EA021170B1 - Соединения, модулирующие андрогеновые рецепторы - Google Patents

Соединения, модулирующие андрогеновые рецепторы Download PDF

Info

Publication number
EA021170B1
EA021170B1 EA201270597A EA201270597A EA021170B1 EA 021170 B1 EA021170 B1 EA 021170B1 EA 201270597 A EA201270597 A EA 201270597A EA 201270597 A EA201270597 A EA 201270597A EA 021170 B1 EA021170 B1 EA 021170B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
mmol
carboxamide
chloro
pyrazole
Prior art date
Application number
EA201270597A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270597A1 (ru
Inventor
Герд Вольфарт
Олли Термякангас
Харри Сало
Ииса Хеглунд
Арья Карьялайнен
Пиа Кнууттила
Патрик Хольм
Сирпа Раску
Анниина Весалайнен
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43383475&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021170(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA201270597A1 publication Critical patent/EA201270597A1/ru
Publication of EA021170B1 publication Critical patent/EA021170B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Описаны соединения формулы (I)где R-R, А, В и Е имеют значения, указанные в формуле изобретения, и фармацевтически приемлемые соли и их сложные эфиры. Соединения формулы (I) обладают полезностью в качестве ткань-селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (SARM) и, в частности, могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения рака простаты и других связанных с AR состояний и заболеваний, где желательным является антагонизм AR.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, используемым для лечения состояний и заболеваний, связанных с ядерными рецепторами, особенно стероидными рецепторами, и, в частности, андрогеновыми рецепторами (ЛК), и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. В частности, изобретение относится к нестероидным соединениям, имеющим структуру карбоксамида и ацетилгидразона, которые могут использоваться в качестве ткань-селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (ЗАЕМ). Соединения по изобретению, которые обладают активностью антагониста АК, можно использовать для лечения пациентов, нуждающихся в терапии с применением антагониста андрогеновых рецепторов. В частности, АК-антагонисты по изобретению используются для лечения или профилактики рака, в частности рака, связанного с АК, такого как рак простаты, и других заболеваний, при которых желателен АК-антагонизм.
Уровень техники
В последние годы возрос интерес к разработке нестероидных модуляторов стероидных рецепторов для терапевтического применения. Было показано, что нестероидные лиганды могут достигать лучшей рецепторной селективности и лучших физико-химических, фармакокинетических и фармакологических свойств. Что касается андрогеновых рецепторов (АК), то в настоящее время нестероидные антагонисты (антиандрогены) клинически используются для препятствия нежелательному действию избыточного количества андрогенов.
Андрогены, действуя через АК, являются весьма важными в процессе инициирования и развития рака простаты. Таким образом, лечение запущенной стадии рака простаты включает андрогенабляционные методы лечения, такие как хирургическая кастрация или гормональное воздействие с использованием агонистов гонадотропин-освобождающего гормона (СиКН), антиандрогенов или того и другого. Хотя такие методы лечения сначала приводят к регрессии заболевания, в конце концов, у всех пациентов развивается поздняя стадия резистентности к кастрации, которая невосприимчива к принятым в настоящее время методам лечения. Резистентный к кастрации рак простаты (СКРС) связан с повышенными уровнями АК. Первое поколение антиандрогенов, таких как бикалутамид, проявляет агонистические свойства в клетках, созданных способами генной инженерии для экспрессии более высоких уровней АК. Было показано, что ίη νίίτο и ίη νίνο повышенная экспрессия АК придавала резистентность клеточным линиям рака простаты к антиандрогенной терапии. Для решения проблемы резистентности для лечения СКРС может быть использовано второе поколение антиандрогенов, которые поддерживают антагонизм в клетках, экспрессирующих избыточное количество АК.
Нестероидные антагонисты андрогеновых рецепторов были описаны ранее, например, в патентных публикациях ЕР 100172, ЕР 1790640, США 6087509, США 6673799, США 7271188, \О 03/057669, \О 2004/099188, \О 2006/133567, \О 2008/124000, \О 2009/028543 и \О 2009/055053.
Родственные соединения, имеющие структуру карбоксамида, были описаны в \О 2008/062878. Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединения формул (III), (IV) и (V) являются мощными модуляторами андрогеновых рецепторов (АК), в частности антагонистами АК. Соединения формул (III), (IV) и (V) показывают необыкновенно высокое сродство и высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов. Также в клетках, которые сверхэкспрессируют АК (клетки, сверхэкспрессирующие АК), соединения по изобретению обладают антагонизмом АК, от высокой степени до полной, показывая только минимальный агонизм. Соединения по изобретению также эффективно ингибируют пролиферацию линий клеток рака предстательной железы. Кроме того, соединения по изобретению обладают пониженной способностью взаимовлияния лекарственное средство-лекарственное средство, благоприятным набором характеристик безопасности и достаточной водорастворимостью.
Таким образом, соединения по изобретению могут быть использованы, в частности, в качестве лекарственных средств при лечении рака простаты и других АК связанных состояний и заболеваний, где необходим АК-антагонизм.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям карбоксамидной структуры, представленным формулами (III), (IV) или (V)
- 1 021170
где Κι представляет собой водород, галоген, циано или нитро;
К2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, тио-С1-7алкил или С]--алкокси;
К3 представляет собой водород, галоген или С1-7алкил или
К2 и К3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пиридильное кольцо; где по меньшей мере два из Κι, Κ2 и Κ3 не представляют собой водород;
Κ4 представляет собой водород, С1-7алкил или гидрокси-С1-7алкил;
Κ4', К7 и Κ14 представляют собой водород;
К5 и К6 независимо представляют собой водород или С1-7алкил;
кольцевой атом Е представляет собой С или Ν;
пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
А представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, включающее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
К8 представляет собой водород, гидрокси, галоген, амино, оксо, С1-7алкил, С1-7алкокси, галоген-С17алкил, гидрокси-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, амино-С1-7алкил, оксо-С1-7алкил, 2(диметиламино)ацетоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 2-ацетоксипропил, метоксикарбониламино, С1-7алкоксиС1-7алкил, 1-гидроксициклопентил, 1-пивалоилоксиэтил, метилсульфонамидо-С1-7алкил, оксиран-С17алкил, С1-7алкиламино, гидрокси-С1-7алкиламино, С1-7алкокси-С1-7алкиламино, С1-7алкиламино-С17алкил, гидрокси-С1-7алкиламино-С1-7алкил, гидроксиимино-С1-7алкил, галоген-С1-7алкилгидрокси-С17алкил, -С(О)К10, -ΝΗ-0(0)Κ18 или 5-фуранил, 2-метилфуран-5-ил, пиридинил, пиразолил, 1бензилимидазолил, тиазолил, имидазолил, имидазол-1-илметил, пирролидин-1-илметил, 2,5диоксопирролидин-1-илметил, морфолинил, морфолин-4-илметил или пиперидинильное кольцо, необязательно замещенное С1-С7-алкилом или мезилом;
К9 представляет собой водород, С1-7алкил, оксо, оксо-С1-7алкил или фенил или
К8 и К9 вместе с атомами кольца А, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может включать 1-2 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν, которое может быть замещено атомом галогена;
Κ10 представляет собой гидрокси, С1-7алкил, С1-7алкокси, ΝΚ11Κ12 или пиперазинильное, пиперидинильное, морфолинильное кольцо, необязательно замещенное гидрокси, С1-С7-алкилом, гидрокси-С1-С7алкилом, оксо-С1-С7-алкилом или морфолинилом;
Κ11 представляет собой водород, С1-7алкил или гидрокси-С1-7алкил;
Κ12 представляет собой водород или С1-7алкил;
Κ13 представляет собой водород, галоген или
Κ18 представляет собой С1-7алкиламино-С1-7алкил; и их фармацевтически приемлемым солям.
Другим классом предпочтительных соединений являются соединения формулы (VI)
- 2 021170 где Κι представляет собой галоген, метил, циано, нитро или трифторметил;
К2 представляет собой циано, галоген или нитро;
К3 представляет собой водород, галоген или метил;
Κ4 представляет собой водород или метил;
К5 представляет собой водород или С1-3алкил;
А, К8 и К9 имеют значения, указанные выше для соединений формул (III), (IV) и (V).
Одним предпочтительным подклассом соединений формулы (VI) являются соединения, где К1 представляет собой галоген; К2 представляет собой циано; К3 представляет собой водород, галоген или метил; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой метил и А, К8 и К9 имеют значения, указанные выше для соединений формул (III), (IV) и (V).
Другим классом предпочтительных соединений являются соединения формулы (III), (IV), (V), (VI), где А вместе с К8 и Κ9, образуя конденсированное кольцо, представляет собой одну из следующих групп или их таутомеров:
где каждое из вышеуказанных колец замещено К8 и Κ9, как указано выше. Предпочтительными являются соединения формулы (III), (IV), (V), (VI), где А является любой одной из групп (5'), (6'), (7'), (8'), (12'), (20'), (21'), (27') и (28'), или их таутомеры. Одним подклассом вышеуказанных предпочтительных соединений являются соединения, где К8 представляет собой водород, С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, галоген или -С(О)К10, где К10 представляет собой С1-7алкил и К9 представляет собой водород или С1-7алкил. Предпочтительными соединениями вышеуказанного подкласса являются соединения, где Κ1 представляет собой галоген, К2 представляет собой циано; К3 представляет собой водород, галоген или метил; К4 представляет собой водород, К5 представляет собой метил.
Настоящее изобретение касается далее способа лечения или профилактики состояний, связанных с андрогенными рецепторами (АК), включающего введение субъекту, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения формул (III), (IV) или (V). Например, связанное с АК со- 3 021170 стояние, которое необходимо подвергнуть лечению, представляет собой рак, в частности связанный с ЛК рак, такой как рак простаты, легкую простатическую гиперплазию, андрогенную плешивость и акне. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения состояние, связанное с АК, которое необходимо подвергнуть лечению, представляет собой стойкий к кастрации рак простаты (СКРС).
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формул (III), (IV) или (V) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Подробное описание изобретения
Соединения по изобретению могут быть получены путем различных путей синтеза аналогично способам, известным из литературы, используя подходящие исходные продукты. Например, соединения формул (III), (IV) или (V), где Кд, К4', К6 и К7 представляют собой водород, и Κι, К2, К3, К5, К8, К9, К13, К14, Κι5, Κι6, А, В и Е имеют значения, указанные выше для соединений формул (III), (IV) или (V), могут быть получены, например, аналогично или в соответствии с реакционной схемой 1. Некоторые соединения, входящие в формулы (III), (IV) или (V), могут быть получены путем преобразования функциональных групп других соединений формул (III), (IV) или (V), полученных согласно схеме 1, с помощью хорошо известных стадий реакции, таких как окисление, восстановление, гидролиз, ацилирование, алкилирование, амидирование, аминирование и другие.
Соединения формул (III), (IV) или (V), где К8 представляет собой -С(О)К10 и К10 представляет собой ΝΚ11Κ12 или необязательно замещенное 5-12-членное гетероциклическое кольцо, присоединенное к карбонильному углероду через кольцевой атом Ν, могут быть подходящим образом получены в соответствии со схемой 2 (указанное гетероциклическое кольцо обозначено как С). К1, К2, К3, К5, К9, К13, К14, К15, К16, А, В и Е являются такими же, как указано выше для соединений формул (III), (IV) и (V).
- 4 021170
Соединения формул (III), (IV) или (V), где В представляет собой пиразольное кольцо (3'), могут быть подходящим образом получены, исходя из промежуточного соединения формулы (16), используя способы по схемам 1 или 2. Промежуточное соединение формулы (16) может быть подходящим образом получено в соответствии со схемой 3, где К1, К2, К3, К5, К6 и Е имеют значения, указанные выше для соединений формул (III), (IV) или (V).
Схема 3
Оптически активные энантиомеры или диастереомеры соединений формул (III), (IV) или (V) могут быть получены, например, используя подходящие оптически активные исходные продукты. Например, оптически активные энантиомеры соединений формул (III), (IV) или (V) могут быть получены, исходя из оптически активных промежуточных соединений формулы (16а), используя способы по схемам 1 или 2. Оптически активные промежуточные соединения формулы (16а) могут быть соответствующим образом получены в соответствии со схемой 4 или 5, где К1, К2, К3, К4, К'4, К5, Кб и Е имеют значения, указанные выше для соединений формул (III), (IV) или (V).
- 5 021170
Альтернативно, промежуточное соединение формулы (16) может быть получено в соответствии со схемой 6, где К1, К2, К3, В4, К'4, К5, К6 и Е имеют значения, указанные выше для соединений формул (III), (IV) или (V), и Тг представляет собой тритильную (трифенилметильную) группу.
Соединения формул (III), (IV) или (V), имеющие необязательную двойную связь, могут быть соответствующим образом получены в соответствии со схемой 7, где К1, К2, К3, К5, К.х, К9, К13, К14, К15, К16, А, В и Е имеют значения, указанные выше для соединений формул (III), (IV) или (V).
- 6 021170
Исходные вещества в вышеуказанных схемах являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами.
Фармацевтически приемлемые соли, например соли, полученные добавлением как органических, так и неорганических кислот, хорошо известны в области фармацевтических препаратов. Неограничивающие примеры этих солей включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, форматы, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, в случае применения, могут быть получены хорошо известными способами, используя фармацевтически приемлемые кислоты, обычно используемые в области фармацевтических препаратов и сохраняющие фармакологические свойства свободной формы. Неограничивающие примеры этих сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов, например метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый сложные эфиры. Фосфатные и карбонатные эфиры также включены в объем настоящего изобретения.
Определение приведенных выше формул (III), (IV) или (V) включает все возможные изотопы и стереоизомеры соединений, включая геометрические изомеры, например Ζ- и Е-изомеры (цис- и трансизомеры), и оптические изомеры, например диастереомеры и энантиомеры, и все сложные эфиры пролекарств, например, фосфатные и карбонатные эфиры. Кроме того, изобретение включает в свой объем как отдельные изомеры, так любую их смесь, например рацемические смеси.
В одном из вариантов осуществления термин изомер включает оптические изомеры соединений по изобретению. Специалисту в данной области понятно, что соединения по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения по изобретению могут существовать в виде оптически активных или рацемических форм. Следует учесть, что настоящее изобретение включает любую рацемическую или оптически активную форму или их смеси. В одном из вариантов осуществления соединения по изобретению представляют собой чистые (К)-изомеры. В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой чистые (8)-изомеры. В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой смесь (К)- и (§)-изомеров. В другом варианте осуществления соединения по изобретению представляют собой рацемическую смесь (К)- и (§)-изомеров в равных количествах. Соединения по изобретению могут содержать два хиральных центра. В этом случае, в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения соединения по изобретению представляют собой чистые диастереомеры. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения соединения по изобретению представляют собой смесь нескольких диастереомеров. Отдельные изомеры могут быть получены, используя соответствующие изомерные формы исходного вещества, или они могут быть разделены после получения конечного соединения в соответствии с обычными способами разделения. Для выделения оптических изомеров, например энантиомеров или диастереомеров, из их смесей могут быть использованы обычные способы выделения, например фракционная кристаллизация.
Термины, которые здесь используются, имеют следующие значения.
Термин галоген, как здесь используется, сам по себе или в виде части другой группы относится к хлору, брому, фтору или йоду.
Термин С1-7алкил, как здесь используется, сам по себе или в виде части другой группы относится к насыщенному или ненасыщенному прямому, разветвленному или циклическому цепочечному радикалу, имеющему от 1 до 7 атомов углерода. Репрезентативные примеры С1-7алкила включают, но этим не ограничиваются, метил, этил, этенил, н-пропил, изопропил, пропенил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин С1-7алкиленовый линкер обозначает насыщенную или ненасыщенную прямую, разветв- 7 021170 ленную или циклическую С1-7алкильную цепь, которая связывает вместе две группы. Примерами С^алкиленового линкера являются метиленовая (-СН2-) и этиленовая (-СН2-СН2-) цепочки.
Термин гидрокси, как здесь используется, сам по себе или в виде части другой группы относится к группе -ОН.
Термин циано, как здесь используется, сам по себе или в виде части другой группы относится к группе -СЫ.
Термин гидрокси-С1-7алкил, как здесь используется, относится по меньшей мере к одной гидрокси группе, как здесь определено, присоединенной к основной части молекулы через С1-7алкильную группу, как здесь определено. Репрезентативные примеры гидрокси-С1-7алкила включают, но этим не ограничиваются, гидроксиметил, 2,2-дигидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 1метил-1-гидроксиэтил, 1-метил-1-гидроксипропил и т.п.
Термин галоген-С1-7алкил, как здесь используется, относится по меньшей мере к одному галогену, как здесь определено, присоединенному к основной части молекулы через С1-7алкильную группу, как здесь определено. Репрезентативные примеры галоген-С1-7алкила включают, но этим не ограничиваются, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 3-бромпропил и т.п.
Термин С^алкокси, как здесь используется, сам по себе или в виде части другой группы относится к -О-С1-7алкилу, где С1-7алкил имеет определенные здесь значения. Репрезентативные примеры С1-7алкокси включают, но этим не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
Термин тио-С1-7алкил, как здесь используется, относится к -8-С1-7алкилу, где С1-7алкил имеет определенные здесь значения. Репрезентативные примеры тио-С1-7алкила включают, но этим не ограничиваются, тиометил (-8СН3), тиоэтил и т.п.
Термин оксо обозначает группу с двойной связью (=О), присоединенную в качестве заместителя.
Термин тиоксо обозначает группу с двойной связью (=8), присоединенную в качестве заместителя.
Термин амино, как здесь используется, сам по себе или в виде части другой группы относится к -ΝΗ2 группе.
Термин С1-7ацил, как здесь используется, сам по себе или в виде части другой группы относится к С1-7алкилкарбонильной группе, и его примеры включают ацетил, пропаноил, изопропаноил, бутаноил, втор-бутаноил, трет-бутаноил и пентаноил.
Термин амино-С1-7алкил, как здесь используется, относится по меньшей мере к одной аминогруппе, как здесь определено, присоединенной к основной части молекулы через С1-7алкильную группу, как здесь определено. Репрезентативные примеры амино-С1-7алкила включают, но этим не ограничиваются, аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 2,2-диаминоэтил, 3-аминопропил, 2-аминопропил, 4аминобутил, 1-метил-1-аминоэтил и т.п.
Термин С1-7алкиламино, как здесь используется, сам по себе или в виде части другой группы относится к одной или двум С1-7алкил группе(ам), как здесь определено, присоединенной к основной части молекулы через аминогруппу, как здесь определено. Репрезентативные примеры С1-7алкиламино включают, но этим не ограничиваются, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, Ы-этил-Ы-метиламино и т.п.
Термин С1-7алкиламино-С1-7алкил, как здесь используется, относится к С1-7алкиламиногруппе, как здесь определено, присоединенной к основной части молекулы через С1-7алкильную группу, как здесь определено. Репрезентативные примеры С1-7алкиламино-С1-7алкила включают, но этим не ограничиваются, Ы,Ы-диметиламинометил, Ы,Ы-диэтиламинометил, Ы-метиламиноэтил, Ы-метиламинопропил, Ыэтил-Ы-метиламинометил и т.п.
Термин гидрокси-С1-7алкиламино-С1-7алкил, как здесь используется, относится к гидрокси-С17алкиламиногруппе, как здесь определено, присоединенной к основной части молекулы через С17алкильную группу, как здесь определено. Репрезентативные примеры С1-7алкиламино-С1-7алкила включают, но этим не ограничиваются, Ы-гидроксиметиламиноэтил, Ы-этил-Ы-гидроксиметиламинометил и т.п.
Термин С1-7алкокси-С1-7алкил, как здесь используется, относится по меньшей мере к одной С1-7алкоксигруппе, как здесь определено, присоединенной к основной части молекулы через С1-7алкильную группу, как здесь определено. Репрезентативные примеры С1-7алкокси-С1-7алкила включают, но этим не ограничиваются, метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3,3диметоксипропил, 2,4-диметоксибутил и т.п.
Термин имино-С1-7алкил, как здесь используется, относится по меньшей мере к одной иминогруппе (=ЫН), присоединенной к основной части молекулы через С1-7алкильную группу, как здесь определено.
Термин гидроксиимино-С1-7алкил, как здесь используется, относится к =Ы-ОН группе, присоединенной к основной части молекулы через С1-7алкильную группу, как здесь определено.
Термин 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, как здесь используется, относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 5 или 6 кольцевыми атомами, из кото- 8 021170 рых 1-3 атома представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из Ν, О и 8. Репрезентативные примеры 5- или 6-членного гетероциклического кольца включают, но этим не ограничиваются, пиразолильное, фуранильное, пиперазинильное, пиперидинильное, пиридинильное кольца и т.п.
Термин 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, как здесь используется, относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 5 или 6 атомами кольца, состоящему только из атомов углерода. Репрезентативные примеры 5- или 6-членного карбоциклического кольца включают, но этим не ограничиваются, фенильное и циклогексильное кольца и т.п.
Термин 5-12-членное гетероциклическое кольцо, как здесь используется, относится к моноциклическому или бициклическому насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 5-12 кольцевыми атомами, из которых 1-4 атома представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, содержащей Ν, О и 8. Репрезентативные примеры 5-12-членного гетероциклического кольца включают, но этим не ограничиваются, пиразолильное, фуранильное, пиперазинильное, пиперидинильное, пиридинильное, морфолинильное, пиразинильное, индазолильное, имидазолильное, пиразоло[1,5а]пиримидинильное, изоксазолильное и тиазолильное кольца и т.п.
Термин 5-12-членное карбоциклическое кольцо, как здесь используется, относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 5-12 кольцевыми атомами, состоящими только из атомов углерода. Репрезентативные примеры 5-12-членного карбоциклического кольца включают, но этим не ограничиваются, фенильное, нафтильное и циклогексильное кольца и т.п.
Термин необязательно замещенный, как здесь используется, в связи с различными остатками, относится к галоген заместителям, таким как фтор, хлор, бром, йод, или заместителям СУ-алкил. гидрокси, амино, галоген-С^алкил, гидрокси-С^алкил, С^алкокси, 0-0-ацил, С^алкиламино, амино-С^алкил, метилсульфонил, нитро, циано, тиол или 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо. Предпочтительными заместителями являются галоген, С^алкил, гидрокси-С^алкил, 0-0-ацил, пиридинил, морфолинил и бензил заместители.
Необязательно замещенные группы могут содержать от 1 до 3, предпочтительно 1 или 2, наиболее предпочтительно 1, вышеуказанных заместителей.
- 9 021170
Примеры предпочтительных соединений формул (III), (IV) и (V) включают
Ν-(2-(5-(3 ,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3-(морфолин-4карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(5/й)-Ν-{1-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-3(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид;
(5)-Ы-(1-(3-(4-циано-З-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан
2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(3)-З-ацетил-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил) пропан-2-ил) -1Н-пиразол-5-карбоксамид
Ν-(2-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-ίίметил-1Н-пиразол-4-ил) изоксазол-3-карбоксамид;
(3)-Ν- (1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
Ν-(2 -(3 -(3,4-дицианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)Этил)-3 {пиридин- 3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(Я)-З-ацетил-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
Ν-((5)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(3)-2-амино-Ы-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид;
(й)-З-ацетил-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)бутан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(К.)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)тиазол-4-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)тиазол-4-карбоксамид;
Ν-{2-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
З-трет-бутил-Ν-(1-(5-(4-циано-З-(трифторметил)фенил)фуран 2-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
- 10 021170
З-трет-бутил-Ν-¢2-(5-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)фуран-2 ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
Ν-(2-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(3)-5-ацетил-Ы-{1-(3-(4-циано-З,5-дифторфенил)-1Н-пиразол
1- ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(К)-Ы-(1-{3-(4-циано-З-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(5)-З-ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-ΙΗпиразол-! -ил) пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
Ν-((3) -1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-лиразол-1ил)пропан-2-ил)- 5-метилизоксазол-3-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид;
(3)-Ы-(1- (3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(К)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(Е)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2- ил)-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(5)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
(Е)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)- 2-морфолинотиазол-4 -карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-{1- [3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан2-ил}-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
н-((3)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид;
- 11 021170 (5)-Ν-{1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-З-этил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
Ν-((3)-1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)тиазол-4-карбоксамид;
(К)-Ν-(2-(3-(4-циано-З,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропил)-2-(цианометил)тиазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-{1-[3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-2-ил}-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид;
(3)-З-ацетил-Ν-(2-(3-(4-циано-З,5-дифторфенил)-1Н-пиразол1- ил)пропил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
(3)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2- ил)-2,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-с]пиразол-3 - карбоксамид,
Соединения по изобретению могут быть введены пациенту в терапевтически эффективных количествах, обычно в диапазоне от около 0,1 до около 5000 мг, предпочтительно от около 1 до около 2000 мг в день, в зависимости от возраста, веса, этнической группы, состояния пациента, заболевания, подвергаемого лечению, способа введения и используемого андрогенового (АК) модулятора. Соединения по изобретению могут быть представлены в виде лекарственных форм, используя методы, известные в данной области. Они могут вводиться пациенту в чистом виде или в сочетании с подходящими фармацевтическими наполнителями в форме таблеток, гранул, капсул, свечей, эмульсий, суспензий или растворов. Выбор соответствующих ингредиентов для композиции является обычной работой для рядового специалиста в данной области. Очевидно, что подходящие носители, растворители, образующие гель ингредиенты, образующие дисперсию ингредиенты, антиоксиданты, красители, подсластители, смачивающие вещества и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области техники, также могут быть использованы. Композиции, содержащие активное соединение, могут быть введены энтерально или парентерально, но пероральный способ введения является предпочтительным. Содержание активного соединения в композиции составляет от около 0,5 до 100%, предпочтительно от около 1 до около 85% от массы всей композиции.
Настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих примеров. Примеры приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, определенного в пунктах формулы изобретения.
Эксперименты
Эксперимент 1.
Измеряли сродство АК связывания (Κι) исследуемого соединения.
АК-антагонизм исследуемого соединения измеряли в качестве 1С50 значения (нМ) для АК человека в клетках ЬАК/НЕК293.
АК-агонизм исследуемого соединения в сверхэкспрессирующих АК клетках ЬАК/НЕК293 измеряли в % тестостерон-индуцированной АК активности при концентрации 10 мкМ.
Измеряли значение 1С50 исследуемого соединения для ингибирования миболерон-индуцированной УСаР клеточной пролиферации.
В качестве контрольного соединения в измерениях использовали бикалутамид.
Способы.
Исследование связывания андрогенового рецептора.
Сродство связывания исследуемых соединений с андрогеновым рецептором (АК) изучали на цитозольных лизатах, полученных из вентральных простат кастрированных крыс, посредством анализа конкурентного связывания (§сЫ11ш§ К. аик Ыао 8., Тке РгоЧаЮ. 1984; 5(6): 581-588). Цитозольные препараты и 1 нМ [3Н]миболерона инкубировали с повышенными концентрациями исследуемых соединений. Для определения неспецифического связывания выполняли параллельные инкубации, используя избыточное количество немеченого тестостерона. После инкубации связанные и свободные стероиды разделяли обработкой суспензией декстран-покрытой угольной пыли. Радиоактивность связывания определяли подсчетом фракции супернатанта в сцинтилляционной жидкости. Радиоактивность измеряли, используя счетчик МюгоЪе1а. Все точки данных определяли четырежды. Постоянную диссоциации [3Н]миболерона для андрогенового рецептора крыс определяли посредством анализа способности поглощающего связывания, проводимого на вентральных простатах кастрированных крыс, по существу, как описано (Пошаа V. е! а1., Епкосгшо1оду, 1982; 111(3): 833-843).
- 12 021170
Анализ данных.
Для анализа способности поглощающего связывания использовали уравнение связывания одного участка (гипербола)
В *Х
Специфическое связывание = ——Л7/+А где Втах - максимальное специфическое связывание;
Κά - равновесная константа диссоциации;
X - концентрация радиолиганда.
Равновесную постоянной диссоциации (Κι) подсчитывали, используя уравнение Ченга-Прусова:
= /С50 1 , [радиолиганд] + К* где [радиолиганд] - концентрация свободного радиолиганда;
Κά - постоянная диссоциации радиолиганда для рецептора;
ГС50 - ГС50 значение, измеренное в исследовании конкурентного радиолигандного связывания.
ЛК антагонизм.
Антагонизм исследуемых соединений относительно АК измеряли с помощью анализа репортерного гена в эмбриональных клетках почки человека (ΗΕΚ293), стабильно трансфицированных вектором экспрессии, кодирующим полноразмерный АК человека и конструкцию андроген-восприимчивого репортерного гена люциферазы (ΗΑΚ/ΗΕΚ293 клетки). Для определения антагонизма относительно НАК клетки обрабатывали одновременно повышенными концентрациями соединения и субмаксимальной концентрацией тестостерона (обычно 0,45 нМ). Конечная концентрация ΌΜ8Ο составляла 1%. Все исследуемые соединения исследовали с трехкратным повтором. Клетки инкубировали в течение 24 ч перед измерением люциферазной активности, используя ЬиеИегазе Аззау 8узкет, Рготеда Согрогайоп.
Агонизм исследуемых соединений в клетках, сверхэкспрессирующих АК, измеряли с помощью анализа репортерного гена в клетках ΗΕΚ293, стабильно трансфицированных вектором экспрессии, кодирующим полноразмерный АК человека и конструкцию андроген-восприимчивого репортерного гена люциферазы. Для исследования агонизма в клетках, сверхэкспрессирующих АК, выделяли клон, экспрессирующий высокие уровни андрогенового рецептора (в 5 раз выше, чем уровни АК в клетках АКΗΕΚ293). Для определения агонизма клетки обрабатывали повышенными концентрациями исследуемого соединения. Конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Исследуемые соединения исследовали с трехкратным повтором и люциферазную активность определяли вышеописанным способом.
Исследования клеточной пролиферации.
Способность исследуемых соединений подавлять рост раковых клеток простаты изучали путем измерения ингибирования клеточной пролиферации, используя линию андроген-восприимчивых клеток рака простаты VСаР. Клетки высеивали при плотности 50000 клеток/лунка в 96-луночный планшет в подходящей культуральной среде (свободная от фенолрота среда КРМЕ1640 с добавлением 10% обработанного активированным углем РВ8 и 4 мМ глутамакса+100 ΜΕ пеницилина, 100 ΜΕ стрептомицина). Клетки оставляли, чтобы они могли прилипнуть к планшету, на 2-3 дня и затем обрабатывали исследуемыми соединениями в присутствии миболерона (концентрация, способная вызывать субмаксимальное повышение клеточной пролиферации, обычно 0,1 нМ) в течение 4-5 дней. Клеточную пролиферацию измеряли, используя А8Т-1 Се11 Ргой£егайоп Аззау (КосНе).
- 13 021170
Таблица 1
Сродство связывания ЛК, АК-антагонизм, АК-агонизм в клетках, сверхэкспрессирующих АК и ингибирование пролиферации клеток УСаР
Соединениепо примеру № Сродство связывания АККЦнМ) АП-антагонизи 1С« (нН) Атомизм в клетках, сверхзкспрессирую- щик АК (%) Ингибирование пролиферации клеток УСаР 1Сю(иИ)
8 62 606 0 1600
32 6 34 39 560
34 16 172 39 600
52 27 149 40 450
56 14 96 27 400
53 18 88 24 500
91 13 54 18 330
94 8 57 18 790
103 17 71 19 230
124 38 133 5 430
132 29 93 21 210
186 3 11 >20 310
206 12 29 >20 490
219 40 146 0 1400
222 12 33 20 250
248 31 190 7 490
249 18 42 34 320
324 25 128 16 1000
338 14 42 25 340
Бикалутамид 40 228 70 2000-3000
Примеры
Целевые продукты в следующих примерах были получены в виде смеси диастереомеров, если не указано другое.
Пример 1. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-(пиперазин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
a) 2-(3,4-Дихлорфенил)-5-((Е)-2-нитровинил)фуран.
Перемешиваемый раствор уксусной кислоты (1,4 мл, 1,46 г, 24,3 ммоль) в метаноле (3,5 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С обрабатывали по каплям н-пропиламином (2,0 мл, 1,42 г, 24,0 ммоль). Полученный раствор н-пропиламмоний ацетата перемешивали при температуре 0°С в течение 5 мин, затем добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 5-(3,4-дихлорфенил)фурфураля (10,04 г, 41,6 ммоль) в нитрометане (6,8 мл, 7,61 г, 124,7 ммоль) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин. Затем охлаждающую баню отставляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре. Время от времени пять раз добавляли 10 мл ТГФ. После перемешивания в течение ночи ТГФ упаривали и добавляли воду. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и гептаном с получением 11,46 г 2-(3,4-дихлорфенил)-5-((Е)-2-нитровинил)фурана.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 7,38 (1Н, д), 7,43 (1Н, д), 7,76 (1Н, д), 7,95 (1Н, дд), 8,03 (1Н, д), 8,19 (1Н, д), 8,31 (1Н, д).
b) Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]этиламина.
2-(3,4-Дихлорфенил)-5-((Е)-2-нитровинил)фуран (5,73 г, 20,2 ммоль) растворяли в смеси сухого метанола (90 мл) и сухого этилацетата (70 мл). Затем добавляли 14,3 мл смеси 10 мас.% НС1-метанол и 2,4 г 10% палладия-на-углероде. 2-(3,4-Дихлорфенил)-5-((Е)-2-нитровинил)фуран гидрировали при давлении 3 атм при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор удаляли с помощью фильтрации через Се1Пе®. Удаление растворителя при пониженном давлении давало сырой продукт, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя смесь СН2С12/МеОН (98:2-80:20) в качестве градиентного элюента.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 3,04 (2Н, м), 3,14 (2Н, м), 6,43 (1Н, д), 7,07 (1Н, д), 7,67 (2Н, с), 7,93 (1Н, с), 8,19 (3Н, ушир.с).
c) 5-{2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
Моногидрат 3,5-пиразолдикарбоновой кислоты (8,02 г, 46,1 ммоль) растворяли в смеси сухого
ДМФА (35 мл), сухого ЭСМ (35 мл) и ΌΙΡΕΑ (7,9 мл). При комнатной температуре добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ, 3,37 г, 17,6 ммоль), НОВ( (2,28 г, 16,9 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (3 мл, 2,23 г, 17,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин. Затем к раствору при комнатной температуре добавляли по каплям гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2- 14 021170 ил]этиламина (3,46 г, 11,8 ммоль), растворенный в смеси сухого БСМ (35 мл) и БРЕА (2,0 мл, 1,48 г, 11,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя БСМ в качестве элюента. Продукт растирали с горячим метанолом.
Ή-ЯМР (400 МГц, Д\1СО-сЕ): 2,95 (2Н, т), 3,56 (2Н, м), 6,33 (1Н, д), 7.01 (1Н, д), приблизительно 7,03 (1Н, ушир.с), 7,61 (1Н, искаженный дд), 7,63 (1Н, искаженный д), 7,83 (1Н, д), приблизительно 8,45 (1Н, ушир.с), приблизительно 14,05 (1Н, ушир.с).
ά) {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-(пиперазин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
5-{2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (0,30 г, 0,76 ммоль) растворяли в смеси сухого ДМФА (3 мл) и сухого БСМ (3 мл). При комнатной температуре добавляли ЕБСЗ (0,22 г, 1,2 ммоль), ΗΘΒΐ (0,16 г, 1,2 ммоль) и БРЕА (0,2 мл, 0,15 г, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин к раствору при комнатной температуре добавляли по каплям пиперазин (0,10 г, 1,2 ммоль) в сухом БСМ (2 мл). Затем раствор перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу перемешивали с насыщенным солевым раствором и водой, сушили и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (95:5-50:50). Затем очищали также с помощью флэш-хроматографии, используя СН2С12-МеОН (9:1) в качестве элюента.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): 2,94 (4Н, м), 3,01 (2Н, т), 3,77 (2Н, кв), приблизительно 3,8 (4Н, м), 6,20 (1Н, д), 6,58 (1Н, д), 7,02 (1Н, с), 7,21 (1Н, ушир.с), 7,40 (1Н, искаженный д), 7,43 (1Н, искаженный дд), 7,75 (1Н, д).
Пример 2. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1карбонил]-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в предыдущем примере, исходя из 5-{2-[5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 4-пиперидин этанола. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-95:5).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): 1,27 (3Н, м), 1,57 (2Н, м), 1,85 (3Н, м), 2,81 (1Н, м), 3,01 (2Н, т), приблизительно 3,21 (1Н, м), 3,76 (4Н, м), приблизительно 4,41 (1Н, м), приблизительно 4,67 (1Н, м), 6,20 (1Н, д), 6,59 (1Н, д), 7,02 (1Н, с), 7,29 (1Н, ушир.с), 7,40 (1Н, искаженный д), 7,43 (1Н, искаженный дд), 7,75 (1Н, д), 11,4 (1Н, ушир.с).
Пример 3. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, исходя из 5-{2-[5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 4-гидроксипиперидина. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12-МеОН (95:5) в качестве элюента.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): 1,62 (1Н, д), 1,65 (2Н, м), 1,95 (2Н, м), 3,00 (2Н, т), приблизительно 3,57 (2Н, м), 3,77 (2Н, кв), приблизительно 4,1 (3Н, м), 6,20 (1Н, д), 6,58 (1Н, д), 7,03 (1Н, с), приблизительно 7,6 (1Н, ушир.с), 7,40 (1Н, искаженный д), 7,43 (1Н, искаженный дд), 7,74 (1Н, д), 11,6 (1Н, ушир.с).
Пример 4. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1карбонил]-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, исходя из 5-{2-[5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 1-(2гидроксиэтил)пиперазина. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-90:10).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 2,40-2,44 (6Н, м), 2,95 (2Н, т), приблизительно 3,5-3,7 (6Н, м), приблизительно 3,82 (2Н, м), 4,41 (1Н, т), 6,33 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), приблизительно 7,05 (1Н, ушир.с), 7,59 (1Н, искаженный дд), 7,63 (1Н, искаженный д), 7,84 (1Н, д), приблизительно 8,59 (1Н, ушир.с), 13,9 (1Н, ушир.с).
Пример 5. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, исходя из 5-{2-[5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 1-ацетилпиперазина. Сырой продукт растирали в СН2С12 при комнатной температуре с получением целевого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): 2,15 (3Н, с), 3,01 (2Н, т), 3,58 (2Н, м), 3,72 (2Н, м), 3,78 (2Н, кв), 3,84 (4Н, м), 6,21 (1Н, д), 6,59 (1Н, д), 7,04 (1Н, с), приблизительно 7,28 (1Н, ушир.с), 7,41 (2Н, м), 7,74 (1Н, с), 11,35 (1Н, ушир.с).
Пример 6. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-(4-морфолин-4-илпиперидин-1карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, исходя из 5-{2-[5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 4- 15 021170 морфолинопиперидина. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-96:4).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): приблизительно 1,32 (2Н, м), приблизительно 1,82 (2Н, м), 2,45-2,47 (5Н, м), приблизительно 2,78 (1Н, м), 2,95 (2Н, т), приблизительно 3,11 (1Н, м), 3,55-3,57 (6Н, м), приблизительно 4,45 (1Н, м), 6,34 (1Н, д), 7,02 (1Н, д), приблизительно 7,03 (1Н, ушир.с), 7,59 (1Н, искаженный дд), 7,63 (1Н, искаженный д), 7,84 (1Н, д), 8,6 (1Н, ушир.с), 13,9 (1Н, ушир.с).
Пример 7. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-[4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1карбонил]-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты карбоновой кислоты.
a) 1-(Пиридин-4-ил)этанол.
К перемешиваемому раствору 4-ацетилпиридина (2,50 г, 20,6 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли по частям боргидрид натрия (1,56 г, 41,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли воду и смесь упаривали досуха в вакууме. Продукт обрабатывали этилацетатом. Растворитель упаривали с получением 2,53 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,32 (3Н, д), 4,69-4,75 (1Н, м), 5,38 (1Н, д), 7,34 (2Н, д), 8,49 (2Н, д).
b) 1-(Пиперидин-4-ил)этанол.
1-(Пиридин-4-ил)этанол (2,53 г, 20,5 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и гидрировали при комнатной температуре в присутствии оксида платины(1У) (0,19 г) при давлении 1 атм. Катализатор удаляли путем фильтрации через Се1йе® и фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого 1(пиридин-4-ил)этанола в виде ацетатной соли, которую растирали в этилацетате. Водный раствор ацетатной соли подщелачивали (рН >10) гидроксидом натрия и 1-(пиридин-4-ил)этанолом в качестве основания и экстрагировали этилацетатом. Экстракты концентрировали в вакууме.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,00 (3Н, д), 0,94-1,11 (2Н, м), 1,14-1,23 (1Н, м), 1,44 (1Н, м), 1,66 (1Н, м), 2,37 (2Н, м), 2,91 (2Н, м), 3,30 (1Н, квинтет), 4,23 (1Н, ушир.с).
c) {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-[4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбонил]-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, исходя из 5-{2-[5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 1-(пиперидин-4ил)этанола. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-90:10).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,22 (3Н, д), 1,30-1,41 (3Н, м), 1,62 (1Н, м), 1,77 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), приблизительно 2,78 (1Н, м), 3,01 (2Н, т), приблизительно 3,18 (1Н, м), приблизительно 3,64 (1Н, м), 3,77 (2Н, кв), приблизительно 4,48 (1Н, м), приблизительно 4,75 (1Н, м), 6,20 (1Н, д), 6,58 (1Н, д), 7,02 (1Н, с), приблизительно 7,28 (1Н, ушир.с), 7,40 (1Н, искаженный д), 7,43 (1Н, искаженный дд), 7,75 (1Н, д), 11,44 (1Н, ушир.с).
Пример 8. Ы-(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, исходя из морфолина и 5-{2-[5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакЬ, 1-я колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН/ОСМ; 2-я колонка С-18 КР, элюент: смесь 0-100% МеСЫ/вода) с получением 505 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
Ή НМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,95 (т, 1Н), 3,56 (кв, 1Н), 3,62 (ушир.с, 6Н), 3,90 (ушир.с, 2Н), 6,34 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 13,94 (с, 1Н).
Пример 9. Ν-(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали как в примере 1, исходя из 1-метилпиперазина и 5-{2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]этилкарбамоил}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотМЛаШ, колонка с диоксидом кремния, элюент 0-10% МеОН/ОСМ) и кристаллизовали из смеси ЭСМ/гептан с получением 1,06 г (35%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,19 (с, 3Н), 2,33 (ушир.с, 4Н), 2,95 (т, 2Н), 3,56 (кв, 2Н), 3,62 (ушир.с, 2Н), 3,85 (ушир.с, 2Н), 6,34 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 13,92 (с, 1Н).
Пример 10. 5-(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этилкарбамоил)пиразин-2-карбоновая кислота.
Пиразин-2,5-дикарбоновую кислоту (0,58 г; 3,42 ммоль), безводный НОВ! (0,69 г; 5,13 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,98 г; 5,13 ммоль) добавляли к 5 мл ЭС’М. Гидрохлорид 2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этанамина (1,0 г; 3,42 ммоль) и О1РЕА (0,89 мл; 5,13 ммоль) растворяли в 5 мл ЭСМ и добавляли по каплям к предыдущей смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего добавляли пиразин-2,5-дикарбоновую кислоту (0,58 г; 1,59 ммоль) и ΟΙΡΕΑ (0,60 мл; 3,42 ммоль) и смесь опять перемешивали в течение 5 ч. Для доведения реакции до завершения опять добавляли безводный НОВ! (0,69 г; 5,13 ммоль), гидрохлорид 1-(3- 16 021170 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,98 г; 5,13 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,89 мл; 5,13 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляли 20 мл ЭСМ и промывали 3x10 мл воды. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и использовали как таковую без дополнительной очистки.
Пример 11. М-2-(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-М-5-(2-гидроксиэтил)пиразин-2,5дикарбоксамид.
5-(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этилкарбамоил)пиразин-2-карбоновую кислоту (0,12 г; 0,30 ммоль), безводный НОВ! (0,15 г; 1,1 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,085 г; 0,44 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,077 мл; 0,44 ммоль) растворяли в 2,5 мл ЭСМ. К этому раствору добавляли 2-аминоэтанол (0,018 мл; 0,3 мл) в 2,5 мл ЭСМ и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли 10 мл ЭСМ и промывали 3x5 мл воды. Водные фазы затем экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии. Объединенные фракции давали 6 мг продукта.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 3,01 (т, 2Н), 3,38-3,43 (м, 2Н), 3,52-3,57 (м, 2Н), 3,64-3,69 (м, 2Н), 4,81 (т, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,58-7,64 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 8,91-8,94 (т, 1Н), 9,19 (д, 1Н), 9,21 (д, 1Н), 9,26-9,29 (т, 1Н).
Пример 12. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,71 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (2 мл). При комнатной температуре добавляли ЕЭС1 (205 мг, 1,1 ммоль), НОВ! (145 мг, 1,1 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,19 мл, 141 мг, 1,1 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин. Затем к раствору при комнатной температуре добавляли гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]этиламина (313 мг, 1,1 ммоль), растворенный в смеси сухого ДМФА (4 мл) и ΌΙΡΕΑ (0,19 мл, 141 мг, 1,1 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-95:5). Дополнительную очистку осуществляли также с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-99,7:0,3). Продукт растирали в смеси гептан-СН2С12 при комнатной температуре.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 2,26 (3Н, с), 2,92 (2Н, т), 3,52 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 6,31 (1Н, д), 6,38 (1Н, с), 7,01 (1Н, д), 7,60 (1Н, искаженный дд), 7,64 (1Н, искаженный д), 7,83 (1Н, д), 8,09 (1Н, т).
Пример 13. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-фуран-2-ил-1-фенил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 12, исходя из 5-(2-фурил)-1-фенил-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты и гидрохлорида 2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]этиламина. Сырой продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии, используя сначала смесь СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-99:1). Затем осуществляли дополнительную очистку с помощью флэш-хроматографии, используя смесь гептан/Ε!ОΑс (8:2) в качестве элюента.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 2,96 (2Н, т), 3,58 (2Н, м), 6,16 (1Н, д), 6,34 (1Н, д), 6,51 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,07 (1Н, с), 7,45-7,48 (2Н, м), 7,54-7,56 (4Н, м), 7,61 (1Н, искаженный дд), 7,73 (1Н, д), 7,84 (1Н, д), 8,49 (1Н, т, 3Л=5,9 Гц).
Пример 14. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 1-метил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 12, исходя из Ы-метилиндазол-3карбоновой кислоты и гидрохлорида 2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]этиламина. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь гептан/Ε!ОΑс в качестве градиентного элюента (9:1-8:2).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 3,00 (2Н, т), 3,64 (2Н, м), 4,12 (3Н, с), 6,36 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), 7,26 (1Н, м), 7,46 (1Н, м), 7,600 (1Н, с), 7,602 (1Н, с), 7,72 (1Н, д), 7,83 (1Н, с), 8,16 (1Н, д), 8,48 (1Н, т).
Пример 15. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 12, исходя из 4-имидазолкарбоновой кислоты и гидрохлорида 2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]этиламина. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12/МеОН в качестве градиентного элюента (100:099,6:0,4). Продукт растирали в этилацетате.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 2,93 (2Н, т), 3,55 (2Н, м), 6,33 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), 7,59 (1Н, с), 7,63 (2Н, с), 7,71 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 8,05 (1Н, ушир.с), 12,43 (1Н, ушир.с).
Пример 16. Гидрохлорид {2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амида 2-метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 12, исходя из 2-метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты и гидрохлорида 2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]этиламина. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12/МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-97:3). Продукт растворяли в ЭСМ. добавляли этилацетат, насыщенный хлористым водородом и выпавший в осадок продукт фильтровали в виде гидрохлоридной соли. Перекристаллизация из смеси
- 17 021170
МеОН/ЕЮАс. НС1 соль.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): 2,62 (3Н, с), 3,02 (1Н, т), 3,69 (1Н, т), 6,26 (1Н, д), 6,76 (1Н, д), 7,49 (1Н, искаженный д), 6,53 (1Н, искаженный дд), 7,71 (1Н, д), 7,82 (1Н, с).
Пример 17. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
a) (Е)-2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этенамин.
К перемешиваемому раствору 5-(3,4-дихлорфенил)фурфураля (1,18 г, 4,89 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли нитрометан (0,535 мл, 9,78 ммоль) и ацетат аммония (1,13 г, 14,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°С в течение 4,5 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в ледяную воду (30 мл) и полученный таким образом осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 1,15 г (83%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 7,37 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н).
b) 2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этанамин.
К суспензии литийалюминийгидрида (0,939 г, 24,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С медленно добавляли раствор (Е)-2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этенамина в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси медленно добавляли немного метанола, затем добавляли воду. Смесь упаривали и твердый остаток экстрагировали Е1ОАс (3х). Объединенные Е1ОАс фракции промывали 2 М раствором ΝαΟΗ и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над №28О4, упаривали и очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 10-20% МеОН/ОСМ) с получением 227 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,74 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 6,29 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н).
c) {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
Индазол-3-карбоновую кислоту (30 мг; 0,182 ммоль), ОСС (56 мг, 0,273 ммоль) и ОМАР (2 мг) растворяли в смеси ОСМ:ДМФА (1:1, 4 мл). Добавляли 2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этанамин (46 мг, 0,182 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли ОСМ (30 мл) и органический слой промывали водой (3х 15 мл). Объединенные органические фазы сушили над №-ь8О+ упаривали и очищали с помощью хроматографии (колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 1% МеОН/ОСМ) с получением 25 мг (34%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,00 (т, 2Н), 3,63 (кв, 2Н), 6,37 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 13,56 (с, 1Н).
Пример 18. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезировали как в примере 17, исходя из 5-трет-бутил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты и 2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этанамина. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 3% МеОН/ОСМ) с получением 53 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,27 (с, 9Н), 2,97 (т, 2Н), 3,54 (кв, 2Н), 6,33 (м, 1Н), 6,39 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,86 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 12,88 (с, 1Н).
Пример 19. 3 -трет-Бутил-Ы-( 1 -(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5 карбоксамид.
a) (Е)-1-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)проп-1 -ен-2-амин.
К перемешиваемому раствору 5-(3,4-дихлорфенил)фурфураля (1,21 г, 5,0 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) добавляли нитроэтан (0,720 мл, 10,0 ммоль) и ацетат аммония (1,16 г, 15,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 1,38 г (93%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,62 (с, 3Н), 7,37 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н).
b) Гидрохлорид 1-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)пропан-2-амина.
