KR20190003650A - 방향족 술폰아미드 유도체 - Google Patents

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아르베트 클레브
니코 브로이어
지몬 안토니 허버트
마르쿠스 코흐
헨릭 달뢰프
마렌 오스메르스
엘리자베쓰 하르다커
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Abstract

화학식 (I)의 치환된 방향족 술폰아미드
Figure pct00813

상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도.

Description

방향족 술폰아미드 유도체
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 화학식 (I)의 치환된 방향족 술폰아미드, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은, 본원에 기재되고 정의된 바와 같이, P2X4의 길항제 또는 음성 알로스테릭 조정제인 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 포유동물에서, 예컨대 통증과 연관된 질환에 제한되지 않는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 또는 뇌 또는 척수에서의 통증 또는 뉴런 손상 및 염증 또는 관절염 또는 척추염 증후군 (급성 및 만성), 염증성-유도된 통증, 신경병증성 통증, 골반통, 암-연관 통증, 자궁내막증-연관 통증 뿐만 아니라 자궁내막증 그 자체, 암 그 자체, 다발성 경화증 그 자체, 척수 또는 허혈성 뇌 손상 그 자체의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 제조하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
만성 염증성 통증 예컨대 비제한적으로 자궁내막증 및 자궁선근증의 상태는 조직 손상 또는 국부 세포 사멸 후 면역계에 의해 시작된 염증 반응의 결과로서 발생하고, 일반적으로 초기 손상이 치료된 후 오랫동안 지속된다. 염증성 질환을 갖는 대부분의 환자가 현재 이용가능한 항염증 치료 또는 진통제 약물에 적절히 응답하지 않거나 또는 견딜 수 없는 부작용을 앓기 때문에, 염증성 상태 / 장애를 위한 대체 치료의 조사는 타당하다.
아데노신 트리포스페이트 ATP는 퓨린성 수용체의 상이한 하위유형을 통해 작용함으로써 다양한 생리학적 및 병리생리학적 역할에 관련된 중요한 신경전달물질로 널리 알려져 있다 (Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274). 지금까지, P2X1-7를 포함하는 P2X 패밀리의 7종의 구성원이 클로닝된 바 있다 (Burnstock 2013, Front Cell Neurosci 7:227). P2X4 수용체는 구체적으로 단핵구, 대식세포, 비만 세포 및 소교 세포를 비롯한, 염증/ 면역 과정에 포함되는 것으로 주로 알려진 다양한 세포 유형 상에서 발현되는 리간드-게이팅 이온 채널이다 (Wang et al., 2004, BMC Immunol 5:16; Brone et al., 2007 Immunol Lett 113:83-89). 특히, 세포외 ATP에 의한 P2X4의 활성화는 염증성 유발 시토카인 및 프로스타글란딘 (PGE2)의 방출로 이어진다고 알려져 있다 (Bo et al., 2003 Cell Tissue Res 313:159-165; Ulmann et al., 2010, EMBO Journal 29:2290-2300; de Ribero Vaccari et al., 2012, J Neurosci 32:3058-3066). 동물 모델을 사용하는 문헌에서의 수많은 증거 라인은 침해수용 및 통증에서 P2X4 수용체가 관여되어 있음을 보여준다. P2X4 수용체 결핍 마우스는 수많은 염증성 챌린지 예컨대 완전한 프로인트 아주반트, 카라기난 또는 포르말린에 반응하여 통증 과민성을 발병시키지 않는다 (Ulmann et al., 2010, EMBO Journal 29:2290-2300). 또한, P2X4R 결핍 마우스는 말초 신경 손상 후에 기계적 이질통을 발병시키지 않아, 이는 또한 신경병증성 통증 상태에서의 P2X4의 중요한 역할을 나타낸다 (Tsuda et al., 2009, Mol Pain 5:28; Ulmann et al., 2008, J Neurocsci 28:11263-11268).
급성 및 만성 통증-관련 질환에서의 P2X4의 두드러지는 역할 외에 (Trang and Salter, 2012, Purinergic Signalling 8:621-628; Burnstock , 2013 Eur J Pharmacol 716:24-40), P2X4는 염증성 질환 예컨대, 호흡기 질환 (예를 들어 천식, COPD), 섬유증을 포함하는 폐 질환, 암 및 아테롬성동맥경화증의 매우 중요한 매개자로 간주된다 (Burnstock et al., 2012 Pharmacol Rev. 64:834-868).
EP 2 597 088 A1은 P2X4 수용체 길항제 및 특히 화학식 (III)의 디아제핀 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염를 기재한다. 상기 문헌은, P2X4 수용체 길항작용을 나타내는 화학식 (I), (II), (III)로 나타내어지는 P2X4 수용체 길항제 디아제핀 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 용도를 추가로 개시하며, 이는 침해수용성, 염증성, 및 신경병증성 통증의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 효과적이다. 보다 상세하게, EP 2 597 088 A1은 다양한 암, 당뇨병성 신경염, 바이러스성 질환 예컨대 포진 및 골관절염에 의해 초래된 통증을 위한 예방제 또는 치료제로서 효과적인 P2X4 수용체 길항제를 기재한다. EP 2 597 088 A1에 따른 예방제 또는 치료제는 또한 다른 작용제 예컨대 오피오이드 진통제 (예를 들어, 모르핀, 펜타닐), 나트륨 채널 억제제 (예를 들어, 노보카인, 리도카인) 또는 NSAID (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜)와 조합하여 사용될 수 있다. 암으로 인한 통증에 사용된 P2X4 수용체 길항제는 또한 항암물질 예컨대 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가로 P2X4 수용체 길항제 및 그의 용도는 WO2013105608, WO2015005467 및 WO2015005468에 개시된다.
문헌["Discovery and characterization of novel, potent and selective P2X4 receptor antagonists for the treatment of pain"]은 2014년도 신경과학 연차 총회를 위한 협회에서 제시되었다 (Carrie A Bowen et al.; poster N. 241.1) 상기 포스터에는 종에 걸쳐 P2X4를 억제하는 신규의 강력하고 선택적인 소분자 길항제를 확인하는 방법, 및 신경병증성 및 염증성 통증의 실험 모델에서 선택된 화합물을 평가하는 방법이 기재되어 있다. 특히, 인간, 래트, 마우스 P2X4R Flipr-기반 스크리닝, 인간 P2X4R 전기생리학 검정, 적합한 마우스 신경병증 모델 및 마우스 염증 모델을 위한 방법이 기재되었다.
WO2015/088564 및 WO2015/088565는 P2X4 수용체 조정 화합물, 그의 합성 방법, 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 상기 P2X4 수용체 조정 화합물은 비제한적으로 만성 통증, 신경병증, 염증성 질환 및 중추 신경계 장애를 포함하는 다양한 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 유용하다.
본원에 기재되고 정의된 화학식 (I)의 치환된 방향족 술폰아미드에 대해서 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 대해서, 특히 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여, 통증과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 또는 통증 증후군 (급성 및 만성), 염증성-유도된 통증, 신경병증성 통증, 골반통, 암-연관 통증, 자궁내막증-연관 통증 뿐만 아니라 자궁내막증 그 자체, 암 그 자체, 및 증식성 질환 그 자체 예컨대 자궁내막증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 치환된 방향족 술폰아미드의 용도에 대해서 어떠한 언급도 최신 기술에 존재하지 않는다.
따라서, 본 발명의 P2X4의 억제제는 가치있는 화합물을 나타내며, 단일 작용제로서 또는 다른 약물과 조합하여 치료 옵션을 보완할 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서
X는 C-R2a 또는 N을 나타내고;
R1은
Figure pct00002
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며,
여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는
R11a로 1회 치환되고, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환기 R11로 치환되고, 이는 함께 메틸렌디옥시 기를 나타내어 5-원 고리를 형성하고;
R2a는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
R2b는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
R2c는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내며, 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4는 수소, 플루오로, 메틸 또는 OH를 나타내고;
R5는 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고;
R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 F3CS-를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내거나; 또는
서로 인접한 R6a 및 R6b는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
R7a 및 R7b는 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R8은 각각의 경우로부터 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 (CH3)2N-C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, NH, NRa로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 Ra는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타내고, 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (C1-C4-알킬)-S- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R11a는 C3-C6-시클로알킬, 모르폴리노,
Figure pct00003
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C2-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
X는 C-R2a 또는 N을 나타내고;
R1은
Figure pct00004
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는
Figure pct00005
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는
R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되고;
R2a는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
R2b는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
R2c는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내며, 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4는 수소, 플루오로, 메틸 또는 OH를 나타내고;
R5는 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고;
R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 F3CS-를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내거나; 또는
서로 인접한 R6a 및 R6b는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
R7a 및 R7b는 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R8은 각각의 경우로부터 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 (CH3)2N-C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, NH, NRa로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 Ra는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타내고, 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (C1-C4-알킬)-S- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R11a는 C3-C6-시클로알킬, 모르폴리노,
Figure pct00006
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C2-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내는
화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은
X는 C-R2a 또는 N을 나타내고;
R1은
Figure pct00007
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는
Figure pct00008
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되고;
R2a는 수소, 플루오로, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R2b는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R2c는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내며; 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4는 수소, 플루오로 또는 OH를 나타내고;
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, OH, C1-C3-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R6b는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R7a 및 R7b는 수소를 나타내고;
R11은 서로 독립적으로 시아노, C1-C4-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸, C1-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-에틸-, 트리플루오로메톡시-에틸-, F2CH-CH2-NH-CH2-, H3C-C(O)-, H3C-CH2-O-C(O)-를 나타내고;
R11a는 시클로프로필,
Figure pct00009
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은
X는 C-R2a 또는 N을 나타내고;
R1은
Figure pct00010
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는
Figure pct00011
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되고;
R2a는 수소, 플루오로, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R2b는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R2c는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내며; 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4는 수소, 플루오로 또는 메틸을 나타내고;
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, OH, C1-C3-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R6b는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R7a 및 R7b는 수소를 나타내고;
R11은 서로 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸, 히드록시프로필, C1-C3-알콕시, 메톡시-에틸-, F2CH-CH2-NH-CH2-, F2CH-CH2-NH-, H3C-C(O)-, H3C-CH2-O-C(O)- 또는 H3C-S-를 나타내고;
R11a는 시클로프로필; 피리딜 또는 피라지닐을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 특히 화학식 (Ia)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
여기서
R1은
Figure pct00013
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며,
여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 치환되고, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환기 R11로 치환되고, 이는 함께 메틸렌디옥시 기를 나타내어 5-원 고리를 형성하고;
R2a는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
R2b는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R2c는 수소 또는 할로겐을 나타내며; 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4는 수소, 플루오로, 메틸 또는 OH를 나타내고;
R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 F3CS-를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내거나; 또는
서로 인접한 R6a 및 R6b는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
R7a 및 R7b는 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R8은 각각의 경우로부터 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 (CH3)2N-C1-C4-알킬을 나타내거나,
또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, NH, NRa로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 Ra는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타내고, 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (C1-C4-알킬)-S- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R11a는 C3-C6-시클로알킬, 모르폴리노,
Figure pct00014
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C2-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
제3 측면에서, 본 발명은 특히
R1은 하기로부터 선택된 기를 나타내며:
Figure pct00015
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며,
여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되고;
R2a는 수소, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R2b는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R2c는 수소 또는 플루오로를 나타내며; 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4는 수소, 플루오로, 메틸 또는 OH를 나타내고;
R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 F3CS-를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R8은 각각의 경우로부터 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타내고;
R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 (CH3)2N-C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R11은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (C1-C4-알킬)-S- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R11a는 C3-C6-시클로알킬, 모르폴리노,
Figure pct00016
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내는 것인
상기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 특히
R1은
Figure pct00017
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며,
여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는
R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되고;
R2a는 수소, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R2b는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R2c는 수소 또는 플루오로를 나타내며; 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
R3은 수소를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R6은 할로겐, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알콕시를 나타내고;
R6b는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R8은 각각의 경우로부터 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내거나
이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R11은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C3-알콕시)-에틸-, 메톡시-에틸-, R9R10N-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)- 또는 R9R10N-C(O)-를 나타내고;
R11a는 C3-C5-시클로알킬,
Figure pct00018
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
상기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 특히 화학식 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다:
Figure pct00019
여기서
R1은
Figure pct00020
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며,
여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 치환되고, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환기 R11로 치환되고, 이는 함께 메틸렌디옥시 기를 나타내어 5-원 고리를 형성하고;
R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4는 수소, 플루오로, 메틸 또는 OH를 나타내고;
R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 F3CS-를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내거나; 또는
서로 인접한 R6a 및 R6b는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
R7a 및 R7b는 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R8은 각각의 경우로부터 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 (CH3)2N-C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, NH, NRa로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 Ra는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타내고, 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (C1-C4-알킬)-S- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R11a는 C3-C6-시클로알킬, 모르폴리노,
Figure pct00021
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C2-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
제6 측면에서, 본 발명은 특히
R1은
Figure pct00022
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R2는 헤테로아릴을 나타내며,
여기서 상기 헤테로아릴 기는 R11로 1회 임의로 치환되고;
R3은 수소를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R6은 할로겐을 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소를 나타내고;
R11은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
특히 본 발명은 추가로
R1은
Figure pct00023
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
추가의 대안에 따르면, 본 발명은
R1은
Figure pct00024
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R1은
Figure pct00025
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R7a 및 R7b는 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로, C1-C4-알킬, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는 페닐을 나타내며,
여기서 상기 페닐 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 치환되고, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는
2개의 인접한 치환기 R11로 치환되고, 이는 함께 메틸렌디옥시 기를 나타내어 5-원 고리를 형성하는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며,
여기서 상기 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한R11로 1 내지 2회 임의로 치환되는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는
Figure pct00026
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는
R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는
Figure pct00027
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는
Figure pct00028
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는
Figure pct00029
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며,
여기서 상기 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는
Figure pct00030
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 상기 기는 R11로 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는 [5,6]-융합 비시클릭 헤테로아릴을 나타내며,
여기서 상기 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
특히 본 발명은 추가로
R2는
Figure pct00031
로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은
R3은 수소를 나타내고;
R4는 수소, 메틸 또는 OH를 나타내는 것인
화합물이다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은
R3은 수소를 나타내고;
R4는 수소를 나타내는 것인
화합물이다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은
R3은 플루오로를 나타내고;
R4는 플루오로를 나타내는 것인
화합물이다.
본 발명의 보다 특정한 측면에 따르면, 상기 기재된 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은
R5는 수소를 나타내는 것인
화합물이다.
본 발명의 추가의 특정한 형태에 따르면, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은
R1은
Figure pct00032
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, R6, R6a는 서로 독립적으로 플루오린, 염소 또는 수소를 나타내고;
R2는
Figure pct00033
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되고;
R2a, R2b, 및 R2c는 수소를 나타내고;
R3. R4 R5는 수소를 나타내고;
R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내거나; 또는
이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R11은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C3-알콕시)-에틸-, 메톡시-에틸-, R9R10N-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)- 또는 R9R10N-C(O)-를 나타내고;
R11a는 C3-C5-시클로알킬,
Figure pct00034
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염이다.
본 발명의 추가의 특정한 형태에 따르면, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은
R1은
Figure pct00035
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, R6, R6a는 서로 독립적으로 플루오린, 염소 또는 수소를 나타내고;
R2는
Figure pct00036
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬인 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되고;
R2a, R2b, 및 R2c는 수소를 나타내고;
R3. R4 R5는 수소를 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소를 나타내고;
R11은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내는 것인
화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염.
본 발명의 한 측면은 실시예에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물이고, 표제에서의 그의 명칭 및 그의 구조 뿐만 아니라 실시예의 화합물에 구체적으로 개시된 모든 잔기의 하위조합에 의해 특성화된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 3a, 3b, 4a 및 4b에 따른 중간체이며,
Figure pct00037
여기서 R2, R2a, R2b 및 R2c는 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 화학식 3a, 3b, 4a 및 4b 중 기 R2, R2a, R2b 및 R2c는 하기 정의된 바와 같다:
R2는
Figure pct00038
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되고;
R2a, R2b, 및 R2c는 수소를 나타낸다.
게다가 본 발명은 화학식 30에 따른 중간체를 지칭하며,
Figure pct00039
여기서 R1, R2a, R2b, R2c, R3 및 R4는 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같고, W는 보호기 (예를 들어, (디메틸아미노)메틸렌 또는 2,4-디메톡시벤질)로 임의로 치환된 아미노 기를 나타내고, V는 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 화학식 30의 기는 하기와 같이 정의된다:
R1은
Figure pct00040
를 나타내며,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
R2a, R2b, 및 R2c는 수소를 나타내고;
R3. R4 R5는 수소를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 합성 위한 구체적인 중간체는 하기이다:
1 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
2 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-니트로벤젠술폰아미드
3 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
4 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
5 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
6 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
7 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠-술폰아미드
8 2-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
9 2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
10 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠-술폰아미드
11 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드
12 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
13 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드
14 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
15 2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시-벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
16 N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
17 2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드
18 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠-술폰아미드
19 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠-술폰아미드
20 2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드
21 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-벤젠술폰아미드
22 2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-[4-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드
23 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
24 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
25 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로벤젠-술폰아미드
26 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
27 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
28 2-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
29 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)벤젠-술폰아미드
30 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)벤젠-술폰아미드
31 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤젠-술폰아미드
32 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-5-니트로벤젠-술폰아미드
33 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
35 2-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-벤젠술폰아미드
36 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-1-일]-5-니트로벤젠-술폰아미드
37 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(2-옥소에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠-술폰아미드
38 2-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
39 2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시-벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
42 2-(4-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
43 tert-부틸 (2,2-디플루오로에틸)[(1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-일)메틸]카르바메이트
44 tert-부틸 {[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)-술파모일]-페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트
45 2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조니트릴
46 2-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
47 2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-N'-히드록시-4-니트로벤젠카르복스이미드아미드
48 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤젠-술폰아미드
49 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}아세트아미드
50 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드
51 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}아세트아미드
52 2-(2-클로로페닐)-N-{4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시-벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
53 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐}아세트아미드
54 2-(2-클로로페닐)-N-{4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시-벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
55 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드
56 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드
57 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드
58 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
59 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드
60 2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)아세트아미드
61 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
62 2-(2-플루오로페닐)-N-{4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)-술파모일]페닐}아세트아미드
63 N-{4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
64 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
66 2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조히드라지드
67 2-(벤질술파닐)-4-니트로-N'-(트리플루오로아세틸)벤조히드라지드
68 2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
69 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠-술폰아미드
70 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}아세트아미드
71 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
72 2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
73 5-아미노-2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드
74 N-{4-브로모-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
76 2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드
77 5-아미노-2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드
78 N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
79 N-(4-브로모-3-{(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
80 N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
81 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]아세트아미드
82 4-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)비페닐-2-술폰아미드
83 5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
84 5-아미노-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴] 벤젠술폰아미드
85 5-아미노-2-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
86 5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
87 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드
88 5-아미노-2-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
89 5-아미노-2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드
90 5-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)벤젠술폰아미드
91 5-아미노-2-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드
92 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
93 5-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
94 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드
95 tert-부틸 4-[4-(4-아미노-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
97 5-브로모-2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-3-술폰아미드
98 2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드
99 2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐-메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드
100 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴] 피리딘-3-술폰아미드
101 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-술폰아미드
102 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-술폰아미드
103 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-3-술폰아미드
104 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-3-술폰아미드
105 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드
106 5-아미노-2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-벤젠술폰아미드
107 2-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-벤젠술폰아미드
108 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드
109 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드
110 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드
111 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-술폰아미드
112 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-술폰아미드
113 메틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
114 N-(4-브로모-3-술파모일페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
115 N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
116 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]벤젠술폰아미드
117 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드
118 2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
119 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
120 에틸 1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-카르복실레이트
121 1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산
122 2-(트리메틸실릴)에틸 (1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-일)카르바메이트
123 2-(트리메틸실릴)에틸 [1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]카르바메이트
124 N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
125 N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디플루오로아세트아미드
126 N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
127 (±)-N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드
128 2-(2-클로로페닐)-N-(3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-{4-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드 (입체이성질체의 혼합물)
129 N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
130 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민
131 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}벤젠술폰아미드
132 2-(2-클로로페닐)-N-(3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드
133 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
134 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드
135 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
138 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
139 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
140 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
141 2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
142 2-(2-클로로페닐)-N-{4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
143 5-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
144 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤젠-술폰아미드
145 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}아세트아미드
146 2-(벤질술파닐)-N'-(디플루오로아세틸)-4-니트로벤조히드라지드
147 2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
148 2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
149 2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
150 N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
151 5-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
152 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
153 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}아세트아미드
154 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
155 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
156 tert-부틸 3-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-1H-피롤-1-카르복실레이트
157 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(1H-피롤-3-일)페닐]아세트아미드
158 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)페닐]아세트아미드
159 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐]아세트아미드.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염을 제조하기 위한 본원에 기재된 임의의 중간체의 용도에 관한 것이다.
바람직한 중간체는 하기 개시된 바와 같은 중간체 실시예이다.
본 발명의 추가 측면은 그의 염으로서 존재하는 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물이다.
본 발명은 상기 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
여전히 보다 특히, 본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시되는 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 청구항 섹션에 개시된 청구항들에 따른 화합물이며, 여기서 정의는 하기 개시된 바람직하거나 보다 바람직한 정의 또는 예시된 화합물 및 그의 하위조합물의 구체적으로 개시된 잔기에 따라 제한된다.
정의
본원에 언급된 바와 같이 임의로 치환된 구성성분은 달리 나타내지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서 서로 독립적으로 1회 이상 치환될 수 있다. 임의의 가변기가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 정의는 독립적이다. 예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X 및/또는 Y가 화학식 (I)의 임의의 화합물에서 1회 초과 발생한 경우, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X 및 Y의 각각의 정의는 독립적이다.
구성성분이 1개 초과의 부분으로, 예를 들어 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-로 이루어져야 하는 경우 가능한 치환기의 위치는 임의의 적합한 위치 중에 이들 부분의 임의의 것일 수 있다. 구성성분의 시작에서의 하이픈은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시한다. 고리가 치환되면, 치환기는 고리의 임의의 적합한 위치에, 또한 적합한 경우에 고리 질소 원자 상에 존재할 수 있다.
게다가, 1개 부분의 초과로 이루어지고 여러 화학 잔기를 포함하는 구성성분, 예를 들어 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬은 좌측에서 추측으로 판독되어져야 하며, 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 최종 부분 상에 (이전에 언급된 예에서는 C1-C4-알킬 잔기 상에) 존재한다.
용어 "포함하는"이 명세서에 사용되는 경우에 "이루어지는"을 포함한다.
설명 내에서 "상기 언급된 바와 같은" 또는 "상기 언급된"이 언급된 경우에, 이는 본 명세서 내에서 선행 페이지 중 임의의 것에서 작성된 개시내용 중 임의의 것을 언급하는 것이다.
본 발명의 의미 내에서 "적합한"은 통상의 기술자의 지식 내의 방법에 의해 제조되는 화학적으로 가능한 것을 의미한다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐", "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 바람직하게는 플루오린 또는 염소 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C4-알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필을 바람직하게는 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C4-할로알킬"은 용어 " C1-C4-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 (즉, 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것으로부터 독립적임) 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 C1-C4-할로알킬 기는 예를 들어-CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, 또는 -CH2CF3이다.
용어 " C1-C4-알콕시"는 바람직하게는, 용어 "알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1가, 탄화수소 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시 또는 sec-부톡시 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 " C1-C4-할로알콕시"는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C4-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 C1-C4-할로알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C1-C4-히드록시알킬"은 용어 " C1-C4-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2-메틸-프로필 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 " C1-C4-알콕시- C1-C4-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알콕시 기에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C4-알킬 기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬 또는 sec-부톡시알킬 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C3-C6-시클로알킬")를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 비시클릭 탄화수소 고리이다.
용어 "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬" 또는 "4- 6-원 헤테로시클릭 고리"는 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH, NRa (여기서, Ra는 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-할로알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 또는 존재하는 경우에는 질소 원자 중 어느 하나를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
특히, 상기 헤테로시클로알킬은 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 1종 이상의 상기-언급된 헤테로원자-함유 기 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬")를 함유할 수 있다.
특히, 이에 제한되지는 않지만, 상기 헤테로시클로알킬은 예를 들어 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 트리티아닐일 수 있다. 임의로, 상기 헤테로시클로알킬은 벤조 융합될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 동일하거나 상이할 수 있는, 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 1가, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 헤테로원자는 예컨대 산소, 질소 또는 황일 수 있다. 또한 상기 고리계는 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴; 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐로부터 선택된다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예의 경우에, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 피리딜 기이다.
상기 언급된 바와 같이, 상기 질소 원자-함유 고리는 부분 불포화일 수 있고 (즉, 이는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있음) (예컨대 예를 들어 이에 제한되지는 않지만, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐 고리일 수 있음), 또는 예를 들어 이는 벤조-융합될 수 있다 (예컨대 이에 제한되지는 않지만, 디히드로이소퀴놀리닐 고리).
본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C4-알킬", "C1-C4-할로알킬", "C1-C4-알콕시", 또는 "C1-C4-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C4"는 1 내지 4개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 용어 "C1-C4"는 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C4 , C2-C4 , C3-C4 , C1-C2 , C1-C3; 보다 특히 C1-C2 , C1-C3 , C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C4-할로알콕시"의 경우에는 보다 더 특히 C1-C2으로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본원에 사용된 바와 같이, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; 특히 C3-C6.으로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
R9R10N-C(O)- 기는, 예를 들어, -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)N(CH3)CH2CH3 또는 -C(O)N(CH2CH3)2를 포함한다
R9R10N- 기는, 예를 들어, -NH2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -N(H)CH2CH3 및 -N(CH3)CH2CH3를 포함한다. R9R10N-의 경우, R9 및 R10이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 O, NH, NRa (여기서 Ra는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬- 기, 특히 CH3을 나타냄), 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로겐 또는 C1-C4-알킬, 특히 CH3에 의해 서로 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 전제 하에, 나타낸 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만, 허용가능하다.
용어 "임의로 치환되는"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티에 의한 임의적인 치환을 의미한다.
고리계 치환기는, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 고리계에 부착된 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 보다 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1개 이상의 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직하다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 통상적인 절차에 의해 예컨대 예시적인 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
단어 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에 사용된 경우에, 이는 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등도 또한 의미하는 것이다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있고, 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물이, 다수의 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물이 생성된다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리되거나, 순수하거나 또는 부분 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀(Daicel) 등에 의해 제조된 것, 예를 들어 많은 다른 것들 중 키랄셀 OD 및 키랄셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 R- 또는 S- 이성질체 또는 E- 또는 Z-이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로서 존재할 수 있다:
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본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가적으로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 수많은 공지된 방법 중 어느 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 명시되지 않는 한, 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어, 화학량론적 명시가 아니라, 단지 염 형태인 것으로 이해되어야 한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물 예컨대 수화물로서 수득되는 경우에 유사하게 적용된다.
염은 수불용성 및 특히 수용성 염을 포함한다.
또한, 생물계에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로 전환되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 유도체 (생체전구체 또는 전구약물)가 본 발명에 포함된다. 상기 생물계는 예를 들어 포유동물 유기체, 특히 인간 대상체이다. 생체전구체는, 예를 들어 대사 과정에 의해 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
본 발명의 화합물의 특성과 관련하여 용어 "약동학적 프로파일"은, 적합한 실험으로 측정된 바와 같은, 투과성, 생체이용률, 노출 및 약역학적 파라미터 예컨대 약리학적 효과의 지속시간 또는 크기를 포함하는 1종의 단일 파라미터 또는 그의 조합을 의미한다. 개선된 약동학적 프로파일을 갖는 화합물은 동일 효과를 달성하기 위해 예를 들어 더 낮은 용량에 사용될 수 있고 더 긴 작용 지속기간을 달성할 수 있고, 또는 둘 다의 효과의 조합을 달성할 수 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 P2X4의 길항제 또는 음성 알로스테릭 조정제로서 효과적으로 활성인 것이 놀랍게도 확인되었다.
알로스테릭 조정제는 표적 단백질, 예를 들어 수용체에서의 효능제 또는 역 효능제의 효과에 간접적으로 영향을 미치는 (조정하는) 물질이다. 알로스테릭 조정제는 오르토스테릭 효능제 결합 부위와는 별개의 부위에 결합한다. 통상적으로 이들은 단백질 구조 내에 입체형태적 변화를 유도한다. 음성 조정제 (NAM)는 오르토스테릭 리간드의 효과를 감소시키지만, 오르토스테릭 리간드의 부재 하에서는 불활성이다.
상업적 유용성 및 의학적 적응증
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효과적으로 P2X4의 길항제 또는 음성 알로스테릭 조정제로서 활성인 것이 놀랍게도 확인되었다.
본 발명에 따른 화합물은 의약의 제조에 사용된다.
본 발명의 추가 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물의 용도이다
게다가, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위해, 본원에 기재되고 정의된 바와 같이, 본 발명은 화학식 (I) (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 (I) (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염을 사용하여 포유동물 및 인간 장애 및 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이는 비제한적으로 하기를 포함한다:
● 비뇨생식기, 위장, 호흡기, 증식 및 통증-관련 질환, 상태 및 장애;
● 원발성 및 속발성 월경곤란증, 성교통증, 외음부통, 자궁내막증 및 자궁선근증을 포함한 부인과 질환; 자궁내막증-연관 통증; 특히 복통, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 배변곤란 또는 골반 과민성인 자궁내막증-연관 증상;
● 방광 출구 폐쇄; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 또는 과민성 방광; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광, 및 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금인 과민성 방광과 관련된 증상; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성; 신장 질환 예컨대 과다프로스타글란딘 E 증후군, 전형적 바터 증후군와 연관된 것들을 포함한 요로 질환 상태;
● 암, 암-관련 통증 및 암 악액질;
● 간질, 부분 및 전신 발작;
● 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 간질성 폐 섬유증, 기관지연축, 만성 기침, 불응성 만성 기침, 특발성 만성 기침을 포함한 호흡기 장애;
● 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS; 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애;
● 지방간 장애, 특히 NASH (비-알콜성 지방-간염); 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 기관의 섬유증을 포함한 섬유화 질환; 예를 들어 인슐린 저항성, 고혈압, 불응성 고혈압, 이상지단백혈증 및 비만을 포함한 대사 증후군, 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병, 심근경색; 아테롬성동맥경화증; 지질 장애;
● 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 척수 손상;
● 소양증;
● 허혈 재관류 손상, 심장 허혈을 포함한 심장 장애,
본 발명은 추가로 화학식 (I) (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 사용하여 통증-연관 포유동물 장애 및 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이는 비제한적으로 하기를 포함한다:
● 통각과민, 이질통, 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 통풍, 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암, 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료 유발 신경병증, 소양증; 상처 치유 장애 및 골격의 질환 예컨대 관절의 퇴행으로 이루어진 군으로부터 선택된 통증-연관 질환 또는 장애.
게다가, 본 발명은 화학식 (I) (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 사용하여, 특히 통증 또는 통증 증후군과 연관된 포유동물 및 인간의 장애 및 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
● 통증 증후군 (통각과민, 이질통, 급성 및 만성 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 요통 외과적 통증, 내장통, 치통, 치주염, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 포진후 신경통, 만성 요통, 경부통 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 섬유근육통, 근막 장애, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 모르핀-저항성 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 복통 예컨대 기능성 장 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염)으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 용어 "염증"은 또한 임의의 염증성 질환, 장애 또는 상태 그 자체, 그와 연관된 염증 요인을 갖는 임의의 상태, 및/또는 특히 급성, 만성, 궤양성, 섬유성, 알레르기성, 자가-면역 질환, 병원체에 의한 감염, 과민성, 유입 이물, 물리적 손상, 괴사, 자궁내막증, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 형태의 염증으로 인한 면역 반응을 포함하는 증상으로서의 염증을 특징으로 하는 임의의 상태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상기 용어는 본 발명의 목적을 위해, 염증성 통증, 일반적으로 통증 및/또는 열을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염 (예를 들어 인플루엔자, 감기, 대상 포진, C형 간염 및 HIV), 박테리아 감염, 진균 감염, 외과적 또는 치과적 절차, 악성종양 (예를 들어 흑색종, 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암), 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 류마티스 관절염, 소아 발병 류마티스 관절염, 류마티스성 열, 강직성 척추염, 호지킨병, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 췌장염, 신염, 윤활낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 졸중, 당뇨병, 자가면역 질환, 알레르기성 장애, 비염, 궤양, 경도 내지 중등도 활성 궤양성 결장염, 가족성 선종성 폴립증, 관상동맥 심장 질환, 사르코이드증 및 염증 요인을 갖는 임의의 다른 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 대상체의 골 손실과 연관되거나 이를 유발하는 상태의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 상태는 골다공증, 골관절염, 파제트병 및/또는 치주 질환을 또한 포함한다.
P2X4 길항작용 활성에 기초하여, 본 발명에 따른 화합물은 류마티스성 열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 연관된 증상, 감기, 요통 및 경부통, 월경곤란증, 두통, 편두통 (급성 및 예방적 치료), 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활막염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환 (골관절염), 급성 통풍 및 강직성 척추염을 포함한 관절염, 급성, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 화상, 상해, 및 외과적 (수술후 통증) 및 치과적 절차 후 통증을 포함한 다양한 상태의 통증, 열 및 염증의 완화 뿐만 아니라 외과적 통증의 예방적 치료에 유용하다. 통증은 경도 통증, 중등도 통증, 중증 통증, 근골격 통증, 복합 부위 통증 증후군, 신경병증성 통증, 요통 예컨대 급성 내장통, 신경병증, 급성 외상, 화학요법-유발 단일신경병증 통증 상태, 다발신경병증 통증 상태 (예컨대 당뇨병성 말초 신경병증 및/또는 화학요법 유발 신경병증), 자율 신경병증 통증 상태, 말초 신경계 (PNS) 병변 또는 중추 신경계 (CNS) 병변 또는 질환 관련 통증 상태, 자궁경부, 요추 또는 좌골신경통 유형의 다발신경근병증, 말총 증후군, 이상근 증후군, 하반신마비, 사지마비, 다양한 감염 기저의 다양한 다발신경염 상태, 화학적 손상, 방사선 노출, 기저 질환 또는 결핍 상태 예컨대 각기병, 비타민 결핍, 갑상선기능저하증, 포르피린증, 암, HIV, 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증 및 척수 손상, 섬유근육통, 신경 손상, 허혈, 신경변성, 졸중, 졸중후 통증, 염증성 장애, 식도염, 위식도 역류 장애 (GERD), 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 과민성 방광, 골반 과민성, 요실금, 방광염, 위, 십이지장 궤양, 근육 통증, 산통으로 인한 통증 및 언급된 통증와 관련된 통증 상태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 혈우병성 관절병증 및 파킨슨병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 사용하여, 수축 프로스타노이드의 합성을 방지하여 프로스타노이드-유도된 평활근 수축의 억제에 의해 치료가능한 상태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 따라서 월경곤란증 수축 노동 및 천식의 치료에 사용하는 것과 관련성을 가질 수 있다.
본 발명은 화학식 (I) (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 사용하여 암 및 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 과다증식성 장애는, 예를 들어, 건선, 켈로이드 및 피부에 이환되는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 호흡기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 림프종, 육종 및 백혈병을 또한 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 및 관 상피내 암종, 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 및 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암 및 편평 세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식 (I) (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 사용하여, 부인과 질환 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증, 외음부통 또는 자궁내막증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 급성 및 만성 복통, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란 또는 배변곤란인 다른 자궁내막증-연관 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 요로 질환, 특히 과민성 방광 또는 방광염, 바람직하게는 간질성 방광염을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 호흡기 장애, 바람직하게는 기침, 특히 만성 기침을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 신경변성 장애, 바람직하게는 허혈성 뇌 손상, 척수 손상 및 다발성 경화증 치료하기 위해, 본 발명의 화합물과 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 화학식 (I)의 (Ia) 또는 (Ib) 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 사용하여 관절염, 특히 류마티스 관절염 및 강직성 척추염을 치료하는 방법에 관한 것이다 (Burnstock et al., 2012 Pharmacol Rev. 64:834-868).
이들 장애는 인간에서 잘 특징화된 바 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 부인과 질환 또는 바람직하지 않은 증식과 연관된 질환 예컨대 자궁내막증 또는 암의 방지, 완화, 감소, 경감, 그의 상태 개선 등의 목적을 위해 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
바람직하게는, 상기 방법으로 처리되는 질환은 부인과 장애, 보다 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 급성 및 만성 복통, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 다른 자궁내막증-연관 증상이다.
상기 방법으로 치료될 수 있는 추가의 질환은 골관절염, 당뇨병성 신경병증, 구강 작열감 증후군, 위식도 역류, 편두통 장애, 만성 기침, 천식, 소양증, 과민성 장 질환, 과민성 방광, 전립선 비대증, 간질성 방광염이다.
바람직하게는, 상기 언급된 질환을 치료하는 방법은 상기 질환의 치료에 제한되지는 않을 뿐만 아니라, 상기 질환과 관련 또는 연관된 통증의 치료도 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 비뇨생식기, 위장, 호흡기 또는 통증-관련 질환, 상태 또는 장애의 요법 및 방지, 즉 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다.
따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 보조제 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 특히 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이의 치료를 위해, 상기 언급된 질환의 치료를 위한 제약 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 보조제를 포함하는 제약 조성물이다.
제약상 허용되는 담체 및 보조제는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비-독성이고 무해한 담체이다. 담체 및 보조제는 투여에 적합하게 하는 조성물에 도움이 되는 모든 종류의 첨가제이다.
화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료될 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 또는 의도된 영향을 발휘하는 양이다.
본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 포함한 임의의 유효한 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체 또는 보조제와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질로 피하로, 자궁내로 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 고체 또는 액체 제제 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있으며, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형의 것일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 베이스 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 함께, 결합제 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 유동을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 정제의 미적 품질을 증진시키고 정제를 환자에게 더 허용되게 하도록 의도된 염료, 착색제, 및 향미제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합되어 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성유 예컨대, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 광유 예컨대, 액상 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제 예컨대, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 멸균 액체 또는 액체의 혼합물 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜, 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는, 지방산 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로, 제약상 허용되는 계면활성제 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않고, 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안구내로, 활막내로, 근육내로, 또는 복막내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예시는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예시는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 기재의 고분자량 부가물이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 자연 발생 포스파티드 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 제제화될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극, 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
제약 조성물을 기계적 전달 디바이스를 통해 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 기계적 전달 디바이스의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 약물 전달 카테터를 환자의 심실계 내에 배치하는 것을 수반한다. 신체의 특정한 해부학적 부위로 작용제를 수송하는데 사용되는 하나의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 US 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 필요하거나 또는 목적하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상적인 제약상 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
상기 성분 및 절차는 하기 문헌에 기재된 것을 포함하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
적절한 경우에 조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하는데 사용될 수 있는 흔히 사용되는 제약 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 무수 시트르산나트륨 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사 및 정박테리아 주사용수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
향미제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 관류용 멸균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
등장화제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음).
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
멸균 i.v. 용액:본 발명의 원하는 화합물의 5 mg/mL 용액을 살균한 주사가능 물을 사용하여 제조할 수 있으며, 필요할 경우 pH를 조정하였다. 용액을 투여를 위해 멸균 5% 덱스트로스를 이용하여 1 - 2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 i.v. 주입으로 투여한다.
i.v. 투여를 위한 동결건조된 분말: 멸균 제제는 (i) 100 - 1000 mg의 동결건조된 분말로서의 본 발명의 목적 화합물, (ii) 32- 327 mg/mL 시트르산나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 사용하여 제조될 수 있다. 제제는 멸균 주사가능한 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성되고, 이는 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 0.2 - 0.4 mg/mL로 추가로 희석되고, 15 - 60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입에 의해 투여된다.
근육내 현탁액: 하기 용액 또는 현탁액을 근육내 주사를 위해 제조할 수 있다:
50 mg/mL의 본 발명의 목적하는 수불용성 화합물
5 mg/mL 소듐 카르복시메틸셀룰로스
4 mg/mL 트윈(TWEEN) 80
9 mg/mL 염화나트륨
9 mg/mL 벤질 알콜.
경질 쉘 캡슐:표준의 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 각각을 100 mg의 분말형 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘으로 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조하였다.
연질 젤라틴 캡슐: 소화성 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하였다. 캡슐은 세척 및 건조된다. 수혼화성 의약 혼합물을 제조하기 위해 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 내에 용해시킬 수 있다.
정제: 투여량 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분, 및 98.8 mg의 락토스를 함유하도록 다수의 정제를 통상적인 절차에 의해 제조한다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅이 적용되어 식미성을 증가시키거나, 정밀함 및 안정성을 개선시키거나, 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
즉시 방출 정제/캡슐: 이들은 통상적이고 신규한 방법에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분은 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 내에 혼합된다. 이들 액체는 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고체화된다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축되어 물의 필요 없이 즉시 방출을 위해 의도된 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.
용량 및 투여
P2X4에 의해 영향을 받은 장애 및/또는 질환의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술을 기반으로 하여, 포유 동물에서의 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료 시에 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여 범위일 것이다. 추가로, 환자에게 약물을 소정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 바람직한 경구 단위 투여량은 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 1일 1 내지 3회 내지 1주 1회를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하기 위해 필요한 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각각의 환자에 대한 특정한 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
조합 요법
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 존재할 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1개의 단위 투여량 중에 또는 단일 개체 중에 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물 중에, 예컨대 제제 중에 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않으면서 1개의 단위 중에 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1개 초과의 단위 중에 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 투여되거나, 또는 조합이 허용되지 않는 유해 효과를 초래하지 않는 경우에는 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다.
이들 결합된 제약 작용제는 예컨대 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이의 치료를 위한 항증식성, 항침해수용성 및/또는 항염증 효과를 갖는 다른 작용제 및/또는 다양한 통증 증후군 및/또는 바람직하지 않은 부작용의 치료를 위한 작용제일 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 다른 항과다증식제는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)] (이는 본원에 참조로 포함됨)에서 신생물성 질환의 치료에 사용되는 것으로 승인된 이들 화합물, 특히 상기 정의된 (화학요법) 항암제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 호르몬 치료제와 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 호르몬 피임제와 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다. 호르몬 피임제는, 예를 들어 복합 경구 피임제 (COC) 또는 프로게스틴-단독-환제 (POP) 또는 호르몬-함유 디바이스 예컨대 임플란트, 패치 또는 질내 링으로서, 경구, 피하, 경피, 자궁내 또는 질내 경로를 통해 투여될 수 있다.
COC는 에스트로겐 (에스트라디올) 및 프로게스토겐 (프로게스틴)의 조합물을 포함하는 산아 제한 환제 또는 산아 제한 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에스트로겐 부분은 대부분의 COC 에티닐 에스트라디올에 존재한다. 일부 COC는 에스트라디올 또는 에스트라디올 발레레이트를 함유한다.
상기 COC는 프로게스틴 노르에티노드렐, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 에티노디올 아세테이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 게스토덴, 드로스피레논, 디에노게스트, 또는 노메게스트롤 아세테이트를 함유한다.
산아 제한 환제는, 예를 들어 둘 다가 에티닐 에스트라디올 및 드로스피레논을 함유하는 것인 야스민, 야즈; 레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올을 함유하는 마이크로기논 또는 미라노바; 에티닐 에스트라디올 및 데소게스트렐을 함유하는 마벨론; 에티닐 에스트라디올 및 디에노게스트를 함유하는 발레트; 에티닐 에스트라디올 및 클로르마디논아세테이트를 함유하는 벨라라 및 엔리카; 활성 성분으로서 에스트라디올 발레레이트 및 디에노게스트를 함유하는 클라이라; 에스트라디올 및 노메게스트롤을 함유하는 조엘리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
POP는 단지 합성 프로게스토겐 (프로게스틴)을 함유하고 에스트로겐을 함유하지 않는 피임제 환제이다. 이들은 구어체로 미니 환제로서 공지되어 있다.
POP는 데소게스트렐을 함유하는 세라제트; 레보노르게스트렐을 함유하는 마이크로루트 및 노르에틴드론을 함유하는 마이크로노르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다
다른 프로게스톤-단독 형태는 자궁내 디바이스 (IUD), 예를 들어 레보노르게스트렐을 함유하는 미레나, 또는 주사제, 예를 들어 메드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 데포-프로베라, 또는 임플란트, 예를 들어 에토노게스트렐을 함유하는 임플라논이다.
본 발명의 화합물과의 조합에 적합한 피임제 효과를 갖는 다른 호르몬-함유 디바이스는 질 링 예컨대 에티닐 에스트라디올 및 에토노게스트렐을 함유하는 누바링, 또는 경피 시스템 예컨대 피임제 패치, 예를 들어 에티닐 에스트라디올 및 노렐게스트로민을 함유하는 오르토-에브라 또는 에티닐 에스트라디올 및 게스토덴을 함유하는 애플릭 (리스비)이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 COC 또는 POP 또는 다른 프로게스틴-단독 형태 뿐만 아니라 상기 언급된 바와 같은 질 링 또는 피임제 패치와 조합된 화학식 (I)의 화합물의 투여이다.
게다가, 본 발명의 화합물은 P2X4와 관련되거나 또는 그에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 이미 승인되어 있거나 또는 여전히 개발 중인 치료제 또는 활성 성분과 조합될 수 있다.
요로 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다:
방광 출구 폐쇄; 요실금 상태 예컨대 감소된 방광 용량, 증가된 배뇨 빈도, 절박 요실금, 복압성 요실금, 또는 방광 과민성; 양성 전립선 비대; 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 반사항진; 과민성 방광, 및 특히 증가된 빈뇨, 야간뇨, 요절박 또는 절박 요실금인 과민성 방광과 관련된 증상; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염, 특히 간질성 방광염; 특발성 방광 과민성; 신장 질환 예컨대 과다프로스타글란딘 E 증후군, 전형적 바터 증후군과 연관된 것들을 포함한 요로 질환 상태.
과민성 방광 및 과민성 방광과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 행동 요법 예컨대 식이, 생활방식 또는 방광 훈련 이외에도, 항콜린제 예컨대 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 솔리페나신, 다리페나신, 트로스피움, 페소테르딘; β-3 효능제 예컨대 미라베그론; 신경독소 예컨대 오나부톨리눔톡신 A; 또는 항우울제 예컨대 이미프라민, 둘록세틴과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다.
간질성 방광염의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 행동 요법 예컨대 식이, 생활방식 또는 방광 훈련 이외에도, 펜토산 예컨대 엘미론; 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민; 또는 항히스타민제 예컨대 로라타딘과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다.
부인과 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다:
원발성 및 속발성을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증; 자궁내막증-연관 통증; 특히 급성 및 만성 복통, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 자궁내막증-연관 증상.
원발성 및 속발성을 포함한 월경곤란증; 성교통증; 자궁내막증 및 자궁내막증-연관 통증의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 배란 억제 치료, 특히 상기 언급된 바와 같은 COC 또는 피임제 패치 예컨대 오르토-에브라 또는 애플릭 (리스비); 또는 프로게스토겐 예컨대 디에노게스트 (비잔); 또는 GnRH 유사체, 특히 GnRH 효능제 및 길항제, 예를 들어 류프로렐린, 나파렐린, 고세렐린, 세트로렐릭스, 아바렐릭스, 가니렐릭스, 데가렐릭스; 또는 안드로겐: 다나졸과 조합되어 투여될 수 있다.
통증과 연관된 질환 또는 통증 증후군의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 하기 적응증에서 치료제로서 적용될 수 있는 임의의 물질과 조합되어 투여되거나 또는 그와의 공동-투약으로서 투여될 수 있다:
통증-연관 질환 또는 장애 예컨대 통각과민, 이질통, 기능성 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군) 및 관절염 (예컨대 골관절염, 류마티스 관절염 및 강직성 척추염), 구강 작열감 증후군, 화상, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 외상성 신경 손상, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함), 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 바이러스성 삼차 신경통, 소섬유 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 만성 관절염 및 관련 신경통, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증.
본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 통증 상태를 치료하도록 의도된 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.
이미 승인되어 있고 시판되는 널리 공지된 의약 이외에도, 본 발명의 화합물은 P2X 퓨린수용체 패밀리 (예를 들어, P2X3 및 P2X7)의 억제제, IRAK4의 억제제, PTGES의 억제제 및 프로스타노이드 EP4 수용체의 길항제와 조합되어 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적 통증 상태를 치료하도록 의도되고/거나 자궁내막증 증식 및 자궁내막증 연관 증상에 간섭하는 약리학적 자궁내막증 작용제, 즉 알도-케토-리덕타제1C3 (AKR1C3)의 억제제 및 프로락틴 수용체의 기능적 차단 항체와 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 암의 치료, 예방 또는 관리를 위해 의도된 다른 약리학적 작용제 및 화합물과 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트,암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코판리십 , 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산 산, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙 , 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립 , 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙 , 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신과 조합하여 투여될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 암-관련 통증 및 만성 통증의 치료에 널리 공지된 활성 성분과 조합될 수 있다. 이러한 조합물은 단계 II 오피오이드 예컨대 코데인 포스페이트, 덱스트로프로폭시펜, 디히드로-코데인, 트라마돌), 단계 III 오피오이드 예컨대 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀, 옥시모르폰, 옥시코돈 및 히드로모르폰; 및 암의 치료 통증에 사용되는 다른 의약 예컨대 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론과 같은 스테로이드; 비스포스포네이트 예컨대 에티드로네이트, 클로드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 및 졸레드로네이트; 삼환계 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민 및 독세핀; 클래스 I 항부정맥제 예컨대 멕실레틴 및 리도카인; 항경련제 예컨대 카르바마제핀, 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 페니토인, 프레가발린, 토피라메이트, 알프라졸람, 디아제팜, 플루라제팜, 펜토바르비탈 및 페노바르비탈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정한 약리학적 또는 제약 특성을 시험하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 제공된 실시예에 제한되지는 않는다.
통상의 기술자에게 인식되는 바와 같이, 본 발명은 본원에 기재된 특정한 실시양태에만 제한된 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 상기 실시양태의 모든 변형을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 보다 상세하게 예시한다. 제조법이 명시적으로 기재되어 있지 않은 본 발명에 따른 추가 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예에서 언급된 화합물 및 그의 염은 본 발명의 바람직한 실시양태 뿐만 아니라 구체적 예에 의해 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 잔기들의 모든 하위조합을 포함하는 특허청구범위를 나타낸다.
실험 섹션 내에서, 용어 "~에 따라"는 언급된 절차가 "~와 유사하게" 이용되었다는 의미로 사용된다.
화합물의 합성
하기 반응식 및 일반적 절차는 본 발명의 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물로의 일반적 합성 경로를 예시하는 것이지, 제한하기 위한 것은 아니다. 반응식 1 내지 5에 예시된 바와 같은 변환 순서가 다양한 방식으로 변형될 수 있음은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 반응식 1 내지 5에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 치환기, 예를 들어 잔기 R1, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, R9, R10, R11, R11a, 또는 R12의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이러한 변형은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기, 및 그의 도입 및 절단은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조).
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 모든 시약은 문헌에 공지되어 상업적으로 입수가능하거나, 또는 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00042
반응식 1: 화학식 6에 상응하는 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차; R1, R2a, R2b, R2c, R3 및 R4는 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같고; W는 또한 수소 및/또는 보호기 PG (예를 들어, (디메틸아미노)메틸렌, 2,4-디메톡시벤질)를 갖는 아민에 상응하고; V는 클로라이드 또는 브로마이드인 LG에 상응하고; LG는 이탈기 (예를 들어 클로라이드, 플루오라이드, 토실)에 상응하고; R2는 친핵성 질소를 갖는 헤테로방향족 계 (예를 들어 피라졸, 이미다졸, 트리아졸)이고, 이 질소 원자에서 친핵성 방향족 치환을 겪는다.
화학식 6의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 술포닐 클로라이드 1을 보호된 술포닐 아미드 2로 전환할 수 있을 것이고, 하기 단계에 적합한 보호기 PG를 선택할 수 있을 것이다. 적합한 보호기 PG에 대한 예는 2,4-디메톡시벤질 또는 (디메틸아미노)메틸렌이다. V가 이탈기 LG (예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 토실)에 상응하는 경우에, 화합물 2는 친핵성 방향족 치환 반응에서 적합한 용매 (예를 들어 아세토니트릴)에서 및 적합한 염기 (예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘,...)의 존재 하에 친핵성 질소를 함유하는 헤테로방향족 계 R2H (예를 들어 피라졸, 이미다졸, 트리아졸,...)에 의해 화합물 3으로 전환될 수 있으며, 새로운 C-N-결합을 형성한다. V가 클로라이드 또는 브로마이드에 상응하는 경우에, 화합물 3은 금속-촉매화 C-N 커플링 반응에서 질소-함유 헤테로방향족 계 (예를 들어 1,2,3-트리아졸)에 의해 및 적합한 촉매계 (예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 / 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 / 인산칼륨 / 톨루엔)의 존재 하에 형성될 수 있다. 다음 단계에서, 니트로 화합물 3은 예를 들어 Pd-, Pt-, Fe- 또는 Sn- 기반 촉매의 존재 하에 극성 용매 예컨대 에탄올, 메탄올, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서, 수소화 조건 하에 환원에 의해 상응하는 아닐린 4로 전환될 수 있다. 아닐린 4는 모든 공지된 절차, 예컨대 커플링 시약 예를 들어 HATU의 존재 하에 상응하는 카르복실산의 반응을 사용하여, 예를 들어 아실 클로라이드와의 반응에 의해 또는 표준 펩티드 결합 형성에 의해 상응하는 아미드 5로 전환될 수 있다. 최종 단계에서, 아미드 5는 바람직한 술폰아미드 6으로 탈보호된다. 탈보호 조건은 사용된 보호기에 따라 달라진다 (예를 들어 2,4-디메톡시벤질의 경우에 TFA/디클로로메탄 또는 (디메틸아미노)메틸렌의 경우에 수성 암모니아/메탄올).
Figure pct00043
반응식 2: 화학식 13에 상응하는 화학식 (I) 및 (Ib)의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차; R1, R2b, R2c, R3 및 R4는 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같고; W는 또한 수소 및/또는 보호기 PG (예를 들어 (디메틸아미노)메틸렌)를 갖는 아민에 상응하고; Ar은 아릴이고; R2는 친핵성 질소로 헤테로방향족 계 (예를 들어 피라졸, 이미다졸, 트리아졸)이고, 이 질소 원자에서 친핵성 방향족 치환을 겪는다.
화학식 13의 화합물은 반응식 2에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 술포닐 클로라이드 7을 보호된 술포닐 아미드 8로 전환할 수 있을 것이고, 하기 단계에 적합한 보호기 PG를 선택할 수 있을 것이다. 적합한 보호기 PG에 대한 예는 (디메틸아미노)메틸렌 (술포닐클로라이드 7의 암모니아와의 반응, 이어서, DMF 중의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민와의 반응)이다. 보호 및 탈보호 전략을 사용하여, 적합한 촉매 (예를 들어 WO2011120026A1 참조)의 존재 하에 8의 부흐발트 아미노화는 중간체 9를 유도한다. 적합한 용매 (예를 들어 아세토니트릴)에서 및 적합한 염기 (예를 들어 탄산칼륨,...)의 존재 하에 친핵성 질소를 함유하는 헤테로방향족 계 R2H (예를 들어 피라졸, 이미다졸, 트리아졸,...)에 의한 친핵성 방향족 치환 반응은 피리딘 10을 유도한다. 10의 탈보호 (Y = -N=CAr2의 경우에 산성 조건 하)는 모든 공지된 절차, 예컨대 커플링 시약 예를 들어 HATU의 존재 하에 상응하는 카르복실산의 반응을 사용하여, 예를 들어 아실 클로라이드와의 반응에 의해 또는 표준 펩티드 결합 형성에 의해 아미드 12로의 생성된 아닐린 11의 전환에 의해 수행된다. 최종 단계에서, 아미드 12는 바람직한 술폰아미드 13에 탈보호된다. 탈보호 조건은 사용된 보호기 (예를 들어 (디메틸아미노)메틸렌의 경우에 수성 암모니아/메탄올)에 따라 달라진다.
Figure pct00044
반응식 3: 화학식 20에 상응하는 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차; R1, R2a, R2b, R2c, R3 및 R4는 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같고, W는 또한 수소 및/또는 보호기 PG (예를 들어, (디메틸아미노)메틸렌, 2,4-디메톡시벤질)를 갖는 아민에 상응하고, R2는 임의로 치환된 옥사디아졸릴에 상응한다.
화학식 20의 화합물은 반응식 3에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. V = COOH를 갖는 보호된 벤젠티올 14 (PG : 예를 들어, 벤질, 벤조일)에서 출발하여, 1,3,4-옥사디아졸-2-일- 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일-치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 카르복시 기로부터 제조될 수 있다 (예를 들어 WO 2011/028741 참조). 벤젠술포닐 클로라이드 16으로의 보호된 벤젠티올 15의 전환은 예를 들어 아세트산 중 N-클로로숙신이미드에 의해 또는 테트라클로로메탄/물 중 염소 기체에 의해, 양성자성 용매 중에서 산화에 의해 달성될 수 있다. 상응하는 술폰아미드 17은 비양성자성 용매 예컨대 디클로로메탄 및 아세토니트릴 중에서 암모니아 또는 임의의 아민의 반응에 의해 중간체 16으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어 Pd-, Pt-, Fe- 또는 Sn- 기반 촉매의 존재 하에 극성 용매 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란에서, 수소화 조건 하에 후속적으로 환원하여 화학식 18을 갖는 아닐린 유도체를 수득한다. 상응하는 아미드로의 후속적 아실화는 모든 공지된 절차, 예컨대 커플링 시약 예를 들어 HATU의 존재 하에 상응하는 카르복실산의 반응을 사용하여, 예를 들어 아실 클로라이드와의 반응에 의해 또는 표준 펩티드 결합 형성에 의해 달성될 수 있다. W가 아미노 관능 보호된 경우 예를 들어 트리플루오로아세트산 (TFA)에 의한 후속적 탈보호에 의해 화학식 20의 화합물을 생성한다.
대안적으로, V = CN인 중간체 14에서 출발하여, 벤젠술포닐 클로라이드 21로의 산화는 예를 들어 아세트산 중 N-클로로숙신이미드에 의해 또는 테트라클로로메탄/물 중 염소 기체에 의해, 양성자성 용매에서 니트릴의 존재 하에 수행될 수 있다. 상응하는 술폰아미드 22는 비양성자성 용매 예컨대 디클로로메탄 및 아세토니트릴 중에서 암모니아 또는 임의의 아민의 반응에 의해 중간체 21로부터 수득될 수 있다. 후속 단계에서, 중간체 22의 니트릴 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 1,2,4-옥사디아졸-2-일-치환기를 갖는 술폰아미드 17로 전환될 수 있다 (예를 들어 WO 2011/028741 참조).
Figure pct00045
반응식 4: 화학식 28에 상응하는 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차; R1, R2, R2a, R2b, R2c, R3 및 R4는 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같고, B(OZ)2는 B(OH)2 또는 B(O2C6H12) 또는 둘 다의 혼합물에 상응하고, W는 또한 수소 및/또는 보호기 PG (예를 들어, (디메틸아미노)메틸렌, 2,4-디메톡시벤질)를 갖는 아민에 상응한다.
화학식 28의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 상응하는 술포닐 클로라이드 23 (V는 또한 브로마이드 또는 클로라이드임)에서 출발하여, C-연결 아릴 및 헤테로아릴 유도체는 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 스즈키 교차-커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 화학식 25를 갖는 아릴/헤테로아릴 화합물로의 보호된 술폰아미드 24의 변환은 양성자성 (예를 들어 이소프로판올) 또는 비양성자성 용매 중에서 팔라듐 촉매작용 하에 상응하는 보론산 (또는 에스테르 또는 둘 다의 혼합물)과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 상응하는 아민 26은 예를 들어 Pd-, Pt-, Fe- 또는 Sn- 기반 촉매의 존재 하에 극성 용매 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란에서, 수소화 조건 하에 환원하여 중간체 25로부터 수득될 수 있다. 상응하는 아미드 27로의 후속적 아실화는 모든 공지된 절차, 예컨대 예를 들어 커플링 시약 HATU의 존재 하에 상응하는 카르복실산의 반응을 사용하여 예를 들어 아실 클로라이드와의 반응에 의해 또는 표준 펩티드 결합 형성에 의해 달성될 수 있다. 보호기와 동등한 W의 경우 예를 들어 트리플루오로아세트산 (TFA)에 의한 후속적 탈보호에 의해 화학식 28의 화합물을 생성한다.
대안적으로, V = Br인 중간체 24에서 시작하여, 예를 들어 Pt-, Fe- 또는 Sn- 기반 촉매의 존재 하에 극성 용매 예컨대 에탄올 또는 테트라히드로푸란에서, 수소화 조건 하에 환원하여 아민 29를 수득한다. 상응하는 아미드 30a는 모든 공지된 절차를 사용하여 아실 클로라이드와의 반응에 의해 또는 표준 펩티드 결합 형성에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어 팔라듐 촉매된 교차-커플링을 사용하는 후속적 아릴화 / 헤테로아릴화는 중간체 27로의 접근을 제공한다. 대안적으로 브로마이드 30a는 상응하는 보론산/ 에스테르 중간체 31 (B(OZ)2 = B(OH)2 또는 B(O2C6H12))로 전환되고, 예를 들어 중간체 27을 수득하기 위한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 팔라듐 촉매작용을 사용하여 추가로 반응되어, 탈보호 후에 화학식 28을 갖는 최종 생성물을 수득할 수 있다.
Figure pct00046
반응식 5: 화학식 35에 상응하는 화학식 (I) 및 (Ib)의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차; R1, R2, R2b, R2c, R3, R4는 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같고, W는 또한 수소 및/또는 보호기 PG (예를 들어, (디메틸아미노)메틸렌, 2,4-디메톡시벤질)를 갖는 아민에 상응하고; Ar은 아릴이다.
화학식 35의 화합물은 반응식 5에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 중간체 9에서 출발하여, C-커플링된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 32는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는, 예를 들어 팔라듐 교차-커플링, 예를 들어 스즈키 반응을 통해 제조될 수 있다 (예를 들어 US 20110281865 참조). 예를 들어 산성 조건 하에 탈보호하여 아민 33을 수득한다. 상응하는 아미드로의 후속적 아실화는 모든 공지된 절차, 예컨대 커플링 시약 예를 들어 HATU의 존재 하에 상응하는 카르복실산의 반응을 사용하여 예를 들어 아실 클로라이드와의 반응에 의해 또는 표준 펩티드 결합 형성에 의해 달성될 수 있다. W가 아미노 관능 보호된 경우 후속적 탈보호 ((디메틸아미노)메틸렌의 경우에 보호 기로서 예를 들어 수성 암모니아에 의함)에 의해 화학식 35의 화합물을 생성한다.
Figure pct00047
반응식 6: 화학식 30a의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차; R1, R3 및 R4는 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같고, R2a, R2b 및 R2c는 수소이고, W는 또한 수소 및/또는 보호기 PG (예를 들어, (디메틸아미노)메틸렌, 2,4-디메톡시벤질)를 갖는 아민에 상응한다.
화학식 30a의 화합물은 반응식 6에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 상응하는 아닐린 36에서 출발하여, 브로민화 (예를 들어 DMF 중의 NBS에 의함)는 브로모아닐린 37을 유도한다. 상응하는 아미드 38로의 후속적 아실화는 모든 공지된 절차, 예컨대 커플링 시약 예를 들어 HATU의 존재 하에 상응하는 카르복실산의 반응을 사용하여 예를 들어 아실 클로라이드와의 반응에 의해 또는 표준 펩티드 결합 형성에 의해 달성될 수 있다. 술폰아미드 모이어티의 후속적 보호 (예를 들어 DMF 중의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민에 의함)는 보호된 아미드 30a로 유도하고, 이어서 반응식 4에 기재된 바와 같이 예를 들어 스즈키 화학을 사용하여 추가로 변환될 수 있다.
Figure pct00048
반응식 7: 화학식 42에 상응하는 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차; R1, R2a, R2b, R2c, R3 및 R4는 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같고, W는 또한 수소 및/또는 보호기 PG (예를 들어, (디메틸아미노)메틸렌, 2,4-디메톡시벤질)를 갖는 아민에 상응한다.
화학식 42의 화합물은 반응식 7에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 브로모피라졸 39의 술폰아미드 모이어티의 보호 (예를 들어 (디메틸아미노)메틸렌 기를 에 의함) 후에, 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 스즈키 교차-커플링 반응을 통해 예를 들어 화합물 41로 변환될 수 있다. 보호기를 갖는 W의 경우 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올) 중에서 예를 들어 수성 암모니아에 의한 후속적 탈보호에 의해 화학식 42의 화합물을 생성한다.
Figure pct00049
반응식 8: 화학식 44에 상응하는 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차; R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R9 및 R10은 본 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 44의 화합물은 반응식 8에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 카르복실산 에스테르 43은 직접적 아미드교환 (예를 들어 THF 중 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]- 옥탄 (DABAL-Me3)과 같은 루이스 산에 의함)에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 후속적 가수분해 및 아미드화 절차에 의해 상응하는 아미드 44로 변환될 수 있다.
또한, 실시예 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 후기-단계 관능화 화학에 의해 추가로 유도될 수 있다 (예를 들어 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1255-1262, Chem. Soc. Rev. 2016, 45(3), 546-476, Chem. Rev. 2016, 116(2), 422-518; Chem Rev. 2014, 114(4), 2432-2506]). 이들은 예를 들어 플루오린화, 디플루오로메틸화, 트리플루오로메틸화, 시안화, 메톡시화, 산화 또는 알킬화 반응일 수 있다 (산화 예시를 위해 문헌[Org. Lett. 2015, 17, 6066-6069, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 171-184, Science 2007, 318(5851), 783-7, Org. Lett., 2005, 7(1), 79-82, J. Organomet. Chem., 2015, 793, 217-231] 참조).
본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 진공 하에 용매를 증류시키고 적합한 용매로부터 얻어진 잔류물을 재결정화하거나 또는 이를 통상의 정제 방법 중 하나, 예컨대 적합한 지지 물질상의 칼럼 크로마토그래피에 적용함으로써 단리되고 정제된다. 추가로, 충분히 염기성 또는 산성인 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물의 역상 정제용 HPLC는 염의 형성, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 암모늄 염의 형성을 유발할 수 있다. 이 유형의 염은 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환되거나 또는 후속적인 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 단리 동안의 건조 과정이 미량의 공용매, 특히 예컨대 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 완전지 제거하지 못해 용매화물 또는 포접 복합체를 제공할 수 있다. 통상의 기술자는 용매화물 또는 포접 복합체가 후속적 생물학적 검정에 사용하기에 허용된다는 것을 인지할 것이다. 본원에 기재된 바와 같이 단리된 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어 염, 유리 염기, 용매화물, 포접 복합체)가, 반드시 특이적인 생물학적 활성을 정량화하기 위해 상기 화합물이 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태일 필요는 없음이 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 염은 원하는 산 또는 염기를 함유하거나 또는 원하는 산 또는 염기가 이후에 첨가된 적합한 용매 (예를 들어 케톤 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 중에 유리 화합물을 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 산 또는 염기는 염 제조에 있어서 일염기 또는 다염기 산 또는 염기가 관여하는지 여부 및 어느 염이 요구되는지 여부에 따라 등몰 정량적 비 또는 그와 상이한 비로 사용될 수 있다. 염은 여과, 재침전, 염에 대한 비용매로의 침전에 의해, 또는 용매의 증발에 의해 수득된다. 수득된 염은 유리 화합물로 전환될 수 있으며, 이는 다시 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 산업 규모의 제조에서 공정 생성물로서 수득될 수 있는 제약상 허용되지 않는 염은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 실시예 섹션에 사용된 히드로클로라이드 및 방법이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 및 염의 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체는, 예를 들어 비대칭 합성, 합성시에 키랄 출발 화합물의 사용, 및 합성시에 수득된 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다.
거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 순수한 거울상이성질체 및 순수한 부분입체이성질체로 분할될 수 있다. 바람직하게는, 부분입체이성질체 혼합물은 결정화, 특히 분별 결정화, 또는 크로마토그래피에 의해 분리된다. 거울상이성질체 혼합물은, 예를 들어 키랄 보조제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하고, 수득된 부분입체이성질체를 분할하고, 키랄 보조제를 제거하여 분리될 수 있다. 키랄 보조제로서, 예를 들어, 키랄 산, 예를 들어 예컨대 만델산은 거울상이성질체 염기를 분리하는데 사용될 수 있고, 키랄 염기는 거울상이성질체 산을 분리하는데 사용될 수 있다 (부분입체이성질체 염의 형성에 의함). 추가로, 부분입체이성질체 유도체, 예컨대 부분입체이성질체 에스테르는 각각 키랄 보조제로서 키랄 산 또는 키랄 알콜을 사용하여 각각 알콜의 거울상이성질체 혼합물 또는 산의 거울상이성질체 혼합물로부터 형성될 수 있다. 추가로, 부분입체이성질체 복합체 또는 부분입체이성질체 포접화합물은 거울상이성질체 혼합물을 분리하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 거울상이성질체 혼합물은 크로마토그래피에서 키랄 분리 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체의 단리를 위한 또 다른 적합한 방법은 효소적 분리이다.
본 발명의 하나의 바람직한 측면은 화학식 (I) (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염을 실시예에 따라, 뿐만 아니라 그의 제조법에 사용된 중간체로서 제조하는 방법이다.
임의로, 화학식 (I), (Ia)및 (Ib)의 화합물은 그의 염으로 전환될 수 있거나, 또는 임의로 화학식 (I), (Ia)및 (Ib)의 화합물의 염은 유리 화합물로 전환될 수 있다. 상응하는 과정은 통상의 기술자에게 통상적이다.
실험 파트
약어
하기 표는 본문 내에서 설명되지 않는 한, 본 단락 및 중간체 실시예 및 실시예 섹션에 사용되는 약어를 열거하고 있다.
Figure pct00050
Figure pct00051
다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
구체적인 실험 설명
