醇(2ml)。以溶液形式加入三乙胺(0.078ml，0.561mmol)、37w％甲醛的水溶液(0.067ml，0.561mmol)和氰基硼氢化钠(35.3mg，0.561mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3溶液萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物用MS触发的LC纯化。收率33.6％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.26(d，3H)，2.55(s，3H)，2.90(t，2H)，3.70(d，2H)，4.08(t，2H)，4.32(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.54-4.65(m，1H)，6.61(d，1H)，7.48(s，1H)，7.50(d，1H)，7.67(d，1H)，7.71(d，1H)，7.81(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.06(s，1H)。
实施例332
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d]异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用6，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-d]异唑-3-甲酸(0.174g，1.026mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(0.22g，0.789mmol)作为原料进行制备。将产物通过MS触发的LC纯化。收率13.26％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，2.93(t，2H)，3.91(t，2H)，4.27(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.89(d，2H)，6.63(d，1H)，7.37(d，1H)，7.50(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.76-7.77(m，1H)。
实施例333
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
a)1H-咪唑-4-甲腈
将4-甲酰基咪唑(5g，52.0mmol)、吡啶(30ml)和羟基胺盐酸盐(4.07g，58.5mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物加热至100℃并滴加乙酸酐(9.29ml，99mmol)。最后将反应混合物的温度在搅拌下缓慢降至室温。将混合物的pH用30％NaOH调节至7.9。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤并蒸发。加入甲苯两次并蒸发。将剩余物用甲苯重结晶，过滤并将结晶用二异丙醚洗涤。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ7.91(s，1H)，8.10(s，1H)，13.01(s，1H)。
b)1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲腈
向含有三苯基甲基氯(1.647g，5.91mmol)、1H-咪唑-4-甲腈(0.5g，5.37mmol)和干燥的乙腈(17ml)的混合物中滴加三乙基胺(1.295ml，9.29mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将己烷(1.6ml)和水(17ml)倒入混合物中并继续搅拌30分钟。将沉淀物过滤并真空干燥。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.06-7.12(m，6H)，7.35-7.40(m，10H)，7.49(d，1H)。
c)(Z)-N′-羟基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲脒
将含有1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲腈(1.6g，4.77mmol)、乙醇(20ml)、三乙胺(1.995ml，14.31mmol)和羟基胺盐酸盐(0.663g，9.54mmol)的混合物加热至70℃并搅拌4小时。将混合物用冰浴冷却，加入一些水(10ml)，将沉淀析出的产物过滤并用水充分洗涤。将产物在40℃下真空干燥。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ5.43-5.50(m，2H)，7.01(d，1H)，7.04-7.13(m，6H)，7.36-7.46(m，10H)，9.10(d，1H)。
d)3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酸乙酯
将含有(Z)-N′-羟基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲脒(1.08g，2.93mmol)和吡啶(20ml)的混合物冷却至0℃。滴加乙基草酰氯(0.426ml，0.520g)并将形成的混合物搅拌10分钟，然后升温至室温。将反应混合物加热至70℃并搅拌2.5小时。然后将烧瓶的内含物倒入50ml冰水混合物中并用叔丁基甲基醚萃取。将有机相干燥并蒸发。将产物通过快速色谱纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.33(t，3H)，4.41(q，2H)，7.14-7.19(m，6H)，7.39-7.48(m，9H)，7.53(d，1H)，7.72(d，1H)。
e)3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酸
将3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酸乙酯(1.1g，2.442mmol)溶于乙醇(60ml)并将形成的溶液冷却至0℃。将碳酸铯(6.36g，19.53mmol)溶于水(25ml)并加入到溶液中。将反应混合物回流1小时。将乙醇蒸发，用水稀释，过滤并用水洗涤。将固体在40℃下真空干燥。将产物通过用THF和乙酸乙酯重结晶而纯化。LC-MS：[M+1]＝423.435。
f)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酸(0.211g，0.499mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.1g，0.384mmol)作为原料进行制备。将产物通过快速色谱纯化。LC-MS：[M+1]＝666.142。
g)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺
向含有(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-二唑-5-甲酰胺(0.148g，0.223mmol)的THF(9ml)溶液的烧瓶中加入甲酸(1ml，0.223mmol)和水(0.1ml)。将形成的混合物在室温下搅拌。在接下来的2天内加入7ml甲酸。蒸发溶剂，加入乙腈并蒸发，重复该步骤两次。将产物用MS触发的LC纯化。收率42.4％。1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ1.33(d，3H)，4.36(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.55-4.66(m，1H)，6.77(s，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.78-7.92(m，3H)，8.00(s，1H)，8.14(s，1H)。