К раствору (Е)-1-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)проп-1-ен-2-амина (2,72 г, 9,12 ммоль) в МеОН (135 мл), ЕюАс (100 мл) и 6,5% НС1 (газ) в МеОН (32 мл) добавляли 10% Рй/С (1,09 г). Смесь гидрировали под давлением (3,3 бар, аппарат Парра для гидрирования) в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, упаривали и очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 5-20% МеОН/ОСМ) с получением 0,811 г (29%) указанного в заголовке соединения в виде НС1 соли.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,21 (д, 3Н), 2,90 (дд, 1Н), 3,04 (дд, 1Н), 3,55 (кв, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,93 (м, 1Н).
c) 3-трет-Бутил-Н-(1-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
5-трет-Бутил-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (94 мг; 0,55 ммоль) растворяли в смеси
- 18 021170
ЭСМ:ДМФА (4:1, 5 мл). Добавляли ЭСС (172 мг; 0,83 ммоль). 1-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2ил)пропан-2-амин (149 мг; 0,55 ммоль) растворяли в 2 мл ЭСМ и ТЕА (77 мкл, 0,55 ммоль) и полученный раствор добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли ЭСМ (50 мл) и органическую фазу промывали водой (2x30 мл). Органическую фазу сушили над Να2δϋ4. упаривали и очищали с помощью хроматографии (СотЫИакЬ, 1-я колонка с диоксидом кремния, элюент: 7,5-100% ЕЮАс/гептан; 2-я колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-5% МеОН/ЭСМ) с получением 35 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,19 (д, 3Н), 1,27 (с, 9Н), 2,88 (дд, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 4,33 (квинтет, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 12,84 (с, 1Н).
Пример 20. ^(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
К перемешиваемому раствору 5-пиридин-4-ил-4Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,78 г, 9,42 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли ЭРЕА (2,46 мл, 14,1 ммоль), ΕΌΟ (2,71 г, 9,42 ммоль) и НОВ! (1,91, 14,1 ммоль). Гидрохлорид 2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этанамина (2,75 г, 9,42 ммоль) растворяли в ЭСМ (15 мл) и ΌΓΡΕΑ (1,64 мл, 9,42 ммоль). Полученный раствор добавляли в реакционную смесь, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным водным раствором Ν;·ιΗίΌ3, и водой. Органическую фазу сушили над №28О4, упаривали и очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент 0-15% МеОН/ЭСМ). Продукт, содержащий фракции, собирали, упаривали и кристаллизовали из ЭСМ и перекристаллизовали из смеси 2% МеОН/ЭСМ и гептана. Таким образом, получали 1,18 г (29%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,97 (т, 2Н), 3,59 (кв, 2Н), 6,35 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,75 (м, 2Н), 7,84 (т, 1Н), 8,57 (ушир.с, 1Н), 8,63 (м, 2Н), 13,95 (с, 1Н).
Пример 21. 3-трет-Бутил^-(2-(5-(3,4-дицианофенил)фуран-2-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору {2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амида 5-трет-бутил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты по примеру 18 (128 мг, 0,315 ммоль) в смеси ДМФА/вода (99:1, 1 мл) добавляли цианид цинка (81 мг, 0,693 ммоль), §-РЬо8 (26 мг, 0,063 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (23 мг, 0,025 ммоль). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового реактора при температуре 150°С в течение 40 мин. Добавляли 1 М раствор №ЮН (20 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над №28О4, упаривали и очищали с помощью хроматографии (СотЫИакЬ, 1-я колонка с диоксидом кремния: элюент 0-100% ЕЮАс/гептан; 2-я колонка С-18 КР: элюент 0100% МеС^вода) с получением 25 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,27 (с, 9Н), 2,96 (т, 2Н), 3,57 (кв, 2Н), 6,35 (ушир.с, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 12,87 (ушир.с, 1Н).
Пример 22. ^(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 20, исходя из 3-метил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоты и гидрохлорида 2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этанамина. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-100% ЕЮАс/гептан) с получением 301 мг (28%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,25 (с, 3Н), 2,92 (т, 2Н), 3,53 (кв, 2Н), 6,32 (д, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 13,86 (с, 1Н).
Пример 23. ^(2-(5-(3,4-Дицианофенил)фуран-2-ил)этил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 21, но исходя из Ν-(2-(5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакЬ, 1-я колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН/ЭСМ;
2-я колонка С-18 КР, элюент: смесь 0-100% МеСЩвода) с получением 45 мг (16%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,24 (с, 3Н), 2,96 (т, 2Н), 3,55 (кв, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 12,87 (с, 1Н).
Пример 24. (§/К)-^(1-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде рацемата, следуя способу по примеру 19, но исходя из 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты и гидрохлорида 1-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2ил)пропан-2-амина. Таким образом, получали 79 мг (32%) указанного в заголовке соединения. Энантиомеры разделяли с помощью хроматографии (§РС Мнидгат, МеЙет То1ебо) с получением 16 мг одного (оптическая чистота 98,8%) (=соединение 24А) и 16 мг другого (оптическая чистота 98,3%) (=соединение 24В) энантиомера. Абсолютную конфигурацию разделенных энантиомеров не определяли.
Соединение 24А.
Ή-ЯМР (400 МГц; СНС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,91 (дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 10,26 (с, 1Н).
Соединение 24В.
- 19 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,91 (дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 10,31 (с, 1Н).
Пример 25. (8/К)-Ы-(1-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде рацемата, следуя способу по примеру 19, но исходя из 5-пиридин-4-ил-4Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и гидрохлорида 1-(5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил)пропан-2-амина. Таким образом, получали 90 мг (31%) указанного в заголовке соединения. Энантиомеры разделяли с помощью хроматографии (ЗРС Мййдгат, Мей1ег То1ебо) с получением 16 мг одного (оптическая чистота 100%) (=соединение 25А) и 11 мг другого (оптическая чистота 100%) (=соединение 25В) энантиомера. Абсолютную конфигурацию разделенных энантиомеров не определяли.
Соединение 25А.
Ή-ЯМР (400 МГц; б.-ДМСО): δ 1,24 (д, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 4,35 (м, 1Н), 6,31 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,58 (с, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,33 (ушир.с, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 13,88 (с, 1Н).
Соединение 25В.
Ή-ЯМР (400 МГц; б.-ДМСО): δ 1,24 (д, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 4,35 (м, 1Н), 6,31 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,58 (с, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 8,33 (ушир.с, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 13,88 (с, 1Н).
Пример 26. {2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амид 1-(пиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезировали из {2-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2ил]этил}амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты по примеру 15 и 2-бромпиридина по способу, описанному А.К. Уегта е( а1. Те1гаНебгоп Ьей. 48 (2007), 4207. Очистка с помощью флэш-хроматографии, используя смесь СН2С12/МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-99,9:0,1), давала продукт, который растирали в Е(ОАс при комнатной температуре с получением желаемого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 2,96 (2Н, т), 3,59 (2Н, м), 6,35 (1Н, д), 7,03 (1Н, д), 7,44 (1Н, м), 7,63 (2Н, с), 7,84 (1Н, с), 7,95 (1Н, искаженный д), 8,05 (1Н, м), 8,33 (1Н, т), 8,43 (1Н, д), 8,54 (1Н, м), 8,64 (1Н, д, 4Э=1,1 Гц).
Пример 27. Ν-(2-(3 -(3,4-Дихлорфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
a) 2-(2-(3 -(3,4-Дихлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)изоиндолин- 1,3-дион.
К охлажденной (0°С) суспензии гидрида натрия (96 мг, 2,4 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляли 3(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол (0,426 г, 2,0 ммоль) в виде раствора в ДМФА (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К охлажденной (0°С) реакционной смеси добавляли ^(2-бромэтил)фталимид (0,610 г, 2,4 ммоль) в виде раствора в ДМФА (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ЭСМ (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над №28О4 и очищали с помощью хроматографии (СотЫИавй, С-18 КР колонка, элюент: смесь 0-100% МеС'.%/вода) с получением 0,155 г (20%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 3,98 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,82 (м, 5Н).
b) 2-(3 -(3,4-Дихлорфенил) -1 Н-пиразол-1 -ил)этанамин.
К перемешиваемому раствору 2-(2-(3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)изоиндолин-1,3диона (155 мг, 0,40 ммоль) в ЕЮН (4,0 мл) добавляли гидразингидрат (0,194 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали ЭСМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над №28О4 и упаривали с получением количественного выхода указанного в заголовке соединения (102 мг, 100%). Продукт использовали на следующей стадии без анализа.
c) Ν-(2-(3 -(3,4-Дихлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (104 мг, 0,83 ммоль) в ЭСМ (2,0 мл) добавляли ЭРЕА (0,144 мл, 0,83 ммоль), ΕΌΟ (159 мг, 0,83 ммоль) и НОВ! (112 мг, 0,83 ммоль). Через 10 мин в реакционную смесь добавляли 2-(3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этанамин (102 мг, 0,40 ммоль) в виде раствора в ЭСМ (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и водой. Органическую фазу сушили над №-ьЗО+ упаривали и очищали с помощью хроматографии (СотЫИавй, 1-я колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН/ОСМ; 2-я колонка С-18 КР, элюент: смесь 0-100% МеС'.%/вода) с получением 65 мг (45%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,24 (с, 3Н), 3,64 (кв, 2Н), 4,31 (т, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 12,88 (с, 1Н).
- 20 021170
Пример 28. ^(2-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
a) 2-Метил-4-(1Н-пиразол-3 -ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя способу по примеру 34(Ъ), но исходя из 4бром-2-метилбензонитрила и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 2,60 (с, 3Н), 6,69 (д, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 10,47 (ушир.с, 1Н).
b) 4-(1 -(2-( 1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-метилбензонитрил.
2-Метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (0,949 г, 5,2 ммоль) подвергали взаимодействию с N-(2бромэтил)фталимидом (1,58 г, 6,2 ммоль), следуя способу по примеру 27(а). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакЬ, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-100% ЕЮЛс/гептан) с получением 0,590 г (32%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,36 (с, 3Н), 3,99 (т, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,83 (м, 5Н).
c) 4-(1-(2-Аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрил.
4-(1-(2-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрил (0,590 г, 1,66 ммоль) обрабатывали гидразингидратом, следуя способу по примеру 27(Ъ). Таким образом, получали 362 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,52 (с, 3Н), 2,95 (т, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н).
б) ^(2-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-пиридин-4-ил-4Н-пиразол-3карбоновой кислоты (303 мг, 1,60 ммоль) и 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрила (362 мг, 1,60 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакк, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-20% МеОН/ОСМ) с получением 44 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,49 (с, 3Н), 3,71 (кв, 2Н), 4,37 (т, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,63 (м, 2Н), 13,99 (с, 1Н).
Пример 29. (§)-^(1-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) (8)-4-(1-(2-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)пропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрил.
2-Метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (2,35 г, 12,2 ммоль) подвергали взаимодействию с (8)-2(1-бромпропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дионом (3,61 г, 13,5 ммоль), следуя способу по примеру 27(а). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакк, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-100% ЕЮЛс/гептан) с получением 1,15 г (25%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,59 (д, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 4,41 (м, 1Н), 4,83 (м, 2Н), 6,46 (д, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 7,78 (м, 2Н).
b) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрил.
(8)-4-(1-(2-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)пропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрил (481 мг, 1,3 ммоль) обрабатывали гидразингидратом, следуя способу по примеру 27(Ъ). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакк, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-20% МеОН/ОСМ) с получением 59 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 0,96 (д, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,23 (м, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н).
c) (§)-^(1-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-пиридин-4-ил-4Н-пиразол-3карбоновой кислоты (47 мг, 0,25 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2метилбензонитрила (59 мг, 0,25 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЪИакЬ, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-20% МеОН/ОСМ) с получением 41 мг (40%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; \1еО1)): δ 1,24 (д, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 4,32 (м, 2Н), 4,53 (м, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 7,53 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,70 (м, 2Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,56 (д, 1Н).
Пример 30. (К)-^(1-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
а) (К)-2-( 1 -Г идроксипропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион.
Ό-Аланинол (3,90 мл, 50 ммоль) и ангидрид фталевой кислоты (7,41 г, 50 ммоль) нагревали при температуре 160°С в течение 30 мин. В охлажденную реакционную смесь добавляли ледяную воду и ЭСМ. Органическую фазу собирали и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические
- 21 021170 фазы сушили над Ыа28О4 и упаривали с получением 8,75 г (85%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,32 (д, 3Н), 3,54 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 7,84 (м, 4Н).
b) (К)-2-( 1 -Бромпропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион.
(К)-2-(1-Гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (8,75 г, 43 ммоль) и трибромид фосфора (2,73 мл, 29 ммоль) нагревали при температуре 175°С в течение 50 мин. В охлажденную реакционную смесь добавляли лед (50 мл). Полученный таким образом осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 11,1 г (97%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,50 (д, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 7,88 (м, 4Н).
c) (К)-4-(1-(2-( 1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)пропил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-метилбензонитрил.
2-Метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (2,23 г, 12,2 ммоль) подвергали взаимодействию с (К)-2(1-бромпропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дионом (3,92 г, 14,6 ммоль), следуя способу по примеру 27(а). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-100% ПОЛс/гептан) с получением 0,753 г (17%) указанного в заголовке соединения. Продукт использовали на следующей стадии без анализа.
б) (К)-4-( 1 -(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-метилбензонитрил.
(К)-4-(1-(2-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)пропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрил (753 мг, 2,0 ммоль) обрабатывали гидразингидратом, следуя способу по примеру 27(Ь). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-20% МеОН/ОСМ) с получением 82 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 0,96 (д, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,22 (м, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н).
е) (К)-Ы-(1-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-пиридин-4-ил-4Н-пиразол-3карбоновой кислоты (13 мг, 0,069 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2метилбензонитрила (17 мг, 0,071 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-20% МеОН/ОСМ) с получением 19 мг (67%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,17 (д, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 4,31 (м, 2Н), 4,47 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,75 (м, 4Н), 7,81 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,63 (м, 2Н), 13,92 (ушир.с, 1Н).
Пример 31. Ы-(2-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя способу по примеру 28(б), исходя из 3метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакЬ, 1-я колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-15% МеОН/ИСМ; 2-я колонка С-18 КР, элюент: смесь 0-100% МеСЫ/вода) с получением 39 мг (42%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,24 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,65 (кв, 2Н), 4,33 (т, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,79 (м, 3Н), 7,88 (с, 1Н), 8,24 (ушир.с, 1Н), 12,85 (ушир.с, 1Н).
Пример 32. (§)-Ы-(1-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя способу по примеру 29, но заменяя 5пиридин-4-ил-4Н-пиразол-3-карбоновую кислоту на 5-(2-фурил)-4Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-100% Е1ОАс/гептан) с получением 39 мг (75%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,14 (д, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 4,30 (м, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,76 (м, 3Н), 7,80 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 13,69 (с, 1Н).
Пример 3 3. (Κ)-Ν-( 1 -(3 -(4-Циано-3 -метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3 -(морфолин-4карбонил) -1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя способу по примеру 30, но заменяя 5пиридин-4-ил-4Н-пиразол-3-карбоновую кислоту на 3,5-пиразолдикарбоновую кислоту. Полученную таким образом (К)-5-(1-(3-(4-циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-1Нпиразол-3-карбоновую кислоту конденсировали с морфолином согласно способу синтеза {2-[5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил]этил}амида 5-(пиперазин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, пример 1, но заменяя пиперазин на морфолин. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, 1-я колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН/ОСМ; 2-я колонка С-18 КР, элюент: смесь 0-100% МеСЫвода) с получением 24 мг (45%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,25 (д, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 3,79 (м, 8Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н).
- 22 021170
Пример 34. (8)-3-Ацетил-М-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-5 -карбоксамид.
a) 2-Хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
1- (Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (6,5 г; 23,28 ммоль) и 4-бром-2-хлорбензонитрил (4 г; 18,48 ммоль) растворяли в ТГФ (65 мл). К этой смеси добавляли хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,65 г; 0,92 ммоль), карбонат натрия (4,7 г; 44,3 ммоль) и 18 мл воды и реакционную смесь перемешивали при температуре 35°С в течение 2,5 ч. Растворители отгоняли почти досуха и добавляли воду (48 мл). Спустя 30 мин перемешивания выпавший в осадок продукт фильтровали и к осадку добавляли 32 мл этанола. Суспензию перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и 30 мин при температуре -10°С, затем фильтровали с получением 3,7 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,63-1,54 (м, 3Н), 1,84-1,80 (м, 1Н), 1,97-1,94 (м, 1Н), 2,39-2,35 (м, 1Н), 3,63-3,57 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 5,32-5,27 (м, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н).
b) 2-Хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
2- Хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (3,67 г; 12,75 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 8 мл этанола. Медленно добавляли 15,5 мл ~10% ΗΟ (газ) в ΕΐΟΗ и температуру повышали до 30°С при перемешивании смеси в течение 1 ч. Температуру затем понижали до -10°С и смесь опять перемешивали в течение 30 мин, после чего продукт выпадал в виде осадка ΗΟ соли, фильтровали и два раза промывали 2 мл этанола. Продукт сушили в вакууме при температуре 40°С.
Выход 2,8 г.
В смесь 8 мл воды и 14 мл МеОН в атмосфере азота добавляли гидрохлорид 2-хлор-4-(1Н-пиразол5-ил)бензонитрила (2,8 г; 11,47 ммоль). К смеси добавляли 50%-й гидроксид натрия (1,5 мл; 28,7 ммоль), поддерживая температуру в процессе добавления ниже 25°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч, осадок фильтровали и два раза промывали 3 мл тепловатой воды. Продукт сушили в вакууме при температуре при температуре 40°С.
Выход 1,97 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 6,99 (т, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 13,27 (с, 1Н).
c) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил.
2- Хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (4,00 г; 19,64 ммоль), (8)-трет-бутил-1-гидроксипропан-2ил карбамат (3,79 г; 21,61 ммоль) и трифенилфосфин растворяли в сухом ТГФ в атмосфере азота и перемешивали. Добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (7,74 мл; 39,3 ммоль) и реакционную колбу охлаждали на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (18 ч) и упаривали досуха. Для удаления защитной Вос группы к остатку после упаривания добавляли 200 мл раствора 10% ΗС1/ΕίΟΗ, перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку после упаривания добавляли 100 мл воды и промывали 3x120 мл ЭСМ для удаления остатков реагентов. рН водной фазы устанавливали равным ~12 путем добавления 2 М раствора ΝηΟΗ, промывали 3x80 мл ЭСМ и органическую фазу сушили над Ыа28О4. Органическую фазу фильтровали и упаривали с получением 2,605 г указанного в заголовке соединения.
ά) (8)-3-Ацетил-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
3- Ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,59 г; 3,84 ммоль) и ЭРБА (1,0 мл; 5,75 ммоль) растворяли в 4 мл сухого ЭСМ. Добавляли при комнатной температуре безводный ΗΟΒΐ (0,78 г; 5,75 ммоль) и ΕΌΟ (1,10 г; 5,75 ммоль). В 4 мл ЭСМ растворяли (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрил (1,00 г; 3,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 40 мл ЭСМ и органический слой промывали 3x15 мл воды. Объединенные водные фазы промывали 2x20 мл ЭСМ. Обе органические фазы сушили над №28Ο4, фильтровали и упаривали досуха. Обе фракции сырого продукта объединяли и очищали с помощью СотЫИазй (2% МеОН в ЭСМ). Продукт объединяли и упаривали с получением 497 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,16 (д, 3Н, 1=6,7 Гц), 2,49 (с, 3Н), 4,31 (м, 2Н), 4,46 (септет, 1Н, 1=6,7 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,31 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,92 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,97 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,03 (д, 1Н, 1=1,3 Гц), 8,48 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 14,16 (с, 1Н).
Пример 3 5. Ν-(2-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-(морфолин-4карбонил)пиразин-2-карбоксамид.
а) 4-(1 -(2-Аминоэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-хлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(с), исходя из 2,3 г гидрохлорида 2-хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила, 1,7 мл ^IРΕΑ и 1,7 г трет-бутил 2гидроксиэтилкарбамата, получая 2,08 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,56 (с, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 4,13-4,17 (т, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,93-8,02 (м, 2Н), 8,10 (д, 1Н).
- 23 021170
b) 5-(2-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)этилкарбамоил)пиразин-2-карбоновая кислота.
Пиразин-2,5-дикарбоновую кислоту (0,53 г; 3,18 ммоль), безводный НОВ! (0,43 г; 3,18 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,61 г; 3,18 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,55 мл; 3,18 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ЭСМ. В 5 мл сухого ОСМ растворяли 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3ил)-2-хлорбензонитрил (0,6 г; 2,12 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,55 мл; 3,18 ммоль) и добавляли по каплям к предыдущей смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего добавляли пиразин-2,5дикарбоновую кислоту (0,27 г; 1,59 ммоль), безводный НОВ! (0,52 г; 3,81 ммоль), гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,41 г; 2,12 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,37 мл; 2,12 ммоль) для доведения реакции до завершения. Через 2,5 ч смесь разбавляли 20 мл ОСМ. После добавления 10 мл воды продукт осаждали в виде осадка и фильтровали, получая 0,42 г сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
c) Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-(морфолин-4-карбонил)пиразин-2карбоксамид.
5-(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этилкарбамоил)пиразин-2-карбоновую кислоту (0,11 г; 0,29 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,083 г; 0,43 ммоль), безводный НОВ! (0,058 г; 0,43 ммоль), ΌΙΡΕΆ (0,075 мл; 0,43 ммоль) и морфолин (0,025 г; 0,29 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ОСМ и перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли 10 мл ОСМ и промывали 3x5 мл воды. Объединенные водные фазы экстрагировали с помощью 2x5 мл ОСМ, объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию и смесь ОСМ/МеОН в качестве градиентного элюента.
Выход 0,06 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,45 (т, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,69 (с, 4Н), 3,76-3,80 (м, 2Н), 4,42 (т, 2Н), 6,97 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,94-8,01 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,93 (д, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 9,22-9,25 (т, 1Н).
Пример 36. Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
a) Метил 5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Фенилгидразин (0,5 г; 4,62 ммоль), диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты (0,66 г; 4,62 ммоль) и соль пиридина и 4-толуолсульфоновой кислоты (1,16 г; 4,62 ммоль) растворяли в 7 мл сухого ТГФ в атмосфере азота, раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляли 7 мл 10% раствора НС1 (газ) в ΕΏΛ^ смесь нагревали при температуре 67°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и к остатку добавляли 6 мл ОСМ. Органическую фазу промывали 8 мл воды и объединенные водные фазы экстрагировали с помощью 2x6 мл ОСМ. Объединенные органические фазы промывали один раз 12 мл воды, сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха с получением 0,35 г продукта, который использовали как таковой без дополнительной очистки.
b) 5-Оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
Метил 5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоксилат (0,35 г; 1,60 ммоль) в 5 мл 2 М раствора ЫаОН нагревали при температуре 60°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь подкисляли 1,5 мл концентрированной НС1, что вызывало образование продукта в виде осадка желтого цвета. Фильтрование давало 0,18 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 5,97 (с, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,74 (м, 2Н).
c) Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол3-карбоксамид.
5-Оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (0,05 г; 0,24 ммоль), НОВ! (0,049 г; 0,37 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,07 г; 0,37 ммоль) добавляли к 2,5 мл ОСМ. К этой смеси добавляли по каплям 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрил (0,06 г; 0,24 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,064 мл; 0,37 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, после чего добавляли 10 мл ОСМ. Смесь промывали 3x5 мл воды и объединенные водные фазы экстрагировали с помощью 2x5 мл ОСМ. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь ОСМ/МеОН в качестве градиентного элюента. Объединенные фракции давали 18 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,23 (с, 1Н), 3,65-3,70 (м, 2Н), 4,37 (т, 2Н), 5,83 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,31-7,35 (т, 1Н), 7,45-7,49 (т, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 7,85-7,89 (м, 2Н), 7,94-7,96 (м, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,28 (м, 1Н).
Пример 37. 3-Метил-Ы-(2-(3-(8-нитроизохинолин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
а) 8-Нитро-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)изохинолин.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из 0,5 г 5бром-8-нитроизохинолина.
Выход 0,49 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,43-1,51 (м, 3Н), 1,80-1,89 (м, 2Н), 2,32-2,33 (м, 1Н), 3,25-3,27 (м, 1Н), 3,76-3,78 (м, 1Н), 5,06 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,72 (д,
- 24 021170
1Н), 9,84 (с, 1Н).
b) 8-Нитро-5-(1Н-пиразол-5-ил)изохинолин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 8-нитро-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил)изохинолина (0,49 г), следуя способу по примеру 34(Ь).
Выход 0,35 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 6,92 (д, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 13,50 (ушир.с, 1Н).
c) 2-(3 -(Изохинолин-5-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этанамин.
К 0,50 г 8-нитро-5-(1Н-пиразол-5-ил)изохинолина добавляли 5 мл сухого ДМФА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 0,65 г 2-(третбутоксикарбониламино)этил метансульфоната, разбавленного 1,5 мл сухого ДМФА, и смесь подвергали микроволновому воздействию в течение 30 мин при температуре 160°С. После выливания смеси в воду ее экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили с помощью №28О4 и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью СотМЛакй (5% МеОН в БСМ). Фракции продукта объединяли и упаривали с получением 0,59 г Вос-защищенного продукта. Для удаления защитной Вос группы к остатку после упаривания добавляли 8 мл раствора 10% НС1/ЕЮН, перемешивали при комнатной температуре до исчезновения исходного продукта согласно данным ТСХ. К смеси добавляли 3 мл диэтилового эфира, осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,30 г продукта в виде НС1 соли.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,57 (ушир.с, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 9,83 (с, 1Н).
ά) 3 -Метил-^(2-(3 -(8-нитроизохинолин-5 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-(3-(изохинолин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанамина (0,15 г) и 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,080 г), следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 0,15 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,25 (с, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 12,90 (ушир.с, 1Н).
Пример 38. 3-(Фуран-2-ил)-^(2-(3-(2-метокси-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
a) 5-(2-Метокси-4-нитрофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из 2,46 г 1йод-2-метокси-4-нитробензола.
Выход 1,88 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,41-1,63 (м, 3Н), 1,80-1,87 (м, 1Н), 1,90-1,98 (м, 1Н), 2,26-2,38 (м, 1Н), 3,35-3,42 (м, 1Н), 3,80-3,85 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 5,05 (д, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н).
b) 5-(2-Метокси-4-нитрофенил)-1Н-пиразол.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 1,88 г 5-(2-метокси-4-нитрофенил)-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола, следуя способу по примеру 34(Ь).
Выход 1,32 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 4,02 (с, 3Н), 6,90 (д, 1Н), 7,82-7,86 (м, 3Н), 8,21 (д, 1Н), 13,2 (ушир.с, 1Н).
c) 2-(3-(2-Метокси-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этанамин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-(2-метокси-4-нитрофенил)-1Нпиразола (1,00 г) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил метансульфоната (1,42 г), следуя способу по примеру 37(с).
Выход 0,24 г (в виде НС1 соли).
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,32 (т, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,47 (т, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,88-7,93 (м, 3Н), 8,12 (ушир.с, 2Н), 8,22 (д, 1Н).
ά) 3-(Фуран-2-ил)-^(2-(3-(2-метокси-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-(3-(2-метокси-4-нитрофенил)-1Нпиразол-1-ил)этанамина (0,11 г) и 3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,079 г), следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 0,11 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; фтДМСО): δ 3,71 (т, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,39 (т, 2Н), 6,57-6,68 (м, 2Н), 6,85-6,89 (м, 2Н), 7,76-7,93 (м, 4Н), 8,15-8,22 (м, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 13,71 (ушир.с, 1Н).
- 25 021170
Пример 39. Ы-(2-(3-(3-Циано-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
a) 2-Нитро-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
5-Хлор-2-нитробензонитрил (1,5 г), 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (2,74 г), РЕРРИ ((1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден) (З-хлорпиридил)палладий(П) дихлорид) (0,11 г), К2СО3 (2,27 г) в ДМФА (30 мл) и воду (3 мл) перемешивали в атмосфере аргона при температуре 90°С в течение 2,5 ч. После выливания смеси в воду осуществляли экстракцию с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали 5% раствором ΝαНСО3, водой и насыщенным солевым раствором, сушили Ν;·ι28Ο4 и упаривали. Остаток растирали в этаноле. Осадок фильтровали и промывали водой.
Выход 1,96 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; Д6-ДМСО): δ 1,50-1,65 (м, 3Н), 1,83-1,87 (м, 1Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 2,33-2,42 (м, 1Н), 3,60-3,67 (м, 1Н), 3,95-4,00 (м, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н).
b) 2-Нитро-5-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 1,96 г 2-нитро-5-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила, следуя способу по примеру 34(Ь).
Выход 1,40 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; Д6-ДМСО): δ 7,10 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 13,4 (ушир.с, 1Н).
c) 5-(1 -(2-Аминоэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-нитробензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-нитро-5-(1Н-пиразол-5ил)бензонитрила (1,00 г) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил метансульфоната (1,45 г), следуя способу по примеру 37(с).
Выход 0,32 г (в виде НС1 соли).
Ή-ЯМР (400 МГц; Д6-ДМСО): δ 3,34 (т, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,21 (ушир.с, 2Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,61 (д, 1Н).
ά) ^(2-(3-(3-Циано-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)2-нитробензонитрила (0,10 г) и 3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,077 г), следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 0,21 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; Д6-ДМСО): δ 3,75 (т, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,24-7,39 (м, 2Н), 7,82-7,91 (м, 3Н), 8,37-8,70 (м, 5Н), 13,84 (ушир.с, 1Н).
Пример 40. ^(2-(3-(3,4-Дицианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
a) 4-(1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)фталонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из 2,29 г 4йодфталонитрила.
Выход 2,28 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; Д6-ДМСО): δ 1,50-1,65 (м, 3Н), 1,82-1,86 (м, 1Н), 1,94-1,99 (м, 1Н), 2,32-2,41 (м, 1Н), 3,58-3,64 (м, 1Н), 3,94-3,97 (м, 1Н), 5,33 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н).
b) 4-(1Н-Пиразол-5-ил)фталонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2,28 г 4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил)фталонитрила, следуя способу по примеру 34(Ь).
Выход 1,53 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; Д6-ДМСО): δ 7,05 (д, 1Н), 7,91 (ушир.с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 13,36 (ушир.с, 1Н).
c) 4-(1-(2-Аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)фталонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1Н-пиразол-5-ил)фталонитрила (0,38 г) и 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил метансульфоната (0,61 г), следуя способу по примеру 37(с).
Выход 0,050 г (в виде НС1 соли).
Ή-ЯМР (400 МГц; Д4-МеОН): δ 3,50 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,49 (д, 1Н).
ά) ^(2-(3-(3,4-Дицианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3ил)фталонитрила (0,050 г) и 3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,042 г), следуя спосо- 26 021170 бу по примеру 34(к).
Выход 0,062 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 3,72 (т, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,27-7,40 (м, 2Н), 7,88-7,94 (м, 3Н), 8,14 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,35-8,65 (м, 3Н), 13,9 (ушир.с, 1Н).
Пример 41. Ν-(2-(3 -(3 -Метокси-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-3 карбоксамид.
a) 2-(3-(3-Метокси-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этанамин.
Смешивали 5-(3-метокси-4-нитрофенил)-1Н-пиразол (0,555 г, 2,53 ммоль), трет-бутил 2гидроксиэтилкарбамат (0,449 г, 2,79 ммоль) и трифенилфосфин (0,863 г, 3,29 ммоль) и ТГФ (20 мл). Добавляли ΟΙΛΌ (0,997 мл, 5,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли смесь 10% Е!ОН/НС1 (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли путем упаривания. К остатку добавляли воду (20 мл). Эту смесь промывали ЭСМ (2x20 мл). Добавляли 1 М раствор Ν;·ιϋΗ до достижения рН 14, затем экстрагировали ЭСМ (3x20 мл). Органические слои объединяли и упаривали досуха. Флэш-хроматография (градиент ЭСММеОН) давала 97 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС1;): δ 3,19-3,26 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,20-4,28 (м, 2Н), 6,63 (м, 1Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,91-7,97 (м, 1Н).
b) Ν-(2-(3 -(3 -Метокси-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
В стеклянный сосуд отмеривали 3-метилпиразол-5-карбоновую кислоту (70,0 мг, 0,555 ммоль), НОВ! (85 мг, 0,629 ммоль) и Р8-карбодиимид (672 мг). Добавляли ОСМ (4 мл) и ДМФА (0,4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2-(3-(3-метокси-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этанамин (97 мг, 0,370 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Твердые продукты отфильтровывали. К фильтрату добавляли Р8-трис-амин (616 мг, 1,849 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент ОСМ:МеОН) с получением 46 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 2,35 (с, 3Н), 3,92 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 4,40 (т, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 9,94 (с, 1Н).
Пример 42. ^(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
В стеклянном сосуде смешивали 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (57,9 мг, 0,3 ммоль), НОВ! (46 мг, 0,340 ммоль) и Р8-карбодиимид (364 мг), ОСМ (4 мл) и ДМФА (0,4 мл). Смесь встряхивали в течение 10 мин. Добавляли 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрил (49 мг, 0,20 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Твердые продукты отфильтровывали. К фильтрату добавляли Р8-трис-амин (333 мг, 1,0 ммоль). Смесь встряхивали в течение 4 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент ОСМ:МеОН) с получением 16 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 3,70 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,38 (м, 2Н), 6,89 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,94-8,00 (м, 3Н), 8,10 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,86-9,13 (м, 1Н).
Пример 43. (§)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
В стеклянном сосуде смешивали 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (57,9 мг, 0,3 ммоль), НОВ! (46 мг, 0,340 ммоль) и Р8-карбодиимид (364 мг), ОСМ (4 мл) и ДМФА (0,4 мл). Смесь встряхивали в течение 10 мин. Добавляли (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрил (51 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Твердые продукты отфильтровывали. К фильтрату добавляли Р8-трис-амин (333 мг, 1,0 ммоль). Смесь встряхивали в течение 4 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент ОСМ:МеОН) с получением 12 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,25 (д, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 4,23-4,31 (м, 1Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 4,55-4,66 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,79-7,94 (м, 4Н), 8,07 (м, 1Н).
Пример 44. (§)-^(1-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
В стеклянном сосуде смешивали 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (57,9 мг, 0,3 ммоль), НОВ! (46 мг, 0,340 ммоль) и Р8-карбодиимид (364 мг), ОСМ (4 мл) и ДМФА (0,4 мл). Смесь встряхивали в течение 10 мин. Добавляли (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2метилбензонитрил (48 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Твердые продукты отфильтровывали. К фильтрату добавляли Р8-Трис-амин (333 мг, 1,0 ммоль). Смесь встряхивали в течение 4 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент ОСМ:МеОН) с получением 15 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,25 (д, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 4,23-4,28 (м, 1Н), 4,42-4,49 (м, 1Н), 4,55-4,66 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 8,14 (м, 1Н).
- 27 021170
Пример 45. Ν-(1-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -метилбутан-2-ил)-3 -(пиридин-3 ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) 4-(1 -(2-Амино-3 -метилбутил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-хлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(с), исходя из 2-хлор-4(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила (0,2 г; 0,98 ммоль) и трет-бутил 1-гидрокси-3-метилбутан-2-илкарбамата (0,22 мг; 1,09 ммоль).
Выход 22%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,02 (м, 6Н), 1,71 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,97 (с, 1Н).
b) N-(1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -метилбутан-2-ил)-3 -(пиридин-3 -ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 4-(1-(2амино-3-метилбутил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,060 г; 0,21 ммоль) и 5-(пиридин-3-ил)1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,039 г; 0,21 ммоль). Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии, используя колонку с цианофазой и ЕЮАс/гептан в качестве элюента.
Выход 12%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОГО: δ 1,14 (м, 6Н), 1,95 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 7,95 (с, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 8,54 (м, 1Н), 8,88 (м, 1Н).
Пример 46. Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты (0,16 г; 0,97 ммоль) и 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,20 г; 0,81 ммоль).
Выход 12%.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,75 (кв, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,64 (м, 1Н), 8,71 (м, 1Н), 9,09 (д, 1Н).
Пример 47. Ы-(2-(3-(4-Циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
a) 2-Нитро-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-хлор-2-нитробензонитрила (1,50 г) и
1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,74 г), следуя способу по примеру 39(а).
Выход 1,75 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,57 (м, 3Н), 1,84 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 2,38-2,47 (м, 1Н), 3,68-3,75 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 5,33 (дд, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н).
b) 2-Нитро-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 1,53 г 2-нитро-4-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила, следуя способу по примеру 34(Ь).
Выход 1,0 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 7,09 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 13,40 (ушир.с, 1Н).
c) 2-(трет-Бутоксикарбониламино)этил метансульфонат.
трет-Бутил Ы-(2-гидроксиэтил)карбамат (6,0 г), триэтиламин (5,68 мл) растворяли в ЭСМ (50 мл) и в реакционную смесь при температуре 0°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (3,02 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С и перемешивание продолжали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили с помощью Ыа28О4 и упаривали. Продукт выдерживали в атмосфере азота.
Выход 8,64 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,39 (с, 9Н), 3,16 (с, 3Н), 3,23 (кв, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 7,04 (ушир.с,
1Н).
й) трет-Бутил 2-(3 -(4-циано-3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)этилкарбамат.
2-Нитро-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (1,0 г), ДМФА (10 мл) и гидрид натрия (60% в масле, 0,24 г) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 2-(третбутоксикарбониламино)этил метансульфонат (1,45 г) в ДМФА (3,3 мл) и смесь подвергали микроволновому воздействию в течение 30 мин при температуре 160°С (Вю!аде ΙηίΙίηΙΟΓ §1х!у, работающая в области 2,45 ГГц). После выливания смеси в воду ее экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили с помощью Ыа28О4 и упаривали. Продукт растирали в ΙΡΑ и фильтровали.
Выход 0,92 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,35 (с, 9Н), 3,38 (м, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 6,92 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,85
- 28 021170 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,33 (дд, 1Н), 8,70 (д, 1Н).
е) 4-(1-(2-Аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-нитробензонитрил.
К раствору трет-бутил 2-(3-(4-циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этилкарбамата (0,92 г) в ЭСМ (3 мл) добавляли раствор смеси 17% НС1-этанол (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения исходного продукта. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,70 г продукта в виде НС1 соли.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,31 (м, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,27-8,35 (м, 3Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,73 (д, 1Н).
ί) Ν-(2-(3 -(4-Циано-3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)2-нитробензонитрила (300 мг) и 3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (161 мг), следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 166 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,75 (кв, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,88-7,96 (м, 3Н), 8,20 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,47-8,57 (м, 1Н), 8,64 (м, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 13,90 (м, 1Н).
Пример 48. 3 -Ацетил-^(2-(3 -(4-циано-3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)2-нитробензонитрила (150 мг) и 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (94 мг), следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 84 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,30 (с, 3Н), 3,71 (кв, 2Н), 4,39 (т, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,45-8,75 (м, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 14,16 (с, 1Н).
Пример 49. ^(2-(3-(4-Циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-метилизоксазол-3карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)2- нитробензонитрила (150 мг) и 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (89 мг), следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 9 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,44 (с, 3Н), 3,70 (кв, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 6,48 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,32 (дд, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,79 (м, 1Н).
Пример 50. ^(2-(3-(4-Циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол3- карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)2-нитробензонитрила (50 мг) и 3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (44 мг), следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 27 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,74 (м, 2Н), 4,42 (т, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,17-7,28 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,05-8,20 (м, 2Н), 8,31-8,42 (м, 1Н), 8,52-8,59 (м, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,92-9,04 (м, 1Н), 13,79 (с, 1Н).
Пример 51. 3 -Ацетил^-(2-(3 -(3,4-дицианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5 карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3ил)фталонитрила (50 мг) и 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (34 мг), следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 43 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,49 (с, 3Н), 3,70 (м, 2Н), 4,37 (т, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,63 (ушир.с, 1Н), 14,05 (ушир.с, 1Н).
Пример 52. Ν-(2-(3 -(3,4-Дицианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3 -(пиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3ил)фталонитрила (50 мг) и 3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (42 мг), следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 39 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,73 (кв, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,11-8,16 (м, 2Н), 8,30 (дд, 1Н), 8,40-8,58 (м, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 13,78 (ушир.с, 1Н).
Пример 53. Ν-(2-(3-(4-Циано-3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 31, используя в качестве
- 29 021170 исходных продуктов 5-пиридин-3-ил-4Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (0,46 г; 2,43 ммоль), 4-(1-(2аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрил (0,50 г; 2,21 ммоль), НОВ! (0,45 г; 3,31 ммоль), Е0С1 (0,64 г; 3,31 ммоль) и 0,58 мл (3,31 ммоль) ΌΙΡΕΑ. После обработки образовывался осадок продукта в ОСМ, что давало 0,56 г (64%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 3,67-3,76 (м, 2Н), 4,33-4,41 (м, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,74-7,82 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 8,10-8,18 (м, 1Н), 8,44-8,58 (м, 2Н), 9,00 (ушир.с, 1Н), 13,82 (с, 1Н).
Пример 54. 3-Ацетил-Ы-(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
3-Ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,469 г; 3,04 ммоль) и 0,8 мл ΌΙΡΕΑ растворяли в 3 мл сухого ОСМ в атмосфере азота. Добавляли НОВ! (0,616 г; 4,56 ммоль) и ΕΌΟ (0,874 г; 4,56 ммоль). Добавляли 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (0,75 г; 3,04 ммоль) в 4,5 мл ОСМ и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 60 мл ОСМ и промывали 3x17 мл воды. Объединенные водные фазы промывали 2x30 мл ОСМ. Все промывки ОСМ объединяли и сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали, растирая в 2 мл ΕίΌ^ с выделением указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 2,49 (с, 3Н), 3,70 (м, 2Н), 4,37 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,64 (ушир.с, 1Н), 14,19 (с, 1Н).
Пример 55. (К)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
a) (К)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали согласно реакции Мицунобу, следуя способу по примеру 3(с), исходя из 2-хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила (2,00 г, 9,82 ммоль) и (К)-трет-бутил 1гидроксипропан-2-илкарбамата (1,893 г, 10,80 ммоль). После удаления Вос групп и обработки получали 0,434 г (17%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 0,97 (д, 3Н), 2,96 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,92-8,00 (м, 2Н), 8,11 (д, 1Н).
b) (К)-3-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(а). (К)-4-(1-(2Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (1,00 г, 3,84 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5карбоновую кислоту (0,591 г; 3,84 ммоль), 1,0 мл ΌΙΡΕΑ растворяли в 3 мл сухого ОСМ в атмосфере азота. Добавляли НОВ! (0,777 г; 5,75 ммоль) и ΕΌΟ (1,103 г; 5,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт (576 мг) кристаллизовали из 4 мл Ε!ОН с получением 164 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 1,16 (д, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 4,34-4,38 (м, 2Н), 4,40-4,53 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,85-8,09 (м, 3Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 14,15 (с, 1Н).
Пример 56. Ы-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
(8)-3-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (100 мг; 0,25 ммоль) и 5 мл Ε!ОН помещали в реакционную колбу и медленно добавляли боргидрид натрия (19 мг; 0,5 ммоль) в виде суспензии в ΕΏ^ Реакционную смесь перемешивали в течение ночи до завершения реакции. Добавляли по каплям 0,5 мл воды и 1 мл 0,5 М НС1. Раствор упаривали досуха, добавляли 20 мл ОСМ и промывали 10 мл 1 М раствора ЫаНСО3 и 10 мл воды, затем сушили над Ыа28О4. После фильтрации и упаривания получали 76 мг (76%) чистого указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 1,11 (д, 3Н), 1,38 (д, 3Н), 4,22-4,48 (м, 3Н), 4,74-4,84 (м, 1Н), 4,41 (д, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,92-8,05 (м, 2Н), 8,09 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 13,04 (с, 1Н).
Пример 57. (§)-2-Амино-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид.
Соединение получали, следуя способу по примеру 34(а). В качестве исходных продуктов использовали (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (1,00 г; 3,84 ммоль), 2-аминотиазол4- карбоновую кислоту (0,66 г; 4,66 ммоль), 1,00 мл ΌΙΡΕΑ, НОВ! (0,26 г; 1,9 ммоль) и ΕΌΟ (1,10 г; 5,75 ммоль). Очистка путем кристаллизации из смеси изопропанол:толуол давала 0,93 г (63%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 1,10 (д, 3Н), 4,22-4,45 (м, 3Н), 6,96 (д, 1Н), 7,04 (ушир.с, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н).
Пример 58. (К)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-1Н-пиразол5- карбоксамид.
а) Гидрохлорид (К)-4-(1-(2-аминобутил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила.
Реакцию Мицунобу осуществляли, как описано в примере 3(с), используя в качестве исходных про- 30 021170 дуктов 2-хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (0,60 г, 2,95 ммоль) и (К)-трет-бутил 1-гидроксибутан-2илкарбамат (0,61 г, 3,24 ммоль). После обработки получали 0,249 г (31%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 0,91 (т, 3Н), 1,22 (д, 3Н), 3,33 (ушир.с, МН2НС1 перекрывание водой), 3,99 (дд, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 4,44-4,86 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,92-7,99 (м, 2Н), 8,11 (д, 1Н).
Ь) (К)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бутан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά). Реакцию осуществляли в 4 мл ЭСМ при комнатной температуре в течение ночи, используя в качестве исходных продуктов (К)-4-(1-(2аминобутил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (0,249 г; 0,91 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5карбоновую кислоту (0,140 г; 0,91 ммоль), 0,24 мл ΌΙΡΕΑ, НОВ! (0,184 г; 1,36 ммоль) и ΕΌΟ (0,261 г;
1,36 ммоль). Очистку проводили растиранием в ΕΏΠ.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 0,90 (т, 3Н), 1,42-1,67 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 4,19-4,42 (м, 3Н), 6,91 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,85-8,07 (м, 3Н), 8,38 (д, 1Н), 14,14 (с, 1Н).
Пример 59. (Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 54, но исходя из 1,3тиазол-4-карбоновой кислоты (149 мг; 1,51 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (300 мг; 1,51 ммоль). Сырой продукт очищали растиранием в Ε!ОН с получением 84 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,12 (д, 3Н), 4,30-4,53 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,95-8,04 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 9,23 (д, 1Н).
Пример 60. (8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(4метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
a) (8)-5-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-1Н-пиразол-3карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 54, но исходя из моногидрата 3,5-пиразолдикарбоновой кислоты (0,60 г; 3,84 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3ил)-2-хлорбензонитрила (1,0 г; 3,84 ммоль). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакЬ, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-100% МеОН/ОСМ) с получением 29 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,14 (с, 3Н), 4,30-4,50 (м, 3Н), 6,93 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,85-8,05 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,35-8,65 (м, 1Н), 14,06 (с, 1Н), 14,24 (с, 1Н).
b) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3 -(4-метилпиперазин-1 карбонил) -1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
1-Метилпиперазин (126 мг; 1,25 ммоль) и (8)-5-(1 -(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-илкарбамоил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (50 мг; 1,25 ммоль), НОВ! (254 мг; 1,88 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,33 мл; 1,88 ммоль) и ΕΌΟ (361 мг; 1,88 ммоль) растворяли в 15 мл ОСМ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 50 мл ОСМ и промывали 3x15 мл воды. Объединенные водные фазы промывали 2x20 мл ОСМ, все органические фазы объединяли и сушили над №28О4. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакЬ, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-20% МеОН/ОСМ) с получением 75 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б1-СОС13): δ 3,90-3,96 (м, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 6,51-6,53 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,48-7,50 (м, 2Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,76-7,79 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 10,45 (ушир.с, 1Н).
Пример 61. (8)-Ν-(1 -(3 -(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(пиридин-3 -ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 54, но исходя из 5пиридин-3-ил-4Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (181 мг; 0,96 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (250 мг; 0,96 ммоль). Продукт осаждали из ОСМ в процессе обработки и после фильтрования и сушки получали 110 мг (27%) чистого указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,17 (с, 3Н), 4,20-4,60 (м, 3Н), 7,05-7,36 (м, 1Н), 7,40-7,65 (м, 1Н), 7,80-8,60 (м, 7Н), 8,85-9,07 (м, 1Н), 13,76 (с, 1Н).
Пример 62. (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 54, но исходя из тиазол-4карбоновой кислоты (50 мг; 0,38 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (100 мг; 0,38 ммоль). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, диоксид кремния С18 колонка, элюент: смесь 0-100% АСШ/вода) с получением 63 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,12 (д, 3Н), 4,30-4,52 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,95-8,04
- 31 021170 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 9,22 (д, 1Н).
Пример 63. Ν-(1-(3 -(4-Циано-3 -метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ил)-3 -(фуран-2ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) 2-(1 -Г идрокси-2-метилпропан-2-ил)изоиндолин- 1,3-дион.
2-Амино-2-метил-1-пропанол (4,46 г, 50 ммоль) и ангидрид фталевой кислоты (7,41 г, 50 ммоль) нагревали при температуре 170°С в течение 30 мин. В охлажденную реакционную смесь добавляли ледяную воду и затем смесь экстрагировали три раза ОСМ. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью СотЫР1а8Й (колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН в ОСМ) с получением 3,611 г (33%) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8: М+1=220.
b) 4-(1 -(2-( 1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-метилбензонитрил.
2-(1-Гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (1,10 г; 5 ммоль) и 2-метил-4-(1Н-пиразол3-ил)бензонитрил (0,366 г; 2,0 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ в атмосфере азота. Добавляли трифенилфосфин (1,05 г; 4,0 ммоль) и О1АО (0,79 мл; 4,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение субботы и воскресенья. Добавляли еще трифенилфосфин (0,525 г; 2,0 ммоль) и О1АО (0,39 мл; 2,0 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель упаривали, добавляли 50 мл воды и смесь промывали 3х50 мл ОСМ, сушили над №28О4, фильтровали и упаривали досуха. Сырую смесь дважды очищали с помощью СотЫИакй (колонка: диоксид кремния, элюент 0-100% Е(ОАс в гептане) с получением 125 мг (16%) указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,56 (с, 6Н), 2,60 (с, 3Н), 4,2-4,38 (м, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 7,33-7,87 (м,
8Н).
c) 4-(1-(2-Амино-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрил.