하기 구체적인 실험 설명에서의 NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에서 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 고차 효과는 고려된 바 없다. 마이크로웨이브 조사를 사용하는 반응은 로봇 유닛이 임의로 장착된 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)® 마이크로웨이브 오븐으로 구동될 수 있다. 마이크로웨이브 가열을 사용하는 보고된 반응 시간은 제시된 반응 온도에 도달한 후의 고정된 반응 시간으로 이해되도록 의도된다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제는 전혀 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은, 예를 들어 사전패킹된 실리카겔 카트리지, 예를 들어 세파티스(Separtis)로부터, 예컨대 이솔루트(Isolute)® 플래쉬 실리카겔 또는 이솔루트® 플래쉬 NH2 실리카겔과, 이솔레라(Isolera)® 자동정제기 (바이오타지) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하여 크로마토그래피, 특히 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전자분무 이온화 질량 분광계가 장착된 워터스 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼 및 첨가제, 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 용리액, 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와의 조합으로 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에서, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 충분히 염기성 또는 산성인 관능기를 염의 형태로, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염의 형태로, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 암모늄 염의 형태로 보유하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이 유형의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환되거나 또는 후속적인 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리되고 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어, 염, 유리 염기 등)가 반드시 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것이 이해되어야 한다.
하기 실시예에서 기록된 수율％는 가장 적은 몰량으로 사용된 출발 성분에 기초한다. 대부분의 반응 조건은 수율에 대해 최적화되지 않았다. 공기 및 수분 민감성 액체 및 용액은 시린지 또는 캐뉼라를 통해 옮기고, 고무 셉터를 통해 반응 용기에 도입하였다. 상업용 등급의 시약 및 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 용어 "진공 하에 농축시킨"은 대략 15 mm의 Hg의 최소 압력에서의 부치 (Buchi) 회전 증발기의 사용을 지칭한다. 모든 온도는 비보정 섭씨 온도 (℃)로 보고된다.
본 발명을 더 잘 이해하기 위해, 하기 실시예를 기재하였다. 이들 실시예는 예시의 목적으로만 존재하고, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 인용되는 모든 간행물은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
분석용 LC-MS 및 UPLC-MS 조건
후속 구체적인 실험 설명에 주어진 LC-MS 및 UPLC-MS 데이터는 (달리 나타내지 않는 한) 하기 조건을 지칭한다:
방법 A
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유동 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 B
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유동 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 C
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-4.5분 1-99% B, 4.5-5.0분 99% B; 유동 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 D
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-4.5분 5-95% B, 4.5-5.0분 95% B; 유동 0.8 mL/분; 온도: 50℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 E
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-4.5분 5-95% B, 4.5-5.0분 95% B; 유동 0.8 mL/분; 온도: 50℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 F (키랄 HPLC)
기기: 애질런트(Agilent) HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IB 3μ 100x4.6mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1% vol. 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 등용매: 70%A + 30%B; 유동 1.0 mL/분; 온도: 25℃; 주입: 5 μl; DAD @ 254 nm.
방법 G
기기: 애질런트 UHPLC 1290 싱글쿼드; 칼럼: 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 트리플루오로아세트산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배 : 0-4.5분 5-95% B, 4.5-5.0분 95% B; 유동 0.8 mL/분; 온도: 50℃; DAD @ 254 nm.
방법 H
기기: 애질런트: 1260, 오로라(Aurora) SFC-모듈; 칼럼: 루나 힐릭(Luna Hilic) 5μm 100x4.6mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올 + 0.5 vol % 암모니아 (32%); 등용매: 20%B; 유동 4.0 mL/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; MWD @ 254nm.
방법 I
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 메탄올; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유동 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 J
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 메탄올; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유동 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 K
기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 100x4.6mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올+ 0.2 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매: 28%B; 유동 4.0 mL/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
방법 L
기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 100x4.6mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올+ 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%); 등용매: 29%B; 유동 4.0 mL/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; MWD @ 220nm
방법 M
기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 100x4.6mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올+ 0.2 Vol-% 디에틸아민 (99%); 등용매: 28%B; 유동 4.0 mL/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
방법 N
기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 100x4.6mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 21%B; 유동 4.0 mL/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
방법 O
기기: 애질런트: 1260, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: YMC 셀룰로스 SC 3μ 100x4.6mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 등용매: 10% B; 유동 1.0 mL/분; 온도: 25℃; DAD @ 254 nm
플래쉬 칼럼 크로마토그래피 조건
후속 구체적인 실험 설명에 명시된 바와 같이 "(플래쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제"는 바이오타지 이솔레라 정제 시스템의 사용을 지칭한다. 기술 규격에 대해, 문헌[www.biotage.com] 상의 "바이오타지 생성물 카탈로그"를 참조한다.
일반적 실험 절차
Figure pct00052
일반적 절차 GP1.1
술폰아미드 A (예를 들어 1.29 mmol 규모)을 아세토니트릴 (1.29 mmol 규모의 경우 10 mL) 및 탄산세슘 (1.0 당량) 중에 용해시키고, 상응하는 친핵체 (1.0 당량)를 첨가하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 110℃에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 그 후, 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 이를 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하거나 또는 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
일반적 절차 GP1.2
술폰아미드 A (예를 들어 1.29 mmol)를 아세토니트릴 (1.29 mmol 규모의 경우 15 mL) 및 미세 분말 탄산칼륨 (3.0 당량) 중에 용해시키고, 상응하는 아졸 (1.5 당량)을 첨가하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지, 100 - 110℃에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 그 후, 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 이를 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하거나 또는 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
Figure pct00053
일반적 절차 GP2.1
조 니트로 화합물 B (예를 들어 1.29 mmol)를 디옥산 (1.29 mmol 규모의 경우 15 mL) 중에 용해시키고, 염화주석(II) 2수화물 (3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 여과물을 추가 정제 없이 사용하거나 또는 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
일반적 절차 GP2.2
조 니트로 화합물 B (예를 들어 1.29 mmol)를 디옥산 (1.29 mmol 규모의 경우 15 mL) 중에 용해시키고, 염화주석(II) 2수화물 (5.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 여과물을 추가 정제 없이 사용하거나 또는 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
일반적 절차 GP2.3
조 니트로 화합물 B (예를 들어 1.29 mmol)를 메탄올 (1.29 mmol 규모의 경우 15 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (10% 로딩, 50 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 3회 배기시키고, 수소 (1 bar)로 플러싱하고, 실온에서 교반을 계속하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 GP2.4
조 니트로 화합물 B (예를 들어 1.29 mmol)를 메탄올/디옥산 (1.29 mmol 규모의 경우 15 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (10% 로딩, 50 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 3회 배기시키고, 수소 (1 bar)로 플러싱하고, 실온에서 교반을 계속하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 GP2.5
조 니트로 화합물 B (예를 들어 1.29 mmol)를 메탄올/디옥산 (1.29 mmol 규모의 경우 15 mL) 중에 용해시키고, Pt/C (10% 로딩, 50 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 3회 배기시키고, 수소 (1 bar)로 플러싱하고, 실온에서 교반을 계속하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00054
일반적 절차 GP3.1
조 치환된 아닐린 C (예를 들어 1.29 mmol)를 디메틸포름아미드 (1.29 mmol 규모의 경우 6 mL) 중에 용해시키고, 이어서 상응하는 산 (실시예에 지시된 양), N,N-디이소프로필에틸아민 (산을 기준으로 4.5 당량) 및 HATU (산을 기준으로 1.5 당량)를 첨가하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하거나 또는 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 GP3.2
조 치환된 아닐린 C (1.29 mmol)를 디메틸포름아미드 (1.29 mmol 규모의 경우 10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 상응하는 산 (실시예에 지시된 양), N,N-디이소프로필에틸아민 (산을 기준으로 2.7 당량) 및 HATU (산을 기준으로 1.0 당량)를 첨가하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하거나 또는 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 GP3.3
조 치환된 아닐린 C (1.29 mmol)를 디메틸포름아미드 (1.29 mmol 규모의 경우 10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 상응하는 산 (실시예에 지시된 양), N,N-디이소프로필에틸아민 (산을 기준으로 2.7 당량) 및 HATU (산을 기준으로 1.0 당량)를 첨가하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하거나 또는 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 GP3.4
조 치환된 아닐린 C (1.29 mmol)를 디메틸포름아미드 (1.29 mmol 규모의 경우 10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 상응하는 산 (실시예에 지시된 양), N,N-디이소프로필에틸아민 (산을 기준으로 2.0 당량) 및 HATU (산을 기준으로 1.0 당량)를 첨가하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하거나 또는 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 GP3.5
조 치환된 아닐린 C (1.29 mmol)를 디메틸포름아미드 (1.29 mmol 규모의 경우 10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 상응하는 산 (실시예에 지시된 양), N,N-디이소프로필에틸아민 (산을 기준으로 4.0 당량) 및 HATU (산을 기준으로 1.3 당량)를 첨가하였다. TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하거나 또는 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00055
일반적 절차 GP4.1
조 아미드 D (예를 들어 1.29 mmol)를 디클로로메탄 (1.29 mmol 규모의 경우 5-10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (50 당량)을 첨가하고, TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 조에 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다. 수성 추출이 없는 정제가 또한 가능하나 HPLC 정제를 보다 곤란하게 한다.
일반적 절차 GP4.2
조 아미드 D (예를 들어 1.29 mmol)를 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 2/1 (1.29 mmol 규모의 경우 6 mL) 중에 용해시키고, TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 조에 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다. 수성 추출이 없는 정제가 또한 가능하나 HPLC 정제를 보다 곤란하게 한다.
일반적 절차 GP4.3
조 아미드 D (예를 들어 1.29 mmol)를 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 1/1 (1.29 mmol 규모의 경우 6 mL) 중에 용해시키고, TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 조에 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다. 수성 추출이 없는 정제가 또한 가능하나 HPLC 정제를 보다 곤란하게 한다.
Figure pct00056
일반적 절차 GP5.1
치환된 아닐린 C (0.4 mL 1-메틸-2-피롤리돈 중 0.20 mmol), 상응하는 산 (0.8 mL 1-메틸-2-피롤리돈 중 0.40 mmol), HATU (0.8 mL 1-메틸-2-피롤리돈 중 0.40 mmol), N-메틸모르폴린 (2.5% 4-디메틸아미노피리딘을 함유하는 0.267 mL 1-메틸-2-피롤리돈 중, 0.80 mmol)의 용액을 첨가하고, 밤새 진탕시켰다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 3/1 (2 mL, 5% 물 함유) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 다시 밤새 진탕한 다음, 진공 하에 농축시키고, HPLC의 용액에 의해 정제하였다.
일반적 절차 GP5.2
치환된 아닐린 C (0.8 mL 1,2-디클로로에탄 중 0.20 mmol) 및 HATU (0.8 mL 1,2-디클로로에탄 중 0.40 mmol)을 합하고, 상응하는 산 (0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (103 mg, 0.80 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 밤새 진탕하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산 (1 mL, 5% 물 함유) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 다시 밤새 진탕한 다음, 진공 하에 농축하고, HPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00057
일반적 절차 GP6.1
조 치환된 아닐린 F (0.137 mmol)를 디메틸포름아미드 (0.137 mmol 규모의 경우 2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 상응하는 산 (실시예에 지시된 양), N,N-디이소프로필에틸아민 (산을 기준으로 2.7 당량) 및 HATU (산을 기준으로 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
조 물질을 메탄올 (1 mL) 중에 재용해시키고, 진한 수성 암모니아 (70 μL)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
일반적 절차 GP6.2
NMP (0.4 mL) 중 조 치환된 아닐린 F (실시예에 지시된 양)을 상응하는 산 (2 당량)에 첨가한 다음, NMP (0.8 mL) 중 HATU (2 당량) 및 NMP (0.27 mL, 2.5% 4-디메틸아미노피리딘 함유) 중 N-메틸모르폴린 (4 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 이어서, 메탄올 (1 mL) 및 수성 진한 암모니아 (2 mL)를 첨가한 다음, 실온에서 4일 동안 진탕하였다. HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물 E를 수득하였다.
일반적 절차 GP6.3
조 치환된 아닐린 F (0.137 mmol)를 디메틸포름아미드 (0.137 mmol 규모의 경우 2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 상응하는 산 (실시예에 지시된 양), N,N-디이소프로필에틸아민 (산을 기준으로 2.0 당량) 및 HATU (산을 기준으로 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
조 물질을 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고, 진한 수성 암모니아 (1 mL)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
일반적 절차 GP6.4
조 치환된 아닐린 F (0.137 mmol)를 디메틸포름아미드 (0.137 mmol 규모의 경우 2 mL) 중에 용해시킨 다음, 상응하는 산 (실시예에 지시된 양), N,N-디이소프로필에틸아민 (산을 기준으로 1.5 당량) 및 HATU (산을 기준으로 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
조 물질을 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고, 진한 수성 암모니아 (1 mL)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
Figure pct00058
일반적 절차 GP7.1
메틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예에 지시된 양)을 THF (0.22 mmol 규모의 경우 2 mL) 중에 용해시키고, 바이알을 아르곤으로 플러싱하였다. 상응하는 아민 (2.5 당량)을 첨가한 다음, 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABAL-Me3, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1M HCl로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
Figure pct00059
일반적 절차 GP8.1
N-( 4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (실시예에 지시된 양)을 메탄올 (0.33 mmol 규모의 경우 1.5 mL) 중에 용해시키고, 질소로 탈기하였다. 비스(피나콜레이토)디보론 (2.5 당량), 메실레이트[(디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (카탁시움(cataCXium)® A Pd G3, 0.05 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 당량)을 첨가하고, 이를 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 감소시켰다.
조 물질을 n-프로판올 (0.33 mmol 규모의 경우 1.5 mL)에 이어서 질소를 포함하는 탈기 중에 재용해시켰다. 상응하는 헤타릴브로마이드 (2 당량), 플루오린화칼륨 (0.23 당량), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량) 및 트리페닐포스핀 (0.05 당량)을 첨가하였다. 이를 다시 질소로 탈기하고, 인산칼륨 (2.5 당량)을 첨가한 다음, 마이크로웨이브 중에서 100℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
일반적 절차 GP8.2
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (실시예에 지시된 양)을 메탄올 (0.59 mmol 규모의 경우 3 mL) 중에 용해시키고, 질소로 탈기하였다. 비스(피나콜레이토)디보론 (2.5 당량), 메실레이트[(디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (카탁시움® A Pd G3, 0.05 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 당량)을 첨가하고, 이를 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 감소시켰다.
조 물질을 n-프로판올 (0.59 mmol 규모의 경우 3 mL) 중에 재용해시킨 다음, 질소로 탈기하였다. 상응하는 헤타릴브로마이드 (2 당량), 플루오린화칼륨 (0.23 당량), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량) 및 트리페닐포스핀 (0.05 당량)을 첨가하였다. 이를 다시 질소로 탈기하고, 인산칼륨 (2.5 당량)을 첨가하고, 이어서 마이크로웨이브 중에서 100℃에서 1시간 동안 첨가하였다.
임의의 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (0.59 mmol 규모의 경우 2 mL) 중에 재용해시켰다. 수성 수산화암모늄 용액 (33%, 2 mL)을 첨가하였다. UPLC-MS가 탈보호의 완결을 나타낼 때까지 이를 교반하였다. 대부분의 경우 밤새 교반하는 것이 충분하고, 특정 경우 더 길게 교반하고 추가로 수성 수산화암모늄 용액을 첨가하는 것이 필요하다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실시예에 지시된 바와 같이 정제하였다.
중간체의 합성
중간체 1
2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00060
디클로로메탄 (108 mL) 중 2-클로로-5-니트로벤젠술포닐클로라이드 (10.8 g, 42.2 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (7.09 g, 84.4 mmol) 및 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (7.05 g, 42.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 물 (75 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 이를 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (14.1 g, 36.5 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분;
MS (ESIneg): m/z = 385 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.10 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H).
중간체 2
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00061
디클로로메탄 (40 mL) 중 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (0.669 g, 4.00 mmol)의 용액에 빙냉 하에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.29 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 25분에 걸쳐 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (0.958 g, 4.00 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 교반을 빙냉 하에 2시간 동안 계속한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 바이오타지 이솔레라 시스템 상에서 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 n-헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (400 mg, 1.08 mmol, 27% 수율, 순도 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분;
MS (ESIneg): m/z = 369 [M-H]-
중간체 3
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00062
아세토니트릴 (170 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (5.69 g, 14.7 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (3.00 g, 22.1 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (6.09 g, 44.1 mmol)을 첨가하고, 이를 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 조 표제 화합물 (7.50 g, 정량적, 약 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.52 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H).
중간체 4
2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00063
아세토니트릴 (150 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (5.03 g, 13.0 mmol)의 용액에 4-클로로-1H-피라졸 (2.00 g, 19.5 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (5.39 g, 39.0 mmol)을 첨가하고, 이를 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 진공 하에 농축하여 조 표제 화합물 (6.27 g, 정량적, 약 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.14 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H).
중간체 5
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00064
아세토니트릴 (135 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (5.00 g, 11.6 mmol)의 용액에 4-플루오로-1H-피라졸 (1.50 g, 17.4 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (4.82 g, 34.9 mmol)을 첨가하고, 이를 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축하여 조 표제 화합물 (5.54 g, 정량적, 약 85% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.23분;
MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.00 - 8.10 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H).
중간체 6
2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00065
아세토니트릴 (53 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.75 g, 4.54 mmol)의 용액에 4-브로모-1H-피라졸 (1.00 g, 6.80 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (1.88 g, 13.6 mmol)을 첨가하고, 이를 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축하여 조 표제 화합물 (2.38 g, 정량적, 약 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.29분;
MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.00 - 8.10 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H).
중간체 7
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00066
아세토니트릴 (60 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (2.00 g, 5.17 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (1.06 g, 7.76 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (2.14 g, 15.5 mmol)을 첨가하고, 이를 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축하여 조 표제 화합물 (2.33 g, 79% 수율, 약 85% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.59 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
중간체 8
2-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00067
아세토니트릴 (15 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (550 mg, 1.42 mmol)의 용액에 3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (254 mg, 2.13 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (589 mg, 4.27 mmol)을 첨가하고, 이를 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (504 mg, 1.07 mmol, 76% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분;
MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.17 - 8.25 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 9.12 (s, 1H).
중간체 9
2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00068
아세토니트릴 (450 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (15.0 g, 38.8 mmol)의 용액에 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (5.41 g, 93.1 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (16.1 g, 116 mmol)을 첨가하고, 이를 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 순수한 표제 화합물이 침전하였고, 여과하였다 (9.09 g 20.5 mmol, 53% 수율, 97% 순도). 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축하여 추가의 조 표제 화합물 (9.11 g, 약 60% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.17분;
MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.53 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.41 - 8.54 (m, 2H), 9.17 (br s, 1H).
중간체 10
5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00069
Pd/C (10% 로딩, 750 mg)을 메탄올 (120 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (7.50 g, 14.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 일부 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전된 생성물을 용해시킨 다음, 여과하고, 세척하고, 진공 하에 농축하여 조 표제 화합물 (6.50 g, 정량적, 약 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분;
MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.41 - 6.48 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
중간체 11
5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드
Figure pct00070
Pt/C (10% 로딩, 600 mg)를 에탄올 (100 mL) 중 조 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (6.27 g, 13.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (5.99 g, 정량적, 약 90% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.23분;
MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.41 - 6.47 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
중간체 12
5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00071
Pt/C (10% 로딩, 1.76 g)을 에탄올 (125 mL) 및 디옥산 (200 mL)의 혼합물 중 조 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (5.50 g, 12.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (5.07 g, 정량적, 약 90% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분
MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H).
중간체 13
5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드
Figure pct00072
Pt/C (10% 로딩, 1.76 g)을 에탄올 (140 mL) 중 조 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (5.60 g, 12.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (1.87 g, 정량적, 약 90% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.18분;
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.39 - 6.48 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 7.08 - 7.23 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
중간체 14
5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00073
Pd/C (10% 로딩, 170 mg)을 메탄올 (45 mL) 중 조 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (2.33 g, 4.78 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (2.04 g, 정량적, 약 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.40 - 6.49 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.91 (d, 1H).
중간체 15
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
Figure pct00074
Pd/C (10% 로딩, 22 mg)을 메탄올 (3.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 2-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (252 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (5 mL)에 재용해시키고, 백금/바나듐 (55 mg, 목탄 상 1/2%)을 첨가하고, 이를 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 213 mg 조 5-아미노-2-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (213 mg)을 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (124 mg, 0.727 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (196 mg, 1.94 mmol) 및 HATU (276 mg, 0.727 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (112 mg, 0.189 mmol, 2 단계에 걸쳐 36% 수율 (90% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 6.33 - 6.39 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
중간체 16
N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00075
Pd/C (10% 로딩, 22 mg)을 메탄올 (3.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 2-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (252 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (5 mL)에 재용해시키고, 백금/바나듐 (55 mg, 목탄 상 1/2%)을 첨가하고, 이를 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 213 mg 조 5-아미노-2-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (213 mg)을 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (112 mg, 0.727 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (196 mg, 1.94 mmol) 및 HATU (276 mg, 0.727 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (94 mg, 0.163 mmol, 2 단계에 걸쳐 31% 수율 (90% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.21분,
MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.62 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 6.33 - 6.37 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
중간체 17
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00076
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (3.02 g, 25.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (43 mL) 중 2-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드 (3.00 g, 12.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (4.18 g, 정량적, 약 90% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.86분;
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.94 - 2.96 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 7.91 (d, 1H), 8.31 - 8.33 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H).
중간체 18
N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00077
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.10 g, 3.77 mmol)를 탈기된 n-프로판올 (33 mL) 중에 용해시키고, [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산 (1.08 g, 5.68 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (132 mg, 0.189 mmol) 및 트리페닐포스핀 (49.5 mg, 0.189 mmol)으로 처리하였다. 수성 탈기된 2M 탄산칼륨 용액 (5.65 mL)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 진공 하에 농축시켰다.
부분적으로 탈보호된 표적 분자를 실온에서 NDMF 중에서 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 교반함으로써 이전에 기재된 바와 같이 재보호하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (174 mg, 0.432 mmol, 11% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.08분;
MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.76 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.33 - 8.36 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.09 (dd, 1H).
중간체 19
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00078
Pd/C (10% 로딩, 21 mg)을 메탄올 (10 mL) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물 중 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (174 mg, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (140 mg, 정량적, 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.90분;
MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
중간체 20
2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00079
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 3.43 mmol)를 탈기된 n-프로판올 (30 mL) 중에 용해시키고, 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.25 g, 5.14 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (121 mg, 0.171 mmol) 및 트리페닐포스핀 (45.0 mg, 0.171 mmol)으로 처리하였다. 수성 탈기된 2M 탄산칼륨 용액 (5.14 mL)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 진공 하에 농축하였다.
잔류물을 메탄올 (25 mL) 및 n-프로판올 (25 mL)의 혼합물 중에 재용해시키고, 보다 용이한 정제를 위해 진한 수성 암모니아 (50 mL)를 첨가하여 표적 분자를 완전히 탈보호하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조한 다음, 진공 하에 농축하고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-니트로벤젠술폰아미드 (383 mg)를 수득하였다.
다음에, 탈보호된 표적 분자를 실온에서 DMF 중에서 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 교반하여 이전에 기재된 바와 같이 재보호하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (418 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.98분;
MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.76 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.91 - 7.93 (m, 2H), 7.95 (t, 1H), 8.19 - 8.21 (m, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.77 (d, 1H).
중간체 21
5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드
Figure pct00080
Pd/C (10% 로딩, 54 mg)을 메탄올 (10 mL) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물 중 2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드 (418 mg, 1.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (370 mg, 정량적, 90% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.74분;
MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
중간체 22
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드
Figure pct00081
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드 (2.00 g, 3.92 mmol)를 디메틸포름아미드 (13.3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세테이트 (935 mg, 7.85 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 목적 화합물을 미리 부분적으로 침전시켰다. 유기 상을 건조하고, 진공 하에 농축하고, n-프로판올 중 현탁액으로서 교반함으로써 추가로 정제한 다음, 여과하였다. 모든 침전된 분획을 합하여 후속 단계를 위한 충분한 순도의 표제 화합물 (1.33 g, 2.59 mmol, 66% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.19분;
MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
주요 E/Z-이성질체 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.77 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 - 8.64 (m, 1H), 10.80 (s, 1H).
중간체 23
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00082
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드 (125 mg, 0.31 mmol)를 디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세테이트 (72.9 mg, 0.61 mmol)로 처리한 다음, 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 후속 단계를 위해 충분한 순도의 표제 화합물 (167 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분;
MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
중간체 24
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00083
아세토니트릴 (16 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (800 mg, 2.07 mmol)의 용액에 4-메틸-1H-피라졸 (260 μl, 3.1 mmol, CAS-RN 7554-65-5) 및 분말 탄산칼륨 (857 mg, 6.20 mmol)을 첨가하고, 이를 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 추가의 4-메틸-1H-피라졸 (347 μl, 4.1 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 다시 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (718 mg, 64% 수율 (80% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.30분;
MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.13 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H).
중간체 25
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00084
아세토니트릴 (19 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (700 mg, 1.81 mmol)의 용액에 3-메톡시-4H-1,2,4-트리아졸 (269 mg, 2.71 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (750 mg, 5.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (293 mg, 31% 수율 (85% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분;
MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.30 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.12 (d, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H).
중간체 26
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00085
아세토니트릴 (14 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (700 mg, 1.81 mmol)의 용액에 5-시클로프로필-1H-이미다졸 (294 mg, 2.71 mmol, CAS-RN 89830-98-8) 및 분말 탄산칼륨 (750 mg, 5.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 4-시클로프로필-1H-이미다졸 (196 mg, 1.81 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사를 140℃에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (309 mg, 22% 수율 (60% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분;
MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.71 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
중간체 27
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00086
아세토니트릴 (14 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (700 mg, 1.81 mmol)의 용액에 5-메틸-1H-이미다졸 (223 mg, 2.71 mmol, CAS-RN 822-36-6) 및 분말 탄산칼륨 (750 mg, 5.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 110℃에서 2시간 동안 조사하였다. 4-메틸-1H-이미다졸 (223 mg, 2.71 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사를 110℃에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (252 mg, 29% 수율 (90% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.03분;
MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.18 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 (t, 1H).
중간체 28
2-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00087
아세토니트릴 (14 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (700 mg, 1.81 mmol)의 용액에 3-시클로프로필-1H-피라졸 (240 μl, 2.71 mmol, CAS-RN 100114-57-6) 및 분말 탄산칼륨 (750 mg, 5.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 5-시클로프로필-1H-피라졸 (240 μl, 2.71 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사를 140℃에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (187 mg, 21% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.34분,
MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.76 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.39 (dd, 1H).
중간체 29
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00088
아세토니트릴 (18 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (700 mg, 1.81 mmol)의 용액에 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (307 mg, 2.58 mmol, CAS-RN 271-73-8) 및 분말 탄산칼륨 (750 mg, 5.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (428 mg, 37% 수율 (70% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.24분;
MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.51 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H).
중간체 30
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00089
아세토니트릴 (18 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (700 mg, 1.81 mmol)의 용액에 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (307 mg, 2.58 mmol, CAS-RN 271-47-6) 및 분말 탄산칼륨 (750 mg, 5.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (610 mg, 72% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.15분,
MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.55 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).
중간체 31
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00090
아세토니트릴 (18 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (700 mg, 1.81 mmol)의 용액에 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (307 mg, 2.58 mmol, CAS-RN 272-52-6) 및 분말 탄산칼륨 (750 mg, 5.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (270 mg, 20% 수율 (60% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.16분;
MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.55 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H).
중간체 32
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00091
아세토니트릴 (16 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.41 g, 3.65 mmol)의 용액에 4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸 (260 μl, 3.1 mmol, CAS-RN 1696383-18-12) 및 분말 탄산칼륨 (1.51 g, 10.9 mmol)을 첨가하고, 이를 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다 (300 mg, 15% 수율, 85% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H).
중간체 33
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00092
아세토니트릴 (19 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (700 mg, 1.81 mmol)의 용액에 3-플루오로-1H-피라졸 (234 mg, 2.71 mmol, CAS-RN 14521-81-4) 및 분말 탄산칼륨 (750 mg, 5.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 3-플루오로-1H-피라졸 (234 mg, 2.71 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사를 120℃에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (567 mg, 61% 수율 (85% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.25분;
MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.52 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H).
중간체 34
N-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00093
아세토니트릴 (17 mL) 중 1H-피라졸-4-아민 (300 mg, 95% 순도, 3.43 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (690 μl, 5.1 mmol, CAS-RN 74427-22-8), 분말 탄산칼륨 (1.06 g, 7.65 mmol), 및 트리에틸아민 (720 μL, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 밤새 가열하였다. 후처리를 위해, 이를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 진공 하에 여과물을 농축한 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (505 mg, 90% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.43분
MS (ESIpos): m/z = 148 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.23 (tdd, 2H), 4.72 (t, 1H), 6.05 (tt, 1H), 7.12 (s, 2H), 12.10 (s, 1H).
중간체 35
2-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00094
아세토니트릴 (16 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (623 mg, 1.53 mmol)의 용액에 N-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 (500 mg, 3.06 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (634 mg, 4.59 mmol)을 첨가하고, 이를 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 12시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (280 mg, 31% 수율 (85% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.23분;
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.38 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 5,49 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 6,15 (tt, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.38 (dd, 1H).
중간체 36
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-1-일]-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00095
아세토니트릴 (13 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (661 mg, 1.71 mmol)의 용액에 2-(1H-피라졸-4-일)에탄올 (383 mg, 3.42 mmol, CAS-RN 180207-57-2) 및 분말 탄산칼륨 (944 mg, 6.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (285 mg, 34% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.08분;
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.62 (td, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.75 (t, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H).
중간체 37
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(2-옥소에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00096
디클로로메탄 (19 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-1-일]-5-니트로벤젠술폰아미드 (279 mg, 573 μmol, 95% 순도)의 용액에, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1λ5,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (486 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산나트륨 용액 (10%) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (1:1)으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (440 mg, 33% 수율, 20% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.11분;
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.17 (d, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.71 (t, 1H).
중간체 38
2-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00097
테트라히드로푸란 (500 μL) 중 조 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(2-옥소에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (440 mg, 191 μmol, 20% 순도)의 용액에, 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ4-술파닐)에탄아민 (210 mL, 톨루엔 중 2.7 M, 570 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 43% 수율, 70% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.16 (td, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.26 (tt, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H).
중간체 39
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
Figure pct00098
염화주석(II) 2수화물 (530 mg, 2.35 mmol)을 디옥산 (6 mL) 중 2-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (227 mg, 469 μmol)의 용액에 첨가한 다음, 이어서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 245 mg 조 5-아미노-2-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (217 mg)을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (84 mg, 492 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μL, 1.3 mmol) 및 HATU (187 mg, 492 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (336 mg, 40% 순도, 47% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.34분;
MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+
중간체 40
2,2-디플루오로-N-(1H-피라졸-4-일메틸)에탄아민
Figure pct00099
아세토니트릴 (30 mL) 중 1-(1H-피라졸-4-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (500 mg, 2.94 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (590 μL, 4.4 mmol, CAS-RN 74427-22-8), 분말 탄산칼륨 (1.02 g, 7.35 mmol), 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 70℃로 밤새 가열하였다. 후처리를 위해, 이를 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세정하였다. 진공 하에 여과물을 농축한 다음, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 증발시켜 표제 화합물 (482 mg, 86% 수율, 85% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.49분;
MS (ESIpos): m/z = 162 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.82 (td, 2H), 3.61 (s, 2H), 5.98 (tt, 1H), 7.50 (s, 2H).
중간체 41
tert-부틸 (2,2-디플루오로에틸)(1H-피라졸-4-일메틸)카르바메이트
Figure pct00100
디클로로메탄 (23 mL) 중 2,2-디플루오로-N-(1H-피라졸-4-일메틸)에탄아민 (370 mg, 2.30 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (551 mg, 2.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (302 mg, 45% 수율, 90% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분;
MS (ESIpos): m/z = 262 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.82 (td, 2H), 3.62 (s, 2H), 5.99 (tt, 1H), 7.74 (s, 2H), 8.12 (s, 2H).
중간체 42
2-(4-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00101
아세토니트릴 (10 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (200 mg, 517 μmol)의 용액에 tert-부틸 (2,2-디플루오로에틸)(1H-피라졸-4-일메틸)카르바메이트 (300 mg, 90% 순도, 1.03 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (286 mg, 2.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 4시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (84 mg, 22% 수율 (70% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.21분: MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.89 (td, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 6.02 (tt, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.41 (dd, 1H).
중간체 43
tert-부틸 (2,2-디플루오로에틸)[(1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00102
디클로로메탄 (7 mL) 중 2-(4-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (370 mg, 723 μmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (174 mg, 796 μmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (4.4 mg, 36 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (174 mg, 796 μmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (4.4 mg, 36 μmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (150 mg, 17% 수율, 50% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.42분
MS (ESIpos): m/z = 612 (M+H)+
중간체 44
tert-부틸 {[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00103
염화주석(II) 2수화물 (277 mg, 1.23 mmol)을 디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (2,2-디플루오로에틸)[(1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-일)메틸]카르바메이트 (150 mg, 123 μmol, 50% 순도)의 용액에 첨가하고, 이어서 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 74 mg 조 tert-부틸 [(1-{4-아미노-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-1H-피라졸-4-일)메틸](2,2-디플루오로에틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (74 mg)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (33 mg, 191 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (89 μL, 510 μmol) 및 HATU (72.6 mg, 191 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (76 mg, 50% 순도, 42% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.36분;
MS (ESIpos): m/z = 734 (M+H)+
중간체 45
2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조니트릴
Figure pct00104
디옥산 (34 mL) 중 2-브로모-4-니트로벤조니트릴 (400 mg, 1.76 mmol)의 용액에, 페닐메탄티올 (197 μL, 1.67 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (51 mg, 88 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (91 mg, 88 μmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (614 μL, 3.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (457 mg, 91% 수율 (95% 순도)).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.58 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).
중간체 46
2-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00105
2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조니트릴 (450 mg, 1.55 mmol, 95% 순도)을 아세트산 (15 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (634 mg, 4.75 mmol)와 함께 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 390 mg 조 2-시아노-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (390 mg)을 디클로로메탄 (7.7 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (291 mg, 1.74 mmol), 및 탄산수소나트륨 (531 mg, 6.33 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (118 mg, 12% 수율 (60% 순도))에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.05분;
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.11 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.76 (t, 1H).
중간체 47
2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-N'-히드록시-4-니트로벤젠카르복스이미드아미드
Figure pct00106
히드록시암모늄 클로라이드 (258 mg, 3.71 mmol)를 DMSO (5 mL) 중에 용해시켰다. 칼륨 tert-부틸레이트 (416 mg, 3.71 mmol)를 10℃에서 조금씩 첨가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMSO (3 mL) 중 2-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (140 mg, 371 μmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (126 mg, 74% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.99분;
MS (ESIneg): m/z = 409 (M-H)-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.47 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.25 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 10.02 (s, 1H).
중간체 48
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00107
2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-N'-히드록시-4-니트로벤젠카르복스이미드아미드 (125 mg, 305 μmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (47 μL, 340 μmol)과 함께 환류 하에 2시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 트리플루오로아세트산 무수물 (43 μL, 300 μmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (87 mg, 56% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.36분;
MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.54 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H).
중간체 49
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00108
염화주석(II) 2수화물 (196 mg, 870 μmol)을 디옥산 (2.2 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤젠술폰아미드 (85.0 mg, 174 μmol)의 용액에 첨가한 다음, 70℃에서 4시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 74 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (70 mg)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (31.3 mg, 183 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μL, 610 μmol) 및 HATU (69.7 mg, 183 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (112 mg, 40% 순도, 8% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.36분;
MS (ESIneg): m/z = 609 (M-H)-
중간체 50
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드
Figure pct00109
백금/바나듐 (130 mg, 목탄 상 1/2%)을 에탄올 (12 mL) 중 N-(2,4-디메트-옥시벤질)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (540 mg, 80% 순도, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 520 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (520 mg)을 DMF (13 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (331 mg, 1.94 mmol), DMF (900 μL, 5.2 mmol) 및 HATU (737 mg, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (176 mg, 60% 순도 (19% 수율, 2 단계에 걸침)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.34분;
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.09 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
중간체 51
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}아세트아미드
Figure pct00110
백금/바나듐 (71 mg, 목탄 상 1/2%)을 에탄올 (6 mL) 중 N-(2,4-디메트-옥시벤질)-2-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (290 mg, 85% 순도, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 520 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (200 mg)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (331 mg, 1.94 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (332 μL, 1.9 mmol) 및 HATU (272 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (17 mg, 60% 순도 (3% 수율, 2 단계에 걸침)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.16분;
MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+
중간체 52
2-(2-클로로페닐)-N-{4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
Figure pct00111
염화주석(II) 2수화물 (244 mg, 1.08 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (99.0 mg, 216 μmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조하고, 진공 하에 농축시켜 140 mg 조 5-아미노-2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (140 mg)을 DMF (3.4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (83.6 mg, 490 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μL, 1.3 mmol) 및 HATU (186 mg, 490 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (35 mg, 52% 순도, 15% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.25분;
MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+
중간체 53
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐}아세트아미드
Figure pct00112
염화주석(II) 2수화물 (784 mg, 1.08 mmol)을 디옥산 (16 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (300 mg, 695 μmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조하고, 진공 하에 농축시켜 243 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (243 mg)을 DMF (6.2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (154 mg, 904 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (420 μL, 2.4 mmol) 및 HATU (344 mg, 904 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 HPLC (69 mg, 85% 순도, 15% 수율, 2 단계에 걸침)에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.19분,
MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.13 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
중간체 54
2-(2-클로로페닐)-N-{4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
Figure pct00113
염화주석(II) 2수화물 (437 mg, 1.94 mmol)을 디옥산 (9 mL) 중 2-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (187 mg, 387 μmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 170 mg 조 5-아미노-2-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (170 mg)을 DMF (3.3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (81 mg, 475 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μL, 1.3 mmol) 및 HATU (180 mg, 475 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (306 mg, 60% 순도, 82% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.39분;
MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.61 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
중간체 55
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드
Figure pct00114
염화주석(II) 2수화물 (721 mg, 3.19 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 (428 mg, 70% 순도, 639 μmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 339 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (339 mg)을 DMF (6.4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (158 mg, 925 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (430 μL, 2.5 mmol) 및 HATU (352 mg, 925 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (751 mg, 45% 순도, 89% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.30분;
MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.68 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.03 (d, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 10.74 (s, 1H).
중간체 56
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드
Figure pct00115
염화주석(II) 2수화물 (1.39 g, 6.17 mmol)을 디옥산 (28 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 (610 mg, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 498 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (498 mg)을 DMF (9.9 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (246 mg, 1.44 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (670 μL, 3.8 mmol) 및 HATU (549 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (1.09 g, 50% 순도, 75% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
중간체 57
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드
Figure pct00116
염화주석(II) 2수화물 (389 mg, 1.72 mmol)을 디옥산 (8 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 (270 mg, 60% 순도, 345 μmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 195분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 214 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (214 mg)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (75 mg, 437 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (25 μL, 150 μmol) 및 HATU (166 mg, 437 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (405 mg, 25% 순도, 50% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.25분;
MS (ESIneg): m/z = 590 [M-H]-
중간체 58
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00117
염화주석(II) 2수화물 (389 mg, 1.72 mmol)을 디옥산 (20 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-5-니트로벤젠술폰아미드 (928 mg, 80% 순도, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 진공 하에 농축시켜 578 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (255 mg)을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (195 mg, 1.14 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (400 μL, 2.3 mmol) 및 HATU (434 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (556 mg, 50% 순도, 30% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.32분;
MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
중간체 59
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드
Figure pct00118
염화주석(II) 2수화물 (1.21 g, 5.36 mmol)을 디옥산 (25 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (550 mg, 85% 순도, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1.0 g 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (1.0 g)을 DMF (7.6 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (189 mg, 1.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μL, 370 μmol) 및 HATU (421 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (847 mg, 40% 순도, 57% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.34분;
MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
중간체 60
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)아세트아미드
Figure pct00119
염화주석(II) 2수화물 (318 mg, 1.41 mmol)을 디옥산 (3.6 mL) 중 2-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (140 mg, 281 μmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 114 mg 조 5-아미노-2-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (107 mg)을 DMF (4.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (48 mg, 282 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μL, 940 μmol) 및 HATU (107 mg, 282 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (196 mg, 30% 순도, 34% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.27분;
MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H]+
중간체 61
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00120
염화주석(II) 2수화물 (1.49 g, 6.61 mmol)을 디옥산 (17 mL) 중 N-(2,4-디메트-옥시벤질)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (715 mg, 80% 순도, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조하고, 진공 하에 농축시켜 440 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)벤젤술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (435 mg)을 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (187 mg, 1.22 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (565 μL, 3.2 mmol) 및 HATU (462 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (634 mg, 65% 순도, 58% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.09 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
중간체 62
2-(2-플루오로페닐)-N-{4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
Figure pct00121
염화주석(II) 2수화물 (650 mg, 2.88 mmol)을 디옥산 (13 mL) 중 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (440.0 mg, 60% 순도, 576 μmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 252 mg 조 5-아미노-2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (250 mg)을 DMF (1.2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (27.0 mg, 175 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (81 μL, 470 μmol) 및 HATU (67 mg, 175 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 100℃에서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (50 mg, 50% 순도, 8% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.21분;
MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+
중간체 63
N-{4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00122
염화주석(II) 2수화물 (783 mg, 3.47 mmol)을 디옥산 (16 mL) 중 2-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (530 mg, 60% 순도, 694 μmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 315 mg 조 5-아미노-2-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (315 mg)을 DMF (5.7 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (127 mg, 827 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (380 μL, 2.2 mmol) 및 HATU (314 mg, 827 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (507 mg, 50% 순도, 65% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.36분;
MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.61 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
중간체 64
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00123
염화주석(II) 2수화물 (389 mg, 1.72 mmol)을 디옥산 (20 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-5-니트로벤젠술폰아미드 (928 mg, 80% 순도, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 578 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (255 mg)을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (176 mg, 1.14 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (400 μL, 2.3 mmol) 및 HATU (434 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (503 mg, 50% 순도, 28% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.29분;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
중간체 65
2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조산
Figure pct00124
디옥산 (500 mL), 페닐메탄티올 (2.4 mL, 20.3 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (588 mg, 1.02 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (1.05 g, 1.02 μmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.1 mL, 41 mmol) 중 2-브로모-4-니트로벤조산 (5.00 g, 20.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.2 g, 96% 수율, 85% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분;
MS (ESIneg): m/z = 288 (M-H)-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.37 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
중간체 66
2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조히드라지드
Figure pct00125
테트라히드로푸란 (220 mL) 중 2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조산 (8.41 g, 29.1 mmol)의 슬러리에, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (6.6 g, 32 mmol), 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (3.68 g, 32 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.6 mL, 32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 히드라진 수화물 (1:1) (1.6 mL, 32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 21시간 동안 교반을 계속하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (3.71 g, 36% 수율 (85% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분;
MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.36 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.78 (s, 1H).
중간체 67
2-(벤질술파닐)-4-니트로-N'-(트리플루오로아세틸)벤조히드라지드
Figure pct00126
아세토니트릴 (86 mL) 중 2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조히드라지드 (3.70 g, 85% 순도, 10.4 mmol)의 슬러리에, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 mL, 12 mmol), 및 트리플루오로아세트산 무수물 (1.6 ml, 11 mmol)을 -50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 수산화나트륨 용액 (5%)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (4.35 g, 84% 수율 (80% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분;
MS (ESIneg): m/z = 398 (M-H)-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.38 (s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H).
중간체 68
2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00127
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 2-(벤질술파닐)-4-니트로-N'-(트리플루오로아세틸)벤조히드라지드 (4.34 g, 80% 순도, 8.69 mmol) 및 3,3,3-트리에틸-1-(메톡시카르보닐)디아자티안-3-윰-1-이드 2,2-디옥시드 (8.29 g, 34.8 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 30분 동안 조사하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (3.28 g, 94% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.55 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
중간체 69
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00128
2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (3.60 g, 95% 순도, 8.97 mmol)을 아세트산 (80 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (3.59 g, 26.9 mmol)와 함께 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 9.14 g 조 5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠술포닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (3.21 g)을 디클로로메탄 (42 mL) 중에 용해시킨 다음, 탄산수소나트륨 (1.51 g, 17.9 mmol)을 첨가하고, (1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (1.31 mL, 9 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (582 mg, 13% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.31분;
MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H).
중간체 70
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00129
염화주석(II) 2수화물 (1.02 g, 4.51 mmol)을 디옥산 (12 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠술폰아미드 (464 mg, 95% 순도, 903 μmol)의 용액에 첨가한 다음, 70℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 485 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계 (207 mg)로부터의 조 물질을 DMF (9 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (154 mg, 902 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (310 μL, 1.8 mmol) 및 HATU (343 mg, 902 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (369 mg, 40% 순도, 10% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.81분;
MS (ESIneg): m/z = 609 (M-H)-
중간체 71
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00130
염화주석(II) 2수화물 (1.02 g, 4.51 mmol)을 디옥산 (12 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠술폰아미드 (464 mg, 95% 순도, 903 μmol)의 용액에 첨가한 다음, 70℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 485 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계 (207 mg)로부터의 조 물질을 DMF (9 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (139 mg, 902 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (310 μL, 1.8 mmol) 및 HATU (343 mg, 902 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (403 mg, 40% 순도, 16% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.77분;
MS (ESIneg): m/z = 593 (M-H)-
중간체 72
2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00131
2-브로모-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (5.00 g, 16.6 mmol)를 디클로로메탄 (48 ml) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (2.80 g, 33.3 mmol)을 첨가한 다음, 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (2.7 ml, 18 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다 (5.57 g, 78% 수율).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.16분;
MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-
중간체 73
5-아미노-2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드
Figure pct00132
염화암모늄 (3.52 g, 65.7 mmol) 및 철 분말 (3.67 g, 65.7 mmol)을 물 (150 ml) 중에 현탁시켰다. 이어서, THF/메탄올 (1/1; 150 ml) 중 2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (5.67 g, 13.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (5.10 g, 96% 순도, 97% 수율)
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분;
MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]-
중간체 74
N-{4-브로모-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00133
5-아미노-2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (5.00 g, 12.5 mmol)를 DMF (100 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (2.55 g, 15.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (11 ml, 62 mmol) 및 HATU (6.16 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 및 에틸 아세테이트 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.70 g, 94% 순도, 83% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.29분;
MS (ESIneg): m/z = 551 [M-H]-
중간체 75
2-브로모-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00134
2-브로모-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (20.0 g, 66.6 mmol)를 1,4-디옥산 (100 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수성 암모니아 (400 ml, 0.50 M, 200 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 물로 3회 세척하였다. 현탁액을 여과하고 (고체는 생성물이었음), 유기 상을 염수로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 16.4 g (93% 순도, 88% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.45분;
MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]+
중간체 76
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00135
2-브로모-5-니트로벤젠술폰아미드 (16.4 g, 58.3 mmol)를 실온에서 DMF (200 ml) 중에 용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (15 ml, 120 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄과 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (19.2 g, 78% 순도, 98% 수율).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.92분;
MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
중간체 77
5-아미노-2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드
Figure pct00136
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (12.7 g, 37.8 mmol)를 메탄올 (170 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 백금 (5% 로딩, 1.61 g, 8.26 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (5.5 g, 76% 순도, 59% 수율).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.75분;
MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+
중간체 78
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00137
5-아미노-2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (4.85 g, 15.8 mmol)를 DMF (100 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (3.24 g, 19.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (13 ml, 79 mmol) 및 HATU (9.64 g, 25.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 및 에틸 아세테이트 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (15.7 g).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.08분;
MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+
이 중간체를 HCl 염으로서 또한 사용할 수 있었다.
중간체 79
N-(4-브로모-3-{(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00138
5-아미노-2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (1.00 g, 3.27 mmol)를 DMF (21 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (604 mg, 3.92 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.7 ml, 16 mmol) 및 HATU (1.99 g, 5.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 및 에틸 아세테이트 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 tert-부틸 메틸 에테르/헥산 (1/1) 중에 현탁시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.17 g, 85% 순도, 81% 수율).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.05분;
MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
중간체 80
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00139
5-아미노-2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (1.00 g, 3.27 mmol)를 DMF (21 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로-4-플루오로페닐)아세트산 (739 mg, 3.92 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.7 ml, 16 mmol) 및 HATU (1.99 g, 5.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 및 물 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.10 g, 82% 순도, 71% 수율).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분;
MS (ESIneg): m/z = 474 [M-H]-
중간체 81
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00140
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페닐)아세트아미드 (1.30 g, 2.45 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4.7 ml, 61 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 톨루엔과 공증류시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.93분;
MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
중간체 82
4-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)비페닐-2-술폰아미드
Figure pct00141
2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (300 mg, 776 μmol) 및 페닐보론산 (113 mg, 931 μmol)을 DMF (10 ml) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (CAS 95464-05-4) (127 mg, 155 μmol) 중에 용해시키고, 수성 탄산칼륨 (1.2 ml, 1.0 M, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 260 mg (99% 순도, 78% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.33분;
MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
N-(2,4-디메톡시벤질)-4-니트로비페닐-2-술폰아미드 (260 mg, 607 μmol)을 THF (15 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 6.46 mg, 60.7 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (270 mg).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분;
MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
중간체 83
5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00142
2-브로모-5-니트로벤젠술폰아미드 (800 mg, 2.85 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.18 g, 5.69 mmol)을 n-프로판올 (38 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (100 mg, 142 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (37.3 mg, 142 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (4.3 ml, 2.0 M, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징한 다음, 마이크로웨이브 (4bar / 40W)에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 메탄올과 공증류시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (800 mg, 2.83 mmol)를 THF (78 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 308 mg, 2.89 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.6 g).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.50분;
MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+
중간체 84
5-아미노-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴] 벤젠술폰아미드
Figure pct00143
2-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드 (674 mg, 2.85 mmol) 및 1-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.00 g, 4.27 mmol)을 n-프로판올 (34 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (100 mg, 142 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (37.3 mg, 142 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (5.7 ml, 1.0 M, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.17 g, 3.79 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.0 ml, 7.6 mmol)을 DMF (25 ml) 중에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.84 g, 5.06 mmol)를 THF (30 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 53.9 g, 506 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.3 g, 53% 순도, 75% 수율, 3 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.70분;
MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+
중간체 85
5-아미노-2-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00144
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (200 mg, 686 μmol) 및 1-tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (206 mg, 823 μmol)을 n-프로판올 (9.2 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (24.1 mg, 34.3 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (8.99 mg, 34.3 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (860 μl, 2.0 M, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (250 mg, 771 μmol)을 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 83.6 mg, 786 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (230 mg).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.80분;
MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+
중간체 86
5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00145
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (800 mg, 2.83 mmol)를 메탄올 (100 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 308 mg, 2.89 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 반응이 완료될 때까지 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.59 g).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.50분;
MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+
중간체 87
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00146
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (2.0 g, 6.86 mmol) 및 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3.81 g mg, 13.7 mmol)을 n-프로판올 (92 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (241 mg, 342 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (90 mg, 340 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (8.6 ml, 2.0 M, 17 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-니트로-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (3.00 g, 8.51 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (2.3 ml, 17 mmol)을 DMF (29 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄 및 염수를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (3.50 g, 8.59 mmol)를 메탄올 (860 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 932 mg, 8.76 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 교반을 실온에서 계속하였다. 1시간 후, 플라스크를 3회 배기시키고, 수소로 플러싱하였다. 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (3.4 g).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.88분;
MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
중간체 88