实施例334
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将草酰丙酸二乙酯(9.15ml，49.5mmol)和肼二盐酸盐(6.23g，59.3mmol)的乙醇(50ml)溶液回流1小时。然后将混合物冷却并加入水(150ml)。将溶液用固体NaHCO3中和并用EtOAc萃取四次。将有机相用盐水和水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干得到7.81g(80％)标题化合物。LC-MS：[M+1]＝199.22。
b)5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
将2M氢氧化钠溶液(98ml，197mmol)加入到5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(7.8g，39.4mmol)的乙醇(70ml)和THF(30ml)溶液中。将反应混合物回流3小时，然后蒸发溶剂并将水(200ml)加入到残余物中。用浓HCl将其酸化至pH1并用EtOAc萃取三次。将萃取中形成的沉淀物过滤并用EtOAc洗涤，将滤液蒸发至干得到4.2g(62％)标题化合物。LC-MS：[M+1]＝171.17。
c)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.117g，0.690mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.15g，0.575mmol)作为原料进行制备。将产物用反相快速色谱纯化。收率4.21％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.16(d，3H)，1.28(t，3H)，1.94(s，3H)，4.10-4.17(m，2H)，4.28-4.33(m，2H)，4.37-4.46(m，1H)，6.96(d，1H)，7.72(d，1H)，7.85(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)，12.08(s，1H)。
实施例335
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
a)5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)异唑-3-甲酸乙酯
将氯代肟基乙酸乙酯(1g，6.60mmol)和2-(丁-3-炔基氧基)四氢-2H-吡喃(3.05g，19.80mmol)溶于二乙醚(20ml)。将三乙基胺(0.668g，6.60mmol)用二乙醚(10ml)稀释并滴加到前述混合物中。加入后将反应混合物用水萃取并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。LC-MS：[M+1]＝172.17。
b)5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)异唑-3-甲酸
将5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)异唑-3-甲酸乙酯(1.77g，6.57mmol)溶于THF(20ml)。加入1M一水合氢氧化锂(6.57ml)并将形成的混合物在室温下搅拌2小时。在同一天补加1M一水合氢氧化锂(19.71ml，总量)并将反应混合物搅拌过夜。将THF蒸发，加入水并将pH用柠檬酸溶液调节至4。将混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层干燥并蒸发。LC-MS：[M+1]＝242.24。
c)N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)异唑-3-甲酸(0.222g，0.921mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将产物用反相快速色谱纯化。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.16(d，3H)，1.34-1.51(m，4H)，1.52-1.69(m，2H)，3.06(t，2H)，3.37-3.45(m，1H)，3.61-3.71(m，2H)，3.85-3.93(m，1H)，4.28-4.34(m，2H)，4.41-4.50(m，1H)，4.57-4.61(m，1H)，6.51(d，1H)，6.93(d，1H)，7.81(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.08(dd，1H)，8.74(d，1H)。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺
向含有N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)异唑-3-甲酰胺(0.04g，0.083mmol)和乙醇(4ml)的溶液中加入10％氯化氢的EtOH溶液(0.5ml，1.350mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发，加入2ml二乙醚并搅拌。将沉淀析出的产物过滤并用冷庚烷洗涤。产物足够纯而无需进一步纯化。收率85％。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.16(d，3H)，2.92(t，2H)，3.69(t，2H)，4.29-4.34(m，2H)，4.41-4.50(m，1H)，6.51-6.53(m，1H)，6.94(d，1H)，7.82(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.73(d，1H)。
实施例336
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]嗪-2-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(200mg，0.767mmol)和6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]嗪-2-甲酸(168mg，0.997mmol)作为原料进行制备。将产物用快速色谱纯化。收率251mg(80％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.21(d，3H)，2.27-2.32(m，2H)，4.14-4.20(m，2H)，4.26-4.43(m，4H)，4.51-4.60(m，1H)，6.01(s，1H)，6.62(d，1H)，7.49(d，1H)，7.51(d，1H)，7.66(d，1H)，7.81-7.84(m，1H)，8.03(d，1H)。
实施例337
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯-6-氟苄腈(120mg，0.431mmol)和5-(2-羟基丙烷-2-基)异唑-3-甲酸(96mg，0.560mmol)作为原料进行制备。将产物用乙醇研制。收率67mg(36％)。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.17(d，3H)，1.47(s，6H)，4.31-4.33(m，2H)，4.40-4.49(m，1H)，6.49(s，1H)，7.01(d，1H)，7.84(d，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.99(s，1H)，8.74(d，1H)。
实施例338
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
a)(Z)-乙基2-羟基-2-(4-氧代-2H-吡喃-3(4H，5H，6H)-亚基)乙酸酯