4-(1 -(2-( 1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензонитрил (0,125 г; 0,33 ммоль) и гидразингидрат (65%) (0,16 мл; 3,3 ммоль) перемешивали в 2 мл Е1ОН и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и затем в течение 2 дней при комнатной температуре. Растворитель упаривали, добавляли 5 мл воды и смесь промывали 3х10 мл смеси 2% МеОН/ОСМ, сушили над №28О4, фильтровали и упаривали досуха. Реакция протекала не полностью и добавляли некоторое количество реагентов и 5 капель ДМФА. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником без прогресса реакции и вновь экстрагировали как ранее с получением 80 мг смеси продуктов, содержащей 21% указанного в заголовке соединения, согласно данным ЬС-М8 анализа.
й) Ν-(1 -(3 -(4-Циано-3 -метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ил)-3 -(фуран-2-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 54, но исходя из 5-(2фурил)-4Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (56 мг; 0,32 ммоль) и 4-(1-(2-амино-2-метилпропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-метилбензонитрила (80 мг; 0,32 ммоль). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, диоксид кремния-С18 колонка, элюент: смесь 0-100% АС^вода) с получением 16 мг продукта, который затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Аа1ег§ ОеИаргер 4000, 8уттРгер 56,2, смесь 25-80% АСN/АсΟNΗ4) с получением 5,3 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й1-СОС13): δ 1,52 (с, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 4,50 (с, 2Н), 6,52 (дд, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 10,31 (ушир.с, 1Н).
Пример 64. ^(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 54, но исходя из 5-(2фурил)-4Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (36 мг; 0,20 ммоль) и 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (50 мг; 0,20 ммоль). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-100% МеОН/ОСМ) с получением 29 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й1-СОС13): δ 3,90-3,96 (м, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 6,51-6,53 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,48-7,50 (м, 2Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,76-7,79 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 10,45 (ушир.с, 1Н).
Пример 65. Ν-(2-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3 -(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 53, но исходя из 5пиридин-2-ил-4Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (38 мг; 0,20 ммоль) и 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3ил)-2-хлорбензонитрила (50 мг; 0,20 ммоль). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИакй, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-100% МеОН/ОСМ) с получением 19 мг (23%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,70-3,74 (м, 2Н), 4,38 (т, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 7,23-7,40 (м, 2Н), 7,828,02 (м, 5Н), 8,09 (с, 1Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 13,89 (ушир.с, 1Н).
- 32 021170
Пример 66. 3-Ацетил-^(2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 20, но исходя из 3-ацетил1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (215 мг; 1,37 ммоль) и гидрохлорида 2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2ил)этанамина (400 мг; 1,37 ммоль). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотЫИавЬ, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-100% ЕЮАс/гептан) с получением 267 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,50 (с, 3Н - перекрывание с ДМСО), 2,93 (т, 2Н), 3,54-3,60 (м, 2Н), 6,33 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,58-7,64 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 14,21 (с, 1Н).
Пример 67. (Е/2)Ж-(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3-(1-(гидроксиимино)этил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
3-АцетилЖ-(2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (40 мг; 0,10 ммоль) растворяли в 5 мл ЕЮН. Добавляли безводный NаАс (10 мг; 0,12 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (8,5 мг; 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней до завершения реакции. Реакционную смесь упаривали досуха и растворяли в 10 мл ЕЮАс и промывали 2x2 мл воды. После сушки над №2ЗО4 и упаривания получали 34 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде смеси Е- и Ζ-изомеров (!Н-ЯМР/~1:1).
Ή-ЯМР (400 МГц; б1-СОС13): δ 2,23/2,26 (с, 3Н), 2,98-3,05 (м, 2Н), 3,72-3,82 (м, 2Н), 6,19-6,32 (м, 1Н), 6,57-6,62 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,00/7,05 (с, 1Н), 7,20-7,45 (м, 5Н), 7,80/7,86 (т, 1Н), 13,86 (с, 1Н).
Пример 68. №(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3-(1-(2-гидроксиэтиламино)этил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
3-АцетилЖ-(2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (78 мг; 0,20 ммоль) и 2-аминоэтанол (10 мг; 0,17 ммоль) растворяли в 5 мл сухого толуола и 5 мл сухого ТГФ и перемешивали в течение 6,5 ч при температуре 75°С в атмосфере азота и затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли тетрагидроборат натрия (18,8 мг; 0,50 ммоль), перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре и затем 4,5 ч при температуре 75°С. Добавляли 10 мг тетрагидробората натрия и смесь нагревали в течение 5 ч при температуре 50°С для завершения реакции. Добавляли 0,1 мл воды при температуре 0°С и рН устанавливали равным 1 с помощью 1 М раствора НС1. Раствор упаривали досуха, добавляли 15 мл ЭСМ и смесь промывали 10 мл воды. рН устанавливали равным 12 с помощью 1 М раствора №ЮН и добавляли 15 мл ЭСМ. После сушки над №2ЗО4 соединение очищали с помощью хроматографии (СотЫИавЬ, колонка с диоксидом кремния, 2,5-10% МеОН/ОСМ) с получением 19 мг (26%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б1-СОС13): δ 1,43 (д, 3Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 2,74-2,85 (м, 1Н), 2,97 (т, 2Н), 3,603,76 (м, 4Н), 4,02-4,12 (м, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,33-7,41 (м, 3Н), 7,67 (д, 1Н).
Пример 69. Ν-(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3 -(1 -гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5 карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение выделяли в виде побочного продукта процесса получения Ν-(2(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3-(1-(2-гидроксиэтиламино)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида путем прямого восстановления исходного 3-ацетил-^(2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-1Нпиразол-5-карбоксамида. После очистки с помощью хроматографии (СотЫИавЬ, колонка с диоксидом кремния, 2,5-10% МеОН/ОСМ) получали 21 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,38 (д, 3Н), 2,93 (т, 2Н), 3,54 (кв, 2Н), 4,70-4,85 (м, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,55-7,68 (м, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 13,03 (с, 1Н).
Пример 70. ^(2-(5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 20, но исходя из пиразоло[1,5-а]пиримидинкарбоновой кислоты (82 мг; 0,5 ммоль) и гидрохлорида 2-(5-(3,4дихлорфенил)фуран-2-ил)этанамина (146 мг; 0,5 ммоль). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (СотМПавЬ, колонка с диоксидом кремния, элюент: смесь 0-20% ЭСМ/МеОН) с получением 107 мг указанного в заголовке соединения. Продукт затем очищали путем растирания в толуоле с получением 55 мг чистого продукта (27%).
Ή-ЯМР (400 МГц; б1-СОС13): δ 3,06 (т, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 6,233 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 8,55 (дд, 1Н), 8,57-8,60 (м, 1Н).
Пример 71. ^(2-(3-(5-Хлор-6-цианопиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-(пурин-3-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
а) 3-Амино-5-бромпиколинонитрил.
К раствору 5-бром-3-нитропиридин-2-карбонитрила (4,56 г, 20 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (125 мл) добавляли порошок железа (5,0 г, 90 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре 80°С. Охлажденную смесь фильтровали через короткий слой из целита и промывали ЕЮАс. Растворители упаривали, остаток растворяли в ЕЮАс и нейтрализовали с помощью 20%-го водного раствора К2СО3. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №2ЗО4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью СотЫИавЬ (ЭСМ-МеОН. градиентное элюирование). Фракции продукта объединяли и упаривали с по- 33 021170 лучением 1,67 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 6,55 (с, 2Н), 7,46 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,94 (д, 1Н, 1=1,9 Гц).
b) 5-Бром-3-хлорпиколинонитрил.
К охлажденной суспензии 3-амино-5-бромпиколинонитрила (1,67 г, 8,43 г) в 37%-м растворе соляной кислоты (14 мл, 169 ммоль) и воде (4,5 мл) добавляли нитрит натрия (0,7 г, 10,15 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при температуре 0-5°С. Добавляли порошок меди (0,134 г, 2,11 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали, гасили с помощью ледяной воды и подщелачивали с помощью 48% раствора ΝαΟΗ. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Ν;·ι28Ο4. фильтровали и упаривали с получением 1,21 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 8,75 (д, 1Н, 1=1,9 Гц), 8,90 (д, 1Н, 1=1,9 Гц).
c) 3-Хлор-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиколинонитрил.
5-Бром-3-хлорпиколинонитрил (1,68 г, 7,73 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (2,47 г, 8,88 ммоль) в атмосфере азота растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (25 мл). Добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий хлорид (0,38 г, 0,541 ммоль) и 2 М раствор №-ьСО3, (7,73 мл, 15,45 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 3,5 ч. Растворители упаривали и остаток обрабатывали водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Να28Ο4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали путем растирания в ЕЮАс с получением 1,11 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,52-1,63 (м, 3Н), 1,86 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 5,39 (дд, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,87 (д, 1Н).
й) 3 -Хлор-5 -(1Н-пиразол-5 -ил)пиколинонитрил.
К раствору 3-хлор-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиколинонитрила (1,1 г, 3,81 ммоль) в абсолютном этаноле (15 мл) добавляли 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (1,1 мл, 4,40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители упаривали и к остатку добавляли воду. Смесь нейтрализовали с помощью насыщенного раствора №НСО3, и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и упаривали с получением 0,796 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 7,10 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 9,17 (д, 1Н), 13,4 (ушир.с,
1Н).
е) 3 -Хлор-5 -(1-(2 -тритиламино)этил)-(1Н-пиразол-3 -ил)пиволинонитрил.
3-Хлор-5-(1Н-пиразол-5-ил)пиколинонитрил (0,34 г, 1,662 ммоль) добавляли к охлажденной (0-5°С) суспензии 60%-го гидрида натрия в минеральном масле (0,116 г, 2,91 ммоль, промытый гептаном) в сухом ДМФА (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры 0-5°С и постепенно добавляли раствор 2-бром-Ы-тритилэтанамина (1,00 г, 2,73 ммоль, полученный, как описано в ЕР 435749) в сухом ДМФА (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду и ЕЮАс и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Να3δΟ+ фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали путем растирания в смеси гептан-ЕЮАс с получением 0,56 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,38 (м, 2Н), 2,97 (т, 1Н), 4,29 (т, 2Н), 7,1-7,3 (м, 16Н), 7,98 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 9,13 (д, 1Н).
ί) 5-(1-(2-Аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-3-хлорпиколинонитрил.
К охлажденному раствору 3-хлор-5-(1-(2-тритиламино)этил)-(1Н-пиразол-3-ил)пиволинонитрила (0,475 г, 0,969 ммоль) в смеси ^СМ-МеΟΗ (1:1, 6 мл) добавляли ТФУ (3,0 мл, 40,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, после чего растворители упаривали. Добавляли воду и эфир и фазы разделяли. Водную фазу подщелачивали с помощью 2 М раствора ΝαΟΗ и экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над безводным Να28Ο4, фильтровали и упаривали с получением 0,187 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,97 (т, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 9,13 (д, 1Н).
д) Ν-(2-(3 -(5-Хлор-6-цианопиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)-5 -(пурин-3 -ил)-1Н-пиразол-3 карбоксамид.
Гидрат ΗΟΒ1 (67 мг, 0,437 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (84 мг, 0,436 ммоль) и 01РЕА (0,19 мл, 1,09 ммоль) добавляли к раствору 5-пиридин-3-ил-4Н-пиразол-3карбоновой кислоты в ОСМ (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 5-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-3-хлорпиколинонитрила и перемешивание продолжали в течение ночи. Растворитель упаривали, добавляли воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Να28Ο4, фильтровали и упаривали с получением 94 мг продукта.
- 34 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 3,73 (кв, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,55 (дд, 1Н), 8,99 (ушир.с, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 13,8 (ушир.с, 1Н).
Пример 72. 3-трет-Бутил-Ы-(1-(5-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
a) (Е)-2-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(2-нитропроп-1-енил)фуран.
5-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-карбальдегид (4, 00 г, 14,5 ммоль), нитроэтан (3,00 мл, 40,7 ммоль), н-бутиламин (1,7 мл, 17,5 ммоль) и уксусную кислоту (7,5 мл) смешивали и нагревали до температуры 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали. Осадок кристаллизовали из этанола, получая 2,58 г указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,62 (с, 3Н), 7,39 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 8,22 (м, 1Н).
b) 1-(5-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропан-2-амин.
(Е)-2-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(2-нитропроп-1-енил)фуран (2,58 г, 7,78 ммоль) перемешивали с диэтиловым эфиром (54 мл) и толуолом (25 мл) и добавляли по каплям к охлажденному (-20°С) раствору литийалюминийгидрида (2,5 г, 65,9 ммоль) в диэтиловом эфире (11 мл). Смеси давали нагреться до температуры 0°С и перемешивали в течение 3 ч и затем перемешивали при комнатной температуре еще 1 ч. Затем смесь вновь охлаждали и добавляли 2,5 мл воды при температуре -30°С и затем 2,5 мл 15%-го водного раствора ЫаОН. Добавляли дополнительно 7,5 мл воды и раствору давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли М§§О4, смесь перемешивали и фильтровали, осадок промывали толуолом и диэтиловым эфиром и фильтрат упаривали досуха. После очистки с помощью СотЫИакй смесью ЭСМ:МеОН в качестве системы элюентов объединенные фракции давали 1,13 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,01 (д, 3Н), 2,63 (м, 2Н), 3,11-3,15 (м, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н).
c) 3-трет-Бутил-Ы-(1-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
-трет-Бутил-Ы-( 1 -(5-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид получали, исходя из 1-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропан-2-амина (0,500 г, 1,651 ммоль), 3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,306 г, 1,817 ммоль), НОВ! (0,246 г, 1,817 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,576 мл, 3,303 ммоль) и ЕЭСЧ (0,349 г, 1,817 ммоль), следуя способу по примеру 1(б), что давало 0,692 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,19 (д, 3Н), 1,26 (с, 9Н), 2,87-2,92 (м, 1Н), 2,96-3,00 (м, 1Н), 4,294,37 (м, 1Н), 6,29-6,32 (м, 1Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,57-7,73 (м, 1Н), 7,88-7,98 (м, 3Н), 12,84 (м, 1Н).
б) 3 -трет-Бутил-Ы-( 1 -(5-(4-циано-3 -(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5 карбоксамид.
-трет-Бутил-Ы-( 1 -(5-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (0,615 г, 1,355 ммоль) отмеривали в реакционный сосуд (Вю1аде) и добавляли 11,6 мл ДМФА. Добавляли цианид цинка (0,350 г, 2,981 ммоль), §-Рйо8 (0,112 г, 0,271 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (0,100 г, 0,108 ммоль). Реакционный сосуд продували азотом, закрывали и нагревали в течение 30 мин при температуре 150°С в микроволновой печи. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли 30 мл 1 М раствора ЫаОН. Смесь три раза экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали водой, сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка с помощью СотЫИакй давала 0,094 г указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,29 (д, 3Н), 1,33 (с, 9Н), 3,00 (д, 2Н), 4,49-4,56 (м, 1Н), 6,31 (д, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н).
Пример 73. (Е)-Ы-(2-(5-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)винил)пиколинамид.
a) (Е)-3-(5-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)акриловая кислота.
В пиридине (16,6 мл) растворяли 5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-карбальдегид (3,32 г, 13,4 ммоль) и добавляли пиперидин (0,66 мл). Добавляли малоновую кислоту (1,67 г, 1,61 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в смесь льда (100 мл), воды (100 мл) и конц. НС1 (100 мл). Осадок фильтровали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из этанола с получением 2,55 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 6,44 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 12,44 (м, 1Н).
b) (Е)-2-(2-Бромвинил)-5-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)фуран.
(Е)-3-(5-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)акриловую кислоту (2,55 г, 8,06 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору перйодината Десс-Мартина (18,40 мл, 59,07 ммоль) и ТЕАВ (1,84 г, 8,86 ммоль) в 12,1 мл сухого ЭСМ. Спустя 1,5 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли ЭСМ (60 мл) и экстрагировали два раза раствором бисульфита натрия (водный
- 35 021170
10%), два раза насыщенным водным раствором NаНСОз, два раза водой и в заключение один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали досуха, получая 2,44 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 6,43 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,93 (м, 1Н), 8,17 (м, 2Н).
с) (Е)-^(2-(5-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)винил)пиколинамид. (Е)-2-(2-Бромвинил)-5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран (0,501 г, 1,378 ммоль) в толуоле (2,4 мл) добавляли в смесь йодида медиД) (0,014 г, 0,069 ммоль), карбоната калия (0,381 г, 2,756 ммоль), пиколинамида (0,202 г, 1,654 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (0,0149 мл, 0,0138 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7,5 ч и давали охладиться до комнатной температуры. Затем фильтровали через слой из диоксида кремния и лепешку на фильтре промывали Е!ОАс. Фильтрат упаривали досуха и очищали с помощью СотЫИакй, используя смесь гептанЭСМ в качестве системы элюентов, получая 0,046 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 6,54 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,61-7,70 (м, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,99-8,02 (м, 1Н), 8,04-8,09 (м, 2Н), 8,13 (м, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 11,20 (д, 1Н).
б) (Е)-^(2-(5-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)винил)пиколинамид.
(Е)-^(2-(5-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)винил)пиколинамид (0,046 г, 0,012 ммоль) обрабатывали цианидом цинка (0,041 г, 0,026 ммоль), §-РЬо8 (0,010 г, 0,002 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (0,009 г, 0,001 ммоль), следуя способу по примеру 72(б). Очистка с помощью препаративной ТСХ давала 0,011 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 6,63 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,68-7,76 (м, 2Н), 8,05-8,21 (м, 5Н), 8,75 (д, 1Н), 11,26 (д, 1Н).
Пример 74. 3-трет-Бутил-^(2-(5-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)фуран-2-ил)этил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
a) 3 -трет-Бутил^-(2-(фуран-2-ил)этил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
2-(Фуран-2-ил)этанамин (0,81 г, 7,30 ммоль) добавляли к предварительно перемешанному (10 мин) раствору 3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,61 г, 3,60 ммоль), ЭСС (1,51 г, 7,30 ммоль) и НОВ! (0,99 г, 7,30 ммоль) в растворе смеси ЭСМ:ДМФА (10 мл, 2:9, об./об.). После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали через слой из целита, фильтрат промывали два раза водой, упаривали досуха и очищали с помощью СотЫИакй с получением 0,36 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,27 (с, 9Н), 2,84 (т, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 6,17 (м, 1Н), 6,35 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 12,89 (м, 1Н).
b) 3-трет-Бутил-^(2-(5-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)фуран-2-ил)этил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
4-Амино-2-хлор-3-метилбензонитрил (0,200 г, 1,20 ммоль) добавляли к раствору воды (2 мл) и конц. НС1 (2 мл), смесь энергично перемешивали, нагревали до температуры 80°С в течение 15 мин и затем охлаждали до температуры -10°С. Нитрит натрия (0,091 г, 1,32 ммоль) растворяли в 0,5 мл воды и добавляли по каплям к охлажденной реакционной смеси. Через 40 мин смесь фильтровали и к фильтрату добавляли 3-трет-бутил-^(2-(фуран-2-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (0,345 г, 1,32 ммоль), растворенный в ацетоне (3 мл). Затем по частям добавляли раствор тетрагидрата хлорида железа(П) в воде (3 мл), смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду (25 мл) и экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и водой и сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка с помощью СотЫИакй давала 0,013 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,34 (с, 9Н), 3,03 (т, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 6,28 (д, 1Н), 6,62 (м, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н).
Пример 75. (К)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-метокситиазол-2карбоксамид.
а) Этил 5-метокситиазол-2-карбоксилат.
Смесь этил 2-(2-метокси-2-оксоэтиламино)-2-оксоацетата (1,00 г, 5,29 ммоль) и пентасульфида фосфора (1,29 г, 5,82 ммоль) в хлороформе (20 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 7 ч. В охлажденную реакционную смесь добавляли ЭСМ (100 мл) и смесь промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над №28О4 и упаривали. Остаток после упаривания растворяли в сухом МеСN (10 мл) и добавляли пентоксид фосфора (0,75 г, 5,29 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4,5 ч. В охлажденную реакционную смесь добавляли воду (35 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции сушили над №28О4 и упаривали с получением сырого продукта, который дважды очищали с помощью СотЫИакй (1-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-100% ЕЮАс в гептане; 2-я колонка: С-18, элюент: смесь 0-100% МеСN в воде) с получением 73 мг (7%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,42 (т, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 4,43 (кв, 2Н), 7,30 (с, 1Н).
- 36 021170
b) 5-Метокситиазол-2-карбоновая кислота.
К раствору этил 5-метокситиазол-2-карбоксилата (73 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (0,78 мл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 1 М раствора НС1 до достижения рН приблизительно 5. Растворители упаривали и полученное таким образом сырое указанное в заголовке соединение использовали без очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 3,88 (с, 3Н), 7,12 (с, 1Н).
c) (К)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-метокситиазол-2карбоксамид.
(К)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (86 мг, 0,33 ммоль) конденсировали с 5-метокситиазол-2-карбоновой кислотой (90 мг, 0,40 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакк (колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН в ЭСМ) с получением 12 мг (9%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,23 (д, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,40-4,46 (м, 1Н), 4,49-4,59 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,10 (ушир.д, 1Н), перекрывание 8,13 (д, 1Н).
Пример 76. ^(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)2-хлорбензонитрила (0,361 г, 1,463 ммоль), 5-пиридин-3-ил-4Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,305 г,
I, 610 ммоль), ΌΙΡΕΛ (0,382 мл, 2,195 ммоль), НОВ! (0,297 г, 2,195 ммоль) и ΕΌΟ (0,421 г, 2,195 ммоль), следуя способу по примеру 75(Ъ), получая 0,022 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 3,71 (м, 2Н), 4,38 (т, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,97 (м, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 8,40-8,71 (м, 2Н), 8,98 (м, 1Н), 13,82 (м, 1Н).
Пример 77. (§)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
a) 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-(2-гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксилат (0,436 г, 2,189 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл). Добавляли раствор карбоната цезия (1,426 г, 4,38 ммоль) в 20 мл воды и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители упаривали и остаток обрабатывали смесью этилацетата и воды, рН устанавливали равным 2,5 с помощью 10% раствора лимонной кислоты и слои разделяли. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные органические слои сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали, получая 0,246 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,49 (с, 6Н), 5,75 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н).
b) (§)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан-2ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
5-(2-Гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (0,088 г, 0,515 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,090 мл, 0,515 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ЭСМ. Добавляли безводный НОВ! (0,070 г, 0,515 ммоль) и ΕΌ0 (0,099 г, 0,515 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин в реакционную смесь добавляли (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (0,112 г, 0,430 ммоль), растворенный в 1 мл сухого ДМФА. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре в реакционную смесь добавляли смесь 5-(2-гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,088 г, 0,515 ммоль), ΌΙΡΕΆ (0,090 мл, 0,515 ммоль), безводного НОВ! (0,070 г, 0,515 ммоль) и ΕΌ0 (0,099 г, 0,515 ммоль), растворенного в 5 мл сухого ОСМ. Спустя 3 ч растворители упаривали и остаток очищали с помощью СотЫНахк используя МеОН в ОСМ в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 58 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,23 (д, 3Н), 1,65 (с, 6Н), 4,26 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н).
Пример 78. (§)-5-Ацетил-^(1-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
a) 2,6-Дифтор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-бром-2,6-дифторбензонитрила (2,5 г,
II, 47 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (3,51 г, 12,61 ммоль), следуя способу по примеру 34(а), получая 3,61 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,52-1,67 (м, 3Н), 1,81-1,87 (м, 1Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 2,33-2,41 (м, 1Н), 3,59-3,65 (м, 1Н), 3,94-3,98 (м, 1Н), 5,36-5,39 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н).
b) 2,6-Дифтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2,6-дифтор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран- 37 021170
2- ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила (3,32 г, 11,48 ммоль), следуя способу по примеру 34(Ь), получая
2,38 г продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; йтДМСО): δ 7,04 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 13,37 (с, 1Н).
с) (§)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2,6-дифтор-4-(1Н-пиразол-5ил)бензонитрила (1,39 г, 6,78 ммоль) и (З)-трет-бутил 1-гидроксипропан-2-илкарбамата (1,423 г, 8,12 ммоль), трифенилфосфина (2,129 г, 8,12 ммоль) и БМБ (1,578 мл, 8,12 ммоль), следуя способу по примеру 34(с), получая 0,70 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; άβ-ДМСО): δ 0,95 (д, 3Н), 3,22 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н).
ά) (§)-5-Ацетил^-(1-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3- ил)-2,6-дифторбензонитрила (0,7 г, 2,67 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,494 г, 3,20 ммоль), НОВ! (0,433 г, 3,20 ммоль), БРЕА (0,558 мл, 3,20 ммоль) и ЕБСЛ (0,614 г, 3,20 ммоль), следуя способу по примеру 34(ά), получая 0,29 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; фтДМСО): δ 1,17 (м, 3Н), 4,32 (м, 2Н), 4,44 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,83 (м, 1Н), 8,44 (м, 1Н), 14,15 (м, 1Н).
Пример 79. ^(2-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-(пиридин-3-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
a) 4-(1 -(2-Аминоэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2,6-дифтор-4-(1Н-пиразол-5ил)бензонитрила (1,50 г, 7,31 ммоль) и трет-бутил ^(2-гидроксиэтил)карбамата (0,96 мл, 6,09 ммоль), трифенилфосфина (1,918 г, 7,31 ммоль) и БМБ (1,200 мл, 6,09 ммоль), следуя способу по примеру 34(с), получая 0,30 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; ά6-ДМСО): δ 1,60 (м, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н).
b) ^(2-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)2,6-дифторбензонитрила (0,3 г, 0,773 ммоль), 5-пиридин-3-ил-4Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,161 г, 0,851 ммоль), БРЕА (0,202 мл, 1,160 ммоль), НОВ! (0,157 г, 1,160 ммоль) и ЕБСЛ (0,222 г, 1,160 ммоль), следуя способу по примеру 34(ά), получая 0,06 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; 0<гДМСО): δ 3,70 (т, 2Н), 4,39 (т, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н).
Пример 80. 5-(1Н-Имидазол-4-ил)-1 -метил-^(2-(3 -(4-нитро-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1 ил)этил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
a) 5-(4-Нитро-3-(трифторметил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-бром-2-нитробензотрифторида (5 г, 18,52 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (5,67 г, 20,37 ммоль), следуя способу по примеру 34(а). Реакция давала 3,90 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; фтДМСО): δ 1,49-1,68 (м, 3Н), 1,82 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,99 (д, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,32 (д, 1Н).
b) 5-(4-Нитро-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (2,693 г, 7,89 ммоль), следуя способу по примеру 34(Ь), получая 1,69 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; 0<гДМСО): δ 7,08 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 13,45 (м, 1Н).
c) 2-(3-(4-Нитро-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)этанамин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 5-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)1Н-пиразола (1,69 г, 6,57 ммоль) и трет-бутил 2-гидроксиэтилкарбамата (1,059 г, 6,57 ммоль), следуя способу по примеру 34(с) с получением 1,24 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; фтДМСО): δ 3,33 (м, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 13,45 (м, 1Н).
ά) 5-(1Н-Имидазол-4-ил)-1 -метил^-(2-(3 -(4-нитро-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-(3-(4-нитро-3(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)этанамина (0,062 г, 0,208 ммоль) и 5-(1Н-имидазол-4-ил)-1метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,05 г, 0,260 ммоль), НОВ! (0,035 г, 0,260 ммоль), БРЕА (0,091 мл, 0,520 ммоль) и ЕБС! (0,050 г, 0,260 ммоль), следуя способу по примеру 34(ά) с получением
- 38 021170
0,128 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,71 (м, 3Н), 4,40 (т, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,31-8,33 (м, 2Н), 8,40 (т, 1Н), 9,03 (м, 1Н).
Пример 81. Ν-(2-(3 -(4-Циано-3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3 -(1 -(гидроксиимино)этил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
a) 2-Нитро-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-хлор-2-нитробензонитрила (3,00 г, 16,43 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (5,48 г, 19,72 ммоль), следуя способу по примеру 34(а), получая 1,26 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,56-1,62 (м, 3Н), 1,81-1,85 (м, 1Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 2,33-2,47 (м, 1Н), 3,68-3,75 (м, 1Н), 4,01-4,04 (м, 1Н), 5,31-5,34 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н).
b) 2-Нитро-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-нитро-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила (1,26 г, 4,22 ммоль), следуя способу по примеру 34(Ь), получая 0,828 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 7,09 (м, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 13,39 (с, 1Н).
c) 4-(1 -(2-Аминоэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-нитробензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-нитро-4-(1Н-пиразол-5ил)бензонитрила (0,828 г, 3,87 ммоль) и трет-бутил 2-гидроксиэтилкарбамата (0,748 г, 4,64 ммоль), следуя способу по примеру 34(с), получая 0,633 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,21-3,29 (м, 2Н), 4,02-4,04 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 8,50 (д, 1Н).
й) 5-Ацетил-Ы-(2-(3-(4-циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)2-нитробензонитрила (0, 50 г, 1,94 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,30 г, 1,94 ммоль), НОВ! (0,31 г, 2,33 ммоль), ΌΙΡΕΛ (0,41 мл, 2,33 ммоль) и ΕΌΟ (0,44 г, 2,33 ммоль), следуя способу по примеру 34(й), получая 0,56 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,48 (с, 3Н), 3,69-3,73 (м, 2Н), 4,39 (т, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 14,16 (с, 1Н).
е) Ν-(2-(3 -(4-Циано-3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3 -(1 -(гидроксиимино)этил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
5-Ацетил-Ы-(2-(3-(4-циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (0,17 г, 0,43 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл). Добавляли ацетат натрия (0,071 г, 0,86 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (0,060 г, 0,86 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После добавления пиридина (5 мл) перемешивание продолжали в течение 65 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, затем упаривали два раза вместе с толуолом и растворяли остаток в этилацетате. Затем промывали два раза водой, сушили с помощью Ыа28О4 и очищали с помощью СотЫИакЬ, используя ОСМ и метанол в качестве элюентов, получая 0,034 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,11-2,15 (м, 3Н), 3,68-3,71 (м, 2Н), 4,39 (т, 2Н), 7,05-7,06 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,17-8,20 (м, 1Н), 8,32-8,35 (м, 1Н), 8,68 (д, 1Н).
Пример 82. (К)-Ы-(1-(3-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(фуран2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
a) 4-(1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (5,97 г, 22,6 ммоль), следуя способу по примеру 34(а), получая 5,34 г указанного в заголовке соединения после очистки на колонке.
b) 4-(1Н-Пиразол-5-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-5-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, следуя способу по примеру 34(Ь), получая 3,94 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 7,07 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 13,33 (с, 1Н).
c) (К)-2-( 1 -Бромпропан-2-ил)изоиндолин- 1,3-дион.
(К)-2-(1-Гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (1,3 г, 50,0 ммоль) нагревали до температуры кипения с трибромидом фосфора (9,2 мл, 34 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в реакционную смесь добавляли лед. После перемешивания смесь фильтровали, и осадок промывали холодной водой и сушили в вакууме с получением 12,37 г указанного в заголов- 39 021170 ке соединения.
ά) (К)-4-(1-(2-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)пропил)-1Η-пиразол-3-ил)-2(трифторметил)бензонитрил.
4-(1Н-Пиразол-5-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил (1,0 г, 4,22 ммоль) и (К)-2-(1-бромпропан-2ил)изоиндолин-1,3-дион (1,35 г, 5,06 ммоль) отмеряли в сосуд для микроволнового воздействия и добавляли ДМФА (10 мл). Затем добавляли карбонат калия (1,165 г, 8,43 ммоль), йодид медиД) (0,040 г, 0,21 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,004 мл, 0,042 ммоль), реакционный сосуд герметизировали в атмосфере азота и нагревали в микроволновой печи (Вю1аде) при температуре 160°С в течение 30 мин. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали с помощью ЭСМ и смеси 2% ΜеΟΗ/^СΜ. Органические слои объединяли, сушили с помощью №28Ο4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка СотЫИазЬ, используя колонки с нормальной и обращенной фазами, давала 0,199 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; ά..-ДМСО): δ 1,54 (м, 3Н), 4,55-4,65 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,77 (м, 4Н), 7,82 (м, 1Н), 7,86-7,89 (м, 2Н), 8,01 (д, 1Н).
е) (К)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.
(К)-4-( 1 -(2-( 1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)пропил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-(трифторметил)бензонитрил (0,199 г, 0,469 ммоль) перемешивали с этанолом (15 мл). Добавляли гидразингидрат (0,227 мл, 4,69 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок фильтровали и промывали этанолом. Фильтрат очищали с помощью СотЫИазЬ, используя ЭСМ и метанол в качестве элюентов. Высушивание в вакууме давало 0,080 г указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; ά..-ДМСО): δ 0,96 (д, 3Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 4,01-4,03 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 8,18 (д, 1Н), 8,26-8,28 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н).
ί) (К)-^(1-(3-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,080 г, 0,272 мг) и 3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,053 г, 0,299 ммоль), следуя способу по примеру 34(ά), получая 0,092 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,17 (д, 3Н), 4,30-4,39 (м, 2Н), 4,42-4,51 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,27 (м, 2Н), 8,34-8,36 (м, 1Н), 13,69 (м, 1Н).
Пример 83. (8)-3 -Ацетил^-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) 2-Хлор-3 -метил-4-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (3,52 г, 12,68 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола (3,88 г, 13,95 ммоль), следуя способу по примеру 34(а), получая 2,62 г указанного в заголовке соединения.
b) 2-Хлор-3 -метил-4-(1Н-пиразол-3 -ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-хлор-3-метил-4-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила (2,62 г, 8,68 ммоль), следуя способу по примеру 34(Ь), получая 1,66 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 6,66 (т, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 13,25 (м, 1Н).
c) (8)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)пропил метансульфонат.
(8)-трет-Бутил 1-гидроксипропан-2-илкарбамат (10,25 г, 58,5 ммоль) растворяли ЭСМ (20 мл). Добавляли триэтиламин (12,23 мл, 87,7 ммоль) и раствор охлаждали до температуры 0°С в атмосфере азота. Метансульфонилхлорид (5,0 мл, 64,3 ммоль) разбавляли ЭСМ (5 мл) и добавляли по каплям в реакционную смесь, поддерживая температуру ниже 10°С. После добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 36 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ЭСМ (150 мл) и промывали несколько раз раствором NаΗСΟз и водой, органический слой сушили с помощью №28Ο4, фильтровали и упаривали, получая 8,78 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,06 (д, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 3,16 (с, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 6,93 (м, 1Н).
ά) (8)-трет-Бутил 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамат.
2-Хлор-3-метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (1,96 г, 8,96 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл). К этому раствору добавляли водный раствор ΝηΟΗ (1 М, 20 мл) и тетрабутиламмоний бромид (0,58 г, 1,79 ммоль), последовательно. Растворяли в толуоле (20 мл) (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил метансульфонат (4,54 г, 17,92 ммоль) и добавляли в реакционную смесь. После 96 ч энергичного перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли толуолом и промывали несколько раз водой, сушили с помощью №28Ο4, фильтровали и упаривали. После очистки с помощью СотЫИазЬ, используя смесь гептан/ΕΐΟΑс в качестве элюентов, собирали 1,85 г продукта.
- 40 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; Д6-ДМСО): δ 1,02 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,57 (с, 3Н), 3,91 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н).
е) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил.
(8)-трет-Бутил 1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил карбамат (1,85 г, 4,96 ммоль) растворяли в смеси ОСМ:ТФУ:вода (8:1,5:0,5, об.:об.:об., 20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ЭСМ до 50 мл и промывали NаНСΟз, насыщенным солевым раствором и водой, и органический слой сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха, получая 1,19 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; ά..-ДМСО): δ 0,96 (д, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 3,23 (м, 1Н), 4,02 (д, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н).
ί) (8)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,2 г, 0,728 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,112 г, 0,728 ммоль), НОВ! (0,128 г, 0,946 ммоль), ЭРЕА (0,165 мл, 0,946 ммоль) и ΕΌΟ (0,181 г, 0,946 ммоль), следуя способу по примеру 34(ά), получая 0,117 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,27 (д, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 4,31 (м, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 11,14 (м, 1Н).
Пример 84. Ν-((8)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(1 гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
(8)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (0,04 г, 0,097 ммоль), полученный как в предшествующем примере, добавляли в этанол (5 мл). К смеси добавляли твердый боргидрид натрия (0,018 г, 0,487 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин в атмосфере азота. К охлажденному раствору добавляли порцией 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали несколько раз ЭСМ. Органические экстракты объединяли и промывали водой, сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха, получая 0,040 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,25 (м, 3Н), 1,51 (м, 3Н), 2,49 (д, 3Н), 3,72 (м, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,99 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 7,43-7,50 (м, 3Н), 7,53 (д, 1Н).
Пример 85. (8)-Ν-(1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5метилизоксазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,2 г, 0,728 ммоль), 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,120 г, 0,946 ммоль), НОВ! (0,128 г, 0,946 ммоль), ЭРЕА (0,165 мл, 0,946 ммоль) и ΕΌΟ (0,181 г, 0,946 ммоль), используя ЭСМ в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(ά), получая 0,114 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,26 (м, 3Н), 2,48 (д, 3Н), 2,56 (м, 3Н), 4,29 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н).
Пример 86. (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,2 г, 0,728 ммоль), 1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (0,113 г, 0,874 ммоль), НОВ! (0,118 г, 0,874 ммоль), ЭРЕА (0,152 мл, 0,874 ммоль) и ЕЭС! (0,167 г, 0,874 ммоль), используя ЭСМ в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(ά), получая 0,88 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; Д6-ДМСО): δ 1,16 (д, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 4,37 (м, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,83-7,85 (м, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 9,20 (д, 1Н).
Пример 87. (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,15 г, 0,546 ммоль), 5-трифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,108 г, 0,601 ммоль), НОВ! (0,111 г, 0,819 ммоль), ЭРЕА (0,143 мл, 0,819 ммоль) и ЕЭС! (0,157 г, 0,819 ммоль), используя ЭСМ в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(ά), получая 0,098 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; Д6-ДМСО): δ 1,18 (д, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 4,30 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 14,39 (м, 1Н).
Пример 88. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,059 г, 0,331 ммоль), 3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,091 г, 0,331 ммоль), НОВ! (0,068 г, 0,497 ммоль), ЭРЕА (0,087 мл, 0,497 ммоль) и ЕЭС! (0,096
- 41 021170 г, 0,497 ммоль), используя ЭСМ в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(й), получая 0,065 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,16 (д, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 4,28-4,38 (м, 2Н), 4,43-4,51 (м, 1Н), 6,60 (д, 2Н), 6,81-6,91 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 13,69 (м, 1Н).
Пример 89. (Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5 -(пиридин3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
a) (К)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)пропил метансульфонат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-трет-бутил 1-гидроксипропан-2илкарбамата (9,45 г, 53,9 ммоль), следуя способу по примеру 83(с), получая 11,48 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,06 (д, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 3,16 (с, 3Н), 3,74 (м, 1Н), 4,04 (д, 2Н), 6,94 (м, 1Н).
b) (К)-трет-Бутил 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамат.
2-Хлор-3-метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (0,5 г, 2,297 ммоль) в атмосфере азота растворяли в сухом ацетонитриле (5 мл) и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли этоксид натрия (0,313 г, 4,59 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин и давали нагреться до комнатной температуры. В 5 мл сухого ацетонитрила растворяли (К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил метансульфонат (0,582 г, 2,297 ммоль) и добавляли по каплям в реакционную смесь. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч и затем растворители упаривали. Остаток обрабатывали ЕЮАс, промывали несколько раз насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и водой, сушили с помощью Ыа28О4 и упаривали досуха. Очистка с помощью СотЫИакН, используя систему гептан/ЕЮАс в качестве элюента, давала 0,437 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,02 (д, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 2,57 (с, 3Н), 3,91 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н).
c) (К)-4-( 1 -(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-трет-бутил 1-(3-(3-хлор-4-циано-2метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамата (0,437 г, 1,166 ммоль), следуя способу по примеру 83(е), получая 0,306 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 0,96 (д, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 3,18-3,26 (м, 1Н), 4,01 (д, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н).
й) (Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5 -(пиридин-3 -ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,3 г, 1,092 ммоль), 5-пиридин-3-ил-4Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,227 г, 1,201 ммоль), Э1РЕА (0,285 мл, 1,638 ммоль), НОВ! (0,221 г, 1,638 ммоль) и ЕЭС1 (0,314 г, 1,638 ммоль), следуя способу по примеру 34(й), получая 0,214 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,15-1,21 (м, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 4,28-4,41 (м, 2Н), 4,45-4,54 (м, 2Н),
6,61 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,45-7,52 (м, 1Н), 7,62-7,70 (м, 1Н), 7,76-1,86 (м, 2Н), 8,09-8,18 (м, 1Н), 8,25-8,47 (м, 1Н), 8,53-8,57 (м, 1Н), 8,99 (д, 1Н).
Пример 90. (Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3 -(фуран-2ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,077 г, 0,280 ммоль), 3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,055 г, 0,308 ммоль), Э1РЕА (0,073 мл, 0,420 ммоль), НОВ! (0,057 г, 0,420 ммоль) и ЕЭС1 (0,081 г, 0,420 ммоль), следуя способу по примеру 34(й), получая 0,090 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,15-1,17 (м, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 4,32-4,35 (м, 2Н), 4,44-4,51 (м, 1Н),
6,61 (д, 2Н), 7,65-7,67 (м, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,30 (м, 2Н), 8,35 (м, 2Н), 13,69 (м, 1Н).
Пример 91. (§)-N-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-этил-1,2,4оксадиазол-5-карбоксамид.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (200 мг, 0,77 ммоль) конденсировали с 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновой кислотой (131 мг, 0,92 ммоль), следуя способу по примеру 34(й). Сырой продукт суспендировали в МеСN и осадок фильтровали с получением 34 мг (11%) указанного в заголовке соединения. Фильтрат очищали с помощью СогаЫИазЬ (колонка: С-18, элюент: смесь 0100% МеСЦ) с получением еще 118 мг (40%) указанного в заголовке продукта. Объединенный общий выход был 152 мг (51%).
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,18 (д, 3Н), 1,26 (т, 3Н), 2,81 (кв, 2Н), 4,31-4,37 (м, 2Н), 4,40-4,52 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 9,39 (ушир.д, 1Н).
- 42 021170
Пример 92. (Е)-4-(5-(((3-трет-Бутил-1Н-пиразол-5-карбонил)диазенил)метил)фуран-2-ил)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-Бром-2-(трифторметил)бензонитрил.
К охлаждаемой и перемешиваемой суспензии 4-амино-2-(трифторметил)бензонитрила (5,00 г, 26,8 ммоль) в 25 мл концентрированного раствора бромистого водорода добавляли по каплям раствор нитрита натрия (1,85 г, 26,8 ммоль) в 10 мл воды, поддерживая температуру ниже 5°С в процессе добавления. Эту смесь затем выливали в раствор бромида медиД) (3,85 г, 26,8 ммоль) в 30 мл концентрированного раствора бромистого водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливали в смесь лед-вода (300 мл) и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили и упаривали досуха. Очистка с помощью СотЬШакЬ, используя смесь гептан/этилацетат в качестве системы элюентов, давала 5,1 г указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 8,13 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н).
b) 4-(5-Формилфуран-2-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 5-формилфуран-3-бороновой кислоты (0,31 г, 2,2 ммоль), палладия (10%) на углероде (0,090 г) и карбоната натрия (0,85 г, 8,0 ммоль) в этаноле (10 мл) в атмосфере азота добавляли раствор 4-бром-2-(трифторметил)бензонитрила (0,50 г, 0,19 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этанолом. Смесь фильтровали через слой из целита, промывали этанолом и фильтрат упаривали досуха. Очистка с помощью СотЬШакЬ, используя смесь гептан/этилацетат в качестве системы элюентов, давала 0,20 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 7,73 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 9,71 (с, 1Н).
c) (Е)-4-(5-(((3-трет-Бутил-1Н-пиразол-5-карбонил)диазенил)метил)фуран-2-ил)-2(трифторметил)бензонитрил.
К раствору 3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбогидразида (0,076 г, 0,41 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 4-(5-формилфуран-2-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил (0,10 г, 0,37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Растворитель упаривали и остаток очищали с помощью СотЬШакЬ, используя смесь ЭСМ/метанол в качестве системы элюентов, получая фракции, содержащие указанное в заголовке соединение. После обработки указанных фракций с помощью ЭСМ продукт выпадал в осадок, что давало 0,048 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 1,31 (с, 9Н), 6,55 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 8,24 (м, 2Н), 8,28 (м, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 11,82 (м, 1Н), 13,07 (м, 1Н).
Пример 93. {1-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]-мет-(Е)-илиден}гидразид пиридин-2-карбоновой кислоты и {1-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]мет-(2)-илиден}гидразид пиридин-2-карбоновой кислоты.
Перемешиваемый раствор гидразида 2-пиколинила (0,29 г, 2,11 ммоль) и 5-(3,4дихлорфенил)фурфураля (0,45 г, 1,87 ммоль) в этаноле (24 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Затем раствор охлаждали и перемешивание продолжали при температуре 0°С. Выпавший твердый продукт фильтровали и промывали ледяным этанолом с получением смеси {1-[5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]мет-(2)-илиден}гидразида пиридин-2-карбоновой кислоты и {1-[5(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил]мет-(Е)-илиден}гидразида пиридин-2-карбоновой кислоты (Ζ:Ε 33:67). Изомеры очищали и разделяли с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя сначала смесь гептан/ЕЮЛс (33:67-0:100) в качестве градиентного элюента с получением Ζ-изомера, и затем смесь СН2С12/МеОН (99,5:0,5) в качестве элюента с получением Е-изомера.
{1-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]мет-^)-илиден}гидразид пиридин-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 7,24 (1Н, д), 7,49 (1Н, д), 7,61 (1Н, с), 7,75-7,80 (1Н, м), 7,96 (1Н, д), 8,12-8,24 (3Н, м), 8,27 (1Н, д), 8,87 (1Н, м), 12,71 (1Н, с).
{1-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]мет-(Е)-илиден}гидразид пиридин-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 7,08 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,67-7,70 (1Н, м), 7,74 (1Н, искаженный д), 7,79 (1Н, искаженный дд), 8,04 (1Н, д), 8,07 (1Н, тд), 8,14 (1Н, искаженный д), 8,59 (1Н, с), 8,73 (1Н, д), 12,29 (1Н, с).
Пример 94. (δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(2-метилтиазол-4ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
а) Метил 3-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
Метил 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (100 мг, 0,595 ммоль) кипятили с обратным холодильником с бромом (143 мг, 0,892 ммоль) в хлороформе. Растворитель упаривали и полученный таким образом метил 3-(2,2-дибромацетил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (191 мг, 0,586 ммоль) обрабатывали тиоацетамидом (44 мг, 0,586 ммоль) в кипящем метаноле. Растворитель упаривали, остаток растворяли в ЭСМ и промывали водой. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и упаривали с получением 133 мг (102%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 2,71 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 7,10 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 14,0 (ушир.с, 1Н).
- 43 021170
b) 3-(2-Метилтиазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
Раствор метил 3-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0,586 ммоль) в 5 мл ТГФ и 1 мл МеОН обрабатывали 2 мл 1 М раствора №ОН при комнатной температуре в течение трех ночей. Растворитель упаривали и остаток обрабатывали водой и промывали ЭСМ. К водной фазе добавляли 1 М раствор НС1 до достижения рН, равного 5. Водную фазу два раза промывали ЭСМ и нейтрализовывали с помощью 1 М раствора бикарбоната натрия. Водную фазу упаривали из толуола и остаток после упаривания суспендировали в Е!ОН. Полученный таким образом твердый продукт фильтровали с получением 151 мг (123%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 2,69 (с, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 12,89 (ушир.с, 1Н).
c) (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
3-(2-Метилтиазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,586 ммоль) конденсировали с (8)-4(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрилом, следуя способу по примеру 34(0). Сырой продукт очищали с помощью СотЫНаШ (колонка с силикагелем, элюент: смесь 50-100% Е!ОАс в гептане) с получением 24 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,24 (д, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,55-4,67 (м, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н).
Пример 95. 1-(5-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-1Нпиразол-3 -ил)этил 2-(диметиламино)ацетат.
Раствор Ν-((8)-1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(1 -гидроксиэтил)-1Нпиразол-5-карбоксамида по примеру 56 (90 мг, 0,225 ммоль) в 2 мл ЭСМ добавляли к суспензии Ν,Νдиметилглицина (47 мг, 0,45 ммоль), ОГРЕА (0,13 мл; 0,75 ммоль), безводного НОВ! (61 мг, 0,45 ммоль) и ЕЭСГ (87 мг, 0,45 ммоль) в 2 мл ЭСМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех ночей. Смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт дважды очищали с помощью СотЫИакк (1-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН в ЭСМ; 2-я колонка: оксид алюминия, элюент: смесь 010% МеОН в ЭСМ) с получением 26 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,22 (д, 3Н), 1,66 (д, 3Н), 2,35 (д, 6Н), 3,20 (д, 2Н), 4,25-4,33 (м, 1Н), 4,37-4,45 (м, 1Н), 4,52-4,64 (м, 1Н), 6,00 (кв, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,74-7,87 (м, 2Н), 8,09 (д, 1Н), 11,6 (ушир.с, 1Н).
Пример 96. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6-(1Н-пиразол-1ил)пиридазин-3 -карбоксамид.
6-(1Н-Пиразол-1-ил)пиридазин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,53 ммоль) конденсировали с (8)-4(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрилом, как описано в примере 34(к). Сырой продукт дважды очищали с помощью СотЫБкгШ (1-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-100% Е!ОАс в гептане; 2-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-15% МеОН в ЭСМ) с получением 54 мг (26%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,23 (д, 3Н), 4,35-4,50 (м, 2Н), 4,51-4,64 (м, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,92-7,98 (м, 2Н), 8,03 (дд, 2Н), 8,30 (м, 2Н), 8,87 (д, 1Н), 9,38 (д, 1Н).
Пример 97. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2(диметиламино)ацетамидо)тиазол-4-карбоксамид.