5-아미노-2-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00147
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (550 mg, 1.89 mmol) 및 1-시클로펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (989 mg, 3.77 mmol)을 n-프로판올 (25 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (24.7 mg, 94.3 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (640 mg, 1.90 mmol)를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 206 mg, 1.94 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (590 mg).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.87분;
MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+
중간체 89
5-아미노-2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00148
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (550 mg, 1.89 mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (951 mg, 3.77 mmol)을 n-프로판올 (25 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (24.7 mg, 94.3 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-니트로벤젠술폰아미드 (620 mg, 1.90 mmol)를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 그 후, 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 206 mg, 1.94 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 수소 (1 bar)로 재충전하였다. 반응물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (580 mg).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.59분;
MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+
중간체 90
5-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00149
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.19 mmol) 및 (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)보론산 (333 mg, 2.38 mmol)을 n-프로판올 (110 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (41.9 mg, 59.5 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (21.6 mg, 59.5 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (1.8 ml, 2.0 M, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 마이크로웨이브 (4bar / 40W) 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 메탄올과 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (450 mg, 1.52 mmol)를 메탄올 (33 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 165 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (435 mg).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.56분;
MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+
중간체 91
5-아미노-2-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00150
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (550 mg, 1.89 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1.04 g, 3.77 mmol)을 n-프로판올 (25 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (24.7 mg, 94.3 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-5-니트로벤젠술폰아미드 (660 mg, 1.88 mmol)를 메탄올 (190 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 백금 (5% 로딩, 375 mg, 1.92 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (600 mg).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.86분;
MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+
중간체 92
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00151
5-아미노-2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (300 mg, 980 μmol) 및 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산 (374 mg, 1.96 mmol)을 DMF (27 ml) 및 트리페닐포스핀 (12.8 mg, 49.0 μmol) 중에 용해시키고, 플루오린화칼륨 (14.2 mg, 245 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (34.5 mg, 49.0 μmol)에 이어서 수성 인산칼륨 용액 (730 μl, 2.0 M, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (365 mg).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.91분;
MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
중간체 93
5-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00152
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (550 mg, 1.89 mmol) 및 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (837 mg, 3.77 mmol)을 n-프로판올 (25 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (24.7 mg, 94.3 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (560 mg, 1.89 mmol)를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 205 mg, 1.93 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (500 mg).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.63분;
MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+
중간체 94
5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00153
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (800 mg, 2.3 mmol) 및 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (700 mg, 2.87 mmol)을 n-프로판올 (15 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (84 mg, 119 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (31 mg, 119 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (3.6 ml, 2.0 M, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (2.16 g, 5.79 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에 용해시키고, 목탄 상 백금 (5% 로딩, 307 mg, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 3회 배기시키고, 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. UPLC-MS에 따라 반응은 완료되지 않고, 동일한 양의 목탄 상 백금을 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 추가로 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (670 mg, 1.95 mmol)를 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 25% 수성 암모니아 용액 (25 ml)으로 실온에서 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 구배 디클로로메탄 / 에틸 아세테이트) 및 후속 HPLC 정제 ((워터스 XBrigde C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 53 mg (99% 순도, 9% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다. 반응을 반복하고, 조 물질을 이 중간체를 사용하여 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.58분;
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+
중간체 95
tert-부틸 4-[4-(4-아미노-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00154
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (250 mg, 857 μmol) 및 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (485 mg, 1.29 mmol)를 n-프로판올 (12 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (30.2 mg, 42.9 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (11.2 mg, 42.9 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (1.1 ml, 2.0 M, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF와 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 4-[4-(4-니트로-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 886 μmol)를 테트라히드로푸란 (89 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 96.1 mg, 904 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (380 mg).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.98분;
MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
중간체 96
1-(옥세탄-2-일메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00155
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (500 mg, 2.58 mmol)을 DMF (20.0 ml) 및 2-(브로모메틸)옥세탄 (778 mg, 5.15 mmol) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (1.68 g, 5.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (0bar / 18W) 중에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 시약을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (770 mg).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.83분;
MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]+
중간체 97
5-브로모-2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00156
5-브로모-2-클로로피리딘-3-술폰아미드 (3.86 g, 14.2 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (3.8 ml, 28 mmol)을 DMF (40 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 및 디클로로메탄 하에 제거하고, 염수를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (5.12 g).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.89분;
MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+
중간체 98
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00157
5-브로모-2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-3-술폰아미드 (5.00 g, 15.3 mmol), 1,1-디페닐메탄이민 (3.9 ml, 23 mmol), XantPhos (886 mg, 1.53 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (172 mg, 765 μmol)을 디옥산 (150 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 탄산세슘 (15.0 g, 45.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 1시간 동안 가열하고, 그 후, 용매를 감압 및 물 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질의 절반을 추가 정제 없이 사용하고, 3 g을 암모니아 코팅된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.00 g (출발 물질의 총량을 기준으로 수득된 78% 순도, 15% 수율)을 수득하였다
LC-MS (방법 B): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
중간체 99
2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00158
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (1.50 g, 3.51 mmol, 조 물질) 및 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.71 g, 7.03 mmol)을 n-프로판올 (30 ml)/ DMF (15 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (371 mg, 527 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (225 mg, 0.85 mmol), 플루오린화칼륨 (408 mg, 7.03 mmol) 및 수성 인산칼륨 용액 (1.8 ml, 2.0 M, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 마이크로웨이브 (1bar / 30W) 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 암모니아 코팅된 실리카 겔 (바이오타지, 헥산/ 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (1.54 g, 65% 순도, 86% 수율).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.26분;
MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
중간체 100
5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴] 피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00159
2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (1.54 g, 3.03 mmol)를 디옥산 (15 ml) 중에 용해시키고, 수성 HCl (2.0 ml, 3.0 M, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.45 g).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.66분;
MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
중간체 101
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00160
DMF을 분자체 상에서 건조시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (350 mg, 820 μmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (341 mg, 1.64 mmol) 및 플루오린화칼륨 (143 mg, 2.46 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (15 ml) 중에 용해시키고, 용액을 다시, 5분 동안 아르곤 하에 퍼징한 다음, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (251 mg, 492 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (450 mg).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분;
MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
중간체 102
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00161
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-술폰아미드 (430 mg, 910 μmol)를 디옥산 (16.0 ml) 중에 용해시키고, 수성 HCl (610 μl, 3.0 M, 1.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (500 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.52분;
MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 103
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00162
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (150 mg, 351 μmol) 및 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산 (80.5 mg, 422 μmol)을 n-프로판올 (10 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (12.4 mg, 17.6 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (4.61 mg, 17.6 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (1.1 ml, 1.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (140 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (260 mg).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.33분;
MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+
중간체 104
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00163
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-3-술폰아미드 (230 mg, 428 μmol)을 디옥산 (20 ml) 중에 용해시키고, 수성 HCl (290 μl, 3.0 M, 860 μmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (250 mg).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.81분;
MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
중간체 105
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00164
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (346 mg, 1.4 mmol) 및 CataXCium A Pre Cat (20.0 mg, 27.2 μmol)을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (237 μl, 1.4 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
반응을 오직 그 규모에서 다수회 수행하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.23분;
MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+
중간체 106
5-아미노-2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드
Figure pct00165
2-브로모-4-니트로벤조산 (1.50 g, 6.10 mmol)을 DMF (50 ml) 및 시클로프로판카르보히드라지드 (671 mg, 6.71 mmol) 중에 용해시키고, HATU (2.78 g, 7.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.3 ml, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 물로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (7.9 g).
2-브로모-N'-(시클로프로필카르보닐)-4-니트로벤조히드라지드 (7.87 g, 24.0 mmol)를 DMF (100 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.4 ml, 48 mmol) 중에 용해시키고, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (4.57 g, 24.0 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 시약의 동일한 양을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 물로 세척한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 와트만 필터 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.35 g (85% 순도, 18% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.16분;
MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+
2-(2-브로모-4-니트로페닐)-5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸 (1.00 g, 3.22 mmol)을 1,4-디옥산 (75 ml) 및 XantPhos (93.3 mg, 161 μmol) 중에 용해시키고, 디팔라듐-트리스(디벤질리덴아세톤)클로로포름 착물 (CAS 52522-40-4) (167 mg, 161 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 ml, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 1,4-디옥산 (1 ml) 중 페닐메탄티올 (360 μl, 3.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 교반을 100℃에서 1시간 동안 계속하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.42 g).
2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸 (1.42 g, 4.02 mmol)을 아세트산 (40 ml) 중에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (1.61 g, 12.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (1.96 g)에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.96 g, 5.94 mmol)를 1,4-디옥산 (0.5 M, 300 ml) 중 암모니아의 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 1,4-디옥산 (100 ml) 중에 재용해시키고, 반응이 완료될 때까지 진한 암모니아 용액으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 1,4-디옥산에 현탁시키고, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, HPLC 정제 (3회, 크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)) 후에 순수 생성물을 수득하여 3.6 g (194%, 43% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.88분;
MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+
2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (3.60 g, 11.6 mmol)를 DMF (40 ml) 중에 용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (3.1 ml, 23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트) (0.4 g, 99% 순도, 9% 수율) 후에 순수한 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.91분;
MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.09 mmol)를 THF (200 ml) 중에 용해시키고, 목탄 상 백금 (5% 로딩, 214 mg, 109 μmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다.
LC-MS는 불완전한 반응을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 에탄올 (200 ml) 중에 용해시키고, 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 214 mg, 109 μmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 후속적으로 수소 (1 bar)로 플러싱하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 보다 많은 촉매 (214 mg, 109 μmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (260 mg, 85% 순도, 70% 수율).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.71분;
MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
중간체 107
2-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00166
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드 (2.02 g, 6.94 mmol) 및 1-(1H-피라졸-4-일)에타논 (1.00 g, 10.4 mmol)을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 분말 탄산칼륨 (2.88 g, 20.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 다시 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다.
보호 기를 부분적으로 잃으면, 이는 DMF (6.6 mL) 중에 재용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.882 g, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 이를 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 다시 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-(3-포르밀-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 1.3 g을 수득하였다.
비스(2.7 M 톨루엔 용액의 2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)®; 3.09 mL, 8.34 mmol)를 이전 단계로부터의 조 물질 (1.03 g, 2.94 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 2M 수성 탄산칼륨 용액을 첨가하여 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 바이오타지 시스템 상에서 (플래쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 1.61 mmol, 3 단계에 걸쳐 24% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.96분;
MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
중간체 108
5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00167
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (480 mg, 1.12 mmol)를 DMSO (14 mL) 중에 용해시켰다. 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (209 mg, 2.25 mmol), 아이오딘화칼륨 (187 mg, 1.12 mmol) 및 인산칼륨 (358 mg, 1.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축하였다.
부분 탈보호로 인해, 이 물질을 DMF (2 mL) 중에 재용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.4 mL)을 사용하여 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.22분,
MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
이전 단계로부터의 화합물을 디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 2M HCl (1.18 mL, 2.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.58분,
MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
중간체 109
5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00168
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (1.00 g, 2.34 mmol)를 DMSO (18 mL) 중에 용해시켰다. 4-클로로-1H-피라졸 (480 mg, 4.69 mmol), 아이오딘화칼륨 (389 mg, 2.34 mmol) 및 인산칼륨 (746 mg, 3.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축하였다.
부분 탈보호로 인해, 이 물질을 DMF (2 mL) 중에 재용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.5 mL)을 사용하여 밤새 교반하였다. 밤새 교반하여 침전물을 생성하여 이를 여과로 제거하였다 (229 mg 순수한 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-술폰아미드). 여과물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축하여 조 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (549 mg)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.31분,
MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 3H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (d, 1H).
이전 단계로부터의 순수한 물질 (229 mg)을 디옥산 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 2M HCl (1.00 mL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.71분,
MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
중간체 110
5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00169
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (1.00 g, 2.34 mmol)를 DMSO (18 mL) 중에 용해시켰다. 4-브로모-1H-피라졸 (689 mg, 4.69 mmol), 아이오딘화칼륨 (389 mg, 2.34 mmol) 및 인산칼륨 (746 mg, 3.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축하였다.
부분 탈보호로 인해, 이 물질을 DMF (2 mL) 중에 재용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.5 mL)을 사용하여 밤새 교반하였다. 밤새 교반하여 침전물을 생성시키고, 이를 여과에 의해 제거하였다 (213 mg 순수한 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-술폰아미드). 여과물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/ 물로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축하여 조 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (758 mg)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.32분,
MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.79 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 3H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
이전 단계로부터의 순수한 물질 (213 mg)을 디옥산 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 2M HCl (1.00 mL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (168 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.73분,
MS (ESIpos): m/z = 373/375 [M+H]+
중간체 111
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00170
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[(디페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (1.00 g, 2.34 mmol)를 DMSO (18 mL) 중에 용해시켰다. 4-플루오로-1H-피라졸 (403 mg, 4.69 mmol), 아이오딘화칼륨 (389 mg, 2.34 mmol) 및 인산칼륨 (746 mg, 3.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축하였다.
부분 탈보호로 인해, 이 물질을 디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 재용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.5 mL)을 사용하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/물로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축하여 조 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[(디페닐메틸렌)아미노]-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-술폰아미드 (723 mg)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.25분,
MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
이전 단계로부터의 조 물질 (723 mg)을 디옥산 (4.0 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 2M HCl (3.00 mL, 6.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (455 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.62분,
MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+
중간체 112
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00171
반응물을 1g 규모로 3회 수행하였다. 2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드 (3.00 g, 7.03 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1.43 g, 10.5 mmol)을 DMSO (110 ml, 1.6 mol) 및 아이오딘화칼륨 (583 mg, 3.51 mmol) 중에 용해시키고, 인산칼륨 (2.24 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 마이크로웨이브 중에서 5시간 동안 가열하였다. 그 후, 고체를 여과하고, 여과물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 에틸 아세테이트 / 헥산)에 의해 정제하여 15.7 g (424% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.40분;
MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
5-[(디페닐메틸리덴)아미노]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-술폰아미드 (3.50 g, 7.42 mmol)를 1,4-디옥산 (100 ml) 중에 용해시키고, HCl (4.9 ml, 3.0 M, 15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 그 후, 유기 상을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 아세토니트릴 및 물 중에 용해시키고 밤새 동결시켰다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.56분;
MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+
중간체 113
메틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00172
일반적 절차 GP1.2, GP2.3, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (2.04 g, 5.29 mmol), 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 7.93 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (10.5 g, 6.16 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환시키고, 마지막에 헥산/에틸 아세테이트 (2/1)로부터 결정화에 의해 정제하였다 (1.10 g, 2.45 mmol, 4 단계에 걸쳐 46% 수율, 90% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분;
MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
중간체 114
N-(4-브로모-3-술파모일페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00173
3-아미노벤젠술폰아미드 (70.0 g, 406 mmol)를 디메틸포름아미드 (540 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디메틸포름아미드 (300 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (76.0 g, 427 mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 이를 실온으로 1시간 내에 가온되게 하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 진공 하에 농축시키고, 물 (250 mL) 및 염수 용액 (300 mL)으로 여러 번 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하고, 모든 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 5-아미노-2-브로모벤젠술폰아미드 141 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.56분;
MS (ESIpos): m/z = 251/253 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 5.71 (s, 2H), 6.60 (dd, 1H), 7.25 - 7.24 (br s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H).
이전 단계 (54.3 g) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (38.8 g, 0.23 mmol)으로부터의 조 5-아미노-2-브로모벤젠술폰아미드를 디메틸포름아미드 (1000 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (83.9 g, 0.65 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 90.5 g, 0.24 mmol)를 천천히 첨가하면서, 10℃ 미만의 온도를 유지하였다. 이를 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (1250 mL)로 추출하고, 1M 수산화나트륨 용액 (500 mL)로 및 물 (500 mL)로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 조 생성물 (66 g)을 디클로로메탄 (350 mL) 중에 현탁시키고, 초음파 조에서 진탕하여, 표제 화합물의 백색 침전물을 생성하여, 이를 여과하고, 건조 오븐 중에서 건조하였다 (25.0 g, 61.9 mmol, 2 단계에 걸쳐 40%, 96% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.00분;
MS (ESIpos): m/z = 403/405 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.86 (s, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.70 - 7.78 (m, 2H), 8.34 - 8.38 (m, 1H), 10.65 (s, 1H).
중간체 115
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00174
N-(4-브로모-3-술파모일페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (25.0 g, 61.9 mmol)를 디메틸포름아미드 (320 mL) 중에 용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (14.6 g, 119 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 이들 조건 하에 표제 화합물을 용액으로 넣고, 빙냉 하에 재결정화하였다. 이 침전물을 여과하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 순수한 표제 화합물 (25.8 g, 56.2 mmol, 97% 순도, 91% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.09분;
MS (ESIpos): m/z = 458/460 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.93 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
중간체 116 및 중간체 117
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (409 mg, 0.45 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (테트라메틸 디-tBuXPhos, 215 mg, 0.45 mmol)을 톨루엔 (12 mL) 중에 용해시키고, 3회 배기시키고 아르곤으로 플러싱하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고 (갈색빛 색이 생성됨), 2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드 (3.00 g, 8.92 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (2.08 g 15.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 인산칼륨 (3.79 g, 17.9 mmol)을 첨가하고, 20℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 목적 화합물을 재보호하기 위해, 조 물질을 디메틸포르마이드 (9 mL)에 재용해시키고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.5 mL)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄/물로 추출하였다. 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 바이오타지 이솔레라 시스템 상에서 크로마토그래피를 허용하여 정제하고, 2종의 표제 화합물을 분리하였다.
중간체 116
N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00175
193 mg, 0.492 mmol, 6% 수율, 90% 순도
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분;
MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.87 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.87 (s, 1H).
중간체 117
N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00176
180 mg, 0.459 mmol, 5% 수율, 90% 순도
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분;
MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.80 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.35 (d, 1H).
중간체 118
2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00177
2-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드 (250 mg, 1.06 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (148 mg, 1.59 mmol) 및 미세 분말 탄산칼륨 (438 mg, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (128 mg, 0.436 mmol, 41% 수율, 70% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.78분;
MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.94 (br d, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.04 (d, 1H).
중간체 119
5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00178
2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (128 mg, 0.44 mmol)를 메탄올 (17 mL) 및 디옥산 (3 mL) 중에 용해시켰다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 플러싱한 다음, 탄소 상 팔라듐 (13 mg, 10% 로딩)을 첨가하였다. 이를 다시 배기시키고, 이제 수소로 플러싱한 다음, 수소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수소를 제거하고, 촉매를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이를 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 다시 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (81 mg, 0.308 mmol, 70% 수율, 79% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.46분;
MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 6.06 (s, 2H), 6.77 (dd, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 4H), 8.23 (d, 1H), 8.71 (d, 1H).
중간체 120
에틸 1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00179
아세토니트릴 (250 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (5 g, 12.9 mmol)의 용액에 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.72 g, 19.4 mmol, CAS-RN 37622-90-5) 및 분말 탄산칼륨 (5.36 g, 38.8 mmol)을 첨가하고, 이를 90℃로 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 추가로 정제 없이 사용하였다 (7.8 g, 98% 수율, 80% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.27분;
MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (t, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H).
중간체 121
1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00180
물 (11.6 mL) 중 테트라히드로푸란 (129 mL) 중 에틸 1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (7.8 g, 12.9 mmol, 80% 순도)의 용액에 수산화리튬의 용액 (1.55 g, 64.6 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 물 (15 mL) 중에 현탁시키고, 수성 HCl (55 mL, 1.0 M)을 사용하여 5의 pH로 산성화시켰다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 침전물을 진공 하에 50℃에서 건조시켰다 (5.7 g, 91% 수율, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분;
MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.50 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H).
중간체 122
2-(트리메틸실릴)에틸 (1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-일)카르바메이트
Figure pct00181
디옥산 (59 mL) 중 1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산 (5.7 g, 11.7 mmol, 95% 순도) 및 트리에틸아민 (2.45 mL, 17.6 mmol)의 용액에 디페닐 포스포르아지데이트 (6.45 g, 23.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃로 75분 동안 가열하였다. 이어서, 2-(트리메틸실릴)에탄올 (8.39 mL, 58.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.5 g, 86% 수율, 89% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.46분;
MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.07 (s, 9H), 1.03 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 4.21 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 9.74 (s, 1H).
중간체 123
2-(트리메틸실릴)에틸 [1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]카르바메이트
Figure pct00182
염화주석(II) 2수화물 (11.1 g, 50.3 mmol)을 디옥산 (129 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 (1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (6.5 g, 89% 순도, 10.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 70℃에서 4시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 5% 수성 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5.5 g 조 2-(트리메틸실릴)에틸 (1-{4-아미노-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-1H-피라졸-4-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (5.5 g)을 DMF (154 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (2.74 g, 16.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (5.6 mL, 32.1 mmol) 및 HATU (6.11 g, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (10.55 g, 50% 순도, 75% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.49분;
MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]+
중간체 124
N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00183
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 [1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]카르바메이트 (10.55 g, 7.53 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (15.1 mL, 15.1 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 추가의 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (3.77 mL, 3.77 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (2.9 g, 55% 수율 (80% 순도))에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.18분;
MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.30 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
중간체 125
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디플루오로아세트아미드
Figure pct00184
N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 360 μmol)를 DMF (6.9 mL) 중에 용해시키고, 디플루오로아세트산 (45.4 μL, 719 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (251 μL, 1.44 mmol) 및 HATU (274 mg, 719 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (251 mg)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.24분;
MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+
중간체 126
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
Figure pct00185
THF (400 μL) 중 N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 288 μmol, 80% 순도), N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μL, 863 μmol), 및 3,3,3-트리플루오로프로파노일 클로라이드 (35.6 μL, 345 μmol)의 혼합물을 실온에서 7일 동안 격렬히 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (285 mg)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.27분;
MS (ESIpos): m/z = 666 [M+H]+
중간체 127
(±)-N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드
Figure pct00186
N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (216 mg, 350 μmol, 90% 순도), N,N-디이소프로필에틸아민 (305 μL, 1.75 mmol), 및 (±)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로파노일 클로라이드 (112 mg, 700 μmol)의 혼합물을 0℃에서 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (327 mg)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.31분;
MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H]+
중간체 128
2-(2-클로로페닐)-N-(3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-{4-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드 (입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00187
아세토니트릴 (10 mL) 중 N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (400 mg, 575 μmol, 80% 순도)의 용액에 2,5-디브로모헥산 (107 μL, 691 μmol, CAS-RN 24774-58-1) 및 분말 탄산칼륨 (191 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 입체이성질체의 혼합물로서의 조 표제 화합물 (531 mg)을 추가로 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.29분 및 1.36분;
MS (ESIpos): m/z = 각각 638 [M+H]+.
중간체 129
N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00188
염화주석(II) 2수화물 (621 mg, 2.75 mmol)을 디옥산 (7.1 mL) 중 2-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (274 mg, 551 μmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조하고, 진공 하에 농축시켜 114 mg 조 5-아미노-2-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (230 mg)을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (114 mg, 738 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (343 μL, 1.97 mmol) 및 HATU (281 mg, 738 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (426 mg, 60% 순도, 77% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.25분;
MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+
중간체 130
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00189
아세토니트릴 (17 mL) 중 1H-피라졸-4-아민 (300 mg, 95% 순도, 3.43 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (741 μl, 5.1 mmol, CAS-RN 6226-25-1), 분말 탄산칼륨 (1.06 g, 7.65 mmol), 및 트리에틸아민 (720 μL, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 이를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 진공 하에 여과물을 종축한 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (435 mg, 73% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.61분;
MS (ESIpos): m/z = 166 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.62 (qd, 2H), 5.06 (t, 1H), 7.13 (s, 2H), 12.12 (s, 1H).
중간체 131
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}벤젠술폰아미드
Figure pct00190
아세토니트릴 (9.6 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (371 mg, 911 μmol)의 용액에 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 (430 mg, 1.82 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (377 mg, 2.73 mmol)을 첨가하고, 이를 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 12시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (345 mg, 55% 수율 (75% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.28분;
MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.38 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.81 (qd, 2H), 4.16 (d, 2H), 5,80 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.38 (dd, 1H).
중간체 132
2-(2-클로로페닐)-N-(3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드
Figure pct00191
염화주석(II) 2수화물 (558 mg, 2.47 mmol)을 디옥산 (6.3 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}벤젠술폰아미드 (340 mg, 495 μmol, 75% 순도)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 320 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (315 mg)을 DMF (8.2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (116 mg, 681 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (316 μL, 1.82 mmol) 및 HATU (259 mg, 681 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (528 mg, 55% 순도, 92% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.33분;
MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
중간체 133
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00192
아세토니트릴 (13 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.0 g, 2.59 mmol)의 용액에 4-이소프로필-1H-피라졸 히드로클로라이드 (568 mg, 3.88 mmol, CAS-RN 1390654-61-1) 및 분말 탄산칼륨 (1.43 g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 밤새 조사하고, 130℃에서 또 다른 밤에 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (646 mg, 49% 수율 (90% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.37분;
MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (d, 6H), 2.89 (sept, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H).
중간체 134
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드
Figure pct00193
염화주석(II) 2수화물 (1.42 g, 6.29 mmol)을 디옥산 (16 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (644 mg, 1.26 mmol, 90% 순도)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 443 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계 (220 mg)로부터의 조 물질을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (124 mg, 728 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (338 μL, 1.94 mmol) 및 HATU (277 mg, 728 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (410 mg, 65% 순도, 73% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.43분;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
중간체 135
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00194
조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (220 mg)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (112 mg, 728 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (338 μL, 1.94 mmol) 및 HATU (277 mg, 728 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (407 mg, 65% 순도, 74% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.40분;
MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+
중간체 136
2-[(디메틸아미노)메틸렌]-4,4,4-트리플루오로-N,N-디메틸부탄-1-이미늄 헥사플루오로포스페이트
Figure pct00195
50℃에서 DMF (17.5 mL) 중 4,4,4-트리플루오로부탄산 (5.0 g, 35.2 mmol, CAS-RN 406-93-9)의 용액에, 인산 트리클로라이드 (3.28 mL, 35.2 mmol)를 적가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물 및 5N NaOH (12.7 mL, 63.3 mmol)를 물 (46 mL) 중 55% 헥사플루오로인산 (6.1 mL, 38.0 mol) 및 5N NaOH (14.1 mL)의 혼합물에 30분에 걸쳐 동시에 첨가하면서, 온도를 <10℃로 유지하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 황색 고체를 물로 세척한 다음, 진공 하에 <40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (545 mg, 4% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.56분;
MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.30 (s, 12H), 3.62 (q, 2H), 7.72 (s, 2H).
중간체 137
4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸
Figure pct00196
히드라진 1수화물 (82 mg, 1.69 mmol)을 메탄올 (7.5 mL) 중 2-[(디메틸아미노)메틸렌]-4,4,4-트리플루오로-N,N-디메틸부탄-1이미늄 헥사플루오로포스페이트 (543 mg, 1.53 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 90분 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 진한 염산 (378 μL)을 첨가하고, 환류 하에 가열을 2시간 동안 계속하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 2M NaOH (3 mL)을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (226 mg, 88% 수율, 90% 순도)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.71분;
MS (ESIpos): m/z = 151 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.48 (q, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
중간체 138
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00197
아세토니트릴 (17 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (417 mg, 1.08 mmol)의 용액에 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (270 mg, 1.62 mmol, 90% 순도) 및 분말 탄산칼륨 (447 mg, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 195분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (185 mg, 29% 수율 (85% 순도)).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.33분;
MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.46 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.65 (q, 1H), 4.16 (d, 2H), 6.14 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H).
중간체 139
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00198
염화주석(II) 2수화물 (344 mg, 1.53 mmol)을 디옥산 (3.9 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (180 mg, 306 μmol, 85% 순도)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 196 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계 (145 mg)로부터의 조 물질을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (63 mg, 371 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (215 μL, 1.24 mmol) 및 HATU (141 mg, 371 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (220 mg, 85% 순도, 98% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.37분;
MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+
중간체 140
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00199
조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (89 mg)를 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (117 mg, 760 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (165 μL, 950 μmol) 및 HATU (217 mg, 570 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (136 mg, 85% 순도, 98% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.36분;
MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H]+
중간체 141
2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00200
2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-N'-히드록시-4-니트로벤젠카르복스이미드아미드 (84 mg, 205 μmol)를 환류 하에 톨루엔 (4.2 mL) 중 시클로프로판카르복실산 무수물 (51 μL, 450 μmol)과 함께 밤새 교반하였다. 또 다른 시클로프로판카르복실산 무수물 (27 μL, 225 μmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (60 mg, 48% 수율 (75% 순도))에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.32분;
MS (ESIneg): m/z = 459 (M-H)-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.19 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.07 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H).
중간체 142
2-(2-클로로페닐)-N-{4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
Figure pct00201
염화주석(II) 2수화물 (252 mg, 1.12 mmol)을 디옥산 (2.9 mL) 중 2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (103 mg, 224 μmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 70℃에서 4시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 염수로 추출하였다. 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 118 mg 조 5-아미노-2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (118 mg)을 DMF (4.4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (76.4 mg, 448 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (156 μL, 896 μmol) 및 HATU (170 mg, 448 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (135 mg, 95% 순도, 98% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.35분;
MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
중간체 143
5-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00202
톨루엔 (7.4 mL) 중 2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조산 (715 mg, 2.35 mmol, 95% 순도)의 현탁액에, 티오닐 클로라이드 (343 μL, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 210분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시킨 다음, THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 2,2,2-트리플루오로-N-히드록시에탄이미드아미드 (341 mg, 2.53 mmol, CAS-RN 4314-35-6) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.20 mL, 6.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2시간 동안 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (640 mg, 69% 수율 (95% 순도))에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.51분;
MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.57 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
중간체 144
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00203
5-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (636 mg, 1.58 mmol, 95% 순도)을 아세트산 (15 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (952 mg, 7.13 mmol)와 함께 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 565 mg 조 5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤젠술포닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계 (565 mg)로부터의 조 물질을 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시킨 다음, 탄산수소나트륨 (531 mg, 6.32 mmol)을 첨가하고, (1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (291 μL, 1.74 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (153 mg, 16% 수율 (80% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.36분;
MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.57 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.56 (t, 1H).
중간체 145
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00204
염화주석(II) 2수화물 (425 mg, 1.88 mmol)을 디옥산 (4.8 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤젠술폰아미드 (230 mg, 80% 순도, 377 μmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 70℃에서 5시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 217 mg 조 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계 (216 mg)로부터의 조 물질을 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (129 mg, 754 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (263 μL, 1.51 mmol) 및 HATU (287 mg, 754 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (355 mg, 65% 순도, 98% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.43분;
MS (ESIneg): m/z = 609 (M-H)-
중간체 146
2-(벤질술파닐)-N'-(디플루오로아세틸)-4-니트로벤조히드라지드
Figure pct00205
아세토니트릴 (100 mL) 중 2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조히드라지드 (2.64 g, 95% 순도, 8.27 mmol)의 슬러리에, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.73 mL, 9.92 mmol), 및 디플루오로아세트산 무수물 (1.13 ml, 9.10 mmol)을 -50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 수산화나트륨 용액 (5%)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다 (3.57 g, 91% 수율, 80% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분;
MS (ESIneg): m/z = 380 (M-H)-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.32 (s, 2H), 5.97 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H).
중간체 147
2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00206
테트라히드로푸란 (90 mL) 중 2-(벤질술파닐)-N'-(디플루오로아세틸)-4-니트로벤조히드라지드 (3.57 g, 80% 순도, 7.49 mmol) 및 3,3,3-트리에틸-1-(메톡시카르보닐)디아자티안-3-윰-1-이드 2,2-디옥시드 (7.38 g, 31.0 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 30분 동안 조사하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (2.18 g, 76% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.33분;
MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.54 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
중간체 148
2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00207
2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (1.23 g, 95% 순도, 2.93 mmol)을 아세트산 (29 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (1.76 g, 13.2 mmol)와 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3 g 조 2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (3 g)을 디클로로메탄 (13.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 탄산수소나트륨 (983 mg, 17.7 mmol)을 첨가하고, (1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (484 μL, 3.22 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (242 mg, 16% 수율 (90% 순도))에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.21분;
MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H+NH3)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.53 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H).
중간체 149
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
Figure pct00208
염화주석(II) 2수화물 (1.12 g, 4.95 mmol)을 디옥산 (12.7 mL) 중 2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (466 mg, 990 μmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 4.5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 489 mg 조 5-아미노-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
이전 단계 (218 mg)로부터의 조 물질을 DMF (5.1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (127 mg, 742 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (345 μL, 1.98 mmol) 및 HATU (282 mg, 742 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (499 mg, 60% 순도, 23% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.83분;
MS (ESIpos): m/z = 593 (M+H)+
중간체 150
N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00209
조 5-아미노-2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (218 mg)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (92 mg, 594 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (207 μL, 1.19 mmol) 및 HATU (226 mg, 594 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (466 mg, 37% 순도, 60% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.80분;
MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+
중간체 151
5-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00210
톨루엔 중 2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조산 (1.94 g, 6.69 mmol)의 현탁액 (20 mL)에, 티오닐 클로라이드 (3.42 mL, 46.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 150분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 이어서 THF (77 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 THF (11 mL) 중 아세토히드라지드 (991 mg, 13.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.28 mL, 7.36 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 환류 하에 실온에서 75분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 N'-아세틸-2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조히드라지드 2.44 g을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (75 mL) 중 조 히드라지드 (2.43 g) 및 3,3,3-트리에틸-1-(메톡시카르보닐)디아자티안-3-윰-1-이드 2,2-디옥시드 (7.55 g, 31.7 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 30분 동안 조사하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (2.08 g, 86% 수율 (90% 순도))에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.25분;
MS (ESIpos): m/z = 328 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.61 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H).
중간체 152
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00211
2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (1.81 g, 5.51 mmol)을 아세트산 (55 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (3.32 g, 24.8 mmol)와 함께 실온에서 210분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 7.34 g 조 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 물질 (7.34 g)을 디클로로메탄 (61 mL) 중에 용해시키고, 이어서 탄산수소나트륨 (1.85 g, 22.1 mmol)을 첨가하고, (1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (911 μL, 6.07 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (462 mg, 17% 수율 (90% 순도))에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.65 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H).
중간체 153
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}아세트아미드
Figure pct00212
염화주석(II) 2수화물 (1.07 g, 4.75 mmol)을 디옥산 (12.1 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (459 mg, 951 μmol, 90% 순도)의 용액에 첨가하고, 이어서 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 셀라이트 상에서 여과하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 459 mg 조 5-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
이전 단계 (127 mg)로부터의 조 물질을 DMF (3.2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (80.1 mg, 470 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (218 μL, 1.25 mmol) 및 HATU (179 mg, 470 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (260 mg, 60% 순도, 88% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.23분;
MS (ESIpos): m/z = 557 (M+H)+
중간체 154
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00213
조 5-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (229 mg)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (147 mg, 951 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (331 μL, 1.90 mmol) 및 HATU (362 mg, 951 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (427 mg, 60% 순도, 88% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분;
MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+
중간체 155
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00214
조 5-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (229 mg)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (4-메틸페닐)아세트산 (143 mg, 952 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (332 μL, 1.90 mmol) 및 HATU (362 mg, 952 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 모든 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (351 mg, 72% 순도, 88% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.25분;
MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
중간체 156
tert-부틸 3-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00215
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (500 mg, 1.09 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 (479 mg, 1.64 mmol) 및 플루오린화칼륨 (139 mg, 2.4 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (11 ml) 중에 용해시키고, 용액을 다시, 아르곤 하에 5분 동안 퍼징한 다음, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (28 mg, 54 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (470 mg, 75% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.30분;
MS (ESIpos): m/z = 545 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.57 (s, 9H), 2.74 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
중간체 157
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(1H-피롤-3-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00216
tert-부틸 3-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-1H-피롤-1-카르복실레이트 (350 mg, 610 μmol, 95% 순도)를 디클로로메탄 (6 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.18 mL, 15.3 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 18% 수율, 80% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분;
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.66 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.16 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
중간체 158
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00217
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 436 μmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤 (181 mg, 872 μmol, CAS-RN 953040-54-5) 및 플루오린화칼륨 (76 mg, 1.3 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (4.4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 다시, 아르곤 하에 5분 동안 퍼징한 다음, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 22 μmol, CAS-RN 53199-31-8)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (107 mg, 51% 수율 (95% 순도)).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분;
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.67 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.09 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
중간체 159
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐]아세트아미드
Figure pct00218
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol), (5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)보론산 (163 mg, 1.09 mmol, CAS-RN 860617-71-6) 및 플루오린화칼륨 (95 mg, 1.64 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (5.5 ml) 중에 용해시키고, 용액을 다시, 아르곤 하에 5분 동안 퍼징한 다음, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (14 mg, 27 μmol, CAS-RN 53199-31-8)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물을 둘 다의 상으로부터 침전시키고, 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (100 mg, 35% 수율, 94% 순도)을 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분;
MS (ESIpos): m/z = 484 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.82 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예의 합성
실시예 1
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00219
일반적 절차 GP1.1, GP2.2, GP3.1 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 피리딘-2-올 (123 mg, 1.29 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (240 mg, 1.41 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (9.3 mg, 0.0222 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도). O-연결된 위치이성질체를 또한 단리하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.89 (s, 2H), 6.32 (td, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 2
N-[4-(4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)-아세트아미드
Figure pct00220
일반적 절차 GP1.1, GP2.1, GP3.1 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.50 g, 3.88 mmol), 4-클로로피리딘-2-올 (502 mg, 3.88 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (634 mg, 3.72 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)))에 이어서 제2 정제용 HPLC (페노메넥스 키네텍스 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하였다 (7.3 mg, 0.0161 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도). O-연결된 위치이성질체를 또한 단리하였다.
LC-MS (방법 C): Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 3
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-술파모일페닐]-아세트아미드
Figure pct00221
일반적 절차 GP1.1, GP2.1, GP3.1 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (3.00 g, 7.76 mmol), 3,5-디클로로피리딘-2-올 (1.27 g, 7.76 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (879 mg, 5.16 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (페노메넥스 키네텍스 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하고 이어서 메탄올 (13 mg, 0.0267 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도)으로부터 결정화하였다.
LC-MS (방법 C): Rt = 2.14분; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 4
N-[4-(3-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)-아세트아미드
Figure pct00222
일반적 절차 GP1.1, GP2.1, GP3.1 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.50 g, 3.88 mmol), 3-클로로피리딘-2-올 (502 mg, 3.88 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (646 mg, 3.78 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하고 이어서 메탄올 (21.8 mg, 0.0482 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도)로부터 결정화하였다. O-연결된 위치이성질체를 또한 단리하였다.
LC-MS (방법 C): Rt = 1.83분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 6.33 (t, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 4H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 5 및 6
일반적 절차 GP1.2, GP2.3, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (161 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (202 mg, 1.18 mmol)을 중간체의 정제 없이 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드 및 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드로 전환하였다. 2종의 위치이성질체를 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하고 분리하였다.
실시예 5
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]-아세트아미드
Figure pct00223
37 mg, 0.0912 mmol, 7% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도
LC-MS (방법 A): Rt = 0.89분;
LC-MS (방법 F): Rt = 3.37분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.36 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
실시예 6
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]-아세트아미드
Figure pct00224
8 mg, 0.0197 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도
LC-MS (방법 A): Rt = 0.89분;
LC-MS (방법 F): Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.22 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 7
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00225
일반적 절차 GP1.2, GP2.3, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (266 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (175 mg, 1.02 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (35 mg, 0.0761 mmol, 6% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 8
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00226
일반적 절차 GP1.2, GP2.3, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (293 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (203 mg, 1.19 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (49.4 mg, 0.104 mmol, 8% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.29 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.91 (s, 1H).
실시예 9
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00227
일반적 절차 GP1.2, GP2.3, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 1H-이미다졸 (132 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (203 mg, 1.19 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (6 mg, 0.0154 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
실시예 10
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00228
일반적 절차 GP1.2, GP2.3, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (264 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (199 mg, 1.17 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (11 mg, 0.0240 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.97 - 7.99 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
실시예 11
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00229
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (264 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (243 mg, 1.42 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (6.7 mg, 0.0146 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.26 - 8.30 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
실시예 12
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00230
일반적 절차 GP1.2, GP2.3, GP3.3 및 GP4.1에 따라, N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-니트로벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.68 mmol), 3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸 (120 mg, 1.01 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (102 mg, 0.60 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%)) (4 mg, 0.00907 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 80% 순도)에 의해 2회 정제하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 6.75 - 6.78 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 13
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-시클로프로필-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00231
일반적 절차 GP1.2, GP2.3, GP3.3 및 GP4.2에 따라, N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-니트로벤젠술폰아미드 (350 mg, 0.95 mmol), 5-시클로프로필-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸 (224 mg, 1.42 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (202 mg, 1.18 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산) (12.7 mg, 0.0264 mmol, 3% 수율, 4 단계에 걸침 (90% 순도))에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.70 - 0.75 (m, 2H), 0.76 - 0.84 (m, 2H), 1.52 - 1.60 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.84 (s, 1H).
실시예 14
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00232
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (291 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (255 mg, 1.50 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))로 2회에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (43 mg, 0.0909 mmol, 7% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.19 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
실시예 15
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00233
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (291 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (268 mg, 1.57 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 2회 정제하였다 (36.5 mg, 0.0772 mmol, 6% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.12 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 16
2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00234
일반적 절차 GP1.2, GP2.3, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸 (134 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (303 mg, 1.77 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (27 mg, 0.0689 mmol, 5% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
실시예 17
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00235
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드 (112 mg, 0.189 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (129 mg, 1.14 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하고 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회, 1-부탄올로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 0.0113 mmol, 6%, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
실시예 18
N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00236
N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (94 mg, 0.163 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (112 mg, 0.979 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하고 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회, 1-부탄올로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 0.00470 mmol, 3%, 98% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.82 (s, 2H), 7.07 - 7.37 (m, 4H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 19
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00237
5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (22.3 g, 48.9 mmol)를 DMF (460 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (12.5 g, 73.3 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (25.3 g, 195 mmol) 및 HATU (27.9 g, 73.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 용액, 염수 및 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 다시 농축시켰다. 보호된 생성물은 염화암모늄으로 세척하는 동안 이미 부분 침전되고 황산나트륨으로 건조하기 전에 제거하였다.
잔류물 및 침전물을 둘 다 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (75 mL)으로 처리하고 이어서 밤새 교반하였다.
다시, 생성물이 이미 부분 침전되고 이를 제거하였다. 나머지 용액을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 최종적으로 진공 하에 농축시켰다. 수성 후처리 동안, 생성물이 다시 부분 침전되었다. 합한 침전물 분획 플러스 유기 상으로부터 농축된 분획을 합하고, 환류 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.3 g, 26.8 mmol, 55% 수율, 2 단계에 걸침, 98% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
실시예 20
2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00238
5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (350 mg, 0.767 mmol)를 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-플루오로페닐)아세트산 (130 mg, 0.843 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (496 mg, 3.83 mmol) 및 HATU (466 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 다시 진공 하에 농축시켰다.
잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4.37 g, 38.3 mmol)으로 처리하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산) %))에 의해 정제하여 표제 화합물 (60.5 mg, 0.137 mmol, 18% 수율, 2 단계에 걸침, 98% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.82 (s, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 21
2-[2-(디플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00239
5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (350 mg, 0.767 mmol)를 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, 이어서 [2-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (157 mg, 0.843 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (496 mg, 3.83 mmol) 및 HATU (466 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 다시 농축시켰다.
잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 4.37 g, 38.3 mmol)으로 처리하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산) %))에 의해 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 0.137 mmol, 18% 수율, 2 단계에 걸침, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 4H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
실시예 22
N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00240
5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (350 mg, 0.767 mmol)를 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, 이어서 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (172 mg, 0.843 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (496 mg, 3.83 mmol) 및 HATU (466 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 다시 농축시켰다.
잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 4.37 g, 38.3 mmol)으로 처리하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 0.0975 mmol, 13% 수율, 2 단계에 걸침, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 4.01 (s, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.49 - 7.63 (m, 3H), 7.65 - 7.76 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 23
N-[4-(3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00241
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸 (242 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (296 mg, 1.74 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (96 mg, 0.214 mmol, 17% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.34 (s, 9H), 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
실시예 24
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-클로로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00242
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-클로로-1H-1,2,4-트리아졸 (201 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (203 mg, 1.19 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (9 mg, 0.0211 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 25
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00243
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-클로로-1H-피라졸 (199 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (313 mg, 1.83 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (55 mg, 0.129 mmol, 10% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.81 (s, 1H).
실시예 26
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00244
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-플루오로-1H-피라졸 (167 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (151 mg, 1.89 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (43 mg, 0.105 mmol, 8% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 27
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-이소프로폭시-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00245
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.5 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.03 mmol), 4-이소프로폭시-1H-피라졸 (196 mg, 1.55 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (264 mg, 1.55 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (16 mg, 0.0356 mmol, 3% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.27 (d, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 28
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00246
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.5 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.03 mmol), 4-브로모-1H-피라졸 (228 mg, 1.55 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (264 mg, 1.55 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (27 mg, 0.0575 mmol, 6% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 469/471 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 29
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00247
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-이소부틸-1H-피라졸 (243 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (27 mg, 0.0603 mmol, 5% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.93 (d, 6H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.57 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 30
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(메틸술파닐)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00248
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.5 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.03 mmol), 4-(메틸술파닐)-1H-피라졸 (177 mg, 1.55 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (264 mg, 1.55 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (31 mg, 0.0709 mmol, 7% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.40 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
실시예 31
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00249
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-메톡시-1H-피라졸 (190 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (304 mg, 1.78 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (83 mg, 0.0197 mmol, 15% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.75 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 32