将1M的二(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(30.0ml，30.0mmol)和二乙醚(40ml)在氮气下加入到烧瓶中并用干冰/丙酮浴冷却至-72℃。将四氢-4H-吡喃-4-酮(3g，30.0mmol)用二乙醚(10ml)稀释并缓慢加入到前述的冷却混合物中。将形成的混合物在-70℃下搅拌1小时。加入用二乙醚(10ml)稀释的草酸二乙酯(4.07ml，30.0mmol)并将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将所形成的黄色沉淀过滤，用冷二乙醚洗涤并在40℃下真空干燥。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.16(d，3H)，1.92(t，2H)，3.68(t，2H)，3.98(q，2H)，4.19(s，2H)。
b)2，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
将(Z)-乙基2-羟基-2-(4-氧代-2H-吡喃-3(4H，5H，6H)-亚基)乙酸酯(2.5g，12.49mmol)溶于甲醇(10ml)。加入肼盐酸盐(2.57g，37.5mmol)并将形成的混合物回流1小时。将混合物升温至室温并蒸发溶剂。将残余物溶于DCM并用水萃取两次。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将产物用快速色谱纯化。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.27(d，3H)，2.70(t，2H)，3.81(t，2H)，4.24(q，2H)，4.69(s，2H)，13.40(bs，1H)。
c)2，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸
将2，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸乙酯(0.97g，4.94mmol)溶于甲醇(20ml)并用冰浴冷却至0℃。加入2M氢氧化钠溶液(4.94ml，9.89mmol)并将混合物在搅拌下冷却至室温。将混合物搅拌26小时，在此过程中补加7ml2M氢氧化钠溶液。蒸发溶剂并将pH用1MHCl调节至2。将形成的沉淀物过滤并用水洗涤。将白色固体在40℃下真空干燥。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ2.69(t，2H)，3.81(t，2H)，4.68(s，2H)，13.09(bs，1H)。
d)(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用2，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酸(0.168g，0.997mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将产物用乙腈研制两次。收率65.7％。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.11(d，3H)，2.70(t，2H)，3.72-3.80(m，2H)，4.23-4.46(m，3H)，4.56-4.68(m，2H)，6.94(d，1H)，7.82(d，1H)，7.97-8.00(m，2H)，8.07-8.09(m，1H)，8.21(d，1H)，12.98(s，1H)。
实施例339
(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)(Z)-4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-乙氧基-1，4-二氧代丁-2-烯-2-醇锂
将5-乙酰基-1-苄基咪唑(5g，24.97mmol)溶于干燥的二乙醚(100ml)。将混合物用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(27.5ml，27.5mmol)并将混合物在-78℃下搅拌1小时。加入草酸二乙酯(4.41ml，32.5mmol)并将反应混合物升温至室温。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀析出的产物过滤，用二乙醚洗涤并干燥。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ，1.22(t，3H)，4.11(q，2H)，5.62(s，2H)，6.18(s，1H)，7.16-7.31(m，5H)，7.49(d，1H)，7.89(d，1H)。
b)3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向含有(Z)-4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-乙氧基-1，4-二氧代丁-2-烯-2-醇锂(3.0g，9.80mmol)和乙醇(20ml)的悬浮液中加入肼二盐酸盐(1.337g，12.74mmol)并将形成的混合物在搅拌下回流3小时。将混合物冷却至室温并将混合物蒸发。将残余物悬浮在乙醇中，搅拌并过滤。将沉淀物用冷乙醇洗涤并在40℃下真空干燥。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ1.31(t，3H)，4.33(q，2H)，5.82(s，2H)，7.18-7.37(m，6H)，8.19(s，1H)，9.42(s，1H)，14.53(bs，1H)。
c)3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸
将3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.5g，1.687mmol)溶于甲醇(10ml)。将混合物冷却至0℃并加入2M氢氧化钠溶液(1.687ml)。将反应混合物在搅拌下升温至室温。搅拌2天，在此过程中补加2M氢氧化钠溶液(共3.4ml)。最后1小时在40℃下搅拌。将甲醇蒸发并加入水。将pH用1MHCl调节至1，产物从溶液中沉淀析出。将混合物过滤，将沉淀物用水洗涤并在40℃下真空干燥。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)：δ5.82(s，2H)，7.17-7.38(m，6H)，8.17(d，1H)，9.39(s，1H)，14.35(bs，1H)。
d)(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
标题化合物利用实施例34(d)的方法用3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.268g，0.997mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苄腈(0.2g，0.767mmol)作为原料进行制备。将产物用快速色谱纯化。收率44.9％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，4.27(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.53-4.63(m，1H)，5.26(s，2H)，6.61(d，1H)，6.76(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.49(d，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.78(dd，1H)，8.03(s，1H)，11.75(bs，1H)。
实施例340
