ES2678073T3 - Compuestos moduladores de receptores de andrógenos - Google Patents

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Gerd Wohlfahrt
Olli Törmäkangas
Arja Karjalainen
Pia Knuuttila
Patrik Holm
Sirpa Rasku
Anniina Vesalainen
Harri Salo
Iisa Höglund
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Abstract

Un compuesto de fórmula **Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Compuestos moduladores de receptores de androgenos Campo tecnico
La presente invencion se refiere a compuestos utiles en la preparacion de los compuestos terapeuticamente activos y las sales farmaceuticamente aceptables y esteres de los mismos utiles en el tratamiento de receptores nucleares, especialmente los receptores de esteroides, y en particular condiciones y enfermedades dependientes del receptor de androgenos (AR). En particular, se desvelan los compuestos estructurados de carboxamida no esteroidea y acil hidrazona que tienen utilidad como moduladores de tejidos selectivos del receptor de androgenos (SARM). Los compuestos activos producidos usando los compuestos intermedios de la invencion, poseen actividad antagonista de Ar y son utiles para tratar pacientes que requieren una terapia antagonista del receptor de androgenos. En particular, los antagonistas de AR producidos usando compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento o prevencion del cancer, particularmente el cancer dependiente de AR, tal como cancer de prostata, y otras enfermedades en donde se desea el antagonismo de AR.
Antecedentes de la invencion
En los ultimos anos, ha habido un creciente interes en el desarrollo de moduladores no esteroideos de los receptores de esteroides para uso terapeutico. Se ha demostrado que los ligandos no esteroideos pueden lograr una mejor selectividad por el receptor y mejores propiedades fisicoqufmicas, farmacocineticas y farmacologicas. Por receptor de androgenos (AR), antagonistas no esteroideos (antiandrogenos) ahora se utilizan clfnicamente para contrarrestar las acciones indeseables de androgenos excesivos.
Los androgenos, que funcionan a traves de AR, son esenciales para la iniciacion y la progresion del cancer de prostata. Por lo tanto, el tratamiento de cancer de prostata avanzado, consiste en terapias de ablacion de androgenos, tales como la castracion quirurgica o la manipulacion hormonal utilizando agonistas de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH), anti-androgenos o ambos. Aunque tales terapias inicialmente conducen a la regresion de la enfermedad, eventualmente todos los pacientes progresan a una fase tardfa resistente a la castracion que es refractaria a los tratamientos actuales. El cancer de prostata resistente a la castracion (CRPC) se asocia con mayores niveles de AR. La primera generacion de anti-androgenos como la bicalutamida muestra propiedades agonistas en celulas disenadas para expresar los niveles mas altos de AR. Se ha demostrado in vitro e in vivo, que el aumento de la expresion de AR confiere resistencia de las lfneas celulares de cancer prostata a la terapia de antiandrogeno. Para superar los problemas de resistencia, pueden tener utilidad unos anti-androgenos de segunda generacion que retienen el antagonismo en celulas que expresan el exceso de AR en el tratamiento de CRPC.
Los antagonistas del receptor de androgenos no esteroideos se han descrito anteriormente por ejemplo en patent publications EP 100172, EP 1790640, US 6,087,509, US 6,673,799, US 7271188, WO 03/057669, WO 2004/ 099188, WO 2006/133567, WO 2008/124000, WO 2009/028543 y WO 2009/055053.
Los compuestos de carboxamida estructurados relacionados han sido descritos en WO 2008/062878.
Resumen de la invencion
Se ha encontrado que los compuestos de formula (I) son potentes moduladores del receptor de androgenos (AR), en particular los antagonistas de AR. Los compuestos de formula (I) muestran una afinidad notablemente alta y fuerte actividad antagonista en los receptores de androgenos. Tambien en celulas que sobreexpresan AR ("celulas que sobreexpresan AR") preparados usando los compuestos de la invencion poseen de alto a completo antagonismo de AR, mientras que muestran solo un mfnimo agonismo, inhiben eficazmente la proliferacion de lfnea celular de cancer de prostata, tienen un bajo potencial de interacciones farmaco-farmaco, el perfil de seguridad favorable y suficiente solubilidad en agua.
Los compuestos desvelados son por lo tanto particularmente utiles como medicamentos en el tratamiento de cancer de prostata y otras condiciones y enfermedades dependientes de AR en las que se desea el antagonismo de AR.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula:
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imagen1
Los compuestos desvelados son compuestos estructurados de carboxamida de formula (I)
imagen2
en donde
Ri es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro o anillo heterocfclico de 5- o 6-miembros opcionalmente sustituido;
R2 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, amino, alquilo C1-7, halo alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, tio alquilo C1-7 o alcoxi C1.7;
R3 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7, o R2 y R3 juntos con los atomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo carbocfclico o heterocfclico de 5- o 6-miembros opcionalmente sustituido; en donde al menos dos de R1, R2 y R3 no son hidrogeno;
R4, R4', R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-7, halo alquilo C1.7 o hidroxi alquilo C1.7;
el atomo E del anillo es C o N;
la lfnea discontinua significa un enlace doble opcional;
A es un anillo heterocfclico de 5 -12 miembros;
B es un anillo heterocfclico de 5-miembros, en donde 1-3 de los miembros son heteroatomos seleccionados de N, O y S;
Re es hidrogeno, hidroxi, halogeno, nitro, amino, ciano, oxo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, ciano alquilo C1-7, amino alquilo C1-7, oxo alquilo C1.7, alcoxi C1.7 alquilo C1.7, metilsulfonamido alquilo C1-7, oxiran alquilo C1.7, alquilo C1-7-amino, hidroxi alquilo C1-7-amino, alcoxi C1-7 alquilo C1-7-amino, alquilo C1-7-amino alquilo C1.7, hidroxi alquilo C1-7-amino alquilo C1.7, hidroxiimino alquilo C1-7, halo alquilo C1-7-hidroxi alquilo C1.7, - C(O)R10, -OC(O)R17, -NHC(O)R1e o un anillo carbocfclico o heterocfclico de 5 - 12 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente unido al anillo A por medio de un ligador alquileno C1-7;
Rg es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, oxo, hidroxi alquilo C1-7, oxo alquilo C1.7 o un anillo carbocfclico o heterocfclico de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, cada grupo opcionalmente unido al anillo A por medio de un ligador alquileno C1-7;
R10 es hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, halo alquilo C1.7, alcoxi C1.7, NR11R12, o un anillo carbocfclico o heterocfclico de 5 - 12 miembros opcionalmente sustituido;
R11 es hidrogeno, alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, amino alquilo C1.7, alquilo C1-7 amino alquilo C1.7,
R12 es hidrogeno o alquilo C1-7;
R13 y R14 son, independientemente, hidrogeno, alquilo C1.7, halogeno, ciano o hidroxi alquilo C1-7;
R15 y R16 son, independientemente, hidrogeno, oxo, tioxo, alquilo C1-7 o ciano;
R17 es alquilo C1-7, alcoxi C1.7, amino alquilo C1.7 o alquilo C1-7-amino alquilo C1-7;
R1e es alquilo C1.7, amino alquilo C1.7 o alquilo C1-7-amino alquilo C1.7; y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables.
Se describe un metodo para el tratamiento o la prevencion de condiciones dependientes del receptor de androgenos (AR), que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I). Por ejemplo, la condicion dependiente de AR a ser tratada es el cancer, particularmente el cancer dependiente de AR, tal como cancer de prostata, hiperplasia prostatica benigna, la alopecia androgenica y el acne. Por ejemplo, la condicion dependiente de AR a ser tratado es el cancer de prostata resistente a la castracion (CRPC).
Descripcion detallada de la invencion
Los compuestos desvelados se pueden preparar por medio de una variedad de rutas sinteticas analogamente a los metodos conocidos en la literatura usando materias primas apropiadas. Por ejemplo, los compuestos de formula (I) 5 en donde R4, R4', R6, y R7 son hidrogeno, y R1, R2, R3, R5, R8, R9, R13, R14, R15, R16, A, B y E son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I) se pueden preparar por ejemplo, de forma analoga o de acuerdo con el Esquema de reaccion 1. Algunos compuestos incluidos en la formula (I) se pueden obtener mediante la conversion de los grupos funcionales de los otros compuestos de formula (I) obtenidos de acuerdo con el Esquema 1, por medio de etapas de reaccion bien conocidas tales como oxidacion , reduccion, hidrolisis, acilacion, 10 alquilacion, amidacion, animacion y otros.
imagen3
Esquema 1
15 Los compuestos de formula (I) en donde R8 es-C (O) R10 y R10 es NR11R12 o un anillo heterocfclico de 5 - 12 miembros opcionalmente sustituido unido al carbono del carbonilo a traves del atomo de N del anillo se pueden preparar de forma apropiada de acuerdo con el Esquema 2 (dicho anillo heterocfclico ilustrado como "C"). R1, R2, R3, R5, R9, R 3 y E son otra vez como se han definido anteriormente para los compuestos de
formula (I).
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imagen4
5 Los compuestos de formula (I) en donde B es un anillo de pirazol se pueden preparar apropiadamente a partir del compuesto intermedio de formula (16) utilizando los procedimientos del Esquema 1 o 2. El compuesto intermedio de formula (16) se puede preparar apropiadamente de acuerdo con el Esquema 3, en donde Ri, R2, R3, R5, R6 y E son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I).
imagen5
Los enantiomeros opticamente activos o diastereomeros de los compuestos de formula (I), por ejemplo se puede 5 preparar utilizando materiales iniciales opticamente activos apropiados. Por ejemplo, los enantiomeros opticamente activos de los compuestos de formula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios opticamente activos de formula (16a) utilizando los procedimientos del Esquema 1 o 2. El compuesto intermedio opticamente activo de formula (16a) se puede preparar apropiadamente de acuerdo con el Esquema 4 o el Esquema 5, en donde Ri, R2, R3, R4, R'4, R5, R6 y E son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I).
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imagen6
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Alternativamente, el compuesto intermedio de formula (16) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 6, en donde R1, R2, R3, R4, R'4, R5, R6 y E son como se definen anteriormente para los compuestos de formula (I) y Tr es un grupo (trifenil metil) tritilo.
imagen8
Los materiales iniciales de los esquemas anteriores estan disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos.
Las sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adicion de acido con acidos tanto organicos como inorganicos se conocen bien en el campo de los productos farmaceuticos. Los ejemplos no limitantes de estas sales incluyen cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos y ascorbatos. Los esteres farmaceuticamente aceptables, cuando sea aplicable, se pueden preparar por metodos conocidos utilizando acidos farmaceuticamente aceptables que son convencionales en el campo de los productos farmaceuticos y que retienen las propiedades farmacologicas de la forma libre. Los ejemplos no limitantes de estos esteres incluyen esteres de alcoholes alifaticos o aromaticos, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, esteres de tert-butilo. Los esteres de fosfato y esteres de carbonato, tambien estan dentro del alcance de la invencion.
La definicion de la formula (I) anterior incluye todos los posibles isotopos y estereoisomeros de los compuestos, incluyendo los isomeros geometricos, por ejemplo, los isomeros Z y E (isomeros cis y trans), e isomeros opticos, por ejemplo, diastereomeros y enantiomeros y todos los esteres de profarmacos, por ejemplo esteres de fosfato y esteres de carbonato y los isomeros individuales y las mezclas de los mismos, por ejemplo, mezclas racemicas.
El termino "isomero" abarca los isomeros opticos de los compuestos desvelados. Se apreciara por los expertos en la tecnica que los compuestos preparados usando los compuestos de la presente invencion contienen al menos un centro quiral. Por consiguiente, los compuestos desvelados producidos usando los compuestos de la invencion
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pueden existir en formas opticamente activas o racemicas o mezclas de los mismos. Los compuestos desvelados producidos usando los compuestos de la invencion incluyen los isomeros-(R) puros, los isomeros-(S) puros, una mezcla de los isomeros (R) y (S) o comprenden una cantidad igual de los isomeros (R) y (S). Los compuestos desvelados pueden contener dos centros quirales. En tal caso, se desvelan los compuestos que son diastereomeros puros. Los compuestos desvelados tambien pueden ser una mezcla de varios diastereoisomeros. Los isomeros individuales pueden obtenerse utilizando las formas isomeras correspondientes del material inicial o pueden separarse despues de la preparacion del compuesto final de acuerdo con metodos de separacion convencionales. Para la separacion de isomeros opticos, por ejemplo, los enantiomeros o diastereomeros, a partir de la mezcla de los mismos se puede utilizar los metodos de resolucion convencionales, por ejemplo, cristalizacion fraccionada.
Los terminos empleados en este documento tienen los siguientes significados:
El termino "halo" o "halogeno", como se emplea en este documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, fluor o yodo.
El termino "alquilo C1-7", como se emplea en este documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de cadena lineal, ramificada o ciclada saturado o insaturado que tiene de 1 a 7 atomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, etenilo, n-propilo, isopropilo, propenilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, ferf-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El termino "ligador alquileno C1-7" significa una cadena alquilo C1-7 lineal, ramificada o ciclada saturada o insaturada que conecta dos grupos a la vez. Ejemplos de ligador alquilo C1-7 alquileno son cadenas metileno (-CH2-) y etileno (- CH2-CH2-).
El termino "hidroxi", como se emplea en este documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo - OH.
El termino "ciano", como se emplea en este documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo - CN.
El termino "hidroxi alquilo C1-7", como se emplea en este documento, se refiere a al menos un grupo hidroxi, tal como se define en este documento, anclado a la fraccion molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-7, tal como se define en este documento. Los ejemplos representativos del hidroxi alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2,2-dihidroxietilo, 1 -hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxipropilo, 1 -metil-1-hidroxietilo, 1 -metil-1 - hidroxipropilo, y similares.
El termino "halo alquilo C1-7", como se emplea en este documento, se refiere a al menos un halogeno, como se define en este documento, anclado a la fraccion molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-7, tal como se define en este documento. Los ejemplos representativos de halo alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 3-bromopropilo, y similares.
El termino "alcoxi C1-7", como se emplea en este documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a -O- alquilo C1.7 en donde alquilo C1.7 es como se define en este documento. Ejemplos representativos de alcoxi C1.7 incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, y similares.
El termino "tio alquilo C1-7", como se emplea en este documento, se refiere a -S-alquilo C1-7, en donde alquilo C1-7 es como se define en este documento. Ejemplos representativos de tio alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a tiometil (-SCH3), tioetil, y similares.
El termino "oxo" significa un grupo de doble enlace (= O) unido como sustituyente.
El termino "tioxo" significa un grupo de doble enlace (= S) unido como sustituyente.
El termino "amino", como se emplea en este documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo - NH2.
El termino "acilo C1-7" como se emplea en este documento por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupo alquilcarbonilo C1-7, y ejemplos del mismo incluyen acetilo, propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, sec-butanoilo, tert-butanoilo y pentanoilo.
El termino "alquilamino C1-7", como se emplea en este documento, se refiere a al menos un grupo amino, tal como se define en este documento, unido a la fraccion molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-7, tal como se define en este documento. Los ejemplos representativos de alquilamino C1-7 incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 2,2-diaminoetilo, 3-aminopropilo, 2-aminopropilo, 4-aminobutilo, 1 -metil-1 - aminoetilo, y similares.
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El termino "alquilo Ci_7-amino", como se emplea en este documento como tal o como parte de otro grupo, se refiere a uno o dos grupo(s) alquilo C1-7, como se definen en este documento, unido a la fraccion molecular de origen a traves de un grupo amino, tal como se define en el este documento. Ejemplos representativos de alquilamino C1-7 incluyen, pero no se limitan a metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N- metilamino, y similares.
El termino "alquilamino C1-7- alquilo C1-7", como se emplea en este documento, se refiere a grupo alquilamino C1-7-, como se define en este documento, unido a la fraccion molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-7, como se define en este documento. Ejemplos representativos de alquilamino C1-7- alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N-metilaminoetilo, N-metilaminopropilo, N-etil-N-metilaminometilo, y similares.
El termino "hidroxi alquilamino C1-7- alquilo C1-7", como se emplea en este documento, se refiere a un grupo hidroxi alquilamino C1-7-; como se define en este documento, unido a la fraccion molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-7, como se define en este documento. Ejemplos representativos de alquilamino C1-7- alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, N-hidroximetilaminoetilo, N-etil-N-hidroximetilaminometilo, y similares.
El termino "alcoxi C1-7 alquilo C1-7", como se emplea en este documento, se refiere a al menos un grupo alcoxi C1-7, como se define en este documento, unido a la fraccion molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-7, como se define en este documento. Ejemplos representativos de alcoxi C1-7 alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3,3-dimetoxipropilo, 2,4-dimetoxibutilo y similares.
El termino "imino alquilo C1-7", como se emplea en este documento, se refiere a al menos un grupo imino (=NH) unido a la fraccion molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-7, como se define en este documento.
El termino "hidroxiimino alquilo C1-7", como se emplea en este documento, se refiere a un grupo =N-OH unido a la fraccion molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-7, como se define en este documento.
El termino "anillo heterocfclico de 5- o 6-miembros" como se emplea en este documento, se refiere a un anillo parcialmente saturado o aromatico saturado con 5 o 6 atomos en el anillo, de los cuales 1-3 atomos son heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste de N, O y S. Los ejemplos representativos de un anillo heterocfclico de 5 - o 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos pirazolilo, furanilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo y similares.
El termino "anillo carbocfclico de 5- o 6-miembros" como se emplea en este documento, se refiere a un anillo parcialmente saturado o aromatico saturado con 5 o 6 atomos en el anillo que consiste de solamente atomos de carbono. Los ejemplos representativos un anillo carbocfclico de 5 - o 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos de fenilo y ciclohexilo y similares.
El termino "anillo heterocfclico de 5 - 12 miembros" como se emplea en este documento, se refiere a un anillo monocfclico o bicfclico saturado, parcialmente saturado o un anillo aromatico con 5 a 12 atomos en el anillo, de los cuales 1-4 atomos son heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste en N, O y S. Los ejemplos representativos de anillo heterocfclico de 5 - 12 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos pirazolilo, furanilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, pirazinilo, indazolilo, imidazolilo, pirazolo [1,5-a] pirimidinilo, isoxazolilo y tiazolilo y similares.
El termino "anillo carbocfclico de 5 - 12 miembros" como se emplea en este documento, se refiere a un anillo parcialmente saturado o aromatico saturado con 5 a 12 atomos en el anillo que consiste de solamente atomos de carbono. Los ejemplos representativos de anillo carbocfclico de 5-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillos fenilo, naftilo y de ciclohexilo y similares.