Раствор (8)-2-амино-И-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамида по примеру 57 (46 мг, 0,12 ммоль) в 1 мл ЭСМ добавляли к суспензии Ν,Νдиметилглицина (25 мг, 0,24 ммоль), ЭГРЕА (0,041 мл; 0,24 ммоль), безводного НОВ! (32 мг, 0,24 ммоль) и ЕЭС1 (46 мг, 0,24 ммоль) в 1 мл ЭСМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех ночей. В реакционную смесь добавляли Ν,Ν-диметилглицин (25 мг), ЭГРЕА (0,021 мл), безводный НОВ! (16 мг) и ЕЭС1 (23 мг) и перемешивание продолжали в течение ночи. В течение последующих двух дней дважды добавляли Ν,Ν-диметилглицин (25 мг), ЭГРЕА (0,082 мл) и ЕЭС1 (46 мг). Спустя три дня после последнего добавления реагентов реакционную смесь гасили путем добавления ЭСМ и промывали водой. Органическую фазу сушили над №-ь8О4. фильтровали и упаривали. Сырой продукт дважды очищали с помощью СотЫБкгШ (1-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН в ЭСМ; 2-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 20-100% Е!ОАс в гептане) с получением 3,2 мг (6%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,42 (с, 6Н), 3,25 (с, 2Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,534,63 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н).
Пример 98. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(цианометил)тиазол-4-карбоксамид.
2-(Цианометил)тиазол-4-карбоновую кислоту (280 мг, 0,10 ммоль) конденсировали с (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрилом, следуя способу по примеру 34(0). Сырой продукт дважды очищали с помощью СотЫБк-Щг (1-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-100%
- 44 021170
Ε!ОΑс в гептане; 2-я колонка: С-18 диоксид кремния, элюент: смесь 0-100% МеСЫ в воде) с получением 4,9 мг (1%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,26 (д, 3Н), 4,13 (с, 2Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,55-4,67 (м, 1Н),
6,63 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н).
Пример 99. (8)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
a) (8)-4-( 1 -(2-Аминобутил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-хлорбензонитрил.
2-Хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (1,06 г, 4,40 ммоль), Ы-Вос-(8)-(-)-2-амино-1-бутанол (1,0 г, 5,28 ммоль) и трифенилфосфин (1,73 г, 6,61 ммоль) растворяли в 15 мл сухого ТГФ в атмосфере азота. Медленно с помощью шприца в охлажденную (0°С) реакционную смесь добавляли ΌΙΑΌ (1,73 мл; 8,81 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь упаривали досуха. Остаток после упаривания растворяли в 20 мл раствора смеси 10% НС^газ^ЮН и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи для того, чтобы вызвать удаление защитных Восгрупп. Растворители упаривали и остаток после упаривания обрабатывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный таким образом раствор два раза промывали ОСМ, подщелачивали (рН~12) путем добавления 2 М раствора ЫаОН и дважды экстрагировали ОСМ. Последние органические экстракты объединяли, сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали с получением 568 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 0,87-0,94 (м, 3Н), 1,10-1,45 (м, 2Н), 2,97-3,05 (м, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 4,68-4,86 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,10-8,12 (м, 1Н).
МС [М+1]: т/ζ [274,8+1].
b) (8)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
(8)-4-(1-(2-Аминобутил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (100 мг, 0,73 ммоль) конденсировали с 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (123 мг, 0,80 ммоль), следуя способу по примеру 34(а). Сырой продукт дважды очищали с помощью СотЫИакЬ (1-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН в ОСМ; 2-я колонка: С-18 диоксид кремния, элюент: смесь 0-100% МеСЫ в воде) с получением 72 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; а6-СОС13/МеОО): δ 1,03 (т, 3Н), 1,50-1,73 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 4,30-4,46 (м, 3Н),
6,63 (д, 1Н), 7,42 (с, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н).
Пример 100. (К)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-метилтиазол-2карбоксамид.
5-Метил-1,3-тиазол-2-карбоновую кислоту (55 мг, 0,38 ммоль) конденсировали с (К)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрилом (100 мг, 0,38 ммоль), следуя способу по примеру 34(а). Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакЬ (колонка: С-18 диоксид кремния, элюент: смесь 0100% МеСЫ в воде) с получением 80 мг (54%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,24 (д, 3Н), 2,55 (д, 3Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,51-4,62 (м, 1Н),
6,63 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н).
Пример 101. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1,2,5-оксадиазол-3карбоксамид.
К раствору 1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты (66 мг, 0,58 ммоль) в 5 мл ОСМ добавляли безводный НОВ! (88 мг, 0,65 ммоль) и Ρδ-карбодиимид (590 мг, 0,77 ммоль). Через 10 мин добавляли (8)-4(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (100 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтровали и два раза промывали ОСМ. Фильтрат промывали 10%-м раствором лимонной кислоты, 1 М раствором ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором и водой. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали с получением 111 мг (81%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,25 (д, 3Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,58-4,70 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,65 (с, 1Н).
Пример 102. Ы-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
К охлажденному (0°С) раствору боргидрида натрия (12 мг, 0,32 ммоль) в 2 мл сухого Ε!ОН добавляли (8)-3-ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид по примеру 99 (66 мг, 0,16 ммоль) в виде раствора в 3 мл сухого БЮН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили путем добавления небольшого количества воды и 0,5 М раствором НС1 до установления кислого рН. Растворители упаривали и остаток после упаривания обрабатывали 5%-м раствором МеОН в ОСМ, промывали 1 М раствором ЫаНСО3 и водой. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали с получением 64 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13/МеОО): δ 1,00 (т, 3Н), 1,48-1,65 (м, 5Н), 4,29-4,43 (м, 3Н), 4,94 (кв, 1Н), 6,59-6,62 (м, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 7,78-7,82 (м, 1Н), 7,99-8,01 (м, 1Н).
- 45 021170
Пример 103. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-метил-1,2,4оксадиазол-5-карбоксамид.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (219 мг, 0,84 ммоль) конденсировали с 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновой кислотой, следуя способу по примеру 34(й). Сырой продукт суспендировали в МеСN и МеОН. Суспензию фильтровали с получением 16 мг (5%) указанного в заголовке соединение в виде бесцветного твердого продукта. Фильтрат очищали с помощью СотЫИакй (колонка: С-18 диоксид кремния, элюент: смесь 0-100% МеСN в воде). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и суспендировали в МеСК Суспензию фильтровали с получением 9 мг (3%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц;й6-ДМСО): δ 1,19 (д, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 4,34 (д, 2Н), 4,39-4,53 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 9,42 (д, 1Н).
Пример 104. N-((Κ)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) (Κ)-4-( 1 -(2-Аминобутил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-хлорбензонитрил.
2-Хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (3,00 г, 13,3 ммоль) подвергали взаимодействию с Ν-Вос(К)-(+)-2-амино-1-бутанолом (2,76 г, 14,6 ммоль) в присутствии трифенилфосфина и О1АО, следуя способу по примеру 99. После удаления защитных Вос групп получали 1,48 г (41%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 0,87-0,94 (м, 3Н), 1,11-1,40 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 4,68-4,84 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,09-8,11 (м, 1Н).
МС [М+1]: т/ζ [274,8+1].
b) (Κ)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
(К)-4-(1-(2-Аминобутил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (300 мг, 1,1 ммоль) конденсировали с 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (202 мг, 1,3 ммоль), следуя способу по примеру 34(й). Сырой продукт очищали с помощью СотЫР1а8Й (колонка: С-18 диоксид кремния, элюент: смесь 0-100% МеСN в воде) с получением 225 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 0,90 (т, 3Н), 1,43-1,65 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 4,22-4,41 (м, 3Н), 6,91 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,86-8,05 (м, 3Н), 8,38 (д, 1Н), 14,1 (ушир.с, 1Н).
c) Ν-((Κ)-1-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-3 -(1 -гидроксиэтил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
(К)-3-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (225 мг, 0,55 ммоль) обрабатывали боргидридом натрия, следуя способу по примеру 102. Таким образом, получали 192 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13/МеОО): δ 1,00 (т, 3Н), 1,46-1,67 (м, 5Н), 4,28-4,44 (м, 3Н), 4,94 (кв, 1Н),
7,61 (м, 2Н), 7,53 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н).
Пример 105. (8)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(4-циано-3 -(метилтио)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
(8)-6-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (64 мг, 0,16 ммоль) помещали в сосуд для микроволнового воздействия. Добавляли ДМФА (1 мл) и тиометоксид натрия (12,4 мг, 0,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 150°С. Через 30, 30 и 20 мин нагревания добавляли тиометоксид натрия (12,4, 5,6 и 5,6 мг соответственно). После нагревания в течение всего 90 мин ДМФА упаривали и остаток после упаривания помещали в ОСМ и промывали водой. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Полученный таким образом сырой продукт суспендировали в МеСК Суспензию фильтровали с получением 9 мг (14%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта. Фильтрат очищали с помощью СотЫИакй (колонка: С-18 диоксид кремния, элюент: смесь 0-100% МеСN в воде) с получением 13 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,11-1,20 (м, 3Н), 2,49 (с, 3Н, перекрывание с ДМСО), 2,57-2,64 (м, 3Н), 4,20-4,55 (м, 3Н), 6,91 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,62-7,89 (м, 4Н), 8,47 (дд, 1Н), 14,2 (д, 1Н).
Пример 106. (8)-5-Ацетил-Н-(1-(3-(4-циано-3-йодфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
а) 2-Нитро-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
К раствору 4-хлор-2-нитробензонитрила (15 г, 82 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (27,4 г, 99 ммоль) в 300 мл ДМФА добавляли хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (1,12 г; 1,64 ммоль), карбонат натрия (22,7 г; 0,16 моль) и воду (30 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°С в течение 4,5 ч, охлаждали и выливали в 500 мл воды. Водную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и упаривали. Остаток после упаривания суспендировали в Е1ОН (100 мл) и оставшиеся твердые продукты фильтровали с получением 17,7 г (72%) указанного в заголовке соединения.
- 46 021170 ’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,52-1,68 (м, 3Н), 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,91-2,00 (м, 1Н), 2,31-2,47 (м, 1Н), 3,67-3,76 (м, 1Н), 3,99-4,06 (м, 1Н), 5,32 (дд, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н).
b) 2-Нитро-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
К раствору 2-нитро-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила (17,7 г, 59 ммоль) в Ε!ОН (440 мл) добавляли 44 мл концентрированной НС1. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь выливали в воду (1 л) и добавляли 2 М раствор №ГОН до установления рН равным 12. Полученный таким образом осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением 11,7 г (92%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 7,09 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 13,4 (ушир.с, 1Н).
c) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-нитробензонитрил.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-нитробензонитрил получали, исходя из 2-нитро-4(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила (2,0 г, 9,3 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Таким образом, получали 1,6 г (71%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 0,98 (д, 3Н), 3,25-3,33 (м, 1Н), 4,01-4,11 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,69 (д, 1Н).
б) (8)-3-Ацетил-а1-(3-(4-циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-нитробензонитрил (400 мг, 1,48 ммоль) конденсировали с 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (250 мг, 1,62 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакй (колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН в ОСМ) с получением 295 мг (49%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,18 (д, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 4,26-4,55 (м, 3Н), 7,04 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 14,1 (ушир.с, 1Н).
е) (8)-3-Ацетил-а1-(3-(4-циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Дигидрат хлорида олова(П) (490 мг, 2,17 ммоль) добавляли к охлажденному (0°С) раствору (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-нитробензонитрила (295 мг, 0,72 ммоль) в конц. НС1 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли небольшой объем 1 М раствора №ГОН до образования осадка. Твердые продукты фильтровали, промывали водой и сушили с получением 0,263 г (96%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,14 (д, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 4,27 (м, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н).
ί) (8)-6-Ацетил-^(1-(3-(4-циано-3-йодфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
Нитрит натрия (50 мг, 0,73 ммоль) в 1 мл воды при температуре 0°С медленно добавляли к раствору (8)-3-ацетил-^(1-(3-(4-циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (250 мг, 0,66 ммоль) в воде (2 мл), серной кислоте (71 мкл, 1,33 ммоль) и МеСN (3 мл). Через 15 мин добавляли йодид калия (0,22 г, 1,32 ммоль) в 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливали в 10 мл воды. Полученный таким образом осадок фильтровали и промывали 10%-м раствором бисульфита натрия и водой. Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакй (колонка: силикагель, элюент: 3-10% МеОН в ОСМ) с получением 75 мг (23%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,27 (д, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 4,35 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н).
Пример 107. №((5)-1-(3-(4-Циано-3-йодфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
^((8)-1-(3-(4-Циано-3-йодфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (65 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали боргидридом натрия, следуя способу по примеру 102. Сырой продукт суспендировали в небольшом объеме МеСN и оставшиеся твердые продукты фильтровали с получением 19 мг (29%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц; МеОО/СОС13): δ 1,05 (д, 3Н), 1,33 (д, 3Н), 4,12-4,19 (м, 1Н), 4,28-4,40 (м, 1Н), 4,70-4,79 (м, 1Н), 6,38-6,48 (м, 2Н), 7,36-7,40 (м, 1Н), 7,44-7,45 (м, 1Н), 7,69-7,75 (м, 1Н), 8,18-8,82 (м, 1Н).
Пример 108. (К)-3 -Ацетил-№( 1 -(3 -(6-циано-5 -нитропиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
а) 3 -Нитро-5-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиколинонитрил.
К раствору 5-бром-3-нитропиридин-2-карбонитрила (2,00 г, 8,77 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,68 г, 9,65 ммоль) в 10 мл диметилового эфира этиленгликоля добавляли хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,31 г; 0,44 ммоль) и
- 47 021170 мл 2 М раствора карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали при температуре 50°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, твердые продукты промывали водой и сушили в вакууме с получением 2,77 г (105%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,50-1,66 (м, 3Н), 1,81-2,04 (м, 2Н), 2,29-2,47 (м, 1Н), 3,66-3,79 (м, 1Н), 3,97-4,07 (м, 1Н), 5,37 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н).
b) 3-Нитро-5-(1Н-пиразол-5-ил)пиколинонитрил.
3-Нитро-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиколинонитрил (8,77 ммоль) растворяли в 10% НС1 (газ) в ЕЮН (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 20 мл воды, затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до нейтрального рН. Полученный таким образом осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 1,76 г (93%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 7,22 (м, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 9,50 (д, 1Н), 13,5 (ушир.с,
1Н).
c) (К)-5-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиколинонитрил.
(К)-5-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиколинонитрил получали, исходя из 3-нитро5-(1Н-пиразол-5-ил)пиколинонитрила (0,88 г, 4,9 ммоль) и (К)-трет-бутил 1-гидроксипропан-2илкарбамата (0,86 г, 4,9 ммоль), следуя способу по примеру 34(й). Таким образом, получали 0,62 г (56%) указанного в заголовке соединения.
т/ζ [273,3+1].
й) (К)-3-Ацетил-П-(1-(3-(6-циано-5-нитропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
(К)-5-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиколинонитрил (0,62 г, 1,14 ммоль) конденсировали с 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (0,39 г, 2,50 ммоль), следуя способу по примеру 34(й). Сырой продукт дважды очищали с помощью СотЫИакН (1-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-10% МеОН в ЭСМ; 2-я колонка: С-18, элюент: смесь 0-100% МеСЫ в воде) с получением 86 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 4,33 (дд, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,58-4,67 (м, 1Н), 6,83-6,86 (м, 1Н), 7,29-7,31 (ушир.с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 8,91-8,94 (ушир.с, 1Н), 9,64-9,67 (м, 1Н).
Пример 109. (8)-3 -Ацетил-П-(2-(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропил)-1Н-пиразол-5 карбоксамид.
a) (8)-4-(1-(1-Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил.
2-Хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (0,91 г, 3,80 ммоль) подвергали взаимодействию с Ν-Вос(8)-1-амино-2-пропанолом (1,00 г, 5,71 ммоль) в присутствии трифенилфосфина и О1ЛО, следуя способу по примеру 99. После удаления защитных Вос групп получали 0,30 г (30%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,43 (д, 3Н), 2,91-3,40 (м, 1Н), 4,29-4,39 (м, 1Н), 4,71-4,85 (м, 1Н),
7,97 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н).
т/ζ [260,7+1].
b) (8)-3 -Ацетил-Л-(2-(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропил)-1Н-пиразол-5 карбоксамид.
(8)-4-(1-(1-Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (217 мг, 0,416 ммоль) конденсировали с 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (128 мг, 0,832 ммоль), следуя способу по примеру 34(й). Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакН (колонка: С-18, элюент: смесь 0-100% МеС% в воде) с получением 30 мг (18%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,62 (д, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,74-3,83 (м, 1Н), 3,90-3,99 (м, 1Н), 4,58-4,69 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7.77 (дд, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 11,1 (ушир.с, 1Н).
Пример 110. (8)-П-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (200 мг, 0,77 ммоль) конденсировали с 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислотой (145 мг, 1,15 ммоль), следуя способу по примеру 34(й). Сырой продукт дважды очищали с помощью СотМИакН (1-я колонка: С-18, элюент: смесь 0-100% МеС% в воде; 2-я колонка: диоксид кремния, элюент 100% ЭСМ) с получением в общем 121 мг (43%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,22 (д, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,50-4,62 (м, 1Н),
6,61 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н).
Пример 111. (К)-3-Ацетил-П-(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
а) (К)-4-( 1-(1 -Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-хлорбензонитрил.
2-Хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (1,45 г, 7,13 ммоль) подвергали взаимодействию с Ν-Вос(К)-1-амино-2-пропанолом (1,50 г, 8,56 ммоль) в присутствии трифенилфосфина и ПТАО, следуя способу
- 48 021170 по примеру 99. После удаления защитных Вос групп получали 843 мг (45%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,43 (д, 3Н), 3,53-3,67 (м, 1Н), 4,29-4,38 (м, 1Н), 4,69-4,83 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,10-8,12 (м, 1Н).
т/ζ [260,7+1].
Ь) (К)-3 -Ацетил-Ы-(2-(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропил)-1Н-пиразол-5 карбоксамид.
(К)-4-(1-(1-Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (1,29 ммоль) конденсировали с 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (259 мг, 1,68 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт дважды очищали с помощью СотЫИакй (1-я колонка: С-18, элюент: смесь 0-100% МеСЫ в воде; 2-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-7% МеОН в ЭСМ) с получением 288 мг (56%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,49 (д, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 3,56-3,73 (м, 2Н), 4,60-4,75 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,91-8,01 (м, 2Н), 8,08 (дд, 1Н), 8,58 (ушир.с, 1Н), 14,2 (ушир.с, 1Н).
Пример 112. Ы-((К)-2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-3-(1-гидроксиэтил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
(К)-3 -Ацетил-Ы-(2-(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (100 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали боргидридом натрия, следуя способу по примеру 102. Таким образом, получали 87 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,37 (д, 3Н), 1,46 (д, 3Н), 3,52-3,72 (м, 2Н), 4,63-4,84 (м, 2Н), 5,40 (ушир.с, 1Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 8,09-8,22 (м, 2Н), 13,0 (ушир.с, 1Н).
Пример 113. (К)-2-(Аминометил)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)1Н-имидазол-5-карбоксамид.
a) (К)-трет-Бутил (5-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-1Нимидазол-2-ил)метилкарбамат.
(К)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (108 мг, 0,42 ммоль) конденсировали с 2-(трет-бутоксикарбониламинометил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислотой (100 мг, 0,42 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). После экстракции получали количественный выход указанного в заголовке соединения.
b) (К)-2-(Аминометил)-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол5-карбоксамид.
(К)-трет-Бутил (5-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-1Нимидазол-2-ил)метилкарбамат (0,42 ммоль) в течение ночи перемешивали с раствором 10% НС1 (газ) в ЕЮН (30 мл). Растворитель упаривали и остаток обрабатывали водой (50 мл), промывали ЭСМ (3x30 мл) и сильно подщелачивали путем добавления 2 М раствора ЫаОН. Водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x50 мл), объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4 и упаривали с получением 104 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,08 (д, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,32-4,48 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,94-8,03 (м, 2Н), 8,07 (д, 1Н), 8,10 (м, 1Н).
Пример 114. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 34(б), исходя из 4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,166 г, 0,997 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 56,3%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,09 (д, 3Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,94-2,03 (м, 2Н), 2,71-2,78 (м, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,36 (дд, 1Н), 4,39-4,49 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,96-8,01 (м, 2Н), 8,08-8,11 (м, 1Н), 8,16 (д, 1Н).
Пример 115. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-2-карбоксамид.
a) Этил 2-(1Н-имидазол-4-ил)тиазол-4-карбоксилат.
1Н-Имидазол-4-карботиоамид (1 г, 7,86 ммоль) и этил бромпируват (0,987 мл, 7,86 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь выдерживали при температуре 0°С в течение 1 ч и фильтровали. Как отфильтрованный осадок, так и фильтрат, содержащий продукт, оба упаривали. Фильтрат дважды растирали в этаноле. В заключение все осадки объединяли.
ЬС-М8: [М+1]=224,25.
b) 2-(1Н-Имидазол-4-ил)тиазол-4-карбоновая кислота.
Этил 2-(1Н-имидазол-4-ил)тиазол-4-карбоксилат (1,5 г, 6,72 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). В
- 49 021170 суспензию добавляли 1 М раствор моногидрата гидроксида лития (13,44 мл, 13,44 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли 3,36 мл 1 М раствора моногидрата гидроксида лития и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь упаривали, добавляли 10 мл воды и рН устанавливали равным 1 с помощью концентрированной НС1. Осадок фильтровали. Как фильтрат, так и отфильтрованный осадок содержали продукт. Фильтрат растворяли в толуоле и дважды упаривали.
ЬС-МЗ: [М+1]=196,20.
с) (З)Ж-(1-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1Н-имидазол-4ил)тиазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 34(6), исходя из 2-(1Нимидазол-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,097 г, 0,496 ммоль) и (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2,6-дифторбензонитрила (0,1 г, 0,381 ммоль). Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 44,8%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,25 (д, 3Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,57-4,68 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 11,72 (ушир.с, 1Н).
Пример 116. (З)-3-Ацетил-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) 4-Бром-3-хлор-5-фторанилин.
К охлажденному (0°С) раствору 3-хлор-5-фторанилина (5,0 г, 33 ммоль) в МеСN (50 мл) добавляли суспензию Ν-бромсукцинимида (5,9 г, 33 ммоль) в МеСN (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили путем добавления 10%-го раствора NаНЗО3 (50 мл). Смесь концентрировали приблизительно до половины объема, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над №2ЗО4 и упаривали с получением сырого продукта, который очищали с помощью СотЫИавЬ (колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-100% ЕЮАс в гептане) с получением 5,5 г (74%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 5,88 (ушир.с, 2Н), 6,45 (дд, 1Н), 6,64 (м, 1Н).
b) 4-Амино-2-хлор-6-фторбензонитрил.
Смесь 4-бром-3-хлор-5-фторанилина (2,08 г, 9,27 ммоль) и цианида медиД) (0,83 г, 9,27 ммоль) в ДМФА (15 мл) нагревали в микроволновом реакторе при температуре 190°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в раствор 12%-го гидроксида аммония (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученный таким образом осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 1,21 г (77%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 6,44 (дд, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 6,86 (ушир.с, 2Н).
c) 2-Хлор-6-фтор-4-йодбензонитрил.
К охлажденному (0°С) раствору 4-амино-2-хлор-6-фторбензонитрила (3,55 г, 20,8 ммоль), серной кислоты (3,33 мл, 62,4 ммоль), воды (30 мл) и МеСN (100 мл) медленно добавляли раствор нитрита натрия (1,58 г, 22,9 ммоль) в воде (10 мл). Медленно добавляли раствор йодида калия (6,91 г, 41,6 ммоль) в воде (10 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл) и концентрировали смесь приблизительно до половины первоначального объема. Смесь экстрагировали ЭСМ (3x150 мл), и объединенные органические фракции сушили над №2ЗО4 и упаривали с получением 4,77 г (81%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 8,06 (дд, 1Н), 8,08 (м, 1Н).
6) 2-Хлор-6-фтор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
К раствору 2-хлор-6-фтор-4-йодбензонитрила (5,75 г, 20,4 ммоль) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (7,39 г, 26,6 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,717 г, 1,02 ммоль), карбонат натрия (5,20 г, 49,0 ммоль) и воду (20 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение 2 ч, концентрировали до 1/4 объема, разбавляли водой (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный таким образом твердый продукт фильтровали и суспендировали в ЕЮН (30 мл). Суспензию перемешивали при температуре -10°С в течение 1 ч, осадок фильтровали и промывали ЕЮН с получением 2,90 г (46%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,49-1,72 (м, 3Н), 1,78-2,03 (м, 2Н), 2,29-2,44 (м, 1Н), 3,56-3,68 (м, 1Н), 3,93-4,03 (м, 1Н), 5,36 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 7,81 (м, 1Н).
е) 2-Хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
2-Хлор-6-фтор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (1,09 г, 3,55 ммоль) перемешивали с 10%-м раствором НС1 (газ)/ЕЮН (50 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и слегка подщелачивали с помощью насыщенного раствора NаНСО3. Полученный таким образом осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 0,74 г (94%) указанного в заголовке соединения.
- 50 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 7,06 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 13,4 (ушир.с, 1Н). ί) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил.
2-Хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (0,74 г, 3,3 ммоль) подвергали взаимодействию с (8)-(-)-2-трет-бутоксикарбониламино-1-пропанолом (0,88 г, 5,0 ммоль) в присутствии трифенилфосфина и ΩΜΌ, следуя способу по примеру 99. После удаления защитных Вос групп получали 0,45 г (49%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 0,95 (д, 3Н), 3,17-3,28 (м, 1Н), 4,01 (дд, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 7,85-7,91 (м, 2Н), 7,99 (м, 1Н).
д) (8)-3-Ацетил-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил (0,22 г, 0,55 ммоль) конденсировали с 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (0,17 г, 1,11 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакй (колонка: С-18, элюент: смесь 0-100% МеСN в воде) с получением 47 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЭ): δ 1,28 (д, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,52-4,61 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,83 (м, 1Н).
Пример 117. (К)-3-Ацетил-^(2-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
a) (К)-4-( 1-(1 -Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
^трет-ВОС-(К)-1-Амино-2-пропанол (3,22 г, 18,4 ммоль) и трифенилфосфин (4,82 г, 18,4 ммоль) растворяли в ЕЮАс (10 мл) и добавляли к раствору 2-хлор-3-метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила (2,00 г, 9,2 ммоль) в ЕЮАс (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно с помощью шприца добавляли ΩΜΩ (3,62 мл, 18,4 ммоль). После 20 ч проведения реакции при комнатной температуре добавляли воду (10 мл) и конц. НС1 (5,58 мл, 184 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, промывали ЭСМ, и органическую фазу дважды экстрагировали разбавленной НС1. Объединенные водные фазы два раза промывали ЭСМ, подщелачивали (рН 12) путем добавления 50%-го раствора №ЮН и дважды экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над №28О4 и упаривали с получением 0,74 г (29%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,43 (д, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 4,29-4,38 (м, 1Н), 4,70-4,85 (м, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н).
т/ζ [274,8+1].
b) (К)-3-Ацетил^-(2-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
(К)-4-(1-(1-Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил (300 мг, 1,09 ммоль) конденсировали с 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (202 мг, 1,31 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакЬ (колонка: С-18, элюент: смесь 0-100% МеСN в воде) с получением 83 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,62 (д, 3Н), 2,52-2,58 (м, 6Н), 3,79 (дд, 1Н), 3,91 (дд, 1Н), 4,60-4,71 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,27-7,29 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н).
Пример 118. (К)-^(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-1-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид.
(К)-4-(1-(1-Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (300 мг, 1,15 ммоль) конденсировали с 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислотой (174 мг, 1,38 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакЬ (колонка: С-18, элюент: смесь 0-100% МеСN в воде) с получением 61 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,45 (д, 3Н), 3,52-3,72 (м, 4Н), 3,67 (с, 3Н), 4,63-4,75 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,10 (т, 1Н), 8,18 (т, 1Н).
Пример 119. (§)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-метил-1,2,4оксадиазол-3 -карбоксамид.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (573 мг, 2,20 ммоль) конденсировали с 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновой кислотой (338 мг, 2,64 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакй (колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0100% ЕЮАс в гептане) с получением 125 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,61 (д, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 4,28-4,39 (м, 2Н), 4,41-4,53 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 9,02 (д, 1Н).
Пример 120. (§)-5-((1Н-Имидазол-1 -ил)метил)-^( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 ил)пропан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид.
а) Этил 5-(бромметил)тиазол-2-карбоксилат.
Смесь этил тиооксамата (3,00 г, 22,5 ммоль) и 1,3-дибромацетона (4,86 г, 22,5 ммоль) в сухом ЕЮН (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель упаривали и остаток обрабатывали водой и дважды экстрагировали ЭСМ
- 51 021170 с получением сырого продукта, который очищали с помощью СотЫПахк (колонка: диоксид кремния, элюент: 10-100% Ε!ОΑс в гептане) с получением 842 мг (15%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,34 (т, 3Н), 4,39 (кв, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 8,16-8,17 (м, 1Н).
b) Этил 5-((1Н-имидазол-1-ил)метил)тиазол-2-карбоксилат.
К охлажденной (0°С) суспензии гидрида натрия (60% в масле, 82 мг, 2,05 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) добавляли имидазол (93 мг, 1,37 ммоль) в виде раствора в сухом ДМФА (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре 45 мин, охлаждали до температуры 0°С, затем добавляли этил 5(бромметил)тиазол-2-карбоксилат (342 мг, 1,37 ммоль), растворенный в сухом ДМФА (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч реакционную смесь упаривали и остаток обрабатывали ОСМ и два раза промывали насыщенным раствором №С1. Таким образом, получали 143 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,32 (т, 3Н), 4,37 (кв, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н).
c) 5-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)тиазол-2-карбоновая кислота.
Раствор этил 5-((1Н-имидазол-1-ил)метил)тиазол-2-карбоксилата (143 мг, 0,60 ммоль) и 1 М раствора ЫОН (1,2 мл, 1,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли немного 1 М раствора НС1 до установления рН смеси равным приблизительно 8. Растворители упаривали и полученный таким образом сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии синтеза.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 5,28 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н). б) (8)-5-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)тиазол-2-карбоксамид.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (157 мг, 0,60 ммоль) конденсировали с 5-((1Н-имидазол-1-ил)метил)тиазол-2-карбоновой кислотой (0,60 ммоль), следуя способу по примеру 34(б). Сырой продукт дважды очищали с помощью СотЫПахк (1-я колонка: С-18, элюент: смесь 0100% МеСN в воде; 2-я колонка: диоксид кремния, элюент: смесь 0-8% МеОН в ОСМ) с получением 13 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,18 (д, 2Н), 4,29-4,52 (м, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,83 (д, 1Н).
Пример 121. (8)-Ν-(1-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо [1,2а]пиразин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 34(б), исходя из имидазо[1,2а]пиразин-2-карбоновой кислоты (0,163 г, 0,997 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 90%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,18 (д, 3Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,47-4,57 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,94-8,00 (м, 3Н), 8,03-8,06 (м, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 9,14-9,16 (м, 1Н).
Пример 122. (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4,5,6,7тетрагидропиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 34(б), исходя из 4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,127 г, 0,767 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 55,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,12 (д, 3Н), 1,66-1,75 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,22-4,23 (м, 2Н), 4,32-4,42 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1Н),
7,97 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н).
Пример 123. (8)-5-Ацетил-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол3-карбоксамид.
(8)-5-Ацетил-^( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3 карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 5-ацетилизоксазол-3-карбоновой кислоты (2,142 г, 13,81 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (3 г, 2,142 г). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с выходом 30,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,25 (д, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,56-4,66 (м, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н).
Пример 124. ^((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид.
Ν-((8)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)изоксазол-3 карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 5-(1-гидроксиэтил)изоксазол-3карбоновой кислоты (2,170 г, 13,81 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (3 г, 11,51 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с выходом
- 52 021170
46,1%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СБС13): δ 1,23 (д, 3Н), 1,62 (д, 3Н), 2,30 (с, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,534,64 (м, 1Н), 5,06 (кв, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н).
Пример 125. (8)-2-Бром^-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид.
(8)-2-Бром-№( 1 -(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (0,957 г, 4,60 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (1 г, 3,84 ммоль).
Выход 62,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СБС13): δ 1,32 (д, 3Н), 4,36 (дд, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), 4,58-4,63 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н).
Пример 126. 1-(3-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2илкарбамоил)изоксазол-5-ил)этил ацетат.
Ν-((8)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)изоксазол-3 карбоксамид (28 мг, 0,070 ммоль) и БМАР (0,864 мг, 7,00 мкмоль) растворяли в пиридине в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли уксусный ангидрид (7,51 мг, 0,074 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель упаривали.
Выход 82%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СБС13): δ 1,23 (д, 3Н), 1,64 (д, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,544,63 (м, 1Н), 6,05 (кв, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н).
Пример 127. (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(пиридин-4ил)тиазол-4-карбоксамид.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(пиридин-4-ил)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-(4-пиридил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,190 г, 0,921 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 47,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОБ): δ 1,33 (д, 3Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,60-4,65 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,65 (дд, 1Н), 8,66 (дд, 1Н).
Пример 128. (8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2морфолинотиазол-4-карбоксамид.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-морфолинотиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-морфолино-1,3-тиазол-4карбоновой кислоты (0,454 г, 2,117 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,5 г, 1,764 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 5,48%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά^: δ 1,13 (д, 3Н), 3,38-3,43 (м, 4Н), 3,67-3,72 (м, 4Н), 4,27-4,45 (м, 3Н),
6,95 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,06 (д, 1Н).
Пример 129. (8)-2-Амино-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид.
(8)-2-Амино-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-амино-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (0,037 г, 0,288 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,05 г, 0,192 ммоль).
Выход 35,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОБ): δ 1,23 (д, 3Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,46-4,54 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 8,05 (дд, 1Н).
Пример 130. (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(пиперидин-4ил)тиазол-4-карбоксамид.
а) (8)-трет-Бутил 4-(4-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
(8)-трет-Бутил 4-(4-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (400 мг, 1,534 ммоль) и 2-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (479 мг, 1,534 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 33,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά^: δ 1,14 (д, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,49-1,64 (м, 2Н), 1,98-2,08 (м, 2Н), 2,89 (ушир.с, 2Н), 3,15-3,27 (м, 1Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,29-4,52 (м, 3Н), 6,96 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н),
- 53 021170
7,97 (дд, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н).
Ь) (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(пиперидин-4-ил)тиазол-4карбоксамид.
(8)-трет-Бутил 4-(4-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,3 г, 0,540 ммоль) и ТФУ (0,768 г, 6,73 ммоль) растворяли в смеси ОСМ/ТФУ/Н2О и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ОСМ, промывали насыщенным раствором Ыа2СО3 и водой. Органический слой упаривали.
Выход 82%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,24 (д, 3Н), 1,52 (дд, 1Н), 1,58 (дд, 1Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 2,97-3,03 (д, 2Н), 3,04-3,11 (м, 1Н), 4,33 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,44-4,51 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н).
Пример 131. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(метиламино)тиазол-4-карбоксамид.
a) 2-(Метиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты.
Этил 2-метиламино-1,3-тиазол-4-карбоксилат (300 мг, 1,611 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/вода и добавляли 1 М раствор гидроксида лития (3,22 мл, 3,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, рН устанавливали кислым и смесь упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 2,84 (с, 3Н), 7,46 (с, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н).
b) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(метиламино)тиазол-4карбоксамид.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(метиламино)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,389 г, 1,343 ммоль) и 2-(метиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты (255 мг, 1,612 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 8,28%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,21 (д, 3Н), 2,85 (д, 3Н), 4,28-4,43 (м, 3Н), 6,96 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,59 (кв, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,95-7,96 (м, 2Н), 8,08 (дд, 1Н).
Пример 132. (Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2морфолинотиазол-4-карбоксамид.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-морфолинотиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 2-морфолино-1,3-тиазол-4карбоновой кислоты (0,229 г, 1,070 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,25 г, 0,892 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и растирали в диэтиловом эфире.
Выход 4,91%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,23 (д, 3Н), 3,38-3,42 (м, 4Н), 3,67-3,71 (м, 4Н), 4,28-4,45 (м, 3Н),
6,95 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,06 (д, 1Н).
Пример 133. (Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(пиридин-3 ил)тиазол-4-карбоксамид.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(пиридин-3 -ил)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 2-(3-пиридил)-1,3-тиазол-4карбоновой кислоты (0,285 г, 1,381 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,3 г, 1,151 ммоль). Продукт очищали путем растирания, используя ОСМ.
Выход 1,065%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,31 (д, 3Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,60-4,70 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,50-7,54 (м, 2Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,13-8,18 (м, 2Н), 8,73 (дд, 1Н), 9,16 (д, 1Н).
Пример 134. (К)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(пирролидин-1илметил)тиазол-4-карбоксамид.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(пирролидин-1 илметил)тиазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 2-пирролидин-1илметилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,244 г, 1,151 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3ил)-2-хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Сырой продукт промывали водой.
Выход 55,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,23 (д, 3Н), 1,72-1,76 (м, 4Н), 2,57-2,61 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н).
- 54 021170
Пример 135. (К)-Ы-( 1 -(3-(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид.
(К)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,254 г, 1,215 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)2-хлорбензонитрила (0,4 г, 1,457 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 76%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 1,17 (д, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,50 (м, 1Н),
6,96 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,34 (с, 1Н).
Пример 136. (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-2карбоксамид.
(8)-Ν-( 1 -(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-2-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (0,206 г, 1,841 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,4 г, 1,534 ммоль). Сырой продукт промывали 0,1 М ΗΟ, 1 М NаСΟз, водой и насыщенным солевым раствором.
Выход 76%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,23 (д, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 12,95 (с, 1Н).
Пример 137. (К)-2-Ацетил-Ы-( 1 -(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид.
(К)-2-Ацетил-М-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-ацетилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,597 г, 3,07 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,8 г, 3,07 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир, изопропанол и ЭСМ, последовательно.
Выход 24,22%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,19 (д, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,47-4,56 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Пример 138. (К)-Этил 4-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2илкарбамоил)тиазол-2-карбоксилат.
(К)-Этил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-этилового эфира 2,4тиазолдикарбоновой кислоты (0,528 г, 2,62 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,6 г, 2,186 ммоль). Продукт растирали в диэтиловом эфире.
Выход 66,3%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 1,17 (д, 3Н), 1,34 (т, 3Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,39-4,47 (м, 3Н), 4,47-4,56 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,95-7,96 (м, 2Н), 8,02 (дд, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н).
Пример 139. Ы-((К)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1гидроксиэтил)тиазол-4-карбоксамид.
Боргидрид натрия (29,3 мг, 0,773 ммоль) помещали в колбу и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (К)-2ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид (160 мг, 0,387 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, устанавливали рН равным 6 и смесь упаривали. Добавляли ЭСМ и несколько капель метанола и сырой продукт промывали 1 М раствором ΝεΟΟ, и водой. Продукт растирали, используя диэтиловый эфир, ЭСМ и гептан.
Выход 33,3%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 1,09-1,17 (м, 3Н), 1,45 (т, 3Н), 2,38-4,53 (м, 3Н), 4,92-5,02 (м, 1Н), 6,23 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,92-7,97 (м, 2Н), 8,07-8,09 (м, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,33-8,39 (м, 1Н).
Пример 140. (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 4-оксазолкарбоновой кислоты (0,212 г, 1,841 ммоль) и (8)-4(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,4 г, 1,534 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 32,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 1,11 (д, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,41-4,49 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,97-8,01 (м, 2Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,59 (д, 1Н).
- 55 021170
Пример 141. (Κ)-Ν-(1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 4-оксазолкарбоновой кислоты (0,202 г, 1,749 ммоль) и (К)-4(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,4 г, 1,457 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 45,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 1,11 (д, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,41-4,48 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,96-8,01 (м, 2Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н).
Пример 142. (К)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2,5диметилоксазол-4-карбоксамид.
(К)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2,5-диметилоксазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2,5-диметил-1,3-оксазол-4карбоновой кислоты (0,254 г, 1,749 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,4 г, 1,457 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 54,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-Д6): δ 1,08 (д, 3Н), 2,43 (д, 6Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,34-4,45 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,96-8,01 (м, 2Н), 8,10 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н).
Пример 143. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2,5диметилоксазол-4-карбоксамид.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2,5-диметилоксазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2,5-диметил-1,3-оксазол-4карбоновой кислоты (0,262 г, 1,804 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,4 г, 1,504 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 64,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-Д6): δ 1,08 (д, 3Н), 2,43 (д, 6Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,34-4,45 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,96-8,01 (м, 2Н), 8,10 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н).
Пример 144. (Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (108 мг, 2,85 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (К)этил-4-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2-карбоксилат (632,8 мг, 1,426 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, рН устанавливали равным 6 и смесь упаривали. Добавляли ЭСМ и несколько капель этанола и сырой продукт промывали 1 М раствором Ыа2СО3 и водой. Конечный продукт растирали, используя диэтиловый эфир и добавляя по каплям ЭСМ с небольшим количеством гептана.
Выход 46,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-Д6): δ 1,12 (д, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,43-4,51 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н).
Пример 145. (8)-5-Ацетил-Ы-(1-(3-(4-циано-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-3 -карбоксамид.
a) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-нитробензонитрил.
(8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-нитробензонитрил получали, следуя способу по примеру 34(с), исходя из 2-нитро-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила (2,0 г, 9,34 ммоль) и (8)-трет-бутил 1гидроксипропан-2-илкарбамата (1,6 г, 9,13 ммоль).
Выход 71,0%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): 0,98 (д, 3Н), 3,23-3,33 (м, 1Н), 4,01-4,12 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,69 (д, 1Н).
b) (8)-6-Ацетил-М-(1-(3-(4-циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
(8)-6-Ацетил-Ы-(1-(3-(4-циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-нитробензонитрила (500 мг, 1,843 ммоль) и 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (341 мг, 2,212 ммоль). Продукт растирали дважды, используя диэтиловый эфир.
Выход 42,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 1,11-1,27 (м, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 4,21-4,57 (м, 3Н), 7,03 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,09-8,72 (м, 4Н), 14,1 (ушир.с, 1Н).
- 56 021170
с) (§)-5-Ацетил-Ы-(1-(3-(4-циано-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
(8)-6-Ацетил-Ы-(1-(3-(4-циано-3-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (0,27 г, 0,663 ммоль) помещали в колбу и продували азотом. Добавляли по каплям через мембрану сухой ТГФ и раствор метоксида тетрабутиламмония в метаноле (1,219 мл, 0,729 ммоль). В процессе реакции добавляли 1,754 мл раствора метоксида тетрабутиламмония в метаноле и после взаимодействия в течение 6 дней реакцию останавливали. Сырой продукт упаривали и растворяли в ЭСМ. Смесь промывали водой, сушили и упаривали. Остаток после упаривания растворяли в смеси 20% метанол/БСМ-растворитель и фильтровали через диоксид кремния, смоченный тем же растворителем. Продукт растирали, используя небольшое количество ЭСМ.
Выход 5,00%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 1,16 (д, 3Н), 2,5 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 4,40-4,50 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,46-7,54 (м, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 14,12 (с, 1Н).
Пример 146. (К)-Метил 4-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2илкарбамоил)тиазол-2-илкарбамат.
a) 2-(Метоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновая кислота.
Метил 2-аминотиазол-4-карбоксилат (1,0 г, 6,32 ммоль) растворяли в сухом пиридине и медленно при комнатной температуре добавляли метил хлорформиат (0,733 мл, 9,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и упаривали досуха. Остаток после упаривания растворяли в сухой смеси ТГФ/метанол (9:1), добавляли 1 М раствор гидроксида лития (3,50 мл, 3,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли 1 М раствор гидроксида лития (2,33 мл, 2,33 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи и упаривали досуха. Добавляли ЭСМ и рН устанавливали равным 3. Продукт фильтровали и сушили в вакууме.
Выход 76%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 3,75 (с, 3Н), 7,95 (с, 1Н), 12,05 (с, 1Н), 12,76 (ушир.с, 1Н).
b) (К)-Метил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2илкарбамат.
(К)-Метил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2илкарбамат получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из 2-(метоксикарбониламино)тиазол-4карбоновой кислоты (0,36 г, 1,460 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,334 г, 1,217 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир и ЭСМ. последовательно.
Выход 27,2%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 1,13 (д, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,33 (д, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,37-4,45 (м, 1Н),
6,96 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,93-7,94 (м, 2Н), 8,04 (т, 1Н), 11,85 (с, 1Н).
Пример 147. (δ)-Ν-(1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из 4-оксазолкарбоновой кислоты (0,181 г, 1,596 ммоль) и ^)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,430 г, 1,330 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 0,813%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,27 (д, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,54-4,63 (м, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н).
Пример 148. (Ь)-Этил 4-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2илкарбамоил)тиазол-2-карбоксилат.
(Ь)-Этил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из 2-этилового эфира 2,4тиазолдикарбоновой кислоты (0,556 г, 2,76 ммоль) и ^)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (0,6 г, 2,301 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 51,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 1,18 (д, 3Н), 1,34 (т, 3Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,39-4,46 (м, 3Н), 4,47-4,55 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,94-7,96 (м, 2Н), 8,02 (т, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н).
Пример 149. ^)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(морфолинометил)тиазол-4-карбоксамид.
а) Этил 2-(морфолинометил)тиазол-4-карбоксилат.
Этиловый эфир 2-хлорметилтиазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,431 ммоль) и карбонат калия (504 мг, 3,65 ммоль) растворяли в сухом ДМФА и добавляли морфолин (0,212 мл, 2,431 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли ЭСМ и промывали №НСО3 и водой. Органическую фазу упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (93%).
- 57 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,30 (т, 3Н), 2,49-2,54 (м, 4Н, перекрытие с ДМСО), 3,58-3,63 (м, 4Н), 3,84 (с, 2Н), 4,29 (кв, 2Н), 8,47 (с, 1Н).
т/ζ [256,3+1].
b) Гидрохлорид 2-(морфолинометил)тиазол-4-карбоновой кислоты.
Этил 2-(морфолинометил)тиазол-4-карбоксилат (578 мг, 2,255 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/метанол (9:1) и медленно добавляли 1 М раствор гидроксида лития (4,51 мл, 4,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, рН устанавливали равным 2 и смесь упаривали досуха. Остаток после упаривания растирали, используя этанол. Осадок фильтровали и сушили в вакууме. Фильтрат также упаривали досуха с получением сырого продукта.
т/ζ [228+1].
c) (δ)-N-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(морфолинометил)тиазол-4карбоксамид.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(морфолинометил)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из гидрохлорида 2(морфолинометил)тиазол-4-карбоновой кислоты (260 мг, 0,982 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (218 мг, 0,818 ммоль). Продукт очищали, промывая органическую фазу 1 М раствором НС1, 1 М раствором №-ьСО3,. насыщенным солевым раствором и водой.
Выход 68,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,23 (д, 3Н), 2,50 (т, 4Н; перекрывание с ДМСО), 3,61 (т, 4Н), 3,85 (д, 2Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,43-4,50 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н).
т/ζ [471,0+1].
Пример 150. (К)-N-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2метоксиэтиламино)тиазол-4-карбоксамид.
a) (К)-2-Бром-N-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид.
(К)-2-Бром-N-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (100 мг, 0,384 ммоль) и 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (96 мг, 0,460 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 55,8%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,12 (д, 3Н), 4,27-4,52 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н).
b) (К)-2-Бром-N-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид.
(К)-2-Бром-N-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид (71 мг, 0,158 ммоль) добавляли в сосуд для микроволнового воздействия с сухим пиридином в качестве растворителя. В смесь барботировали азот. Добавляли 2-метоксиэтиламин (0,021 мл, 0,236 ммоль) и смесь нагревали в условиях микроволнового воздействия при температуре 120°С. В течение последующих нескольких дней добавляли всего 0,133 мл 2-метоксиэтиламина и реакционную смесь периодически нагревали в течение 3-12 ч. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 29,0%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,23 (д, 3Н), 3,40-3,46 (м, 5Н), 3,58 (т, 2Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,50-4,57 (м, 1Н), 5,38 (т, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н).
Пример 151.
Ν-((Κ)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(3 -гидроксибутан-2иламино)тиазол-4-карбоксамид.
a) Метил 2-(3-гидроксибутан-2-иламино)тиазол-4-карбоксилат.
Метил 2-аминотиазол-4-карбоксилат (1,0, 6,32 ммоль), 3-гидрокси-2-бутанон (1,045 мл, 12,01 ммоль) и уксусную кислоту (2,278 г, 37,9 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане. Добавляли триацетокси боргидрид натрия (3,75 г, 17,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Двумя порциями добавляли триацетокси боргидрид натрия (3,1 г) и реакционную смесь перемешивали в течение двух ночей. Медленно добавляли 1 М раствор №-1НСО3, и смесь дважды экстрагировали ЭСМ. ЭСМ фазу сушили и упаривали с получением 68,1% указанного в заголовке продукта.
т/ζ [230,3+1].
b) 2-(3-Гидроксибутан-2-иламино)тиазол-4-карбоновая кислота.
Метил 2-(3-гидроксибутан-2-иламино)тиазол-4-карбоксилат (1,092 г, 4,75 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/вода (9:1) и медленно добавляли 1 М раствор гидроксида лития (9,49 мл, 9,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривали досуха. Добавляли ЭСМ и воду и рН устанавливали равным 2. Кислую водную фазу два раза промывали ЭСМ и упаривали досуха. Упаренный остаток растворяли в этаноле, осадок фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением сырого продукта.
- 58 021170 т/ζ [216,3+1].
с) ^((К)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(3-гидроксибутан-2иламино)тиазол-4-карбоксамид.
Ν-((Η)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(3 -гидроксибутан-2иламино)тиазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(0), исходя из 2-(3гидроксибутан-2-иламино)тиазол-4-карбоновой кислоты (1,35 г, 6,24 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (1,356 г, 5,20 ммоль). Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 14,45%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-к6): δ 0,98-1,19 (м, 9Н), 3,57-3,72 (м, 2Н), 4,23-4,47 (м, 3Н), 4,67 (д, 1Н),
6.94- 6,97 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,37-7,53 (м, 1Н), 7,69-7,80 (м, 1Н), 7,80-7,85 (м, 1Н), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,06-8,09 (м, 1Н).