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(100mg，0.271mmol)悬浮在乙腈(5ml)中。加入1，1-二氟-2-碘乙烷(0.053ml，116mg)和碳酸铯(124mg，0.380mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。第二天加入2mlTHF和50μl1，1-二氟-2-碘乙烷并继续搅拌三个晚上。补加0.2ml1，1-二氟-2-碘乙烷并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发。加入3mlN，N-二甲基甲酰胺并将混合物过滤。将滤液用MS触发的LC纯化。收率27.4％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.22(d，3H)，2.44(s，3H)，4.19-4.33(m，3H)，4.39(dd，1H)，4.51-4.62(m，1H)，5.82-6.13(m，1H)，6.61(d，1H)，7.49(d，1H)，7.52(s，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.85(dd，1H)，8.00(d，1H)。
实施例341
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1-(2-氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
将(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(100mg，0.271mmol)悬浮在乙腈(5ml)中。向混合物中加入碳酸铯(124mg，0.380mmol)和1-碘-2-氟乙烷(0.049ml，0.596mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(2ml)并将混合物蒸发。将产物用MS触发的LC纯化。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.23(d，3H)，2.42(s，3H)，4.12-4.23(m，2H)，4.30(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.51-4.61(m，1H)，4.58-4.73(m，2H)，6.61(d，1H)，7.49(d，1H)，7.51(d，1H)，7.62(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.85(dd，1H)，8.00(dd，1H)。
实施例342
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺
将(S)-乙基4-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-甲酸酯(0.28g，0.611mmol)在氮气下溶于干燥的THF。将溶液用丙酮-干冰浴冷却至-78℃。滴加3M甲基溴化镁的Et2O溶液(0.408ml，1.223mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天将混合物再次冷却至-78℃并加入1.019ml3M甲基溴化镁的Et2O溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵并将混合物用水和DCM稀释。将有机相用盐水和水洗涤。将产物通过快速色谱纯化。收率19.08％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ1.28(d，3H)，1.58(s，6H)，2.54(s，3H)，2.63(s，1H)，4.34(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.60(m，1H)，6.43(d，1H)，7.52(m，3H)，7.83(d，1H)，8.00(s，1H)。
缩写词
THF＝四氢呋喃
TFA＝三氟乙酸
TEAB＝四乙基溴化铵
DCM＝二氯甲烷
DMF＝二甲基甲酰胺
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBt＝1-羟基苯并三唑
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺
DMSO＝二甲基亚砜
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
TLC＝薄层色谱
IPA＝异丙醇
BOC＝叔丁基氧基羰基
RT＝室温
DCC＝二环己基碳二亚胺

Claims (6)

1.式(VI)的化合物或其可药用盐：
其中
R1是卤素或氰基；
R2是卤素、甲基或氰基；
R3是氢、卤素或甲基；
R4是氢或甲基；
R5是氢或C1-3烷基；
A是下列基团或其互变异构体中的任何一个
R8是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、-C(O)R10、呋喃基环、吡啶基环、噻唑基环、吗啉基环或吡唑基环，各环任选地被甲基取代；
R10是C1-7烷基，
R9是氢。
2.权利要求1所述的化合物，其中的R1是氰基、R2是卤素；R3是氢、卤素或甲基；R4是氢并且R5是甲基。
3.权利要求1或2所述的化合物，该化合物是
(S)-N-(1-(3-(4-氰基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-3-甲酰胺；
N-(2-(3-(3,4-二氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(R)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(4-氰基-3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-3-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-甲基异唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-甲基-1,2,4-二唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-吗啉代噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)异唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-3-乙基-1,2,4-二唑-5-甲酰胺；
N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2-(1-羟基乙基)噻唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-(3-(4-氰基-3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-(氰基甲基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-{1-[3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-2-基}-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；
(S)-3-乙酰基-N-(2-(3-(4-氰基-3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；或
(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基)-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺。
4.包含权利要求1-3任意一项所述的化合物和可药用载体的药物组合物。
5.权利要求1-3任意一项所述的化合物在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途。
6.权利要求5所述的用途，其中的前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。
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