El termino "opcionalmente sustituido" como se utiliza en este documento en conexion con varios residuos se refiere a sustituyentes de halogeno, tales como sustituyentes de fluor, cloro, bromo, yodo, o alquilo C1-7, hidroxi, amino, halo alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7 , alcoxi C1-7, acilo C1-C7, alquilo C1-7 amino, amino alquilo C1-7, metilsulfonilo, nitro, ciano, tiol, o 5 - o anillo carbocfclico o heterocfclico de 5- o 6-miembros. Los sustituyentes preferidos son los sustituyentes de halogeno, alquilo C1-7, hidroxi alquilo C1-7, acilo C1-C7, piridinilo, morfolinilo y bencilo.
Los grupos "opcionalmente sustituidos" pueden contener 1 a 3, preferiblemente 1 o 2, mas preferiblemente 1 de los sustituyentes mencionados anteriormente.
Ejemplos de los compuestos preferidos de formula (I) incluyen
(S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida;
(s)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol-3-carboxamida;
N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
(S)-2-amino-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida;
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(R)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida;
(R) -N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida; (s)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-carboxamida; (s)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida;
(s)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
(S) -N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida;
(s)-N- {1-[3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida; (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-etil-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamida; (s)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida.
Los compuestos de formula (I) se pueden administrar a un paciente en cantidades terapeuticamente eficaces que oscilan por lo general de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg, por dfa dependiendo de la edad, peso, grupo etnico, estado del paciente, condicion que se trata, la ruta de administracion y el modulador de androgenos (AR) utilizado. Los compuestos de formula (I) se pueden formular en formas de dosificacion utilizando los principios conocidos en la tecnica. Se puede administrar a un paciente como tal o en combinacion con excipientes farmaceuticos apropiados en la forma de comprimidos, granulos, capsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. Elegir los ingredientes apropiados para la composicion es una rutina para aquellos de experiencia comun en la tecnica. Es evidente que los portadores apropiados, disolventes, ingredientes formadores de gel, ingredientes formadores de dispersiones, antioxidantes, colores, edulcorantes, compuestos humectantes y otros ingredientes normalmente utilizados en este campo de la tecnologfa, tambien pueden ser utilizados. Las composiciones que contienen el compuesto activo pueden administrarse por via enteral o parenteral, siendo la via oral la via preferida. El contenido del compuesto activo en la composicion es de aproximadamente 0,5 a 100%, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 85%, por peso de la composicion total.
La presente invencion se explicara con mas detalle mediante los siguientes ejemplos.
EXPERIMENTOS Experimento 1.
La afinidad de enlace (Ki) AR del compuesto de ensayo se midio.
El antagonismo de AR del compuesto de ensayo se midio como el valor de IC50 (nM) para AR humano en celulas hAR/HEK293.
El agonismo de AR del compuesto de ensayo en las celulas hAR/HEK293 que sobreexpresan AR se midio como el % de la actividad de AR inducida con la testosterona a una concentracion de 10 uM.
Se midio el valor de IC50 del compuesto de ensayo para la inhibicion de la proliferacion de celulas VCAP inducida por mibolerona.
La bicalutamida se utilizo como un compuesto de referencia en las mediciones.
Metodos
Ensayo de Enlace del Receptor de Androgenos
Las afinidades de enlace del receptor de androgenos (AR) de los compuestos de ensayo se estudiaron en lisados citosolicos obtenidos a partir de prostatas ventrales de ratas castradas por el ensayo de enlace de competencia (Schilling K. and Liao S., The Prostate, 1984; 5(6):581-588). Las preparaciones de citosol y 1 nM de [3H] mibolerona se incubaron con concentraciones crecientes de compuestos de ensayo. Para determinar el enlace no especffico, las incubaciones paralelas se llevaron a cabo utilizando un exceso de testosterona sin marcar. Despues de la incubacion, los esteroides libres y unidos se separaron mediante el tratamiento con la suspension de carbon de vegetal cubierto con dextran. La radiactividad unida se determino mediante el recuento de la fraccion de sobrenadante en fluido de centelleo. Se midio la radiactividad usando un contador Microbeta. Todos los puntos de datos se realizaron como cuadruplicado. Constante de disociacion de [3H] mibolerona para el receptor de androgenos de rata se determino por medio del ensayo de enlace de saturacion obtenido a partir de prostatas ventrales de ratas castradas esencialmente como se describe (Isomaa V. et al., Endocrinology, 1982; 111(3): 833843).
Analisis de datos
Para el analisis de la afinidad del enlace de saturacion, se utilizo un sitio de union a la ecuacion (hiperbola)
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donde
B max = la union especffica maxima
Kd = la constante de disociacion de equilibrio
X = concentracion de radioligando
La constante de disociacion en equilibrio (Ki) se calculo utilizando la ecuacion de Cheng y Prusoff:
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donde
[radioligando] = la concentracion de radioligando libre
Kd = la constante de disociacion del radioligando para el receptor
IC 50 = valor de IC50 medido en un ensayo de enlace competitivo de radioligando
Antagonismo de AR
El antagonismo de los compuestos de ensayo para el AR se midio mediante el ensayo de gen indicador en celulas de rinon embrionario humano (HEK293) transfectadas de forma estable con un vector de expresion de codificacion de AR humano de longitud completa y una construccion de gen indicador sensible a los androgenos de luciferasa (celulas hAR/HEK293). Para determinar el antagonismo para hAR, las celulas se trataron simultaneamente con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo y la concentracion submaxima de testosterona (por lo general 0,45 nM). La concentracion final de DMSO fue 1%. Todos los compuestos de ensayo fueron estudiados por triplicado. Las celulas se incubaron durante 24 antes de la medicion de la actividad de luciferasa usando el Sistema de Ensayo de Luciferasa (Promega Corporation).
El agonismo de los compuestos de ensayo en celulas que sobreexpresan AR se midio mediante el ensayo de gen indicador en celulas HEK293 transfectadas de manera estable con un vector de expresion de codificacion de longitud completa AR humana y construccion de gen indicador de luciferasa sensible a los androgenos. Un clon que expresa altos niveles de receptor de androgenos (5 veces mas que los niveles de AR en celulas HEK293-AR) fue seleccionado para estudiar el agonismo en celulas que sobreexpresan AR. Para determinar el agonismo, las celulas fueron tratadas con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. La concentracion final de DMSO fue 1%. Los compuestos de ensayo fueron estudiados por triplicado y la actividad de la luciferasa se determino como se describe anteriormente.
Ensayos de proliferacion celular
La capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir el crecimiento de celulas de cancer de prostata se estudio midiendo la inhibicion de la proliferacion celular utilizando la lfnea celular de cancer de prostata VCAP sensible a androgenos. Las celulas se sembraron a una densidad de 50.000 celulas/pozo en una placa de 96 pozos en el medio de cultivo apropiado (RPMI-1640 libre de fenol rojo suplementado con FBS despojado de carbon al 10% y Glutamax 4 mM + 100 UI de penicilina, 100 UI de estreptomicina). Las celulas se dejaron adherir durante 2-3 dfas y se trataron posteriormente con los compuestos de ensayo en presencia de mibolerona (una concentracion capaz de inducir un aumento submaximo en la proliferacion celular, por lo general 0,1 nM) durante 4-5 dfas. La proliferacion celular se midio usando ensayo de proliferacion celular WST-1 (Roche).
Tabla 1. Afinidad de enlace de AR, antagonismo de AR, agonismo de AR en las celulas que sobreexpresan AR e inhibicion de la proliferacion celular VCAP
Compuesto del Ejemplo
Afinidad de enlace de AR Antagonismo de AR Agonismo en celulas que sobreexpresan AR Inhibicion de VCaP proliferacion celular
No.
Ki (nM) IC50(nM) (%) IC50 (nM)
1
16 172 39 600
5
14 96 27 400
14
13 54 18 330
5
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30
35
40
45
50
Compuesto del Ejemplo
Afinidad de enlace de AR Antagonismo de AR Agonismo en celulas que sobreexpresan AR Inhibicion de VCaP proliferacion celular
No.
Ki (nM) IC50(nM) (%) IC50 (nM)
15
8 57 18 790
20
17 71 19 230
29
38 133 5 430
56
12 29 >20 490
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12 33 20 250
74
31 190 7 490
104
14 42 25 340
Bicalutamida
40 228 70 2000-3000
EJEMPLOS:
Los ejemplos que describen la preparacion de los compuestos reivindicados se marcan con un asterisco. Los productos finales de los siguientes Ejemplos se prepararon como una mezcla de diastereomeros a menos que se indique lo contrario.
* Ejemplo 1.
(S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida
a) 2- Cloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrilo
1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,5 g; 23,28 mmol) y 4-bromo-2- clorobenzonitrilo (4 g; 18,48 mmol) se disolvieron en THF (65 ml). A esta mezcla, se le adicionaron bis(trifenilfosfina)- paladio(II) cloruro (0,65 g; 0,92 mmol), carbonato de sodio (4,7 g; 44,3 mmol) y 18 ml de agua y la mezcla de reaccion se agito a 35 °C, durante 2,5 h. Los solventes se destilaron a casi sequedad y se adiciono agua (48 ml). Despues de 30 min de la agitacion el producto precipitado se filtro y 32 ml de etanol se adicionaron a la precipitacion. La suspension se agito, durante 15 min a rT y 30 min a -10 °C antes de la filtracion para proveer 3,7 g del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,63-1,54 (m, 3H), 1,84-1,80 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).
b) 2- Cloro- 4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrilo
Se adiciono 2- cloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrilo (3,67 g; 12,75 mmol) a 8 ml de etanol con atmosfera de nitrogeno. Se adicionaron lentamente 15,5 ml de ~10 % HCl (g) en EtOH y la temperatura se elevo a 30 °C La mezcla se agito durante 2 h, el precipitado se filtro y se lavo dos veces con 3 ml de agua tibia. El producto se seco a vacfo a 40 ° C. Rendimiento 1,97 g. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 6,99 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,15 (s, 1 H), 13,27 (s, 1H donde la mezcla se agito, durante 1 h. La temperatura a continuacion se redujo a -10 °C y la mezcla se agito otra vez, durante 30 min despues de lo cual el producto se precipito como su sal HCl y se filtro y se lavo dos veces con 2 ml de etanol. El producto se seco con vacfo a +40°C. Rendimiento 2,8 g. 2- Cloro- 4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrilo clorhidrato (2,8 g; 11,47 mmol) se adiciono a una mezcla de 8 ml de agua y 14 ml de MeOH con atmosfera de nitrogeno. A esta se le adiciono 50 % de hidroxido de sodio (1,5 ml; 28,7 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C durante la adicion. La mezcla se agito, durante 2 h, el precipitado se filtro y se lavo dos veces con 3 ml de agua tibia. El producto se seco con vacfo a +40 °C. Rendimiento 1,97 g. 1H- RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 6,99 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,15 (s, 1 H), 13,27 (s, 1H).
c) SM-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo
2- Cloro- 4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrilo (4,00g; 19,64 mmol), ^S^-ferf-butil-1 -hidroxipropan-2-il carbamato (3,79 g; 21,61 mmol) y trifenilfosfina se disolvieron en THF seco con atmosfera de nitrogeno y se agito. Se adiciono gota a gota diisopropilazo-dicarboxilato (7,74 ml; 39,3 mmol) y el matraz de reaccion se enfrio mediante un bano de hielo. La reaccion se agito a RT durante la noche (18 h) y se evaporaron a sequedad. Para la desproteccion Boc, se adicionaron 200 ml de solucion al 10 % de HCl/EtOH al residuo de evaporacion, se agito por 20 h a RT y se evaporo a sequedad. Se adicionaron 100 ml de agua al residuo de evaporacion y se lavo con 3 x 120 ml de DCM para eliminar los residuos de la reaccion. El pH de la fase acuosa se ajusto a ~12 por la adicion de NaOH 2M, se lavo con 3 x 80 ml de DCM y la fase organica se seco sobre Na2SO4. La fase organica se filtro y evaporo para proveer 2,605 g del compuesto base.
d) (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se disolvieron acido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxflico (0,59 g; 3,84 mmol) y DIPEA (1,0 ml; 5,75 mmol) en 4 ml de DCM seca. Se adicionaron HOBt anhidro (0,78 g; 5,75 mmol) y EDCI (1,10 g; 5,75 mmol) a RT. El (S)-4-(1-(2-
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aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (1,00 g; 3,84 mmol) se disolvio en 4 ml de DCM y la reaccion se agito, durante la noche a RT. Se adicionaron 40 ml de DCM y la capa organica se lavo con 3 x 15 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de DCM. Ambas fases organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron a sequedad. Ambas fracciones del producto crudo se combinaron y purificaron mediante CombiFlash (2 % de MeOH en DCM). Las fracciones del producto se combinaron y evaporaron para proveer 497mg del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,16 (d, 3H, J=6,7Hz), 2,49 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 4,46 (sept, 1H, J=6,7 Hz), 6,93 (d, I H, J=2,4 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=2,4Hz), 7,92 (d, 1H, J=7,9Hz), 7,97 (d, 1H, J=8,1Hz), 8,03 (d, 1H, J=1,3Hz), 8,48 (d, 1H, J=8,5Hz), 14,16 (s, 1H).
Ejemplo 2.
N-(2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)etil)-5-(morfolina-4-carbonil)pirazina-2-carboxamida
a) 4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo
El compuesto base se preparo utilizando el metodo del Ejemplo 1(c) a partir de 2.3 g de 2-cloro-4-(1Hpirazol-5- il)benzonitrilo clorhidrato, 1,7 ml de dipea y 1,7g de tert-butil 2-hidroxietilcarbamato produciendo 2,08 g del producto. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 81,56 (s, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,13-4,17 (t, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,93-8,02 (m, 2H), 8,10 (d, 1H).
b) acido 5-(2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)etilcarbamoil)-pirazina-2- carboxflico
Se disolvieron el acido pirazina-2,5-di carboxflico (0,53 g; 3,18 mmol), HOBt anhidro (0,43 g; 3,18 mmol), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (0,61 g; 3,18 mmol) y DlPEA (0,55 ml; 3,18 mmol) en 5 ml de DCM seca. Se disolvieron 4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,6 g; 2,12 mmol) y DIPEA (0,55 ml; 3,18 mmol) en 5 ml de DCM seca y se adicionaron gota a gota a la mezcla previa. La mezcla de reaccion se agito durante la noche despues de lo cual se adicionaron acido pirazina-2,5-di carboxflico (0,27 g; 1,59 mmol), HOBt anhidro (0,52 g; 3,81 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (0,41 g: 2,12 mmol) y DIPEA (0,37 ml; 2,12 mmol) para conducir la reaccion a su finalizacion. Despues de 2,5 h la mezcla se diluyo con 20 ml de DCM. Despues de la adicion de 10 ml de agua, el producto se precipito y filtro produciendo 0,42 g del producto crudo que se utilizo sin una purificacion adicional.
c) N-(2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)etil)-5-(morfolina-4-carbonil)pirazina-2-carboxamida
Se disolvieron el acido 5-(2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)etilcarbamoil)pirazina-2- carboxflico (0,11 g; 0,29 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (0,083 g: 0,43 mmol), HOBt anhidro (0,058 g; 0,43 mmol), dipea (0,075 ml; 0,43 mmol) y morfolina (0,025 g; 0,29 mmol) en 5 ml de DCM seca y se agitaron durante la noche. La solucion se diluyo con 10 ml de DCM y se lavo con 3 x 5 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con 2 x 5 ml de DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron a sequedad. El producto se purifico utilizando DCM/MeOH como eluente de gradiente de la cromatograffa instantanea. Rendimiento 0,06 g. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 3,45 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,76-3,80 (m, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,94-8,01 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,22-9,25 (t, 1H).
Ejemplo 3.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol-3-carboxamida
El acido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol-3- carboxflico (57,9 mg, 0,3 mmol), HOBt (46 mg, 0,340 mmol) y PS- carbodiimida (364 mg), DCM (4 ml) y DMF (0,4 ml) se mezclaron en un vial de vidrio. La mezcla se agito, durante 10 min. Se adiciono (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (51 mg, 0,2 mmol) y la mezcla se agito, durante 24 h. Los solidos se filtraron completamente. Se adiciono PS-tris-amina (333 mg, 1,0 mmol) al filtrado. La mezcla se agito, durante 4 h y se filtro. El filtrado se concentro y se purifico por medio de cromatograffa instantanea (gradiente de DCM:Me-OH) para proveer 12 mg del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; CDCh): 8 1,25 (d, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,23-4,31 (m, 1 H), 4,42-4,48 (m, 1 H), 4,55-4,66 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79-7,94 (m, 4H), 8,07 (m, 1H).
Ejemplo 4.
3-acetil-N-(2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)etil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se disolvieron acido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxflico (0,469 g; 3,04 mmol) y 0,8 ml de DIPEA en 3 ml de DCM seca con nitrogeno. Se adicionaron HOBt (0,616g; 4,56 mmol) y EDCl (0,874g; 4,56 mmol). Se adiciono 4-(1-(2-aminoetil)- 1Hpirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,75g; 3,04 mmol) en 4,5 ml de DCM y se agito durante la noche a RT. Se adicionaron 60 ml de DCM y se lavaron con 3 x 17 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se lavaron con 2 x 30 ml de DCM. Todos los lavados con DCM se combinaron y secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron. El
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producto se purifico por trituracion en 2 ml de EtOH para proveer el compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 2,49 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,94, (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,64 (amplitud s, 1H), 14,19 (s, 1H).
Ejemplo 5.
N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-5-carboxamida
(S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (100 mg; 0,25 mmol) y 5ml de EtOH se pusieron en un matraz de reaccion y se adiciono lentamente borohidruro de sodio (19 mg; 0,5 mmol) como suspension de EtOH. La reaccion se agito durante la noche hasta la finalizacion. Se adicionaron gota a gota 0,5 ml de agua y 1 ml de 0,5M HCl. La solucion se evaporo a sequedad, se adicionaron 20 ml de DCM y se lavaron con 10 ml de NaHCO3 1 M y 10 ml de agua seguido por el secado sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y evaporacion se obtuvieron 76 mg (76 %) del compuesto base puro. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,11 (d, 3H), 1,38 (d, 3H), 4,22-4,48 (m, 3H), 4,74-4,84 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,92-8,05 (m, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 13,04 (s, 1H).
Ejemplo 6.