Пример 152. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамид.
a) (8)-Этил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат.
(8)-Этил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат получали, следуя способу по примеру 34(к), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (600 мг, 2,301 ммоль) и 2-этилового эфира 2,4-тиазолдикарбоновой кислоты (556 мг, 2,76 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 51,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-к6): δ 1,18 (д, 3Н), 1,34 (т, 3Н), 4,29-4,58 (м, 5Н), 6,97 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н),
7.94- 7,96 (м, 2Н), 8,02 (т, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н).
b) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(гидроксиметил)тиазол-4карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (86 мг, 2,262 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (8)этил 4-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2-карбоксилат (502 мг, 1,131 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, добавляли по каплям воду, рН устанавливали равным 7 и смесь упаривали. Добавляли ЭСМ и несколько капель метанола и сырой продукт промывали 1 М раствором №-ьСО3, и водой.
Выход 58,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-к6): δ 1,12 (д, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,43-4,51 (м, 1Н), 4,79 (д, 2Н), 6,20 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н).
Пример 153. (8)-2-Бром-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид.
(8)-2-Бром-Ы-( 1 -(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(к), исходя из 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (0,6 г, 2,88 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,627 г, 2,403 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 65,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-к6): δ 1,12 (д, 3Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 4,42-4,50 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,00-8,01 (м, 2Н), 8,07 (дд, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н).
Пример 154. (К)-Ы-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2(метиламино)тиазол-4-карбоксамид.
(К)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(метиламино)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(к), исходя из 2-(метиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,34 г, 2,149 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,467 г, 1,791 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 9,08%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-к6): δ 1,12 (д, 3Н), 2,85 (д, 3Н), 4,30-4,42 (м, 3Н), 6,96 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,95-7,96 (м, 2Н), 8,08 (дд, 1Н).
Пример 155. (8)-2-амино-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Амино-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(к), исходя из 2-амино-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (0,196 г, 1,527 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3метилбензонитрила (0,437 г, 1,272 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 29,0%.
- 59 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 6,44 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,68 (с, 1Н).
Пример 156. (8)-2-Амино-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Амино-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты (0,504 г, 3,49 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,8 г, 2,91 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 16,65%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,24 (д, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н).
Пример 157. (К)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид.
(К)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(пиперидин-4-ил)тиазол-4карбоксамид (80 мг, 0,176 ммоль) добавляли в колбу в атмосфере азота. Добавляли сухой пиридин вместе с метансульфонил хлоридом (20,14 мг, 0,176 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали 1 М раствором Ыа2СО3 и водой. Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 35,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,29 (д, 3Н), 1,92 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,81 (дд, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 3,08 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
Пример 158. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2метоксиэтиламино)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Бром-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид (0,2 г, 0,444 ммоль) и сухой пиридин добавляли в сосуд для микроволнового воздействия в атмосфере азота. Добавляли 2-метоксиэтиламин (0,193 мл, 2,219 ммоль) и смесь нагревали в условиях микроволнового воздействия при температуре 120°С в течение 10 ч. Сразу после этого добавляли всего 0,232 мл 2метоксиэтиламина и смесь нагревали в течение еще 10 ч. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 47,8%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,22 (д, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,44 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н).
Пример 159. (8)-Ν-(1-(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1 -(пиридин4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 34(б), исходя из 1-(пиридин-4ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (47,5 мг, 0,251 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (70 мг, 0,251 ммоль). Осадок, который образовывался в процессе реакции, фильтровали из реакционной смеси, промывали 2x5 мл воды и сушили в вакууме при температуре 40°С.
Выход 73,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,18 (д, 3Н), 4,31-4,42 (м, 2Н), 4,43-4,54 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 7,79-8,01 (м, 5Н), 8,39 (д, 1Н), 8,66-8,73 (м, 2Н), 8,77 (д, 1Н).
Пример 160. (8)-2-Бром-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Бром-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (0,909 г, 4,37 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (1 г, 3,64 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 45,0%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,25 (д, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н).
Пример 161. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2((диметиламино)метил)тиазол-4-карбоксамид.
а) Этил 2-((диметиламино)метил)тиазол-4-карбоксилат.
Этиловый эфир 2-хлорметилтиазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,431 ммоль) и карбонат калия (504 мг, 3,65 ммоль) растворяли в сухом ДМФА. Медленно добавляли в реакционную смесь гидрохлорид диметиламина (218 мг, 2,67 ммоль) в сухом ДМФА и перемешивали при комнатной температуре в течение трех ночей. Добавляли ЭСМ и смесь промывали концентрированным раствором ЫаНСО3 и водой. Органическую фазу упаривали досуха и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
- 60 021170
Выход 34,2%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,41 (т, 3Н), 2,49 (с, 6Н), 3,99 (с, 2Н), 4,43 (кв, 2Н), 8,20 (с, 1Н).
b) 2-((Диметиламино)метил)тиазол-4-карбоновой кислоты.
Этил 2-((диметиламино)метил)тиазол-4-карбоксилат (147 мг, 0,686 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/метанол (9:1) и медленно добавляли 1 М раствор гидроксида лития (1,372 мл, 1,372 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, рН устанавливали равным 2 и смесь упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
т/ζ [186,2+1].
c) (З)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2((диметиламино)метил)тиазол-4-карбоксамид.
(З)-И-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-((диметиламино)метил)тиазол4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,149 г, 0,573 ммоль) и 2-((диметиламино)метил)тиазол-4карбоновой кислоты (128 мг, 0,687 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 0,814%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,37 (с, 6Н), 3,76 (д, 2Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
Пример 162. (З)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид.
a) Этил 2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)оксазол-4-карбоксилат.
Этил 2-(4-пиперидино)-1,3-оксазол-4-карбоксилат (500 мг, 2,230 ммоль) и триэтиламин (0,466 мл, 3,34 ммоль) растворяли в сухом ЭСМ и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли метансульфонил хлорид (0,190 мл, 2,453 ммоль) при температуре 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли осторожно небольшое количество воды и органическую фазу промывали 1 М раствором №-ьСО3 и водой. Органическую фазу сушили и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (89%).
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,38 (т, 3Н), 1,97-2,11 (м, 2Н), 2,15-2,24 (м, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,88-3,07 (м, 3Н), 3,72-3,82 (м, 2Н), 4,39 (кв, 2Н), 8,17 (с, 1Н).
b) 2-(1-(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)оксазол-4-карбоновая кислота.
Этил 2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)оксазол-4-карбоксилат (590 мг, 1,951 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/метанол (9:1) и медленно добавляли 1 М раствор гидроксида лития (3,90 мл, 3,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли водой и рН устанавливали равным 1,5. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Этилацетатные фазы объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (74,7%).
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,68-1,81 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 2,85-2,96 (м, 5Н), 2,99-3,10 (м, 1Н), 3,51-3,59 (м, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 13,02 (ушир.с, 1Н).
c) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид.
(З)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из 2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты (0,4 г, 01,458 ммоль) и (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,317 г, 01,215 ммоль). Продукт очищали путем экстракции его из ЭСМ с помощью 0,1 М раствора НС1, 1 М раствора №-ьСО3, воды и насыщенного солевого раствора.
Выход 87%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,25 (д, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,89 (м, 3Н), 3,81 (м, 2Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
Пример 163. (З)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2фторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(З)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид (130 мг, 0,269 ммоль) суспендировали в ТГФ (5 мл). Добавляли карбонат цезия (123 мг, 0,376 ммоль) и 1-йод-2-фторэтан (0,066 мл, 0,807 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день добавляли 0,2 мл 1-йод-2-фторэтана и смесь оставляли взаимодействовать в течение субботы и воскресенья. Добавляли 1 мл воды и реакционную смесь упаривали. Продукт очищали с помощью ЬС/МЗ-триггера.
Выход 27,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,22 (д, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 4,13-4,24 (м, 2Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 4,59-4,74 (м, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 7,50-7,54 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,73-7,75 (м, 1Н), 7,78 (ушир.с, 1Н).
- 61 021170
Пример 164. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамид.
а) (8)-Этил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол2-карбоксилат.
(8)-Этил 4-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (400 мг, 1,165 ммоль) и 2-этилового эфира 2,4тиазолдикарбоновой кислоты (234 мг, 1,165 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 16,1%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,31 (д, 3Н), 1,44 (т, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 4,31-4-46 (м, 2Н), 4,50 (кв, 2Н), 4,56-4,68 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 7,80 (ушир.д, 1Н), 8,34 (с, 1Н).
с) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамид.
Помещали в колбу боргидрид натрия (14,21 мг, 0,376 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (8)этил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат (86 мг, 0,188 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, рН устанавливали равным 7 и смесь упаривали. Добавляли ОСМ и несколько капель метанола и сырой продукт промывали 1 М раствором №-ьСО3 и водой.
Выход 89%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,13 (д, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,75 (д, 2Н), 6,21 (т, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н).
Пример 165. (8)-Н4-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-Н2,Шдиметилтиазол-2,4-дикарбоксамид.
(8)-Н4-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-Н2,Ш-диметилтиазол-2,4дикарбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (8)-4-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,428 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (0,029 г, 0,357 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 23,42%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,18 (д, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 4,37 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,43 (с, 1Н).
Пример 166. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(диметиламино)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Бром-Н-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид (0,247 г, 0,531 ммоль) добавляли в микроволновую тестовую пробирку с сухим пиридином. В смесь барботировали азот и добавляли 2 М раствор диметиламина в ТГФ (1,329 мл, 2,66 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового воздействия при температуре 120°С в течение 10 ч. Сырой продукт упаривали, разбавляли ОСМ, промывали 1 М раствором №-ьСО3 и водой. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 63,2%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,25 (д, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,00 (с, 6Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,52 (м, 3Н), 7,74 (д, 1Н).
Пример 167. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(трифторметил)тиазол-4-карбоксамид.
a) 2-(Трифторметил)тиазол-4-карбоновая кислота.
Этил 2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат (400 мг, 1,176 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/метанол (9:1) и медленно добавляли 1 М раствор гидроксида лития (3,55 мл, 3,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, рН устанавливали равным 2 и реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Этилацетатные фазы объединяли, сушили и упаривали досуха.
Выход 93%. т/ζ [197,1+1].
b) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(трифторметил)тиазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (376 мг, 1,370 ммоль) и 2(трифторметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (324 мг, 1,644 ммоль). Продукт растирали, используя ОСМ и гептан.
Выход 13,35%.
- 62 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,27 (д, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,45 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н).
Пример 168. 1-(4-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2илкарбамоил)тиазол-2-ил)этил ацетат.
Ν-((8)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-( 1 гидроксиэтил)тиазол-4-карбоксамид (0,1 г, 0,233 ммоль) и ^МΑΡ (2,87 мг, 0,023 ммоль) добавляли в колбу в атмосфере азота. Добавляли пиридин, смесь охлаждали до температуры 0°С и добавляли по каплям уксусный ангидрид (0,023 мл, 0,244 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали. Через 2,5 ч смесь упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 80%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,27 (д, 3Н), 1,59 (дд, 3Н), 2,15 (д, 3Н), 2,56 (д, 3Н), 4,33 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,03-6,11 (м, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 7,50-7,58 (м, 3Н), 7,77-7,88 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Пример 169. (8)-2-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид.
a) 2-(Хлорметил)оксазол-4-карбоновая кислота.
Метил 2-(хлорметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилат (1,0 г, 5,70 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/метанол (9:1) и медленно добавляли 1 М раствор гидроксида лития (11,39 мл, 11,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли водой и рН устанавливали равным 2. Реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Этилацетатные фазы объединяли, сушили и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (94%).
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО3): δ 4,93 (с, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 13,20 (ушир.с, 1Н).
b) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(хлорметил)оксазол-4карбоксамид.
2-(Хлорметил)оксазол-4-карбоновую кислоту (400 мг, 2,476 ммоль) и 1,3-ОСС (5110 мг, 2,476 ммоль) растворяли в сухом ОСМ и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли в реакционную смесь (8)4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (646 мг, 2,476 ммоль) в сухом ОСМ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и два раза промывали водой. Органическую фазу упаривали досуха и продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 36,9%. т/ζ [404,3+1].
c) (8)-2-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
В атмосфере азота помещали в колбу гидрид натрия (11,87 мг, 0,297 ммоль). Колбу охлаждали до температуры 0°С и через мембрану добавляли ДМФА. Добавляли имидазол (13,47 мг, 0,198 ммоль) и смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Смесь опять охлаждали до температуры 0°С и добавляли по каплям (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(хлорметил)оксазол-4-карбоксамид (80 мг, 0,198 ммоль) в ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Упаривали ДМФА и полученный сырой продукт растворяли в ОСМ, промывали насыщенным солевым раствором и упаривали. Продукт растирали, используя диэтиловый эфир и очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 8,23%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,24 (д, 3Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н).
Пример 170. (8)-Ы4-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-Ы2,Ы2диметилтиазол-2,4-дикарбоксамид.
(8)-Ы4-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-Ы2,Ы2-диметилтиазол2,4-дикарбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из (8)-4-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,340 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (0,023 г, 0,283 ммоль). Продукт очищали с помощью флэшхроматографии и растирали, используя диэтиловый эфир соответственно.
Выход 4,18%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,27 (д, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 3,24 (с, 3Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н).
Пример 171. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид.
а) (8)-Этил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат.
(8)-Этил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н- 63 021170 пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (540 мг, 2,071 ммоль) и 2-этилового эфира 2,4-тиазолдикарбоновой кислоты (500 мг, 2,485 ммоль).
Выход 82%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО3): δ 1,18 (д, 3Н), 1,35 (т, 3Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,39-4,57 (м, 4Н), 6,94 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 8,02 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н).
Ь) (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-Этил 4-(1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат (0,755 г, 1,701 ммоль) растворяли в сухом ТГФ в атмосфере азота. Раствор охлаждали до температуры -78°С с помощью бани сухой лед-ацетон. Добавляли метилмагнийбромид, 3 М раствор в Е1Ю (1,134 мл, 3,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, воду и ЭСМ. Органическую фазу промывали водой. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 4,24%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,28 (д, 3Н), 1,65 (д, 6Н), 3,00 (с, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н).
Пример 172. (К)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)оксазол-4карбоксамид.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бутан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 4-оксазолкарбоновой кислоты (0,2 г, 1,769 ммоль) и (К)-4-(1-(2-аминобутил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,532 г, 1,474 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 29,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,02 (т, 3Н), 1,58 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 4,39 (м, 3Н), 6,43 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н).
Пример 173. (8)-(4-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2ил)метил 2-(диметиламино)ацетат.
(8)-(4-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2-ил)метил 2(диметиламино)ацетат получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из Ν,Ν-диметилглицина (0,062 г, 0,597 ммоль) и (8)-М-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамида (0,2 г, 0,498 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир, и очищали с помощью флэш-хроматографии, последовательно.
Выход 39,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,25 (д, 3Н), 2,39 (с, 6Н), 3,30 (с, 2Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 5,43 (д, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н).
Пример 174. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1Н-пиразол-3ил)тиазол-4-карбоксамид.
a) Ν-((8)-1-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5 -ил)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Бром-М-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид (300 мг, 0,666 ммоль), пинаколовый эфир 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (222 мг, 0,799 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 0,020 ммоль), ТГФ и 2 М раствор Nа2СΟ3 добавляли в колбу для микроволнового воздействия и нагревали в микроволновой печи при температуре 120°С в течение 2 ч. Добавляли пинаколовый эфир 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол5-бороновой кислоты (37 мг) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (8 мг) и реакционную смесь нагревали при температуре 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и два раза промывали раствором №ΉΟ3. Органическую фазу сушили и упаривали досуха. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 3,7%. т/ζ [522,0+1].
b) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-(1Н-пиразол-3 -ил)тиазол-4карбоксамид.
М-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил)тиазол-4-карбоксамид (13 мг, 0,025 ммоль) добавляли в колбу в атмосфере азота. Добавляли смесь 10% НС1/ЕЮН (0,028 мл, 0,062 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором №ΉΟ3. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали.
Выход 94%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МЮВ): δ 1,30 (д, 3Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
- 64 021170
Пример 175. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1Нимидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид.
a) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-тритил-1Нимидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид.
В колбу, содержащую 3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновую кислоту (0,148 г, 0,350 ммоль) и безводный НОВ! (0,047 г; 0,350 ммоль), добавляли дихлорметан (2 мл), ΌΙΡΕΑ (0,122 мл; 0,700 ммоль) и ΕΌΟ (0,067 г; 0,350 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил (0,100 г, 0,269 ммоль), растворенный в 2 мл дихлорметана, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. На следующий день температуру повышали до 50°С и добавляли еще ΕΌΟ (0,067 г; 0,350 ммоль). Реакционную смесь оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение 4 ч. Добавляли ОСМ и органический слой экстрагировали 1 М раствором №-ьСО3, и водой. Органический слой затем упаривали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии.
ЬС-М8: [М+1]=684,133.
b) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид.
В колбу, содержащую (8)-Н-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид (0,073 г, 0,107 ммоль), добавляли смесь, содержащую ТГФ (9 мл), муравьиную кислоту (2,459 мл, 53,4 ммоль) и воду (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворители упаривали. Добавляли ацетонитрил (15 мл) и упаривали. Процедуру повторяли еще три раза. Продукт очищали с помощью ЬС/М8триггера.
Выход 46,3%.
’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,21 (д, 3Н), 4,32-4,40 (м, 2Н), 4,42-4,54 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,817,92 (м, 4Н), 7,94 (с, 1Н), 9,43 (д, 1Н), 12,69 (с, 1Н).
Пример 176. ^((К)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-2-(1гидроксиэтил)тиазол-4-карбоксамид.
a) (К)-4-( 1 -(2-Аминобутил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
(К)-4-(1-(2-Аминобутил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил получали, следуя способу по примеру 99, исходя из 2-хлор-3-метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила (2,0 г, 9,19 ммоль) и (К)трет-бутил 1-гидроксибутан-2-илкарбамата (3,48 г, 18,38 ммоль).
Выход 56,5%. т/ζ [288,8+1].
b) (К)-2-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)тиазол-4карбоксамид.
(К)-2-АцетилШ-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бутан-2-ил)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из (К)-4-(1-(2-аминобутил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (489 мг, 1,355 ммоль) и 2-ацетилтиазол-4-карбоновой кислоты (278 мг, 1,626 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 11,4%.
’Н-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,05 (т, 3Н), 1,56-1,67 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 4,36-4,52 (м, 3Н), 6,42 (д, 1Н), 7,47-7,55 (м, 3Н), 7,88 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
c) Ν-((Κ) -1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)-2-( 1 гидроксиэтил)тиазол-4-карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (7,19 мг, 0,190 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (К)-2ацетил-И-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бутан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид (42 мг, 0,095 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, рН устанавливали равным около 3 и смесь упаривали. Добавляли смесь 5% ОСМ/МеОН и сырой продукт промывали 1 М раствором NаНСО3, водой и сушили.
Выход 74,2%.
’Н-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,03 (м, 3Н), 1,56-1,59 (м, 3Н), 2,54 и 2,55 (2 х ушир.с, 3Н), 4,34-4,46 (м, 3Н), 5,07 (дд, 1Н), 6,41-6,43 (м, 1Н), 7,46-7,54 (м, 3Н), 7,80-7,89 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н).
Пример 177. ^((8)-2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-5-(1гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид.
а) 5-Ацетилизоксазол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-ацетилизоксазол-3-карбоксилат (300 мг, 1,638 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/метанол (9:1) и медленно добавляли 1 М раствор гидроксида лития (3,28 мл, 3,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, разбавляли водой и рН устанавливали равным 3. Реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Этилацетатные фазы объединяли, промывали
- 65 021170 насыщенным солевым раствором, сушили и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (29,9%).
т/ζ [155,1+1].
b) (8)-5-Ацетил-^(2-(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропил)изоксазол-3 -карбоксамид.
(8)-5-Ацетил-^(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из (8)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (106 мг, 0,408 ммоль) и 5-ацетилизоксазол-3-карбоновой кислоты (76 мг, 0,490 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 24,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,63 (д, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,78-3,88 (м, 1Н), 3,91-4,00 (м, 1Н), 4,59-4,69 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,67-7,77 (м, 2Н), 7,82 (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н).
c) ^((8)-2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-5-(1-гидроксиэтил)изоксазол-3карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (6,41 мг, 0,169 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (8)-6ацетил^-(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3-карбоксамид (33,7 мг, 0,085 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, рН устанавливали равным около 3 и смесь упаривали. Добавляли смесь 5% ЭСМ/МеОН и сырой продукт промывали 1 М раствором NаНСО3, водой и сушили.
Выход 96%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,57-1,65 (м, 3Н), 3,75-3,84 (м, 1Н), 3,87-3,95 (м, 1Н), 4,57-4,67 (м, 1Н), 5,03 (кв, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,65-7,69 (2хс, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 8,01 (д, 1Н).
Пример 178. (8)-2-Ацетил-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)оксазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Ацетил-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 2-ацетилоксазол-4-карбоновой кислоты (372 мг, 2,400 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (549 мг, 2,000 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир, и очищали с помощью флэшхроматографии, последовательно.
Выход 12,47%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,27 (д, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н).
Пример 179. (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)пиколинамид.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)пиколинамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из пиколиновой кислоты (0,227 г, 1,841 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,4 г, 1,534 ммоль).
Выход 73,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,26 (д, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 8,86 (д, 1Н).
Пример 180. ^((8)-2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(1гидроксиэтил)оксазол-4-карбоксамид.
a) (8)-2-Ацетил-^(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)оксазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Ацетил-^(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из (8)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (521 мг, 2,00 ммоль) и 2-ацетилоксазол-4-карбоновой кислоты (372 мг, 2,40 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 36,0%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,62 (д, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,75-3,98 (м, 2Н), 4,59-4,71 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,45-7,53 (м, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н).
b) ^((8)-2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(1-гидроксиэтил)оксазол-4карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (0,051 г, 1,352 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (8)-2ацетил^-(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)оксазол-4-карбоксамид (0,269 г, 0,676 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, рН устанавливали ниже 7 и смесь упаривали. Добавляли смесь 5% ЭСМ/МеОН и сырой продукт промывали 1 М раствором КаНСО3, водой и сушили.
- 66 021170
Выход 84%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,58 (д, 3Н), 1,61 (д, 3Н), 2,40 (д, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 181. Ν-((8)-1-(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-( 1 гидроксиэтил)оксазол-4-карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (0,037 г, 0,971 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (8)-2ацетил-Н-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид (0,2 г, 0,486 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, рН устанавливали ниже 7 и смесь упаривали. Добавляли 5% ОСМ/МеОН и сырой продукт промывали 1 М раствором №-ьСО3 и водой и сушили. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 55,4%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,25 (д, 3Н), 1,59 (д, 3Н), 2,50 (с, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,54 (м, 4Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 182. (8)-2-(3-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2илкарбамоил)изоксазол-5-ил)пропан-2-илацетат.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан-2ил)изоксазол-3-карбоксамид (97 мг, 0,234 ммоль) и ОМЛБ (2,89 мг, 0,023 ммоль) растворяли в пиридине в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли уксусный ангидрид (25,1 мг, 0,246 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь опять охлаждали до температуры 0°С и добавляли 10 мкл ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель упаривали.
Выход 99%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,22 (д, 3Н), 1,80 (с, 6Н), 2,05 (с, 3Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н).
Пример 183. (8)-6-Ацетил-Н-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
(8)-5-Ацетил-И-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)изоксазол-3 карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 5-ацетилизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,200 г, 1,292 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,3 г, 1,076 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 16,09%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н).
Пример 184. N-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (0,012 г, 0,308 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (8)-5ацетил-И-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)изоксазол-3 -карбоксамид (0,064 г, 0,154 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, рН устанавливали ниже 7 и смесь упаривали. Добавляли смесь 5% ОСМ/МеОН и сырой продукт промывали 1 М раствором NаНСО3, водой и сушили.
Выход 81%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,16 (д, 3Н), 1,40 (дд, 3Н), 4,32 (д, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 5,78 (дд, 1Н), 6,53 (дд, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н).
Пример 185. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1Н-пиразол-3ил)оксазол-4-карбоксамид.
a) 2-Бромоксазол-4-карбоновая кислота.
Этил 2-бром-1,3-оксазол-4-карбоксилат (2,5 г, 11,36 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/метанол (9:1) и медленно добавляли 1 М гидроксид лития (22,73 мл, 22,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли водой и рН устанавливали равным 2. Образовавшийся осадок фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г). Фильтрат экстрагировали три раза этилацетатом. Этилацетатные фазы объединяли, сушили и упаривали досуха с получением указанного в заголовке 0,85 г соединения.
Общий выход 88%. т/ζ [192,0+1].
b) (8)-2-Бром-И-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид.
- 67 021170 (8)-2-Бром-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (741 мг, 2,82 ммоль) и 2-бромоксазол-4-карбоновой кислоты (850 мг, 3,41 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 12,4%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,20 (д, 3Н), 4,18-4,47 (м, 2Н), 4,51-4,65 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,92-7,99 (м, 3Н), 8,21 (с, 1Н).
с) Ν-((8)-1-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5 -ил)оксазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Бром-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид (153 мг, 0,352 ммоль), пинаколовый эфир 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (490 мг, 1,760 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий (4,07 мг, 3,52 ммоль), ТГФ и 2 М раствор №-ьСО3 добавляли в колбу для микроволнового воздействия и нагревали при температуре 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и два раза промывали раствором NаНСО3. Органическую фазу сушили и упаривали досуха. Продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 31,4%. т/ζ [506,0+1].
б) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1Н-пиразол-3-ил)оксазол-4карбоксамид.
^((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид (56 мг, 0,111 ммоль) помещали в колбу в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляли смесь 10% НСТСЮН (0,126 мл, 0,277 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором №-ьСО3. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Продукт растирали, используя ацетонитрил и ТГФ, последовательно.
Выход 29,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,27 (д, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н).
Пример 186. Ν-((8)-1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-( 1 гидроксиэтил)тиазол-4-карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (0,056 г, 1,477 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (8)-2ацетил^-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид (0,316 г, 0,738 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, добавляли несколько капель воды, рН устанавливали ниже 7 и смесь упаривали. Добавляли смесь 5% ЭСМ/МеОН и сырой продукт промывали 1 М раствором NаНСО3, водой и сушили.
Выход 68,1%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,13 (д, 3Н), 1,40 (дд, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 4,37 (м, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 6,24 (т, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,37 (дд, 1Н).
Пример 187. (§)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-изопропил-1-(3изопропил-1Н-пиразол-5-карбонил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
(8)^-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-изопропил-1-(3-изопропил-1Нпиразол-5-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 3-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,284 г, 1,841 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,4 г, 1,534 ммоль).
Выход 1,883%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,23 (дд, 6Н), 1,27 (д, 3Н), 1,32 (дд, 6Н), 2,94 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н).
Пример 188. 3 -Ацетил-^(2-(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -гидроксипропил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
3-Ацетил-^(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-5карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (84 мг, 0,542 ммоль) и 4-(1-(1-амино-3-гидроксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (125 мг, 0,452 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир и ацетонитрил, последовательно.
Выход 6,49%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЩ: δ 2,51 (с, 3Н), 3,88 (м, 2Н), 3,97 (дд, 1Н), 4,03 (дд, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н).
- 68 021170
Пример 189. (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2метоксиэтиламино)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Бром-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид (0,2 г, 0,430 ммоль) в атмосфере азота добавляли в сосуд для микроволнового воздействия с сухим пиридином в качестве растворителя. Добавляли 2-метоксиэтиламин (0,187 мл, 2,152 ммоль) и смесь нагревали в условиях микроволнового воздействия при температуре 120°С. На следующий день добавляли всего 0,187 мл 2-метоксиэтиламина и реакционную смесь нагревали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь упаривали и сырой продукт растворяли в БСМ, промывали №-ьСО3,. водой и насыщенным солевым раствором. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 38,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОБ): δ 1,25 (д, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,40-3,43 (м, 2Н), 3,46-3,49 (м, 2Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,47-4,56 (м, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,73 (д, 1Н).
Пример 190. ^((8)-2-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(1гидроксиэтил)оксазол-4-карбоксамид.
a) (8)-2-Ацетил-^(2-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)оксазол-4карбоксамид.
(8)-2-Ацетил-^(2-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)оксазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из ((8)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (549 мг, 2,00 ммоль) и 2-ацетилоксазол-4-карбоновой кислоты (372 мг, 2,40 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 33,4%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,63 (д, 3Н), 2,58 (д, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 3,78-3,98 (м, 2Н), 4,60-4,71 (м, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,44-7,62 (м, 4Н), 8,31 (с, 1Н).
b) ^((8)-2-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(1гидроксиэтил)оксазол-4-карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (0,055 г, 1,462 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (8)-2ацетил^-(2-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)оксазол-4-карбоксамид (0,301 г, 0,731 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, рН устанавливали равным 6 и смесь упаривали. Добавляли смесь 5% БСМ/МеОН и сырой продукт промывали 1 М раствором NаΗСО3 и водой. Смесь сушили и упаривали.
Выход 94%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,57 (д, 3Н), 1,61 (д, 3Н), 3,78-3,83 (м, 1Н), 3,87-3,94 (м, 1Н), 4,59-4,68 (м, 1Н), 4,87-4,96 (м, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 191. (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2метоксиэтиламино)оксазол-4-карбоксамид.
a) (8)-2-Бром-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид.
(8)-2-Бром-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из ((8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (742 мг, 2,70 ммоль) и 2-бромоксазол-4-карбоновой кислоты (492 мг, 2,56 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 6,2%. т/ζ [448,7+1].
b) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2метоксиэтиламино)оксазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Бром-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид (0,180 г, 0,401 ммоль) добавляли в сосуд для микроволнового воздействия с сухим пиридином в качестве растворителя. В смесь барботировали азот. Добавляли 2-метоксиэтиламин (0,129 мл, 2,407 ммоль) и смесь нагревали в условиях микроволнового воздействия при температуре 120°С в течение 2 ч. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 15,65%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,24 (д, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 3,44 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,51-4,60 (м, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н).
Пример 192. (К)-5-Ацетил-^(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3карбоксамид.
(К)-5-Ацетил-^(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 5-ацетилизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,314 г,
- 69 021170
2,025 ммоль) и (К)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,44 г, 1,688 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 19,16%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,63 (д, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,79-3,87 (м, 1Н), 3,92-3,99 (м, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,82 (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н).
Пример 193. (8)-2-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-2-Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-ацетилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,680 г, 3,49 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (0,8 г, 2,91 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 30,0%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,30 (д, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,614,69 (м, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 7,49-7,54 (м, 3Н), 7,95 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
Пример 194. (8)-2-Амино-Н-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)оксазол-4карбоксамид.
(8)-2-Амино-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-амино-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (343 мг, 2,68 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминобутил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (613 мг, 2,231 ммоль). Продукт растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 4,32%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 0,86 (т, 3Н), 1,41-1,51 (м, 2Н), 4,18-4,39 (м, 3Н), 6,78 (с, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,94-8,00 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).
Пример 195. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-((2,5диоксопирролидин-1-ил)метил)оксазол-4-карбоксамид.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(хлорметил)оксазол-4карбоксамид (0,132 г, 0,327 ммоль) и карбонат калия (0,068 г, 0,490 ммоль) растворяли в сухом ДМФА в атмосфере азота. Добавляли сукцинимид (0,036 г, 0,359 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Добавляли ЭСМ и органическую фазу промывали водой. Продукт растирали, используя диэтиловый эфир, ЭСМ и в заключение подвергали флэш-хроматографии.
Выход 16,92%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 2,83 (с, 4Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 4,51-4,59 (м, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
Пример 196. Ы-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1гидроксиэтил)оксазол-4-карбоксамид.
a) (8)-2-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4карбоксамид.
(8)-2-Ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрила (600 мг, 2,301 ммоль) и 2-ацетилоксазол-4-карбоновой кислоты (428 мг, 2,76 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 11,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 4,26-4,33 (м, 1Н), 4,40-4,47 (м, 1Н), 4,55-4,68 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н).
b) Ы-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)оксазол-4карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (0,019 г, 0,498 ммоль) и атмосферу заполняли газообразным азотом. Добавляли сухой этанол и реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли (8)-2ацетил-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид (0,099 г, 0,249 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт охлаждали до температуры 0°С, рН устанавливали равным 6 и смесь упаривали. Добавляли смесь 5% ЭСМ/МеОН и сырой продукт промывали 1 М раствором ЫаНСО3, водой и сушили.
Выход 89%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,22 (д, 3Н), 1,63 (д, 3Н), 2,51 (с, 1Н), 4,25-4,31 (м, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,54-4,63 (м, 1Н), 5,00 (кв, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,86-7,89 (м, 1Н), 7,957,96 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 197. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-((2,5диоксопирролидин-1 -ил)метил)изоксазол-3 -карбоксамид.
а) (8)-5-(Бромметил)-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3 карбоксамид.
- 70 021170
5-(Бромметил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (1,027 г, 4,99 ммоль) и ЭСС (1,029 г, 4,99 ммоль) растворяли в сухом ЭСМ в атмосфере азота и добавляли (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2хлорбензонитрил (1,0 г, 3,84 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и осадок фильтровали. Фильтрат промывали водой, сушили и упаривали досуха. Остаток после упаривания очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Выход 83%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,17 (д, 3Н), 4,32 (д, 2Н), 4,40-4,50 (м, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,08 (дд, 1Н). 8,85 (д, 1Н).
Ь) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-((2,5-диоксопирролидин-1ил)метил)изоксазол-3 -карбоксамид.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-((2,5-диоксопирролидин-1ил)метил)изоксазол-3-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 195, исходя из (8)-5(бромметил)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамида (262 мг, 0,584 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 89%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ΜеΟ^): δ 1,26 (д, 3Н), 2,57 (с, 4Н), 4,28-4,43 (м, 2Н), 4,52-4,63 (м, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 6,63 (с или д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,06 (д, 1Н).
Пример 198. (8)-Ν-(1-(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(метиламино)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(метиламино)тиазол4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (300 мг, 1,092 ммоль) и гидрохлорида 2-(метиламино)тиазол4-карбоновой кислоты (314 мг, 1,613 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэшхроматографии (нормальная фаза и обращенная фаза).
Выход 4,86%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,25 (д, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,93 (д, 3Н), 4,28-4,43 (м, 2Н), 4,47-4,61 (м, 1Н), 5,04-5,12 (м, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,49-7,56 (м, 3Н), 7,67 (м, 1Н).
Пример 199. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5(морфолинометил)изоксазол-3-карбоксамид.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(морфолинометил)изоксазол-3 карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,690 ммоль) и гидрохлорида 5-(морфолинометил)изоксазол3-карбоновой кислоты (206 мг, 0,828 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой.
Выход 16,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ΜеΟ^): δ 1,26 (д, 3Н), 2,47-2,56 (м, 4Н), 3,65-3,71 (м, 4Н), 3,75 (д, 2Н), 4,28-4,44 (м, 2Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 6,59 (т, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 8,08 (дд, 1Н).
Пример 200. (8)-Ν-( 1 -(3 -(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1 -метил1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрила (300 мг, 1,092 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (207 мг, 1,638 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии (нормальная фаза и обращенная фаза).
Выход 38,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,30-4,43 (м, 2Н), 4,49-4,61 (м, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,49-7,56 (м, 3Н), 7,60 (д, 1Н).
Пример 201. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5изопропилизоксазол-3 -карбоксамид.
(8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-изопропилизоксазол-3 карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (150 мг, 0,575 ммоль) и 5-изопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты (98 мг, 0,633 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и растирали, используя метанол.
Выход 7,86%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 1,33 (д, 6Н), 3,06-3,19 (м, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,52-4,64 (м, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
- 71 021170
Пример 202. (§)-5-Ацетил-И-(2-(3 -(3 -хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 ил)пропил)изоксазол-3 -карбоксамид.
a) (§)-4-(1-(1-Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил.
2-Хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (5,0 г, 22,56 ммоль), ^трет-ВОС-(К)-1-амино-2пропанол (7,91 г, 45,1 ммоль) и трифенилфосфин (11,84 г, 45,1 ммоль) растворяли в сухом этилацетате в атмосфере азота и перемешивали. Добавляли по каплям ЭМЭ (9,12 г, 45,1 ммоль) и реакционную колбу охлаждали на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и концентрированную НС1 (18,53 мл, 226 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и ЭСМ, перемешивали и водную фазу отделяли. Органическую фазу дважды экстрагировали водой и водные фазы объединяли. Объединенную водную фазу два раза промывали ЭСМ и рН воды устанавливали равным ~12 путем добавления №ЮН. Водную фазу дважды экстрагировали ЭСМ и объединенную ЭСМ фазу два раза промывали водой. Органическую фазу упаривали досуха и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 31,8%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,42 (д, 3Н), 2,80-3,00 (м, 2Н), 4,27-4,38 (м, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,84-7,95 (м, 2Н), 8,00 (м, 1Н).
b) (§)-6-Ацетил-И-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3карбоксамид.
(8)-6-Ацетил-Ы-(2-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из (§)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (500 мг, 1,794 ммоль) и 5-ацетилизоксазол-3-карбоновой кислоты (417 мг, 2,69 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии (нормальная фаза и обращенная фаза).
Выход 19,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,51 (д, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 3,56-3,77 (м, 2Н), 4,65-4,77 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 9,03 (т, 1Н).
Пример 203. (δ)-Ν-(1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(5-метилфуран-2ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(5-метилфуран-2-ил)изоксазол3-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из ^)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (150 мг, 0,575 ммоль) и 5-(5-метилфуран-2-ил)изоксазол-3карбоновой кислоты (111 мг, 0,575 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 41,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОП): δ 1,28 (д, 3Н), 2,38 (дд, 3Н), 4,27-4,45 (м, 2Н), 4,54-4,63 (м, 1Н), 6,236,26 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,91 (тд, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 8,05 (дд, 1Н).
Пример 204. ^)-Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
^)-Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из ^)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,0 г, 3,59 ммоль) и 2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,498 г, 3,95 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии (нормальная фаза и обращенная фаза).
Выход 8,2%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,45 (д, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,50-3,74 (м, 2Н), 4,62-4,77 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,88-8,04 (м, 4Н), 12,11 (с, 1Н).
Пример 205. (К)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид.
Амид 1Н-пиразол-4-карботиовой кислоты (300 мг, 2,359 ммоль) и 3-бром-2-оксопропановую кислоту (433 мг, 2,60 ммоль) в атмосфере азота растворяли в сухом ТГФ. Реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. В реакционную колбу добавляли (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (300 мг, 1,151 ммоль) и ЭСМ и указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(а). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и растирали, используя метанол.
Выход 13,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,17 (д, 3Н), 4,31-4,54 (м, 3Н), 6,96 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н), 13,38 (с, 1Н).
Пример 206. ^)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид.
Амид 1Н-пиразол-4-карботиовой кислоты (1,0 г, 7,86 ммоль) и 3-бром-2-оксопропановую кислоту (1,44 г, 8,65 ммоль) растворяли в сухом ТГФ в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при тем- 72 021170 пературе 60°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. В реакционную колбу добавляли (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (1,367 г, 5,24 ммоль) и ЭСМ и получали указанное в заголовке соединение, следуя способу по примеру 34(й). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и растирали, используя ацетонитрил.
Выход 37,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,11 (д, 3Н), 4,25-4,48 (м, 3Н), 6,89 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,33 (ушир.с, 1Н), 13,31 (ушир.с, 1Н).
Пример 207. N-((δ)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
В колбу помещали боргидрид натрия (8,21 мг, 0,217 ммоль) в атмосфере азота. Добавляли сухой этанол и смесь перемешивали. Медленно добавляли (δ)-3-ацетил-N-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (45 мг, 0,108 ммоль) в сухом этаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. рН реакционной смеси устанавливали равным ~2 путем добавления 1 М НС1 и смесь упаривали досуха. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 57,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,13 (д, 3Н), 1,37 (д, 3Н), 4,22-4,51 (м, 3Н), 4,73-4,85 (м, 1Н), 5,38 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 13,00 (с, 1Н).
Пример 208. (δ)-N-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3метоксиизоксазол-5-карбоксамид.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -метоксиизоксазол-5карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (350 мг, 1,342 ммоль) и 3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (250 мг, 1,745 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 66,0%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОГО: δ 1,28 (д, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 4,26-4,42 (м, 2Н), 4,49-4,60 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 8,01 (дд, 1Н).
Пример 209. (8)-ТО(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоксамид.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(гидроксиметил)изоксазол-3 карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,675 ммоль) и 5-(гидроксиметил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (126 мг, 0,878 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии (нормальная фаза и обращенная фаза) и растирали, используя диэтиловый эфир.
Выход 1,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОГО: δ 1,26 (д, 3Н), 4,28-4,43 (м, 2Н), 4,52-4,63 (м, 1Н), 4,68 (д, 2Н), 6,57 (т, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 8,07 (дд, 1Н).
Пример 210. (К)-N-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
a) (К)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил.
(К)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрил получали, следуя способу по примеру 202, исходя из 2-хлор-6-фтор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила (5,0 г, 22,56 ммоль) и (К)трет-бутил (1-гидроксипропан-2-ил)карбамата (7,91 г, 45,1 ммоль). Продукт упаривали досуха.
Выход 70,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 0,96 (д, 3Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 7,85-7,91 (м, 2Н), 7,99 (м, 1Н).
b) (К)-N-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол4-карбоксамид.
(Κ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,0 г, 3,59 ммоль) и 2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,95 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии (нормальная фаза и обращенная фаза).
Выход 10,4%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,07 (д, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 4,22-4,50 (м, 3Н), 7,02 (д, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 12,11 (ушир.с, 1Н).
Пример 211. (δ)-N-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-метил-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид.
(δ)-N-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол-2карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н- 73 021170 пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,652 ммоль) и 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,782 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии (нормальная фаза и обращенная фаза).
Выход 3,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЩ: δ 1,28 (д, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 4,30-4,44 (м, 2Н), 4,53-4,64 (м, 1Н), 6,76-6,78 (м, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,76-7,80 (м, 1Н), 7,86-7,90 (м, 1Н), 8,02-8,04 (м, 1Н).
Пример 212. ^((З)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1этоксиэтил)тиазол-4-карбоксамид.
a) 2-(1-Этоксиэтил)тиазол-4-карбоновая кислота.
Гидроксид калия (0,277 г, 4,93 ммоль) и этанол помещали в колбу и перемешивали. Добавляли 2бромпропионамид (0,5 г, 3,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. К остатку после упаривания добавляли 2,4-бис-(4-метоксифенил)1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) (0,665 г, 1,643 ммоль) и ТГФ и смесь нагревали до температуры 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха. К остатку после упаривания добавляли 3-бромпировиноградную кислоту (0,604 г, 3,62 ммоль) и ТГФ и смесь нагревали до температуры 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 102%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,16 (т, 3Н), 1,46 (д, 3Н), 3,79-3,86 (м, 2Н), 4,78 (кв, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
b) ^((З)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-этоксиэтил)тиазол-4карбоксамид.
^((З)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-этоксиэтил)тиазол-4карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (350 мг, 1,342 ммоль) и 2-(1-этоксиэтил)тиазол-4-карбоновой кислоты (661 мг, 3,28 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (обращенная фаза).
Выход 31,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЩ: δ 1,19-1,24 (м, 3Н), 1,26 (дд, 3Н), 1,51 (т, 3Н), 3,48-3,58 (м, 1Н), 3,58-3,66 (м, 1Н), 4,33-4,46 (м, 2Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 4,72-4,79 (м, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н), 7,85-7,89 (м, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 8,08 (д, 1Н).
Пример 213. (З)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5(метилсульфонамидометил)изоксазол-3-карбоксамид.
a) (З)-5-(Аминометил)-И-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3 карбоксамид.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(метилсульфонамидометил)изоксазол-3-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из (З)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (300 мг, 1,151 ммоль) и 5-{[(третбутоксикарбонил)амино]метил}изоксазол-3-карбоновой кислоты (362 мг, 1,496 ммоль). Реакционную смесь два раза промывали водой, сушили и упаривали досуха. К этому упаренному остатку добавляли раствор 10% НС1/этанол (5,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, добавляли ЭСМ и воду и рН водной фазы устанавливали равным ~7 путем добавления 5% раствора NаНСОз. Органическую фазу разделяли, промывали водой и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 14,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЩ: δ 1,26 (д, 3Н), 3,93 (д, 2Н), 4,28-4,43 (м, 2Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 8,07 (дд, 1Н).
b) (З)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5(метилсульфонамидометил)изоксазол-3-карбоксамид.
(З)-5-(Аминометил)-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)изоксазол-3 карбоксамид (25 мг, 0,065 ммоль) и ЭСМ помещали в колбу и перемешивали в атмосфере азота. Добавляли метансульфонил хлорид (9,05 мкл, 0,065 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метансульфонил хлорид (6 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метансульфонил хлорид (16 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривали досуха и продукт растирали, используя ацетонитрил.
Выход 8,3%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,16 (д, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 4,26-4,53 (м, 5Н), 6,64 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,81 (д, 1Н).
Пример 214. (З)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
(δ)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-5ил)изоксазол-3-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из (З)-4-(1-(2- 74 021170 аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,69 ммоль) и 5-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (173 мг, 0,898 ммоль). Продукт очищали путем растирания, используя ацетонитрил и метанол.
Выход 28,2%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО): δ 1,19 (д, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,35 (д, 2Н), 4,43-4,57 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,94 (д, 1Н).
Пример 215. (8)-Ν-(1-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-( 1 гидроксициклопентил)изоксазол-3-карбоксамид.
(8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1гидроксициклопентил)изоксазол-3-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,69 ммоль) и 5-(1гидроксициклопентил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (173 мг, 0,878 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэш-хроматографии (нормальная фаза и обращенная фаза).
Выход 23,2%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЭ): δ 1,26 (д, 3Н), 1,75-2,12 (м, 8Н), 4,28-4,44 (м, 2Н), 4,52-4,64 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 8,09 (дд, 1Н).
Пример 216. (8)-5-трет-Бутил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
(8)-6-трет-Бутил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3карбоксамид получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,69 ммоль) и 5-трет-бутилизоксазол-3-карбоновой кислоты (132 мг, 0,782 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (обращенная фаза).
Выход 53,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,26 (д, 3Н), 1,35 (с, 9Н), 4,26-4,45 (м, 2Н), 4,51-4,63 (м, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 8,09 (дд, 1Н).
Пример 217. (8)-3 -Ацетил-Ы-(2-(3 -(4-циано-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
a) (8)-4-( 1-(1 -Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1Н-пиразол-5-ил)-2(трифторметил)бензонитрила (1,4 г, 5,90 ммоль), (К)-трет-бутил 2-гидроксипропилкарбамата (1,03 г, 5,90 ммоль), трифенилфосфина (2,32 г, 8,85 ммоль) и ди-трет-бутил азодикарбоксилата (2,04 г, 8,85 ммоль), следуя способу по примеру 34(с).
Выход 0,429 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЭ): δ 1,52 (д, 3Н), 2,98 (дд, 1Н), 3,12 (дд, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н).
b) (8)-3-Ацетил-Ы-(2-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (429 мг, 1,45 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (225 мг, 1,45 ммоль), НОВ! (236 мг, 1,75 ммоль), Э1РЕА (0,305 мл, 1,75 ммоль) и ЕЭС'Ч (335 мг, 1,75 ммоль), используя ЭСМ в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(б), получая 483 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,50 (д, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,63 (м, 2Н), 4,69 (м, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 8,27 (м, 1Н), 14,15 (ушир.с, 1Н).
Пример 218. (К)-3 -Ацетил-Ы-(2-(3 -(4-циано-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
a) (К)-4-(1-( 1 -Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 4-(1Н-пиразол-5-ил)-2(трифторметил)бензонитрила (1,32 г, 5,55 ммоль), (8)-трет-бутил 2-гидроксипропилкарбамата (0,97 г,
5.55 ммоль), трифенилфосфина (2,18 г, 8,33 ммоль), ди-трет-бутил азодикарбоксилата (1,92 г, 8,33 ммоль), следуя способу по примеру 34(с).
Выход 0,381 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЭ): δ 1,52 (д, 3Н), 2,98 (дд, 1Н), 3,12 (дд, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н).
b) (К)-3-Ацетил-Ы-(2-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (381 мг, 1,3 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (200 мг, 1,3 ммоль), НОВ! (210 мг, 1,55 ммоль), Э1РЕА (0,271 мл, 1,55 ммоль) и ЕЭС1 (298 мг,
1.55 ммоль), используя ЭСМ в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(б), получая 410 мг указанного в заголовке соединения.
- 75 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 1,50 (д, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,63 (м, 2Н), 4,69 (м, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 8,27 (м, 1Н), 14,15 (ушир.с, 1Н).
Пример 219. (8)-3-Ацетил-И-(2-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2,6-дифторбензонитрила (380 мг, 1,45 ммоль) и 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (229 мг, 1,48 ммоль), следуя способу по примеру 34(к).
Выход 249 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 1,49 (д, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 4,67 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 14,18 (ушир.с, 1Н).
Пример 220. Ν-((Ρ)-2-(3 -(4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-3 -(1 гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
(К)-3-Ацетил-Ы-(2-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-5карбоксамид по примеру 218 (0,1 г, 0,232 ммоль) подвергали взаимодействию с боргидридом натрия (0,018 г, 0,465 ммоль), следуя способу по примеру 84.
Выход указанного в заголовке соединения 0,059 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,55 (д, 3Н), 1,61 (д, 3Н), 3,77 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 5,03 (кв, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 10,40 (ушир.с, 1Н).
Пример 221. (К)-2-Амино-Ы-(2-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)тиазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2,6-дифторбензонитрила (380 мг, 1,45 ммоль), 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты (217 мг, 1,5 ммоль), НОВ! (235 мг, 1,74 ммоль), ЭГРЕА (0,303 мл, 1,74 ммоль) и ЕЭС1 (333 мг, 1,74 ммоль), используя ЭСМ в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(0).
Выход 92 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,60 (д, 3Н), 3,81 (м, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н).
Пример 222. (К)-Ы-(2-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2(цианометил)тиазол-4-карбоксамид.
a) 2-(Цианометил)тиазол-4-карбоновой кислоты.