N-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00250
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 1H-벤즈이미다졸 (229 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (322 mg, 1.89 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (83 mg, 0.0197 mmol, 15% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 3H), 7.58 (s, 2H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
실시예 33
N-[4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00251
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-클로로-1H-이미다졸 (199 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (255 mg, 1.50 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (23 mg, 0.0541 mmol, 4% 수율, 4 단계에 걸침, 96% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.75분, MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 34
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디메틸아미노)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00252
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (217 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (310 mg, 1.82 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (45 mg, 0.103 mmol, 8% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.93 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 35
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00253
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 (188 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (286 mg, 1.67 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (20 mg, 0.0476 mmol, 4% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (t, 3H), 2.73 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 36 및 실시예 37
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸 (212 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (310 mg, 1.82 mmol)을 중간체의 정제 없이 (2-클로로페닐)-N-[4-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드 및 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드로 전환하였다. 2종의 위치이성질체를 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하고 분리하였다.
실시예 36
(2-클로로페닐)-N-[4-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00254
83.4 mg, 0.124 mmol, 10% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도
LC-MS (방법 E): Rt = 1.86분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.83 - 0.88 (m, 2H), 0.94 - 1.01 (m, 2H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 37
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00255
12.6 mg, 0.0292 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도
LC-MS (방법 E): Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.92 (s, 4H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 38
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00256
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (219 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (306 mg, 1.80 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (14.5 mg, 0.0333 mmol, 3% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.31 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
실시예 39
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00257
방법 1
Pd/C (10% 로딩, 350 mg)을 메탄올 (120 mL) 및 테트라히드로푸란 (250 mL)의 혼합물 중 2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (9.09 g, 20.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소의 흐름 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 진공 하에 여과에 의해 제거하고 이어서 테트라히드로푸란으로 세척하고 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이를 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 폐기하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (6.37 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (br d, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.40 - 6.48 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.27 (br t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
이전 단계로부터의 조 물질 (6.37 g)을 DMF (87 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (2-클로로페닐)아세트산 (3.94 g, 23.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (5.97 g, 46.2 mmol) 및 HATU (8.78 g, 23.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염화암모늄, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 다시 농축시켜 조 2-(2-클로로페닐)-N-{4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)-술파모일]페닐}아세트아미드 (9.77 g)를 수득하고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+
이전 단계로부터의 조 물질 (9.77 g)을 디클로로메탄 (30 mL) 및 트리플루오로아세트산 (15 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 다시 진공 하에 농축시켜 잔류 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄/물의 혼합물 중에서 주말 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하여 순수한 표제 화합물 (5.40 g, 13.0 mmol, 63% 수율, 3 단계에 걸침, 97% 순도)을 수득하였다. 순도는 재결정화 형태 에틸 아세테이트/헥산에 의해 추가로 개선될 수 있다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.84분, MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 10.84 (br s, 1H).
방법 2
5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (81 mg, 0.31 mmol)를 디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (119 mg, 0.92 mmol), (2-클로로페닐)아세트산 (63 mg, 0.37 mmol) 및 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 140 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 0.0794 mmol, 26% 수율, 50% 순도)을 수득하였다.
실시예 40
N-[4-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00258
일반적 절차 GP1.2 (부트 4.5 당량 4-tert-부틸-1H-이미다졸 및 9 당량 염기, 2d 100℃), GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-tert-부틸-1H-이미다졸 (723 mg, 5.82 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (333 mg, 1.95 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (25 mg, 0.0559 mmol, 4% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (s, 9H), 3.90 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 41
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00259
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.5 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.03 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (145 mg, 1.55 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (264 mg, 1.55 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (3.8 mg, 0.00912 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 3H), 7.92 - 8.02 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
실시예 42
N-[4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00260
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-브로모-1H-이미다졸 (285 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (20 mg, 0.0426 mmol, 3% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 469/471 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 43 및 실시예 44
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (231 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드 및 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드로 전환하였다. 2종의 위치이성질체를 종료 시 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하고 분리하였다.
실시예 43
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00261
1 mg, 0.00226 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도
LC-MS (방법 G): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.53 - 7.56 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 44
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00262
5 mg, 0.0113 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도
LC-MS (방법 G): Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 3H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.84 (s, 1H).
실시예 45 및 실시예 46
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.5 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (231 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드 및 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드로 전환하였다. 2종의 위치이성질체를 종료 시 정제용 HPLC (페노메넥스 키네텍스 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (루나 힐릭 5μ 250x30mm, CO2/메탄올 + 0.5% 암모니아 (32%))에 의해 정제하고 분리하였다.
실시예 45
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00263
5 mg, 0.0113 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도
LC-MS (방법 H): Rt = 2.75분, MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.47 - 8.54 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
실시예 46
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00264
5 mg, 0.0113 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 85% 순도
LC-MS (방법 H): Rt = 3.34분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.27 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 1H), 8.42 - 8.48 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
실시예 47
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00265
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 2,4-디메틸-1H-이미다졸 (207 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (262 mg, 1.53 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (1 mg, 0.00239 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.97 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 48
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00266
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (450 mg, 1.17 mmol), 4-플루오로-1H-피라졸 (150 mg, 1.75 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (284 mg, 1.85 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (38 mg, 0.0969 mmol, 8% 수율, 4 단계에 걸침, 93% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.29 - 7.44 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 49
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00267
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-클로로-1H-피라졸 (199 mg, 1.94 mmol) 및 [2-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (330 mg, 1.77 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (29 mg, 0.0659 mmol, 5% 수율, 4 단계에 걸침, 90% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 4H), 7.49 - 7.62 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 50
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00268
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-클로로-1H-피라졸 (199 mg, 1.94 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (273 mg, 1.77 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (25 mg, 0.0659 mmol, 5% 수율, 4 단계에 걸침, 90% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.44 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
실시예 51
2-[2-(디플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00269
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (450 mg, 1.17 mmol), 4-플루오로-1H-피라졸 (150 mg, 1.75 mmol) 및 [2-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (343 mg, 1.85 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (24 mg, 0.566 mmol, 5% 수율, 4 단계에 걸침, 90% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 52
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00270
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.4 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 2.59mmol), 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (361 mg, 3.88 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (226 mg, 1.47 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C-18 5μm, 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (44 mg, 0.110 mmol, 4% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.81 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.50 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 53
2-(2-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00271
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (3.4 mg, 0.00747 mmol, 4% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
실시예 54
2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00272
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (12.7 mg, 0.0286 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
실시예 55
2-(3-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00273
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (11.6 mg, 0.0262 mmol, 13% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
실시예 56
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00274
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.8 mg, 0.0289 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
실시예 57
2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00275
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (3.4 mg, 0.00692 mmol, 3% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
실시예 58
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00276
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (5.2 mg, 0.0109 mmol, 5% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
실시예 59
2-(3-클로로피리딘-4-일)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00277
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-클로로피리딘-4-일)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (8.0 mg, 0.0174 mmol, 9% 수율, 82% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
실시예 60
2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00278
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [4-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (11.4 mg, 0.0240 mmol, 12% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
실시예 61
2-(2-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00279
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로페닐)(디플루오로)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.2 mg, 0.0327 mmol, 16% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 496 (M+H)+
실시예 62
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트아미드
Figure pct00280
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로페닐)(디플루오로)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (5.8 mg, 0.0115 mmol, 6% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
실시예 63
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00281
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (9.6 mg, 0.0212 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
실시예 64
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00282
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (23.4 mg, 0.0465 mmol, 23% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+
실시예 65
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00283
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (12.3 mg, 0.0271 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
실시예 66
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00284
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (25.9 mg, 0.0576 mmol, 29% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
실시예 67
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00285
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.4 mg, 0.0285 mmol, 14% 수율, 79% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
실시예 68
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00286
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (3.0 mg, 0.00615 mmol, 3% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
실시예 69
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00287
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (21.5 mg, 0.0429 mmol, 21% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
실시예 70
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00288
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.8 mg, 0.0324 mmol, 16% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
실시예 71
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00289
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (4.6 mg, 0.00910 mmol, 5% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
실시예 72
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-클로로피리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00290
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-클로로피리딘-4-일)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (5.9 mg, 0.0125 mmol, 6% 수율, 92% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
실시예 73
N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[4-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00291
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [4-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (15.7 mg, 0.0323 mmol, 16% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+
실시예 74
2-(2-브로모페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00292
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-브로모페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (28.8 mg, 0.0613 mmol, 31% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
실시예 75
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00293
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (2.7 mg, 0.0642 mmol, 3% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
실시예 76
2-(4-클로로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00294
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (5.8 mg, 0.0136 mmol, 7% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
실시예 77
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00295
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (33.9 mg, 0.0765 mmol, 38% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
실시예 78
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-니트로페닐)아세트아미드
Figure pct00296
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-니트로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (8.3 mg, 0.0190 mmol, 10% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
실시예 79
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00297
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (4.2 mg, 0.00914 mmol, 5% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
실시예 80
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00298
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,6-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (43.4 mg, 0.0944 mmol, 47% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
실시예 81
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00299
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,4-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (7.1 mg, 0.0166 mmol, 8% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
실시예 82
2-(3-클로로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00300
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (11.4 mg, 0.0268 mmol, 13% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분, MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
실시예 83
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00301
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (6.3 mg, 0.0148 mmol, 7% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
실시예 84
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00302
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (8.2 mg, 0.0201 mmol, 10% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
실시예 85
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-히드록시페닐)아세트아미드
Figure pct00303
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-히드록시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (12.5 mg, 0.0307 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
실시예 86
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드
Figure pct00304
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-히드록시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (5.5 mg, 0.0135 mmol, 7% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
실시예 87
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00305
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,3-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (18.4 mg, 0.0431 mmol, 22% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
실시예 88
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00306
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (14.5 mg, 0.0327 mmol, 16% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
실시예 89
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00307
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (21.3 mg, 0.0500 mmol, 25% 수율, 81% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.96분, MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
실시예 90
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00308
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (30.4 mg, 0.0616 mmol, 31% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
실시예 91
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00309
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (20.7 mg, 0.0453 mmol, 23% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
실시예 92
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00310
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (14.1 mg, 0.0297 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+
실시예 93
2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00311
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (9.8 mg, 0.0212 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
실시예 94
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00312
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.4 mg, 0.0360 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
실시예 95
2-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00313
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (18.3 mg, 0.0400 mmol, 20% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
실시예 96
2-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00314
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-3,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (20.1 mg, 0.0436 mmol, 22% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
실시예 97
2-(2-클로로-5-메틸페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00315
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (29.6 mg, 0.0674 mmol, 34% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
실시예 98
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00316
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (17.2 mg, 0.0388 mmol, 19% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
실시예 99
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,5-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00317
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,5-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (26.1 mg, 0.0568 mmol, 28% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
실시예 100
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-이소프로필페닐)아세트아미드
Figure pct00318
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (24.2 mg, 0.0559 mmol, 28% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
실시예 101
2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00319
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (8.0 mg, 0.0176 mmol, 9% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
실시예 102
2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00320
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (25.8 mg, 0.0559 mmol, 28% 수율, 92% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
실시예 103
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00321
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (26.7 mg, 0.0541 mmol, 27% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
실시예 104
2-(5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00322
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (11.2 mg, 0.0223 mmol, 11% 수율, 83% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
실시예 105
2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00323
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (23.6 mg, 0.0518 mmol, 26% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
실시예 106
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,6-디플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00324
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 2-(2,6-디플루오로페닐)프로판산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (21.1 mg, 0.0479 mmol, 24% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
실시예 107
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[4-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00325
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [4-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (20.0 mg, 0.0454 mmol, 23% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
실시예 108
2-(4-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00326
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (18.5 mg, 0.0403 mmol, 23% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
실시예 109
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2,2-디플루오로아세트아미드
Figure pct00327
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로페닐)(디플루오로)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (3.4 mg, 0.00737 mmol, 4% 수율, 81% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
실시예 110
2-(2-니트로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00328
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-니트로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (14.0 mg, 0.0298 mmol, 15% 수율, 91% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
실시예 111
2-(2,4-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00329
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.4 mg, 0.0332 mmol, 17% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
실시예 112
2-(2-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00330
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.8 mg, 0.0304 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
실시예 113
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00331
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (10.0 mg, 0.0210 mmol, 10% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
실시예 114
2-(3-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00332
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.5 mg, 0.0305 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
실시예 115
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00333
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.4 mg, 0.0356 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
실시예 116
2-(2,6-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00334
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,6-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (15.8 mg, 0.0320 mmol, 16% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
실시예 117
2-(2-브로모페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00335
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-브로모페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (7.4 mg, 0.0147 mmol, 7% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+
실시예 118
2-(3,4-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00336
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,4-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.3 mg, 0.0289 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
실시예 119
2-(4-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00337
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (20.9 mg, 0.0472 mmol, 24% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
실시예 120
2-(3-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00338
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (12.6 mg, 0.0275 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
실시예 121
2-(4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00339
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (14.3 mg, 0.0315 mmol, 16% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
실시예 122
2-(2,3-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00340
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,3-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (8.0 mg, 0.0174 mmol, 92% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
실시예 123
2-(2-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00341
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (21.4 mg, 0.0488 mmol, 24% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
실시예 124
2-(3-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00342
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (15.8 mg, 0.0360 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
실시예 125
2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00343
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (5.3 mg, 0.0108 mmol, 5% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
실시예 126
2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00344
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (12.7 mg, 0.0276 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
실시예 127
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00345
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (9.1 mg, 0.0191 mmol, 10% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
실시예 128
2-(2-클로로-5-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00346
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.7 mg, 0.0290 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
실시예 129
N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00347
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (9.5 mg, 0.0189 mmol, 9% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
실시예 130
2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00348
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (17.1 mg, 0.0346 mmol, 17% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
실시예 131
2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00349
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (15.3 mg, 0.0290 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+
실시예 132
2-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00350
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (10.9 mg, 0.0222 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
실시예 133
2-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00351
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-3,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.4 mg, 0.0331 mmol, 17% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
실시예 134
2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00352
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (11.2 mg, 0.0213 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+
실시예 135
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00353
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (17.9 mg, 0.0366 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
실시예 136
2-(2,5-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00354
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,5-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (10.3 mg, 0.0209 mmol, 10% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
실시예 137
2-(2-이소프로필페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00355
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (19.8 mg, 0.0424 mmol, 21% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+
실시예 138
2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00356
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (6.7 mg, 0.0137 mmol, 7% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
실시예 139
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00357
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (12.6 mg, 0.0264 mmol, 13% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
실시예 140
N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00358
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (11.8 mg, 0.0267 mmol, 13% 수율, 92% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
실시예 141
2-(5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00359
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (19.5 mg, 0.0364 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+
실시예 142
2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00360
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (23.8 mg, 0.0487 mmol, 24% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+
실시예 143
2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00361
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (7.7 mg, 0.0156 mmol, 8% 수율, 91% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
실시예 144
2-(3-플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00362
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (12.9 mg, 0.0328 mmol, 16% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
실시예 145
2-(3,4-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00363
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,4-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.0 mg, 0.0390 mmol, 19% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
실시예 146
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00364
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (11.4 mg, 0.0278 mmol, 14% 수율, 81% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
실시예 147
N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-히드록시페닐)아세트아미드
Figure pct00365
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-히드록시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (8.8 mg, 0.0225 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
실시예 148
2-(3-클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00366
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (15.2 mg, 0.0372 mmol, 19% 수율, 86% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
실시예 149
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00367
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (20.3 mg, 0.0517 mmol, 26% 수율, 92% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
실시예 150
N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드
Figure pct00368
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-히드록시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.9 mg, 0.0356 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
실시예 151
N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00369
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (6.1 mg, 0.0157 mmol, 8% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분, MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
실시예 152
N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00370
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (11.4 mg, 0.0293 mmol, 15% 수율, 91% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
실시예 153
N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00371
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (21.8 mg, 0.0539mmol, 27% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분, MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
실시예 154
N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00372
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (18.9 mg, 0.0487 mmol, 24% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분, MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
실시예 155
2-(2,3-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00373
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,3-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (10.4 mg, 0.0253 mmol, 13% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
실시예 156
2-(2-에톡시페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00374
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-에톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (20.2 mg, 0.0483 mmol, 24% 수율, 92% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+
실시예 157
2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00375
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (14.9 mg, 0.0338 mmol, 17% 수율, 88% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
실시예 158
2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00376
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (7.1 mg, 0.0173 mmol, 9% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+
실시예 159
2-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00377
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (17.7 mg, 0.0401 mmol, 20% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
실시예 160
N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00378
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.4 mg, 0.0358 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
실시예 161
2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]
Figure pct00379
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (6.4 mg, 0.0144 mmol, 7% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
실시예 162
2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00380
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.6 mg, 0.0285 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
실시예 163
2-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00381
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,5-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.8 mg, 0.0311 mmol, 16% 수율, 92% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
실시예 164
2-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00382
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-3,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (19.1 mg, 0.0429 mmol, 22% 수율, 90% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
실시예 165
2-(2-클로로-5-메틸페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00383
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (20.6 mg, 0.0487 mmol, 24% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
실시예 166
2-(5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00384
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.7 mg, 0.0282 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+
실시예 167
N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-이소프로필페닐)아세트아미드
Figure pct00385
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (21.3 mg, 0.0511 mmol, 26% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
실시예 168
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00386
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.7 mg, 0.0391 mmol, 20% 수율, 84% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
실시예 169
2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00387
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (10.8 mg, 0.0226 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분, MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
실시예 170
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00388
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (12.2 mg, 0.0290 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
실시예 171
2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]프로판아미드
Figure pct00389
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (12.2 mg, 0.0287 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
실시예 172
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00390
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (8.8 mg, 0.0217 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분, MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
실시예 173
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00391
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (13.7 mg, 0.0338 mmol, 17% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
실시예 174
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00392
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (27.3 mg, 0.0674 mmol, 34% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
실시예 175
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-에톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00393
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-에톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (28.3 mg, 0.0651 mmol, 33% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+
실시예 176
2-(2-에톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00394
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-에톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (4.9 mg, 0.0105 mmol, 5% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
실시예 177
2-(2-브로모페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00395
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-브로모페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (17.9 mg, 0.0395 mmol, 20% 수율, 91% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
실시예 178
2-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00396
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (8.3 mg, 0.0187 mmol, 9% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
실시예 179
2-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00397
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,6-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (20.0 mg, 0.0451 mmol, 23% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
실시예 180
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-니트로페닐)아세트아미드
Figure pct00398
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-니트로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (19.0 mg, 0.0446 mmol, 22% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
실시예 181
2-(4-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00399
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 4-클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (17.8 mg, 0.0428 mmol, 21% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
실시예 182
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00400
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (24.1 mg, 0.0586 mmol, 29% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
실시예 183
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00401
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (37.3 mg, 0.0860 mmol, 43% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
실시예 184
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00402
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (28.1 mg, 0.0625 mmol, 31% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
실시예 185
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00403
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (24.7 mg, 0.0618 mmol, 31% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
실시예 186
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00404
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (25.9 mg, 0.0575 mmol, 29% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
실시예 187
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00405
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,6-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (27.8 mg, 0.0617 mmol, 31% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
실시예 188
2-(2-브로모페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00406
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-브로모페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (32.0 mg, 0.0695 mmol, 35% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
실시예 189
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00407
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,4-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (4.0 mg, 0.00958 mmol, 5% 수율, 86% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
실시예 190
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00408
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (6.2 mg, 0.0149 mmol, 7% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
실시예 191
2-(3-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00409
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (28.6 mg, 0.0688 mmol, 34% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
실시예 192
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00410
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (8:7 mg, 0.0218 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0:99분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
실시예 193
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-히드록시페닐)아세트아미드
Figure pct00411
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-히드록시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (18:5 mg, 0.0466 mmol, 23% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0:88분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
실시예 194
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드
Figure pct00412
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-히드록시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (14.4 mg, 0.0362 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0:79분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
실시예 195
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00413
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (27.2 mg, 0.0688 mmol, 34% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
실시예 196
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00414
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (25.9 mg, 0.0629 mmol, 31% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
실시예 197
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00415
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (14.9 mg, 0.0377 mmol, 19% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
실시예 198
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00416
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (22.0 mg, 0.0556 mmol, 28% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
실시예 199
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-에톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00417
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-에톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (27.6 mg, 0.0649 mmol, 32% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
실시예 200
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00418
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,3-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (28.0 mg, 0.0671 mmol, 34% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
실시예 201
2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00419
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (20.7 mg, 0.0497 mmol, 25% 수율, 92% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
실시예 202
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00420
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (23.4 mg, 0.0539 mmol, 27% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
실시예 203
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00421
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (28.4 mg, 0.0635 mmol, 32% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
실시예 204
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00422
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (25.1 mg, 0.0539 mmol, 27% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
실시예 205
2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00423
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (16.5 mg, 0.0365 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
실시예 206
2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00424
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (14.4 mg, 0.0298 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
실시예 207
2-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00425
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (28.1 mg, 0.0627 mmol, 31% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
실시예 208
2-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00426
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-3,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (6.5 mg, 0.0144 mmol, 7% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
실시예 209
2-(2-클로로-5-메틸페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00427
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-메틸페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (19.4 mg, 0.0451 mmol, 23% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
실시예 210
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00428
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (14.9 mg, 0.0334 mmol, 17% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
실시예 211
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,5-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00429
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,5-디클로로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (17.1 mg, 0.0380 mmol, 19% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
실시예 212
2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00430
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (5-클로로-2-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (26.8 mg, 0.0601 mmol, 30% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
실시예 213
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(프로판-2-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00431
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (33.3 mg, 0.0786 mmol, 39% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
실시예 214
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00432
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-5-플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (23.0 mg, 0.0530 mmol, 27% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분, MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
실시예 215
2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00433
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (25.0 mg, 0.0517 mmol, 26% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
실시예 216
2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00434
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-메톡시페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (7.8 mg, 0.0175 mmol, 9% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
실시예 217
2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00435
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (18.0 mg, 0.0398 mmol, 20% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
실시예 218
2-(3-클로로피리딘-4-일)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00436
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-클로로피리딘-4-일)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (31.2 mg, 0.0748 mmol, 37% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
실시예 219
N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[4-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00437
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [4-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (21.8 mg, 0.0505 mmol, 25% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
실시예 220
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2,2-디플루오로아세트아미드
Figure pct00438
일반적 절차 GP5.2에 따라, 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로페닐)(디플루오로)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (10.9 mg, 0.0241 mmol, 12% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
실시예 221
2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00439
일반적 절차 GP6에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.126 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (29.2 mg, 0.189 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (14 mg, 0.0309 mmol, 25% 수율, 2 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.52 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
실시예 222
N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00440
일반적 절차 GP6에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.126 mmol) 및 [2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (41.7 mg, 0.189 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (14 mg, 0.0270 mmol, 21% 수율, 2 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.85 (s, 2H), 7.34 - 7.49 (m, 6H), 7.51 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예 223
N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00441
일반적 절차 GP6에 따라, 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.137 mmol) 및 (2-메틸페닐)아세트산 (30.8 mg, 0.205 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (13 mg, 0.0309 mmol, 23% 수율, 2 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.72 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 3H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 224
N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00442
일반적 절차 GP6에 따라, 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.137 mmol) 및 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (42.0 mg, 0.205 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (14 mg, 0.0295 mmol, 22% 수율, 2 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.97 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 3H), 7.63 - 7.74 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
실시예 225
2-[2-(디플루오로메틸)페닐]-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00443
일반적 절차 GP6에 따라, 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.137 mmol) 및 [2-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (38.2 mg, 0.205 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (14 mg, 0.0307 mmol, 22% 수율, 2 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.30 - 7.56 (m, 6H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
실시예 226
N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00444
일반적 절차 GP6.1에 따라, 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.137 mmol) 및 (2-메톡시페닐)아세트산 (34.1 mg, 0.205 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (15 mg, 0.0344 mmol, 25% 수율, 2 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.91 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
실시예 227
N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00445
일반적 절차 GP6.1에 따라, 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.137 mmol) 및 (4-플루오로페닐)아세트산 (31.6 mg, 0.205 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (14 mg, 0.0330 mmol, 24% 수율, 2 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.68 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.32 - 7.44 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 228
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00446
일반적 절차 GP6.1에 따라, 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.137 mmol) 및 (2-클로로-5-플루오로페닐)아세트산 (38.7 mg, 0.205 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (13 mg, 0.0283 mmol, 21% 수율, 2 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.20 (td, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
실시예 229
2-(2,3-디클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00447
일반적 절차 GP6.1에 따라, 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.137 mmol) 및 (2,3-디클로로페닐)아세트산 (42.1 mg, 0.205 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (14 mg, 0.0295 mmol, 22% 수율, 2 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.97 (s, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.67 (s, 1H).
실시예 230
2-(3-클로로피리딘-4-일)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00448
일반적 절차 GP6.1에 따라, 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (47.0 mg, 0.137 mmol) 및 (3-클로로피리딘-4-일)아세트산 (35.2 mg, 0.205 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (11 mg, 0.0249 mmol, 18% 수율, 2 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.96 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예 231
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-시클로부틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00449
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (350 mg, 0.904 mmol), 3-시클로부틸-1H-1,2,4-트리아졸 (167 mg, 1.36 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (231 mg, 1.36 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (YMC 트리아트 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (8.8 mg, 0.0197 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.85 - 1.97 (m, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.22 - 2.32 (m, 4H), 3.63 (quin, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 - 7.50 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 232
N-[4-(4-아세틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00450
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (350 mg, 0.904 mmol), 1-(1H-피라졸-4-일)에타논 (149 mg, 1.36 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (231 mg, 1.36 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (YMC 트리아트 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (5.4 mg, 0.0125 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.44 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 233
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00451
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (350 mg, 0.904 mmol), 3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸 (51 mg, 1.36 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (231 mg, 1.36 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (YMC 트리아트 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (16 mg, 0.0369 mmol, 4% 수율, 4 단계에 걸침, 96% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.00분, MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.28 (d, 6H), 3.05 (sept., 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 234
N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00452
일반적 절차 GP3.3 및 GP4.1에 따라, 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.18 mmol) 및 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (362 mg, 1.77 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환시키고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (70 mg, 0.153 mmol, 13% 수율, 2 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.99 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 2H), 10.78 (s, 1H).
실시예 235
에틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00453
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 0.645 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (544 mg, 3.88 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (661 mg, 3.88 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (YMC 트리아트 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (22 mg, 0.0475 mmol, 7% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 236
에틸 1-(4-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00454
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 0.645 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (544 mg, 3.88 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (596 mg, 3.88 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (YMC 트리아트 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (28 mg, 0.0627 mmol, 10% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.29 (t, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 237
2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00455
톨루엔/테트라히드로푸란 (4.8 mL, 6.72 mmol) 중 1.4M 메틸 브로민화마그네슘의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 1-(4-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (250mg, 0.600 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반을 계속하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 0.0578 mmol, 10%, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.45 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예 238
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00456
톨루엔/테트라히드로푸란 (2.8 mL, 3.89 mmol) 중 1.4M 메틸 브로민화마그네슘의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.324 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 0℃에서 교반을 2시간 동안 계속하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 0.0668 mmol, 21%, 97% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.45 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.54 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 239
2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00457
일반적 절차 GP5.1에 따라, 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)아세트산 (0.40 mmol)을 표제 화합물 (4.0 mg, 0.00868 mmol, 4% 수율, 98% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.63분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.97 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 3H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
실시예 240
2-(2-클로로페닐)-N-메틸-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00458
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드 (200 mg, 0.39 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고 수소화나트륨 (14.4 mg, 0.39 mmol, 65% 순도)으로 조금씩 처리하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 중 2M 아이오도메탄 용액을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염화암모늄 및 염수 용액으로 세척하고 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)-N-메틸아세트아미드를 수득하였고 이를 메탄올 (1 mL) 중에 재용해시켰다. 수성 암모니아 (1 mL, 33%)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 수성 암모니아 (1 mL, 33%)의 제2 배치를 첨가하고, 교반을 주말 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 0.0592 mmol, 15% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: NMe는 물 신호에 의해 중첩됨, 3.55 - 3.90 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
실시예 241 및 실시예 242
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (81.7 mg, 0.079 mmol) 및 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (42.9 mg, 0.089 mmol)을 톨루엔 (1.2 mL) 중에 용해시키고, 배기시키고 아르곤으로 3회 재충전하고 환류 하에 가열하였다 (갈색이 생성됨). 별도의 플라스크에서, 2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드 (600 mg, 1.79 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸 (294 mg, 2.15 mmol)을 톨루엔 (1.2 mL) 중에 용해시키고, 배기시키고 아르곤으로 3회 재충전하고 뜨거운 촉매 용액에 첨가하였다. 인산칼륨 (758 mg, 3.58 mmol)을 첨가하고, 이를 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 2회 세척하고 이어서 황산나트륨 상에서 건조하였다. 진공 하에 농축시켜 2종의 위치이성질체의 조 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 중간체를 메탄올 (9 mL) 중에 재용해시키고, 목탄 상 팔라듐 (90 mg, 10% 로딩)을 첨가하고, 이를 수소 분위기 하에 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 이어서 진공 하에 농축하였다.
조 중간체를 DMF (10 mL) 중에 재용해시켰다. (2-클로로페닐)아세트산 (383 mg, 2.25 mmol), HATU (855 mg, 2.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (775 mg, 5.99 mmol)을 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 이어서 여과하고 진공 하에 농축시켰다.
이전 단계로부터의 중간체를 메탄올 (5 mL) 중에 재용해시키고, 수성 암모니아 (2.5 mL, 33%)을 첨가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 수성 암모니아 (2 mL, 33%)의 제2 배치를 첨가하고, 이를 다시 밤새 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 2종의 위치이성질체 2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드 (17 mg, 0.0370 mmol, 2% 수율, 85% 순도) 및 2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드 (11 mg, 0.0239 mmol, 1% 수율, 90% 순도)를 수득하였고, 이는 이러한 HPLC 조건 하에 분리될 수 있다.
실시예 241
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00459
LC-MS (방법 A): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.30 - 7.48 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
실시예 242
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00460
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.92 (s, 1H).
실시예 243
2-(2-클로로-5-시아노페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00461
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드 (50 mg, 0.11 mmol)를 트리플루오로아세트산 (0.25 mL) 중에 용해시키고 N-아이오도숙신이미드 (111 mg, 0.28 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 65℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 이를 10% 수성 티오황산나트륨 용액으로 세척하고 이어서 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화 (pH8까지)하고 물로 또 다른 세척 단계를 수행하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
이를 압력 튜브에서, DMSO (0.5 mL) 중에 재용해시키고, 시안화구리 (I) (14.6 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (14.4 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 압력 튜브를 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 제2 정제용 HPLC (키랄팩 IA 5μ 250x30mm, 에탄올/헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민) 및 제3 정제용 HPLC (키랄팩 IE 5μ 250x30mm, 에탄올/헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 0.0103 mmol, 9% 수율, 98% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 2H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H).
실시예 244
2-(2-클로로페닐)-N-{3-시아노-5-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00462
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드 (51.4 mg, 0.10 mmol), N-시아노-4-메틸-N-페닐벤젠술폰아미드, (54.5 mg, 0.20 mmol), 트리스(아세토니트릴)펜타메틸시클로펜타디에닐로듐(III) 헥사플루오로안티모네이트 (8.3 mg, 0.01 mmol) 및 탄산은 (11.0 mg, 0.04 mmol)을 압력 튜브에 첨가하고, 이를 아르곤으로 플러싱하고, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%)에 의해 정제하여 2-(2-클로로페닐)-N-(3-시아노-5-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드를 수득하였다.
이 중간체를 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고 수성 암모니아 (1 mL, 25%)를 첨가하고, 이어서 50℃에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시키고 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.3 mg, 0.0130 mmol, 13% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).
실시예 245
2-(5-브로모-2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00463
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드 (100 mg, 0.22 mmol)를 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (48.4 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 이를 60℃에서 밤새 교반하였다. 또 다른 배치 N-브로모숙신이미드 (19.4 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 이를 60℃에서 밤새 다시 교반하였다. 물 (1 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (1 mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (키랄팩 ID 5μ 250x30mm, 에탄올/헥산 + 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하고 1M HCl로 또 다른 세척 단계를 수행하여 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드 (8.3 mg, 0.0154 mmol, 7% 수율, 98% 순도)를 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 246
N-[4-(3-클로로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00464
일반적 절차 GP1.2, GP2.5, GP3.3 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (161 mg, 1.03 mmol), 3-클로로-1H-1,2,4-트리아졸 (201 mg, 1.56 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (273 mg, 1.77 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 제2 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)) 및 제3 정제용 HPLC (YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (13 mg, 0.0317 mmol, 3% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.82 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.44 (m, 2H), 7.54 - 7.66 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
실시예 247
2-(2-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00465
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드 (51.4 mg, 0.11 mmol), N-시아노-4-메틸-N-페닐벤젠술폰아미드, (58.7 mg, 0.22 mmol), 트리스(아세토니트릴)펜타메틸시클로펜타디에닐로듐(III) 헥사플루오로안티모네이트 (8.3 mg, 0.01 mmol) 및 탄산은 (11.9 mg, 0.04 mmol)을 압력 튜브에 첨가하고, 이를 아르곤으로 플러싱하고, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-클로로페닐)-N-[3-시아노-5-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드를 수득하였다.
이 중간체를 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고 수성 암모니아 (2 mL)를 첨가하고, 이어서 50℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.9 mg, 0.0113 mmol, 10% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
실시예 248
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00466
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드 (170 mg, 306 μmol)를 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (142 μL, 1.84 mmol)으로 처리하고 이어서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 (71 μL, 0.92 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 21% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.10 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 249
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00467
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}아세트아미드 (17 mg, 18 μmol, 60% 순도)을 디클로로메탄 (0.8 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (13.7 μL, 178 μmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 (13.7 μL, 178 μmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.3 mg, 47% 수율, 82% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.26 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 250
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00468
2-(2-클로로페닐)-N-{4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드 (35.0 mg, 60.2 μmol)을 디클로로메탄 (1.6 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (231 μL, 3.0 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 (13.7 μL, 178 μmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.4 mg, 51% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 D): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.68 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 251
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00469
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐}아세트아미드 (69.5 mg, 125 μmol)을 디클로로메탄 (4.0 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (480 μL, 6.3 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 22% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.14 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 252
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00470
2-(2-클로로페닐)-N-{4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드 (306 mg, 527 μmol)를 디클로로메탄 (6.8 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (410 μL, 5.3 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 5% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 253
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00471
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드 (751 mg, 863 μmol, 68% 순도)를 디클로로메탄 (11 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 (2.66 mL, 34.5 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 11% 수율, 98% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 10.83 (s, 1H).
실시예 254
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00472
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드 (1.09 g, 1.84 mmol)를 디클로로메탄 (24 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 18 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 26% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.94 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 255
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00473
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드 (405 mg, 171 μmol, 25% 순도)를 디클로로메탄 (2.2 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (790 μL, 10 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 25% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 256
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00474
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드 (551 mg, 570 μmol, 62% 순도)을 디클로로메탄 (7.3 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.2 mL, 28 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (203 mg, 74% 수율, 94% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.72 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 257
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00475
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드 (840 mg, 601 μmol, 40% 순도)을 디클로로메탄 (7.7 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.3 mL, 30 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 14% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.90 (s, 2H), 6.26 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 258
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00476
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)아세트아미드 (190 mg, 184 μmol, 60% 순도)를 디클로로메탄 (2.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (710 μL, 9.2 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 14% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.34 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.18 (t, 1H), 6.12 (tt, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
실시예 259
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00477
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드 (336 mg, 222μmol, 40% 순도)를 디클로로메탄 (4.3 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (860 μL, 11 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (66 mg, 62% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.12 (td, 2H), 6.22 (tt, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 260
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00478
tert-부틸 {[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트 (75.0 mg, 102 μmol)를 디클로로메탄 (3.0 μL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (390 μL, 5.1 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 16% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.87 (td, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.01 (tt, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 261
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00479
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}아세트아미드 (112 mg, 156 μmol, 85% 순도)을 디클로로메탄 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (600 μL, 7.8 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 10% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
실시예 262
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00480
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (599 mg, 65% 순도, 1.003 mmol)을 디클로로메탄 (29 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (514 μL, 6.67 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 (257 μL, 334 μmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 96% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 D): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.09 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예 263
N-[4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00481
N-{4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (50.0 mg, 44.3 μmol, 50% 순도)를 디클로로메탄 (280 μL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (170 μL, 2.2 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.3 mg, 11% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.68 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예 264
N-[4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00482
N-{4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (507 mg, 494 μmol, 55% 순도)을 디클로로메탄 (3.2 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (230 μL, 3.0 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 (799 μL, 10.4 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 53% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예 265
2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00483
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (500 mg, 566 μmol, 66% 순도)를 디클로로메탄 (7.3 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.2 mL, 28 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (197 mg, 72% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.72 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예 266
2-(2-클로로페닐)-N-(2-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
Figure pct00484
2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (300 mg, 776 μmol) 및 페닐보론산 (113 mg, 931 μmol)을 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (127 mg, 155 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (1.2 ml, 1.0 M, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산/ 에틸 아세테이트 1/1)에 의해 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-니트로비페닐-2-술폰아미드 260 mg (99% 순도, 78% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.33분; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.62 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.28 - 6.37 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H).
N-(2,4-디메톡시벤질)-4-니트로비페닐-2-술폰아미드 (260 mg, 607 μmol)을 THF (15 ml) 중에 용해시키고, 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 6.46 mg, 60.7 μmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소 (1 bar)로 퍼징하고 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
4-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)비페닐-2-술폰아미드 (90.0 mg, 226 μmol)을 DMF (4.0 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (46.2 mg, 271 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol) 및 HATU (129 mg, 339 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]비페닐-4-일}아세트아미드 (490 mg, 889 μmol)를 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시키고, 트리플산 (2.0 ml, 26 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NaOH/NaCl (90 g 물 중 30 g / 5 g)의 수용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC 크로마토그래피 (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (43 mg, 97% 순도 ,12% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.89 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.60 (s, 1H).
실시예 267
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00485
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 436 μmol), 1-(시클로프로필메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (216 mg, 872 μmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 μmol), 플루오린화칼륨 (50.7 mg, 872 μmol) 및 트리페닐포스핀 (5.72 mg, 21.8 μmol)을 n-프로판올 (3.6 ml) 중에 용해시켰다. 그 후, 플루오린화칼륨 (50.7 mg, 872 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조 물질을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(4-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)아세트아미드 (240 mg, 480 μmol)을 메탄올 (4.9 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (210 μl, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 80℃에서 가열하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하고, 유기 상을 합하고, 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 최종 화합물 (9.20 mg, 95% 순도, 4% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.30 - 0.43 (m, 2H), 0.50 - 0.59 (m, 2H), 1.21 - 1.34 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 1H), 8.01 - 8.09 (m, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 268
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00486
5-아미노-2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (190 mg, 641 μmol)를 DMF (4.5 ml) 및 HATU (390 mg, 1.03 mmol) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (131 mg, 769 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)) (70.0 mg, 95% 순도, 23% 수율)에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.24 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
실시예 269
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00487
tert-부틸 4-[4-(4-아미노-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 451 μmol)을 DMF (3.2 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (92.3 mg, 541 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (390 μl, 2.3 mmol) 및 HATU (274 mg, 721 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 4-[4-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 453 μmol)을 디클로로메탄 (2.7 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.7 ml, 23 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 톨루엔으로 2회 공-증류시켰다. HPLC 정제 (제1: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제한 후 순수한 표제 화합물 (2.6 mg, 96% 순도, 2% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.87분; MS (ESIneg): m/z = 472 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.87 - 2.03 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 3.15 - 3.23 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.25 - 4.38 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.29 - 8.36 (m, 2H), 10.61 (s, 1H).
실시예 270
2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐} 아세트아미드
Figure pct00488
tert-부틸 4-[4-(4-아미노-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 451 μmol)을 DMF (3.7 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (83.4 mg, 541 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (390 μl, 2.3 mmol) 및 HATU (274 mg, 721 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 4-[4-(4-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 448 μmol)을 디클로로메탄 (2.6 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.7 ml, 22 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 톨루엔으로 2회 공-증류하였다. HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제 후 순수한 표제 화합물 (13.6 mg, 90% 순도, 12% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 456 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.74 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 2.09 (m, 2H), 2.63 - 2.75 (m, 2H), 3.06 - 3.17 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.17 - 4.32 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.26 - 7.48 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.51 - 10.61 (m, 1H).
실시예 271
N-{4-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00489
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (170 mg, 583 μmol) 및 tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (305 mg, 874 μmol)을 n-프로판올 (7.8 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (20.5 mg, 29.1 μmol), 트리페닐포스핀 (7.64 mg, 29.1 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (730 μl, 2.0 M, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF로 공증류하고 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 3-[4-(4-니트로-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 590 μmol)을 THF (59 ml) / 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 64.1 mg, 602 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 3-[4-(4-아미노-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 585 μmol)을 DMF (4.1 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (120 mg, 701 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (510 μl, 2.9 mmol) 및 HATU (356 mg, 935 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 3-[4-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 275 μmol)을 디클로로메탄 (1.6 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.1 ml, 14 mmol)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 실온에서 계속하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 톨루엔으로 공증류하고 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제한 후 순수한 생성물을 수득하였다 (4.90 mg, 90% 순도, 4% 수율, 3 단계에 걸침).
LC-MS (방법 I): Rt = 1.05분; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.87 (s, 2H), 3.94 - 4.04 (m, 2H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 5.23 - 5.35 (m, 1H), 7.09 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.76 - 7.88 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.28 - 8.38 (m, 2H), 10.61 (s, 1H).
실시예 272
2-(3-클로로페닐)-N-(2-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
Figure pct00490
4-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)비페닐-2-술폰아미드 (75.0 mg, 188 μmol)을 DMF (1.5 ml) 중에 용해시키고, (3-클로로페닐)아세트산 (38.5 mg, 226 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 940 μmol) 및 HATU (107 mg, 282 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(3-클로로페닐)-N-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]비페닐-4-일}아세트아미드 (340 mg, 617 μmol)을 디클로로메탄 (1.9 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 24 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수산화나트륨/ 염화나트륨 (90 g 물 중 30 g / 5 g)의 수용액으로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (41.7 mg, 98% 순도, 17% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.73 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 8H), 7.43 (s, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 273
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00491
2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-메틸-1H-피라졸 (159 mg, 1.94 mmol) 및 탄산칼륨 (536 mg, 3.88 mmol)을 아세토니트릴 (15 ml) 중에 용해시키고, 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 및 물 하에 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.16 mmol)를 에틸 아세테이트/에탄올 (1/1, 40 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 123 mg, 116 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 (410 mg, 1.02 mmol)를 DMF (30 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (209 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (890 μl, 5.1 mmol) 및 HATU (799 mg, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 80 mg (14% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드 (80.0 mg, 144 μmol)을 디클로로메탄 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 ml, 19 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제한 후 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (9.00 mg, 95% 순도, 15% 수율).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.98분; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.27 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.86 - 8.08 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 274
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00492
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (632 mg, 1.88 mmol) 및 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (450 mg, 1.88 mmol)을 n-프로판올 (35 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (66.1 mg, 93.9 μmol), 트리페닐포스핀 (24.6 mg, 93.9 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (5.6 ml, 1.0 M, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (660 mg, 1.79 mmol)를 THF (50 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 백금 (5% 로딩, 698 mg, 179 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 목탄 상 백금 (698 mg, 179 μmol)을 다시 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (630 mg, 1.86 mmol)를 DMF (25 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (381 mg, 2.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 ml, 9.3 mmol) 및 HATU (1.41 g, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 디클로로메탄 중 에탄올의 2% 구배)에 의해 정제하여 100 mg (11% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]-술파모일}페닐]아세트아미드 (100 mg, 204 μmol)을 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 반응의 25% 수성 암모니아 용액 (30 ml)로 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.90 mg, 95% 순도, 5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.01분; MS (ESIneg): m/z = 434 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.26 - 7.36 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (ddd, 2H), 8.36 (dd, 2H), 10.70 (s, 1H).
실시예 275
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00493
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.19 mmol) 및 (3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)보론산 (335 mg, 2.38 mmol)을 n-프로판올 (110 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (41.9 mg, 59.5 μmol), 트리페닐포스핀 (21.6 mg, 59.5 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (1.8 ml, 2.0 M, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 메탄올로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (450 mg, 1.51 mmol)를 메탄올 (69 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 164 mg, 1.54 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 THF로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-2-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 748 μmol)을 DMF (5.3 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (153 mg, 898 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (620 μl, 3.7 mmol) 및 HATU (455 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간에 이어서 물 동안 교반하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. HPLC 정제 (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제한 후 순수 생성물을 수득하였다 (28.4 mg, 95% 순도, 9% 수율, 3 단계에 걸침).
LC-MS (방법 J): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H]-
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.94 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 4H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.67 (s, 1H).
실시예 276
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00494
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (225 mg, 490 μmol) 및 1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (273 mg, 981 μmol)을 n-프로판올 (9.0 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (17.3 mg, 24.5 μmol), 트리페닐포스핀 (6.43 mg, 24.5 μmol) 및 플루오린화칼륨 (6.55 mg, 113 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (610 μl, 2.0 M, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-{1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)아세트아미드 (270 mg, 509 μmol)을 메탄올 (5.2 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (300 μl)으로 50℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.8 mg, 95% 순도, 8% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 473 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.69 - 7.71 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
실시예 277
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00495
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드 (250 mg, 524 μmol) 및 1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (264 mg, 1.05 mmol)을 n-프로판올 (9.6 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (18.5 mg, 26.2 μmol), 트리페닐포스핀 (6.88 mg, 26.2 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (660 μl, 2.0 M, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다 (5 bar / 25W). 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.8 mg, 95% 순도, 15% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.93분; MS (ESIneg): m/z = 465 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.25 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.23 (td, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 278
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00496
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드 (250 mg, 524 μmol) 및 1-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (246 mg, 1.05 mmol)을 n-프로판올 (9.6 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (18.5 mg, 26.2 μmol), 트리페닐포스핀 (6.88 mg, 26.2 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (660 μl, 2.0 M, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (2 bar / 25W) 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (38.2 mg, 95% 순도, 15% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.98분; MS (ESIneg): m/z = 447 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.94 - 1.01 (m, 2H), 1.05 - 1.11 (m, 2H), 3.74 (tt, 1H), 3.87 (s, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 279
2-(2-클로로페닐)-N-(3-술파모일-4-{1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)아세트아미드
Figure pct00497
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1H-피라졸 (334 mg, 1.09 mmol)을 n-프로판올 (10 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 μmol), 트리페닐포스핀 (7.15 mg, 27.2 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (680 μl, 2.0 M, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-{1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)아세트아미드 (250 mg, 448 μmol)을 메탄올 (4.6 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.60 mg, 95% 순도, 1% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.06분; MS (ESIneg): m/z = 501 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 4.48 (s, 4H), 7.14 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.59 (s, 1H).
실시예 280
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00498
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (225 mg, 490 μmol) 및 (1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (163 mg, 981 μmol)을 n-프로판올 (9.0 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (17.3 mg, 24.5 μmol), 트리페닐포스핀 (6.43 mg, 24.5 μmol) 및 플루오린화칼륨 (6.55 mg, 113 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (610 μl, 2.0 M, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]아세트아미드 (250 mg, 500 μmol)을 메탄올 (5.1 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (71.8 mg, 95% 순도, 31% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 443 [M-H]-.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.74 - 1.84 (m, 2H), 2.35 - 2.44 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.85 (quin, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
실시예 281
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00499
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (90.0 mg, 196 μmol) 및 1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (114 mg, 392 μmol)을 n-프로판올 (3.6 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (6.90 mg, 9.81 μmol), 트리페닐포스핀 (2.57 mg, 9.81 μmol) 및 플루오린화칼륨 (2.62 mg, 45.1 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (250 μl, 2.0 M, 490 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-{1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)아세트아미드 (110 mg, 203 μmol)을 메탄올 (2.1 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (80 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.00 mg, 95% 순도, 4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 486 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.69 (s, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
실시예 282
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시아노피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00500
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 (125 mg, 545 μmol)을 n-프로판올 (10 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 μmol), 트리페닐포스핀 (7.15 mg, 27.2 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (1.6 ml, 1.0 M, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시아노피리딘-3-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴] 술파모일}페닐]아세트아미드 (270 mg, 560 μmol)을 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (25 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 2회의 HPLC 실행 (제1 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 최종 생성물 (10.4 mg, 98% 순도, 4% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.90분; MS (ESIneg): m/z = 425 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 283
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[옥세탄-2-일메틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00501
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol) 및 1-[옥세탄-2-일메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (288 mg, 1.09 mmol)을 n-프로판올 (10 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 μmol), 트리페닐포스핀 (7.15 mg, 27.2 μmol) 및 플루오린화칼륨 (7.28 mg, 125 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (680 μl, 2.0 M, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 최종 생성물 (16.7 mg, 95% 순도, 6% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.88분; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.29 - 4.51 (m, 4H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
실시예 284
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00502
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (210 mg, 458 μmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘 (251 mg, 824 μmol)을 n-프로판올 (6.2 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (16.1 mg, 22.9 μmol), 트리페닐포스핀 (6.00 mg, 22.9 μmol), 플루오린화칼륨 (53.2 mg, 915 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (690 μl, 2.0 M, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일]페닐)아세트아미드 (250 mg, 450 μmol)을 메탄올 (4.6 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 25% 수성 암모니아 용액 (4.6 ml)으로 18시간 동안 처리하였다. 그 후, 32% 수성 수산화나트륨 (50 μl)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (2회, 크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.50 mg, 95% 순도, 1% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.05분; MS (ESIneg): m/z = 499 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 5.09 (q, 2H), 7.30 - 7.48 (m, 7H), 7.89 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.61 (s, 2H), 10.71 (s, 1H).
실시예 285
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00503
표제 화합물을 2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일]페닐}아세트아미드 (56.8 mg, 95% 순도, 28% 수율)의 탈보호 중 부산물로서 단리시켰다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.85분; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.28 - 7.41 (m, 5H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 10.70 (s, 1H).
실시예 286
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[2-(프로판-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00504
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐) 아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (200 mg, 404 μmol), 1-[2-(프로판-2-일옥시)에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (226 mg, 808 μmol) 및 플루오린화칼륨 (51.6 mg, 888 μmol)을 건조 및 탈기된 DMF (8.0 ml) 중에 용해시키고 용액을 다시 5분 동안 아르곤으로 퍼징하고 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (10.3 mg, 20.2 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-{1-[2-(프로판-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)아세트아미드 (230 mg, 432 μmol)을 메탄올 (4.4 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (170 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.8 mg, 95% 순도, 5% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.05 (d, 6H), 3.54 (spt, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 287
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00505
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (250 mg, 505 μmol), 2-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]부탄-2-올 (283 mg, 1.01 mmol) 및 플루오린화칼륨 (64.5 mg, 1.11 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (14 ml) 중에 용해시키고 용액을 다시 5분 동안 아르곤으로 퍼징하고 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (12.9 mg, 25.2 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]페닐)아세트아미드 (250 mg, 470 μmol)을 메탄올 (4.8 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (180 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (31.3 mg, 95% 순도, 14% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 288
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00506
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (500 mg, 1.01 mmol) 및 메틸 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (537 mg, 2.02 mmol)를 n-프로판올 (19 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (35.5 mg, 50.5 μmol), 트리페닐포스핀 (13.2 mg, 50.5 μmol) 및 플루오린화칼륨 (13.5 mg, 232 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (1.3 ml, 2.0 M, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트) (260 mg (47% 수율))에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 516 [M-H]-
프로필 3-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-{[(디메틸아미노)메틸리덴] 술파모일}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (250 mg, 458 μmol)을 건조 THF (8.3 ml) 중에 용해시키고, THF 중 메틸마그네슘 브로마이드 (14 ml, 1.0 M, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]페닐)아세트아미드 (250 mg, 483 μmol)을 메탄올 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (0.6 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 최종 생성물 (10.1 mg, 95% 순도, 4% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.02분; MS (ESIneg): m/z = 461 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.55 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.78 (m, 3H), 7.93 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
실시예 289
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00507
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (250 mg, 505 μmol) 및 칼륨 [5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일](트리플루오로)보레이트 (380 mg, 1.51 mmol)를 n-프로판올 (9.3 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (17.8 mg, 25.2 μmol), 트리페닐포스핀 (6.62 mg, 25.2 μmol) 및 플루오린화칼륨 (7.33 mg, 126 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (760 μl, 2.0 M, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)아세트아미드 (250 mg, 478 μmol)을 메탄올 (4.9 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (0.6 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (39.1 mg, 95% 순도, 17% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIneg): m/z = 466 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.15 - 7.54 (m, 8H), 7.65 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.39 - 8.49 (m, 3H), 10.71 (s, 1H).
실시예 290
N-[4-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00508
DMF을 분자체 상에서 건조시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (250 mg, 505 μmol), (2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)보론산 (189 mg, 1.01 mmol) 및 플루오린화칼륨 (64.5 mg, 1.11 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (14 ml) 중에 용해시키고 용액을 다시 5분 동안 아르곤으로 퍼징하고 이어서 CataXCium A Pre Cat (18.4 mg, 25.2 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[4-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (350 mg, 25% 순도, 168 μmol)을 메탄올 (1.7 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25.5 mg, 90% 순도, 29% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 5H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
실시예 291
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00509
DMF을 분자체 상에서 건조시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (250 mg, 505 μmol), 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄올 (240 mg, 1.01 mmol) 및 플루오린화칼륨 (65.0 mg, 1.1 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (6.6 ml) 중에 용해시키고 용액을 아르곤으로 다시 5분 동안 퍼징하고 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (12.9 mg, 25.2 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐)아세트아미드 (250 mg, 510 μmol)을 메탄올 (5.2 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (28.1 mg, 90% 순도, 11% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다. 제2 분획을 추가적으로 디에틸에테르로부터 결정화하였다 (47.1 mg, 95% 순도, 20% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.89분; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.75 (q, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 292
N-[4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00510
DMF을 분자체 상에서 건조시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (250 mg, 505 μmol), 칼륨 (3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일)트리플루오로보레이트 (232 mg, 1.01 mmol) 및 플루오린화칼륨 (65.0 mg, 1.1 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (14 ml) 중에 용해시키고 용액을 다시 5분 동안 아르곤으로 퍼징하고 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (12.9 mg, 25.2 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 제거한 후 반응을 반복하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (270 mg, 30% 순도, 161 μmol)을 메탄올 (1.7 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (63 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.1 mg, 90% 순도, 12% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.33 (s, 9H), 3.88 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 8.30 (d, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.89 (s, 1H).
실시예 293
N-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00511
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 436 μmol) 및 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (248 mg, 872 μmol)을 n-프로판올 (8.0 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 μmol), 트리페닐포스핀 (5.72 mg, 21.8 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 466 μmol)을 메탄올 (4.8 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (0.6 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.50 mg, 80% 순도, 2% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 J): Rt = 1.29분; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.22 - 7.37 (m, 8H), 7.42 - 7.46 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
실시예 294
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(6-메틸피리다진-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00512
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.19 mmol) 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리다진 (524 mg, 2.38 mmol)을 n-프로판올 (110 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (41.9 mg, 59.5 μmol), 트리페닐포스핀 (21.6 mg, 59.5 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (1.8 ml, 2.0 M, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (4 bar / 40W) 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(6-메틸피리다진-4-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.36 mmol)를 THF (140 ml)/메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (148 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-2-(6-메틸피리다진-4-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 757 μmol)을 DMF (5.3 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (155 mg, 908 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (630 μl, 3.8 mmol) 및 HATU (460 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (먼저 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산에 이어서 크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 (2.20 mg, 95% 순도, 1% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.78분; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.66 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.43 - 7.55 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 295
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00513
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (150 mg, 327 μmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (208 mg, 817 μmol) 및 CataXCium A Pre Cat (11.9 mg, 16.3 μmol)을 아르곤 분위기 하에 건조 메탄올 (20.0 ml) 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 820 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 플루오린화칼륨 (38.0 mg, 654 μmol) 및 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (148 mg, 654 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (8.35 mg, 16.3 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐)아세트아미드 (56.0 mg, 107 μmol)을 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (1.6 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.50 mg, 95% 순도, 10% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 468 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.92 (s, 2H), 7.07 (br s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.92 - 8.04 (m, 3H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 296
N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00514
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (250 mg, 565 μmol) 및 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (276 mg, 1.13 mmol)을 n-프로판올 (10 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.9 mg, 28.3 μmol), 트리페닐포스핀 (7.41 mg, 28.3 μmol) 및 플루오린화칼륨 (7.55 mg, 130 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 (710 μl, 2.0 M, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일} 페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (280 mg, 584 μmol)을 메탄올 (2.4 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.8 mg, 96% 순도, 8% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.77 (s, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.66 - 7.96 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
실시예 297
2-(2-클로로페닐)-N-{6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-술파모일피리딘-3-일}아세트아미드
Figure pct00515
5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-3-술폰아미드 (750 mg, 2.18 mmol)를 DMF (43 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (372 mg, 2.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 ml, 11 mmol) 및 HATU (994 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 및 물 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 160 mg (15% 수율, 4 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 495 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-(6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}피리딘-3-일)아세트아미드 (160 mg, 322 μmol)을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (10 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (2회, 크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.9 mg, 92% 순도, 13% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.71분; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.71 - 8.08 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 298
N-[4-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00516
DMF을 분자체 상에서 건조시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (300 mg, 606 μmol), (6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (208 mg, 1.21 mmol) 및 플루오린화칼륨 (77.4 mg, 1.33 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (9.3 ml) 중에 용해시키고 용액을 아르곤으로 다시 5분 동안 퍼징하고 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (15.5 mg, 30.3 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 다시 반응 조건으로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
N-[4-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 495 μmol)을 메탄올 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 25% 수성 암모니아 용액 (10 ml)으로 18시간 동안 처리하였다. 그 후, 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 반응이 완결될 때까지 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)) 및 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 중 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 순수한 표제 화합물을 수득하였고 그 후 디클로로메탄/ 디에틸 에테르 (6.30 mg, 90% 순도, 3% 수율, 2 단계에 걸침)로부터 재결정화하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.05분; MS (ESIneg): m/z = 448 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.36 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 5H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
실시예 299
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00517
DMF을 분자체 상에서 건조시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (250 mg, 505 μmol), N-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (264 mg, 1.01 mmol) 및 플루오린화칼륨 (64.5 mg, 1.11 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (7.7 ml) 중에 용해시키고 용액을 아르곤으로 다시 5분 동안 퍼징하고 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (12.9 mg, 25.2 μmol)을 첨가하고 용액을 다시 아르곤으로 퍼징하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(4-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)아세트아미드 (250 mg, 487 μmol)을 메탄올 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 25% 수성 암모니아 용액 (10 ml)으로 4시간 동안 처리하였다. 그 후, 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (34.0 mg, 95% 순도, 14% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.91분; MS (ESIneg): m/z = 456 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.48 - 0.53 (m, 2H), 0.65 - 0.71 (m, 2H), 2.73 (tq, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 5H), 7.43 - 7.49 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 300
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00518
DMF을 분자체 상에서 건조시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol), 1-(테트라히드로푸란-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (288 mg, 1.09 mmol) 및 플루오린화칼륨 (69.6 mg, 1.20 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (7.7 ml) 중에 용해시키고 용액을 아르곤으로 다시 5분 동안 퍼징하고 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (13.9 mg, 27.2 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 다시 아르곤으로 1분 동안 퍼징하고 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 다시 반응 조건으로 처리하였다. 여과한 후, 및 용매, 조의 제거를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]페닐)아세트아미드 (300 mg, 20% 순도, 116 μmol)을 메탄올 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (45 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하고, 순수한 표제 화합물을 수득하였고 이를 디클로로메탄 / 디에틸 에테르로부터 결정화하였다 (4.70 mg, 95% 순도, 8% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.98분; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.36 - 2.42 (m, 1H), 3.76 - 3.91 (m, 4H), 3.92 - 4.04 (m, 3H), 4.99 - 5.11 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
실시예 301
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00519
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol) 및 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (256 mg, 1.1 mmol)을 n-프로판올 (8.1 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 μmol), 트리페닐포스핀 (5.4 μl, 27 μmol), 플루오린화칼륨 (7.91 mg, 136 μmol) 및 수성 인산칼륨 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]페닐)아세트아미드 (300 mg, 616 μmol)를 메탄올 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (240 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 고체를 디에틸 에테르 / 에틸 아세테이트 중에서 연화처리하고 후속적으로 HPLC 정제 (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))로 처리하여 표제 화합물 (36.0 mg, 95% 순도, 13% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.84분; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.84 (d, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.18 (q, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
실시예 302
2-(2-클로로페닐)-N-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00520
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-술폰아미드 (500 mg, 1.62 mmol)를 DMF (15 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (277 mg, 1.62 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 ml, 8.1 mmol) 및 HATU (925 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 디클로로메탄 중 에탄올의 2% 구배)에 의해 정제하여 120.0 mg (16% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.93분; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-[5-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드 (120 mg, 260 μmol)를 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (20 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.60 mg, 97% 순도, 2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.81 - 3.98 (m, 5H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 303
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00521
DMF을 분자체 상에서 건조시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol), 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (281 mg, 1.09 mmol) 및 플루오린화칼륨 (69.6 mg, 1.20 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (8.3 ml) 중에 용해시키고 용액을 아르곤으로 다시 5분 동안 퍼징하고 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (13.9 mg, 27.2 μmol )을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 건조 DMF (8.0 ml) 중에 용해시켰다. 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸 (281 mg, 1.09 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 μmol) 및 수성 인산칼륨 용액 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 100 mg (36% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.07분; MS (ESIneg): m/z = 508 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-(4-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)아세트아미드 (100 mg, 196 μmol)을 메탄올 (0.8 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 32% 수성 수산화나트륨 (280 μl)로 밤새 처리하였다. 32% 수성 수산화나트륨 (280 μl)을 첨가하고, 반응물을 반응이 완결될 때까지 50℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.20 mg, 95% 순도, 10% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.02분; MS (ESIneg): m/z = 453 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 4.65 (td, 2H), 6.19 - 6.59 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.59 (s, 1H).
실시예 304
N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00522
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (185 mg, 497 μmol)을 DMF (3.5 ml) 중에 용해시키고, [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (122 mg, 596 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (410 μl, 2.5 mmol) 및 HATU (302 mg, 795 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 200 mg (41% 순도, 72% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.21분; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H]-
N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (200 mg, 358 μmol)를 메탄올 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 25% 수성 암모니아 용액 (0.5 ml)으로 밤새 처리하였다. 이어서, 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 50℃에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 이어서 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.0 mg, 95% 순도, 5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.18분; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 이동 [ppm]= 4.00 (s, 2H), 7.28 - 7.45 (m, 2H), 7.48 - 7.59 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.08 - 8.23 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
실시예 305
2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-5-일]아세트아미드
Figure pct00523
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-3-술폰아미드 (250 mg, 670 μmol)를 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (126 mg, 737 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (580 μl, 3.3 mmol) 및 HATU (306 mg, 804 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 동일한 양의 산을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 160 mg (45% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 524 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-5-일]아세트아미드 (160 mg, 304 μmol)를 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (20 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.6 mg, 99% 순도, 8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 469 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.96 (s, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 8.28 - 8.35 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.02 (dd, 2H), 10.99 (s, 1H).
실시예 306
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00524
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (250 mg, 494 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (224 mg, 988 μmol) 및 플루오린화칼륨 (57.4 mg, 988 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (12.6 mg, 24.7 μmol)를 첨가하였다. 용액을 다시 아르곤으로 퍼징하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐)아세트아미드 (300 mg, 570 μmol)를 메탄올 (2.3 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 수성 암모니아 용액 (810 μl, 7.0 M, 5.7 mmol)로 처리하였다. 그 후, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.1 mg, 95% 순도, 7% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.98분; MS (ESIneg): m/z = 469 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.92 (s, 2H), 7.24 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.55 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.77 (s, 1H).
실시예 307
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00525
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (100 mg, 197 μmol)를 함유하는 용액에, 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘 (95.7 mg, 395 μmol) 및 플루오린화칼륨 (23.0 mg, 395 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (5.05 mg, 9.88 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 81.3 mg (76% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.21분; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐)아세트아미드 (190 mg, 351 μmol)을 메탄올 (1.4 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 수성 암모니아 용액 (500 μl, 7.0 M, 3.5 mmol)으로 처리하였다. 18시간 후, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (27.3 mg, 95% 순도, 15% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 484 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 7.80 - 7.97 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예 308
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00526
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (100 mg, 198 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-2-시클로프로필피리미딘 (78.7 mg, 395 μmol) 및 플루오린화칼륨 (23.0 mg, 395 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (5.05 mg, 9.88 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 50.0 mg (51% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 496 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]아세트아미드 (50.0 mg, 100 μmol)을 메탄올 (0.4 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 수성 암모니아 용액 (140 μl, 7.0 M, 3.5 mmol)로 처리하였다. 18시간 후, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.30 mg, 95% 순도, 13% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분; MS (ESIneg): m/z = 441 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 - 1.17 (m, 4H), 2.11 - 2.28 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.19 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.59 (m, 4H), 7.87 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.57 (s, 2H), 10.70 (s, 1H).
실시예 309
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-에톡시피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00527
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (100 mg, 198 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-2-에톡시피리미딘 (80.3 mg, 395 μmol) 및 플루오린화칼륨 (23.0 mg, 395 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (5.05 mg, 9.88 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 50.0 mg (50% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 500 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐]아세트아미드 (50.0 mg, 99.6 μmol)를 메탄올 (0.4 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 수성 암모니아 용액 (140 μl, 7.0 M, 3.5 mmol)으로 처리하였다. 18시간 후, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.00 mg, 95% 순도, 2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.96분; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 (t, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.09 - 7.63 (m, 7H), 7.87 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 10.68 (s, 1H).
실시예 310
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(프로판-2-일아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00528
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (100 mg, 198 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-N-(프로판-2-일)피리미딘-2-아민 (85.4 mg, 395 μmol) 및 플루오린화칼륨 (23.0 mg, 395 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (5.05 mg, 9.88 μmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 50.0 mg (49% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.17분; MS (ESIneg): m/z = 513 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[2-(프로판-2-일아미노)피리미딘-5-일]페닐)아세트아미드 (50.0 mg, 97.1 μmol)을 메탄올 (0.4 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 수성 암모니아 용액 (140 μl, 7.0 M, 3.5 mmol)으로 처리하였다. 18시간 후, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200μl)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.70 mg, 95% 순도, 6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.03분; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.18 (d, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.07 (spt, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 4H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
실시예 311
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(프로판-2-일옥시)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00529
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (100 mg, 198 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-2-(프로판-2-일옥시)피리미딘 (94.6 mg, 436 μmol) 및 플루오린화칼륨 (25.3 mg, 436 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 팔라듐-트리-tert-부틸포스판 (1:2) (5.57 mg, 10.9 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[2-(프로판-2-일옥시)피리미딘-5-일]페닐)아세트아미드 (150 mg, 291 μmol)을 메탄올 (1.1 ml) 중에 용해시키고, 50℃에서 32% 수성 수산화나트륨 용액 (140 μl)으로 4시간 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (23.7 mg, 95% 순도, 17% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.02분; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 (d, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.24 (quin, 1H), 6.99 - 7.67 (m, 7H), 7.85 - 8.04 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.68 (s, 1H).
실시예 312
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(에틸아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00530
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (100 mg, 198 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-N-에틸피리미딘-2-아민 (88.1 mg, 436 μmol) 및 플루오린화칼륨 (25.3 mg, 436 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (5.57 mg, 10.9 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[2-(에틸아미노)피리미딘-5-일]페닐)아세트아미드 (150 mg, 299 μmol)를 메탄올 (1.2 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (140 μl)으로 50℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 최종 생성물 25.1 mg (95% 순도, 18% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (t, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.14 - 7.41 (m, 6H), 7.42 - 7.56 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
실시예 313
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00531
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (100 mg, 198 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-2-메틸피리미딘 (75.4 mg, 436 μmol) 및 플루오린화칼륨 (25.3 mg, 436 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (5.57 mg, 10.9 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐]아세트아미드 (150 mg, 318 μmol)를 메탄올 (1.3 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.0 mg, 93% 순도, 7% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.67 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.58 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.63 (s, 2H), 10.71 (s, 1H).
실시예 314
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00532
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (150 mg, 297 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-N-프로필피리미딘-2-아민 (141 mg, 654 μmol) 및 플루오린화칼륨 (38.0 mg, 654 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (8.35 mg, 16.3 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 90.0 mg (53% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H+]
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[2-(프로필아미노)피리미딘-5-일]페닐)아세트아미드 (90.0 mg, 175 μmol)를 메탄올 (1.8 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.3 mg, 95% 순도, 36% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H+]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (t, 3H), 1.56 (sxt, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.21 - 7.37 (m, 6H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).
실시예 315
2-(2-클로로페닐)-N-(3-술파모일-4-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-5-일}페닐)아세트아미드
Figure pct00533
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (150 mg, 297 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (167 mg, 654 μmol) 및 플루오린화칼륨 (38.0 mg, 654 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (8.35 mg, 16.3 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 150 mg (80% 순도, 66% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H+]
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-5-일}페닐)아세트아미드 (150 mg, 80% 순도, 216 μmol)를 메탄올 (2.2 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (41.3 mg, 95% 순도, 36% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H+]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 4.12 - 4.25 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.81 - 7.92 (m, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
실시예 316
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(시클로부틸옥시)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00534
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (150 mg, 297 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-2-(시클로부틸옥시)피리미딘 (150 mg, 654 μmol) 및 플루오린화칼륨 (38.0 mg, 654 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (8.35 mg, 16.3 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 110 mg (64% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H+]
2-(2-클로로페닐)-N-(4-[2-(시클로부틸옥시)피리미딘-5-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)아세트아미드 (110 mg, 208 μmol)를 메탄올 (2.3 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.6 mg, 95% 순도, 10% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H+]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.71 (m, 1H), 1.81 (q, 1H), 2.06 - 2.24 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.08 - 5.26 (m, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 10.69 (s, 1H).
실시예 317
N-[4-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00535
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (400 mg, 792 μmol)를 함유하는 용액에, 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리미딘 (362 mg, 1.74 mmol) 및 플루오린화칼륨 (101 mg, 1.74 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (22.3 mg, 43.6 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 124 mg (28% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.12분; MS (ESIneg): m/z = 504 [M-H+]
N-[4-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (124 mg, 245 μmol)를 메탄올 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.60 mg, 95% 순도, 2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H+]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.20 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.27 - 7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.56 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 8.31 - 8.45 (m, 2H), 10.73 (s, 1H).
실시예 318
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00536
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (300 mg, 594 μmol)를 함유하는 용액에, 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (296 mg, 1.31 mmol) 및 플루오린화칼륨 (76.0 mg, 1.31 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (16.7 mg, 32.7 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 150 mg (44% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐)아세트아미드 (50.0 mg, 95.2 μmol)를 메탄올 (1.2 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.90 mg, 95% 순도, 21% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 6.90 - 7.22 (s, 1H), 7.25 - 7.42 (m, 3H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예 319
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00537
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (300 mg, 594 μmol)를 함유하는 용액에, 2-브로모-5-클로로피리딘 (252 mg, 1.31 mmol) 및 플루오린화칼륨 (76.0 mg, 1.31 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (16.7 mg, 32.7 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 100 mg (31% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]+
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-페닐]아세트아미드 (68.8 mg, 140 μmol)을 메탄올 (0.6 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)으로 실온 for 1시간에 이어서 교반하는 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.20 mg, 93% 순도, 11% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 434 [M-H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.51 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.03 - 8.15 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 320
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00538
보론산 에스테르 중간체 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드 (100 mg, 198 μmol)를 함유하는 용액에, 4-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다졸 (76.3 mg, 436 μmol) 및 플루오린화칼륨 (25.3 mg, 436 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (7.67 mg, 10.9 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 다시 퍼징하고 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 11.6 mg (11% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.8분; MS (ESInes): m/z = 472 [M-H]+
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]아세트아미드 (11.6 mg, 24.5 μmol)를 메탄올 중 암모니아 (1.2 ml, 7M, 10 당량) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC 크로마토그래피 (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.80 mg, 95% 순도, 17% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.34 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.40 - 7.55 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.31 (s, 2H), 10.57 (s, 1H).
실시예 321
N-{6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-술파모일피리딘-3-일}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00539
5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-3-술폰아미드 (400 mg, 1.16 mmol)를 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (179 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 ml, 5.8 mmol) 및 HATU (530 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 30.0 mg (5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+
N-(6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}피리딘-3-일)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (30.0 mg, 62.4 μmol)를 메탄올 중 암모니아 (10 ml, 7 M) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.1 mg, 99% 순도, 38% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.83 (s, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.71 - 8.07 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 322
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00540
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol) 및 [5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]보론산 (209 mg, 1.09 mmol)을 n-프로판올 (8.1 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 μmol), 트리페닐포스핀 (7.16 mg, 27 μmol) 및 플루오린화칼륨 (7.91 mg, 136 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 인산칼륨 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]페닐)아세트아미드 (190 mg, 361 μmol)를 메탄올 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl, 3.6 mmol)으로 1시간 동안 실온에서 처리하고 이어서 반응이 완결될 ?까지 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (79.1 mg, 95% 순도, 44% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.87 - 2.06 (m, 4H), 3.22 - 3.30 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 6.86 - 6.97 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 3H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 323
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-히드록시에탄아미드
Figure pct00541
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (1.45 g, 3.16 mmol), 1-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (740 mg, 3.16 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (111 mg, 158 μmol) 및 트리페닐포스핀 (41.5 mg, 158 μmol)을 n-프로판올 (40 ml) 중에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 그 후, 수성 탄산칼륨 용액 (9.5 ml, 1.0 M, 9.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 유기 층을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라, 구배 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 310 mg (20% 수율)을 수득하였다.
이 중간체 아미드 (310 mg, 638 μmol)를 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (30 ml)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (43.3 mg, 99% 순도, 15% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (dd, 2H), 1.04 - 1.14 (m, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.30 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.42 (s, 1H).
실시예 324
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-히드록시에탄아미드
Figure pct00542
이 화합물을 스즈키 반응 동안 형성된 부산물로서 단리하였다 (탄산칼륨을 염기로서 사용하는 경우에 관찰됨):
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (1.10 g, 2.40 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (585 mg, 2.40 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (84.4 mg, 120 μmol) 및 트리페닐포스핀 (31.4 mg, 120 μmol)을 n-프로판올 (40 ml) 중에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 그 후, 수성 탄산칼륨 (7.2 ml, 1.0 M, 7.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 유기 층을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라, 구배 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 460 mg (39% 수율)을 수득하였다.
이 중간체 아미드 (460 mg, 928 μmol)를 메탄올 (40 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (40 ml)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.7 mg, 95% 순도, 1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5.52 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 4H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 - 8.06 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
실시예 325
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00543
2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 2.59 mmol) 및 (5-클로로피리딘-3-일)보론산 (814 mg, 5.17 mmol)을 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (273 mg, 388 μmol) 및 수성 탄산칼륨 (6.2 ml, 1.0 M, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산/ 에틸 아세테이트 1/1)에 의해 정제하여 700 mg (58% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
철 (421 mg, 7.54 mmol) 및 아세트산암모늄 (404 mg, 7.54 mmol)을 물 (20 ml) 중에 현탁시켰다. 2-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (700 mg, 1.51 mmol)를 THF/메탄올 (10 ml/10 ml) 중에 용해시키고, 수성 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고 반응이 완결된 후에 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-2-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드 (690 mg, 1.59 mmol)를 디클로로메탄 (9.4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. (2-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (110 μl, 800 μmol) 및 트리에틸아민 (1.3 ml, 9.5 mmol)을 첨가하고, 교반을 0℃에서 4시간 동안 계속하였다. (2-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (110 μl, 800 μmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 구배)에 의해 정제하여 179 mg (19% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
2-(2-클로로페닐)-N-{4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드 (179 mg, 305 μmol)를 디클로로메탄 (3.9 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3.9 ml, 50 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC 크로마토그래피 (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.0 mg, 95% 순도, 9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.82 - 7.94 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
실시예 326
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00544
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (1.50 g, 3.27 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (958 mg, 3.92 mmol) 및 플루오린화칼륨 (418 mg, 7.19 mmol)을 DMF (36 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (83.5 mg, 163 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 유리 섬유 필터 상에서 여과하고 절차를 반복하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.78 g).
2-(2-클로로페닐)-N-(4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)아세트아미드 (2.78 g, 5.61 mmol)를 메탄올 (90 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (90 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 디클로로메탄 중 8% 에탄올)에 이어서 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.09 g, 99% 순도, 34%, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.89 (s, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 7.69 - 8.00 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 327
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00545
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.19 mmol) 및 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산 (335 mg, 2.38 mmol)을 n-프로판올 (110 ml, 1.5 mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (41.9 mg, 59.5 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (21.6 mg, 59.5 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (1.8 ml, 2.0 M, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다 (4 bar / 40W). 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 THF로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.35 mmol)를 메탄올 (37 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 백금 (5% 로딩, 71.4 mg, 366 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 (400 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-2-(5-플루오로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 748 μmol)를 DMF (5.3 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (153 mg, 898 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (620 μl, 3.7 mmol) 및 HATU (455 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.70 mg, 95% 순도, 1% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.34 - 8.44 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
실시예 328
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00546
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 436 μmol) 및 1-(2-메틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (220 μl, 870 μmol)을 n-프로판올 (5.9 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (5.72 mg, 21.8 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징한 다음, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
조 물질을 메탄올 (51 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (100 ml)으로 40℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 첨가하여 중화하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.9 mg, 98% 순도, 5% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.09분; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 (d, 6H), 2.01 - 2.22 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.92 (d, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.51 (m, 3H), 7.64 - 7.73 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 329
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00547
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 436 μmol) 및 1-시클로펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (229 mg, 872 μmol)을 n-프로판올 (5.9 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (5.72 mg, 21.8 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (540 μl, 2M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (250 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]아세트아미드 (250 mg, 486 μmol)를 메탄올 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (300 μl)으로 65℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.80 mg, 98% 순도, 3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.56 - 1.71 (m, 2H), 1.74 - 1.89 (m, 2H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.63 - 4.77 (m, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
실시예 330
2-(2-클로로페닐)-N-[2'-플루오로-3'-(프로판-2-일옥시)-2-술파모일비페닐-4-일]아세트아미드
Figure pct00548
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol) 및 [2-플루오로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]보론산 (108 mg, 545 μmol)을 n-프로판올 (10 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (7.15 mg, 27.2 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 용액 (1.6 ml, 1.0 M, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (630 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-[2-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-2'-플루오로-3'-(프로판-2-일옥시)비페닐-4-일]아세트아미드 (630 mg, 1.18 mmol)를 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, 33% 수성 암모니아 용액 (25 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 최종 생성물 (37.6 mg, 95% 순도, 6% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 - 1.34 (m, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.54 - 4.66 (m, 1H), 6.77 - 6.90 (m, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.22 - 7.39 (m, 3H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 331
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00549
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (500 mg, 1.09 mmol) 및 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산 (520 mg, 2.72 mmol)을 n-프로판올 (15 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (38.4 mg, 54.5 μmol), 트리페닐포스핀 (14.3 mg, 54.5 μmol) 중에 용해시키고, 플루오린화칼륨 (23.1 mg, 270 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (1.4 ml, 2.0 M, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (1 bar / 15W) 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐)아세트아미드 (1.50 g, 2.86 mmol)를 메탄올 (29 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (1.6 ml)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 이어서 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (562 mg, 95% 순도, 40% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 468 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예 332
N-[4-(6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00550
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1) (250 mg, 50% 순도, 252 μmol) 및 2-클로로-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (81.6 mg, 303 μmol)을 DMF (7 ml) 중에 용해시키고, 플루오린화칼륨 (32.3 mg, 555 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (6.45 mg, 12.6 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 1분 동안 다시 퍼징한 다음, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (270 mg).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+
N-[4-(6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (270 mg, 259 μmol)를 메탄올 (2.7 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (100 μl, 850 μmol)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (24.2 mg, 95% 순도, 19% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 이동 [ppm]= 3.86 - 3.91 (m, 5H), 7.28 - 7.39 (m, 5H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.68 (s, 1H).
실시예 333
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00551
5-아미노-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (200 mg, 600 μmol)을 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로-6-플루오로페닐)아세트산 (136 mg, 720 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (520 μl, 3.0 mmol) 및 HATU (456 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (750 mg).
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]아세트아미드 (302 mg, 600 μmol)를 메탄올 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (10 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.5 mg, 94% 순도, 8% 수율, 5 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분; MS (ESIneg): m/z = 447 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 - 1.00 (m, 2H), 1.04 - 1.12 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 7.13 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.46 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.00 - 8.08 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
실시예 334
2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00552
5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 793 μmol)를 DMF (6.6 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로-3-플루오로페닐)아세트산 (179 mg, 951 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (690 μl, 4.0 mmol) 및 HATU (482 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (111 mg, 95% 순도, 32% 수율, 4 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.90분; MS (ESIneg): m/z = 421 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.86 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.27 - 7.45 (m, 4H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.60 (s, 1H).
실시예 335
N-[4-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00553
5-아미노-2-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드 (125 mg, 425 μmol)를 DMF (3.0 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (86.9 mg, 510 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (370 μl, 2.1 mmol) 및 HATU (258 mg, 679 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.60 mg, 80% 순도, 2% 수율, 4 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.07분; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.54 (s, 9H), 3.87 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.52 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
실시예 336
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00554
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 436 μmol) 및 [2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]보론산 (78.9 mg, 436 μmol)을 n-프로판올 (10 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (5.72 mg, 21.8 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 용액 (1.3 ml, 1.0 M, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (590 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]페닐)아세트아미드 (590 mg, 1.15 mmol)를 메탄올 (51 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (51 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.5 mg, 96% 순도, 4% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (d, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.15 - 5.28 (m, 1H), 6.86 - 6.99 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 3H), 7.75 - 7.85 (m, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.61 (s, 1H).
실시예 337
2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00555
5-아미노-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (200 mg, 600 μmol)를 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로-3-플루오로페닐)아세트산 (136 mg, 720 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (520 μl, 3.0 mmol) 및 HATU (456 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (810 mg).
2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]아세트아미드 (302 mg, 600 μmol)를 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 25% 수성 암모니아 용액 (5 ml)으로 처리한 다음, 동일한 양의 암모니아 용액을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.7 mg, 98% 순도, 7% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.06분; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 - 1.00 (m, 2H), 1.03 - 1.14 (m, 2H), 3.68 - 3.81 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.28 - 7.49 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.74 - 7.83 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.61 (s, 1H).
실시예 338
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00556
2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 2.59 mmol) 및 피리딘-3-일보론산 (477 mg, 3.88 mmol)을 DMF (8.0 ml) 중에 용해시키고, 이어서 수성 탄산칼륨 용액 (4.1 ml, 1.0 M, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (273 mg, 388 μmol)를 후속적으로 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 에틸 아세테이트 / 헥산)에 의해 정제하여 390 mg (35% 수율)을 수득하였다.
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (390 mg, 908 μmol)를 THF (20 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 966 mg, 908 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 동일한 양의 목탄 상 팔라듐을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 (490 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (245 mg, 613 μmol)를 DMF (5.0 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (113 mg, 736 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (530 μl, 3.1 mmol) 및 HATU (303 mg, 797 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (490 mg).
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(피리딘-3-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (328 mg, 613 μmol)를 디클로로메탄 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (49.2 mg, 97% 순도, 21% 수율, 4 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.75분; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.79 (s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.49 - 8.58 (m, 2H), 10.65 (s, 1H).
실시예 339
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00557
5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 793 μmol)를 DMF (6.6 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로-6-플루오로페닐)아세트산 (179 mg, 951 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (690 μl, 4.0 mmol) 및 HATU (482 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (67.6 mg, 95% 순도, 19% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.89분; MS (ESIneg): m/z = 421 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.86 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 3H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 340
2-(2-클로로페닐)-N-[3'-플루오로-5'-(2-히드록시프로판-2-일)-2-술파모일비페닐-4-일]아세트아미드
Figure pct00558
2-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드 (330 mg, 1.39 mmol) 및 [3-플루오로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]보론산 (552 mg, 2.79 mmol)을 n-프로판올 (130 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (49.1 mg, 69.7 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (18.3 mg, 69.7 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (2.1 ml, 2.0 M, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징한 다음, 마이크로웨이브 (4 bar / 40W)에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (550 mg).
3'-플루오로-5'-(2-히드록시프로판-2-일)-4-니트로비페닐-2-술폰아미드 (330 mg, 931 μmol)를 THF (93 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 백금 (5% 로딩, 185 mg, 950 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 퍼징하고, 반응이 완결될 때까지 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 (350 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
4-아미노-3'-플루오로-5'-(2-히드록시프로판-2-일)비페닐-2-술폰아미드 (175 mg, 539 μmol)를 DMF (3.8 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (110 mg, 647 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (470 μl, 2.7 mmol) 및 HATU (328 mg, 863 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (2회 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.0 mg, 98% 순도, 4% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 J): Rt = 1.28분; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 1H), 7.12 - 7.22 (s, 2H), 7.22 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.76 - 7.90 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 341
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메톡시피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00559
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (192 mg, 817 μmol)을 n-프로판올 (10 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (7.15 mg, 27.2 μmol)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 그 후, 수성 탄산칼륨 용액 (1.6 ml, 1.0 M, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 디클로로메탄 중 5% 에탄올)에 의해 정제하여 60 mg (23% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.05분; MS (ESIneg): m/z = 485 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]아세트아미드 (60.0 mg, 123 μmol)를 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (10 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.2 mg, 90% 순도, 8% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]-
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm]= 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.31 (d, 3H), 7.38 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 1H), 8.12 - 8.35 (m, 2H), 8.41 - 8.53 (m, 1H).
실시예 342
2-(2-클로로페닐)-N-[3'-(2-히드록시프로판-2-일)-2-술파모일비페닐-4-일]아세트아미드
Figure pct00560
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 436 μmol) 및 [3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]보론산 (157 mg, 872 μmol)을 n-프로판올 (12 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (7.90 mg, 21.8 μmol) 및 플루오린화칼륨 (50.7 mg, 872 μmol)을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 용액 (650 μl, 2.0 M, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (250 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-[2-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-3'-(2-히드록시프로판-2-일)비페닐-4-일]아세트아미드 (250 mg, 486 μmol)를 메탄올 (1.8 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (140 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC ((워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.70 mg, 95% 순도, 3% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.02분; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.18 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.82 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.62 (s, 1H).
실시예 343
2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00561
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (250 mg, 565 μmol) 및 1-(프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (267 mg, 1.13 mmol)을 n-프로판올 (10 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.9 mg, 28.3 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (7.41 mg, 28.3 μmol) 및 플루오린화칼륨 (7.55 mg, 130 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 용액 (710 μl, 2.0 M, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (4 bar / 25W) 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (270 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (250 mg, 530 μmol)을 메탄올 (15 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (470 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (47.5 mg, 95% 순도, 20% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.44 (d, 6H), 3.76 (s, 2H), 4.43 - 4.56 (m, 1H), 7.09 - 7.24 (m, 4H), 7.27 - 7.51 (m, 3H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 8.02 - 8.05 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 344
N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00562
5-아미노-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (200 mg, 600 μmol)을 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (111 mg, 720 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (520 μl, 3.0 mmol) 및 HATU (456 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (282 mg, 600 μmol)을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (5 + 5 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (27.2 mg, 98% 순도, 11% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.91분; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 - 1.01 (m, 2H), 1.04 - 1.13 (m, 2H), 3.67 - 3.82 (m, 3H), 7.13 - 7.26 (m, 4H), 7.28 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 345
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00563
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (3.40 g, 9.01 mmol)를 DMF (63 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (1.84 g, 10.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.8 ml, 45 mmol) 및 HATU (5.48 g, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 및 디클로로메탄 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 정제하고 암모니아 코팅된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 구배)에 의해 정제하여 2.1 g (50% 순도, 43% 수율).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIneg): m/z = 528 [M-H]-
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페닐)아세트아미드 (350 mg, 660 μmol)를 메탄올 (15 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (190 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 수성 HCl (100 μl, 6.0 M)을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 80% 순도, 8% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.02분; MS (ESIneg): m/z = 473 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.88 - 2.01 (m, 2H), 2.02 - 2.17 (m, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 1H), 3.81 - 3.98 (m, 3H), 5.42 (dd, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.59 (s, 1H).
실시예 346
N-[4-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00564
5-아미노-2-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드 (125 mg, 425 μmol)을 DMF (3.5 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (78.5 mg, 510 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (370 μl, 2.1 mmol) 및 HATU (258 mg, 679 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.8 mg, 96% 순도, 7% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.03분; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.54 (s, 9H), 3.77 (s, 2H), 7.11 - 7.22 (m, 4H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 347
N-[3'-플루오로-5'-(2-히드록시프로판-2-일)-2-술파모일비페닐-4-일]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00565
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (500 mg, 1.13 mmol) 및 [3-(에톡시카르보닐)-5-플루오로페닐]보론산 (479 mg, 2.26 mmol)을 n-프로판올 (21 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (39.8 mg, 56.5 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (14.8 mg, 56.5 μmol) 및 플루오린화칼륨 (15.1 mg, 260 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 용액 (1.4 ml, 2.0 M, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 에틸 아세테이트 / 헥산)에 의해 정제하여 220 mg (37% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.28분; MS (ESIneg): m/z = 528 [M-H]-
에틸 2'-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-5-플루오로-4'-{[(2-플루오로페닐)아세틸] 아미노}비페닐-3-카르복실레이트 (220 mg, 415 μmol)를 건조 THF (7.6 ml) 중에 용해시키고, THF 중 메틸 브로민화마그네슘 용액 (12 ml, 1.0 M, 12 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 상을 분리하고, 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계 (430 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[2-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-3'-플루오로-5'-(2-히드록시프로판-2-일)비페닐-4-일]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (250 mg, 485 μmol)을 메탄올 (1.8 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (430 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (50.2 mg, 95% 순도, 21% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.01분; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.98 - 7.10 (m, 1H), 7.15 - 7.37 (m, 8H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
실시예 348
N-[4-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00566
5-아미노-2-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드 (290 mg, 947 μmol)를 DMF (7.8 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (175 mg, 1.14 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (820 μl, 4.7 mmol) 및 HATU (576 mg, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 80℃에서 32% 수성 수산화나트륨 (210 μl)으로 2시간 동안 처리하였다. pH를 수성 6N HCl을 첨가하여 7로 조정하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.1 mg, 95% 순도, 8% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 J): Rt = 1.26분; MS (ESIneg): m/z = 441 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.57 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.63 - 4.79 (m, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 4H), 7.28 - 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 349
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00567
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (500 mg, 1.09 mmol), 1-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (510 mg, 2.18 mmol) 및 플루오린화칼륨 (139 mg, 2.4 mmol)을 건조 및 탈기된 DMF (30 ml) 중에 용해시키고 용액을 아르곤으로 다시 5분 동안 퍼징하고 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (28 mg, 54 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]아세트아미드 (560 mg, 1.15 mmol)를 메탄올 (54 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (560 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 에틸 아세테이트 / 헥산)에 이어서 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (192 mg, 95% 순도, 37% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.96분; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.94 - 1.01 (m, 2H), 1.05 - 1.10 (m, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 350
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00568
5-아미노-2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (190 mg, 641 μmol)를 DMF (5.3 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로-6-플루오로페닐)아세트산 (145 mg, 769 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol) 및 HATU (390 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (53.8 mg, 99% 순도, 18% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 I): Rt = 1.17분; MS (ESIneg): m/z = 465 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.24 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.50 (m, 3H), 7.69 - 7.72 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
실시예 351
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00569
5-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 751 μmol)를 DMF (5.3 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (154 mg, 901 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (620 μl, 3.8 mmol) 및 HATU (457 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 암모니아 코팅된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 이어서 HPLC 정제 (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))로 처리하여 표제 화합물 (12.6 mg, 95% 순도, 4% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.87분; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.16 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 3H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예 352
2-(2-클로로페닐)-N-(4'-클로로-2-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
Figure pct00570
2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.03 mmol) 및 (4-클로로페닐)보론산 (243 mg, 1.55 mmol)을 DMF (50 ml) 중에 용해시키고, 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (109 mg, 155 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (2.5 ml, 1.0 M, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (2 bar, 50W)로 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 에틸 아세테이트 / 헥산)에 의해 정제하여 467 mg (82% 순도, 97% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.39분; MS (ESIneg): m/z = 461 [M-H]-
4'-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-니트로비페닐-2-술폰아미드 (467 mg, 1.01 mmol)를 디옥산 (4.8 ml) 중에 용해시키고, 염화주석 (II) 2수화물 (1.14 g, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실리카 겔로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 현탁시키고 다시 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (230 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
4-아미노-4'-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)비페닐-2-술폰아미드 (110 mg, 254 μmol)를 DMF (1.8 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (52.0 mg, 305 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.3 mmol) 및 HATU (155 mg, 407 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (150 mg).
N-{4'-클로로-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]비페닐-4-일}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (150 mg, 256 μmol)를 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (990 μl, 13 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 톨루엔으로 공증류하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (29.8 mg, 95% 순도, 25% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.20분; MS (ESIneg): m/z = 432 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.89 (s, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 4H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.82 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
실시예 353
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00571
5-아미노-2-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드 (300 mg, 937 μmol)를 DMF (6.6 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (192 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (820 μl, 4.7 mmol) 및 HATU (570 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (28.2 mg, 99% 순도, 6% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.59 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 5H), 7.85 - 7.93 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 354
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00572
N-{4-브로모-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 451 μmol) 및 피리딘-3-일보론산 (83.2 mg, 677 μmol)를 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, 이어서 수성 탄산칼륨 용액 (1.1 ml, 1.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (47.7 mg, 67.7 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (740 mg).
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(피리딘-3-일)페닐}아세트아미드 (347 mg, 628 μmol)을 디클로로메탄 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5.0 ml, 65 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (49.6 mg, 95% 순도, 19% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.85분; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 5H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 2H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 - 8.59 (m, 2H), 10.66 (s, 1H).
실시예 355
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00573
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 436 μmol) 및 [1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]보론산 (169 mg, 872 μmol)을 n-프로판올 (8.0 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (15.3 mg, 21.8 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (5.72 mg, 21.8 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 용액 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (250 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐)아세트아미드 (250 mg, 474 μmol)를 메탄올 (4.9 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (130 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 t (3.60 mg, 98% 순도, 2% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.20분; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.14 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 356
2-(2-클로로페닐)-N-(3'-클로로-2-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
Figure pct00574
2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.03 mmol) 및 (3-클로로페닐)보론산 (243 mg, 1.55 mmol)을 DMF (20 ml) 중에 용해시키고, 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (109 mg, 155 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (2.5 ml, 1.0 M, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 (2 bar, 50W)로 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여 702 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.39분; MS (ESIneg): m/z = 461 [M-H]-
3'-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-니트로비페닐-2-술폰아미드 (470 mg, 1.02 mmol)를 디옥산 (4.9 ml) 중에 용해시키고, 염화주석(II) 2수화물 (1.15 g, 5.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실리카 겔로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 현탁시키고 다시 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (652 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
4-아미노-3'-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)비페닐-2-술폰아미드 (200 mg, 60% 순도, 277 μmol)를 DMF (2.0 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (56.7 mg, 333 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.4 mmol) 및 HATU (169 mg, 443 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (170 mg).
N-{3'-클로로-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]비페닐-4-일}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (170 mg, 290 μmol)를 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.1 ml)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 톨루엔으로 공증류하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (22.6 mg, 95% 순도, 17% 수율, 4 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.38 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 357
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[(2,2-디클로로시클로프로필)메틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00575
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]아세트아미드 (200 mg, 448 μmol)를 DMF (3 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (292 mg, 897 μmol), 아이오딘화칼륨 (74.5 mg, 448 μmol) 및 2-(브로모메틸)-1,1-디클로로시클로프로판 (101 mg, 493 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 동일한 양의 시약을 첨가하고, 교반을 100℃에서 24시간 동안 계속하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[(2,2-디클로로시클로프로필)메틸]-1H-피라졸-4-일}-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)아세트아미드 (302 mg, 531 μmol)를 메탄올 (4.4 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 25% 수성 암모니아 용액 (4.4 ml)으로 처리하였다. 16시간 후, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (200 μl)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.80 mg, 95% 순도, 2% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 511 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.57 - 1.71 (m, 1H), 1.81 - 1.90 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.53 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 - 8.39 (m, 1H), 10.59 (s, 1H).
실시예 358
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00576
5-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 939 μmol)를 DMF (6.6 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (192 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (820 μl, 4.7 mmol) 및 HATU (571 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 메탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 용액 (210 μl)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 6N HCl 및 물로 중화시키고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 최종 화합물 (19.6 mg, 90% 순도, 4% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.94분; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.77 - 7.88 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
실시예 359
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00577
2-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 2.11 mmol) 및 1-(프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (998 mg, 4.23 mmol)을 n-프로판올 (28 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (74.4 mg, 106 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (27.7 mg, 106 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (3.2 ml, 2.0 M, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 마이크로웨이브 (4 bar / 40W)로 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 메탄올로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (700 mg).
5-니트로-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (700 mg, 2.26 mmol)를 THF (230 ml) 및 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 245 mg, 2.30 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 (600 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (300 mg, 1.07 mmol)를 DMF (7.5 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (219 mg, 1.28 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (880 μl, 5.4 mmol) 및 HATU (651 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (66.6 mg, 95% 순도, 14% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 I): Rt = 1.27분; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 (d, 6H), 3.88 (s, 2H), 4.45 - 4.58 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.78 - 7.89 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 360
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00578
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (900 mg, 1.96 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (490 mg, 2.35 mmol)을 DMF (25 ml) 중에 용해시키고, 이어서 플루오린화칼륨 (251 mg, 4.32 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (CAS 53199-31-8) (50.1 mg, 98.1 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 상기 기재된 반응 절차로 1회 더 처리하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.39 g).
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]아세트아미드 (2.39 g, 5.20 mmol)를 메탄올 (80 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 25% 수성 암모니아 용액 (80 ml)으로 처리하였다. UPLC는 불완전한 반응을 나타냈고, 25% 수성 암모니아 용액 (80 ml)을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지, 디클로로메탄)에 이어서 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%) 중 10% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (327 mg, 98% 순도, 15% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.86분; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.78 - 3.96 (m, 5H), 7.17 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.52 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 361
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00579
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]아세트아미드 (250 mg, 561 μmol)를 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, 2-tert-부틸옥시란 (1.68 g, 16.8 mmol), 탄산세슘 (365 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (306 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-{1-[2-히드록시-3,3-디메틸부틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)아세트아미드 (306 mg, 560 μmol)를 메탄올 (5.8 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (480 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.80 mg, 95% 순도, 3% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 1.28분; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 (s, 9H), 3.37 - 3.51 (m, 1H), 3.85 - 3.93 (m, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).
실시예 362
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00580
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (750 mg, 1.70 mmol) 및 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산 (478 mg, 3.39 mmol)을 n-프로판올 (15 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (59.7 mg, 84.8 μmol) 및 트리페닐포스핀 (22.2 mg, 84.8 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 용액 (2.1 ml, 2.0 M, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (970 mg).
N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (970 mg, 2.12 mmol)를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 25% 수성 암모니아 용액 (50 ml)으로 4시간 동안 처리하였다. UPLC는 불완전한 반응을 나타냈고, 25% 수성 암모니아 용액 (50 ml)을 다시 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (126 mg, 99% 순도, 15% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.83분; MS (ESIneg): m/z = 402 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.80 (s, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.47 (m, 5H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.33 - 8.44 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 363
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00581
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (170 mg, 583 μmol) 및 5-메틸-1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (248 mg, 874 μmol)을 n-프로판올 (7.8 ml) 중에 용해시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (20.5 mg, 29.1 μmol), 트리페닐포스핀 (7.64 mg, 29.1 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (730 μl, 2.0 M, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF로 공증류하고, 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (210 mg). 보호기를 반응 조건 하에 부분적으로 제거하였다. 혼합물을 후속 단계로 처리하였다.
2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (210 mg, 586 μmol)를 메탄올 (30 ml) 및 THF (59 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 63.6 mg, 598 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 (190 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드 (190 mg, 579 μmol)를 DMF (4.1 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (118 mg, 694 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (500 μl, 2.9 mmol) 및 HATU (352 mg, 926 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고 45℃에서 32% 수성 수산화나트륨 (130 μl)으로 탈보호가 완료될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.0 mg, 95% 순도, 3% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.35분; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.16 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.62 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
실시예 364
4'-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2'-술파모일비페닐-3-카르복스아미드
Figure pct00582
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 654 μmol) 및 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (229 mg, 719 μmol)를 n-프로판올 (13 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (23.0 mg, 32.7 μmol), 트리페닐포스핀 (8.58 mg, 32.7 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 용액 (2.0 ml, 1.0 M, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (350 mg).
4'-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2'-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}비페닐-3-카르복스아미드 (350 mg, 614 μmol)를 메탄올 (40 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (40 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.5 mg, 96% 순도, 6% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분; MS (ESIneg): m/z = 513 [M-H]-
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.20 (s, 6H), 2.44 (t, 2H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.31 - 8.44 (m, 2H), 10.63 (s, 1H).
실시예 365
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00583
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (229 mg, 680 μmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (250 mg, 1.02 mmol)을 n-프로판올 (9.1 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (23.9 mg, 34.0 μmol), 트리페닐포스핀 (8.92 mg, 34.0 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (850 μl, 2.0 M, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 THF로 공증류하고 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (260 mg).
N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤젠술폰아미드 (260 mg, 694 μmol)를 메탄올 (30 ml) 및 THF (70 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 75.4 mg, 708 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤젠술폰아미드 (330 mg, 958 μmol)를 DMF (6.7 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (196 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (830 μl, 4.8 mmol) 및 HATU (583 mg, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (480 mg).
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페닐]아세트아미드 (450 mg, 905 μmol)를 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (100 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.60 mg, 95% 순도, 2% 수율, 4 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.90분; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.51 - 8.61 (m, 1H), 9.11 - 9.21 (m, 1H), 10.64 (s, 1H).
실시예 366
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00584
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (250 mg, 545 μmol) 및 피롤리딘-1-일[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]메타논 (165 mg, 545 μmol)을 DMF (10 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (19.2 mg, 27.2 μmol) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (7.15 mg, 27.2 μmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 수성 탄산칼륨 용액 (1.6 ml, 1.0 M, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (280 mg).
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]페닐)아세트아미드 (280 mg, 505 μmol)를 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아 용액 (25 ml)으로 실온에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (67.3 mg, 97% 순도, 26% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.89분; MS (ESIneg): m/z = 497 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.73 - 1.99 (m, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
실시예 367
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00585
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드 (197 mg, 414 μmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (950 μl, 12 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.9 mg, 95% 순도, 18% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.89분; MS (ESIneg): m/z = 389 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.70 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 8.11 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.92 (s, 1H).
실시예 368
2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00586
2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (550 mg, 1.89 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1.04 g, 3.77 mmol)을 n-프로판올 (25 ml) 중에 용해시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (66.4 mg, 94.3 μmol), 트리페닐포스핀 (24.7 mg, 94.3 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (2.4 ml, 2.0 M, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (660 mg).
2-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-5-니트로벤젠술폰아미드 (660 mg, 1.88 mmol)를 메탄올 (30 ml) 및 THF (30 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 백금 (5% 로딩, 375 mg, 1.92 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 (600 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다. 반응 조건 하에 부분 탈보호를 관찰하였고, 혼합물을 후속 단계에 사용하였다.
5-아미노-2-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드 (300 mg, 937 μmol)를 DMF (7.8 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (173 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (820 μl, 4.7 mmol) 및 HATU (570 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
조 물질을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 80℃에서 32% 수성 수산화나트륨 (1.6 ml)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 중화하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.2 mg, 95% 순도, 2% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 455 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.58 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.29 - 7.48 (m, 5H), 7.84 - 7.93 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 369
2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00587
5-아미노-2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (190 mg, 641 μmol)를 DMF (5.3 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (119 mg, 769 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol) 및 HATU (390 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (66.4 mg, 95% 순도, 23% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.96분; MS (ESIneg): m/z = 529 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.24 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.29 - 7.48 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 370
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00588
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]아세트아미드 (180 mg, 404 μmol)를 DMF (4 ml) 중에 용해시키고 2,2-디메틸옥시란 (1.3 ml, 14 mmol) 및 탄산세슘 (263 mg, 807 μmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 (2 bar / 35W)로 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (250 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]페닐)아세트아미드 (250 mg, 483 μmol)를 메탄올 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 32% 수성 수산화나트륨 (270 μl)으로 80℃에서 반응이 완결될 때까지 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)에 이어서 크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.60 mg, 95% 순도, 1% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.88분; MS (ESIneg): m/z = 461 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.09 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 371
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00589
5-아미노-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠-술폰아미드 (200 mg, 600 μmol)를 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, (5-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (136 mg, 720 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (520 μl, 3.0 mmol) 및 HATU (456 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]아세트아미드 (302 mg, 600 μmol)를 메탄올 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 25% 수성 암모니아 용액 (5.0 ml)으로 처리하였다. 16시간 후, 암모니아의 동일한 양을 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (27.6 mg, 96% 순도, 10% 수율, 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 447 [M-H]-
1H NMR (600MHz, CD3OD): δ [ppm]= 1.03 - 1.08 (m, 2H), 1.13 - 1.19 (m, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).
실시예 372
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(6-메틸피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00590
2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드 (200 mg, 595 μmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (261 mg, 1.19 mmol)을 n-프로판올 (55 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (20.9 mg, 29.7 μmol), 트리페닐포스핀 (10.8 mg, 29.7 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (890 μl, 2.0 M, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 THF로 공-증류하고 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 반응 조건 하에 탈보호를 관찰하였고 유리 술폰아미드를 후속 단계에 사용하였다.
2-(6-메틸피리딘-3-일)-5-니트로벤젠술폰아미드 (450 mg, 1.53 mmol)를 메탄올 (70 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 167 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 THF로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (400 mg).
5-아미노-2-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 760 μmol)를 DMF (5.3 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (155 mg, 911 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (630 μl, 3.8 mmol) 및 HATU (462 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (33.3 mg, 95% 순도, 10% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.94분; MS (ESIneg): m/z = 414 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.11 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.20 - 7.39 (m, 6H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.78 - 7.89 (m, 1H), 8.31 - 8.44 (m, 2H), 10.66 (s, 1H).
실시예 373
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00591
2-브로모-5-니트로벤젠술폰아미드 (100 mg, 356 μmol) 및 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (107 mg, 427 μmol)을 n-프로판올 (4.8 ml) 중에 용해시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (12.5 mg, 17.8 μmol), 트리페닐포스핀 (4.67 mg, 17.8 μmol) 및 수성 탄산칼륨 용액 (530 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 반응을 마이크로웨이브 (4 bar / 40W) 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 메탄올로 공-증류시키고 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (120 mg).
5-니트로-2-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (120 mg, 370 μmol)를 THF (37 ml) 중에 용해시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 목탄 상 팔라듐 (10% 로딩, 40.2 mg, 377 μmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 이어서 수소 (1 bar)로 플러싱하였다. 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 (110 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-아미노-2-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드 (110 mg, 374 μmol)를 DMF (2.6 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (76.5 mg, 448 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (330 μl, 1.9 mmol) 및 HATU (227 mg, 598 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (38.6 mg, 95% 순도, 22% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 J): Rt = 1.09분; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.88 (s, 2H), 4.86 - 5.00 (m, 4H), 5.54 - 5.68 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.51 (m, 3H), 7.78 - 7.86 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.27 - 8.35 (m, 1H), 10.58 (s, 1H).
실시예 374
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00592
5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 793 μmol)를 DMF (6.6 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (147 mg, 951 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (350 μl, 4.0 mmol) 및 HATU (482 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (75.6 mg, 95% 순도, 23% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.90분; MS (ESIneg): m/z = 387 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.76 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.12 - 7.27 (m, 4H), 7.30 - 7.44 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 375
N-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00593
(디메틸아미노)메틸렌 보호된 / 비보호된 출발 물질의 혼합물을 사용하였다:
5-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 939 μmol)를 DMF (7.8 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (174 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (820 μl, 4.7 mmol) 및 HATU (571 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (10 ml) 중에 재용해시키고, 80℃에서 32% 수성 수산화나트륨 (0.2 ml)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 중화하고 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하고 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (28.0 mg, 90% 순도, 7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.94분; MS (ESIneg): m/z = 456 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), 6.91 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.29 - 7.46 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
실시예 376
N-[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00594
5-아미노-2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (100 mg, 298 μmol)을 DMF (5.0 ml) 중에 용해시키고, (2-플루오로페닐)아세트산 (55.2 mg, 358 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (260 μl, 1.5 mmol) 및 HATU (227 mg, 596 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 (290 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
N-[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (290 mg, 615 μmol)를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 진한 암모니아 용액 (10 ml)으로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, HPLC 정제 (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)) 후에 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (56.8 mg, 98% 순도, 22% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.07 - 1.22 (m, 4H), 2.34 (tt, 1H), 3.82 (s, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 377
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00595
5-아미노-2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드 (100 mg, 298 μmol)를 DMF (5.0 ml) 중에 용해시키고, (2-클로로페닐)아세트산 (61.0 mg, 358 μmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (260 μl, 1.5 mmol) 및 HATU (227 mg, 596 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 0.5 당량의 모든 시약을 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계 (340 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐]아세트아미드 (340 mg, 697 μmol)를 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 진한 암모니아 용액 (10 ml)으로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, HPLC 정제 (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산) 후에 순수한 생성물을 수득하였다 (56.6 mg, 93% 순도, 17% 수율, 2 단계에 걸침).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.06 - 1.22 (m, 4H), 2.28 - 2.39 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
실시예 378
N-{4-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00596
일반적 절차 GP2.3 및 GP6.1에 따라, 2-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.670 mmol), 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (154 mg, 1.00 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.02분, MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.47 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.41 - 8.44 (m, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 379
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00597
일반적 절차 GP2.3 및 GP6.1에 따라, 2-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.670 mmol), 및 (2-클로로페닐)아세트산 (154 mg, 1.00 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분, MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 - 8.44 (m, 1H), 10.81 (s, 1H).
실시예 380
2-(2-클로로페닐)-N-{5-술파모일-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
Figure pct00598
5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-술폰아미드 (250 mg, 690 μmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (177 mg, 1.03 mmol)을 DMF (10 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (600 μl, 3.4 mmol) 중에 용해시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (310 μl, 1.0 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 와트만필터 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 후속 단계 (400 mg)에 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(2-클로로페닐)-N-(5-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일)아세트아미드 (400 mg, 777 μmol)를 메탄올 (37 ml) 중에 용해시키고, 50℃에서 1시간 동안 40% 수성 수산화나트륨 용액 (24 μl, 1.9 mmol)으로 처리하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC 크로마토그래피 (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (95% 순도, 1% 수율, 2 단계에 걸침) 3.8 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.95 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 11.06 (s, 1H).
실시예 381
2-(2-플루오로페닐)-N-{5-술파모일-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
Figure pct00599
표제 화합물을 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-술폰아미드 (250 mg, 690 μmol)로부터 출발하여 2 단계에 걸쳐 실시예 380과 유사하게, HPLC 정제 (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%)) 후에 수득하였다 (12.8 mg, 90% 순도, 4% 수율).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.85 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 2H), 7.29 - 7.47 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
실시예 382
N-[6-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00600
일반적 절차 GP6.1에 따라, 조 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드 (200 mg) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (145 mg, 0.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (13 mg, 0.0325 mmol, 2% 수율, 5 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.96분, MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.85 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.63 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 11.06 (s, 1H).
실시예 383
2-(2-클로로페닐)-N-[6-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00601
일반적 절차 GP6.1에 따라, 조 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드 (55 mg) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (41 mg, 0.26 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하였다. 반응 동안 표제 화합물이 침전되었고 이를 여과에 의해 수득하였으며, 추가 정제는 필요하지 않았다 (20.5 mg, 0.0492 mmol, 9% 수율, 5 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분, MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.95 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 11.08 (s, 1H).
실시예 384
2-(2-플루오로페닐)-N-[6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00602
일반적 절차 GP6.1에 따라, 조 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-술폰아미드 (150 mg) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (111 mg, 0.72 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (24 mg, 0.061 mmol, 8% 수율, 5 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.98분, MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.99 (s, 1H).
실시예 385
2-(2-클로로페닐)-N-[6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00603
일반적 절차 GP6.1에 따라, 조 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-술폰아미드 (150 mg) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (123 mg, 0.72 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (25 mg, 0.061 mmol, 8% 수율, 5 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분, MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
실시예 386
N-[6-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00604
일반적 절차 GP6.1에 따라, 조 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드 (84 mg) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (50.5 mg, 0.33 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하였다. 반응 동안 목적 생성물이 침전되었고 이를 여과에 의해 수득하였으며, 추가 정제는 필요하지 않았다 (14 mg, 0.0308 mmol, 12% 수율, 5 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분, MS (ESIpos): m/z = 454/456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.99 (s, 1H).
실시예 387
2-(2-클로로페닐)-N-[6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00605
일반적 절차 GP6.1에 따라, 조 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드 (100 mg) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (77.8 mg, 0.46 mmol)을 중간체의 정제 없이 2 표제 화합물로 전환하였다. 반응 동안 표제 화합물이 침전되었고 이를 여과에 의해 수득하였으며, 추가 정제는 필요하지 않았다 (38 mg, 0.0891 mmol, 27% 수율, 5 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분, MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
실시예 388
N-[6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00606
일반적 절차 GP6.1에 따라, 조 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드 (100 mg) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (70 mg, 0.46 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하였다. 반응 동안 표제 화합물이 침전되었고 이를 여과에 의해 수득하였으며, 추가 정제는 필요하지 않았다 (8 mg, 0.0195 mmol, 6% 수율, 5 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분, MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.99 (s, 1H).
실시예 389
N-[6-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00607
일반적 절차 GP6.1에 따라, 조 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드 (84 mg) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (55.9 mg, 0.33 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하였다. 반응 동안 표제 화합물이 침전되었고 이를 여과에 의해 수득하였으며, 추가 정제는 필요하지 않았다 (20 mg, 0.0425 mmol, 17% 수율, 5 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분, MS (ESIpos): m/z = 470/472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 11.02 (s, 1H).
실시예 390
2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00608
2-(2-플루오로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}아세트아미드 (268 mg, 451 μmol)를 디클로로메탄 (7.3 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.7 mL, 23 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 12% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.93분
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.85 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
실시예 391
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00609
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}아세트아미드 (276 mg, 451 μmol)를 디클로로메탄 (7.3 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.7 mL, 23 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 11% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.97분
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
실시예 392
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00610
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (283 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (197 mg, 1.15 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하였다 (10 mg, 0.0213 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 96% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.48 (dt, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 393
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00611
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.2 및 GP4.3에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.65 mmol), 1H-피라졸 (66 mg, 0.97 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (120 mg, 0.78 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (11 mg, 0. 294 mmol, 5% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.80 (s, 2H), 6.51 (t, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 394
N-[4-(4-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00612
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-tert-부틸-1H-피라졸 (241 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (28 mg, 0.0626 mmol, 3% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.27 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 5.52 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 395 및 실시예 396
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 2H-인다졸 (229 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (321 mg, 1.88 mmol)을 중간체의 정제 없이 2종의 표제 화합물로 전환하였고 이를 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제 및 분리하였다.
실시예 395
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-인다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00613
58 mg, 0.132 mmol, 10% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도
LC-MS (방법 B): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.26 (ddd, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 5H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (dt, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.84 (s, 1H).
실시예 396
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2H-인다졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00614
14 mg, 0.0318 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도
LC-MS (방법 B): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.14 (ddd, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.64 (br s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 397 및 실시예 398
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 2H-인다졸 (229 mg, 1.94 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (290 mg, 1.88 mmol)을 중간체의 정제 없이 2종의 표제 화합물로 전환하였고 이를 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제 및 분리하였다.
실시예 397
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(2H-인다졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00615
15 mg, 0.0353 mmol, 3% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도
LC-MS (방법 B): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 3H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 (td, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
실시예 398
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(1H-인다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00616
70 mg, 0.0165 mmol, 13% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도
LC-MS (방법 B): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 4H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.84 (s, 1H).
실시예 399
1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00617
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (270 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (35 mg, 0.0758 mmol, 6% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.97 (br s, 3H), 3.18 (br s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 400
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00618
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), N-(1H-피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (293 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (44 mg, 0.0928 mmol, 7% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.76 - 0.82 (m, 4H), 1.72 (quin, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 401
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00619
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 2-(1H-피라졸-4-일)피라진 (283 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (41 mg, 0.0874 mmol, 7% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 402
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00620
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 2-(1H-피라졸-4-일)피리딘 (281 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (54 mg, 0.115 mmol, 9% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.24 (ddd, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.57 (ddd, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 403
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00621
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3-(1H-피라졸-4-일)피리딘 (281 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (20 mg, 0.0427 mmol, 3% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.09 (dt, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 10.81 (s, 1H).
실시예 404
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00622
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.65 mmol), 4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘 (142 mg, 0.97 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (162 mg, 0.95 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (6.1 mg, 0.0130 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 I): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
실시예 405
2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00623
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.65 mmol), 4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘 (142 mg, 0.97 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (146 mg, 0.95 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (7.3 mg, 0.0161 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 I): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.81 (s, 2H), 6.50 - 8.00 (기준선에서 매우 넓은 피크, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
실시예 406 및 407
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.3에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]벤젠술폰아미드 및 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (159 mg, 0.404 mmol)의 위치이성질체 혼합물 및 (4-메톡시페닐)아세트산 (99.8 mg, 0.60 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제 및 분리하였다.
실시예 406
2-(4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00624
17 mg, 0.0373 mmol, 9% 수율, 3 단계에 걸침, 97% 순도
LC-MS (방법 B): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.64 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.90 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (br s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
실시예 407
2-(4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00625
48 mg, 0.105 mmol, 26% 수율, 3 단계에 걸침, 97% 순도
LC-MS (방법 B): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.91 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.33 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 408 및 409
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.3에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]벤젠술폰아미드 및 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (159 mg, 0.404 mmol)의 위치이성질체 혼합물 및 (4-메틸페닐)아세트산 (90.1 mg, 0.60 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하였고 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제 및 분리하였다.
실시예 408
2-(4-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00626
12.4 mg, 0.0282 mmol, 7% 수율, 3 단계에 걸침, 98% 순도, 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의한 추가 정제 후
LC-MS (방법 A): Rt = 1.19분; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.28 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.01 (dd 1H), 8.42 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 409
2-(4-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00627
22.3 mg, 0.0507 mmol, 13% 수율, 3 단계에 걸침, 98% 순도
LC-MS (방법 B): Rt = 0.98분; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.28 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.62 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 410
2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00628
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.4에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]벤젠술폰아미드 (48 mg, 0.123 mmol), 및 [4-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (36.5 mg, 0.20 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하였고 이는 최종 단계 후 반응 혼합물에서 침전되었다 (15 mg, 0.0316 mmol, 26% 수율, 3 단계에 걸침, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 474 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.81 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 411
2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00629
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.4에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (45 mg, 0.115 mmol), 및 [4-(디플루오로메틸)페닐]아세트산 (40 mg, 0.22 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (16 mg, 0.0337 mmol, 29% 수율, 3 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.82 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.37 - 7.60 (m, 6H), 7.67 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.89 (s, 1H).
실시예 412
2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00630
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.4에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]벤젠술폰아미드 (48 mg, 0.123 mmol), 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (30.2 mg, 0.20 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (3 mg, 0.00677 mmol, 6% 수율, 3 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.51 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
실시예 413
2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00631
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.4에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (45 mg, 0.115 mmol), 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (33.2 mg, 0.22 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (21 mg, 0.0474 mmol, 41% 수율, 3 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
실시예 414
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00632
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.4에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]벤젠술폰아미드 (48 mg, 0.123 mmol), 및 [2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (46.7 mg, 0.20 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (5 mg, 0.00947 mmol, 5% 수율, 3 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.29분; MS (ESIneg): m/z = 526 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.06 (s, 2H), 7.46 (br s, 2H), 7.68 - 7.78 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
실시예 415
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00633
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.4에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (45 mg, 0.115 mmol), 및 [2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (51.4 mg, 0.22 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (17 mg, 0.0322 mmol, 28% 수율, 3 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.06 (s, 2H), 7.57 (br s, 2H), 7.65 - 7.77 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
실시예 416
2-(2,4-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00634
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.4에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]벤젠술폰아미드 (48 mg, 0.123 mmol), 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산 (40.2 mg, 0.20 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하였고 이는 최종 단계 후 반응 혼합물로부터 침전되었다 (26 mg, 0.0526 mmol, 43% 수율, 3 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.26분; MS (ESIneg): m/z = 492 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.41 - 7.52 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
실시예 417
2-(2,4-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00635
일반적 절차 GP2.4 및 GP6.4에 따라, N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드 (45 mg, 0.115 mmol), 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산 (44.1 mg, 0.22 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (17 mg, 0.0344 mmol, 30% 수율, 3 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.53 - 7.71 (m, 4H), 7.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
실시예 418
2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,3-티아졸-5-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00636
일반적 절차 GP8.1에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (150 mg, 0.33 mmol) 및 5-브로모-1,3-티아졸 (97.3 mg, 0.59 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (5.9 mg, 0.0145 mmol, 4% 수율, 90% 순도).
LC-MS (방법 I): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예 419
2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,2-티아졸-3-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00637
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 3-브로모-1,2-티아졸 (195 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (2.9 mg, 0.00711 mmol, 1% 수율, 95% 순도).
LC-MS (방법 J): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 420
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00638
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 4-브로모-2-메틸-1,3-티아졸 (211 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (19 mg, 0.0450 mmol, 7% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.73 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 421
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00639
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시-1,3-티아졸 (230 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (25 mg, 0.057 mmol, 9% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.89 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 422
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00640
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시-1,3-티아졸 (230 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (23 mg, 0.0525 mmol, 8% 수율, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.89 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 423
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00641
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-2-메틸-1,3-티아졸 (211 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (20 mg, 0.0474 mmol, 7% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.67 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
실시예 424
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-메틸-1,2-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00642
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-3-메틸-1,2-티아졸 (211 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (32 mg, 0.0758 mmol, 12% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 J): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.45 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 3H), 7.39 - 7.50 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).
실시예 425
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00643
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸 (211 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (35 mg, 0.0830 mmol, 13% 수율, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.43 (d, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 3H), 7.99 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.81 (s, 1H).
실시예 426
2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,2-티아졸-4-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00644
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 4-브로모-1,2-티아졸 (195 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (9 mg, 0.0221 mmol, 3% 수율, 95% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
실시예 427
2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00645
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 2-브로모-1,3-티아졸 (195 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (6 mg, 0.0147 mmol, 2% 수율, 95% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 428
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00646
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 2-브로모-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 (224 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (5 mg, 0.0116 mmol, 2% 수율, 95% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 429
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00647
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-1,3-티아졸 (254 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (11 mg, 0.0240 mmol, 4% 수율, 85% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.38 (tr, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 430
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00648
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-2-시클로프로필-1,3-티아졸 (242 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (26 mg, 0.0580 mmol, 9% 수율, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.97 - 1.02 (m, 2H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 2.39 (tt, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 431
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00649
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 4-브로모-2-시클로프로필-1,3-티아졸 (242 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (12 mg, 0.0268 mmol, 4% 수율, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.95 - 0.99 (m, 2H), 1.16 - 1.21 (m, 2H), 용매 신호에 의해 중첩된 1H, 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 432
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00650
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 4-브로모-2-메틸-1,3-옥사졸 히드로클로라이드 (235 mg, 1.19 mmol)를 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (1 mg, 0.00246 mmol, 1% 수율, 80% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.18 (d, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
실시예 433
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00651
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 (275 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (9 mg, 0.0189 mmol, 3% 수율, 85% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.14분; MS (ESIpneg): m/z = 474 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 434
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00652
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 (275 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (5 mg, 0.0105 mmol, 2% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 435
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00653
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올 (263 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (25 mg, 0.0537 mmol, 8% 수율, 99% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 4H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
실시예 436
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00654
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 2-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올 (263 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (42 mg, 0.0901 mmol, 14% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.53 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 437
2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,3-티아졸-4-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00655
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (600 mg, 1.31 mmol) 및 4-브로모-1,3-티아졸 (389 mg, 2.37 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (3 mg, 0.00735 mmol, 1% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 3H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 9.25 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
실시예 438
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00656
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 3-브로모-5-시클로프로필-1,2-옥사졸 (223 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (12 mg, 0.0427 mmol, 7% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.79 - 0.85 (m, 2H), 1.00 - 1.07 (m, 2H), 2.00 - 2.07 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 439
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-시클로프로필-1,3-옥사졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00657
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-2-시클로프로필-1,3-옥사졸 (223 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제된 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 메탄올/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (12 mg, 0.0427 mmol, 7% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 I): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.98 - 1.10 (m, 4H), 2.13 - 2.21 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
실시예 440
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00658
일반적 절차 GP7.1에 따라, 메틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 (51.8 mg, 0.56 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (31 mg, 0.0608 mmol, 28% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 4.35 - 4.56 (m, 2H), 4.74 - 5.00 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 441
N-{4-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00659
일반적 절차 GP7.1에 따라, 메틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol) 및 아제티딘 (31.8 mg, 0.56 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (17 mg, 0.0359 mmol, 16% 수율, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.24 - 2.32 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.00 (br t, 2H), 4.39 (br. t, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 442
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00660
일반적 절차 GP7.1에 따라, 메틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol) 및 피롤리딘 (39.6 mg, 0.56 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (21 mg, 0.0430 mmol, 20% 수율, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 443
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00661
일반적 절차 GP7.1에 따라, 메틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 (59.7 mg, 0.56 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (31 mg, 0.0592 mmol, 27% 수율, 95% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.70 (br t, 1H), 3.88 (br t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (br t, 1H), 4.19 (br t, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.62 (br t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.53 (br d, 1H), 10.81 (s, 1H), 2H는 아마도 물 신호에 의해 중첩됨.
실시예 444
2-(4-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00662
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-클로로페닐)아세트산을 표제 화합물 (12.9 mg, 0.0275 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
실시예 445
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00663
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-클로로-6-플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (18.0 mg, 0.0369 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
실시예 446
N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00664
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산을 표제 화합물 (10.6 mg, 0.0211 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+
실시예 447
2-(3-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00665
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (20.7 mg, 0.0457 mmol, 23% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
실시예 448
2-(2,4-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00666
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산을 표제 화합물 (15.0 mg, 0.0297 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+
실시예 449
2-(2-브로모페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00667
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-브로모페닐)아세트산을 표제 화합물 (12.9 mg, 0.0251 mmol, 13% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
실시예 450
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00668
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2,4-디플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (13.9 mg, 0.0295 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
실시예 451
2-(3,4-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00669
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,4-디플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (20.3 mg, 0.0431 mmol, 22% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
실시예 452
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00670
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3,4-디플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (20.3 mg, 0.0431 mmol, 22% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
실시예 453
2-(3-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00671
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (3-클로로페닐)아세트산을 표제 화합물 (7.0 mg, 0.0149 mmol, 7% 수율, 78% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
실시예 454
2-(4-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00672
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-메틸페닐)아세트산을 표제 화합물 (13.2 mg, 0.0294 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
실시예 455
2-(4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00673
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (4-메톡시페닐)아세트산을 표제 화합물 (17.9 mg, 0.0385 mmol, 19% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
실시예 456
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00674
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-플루오로-4-메틸페닐)아세트산을 표제 화합물 (21.6 mg, 0.0462 mmol, 23% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
실시예 457
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00675
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산을 표제 화합물 (23.5 mg, 0.0486 mmol, 24% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
실시예 458
2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00676
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 (0.20 mmol) 및 [4-(디플루오로메틸)페닐]아세트산을 표제 화합물 (17.1 mg, 0.0352 mmol, 18% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
실시예 459
2-(4-클로로페닐)-N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00677
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (4-클로로페닐)아세트산을 표제 화합물 (14.0 mg, 0.0321 mmol, 15% 수율, 81% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
실시예 460
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00678
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (15.0 mg, 0.0357 mmol, 17% 수율, 91% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
실시예 461
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00679
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (2-클로로-6-플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (10.3 mg, 0.0223 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
실시예 462
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00680
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 [4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산을 표제 화합물 (12.6 mg, 0.0268 mmol, 13% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
실시예 463
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00681
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산을 표제 화합물 (20.0 mg, 0.0426 mmol, 20% 수율, 76% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
실시예 464
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00682
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (3-플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (13.1 mg, 0.0312 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
실시예 465
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00683
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산을 표제 화합물 (13.0 mg, 0.0276 mmol, 13% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+
실시예 466
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00684
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (2,4-디플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (13.0 mg, 0.0297 mmol, 14% 수율, 82% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
실시예 467
2-(2-브로모페닐)-N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00685
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (2-브로모페닐)아세트산을 표제 화합물 (18.8 mg, 0.0391 mmol, 19% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
실시예 468
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00686
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (3,4-디플루오로페닐)아세트산을 표제 화합물 (13.9 mg, 0.0317 mmol, 15% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
실시예 469
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00687
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (4-메틸페닐)아세트산을 표제 화합물 (9.4 mg, 0.0226 mmol, 11% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
실시예 470
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00688
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (4-메톡시페닐)아세트산을 표제 화합물 (18.8 mg, 0.0435 mmol, 21% 수율, 92% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
실시예 471
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00689
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (2-플루오로-4-메틸페닐)아세트산을 표제 화합물 (21.2 mg, 0.0489 mmol, 23% 수율, 85% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
실시예 472
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00690
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산을 표제 화합물 (15.3 mg, 0.0340 mmol, 16% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
실시예 473
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-[4-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00691
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 [4-(디플루오로메틸)페닐]아세트산을 표제 화합물 (12.6 mg, 0.0279 mmol, 13% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
실시예 474
N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00692
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]벤젠술폰아미드 (0.21 mmol) 및 [2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산을 표제 화합물 (13.7 mg, 0.0272 mmol, 13% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+
실시예 475
2-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00693
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-(5-플루오로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (0.25 mmol) 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산을 표제 화합물 (16.0 mg, 0.0352 mmol, 14% 수율, 100% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
실시예 476
2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00694
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-(5-플루오로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (0.25 mmol) 및 (2-플루오로-4-메틸페닐)아세트산을 표제 화합물 (42.2 mg, 0.101 mmol, 40% 수율, 73% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
실시예 477
2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00695
일반적 절차 GP6.2에 따라, 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-(5-플루오로피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (0.25 mmol) 및 [4-(디플루오로메틸)페닐]아세트산을 표제 화합물 (27.5 mg, 0.0632 mmol, 25% 수율, 78% 순도)로 전환시켰다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
실시예 478
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00696
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-시클로프로필-1H-피라졸 (210 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (330 mg, 1.94 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 2회 정제하였다 (1 mg, 0.00232 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.55 - 0.61 (m, 2H), 0.84 - 0.90 (m, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 479 및 실시예 480
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4,6-디플루오로-2H-벤조트리아졸 (300 mg, 1.94 mmol) 및 (2-플루오로페닐)아세트산 (267 mg, 1.74 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (페노메넥스 키네텍스 C18 EVO 5μ 100x30mmk, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제 및 분리하였다.
실시예 479
N-[4-(4,6-디플루오로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00697
11 mg, 0.0238 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도
LC-MS (방법 J): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
실시예 480
N-[4-(4,6-디플루오로-1H-벤조트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00698
6.1 mg, 0.0132 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도
LC-MS (방법 J): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.85 (s, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
실시예 481 및 실시예 482
일반적 절차 GP1.2, GP2.1, GP3.3 및 GP4.1에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4,6-디플루오로-2H-벤조트리아졸 (300 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (296 mg, 1.74 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (페노메넥스 키네텍스 C18 EVO 5μ 100x30mmk, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제 및 분리하였다.
실시예 481
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4,6-디플루오로-1H-벤조트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00699
10.6 mg, 0.0222 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도
LC-MS (방법 J): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.95 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.54 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.95 (s, 1H).
실시예 482
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4,6-디플루오로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00700
13.1 mg, 0.0274 mmol, 2% 수율, 4 단계에 걸침, 95% 순도
LC-MS (방법 J): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M-H]-
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.95 (s, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
실시예 483
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00701
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 (275 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (11 mg, 0.0462 mmol, 7% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 484, 실시예 485, 실시예 486, 실시예 487 및 실시예 488
아르곤 하에 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드 (200 mg, 0.48 mmol), 소듐 트리플루오로메탄술피네이트 (600 mg, 3.85 mmol) 및 트리플산구리(II) (35 mg; 0.10 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에, 격렬한 교반 하에 tert-부틸히드로퍼옥시드 (물 중 70 wt%, 0.53 mL, 3.85 mmol)를 30분에 걸쳐 시린지 펌프로 적가하였다. 추가로 15시간의 교반 후에 반응 혼합물을 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 약 1 mL로 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하고 분리하였다.
실시예 484
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00702
0.9 mg, 1% 수율, 85% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.63분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.99 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H).
실시예 485
2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00703
6.5 mg, 2% 수율, 85% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.64분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.99 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H).
실시예 486
2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00704
5.0 mg, 2% 수율, 90% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.93분; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 4.07 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.67 (s, 1H).
실시예 487
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00705
0.7 mg, 1% 수율, 90% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.33분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.94 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.47 (d, 1H).
실시예 488
2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00706
5.3 mg, 2% 수율, 90% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.89분; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 4.13 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.71(s, 1H).
실시예 489, 실시예 490 및 실시예 491
아르곤 하에 2-(2-클로로페닐)-N-(4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)아세트아미드 (150 mg, 0.30 mmol), 소듐 트리플루오로메탄술피네이트 (378 mg, 2.42 mmol) 및 트리플산구리(II)의 혼합물 (22 mg; 0.06 mmol)에 아세토니트릴 (1.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에, 격렬한 교반 하에 tert-부틸히드로퍼옥시드 (H2O 중 70 wt%, 0.33 mL, 2.42 mmol)를 30분에 걸쳐 시린지 펌프로 적가하였다. 추가로 15시간 동안 교반 후에 반응 혼합물을 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 약 1 mL로 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 하기 중간체를 수득하였다: 2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-2-(트리플루오로메틸)페닐}아세트아미드 (5.4 mg, 3.0% 수율, 95% 순도), 2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)아세트아미드 (6.1 mg, 3.2% 수율, 90% 순도), 2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-2-(트리플루오로메틸)페닐}아세트아미드 (5.0 mg, 2.8% 수율, 95% 순도) 및 2-(2-클로로페닐)-N-(4-[1-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)아세트아미드 (2.3 mg, 1.2% 수율, 90% 순도).
이들 중간체를 메탄올 (0.5 mL) 중에 별도로 재용해시키고 수성 암모니아 (0.5 mL)를 첨가하고, 이어서 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 489
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐}아세트아미드
Figure pct00707
4.3 mg, 3% 수율, 95% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.64분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
실시예 490
2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00708
5.0 mg, 3% 수율, 90% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.82분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.99 (s, 2H), 5.50 (bs, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.88 (s, 1H).
실시예 491
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐}아세트아미드
Figure pct00709
4.6 mg, 3% 수율, 90% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.92분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
실시예 492
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00710
2.4 mg, 1% 수율, 80% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.87분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.92 (s, 2H), 5.50 (bs, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
실시예 493 및 실시예 494
압력 튜브에 2-(2-클로로페닐)-N-(4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)아세트아미드 (200 mg, 0.40 mmol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)의 혼합물 (286 mg, 0.81 mmol)에, 아르곤 하에, 아세토니트릴 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 격렬히 교반하고 이어서 진공 하에 농축하고, HPLC에 의해 정제하여 하기 중간체를 수득하였다: 2-(2-클로로페닐)-N-(4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-2-플루오로페닐)아세트아미드 (18.5 mg, 8.5% 수율, 95% 순도) 및 2-(2-클로로페닐)-N-(4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-2-플루오로페닐)아세트아미드 (4.9 mg, 2.0% 수율, 85% 순도).
이들 중간체를 메탄올 (0.5 mL) 중에 별도로 재용해시키고 수성 암모니아 (0.5 mL)를 첨가하고, 이어서 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 493
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00711
16.1 mg, 8% 수율, 95% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.41분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 5.95 (bs, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.47 (s, 1H).
실시예 494
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-5-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00712
4.1 mg, 2% 수율, 85% 순도
LC-MS (방법 M): Rt = 2.56분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.95 (s, 2H), 5.62 (bs, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.90 (d, 1H).
실시예 495
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(디메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00713
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 4-브로모-N,N-디메틸-1,3-티아졸-2-아민 (123 mg, 0.59 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (30 mg, 0.0665 mmol, 10% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.06 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 496
2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,2-티아졸-5-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00714
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-1,2-티아졸 (195 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 페노메넥스 키네텍스 EVO C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (6.5 mg, 0.0159 mmol, 2% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 I): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.41 - 7.52 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 497
1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-N-시클로프로필-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00715
일반적 절차 GP7.1에 따라, THF (단지 0.25 mL) 중 메틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol) 및 N-메틸시클로프로판아민 (39.6 mg, 0.56 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (2.4 mg, 0.00492 mmol, 2% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.58 - 0.64 (m, 2H), 0.80 - 0.87 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
실시예 498
2-(2-클로로페닐)-2-히드록시-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}에탄아미드
Figure pct00716
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드 (160 mg, 0.35 mmol)를 크림프 밀봉가능한 마이크로웨이브 용기 (5 ml)에서 에틸렌 글리콜 (1.2 ml) 중에 용해시키고, 구리 (II) 트리플루오로아세테이트 수화물 (151 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 용기를 격막으로 밀봉하고, 플라스크를 150℃에서 12시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 (30 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 30 ml)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 제2 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 암모니아 용액 (32%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 mg, 0.003 mmol, 1% 수율, 98% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.53 (d, 1 H) 6.77 (br s, 1 H) 7.29 - 7.49 (m, 5 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 8.07 (dd, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 10.72 (s, 1 H)
실시예 499
2-(2-클로로페닐)-N-{3-클로로-5-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00717
2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드 (135 mg, 0.26 mmol)를 크림프 밀봉가능한 마이크로웨이브 용기 (5 ml) 중 디클로로에탄 (1 ml) 중에 용해시키고, 구리 (II) 트리플루오로아세테이트 수화물 (91 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 용기를 격막으로 밀봉하고, 플라스크를 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 메탄올 (3 ml) 및 수성 암모니아 (25%, 1 ml)를 첨가하고, 플라스크를 50℃에서 36시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 (30 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 30 ml)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 0.01 mmol, 4% 수율, 2 단계에 걸침, 81% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
실시예 500
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-3-히드록시-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00718
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3{[(디메틸아미노)메틸렌] 술파모일}페닐]아세트아미드 (200 mg, 0.425 mmol)를 크림프 밀봉가능한 마이크로웨이브 용기 (5 ml)에 넣고, 주름진 용기를 차단하고 아르곤으로 5분 동안 플러싱하였다. 아르곤 하에 1시간 동안 80℃에서 교반한 THF (0.42 ml) 중 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (14 mg, 0.021 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (11.4 mg, 0.042 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (129.4 mg, 0.51 mmol)의 용액을 아르곤의 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 용기를 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 수산화칼륨 (72 mg, 1,27 mmol) 물 (2 ml) 및 디메틸포름아미드 (2 ml)를 첨가하고, 과산화수소 (물 중 30% 용액, 0.13 ml, 1,27 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 암모니아 (4 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 부피의 수성 암모니아 (6 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (30 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 30 ml) 및 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH:DCM 2:98에서 20:80)에 이어서 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.5 mg, 0.01 mmol, 3% 수율, 3 단계에 걸침, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 (br s, 2 H) 7.55 (d, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 10.79 (s, 1 H) 11.35 - 12.45 (br s, 1 H)
실시예 501
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00719
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.2 및 GP4.3에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (231 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (352 mg, 2.07 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (4.4 mg, 0.0100 mmol, 1% 수율, 4 단계에 걸침, 99% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 502
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00720
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 2-브로모-4,5-디메틸-1,3-티아졸 (114 mg, 0.59 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (2.5 mg, 0.00573 mmol, 1% 수율, 99% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 503
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00721
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-2,4-디메틸-1,3-티아졸 (114 mg, 0.59 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (라오마틱 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (2.4 mg, 0.00551 mmol, 1% 수율, 99% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.03 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 3H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 504
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00722
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]-술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸 (106 mg, 0.59 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (라오마틱 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (3.7 mg, 0.00877 mmol, 1% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.13 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 5H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
실시예 505
N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00723
N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (403 mg, 435 μmol, 60% 순도)를 디클로로메탄 (5.6 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.7 mL, 22 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 16% 수율, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.88 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).
실시예 506
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디플루오로아세트아미드
Figure pct00724
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디플루오로아세트아미드 (231 mg, 182 μmol, 50% 순도)를 디클로로메탄 (3.6 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.7 mL, 9.1 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.6 mg, 10% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 484 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.90 (s, 2H), 6.44 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.79 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
실시예 507
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
Figure pct00725
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (285 mg, 214 μmol, 50% 순도)를 디클로로메탄 (2.8 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.8 mL, 10.7 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 195분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.9 mg, 13% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.44 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 508 (라세미), 실시예 509 (거울상이성질체 A) 및 실시예 510 (거울상이성질체 B)
실시예 508
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드
Figure pct00726
(±)-N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드 (298 mg, 350 μmol, 80% 순도)를 디클로로메탄 (7 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.3 mL, 17.5 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 30% 수율, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.35 (d, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
라세미 화합물 51 mg을 키랄 상 HPLC (기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 21%B; 유량 100.0 mL/분; 온도: 40℃; BPR: 150bar; MWD @ 254nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하여 하기 2종의 이성질체를 수득하였다:
실시예 509
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드 (거울상이성질체 A)
20 mg, 96% 순도
LC (방법 N): Rt = 2.56분
실시예 510
N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드 (거울상이성질체 B)
20 mg, 99% 순도
LC (방법 N): Rt = 3.62분
실시예 511 (시스 라세미), 실시예 512 (트랜스 거울상이성질체 A) 및 실시예 513 (트랜스 거울상이성질체 B)
실시예 511
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(시스)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
Figure pct00727
2-(2-클로로페닐)-N-(3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-{4-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드 (입체이성질체의 혼합물) (531 mg, 575 μmol, 80% 순도)을 디클로로메탄 (7.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.2 mL, 28.8 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (23.5 mg, 8% 수율, 97% 순도)을 메소-이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.57 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.19 (d, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
또 다른 분획으로, 라세미 트랜스-이성질체 2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(트랜스)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드를 단리하였다 (85.6 mg, 21%, 70% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.52 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
라세미 화합물 80 mg을 키랄 상 HPLC (기기: 래보마틱 HD5000, 라보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000; 칼럼: YMC 셀룰로스 SC 5μ 250x30mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 Vol-% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올; 구배: 20분 동안 20-50%B; 유량 40.0 mL/분; UV @ 254 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하여 하기 2종의 이성질체를 수득하였다:
실시예 512
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(트랜스)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드 (거울상이성질체 A)
22.3 mg, 100% 순도
LC (방법 O): Rt = 4.35분
실시예 513
2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(트랜스)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드 (거울상이성질체 B)
21 mg, 99% 순도
LC (방법 O): Rt = 5.32분
실시예 514
N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00728
N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (420 mg, 417 μmol, 60% 순도)를 디클로로메탄 (5.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.6 mL, 20.9 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.8 mg, 7% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.33 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 5.18 (t, 1H), 6.12 (tt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 515
2-(2-클로로페닐)-N-(3-술파모일-4-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드
Figure pct00729
2-(2-클로로페닐)-N-(3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드 (528 mg, 455 μmol, 55% 순도)를 디클로로메탄 (5.9 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.8 mL, 22.8 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 13% 수율, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.74 (dq, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.51 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예 516
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00730
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드 (410 mg, 457 μmol, 65% 순도)를 디클로로메탄 (5.9 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.8 mL, 22.9 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 22% 수율, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.22 (d, 6H), 2.86 (sept, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 517
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00731
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (407 mg, 467 μmol, 65% 순도)를 디클로로메탄 (6.0 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.8 mL, 23.3 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 34% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.22 (d, 6H), 2.86 (sept, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예 518
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00732
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드 (219 mg, 300 μmol, 85% 순도)를 디클로로메탄 (6.0 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.2 mL, 15.0 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 39% 수율, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.60 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
실시예 519
2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00733
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (136 mg, 190 μmol, 85% 순도)를 디클로로메탄 (3.8 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.7 mL, 9.50 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 24% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.60 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 520
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00734
2-(2-클로로페닐)-N-{4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드 (135 mg, 220 μmol, 95% 순도)를 디클로로메탄 (4.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (847 μL, 11.0 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 14% 수율, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.18 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
실시예 521
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00735
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}아세트아미드 (355 mg, 380 μmol, 65% 순도)를 디클로로메탄 (4.9 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.46 mL, 19.0 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 7% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.94 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
실시예 522
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00736
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드 (498 mg, 495 μmol, 60% 순도)를 디클로로메탄 (6.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.91 mL, 24.8 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 6% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.95 (s, 1H).
실시예 523
N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00737
N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (466 mg, 297 μmol, 37% 순도)를 디클로로메탄 (3.8 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.14 mL, 14.9 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 21% 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.83 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
실시예 524
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00738
2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}아세트아미드 (260 mg, 313 μmol, 60% 순도)를 디클로로메탄 (6.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.21 mL, 15.7 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 39% 수율, 96% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.59 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.91 (s, 1H).
실시예 525
2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00739
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (427 mg, 476 μmol, 60% 순도)를 디클로로메탄 (6.1 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.83 mL, 23.8 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 51% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.59 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.89 (s, 1H).
실시예 526
N-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00740
N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}-2-(4-메틸페닐)아세트아미드 (351 mg, 476 μmol, 72% 순도)를 디클로로메탄 (6.1 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.83 mL, 23.8 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 11% 수율, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 2.28 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.78 (s, 1H).
실시예 527
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-피롤-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00741
tert-부틸 3-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-1H-피롤-1-카르복실레이트 (50 mg, 92 μmol)를 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 30% 수성 암모니아 용액 (2 ml)으로 3일 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 22 mg (94% 순도, 58% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.86 (s, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.83 (ddd, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.50 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
실시예 528
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로아세틸)-1H-피롤-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00742
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(1H-피롤-3-일)페닐]아세트아미드 (67 mg, 136 μmol, 90% 순도)를 디클로로메탄 (6 mL) 중에 용해시키고, 디플루오로아세틸 클로라이드 (93 mg, 813 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (242 μL, 1.35 mmol)으로 처리하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 2-(2-클로로페닐)-N-(4-[1-(디플루오로아세틸)-1H-피롤-3-일]-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)아세트아미드 (57 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
조 아실화 생성물 (57 mg)을 메탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 25% 수성 암모니아 용액 (2 ml)으로 3시간 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 7 mg (95% 순도, 13% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.88 (s, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
실시예 529
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00743
2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)페닐]아세트아미드 (105 mg, 229 μmol)를 메탄올 (0.8 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30% 수성 암모니아 용액 (4.5 ml)으로 2일 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 30 mg (95% 순도, 31% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.65 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
실시예 530
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00744
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐]아세트아미드 (93 mg, 192 μmol)를 메탄올 (0.8 mL) 및 THF (0.9 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 30% 수성 암모니아 용액 (2 ml)으로 밤새 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 43 mg (99% 순도, 51% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.37 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.21 (d, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).
실시예 531, 실시예 532, 실시예 533 및 실시예 534
아르곤 하에 2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드 (200 mg, 0.39 mmol), 소듐 트리플루오로메탄술피네이트 (486 mg, 3.11 mmol) 및 트리플산구리(II)의 혼합물 (28 mg; 0.08 mmol)에 아세토니트릴 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에, 격렬한 교반 하에 tert-부틸히드로퍼옥시드 (H2O 중 70 wt%, 0.42 mL, 3.11 mmol)를 시린지 펌프로 30분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 15시간 동안 교반 후에 추가량의 소듐 트리플루오로메탄술피네이트 (486 mg, 3.11 mmol) 및 tert-부틸히드로퍼옥시드 (H2O 중 70 wt%, 0.42 mL, 3.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 약 1 mL로 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 하기 중간체를 수득하였다: 2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드 (3.1 mg, 1.1% 수율, 80% 순도), 2-(2-클로로페닐)-N-(5-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드 (5.5 mg, 1.8% 수율, 75% 순도), 2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(5-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드 (5.0 mg, 1.5% 수율, 75% 순도), 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(5-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드 (3.9 mg, 1.3% 수율, 85% 순도).
상응하는 중간체를 메탄올 (0.5 mL) 중에 재용해시키고, 수성 암모니아 (0.5 mL)를 첨가하고, 이어서 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 선택 잔류물을 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 531
2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00745
2.8 mg, 1.1% 수율, 80% 순도
LC-MS (방법 K): Rt = 2.93분; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.94 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 532
2-(2-클로로페닐)-N-{5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00746
0.6 mg, 0.2% 수율, 75% 순도
LC-MS (방법 K): Rt = 3.22분; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 3.99 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
실시예 533
2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00747
1.5 mg, 0.6% 수율, 95% 순도
LC-MS (방법 K): Rt = 3.42분; MS (ESIpos): m/z = 595 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 4.10 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
실시예 534
2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
Figure pct00748
1.4 mg, 0.6% 수율, 99% 순도
LC-MS (방법 K): Rt = 3.45분; MS (ESIpos): m/z = 595 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 4.07 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
실시예 535, 실시예 536, 실시예 537 및 실시예 538
아르곤 하에 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드 (200 mg, 0.49 mmol), 소듐 트리플루오로메탄술피네이트 (611 mg, 3.91 mmol) 및 트리플산구리 (II)의 혼합물 (35 mg; 0.10 mmol)에 아세토니트릴 (6 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에, 격렬한 교반 하에 tert-부틸히드로퍼옥시드 (H2O 중 70 wt%, 0.54 mL, 3.91 mmol)를 30분에 걸쳐 시린지 펌프로 적가하였다. 추가로 15시간 동안 교반 후에 추가량의 소듐 트리플루오로메탄술피네이트 (611 mg, 3.91 mmol) 및 tert-부틸히드로퍼옥시드 (H2O 중 70 wt%, 0.54 mL, 3.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 약 1 mL로 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 분리된 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 535
2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00749
3.0 mg, 0.8% 수율, 70% 순도
LC-MS (방법 K): Rt = 3.10분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 4.22 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
실시예 536
2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00750
5.4 mg, 1.8% 수율, 90% 순도
LC-MS (방법 K): Rt = 3.14분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 4.08 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
실시예 537
2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00751
6.5 mg, 1.7% 수율, 70% 순도
LC-MS (방법 K): Rt = 3.19분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 4.06 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
실시예 538
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure pct00752
3.2 mg, 0.9% 수율, 75% 순도
LC-MS (방법 K): Rt = 3.23분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
1H NMR (600MHz, CD3CN) δ [ppm] 4.06 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
실시예 539
N-[4-(3-tert-부틸-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00753
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 2.59 mmol), 3-tert-부틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (579 mg, 3.88 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (661 mg, 3.88 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (303 mg, 0.642 mmol, 25% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.39 (s, 9H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
실시예 540
N-[4-(3-브로모-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00754
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (1.00 g, 2.59 mmol), 3-브로모-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (667 mg, 3.88 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (480 mg, 2.81 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (92 mg, 0.186 mmol, 7% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 494/496 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 541
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00755
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (331 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (293 mg, 1.72 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (90 mg, 0.182 mmol, 14% 수율, 4 단계에 걸침, 90% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 542
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00756
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 3,4-디메틸-1H-피라졸 (186 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (216 mg, 1.27 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (27 mg, 0.0645 mmol, 5% 수율, 4 단계에 걸침, 90% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.01 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.56 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예 543
N-[4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00757
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸 (253 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (291 mg, 1.71 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (52 mg, 0.115 mmol, 9% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.02 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 544
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00758
일반적 절차 GP1.2, GP2.4, GP3.2 및 GP4.3에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 1H-피라졸 (132 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (339 mg, 1.99 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 추가의 2종의 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (25 mg, 0.640 mmol, 5% 수율, 4 단계에 걸침, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.90 (s, 2H), 6.51 (dd, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).
실시예 545
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00759
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (208 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (292 mg, 1.71 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 YMC C18 5μ 100x50mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (110 mg, 0.256 mmol, 20% 수율, 4 단계에 걸침, 90% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.94분; MS (ESIneg): m/z = 428 [M-H]-
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.09 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.39 (br s, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.89 (s, 1H).
실시예 546
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-히드록시-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00760
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-3-올 (190 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (229 mg, 1.34 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.2% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다 (16.1 mg, 0.0383 mmol, 3% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도).
LC-MS (방법 B): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 547 및 실시예 548
일반적 절차 GP1.2, GP2.2, GP3.2 및 GP4.2에 따라, 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.29 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (208 mg, 1.94 mmol) 및 (2-클로로페닐)아세트산 (291 mg, 1.71 mmol)을 중간체의 정제 없이 표제 화합물로 전환하고 종료 시 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (세피아텍 정제용 SFC100; 키랄팩 IA 5μm 250x30mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 에탄올 + 0.2 Vol-% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하고 분리하였다.
실시예 547
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00761
45 mg, 0.105 mmol, 8% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
LC-MS (방법 L): Rt = 1.69분
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.20 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.21 - 7.37 (m, 4H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 548
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00762
95 mg, 0.221 mmol, 16% 수율, 4 단계에 걸침, 98% 순도
LC-MS (방법 A): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
LC-MS (방법 L): Rt = 2.81분
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.37 - 7.50 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
실시예 549
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-2-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00763
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 4-(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)모르폴린 (148 mg, 0.59 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (16 mg, 0.0325 mmol, 5% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.34 - 3.40 (m, 4H), 3.71 - 3.77 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.66 (s, 1H).
실시예 550
2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-2-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
Figure pct00764
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 4-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)모르폴린 (148 mg, 0.59 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)로 2회 정제하였다 (23 mg, 0.0467 mmol, 8% 수율, 97% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.37 - 3.42 (m, 4H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 7.27 - 7.35 (m, 5H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 551
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00765
일반적 절차 GP8.2에 따라, N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (300 mg, 0.65 mmol) 및 2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸 (211 mg, 1.19 mmol)을 표제 화합물로 전환시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 이어서 또 다른 정제용 HPLC (워터스 페노메넥스 키네텍스 EVO C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다 (2.1 mg, 0.00498 mmol, 1% 수율, 98% 순도).
LC-MS (방법 A): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 메틸 신호는 용매 신호에 의해 중첩됨, 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 4H), 7.98 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 552
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(피리딘-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00766
N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드 (500 mg, 1.09 mmol), 피리딘-4-일보론산 (268 mg, 2.18 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 13965-03-2) (38.4 mg, 54.5 μmol) 및 트리페닐포스핀 (14.3 mg, 54.5 μmol)을 n-프로판올 (10 ml) 중에 용해시켰다. 아르곤으로 5분 동안 퍼징한 후, 수성 탄산칼륨 (2.7 ml, 1.0 M, 2.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 동일한 양의 시약을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 조 물질을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 조 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(피리딘-4-일)페닐]아세트아미드 (530 mg, 1.16 mmol)를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 수성 암모니아 (50 ml)를 첨가하였다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 HPLC (크로마토렉스 C-18 10μm, 125x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 수성 암모니아 (32%))에 의해 정제하였다. 제2 HPLC 실행 후 미량의 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하여 표제 화합물 (79.3 mg, 90% 순도, 15% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.55 - 8.61 (m, 2H), 10.70 (s, 1H).
실시예 553
1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00767
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3{[(디메틸아미노)메틸렌] 술파모일}페닐]아세트아미드 (200 mg, 0.425 mmol)를 크림프 밀봉가능한 마이크로웨이브 용기 (5 ml)에 넣고, 주름진 용기를 차단하고 아르곤으로 5분 동안 플러싱하였다. 아르곤 하에 1시간 동안 80℃에서 교반한 THF (0.42 ml) 중 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (14 mg, 0.021 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (11.4 mg, 0.042 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (129.4 mg, 0.51 mmol)의 용액을 아르곤의 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 용기를 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 수산화칼륨 (72 mg, 1.27 mmol), 물 (2 mL) 및 디메틸포름아미드 (2 ml)를 첨가하고, 과산화수소 (물 중 30% 용액, 0.13 mL, 1.27 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 암모니아 (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 부피의 수성 암모니아 (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (30 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH:DCM 2/98에서 20/80)에 의해 정제하고 이어서 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 백색 고체 (9.7 mg, 0.01 mmol, 5% 수율, 3 단계에 걸침, 92% 순도)를 수득하였다.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.91 (s, 2 H) 7.19 (br s, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 7.57 (d, 1 H) 7.70 (br s, 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.37 (d, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H).
실시예 554, 실시예 555, 실시예 556 및 실시예 557
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드 (500 mg, 1.2 mmol)를 아세토니트릴 (4 mL) 중에 용해시키고, 페로센 (224 mg, 1.2 mmol)을 트리플루오로아세트산 (308 μl, 2.4 mmol)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 과산화수소 (30% 수성, 491 μl, 4.81 mmol)를 시린지 펌프를 사용하여 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 수성 티오황산나트륨 (포화 용액, 2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서, 염수 (50 mL)를 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 70 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 퍼옥시드 시험을 유기 층 상에 수행하고 (음성 결과), 유기 상을 발수제 필터에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 2/98에서 20/80에서 100/0)에 이어서 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 4종의 분리된 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 554
2-(2-클로로-3-히드록시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00768
19.2 mg, 0.04 mmol, 4% 수율, 95% 순도.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.85 (s, 2 H) 6.85 (dd, 1 H) 6.90 (dd, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.44 (br s, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.39 (d, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 10.13 (br s, 1 H) 10.80 (s, 1 H).
실시예 555
2-(2-클로로-4-히드록시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00769
20 mg, 0.04 mmol, 4% 수율, 95% 순도.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.76 (s, 2 H) 6.72 (dd, 1 H) 6.83 (d, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.44 (br s, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.39 (d, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.84 (br s, 1 H) 10.75 (s, 1 H).
실시예 556
2-(2-클로로-5-히드록시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00770
17.4 mg, 0.04 mmol, 4% 수율, 95% 순도.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.79 (s, 2 H) 6.70 (dd, 1 H) 6.84 (d, 1H) 7.21 (d, 1 H) 7.45 (br s, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.98 (dd, 1 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H).
실시예 557
2-(2-클로로-6-히드록시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
Figure pct00771
19.4 mg, 0.04 mmol, 4% 수율, 95% 순도.
LC-MS (방법 A): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.86 (s, 2 H) 6.81 (d, 1 H) 6.90 (dd, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.44 (s, 2 H) 7.56 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.41 (d, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 10.02 (s, 1 H) 10.74 (s, 1 H).
실시예 558
2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-히드록시아세트아미드
Figure pct00772
멸균 성장 배지 (20 mL)가 들은 100-mL 삼각 플라스크에 스트렙토미세스 안티비오티쿠스 (NRRL 3238)의 DMSO 동결배양물 (0.2 mL)를 접종하였다. D-(+)-글루코스 1수화물 (10 g/L), 효모 추출물 (1 g/L), 소고기 추출물 (1 g/L), 트립토스 (2 g/L)로 이루어진 성장 배지를 수산화나트륨 용액 (물 중 16%)을 사용하여 pH 7.2로 조정하고 121℃에서 20분 동안 멸균하였다. 접종 후, 성장 플라스크를 회전 진탕기 (165 rpm) 상에서 27℃에서 72시간 동안 진탕시켰다. 동일한 멸균 성장 배지 (1000 mL, 동일한 조건 하에 제조됨)가 들은 2 L 삼각 플라스크에 예비배양물 (5 mL)을 접종하였다. 이어서, 플라스크를 회전 진탕기 (165 rpm) 상에서 27℃에서 72시간 동안 진탕시켰다.
10-L 발효기에 동일한 성장 배지 (8.3 L)를 충전하고 pH 7.2로 조정하였다. 실리콘 오일 (0.5 mL) 및 신페로닉 (0.5 mL)을 첨가하고, 이를 121℃에서 40분 동안 멸균하였다. 2 L 삼각 플라스크의 배양물을 발효기에 멸균 조건 하에 첨가하였다. 발효기를 게이지 압력 (0.7 bar) 하에 작동하고, 공기 (3 L min-1)로 에어레이션하고 27℃에서 교반하였다 (300 rpm). 8시간 후, DMF (20 mL) 중에 용해시킨 실시예 39 (250 mg, 0.601 mmol)를 첨가하고, 발효를 123.5시간 동안 계속하였다.
배양 브로쓰를 메틸 이소부틸 케톤 (20 L)으로 19.5시간 동안 추출하고 메틸 이소부틸 케톤 (10 L)으로 14.3시간 동안 다시 추출하였다. 2개의 유기 상을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올/물 혼합물로 처리하였다. 이 용액을 n-헥산 (50 mL)으로 3회 추출하였다. 메탄올/물 층을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 이솔루트 상에 흡수시키고, 먼저 바이오타지 이솔레라에 의해, 이어서 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 5μ, 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1%vol. 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 10% B (40 >70mL/분), 0.51-5.50분 21-41% B (70mL/분), 실온)에 의해 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
25.3 mg, 0.0586 mmol, 10% 수율, 99% 순도.
광회전: [α]D 20 = -15° +/-0.2° (c=1, DMSO)
MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 5.53 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
생물학적 검정
하기 검정은 본 발명에 따른 화합물의 상업적 유용성을 예시하는데 이용될 수 있다.
실시예를 선택된 생물학적 검정으로 1회 이상 실험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균 (avg) 값으로서 또는 중앙값으로서 기록되며, 여기서
- 산술 평균 값으로 또한 지칭되는 평균값은 수득된 값의 합계를 수득된 값의 개수로 나눈 것을 나타내고,
- 중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화했을 때에 수득된 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간 값이다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 짝수인 경우에, 중앙값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.
검정의 검출 범위 밖에 있는 측정 값의 존재로 인해 평균값 또는 중앙값의 어떠한 의미있는 계산도 가능하지 않을 경우 (하기 표에서 < 또는 >으로 나타냄), 모든 개별 측정 값을 나타낸다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
시험관내 연구
인간 P2X4 HEK 세포 FLIPR 검정
인간 P2X4를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 30000개 세포/웰의 시딩 밀도로 폴리-D-리신-코팅 384-웰 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. P2X4 기능은 형광 영상화 플레이트 판독기 (FLEX/FLIPR 스테이션; 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에서 칼슘-킬레이팅 염료 Fluo8-AM (몰레큘라 디바이시스)을 사용하여 세포내 칼슘 변화를 측정함으로써 평가하였다. 검정 당일에, 배지를 제거하고, 세포를 30 μL의 염료 완충제 (행크 평형 염 용액, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM 프로베네시드, 5mM D-글루코스 1수화물, 5μM Fluo8-AM, pH=7.4) 중에 37℃ 및 5% CO2에 30분 동안 배양하였다. 프로베네시드 완충제 (행크 평형 염 용액, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM 프로베네시드, 5mM D-글루코스 1수화물, pH=7.4)에 희석된 화합물을 10 μL의 부피로 첨가하고, 실온에 30분 동안 인큐베이션되게 하였다. 최종 검정 DMSO 농도는 0.5%였다. 효능제인 Bz-ATP (토크리스(Tocris))를 EC80 값을 나타내는 농도에서 10 μL의 부피로 첨가하였다. 화합물 프로파일링 전에 각각의 검정일에 Bz-ATP의 EC80 값을 결정하였다. 형광을 2초 간격으로 120초의 간격에 대해 측정하였다. 형광 모니터링에 사용된 여기 및 방출 파장은 각각 470-495 nm 및 515-575 nm이었다. 기초 형광과 비교하여 최대 상대 형광 단위 (RFU)의 증가를 기초로 데이터를 분석하고, 데이터를 효능제 대조군에 대해 정규화하였다. 화합물을 플레이트 당 삼중으로 시험하고, 평균 값을 엑셀 XLFit에서 플롯팅하여 IC50 값, 최대 억제의 백분율 및 힐 계수를 결정하였다.
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h/m/rP2X4 1321N1 성상세포종 세포를 위한 FLIPR 방법
인간 P2X4 또는 래트 P2X4 또는 마우스 P2X4를 안정하게 발현하는 1321N1 성상세포종 세포를 10000개 세포/웰의 시딩 밀도로 콜라겐 I TC-처리 마이크로플레이트에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. P2X4 기능을 형광 영상화 플레이트 판독기 (플렉스/FLIPR 스테이션; 몰레큘라 디바이시스)에서 칼슘-킬레이팅 염료 Fluo8-AM (몰레큘라 디바이시스)을 사용하여 세포내 칼슘 변화를 측정함으로써 평가하였다. 검정 당일에, 배지를 제거하고, 세포를 30 μL의 염료 완충제 (행크 평형 염 용액, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM 프로베네시드, 5 mM D-글루코스 1수화물, 5 μM Fluo8-AM, pH=7.4)에서 37℃ 및 5% CO2에 30분 동안 배양하였다. 프로베네시드 완충제 (행크 평형 염 용액, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2 mM 프로베네시드, 5 mM D-글루코스 1수화물, pH=7.4)에 희석된 화합물을 10 μL의 부피로 첨가하고, 실온에 30분 동안 인큐베이션되게 하였다. 최종 검정 DMSO 농도는 0.25%였다. 효능제인 Mg-ATP (시그마)를 EC80 값을 나타내는 농도에서 10 μL의 부피로 첨가하였다. EC80을 인간 및 마우스 P2X4에 대해 0.5 μM인 것으로 결정되고, 래트 P2X4를 대해 5 μM이 것으로 결정되었다. 형광을 2초 간격으로 120초의 간격에 대해 측정하였다. 형광 모니터링에 사용된 여기 및 방출 파장은 각각 470-495 nm 및 515-575 nm이었다. 최대 상대 형광 단위 (RFU)의 증가를 기초로 기초 형광과 비교하여 데이터를 분석하고, 데이터를 효능제 대조군에 대해 정규화하였다. 화합물을 플레이트 당 삼중으로 시험하고, 평균 값을 엑셀 XLFit에서 플롯팅하여 IC50 값, 최대 억제의 백분율 및 힐 계수를 결정하였다.
Figure pct00792
인간 P2X4 HEK 세포 전기생리학적 검정
전기생리학 검정 A
인간 P2X4를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 7* 106개 세포의 밀도로 T75 세포 배양 플라스크에서 배양하고, 밤새 인큐베이션하였다. P2X4 기능을 단일 홀 모드에서 자동화 패치 클램프 플랫폼 패치라이너 (나니온(Nanion))를 사용하여 분석하였다. 세포외 완충제의 조성은 (mM로) NaCl 145, KCl 4, HEPES 10, CaCl2 1, MgCl2 0.5, D-글루코스 1수화물 10, pH=7.4였다. 세포내 완충제는 (mM로) CsF 135, EGTA 1, HEPES 10, NaCl 10, pH 7.2를 함유하였다. 검정 당일에, 세포는 아큐맥스 (시그마(Sigma))를 사용하여 수확하고, 세포외 완충제 내에 다시 현탁시켰다. 리간드 효능제인 아데노신 5'-트리스포스페이트 (ATP, 5 μM)를 5 μL의 부피로 첨가하고, 세포외 완충제 (40 μL)에 의해 직접적으로 세척하였다. 세포를 -80 mV에서 전압 클램핑하고, 리간드를 20분 동안 5분마다 적용하였다. 이 주기 상에서, 효능제 반응은 안정적이고, 화합물을 웰 모드 당 단일 농도로 측정하였다. 세포외 완충제 (최종 검정 DMSO 농도 0.3%)에 희석된 화합물을 40 μL의 부피로 첨가하고, 실온에서 8분 동안 인큐베이션되게 하였다. 데이터를 피크 전류 진폭의 감소를 기초로 분석하고, 효능제 대조군에 대해 정규화하였다. 평균 값을 엑셀 XLFit에서 플롯팅하여 IC50 값, 최대 억제의 백분율 및 힐 계수를 결정하였다.
Figure pct00793
전기생리학 검정 B
세포 배양 조건: HEK-293 미토-포티나 pcDNA3(네오-)/pPURO N/pcDNA3 P2RX4, 클론 2a/4 (HEK-293 미토-포티나/hP2RX4) 세포를 5 mL의 200 mM 울트라글루타민1 (바이오휘태거 cat. BE17-605E/U1), 5 mL의 100X 페니실린/스트렙토마이신 (바이오휘태거 cat. DE17-602E; 최종 농도 1%), 4 mL의 50 mg/mL G418 (시그마 cat. G8168-100mL; 최종 농도 400 μg/mL), 10 μL의 10 mg/mL 프로미신 (인비보젠 cat. ant-pr-1; 최종 농도 0.2 μg/mL) 및 50 mL의 태아 소 혈청 (시그마 cat. F7524; 최종 농도 10%)이 보충된 얼 염 평형 염 용액 (바이오휘태거 cat. BE12-125F)을 갖는 EMEM 최소 필수 배지 이글에서 배양하였다.
실험 프로토콜: HEK-293 세포주를 각각 T225 플라스크 상에, 5 또는 250만개 세포의 농도로, 실험 전에 72 또는 96시간 시딩하였다. 실험 직전에 세포를 D-PBS w/o Ca2+/Mg2+ (유로클론 cat. ECB4004L)로 2회 세척하고, 트립신-EDTA (시그마, cat. 1/10 희석된 T4174)를 갖는 플라스크로부터 분리하였다. 이어서, 세포를 현탁액 용액: 25 mL 엑스-셀 ACF CHO 배지 (시그마, cat. C5467); 0.625 mL HEPES (바이오휘태거, cat. BE17-737E); 0.25 mL의 100x 페니실린/스트렙토마이신 (바이오휘태거, cat. DE17-602E), 0.1 mL의 대두 트립신 억제제 10 mg/mL (시그마, cat. T6522)에 재현탁시키고, 큐패치(QPatch) 16X에 두었다.
화합물 제조 및 저장: 화합물 원액 (10 mM; 100% DMSO; -20℃에서 저장)을 사용하였다. 원액으로부터의 신규 용액 (1 또는 3 mM, 100% DMSO)을 실험 직전에 제조하였다 (0.1% 최종 DMSO 농도).
DMSO 용액을 시그마 (cat. # D-5879)로부터 입수하고, 실온에서 저장하였다.
큐패치16X에 의한 패치 클램프 분석 (도 1): 표준 전체-세포 전압 클램프 실험을 멀티홀 기술을 사용하여 실온에서 수행하였다.
hP2X4의 전압 클램프 실험을 위해, 데이터를 2 KHz에서 샘플링하였다. 전세포 배열 내에서 밀봉 및 통과의 확립 후, 세포를 -90 mV에서 유지하고, hP2X4 전류를 증가하는 농도에서의 조사 하에 화합물의 부재 (비히클 주기, 즉, 0.1% DMSO) 하에 또는 존재 하에 효능제에 의해 유발하고; 도 1에서 적용 프로토콜을 참조한다.
출력: 효능제 (ATP 5 마이크로몰)에 의해 유도된 최대 내향 전류.
세포내 용액은 (mM) 135 CsF, 10 NaCl, 1 EGTA, 10 HEPES (CsOH에 의한 pH 7.2)를 함유하는 반면, 세포외 용액은 (mM) 145 NaCl, 4 KCl, 0.5 MgCl2, 1 CaCl2, 10 HEPES, 10 글루코스 (NaOH에 의한 pH 7.4)를 함유하였다.
데이터 수집을 위해, 소피온 소프트웨어를 사용하고, 분석을 엑셀 및 그래프패드 프리즘 사용하여 오프라인에서 수행하였다.
가능한 경우, 즉, 시험된 최고 농도를 갖는 억제의 %가 50% 초과일 때, 용량-반응 곡선 데이터를 하기 식으로 피팅하였다:
Y=100/(1+10^((LogIC50-X)*힐기울기))
[X는 농도의 log이고; Y는 정규화된 반응 (X가 증가함에 따라 100%에서 0%으로 감소)이고; LogIC50은 X와 동일한 log 단위이고; 힐기울기는 단위가 없는 기울기 인자 또는 힐 기울기임]
Figure pct00794
생체외 연구
인간 단핵구 P2X4 검정
검정의 원칙은 내인성 P2X4 채널을 통해 주요 인간 단핵구로의 칼슘 유입을 측정한 다음, 2',3'-O-(4-벤조일-벤조일)-ATP (Bz-ATP)에 의해 활성화시키는 것이다. 세포내 칼슘 농도 변화를 칼슘 감수성 염료 (플루오-8)를 사용하여 FliprTM (몰레큘라 디바이시스) 장치로 측정하였다. 주요 단핵구에서, P2X4는 리소솜 막에 위치하고, 따라서 세포외유출이 촉발되어 세포 막에 P2X4를 노출시켜야 한다.
항응고화 혈액 (혈액 세포, BC)으로부터의 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 밀도 구배 원심분리를 통해 단리하였다. 전혈을 PBS에 의해 1:3 희석하였다. 30 mL의 샘플을 50 mL 원심분리 튜브 (팔콘(Falcon))에서 15 mL 바이오콜 (바이오크롬(BIOCHROM))의 상단에 조심스럽게 계층화하였다. 튜브를 중단 없이 실온에서 25분 동안 914 xg로 원심분리하였다. PBMC 층을 10 mL 피펫으로 제거하고, 50 mL의 총 부피로 빙냉 PBS를 갖는 튜브에 옮겼다. 세포를 각각 10분 동안 및 5분 동안 4℃에서 300 xg로 펠릿화하여 2회 세척하였다. PBMC를 10 mL 배지 (엑스-비보, 바이오짐 사이언티픽(Biozym Scientific))에 재현탁시키고, 노이바우어 챔버에서 계수하였다.
단핵구를 지침에 따라 밀테니 (#130-091-153)으로부터 단핵구 단리 키트 II를 사용하여 음성 선택에 의해 단리하였다. 단리는 빠르게 행해져야 하고, 세포 및 용액은 언제든지 얼음 상에 유지시켜야 한다. 108개 세포의 배치에서 PBMC를 펠릿화하고 (300 xg, 10분) , 50 mL 팔콘 튜브에서 300 μL MACS 완충제로 재현탁시켰다. FcR 차단 시약 (100μl) 및 비오틴-Ab (100μl)를 첨가하고, 혼합하고, 10분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. MACS 완충제 (300 μL) 및 안티-비오틴 마이크로 비드 (100 μL)를 첨가하고, 혼합하고, 15분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 세포를 펠릿화하여 세척하고 (10분 동안 300 xg), 500 μL MACS 완충제에 재현탁시켰다. 각각의 배치에 대해, 1개의 분리 칼럼을 MACS 분리기에 두고, 3 mL MACS 완충제로 세정하였다. 세포 현탁액을 칼럼에 첨가한 다음, 세척을 위해 3 x 3 mL MACS 완충제를 첨가하고, 단핵구를 함유하는 용리액을 수집하였다. 세포를 펠릿화하고 (10분 동안 300 xg), 엑스-비보 배지에서 재현탁시키고, 계수하였다. 단핵구를 50 μL 중 30,000개 세포/웰의 밀도로 피브로넥틴-코팅 마이크로-플레이트 (384-웰, 흑색, 평평하고 투명한 하부; 코닝 #3848)에 시딩하고, 밤새 배양하였다 (37℃, 5% CO2).
시험 물질을 10 mM의 원액 농도로 100% DMSO 중에 용해시키고, 분취물 중에 -20℃에서 저장하였다. 연속 희석물 (2x)을 DMSO 중에 제조하고, 검정 완충제로 500x 희석하여 길항제 플레이트를 생성하였다. Flipr 측정에서, 웰 당 10 μL를 옮기고 (4x 희석), 5 μM의 최종 상단 농도 및 0.05% DMSO를 검정에서 수득하였다. 효능제 BzATP를 분취물 중에 10 mM로 저장하고, 15 μM의 중간체 농도로 희석하여 효능제 플레이트를 생성하였다. Flipr 측정에서, 웰 당 10 μL를 옮기고 (5x 희석), 3 μM의 최종 검정 농도를 수득하였다.
실험을 위해, 세포 플레이트의 배지를 수동으로 버리고, 70 μL/웰 로딩 완충제를 첨가하고, 1시간 동안 (37℃, 5% CO2) 인큐베이션하였다. 로딩 완충제는 HBSS (w/o 칼슘/마그네슘), 10 mM Hepes pH 7.4, 5 μM 플루오-8 (AM) (테부-바이오) 및 50 mM 메틸아민 (시그마)를 함유하여 세포외유출을 촉발시켰다. 로딩 완충제를 수동으로 버리고, 30 μL/웰 저-칼슘 검정 완충제 (5 mM KCl, 145 mM NaCl, 0.5 mM CaCl2, 13 mM 글루코스, 10 mM Hepes pH 7.4)를 첨가하였다. 길항제 플레이트를 옮기고 (10 μL/웰), 실온에서 15분 후에 효능제 플레이트 (10 μL/웰)를 옮겼다.
효능제 첨가를 10초 기준선 후에 240초 동안 기록하였다. 분석을 위해, 기준선 수정을 적용하고, 곡선의 최대를 추출하였다. 데이터를 0% 억제 (3 μM BzATP에서의 신호) 및 100% 억제 (BzATP 자극의 부재)에 대해 정규화하고, 프리즘 그래프패드 사용하여 4-파라미터 S자형 억제 곡선으로 피팅하여 IC50 값을 수득하였다.
Figure pct00795
인간 전혈 P2X4 검정
본 검정, 생체외에서, 건강한 여성 지원자의 혈액을 우선 리포폴리사카라이드 (LPS)로 감작화시키고, 이어서 ATP로 자극하여 인터류킨 1beta (IL-1β)의 방출을 촉발하였다. 이 시스템에서, 전혈에서 IL-1β의 생산에 대해 P2X4 길항제의 효능을 시험하였다. 세포를 우선 2시간 동안 100 ng/mL LPS로 처리하고, 이어서 3mM ATP로 자극하고, 상이한 농도로 실시예 19, 28, 39, 321, 326 및 380에 의해 삼중으로 처리하였다. 1시간 인큐베이션 후에, 상청액을 취하고, 원심분리 후에 상청액 중 IL-1β를 표준 ELISA 키트를 사용하여 분석하였다. 검정을 3명의 상이한 공여자로부터의 혈액에 의해 수행하였다 (도 2a 내지 2f 참조).
본 발명에 따른 화합물의 비구속적인 설명적 예로서의 도 2a 내지 2f는, 2시간 동안의 리포폴리사카라이드에 의한 세포의 프라이밍 후의 ATP 자극 및 지시된 처리 후 인간 전혈에서의 IL-1β의 생성에 대한 실시예 19, 28, 39, 321, 326 및 380에 따른 화합물의 효과를 나타낸다. 데이터는 y-축 상의 3명의 공여자로부터의 혈액의 상청액 중의 IL-1β의 절대량 (pg/mL) 및 x-축 상의 지시된 실시예의 상이한 농도에 의한 처리군 및 대조처리군을 나타낸다. 각각의 막대의 경우 3회의 기술적 반복의 평균 및 SD를 나타낸다. 데이터는 시험된 실시예 모두는 아니지만 여러 실시예에 의해 IL-1β 방출의 억제를 나타낸다.
생체내 연구
통증 행동을 갖는 마우스의 CFA 염증 모델 판독
야생형 암컷 C57BL/6 마우스 (타코닉)는 이소플루란 마취 하에 좌측 뒷발 내로 완전 프로인트 아주반트 (CFA)의 족저내 주사 (30 μL, 1 mg/mL, 시그마)를 수용하였다. 동물에게 CFA 주입 후 제2일에 실시예 326 (0.3, 1 및 3 mg/kg, n=10/군)을 경구로 투여하였다. 자유롭게 움직이는 동물에서의 자발적 통증-관련 행동은 공개 및 검증된 프로토콜에 따라 화합물 처리 후 1시간에 자동화 동적 중량 베어링 장치 (DWB, 바이오셉(Bioseb), 프랑스)를 사용하여 평가하였다 (Robinson et al., 2012; Tetreault et al., 2011; Gruen et al. 2014). 행동 시험을 위해, 동물을 플렉시글라스 챔버 안에 위치시키고, 이에 의해 바닥에 가해진 압력을 측정하였다. 동물을 5분 동안 장치 내에 자유롭게 움직이게 하고, 후속적으로 통증 행동을 또 다른 5분의 시험 주기 동안 기록하였다. 상대적인 체중 배분을 무처리 시의 가해진 체중 (반대측) 대 족저내 CFA 처리 시의 발에 가해진 체중 (동측)의 비를 결정함으로써 계산하였다.
본 발명에 따른 화합물의 비구속적인 설명적 예로서의 도 3은, 체중 배분 측정 1시간 전에 실시예 326 또는 비히클에 의해 경구로 처리된 마우스의 체중 배분의 비를 백분율 (y-축)로 나타낸다. 각각의 기호는 1마리의 마우스에 대한 상대적인 체중 배분을 나타낸다. 통계적 분석은 일원 분산 분석에 이어, 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 비히클 대조군에 대하여 던넷 다중 비교 시험으로 수행하였다, *p<0.05, **p<0.01. 실시예 326은 통증 행동을 현저하게 감소시켰다.
래트의 CFA-유도된 기계적 통각과민 모델
수컷 스프라그 돌리 래트를 사용하였다. 기계적 통각과민은 완전 프로인트 아주반트 (CFA) 25 μl을 좌측 뒷발의 족저 표면에 주입함으로써 유도하였다. 기계적 통각과민은 압력 적용 측정 장치 (유고 바실, 이탈리아 게모니오)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 선형으로 증가하는 압력은 행동 반응 (발 철회)이 관찰될 때까지 또는 압력이 1000 gf에 도달할 때까지 뒷발의 족저 측면의 대략 50 mm2의 영역에 적용하였다. 행동 반응이 발생한 압력을 발 철회 역치 (PWT)로서 기록하였다. CFA-주입 및 반대측 둘 다의 PWT를 각각의 처리군 및 각각의 연구 시점에서, 각각의 래트에 대해 결정하였다. 래트는 CFA 주입 전 1시간에서 시작하여 대략 12시간 간격으로 시험 화합물의 3회의 경구 용량을 수용하였다. 기계적 통각과민 시험을 CFA 주입 전에 2시간을 수행하고, 최종 투여 후에 2시간을 수행하였다 (도 4a 및 4b).
본 발명에 따른 화합물의 비구속적인 설명적 예로서의 도 4a 및 4b는, CFA 처리 전, 및 CFA 처리 및 비히클 또는 실시예 39 (도 4a) 또는 326 (도 4b) 처리 후 26시간에, 모든 시험된 동물의 동측 발의 발 철회 역치 (y-축)를 그램으로 나타낸다. 통계적 분석은 일원 분산 분석에 이어, 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 비히클 대조군에 대하여 던넷 다중 비교 시험으로 수행하였다, *p<0.05, **p<0.01 ***p<0.001. 실시예 39 및 326은 비히클 처리된 동물과 비교하여 PWT를 현저하게 증가시켰다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염:
    Figure pct00796

    여기서
    X는 C-R2a 또는 N을 나타내고;
    R1은
    Figure pct00797

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며,
    여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는
    R11a로 1회 치환되고, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환기 R11로 치환되고, 이는 함께 메틸렌디옥시 기를 나타내어 5-원 고리를 형성하고;
    R2a는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
    R2b는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
    R2c는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내며, 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
    R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R4는 수소, 플루오로, 메틸 또는 OH를 나타내고;
    R5는 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고;
    R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 F3CS-를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
    R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내거나; 또는
    서로 인접한 R6a 및 R6b는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R7a 및 R7b는 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R8은 각각의 경우로부터 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 (CH3)2N-C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
    이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, NH, NRa로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 Ra는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타내고, 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    R11은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (C1-C4-알킬)-S- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    R11a는 C3-C6-시클로알킬, 모르폴리노,
    Figure pct00798

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C2-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 것을 특징으로 한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염:
    Figure pct00799

    여기서
    R1은
    Figure pct00800

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며,
    여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 치환되고, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환기 R11로 치환되고, 이는 함께 메틸렌디옥시 기를 나타내어 5-원 고리를 형성하고;
    R2a는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
    R2b는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R2c는 수소 또는 할로겐을 나타내며, 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
    R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R4는 수소, 플루오로, 메틸 또는 OH를 나타내고;
    R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 F3CS-를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
    R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내거나; 또는
    서로 인접한 R6a 및 R6b는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R7a 및 R7b는 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R8은 각각의 경우로부터 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 (CH3)2N-C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
    이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, NH, NRa로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 Ra는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타내고, 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    R11은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (C1-C4-알킬)-S- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    R11a는 C3-C6-시클로알킬, 모르폴리노,
    Figure pct00801

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C2-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 것을 특징으로 한다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염:
    Figure pct00802

    여기서
    R1은
    Figure pct00803

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며,
    여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 치환되고, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환기 R11로 치환되고, 이는 함께 메틸렌디옥시 기를 나타내어 5-원 고리를 형성하고;
    R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R4는 수소, 플루오로, 메틸 또는 OH를 나타내고;
    R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 F3CS-를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
    R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내거나; 또는
    서로 인접한 R6a 및 R6b는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R7a 및 R7b는 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R8은 각각의 경우로부터 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R9 및 R10은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 (CH3)2N-C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
    이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, NH, NRa로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 여기서 Ra는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 기를 나타내고, 서로 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    R11은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-(C1-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)-, (C1-C4-알킬)-S- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    R11a는 C3-C6-시클로알킬, 모르폴리노,
    Figure pct00804

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, (C1-C4-할로알콕시)-(C2-C4-알킬)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 것을 특징으로 한다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00805

    를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
    R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00806

    를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R6은 할로겐, 시아노, 니트로, OH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 동일 또는 상이하고, 각각 서로 독립적으로
    R6a는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내고;
    R6b는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, HO-(C2-C4-알콕시)-, (C1-C4-알콕시)-(C2-C4-알콕시)-, R9R10N-, R8-C(O)-NH-, R8-C(O)-, R8-O-C(O)-, R9R10N-C(O)- 또는 (C1-C4-알킬)-SO2-를 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00807

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
    R7a 및 R7b는 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로, C1-C4-알킬, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 페닐을 나타내고,
    여기서 상기 페닐 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 치환되고, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환기 R11로 치환되고, 이는 함께 메틸렌디옥시 기를 나타내어 5-원 고리를 형성하는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 상기 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00808

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00809

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는
    R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1회 임의로 치환되는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 상기 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 [5,6]-융합 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 상기 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 및 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소, 메틸 또는 OH를 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8은 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
    R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 목록으로부터 선택된 화합물:
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(3-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-시클로프로필-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-[2-(디플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-[4-(3-tert-부틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-클로로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
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    N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
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    N-[4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디메틸아미노)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
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    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
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    2-(3-클로로피리딘-4-일)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
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    N-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-클로로피리딘-4-일)아세트아미드
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    2-(2-브로모페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드
    2-(4-클로로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
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    N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)아세트아미드
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    2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
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    2-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
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    2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-(5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
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    2-(2,4-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
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    2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-(5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
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    2-(3-클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
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    2-(2,3-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-에톡시페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2,5-디클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-5-메틸페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-이소프로필페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
    2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]프로판아미드
    N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-메틸페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-에톡시페닐)아세트아미드
    2-(2-에톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-브로모페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-니트로페닐)아세트아미드
    2-(4-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-브로모페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미드
    2-(3-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-히드록시페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-히드록시페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-메틸페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-에톡시페닐)아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-5-메틸페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,5-디클로로페닐)아세트아미드
    2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(프로판-2-일)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(3-클로로피리딘-4-일)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[4-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2,2-디플루오로아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
    N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-메틸페닐)아세트아미드
    N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-[2-(디플루오로메틸)페닐]-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드
    N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2,3-디클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(3-클로로피리딘-4-일)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-시클로부틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-아세틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    에틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
    에틸 1-(4-{[(2-플루오로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
    2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-메틸-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로-5-시아노페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-시아노-5-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(5-브로모-2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    N-[4-(3-클로로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3-시아노-4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(2-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐} 아세트아미드
    N-{4-[1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-클로로페닐) 아세트아미드
    2-(3-클로로페닐)-N-(2-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(3-술파모일-4-{1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1H-피라졸-4-일}페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시아노피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[옥세탄-2-일메틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[2-(프로판-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    N-[4-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    N-[4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    N-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(6-메틸피리다진-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}아세트아미드
    N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-술파모일피리딘-3-일}아세트아미드
    N-[4-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-5-일]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-에톡시피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(프로판-2-일아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(프로판-2-일옥시)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(에틸아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(3-술파모일-4-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리미딘-5-일}페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(시클로부틸옥시)피리미딘-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    N-[4-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]페닐}아세트아미드
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    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-{6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-술파모일피리딘-3-일}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-히드록시에탄아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}-2-히드록시에탄아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[2'-플루오로-3'-(프로판-2-일옥시)-2-술파모일비페닐-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    N-[4-(6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3'-플루오로-5'-(2-히드록시프로판-2-일)-2-술파모일비페닐-4-일]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메톡시피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3'-(2-히드록시프로판-2-일)-2-술파모일비페닐-4-일]아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드
    N-[4-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[3'-플루오로-5'-(2-히드록시프로판-2-일)-2-술파모일비페닐-4-일]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4'-클로로-2-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(3'-클로로-2-술파모일비페닐-4-일)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{1-[(2,2-디클로로시클로프로필)메틸]-1H-피라졸-4-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    4'-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2'-술파모일비페닐-3-카르복스아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(6-메틸피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-{4-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{5-술파모일-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{5-술파모일-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    N-[6-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[6-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
    N-[6-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]아세트아미드
    N-[6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[6-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일피리딘-3-일]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-인다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2H-인다졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(2H-인다졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(1H-인다졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
    N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{4-[4-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-(4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(4-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-(4-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2,4-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-(2,4-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,3-티아졸-5-일)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,2-티아졸-3-일)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메톡시-1,3-티아졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-메틸-1,2-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,2-티아졸-4-일)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(2-히드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,3-티아졸-4-일)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2-시클로프로필-1,3-옥사졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
    N-{4-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
    2-(4-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-(3-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(2,4-디클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-브로모페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(3,4-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(3,5-디플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(3-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(4-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-N-{3-술파모일-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐}아세트아미드
    2-(4-클로로페닐)-N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,4-디클로로페닐)아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-브로모페닐)-N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-[4-(디플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-[4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-N-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4,6-디플루오로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(4,6-디플루오로-1H-벤조트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4,6-디플루오로-1H-벤조트리아졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4,6-디플루오로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐}아세트아미드
    2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-5-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[2-(디메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[3-술파모일-4-(1,2-티아졸-5-일)페닐]아세트아미드
    1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-N-시클로프로필-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
    2-(2-클로로페닐)-2-히드록시-N-{3-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}에탄아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-클로로-5-술파모일-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-3-히드록시-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디플루오로아세트아미드
    N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
    N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드 (라세미)
    N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드 (거울상이성질체 A)
    N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드 (거울상이성질체 B)
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(시스)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(트랜스)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드 (거울상이성질체 A)
    2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(트랜스)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)아세트아미드 (거울상이성질체 B)
    N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-술파모일페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-(3-술파모일-4-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-{3-술파모일-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-술파모일페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-플루오로페닐)-N-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-술파모일페닐]-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-피롤-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로아세틸)-1H-피롤-3-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{3-술파모일-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-{5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-술파모일-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    N-[4-(3-tert-부틸-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    N-[4-(3-브로모-4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    N-[4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(3-히드록시-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-2-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-2-일]-3-술파모일페닐}아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(피리딘-4-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
    2-(2-클로로-3-히드록시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-4-히드록시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-5-히드록시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로-6-히드록시페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드
    2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]-2-히드록시아세트아미드.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-3-술파모일페닐]아세트아미드인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  19. 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  20. 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 비뇨생식기, 위장, 증식성 또는 통증-관련 질환, 상태 또는 장애; 암; 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 기관의 섬유증을 포함한 섬유화 질환; 월경곤란증, 성교통증, 자궁내막증 및 자궁선근증을 포함한 부인과 질환; 자궁내막증-연관 통증; 특히 자궁내막증-연관된 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 자궁내막증-연관 증상; 골반 과민성; 요도염; 전립선염; 전립선통; 방광염; 특발성 방광 과민성; 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS, 위식도 역류, 위장 팽만, 크론병 등을 포함한 위장 장애; 파킨슨병; 알츠하이머병; 심근경색; 아테롬성동맥경화증; 지질 장애; 기능적 장 장애 (예컨대 과민성 장 증후군), 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염), 및 통증-연관 질환 또는 증후군 (급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 포함), 바람직하게는 염증성 통증, 요통, 외과적 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 통각과민, 이질통으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 만성 요통, 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 화학요법으로 인한 통증, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증, 소양증; 관절의 퇴행, 강직성 척추염과 같은 골격의 상처 치유 장애 및 질환인 용도.
  22. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 부인과 질환, 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 자궁내막증-연관된 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 다른 자궁내막증-연관 증상인 용도.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 보조제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  24. 화학식 3a, 3b, 4a 또는 4b의 중간체:
    Figure pct00810

    여기서
    R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며,
    여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R11a로 1회 치환되고, 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 R11로 1 내지 2회 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환기 R11로 치환되고, 이는 함께 메틸렌디옥시 기를 나타내어 5-원 고리를 형성하고;
    R2a는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
    R2b는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
    R2c는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내며, 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타낸다.
  25. 하기 화학식의 중간체:
    Figure pct00811

    여기서
    R1은
    Figure pct00812

    로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내며, 여기서 R6, R6a, R6b, R7 및 R7b는 제1항에 정의된 의미를 갖고;
    R2a는 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
    R2b는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내고;
    R2c는 수소, 할로겐, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-할로알킬을 나타내며, 여기서 R2a, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소를 나타내고;
    R3은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R4는 수소, 플루오로, 메틸 또는 OH를 나타내고;
    W는 아미노 기를 나타내고, 이는 보호기 (예를 들어, (디메틸아미노)메틸렌 또는 2,4-디메톡시벤질)로 임의로 치환되고;
    V는 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
  26. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 어느 한 화합물의 합성에 사용되는 하기 화학식을 갖는 화합물:
    1 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
    2 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-5-니트로벤젠술폰아미드
    3 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
    4 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
    5 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
    6 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
    7 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠-술폰아미드
    8 2-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
    9 2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
    10 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠-술폰아미드
    11 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드
    12 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
    13 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드
    14 5-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤젠술폰아미드
    15 2-(2-클로로페닐)-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시-벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
    16 N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    17 2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드
    18 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드
    19 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤젠-술폰아미드
    20 2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로벤젠술폰아미드
    21 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-벤젠술폰아미드
    22 2-(2-클로로페닐)-N-(3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-[4-(트리플루오로-메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐)아세트아미드
    23 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
    24 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
    25 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-니트로벤젠-술폰아미드
    26 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
    27 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
    28 2-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
    29 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)벤젠-술폰아미드
    30 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)벤젠-술폰아미드
    31 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤젠-술폰아미드
    32 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-5-니트로벤젠-술폰아미드
    33 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
    35 2-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-벤젠술폰아미드
    36 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[4-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-1-일]-5-니트로벤젠-술폰아미드
    37 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(2-옥소에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠-술폰아미드
    38 2-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
    39 2-(2-클로로페닐)-N-{4-[4-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-3-[(2,4-디메톡시-벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
    42 2-(4-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
    43 tert-부틸 (2,2-디플루오로에틸)[(1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-일)메틸]카르바메이트
    44 tert-부틸 {[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)-술파모일]-페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트
    45 2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조니트릴
    46 2-시아노-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
    47 2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-N'-히드록시-4-니트로벤젠카르복스이미드아미드
    48 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤젠-술폰아미드
    49 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐}아세트아미드
    50 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드
    51 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}아세트아미드
    52 2-(2-클로로페닐)-N-{4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시-벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
    53 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐}아세트아미드
    54 2-(2-클로로페닐)-N-{4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시-벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
    55 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드
    56 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드
    57 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)페닐}아세트아미드
    58 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    59 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드
    60 2-(2-클로로페닐)-N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)아세트아미드
    61 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    62 2-(2-플루오로페닐)-N-{4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)-술파모일]페닐}아세트아미드
    63 N-{4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    64 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-1-일]-페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    66 2-(벤질술파닐)-4-니트로벤조히드라지드
    67 2-(벤질술파닐)-4-니트로-N'-(트리플루오로아세틸)벤조히드라지드
    68 2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
    69 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤젠-술폰아미드
    70 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}아세트아미드
    71 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    72 2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
    73 5-아미노-2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)벤젠술폰아미드
    74 N-{4-브로모-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    76 2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-니트로벤젠술폰아미드
    77 5-아미노-2-브로모-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]벤젠술폰아미드
    78 N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    79 N-(4-브로모-3-{(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    80 N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}페닐)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
    81 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]아세트아미드
    82 4-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)비페닐-2-술폰아미드
    83 5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
    84 5-아미노-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴] 벤젠술폰아미드
    85 5-아미노-2-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
    86 5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
    87 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드
    88 5-아미노-2-(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
    89 5-아미노-2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드
    90 5-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)벤젠술폰아미드
    91 5-아미노-2-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드
    92 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
    93 5-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드
    94 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠술폰아미드
    95 tert-부틸 4-[4-(4-아미노-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
    97 5-브로모-2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-3-술폰아미드
    98 2-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드
    99 2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐-메틸리덴)아미노]피리딘-3-술폰아미드
    100 5-아미노-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(디메틸아미노)메틸리덴] 피리딘-3-술폰아미드
    101 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-술폰아미드
    102 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-술폰아미드
    103 N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5-[(디페닐메틸리덴)아미노]-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-3-술폰아미드
    104 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-5'-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-3-술폰아미드
    105 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸리덴]술파모일}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세트아미드
    106 5-아미노-2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-벤젠술폰아미드
    107 2-[4-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-벤젠술폰아미드
    108 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드
    109 5-아미노-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드
    110 5-아미노-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-[(디메틸아미노)메틸렌]피리딘-3-술폰아미드
    111 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-술폰아미드
    112 5-아미노-N-[(디메틸아미노)메틸리덴]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-피리딘-3-술폰아미드
    113 메틸 1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
    114 N-(4-브로모-3-술파모일페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    115 N-(4-브로모-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    116 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]벤젠술폰아미드
    117 N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-니트로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤젠술폰아미드
    118 2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
    119 5-아미노-2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드
    120 에틸 1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-카르복실레이트
    121 1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산
    122 2-(트리메틸실릴)에틸 (1-{2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-니트로페닐}-1H-피라졸-4-일)카르바메이트
    123 2-(트리메틸실릴)에틸 [1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]카르바메이트
    124 N-{4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
    125 N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-2,2-디플루오로아세트아미드
    126 N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
    127 (±)-N-[1-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미드
    128 2-(2-클로로페닐)-N-(3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-{4-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드 (입체이성질체의 혼합물)
    129 N-(4-{4-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐)-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    130 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민
    131 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}벤젠술폰아미드
    132 2-(2-클로로페닐)-N-(3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-피라졸-1-일}페닐)아세트아미드
    133 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
    134 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐}아세트아미드
    135 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    138 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드
    139 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    140 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    141 2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠술폰아미드
    142 2-(2-클로로페닐)-N-{4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
    143 5-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
    144 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤젠-술폰아미드
    145 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}아세트아미드
    146 2-(벤질술파닐)-N'-(디플루오로아세틸)-4-니트로벤조히드라지드
    147 2-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
    148 2-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-니트로벤젠-술폰아미드
    149 2-(2-클로로페닐)-N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}아세트아미드
    150 N-{4-[5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    151 5-[2-(벤질술파닐)-4-니트로페닐]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
    152 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-니트로벤젠술폰아미드
    153 2-(2-클로로페닐)-N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}아세트아미드
    154 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드
    155 N-{3-[(2,4-디메톡시벤질)술파모일]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐}-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
    156 tert-부틸 3-(4-{[(2-클로로페닐)아세틸]아미노}-2-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐)-1H-피롤-1-카르복실레이트
    157 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(1H-피롤-3-일)페닐]아세트아미드
    158 2-(2-클로로페닐)-N-[3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}-4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)페닐]아세트아미드
    159 2-(2-클로로페닐)-N-[4-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-{[(디메틸아미노)메틸렌]술파모일}페닐]아세트아미드.
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