(S)-2-amino-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida
El compuesto se preparo utilizando el metodo del Ejemplo 1(d). Como materiales iniciales se utilizaron (S)-4-(1-(2- amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (1,00 g; 3,84 mmol), acido 2-amino-tiazol-4- carboxflico (0,66 g; 4,66 mmol), 1,00 ml de DIPEA, HOBt (0,26 g; 1,9 mmol) y EDCI (1,10 g; 5,75 mmol). La purificacion por medio de la cristalizacion isopropanol:tolueno proporciono 0,93 g (63 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,10 (d, 3H), 4,22-4,45 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,04 (amplitud s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).
Ejemplo 7.
(R)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-I H-pirazol-5-carboxamida
a) (R)-4-(1-(2-aminobutil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo clorhidrato
La reaccion de Mitsunobu se llevo a cabo como se describe en el Ejemplo 3(c) utilizando 2-cloro-4-(1H-pirazol-5- il)benzonitrilo (0,60 g, 2,95 mmol) y (R)-tert-butil 1-hidroxibutan-2-ilcarbamato (0,61 g, 3,24 mmol) como materiales iniciales. Despues del tratamiento se obtuvieron 0,249 g (31 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 0,91 (t, 3H), 1,22 (d, 3H), 3,33 (amplitud s, NH2HCl superposicion con agua) 3,99 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,44-4,86 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,11 (d, I H).
b) (R)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto se preparo utilizando el metodo del Ejemplo 1(d). La reaccion se llevo a cabo en 4 ml de DCM a RT durante la noche utilizando (R)-4-(1-(2-amino-butil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,249 g; 0,91 mmol), acido 3- acetil-1Hpirazol- 5- carboxflico (0,140 g; 0,91 mmol), 0,24 ml de DIPEA, HOBt (0,184g; 1,36 mmol) y EDCI (0,261 g; 1,36 mmol) como materiales iniciales. La purificacion se realizo, mediante la trituracion con EtOH. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 0,90 (t, 3H), 1,42-1,67 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 4,19-4,42 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85-8,07 (m, 3H), 8,38 (d, 1H), 14,14 (s, 1H).
Ejemplo 8.
(R) -N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida
El compuesto base se preparo utilizando el metodo del Ejemplo 4 pero a partir del acido 1,3-tiazol-4- carboxflico (149 mg; 1,51 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (300 mg; 1,51 mmol). El producto crudo se purifico por trituracion con EtOH para obtener 84 mg (20 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,12 (d, 3H), 4,30-4,53 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,95-8,04 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,23 (d, 1H).
Ejemplo 9.
(S) -N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-5- carboxamida
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a) (S)-5-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-carbamoil)-1H-pirazol-3-acido carboxflico
El compuesto base se preparo utilizando el metodo del Ejemplo 4 pero a partir del acido 3,5-pirazoldicarboxflico monohidrato (0,60 g; 3,84 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (1,0 g; 3,84 mmol). El producto crudo se purifico por cromatograffa (CombiFlash, columna de sflice, eluente: 0-100 % de MeOH/DCM) para obtener 29 mg (36 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,14 (s, 3H), 4,30-4,50 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,85-8,05 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,35-8,65 (m, 1H), 14,06 (s, 1H), 14,24 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazol- 5-
carboxamida
Se disolvieron 1-metilpiperazina (126 mg; 1,25 mmol) y acido (S)-5-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-fenil)- H-pirazol-1-il)propan-
2-ilcarbamoil)-1H-pirazol-3- carboxflico (50 mg; 1,25 mmol), HOBt (254 mg; 1,88 mmol), DIPEA (0,33 ml; 1,88 mmol) y EDCI (361mg; 1,88 mmol) en 15 ml de DCM y se agitaron a RT durante la noche. Se adicionaron 50 ml de DCM y se lavaron con 3 x 15 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se lavaron con 2 x 20 mol de DCM, todas las fases organicas se combinaron y secaron sobre Na2SO4. El producto crudo se purifico por cromatograffa (CombiFlash, columna de sflice, eluente: 0-20 % de MeOH/DCM) para obtener 75 mg (12%) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d1-CDCl3): 8 3,90-3,96 (m, 2H), 4,41 (t, 2H), 6,51-6,53 (m, I H), 6,61 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,61 (amplitud s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 10,45 (amplitud s, 1H).
Ejemplo 10.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto base se preparo utilizando el metodo del Ejemplo 4 pero a partir del acido 5-piridin-3-il-4H-pirazol-3- carboxflico (181 mg; 0,96 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (250 mg; 0,96 mmol). El producto se precipito a partir de DCM durante el tratamiento y despues de la filtracion y el secado se obtuvieron 110 mg (27 %) del compuesto base puro. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,17 (s, 3H), 4,20-4,60 (m, 3H), 7,05-7,36 (m, I H), 7,40-7,65 (m, 1H), 7,80-8,60 (m, 7H), 8,85-9,07 (m, 1H), 13,76 (s, 1H).
Ejemplo 11.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida
El compuesto base se preparo utilizando el metodo del Ejemplo 4 pero a partir del acido tiazol-4- carboxflico (50 mg; 0,38 mmol) y ('SJ-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (100 mg; 0,38 mmol). El producto crudo se purifico por cromatograffa (CombiFlash, columna de sflice C18, eluente: 0-100 % de ACN/agua) para obtener 63 mg (44 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,12 (d, 3H), 4,30-4,52 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95-8,04 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,22 (d, 1H).
Ejemplo 12.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-hidroxipropan-2-il)isoxazol-3-carboxamida
a) acido 5-(2-hidroxipropan-2-il)isoxazol-3- carboxflico
Se disolvio etil 5-(2-hidroxipropan-2-il)isoxazol-3-carboxilato (0,436 g, 2,189 mmol) en metanol (20 ml). Se adiciono una solucion de carbonato de cesio (1,426 g, 4,38 mmol) en 20 ml de agua y la mezcla de reaccion se agito a RT, durante 18 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se recogio con una mezcla de acetato de etilo y agua, se ajusto el pH a 2,5 con solucion de acido cftrico al 10 % y las capas se separaron. Se extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo y las capas organicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y evaporaron proporcionando 0,246 g del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,49 (s, 6H), 5,75 (m, 1H), 6,60 (s, 1 H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-hidroxipropan-2-il)isoxazol-3-carboxamida
Se disolvieron acido 5-(2-hidroxipropan-2-il)isoxazol-3- carboxflico (0,088 g, 0,515 mmol) y DIPEA (0,090 ml, 0,515 mmol) en 5 ml de DCM seca. Se adicionaron HOBt anhidro (0,070 g, 0,515 mmol), y eDCi (0,099 g, 0,515 mmol). Despues de la agitacion a RT, durante 30 min se adiciono el (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro- benzonitrilo (0,112 g, 0,430 mmol) disuelto en 1 ml de DMF seco a la mezcla de reaccion. Despues de la agitacion durante la noche a RT una mezcla de acido 5-(2-hidroxipropan-2-il)isoxazol-3- carboxflico (0,088 g, 0,515 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,515 mmol), HOBt anhidro (0,070 g, 0,515 mmol) y EDCI (0,099 g, 0,515 mmol) disuelto en 5 ml de DCM seca se adiciono a la mezcla de reaccion. Despues de 3 h los solventes se evaporaron y el residuo se purifico mediante Combiflash utilizando MeOH en DCM como un eluente. Las fracciones del producto se combinaron y evaporaron para proveer 58 mg del producto. 1H-RMN (400MHz; CDCh): 8 1,23 (d, 3H), 1,65 (s, 6H), 4,26 (m, 1H),
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Ejemplo 13.
(S)-5-acetil-N-(1-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
a) 2,6-difluoro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrilo
El compuesto base se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrilo (2,5 g, 11,47 mmol) y 1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,51 g, 12,61 mmol) utilizando el metodo del Ejemplo 1(a) produciendo 3,61 g de compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,52-1,67 (m, 3H), 1,81-1,87 (m, 1H), 1,95-1,99 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 5,36-5,39 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (d, 1H).
b) 2,6-difluoro-4-(1 H-pirazol-5-il)benzonitrilo
El compuesto base se preparo a partir de 2,6-di fluoro-4-(1 -(tet rahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il)benzonitrilo (3,32 g, 11,48 mmol) utilizando el metodo del Ejemplo 1(b) proporcionando 2,38 g del producto. 1H-rMn (400MHz; d6- DMSO): 8 7,04 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 13,37 (s, 1H).
c) (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrilo
El compuesto base se preparo a partir de 2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)-benzonitrilo (1,39 g, 6,78 mmol) y (S)-tert- butil 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato (1,423 g, 8,12 mmol), trifenilfosfina (2,129 g, 8,12 mmol) y DIAD (1,578 ml, 8,12 mmol) utilizando el metodo del Ejemplo 1(c) proporcionando 0,70 g del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6- DMSO): 8 0,95 (d, 3H), 3,22 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,88 (d, 1H).
d) (S)-5-acetil-N-(1-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto base se preparo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1-H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrilo (0,7 g, 2,67 mmol), acido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxflico (0,494 g, 3,20 mmol), HOBt (0,433 g, 3,20 mmol), DIPEA (0,558 ml, 3,20 mmol) y EDCI.(0,614 g, 3,20 mmol) utilizando el metodo del Ejemplo 1(d) produciendo 0,29 g del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,17 (m, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 14,15 (m, 1H).
Ejemplo 14.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-etil-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamida
(S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0,77 mmol) se combino con el acido 3-etil-1,2,4- oxadiazol-5- carboxflico (131 mg, 0,92 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto crudo se suspendio en MeCN y la precipitacion se filtro para producir 34 mg (11 %) del compuesto base. El filtrado se purifico mediante Combiflash (columna: C-18, eluente: 0-100 % de MeCN) para producir 118 mg adicionales (40 %) del producto base. La produccion total combinada fue 152 mg (51 %). 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,18 (d, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,81 (q, 2H), 4,31-4,37 (m, 2H), 4,40-4,52 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 9,39 (amplitud d, 1H).
Ejemplo 15.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
a) 3-(2-Metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
El 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (100 mg, 0,595 mmol) se sometio a reflujo con bromo (143 mg, 0,892 mmol) en cloroformo. El solvente se evaporo y el 3-(2,2-dibromoacetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo obtenido de esta manera (191 mg, 0,586 mmol) se trato con tioacetamida (44 mg, 0,586 mmol) en metanol a reflujo. El solvente se evaporo y el residuo se disolvio en DCM y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y evaporo para proveer 133 mg (102 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 2,71 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) 14,0 (amplitud s, 1H).
b) acido 3-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-5- carboxflico
Una solucion de 3-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (0,586 mmol) en 5 ml de THF y 1 ml de MeOH se trato con 2 ml de solucion de NaOH 1 M a RT durante tres noches. El solvente se evaporo y el residuo se
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recogio en agua y se lavo con DCM. Se adiciono HCl 1 M a la fase acuosa hasta que el pH fue 5. La fase acuosa se lavo dos veces con DCM y se neutralizo mediante solucion de bicarbonato de sodio 1 M. La fase acuosa se evaporo a partir de tolueno y la evaporacion residual se suspende en EtOH. El solido obtenido de esta manera se filtro para proveer 151 mg (123 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 2,69 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 12,89 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
El acido 3-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-5- carboxflico (0,586 mmol) se combino con (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H- pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto crudo se purifico mediante CombiFlash (columna de sflice, eluente: 50-100 % de EtOAc en heptano) para obtener 24 mg (18%) del compuesto base 1H-RMN (400MHz; CDCls): 81,24 (d, 3H), 2,77 (s, 3H), 4,28 (dd, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,55-4,67 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 11,75 (bs, 1H).
Ejemplo 16.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6-(1H-pirazol-1-il)piridazina-3-carboxamida
El acido 6-(1 H-pirazol-1 -il)piridazina-3- carboxflico (100 mg, 0,53 mmol) se combino con (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H- pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo como se describe en el Ejemplo 1(d). El producto crudo se purifico dos veces mediante Combi-Flash (1a columna: sflice, eluente: 0-100 % de EtOAc in heptano; 2a columna: sflice, eluente: 0-15 % de MeOH en DCM) para obtener 54 mg (26 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; DMSO): 8 1,23 (d, 3H), 4,35-4,50 (m, 2H), 4,51-4,64 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,30 (m, 2H), 8,87 (d, 1H), 9,38 (d, 1H).
Ejemplo 17.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(cianometil)tiazol-4-carboxamida
El acido 2-(cianometil) tiazol-4- carboxflico (280 mg, 0,10 mmol) se combino con (S)-4-(1-(2-aminopropil)- 1H-pirazol-
3-il)-2-clorobenzonitrilo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto crudo se purifico dos veces mediante Combi- Flash (1a columna: sflice, eluente: 0-100 % de EtOAc en heptano; 2a columna: C-18 sflice, eluente: 0-100 % de MeCN en agua) para obtener 4,9 mg (1 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; CDCla): 8 1,26 (d, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,31 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,55-4,67 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Ejemplo 18.
(S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
a) (S)-4-(1-(2-aminobutil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo
2- Cloro- 4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrilo (1,06 g, 4,40 mmol), N-Boc-(S)-(-)-2-amino-1-butanol (1,0 g, 5,28 mmol) y trifenilfosfina (1,73 g, 6,61 mmol) se disolvieron en 15 ml de THF seco con atmosfera de nitrogeno. DIAD (1,73 ml; 8,81 mmol) se adiciono lentamente mediante jeringa a la mezcla de reaccion frfa (0 °C). Despues de ser agitada durante la noche a RT, la mezcla de reaccion se evaporo a sequedad. El residuo de evaporacion se disolvio en 20 ml de solucion de HCl al 10 % (g)/EtOH y se agito a RT durante la noche para inducir la desproteccion Boc. Los solventes se evaporaron y el residuo de evaporacion se recogio en agua y salmuera. La solucion obtenida de esta manera se lavo dos veces con DCM, se alcalinizo (pH~12) mediante la adicion de solucion de NaOH 2M, y se extrajo dos veces con DCM. Los ultimos extractos organicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron para proveer 568 mg (47 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 0,87-0,94 (m, 3H), 1,10-1,45 (m, 2H), 2,97-3,05 (m. 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,68-4,86 (m, 1H), 6,97 (d, I H), 7,86 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,10-8,12 (m, 1H). MS [M+1]: m/z [274,8 +1].
b) (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
(S)-4-(1-(2-aminobutil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (100 mg, 0,73 mmol) se combino con acido 3-acetil-1H- pirazol-5-carboxflico (123 mg, 0,80 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto crudo se purifico dos veces mediante CombiFlash (1a columna: sflice, eluente: 0-10 % de MeOH en DCM; 2a columna: C-18 sflice, eluente: 0-100 % de MeCN en agua) para obtener 72 mg (24 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6- CDCha/MeOD): 8 1,03 (t, 3H), 1,50-1,73 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 4,30-4,46 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,93 (s, 1H).
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A una solucion del acido 1,2,5-oxadiazol-3- carboxflico (66 mg, 0,58 mmol) en 5 ml de DCM se adicionaron HOBt anhidro (88 mg, 0,65 mmol) y PS-carbodiimida (590 mg, 0,77 mmol). Despues de 10 min se adiciono el (S)-4-(1-(2- aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (100 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a RT durante la noche. La resina se filtro y se lavo dos veces con DCM. El filtrado se lavo con acido cftrico al 10 %, solucion de NaHCO3 1 M, salmuera y agua. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y evaporo para proveer 111 mg (81 %) del compuesto base. 1HRMN (400MHz; CDCla): 8 1,25 (d, 3H), 4,25 (dd, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Ejemplo 20.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
(S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (219 mg, 0,84 mmol) se combino con 3-metil- 1,2,4- oxadiazol-5-acido carboxflico siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto crudo se suspendio en MeCN y MeOH. La suspension se filtro para proveer 16 mg (5 %) el compuesto base como un solido incoloro. El filtrado se purifico mediante CombiFlash (columna: C-18 sflice, eluente: 0-100 % de MeCN en agua). Las fracciones que contienen el compuesto base se combinaron y suspendieron en MeCN. La suspension se filtro para proveer 9 mg (3 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,19 (d, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,34 (d, 2H), 4,39-4,53 (m, 1H),
6,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 9,42 (d, 1H).
Ejemplo 21.
(S)-3-acetil-N-(2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-1H-pirazol-5-carboxamida
a) (S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo
Se hizo reaccionar el 2-cloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrilo (0,91 g, 3,80 mmol) con N-Boc-(S)-1-amino-2-propanol (1,00 g, 5,71 mmol) en la presencia de trifenilfosfina y DIAD siguiendo el metodo del Ejemplo 18. Despues de la desproteccion Boc, se obtuvieron 0,30 g (30 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,43 (d, 3H), 2,91-3,40 (m 1H), 4,29-4,39 (m, 1H), 4,71-4,85 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H). m/z [260,7 +1].
b) (S)-3-acetil-N-(2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-1H-pirazol-5-carboxamida
(S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (217 mg, 0,416 mmol) se combino con acido 3- acetil-1H-pirazol-5-carboxflico (128 mg, 0,832 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto crudo se purifico mediante CombiFlash (columna: C-18, eluente: 0-100 % de MeCN en agua) para producir 30 mg (18 %) del compuesto base. 1HRMN (400MHz; CDCla): 8 1,62 (d, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,74-3,83 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, I H), 4,584,69 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,29 (bs, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,1 (bs, 1H).
Ejemplo 22.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
(S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0,77 mmol) se combino con 1-metil-1H-imidazol-
4-acido carboxflico (145 mg, 1,15 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto crudo se purifico dos veces mediante CombiFlash (1a columna: C-18, eluente: 0-100 % de MeCN en agua; 2a columna: sflice, eluente 100 % DCM) para producir un total de 121 mg (43 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; CDCls): 8 1,22 (d, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,27 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,50-4,62 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 23.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida
El compuesto base se preparo como se describe en el Ejemplo 1(d), a partir de acido 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a] piridina-2- carboxflico (0,166 g, 0,997 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,2 g, 0,767 mmol). El producto se purifico con cromatograffa instantanea. Rendimiento 56,3 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSOd6): 8 1,09 (d, 3H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,71-2,78 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,27 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,96-8,01 (m, 2H), 8,08-8,11 (m, 1H), 8,16 (d, 1H).