(Циано)тиоацетамид (2 г, 19,97 ммоль) перемешивали в избытке ТГФ (40 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до температуры 0°С и добавляли по каплям раствор 3-бромпировиноградной кислоты (3,33 г, 19,97 ммоль), растворенный в 5 мл ТГФ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель упаривали и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, элюент: смесь 0-40% ОСМ-10% смесь МеОНТОСМ) с получением 1,615 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 4,20 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н).
b) (К)-Ы-(2-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-2-(цианометил)тиазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2,6-дифторбензонитрила (380 мг, 1,45 ммоль) и 2-(цианометил)тиазол-4-карбоновой кислоты (244 мг, 1,45 ммоль), следуя способу по примеру 34(к).
Выход 70 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 1,47 (д, 3Н), 3,29 (с, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,92 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,44 (м, 1Н).
Пример 223. ^((К)-1-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
a) (К)-3-Ацетил-Н-(1-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2,6-дифторбензонитрила (733 мг, 2,79 ммоль) и 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (431 мг, 2,79 ммоль), следуя способу по примеру 34(к).
Выход 121 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 1,49 (д, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 3,63 (м, 2Н), 4,67 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 14,16 (с, 1Н).
b) ^((К)-1-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-3-ацетил-Ы-(1-(3-(4-циано-3,5дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (90 мг, 0,226 ммоль) и тетрагидробората натрия (17 мг, 0,452 ммоль), следуя способу по примеру 84.
- 76 021170
Выход 41 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,57 (д, 3Н), 1,59 (д, 3Н), 4,26 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 5,06 (кв, 1Н), 6,61 (м, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,73 (ушир.с, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
Пример 224. (8)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(4-хлор-3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) 2-Хлор-4-(4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил гидрохлорид.
2-Хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (12,0 г, 41,7 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и добавляли раствор гипохлорита натрия (29,0 мл, 416 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем опять добавляли уксусную кислоту (120 мл) и раствор гипохлорита натрия (14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтровали и промывали водой и ОСМ. Осадок сушили в вакууме 40°С в течение ночи с получением 5,8 г 2-хлор-4-(4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила. Смесь 2-хлор4- (4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрила (5,8 г, 24,36 ммоль) и раствора 10% НС1/этанол (167 мл, 365 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и осадок фильтровали и промывали водой. Осадок заливали этанолом с получением 4,0 г сырого материала. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением всего 18% указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 8,05 (м, 2Н), 8,16 (м, 2Н).
b) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-4-хлор-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-хлор-4-(4-хлор-1Н-пиразол-5ил)бензонитрила (0,690 г, 2,9 ммоль), (8)-трет-бутил 1-гидроксипропан-2-илкарбамата (0,508 г, 2,9), трифенилфосфина (1,14 г, 4,35 ммоль) и ди-трет-бутил азодикарбоксилата (1 г, 4,35 ммоль), следуя способу по примеру 34(с).
Выход 0,518 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,16 (д, 3Н), 1,32 (ушир.с, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 4,09 (дд, 1Н),
7,56 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н).
c) (8)-3 -Ацетил-Ы-( 1 -(4-хлор-3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол5- карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-4-хлор-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (518 мг, 1,75 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (270 мг, 1,75 ммоль), НОВ! (285 мг, 2,1 ммоль), О1РЕА (0,367 мл, 2,1 ммоль) и ЕОС1 (404 мг, 2,1 ммоль), используя ОСМ в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(й) с получением 382 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,15 (д, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 4,30 (м, 2Н), 4,44 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 8,01 (м, 3Н), 8,12 (с, 1Н).
Пример 225. (8)-И-(2-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-3-(пиридин-3-ил)1Н-пиразол-5-карбоксамид.
a) Этил 3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
Натрий (0,2 г, 13,69 ммоль) полностью растворяли в 12 мл этанола в атмосфере азота. К этому раствору добавляли 3-ацетилпиридин (1,499 мл, 13,69 ммоль), затем диэтил оксалат (1,859 мл, 13,69 ммоль) при комнатной температуре при постоянном перемешивании. Затем смесь нагревали до температуры 75°С в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор гидрохлорида гидразина (0,938 г, 13,69 ммоль) в воде (2 мл). Потом опять нагревали раствор до температуры 75°С в течение 3 ч. После завершения реакции, согласно данным, полученным с помощью ЬС-М8, реакционную смесь охлаждали и нейтрализовывали с помощью 2 М №ОН раствор. Сырой продукт затем экстрагировали с помощью этилацетата, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический растворитель упаривали и остаток очищали с помощью СотЫИакй (элюент: ОСМ: 10% МеОН/ОСМ).
Выход 1,577 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,40 (т, 3Н), 4,39 (кв, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 8,24 (м, 1Н), 8,51 (дд, 1Н), 8,99 (д, 1Н).
b) 3-(Пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Этил 3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (1,577 г, 7.26 ммоль) в этаноле (60 мл) и ТГФ (60 мл) подвергали взаимодействию с 1 М №ОН раствор (40 мл, 7,26 ммоль) и нагревали до температуры 60°С в течение 2 ч. Растворители упаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. Раствор подкисляли путем добавления 2н. раствора НС1. Полученную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 4 ч и твердый осадок фильтровали, сушили и взвешивали.
Выход 378 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 7,39 (м, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 9,06 (ушир.с, 1Н).
c) (8)-И-(2-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2,6-дифторбензонитрила (0,277 г, 1,06 ммоль), 3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой
- 77 021170 кислоты (0,2 г, 1,06 ммоль), НОВ! (0,17 г, 1.27 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,22 мл, 1,27 ммоль) и ΕΌΟ (0,243 г, 1,27 ммоль), используя ОСМ в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(а).
Выход 0,13 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 1,50 (д, 3Н), 3,66 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,93 (д, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,55 (дд, 1Н), 8,97 (с, 1Н).
Пример 226. (К)-6-Ацетил-Ы-(2-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол3-карбоксамид.
a) (К)-4-(1-(1-Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2,6-дифтор-4-(1Н-пиразол-5ил)бензонитрила (3,88 г, 18,9 ммоль), (8)-трет-бутил 2-гидроксипропилкарбамата (3,31 г, 18,9 ммоль), трифенилфосфина (7,44 г, 28,4 ммоль), ди-трет-бутил азодикарбоксилата (6,53 г, 28,4 ммоль), следуя способу по примеру 34(с).
Выход 2,29 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,51 (д, 3Н), 2,98 (дд, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,76 (д, 1Н).
b) (К)-6-Ацетил-Ы-(2-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил)-2,6-дифторбензонитрила (0,955 г, 3,64 ммоль), 5-ацетилизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,565 г, 3,64 ммоль), НОВ! (0,738 г, 5,46 ммоль), ΌΙΡΕΑ (1,9 мл, 10,92 ммоль) и ΕΌΟ (1,05 г, 5,46 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(а). Продукт очищали с помощью СотЫИакЬ с получением 60 мг чистого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,63 (д, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,82 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,52 (м, 3Н), 7,62 (м, 1Н).
Пример 227. (8)-3-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) 2-Хлор-3-фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-хлор-3-фтор-4-йодбензонитрила (0,242 г, 0,86 ммоль) и пинаколового эфира 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (0,239 г, 0,86 ммоль), следуя способу по примеру 34(а) и (Ь).
Выход 0,075 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 6,84 (дд, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 8,08 (ушир.с, 1Н).
b) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-хлор-3-фтор-4-(1Н-пиразол-5ил)бензонитрила (0,075 г, 0,34 ммоль) и (8)-трет-бутил (1-гидроксипропан-2-ил)карбамата (0,059 г, 0,34 ммоль), следуя способу по примеру 34(с) с получением 0,051 г указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,15 (д, 3Н), 1,34 (ушир.с, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 4,16 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 8,07 (м, 1Н).
c) (8)-3-Ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,05 г, 0,18 ммоль) и 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,028 г, 0,18 ммоль), используя ДМФА (3 мл) в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(а).
Выход 0,056 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,16 (д, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 4,29 (м, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 7,17 (ушир.с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 8,06 (м, 1Н).
Пример 228. (8)-3-Ацетил-Ы-(1-(3-(3,5-дихлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
а) 4-Бром-3,5-дихлоранилин.
3,5-Дихлоранилин (10 г, 61,7 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) помещали в 3-горлую колбу, снабженную термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, содержащей Ы-бромсукцинимид (10,99 г, 61,7 ммоль) в ацетонитриле (30 мл). К 3,5-дихлоранилиновому раствору в колбе при температуре 0°С, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С, медленно добавляли раствор Ыбромсукцинимида. После добавления ЫВ8 реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 ч. После завершения реакции согласно данным, полученным с помощью БС-М8, смесь разбавляли 10% водным раствором ЫаН8О3 (150 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин и упаривали до 73 от общего объема растворителей. Полученную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический растворитель сушили, упаривали и очищали с помощью СотЫИакБ с получением чистого 4-бром-3,5-дихлоранилина.
Выход 13,6 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 5,82 (ушир.с, 2Н), 6,75 (с, 2Н).
- 78 021170
b) 4-Амино-2,6-дихлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 4-бром-3,5-дихлоранилина (6,88 г, 28,6 ммоль) и цианида меди(1) (2,56 г, 28,6 ммоль) в ДМФА (48 мл) в условиях микроволнового воздействия при температуре 190°С в течение 1 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили с помощью 200 мл 12%-го раствора аммиака. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме.
Выход 3,725 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 6,70 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н).
c) 2,6-Дихлор-4-йодбензонитрил.
4-Амино-2,6-дихлорбензонитрил (1,65 г, 8,82 ммоль) перемешивали в 7,5 мл 12 М раствора НС1. Реакционную смесь охлаждали с помощью ледяной бани. Нитрит натрия (0,6 г, 8,82 ммоль), растворенный в 6 мл воды, добавляли по каплям в колбу при охлаждении, затем по каплям добавляли холодный раствор йодида калия (5,86 г, 35,3 ммоль) в воде (12 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение дня. После завершения реакции смесь экстрагировали этилацетатом, промывали 10% водным раствором Νη^Ο' и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Nа28Ο4 и упаривали. Полученный твердый продукт промывали смесью гептан-этилацетат (5:1) и сушили в вакууме.
Выход 1,09 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 6,71 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н). й) 2,6-Дихлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2,6-дихлор-4-йодбензонитрила (1,09 г, 3,66 ммоль) и пинаколового эфира 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (1,32 г, 4,76 ммоль), как описано в примере 34 (а) и (Ь), с выделением гидрохлорида.
Выход 0,824 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 7,07 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,14 (с, 2Н). е) (8)-4-(1-(2-Аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дихлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2,6-дихлор-4-(1Н-пиразол-5ил)бензонитрила (0,75 г, 3,15 ммоль) и (8)-(-)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-1-пропанола (0,552 г, 3,15 ммоль), следуя способу по примеру 34(с).
Выход 0,121 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,15 (д, 3Н), 1,54 (ушир.с, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,93 (дд, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,84 (с, 2Н).
ί) (8)-3-Ацетил-М-(1-(3-(3,5-дихлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2,6-дихлорбензонитрила (0,121 г, 0,41 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,063 г, 0,41 ммоль), ΗΟΒΐ (0,083 г, 0,615 ммоль), 01РЕА (0,214 мл, 1,23 ммоль) и ЕЭС1 (0,118 г, 0,615 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(й).
Выход 6,3 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,29 (д, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 4,36 (м, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,83 (с, 2Н).
Пример 229. М-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
(8)-3-Ацетил-М-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид по примеру 227 (0,05 г, 0,122 ммоль) подвергали взаимодействию с боргидридом натрия (0,009 г, 0,244 ммоль), следуя способу по примеру 84.
Выход указанного в заголовке соединения 0,015 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеΟ^): δ 1,23 (д, 3Н), 1,49 (д, 3Н), 4,39 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,17 (м, 1Н).
Пример 230. (8)-М-(1-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-изопропил1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид.
a) 3-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из этил 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5карбоксилата (0,4 г, 2,17 ммоль) и раствора гидроксида натрия (6 мл), следуя способу по примеру 225(Ь).
Выход 0,25 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; Ό2Ο): δ 1,33 (д, 6Н), 3,17 (м, 1Н).
b) (8)-М-(1-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2,6-дифторбензонитрила (0,168 г, 0,64 ммоль), 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновой кисло- 79 021170 ты (0,1 г, 0,64 ммоль), НОВ! (0,13 г, 0,96 ммоль), ИЙЕА (0,335 мл, 1,92 ммоль) и ЕНО (0,184 г, 0,96 ммоль), используя ДМФА в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(б).
Выход указанного в заголовке соединения 5 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОН): δ 1,27 (д, 3Н), 1,36 (д, 6Н), 3,16 (м, 1Н), 4,39 (м, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н).
Пример 231. ^((К)-2-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-5-(1гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид.
(К)-5-Ацетил-^(2-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)изоксазол-3карбоксамид (0,047 г, 0,136 ммоль) по примеру 226 подвергали взаимодействию с боргидридом натрия (0,010 г, 0,272 ммоль), используя способ, описанный в примере 84.
Выход указанного в заголовке соединения 0,045 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОН): δ 1,50 (дд, 3Н), 1,59 (д, 3Н), 3,75 (м, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 6,53 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,73 (д, 1Н).
Пример 232. ^((К)-1-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид.
a) (К)-5-Ацетил^-( 1 -(3 -(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3 карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (К)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2,6-дифторбензонитрила (0,214 г, 0,81 ммоль) и 5-ацетилизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,127 г, 0,81 ммоль), следуя способу по примеру 34(б).
Выход 0,166 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОН): δ 1,28 (д, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 4,37 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н).
b) ^((К)-1-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 84, исходные продукты (К)-5-ацетил^-(1-(3-(4-циано-3,5дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид (0,147 г, 0,4 ммоль) и боргидрид натрия (0,03 г, 0,8 ммоль) давали 0,135 г указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЩ: δ 1,26 (д, 3Н), 1,51 (дд, 3Н), 4,36 (м, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,71 (д, 1Н).
Пример 233. (8)-5-Ацетил-^(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,4 г, 1,43 ммоль), 5-ацетилизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,223 г, 1,43 ммоль), НОВ! (0,291 г, 2,15 ммоль), ИЙЕА (0,75 мл, 4,31 ммоль) и ЕИО (0,413 г, 2,15 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(б).
Выход 47 мг. ЬС-М8: т/ζ [М+Н+] Вычислено для СЩ^ОЕ^О/: 415,8; найдено: 415,9.
Пример 234. ^((8)-1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид.
(8)-6-Ацетил-^( 1 -(3 -(3 -хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)изоксазол-3 карбоксамид (0,04 г, 0,096 ммоль) по примеру 233 подвергали взаимодействию с боргидридом натрия (0,007 г, 0,192 ммоль), следуя способу по примеру 84.
Выход указанного в заголовке соединения 0,023 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЩ: δ 1,26 (д, 3Н), 1,51 (дд, 3Н), 4,38 (м, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 8,12 (м, 1Н).
Пример 235. (8)-Щ(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
a) Этил 3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 1-морфолинопропан-2-она (4,192 г, 29,3 ммоль), натрия (0,43 г, 29,3 ммоль), диэтил оксалата (4,28 г, 29,3 ммоль) и гидрохлорида гидразина (2 г, 29,3 ммоль), следуя способу по примеру 225(а).
Выход 18%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СИС13): δ 1,39 (т, 3Н), 2,48 (м, 4Н), 3,60 (д, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 4,38 (кв, 2Н), 6,74 (с, 1Н).
b) 3-(Морфолинометил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из этил 3-(морфолинометил)-1Н-пиразол5-карбоксилата (0,138 г, 0,57 ммоль) и раствора гидроксида натрия (2 мл), следуя способу по примеру 225 (Ь).
Выход 0,119 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОЩ: δ 3,22 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 7,05 (с, 1Н).
- 80 021170
с) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(морфолинометил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,147 г, 0,56 ммоль), 3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,119 г, 0,56 ммоль), НОВ! (0,114, 0,84 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,29 мл, 1,69 ммоль) и ΕΌΟ (0,162 г, 0,84 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(б).
Выход 0,256 г.
’Н-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,24 (д, 3Н), 2,44 (м, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,67 (м, 4Н), 4,35 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 6,62 (ушир.с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н).
Пример 236. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5(морфолинометил)изоксазол-3-карбоксамид.
a) Этил 5-(морфолинометил)изоксазол-3-карбоксилат.
К раствору этил хлороксимидоацетата (0,588 г, 3,88 ммоль) и 4-(проп-2-инил)морфолина (0,971 г, 7,76 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли по каплям раствор триэтиламина (0,54 мл, 3,88 ммоль) в толуоле (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции согласно данным, полученным с помощью ЬС-М8, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический растворитель затем сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью СотЫИакй (элюент гептан:Ε!ОΑс).
Выход 0,2 г.
’Н-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,38 (т, 3Н), 2,53 (м, 4Н), 3,69 (м, 4Н), 3,78 (д, 2Н), 4,41 (кв, 2Н), 6,73 (м, 1Н).
b) 5-(Морфолинометил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из этил 5-(морфолинометил)изоксазол-3карбоксилата (0,2 г, 0,85 ммоль) и раствора гидроксида натрия (2 мл), следуя способу по примеру 225(Ь).
Выход 0,25 г.
’Н-ЯМР (400 МГц; О2О): δ 3,46 (м, 4Н), 3,99 (м, 4Н), 4,72 (с, 2Н), 7,10 (м, 1Н).
c) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5(морфолинометил)изоксазол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,2 г, 0,72 ммоль), 5-(морфолинометил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,72 ммоль), НОВ! (0,145 г, 1,07 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,37 мл, 2,15 ммоль) и ΕΌΟ (0,2 г, 1,07 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(б).
Выход 72 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,17 (д, 3Н), 2,39 (м, 4Н), 3,56 (м, 4Н), 3,71 (с, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н).
Пример 237. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(пиридин3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид.
a) 3-(Пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в И8 5578550 для получения этил 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5карбоксилата, указанный в заголовке продукт получали, исходя из ^-Ы'-гидроксиникотинимидамида (2,727 г, 19,88 ммоль) и этил оксалилхлорида (2,89 мл, 25,9 ммоль), затем сложный эфир подвергали гидролизу с помощью раствора гидроксида натрия в соответствии с примером 225 (Ь).
Выход 1,32 г.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 7,63 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 8,86 (дд, 1Н), 9,03 (дд, 1Н).
b) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3- ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,2 г, 0,72 ммоль), 3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновой кислоты (0,137 г, 0,72 ммоль), НОВ! (0,145 г, 1,07 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,375 мл, 2,15 ммоль) и ΕΌΟ (0,2 г, 1,07 ммоль), используя ДМФА в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(б).
Выход 33,4 мг.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,23 (д, 3Н), 4,41 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 8,83 (дд, 1Н), 9,19 (дд, 1Н), 9,51 (м, 1Н).
Пример 238. (8)-Ν-(1-(3 -(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(пиридин-3 -ил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксамид.
Следуя способу по примеру 34(б), указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)4- (1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,27 г, 1,05 ммоль), 3-(пиридин-3-ил)-1,2,4оксадиазол-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 1,05 ммоль), НОВ! (0,21 г, 1,57 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,55 мл, 3,14 ммоль) и ΕΌΟ (0,3 г, 1,57 ммоль), используя ДМФА в качестве растворителя с получением 54 мг указанного в заголовке продукта.
’Н-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,23 (д, 3Н), 4,37 (м, 2Н), 4,50 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,65 (м, 1Н),
- 81 021170
7,88 (д, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 8,04 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 8,83 (дд, 1Н), 9,19 (дд, 1Н), 9,50 (м, 1Н).
Пример 239. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-имидазо[2,1Ь]тиазол-6-карбоксамид.
a) Этил имидазо[2,1-Ь]тиазол-6-карбоксилат.
К холодному раствору 2-аминотиазола (0,5 г, 4,99 ммоль) в 10 мл ОМБ добавляли этил бромпируват (0,783 мл, 6,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный осадок желтого цвета фильтровали. Твердый остаток растворяли в 20 мл этанола и кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После завершения реакции согласно данным, полученным с помощью ЬС-М8, растворитель удаляли в вакууме. Остаток добавляли к ОСМ и промывали раствором бикарбоната натрия. Органический растворитель упаривали и сырой продукт очищали с помощью СотЫИакк.
Выход 0,285 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,42 (т, 3Н), 4,41 (кв, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н).
b) Имидазо[2,1-Ь]тиазол-6-карбоновая кислота.
Следуя способу по примеру 225(Ь), указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 0,285 г этил имидазо[2,1-Ь]тиазол-6-карбоксилата и 2 мл раствора гидроксида натрия.
Выход 0,379 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; О2О): δ 7,53 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н).
c) (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо[2,1-Ь]тиазол-6карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,31 г, 1,19 ммоль), имидазо[2,1-Ь]тиазол-6-карбоновой кислоты (0,2 г, 1,19 ммоль), НОВ! (0,24 г, 1,78 ммоль), ΟΙΡΕΆ (0,62 мл, 3,57 ммоль) и ΕΟΕ’Ι (0,34 г, 1,78 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(й), получая 232 мг продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,24 (д, 3Н), 4,38 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 7,90 (дд, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н).
Пример 240. (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо [1,2а]пиримидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,3 г, 1,07 ммоль), имидазо[1,2а]пиримидин-2-карбоновой кислоты (0,17 г, 1,07 ммоль), НОВ! (0,22 г, 1,61 ммоль), ΟΙΡΕΆ (0,56 мл, 3,23 ммоль) и ΕΟί',’Ι (0,31 г, 1,61 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя.
Выход 0,29 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,25 (д, 3Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,48 (дд, 1Н), 8,67 (м, 3Н).
Пример 241. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо[1,2а]пиразин-2-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 34(й), указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,34 г, 1,22 ммоль), имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты (0,2 г, 1,22 ммоль), НОВ! (0,25 г, 1,84 ммоль), ΟΙΡΕΆ (0,64 мл, 3,68 ммоль) и ΕΟΕΊ (0,35 г, 1,84 ммоль), используя 10 мл ДМФА в качестве растворителя.
Выход 0,26 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,30 (д, 3Н), 4,44 (м, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 9,06 (ушир.с, 1Н).
Пример 242. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,36 г, 1,28 ммоль), 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 1,28 ммоль), НОВ! (0,26 г, 1,92 ммоль), ΟΙΡΕΆ (0,67 мл, 3,84 ммоль) и ΕΟΕΊ (0,37 г, 1,92 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(й).
Выход 0,144 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,29 (д, 3Н), 1,34 (д, 6Н), 3,15 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 8,08 (дд, 1Н).
Пример 243. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1Нимидазол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,3 г, 1,07 ммоль), 2-(1Н-имидазол-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,29 ммоль), НОВ! (0,22 г, 1,61 ммоль), ΟΙΡΕΆ (0,56 мл, 3,23 ммоль) и ΕΟΕΊ (0,31 г, 1,61 ммоль) в 10 мл ДМФА в качестве растворителя, используя способ, описанный в примере 34(й).
Выход 65 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,27 (д, 3Н), 4,40 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,30
- 82 021170 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,08 (м, 1Н).
Пример 244. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2(морфолинометил)тиазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,3 г, 1,07 ммоль), 2-(морфолинометил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,29 г, 1,29 ммоль), НОВ! (0,22 г, 1,61 ммоль), ЭРЕА (0,56 мл, 3,23 ммоль) и ЕЭС! (0,31 г, 1,61 ммоль) в 10 мл ДМФА в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 0,27 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; ά..-ДМСО): δ 1,13 (д, 3Н), 3,61 (м, 4Н), 3,84 (д, 2Н), 4,39 (м, 3Н), 6,78 (дд, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н).
Пример 245. Ы-((8)-1-(3-(3,5-Дихлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-3-ацетил-Ы-(1-(3-(3,5-дихлор-4цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (63 мг, 0,15 ммоль) и боргидрида натрия (11 мг, 0,29 ммоль), следуя способу по примеру 84.
Выход 15 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 1,54 (д, 3Н), 4,34 (м, 2Н), 4,54 (м, 1Н), 4,96 (кв, 1Н), 6,61 (м, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 7,90 (м, 2Н).
Пример 246. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-3-фторбензонитрила (0,3 г, 1,07 ммоль), 5-(2-гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,22 г, 1,29 ммоль), НОВ! (0,22 г, 1,61 ммоль), ЭРЕА (0,56 мл, 3,23 ммоль) и ЕЭС! (0,31 г, 1,61 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя, следуя способу по примеру 34(ά).
Выход 40 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 1,62 (с, 6Н), 4,36 (м, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 8,00 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н).
Пример 247. (8)-Ы-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1Н-имидазол-4карбоксамид.
4-Имидазолкарбоновую кислоту (1,00 г, 8,9 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (35 мл). При комнатной температуре добавляли сухой гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΈΩΟΊ. 2,31 г, 12,0 ммоль), НОВ! (1,84 г, 12,0 ммоль) и ЭРЕА (4,7 мл, 3,46 г, 26,8 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин к раствору при комнатной температуре добавляли (8)-4-[1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-хлорбензонитрил по примеру 34(с) (2,44 г, 9,4 ммоль) в сухом ДМФА (15 мл). Затем раствор перемешивали в течение 45 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу перемешивали с насыщенным солевым раствором и водой, сушили и упаривали. Сырой продукт очищали путем растирания в горячем ЭСМ. Продукт фильтровали и промывали гептаном.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): 1,08 (3Н, д), 4,30 (1Н, искаженный дд), 4,41 (2Н, м), 6,95 (1Н, д), 7,57 (1Н, с), 7,75 (1Н, д), 7,85 (1Н, д), 8,01 (2Н, м), 8,21 (1Н, с), 8,30 (1Н, д), 12,47 (1Н, ушир.с).
Пример 248. (8)-Ы-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
2-Метил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (1,364 г, 10,82 ммоль) суспендировали в Ν,Νдиметилформамиде (25 мл). В смесь быстро добавляли О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№тетраметилуронийгексафторфосфат (0,342 г, 0,901 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (2,073 г, 10,82 ммоль), ЭРЕА (3,14 мл, 18,03 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (2,5 г, 9,01 ммоль), последовательно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день медленно добавляли воду и смесь дважды экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы экстрагировали три раза водой и ЭСМслой упаривали. Продукт кристаллизовали из смеси ацетонитрил/вода и в заключение сушили с помощью вакуума при температуре 40°С.
Выход 71,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,08 (д, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,32-4,48 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,95-8,02 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 12,10 (ушир.с, 1Н).
Пример 249. (8)-Ы-{1-[3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу по примеру 247, исходя из 2-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты и (8)-4-[1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-хлор-6фторбензонитрила (который может быть получен в соответствии с описанием примера 34 (с)). Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-98:2) с получением продукта, который растирали в диэтиловом эфире при
- 83 021170 комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6): 1,06 (3Н, д), 2,31 (3Н, с), 4,28 (1Н, искаженный дд), 4,35-4,45 (2Н, м), 7,02 (1Н, д), 7,42 (1Н, с), 7,86 (1Н, д), 7,93 (1Н, дд), 8,00 (1Н, д), 8,07 (1Н, д), 12,11 (1Н, с).
Пример 250. (8)-^{2-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропил}-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 247, исходя из 2-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты и (8)-4-[1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2хлорбензонитрила. Сырой продукт очищали путем растирания в БСМ при комнатной температуре.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6): 1,44 (3Н, д), 2,27 (3Н, с), 3,57 (1Н, м), 3,67 (1Н, м), 4,68 (1Н, м), 6,96 (1Н, д), 7,44 (1Н, с), 7,89 (1Н, д), 7,95-7,99 (3Н, м), 8,12 (1Н, с), 12,1 (1Н, ушир.с).
Пример 251. (К)-^{2-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропил}-2-метил-1Н-имидазол4-карбоксамид.
a) (К)-трет-Бутил 2-гидроксипропилкарбамат.
ди-трет-Бутил дикарбонат (10,17 г, 46,6 ммоль) в БСМ (30 мл) медленно добавляли к раствору (К)(-)-1-амино-2-пропанола (3,67 мл, 46,6 ммоль) в БСМ (60 мл). После добавления перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли БСМ (200 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органический слой сушили, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): 1,18 (3Н, д), 1,45 (9Н, с), 2,47 (1Н, ушир.с), 3,00 (1Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,90 (1Н, м), 4,96 (1Н, ушир.с).
b) (К)-4-[1 -(1 -Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] -2-хлорбензонитрил.
(К)-4-[1-(1-Аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-хлорбензонитрил получали, следуя способу по примеру 34(с), исходя из 2-хлор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила и (К)-трет-бутил 2гидроксипропилкарбамата.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): 1,24 (2Н, ушир.с), 1,54 (3Н, д), 3,05 (1Н, искаженный дд), 3,17 (1Н, искаженный дд), 4,34 (1Н, м), 6,61 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 7,66 (1Н, д), 7,78 (1Н, дд), 7,98 (1Н, д).
c) (К)-^{2-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропил}-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид.
(К)-^{2-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропил}-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 247, исходя из 2-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты и (К)4-[1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-хлорбензонитрила. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя СН2С12-МеОН (98:2) в качестве элюента. Полученный продукт растирали в БСМ при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): 1,61 (3Н, д), 2,39 (3Н, с), 3,74-3,81 (1Н, м), 3,85-3,91 (1Н, м), 4,63 (1Н, м), 6,59 (1Н, д), 7,45 (1Н, д), 7,49 (1Н, д), 7,62 (1Н, т), 7,66 (1Н, д), 7,84 (1Н, дд), 8,00 (1Н, д), 10,04 (1Н, ушир.с).
Пример 252. (8)-^{1-[3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-метил1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 247, исходя из 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты и (8)-4-[1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-хлор-6фторбензонитрила (который может быть получен в соответствии с описанием примера 34(с)). Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-99:1). Полученный продукт растирали в диэтиловом эфире при комнатной температуре с получением указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): 1,21 (3Н, д), 3,74 (3Н, с), 4,26 (1Н, искаженный дд), 4,42 (1Н, искаженный дд), 4,56 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,43 (1Н, д), 7,49 (1Н, д), 7,50 (1Н, д), 7,75 (1Н, дд), 7,87 (1Н, м), 7,97 (1Н, д).
Пример 253. (8)-^{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-этил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
(8)^-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид (250 мг, 0,705 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) медленно добавляли к смеси сухого ДМФА (1 мл) и 55% NаΗ (61,4 мг, 1,41 ммоль) при температуре 0°С в атмосфере азота. После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь опять охлаждали до температуры 0°С. При температуре 0°С медленно добавляли йодэтан (0,057 мл, 0,712 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным солевым раствором (20 мл), рН устанавливали равным выше 9 с помощью №ГОН и продукт экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-99:1), давала указанный в заголовке продукт.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: 1,07 (3Н, д), 1,34 (3Н, т), 4,02 (2Н, кв), 4,20 (1Н, искаженный дд), 4,34 (2Н, м), 6,95 (1Н, д), 7,67 (1Н, д), 7,76 (1Н, д), 7,84 (1Н, д), 8,00 (2Н, м), 8,20 (1Н, д), 8,27 (1Н, д).
- 84 021170
Пример 254. (δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1,2-диметил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
(δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид (700 мг, 1,90 ммоль), Е!ОН (22 мл), КОН (151 мг, 2,70 ммоль) и йодметан (0,26 мл, 593 мг, 4,18 ммоль) помещали в реакционный сосуд для микроволновой печи. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 74 ч. Затем добавляли воду и раствор упаривали досуха. Опять добавляли воду и осадок фильтровали и промывали водой и гептаном. Флэш-хроматография на силикагеле, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-99:1), давала продукт, который перекристаллизовывали в этилацетате, фильтровали при комнатной температуре и промывали гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 1,22 (3Н, д), 2,39 (3Н, с), 3,60 (3Н, с), 4,29 (1Н, искаженный дд), 4,38 (1Н, искаженный дд), 4,55 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,41 (1Н, с), 7,48 (1Н, д), 7,54 (1Н, д), 7,66 (1Н, д), 7,85 (1Н, дд), 7,99 (1Н, д).
Пример 255. (δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-изопропил-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-изопропил-2-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид получали, следуя способу по примеру 253, исходя из (3)-Ш{1-[3-(3-хлор-4цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамида и 2-йодпропана.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 1,22 (3Н, д), 1,43 (6Н, д), 2,42 (3Н, с), 4,29 (2Н, м), 4,39 (1Н, искаженный дд), 4,57 (1Н, м), 6,61 (1Н, д), 7,49 (1Н, д), 7,56 (1Н, с), 7,59 (1Н, д), 7,66 (1Н, д), 7,86 (1Н, дд), 8,00 (1Н, д).
Пример 256. (δ)-N-{2-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропил}-1-изопропил-2-метил1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 253, исходя из (δ)-Ν-{2-[3(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропил}-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамида и 2-йодпропана.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 1,42 (3Н, д), 1,43 (3Н, д), 1,60 (3Н, д), 2,37 (3Н, с), 3,77 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 4,28 (1Н, м), 4,63 (1Н, м), 6,58 (1Н, д), 7,50 (1Н, д), 7,51 (1Н, т), 7,59 (1Н, с), 7,66 (1Н, д), 7,84 (1Н, дд), 8,00 (1Н, д).
Пример 257. (δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-(3-оксобутил)1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид (600 мг, 1,69 ммоль) и метилвинилкетон (0,42 мл, 5,18 ммоль) добавляли к раствору 1-метилимидазола (7 мкл, 0,085 ммоль) в ДМСО (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 11 ч. Затем добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-98:2) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 1,21 (3Н, д), 2,16 (3Н, с), 2,92 (2Н, т), 4,26 (2Н, т), 4,28 (1Н, искаженный дд), 4,39 (1Н, искаженный дд), 4,56 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,48 (1Н, д), 7,50 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 7,66 (1Н, искаженный д), 7,79 (1Н, искаженный дд), 7,86 (1Н, д), 8,17 (1Н, д).
Пример 258. (δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1-(3оксобутил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1-(3-оксобутил)-1Нимидазол-4-карбоксамид получали, используя способ по предшествующему примеру, исходя из (δ)-Ν{1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамида и метилвинилкетона.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 1,21 (3Н, д), 2,17 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 2,89 (2Н, т), 4,13 (2Н, т), 4,29 (1Н, искаженный дд), 4,38 (1Н, искаженный дд), 4,55 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,44 (1Н, с), 7,48 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 7,66 (1Н, искаженный д), 7,85 (1Н, искаженный дд), 8,00 (1Н, д).
Пример 259. (δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-(3-гидрокси-3метилбутил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(δ)-N-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-(3-оксобутил)-1Н-имидазол-4карбоксамид (100 мг, 1,18 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляли к 3 М раствору метилмагнийбромида в эфире (0,39 мл) при температуре 30-40°С. После этого реакционную смесь перемешивали при температуре 45°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ΝΉ4Ο. Растворители упаривали и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя Е!ОАс-МеОН (9:1) в качестве элюента. Окончательную очистку осуществляли с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 1,22 (3Н, д), 1,30 (6Н, с), 1,97 (2Н, м), 4,14 (2Н, м), 4,28 (1Н, искаженный дд), 4,41 (1Н, искаженный дд), 4,56 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,48 (2Н, м), 7,56 (1Н, д), 7,61 (1Н, искаженный д), 7,79 (1Н, искаженный дд), 7,86 (1Н, д), 8,17 (1Н, д).
- 85 021170
Пример 260. (§)-^{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-(3-гидрокси-3метилбутил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ по предшествующему примеру, исходя из (8)-^{1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1-(3-оксобутил)-1Нимидазол-4-карбоксамида и метилмагнийбромида. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:1-98:2). Окончательную очистку осуществляли с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ): 1,22 (3Н, д), 1,30 (6Н, с), 1,65 (1Н, ушир.с), 1,88 (2Н, м), 2,42 (3Н, с), 4,02 (2Н, м), 4,30 (1Н, искаженный дд), 4,38 (1Н, искаженный дд), 4,55 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,47 (1Н, с), 7,50 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,84 (1Н, дд), 7,99 (1Н, д).
Пример 261. ^{(§)-1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-(3гидроксибутил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Боргидрид натрия (9,8 мг, 0,26 ммоль) добавляли к раствору (8)^-{1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Нпиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-(3-оксобутил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида (100 мг, 0,24 ммоль) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре. После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и сушили. Растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПСК): 1,21 (3Н, д), 1,22 (3Н, д), 1,89 (2Н, м), 2,31 (1Н, ушир.с), 3,73 (1Н, м), 4,15 (2Н, м), 4,28 (1Н, искаженный дд), 4,40 (1Н, искаженный дд), 4,56 (1Н, м), 6,61 (1Н, д), 7,51 (2Н, м), 7,60 (1Н, д), 7,66 (1Н, искаженный д), 7,79 (1Н, м), 7,95 (1Н, д), 8,18 (1Н, д).
Пример 262. ^{(§)-1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-(3гидроксибутил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ по предшествующему примеру, исходя из (8)-^{1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1-(3-оксобутил)-1Нимидазол-4-карбоксамида.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПСК): 1,22 (6Н, д), 1,81 (2Н, м), 2,41 (1Н, м), 2,45 (1Н, ушир.с), 3,74 (1Н, м), 4,03 (2Н, м), 4,30 (1Н, искаженный дд), 4,38 (1Н, искаженный дд), 4,55 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 7,53 (1Н, с), 7,65 (1Н, д), 7,66 (1Н, д), 7,85 (1Н, дд), 7,99 (1Н, д).
Пример 263. ^{(§)-1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-[(2метилоксиран-2-ил)метил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид и 1-(3-хлор-2-гидрокси-2-метилпропил)-^{(§)1- [3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропан-2-ил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Смесь (§)-^{1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1Н-имидазол-4карбоксамида (120 мг, 0,338 ммоль), 2-(хлорметил)-2-метилоксирана (2,88 г, 27,1 ммоль и УЩО3)3х6Н2О (3,6 мг, 0,0093 ммоль) перемешивали в условиях микроволнового воздействия при температуре 120°С в течение 30 мин. После упаривания оксирана остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-99:1) с получением Ν-{(8)-1-[3(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-[(2-метилоксиран-2-ил)метил]-1Н-имидазол-4карбоксамида в качестве основного продукта и 1-(3-хлор-2-гидрокси-2-метилпропил)-^{(§)-1-[3-(3хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид в качестве неосновного продукта.
^{(§)-1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-[(2-метилоксиран-2ил)метил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПСК): 1,22 (3Н, д), 1,31 (3Н, с), 2,58 и 2,77 (два диастереомера, 1Н, д), 4,08 и 4,35 (два диастереомера, 1Н, искаженный дд), 4,57 (1Н, м), (1Н, искаженный дд), 6,62 (1Н, д), 7,50 (1Н, д), 7,51 (1Н, с), 7,59 (1Н, д), 7,66 (1Н, искаженный д), 7,79 (1Н, искаженный дд), 7,97 (1Н, д), 8,20 (1Н, д).
1-(3-Хлор-2-гидрокси-2-метилпропил)-^{(§)-1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан2- ил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,20 (два диастереомера, 3Н, м), 1,34 и 1,35 (два диастереомера, 3Н, с), 3,31-3,42 (два диастереомера, 2Н, м), 3,99-4,18 (два диастереомера, 2Н, м), 4,21-4,43 (два диастереомера, 3Н, м), 4,54 (1Н, м), 6,61 (1Н, д), 7,49 (1Н, д), 7,57 (1Н, с), 7,66 (1Н, искаженный д), 7,76 (1Н, с), 7,78 (1Н, м), 8,15 (1Н, д), 8,20 (1Н, д).
Пример 264. (§)-^{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-(пиридин-2-ил)1Н-имидазол-4-карбоксамид.
В реакционную пробирку для микроволновой печи помещали Си1 (5,5 мг, 0,028 ммоль), 1Нбензотриазол (6,7 мг, 0,056 ммоль), ДМСО (1 мл), 2-бромпиридин (0,054 мл, 89 мг, 0,566 ммоль), (8)-Ν{1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид (200 мг, 0,564 ммоль) и КО трет-Ви (89 мг, 0,789 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 150°С в микроволновой печи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и су- 86 021170 шили. После перемешивания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-99:1). Растирание в диэтиловом эфире давало желаемый продукт.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,26 (3Н, д), 4,29 (1Н, искаженный дд), 4,45 (1Н, искаженный дд), 4,61 (1Н, м), 6,62 (1Н, д), 7,32 (1Н, дд), 7,38 (1Н, д), 7,50 (1Н, д), 7,66 (1Н, д), 7,81 (1Н, дд), 7,88 (1Н, тд), 8,00 (1Н, м), 8,18 (2Н, м), 8,42 (1Н, с), 8,53 (1Н, д).
Пример 265. (§)-Ы-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1-(пиридин-3-ил)1Н-имидазол-4-карбоксамид.
В атмосфере азота в реакционный сосуд помещали К2СО3 (78 мг, 0,564 ммоль), ΟΠ (10,7 мг, 0,056 ммоль), 1,3-ди(2-пиридил)-1,3-пропандион (12,8 мг, 0,056 ммоль), (§)-Ы-{1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-1Н-имидазол-4-карбоксамид (200 мг, 0,564 ммоль), сухой ДМФА (4 мл) и
3-бромпиридин (0,054 мл, 89 мг, 0,564 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре 130°С. Добавляли 3-бромпиридин (0,025 мл, 41 мг, 0,260 ммоль) и затем нагревание продолжали в течение 2 ч при температуре 130°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой из целита. После промывки этилацетатом объединенные фильтраты промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, используя СН2С12-МеОН (98:2) в качестве элюента. Перекристаллизация из СН2С12-Е!2О давала желаемый продукт.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,25 (3Н, д), 4,29 (1Н, искаженный дд), 4,46 (1Н, искаженный дд), 4,62 (1Н, м), 6,64 (1Н, д), 7,50 (1Н, м), 7,51 (1Н, д), 7,68 (1Н, искаженный д), 7,74 (1Н, м), 7,80 (1Н, искаженный дд), 7,87 (1Н, д), 7,91 (1Н, д), 8,11 (1Н, д), 8,24 (1Н, д), 8,71 (1Н, дд), 8,78 (1Н, д).
Пример 266. (§)-Ы-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
В атмосфере азота в реакционную колбу помещали К2СО3 (94 мг, 0,678 ммоль), ΟΠ (12,9 мг, 0,068 ммоль), 1,3-ди(2-пиридил)-1,3-пропандион (15,3 мг, 0,068 ммоль), (§)-Ы-{1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (250 мг, 0,678 ммоль), сухой ДМФА (5 мл) и 3-бромпиридин (0,065 мл, 107 мг, 0,678 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 130°С. Добавляли 3-бромпиридин (0,070 мл, 115 мг, 0,727 ммоль) и затем нагревание продолжали в течение 4 ч при температуре 140°С. Опять добавляли 3-бромпиридин (0,070 мл, 115 мг, 0,727 ммоль) и нагревание продолжали в течение 1 ч при температуре 170°С в условиях микроволнового воздействия. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой из целита. После промывки этилацетатом объединенные фильтраты промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (99,5:0,5-98:2).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,25 (3Н, д), 2,40 (3Н, с), 4,32 (1Н, искаженный дд), 4,43 (1Н, искаженный дд), 4,61 (1Н, м), 6,63 (1Н, д), 7,50 (1Н, м), 7,52 (1Н, д), 7,64 (1Н, с), 7,66 (1Н, м), 7,67 (1Н, д), 7,78 (1Н, д), 7,87 (1Н, дд), 8,03 (1Н, д), 8,64 (1Н, д), 8,74 (1Н, дд).
Пример 267. (§)-Ы-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}имидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид.
Следуя способу по примеру 247, но заменяя 4-имидазолкарбоновую кислоту на имидазо[1,2а]пиридин-2-карбоновую кислоту (описанная в ШО 2005/030704), получали указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя СН2С12-МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-99:1) и затем растирали в диэтиловом эфире при комнатной температуре.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,28 (3Н, д), 4,33 (1Н, искаженный дд), 4,45 (1Н, искаженный дд), 4,64 (1Н, м), 6,61 (1Н, д), 6,87 (1Н, тд), 7,28 (1Н, тд), 7,51 (1Н, д), 7,60 (1Н, дд), 7,64 (1Н, д), 7,84 (1Н, дд), 8,02 (1Н, с), 8,04 (1Н, д), 8,12 (1Н, д), 8,15 (1Н, дт).
Пример 268. (§)-Ы-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-5,6,7,8тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Следуя способу по примеру 247, но заменяя 4-имидазолкарбоновую кислоту на 5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (полученную как описано в ШО 2007/108750 из имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты), получали указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя СН2С12-МеОН (98:2) в качестве элюента.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,22 (3Н, д), 1,94-2,04 (4Н, м), 2,87 (2Н, м), 3,99 (2Н, т), 4,30 (1Н, искаженный дд), 4,38 (1Н, искаженный дд), 4,55 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,40 (1Н, с), 7,48 (1Н, д), 7,55 (1Н, д), 7,66 (1Н, д), 7,86 (1Н, дд), 7,99 (1Н, д).
Пример 269. (§)-Ы-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-3-изопропил-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Следуя способу по примеру 247, но заменяя 4-имидазолкарбоновую кислоту на 5-изопропил-1Нпиразол-3-карбоновую кислоту (полученную как описано в ШО 03/037432 А1), получали указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя СН2С12МеОН в качестве градиентного элюента (100:0-98:2).
- 87 021170
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,22 (3Н, д), 1,30 (6Н, д), 3,03 (1Н, м), 4,27 (1Н, искаженный дд), 4,43 (1Н, искаженный дд), 4,58 (1Н, м), 6,59 (1Н, с), 6,61 (1Н, д), 7,50 (1Н, д), 7,67 (1Н, искаженный д), 7,76 (1Н, искаженный дд), 7,85 (1Н, д), 8,19 (1Н, д), 10,21 (1Н, ушир.с).
Пример 270. (8)-Ы-{1-[3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-2-ил}-3-винил-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Триэтиламин (3,0 мл, 21,8 ммоль) добавляли к раствору Ы-{(8)-1-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Нпиразол-1-ил]пропан-2-ил}-3-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида по примеру 56 (1,74 г, 4,36 ммоль) в ЭСМ (40 мл) при температуре 0°С. Затем медленно добавляли метансульфонил хлорид (0,675 мл, 8,73 ммоль) при температуре 0°С. После добавления перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли ЭСМ и промывали 1 М ΗΟ. Органический слой сушили (Nа28Ο4), фильтровали и концентрировали. Кристаллизация из ЭСМ давала указанное в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13+капля ΜеΟΗ-ά4): 1,25 (3Н, д), 4,31 (1Н, искаженный дд), 4,39 (1Н, искаженный дд), 4,55 (1Н, м), 5,38 (1Н, д), 5,76 (1Н, д), 6,60 (1Н, дд), 6,63 (1Н, д), 6,79 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 7,70 (1Н, искаженный д), 7,73 (1Н, д), 7,82 (1Н, искаженный дд), 7,96 (1Н, д).
Пример 271. 3-Ацетил-Н-(2-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)изоксазол-5-ил)этил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
a) 2-Хлор-4-формил-3 -метилбензонитрил.
Смесь 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (150 г, 0,54 моль) и ТГФ (1200 мл) охлаждали до температуры -32°С. Медленно в течение 1 ч добавляли 2 М раствор изо-РгМ§С1-ТГФ (541 мл, 1,08 моль) и смесь перемешивали при температуре -32°С в течение 2 ч. При температуре -32°С добавляли ДМФА (83 мл, 1,08 моль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи добавляли 10% раствор ΗΟ (1000 мл) при температуре 0°С. Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x900 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 (900 мл) и насыщенным солевым раствором (750 мл). Органический слой сушили с помощью Νη2ΟΟ4, фильтровали и упаривали. Сухой неочищенный продукт (95 г) обрабатывали горячим н-гептаном и активированным углем. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого продукта желтого цвета и использовали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 2,78 (с, 3Н), 7,71 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 10,36 (с, 1Н).
b) (Е)-2-Хлор-4-((гидроксиимино)метил)-3-метилбензонитрил.
2-Хлор-4-формил-3-метилбензонитрил (5,0 г, 27,8 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (60 мл). К раствору добавляли пиридин (6,7 мл, 84,0 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (3,87 г, 55,7 ммоль). Смесь нагревали до температуры 70°С и перемешивали в течение 4 ч. ТГФ упаривали и добавляли ледяную воду (50 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и осадок отфильтровали и два раза промывали холодной водой. После высушивания получали 5,3 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,48 (с, 3Н), 7,79 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 11,93 (с, 1Н).
c) (2)-3-Хлор-4-циано-Н-гидрокси-2-метилбензимидоил хлорид.
(Е)-2-Хлор-4-((гидроксиимино)метил)-3-метилбензонитрил (0,64 г, 3,27 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,48 г, 3,60 ммоль) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в ледяную воду (100 мл), дважды экстрагировали ΕΐΟΑс. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Nа28Ο4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (0,69 г) использовали без очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,42 (с, 3Н), 7,64 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 12,77 (с, 1Н).
ά) трет-Бутил (2-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)изоксазол-5-ил)этил)карбамат.
трет-Бутил бут-3-ин-1-илкарбамат (1,0 г, 4,37 ммоль) растворяли в сухом ЭСМ (10 мл) и при комнатной температуре добавляли триэтиниламин (0,91 мл). В реакционную смесь добавляли трет-бутил (2(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)изоксазол-5-ил)этил)карбамат (1 г, 4,37 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляли воду (30 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Nа28Ο4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (толуол-ВЮАс 3/1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г).
Ή-ЯМР (400 МГц; ^гДМСО): δ 1,36 (с, 9Н), 2,48 (с, 3Н), 2,95 (т, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н).
е) 4-(5-(2-Аминоэтил)изоксазол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил.
трет-Бутил (2-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)изоксазол-5-ил)этил)карбамат (0,56 г, 1,55 ммоль) растворяли в ЭСМ (20 мл). К этой смеси добавляли ТФУ (1,15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и растворяли в диэтиловом эфире. Добавляли 1 М раствор ΗΟ в диэтиловом эфире и смесь перемешивали при комнатной температуре в тече- 88 021170 ние 2 ч. НС1 соль указанного в заголовке соединения (0,20 г) фильтровали и сушили.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,50 (с, 3Н), 2,92 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,23 (ушир.с, 3Н).
ί) 3 -Ацетил-Ν-(2-(3-(3 -хлор-4 -циано -2-метилфенил)изоксазол-5 -ил)этил)-1Н-пиразол-5 карбоксамид.
3- Ацетил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (31 мг; 0,203 ммоль) и Э1РЕА (0,106 мл) растворяли в 5 мл сухого ЭС’М. При комнатной температуре добавляли гидрат НОВ! (47 мг; 0,304 ммоль) и ЕЭС1 (58 мг; 0,304 ммоль). Добавляли 4-(5-(2-аминоэтил)изоксазол-3-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил (53 мг; 0,203 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли 10 мл ЭС'М и органический слой промывали 1 М раствором НС1, насыщенным раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт растирали в н-гептане с получением 32 мг указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,44 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,12 (т, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 14,20 (с, 1Н).
Пример 272. Ы-(2-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)изоксазол-5-ил)этил)-3-(пиридин-3-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Ν-(2-(3 -(3 -Хлор-4-циано-2-метилфенил)изоксазол-5 -ил)этил)-3 -(пиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид получали, исходя из гидрохлорида 4-(5-(2-аминоэтил)изоксазол-3-ил)-2-хлор-3метилбензонитрила (54,8 г, 0,184 ммоль), 3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (34,8 мг, 0,184 ммоль), гидрата НОВ! (42,2 мг, 0,276 ммоль), Э1РЕА (0,096 мл, 0,551 ммоль) и ЕЭС'Ч (53 мг, 0,276 ммоль), используя ЭСМ в качестве растворителя, как описано в предыдущем примере. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 13 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СЭС13): δ 2,47 (с, 3Н), 3,23 (т, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,22 (ушир.с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,95 (ушир.с, 1Н).
Пример 273. (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
В смесь 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (89 мг, 0,767 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли Э1РЕА (0,40 мл, 2,30 ммоль). При комнатной температуре добавляли О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТи, 291,0 мг, 0,767 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли твердый (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (200 мг, 0,767 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривали и добавляли воду. рН водной фазы устанавливали равным 9-10, и продукт экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (ЭСМ /Е!ОАс градиент) с получением 100 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,11 (д, 3Н), 4,36 (м, 3Н), 6,58 (т, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 8,08 (ушир.с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 13,20 (с, 1Н).
Пример 274. (8)-Ы(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4-метил-2(пиридин-3 -ил)-1Н-имидазол-5-карбоксамид.
4- Метил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-5-карбоновую кислоту (78 мг; 0,384 ммоль) и Э1РЕА (0,20 мл, 1,151 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ДМФА. При комнатной температуре добавляли гидрат НОВ! (88 мг; 0,575 ммоль) и ЕЭС1 (110 мг; 0,575 ммоль). Одной порцией добавляли твердый (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрил (100 мг; 0,384 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 60°С и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (40 мл) и смесь оставляли перемешиваться 1 ч при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт фильтровали, сушили в вакууме при температуре 40°С в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения 136 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 1,12 (д, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 4,40 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 8,02 (м, 2Н), 8,07 (д, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,58 (м, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 12,85 (с, 1Н).
Пример 275. (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(4-метилпиридин3-ил)тиофен-2-карбоксамид.
a) 5-(4-Метилпиридин-3-ил)тиофен-2-карбоновую кислоту.
В этаноле (5 мл) растворяли этил 5-(4-метилпиридин-3-ил)тиофен-2-карбоксилат (0,200 г, 0,809 ммоль). Добавляли 2 М раствор гидроксида натрия (0,809 мл, 1,617 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этанол упаривали и добавляли воду (5 мл). В процессе добавления 2 М раствора НС1 продукт выпадал в виде осадка. Продукт фильтровали и сушили с получением 98 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц; б6-ДМСО): δ 2,43 (с, 3Н), 7,38 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
b) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(4-метилпиридин-3 ил)тиофен-2-карбоксамид.
- 89 021170
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,116 г, 0,446 ммоль), 5-(4-метилпиридин-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты (0,098 г, 0,446 ммоль), ЭРЕА (0,233 мл, 1,337 ммоль), гидрата НОВ! (0,102 г, 0,668 ммоль) и ЕОО (0,128 г, 0,668 ммоль), как описано в предшествующем примере, получая 0,115 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; 66-ДМСО): δ 1,19 (д, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 4,32 (м, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 8,07 (д, 1Н), 8,45 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н).
Пример 276. (З)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,058 г, 0,307 ммоль), 1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,080 г, 0,307 ммоль), ЭРЕА (0,160 мл, 0,921 ммоль), гидрата НОВ! (0,071 г, 0,460 ммоль) и ЕОО (0,088 г, 0,460 ммоль), следуя способу по примеру 274, получая 0,120 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; 66-ДМСО): δ 1,18 (д, 3Н), 4,38 (м, 2Н), 4,50 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,90 (м, 3Н), 8,04 (д, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 9,19 (д, 1Н).
Пример 277. (З)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,063 г, 0,384 ммоль), 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,100 г, 0,384 ммоль), ЭРЕА (0,200 мл, 1,151 ммоль), гидрата НОВ! (0,088 г, 0,575 ммоль) и ЕОО (0,110 г, 0,575 ммоль), следуя способу по примеру 274, получая 0,130 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; 66-ДМСО): δ 1,17 (д, 3Н), 4,45 (м, 3Н), 6,93 (д, 1Н), 7,99 (м, 6Н), 8,64 (с, 1Н), 8,99 (д, 1Н).
Пример 278. (З)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(пиридин-4-ил)1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,058 г, 0,307 ммоль), 1-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,080 г, 0,307 ммоль), ЭРЕА (0,160 мл, 0,921 ммоль), гидрата НОВ! (0,071 г, 0,460 ммоль) и ЕОО (0,088 г, 0,460 ммоль), следуя способу по примеру 274, получая 0,110 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; 66-ДМСО): δ 1,19 (д, 3Н), 4,36 (м, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,94 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,69 (м, 2Н), 8,75 (д, 1Н).
Пример 279. (З)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,060 г, 0,215 ммоль), 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,035 г, 0,215 ммоль), ЭРЕА (0,112 мл, 0,646 ммоль), гидрата НОВ! (0,050 г, 0,323 ммоль) и ЕОО (0,062 г, 0,323 ммоль), следуя способу по примеру 274, получая 0,050 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; 66-ДМСО): δ 1,22 (д, 3Н), 4,46 (м, 3Н), 6,99 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,89 (м, 3Н), 8,09 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 13,00 (ушир.с, 1Н).
Пример 280. (З)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(пиридин3-ил)тиазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,060 г, 0,215 ммоль), 2-(пиридин-3-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,044 г, 0,215 ммоль), ЭРЕА (0,112 мл, 0,646 ммоль), гидрата НОВ! (0,050 г, 0,323 ммоль) и ЕОО (0,062 г, 0,323 ммоль), следуя способу по примеру 274, получая 0,080 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; 66-ДМСО): δ 1,20 (д, 3Н), 4,40 (м, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,94 (м, 3Н), 8,33 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 9,25 (ушир.с, 1Н).
Пример 281. (δ)-Ν-(1-(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1 -(пиридин3 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,050 г, 0,179 ммоль), 1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,034 г, 0,179 ммоль), ЭРЕА (0,094 мл, 0,538 ммоль), гидрата НОВ! (0,041 г, 0,269 ммоль) и ЕЭС! (0,052 г, 0,269 ммоль), следуя способу по примеру 274, получая 0,079 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; 66-ДМСО): δ 1,19 (д, 3Н), 4,38 (м, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,88 (м, 3Н), 8,30 (м, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 9,18 (д, 1Н).
- 90 021170
Пример 282. 3-Ацетил-Ы-(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)изоксазол-5-ил)этил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
a) (Е)-2-Хлор-4-(гидроксиимино)бензонитрил.
2-Хлор-4-формилбензонитрил (2,0 г, 12,08 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (30 мл). К раствору добавляли пиридин (2,9 мл, 36,2 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (1,68 г, 24,16 ммоль). Смесь нагревали до температуры 70°С и перемешивали в течение 4 ч. ТГФ упаривали и добавляли ледяную воду (50 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и осадок фильтровали и два раза промывали холодной водой. После высушивания при температуре 35°С в течение ночи получали 2,04 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): 7,75 (дд, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 11,93 (с, 1Н).
b) (2)-3-Хлор-4-циано-Ы-гидроксибензимидоил хлорид.
(Е)-2-Хлор-4-((гидроксиимино)бензонитрил (2,04 г, 11,30 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли Ν-хлорсукцинимид (1,66 г, 12,43 ммоль) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и выливали в ледяную воду. Продукт фильтровали и сушили с получением 2,26 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 7,92 (дд, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 13,06 (с, 1Н).
c) трет-Бутил (2-(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)изоксазол-5-ил)этил)карбамат.
трет-Бутил бут-3-ин-1-илкарбамат (0,7 г, 4,14 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл) и при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,87 мл). В реакционную смесь добавляли (2)-3-хлор-4-циано-Ыгидроксибензимидоил хлорид (0,98 г, 4,55 ммоль) в ДМФА (2 мл). Через 1 ч выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь нагревали до температуры 40°С в течение 2 ч. Белый осадок фильтровали и фильтрат промывали 1 М раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Сушили над безводным №28О4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии (гептан-Е!ОАс 2:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,78 г).
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,35 (с, 9Н), 2,95 (т, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 8,00 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н).
й) 4-(5-(2-Аминоэтил)изоксазол-3-ил)-2-хлорбензонитрил гидрохлорид.
трет-Бутил (2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)изоксазол-5-ил)этил)карбамат (078 г, 2,24 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч перемешивали с 13 мас.% этилацетатным раствором НС1 (20 мл). Смесь фильтровали и осадок промывали ЕЮАс, сушили в вакууме при температуре 30°С в течение ночи. Получали 0,53 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 3,21 (м, 4Н), 7,22 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 3Н).
е) 3-Ацетил-Ы-(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)изоксазол-5-ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из гидрохлорида 4-(5-(2аминоэтил)изоксазол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,080 г, 0,282 ммоль), 3-ацетил-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты (0,043 г, 0,282 ммоль), ΩΙΡΕΛ (0,196 мл, 1,126 ммоль), гидрата НОВ! (0,065 г, 0,422 ммоль) и Е0С1 (0,081 г, 0,422 ммоль), следуя способу по примеру 274, получая после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ 0,013 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 2,53 (с, 3Н), 3,20 (т, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 7,63 (ушир.с, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,97 (ушир.с, 1Н).
Пример 283. N-(2-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)изоксазол-5-ил)этил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из гидрохлорида 4-(5-(2аминоэтил)изоксазол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,080 г, 0,282 ммоль), 5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты (0,053 г, 0,282 ммоль), ΩΙΡΕΛ (0,196 мл, 1,126 ммоль), гидрата НОВ! (0,065 г, 0,422 ммоль) и Е0С1 (0,081 г, 0,422 ммоль), следуя способу по примеру 274. Указанное в заголовке соединение преобразовывали в НС1 соль путем обработки 1 М эфирным раствором НС1 в течение 2 ч, получая 0,056 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): 3,15 (т, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,83 (ушир.с, 1Н), 9,19 (с, 1Н).
Пример 284. {(Е)-2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]винил}амид пиридин-2-карбоновой кислоты. а) 2-Бром-5-((Е)-2-нитровинил)фуран.
5-Бром-2-фуральдегид (5,26 г, 0,0300 моль) и нитрометан (2,2 мл, 2,43 г, 0,0300 моль) в метаноле (40 мл) добавляли к №ОН (1,20 г, 0,0300 моль) в воде (40 мл) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 ч и затем разбавляли ледяной водой (25 мл). Полученный раствор медленно добавляли к 10% раствору НС1 (10 мл) при температуре <0°С. Выделенный осадок фильтровали, промывали водой и гептаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 6,90 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 7,77 (1Н, д), 7,96 (1Н, д).
- 91 021170
b) 2-Бром-5-(2-нитро-1-фенилсульфанилэтил)фуран.
2-Бром-5-((Е)-2-нитровинил)фуран (1,50 г, 0,006880 моль), тиофенол (0,91 мл, 0,99 г, 0,008945 моль) и Ы-изопропилциклогексиламин (0,1 мл, 0,085 г, 0,0006017 моль) в сухом метиленхлориде (150 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Затем раствор промывали водой, сушили с помощью Ыа28О4 и упаривали. Продукт хранили в холодильнике.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 4,94-5,01 (1Н, м), 5,11-5,17 (2Н, м), 6,37 (1Н, д), 6,49 (1Н, д), 7,38 (5Н, м).
c) 2-(5-Бромфуран-2-ил)-2-фенилсульфанилэтиламин.
К 2-бром-5-(2-нитро-1-фенилсульфанилэтил)фурану (0,60 г, 0,001828 моль), растворенному в смеси ледяной уксусной кислоты (24 мл) и концентрированной соляной кислоты (2,4 мл), при температуре 80°С в атмосфере азота добавляли порошок цинка (0,80 г, 0,01224 моль). Смесь нагревали при температуре 80°С в течение 2,5 ч. Затем добавляли 0,40 г (0,00612 моль) порошка цинка и смесь нагревали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 36 мл воды. рН устанавливали равным 9 с помощью 2,5 М раствора ЫаОН. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 2,87 (1Н, искаженный дд), 2,97 (1Н, искаженный дд), 4,41 (1Н, т), 6,21 (1Н, д), 6,45 (1Н, д), 7,31 (5Н, м).
а) [2-(5-Бромфуран-2-ил)-2-фенилсульфанилэтил]амид пиридин-2-карбоновая кислота.
2-(5-Бромфуран-2-ил)-2-фенилсульфанилэтиламин (0,28 г, 0,0009389 моль), 2-пиридинкарбоновую кислоту (0,12 г, 0,001005 моль) и ΕΌΟ перемешивали в сухом ТГФ (10 мл). После расходования исходного продукта растворитель упаривали. Затем добавляли хлороформ, раствор промывали 1 М раствором Ыа2СО3 и водой, сушили с помощью Ыа28О4 и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии, используя смесь гептан-Ε!ОΑс в качестве градиентного элюента (85:15-70:30).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 3,75-3,80 (2Н, м), 4,78-4,84 (1Н, м), 6,33-6,37 (2Н, м), 6,44 (1Н, д), 7,26-7,40 (4Н, м), 7,59-7,62 (1Н, м), 7,97-8,04 (2Н, м), 8,62-8,64 (1Н, м), 9,08 (1Н, м).
е) [2-Бензолсульфинил-2-(5-бромфуран-2-ил)этил]амид пиридин-2-карбоновая кислота.
Перйодат натрия (57 мг, 0,2677 ммоль) в небольшом количестве воды добавляли к [2-(5-бромфуран2-ил)-2-фенилсульфанилэтил]амиду пиридин-2-карбоновой кислоты (90 мг, 0,2231 ммоль) в метаноле (13 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч добавляли еще 57 мг (0,2677 ммоль) перйодата натрия и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 4,5 ч. Добавляли воду (30 мл) и продукт экстрагировали ΕίΘΑα Органическую фазу промывали водой, сушили с помощью Ыа28О4 и упаривали. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
ί) [(Е)-2-(5-Бромфуран-2-ил)винил]амид пиридин-2-карбоновая кислота.
Смесь [2-бензолсульфинил-2-(5-бромфуран-2-ил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты (0,11 г, 0,2623 ммоль) и Ыа2СО3 (0,03 г, 0,2623 ммоль) в толуоле кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Толуольный раствор промывали 1 М раствором ЫаОН (25 мл), сушили с помощью Ыа28О4 и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя смесь гептан-Ε!ОΑс в качестве градиентного элюента (90:10 - 80:20). Е изомер использовали на следующей стадии.
д) {(Е)-2-[5-(3,4-Дихлорфенил)фуран-2-ил]винил}амид пиридин-2-карбоновая кислота.
[(Е)-2-(5-Бромфуран-2-ил)винил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты (0,014 г, 0,0477 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (4,2 мл) в реакционном сосуде для микроволнового воздействия. Добавляли 3,4дихлорфенилбороновую кислоту (0,0091 г, 0,0477 ммоль), трехосновный фосфат калия (0,020 г, 0,0954 ммоль), 0,7 мл воды и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,005 г, 0,0047 ммоль). После удаления кислорода реакционную смесь подвергали микроволновому воздействию в течение 10 мин при температуре 160°С. Затем добавляли воду (7 мл). Продукт экстрагировали Ε!ОΑс (2x15 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили над Ыа28О4 и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии (элюент: гептан-Ε!ОΑс 7:3).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 6,26 (1Н, д), 6,29 (1Н, д), 6,66 (1Н, д), 7,45 (1Н, искаженный д), 7,48-7,52 (2Н, м), 7,69-7,76 (2Н, м), 7,91 (1Н, тд), 8,27 (1Н, д), 8,61 (1Н, дд), 9,88 (1Н, д).
Пример 285. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,33 г, 1,28 ммоль), 3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 1,28 ммоль), НОВ! (0,26 г, 1,92 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,7 мл, 3,84 ммоль) и ΕΌΟ (0,37 г, 1,92 ммоль), используя ДМФА (10 мл) в качестве растворителя.
Выход 0,197 г.
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,24 (д, 3Н), 1,33 (д, 6Н), 3,15 (м, 1Н), 4,38 (м, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 8,02 (дд, 1Н).
- 92 021170
Пример 286. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1(3-оксобутил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(0), исходя из 2-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,497 г, 3,94 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)2-хлор-6-фторбензонитрила (1,2 г, 4,31 ммоль), полученного по примеру 116(£). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 10,21%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-к6): δ 1,07 (д, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 4,25-4,46 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 12,11 (с, 1Н).
b) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5 -фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1 -(3 оксобутил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
В колбу добавляли 1-метилимидазол (1,030 мкл, 0,013 ммоль) и ДМСО (3 мл). Добавляли (8)-Ν-(1(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (100 мг, 0,259 ммоль), растворенный в 3 мл ДМСО. В заключение добавляли метилвинилкетон (0,065 мл, 0,776 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 2,5 ч. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и на следующее утро опять повышали температуру до температуры 70°С в течение 3,5 ч. В процессе последней части реакции добавляли всего 0,195 мл метилвинилкетона и 16,48 мкл 1-метилимидазола и смесь перемешивали при температуре 70°С в течение трех дней. В смесь выливали 10 мл воды и полученный раствор белого цвета экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы сушили, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и перекристаллизации из смеси АС^вода соответственно.
Выход 42,3%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-к6): δ 1,05 (д, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,97 (т, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 4,234,45 (м, 3Н), 7,01 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н).
Пример 287. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(3гидрокси-3-метилбутил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
В колбу помещали 3 М раствор метилмагнийбромида в Е!2О (0,128 мл, 0,383 ммоль) и сухой ТГФ (1 мл) и нагревали до температуры 30°С. Очень медленно добавляли (8)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1-(3-оксобутил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (35 мг, 0,077 ммоль), полученный по примеру 286(Ъ), растворенный в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры 45°С и перемешивали в течение 5 ч. Добавляли другую часть 3 М раствора метилмагнийбромида в Е!О2 (0,128 мл, 0,383 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь выливали в 10 мл насыщенного хлорида аммония, ТГФ упаривали и оставшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные фазы объединяли, сушили и упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 19,32%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-к6): δ 1,06 (д, 3Н), 1,12 (с, 6Н), 1,69-1,77 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 3,92-3,98 (м, 2Н), 4,25-4,46 (м, 4Н), 7,01 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н).
Пример 288. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид.
a) Имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновая кислота.
В колбу, содержащую смесь этил имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (1 г, 5,26 ммоль), ТГФ (5 мл) и воды (5 мл), добавляли гидроксид лития (0,378 г, 15,77 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. рН реакционной смеси устанавливали равным 2 с помощью 2 М раствора НС1 и ТГФ упаривали. Оставшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные этилацетатные фазы сушили. Продукт выпадал в осадок в водной фазе. Воду упаривали и оставшийся твердый продукт перекристаллизовали из метанола. Продукт использовали в виде соли на следующей стадии.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6): δ 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,63-7,70 (м, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,738,77 (м, 1Н).
b) (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(0), исходя из имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,853 г, 5,26 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (1,0 г, 3,59 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и перекристаллизации из смеси ацетонитрил/вода, последовательно.
Выход 39,0%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-к6): δ 1,13 (д, 3Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,47-4,57 (м, 1Н), 6,96-7,01 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,55-8,58 (м, 1Н), 8,61 (д, 1Н).
- 93 021170
Пример 289. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
a) (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксипропан2- ил)изоксазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 5-(2гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,096 г, 0,560 ммоль), полученной по примеру 77(а), и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,12 г, 0,431 ммоль), полученного по примеру 116(ί). Продукт очищали путем перекристаллизации из этанола.
Выход 36,0%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,16 (д, 3Н), 1,47 (с, 6Н), 4,32 (д, 2Н), 4,39-4,51 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н).
b) (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
Смесь (8)-М-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамида (50 мг, 0,116 ммоль), 5 мл сухого метанола и карбоната цезия (75 мг, 0,232 ммоль) подвергали взаимодействию при перемешивании в течение 6 дней, поддерживая температуру 60°С в течение дня и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали, растворяя в ЭСМ, экстрагировали с помощью воды и сушили. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 60,3%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,15 (д, 3Н), 1,46 (с, 6Н), 4,01 (с, 3Н), 4,32 (д, 2Н), 4,40-4,51 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н).
Пример 290. (8)-Ν-(1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1 -(пиридин3- ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
В колбу помещали 1,3-пропандиоловый эфир 3-пиридинбороновой кислоты (43,7 мг, 0,268 ммоль), (8)-М-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (50 мг, 0,134 ммоль), безводный ацетат меди(11) (36,5 мг, 0,201 ммоль), пиридин (0,022 мл, 0,268 ммоль) и ЭСМ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 47 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на колонке.
Выход 16,57%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,24 (д, 3Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,57-4,67 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,48-7,55 (м, 2Н), 7,74-7,78 (м, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,91-7,94 (м, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,79 (д, 1Н).
Пример 291. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 1Нбензо[й]имидазол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,617 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3ил)-2-хлорбензонитрила (161 мг, 0,617 ммоль), используя Ν,Ν-диметилформамид в качестве растворителя. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и перекристаллизовали из хлороформа, последовательно.
Выход 20,03%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,33 (д, 3Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 4,64-4,75 (м, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,52-7,56 (м, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,81-7,87 (м, 2Н), 8,00 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 10,87 (с, 1Н).
Пример 292. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3,3'-бипиридин-6карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 5(пиридин-3-ил)пиколиновой кислоты (130 мг, 0,549 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3ил)-2-хлорбензонитрила (150 мг, 0,577 ммоль), используя Ν,Ν-диметилформамид в качестве растворителя. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 45,2%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,18 (д, 3Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), 4,49-4,59 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,59 (кв, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 8,06-8,12 (м, 2Н), 8,21-8,26 (м, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,69 (дд, 1Н), 9,01-9,07 (м, 2Н), 9,14 (д, 1Н).
Пример 293. 1-(5-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-1Нпиразол-3-ил)этил ацетат.
Колбу, содержащую N-((8)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (400 мг, 1,003 ммоль) и ОМАР (12,25 мг, 0,100 ммоль), помещали в атмосферу азота. Добавляли пиридин (10 мл), реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и добавляли по каплям уксусный ангидрид (0,099 мл, 108 мг). Смеси давали нагреться до комнатной
- 94 021170 температуры и перемешивали в течение ночи. На следующий день смесь упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 58,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,15 (д, 3Н), 1,51 (д, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 4,25-4,37 (м, 2Н), 4,39-4,49 (м, 1Н), 5,88 (кв, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,91-7,96 (м, 2Н), 8,04-8,07 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 13,24 (с, 1Н).
Пример 294. 1-(1-Ацетил-3-((8)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2илкарбамоил)-1Н-пиразол-5 -ил)этил ацетат.
Указанное в заголовке соединение выделяли в виде побочного продукта из реакционной смеси, описанной в примере 293.
Выход 1,920%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,17 (д, 3Н), 1,47 (дд, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 4,29-4,41 (м, 2Н), 4,42-4,53 (м, 1Н), 6,28 (кв, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,83-7,85 (м, 1Н), 7,9-7,94 (м, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н).
Пример 295. (8)-2-Ацетил-Щ( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)тиазол-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 2ацетилтиазол-4-карбоновой кислоты (1,444 г, 8,44 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)2-хлорбензонитрила (2,0 г, 7,67 ммоль). Продукт очищали путем перекристаллизации из этанола.
Выход 93%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,20 (д, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,48-4,56 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Пример 296. 1 -(4-((8)-1-(3 -(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол2-ил)этил ацетат.
a) Ν-((8)-1-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-( 1 -гидроксиэтил)тиазол-4карбоксамид.
В колбу, содержащую (8)-2-ацетил-Щ(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)тиазол-4-карбоксамид (1 г, 2,416 ммоль), растворенный в этаноле (10 мл), в атмосфере азота добавляли небольшими порциями боргидрид натрия (0,137 г, 3,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующее утро добавляли по каплям воду (1 мл), рН смеси устанавливали ниже 7 с помощью 1 М раствора НС1 и смесь упаривали. Добавляли 30 мл этилацетата и перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и фильтрат упаривали и сушили в вакууме при температуре 40°С. Продукт очищали путем перекристаллизации дважды из смеси диэтиловый эфир/этанол с получением 41,6% указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,10-1,16 (м, 3Н), 1,44-1,48 (м, 3Н), 4,29-4,52 (м, 3Н), 4,94-4,02 (м, 3Н), 6,22-6,26 (м, 1Н), 6,95-6,99 (м, 1Н), 7,83-7,88 (м, 1Н), 7,93-8,00 (м, 2Н), 8,07-8,10 (м, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,33-4,39 (м, 1Н).
b) 1 -(4-((8)-1-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2-ил)этил ацетат.
В колбу помещали ^((8)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1гидроксиэтил)тиазол-4-карбоксамид (250 мг, 0,601 ммоль), 4-диметиламинопиридин (7,34 мг, 0,060 ммоль) и пиридин (3 мл) и смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли по каплям уксусный ангидрид (0,063 мл, 0,661 ммоль) и смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Реакционную смесь оставляли взаимодействовать в течение ночи. На следующее утро добавляли еще уксусный ангидрид (10 мкл, 0,106 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали и сушили в течение ночи в вакууме при температуре 40°С. Продукт очищали путем перекристаллизации дважды их смеси этанол/гептан с получением 24,09% конечного продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,14 (д, 3Н), 1,62 (дд, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 4,29-4,53 (м, 3Н), 6,02-6,10 (м, 1Н), 6,94-6,98 (м, 1Н), 7,84-7,87 (м, 1Н), 7,92-8,00 (м, 2Н), 8,07 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,38-4,49 (м, 1Н).
Пример 297. ^((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1гидроксиэтил)тиазол-4-карбоксамид.
Следующий способ позволяет получить чистую диастереомерную форму оптически чистых 1гидроксилпропионамидов. Здесь описан способ, исходя из рацемического исходного продукта.
а) 2-(трет-Бутилдифенилсилилокси)пропанамид.
2-Гидроксипропанамид (227 мг, 2,55 ммоль), ДМФА (2 мл), трет-бутилхлордифенилсилан (1,0 мл, 1057 мг), имидазол (266 мг, 3,91 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (93 мг, 0,764 ммоль), растворенный в ДМФА (2 мл), перемешивали в атмосфере азота в течение субботы и воскресенья. Спустя субботу и воскресенье температуру повышали до 90°С и оставляли взаимодействовать в течение еще 4 ч. Смесь затем упаривали и экстрагировали с помощью смеси ЭСМ/вода, и объединенные органические фазы упаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на колонке.
- 95 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,04 (д, 9Н), 1,12 (д, 3Н), 4,00 (кв, 1Н), 7,04 (ушир.с, 1Н), 7,24 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 4Н).
b) 2-(трет-Бутилдифенилсилилокси)пропантиоамид.
Колбу, содержащую 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (387 мг, 0,957 ммоль), помещали в атмосферу азота. Добавляли 2-(трет-бутилдифенилсилилокси)пропанамид (622 мг, 1,899 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (10 мл), температуру повышали до 60°С и смесь оставляли взаимодействовать в течение 3 ч. Растворитель упаривали и продукт экстрагировали из смеси ЭСМ/вода. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЬС-М8: [М+1]=344,56.
c) 2-(1-(трет-Бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-4-карбоновая кислота.
Колбу, содержащую 3-бромпировиноградную кислоту (317 мг, 1,901 ммоль), помещали в атмосферу азота. В сухом ТГФ (8 мл) растворяли 2-(трет-бутилдифенилсилилокси)пропантиоамид (653 мг, 1,901 ммоль) и добавляли через мембрану. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и затем давали охладиться до комнатной температуры. Растворитель упаривали и экстрагировали с помощью смеси ЭСМ/вода. объединенные органические фазы упаривали.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,07 (с, 9Н), 1,35 (д, 3Н), 5,14 (кв, 1Н), 7,39-7,54 (м, 2Н), 7,57-7,61 (м, 2Н), 7,26-7,69 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н).
й) 2-(1 -(трет-Бутилдифенилсилилокси)этил)-Н-((8)-1-(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 2-(1-(третбутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-4-карбоновой кислоты (326 мг, 0,792 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (105 мг, 0,403 ммоль). После экстракции, основываясь на данных ЬС-М8, было установлено, что продукт является достаточно чистым для использования на следующей стадии.
ЬС-М8: [М+1]=655,30.
е) N-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)тиазол-4карбоксамид.
2-(1 -(трет-Бутилдифенилсилилокси)этил)-Н-((8)-1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид (264 мг, 0,403 ммоль), растворенный в ТГФ (20 мл), и фторид тетрабутиламмония, 1,0 М раствор в ТГФ (0,41 мл, 0,410 ммоль), добавляли в колбу и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После взаимодействия в течение 1 ч добавляли еще фторид тетрабутиламмония, 1,0 М раствор в ТГФ (0,41 мл, 0,410 ммоль). Сырой продукт сушили путем упаривания и экстрагировали с помощью смеси ЭСМ/вода. Органическую фазу выделяли с помощью разделителя фаз и упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и перекристаллизации из смеси этилацетат/гептан, последовательно.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,10-1,15 (м, 3Н), 1,46 (т, 3Н), 4,29-4,52 (м, 3Н), 4,93-5,01 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 6,94-6,98 (м, 1Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 7,92-8,00 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,33-8,39 (м, 1Н).
Пример 298. (8)-3-Аацетил-Н-(1-(3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
a) 5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
Пинаколовый эфир 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (6,16 г, 22,13 ммоль) и 4-бром-1,2-дихлорбензол (2,84 мл, 22,13 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) в атмосфере азота. Добавляли хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,777 г, 1,107 ммоль) вместе с карбонатом натрия (22,13 мл, 44,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 3 ч. ДМФА упаривали, добавляли воду (15 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы сушили с помощью №28О4, фильтровали и сушили в вакууме при температуре 40°С. Продукт очищали путем перекристаллизации из диэтилового эфира и смеси диэтиловый эфир/гептан, последовательно.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,50-1,69 (м, 3Н), 1,77-1,84 (м, 1Н), 1,91-2,00 (м, 1Н), 2,31-2,44 (м, 1Н), 3,54-3,62 (м, 1Н), 3,96-4,02 (м, 1Н), 5,23 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,77-7,82 (м, 2Н).
b) 5-(3,4-Дихлорфенил)-1Н-пиразол.
5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол (2,840 г, 9,56 ммоль) и 10% раствор НС1 в Ε!ОН (1,9 ммоль/мл) (10 мл) добавляли в колбу и перемешивали в течение субботы и воскресенья при комнатной температуре. Смесь затем упаривали. Добавляли воду (45 мл) и смесь нейтрализовали с помощью насыщенного раствора NаНСОз. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили с помощью №28О4. Высушенный агент фильтровали и полученную смесь упаривали и сушили в вакууме при температуре 40°С. Продукт использовали как таковой, без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 6,83-6,86 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,72-7,86 (м, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 13,06
- 96 021170 (с, 1Н).
с) (8)-1-(3-(3,4-Дихлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-амин.
В колбу, содержащую 5-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол (1,5 г, 7,04 ммоль), (8)-трет-бутил 1гидроксипропан-2-илкарбамат (1,357 г, 7,74 ммоль) и трифенилфосфин (2,77 г, 10,56 ммоль), в атмосфере азота добавляли сухой ТГФ (30 мл). Через несколько минут перемешивания добавляли по каплям через мембрану ΌΙΑΌ (2,77 мл, 14,08 ммоль), используя ледяную баню для предотвращения разогрева. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали. Защитную Вос-группу удаляли путем добавления этанола (7 мл), смеси 10% раствор НСЬТЮН (50 мл), концентрированной НС1 (5 мл) и перемешивали смесь в течение субботы и воскресенья. Смесь упаривали, экстрагировали с помощью смеси ОСМ/вода. рН водной фазы устанавливали равным ~12, используя 2 М раствор №ОН и экстрагируя фазу опять с помощью ОСМ. Объединенные органические фазы сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали.
’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,00 (д, 3Н), 4,70-4,87 (м, 3Н), 6,84 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,76-7,84 (м, 2Н), 8,02 (д, 1Н).
б) (8)-3-Ацетил-Н-(1-(3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 3-ацетил1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (71,9 мг, 0,466 ммоль) и (8)-1-(3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-амина (126 мг, 0,466 ммоль). Продукт очищали путем перекристаллизации из ацетонитрила.
Выход 12,61%.
’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,05-1,25 (м, 3Н), 4,18-4,53 (м, 3Н), 6,79 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,577,85 (м, 3Н), 7,89-7,98 (м, 1Н), 8,39-8,54 (м, 1Н), 14,05 и 14,12 (2 ушир.с, 1Н).
Пример 299. (8,Ε/Ζ)-N-(1-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1(гидроксиимино)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
В колбу, содержащую (8)-3-ацетил-Н-(1-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (50,0 мг, 0,126 ммоль), полученный по примеру 78, растворенный в этаноле (3 мл) и ТГФ (1 мл), добавляли гидроксиламин-НС1 (10,47 мг, 0,151 ммоль) и безводный ацетат натрия (12,36 мг, 0,151 ммоль). Следующую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего добавляли 5 капель диметиламина. Перемешивание продолжали в течение ночи. На следующий день смесь упаривали и экстрагировали с помощью смеси этилацетат/вода. Объединенные органические фазы сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт сушили в вакууме при температуре 40°С в течение субботы и воскресенья. Продукт был достаточно чистым без дополнительных стадий очистки. Продукт получали в виде смеси Ε/Ζ-изомеров оксима.
Выход 82%.
’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,13-1,19 (м, 3Н), 2,11 (с, 2Н, Ε/Ζ), 2,16 (с, 1Н, Ε/Ζ), 4,26-4,37 (м, 2Н), 4,40-4,51 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,82-7,84 (м, 1Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 11,07 (ушир.с, ~0,5Н), 11,27 (ушир.с, ~0,5Н), 13,48 (ушир.с, 1Н).
Пример 300. N-((8)-1-(4-Хлор-3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
В раствор, содержащий тетрагидроборат натрия (0,022 г, 0,580 ммоль), растворенный в этаноле (1 мл), при 0°С медленно добавляли (8)-3-ацетил-И-(1-(4-хлор-3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (0,125 г, 0,290 ммоль), полученный по примеру 224, растворенный в 2 мл этанола. Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение нескольких минут, после чего смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 4,5 ч. Медленно добавляли несколько капель воды. рН устанавливали ниже 4 с помощью 2 М раствора НС1. Растворитель упаривали и остаток экстрагировали с помощью смеси ОСМ/вода. Органическую фазу выделяли с помощью разделителя фаз и упаривали. Продукт очищали путем перекристаллизации из этанола.
Выход 51,0%.
’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,14 (д, 3Н), 1,38 (д, 3Н), 4,23-4,37 (м, 2Н), 4,40-4,50 (м, 1Н), 4,754,83 (м, 1Н), 5,40 (д, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 8,05-8,14 (м, 3Н), 13,03 (с, 1Н).
Пример 301. (Κ,Ε/Ζ)-Ν-(2-(3 -(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-3 -(1 (гидроксиимино)этил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
а) (К)-3-Ацетил-Н-(2-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-5карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 3-ацетил1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,229 г, 1,486 ммоль) и (К)-4-(1-(1-аминопропан-2-ил)-1Н-пиразол-3ил)-2,6-дифторбензонитрила (0,380 г, 1,449 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 64,4%.
’Н-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,62 (д, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,74-3,83 (м, 1Н), 3,90-3,98 (м, 1Н), 4,60-4,69 (м, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 10,97
- 97 021170 (ушир.с, 1Н).
Ь) (Κ,Ε/Ζ)-Ν-(2-(3 -(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-3 -(1(гидроксиимино)этил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
В раствор, содержащий (К)-3-ацетил-Ы-(2-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)1Н-пиразол-5-карбоксамид (50,2 мг, 0,126 ммоль), растворенный в этаноле (3 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (10,51 мг, 0,151 ммоль) и безводный ацетат натрия (12,40 мг, 0,151 ммоль). После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 5 ч добавляли 5 капель диметиламина и перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь упаривали, экстрагировали с помощью смеси этилацетат/вода, объединенные органические фазы сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали. Конечный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии. Продукт получали в виде смеси Ε/Ζ-изомеров оксима.
Выход 81%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 1,48 (д, 3Н), 2,10 (с, 2,25Н, Ε/Ζ), 2,14 (с, 0,75Н, Ε/Ζ), 3,56-3,72 (м, 2Н), 4,62-4,76 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,19 (ушир.с, ~0,5Н), 8,55 (ушир.с, ~0,5Н), 10,98 (ушир.с, ~0,5Н), 11,31 (ушир.с, ~0,5Н), 13,48 (с, 1Н).
Пример 302. (§)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из 5-(2фурил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (3,42 г, 19,18 ммоль) и (§)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлорбензонитрила (5 г, 19,18 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и перекристаллизации из ацетонитрила соответственно.
Выход 16,97%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,26 (д, 3Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,73-7,84 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 13,70 (ушир.с, 1Н).
Пример 303. (§)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-метил1Н-имидазол-4-карбоксамид.
a) 4-(4-Бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-хлорбензонитрил.
2-Хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил (10 г, 34,8 ммоль) и ацетонитрил (120 мл) помещали в колбу и температуру устанавливали равной 0°С с помощью ледяной бани. Маленькими порциями добавляли Ν-бромсукцинимид (6,80 г, 38,2 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 10%-й раствор NаН§О3 (100 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и упаривали. Продукт очищали путем перекристаллизации из этанола.
Выход 82%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,62-1,76 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 3,91-3,98 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н).
b) 5-(3-Хлор-4-цианофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
4- (4-Бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-хлорбензонитрил (3 г, 8,18 ммоль), цианид меди(1) (0,733 г, 8,18 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (15 мл) помещали в пробирку для микроволнового реактора. Смесь нагревали при температуре 190°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили выливанием в 200 мл 12% раствор аммиака и перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме при температуре 40°С. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЬС-М8: [М+1]=313,75.
c) 5-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
К раствору, содержащему 5-(3-хлор-4-цианофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4карбонитрил (2,686 г, 8,59 ммоль), растворенный в этаноле (25 мл), добавляли 10% раствор НС1 в этаноле (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Сырой продукт экстрагировали смесью ЭСМ/вода. рН водной фазы устанавливали равным 12 путем добавления 2 М раствора №ЮН. Водную фазу опять экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 8,00-8,05 (м, 1Н), 8,13-8,19 (м, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 14,24 (с, 1Н). а) (8)-1-(2-Аминопропил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
5- (3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (0,9 г, 3,94 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (15 мл), (8)-трет-бутил 1-гидроксипропан-2-илкарбамат (0,690 г, 3,94 ммоль) и трифенилфосфин (1,549 г, 5,90 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (15 мл), помещали в колбу и охлаждали до температуры 0°С с помощью ледяной бани. Медленно добавляли ди-трет-бутил азодикарбоксилат (1,360 г, 5,90 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин, поддерживая температуру 0°С. Температуре давали подняться до комнатной и смесь перемешивали в течение ночи. На следующий день смесь упаривали и промежу- 98 021170 точный продукт подвергали процедуре удаления защитных групп путем добавления смеси 10% раствор НС1/Е!ОН (40 мл) и перемешивания в течение ночи при комнатной температуре. Смесь опять упаривали, и остаток экстрагировали с помощью ЭСМ/вода. рН водной фазы устанавливали равным 12 путем добавления 2 М раствора ЫаОН и опять экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу выделяли с помощью разделителя фаз и упаривали. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 1,14 (д, 3Н), 4,27-4,39 (м, 3Н), 6,50 (с, 2Н), 8,02 (дд, 1Н), 8,15-8,19 (м, 2Н), 8,79 (с, 1Н).
е) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-метил-1Нимидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (53,0 мг, 0,420 ммоль) и (8)-1-(2-аминопропил)-3-(3-хлор-4цианофенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (100 мг, 0,350 ммоль). Продукт очищали путем перекристаллизации из диэтилового эфира и смеси диэтиловый эфир/этанол, последовательно. Конечный продукт также подвергали флэш-хроматографии.
Выход 34,1%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 1,15 (д, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 4,36-4,51 (м, 3Н), 7,56 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,04-8,10 (м, 2Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,69 (с, 1Н).
Пример 304. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-(2гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты (184 мг, 1,076 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (250 мг, 0,897 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 79%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,13 (д, 3Н), 1,52 (с, 6Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,44-4,52 (м, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,84-7,88 (м, 2Н), 7,97-7,98 (м, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Пример 305. (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2-(2гидроксипропан-2-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты (197 мг, 1,151 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (250 мг, 0,959 ммоль). Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 57,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,12 (д, 3Н), 1,53 (с, 6Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,43-4,52 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,94-8,00 (м, 2Н), 8,08-8,10 (м, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Пример 306. 1-(5-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-1Нпиразол-3-ил)этил пивалат.
К раствору, содержащему Ы-((8)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (53 мг, 0,133 ммоль), растворенный в сухом пиридине (2 мл), в атмосфере азота добавляли по каплям ангидрид 2,2-диметилпропионовой кислоты (0,031 мл, 0,153 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли ОМАР (2,5 мг, 0,020 ммоль) и реакционную смесь оставляли взаимодействовать в течение ночи. На следующее утро добавляли еще ангидрид 2,2-диметилпропионовой кислоты (0,027 мл, 0,132 ммоль) и смесь опять оставляли взаимодействовать в течение ночи при перемешивании. Смесь упаривали, экстрагировали с помощью смеси ЭСМ/вода и объединенные органические фазы упаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с получением 51%-го выхода.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,18 (д, 9Н), 1,21 (д, 3Н), 1,65 (д, 3Н), 4,25-4,32 (м, 1Н), 4,38-4,46 (м, 1Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 5,85-5,91 (м, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 6,81-6,82 (м, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,737,77 (м, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,17 (дд, 1Н).
Пример 307. Ы-((8)-1-(3-(4-Циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
(8)-5-Ацетил-Ы-(1-(3-(4-циано-3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (200 мг, 0,50 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли боргидрид натрия (95 мг, 2,51 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные органические фракции промывали водой, сушили и упаривали. Остаток дважды очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой с получением (6,7 мг, 3%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; ά..-ДМСО): δ 1,13 (д, 3Н), 1,37 (д, 3Н), 4,24-4,40 (м, 2Н), 4,39-4,53 (м, 1Н), 4,724,84 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,71-7,80 (м, 2Н), 7,79-7,88 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н).
- 99 021170
Пример 308. (§)-Ы-(1-(3-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5метилизоксазол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (120 мг, 0,408 ммоль) и 5метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (62 мг, 0,489 ммоль). Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 88 мг (53%).
Ή-ЯМР (400 МГц; άβ-ДМСО): δ 1,16 (д, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 4,32-4,34 (м, 2Н), 4,40-4,50 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,23-8,25 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н).
Пример 309. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(метоксиметил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) Этил 5-метокси-2,4-диоксопентаноат.
В атмосфере азота небольшими кусочками растворяли натрий (1,61 г, 70,0 ммоль), помещая в колбу, содержащую сухой этанол (150 мл). Через шприц добавляли диэтил оксалат (8,15 мл, 60 ммоль) и метоксиацетон (5,52 мл, 60,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Колбу помещали на ледяную баню и в смесь по каплям добавляли серную кислоту и ледяную воду. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали БСМ. Фильтрат этанол/БСМ упаривали. Остаток растворяли в БСМ, экстрагировали с помощью насыщенного солевого раствора и фазу с БСМ сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά^: δ 1,28 (т, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 4,19-4,23 (м, 2Н), 4,27 (кв, 2Н).
b) Этил 3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
Этил 5-метокси-2,4-диоксопентаноат (2,168 г, 11,52 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли дигидрохлорид гидразина (4,84 г, 46,1 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли 200 мл воды и рН смеси устанавливали нейтральным с помощью ЫаНСОз. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά^: δ 1,29 (т, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 4,27 (кв, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н),
13.62 (с, 1Н).
c) 3-(Метоксиметил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
Этил 3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (2,44 г, 13,25 ммоль), растворенный в метаноле (40 мл), и карбонат цезия (8,63 г, 26,5 ммоль), растворенный в воде (40 мл), помещали в колбу и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл) и рН устанавливали равным 3 с помощью 10% раствора лимонной кислоты. Фазы разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали еще этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили с помощью Ыа28О4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 36,5%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО^6): δ 3,25 (с, 3Н), 4,40 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 13,16 (ушир.с, 2Н). ά) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(метоксиметил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 3(метоксиметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,119 г, 0,759 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,165 г, 0,633 ммоль). Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 5,07%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СБС13): δ 1,22 (д, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,54-4,62 (м, 3Н),
6.62 (д, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 8,17 (д, 1Н).
Пример 310. (8)-3-Ацетил-М-(1-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (110 мг, 0,374 ммоль) и 3-ацетил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоты (58 мг, 0,374 ммоль). Продукт дважды очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 8 мг (4%).
Ή-ЯМР (400 МГц; йтДДОСО): δ 1,17 (д, 3Н), 2,48 (м, 3Н), 4,29-4,38 (м, 2Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,15-7,19 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,44-8,50 (м, 2Н), 14,13 (м, 1Н).
Пример 311. (К)-Ы-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-метилизоксазол3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (К)-4-(1- 100 021170 (2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (240 мг, 0,921 ммоль) и 5-метилизоксазол-3карбоновой кислоты (140 мг, 1,105 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 46 мг (13%).
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,15 (д, 3Н), 4,28-4,35 (м, 2Н), 4,40-4,50 (м, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,91-7,93 (м, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,71 (д, 1Н).
Пример 312. N-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2гидроксипропил)изоксазол-3-карбоксамид.
a) 2-(Пент-4-ин-2-илокси)тетрагидро-2Н-пиран.
(+/-)-4-Пентин-2-ол (5,58 мл, 59,4 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пиран (8,08 мл, 89 ммоль) растворяли в ЭСМ (100 мл). Добавляли соль пиридина и 4-толуолсульфоновой кислоты (1,494 г, 5,94 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре с СаС12 - трубкой. Смесь концентрировали. Добавляли 50 мл диэтилового эфира, экстрагировали с помощью насыщенного солевого раствора и сушили с помощью Мд§О, фильтровали и упаривали. Продукт использовали на следующих стадиях без дополнительных очисток.
БС-М8: [М+1] =169,23.
b) Этил 5-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)изоксазол-3-карбоксилат.
Этил хлороксимидоацетат (1 г, 6,60 ммоль) и 2-(пент-4-ин-2-илокси)тетрагидро-2Н-пиран (3,33 г, 19,80 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (20 мл) и смесь энергично перемешивали. По каплям добавляли триэтиламин (0,920 мл, 6,60 ммоль), разбавленный диэтиловым эфиром. Реакционную смесь экстрагировали водой и органическую фазу сушили с помощью Мд§О4, фильтровали и упаривали. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
БС-М8: [М+1]=284,32.
c) 5-(2-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)изоксазол-3-карбоксилат (1,87 г, 6,60 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл). Добавляли 1 М раствор моногидрата гидроксида лития (6,60 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день добавляли еще 1 М раствор моногидрата гидроксида лития (3,3 мл+13,20 мл) и смесь опять перемешивали в течение ночи. ТГФ упаривали, добавляли воду и рН устанавливали равным 4 с помощью раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагировали четыре раза этилацетатом и объединенные органические фазы сушили и упаривали.
БС-М8: [М+1]=256,27.
й) N-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)пропил)изоксазол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 5-(2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,392 г, 1,534 ммоль) и (8)-4(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой.
БС-М8: [М+1]=498,97.
е) N-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2гидроксипропил)изоксазол-3-карбоксамид.
N-((§)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)изоксазол-3-карбоксамид (0,1 г, 0,201 ммоль), этанол (2 мл) и хлористый водород, 10%-й раствор в Е!ОН (0,5 мл, 1,350 ммоль), смешивали вместе и перемешивали в течение субботы и воскресенья при комнатной температуре. Смесь упаривали, добавляли еще этанол и опять упаривали. Продукт был достаточно чистым без дополнительной очистки.
Выход 51,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,09 (дд, 3Н), 1,15 (д, 3Н), 2,82-2,86 (м, 2Н), 3,91-3,98 (м, 1Н), 4,294,34 (м, 2Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 6,48-6,50 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,088,10 (м, 1Н), 8,73 (д, 1Н).
Пример 313. (§)-5-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)-N-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
(^^-(Бромметил)-^ 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)изоксазол-3 карбоксамид (0,328 г, 0,731 ммоль) по примеру 197(а) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли имидазол (0,31 г, 4,55 ммоль), растворенный в ацетонитриле (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали, остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали с помощью воды. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали. Продукт очищали путем перекристаллизации из этилацетата.
Выход 13,81%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,15 (д, 3Н), 4,28-4,32 (м, 2Н), 4,40-4,48 (м, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 6,63 (с,
1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,93-6,94 (м, 1Н), 7,22-7,23 (м, 1Н), 7,75-7,77 (м, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,96 (д,
1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,80 (д, 1Н).