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(S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (573 mg, 2,20 mmol) se combino con acido 5-metil-1,2,4- oxadiazol-3- carboxflico (338 mg, 2,64 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto crudo se purifico mediante CombiFlash (columna: sflice, eluente: 0-100 % de EtOAc en heptano) para producir 125 mg (15 %) del compuesto base. 1HRMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,61 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,28-4,39 (m, 2H), 4,41-4,53 (m, 1H),
6,95 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,09 (m, 1H), 9,02 (d, 1H).
Ejemplo 25,
(S)-5-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-2-carboxamida
a) Etil 5-(bromometil)tiazol-2-carboxilato
Una mezcla de etil tiooxamato (3,00 g, 22,5 mmol) y 1,3-dibromoacetona (4,86 g, 22,5 mmol) en EtOH seco (30 ml) se sometio a reflujo, durante 3,5 h y se agito a RT, durante 20 h. El solvente se evaporo y el residuo se recogio en agua y se extrajo dos veces con DCM para obtener producto crudo, que se purifico por medio de CombiFlash (columna: sflice, eluente: 10-100 % de EtOAc en heptano) para producir 842 mg (15 %) del compuesto base. 1H- RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,34 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 4,83 (s, 2H), 8,16-8,17 (m, 1H).
b) Etil 5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-carboxilato
A una suspension frfa (0 °C) de hidruro de sodio (60 % en aceite, 82 mg, 2,05 mmol) en DMF seco (2 ml) se adiciono imidazol (93 mg, 1,37 mmol) como una solucion en DMF seco (0,5 ml). La mezcla se agito a RT 45 min, se enfrio a 0 °C seguido por la adicion de etil 5-(bromometil)tiazol-2-carboxilato (342 mg, 1,37 mmol) disuelta en DMF seco (2 ml). Despues de ser agitada a RT, durante 20 h, la mezcla de reaccion se evaporo y el residuo se llevo en DCM y se lavo dos veces con solucion saturada de NaCl. De esta manera, se obtuvieron 143 mg (44 %) del compuesto base. 1H- RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,32 (t, 3H), 4,37 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).
c) 5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-acido carboxflico
Una solucion de etil 5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-carboxilato (143 mg, 0,60 mmol) y solucion 1M de LiOH (1,2 ml, 1,2 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (1 ml) se agito a RT, durante 1,5 h. Algo de HCl 1 M se adiciono hasta que el pH de la mezcla fue aproximadamente 8. Los solventes se evaporaron y el producto crudo obtenido de esta manera se utilizo como tal en la siguiente etapa de sfntesis. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,79 (s, 1H).
d) (S)-5-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-2-carboxamida
El (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (157 mg, 0,60 mmol) se combino con el acido 5- ((1Himidazol-1-il)metil)tiazol-2- carboxflico (0,60 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto crudo se purifico dos veces mediante CombiFlash (1a columna: C-18, eluente: 0-100 % de MeCN en agua; 2a columna: sflice, eluente: 0-8 % de MeOH en DCM) para producir 13 mg (5 %) del compuesto base. 1H-RMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,18 (d, 2H), 4,29-4,52 (m, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,83 (d, 1H).
Ejemplo 26.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida
El compuesto base se preparo como se describe en Ejemplo 1(d), a partir del acido imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxflico (0,163 g, 0,997 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,2 g, 0,767 mmol). El producto se purifico con cromatograffa instantanea. Rendimiento 90 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCh): 8 1,18 (d, 3H), 4,35 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,47-4,57 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,94-8,00 (m, 3H), 8,03-8,06 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,14-9,16 (m, 1H).
Ejemplo 27.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
El compuesto base se preparo como se describe en el Ejemplo 1(d), a partir del acido 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]piridina-3- carboxflico (0,127 g, 0,767 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,2 g,
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0,767 mmol). El producto se purifico por cromatograffa instantanea. Rendimiento 55,5 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO- d6): 8 1,12 (d, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,22-4,23 (m, 2H), 4,32-4,42 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).
Ejemplo 28.
(S)-5-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida
Se preparo la (S)-5-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del acido 5-acetilisoxazol-3- carboxflico (2,142 g, 13,81 mmol) y (S)-4-(1-(2- aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (3 g, 2,142 g). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea con un rendimiento de 30,5 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCl3): 8 1,25 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,26 (dd, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,56-4,66 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (d, 1H).
Ejemplo 29.
N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida
N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de 5-(1-hidroxietil)isoxazol-3-acido carboxflico (2,170 g, 13,81 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (3 g, 11,51 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea con un rendimiento de 46,1 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCl3): 8 1,23 (d, 3H), 1,62 (d, 3H), 2,30 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,53-4,64 (m, 1H), 5,06 (q, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
Ejemplo 30.
(S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida
La (S)-2-bromo-N-(-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 2-bromo- 1,3-tiazol-4- carboxflico (0,957 g, 4,60 mmol) y (S)-4-(1-(2- aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (1 g, 3,84 mmol). Rendimiento 62,7 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCl3): 8 1,32 (d, 3H), 4,36 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,58-4,63 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,40 (s, 1H).
Ejemplo 31.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(piridin-4-il)tiazol-4-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(piridin-4-il)tiazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del acido 2-(4-piridil) tiazol-4- carboxflico (0,190 g, 0,921 mmol) y (S)-4- (1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,2 g, 0,767 mmol). El producto se trituro utilizando eter etflico. Rendimiento 47,5 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,33 (d, 3H), 4,40 (dd, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,00 (dd, I H), 8,01 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H).
Ejemplo 32.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-morfolinotiazol-4-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-morfolinotiazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 2-morfolino-1,3-tiazol-4- carboxflico (0,454 g, 2,117 mmol) y (S)-4-(1-(2- aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,5 g, 1,764 mmol. El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 5,48 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,13 (d, 3H), 3,38-3,43 (m, 4H), 3,67-3,72 (m, 4H), 4,27-4,45 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H).
Ejemplo 33.
(S)-2-amino-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida
(S)-2-amino-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del acido 2-amino-1,3-oxazol-4- carboxflico (0,037 g, 0,288 mmol) y (S)-4-(1-(2- aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,05 g, 0,192 mmol). Rendimiento 35,7 %. 1H-rMN (400 MHz;
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MeOD): 8 1,23 (d, 3H), 4,30 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,46-4,54 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H).
Ejemplo 34.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(piperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida
a) (S)-tert-butil 4-(4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilcarbamoil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato
Se preparo la (S)-tert-butil 4-(4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilcarbamoil)tiazol-2-il)piperidina-1- carboxilato siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro- benzonitrilo (400 mg, 1,534 mmol) y acido 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperdin-4-il]- 1,3-tiazol-4- carboxflico (479 mg, 1,534 mmol). El producto se purifico dos veces por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 33,9 %. 1H- RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,14 (d, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,49-1,64 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,89 (bs, 2H), 3,153,27 (m, 1H), 3,96-4,09 (m, 2H), 4,29-4,52 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,28 (d, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(piperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida
El (S)-tert-butil 4-(4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilcarbamoil)tiazol-2-il)piperidina- 1-carboxilato (0,3 g, 0,540 mmol) y TFA (0,768 g, 6,73 mmol) se disolvieron en una mezcla de DCM/TFA/H2O y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo con Na2CO3 saturado y con agua. La capa organica se evaporo. Rendimiento 82 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,24 (d, 3H), 1,52 (dd, 1H), 1,58 (dd, 1H), 1,91-1,97 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 2H), 2,97-3,03 (d, 2H), 3,04-3,11 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,44-4,51 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (d, 1H).
Ejemplo 35.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(metilamino)tiazol-4-carboxamida
a) Acido 2-(metilamino) tiazol-4- carboxflico
El etil 2-metilamino-1,3-tiazol-4-carboxilato (300 mg, 1,611 mmol) se disolvio en mezcla THF/agua y se adiciono hidroxido de litio 1M (3,22 ml, 3,22 mmol). La mezcla de reaccion se agito a RT, durante 3 horas, se ajusto el pH a acido y la mezcla se evaporo a sequedad para producir el compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 2,84 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,90 (bs, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(metilamino)tiazol-4-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(metilamino)tiazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,389 g, 1,343 mmol) y acido 2-(metilamino) tiazol-4- carboxflico (255 mg, 1,612 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea y se trituro utilizando eter etflico. Rendimiento 8,28 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,21 (d, 3H), 2,85 (d, 3H), 4,28-4,43 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,59 (q, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,95
7,96 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H).
Ejemplo 36.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 4-oxazol carboxflico (0,212 g, 1,841 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3- il)-2-clorobenzonitrilo (0,4 g, 1,534 mmol). El producto se trituro utilizando eter etflico. Rendimiento 32,9 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,11 (d, 3H), 4,31 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,41-4,49 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,978,01 (m, 2H), 8,15 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
Ejemplo 37.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,5-dimetiloxazol-4-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,5-di-metiloxazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 2,5-dimetil-1,3-oxazol-4- carboxflico (0,262 g, 1,804 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,4 g, 1,504 mmol). El producto se trituro utilizando eter etflico. Rendimiento 64,7 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,08 (d, 3H), 2,43 (d, 6H), 4,23 (dd, 1H), 4,34-4,45 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96-8,01 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H).
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El (S)-etil 4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-carbamoil)tiazol-2-carboxilato se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del acido 2,4-tiazoldicarboxflico, 2-etil ester (0,556 g, 2,76 mmol) y (S)-4-(1-(2- aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,6 g, 2,301 mmol). El producto se trituro utilizando eter etflico. Rendimiento 51,9 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,18 (d, 3H), 1,34 (t, 3H), 4,34 (dd, 1H), 4,39-4,46 (m, 3H), 4,47-4,55 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H), 8,02 (t, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,60 (d, 1H).
Ejemplo 39.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(morfolinometil)tiazol-4-carboxamida
a) Etil 2-(morfolinometil)tiazol-4-carboxilato
El acido 2-clorometil- tiazol-4- carboxflico etil ester (500 mg, 2,431 mmol) y carbonato de potasio (504 mg, 3,65 mmol) se disolvieron en DMF seco y morfolina (0,212 ml, 2,431 mmol) se adiciono. La mezcla de reaccion se agito a RT durante la noche, se diluyo con DCM y se lavo con NaHCO3 y agua. La fase organica se evaporo a sequedad para producir el compuesto base (93 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,30 (t, 3H), 2,49-2,54 (m, 4H, superpuesto con DMSO), 3,58-3,63 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 8,47 (s, 1H). m/z [256,3+1].
b) acido 2-(morfolinometil) tiazol-4- carboxflico clorhidrato
Se disolvio el etil 2-(morfolinometil)tiazol-4-carboxilato (578 mg, 2,255 mmol) en mezcla THF/metanol (9:1) y se adiciono lentamente hidroxido de litio 1M (4,51 ml, 4,51 mmol). La mezcla de reaccion se agito a RT, durante 1,5 h, se ajusto el pH a 2 y la mezcla se evaporo a sequedad. El residuo de evaporacion se trituro utilizando etanol. El precipitado se filtro y se seco con vacfo. El filtrado tambien se evaporo a sequedad para proveer un producto crudo. m/z [228+1].
c) (S)-N-(1-(3-(3-cloro4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(morfolinometil)tiazol-4-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(morfolinometil)tiazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 2-(morfolinometil) tiazol-4- carboxflico clorhidrato (260 mg, 0,982 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (218 mg, 0,818 mmol). El producto se purifico mediante el lavado de la fase organica con HCl 1M, Na2CO3 1M, salmuera y agua. Rendimiento 68,7 %. 1H- RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,23 (d, 3H), 2,50 (t, 4H; superpuesto con DMSO), 3,61 (t, 4H), 3,85 (d, 2H), 4,32 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,43-4,50 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,16 (s, I H), 8,46 (d, 1H). m/z [471,0 +1].
Ejemplo 40.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida
a) (S)-etil 4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-carbamoil)tiazol-2-carboxilato
(S)-etil 4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-carbamoil)tiazol-2-carboxilato se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (600 mg, 2,301 mmol) y acido 2,4-tiazoldicarboxflico, 2-etil ester (556 mg, 2,76 mmol). El producto se trituro utilizando eter etflico. Rendimiento 51,9 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,18 (d, 3H), 1,34 (t, 3H), 4,29-4,58 (m, 5H), 6,97 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H), 8,02 (t, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,60 (d, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida
Se adiciono borohidruro de sodio (86 mg, 2,262 mmol) en un matraz y la atmosfera se reemplazo con nitrogeno. se adiciono etanol seco y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Se adiciono (S)-etil 4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-ilcarbamoil)tiazol-2-carboxilato (502 mg, 1,131 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente a RT mientras que se agita durante la noche. El producto crudo se enfrio a 0 °C, se adiciono gota a gota agua, el pH se ajusto a 7 y la mezcla se evaporo. Se adicionaron DCM y unas pocas gotas de metanol y el producto crudo se lavo con Na2CO3 1M y con agua. Rendimiento 58,6 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,12 (d, 3H), 4,31 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,43-4,51 (m, 1H), 4,79 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
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Se preparo la (S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del acido 2-bromo- 1,3-tiazol-4- carboxflico (0,6 g, 2,88 mmol) y (S)-4-(1-(2- aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,627 g, 2,403 mmol). El producto se trituro utilizando eter etflico. Rendimiento 65,5 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,12 (d, 3H), 4,23 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,42-4,50 (m, I H),
6,96 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 8,07 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,64 (d, 1H).
Ejemplo 42.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-carboxamida
a) Etil 2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-carboxilato
Se disolvieron el acido 2-clorometil- tiazol-4- carboxflico etil ester (500 mg, 2,431 mmol) y carbonato de potasio (504 mg, 3,65 mmol) en DMF seco. Se adiciono lentamente dimetilamina clorhidrato (218 mg, 2,67 mmol) en DMF seco a la mezcla de reaccion y se agito a RT durante tres noches. Se adiciono DCM y la mezcla se lavo con NaHCO3 concentrado y agua. La fase organica se evaporo a sequedad y el producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 34,2 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1,41 (t, 3H), 2,49 (s, 6H), 3,99 (s, 2H) 4,43 (q, 2H), 8,20 (s, 1H).
b) Acido 2-((dimetilamino)metil) tiazol-4- carboxflico
El etil 2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-carboxilato (147 mg, 0,686 mmol) se disolvio en mezcla THF/metanol (9:1) y se adiciono lentamente hidroxido de litio 1M (1,372 ml, 1,372 mmol). La mezcla de reaccion se agito a RT, durante 3 h, se ajusto el pH a 2 y la mezcla se evaporo a sequedad para producir el compuesto base como un producto crudo. m/z [186,2+1].
c) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2- cloro-benzonitrilo (0,149 g, 0,573 mmol) y 2-((dimetilamino)metil)acido tiazol-4- carboxflico (128 mg, 0,687 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 0,814 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1,26 (d, 3H),
2,37 (s, 6H), 3,76 (d, 2H), 4,32 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,59 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,06 (s. 1H).
Ejemplo 43.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida
a) Etil 2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxazol-4-carboxilato
El etil 2-(4-piperidino)-1,3-oxazol-4-carboxilato (500 mg, 2,230 mmol) y trietilamina (0,466 ml, 3,34 mmol) se disolvieron en DCM seca y se enfriaron a 0°C. Se adiciono lentamente metanosulfonil cloruro (0,190 ml, 2,453 mmol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a RT durante la noche. Se adiciono con cuidado una pequena cantidad de agua y la fase organica se lavo con Na2CO3 1 M y agua. La fase organica se seco y evaporo para producir el compuesto base 89 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCha): 8 1,38 (t, 3H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,88-3,07 (m, 3H), 3,72-3,82 (m, 2H), 4,39 (q, 2H), 8,17 (s, 1H).
b) Acido 2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxazol-4- carboxflico
Se disolvio el etil 2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxazol-4-carboxilato (590 mg, 1,951 mmol) en mezcla THF/metanol (9:1) y se adiciono lentamente hidroxido de litio 1M (3,90 ml, 3,90 mmol). La mezcla de reaccion se agito a RT, durante 1 h, se diluyo con agua y se ajusto el pH a 1,5. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron y evaporaron para producir el compuesto base (74,7 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 8 1,68-1,81 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 5H), 2,99-3,10 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 13,02 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxazol- 4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del acido 2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxazol-4-
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carboxflico (0,4 g, 01,458 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,317 g, 01,1,215 mmol). El producto se purifico mediante la extraccion de este a partir de DCM con HCl 0,1 M, Na2CO3 1 M, agua y salmuera. Rendimiento 87 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCls): 8 1,1,25 (d, 3H), 1,1,97 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,89 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,57 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H).
Ejemplo 44.
(S)-2-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida
a) Acido 2-(clorometil)oxazol-4- carboxflico
El metil 2-(clorometil)-1,3-oxazol-4-carboxilato (1,0 g, 5,70 mmol) se disolvio en mezcla THF/metanol (9: 1) y se adiciono lentamente hidroxido de litio 1 M (11,39 ml, 11,39 mmol). La mezcla de reaccion se agito a RT, durante 1 h, se diluyo con agua y se ajusto el pH a 2. La mezcla de reaccion se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se secaron y evaporaron a sequedad para producir el compuesto base (94 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO3): 8 4,93 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 13,20 (bs, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(clorometil)oxazol-4-carboxamida
La 2-(clorometil)oxazol-4-acido carboxflico (400 mg, 2,476 mmol) y 1,3-DCC (5110 mg, 2,476 mmol) se disolvieron en DCM seca y se agitaron por 30 min. Se adiciono (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (646 mg, 2,476 mmol) en DCM seca a la mezcla de reaccion y se agito a RT durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo dos veces con agua. La fase organica se evaporo a sequedad y el producto se purifico con cromatograffa instantanea. Rendimiento 36,9 %. m/z [404,3 + 1].
c) S)-2-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida
En un matraz, se adiciono hidruro de sodio (11,87 mg, 0,297 mmol) con atmosfera de nitrogeno. El matraz se enfrio a 0° C y se adiciono DMF a traves de un septo. Se adiciono imidazol (13,47 mg, 0,198 mmol) y la mezcla se agito, durante 60 min a RT. La mezcla de nuevo se enfrio a 0 °C y se adiciono gota a gota (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4- cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(clorometil)oxazol-4-carboxamida (80 mg, 0,198 mmol) en DMF. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a RT. Se evaporo la DMF y el producto crudo resultante se disolvio en DCM, se lavo con salmuera y se evaporo. El producto se trituro utilizando eter etflico y se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 8,23 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1,24 (d, 3 H), 4,29 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 45.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-carboxamida
a) (S)-etil 4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-carbamoil)tiazol-2-carboxilato
Se preparo el (S)-etil 4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-carbamoil)tiazol-2-carboxilato siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (540 mg, 2,071 mmol) y acido 2,4-tiazoldicarboxflico, 2-etil ester (500 mg, 2,485 mmol). Rendimiento 82 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO3): 8 1,18 (d, 3H), 1,35 (t, 3H), 4,35 (dd, 1H), 4,39-4,57 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,61 (d, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-carboxamida
(S)-etil 4-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-carbamoil)tiazol-2-carboxilato (0,755g, 1,701 mmol) se disolvio en THF seco con atmosfera de nitrogeno. La solucion se enfrio a -78 °C con bano de acetona-hielo seco. Se adiciono bromuro de metilmagnesio, solucion 3M en Et2O (1,134 ml, 3,40 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a RT. Despues la reaccion se termino, se adiciono cloruro de amonio saturado, agua y DCM. La fase organica se lavo con agua. El producto se purifico con cromatograffa instantanea. Rendimiento 4,24 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1,28 (d, 3H), 1,65 (d, 6H), 3,00 (s, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,58 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,00 (s, 1H).
Ejemplo 46.
N-((S)-2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-5-(1-hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida
a) acido 5-acetilisoxazol-3- carboxflico
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El etil 5-acetilisoxazol-3-carboxilato (300 mg, 1,638 mmol) se disolvio en mezcla THF/metanol (9:1) y se adiciono lentamente hidroxido de litio 1M (3,28 ml, 3,28 mmol). La mezcla de reaccion se agito a RT, durante 40 min, se diluyo con agua y se ajusto el pH a 3. La mezcla de reaccion se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavo con salmuera, se seco y evaporo a sequedad para producir el compuesto base (29,9%). m/z [155,1 +1].
b) (S)-5-acetil-N-(2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-isoxazol-3-carboxamida
La (S)-5-acetil-N-(2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-isoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (106 mg, 0.408 mmol) y acido 5-acetilisoxazol-3- carboxflico (76 mg, 0,490 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 24,6 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1,63 (d, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,78-3,88 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,59-4,69 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,67-7,77 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H).
c) N-((S)-2-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-5-(1-hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida
En un matraz, se adiciono borohidruro de sodio (6,41 mg, 0,169 mmol) y la atmosfera se reemplazo con nitrogeno. Se adiciono etanol seco y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Se adiciono (S)-5-acetil-N-(2-(3-(3-cloro-4- cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)isoxazol-3-carboxamida (33,7 mg, 0,085 mmol) y la mezcla de reaccion se calento lentamente a RT mientras que se agita durante la noche. El producto crudo se enfrio a 0 °C, el pH se ajusto a aproximadamente 3 y la mezcla se evaporo. Se adiciono 5 % de DCM/MeOH y el producto crudo se lavo con NaHCOa 1M, agua y se seco. Rendimiento 96 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCl3): 8 1,57-1,65 (m, 3H) 3,75-3,84 (m, 1H), 3,87-3,95 (m, 1H), 4,57-4,67 (m, 1H), 5,03 (q, 1H), 6,61 (d, I H), 6,62 (s, 1H), 7,50 (d, 1 H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,657,69 (2 x s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H).
Ejemplo 47.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-picolinamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)picolinamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido picolfnico (0,227 g, 1,841 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)- 2-cloro- benzonitrilo (0,4 g, 1,534 mmol). Rendimiento 73,7 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCl3): 8 1,26 (d, 3H), 4,31 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,62 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,86 (d, 1H).
Ejemplo 48.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1H-pirazol-3-il)oxazol-4-carboxamida
a) Acido 2-bromooxazol-4- carboxflico
El etil 2-bromo-1,3-oxazol-4-carboxilato (2,5 g, 11,36 mmol) se disolvio en mezcla THF/metanol (9:1) y se adiciono lentamente hidroxido de litio 1M (22,73 ml, 22,73 mmol). La mezcla de reaccion se agito a RT, durante 1 h, se diluyo con agua y se ajusto el pH a 2. El precipitado formado se filtro y se seco para producir el compuesto base (1,1 g). El filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se secaron y evaporaron a sequedad para producir el compuesto base 0,85 g. Rendimiento total 88 %. m/z [192,0 +1]
b) (S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-2-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida
La (S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (741 mg, 2,82 mmol) y acido 2-bromooxazol-4- carboxflico (850 mg, 3,41 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 12,4 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCl3): 8 1,20 (d, 3H), 4,18-4,47 (m, 2H), 4,51-4,65 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,92-7,99 (m, 3H), 8,21 (s, 1H).
c) N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)oxazol-4- carboxamida
En un matraz de microondas, se adicionaron (S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2- il)oxazol-4-carboxamida (153 mg, 0,352 mmol), acido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronico pinacol ester (490 mg, 1,760 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4,07 mg, 3,52 umol), tHf y solucion de Na2CO3 2M y se calento a 100 °C, durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo dos veces con solucion de NaHCOa. La fase organica se seco y evaporo a sequedad. El producto se purifico dos veces por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 31,4 %. m/z [506,0 + 1].
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En un matraz, se adiciono N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol- 5-il)oxazol-4-carboxamida (56 mg, 0,111 mmol) con atmosfera de nitrogeno. Se adiciono 10 % de HCl/EtOH (0,126 ml, 0,277 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a RT, durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con Na2CO3 1M. La fase organica se seco, se filtro y evaporo. El producto se trituro utilizando acetonitrilo y THF, respectivamente. Rendimiento 29,6 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCl3): 8 1,27 (d, 3H), 4,31 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,61 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 49.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-isopropil-1-(3-isopropil-1H-pirazol-5-carbonil)-1H-
pirazol-5-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-isopropil-1-(3-isopropil-1H-pirazol-5- carbonil)-1H- pirazol-5-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 3-isopropil-1Hpirazol- 5- carboxflico (0,284 g, 1,841 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,4 g, 1,534 mmol). Rendimiento 1,883 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1,23 (dd, 6H), 1,27 (d, 3H), 1,32 (dd, 6H), 2,94 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,63 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
Ejemplo 50.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-((2,5-dioxopirrolidin-1-il)metil)oxazol-4-carboxamida
Se disolvieron la (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(clorometil)oxazol-4-carboxamida (0,132 g, 0,327 mmol) y el carbonato de potasio (0,068 g, 0,490 mmol) en DMF seco con atmosfera de nitrogeno. Se adiciono succinimida (0,036 g, 0,359 mmol) y la mezcla se agito a RT, durante 4,5 h. Se adiciono DCM y la fase organica se lavo con agua. El producto se trituro utilizando eter etflico, DCM y finalmente por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 16,92 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1,23 (d, 3H), 2,83 (s, 4H), 4,29 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,51-4,59 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,11 (s, 1H).
Ejemplo 51.
N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroxietil)oxazol-4-carboxamida
a) (S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida
(S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-oxazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (600 mg, 2,301 mmol) y acido 2-acetiloxazol-4-carboxflico (428 mg, 2,76 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 11,6 %. 1H-RMN (400 MHz; CDChs): 8 1,26 (d, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,26-4,33 (m, 1H), 4,404,47 (m, 1H), 4,55-4,68 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,31 (s, I H).
b) N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroxietil)oxazol-4-carboxamida
En un matraz, se adiciono borohidruro de sodio (0,019 g, 0,498 mmol) y la atmosfera se reemplazo con nitrogeno. Se adiciono etanol seco y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. La (S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H- pirazol-1-il)propan-2-il)oxazol-4-carboxamida (0,099 g, 0 0,249 mmol) se adiciono y la mezcla de reaccion se calento lentamente a Rt mientras que se agita durante la noche. El producto crudo se enfrio a 0 °C, el pH se ajusto a 6 y la mezcla se evaporo. Se adiciono 5% de DCM/MeOH y el producto crudo se lavo con NaHCO3 1M, agua y se secaron. Rendimiento 89 %. 1H-RMN (400 MHz; CDChs): 8 1,22 (d, 3H), 1,63 (d, 3H), 2,51 (s, 1H), 4,25-4,31 (m, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,54-4,63 (m, 1H), 5,00 (q, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,95-7,96 (m, 1H), 8,15 (s, 1H).
Ejemplo 52.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((2,5-dioxopirrolidin-1-il)metil)isoxazol-3-carboxamida
a) (S)-5-(bromometil)-N-(1-(3-(3'-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida
El acido 5-(bromometil)isoxazol-3- carboxflico (1,027 g, 4,99 mmol) y DCC (1,029 g, 4,99 mmol) se disolvieron en
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DCM seca con atmosfera de nitrogeno y se adiciono (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (1,0 g, 3,84 mmol). La mezcla se agito durante la noche a RT y el precipitado se filtro. El filtrado se lavo con agua, se seco y evaporo a sequedad. El residuo de evaporacion se purifico por medio de cromatograffa instantanea para proveer el compuesto base. Rendimiento 83 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 8 1,17 (d, 3 H), 4,32 (d, 2H), 4,40-4,50 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H). 8,85 (d, 1H)
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((2,5-dioxopirrolidin-1-il)metil)isoxazol-3-
carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)- 1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-((2,5-dioxopirrolidin-1-il)metil)isoxazol-3-
carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 50 a partir de (S)-5-(bromometil)-N-(1-(3-(3-cloro-4- cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida (262 mg, 0,584 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 89 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,26 (d, 3H), 2,57 (s, 4H), 4,28-4,43 (m, 2H), 4,52-4,63 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,63 (s vai d, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H).
Ejemplo 53.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(morfolinometil)isoxazol-3-carboxamida
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(morfolinometil)isoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)- 2-cloro-benzonitrilo (200 mg, 0,690 mmol) y acido 5-(morfolinometil)isoxazol-3- carboxflico clorhidrato (206 mg, 0,828 mmol). El producto se purifico por cromatograffa instantanea de fase reversa. Rendimiento 16,9 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,26 (d, 3H), 2,47-2,56 (m, 4H), 3,65-3,71 (m, 4H), 3,75 (d, 2H), 4,28-4,44 (m, 2H), 4,53-4,63 (m, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H).
Ejemplo 54.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-isopropilisoxazol-3-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-isopropilisoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (150 mg, 0,575 mmol) y acido 5-isopropilisoxazol-3- carboxflico (98mg, 0,633 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea y se trituro utilizando metanol. Rendimiento 7,86 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCh): 8 1,23 (d, 3H), 1,33 (d, 6H), 3,06-3,19 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,52-4,64 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H).
Ejemplo 55.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(5-metilfuran-2-il)isoxazol-3-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(5-metilfuran-2-il)isoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (150 mg, 0,575 mmol) y acido 5-(5-metil-furan-2-il)-isoxazol-3- carboxflico (111 mg, 0,575 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 41,5 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,28 (d, 3H),
2,38 (dd, 3H), 4,27-4,45 (m, 2H), 4,54-4,63 (m, 1H), 6,23-6,26 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,91 (td, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H).
Ejemplo 56.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-carboxamida
La amida del acido 1H-pirazol-4-carbotioico (1,0 g, 7,86 mmol) y acido 3-bromo-2-oxopropanoico (1,44 g, 8,65 mmol) se disolvieron en THF seco con atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a 60 °C, durante 4,5 h. The mezcla de reaccion se enfrio a RT y se evaporaron a sequedad. (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pyazol-3-il)-2- clorobenzonitrilo (1,367 g, 5,24 mmol) y dCm se adicionaron al matraz de reaccion y el compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea y se trituro utilizando acetonitrilo. Rendimiento 37,7 %. 1HRMN (400 MHz; DMSO): 8 1,11 (d, 3H), 4,25-4,48 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,93 (bs, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,33 (bs, 1H), 13,31 (bs, 1H).
Ejemplo 57.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-metoxiisoxazol-5-carboxamida
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La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-metoxiisoxazol-5-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-benzonitrilo (350 mg, 1,342 mmol) y acido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxflico (250 mg, 1,745 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 66,0 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,28 (d, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,26-4,42 (m, 2H), 4,49-4,60 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H).
Ejemplo 58.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(hidroximetil)isoxazol-3-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(hidroximetil)isoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0,675 mmol) y acido 5-(hidroximetil)isoxazol-3- carboxflico (126 mg, 0,878 mmol). El producto se purifico dos veces por medio de cromatograffa instantanea (fase normal y fase reversa) y se trituro utilizando eter etflico. Rendimiento 1,9 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,26 (d, 3H), 4,28-4-43 (m, 2H), 4,52-4,63 (m, 1H), 4,68 (d, 2H), 6,57 (t, 1H),
6.77 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H).
Ejemplo 59.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0,652 mmol) y acido 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carboxflico (100 mg, 0,782 mmol). El producto se purifico dos veces por medio de cromatograffa instantanea (fase normal y fase reversa). Rendimiento 3,7 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,28 (d, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,30-4,44 (m, 2H), 4,53-4,64 (m, 1 H), 6,76-6,78 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,76-7,80 (m, 1H), 7,86-7,90 (m, 1H), 8,02-8,04 (m, 1H).
Ejemplo 60.
N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-etoxietil)tiazol-4-carboxamida
a) acido 2-(1-etoxietil)tiazol-4- carboxflico
Se adicionaron hidroxido de potasio (0,277 g, 4,93 mmol) y etanol a un matraz y se agito. Se adiciono 2- bromopropionamida (0,5 g, 3,29 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. La mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad. Se adicionaron 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-dithia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawensson) (0,665 g, 1,643 mmol) y THF al residuo de evaporacion y la mezcla se calento a 60 °C, durante 2 h. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad. Se adicionaron acido 3-bromopiruvico (0,604 g, 3,62 mmol) y THF al residuo de evaporacion y la mezcla se calento a 60 °C, durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a RT y se evaporo a sequedad. El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 102 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 8 1,16 (t, 3H), 1,46 (d, 3H), 3,79-3,86 (m, 2H), 4,78 (q, 1H), 8,42 (s, 1H).
b) N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-etoxietil)tiazol-4-carboxamida
La N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-etoxietil)tiazol-4-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (350mg, 1,342 mmol) y acido 2-(1-etoxietil)tiazol4-carboxflico (661 mg, 3,28 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea (fase reversa). Rendimiento 31,7 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,19-1,24 (m, 3H), 1,26 (dd, 3H), 1,51 (t, 3H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,33-4,46 (m, 2H), 4,52-4,62 (m, 1H), 4,72-4,79 (m, 1H),
6.77 (dd, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,08 (d, 1H).
Ejemplo 61.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(metilsulfonamidometil)isoxazol-3-carboxamida
a) (S)-5-(aminometil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(metilsulfonamidometil)isoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-benzonitrilo (300 mg, 1,151 mmol) y acido 5-{[(tert-butoxicarbonil)amino]metilo}-isoxazol-3- carboxflico (362 mg, 1,496 mmol). La mezcla de reaccion se lavo dos veces con agua, se seco y evaporo a sequedad. La solucion al 10 % de HCl/etanol (5,2 ml) se adiciono a este residuo de evaporacion y la mezcla se agito a RT durante la noche. La mezcla de reaccion se evaporo, se adicionaron DCM y agua y el pH de la fase acuosa se ajusto a ~7 mediante la adicion de 5% de NaHCO3. La fase organica se separo, se lavo con agua y se evaporo a sequedad para producir el compuesto
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base. El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 14,5 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,26 (d, 3H), 3,93 (d, 2H), 4,28-4,43 (m, 2H), 4,53-4,63 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,70 (d, 1H),
7,78 (dd, I H), 7,89 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(metilsulfonamidometil)isoxazol-3-carboxamida
La (S)-5-(aminometil)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida (25 mg, 0,065 mmol) y DCM se adicionaron a un matraz y se agitaron con atmosfera de nitrogeno. Se adiciono metanosulfonil cloruro (9,05 ml, 0,065 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a RT, durante 1 h. Se adiciono metanosulfonil cloruro (6 ml) y la mezcla de reaccion se agito a RT durante la noche. Se adiciono metanosulfonil cloruro (16 ml) y la mezcla de reaccion se agito a RT, durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad y el producto se trituro utilizando acetonitrilo. Rendimiento 8,3 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 8 1,16 (d, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,26-4,53 (m, 5 H), 6,64 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,81 (d, 1H)
Ejemplo 62.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)isoxazol-3-arboxamide
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)isoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 34(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro- benzonitrilo (200 mg, 0,69 mmol) y 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)isoxazol-3-acido carboxflico (173 mg, 0,898 mmol). El producto se purifico mediante la trituracion, utilizando acetonitrilo y metanol. Rendimiento 28,2 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 8 1,19 (d, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,43-4,57 (m, 1H), 6,91 (d, 1 H), 6,96 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,94 (d, 1H).
Ejemplo 63.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroxiciclopentil)isoxazol-3-carboxamida
La (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroxiciclopentil)isoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-benzonitrilo (200 mg, 0,69 mmol) y 5-(1-hidroxiciclopentil)isoxazol-3-acido carboxflico (173 mg, 0,878 mmol). El producto se purifico dos veces por medio de cromatograffa instantanea (fase normal y fase reversa). Rendimiento 23,2 %. 1H- RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,26 (d, 3H), 1,75-2,12 (m, 8H), 4,28-4,44 (m, 2H), 4,52-4,64 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H).
Ejemplo 64.
(S)-5-tert-butil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida
La (S)-5-tert-butil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)isoxazol-3-carboxamida se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0,69 mmol) y 5-tert-butilisoxazol-3-acido carboxflico (132 mg, 0,782 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea (fase reversa). Rendimiento 53,6 %. 1H-RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,26 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 4,26-4,45 (m, 2H), 4,51-4,63 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H).
Ejemplo 65.
(R)-N-(2-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(cianometil)tiazol-4-carboxamida
a) acido 2-(cianometil) tiazol-4- carboxflico
(Ciano)tioacetamida (2 g, 19,97 mmol) se agito en exceso de THF (40 mL) con atmosfera de nitrogeno. La solucion se enfrio a 0 °C y se adiciono gota a gota la solucion de acido 3-bromopiruvico (3,33 g, 19,97 mmol) disuelto en 5 mL de THF. La mezcla se sometio a reflujo, durante 3 h. El solvente se evaporo y el producto crudo se purifico por medio de cromatograffa instantanea (sflice, eluente: 0-40% DCM- mezcla 10 % de MeOH/DCM) para producir 1,615 g del compuesto base. 1H RMN (400 MHz; CDCl3): 8 4,20 (s, 2H), 8,33 (s, 1H).
b) (R)-N-(2-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(cianometil)tiazol-4-carboxamida
El compuesto base se preparo a partir de (R)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrilo (380 mg, 1,45 mmol) y acido 2-(cianometil)- tiazol-4- carboxflico (244 mg, 1,45 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). Rendimiento 70 mg. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,47 (d, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,44 (m, 1H).
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Ejemplo 66.
a) Etil 3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-carboxilato
Se disolvio sodio (0,2 g, 13,69 mmol) completamente en 12 mL de etanol con atmosfera de nitrogeno. A esta solucion se le adiciono 3-acetilpiridina (1,499 ml, 13,69 mmol) seguido por dietil oxalato (1,859 ml, 13,69 mmol) a RT con agitacion constante. A continuacion, la mezcla se calento a 75 °C, durante 3 h. La mezcla luego se enfrio a RT y se adiciono una solucion de clorhidrato de hidrazina (0,938 g, 13,69 mmol) en agua (2 ml). Adicionalmente otra vez la solucion se calento a 75 °C, durante 3 h. Despues de la terminacion de la reaccion como se evidencia a partir de LC-MS, la mezcla de reaccion se enfrio y se neutralizo mediante solucion de NaOH 2M. El producto crudo luego se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera. El solvente organico se evaporo y el residuo se purifico mediante CombiFlash (eluente: DCM: MeOHal 10%/DCM). Rendimiento 1,577 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,40 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,99 (d, 1H).
b) acido 3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5- carboxflico
Etil 3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-carboxilato (1,577 g, 7,26 mmol) en Etanol (60 ml) y THF (60 ml) se hizo reaccionar con solucion 1M de NaOH (40 ml, 7,26 mmol) y se calento a 60 °C, durante 2 h. Los solventes se evaporaron bajo presion reducida y el residuo se diluyo con agua. La solucion se acidifico mediante la adicion de solucion 2N de HCl. La mezcla resultante se agito en un bano congelado, durante 4 h y el solido precipitado se filtro, se seco y peso. Rendimiento 378 mg. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 7,39 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,53 (bs, 1H), 9,06 (bs, 1H).
c) (S)-N-(2-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-3-(pyri din-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto base se sintetizo a partir de (S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrilo (0,277 g, 1,06 mmol), acido 3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5- carboxflico (0,2 g, 1,06 mmol), HOBt (0,17 g, 1,27 mmol), DIPEA (0,22 mL, 1,27 mmol) y EdCI (0,243 g, 1,27 mmol) utilizando DCM como el solvente, siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). Rendimiento 0,13 g. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,50 (d, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H).
Ejemplo 67.
(R) -5-acetil-N-(2-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil) isoxazol-3-carboxamida
a) (R)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrilo
El compuesto base se obtuvo a partir de 2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)-benzonitrilo (3,88 g, 18,9 mmol), (S)-tertbutil
2-hidroxipropilcarbamato (3,31 g, 18,9 mmol), trifenil fosfina (7,44 g, 28,4 mmol), di-tert-butil azodicarboxilato (6,53 g, 28,4 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1(c). Rendimiento 2,29 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,51 (d, 3H), 2,98 (dd, 1H), 3,12 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,76 (d, 1H).
b) (R)-5-acetil-N-(2-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il)propil) isoxazol-3-carboxamida
El compuesto base se sintetizo a partir de (R)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrilo (0,955 g, 3,64 mmol), acido 5-acetilisoxazol-3- carboxflico (0,565 g, 3,64 mmol), HOBt (0,738 g, 5,46 mmol), DIPEA (1,9 mL, 10,92 mmol) y EDCI (1,05 g, 5,46 mmol) utilizando DMF (10 mL) como solvente, siguiendo el metodo del Ejemplo 34(d). El producto se purifico con CombiFlash para producir 60 mg del producto puro. 1H RMN (400 MHz; CDCl3): 8 1,63 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,62 (m, 1H).
Ejemplo 68.
(S) -3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
a) 2-cloro-3-fluoro-4-(1 H-pirazol-5-il)benzonitrilo
El compuesto base se preparo a partir de 2-cloro-3-fluoro-4-yodobenzonitrilo (0,242 g, 0,86 mmol) y acido 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronico pinacol ester (0,239 g, 0,86 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1 (a) y (b). Rendimiento 0,075 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD): 8 6,84 (dd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,08 (bs, 1H).
b) (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-3-fluorobenzonitrilo
El compuesto base se preparo a partir de 2-cloro-3-fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrilo (0,075 g, 0,34 mmol) y (S)-
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tert-butil (1-hidroxipropan-2-il)-carbamato (0,059 g, 0,34 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 1(c) para producir 0,051 g del producto base. 1H RMN (400 MHz; CDCls): 5 1,15 (d, 3H), 1,34 (bs, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,07 (m, 1H).
c) (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto base se sintetizo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0,05 g, 0,18 mmol) y acido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxflico (0,028 g, 0,18 mmol) utilizando DMF (3 mL) como solvente siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). Rendimiento 0,056 g. 1H RMN (400 MHz; CDCls): 5 1,16 (d, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,29 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,06 (m, 1H).
Ejemplo 69.
(S)-N-(1-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
a) 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-acido carboxflico
El compuesto base se preparo a partir del etil 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato (0,4 g, 2,17 mmol) y solucion de hidroxido de sodio (6 mL) siguiendo el metodo del Ejemplo 66(b). Rendimiento 0,25 g. 1H RMN (400 MHz; D2O): 5 1,33 (d, 6H), 3,17 (m, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
El compuesto base se sintetizo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrilo (0,168 g, 0,64 mmol), acido 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5- carboxflico (0,1 g, 0,64 mmol), HOBt (0,13 g, 0,96 mmol), DIPEA (0,335 mL, 1,92 mmol) y eDcI (0,184 g, 0,96 mmol) utilizando DMF como solvente, siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). Rendimiento del compuesto base 5 mg. 1H RMN (400 MHz; MeOD): 5 1,27 (d, 3H), 1,36 (d, 6H), 3,16 (m, 1H),
4,39 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (d, 1H).
Ejemplo 70.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
a) Etil 3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-carboxilato
El compuesto base se preparo a partir de 1-morfolinopropan-2-ona (4,192 g, 29,3 mmol), sodio (0,43g, 29,3 mmol), dietil oxalato (4,28 g, 29,3 mmol) y clorhidrato de hidrazina (2 g, 29,3 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 66(a). Rendimiento 18 %. 1H RMN (400 MHz; CDCla): 5 1,39 (t, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,60 (d, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,38 (q, 2H), 6,74 (s, 1H).
b) acido 3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5- carboxflico
El compuesto base se preparo a partir de etil 3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-carboxilato (0,138 g, 0,57 mmol) y solucion de hidroxido de sodio (2 mL) siguiendo el metodo del Ejemplo 66(b). Rendimiento 0,119 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD): 5 3,22 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,05 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto base se sintetizo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,147 g, 0,56 mmol), acido 3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5- carboxflico (0,119 g, 0,56 mmol), HOBt (0,114, 0,84 mmol), DIPEA (0,29 mL, 1,69 mmol) y EDCI (0,162 g, 0,84 mmol) utilizando DMF (10 mL) como solvente, siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). Rendimiento 0,256 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD): 5 1,24 (d, 3H), 2,44 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,67 (m, 4H), 4,35 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,62 (bs, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,00 (m, 1H).
Ejemplo 71.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-ciano-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
a) acido 3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxflico
Siguiendo el procedimiento descrito en US 5578550 para la preparacion de etil 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5- carboxilato, el producto base se preparo a partir de (E)-N'-hidroxinicotinimidamida (2,727 g, 19,88 mmol) y etil oxalil cloruro (2,89 mL, 25,9 mmol) seguido por la posterior hidrolisis de ester con solucion de hidroxido de sodio de acuerdo con el Ejemplo 66(b). Rendimiento 1,32 g. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO): 5 7,63 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,03 (dd, 1H).
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El compuesto base se sintetizo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-3-fluorobenzonitrilo (0,2 g, 0,72 mmol), acido 3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxflico (0,137 g, 0,72 mmol), HOBt (0,145 g, 1,07 mmol), DIPEA (0,375 mL, 2,15 mmol) y EDCI (0,2 g, 1,07 mmol) utilizando DMF como solvente, siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d). Rendimiento 33,4 mg. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,23 (d, 3H), 4,41 (m, 2H), 4,52 (m, 1 H), 6,79 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,83 (dd, 1H), 9,19 (dd, 1H), 9,51 (m, 1H).
Ejemplo 72.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d), el compuesto base se preparo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1Hpirazol-
3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,27 g, 1,05 mmol), acido 3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxflico (0,2 g, 1,05 mmol), HOBt (0,21 g, 1,57 mmol), DIPEA (0,55 mL, 3,14 mmol) y EDCI (0,3 g, 1,57 mmol) utilizando DmF como solvente para producir 54 mg del producto base. 1H RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,23 (d, 3H), 4,37 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,83 (dd, 1H), 9,19 (dd, 1H), 9,50 (m, 1H).
Ejemplo 73.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxamida
a) Etil imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxilato
A la solucion frfa de 2-aminotiazol (0,5 g, 4,99 mmol) en 10 mL de DME, se le adiciono bromopiruvato de etilo (0,783 mL, 6,24 mmol). La mezcla resultante se agito a RT, durante 30 min. El precipitado de color amarillo obtenido se filtro. El residuo solido se disolvio en 20 mL de etanol y se sometio a reflujo, durante 8 h. Despues de la terminacion de la reaccion como se evidencia por LC-MS, el solvente se elimino con vacfo. Al residuo se le adiciono DCM y se lavo con solucion de bicarbonato de sodio. El solvente organico se evaporo y el producto crudo se purifico mediante Combiflash. Rendimiento 0,285 g. 1H RMN (400 MHz; CDCla): 8 1,42 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,09 (s, 1H).
b) Acido imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxflico
Siguiendo el metodo del Ejemplo 66(b), el compuesto base se obtuvo a partir de 0,285 g de etil imidazo[2,1- b]tiazol- 6-carboxilato y 2 mL de solucion de hidroxido de sodio. Rendimiento 0,379 g. 1H RMN (400 MHz; D2O): 8 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,31 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il) imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxamida
El compuesto base se preparo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,31 g, 1,19 mmol), acido imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxflico (0,2 g, 1,19 mmol), HOBt (0,24 g, 1,78 mmol), DIPEA (0,62 mL, 3,57 mmol) y EDCI (0,34 g, 1,78 mmol) utilizando DMF (10 mL) como solvente, siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) se proveen 232 mg del producto. 1H RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,24 (d, 3H), 4,38 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).
Ejemplo 74.
(S)-N-{1-[3-(3-Cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
El acido 2-metil-1H-imidazol-4- carboxflico (1,364 g, 10,82 mmol) se suspendio en N,N-Dimetil formamida (25 ml). O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniumhexafluorofosfato (0,342 g, 0,901 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida clorhidrato (2,073 g, 10,82 mmol), DIPEA (3,14 ml, 18,03 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H- pirazol-3-il)-2-cloro-benzonitrilo (2,5 g, 9,01 mmol) se adicionaron rapidamente en la mezcla, respectivamente. La mezcla de reaccion se agito a RT durante la noche. Al dfa siguiente se adiciono lentamente agua y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se extrajeron tres veces con agua y la capa de DCM se evaporo. El producto se cristalizo a partir de mezcla de acetonitrilo/agua y finalmente se seco con vacfo a 40 °C. Rendimiento 71,6 %. 1HRMN (400MHz; d6-DMSO): 8 1,08 (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,27 (dd, 1H), 4,32-4,48 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95-8,02 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 12,10 (bs, 1 H).
Ejemplo 75.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
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A una mezcla de acido 1H-pirazol-3- carboxflico (89 mg, 0,767 mmol) en DCM (5ml), se adiciono DIPEA (0,40 ml, 2,30 mmol). O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluorofosfato (HBTU, 291,0 mg, 0,767 mmol) a RT. La mezcla se agito, durante 15 min y se adiciono (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0,767 mmol) solido. La reaccion se agito durante la noche a RT. El solvente se evaporo y se adiciono agua. El pH de la fase acuosa se ajusto a 9-10 y el producto se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El producto crudo se purifico con cromatograffa instantanea (gradiente DCM /EtOAc) para proveer 100 mg del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,11 (d, 3H), 4,36 (m, 3H), 6,58 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,08 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H), 13,20 (s,1H).
Ejemplo 76.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-5-carboxamida
El acido 4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5- carboxflico (78 mg; 0,384 mmol) y DIPEA (0,20 ml, 1,151 mmol) se disolvieron en 5 ml de DMF seca. Se adicionaron a RT hidrato de HOBt (88 mg; 0,575 mmol) y EDCI (110 mg; 0,575 mmol). Se adiciono (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo solido (100 mg; 0,384 mmol) en una porcion y la reaccion se agito, durante 2 h a una temperatura de 60 °C y se agito a RT durante la noche. Se adiciono agua (40 ml) y la mezcla se dejo agitar 1 h a RT. El producto precipitado se filtro, se seco con vacfo a 40 °C, durante 12 h, para proveer 136 mg del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,12 (d, 3H), 2,49 (s,3H), 4,40 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 9,13 (d, 1H), 12,85 (s,1H).
Ejemplo 77.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(4-metilpiridin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
a) Acido 5-(4-metilpiridin-3-il) tiofeno-2- carboxflico
El etil 5-(4-metilpiridin-3-il) tiofeno-2-carboxilato (0,200 g, 0,809 mmol) se disolvio en etanol (5 ml). Se adiciono solucion de hidroxido de sodio 2 M (0,809 ml, 1,617 mmol) y la mezcla se agito a RT durante la noche. Se evaporo el etanol y se adiciono agua (5 ml). El producto se precipito durante la adicion de HCl 2 M. El producto se filtro y se seco para proveer 98 mg. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 2,43 (s, 3H), 7,38 (d,1H), 7,39 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,46 (d, I H), 8,59 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(4-metilpiridin-3-il) tiofeno-2-carboxamida
El compuesto base se preparo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,116 g, 0,446 mmol), acido 5-(4-metilpiridin-3-il)tiofeno-2- carboxflico (0,098 g, 0,446 mmol), DIPEA (0,233 ml, 1,337 mmol), Hidrato de HOBt (0,102 g, 0,668 mmol) y EDCI (0,128 g, 0,668 mmol) como se describe en el Ejemplo anterior proporcionando 0,115 g del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,19 (d, 3H), 2,41 (s,3H), 4,32 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,33 (d,1H) 7,37 (d, 1H), 7,79 (d, 1H),7,85 (d,1H), 7,94 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,45 (m,2H), 8,55 (s,1H).
Ejemplo 78.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
El compuesto base se preparo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,058 g, 0,307 mmol), acido 1 -(piridin-3-il)- 1H-pirazol-3- carboxflico (0,080 g, 0,307 mmol), DIPEA (0,160 ml, 0,921 mmol), Hidrato de HOBt (0,071 g, 0,460 mmol) y EDCI (0,088 g, 0,460 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 76 proporcionando 0,120 g del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,18 (d, 3H), 4,38 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,04 (d,1H), 8,30 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,60 (d,1H), 8,65 (d, 1H), 9,19 (d, I H).
Ejemplo 79.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxamida
El compuesto base se preparo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,063 g, 0,384 mmol), acido 3H-imidazo[4,5-b]piridina-5- carboxflico (0,100 g, 0,384 mmol), DIPEA (0,200 ml, 1,151 mmol), Hidrato de HOBt (0,088 g, 0,575 mmol) y EDCI (0,110 g, 0,575 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 76 proporcionando 0,130 g del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,17 (d, 3H), 4,45 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,99 (m, 6H), 8,64 (s,1H), 8,99 (d,1H).
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Ejemplo 80.
El compuesto base se preparo a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,058 g, 0,307 mmol), acido 1 -(piridin-4-il)- 1H-pirazol-3- carboxflico (0,080 g, 0,307 mmol), DIPEA (0,160 ml,0,921 mmol), Hidrato de HOBt (0,071 g, 0,460 mmol) y EDCI (0,088 g, 0,460 mmol) siguiendo el metodo del Ejemplo 76 proporcionando 0,110 g del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1,19 (d, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,94 (m,2H), 8,02 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,69 (m,2H), 8,75 (d, 1H).
Ejemplo 81.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)- 1H-pirazol- 3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,33 g, 1,28 mmol), acido 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5- carboxflico (0,2 g, 1,28 mmol), HOBt (0,26 g, 1,92 mmol), DlpEA (0,7 mL, 3,84 mmol) y EDCI (0,37 g, 1,92 mmol) utilizando DMF (10 mL) como solvente. Rendimiento 0,197 g. 1H RMN (400 MHz; MeOD): 8 1,24 (d, 3H), 1,33 (d, 6H), 3,15 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H).
Ejemplo 82.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de 1H-benzo[d]imidazol-2-acido carboxflico (100 mg, 0,617 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (161 mg, 0,617 mmol) utilizando N,N-dimetil formamida como el solvente. El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea y se recristalizo a partir de cloroformo, respectivamente. Rendimiento 20,03 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCh): 8 1,33 (d, 3H), 4,32 (dd, 1H), 4,47 (dd,1H), 4,64-4,75 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 83.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3,3'-bipiridina-6-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 5-(piridin-3-il) picolfnico (130 mg, 0,549 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (150 mg, 0,577 mmol) utilizando N,N- dimetil formamida como solvente. El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 45,2 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,18 (d, 3H), 4,38 (dd, 1H), 4,46 (dd,1H), 4,49-4,59 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,59 (q, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,06-8,12 (m, 2H), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H), 9,01-9,07 (m, 2H), 9,14 (d, 1H).
Ejemplo 84.
(S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 2-acetiltiazol-4- carboxflico (1,444 g, 8,44 mmol) y (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (2,0 g, 7,67 mmol). El producto se purifico mediante la recristalizacion a partir de etanol. Rendimiento 93 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,20 (d, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,37 (dd, 1H), 4,44 (dd,1H), 4,48-4,56 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,61 (s, 1H).
Ejemplo 85.
N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroxietil)tiazol-4-carboxamida
El siguiente metodo permite la preparacion de formas de diastereomeros puros 1 -hidroxil propionamidas opticamente puras. El procedimiento a partir de material inicial racemico se describe en este documento.
a) 2-(tert-butildifenilsililoxi)propanamida
La 2-hidroxi-propanamida (227 mg, 2,55 mmol), DMF (2 ml), tert-butilclorodifenil-silano (1,0 ml, 1057 mg), imidazol (266 mg, 3,91 mmol) y 4-dimetilamino-piridina (93 mg, 0,764 mmol) disuelta en DMF (2 ml) se agitaron con atmosfera de nitrogeno durante el fin de semana. Despues del fin de semana la temperatura se elevo a 90 °C y se dejo reaccionar por otras 4 h. La mezcla luego se evaporo y se extrajo con DCM/agua y las fases organicas
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combinadas se evaporaron. El producto se purifico por cromatograffa de columna. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,04 (d, 9H), 1,12 (d, 3H), 4,00 (q, 1H), 7,04 (bs, 1H), 7,24 (bs, 1H), 7,40-7,51 (m, 6H), 7,58-7,66 (m, 4H).
b) 2-(tert-butildifenilsililoxi)propanotioamida
Un matraz que contiene 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-dithia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (387 mg, 0,957 mmol) se coloco con atmosfera de nitrogeno. 2-(tert-butildifenilsililoxi)propanamida (622 mg, 1,899 mmol) disuelta en THF seco (10 ml) se adiciono, temperatura se elevo a 60 °C y la mezcla se dejo reaccionar por 3 h. El solvente se evaporo y el producto se extrajo a partir de DCM/agua. El producto se utilizo en la siguiente etapa sin una purificacion adicional. LC-MS: [M+1] = 344,56.
c) Acido 2-(1-(tert-butildifenilsililoxi)etil) tiazol-4- carboxflico
Un matraz que contiene acido 3-bromopiruvico (317 mg, 1,901 mmol) se coloco con atmosfera de nitrogeno. Se disolvio la 2-(tertbutildifenilsililoxi) propanotioamida (653 mg, 1,901 mmol) en THF seco (8 ml) y se adicionaron a traves de un septo. Despues la mezcla se sometio a reflujo, durante dos horas y luego se dejo enfriar a RT. El solvente se evaporo y se extrajo con DCM/agua y las fases organicas combinadas se evaporaron. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,07 (s, 9H), 1,35 (d, 3H), 5,14 (q, 1H), 7,39-7,54 (m; 2H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,26-7,69 (m, 2H), 8,38 (s, 1H).
d) 2-(1-(tert-butildifenilsililoxi)etil)-N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 2-(1-(tert-butildifenilsililoxi) etil) tiazol-4- carboxflico (326 mg, 0,792 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (105 mg, 0,403 mmol). Despues de la extraccion, basandose en los datos de LC-MS, el producto se estimo que era lo suficientemente puro para la siguiente etapa. LC-MS: [M+1] = 655,30.
e) N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroxietil)tiazol-4-carboxamida
La 2-(1-(tert-butildifenilsililoxi)etil)-N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol- 4-carboxamida (264 mg, 0,403 mmol) disuelta en ThF (20 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio, solucion 1,0 M en THF (0,41 ml, 0,410 mmol), se adicionaron en un matraz y se agito a RT durante la noche. Despues de reaccionar por una hora, se adiciono mas de fluoruro de tetrabutilamonio, solucion 1,0 M en THF (0,41 ml, 0,410 mmol). El producto crudo se seco por la evaporacion y se extrajo con DCM/agua. La fase organica se aislo con separador de fase y se evaporaron. El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea y la recristalizacion a partir de acetato de etilo/heptano, respectivamente. 1H-RMN(400 MHz; DMSO-d6): 8 1,10-1,15 (m, 3H), 1,46 (t, 3H), 4,29-4,52 (m, 3H), 4,93-5,01 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H), 7,92-8,00 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,33-8,39 (m, 1H).
Ejemplo 86.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 5-(2-furil)-2H-pirazol-3- carboxflico (3,42 g, 19,18 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (5 g, 19,18 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea y la recristalizacion a partir de acetonitrilo, respectivamente. Rendimiento 16,97%. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1,26 (d, 3H), 4,30 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,53-4,63 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,73-7,84 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 13,70 (amplitud s, 1H).
Ejemplo 87.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-4-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 2-(2-hidroxipropan-2-il)oxazol-
4- carboxflico (197 mg, 1,151 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (250 mg, 0,959 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. Rendimiento 57,7 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO d6): 8 1,12 (d, 3H), 1,53 (s, 6H), 4,31 (dd, 1H), 4,40 (dd,1H), 4,43-4,52 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,94-8,00 (m, 2H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 88.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxamida
a) Etil 5-metoxi-2,4-dioxopentanoato
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Bajo una atmosfera de nitrogeno el sodio (1,61 g, 70,0 mmol) se disolvio en pequenas piezas en un matraz que contiene etanol seco (150 ml). Se adicionaron dietil oxalato (8,15 ml, 60 mmol) y metoxiacetona (5,52 ml, 60,0 mmol) con una jeringa. La mezcla resultante se agito a RT, durante 1 h. El matraz se coloco en un bano de hielo y en este una mezcla de acido sulfurico y agua helada se adiciono gota a gota. El precipitado resultante se filtro y se lavo con DCM. El filtrado de vetanol/DCM se evaporo. El residuo se disolvio en DCM, se extrajo con salmuera y la fase de DCM se seco con Na2SO4, se filtro y evaporo. El producto se purifico con cromatograffa instantanea. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,28 (t, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,19-4,23 (m, 2H), 4,27 (q, 2H).
b) Etil 3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxilato
Se disolvio el etil 5-metoxi-2,4-dioxopentanoato (2,168 g, 11,52 mmol) en etanol (100 ml) y se adiciono diclorhidrato de hidrazina (4,84 g, 46,1 mmol). La mezcla resultante se sometio a reflujo, durante 2 h. 200 ml de agua se adicionaron y el pH de la mezcla se neutralizo con NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtro y evaporo. El producto se utilizo en la siguiente etapa sin una purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,29 (t, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,27 (q, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 13,62 (s, 1H).
c) Acido 3-(Metoximetil)-1H-pirazol-5- carboxflico
El etil 3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxilato (2,44 g, 13,25 mmol) disuelto en metanol (40 ml) y carbonato de cesio (8,63 g, 26,5 mmol) disuelto en agua (40 ml) se cargaron en un matraz y se agito durante la noche a RT con atmosfera de nitrogeno. Se adicionaron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y el pH se ajusto a 3 con acido cftrico al 10 %. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con mas acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtro y evaporo. El producto se purifico con cromatograffa instantanea. Rendimiento 36,5 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 3,25 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 13,16 (bs, 2H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del acido 3-(metoximetil)-1Hpirazol-5- carboxflico (0,119 g, 0,759 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,165 g, 0,633 mmol). El producto se purifico con cromatograffa instantanea. Rendimiento 5,07 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCH): 8 1,22 (d, 3H), 3,42 (s, 3 H), 4,27 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,54-4,62 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 89.
N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-hidroxipropil)isoxazol-3-carboxamida
a) 2-(Pent-4-in-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran
Se disolvieron (+/-)-4-Pentin-2-ol (5,58 ml, 59,4 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (8,08 ml, 89 mmol) en DCM (100 ml). Se adiciono sal piridina del acido 4-tolueno sulfonico (1,494 g, 5,94 mmol) y la mezcla resultante se agito, durante 4 h a RT con tubo de CaCH. La mezcla se concentro. Se adicionaron 50 ml de eter etflico, se extrajo con salmuera y se seco con MgSO, se filtro y evaporo. El producto se utilizo en las posteriores etapas sin purificaciones adicionales. LC-MS: [M+1] = 169,23.
b) Etil 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)isoxazol-3-carboxilato
El etil clorooximidoacetato (1 g, 6,60 mmol) y 2-(pent-4-in-2-iloxi)tetra-hidro-2H-piran (3,33 g, 19,80 mmol) se disolvio en eter etflico (20 ml) y la mezcla se agito vigorosamente. Se adiciono gota a gota trietilamina (0,920 ml, 6,60 mmol) diluida con eter etflico. La mezcla de reaccion se extrajo con agua y la fase organica se seco con MgSO4, se filtro y evaporo. El producto se utilizo en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. LC-MS: [M+1] = 284,32.
c) Acido 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)isoxazol-3- carboxflico
El etil 5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil)isoxazol-3-carboxilato (1,87 g, 6,60 mmol) se disolvio en THF (20 ml). Se adiciono hidroxido de litio monohidrato 1 M (6,60 ml) y la mezcla resultante se agito, durante la noche a RT. Al dfa siguiente se adiciono mas hidroxido de litio monohidrato 1 M (3,3 ml + 13,20 ml) y la mezcla de nuevo se agito durante la noche. Se evaporo el THF, se adiciono agua y se ajusto el pH a 4 con solucion de acido cftrico. The mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se secaron y evaporaron. LC- MS: [M+1] =256,27.
d) N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)isoxazol-3- carboxamida
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El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 5-(2-(tetrahidro-2H-piran-n2 - iloxi)propil)isoxazol-3- carbox^lico (0,392 g, 1,534 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0,2 g, 0,767 mmol). El producto se purifico por cromatograffa instantanea de fase reversa. LC-MS: [M+1] = 498,97.
e) N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-hidroxipropil)isoxazol-3-carboxamida
Se mezclaron juntos N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)propil) isoxazol-3-carboxamida (0,1 g, 0,201 mmol), etanol (2 ml) y cloruro de hidrogeno, 10% en EtOH (0,5 ml, 1,350 mmol) y se agito durante el fin de semana a RT. La mezcla se evaporo, se adiciono mas etanol y se evaporo otra vez. El producto fue lo suficientemente puro sin purificaciones adicionales. Rendimiento 51,7 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,09 (dd, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,82-2,86 (m, 2H), 3,91-3,98 (m, 1H), 4,29-4,34 (m, 2H), 4,41-4,50 (m, 1H), 6,48-6,50 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,73 (d, 1H).
Ejemplo 90.
(S)-3-acetil-4-cloro-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
a) Metil 3-acetil-4-cloro-1H-pirazol-5-carboxilato
En un matraz que contiene metilo 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxilato (4,0 g, 0.0238 mol) en acido acetico (60 ml), se adiciono gota a gota hipoclorito de sodio al 5% (284 ml, 0.190 mol) a 10-12 °C. La mezcla se agito a RT durante tres noches adicionando mas hipoclorito de sodio al 5 % (177 ml, 0.119 mol in total) durante el segundo y tercer dfa. Se adiciono agua a la mezcla de reaccion y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro. El producto crudo fue recristalizado dos veces a partir de n-hexano. Rendimiento 23 %. LC-MS: [M+1] = 203,5.
b) acido 3-acetil-4-cloro-1H-pirazol-5- carboxflico
A una mezcla que contiene metilo 3-acetil-4-cloro-1H-pirazol-5-carboxilato (1,3 g, 0.0064 mol) en THF (30 ml), hidroxido de litio (1,35 g, 0.032 mol) en agua (15 ml) se le adiciono gota a gota a 5-10 °C. La mezcla de reaccion se agito a RT, durante 18 h. Se adiciono agua fffa (15 ml) y el pH se ajusto a ~4 con bisulfato de potasio 1N. El
producto se extrajo con acetato de etilo, la capa organica se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro. El producto
crudo se purifico mediante la recristalizacion a partir de eter efflico/n-hexano. Rendimiento 56 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 2,57 (s, 3H), 13,91 (bs, 1H), 14,69 (s, 1H).
c) (S)-3-acetil-4-cloro-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 3-acetil-4-cloro-1H-pirazol-5- carboxflico (0.527 g, 2,79 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0.56 g, 2,148 mmol). El producto se purifico por cromatograffa instantanea de fase reversa. Rendimiento 30.8 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1,16 (d, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,31 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H),
7,94 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,27 (bs, 1H), 14,45 (s, 1H).
Ejemplo 91.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-oxopropil)isoxazol-3-carboxamida
a) Etil 5-(2-hidroxipropil)isoxazol-3-carboxilato
El etil clorooximidoacetato (4 g, 26,4 mmol) y 4-pentin-2-ol (10.00 ml, 107 mmol) disuelto en eter efflico (30 ml). Una solucion de trietilamina (3,68 ml, 26,4 mmol) en dietileter (20 ml) se adiciono gota a gota a la mezcla de reaccion. Despues 1 h de agitacion a RT la mezcla de reaccion se lavo con salmuera y agua, se seco con MgSO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico con cromatograffa instantanea utilizando un gradiente de metanol en cloruro de metileno proporcionando 2,51 g (48 %) del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8, 1.11 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 2,82-2,94 (m, 2H), 3,93-4,03 (m, 1H) 4,35 (q, 2H), 4,89 (d, 1H), 6,67 (s, 1H).
b) Etil 5-(2-oxopropil)isoxazol-3-carboxilato
El etil 5-(2-hidroxipropil)isoxazol-3-carboxilato (1.5 g, 7,53 mmol) se disolvio en acetona (40 ml) y se enfrio a 0 °C. El reactivo de Jones (5,90 ml, 7,91 mmol) se adiciono gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a 0 C, durante 30 min. A continuacion la mezcla de reaccion se dejo calentar a rT y se agito 18 h. La mezcla de metanol (30 ml) y agua (30 ml) se adiciono y luego los volatiles se evaporaron. El residuo se extrajo con DCM, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para producir 1.38 g (93 %) del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; de- DMSO): 8, 1.32 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,29-4,44 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,67 (s, 1H).
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c) Acido 5-(2-oxopropil)isoxazol-3- carboxflico
El etil 5-(2-oxopropil)isoxazol-3-carboxilato (0.65 g, 3,30 mmol) se disolvio en etanol (10 ml). Una solucion de carbonato de cesio (1.611 g, 4,94 mmol) en agua (5 ml) se adiciono a la mezcla de reaccion y se agito, durante 7 h a RT. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con agua y se ajusto el pH a 2 con acido cftrico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se seco con Na2SO4 y se evaporo a sequedad, proporcionando 0.203 g (36%) del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; de-DMSO): 8, 2,21 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,67 (s, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-oxopropil)isoxazol-3-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol- 3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y acido 5-(2-oxopropil)isoxazol-3- carboxflico (169 mg, 0.997 mmol). El producto se purifico con cromatograffa instantanea utilizando un gradiente de metanol en DCM proporcionando 101 mg (32 %) del compuesto base. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1.23 (d, 3H), 1.54 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,20-4,49 (m, 2H), 4,53-4,64 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,65-.6,69 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79-7,90 (m, 2H), 8,04 (d, 1H).
Ejemplo 92.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol- 3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y acido 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3- carboxflico (166 mg, 0.997 mmol). El producto se trituro con etanol. Rendimiento 111 mg (35 %). 1H-RMN (400 MHz; de-DMSO): 8 1.09 (d, 3H), 1.58-1.72 (m, 4H), 2,54-2,61 (m, 4H), 4,24-4,46 (m, 3H), 6,94 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,05-8,08 (m, 2H), 12,68 (s, 1H).
Ejemplo 93.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-
carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol- 3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y acido 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carboxflico (166 mg, 0.997 mmol). El producto se trituro con acetonitrilo. Rendimiento 95 mg (46 %). ^H-RmN (400 MHz; d6-DMSo): 8 1.09 (d, 3H), 4,09 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,26-4,39 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,38 (s, 1 H), 6,95 (d, 1H), 7,82 (d, I H), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,26 (d, I H).
Ejemplo 94.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)- 1H-pirazol- 3-il)-2-clorobenzonitrilo (90 mg, 0.345 mmol) y acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]isoxazol-3- carboxflico (75 mg, 0.449 mmol). El producto se purifico con cromatograffa instantanea. Rendimiento 111 mg (78 %). 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1.24 (d, 3H), 1.69-1.83 (m, 4H), 2,77-2,83 (m, 4H), 4,25-4,43 (m, 2H), 4,52-4,61 (m, 1 H), 6,63 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
Ejemplo 95.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-prazol-1-il) propan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-d]isoxazol-3-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-
d]isoxazol-3- carboxflico (0.101 g, 0.598 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0.12g, 0.460 mmol). El producto se purifico por cromatograffa instantanea de fase reversa. Rendimiento 9,50 %. 1H-RMN (400nMHz; CDCha): 8 1.25 (d, 3H), 2,93 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,26 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,864,90 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H).
Ejemplo 96.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol- 3-il)-2-clorobenzonitrilo (220 mg, 0.844 mmol) y acido 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4- carboxflico (223 mg, 1.097 mmol). El producto se trituro con acetonitrilo. Rendimiento 153 mg (40 %). 1H-RMN (400 MHz; CDCH): 8 1.26 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 2,59 (s, 1H), 4,28-4,45 (m, 2H), 4,55-4,64 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,52 (d,
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1H), 7,67 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 97.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)- 1H-pirazol- 3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y acido imidazo[1,2-a]pirimidina-2- carboxflico (163 mg, 0.997 mmol). El producto se trituro con acetonitrilo. Rendimiento 168 mg (54 %). 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1.18 (d, 3H), 4,32-4,45 (m, 2H), 4,49-4,56 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,84 (d, I H), 7,95 (d, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,67-8,69 (m, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,97-8,99 (m, 1H).
Ejemplo 98.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol- 3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y acido 3-fluoroimidazo[1,2-a] piridina-2- carboxflico (180mg, 0.997 mmol). El producto se trituro con acetonitrilo. Rendimiento 217 mg (67 %). 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1.15 (d, 3H), 4,31-4,44 (m, 2H), 4,47-4,55 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,31 (1H, d), 8,55 (d, 1H).
Ejemplo 99.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-4-hidroxipicolinamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 5-hidroxi- 2-piridina carboxflico (0.139 g, 0.997 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se purifico mediante la recristalizacion a partir de etanol/agua. Rendimiento 22,19 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1.10 (d, 3H), 4,29-4,49 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98-8,00 (m, 2H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,82 (d, 1H).
Ejemplo 100.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina-2-
carboxamida
a) (S)-tert-butil 2-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazina- 7(8H)-carboxilato
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido7-(tert-butoxicarbonil)-5,6,7,8- tetrahidro imidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxflico (0.044 g, 0.165 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H pirazol-3-il)-2- cloro-benzonitrilo (0.033 g, 0.127 mmol). El producto se purifico por medio de cromatograffa instantanea. LC-MS: [M+1] = 510.988.
b) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida, HCl
(S)-tert-butil 2-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-ilcarbamoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazina- 7(8H)-carboxilato (0.029 g, 0.057 mmol) se disolvio en etanol (2 ml) y se adiciono cloruro de hidrogeno (gas en EtOH) ~10 % (0.173 ml). La mezcla resultante se agito a RT, durante 6 dfas, adicionando mas cloruro de hidrogeno (gas en EtOH) ~10 % (0.173 + 0.173 + 2 ml) durante los ultimos dfas de la reaccion. El solvente se evaporo, se adiciono etanol (5 ml) y el solvente se evaporo otra vez. Este se repitio una vez mas. El producto se purifico mediante la recristalizacion a partir de acetonitrilo. LC-MS: [M+1] = 447,332.
c) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a] pirazina-2- carboxamida
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (23 mg, 0.056 mmol) se disolvio en metanol (2 ml). Se adicionaron en la solucion trietilamina (0.078 ml, 0.561 mmol), solucion en agua de formaldehido al 37 % en peso (0.067 ml, 0.561 mmol) y cianoborohidruro de sodio (35,3 mg, 0.561 mmol). La mezcla resultante se agito a Rt durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se extrajo con solucion de NaHCO3, las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y evaporaron. El producto se purifico con LC/MS-trigger. Rendimiento 33,6 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCl3): 8 1.26 (d, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,70 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,32 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,54-4,65 (m, 1H), 6,61 (d, 1H),
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7,48 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,06 (s, 1H).
Ejemplo 101.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-3-etoxi-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
a) etil 5-etoxi-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
Una solucion de dietil oxalpropionato (9,15 ml, 49,5 mmol) y diclorhidrato de hidrazina (6,23 g, 59,3 mmol) en etanol (50 ml) se sometio a reflujo, durante 1 h. La mezcla luego se enfrio y se adiciono agua (150 ml). La solucion se neutralizo con NaHCO3 solido y se extrajo cuatro veces con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera y agua, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a sequedad proporcionando 7,81 g (80%) del compuesto base. LC-MS: [M+1] = 199,22.
b) acido 5-etoxi-4-metil- 1H-pirazol-3- carboxflico
Se adiciono solucion de hidroxido de sodio 2 M (98 ml, 197 mmol) a una solucion de 5-etoxi-4-metil-1H-pirazol-3- carboxilato (7,8 g, 39,4 mmol) en etanol (70 ml) y THF (30 ml). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo, durante 3 h y a continuacion, los solventes se evaporaron y se adiciono agua (200 ml) al residuo. Se acidifico a pH 1 con HCl conc. y se extrajo tres veces con EtOAc. El precipitado formado en la extraccion se filtro y se lavo con EtOAc y el filtrado se evaporo a sequedad proporcionando 4,2 g (62 %) del compuesto base. LC-MS: [M+1] = 171.17.
c) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-3-etoxi-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del acido 3-etoxi-4-metil-1Hpirazol- 5- carboxflico (0.117 g, 0.690 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0.15 g, 0.575 mmol). El producto se purifico con cromatograffa instantanea de fase reversa. Rendimiento 4,21 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1.16 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 4,10-4,17 (m, 2H), 4,28-4,33 (m, 2H), 4,37-4,46 (m, 1 H), 6,96 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,08 (s, 1H).
Ejemplo 102.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida
a) Etil 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)isoxazol-3-carboxilato
Se disolvieron en eter etflico (20 ml) el etil clorooximidoacetato (1 g, 6,60 mmol) y 2-(but-3-iniloxi)tetrahidro-2H-piran (3,05 g, 19,80 mmol). La tri-etilamina (0.668 g, 6,60 mmol) diluida con eter etflico (10 ml) y se adiciono gota a gota en la mezcla previa. Despues de la adicion de la mezcla de reaccion se extrajo con agua y la capa organica se seco con Na2SO4, se filtro y evaporo. LC-MS: [M+1] = 172,17.
b) Acido 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)isoxazol-3- carboxflico
El etil 5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)isoxazol-3-carboxilato (1.77 g, 6,57 mmol) se disolvio en THF (20 ml). Se adiciono hidroxido de litio 1M monohidrato (6,57 ml) y la mezcla resultante se agito a RT, durante 2 h. Durante el mismo dfa, se adiciono mas de hidroxido de litio 1M monohidrato (19,71 ml en total) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. El THF se evaporo, se adiciono agua y el pH se ajusto a 4 con solucion de acido cftrico. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron y evaporaron. LC-MS: [M+1] = 242,24.
c) N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) etil) isoxazol-3- carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)etil)isoxazol-3- carboxflico (0.222 g, 0.921 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se purifico con cromatograffa instantanea de fase reversa. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1.16 (d, 3H), 1.34-1.51 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,37-3,45 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,85-3,93 (m, 1H), 4,28-4,34 (m, 2H), 4,41-4,50 (in, 1H), 4,57-4,61 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida
En una solucion que contiene N-((S)-1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-5-(2-(tetrahidro- 2H-piran- 2-iloxi)etil)isoxazol-3-carboxamida (0.04 g, 0.083 mmol) y etanol (4 ml), se adiciono cloruro de hidrogeno, 10 % en EtOH (0.5 ml, 1.350 mmol). La mezcla resultante se agito, durante 2 h a RT. La mezcla se evaporo, se adicionaron 2 ml de eter etflico y se agito. El producto precipitado se filtro y se lavo con heptano frfo. El producto fue lo
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suficientemente puro sin purificaciones adicionales. Rendimiento 85 %. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 8 1.16 (d, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,29-4,34 (m, 2H), 4,41-4,50 (m, 1H), 6,51-6,53 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,73 (d, 1H).
Ejemplo 103.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-
carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de (S)-4-(1-(2-aminopropil)- 1H-pirazol- 3-il)-2-clorobenzonitrilo (200 mg, 0.767 mmol) y acido 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxflico (168 mg, 0.997 mmol). El producto se purifico con cromatograffa instantanea. Rendimiento 251 mg (80 %). 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 8 1.21 (d, 3H), 2,27-2,32 (m, 2H), 4,14-4,20 (m, 2H), 4,26-4,43 (m, 4H), 4,51-4,60 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,81-7,84 (m, I H), 8,03 (d, 1H).
Ejemplo 104.
(S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida
a) (Z)-etil 2-hidroxi-2-(4-oxo-2H-piran-3(4H,5H,6H)-ilideno)acetato
Se adicionaron solucion 1 M de litio bis(trimetilsilil)amida (30.0 ml, 30.0 mmol) y eter etflico (40 ml) en un matraz con atmosfera de nitrogeno y se enfrio a -72 °C con bano de acetona/hielo seco. La tetrahidro-4H-piran-4-ona (3 g, 30.0 mmol) se diluyo con eter etflico (10 ml) y se adiciono lentamente a la mezcla enfriada previamente. La mezcla resultante se agito a -70 °C, durante una hora. El dietil oxalato (4,07 ml, 30.0 mmol) se diluyo con eter etflico (10 ml) se adiciono y la mezcla de reaccion se dejo calentar a RT y se agito durante la noche. el precipitado formado de color amarillo se filtro, se lavo con eter etflico frfo y se seco con vacfo a 40 °C. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1.16 (d, 3H), 1.92 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,98 (q, 2H), 4,19 (s, 2H).
b) Etil 2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxilato
El (Z)-etil 2-hidroxi-2-(4-oxo-2H-piran-3(4H,5H,6H)-ilideno)acetato (2,5 g, 12,49 mmol) se disolvio en metanol (10 ml). Se adiciono clorhidrato de hidrazina (2,57 g, 37,5 mmol) y la mezcla resultante se sometio a reflujo, durante una hora. La mezcla se dejo calentar a RT y el solvente se evaporo. El residuo se disolvio en DCM y se extrajo dos veces con agua. La capa organica se seco con Na2SO4, se filtro y evaporo. El producto se purifico con cromatograffa instantanea. 1H-RMN (400 MHz; de-DMSO): 8 1.27 (d, 3H), 2,70 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,24 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 13,40 (bs, 1H).
c) acido 2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3- carboxflico
El etil 2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxilato (0.97 g, 4,94 mmol) se disolvio en metanol (20 ml) y se enfrio a 0 °C con un bano de hielo. Se adiciono solucion de hidroxido de sodio 2 M (4,94 ml, 9,89 mmol) y la mezcla se dejo enfriar a RT con la agitacion. La mezcla se agito, por 26 h durante el cual se adicionaron 7 ml mas de solucion de hidroxido de sodio 2 M. El solvente se evaporo y el pH se ajusto a 2 con HCl 1 M. el precipitado formado se filtro y se lavo con agua. El solido de color blanco se seco con vacfo a 40 °C. 1 H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 2,69 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 13,09 (bs, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir del acido 2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-
c]pirazol-3- carboxflico (0.168 g, 0.997 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0.2 g, 0.767 mmol). El producto se trituro dos veces con acetonitrilo. Rendimiento 65,7 %. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8 1.11 (d, 3H), 2,70 (t, 2H), 3,72-3,80 (m, 2H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,56-4,68 (m, 2H), 6:94 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,978,00 (m, 2H), 8,07-8,09 (m, 1H), 8,21 (d, 1H). 12,98 (s, 1H).
Ejemplo 105.
(S)-3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida a) Litio (Z)-4-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-etoxi-1,4-dioxobut-2-en-2-olato
El 5-acetil-1-benzilimidazol (5 g, 24,97 mmol) se disolvio en eter etflico seco (100 ml). La mezcla se enfrio a -78 °C con bano de acetona/hielo seco. Se adiciono gota a gota litio bis(trimetilsilil)amida (27,5 ml, 27,5 mmol) y la mezcla se agito a -78 °C, durante 1 h. Se adiciono dietil oxalato (4,41 ml, 32,5 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo calentar a RT. Despues la mezcla se agito durante la noche a RT. El producto precipitado se filtro, se lavo con eter
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etflico y se seco. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8, 1.22 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,16-7,31 (m, 5H), 7,49 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).
b) Etil 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato
En una suspension que contiene litio (Z)-4-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-etoxi-1,4-dioxobut-2-en-2-olato (3,0 g, 9,80 mmol) y etanol (20 ml), se adiciono diclorhidrato de hidrazina (1.337 g, 12,74 mmol) y la mezcla resultante se sometio a reflujo, durante 3 h con la agitacion. La mezcla se dejo enfriar a RT y la mezcla se evaporo. El residuo se suspendio en etanol, se agito y se filtro. El precipitado se lavo con etanol frfo y se seco con vacfo a 40 °C. 1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO): 8, 1.31 (t, 3H), 4,33 (q, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,18-7,37 (m, 6H), 8,19 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 14,53 (bs, 1H).
c) Acido 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxflico
El etil 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato (0.5 g, 1.687 mmol) se disolvio en metanol (10 ml). La mezcla se enfrio a 0 °C y se adiciono solucion de hidroxido de sodio 2 M (1.687 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar a RT con la agitacion. La agitacion fue dos dfas, durante los cuales se adiciono mas solucion de hidroxido de sodio 2 M (3,4 ml en total). La ultima hora se agito a 40 °C. Se evaporo el metanol y se adiciono agua. El pH se ajusto a 1 con HCl 1M, lo que precipito el producto fuera de la solucion. La mezcla se filtro, se lavo el precipitado con agua y se seco con vacfo a 40 °C. 1H-RMN (400 MHz; de-DMSO): 8, 5,82 (s, 2H), 7,17-7,38 (m, 6H), 8,17 (d, 1H), 9,39 (s, 1H), 14,35 (bs, 1H).
d) (S)-3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-N-(1-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-1H-pirazol-5- carboxamida
El compuesto base se preparo siguiendo el metodo del Ejemplo 1(d) a partir de acido 3-(1-benzil-1H-imidazol- 4-il)- 1H-pirazol-5- carboxflico (0.268 g, 0.997 mmol) y (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-clorobenzonitrilo (0.2g, 0.767 mmol). El producto se purifico con cromatograffa instantanea. Rendimiento 44,9 %. 1H-RMN (400 MHz; CDCla): 81.23 (d, 3H), 4,27 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,53-4,63 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,007,05 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,49 (d, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 11.75 (bs, 1H).
Abreviaturas
THF = Tetrahidrofurano TFA = Acido trifluoroacetico TEAB = Bromuro de tetraetilamonio DCM = Diclorometano DMF = Dimetilformamida
EDCI = Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
DIAD = Diisopropil azodicarboxilato
DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
DMSO = Dimetil sulfoxido
DMAP = 4-Dimetilaminopiridina
TLC = Cromatograffa de capa delgada
IPA = alcohol isopropflico
BOC = tert-Butiloxicarbonilo
RT = Temperatura ambiente
DCC = Diciclohexilcarbodiimida

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    5
    10
    1. Un compuesto de formula
  2. 2. Un compuesto de
  3. 3. Un compuesto clorobenzonitrilo.
    imagen1
    de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012007500A2 (de) * 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP2699561B1 (en) * 2011-04-21 2015-06-03 Orion Corporation Androgen receptor modulating carboxamides
EP2574607A1 (en) * 2011-09-06 2013-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG PDE10 modulators
UA114194C2 (uk) * 2012-03-15 2017-05-10 Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі Лікування раку інгібітором тоr кінази
TW201343644A (zh) * 2012-03-23 2013-11-01 Nihon Nohyaku Co Ltd 噻唑羧醯胺衍生物及其使用方法
EP2862855A4 (en) 2012-06-15 2015-11-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETERO-AROMATIC ALKYL RING DERIVATIVE WITH BRANCHED CHAINS
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
CN102952095A (zh) * 2012-10-19 2013-03-06 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种2-羧酸乙酯-5-溴甲基噻唑的合成方法
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
WO2015172196A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016118666A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
WO2016120530A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Orion Corporation A carboxamide derivative and its diastereomers in stable crystalline form
MA41614A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
RU2719590C2 (ru) * 2015-04-09 2020-04-21 Орион Корпорейшн Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений
US10392402B2 (en) * 2015-05-18 2019-08-27 Translational Drug Development, Llc Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
EP3388428B1 (en) * 2015-12-07 2021-08-04 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Company Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
CN107286094A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种bay-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法
PT3495352T (pt) * 2016-08-26 2021-05-03 Crystal Pharmaceutical Suzhou Co Ltd Formas de cristal de um antagonista de recetor de androgénio, método de preparação e utilização das mesmas
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
WO2018162793A1 (en) * 2017-03-07 2018-09-13 Orion Corporation Manufacture of a crystalline pharmaceutical product
US11185549B2 (en) 2017-06-28 2021-11-30 Bayer Consumer Care Ag Combination of a PI3K-inhibitor with an androgen receptor antagonist
CN116396220A (zh) 2017-08-09 2023-07-07 杭州领业医药科技有限公司 Odm-201晶型及其制备方法和药物组合物
CN107602471B (zh) * 2017-09-22 2021-04-27 成都恒汇化成医药科技有限公司 一种达罗鲁胺的晶型制备方法
WO2019166385A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Sandoz Ag Crystalline form ii of darolutamide
WO2020035880A1 (en) * 2018-08-13 2020-02-20 National Centre For Biological Sciences-Tifr Inhibitors to target hiv-1 nef-cd80/cd86 interactions for therapeutic intervention
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
EP3917519A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2020173457A1 (zh) * 2019-02-27 2020-09-03 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN114144168A (zh) 2019-07-02 2022-03-04 奥赖恩公司 达鲁酰胺的药物组合物
CN110590668A (zh) * 2019-07-17 2019-12-20 江苏君若医药有限公司 N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
KR20220047589A (ko) 2019-08-08 2022-04-18 래크나 리미티드 암 치료 방법
CN111116476A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法
IL298047A (en) 2020-05-11 2023-01-01 Orion Corp A method for the preparation of androgen receptor antagonists and their intermediates
CA3188821A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Lars ANDERS Combination therapy
CN111978534B (zh) * 2020-09-07 2022-05-31 陕西师范大学 一种含苯并咪唑液晶基元的侧链型液晶离聚物及其制备方法
JP2024510666A (ja) 2021-03-24 2024-03-08 ファイザー・インク Ｄｄｒ遺伝子変異転移性去勢感受性前立腺がんを処置するためのタラゾパリブおよび抗アンドロゲンの組合せ
CN113527208A (zh) * 2021-08-31 2021-10-22 江西金丰药业有限公司 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法
CN113861115A (zh) * 2021-09-10 2021-12-31 浙江师范大学 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用
WO2023161458A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Química Sintética, S.A. Crystalline form of darolutamide
WO2023194528A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
FR2656609B1 (fr) 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5578550A (en) 1993-10-08 1996-11-26 American Cyanamid Company Herbicidal oxadiazole carbonamide compounds
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
JP2005508978A (ja) 2001-11-02 2005-04-07 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ９阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病の治療
JP2005516964A (ja) * 2001-12-28 2005-06-09 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ５−ｈｔ２ｃレセプターと関連する疾患における使用のための１ｈ−ピラゾリル誘導体化合物
CA2471754A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Androgen receptor antagonist
AU2002364035A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
US20040180889A1 (en) 2002-03-01 2004-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
TW200406386A (en) * 2002-06-07 2004-05-01 Novartis Ag Organic compounds
KR20050034732A (ko) * 2002-08-02 2005-04-14 아젠터 디스커버리 리미티드 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 치환된티에닐-히드록사믹산
DE10322108B4 (de) 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
US7271188B2 (en) 2003-06-12 2007-09-18 Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha Imidazolidine derivatives
EP1663953A1 (en) 2003-09-24 2006-06-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1790640A4 (en) 2004-09-09 2009-07-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NEW IMIDAZOLIDINE DERIVATIVE AND APPLICATION THEREOF
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
EP1710237A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-11 Bayer CropScience S.A. New heterocyclylethylbenzamide derivatives
ES2535179T3 (es) 2005-05-13 2015-05-06 The Regents Of The University Of California Compuesto de diarilhidantoína como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US20090227571A1 (en) 2005-07-01 2009-09-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008062878A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
WO2009006404A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
EA201070323A1 (ru) 2007-08-30 2010-10-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Замещенное производное пиразола
UY31432A1 (es) 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
US20090270361A1 (en) 2008-03-26 2009-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrazole derivatives and use thereof
US20110306597A1 (en) * 2008-06-18 2011-12-15 James Michael Crawforth Nicotinamide Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2777896C (en) 2017-05-23
US8975254B2 (en) 2015-03-10
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AR078793A1 (es) 2011-12-07
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IL218586A (en) 2015-10-29
DK2493858T3 (da) 2014-09-08
PT2493858E (pt) 2014-09-03
CA2777896A1 (en) 2011-05-05
RS62123B1 (sr) 2021-08-31
EP2754656A1 (en) 2014-07-16
LTPA2020514I1 (lt) 2020-07-27
AU2010311299C1 (en) 2023-02-02
EP3056485B1 (en) 2018-05-09

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