- 101 021170
Пример 314. (8)-3-Ацетил-4-хлор-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) Метил 3-ацетил-4-хлор-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
В колбу, содержащую метил 3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (4,0 г, 0,0238 моль) в уксусной кислоте (60 мл), при температуре 10-12°С добавляли по каплям 5% раствор гипохлорита натрия (284 мл, 0,190 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех ночей, добавляя еще 5%-й раствор гипохлорита натрия (177 мл, всего 0,119 моль) в течение второго и третьего дня. В реакционную смесь добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили с помощью безводного Ыа28О4 и концентрировали. Сырой продукт дважды перекристаллизовывали из н-гексана.
Выход 23%. ЬС-М8: [М+1]=203,5.
b) 3-Ацетил-4-хлор-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
В смесь, содержащую метил 3-ацетил-4-хлор-1Н-пиразол-5-карбоксилат (1,3 г, 0,0064 моль) в ТГФ (30 мл), добавляли по каплям гидроксид лития (1,35 г, 0,032 моль) в воде (15 мл) при температуре 510°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли холодную воду (15 мл) и рН устанавливали равным ~4 с помощью 1н. раствора бисульфата калия. Продукт экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили с помощью безводного Ыа28О4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир/н-гексан.
Выход 56%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 2,57 (с, 3Н), 13,91 (ушир.с, 1Н), 14,69 (с, 1Н).
c) (8)-3 -Ацетил-4-хлор-Ы-( 1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из 3-ацетил4-хлор-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,527 г, 2,79 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,56 г, 2,148 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой.
Выход 30,8%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6): δ 1,16 (д, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,42-4,51 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 14,45 (с, 1Н).
Пример 315. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2оксопропил)изоксазол-3 -карбоксамид.
a) Этил 5-(2-гидроксипропил)изоксазол-3-карбоксилат.
Этил хлороксимидоацетат (4 г, 26,4 ммоль) и 4-пентин-2-ол (10,00 мл, 107 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (30 мл). В реакционную смесь добавляли по каплям раствор триэтиламина (3,68 мл, 26,4 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл). Через 1 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали насыщенным солевым раствором и водой, сушили с помощью Мд8О4 и упаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент метанола в метиленхлориде, получая 2,51 г (48%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 1,11 (д, 3Н), 1,31 (т, 3Н), 2,82-2,94 (м, 2Н), 3,93-4,03 (м, 1Н), 4,35 (кв, 2Н), 4,89 (д, 1Н), 6,67 (с, 1Н).
b) Этил 5-(2-оксопропил)изоксазол-3-карбоксилат.
Этил 5-(2-гидроксипропил)изоксазол-3-карбоксилат (1,5 г, 7,53 ммоль) растворяли в ацетоне (40 мл) и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли по каплям реагент Джонса (5,90 мл, 7,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 18 ч. Добавляли смесь метанола (30 мл) и воды (30 мл) и затем летучие продукты упаривали. Остаток экстрагировали ОСМ, сушили с помощью Ыа28О4 и упаривали досуха с получением 1,38 г (93%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 1,32 (т, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 4,29-4,44 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н).
c) 5-(2-Оксопропил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-(2-оксопропил)изоксазол-3-карбоксилат (0,65 г, 3,30 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). В реакционную смесь добавляли раствор карбоната цезия (1,611 г, 4,94 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и рН устанавливали равным 2 с помощью лимонной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, сушили с помощью Ыа28О4 и упаривали досуха, что давало 0,203 г (36%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц; а6-ДМСО): δ 2,21 (с, 3Н), 4,20 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н).
а) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-оксопропил)изоксазол-3карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(а), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,767 ммоль) и 5-(2оксопропил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (169 мг, 0,997 ммоль). Продукт очищали с помощью флэшхроматографии, используя градиент метанола в ОСМ, получая 101 мг (32%) указанного в заголовке со- 102 021170 единения.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 1,54 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,20-4,49 (м, 2Н), 4,53-4,64 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,65-6,69 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,79-7,90 (м, 2Н), 8,04 (д, 1Н).
Пример 316. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро2Н-индазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,767 ммоль) и 4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндазол-3-карбоновой кислоты (166 мг, 0,997 ммоль). Продукт растирали в этаноле.
Выход 111 мг (35%).
Ή-ЯМР (400 МГц; йтДМСО): δ 1,09 (д, 3Н), 1,58-1,72 (м, 4Н), 2,54-2,61 (м, 4Н), 4,24-4,46 (м, 3Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 8,05-8,08 (м, 2Н), 12,68 (с, 1Н).
Пример 317. (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6,7-дигидро-4Нпиразоло [5,1 -с] [ 1,4]оксазин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,767 ммоль) и 6,7-дигидро-4Нпиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты (166 мг, 0,997 ммоль). Продукт растирали в ацетонитриле.
Выход 95 мг (46%).
Ή-ЯМР (400 МГц; άβ-ДМСО): δ 1,09 (д, 3Н), 4,09 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,26-4,39 (м, 2Н), 4,42-4,49 (м, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,97-7,99 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н).
Пример 318. 4-Хлор-Ы-((8)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
В смесь, содержащую боргидрид натрия (0,044 г, 1,159 ммоль) в этаноле (10 мл), медленно добавляли (8)-3-ацетил-4-хлор-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (0,5 г, 1,159 ммоль) по примеру 314 и температуру повышали до 50°С в течение 10 мин.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили с помощью Nа28Ο4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 45,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,24 (д, 3Н), 1,58 (дд, 3Н), 2,88 (ушир.с, 1Н), 4,25-4,32 (м, 1Н), 4,414,49 (м, 1Н), 4,56-4,68 (м, 1Н), 5,04-5,12 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,48-7,51 (м, 1Н), 7,61-7,67 (м, 2Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 8,01-8,07 (м, 1Н), 11,27 (ушир.с, 1Н).
Пример 319. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4,5,6,7тетрагидробензо [ά] изоксазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (90 мг, 0,345 ммоль) и 4,5,6,7тетрагидробензоВДизоксазол-3-карбоновой кислоты (75 мг, 0,449 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 111 мг (78%).
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,24 (д, 3Н), 1,69-1,83 (м, 4Н), 2,77-2,83 (м, 4Н), 4,25-4,43 (м, 2Н), 4,524,61 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н).
Пример 320. (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6,7-дигидро-4Нпирано [3,4-ά] изоксазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 6,7дигидро-4Н-пирано[3,4^]изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,101 г, 0,598 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,12 г, 0,460 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой.
Выход 9,50%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,25 (д, 3Н), 2,93 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,504,62 (м, 1Н), 4,86-4,90 (м, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н).
Пример 321. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(6-метилпиридин2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (220 мг, 0,844 ммоль) и 1-(6-метилпиридин-2ил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (223 мг, 1,097 ммоль). Продукт растирали в ацетонитриле.
Выход 153 мг (40%).
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,26 (д, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 2,59 (с, 1Н), 4,28-4,45 (м, 2Н), 4,55-4,64 (м,
1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,89 (д, 1Н),
8,12 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н).
- 103 021170
Пример 322. (З)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо[1,2а]пиримидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из (З)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,767 ммоль) и имидазо[1,2а]пиримидин-2-карбоновой кислоты (163 мг, 0,997 ммоль). Продукт растирали в ацетонитриле.
Выход 168 мг (54%).
Ή-ЯМР (400 МГц; 66-ДМСО): δ 1,18 (д, 3Н), 4,32-4,45 (м, 2Н), 4,49-4,56 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,137,16 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,03-8,06 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,67-8,69 (м, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,978,99 (м, 1Н).
Пример 323. (З)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-фторимидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из (З)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,767 ммоль) и 3-фторимидазо[1,2а]пиридин-2-карбоновой кислоты (180 мг, 0,997 ммоль). Продукт растирали в ацетонитриле.
Выход 217 мг (67%).
Ή-ЯМР (400 МГц; 66-ДМСО): δ 1,15 (д, 3Н), 4,31-4,44 (м, 2Н), 4,47-4,55 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,08 (т, 1Н), 8,31 (1Н, д), 8,55 (д, 1Н).
Пример 324. (δ)-Ν-(1 -(3 -(3 -Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)имидазо [1,2а]пиримидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты (0,076 г, 0,466 ммоль) и (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,1 г, 0,359 ммоль). Продукт очищали с помощью перекристаллизации из ацетонитрила.
Выход 46,0%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,32 (д, 3Н), 4,33 (дд, 1Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,57-4,67 (м, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,47 (дд, 1Н), 8,66 (дд, 1Н).
Пример 325. (З)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3фторимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из (З)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,1 г, 0,359 ммоль) и 3-фторимидазо[1,2а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,084 г, 0,466 ммоль). Продукт очищали с помощью перекристаллизации из ацетонитрила.
Выход 37,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,25 (д, 3Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,46 (дд, 1Н), 4,59-3,69 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,91-6,96 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,52-7,56 (м, 2Н), 7,76-7,80 (м, 2Н), 7,94-7,97 (м, 1Н), 8,08 (д, 1Н).
Пример 326. (З)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из 4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты (0,078 г, 0,466 ммоль) и (З)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,1 г, 0,359 ммоль). Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Выход 65,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-66): δ 1,11 (д, 3Н), 1,55-1,71 (м, 4Н), 2,53-2,60 (м, 4Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,38-3,46 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,83-7,87 (м, 2Н), 7,90-7,97 (м, 2Н), 12,66 (с, 1Н).
Пример 327. (З)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6,7-дигидро5Н-пиразоло [5,1-Ь][1,3] оксазин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из 6,7дигидро-5Н-пиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазин-2-карбоновой кислоты (0,078 г, 0,466 ммоль) и (З)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,1 г, 0,359 ммоль). Продукт очищали с помощью перекристаллизации из ацетонитрила и с помощью флэш-хроматографии, последовательно.
Выход 53,3%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 1,19 (д, 3Н), 2,26-2,34 (м, 2Н), 4,18-4,34 (м, 5Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,70-7,75 (м, 2Н).
Пример 328. (З)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2,4,6,7тетрагидропирано [4,3-с] пиразол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(6), исходя из 2,4,6,7тетрагидропирано[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (0,078 г, 0,466 ммоль) и (З)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,1 г, 0,359 ммоль). Продукт очищали с помощью перекристаллизации из ацетонитрила.
Выход 32,5%.
- 104 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,22 (д, 3Н), 2,79 (т, 2Н), 3,89-3,94 (м, 2Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 4,48-4,58 (м, 1Н), 4,84-4,94 (м, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,80-7,82 (м, 1Н).
Пример 329. (8)-Ы(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-4гидроксипиколинамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 5гидрокси-2-пиридинкарбоновой кислоты (0,139 г, 0,997 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Продукт очищали путем перекристаллизации из смеси этанол/вода.
Выход 22,19%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,10 (д, 3Н), 4,29-4,49 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,98-8,00 (м, 2Н), 8,11-8,13 (м, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,82 (д, 1Н).
Пример 330. (8)-Ы(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(6метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 1-(6метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,190 г, 0,933 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,2 г, 0,718 ммоль). Продукт очищали с помощью перекристаллизации из ацетонитрила.
Выход 55,3%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,13 (д, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 4,31-4,52 (м, 3Н), 7,01 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,87-7,96 (м, 3Н), 8,02-8,04 (м, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н).
Пример 331. (8)-Ы(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-2-карбоксамид.
a) (8)-трет-Бутил 2-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-5,6дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-7 (8Н)-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 7-(третбутоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты (0,044 г, 0,165 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,033 г, 0,127 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
ЬС-М8: [М+1]=510,988.
b) (8)-Ы(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-2-карбоксамид, НС1-соль.
(8)-трет-Бутил 2-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-карбоксилат (0,029 г, 0,057 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли хлористый водород (газ в Е!ОН) ~10% (0,173 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней, причем в последние несколько дней проведения реакции добавляя еще хлористый водород (газ в Е!ОН) ~10% (0,173+0,173+2 мл). Растворитель упаривали, добавляли этанол (5 мл) и растворитель опять упаривали. Операцию повторяли еще один раз. Продукт очищали с помощью перекристаллизации из ацетонитрила.
ЬС-М8: [М+1]=447,332.
c) (8)-Ы(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-7-метил-5,6,7,8тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-2-карбоксамид.
(8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-2-карбоксамид (23 мг, 0,056 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл). В раствор добавляли триэтиламин (0,078 мл, 0,561 ммоль), формальдегид, 37 мас.% раствор в воде (0,067 мл, 0,561 ммоль) и цианоборгидрид натрия (35,3 мг, 0,561 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ. экстрагировали с помощью раствора NаНСО3, объединенные органические фазы сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью ЬС/М8-триггера.
Выход 33,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,26 (д, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,90 (т, 2Н), 3,70 (д, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,32 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
Пример 332. (8)-М-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6,7-дигидро4Н-пирано [3,4-б] изоксазол-3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 6,7дигидро-4Н-пирано[3,4-б]изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,174 г, 1,026 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (0,22 г, 0,789 ммоль). Продукт очищали с помощью ЬС/М8-триггера.
Выход 13,26%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 2,93 (т, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 4,504,60 (м, 1Н), 4,89 (д, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,76-7,77 (м, 1Н).
- 105 021170
Пример 333. (8)-Ν-(1-(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(1Н-имидазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид.
a) 1Н-Имидазол-4-карбонитрил.
Смесь 4-формилимидазола (5 г, 52,0 ммоль), пиридина (30 мл) и гидрохлорида гидроксиламина (4,07 г, 58,5 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. На следующей стадии смесь нагревали до температуры 100°С и добавляли по каплям уксусный ангидрид (9,29 мл, 99 ммоль). В заключение температуру реакционной смеси медленно при перемешивании понижали до комнатной температуры. рН смеси устанавливали равным 7,9 с помощью 30% раствора №ГОН. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и упаривали. Дважды добавляли толуол и упаривали. Остатки перекристаллизовали из толуола, фильтровали и кристаллы промывали диизопропиловым эфиром.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 7,91 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 13,01 (с, 1Н).
b) 1-Тритил-1Н-имидазол-4-карбонитрил.
В смесь, содержащую трифенилметил хлорид (1,647 г, 5,91 ммоль), 1Н-имидазол-4-карбонитрил (0,5 г, 5,37 ммоль) и сухой ацетонитрил (17 мл), добавляли по каплям триэтиламин (1,295 мл, 9,29 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В смесь выливали гексан (1,6 мл) и воду (17 мл) и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. Осадок фильтровали и сушили с помощью вакуума.
Ή-ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 7,06-7,12 (м, 6Н), 7,35-7,40 (м, 10Н), 7,49 (д, 1Н).
c) (2)-№-Гидрокси-1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоксимидамид.
Смесь, содержащую 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбонитрил (1,6 г, 4,77 ммоль), этанол (20 мл), триэтиламин (1,995 мл, 14,31 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (0,663 г, 9,54 ммоль) нагревали до температуры 70°С и перемешивали 4 ч. Смесь охлаждали с помощью ледяной бани, добавляли немного воды (10 мл) и выпавший в осадок продукт фильтровали и хорошо промывали водой. Продукт сушили с помощью вакуума при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 5,43-5,50 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,04-7,13 (м, 6Н), 7,36-7,46 (м, 10Н), 9,10 (д, 1Н).
б) Этил 3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат.
Смесь, содержащую (2)-№-гидрокси-1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоксимидамид (1,08 г, 2,93 ммоль) и пиридин (20 мл), охлаждали до температуры 0°С. Добавляли по каплям этил оксалилхлорид (0,426 мл, 0,520 г) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем нагревали до температуры 70°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Содержимое колбы далее выливали в 50 мл смеси лед-вода и экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира. Органическую фазу сушили и упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6): δ 1,33 (т, 3Н), 4,41 (кв, 2Н), 7,14-7,19 (м, 6Н), 7,39-7,48 (м, 9Н), 7,53 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н).
е) 3-(1-Тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновая кислота.
Этил 3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат (1,1 г, 2,442 ммоль) растворяли в этаноле (60 мл) и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Растворяли в воде (25 мл) и в раствор добавляли карбонат цезия (6,36 г, 19,53 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Этанол упаривали, разбавляли водой, фильтровали и промывали водой. Твердый продукт сушили в вакууме при температуре 40°С. Продукт очищали путем перекристаллизации из ТГФ и этилацетата, последовательно.
ЬС-М8: [М+1]=423,435.
£) (8)-Ν-( 1 -(3 -(3 -Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3 -(1 -тритил-1Н-имидазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(б), исходя из 3-(1тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновой кислоты (0,211 г, 0,499 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,1 г, 0,384 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
ЬС-М8: [М+1]=666,142.
д) (8)-^(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-карбоксамид.
В колбу, содержащую (8)-^(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-(1тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид (0,148 г, 0,223 ммоль), добавляли раствор ТГФ (9 мл), муравьиную кислоту (1 мл, 0,223 ммоль) и воду (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. В течение следующих 2 дней добавляли 7 мл муравьиной кислоты. Растворители упаривали, добавляли ацетонитрил и упаривали, повторяя эту процедуру дважды. Продукт очищали с помощью ЬС/М8-триггера.
Выход 42,4%.
- 106 021170
Ή-ЯМР (400 МГц; МеОО): δ 1,33 (д, 3Н), 4,36 (дд, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,55-4,66 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,68-7,75 (м, 2Н), 7,78-7,92 (м, 3Н), 8,00 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 334. (8)-И-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-этокси-4-метил1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
a) Этил 5-этокси-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Раствор диэтил оксальпропионата (9,15 мл, 49,5 ммоль) и дигидрохлорид гидразина (6,23 г, 59,3 ммоль) в этаноле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали и добавляли воду (150 мл). Раствор нейтрализовали с помощью твердого NаΗСΟз и четыре раза экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу перемешивали с насыщенным солевым раствором и водой, сушили с помощью №28О4 и упаривали досуха, получая 7,81 г (80%) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8: [М+1]=199,22.
b) 5-Этокси-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
К раствору 5-этокси-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (7,8 г, 39,4 ммоль) в этаноле (70 мл) и ТГФ (30 мл) добавляли 2 М раствор гидроксид натрия (98 мл, 197 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем растворители упаривали и к остатку добавляли воду (200 мл). Подкисляли до рН 1 концентрированной НС1 и три раза экстрагировали Е!ОАс. Осадок, образовавшийся при экстрагировании, фильтровали и промывали с помощью Е!ОАс, и фильтрат упаривали досуха, получая 4,2 г (62%) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8: [М+1]=171,17.
c) (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3-этокси-4-метил-1Н-пиразол5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 3-этокси4-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,117 г, 0,690 ммоль) и (8)-4-(1-(2-аминопропил)-1Нпиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,15 г, 0,575 ммоль). Продукт очищали с помощью флэшхроматографии с обращенной фазой.
Выход 4,21%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,16 (д, 3Н), 1,28 (т, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 4,10-4,17 (м, 2Н), 4,28-4,33 (м, 2Н), 4,37-4,46 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 12,08 (с, 1Н).
Пример 335. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2гидроксиэтил)изоксазол-3-карбоксамид.
a) Этил 5-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)изоксазол-3 -карбоксилат.
Этил хлороксимидоацетат (1 г, 6,60 ммоль) и 2-(бут-3-инилокси)тетрагидро-2Н-пиран (3,05 г, 19,80 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (20 мл). Триэтиламин (0,668 г, 6,60 ммоль) разбавляли диэтиловым эфиром (10 мл) и добавляли по каплям в предыдущую смесь. После добавления реакционную смесь экстрагировали водой и органический слой сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали.
ЬС-М8: [М+1]=172,17.
b) 5-(2-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Этил 5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)изоксазол-3-карбоксилат (1,77 г, 6,57 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл). Добавляли 1 М раствор моногидрата гидроксида лития (6,57 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В течение этого же дня добавляли еще 1 М раствор моногидрата гидроксида лития (всего 19,71 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ТГФ упаривали, добавляли воду и рН устанавливали равным 4 с помощью раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили и упаривали.
ЬС-М8: [М+1]=242,24.
c) N-((8)-1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этил)изоксазол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 5-(2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,222 г, 0,921 ммоль) и (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6): δ 1,16 (д, 3Н), 1,34-1,51 (м, 4Н), 1,52-1,69 (м, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 3,373,45 (м, 1Н), 3,61-3,71 (м, 2Н), 3,85-3,93 (м, 1Н), 4,28-4,34 (м, 2Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 4,57-4,61 (м, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 8,74 (д, 1Н).
й) (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2-гидроксиэтил)изоксазол3-карбоксамид.
К раствору, содержащему N-((8)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)изоксазол-3-карбоксамид (0,04 г, 0,083 ммоль) и этанол (4 мл), добавляли хлористый водород, 10%-й в Е!ОН (0,5 мл, 1,350 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали, добавляли 2 мл диэтилового эфира и переме- 107 021170 шивали. Выпавший в осадок продукт фильтровали и промывали холодным гептаном. Продукт был достаточно чистым без дополнительной очистки.
Выход 85%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..): δ 1,16 (д, 3Н), 2,92 (т, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 4,29-4,34 (м, 2Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 6,51-6,53 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н).
Пример 336. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-6,7-дигидро-5Нпиразоло [5,1-Ъ][1,3] оксазин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (200 мг, 0,767 ммоль) и 6,7-дигидро-5Нпиразоло[5,1-Ъ][1,3]оксазин-2-карбоновой кислоты (168 мг, 0,997 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 251 мг (80%).
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,21 (д, 3Н), 2,27-2,32 (м, 2Н), 4,14-4,20 (м, 2Н), 4,26-4,43 (м, 4Н), 4,514,60 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,81-7,84 (м, 1Н), 8,03 (д, 1Н).
Пример 337. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из (8)-4-(1(2-аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлор-6-фторбензонитрила (120 мг, 0,431 ммоль) и 5-(2гидроксипропан-2-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (96 мг, 0,560 ммоль). Продукт растирали в этаноле.
Выход 67 мг (36%).
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 1,17 (д, 3Н), 1,47 (с, 6Н), 4,31-4,33 (м, 2Н), 4,40-4,49 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,85-7,88 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н).
Пример 338. (8)-Ы-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2,4,6,7тетрагидропирано [4,3-с] пиразол-3 -карбоксамид.
a) (2)-Этил 2-гидрокси-2-(4-оксо-2Н-пиран-3(4Н,5Н,6Н)-илиден)ацетат.
В колбу в атмосфере азота помещали 1 М раствор бис-(триметилсилил)амид лития (30,0 мл, 30,0 ммоль) и диэтилового эфира (40 мл) и охлаждали до температуры -72°С с помощью бани сухой лед/ацетон. Тетрагидро-4Н-пиран-4-он (3 г, 30,0 ммоль) разбавляли диэтиловым эфиром (10 мл) и медленно добавляли к предыдущей охлажденной смеси. Полученную смесь перемешивали при температуре -70°С в течение 1 ч. Добавляли диэтил оксалат (4,07 мл, 30,0 ммоль), разбавленный диэтиловым эфиром (10 мл), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Образовавшийся осадок желтого цвета фильтровали, промывали холодным диэтиловым эфиром и сушили с помощью вакуума при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 1,16 (д, 3Н), 1,92 (т, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,98 (кв, 2Н), 4,19 (с, 2Н).
b) Этил 2,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-с]пиразол-3-карбоксилат.
(2)-Этил 2-гидрокси-2-(4-оксо-2Н-пиран-3(4Н,5Н,6Н)-илиден)ацетат (2,5 г, 12,49 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли гидрохлорид гидразина (2,57 г, 37,5 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и растворитель упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ и дважды экстрагировали водой. Органический слой сушили с помощью №28О4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии.
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 1,27 (д, 3Н), 2,70 (т, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 4,24 (кв, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 13,40 (ушир.с, 1Н).
c) 2,4,6,7-Тетрагидропирано[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота.
Этил 2,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-с]пиразол-3-карбоксилат (0,97 г, 4,94 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и охлаждали до температуры 0°С с помощью ледяной бани. Добавляли 2 М раствор гидроксида натрия (4,94 мл, 9,89 ммоль) и смеси давали охладиться до комнатной температуры при перемешивании. Смесь перемешивали в течение 26 ч, в течение которых добавляли дополнительно 7 мл 2 М раствора гидроксида натрия. Растворитель упаривали и рН устанавливали равным 2 с помощью 1 М раствора НС1. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали водой. Твердый продукт сушили с помощью вакуума при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (400 МГц; к6-ДМСО): δ 2,69 (т, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 13,09 (ушир.с, 1Н). ά) (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2,4,6,7-тетрагидропирано[4,3с]пиразол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(ά), исходя из 2,4,6,7тетрагидропирано[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (0,168 г, 0,997 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Продукт дважды растирали в ацетонитриле.
Выход 65,7%.
Ή-ЯМР (400 МГц; ά..-ДМСО): δ 1,11 (д, 3Н), 2,70 (т, 2Н), 3,72-3,80 (м, 2Н), 4,23-4,46 (м, 3Н), 4,56- 108 021170
4,68 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,97-8,00 (м, 2Н), 8,07-8,09 (м, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 12,98 (с, 1Н).
Пример 339. (8)-3-(1-Бензил-1Н-имидазол-4-ил)-М-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
a) (Ζ)-4-( 1 -Бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1 -этокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олат лития.
5-Ацетил-1-бензилимидазол (5 г, 24,97 ммоль) растворяли в сухом диэтиловом эфире (100 мл).
Смесь охлаждали до температуры -78°С с помощью бани сухой лед/ацетон. Добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (27,5 мл, 27,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 1 ч. Добавляли диэтил оксалат (4,41 мл, 32,5 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,22 (т, 3Н), 4,11 (кв, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 7,16-7,31 (м, 5Н), 7,49 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н).
b) Этил 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
К суспензии, содержащей ^)-4-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-этокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олат лития (3,0 г, 9,80 ммоль) и этанол (20 мл), добавляли дигидрохлорид гидразина (1,337 г, 12,74 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и смесь упаривали. Остаток суспендировали в этаноле, перемешивали и фильтровали. Осадок промывали холодным этанолом и сушили с помощью вакуума при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 1,31 (т, 3Н), 4,33 (кв, 2Н), 5,82 (с, 2Н), 7,18-7,37 (м, 6Н), 8,19 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 14,53 (ушир.с, 1Н).
c) 3-(1-Бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
Этил 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0,5 г, 1,687 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Смесь охлаждали до температуры 0°С и добавляли 2 М раствор гидроксида натрия (1,687 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Перемешивание продолжали два дня, в течение которых добавляли еще 2 М раствор гидроксида натрия (всего 3,4 мл). Последний час перемешивали при температуре 40°С. Метанол упаривали и добавляли воду. рН устанавливали равным 1 с помощью 1 М раствора НС1, что позволяло осадить продукт из раствора. Смесь фильтровали, осадок промывали водой и сушили с помощью вакуума при температуре 40°С.
Ή-ЯМР (400 МГц; й6-ДМСО): δ 5,82 (с, 2Н), 7,17-7,38 (м, 6Н), 8,17 (д, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 14,35 (ушир.с, 1Н).
й) (8)-3-(1-Бензил-1Н-имидазол-4-ил)-М-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу по примеру 34(й), исходя из 3-(1бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,268 г, 0,997 ммоль) и (8)-4-(1-(2аминопропил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (0,2 г, 0,767 ммоль). Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 44,9%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 5,26 (с, 2Н),
6,61 (д, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 5Н), 7,49 (д, 1Н), 7,58-7,63 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н).
Пример 340. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2,2-дифторэтил)2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид (100 мг, 0,271 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (5 мл). Добавляли 1,1-дифтор-2йодэтан (0,053 мл, 116 мг) и карбонат цезия (124 мг, 0,380 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день добавляли 2 мл ТГФ и 50 мкл 1,1-дифтор2-йодэтана и перемешивание продолжали еще в течение трех ночей. Добавляли еще 0,2 мл 1,1-дифтор-2йодэтана и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали. Добавляли 3 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь фильтровали. Фильтрат очищали с помощью ЬС/М8-триггера.
Выход 27,4%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,22 (д, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 4,19-4,33 (м, 3Н), 4,39 (дд, 1Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 5,82-6,13 (м, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,00 (д, 1Н).
Пример 341. (8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1-(2-фторэтил)-2метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид.
(8)-Н-(1-(3-(3-Хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4карбоксамид (100 мг, 0,271 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (5 мл). В смесь добавляли карбонат цезия (124 мг, 0,380 ммоль) и 1-йод-2-фторэтан (0,049 мл, 0,596 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (2 мл) и смесь упаривали. Продукт очищали с помощью ЬС/М8-триггера.
Ή-ЯМР (400 МГц; СПС13): δ 1,23 (д, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 4,12-4,23 (м, 2Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 1Н),
- 109 021170
4,51-4,61 (м, 1Н), 4,58-4,73 (м, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,00 (дд, 1Н).
Пример 342. (8)-Щ(1-(3-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид.
(8)-Этил 4-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илкарбамоил)тиазол-2карбоксилат (0,28 г, 0,611 ммоль) в атмосфере азота растворяли в сухом ТГФ. Раствор охлаждали до температуры -78°С с помощью бани сухой лед-ацетон. Добавляли по каплям метилмагнийбромид, 3 М раствор в Е!2О (0,408 мл, 1,223 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день смесь опять охлаждали до температуры -78°С и добавляли 1,019 мл метилмагнийбромида, 3 М раствор в Е!2О. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и смесь разбавляли водой и ЭСМ. Органическую фазу перемешивали с насыщенным солевым раствором и водой. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии.
Выход 19,08%.
Ή-ЯМР (400 МГц; СНС13): δ 1,28 (д, 3Н), 1,58 (с, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 2,63 (с, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,44 (дд, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 7,52 (м, 3Н), 7,83 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н).
Аббревиатуры:
ТГФ = тетрагидрофуран;
ТФУ = трифторуксусная кислота;
ТЕАВ = тетраэтиламмонийбромид;
ЭСМ = дихлорметан;
ДМФА = диметилформамид;
ЕОС1 = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид;
НОВ! = 1-гидроксибензотриазол;
П1АО = диизопропил азодикарбоксилат;
Э1РЕА = Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ДМСО = диметилсульфоксид;
ОМАР = 4-диметиламинопиридин;
ТСХ = тонкослойная хроматография;
1РА = изопропиловый спирт;
ВОС = трет-бутилоксикарбонил;
КТ = комнатная температура;
ЭСС = дициклогексилкарбодиимид.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулами (III), (IV) или (V) где К1 представляет собой водород, галоген, циано или нитро;
    К2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, СД-алкил, галоген-СД-алкил, тио-С1-7алкил или С1-7алкокси;
    К3 представляет собой водород, галоген или С^алкил или
    К2 и К3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пиридильное кольцо; где по меньшей мере два из Κι, К2 и К3 не представляют собой водород;
    Кд представляет собой водород, С^алкил или гидрокси-С^алкил;
    - 110 021170
    Кд', К7 и К!4 представляют собой водород;
    К5 и К6 независимо представляют собой водород или С1-7алкил;
    кольцевой атом Е представляет собой С или Ν;
    пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
    А представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, включающее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
    К8 представляет собой водород, гидрокси, галоген, амино, оксо, С1-7алкил, С!-7алкокси, галоген-С!7алкил, гидрокси-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, амино-С1-7алкил, оксо-С1-7алкил, 2(диметиламино)ацетоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 2-ацетоксипропил, метоксикарбониламино, С1-7алкоксиС1-7алкил, 1-гидроксициклопентил, 1-пивалоилоксиэтил, метилсульфонамидо-С1-7алкил, оксиран-СД 7алкил, С1-7алкиламино, гидрокси-С1-7алкиламино, С1-7алкокси-С1-7алкиламино, С1-7алкиламино-С17алкил, гидрокси-С1-7алкиламино-С1-7алкил, гидроксиимино-С1-7алкил, галоген-С1-7алкилгидрокси-С17алкил, -С(О)К10, -НН-С(О)К18 или 5-фуранил, 2-метилфуран-5-ил, пиридинил, пиразолил, 1бензилимидазолил, тиазолил, имидазолил, имидазол-1-илметил, пирролидин-1-илметил, 2,5диоксопирролидин-1-илметил, морфолинил, морфолин-4-илметил или пиперидинильное кольцо, необязательно замещенное С1-С7-алкилом или мезилом;
    К9 представляет собой водород, С!-7алкил, оксо, оксо-С!-7алкил или фенил или
    К8 и К9 вместе с атомами кольца А, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может включать 1-2 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν, которое может быть замещено атомом галогена;
    К10 представляет собой гидрокси, С1-7алкил, С^алкокси, ХК11К12 или пиперазинильное, пиперидинильное, морфолинильное кольцо, необязательно замещенное гидрокси, С1-С7-алкилом, гидрокси-С1-С7алкилом, оксо-С1-С7-алкилом или морфолинилом;
    Кп представляет собой водород, С1-7алкил или гидрокси-С1-7алкил;
    К12 представляет собой водород или С1-7алкил;
    К13 представляет собой водород, галоген или
    К18 представляет собой С1-7алкиламино-С1-7алкил; и его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где кольцо А вместе с К8 и К9, образуя конденсированное кольцо, представляет собой одну из следующих групп или их таутомеров:
    - 111 021170
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где кольцевой атом Е представляет собой С;
    Κι представляет собой галоген, С^алкил, циано, нитро или галоген-С^алкил;
    К2 представляет собой циано, галоген или нитро;
    К3 представляет собой водород, галоген или С^алкил;
    А является любой одной из групп (5'), (6'), (7'), (8'), (12'), (20') или (21') или их таутомеров;
    Κ13 и Κ14 представляют собой водород;
    К4 представляет собой водород или метил;
    Κ4' представляет собой водород;
    К5 представляет собой водород или С^алкил;
    Кб (если приемлемо) представляет собой водород;
    К8 представляет собой водород, С^алкил, гидрокси-С^алкил, галоген, гидроксиимино-С^алкил или -С(О)Кю, где
    К10 представляет собой С^алкил;
    К9 представляет собой водород или С^алкил.
  4. 4. Соединение по п.1, представленное формулой (ΥΙ) где К1 представляет собой галоген, метил, циано, нитро или трифторметил; К2 представляет собой циано, галоген или нитро;
    - 112 021170
    К3 представляет собой водород, галоген или метил;
    Кд представляет собой водород или метил;
    К5 представляет собой водород или С!-3алкил.
  5. 5. Соединение по п.4, где
    К1 представляет собой галоген;
    К2 представляет собой циано;
    К3 представляет собой водород, галоген или метил;
    К4 представляет собой водород;
    К5 представляет собой метил.
  6. 6. Соединение по п.1, представляющее собой
    Ν-(2-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)этил)-3-(морфолин-4карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (5/й)-Ν-(1-(5-(3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил)пропан-2-ил)-3(пиридин-4-ил)-1Н-пира зол- 5 -карбоксамид;
    (5)-Ν-(1-(3-(4-циано-З-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан 2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (3)-З-ацетил-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    Ν-(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5-ίίметил- 1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
    (3)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-5-(1-метил-1Н-пираэол-4-ил)иэоксаэол-3-карбоксамид;
    Ν-(2-(3-(3,4-дицианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (й)-З-ацетил-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    Ν-((5)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол~5-карбоксамид;
    (3)-2-амино-И-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид;
    (й)-З-ацетил-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)бутан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (Е)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)тиазол-4-карбоксамид;
    (5)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (5)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)тиазол-4-карбоксамид;
    Ν-(2-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    З-трет-бутил-Ν-(1-(5-(4-циано-З-(трифторметил)фенил)фуран 2-ил) пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    З-трет-бутил-Ν-(2-(5-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)фуран-2 ил)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    Ν-(2-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-5- 113 021170 (пиридин-3-ил)-1Н-пира зол - 3 - кар бокс амид;
    (3)-5-ацетил-Ы-(1 -(3-(4-циано-З,5-дифторфенил)-1Н-пиразол
    1- ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (К)-Ν-(1-(3-(4-циано-З-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (3)-З-ацетил-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Нпиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    Ν-((3)-1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил) пропан-2-ил) -5-метилизоксазол-З-карбоксамид;
    (3)-И-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)тиазол-4-карбоксамид;
    (3)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (3)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (К)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (К)-Ν-(1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (5)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2- ил)-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (5)-Ν-(1-(3 -(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
    (К)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-2-морфолинотиазол-4-карбоксамид;
    (3)-Ы-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
    (3)-N-{1-[3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    Ν-((3)-1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)изоксазол-3 - карбоксамид;
    (5)-Ы-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2-ил)-З-этил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид;
    - 114 021170
    Ν-((3)-1-(3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-2-(1-гидроксиэтил)тиазол-4-карбоксамид;
    (К)-Ν-(2-(3-(4-циано-З,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропил)-2-(цианометил)тиазол-4-карбоксамид;
    (3)-Ν-{1-[3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид;
    (3)-Η-(1-(3-(3-хлор-4-циано-5-фторфенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид;
    (3)-3-ацетил-Ν-(2-(3-(4-циано-З,5-дифторфенил)-1Н-пиразол1- ил)пропил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
    (3)-Ν-(1-(3-(З-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан2- ил)-2,4,б,7-тетрагидропирано[4,3-с]пиразол-3-карбоксамид.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения рака простаты.
  9. 9. Применение по п.8 для лечения рака простаты, устойчивого к кастрации.
EA201270597A 2009-10-27 2010-10-27 Соединения, модулирующие андрогеновые рецепторы EA021170B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25515909P 2009-10-27 2009-10-27
PCT/FI2010/000065 WO2011051540A1 (en) 2009-10-27 2010-10-27 Androgen receptor modulating compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270597A1 EA201270597A1 (ru) 2012-10-30
EA021170B1 true EA021170B1 (ru) 2015-04-30

Family

ID=43383475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270597A EA021170B1 (ru) 2009-10-27 2010-10-27 Соединения, модулирующие андрогеновые рецепторы

Country Status (36)

Country Link
US (5) US8975254B2 (ru)
EP (5) EP2493858B1 (ru)
JP (1) JP5763083B2 (ru)
KR (2) KR101654529B1 (ru)
CN (2) CN102596910B (ru)
AR (1) AR078793A1 (ru)
AU (1) AU2010311299C1 (ru)
BR (1) BR112012008823B8 (ru)
CA (1) CA2777896C (ru)
CL (1) CL2012000772A1 (ru)
CO (1) CO6531494A2 (ru)
CY (2) CY2020010I1 (ru)
DK (3) DK2493858T3 (ru)
EA (1) EA021170B1 (ru)
ES (3) ES2486263T3 (ru)
GE (1) GEP20166472B (ru)
HK (1) HK1173442A1 (ru)
HR (3) HRP20140919T1 (ru)
HU (2) HUE039390T2 (ru)
IL (2) IL218586A (ru)
LT (3) LT3056485T (ru)
LU (1) LUC00154I2 (ru)
MX (1) MX2012004867A (ru)
MY (1) MY159924A (ru)
NL (1) NL301041I2 (ru)
NO (1) NO2020018I1 (ru)
NZ (1) NZ598747A (ru)
PE (1) PE20121058A1 (ru)
PL (3) PL3369732T3 (ru)
PT (3) PT2493858E (ru)
RS (3) RS53469B (ru)
SI (3) SI3369732T1 (ru)
SM (1) SMT201400138B (ru)
UA (1) UA109535C2 (ru)
WO (1) WO2011051540A1 (ru)
ZA (1) ZA201202655B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012007500A2 (de) * 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP2699561B1 (en) * 2011-04-21 2015-06-03 Orion Corporation Androgen receptor modulating carboxamides
EP2574607A1 (en) * 2011-09-06 2013-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG PDE10 modulators
UA114194C2 (uk) * 2012-03-15 2017-05-10 Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі Лікування раку інгібітором тоr кінази
TW201343644A (zh) * 2012-03-23 2013-11-01 Nihon Nohyaku Co Ltd 噻唑羧醯胺衍生物及其使用方法
EP2862855A4 (en) 2012-06-15 2015-11-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETERO-AROMATIC ALKYL RING DERIVATIVE WITH BRANCHED CHAINS
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
CN102952095A (zh) * 2012-10-19 2013-03-06 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种2-羧酸乙酯-5-溴甲基噻唑的合成方法
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
WO2015172196A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016118666A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
WO2016120530A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Orion Corporation A carboxamide derivative and its diastereomers in stable crystalline form
MA41614A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
RU2719590C2 (ru) * 2015-04-09 2020-04-21 Орион Корпорейшн Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений
US10392402B2 (en) * 2015-05-18 2019-08-27 Translational Drug Development, Llc Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
EP3388428B1 (en) * 2015-12-07 2021-08-04 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Company Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
CN107286094A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种bay-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法
PT3495352T (pt) * 2016-08-26 2021-05-03 Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd Formas de cristal de um antagonista de recetor de androgénio, método de preparação e utilização das mesmas
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
WO2018162793A1 (en) * 2017-03-07 2018-09-13 Orion Corporation Manufacture of a crystalline pharmaceutical product
US11185549B2 (en) 2017-06-28 2021-11-30 Bayer Consumer Care Ag Combination of a PI3K-inhibitor with an androgen receptor antagonist
CN116396220A (zh) 2017-08-09 2023-07-07 杭州领业医药科技有限公司 Odm-201晶型及其制备方法和药物组合物
CN107602471B (zh) * 2017-09-22 2021-04-27 成都恒汇化成医药科技有限公司 一种达罗鲁胺的晶型制备方法
WO2019166385A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Sandoz Ag Crystalline form ii of darolutamide
WO2020035880A1 (en) * 2018-08-13 2020-02-20 National Centre For Biological Sciences-Tifr Inhibitors to target hiv-1 nef-cd80/cd86 interactions for therapeutic intervention
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
EP3917519A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2020173457A1 (zh) * 2019-02-27 2020-09-03 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN114144168A (zh) 2019-07-02 2022-03-04 奥赖恩公司 达鲁酰胺的药物组合物
CN110590668A (zh) * 2019-07-17 2019-12-20 江苏君若医药有限公司 N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
KR20220047589A (ko) 2019-08-08 2022-04-18 래크나 리미티드 암 치료 방법
CN111116476A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法
IL298047A (en) 2020-05-11 2023-01-01 Orion Corp A method for the preparation of androgen receptor antagonists and their intermediates
CA3188821A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Lars ANDERS Combination therapy
CN111978534B (zh) * 2020-09-07 2022-05-31 陕西师范大学 一种含苯并咪唑液晶基元的侧链型液晶离聚物及其制备方法
JP2024510666A (ja) 2021-03-24 2024-03-08 ファイザー・インク Ｄｄｒ遺伝子変異転移性去勢感受性前立腺がんを処置するためのタラゾパリブおよび抗アンドロゲンの組合せ
CN113527208A (zh) * 2021-08-31 2021-10-22 江西金丰药业有限公司 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法
CN113861115A (zh) * 2021-09-10 2021-12-31 浙江师范大学 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用
WO2023161458A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Química Sintética, S.A. Crystalline form of darolutamide
WO2023194528A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007029035A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Thiophene and thiazole substituted trifluoroethanone derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
WO2008062878A1 (fr) * 2006-11-22 2008-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
FR2656609B1 (fr) 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5578550A (en) 1993-10-08 1996-11-26 American Cyanamid Company Herbicidal oxadiazole carbonamide compounds
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
JP2005508978A (ja) 2001-11-02 2005-04-07 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ９阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病の治療
JP2005516964A (ja) * 2001-12-28 2005-06-09 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ５−ｈｔ２ｃレセプターと関連する疾患における使用のための１ｈ−ピラゾリル誘導体化合物
CA2471754A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Androgen receptor antagonist
AU2002364035A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
US20040180889A1 (en) 2002-03-01 2004-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
TW200406386A (en) * 2002-06-07 2004-05-01 Novartis Ag Organic compounds
KR20050034732A (ko) * 2002-08-02 2005-04-14 아젠터 디스커버리 리미티드 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 치환된티에닐-히드록사믹산
DE10322108B4 (de) 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
US7271188B2 (en) 2003-06-12 2007-09-18 Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha Imidazolidine derivatives
EP1663953A1 (en) 2003-09-24 2006-06-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1790640A4 (en) 2004-09-09 2009-07-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NEW IMIDAZOLIDINE DERIVATIVE AND APPLICATION THEREOF
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
EP1710237A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-11 Bayer CropScience S.A. New heterocyclylethylbenzamide derivatives
ES2535179T3 (es) 2005-05-13 2015-05-06 The Regents Of The University Of California Compuesto de diarilhidantoína como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US20090227571A1 (en) 2005-07-01 2009-09-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2009006404A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
EA201070323A1 (ru) 2007-08-30 2010-10-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Замещенное производное пиразола
UY31432A1 (es) 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
US20090270361A1 (en) 2008-03-26 2009-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrazole derivatives and use thereof
US20110306597A1 (en) * 2008-06-18 2011-12-15 James Michael Crawforth Nicotinamide Derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007029035A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Thiophene and thiazole substituted trifluoroethanone derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
WO2008062878A1 (fr) * 2006-11-22 2008-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENCKOVA M. ET AL.: "Disubstituted ureas of the 5-R-2-furyl ethylene type". CHEMICK ZVESTI - CHEMICAL PAPERS, VEDA, BRATISLAVA, SK, vol. 50, no. 3, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 148-150, XP008131001, ISSN: 0366-6352, the whole document *
DATABASE REGISTRY [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2 March 2007 (2007-03-02), N-[2-(2,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)ethyl]-4-phenyl-1-piperazinecarboxamide: XP002623901, Database accessi on no. 924441-96-3, the whole document *
DATABASE REGISTRY [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2 November 2008 (2008-11-02), 1-cycloheptyl-N-[2-[3-(2-methylphenyl)-1-pyrrolidinyl]ethyl]-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide: XP002623902, Database accession no. 1069627-41-3, the whole document *
DATABASE REGISTRY [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 28 August 2001 (2001-08-28), N-[2-[5-(2-nitrophenyl)-2-furanyl]ethenyl]-4-morpholinecarboxamide: XP002623903, Database accessi on no. 353282-87-8, the whole document *
NARAYANAN RAMESH ET AL.: "Selective androgen receptor modulators in preclinical and clinical development", NUCLEAR RECEPTOR SIGNALING, vol. 6, no. E010, 2008, pages 1-26, XP002623904, ISSN: 1550-7629, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2777896C (en) 2017-05-23
US8975254B2 (en) 2015-03-10
HUE055528T2 (hu) 2021-12-28
US10711013B2 (en) 2020-07-14
UA109535C2 (uk) 2015-09-10
SI3369732T1 (sl) 2021-08-31
HUE039390T2 (hu) 2018-12-28
EP2493858B1 (en) 2014-07-02
CY1124429T1 (el) 2022-07-22
US10118933B2 (en) 2018-11-06
ZA201202655B (en) 2012-12-27
MY159924A (en) 2017-02-15
PL3369732T3 (pl) 2021-12-06
HRP20140919T1 (hr) 2014-11-21
HRP20181229T1 (hr) 2018-10-05
SMT201400138B (it) 2014-11-10
KR101654529B1 (ko) 2016-09-06
EP3885340A1 (en) 2021-09-29
NL301041I2 (nl) 2020-09-14
IL238044A (en) 2016-07-31
DK3056485T3 (en) 2018-07-30
IL218586A0 (en) 2012-05-31
US9657003B2 (en) 2017-05-23
US20120225867A1 (en) 2012-09-06
HRP20211180T1 (hr) 2021-10-15
US20200299307A1 (en) 2020-09-24
JP2013508447A (ja) 2013-03-07
BR112012008823A2 (pt) 2019-02-19
CN102596910A (zh) 2012-07-18
SI3056485T1 (en) 2018-08-31
WO2011051540A1 (en) 2011-05-05
LUC00154I1 (ru) 2020-05-19
DK3369732T3 (da) 2021-07-26
EA201270597A1 (ru) 2012-10-30
EP3369732B1 (en) 2021-05-26
WO2011051540A9 (en) 2011-06-23
PT3369732T (pt) 2021-07-06
BR112012008823B1 (pt) 2021-01-12
PT3056485T (pt) 2018-07-31
BR112012008823B8 (pt) 2021-05-25
AR078793A1 (es) 2011-12-07
RS53469B (en) 2014-12-31
KR20120102057A (ko) 2012-09-17
CN102596910B (zh) 2015-11-25
JP5763083B2 (ja) 2015-08-12
NO2020018I1 (no) 2020-06-17
EP2493858A1 (en) 2012-09-05
WO2011051540A8 (en) 2012-04-19
ES2877248T3 (es) 2021-11-16
CL2012000772A1 (es) 2012-08-24
AU2010311299A1 (en) 2012-04-12
EP3369732A1 (en) 2018-09-05
LUC00154I2 (ru) 2021-02-17
US20170260206A1 (en) 2017-09-14
US20150203479A1 (en) 2015-07-23
CO6531494A2 (es) 2012-09-28
NZ598747A (en) 2013-06-28
SI2493858T1 (sl) 2014-10-30
PL2493858T3 (pl) 2015-01-30
CY2020010I2 (el) 2020-11-25
CN105061313B (zh) 2017-07-18
CY2020010I1 (el) 2020-11-25
US20190100536A1 (en) 2019-04-04
LT3056485T (lt) 2018-07-25
AU2010311299B2 (en) 2014-07-17
ES2678073T3 (es) 2018-08-08
RS57592B1 (sr) 2018-11-30
PL3056485T3 (pl) 2018-12-31
US11046713B2 (en) 2021-06-29
HK1173442A1 (zh) 2013-05-16
CN105061313A (zh) 2015-11-18
EP3056485A1 (en) 2016-08-17
LTC2493858I2 (lt) 2022-03-25
KR20160105927A (ko) 2016-09-07
GEP20166472B (en) 2016-05-10
KR101670299B1 (ko) 2016-10-28
LT3369732T (lt) 2021-06-25
AU2010311299A8 (en) 2012-06-14
MX2012004867A (es) 2012-06-08
ES2486263T3 (es) 2014-08-18
PE20121058A1 (es) 2012-08-18
IL218586A (en) 2015-10-29
DK2493858T3 (da) 2014-09-08
PT2493858E (pt) 2014-09-03
CA2777896A1 (en) 2011-05-05
RS62123B1 (sr) 2021-08-31
EP2754656A1 (en) 2014-07-16
LTPA2020514I1 (lt) 2020-07-27
AU2010311299C1 (en) 2023-02-02
EP3056485B1 (en) 2018-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11046713B2 (en) Androgen receptor modulating compounds
US20220324807A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
AU2011287574B2 (en) N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein
JPWO2006109846A1 (ja) トリアゾール誘導体およびその用途
AU2005236063A1 (en) 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
EA026183B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
NZ574207A (en) Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors
EA040608B1 (ru) Ароматические сульфонамидные производные

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent