SA518400371B1

SA518400371B1 - مشتقات سلفوناميد عطرية

Info

Publication number: SA518400371B1
Application number: SA518400371A
Authority: SA
Inventors: كليف أرويد; هارداكر إليزابيث; ليششينسكي أنتون; ويرنر ستيفان; ميستش ستيفاني; أنتوني هربرت سيمون; كوتش ماركوس; أوسميرز مارين; براور نيكو; داهلوف هنريك
Original assignee: باير فارما أكتينجسلشافت
Priority date: 2016-05-03
Filing date: 2018-11-04
Publication date: 2022-12-13
Also published as: GEP20217316B; MX2018013490A; DK3458443T3; AU2017260125A9; KR20190003650A; EP3458443A1; PL3458443T3; SI3458443T1; AU2017260125A1; PH12018502307A1; MA45020A; MA45020B1; CL2018003135A1; US20190119210A1; CN115054600A; PT3458443T; MY187845A; JOP20170107B1; PE20190913A1; CN109415321B

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات sulfonamides عطرية مستبدلة بالصيغة (I) (I) والتراكيب الصيدلية والتوليفات التي تشمل المركبات المذكورة واستخدام المركبات المذكورة لتصنيع تركيب صيدلي للمعالجة أو الوقاية من مرض.

Description

مشتقات سلفوناميد عطرية ‎AROMATIC SULFONAMIDE DERIVATIVES‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق ‎J‏ لاختراع بسلفوناميد ات عطرية مستبدلة من الصيغة ) 1 ( كما هو موضح ومحدد هناء والتراكيب الصيدلانية والتوليفات التي تشمل المركبات المذكورة؛ واستخدام المركبات المذكورة لتصنيع تركيبة صيدلانية لعلاج أو الوقاية من المرض. يتعلق الاختراع الحالي؛ كما هو موضح والمحدد هناء بالتراكيب الصيدلانية والتوليفات التي تشتمل على عنصر نشط وهو مضاد أو منظم تَفَازْغِئ ل 02244. تستخدم مثل هذه المركبات لتصنيع تركيبة الصيدلانية لعلاج أو الوقاية من المرض» ولا سيما في الثدييات؛ على سبيل المثال لا الحصر الألم المصاحب للمرض؛ أو لعلاج أو الوقاية من الألم أو ضرر الخلايا العصبية والالتهاب في الدماغ أو الحبل الشوكي أو التهاب المفاصل أو متلازمات التهاب الفقار المقسط (الحادة والمزمنة)؛ والألم الناجم عن الالتهابات؛ وآلام 0 الأعصاب؛ وآلام الحوض» والألم الناجم عن الإصابة بالسرطان؛ والألم الناجم عن الانتباذ البطاني الرحمي وكذلك الانتباذ البطاني الرحمي على هذا النحو؛ والسرطان على هذا ‎sail)‏ والتصلب المتعدد على هذا النحو ؛ اصابات الحبل الشوكي أو إصابات الدماغ القصورية على هذا النحو؛ كمادة وحيدة أو في تركيبة مع المكونات النشطة الأخرى. خلفية الاختراع 5 الألم الالتهابي المزمن كما هو الحال في ولكن ليس على سبيل الحصر حالات الانتباذ البطاني الرحمي و العضال الغدي ؛ ‎Lay‏ كنتيجة للاستجابات الالتهابية التي يشنها الجهاز المناعي بعد ‎Cals‏ الأنسجة أو موت الخلايا المحلى وعموما يستمر طويلا بعد أن تلتئم الإصابة الأولية. ‎Lag‏ أن نسبة كبيرة من المرضى الذين يعانون من الأمراض التهابية لا يستجيبون بشكل كاف للعلاجات المضادة للالتهابات المتاحة حاليا أو الأدوية المسكنة أو يعانون من آثار جانبية لا تطاق؛ ‎OB‏ ‏0 البحث فى علاجات بديلة للالتهابات / الاضطرابات له ما يبرره.

‎Adenosine triphosphate ATP‏ معروف على نطاق واسع باعتباره الناقل العصبي المهم الموجود في مختلف الأدوار الفسيولوجية والمرضية عن طريق العمل من خلال أنواع فرعية مختلفة من مستقبلات ‎«(Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206.purinergic‏ ‎Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274).‏ حتى الآن» تم استنساخ سبعة أفراد من عائلة 0216؛ وتشمل(7:227 ‎(Burnstock 2013, Front Cell Neurosci‏ . مستقبلات ‎P2X4‏ هي قناة ‎ligand-gated‏ يتم التعبير عنها على مجموعة متنوعة من أنواع ‎WA‏ ‏المعروفة إلى حد كبير أنها تشارك في العمليات الالتهابية / المناعية وعلى وجه التحديد ‎monocytes, macrophages, mast cells‏ ى ‎microglia cells (Wang et al.,‏ ‎Brone et al., 2007 Immunol Lett 113:83-89).2004, BMC Immunol 5:16‏ . ومن المعروف أن تنشيط 02764 من قبل ‎ATP‏ الموجود خارج الخلية من بين أمور أخرى تؤدي إلى إطلاق ‎cytokines‏ وال ‎prostaglandins‏ السابقة للالتهابات ‎(PGE2) (Bo et al.,‏ ‎Ulmann et al., 2010, EMBO Journal (2003 Cell Tissue Res 313:159-165‏ ‎de Ribero Vaccari et al., 2012, J Neurosci 32:3058-¢29:2290-2300‏ .)3066 تريط العديد من خطوط الأدلة في المراجع باستخدام نماذج حيوانية مستقبلات ‎P2X4‏ ‏5 باستجابة الجهاز العصبى والألم. الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات ‎P2X4‏ لا يحدث فيها فرط الحساسية للألم في مواجهة العديد من التحديات الالتهابية مثل ‎complete Freunds‏ ‎formalin (Ulmann et al., 2010, EMBO Journal 4 Adjuvant, carrageenan‏ .)29:2290-2300. وبالإضافة إلى ذلك فإن الفئران التي تفتقر إلى ‎P2XAR‏ لا تطور ألم الأعصاب المركزي الحركي بعد إصابة العصب الطرفية؛ مشيرا إلى دور هام من 0274 أيضا في 0 حالات الألم المرتبط بالأعصاب 5:28 ‎Ulmann et (Tsuda et al., 2009, Mol Pain‏ ‎al., 2008, J Neurocsci 28:11263-11268).‏ بالإضافة إلى الدور البارز ل ‎P2X4‏ في الألم المصاحب للأمراض المزمنة والحادة ‎(Trang‏ و ‎Burnstock , 2013 Eur J (Salter, 2012, Purinergic Signalling 8:621-628‏ ‎Pharmacol 716:24-40),‏ ويعتبر ‎P2X4‏ وسيط مهم للغاية فى الأمراض الالتهابية ‎Jie‏ ‏5 أمراض الجهاز التنفسي (مثل ‎soll‏ ومرض الانسداد الرئوي المزمن)؛ وأمراض الرئة ‎Lag‏ في ذلك

التليف والسرطان والتصلب العصيدي ‎(Burnstock et al., 2012 Pharmacol Rev.‏ )64:834-368. يصف ‎EP 2 597 088 Al‏ مضادات مستقبلات ‎P2X4‏ وخاصة مشتقات ‎diazepine‏ من الصيغة )111( أو ملح مقبول دوائيا منه. كما كشفت الوثيقة المذكورة عن استخدام مشتقات ‎diazepine 5‏ لمستقبلات ‎P2X4‏ الممثلة في الصيغة ‎(Ill)‏ ,)11( ,(ا) أو ملحها المقبول دوائياء والذي يظهر تأثير مضاد لمستقبلات 024 وهو فعال كعامل للوقاية أو المعالجة للالم المرتبط ب الالتهابات وآلام الأعصاب. بمزبد من التفصيل يصف ‎EP 2 597 088 Al‏ مضادات مستقبلات ‎P2X4‏ كونها فعالة كعامل وقائي أو علاجي ‎ABU‏ الناجم عن مختلف أنواع السرطان والتهاب الأعصاب السكري والأمراض الفيروسية مثل ‎herpes‏ وهشاشة العظام. ‎(Sarg‏ أيضا 0 استخدام العامل الوقائي أو العلاجي وفقا ل ‎Al‏ 088 597 2 0ح بالاشتراك مع مواد أخرى ‎Jie‏ ‏المسكنات الأفيونية (مثل ‎«(fentanyl « morphine‏ ومثبطات قناة الصوديوم (مثل ‎novocaine‏ ‎«(lidocaine «‏ أو مضادات الالتهاب غير الستيرودية (مثل ‎aspirin‏ « 1010010180). يمكن استخدام مضادات مستقبلات 02364 المستخدمة للألم الناجم عن السرطان أيضا في تركيبة مع دواء موقف لسرطان ‎Jie‏ العلاج الكيميائي. يتم الكشف عن مزيد من مضادات مستقبلات ‎P2X4‏ ‏5 واستخدامها في ‎WO2015005467 WO2013105608‏ و 020150054658 //ا. تم عرض "اكتشاف وتمييز مضادات مستقبلات 02744 الجديدة والانتقائية والقوية لعلاج الألم' في الاجتماع السنوي لجمعية علم الأعصاب 2014 ‎(Carrie A Bowen et al., poster N.‏ (241.1 يصف الملصق المذكور أساليب التعرف على مركبات صغيرة جديدة وانتقائية وقوية تعمل كمضادات تثبط 2764 فى كل الفصاتل؛ وكيفية تقييم المركبات المحددة في نماذج تجريبية 20 من الألم العصبي والالتهابات» على ‎dng‏ الخصوص طريقة للإنسان» الفئران الكبيرة» والفأران الصغيرة و ‎human P2X4R electrophysiology « P2X4R Flipr-based screening‏ 81 وقد تم وصف نموذج اعتلال عصبي فى الفأر مناسب ونموذج التهاب فى الفأر ايضا. يوجد فى 088564 / ‎WO2015‏ و 088565 / ‎WO2015‏ المركبات المنظمة ل مستقبلات ‎P2X4‏ « وأساليب تركيبها؛ والتراكيب الصيدلانية التي تتألف من المركبات؛ وأساليب استخدامها. تعد المركبات المنظمة ل مستقبلات 0244 مفيدة للعلاج والوقاية و / أو إدارة اضطرابات مختلفة؛

بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصرء الألم المزمن؛ والاعتلال العصبي؛ والأمراض الالتهابية واضطرابات الجهاز العصبي المركزي. لا يوجد مرجع فى التقنية عن ‎substituted aromatic sulfonamides‏ من الصيغة العامة ‎(I)‏ ‏كما هو موضح ومحدد هنا او لاستخدام المركبات المذكورة لتصنيع تركيبة صيد لانية لعلاج أو الوقاية من مرض؛ وخاصة لاستخدام ‎substituted aromatic sulfonamides‏ من الصيغة العامة )1( لعلاج أو الوقاية من الألم المصاحب للامراض؛ أو لعلاج أو الوقاية من متلازمات الألم (الحادة والمزمنة)؛ ألم ناجم عن الالتهابات؛ ألم ناجم عن الأعصاب؛ آلام الحوض»؛ الالام الناجمة عن مرض السرطان؛ الالام المصاحبة للانتباذ البطاني الرحمي بالاضافة الى الانتباذ البطاني الرحمى على هذا النحو؛ والسرطان على هذا النحوء والأمراض الانقسامية على هذا النحو ‎Jie‏ ‏10 الانتباذ البطاني الرحمي؛ كمركب وحيد أو في تركيبة مع المكونات النشطة الأخرى. ‎cell‏ فإن مثبطات 0244 من الاختراع ‎all‏ تمثل مركبات قيمة يجب أن تقدم خيارات ‎Ladle‏ ‏إما كمركبات مفردة أو بالاشتراك مع أدوية أخرى. الوصف العام للاختراع 5 يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎I‏ ‎O—S—NH,‏ ‏8ج ‎N‏ | 0 1 ‎R X‏ ‎SO v ~‏ ‎rR’ R2‏ 4ج ‎RY‏ ‏0( ‏يتميز بأن:

tN ‏الى‎ C-R2a Jia X : ‏يمثل مجموعة يتم اختيارها من‎ R1

R% RE > N

N ~N

RS ‏نه 78ج‎ ‎or =‏ و ‎Cl Cl’‏ ’ حيث * يشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ ‎R2 5‏ يمثل ‎phenyl‏ ار ‎heteroaryl‏ « حيث تكون مجموعتى ‎phenyl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدلتان اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ ‏حيث تكون » بشكل مستقل عن بضعها البعض؛» متماثلة أو مختلفة؛ أو تستبدلان مرة واحد ب ‎R118‏ واختياريا مرة واحدة أو مرتين ب ‎R11‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض ¢ متماثلتين أو مختلفتين ¢ أو تستبدلان بمجموعتين بديلتين متجاورتين من 11+ ‎Allg‏ تمثلان معا مجموعة ‎methylendioxy‏ لتشكيل حلقة بها 5 أعضاء ؛ ‎C1-C2-alkyl « halogen « nitro « cyano « hydrogen (iw, R2a‏ أو ‎C1-C2-‏ ‎haloalkyl‏ ¢ ‎R2b‏ يمثل ‎C1-C2-haloalkyl si C1-C2-alkyl « halogen « hydrogen‏ ¢ 826 يمثل ‎«C1-C2-haloalkyl si C1-C2-alkyl « halogen « hydrogen‏ ‎dus‏ يمثل ما لا يقل عن واحد من ‎R2b « R2a‏ و 426 ‎¢thydrogen‏ ‎hydrogen fis R3‏ أو ‎fluoro‏ ¢ ‎R4‏ مثل ‎methyl « fluoro « hydrogen‏ أو ‎«OH‏

«C1-C3-alkyl 4 hydrogen ‏يمثل‎ RS

C1-C4-haloalkyl « C1-C4-alkyl « OH ¢ nitro « cyano « halogen (ia R6 ¢F3CS- ‏أو‎ C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-alkoxy « ‏كل على حدة؛ على الترتيب‎ (Diag ‏يكونان متماثلين أو مختلفين‎ R6b 5 R6a

C3- « C1-C4-alkyl « cyano « nitro « hydroxy « halogen « hydrogen R6a 5 « C6—cycloalkyl

HO-(C2-C4- « C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-alkoxy . C1-C4-haloalkyl « alkoxy) « R8-C(O)-NH- « RORION- ¢ (C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkoxy)- « R§-C(0)- 10 ¢(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- « R§-0O-C(O)-

C3- « C1-C4-alkyl « cyano « nitro « hydroxy « halogen « hydrogen R6b « C6—cycloalkyl « HO-(C2-C4-alkoxy)- « C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-haloalkyl ‎R8-C(O)-NH- « ROR10N- « (C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- 5‏ « ‎R&8-C(O)-‏ « ‎ROR10N-C(O)- « R§-0O-C(O)-‏ أو ‎¢(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ أو يمثل 68 و ‎R6b‏ المجاورين لبعضهما البعض معأ مجموعة يتم اختيارها من ‎-O-CH2-CH2-‏ ؛ ‎—O-CH2-0-‏ 4 -0-0112-0112-0-؟؛ ‏20 878 و 70+ يكونان متماثلين أو مختلفين وبمثلان» بشكل مستقل عن بعضهما البعض ‎C1-C4-haloalkyl si C1-C4-alkyl « halogen « hydroxy « hydrogen‏ ؛ ‎RS‏ يمثل»؛ بشكل مستقل عن كل مرة يحدث فيها ‎C1-Co—alkyl‏ « ‎¢«C1-C4-haloalkyl si C3-C6-cycloalkyl « C1-C4-alkoxy—-C1-C4-alkyl‏

‎RY‏ و ‎R10‏ يكونان متماثلين أو مختلفيت ‎(Nar‏ بشكل مستقل عن بعضهما البعض ‎C1-C4-haloalkyl « C3-C6-cycloalkyl « C1-C4-alkyl « hydrogen‏ أو ‎(CH3)2N-C1-C4-alkyl‏ أو يشكلان معا مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها ‎dala 5‏ غير متجانسة تحتوي على ‎Wg nitrogen‏ 4 إلى 6 أعضاء؛ ‎Cua‏ يتم اختيار الحلقة المذكورة التى تحتوي اختياريا على ذرة مغايرة أضافية من ‎O‏ ؛ 5 ¢ ‎NRa « NH‏ حيث ‎Ra‏ يمثل مجموعة ‎C1-C6-alkyl‏ أو ‎C1-C6-haloalkyl‏ وبكون مستبدل ‎(Lyla)‏ مرة واحدة إلى ثلاث مرات»؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض» ب 1810960 أو ‎C1-C4-alkyl‏ ؛ ‎(Jia R11‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض ‎cyano « nitro « hydroxy « halogen‏ ¢ ‎C1-C6-hydroxyalkyl « C1-C4-haloalkyl « C2-C4-alkenyl « C1-C4-alkyl 10‏ « ‎«(C1-C4-alkoxy)—-(C1-C4-alkyl)- « C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-alkoxy‏ ‎ROR10ON~-(C1-C4-alkyl)- « (C1-C4-haloalkoxy)—(C1-C4-alkyl)-‏ « ‎«ROR10N-‏ ‎(C1-C4- « RORION-C(O)- « R8-O-C(O)- « R8-C(O)- « R8-C(0)-NH-‏ ‎alkyl)-S- 5‏ أو ‎¢(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ‏8 يمثل مجموعة يتم اختيارها من ‎morpholino « C3-Co6-cycloalkyl‏ «

‎od, 0‏ نا 1 02 ل ‎to CH,‏ سني بن من بم > , 0 , 0 , , رن , 0 من حم موه ‎Or.‏ ‎N *‏ * * * ‎ly‏ ندم دم / ‎oy , N=N , \=N & :‏ اط ‎١.‏ ص ‎OO pO‏ ‎ING “ Cl :‏ بع ‎Cua‏ * يشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ ‎(Jin 2‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض ‎hydroxy « halogen‏ « متتل ‎cyano‏ ¢ ‎C1-C4-hydroxyalkyl « C1-C4-haloalkyl « C2-C4-alkenyl « C1-C4-alkyl‏ « ‎«(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkyl)- « C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-alkoxy 5‏ ‎R8-C(0)-NH- « R9R10N- « (C1-C4-haloalkoxy)-(C2-C4-alkyl)-‏ « ‎R&8-C(O)-‏ « ‎ROR10N-C(O)- « R§-0O-C(O)-‏ أو ‎(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ‎oY ) on Jia n‏ أو ؛ 0 أو ‎(N-oxide‏ ملح؛ ‎chydrate‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي. وفي تجسيد ‎OAT‏ يتعلق الاختراع بمركب من الصيغة (ا) ؛ حيث: ‎ *»‏ يمثل ‎J C-R2a‏ لا؛

— 0 1 — ‎R1‏ يمثل مجموعة يتم اختيارها من : ‎R% RE‏ ‎N‏

RS ‏8ج‎ > N R’® NN و7 ‎or‏ وا ‎Cl Cl’‏ ’ ‎Cua‏ * يشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ ‎HE ‏يمثل مجموعة يتم اختيارها‎ R2 ‎N =

A or ‏يلااس*‎ 2

N 5 ‏حيث * يشير إلى موقع ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء وتكون المجموعات المذكورة اختياريا مستبدلة مرة إلى مرتين ب ‎(RTT‏ حيث تكونان؛ بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ 1 مختلفتين أو متماثلتين ¢ أو ‏تكون مستبدلة مرة واحدة ب 4118 واختياريا مرة واحدة ب ‎R11‏ بحيث تكونان مستقلتين ‏0 عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين. ‎C1-C2-alkyl « halogen « nitro « cyano « hydrogen (iw, R2a‏ أو ‎C1-C2-‏ ‎haloalkyl‏ ¢ ‎R2b‏ يمثل ‎C1-C2-haloalkyl si C1-C2-alkyl « halogen « hydrogen‏ ¢ ‎R2c‏ يمثل ‎«C1-C2-haloalkyl si C1-C2-alkyl « halogen « hydrogen‏ حيث يمثل ما لا يقل عن واحد من 28> ‎R2b‏ و 26 ‎thydrogen‏ ‎hydrogen fis R3‏ أو ‎fluoro‏ ¢ ‎R4‏ مثل ‎methyl « fluoro « hydrogen‏ أو ‎«OH‏

— 1 1 — «C1-C3-alkyl 4 hydrogen ‏يمثل‎ RS

C3- « C1-C4-alkyl « cyano « nitro « hydroxy « halogen « hydrogen R6a 5 « C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-alkoxy « C1-C4-haloalkyl:C6—cycloalkyl

ROR10N- « (C2-C4-alkoxy)-¢« (C1-C4-alkoxy)- « HO-(C2-C4-alkoxy)- ‏أو‎ ROR10ON-C(O)- ٠ ‏-(0-0)0-ق"‎ « R8-C(0O)- « R8-C(O)-NH-. ¢(C1-C4-alkyl)-SO2-

C3- « C1-C4-alkyl « cyano « nitro « hydroxy « halogen « hydrogen R6b « C1-C4-haloalkoxy (C1-C4-haloalkyl: C6-cycloalkyl « RORION- « (C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- :HO-(C2-C4-alkoxy)- « R8-C(O0)- R8-C(O)-NH- ‎ROR10N-C(O)- « R8-O-C(O)- 5‏ أو ‎¢(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ أو يمثل 68 و ‎R6b‏ المجاورين لبعضهما البعض معأ مجموعة يتم اختيارها من ‎-O-CH2-CH2-‏ ؛ ‎—O-CH2-0-‏ 4 -0-0112-0112-0-؟؛ 8 و ‎R7b‏ يكونان متماثلين أو مختلفين وبمثلان» بشكل مستقل عن بعضهما البعض ‎C1-C4-haloalkyl si C1-C4-alkyl « halogen « hydroxy « hydrogen‏ ؛ ‏20 48 يمثل» بشكل مستقل عن كل مرة يحدث فيهاء ‎C1-Co-alkyl‏ ؛ ‎¢«C1-C4-haloalkyl si C3-C6-cycloalkyl « C1-C4-alkoxy—-C1-C4-alkyl‏

-2 1 — 9> و ‎R10‏ يكونان متماثلين أو مختلفين وبمثلان» بشكل مستقل عن بعضهما البعض ‎C1-C4-haloalkyl « C3-C6-cycloalkyl « C1-C4-alkyl « hydrogen‏ أو ‎(CH3)2N-C1-C4-alkyl‏ أو يشكلان معا مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها ‎dala 5‏ غير متجانسة تحتوي على ‎Wg nitrogen‏ 4 إلى 6 أعضاء؛ ‎Cua‏ يتم اختيار الحلقة المذكورة التى تحتوي اختياريا على ذرة مغايرة أضافية من ‎O‏ ؛ 5 ¢ ‎NRa « NH‏ حيث ‎Ra‏ يمثل مجموعة ‎C1-C6-alkyl‏ أو ‎C1-C6-haloalkyl‏ وبكون مستبدل ‎(Lyla)‏ مرة واحدة إلى ثلاث مرات»؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض» ب 1810960 أو ‎C1-C4-alkyl‏ ؛ ‎(Jia R11‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض ‎cyano « nitro « hydroxy « halogen‏ ¢ « C1-C6-hydroxyalkyl « C1-C4-haloalkyl « C2-C4-alkenyl « C1-C4-alkyl 10 « (C1-C4-alkoxy)—(C1-C4-alkyl)- « C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-alkoxy « ROR10ON~-(C1-C4-alkyl)- « (C1-C4-haloalkoxy)—(C1-C4-alkyl)-

ROR10N-C(O)- « R8-0O-C(O)- « R8-C(O)- « R8-C(O)-NH- (ROR10N- ¢(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ (C1-C4-alkyl)-S- « 118 يمتل مجموعة يتم اختيارها من ‎morpholino « C3-C6-cycloalkyl‏ «

— 1 3 — 1 ‏نا‎ 2, 0 to CHy “©. 0- ‏د‎ ‎> ‏م من من بم‎

OL ‏من وى مو‎ * * * N * =N , N=N , \=N =N (Ra َ . 2 ‏ب"‎ ٠ 7 © © ‏حيث * يشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛‎ ¢ cyano ‏متتل‎ « hydroxy « halogen ‏بشكل مستقل عن بعضها البعض‎ (Jin 2 « C1-C4-hydroxyalkyl « C1-C4-haloalkyl « C2-C4-alkenyl « C1-C4-alkyl (C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkyl)- « C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-alkoxy 5 « R8=C(0)-NH- « RO9R10N~- « (C1-C4-haloalkoxy)-(C2-C4-alkyl)-« (C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10ON-C(O)- « R8-O-C(O)-« R8-C(O)- ¢ cyano « nitro « hydroxy « halogen ‏بشكل مستقل عن بعضها البعض‎ (Jin 2 « C1-C4-hydroxyalkyl « C1-C4-haloalkyl « C2-C4-alkenyl « C1-C4-alkyl « (C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkyl)- « C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-alkoxy 10 « R8-C(0)-NH- « R9R10N- « (C1-C4-haloalkoxy)-(C2-C4-alkyl)- (C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10ON-C(O)- « R8-O-C(O)-« R8-C(O)- ‏أو 7 ؛‎ ) on Jia n

— 4 1 — أو ‎chydrate (xls (N-oxide‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي. فى تجسيد مفضل يتعلق الاختراع بمركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث: ‎X‏ يمثل ‎J C-R2a‏ لا؛ ‎RIS‏ يمثل مجموعة يتم اختيارها من : ‎RE?‏ 68ج ‎N‏ > ‎N NR‏ 75ج ‎RS R72‏ ‎ol or = cl‏ = ٍ حيث * يشير إلى نقطة ارتباط الجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ ‎R2‏ يمثل ‎N‏ ‏\ ‎vy N‏ ¢ حيث * يشير إلى موقع ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء وتكون المجموعات المذكورة اختياريا مستبدلة مرة إلى مرتين ب ‎(RTT‏ حيث تكونان؛ بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ 1 مختلفتين أو متماثلتين ¢ أو تكون مستبدلة مرة واحدة ب 4118 واختياريا مرة واحدة ب ‎R11‏ بحيث تكونان مستقلتين عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين. ‎R2a 5‏ يمثل ‎chloro « fluoro « hydrogen‏ أى ‎cyano‏ ؛ ‎R2b‏ يمثل ‎fluoro « hydrogen‏ أو ‎chloro‏ ‎fluoro « hydrogen (iw R2c‏ أو ‎chloro‏

— 1 5 — .hydrogen R2c ‏و‎ R2b ,R2a ‏يمثل ما لا يقل عن واحد من‎ dus ‏؛‎ fluoro ‏أو‎ hydrogen ‏يمثل‎ R3 ‏؛‎ OH ‏أو‎ «fluoro « hydrogen Jiu R4 ¢ methyl ‏او‎ hydrogen ‏يمثل‎ RS « C1-C3-alkyl « OH « nitro « cyano « bromo « « chloro « fluoro iw R6 5 ‏أو‎ ethoxy difluoromethoxy « methoxy « trifluoromethyl « difluoromethyl ¢ trifluoromethoxy ‏كل على حدة؛ على الترتيب‎ (Diag ‏يكونان متماثلين أو مختلفين‎ R6b 5 R6a trifluoromethyl « methyl « cyano « bromo « chloro « fluoro « R6a hydrogen ¢ methoxy ‏أو‎ 0 fluoro sf hydrogen ‏يمثل‎ R6b ¢ hydrogen ‏تمثل‎ R7b ‏و‎ 38 « difluoromethyl « C1-C4-alkyl cyano ¢ « saa ‏يمثل كل على‎ R11 (C1-C3-alkoxy)- « C1-C6-hydroxyalkyl « difluoroethyl « trifluoromethyl « H3C-C(O)~- « F2CH-CH2-NH-CH?2 « trifluoromethoxy-ethyl- « ethyl 5 ¢ H3C-CH2-0-C(0O) « cyclopropyl ‏يمثل مجموعة يتم اختيارها من‎ 38

— 6 1 — ‎nf EL‏ ' 0 و60 '* مل » ‎H‏ من" ال ‎Cl ;‏ ’ حيث * يشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ أو ‎(N-oxide‏ ملح؛ ‎chydrate‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي.

فى تجسيد مفضل يتعلق الاختراع بمركب من الصيغة (ا) حيث : ‎X‏ يمتل ‎C-R2a‏ الى لال ‎rR? RE?‏ ‎N‏ > ‎N IN‏ 70ج 8ج ‎RS‏ ‎ol or = cl‏ 2 ٍ حيث * يشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء ؛ ‎R2‏ يمثل

— 1 7 — »~N_ P)

N

¢ حيث * يشير إلى موقع ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء وتكون المجموعات المذكورة اختياريا مستبدلة مرة إلى مرتين ب ‎(RTT‏ حيث تكونان؛ بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ مختلفتين أو متماثلتين» أو تكون مستبدلة مرة واحدة ب ‎R11a‏ واختياريا مرة واحدة ب ‎R11‏ بحيث تكونان مستقلتين عن بعضهما ‎(andl‏ متماثلتين أو مختلفتين. «cyano chloro « fluoro » hydrogen Ji. R2a «chloro ‏او‎ fluoro « hydrogen ‏يمثل‎ R2b . chloro ‏او‎ fluoro « hydrogen ‏يمثل‎ R2c .hydrogen R2c ‏و‎ R2b (R2a ‏يمثل ما لا يقل عن واحد من‎ dus fluoro 4 hydrogen ‏يمثل‎ R3 0 «methyl ‏الى‎ fluoro ¢ hydrogen ‏لا يمثل‎ «methyl ‏الى‎ hydrogen ‏يمثل‎ RS « C1-C3-alkyl ‏ناف‎ « nitro « cyano « bromo « chloro « fluoro iw R6 ‎difluoromethoxy » ethoxy « methoxy « trifluoromethyl ¢ difluoromethyl‏ او ‎trifluoromethoxy 5‏ ‎R6b 5 R6a‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ‎(Diag‏ كل على حدة؛ على الترتيب ‎trifluoromethyl » methyl » cyano 650010 « chloro « fluoro <R6a hydrogen‏ او ‎methoxy‏ ؛ ‎¢ fluoro ‏او‎ R6b hydrogen ¢ hydrogen ‏تمثل‎ R7b sR7a 20

— 8 1 — 1 يمثل كل على ‎methyl ¢ cyano « bromo « chloro « fluoro sas‏ « ‎hydroxypropyl « difluoroethyl « trifluoromethyl ¢ difluoromethyl‏ « ‎C1-C3-alkoxy‏ ؛ ‎F2CH-CH2- ¢ F2CH-CH2-NH-CH2- ¢ methoxy—-ethyl-‏ ‎H3C-CH2-0-C(O)~ « H3C-C(O)- « NH-‏ او ‎H3C-S~-‏ ¢ 4118 يمقل ‎pyrazinyl 4 pyridylc cyclopropyl‏ « أو ‎chydrate (xls (N-oxide‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي. فى جانب ثانى 4 يتعلق ا لاختراع على ‎dag‏ الخصوص بمركبات من الصيغة ‎(la)‏ ‏0 ‏ ‎O—S—NH,‏ ‏2 8ج 0 1 8ج ‎N‏ اب ًْ ‎H‏ ‎RS rR R%®‏ ‎(la) 10‏ يتميز بأن: ‎R1‏ مجموعة يتم اختيارها مما يلى: ‎R% Re‏ ‎XN N‏ بح ‎N‏ ‏18ج 8ج ‎RS‏ ‎or =‏ ا ‎Cl Cl’‏ ’ حيث * تشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ ‎phenyl Jia R2 15‏ أى ‎heteroaryl‏

— 9 1 — حيث تستبدل مجموعات ‎phenyl‏ أو ‎heteroaryl‏ اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ حيث تكون « بشكل مستقل عن بضعها ‎paral‏ متماثلة أو مختلفة؛ أو تستبدلان مرة واحد ب ‎R118‏ واختياريا مرة واحدة أو مرتين ب ‎R11‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض ¢ متماثلتين أو مختلفتين ¢ أو تستبدلان بمجموعتين بديلتين متجاورتين من 11+ ‎Allg‏ تمثلان معا مجموعة ‎methylendioxy‏ لتشكيل حلقة بها خمسة أعضاء ؛ ‎C1-C2-alkyl <halogen «nitro «cyano hydrogen i. 8‏ أو ‎C1-C2-‏ ‎haloalkyl‏ ¢ ‎R2b‏ يمثل ‎hydrogen‏ أو ‎¢halogen‏ ‎R2c 0‏ يمثل ‎«hydrogen‏ أى ‎¢halogen‏ ‏حيث يمثل ما لا يقل عن واحد من ‎R2b (R2a‏ و ‎thydrogen R2c‏ ‎R3‏ يمثل ‎«fluoro of hydrogen‏ ‎;,OH i methyl «fluoro «hydrogen Jie R4‏ ‎«C1-C4-haloalkyl :C1-C4-alkyl <OH «(nitro «cyano halogen (ix 6‏ ‎;F3CS- 4 C1-C4-haloalkoxy (C1-C4-alkoxy 15‏ 98 و ‎R6b‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ودمثلان». كل على حدة؛ على الترتيب ‎C3-C6- (C1-C4-alkyl «cyano «(nitro chydroxy (halogen (ydrogen 8‏ ‎«cycloalkyl‏ ‎HO-(C2-C4- «C1-C4-haloalkoxy «C1-C4-alkoxy «C1-C4-haloalkyl‏ ‎«alkoxy)- 0‏ ‎«R8-C(0)-NH- (ROR10N- ((C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)-‏

‎«R8-C(O)-‏ ‎ROR10N-C(0O)- (R8-0O-C(O)-‏ أو ‎;(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ‎C3-C6- (C1-C4-alkyl «cyano «nitro chydroxy (halogen (ydrogen R6b‏ ‎«cycloalkyl‏ ‎«HO-(C2-C4-alkoxy)- « C1-C4-haloalkoxy «C1-C4-haloalkyl 5‏ ‎«R8-C(O)-NH~- (RO9R10N- ¢(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkoxy)-‏ ‎«R8-C(O)-‏ ‎ROR10N-C(0O)- (R8-0O-C(O)-‏ أو ‎(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ؛ أو يمثل 68 و ‎R6b‏ المجاورين لبعضهما البعض مجموعة يتم اختيارها من ‎(-O-CH2-CH2- 0‏ -0-0112-0- أو ‎-O-CH2-CH2-0O-‏ ¢ 38 و 75 يكونان متماثلين أو مختلفين ويمثلان» كل على حدق ‎hydroxy hydrogen‏ ‎¢«C1-C4-haloalkyl si C1-C4-alkyl halogen‏ ‎R8‏ يمثل؛ يبشكل مستقل عن كل حدوث خاص ‎C1 -Co6-alkyl cA‏ « ‎;,C1-C4-haloalkyl si C3-C6-cycloalkyl (C1-C4-alkoxy—-C1-C4-alkyl‏ 89 و ‎R10‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ويمثلان» كل على ‎C1-C4- chydrogen «sas‏ ‎C1-C4-haloalkyl .C3-C6—cycloalkyl alkyl‏ أو ‎(CH3)2N-C1-C4-alkyl‏ أو يشكلان معا ومع ذرة ‎nitrogen‏ حلقة غير متجانسة تحتوي على ‎nitrogen‏ التي يرتبطان حلقة مغايرة بها 4 إلى 6 أعضاء» حيث تحتوي الحلقة المذكورة بشكل اختياري ذرة مغايرة إضافية 0 واحدة يتم اختيارها من 0 5؛ ‎NRa (NH‏ حيث يمثل ‎Ra‏ مجموعة ‎C1-C6-alkyl‏ أو ‎Cl-‏ ‎CH—haloalkyl‏ ويكون مستبدل اختياريا؛ مرة إلى ثلاث مرات؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ ب ‎halogen‏ أو ‎C1-C4-alkyl‏ ؛

— 2 1 —

«cyano «nitro chydroxy halogen ¢ asl ‏بشكل مستقل عن بعضها‎ Ji 1 «C1-C6-hydroxyalkyl :C1-C4-haloalkyl :<C2-C4-alkenyl .C1-C4-alkyl «(C1-C4-alkoxy)—-(C1-C4-alkyl)- «C1-C4-haloalkoxy .C1-C4-alkoxy

«ROR1ON-(C1-C4-alkyl)- «(C1-C4-haloalkoxy)-(C1-C4-alkyl)- «(RORION- 5 (C1-C4- (ROR10ON-C(O)- «(R8-0O-C(0)- R8-C(O)- R8-C(O)-NH- ‏أو‎ alkyl)-S- ;(C1-C4-alkyl)-SO2- «morpholino (C3-C6-cycloalkyl ‏يمثل مجموعة مختارة من‎ 1a 1 ‏نا نا‎

د -0 ْ' 00 ‎CHy‏ * م مم من بم > ‎OO d= Or‏

* * * N * 7 ‏ّم‎ NY 1 ‏ب‎ , N=N , - ‏رحا‎ , =N ol) SL. [ wo Of ok x

(Rn I Cl ' 10

حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء

«cyano «nitro chydroxy halogen ‏مستقل عن بعضها البعض»‎ JS Jia 2 «C1-C4-hydroxyalkyl :C1-C4-haloalkyl :<C2-C4-alkenyl .C1-C4-alkyl «(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkyl)- «C1-C4-haloalkoxy C1-C4-alkoxy

‎«R8-C(O)-NH- (RO9R10N~- ((C1-C4-haloalkoxy)-(C2-C4-alkyl)-‏ ‎«R8-C(0)-‏ ‎ROR10N-C(0O)- (R8-0O-C(O)-‏ أو ‎;(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ‎n‏ يمثل ‎YoY ٠‏ أو ا أو ‎chydrate (xl (N-oxide‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي. فى جانب ثالث يتعلق ا لاختراع على ‎dag‏ الخصوص بمركبات من الصيغة ‎la)‏ ( أعلاه حيث : ‎R1‏ مجموعة يتم اختيارها مما يلى: ‎R%2 RE‏ ‎N‏ > ‎N RN‏ 6 ‎R | |‏ و7 ‎or‏ 2 ‎Cl cl’‏ ’ حيث * تشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ 2 يمثل ‎phenyl‏ أى ‎heteroaryl‏ ‏حيث تستبدل مجموعات ‎phenyl‏ أو ‎heteroaryl‏ اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ حيث تكون « بشكل مستقل عن بضعها ‎paral‏ متماثلة أو مختلفة؛ أو تستبدلان مرة واحد ب 8118 واختياريا مرة واحدة أو مرتين ب ‎RIL‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن 5 بعضهما البعض» متماثلتين أو مختلفتين ؛ ‎R2a‏ يمثل ‎«cyano chloro » hydrogen‏ ‎R2b‏ يمثل ‎hydrogen‏ او ‎fluoro‏ ‎R2c‏ يمثل ‎hydrogen‏ او ‎fluoro‏

— 2 3 — حيث يمثل ما لا يقل عن واحد من ‎R2b (R2a‏ و ‎thydrogen R2c‏ fluoro ‏او‎ hydrogen ‏تمثل‎ R3 «OH ‏او‎ methyl « fluoro « hydrogen ‏ةا تمتل‎

C1-C4-haloalkyl « C1-C4-alkyl « OH « nitro « cyano « halogen ‏تمثل‎ R6 «F3CS- ‏او‎ C1-C4-haloalkoxy « C1-C4-alkoxy « 5 ‎R6b 5 R6a‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ودمثلان» كل على حدة؛ على الترتيب ‎C3-C6- (C1-C4-alkyl «cyano (nitro chydroxy «halogen (hydrogen 88 ‎«cycloalkyl ‎HO-(C2-C4- «C1-C4-haloalkoxy «C1-C4-alkoxy «C1-C4-haloalkyl «alkoxy)- 0 ‎«R8-C(O)-NH~- (RO9R10N- ¢(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkoxy)- ‎«R8-C(O)- ‎¢ (C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(0O)- (R8-0O-C(O)- ‎C3-C6- (C1-C4-alkyl «cyano «nitro <hydroxy (halogen (hydrogen R6b «cycloalkyl 5 ‎«HO—-(C2-C4~-alkoxy)- «C1-C4-haloalkoxy C1-C4-haloalkyl ‎«R8-C(O)-NH~- (RO9R10N- ¢(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkoxy)- ‎«R8-C(O)- ‎¢(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(0O)- (R8-0O-C(O)- 3 C1-Co6-alkyl ‏8ج يمثل؛ يبشكل مستقل عن كل حدوث خاص به ؛‎ 20 ‎C1-C4- chydrogen «sas ‏يكونان متماثلين أو مختلفين ويمثلان» كل على‎ R10 ‏و‎ RY ‎C1-C4-haloalkyl .C3-C6—cycloalkyl alkyl‏ أو ‎(CH3)2N-C1-C4-alkyl‏ أو

— 4 2 — يشكلان معا ومع ذرة ‎nitrogen‏ حلقة غير متجانسة تحتوي على ‎nitrogen‏ التي يرتبطان حلقة مغايرة بها 4 إلى 6 أعضاءء؛ ‎(Jia R11‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض» ‎«cyano « «hydroxy halogen‏ ‎«C1-C4-alkoxy «C1-C6-hydroxyalkyl «C1-C4-haloalkyl « <C1-C4-alkyl‏ ‎«C1-C4-alkoxy)-(C1-C4-alkyl)-.C1-C4-haloalkoxy 5‏ ‎«ROR1ON-(C1-C4-alkyl)- «(C1-C4-haloalkoxy)-(C1-C4-alkyl)-‏ ‎«ROR10N-‏ ‎(C1-C4- (ROR10ON-C(O)- «(R8-0O-C(0)- R8-C(O)- R8-C(O)-NH-‏ ‎alkyl)-S-‏ أو ‎;(C1-C4-alkyl)-SO2- 0‏ ‎1a‏ يمثل مجموعة مختارة من ‎«morpholino (C3-C6-cycloalkyl‏ ‎a‏ . نما يا د -0 ْ' 00و60 * ‎Or‏ مم من بم > صل" ران حن ‎Or‏ ‎N *‏ * * * ‎7X NX 1‏ / ‎=N‏ بحا , ‎N=N‏ , ب ‎of ork te‏ يذ [ عل ‎we‏ ‎(Rn I Cl ;‏ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء ؛

‎JS Jia 2‏ مستقل عن بعضها البعض» ‎«cyano «nitro chydroxy halogen‏ ‎C1-C4-haloalkoxyn (C1-C4-alkoxy «C1-C4-haloalkyl «C1-C4-alkyl‏ ‎٠ Jie‏ او ‎١‏ ؛ أو ‎(N-oxide‏ ملح؛ ‎chydrate‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide 5‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي في جانب رابع؛ يتعلق الاختراع بمركبات محددة من الصيغة (18) العليا بحيث فيها: ‎Jie Rl‏ ‎R%2 REP‏ ‎RE | , ْ 'ٍ |‏ حيث يشير * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ 0 82 يمثل ‎heteroaryl phenyl‏ ‎Cas‏ تستبدل ملغموعات ‎phenyl‏ أو ‎heteroaryl‏ اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بضعها البعض؛ متماثلة أو مختلفة؛ أو تستبدلان مرة واحد ب ‎R118‏ واختياريا مرة واحدة أو مرتين ب ‎R11‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما ‎andl‏ متماثلتين أو مختلفتين» أو ‎R2a 15‏ تمثل ‎«cyano chloro » hydrogen‏ ‎R2b‏ تمثل ‎hydrogen‏ او ‎fluoro‏ ‎R2c‏ تمثل ‎hydrogen‏ او ‎fluoro‏ ‏حيث يمثل ما لا يقل عن واحد من ‎R2b (R2a‏ و ‎¢R2c hydrogen‏

‎R3‏ تمتل ‎<hydrogen‏ ‎R4‏ تمتل ‎<hydrogen‏ ‏6> تمثل ‎C1-C4-haloalkyl « C1-C4-alkyl « OH « halogen‏ « ‎C1-C4-alkoxy 5‏ او ‎«C1-C4-haloalkoxy‏ ‏98 و ‎R6b‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ودمثلان». كل على حدة؛ على الترتيب ‎C1-C4-haloalkyl « C1-C4-alkyl « halogen hydrogen 845‏ أو ‎C1-C4-alkoxy‏ ¢ ‎fluoro 4 hydrogen R6b 0‏ ¢ ‎Ji R8‏ بشكل مستقل عن كل حدوث خاص به ‎sethyl of methyl‏ ‎RY‏ و ‎R10‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ويمثلان» كل على ‎C1-C4- chydrogen «sas‏ ‎cyclopropyl si C1-C2-haloalkyl alkyl‏ يشكلان معا ومع ذرة ‎nitrogen‏ حلقة غير متجانسة تحتوي على ‎nitrogen‏ التي يرتبطان حلقة مغايرة بها خمسة ‎celine]‏ ‎R11‏ يمثل؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض ‎halogen‏ ¢ 017800 ‎C1-C4-alkoxy « C1-C6-hydroxyalkyl « C1-C4-haloalkyl « C1-C4-alkyl‏ « ‎methoxy—ethyl- « (C1-C3-alkoxy)-ethyl- « C1-C4-haloalkoxy‏ « ‎R8-O-C(O)- « R8-C(0O)- « ROR1ON-‏ و ‎(RORION-C(O)-‏ ‏20 118 تمثل مجموعة مختارة من ‎C3-C5-cycloalkyl‏ «

— 7 2 — ‎nog 0‏ ‎C H 3 ’ 3‏ 3 * د ‎Daw‏ وف ‎OO‏ ‏و ‎Cl‏ ’ ’ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء ؛ أو ‎lsd chydrate (xls (N-oxide‏ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي. 0 ‎O—S—NH,‏ ‏2ج ‏بح | 0 1 ‎R N‏ ‎SA N 2‏ ‎RR‏ ‎(Ib)‏ ‎R%2 REP‏ ‎N‏ > ‎N ~‏ 1ج 8ج ‎RS‏ ‎A or py”‏ ‎Cl Cl’‏ ’

— 8 2 — حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء ؛ 2 يمثل ‎phenyl‏ أى ‎heteroaryl‏ ‎Cua‏ يتم تستبدل مجموعات ‎phenyl‏ أو ‎heteroaryl‏ اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎Cua (R11‏ تكون « بشكل مستقل عن بضعها ‎paral‏ متماثلة أو مختلفة؛ أو تستبدلان مرة واحد ب 8118 واختياريا مرة واحدة أو مرتين ب ‎RIT‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض ¢ متماثلتين أو مختلفتين ¢ أو تستبدلان بمجموعتين بديلتين متجاورتين من 11+ ‎Allg‏ تمثلان معا مجموعة ‎methylendioxy‏ لتشكيل حلقة بها 5 أعضاء؛ ‎R3‏ يمثل ‎«fluoro of hydrogen‏ ‎R4 0‏ يثل ‎methyl (fluoro <hydrogen‏ أو ‎«OH‏ ‎«C1-C4-haloalkyl :C1-C4-alkyl <OH «(nitro « cyanochalogen (ix 6‏ ‎¢F3CS- 4 C1-C4-haloalkoxy «C1-C4-alkoxy‏ 98 و ‎R6b‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ودمثلان». كل على حدة؛ على الترتيب ‎C3-C6- (C1-C4-alkyl «cyano (nitro chydroxy «halogen (hydrogen 88‏ ‎«cycloalkyl 15‏ ‎HO-(C2-C4- «C1-C4-haloalkoxy «C1-C4-alkoxy «C1-C4-haloalkyl‏ ‎«alkoxy)-‏ ‎«R8-C(0)-NH- (ROR10N- ((C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)-‏ ‎«R8-C(O)-‏ ‎ROR10ON-C(O)- (R§-O-C(O)- 0‏ أو ‎¢(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ‎C3-C6- (C1-C4-alkyl «cyano «nitro <hydroxy (halogen (hydrogen R6b‏ ‎«cycloalkyl‏

‎«HO—-(C2-C4~-alkoxy)- «C1-C4-haloalkoxy C1-C4-haloalkyl‏ ‎«R8-C(O)-NH~- (RO9R10N- ¢(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkoxy)-‏ ‎«R8-C(O)-‏ ‎ROR10N-C(0O)- (R8-0O-C(O)-‏ أو ‎¢(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ أو يمثل 68 و ‎R6b‏ المجاورين لبعضهما البعض مجموعة يتم اختيارها من ‎«—O-CH2-CH2-‏ -12-0ا0-0- أو ‎,—O-CH2-CH2-0-‏ ‏38 و 75 يكونان متماثلين أو مختلفين ويمثلان» كل على حدق ‎hydroxy hydrogen‏ ‎C1-C4-alkyl ,halogen‏ أى ‎;C1-C4-haloalkyl‏ ‎R8‏ يمثل؛ يبشكل مستقل عن كل حدوث خاص ‎,C1 -Co6-alkyl cA‏ ‎;,C1-C4-haloalkyl si C3-C6-cycloalkyl ,C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl 0‏ ‎RO‏ و ‎R10‏ يكونان متماثلين أو مختلفين وبمثلان» بشكل مستقل عن بعضهما البعض ‎C1-C4-haloalkyl ,C3-C6-cycloalkyl ,C1-C4-alkyl ,hydrogen‏ أو ‎(CH3)2N-C1-C4-alkyl‏ أو يشكلان معا ومع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة غير متجانسة تحتوي على ‎nitrogen‏ ‏5 وبها 4 إلى 6 أعضاء» حيث تحتوي الحلقة المذكورة بشكل اختياري ذرة مغايرة إضافية واحدة يتم اختيارها من 0, 5, ‎cus NRa ,NH‏ يمتل ‎Ra‏ مجموعة ‎C1-C6-alkyl‏ أو ‎C1-C6—‏ ‎haloalkyl‏ ويكون مستبدل اختياريا ¢ مرة إلى ثلاث مرات ¢ بشكل مستقل عن بعضها البعض 6 ‎C1-C4-alkyl 4 halogen‏ ¢ ‎Ji 1‏ بشكل مستقل عن بعضها ‎«cyano «nitro chydroxy halogen ¢ asl‏ ‎«C1-C6-hydroxyalkyl «C1-C4-haloalkyl (C2-C4-alkenyl (C1-C4-alkyl 20‏ ‎«(C1-C4-alkoxy)—-(C1-C4-alkyl)- «C1-C4-haloalkoxy .C1-C4-alkoxy‏ ‎«ROR1ON-(C1-C4-alkyl)- «(C1-C4-haloalkoxy)-(C1-C4-alkyl)-‏ ‎«ROR10N-‏ ‎(C1-C4- (ROR10ON-C(O)- «(R8-0O-C(0)- R8-C(O)- R8-C(O)-NH-‏

— 3 0 — ‏أو‎ alkyl)-S- (L1=C4-alkyl)- -

C1-C4-alkyl)-SO2 8 يمثل مجموعة يتم اختيارها من ‎«morpholino (C3-C6-cycloalkyl‏ 0 نا نا 1 ‎to CHy 0 © 02‏ من) م( من هم من ٍ 0 0 , , يي 0 ‏مو وى موه ‎On‏ ‎* * * N * ‎ooo ‎- , N=N , \=N =N

We ‏على‎ [| woo ok * (Rn © (Rg Cl : ‏حيث يشير * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛‎ 5 «cyano «nitro chydroxy halogen ‏بشكل مستقل عن بعضها البعضء‎ ia 2 «C1-C4-hydroxyalkyl :C1-C4-haloalkyl :.C2-C4-alkenyl .C1-C4-alkyl «(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkyl)- «C1-C4-haloalkoxy C1-C4-alkoxy «R8-C(O)-NH- (RO9R10N~- ((C1-C4-haloalkoxy)-(C2-C4-alkyl)- (R8-C(0)- 0 ;(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(0O)- (R8-0O-C(O)- ‏أو ا‎ Yoo) ٠6 ‏يمثل‎ n ‏ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من‎ chydrate (xls (N-oxide ‏أو‎ ‏الصنو أو المصاوغ الفراغي.‎ (N-oxide

في جانب سادس؛» يتعلق الاختراع على ‎dng‏ الخصوص بمركبات من الصيغة ‎(Ib)‏ أعلاه بحيث فيها: 1 تمثل ‎RE? Reb‏ ‎RE | |‏ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ ‎R2‏ تمثل ‎heteroaryl‏ ¢ ‎Cua‏ ان فى مجموعات ‎heteroaryl‏ المذكورة تستبدل اختياريا ب ‎R11‏ ‎R3‏ تمتل ‎<hydrogen‏ ‎R4‏ تمتل ‎<hydrogen‏ ‎halogen Jia 6 0‏ 38 و ‎R6b‏ تمثلان ‎<hydrogen‏ ‏1 يمثل؛ ‎JS‏ مستقل عن يعضها البعض» 081090607 ‎cyano‏ « ‎«C1-C4-haloalkyl 4 C1-C4-alkyl‏ أو ‎(N-oxide‏ ملح؛ ‎chydrate‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide 5‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي. على ‎day‏ الخصوص يشير الاختراع إلى مركبات الصيغة (ا) و (8ا) و ‎(Ib)‏ الموصوفة اعلاه حيث: ‎Jw - 1‏

— 3 2- ‏88ج‎ RE? ©, , ‏حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛‎

C1-C4- «C1-C4-alkyl «OH « nitroccyano halogen « halogen (iw R6 ¢ C1-C4-alkoxy « C1-C4-haloalkoxy « haloalkyl ‏يكونان متماثلين أو مختلفين ودمثلان». كل على حدة؛ على الترتيب‎ R6b ‏و‎ R6a 5

C3- + C1-C4-alkylc cyano « nitro « hydroxyl halogen « R6a hydrogen «C1-C4-haloalkoxy (C1-C4-alkoxy « C1-C4-haloalkyl :C6-cycloalkyl «RORION- ((C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- (HO-(C2-C4-alkoxy)- (C1-C4- ‏او‎ ROR1ON-C(O)- ¢ R8-0O-C(0)-R8-C(O)- R8-C(O)-NH- ¢ alkyl)-SO2- 0

C3-C6- (C1-C4-alkyl «cyano «nitro <hydroxy (halogen (hydrogen R6b «cycloalkyl «HO—-(C2-C4~-alkoxy)- «C1-C4-haloalkoxy C1-C4-haloalkyl «R8-C(O)-NH~- (RO9R10N- ¢(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkoxy)- (R8-C(0)- 5 . (C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(0O)- (R8-0O-C(O)- : Cua ‏الموصوفة اعلاه‎ (Ib) ‏و‎ (la) ‏لاختراع إلى مركبات الصيغة )1( و‎ J ‏يشير‎ AT ‏لبديل‎ lad ‏تمثل‎ 1

— 3 3 — 6

Rr R RE ‏حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛‎

C3-C6- (C1-C4-alkyl «cyano «nitro <hydroxy (halogen (hydrogen R6b «cycloalkyl «HO—-(C2-C4~-alkoxy)- «C1-C4-haloalkoxy C1-C4-haloalkyl «R8-C(O)-NH~- (RO9R10N- ¢(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkoxy)- (R8-C(0)- 5 . (C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(0O)- (R8-0O-C(O)- ‏الموصوفة اعلاه‎ (I b) ‏و‎ (la) ‏لاختراع إلى مركبات الصيغة 0 و‎ J ‏الخصوص يشير‎ dag ‏على‎ ‏حيث:‎ ‏تمثل مجموعة مختارة من:‎ 1

— 4 3 — ‎N‏ > ‎N NR‏ 7ج 8ج ‎or 7‏ 7 ‎Cl cl‏ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ 38 و 70 يكونان متماثلين أو مختلفين ويمثلان» كل على حدق ‎hydroxy hydrogen‏ ومن ‎difluoromethylc C1-C4-alkyl¢ chloro‏ او ‎trifluoromethyl‏ ‏5 على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة ) { و ‎la)‏ ( و ‎b)‏ 1 ( الموصوفة اعلاه حيث: 2 تمثل ‎«phenyl‏ ‏حيث تستبدل مجموعات ‎phenyl‏ اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(R11‏ حيث تكون؛ بشكل مستقل عن ‎aan‏ البعض » متماثلة أو مختلفة؛ أو 0 تستبدلان مرة واحد ب 118+ واختياريا مرة واحدة أو مرتين ب ‎RIT‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض ¢ متماثلتين أو مختلفتين ¢ أو تستبدلان بمجموعتين بديلتين متجاورتين من 11+ ‎Allg‏ تمثلان معا مجموعة ‎methylendioxy‏ لتشكيل ‎dala‏ بها 5 أعضاء. على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة ) { و ‎la)‏ ( و ‎b)‏ 1 ( الموصوفة اعلاه حيث: ‎monocyclic heteroaryl Jin 2‏ يبه © أعضاء حيث تكون مجموعات ‎heteroaryl‏ المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(R11‏ حيث تكون « بشكل مستقل عن بعضها ‎paral‏ متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 8118 واختياريا مرة إلى مرتين ب ‎RIL‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن 0 بعضهما البعض» متماثلتين أو مختلفتين.

_— 5 3 _— على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة ) { و ‎la)‏ ( و ‎b)‏ 1 ( الموصوفة اعلاه حيث: ‎R2‏ تمثل مجموعة مختارة من:؛ ‎H‏ ‎N N-O N—N‏ 1 ‎LY‏ ذل . ‎١ AN‏ ال ‎N 0‏ لم ‎H‏ ‏و و 5ج .© ‎or * INQ 7 y‏ يل أس_* 0 سر 7 0 ‎pr‏ * ‎o> N N‏ َم > حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ حيث تكون المجموعات المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 4118 واختياريا مرة إلى مرتين ب 411 حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين. على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة ) { و ‎la)‏ ( و ‎b)‏ 1 ( الموصوفة اعلاه حيث: ‎R2‏ تمثل مجموعة مختارة من:؛ ‎N =‏ — \ ‎A or NG?‏ ¢ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي ‎fecal)‏ حيث تكون المجموعات المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ 5 متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 4118 واختياريا مرة إلى مرتين ب 411 حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين.

_— 6 3 _— على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة ) { و ‎la)‏ ( و ‎b)‏ 1 ( الموصوفة اعلاه حيث: ‎R2‏ تمثل ‎N‏ ‏\ ‎vy N‏ ¢ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ حيث تكون المجموعات المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 4118 واختياريا مرة إلى مرتين ب 411 حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين. على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة ) { و ‎la)‏ ( و ‎b)‏ 1 ( الموصوفة اعلاه حيث: ‎R2‏ تمثل ا" يلااس* ‎N‏ ‏¢ ‏حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ حيث تكون المجموعات المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ 5 متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 4118 واختياريا مرة إلى مرتين ب 411 حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين. على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة ) { و ‎la)‏ ( و ‎b)‏ 1 ( الموصوفة اعلاه حيث: 2 يبمثل ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6 أعضاءء

— 7 3 — حيث تكون مجموعات ‎heteroaryl‏ المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(R11‏ حيث تكون « بشكل مستقل عن بعضها ‎paral‏ متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 8118 واختياريا مرة إلى مرتين ب ‎RIT‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض» متماثلتين أو مختلفتين. على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة ) { و ‎la)‏ ( و ‎b)‏ 1 ( الموصوفة اعلاه حيث: ‎R2‏ تمثل مجموعة مختارة من: ‎N‏ ‎z 2 7 ZN‏ ‎I‏ 0 ‎AN AN or LAN‏ حيث تكون المجموعات المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RTT‏ حيث تكون؛

0 بشكل مستقل عن بعضها ‎andl‏ متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 118+ واختياريا مرة إلى مرتين ب ‎RTT‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين. على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة ) { و ‎la)‏ ( و ‎b)‏ 1 ( الموصوفة اعلاه حيث:

‎R2 5‏ يمثل ‎«[5,6]-annellated bicyclic heteroaryl‏ حيث تكون مجموعات ‎heteroaryl‏ المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(R11‏ حيث تكون « بشكل مستقل عن بعضها ‎paral‏ متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 8118 واختياريا مرة إلى مرتين ب ‎RIT‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض» متماثلتين أو مختلفتين.

‏20 على ‎dag‏ الخصوص يشير ‎J‏ لاختراع إلى مركبات الصيغة 0 و ‎(la)‏ و ‎(I b)‏ الموصوفة اعلاه حيث:

— 3 8 —

‎R2‏ تمثل مجموعة مختارة من:

‏لا .> —

‏)= اس ‎XK‏ رك ا 7 >= * \ ‎N‏ * ‎N N “N “N‏ 72 ‎Na‏ ‎Na JN 7 a‏ ‎Zo N‏ سر * : 2 * 2 سر * ‎y/‏ * ا ‎0١‏ لا لا ‎SN NS SN ’‏ ب ‎N‏ ‏باح ‎or *-N‏ — ب ‎NE NN?‏ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء ؛ ‎lad‏ لجانب اضافى من مركبات ا لاختراع الحالى من الصيغة )1( و ‎(la)‏ و ‎(Ib)‏ الموصوفة اعلاه و التى فيها . ‎R3‏ تمثل ‎hydrogen‏ ؛ و ا تمثل ‎methyl » hydrogen‏ او ‎OH‏ . ‎lad Lad‏ اضافى من مركبات ا لاختراع الحالى من الصيغة )1( و ‎(la)‏ و ‎(Ib)‏ الموصوفة اعلاه و التى ‎Hed‏ ‎hydrogen Jia "3 0‏ و م تمثل ‎hydrogen‏ . ‎lad‏ لجانب اضافى من مركبات ا لاختراع الحالى من الصيغة )1( و ‎(la)‏ و ‎(Ib)‏ الموصوفة اعلاه التى فيها:

— 9 3 — ‎R3‏ تمثل ‎g¢ fluoro‏ ‎R4‏ تمثل ‎fluoro‏ . ‎Lad‏ لجانب محدد اكثر من مركبات ا لاختراع الحالى من الصيغة )1( و ‎(la)‏ و ‎(Ib)‏ الموصوفة اعلاه و التى فيها: ‎hydrogen Jia 5 5‏ . وفقا لصورة اضافية محددة عن مركبات الاختراع الحالى من الصيغة ‎(la)‏ و ‎(Ib)‏ هى ‎All‏ فيها: 1 تمثل ا ‎RS | |‏ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقى الجزيء ؛و 6 تتمثل ‎Ja Jia‏ 0 مستقل عن بضعها البعض ‎chlorine » fluorine‏ او ‎hydrogen‏ ؛

‎R2‏ تمثل

‎H

‎— N

‎\

‎0) I, ‏او‎ ‏حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ حيث تكون المجموعات المذكورة‎ ‏حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛‎ (RIT ‏مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب‎ ‏متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 4118 واختياريا مرة إلى مرتين ب 411 حيث تكونان‎ 5 ‏بشكل مستقل عن بعضهما البعض» متماثلتين أو مختلفتين‎ . hydrogen ia R2c ‏»و‎ 38

— 0 4 — ‎R4 45. R3‏ تمثل ‎hydrogen‏ . 9> و ‎R10‏ يكونان متماثلين أو مختلفين وبمثلان» بشكل مستقل عن بعضهما البعض ¢ ‎C1-C2-haloalkylc C1-C4-alkylchydrogen‏ او ‎cyclopropyl‏ ‏يشكلان معا ومع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة غير متجانسة تحتوي على ‎nitrogen‏ ‎Ls 5‏ 25 أعضاء . ‎R11‏ يمثل؛ يشكل مستقل عن بعضها البعض» ‎,cyano halogen‏ ‎,C1-C4-alkoxy ,C1-C6-hydroxyalkyl ,C1-C4-haloalkyl ,C1-C4-alkyl‏ ‎ROR10N~-, methoxy-ethyl ,(C1-C3-alkoxy)-ethyl ,C1-C4-haloalkoxy‏ , ‎R8-0-C(0)- , R8-C(O)-‏ او ‎ROR1ION-C(O)~-‏ ؛ ‎R11a 0‏ تمثل مجموعة مختارة من ‎«C3-C5-cycloalkyl‏ ‏ا مناآ ‏ يآ ‎to CHy 00‏ اس ‎Pe ob‏ حنثق -ن ‎Cl ;‏ ْ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ أو ‎lsd chydrate (xls (N-oxide‏ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي. وفقا لصورة اضافية محددة عن مركبات الاختراع الحالى من الصيغة (8ا) و ‎(Ib)‏ هى ‎All‏ فيها: 1 تمثل

— 1 4 — ‎RE?‏ ‏| | ض | | ‎RE‏ ‏حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقى الجزيء و ‎R6aRO‏ تمثل بشكل مستقل عن بعضهما البعض ‎chlorine fluorine‏ او ‎thydrogen‏ ‎R2‏ تمثل ‎N_ >‏ ا 7 ‘ حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء حيث تكون المجموعات المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى مرتين ب ‎RIT‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض مختلفة او متشابه ؛ ‎C1-C4-alkylc cyanochalogen‏ او ‎«C1-C4-haloalkyl‏ ‏38 »و ‎hydrogen ia R2c‏ . ‎R3. R4R5 10‏ تمثل ‎hydrogen‏ . 898 و ‎R6b‏ تمثل ‎¢thydrogen‏ ‏1 تمثل بشكل مستقل عن بعضهم البعض» ‎cyanochalogen‏ « ‎«C1-C4-haloalkyl 4 C1-C4-alkyl‏ أو ‎chydrate (xls (N-oxide‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide 5‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي.

— 2 4 — ويتمثل احد جوانب الاختراع فى مركبات الصيغة (ا)(18) ‎(Ib)‏ كما هى موضحة في الأمثلة وكما تم تميزها بأسمائها في العنوان وهياكلها وكذلك التراكيب الفرعية لجميع الاجزاء الباقية التي تم الكشف عنها بالتحديد فى المركبات التى فى الأمثلة. جانب اخر من الاختراع الحالى هو المركبات الوسيطة طبقا للصيغ 35638 :48 و ‎4b‏ ‏8 0 $ 0 7 | 7 د “0 د 0 ‎NH 2 41 NH 2 41‏ ‎o=%~ o=%~‏ عجان عجان 8ج 8ج ‎R%C R> R%C R?‏ فج ‎HN‏ تج ‎HN‏ تج ‎ON‏ مج اوه ‎2b 2b 2b 2b‏ ‎3a 3b 4a 4b 5‏ بحيث فيهم ‎R2b: R2a: R2‏ و 26 تم وصفهم فى التعريف وعناصر حماية هذا الاختراع. فى تجسيد خاص للاختراع الحالى؛ فى الصيغ 208 6 و ‎4b‏ المجموعات2ي» + ‎R2b‏ و ‎R2c‏ محددين كالتالى : ‎R2‏ تمثل ‎N‏ 0 ‎“NW? An‏ 10 او ‘ ‎Cus‏ * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي ‎Cua tall‏ تكون المجموعات المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى مرتين ب ‎(RTT‏ حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ متماثلة أو مختلفة أو مستبدلة مرة واحدة 2 ‎R 1 1 a‏ واختياريا مرة = 1 1 ‎R‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين. 28 26> و 26 ‎hydrogen Ji‏

— 3 4 — وعلاوة على ذلك يشير الاختراع الحالي إلى مركبات وسيطة وفقا للصيغة ‎٠١‏ ‎ogy W‏ ل ‎2c‏ ‎R‏ 0 1 28ج ‎Sr‏ ‎R 4 H 2b‏ 30 بحيث فيهم ‎R3¢ 426. R2be R2aR1‏ و ‎R4‏ تم وصفهم فى التعريف وعناصر حماية هذا الاختراع. ‎Wo 5‏ تمثل ‎(Ka Allg amino group‏ الاستبدال فيها اختياريا بمجموعة حماية (مثل ‎(dimethylamino)methylene‏ او ‎(4-dimethoxybenzyl2‏ و ‎V‏ تمثل ‎chloro‏ او ‎bromo.‏ ‏في تجسيد خاص للاختراع ‎Jal)‏ ¢ مجموعات الصيغة 30 يتم تعريفها كالتالى: 1 تمثل ‎REP‏ 68ج ‎RS | |‏

حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي ‎all‏ ‏6؟> ‎C1-C4-haloalkylc C1-C4-alkylc OH«¢ nitro« cyanohalogen (ii‏ « ‎C1-C4-alkoxy‏ او ‎«C1-C4-haloalkoxy‏ ‎R6b 5 R6a‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ويمثلان» كل على حدة؛ على الترتيب

C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano nitro ,hydroxy ,halogen ,hydrogen 8

HO- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy ,C1-C4-haloalkyl ,cycloalkyl

R8- ,RO9RION- ,(C1-C4-alkoxy)—-(C2-C4-alkoxy)- ,(C2-C4-alkoxy)- (C1-C4-alkyl)- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,R8-0-C(O)- ,R8-C(0)-,C(O)-NH- ,502- 5

C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen hydrogen R6b ,HO—(C2-C4-alkoxy)- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-haloalkyl ,cycloalkyl

R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- .(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,R8-O-C(O)- 0 . hydrogen ia R2c ‏»و‎ 38 . hydrogen ‏تمثل‎ R3. R4 R5 المركبات الوسيطة المحددة لتصنيع مركبات الصيغة (ا) و (8ا) و (0ا)طبقا للاختراع الحالى هى: 4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide2-Chloro-N-(2 ١ 4-Dimethoxybenzyl)-2-fluoro—5-nitrobenzenesulfonamideN-(2 Y 15 4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro—-2-[4~(trifluoromethyl)-1H-«N-(2 7 pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 4-dimethoxybenzyl)-5-.2-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2 ¢ nitrobenzenesulfonamide 4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro—-1H-pyrazol-1-yl)-5-«N—-(2 o 0 nitrobenzenesulfonamide

4-dimethoxybenzyl)-5-.2-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2 1 nitrobenzenesulfonamide 4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro—-2-[3~—(trifluoromethyl)-1H-«N-(2 ‏ل‎ ‎4-triazol-1-yllbenzene-sulfonamide.2.1 ‎4-4-triazol-1-yl]-N—(2:2.2-[3-(Difluoromethyl)-1H-1 AS dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzene-sulfonamide 4-dimethoxybenzyl)-5-:2-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N—(2 q nitrobenzenesulfonamide 4-dimethoxybenzyl)-2—-[4—(trifluoromethyl)-1H-.5-Amino-N-(2 ٠ pyrazol-1-yllbenzene-sulfonamide 0 4-:5-Amino-2—-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2 ١ dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-5-Amino-N-(2 ٠ yl)benzenesulfonamide 4-5-Amino-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2 ١١ 5 dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 4-dimethoxybenzyl)-2-[3—(trifluoromethyl)-1H-.5-Amino-N-(2 4 4-triazol-1-yl]-benzenesulfonamide.2.1 4-triazol-1-¢2.2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[3—(difluoromethyl)-1H-1 yo 4-dimethoxy-benzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide.yl]-3-[(2 0 4-4-triazol-1-yl]-3-[(2:2:N-{4-[3-(Difluoromethyl)-1H-1 ٠ dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide

— 4 6 — 2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylene]-5- VY nitrobenzenesulfonamide

N-[(Dimethylamino)methylene]-5-nitro-2-[5- ‏ب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzene-sulfonamide ‎5-Amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5- ١١ 5 (trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzene-sulfonamide 2-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- ٠ [(dimethylamino)methylene]-5-nitrobenzene-sulfonamide 5-Amino-2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- ١ [(dimethylamino)methylene]-benzenesulfonamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N—-(3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}- - +١ 4-[4~(trifluoro—methyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-[3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}- Y¥ 4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)phenyllacetamide 4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-«N-(2 +٠4 15 nitrobenzenesulfonamide 4-triazol-1-yl)—2.4-Dimethoxybenzyl)-2-(3-methoxy-1H-1.N-(2 ٠ 5-nitrobenzene-sulfonamide 4-dimethoxybenzyl)-5-:2-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2 ١ nitrobenzene-sulfonamide 0 4-Dimethoxybenzyl)-2—-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-«<N-(2 YY nitrobenzenesulfonamide

4-dimethoxybenzyl)-5-.2-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2 YA nitrobenzene-sulfonamide 4-b]pyridin-«4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2—-(2H-pyrazolo[3«<N-(2 ~~ V4 2-yl)benzene-sulfonamide 4-c]pyridin-«4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2—-(2H-pyrazolo[3N-(2 ٠١ 5 2-yl)benzene-sulfonamide 3-b]pyridin—«4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2—-(2H-pyrazolo[4N-(2 ١ 2-yl)benzene-sulfonamide 4-Dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-«N-(2 TY yl]-5-nitrobenzene-sulfonamide 0 4-Dimethoxybenzyl)-2—-(3-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-5-«N-(2 nitrobenzenesulfonamide 4-.2-Difluoroethylyamino]-1H-pyrazol-1-yl}-N-(22—-{4-[(2 ٠ dimethoxybenzyl)-5-nitro—benzenesulfonamide 4-Dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-1-{N-(2 v1 5 yl]-5-nitrobenzene-sulfonamide 4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[4-(2-oxoethyl)-1H-pyrazol-«N-(2 ١ 1-yl]benzene-sulfonamide 4-:2-Difluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-N—(2:2-[4-(2 YA dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzene-sulfonamide 0 2~-difluoroethyl)-1H-pyrazol-1-¢2—(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—-(2 V4 4-dimethoxy-benzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide.yl]-3-[(2

— 4 8 — 4-2-Difluoroethylyamino]methyl}-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2.2—-(4-{[(2 ‏"؛‎ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‎4-:2~difluoroethyl)[(1-{2-[(2:tert-Butyl )2 ¢¥ dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-1H-pyrazol-4- yl)methyl]carbamate 5 4-tert-Butyl {[1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2 ‏؛؛‎ ‎2-«dimethoxybenzyl)~sulfa-moyl]~~phenyl)-1H-pyrazol-4-ylJmethyl}(2 ‎difluoroethyl)carbamate ‎2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrobenzonitrile go 4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide:2-Cyano-N-(2 ؛١‎ 0 4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-N'-hydroxy—4-:2-[(2 ~~ ¢V nitrobenzenecarboximidamide 4-:2:4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[5—(trifluoromethyl)-1.N-(2 ~~ ¢A oxadiazol-3-yl]benzene-sulfonamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5-2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 ‏؟؛‎ 5 4-oxadiazol-3-yl]phenyl}acetamide.2«(trifluoromethyl)-1 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-:2—-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 ٠*٠ methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(3-2—(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 ١ 4-triazol-1-yl)phenyl}acetamide.2«methoxy-1H-1 0 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3- oY 4-dimethoxy-benzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide.[(2

4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-2—(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 oY methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-(3—-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- o¢ 4-dimethoxy-benzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide.[(2 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-:2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 eco 5 4-b]pyridin—2-yl)phenyl}acetamide(2H-pyrazolo[3 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-:2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 4-clpyridin—2-yl)phenyl}acetamide(2H-pyrazolo[3 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-:2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 ‏ل‎ ‎3-b]pyridin—2-yl)phenyl}acetamide(2H-pyrazolo[4 0 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-.2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-[(2 8 (2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl}acetamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(3—2—(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 4 fluoro-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide 2-difluoroethyl)amino]-1H-.2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(2 1. 15 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)acetamidepyrazol-1-yl}-3-[(2 4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-methyl-1H-pyrazol-.N-{3-[(2 ١1 1-yl)phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3- 1¥ 4-dimethoxybenzyl)-sulfamoyllphenyl}acetamide [(2 0 4-«N-{4-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2 1¥ dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide

— 5 0 — 4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-(2-methoxyethyl)-{N-{3-[(2 4 1H-pyrazol-1-yl]-phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrobenzohydrazide 17 2-(Benzylsulfanyl)—-4-nitro-N'-(trifluoroacetyl)benzohydrazide ‏اد‎ ‎4-3¢2-[2—(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-5—(trifluoromethyl)-1 ‏مد‎ 5 oxadiazole 4-:34-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[5—(trifluoromethyl)-1.N-(2 4 oxadiazol-2-yl]benzene-sulfonamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5-:2—(2-Chlorophenyl)-N-{3—-[(2 ٠ 4-oxadiazol-2-yllphenyl}acetamide.3.(trifluoromethyl)-1 0 4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5—(trifluoromethyl)-«<N-{3-[(2 ١ 4-oxadiazol-2-yl]phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide3«1 4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide2-Bromo-N-(2 ١" 4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide.5-Amino-2-bromo-N-(2 ~~ V¥ 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-«N—-{4-Bromo-3-[(2 ‏6لا‎ 15 chlorophenyl)acetamide 2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5- nitrobenzenesulfonamide 5-Amino-2-bromo-N- Vv [(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide 0

— 5 1 —

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2— VA (2-chlorophenyl)acetamide

N-(4-Bromo-3—{(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- 4 (2-fluorophenyl)acetamide

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- A+ 5 (2-chloro-4-fluorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- ‏د‎ ‎4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyllacetamide ‎4-dimethoxybenzyl)biphenyl-2-sulfonamide«4-Amino-N-(2 AY 5-Amino-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide ~~ AY 0 5-Amino-2-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N- ‏4م‎ ‎[(dimethylamino)methylidene] benzenesulfonamide 5-Amino-2-(1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide ~~ Ae 5-Amino-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide ~~ Al 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[1-(tetrahydro-2H- ‏لام‎ 5 pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]benzenesulfonamide 5-Amino-2-(1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide ~~ AA 5-Amino-2-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4— ‏م‎ ‎yllbenzenesulfonamide ‎3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamide.5-Amino-2—-(1 ~~ 4. 0

— 5 2- 5-Amino-2-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5- ١ yllbenzenesulfonamide 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[5— 4Y (trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-benzenesulfonamide 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide.5-Amino-2—-(1 ~~ ay 5 5-Amino-2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4- 4 yllbenzenesulfonamide

Tert-butyl 4-[4-(4-amino-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1- ‏دق‎ ‎yl]piperidine—1-carboxylate ‎5-Bromo-2-chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]pyridine-3- ‏لاو‎ 0 sulfonamide 2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5- aA [(diphenylmethylidene)amino]pyridine—3-sulfonamide 2-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- 41 [(dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenyl-methylidene)amino]pyridine- 5 3-sulfonamide 5-Amino-2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- - ٠ [(dimethylamino)methylidene] pyridine-3-sulfonamide

N-[(Dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenylmethylidene)amino]- ٠١١ 2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridine-3-sulfonamide 0 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-(1-methyl-1H- ٠ pyrazol-4-yl)pyridine—3-sulfonamide

— 5 3 —

N-[(Dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenylmethylidene)jamino]- ٠ 3'-bipyridine-3-sulfonamide.5'-(trifluoromethyl)-2 3'=<5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-5'-(trifluoromethyl)-2 ٠ bipyridine—-3-sulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- Y.o 5 2-dioxaborolan-2-yl)phenylJacetamide3.5-tetramethyl-1.5.4.4-(4 4-oxadiazol-2-yl)-N-.3.5-Amino-2—(5-cyclopropyl-1 ٠ [(dimethylamino)methylidene]-benzenesulfonamide 2-[4-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-N- ٠١ [(dimethylamino)methylene]-5-nitro-benzenesulfonamide 0 5-Amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N- ٠ [(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide 5-Amino-2-(4—chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N- ٠ [(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide 5-Amino-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N- ١١١ 5 [(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-(4-fluoro-1H-pyrazol- ١١١١ 1-yl)pyridine-3-sulfonamide 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[4~(trifluoromethyl)- ٠٠١ 1H-pyrazol-1-yl]-pyridine-3-sulfonamide 0

Methyl 1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)— ١٠١١ 1H-pyrazole—4-carboxylate

N-(4-Bromo-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide ٠8

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-2- ٠١ (2-chlorophenyl)acetamide

N—[(Dimethylamino)methylene]-5-nitro-2-[4—(trifluoromethyl)-2H- ٠٠ 3-triazol-2-yllbenzenesulfonamide2<1 5

N-[(Dimethylamino)methylene]-5-nitro-2-[4—(trifluoromethyl)-1H- Vv 3-triazol-1-yl]benzenesulfonamide«2:1 2-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide ٠ 5-Amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide 14 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-1H-Ethyl 1-{2-[(2 ٠١١ 10 pyrazole—-4-carboxylate 4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-1H-«1-{2-[(2 ٠١١ pyrazole—4-carboxylic acid 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-.2—(Trimethylsilyl)ethyl (1-{2-[(2 YY nitrophenyl}-1H-pyrazol-4-yl)carbamate 5 2—(Trimethylsilyl)ethyl [1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllJamino}-2- ٠١ 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]lcarbamate«[(2 4-«N-{4-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2 ٠١4 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-chlorophenyl)acetamide 4-«N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2 ١١١ 20 2-«dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2 difluoroacetamide

4-«N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2 ٠ 3-3«dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3 trifluoropropanamide 4-¢(+)-N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetylJamino}-2-[(2 YY 3-trifluoro-2-.3.dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3 5 methylpropanamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-{4-.2—-(2-Chlorophenyl)-N-(3-[(2 YA 5-dimethyl-pyrrolidin—1-yl)-1H-pyrazol-1-yl}phenyl)acetamide «(2 5( ‏مصاوغ فراغى‎ (Mixture of 4-.2-Difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-3-[(2.N-(4-{4-[(2 ١"١ 0 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-2-(2-fluorophenyl)jacetamide 2-Trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-amine:2«N—-(2 ٠ 2-¢2:4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2—{4-[(2.N-(2 ١١١ trifluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}benzenesulfonamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-{4-.2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—-[(2 ١١ 15 2-trifluoroethylyamino]-1H-pyrazol-1-yl}phenyl)acetamide.2.[(2 4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-«N-(2 ٠١ nitrobenzenesulfonamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-2—(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 ٠١4 isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide 0 4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4~-(4-isopropyl-1H-{N-{3-[(2 ٠١٠ pyrazol-1-yl)phenyl}-2~-(2-fluorophenyl)acetamide

2-trifluoroethyl)-1H-¢2.4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[4-(2.N-(2 ٠8 pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-.2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-[(2 ٠4 2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide«2(2 2-2«4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4—-(2{N-{3-[(2 ٠4٠١ 5 trifluoroethyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 4-4-oxadiazol-3-yl)-N—(2:2:2—(5-Cyclopropyl-1 ٠6١ dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 4-oxadiazol-3-yl)—«2.2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-(5-cyclopropyl-1 ٠7 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide3-[(2 0 4-:2:5-[2—(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-3—(trifluoromethyl)-1 ٠ oxadiazole 4-:2:4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[3—(trifluoromethyl)-1.N—-(2 4 oxadiazol-5-yl]benzene-sulfonamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[3—:2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 ‘Y¢o 5 4-oxadiazol-5-yl]phenyl}acetamide.2«(trifluoromethyl)-1 2-(Benzylsulfanyl)-N'-(difluoroacetyl)-4-nitrobenzohydrazide 1 ¢7 4-¢3:2-[2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-5-(difluoromethyl)-1 ١٠١ oxadiazole 4-4-oxadiazol-2-yl]-N—(2:3:2-[5—(Difluoromethyl)-1 Y¢A 0 dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzene-sulfonamide

4-oxadiazol-2-¢3.2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5-(difluoromethyl)-1 ٠4 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamideyl]-3-[(2 4-4-oxadiazol-2-yl]-3-[(2.3«N-{4-[5-(Difluoromethyl)-1 ٠ dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 4-oxadiazole:2.5-[2—-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-3-methyl-1 Ye} 5 4-oxadiazol-2-yl)-5-¢3.4-Dimethoxybenzyl)-2—-(5-methyl-1.N-(2 ٠٠ nitrobenzenesulfonamide 4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(5-2—(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2 oY 4-oxadiazol-2-yl)phenyl}acetamide.3methyl-1 4-:3.4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(5-methyl-1.N-{3-[(2 Yet 10 oxadiazol-2-yl)phenyl}-2—(2-fluorophenyl)acetamide 4-34-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4—-(5-methyl-1.N-{3-[(2 oo oxadiazol-2-yl)phenyl}-2-(4-methylphenyl)acetamide tert-Butyl 3—(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2- ٠ {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-1H-pyrrole-1-carboxylate 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}- ‏بام‎ ‎4-(1H-pyrrol-3-yl)phenyllacetamide ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}- YoA 4-(1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)phenylacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3- 159 0 {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenylacetamide

— 8 5 — جانب آخر من الاختراع يتعلق باستخدام أي من المركبات الوسيطة الموصوفة هنا لإعداد مركب من الصيغة )1( على النحو المحدد هنا أو ‎solvate: hydrate: saltc N-oxide‏ ؛ صِنُو او مصاوغ فراغى من المركب المسمى فى العنوان ¢ او ملح من ‎gua «N oxide‏ او مصاوغ فراغى المذكورين .

المركبات الوسيطة المفضلة هي الأمثلة الوسيطة كما هو موضح أدناه. وهناك ‎AT Cala‏ من الاختراع هو مركبات الصيغة (ا) و ‎(1a)‏ و (0ا) التي توجد كأملاح لها. يجب أن يكون مفهوما أن الاختراع الحالي يتعلق بأي تركيبة فرعية داخل أي تجسيد أو جانب من الاختراع الحالي للمركبات ذات الصيغة العامة )1( و ‎(1a)‏ و ‎(Ib)‏ العليا. 0 والتحديد اكثر الاختراع ‎Mall‏ يغطي مركبات الصيغة العامة (ا) و (8ا) و (0ا) التي تم الكشف عنها فى قسم المثال من هذا النص؛ أدناه. وفقا لجانب ‎al‏ يغطي الاختراع ‎Mall‏ طرق تحضير مركبات الاختراع الحالي»؛ الطرق المذكورة تتضمن الخطوات الموضحة في القسم التجريبي هنا. وثمة تجسيد آخر للاختراع عبارة عن مركبات وفقا لعناصر الحماية كما هو مبين في قسم عناصر 5 الحماية؛ حيث تكون التعريفات محددة وفقا للتعريفات المفضلة أو الأكثر تفضيلا على النحو المبين أدناه أو المخلفات المفصح عنها تحديدا للمركبات النموذجية والمزيجات الفرعية له. تعريفات يجوز الاستبدال فى المكونات التي يتم الاستبدال ‎Led‏ اختياريا كما هو موضح هناء ما لم يذكر خلاف ذلك؛ مرة أو ‎SST‏ ¢ بشكل مستقل عن بعضها البعض ‎dg‏ أي مكان ممكن. عندما يتواجد 0 أي متغير ‎AST‏ من مرة في أي مكون؛ يكون كل تعريف مستقل. على سبيل المثال؛ عندما يتواجد ‎sR3 21‏ جر كة ر 6ق و ‎sR7‏ 8و ‎sR9‏ 10و 811و 12 ولاو / أو 7 أكثر من مرة في أي مركب من الصيغة ‎(I)‏ يكون تعريف كل ‎(R3 (R2 « RI‏ فك فق ‎(R6‏ بق ‎(R8‏ وت 810 ‎(R12 (R11‏ ل و ‎Y‏ مستقل.

— 9 5 — إذا كان المكون مكون من أكثر من ‎coin‏ على سبيل المثال: ‎C1-C4--C1-C4-alkoxy‏ ‎kyl‏ ا يمكن أن يكون موضع ا لاستبدال موجود في أي من هذه ‎١‏ لأجزاء في أي موضع مناسب . ‎hyphen‏ 8 بداية المكون تشكل نقطة التعلق لبقية الجزيء. إذا كان يمكن استبدال حلقة يمكن أن يكون البديل في أي موقف مناسب من الحلقة؛ ‎Lady‏ على ذرة نيتروجين الحلقة إذا كان ذلك مناسبا.

وعلاوة على ذلك؛ فإن المكون المكون من أكثر من ‎calling eda‏ من عدة مخلفات ‎Cl- chiles‏ ‎C1-C4-alkyl-C4-alkoxy‏ أو ‎«C1-C4-alkyl-phenyl‏ يجب أن يقرأ من اليسار إلى اليمين مع نقطة التعلق ببقية الجزيء في ‎shall‏ الأخير (في المثال المذكور سابقا على بقايا -1© ‎(C4-alkyl‏

ويضم مصطلح 'يشمل" عند استخدامه في المواصفات 'يتألف من". إذا تمت الإشارة إلى "كما هو مذكور أعلاه" أو "المذكورة ‎"led‏ ضمن ‎(Chall‏ فإنه يشار إلى أي من الإفصاحات الواردة في المواصفات في أي من الصفحات السابقة. 'مناسبة” بالمعنى المقصود بالاختراع يعني أن يكون ممكنا كيميائيا من خلال أساليب في نطاق معرفة شخصض ماهر .

5 وبيفضل أن تكون المصطلحات الواردة فى النص الحالى هى ‎Sled)‏ التالية: مصطلح ‎halo—" "halogen atom’ ¢' halogen’‏ " أو ‎Hal"‏ " يجب أن يفهم على أنه يعني ذرة ‎fluorine, chlorine, bromine‏ او ‎iodine‏ « ويفضل أن تكون ‎fluorine‏ او ‎.chlorine‏ ‏وينبغي فهم المصطلح ‎"C 1 -C4-a Ikyl"‏ على أنه يفضل أن يعني مجموعة هيدروكربونية خطية

0 أو متفرعة أو مشبعة أحادية التكافؤ ذات 1 أو 2 أو 3 أو 4 ذرات ‎Og‏ ؛ على سبيل المثال: مجموعة ‎propyl. ethylimethyl‏ الجأناط ‎١‏ الام10م-150 ‎١‏ الأنا-50 ‎tert—« sec-butyl:‏ ‎butyl‏ » وخاصة 1 أو 2 أو 3 ذرات كربون ‎("C1-C3-alkyl')‏ على سبيل المثال: مجموعة ‎n—propyl-« ethylimethyl‏ او ‎iso—propyl group.‏

يجب أن يفهم المصطلح ‎"C1-C4-haloalkyl'‏ على أنه يفضل أن يكون عبارة عن مجموعة هيدروكربونية خطية أو متفرعة ومشبعة أحادية ‎SESH‏ يتم فيها تعريف المصطلح '-1-64© ‎"alkyl‏ بالعلياء وحيث تكون ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر تحل محلها ذرة ‎halogen‏ بشكل متمائل أو مختلف» أي ذرة ‎halogen‏ واحدة مستقلة عن ذرة أخرى. ‎dag eg‏ الخصوص؛ ذرة ‎halogen 5‏ هي ‎.F‏

مجموعة ‎C1-C4-haloalkyl‏ المذكورة هى على سبيل المثال:- ,0112- ‎—CF3, -CHF2,‏ ‎CF2CF3, 01-0112073.‏ ينبغى أن يفهم المصطلح ‎"C1-C4-alkoxy"‏ على أنه يفضل أن يكون عبارة عن مجموعة خطية أو متفرعة؛ مشبعة؛ أحادية ‎«SESH‏ هيدروكربون من الصيغة ‎(O-alkyl-‏ حيث يتم تعريف

0 مصطلح ‎"alkyl"‏ بالعليا؛ على سبيل المثال مجموعة -150 ‎methoxy, ethoxy, n—propoxy,‏ ‎tert-butoxy‏ ,لالامانا-60ا ‎propoxy, n—butoxy,‏ أو ‎SEC—bUtOXY‏ أو أيزومر منه. ينبغى أن يفهم المصطلح ‎"C1-C4-haloalkoxy’‏ على أنه يفضل أن يكون خطي أو متفرع؛ مشبع؛ أحادي التكافؤ ‎«C1-C4-alkoxy‏ على النحو المحدد بالعلياء حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين» بشكل متمائل او مختلف»؛ بواسطة ذرة ‎halogen‏ وعلى ‎dag‏

الخصوص ذرة ال ‎halogen‏ المذكورة هي ‎.F‏ مجموعات ‎C1-C4-haloalkoxy‏ المذكورة هى على سبيل المثال» ‎«(—OCHF2 (OCF3-‏ 127ا06-» 00672073 -. أو ‎OCH2CF3.-‏ ‏وينبغي أن يفهم المصطلح ‎hydroxyalkyl"‏ -01-04 " على أنه يعني مجموعة هيدروكربونية خطية أو متفرعة ومشبعة أحادية التكافؤؤ يعبر فيها المصطلح ‎(Lally "C1-C4-alkyl'‏ ويتم فيه استبدال ذرة هيدروجين أو أكثر بواسطة مجموعة هيدروكسي؛ على سبيل المثال: مجموعة hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 3- 0 hydroxypropyl, 2—-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3- dihydroxypropan—2-yl, 3—hydroxy—2-methyl-propyl, 2—-hydroxy—-2- .methyl-propyl, 1-hydroxy—-2-methyl-propyl

ينبغى فهم المصطلح "01-04-2810 - الإا01-04-8" على أنه يفضل أن يعني مجموعة ‎alkyl‏ خطية أو متفرعة؛ مشبعة؛ أحادية التكاف. الموصوفة بالعليا؛ يتم فيها استبدال واحد أو أكثر من ذرات الهيدروجين» بشكل متمائل أو مختلف؛ من قبل مجموعة ‎«C1-C4-alkoxy‏ على النحو المحدد أعلاه. على سبيل المثال مجموعة ‎methoxyalkyl, ethoxyalkyl,‏

‎propyloxyalkyl, iso—propoxyalkyl, butoxyalkyl, iso—butoxyalkyl, tert- 5‏ ‎butoxyalkyl‏ او ‎sec-butoxyalkyl‏ « حيث يتم تعريف المصطلح ‎Wally "C1-C4-alkyl'‏ أو أيزومر منه. وينبغي أن يفهم المصطلح ‎ail" C3-C6- cycloalkyl‏ يعني حلقة هيدروكربونية مشبعة أو أحادية التكافؤ أو أحادية أو ثنائية الحلقات تحتوي على عدد ذرات كربون 3 أو 4 أو 5 أو 6

‎cycloalkyl’) 0‏ -03-06 '). مجموعة 03-06 ‎cycloalkyl‏ المذكورة هى على سبيل المثال؛ حلقة هيدروكربيونية احادية على سبيل المثال. ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl‏ او ‎cyclohexyl‏ ؛ أو حلقة هيدروكربونية ثنائية الحلقات. مصطلح ‎to 6-membered heterocycloalkyl"‏ -4 " أى " ‎to 6-membered‏ -4 ‎heterocyclic ring‏ "» يجب أن يفهم على أنه يعني حلقة هيدروكربونية مشبعة أحادية التكافؤ

‏5 أحادية أو ثنائية الحلقات تحتوي على عدد ذرات كريون 3 أو 4 أو 5 مجموعة محتوية على ‎heteroatom‏ او اكثر مختارة من ‎C(=0), 0, S, S(=0), S(=0)2, NH, NRa,‏ بحيث فيها ‎Ra‏ تمثل ‎C1-C6-alkyl-‏ او مجموعة ‎.C1-C6-haloalkyl‏ من الممكن أن تكون ‎heterocycloalkyl de sane‏ المذكورة لتعلق على بقية الجزيء عن طريق أي واحد من ذرات الكريون أوذرة النيتروجين إذا كانت موجودة.

‏0 وعلى ‎dag‏ الخصوص» يمكن أن يحتوي ‎heterocycloalkyl‏ على 4 أو 5 ذرات كربون» وواحدة أو أكثر من المجموعات المحتوية على ‎heteroatom‏ (المذكورة أعلاه) (-6 ‎to‏ -5 ‎.(membered heterocycloalkyl‏ على وجه الخصوص»؛ من دون أن يقتصر على ذلك» يمكن أن تكون ‎heterocycloalkyl‏ ‏المذكورة حلقة 4-عضو مثل ‎cazetidinyl, oxetanyl,‏ أو حلقة 5-اعضاء ‎Jie‏

‎tetrahydrofuranyl, dioxolinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl,‏ ‎i pyrrolinyl‏ 6-اعضاء مثل ‎tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl,‏ ‎dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl,‏ او ‎trithianyl‏ على سبيل المثال. اختياريا؛ يمكن ان تكون ‎heterocycloalkyl‏ المذكورة ملتحمة ب ‎benzen‏ . وبفهم مصطلح ‎heteroaryl’‏ " على أنه يفضل أن يكون نظام حلقة عطرية أحادية التكافؤ أحادية

أو ثنائية أو ثلاثية الحلقات بحيث ان الحلقة بها 5 أو 6 أو 7 أو 8 أو 9 أو 10 أو 11 أو 12 أو 13 أو 14 ذرة (مجموعة ‎heteroary‏ بها 5 الى 14 عضو) بالتحديد حلقة بها 5 او 6 او 9 او 40 ذرات ؛ ‎Allg‏ تحتوي على واحد على الأقل ‎heteroatom‏ التي قد تكون متطابقة أو مختلفة؛ وال ‎heteroatom‏ المذكورة ‎Jie‏ الأكسجين والنيتروجين أو الكبربت. وبالإضافة إلى ذلك

0 النظام الحلقى المذكور يمكن أن يكون ‎.benzocondensed‏ على وجه الخصوص» يتم اختيار ‎heteroaryl‏ من ‎thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl,‏ ‎pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, thia 4H‏ ‎pyrazolyl,‏ ومشتقات ‎benzo‏ منهم على سبيل المثال ‎benzofuranyl, benzothienyl,‏ ‎benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indazolyl,‏

‎<indolyl, isoindolyl 5‏ لى ‎pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl,‏ و مشتقات ‎benzo‏ منهم على سبيل المثال ‎ «quinolinyl, quinazolinyl, isoquinolinyl‏ ‎azocinyl, indolizinyl, purinyl,‏ ومشتقات ‎benzo‏ منها الى ‎cinnolinyl, phthalazinyl,‏ ‎quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthpyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl,‏ ‎phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl‏ او ‎oxepinyl‏

‏20 بشكل عام؛ وما لم يذكر خلاف ذلك فإن الجذر الحر ‎heteroarylic‏ يتضمن جميع الأشكال الأيزومرية الممكنة منهاء على سبيل المثال. الإيزوميرات الموضعية منه. وهكذاء بالنسبة لبعض الأمثلة التوضيحية غير المقيدة؛ فإن مصطلح ‎pyridyl‏ يتضمن ‎pyridin 2 yl‏ و ‎pyridin 3 yl‏ و الا 4 ‎pyridin‏ أو مصطلح ‎thienyl‏ يتضمن الا 2 10160 و الا 3 11160. ويفضل أن تكون مجموعة ‎heteroaryl‏ ملغموعة ‎pyridyl‏

‎LS‏ ذكر أعلاه؛ يمكن أن تكون الحلقة المحتوية على ذرات النيتروجين غير مشبعة جزثياء أي أنه يمكن أن تحتوي على رابطة مزدوجة أو ‎«AST‏ على سبيل المثال؛ دون أن تقتصر عليها: حلقة ‎dihydro—1H-pyrrolyl, 4H-[1,3,4]thiadiazinyl, 4,5-dihydrooxazolyl,-2,5‏ او ‎4H-[1,4]thiazinyl‏ على سبيل المثال؛ أوقد تكون مدمجة مع ‎benzene‏ على سبيل المثال دون أن تقتصر عليه حلقة ‎dihydroisoquinolinyl‏ على سبيل المثال. مصطلح ”04©-01؛ كما هو مستخدم في هذا النص “على سبيل المثال في سياق تعريف '-1© ‎'C1-C4-haloalkoxy" i "C1-C4-alkoxy" i "C1-C4-haloalkyl" si "C4-alkyl‏ ينبغي فهمه على أنه يعني مجموعة ‎alkyl‏ لها عدد محدود من ذرات الكربون من 1 إلى 4؛ أي 1 0 أو 4 ذرات كربون. وينبغي أن يكون مفهوما كذلك أن المصطلح المذكور ‎C1-C4"‏ ‏0 يفسر على أنه: أي نطاق فرعي يتألف منه؛ على سبيل المثال. 61-04 و 62-04 و 03-064 و 01-02 و 01-03 وخاصة ‎C1-C2‏ و 61-03 و 01-04 في حالة ‎C1-C6-'‏ ‎"haloalkyl‏ أو ‎C1-C4- haloalkoxy'‏ "بشكل أكثر تحديدا ‎.C1-C2‏ ‏وعلاوة على ذلك؛ وكما هو مستخدم هناء فإن المصطلح ”03-06؛ المستخدم في هذا النص؛ على سبيل المثال. في سياق تعريف "ال6ا03-06-0/0108"؛ على أنه يعني مجموعة ‎cycloalkyl 5‏ عدد محدود من ذرات الكربون من 3 إلى 6»؛ أي 3 أو 4 أو 5 أو 6 ذرات كربون. وينبغي أن يفهم كذلك أن المصطلح المذكور ”03-06 يفسر على أنه أي نطاق فرعي يتألف ‎care‏ على سبيل المثال. 03-06 04-05 03-05 3-04 4-06 05-06 )؛ ولا سيما .03-606 وتشمل المجموعة ‎ROR1ION-C(O)~‏ على سبيل المثال»- ‎~C(O)NH2, ~C(O)N(H)CH3,‏ ‎C(O)N(CH3)2, 0‏ ‎~C(O)N(H)CH2CH3, ~C(O)N(CH3)CH2CH3‏ او ‎~C(O)N(CH2CH3)2‏ ‏وتشمل مجموعة - ‎RORION‏ على سبيل المثال - ‎~NH2, ~N(H)CH3, -N(CH3)2,‏ ‎N(H)CH2CH3‏ و ‎~N(CH3)CH2CH3‏ في ‎(RORION- alla‏ عندما ‎RO‏ و ‎R10‏ جنبا إلى جنب مع ذرة

— 4 6 — النيتروجين التي تعلق عليها تشكل حلقة غير متجانسة مكونة من 6-4 اعضاء محتوية على النيتروجين ¢ تحتوي الحلقة المذكورة اختياريا على واحدة ‎heteroatom‏ إضافية مختارة من © او ‎NH, NRa‏ التى فيها ‎Ra‏ تمثل مجموعة ‎C1-C6-alkyl‏ أو ‎«C1-Co-haloalkyl‏ وخاصة ‎«CH 3‏ أو 5 و يتم ا لاستبدال فيها اختياريا 4 من مرة إلى ثلاث مرات 4 بشكل مستقل عن بعضها البعض» مع ‎halogen‏ أو ‎«C1-C4-alkyl‏ .

"استبدال” يعني أن واحد أو أكثر من الهيدروجين على ذرة معينة يتم استبدالها مع مجموعة مختارة من المجموعات المشار ‎(led)‏ شريطة أن لا يتم تجاوز التكافوئ العالى للذرة المصممة المعينة في ظل الظروف الحالية؛ وأن الاستبدال ينتج عنه مركب مستقر. ولا يجوز الجمع بين البدائل و / أو المتغيرات إلا إذا أسفرت هذه التركيبات عن مركبات مستقرة.

0 المصطلح ‎Waal‏ اختياريا” يعني استبدال اختياري مع المجموعات المحددة» جذور حرة أو شقات ويعني بديل النظام الحلقى: بديلا متصلا بنظام حلقة عطرية أو غير عطرية يتم فيها على سبيل ‎JE‏ استبدال الهيدروجين المتوفر على الحلقة. ‎LS‏ هو مستخدم هناء فإن عبارة 'واحد أو ‎ST‏ على سبيل المثال في تعريف بدائل مركبات

5 الصيغ العامة للاختراع الحالي؛ على أنه يعني 'واحد أو اثنين أو ثلاثة أو ‎dal‏ أو خمسة؛ ولا سيما واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أربعة؛ ‎eg‏ الأخص واحد أو اثنين أو ثلاثة؛ ولا سيما بالتحديد الكثر واحد أو اثنين ". ويشمل الاختراع أيضا جميع الاختلافات النظيرية المناسبة لمركب الاختراع. ويعرف الاختلاف النظيري لمركب الاختراع بأنه واحد تستبدل فيه ذرة واحدة على الأقل بذرة لها نفس العدد الذري

0 ونكن كتلة ذرية تختلف عن الكتلة الذرية العادية أو التى توجد فى الغالب فى الطبيعة. وتشمل الأمثلة على النظائر المشعة التي يمكن إدراجها في مركب الاختراع نظائر ‎hydrogen,‏ ‎carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulphur, fluorine, chlorine, bromine‏ و ‎iodine‏ مثل ,170 ‎2H (deuterium), 3H (tritium), 11C, 13C, 14C, 15N,‏ ‎125١‏ ,124 ,ا123 ‎32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br,‏ ,180

ا129 و 1311 على الترتيب. بعض الاختلافات النظيرية لمركب الاختراع على سبيل المثال تلك التي يكون فيها واحد أو أكثر من النظائر المشعة مثل ‎H3‏ أو 014 مدمجة؛ تكون مفيدة في دراسات توزيع الدواء فى الأنسجة. يفضل مُعالَجٌ بالتريتيوم و ‎i.e., 14C‏ ,080000-14 و نظائره بشكل خاص لسهولة الإعداد وقابلية الكشف. وعلاوة على ذلك الاستبدال مع النظائر مثل ‎deuterium 5‏ قد تحمل بعض المزايا العلاجية الناجمة عن زيادة الاستقرار الأيضي على سبيل

المثال زيادة نصف العمر فى الجسم الحي أو انخفاض متطلبات الجرعة وبالتالى قد يكون من المفضل في بعض الظروف. يمكن عموما أن تعد الاختلافات النظيرية لمركب الاختراع من خلال الإجراءات التقليدية المعروفة من قبل شخص ماهر في التقنية مثل الطرق التوضيحية أو التحضيرات الموصوفة في الأمثلة فيما بعد باستخدام الاختلافات النظائرية المناسبة من الكواشف

0 المناسبة. حيث يتم استخدام صيغة الجمع لمركبات الكلمة؛ الأملاح؛ الأشكال المتعددة؛ الهيدرات»؛ ذوابات؛ وما شابه ذلك؛ وهذا يعني أيضا مركب واحد؛ ملح؛ متعدد الأشكال؛ إيزومر؛ هيدرات؛ ذويات أو ما شابه ذلك. من خلال "مركب مستقر" أو 'بنية مستقرة" المقصود هو المركب الذي هو قوي بما فيه الكفاية

للينجو من الفصل إلى درجة مفيدة من النقاء من خليط ‎(deli)‏ وصياغته إلى عامل علاجي فعال. قد تحتوي مركبات هذا الاختراع على مركز واحد أو أكثر غير متماثل» تبعا لموقع وطبيعة البدائل المطلوية المختلفة. قد تكون ذرات الكريون غير المتماثلة موجودة في التكوين ‎R))‏ أو ((5؛ مما يؤدي إلى مخاليط راسيمية في حالة مركز واحد غير متماثل؛ ومخاليط المقابلات غير الضوئية في حالة ‎She‏ غير متماثلة متعددة. في حالات معينة؛ قد يكون التماثل أيضا موجودا بسبب دوران

0 مقيد حول رابطة معينة على سبيل المثال: الرابطة المركزية المجاورة لحلقتين عطريتين مستبدلتين بالمركبات المحددة. ويمكن أيضا أن تكون المواد المستبدلة الموجودة على حلقة موجودة إما في شكل ‎.cis‏ او ‎trans‏ ‏ومن المزمع أن يتم تضمين جميع هذه التشكيلات (بما في ذلك مصاوغات مرآتية و مقابلات غير ضوئية)؛ في نطاق الاختراع الحالي.

— 6 6 — المركبات المفضلة هي تلك التي تنتج النشاط البيولوجي أكثر من المرغوب فيه. يتم أيضا تضمين الأيزومرات المنفصلة أو النقية أو الجزئية؛ أو الاستريبوسمرات أو مخاليط راسيمية أو مقابلات غير ضوئية من مركبات هذا الاختراع ضمن نطاق الاختراع الحالي. ويمكن تحقيق تنقية وفصل هذه المواد عن طريق التقنيات القياسية المعروفة فى التقنية.

ويمكن الحصول على الأيزومرات الضوئية عن طريق حل مخاليط راسيمية وفقا للعمليات التقليدية؛ على سبيل المثال من خلال تشكيل أملاح المقابلات غير الضوئية باستخدام حمض نشط بصريا أو قاعدة أو تشكيل مقابلات غير ضوئية تساهمية. أمثلة من الأحماض المناسبة ‎A‏ حمض ‎diacetyltartaric, ditoluoyltartaric‏ ,18118116 و ‎.camphorsulfonic‏ يمكن فصل مخاليط من المقابلات غير الضوئية إلى المقابلات غير ضوئية الفردية الخاصة بها على أساس

0 الاختلافات المادية و / أو الكيميائية من خلال الطرق المعروفة فى التقنية؛ على سبيل المثال» عن طريق الاستشراب أو البلورة الجزئية. ثم يتم تحرير القواعد والاحماض النشطة أو البصرية من أملاح المقابلات غير الضوئية المفصولة. وهناك عملية مختلفة لفصل الأيزومرات الضوئية تحتوى على استخدام الاستشراب الكيرالي ‎chiral HPLC columns)‏ ,.6.9) ؛ مع أو بدون المشتقات التقليدية؛ وتعد اختيار الأمثل لتحقيق أقصى قدر من الانفصال ل مصاوغات مرآتية. يتم تصنيع

‎Chiral HPLC sacl 5‏ مناسبة من قبل ‎Daicel‏ ؛ على سبيل المثال ‎ Chiracel OD‏ ‎Chiracel OJ‏ من بين العديد من الآخرين؛ يتم اختيارهم بشكل روتيني. كما أن الفووصل الأنزيمية؛ مع أو بدون مشتقات؛ مفيدة أيضا. ‎(arg‏ أيضا الحصول على المركبات النشطة بصريا من هذا الاختراع عن طريق التصنيعات ‎chiral‏ باستخدام مواد بداية نشطة بصريا. من أجل الحد من أنواع الأيزومرات المختلفة من بعضهم البعض ¢ تم عمل مرجع ل ‎IUPAC‏

‎Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976). 0‏ وبشمل الاختراع الحالي جميع المصاوغات الفراغية الممكنة لمركبات الاختراع الحالي ك مصاوغ فراغى مفردة؛ أو أي خليط من المصاوغات الفراغية المذكورة؛ على سبيل المثال: -» او -5 ‎isomers,‏ او ‎E-‏ او ‎Z-isomers‏ بأي نسبة. ‎Jie‏ مصاوغ فراغى على سبيل المثال: مصاوغ مرآتي وحيد أو مقابل غير ضوئي وحيد يمكن تحقيقه لمركب من الاختراع الحالي بواسطة أي

‏5 طريقة مناسبة فى التقنية ‎Jie‏ الاستشراب ؛ وخاصة الاستشراب الكيرالى على سبيل المثال.

وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تكون مركبات الاختراع الحالي موجودة على شكل ‎sha‏ 8 . على سبيل المثال؛ أي مركب من الاختراع الحالي يحتوي على شق ‎pyrazole‏ كمجموعة ‎heteroaryl‏ ‏على سبيل المثال يمكن أن توجد على شكل ‎TH‏ توتومر؛ أو ‎egg 2H‏ أو حتى خليط في أي كمية من اثنين ‎dha‏ 5 ؛ أو شق8ا01820 على سبيل المثال يمكن أن توجد باعتبارها ‎Sia TH‏ ‎fa, 21 5‏ , او 414 صِذلو ‎Je‏ حتى خليط في أي كمية من ‎TH, 2H‏ و 411 ‎ga‏ 5 المذكورين وهي: ‎N N_‏ 1 )~~ ~~ ;~~ ‎N N N‏ ‎1H-tautomer 2H-tautomer 4H-tautomer‏ . يتضمن الاختراع الحالي جميع ‎gall‏ الممكنة من مركبات الاختراع الحالي ك صِنُو واحد؛ أو أي خليط من ‎gall‏ المذكورة؛ في أي نسبة. 10 وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن توجد مركبات الاختراع الحالي كما ‎N-oxides‏ ؛ والتي يتم تعريفها في أن ذرة نيتروجين واحدة على الأقل من مركبات الاختراع ‎Mall‏ هو المؤكسد. ويشمل الاختراع الحالي كل ‎N-oxides‏ الممكنة. يتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بأشكال مفيدة للمركبات كما تم الكشف عنها ‎Jie cla‏ الأيضات؛ الهيدرات؛ المذيبات؛ العقاقير الأولية؛ الأملاح؛ وخاصة الأملاح المقبولة صيدلانيا؛ والرواسب المشتركة. يمكن أن توجد مركبات الاختراع الحالي على شكل هيدرات؛ أو ‎AIS‏ حيث تحتوي مركبات الاختراع الحالي على مذيبات قطبية؛ ولا ‎methanolcele Law‏ او ‎ethanol‏ على سبيل المثال كعنصر هيكلي للشبك البلوري للمركبات. قد تكون كمية المذيبات القطبية؛ وخاصة ‎celal‏ موجودة بنسبة متكافئة أو غير متكافئة. وفي ‎dlls‏ المحاليل المتكافئة. على سبيل المثال. ‎hydrate,‏ ‎tetra—, penta-‏ اا ‎hemi, (semi-), mono-, sesqui—, di-,‏ الخ. ‎Jang‏ الاختراع الحالي كل هذه الهيدرات أو المذيبات.

وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تكون مركبات الاختراع الحالي موجودة في شكل حرء على سبيل المثال. كقاعدة حرة؛ أو كحامض ‎«a‏ أو 20/6000 ؛ أو يمكن أن توجد في شكل ملح. قد يكون الملح المذكور أي ملح إما ملح عضوي أو غير عضوي بالإضافة إلى أي ملح عضوي أو غير عضوي مقبول صيدلانيا يستخدم عادة في الصيدلة. يشير مصطلح ‎pla‏ المقبول صيدلانيا” إلى ملح إضافة حمض غير سام أو غير عضوي أو عضوي نسبيا لمركب من الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال» انظر ‎M.

Berge, et al.‏ .5 ‎“Pharmaceutical Salts,” J.

Pharm.

Sci. 1977, 66, 1-19.‏ قد يكون ملح مقبول صيدلانيا مناسب من مركبات الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال ملح إضافة حمضي لمركب من الإختراع الحالي يحمل ذرة نيتروجين في سلسلة أو في حلقة على سبيل المثال 0 ملح إضافة حمضي مع حمض غير عضوي؛ ‎(fic‏ 0100010116/ا0105101001600/إ؛ ‎phosphoric. bisulfuric. sulfuricchydroiodic‏ » او ‎nitric acid‏ على سبيل المثال؛ أو مع حمض عضوي ¢ ‎trifluoroacetic: pyruvic. acetoacetic. aceticformic (fic‏ « ‎benzoic. lauricc undecanoic: heptanoic. hexanoic: butyric.propionic‏ « ‎cinnamic. camphoric. 2—-(4-hydroxybenzoyl)-benzoic:salicylic‏ « ‎nicotinic 3—hydroxy—-2-naphthoic. digluconic.cyclopentanepropionic 15‏ ¢ ‎picricc 3—phenylpropionic. persulfuric. pectinicipamoic‏ 0178166 +-2 ‎trifluoromethanesulfonic. sulfamic. itaconic:hydroxyethanesulfonate‏ « ‎para—toluenesulfonic: benzenesulfonic. ethansulfonic.dodecylsulfuric‏ « ‎naphthalinedisulfonic. 2—naphthalenesulfonicc.methansulfonic‏ « ‎malonic. oxalic. lactic. stearic. tartaric. citricccamphorsulfonic acid 20‏ « ‎mandelicc D—gluconic. fumaric. maleic. alginic. adipic. malic.succinic‏ « ‎sulfosalicylicc aspartic. glycerophosphoric: glucoheptanoic.ascorbic‏ « ‎<hemisulfuric‏ او ‎.thiocyanic acid‏ وعلاوة على ذلك؛ فإن ملح آخر مقبول صيدليا مناسب لمركب من الإختراع الحالي يكون حمضي با فيه الكفاية؛. عندما يكون ملح فلز قلوي على سبيل المثال ملح ‎sodium‏ او ‎potassium‏ ؛

ملح فلز قلوي أرضي على سبيل المثال ملح ‎calcium‏ او ‎magnesium‏ « ملح ‎ammonium‏ ‏أو ملح يحتوي على قاعدة عضوية تحتوي على كاتيون مقبول من الناحية الفسيولوجية؛ على سبيل المثال ملح مع ‎N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine,‏ ‎lysine, dicyclohexylamine, 1,6- 9801817178, ethanolamine, glucosamine,‏ ‎sarcosine, serinol, tris—hydroxy—methyl-aminomethane, aminopropandiol, 5‏ ‎.sovak-base, 1-amino-2,3,4-butantriol‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تكون المجموعات الأساسية المحتوية على ‎Nitrogen‏ رياعية مع مواد ‎alkyl halides (fic‏ أقل مثل ‎methyl, ethyl, propyl,‏ و ‎butyl chlorides, bromides‏ و ‎dialkyl sulfatesciodides‏ ‎dimethyl, diethyl, fi.‏ وى ‎dibutyl sulfate‏ و ‎diamyl sulfates, long chain halides‏ 0 مثل ‎decyl, lauryl, myristyl‏ و ‎strearyl chlorides, bromides‏ ى ‎iodides, aralkyl‏ مثل ‎benzyl‏ و ‎phenethyl bromides‏ واخرين. أولئك المهرة في التقنية سوف يدركوا كذلك أن أملاح الإضافة الحمضية للمركبات المطالب بها يمكن تحضيرها من خلال تفاعل المركبات مع حمض غير عضوي أو عضوي مناسب عبر أي من الطرق المعروفة. بدلا من ذلك»؛ يتم تحضير أملاح الفلزات القلوية والقلوية للمركبات الحمضية 5 للاختراع عن طريق تفاعل مركبات الاختراع مع القاعدة المناسبة عبر مجموعة متنوعة من الطرق المعروفة. يتضمن الاختراع الحالي جميع الأملاح الممكنة لمركبات الاختراع الحالي كأملاح مفردة؛ أو أي خليط من الأملاح المذكورة؛ بأي نسبة. في النص الحاليء ولا سيما في القسم التجرببي» لتصنيع المركبات الوسيطة وأمثلة من الإختراع 0 الحالي؛ ‎Lexie‏ يذكر المركب على أنه شكل ملح مع القاعدة أو الأحماض المقابلة؛ فإن التركيب المتكافئ الدقيق لنموذج الملح المذكور؛ كما تم الحصول عليها من قبل فى عملية الإعداد و / أو عملية تنقية؛ هوء في معظم الحالات؛ غير معروف. وما لم يحدد خلاف ذلك؛ فإن اللاحقات للأسماء الكيميائية أو الصيغ الهيكلية مثل " ‎hydrochloride‏ " أو ‎trifluoroacetate’‏ " أو "ملح ‎sodium‏ " أو ‎HCI x"‏ ' أو ‎x"‏

— 0 7 — ‎Na+ Xf 63060077‏ على سبيل المثال؛ فانها تفهم على انها ليست مواصفات متكافئة؛ ولكن فقط كملح شكل. ويبنطبق ذلك يبشكل ممائل على الحالات التي تم فيها الحصول على مركبات وسيطة مصنعة أو مركبات كأمثلة أو أملاح منهاء من خلال عمليات التحضير و / أو التنقية الموصوفة؛ كمذويات؛ ‎Jia 5‏ الهيدرات (إذا كانت محددة) مع تكوين كيميائى غير معروف . وتشمل الأملاح : الغير ‎ALE‏ للذويان فى الماء و القابلة للذويان في الماء (بالاخص). وعلاوة على ذلك؛ فإن مشتقات مركبات الصيغة (ا) وأملاحها التي تتحول إلى مركب له الصيغة (ا) أو ملح منه في نظام بيولوجي ‎bioprecursors)‏ أو ‎(pro—drugs‏ يتم تغطيتها بواسطة ‎J‏ لاختراع. النظام البيولوجي المذكور هو على سبيل المثال ‎Als‏ حيواني تديي ولا سيما إنساني 10 يتم تحويل ‎bioprecursors‏ إلى مركب الصيغة )1( أو ملح منه بعمليات التمثيل الغذائي. وعلاوة على ذلك؛ يشمل الاختراع الحالي جميع الأشكال البلورية الممكنة؛ أو الأشكال المتعددة؛ لمركبات الاختراع الحالي؛ إما على شكل متعدد الأشكال؛ أو كخليط من أكثر من بوليمورف واحد؛ في سياق خصائص مركبات الاختراع الحالي تعني مصطلح "الملف الصيدلاني الحركى " عامل واحد أو توليفة منها بما في ذلك النفاذية والتوافر البيولوجي والتعرض والمواد الدوائية مثل المدة أو حجم التأثير الدوائي كما يتم قياسه في تجرية مناسبة. يمكن استخدام المركبات ذات الملامح الدوائية المحسنة على سبيل المثال» فى جرعات أقل لتحقيق التأثير نفسه؛ قد تحقق فترة أطول من العمل أو قد تحقق مزيجا من كلا التأثيرين. وقد تم العثور الآن وايضا يشكل الأساس للاختراع الحالي؛ أن مركبات الاختراع الحالي لها 0 خصائص مدهشة ومفيدة. على وجه الخصوص قد وجد من المستغرب أن المركبات وفقا للاختراع الحالي تكون فعالة بنشاط كمضاد أو معدل تفارغي سلبي ل ‎P2X4‏

— 7 1 —

معدل تفارغي هو المادة التي تؤثر يبشكل غير مباشر (ينظم) تأثير منشط أو منشط معكس في البروتين المستهدف»؛ على سبيل المثال فى المستقبلات. معدل تفارغي ترتبط بموقع متميز عن موقع ارتباط منشط تجسيمى. وعادة ما تحفز على تغيير تركيبى داخل هيكل البروتين. المغير السلبي ‎(NAM)‏ يقلل من تأثير ربيطة تجسيمية ؛ ولكن غير نشط في غياب ربيطة تجسيمية.

الفائدة التجارية والمؤشرات الطبية ‎LS‏ ذكر ‎dled‏ وجد أن من المستغرب أن تكون مركبات الاختراع الحالي فعالة كمضاد أو متحكم ‎allosteric‏ سالب ل ‎P2X4‏ ‏ويستخدم المركب وفقا للاختراع لتصنيع دواء. وهناك جانب آخر من الاختراع هو استخدام المركبات وفقا للصيغة ‎(Ib)‏ ,(8ا) ,)1( لعلاج أو

0 الوقاية من مرض وعلاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع بمركب من الصيغة العامة ‎(la), (Ib)‏ ,)1( أو ‎N-OXIDE‏ « ملح» أو ‎sha‏ او مصاوغ فراغى من المركب المسمى فى العنوان ؛ أو ملح من ‎sa N-oxide,‏ او مصاوغ فراغى خاصة ملح مقبول صيدلانيا منه؛ أو خليط من نفسه؛ كما هو موضح والمحدد ‎cla‏ لاستخدامها في العلاج أو الوقاية من المرض.

5 وبتعلق الاختراع كذلك بطريقة لاستخدام مركبات الصيغة العامة ‎(Ib)‏ ,(8ا) ,)1( أو ملح او ‎N=‏ ‎sia OXide,‏ او مصاوغ فراغى من المركب المسمى فى العنوان أو ملح من ‎sha N-oxide,‏ او مصاوغ فراغى المذكورين لعلاج الأمراض والاضطرابات الثديية والبشرية؛ والتي تشمل ولكن لا تقتصر على:

3 ‏حالات مرضية أو اضطراب تناسلي بولي ¢ معدي معوي؛ رثوي ¢ تكاتري أو ألم مصاحب لمرض‎ ٠

‎٠ 0‏ الأمراض النسائية بما في ذلك عسر الطمث الابتدائي والثانوي و ‎jue‏ الجماع و التهاب الإحليل و الانتباذ البطاني الرحمي؛ و ‎Jl‏ غُذِيٌ؛ الألم المصاحب للانتباذ البطاني الرحمي؛ الأعراض المصاحبة للانتباذ البطاني الرحمي»حيث تكون الأعراض المذكورة عبارة تحديدا عن ألم فى البطن

— 2 7 — ؛» ‎jue‏ الطمث؛ ‎jue‏ الجماع؛ عسر البول؛ أو عسر التغوط المصاحب للانتباذ البطاني الرحمي؛ ‎٠‏ أمراض الجهاز البولي بما في ذلك تلك المرتبطة بانسداد مخرج المثانة و حالات سلس البول مثل انخفاض السعة المثانية و زيادة تواتر التبول وسلس البول المحرك و سلس البول الإجهادى أو زبادة نشاط المثانة و تضخم البروستاتا الحميد؛ تضخم البروستاتا؛ التهاب البروستاتا و زبادة

منعكسات العضلة النافقصة و المثانة البولية المفرطة النشاط والأعراض المتعلقة بالمثانة البولية المفرطة النشاط ‎Cua‏ الأعراض المذكورة هى على ‎dag‏ الخصوص زبادة تواتر التبول و التبول الليلي و إلحاح البول أو سلس البول و فرط الحساسية في الحوض و التهاب الحالبين و التهاب البروستاتا و أَلَمْ البزوسشتاكة؛ التهاب المثانة ولا سيما التهاب المثانة الخلالى و فرط حساسية المثانة

0 مجهول السبب و أمراض الكلى كمتلازمة زيادة ‎prostaglandin E‏ و متلازمة بارتر الكلاسيكية. © السرطان؛ الألم المصاحب لمرض السرطان و دنف السرطان. ‎٠‏ الصرع؛ النويات الجزئية والعامة. ‎٠‏ اضطرابات الجهاز التنفسى ‎Lay‏ فى ذلك ‎soll‏ و مرض الانسداد الرئوي المزمن و التليف الرئوي و التليف الرئوي الخلالي والتشنج قصبي والكحة المزمنة و السعال المزمن المقاوم و السعال

5 المزمن مجهول السبب. ‎٠‏ اضطرابات الجهاز الهضمي ‎Lay‏ في ذلك متلازمة الأمعاء المتهيج ‎(IBS)‏ مرض الأمعاء ‎J‏ لالتهابى ‎are ¢ { B D)‏ مراري و غير ذلك من ا لاضطرابات الصفراوية؛ المغص الكلوي « ‎IBS‏ ‏يسوده الإسهال؛ الارتجاع المعدي؛ انتفاخ المعدة والأمعاء مرض كرون وما شابه ذلك؛ ‎٠‏ اضطرابات الكبد الدهنية و لا سيما ‎NASH‏ (التهاب الكبد الدهنى غير الكحولى).الأمراض

0 التليفية بما فى ذلك تليف الرئة وتليف القلب وتليف الكلى وتليف الأعضاء الأخرى و متلازمة التمثيل الغذائي بما في ذلك و على سبيل المثال: مقاومة الانسولين وارتفاع ضغط الدم و ارتفاع ‎Jara‏ الدم العنيد و شذوذ البروتين الشحمى فى الدم والسمنة و مرض السكري و لا سيما ‎Uae‏ ‏السكري من النوع الثاني و احتشاء عضلة القلب و التصلب العصيدي و الاضطرابات الدهنية.

‎٠‏ اضطرابات الاعصاب مثل مرض ألزهايمر و التصلب المتعدد و مرض باركنسون و نقص تروية الدماغ و الإصابات في الدماغ و إصابة الحبل الشوكي. ‎٠‏ الحكاك. ‎٠‏ اضطرابات القلب بما في ذلك إصابة نقص التروية القصورية و نقص تروية القلب؛

وبتعلق الاختراع الحالي كذلك بطريقة تستخدم فيها مركبات الصيغة العامة ‎(I), (1a), (Ib)‏ أو ‎N=‏ ‎OXIDE‏ أو ملح أو ‎gia‏ او مصاوغ فراغى من المركب المسمى فى العنوان أو ملح ‎“Ne‏ ‏6 أو ‎sia‏ او مصاوغ فراغى خاصة ملح مقبول دوائيا منه؛ أو خليط من نفسه؛ لعلاج اضطرابات الثدييات المرتبطة بالألم والأمراض؛ والتي تشمل ولكن لا تقتصر على *والأمراض أو المتلازمات المصاحبة للألم المختارة من مجموعة تتكون من فرط التألم والألم

0 الجلدي واضطرابات الأمعاء الوظيفية (مثل متلازمة الأمعاء المتهيجة) والنقرس والتهاب المفاصل (مثل الفصال العظمى والتهاب المفاصل الروماتوبدي والتهاب الفقار المقسط.)؛ والألم الناجم من متلازمة الفم الحارق؛ الألم الناجم من الحروق؛ الألم الناجم من الشقيقة؛ أنواع الصداع العنقودي؛ الألم الناجم من إصابة العصب ؛ الألم الناجم من إصابة عصب صدمية؛ الألم الناجم من إصابات ما بعد الصدمة ‎Ly)‏ في ذلك الكسور والإصابات الرياضية)؛ والتهاب الأعصاب؛ الالام العصبية؛

5 والتسمم؛ والإصابة الدماغية؛ والتهاب المثانة الخلالي؛ والسرطان, الألم الناجم من ألم العصب الثلاثي التوائم؛ الألم المصاحب لاعتلال العصبي صغير الألياف؛ الألم المصاحب للاعتلال السكري ألم أسفل الظهر المزمن؛ والالام العصبية ذات الصلة بها و ‎HIV‏ و الاعتلال العصبي الناجم من علاج ‎«Sal HIV‏ ضعف التتام الجروح ومرض في الهيكل العظمي مثل تنكس المفاصل» التهاب الفقار المقسط.

0 وعلاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لاستخدام مركبات المركبات ذات الصيغة العامة ‎(la), (Ib)‏ ,)1( أو ‎N-OXIDE‏ أو ملح أو ‎sia‏ او مصاوغ فراغى من المركب المسمى فى العنوان أو ملح ‎N-OXIDE‏ أو ‎sia‏ او مصاوغ فراغى المذكورين خاصة ملح مقبول صيدلانيا منه أو خليط من نفسه لعلاج اضطرابات الثدييات والبشر والأمراض المصاحبة للألم أو متلازمات مصاحبة للألم بشكل خاص:

— 4 7 — متلازمة مصاحبة للألم (بما في ذلك فرط التألم؛ الألم المركزى؛ الألم الحادء المزمن؛ الالتهابي والعصبي)؛ على نحو مفضل الألم الالتهابي؛ ألم أسفل الظهرء الألم الناجم من الجراحة؛ الألم الحشوي؛ ألم الأسنان؛ ألم ما قبل الحيض؛ الألم المصاحب للانتباذ البطاني الرحميء الألم المصاحب للأمراض التليفية؛الألم الناجم من متلازمة الفم الحارق؛ الألم الناجم من ‎(Bg al‏ الألم الناجم من الشقيقة؛ أنواع الصداع العنقودي؛ الألم الناجم عن إصابة العصب؛ الألم الناجم عن التهاب الأعصاب؛ ؛ ألم ناجم التسمم؛ ألم ناجم عن إصابة الدماغية؛ ألم بسبب التهاب المثانة الخلالي؛ ألم ناجم عن السرطان؛ ألم بسبب التهابات فيروسية أو طفيليات أو بكتيرية؛ الألم الناجم من إصابة عصب صدمية؛ الألم الناجم من إصابات ما بعد الصدمة (بما في ذلك الكسور والإصابات الرياضية)؛ الألم الناجم من ألم العصب الثلاثي التوائم؛ الألم المصاحب لاعتلال

0 العصبي صغير الألياف؛ الألم المصاحب للاعتلال السكري؛ ألم أسفل الظهر المزمن؛ ألم ما بعد الإصابة بفيروس الهربسء ألم الرقبة؛ألم الطرف الشبحي؛ متلازمة آلام الحوض؛ آلام الحموض المزمنة؛ ألم الورم العصبي؛ متلازمة الألم الناحي المركب؛ الألم المتعلق باللفافة العضلية؛ الألم الناجم عن الورم العضلى ‎alll‏ الألم المصاحب للانتفاخ المعدي المعوي؛ ألم المفاصل المزمن والألم العصبي المرتبط به؛ الألم المصاحب للسرطان؛ الألم المصاحب لمقاومة المورفين الألم

5 المصاحب للعلاج ‎HIV Shall‏ و الاعتلال العصبي الناجم من علاج ‎HIV‏ الألم المصاحب لمجموعة من الامراض والاضطرابات المختارة من مجموعة تتكون من ألم البطن مثل اضطرابات الأمعاء الوظيفية؛ متلازمة الأمعاء المتهيجة ¢ مرض الأمعاء الالتهابي و مجموعة مختارة من المقسط.

0 ومن المتوقع بالتالي أن تكون مركبات الاختراع مفيدة في علاج الالتهاب. ومن المفهوم أيضا أن مصطلح "التهاب" يشمل أي مرض التهاب أو اضطراب أو حالة مرضية في حد ذاتهاء أي ‎Ala‏ ‏لها عنصر التهابي المرتبطة ‎ed‏ و / أو أي حالة تتميز بالالتهاب كعرض » ‎Lo‏ في ‎eld‏ في جملة أمور؛ الأمراض التقرحية؛ التليفية؛ أمراض الحساسية و المناعة الذاتية المزمنة والحادة ¢ عدوى بواسطة مسببات ‎(pale)‏ ردود فعل مناعية بسبب فرط الحساسية؛ دخول الأجسام ‎pad)‏

5 الإصابات الجسدية؛ نخرء اانتباذ بطانى رحمى وغيرها من أشكال الالتهاب المعروفة للمهرة فى

التقنية. ويشمل المصطلح أيضاء لأغراض هذا الاختراع؛ الألم الالتهابي؛ الألم عموما و / أو الحمى. ‎(Sarg‏ أن تكون مركبات الاختراع ‎Jal‏ مفيدة أيضا في العلاج والعدوى الفيروسية (مثل الأنفلونزا ونزلات البرد والحمى النطاقية والتهاب الكبد © وفيروس نقص المناعة البشرية) والالتهابات البكتيرية والالتهابات الفطرية والعمليات الجراحية أو عمليات الأسنان والأورام الخبيثة (مثل سرطان الجلد وسرطان الثدي ؛ سرطان القولون» سرطان الرئة وسرطان البروستاتا)؛ التهاب المفاصل؛ الفصال العظميء الالتهاب المفصلى اليفعى؛ الالتهاب المفصلي الروماتويدي؛ الالتهاب المفصلي الروماتويدي اليفعى؛ الحمى الروماتيزمية؛ التهاب الفقار المقسطء مرض هودجكين؛ ‎AAA‏ ‏الحمامية الجهازية؛ التهاب الأوعية الدموية؛ التهاب البنكرياس؛ التهاب الكلية؛ التهاب كيسي؛ التهاب الملتحمة؛ ؛ التهاب الصلبة؛ التهاب القزحية؛ التئام ‎omg yall‏ التهاب الجلد؛ الأكزيماء السكتة 0 الدماغية؛ مرض السكري؛ أمراض المناعة ‎(ald)‏ اضطرابات الحساسية؛ التهاب الأنف» القرحة؛ خفيفة إلى معتدلة نشطة التهاب القولون التقرحي؛ داء السلائل الغدية العائلي؛ مرض القلب التاجي؛ الساركويد ‎(gly‏ مرض آخر مع مكون التهابي . ومن المتوقع أيضا أن تكون مركبات الاختراع مفيدة في علاج الحالات المرتبطة أو التسبب في فقدان العظام . وتشمل الشروط التي يمكن ذكرها في هذا الصدد هشاشة العظام؛الفصال العظمي؛ 5 مرض باجيت و / أو أمراض اللثة. واستنادا إلى النشاط المضاد ل ‎P2X4‏ لمركبات الاختراع فإنها تكون مفيدة للتخفيف من الألم والحمى والالتهاب و مجموعة متنوعة من الحالات بما في ذلك الحمى الروماتيزمية والأعراض المرتبطة بالأنفلونزا أو غيرها من العدوى الفيروسية والبرد وأعراض الآم الظهر ‎dilly‏ عسر ‎cual‏ والصداع؛ والشقيقة (الحاد والعلاج والوقائي)؛ وآلام الأسنان والالتواءات ؛ التهاب 0 العضلات؛ ألم عصبيء التهاب الزليل؛ التهاب المفاصل؛ بما في ذلك الالتهاب المفصلي الروماتويدي؛ الالتهاب المفصلي الروماتويدي اليفعي؛ أمراض المفاصل التنكسية (الفصال العظمي)؛ النقرس الحاد والتهاب الفقار المقسط؛ ومتلازمة الألم العضلي الهيكلي المزمن والحاد وتحت الحاد مثل التهاب الجرابات الموجودة فى المفاصل ‎(Bursa‏ والألم الناجم عن الحروق؛ واللألم الناجم عن الإصابات؛ والألم الناجم عن العمليات الجراحية وعمليات طب الأسنان» وكذلك 5 العلاج الوقائي من الألم الجراحي. الألم قد يكون ألم خفيف؛ ألم معتدل؛ ألم شديد؛ ألم عضلي

هيكلي؛ متلازمة الألم الناحي المركب؛ ألم الأعصاب؛ آلام الظهر مثل الألم الحشوي الحاد؛ اعتلال الأعصاب؛ الألم الناجم من إصابة عصب صدمية؛ حالات الالم العصبى الاحادى الناتجة عن العلاج الكيميائي ؛ حالات ألم اعتلال الأعصاب المتعدد (مثل الاعتلال العصبي الطرفى السكري و / أو الاعتلال العصبي الناجم عن العلاج الكيميائي)؛ حالات الم الاعصاب اللاإرادي ؛ شقوق الجهاز العصبي الطرفى ‎(PNS)‏ أو الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS)‏ ؛ الشقوق او الألم

المصاحب للأمراض ؛ اعتلال الجذور والعضلات من النوع المصاحب لفقرات العنق او الفقرات القطنية أو عرق النساء متلازمة ذيل الفرس؛ متلازمة الكمثري؛ شلل نصفي؛ شلل رباعي؛ حالات الألم المصاحبة لمختلف حالات التهاب الأعصاب التي تكمن وراءها العدوى المختلفة؛ والإصابات الكيميائية؛ والتعرض للإشعاع؛ والأمراض الكامنة أو حالات النقص (مثل البري بري ونقص

0 الفيتامينات ونقص هرمون الغدة الدرقية والبُزفيرِنّة والسرطان وفيروس نقص المناعة البشرية وأمراض المناعة الذاتية ‎Jie‏ التصلب المتعدد وإصابة الحبل الشوكي؛ ألم عضلي ليفي؛ إصابة العصب؛ نقص التروية؛ التنكس العصبي (ضمور الاعصاب) الم السكتة الدماغية؛ الألم التالى السكتة الدماغية؛ الامراض الالتهابية؛ التهاب المريء؛ اضطراب الارتجاع المعدى ‎(GERD)‏ ‏متلازمة الأمعاء المتهيج؛ مرض الأمعاء الالتهابي؛ زيادة نشاط المثانة ؛ فرط الحساسية في

5 الحوض؛ سلس ‎(Jol‏ التهاب المثانة؛ قرحة المعدة؛ قرحة الاثني عشرء ألم العضلات؛ وألم المغص والألم الرجيع. قد تكون مركبات الاختراع الممثلة مفيدة أيضا لعلاج أو منع اعتلال المفاصل الهيموفيلي ومرض باركنسون. يتعلق الاختراع أيضا بطريقة لاستخدام مركبات الصيغة العامة ‎(la), (Ib)‏ ,)1( أو 1-0008 أو ملح أو ‎sha‏ او مصاوغ فراغى للمركب المذكور أو ملح من ‎N=OXIDE‏ ؛ ‎sia‏ او مصاوغ

0 فاغى المذكورين خاصة ملح مقبول صيدلانيا منه؛ أو خليط من نفسه؛ لعلاج الحالات التي يمكن علاجها عن طريق تثبيط تقلص العضلات الملساء الناجم ‎prostanoids ie‏ عن طريق منع تصنيع ‎prostanoids‏ القابضة وبالتالي قد تكون ذات صلة لاستخدامها في علاج الولادة السابقة لأوانها بسبب عسر الطمث والريو. يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لمركبات الصيغة العامة ‎(1a), (Ib)‏ ,)1( أو ‎N=OXIDE‏ أو ملح أو

‎fm 5‏ او مصاوغ فراغى من المركب المسمى فى العنوان أو ملح من ‎N-OXIDE‏ او ‎sia‏ او

— 7 7 — مصاوغ فراغى المذكورين خاصة ملح مقبول صيدلانيا منه أو خليط من نفسه؛ لعلاج السرطان واضطرابات فرط الانقسام. وتشمل اضطرابات فرط الانقسام على سبيل المثال لا الحصر: الصدفية؛ الجدرات؛ وحالات التضخم الأخرى التى تؤثر على الجلد؛ تضخم البروستاتا الحميد ‎«(BPH)‏ والأورام الصلبة؛ ‎(ie‏ سرطانات الثدي والجهاز التنفسي والدماغ والأعضاء التناسلية والجهاز الهيضمى ¢ المسالك البولية؛ العين» الكبدء الجلدء الرأس ‎dad lly‏ الغدة الدرقية؛ الغدة فوق

الدرقية؛ والانتشارات البعيدة. وتشمل هذه الاضطرابات أيضا الأورام اللمفاوية؛ الساركوماء و ومن الأمثلة على سرطان الثدي؛ على سبيل المثال لا الحصر» سرطان الأقنية الاختراقى؛ وسرطانات الفصوص ‎(AB HAY‏ وسرطان الأقنية الموقعية؛ والسرطان الفصى الموقعى.

0 ومن أمثلة سرطانات الجهاز التنفسى؛ على سبيل المثال لا الحصرء سرطان الرئة فى الخلايا الصغيرة وغير الصغيرة؛ فضلاً عن الورم الحميد القصبي و الورم الجنبى ‎ll‏ ‏ومن الأمثلة على سرطانات الدماغ؛ على سبيل المثال لا الحصر ورم دبقى مخيخى او التحت المهادى والورم النجمى الدماغىءالورم النخاعى والورم البطانى العصبى و الورم الصنويرى و المتعلق بالأديم الظاهر العصبي.

5 وتشمل أورام الأعضاء التناسلية للذكورء على سبيل المثال لا الحصر؛ سرطان البروستاتا والخصية. وتشمل أورام الأعضاء التناسلية الأنثوية؛» على سبيل المثال لا الحصر؛ سرطان الرحم؛ وسرطان عنق الرحم؛ و سرطان المبيض» وسرطان المهبل» وسرطان الفرج» وكذلك ساركوما الرحم. وتشمل أورام الجهاز الهضمي على سبيل المثال لا الحصر ¢ سرطان ‎call‏ سرطان القولون ¢

وسرطان المستقيم؛ سرطان المريء ¢ سرطان المرارة؛ سرطان المعدة؛ سرطان البنكرياس ¢ سرطان المستقيم» سرطان الأمعاء الدقيقة؛ وسرطان الغدة اللعابية.

— 8 7 — وتشمل أورام الجهاز البولي ولكن لا تقتصر على؛ سرطان المثانة؛ سرطان القضيب»؛ سرطان ‎ASH‏ ¢ وسرطان الحوض الكلوي؛ سرطان الحالب؛ سرطان مجرى البول والسرطان الكلوي الحليمي البشري . وتشمل سرطانات العين ‘ ولكن لا تقتصر على ¢ سرطان الجلد داخل العين و ورم أرومي شبكي .

ومن الأمثلة على سرطانات ‎cal)‏ على سبيل المثال لا الحصرء سرطان الخلايا الكبدية (سرطان الخلايا الكبدية مع أو بدون تغير ‎o(fibrolamellar‏ سرطان الصفراوية داخل الكبد (سرطان القناة الصفراوية داخل الكبد)» وسرطان الصفراوية الكبدية المختلطة. وتشمل سرطانات الجلد 3 ولكن لا تقتصر على 3 سرطان الخلايا الحرشفية؛ ساركوما كابوسى 3 سرطان الجلد الخبيث؛ سرطان ‎LIA‏ ميركل فى الجلد ؛ وسرطان الجلد غير المرتبط بالميلانوما.

0 1 وتشمل سرطانات الرأس والرقبة على سبيل المثال لا الحصر ‘ سرطان الحنجرة ‘ البلعوم ‘ البلعوم الأنفي؛ البلعوم الفمى»؛ الشفة وسرطان تجويف الفم والخلايا الحرشفية. وتشمل الأورام اللمفاوية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ سرطان الغدد الليمفاوية المتعلقة بالإيدز» سرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين» سرطان الغدد الليمفاوية الجلدية المرتبطة بالخلايا التائية ؛ سرطان الغدد الليمفاوية ‎a Burkitt‏ هودجكين ‘ وسرطان الغدد الليمفاوية فى الجهاز العصبى 5 المركزي. وتشمل الساركومات؛ على سبيل المثال لا الحصرء ساركوما الأنسجة الرخوة؛ ساركوما العظام» ورم الانسجة الليفية الخبيث؛ والساركومة اللمفاوية؛ والساركومة العضلية. ويشمل سرطان الدم ولكن لا تقتصر على؛ سرطان الدم التنخاعي الحادء سرطان الدم الليمفاوي الحادء سرطان الدم الليمفاوي المزمن؛ وسرطان الدم النقوى المزمن؛ وسرطان الدم للخلايا الشعرية. 0 يتعلق تجسيد مفضل للاختراع الحالي بطريقة لاستخدام مركبات الصيغة العامة ‎(Ib)‏ ,(8ا) ,(ا) أو ‎N-OXIDE‏ أو ملح أو ‎gua‏ أو مصاوغ فراغى من المركب المسمى فى العنوان أو ملح من ‎N-)‏ ‎OXIDE‏ ( أو ‎gua‏ او مصاوغ فراغى خاصة ملح مقبول صيد ‎Ly‏ منه أو خليط من نفسه لعلاج الامراض النسائية؛ ويفضل أن يكون عسر الطمث؛ ‎Joe‏ الجماع ؛التهاب الإحليل أو الانتباذ

— 9 7 — البطانى الرحمي؛ الألم المرتبط بالانتباذ البطانى الرحمي ؛ أو غيرها من الأعراض المرتبطة بالانتباذ البطانى الرحمى المذكورة والأعراض هي على ‎ang‏ الخصوص الألم الحاد والمزمن في البطن» ‎jue‏ الطمث؛ عسر الجماع؛ عسر ‎(Jel‏ أو عُسْرٌ التغوط. وثمة تجسيد مفضل آخر للاختراع الحالي يتعلق بطريقة لاستخدام مركبات الاختراع الحالي وتركيباته؛ لعلاج مرض الجهاز البولي؛ وخاصة المثانة مفرطة النشاط أو التهاب المثانة؛ ويفضل أن يكون التهاب المثانة الخلالى. وثمة تجسيد مفضل آخر للاختراع الحالي يتعلق بطريقة لاستخدام مركبات الاختراع الحالي وتكويناته؛ لعلاج اضطراب الجهاز التنفسي؛ ويفضل أن يكون السعال؛ وخاصة السعال المزمن. وثمة تجسيد مفضل آخر للاختراع الحالي يتعلق بطريقة لاستخدام مركبات الاختراع الحالي 0 وتراكيبه؛ لعلاج اضطرابات الاعصاب؛ ويفضل أن تكون إصابات الدماغ الناجمة عن عدم التروية؛ وإصابة الحبل الشوكي والتصلب المتعدد. وثمة تجسيد مفضل آخر للاختراع الحالي يتعلق بطريقة لاستخدام الصيغة العامة ‎(1a), (Ib)‏ ,)1( أو ‎N-OXIDE‏ أو ملح أو ‎ua‏ او مصاوغ فراغى للمركب المذكور أو ملح ‎oxide—- N‏ أو ‎gua‏ ‏او مصاوغ فراغى خاصة ملح مقبول صيدلانيا ‎(Adie‏ أو خليط من نفسك لعلاج التهاب المفاصل 3 5 وخاصة الالتهاب المفصلي الروماتوبدي و التهاب الفقار المقسط 2012 ‎(Burnstock et al.,‏ ‎.(Pharmacol Rev. 64:834-868‏ وقد تم تمييز هذه الاضطرابات بشكل جيد في البشر؛ ولكن توجد أيضا مع مسببات مماثلة في الثدييات الأخرى؛ ويمكن علاجها عن طريق تناول التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي. يستخدم مصطلح ‎ze!‏ أو 'معالجة' كما هو منصوص عليه في هذه الوثيقة بشكل تقليدي»؛ على 0 سبيل المثال» إدارة أو رعاية أحد الأشخاص لغرض مكافحة المرض أو التخفيف ‎die‏ أو تخفيفه أو تحسين حالته أو اضطراب؛ ‎Jie‏ الأمراض النسائية أو مرض يرتبط الانقسام غير المرغوب فيه ‎Jie‏ ‏الإنتباذ البطانى الرحمى أو السرطان.

— 0 8 — يفضل أن الأمراض التي تعالج بالطريقة المذكورة هيالأمراض النسائية بما في ذلك عسر الطمث؛ عسر الجماع؛ الانتباذ البطاني الرحمي؛ و ‎Jd‏ غُدِيْ؛ الألم المصاحب للانتباذ البطاني الرحمي؛ الأعراض المصاحبة للانتباذ البطاني الرحمي» حيث تكون الأعراض المذكورة عبارة تحديدا عن الآم البطن الحادة والمزمنة؛» ‎jue‏ الطمث؛ ‎jue‏ الجماع؛ عسر البول؛ أو عسر التغوط؛

أمراض ‎cal‏ والتي يمكن علاجها مع الطريقة المذكورة؛ هي الفصال العظمي؛ و الألم المصاحب للاعتلال السكري؛ الألم الناجم من متلازمة الفم الحارق؛ الألم الناجم من الحروق؛ الألم الناجم من الشقيقة؛ والسعال المزمن؛ والريو؛ والحكاك؛ و مرض الأمعاء الالتهابي؛ المثانة البولية المفرطة ‎(Jalal)‏ تضخم البروستاتاء التهاب المثانة ‎LDA‏

0 وبفضل أن تكون طريقة علاج الأمراض المذكورة أعلاه لا تقتصر على علاج هذا المرض بل تشمل أيضا علاج الألم المصاحب للأمراض المذكورة. يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي بالتحديد في العلاج والوقاية؛ أي الوقاية؛ من أمراض واضطرابات الجهاز التناسلى البولي؛ الجهاز الهضميء الجهاز التنفسي أو الألم المصاحب له. التركيبات الصيدلانية لمركبات الاختراع

5 يتعلق هذا الاختراع أيضا بالتراكيب الصيدلانية التي تحتوي على مركب واحد أو أكثر من الإختراع الحالى. ويمكن استخدام هذه التركيبات لتحقيق التأثير الدوائي المطلوب بعد اعطائها لمريض في حاجة إليها. والمريض الذى يمكن ان يستفيد من هذا الاختراع هو الثدييات؛ بما في ذلك الإنسان عندما يكون في حاجة إلى علاج لحالة معينة أو مرض. ولذلك؛ فإن الاختراع الحالي يشمل التركيبات الصيدلانية التي تتألف من اوساط حاملة مقبولة

0 صيدلانية او مادة مساعدة مقبولة وكمية صيدلانية فعالة من مركب»؛ أو ملح منه؛ من الاختراع الحالى.

— 8 1 —

جانب آخر من الاختراع هو تركيبة صيدلانية تحتوي على كمية فعالة صيدلانيا من مركب الصيغة )1( و مادة مساعدة مقبولة دوائيا لعلاج مرض من الامراض المذكورة ‎code‏ وخاصة لعلاج أورام الدم والأورام الصلبة و / أو الانتشارات منها. وبفضل أن يكون الاوساط أو المواد المساعدة المقبولة صيدلانيا غير سامة وغير ضارة للمريض

بتركيزات تتفق مع النشاط الفعال للمكون النشط بحيث لا تؤدي أي آثار جانبية يمكن أن تنسب فى تبديد التأثيرات النافعة للمكون النشط. الاوساط أو المواد المساعدة هي جميع أنواع الإضافات التي تساعد على تكوين تركبية لتكون مناسبة للتناول. ويفضل أن تكون الكمية الفعالة صيدليا من المركب هى الكمية التى تنتج نتيجة أو تمارس التأثير المقصود على حالة معينة يتم معالجتها.

0 يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي بناقلات أو مساعدين مقبولين صيدلانيا معروفين جيدا في التقنية باستخدام أي أشكال فعالة من وحدات الجرعة التقليدية؛ بما في ذلك التركيبات ‎dyed‏ وبطيئة وموقوتة الإفراج عن طريق الفم أو بالحقن أو الموضعية أو الأنفية أو بصريا او تحت اللسانءاو فى المستقيم او عن طريق ‎(Jugal‏ تحت الجلد؛ ‎Jala‏ الرحم؛ وما شابه ذلك. ولإعطاءه عن طريق الفم؛ يمكن أن تصاغ المركبات في مستحضرات صلبة أو سائلة مثل

5 الكبسولات والحبوب والأقراص والاستحلابات والمعينات والمصاهير والمساحيق والمحاليل والمعلقات والمستحلبات» ‎(Sarg‏ تحضيرها وفقا للطرق المعروفة للفن لتصنيع التركيبات الصيدلانية. يمكن أن تكون أشكال الجرعة الصلبة عبارة عن كبسولة يمكن أن تكون من نوع الجيلاتين العادي الثابت أو الناعم الذي يحتوي على مواد مساعدة على سبيل ‎cA‏ مواد خافضة للتوتر السطحى؛ ومواد تشحيم؛ وحشو خامل مثل اللاكتوز والسكروز و ‎calcium phosphate‏ و نشا الذرة.

0 في تجسيد آخر يمكن أن تصنع مركبات هذا الاختراع مع قواعد أقراص تقليدية مثل اللاكتوز والسكروز ونشا الذرة بالاشتراك مع المربطات ‎acacia Jie‏ ؛ ‎Lis‏ الذرة أو الجيلاتين» مواد تفكك تهدف إلى مساعدة تفكك وحل الكبسولة يعد تناولها متل ‎potato starch, alginic acid, corn‏ ‎starch,‏ و ‎guar gum, gum tragacanth, acacia‏ ومواد التشحيم تهدف إلى تحسين تدفق حبيبات القرص ومنع التصاق مواد القرص إلى أسطح صبغات القرص والكوابس؛ ل ‎tale, Jie‏

-2ع8- ‎stearic acid,‏ او ‎magnesium, calcium‏ او ‎Zine stearate‏ الصبغات» المواد الملونة ؛ المواد المنكهة مثل ‎peppermint, oil of wintergreen,‏ او ‎cherry flavouring,‏ تهدف إلى تعزيز الصفات الجمالية للأقراص وجعلها أكثر قبولا للمريض. وتشمل اضافات مناسبة للاستخدام في تصنيع الجرعات السائلة الفموية ‎dicalcium phosphate‏ والمخففات ‎Jie‏ الماء والكحول؛ على سبيل ‎ethanol, benzyl alcohol, (Jbl‏ و ‎polyethylene alcohols‏ إما مع أو بدون

إضافة مواد مفعلة للسطوح او مادة مكونة للمعلق او مادة مكونة للمستحلب. مواد أخرى مختلفة قد تكون موجودة كمواد لللتغليف أو لتعديل الشكل المادي لوحدة الجرعة. على سبيل المثال الأقررص؛ الحبوب أو الكبسولات قد تكون مغلفة مع ‎shellac‏ والسكر أو كليهما. المساحيق والحبيبات القابلة للانتشار مناسبة لإعداد معلق مائي. أنها توفر العنصر النشط في

0 الخلط مع مادة ‎ALE‏ للانتشار أو مادة ‎(Allie‏ مواد معلقة مناسبة واحد او اكثر من المواد الحافظة. إن مواد التشتيت أو الترطيب المناسبة و المواد المكونة للمعلق هي أمثلة على تلك التي سبق ذكرها أعلاه. توجد اضافات اخرى على سبيل المثال تلك المحلية والمكسبة للطعم والمواد الملونة المذكورة أعلاه؛ قد تكون موجودة أيضا. قد تكون التركيبات الصيدلانية لهذا الاختراع أيضا على شكل مستحلبات زيت في الماء. قد تكون

5 المرحلة الزيتية زيت نباتي ‎liquid paraffin Jie‏ أو خليط من الزيوت النباتية. يمكن أن تكون مواد الاستحلاب المناسبة )1( اصماغ موجودة طبيعيا مثل ‎gum tragacanth gum acacia‏ ‎phosphatides (2)‏ موجودة طبيعيا مثل ‎bean‏ لا50 و ‎partial i esters (3) lecithin‏ 635 مشتقة من الأحماض الدهنية ‎hexitol anhydrides g‏ على سبيل المثال ‎sorbitan‏ ‎monooleate‏ )4( منتجات التكثيف من الاسترات الجزئية المذكورة مع ‎ethylene oxide‏ على

‎Jou 0‏ المثال ‎polyoxyethylene sorbitan monooleate‏ قد تحتوي المستحلبات أيضا على مواد تحلية و مواد مكسبة للطعم. ‎(Sag‏ صناعة المعلقات الزيتية عن طريق تعليق المادة النشطة في زيوت نباتية ‎arachis Jie‏ ‎oil, olive oil, sesame oil‏ او ‎coconut ail‏ أو في زبوت معدنية مثل ‎liquid paraffin‏ قد تحتوي هذه المعلقات الزيتية على مواد مزودة للسماكة مثل ‎beeswax, hard paraffin,‏ او

‎cetyl alcohol 5‏ . قد يحتوي المعلق أيضا على ‎sale‏ حافظة واحدة أو ‎JST‏ على سبيل المثال

‎ethyl‏ او ‎n-propyl p—hydroxybenzoate‏ بالاضافة الى واحد أو أكثر من المواد الملونة و واحد أو ‎ST‏ من المواد المكسبة للنكهة؛ وواحدة أو أكثر من المواد المحلية ‎sucrose Jie‏ او ‎.saccharin‏ ‎(Sag‏ صناعة الشراب والإكسير مع مواد تحلية ‎glycerol, propylene glycol, sorbitol «fic‏ أو ‎.SUCTOSE‏ ويمكن أن تحتوي هذه التركيبات أيضا على مادة ملطفة ومواد حافظة؛ ‎Jie‏ ‎methyl‏ و ‎propyl parabens‏ والمكسبات للنكهة والمواد الملونة. ويمكن ‎Lad‏ إعطاء مركبات هذا الاختراع عن طريق ‎(opal)‏ أي تحت الجلد؛ عن طريق الوريد؛ داخل العين؛ داخل الجمجمة؛ العضل؛ أو بين الصفاق كجرعات للحقن من المركب وبفضل ان تكون فى ناقلات صيدلانية مخففة مقبولة من الناحية الفسيولوجية التي يمكن أن تكون سوائل 0 معقمة أو خليط من السوائل مثل ‎saline, aqueous dextroseccls‏ وما يتصل به من محاليل السكريالاضافة الى الكحول مثل ‎hexadecyl alcohol, glycols i ethanol, isopropanol,‏ مثل ‎propylene glycol‏ او ‎polyethylene glycol, glycerol ketals‏ مثل -—2,2 ‎dimethyl-1,1-dioxolane-4-methanol, ethers‏ مثل ‎poly(ethylene glycol)‏ ‎oil, fatty acid, fatty acid ester or, fatty acid glyceride,‏ ,400 او ‎acetylated‏ ‎fatty acid glyceride 5‏ مع أو بدون إضافة ‎surfactant‏ مقبول صيدلانيا مثل الصابون أو مادة معلقة منظفة ‎pectin, carbomers, methycellulose, (fic‏ ‎hydroxypropylmethylcellulose,‏ او ‎carboxymethylcellulose‏ أو او مواد مكونة للمستحلب وغيرها من المواد المساعدة الصيدلانية. إن الزيوت التي يمكن استخدامها في التركيبات الوريدية لهذا الاختراع هي تلك التي تأتى من النفط 0 أو الحيوان أو الخضار أو صناعيا على سبيل المثال ‎peanut oil, soybean oil, sesame‏ ‎oil, cottonseed oil, corn oil, olive oil, petrolatum‏ و ‎mineral oil‏ وزبوت معدنية. وتشمل الأحماض الدهنية المناسبة مثل ‎oleic acid, stearic acid, isostearic acid‏ و ‎.myristic acid‏ إسترات الأحماض الدهنية المناسبة هي على سبيل المثال ‎ethyl oleate‏ و ‎myristate‏ الام50010ا. الصابون المناسب يشمل المعادن الدهنية والأحماض الدهنية و ‎ammonium, 5‏ و ‎triethanolamine salts‏ والمنظفات المناسبة تشمل المنظفات الموجبة على

‏و‎ dimethyl dialkyl ammonium halides, alkyl pyridinium halides, ‏سبيل المثال‎ olefin alkyl, aryl, ‏على سبيل المثال‎ anionic detergents, ‏و‎ alkylamine acetates sulfosuccinates ‏و‎ monoglyceride sulfates, ‏و‎ sulfonates, alkyl, olefin, ether, fatty amine oxides, fatty acid ‏والمنظفات غير الأيونية على سبيل المثال:‎ ‏او‎ ethylene oxide ‏او‎ poly(oxyethylene—oxypropylene)s ‏و‎ 880018001065, 5 alkyl-beta— ‏ومنظفات مذبذبة على سبيل المثال»‎ propylene oxide copolymers 2-alkylimidazoline quarternary ammonium salts ‏و‎ aminopropionates, ‏بالاضافة الى المخاليط منهم.‎ ‏وعادة ما تحتوي التركيبات الوريدية لهذا الاختراع من حوالي 70.5 إلى حوالي 725 وزنا من‎

0 المكون النشط في المحلول. ويمكن ‎Load‏ استخدام المواد الحافظة والمخازن المؤقتة بشكل مفيد ؛ ومن أجل تقليل أو القضاء على التهيج في موقع الحقن؛ قد تحتوي هذه التركيبات على مواد مفعلة للسطوح غير أيونية لها ‎hydrophile-lipophile balance (HLB)‏ ويفضل أن يكون من حوالي 2 إلى حوالي 17. كمية المادة المفعلة للسطوح في مثل هذه التركيبة يفضل أن تتراوح من حوالي إلى حوالي 715 بالوزن. يمكن لل ‎surfactant‏ أن يكون مكون واحد له ‎HLB‏ عالية أو يمكن

5 أن يكون خليط من اثنين أو ‎5ST‏ من المكونات لها ‎HLB‏ المطلوب. ومن الأمثلة على مواد التوتر السطحي المستخدمة في التركيبات الوريدية هي فئة استرات الأحماض الدهنية من ‎polyethylene sorbitan fatty acid esters‏ على سبيل المثال ‎sorbitan monooleate‏ والاضافات عالية الوزن الجزبئي ل ‎ethylene oxide‏ مع قاعدة غير محبة ‎celal‏ التي يتم تكوينها ب تكثيف ‎propylene oxide‏ مع ‎.propylene glycol‏

قد تكون التركيبات الصيدلانية في شكل معلق مائي معقمة للحقن. ويمكن أن تصنع مثل هذه المعلقات وفقا للأساليب المعروفة التي تستخدم مواد تشتيت أو ترطيب مناسبة ومواد معلقة مثل ‎sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethyl-‏ ‎gum cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth‏ 8 ومواد تشتيت أو مواد مبللة التي قد تكون ‎phosphatide‏ مثل ‎lecithin,‏ ناتج تكثيف

5 من ‎alkylene oxide‏ مع ‎fatty acid,‏ مثل ‎polyoxyethylene stearate,‏ , ناتج تكثيف من

— 5 8 — ‎ethylene oxide‏ مع ‎long chain aliphatic alcohol,‏ مثل ‎heptadeca—‏ , ‎ethyleneoxycetanol,‏ ناتج تكثيف من ‎ethylene oxide‏ مع ‎partial ester‏ مشتقة من ‎fatty acid‏ و ‎polyoxyethylene sorbitol monooleate, (fis hexitol‏ او ناتج تكثيف من ‎ethylene oxide‏ مع ‎partial ester‏ مشتقة من ‎fatty acid‏ و ‎Ji hexitol anhydride,‏ ‎polyoxyethylene sorbitan monooleate. 5‏ قد تكون تركيبات الحقن المعقمة أيضا محاليل معقمة عن طريق الحقن أو التعليق فى مادة مخففة أو مذيب مقبول غير سام. المواد المخففة والمذيبات التي يمكن استخدامها هى على سبيل المثال: ماء ‎Ringer’s solution, isotonic sodium chloride solutions:‏ و ‎isotonic‏ ‎glucose solutions‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يتم استخدام الزيوت الثابتة المعقمة تقليديا كمذيبات أو 0 وسط معلق. ولهذا الغرض» يمكن استخدام أي زبت ثابت وذائب بما في ذلك: ‎synthetic‏ ‎mono-‏ و ‎.diglycerides‏ وبالإضافة إلى ذلك الأحماض الدهنية ‎oleic acid Jie‏ يمكن استخدامها فى إعداد هذه الحقن. ويمكن أيضا أن يتم تناول مركبات الاختراع في شكل لبوسات يتم تناولها عن طريق القاولون. يمكن تحضير هذه التركيبات عن طريق خلط الدواء مع اضافات غير مهيجة مناسبة والتى هى صلبة في درجات الحرارة العادية ولكن سائلة في درجة الحرارة القاولون وبالتالي سوف يذوب في القاولون لإطلاق الدواء. هذه المواد على سبيل المثال هى زيدة الكاكاو و ‎.polyethylene glycol‏ وتشمل تركيبات الإفراج المسيطر عليها للتناول الوربدي تركيبات ‎liposomal, polymeric‏ ‎polymeric gel microsphere‏ التى هى معروفة فى التقنية. قد يكون من المرغوب فيه أو الضروري إدخال التركيب الصيدلاني للمريض عن طريق جهاز 0 توصيل ميكانيكي. إن تصنيع واستخدام أجهزة التوصيل ميكانيكية لتوصيل الأدوية هو معروف جيدا في هذا المجال. التقنيات المباشرة للتناول على سبيل المثال؛ تناول دواء مباشرة إلى الدماغ وعادة ما تحتوي على وضع قسطرة توصيل الدولء في نظام البطين للمريض لتجاوز حاجز الدم الدماغى. وقد تم وصف أحد هذه الأنظمة القابلة للزرع التي تستخدم لنقل المواد إلى مناطق

_— 6 8 _— تشريحية محددة من الجسم فى براءة الاختراع الامريكية رقم,5,011,472 بتاريخ ,30 ‎April‏ ‏.1991 ‏ويمكن أن تحتوي تركيبات الاختراع أيضا على مكونات أخرى مركبة مقبولة صيدلانيا ¢ يشار إليها عموما على أنها حاملات أو مواد مخففة وبشار اليها حسب ضرورية او مرغوب فيها. ويمكن استخدام الإجراءات التقليدية لإعداد هذه التركيبات في أشكال الجرعات المناسبة. وتشمل هذه المكونات والإجراءات تلك الموضحة فى المراجع ‎ead)‏ كل منها مدمج هنا بالرجوع إليه: ‎Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral‏ ‎Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology‏ ‎Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small « 1998, 52(5), 238-311‏ ‎Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA 0‏ ‎Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349‏ « و ‎Their Use in Injectable Products" PDA Nema, 5. et al., "Excipients‏ ‎Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.‏ المكونات الصيدلانية المستخدمة ‎Allg sale‏ يمكن استخدامها حسب الاقتضاء لصياغة التركيبة 5 لطريقها المقصود من الإدارة ما يلي: مواد محمضة على سبيل المثال ولكن لايقتصر على: ‎acetic acid, citric acid, fumaric‏ ‎acid, hydrochloric acid, nitric acid‏ مواد تجعل المحلول قاعدى على سبيل المثال ولكن لايقتصر ‎ammonia solution, : Je‏ ‎ammonium carbonate, diethanolamine, monoethanolamine, potassium‏ ‎hydroxide, sodium borate, sodium carbonate, sodium hydroxide, 20‏ ‎triethanolamine, trolamine.‏ المواد الممتصة على سبيل المثال ولكن لايقتصر على: ‎activated powdered cellulose‏ ‎charcoal‏

— 8 7 — carbon dioxide, ‏على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ aerosol propellants

CCIF3. ‏و‎ CCI2F2, F2CIC-CCIF2 ‏؛‎ argon nitrogen : le ‏مواد تحل مكان الهواء- على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ benzoic acid, ‏مادة حافظة ضد الفطريات على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben, sodium 5 benzoate. benzalkonium : lo ‏مواد حافظة مضاضة للفطريات على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, cetylpyridinium chloride, ‏و‎ chlorobutanol, phenol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate thimerosal. 0 ascorbic acid, ascorbyl ‏مضادات الأكسدة على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, hypophosphorus acid, monothioglycerol, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite. ‏و‎ block polymers, natural : le ‏المواد الرابطة على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ 5 ‏و‎ synthetic rubber, polyacrylates, polyurethanes, silicones, polysiloxanes styrene—-butadiene copolymers. potassium ‏المواد المكونة للمحلول المنظم على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ metaphosphate, dipotassium phosphate, sodium acetate, sodium citrate «sodium citrate dihydrate) anhydrous 0 acacia syrup, aromatic syrup, : de ‏المواد الحاملة على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ aromatic elixir, cherry syrup, cocoa syrup, orange syrup, syrup, corn oil,

— 8 8 — mineral oil, peanut oil, sesame oil, bacteriostatic sodium chloride injection bacteriostatic water for injection. ‏و‎ ‏و‎ edetate disodium : le ‏التى تسبب الاستحلاب على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ algal) edetic acid.

FD&C Red No. 3, FD&C Red : lo ‏المواد الملونة على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ 5

No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C ferric oxide red. ‏و‎ Orange No. 5, D&C Red No. 8, caramel bentonite. : le ‏المواد الموضحة على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ acacia, cetomacrogol, ‏المواد المكونة لمستحلب على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ cetyl alcohol, glyceryl monostearate, lecithin, sorbitan monooleate, 10 polyoxyethylene 50 monostearate. cellulose acetate ‏و‎ gelatin : lo ‏ولكن لايقتصر‎ JU ‏مواد التغليف على سبيل‎ phthalate anise oil, cinnamon oil, cocoa, : le ‏المواد المنكهة على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ vanillin. menthol, orange oil, peppermint oil 5 sorbitol ‏و‎ glycerol, propylene glycol : le ‏المرطبات على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ glycerin ‏و‎ mineral oil ‏عوامل منعمة على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ arachis oil, mineral oil, olive oil, ‏على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ gal vegetable oil. ‏و‎ peanut oil, sesame oll lanolin, hydrophilic ointment, : le ‏مراهم الاساس على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ 20 polyethylene glycol ointment, petrolatum, hydrophilic petrolatum, white rose water ointment. ‏و‎ ointment, yellow ointment,

— 8 9 — ‏سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ Je (transdermal delivery) spay) ‏محسنات‎ ‎polyhydroxy alcohols, 101000-01 polyvalent alcohols, ‏لى‎ monohydroxy unsaturated fatty ‏الى‎ unsaturated fatty alcohols, saturated ‏ار‎ saturated unsaturated dicarboxylic acids, essential oils, l esters, saturated ‏و‎ phosphatidyl derivatives, cephalin, terpenes, amides, ethers, ketones 5 ureas. glycerol. ‏و‎ diethyl phthalate : le ‏ولكن لايقتصر‎ Jud ‏على سبيل‎ plasticizers ethanol, corn oil, cottonseed oil, : lo ‏المذيبات على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ water ‏ما‎ glycerol, isopropanol, mineral oil, oleic acid, peanut oil, purified sterile water for irrigation. ‏و‎ for injection, sterile water for injection 0 cetyl alcohol, cetyl esters wax, : le ‏عوامل تجميد على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ yellow wax. ‏ى‎ microcrystalline wax, paraffin, stearyl alcohol, white wax polyethylene ‏اساسات اللبوس على سبيل المثال ولكن لايقتصر على: زيدة الكاكاو و‎ glycols (mixtures). benzalkonium chloride, : le ‏للسطوح على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ ioe ‏مواد‎ 5 ‏و‎ honoxynol 10, oxtoxynol 9, polysorbate 80, sodium lauryl sulfate sorbitan mono-palmitate. agar, bentonite, carbomers, ‏المواد المعلقة على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ carboxymethylcellulose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, kaolin, methylcellulose, 20 veegum. ,tragacanth aspartame, dextrose, glycerol, : lo ‏المواد المحلية على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ sucrose. ‏و‎ mannitol, propylene glycol, saccharin sodium, sorbitol

— 9 0 — magnesium ‏المواد المضادة لالتصاق الاقراص على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ talc. ‏و‎ stearate acacia, alginic acid, ‏المواد الممسكة للقرص على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ carboxymethylcellulose sodium, compressible sugar, ethylcellulose, gelatin, liquid glucose, methylcellulose, non—-crosslinked polyvinyl 5 pregelatinized starch. ‏و‎ pyrrolidone, dibasic calcium ‏المخففة للاقراص والكبسولات على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ af gall phosphate, kaolin, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, precipitated calcium carbonate, sodium carbonate, sodium starch. ‏و‎ phosphate, sorbitol 0 liquid glucose, ‏المواد المغلفة للاقراص على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate phthalate shellac. ‏و‎ ‎dibasic : le ‏المضغوطات المعدة بالضغط المباشر على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ 5 calcium phosphate. alginic acid, ‏ولكن لايقتصر على:‎ Jud ‏المواد اللى تسبب انحلال القرص على سبيل‎ carboxymethylcellulose calcium, microcrystalline cellulose, polacrillin potassium, cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, sodium starch. ‏و‎ starch glycollate 0 colloidal silica, corn starch : le ‏مواد محسنة للانسياب على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ talc. ‏و‎

— 1 9 — مواد مضادة للاحتكاك على سبيل المثال ولكن لايقتصر ‎calcium stearate, : lo‏ ‎magnesium stearate, mineral oil, stearic acid‏ و ‎zinc stearate.‏ مواد منعدمة الشفافية على سبيل المثال ولكن لايقتصر ‎titanium dioxide. : Je‏ عوامل تلميع على سبيل المثال ولكن لايقتصر على: ‎wax‏ 08101008 ى ‎white wax.‏ المواد المزودة للقوام على سبيل المثال ولكن لايقتصر على: ‎beeswax, cetyl alcohol‏ paraffin. sodium dextrose : lo ‏عوامل ذات خصائص مقوية على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ chloride. alginic acid, bentonite, ‏المواد المزودة للزوجة على سبيل المثال ولكن لايقتصر على:‎ carbomers, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, polyvinyl 10 tragacanth. and ‏و‎ pyrrolidone, sodium alginate heptadecaethylene oxycetanol, : lo ‏المواد المبللة على سبيل المثال ولكن لايقتصر‎ lecithins, sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene stearate.

يمكن توضيح التركيبات الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي على النحو التالي: محلول /المعقم: يمكن عمل محلول 5 ملغ / مل من المركب المطلوب من هذا الاختراع باستخدام الماء المعقم والحقن؛ ويتم تعديل الرقم الهيدروجيني إذا لزم الأمر. يتم تخفيف المحلول لإعطاء 1 - 2 ملغ / مل مع 75 ‎dextrose‏ معقم ويعطى ك ‎iv. infusion‏ خلال حوالي 60 دقيقة. بودرة مجفدة للإعطاء الوريدي : يمكن تحضير تركيبة معقمة مع ‎(i)‏ 1000-100 ملغ من

0 المركب المطلوب من هذا الاختراع كبودرة مجفدة ‎(ii),‏ 327-32 ملغ / مل ‎sodium citrate je‏ ‎(iii) 4‏ 3000-300 ملغ / مل من ‎Dextran‏ 40. يتم اعادة حل التركيبة مع محلول ‎ale‏ قابل للحقن معقم او ‎dextrose‏ 5 7 الى تركيز من 10 الى 20 ملغ / مل والذى يتم تخفيفه بعد ذلك

— 2 9 — مع محلول ملحى )5 ‎dextrose‏ 5 7 ل 0.2 - 0.4 ملغ / مل ؛ و وبتم تناوله اما كاعطاء وريدى ‎Sn‏ واحدة او كاعطاء وريدى بالتسريب خلال 15 - 60 دقيقة. معلق عضلى: يمكن تحضير المحلول او المعلق التالى من اجل الحقن العضلى: 0 ملغ / مل من المركب من هذا الاختراع الغير قابل للذوبان فى الماء المرغوب فيه 5 ملغ / مل من ‎sodium carboxymethylcellulose‏ 4ملغ / مل من ‎TWEEN‏ 80 9 ملغ / مل من ‎sodium chloride‏ 9 ملغ / مل من ‎benzyl alcohol‏ الكابسولات ذات القشرة الصلبة: يتم إعداد عدد كبير من وحدة الكبسولات عن طريق ملء قطعتين 0 عاديتين من كبسولات ‎«hard gelatin‏ 100 ملغ من مسحوق العنصر النشطء 150 ملغ من ‎lactose‏ « 50 ملغ من ‎cellulose‏ و 6 ملغ من ‎.magnesium stearate‏ كبسولات الجلاتين اللينة : خليط من العنصر النشط في ‎cu)‏ قابل للهضم مثل ‎soybean oil,‏ ‎cottonseed oil‏ او ‎Olive oil‏ يتم اعداده وحقنه عن طرقة مضخة الاحلال الموجبة على ‎molten gelatin‏ لتكون كبسولات الجلاتين اللينة التى تحتوى على 100 ملغ من المادة الفعالة. 5 ثم يتم غسل الكبسولة وتجفيفها. يمكن اذابة المادة الفعالة فى خليط من ‎polyethylene glycol,‏ ‎sorbitol glycerin‏ لتحضير خليط يمكن مزجه بالماء من الدواء. الاقراص: يتم تحضير عدد كبير من الأقراص بالخطوات التقليدية بحيث ان الجرعة فى الوحدة تكون 100 ملغ من العنصر ‎chill‏ 0.2 ملغ. ‎colloidal silicon dioxide x‏ ؛ 5 ملغ من ‎stearate‏ 189065010 275 ملغ من ‎microcrystalline cellulose‏ ؛ 11 ملغ. من 0 512000 و 98.8 ملغ من ‎lactose‏ ويمكن تطبيق الاغلفة المائية وغير المائية المناسبة لزيادة قبول الطعم» وتحسين الأناقة والاستقرار أو تأخير الامتصاص.

الكابسولات او الاقراص سريعة الاطلاق: هي أشكال الجرعة الفموية الصلبة التي يتم تصنيعها بالطرق التقليدية والمعروفة. تؤخذ هذه الوحدات عن طريق الفم دون ماء لتحلل وتوصيل سريع للدواء. يتم خلط المادة الفعالة في سائل يحتوي على مكونات مثل ‎sugar, gelatin, pectin‏ و 65 . يتم تحويل هذه السوائل الى اقراص صلبة او ‎Caplets‏ عن طريق التجفيف الثلجى وتقنيات استخلاص الحالة الصلبة. يمكن ان يتم ضغط مركبات الدواء مع ‎viscoelastic‏ ‏و ‎thermoelastic sugars‏ و ‎polymers‏ او مكونات فوارة لإنتاج اوساط مسامية تهدف إلى الانحلال الفوري دون الحاجة إلى الماء. الجرعة والاعطاء استنادا إلى تقنيات المختبر القياسية المعروفة لتقييم المركبات المفيدة لعلاج الاضطرابات و / أو 0 الامراض» والتي تتأثر ب ‎P2X4‏ من خلال اختبارات السمية القياسية والاختبارات الدوائية القياسية لتحديد علاج الحالات المحددة أعلاه في الثدييات؛ وبواسطة مقارنة هذه النتائج مع نتائج الأدوية المعروفة التي تستخدم لعلاج هذه الحالات. يمكن تحديد الجرعة الفعالة لمركبات هذا الاختراع بسهولة لمعالجة كل عرض مرغوب علاجه. يمكن أن بتباين مقدار المكون النشط الذي سيستخدم فى علاج أحد هذه الحالات تباينا واسعا وفقا لاعتبارات مثل استخدام مركب معين ووحدة 5 جرعة المستخدمة و طريقة التناول وفترة العلاج وعمر وجنس المريض المعالج ؛ وطبيعة ومدى الحالة المرضية المعالجة. ويتراوح مجموع كمية المادة الفعالة التي ستتناول عموما من حوالي 0.001 ملغم / كغم إلى حوالي 0 ملغم / كغم من وزن الجسم يوميا. جداول الجرعات مفيد علاجيا وسوف تتراوح الجرعات من مرة واحدة إلى ثلاث مرات في اليوم الى مرة واحدة كل أربعة أسابيع. وبالإضافة إلى ذلك؛ "اجازة 0 الدواء" التي لا يتم فيها مداواة المريض بدواء لفترة معينة من الزمن؛ قد تكون مفيدة للتوازن العام بين التأثير الدوائي والتحمل. قد تحتوي وحدة الجرعة من حوالي 0.5 ملغ إلى حوالي 1500 ملغ من المادة ‎clad)‏ ويمكن أن تتناول مرة واحدة أو أكثر في اليوم الواحد أو أقل من مرة واحدة في اليوم. وحدة الجرعة التى يتم تناولها عن طريق الفم المفضلة لتناول مركبات الاختراع الحالي هى على سبيل المثال لا الحصر 0.1 ملغم / كغم إلى حوالي 10 ملغم / كغم من وزن الجسم من مرة 5 إلى ثلاث مرات في اليوم لمرة واحدة في الأسبوع. يفضل أن يكون متوسط الجرعة اليومية للإعطاء

عن طريق الحقن؛ ‎La‏ في ذلك الحقن في الوريد؛ العضل؛ تحت الجلد ؛ واستخدام تقنيات الضخ من المفضل ان يكون من 0.01 إلى 200 ملغم / كغم من وزن الجسم الكلي. يفضل أن يكون متوسط الجرعة المستقيمية اليومية من 0.01 إلى 200 ملغم / كغم من وزن الجسم الكلي. يفضل أن يكون متوسط الجرعة اليومية المهبلية من 0.01 إلى 200 ملغم / كغم من وزن الجسم الكلي. يفضل أن يكون متوسط الجرعة الموضعية اليومية من 0.1 إلى 200 ملغ يتم تناولها بين واحد إلى أريع مرات يوميا. ويفضل أن يكون تركيز عبر الجلد المطلوب للحفاظ على الجرعة اليومية من 1 إلى 200 ملغم / كغم. ويفضل أن يكون متوسط الجرعة اليومية لاستنشاق الجرعة من 1 إلى 100 ملغم / كغم من وزن الجسم الكلي. وبطبيعة الحال فإن نظام الجرعة الأولي والجرعة المستمرة المحددة لكل مربض يختلف وفقا لطبيعة 0 وشدة الحالة كما يحددها التشخيص عند الحضور؛ ونشاط المركب المحدد المستخدم؛ والعمر والحالة العامة للمريض؛ ووقت التناول ؛ وطريقة التناول» ومعدل إفراز الدواء؛ وتركيبات الدواء؛ وما شابه ذلك. يمكن التأكد من الأسلوب المطلوب للعلاج وعدد الجرعات من مركب للاختراع الحالي أو ملح أو ‎ester‏ منه مقبولين صيدلانيا أو تركيبة ‎die‏ من قبل أولئك المهرة في التقنية باستخدام اختبارات المعالجة التقليدية. 5 العلاجات المركبة يستخدم مصطلح "الخلط' في الاختراع الحالي كما هو معروف للأشخاص المهرة في التقنية ويمكن أن يكون موجودا كتركيبة ثابتة أو تركيبة غير ثابتة أو مجموعة من أجزاء. وستخدم 'تركيبة ثابتة" في الاختراع الحالي كما هو معروف للأشخاص المهرة في التقنية وتعرف بأنها مزيج حيث يكون العنصر النشط الأول المذكور والمكون النشط الثاني المذكور موجودين معا 0 في وحدة جرعة واحدة أو في كيان واحد. أحد الأمثلة على 'تركيبة ثابتة' هو تركيبة صيدلانية حيث يكون العنصر النشط الأول المذكور والعنصر النشط الثاني المذكور موجودان في خليط من أجل التناول الجاهز؛ كما هو الحال في التركيبات الجاهزة. مثال ‎AT‏ على 'تركيبة ثابتة" هو تركيبة صيدلانية حيث يكون العنصر النشط الأول المذكور والمكون النشط الثاني المذكور موجودان في وحدة واحدة دون أن يكونا مخلوطين.

— 5 9 — يتم استخدام تركيبة غير ثابتة أو ‎sae”‏ أجزاء' في الاختراع الحالي كما هو معروف للأشخاص المهرة في المجال؛ وتعرف بأنها مزيج حيث يكون العنصر النشط الأول المذكور والمكون النشط الثاني المذكور موجودان في أكثر من وحدة واحدة . مثال على تركيبة غير ثابتة أو مجموعة من الأجزاء هو مزيج حيث يكون العنصر النشط الأول المذكور والعنصر النشط الثاني المذكور موجودين بشكل منفصل. يمكن أن يتم تناول مكونات التركيبة غير الثابتة أو مجموعة من أجزاء

بشكل منفصلء بالتتابع؛ فى وقت ‎candy‏ متزامئة أو بترتيب زمنى. يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي كمادة صيدلانية وحيد أو بالاشتراك مع واحد أو أكثر من المواد الصيدلانية الأخرى حيث لا يؤدي التصنيع إلى آثار ضارة غير مقبولة. يتعلق الاختراع الحالى أيضا بهذه التركيبات.

وبمكن أن تكون هذه المواد الدوائية التى يتم جمعها مواد أخرى لها آثار مضادة للالتهابات؛ ومضادة للالام و / أو مضادة للانقسام الزائد» على سبيل المثال لعلاج الأورام الدموية والأورام الصلبة 9 / أو ا لانتشارات منها 9 / أو مواد لعلاج متلازمات ا لألم المختلفة و / أو الغير مرغوب فيها والآثار الجانبية. ويختص الاختراع الحالي أيضا بهذه التركيبات.

5 وتشمل المواد المضادة لزياد الانقسام المناسبة للاستخدام مع تكوين الاختراع ولكن لا تقتصر على تلك المركبات المعترف بها لاستخدامها في علاج الأمراض الورمية في ‎Goodman‏ و ‎Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor‏ ‎lly « Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)‏ تم تضمينها هنا بموجب المرجع؛ وخاصة (العلاج الكيميائي) من ادوية مكافحة السرطان على النحو

0 المحدد أعلاه. على سبيل المثال؛ يمكن دمج مركبات الاختراع الحالي مع مواد علاجية هرمونية معروفة. على ‎day‏ الخصوص؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي في تركيبة أو كدواء مشترك مع وسائل منع الحمل الهرمونية. يمكن إعطاء وسائل منع الحمل الهرمونية عن طريق الفم أو تحت الجلد أو عبر الجلد أو داخل الرحم أو داخل المهبل على سبيل المثال وسائل منع الحمل عن

— 6 9 — طريق الفم المشتركة ‎(COCs)‏ أو حبوب البروجستين فقط ‎(POPS)‏ أو الأجهزة التي تحتوي على هرمونات مثل الزرعات أو اللصقات أو الحلقات المهبلية. وتشمل ‎COCs‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ حبوب منع الحمل أو طريقة تحديد النسل التى تتضمن تركيبة مجمعة من ‎estrogen (estradiol)‏ و ‎.progestogen (progestin)‏ الجزء الاستروجينى في معظم ‎COCs‏ هو ‎estradiol‏ الإا60(0. تحتوى بعض ‎COCs‏ على ‎estradiol‏ ‏و ‎.estradiol valerate‏ ‎COCs‏ المذكورة تحتوى على ‎progestins norethynodrel, norethindrone,‏ ‎norethindrone acetate, ethynodiol acetate, norgestrel, levonorgestrel,‏ ‎horgestimate, desogestrel, gestodene, drospirenone, dienogest,‏ و ‎nomegestrol acetate. 10‏ وتشمل حبوب منع الحمل على سبيل المثال ولكن لا تقتصر على ‎asmin, Yaz, both‏ المحتوية على ‎ethinyl estradiol‏ و ‎Microgynon.drospirenone‏ و ‎Miranova‏ المحتوية على ‎levonorgestrel‏ و ‎6518010١‏ الا0(اط61» 1/18/8100 المحتوية على ‎ethinyl estradiol‏ ‎Valette.desogestrel‏ المحتوية على ‎ethinyl estradiol‏ و ‎Belarac«dienogest‏ و ‎Enriga 5‏ المحتوية على ‎ethinyl estradiol‏ و ‎Qlairacchlormadinonacetate‏ المحتوية على ‎estradiol valerate‏ و 016009651 ك ‎Zoely active ingredients‏ المحتوية على ‎estradiol‏ و ‎normegestrol.‏ ‎POPs‏ هي حبوب منع الحمل التي تحتوي فقط على ‎progestogens‏ الاصطناعية ‎(progestins)‏ ولا تحتوي على هرمون 65009©6. هى معروفة بالعامية باسم حبوب صغيرة. 0 وتشمل ‎POPs‏ ولكن لا تقتصر على ‎Cerazette‏ المحتوية على ‎Microlut«desogestrel‏ ‏المحتوية على ‎levonorgestrel‏ و ‎Micronor‏ المحتوية على ‎.norethindrone‏ ‏أشكال ‎Progeston‏ فقط هى أجهزة داخل الرحم ‎(IUDS)‏ على سبيل المثال ‎Mirena‏ المحتوية على ‎levonorgestrel‏ أو عن طريق الحقن على سبيل المثال ‎Depo-Provera‏ المحتوية على

‎medroxyprogesterone acetate‏ او الزرعات على سبيل المثال زرعة تحتوى على ‎.etonogestrel‏ ‏الأجهزة الأخرى التى تحتوي على الهرمونات مع تأثير منع الحمل التي هي مناسبة لمزيج مع مركبات الاختراع الحالي هي الحلقات المهبلية ‎Nuvaring Jie‏ المحتوية على ‎ethinyl‏ ‎etonogestrel, ;estradiol 5‏ أو نظم عبر الجلد ‎Jie‏ لصقات منع الحمل على سبيل المثال 0110-38 المحتوية على ‎ethinyl estradiol‏ وى 00161065000010 ى ‎Apleek (Lisvy)‏ المحتوية على ‎ethinyl estradiol‏ و ‎.gestodene‏ ‏ويتمثل تجسيد مفضل للاختراع الحالي في تناول مركب من الصيغة العامة )1( بالاشتراك مع 06 و ‎POP‏ 8 أو ‎ye‏ من أشكال ‎Progestin‏ فقط» وكذلك حلقات المهبل أو لاصقات منع 0 الحمل على النحو المذكور أعلاه. وعلاوة على ذلك؛ يمكن الجمع بين مركبات الاختراع الحالي مع المواد العلاجية أو المكونات النشطة؛ التي تمت الموافقة عليها بالفعل أو التي لا تزال قيد التطوير لعلاج و / أو الوقاية من الأمراض التي تتعلق أو تتأثر ب ‎P2X4‏ ‏من أجل العلاج و / أو الوقاية من أمراض الجهاز البولي ؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي في تركيبة أو كدواء مشترك مع أي مادة يمكن تطبيقها كعامل علاجي في الحالات التالية: الحالات المرضية للجهاز البولي بما في ذلك تلك المرتبطة بانسداد مخرج المثانة و حالات سلس البول مثل انخفاض السعة المثانية و زيادة تواتر التبول وسلس البول المحرك و سلس البول الإجهادى أو زيادة نشاط المثانة و تضخم البروستاتا الحميد؛ تضخم البروستاتا؛ التهاب البروستاتا و زيادة منعكسات العضلة النافصة و المثانة البولية المفرطة النشاط والأعراض المتعلقة بالمثانة 0 البولية المفرطة النشاط حيث الأعراض المذكورة هي على وجه الخصوص زيادة تواتر التبول و التبول الليلي و إلحاح البول أو سلس البول و فرط الحساسية في الحوض و التهاب الحالبين و التهاب البروستاتا و 21 البزوسْتاة؛ التهاب المثانة ولا سيما التهاب المثانة الخلالي و فرط حساسية المثانة مجهول السبب و أمراض الكلى كمتلازمة زيادة ‎prostaglandin E‏ و متلازمة بارتر الكلاسيكية.

لعلاج و / أو الوقاية من زيادة نشاط المثانة والأعراض المتعلقة ب زيادة نشاط المثانة ؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي في تركيبة أو كدواء مشترك بالإضافة إلى العلاج السلوكي مثل النظام الغذائي؛ ونمط الحياة أو تدريب المثانة مع مضادات الكولين مثل ‎oxybutynin,‏ ‎propiverine, solifenacin, darifenacin, trospium, fesoterdine‏ ,1011600178 محفزات 5-3 ‎conabutolinumtoxin A fie neurotoxinscmirabegron fic‏ أو مضادات ‎imipramine, duloxetine. fic ls!‏ لعلاج و / أو الوقاية من التهاب المثانة الخلالي؛ يمكن أن تناول مركبات الاختراع الحالي في تركيبة أو كدواء مشترك بالإضافة إلى العلاج السلوكي مثل النظام الغذائي؛ ونمط الحياة أو تدريب المثانة مع ‎celmiron Jie pentosans‏ مضادات اكتئاب مثل ‎slamitriptyline, imipramine‏ ‎Joratadine ic antihistamines 10‏ من أجل العلاج و / أو الوقاية من أمراض النساء؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي في تركيبة أو كدواء مشترك مع أي مادة يمكن تطبيقها كعامل علاجي في المؤشرات التالية: عسر الطمث؛ ‎Ly‏ في ذلك الابتدائي والثانوي. عسر الجماع, الانتباذ البطاني الرحمي؛ الألم المصاحب للانتباذ البطاني الرحمي؛ أو غير ذلك من الأعراض المصاحبة للانتباذ البطاني 5 الرحمي؛ حيث تكون الأعراض المذكورة عبارة عن تحديدا ‎jue‏ الطمث؛ عسر الجماع؛ عسر البول؛ أو ‎jue‏ التغوط المصاحب للانتباذ البطاني الرحمي. للعلاج و / أو الوقاية من عسر الطمث؛ بما في ذلك الابتدائي والثانوي ؛ الانتباذ البطاني الرحمي؛ الألم المصاحب للانتباذ البطاني الرحمي؛ ويمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي في تركيبة مع علاج تثبيط التبويض» وخاصة 6005 كما ذكر أعلاه أو لاصقات منع الحمل ‎Ortho— Jie‏ ‎«Evra Apleek (Lisvy) 0‏ او مع ‎progestogenes‏ مثل (1/158016) ‎«dienogest‏ او مع ‎GnRH analogous‏ بالتحديد ‎GnRH agonists and antagonists‏ على سبيل المثال ‎dleuprorelin, nafarelin, goserelin, cetrorelix, abarelix, ganirelix, degarelix‏ او مع ‎androgens‏ مثل ‎.danazol‏

— 9 9 — لعلاج و / أو الوقاية من الأمراض التي ترتبط بألم؛ أو متلازمات الألم ¢ مركبات الاختراع الحالي يمكن أن يتم تناولها في تركيبات أو كعلاج مشترك مع أي مادة التي يمكن تطبيقها كعامل علاجي فى المؤشرات التالية : الألم المصاحب للأمراض والاضطرابات مثل فرط التألم؛ الألم الجلدي ¢ اضطرابات الأمعاء الوظيفية (مثل متلازمة الأمعاء المتهيج) والتهاب المفاصل (مثل الالتهاب المفصلي الروماتويدي

والتهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب الفقار المقسط)؛ والألم الناجم من متلازمة الفم الحارق؛الألم الناجم من الحروق؛ الألم الناجم من الشقيقة؛ أنواع الصداع العنقودي, الألم الناجم من إصابة العصب ؛ الألم الناجم من إصابة عصب صدمية؛ الألم الناجم من إصابات ما بعد الصدمة ‎Le)‏ ‏في ذلك الكسور والإصابات الرياضية)؛ والتهاب الأعصاب؛ الالام العصبية؛ والتسمم؛ والإصابة

0 الدماغية؛ والتهاب المثانة الخلالي؛ الالم العصبي الفيروسي؛ الألم الناجم من ألم العصب الثلاثي التوائم؛ الألم المصاحب لاعتلال العصبي صغير الألياف؛ الألم المصاحب للاعتلال السكري؛ والتهاب المفاصل المزمن وألم الأعصاب المصاحب له ‎HIVE‏ و الاعتلال العصبي الناجم من علاج ‎(Sa HIV‏ الجمع بين مركبات الاختراع الحالي مع المواد الدوائية الأخرى والمركبات التي تهدف إلى علاج الأمراض الالتهابية او ألم الالتهابات أو حالات الألم العامة.

5 بالإضافة إلى الأدوية المعروفة التي تمت الموافقة عليها بالفعل وفي السوق؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع ‎Jal‏ بالاشتراك مع مثبطات ‎P2X purinoceptor family (e,g, P2X3 and‏ ‎P2XT)‏ 4 ومع مثبطات ‎IRAK4‏ 4 ومع مثبطات ‎PTGES‏ ومع مضادات مستقبلات ‎EP4‏ ‎.prostanoid‏

على ‎dag‏ الخصوص» يمكن أن يتم تناول مركبات الاختراع الحالي في تركيبة مع علاجات الانتباذ البطاني الرحمي الدوائية؛ وتهدف إلى علاج الأمراض الالتهابية؛ وآلام التهابية أو ظروف الألم العامة و / أو التدخل في علاج انتشار الانتباذ البطاني الرحمي أو الاعراض المصاحبة للانتباذ البطاني الرحمي؛ وهي مثبطات ‎Aldo—keto-reductase1C3 (AKRIC3)‏ ومع الأجسام المضادة الحاجبة لوظيفية مستقبلات ‎prolactin‏

‏يمكن دمج مركبات الاختراع الحالي مع مواد ومركبات دوائية أخرى مخصصة لعلاج السرطان أو‎ ‏الوقاية منه أو السيطرة عليه.‎ ‏يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي في تركيبة مع‎ papal dng ‏على‎ ‎1311-chTNT, abarelix, abiraterone, aclarubicin, 300-18511283 emtansine, afatinib, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, Alendronic 5 acid, alitretinoin, altretamine, amifostine, aminoglutethimide, Hexyl aminolevulinate,amrubicin, amsacrine, anastrozole, ancestim, anethole dithiolethione, angiotensin Il, antithrombin Ill, aprepitant, arcitumomab, arglabin, arsenic trioxide, asparaginase, axitinib, azacitidine, basiliximab, belotecan, bendamustine, belinostat, bevacizumab, bexarotene, 10 bicalutamide, bisantrene, bleomycin, bortezomib, buserelin, bosutinib, brentuximab vedotin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib, calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, capromab, carboplatin, carfilzomib, carmofur, carmustine, catumaxomab, celecoxib, celmoleukin, ceritinib, cetuximab, chlorambucil, chlormadinone, chlormethine, cidofovir, 15 cinacalcet, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, copanlisib , crisantaspase, cyclophosphamide, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, darbepoetin alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorubicin, decitabine, degarelix, denileukin diftitox, denosumab, depreotide, deslorelin, dexrazoxane, dibrospidium chloride, dianhydrogalactitol, 20 diclofenac, docetaxel, dolasetron, doxifluridine, doxorubicin, doxorubicin + estrone, dronabinol, eculizumab, edrecolomab, elliptinium acetate, eltrombopag, endostatin, enocitabine, enzalutamide, epirubicin, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, epoetin zeta, eptaplatin, eribulin, erlotinib, esomeprazole, estradiol, estramustine, etoposide, everolimus, 25 exemestane, fadrozole, fentanyl, filgrastim, fluoxymesterone, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, flutamide, folinic acid, formestane, fosaprepitant, fotemustine, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, gadoteric acid meglumine, gadoversetamide, gadoxetic acid, gallium nitrate, ganirelix, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, Glucarpidase, glutoxim, GM-CSF, 5 goserelin, granisetron, granulocyte colony stimulating factor, histamine dihydrochloride, histrelin, hydroxycarbamide, I-125 seeds, lansoprazole, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicin, ifosfamide, imatinib, imiquimod, improsulfan, indisetron, incadronic acid, ingenol mebutate, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, iobitridol, 10 iobenguane (1231), iomeprol, ipilimumab, irinotecan, Itraconazole, ixabepilone, lanreotide, lapatinib, lasocholine, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelin, levamisole, levonorgestrel, levothyroxine sodium, lisuride, lobaplatin, lomustine, lonidamine, masoprocol, medroxyprogesterone, megestrol, melarsoprol, melphalan, mepitiostane, 15 mercaptopurine, mesna, methadone, methotrexate, methoxsalen, methylaminolevulinate, methylprednisolone, methyltestosterone, metirosine, mifamurtide, miltefosine, miriplatin, mitobronitol, mitoguazone, mitolactol, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, morphine hydrochloride, morphine sulfate, 20 nabilone, nabiximols, nafarelin, naloxone + pentazocine, naltrexone, nartograstim, nedaplatin, nelarabine, neridronic acid, nivolumabpentetreotide, nilotinib, nilutamide, nimorazole, nimotuzumab, nimustine, nitracrine, nivolumab, obinutuzumab, octreotide, ofatumumab, omacetaxine mepesuccinate, omeprazole, ondansetron, oprelvekin, 25 orgotein, orilotimod, oxaliplatin, oxycodone, oxymetholone, ozogamicine,

‏53م‎ gene therapy, paclitaxel, palifermin, palladium-103 seed, palonosetron, pamidronic acid, panitumumab, pantoprazole, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetin beta (methoxy PEG-epoetin beta), pembrolizumab, pedfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocine, pentostatin, peplomycin, Perflubutane, perfosfamide, 5

Pertuzumab, picibanil, pilocarpine, pirarubicin, pixantrone, plerixafor, plicamycin, poliglusam, polyestradiol phosphate, polyvinylpyrrolidone + sodium hyaluronate, polysaccharide-K, pomalidomide, ponatinib, porfimer sodium, pralatrexate, prednimustine, prednisone, procarbazine, procodazole, propranolol, quinagolide, rabeprazole, racotumomab, 10 radium-223 chloride, radotinib, raloxifene, raltitrexed, ramosetron, ramucirumab, ranimustine, rasburicase, razoxane, refametinib , regorafenib, risedronic acid, rhenium-186 etidronate, rituximab, romidepsin, romiplostim, romurtide, roniciclib , samarium (153Sm) lexidronam, sargramostim, satumomab, secretin, sipuleucel-T, sizofiran, 15 sobuzoxane, sodium glycididazole, sorafenib, stanozolol, streptozocin, sunitinib, talaporfin, tamibarotene, tamoxifen, tapentadol, tasonermin, teceleukin, technetium (99mTc) nofetumomab merpentan, 99mTc-

HYNIC-[Tyr3]-octreotide, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, temoporfin, temozolomide, temsirolimus, teniposide, testosterone, 20 tetrofosmin, thalidomide, thiotepa, thymalfasin, thyrotropin alfa, tioguanine, tocilizumab, topotecan, toremifene, tositumomab, trabectedin, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansine, treosulfan, tretinoin, trifluridine + tipiracil, trilostane, triptorelin, trametinib, trofosfamide, thrombopoietin, tryptophan, ubenimex, valatinib , valrubicin, vandetanib, vapreotide, 25 vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine, vinorelbine,

vismodegib, vorinostat, vorozole, yttrium-90 glass microspheres,

zinostatin, zinostatin stimalamer, zoledronic acid, zorubicin.

وعلاوة على ذلك؛ يمكن الجمع بين مركبات الاختراع الحالي مع المكونات النشطة؛ والتي هي

معروفة لعلاج الألم المرتبط بالسرطان والألم المزمن. وتشمل هذه المجموعات؛ على سبيل المثال codeine phosphate, dextropropoxyphene, (fi. step Il opiods ‏لا الحصر‎ 5 morphine, fentanyl, Ji. dihydro—codeine, Tramadol), step ١١ 5 other ‏و‎ chydromorphone buprenorphine, oxymorphone, oxycodone

‎medications used for the treatment of cancer pain‏ مثل ‎steroids‏ ك

‎Etidronate, (i. bisphosphonatesmethylprednisolone ‏و‎ Dexamethasone tricyclic <Zoledronate ‏و‎ Clodronate, Alendronate, Risedronate, 0

‎Amitriptyline, Clomipramine, Desipramine, Imipramine Ji. antidepressants‏ و

‎anticonvulsantsclidocaine ‏و‎ mexiletine Ji. class | antiarrhythmics<Doxepin

‎carbamazepine, Gabapentin, oxcarbazepine, phenytoin, pregabalin, ‏مثل‎

‎topiramate, alprazolam, diazepam, flurazepam, pentobarbital‏ و ‎phenobarbital. 5‏

‏طرق اختبار عقار دوائى أو صيدلانى محدد معروفة جيدا للأشخاص الماهرين فى هذا المجال .

‏تجارب النماذج التجريبية الموصوفة في هذه الوثيقة تساعد على توضيح الاختراع الحالي والاختراع

‏لا يقتصر على الأمثلة المعطاة.

‏كما سيكون موضع تقدير من قبل الأشخاص المهرة في هذا التقنية انه لا يقتصر الاختراع على 0 التجسيدات المحددة الموصوفة ‎Lis‏ ولكنه يغطي جميع التعديلات التي تجرى على النماذج المذكورة

‏ضصمن روح ونطاق ا لاختراع على النحو المحدد في عناصر الحماية المرفقة .

‏وتوضح الأمثلة التالية الاختراع بمزيد من التفصيل ودون تقييده. ‎(Sarg‏ تحضير مركبات أخرى وفقا

‏للاختراع 4 والتي لم يتم وصف تحضيرها بشكل صريح 4 بطريقة مماثلة.

وتمثل المركبات المذكورة في الأمثلة وأملاحها تجسيدات مفضلة للاختراع وكذلك عنصر حماية يغطي جميع التصنيعات الفرعية لبقايا مركب الصيغة (ا) كما هو مبين في الأمثلة المحددة. وستخدم مصطلح 'وفقا ل" في القسم التجريبي بمعنى أن الإجراء المشار إليه هو أن يستخدم "على تصنيع المركبات توضح المخططات والاجراءات العامة التالية الطرق الاصطناعية العامة لمركبات الصيغة العامة (ا) و ‎(la)‏ و ‎(IB)‏ للاختراع وليس المقصود منها أن تكون مقيدة. ومن الواضح للشخص الماهر في المجال أن ترتيب التحولات كما هو موضح في المخططات 1 إلى 5 يمكن تعديلها بطرق مختلفة. ولذلك فإن ترتيب التحولات التي تجسدها المخططات من 1 إلى 5 لا يقصد به أن يكون 0 محدودا. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يؤدي التحويل البيني للبدائل» على سبيل المثال؛ إلى مخلفات ‎R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, 78, R7b,‏ م2 ‎R1, R2, R2a, R2b,‏ ‎RY, R10, R11, 8118, or 2‏ ,88 قبل و / أو بعد التحولات النموذجية. هذه التعديلات يمكن أن تكون ‎Jie‏ إدخال مجموعات ‎(las‏ انشقاق مجموعات حماية؛ تخفيض أو أكسدة المجموعات الوظيفية؛ تفاعلات الهالوجنة؛ تصنيع المعادن؛ بدائل أو غيرها من التفاعلات 5 المعروفة للشخص الماهر في المجال. وتشمل هذه التحولات تلك التي تقدم وظيفة تسمح للمزيد من التحول البيني للبدائل. مجموعات الحماية المناسبة وإدخالها والانقسام معروفة جيدا للشخص الماهر في المجال (انظر على سبيل المثال ‎T.W.

Greene and P.G.M.

Wuts, Protective‏ ‎.(Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999‏ جميع الكواشف المستخدمة لإعداد مركبات الاختراع متاحة تجارياء او معروفة في المراجع أو يمكن 0 إعدادها كما هو موضح.

‎nucleophilic‏ ‎aromatic‏ ‏ايا ب ‎substitution‏ يلا 4 ‎SO,CI‏ ‎amination & 0=%" V=LG 0=3" 2‏ 7 28ج ‎R?H RC R‏ لا ‎protection RC‏ 28ج ‎Rr? V =Cl, Br O,N‏ يمن 1106/0166 - الا 2ج 20 ‎ON‏ ‎metal-catalyzed 2b‏ 25 ‎C-N-coupling‏ ‏3 0 1 ‎reduction‏ 0 0 لحان . الاين ‎R2 acylatio n/ = 2‏ 2 ‎R peptide coupling RC R‏ 0 ‎HN RZ‏ 8ج ‎N‏ 3 ‎H 2b 2 20‏ ياج ‎5:W = NHPG or NPG 4‏ ‎deprotection 9‏ ‎W= NH,‏ :6 المخطط 1: الإجراءات العامة لإعداد مركبات الصيغة العامة )1( و )12( المقابلة للصيغة ‎(R166‏ ‎(R2a‏ ,20خ 26 ‎<R3‏ و4حا على النحو المحدد في الوصف ومطالبات هذا الاختراع؛ ‎W‏ ‏يقابل إما ‎amine‏ مع ‎hydrogen‏ و / أو مجموعة حماية ‎PG‏ (على سبيل المثال» ‎V ¢(dimethylamino)methylene, 2,4-dimethoxybenzyl 5‏ يتوافق مع ‎chloride (LG‏ أو ‎LG bromide‏ يتوافق مع مجموعة ترك ‎Je)‏ سبيل المثال ‎chloride, fluoride, tosyl‏ .). ‎R2‏ هو نظام غير متجانس مع ‎nucleophilic nitrogen‏ (على سبيل المثال ‎pyrazole,‏ ‎(imidazole, triazole‏ ويخضع لاستبدال ‎nucleophilic‏ العطرية في ذرة النيتروجين. يمكن تصنيع مركبات الصيغة العامة 6 على النحو المبين في المخطط 1. الشخص الماهر في اتتقنية سوف يكون قادر على تحويل 1 ‎sulfonyl chlorides‏ إلى 2 ‎sulfonyl amides‏ المحمي ¢ وسوف يكون قادر على اختيار مجموعة حماية ‎PG‏ التي هي مناسبة للخطوات التالية. أمثلة على مجموعات الحماية المناسبة ‎PG‏ هى ‎2,4-dimethoxybenzyl‏ ‎(dimethylamino)methylene‏ .4 الحالة ‎V‏ يتوافق مع مجموعة ترك ‎Jo) PG‏ سبيل المثال ‎(fluoride, chloride, tosyl)‏ مركبات 2 ‎head (Sa‏ في تفاعل استبدال ‎nucleophilic‏

العطرية في مذيب مناسب ‎Je)‏ سبيل المثال ‎(acetonitrile‏ وفي وجود قاعدة مناسبة (على سبيل

‎potassium carbonate, cesium carbonate, ... Jul‏ . -( مع نظام غير متجانس

‎. pyrazole, ‏سبيل المثال‎ Ae) nucleophilic nitrogen ‏الذي يحتوي على‎ R2H

‎(imidazole, triazole, ...‏ إلى مركبات 3 أثناء تشكيل رابطة ل0-1 الجديدة. وفي حالة تطابق

‏5 لامع ‎chloride‏ أو 00000106 يمكن تشكيل المركبات 3 في تفاعل اقتران 0-17 معززة مع نظام

‏غير متجانس يحتوي على النيتروجين (على سبيل المثال 11820165-1+62.3) وفي وجود نظام

‏تحفيزي مناسب ‎Je)‏ سبيل المثال -01-1611 / ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏

‎-triisopropyl-3,4,5,6—-tetramethyl-[1,1"-biphenyl]-2-‏ 67, ”4, ”2) التأنا

‎nitro ‏مركبات‎ dill) ‏في الخطوة‎ .(yl)phosphine / potassium phoasphate / toluene ‏4المقابل عن طريق التفاعل تحت ظروف الهدرجة؛ في المذيبات‎ anilines ‏يمكن تحويلها إلى‎ 3 10

‏القطبية ‎ethanol, methanol, dioxane or tetrahydrofuran (ic‏ في وجود على سبيل

‎Samides ‏يمكن تحويله إلى‎ 4 Anilines ‏محفزات قائمة.‎ Pd—, Pt=, Fe— or Sn ‏المثال‎

‏المقابل على سبيل المثال عن طريق التفاعل مع ‎ce glacyl chlorides‏ طريق تشكيل رابطة

‏6 باستخدام جميع الإجراءات المعروفة؛ مثل تفاعل حمض ‎dilaalicarboxylic‏ في وجود كاشف اقتران على سبيل المثال. ‎HATU‏ في الخطوة الأخيرة؛ يتم حماية ‎Samides‏ إلى

‏5 المطلوية. تعتمد ظروف الحماية على مجموعة الحماية المستخدمة (مثل

‎TFA/dichloromethane in case of 2,4-dimethoxybenzyl‏ أو

‎.(dimethylamino)methylene ‏المائية في حالة‎ ammonia/methanol

‎SO,CI QL w ow‏ ‎ar‏ م 2 م ‎re‏ ملت ‎R > amination R >‏ 0 7 ‎W = NPG‏ = ‎Br 2 Br YAN‏ ‎2b 2b‏ ‎(Y =-N=CAr,)‏ 9 8 7 ‎nucleophilic‏ ‎R2H | aromatic‏ ‎substitution‏ ‏0 ‏"0-4 ‎2c 2‏ “ل ‎R‏ ‎N‏ 0 ‎w =‏ 2 7 هه 2 28ج ‎N acylatior/ 10 (Y = -N=CAr,)‏ | 0 1 ‎peptide coupling deprotection‏ لام د ‎11(Y=NH)‏ سس يع ‎N‏ = ‎H 2b‏ 4 ‎(W = NPG)‏ 12 ‎deprotection‏ ‎Lo 13 (W=NH,)‏ المخطط 2: الإجراءات العامة لإعداد مركبات الصيغة العامة )1( و ‎(Ib)‏ المقابلة للصيغة ‎(R2b, (R2a 3‏ 26 ا قا ‎R44‏ على النحو المحدد فى الوصف ومطالبات هذا الاختراع؛ ‎W‏ يقابل إما ‎amine‏ مع ‎hydrogen‏ و / أو مجموعة حماية ‎PG‏ (على سبيل ‎(JE)‏ ‎Ar ¢((dimethylamino)methylene 5‏ هو ‎aryl‏ ؛ ‎R2‏ هو نظام غير متجانس مع ‎Ae) nucleophilic nitrogen‏ سبيل المثال ‎(pyrazole, imidazole, triazole‏ ويخضع لاستبدال ‎nucleophilic‏ العطرية فى ذرة النيتروجين. يمكن تصنيع مركبات الصيغة العامة 13 على النحو المبين في المخطط 1. الشخص الماهر في المجال سوف يكون قادر على تحويل ‎7sulfonyl chlorides‏ إلى ‎sulfonyl amides‏ 8 0 1 المحمي 4 وسوف يكون قادر على اختيار مجموعة الحماية ‎PG‏ التي هي مناسبة للخطوات التالية. أمثلة على مجموعات الحماية المناسبة ‎PG‏ هي ‎(dimethylamino)methylene)‏ (تفاعل ‎Tsulfonylchlorides‏ مع ‎ammonia‏ ؛ ثم التفاعل مع ‎1,1-dimethoxy—N,N-‏ ‎dimethylmethanamine‏ في ‎DMF‏ ) . باستخدام استراتيجيات الحماية و عدم الحماية؛ ‎Buchwald amination‏ من 8 في وجود المحفزات المناسبة (انظر على سبيل المثال

‎(WO2011120026A1‏ يؤدي إلى المركب الوسيط 9. رد ‎Jad‏ استبدال ‎Nucleophilic‏ ‏العطرية في مذيب مناسب ‎Je)‏ سبيل المثال ‎(acetonitrile‏ وفي وجود قاعدة مناسبة (على سبيل المثال ‎«potassium carbonate‏ ...) مع نظام غير متجانس ‎R2H‏ يحتوي على ‎nitrogen‏ ‎nucleophilic‏ (على سبيل المثال ‎(---pyrazole, imidazole, triazole‏ يؤدي إلى ‎10pyridines 5‏ . عدم الحماية ‎J‏ 10 (تحت الظروف الحمضية في ‎-N=CAr2alla‏ = 7 ) يليه

تحويل 118010065 معدل الانتاج إلى 128001065 على سبيل المثال عن طريق التفاعل مع ‎acyl chlorides‏ أو عن طريق تشكيل روابط ‎peptide‏ القياسية باستخدام جميع الإجراءات المعروفة؛ مثل تفاعل الأحماض الكربوكسيلية المقابلة في وجود كاشف اقتران على سبيل المثال ‎.HATU‏ في الخطوة الأخيرة؛ يتم عدم حماية 128001065 إلى 135016008001065 المطلوية.

0 ظروف عدم الحماية تعتمد على مجموعة الحماية المستخدمة ‎Jo)‏ سبيل المثال ‎ammonia /methanol‏ المائي في ‎.(dimethylamino)methylene) dls‏

V = COOH 0 ‏.نا‎ U_ 0y.© oxadiazole 5 ‏ل 8ج‎ formation ‏يج 0ه ام مج‎ R®

O,N ‏مج‎ O,N ‏مج‎ O,N rR? 2b 2b 2b 14 15 16 (U=PG;V =COOH or CN) amination &

V - ‏لان‎ protection oxidation W = NPG /NHPG 0 0 Cl 0 4 w 0 0 w

S87 inati ‏مو‎ oxadiazole S87

RZ N rotator. ‏ال 28ج‎ formation ‏8ج‎ rR?

ON 2 W = NPG /NHPG ON 2 ON 2 2b 2b 2b 21 22 17 reduction 0 on ‏الا‎ ‎8 og W ‏6ج‎ rR acylation/ 2 1 0 peptide coupling ‏6ج‎ ‎R N ‏28ج‎ ‎R® 4 H 2b ‏لاوا‎ rR? 2b 19 (W = NPG or NHPG deprotection or 18 (W= NH,)

R1 ¢ 20 ‏المقابلة للصيغة‎ (1a) ‏مخطط3: الإجراءات العامة لإعداد مركبات الصيغة العامة ( و‎ ‏يتواجدون كما هما محددين فى الوصف و عناصر حماية هذا‎ R4 38. R2b, +26 ‏:8م‎ ‏(مثال‎ PG ) PG ‏مجموعة حماية‎ Ss hydrogens. amine ‏الى اما‎ nis W ‏الاختراع, و‎ oxadiazolyl ‏تشير الى‎ R2((dimethylamino)methylene, 2,4-dimethoxybenzyl 5 ‏مستبدل اختياريا.‎ ‏يمكن تركيب مركبات الصيغة العامة 20 على النحو المبين في المخطط 3. بدءا من‎

V = ‏مع‎ , benzyl, benzoyl) ‏على سبيل المثال‎ (PG: ‏(المحمية‎ 905

COOH, 1,3,4-oxadiazol-2-yl- and 1,2,4-oxadiazol-5-yl-substituents

يمكن إعدادها من مجموعة كربوكسي بطرق معروفة للشخص المهرة في التفنية (انظر على سبيل المثال [02011/02874//ا ). يمكن أن يتم تحويل 150602606101015 المحمية إلى ‎16benzenesulfonyl chlorides‏ عن طريق الأكسدة في مذيب ‎protic‏ ؛ على سبيل المثال. مع ‎N-chlorosuccinimide in‏ لا ‎.acetic acid or with chlorine gas in tetrachloromethane /water. 5‏ ويمكن الحصول على ‎17sulfonamides‏ المقابلة من المركبات الوسيطة 16 عن طريق ‎ammonia Jeli‏ أو أي أمين في المذيبات ‎dichloromethane and acetonitrile Ji aprotic‏ ثم بعد ذلك لتم اختزالهم لاحقا تحت ظروف الهدرجة؛ في المذيبات القطبية مثل ‎ethanol or tetrahydrofuran‏ في وجود على سبيل المثال العوامل الحفازة المرتبطة ب50 ‎zal Pd—, Pt—, Fe- or‏ مشتقات 0 الأنيلين مع الصيغة العامة 18. ‎(Ka‏ أن يتم لاحقا ‎acylation‏ للأميدات المقابلة على سبيل المثال عن طريق التفاعل مع ‎acyl chlorides‏ أو عن طريق تشكيل رابطة ببتيدية قياسية باستخدام جميع الإجراءات المعروفة؛ مثل التفاعل مع الاحماض الكربوكسيلية المقابلة في وجود عامل ‎coupling‏ على سبيل المثال ل187. عندما تكون ‎W‏ تساوي مجموعة امينو وظيفية محمية فإن نزع الحماية عن طريق على سبيل ‎trifluoroacetic acid (TFA)JU‏ سوف يؤدى الى مركب من الصيغة العامة20. بدلا من ذلك؛ بدءا من المركبات الوسيطة 14 معلا = ‎V‏ ؛ يمكن اجراء الاكسدة الى ‎21benzenesulfonyl chlorides‏ فى وجود 010116 فى مذيب ‎protic‏ على سبيل المتال مع ‎N-chlorosuccinimide in acetic acid or with chlorine gas in‏ ‎ .tetrachloromethane fwater‏ 22501100801065 المناظرة يمكن ان يتم الحصول عليها 0 عن طريق المركبات الوسيطة 21 عن طريق ‎ammoniadlelic‏ او ‎amine)‏ فى مذيب ‎acetonitrile 3 dichloromethane Ji. aprotic‏ . فى خطوة لاحقة ‎nitrilede sane‏ الخاصة بالمركب الوسيط22 من الممكن ان يتم تحويلها ‎sulfonamides I‏ باستخدام-1,2,4 ‎170xadiazol-2-yl-substituents‏ من خلال طرق معروفة للشخص المهرة في التقنية (انظر على سبيل المثال 2011/028741 ‎WO‏ (

0 ci 0 w oq w ‏لاج‎ amination & ‏ماج لاج‎ ‏ل 26ج‎ protection ‏8ج‎ Vv Suzuki ‏26ج‎ ‎,a W=NPG/ 2 2

O,N R®® ‏8ج لاونو وعم‎ O,N ‏8ج‎ ‎25 2b 2b 23 24 25

V=Br/Cl | ‏:8ل‎ . reduction reduction og W og W

RZ Vv ‏6ج‎ R? 2a 2a

HN R H,N R 2 2b 2 2b 29 26 acylatior/ | acylatior/ peptide coupling peptide coupling 0 0 ًٍ on. W oq. W oR : ‏لا‎ Suzuki 0 ‏مج‎ Re rR 2 Rr!

N ‏8ج‎ 2 ‏ا‎ 2b ry 20 ‏د‎ ‎308:1/ = Br 27:W = NHPG/ NPG : d i lL 31:1 =B(02), eprotection lL 28: W - NH, «28 ‏مخطط 4: الإجراءات العامة لإعداد مركبات الصيغة العامة )1( 5 )12( المقابلة للصيغة‎ ‏يتواجدون كما هما محددين فى الوصف و عناصر‎ R43 R3¢ R2b, >26 28 1 ‏خليط من الاثنين و‎ of B(O2C6H12) 41 B(OH)2 ‏تشير الى‎ B(OZ)2 ‏حماية هذا الاختراع و‎ ‏و/أو مجموعة حماية6© (مثال:‎ hydrogens amine ‏التى ترتبط ب اما‎ 5 (dimethylamino)methylene, 2,4-dimethoxybenzyl). sulfonyl ‏هو موضح فى مخطط4. بدءا من‎ WS ‏تصنيع مركبات من الصيغة العامة28‎ (Say

C~—connected aryl( chloride 5} ‏تكون اما55000108‎ Vas) ‏المناظر‎ 5

Suzuki cross—de ls ‏يمكن اعدادهم عن طريق على سبيل المثال:‎ heteroaryl ‏ومشتقات‎ ‏المحميين الى‎ 24sulfonamides ‏المعروف ل الشخص الماهر فى التقنية. تحويل‎ coupling 0

مركبات ‎aryl heteroaryl‏ الصيغة العامة 25 ‎(Sa‏ تحقيقه عن طريق التفاعل مع ‎boronic acid‏ المناظر ‎ester gf)‏ او خليط من الاثنين) تحت عامل حفاز من ‎palladium‏ ‏فى 00016 ‎(isopropanol: Ji.)‏ او مذيب ‎aprotic‏ يمكن الحصول على الامين الماظر 25 من المركب الوسيط25 عن طريق الاختزال تحت ظروف الهدرجةفي المذيبات القطبية مثل ‎ethanol 5‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ فى وجود على سبيل المثال عوامل حفازة معتمدة على ‎Pd—‏ ‎Fe-«Pt-‏ و -50. يمكن تحقيق ‎acylation‏ لاحقة لل ‎amides‏ المقابلة 27 عن طريق التفاعل مع ‎acyl chlorides‏ أو عن طريق تشكيل رابطة ببتيدية قياسية باستخدام جميع الإجراءات المعروفة؛ مثل التفاعل مع الاحماض الكريوكسيلية المقابلة في وجود عامل ‎coupling‏ ‏على سبيل المثال ‎HATU the corresponding carboxylic acid‏ فشوجود عامل اقتران على 10 سببيل المثاللا181) عندما تكون ‎W‏ تساوي مجموعة محمية فإن نزع الحماية عن ‎Gob‏ على سبيل المثال ‎trifluoroacetic acid (TFA)‏ سوف يؤدى الى مركب من الصيغة العامة 28. بدلا من ذلك؛ بدءا من المركبات الوسيطة 24 ‎Brae‏ = / فإن الاختزال تحت ظروف الهدرجة في المذيبات القطبية ‎ethanol Jie‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ فى وجود على سبيل المثال عامل حفاز معتمد على ‎Fe— (Pt‏ أو-50 ينتج ‎.amides 29 amines‏ المقابلة 130 يمكن الحصول عليها عن طريق التفاعل مع ‎acyl chlorides‏ أو عن طريق تشكيل ‎dda)‏ ببتيدية قياسية باستخدام جميع الإجراءات المعروفة يمكن ‎arylation / heteroarylationeay‏ باستخدام على سبيل ‎palladium catalyzed cross—couplings Jal‏ لاعطاؤ مركب وسيط 27. بدلا من ذلك ‎bromides‏ 130 يمكن تحوبلها الى ‎boronic acid/ ester‏ مركب وسيط31 المناظر ‎B(OH)2‏ = 8)02(2) اوا(8)02060112 ) وبعد ذلك مفاعلته باستخدام على سبيل المثال 0 عامل حفاز ‎palladium‏ بطريقة معروفة للشخص الماهر فى التقنية للحصول على مركب وسيط 7 والذى بعد فك الحماية ينتج مركب نهائي له الصيغة العامة 28

0 0 0 الارلإمي ‎OW W = NPG Og W‏ ‎Suzuki RS R deprotection - > R‏ ال يج ‎yA YONA HN" NP N‏ ‎2b 2b 2b‏ ‎(Y=-N=CAr,) 32 33‏ 9 ‎acylation /‏ ‎peptide coupling‏ ‎ow‏ ‎2c 2‏ ‎oR ~~ R‏ 1 ‎SN A‏ ‎R 4 H 2b‏ ‎W =NPG‏ :34 ‎deprotection | 35: W - NH,‏ مخطط 5: الإجراءات العامة لإعداد مركبات الصيغة العامة )1( و ‎(Ib)‏ المقابلة للصيغة 35« ‎R4 R3 ¢ R2b, 206 1‏ يتواجدون كما هما محددين فى الوصف و عناصر حماية هذا الاختراع وتشير الى اما 01/010981 ‎amine with‏ و/أو مجموعة حماية ‎PG (e.g.,‏ ‎2,4-dimethoxybenzyl) 5‏ ,606الإ1210100(1610/ا0101611)؛ ‎Ar‏ تكون ‎aryl‏ ‏يمكن تصنيع مركبات من الصيغة العامة 35 كما هو موضح فى مخطط 5. بدءا من المركب الوسيط800 ‎C—coupled aryl‏ 9 مشتقات ‎32heteroaryl‏ يمكن اعدادهم عن طريق على سبيل المثال ‎palladium cross—couplings‏ وعلى سبيل المثال ‎Suzuki ١68010175‏ المعروفين الى الشخص الماهر فى التقنية انظر (على سبيل المثال 20110281865 5لا ). فك 0 الحماية تحت على سبيل المثال ظروف حامضية ينتج ‎amines‏ 33. يمكن تحقيق ‎acylation‏ ‏لاحقة لل ‎amides‏ المقابلة عن طريق التفاعل مع ‎acyl chlorides‏ أو عن طريق تشكيل رابطة ببتيدية قياسية باستخدام جميع ‎J‏ لإجراء ات المعروفة » مثل التفاعل مع ‎J‏ لاحماض الكريوكسيلية المقابلة في وجود عامل ‎coupling‏ على سبيل المثال ل11811. عندما تكون//ا مجموعة امينو وظيفية محمية فأن نزع الحماية بعد ذلك باستخدام على سبيل المثال ‎aqueous ammonia)‏

فى ‎(dimethylamino)methylenedlls‏ كمجموعة حماية) ينتج ‎die‏ مركبات من الصيغة العامة 35. 0 ‎Ha QW‏ دالت 1 ريه ‎Br acylation/ Br‏ ‎bromination peptide coupling 0‏ ‎H,N H,N 8 N‏ ‎R® 4 H‏ 2 2 37 36 ‎W=NH,‏ :38 ‎protection Lo 30a: W = NHPG / NPG‏ مخططة: الإجراءات العامة لإعداد مركبات الصيغة 30« 43.41 و 44 يتواجدون كما هما محددين في الوصف و عناصر حماية هذا الاختراع».428 ‎R2be‏ و26 يكونون 2009607 و //ا تشير الى اما ‎amine‏ مع ‎hydrogen‏ و/أو مجموعة حماية6© (مثال: ‎(dimethylamino)methylene, 2,4-dimethoxybenzyl)‏ يمكن تصنيع مركبات من الصيغة العامة 130 كما هو موضح فى مخطط 6. بدءا من ‎aniline‏ ‏6 المقابل ؛ تفاعل ‎bromination‏ (على سبيل المثال مع ‎NBS‏ فى ‎(DMF‏ يؤدى الى ‎.37bromoaniline | 0‏ يمكن تحقيق ‎acylation‏ لاحقة لل ‎amides‏ المقابلة 38 عن طريق التفاعل مع ‎acyl chlorides‏ أو عن طريق تشكيل رابطة ببتيدية قياسية باستخدام جميع الإجراءات المعروفة؛ مثل التفاعل مع الاحماض الكريوكسيلية المقابلة في وجود عامل ‎coupling‏ ‏على سبيل المثال ‎HATU‏ تؤدى الحماية اللاحقة لمجموعة501100800106 (مثال:-1,1 ‎dimethoxy—-N,N-dimethylmethanamine in DMF) amides 30a‏ المحمية التى يمكن 5 1 تحويلها بعد ذلك باستخدام كيمياء ‎Suzuki‏ كما هو موصوف فى مخطط 4 0 0 ‎Ne‏ الأرلي0 لا الأرلي0 ‎Hetaryl‏ الي | 2 ‎N Br‏ 2 ‎oR 7 Suzuki oR /‏ ع ا تج ‎ry‏ ‎H 2b‏ © د ‎R“lsa H 2b‏ ‎W = NHPG / NPG‏ :41 وال = ‎W‏ :39 ‎protection .‏ ‎W - NH,‏ :42 ا ‎Lo 40: W = NHPG / NPG deprotection‏

مخطط/: الإجراءات العامة لإعداد مركبات الصيغة العامة ‎and (la)‏ (ا) المقابلة للصيغة 42؛ ‎R4 R3 ¢ +206 R2b« R2a «R1‏ يتواجدون كما هما محددين في الوصف و عناصر حماية هذا الاختراع, و //ا تشير الى ‎amineld‏ مع ‎hydrogen‏ و/أو مجموعة حماية ‎PG‏ (مثال: ‎.(dimethylamino)methylene, 2,4-dimethoxybenzyl)‏ يمكن تصنيع مركبات من الصيغة العامة 42 كما هو موضح فى مخطط7. بعد حماية مجموعة 6 الخاصة ب ‎39bromopyrazoles‏ (على سبيل المثال ب مجموعة ‎((dimethylamino)methylene group‏ . هذه المركبات يمكن تحويلها باستخدام على سبيل المثال تفاعلات 00055-00101109 ‎Suzuki‏ المعرفة للشخص الماهر فى التقنية الى المركبات 1. عندما تكون//ا مجموعة حماية فأن نزع الحماية بعد ذلك باستخدام على سبيل المثال ( ‎aqueous ammonia 0‏ فى ‎alcohol‏ (مثال: ‎(Methanol, ethanol, propanol)‏ ينتج عنه مركبات من الصيغة العامة 42. ‎NH O NH‏ © م ‎ON = W em‏ ‎١ ١‏ م ا 0 ‎I ol dat‏ ‎amidation 1 107‏ 1 ‎R 2a R‏ ”همه ‎R 2a‏ ‎N R 3 N R‏ 3 ‎ry 2b ry 2b‏ 44 43 مخطط 18 الإجراءات العامة لإعداد مركبات الصيغة العامة ‎and (la)‏ )1( المقابلة للصيغة 44 ‎R2aR1‏ .ط2 :20م 36م 46 96 ‎R10‏ يتواجدون كما هما محددين فى الوصف و 5 عناصر حماية هذا الاختراع. يمكن تصنيع مركبات من الصيغة العامة 44 كما هو موضح فى مخطط 8. يمكن تحويل ‎43Carboxylic esters‏ الى ‎amides‏ المقابلة44 اما ب ‎direct transamidation‏ ( على سبيل المثال : .ياستخدام 8610 ‎bis(trimethylaluminum)—1,4-Jix Lewis‏ ‎diazabicyclo[2.2.2]-octane (DABAL-Me3)‏ فى ‎THF‏ ) أو عن طريق إجراءات التحلل 0 المائى وال 8071081107 اللاحقة المعروفة للشخص الماهر فى التقنية.

وبالإضافة إلى ذلك؛ مركبات النماذج يمكن أن يتم الحصول عليها لاحقا عن طريق الكيمياء التوظيفية متأخرة المرحلة.-1255 ,22 ,2012 ‎(e.g.

Bioorg.

Med.

Chem.

Lett.‏ ‎Chem.

Soc.

Rev. 2016, 45(3), 546-476, Chem.

Rev. 2016,‏ ,1262 ‎Chem Rev. 2014, 114(4), 2432-2506):116(2), 422-518‏ كما هو معروف لشخص ماهر في التقنية. يمكن أن تكون هذه التفاعلات على سبيل المثال تفاعلات ‎fluorination, difluoromethylation, trifluoromethylation, cyanation,‏ ‎methoxylation, oxidation or alkylation‏ (لامثلة الاكسدة انظر ,2015 ‎Org.

Lett.‏ ‎Adv.

Synth.

Catal. 2004, 346, 171-184, Science 2007,‏ ,6066-6069 ,17 ‎Org.

Lett., 2005, 7(1), 79-82, J.

Organomet.

Chem.,‏ ,783-7 ,)318(5851 10 .)217-231 ,793 ,2015 يتم عزل المركبات وفقا للاختراع وتنقيتها بطريقة معروفة في حد ذاتهاء على سبيل المثال. عن طريق تقطير المذيب تحت ظغط سالب ‎solely‏ بلورة البقايا التي يتم الحصول عليها من مذيب مناسب أو إخضاعه لأحد طرق التنقية العادية؛ ‎Jie‏ الاستشراب على مادة دعم مناسبة. وعلاوة على ذلك فإن المرحلة العكسية ‎HPLC]‏ التحضيري لمركبات الاختراع الحالي التى تمتلك وظيفة 5 قاعدية أو حمضية بما فيه الكفاية قد تؤدي إلى تكوين ملح؛ كما هو الحال في مركب من الاختراع الحالي قاعديا بما فيه الكفاية» وهو ملح ‎trifluoroacetate or formate‏ على سبيل المثال؛ أو في حالة مركب من الاختراع الحالي الذي يكون حمضي بما فيه الكفاية؛ ملح ‎ammonium‏ على سبيل المثال. أملاح من هذا النوع يمكن أن تتحول إما إلى قاعدتها الحرة أو الحمض ‎call‏ على التوالي» من خلال أساليب مختلفة معروفة للاشخاص المهرة في التقنية؛ أو استخدامها كأملاح في 0 الاختبارات البيولوجية اللاحقة. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن عملية التجفيف خلال عزل مركبات الاختراع الحالي قد لآ تزيل ‎Lila‏ آثار المذيبات وخاصة مثل ‎formic acid‏ أى ‎trifluoroacetic‏ ‏0 لإعطاء المذابات أو مجمعات الإدماج ‎inclusion complexes‏ الشخص الماهر في التقنية سوف يعرف أي من المذابات أو مجمعات الإدماج مقبولة لاستخدامها في الاختبارات البيولوجية اللاحقة. يجب أن يكون مفهوما أن الشكل المحدد ‎Ji)‏ الملح» القاعدة الحرة؛ ‎(al‏ ‏5 مجمع الإدماج) لمركب الاختراع الحالي معزولا كما هو موضح هنا ليس بالضرورة الشكل الوحيد

الذي يمكن فيه تطبيق المركب المسمى فى العنوان على اختبارات بيولوجية من أجل قياس النشاط البيولوجي المحدد. ويمكن الحصول على أملاح مركبات الصيغة ‎(1a), (Ib)‏ ,)1( وفقا للاختراع عن طريق إذابة المركب الحر في مذيب مناسب (على سبيل ‎ketone Jliall‏ مثل ‎«acetone‏ ‎ether « methylisobutylketone si methylethylketone 5‏ مثل ‎«diethyl ether‏ methylene chloride ‏مقل‎ chlorinated hydrocarbon © dioxane 4 tetrahydrofuran ‏أو‎ ethanolimethanol ‏أو الكحول الدهنى منخفض الوزن الجزيئي مثل‎ chloroform ‏أو‎ ‏استخدام الحامض أو‎ (ag ‏الذي يحتوي على الحمض أو القاعدة المرغوبة.‎ (isopropanol ‏القاعدة في تحضير الملح؛ اعتمادا على ما إذا كان حمض أو قاعدة أحادية أو متعددة القاعدة‎

0 ووفقا للمطلوب من الملح؛ في نسبة كمية متساوية أو مع اختلاف واحد منها. يتم الحصول على الأملاح عن طريق ‎ruil‏ ثم اعادة الترسيب؛ الترسيب مع مذيب غير مذيب للملح أو عن طريق تبخير المذيبات. يمكن تحويل الأملاح التي تم الحصول عليها إلى مركبات ‎Ba‏ والتي بدورها يمكن تحويلها إلى أملاح. وبهذه الطريقة؛ يمكن تحويل الأملاح غير المقبولة صيدلانيا التي يمكن الحصول عليها على سبيل المثال كمنتجات عملية في التصنيع على نطاق صناعي إلى أملاح

مقبولة صيدلانيا عن طريق عمليات معروفة للشخص الماهر في التقنية. يفضل بشكل خاص ‎ides si hydrochl‏ والعملية المستخدمة في قسم النماذج. يمكن الحصول على مقابلات غير ضوئية نقية و مصاوغات مرآتية نقية من المركبات والأملاح وفقا للاختراع على سبيل المثال عن طريق التصنيع غير المتماثل وذلك باستخدام مركبات بادئة ‎chiral‏ في التصنيع وتقسيم مخاليط المصاوغات مرآتية و المقابلات غير الضوئية التي تم

0 الحصول عليها في التصنيع. يمكن تقسيم مخاليط المصاوغات المرآتية وال المقابلات غير الضوئية إلى مصاوغات مرآتية نقية و مقابلات غير ضوئية نقية بطرق معروفة لشخص ماهر في التقنية. ويفضل أن يتم فصل الخلائط المقابلات غير الضوئية عن طريق التبلور؛ ولا سيما التبلور التكسيري؛ أو الاستشراب . يمكن فصل مخاليط المصاوغات المرآتية على سبيل المثال من خلال تشكيل مقابلات غير ضوئية

5 مع مادة ‎cauxilliary chiral‏ ثم حل مقابلات غير ضوئية المحصول عليها وإزالة المادة

‎chiral‏ /8ا|ل0ان8. المواد ‎chiral‏ 807011187 هى على سبيل المثتال: ‎(Say‏ استخدام الأحماض ‎chiral‏ لفصل قواعد المصاوغات المرآتية ‎Jie‏ حمض الماندليك وقواعد ‎chiral‏ يمكن استخدامها لفصل أحماض المصاوغات المرآتية عن طريق تشكيل الأملاح المقابلات غير الضوئية . وعلاوة على ذلك؛ يمكن تشكيل مشتقات المقابلات غير الضوئية ‎Jie‏ استرات المقابلات غير الضوئية من خليط المصاوغات المرآتية من الكحول أو مخاليط المصاوغات المرآتية من الأأحماض» على التوالي» وذلك باستخدام الأحماض ‎chiral‏ أو الكحول ‎«chiral‏ على التوالى ومواد ‎auxilliary‏ ‏ا0168. بالإضافة إلى ذلك؛ التجميعات المقابلات غير الضوئية أو المقابلات غير الضوئية القفصية. يمكن استخدامها لفصل خلائط المصاوغات المرآتية. وبدلا من ذلك؛ يمكن تقسيم خلائط المصاوغات المرآتية باستخدام أعمدة فصل ‎chiral‏ ب الاستشراب .

0 ويوجد طريقة أخرى مناسبة لعزل مصاوغات مرآتية هى الانفصال الأنزيمي. أحد الجوانب المفضلة للاختراع هو عملية تحضير المركبات من مركبات الصيغة العامة )1( (8ا)(10) أو ‎N-OXIDE‏ أو ملح أو ‎sia‏ او مصاوغ فراغى للمركب المذكور أو ملح من ‎N=‏ ‎ua « OXIDE‏ او مصاوغ فراغى المذكورين طبقا للنماذ ‎‘z‏ وكذلك تستخدم مركبات وسيطة لإعدادها ايضا.

5 اختيارياء يمكن تحويل مركبات الصيغة (()(18) ‎(Ibe‏ إلى أملاحهاء أو اختياريا يمكن تحويل أملاح مركبات الصيغة ‎(1a)«(1)‏ .٠ط(‏ إلى المركبات الحرة . العمليات المرتبطة بذلك هى العمليات العادية المعروفة للإاشخاص المهرة. الجزء التجريبي الاختصارات

0 يسرد الجدول التالي الاختصارات المستخدمة في هذه الفقرة وفي قسم الأمثلة وأمثلة المركبات الوسيطة حتى لا يتم شرحها داخل النص

‏ا‎ ‎I ‎EE

1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3- HATU triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate

‎HPLC‏ الإستشراب السائل رفيع الإنجاز

‎LC-MS‏ الاستشراب السائل - قياس الطيف الكلى

‎methyl tert-butylether MTBE

‎Sal NMR‏ المِغْناطيِيٌ !593 البروتوني : يتم إعطاء التحولات الكيميائية )1( في جزءِ في المليون. تم تصحيح التحولات الكيميائية عن طريق تعيين إشارة ‎DMSO‏ إلى 2.50 جزء في المليون ما لم ينص على خلاف ذلك

‎PoraPakTM;‏ عمود الاستشراب السائل رفيع الانجاز المحصول عليه من ‎SA Jil‏

‎ems

‎Rt‏ زمن الاحتجاز ( المقاس عن طريق الاستشراب السائل رفيع الانجاز أوالاستشراب السائل فائق الانجاز ) فى دقائق ‎er‏ ‏الاختصارات الأخرى لها معانيها المعتادة للشخص الماهر. وتوضح الجوانب المختلفة للاختراع الموصوفة في هذا الطلب عن طريق الأمثلة التالية والتي لا تعنى قصر الاختراع بأي شكل من الأشكال أوصاف تجريبية محددة فى نماذج ذروة ‎NMR‏ في الأوصاف التجريبية المحددة التالية كما تظهر فى الطيف لم يتم إعتبار تأثيرات النظام الأعلى المحتملة. يمكن تشغيل التفاعلات التي تستخدم تشعيع الميكروويف مع فرن الميكروويف ‎Initator opt align‏ المجهز اختياريا ‎Saag‏ رويوتية. ويهدف عدد مرات التفاعلات

التي تستخدم تدفئة الميكروويف أن تكون مفهومة كعدد مرات تفاعلات ثابتة بعد الوصول إلى درجة حرارة التفاعل المشار إليها. قد تتطلب المركبات والمركبات الوسيطة المنتجة التنقية وفقا لطرق الاختراع . تنقية المركبات العضوية معروفة جيدا للشخص الماهر فى التقنية؛ وقد تكون هناك عدة طرق لتنقية نفس المركب. في بعض الحالات؛ قد لا تكون هناك حاجة للتنقية. في بعض الحالات؛ يمكن تنقية المركبات عن

طريق البلورة. في بعض الحالات؛ قد يتم تقليب الشوائب باستخدام مذيب مناسب. في بعض الحالات؛ يمكن ‎Lan‏ ‏المركبات بواسطة الاستشراب» وخاصة ‎flash column chromatography‏ ؛ وذلك باستخدام على سبيل المثال لفافات هلام السيليكا معبأة مسبقا ¢ على سبيل المثال. من ‎Separtis‏ مثل

‎Isolute® Flash silica gel 0‏ أو ‎Isolute® Flash NH2 silica gel‏ مع ‎Isolera®‏ ‎(Biotage) autopurifier‏ و مرق مثل التدرجات مثل ‎hexane/ethyl acetate‏ ‎.DCM/methanol |‏ في بعض الحالات؛ يمكن تنقية المركبات عن طريق ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام على سبيل ‎JU‏ منقي ذاتى ‎AGN Bl‏ مجهز بمكشاف مصفوف ثنائي الصمام و / أو مطياف الكتلة

‏5 لتأين الكهرومرذاذي الخطي في تركيبة مع عمود مناسب عكسي معبأة مسبقا والمروقات مثل تدرجات المياه و ‎acetonitrile‏ التي قد تحتوي على إضافات مثل حمض ‎drifluoroacetic‏ ‏حمض ‎formic‏ أو الأمونيا المائية. في بعض الحالات؛ يمكن لطرق التنقية كما هو موضح أعلاه أن توفر مركبات الاختراع الحالي و التي تمتلك وظيفة قاعدية أو حمضية كافية في شكل ملح. ‎ie‏ مركب الاختراع الحالي الذي يكون قاعديا بما فيه الكفاية أو ملح ‎trifluoroacetate‏ أو

‎formate 0‏ على سبيل ‎(JB)‏ أو في حالة مركب الإختراع الحالي يكون حمضي بما فيه الكفاية؛ على سبيل المثال ملح ‎ammonium‏ . يمكن تحويل الملح من هذا النوع إلى شكل قاعدي حر أو شكل حمض حرء على التوالي؛ بطرق مختلفة معروفة للشخص الماهر فى التقنية؛ أو يمكن استخدامها كأملاح في المقايسات البيولوجية اللاحقة. يجب أن يكون مفهوما أن الشكل المحدد (مثل الملح» القاعدة الحرة الخ) لمركب الاختراع الحالي معزولا كما هو موضح هنا ليس بالضرورة

أن يكون الشكل الوحيد الذي يمكن فيه تطبيق المركب المذكور على مقايسة بيولوجية من أجل القياس الكمى للنشاط البيولوجى المحدد. وتستند نسبة عائدات الانتاج المذكورة في الأمثلة التالية على مكون البدء المستخدم بأقل كمية مولارية. لم يتم تحسين معظم ظروف التفاعل للناتج. تم نقل السوائل والمحاليل الحساسة للرطوية والهواء عن طريق حقنة أو قنية؛ وأدخلت فى الأوعية الدموية للتفاعل من خلال حاجز مطاط. واستخدمت الكواشف التجارية الفئة والمذيبات دون مزيد من التنقية. وبشير المصطلح 'مركزة في ‎"$s‏ إلى استخدام ‎Buchi rotary jae‏ عند أدنى ضغط يبلغ حوالي 15 مم من الزثبق. يتم تسجيل جميع درجات الحرارة غير مصححة بالدرجة المئوية ) ‎(C°‏ . ومن أجل فهم هذا الاختراع على نحو أفضل؛ ترد الأمثلة التالية. هذه الأمثلة لغرض التوضيح ‎(adh‏ ‏0 ولا ينبغي تفسيرها على أنها تحد من نطاق الاختراع بأي شكل من الأشكال. وجميع المنشورات المذكورة في هذه الوثيقة مدرجة بالمراجع في مجملها. شروط ‎UPLC-MS 4 LC-MS‏ التحليلية تشير بيانات ‎LC-MS‏ و ‎UPLC-MS‏ الواردة في الوصف التجريبي المحدد اللاحق (ما لم يذكر خلاف ذلك) إلى الشروط التالية: 5 الطريقة م ‎Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Column: Acquity‏ ‎UPLC BEH C18 1.7 um, 50x2.1mm; eluent A: water + 0.1 vol % formic‏ ‎acid (99%), eluent 8: acetonitrile; gradient: 0—1.6 min 1-9996 8, 1.6-2.0‏ ‎min 99% B; flow 0.8 ml/min; temperature: 60 °C; DAD scan: 210-400‏ ‎nm. 20‏ الطريقة ‎B‏ ‎Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Column: Acquity‏ ‎UPLC BEH C18 1.7 ym, 50x2.1mm; eluent A: water + 0.2 vol %‏ aqueous ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; gradient: 0—1.6 min 1- 99% 8, 1.6-2.0 min 99% 8: flow 0.8 ml/min; temperature: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm.

C ‏الطريقة‎ ‎Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Column: Acquity 5

UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm:; eluent A: water + 0.1 vol % formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; gradient: 0—4.5 min 1-9996 8, 4.5-5.0 min 99% 8: flow 0.8 ml/min; temperature: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm.

D ‏الطريقة‎

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Column: Acquity 0

UPLC BEH C18 1.7 ym, 50x2.1mm; eluent A: water + 0.2 vol % aqueous ammonia (32%), eluent 8: acetonitrile; gradient: 0—4.5 min 5- 95% 8, 4.5-5.0 min 95% B; flow 0.8 ml/min; temperature: 50 °C; DAD scan: 210-400 nm.

E ‏الطريقة‎ 5

Instrument: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Column: Acquity UPLC

BEH C18 1.7 um, 50x2.1mm; eluent A: water + 0.1 vol % trifluoroacetic acid, eluent 8: acetonitrile; gradient: 0-4.5 min 5-95% 8, 4.5-5.0 min 95% 8: flow 0.8 ml/min; temperature: 50 °C; DAD scan: 210-400 nm. (chiral HPLC) ‏الطريقة-‎ 0

Instrument: Agilent HPLC 1260; Column: Chiralpak IB 3p 101 eluent A: hexane + (0.1% vol. diethylamine (99%), eluent B: ethanol;

isocratic: 70%A + 30968: flow 1.0 mL/min; temperature: 25 °C; injection: yl; DAD © 254 nm. ‏الطريقة‎ H

Instrument: Agilent UHPLC 1290 SingleQuad; Column: Phenomenex

Kinetex C18 1.7 50x2.1mm:; Eluent A: Water + 0.1 vol % trifluoroacetic 5 acid (99%), Eluent B: acetonitrile; gradient: 0-4.5 min 5-9596 8, 4.5-5.0 min 95% B; flow 0.8 ml/min; temperature: 50 °C;

DAD @ 254 nm.

Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Column: Luna Hilic Sum 10 100x4.6mm;

Eluent A: CO2, Eluent B: methanol + 0.5 vol % ammonia (32%); isocratic: 20%B; flow 4.0 ml/min; temperature: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD © 254nm ٠ ‏الطريقة‎ 15

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Column: Acquity

UPLC BEH C18 1.7 um, 50x2.1mm; eluent A: water + 0.1 vol % formic acid (99%), eluent 8: methanol; gradient: 0-1.6 min 1-9996 8, 1.6-2.0 min 99% B; flow 0.8 ml/min; temperature: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm. 20

J ‏الطريقة‎

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; Column: Acquity

UPLC BEH C18 1.7 pm, 50x2.1mm; eluent A: water + 0.2 vol % aqueous ammonia (32%), eluent 8: methanol; gradient: 0-1.6 min 1- 99% 8, 1.6-2.0 min 99% 8: flow 0.8 ml/min; temperature: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm. 5

K ‏الطريقة‎

Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Column: Chiralpak IA Sum 100x4.6mm; Eluent A: CO2, Eluent 8: methanol+ 0.2 Vol-% diethylamine (99%); isocratic: 28968: flow 4.0 ml/min; temperature: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD © 254nm 0

L ‏الطريقة‎

Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Column: Chiralpak IA Sum 100x4.6mm; Eluent A: CO2, Eluent B: ethanol+ 0.2 Vol-% aqueous ammonia (32%); isocratic: 29968: flow 4.0 ml/min; temperature: 37.5°C;

BPR: 100bar; MWD © 220nm 5

M ‏الطريقة‎

N ‏الطريقة‎

Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Column: Chiralpak IA Sum 100x4.6mm:; Eluent A: 02, Eluent B: methanol; isocratic: 21%B; flow 4.0 ml/min; temperature: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD @ 254nm 0 ‏الطريقة‎ ‎Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC—-Modul; Column: YMC Cellulose 5

SC 3p 100x4,6mm; Eluent A: hexane + 0.1 Vol-% diethylamine (99%),

Eluent B: ethanol; isocratic: 10% B; flow 1.0 mL /min; temperature: 25°C;

DAD @ 254 nm

Flash ‏ظروف ا لاستشراب العمودى‎ 0 "لتنقية بواسطة الاستشراب العمودي ‎(Flash)‏ كما هو موضح في الأوصاف التجريبية المحددة اللاحقة يشير إلى استخدام نظام تنقية ‎Isolera‏ 8101896. للحصول على المواصفات الفنية انظر 'كتالوج المنتجات الحيوية" على ‎www.biotage.com‏ ‏الإجراءات التجريبية العامة : ‎CH,‏ 03 ol 0 0 0 0 0 o=g-NH 04. NH 2c 2c 2

R > [CIF] ; R > R

Ot =X Oy | XX o ‏مج‎ O R%®

A B

الإجراء العام ‎1.1GP‏ ‏تم إذابة ‎A‏ 501100800106 (على سبيل المثال 1.29 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )10 ملي لتر في حالة مقياس 1.29 ملي مول) 5 ‎cesium carbonate‏ )1.0 مكافئ) و ‎nucleophile‏

المقابلة (1.0 مكافئ). استمر التحربك عند 110 درجة مئوية حتى أظهر ‎TLC‏ استهلاك مواد البدء. تمت إزالة المذيب فى فراغ؛ يليه إضافة الماء و ‎dichloromethane‏ بعد ذلك؛ تم فصل ‎J‏ لاطوار 3 تم تجفيف المرحلة العضوية وتركيزها فى فراغ . وكان الخام يستخدم إما دون تنفية إضافية أو تم تنقيته كما هو مبين في النماذج. الإجراء العام ‎1.2GP‏ ‏تم إذابة ‎A‏ 501100800106 (على سبيل المثال 1.29 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ (15 ملي لتر في حالة مقياس 1.29 ملي مول) 5 ‎potassium carbonate‏ المسحوقة بدقة )3.0 مكافئ) ‎azole‏ المقابل (1.5 مكافئ). واستمر التحريك في 100 - 110 درجة مئوية حتى أظهر ‎TLC‏ ‏استهلاك مواد البدء. تمت إزالة المذيب فى فراغ؛ يليه إضافة الماء و ‎dichloromethane‏ . بعد 0 ذلك؛ تم فصل الاطوار ؛ تم تجفيف ‎dls pall‏ العضوية وتركيزها فى فراغ. وكان الخام يستخدم إما دون تنقية إضافية أو تم تنقيته كما هو مبين في النماذج. ‎CHs CH,‏ 0 0 0 0 ‎Q 0‏ ‎0S NH‏ ١الاريي0‏ ‎R’‏ 8ج 2 8ج ‎١:١‏ [ ‎X‏ 0 ‎“N° Z H,N 2 X‏ ‎R2P‏ م ‎o‏ ‎B 0‏ الإجراء العام 2.1608 تم إذابة خام مركب 8 ‎Je) Nitro‏ سبيل المثال 1.29 ملي مول) في ‎dioxane‏ (15 ملي لتر 5 في ‎dls‏ مقياس 1.29 ملي مول) وتم إضافة ‎tin(llchloride dihydrate‏ )3.0 مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند 70 درجة ‎sie‏ بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ. تم استخدام الترشيح إما دون تنقية إضافية أو تم تنقيته كما هو مبين في النماذج.

الإجراء العام ‎2.2GP‏ ‏تم إذابة خام مركب 8 ‎Je) Nitro‏ سبيل المثال 1.29 ملي مول) في ‎dioxane‏ (15 ملي لتر في حالة مقياس 1.29 ملي مول) وتم إضافة ‎tin(llchloride dihydrate‏ )5.0 مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعتين عند 70 درجة مثوية. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ. تم استخدام الترشيح إما دون تنقية إضافية أو تم تنقيته كما هو مبين في النماذج. الإجراء العام ‎2.3GP‏ ‏تم إذابة خام مركب ‎nitro B‏ (على سبيل المثال 1.29 ملي مول) في ‎methanol‏ (15 ملي لتر في حالة مقياس 1.29 ملي مول) وتم إضافة ‎Pd/C‏ (تحميل 710 50 ملغم). تم إجلاء القارورة 0 ثلاث مرات وتم مسحها بالهيدروجين (بار واحد) واستمر التحريك في درجة حرارة الغرفة. بعد ‎J‏ لانتهاء من التفاعل ¢ تم ترشيح الخليط وتركيزه فى فراغ. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية. الإجراء العام ‎2.4GP‏ ‏تم إذابة خام مركب ‎Je) Nitro B‏ سبيل المثال 1.29 ملي مول) في ‎methanol/dioxane‏ ‏(15 ملي لتر في حالة 1.29 ملي مول) وتم إضافة ‎Pd/C‏ (تحميل 710 50 ملغم). تم إجلاء 5 القارورة ثلاث مرات وتم مسحها بالهيدروجين (بار واحد) واستمر التحريك في درجة حرارة الغرفة. بعد ‎J‏ لانتهاء من ‎Je tall‏ ¢ تم ترشيح الخليط وتركيزه فى فراغ ‎٠‏ واستخدم الخام دون مزيد من التنقية ‎٠‏ ‏الإجراء العام ‎2.5GP‏ ‏تم إذابة مركب ‎nitro 8 ala‏ (على سبيل المثال 1.29 ملي مول) في ‎methanol/dioxane‏ ‏(15 ملي لتر في حالة مقياس 1.29 ملي مول) وتم إضافة ‎PHC‏ (710 تحميل» 50 ملغم). تم 0 إجلاء القارورة ثلاث مرات وتم مسحها بالهيدروجين (بار واحد) واستمر التحريك في درجة حرارة الغرفة. بعد الانتهاء من التفاعل؛ تم ترشيح الخليط وتركيزه فى فراغ. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية.

‎CH,‏ و0 0 0 0 0. 0 بالا 9 والاري0 ‎SS 0-67‏ 8ج ‎R?‏ 28ج ‎N 0 | >‏ 1 ‎H,N ZX RS Ay =X‏ م2 ‎rR? H‏ 3ج ‎R%®‏ ‏0 0 الإجراء العام 3.160 تم إذابة الخام ‎aniline C‏ المستبدل (على سبيل ‎JB‏ 1.29 ملي مول) في ‎_L 6) dimethylformamide‏ لتر في حالة مقياس 1.29 ملي مول) متبوعا بإضافة الحمض المقابل (كمية كما هو موضح في النماذج) ‎N,N- diisopropylethylamine.‏ )4.5 مكافئ على أساس حمض ) و ‎HATU‏ (1.5 مكافئ على أساس حمض). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة أو تسخينه عند 50 درجة مئوية حتى أظهر ‎TLC‏ ‏استهلاك ‎sale‏ البدء. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة ‎Ethyl acetate‏ والماء؛ وتم تجفيف الطور العضوي وتركيزهفى فراغ. واستخدم الخام دون 0 مزبد من التنقية. الإجراء العام 3.260 تم إذابة الخام ‎aniline C‏ المستبدل )1.29 ملي مول) في ‎dimethylformamide‏ )10 ملي النماذج) ‎N N,N-diisopropylethylamine‏ )2.7 مكافئ على أساس حمض) و ‎HATU‏ ‏5 (1.0 مكافئ على أساس حمض). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة أو تسخينه عند 50 درجة مئوية حتى أظهر ‎TLC‏ استهلاك ‎sale‏ البدء. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة ‎Ethyl acetate‏ والماء؛ وتم تجفيف المرحلة العضوية وتركيزهافى فراغ. واستخدم الخام دون مزيد من التثقية.

الإجراء العام ‎3.3GP‏ ‏تم إذابة الخام © ‎aniline‏ المستبدل )1.29 ملي مول) في ‎dimethylformamide‏ )10 ملي لتر في حالة مقياس 1.29 ملي مول) متبوعا بإضافة الحمض المقابل (كمية كما هو مبين في النماذج) ‎N N,N-diisopropylethylamine‏ )2.7 مكافئ على أساس حمض) و ‎HATU‏

(1.0 مكافئ على أساس حمض). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة أو تسخينه عند 50 درجة مئوية حتى أظهر ‎TLC‏ استهلاك ‎sale‏ البدء. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة ‎Ethyl acetate‏ والماء؛ وتم تجفيف المرحلة العضوية وتركيزها فى فراغ. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية. الإجراء العام 3.460

0 تتم إذابة الخام ‎aniline C‏ المستبدل )1.29 ملي مول) في ‎dimethylformamide‏ )10 ملي لتر في حالة مقياس 1.29 ملي مول) متبوعا بإضافة الحمض المقابل (كمية كما هو مبين في النماذج) ‎N N,N-diisopropylethylamine‏ )2.0 مكافئ على أساس حمض) و ‎HATU‏ ‏)1.0 مكافئ على أساس حمض). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة أو تسخينه عند 50 درجة مئوية حتى أظهر ‎TLC‏ استهلاك ‎sale‏ البدء. بعد التبريد إلى

5 درجة حرارة الغرفة تم تركيز خليط التفاعلفى فراغ. تمت إضافة ‎Ethyl acetate‏ والماء؛ وتم تجفيف المرحلة العضوية وتركيزها فى فراغ. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية. الإجراء العام ‎3.5GP‏ ‏تم إذابة الخام © ‎aniline‏ المستبدل )1.29 ملي مول) في ‎dimethylformamide‏ )10 ملي لتر في حالة مقياس 1.29 ملي مول) متبوعا بإضافة الحمض المقابل (كمية كما هو مبين في

0 النماذج) ‎N N,N-diisopropylethylamine‏ (4.0 مكافئ على أساس حمض) و ‎HATU‏ ‏(1.3 مكافئ على أساس حمض). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة أو تسخينه عند 50 درجة مئوية حتى أظهر ‎TLC‏ استهلاك ‎sale‏ البدء. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة ‎Ethyl acetate‏ والماء؛ وتم تجفيف المرحلة العضوية وتركيزها فى فراغ. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية.

‎{Hs‏ ‏0 0 ‎H "0 XJ‏ ‎NH‏ ‎oN : 0=$=0‏ ‎2c 2 2c 2‏ ‎R R‏ ‎R‏ > ل سس > | 0 1 ‎LA‏ ا ‎I‏ ‏تل ‎RR! H go RR H‏ ‎D E‏ الإجراء العام ‎4.1GP‏ ‏تم إذابة الخام ‎amide D‏ (على سبيل المثال 1.29 ملي لتر يمول) في ‎dichloromethane‏ ‏(10-5 ملى لتر فى حالة مقياس 1.29 ملى مول)؛ وأضيف حمض ‎trifluoroacetic‏ )50

مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة حتى أظهر©ا1 استهلاك مادة البدء. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تم اضافة ‎ethyl acetate‏ وماء إلى الخام وتم تجفيف المرحلة العضوية وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض تم تتقية البقايا الناتجة كما هو مشار اليه في الأمثلة. التنقية من دون استخلاص مائى كان ممكنا أيضا ‎(Sly‏ جعل تنقية ‎Aga JSTHPLC‏ الإجراء العام 4.260

0 "تم إذابة الخام ‎Je) amide D‏ سبيل المثال 1.29 ملي لتر يمول) في حمض ‎dichloromethane/trifluoroacetic 2/1‏ )6 ملي لتر في ‎dls‏ مقياس 1.29 ملي مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة حتى أظهر©ا7 استهلاك مادة البدء. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تم اضافة ‎ethyl acetate‏ وماء إلى الخام وتم تجفيف المرحلة العضوية وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية البقايا الناتجة كما هو مشار اليه في الأمثلة. التنقية 5 1 من دون استخلاص ‎le‏ كان ممكنا ‎Lea‏ ولكن جعل تنفية ‎HPLC‏ أكثر صعوية . الإجراء العام 4.360

تم إذابة الخام ‎amide D‏ (على سبيل المثال 1.29 ملي لتر يمول) في حمض ‎dichloromethane/trifluoroacetic 1/1‏ )6 ملي لتر في ‎dls‏ مقياس 1.29 ملي مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة حتى أظهر©ا7 استهلاك مادة البدء. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تم اضافة ‎ethyl acetate‏ وماء إلى الخام وتم تجفيف المرحلة العضوية وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية البقايا الناتجة كما هو مشار اليه فى الأمثلة. التنقية من دون استخلاص ‎le‏ كان ممكنا ‎Lea‏ ولكن جعل تنفية ‎P LC‏ أكثر صعوية . ‎{Ha‏ ‎pes‏ ‏يا 9 0 0-5-0 57ح 2 26 2 26 ‎R R K N R‏ 1 ‎H,N 2X RA | >‏ م2 ‎H‏ 4 3ج م2 ‎E‏ 0 الإجراء العام ‎5.1GP‏ ‏محاليل ‎C‏ ©00110المستبدلة (0.20 ملي مول في 0.4 ملي لتر ‎«(1-methyl-2-pyrrolidon‏ ‏0 والحامض المقابل )0.40 ملي مول في 0.8 ملي لتر ‎((1-methyl-2-pyrrolidon‏ ونا 81 )0.40 ملى مول في 0.8 ملي لتر ‎N-methylmorpholine .(1-methyl-2-pyrrolidon‏ )0.80 ملي مول في 0.267 ملي لتر ‎1-methyl-2-pyrrolidon‏ « التي تحتوي على 72.5 ‎(4-dimethylaminopyridine‏ أضيفت وهزت ‎Ja‏ صباح اليوم التالي. ثم تركزت فى فراغ وتم ‎sale)‏ حل المخلفات في ‎trifluoroacetic acid/dichloromethane‏ 1/3 )2 لترء يحتوي 5 على 75 ماء). تم هز خليط التفاعل مرة أخرى حتي صباح اليوم التالي؛ تليها التركيز فى فراغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ‏الإجراء العام ‎5.2GP‏

تم الجمع بين محاليل [ ‎aniline‏ نالمستبدلة )0.20 ملي مول في 0.8 ملي لتر 12--1,2 ‎(dichloroethane‏ و ‎HATU‏ (0.40 ملى مول في 0.8 ملي لتر ‎(1,2-dichloroethane‏ ] وتمت اضافة الحمض المقابل )0.40 ملي مول)و ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )103 ملغم ‎٠‏ 0 ملي مول)؛ تليها ‎Sell‏ حتي صباح اليوم التالي. ثم» تم التركيز فى فراغ وتم إعادة حل البقايا فى ‎trifluoroacetic‏ (1 ملى لترء تحتوي على 75 ماء). تم هز خليط التفاعل مرة أخرى حتي صباح اليوم التالي؛ تليها التركيز فى فراغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ‏الي اد ‎NH,‏ 5 0-5-0 0-5-0 ‎2c 2‏ 2 26 ‎N R‏ ذ > ‎R‏ ‏1 ‎H,N x RA ZX‏ ‎RZ RORY H fa‏ ‎F E‏ الإجراء العام ‎6.1GP‏ ‏تم إذابة ‎aniline F als‏ المستبدل )0.137 ملي مول) في ‎dimethylformamide‏ (2 ملي لتر

0 في حالة مقياس 0.137 ملي ‎(Use‏ متبوعا بإضافة الحمض المقابل (الكمية كما هو مبين في ‎N,N-diisopropylethylamine (tis!‏ (2.7 مكافئ على أساس حمض) و ‎HATU‏ )1.0 مكافئ على أساس حمض). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم ‎J‏ في درجة حرارة الغرفة يليه التركيز فى فراغ تمت إضافة ‎Ethyl acetate‏ والماء » وتم تجفيف المرحلة العضوية وتركيزها فى فراغ.

5 تم إعادة إذابة الخام في ‎methanol‏ )1 ملي لتر)؛ تعاملي لتر مع الأمونيا الماثية المركزة )70 ميكرو لتر) وتم تقليبه حتي صباح اليوم التالي. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتنقيته كما هو مبين في الأمثلة. الإجراء العام 6.260

تم إضافة ‎aniline Fala‏ المستبدل (كما هو مبين في الأمثلة) في ‎NMP‏ (0.4 ملي لتر) إلى حمض المقابلة (2 مكافئ)؛ تليها ‎HATU‏ )2 مكافئ) في ‎NMP‏ )0.8 ملي لتر) و ‎N=‏ ‎methylmorpholine‏ )4 مكافئ) في ‎NMP‏ (0.27 ملي لترء تحتوي على 72.5 - ‎(4dimethylaminopyridine‏ .5 هز خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي. ثم أضيف ‎methanol 5‏ (1 ملي لتر) و ‎ammonia‏ المركزة (2 ملي لتر)ء تليها الهز في درجة حرارة الغرفة

لمدة 4 أيام. التنقية بواسطة ‎HPLC‏ يعطي المركب 5 المطلوب. الإجراء العام ‎6.3GP‏ ‏تم إذابة خام ‎aniline F‏ المستبدل )0.137 ملي مول) في ‎dimethylformamide‏ )2 ملي لتر في حالة مقياس 0.137 ملي مول) تليها إضافة الحمض المقابل (كمية كما هو مبين في الأمثلة)؛

‎N,N-diisopropylethylamine 0‏ )2.0 مكافئ على أساس حمض) و ‎HATU‏ )1.0 مكافئ على أساس حمض). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة يليه التركيز فى فراغ. تمت إضافة ‎Ethyl acetate‏ والماء؛ وتم تجفيف المرحله العضوية وتركيزها فى فراغ. تمت ‎sale]‏ إذابة الخام في ‎methanol‏ )2 ملي لتر)؛ تمت معالجته بالأمونيا المائية المركزة )1

‏5 ملي لتر) وتم تقليبه حتي صباح اليوم التالي. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتنقيته كما هو مبين في الأمثلة. الإجراء العام 6.460 تم حل خام ‎aniline F‏ المستبدل )0.137 ملي مول) في ‎dimethylformamide‏ (2 ملي لتر في حالة مقياس 0.137 ملي ‎(se‏ تليها إضافة الحمض المقابل (الكمية كما هو مبين في

‏20 الأمثلة)؛ ‎N,N-diisopropylethylamine‏ (5. 1 مكافئ على أساس حمض) ىو ‎HATU‏ )1.0 مكافئ على أساس حمض). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة يليه التركيز فى فراغ. تمت إضافة ‎Dichloromethane‏ وماء؛ وتم تجفيف المرحلة العضوية وتركيزها فى فراغ.

تمت ‎sale]‏ إذابة الخام في ‎methanol‏ )2 ملي لتر)؛ تمت معالجته بالأمونيا المائية المركزة )1 ملي لتر) وتم تقليبه حتي صباح اليوم التالي. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتنقيته كما هو مبين فى الأمثلة. ‎NH, NH;‏ 0 حم 0-5-0 يم 0-5-0 ٍ ف 006ل ‎NHR2Rb 0 ,N-R‏ 0 ‎R‏ يهب ‎N N‏ ‎ci H cl H‏ ‎F G‏ الاجراء العام ‎GP‏ 7.1 تم إذابة ‎1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- (iw‏ ‎pyrazole-4-carboxylate‏ (الكمية كما هو موضح في الأمثلة) في ‎THF‏ (2 ملى لتر في حالة مقياس 0.22 ملي مول ) وتم مسح قارورة مع الأرجون. تمت إضافة الأمين المقابل (2.5 مكافئ)؛ تليها إضافة ‎bis(trimethylaluminum)—1,4-diazabicyclo[2.2.2]-octane‏ ‎(DABAL-Me3, 3 eq) 0‏ . تم تقليب خليط التفاعل ‎Ja‏ صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة؛ تم اخماده بواسطة ‎el‏ لتري حمض ‎HCl‏ واستخلاصه مع ‎.ethylacetate‏ تم غسل الاطوار العضوية بمحلول ‎(ale‏ مجففة على ‎sodium sulfate‏ » مركزة فى فراغ و تمت تنقيته كما هو مبين في الأمثلة. ‎NH»‏ 2" 0-5-0 0=8=0 ‎Br 0 Hetaryl‏ 0 يب ‎N N‏ ‎Cl H‏ د ‎cl‏ ‎H I‏ 5 الإجراء العام ‎GP8.1‏ ‏تم إذابة ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide‏ (الكمية كما هو موضح في الأمثلة) في ‎methanol‏ )1.5

ملي لتر في ‎dlls‏ مقياس 0.33 ملي مول) ونزع الغاز ب ‎nitrogen‏ . وتم اضافة ‎Bis(pinacolato)diboron (2.5 eq), mesylate[(di(1-adamantyl)—n-‏ ‎butylphosphine)-2-(2‘-amino-1,1 ‘-biphenyl)]palladium(ll) (cataCXium® A‏ ‎Pd G3, 0.05 eq‏ و ‎N,N-diisoproyplethylamine‏ )2.5 مكافئ) وتم تحريكهم لمدة ساعة واحدة عند 50 درجة مئوية. تمت إزالة المحفز عن طريق الترشيح وتم اختزال الترشيح فى فراغ.

تم إعادة إذابة الخام في ‎n—propanol‏ (1.5 ملي لتر في ‎dlls‏ مقياس 0.33 ملي مول)؛ تليها التفريغ ب 01009860 . وأضيف الهيدروجين المقابل )2 مكافئ) ‎potassium fluoride‏ )0.23 مكافئ)» ‎bis(tri-tert-butylphosphine)palladium‏ )0( )0.05 مكافئ) و ‎triphenylphosphine‏ )0.05 مكافئ). تم مرة أخرى إزالة الغاز ب ‎Nitrogen‏ وتمت

‎potassium phosphatedsla) 0‏ )2.5 مكافئ) ؛ تليها إشعاع لمدة 1 ساعة عند 100 درجة مئوية في الميكروويف. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ واستخرج ب ‎.water/dichloromethane‏ تم ‎Jue‏ الاطوار العضوية بمحلول ملحي» مجفف على ‎sodium‏ ‏86 مركزة فى فراغ وتمت تنقيته كما هو مبين في الأمثلة. الإجراء العام 8.260

‏5 تم إذابة ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide‏ في ميثانول (3 ملي لتر في حالة مقياس 0.59 ملي مول) ونزع الغاز ب ‎nitrogen‏ . وتم إضافة ‎Bis(pinacolato)diboron (2.5 eq),‏ ‎mesylate[(di(1-adamantyl)-n-butylphosphine)-2-(2‘-amino-1,1‘-‏ ‎N,N- 4 biphenyl)]palladium(ll) (cataCXium® A Pd G3, 0.05 eq)‏

‎diisoproyplethylamine 0‏ )2.5 مكافئ) وتقليبهم لمدة 1 ساعة عند 50 درجة مئوية. تمت إزالة المحفز عن طريق الترشيح وتم تخفيض الترشيح فى فراغ. تم ‎sale‏ إذابة الخام في ‎n—propanol‏ (3 ملي لتر في حالة مقياس 0.59 ملي مول)؛ تليها تفريغ الغاز ‎nitrogen‏ . وأضيف ‎corresponding hetarylbromide‏ )2 مكافئ).و ‎potassium‏ ‎fluoride‏ )0.23 مكافئ)؛و triphenylphosphine ‏مكافئ) وى‎ 0.05) )0( bis(tri-tert-butylphosphine)palladium potassium ‏و تمت إضافة‎ nitrogen ‏مكافئ). تم مرة أخرى إزالة الغاز ب‎ 0.05( ‏مكافئ) ؛ تليها إشعاع لمدة 1 ساعة عند 100 درجة مئوية في الميكروويف.‎ 2.5) phosphate 2) methanol ‏في‎ ala ‏تمت إزالة أي راسب عن طريق الترشيح وتركيز الترشيح فى فراغ وإعادة‎

ملي لتر في حالة مقياس 0.59 ملي مول). تم إضافة محلول ‎ammonium hydroxide‏ المائي (733؛ 2 ملي لتر). تم تحريكه حتى أظهر ‎UPLC-MS‏ الانتهاء من نزع الحماية. في معظم الحالات التحريك حتي صباح اليوم ‎Jul‏ يكون ‎(WS‏ في بعض الحالات الاخري التحريك لفترة أطول وإضافة المزيد من محلول ‎ammonium hydroxide‏ المائي يكون ضروريا. ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتنقيته كما هو مبين في الأمثلة.

الوصف التفصيلي: تصنيع المركبات الوسيطة المركب الوسيط 1 ‎2-Chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏9 ‎oN‏ ‏1 ‎Sg”‏ ‎I‏ ‎c Oc Hj‏ : 0 - ‎Il‏ ‏15 © تم اضافة ‎aha 7.09) sodium bicarbonate‏ » 4202 ملي مول) الي المحلول ‎2-chloro—‏ ‎S5-nitrobenzenesulfonylchloride‏ (10.8 جرام؛ 4202ملى مول ) في ‎dichloromethane‏ )108 ملي ‎(A‏ والمحلول -2,4)-1 ‎dimethoxyphenyl)methanamine‏ )7.05 جرام» 42.2 ملي مول ). تم تحريك الخليط

حتى صباح اليوم التالى. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ؛ يليه إضافة ماء (75 ملي لتر) وأسيتات إيثيل (75 ملي لتر). بعد التحربك لمدة 10 دقيقة تم فصل الراسب معدل الانتاج عن طريق الترشيح وتم تجفيفه عند 40 درجة مئوية خلال الليل فى فراغ لانتاج المركب المسمى فى العنوان (14.1 جم؛ 36.5 ملي لترمول» 786 محصول). ‎MS (ESIneg): m/z = 385 [M-H]-.LC-MS (Method A): Rt = 1.17 min 5‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.08‏ ‎(s, 2H), 6.10 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.19 (d,‏ ‎1H), 8.28 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H).‏ المركب الوسيط 2 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-fluoro—-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏ 0 ‎I "‏ 1 ‎Oo. _N‏ 87 > ‎Oo.‏ من ‎CH,‏ ‎o_.‏ ‎N‏ ‎I‏ ‏0 ‏تم إضافة ‎aa 1.29) N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine‏ 10.0 ملي مول) الي محلول ‎1-(2,4-dimethoxyphenyl)methanamine‏ )0.669 جم؛ 4.00 ملي مول) في ‎dichloromethane‏ )40 ملي لتري) تحت تبريد الثلج . بعد 25 دقيقه تم ببطيء اضافة محلول ‎«p> 0.958) 2-fluoro-5-nitrobenzenesulfonyl chloride 5‏ 4.00 ملي مول) في ‎dichloromethane‏ )10 ملي لتري). استمر التحريك تحت تبريد الثلج لمدة ساعتين؛ يليه التحريك في درجة حرارة الغرفة حتي صباح اليوم التالي. تم غسلها ‎coldly‏ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ وتركز فى فراغ. العمود الكروماتوغرافي تحت نظام ‎Biotage Isolera‏ ‎(silica gel, gradient n-hexane /ethyl acetate)‏ اعطي المركب المسمى فى العنوان 0 (400 ملي لتري ‎cabs‏ 1.08 ملي مولء 727 معدل الانتاج ؛ نقاء 770(

‎MS (ESIneg): m/z = 369 [M-H]-.LC-MS (Method A): Rt = 1.12 min‏ المركب الوسيط 3 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎yllbenzenesulfonamide‏ ‎GHs‏ ‎Die ye Ha‏ ‎NH‏ 0 0 ‎Sg” N= F‏ ‎F‏ ‏0- ‎N‏ ‏1 ‏5 0 تم اضافة ‎3.00)4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazole‏ جم؛ 22.1 ملي مول) و مسحوق ‎can 6.09) potassium carbonate‏ 44.1 ملي مول) الي محلول ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )5.69 جم؛ 14.7 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )170 ملي لتر) وتم تقليبها حتي صباح اليوم التالي عند 100 درجة ‎Asie‏ تم 0 تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم استخلاص الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة العضوية بالماء المالح وتجفيفها على ‎sulfate‏ 500010. أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الخام )7.50 ‎can‏ كمية؛ ‎app‏ 795 النقاء) الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎m/z = 487 ]ا/1+1[+ل0-١/5 (Method B): Rt = 1.31 min‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.52 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.15 5‏ ‎(d, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 -‏ ‎(m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H).‏ 8.09 المركب الوسيط 4

2-(4-Chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- nitrobenzenesulfonamide

GH; or 0 0 NH

S87 N=

A Ao -0

N

1 0 تم إضافة ‎4-chloro-1H-pyrazole‏ )2.00 جم»؛ 19.5 ملي مول) ومسحوق ‎potassium‏ ‎cal» 5.39) carbonate 5‏ 39.0 ملي مول) الي محلول ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎pa 5.03) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 13.0 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )150 ملي 3(« وتم تقليبهم حتي صباح اليوم ‎Jul‏ عند 100 درجة مئوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم استخلاص الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة العضوية بالماء المالح وتجفيفها. التركيز فى فراغ أدى إلى المركب المسمى فى 0 العنوان الخام )6.27 غرام؛ الكمية؛ ‎app‏ 795 النقاء) الذي تم استخدامه دون مزبد من التنقية في الخطوة التالية. ‎MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.LC-MS (Method A): Rt = 1.26 min‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.15‏ ‎(s, 2H), 6.14 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.05 (s,‏ ‎1H), 8.09 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H). 5‏ المركب الوسيط 5 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏

‏ور‎ ‎Of NH

Sg” N=

A A) o_.

N

1 0 تم اضافة ‎4-fluoro—1H-pyrazole‏ )1.50 جم 17.4 ملي مول) ومسحوق ‎potassium‏ ‎«oa 4.82) carbonate‏ 34.9 ملي مول) الي محلول ‎2-chloro-N—(2,4-‏ ‎oa 5.00) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 11.6 ملي مول) في 8061001016 )135 ملي لتر) وتم تحريكهم حتي صباح اليوم ‎Jul‏ عند 100 درجة مئوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم استخلاص الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة العضوية بالماء المالح وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ التركيز فى فراغ أدى إلى المركب المسمى فى العنوان الخام (5.54 ‎app «dus ale‏ 785 النقاء) الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎m/z = 437 [M+H]+.LC-MS (Method A): Rt = 1.23 min 0‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.13‏ ‎(s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.00 -‏ ‎(m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H).‏ 8.10 المركب الوسيط 6 ‎2-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N—-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- 5‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏

1 ye Ha

Of NH +57 N=

Nr 0. [

N

1 0 تم اضافة ‎4-bromo-1H-pyrazole‏ )1.0 جم» 6.80 ملي مول) ومسحوق ‎potassium‏ ‎«oa 1.8) carbonate‏ 13.6 ملي مول) الي محلول ‎2-chloro-N—(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )1.75 جم؛ 4.54 ملي مول) في ‎acetonitrile 5‏ )53 ملي لتر) وتم تحريكهم حتي صباح اليوم التالي عند 100 درجة مئوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم استخلاص الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة العضوية بالماء المالح وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ التركيز فى فراغ أدى إلى المركب المسمى فى العنوان الخام )2.38 ‎app «dues ale‏ 795 النقاء) الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎m/z = 497 [M+H]+.LC-MS (Method A): Rt = 1.29 min 0‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.13‏ ‎(s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.00 -‏ ‎(m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H).‏ 8.10 المركب الوسيط 7 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4- 5‏ ‎triazol-1-yl]benzenesulfonamide‏

‏ور‎ ‎0 0 NH

Sg” —N F ; i ‏مهر‎ ‎-0

N

11 0 تم اضافة ‎3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazole‏ )1.06 جم 7.76 ملي مول) ومسحوق ‎pa 2.14) potassium carbonate‏ 15.5 ملي مول) الي محلول ‎2-chloro-N-‏ ‎(2.,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )2.00 جم؛ 5.17 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )60 ملي لتر) وتم تحريكهم حتي صباح اليوم التالي عند 100 درجة مثوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم استخلاص الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ ‏وماء. تم غسل المرحلة العضوية بالماء المالح وتجفيفها على ‎.sodium sulfate‏ التركيز فى فراغ أدى إلى المركب المسمى فى العنوان الخام (2.33 غرام؛ كمية؛ ‎app‏ 785 النقاء) الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎m/z = 488 [M+H[+.LC-MS (Method A): Rt = 1.26 min 0‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.59 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.06‏ ‎(s, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.36 (s,‏ ‎1H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).‏ المر كب الوسيط 8 ‎2-[3-(Difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-N—(2,4-dimethoxybenzyl)- 5‏ ‎5—-nitrobenzenesulfonamide‏

GHs pote 0 0 NH

Sg” = F : No?

NF

0.

N

1 0 تم اضافة ‎3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazole‏ )254 جم؛ 2.13 ملي مول) ومسحوق ‎aa 589) potassiu carbonate‏ 4.27 ملي ‎(se‏ الي محلول ‎2-chloro-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )550 جم؛ 1.42 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )15 ملي لتر) وتم تحريكهم حتي صباح اليوم ‎Jul‏ عند 100 درجة مئوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم استخلاص الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة المائية ثلاث مرات مع ‎dichloromethane‏ ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة بمحلول ملحي. التركيز فى فراغ أدى إلى المركب المسمى فى العنوان الخام الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash‏ الاستشراب )504 ملي ‎gal‏ 1.07 ملي مولء 776 معدل الانتاج « 795 0 التقاء). ‎m/z = 470 [M+H]+LC-MS (Method A): Rt = 1.12 min‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.11‏ ‎(s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.98 (d,‏ ‎1H), 8.17 - 8.25 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 9.12 (s, 1H).‏ 5 المركب الوسيط 9 ‎2-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏

رتم 0 ‎“N= _‏ الوه ‎ort > =N‏ ‎o_.‏ ‎N‏ ‏1 ‏0 ‏تم اضافة ‎«as 5.14) 3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazole‏ 93.1 ملي مول) ومسحوق ‎potassium carbonate‏ )16.1 جم؛ 116 ملي مول) الي محلول ‎2—chloro-N-‏ ‎<a 15.0( (2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 38.8 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )450 ملي لتر) وتم تحريكهم حتي صباح اليوم ‎Jul‏ عند 100 450 مثوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم استخلاص الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ ‏وماء . تم ترسب المركب المسمى فى العنوان النقي وتم تصفيته )9.09 غرام 20.5 ملي مول؛ 3 نتاج؛ 797 نقاء)؛ تم غسل المرحلة العضوية بالماء المالح وتجفيفها على ‎sodium‏ ‎sulfate‏ التركيز فى فراغ أدى إلى مزيد من المركب المسمى فى العنوان الخام (9.11 غرام؛ ‎app 0‏ 760 النقاء). ‎MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]-.LC-MS (Method B): Rt = 1.17 min‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.53 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.08‏ ‎(s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.12 (br‏ ‎s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.41 - 8.54 (m, 2H), 9.17 (br s, 1H).‏ 5 المركب الوسيط 10 ‎5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎yllbenzenesulfonamide‏

GHs

Die ye Haj 0 NH

Sg” N= F or N I F

F

H,N تمت إضافة ‎Pd/C‏ (تحميل 710 750 ملغم) إلى محلول ‎N-(2,4-dimethoxybenzyl)-‏ 5-nitro—2-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide )7.50 جم؛ 14.7 ملي مول) في ‎methanol‏ )120 ملي لتر) وتم تقليبها تحت جو الهيدروجين لمدة 4 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة بعض ‎ethyl acetate‏ لإذابة المنتج المترسب؛ يليه الترشيح والغسيل والتركيز فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الخام )6.50 جم؛ ‎«Aus‏ 800 795 نقاء) والذي تم استخدامه دون تنقية إضافية في الخطوة التالية.

MS (ESlpos): m/z = 457 [M+H]+.LC-MS (Method A): Rt = 1.20 min 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (d, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.41 - 6.48 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 - 7.14 0 (m, 2H), 7.18 = 7.27 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). المركب الوسيط 11 5-Amino-2-(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4- dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide

GHs

Die ye Ha 0 0 NH

SS” N= ic ‏لاو‎ ‎2—-(4-chloro—1H-pyrazol-1- ‏تمت إضافة 0/ا (تحميل 710 600 ملغم) إلى محلول‎ 13.9 «as 6.27) yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي لتر) وتم تقليبها تحت جو الهيدروجين لمدة 24 ساعة عند‎ 120) methanol ‏ملي مول) في‎ ‏وتركز الترشيح فى فراغ‎ ethyl acetate ‏درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح المحفزء وغسله مع‎ 5 ‏نقاء) والذي تم‎ 790 app «Auf ‏لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الخام )5.99 جم؛‎ ‏استخدامه دون تنقية إضافية في الخطوة التالية.‎

MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+LC-MS (Method A): Rt = 1.23 min 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.41 - 6.47 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.08 - 7.12 0 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H). 12 ‏المركب الوسيط‎ 5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)benzenesulfonamide

GHs

Die ye Ha 0 0 NH

Sg” N=

A AP

‏لاو‎ ‎N-(2,4- ‏(تحميل 710 1.76ملغم) إلى محلول خام‎ Pd/C ‏تمت إضافة‎ dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro—-1H-pyrazol-1-yl)-5- ‏ملي‎ 512) methanollas ‏ملي مول) في‎ 12.6 pa 5.50) nitrobenzenesulfonamide ‏لتر) وتم تقليبها تحت جو الهيدروجين لمدة 8 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح المحفزء‎ 5 ‏وتركز الترشيح فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الخام‎ ethyl acetate ‏وغسله مع‎ ‏نقاء) والذي تم استخدامه دون تنقية إضافية في الخطوة التالية.‎ 790 800 «AS can 5.07)

LC-MS (Method A): Rt = 1.10 min

MS (ESlIpos): m/z = 407 [M+H]+

H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 0 (d, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.08 - 9 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H). 13 ‏المركب الوسيط‎ 5-Amino-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4- dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5

GHs

Die ye Ha 0 0 NH

SS” N=

A AP

‏لاو‎ ‎2-(4-bromo-1H- ‏(تحميل 710 1.76ملغم) إلى محلول خام‎ Pd/C ‏تمت إضافة‎ pyrazol—1-yl)-N—-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏لتر) وتم تقليبها تحت جو الهيدروجين‎ e140) ethanol & ‏جم؛ 12.8 ملي مول)‎ 5.60) ‏وتركز‎ ethyl acetate ‏لمدة 14 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح المحفزء وغسله مع‎ 5 ‏نقاء)‎ 790 app (iu can 1.87) ‏الترشيح فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الخام‎ ‏والذي تم استخدامه دون تنقية إضافية في الخطوة التالية.‎

MS (ESlpos): m/z = 467 (M+H)+.LC-MS (Method A): Rt = 1.18 min 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.39 - 6.48 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 7.08 - 7.23 0 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.15 (d, 1H). 14 ‏المركب الوسيط‎ 5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4- triazol-1-yl]benzenesulfonamide

GHs ye 0 NH

Sg” —N F ; 3 ‏مهر‎ ‏لاو‎ تمت إضافة ‎Pd/C‏ (تحميل 710 170ملغم) إلى محلول خام ‎N-(2,4-‏ dimethoxybenzyl)—-5-nitro-2-[3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1- ‎(aa 2.33) yllbenzenesulfonamide‏ 4.78 ملي مول) 4 ‎methanol‏ )45 ملي لتر) وتم ‏5 تقليبها تحت جو الهيدروجين حتي صباح اليوم التالي عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح المحفزء ‏وغسله مع ‎ethyl acetate‏ وتركز الترشيح فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الخام ‎«Aus can 2.04)‏ 800 795 نقاء) والذي تم استخدامه دون تنقية إضافية في الخطوة التالية. ‎MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 458 ]ا/1+1[+ا0-١/5‎ (Method A): Rt = 1.13 min ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.69 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.40 - 6.49 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 0 ‎7.14 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.91 (d, 1H). ‏المركب الوسيط 15 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[3—(difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3- ‎[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide

‎{Ha‏ ‎xe Hs‏ ‎ON H NF‏ اي ناآ ‎Cl :‏ تمت إضافة ‎Pd/C‏ (تحميل £10 22ملغم) إلى محلول ‎2-[3—(difluoromethyl)-1H-‏ ‎1,2,4-triazol-1-yl]-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)252 جم؛ 0.53 ملي مول) ‎methanol ji‏ )3.5 ملي لتر) و ‎tetrahydrofuran‏ )1.5 ملي _لتر) وتم تقليبها تحت جو الهيدروجين لمدة 6 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وتركز فى فراغ. تمت ‎sale]‏ حل الرواسب في ‎ethanol‏ )5 ملي لتر)؛ تم إضافة 01840/78580107 )55 ملغم» 72/1 على الفحم) وتم تقليبه لمدة 3 ساعات تحت جو الهيدروجين. تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وتركيزه فى فراغ لإعطاء ( 213 ملي لترخ) خام من ‎5—-amino-2-[3—(difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-N—-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 0‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. تم حل المادة الخام من الخطوة السابقة )213 ملغ) في ‎(Je 5) dimethylformamide‏ تليها إضافة ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ )124 ملغ» 0.727 ملي مولي ‎N,N=‏ ‎diisopropylethylamine 5‏ )196 ملغ» 1.94 ملي مول ) و ‎HATU‏ )276 ملغم» 0.727 ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة. ثم تتركز فى فراغ واستخلصت بواسطة8061816 ‎ethyl‏ والماء. تم استخلاص المرحلة المائية ثلاث مرات بواسطة ‎acetate‏ الا610. ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح» وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتركز فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته

بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (112 ملغم؛ 0.189 ملي ‎«Use‏ 736 معدل الانتاج ؛ خلال خطوتين»؛ 790 نقاء) . ‎MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+LC-MS (Method B): Rt = 1.26 min‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.92‏ ‎(s, 2H), 3.99 (d, 2H), 6.33 - 6.39 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 5‏ ‎(m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (t, 1H),‏ 7.38 - 7.30 ‎(dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).‏ 7.95 المركب الوسيط 16 ‎N-{4-[3-(Difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 0‏ ‎GHs‏ ‎pate‏ ‎NH‏ 0 0 ‎Sg” 2 F‏ 4 ‎Soa‏ ‎N‏ ‎E H‏ تمت إضافة ‎Pd/C‏ (تحميل 710 22ملغم) إلى محلول ‎2-[3—(difluoromethyl)-1H-‏ ‎1,2,4-triazol-1-yl]-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)252 جم؛ 0.53 ملي مول) ‎methanol ji‏ )3.5 ملي لتر) و ‎tetrahydrofuran‏ )1.5 ملي ‎(LI 5‏ وتم تقليبها تحت جو الهيدروجين لمدة 6 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وتركز فى فراغ. تمت ‎sale]‏ حل الرواسب في ‎ethanol‏ )5 ملي لتر)؛ تم إضافة 01840/78580107 )55 ملغم» 72/1 على الفحم) وتم تقليبه لمدة 3 ساعات تحت جو الهيدروجين. تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وتركيزه فى فراغ لإعطاء ( 213 ملي لتر)

خام من ‎5—-amino-2-[3—(difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-N—-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في

الخطوة التالية. تم حل المادة الخام من الخطوة السابقة )213 ملغ) في ‎dimethylformamide‏ (5 مل)؛ تليها إضافة ‎(2-fluorophenyl)acetic acid‏ (112 ملغ» 0.727 ملي مول) ح-لاءل!

0.727 «pale 276) HATU ‏ملغ» 1.94 ملي مول ) و‎ 196) diisopropylethylamine ‏ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة. ثم تتركز فى‎ ‏والماء. تم استخلاص المرحلة المائية ثلاث مرات‎ ethyl ‏فراغ واستخلصت بواسطة8061816‎ ‏الا610. ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح» وتجفيفها‎ acetate ‏بواسطة‎

0 باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتركز فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (94ملغم»؛ 0.163 ملي ‎«Je‏ 731 معدل الانتاج ؛ خلال خطوتين» 790 نقاء) . ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.21 min, MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.62 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.82‏

(s, 2H), 3.99 (d, 2H), 6.33 - 6.37 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 5 2H), 7.21 (t, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.76 (s, 1H). 17 ‏المركب الوسيط‎

2-Chloro—N-[(dimethylamino)methylene]-5-nitrobenzenesulfonamide 0

لد ‎é CH,‏ 0 ‎_N‏ ال 0 8 ~ ‎Cl‏ ‏| ( .0“ ‎N‏ ‏1 ‏0 ‏تم اضافة ‎«aha 3.02( 1,1-Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamine‏ 25.4 ملي مول) الى محلول ‎«aly» 3.00( 2-chloro-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 12.7 ملي مول) في ‎N,N-dimethylformamide‏ )43 ملي لتر) وتم تقليبهم في درجة حرارة الغرفة ‎Baal‏ ‏5 يومين. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم استخلاص الرواسب بواسطة ‎dichloromethane‏ / ماء. تم غسل الاطوار العضوية بمحلول ملحي وتجفيفها. التركيز فى فراغ اعطي خام المركب المسمى فى العنوان .(4.15 جرام . كميه. ‎app‏ . نقاء 9690 ) الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎MS (ESlpos): m/z = 292 [M+H]+.LC-MS (Method A): Rt = 0.86 min‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.94 - 2.96 (m, 3H), 3.20 (s, 0‏ ‎3H), 7.91 (d, 1H), 8.31 - 8.33 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H).‏ المركب الوسيط 18 ‎N-[(Dimethylamino)methylene]-5-nitro—-2-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3-‏ ‎yllbenzenesulfonamide‏ ‎Hs‏ ‎NJ‏ ‎o 'é CH,‏ ‎OJ _N N‏ تب 7 ‎ae; :‏ ‎F‏ - ‎F‏ +0 ‎nN‏ ‏15 ©

تم إذابة ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylene]-5-‏ ‎«aa 1.10) nitrobenzenesulfonamide‏ 3.77 ملي ‎(Js‏ في 010-01003800 ‎degassed‏ ‎(Je 33)‏ وتمت معالجته بواسطة ‎[5-(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]boronic acid‏ )1.08 جم؛ 5.68 ملي ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride .(Js‏ )132 ملغ؛ 0.189 ملي مول)ءو ‎«pale 49.5) triphenylphosphine‏ 0.189 ملي مول). تم إضافة محلول مائي من ‎«(Je 5.65) 2M potassium carbonate‏ وتم إغلاق القارورة و تقليبها لمدة 16 ساعة عند 100 درجة مثوية. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم إضافة الماء واستخرج ثلاث مرات مع ‎ethyl acetate‏ تليها تركيز فى فراغ. تم إعادة النظر في جزئ الهدف الغير محمي جزئيا كما تم الوصف سابقا عن طريق التحريك في 0 درجة حرارة الغرفة مع ‎1,1-dimethoxy—N,N-dimethylmethanamine‏ في ‎.NDMF‏ تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم تنقية الرواسب بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ( ‎acetonitrile 0130*125 «um10 C-18Chromatorex‏ / ماء + 70.1 ‎ammonia‏ ‏مائية )#32(( لإعطاء المركب المسمى فى العنوان (174 ‎(pale‏ 0.432 ملي مول» 11 # معدل الانتاج « 795 النقاء ).

MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.LC-MS (Method B): Rt = 1.08 min 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 2.76 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.33 - 8.36 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.09 (dd, 1H). 19 ‏المركب الوسيط‎ 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5—(trifluoromethyl)pyridin-3- 0 yllbenzenesulfonamide

و1 لا ‎é CH,‏ 0 ‎OJi_N _N‏ ‎<q EN‏ ‎Pee F‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏يا ‏تم إضافة ‎Pd/C‏ )710 تحميل» 21 ملغ) إلى ‎N-[(dimethylamino)methylene]-5-‏ ‎nitro—2-[5-(trifluoromethyl)pyridin—3-yllbenzenesulfonamide‏ )174 ملغم؛ 9 ملي مول) في خليط من ‎(Je 10) dioxane (Js 10) methanol‏ ويقلب تحت جو الهيدروجين حتي ‎z Lia‏ اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة . تم ترشيح المحفز وغسله باستخد ام ‎ethyl acetate‏ وتركيز الترشيح فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان (140 ملغ؛ كمية؛ 5 تقاء). الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎MS (ESlpos): m/z = 373 [M+H]+.LC-MS (Method A): Rt = 0.90 min‏ المركب الوسيط 20 ‎2-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N—[(dimethylamino)methylene]- 0‏ ‎5—-nitrobenzenesulfonamide‏ ‎GHs‏ ‎NJ‏ ‎o @ CHj‏ و ‎Oxg-N _N‏ ‎or‏ ‏3 ‏. 0- 11 0 تم إذابة ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylene]-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )1.00 جرام» 3.43 ملي مول) في ‎degassed n—‏ ‎ 30)propanol 5‏ لتر) وتمت معالجته ب ‎1-(difluoromethyl)-4-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrazole‏ (1.25 جرام» 5.14 ملى

مول). ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (121 mg, 0.171 mmol)‏ و ‎triphenylphosphine‏ )45.0 ملغ) و ‎«zk 45.0) triphenylphosphine‏ 0.171 ملي مول). تمت إضافة ‎(Je 5.14 )2M potassium carbonate‏ . وتم اغلاق القارورة وتقليبها لمدة 16 ساعة عند 100 درجة مئوية. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم إضافة الماء واستخرج ثلاث مرات مع ‎ethyl acetate‏ تليها التركيز فى فراغ. تمت إعادة إذابة الرواسب في خليط من ‎methanol‏ )25 ملي لتر) و ا0-0100800 (25 ملي لتر) وتم ‎Lill ammoniadila)‏ المركزة (50 ملي لتر) لتفكيك الجزيء المستهدف بشكل كامل لتسهيل تنقيته. تم استخلاص خليط التفاعل بواسطة ‎ethyl acetate dichloromethane‏ . تم تجفيف الاطوار العضوية؛ تليها التركيز فى فراغ وتنقية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ,10/17 0-186 ‎(Chromatorex‏ ‎125x30mm, acetonitrile/water + 0.1% aqueous ammonia (32%)) to give 0‏ ‎2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )383 ملغم). بعد ذلك» تم إعادة حماية جزيء الهدف الغير محمي كما تم الوصف سابقا عن طريق التحريك في درجة حرارة الغرفة مع ‎1,1-dimethoxy—N,N-dimethylmethanamine‏ في ‎.DMF‏ أعطى 5 التركيز فى فراغ المركب المسمى فى العنوان (418 ملغم) الذي تم استخدامه دون تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎MS (ESlpos): m/z = 374 [M+H]+.LC-MS (Method B): Rt = 0.98 min‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.76 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 7.85‏ ‎(d, 1H), 7.91 - 7.93 (m, 2H), 7.95 (t, 1H), 8.19 - 8.21 (m, 1H), 8.43‏ ‎(dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.77 (d, 1H). 0‏ المركب الوسيط 21 ‎5-Amino-2-[1-(diflutoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-.‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏

‎AN‏ ‎é CH,‏ 0 ‎Oxg-N _N °F‏ ‎oe‏ ‎F‏ ‏ياو ‏تم إضافة ‎Pd/C‏ (710 تحميل» 54 ‎(xk‏ إلى ‎2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-‏ ‎yl]-N-[(dimethylamino)methylene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )418 ملغم؛ 1 ملي مول) في خليط من ‎methanol‏ )10 ملي لتر) ‎dioxane‏ )10 ملي لتر) ويقلب تحت جو الهيدروجين حتي ‎z Lia‏ اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة . تم ترشيح المحفز وغسله باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتركيز الترشيح فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان )370 ملغ؛ كمية؛ 790 نقاء). الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎MS (ESlpos): m/z = 344 [M+H]+.LC-MS (Method A): Rt = 0.74 min‏ المركب الوسيط 22 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4-[4- 0‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl)acetamide‏ ‎H 3C © H 3‏ ‎Ny‏ ‎0=S=0 = 1‏ ‎F‏ ‎i NI F‏ 1 0 ‎N‏ ‎cl H‏ تم 413 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‏81806 الا0860[ا/ا-1-ا1820/ا0 )2.00 ‎al‏ 3.92 ملي مول) في ‎dimethylformamide 5‏ )30 ملي لتر) وتمت معالجته ب ‎dimethylformamide dimethyl‏ ‎acetate‏ )935 ملي جرام» 7.85 ملي مول) يليه التحريك في درجة حرارة الغرفة حتي نهاية

الأسبوع. تم ترسيب خليط التفاعل فى فراغ واستخرج بواسطة ‎«slag dichloromethane‏ تم ترسيب المركب المطلوب بالفعل. تم تجفيف الطور العضوي وتركيزه فى فراغ وتنقيته مرة أخرى عن طريق التقليب كمعلق في ‎N—propanol‏ متبوعا بالترشيح. تم جمع جميع الرواسب المكسوره عجلت لإعطاء المركب المسمى فى العنوان النقاء الكافي للخطوات التالية (1.33 غرام» 2.59 ملى ‎(Je‏ 7.66 معدل الانتاج ¢ 795 ‎(sal)‏ ‎MS (ESlpos): m/z = 514 [M+H]+.LC-MS (Method B): Rt = 1.19 min‏ ‎Major E/Z-Isomer 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.77 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 3H),‏ 3.01 ‎(s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 - 8.64 (m,‏ 7.58 ‎1H), 10.80 (s, 1H). 0‏ المركب الوسيط 23 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4-(4-‏ ‎fluoro—-1H-pyrazol-1-yl)phenyljacetamide‏ ‎H 3C © H 3‏ )“ > 0-5-0 ‎F‏ ‏لا ‎o g‏ ‎N‏ ‎cl H‏ تم إذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyl]acetamide‏ )125 ملي ‎aha‏ 0.31 ملي مول) في ‎dimethylformamide‏ )1 ملي لتر) وتمت معالجته ب ‎dimethylformamide dimethyl‏ ‎acetate‏ )72.9 ملي جرام» 0.61 ملي مول) يليه التحريك في درجة ‎pha‏ الغرفة حتي نهاية الأسبوع. تم ترسيب خليط التفاعل فى فراغ واستخرج بواسطة ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل

الطور العضوي وتجفيفه علي ‎sodium sulfate‏ وتركيزه فى فراغ لكي يعطي المركب المسمى فى العنوان النقاء المطلوب للخطوة المقبلة (167 ملغم .كمية). ‎MS (ESlpos): m/z = 464 [M+H]+LC-MS (Method A): Rt = 1.06 min‏ المركب الوسيط 24 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5- 5‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ ‎CH,‏ 0 ‎O.I_NH =‏ ‎~S —‏ 4 ‎Non‏ ‎o,, ,‏ ‎I‏ ‏0

تم اضافة ( ‎2604-methyl-1H-pyrazole‏ ميكرو لتر ,3.1 ملي مول-7554 ‎CAS-RN‏ , )65-5 و مسحوق ‎pale 857) potassium carbonate‏ 6.20 ملي مول) الي محلول -2

‎«axle 800) chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏ 7 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )16 ملي لتر) وتم تعرضه للاشعاع لمدة 2 ساعة عند 140 درجة مئوية في الميكروويف. بعد إضافة المزيد من ‎4-methyl-1H-pyrazole‏ (347 ميكرو لتر 4.1 ملي مول) تم تعريض الخليط مرة أخرى للاشعاع لمدة 2 ساعة عند 140 درجة مئوية في الميكروويف. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ وتم استخلاص الرواسب باستخدام

‎dichloromethane 5‏ وماء . تم غسل المرحلة الماثية ثلاث مرات باستخدام ‎.dichloromethane‏ ‏ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ ‏أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash‏ الاستشراب ‎Fan 718)‏ 7.64 معدل الانتاج 4 780 نقاء ). ‎MS (ESlpos): m/z = 433 [M+H]+LC-MS (Method B): Rt = 1.30 min‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 2.13 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.60‏ ‎(s, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.77 (d,‏ ‎1H), 7.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H).‏ المركب الوسيط 25 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(3-methoxy-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-5- 5‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ ‎tye‏ ‎NH‏ 0 0 ‎Sg” —N‏ ‎oe‏ ‎CH;‏ 8 . 0- ‎N‏ ‏1 ‏0 ‏تم اضافة ‎3-methoxy-4H-1,2,4~triazole‏ )269 ملغ؛ 2.71 ملي مول) و مسحوق ‎potassium carbonate‏ )750 مجم» 5.43 ملي مول) الي محلول -2,4)-2-001010-11 ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏ )700 مجم 1.81 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )16 ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعة عند 120 درجة مئوية في الميكروويف. تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى ‎hd‏ واستخلصت الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء . تم غسل المرحلة المائية ثلاث مرات باستخدام ‎dichloromethane‏ ‏. ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman 5‏ أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب1850 )293 ‎«ale‏ 731 معدل الانتاج « 785 النقاء). ‎MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.30 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.62‏ ‎(s, 3H), 4.12 (d, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.83 {(t,‏ ‎1H), 7.85 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H).‏ المركب الوسيط 26 ‎2-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-5- 5‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ ‎ye‏ ‏0 ‏اح ‎OI NH‏ ‎or 2 <‏ ‎o_.‏ ‎N‏ ‎I‏ ‏0 ‏تم اضافة ‎S-cyclopropyl-1H-imidazole‏ 3 )294 ملغ» 2.71 ملي مول ‎CAS-RN‏ ‏89830-98-8 ) و مسحوق ‎«pale 750) potassium carbonate‏ 5.43 ملي مول) الي 0 محلول ‎2-chloro—-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‎«pike 700)‏ 1.81 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )14 ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعة عند 120 درجة مئوية في الميكروويف. تم إضافة -111- الا4-01/0100100 ‎imidazole‏ )196 ملغ؛ 1.81 ملي مول) واستمر الاشعاع بالميكروويف لمدة ساعتين عند 140 درجة ‎Augie‏ تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ» واستخلصت الرواسب باستخدام ‎dichloromethane 5‏ وماء. تم غسل المرحلة المائية ثلاث مرات باستخدام ‎dichloromethane‏ ‏. ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح 8000//. أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash yin)‏ (309 ملغ؛ 722 معدل الانتاج ¢ 7.60 النقاء). ‎MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.LC-MS (Method A): Rt = 1.06 min‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 0.71 (m, 2H), 0.82 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.36‏ 1.87 ‎(dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.41 (dd,‏ ‎1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).‏ المركب الوسيط 27 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ ‎O.‏ 0 ‎H4C XJ CH,‏ اللي ‎=N‏ 57+ ‎J‏ | 0- ‎N‏ ‏1 ‏0 ‏تم اضافة ‎S-methyl-1H-imidazole‏ )223 ملغ» 2.71 ملي مول -822 ‎CAS-RN‏ ‏0 36-6) و مسحوق ‎pale 750( potassium carbonate‏ 5.43 ملي مول) الي محلول -2 ‎chloro—N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )700 ملغئ ملغم 1 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )14 ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعتين عند 0 درجة مثوية في الميكروويف. تم إضافة ‎«zl 223) 4-Methyl-1H-imidazole‏ 2071 ملي مول) واستمر الاشعاع بالميكروويف لمدة ساعتين عند 110 درجة مئوية. تم ترشيح خليط 5 التفاعل وتركيزه فى فراغ» واستخلصت الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة المائية ثلاث مرات باستخدام ‎dichloromethane‏ . ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب1850 )252 ملغ؛ 729 معدل الانتاج .+790 النقاء).

MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+.LC-MS (Method B): Rt = 1.03 min 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 2.18 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 (t, 1H). 28 ‏المركب الوسيط‎ 5 2-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- nitrobenzenesulfonamide 0 0.

H4C XJ CH, 0 ‏1ر011‎ ‎~S = << ‏يربلا‎ ‎-0

N

I

0 تم اضافة ‎3-cyclopropyl-1H-pyrazole‏ )240 ميكرو جرام» 2.71 ملي مول -085 ‎(RN 100114-57-6 0‏ و مسحوق ‎potassium carbonate‏ )750 ملغم؛ 5.43 ملي مول) الي محلول ‎2-chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‎«pike 700)‏ 1.81 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )14 ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعة عند 120 درجة مثئوية في الميكروويف. تم إضافة ‎5—-Cyclopropyl-1H-‏ ‎pyrazole‏ )240 ميكرو جرام؛ 2.71 ملي ‎(ge‏ واستمر الاشعاع بالميكروويف لمدة ساعتين عند140 درجة مئوية. تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ؛ واستخلصت الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة المائية ثلاث مرات باستخدام ‎dichloromethane‏ ‏. ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب1850 )187 ‎ale‏ 721 معدل الانتاج « 795 النقاء).

LC-MS (Method B): Rt = 1.34 min, MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 459 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 0.76 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.39 (dd, 1H). 5 29 ‏المركب الوسيط‎

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro—-2-(2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—2- yl)benzenesulfonamide 0 N—

OL NH

‏ند‎ ‎g ‏لا‎ ‎-0

N

I

0 0 تم اضافة ‎1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine‏ )307 ملغ» 2.58 ملي مول -271 ‎CAS-RN‏ ‏73-8( 5 مسحوق ‎potassium carbonate‏ (750 ملغم» 5.43 ملي مول) الي محلول -2 ‎«axle 700) chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 1 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )18 ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعتين عند 0 درجة مثوية في الميكروويف. تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ؛ واستخلصت الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة المائية ثلاث مرات باستخدام ‎dichloromethane‏ ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب 1850 (428 ملغ؛ 737 معدل الانتاج « 770 النقاء). ‎m/z = 470 ]ا/1+1[+لا0-١/5 (Method B): Rt = 1.24 min‏ :(005ا5ح) ‎MS‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.51 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.20‏ ‎(d, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.98 (t,‏ ‎1H), 8.14 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.63 (dd,‏ ‎1H), 8.65 (s, 1H).‏ المركب الوسيط 30 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro—-2—-(2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin—2-‏ ‎yl)benzenesulfonamide‏ ‏.0 0 ‎H4C XJ CH,‏ ‎NH =N‏ 0.5 كحلا يي 1 لا ‎g‏ ‏.0 ‎N‏ ‏1 ‏0 ‏تم اضافة ‎1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine‏ )307 ملغ» 2.58 ملي مول -271 ‎CAS-RN‏ ‏0 47-6) و مسحوق ‎pale 750( potassium carbonate‏ 5.43 ملي مول) الي محلول -2 ‎«axle 700) chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 1 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )18 ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعتين عند 0 درجة مثوية في الميكروويف. تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ؛ واستخلصت الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة المائية ثلاث مرات باستخدام ‎dichloromethane 5‏ . ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح ‎gol Whatman‏ التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash yin)‏ (610 ملغ؛ 2 معدل الانتاج « 795 النقاء ). ‎m/z = 470 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.15 min, MS‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.55 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.15‏ ‎(d, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.99 (t,‏ ‎1H), 8.10 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.71 (d,‏ ‎1H), 9.00 (s, 1H).‏ المركب الوسيط 31 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro—2-(2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin—2-‏ ‎yl)benzenesulfonamide‏ ‏.0 0 ‎H4C XJ CH,‏ ‎NH To‏ 0.5 كلا ‎Ss”‏ ‎g Ns ١‏ ب 0- ‎N‏ ‏1 ‏0 ‏تم اضافة ‎1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine‏ )307 ملغ» 2.58 ملي مول -272 ‎CAS-RN‏ ‏0 52-6) و مسحوق ‎pale 750( potassium carbonate‏ 5.43 ملي مول) الي محلول -2 ‎«axle 700) chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 1 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )18 ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعتين عند 0 درجة مثوية في الميكروويف. تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ؛ واستخلصت الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة المائية ثلاث مرات باستخدام ‎dichloromethane 5‏ . ثم تم ‎Jue‏ الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنفيته بواسطة ‎flash yin)‏ (270 ملغ؛ 720 معدل الانتاج « 760 النقاء ). ‎m/z = 470 ]ا/1+1[+.ا0-١/5 (Method B): Rt = 1.16 min‏ :(005ا5ح) ‎MS‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.55 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H). 32 ‏المركب الوسيط‎ 5

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-5- nitrobenzenesulfonamide .0 O.

HC TL CH

0

HN. 0 N= - ©

SN 0 ‏و‎ ‎I ‎0 ‎)085- ‏ميكرو لترء.3.1 ملي مول‎ 260) 4-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole ‏تم اضافة‎ ‏ملي‎ 10.9 «aha 1.51) potassium carbonate ‏و مسحوق‎ (RN 1696383-18-12 0 2-chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- ‏مول) الي محلول‎ ‏ملي‎ 16) acetonitrile ‏جرام» 3.65 ملي مول) في‎ 1.41) nitrobenzenesulfonamide ‏لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعتين عند 140 درجة مئوية في الميكروويف. تم ترشيح‎ 85 ‏(300ملغ؛ 15 % نتاج ؛‎ HPLC ‏خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ؛ وتم تنقية الرواسب بواسطة‎ (es © 5

MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 477 ]ا/1+1[+ل0-١/5‎ (Method B): Rt = 1.26 min 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 2.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd,

1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H). 33 ‏المركب الوسيط‎

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(3-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-5- nitrobenzenesulfonamide 5 ‏عد‎ ‎H N20 g ve o_.

N

I

0 تم اضافة ‎3-fluoro—1H-pyrazole‏ )234 ملغ» 2.71 ملي مول»؛ -14521 ‎CAS-RN‏ ‏81-4( 5 مسحوق ‎potassium carbonate‏ (750 ملغم» 5.43 ملي مول) الي محلول -2 ‎«axle 700) chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 10 1.581 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )19 ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعتين عند 0 درجة مئوية في الميكروويف. تم إضافة ‎«gle 234) 3-Fluoro-1H-pyrazole‏ 2.71 ملي مول) واستمر الاشعاع بالميكروويف لمدة ساعتين عند120 درجة مئوية. تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ»؛ واستخلصت الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء. تم غسل المرحلة المائية ثلاث مرات باستخدام ‎dichloromethane‏ . ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب1850 )567 ملغ؛ 761 معدل الانتاج « 785 النقاء ). ‎MS (ESlpos): m/z = 437 [M+H]+.LC-MS (Method B): Rt = 1.25 min‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.52 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H). 34 ‏المركب الوسيط‎

N-(2,2-Difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-amine 5

F

= ‏ميكرو لترء 5.1 ملي‎ 690) 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate ‏تم اضافة‎ 7.65 ‏جرام»‎ 1.06) potassium carbonate ‏و مسحوق‎ (CAS-RN 74427-22-8 ‏مول»‎ ‎1H-pyrazol— ‏ميكرو لتر ¢ 5.1 ملي مول ) الي محلول‎ 720) triethylamine ‏ملي مول) و‎ ‏ملي لتر). تم‎ 17( acetonitrile ‏ملغم؛ 95 96 نقاء» 3.43 ملي مول) في‎ 300( 4-amine 0 ‏درجة مئوية حتي صباح اليوم التالي. للعمل؛ تم تصفيته؛ وتم شطف‎ 120 (As ‏تسخين الخليط‎ ‏الاستشراب‎ flash ‏تركيز الترشيح تحت ضغط منخفض يليه‎ ethyl acetate ‏الصلب بواسطة‎ ‏العائد» 790 النقاء).‎ 790 «ale 505( ‏أدى إلى المركب المسمى فى العنوان‎

LC-MS (Method B): Rt = 0.43 min

MS (ESlpos): m/z = 148 (M+H)+ 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.23 (tdd, 2H), 4.72 (t, 1H), 6.05 (tt, 1H), 7.12 (s, 2H), 12.10 (s, 1H). ‏المركب الوسيط‎ 2-{4-[(2,2-Difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-N-(2,4- dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 0

H “AC Hj

HN 0 0 F

Ns” N= ~~ o_.

N

Il 0 تم اضافة ‎N-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-amine‏ )500 ملغ» 3.06 ملي مول) و مسحوق ‎potassium carbonate‏ )634 ملغم» 4.59ملي مول) الي محلول ‎2-chloro—‏ ‎N—(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )623 ملغم»؛ 1.53 ملي 120 ‏ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة 12 ساعة عند‎ 16) acetonitrile ‏مول) في‎ 5 ‏درجة مئوية في الميكروويف. تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه فى فراغ؛ و تم تنقية الرواسب‎ .) ‏بواسطة الاستشراب13850 )280 ملغ؛ 1 معدل الانتاج « 785 النقاء‎

MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 498 ]ا/1+1[+.ا0-١/5‎ (Method A): Rt = 1.23 min

H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.38 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 5,49 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 6,15 (tt, 1H), 6.25 0 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.38 (dd, 1H). 36 ‏المركب الوسيط‎

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-5- nitrobenzenesulfonamide 5

0 O.

H,C TL CH,

HN_ 20 597 N=

Ao

OH

0.

N

1 0 تم اضافة ا601800(الإ-18201-4/ا111-0)-2 (383 ملغ» 3.42 ملي مول ‎CAS-RN‏ ‏180207-57-2) و مسحوق ‎potassium carbonate‏ )944 ملغم؛ 6.83 ملي مول) الي محلول ‎2-chloro—-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‎pale 661( 5‏ 1.71 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )13 ملي لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة ساعتين عند 140 درجة مثوية في الميكروويف. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة مع محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب1850 )285 ملغ؛ 734 معدل الانتاج « 795 النقاء). ‎MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+.LC-MS (Method B): Rt = 1.08 min 0‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 2.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.60‏ ‎(s, 3H), 3.62 (td, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.75 (t, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd,‏ ‎1H), 7.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.19 (d, 1H),‏ ‎(t, 1H), 8.40 (dd, 1H).‏ 8.28 المركب الوسيط 37 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro—2-[4-(2-oxoethyl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎yllbenzenesulfonamide‏

0 O.

H,C TL CH,

HN_ 20 97 N=

Ay —0 o_.

N

I

0 تم إضافة ‎«x 486)1,1,1-tris(acetyloxy)—1A5,2-benziodoxol-3(1H)-one‏ 1.15 ملي مول) الي محلول ‎N-(2,4~dimethoxybenzyl)-2-[4~(2-hydroxyethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yl]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )279 ملغ؛ 573 ميكرو مول 9695 تقاء) في ‎dichloromethane‏ )19 ملي لتر)؛ وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين في درجة ‎Hla‏ ‏الغرفه. تم تخفيف خليط التفاعل ب محلول ‎sodium thiosulfate‏ المائي (710) ومحلول ‎Sl sodium hydrogen carbonate‏ مشبع (1: 1(¢ واستخلص بواسطة ‎dichloromethane‏ تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة بالماء المالح وتجفيفها باستخدام مرشح 0 . أدى التركيز فى فراغ إلى المركب المسمى فى العنوان الخام الذي تم استخدامه بدون تنفية إضافية (440 ملغ؛ 733 نتاج؛ 720 نقاء ). ‎MS (ESlpos): m/z = 461 (M+H)+.LC-MS (Method B): Rt = 1.11 min‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.77‏ ‎(t, 2H), 4.17 (d, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.80 (d,‏ ‎1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H),‏ ‎(t, 1H). 5‏ 9.71 المركب الوسيط 38 ‎2-[4-(2,2-Difluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏

0 O.

H,C TL CH,

HN_ 20 $77 N= 3 -0 . E “N 1 0 تم إضافة ‎2-methoxy—-N-(2-methoxyethyl)-N—(trifluoro-A4-‏ ‎sulfanyl)ethanamine‏ (210 ملي لترء 2.7 ‎toluene AM‏ 570 ميكرو مول) الي محلول الخام ‎N N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[4-(2-oxoethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 5‏ )440 ملغ؛ 191 ميكرو مول» 9620 نقاء) في ‎tetrahydrofuran‏ )500 ميكرو لتر)» وتم تقليب الخليط في درجة ‎pha‏ الغرفه حتي صباح اليوم التالي. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎ethyl acetate‏ وتم غسله بمحلول ‎sodium‏ ‎hydrogen carbonate‏ مائي مشبع ومحلول ملحي. تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام مرشح ‎plas Whatman‏ تحت ضغط منخفض. التنقية باستخدام ‎flash‏ الاستشراب 0 انتجت المركب المسمى فى العنوان (56 ملغ» 743 ‎zw‏ 770 نقاء). ‎MS (ESlpos): m/z = 483 (M+H)+.LC-MS (Method B): Rt = 1.26 min‏ ‎H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.16 (td, 2H), 3.44 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H), 4.16 (d, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.26 (tt, 1H), 6.26 (dd, 1H),‏ 3.61 ‎(d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.26‏ 7.09 ‎(s, 1H), 8.42 (dd, 1H). 5‏ المركب الوسيط 39 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-‏ ‎[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide‏

0 0 07 ‏ل‎ “CH,

HN_ 2o 57 N= ‏7لا‎ ‎OL ‏بر‎ ‎3 ‎N ‎Cl H تم إضافة ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )530 ملغم؛ 2.35 ملي مول) إلى محلول -4]-2 (2,2—difluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- «(A ‏ملي‎ 6( dioxane ‏ملغم؛ 469 ميكرو مول) في‎ 227) nitrobenzenesulfonamide يليه التحريك لمدة 6 ساعات عند 70 درجة مثوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة الماء إلى الرواسب وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات مع ‎ethyl acetate‏ تم ترشيح المرحلة العضوية الممتزجة على ‎(Celite‏ وغسلها بالماء المالح» وتجفيفها باستخدام ‎«sodium sulfate‏ وتركيزها فى فراغ لتعطي (245 ملغ ) خام ‎5-amino-2-[4~(2,2-difluoroethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yl]-N-(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ الذي تم استخدامه 0 دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة (217 ملغ) في ‎DMF‏ )6 مل) تليها إضافة ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ )84 ملغ؛ 492 ميكرو مول)؛ ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )230 ميكرو لترء 1.3 ملي مول) و ‎HATU‏ )187 ملغ؛ ‏2 ميكرو مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‏محلول ‎All sodium hydrogen carbonate‏ المشبع وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات 5 باستخدام ‎acetate‏ الا610. ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح؛ وتجفيفها ‏على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه ‏دون تنقية أخرى (336 ملغم؛ 0 ثقاءء 747 معدل الانتاج » خلال خطوتين) . ‎MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+.LC-MS (Method A): Rt = 1.34 min ‏المركب الوسيط 40 ‎2,2-Difluoro-N-(1H-pyrazol-4-ylmethyl)ethanamine 0‏

ره ص ‎IN INF‏ تم إضافة ‎2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate‏ )590 ميكرو لترء 4.4 ملي مول» 74427-22-8 ‎(CAS-RN‏ ومسحوق ‎potassium carbonate‏ )1.02 جرام» 7.35 ملي مول) و ‎triethylamine‏ (1.2ملي لترء 8.8 ملي مول). تم تسخين الخليط عند درجة ‎Hla‏ ‏5 100 درجة مئوية لمدة 4 ساعات وحتي ‎TO‏ درجة مئوية حتي صباح اليوم التالي. للعمل؛ تم تصفيته؛ وتم شطف المواد الصلبة باستخدام ‎dichloromethane‏ أدى تركيز الترشيح فى فراغ متبوعا باستخلاص الرواسب باستخدام ‎dichloromethane‏ وتبخر المرحلة العضوية إلى المركب المسمى فى العنوان )432 ملغم؛ 786 نتاج؛ 785 نقاء) . ‎MS (ESlpos): m/z = 162 (M+H)+.LC-MS (Method B): Rt = 0.49 min‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.82 (td, 2H), 3.61 (s, 2H), 0‏ ‎(tt, 1H), 7.50 (s, 2H).‏ 5.98 المركب الوسيط 41 ‎tert-Butyl (2,2-difluoroethyl)(1H-pyrazol-4-ylmethyl)carbamate‏ ‎H.C‏ ‎H cd ° Hs‏ ‎°F‏ 0 ‎a‏ ا تم إضافة ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ )551 ملغ؛ 2.53 ملي مول) الي محلول -2,2 18080106 (الا0610الإ-4-ا1820/ام-111)-ل0110030-1 )370 ملغ» 230 ملي مول) في ‎dichloromethane‏ )23 ملي لتر)ء وتم تقليب الخليط لمدة 90 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل ب محلول ‎Sl sodium hydrogen carbonate‏ مشبع»؛ واستخلص بواسطة ‎Ldichloromethane‏ أدى التركيز تحت ضغط منخفض إلى المركب المسمى فى العنوان 0 الخام الذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية )302 ‎zi 745 (ale‏ 790 نقاء).

MS (ESlpos): m/z = 262 (M+H)+.LC-MS (Method B): Rt = 0.95 min

H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.82 (td, 2H), 3.62 (s, 2H), 5.99 (tt, 1H), 7.74 (s, 2H), 8.12 (s, 2H). 42 ‏المركب الوسيط‎ 2-(4-{[(2,2-Difluoroethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-. 5 dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide

CT Hj, F

HN 0 0 N 1 <2 ‏و‎ ‏ل‎ ‎-0 . | J

N

I

0 tert-butyl (2,2-difluoroethyl)(1H-pyrazol-4-ylmethyl)carbamate ‏تم اضافة‎ «axle 286) potassium carbonate ‏ملغ؛ 9690 نقاء 1.03 ملي مول) و مسحوق‎ 300) 2-chloro-N~(2,4-dimethoxybenzyl)-5- ‏ملي مول) الي محلول‎ 2.07 0 ‏ملي‎ 10) acetonitrile ‏ملغم»؛ 517 ميكرو مول) في‎ 200) nitrobenzenesulfonamide ‏لتر) وتم تعرض الخليط للاشعاع لمدة 4 ساعات عند 120 درجة مئوية في الميكروويف. تم‎ ‏تم غسل الاطوار العضوية‎ .ethyl acetate ‏تخفيف خليط التفاعل بالماء وتم استخلاصه بواسطة‎ ‏أدى التركيز فى فراغ إلى المركب‎ Whatman ‏ب محلول ملحي وتجفيفها باستخدام مرشح‎ ‏معدل الانتاج ؛‎ 722 ile 84) 1850 ‏المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب‎ 5 ‏النقاء).‎ 0

LC-MS (Method B): Rt = 1.21 min: MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 512 (M+H)+

H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.89 (td, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 6.02 (tt, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.27

(dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.41 (dd, 1H). المركب الوسيط 43 tert-Butyl (2,2-difluoroethyl)[(1-{2—[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4- nitrophenyl}-1H-pyrazol-4-yl)methyllcarbamate 5

H “LT Hj 0 ‏0ر8‎ ‎57 N= ‏اص‎ ‎“Ou 4 ‏م‎ Nr

N ‏)عمد‎ OF 0 ‏6و‎ CH, تم اضافة ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ )174 ملغ؛ 796 ميكرو مول) و -4 2-)4-4])2,2- ‏ملغ؛ 36 ميكرو مول) الي محلول‎ 4.4) (dimethylamino)pyridine difluoroethyl)amino]methyl}—-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)- 7) dichloromethane ‏في‎ (Js ‏ملغ» 723 ملي‎ 370) S-nitrobenzenesulfonamide 0 ملي لتر)» وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة حتي صباح اليوم التالي. في ‎ga‏ اخر تم اضافة ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ (174 ملغ؛ 796 ميكرو مول) و -4 ‎(dimethylamino)pyridine‏ (4.4 ملغ؛ 36 ميكرو مول) واستمر التقليب لمدة 3 ساعات. تم ‏تخفيف خليط التفاعل باستخدام محلول ‎aude Sle sodium hydrogen carbonate‏ واستخرج باستخدام ‎dichloromethane‏ وركزت الاطوار العضوية مجتمعة تحت ضغط منخفض مما أدى ‏إلى المركب المسمى فى العنوان الخام الذي تم استخدامه دون تنقية أخرى )150 ملغ» 717 ‏العائد» 750 نقاء ). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.42 min ‎MS (ESlpos): m/z = 612 (M+H)+

المركب الوسيط 44 tert-Butyl {[1-(4—{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2,4- dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-ylJmethyl}(2,2- difluoroethyl)carbamate

OC

HN_ 20 ‏وا‎ ‏لا‎ ‎0 ‏ا‎ ‏م( هم لل ناآ‎

N ‏)عمد‎ © F

Cl H3C CH, 5 تم إضافة ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )277 ملغم؛ 1.23 ملي مول) إلى محلول ‎tert—‏ butyl (2,2-difluoroethyl)[(1-{2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4- «Je 95% 123 ‏ملغم؛‎ 150) nitrophenyl}-1H-pyrazol-4-yl)methyljcarbamate %50 نقاء) ‎dioxane a‏ )3 ملي لتر)؛ يليه التحريك ‎sad‏ 3 ساعات عند 70 درجة مئوية. تم 0 تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة الماء إلى الرواسب وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم ترشيح المرحلة العضوية الممتزجة على ‎(Celite‏ وغسلها بالماء المالح» وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ وتركيزها فى فراغ لتعطي (74 ملغ ) خام ‎tert—‏ butyl [(1-{4-amino-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-1H- ‎pyrazol-4-ylymethyl](2,2—-difluoroethyl)carbamate‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة )74 ملغ) في ‎DMF‏ (3 ملي ‏لتر) تليها إضافة ‎«al 33( (2-chlorophenyl)acetic acid‏ 191 ميكرو مول ‎N,N=‏ ‎191 ‏ملغ؛‎ 72.6( HATU ‏ميكرو لترء 510 ميكرو مول) و‎ 89) diisopropylethylamine ‏ميكرو مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة محلول ‎Sl sodium hydrogen carbonate‏ المشبع وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate 20‏ ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح؛ وتجفيفها على

مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون تنفية أخرى (76 ملغم؛ 0 تقاء» 742 معدل الانتاج ‎٠‏ خلال خطوتين) . ‎MS (ESlpos): m/z = 734 (M+H)+.LC-MS (Method A): Rt = 1.36 min‏ المركب الوسيط 45 ‎2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrobenzonitrile 5‏ ‎a.‏ ‎I,‏ ‏يله 5 الح ‎NZ‏ ‏تم اضافة ‎phenylmethanethiol‏ )197 ميكرو لترء 1.67 ملي مول) و ‎(9,9-dimethyl-‏ ‎9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphane)‏ )51 ملغ؛ 88 ميكرو مول) و ‎«xl 91) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform adduct‏ 88 0 ميكرو مول) و ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )614 ميكرو لترء 3.5 ملي مول) الي محلول ‎of 2-bromo-4-nitrobenzonitrile‏ )400 ملغ؛ 1.76 ملي مول) في ‎dioxane‏ )34 ملي لتر)؛ وتم تقليب الخليط لمدة 3 ساعات عند 100 درجة مئوية. تم تركيز خليط التفاعل في ضغط سالب وتم تناوله في ماء و ‎acetate‏ الا610. تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وركزت تحت ضغط منخفض مما أدى إلى المركب المسمى فى العنوان الخام الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash‏ ‏الاستشراب (457 ملغم؛ 791 عائد» 795 نقاء). ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 4.58 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).‏ 7.35 المركب الوسيط 46 ‎2-Cyano-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏

0 O.

HC TL CH;

H N_ 20

N

2 0 , 1 0 تم تقليب ‎2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrobenzonitrile‏ )450 ملغ؛ 1.55 ملي مول» 7695 نقاء) مع ‎N-chlorosuccimide‏ )634 ملغ؛ 4.75 ملي مول) في ‎acetic acid‏ )15 ملي لتر) في درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل وسط سالب لكي يعطي 390 ملغ من خام ‎2-cyano-S5-nitrobenzenesulfonyl chloride‏ الذي يستخدم بدون تنقية اضافيه فى الخطوة التالية. تم إذابة المادة الخام من الخطوة السابقة )390 ملغ) في ‎(Je 7.T)dichloromethane‏ تليها إضافة ‎casks 291) 1-(2,4-dimethoxyphenyl)methanamine‏ 1.74 ملي مول)؛ و ‎sodium hydrogen carbonate‏ )531 ملغم؛ 6.33 ملي مول) عند 0 درجة مئوية. تم تقليب 0 خليط التفاعل ‎sad‏ 1 ساعة عند 0 درجة ‎Asie‏ و 1 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط سالب؛ وتم تناوله في الماء و ‎acetate‏ الا617.تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة بالمحلول الملحي؛ وتجفيفه باستخدام مرشح ‎(Whatman‏ وركزت تحت ضغط منخفض مما أدى إلى المركب المسمى فى العنوان الخام الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash‏ الاستشراب )118 ‎cide‏ 712 العائد» 760 نقاء). ‎m/z = 378 (M+H)+.LC-MS (Method B): Rt = 1.05 min 5‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.56 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.11‏ ‎(d, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (d,‏ ‎1H), 8.43 (dd, 1H), 8.76 (t, 1H).‏ المركب الوسيط 47

2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-N'-hydroxy—4- nitrobenzenecarboximidamide 0 Oo.

H,C” TL CH,

HN_ 20 52 NH, or _OH

N

-0

N

I

0 تم اذابة ‎ie 258) Hydroxyammonium chloride‏ 3.71 ملي مول) في ‎DMSO‏ )5 ملي _لتر). تم اضافة )416 ملغ» 3.71 ملي مول) في كميات صغيرة عند 10 درجات مئوية؛ يتبعه التقليب لمدة ساعة. ثم إضافة محلول ‎2-cyano-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎«ale 140) nitrobenzenesulfonamide‏ 371 ميكرو مول) في ‎DMSO‏ (3 ملي لتر)؛ و تم تقليب الخليط حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الراسب وتجفيفه فى فراغ لإنتاج المركب المسمى فى العنوان )126 ‎cle 9674 ile‏ 9690 نقاء). ‎MS (ESIneg): m/z = 409 (M-H)—.LC-MS (Method B): Rt = 0.99 min 0‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.47 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.07‏ ‎(d, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.25 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.79 (d,‏ ‎1H), 7.89 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 10.02 (s, 1H).‏ المركب الوسيط 48 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4- 5‏ ‎oxadiazol-3-yl]benzenesulfonamide‏

0 O. ‏0و‎ TL CH, 0

HNO ‏عم م‎ or PF

N F

-0 ,

N

1 0 تم تقليب ‎2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-N'-hydroxy—4-‏ ‎nitrobenzenecarboximidamide‏ )125 ملغ؛ 305 ميكرو مول) مع ‎trifluoroacetic‏ ‎anhydride‏ )47 ميكرو لترء 340 ميكرو مول) في ‎tetrahydrofuran‏ )2.5 ملي لتر) وتم التقليب لمدة ساعتين وفي درجة حرارة الغرفة حتي صباح اليوم التالي. تم إضافة ‎trifluoroacetic anhydride‏ )43 ميكرو لترء 300 ميكرو ‎(ge‏ اخر وتم تسخين الخليط ‎to‏ ‎reflux‏ لمدة 90 دقيقة. تم تناول خليط التفاعل في الماء واستخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم غسل الطور العضوي بالماء المالح وتجفيفه بواسطة مرشح ‎Whatman‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض مما أدى إلى المركب المسمى فى العنوان الخام الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash)‏ الاستشراب 0 (87 ملغ؛ 756 عائد» 795 نقاء). ‎MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)—LC-MS (Method A): Rt = 1.36 min‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.54 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.07‏ ‎(d, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.13 (t,‏ ‎1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H).‏ 5 المركب الوسيط 49 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5-‏ ‎(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}acetamide‏

‎H “Le Hy‏ عم ‎H N. 20 N-O‏ هر ا ‎N F‏ 0 ‎cl H‏ تم إضافة ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )196 ملغم؛ 870 ميكرو مول) إلى محلول ‎N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[5—(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-‏ ‎(23k 85) ylJoenzenesulfonamide‏ 174 ميكرو مول) ‎dioxane i‏ )2.2 ملي لتر)؛ يليه التحريك ‎sad‏ 4 ساعات عند 70 درجة مئوية وحتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة. تم

تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة الماء إلى الرواسب وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم ترشيح المرحلة العضوية الممتزجة على ‎Celite‏ ؛ وتجفيفها باستخدام مرشح ‎(Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لتعطي )74 ملغ ) خام ‎5-amino-N—(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-2-[5—(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-‏

‎yl]benzenesulfonamide 0‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة (74 ملغ) في ‎DMF‏ )3 ملي لتر) تليها إضافة -2) ‎«xk 31.3) chlorophenyl)acetic acid‏ 183 ميكرو ‎N,N-diisopropylethyl— «(Js‏ ‎amine‏ )110 ميكرو لترء؛ 610 ميكرو ‎(Use‏ و ‎HATU‏ )69.7 ملغ؛ 183 ميكرو مول). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة محلول

‎sll sodium hydrogen carbonate 5‏ المشبع وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح؛ وتجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون تنقية أخرى )112 ملغم؛ 740 نقاء؛ 78 معدل الانتاج ؛ خلال خطوتين). ‎MS (ESIneg): m/z = 609 (M-H)-LC-MS (Method A): Rt = 1.36 min‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.09 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.66‏ ‎(s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.07 (d,‏ ‎1H), 7.15 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.77 (t, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).‏ 7.83 المركب الوسيط 51 تم إضافة ‎Platinum/vanadium‏ )71 ملغ» 2/1 % ‎(on charcoal‏ الي محلول ‎N-(2,4-‏ ‎dimeth—oxybenzyl)-2-(3-methoxy-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-5-‏ ‎«le 290) nitrobenzenesulfonamide‏ %85 نقاء» 0.55 ملي مول) في ‎ethanol‏ )6 ملي لتر) وتم تقليبهم تحت جو الهيدروجين لمدة يومين في درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط 0 التفاعل فوق ‎Celite‏ وتم تركيزه تحت وسط سالب لكي يعطي 520 ملغ من خام -[5-80100-1 ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-methoxy-1H-1,2,4-triazol-1-‏ ‎yl)benzenesulfonamide‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة (74 ملغ) في ‎DMF‏ )5 ملي لتر) تليها إضافة -2) ‎<x 331) chlorophenyl)acetic acid‏ 1.94 ميكرو ‎N,N-diisopropylethyl— «(Js‏ ‎amine 15‏ )332 ميكرو لترء 1.9 ميكرو مول) و ‎HATU‏ )272 ملغ؛ 0.72 ميكرو مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 24 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة الماء وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح» وتجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون تثفية أخرى )(17 ملغم؛ 60 ثقاء» 73 معدل الانتاج ‎٠‏ خلال 0 خطوتين). ‎m/z = 572 ]ا/1+1[+ل0-١/5 (Method B): Rt = 1.16 min‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‏المركب الوسيط 52 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-(4—cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide‏

0 07 ‏وا رك‎ 0

OJ NH

~N 5 2 vn gL

N

Cl 1 تم إضافة ‎chloride dihydrate‏ ((117)1 )244 ملغم؛ 1.08 ملي مول) إلى محلول -4)-2 cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-5- «( A ‏ملي‎ 5( dioxane A ‏ملغم؛ 216 ميكرو مول)‎ 99.0) nitrobenzenesulfonamide يليه التحريك ‎sad‏ ساعاتن عند 70 درجة مثوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة الماء إلى الرواسب وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الإ617. تم ترشيح المرحلة العضوية الممتزجة على ‎Celite‏ ؛ وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لتعطي )140 ملغ ) خام ‎5—-amino—2-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية 0 فى الخطوة التالية. ‏تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة )140 ملغ) في ‎DMF‏ )3.4 ملي لتر) تليها إضافة -2) ‎N,N-diisopropylethyl- «(Js ‏ملغ» 490 ميكرو‎ 186) chlorophenyl)acetic acid ‎amine‏ )230 ميكرو لترء 1.3 ملي مول) و ‎HATU‏ )69.7 ملغ؛ 490 ميكرو مول). تم ‏تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم ‎J‏ عند 60 درجة مئوية. تم إضافة الماء وتم استخلاص 5 الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا610. ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها ‏بالماء المالح» وتجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى ‏العنوان الذي تم استخدامه دون تثفية أخرى (35 ملغم؛ 2 تقاءء 715 معدل الانتاج ‎٠»‏ خلال ‎MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 581 [M+H]+LC-MS (Method B): Rt = 1.25 min 53 ‏المركب الوسيط‎ 20

2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4- methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl}acetamide 0 013 0 ‏م تالاار‎ ~S =

N

LO

N

Cl 1

N-(2,4- ‏ملي مول) إلى محلول‎ 1.08 cake 784) Tin(ll) chloride dihydrate ‏تم إضافة‎ dimethoxybenzyl)-2-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5- 5 «(A ‏ملي‎ 16) dioxane ‏ملغم» 695ميكرو مول) في‎ 300) nitrobenzenesulfonamide يليه التحريك لمدة 2.5 ساعة عند ‎TO‏ درجة مثوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة الماء إلى الرواسب وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الإ617. تم ترشيح المرحلة العضوية الممتزجة على ‎Celite‏ ؛ وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى 0 فاغ لتعطي )243 ملغ ) خام ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-methyl-‏ 0602665196( ال/1-7-ا111-10110820 الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة )243 ملغ) في ‎DMF‏ )6.2 ملي لتر) تليها إضافة -2)

N,N-diisopropylethyl- «(Js ‏ملغ» 904 ميكرو‎ 154) chlorophenyl)acetic acid ‏ملغ؛ 409 ميكرو مول). تم تقليب‎ 344) HATU ‏ميكرو لترء 2.4 ملي مول) و‎ 420) 800106 15 خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي عند 60 درجة مئوية. تم إضافة الماء وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا610. ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح» وتجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎HPLC.‏ )69 ملغم؛ 785 نقاء؛ 715 ينتج على أكثر من 0 خطوتين).

LC-MS (Method B): Rt = 1.19 min, MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 555 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.13 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.73 (s, IH). 5 54 ‏المركب الوسيط‎ 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4- dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide er

HN 20 _ 7 ‏ير‎ ‎N ‎cl H 10 تم إضافة ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )437 ملغم؛ 1.94 ملي مول) إلى محلول -3)-2 ‎cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )187 ملغم؛ 387 ميكرو مول) ‎dioxane i‏ )9 ملي ‎(A‏ ‏يليه التحريك لمدة 4.5 ساعة عند 70 درجة مثوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة الماء إلى الرواسب وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الإ617. تم ترشيح المرحلة العضوية الممتزجة على ‎Celite‏ ؛ وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لتعطي )170 ملغ ( خام -ل!- (ال-1-ا1820لام-11- الا3-01/0100100)-5-800100-2 ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية.

تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة )170 ملغ) في ‎DMF‏ )3.3 ملي لتر) تليها إضافة -2) ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )81 ملغ» 475 ميكرو ‎N,N-diisopropylethyl- «(Js‏ ‎amine‏ )220 ميكرو لترء 1.3 ملي مول) و ‎HATU‏ )180 ملغ؛ 475 ميكرو مول). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي عند 60 درجة مئوية. تم إضافة الماء وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح» وتجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون تثفية أخرى )69 ملغم؛ 5 تقاء» 715 معدل الانتاج ‎٠»‏ خلال ‎MS (ESlpos): m/z = 581 [M+H]+.LC-MS (Method B): Rt = 1.39 min‏ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 0.61 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.89 0 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.66 (s, 1H). ‏المركب الوسيط‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4—(2H- pyrazolo[3,4-b]pyridin—-2-yl)phenyl}acetamide 0 Oo.

H4C TL CH,

N—

HN 20 \ ‘7

N cl H

تم إضافة ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )721 ملغم؛ 3.19 ملي مول) إلى محلول ‎N—=(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitro-2—-(2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-2-‏ ‎«els 70670 «pale 428) yl)benzenesulfonamide‏ 639 ميكرو مول) ‎dioxane i‏ )15 ملي لتر)ء يليه التحريك لمدة 4 ساعات عند 70 درجة مئوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ.

تمت ‎dla)‏ الماء إلى الرواسب وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا61. تم ترشيح المرحلة العضوية الممتزجة على ‎(Celite‏ ¢ وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ ‏وتركيزها فى فراغ لتعطي )339 ملغ ) خام ‎5—amino-N~(2,4-dimethoxybenzyl)-2-‏ ‎(2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—-2-yl)benzenesulfonamide‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية.

0 تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة )339 ملغ) في ‎DMF‏ )6.4 ملي لتر) تليها إضافة -2) ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )158 ملغ» 925 ميكرو ‎N,N-diisopropylethyl— «(Js‏ ‎amine‏ )430 ميكرو لترء 2.5 ملي مول) و ‎HATU‏ )352 ملغ؛ 925 ميكرو مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 ساعات عند 60 درجة مئوية. تم إضافة الماء وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا617. ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح؛ 5 وتجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون تنقية ‎(gal‏ (751 ملغم؛ 745 ‎«oli‏ 789 معدل الانتاج ؛ خلال خطوتين). ‎MS (ESlpos): m/z = 592 [M+H]+.LC-MS (Method B): Rt = 1.30 min‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.68 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.93‏ ‎(s, 2H), 4.03 (d, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (m,‏ ‎3H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.22 (d, 20‏ ‎1H), 8.37 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 10.74 (s, 1H).‏ المركب الوسيط 56 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4—(2H-‏ ‎pyrazolo[3,4~c]pyridin—-2-yl)phenyl}acetamide‏

: “CC Hs

H N_ 20 =)

I o ‏لا‎ ‏م‎ ‎cl H تم إضافة ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )1.39 ملغم؛ 6.17 ملي مول) إلى محلول ‎N=‏ ‏-11010-2/ا82010]3,4-6[0/ام-211)-5-010:0-2- (ال2,4-011161010207/56172) ‎yl)benzenesulfonamide‏ )610 ملغم؛ 1.23 ميكرو مول) في ‎dioxane‏ )28 ملي ‎«(A‏ يليه التحريك لمدة 4 ساعات عند 70 درجة مثوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة الماء إلى الرواسب وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الإ617. تم ترشيح المرحلة العضوية الممتزجة على ‎Celite‏ ؛ وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لتعطي )498 ملغ ) خام ‎5-amino—-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(2H-‏ ‎pyrazolo[3,4-c]pyridin—2-yl)benzenesulfonamide‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من 0 التتنقية في الخطوة التالية. تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة )498 ملغ) في ‎DMF‏ )9.9 ملي لتر) تليها إضافة -2) ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )246 ملغ» 1.44 ملي مول) ‎N,N-diisopropylethyl—‏ ‎amine‏ )670 ميكرو لترء 3.8 ملي ‎(Use‏ و ‎HATU‏ )549 ملغ؛ 1.44 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي عند 60 درجة مئوية. تم إضافة الماء وتم استخلاص 5 الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم تجميع جميع الاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح» وتجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون تنقية أخرى )1.09 ملغم» 750 نقاء؛ 775 معدل الانتاج ¢ خلال خطوتين). ‎MS (ESlpos): m/z = 592 [M+H]+.LC-MS (Method B): Rt = 1.26 min‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.94‏ ‎(s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.35 (m,‏ ‎2H), 7.40 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.01 (dd,‏ ‎1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.79 (s,‏ ‎1H). 5‏ المركب الوسيط 57 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4—(2H-‏ ‎pyrazolo[4,3-b]pyridin—-2-yl)phenyl}acetamide‏ ‎Oo.‏ 0 ‎H4C TL CH,‏ ‎HN_ 20‏ ب ‎o N‏ ‎N‏ ‎cl H‏ 10 تم إضافة ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )389 ملغم؛ 1.72 ملي مول) إلى محلول ‎N=(2,4=‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitro-2—-(2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-2-‏ ‎yl)benzenesulfonamide‏ )270 ملغم»60 % نقاء؛ 1.23 ميكرو مول) 4 ‎dioxane‏ )8 ملي 1 ‎o‏ يليه التحريك لمدة 195 دقيقة عند 70 درجة مئوية. تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. تمت إضافة الماء إلى الرواسب وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا610. تم ترشيح المرحلة العضوية الممتزجة على ©)ا06؛ « وتجفيفها باستخدام مرشح ‎Whatman‏ ‏وتركيزها فى فراغ لتعطي )214 ملغ ) خام ‎5—amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-‏ ‎(2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin—-2-yl)benzenesulfonamide‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية.

تم إذابة المواد الخام من الخطوة السابقة )214 ملغ) في ‎DMF‏ )3 ملي لتر) تليها إضافة -2) ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )75 ملغ» 437 ميكرو ‎N,N-diisopropylethyl— «(Js‏ ‎amine‏ )25 ميكرو 511 ¢ 150 ميكرو ‎(Joe‏ و ‎(ale 166) HATU‏ 437 ميكرو مول). تم إضافة الماء وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم تجميع جميع ا لاطوار العضوية؛ وغسلها بالماء المالح؛ وتجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون تنقية أخرى )405 ملغم» 725 نقاء؛ 0 معدل الانتاج ؛ خلال خطوتين). ‎MS (ESIneg): m/z = 590 [M-H]-.LC-MS (Method B): Rt = 1.25 min‏ المركب الوسيط 58 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-(2- 0‏ ‎methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‎O.‏ 0 ‎H4C TL CH,‏ ‎HN_ 20‏ ‎LL‏ ‏لا ‏ما ربل ‎N CH,‏ ‎cl H‏ ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )389 ملغ؛ 1.72 ملي مول) تم اضافتة الي محلول ‎N=(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-5-‏ ‎«xls 928) nitrobenzenesulfonamide 5‏ %80 نقاوة؛ 1.56 ملي مول) فى ‎dioxane‏ )20 ‎(Ja‏ تقليب لمدة 4 ساعات فى درجة حرارة 70 وتم تركيز الخليط فى فراغ » ثم اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام 56 الا10©. وتمت ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة علي ©1ا06؛ ثم غسلت باستخدام محلول ‎«ale‏ جفف باستخدام كبريتات الصوديوم ‘ ثم التجفيف فى فراغ لاستخلاص

8 ملغ خام ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyethyl)-‏ ‎1H-pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ ‎Al‏ تم استخدمها دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. المواد الخام في الخطوة السابقة (255 ملغ) تم اذابتها في ‎(de 6) DMF‏ متبوع بأضافة ‎«zl 195) (2-chlorophenyl)acetic acid 5‏ 1.14 ملي مول)- الاطا6الام01150010-لارل! , ‎amine‏ )400 ميكروليتر» 2.3 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )434 ملغ؛ 1.14 ملي مول). ‎dads‏ التفاعل تم تقليبه ‎Baal‏ يومان في درجة حرارة العرفة. محلول ‎Ale‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ تم اضافتة الي الخليط و استخلص ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية و غسلها ب محلول 00 ملحى ؛ ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزه فى فراغ لاعطاء المركب المطلوب دون استخدام المزيد من التنقية. ‎«ale 556)‏ 9650 نقاوة؛ 9630 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+‏ المركب الوسيط 59 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(3-fluoro- 5‏ ‎1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide‏ ‏0 0 ‎TL CH,‏ 0 ‎H N20 =‏ ]سر ل ‎N‏ ‎cl H‏

‎(Ae 5.36 «aba 1.21) Tin(ll) chloride dihydrate‏ مول) اضيف الي محلول ‎N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-5-‏ ‎«xl 550) nitrobenzenesulfonamide‏ %85 نقاوة؛ 1.07 ملي مول) فى ‎dioxane‏ )25 ‎(Ja‏ ‏5 ثم تقليب ‎sad‏ ثلاث ساعات في درجة حرارة 70.تم تركيز الخليط فى فراغ ؛ ثم اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا61. ثم تمت ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة علي ‎(Celite‏ وغسلها بمحلول ‎(ale‏ ثم جففت باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزها فى فراغ لاعطاء 1.0 جرام خام ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-‏ ‎fluoro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide‏ الذى تم استخدامة دون ‎LAE‏ اخرى فى 0 الخطوة التالية. المواد ‎ala)‏ من الخطوة السابقة (1.0 جم) تم اذابته في ‎DMF‏ )7.6 مل) متبوع باضافة-2 ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )89 1 ملغ؛ 1 ملى مول)حلاءل! , ‎yids Sue 64) diisopropylethylamine‏ « 370 ميكرو مول) و ‎HATU‏ )421 ملغ؛ 1.11 ملي مول) تم تقليب خليط التفاعل لمدة يوم في درجة حرارة 60؛ ثم اضيف الماء الي البقايا ثم تم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الاطوار العضوية ؛ ثم تم غسلها باستخدام محلول ‎ale‏ ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزه فى فراغ لاعطاء المركب المطلوب دون استخدام المزيد من التنقية. )847 ملغ76406 ‎sgn‏ 9057 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+‏ المركب الوسيط 60 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(2,2—difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-‏ ‎yl}-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)acetamide‏

0 O.

H3C TL CHj

HN_ 20 ) ‏ال‎

Ng N F الا : مارآ

Cl H ‏ملغ؛ 1.41 ملي مول) اضيف الي محلول‎ 318) Tin(ll) chloride dihydrate of 2-{4-[(2,2-difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-N-(2,4- ‏ملغ؛ 281 ميكرو مول) فى‎ 140) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ساعات في جرجة حرارة 70. تم تركيز الخليط فى فراغ‎ 4 sad ‏ثم تم التقليب‎ (Je 3.6) dioxane 5 ‏الا610.ثم تمت‎ acetate ‏؛ ثم اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام‎ ‏؛ ثم جفف باستخدام‎ ale ‏وغسل ب محلول‎ (Celite ‏ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة علي‎ 5-amino-2-{4-[(2,2- ‏وتم تركيزه فى فراغ لاعطاء 114 ملغ خام‎ Whatman ‏مرشح‎ ‎difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-N—(2,4-dimethoxy- ‎benzyl)benzenesulfonamide 0 ‏الذى تم استخدامة دون تثقية اخرى فى الخطوة التالية‎ 2-( ‏مل)متبوعة بأضافة‎ 4.5) DMF ‏المادة الخام من الخطوة السابقة (107 ملغ) تم اذابته في‎ , ‏ميكرو مول)حلاءل!‎ 282 «zk 48) chlorophenyl)acetic acid 282 ‏ملغ؛‎ 107) HATU ‏ميكروليتر»؛ 940 ميكرو مول) و‎ 160) diisopropylethylamine ‏ميكرو مول). ثم تم تقليب الناتج لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة؛ اضيف الماء الي البقايا وتم‎ 15 استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية ؛ ثم تم غسلها باستخدام محلول ‎ade‏ ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزه فى فراغ لاعطاء المركب المطلوب دون استخدام المزيد من التنقية. (196 ملغ؛ 0 تقاوة؛ %34 معدل الانتاج على خطوتين).

LC-MS (Method B): Rt = 1.27 min; MS (ESlIpos): m/z = 620 [M+H]+ 61 ‏المركب الوسيط‎

N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-methyl-1H-pyrazol-1- yl)phenyl}-2—(2-fluorophenyl)acetamide 0 O.

H4C XJ CH, 0 CH, © ‏تالا‎ ‎~S 2 4

Sen ¥ 1 5 ‏مول) اضيف الي محلول‎ (Ae 6.61 ‏جرام؛‎ 1.49) Tin(ll) chloride dihydrate ‏(الإ-1-ا220لام-11 - الا4-0081)-2- (الإ0:07/0812--2,4-0101611) -لذا‎ -5- 17) dioxane ‏ملغ» %80 نقاوة؛ 1.32 ملي مول) فى‎ 715) nitrobenzenesulfonamide ‏مل)‎ 0 وتم التقليب لمدة 4 ساعات و نصف في درجة حرارة 70. تم تركيز الخليط فى فراغ » ثم اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ تمت ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة علي ‎Celite‏ وغسل ب محلول ملحى ؛ ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ 39 تركيزه فى فراغ لاعطاء 440 ملغ خام ‎5-amino-N—(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-2-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)benzenesul-fonamide‏ الذى تم استخدامة دون تنقية اخرى فى الخطوة التالية المادة الخام من الخطوة السابقة (435 ملغ) تم اذابتها في 001/7 )8 ‎(Jo‏ متبوعة بأضافة (-2 ‎«zl 187) fluorophenyljacetic acid‏ 1.22 ملي ‎N,N-diisopropylethylamine(Js.‏ ,

)565 ميكروليتر؛ 3.2 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )462 ملغ؛ 1.22 ملي مول). المركب تك تقليبه لمدة يوم في درجة حرارة 60. ثم اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا6107. ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوبة ؛ ثم تم غسلها باستخدام محلول ملحى ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزه فى فراغ لاعطاء المركب المطلوب دون استخدام المزيد من التنقية. ‎Fan 634)‏ 5 تقاوة؛ 70658 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+‏ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.09 (m, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.67 0 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.76 .t, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 10.65 (m, 1H)) 62 ‏المركب الوسيط‎ 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3-[(2,4- 5 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide 0 0 0 XJ CH, 0

OL NH ‏اح‎ ‎6 ‏ناا‎ ‎ِ H ‏ملغ؛ 2.88 ملي مول) اضيف الي محلول‎ 650) II) chloride dihydrate) Tin

‎2-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎«ile 440) nitrobenzenesulfonamide‏ %60 نقاوة؛. 576 ميكرو مول) فى ‎dioxane‏ )13 ‎(Je‏ ‏وتم التقليب لمدة 4 ساعات في درجة حرارة 70. ثم اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ تمت ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة علي ‎Celite‏ وغسلها ب محلول ‎ale‏ ؛ ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزه فى فراغ لاعطاء 2 ملغ خام ‎5—-amino-2-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N—(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ الذى تم استخدامة دون تنقية اخرى فى الخطوة التالية 0 المادة الخام من الخطوة السابقة )250 ملغ) تم اذابتها في ‎(Jo 1.2) DMF‏ متبوعة بأضافة ‎«as 27) (2-fluorophenyljacetic acid‏ 175 ميكرو مول)حلاءل! , ‎diisopropylethylamine‏ )81 ميكروليتر» 470 ميكرو مول) و ‎HATU‏ (67 ملغ؛ 175 ميكرو مول). ثم تم تقليب المركب لمدة يوم في درجة حرارة 60 ثم لمدة ساعتان و نصف في درجة حرارة 100. اضيف الماء الى البقايا و تم استخلاصها لثلاث مرات باستخدام ‎ethyl‏ ‎.acetate 15‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية ثم تم غسلها باستخد ام محلول ملحى ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزهفى فراغ. لاعطاء المركب المطلوب دون استخدام المزيد من التنقية. ‎ale 50)‏ 9650 نقاوة؛ %8 معدل الانتاج على خطوتين). ‎m/z = 565 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.21 min; MS‏ ‎63 ‏المركب الوسيط‎ 20

N-{4—-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4- dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide

0 O.

HC XJ CHj 0 01 ‏نالار‎ ‎~S — 7 ‏ريل‎ ‎N ‏ع‎ H ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )783 ملغ؛ 3.47 ملي مول) اضيف الي محلول ‎2-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- ‎16) dioxane ‏نقاوة» 694 ميكرو مول) فى‎ %60 «ale 530) nitrobenzenesulfonamide ‏5 مل) وتم تقليبه لمدة 5 ساعات في درجة حرارة 70. تم تركيز الخليط فى فراغ ؛ ثم اضيف الماء ‏الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ تمت ترشيح الاطوار ‏العضوية الممتزجة علي ‎(Celite‏ وغسل ب محلول ‎ale‏ ؛ ثم جفف باستخدام مرشح ‏70 وتم تركيزه فى فراغ لاعطاء 315 ملغ خام ‎5-amino-2-(3-cyclopropyl-‏ ‎1H-pyrazol-1-yl)-N—-(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ الذى تم 0 استخدامة دون تتقية اخرى فى الخطوة التالية . ‏المادة الخام من الخطوة السابقة )315 ملغ) تم اذابتها ‎DMF‏ (5.7 مل) متبوعة بأضافة.-2) ‎, ‏ملغ؛ 827 ميكرو مول)حلاءل!‎ 127) fluorophenyljacetic acid ‎diisopropylethylamine‏ )380 ميكروليتر؛ 2.2 ملي مول) ‏بالإضافة الى ‎HATU‏ (4 1 ملغ؛ 7 ميكرو مول). تم تقليب المركب لمدة يوم في درجة حرارة 60. اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا610. ثم تم ‏007 وتم تركيزه فى فراغ ‏لاعطاء المركب المطلوب دون استخدام المزيد من التنقية. ‎55x %50 Fan 507)‏ 665 معدل الانتاج على خطوتين).

LC-MS (Method B): Rt = 1.36 min; MS (ESlpos): m/z = 565 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 0.61 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 5 .10.64 (s, 1H) 64 ‏المركب الوسيط‎

N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-(2-methoxyethyl)-1H- pyrazol-1-ylJphenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 0 0 ‏6و‎ TL CH,

HN_ 2.0

LA

‏لا‎ ‏ما ربل‎

H

F 10 ‏ملغ؛ 1.72 ملي مول) اضيف الي محلول‎ 389) Tin(ll) chloride dihydrate

N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-5- 20) dioxane ‏ملغ» %80 نقاوة» 1.56 ملي مول) فى‎ 928) nitrobenzenesulfonamide ‏و تم تقليبه لمدة 4 ساعات في درجة حرارة 70. تم تركيز الخليط فى فراغ ؛ ثم اضيف الماء‎ (de ‏تمت ترشيح الاطوار‎ ethyl acetate ‏الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام‎ 5 ‏؛ ثم جفف باستخدام مرشح‎ ale ‏وغسل ب محلول‎ (Celite ‏العضوية الممتزجة علي‎ ‏تركيزه فى فراغ لاعطاء‎ aig Whatman

8 ملغ خام ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyethyl)-‏ ‎1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide‏ الذى تم استخدامة دون تنقية اخرى فى الخطوة التالية المادة الخام من الخطوة السابقة )255 ملغ) تم اذابته في ‎(do 6) DMF‏ متبوعة بأضافة ‎«zk 176) 2-fluorophenyljacetic acid 5‏ 1.14 ملي ‎N,N-diisopropylethyl-(Js‏ , ‎amine‏ )400 ميكروليتر» 2.3 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )434 ملغ؛ 1.14 ملي مول). تم التقليب لمدة يومين في درجة حرارة الغرفة. وتم اضافة محلول ‎Ale‏ مشبع ‎sodium‏ ‎hydrogen carbonate‏ و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية ثم ثم غسلها باستخد ام محلول ملحى ثم جفف باستخد ام مرشح ‎Whatman 0‏ وتم تركيزه فى فراغ. لاعطاء المركب المطلوب دون استخدام المزيد من التنقية. 503 ملغ؛ %50 55 %28 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+‏ المركب الوسيط 65 ‎2~-(Benzylsulfanyl)-4-nitrobenzoic acid‏ ‎OH ‎cr ‎-0 .

N

11 ‏15 © ‎2-bromo-4-nitrobenzoic acid‏ )5.00 جرام؛ 20.3 ملى مول) فى ‎dioxane‏ )500 ‎(Ja‏ تم اضافة ‎«Js 2.4) phenylmethanethiol‏ 20.3 ملي مول), ‎9,9-dimethyl-9H-)‏

‎«zl 588) xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphane)‏ 1.02 ملي مول) , ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform adduct‏ )1.05 جرام؛ 2 ميكرو مول), و ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )7.1 مل؛ 41 ملي مول) تم التقليب لمدة ساعتان في درجة حرارة 100 و تم تركيز الخليط فى فراغ ؛ و تننقيتة باستخدام ‎flash‏ ‎chromatography 5‏ لاعطاء المركب المسمى فى العنوان )602 جرام؛ %96 معدل الانتاج؛ %85 نقاء ). ‎٠‏ ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 286 (M-H)-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 4.37 (m, 2H), 7.28 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.20 (m, 1H)‏ 1.36 المركب الوسيط 66 ‎2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrobenzohydrazide‏ ‏0 : ‎cry H 2‏ ‎Od + H‏ ب َل الي ردغة تم اضافة ‎«aha 8.41( 2~(benzylsulfanyl)-4-nitrobenzoic acid‏ 29.1 ملي مول) فى ‎N,N'-dicyclohexylcarbodiimide(Js 220) tetrahydrofuran 5‏ , (6.6 جرام32 ملي ‎«aha 3.68( , 1-hydroxypyrrolidine—2,5-dione (Js‏ 32 ملي مول), و ‎N,N-‏ ‎diisopropylethylamine‏ )5.0 مل» 32 ملي مول) وتم تقليب المركب لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة. ثم تم اضافة ‎«de 1.6( 1:1) hydrazine hydrate‏ 32 ملي مول) بالإضافة الى

يستمر التقليب لمدة 21 ساعة في درجة حرارة الغرفة. ثم اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسل ب محلول ملحى ؛ ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ ؛ ثم التركيز تحت ضغط منخفض مما يتنتج الخليط المذكور بعد التنقية باستخدام ‎flash chromatography‏ ‎aba 3.71) 5‏ %36 معدل الانتاج» 9665 نقاء)..

LC-MS (Method B): Rt = 0.95 min; MS (ESlpos): m/z = 304 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 4.36 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), .8.14 (m, 1H), 9.78 (m, 1H) 67 ‏المركب الوسيط‎ 0 2-(Benzylsulfanyl)-4-nitro-N'-(trifluoroacetyl)benzohydrazide

S 0 H F ‏جح‎

N

Ng ‏يكل‎ ‎on K J H ‏ن‎ ‏َل‎ الي ردغة تم اضافة ‎2-(benzylsulfanyl)-4-nitrobenzohydrazide‏ )3.70 جرام» 9685 نقاوة؛ 10.4 ملي مول) فى ‎«Je 2.2( , N,N-diisopropylethylamine(J« 86) acetonitrile‏ 12 ملي مول), و ‎«Js 1.6( trifluoroacetic anhydride‏ 11 ملي مول) في درجة حرارة -50 ؛ تم تبريد الخليط ليصل الى درجة حرارة الغرفة و تم خلطه لمدة 17 ساعة. تم سكب التفاعل في ‎aqueous sodium hydroxide solution‏ (96(5. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl‏

16. تم ‎Jue‏ المواد العضوية ب محلول ملحى ¢ ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ « ثم التركيز تحت ضغط منخفض مما يتنتج الخليط المذكور بعد التنقية باستخدام ‎flash‏ ‎chromatography‏ )4.35 جرام» %84 معدل الانتاج؛ 0 تقاء).. ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 398 (M-H)-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 4.38 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5‏ ‎(m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H)‏ 1.33 المركب الوسيط 68 ‎2-[2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole‏ ‎F‏ لالم ’ \ ‎DF‏ ‎F‏ ‎Osyt‏ ‏َل ‏0 محلول من ‎2~-(benzylsulfanyl)-4-nitro—N'-(trifluoroacetyl)benzohydrazide‏ ‏(4.34 جرام؛ 9680 نقاوة 8.69 ملي مول) بالإضافة الى ‎3,3,3-triethyl-1-(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-1-ide‏ ‎aha 8.29) 2,2- 6‏ 34.8 ملي مول) فى ‎(de 150) tetrahydrofuran‏ وتم وضعة في فرن الأشعة الصغرية في درجة حرارة 23.150 اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا601. تم وغسل المواد العضوية ب محلول ملحى ؛ ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ ؛ وغسل ب محلول ملحى ؛ ثم جفف باستخدام مرشح 00 ؛ ثم تم التركيز تحت ضغط منخفض مما يتنتج الخليط المذكور بعد التنقية باستخدام ‎flash chromatography‏ )3028 جرام» 9694 معدل الانتاج؛ 7695 نقاء)..

LC-MS (Method A): Rt = 1.43 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 382 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 4.55 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.38 (m, 1H) 69 ‏المركب الوسيط‎

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4—- 5 oxadiazol-2-yl]benzenesulfonamide 0 0: 0 TL CH, 0 ‏الام موي10‎ F - ‏عن ار‎ 3 -0 .

N

1 0 ‎2-[2—-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole‏ ‏(3.60 جرام؛ 95 تقاوقء 8.97 ملي مول) 0 خلط مع ‎N-chlorosuccimide‏ )3.59 جرام» 26.9 ملي مول) فى ‎(de 80) acetic acid‏ لمدة 6 ساعات في درجة حرارة الغرفة و تم تركيز الخليط فى فراغ ليعطي 9.14 جرام خام -5 ‎nitro—2-[5—(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylJoenzenesulfonyl chloride‏ التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. المواد الخام من الخطوة السابقة )3.21 جم)التى تم اذابتها في )42 ‎(de‏ متبوعة باضافة ‎sodium‏ ‎aha 1.51) hydrogen carbonate 5‏ 17.9 ملي مول), ثم اضاف بطيئة ‎J‏ -2,4)-1 ‎«Je 1.31( dimethoxyphenyl)methanamine‏ 9 ملي مول) في درجة حرارة الغرفة» ثم تم تقليب المركب لمدة 17 ساعة في درجة حرارة الغرفة. ثم اضيف الماء الي البقايا ثم تم الاستخلاص بواسطة ‎dichloromethane‏ وغسل ب محلول ملحى ؛ ثم

جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ ؛ ثم التركيز تحت ضغط منخفض مما يتنتج الخليط المذكور بعد التنقية باستخدام ‎flash chromatography‏ ‎Fan 582(‏ 13 96 معدل الانتاج؛ 9695 نقاء ). ‎٠‏ ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)- ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.56 (m, 3H), 3.65 (m, 3H), 5 ‎4.06 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), ‎1H), 8.55 (m, 1H)) 8.43 (m, 1H), 8.51‏ ا ‏المركب الوسيط 70 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5- ‎(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl}acetamide 0 ‎0 O.

H,C TL CH, 0

H ‏نمل 0 ايا‎ ‏وى‎ ‎N ‎Cl H ‎of N= ‏جرام» 4.51 ملي مول) اضيف الي محلول‎ 1.02) Tin(ll) chloride dihydrate ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[5—(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2- ‎12) dioxane ‏نقاوة؛. 903 ميكرو مول) فى‎ 9695 «ils 464) ylJoenzenesulfonamide ‏مل), ثم تم التقليب لمدة 7 ساعات في درجة حرارة 70 ثم لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة ثم‎ 15 ‏اضيف الماء الي البقايا و تم الاستخلاص لثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا600. تمت ترشيح ‏الاطوار العضوية الممتزجة علي ‎Celite‏ وغسل ب محلول ملحى ؛ ثم جفف باستخدام مرشح ‎١07‏ وتم تركيزهفى فراغ ليعطي

ملغ خام ‎5—-amino-N-(2,4—-dimethoxybenzyl)-2-[5—(trifluoromethyl)-‏ ‎1,3,4-0xadiazol-2-yllbenzenesulfonamide‏ التى تم استخدمها دون مزيد من التنقية فى الخطوة التالية. المواد الخام من الخطوة السابقة )207 ملغ)تمت الاذابة في فى ‎(Je 9( DMF‏ متبوعة باضافة ‎«il 154) 2-chlorophenyl)acetic acid) 5‏ 902 ميكرو مول)-لاءل , ‎diisopropylethylamine‏ )310 ميكروليتر» 1.8 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )343 ‎(ale‏ 902 ميكرو مول. الناتج تم تقليبه ‎sad‏ 5 ساعات في درجة حرارة الغرفة محلول مائى مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ اضيف. وتم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ . ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية و غسلها ب محلول ملحى و 0 ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزهفى فراغ ليعطى المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية 9 ملغ؛ 9640 ‎sles‏ 9610 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 609 (M-H)-‏ المركب الوسيط 71 ‎N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5—(trifluoromethyl)-1,3,4- 5‏ ‎oxadiazol-2-yl]phenyl}-2~-(2-fluorophenyl)acetamide‏ ‏0 ‏تمل با د ا ‎N‏ ‎H‏ £ ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )1.02 جرام»؛ 4.51 ملي مول)

اضيف الى محلول ‎N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[5—(trifluoromethyl)—‏ ‎«xls 464( 1,3,4-oxadiazol-2-yllbenzenesulfonamide‏ 9695 نقاوة؛ 903 ميكرو مول) فى ‎dioxane‏ )12 مل), متبوع بخلط لمدة 7 ساعات فى درجة حرارة 70 ثم تم خلطه لمدة يوم فى ديرجة حرارة الغرفة ‎٠‏ ثم تركيز الخليط فى فراغ ؛ ثم اضيف الماء الي البقايا و تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وتمت ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة على 116ا06؛ وغسل ب محلول ‎ale‏ ؛ ثم ‎Cais‏ باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزه فى فراغ ليعطي 485 ملغ خام ‎5-amino-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl]benzenesulfonamide‏ التى تم استخدمها دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. 0 المواد الخام من الخطوة السابقة )207 ملغ) ثم تم الاذابة في ‎(de 9) DMF‏ متبوعة باضافة ‎2-fluorophenyl)acetic acid)‏ )139 ملغ؛ 902 ميكرو مول)-لاءل! , ‎diisopropylethylamine‏ )310 ميكروليتر» 108 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )343 ‎ila‏ 902 ميكرو مول). المركب تم خلطه لمدة 5 ساعات في درجة حرارة الغرفة قم تم اضافة محلول مائى مشبع ‎hydrogen carbonate‏ 5001007. وتم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate 1 5‏ . ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية و غسلها ب محلول ملحى و ثم جفف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزه فى فراغ مركب المذكور الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية ‎Fan 403)‏ %40 تقاوة؛ %16 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 593 (M-H)-‏ المركب الوسيط 72 ‎2-Bromo-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏

‎o-CHa‏ ‏01 ‎o-° Hj‏ 0-5-0 ‎Br‏ ‏. ,0 1 0 ‎2-Bromo-5-nitrobenzenesulfonyl chloride‏ )5.00 جرام» 16.6 ملي مول) وتم اذابتها في ‎dichloromethane‏ و اضيف )48 ‎(Js‏ و ‎sodium bicarbonate‏ )2.80 جرام؛ 3 ملي مول) ثم تم ببطئ اضافة ‎«Je 2.7) 1-(2,4-dimethoxyphenyl)methanamine‏ 18 ملي مول). الناتج تم تقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة يوم ثم تم اضافة الماء و ال ‎Dichloromethane‏ وتم فصل ‎١‏ لاطوار وتم غسل الطور العضوية ب محلول ملحى . تم تجفيف ‎J‏ لاطوار العضوية الممتزجة باستخدام مجفف ‎Whatman‏ وتمت ‎Alf)‏ المذيب تحت ضغط منخفض. وتم بلورة الخام من ‎%T8 cals 5.57) diethyl ether 0‏ معدل الانتاج). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-‏ المركب الوسيط73 ‎5-Amino-2-bromo-N-(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ ‎o-CHs‏ ‏01 ‎Hj‏ ون 0-5-0 ‎jeg‏ ‎HoN‏

‎Ammonium chloride‏ )3.52 جرام»؛ 65.7 ملي مول) بالإضافة الى ‎iron powder‏ )3.67 جرام» 65.7 ملي مول) تم تعليقهم فى ‎water‏ )150 مل). ثم تم اضافة محلول من ‎2-bromo—N—(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )5.67 جرام» 13.1 ملي مول) فى ‎THF [methanol‏ )1/1 : ‎(de 150 5‏ ثم تم التبريد في درجة حرارة 80 لمدة ساعتان . بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎Celite‏ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. الخام تم تفسيمة في ‎gethyl acetate‏ ماء وتم فصل الاطوار واستخلاص الطور المائية باستخدام ‎acetate‏ الا6. وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على ‎Whatmanfilter‏ وتم ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية )10 .5 جرام؛ %96 ‎«gla‏ 7 معدل الانتاج)

LC-MS (Method A): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]- 74 ‏المركب الوسيط‎

N-{4-Bromo-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2- chlorophenyl)acetamide o-CHs

H 2.6 0-5-0 0

Br 1 0 or CH, (CL,

Cl 15 5.00) 5-Amino—2-bromo-N-(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏جرام؛ 12.5 ملي مول)‎ 15.0 «ali» 2.55) 2-chlorophenyljacetic acid) ‏مل) ثم اضيف‎ 100) DMF ‏في‎ cud ‏ملي مول) بالإضافة الى‎ 62 «Je 11) N,N-diisopropylethylamine ‏ملي مول) مع‎

‎HATU‏ )6.16 جرام» 16.2 ملي مول). الناتج تم تقليبه في في درجة حرارة 50 لمدة 16 ساعة وتمت ‎Al)‏ المذيب تحت ضغط منخفض و تم اضافة ‎ethyl acetate‏ و الماء وتم فصل الاطوار وتم استخلاصها الطور المائية ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام ‎Whatmanfilter‏ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تنقية الخام بواسطة ‎chromatography 5‏ على ‎Biotage, ethyl acetate/ hexane)) silica gel‏ لاعطاء الناتج المذكور )5.70 جرام؛ %94 ‎«gla‏ 23 معدل الانتاج) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 551 [M-H]-‏ المركب الوسيط 75 ‎2-Bromo-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏ ‎Ha‏ ‏0-5-0 ‎oy‏ ‎ON‏ ‎N +‏ ~ ل ‎2-Bromo-5-nitrobenzenesulfonyl chloride‏ )20.0 جرام»66.6 ملي مول) تم اذابته في ‎(Je 100) 1,4-dioxane‏ و برد لدرجة 0 مثوية ويعد ذلك ‎Aqueous ammonia‏ )400 ‎«Je‏ 0.50 مولرء 200 ملي مول) اضيف ببطء ثم تم التقليب باستمرار حتي اكتمال التفاعل ثم تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و ‎dichloromethane‏ تم غسل الطور العضوية بالماء ثلاث مرات . تم ترشيح المعلق(المادة الصلبة هى الناتج), وتم غسل الطور العضوية ب محلول ملحى وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة ب ‎sodium sulfate‏ و تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت ‎sale]‏ بلورة الخام ب ‎diethyl ether‏ لينتج 16.4 جرام )%93 نقاوة؛ 88 0 معدل ‎(ZY)‏ ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]+ 0‏

المركب الوسيط 76 ‎2-Bromo—-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‎HaC NC Hj‏ ‎Lo‏ ‎Sg”‏ ‎Br‏ ‏ل ‏56 2-8+0010-5-01000602600 )16.4 جرام» 58.3 ملي مول) تم اذابته في ‎(Je 200) DMF 5‏ في درجة حرارة الغرفة و اضيف ‎1,1-dimethoxy—N,N—‏ ‎«Je 15) dimethylmethanamine‏ 120 ملى مول) يستمر التحريك حتى اكتمال التفاعل. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتقسيم الخام بين ‎dichloromethane‏ و محلول ‎ale‏ وتم تجفيف الطور العضوية باستخدام ‎Whatmanfilter‏ ‏وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم النفط في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية )19.2 جرام» 9078 نقاوة؛ %98 معدل الانتاج). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+‏ المركب الوسيط 77 ‎5-Amino-2-bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide‏ ‎HC CHa‏ ‎“Ny‏ ‎0=S=0‏ ‎g Br‏ لاوم

‎2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)12.7 جرام»؛ 37.8 ملي مول) اذيب في ‎(Je 170) methanol‏ وتم مسح القارورة بال 007. ويعد ذلك تم اضافة ‎Platinum‏ على ‎charcoal‏ )%5 حمولة» 1.61 جرام» 8.26 ملي مول) وتم تفريغ القارورة ثم مسحها بال ‎hydrogen‏ )1 بار). ثم تم التقليب في جرجة حرارة الغرفة حتي اكتمال التفاعل وتم ترشيح خليط التفاعل ©116ا06؛ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام دون مزيد من التتقية في الخطوة التالية )5.5 جرام» 9676 ‎sles‏ 1659 معدل الانتاج). ‎m/z = 306 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.75 min; MS‏ المركب الوسيط 78 ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- 0‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ‎HaC CH‏ ‎“Ny‏ ‎0=S=0‏ ‎or‏ ‏0 ‎OL,‏ ‎cl H‏ ‎5-Amino-2-bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide‏ ‏)4.85 جرام» 15.8 ملي مول) تم اذابتة في ‎(Je 100) DMF‏ ثم اضيف )-2 ‎«aha 3.24) chlorophenyljacetic acid 5‏ 19.0 ملي مول) ‎«Js 13) N,N-diisopropylethylamine‏ 79 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )9.64 جرام»25.3 ملي مول).

المركب المخلوط تم خلطه لمدة 3 ساعات في درجة حرارة 50. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و ضيف30618]6 ‎ethyl‏ و الماء . . تم فصل الاطوار واستخلاص الطور المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام ‎Whatmanfilter‏ ‏5 وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تعليق الخام في ‎dichloromethane‏ ثم تمت تصفيتها وتمت إزالة المذيب واستخدم النفط الخام دون مزيد من التنقية في المرحلة التالية )15.7 جم). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.08 min; MS (ESlpos): m/z = 458 [M+H]+‏ ويمكن أيضا استخدام هذا الوسيط ‎HCI‏ بدل المركب الوسيط 79 ‎N-(4-Bromo-3—{(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- 0‏ ‎fluorophenyljacetamide‏ ‎HaC CH‏ ‎“Ny‏ ‎0=S=0‏ ‎or‏ ‏0 ‎OL,‏ ‎H‏ £ ‎5-Amino-2-bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide‏ ‏)1.00 جرام» 3.27 ملي مول) تم اذابتها في 00/5 )21 ‎(Je‏ و اضيف-2)

‎fluorophenyljacetic acid 5‏ )604 ملغ» 3.92 ملي مول) متبوع ب ‎N,N-‏ ‎«Je 2.7( diisopropylethylamine‏ 16 ملى مول) ؛ بالإضافة الى , ل5.2311811ملى مول). (1.99جرام المفعول تم تقليبه في حرارة 50 لمدة 16 ساعة وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و اضيف 80618168 ‎ethyl‏ و الماء وتم فصل الاطوار و استخلاص الطور ‎Lol‏ ‏باستخدام ‎ethyl acetate J)‏ ؛و تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام

‎(Whatmanfilter‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تعليق النفط الخام في ‎tert-butyl‏ ‎methyl ether/hexane‏ (1/1( وتمت تصفيتها وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية )1.17 جرام» 9685 ‎«sls‏ %81 معدل الانتاج). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ 5‏ المركب الوسيط 80 ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chloro-4-fluorophenyl)acetamide‏ ‎H3C CHa‏ ‎“Ny‏ ‏0-5-0 ‎F Br‏ 0 0 ايآ ‎Cl H‏ ‎5-Amino-2-bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide 0‏ )1.00 جرام» 3.27 ملي مول) تم اذابتة في ‎«(Je 21) DMF‏ واضيف ‎2-chloro—4-)‏ ‎fluorophenyljacetic acid‏ )739 ملغ؛ 3.92 ملي مول) متبوع ب ‎KN,N-‏ ‎«Js 2.7) diisopropylethylamine‏ 16 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ (1.99 جرام؛ 3 ملي مول). الناتج تم تقليبه لمدة 16 ساعة في درجة حرارة 50. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و أضيف30©1816 ‎ethyl‏ و الماء. تم فصل الاطوار و استخلاص الطور المائية باستخدام ال ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوبية الممتزجة باستخدام ‎Whatmanfilter‏ ‏.تم حل المواد الخام الي ‎diethyl ether dichloromethane‏ وتم تنقيته . وتم استخدام المادة الصلبة في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية )1.10 جرام» 90662 نقاوة؛ 9671 معدل الانتاج). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 474 [M-H]-‏

‎Sal‏ الوسيط 81 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-‏ ‎(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]acetamide‏ ‎H3C \~CHs‏ ‎“Ny‏ ‎=N‏ 0-5-0 1 لطر 0 ‎N‏ ‎Cl H‏ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-[1- 5‏ ‎(tetrahydro-2H-pyran—-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]phenyl)acetamide‏ )1.30 جرام»2.45 ملي مول) تم اذابتة في ‎(Js 20) dichloromethane‏ ثم اضيف ‎trifluoroacetic‏ ‎«Je 4.7) acid‏ 61 ملي مول) و تم التقليب في درجة حرارة الغرفة حتي تم تفاعل المركب وتمت إزالة المذيب تحت ضغط 0 1 كو

تم تقطير المادة الخام باستخدام ‎toluene)‏ واستخدامها دون مزيد من تنقية في الخطوة التالية ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+‏

المركب الوسيط 83 ‎4-Amino—-N-(2,4-dimethoxybenzyl)biphenyl-2-sulfonamide‏

0 ‎“CH,‏ ال" 0 ‎NH‏ ‎5X‏ ‎WR‏ ‎2-Chloro—-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )300 ملغ؛ 6 ميكرو مول) و ‎phenylboronic acid‏ )113 ملغ؛ 931 ميكرو مول) تم اذابتها في ‎DMF‏ ‏)10 مل) و اضيف ‎[1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(ll)‏ ‎CAS 95464-05-4)) )1:1) 5‏ )127 ملغ؛ 155 ميكرو مول) و ‎aqueous potassium‏ ‎«Je 1.2) carbonate‏ 1.0 مولرء 1.2 ملي مول) وتم تسخين المركب في درجة حرارة 120 لمدة ساعة في فرن الأشعة الصغرية. بعد ذلك اضيف الماء و ال ‎ethyl acetate‏ ثم فصلت المراحل عن بعض . وتم استخلاصها الطور العضوية بواسطة ‎ethyl acetate‏ ثلاثة مرات. تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام 0810801146//ا. وتم إزالة المذيب تحت ضغط 0 منخفض. وتم تثقية الخام باستخدام ‎chromatography‏ على ‎silica gel‏ ( ,8101896 ‎hexane / ethyl acetate)‏ لينتج 260 ‎ile‏ )%99 نقاوة» 90678 معدل الانتاج). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.33 min; MS (ESlpos): m/z = 429 [M+H]+‏ ‎N-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-nitrobiphenyl-2-sulfonamide‏ )260 ملغ» 607 ميكرو مول) تم اذابتة في ‎(de 15) THF‏ ثم تم مسح القارورة باستخدام ال ‎nitrogen‏ ثم تم اضافة ‎Palladium‏ على ‎charcoal‏ )%10 حمولة؛ 6.46 ملغ» 60.7 ميكرو مول) وتم تفريغ القارورة ثم مسحها بال ‎hydrogen‏ (1 بار). التقليب استمر فى درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل ‎٠‏ تم ترشيح خليط التفاعل باستخدام116ا26)

وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (270 ملغ) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.20 min; MS (ESlpos): m/z = 399 [M+H]+‏ المركب الوسيط 83 ‎5-Amino-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide 5‏ ‎Hz‏ ‎=N‏ 0-5-0 لاو ‎2-Bromo-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )800 ملغ؛ 2.85 ملي مول) بالإضافة الى ‎1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-‏ ‎1H-pyrazole‏ )1.18 جرام» 5.69 ملي مول) تم اذابتهم في ‎(Je 38( n—propanol‏ و ‎CAS 13965-03-2(( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride 0‏ )100 ملغ؛ 142 ميكرو ‎triphenylphosphine(Jse‏ , )37.3 ملغ؛ 142 ميكرو مول) ثم تم اضافة ‎«Je 4.3) aq. potassium carbonate‏ 2.0 مولرء 8.5 ملي مول) وتم تطهير التفاعل باستخدام 808900 لمدة 5 دقائق و بعد ذلك التسخين بدرجة 120 لمدة ساعة بفرن الأشعة الصغرية (4 بار /40 وات). بعد ذلك تم ترشيح الخليط باستخدام ‎Celite, J)‏ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تفطير الخام باستخدام الميثانول ثم استخدامه بدون تنقية فى الخطوات التالية. ‎2-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )800 ملغ؛ 3 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(Je 78) THF‏ و ‎ait‏ مسح القارورة بواسطة ال ‎«nitrogen‏ ثم اضيف ال ‎Palladium‏ على ‎charcoal‏ (9610 حمولة؛ 308 ملغ؛ 2.89 ملي مول) 8 ثم تم 0 إخلاء القارورة ثم مسحها لاحقا باستخدام ال ‎hydrogen‏ (1 بار). وتم التقليب في درجة حرارة الغرفة حتي تم التفاعل وتم ترشيح خليط التفاعل خلال ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط

منخفض. تم تقطير الخام باستخدام ‎THF‏ ثم استخدامه بدون تنقية فى الخطوات التالية. )1.6 جم). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+‏ المركب الوسيط 84 ‎5-Amino-2-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N- 5‏ ‎[(dimethylamino)methylidene] benzenesulfonamide‏ ‎H 3C © H 3‏ ‎“P‏ ‎N‏ ا 0-5-0 ‎or‏ ‏لاو ‎«ple 674) 2-Chloro—5-nitrobenzenesulfonamide‏ 2.85 ملي مول)بالإضافة الى -1 ‎cyclopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)-1H-‏ ‎pyrazole 0‏ )1.00 جرام» 4.27 ملي مول) تمت ‎LIV)‏ في ‎(de 34) n—propanol‏ ثم تم اضافة ‎CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )100 ملغ؛ 142 ميكرو مول) و ‎triphenylphosphine‏ )37.3 ملغ؛ 142 ميكرو مول) وتم تطهير التفاعل بواسطة ‎sad argon‏ 5 ثم اضيف ‎«Je 5.7) aq. potassium carbonate‏ 0 مولر» 5.7 ملي مول) وتم تسخين المركب في درجة حرارة 100 لمدة 3 ساعات . بعد ذلك "تم ترشيح الخليط بواسطة ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. ‎Ethyl acetate‏ و الماء قد اضيف. تم فصل الاطوار واستخلاص الطور المائية بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة عن طريق ‎Whatmanfilter‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية.

1.17) 2-(1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏جرام» 3.79 ملي مول)‎ ‏ملء 7.6 ملي مول)‎ 1.0( 1,1-dimethoxy—N,N-dimethylmethanamine ‏بالإضافة الى‎ ‏ثم تقليب المركب في درجة حرارة الغرفة لحين اكتمال التفاعل‎ (Jo 25) DMF ‏تم التحليل في‎ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. -ل١-(ال-11-0/8201-4‏ - الام1-01/6100100)-2 ‎[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )1.84 جرام» 5.06 ملي مول) تمت الاذابة في ‎THF‏ )30 مل) وتم مسح القارورة بواسطة ‎nitrogen Palladium‏ على ‎charcoal‏ )%10 حمولة؛ 53.9 ‎aba 0‏ 506 ميكرو مول) تمت اضافتة وتم تفريغ القارورة ومن ثم مسحها بواسطة ‎hydrogen‏ )1 ‎(Lb‏ . ثم تم التقليب في درجة حرارة الغرفة حتي يكتمل المفعول ‎٠‏ بعد ذلك تم ترشيح الخليط بواسطة ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‏(3. 1 جرام؛ 3 تقاوة؛ 075 معدل الانتاج خلال ثلاث خطوات. ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+ 15 85 ‏المركب الوسيط‎ 5-Amino-2-(1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide ‎NH, ‎ ‎0-5-0 =N ‏و‎ ‎=~ N—Cc H 3

CH, ‏لاو‎ ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide ‎1-tert-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- ‏و‎ (Js ‏ميكرو‎ 686 «xl 200) 0 ‎N= ‏ملغ؛ 823 ميكرو مول) تمت الاذابة في‎ 206) dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole

‎propanol‏ )9.2 مل) ¢ ثم اضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ ‎CAS 13965-03-2))‏ )24.1 ملغ؛ 34.3 ميكرو ‎triphenylphosphine(Jgs«‏ , )8.99 ملغ؛ 34.3 ميكرو مول) و اضيف ‎ag. potassium carbonate‏ )860 ميكروليتر»؛ 2.0 مولرء 1.7 ملي مول) وتم تطهير القارورة لمدة 5 دقائق باستخدام ‎argon‏ ثم تم التسخين لمدة 16 ساعة في درجة حرارة 80 بعد ذلك تم ترشيح الخليط بواسطة ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط و تم تقطير الخام باستخدام ‎THF‏ ثم استخدامه بدون تثقية فى الخطوات التالية.. ‎2-(1-tert-Butyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )250 ملغ؛ 1 ميكرو مول) تم اذابته في ‎methanol‏ )50 مل) و تم تطهير القارورة بواسطة ‎nitrogen‏ ‏0 اضيف ‎Palladium‏ على ‎charcoal‏ )%10 حمولة؛ 83.6 ‎«ale‏ 786 ميكرو مول) وتم تفريغ القارورة ومن ثم مسحها بواسطة ‎hydrogen‏ )1 بار). . بعد ذلك تم ترشيح الخليط بواسطة 66 وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم ‎gall‏ الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. )230 ملغ). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+ 15‏ المركب الوسيط86 ‎5-Amino-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide‏ ‎NH‏ ‎=N‏ 0-5-0 لاو ‎2-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )800 ملغ؛ 2.83 ملي مول) تم الاذابته في ‎(Je 100) methanol‏ و تم تطهير القارورة بواسطة ‎nitrogen‏

ثم اضيف . ‎Palladium‏ على ‎charcoal‏ )%10 حمولة؛ 308 ‎«ile‏ 2.89 ملي مول) وتم تفريغ القارورة ومن ثم مسحها بواسطة ‎hydrogen‏ (1 بار). . بعد ذلك تم ترشيح الخليط بواسطة 66 وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. (1.59 جم). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.50 min; MS (ESlpos): m/z = 253 [M+H]+ 5‏ المركب الوسيط87 ‎5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[1-(tetrahydro—-2H-pyran—‏ ‎2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]benzenesulfonamide‏ ‎HC CHa‏ ‎Sy‏ ‏م ‎o=s=0 =N‏ ‎oo‏ ‏لاو

‎2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏ )2.0 جرام» 6.86 ملي مول) بالإضافة الى ‎1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)=4-‏ ‎(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ )3.81 جرام ‎«aa‏ 13.7 ملي مول) تم اذابتة في ‎(Js 92) n—propanol‏ ثم تم اضافة ‎CAS 13965-) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏

‏5 )03-2 )241 ملغ؛ 342 ميكرو ‎«ake 90) , triphenylphosphine(Jse‏ 340 ميكرو مول) و ‎potassium carbonate‏ .80 )8.6 مل» 2.0 مولرء 17 ملي مول) وتم تطهير القارورة لمدة 5 دقائق باستخدام ‎argon‏ ثم تم التسخين لمدة 16 ساعة في درجة حرارة 80 بعد ذلك تم ترشيح الخليط بواسطة 061116 وتم ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض. تم تقطير الخام باستخدام ‎THF‏ ثم استخدامه بدون تثقية فى الخطوات التالية..

-8201-4/ام-11- (ال-8-2/ام-1613/010-211)-1]-1100-2ل3-1 ‎yllbenzenesulfonamide‏ )3.00 جرام» 8.51 ملى مول) بالإضافة الى -1,1 ‎«da 2.3) dimethoxy—N,N-dimethylmethanamine‏ 17 ملي مول) تم اذابته في ‎DMF‏ ‏(29 مل) و تقليب لمدة 24 ساعة في درجة حرارة الغرفة 5 . تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و ‎dichloromethane) caval‏ و محلول ملحى وتم ‎Whatmanfilter‏ و تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم استخدام المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎N-[(Dimethylamino)methylidene]-5-nitro—2-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-‏ ‎yl)-1H-pyrazol-4-yllbenzenesulfonamide 0‏ )3.50 جرام» 8.59 ملى مول) قد اذيب في ‎(Je 860) methanol‏ و تم تطهير القارورة بواسطة ‎nitrogen Palladium‏ على ‎«dss %10) charcoal‏ 932 ملغ» 8.76 ملي مول) قد اضيف وتم تفريغ القارورة ومن ثم مسحها بواسطة ‎hydrogen‏ )1 بار). و تم التقليب باستمرار في درجة حرارة الغرفة وبعد ساعة واحدة تم إجلاء القارورة ثلاث مرات وتم مسحها بواسطة ‎hydrogen‏ ‏استمر التقليب لمدة 3 ساعات بعد ذلك تم ترشيح الخليط بواسطة ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (3.4 جم). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+‏ المركب الوسيط 88 ‎5-Amino-2-(1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide 0‏

‎=N‏ 0-5-0 حبر لاو ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)550 ملغ؛ 1.89 ملي مول) بالإضافة الى ‎1-cyclopentyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)-1H-pyrazole 5‏ )989 ملغ» 3.77 ملي مول) تم اذابتة في ‎(Je 25( n-propanol‏ و ‎CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )66.4 ملغ؛ 94.3 ميكرو ‎triphenylphosphine(Jse‏ , )24.7 ملغ؛ 94.3 ميكرو مول) ثم تم اضافة ‎«Js 2.4) aq. potassium carbonate‏ 2.0 مولرء 4.7 ملي مول) . وتم تطهير القارورة لمدة 5 دقائق باستخدام ‎Sargon‏ تم التسخين لمدة 16 ساعة في درجة 0 حرارة 50 ‎٠‏ بعد ذلك تم ترشيح الخليط بواسطة ‎Celite‏ ‏وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. و تم تقطير الخام باستخدام ‎THF‏ ثم استخدامه بدون تثقية فى الخطوات التالية.. ‎2-(1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )640 ملغ؛ 1.90 ملي مول) تم اذابتة ‎(de 50) methanol‏ و تم تطهير القارورة بواسطة ‎nitrogen‏ ثم اضيف ‎Palladium .‏ على ‎charcoal‏ )%10 حمولة؛ 206 ملغ؛ 1.94 ملي مول) وتم تفريغ القارورة ومن ثم مسحها بواسطة ‎hydrogen‏ (1 بار). التقليب استمر لمدة 4 ساعات فى درجة حرارة الغرفة

بعد ذلك تم ترشيح الخليط بواسطة ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية فى الخطوة التالية (590 ملغ) .

LC-MS (Method A): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+ المركب الوسيط89 ‎5-Amino-2-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-ylJbenzenesulfonamide‏ ‎ote N 0" 1‏ اح > لاو 2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide )550 ملغ» 1.89 ملي مول) بالإضافة الى ‎1-(2-methoxyethyl)-4-(4,4,5,5-‏ ‎«pa 951) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 0‏ 3.77 ملي مول) تمت اذابتهم فى ‎(Je 25) n—propanol‏ ثم تم اضافة 66.4) CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride ملغ؛ 94.3 ميكرو ‎triphenylphosphine(Jse‏ , )24.7 94.34 ميكرو مول) و ثم اضيف ‎«Je 2.4) ag. potassium carbonate‏ 2.0 مولرء 4.7 ‎Je‏ مول تم تسخين الخلية في 5 درجة حرارة 80 لمدة 16 ساعة . تم ترشيح التفاعل بواسطة ال ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ‏ضغط منخفض. تم تقطير الخام باستخدام ‎THF‏ ثم استخدامه بدون تثقية فى الخطوات التالية.. ‎2-[1-(2-Methoxyethyl)—1H-pyrazol-4-yl]-5-nitrobenzenesulfonamide ‏)620 ملغ؛ 1.90 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(de 50) methanol‏ ‏و تم تطهير القارورة بواسطة ‎nitrogen‏ ثم تم اضافة ‎palladium‏ على ‎charcoal‏ )%10 0 حمولة»؛ 206 ملغ» 1.94 ملي مول) وتم تفريغ القارورة ومن ثم مسحها بواسطة ‎hydrogen‏ )1

بار). وتم تحريك التفاعل عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل وتم ترشيح الخليط بواسطة ال ‎Celitre,‏ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (580 ملغ). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+‏ المركب الوسيط 90 ‎5-Amino-2-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamide‏ ‎NH, ©‏ 0-5-0 ‎N‏ ‎CH‏ ‎H,N 3‏ ‎2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)400 ملغ» 1.19 ملي مول) بالإضافة الى ) ‎1,3—-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)boronic‏ ‏0 800 )333 ملغ» 2.38 ملي مول) تمت الاذابة في ‎n—propanol‏ (110 مل) و ‎CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )41.9 ملغ؛ 59.5 ميكرو ‎triphenylphosphine(Jse‏ , )21.6 :59.5 55% مول) و ‎aq.‏ ‎«Je 1.8) potassium carbonate‏ 2.0 مولرء؛ 3.6 ملى مول) تم اضافته. تم تطهير المحلول في ال ‎sad argon‏ 5 دقائق و تم تسخين التفاعل فى درجة حرارة 120 درجة مثوية لمدة 5 ساعة فى فرن الاشعة الصغرية. (4 بار /40 وات). بعد ذلك تم ترشيح الخليط بواسطة ال ‎Celitre,‏ تمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض و تم تقطير الخام باستخدام ‎methanol‏ ثم استخدامه بدون تثقية فى الخطوات التالية.. ‎2-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )450 ملغ؛ 2 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(Je 33) methanol‏ و أتم مسح القارورة بواسطة ال ‎nitrogen.

Palladium 0‏ على ‎charcoal‏ )%10 حمولة؛ 165 ملغ؛ 1.55 ملي مول) تم اضافته وتم تفريغ القارورة ثم مسحها بال ‎hydrogen‏ (1 بار). ثم استمر التقليب لمدة 4 ساعات

فى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط التفاعل بواسطة ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تقطير الخام باستخدام ‎THF‏ ثم استخدامه بدون تنقية فى الخطوات التالية. (435ملغ). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+‏ المركب الوسيط91 ‎5-Amino-2-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-‏ ‎yllbenzenesulfonamide‏ ‎F F‏ ‎rz "‏ 0-5-0 ‎N‏ [ ‎N‏ ‎CH‏ ‎H,N 3‏ ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏0 )550 ملغ؛ 1.89 ملي مول) بالإضافة الى ‎1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-‏ ‎1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazole‏ )1.04 جرام؛ 7 ملي مول) تمت الاذابة في ‎(Je 25) n—propanol‏ ثم تم اضافة ‎CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )66.4 ملغ؛ 94.3 ميكرو ‎triphenylphosphine(Jse‏ , )23.7 ملغ؛ 94.3 ميكرو مول) و اضيف ‎«Je 2.4) aq. potassium carbonate 5‏ 2.0 مولرء 4.7 ملي مول) وتم تطهير المحلول في ال ‎sad argon‏ 5 دقائق ثم تسخين المركب في درجة حرارة 80 لمدة 16 ساعة وتم ترشيح الخليط بواسطة ال ‎Celitre,‏ ‏وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض تم تقطير الخام ‎2-[1-Methyl-3—‏ ‎(trifluoromethyl)—1H-pyrazol-5-yl]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )660 ملغ؛ 0 1.88 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(Je 190) methanol‏

باستخدام ‎THF‏ ثم استخدامه بدون تنفية فى الخطوات التالية. ٠و‏ تم مسح القارورة بواسطة ال 007. وتم اضافة ‎Platinum‏ على ‎charcoal‏ (965 حمولة؛375ملغ؛ 1.92 ملي مول) وتم تفريغ القارورة ثم مسحها بال ‎hydrogen‏ (1 بار). وتم تقليب المركب باستمرار في درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة وتم ترشيح خليط ‎Je Lal)‏ بواسطة ‎Celite‏ ‏وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية فى الخطوة التالية )600 ملغ) . ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+‏ المركب الوسيط 93 ‎5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[5~(trifluoromethyl)pyridin- 10‏ ‎3-yllbenzenesulfonamide‏ ‎REIN Hj F‏ الع ‎L‏ ‏\ ‏>< | 0-5-0 لا ا ‎5-Amino-2-bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide‏ ‎«ak 300)‏ 980 ميكرو ‎(Js‏ و ‎[5—(trifluoromethyl)pyridin—-3-yl]boronic acid‏ 5 )374 ملغ؛ 1.96 ملي مول) تمت الاذابة في ‎(de 27) DMF‏ ثم اضيف ‎triphenylphosphine‏ )12.8 ملغ؛ 49.0 ميكرو مول) و ‎potassium fluoride‏ )14.2 ملغ؛ 245 ميكرو مول) . تم تطهير المحلول في ال ‎sad argon‏ 5 دقائق و اضيف ‎CAS 13965-03-2(( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )34.5 ملغ؛ 49.0 ميكرو مول) متبوع ب ‎aq. potassium phosphate solution‏ )730 ميكروليتر؛

0 مولرء 1.5 ملي مول. ثم تم تسخين المركب في درجة حرارة 100 داخل فرن الأشعة الصغرية ثم تم ترشيح الخليط بواسطة ال ‎Celitre,‏ و تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية فى الخطوة التالية (365 ملغ) . ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+‏ المركب الوسيط 93 ‎5-Amino-2-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide‏ ‎NH, CH;‏ ‎0=S=0 N‏ ‎oo‏ ‎CH‏ ‎H,N 3‏ ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)550 ملغ» 1.89 ملي مول) بالإضافة الى ‎1,3-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-‏ ‎1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 0‏ )837 ملغ؛ 3.77 ملي مول) تمت الاذابة في ‎(J 25) n—propanol‏ و ‎bis(triphenylphosphine)palladium(Il) dichloride‏ ‎CAS 13965-03-2))‏ )66.4 ملغ.94.3 ميكرو ‎triphenylphosphine(Jse‏ , )24.7 ملغ؛ 94.3 ميكرو مول) ثم تم اضافة ‎«Js 2.4) aq. potassium carbonate‏ 2.0 مولرء 7 ملي مول) وتم تسخين المركب في درجة حرارة 80 لمدة 16 ساعة ثم تم ترشيح الخليط 5 بواسطة ال ‎ Celitre,‏ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تقطير الخام باستخدام ‎THF‏ ‏ثم استخدامه بدون تثقية فى الخطوات التالية.. ‎2-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )560 ملغ؛ 9 ملي مول) تمت اذابتة في ‎ait (Je 50) methanol‏ مسح القارورة بواسطة ال ‎nitrogen‏ ‏ثم اضيف ‎Palladium‏ على ‎charcoal‏ )%10 حمولة؛ 205 ملغ؛ 1.93 ملي مول) وتم تفريغ 0 القارورة ثم مسحها بال ‎hydrogen‏ (1 بار). والتقليب استمر لمدة 16 ساعة في درجة حرارة

الغرفة . تم ترشيح خليط التفاعل بواسطة ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (500 ملغ). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+‏ المركب الوسيط 94 5-Amino-2-[1—(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-ylJbenzenesulfonamide 5

F

NH; ‏سر‎ ‎0-5-0 ّ N, a ‏لاو‎ ‎2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide ‎1-(difluoromethyl)-4-(4,4,5,5- ‏ملغ؛ 2.3 ملي مول) بالإضافة الى‎ 800) ‏ملغ؛ 2.78 ملي‎ 700) tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan—-2-yl)-1H-pyrazole ‏ثم اضيف‎ (de 15) n—propanol ‏مول) تمت الاذابة في‎ 10 ‏ملغ؛‎ 84) CAS 13965-03-2(( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride ‏ملغ؛ 119 ميكرو مول. تم تطهير المحلول‎ 31) triphenylphosphine ‏ميكرو مول) و‎ 9 ‏مولرء‎ 2.0 «Js 3.6( aq. potassium carbonate ‏لمدة 5 دقائق ثم اضيف‎ argon ‏في ال‎ ethyl ‏ملي مول) . ثم تم التسخين لدة 16 ساعة في درجة حرار 100 اضيف الماء و ال‎ 2 ‏وتم‎ ethyl acetate ‏وتم فصل الاطوار وتم استخلاصها الطور المائية باستخدام ال‎ acetate 5 whatmanfilter ‏تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة بواسطة‎ ‏وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من‎ ‏التنقية.‎

‎2-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-[(dimethylamino)methylidene]-‏ ‎S-nitrobenzenesulfonamide‏ )2.16 جرام» 5.79 ملي مول) تمت اذابتة في ‎tetrahydrofurane‏ )50 مل) ثم ‎platinumciual‏ على ‎charcoal‏ )%5 حمولة؛ 307 ‎ake‏ 1.57 ملي مول) وتم تفريغ القارورة لثلاث مرات ثم التطهير بواسطة ‎hydrogen‏ (11بار). والمركب تم تقليبه في درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة لمدة 4 ساعات. وفقا ل ‎UPLC-MS‏ التفاعل لم يكتمل و تمت إضافة نفس الكميات من 70 على ‎charcoal‏ و تم تقليب التفاعل تحت جو الهيدروجين ل 16 ساعة اخرين. ثم تم ترشيح الخليط بواسطة ال ‎Celitre‏ وتم ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض. وتم نقل المواد الخام إلى الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎5-Amino-2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- 0‏ ‎«x 670) [(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide‏ 1.95 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(Je 25) methanol‏ ثم تم معالجتة بواسطة9625 ‎aqueous ammonia‏ ‎solution‏ )25 مل ) في درجة حرارة الغرفة جتي اكتمال التفاعل وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم 485 الخام من بواسطة ‎chromatography‏ على ‎silica gel‏ ( ,8101896 ‎subsequent HPLC purification 4 gradient dichloromethane / ethyl acetate) 5‏ ‎(Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% formic )‏ ‎acid)‏ لينتج 53 ملغ )%99 نقاوة؛ 969 معدل الانتاج خلال ثلاث خطوات). وتم تكرار التفاعلات واستخدم المواد الخام للخطوات التالية باستخدام هذا الوسيط ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.58 min; MS (ESlpos): m/z = 289 [M+H]+‏ 0 المركب الوسيط 96 ‎tert-Butyl 4-[4-(4-amino-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine—1-carboxylate‏

‎=N 0‏ 0-5-0 ‎OL‏ ‏1 - ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)250 ملغ» 857 ميكرو مول) و ‎tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]piperidine—1-carboxylate‏ )485 ملغ؛ 1.29 ملي مول) تمت الاذابة في ‎(Je 12) n—propanol‏ ثم اضيف ‎CAS 13965-03-( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ ‎«ik 30.2) 2)‏ 42.9 ميكرو ‎triphenylphosphine(Jse‏ , (11.2 ملغ42.96 ميكرو مول) و ‎aq. potassium carbonate‏ )1.1 مل؛ 2.0 مولرء 2.1 ملي ‎(ge‏ وتم تطهير المحلول في ال ‎argon‏ لمدة 5 دقائق ثم تم تسخين المركب في درجة حرارة 80 لمدة 16 ساعة و بعد ذلك 0 وتم ترشيح الخليط بواسطة ال ‎Celitre,‏ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و تم تقطير الخام باستخدام ‎THF‏ ثم استخدامه بدون تنقية فى الخطوات التالية.. ‎tert-Butyl 4-[4-(4-nitro-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]piperidine-‏ ‎«le 400) 1-carboxylate‏ 886 ميكرو مول) تمت اذابتة في ‎tetrahydrofurane‏ )89 ‎(Ja‏ وتم مسح القارورة بواسطة ال ‎nitrogen‏ و اضيف ‎Palladium‏ على ‎charcoal‏ )%10 5 حمولة؛ 96.1 ‎pals‏ 904 ميكرو مول) وتم تفريغ القارورة ثم مسحها بال ‎hydrogen‏ (1 بار). تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. وتم ترشيح خليط التفاعل بواسطة ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (380 ملغ). ‎m/z = 422 [M+H]+‏ :(05ما5) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.98 min; MS‏ المركب الوسيط 96

‎1-(Oxetan-2-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)-1H-pyrazole‏ ‏0 ‏0 ‎H £1‏ ‎H,C a‏ ‎=N‏ 0 ‎H.C‏ ‎4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ )500 ملغ؛ 2.58 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(Je 20.0) DMF‏ ثم اضيف ‎2-(bromomethyljoxetane‏ ‏)778 ملغ؛ 5.15 ملي مول) ‎«ala 1.68) cesium carbonate‏ 5.15 ملي مول) . والمركب تم تسخينة في درجة حرارة 100 لمدة ساعة داخل فرن الأشعة الصغرية.( 0 بار / 18 وات). تم فلترة المعلق وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وتم استخدام الكاشف دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (770 ملغ). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]+ 10‏ المركب الوسيط 97 ‎5-Bromo-2-chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]pyridine—-3-‏ ‎sulfonamide‏ ‎Cc Hj‏ ‎N‏ 0 ‎CH,‏ يلاه ‎Br XN‏ ‎aha 3.86) 5-Bromo-2-chloropyridine-3-sulfonamide 5‏ 14.2 ملي مول) بالإضافة الى ‎1,1-dimethoxy—-N,N-dimethylmethanamine‏ (3.8 مل» 28 ملي مول) تمت الاذابة في ‎(Je 40) DMF‏ ثم تم التقليب لمدة ساعاتان في درجة حرارة الغرفة . تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ثم اضيف ال ‎dichloromethane‏ و اضافة محلول ملحى وتم

‎whatmanfilter‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية )12 .5 جم). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+‏ المركب الوسيط 98 ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎[(diphenylmethylidene)amino]pyridine—3-sulfonamide‏ ‎H,C_ _CH‏ ‎SN” 3‏ 3 ‎Sy‏ 0-5-0

N

ص ‎5-Bromo-2-chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]pyridine—-3-‏ ‎«ali» 5.00) sulfonamide 0‏ 15.3 ملي ‎«Je 3.9) , 1,1-diphenylmethanimine(Js‏ 3 ملي ‎1.53¢x 886) , XantPhos(Jse‏ ملي مول) بالإضافة الى ‎palladium(ll)‏ ‎acetate‏ )172 ملغ؛ 765 ميكرو مول) تمت الاذابة في ‎dioxane‏ )150 مل). تم تطهير المحلول في ال ‎argon‏ لمدة 5 دقائق ثم اضيف ‎«ala 15.0( cesium carbonate‏ 45.9 ملي مول). وتم تسخين المركب في درجة حرارة 100 لمدة ساعة و بعد ذلك, تمت إزالة المذيب 5 تحت ضغط منخفض بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الاطوار وتم استخلاصها الطور المائية باستخدام ال ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوبنة الممتزجة بواسطة ‎whatmanfilter‏ ‏وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. نصف المواد الخام تم استخدامها دون تنقية و 3 جرامات تم تنقيتهم باستخدام ‎chromatography‏ على ‎Biotage, ( ammonia coated silica gel‏

‎hexane/ ethyl acetate)‏ لينتج 1.00 جرام )%78 ‎sis‏ 9015 معدل الانتاج ‎based‏ على ‎total amount of starting material)‏ ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.26 min; MS (ESlpos): m/z = 427 [M+H]+‏ المركب الوسيط 100 ‎2-[1-(Difluoromethyl)—1H-pyrazol-4-yl]-N-[(dimethylamino)methylidene]- 5‏ ‎5-[(diphenylmethylidene)amino]pyridine—3-sulfonamide‏ ‎H 3C © H 3‏ ‎“Ny‏ ‏ع ‎=N‏ 0-5-0 ‎N‏ ‎ot‏ ‏ص ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎[(diphenylmethylidene)amino]pyridine—3-sulfonamide‏ )1.50 جرام» 3.51 ملى مول؛ خام( و ‎1-(difluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—‏ ‏86ا111-0/820-(الا-2 (71. 1 ‎al‏ 7.03 ملي مول) تمت الاذابة في ‎n—propanol‏ )30 ‎DMF (Js‏ / (15 مل) ثم اضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ ‎CAS 13965-03-2))‏ )371 ملغ؛ 527 ميكرو ‎triphenylphosphine(Js‏ , )225 ملغ؛ 85 .0 ملي مول)1100106 ‎potassium‏ , )408 ملغ؛ 70.3 ملي مول) بالإضافة الى ‎aq.‏ ‎«Je 1.8) potassium phosphate solution 5‏ 2.0 مولرء 3.5 ملي مول) وتم تطهير المحلول في ال ‎sad argon‏ 5 دقائق ثم تم التسخين في درجة حرارة 100 لمدة ساعة داخل فرن الأشعة الصغربة (1 بار/ 30 وات ) وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ثم اضيف الماء و ال ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الاطوار وتم استخلاصها الطور المائية باستخدام ال ‎ethyl‏

‏وتم إزالة المذيب تحت‎ whatmanfilter ‏تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة بواسطة‎ .16 ammonia coated ‏على‎ chromatography ‏ضغط منخفض. وتم تثقية المواد الخام من قبل‎ ‏جرام» 9665 نقاوة؛. %86 _معدل‎ 1.54Biotage, hexane/ ethyl acetate)() silica gel ‏الانتاج).‎ ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.26 min; MS ‏:(05ما5)‎ m/z = 509 [M+H]+ 5 100 ‏المركب الوسيط‎ 5-Amino-2-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- [(dimethylamino)methylidene] pyridine-3-sulfonamide

HC CHa “Ny 0-5-0 =N F

N os

HN AN

‎2-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N—[(dimethylamino)methylidene]- 0‏ ‎5-[(diphenylmethylidene)amino]pyridine-3-sulfonamide‏ )1.54 جرام» 3.03 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(Ue 15) dioxane‏ ثم اضيف ‎«Je 2.0) aq. HCI‏ 3.0 مولرء 6.1 ملى مول) وتم تقليب المركب لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (2.45 جم). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+ 15 101 ‏المركب الوسيط‎

N—[(Dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenylmethylidene)amino]-2-(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridine-3-sulfonamide

H aC © H 3 “y 0-5-0 =N

N—CH or 3

N

و ‎DMF‏ تم التطهير باستخدام ‎molecular sieves‏ ثم تم التطهير بواسطة 859017. ‎Then 2-chloro—-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎«ak 350) [(diphenylmethylidene)amino]pyridine—3-sulfonamide‏ 820 ميكرو ‎1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-(Js« 5‏ , ‎«zl 341) pyrazole‏ 1.64 ملي مول) بالإضافة الى ‎potassium fluoride‏ )143 ملغ؛ 2.46 ملي مول) تمت الاذابة في ‎DMF d‏ جاف وخالى من الغاز )15 ‎(Je‏ ثم تم التطهير مرة اخري بواسطة ‎Argon‏ لمدة 5 دقائق متبوع باضافة ‎CAS 53199-31-8(( of bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ (251ملغ؛ 492 ميكرو مول). وتم تسخين المركب لمدة 18 ساعة في درجة حرارة 100 تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ثم اضيف الماء و ال ‎ethyl acetate‏ تم فصل الاطوار وتم استخلاصها الطور المائية باستخدام ال ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة بواسطة ‎whatmanfilter‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض .واستخدم المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية )450 ملغ). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ 5‏ المركب الوسيط 102 ‎5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2—(1-methyl-1H-pyrazol-4-‏ ‎yl)pyridine—3-sulfonamide‏

‎HC CHa‏ )“ ‎=N‏ 0-5-0 ‎or oo‏ لا ‎a‏ ‏لاو ‎N—[(Dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenylmethylidene)amino]-2-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridine-3-sulfonamide‏ )430 ملغ؛ 910 ميكرو مول) تمت اذابتة في ‎(Je 16.0) dioxane‏ ثم اضيف ‎aqueous HCI‏ )610 ميكروليتر» 3.0 مولرء 1.8 ملي مول) خلط المركب لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة . تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (500 ملغ). ‎m/z = 309 [M+H]+‏ :(05ما5) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.52 min; MS‏ المركب الوسيط 103 ‎N-[(Dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenylmethylidene)amino]-5'-‏ ‎(trifluoromethyl)-2,3'-bipyridine-3-sulfonamide 0‏ ‎H 3C © H 3‏ ‎Sy‏ ‎I N‏ ‎0=S=0 >‏ ‎=z‏ ‎N Fr‏ + ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎[(diphenylmethylidene)amino]pyridine—-3-sulfonamide‏ )150 ملغ؛ 351 ميكرو

مول) و ‎[5—(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]boronic acid‏ )80.5 ملغ»422 ميكرو مول) تمت الاذابة في ‎(Je 10) n—propanol‏ ثم اضيف ‎CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )12.4 ملغ؛ 17.6 ميكرو ‎triphenylphosphine(Jse‏ , )4.61 ملغ؛ 17.6 ميكرو مول) و ‎aq.‏ ‎potassium carbonate 5‏ )1.1 مل؛ 1.0 1.164150 مول) سخن المركب لمدة ساعة في درجة حرارة 00 1 تمت إزالة المذيب تحت ‎Jara‏ منخفض قسمت المواد الخام ما بين الماء و ال ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الاطوار وتم غسل الطور المائية بواسطة ‎acetate‏ الا61. تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة بواسطة ‎whatmanfilter‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. ‎The‏ خام تمت اذابتة فى ‎DMF‏ (10 مل) ثم اضيف-ل١,ا1-/0ه1,1-010181‏ ‎dimethylmethanamine 0‏ )140 ميكروليتر»1.1 ملي مول) المركب تم تقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعاتان تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (260 ملغ). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+‏ المركب الوسيط 104 ‎5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-5'-(trifluoromethyl)-2,3'-‏ ‎bipyridine—-3-sulfonamide‏ ‎H3C CHa‏ - ‎I N‏ > 0-5-0 را ‎zz‏ ‎N Fr‏ ‎HN XX‏

N-[(Dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenylmethylidene)amino]-5'- ‎(trifluoromethyl)-2,3'-bipyridine-3-sulfonamide‏ )230 ملغ؛ 428 ميكرو مول) ‏تمت اذابتة في ‎dioxane‏ )20 مل) ثم اضيف ‎se 3.0¢_sidg Kia 290) 80. HCI‏ « 860 ‏ميكرو مول) و استمر تقليب المركب لمدة ساعتان فى درجة حرارة الغرفة و بعد ذلك, تمت إزالة ‏5 المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (250 ‏ملغ). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+ ‏المركب الوسيط 105 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4- ‎(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyllacetamide 0 ‎Ha H4C

N— © "X cH,

HC N-S=0 + CH,

Soak

N cl H ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- ‎, 4,4,4” ,4”,5,5,5,5 -)لوم ‏ملغ» 545 ميكرو‎ 250) chlorophenyl)acetamide ‎octamethyl-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolane‏ )346 ملغ؛ 4 ملي مول) بالإضافة الى ‎CataXCium A Pre 081 15‏ )20.0 ملغ؛ 27.2 ميكرو مول) تمت الاذابة في ‎methanol‏ )10 ‎under (Jse ‏ميكروليترء 1.4 ملى‎ 237) N,N-diisopropylethylamine ‏ثم اضيف‎ (Ja ‎.argon atmosphere‏ ثم تم التقليب ‎saad‏ ساعاتان في درجة حرارة 50 تم استخدام كما هو في ‏الخطوة التالية وتم إجراء التفاعل عدة مرات على هذا المقياس فقط ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.23 min; MS ‏:(05ما5)‎ m/z = 506 [M+H]+ 106 ‏المركب الوسيط‎ 20

‎5-Amino—-2-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide‏ ‎CH‏ ‏ص 6-1 0 0 0-5-1 ‎N‏ > ‎or‏ ‏لا ‎2-Bromo-4-nitrobenzoic acid‏ )1.50 جرام» 6.10 ملي مول) تمت اذابتة ‎DMF‏ ‏5 (50 مل) و ‎«x 671) cyclopropanecarbohydrazide‏ 6.71 ملي ‎HATU(Js‏ , )2.78 جرام» 7.32 ملي مول) ثم اضيف ‎«Je 5.3) N,N-diisopropylethylamine‏ 30 ملى مول) ثم تم التقليب لمدة ساعاتان فى درجة حرارة الغرفة و بعد ذلك, تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و تقسيم المواد الخام الى ‎ethyl acetate‏ و ماء وتم فصل الاطوار وتم استخلاصها المرحلة المائية ثلاث مرات بالماء وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة بواسطة ‎whatmanfilter 0‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية (7.9 جم). ‎«aha 7.87) 2-Bromo-N’—(cyclopropylcarbonyl)-4-nitrobenzohydrazide‏ 0 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(de 100) DMF‏ ثم اضيف ‎N.N=‏ ‎«Js 8.4) diisopropylethylamine‏ 48 ملي مول) بالإضافة الى ‎4-methylbenzenesulfonyl chloride‏ )4.57 جرام؛ 24.0 ملي مول على ‎Algal)‏ .تم تقليب المركب لمدر ساعاتان في درجة حرارة الغرفة نفس الكمية من ال ‎reagent‏ ‏اضيفت و استمر التقليب لمدة ساعاتان . و بعد ذلك, تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. المواد الخاد تم اذابتها في ال ‎ethyl acetate‏ بعد غسلها بالماء وتم استخلاص المرحلة المائية ثلاث مرات عن طريق ‎ethyl acetate)‏ وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة بواسطة ‎\Whatmanfilteri 0‏ وتم تنقية المواد الخام في ‎Biotage, hexane / ethyl ) silica gel‏ ‎acetate)‏ لينتج 1.35 جرام (9685 نقاوة؛ %18 معدل الانتاج على خطوتين).

LC-MS (Method B): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+ «aba 1.00) 2-(2-Bromo-4-nitrophenyl)-5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazole 161 «zk 93.3) XantPhos ‏مل) و‎ 75) 1,4-dioxane ‏ملي مول) تمت اذابتة في‎ 2 , dipalladium-tris(dibenzylideneacetone)chloroform complex(Js ‏ميكرو‎ ‎N N= ‏ملغ؛ 161 ميكرو مول) ثم تم اضافة‎ 167) CAS 52522-40-4)) 5

100 ‏مل» 6.4 ملي مول) وتم تسخين المركب في درجة حرارة‎ 1.1) diisopropylethylamine 1,4- ‏ميكروليتر؛ 3.1 ملي مول) فى‎ 360) phenylmethanethiol ‏ثم اضيف محلول ال‎ al) ‏و استمر التقليب لمدة ساعة في درجة حرارة 100. و بعد ذلك, , تمت‎ (Je 1) dioxane ‏و ماء وتم فصل الاطوار‎ ethyl acetate ‏المذيب تحت ضغط منخفض و تقسيم المواد الخام الي‎

0 وتم استخلاصها المرحلة المائية ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا61. تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة بواسطة ‎whatmanfilter‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية )1.42 جم). - (الا8612/1511120)-2]-2 ‎4-nitrophenyl]-5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazole‏ )1.42 جرام؛ 4.02 ملي مول) تمت اذابتة في ‎acetic acid‏ )40 مل) و اضيف ‎«aly» 1.61) N-chlorosuccinimide‏

12.1 ملي مول) و تقليب المركب لمدة 3 ساعات في درجة حرارة الغرفة وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المواد الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (1.96 جم). -2 ‎(5—-Cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-nitrobenzenesulfonyl chloride‏

‎aba 1.96)‏ 5.94 ملي مول) اضيفت الي محلول ‎of ammonia‏ فى ‎1,4-dioxane‏ )0.5 مولر» 300 ‎(de‏ و استمر التقليب لمدة 16 ساعة في درجة حرارة الغرفة تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و تم اعادة تحليل المواد الخام في ‎in 1,4-dioxane‏ ‎(Je 100)‏ و ‎calle‏ باستخدام ‎concentrated ammonia solution until‏ حتي يكتمل مفعول المركب و تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تعليق الخام فى ‎1,4-dioxane‏ ‏وتم مرشحة المعلق. ثم تم مرشحة المعلق وتم الحصول على منتج نقى بعد التنقية ب ‎HPLC‏ ‏(ثلاث مرات « + ‎Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile/water‏ ‎aqueous ammonia 5‏ 0.2% ))32%( لينتج 6 جرام )%194 , 9643 نقاء)..

‎LC-MS (Method A): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+‏ ‎2-(5-Cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)3.60 جرام» 11.6 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(Je 40) DMF‏ ثم ‎1,1-dimethoxy—ciual‏ ‎N,N-dimethylmethanamine‏ )3.1 مل» 23 ملي مول) وتم تقليب المركب في درجة حرارة الغرفة حتي اكتمل التفاعل . تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ثم اضيف ال ‎ethyl‏ ‏18 و الماء. تم فصل الاطوار وتم استخلاصها الطور المائية باستخدام ‎ethyl acetate J}‏ ثم تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة بواسطة ‎whatmanfilter‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وتم الحصول على المركب النقي بعد ‎chromatographyJi‏ على ‎silica gel‏ ‎soles %99 «alia 0.4) 8101896, hexane / ethyl acetate))‏ %9 معدل الانتاج). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.91 min; MS (ESlIpos): m/z = 366 [M+H]+ 0‏ ‎2-(5-Cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-‏ ‎«zk 400) [(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 1.09 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(de 200) THF‏ ثم اضيف ‎platinum‏ على ‎charcoal‏ )%35 حمولة»؛ 214 ‎cide‏ 109 ميكرو مول) وتم افراغ القارورة ثم تطهيراها بواسطة ‎hydrogen)‏ )1 5 بار). استمر التقليب لمدة 4 ساعات في درجة حرارة الغرفة ‎LC-MS‏ اشار الي رد فعل غير مكتمل. تم ترشيح الخليط بواسطة ال ‎Celitre‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. ‎The‏ خام تمت اذابتة في ‎(Je 200) ethanol‏ و اضيف ‎palladium‏ على ‎charcoal‏ )%10 حمولة؛ 4 ملغ؛ 109 ميكرو مول) وتم افراغ القارورة ثم مسحها بواسطة 72020960 (1 بار) ثم تقليب المركب لمدة 3 ساعات 0 و بعد ذلك اضيف المزيد من ‎catalyst‏ )214 ملغ؛ 109 ميكرو مول) ثم استمر التقليب الي 3 ساعات اضافية وتم ترشيح الخليط بواسطة ال ‎Celitre‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المواد الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية )260 ‎sas 9685 «ile‏ 97670 معدل الانتاج). ‎m/z = 336 [M+H]+‏ :(05ما5) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.71 min; MS‏

المركب الوسيط 107 2-[4~(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-N-[(dimethylamino)methylene]- 5—-nitrobenzenesulfonamide

H3C CH “Ny 0-5-0 N= F

NP

F

_ 0-6 : 1 0 2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylene]-5-nitrobenzenesulfonamide 5 )2.02 جرام» 6.94 ملي مول) بالإضافة الى ‎1-(1H-pyrazol-4-yl)ethanone‏ )1.00 powdered potassium ‏واضيف‎ acetonitrile, ‏ملي مول) تمت الاذابة في‎ 10.4 pha ‎carbonate‏ )2.88 جرام» 20.8 ملي مول و تقليب المركب لمدة يوم في درجة حرارة 100 بعد ‏ذلك وتم التركيز فى فراغ و و تم الاستخلاص باستخدام ال ‎dichloromethane‏ و الماء وتم 0 غسل الطور العضوية مرة أخرى بواسطة محلول ‎ale‏ , يليها التجفيف فى ال ‎sodium sulfate‏ ‏وتم تركيزه فى فراغ . ويما أن مجموعة الحماية فقدت جزئيا؛ فقد أعيد حلها ‎(Je 6.6) DMF‏ ثم ‏اضيف ‎1,1-dimethoxy-N,N-dimethylmethanamine‏ )0.882 جرام» 7.4 ملى مول) ‏وتم التقليب لمدة يوم ثم التركيز في فراغ ثم الاستخلاص باستخدام ال 010001007601806 و الماء ‏وتم غسل الطور العضوية مرة أخرى بواسطة محلول ‎ale‏ , متبوعة بالتجفيف بواسطة ‎sodium‏ ‎sulfate 5‏ و التركيز فى فراغ ليعطي1.3 جرام ‎of‏ خام ‎N-[(dimethylamino)methylene]-‏ ‎815)2- .2—(3-formyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‎Deoxo-Fluor®; 3.09 mL of 2.7 M ( methoxyethyl)aminosulfur trifluoride ‎toluene solution, 8.34‏ ملي مول) قد اضيف الي المواد الخام في العملية السابقة )1.03 ‏جرام؛ 2.94 ملي مول) ثم ام تقليب المركب في درجة حرارة 50 لمدة 8 ساعات و للاستخلاص 0 تم اضافة ‎Ethylacetate‏ و 2 مولار ‎aqueous potassium carbonate solution‏ وتم

تجفيف الطور العضوية بواسطة ‎sodium sulfate‏ وتركزفى فراغ . طهر بواسطة ( ‎flash)‏ ‎column chromatography‏ على ‎a Biotage system led to the title compound‏ )600 ملغ؛ 1.61 ملي ‎(Je‏ %24 معدل الانتاج خلال 3 خطوات» %90 نقاء)..

LC-MS (Method A): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+ المركب الوسيط 108 ‎5-Amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide‏ ‎HaC CH‏ ‎Sy‏ ‎N=‏ 0-5-0 اا ‎a‏ ‎HN XN‏ ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylene]-5-‏ ‎[(diphenylmethylene)amino]pyridine-3-sulfonamide 0‏ )480 ملغ» 1.12 ملي مول) تمت اذابتة في ‎DMSO‏ )14 مل). وتم اضافة ‎«xl 209) 111-01/182016-4-80 8‏ 2025 ملي مول )100506 ‎potassium‏ , )187 ملغ؛ 1.12 ملي مول) بالإضافة الى ‎potassium phosphate‏ )358 ملغ؛ 1.69 ملي مول) ثم تم تقليب المركب لمدة يوم في درجة حرارة 100 بعد ذلك تم تركيزة فى فراغ , و قد 5 استخلص ب ‎dichloromethane‏ و الماء وتم ‎Jud‏ الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ ثم جفف بواسطة ‎sodium sulfate‏ تلاها التركيز فى فراغ. بسبب إزالة الحماية الجزئي , تم اعادة تحليل المادة في ‎(Je 2) DMF‏ و استمر التقليب لمدة يوم ‎1,1-dimethoxy—N,N-dimethylmethanamine x‏ (0.4 مل). و بعد ذلك تم تركيزقفى

فراغ , و قد استخلص ب ‎dichloromethane‏ الماء وتم غسل الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ ثم جفف بواسطة ‎sodium sulfate‏ تلاها التركيزفى فراغ . ‎m/z = 320 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.58 min, MS‏ المركب من الخطوة السابقة تمت اذابتة في ‎(Ue 2.5) dioxane‏ ثم اضيف 2 مولارا10١‏ فى

‎dioxane 5‏ (1.18 مل؛ 2.36 ملي مول) متبوع ب التقليب لمدة يوم وتم تركيزة فى فراغ ثم الاستخلاص بواسطة ‎ethyl acetate‏ و الماء. تم غسل الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ وجفف باستخدام ال ‎sodium sulfate‏ و ركز فى فراغ ليعطي من المادة الخام المذكورة )110 ملغ) التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية في الخطوات التالية. ‎m/z = 320 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.58 min, MS‏

‏10 المركب الوسيط 109 ‎5-Amino—-2-(4-chloro—1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide‏ ‎HC CHa‏ ‎Sy‏ ‏لي 0-5-0 ‎I‏ ‎HN SAN‏ ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylene]-5-‏ ‎[(diphenylmethylene)amino]pyridine-3-sulfonamide 5‏ )1.00 جرام؛ 2.34 ملي مول) تمت اذابتة في ‎DMSO‏ )18 مل). و اضيف ‎«xl 480) 4-Chloro-1H-pyrazole‏ 4.69 ملي مول)100106 ‎potassium‏ , ‎«ile 389)‏ 2.34 ملي مول) بالإضافة الى ‎«le 746) potassium phosphate‏ 3.51 ملي مول) و استمر تقليب المركب لمدة يوم في درجة حرارة 100 و بعد ذلك تم تركيزه فى فراغ , و قد

استخلص ب ‎dichloromethane‏ الماء وتم غسل الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ ثم جفف بواسطة ‎sodium sulfate‏ تلاها التركيزفى فراغ . بسبب إزالة الحماية الجزئي تم اعادة تحليل المادة في ‎(de 2) DMF‏ و استمر التقليب لمدة يوم مع-ل!,ا1-/1,1-01076107 ‎dimethylmethanamine‏ )0.5 مل). التقليب اسفر عن رواسب تم ازالتها باستخدام التنقية229) ملغ ‎pure 2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]-5-[(diphenylmethylene)amino]pyridine-3-‏ ‎sulfonamide)‏ وتم تركيز ‎gall‏ المنقى فى فراغ, و قد استخلص ب ‎dichloromethane‏ و الماء وتم ‎Jud‏ الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ ثم جفف بواسطة ‎sodium sulfate‏ تلاها التركيزفى فراغ ليعطي -ل!- (الإ-18201-1لام-4-601010-111)-2 ‎[(dimethylamino)methylene]-5-[(diphenylmethylene)amino]pyridine-3—- 0‏ ‎sulfonamide‏ )549 ملغ). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.31 min, MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 2.80 (m, 3H), 3.09 (m, 3H), 7.27‏ ‎(m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 3H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.58 — 7.64‏ 7.33 = ‎(m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 8.17 5‏ ‎.(m, 1H), 8.32 (m, 1H)‏ المادة النقية )229 ملغ) من العملية السابقة تمت اذابتة في ‎(Je 2.0) dioxane‏ ثم اضيف ‎2M HCI‏ فى ‎dioxane‏ )1.00 ملء 2.00 ملي مول) مبوع ب التقليب لمدة يوم وتم تركيزه فى فراغ و استخلص باستخدام ال ‎ethyl acetate‏ و الماء . 0 وتم غسل الطور العضوية ب محلول ملحى , جفف باستخدام ال ‎sodium sulfate‏ و ركزفى فراغ لينتج من المركب المسمى فى العنوان (200 ملغ) التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية في الخطوات التالية. ‎m/z = 329 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.71 min, MS‏

المركب الوسيط 110 ‎5-Amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide‏ ‎HC nC Hj‏ ‎“y‏ ‎0=S=0 i)‏ ‎HN XN‏ ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylene]-5- 5‏ ‎[(diphenylmethylene)amino]pyridine—-3-sulfonamide‏ )00. 1 جرام» 2.34 ملي مول) تمت اذابتة في ‎DMSO‏ )18 مل). ثم اضيف ‎4-Bromo-1H-pyrazole‏ )689 ملغ؛ 9 ملي ‎potassium iodide(Jse‏ , (389 ملغ» 2.34 ملي مول) بالإضافة الى ‎potassium phosphate‏ )746 ملغ؛ 3.51 ملي مول) وتم تقليب المركب لمدة 0 يوم في ‎dap‏ حرارة 100. و بعد ذلك تم تركيزه فى فراغ , و قد استخلص ب 600006 و الماء وتم غسل الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ ثم جفف بواسطة ‎sodium sulfate‏ تلاها التركيز فى فراغ . بسببإزالة الحماية الجزئي تم ‎soled‏ تحليل المادة ‎DMF‏ )2 مل) و تم التقليب لمدة يوم مع ‎1,1-dimethoxy—N,N-dimethylmethanamine‏ (0.5 مل). التقليب لمدة يوم اسفر عن ترسيبات تم نزعها بالتنقية )213 ملغ ‎pure 2—(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]-5-[(diphenylmethylene)amino]pyridine-3-‏ ‎sulfonamide)‏ ركزت الترسيبات بواسطة فى فراغ, و استخلصت باستخدام ‎dichloro—‏ ‏6 و الماء وتم ‎Jud‏ الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ ثم جفف بواسطة ‎sodium‏ ‎ws sulfate‏ التركيز فى فراغ لتنتج ‎2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]-5-[(diphenylmethylene)amino]pyridine-3—- 0‏ ‎sulfonamide‏ )758 ملغ)

LC-MS (Method A): Rt = 1.32 min, MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.79 (m, 3H), 3.09 (m, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 3H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.58 - 7 .(m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.31 (m, 1H) ‏و اضيف2 مولا‎ (de 2.0) dioxane ‏من الخطوة السابقة تمت اذابتة في‎ (fle 213) ‏المادة النقية‎ 5 ‎HCI‏ فى ‎dioxane‏ )1.00 ملء 2.00 ملي مول) متبوع ب التقليب لمدة يوم تم تركيزه فى فراغ ثم الاستخلاص باستخدام ال ‎ethyl acetate‏ و الماء . تم غسل الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ , جفف باستخدام ال ‎sodium sulfate‏ و ركز فى فراغ لينتج من المركب المسمى فى العنوان (168 ملغ) التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية في الخطوات التالية. ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.73 min, MS (ESIpos): m/z = 373/375 [M+H]+ 0 111 ‏المركب الوسيط‎ 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)pyridine—3-sulfonamide ‎HaC CHa “Ny 0-5-0 I)

HN AN

‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylene]-5- 5‏ ‎[(diphenylmethylene)amino]pyridine—-3-sulfonamide‏ )00. 1 جرام» 2.34 ملي مول) تمت اذابتة في ‎DMSO‏ )18 مل). ثم اضيف ‎«ile 403) 4-Fluoro-1H-pyrazole‏ 4.69 ملي ‎potassium iodide(Jse‏ , (389 ملغ؛ 4 ملي مول)

بالإضافة الى ‎potassium phosphate‏ )746 ملغ؛ 3.51 ملي مول) ثم تم تقليب المركب لمدة يوم في درجة حرارة 100 و بعد ذلك تم تركيزه فى فراغ , و قد استخلص ب 600006 و الماء وتم غسل الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ ثم جفف بواسطة ‎sodium sulfate‏ تلاها التركيز فى فراغ .

بسببازالة الحماية الجزئي تم اعادة تحليل المادة في ‎(Je 2) dimethylformamide‏ ثم استمر التقليب لمدة يوم مع ‎1,1-dimethoxy-N,N-dimethylmethanamine‏ (0.5 مل). ركز خليط التفاعل فى فراغ , و قد استخلص ب ‎dichloromethane‏ الماء وتم غسل الطور العضوية ب محلول ‎als‏ ثم جفف بواسطة ‎sodium sulfate‏ تلاها التركيز فى فراغ لينتج -لا ‎[(dimethylamino)methylene]-5-[(diphenylmethylene)amino]-2-(4-fluoro-‏

‎1H-pyrazol-1-yl)pyridine-3-sulfonamide 0‏ )723 &(. ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.25 min, MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+‏ خام ‎material‏ )723 ملغ) من الخطوة السابقة تمت اذابتة في ‎(Je 4.0) dioxane‏ و اضيف 2 مولار ‎HCI‏ فى ‎«de 3.00) dioxane‏ 6.00 ملي مول) متبوع ب التقليب لمدة يوم. وتم تركيزه فى فراغ و تم الاستخلاص باستخدام ‎ethyl acetate‏ و الماء . وتم غسل الطور العضوية ب 5 محلول ملحى , جفف باستخدام ال ‎sodium sulfate‏ و ركز فى فراغ لينتج من المركب المسمى فى العنوان (455 ملغ) التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية في الخطوات التالية. ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.62 min, MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+‏ المركب الوسيط 112 ‎5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllpyridine-3-sulfonamide 20‏

‎H‏ ‎H 3‏ د ‎L,Y‏ ‎N F‏ = 0-5-0 7 اا 1 ‎HN SAN‏ 2 وتم تنفيذ التفاعل على ثلاث مرات مقياس 1 جرام . ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎[(diphenylmethylidene)amino]pyridine—3-sulfonamide‏ )3.00 جرام» 7.03 ملى مول) بالإضافة الى ‎4—(trifluoromethyl)-1H-pyrazole‏ )1.43 جرام» 10.5 ملي مول) تمت الاذابة في ‎«Je 110) DMSO‏ 106مول) ثم تم اضافة ‎potassium iodide‏ )583 ملغ؛ 1 ملي مول) بالإضافة الى ‎potassium phosphate‏ )2.24 جرام؛ 10.5 ملي مول) وتم تسخين المركب لمدة 5 ساعات في درجة حرارة 100 داخل فرن الأشعة الصغربة وبعد ذلك تم ترشيح المادة الصلبة ثم اضيف الي المركب ‎ethyl acetate‏ و الماء وتم غسل الطور العضوية ب محلول ملحى و تم التجفيف علي ال ‎sulfate‏ 5000000. ثم تمت إزالة المذيب تحت ضغط

0 منخفض وتم تنقية الخام عن طريق ‎chromatography‏ على ‎Biotage, ethyl ( silica gel‏

‎hexane)‏ [ 81606816 لينتج 15.7 جرام (96424_معدل الانتاج).

‎LC-MS (Method A): Rt = 1.40 min; MS (ESlpos): m/z = 472 [M+H]+ 5-[(Diphenylmethylidene)amino]-2-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- 1,4- ‏جرام» 7.42 ملي مول) تمت اذابتة في‎ 3.50) yllpyridine-3-sulfonamide

‎(de 100) dioxane 5‏ ثم اضيف ‎«Je 4.9) HCI‏ 3.0 مولرء 15 ملي مول) وتم تقليب المركب لمدة ساعاتين في درجة حرارة الغرفة. وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و تم تقسيم المواد الخام بين ال ‎ethyl acetate‏ و الماء و بعد ذلك تم تجفيف المواد العضوية بواسطة ‎Whatmanfilter‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. و المواد الخام تمت اذابتة في ‎acetonitrile‏ و الماء و ‎lyophilized‏ لمدة يوم

‎LC-MS (Method B): Rt = 0.56 min; MS ‏:(05ما5)‎ m/z = 307 [M+H]+ 20

113 ‏الوسيط‎ Sal

Methyl 1-(4-{[(2—-chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- pyrazole—-4-carboxylate 2 0-5-0 > ‏7لا‎ ‏م زر‎

N cl H وفقا للاجراءات العامة ‎GP2.3, GP3.3‏ ,601.2 و ‎GP4.1‏ فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎«lia 2.04) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 5.29 ملي مول) , ‎methyl 1H-pyrazole-4-carboxylate‏ )1.00 جرام» 7.93 ملي مول) بالإضافة الى ‎2—chlorophenyljacetic acid)‏ )10.5 جرام؛ 6.16 ملي مول) تم ‎ebigas‏ ‏دون تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيتها في النهاية ‎by‏ ‎pha 1.10) )1/2) crystallization from hexane/ethyl acetate 0‏ 2.45 ملي مولء؛ %46 معدل الانتاج خلال ‎dan)‏ خطوات»؛ 9690 ‎(elas‏ . ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+‏ المركب الوسيط 114 ‎N-(4-Bromo-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide‏ ‎\H2‏ ‎0=S=0‏ ‎DO or‏ 0 0 ‎Cl 15‏ ‎3-Aminobenzenesulfonamide‏ )70.0 جرام» 406 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(Je 540) dimethylformamide‏ و برد في درجة حرارة 0 محلول من ‎Of N=.‏

‎bromosuccinimide‏ )76.0 جرام» 427 ملي مول) فى ‎dimethylformamide‏ )300 مل) تم اضافتة خلال ساعة و نصف. تمت التدفئة للوصول لدرجة حرارة الغرفة خلال ساعة ثم استمر التقليب لمدة ساعتان ركز خليط التفاعل فى فراغ , و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ ‎(Je 500(‏ و غسل اكثر من مرة بالمياة )250 مل) و محلول ‎ake‏ )300 مل). تم اعادة استخلاص الطور المائية مرتين باستخدام ال ‎ethyl acetate‏ تم جمع كل الاطوار العضوية ثم 3-800100- ‏خام‎ of ‏و ركز فى فراغ ليعطي 141 جرام‎ 500010 sulfate ‏جفف باستخدام ال‎ .2-bromobenzenesulfonamide

LC-MS (Method A): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 251/253 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 5.71 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), ‎brs, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (m, 1H)) 7.25 - 7.24 0‏ جزءٍ من المواد ‎S—amino—2-bromobenzenesulfonamide from the previous step‏ )54.3 جم) و ‎2—chlorophenyl)acetic acid)‏ (38.3جرام؛ 0.23 ملي مول) تم تعليقها فى ‎dimethylformamide‏ )1000 مل) و بردت في درجة حرارة 0 ثم اضيف ببطء مع بقاء مقياس الحرارة بدرجة 10 ‎N,N-Diisopropylethylamine‏ )83.9 جرام» 0.65 ملي مول) ‏5 بالإضافة الى ‎1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-‏ ‎90.5HATU, ( b]pyridinium 3-0006 hexafluorophosphate‏ جرام» 0.24 ملي مول) سمح ذلك للوصول بدرجة الجرارة الي درجة حرارة الغرفة خلال يوم ركز خليط التفاعل فى فراغ , و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ )1250 مل), ‎Jud‏ بواسطة 1 مولار ‎sodium hydroxide solution‏ )500 مل) و غسل مرتان بالماء ‏0 (500 مل). تم تجفيف الطور العضوية بواسطة ‎sodium sulfate‏ وتركز فى فراغ . هذا المنتج الخام (66 جم) تم تعليقها في ‎(Je 350) dichloromethane‏ و هز في ‎an ultrasonic bath,‏ أدى إلى

25.0( ‏راسب أبيض من المركب المسمى فى العنوان الذي تم تصفيته وتجفيفه في فرن التجفيف‎ ‏جرام» 61.9 ملي مول» 9640 خلال خطوتين» 9696 نقاء)..‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 403/405 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.86 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.70 - 7.78 (m, 2H), 8.34 - 5 .8.38 (m, 1H), 10.65 (m, 1H) ‏المركب الوسيط115‎

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- chlorophenyl)acetamide ‏0و1‎ CHa 0-5-0

Br 0 ‏ا ض‎ ‎cl 10‏ ‎N—(4-Bromo-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide‏ )25.0 جرام» 61.9 ملي مول) تمت اذابتة في ‎(de 320) dimethylformamide‏ ثم تم اضافة-1,1 ‎dimethoxy—N,N-dimethylmethanamine‏ )14.6 جرام» 119 ملي مول) ثم تم التقليب ‎sad‏ 3 ساعات في درجة حرارة الغرفة متبوع بالتركيزفى فراغ و الاستخلاص بواسطة ‎ethyl‏ ‎acetate 5‏ )80 مل). في ظل تلك الظروف تحول المركب المسمى فى العنوان الي محلول ثم الى كريستالات عند التبريد بالثلج. ثم تم ترشيح هذا الراسب وغسله باستخدام كمية صغيرة من ‎ethyl‏ ‎zy acetate‏ المركب المسمى فى العنوان ‎all‏ )25.8 جرام» 56.2 ملي مول» 9697 نقاوة؛ 1 معدل الاتتاج). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 458/460 [M+H]+‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.93 (m, 3H), 3.19 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 10.63 (m, 1H) 117 ‏المركب الوسيط 116 و المركب الوسيط‎ ‏ملي مول)‎ 0.45 «x 409) Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 5

بالإضافة الى ‎2-di—tert-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2'4',6'-‏ ‎«xl 215Tetramethyl di-tBuXPhos, ( triisopropyl-1,1'-biphenyl‏ 0.45 ملي مول) تمت الاذابة في ‎(Je 12) toluene‏ تفريغ و مسح القارورة بواسطة ‎argon)‏ ثلاث مرات وتم التسخين لدرجة 120 (تحول الي اللون البني( ثم اضيف-[2-0510000-1

‎«alia 3.00) [(dimethylamino)methylene]-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏ 8.92 ملي مول) بالإضافة الى ‎4—(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole‏ )2.08 جرام» 15.2 ملي مول), متبوع باضافة ‎potassium phosphate‏ )3.79 جرام» 17.9 ملي مول) ثم تم التقليب في درجة حرارة 20 لمدة يوم. بعد التبريد الي درجة حرارة الغرفة تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم غسل بواسطة ال محلول ملحى .تم تجفيف الطور العضوية

‏5 بواسطة ‎sodium sulfate‏ وتركز فى فراغ. لاعادة صياغة المركب المسمى فى العنوان , اعيد تحليل المواد في ‎(Je 9) dimethylformide‏ و اضيف ‎1,1-dimethoxy-N,N-‏ ‎dimethylmethanamine‏ )1.5 مل) و خلطت لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة و قد استخلص ب 016010007611806 و الماء. تم غسل الطور العضوية ب محلول ‎solution, ale‏ جفف باستخدام ال ‎sodium sulfate‏ ركز فى فراغ . ‎Chromatography‏ على ‎a Biotage‏

‏0 5715180 150168 سمح بتنقية وفصل المركبات المذكورة ‎Sal‏ الوسيط 116 ‎N-[(Dimethylamino)methylene]-5-nitro—2-[4—(trifluoromethyl)-2H-1,2,3-‏ ‎triazol-2-yl]benzenesulfonamide‏

H3C CHa

Ne N F ‏ان‎ ‎-0 ‎N ‎I ‎0 ‎% 90 ‏معدل الانتاج؛ نقاء‎ %6 (Je ‏ملغ؛ 0.492 ملي‎ 193

LC-MS (Method A): Rt = 1.06 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 393 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.87 (m, 3H), 3.14 (m, 3H), 71.92 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.87 (m, 1H) 5 117 ‏المركب الوسيط‎

N-[(Dimethylamino)methylene]-5-nitro—2-[4—(trifluoromethyl)-1H-1,2,3- triazol-1-yl]benzenesulfonamide

H oy Hj 0-5-0 ‏لاعلا‎ ٠ a o_.

N

I

0 .7090 ‏ملغ؛ 0.459 ملي مول؛ 9065 معدل الانتاج؛ نقاء‎ 180 0

LC-MS (Method A): Rt = 1.04 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 393 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.80 (m, 3H), 3.08 (m, 3H), 71.88 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 9.35 (m, 1H) 118 ‏المركب الوسيط‎

‎2-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‎Hz‏ ‏م ‎N=‏ 0-5-0 ‎g 3 ) =N‏ ‎o_.‏ ‎N‏ ‏11 ‏0 ‎2-Chloro-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )250 ملغ؛ 1.06 ملي مول) تمت اذابتة في ‎acetonitrile‏ )10 مل), متبوع ‎«xk 148) 1H-pyrazole—4-carbonitriledilal:‏ 1.59 ملي مول) بالإضافة الى ‎finely powdered potassium carbonate‏ )438 ملغ» 3.17 ملي مول). استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة 100 درجة مئوية. و بعد الوصول لدرجة حرارة الغرفة تم اضافة ال ‎dichloromethane‏ و الماء وتم غسل الطور العضوية ب محلول ملحى تجفف على ‎sodium sulfate‏ وتركز فى فراغ التنقية قبل تحضير ال ‎Chromatorex 0-18 ( HPLC‏ ‎formic acid)% 0.110pm, 125x30mm, acetonitrile /water + 10‏ اعطت من المركب المسمى فى العنوان )128 ملغ؛ 0.436 ملي ‎(Joe‏ 9641 معدل الانتاج» 9670 نقاء).. ‎m/z = 294 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.78 min; MS‏ ‎br d, 2H), 7.98 (m, 1H), ) IH-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 7.94‏ ‎(m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 9.04 (m, 1H)‏ 8.42. 5 المركب الوسيط 119 ‎5-Amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide‏ ‎\H2‏ ‏م ‎N=‏ 0-5-0 ‎g 1 > =N‏ لاو

‎2-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )128 ملغ؛ 4 ملي مول) تمت اذابتة في ‎methanol‏ )17 مل) و ‎dioxane‏ )3 مل). وتم افراغ القارورة و تطهيرها بواسطة ال ‎nitrogen,‏ متبوع باضافة ‎palladium‏ على ‎carbon‏ )13 ملغ؛ 9610 ‎loading)‏ تم تفريغها مره اخري و مسحها هذة المرة بواسطة ال ‎hydrogen,‏ متبوع بالتقليب تحت جو الهيدروجين لمدة 5 ساعات في درجة حرارة الغرفة. تم ‎ally)‏ ال ‎hydrogen‏ . تم ترشيح الحفاز وتركز الترشيح فى فراغ. و تم تحليلها في ‎dichloromethane‏ و مجددا تم التركيز فى فراغ ليعطي المركب المسمى فى العنوان (81 ملغ؛ 0.308 ملي مول 9670 معدل الانتاج؛ 9 تقاء).. ‎m/z = 264 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.46 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 6.06 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 0‏ ‎(m, 4H), 8.23 (m, 1H), 8.71 (m, 1H)‏ 7.23 = 1.17 المركب الوسيط 120 ‎Ethyl 1-{2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-1H-‏ ‎pyrazole—-4-carboxylate‏ ‎O.‏ 0 ‎CH,‏ و 0و ‎HNO Hs‏ لو ‎Ng” N=‏ ‎AD‏ 1 0 0- ‎N‏ ‎I‏ ‏15 0 في محلول ‎2-chloro—-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏(5 جرام» 12.9 ملي مول) فى ‎(Je 250) acetonitrile‏ تم اضافة -182016-4/ا111-0 ‎ethyl‏ ‎carboxylate‏ )2.72 جرام»19.4 ملي مول» (37622-90-5 ‎CAS-RN‏ و ‎powdered‏ ‎aha 5.36( potassium carbonate‏ 38.8 ملي مول)

‏بالماء وو استخلص‎ Je lal) ‏و تم تسخينها لدرجة حرارة 90 لمدة 19 ساعة تم تخفيف خليط‎ ‏تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة بمحلول المالح وتجفيفها‎ ethyl acetate ‏بواسطة ال‎ ‏أدى التركيز تحت الضغط المنخفض إلى المركب المسمى فى العنوان‎ whatman ‏باستخدام مرشح‎ ‏معدل الانتاج» 9680 نقاء)..‎ 9698 ala ‏الذي تم استخدامه دون تنقية أخرى)7.8‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.27 min; MS (ESlpos): m/z = 491 [M+H]+ 5 t, 3H), 3.51 (m, 3H), ) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: 1.30 gq, 2H), 6.17 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), ) 3.63 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 4.29 br s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.29 (m, ) 7.07 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.05 1H), 8.46 (m, 1H), 8.84 (m, 1H) 121 ‏المركب الوسيط‎ 0 1-{2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-1H-pyrazole-4- carboxylic acid

OC

0 ‏يه 0م00‎ oH 1 ‏رار‎ ‎0 ‎-0

N

I

0 الي محلول ال ‎ethyl 1-{2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-‏ ‎«aha 7.8) 1H-pyrazole-4-carboxylate 5‏ 12.9 ملي مول» 9680 نقاء). فى ‎(Je 129) tetrahydrofuran‏ اضيف محلول من ‎«aa 1.55) lithium hydroxide‏ 64.4 ملي مول) في الماء )11.6 ‎(de‏ ثم تم التقليب ‎sad‏ 18 ساعة في درجة حرارة الغرفة . تم تبخير المذيب وتم تعليق المادة الخام في الماء (15 مل), و 075 011 8 0اباستخدام ‎aq.‏

‏مل» 1.0 مولار ). تقليب ردغة لمدة 30 دقيقة و تم تصفيتها وتم تجفيف‎ 55( ىضمحلاا١0ا‎ ‏الرواسب في درجة حرارة 50 فيفراغ )5.7 جرام» 9091 معدل الانتاج» 90695 نقاء)..‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.50 (m, 3H), 3.62 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 5 t, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), ) 8.12 brs, 1H)) 12.82 122 ‏المركب الوسيط‎ 1-{2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-) 2—(Trimethylsilyl)ethyl nitrophenyl}-1H-pyrazol-4-yl)carbamate 0 0 O.

H,C CH, HsC, ‏ونام‎ ‎Si-C H 3

HN 0 0 ‏“لبوا‎ ‎N ‎0. ‎N ‎1 ‎0 ‎1-{2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-1H- ‏في محلول من‎ ‏ملي مول؛ 9695 نقاء). و‎ 11.7 aba 5.77) pyrazole-4-carboxylic acid diphenyl ‏قد اضيف‎ (Je 59) dioxane ‏ملي مول) فى‎ 17.6 «Je 2.45) triethylamine ‏جرام» 23.4 ملي مول), ثم تم التسخين في جرجة حرارة 50 لمدة‎ 6.45) phosphorazidate 5 ‏ملي مول) تمت اضافتة, ثم تم‎ 58.5 «Je 8.39( , 2—(trimethylsilyl)ethanol ‏دقيقة ثم‎ 5 100 ‏تقليب المركب لمدة 3 ساعات في درجة حرارة‎

تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ و غسلت ب محلول ‎Al‏ مشبع ‎sodium‏ ‎hydrogen carbonate‏ و محلول ملحى وتم تجفيف الطور العضوية باستخدام ‎Whatmanfilter‏ و التبخير فى فراغ . ‎dail)‏ بواسطة ‎flash chromatography‏ أسفرت عن مركب المذكور (6.5 جرام؛ %86 معدل الانتاج؛ %89 نقاء ). ‎٠‏

LC-MS (Method A): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+ 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 0.07 (m, 9H), 1.03 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), t, 1H), ) 6.29 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.17 .8.20 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 9.74 (m, 1H) 123 ‏المركب الوسيط‎ 10 2—(Trimethylsilyl)ethyl [1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetylJamino}-2-[(2,4- dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]carbamate 0 O.

HC CH HC CH,

Si-C H 3 0 0 ‏ل‎ ‎H N LO Py ‏ملا‎ ‎N ‎or

N cl H 2- ‏جرام» 50.3 ملي مول) قد اضيف في محلول من‎ 11.1) Tin(ll) chloride dihydrate ‎1-{2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-) (trimethylsilyl)ethyl 5‏ ‎nitrophenyl}-1H-pyrazol-4-yl)carbamate‏ )6.5 جرام» 90689 نقاوة؛ 10.1 ملي مول) فى ‎dioxane‏ )129 مل), ثم تم التقليب لمدة 5 ساعات في جرحة حرارة 70 و بعد ذلك استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة ركز خليط التفاعل فى 18 و اضيف الماء الي الرواسب- تم ابطال مفعول المركب باستخدام 965 ‎aqueous sodium hydroxide solution,‏ ثم

استخلاص ثلاث مرات بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ تمت ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام ال ‎Celite,‏ جفف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ « و ركز فى فراغ ليعطي 5.5 جرام خام 1-{4-amino-2-[(2,4—-dimethoxybenzyl)sul-) 2-(trimethylsilyl) ethyl ‎famoyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-yl)carbamate‏ التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية فى الخطوة التالية ‏المواد من الخطوة السابقة (5.5 جم) تمت اذابتة في ‎(Je 154) DMF‏ متبوعة باضافة ‎of‏ (-2 ‎, ‏مول)-لارل!‎ Je 16.1 ‏جرام»‎ 2.74) chlorophenyl)acetic acid ‎«Js 5.6) diisopropylethylamine‏ 32.1 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )6.11 جرام؛ ‏1 ملي مول). ‏0 المركب تم تقليبه لمدة 17 ساعة في درجة حرارة الغرفة محلول ‎Ale‏ مشبع ‎sodium‏ ‎hydrogen carbonate‏ تمت اضافتة واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها بالماء المالح» وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ و ركزفى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية )10.55 جرام» 9050 ‎gles‏ 9675 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]+ 5 124 ‏المركب الوسيط‎

N-{4-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4- dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-chlorophenyl)acetamide ‎H “CT Hj ‎HN_ 2 0 ‎T ) ‏لي‎ H

N 2

Lr

N cl H

في محلول من ‎2~(trimethylsilyl)ethyl [1-(4—{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-‏ ‎2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yljcarbamate‏ ‏)10.55 جرام» 7.53 ملي مول) فى ‎tetrahydrofuran‏ )4 مل)2 ,1 مولار محلول من ‎of‏ ‎tetrabutylammonium fluoride‏ فى ‎«de 15.1) tetrahydrofuran‏ 15.1 ملي مول) تمت اضافتة ثم تم تسخين المركب لمدة ساعاتان و نصف في درجة حرارة 50 و اضف 1 مولار من محلول ‎tetrabutylammonium fluoride‏ فى ‎«Je 3.77( tetrahydrofuran‏ 3.77 ملي ‎(Use‏ بالإضافة الى استمرار التسخين لمدة 3 ساعات في درجة حرارة 50 تم تخفيف خليط التفاعل بالماء و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة بمحلول المالح وتجفيفها باستخدام مرشح 10/0811180. أدى التركيز تحت 0 الضغط المنخفض إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته من قبل ‎flash‏ ‎aha 2.9) chromatography‏ 9055 معدل الانتاج» %80 نقاء).. ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.56 (m, 3H), 3.63 (m, 3H),‏ ‎(m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 6.31 (m, 1H),‏ 3.84 ‎(m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 15‏ 7.02 ‎1H), 7.87 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 10.57 (m, 1H)) 7.42 (m, 2H), 7.77‏ با المركب الوسيط 125 ‎N-[1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,2~-‏ ‎difluoroacetamide 0‏

‎O.‏ 0 ‎H,C TL CH,‏ ‎HN 2 0 2 r‏ ‎l‏ ‏نملا > ®*§~ ‎N F‏ ارم ‎N‏ ‎Cl H‏ ‎N-{4—-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-chlorophenyl)acetamide‏ )200 ملغ»؛ 360 ميكرو مول) تمت اذابتة في ‎DMF‏ )6.9 مل), و ‎difluoroacetic acid‏ )45.4 ميكروليتر؛ 719 ميكرو ‎N,N-diisopropylethylamine(Jgse‏ , (251 ميكروليتر» 1.44 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ (274 ملغ؛ 719 ميكرو مول) قد اضيفت. استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة محلول مائى مشبع ‎sodium hydrogen carbonate solution‏ قد اضيف واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , غسل ب محلول ‎ale‏ ثم تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ و ركزفى فرغ لاعطاء المركب المسمى فى العنوان (251 ملغ) التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية. ‎m/z = 634 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.24 min; MS‏ المركب الوسيط 126 ‎N-[1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,3,3- 5‏ ‎trifluoropropanamide‏

‎Oc Hj‏ ا ‎H‏ ‎F F‏ ‎F‏ 0 ‎Ci‏ ‎Bead‏ ‎N‏ ‎cl H‏ خليط من ‎of N-{4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-chlorophenyl)acetamide‏ )200 ‎«ale‏ 55288 مول,9680 ‎yids Kw 150) , N,N-diisopropylethylamine. (sla‏ « 863 ميكرو مول), و ‎3,3,3-trifluoropropanoyl chloride‏ )35.6 ميكروليتر» 345 ميكرو مول) فى ‎THF‏ )400 ميكرو لتر ) استمر تحريكهم بقوة في درجة حرارة الغرفة المدة 7 ايام محلول من محلول مائى مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ قد اضيف وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات بواسطة ‎dichloromethane‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , غسلت ب محلول ‎ale‏ ثم جفف علي مرشح ‎gwhatman‏ ركز فى فراغ ليعطي من المركب المسمى فى العنوان 0 (285 ملغ) التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية. ‎m/z = 666 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.27 min; MS‏ المركب الوسيط 127 ‎(x)-N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,3,3-trifluoro-2-‏ ‎methylpropanamide 15‏

‎Hj‏ 9 ا ‎H‏ ‎F F‏ ‎F‏ 0 ‎T i) CH‏ ار ‎N‏ ‎cl H‏ خليط من ‎N-{4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2—chlorophenyl)acetamide‏ )216 ‎ale‏ 350 ميكرو مول ,9690 ‎N,N-diisopropylethylamine. (cl‏ , )305 ميكروليتر» 1.75 ملي مول), و ‎#)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoyl chloride)‏ )112 ملغ؛ 0 ميكرو مول) تم الجمع بينهم و التقليب في درجة حرارة 0 لمدة يوم. تمت إضافة محلول ‎Ak‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات بواسطة 0068 ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , غسلت ب محلول ملحى ثم جفف علي مرشح ‎gwhatman‏ ركز فى فراغ ليعطى خام مركب العنوان )327 ملغ) التى تم استخدامها 0 دون مزيد من التنقية. ‎m/z = 680 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.31 min; MS‏ المركب الوسيط 128 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-{4-(2,5-‏ ‎Mixture of ) dimethylpyrrolidin—1-yl)-1H-pyrazol-1-yl}phenyl)acetamide‏ ‎stereoisomers) 5‏

0 0 0 TL CH,

H,C

HN_ £0 3 ‏موا‎ ‎5 ‏لا‎ ‎1 H,C cl H

N—{4-(4-amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4~ ‏في محلول من‎ 400) dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-chlorophenyl)acetamide 2,5- ‏تمت اضافتة‎ (Je 10) acetonitrile ‏ميكرو مول,9680 نقاء). فى‎ 575 ale ‎dibromohexane 5‏ )107 ميكروليتر» 691 ميكرو مول (24774-58-1 ‎CAS-RN‏ , و ‎powdered potassium carbonate‏ )191 ملغ» 1.38 ملي مول),. تم التقليب لمدة 6 ايام في درجة حرارة 90. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء و و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jud‏ الاطوار العضوية الممتزجة بمحلول المالح وتجفيفها باستخدام مرشح ‎.whatman‏ ادى التركيز تحت الضغط المنخفض المركب المسمى فى العنوان )531 ملغ) ‎as a mixture of‏ ‎stereoisomers 0‏ التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية. ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.29 min and 1.36 min; MS (ESlpos): m/z =‏ ‎[M+H]+ each.‏ 638 المركب الوسيط 129 ‎N-(4-{4-[(2,2-Difluoroethylyamino]-1H-pyrazol-1-yl}-3-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-2-(2-fluorophenyl)acetamide 5‏

‎H “AT Hs‏ ‎H N_ 20 =‏ ‎F‏ 7لا ‎o‏ ‎QL LY =‏ ‎E H‏ ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )621 ملغ» 2.75 ملي مول) تمت اضافتة في محلول من -2 ‎{4-[(2,2—difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )274 ملغ؛ 551 ميكرو مول) فى ‎(Je 7.1) dioxane 5‏ ثم تم التقليب لمدة 4 ساعات في درجة حرارة 70 ركز خليط التفاعل فى فراغ . تمت إضافة الماء إلى المرسبات واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تمت ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام ال ‎Celite‏ غسلت ب محلول ملحى ؛ و جفف باستخدام مرشح , ‎Whatman‏ ركز فى فراغ ليعطي 114 ملغ خام -2,2)]-5-80100-2-44 ‎difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-N—(2,4-dimethoxy-‏ ‎benzyl)benzenesulfonamide 0‏ التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية المادة من الخطوة السابقة )230 ملغ) تمت اذابتة ‎(de 10) DMF‏ متبوعة باضافة ‎«ils 114) 2-fluorophenyl)acetic acid)‏ 738 ميكرو مول)-لاءل , ‎diisopropylethylamine‏ )343 ميكروليتر» 1.97 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )281 ‎(ile‏ 738 ميكرو ‎(Use‏ استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة. اضيفت المياة واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها بالماء المالح؛ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ و ركز فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان التى تم استخدامها دون مزيد من التنقية )426 ‎«ile‏ 90660 نقاوة»؛ ‎TT‏ معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.25 min; MS (ESlpos): m/z = 604 [M+H]+‏

المركب الوسيط 130 ‎N-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-amine‏ ‎F‏ ‎N= —F‏ ‎wy‏ ‏في محلول من ‎1H-pyrazol-4-amine‏ )300 ملغ» 9695 نقاوة؛ 3.43 ملي مول) فى ‎acetonitrile 5‏ )17 مل) تمت اضافة ‎2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate‏ )741 ميكروليترء؛ 5.1 ملي مول ‎CAS-RN 6226-25-1(, powdered potassium‏ ‎«al» 1.06) carbonate‏ 7.65 ملي مول), و ‎triethylamine‏ (720 ميكروليتر» 5.1 ملي مول). وتم تسخين المركب لمدة 4 ساعات في درجة حرارة 90 ثم تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة يوم. و تمت تصفيته و غسل الصلب بواسطة ال ‎ethyl aceate‏ من اجل التفاعل. . 0 تتم تركيز الترشيح فى فراغ ثم تبعه ‎flash chromatography‏ ادي الي المركب المسمى فى العنوان (435 ملغ؛ %73 معدل الانتاج؛ 9695 نقاء). . ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.61 min; MS (ESlpos): m/z = 166 (M+H)+‏ ‎t, 1H), ) qd, 2H), 5.06) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.62‏ ‎(m, 2H), 12.12 (m, 1H)‏ 1.13 131 ‏المركب الوسيط‎ 5

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]-1H- pyrazol-1-yl}benzenesulfonamide

0 O.

H4C TL CH,

HN 0 0

Ng” ‏؟ صظا‎ oy J H -0 ,

N

I" 0 2~chloro-N~(2,4-dimethoxybenzyl)-5- ‏في محلول من‎ ‏مل) قد‎ 9.6) acetonitrile ‏ملغ؛ 911 ميكرو مول) فى‎ 371) nitrobenzenesulfonamide ‏ملي‎ 1.82 «le 430( N-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-amine ‏اضيف‎ ‏ملغ؛ 2.73 ملي مول)‎ 377) powdered potassium carbonate ‏مول) بالإضافة الى‎ 5 ‏و قد تم تعريضه للاشعاع لمدة 12 ساعة في درجة حرارة 120 داخل فرن الأشعة الصغرية ثم تم‎ flash ‏ترشيح خليط التفاعل وتم تركيزه فى فراغ و تمت تنقية الرواسب بواسطة‎ (sl 7075 ‏معدل الانتاج»‎ 9055 «axle 345) chromatography

LC-MS (Method B): Rt = 1.28 min; MS (ESlpos): m/z = 516 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.38 (m, 3H), 3.59 (m, 3H), 0 t, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), ) qd, 2H), 4.16 (m, 2H), 5,80) 3.81 7.08 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), .t, 1H), 8.38 (m, 1H)) 8.22 133 ‏المركب الوسيط‎ 2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-{4- 5 [(2,2,2-trifluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}phenyl)acetamide

0 O.

H3C TX CHj

HN_ 2.0 57 A ‏7لا‎ N F

Peal

N F

Cl H تم اضافة ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )558 ملغ» 2.47 ملي مول) الى محلول ‎N=(2,4=‏ dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]-1H-pyrazol—- dioxane ‏ملغ؛ 495 ميكرو مول , 9675 نقاء). فى‎ 340) 1-yl}benzenesulfonamide (6.3 مل) و تم التقليب لمدة 4 ساعات في درجة حرارة 70 ثم ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ ‎٠‏ و تم اضافة الماء إلى البقايا واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم ‏ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام ال ,116ا06 ثم تم الغسل ب محلول ملحى ؛ و تم ‏التجفيف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ ليعطي 320 ملغ خام ‎5-amino-‏ ‎N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-{4-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]-1H-pyrazol—- ‏الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية‎ 1-yl}benzenesulfonamide 0 ‏الخام من الخطوة السابقة )315 ملغ) تم اذابتة في ‎(Je 8.2) DMF‏ متبوعة باضافة (-2 ‎, ‏ميكرو مول)حلاءل!‎ 681 «als 116) chlorophenyljacetic acid ‎259) HATU ‏ملي مول) بالإضافة الى‎ 1.82 « judg Si 316) diisopropylethylamine ‏ملغ؛ 681 ميكرو مول). ثم استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة وتم اضافة الماء ثم 5 استخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية ‏وغسلها بال محلول ‎ale‏ ¢ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ لإعطاء ‏المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية )528 ملغ» 9655 نقاوة؛ ‏2 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.33 min; MS (ESlpos): m/z = 638 [M+H]+ 133 ‏المركب الوسيط‎ 20

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-5- nitrobenzenesulfonamide 0 O.

H4C TL CH,

HN 0 0 <2 N= CH, ‏ين‎ ‎CH, ‎-0 ‎N ‎1 ‎0 ‎2~chloro-N~(2,4-dimethoxybenzyl)-5- ‏في محلول من‎ ‏تم‎ (Je 13) acetonitrile ‏ملي مول) فى‎ 2.59 «al» 1.0) nitrobenzenesulfonamide 5 «dso ‏ملغ» 3.88 ملي‎ 568) 4-isopropyl-1H-pyrazole hydrochloride ‏اضافة‎ ‏جرام؛‎ 1.43) powdered potassium carbonate ‏و‎ CAS-RN 1390654-61-1) ‏ملي مول). وتم تعرض المركب الي الاشعاع لمدة يوم في درجة حرارة 120 ثم لمدة يوم‎ 3 ‏اخر في درجة حرارة 130 داخل فرن الأشعة الصغرية. وتم ترشيح خليط التفاعل ثم تم تركيزه فى‎ flash chromatography ‏فاغ, و تم تتقية الرواسب بواسطة‎ 0 ‏معدل الانتاج» 9690 نقاء)..‎ 9649 (il 646)

LC-MS (Method B): Rt = 1.37 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 461 [M+H]+ sept, 1H), ( 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.24 (m, 6H), 2.89 3.42 (m, 3H), 3.60 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 15 .t, 1H), 8.40 (m, 1H)) 8.28 135 ‏المركب الوسيط‎

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-‏ ‎isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide‏ ‏0 0 ‎TL CH,‏ 6و 0 “مور ار لا اللي ‎N‏ ‎cl H‏ تم اضافة ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )1.42 جرام» 6.29 ملي مول) الى محلول من ‎N=‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-5- 5‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )644 ملغ؛ 1.26 ملي مول» 9690 نقاء). فى ‎dioxane‏ )16 مل) وتم التقليب لمدة 4 ساعات في درجة حرارة 70 ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ. ثم تم إضافة الماء إلى البقايا واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا61. ثم تم ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام ال ‎Celite,‏ ثم تم 0 الغسل ب محلول ملحى ؛ و تم التجفيف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ ‎Fd‏ ‏3 ملغ خام ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-isopropyl-1H-‏ ‎pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide‏ الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية المواد من الخطوة السابقة (220 ملغ) تم اذابتها في ‎DMF‏ )5 مل) اتبعت باضافة (-2 ‎«ale 124) chlorophenyl)acetic acid 5‏ 728 ميكرو مول)حلاءلا , ‎diisopropylethylamine‏ )338 ميكروليتر» 1.94 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )277 ملغ؛ 728 ميكرو مول). ثم استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة ثم تم اضافة محلول ‎Ale‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها بال محلول

‎ale‏ ؛ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية )410 ‎esis 90665 cide‏ 9073 معدل الانتاج ‎m/z = 583 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.43 min; MS‏ المركب الوسيط 135 ‎N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-isopropyl-1H-pyrazol-1-‏ ‎yl)phenyl}-2—(2-fluorophenyl)acetamide‏ ‏0 0 ‎TL CH,‏ 6و 0 و تملا 0 اي ‎H NL‏ 7لا ال ‎N‏ ‎H‏ £ تم اذابة ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-isopropyl-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl)benzenesulfonamide 0‏ )220 ملغ) في ‎DMF‏ )5 مل) متبوع باضافة (-2 ‎«zl 112) fluorophenyljacetic acid‏ 728 ميكرو مول)حلاءل! , ‎diisopropylethylamine‏ )338 ميكروليتر» 1.94 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ (277 ملغ؛ 728 ميكرو مول) . استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة. ثم تم اضافة محلول ‎Ale‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط 5 ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا607. ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها بال محلول ملحى ؛ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية )407 ملغ» 9665 نقاوة؛ 9674 معدل الانتاج على خطوتين). ‎m/z = 567 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.40 min; MS‏

136 ‏الوسيط‎ Sal 2-[(Dimethylamino)methylene]-4,4,4~trifluoro—N,N-dimethylbutan—1- iminium hexafluorophosphate

F F

F FI _F

P

CH, F FIFE

N F

HC” 2

N + 67 “CH, في محلول من ‎«aba 5.0) 4,4,4-trifluorobutanoic acid‏ 35.2 ملى مول ‎CAS-RN‏ ‏)406-93-9 فى ‎(de 17.5) DMF‏ ؛ فى درجة حرارة 50 درجة مئوية اضيفت قطرة من ‎«ds 3.28) phosphoric trichloride‏ 35.2 ملي مول) .بعد التقليب لمدة ساعاتان في درجة حرارة 70 تم تبريد المركب للوصول لدرجة حرارة الغرفة تم اضافة خليط التفاعل بالاضافة الى ‎«Je 12.7( SN NaOH‏ 63.3 ملي مول) بالتزامن خلال 0 30 دقيقة الى خليط من 9655 ‎hexafluorophosphoric acid‏ (6.1 مل»( 38.0 مول و ‎(de 14.1) SN NaOH‏ في الماء )46 ‎(de‏ مع الحفاظ علي درجة الحرارة <10 درجة مثوية. وتم تقليب المركب لمدة ساعة في درجة حرارة 0 ثم تم تصفيته. الرواسب الصفراء تم غسلها بالماء ثم جففت فى فراغ في درجة حرارة <40 درجة مئوية لتعطي المركب المسمى فى العنوان (545 ملغ؛ 964 معدل الانتاج؛ 9695 نقاء)..

LC-MS (Method A): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+ 5 q, 2H), ) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: 3.30 (m, 12H), 3.62 1.72 (m, 2H) المركب الوسيط 137 ‎4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1H-pyrazole‏

ع ‎Ns‏ ‏— ‎F‏ ‏تم اضافة قطرات ‎Hydrazine monohydrate‏ )82 ملغ» 1.69 ملي مول) الي محلول مقلب من ‎2-[(dimethylamino)methylene]-4,4,4~trifluoro-N,N-dimethylbutan—1-‏ ‎iminium hexafluorophosphate‏ )543 ملغ» 1.53 ملي ‎(Js‏ فى ‎methanol‏ )7.5 مل). ثم تم تسخين المحلول الناتج لمدة 90 دقيقة , ثم برد ليصل الي درجة حرارة الغرفة. ثم تم اضافة ‎Concentrated hydrochloric acid‏ )378 ميكرولتر ثم تم استمرار التسخين لمدة ساعتين وتم تبخير المذيب فى £18 وتم أخذ البقايا في الماء وتعديلها ل ‎PH‏ 10 مع 2 مولار من ‎NaOH‏ )3 مل لتر [. وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎dichloromethane‏ . ثم تم تجفيف المستخلصات الملغمعة على مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ ليعطي 0 المركب المطلوب (226 ‎(ile‏ 9688 معدل الانتاج» 9690 نقاء). الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية. ‎m/z = 151 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.71 min; MS‏ ‎q, 2H), 7.44 (m, 1H), ) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: 3.48‏ ‎(m, 1H), 12.85 (m, 1H)‏ 1.72 5 المركب الوسيط 138 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ ‎“Or‏ ‏0 ‏0ر81١‏ ‎N=‏ 57 يا ‎F‏ ‎Ot F F‏ 1 0

في محلول من ‎2~chloro-N~(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎«zk 417) nitrobenzenesulfonamide‏ 1.08 ملي مول) فى ‎acetonitrile‏ )17 مل) قد اضيف ‎«zl 270) 4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazole‏ 1.62 ملي مول %90 نقاء). و ‎powdered potassium carbonate‏ )447 ملغ» 3.24 ملي مول). تعرض المركب الي اشعاع في درجة حرارة 120 لمدة 195 دقيقة في فرن الأشعة الصغرية. ثم تم تخفيف خليط التفاعل بالماء و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة ب محلول ملحى وتجفيفها باستخدام مرشح 10/08117180. أدى التركيز تحت الضغط المنخفض إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته باستخدام ‎flash‏ ‎ale 185) chromatography‏ %29 معدل الانتاج» 70685 ‎(sl‏

LC-MS (Method B): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+ 10 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.46 (m, 3H), 3.61 (m, 3H), dq, 1H), 4.16 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), ) 3.65 t, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), ) 7.81 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.16 .8.42 (m, 1H) 139 ‏المركب الوسيط‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-(2,2,2~- trifluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 0 0 ‏60و‎ TL CH,

HN_ 20 57 N= ‏لا‎ ‏ب ير‎ \ FF cl H

تم اضافة ‎chloride dihydrate‏ (ا110)1 (344 ملغ؛ 1.53 ملي مول) في محلول من ‎N=‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎yllbenzenesulfonamide‏ )180 ملغ؛ 306 ميكرومول , 9685 نقاء). فى ‎dioxane‏ )3.9 مل) و تم التقليب لمدة 4 ساعات في درجة حرارة 70. ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ .و تم إضافة الماء إلى البقايا واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام ال ‎Celite‏ ثم تم الغسل ب محلول ملحى ؛ و تم التجفيف باستخدام مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ ليعطي 196 ملغ خام ‎5-amino—-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎yllbenzenesulfonamide‏ الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية 0 المواد من الخطوة السابقة )145 ملغ) تم اذابتها في ‎DMF‏ )6 مل) متبوعة باضافة (-2 ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )63 ملغ؛ 371 5,5 مول)حلاءل! , ‎diisopropylethylamine‏ )2135 ميكروليتر» 1.24 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )141 ‎eile‏ 371 ميكرو مول). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة يومين ثم تم إضافة محلول ‎Ale‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها بال محلول ‎ale‏ ؛ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية )220 ملغ» 90665 نقاوة؛ 91098 معدل الانتاج ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.37 min; MS (ESlpos): m/z = 623 [M+H]+‏ المركب الوسيط 140 ‎N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-ylJphenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide‏

‎ON‏ 0 ‎H4C TL CH,‏ ‎HN_ 0‏ ‎N=‏ 57 ‎N‏ ‏0 1 ‎FF‏ \ ‎H‏ £ تم اذابه ‎5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-ylJbenzenesulfonamide‏ )89 ملغ) في ‎DMF‏ )4 مل) متبوع باضافة (-2 ‎«zl 117) fluorophenyljacetic acid‏ 760 ميكرو مول)حلاءل! , ‎diisopropylethylamine 5‏ )165 ميكروليتر»؛ 950 ميكرو مول) و ‎HATU‏ )217 ملغ؛ 570 ميكرو مول). و تم التقليب المركب لمدة ثلاث ايام في درجة حرارة الغرفة ثم تم اضافة محلول ‎Jl‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl‏ ‎.acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع | لاطوار العضوية , وغسلها بال محلول ملحى وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيزفى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذى تم 0 استخدامه دون مزيد من التنقية )136 ‎ciple‏ 9685 نقاوة؛ 7698 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H]+‏ المركب الوسيط 141 ‎2-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏

0 O.

H4C TL CH,

HN_ 2.0 0 57 N- ' Il ‏ل‎ ‎-0

N

Il 0 تم تقليب ‎2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-N'-hydroxy—4-‏ ‎nitrobenzenecarboximidamide‏ )84 ملغ؛ 205 ميكرو مول) مع ‎cyclopropanecarboxylic anhydride‏ )51 ميكروليتر» 450 ميكرو مول) في ‎toluene‏ ‎(Je 4.2( 5‏ لمدة يوم . ثم تم اضافة ‎cyclopropanecarboxylic anhydride‏ )27 ميكروليتر» ميكرو مول) اخر وتم تسخين التفاعل لمدة 3 ساعات مع التقليب. وتم وضع المركب المخلوط بالماء و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ ثم تم غسل الطور العضوية ب محلول ‎ale‏ و تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ « التركيز تحت ضغط منخفض نتج ‎die‏ المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash‏ ‎chromatography 0‏ )60 ملغ؛ %48 معدل الانتاج» 9675 نقاء).. ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 459 (M-H)-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.19 (m, 2H), 1.38 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.60 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 6.07 (m, 1H),‏ 2.53 ‎t, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), ) 6.25 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.75‏ ‎(m, 1H) 5‏ 8.43. المركب الوسيط 143 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-‏ ‎[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide‏

سن ‎HN, 20 o‏ ‎SS“ N-‏ ‎Joe ><‏ ‎N‏ 0 ‎OL,‏ ‎Ci H‏ ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )252 ملغ؛ 1.12 ملي مول) تم اضافتة في محلول من -5)-2 ‎cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )103 ملغ؛ 224 ميكرو مول) فى ‎dioxane‏ )2.9 مل), متبوع ب التقليب ‎sad‏ 4 ساعات في درجة حرارة 70 ثم تم التقليب مرة اخري في درجة حرارة الغرفة لمدة يوم ثم تم تركيز خليط التفاعلفى فراغ. تم اضافة ‎Ethyl acetate‏ تم للبقايا ثم تم استخلاص مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ ليعطي 118 ملغ خام -5)-5-80100-2 ‎cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 0‏ الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية المادة من الخطوة السابقة )118 ملغ) تم اذابتة في ‎(Je 4.4) DMF‏ متبوع باضافة (-2 ‎«zl 76.4) chlorophenyl)acetic acid‏ 448 ميكرو مول)حلاءل! , ‎diisopropylethylamine‏ )156 ميكروليتر؛ 896 ميكرو مول) و ‎HATU‏ )170 ملغ؛ 448 5 ميكرو مول). استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة. و تم اضافة محلول مائى مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ و استخلص المركب بواسطة ‎acetate‏ الا610. ثم تم غسل ‎shall‏ العضوية ب محلول ملحى , و تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ ليعطي المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية (135 ملغ؛ 5 تقاوة؛ 97698 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.35 min; MS (ESlIpos): m/z = 583 [M+H]+ 0‏

المركب الوسيط 143 ‎5-[2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-3—(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole‏ ‏ع ‎o-N‏ ’ \ 22 ‎F‏ ‎Oo. +‏ 7 ل الى معلق من ‎2—(benzylsulfanyl)-4-nitrobenzoic acid‏ (715 ملغ» 2.35 ملي مول؛ 9695 نقاء). في ‎toluene‏ )7.4 مل) تم اضافة ‎thionyl chloride‏ (343ميكروليتر» 4.70 ملي مول. وتم تسخين المركب في درجة 70 لمدة 210 دقيقة. ثم تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ثم تم تقطير المتبقي مع ‎toluene‏ ثم اذابته في ‎2,2,2-Trifluoro-N-hydroxyethanimidamide(J« 10) THF‏ . )341 ملغ؛ 2.3 ملي مول» )4314-35-6 ‎CAS-RN‏ ثم تم اضافة ‎«Je 1.20) N,N-diisopropylethylamine‏ 0 6.90 ملي مول) و تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة يوم و ساعتين تحت ال ‎Reflux‏ ‏ثم اضيف الماء الي المركب المخلوط. ثم تم الاستخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ملحى , وجفف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ وتم تركيزهفى فراغ نتج عنة المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash‏ ‎«il 640) chromatography‏ 90669 معدل الانتاج» 9695 نقاء).. ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.51 min; MS (ESlpos): m/z = 382 (M+H)+ 5‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 4.57 (m, 2H), 7.29 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.38 (m, 1H)‏ 7.35 المركب الوسيط 144

‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[3-(trifluoromethyl)-1,2,4-‏ ‎oxadiazol-5-yl]benzenesulfonamide‏ ‎O.‏ 0 ‎H,C TL CH,‏ 0 ‎E‏ ده ‎H N&O‏ ‎CF‏ ‎F‏ ‏) ,0 ‎١‏ ‏0 ‏تم تقليب ‎5-[2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-3—(trifluoromethyl)-1,2,4-‏ ‎ale 636) oxadiazole 55‏ 1.58 ملي مول» 90695 نقاء). مع ‎N-chlorosuccimide‏ )952 ‎(ple‏ 7.13 ملي مول) فى ‎acetic acid‏ (15 مل) في درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ ليعطي 565 ملغ خام -3]-5-0100-2 ‎(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzenesulfonyl chloride‏ الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية فى الخطوة التالية.

0 المواد من الخطوة السابقة )565 ملغ) تم اذابتها في ‎(Je 8) dichloromethane‏ متبوع باضافة ‎sodium hydrogen carbonate‏ )531 ملغ؛ 6.32 ملي مول), و اضيف ببطء -2,4)-1 ‎dimethoxyphenyl)methanamine‏ )291 ميكروليتر» 1.74 ملي مول) في درجة حرارة الغرفة و استمر التقليب لمدة يوم فى درجة حرار الغرفة ثم اضيف الماء الي المركب المخلوط و تم الاستخلاص بواسطة ‎dichloromethane‏ ‎Whatman‏ « وتم تركيزه تحت ضغط منخفض نتج عنة المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash chromatography‏ )153 ملغ؛ %16 معدل ‎zu‏ 9680 نقاء).. ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)-‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.57 (m, 3H), 3.65 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), .t, 1H)) 8.44 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.56 المركب الوسيط 145 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[3- 5 (trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]phenyl}acetamide 0 O.

H,C TL CH, 0

HN_/LO <2 o-N ‏ع‎ ‎\ ‎LO” ‎N ‎cl H

N=(2,4- ‏ملغ؛ 1.88 ملي مول) قد اضيف في محلول‎ 425) Tin(ll) chloride dihydrate dimethoxybenzyl)-5-nitro—-2-[3—(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5- 4.8) dioxane ‏ملغ؛ %80 نقاوة؛ 377 ميكرو مول) فى‎ 230) yl]benzenesulfonamide 0 مل), متبوع ب التقليب لمدة 5 ساعات في درجة حرارة 70 ثم استكمل التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ . ثم تم إضافة ‎sll)‏ إلى ‎Wall‏ واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام ‎Celited)‏ و تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ؛ ثم تم التركيز فى فراغ ليعطي 217 ملغ خام ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3—(trifluoromethyl)-1,2,4-‏ ‎oxadiazol-5-yl]benzenesulfonamide‏ الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية في ‏الخطوة التالية ‏المواد من الخطوة السابقة )216 ملغ) تم اذابتها في ‎DMF‏ )8 مل) متبوع باضافة (-2 ‎, ‏ملغ» 754 ميكرو مول)حلاءل!‎ 129) chlorophenyljacetic acid

‎diisopropylethylamine‏ )263 ميكروليتر» 1.51 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )287 ملغ؛ 754 ميكرو مول). واستمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة. و تم اضافة محلول ‎Jl‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ثم ثم الجمع بين جميع | لاطوار العضوية , وغسلها بال محلول ملحى وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية )355 ‎ciple‏ 9665 نقاوة؛ 70698 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)-‏ المركب الوسيط146 ‎2-(Benzylsulfanyl)-N'-(difluoroacetyl)-4-nitrobenzohydrazide‏ ‎H F‏ 0 5 ‎N‏ ‎or 0‏ ب 0 7

© الي ردغة تم اضافة ‎«aha 2.04) 2-(benzylsulfanyl)-4-nitrobenzohydrazide‏ 70695 نقاوة» 8.27 ملى مول) فى ‎acetonitrile‏ )100 مل) 201108 الا11الام011500190-لاارل! , )1.73 مل؛ 9.92 ملي مول), و ‎«Js 1.13) difluoroacetic anhydride‏ 9.10 ملي مول في درجة حرارة -50 وتم السماح للمركب بالانخفاض بدرجة الحرارة لتساوي درجة حرارة الغرفة ثم

5 استمر التقليب لمدة 5 ساعات. ثم تم سكب التفاعل في محلول ‎sodium hydroxide‏ المائي (905 و استخلص المركب بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ‎als‏ , تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ؛ وتم تركيزه تحت ضغط منخفض قد ادي إلى المركب المسمى فى العنوان الذي تم استخدامه دون تنقية (3.57 جرام؛ 9691 معدل الانتاج؛ 9680 نقاء ). ‎٠‏

LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 380 (M-H)- t, 1H), ) IH-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 4.32 (m, 2H), 5.97 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), .8.11 (m, 1H) 147 ‏المركب الوسيط‎ 5 2-[2—-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole ‏لالم‎ F \ oe 0 + ‏َل‎ ‎2-(benzylsulfanyl)-N'-(difluoroacetyl)-4-nitrobenzohydrazide ‏محلول من‎ ‏جرام؛ 9680 نقاوة» 7.49 ملي مول)‎ 3.57)

0 بالإضافة الى ‎3,3,3-triethyl-1-(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-1-ide‏ ‎2,2-diox—ide‏ )7.38 جرام» 31.0 ملي مول) فى ‎(Je 90) tetrahydr uran‏ تم تعرضيه الي اشعاع بحرارة 150 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة في فرن الأشعة الصغرية. ثم اضيف الماء الي المركب المخلوط, و استخلص بواسطة ال ‎g.ethyl acetate‏ تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ‎ale‏ ثم تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ؛ وتم تركيزه تحت ضغط

منخفض نتج عنة المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash chromatography‏ )18 :2 جرام؛ %76 معدل الانتاج؛ %95 نقاء ). ‎٠‏ ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 4.54 (m, 2H), 7.29 (m, 1H),‏ ‎t, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), ) 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.59‏ ‎(m, 1H)‏ 8.36. المركب الوسيط 148 ‎2-[5-(Difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-N—(2,4-dimethoxybenzyl)- 5‏ ‎5—-nitrobenzenesulfonamide‏ ‎O.‏ 0 ‎H4C TL CH,‏ 0 ‎E‏ ا ا د ‎°F‏ © ‎WO‏ ‎I‏ ‏0 ‎2-[2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole‏ ‏)1.23 جرام» 9695 ‎sgl‏ 2.93 ملي مول) تم تقليبه مع ‎N—chlorosuccimide‏ )1.76 جرام؛ 0 13.2 ملي مول) فى ‎(Je 29) acetic acid‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة . ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ ليعطي 3 ‎aha‏ خام ‎2-[5—(difluoromethyl)—1,3,4=‏ ‎nitrobenzenesulfonyl chloride‏ -5-[الإ-2-ا0801820 الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية المواد من الخطوة السابقة (3 جم) تم تحليلها في ‎(Je 13.5) dichloromethane‏ متبوع باضافة ‎sodium hydrogen carbonate 5‏ )983 ملغ؛ 17.7 ملي مول), ثم اضيف ببطء -2,4)-1 ‎dimethoxyphenyl)methanamine‏ )484 ميكروليتر» 3.22 ملي مول) في درجة حرارة 0 و تم التقليب المركب لمدة 3 ساعات في درجة حرارة 0 ثم لمدة 22 ساعة فى درجة حرارة الغرفة ثم اضيف الماء الي المركب المخلوط, و تم الاستخلاص بواسطة ‎dichloromethane‏ ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ملحى , و تم التجفيف بواسطة مرشح

‎Whatman‏ « وتم تركيزه تحت ضغط منخفض نتج عنة المركب المسمى فى العنوان الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash chromatography‏ )242 ملغ؛ %16 معدل ‎ZW)‏ 9690 نقاء).. ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 488‏ ‎(M+H+NH3)+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.53 (m, 3H), 3.64 (m, 3H), 5‏ ‎t, 1H), ) 4.09 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.64‏ ‎1H), 8.39 (m, 1H), 8.52 (m, 1H)) 8.14 (m, 1H), 8.33‏ ا المركب الوسيط 149 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3-‏ ‎[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide 0‏ ‎H “AC Hj‏ 0 ح ا 0 راي لا ‎Send‏ ‎N‏ ‎cl H‏ ‎Tin(ll) chloride dihydrate‏ )1.12 جرام» 4.95 ملي مول) قد اضيف في محلول من -2 ‎[5—(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )466 ملغ؛ 990 ميكرو مول) فى ‎dioxane‏ )12.7 مل), متبوع ب التقليب لمدة 4 ساعات و نصف في درجة حرارة 70 . ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ . ثم تم إضافة الماء إلى البقايا واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم ترشيح الاطوار العضوبة الممتزجة باستخدام ال ‎Celite‏ ثم تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ؛ ثم تم التركيزفى فراغ لينتج 489 ملغ خام -3-800100-2

[5—(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-N-(2,4- ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية. ‏المواد من الخطوة السابقة )218 ملغ) تم تحليلها في ‎(de 5.1( DMF‏ متبوع باضافة (-2 ‎, N,N-diisopropylethyla—(Js« ‏ميكرو‎ 742 «xls 127) chlorophenyl)acetic acid ‏5 106 )345 ميكروليتر» 1.981 ملي مول) ‏بالإضافة الى ‎HATU‏ )282 ملغ؛ 2 ميكرو مول). تم التقليب المركب لمدة 23 ساعة في ‏درجة حرارة الغلافة تم اضافة محلول ‎Sle‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص ‏الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎acetate‏ الا617. ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها ‏بال محلول ملحى ؛ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ لإعطاء المركب 0 المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية )499 ‎«ihe‏ 9660 نقاوة؛ 9623 معدل ‏الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.83 min; MS (ESlpos): m/z = 593 (M+H)+ ‏المركب الوسيط 150 ‎N-{4-[5—(Difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3-[(2,4~ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 5 ‎H “AC Hj 0

HN. LO NF

Sond

N

‏ا‎ H ‏تم اذابة خام ‎5-amino—-2-[5—(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-N—(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )218 ملغ) فى ‎DMF‏ )5 مل) متبوع باضافة ‎, ‏ملغ؛ 594 ميكرو مول)حلاءل!‎ 92) 2-fluorophenyl)acetic acid)

‎diisopropylethylamine‏ )207 ميكروليتر» 1.19 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ (226 ملغ؛ 594 ميكرو مول) . استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة. تم اضافة محلول ‎Ale‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها بال محلول ‎ale‏ ؛ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى الفراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية (466 ‎«ihe‏ 9637 نقاوة؛ 9660 معدل الانتاج على خطوتين). ‎m/z = 577 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.80 min; MS‏ المركب الوسيط 151 5-[2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazole 0

N-N 1 ‏بعلا‎ 3 0 0 ~ + 7 ‏ل‎ لايبطال مفعول ‎aha 1.94) 2-(benzylsulfanyl)-4-nitrobenzoic acid‏ 6.69 ملي مول) فى ‎(Je 20( toluene‏ تم اضافة ‎«Je 3.42) thionyl chloride‏ 46.8 ملي مول). تم تسخين الخليط لمدة 150 دقيقة في درجة حرارة 70 و تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ثم تم 5 تقطير الباقى مع ال ‎toluene‏ و بعد ذلك اذيب فى ‎THE‏ (77 مل). هذا المحلول قد اضيف قطرة بقطرة خلال 30 دقيققة في محلول من ‎acetohydrazide‏ )991 ملغ؛ 13.4 ملي مول) بالإضافة الى ‎«Js 1.28) N,N-diisopropylethylamine‏ 7.36 ملي مول) فى ‎THF‏ )11 مل), ثم تم التقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة 75 دقيقة.

و قد اضيف الماء الي المركب المخلوط, و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ ثم تم ‎due‏ ‏الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ملحى , تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ؛ وتركز تحت الضغط المنخفض ينتج 2.44 ‎aha‏ خام -4- (الا51180الإ0612)-2- ال8061- "لاا ‎.nitrobenzohydrazide‏ ‏5 محلول من المواد الخام ‎(a> 2.43) hydrazide‏ و ‎3,3,3-triethyl-1-‏ ‎(methoxycarbonyl)diazathian—-3-ium-1-ide 2,2-dioxide‏ )7.55 جرام»31.7 ملي مول) فى ‎(de 75) tetrahydr uran‏ تعرضت الي الاشعاع لمدة 30 دقيقة في ‎sha‏ 150 في فرن الاشعة الصغرية. ثم اضيف الماء الى المركب المخلوط و استخلص بواسطة ال ‎ethyl‏ ‏156.و تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ‎ale‏ ثم تم التجفيف بواسطة 0 مرشح ‎Whatman‏ ؛ وتم تركيزه تحت ضغط منخفض نتج عنة المركب المسمى فى العنوان الذي تم تتقيته بواسطة ‎«aha 2.08) flash chromatography‏ %86 معدل الانتاج» 9690 نقاء).. ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 328 (M+H)+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.61 (m, 3H), 4.50 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 8.13 (m, 1H),‏ 7.28 ‎(m, 1H) 5‏ 8.32. المركب الوسيط 152 ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ ‎oR‏ 0 ‎H4C TL CH,‏ ‎HN_ 20 N‏ ‎N-‏ 57 ولا 0 ل 0-4 1 0

‎2-[2-(Benzylsulfanyl)-4-nitrophenyl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazole‏ )1.81 ‎cab‏ 5.51 ملي مول) قد تم التقليب مع ‎N—chlorosuccimide‏ )3.32 جرام»24.8 ملي مول) فى ‎acetic acid‏ )55 مل) في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 210 دقيقة. ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ ليعطى 4 جرام خام ‎2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonyl chloride 5‏ الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية المواد من الخطوة السابقة )7.34 ‎(aa‏ قد حللت ‎(Je 61( dichloromethane‏ متبوع باضافة ‎sodium hydrogen carbonate‏ )1.85 جرام» 22.1 ملي مول), و ببطء اضافة -2,4)-1 ‎dimethoxyphenyl)methanamine‏ )911 ميكروليتر» 6.07 ملي مول) في درجة حرارة 0. و تم التقليب المركب لمدة 18 ساعة في درجة حرارة الغرفة . اضيف الماء الي المركب المخلوط, 0 و تم الاستخلاص بواسطة ‎dichloromethane‏ ثم تم ‎Jud‏ الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ملحى , و تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ « وتم تركيزه تحت ضغط منخفض نتج عنة المركب المسمى فى العنوان ي الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash chromatography‏ )462 ملغ؛ %17 معدل الانتاج؛ 9690 نقاء ). ‎٠‏ ‎m/z = 435 (M+H)+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 2.65 (m, 3H), 3.44 (m, 3H), 5‏ ‎(m, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 7.01 (m, 1H),‏ 3.61 ‎1H), 8.28 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)) 8.08 (m, 1H), 8.16‏ نا المركب الوسيط 153 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(5-‏ ‎methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl}acetamide 0‏

‎H “AT Hj‏ 0 لايم ‎H N&O‏ 6 0 0 ‎QL,‏ ‎Cl :‏ ‎«pha 1.07) Tin(ll) chloride dihydrate‏ 4.75 ملي مول) قد اضيف الى محلول من ‎N=‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )459 ملغ؛ 951 ميكرومول,90690 نقاء). فى ‎dioxane‏ ‏5 )1 .12 مل), متبوع ب التقليب لمدة 4 ساعات في درجة حرارة 70 ثم تم تركيز خليط التفاعل فى فراغ . ثم تم إضافة الماء إلى البقايا واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم ثم تم ترشيح الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام ال ‎sCelite,‏ تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ؛ ثم تم التركيز فى فراغ لينتج 459 ‎il‏ خام -3-800100 ‎2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N—-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 0‏ الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية. المواد من الخطوة السابقة )127 ملغ) تم اذابتها في ‎DMF‏ )3.2 مل) متبوع باضافة (-2 ‎«zl 80.1) chlorophenyl)acetic acid‏ 470 ميكرو ‎N,N-diisopropylethyla—(Js«‏ , ‎mine‏ )218 ميكروليتر» 1.25 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ (179 ملغ؛ 0 ميكرو مول). تم التقليب المركب لمدة 17 ساعة في درجة حرارة الغرفة . و تم اضافة محلول ‎Jl‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها بال محلول ملحى ؛ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيز فى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزيد من التنقية )260 ملغ» 9660 نقاوة؛ 8 معدل الانتاج على خطوتين). ‎LC-MS (Method 8(: Rt = 1.23 min; MS (ESlIpos): m/z = 557 (M+H)+ 0‏

المركب الوسيط 154 ‎N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl)phenyl}-2—(2-fluorophenyl)acetamide‏ ‎“OL‏ ‏0 ‏لايم ‎H N&O‏ ‎oe‏ ‏0 0 ‎QL,‏ ‎E H‏ خام ‎5-amino-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )229 ملغ) تم اذابتها في ‎(Je 5) DMF‏ متبوع باضافة ‎«ale 147) 2-fluorophenyljacetic acid)‏ 951 5,5 مول)-لا,لا , ‎diisopropylethylamine‏ )331 ميكروليتر» 1.90 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ (362 ملغ؛ 1 95 ميكرو مول) . استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة 0 الغرفة. تم اضافة محلول ‎Jl‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها بال محلول ملحى ؛ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيزفى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزبد من التنقية )427 ملغ» 9660 نقاوة؛. %88 معدل الانتاج على 5 خطوتين). ‎m/z = 541 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.17 min; MS‏ المركب الوسيط 155

‎N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl)phenyl}—2~-(4-methylphenyl)acetamide‏ ‎hee‏ ‏0 ‎NN‏ 0 رالا ‎H‏ ‎CH‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏خام ‎5-amino-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5‏ )229 ملغ) تم اذابته فى ‎(Jo 5) DMF‏ متبوع باضافة ‎acid)‏ 808106(ال/ا4-0061/0060 )143 ملغ» 952 ميكرو مول)-لاءل! , ‎diisopropylethylamine‏ )332 ميكروليتر» 1.90 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ (362 ملغ؛ 952 ميكرو مول) . استمر التقليب لمدة يوم في درجة حرارة الغرفة. 0 تتم اضافة محلول ‎Jl‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم الجمع بين جميع الطور العضوية , وغسلها بال محلول ملحى ؛ وتجفيفها بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ثم تم التركيزفى فراغ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان الذى تم استخدامه دون مزبد من التنقية )351 ملغ» 9672 نقاوة؛. %88 معدل الانتاج على

LC-MS (Method A): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+ 5 156 ‏المركب الوسيط‎ tert-Butyl 3—(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2- {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-1H-pyrrole—1-carboxylate

‎is‏ ‎N 0‏ ص ‎TN Hj‏ 0 70 عن ‎No ILO N CH 3‏ ‎HC‏ 5 °° ‎QA‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎Cl‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ )500 ملغ» 1.09 ملي مول)-4,4,5,5)-3 ‎tert-butyl‏ , ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrrole—1-carboxylate‏ )479 ملغ؛ 1.64 ملي مول) بالإضافة الى ‎potassium fluoride‏ )139 ملغ» 2.4 ملي مول) تم اذابتها في و ‎DMF‏ خالى من الغاز وجاف )11 ‎(Je‏ وتم تطهير المحلول مرة أخرى في ‎argon‏ لمدة 5 دقائق متبوعة باضافة ‎CAS 53199-31-8)) bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ )28 ملغ؛ 4 ميكرو مول). 0 تتم تسخين المركب لمدة 3 ساعات في درجة حرارة 100 تم اضافة محلول ‎Jl‏ مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ للمركب و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ملحى , و تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ؛ وتم تركيزه تحت ضغط منخفض نتج عنة المركب المسمى فى العنوان ي الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash chromatography‏ )470 ملغ؛ 575 معدل 5 الانتاج؛ 9695 نقاء).. ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.30 min; MS (ESlpos): m/z = 545 (M+H)+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.57 (m, 9H), 2.74 (m, 3H),‏ ‎(m, 3H), 3.87 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.31 (m, 1H),‏ 2.92

7.32 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), .8.29 (m, 1H), 10.57 (m, 1H) 157 ‏المركب الوسيط‎ 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4—(1H- pyrrol-3-yl)phenyllacetamide 5 fhe

N

HsC” 3 7 0 H

N LO N

‏فرح‎ ‎0 ‎QA, ‎H ‎Cl ‎tert-Butyl 3—(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2- {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-1H-pyrrole—1-carboxylate ‏مل) و عولج‎ 6) dichloromethane ‏ملغ؛ 610 ميكرومول ,9695 نقاء). تم اذابته في‎ 350) ‏ساعات في‎ 5 sad ‏مل؛ 15.3 ملي مول) اتبع بالتقليب‎ 1.18( trifluoroacetic ‏باستخدام860‎ 0 ‏ليعطي المركب المسمى فى‎ HPLC ‏درجة حرارة الغرفة. تم تركيز المركبفى فراغ و تنقيتة باستخدام‎ . .) ‏العنوان (60 ملغ؛ 8 1 96 معدل الانتاج؛ 9680 نقاء‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.01 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 445 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.66 (m, 3H), 2.84 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 15 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), .10.49 (m, 1H), 10.91 (m, 1H) 158 ‏المركب الوسيط‎

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4—(1-‏ ‎methyl-1H-pyrrol-3-yl)phenyljacetamide‏ ‎ihe‏ ‎N‏ ‎HsC”‏ ‏وا و ‎SE‏ ‎NL JLo N‏ ‎AY‏ ‏0 ‎QA,‏ ‎H‏ ‎Cl‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide 5‏ )200 ملغ؛ 436 5.5% ‎1-methyl-3-(4,4,5,5-(Js«‏ , ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrole‏ )181 ملغ؛ 872 ميكرومول , ‎potassium fluoride 3 CAS-RN 953040-54-5)‏ (76 ملغ؛ 1.3 ملي مولتم تحليلهم في ‎DMF‏ جاف وخالى من الغاز )4.4 ‎(Ue‏ وتم تطهير المحلول مرة أخرى في ‎sad argon‏ 5 دقائق تليها اضافة ‎bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ )11 ملغ؛ 22 ميكرو مول ‎CAS-RN 53199-31-8) 0‏ ,. المركب تم تسخينة ‎sad‏ 4 ساعات في درجة حرارة 100 ثم تم اضافة محلول مائى مشبع ‎sodium hydrogen carbonate‏ الي المركب , و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ ثم تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ملحى , تم التجفيف بواسطة مرشح ‎Whatman‏ ؛ وتم تركيزه تحت ضغط منخفض نتج عنة المركب المسمى فى العنوان ي الذي تم تنقيته بواسطة ‎flash chromatography‏ )107 ملغ؛ 551 معدل الانتاج» 9695 نقاء).. ‎m/z = 459 (M+H)+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.07 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.67 (m, 3H), 2.89 (m, 3H),‏ ‎(m, 3H), 3.86 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.84 (m, 1H),‏ 3.67

‎(m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.79 (m, 1H),‏ 7.20 ‎(m, 1H), 10.49 (m, 1H)‏ 8.25. المركب الوسيط 159 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-cyano—1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-‏ ‎{{(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyllacetamide 5‏ ‎Ths‏ ‎N‏ ‎HyC”‏ ‎“Ago‏ ‎Ng”‏ ‎A N‏ ‎N‏ ‎QL‏ ‎CH,‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎Cl‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ )250 ملغ» 454 ميكرو مول), ‎5-cyano-1-methyl-1H-)‏ ‎pyrrol-2-yl)boronic acid‏ )163 ملغ» 1.09 ملي مول» )860617-71-6 ‎CAS-RN‏ ‏10 و ‎potassium fluoride‏ )95 ملغ» 1.64 ملي مول) تم تحليلهم في ‎GLDME‏ و خالى الغاز ‎(Je 5.5)‏ وتم تطهير المحلول مرة أخرى في ‎argon‏ لمدة 5 دقائق تليها اضافة ‎bis(tri-tert—‏ ‎butylphosphine)palladium(0)‏ )14 ملغ؛ 27 ميكرومول )53199-31-8 ‎CAS-RN‏ ,. المركب تم تسخينة لمدة 3 ساعات في درجة حرارة 100 تم اضافة محلول ‎Ale‏ مشبع ‎sodium‏ ‎hydrogen carbonate‏ الي المركب و استخلص بواسطة ال ‎ethyl acetate‏ تم ترشيح المنتج المترسب من كلا المرحلتين وتجفيفه تحت ضغط منخفض مما أدى إلى المركب المسمى فى العنوان في ‎la‏ كاف )100 ‎Fan‏ %35 معدل الانتاج؛ %94 نقاء ). . ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS (ESlIpos): m/z = 484 (M+H)+‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.82 (m, 3H), 2.98 (m, 3H), 3.35 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 10.73 (m, 1H) ‏تخليق الأمثلة‎ 5 1 ‏مثال‎ ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(2-oxopyridin—1(2H)-yl)-3~ ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎2 ‎0-5-0 a

N

0

QA or 0

N cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.1, GP2.2, 603.1 ‏وفقا للخطوات العامة‎ 10 , ‏ملغ» 1.29 ملي مول)‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ؛ 1.29 ملي مول)‎ 123) pyridin-2-ol ‏ملغ؛ 1.41 ملي مول) تم تحويلها دون‎ 240) 2—chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎

HPLC ‏تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيتها في النهاية بواسطة‎

Waters XBridge C18 5u 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% ( ‏التحضيرى‎ 5 formic acid)

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, ( jal ‏تحضيرى‎ HPLC ‏ب‎ legis ‏ملغ» 0.0222 ملي‎ 9.3) 32%))) acetonitrile/water + 0.2% aqueous ammonia

O-connected regioisomer ‏مولء % 1 معدل الانتاج خلال 4 خطوات»؛ % 98 نقاء).. ال‎ an ‏كان معزولا‎ 20

MS (ESIpos): m/z = 418 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة‎ LC-MS [M+H]+ td, 1H), ) IH-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.89 (m, 2H), 6.32 6.47 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 10.74 5 .(m, 1H) مثال 2

N-[4-(4-Chloro—-2-oxopyridin—1(2H)-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)-acetamide مرح الله ‎QL‏ 0 ٠ 10 وفقا للخطوات العامة ‎GP3.1‏ ,602.1 ,601.1 و 604.1 فإن -2,4)-2-00100-11 , ‏جرام» 3.88 ملي مول)‎ 1.50) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‎«ak 502) 4-chloropyridin—2-ol‏ 3.88 ملي مول) ‏بالإضافة الى ‎2-chlorophenyl)acetic acid)‏ )634 ملغ» 3.72 ملي مول) تم تحويلها دون تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيتها في النهاية بواسطة ‎HPLC‏ ‎Waters XBridge C18 5u 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ ‎32%)))) aqueous ammonia ‎Phenomenex Kinetex C18 5p 100x30mm, ) Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ ‎1 «se ‏ملغ؛ 0.0161 ملي‎ 7.3) acetonitrile/water + 0.1% trifluoroacetic acid) ‏معدل الانتاج خلال 4 خطوات» 96 97 نقاء)..‎ % 0

‏كان معزولا ايضا.‎ O—connected regioisomer ‏ال‎ ‎MS (ESlIpos): m/z = 452 ‏(طريقة ): زمن الاحتجاز = 1.91 دقيقة‎ LC-MS [M-+H]+ 500MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.90 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), ) IH-NMR 6.63 (m, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 5 1.58 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 10.76 (m, 1H) 3 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3,5-dichloro—2-oxopyridin—1(2H)-yl)-3- ‎sulfamoylphenyl]-acetamide ‎Cl ‎WH ‎0=S=0 0

N

LT

0

COLL,

Cl 10 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.1, GP2.1, GP3.1 ‏وفقا للخطوات العامة‎ , (Use ‏جرام» 7.76 ملي‎ 3.00) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏جرام» 7.76 ملي مول)‎ 1.27) 3,5-dichloropyridin-2-ol ‏ملي مول) تم تحويلها دون‎ 5.16 «ale 879) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎

HPLC ‏تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيتها في النهاية بواسطة‎ 5

Phenomenex Kinetex C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + ( ‏التحضيرى‎ ‎0.1% trifluoroacetic acid) 4 ‏ملغ؛ 0.0267 ملي مول؛ % 1 معدل الانتاج خلال‎ 13) methanol ‏متبوعة بالتبلور مع‎ ‏خطوات»؛ % 99 نقاء)..‎

MS (ESIpos): m/z = 486 ‏(طريقة ): زمن الاحتجاز = 2.14 دقيقة‎ LC-MS

M+H+ 500MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.90 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, ) IH-NMR 2H), 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), .8.04 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 10.77 (m, 1H) 5 4 ‏مثال‎ ‎N-[4-(3-Chloro—-2-oxopyridin—1(2H)-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ‎chlorophenyl)-acetamide ‎WH ‎0=S=0 00

N

0 Cl

N

Cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.1, GP2.1, 603.1 ‏للخطوات العامة‎ Gag 0 , ‏جرام» 3.88 ملي مول)‎ 1.50) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي مول)‎ 3.88 «ak 502) 3—chloropyridin—2-ol ‏ملغ» 3.78 ملي مول) تم تحويلها دون‎ 646) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎

YMC Triart C18 5p 100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic ( ‏التحضيرى‎ 5 acid) 4 ‏ملغ» 0.0482 ملي مول»؛ % 1 معدل الانتاج خلال‎ 21.8) methanol ‏متبوعة بالتبلور مع‎ ‏كان ايضا مفصولا.‎ . The 0-000060160 regioisomer. (sli 98 96 ‏خطوات»؛‎ ‎MS (ESlIpos): m/z = 452 ‏(طريقة ): زمن الاحتجاز = 1.63 دقيقة‎ LC-MS [M+H]+ 0 t, 1H), ( 500MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.91 (m, 2H), 6.33) 1H-NMR 7.25 - 7.36 (m, 4H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 10.77 (m, 1H) 6 ‏مثال 5 و‎ 2-chloro-N—(2,4- ‏للخطوات العامة 603.2 ,602.3 ,601.2 و 604.2 فإن‎ Bay 5 , ‏ملغ؛ 1.29 ملي مول)-5‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي مول)‎ 1.94 «xk 161) methyl-1H-1,2,4-triazole ‏ملي مول) تم تحويلها دون‎ 1.18 «ale 202) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ to 2—-(2-chlorophenyl)-N—-[4-(3-methyl-1H-1,2,4— ‏تنقية المركبات الوسيطة‎ 2~(2-chlorophenyl)-N-[4~ triazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyllacetamide 0 ‏تم تنقيته‎ L(S—methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide

Waters XBridge ( ‏التحضيرى‎ HPLC ‏وفصلها في النهاية بواسطة‎ regioisomers ‏اثنين‎ ‎32%))) C18 ‏لا5‎ 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 aqueous ammonia

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, ( jal ‏تحضيرى‎ HPLC ‏ب‎ legis .acetonitrile/water + 0.1% formic acid) 5 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyl]-acetamide ‎Wz ‎0=8=0 [= or 8 ‏سر‎ CH, 0 ‏بن‎ ‎CL, ‎Cl H 98 % purity ‏ملغ؛ 0.0912 ملي مول» % 7 معدل الانتاج خلال 4 خطوات؛‎ 37 20

3.37=: Rt ‏(الطريقة و)‎ LC-MS ‏زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة؛‎ (A ‏(طريقة‎ LC-MS

MS (ESlpos): m/z = 406 [M+H]+ ‏دقيقة‎ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) & [ppm]: 2.36 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 7.30 = 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), .8.39 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 10.83 (m, 1H) 5 6 Jb 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyl]-acetamide عل دلا ‎0=S=0‏ ‎NN‏ ‏~ 0 ‎CH,‏ ‎N‏ ‎cl H‏ ‎Fan 8 10‏ 0.0197 ملي ‎(Je‏ 2% معدل الانتاج خلال 4 خطوات»؛ ‎purity‏ % 97 ‎LC-MS‏ (طريقة ‎(A‏ زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة؛ ‎LC-MS‏ (الطريقة (: ‎1.68=Rt‏ ‎MS (ESlpos): m/z = 452 [M+H]+ «dada‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.22 (m, 3H), 3.93 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (m, 1H),‏ 7.25 ‎(m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.87 (m, 1H) 5‏ 1.98 مثال 7 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-‏ ‎triazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ rz 0-5-0 ‏لاحم‎ F 7 F 1,

N cl H وفقا للخطوات العامة ‎GP2.3, GP3.2‏ ,601.2 و 604.2 فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 ملي مول)-5 , ‎«iL 266( (trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazole‏ 1.94 ملي مول) بالإضافة الى ‎«ale 175) 2-chlorophenyl)acetic acid)‏ 1.02 ملي مول) تم تحويلها دون تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيتها في النهاية بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري ) + ‎Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile /water‏ ‎«zk 35) (32%) ( 0.1% aqueous ammonia‏ 0.0761 ملي مول؛ % 6 معدل الانتاج خلال 4 خطوات»؛ % 98 نقاء ). ‎LC-MS 0‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة؛ ‎MS (ESlpos): m/z = 460 [M+H]+‏ ‎600MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.93 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, ) H-NMR‏ ‎2H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.96 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 9.03 (m, 1H), 10.87 (m, 1H)‏ 8.45. ‎Ji 15‏ 8 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-‏ ‎triazol-1-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide‏

F F

NH, J 0-5-0 N=

NN

0 ~

CH,

N cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإن‎ 601.2, GP2.3, GP3.2 ‏وفقا للخطوات العامة‎ ‏ملغ» 1.29 ملي مول)‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ؛ 1.94 ملي مول)‎ 293( 3-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazole « ‏ملغ» 1.19 ملي مول) تم تحويلها دون‎ 203) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

YMC Triart C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ( ‏التحضيرى‎ ‏ملي مول»؛ % 8 معدل الانتاج خلال 4 خطوات» 96 98 نقاء)..‎ 0.104 (xk 49.4) (acid

MS (ESIpos): m/z = 474 ass 1.08 = ‏زمن الاحتجاز‎ :(A ‏(طريقة‎ LC-MS [M+H]+ 10 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.29 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 10.91 (m, 1H) 9 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-imidazol-1-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide

PH

0-5-0 =

Ih 0 ~~

CL, 0 cl H

وفقا للخطوات العامة 603.2 ,602.3 ,601.2 و 604.2 فإن ‎2-chloro-N—(2,4-‏ , ‏ملغ» 1.29 ملي مول)‎ 500( dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‎1H-imidazole‏ (132 ملغ؛ 1.94 ملي مول) ‏بالإضافة الى ‎«ale 203) 2-chlorophenyl)acetic acid)‏ 1.19 ملي مول) تم تحويلها دون ‏5 تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيتها في النهاية بواسطة ‎HPLC‏ ‎Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ ‎4 ‏ملي مول؛ % 1 معدل الانتاج خلال‎ 0.0154 «xk 6) (32%)( aqueous ammonia ‏خطوات»؛ % 99 نقاء). ‎MS (ESlpos): m/z = 391 «diss 0.68 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS [M+H]+ 0 ‎t, 1H), ) IH-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.91 (m, 2H), 7.02 ‎7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), ‎t, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.78 (m, 1H)) 7.75 ‎10 ‏مثال‎ ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-imidazol- 5 ‎1-yl]Jphenyl}acetamide ‎"Hz ‎0=8=0 ‏لاجم‎ F

F

CQ, 0 cl H ‏وفقا للخطوات العامة ‎GP2.3, GP3.2‏ ,601.2 و 604.2 فإن ‎2-chloro-N—(2,4-‏ ‎, ‏ملغ؛ 1.29 ملي مول)-4‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي مول)‎ 1.94 (ile 264( (trifluoromethyl)-1H-imidazole 0

‏ملي مول) تم تحويلها دون‎ 1.17 «ale 199) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎

HPLC ‏المركبات الوسيطة المركب المسمى فى العنوان وتنقيته في النهاية عن طريق‎ dis

Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile /water + ) ‏التحضيرىي‎ ‎Waters ( jal ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ (%32) ) 0.196 aqueous ammonia 11) XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% formic acid) 5 ‏معدل الانتاج خلال 4 خطوات»؛ % 99 نقاء).‎ 2% (Je ‏ملغ؛ 0.0240 ملي‎

MS (ESIpos): m/z = 459 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.05 دقيقة‎ LC-MS

M+H+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3.92 (m, 2H), 7.30 — 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 0 1.95 (m, 1H), 7.97 - 7.99 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 10.83 (m, 1H) 11 ‏مثال‎ ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- ‎1-yl]Jphenyl}acetamide ‎F F ‏عمل‎ ‎0-5-0 N= o - ‏لا‎ ‎N ‎cl H 5 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإن‎ 601.2, GP2.4, GP3.2 ‏وفقا للخطوات العامة‎ , 3- ‏ملي مول)‎ 1.29 «ak 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي مول)‎ 1.94 (zl 264) (trifluoromethyl)-1H-pyrazole ‏ملغ» 1.42 ملي مول) تم تحويلها دون‎ 243) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎

HPLC ‏تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيتها في النهاية بواسطة‎ 0

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% ) ‏التحضيرى‎ ‎Waters XBridge C18 5p ) Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ formic acid) ‏ملغ؛‎ 6.7) (32%)( 100x30mm, acetonitrile water + 0.2% aqueous ammonia ‏ملي مول» % 1 معدل الانتاج خلال 4 خطوات» % 98 نقاء).‎ 6

MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 459 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.05 دقيقة‎ LC-MS 5

M+H+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.92 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.26 - .8.30 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 10.85 (m, 1H) 12 ‏مثال‎ 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[3—(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide rz 0=8=0 ‏نمب(‎ ‎N. #

LT

N cl H وفقا للخطوات العامة ‎GP2.3, GP3.3‏ ,601.2 و ‎GP4.1‏ فإن ‎N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-2-fluoro-5-nitrobenzenesulfonamide 5‏ )250 ملغ» 0.68 ملي ‎«al 120) 3—(difluoromethyl)-1H-pyrazole «(Js‏ 1.01 ملي مول) بالإضافة الى ‎«ale 102) 2-chlorophenyl)acetic acid)‏ 0.60 ملي مول) تم تحويلها دون تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيته في النهاية مرتين عن طريق ‎HPLC‏ التحضيرى ) ‎Chromatorex C-18 1000. 125x30mm, acetonitrile /water‏

‏ملي مولء % 1 معدل الانتاج‎ 0.00907 «ple 4) 32%))) + 0.1% aqueous ammonia ‏خلال 4 خطوات»؛ % 80 نقاء)..‎

MS (ESIpos): m/z = 441 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.95 دقيقة‎ LC-MS [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.92 (m, 2H), 6.75 - 6.78 (m, 5 t, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, ) 1H), 7.18 2H), 7.58 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.82 (m, 1H) 13 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5-cyclopropyl-3—(difluoromethyl)-1H-pyrazol- 0 1-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 3 ‏اال‎ F 0-5-0 N= o - ‏لا‎ ‎N ‎cl H

N-(2,4- ‏فإن‎ GP4.2 ‏و‎ 601.2, GP2.3, GP3.3 ‏وفقا للخطوات العامة‎ ‏ملي‎ 0.95 «xl 350) dimethoxybenzyl)-2-fluoro-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي‎ 1.42 «3k 224) , S-cyclopropyl-3—(difluoromethyl)-1H-pyrazole(Js« 5 (ds ‏ملي مول) تم تحويلها دون‎ 1.18 «ale 202) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎

HPLC ‏تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيته في النهاية تنقيته بواسطة‎

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ ‎Waters XBridge ) ‏تحضيرى اخر‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ 32%))) aqueous ammonia 20

‎C18 Sp 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid)‏ )12.7 ملغ؛ 0.4 ملي مول « % 3 معدل الانتاج خلال 4 خطوات « % 90 تقاء ( . ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.19 ‎MS )51005(: m/z = 481 «dasa‏ ‎[M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 0.70 - 0.75 (m, 2H), 0.76 - 5 t,) 0.84 (m, 2H), 1.52 - 1.60 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 7.06 1H), 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.63 (m, .1H), 8.00 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.84 (m, 1H) 14 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- 0 yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide

F F

WH: j 0=S=0 N= o - Ny —CHs

N cl H 2-chloro-N—(2,4- ‏و 604.2 فإن‎ 601.2, GP2.4, GP3.2 ‏وفقا للخطوات العامة‎ , ‏ملغ؛ 1.29 ملي مول)-4‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ» 1.94 ملي مول)‎ 291) methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazole 5 ‏ملي مول) تم تحويلها دون‎ 1.50 «ale 255) 2~chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ ‏تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيته في النهاية مرتين عن طريق‎

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + ( ‏التحضيرى‎ HPLC

Chromatorex ) Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏ب‎ legis 32%))) 0.2% aqueous ammonia

‏ملغ؛‎ 43) 0-18 10/00, 125x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid) . .) ‏ملي مول؛ % 7 معدل الانتاج خلال 4 خطوات»؛ % 97 نقاء‎ 0.0909

MS (ESlpos): m/z = 473 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.18 دقيقة‎ LC-MS

M+H+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.19 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 7.30 5 = 7.37 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.98 .(m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.83 (m, 1H) ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- ‎yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 0

F F

‏عمل‎ " 0=S=0 N= o - ‏بلا‎ ‎CH ‎N 3 cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإن‎ 601.2, GP2.4, GP3.2 ‏وفقا للخطوات العامة‎ 5- «(dss ‏ملي‎ 1.29 «ak 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي مول)‎ 1.94 (ile 291) methyl-3~(trifluoromethyl)-1H-pyrazole ‏ملغ» 1.57 ملي مول) تم تحويلها دون‎ 268) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5 ‏تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المسمى فى العنوان وتنقيته في النهاية مرتين عن طريق‎

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + ( ‏التحضيرى‎ HPLC ‏ملي مول؛ % 6 معدل الانتاج‎ 0.0772 «4k 36.5) 32%))) 0.2% aqueous ammonia .) ‏خلال 4 خطوات»؛ % 98 نقاء‎

MS )51005(: m/z = 473 «dasa 1.13 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS

M+H+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 2.12 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.57 .(m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 10.88 (m, 1H) 5 16 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1- ‎yl)phenyllacetamide ‎NH, ‎ ‎0-5-0 ‏2ح‎ ‎2 ‎N ‎cl H 2-chloro-N—-(2,4- ‏و 604.2 فإن‎ 601.2, GP2.3, GP3.4 ‏للخطوات العامة‎ id, 0 ‏ملغ» 1.29 ملي مول)؛‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ؛ 1.94 ملي مول)‎ 134( 1H-1,2,4-triazole ‏ملغ» 1.77 ملي مول) تم تحويلها دون‎ 303) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎

Waters XBridge C18 5u 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ 5 4 ‏ملي مول؛ % 5 معدل الانتاج خلال‎ 0.0689 «gle 27) 32%))) aqueous ammonia ‏خطوات»؛ % 97 نقاء).‎

MS )251005(: m/z = 392 (diss 0.68 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS [M+H]+

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3.92 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m,‏ ‎2H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.59 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.23 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 8.82 (m, 1H), 10.85 (m, 1H)‏ 8.42. مثال 17 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[3—(difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3- 5‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‏1/2 ‎F‏ لاحم 0-5-0 مر ‎No‏ ‎N F‏ 0 ‎N‏ ‎Cl H‏ وتم اذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[3—(difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-‏ ‎1-yl]-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyllphenyl}acetamide‏ )112 ملغ؛ 0 0.189 ملي مول) فى ‎(Je 5) dichloromethane‏ وتم مفاعلته مع ‎trifluoroacetic acid‏ ‎(ale 129)‏ 1.14 ملي مول) متبوعا بالتقليب فى درجة ‎Bla‏ الغرفة و ثم لمدة ساعة اخرى عند درجة حرارة 55 مئوية. ثم تم تركيزة فى فراغ واستخلاصه ب ‎dichloromethane‏ و محلول ‎sodium bicarbonate‏ تم اعادة استخلاص الطور المائية مرتين ب ‎dichloromethane‏ ‏ومرتين ب ا1-001800. تم غسل الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ملحى ثم تم تجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ. التنقية باستخدام ‎HPLC‏ اعطت المركب المطلوب )5 ملغ» 0.0113 ملي مول» 9596 ,696 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة 442 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ t, 1H), 7.30 ( 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ [ppm] 3.93 (m, 2H), 7.21 = 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.97 .(m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.95 (m, 1H), 10.90 (m, 1H) 18 ‏مثال‎ ‎N-{4-[3-(Difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2- 5 (2-fluorophenyl)acetamide

Hz o=s=0 =N_ F

No > 0 N F

OL, 0 £ H

N-{4-[3-(Difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3-[(2,4- ‏ملغ؛‎ 94) dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2—(2-fluorophenyl)acetamide 0 0.163 ملي مول) تم اذابتهم فى ‎(Je 5) dichloromethane‏ ثم تم مفاعلتهم مع ‎trifluoroacetic acid‏ )112 ملغ» 0.979 ملي مول) متبوعا بالتقليب فى درجة ‎pha‏ الغرفة حتى صباح اليوم التالى وفى لمدة ساعة اخرى عند درجة حرارة 55*6. ثم تم تركيزه فى فراغ وفصله ب ‎dichloromethane‏ و ‎sodium bicarbonate solution‏ تم اعادة استخلاص الطور ‎dill‏ مرتين ب ‎dichloromethane‏ ومرتين ب ‎1-butanol‏ تم ‎Jue‏ الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام محلول ‎ale‏ ثم تم تجفيفها على مرشح ‎Whatman‏ وتركيزها فى فراغ. التنقية باستخدام ‎HPLC‏ اعطت المركب المطلوب )2 ‎cals‏ 0.00470 ملي مول « ,396 ناتج « 98% نقاء ). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.70 دقيقة 426 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M-+H]+‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3.82 (m, 2H), 7.07 - 7.37 (m, 4H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), .8.43 (m, 1H), 8.95 (m, 1H), 10.86 (m, 1H) 19 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 5 1-yl]Jphenyl}acetamide 2

TID

‏لا‎ F

Sead

N

Cl : 5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- ‏جرام» 48.9 ملي مول)‎ 22.3) yl]benzenesulfonamide 10 "تم اذابتهم فى ‎(Je 460) DMF‏ ثم تم اضافة ‎«aha 12.5) 2—chlorophenyl)acetic acid)‏ 3 ملي ‎«aba 25.3) , N,N-diisopropylethylamine(Js«‏ 195 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )27.9 جرام» 73.3 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل فى درجة حرارة الغرفة ‎Js‏ صباح اليوم التالى. ثم تم تركيزهفى فراغ واستخلاصه بواسطة ‎dichloromethane‏ و ‎water‏ تم غسل الطور العضوبنة باستخدام ‎sodium bicarbonate solution,‏ محلول ملحى و ‎ammonium chloride‏ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها مرة اخريفى فراغ .الناتج المحمى ترسب بالفعل ‎Ws‏ خلال الغسل ب ‎ammonium chloride‏ و و تم ازالته قبل التجفيف ب 5011816 ‎sodium‏ وتم اذابة ‎JS‏ من البقايا والراسب فى ‎dichloromethane‏ )150 مل) ثم تم مفاعلتهم مع ‎(Je 75) trifluoroacetic acid‏ متبوعا بالتقليب فى درجة حرارة الغرفة حتى صباح اليوم التالى. 0 مرة اخرى الناتج كان قد ترسب بالفعل وتم ازالته. المحلول الباقى تم تركيزه تحت ضغط سالب واستخلاصه بواسطة ‎dichloromethane‏ و ‎.water‏ تم غسل الطور العضوية باستخدام

‎bicarbonate solution‏ و محلول ‎ale‏ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ واخيرا تم تركيزه فى ‏فراغ. خلال خطوات العمل المائية؛ المنتج ترسب جزئيا مرة أخرى. تم الجمع بين اجزاء الراسب ‏المجتمعة جنبا إلى جنب مع ‎cial‏ المركز من الطور العضوية وتنقيتهم عن طريق التبلور بالتقليب ‏باستخدام ‎ethyl acetate‏ لكى يعطى المركب المطلوب ‏5 (12.3 جرام ؛ 26.8 ملي مول ؛ 96 55 ناتج خلال خطوتين » 96 98 نقاء). ‎MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 459 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.06 دقيقة‎ LC-MS ‎[M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3.92 (m, 2H), 7.30 — 7.37 (m, ‎2H), 7.42 - 7.48 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), .8.39 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 10.83 (m, 1H) 10 ‎20 Ju. ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- ‎1-yl]Jphenyl}acetamide ‎Hz ‎0=S=0 I~

F

Sol

N

£ H ‎5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- 5 ‎yllbenzenesulfonamide‏ )350 ملغ» 0.767 ملي مول) ‏تم اذابتهم فى ‎(Je 15) DMF‏ ثم تم اضافة ‎2-fluorophenyl)acetic acid)‏ )130 ملغ؛ ‏3 ملي ‎N,N-diisopropylethylamine(Js.‏ , (496 ملغ» 3.83 ملي مول) و ‎HATU‏ ‎Fan 466)‏ 1.23 ملي مول) ‎٠‏ تم تقليب خليط ‎Je lal)‏ فى درجة حرارة الغرفة حتى صباح اليوم التالى. ثم تم تركيزه تحت ضغط سالب واستخلاصه بواسطة ‎dichloromethane‏ و ماء. تم

غسل الطور العضوية باستخدام محلول ‎ale‏ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها مرة اخرى فى فراغ . ثم تم اذابة الباقى فى ‎dichloromethane‏ )10 مل) ثم تم مفاعلتهم مع ‎aba 4.37) trifluoroacetic acid‏ 38.3 ملي مول) متبوعا بالتقليب فى درجة حرارة الغرفة حتى صباح اليوم التالى. ثم تم تركيزه تحت ضغط سالب وتم تنقيته باستخدام

Chromatorex C-18 1000. 125x30mm, acetonitrile /water ) ‏التحضيرى‎ HPLC ‎formic acid‏ 0.1% +)((6؟_لكى يعطى المركب المطلوب )60.5 ملغ؛» 0.137 ملي مول ؛ ‏% 8 ناتج خلال خطوتين ؛ 96 98 نقاء). ‎MS (ESIpos): m/z = 443 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.10 دقيقة‎ LC-MS [M+H]+ 0 ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3.82 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, ‎2H), 7.31 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), ‎.8.39 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 10.82 (m, 1H) ‎21 Ju. 2-[2-(Difluoromethyl)phenyl]-N—-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- 5 ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide ‎Hz ‎To ‎F ‎N ‎H ‏اصح‎ ‎5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- ‎yllbenzenesulfonamide‏ )350 ملغ» 0.767 ملي مول) "تم اذابتهم فى ‎(Je 15) DMF‏ ثم تم اضافة ‎[2—(difluoromethyl)phenylJacetic acid‏

‎«zl 157)‏ 0.843 ملي ‎«le 496) N,N-diisopropylethylamine «(Js‏ 3.83 ملي مول) بالإضافة الى ‎«x 466) HATU‏ 1.23 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل فى درجة حرارة الغرفة حتى صباح اليوم التالى. ثم تم تركيزه فى فراغ واستخلاصه بواسطة ‎dichloromethane‏ و ‎Jue water 5‏ الطور العضوية باستخدام محلول ‎ale‏ وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها مرة اخريفى فراغ. ثم تم اذابة الباقى فى ‎dichloromethane‏ )10 مل). ثم تم مفاعلتهم مع ‎trifluoroacetic‏ ‎acid 4.37‏ جرام» 38.3 ملي مول) متبوعا بالتقليب فى درجة حرارة الغرفة حتى صباح اليوم التالى. ثم تم تركيزه فى فراغ وتم تثقيته باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎Chromatorex C-18 10, 125x30mm, acetonitrile water + 0.1% formic ) 10‏ ‎(acid‏ لكى يعطى المركب المطلوب )65 ‎(ale‏ 0.137 ملي مول ¢ % 18 ناتج خلال خطوتين « % 95 نقاء ). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.14 ‎m/z = 475 «dads‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏ ‎t, 1H), 7.41 ) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.95 (m, 2H), 7.24 5‏ ‎(m, 4H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.97 (m, 1H),‏ 7.48 - ‎(m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 10.81 (m, 1H)‏ 8.18. مثال 22 ‎N-{3-Sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}-2-[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]lacetamide 0‏

‎Nz‏ ‏هرا 0-5-0 ‎I F‏ 0 0 1 ‎H‏ ‏سح ‎5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎«zk 350) yllbenzenesulfonamide‏ 0.767 ملي مول) تم اذابتهم فى ‎(Je 15) DMF‏ ثم تم اضافة ‎[2—(trifluoromethyl)phenyllacetic acid‏ (172 ملغ؛ 0.843 ملي ‎N,N-diisopropylethylamine «(Js«‏ )496 ملغ؛ 3.83 ملي مول) بالإضافة الى ‎HATU‏ )466 ملغ» 1.23 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل فى درجة حرارة الغرفة حتى صباح اليوم التالى. ثم تم تركيزه فى فراغ واستخلاصه بواسطة ‎dichloromethane‏ و ماء. تم غسل الطور العضوية باستخدام محلول ملحى وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها مر اخرى فى فراغ . ثم تم اذابة الباقى فى ‎(Je 10) dichloromethane‏ ثم تم مفاعلتهم مع ‎trifluoroacetic‏ ‏0 جرام» 38.3 ملي مول) متبوعا بالتقليب فى درجة حرارة الغرفة حتى صباح اليوم التالى. ثم تم تركيزه فى فراغ وتم تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎Chromatorex C-18 10, 125x30mm, acetonitrile water + 0.1% formic )‏ 800) لكى يعطى المركب المطلوب )48 ‎(ale‏ 0.0975 ملي مول ؛ 96 13 ناتج خلال خطوتين « % 95 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.18 ‎MS (ESIpos): m/z = 493 dads‏ ‎[M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 4.01 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.49‏ ‎(m, 3H), 7.65 - 7.76 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.38 0‏ 7.63 - ‎.(m, 1H), 8.74 (m, 1H), 10.82 (m, 1H)‏

23 ‏مثال‎ ‎N-[4-(3-tert-Butyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ‎chlorophenyl)acetamide ‎2 ‎0-5-0 =N ‏وا‎ ‎4 ‏وهر‎ ‎0 ‏د‎ CH,

N cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإنه‎ 601.2, GP2.4, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 5 3- «(dss ‏ملي‎ 1.29 «ak 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 2-) ‏ملي مول) بالاضافة الى‎ 1.94 «il 242) tert-butyl-1H-1,2,4-triazole ‏تم تحويلهم بدون تنقية المركبات‎ (Use ‏ملغ» 1.74 ملي‎ 296) chlorophenyl)acetic acid ‏التحضيرى‎ HPLC ‏الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان وتم تنقيتهم فى النهاية عن طريق‎

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.2% aqueous ) 0 ‏ملغ» 0.214 ملي مول ¢ % 17 معدل الانتاج خلال 4 خطوات‎ 96) 32%))) ammonia ‏نقاء).‎ 97 %

MS )51005(: m/z = 448 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.92 دقيقة‎ LC-MS [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.34 (m, SH), 3.92 (m, 2H), 5 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), .8.40 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 10.83 (m, 1H) 24 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-chloro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 0

NH, 0=8=0 ‏لاحم‎ ‎oy a 0 ‏ند‎ ‏مارآ‎ ‎cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإنه‎ 601.2, GP2.1, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 3- «(dss ‏ملي‎ 1.29 «ak 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي مول)‎ 1.94 «xl 201) chloro-1H-1,2,4~-triazole ‏ملغ؛ 1.19 ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 203) 2-chlorophenyljacetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

HPLC ‏تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان وتم تنقيتهم فى النهاية عن طريق‎

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ ‏ملغ» 0.0211 ملي مول ؛ % 2 معدل الانتاج فى خلال‎ 9) 32%))) aqueous ammonia ‏خطوات « 96 97 نقاء).‎ 4

MS (ESIpos): m/z = 426 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.70 دقيقة‎ LC-MS 0

M+H+ 600MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.92 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, ) 1H-NMR 2H), 7.43 = 7.49 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), .8.42 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 10.87 (m, 1H) ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

0-5-0 Lc o g ‏بلا‎ ‎N ‎cl H طبقا للخطوات العامة ‎GP2.1, GP3.4‏ ,601.2 و ‎GP4.2‏ فإنه ‎2-chloro-N—(2,4-‏ ‎«le 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ 1.29 ملي ‎(Je‏ -4 ‎chloro-1H-pyrazole‏ )199 ملغ» 1.94 ملي مول) بالإضافة الى ‎«ale 313) 2-chlorophenyl)acetic acid)‏ 1.83 ملي مول) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان وتم تنقيتهم فى النهاية عن طريق ‎HPLC‏ ‏التحضيرى ( 0.296 + ‎Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water‏ ‎ak 55) 32%))) aqueous ammonia‏ 0.129 ملي مول ؛ 96 10 معدل الانتاج خلال 4 خطوات % 99 نقاء).

MS (ESlpos): m/z = 425 280.95 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS 0 [M+H]+ 500MHz, DMSO-d6) & [ppm]: 3.91 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, ) 1H-NMR 2H), 7.41 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 10.81 (m, 1H) 26 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide rz 0=S=0 ) ‏علي‎ ‏ل‎ ‎N ‎cl H 2-chloro-N—(2,4- ‏فإنه‎ GP4.2 ‏و‎ 601.2, GP2.1, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 4- (Je ‏ملي‎ 1.29 «le 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ» 1.94 ملي مول)‎ 167) fluoro—1H-pyrazole ‏ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 1.89 «ale 151) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ ‎4 ‏ملغ» 0.105 ملي مول « % 8 معدل الانتاج خلال‎ 43) 32%))) aqueous ammonia ‏خطوات 96 97 نقاء).‎

MS (ESlpos): m/z = 409 428: 0.88 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS 0 [M+H]+ 500MHz, DMSO-d6) & [ppm]: 3.91 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, ) 1H-NMR 2H), 7.39 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 10.79 (m, 1H) 27 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-isopropoxy-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0-5-0 N=

OA a,

N Hac” ‏و‎ ‎cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.2, GP2.2, GP3.5 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 4- (Js ‏ملغ» 1.03 ملي‎ 400) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏8206/ا111-0-/150010000 )196 ملغ» 1.55 ملي مول)‎ ‏ملغ» 1.55 ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 264) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% ( ‏التحضيرى‎ ‎95 % ‏ملغ؛ 0.0356 ملي مول ¢ 9 3 معدل الانتاج خلال 4 خطوات‎ 16( (formic acid .) ‏نقاء‎ ‎MS (ESlpos): m/z = 449 ass 1.13 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS 0 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.27 (m, 6H), 3.89 (m, 2H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 10.74 .(m, IH) 5 28 Ju.

N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide

Hz 0-5-0 N=

Soha

N cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.2, GP2.2, GP3.5 ‏طبقا للخطوات العامة‎ , ‏ملي مول)-4‎ 1.03 «gle 400) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ؛» 1.55 ملي مول)‎ 228) bromo-1H-pyrazole ‏ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 1.55 «ile 264) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 ( ‏التحضيرى‎ ‎95 % ‏ملغ؛ 0.0575 ملي مول ¢ % 6 معدل الانتاج خلال 4 خطوات‎ 27( (formic acid ‏نقاء).‎ ‎MS (ESlIpos): m/z = 469/471 ‏زمن الاحتجاز = 1.10 دقيقة‎ (A ‏(طريقة‎ LC-MS 0 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.90 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 71.96 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 10.80 (m, 1H) 29 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(3-isobutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

‎=N‏ 0-5-0 7 = ‎CH,‏ ل 0 ‎H;C‏ ‎N 3‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة ‎GP2.2, GP3.3‏ ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 ملي مول)-4 , ‎«ale 243) isobutyl-1H-pyrazole‏ 1.94 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chlorophenyl)acetic acid)‏ )330 ملغ» 1.94 ملي مول) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان وتم تنقيتهم فى النهاية عن طريق ‎HPLC‏ ‏التحضيرىي ) + ‎Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile /water‏ ‎«gk 27) 32%))) 0.1% aqueous ammonia‏ 0.0603 ملي مول ؛ 96 5 معدل الانتاج خلال 4 خطوات 96 98 نقاء).

MS (ESIpos): m/z = 448 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة‎ LC-MS 0 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 0.93 (m, 6H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 10.82 (m,

AH) 5

Ju. 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(methylsulfanyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide

Hz 0-5-0 N= 0 ‏ملي"‎ ‎1 CH, cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.2, GP2.2, GP3.5 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 4- (Js ‏ملغ» 1.03 ملي‎ 400) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ؛ 1.55 ملي مول)‎ 177) (methylsulfanyl)-1H-pyrazole ‏ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 1.55 «ale 264) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% ( ‏التحضيرى‎ ‎95 % ‏ملغ؛ 0.0709 ملي مول ؛ % 7 معدل الانتاج خلال 4 خطوات‎ 3 1) (formic acid .) ‏نقاء‎ ‎MS (ESlpos): m/z = 437 28: 1.09 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS 0 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2.40 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 4H), 7.54 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 10.78 (m, 1H) 31 ‏مثال‎ 15 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(4-methoxy-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

‏عي‎ ‎0-5-0 ‏و مر‎ ‏“أل‎ ‎N ‎cl H 2-chloro-N—(2,4- ‏فإنه‎ GP4.2 ‏و‎ 601.2, GP2.4, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 4- (Je ‏ملي‎ 1.29 «le 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي مول)‎ 1.94 «zk 190) methoxy—1H-pyrazole ‏ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 1.78 «ile 304) 2-chlorophenyljacetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, 8061001116 /0/8 167 + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ ‏ملغ» 0.0197 ملي مول ؛ 96 15 معدل الانتاج خلال‎ 83) 32%))) aqueous ammonia .) ‏خطوات 96 96 نقاء‎ 4

MS (ESlpos): m/z = 421 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة‎ LC-MS 0 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.75 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 10.74 (m, 1H) 32 ‏مثال‎ 5

N-[4-(1H-Benzimidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide

‏عي‎ ‎0-5-0 =N ‏وحن‎ ‎N ‎cl H طبقا للخطوات العامة ‎GP2.4, GP3.4‏ ,601.2 و ‎GP4.2‏ فإنه ‎2-chloro-N—(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ» 1.29 ملي مول)؛ ‎«al 229) 1H-benzimidazole‏ 1.94 ملي مول) بالإضافة الى ‎«ale 322) 2-chlorophenyl)acetic acid)‏ 1.89 ملي مول) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان وتم تنقيتهم فى النهاية عن طريق ‎HPLC‏ ‏التحضيرى ( 0.296 + ‎Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water‏ ‎aqueous ammonia‏ )))32% )83 ملغ؛ 0.0197 ملي مول ؛ 96 15 معدل الانتاج خلال 4 خطوات % 98 نقاء).

MS (ESlpos): m/z = 441 428: 0.83 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS 0 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.94 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.20 = 7.28 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.50 (m, .1H), 10.85 (m, 1H) 5 33 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Chloro—-1H-imidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ‎chlorophenyl)acetamide

NH, Cl 0-5-0 =

Sead

QL, cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإنه‎ 601.2, GP2.1, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 4- ‏ملغ؛ 1.29 ملي مول)؛‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ؛ 1.94 ملي مول)‎ 199) chloro-1H-imidazole ‏ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 1.50 «ile 255) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

Waters XBridge C18 5u 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ ‎32%))) aqueous ammonia

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, ( jal ‏تحضيرى‎ HPLC ‏ب‎ legis ‏ملغ؛ 0.0541 ملي مول ¢ % 4 معدل‎ 23( (methanol/water + 0.1% formic acid 10 ‏الانتاج خلال 4 خطوات 96 96 نقاء).‎ 0.75 min, MS ‏:(1005ا5)‎ m/z = 425 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.90 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 5 .8.39 (m, 1H), 10.80 (m, 1H) 34 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[3—(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide

Hz 0-5-0 ‏و للا‎ ‏امسر‎ ‎0 ‏ل‎ CH,

N cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإنه‎ 601.2, 602.4, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ ‏ملغ» 1.29 ملي مول)؛‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ؛ 1.94 ملي مول)‎ 217) N,N-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-3-amine ‏ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 1.82 «ale 310) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ ‎32%))) aqueous ammonia

Waters XBridge C18 5u 100x30mm, ) jal ‏تحضيرى‎ HPLC ‏ب‎ legis ‏ملغ؛ 0.103 ملي مول ¢ % 8 معدل‎ 45( (methanol/water + 0.1% formic acid 10 ‏الانتاج خلال 4 خطوات % 99 نقاء).‎

MS (ESlpos): m/z = 435 428: 0.80 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.93 (m, 6H), 3.90 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 5 1.96 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 10.79 (m, 1H)

Ju. 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-ethyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

0-5-0 = CHs 0 N

CL, cl H 2-chloro-N—(2,4- ‏فإنه‎ GP4.2 ‏و‎ 601.2, GP2.4, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 3- «(dss ‏ملي‎ 1.29 «ak 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ؛ 1.94 ملي مول)‎ 188) ethyl-1H-1,2,4-triazole ‏ملغ» 1.67 ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 286) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, ( jal ‏تحضيرى‎ HPLC ‏ب‎ legis ‏ملغ؛ 0.6 ملي مول ¢ 90 4 معدل‎ 20) (methanol/water + 0.1% formic acid 10 ‏الانتاج خلال 4 خطوات % 97 نقاء).‎

MS (ESlpos): m/z = 420 dass 0.75 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS [M+H]+ a, 2H), 3.91 ) t, 3H), 2.73) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ [ppm]: 1.25 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.97 5 .(m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 10.82 (m, 1H) 37 ‏و مثال‎ 36 Jb. 2-chloro-N—(2,4- ‏طبقا للخطوات العامة 603.4 ,602.4 ,601.2 و 604.2 فإنه‎ 3- «(dss ‏ملي‎ 1.29 «ak 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ؛ 1.94 ملي مول)‎ 212) cyclopropyl-1H-1,2,4-triazole 0 ‏ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 1.82 «ake 310) 2-chlorophenyljacetic acid) ‏بالإضافة الى‎

تنقية المركبات الوسيطة الى ‎2—chlorophenyl)-N-[4—(3-cyclopropyl-1H-1,2,4-)‏ ‎2~(2-chlorophenyl)-N-[4~ triazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide‏

‎«(5—cyclopropyl-1H-1,2,4~triazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide‏ وتم تنقية ال اثنين ‎regioisomers‏ وفصلهم فى النهاية عن طريق ‎HPLC‏ التحضيرى ) ‎Waters‏ ‎XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.2% aqueous ammonia 5‏ )))32% متبوعا ب ‎HPLC‏ تحضيرى ‎YMC Triart C18 5p 100x30mm, ( A}‏ ‎.acetonitrile/water + 0.1% formic acid)‏ ‎Ju.‏ 36 ‎2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-) 0‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎Wz‏ ‏2 0-5-0 ل[1مر لا ‎N‏ 0 ‎CL, 0‏ ‎cl H‏ 83.4 .2 0.124 ملي مول ؛ 96 10 معدل الانتاج خلال 4 خطوات ‎purity‏ % 98 ‎Method E): Rt = 1.86) LC-MS‏ دقيقق ‎MS (ESlpos): m/z = 432 [M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 0.83 - 0.88 (m, 2H), 0.94 - 5‏ ‎(m, 2H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H),‏ 1.01 ‎(m, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.61 (m,‏ 7.53 - 7.41 ‎1H), 10.82 (m, 1H)‏ مثال 37

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0=8S=0 N=

Wa

N cl H 98 % purity ‏ملي مول » 96 2 معدل الانتاج خلال 4 خطوات‎ 0.0292 (le 12.6

MS (ESlpos): m/z = 432 [M+H]+ ‏دقيقق‎ Method E): Rt = 1.82) LC-MS 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 0.92 (m, 4H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 10.86 (m, 1H) 38 ‏مثال‎ 10 2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[3—(methoxymethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]- 3-sulfamoylphenyl}acetamide \H2 0-6-0 ‏لا‎ 0-0 13 ‏مر‎ ‎0 N

OL, 0 cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإنه‎ 601.2, 602.4, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ , ‏ملغ؛ 1.29 ملي مول)-3‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 5 ‏ملي مول)‎ 1.94 «ik 219) (methoxymethyl)-1H-1,2,4-triazole ‏ملغ؛ 1.80 ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 306) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎

تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان وتم تنقيتهم فى النهاية عن طريق ‎HPLC‏ ‏التحضيرى ( 0.296 + ‎Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water‏ ‎aqueous ammonia‏ )))32% ‎(zk 14.5)‏ 0.0333 ملي مول ؛ % 3 معدل الانتاج خلال 4 خطوات % 98 تقاء). ‎LC-MS 5‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.67 دقيقة 436 = ‎m/z‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.31 (m, 3H), 3.92 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (m, 1H),‏ 4.50 ‎(m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 10.84 (m, 1H)‏ 1.97 0 مثال 39 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎WH,‏ ‎N= _N‏ 0-5-0 0 ‎N‏ ‎cl H‏ الطريقة 1: تمت إضافة ‎Pd/C‏ (تحميل 710« 350 ملغم) إلى محلول ‎2-(4-cyano—1H-‏ ‎pyrazol-1-yl)-N—-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 5‏ )9.09 جم؛ 20.5 ملي مول) في خليط من ‎methanol‏ )120 ملي لتر) و ‎tetrahydrofuran‏ ‏(250 ملي لتر) وقلب في درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات تحت تدفق الهيدروجين. تمت إزالة المحفز عن طريق الترشيح؛ تليها ‎Jue‏ باستخدام ‎tetrahydrofuran‏ وتركيز الترشيح تحت ضغط سالب. تم استخلاصها ه باستخدام ‎ethyl acetate‏ / الماء. تمت إضافة محلول ‎Sodium‏ ‎carbonate 20‏ وتم تحريكه حتي صباح اليوم التالي. تمت إزالة الرواسب الناتجة عن طريق الترشيح والتخلص منها. تم فصل الطور العضوية وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها فى فراغ

لإعطاء الخام ‎5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4—‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )6.37 جم ) الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.06 دقيقة 414 = ‎m/z‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+ 5‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.69 (m, 3H), 3.72 (m, 3H), br d, 2H), 6.04 (m, 2H), 6.40 - 6.48 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.08 ) 3.92 br t, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.70 (m, ) - 7.14 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.27 ‏ملي لتر) تليها‎ 87) DMF ‏وتم حل المادة الخام من الخطوة السابقة )6.37 جم)‎ L1H)

0 إضافة حامض ‎2-chlorophenyl)acetic)‏ )3.94 جم» 23.1 ملي مول) -لاءل! ‎diisopropylethylamine‏ )5.97 جم 46.2 ملي مول ) و ‎aa 8.78( HATU‏ 23.1 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل حتي نهاية الأسبوع في درجة حرارة الغرفة. ثم تركز فى فراغ واستخلص باستخدام ‎ethyl acetate‏ والماء. تم غسل الطور العضوي باستخدام 80007001017 ‎chloride‏ ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ وال محلول ملحى المجفف على ‎sodium sulfate‏

وتركيزه مرة ‎gal‏ فى فراغ لإنتاج الخام ‎2-(2-chlorophenyl)-N—-{4—(4-cyano-1H-‏ ‎pyrazol-1-yl)-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)-sulfamoyl]phenyl}acetamide‏ ‎(aha 9.77)‏ الذي تم استخدامه دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.27 ‎MS (ESIpos): m/z = 566 «dads‏ ‎[M+H]H‏ وتم حل المادة الخام من الخطوة السابقة )9.77 ‎(an‏ في خليط من

‎dichloromethane 0‏ )30 ملي لتر) وحمض ‎trifluoroacetic‏ (15 مل) وتم تحريكه عند درجة حرارة الغرفة حتي صباح اليوم التالي. وركز تحت ضغط منخفض» وتم إذابته في ‎dichloromethane‏ وتركز فى فراغ مرة أخرى لإزالة حمض ‎trifluoroacetic‏ المتبقي. ثم تم تحريكه في خليط من ‎dichloromethane‏ / ماء حتي عطلة نهاية الأسبوع. تمت إزالة الرواسب الناتجة عن طريق الترشيح وقدمت مركب عنوان نقي )5.40 ‎can‏ 13.0 ملي مول» 763 نتاج

أكثر من 3 خطوات» 797 نقاء). وبمكن زيادة تحسين النقاء من خلال إعادة بلورة شكل ‎ethyl‏ ‎.acetate/hexanes‏ ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 416 = ‎min, MS (ESlpos): m/z‏ 0.84 ‎[M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.91 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 5‏ 2H), 7.42 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), brs, 1H)) 8.39 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 10.84 5-Amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1- ‏الطريقة 2 تم إذابة‎ ‏ملي‎ 1) dimethylformamide ‏ملي مول) في‎ 0.31 «zl 81) yl)benzenesulfonamide تتر)ء يليه إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )19 ملغ» 0.92 ملي مول) » )27 ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )63 ملغ» 0.73 ملي مول) و ‎HATU‏ (-1 ‎[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3~triazolo[4,5-b]pyridinium 3-00‏ ‎hexafluorophosphate‏ )140 ملغ» 0.7 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل حتي صباح اليوم التالي في درجة حرارة الغرفة . ثم تم تركيزه تحت ضغط منخفض» وتم إضافة ‎ethyl‏ ‎acetate 5‏ و الماء و تم غسل الطور العضونة بالماء المالح» وتم تجفيفه فوق ‎sodium sulfate‏ و تم تركيزه تحت ضغط سالب. تم تتقته بواسطة ‎HPLC‏ المعد ( 0-18 ‎Chromatorex‏ ‎10pm, 125x30mm, acetonitrile/water + (0.1% aqueous ammonia‏ ))32% اعطي مركب العنوان )33 ملغ؛ 0.0794 ملي مول» 26 % نتاج» 9650 نقاء).3 ملي مول) و ‎SE‏ ‎40 ‏مثال‎ 20

N-[4-(4-tert-Butyl-1H-imidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2- chlorophenyl)acetamide

‏و 6م‎

NH, Da Hy 0-5-0 = 0 ‏هد‎ ‎© J

Cl H طبقا للخطوات العامة ‎eq 4-tert-butyl-1H-imidazole) GP1.2‏ 4.5 أناط و ‎eq‏ 9 2-chloro-N—(2,4- ‏و 604.2 فإنه‎ 0856, 2d 100°C), 602.4, 4 , ‏ملغ؛ 1.29 ملي مول)-4‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‎tert-butyl-1H-imidazole 5‏ )723 ملغ» 5.82 ملي مول) ‏بالإضافة الى ‎2-chlorophenyl)acetic acid)‏ )333 ملغ؛ 1.95 ملي مول) تم تحويلهم بدون ‏تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان وتم تنقيتهم فى النهاية عن طريق ‎HPLC‏ ‎Waters XBridge C18 5u 100x30mm, 2661001116 0/816 + 0.296 ( ‏التحضيرى‎ ‎32%))) aqueous ammonia

YMC Trairt C18 5p 100x30mm, ) Af ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ 0 ‎32%))) acetonitrile/water + 0.2% aqueous ammonia ‏)25 ملغ» 0.0559 ملي مول ¢ 96 4 معدل الانتاج خلال 4 خطوات % 97 نقاء). ‎MS (ESlIpos): m/z = 447 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة‎ LC-MS ‎[M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 1.24 (m, 9H), 3.90 (m, 2H), 5 ‎6.99 (m, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 5H), 7.63 (m, 1H), ‎1.87 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 10.75 (m, 1H) ‏مثال 41 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-cyano-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 0

0=S=0 N [—

N

Cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.2, GP2.2, GP3.5 ‏طبقا للخطوات العامة‎ , ‏ملغ» 1.03 ملي مول)‎ 400) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملي مول)‎ 1.55 «zk 145) 1H-1,2,4-triazole-3~carbonitrile ‏ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 1.55 «ale 264) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% ( ‏التحضيرى‎ ‎YMC Trairt C18 5p 100x30mm, ( A} ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ formic acid) 1 % ‏ملغ» 0.00912 ملي مول ؛‎ 3.8) acetonitrile/water + 0.1% formic acid) ‏معدل الانتاج خلال 4 خطوات 96 95 نقاء).‎ 10

MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 417 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة‎ LC-MS

M+H+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.93 (m, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 3H), 7.92 - 8.02 (m, 1H), .8.43 (m, 1H), 9.12 (m, 1H), 10.90 (m, 1H) 5 42 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Bromo-1H-imidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ‎chlorophenyl)acetamide

‎NH,‏ ‎=N‏ 0-5-0 ‎NPE‏ 0 ‎QL, 0‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة ‎GP2.2, GP3.3‏ ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N—-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 ملي مول)-4 , ‎bromo-1H-imidazole‏ )285 ملغ» 1.94 ملي مول) بالإضافة الى ‎«ale 330) 2-chlorophenyl)acetic acid)‏ 1.94 ملي مول) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان وتم تنقيتهم فى النهاية عن طريق ‎HPLC‏ ‏التحضيرى ( 0.1% + ‎Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water‏ ‎formic acid)‏ متبوعا ب ‎HPLC‏ تحضيرى ‎Waters XBridge C18 5p ) Al‏ ‎100x30mm, methanol/water + 0.1% formic acid)‏ )20 ملغ؛ 0.0426 ملي مول ¢ 39 معدل الانتاج خلال 4 خطوات 96 98 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة ‎:(A‏ زمن الاحتجاز = 0.97 ‎MS (ESlpos): m/z = 469/471 «dass‏ ‎[M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.91 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m,‏ ‎2H), 7.41 - 7.48 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.89 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 10.80 (m, 1H) 15‏ 8.40. مثال 43 و مثال 44 طبقا للخطوات العامة 603.3 ,602.2 ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N—-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ» 1.29 ملي مول) , ‎3H-imidazo[4,5-b]pyridine‏ )231 ملغ؛ 1.94 ملي مول) 0 بالإضافة الى ‎«ale 330) 2-chlorophenyl)acetic acid)‏ 1.94 ملي مول) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى ‎2-(2-chlorophenyl)-N-[4-(3H-imidazo[4,5—‏

2-(2-chlorophenyl)-N—-[4- 4 b]pyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide ‏تنقية ال‎ Jig. (1H-imidazo[4,5-b]pyridin—1-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide

YMC Triart C18 ) ‏التحضيرى‎ HPLC ‏وفصلهم فى النهاية عن طريق‎ regioisomers ‏اثنين‎ ‎Sp 100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic acid) 43 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin—-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

NH, ١ 0-5-0 =N

NO

0 \

QA ‏م‎ ‎N ‎cl H 1 ملغ؛ 0.00226 ملي مول ؛ % 1 معدل الانتاج خلال 4 خطوات ‎purity‏ % 98

MS (ESlpos): m/z = 442 [M+H]+ ‏دقيقة‎ : Rt = ‏جم)1.52‎ Method) LC-MS 0 600MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.93 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), ) 1H-NMR 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.53 - 7.56 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 10.87 .(m, 1H) 44 ‏مثال‎ 15 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin—1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

‏عي‎ ‎0-5-0 /=N

N i 2 ‏ل‎ ‎N A cl H 95 % purity ‏ملي مول ؛ % 1 معدل الانتاج خلال 4 خطوات‎ 0.0113 als 5

MS (ESlpos): m/z = 442 zzz(M+H)+ ‏دقيقة‎ : Rt = 1.61 (as Method) LC-MS 600MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.94 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, ) 1H-NMR 3H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 3H), 7.95 (m, 1H), 8.16 (m, 5 1H), 8.29 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 10.84 (m, 1H) 46 ‏مثال 45 و مثال‎ 2-chloro-N-(2,4- ‏طبقا للخطوات العامة 603.5 ,602.2 ,601.2 و 604.1 فإن‎ , ‏ملغ» 1.29 ملي مول)‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏/ا311-1010820]4,5-0[0 )231 ملغ» 1.94 ملي مول)‎ 101068 0 ‏ملي مول) تم تحويلهم بدون‎ 1.94 «aL 330) 2-chlorophenyljacetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 2-(2-chlorophenyl)-N-[4-(1H-imidazo[4,5— ‏تنقية المركبات الوسيطة الى‎ 2-(2-chlorophenyl)-N—-[4- ‏وى‎ c]pyridin—1-yl)-3—-sulfamoylphenyl]acetamide ‏تنقية ال‎ Jig. (3H-imidazo[4,5~-c]pyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyllacetamide

Phenomenex) ‏التحضيرى‎ HPLC ‏وفصلهم فى النهاية عن طريق‎ regioisomers ‏اثنين‎ 15

Kinetex C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid)

Luna Hilic 5p 250x30mm, CO2/methanol +) ‏تحضيرى اخر‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ .32%))) 0.5% ammonia 45 ‏مثال‎

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-imidazo[4,5—c]pyridin—1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0

O.gN HN ‏أن‎ ‎0 N

QL, cl H ‏ملغ ¢ 0.0113 ملي مول ؛ % 1 معدل الانتاج خلال 4 خطوات ؛ % 95 نقاء‎ 5

Method H): Rt = 2.75 min, MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+) LC-MS 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.94 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.61 - 8 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.47 - 8.54 (m, 2H), 9.15 .(m, 1H), 10.90 (m, 1H) 46 ‏مثال‎ 10 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3H-imidazo[4,5—c]pyridin-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 0 NH

Sar 2 =

N SN cl H ‏ملغ ¢ 0.0113 ملي مول ؛ % 1 معدل الانتاج فى خلال 4 خطوات ؛ 96 85 نقاء‎ 5

MS (ESlpos): m/z = 442 [M+H]+ ‏دقيقق‎ Method H): Rt = 3.34) LC-MS 5

600MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.94 (m, 2H), 7.27 - 7.39 (m, ) 1H-NMR 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 1H), 8.42 - 8.48 (m, 2H), 8.95 (m, 1H), 10.91 (m, 1H) 47 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

NH, CH, 0-5-0 ‏حم‎ ‏بلا‎ N 0 ~

J CH

N cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإن‎ 601.2, GP2.4, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ , ‏ملغ»1.29 ملي مول)-2,4‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 0 ‏ملغ»1.94 ملي مول)‎ 207) dimethyl-1H-imidazole ‏ملغ»1.53 ملي مول) تم تحوبلهم بدون‎ 262) 2-chlorophenyljacetic acid) ‏بالإضافة الى‎

Gob ‏تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان و وتم تنقيته فى النهاية عن‎ ‏التحضيرى‎ HPLC

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.2% aqueous ) 5

Waters YMC Triart C18 5p) A} ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ 32%))) ammonia 100x30mm, acetonitrile water + 0.1% formic acid) ‏ملغ»0.00239 ملي مول ؛ % 1 معدل الانتاج فى خلال 4 خطوات » 96 95 نقاء).‎ 1)

MS (ESIpos): m/z = 419 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة‎ LC-MS [M+H]+ 20

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.97 (m, 3H), 2.07 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 10.77 (m, 1H) مثال 48 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide "Hz 0-5-0 >

F

Po

N

£ H طبقا للخطوات العامة ‎GP2.1, GP3.3‏ ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ , ‏ملغ»1.17 ملي مول)-4‎ 450) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ.1.75 ملي مول)‎ 150) fluoro-1H-pyrazole 0 بالإضافة الى ‎2—fluorophenyl)acetic acid)‏ )284 ملغ.1.85 ملي مول) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان و وتم تنقيته فى النهاية عن طريق ‎HPLC‏ التحضيري

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) 5 )38 ملغ»0.0969 ملي مول ؛ % 8 معدل الانتاج فى خلال 4 خطوات » 96 93 نقاء).

MS )251005(: m/z = 393 «asa 0.97 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.80 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.29 - 7.44 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 0 .8.26 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 10.76 (m, 1H)

49 ‏مثال‎ ‎N-[4—-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- ‎(difluoromethyl)phenyl]acetamide ‎\ 2 0=8=0 ) ‏الي‎ ‎g ‏لا‎ ‎:ٍ ~~ N

H

F~ OF 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.2, GP2.1, GP3.3 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 5 , ‏ملغ»1.29 ملي مول)-4‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ»1.94 ملي مول)‎ 199) chloro-1H-pyrazole ‏ملغ1.77 ملي مول) تم‎ 330) [2—(difluoromethyl)phenyljacetic acid ‏بالإضافة الى‎ ‏تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان و وتم تنقيته فى النهاية‎ ‏التحضيرى‎ HPLC ‏عن طريق‎ 0

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) . ( 290 % « ‏ملغ»0.0659 ملي مول « 5% معدل الانتاج فى خلال 4 خطوات‎ 29(

MS (ESlpos): m/z = 441 dass 1.09 = ‏(طريقة ه): زمن الاحتجاز‎ LC-MS [M+H]+ 15 t, 1H), ) IH-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.94 (m, 2H), 7.23 7.38 - 7.46 (m, 4H), 7.49 - 7.62 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), .8.34 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 10.77 (m, 1H) ‏مثال‎

N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide "2 0-5-0 ) ‏م‎ ‎I ‎o g ‏بلا‎ ‎N ‏ا‎ H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.2, GP2.1, GP3.3 ‏طبقا للخطوات العامة‎ , ‏ملغ»1.29 ملي مول)-4‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 5 ‏ملغ»1.94 ملي مول)‎ 199) chloro-1H-pyrazole ‏ملغ»1.77 ملي مول) تم تحوبلهم بدون‎ 273) 2-fluorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ ‏تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان و وتم تنقيته فى النهاية عن طريق‎ ‏التحضيرى‎ HPLC

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% formic ) 0 acid) . ( 290 % « ‏ملغ»0.0659 ملي مول « 5% معدل الانتاج فى خلال 4 خطوات‎ 25(

MS (ESIpos): m/z = 409 dass 1.04 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS

M+H+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.80 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 5 2H), 7.30 - 7.44 (m, 4H), 7.54 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), .8.34 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 10.78 (m, 1H) 51 ‏مثال‎ ‎2-[2—-(Difluoromethyl)phenyl]-N—[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 0

0=S=0 iF

C 0 0 I 1 ‏مح‎ طبقا للخطوات العامة 603.3 ,602.1 ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )450 ملغ»1.17 ملي مول)-4 , ‎fluoro-1H-pyrazole‏ )150 ملغ75. 1 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2—(difluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ )343 ملغ»1.85 ملي مول) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان و وتم تثقيته فى النهاية عن طريق ‎HPLC‏ التحضيرى

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) ‏ملي مول ؛ % 5 معدل الانتاج فى خلال 4 خطوات » 96 90 نقاء).‎ 0.56603 24) 0

MS (ESIpos): m/z = 425 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.02 دقيقة‎ LC-MS [M+H]+ t, 1H), ) IH-NMR (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: 3.94 (m, 2H), 7.23 7.38 (m, 2H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 7.58 - 3 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 10.76 5 .(m, 1H) 52 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- ‎fluorophenyljacetamide

0-5-0 N= —N o g >

N

‏ا‎ H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإن‎ 601.2, GP2.4, GP3.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ , ‏جرام» 2.59ملي مول)‎ 1.00) dimethoxybenzyl)—-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ملغ»3.88 ملي مول)‎ 361) 1H-pyrazole-4-carbonitrile ‏ملغ»1.47 ملي مول) تم تحوبلهم بدون‎ 226) 2-fluorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5 ‏تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى فى العنوان و وتم تنقيته فى النهاية عن طريق‎ ‏التحضيرى‎ HPLC

Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile/water + 0.196 (

YMC Triart 0-18 ( Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ 32%))) aqueous ammonia 44) 32%))) Sum, 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% aqueous ammonia 0 (elas 98 % « ‏ملغ:10 0.1 ملي مول « % 4 معدل الانتاج فى خلال 4 خطوات‎

MS (ESlIpos): m/z = 400 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.73 دقيقة‎ LC-MS [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.81 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.30 = 7.50 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 5 .8.39 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 10.82 (m, 1H) 53 ‏مثال‎ ‎2-(2-Methoxyphenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4—[3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4- ‎triazol-1-yl]phenyl}acetamide

‎F‏ لاه 0-5-0 ‎PF‏ 1 ‎F‏ لا 0 ‎N‏ ‎H‏ .0 ‎CHj,‏ ‏طبقا للخطوات العامة ‎GP5.1‏ فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-methoxyphenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )3.4 ‎phe‏ 0.00747 ملي مول ؛ % 4 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.07 ‎MS (ESIpos): m/z = 456 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‎Jus‏ 54 ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[3(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-‏ ‎triazol-1-yl]phenyl}acetamide 0‏ ‎\H2‏ ‎٠‏ لاه 0-5-0 هر 1 ‎F‏ 7 0 ‎N‏ ‎E H‏ طبقا للخطوات العامة ‎GP5.1‏ فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-fluorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب 5 المسمى فى العنوان )12.7 ملغ.0.0286 ملي مول ؛ % 14 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.07 دقيقة 444 = ‎m/z‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏

مثال 55 ‎2-(3-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-‏ ‎triazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‎=N F‏ 0-5-0 مهو 4 ‎F N‏ ‎H‏ ‏5 طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎3-fluorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )11.6 ملغ0.0262 ملي مول ¢ % 13 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.08 دقيقة 444 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+ 0‏ مثال 56 ‎2-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‎=N F‏ 0-5-0 ‎F 3 >—F‏ ‎N F‏ 0 ‎TCL, 0‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-4-fluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى

المركب المسمى فى العنوان )13.8 ملغ»0.0289 ملي مول ؛ 96 14 معدل الانتاج و 96 100 نقاء ). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.13 ‎MS (ESIpos): m/z = 478 «dads‏ ‎M+H+‏ ‏5 مثال 57 ‎2-[2—-(Difluoromethoxy)phenyl]-N—-{3-sulfamoyl-4-[3-(trifluoromethyl)—-‏ ‎1H-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‎Ha‏ ‎=N ٠‏ 0-5-0 ‎PF‏ 4 ‎F‏ ا 0 ‎N‏ ‏بذ ‎F‏ ‏طبقا للخطوات العامة ‎GP5.1‏ فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2—(difluoromethoxy)phenyl]acetic acid‏ (0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (3.4 ملغ.0.00692 ملي مول ؛ % 3 معدل الانتاج و % 100 نقاء ). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.12 ‎MS (ESIpos): m/z = 492 «dads‏ ‎[M+H]+ 5‏ مثال 58 ‎2-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide‏

‎٠‏ لاه 0-5-0 ‎F‏ ‏هر 1 ‎F‏ ا 0 ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة ‎GP5.1‏ فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-5-fluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )5.2 ملغ»0.0109 ملي مول ؛ 96 5 معدل الانتاج و 96 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.13 ‎MS (ESIpos): m/z = 478 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 59 ‎2-(3-Chloropyridin—4-yl)-N—-{3-sulfamoyl-4—[3-(trifluoromethyl)-1H- 0‏ ‎1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‎=N ٠‏ 0-5-0 م ) ‎~N F‏ و > 1 ‎N‏ 2 ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة ‎GP5.1‏ فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) 5 بالإضافة الى ‎3-chloropyridin—4-yl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )8.0 ملغ»0.0174 ملي مول ؛ 76 9 معدل الانتاج و 82% نقاء).

‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.92 دقيقة 461 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 60 ‎2-[4-(Difluoromethyl)phenyl]-N—-{3-sulfamoyl-4—-[3—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎1,2,4-triazol-1-yllphenyl}acetamide 5‏ 2 ‎F 0-5-0 =N F‏ مجر 1 ‎F‏ ا 0 ‎F‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏طبقا للخطوات العامة ‎GP5.1‏ فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[4-(difluoromethyl)phenyljacetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى 0 المركب المسمى فى العنوان )11.4 ملغ.0.0240 ملي مول ؛ 96 12 معدل الانتاج و 96 100 نقاء ). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.10 دقيقة 476 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‎Jt.‏ 61 ‎2-(2-Chlorophenyl)-2,2—-difluoro-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)- - 5‏ ‎1H-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‏ال ‎٠‏ لاه 0-5-0 مجر 4 ‎N F‏ 0 ‎N‏ ‎cl FF H‏

طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chlorophenyl)(difluorojacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )16.2 ملغ.0.0327 ملي مول ؛ 96 16 معدل الانتاج و 96 100 تقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.17 ‎MS (ESIpos): m/z = 496 «dads‏ ‎zzz(M+H)+‏ ‏مثال 62 ‎N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)-2,2-difluoroacetamide 0‏ ‎NH,‏ ‎Ls‏ 0-5-0 8 7لا ‎o g‏ ‎N‏ ‎cl ٠ H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chlorophenyl)(difluorojacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى 5 المركب المسمى فى العنوان )5.8 ملغ»0.0115 ملي مول ؛ % 6 معدل الانتاج و 96 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.21 ‎MS (ESIpos): m/z = 505 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 63

‎N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎fluorophenyljacetamide‏ ‎NH,‏ ‏> 0-5-0 ‎Br‏ ‏7لا ‎o g‏ ‎N‏ ‎H‏ £ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-fluorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )9.6 ملغ»0.0212 ملي مول ؛ % 11 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.10 دقيقة 453 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‎Ji. 0‏ 64 ‎N-[4—-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide‏ ‎Ha‏ ‏لي ) 0=8=0 ‎r‏ ‏لا ‎o g‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏- ‎F‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2—(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى

100 96 ‏المركب المسمى فى العنوان )23.4 ملغ.0.0465 ملي مول ؛ % 23 معدل الانتاج و‎ (el

MS (ESlIpos): m/z = 503 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.19 دقيقة‎ LC-MS [M+H]+ 65 Ji. 5

N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3- fluorophenyljacetamide \H2 0=S=0 >

Br

F N

H

طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎3-fluorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )12.3 ‎cade‏ 0.0271 ملي مول ¢ % 14 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.12 ‎MS (ESIpos): m/z = 453 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‎66 Ji. 15

N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- methylphenyl)acetamide

ملي ) 0-5-0 ‎r‏ ‏7لا ‎o g‏ ‎N‏ ‎CH, H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-methylphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )25.9 ملغ»0.0576 ملي مول ؛ % 29 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.15 ‎MS (ESlpos): m/z = 449 diss‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 67 ‎N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎chloropyridin-3-yl)acetamide 0‏ ال ‎0=S=0 >‏ ‎Br‏ ‎2s,‏ ‎N‏ ص لل ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloropyridin—3-yl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى 5 المركب المسمى فى العنوان )13.4 ملغ».0.0285 ملي مول ؛ % 14 معدل الانتاج و % 79 نقاء ).

‎LC-MS‏ (طريقة ‎:(A‏ زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة 470 = ‎MS (ESlIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 68 ‎N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-chloro—4-‏ ‎fluorophenyljacetamide 5‏ ‎Hz‏ ‎0=S=0 >‏ ‎Br‏ ‏7لا ‎F o g‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-4-fluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى 0 المركب المسمى فى العنوان )3.0 ملغ.0.00615 ملي مول ؛ % 3 معدل الانتاج و % 100 ‎(el‏ ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.17 ‎MS (ESIpos): m/z = 487 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 69 ‎N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- 5‏ ‎(difluoromethoxy)phenyl]acetamide‏

ل > 0-5-0 ‎Br‏ ‏لا ‎o g‏ ‎N‏ ‎OF H‏ ‎F‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2—(difluoromethoxy)phenyl]acetic acid‏ (0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )21.5 ملغ»0.0429 ملي مول ؛ % 21 معدل الانتاج و 96 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.15 ‎m/z = 501 «dads‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 70 ‎N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- 0‏ ‎(trifluoromethoxy)phenyljacetamide‏ ‎NH,‏ ‎0=S=0 >‏ ‎Br‏ ‏لا ‎g‏ 0 ‎N‏ ‎o_ F H‏ ‎Xt‏ ‎F‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) 5 بالإضافة الى ‎(trifluoromethoxy)phenyllacetic acid‏ 2[ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم

الى المركب المسمى فى العنوان )16.8 ملغ»0.0324 ملي مول ؛ % 16 معدل الانتاج و % 100 تقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.22 ‎MS (ESIpos): m/z = 519 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏5 مثال 71 ‎N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-chloro-4,5-‏ ‎difluorophenyljacetamide‏ ‎Hz‏ ‎F 0-5-0 >‏ ‎Br‏ ‏لا - ‎F o‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-4,5-difluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (4.6 ملغ0.009106 ملي مول ؛ 96 5 معدل الانتاج و 100 6 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.20 دقيقة 505 = ‎MS (ESlIpos): m/z‏ ‎[M+H]+ 5‏ مثال 72 ‎N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3-‏ ‎chloropyridin—4-yl)acetamide‏

‏ال‎ ‎0-5-0 >

Br

N™ 0 ‏لا‎ 1 cl H 5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N- ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن‎ ‏ملي مول)‎ 0.20) (2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم الى‎ 0.40) 3~-chloropyridin—4-yl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ المركب المسمى فى العنوان )5.9 0.012546 ملي مول ؛ % 6 معدل الانتاج و 92% نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.96 دقيقة 470 = ‎MS (ESlIpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 73

N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4- 0 (difluoromethyl)phenyl]acetamide

Ha

F 0-5-0 ‏لي‎ ‎Br ‎©. oy /

N

H

5-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N- ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن‎ ‏ملي مول)‎ 0.20) (2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5 بالإضافة الى ‎[4-(difluoromethyl)phenyljacetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )15.7 ملغ.0.0323 ملي مول ؛ 96 16 معدل الانتاج و 96 100 نقاء).

MS (ESIpos): m/z = 485 «dads 1.14 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS

M+H+ 74 ‏مثال‎ ‎2-(2-Bromophenyl)-N-[4—(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 5 \H2 0-5-0 >

Cl o g ‏بلا‎

N

Br H 5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N- ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن‎ ‏ملي مول)‎ 0.20) (2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم الى المركب‎ 0.40) 2-bromophenyljacetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 0 المسمى فى العنوان )28.8 ملغ.0.0613 ملي مول ؛ % 31 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.14 ‎MS (ESIpos): m/z = 469 «dads‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 75 ‎N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎methoxyphenyljacetamide 5‏ ‎\H2‏ ‏> 0-5-0 ‎Cl‏ ‏لا ‎o g‏ ‎N‏ ‎o. H‏ ‎CHj,‏

طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-methoxyphenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )2.7 ملغ»0.0642 ملي مول ؛ 3% معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS 5‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.09 دقيقة 421 = ‎MS (ESlpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 76 ‎2-(4-Chlorophenyl)-N-[4—(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎\H2‏ ‎Lc‏ 0-5-0 ‎I‏ ‎CO‏ ‎N‏ ‎H 10‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎4-chlorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )5.8 ملغ»0.0136 ملي مول ؛ 96 7 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 425 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.17 دقيقة‎ LC-MS 5

M+H+ 77 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro—6-fluorophenyl)-N—-[4-(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide

‎\H2‏ ‏> 0-5-0 ‎Cl‏ ‎Fo g N‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-6-fluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )33.9 ملغ»0.0765 ملي مول ؛ % 38 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.14 ‎MS (ESIpos): m/z = 443 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 78 ‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- 0‏ ‎nitrophenyl)acetamide‏ ‎WH.‏ ‏لي 0-5-0 ‎I‏ ‏لا - ‎o‏ ‎N‏ ‎N+ :‏ ‎O-‏ 07 طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) 5 بالإضافة الى ‎2-nitrophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (8.3 ملغ.0.0190 ملي مول ؛ 96 10 معدل الانتاج و 96 100 نقاء).

‎LC-MS‏ (طريقة ه): زمن الاحتجاز = 1.07 ‎MS (ESlpos): m/z = 436 dass‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 79 ‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,4-‏ ‎dichlorophenyl)acetamide 5‏ 2 > 0-5-0 ‎Cl‏ ‎cl o or 7‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2,4-dichlorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحوبلهم الى المركب 0 المسمى فى العنوان (4.2 ملغ».0.00914 ملي مول ؛ 96 5 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.23 ‎MS )251005(: m/z = 459 «diss‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 80 ‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,6-‏ ‎dichlorophenyl)acetamide 5‏ ‎\H2‏ ‏> 0-5-0 ‎Cl‏ ‏بلا ‎g‏ © ‎N‏ ‎cl H‏

طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2,6-dichlorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (43.4 ملغ».0.0944 ملي مول ¢ % 47 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS 5‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.18 دقيقة 459 = ‎MS (ESlpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‎Ju‏ 81 ‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3,4-‏ ‎difluorophenyljacetamide‏ ‎\H2‏ ‎Lc‏ 0-5-0 ‎I‏ ‎F N‏ ‎H 10‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎3,4-difluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحوبلهم الى المركب المسمى فى العنوان (7.1 ملغ»0.0166 ملي مول ؛ % 8 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS 5‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.13 ‎MS (ESlpos): m/z = 427 diss‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 82 ‎2-(3—-Chlorophenyl)-N-[4—(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏

0-5-0 >

Cl ‏“مين‎

Cl N

H

5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N- ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن‎ ‏ملي مول)‎ 0.20) (2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم الى المركب‎ 0.40) 3-chlorophenyljacetic acid) ‏بالإضافة الى‎ المسمى فى العنوان )11.4 ملغ».0.0268 ملي مول ؛ % 13 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة ‎(A‏ زمن الاحتجاز = 425 = ‎min, MS (ESlpos): m/z‏ 1.17 ‎M+H+‏ ‏مثال 83 ‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(3,5-‏ ‎difluorophenyl)acetamide 0‏ ال ‎F 0-5-0 Lo‏ ‎OU‏

F N

H

5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N- ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن‎ ‏ملي مول)‎ 0.20) (2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحوبلهم الى المركب‎ 0.40) 3,5-difluorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5 المسمى فى العنوان )6.3 ملغ»0.0148 ملي مول ؛ % 7 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.14 دقيقة 427 = ‎m/z‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏

84 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- ‎fluorophenyljacetamide ‏ال‎ ‎0-5-0 >

Cl

N

H

طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎4-fluorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )8.2 ‎cake‏ 0.0201 ملي مول ؛ % 10 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.10 دقيقة 409 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+ 0‏ مثال 85 ‎N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎hydroxyphenyl)acetamide‏ ‎\H2‏ ‏> 0-5-0 ‎Cl‏ ‏لا ‎o g‏ ‎N‏ ‎OH H‏ 5 طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2—-(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول)

بالإضافة الى ‎2-hydroxyphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )12.5 ‎cade‏ 0.0307 ملي مول ؛ % 15 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.00 دقيقة 407 = ‎MS (ESlIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‎Ji. 5‏ 86 ‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)acetamide‏ ‎\H2‏ ‏> 0-5-0 ‎Cl‏ ‎N‏ ‎H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎4-hydroxyphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )5.5 0.013531 ملي مول ؛ 96 7 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة 407 = ‎MS (ESlIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‎87 Ji. 15

N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,3- difluorophenyljacetamide

ال ‎Lo‏ 0-5-0 0 ‎F N‏ ‎H‏ £ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2,3-difluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحوبلهم الى المركب المسمى فى العنوان )18.4 ملغ». 0.0431 ملي مول ؛ % 22 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.12 ‎m/z = 427 «dads‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 88 ‎2-(2-Chloro—4-fluorophenyl)-N—-[4-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide 0‏ ‎Ha‏ ‏الي ) 0=8=0 ‎F o or 7‏ ‎N‏ ‎Cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-4-fluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى 5 المركب المسمى فى العنوان (14.5 ملغ؛»0.0327 ملي مول ؛ % 16 معدل الانتاج و 96 100 نقاء ).

‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.16 ‎MS )51005(: m/z = 443 isa‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 89 ‎N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎chloropyridin-3-yl)acetamide 5‏ ‎\H2‏ ‏الي ) 0-5-0 ءءء ‎N‏ ص .لا ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloropyridin—3-yl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )21.3 ملغ»0.0500 ملي مول ¢ % 25 معدل الانتاج و % 81 نقاء ). ‎LC-MS‏ (طريقة 8ه): زمن الاحتجاز = 426 = ‎min, MS (ESlpos): m/z‏ 0.96 ‎[M+H]+‏ ‏مثال 90 ‎N-[4-(4-Chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2-chloro-3- 5‏ ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide‏ ‎\H2‏ ‎ic‏ 0-5-0 ‎I‏ ‎OO‏ ‎F‏ ‎N‏ : ‎FC H‏

‎ak‏ للخطوات العامة 605.1 فإن -ل!- (الإ-18201-1/ام-4-01010-111)-3-20100-2 ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2-chloro-3~(trifluoromethyl)phenyljacetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (30.4 ملغ»0.0616 ملي مول ¢ 96 31 معدل الانتاج و % 100 ‎(sw‏ ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.24 ‎MS (ESIpos): m/z = 493 «dads‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 91 ‎N-[4—-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2-‏ ‎(difluoromethoxy)phenyllacetamide 0‏ ‎Ha‏ ‎Lo‏ 0-5-0 ‎LJ‏ ‎N‏ ‎OF H‏ ‎F‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2—(difluoromethoxy)phenyl]acetic acid‏ (0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى 5 المركب المسمى فى العنوان (20.7 ملغ».0.0453 ملي مول ؛ % 23 معدل الانتاج و 96 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.14 دقيقة 457 = ‎m/z‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 92

‎N-[4—-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2-‏ ‎(trifluoromethoxy)phenyljacetamide‏ ‎\H2‏ ‏> 0-5-0 ‎Cl‏ ‏لا ‎o g‏ ‎N‏ ‎oF MN‏ ‎Xr‏ ‎F‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2-(trifluoromethoxy)phenyllacetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (14.1 ملغ؛0.0297 ملي مول ؛ 906 15 معدل الانتاج و % 100 تقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.21 ‎MS (ESlpos): m/z = 475 «dads‏ ‎[M+H]+ 0‏ مثال 93 ‎2-(2-Chloro—4,5-difluorophenyl)-N-[4-(4-chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎Ha‏ ‎F 0-5-0 Lc‏ ‎I‏ ‏لا - ‎F o‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2—-(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول)

بالإضافة الى ‎2-chloro-4,5-difluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (9.8 ملغ.0.0212 ملي مول ؛ 96 11 معدل الانتاج و 100 6 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.19 دقيقة 461 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ +1جاا] مثال 94 ‎2-(2-Chloro—4-methoxyphenyl)—N-[4-(4—-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH,‏ ‏الي 0-5-0 ‎OE‏ ‎N‏ ‎cl H‏ ‎bk 0‏ للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-4-methoxyphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )16.4 ملغ0.0360 ملي مول ؛ % 18 معدل الانتاج و % 100 تقاء). ‎LC-MS 5‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.14 دقيقة 455 = ‎MS (ESlpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 95 ‎2-(2-Chloro—-6-fluoro-3-methylphenyl)-N-[4—(4-chloro-1H-pyrazol-1-‏ ‎yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide‏

> 0-5-0 ‎Cl‏ ‎H,C N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )18.3 ملغ.0.0400 ملي مول + 96 20 معدل الانتاج و 9 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.21 ‎m/z = 457 «dads‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 96 ‎2-(2-Chloro-3,6-difluorophenyl)-N-[4~(4~chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 0‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎\H2‏ ‏> 0-5-0 ‎Cl‏ ‏لا - ‎Fo‏ ‎F N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) 5 بالإضافة الى ‎2-chloro-3,6-difluorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول )تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )20.1 ملغ».0.0436 ملي مول ؛ % 22 معدل الانتاج و % 100 تقاء).

‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.16 دقيقة 461 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 97 ‎2-(2-Chloro—5-methylphenyl)-N-[4—(4-chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide 5‏ ‎\H2‏ ‎CH, 0=S=0 Pa‏ بلا ‎o g‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-5-methylphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى 0 المركب المسمى فى العنوان )29.0 ملغ».0.0674 ملي مول ؛ 96 34 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.20 دقيقة 439 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 98 ‎2~(2-Chloro-5-fluorophenyl)-N-[4~(4~chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎Ha‏ ‎F 0=8=0 =:‏ ‎I‏ ‏لا - ‎o‏ ‎N‏ ‎cl H‏

‎ak‏ للخطوات العامة 605.1 فإن -ل!- (الإ-18201-1/ام-4-01010-111)-3-20100-2

‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول)

‏بالإضافة الى ‎2-chloro-5-fluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى

‏المركب المسمى فى العنوان )17.2 ملغ.0.0388 ملي مول ؛ % 19 معدل الانتاج و 96 100

‏5 تقاء).

‎MS (ESIpos): m/z = 443 «dads 1.15 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS

‎M+H+

‏مثال 99

‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,5- ‎dichlorophenyl)acetamide 0

‎Ha ‎Cl 0=8=0 ) ‏مل‎ ‎I ‎LJ ‎N ‎cl H

‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏

‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول)

‏بالإضافة الى ‎2,5-dichlorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )26.1 ملغ».0.0568 ملي مول ؛ % 28 معدل الانتاج و % 100 نقاء).

‎MS (ESIpos): m/z = 459 «dads 1.22 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS

‎[M+H]+

‏مثال 100

‎N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ‎isopropylphenyljacetamide 0

عم > 0-5-0 ‎Cl‏ ‏لا ‎o g‏ ‎°N‏ ~ : ‎H‏ ‎H;C CH;‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-isopropylphenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )24.2 ملغ»0.0559 ملي مول ؛ % 28 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.25 ‎MS (ESIpos): m/z = 433 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 101 ‎2-(2-Chloro—5-methoxyphenyl)—N-[4-(4—-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide 0‏ ‎hz‏ 0و0 ‎Lc‏ 0-5-0 0 ‎J‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro—-5-methoxyphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم 5 الى المركب المسمى فى العنوان (8.0 ملغ»0.0176 ملي مول ؛ % 9 معدل الانتاج و % 100 نقاء).

‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.15 ‎MS (ESIpos): m/z = 455 «dads‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 102 ‎2-(2-Chloro—4,6—difluorophenyl)-N-[4-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide 5‏ ال ‎Lo‏ 0-5-0 لا ‎F Fo g‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-4,6-difluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم 0 الى المركب المسمى فى العنوان )25.8 ملغ»0.0559 ملي مول ؛ % 28 معدل الانتاج و 92 6 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.18 دقيقة 461 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 103 ‎N-[4-(4-Chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2-chloro-6- 5‏ ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide‏

‎\H2‏ ‎Lo‏ 0-5-0 ‎Cl 5 g N‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎F‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyljacetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )26.7 ملغ:0.0541 ملي مول + 96 27 معدل الانتاج و 9 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.22 ‎MS (ESIpos): m/z = 493 «dads‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 104 ‎2-(5-Bromo-4-fluoro—-2-methylphenyl)-N-[4-(4—chloro-1H-pyrazol-1- 0‏ ‎yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide‏ ‎NH,‏ ‎Br 0-5-0 Lc‏ ‎I‏ ‏لا - ‎F o‏ ‎N‏ ‎CH, Ho‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) 5 بالإضافة الى ‎S-bromo-4-fluoro-2-methylphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )11.2 ملغ».0.0223 ملي مول ¢ 96 11 معدل الانتاج و 96 83 نقاء).

‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.24 دقيقة 501 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 105 ‎2-(2-Chloro—6-methoxyphenyl)—N-[4-(4—-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide 5‏ ‎\H2‏ ‎CH; 0-5-0 Pa‏ ‎SNe‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-6-methoxyphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم 0 الى المركب المسمى فى العنوان )23.6 0.05183 ملي مول ؛ % 26 معدل الانتاج و % 100 تقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.16 دقيقة 455 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎M+H+‏ ‏مثال 106 ‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,6- 5‏ ‎difluorophenyl)propanamide‏ ‏2 ‎0=S=0 pc‏ ‎I‏ ‏بلا - ‎Fo‏ ‎N‏ ‏"لوي ‎F‏

‎ak‏ للخطوات العامة 605.1 فإن -ل!- (الإ-18201-1/ام-4-01010-111)-3-20100-2 ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) ‏بالإضافة الى ‎acid‏ 010080016( الا030011610ل2,6-011)-2 (0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى ‏المركب المسمى فى العنوان )21.1 ملغ.0.0479 ملي مول ؛ 96 24 معدل الانتاج و 96 100 ‏5 تقاء). ‎MS (ESIpos): m/z = 441 «dads 1.17 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS ‎[M+H]+ ‏مثال 107 ‎N-[4—-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4- ‎(difluoromethyl)phenyllacetamide 0 ‎\H2 ‎F 0=S=0 Lo

OLA oY 7

N

H

‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) ‏بالإضافة الى ‎[4-(difluoromethyl)phenyljacetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )20.0 ملغ».0.0454 ملي مول ؛ % 23 معدل الانتاج و % 100 ‏نقاء). ‎MS (ESIpos): m/z = 441 ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.13 دقيقة‎ LC-MS ‎[M+H]+ ‏مثال 108

‎2~(4-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl]Jphenyl}acetamide‏ ‎NH‏ ‎N= F‏ 0-5-0 ‎cl 3 > CF‏ ‎VA‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide 5‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎4-chlorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )18.5 ملغ.0.0403 ملي مول ¢ % 23 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.22 ‎MS (ESIpos): m/z = 459 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏10 مثال 109 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyl]-2,2-difluoroacetamide‏ ‎Ha‏ ‏ملي 0-5-0 ‎I‏ ‎o - N‏ ‎N‏ ‎c FF H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chlorophenyl)(difluorojacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى

المركب المسمى فى العنوان )3.4 ملغء.0.00737 ملي مول ؛ % 4 معدل الانتاج و % 81 ‎(el‏ ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.20 دقيقة 461 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏5 مثال 110 ‎2-(2-Nitrophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~ (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-‏ ‎yllphenyl}lacetamide‏ ‎Ha‏ ‎0=S=0 = F‏ ‎F‏ ‎F‏ د 0 0 ‎N‏ ‎N+ :‏ ‎O-‏ 07 طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-nitrophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )14.0 ملغ»0.0298 ملي مول ؛ % 15 معدل الانتاج و % 91 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.13 دقيقة 470 = ‎m/z‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏ ‏15 مثال 111 ‎2-(2,4-Dichlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[4(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide‏

‎N= F‏ 0-5-0 ‎cl DF‏ ‎F‏ 0 ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2,4-dichlorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )16.4 ملغ»0.0332 ملي مول ؛ % 17 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.28 دقيقة 493 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 112 ‎2-(2-Methoxyphenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 10‏ ‎\H2‏ ‏ح 1 0-5-0 ‎I NI F‏ 0 0 ‎N‏ ‎o.

H‏ ‎CHj,‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-methoxyphenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب 5 المسمى فى العنوان )13.8 ملغ».0.0304 ملي مول ؛ % 15 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.15 ‎MS (ESIpos): m/z = 455 «dads‏ ‎[M+H]+‏

مثال 113 ‎2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide‏ ‎NH,‏ ‏ ‎N= F i‏ 0-5-0 ‎Fo g 1 >‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-6-fluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )10.0 ملغ.0.0210 ملي مول ؛ 96 10 معدل الانتاج و 96 100 ‎(el‏ ‎LC-MS 0‏ (طريقة ‎:(A‏ زمن الاحتجاز = 1.20 دقيقة 477 = ‎MS (ESlpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 114 ‎2~(3-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl]Jphenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‏1 = 0-5-0 3 ‎F N‏ ‎H 15‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول)

بالإضافة الى ‎3-fluorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )13.5 ملغ.0.0305 ملي مول ¢ % 15 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.16 دقيقة 443 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏5 مثال 115 ‎2-(3,5-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide‏ ‎NH,‏ ‏ ‎F 0=S=0 = 1 i‏ ‎jo! 2 7‏ ‎F N‏ ‎H‏

طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏

‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎3,5-difluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحوبلهم الى المركب المسمى فى العنوان (16.4 ملغ.0.0356 ملي مول ؛ % 18 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.19 دقيقة 461 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏

‎116 ‏مثال‎ 5 2-(2,6-Dichlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[4(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide

‎NH,‏ ‏ ‎0=S=0 N= F‏ ‎cl 1 pa‏ ‎F‏ 0 ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2,6-dichlorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )15.8 ملغ»0.0320 ملي مول ؛ % 16 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.23 دقيقة 493 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 117 ‎2-(2-Bromophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yllphenyl}acetamide 0‏ ‎NH,‏ ‏ ‎N= F i‏ 0-5-0 ير ‎N‏ ‎Br H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-bromophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب 5 المسمى فى العنوان )7.4 ‎ade‏ 0.0147 ملي مول ؛ % 7 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.20 ‎MS (ESlIpos): m/z = 503 «dads‏ ‎[M+H]+‏

مثال 118 ‎2-(3,4-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‏1 = 0-5-0 3 ‎F N‏ ‎H‏ ‏5 طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎3,4-difluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحوبلهم الى المركب المسمى فى العنوان (13.3 ملغ0.0289 ملي مول ¢ % 14 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.18 دقيقة 461 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+ 0‏ مثال 119 -820/ام-111 - (الا1111100101002611)-4] - 4- الا12000ا3-51)-ل!- (الا4-17100100160)-2 ‎1-yl]Jphenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‎0=S=0 = F‏ ‎F‏ ‎Ca‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏5 طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول)

بالإضافة الى ‎4-fluorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )20.9 ملغ.0.0472 ملي مول ¢ 96 24 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.16 دقيقة 443 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏5 مثال 120 ‎2~(3-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl]Jphenyl}acetamide‏ ‎Hz‏ ‎0=S=0 0g a‏ ‎F‏ ‎oS Nenl‏ ‎Cl N‏ ‎H‏

‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎3-chlorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )12.6 ملغ0.0275 ملي مول ؛ % 14 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.22 ‎MS (ESIpos): m/z = 459 «dads‏ ‎[M+H]+‏

‎121 ‏مثال‎ 15 2-(4-Methoxyphenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide

‎i,‏ ‎0=S=0 N= F‏ ‎pa‏ 1 0 ‎N‏ ‎H‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎4-methoxyphenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )14.3 ملغ»0.0315 ملي مول ؛ % 16 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.13 ‎MS (ESIpos): m/z = 455 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 122 ‎2-(2,3-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 10‏ ‎\H2‏ ‎0=S=0 = F‏ 3 ‎F‏ د 1 0 ‎F N‏ ‎H‏ ع طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2,3-difluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحوبلهم الى المركب المسمى فى العنوان (8.0 ملغ»0.0174 ملي مول « % 92 معدل الانتاج و % 100 نقاء ). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.17 ‎MS (ESIpos): m/z = 461 «dads‏ ‎[M+H]+‏

مثال 123 ‎2-(2-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl]Jphenyl}acetamide‏ ‎NH,‏ ‏ح 1 9 ‎0=S=0‏ ‎I NI F‏ 0 0 ‎N‏ ‎CH,‏ ‏5 طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-methylphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (21.4 ملغ».0.0488 ملي مول ¢ % 24 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.19 دقيقة 439 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+ 0‏ مثال 124 ‎2-(3-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl]Jphenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‎i‏ 1 = 0-5-0 ‎H;C N‏ ‎H‏ 3 طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول)

بالإضافة الى ‎3-methylphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )15.8 ملغ0.0360 ملي مول ؛ % 18 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.20 دقيقة 439 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏5 مثال 125 ‎2-[2—-(Difluoromethoxy)phenyl]-N—-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)—-‏ ‎1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‎NH,‏ ‏ ‎N= F i‏ 0-5-0 0 ‎N‏ ‏بذ ‎F‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2—(difluoromethoxy)phenyl]acetic acid‏ (0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )5.3 ملغ»0.0108 ملي مول ؛ 5% معدل الانتاج و 96 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.19 دقيقة 491 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+ 5‏ مثال 126 ‎2-(2-Chloropyridin—-3-yl)-N—-{3-sulfamoyl-4—-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide‏

‎N= F 1‏ 0-5-0 مله ‎N‏ صلا ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloropyridin—3-yl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان )12.7 ملغ».0.0276 ملي مول ؛ % 14 معدل الانتاج و % 100 ‎(el‏ ‎LC-MS‏ (طريقة ‎:(A‏ زمن الاحتجاز = 1.03 دقيقة 460 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 127 ‎2-(2-Chloro—4-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- 0‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‎N= F‏ 0-5-0 3 ‎F o g 1 >‏ ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) 5 بالإضافة الى ‎2-chloro-4-fluorophenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (9.1 ملغ.0.0191 ملي مول ¢ % 10 معدل الانتاج و % 100 ‎(el‏

‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.21 ‎m/z = 477 «dads‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 128 ‎2-(2-Chloro—5-methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-‏ ‎1H-pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 5‏ ‎\H2‏ ‎CH, 0=S=0 = 1‏ ‎I NI F‏ 0 0 ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-5-methylphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى 0 المركب المسمى فى العنوان )13.7 ملغ»0.0290 ملي مول ؛ 96 14 معدل الانتاج و % 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.25 ‎m/z = 473 «dads‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 129 ‎N—{3-Sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllphenyl}-2-[2- 5‏ ‎(trifluoromethoxy)phenyljacetamide‏

NH, 0-5-0 N= F i 0

N o_ F H

Yr

F

5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4- ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن‎ ‏ملي مول)‎ 0.20) (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم‎ 0.40) [2-(trifluoromethoxy)phenyllacetic acid ‏بالإضافة الى‎ 100 % ‏الى المركب المسمى فى العنوان )9.5 ملغ»0.0189 ملي مول ؛ % 9 معدل الانتاج و‎ 5 (el

MS (ESIpos): m/z = 509 «dads 1.25 = ‏(طريقة 8): زمن الاحتجاز‎ LC-MS [M+H]+ 130 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro—4,5-difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)- - 0 1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide

NH,

F 0-5-0 N= F

F AF

0 F

N cl H 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4- ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن‎ ‏ملي مول)‎ 0.20) (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide ‏تحويلهم‎ ai Joe ‏ملي‎ 0.40) 2-chloro-4,5-difluorophenyljacetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 5

الى المركب المسمى فى العنوان (17.1 ملغ»0.0346 ملي مول ؛ % 17 معدل الانتاج و % 100 تقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.24 دقيقة 495 = ‎MS (ESIpos): m/z‏ ‎[M+H]+‏ ‏5 مثال 131 ‎2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‎Hz‏ ‏ح 1 = ‎0=S=0‏ ‏6 نايل 3 ‎N‏ . ‎F Cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2-chloro-3~(trifluoromethyl)phenyljacetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان(5.3 1 ملغ0.02906 ملي مول ؛ % 15 معدل الانتاج و 9 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.28 دقيقة 527 = ‎m/z‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+ 5‏ مثال 132 ‎2-(2-Chloro-6-fluoro-3-methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide‏

عمل ‎N= F 1‏ 0-5-0 “ورم ‎N‏ 6و ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl)acetic acid)‏ )0.40 ملي مول)تم تحوبلهم الى المركب المسمى فى العنوان )10.9 0.02224 ملي مول ؛ % 11 معدل الانتاج و 9 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.25 ‎MS (ESIpos): m/z = 491 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 133 ‎2-(2-Chloro-3,6—difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)- - 0‏ ‎1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‎N= F‏ 0-5-0 3 ‎Fo g 1 >‏ ‎F N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) 5 بالإضافة الى ‎2-chloro-3,6-difluorophenyljacetic acid)‏ )0.40 ملي ‎ai Joe‏ تحويلهم الى المركب المسمى فى العنوان (16.4 ملغ». 0.0331 ملي مول ؛ % 17 معدل الانتاج و % 100 تقاء).

‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.21 ‎MS (ESIpos): m/z = 495 «dads‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 134 ‎2-[2-Chloro-6—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl}acetamide 5‏ ‎NH,‏ ‎N= F‏ 0-5-0 مر 3 ‎cl‏ ‎١ 1 0 F‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎FTF‏ ‎F‏ ‏طبقا للخطوات العامة 605.1 فإن ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJoenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) بالإضافة الى ‎[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyljacetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم 0 تحوبلهم الى المركب المسمى فى العنوان )11.2 ملغ0.0213.6 ملي مول ؛ % 11 معدل الانتاج و 9 100 نقاء). ‎LC-MS‏ (طريقة 8): زمن الاحتجاز = 1.26 دقيقة 527 = ‎m/z‏ :(005ا5ح) ‎MS‏ ‎[M+H]+‏ ‏مثال 135 ‎2-(2-Chloro-4-methoxyphenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl) - 5‏ ‎1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide‏

0-5-0 N= F 0 1 ‏عر‎ ‏07و‎ 0 F

N cl H

GP5.1, 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4—alxl} ‏طبقاً للاجراء‎ ‏ملي مول (و‎ (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-ylJbenzenesulfonamide (0.20 ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب‎ (2-chloro-4-methoxyphenyl) acetic acid 0.40 ‏المسمى في العنوان‎ 5 (. ‏معدل الإنتاج» 96 100 نقاء‎ , 18 % dss ‏ملغم.0.0366 ) ( ملي‎ )9

LC-MS (Method A): Rt = 1.19 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 489 [M+H]+ ‏مثال136‎ ‎2-(2,5-Dichlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[4(trifluoromethyl)-1H- ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 10

NH,

Cl 0-5-0 N= F =

N cl H ‏طبقاً للإجراء العام,605.1‎ 5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- ‏ملي مول)‎ 0.20)yllbenzenesulfonamide 5 ‏و‎

‎(2,5-dichlorophenyl)acetic acid‏ (0.40 ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ‎(si 100 % zu) ‏معدل‎ , 10 %dse ‏ملغم( 0.0209 ) ملي‎ 10.3) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+ ‎136 ‏مثال‎ 5 2-(2-Isopropylphenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide

Hz 0=S=0 = Ce

J 0 1 i NI F

N

H

0 ‏و05‎ ‏طبقاً للإجراء العام‎ 605.1, 10 ‎5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- ‏ملي مول)‎ 0.20)1-yl]oenzenesulfonamide ‏و‎ ‎0.40 ‏ملي مول‎ (2-isopropylphenyl)acetic acid ‎15 ‏تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ‏)19.8 ملغم 0.0424 ملي ‎%cdse‏ 21 معدل إنتاج»96 100 , نقاء)

LC-MS (Method A): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+ 2-(2-Chloro—-5-methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4- 138 ‏مثال‎ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide ‎NH, ‎HC 0=8=0 = 1 3 0 0 J NI F

N cl H 6055.1 ‏للاجراء العام‎ lala 5 5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- ‏ملي مول) و‎ 0.20)ylbenzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب‎ 0.40( (2-chloro-5-methoxyphenyl)acetic acid ‏المسمى في العنوان‎ (si 100 % Wy) ‏معدل‎ 0.0137, 7 %dse ‏ملغم ملي‎ 6.7 ( 10

LC-MS (Method A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+ 139 Jt. 2-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide

NH,

F 0-5-0 hg 1 . 0 ‏د‎ F

N~ .

Cl 15

GP5.1 ‏طبقاً للإجراء العام,‎ 5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- ‏ملي مول)‎ 0.20) 1-yl]benzenesulfonamide ‏و‎ ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب‎ 0.40( (2-chloro-5-fluorophenyl)acetic acid 5 ‏المسمى في العنوان‎ ) ‏ملغم‎ 12.6( (si 100 96 zy) ‏معدل‎ , 13 %dse ‏ملي‎ 0.0264)

LC-MS (Method A): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+ 140 ‏مثال‎ 10

N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (trifluoromethyl)phenyl]acetamide

Ha 0-5-0 >

F o - ‏لا‎ ‎~ °N

H

FTF

F

GP5.1 ‏للاجراء العام‎ laa 15

5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- ‏ملي مول) و‎ 0.20)yl)benzenesulfonamide ‏الا80 (الا1110010176101)-2]‎ 266106 acid ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) ‏ملغم)‎ 11.8( 5 ‏ملي مول؛ 13 % معدل إنتاج»96 92 نقاء)‎ 0.0267)

LC-MS (Method A): Rt = 1.12 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 443 [M+H]+ 141 Ju. 2-(5-Bromo-4-fluoro-2-methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 0

NH,

Br 0-5-0 N= F -

F o - 1 >

N

CH, H ‏طبقاً للإجراء العام‎

GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 5 ‏ملي مول)‎ 0.20)1-yllbenzenesulfonamide ‏و‎

‏ملي مول 0.40) تم تحويلهم‎ ( (S-bromo-4-fluoro—-2-methylphenyl)acetic acid ‏إلي المركب المسمى في العنوان‎ ‏ملغم) ( ملي مولء96 18 0.0364 معدل إنتاج»96 100 نقاء).‎ 19.5)

LC-MS (Method A): Rt = 1.29 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 535 [M+H]+ 142 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chloro-6-methoxyphenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)—- 1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide

NH

CH; 05-0 N= F i © g 1 >

N cl H طبقاً للإجراء العام ‎GP5.1‏ ‎5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 0‏ ‎0.20)1-yl]oenzenesulfonamide‏ ملي مول) و ‎(2—-chloro-6-methoxyphenyljacetic acid‏ )0.40( ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ‏5 23.8 ملغم 7) ملي ‎%dse‏ 24 , معدل الإنتاج» 96 100 نقاء ‎(١‏ ‎m/z = 489 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.21 min; MS‏ ‎Jt.‏ 143

2-(2-Chloro—4,6—difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4— (trifluoromethyl) - 1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide \H2 0-5-0 N= F

F F AF

0 F

N cl H 5-amino-N-(2,4—-dimethoxybenzyl)-2-[4— GP5.1, ‏للاجراء العام‎ wh 5 ‎0.20)(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide‏ ملي مول) ‎(2-chloro-4,6-difluorophenyljacetic acid (0.40)‏ ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان (ملغم 7.7 ) )_ملي مول 8 , 0.0156 معدل ‎zy)‏ 96 91 نقاء( ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.23 min; MS ‏:(5005ح)‎ m/z = 495 [M+H]+ 0 144 ‏مثال‎ ‎2~(3-Fluorophenyl)-N-[4~(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‏اال ‏لي ) 0-5-0 ‎F N‏ ‎H‏ ‎15 ‏طبقاً للإجراء العام ‎GP5.1‏

5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-

‎0.20)yl)benzenesulfonamide‏ ملي مول)

‏و

‎(3—fluorophenyl)acetic acid‏ (0.40 ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في

‏5 العنوان 9) ملغم.0.0328) ( ملي ‎%dse‏ 16 , معدل الإنتاج» % 100 نقاء( ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+‏ ‎Ju.‏ 145 ‎2-(3,4-Difluorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide 0‏ ‎Ha‏ ‎LF‏ 0-5-0 ‎ou‏ ‎F N‏ ‎H‏ ‏طبقاً للاجراء العام 605.1 ‎5-amino—N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro—‏ ‎0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide‏ ملي مول) و ‎(3,4-difluorophenyl)acetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان16.0 ملغم( )0.0390 ملي مول) % 19 معدل الإنتاج» % 100 تقاء ‎LC-MS‏ ‎(Method A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+‏ ‎Ju.‏ 146 ‎2-(3,5-Difluorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏

"Ha

F 0-5-0 LF ‏م0‎ ‎F N

H

GP5.1, ‏طبقاً للإجراء العام‎ 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- ‏ملي مول)‎ 0.20)yl)benzenesulfonamide 5 (3,5—difluorophenyl)acetic acid ‏و‎ ‏مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 10.40 ( si 81 96 zi) ‏ملغم0.0278) (_ملي مول90 14 , معدل‎ ٠

LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+ 147 ‏مثال‎ 0

N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- hydroxyphenyl)acetamide

NH, 0=S=0 >

F o g ‏7لا‎ ‎N ‎OH H

GP5.1, ‏طبقاً للإجراء العام‎ 5

‎5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-‏ ‎0.20)yl)benzenesulfonamide‏ ملي مول) و ‎(2-hydroxyphenyl)acetic acid 5‏ ) 0.40( ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان 8 . ملغم( ) ملي مول 11 , معدل الإنتاج؛ 96 100 ‎si‏ ‎m/z = 391 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.93 min; MS‏ ‎Ji. 148 10‏ ‎2-(3-Chlorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‏2 ‏> 0-5-0 ‎F‏ ‎Cl N‏ ‎H‏ ‏15 طبقاً للاجراء العام 6055.1 ‎5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-‏ ‎0.20)yl)benzenesulfonamide‏ ملي مول)

‏و‎ ‎(3—chlorophenyl)acetic acid ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ (0.40) ‏(ملغم‎ . 2 si 86 % zu) ‏ملي مول70 19 , معدل‎ )0.0372 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+

Jie 149 2~(4-Fluorophenyl)-N-[4~(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

NH

0=8=0 ) ‏لي‎ ‎F ‎ou ‎N 10 : طبقاً للإجراء العام ‎GP5.1,‏ ‎5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-‏ ‎0.20)yl)benzenesulfonamide‏ ملي مول) و ‎(4-fluorophenyljacetic acid‏ ‎le (0-40)‏ مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان

‏مملغم )0.0517 ملي مول)‎ 3 slid 92 96 zy) ‏معدل‎ © %

LC-MS (Method A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+ ‏مثال150‎ ‎N-[4-(4-Fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- 5 hydroxyphenyl)acetamide ‏اال‎ ‎0-5-0 ‏ا‎ ‎“LO

N

H

GP5.1, ‏طبقاللإجراء العام‎ 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- 0 and (4-hydroxyphenyl)acetic acid ‏ملي مول)‎ 0.20)yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) ‏ملغم 0.0356 ملي مول‎ (13.9) ٠ eis 100 % ‏معدل الإنتاج؛‎ 8 %

LC-MS (Method A): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+ 5 151 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3- ‎methylphenyl)acetamide

NH;

ل ) 0-5-0

‎N‏ ا طبقاً للاجراء العام ‎GP5.1, 5-amino-N—-(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro—‏ ‎0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide )‏ ملي مول) و

‎(3-methylphenyl)acetic acid 5‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان . 6.1 ملغم0.0157) ( ملي مول70 8 , معدل ‎si 100 % zw)‏ ‎m/z = 389 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.09 min, MS‏ مثال 152 ‎N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4-‏ ‎methylphenyl)acetamide 0‏ ‎NH‏ ‎N=‏ 0-5-0 ‎HC AF‏ ‎TOLL‏

‎N

‎H ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro— 605.1, ‏طبقاً للاجراء العام‎ ‏ملي مول) و-4)‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide

‎0.40)methylphenyl)acetic acid 15‏ ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان 83 )+ ملي ‎dss‏ % 15 , معدل الإنتاج» % 91 تقاء .ملغم11.4( ‎LC-MS (Method‏ ‎m/z = 389 [M+H]+‏ :(005ا5) ‎A): Rt = 1.09 min; MS‏

153 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- ‎methoxyphenyl)acetamide ‎\H2 ‎0-5-0 ) ‏ل‎ ‎LoS Be

N

H

5—-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro— 05.1, ‏للاجراء العام‎ Lh 5 and ‏ملي مول)-4)‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40)methoxyphenyl)acetic acid

LC-MS ‏نقاء‎ 100 96 zl ‏ملغم( 0.0539) ملي مول90 27 , معدل‎ )21.8 . 154 ‏مثال‎ (Method A): Rt = 1.01 min, MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+

N-[4-(4-Fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- 0 methylphenyl)acetamide 2 0-5-0 ‏لي‎ ‎F ‎o g ‏7لا‎

N

CH, 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro— GP5.1, ‏طبقاً للاجراء العام‎ ‏ملي مول) و-2)‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‎methylphenyl)acetic 860 15‏ )0.40( ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان . 8.9 1ملغم0.0487) ( ملي ‎dss‏ % 24 , معدل ‎sa 100 % zu)‏ ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.07 min, MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+‏

155 ‏مثال‎ ‎2-(2,3-Difluorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎2 ‎0-5-0 iF o g ‏لا‎ ‎F N

E H

5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro— GPS5.1, ‏طبقاً للاجراء العام‎ and ‏ملي مول)-2,3)‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40)difluorophenyl)acetic acid sa 100 % zi) ‏معدل‎ , 13 %dse ‏ملغم ( 0.0253) ملي‎ ٠

LC-MS (Method A): Rt = 1.05 min; MS (ESlIpos): m/z = 411 [M+H]+ 0 156 Jt. 2-(2-Ethoxyphenyl)-N-[4~(4~-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide \H2 0-5-0 >

F o g ‏لا‎ ‎N ‎oS H

CH,

5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro— GP5.1, ‏طبقاً للاجراء العام‎ )2- ‏ملي مول) و‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في‎ 0.40)ethoxyphenyljacetic acid sid 92 96 zu) ‏العنوان.ملغم 20.2 0.0483( ملي مول 96 24 معدل‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+ 5 157 ‏مثال‎ ‎2-[2—-(Difluoromethoxy)phenyl]-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎i: ‎0-5-0 i) o g ‏لا‎ ‎N ‏اب‎ ‎3 ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro— GP5.1, ‏طبقاً للاجراء العام‎ 0 ]2- ‏ملي مول) و‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول )تم تحويلهم إلي المركب المسمى‎ 0.40)(difluoromethoxy)phenyl]acetic acid ‏معدل الإنتاج» % 88 تقاء‎ , 17 %dse Lo ) ‏في العنوان. 14.9 ملغم0.0338)‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+ 158 Ji. 15 2~(2-Chloropyridin—3-yl)~-N-[4~(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

‎\H2‏ ‏لي 0-5-0 3 لكل

N ‏ص‎ N cl H 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro— GP5.1, ‏طبقاً للاجراء العام‎ (2-chloropyridin— 5 ‏ملي مول‎ (0.20) 1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide . ) ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان7.1‎ 0.40 3-yl)acetic acid sd 100 % zu) ‏معدل‎ , 9 %dse ‏ملغم0.0173 ) ( ملي‎ 5

LC-MS (Method A): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+ 159 Ju. 2-(2-Chloro—-6-fluoro-3-methylphenyl)-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide \H2 0-5-0 > 3

Fo g ‏لا‎ ‎ee cl 1 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro— GP5.1, ‏طبقاً للاجراء العام‎ (2-chloro—6-4 ‏ملي مول)‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏م . مول( تم تحويلهم إلي المركب المسمى‎ fluoro—3-methylphenyljacetic acid (0.40 ‏في العنوان‎ sl 100 % zu) ‏ملغم( 0.0401( ملي مول90 20 , معدل‎ ) 17.7 . 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.15 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 441 [M+H]+

160 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- ‎(trifluoromethoxy)phenyljacetamide ‎NH; ‎0-5-0 ‏لي‎ ‎F ‎o g ‏لا‎ ‎N ‎o_ _F H

Xr

F

‏للاجراء العام‎ la 5 5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- GP5.1, [2—(trifluoromethoxy)phenyl]acetic ‏ملي مول) و‎ 0.20)yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان 16.4 ملغم 0.0358 ملي‎ 0.40 0 , ‏مول‎ ‎eld 100 % ‏معدل الإنتاج؛‎ 18 % 0

LC-MS (Method A): Rt = 1.15 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 459 [M+H]+ 161 Ju. 2-(2-Chloro—4,5—difluorophenyl)-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyl] 2

F 0-5-0 iF

F o - ‏لا‎ ‎N ‎Cl 15

605.1, 5-amino-N—(2,4—dimethoxybenzyl)-2-(4—fluoro— ‏طبقاً للإجراء العام‎ (2-chloro=4,5- 5 ‏ملي مول)‎ 0.20) 1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40 difluorophenyl)acetic acid ‏معدل الإنتاج» 96 100 نقاء . 6.4 ملغم(‎ , 7 %dse ‏ملي‎ (10.0144

LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS (ESlIpos): m/z = 445 [M+H]+ 5 162 Jt. 2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide

Ha 0=S=0 LF

JOO

F

: N

F Cl H 0 طبقاً للاجراء العام ‎GP5.1, 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4—fluoro—‏ ‎0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide‏ ملي مول) و-2-0010:0-3] ‎(trifluoromethyl)phenyljacetic acid‏ )0.40( ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان (ملغم0.0285 13.6 . ملي ‎%dse‏ 14 , معدل ‎zy)‏ % 100 نقاء ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+‏ 163 ‏مثال‎ 15 2-(2,5-Dichlorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

‏وال‎ ‎Cl 0-5-0 >

F o g ‏7لا‎ ‎N ‎cl H

GP5.1, 5-amino-N—-(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro— ‏طبقاً للاجراء العام‎ ‏ملي مول) و-2,5)‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40)dichlorophenyl)acetic acid (١ ‏ثقاء‎ 92 96 zi) ‏ملغم 13.8( 0.0311( ملي مول" 16 , معدل‎ ( 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ 164 Jt. 2-(2-Chloro-3,6—-difluorophenyl)-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide \H2 0-5-0 ‏لي‎ ‎Fo g ‏لا‎ ‎" HN

Cl 10 605.1, 5-amino-N—(2,4—dimethoxybenzyl)-2-(4—fluoro— ‏طبقاً للإجراء العام‎ ‏ملي مول) و-2-001010-3,6)‎ 0.20) 1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏الا0.40(01100100160 ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ (806106 0 ‏معدل الإنتاج» 96 90 نقاء(‎ , 22 % de ‏19.1)ملغم( 0.0429 ) ملي‎ . 15

LC-MS (Method A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+

165 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro—5-methylphenyl)-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎No, ‎CH, 0=S=0 = o g ‏7لا‎ ‎N ‎cl H

GPS5.1, 5S-amino—N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro—lall ‏طبقاً للإجراء‎ 5 ‏ملي مول) و-2)‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى‎ 0.40)chloro-5-methylphenyl)acetic acid ‏في العنوان‎ sa 100 % zu) ‏معدل‎ , 24 % dss ‏ملي‎ ) 0.0487 axle 20.0)

LC-MS (Method A): Rt = 1.14 min; MS (ESlIpos): m/z = 423 [M+H]+ 0 166 ‏مثال‎ ‎2-(5-Bromo—4—fluoro—2-methylphenyl)-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1- ‎yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide ‎\H2 ‎Br 0-5-0 N=

F AF

0

N

CH, H

GP5.1, 5-amino—-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro—alall ‏طبقاً للاجراء‎ and (5-bromo-4-(Js« ‏ملي‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى‎ (0.40 ) fluoro-2-methylphenyl)acetic acid ‏في العنوان ملغم0.0282 13.7 . ملي مول90 14 , معدل الإنتاج» 96 100 نقاء.‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+ 5 167 Jt.

N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- isopropylphenyl)acetamide

NH

0-5-0 >

F o g ‏لا‎ ‎; ‏وص‎ °N

H

H;C CHj 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro— GPS5.1 alll ‏للاجراء‎ kh 0 (2-5 ‏ملي مول)‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‎0.40)isopropylphenyl)acetic acid‏ ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ‎٠.‏ 21.3 ملغم( 0.0511( ملي ‎%dse‏ 26 , معدل الإنتاج؛ % 100 تقاء ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+ ‎168 Ji. 15 2-(2-Chloro-5-fluorophenyl)—N-[4~(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

‏وال‎ ‎F 0-5-0 iF o g ‏7لا‎

N cl H

GP5.1, 5-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro—alall ‏طبقاً للإجراء‎ (2-chloro=5-4 ‏ملي مول)‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40)fluorophenyl)acetic acid sd 84 % ‏16.7ملغم0.0391) ( ملي مول90 20 , معدل الإنتاج؛‎ . 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.09 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 427 [M+H]+ 169 Ju. 2-[2-Chloro-6—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide

Ha 0-5-0 ) ‏لي‎ ‎Cl g ‏لا‎ ‎N ‎H ‎. ‎10 ‎605.1, 5-amino-N—(2,4—dimethoxybenzyl)-2-(4—fluoro—alall ‏طبقاً للإجراء‎ ‏ملي مول) و-2-0010:0-6]‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول )تم تحويلهم إلي المركب المسمى في‎ 0.40)(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid ‏معدل الإنتاج؛ % 100 تقاء‎ , 11 %dse ‏العنوان 10.8 ملغم0.0226) ( ملي‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.16 min, MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+ 5 170 ‏مثال‎

‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4-‏ ‎methoxyphenyl)acetamide‏ ‎No,‏ ‎Lc‏ 0-5-0 ‎I‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏طبقاً للإجراء ‎5-amino-2~(4~chloro-1H-pyrazol-1-yl)=N~(2,4-~ GP5.1 sll‏ ‎0.20)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5‏ ملي مول) 4-5( ‎0.40)methoxyphenyl)acetic acid‏ ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان . 2 ملغم0.0290) ( ملي ‎%Jse‏ 14 , معدل ‎LC-MS .& 100 96 zu!‏ ‎(Method A): Rt = 1.07 min; MS (ESlIpos): m/z = 421 [M+H]+‏ مثال 171 ‎2-(2,6-Difluorophenyl)-N-[4—(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 0‏ ‎sulfamoylphenyl]propanamide‏ ‏2 ‏لي 0-5-0 ‎F‏ ‏7لا ‎Fo g‏ ‎N‏ ‎CHy‏ ع طبقاً للاجراء ‎GP5.1, 5-amino—-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro—alall‏ 060260660006( الا-1-ا820لا0.20(111-0 ملي مول) و-2,6) ‎difluorophenyl)acetic acid (0.40‏ م . مول( تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ‎Os‏ بالمج وزن 12.2 0.0287( .( ملي ‎%dse‏ 14 , معدل الإنتاج؛ % 100 ‎sw‏

LC-MS (Method A): Rt = 1.11 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 425 [M+H]+ 172 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- ‎methylphenyl)acetamide ‎Hz ‎0-5-0 po ou

N

: 5 5-amino-2~(4~chloro-1H-pyrazol-1-yl)=N~(2,4-~ GP5.1 sll ‏طبقاً للإجراء‎ (4-5 ‏ملي مول)‎ 0.20)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40)methylphenyl)acetic acid sa 100 % ‏معدل الإنتاج»‎ , 11 %dse ‏ملغم. 0.0217( ( ملي‎ 8

LC-MS (Method A): Rt = 1.15 min, MS ‏:(5005ح)‎ m/z = 405 [M+H]+ 0 173 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ‎methylphenyl)acetamide ‏الل‎ ‎0-5-0 Lc

I o g ‏لا‎ ‎N ‎CH, HN

5-amino-2~(4~chloro-1H-pyrazol-1-yl)=N~(2,4-~ GP5.1 sll ‏طبقاً للإجراء‎ )2- ‏ملي مول) و‎ 0.20)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ (0.40) methylphenyl)acetic acid (١ ‏معدل الإنتاج» 96 100 تثقاء‎ , 17 %dse ‏ملغم( 0.0338 ) ملي‎ )7

LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+ 5 174 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3- ‎methylphenyl)acetamide ‎Ha ‎0-5-0 Lc

I

‏6و‎ N طبقاً للإجراء ‎GP5.1, 5-amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N—-(2,4-.lll‏ ‎0.20)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ ملي مول) و-3) ‎0.40)methylphenyl)acetic acid‏ ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان 3) ملغم( 0.0674 ) ملي مول % 34 , معدل الإنتاج» 96 100 نقاء .( ‎m/z = 405 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.15 min; MS‏ 175 Ja. 5

N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ethoxyphenyl)acetamide

Ha 0-5-0 ) ‏الي‎ ‎5 g ‏لا‎ ‎N ‎oN H

CH, 5-amino-2—-(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4- GP5.1,alll ‏طبقاً للاجراء‎ ‏ملي مول) و-2)‎ 0.20)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40)ethoxyphenyl)acetic acid 5 ‏ملغم0.0651) ( ملي مول90 33 , معدل الإنتاج» 96 100 نقاء(‎ )3

LC-MS (Method A): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+ 176 Jt. 2-(2-Ethoxyphenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yllphenyl}acetamide 0

NH, 0-5-0 N= i go

N

0

CH, 5-amino-N-(2,4—-dimethoxybenzyl)-2-[4- GPS5.1,alll ‏طبقاً للاجراء‎ ‏ملي مول) و‎ 0.20)(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide

‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في‎ 0.40)(2-ethoxyphenyl)acetic acid ‏نقاء(‎ 100 96 zu) ‏العنوان 4.9) ملغم( 0.0105 ) ملي مول90 5 , معدل‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.21 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 469 [M+H]+ 177 ‏مثال‎ ‎2-(2-Bromophenyl)-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 14 0-5-0 iF o g ‏7لا‎ ‎N ‎Br H طبقاً للاجراء ‎5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2—(4-fluoro— GPS5.1 alll‏ ‎0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide‏ ملي مول) و ‎(2-bromophenyl)acetic acid 10‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ‎Janke (17.9‏ 0.0395 ) ملي ‎se‏ % 20 , معدل الإنتاج» 96 91 نقاء( ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+‏ مثال 178 ‎2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-[4—-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0-5-0 > 3 cl o or 7

N cl H 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro— GPS5.1 all ‏طبقاً للاجراء‎ ‏ملي مول) و-2,4)‎ 0.20( 1H-pyrazol-1 —yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) dichlorophenyl)acetic acid (s&s 100 % ‏ملغم (0.0187_ملي مول0 9 , معدل الإنتاج»‎ (8.3) 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.18 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 443 [M+H]+ 179 ‏مثال‎ ‎2-(2,6-Dichlorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎\H, ‎0-5-0 >

F

0 g ‏7لا‎ ‎N ‎cl H 10 5-amino-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro— ‏طبقاً للاجراء العام,05.1©‎ )2,6- ‏ملي مول) و‎ 0.20)1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) dichlorophenyl)acetic acid ‏ملغم) (0.0451_ملي مول90 23 , معدل الإنتاج» % 100 نقاء)‎ 20.0)

LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ 5 180 ‏مثال‎

N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- nitrophenyl)acetamide

Ha 0-5-0 N= ‏م‎ ‎5 3 2 =

N

_ __NZ H 07 -0 5-amino—2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4- ‏العام,605.2‎ chad ‏طبقاً‎ 5 ‏ملي مول) و-2)‎ 0.20)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40)nitrophenyl)acetic acid ‏نقاء).‎ 100 % zy) ‏ملغم»؛ 0.0446 ملي مول96 22 , معدل‎ 19.0)

LC-MS (Method A): Rt = 0.95 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 427 [M+H]+ 181 ‏مثال‎ 10 2-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Ha 0-5-0 N= ‏راح(‎ ‎CO ‎N ‎H ‎GP5.2 , 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—al} ‏طبقاً للاجراء‎ 5 ‏ملي مول) و-4‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide

( ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) chlorophenyl)acetic acid (s&s 100 % ‏معدل الإنتاج»‎ , 21 %dse ‏(ملغم 0.0428( 17.8 ملي‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+ 182 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- 5 methoxyphenyl)acetamide \H2 0=S=0 N= —N o g 1 > =

N

0 1

CHj

GP5.2 ‏طبقاً للإجراء العام,‎ 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4- (2-5 ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 0 ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) methoxyphenyl)acetic acid ‏24.1ملغم ( 0.0586) ملي مول70 29 , معدل الإنتاج» % 100 نقاء)‎ (

LC-MS (Method A): Rt = 0.99 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 412 [M+H]+ 183 Jt. 2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0=S=0 N= ‏اح‎ ‎Fo g 1 pe

N cl H

GP5.2 , 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—al} ‏طبقاً للاجراء‎ (2-chloro—6- ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40 ) fluorophenyl)acetic acid )37.3 ملغم( 0.0860 ) ملي مول90 43 , معدل الإنتاج» % 100 نقاء) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+‏ ‎Ju.‏ 184 ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide‏ ‎Ha‏ ‏م ‎N=‏ 0-5-0 ‎o - 1 > —‏ يز "~ ‎H‏ ‎F7INF‏ ‏10 ‏طبقاً للإجراء ‎GP5. 2a‏ ‎5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) 2-5[ ‎(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid 5‏ )0.40 ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان )28.1 . ملغم ) )0.0625 ملي مول70 31 , معدل ‎zl‏ % 100 تقاء)

LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 450 [M+H]+ 185 Ju.

N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(3- fluorophenyljacetamide ‏ال‎ ‎0-5-0 N= —N

Qu

F N

: طبقاً للاجراء ‎GP5.2 , 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—al}‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و-3) ‎fluorophenyl)acetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان (si 100 % ‏ملي مول70 31 , معدل إنتاج؛‎ ( ) 0.0618 axle 24.7 .( 10

LC-MS (Method A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+ 186 Jt.

N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,4- dichlorophenyljacetamide "2 0-5-0 N= —N cl o g 1 ‏حر‎ ‎H ‎Cl 15

5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— ‏طبقاً للاجراء العام,605.2‎ ‏ملي مول) و-2,4)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) dichlorophenyl)acetic acid ‏نقاء)‎ 100 % zt) ‏معدل‎ , 29 %Jse ‏ملغم0.0575 ) ( ملي‎ . 25.9)

LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS (ESlIpos): m/z = 450 [M+H]+ 5 187 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,6- ‎dichlorophenyl)acetamide ‎Hz ‎0-5-0 N= —N

Cl 5 g 1 pe

N cl H 5—-amino-2-(4-cyano—1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4- 605.2 ‏للاجراء العام,‎ kh 0 (2,675 ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) dichlorophenyl)acetic acid (si 100 % zl ‏معدل‎ , 31 %dse ‏ملي‎ ( )0.0617 axle. 27.8)

LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 450 [M+H]+ 188 Ji. 15 2-(2-Bromophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

0-5-0 N= ‏لاح‎ ‎o g 1 >

N

Br H 605.2 , 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4—all ‏طبقاً للاجراء‎ ‏ملي مول) و-2)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40 bromophenyljacetic acid ) 0 ملغم ) 0.0695 ( ملي مولء 90 35 معدل إنتاج؛ % 100 نقاء) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+‏ ‎Jt.‏ 189 ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3,4-‏ ‎difluorophenyljacetamide‏ ‎Hz‏ ‎N=‏ 0-5-0 راح(

F N

: طبقاً للاجراء ‎5S—amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4- GPS5.2.ll‏ , ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و ‎(3,4-difluorophenyl)acetic‏ (0.40 ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان )4.0 ملغم.) )0.00958 ملي مول70 5 , معدل الإنتاج» % 80 نقاء) ‎m/z = 418 [M+H]+ 5‏ :(5005ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.03 min; MS‏ ‎Jus‏ 190

N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(3,5- difluorophenyljacetamide

Ha

F 0-5-0 N= —

Qu”

F N

H

5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— GP5.2,all ‏طبقاً للاجراء‎ )3,5- ‏ملي مول) و‎ 0.20( dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5 ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) difluorophenyl)acetic acid (si 100 % ‏معدل إنتاج؛‎ , 7 %dse ‏ملغم0.0149 ) ( ملي‎ ).2

LC-MS (Method A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+ 191 Ju. 2-(3-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- 0 sulfamoylphenyllacetamide

Ha 0-5-0 N= راح(

Cl N

H

5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4- GP5.2, ‏طبقاً للاجراء العام‎ ‏ملي مول) و-3)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‎chlorophenyljacetic 860 5‏ (0.40) ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان (. 28.6 ملغم0.0688) ) ملي ‎%Jse‏ 34 , معدل ‎zw)‏ % 100 نقاء) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+‏

192 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(4- ‎fluorophenyljacetamide ‎Ha ‎0-5-0 N= —

CL

N

H

605.2 5-amino-2-(4-cyano—1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4—alll ‏للاجراء‎ wh 5 ‏ملي مول) و-4)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) fluorophenyl)acetic acid (sl 100 % ‏معدل إنتاج»‎ , 11 %dse ‏5.7ملغم0.0218 ) ) ملي‎ (

LC-MS (Method A): Rt = 0:99 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+ 193 Ju. 0

N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- hydroxyphenyl)acetamide \H2 0=8=0 N= —N ‏ار‎

N

OH H

5-amino—-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4-, GP5.2 ‏طبقاً للاجراء العام‎ ‎)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5‏ 0.20 ملي مول) و-2) ‎hydroxyphenyl)acetic acid‏ ( 0.40 ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ‎(axle 18.5)‏ ( 0.0466 ملي مول90 23 , معدل الإنتاج» % 100 نقاء)

LC-MS (Method A): Rt = 0:88 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 398 [M+H]+ 194 Ju.

N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(4- hydroxyphenyl)acetamide ‏2ل‎ ‎05-0 N= ‏م‎ ‏ورج“‎ ‎N ‎: 5 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— GP5.2,all ‏طبقاً للاجراء‎ ‏ملي مول) و-4)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ )0.40( hydroxyphenyl)acetic acid ‏نقاء)‎ 100 % zl) ‏معدل‎ , 18 %dse ‏.ملغم) ( 0.0362 ملي‎ 14.4)

LC-MS (Method A): Rt = 0:79 min; MS (ESlIpos): m/z = 398 [M+H]+ 0 195 Ju.

N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(4- methylphenyl)acetamide \H2 0-5-0 N= —N “OL

N

H

GP5.2 , 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—al} ‏طبقاً للاجراء‎ ‏ملي مول) و-4)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide

‏ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ )0.40( methylphenyl)acetic acid ‏ملغم) ( 0.0688 ملي مول90 34 , معدل الإنتاج؛ % 100 نقاء)‎ 27.2)

LC-MS (Method A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+ 196 Jt.

N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(4- 5 methoxyphenyl)acetamide ‏عل‎ ‎0-5-0 N= —N

LL

N

H

5-amino—-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4— GP5.2 ‏طبقاً للاجراء العام,‎ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) و-4) ‎methoxyphenyl)acetic acid‏ 0.40 ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان )25.9 ملغم.) . (0.0629 ملي مول90 31 , معدل الإنتاج؛ % 100 نقاء) ‎m/z = 412 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.96 min; MS‏ مثال 197 ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- 5‏ ‎methylphenyl)acetamide‏

Ne 0-5-0 N= _N o g 1 > =

N

‎CHy 1‏ طبقاً للاجراء ‎GP5.2 , 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—al}‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و -2) ‎methylphenyl)acetic acid 5‏ ( 0.40) ملي مول( تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان )14.9 ملغم.) )0.0377 ملي مول70 19 , معدل ‎(si 100 % zu)‏ ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+‏ ‎Jus‏ 198 ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(3-‏ ‎methylphenyl)acetamide 0‏ ‎Hz‏ ‏م ‎N=‏ 0-5-0 = > 1 - 5 ‎07 0 ~~ “N 5—-amino-2-(4-cyano—1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4-, GP5.2.lll ‏طبقاً للاجراء‎ ‏ملي مول) و-3)‎ 0.20)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40)methylphenyl)acetic acid ‎(si 100 % ‏.ملغم) )0.0556 ملي مول70 28 , معدل الإنتاج»‎ 22.0( 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+

199 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- ‎ethoxyphenyl)acetamide ‎\H: ‎0-5-0 N= —N o - 3 =

N oN H

CHg, 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— ‏طبقاً للاجراء العام,05.2‎ ‏ملي مول) و-2)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) ethoxyphenyl)acetic acid (si 100 % zy} ‏ملغم) )0.0049 ملي مول70 32 , معدل‎ . 27.0)

LC-MS (Method A): Rt = 1.05 min; MS (ESlIpos): m/z = 426 [M+H]+ 0 200 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,3- ‎difluorophenyljacetamide ‎Nz ‎0=S=0 N= ‏لا‎ ‎o g >

F N

£ H

طبقاً للاجراء العام ,605.2 ‎5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و-2,3) ‎difluorophenyljacetic acid‏ )0.40( ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان )28.0 .ملغم ( (0.0671_ملي مول90 34 , معدل الإنتاج؛ % 100 نقاء)

LC-MS (Method A): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+ 5 201 ‏مثال‎ ‎2~(2~-Chloropyridin—3-yl)~-N-[4~(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide "2 0-5-0 N= —N

AN o 1 2 =

No ‏ص‎ N cl H

GP5.2 , 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—al} ‏طبقاً للاجراء‎ (2-chloropyridin— 4 ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ( ‏ملي مول). تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) 3-yl)acetic 0 ‏ملغم20.7)‎ ‎(ss 92 % zy) ‏معدل‎ , 25 %dse ‏ملي‎ 0.0497( 5

LC-MS (Method A): Rt = 0.83 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 417 [M+H]+ 202 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro—4-fluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide

0-5-0 N= ‏لا‎ ‎F o - 1 =

N cl H 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— GP5.2,all ‏طبقاً للاجراء‎ (2—chloro—4-; ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40 )fluorophenyl)acetic acid ‏معدل الإنتاج» 96 100 نقاء.‎ , 27 %dse ‏(ملغم 23.4). ( 0.0539 ملي‎ 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ 203 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- ‎(difluoromethoxy)phenyl]acetamide ‎\H2 ‎0-5-0 N= ‏اذا‎ ‎g 1 >

N

OF H

1 10 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— ‏طبقاً للاجراء العام,605.2‎ ‏ملي مول) و-2]‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب‎ 0.40 ( (difluoromethoxy)phenyl]acetic acid 100 % zal ‏معدل‎ , 32 %dse ‏المسمى في العنوان ( ملغم. 28.4( )0.0635 ملي‎ (es 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+

204 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- ‎(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide ‎\H2 ‎0-5-0 N= ‏ا‎ ‎g 3 >

N oF H

Xr

F

5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— ‏طبقاً للاجراء العام,05.2‎ ]2- ‏ملي مول) و‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول )تم تحويلهم إلي المركب المسمى‎ 0.40) (trifluoromethoxy)phenyljacetic acid ‏معدل الإنتاج؛ % 100 نقاء)‎ , 27 %dse ‏في العنوان )25.1 ملغم. 0.0539( ( ملي‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ 0 205 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro—4,5—difluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎"2 ‎F 0=S=0 N= ‏لا‎ ‎F o - 1 ‏حور‎ ‎N ‎cl H

طبقاً للاجراء العام05.2© ‎5S—amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4-‏ , ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و-2-0010:0-4,5) ‎0.40)difluorophenyl)acetic acid‏ ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان )16.5 ملغم) (0.0365_ملي مول70 18 , معدل ‎(si 100 % zy}‏ ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+ 5‏ مثال 206 ‎2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1-‏ ‎yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide‏ ‎\H2‏ ‎N= —N‏ 0-5-0 ‎JCI oo‏ ‎F‏ ‎N‏ : اه ع ‎kh 0‏ للاجراء العام,605.2 ‎5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و-2-0010:0-3] ‎(trifluoromethyl)phenyljacetic acid‏ )0.40 ملي مول )تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ). 14.4ملغم) )0.0298 ‎%dse Jo‏ 15 , معدل الإنتاج؛ % 100 نقاء) ‎m/z = 484 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.15 min; MS‏ مثال 207 ‎2-(2-Chloro—-6-fluoro-3-methylphenyl)-N-[4-(4—-cyano-1H-pyrazol-1-‏ ‎yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide‏

‏علد‎ ‎0-5-0 N= راح( 6 N

Cl H 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— GP5.2,all ‏طبقاً للاجراء‎ (2-chloro—6-4 ‏ملي مول)‎ 0.20)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى‎ 0.40) fluoro-3-methylphenyl)acetic acid (si 100 % zy) ‏في العنوان (. 28.1ملغم ) (0.0627 ملي مول90 31 , معدل‎ 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+ 208 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro-3,6—difluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎2 ‎0-5-0 N= ‏اح‎ ‎Fo g 1 >= " 1

Cl 10 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— ‏طبقاً للاجراء العام,05.2‎ (2-chloro=3,6- ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) difluorophenyl)acetic acid (si 100 % zu) ‏معدل‎ , 7 %dse ‏ملغم. 6.5( (0.0144_ملي‎ ( 5

LC-MS (Method A): Rt = 1.05 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 452 [M+H]+

209 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro—5-methylphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎\H2 ‎CH; 0-5-0 N= _\ o g > —

N cl H 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— ‏طبقاً للاجراء العام,05.2‎ )2-0010:0-5- ‏ملي مول) و‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) methylphenyl)acetic acid (si 100 96 zy) ‏معدل‎ , 23 %dse ‏(ملغم . 19.4) )0.0451 ملي‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.10 min; MS ‏:(5005ح)‎ m/z = 430 [M+H]+ 0 210 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro—4-methoxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‏ا‎ ‎0-5-0 N= ‏راحب(‎ ‏جم‎ 0 or 7

N

Cl H

طبقاً للاجراء العام,05.2 ‎5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و ‎(2—chloro—4-‏ ‎methoxyphenyl)acetic acid‏ ( 0.40) ملي مول تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان (ملغم 14.9( . )0.0334 ملي ‎%dse‏ 17 , معدل الإنتاج؛ 96 100 ‎(si‏

LC-MS (Method A): Rt = 1.04 min; MS (ESlIpos): m/z = 446 [M+H]+ 5 211 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2,5- ‎dichlorophenyljacetamide

Hz

Cl 0=S=0 N= —N ‏ار‎ ‎N ‎cl H

GP5.2, 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4-,lll ‏طبقاً للإجراء‎ 10 (2:55 ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) dichlorophenyljacetic acid ‏نقاء).‎ 100 % zy) ‏معدل‎ , 19 Bdge ‏ملغم). )0.0380 ملي‎ 17.1)

LC-MS (Method A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+ 212 ‏مثال‎ 15 2-(5-Chloro—2-methoxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Cl 0=S=0 N= —N o g 1 > =

N o. H

CH, 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— GP5.2,alall ‏طبقاً للاجراء‎ (5—chloro-2- ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) methoxyphenyl)acetic acid 5 ‏نقاء)‎ 100 96 zy) ‏معدل‎ , 30 %dse ‏ملغم ) )0.0001 ملي‎ 26.8)

LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ 213 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-[2—(propan-2- ‎yl)phenyllacetamide 0 \H2 0-5-0 N= ‏يا‎ ‎- 3 2 ; ~" °N

H

H3;C CH; 5—-amino-2-(4-cyano—1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4-— ‏طبقاً للاجراء العام,605.2©‎ ‏ملي مول) و-2)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في‎ 0.40) isopropylphenyl)acetic acid ‏العنوان‎ 5 (si 100 % zu) ‏ملغم ( (0.0786 ملي مول70 39 , معدل‎ 33.3)

LC-MS (Method A): Rt = 1.15 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 424 [M+H]+ 214 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro—-5-fluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‏ال‎ ‎F 0=S=0 N= ‏لا‎ ‎5 g 3 2

N

Cl 5 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— GP5.2,all ‏طبقاً للاجراء‎ )2-0010:0-5- ‏ملي مول) و‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) fluorophenyl)acetic acid (si 100 96 zy) ‏معدل‎ , 27 %dse ‏ملغم. ) )0.0530 ملي‎ 23.0)

LC-MS (Method A): Rt = 1.04 min, MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ 0 215 ‏مثال‎ ‎2-[2-Chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1- ‎yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide ‎Ha ‎0-5-0 N= —N

Clq g 1 ‏حور‎ ‎N ‎H ‎F ‎15

طبقاً للإجراء العام,605.2

5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-

‎0.20)dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ ملي مول) و

‎acid 5‏ 120806الا0060(ال01710010100610)-2-001010-6] )0.40 ملي مول)تم تحويلهم إلي

‏المركب المسمى في العنوان

‎)a2le(25.0 ٠‏ 0.0517 ) ملي مول90 26 , معدل الإنتاج» 96 100 نقاء(

‎LC-MS (Method A): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+ 216 Ju.

‎2-(2-Chloro-6-methoxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- 0‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎Ha‏ ‎Hs; 0-5-0 N= —n‏ 0 حور 1 ‎g‏ 5 © ‎N‏ ‎cl H‏ طبقاً للاجراء العام,605.2© ‎5—-amino-2-(4-cyano—1H-pyrazol-1-yl)-N—(2,4-—‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) ‎(2-chloro—6-‏ ‎methoxyphenyl)acetic 28600 15‏ )0.40 ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان

‏(. 7.8 ملغم) (0.0175_ملي مول90 9 , معدل الإنتاج» % 100 +(

‎LC-MS (Method A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ 217 ‏مثال‎

2-(2-Chloro—4,6—difluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide "2 0-5-0 N= ‏لا‎ ‎F Fo g 1 pe

N cl H 5-amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4- GP5.2, ‏طبقاً للاجراء العام‎ (2-chloro—4,6- ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5 ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان‎ 0.40) difluorophenyl)acetic acid ‏نقاء).‎ 100 % zy) ‏مول96 20 , معدل‎ Ae 0.0398) ‏ملغم)‎ 18.0(

LC-MS (Method A): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+ 218 ‏مثال‎ ‎2-(3—Chloropyridin-4-yl)-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1-y)-3- 0 sulfamoylphenyllacetamide "2 0-5-0 N= —N ‏“من‎ ‎7 N

Cl H 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— GP5.2,all ‏طبقاً للاجراء‎ (3—chloropyridin— 4 ‏ملي مول)‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان (. 31.2ملغم‎ 0.40) 4-yl)acetic 800 15 (sa 100 % ‏مول90 37 , معدل الإنتاج»‎ Je 0.0748) )

LC-MS (Method A): Rt = 0.81 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 417 [M+H]+ 219 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4- ‎(difluoromethyl)phenyl]acetamide ‏اال‎ ‎F 0-5-0 N= ‏م‎ ‏رزج‎ ‎N ‎: 5 5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4— ‏طبقاً للاجراء العام,05.2‎ ‏ملي مول) و-4]‎ 0.20) dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏ملي مول )تم تحويلهم إلي المركب المسمى في‎ 0.40) (difluoromethyl)phenyl]acetic acid ‏معدل الإنتاج» % 100 تقاء()‎ , 25 %Jse ‏العنوان )21.8 ملغم. ( )0.0505 ملي‎ 0

LC-MS (Method A): Rt = 1.02 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 432 [M+H]+ 220 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyl]-2,2-difluoroacetamide ‎\H2 ‎0=S=0 N= —N o g >

N

F F

Cl 15

طبقاً للاجراء العام ,605.2 ‎5-amino-2—-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4—‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و-2) ‎chlorophenyl)(difluoro)acetic acid‏ )0.40 ملي مول)تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان (. 10.9ملغم) )0.0241 ‎Ae‏ مول96 12 , معدل ‎zy)‏ % 100 نقاء).

LC-MS (Method A): Rt = 1.09 min; MS (ESlIpos): m/z = 452 [M+H]+ 5 221 ‏مثال‎ ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3- ‎yllphenyl}lacetamide يم ‎NH2‏ ‎0=S=0 | N‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎H‏ £ 10 طبقاً للإجراء العام ‎GPG,‏ ‎5—-amino—-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5-(trifluoromethyl)pyridin—-3-‏ ‎ylloenzenesulfonamide‏ )47.0 ملغم) )0.126 ملي مول) و ‎(2-fluoro-‏ ‎phenyl)acetic acid‏ )29.2 ملغم0.189 . ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوانالتحضيري0ا110 و تم تنقيتهم بواسطة (الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي 14) ((3296) ملغم0.0309 . ملي مول96 25 , معدل إنتاج عبر خطوتين 96 97 , نقاء ‎(١‏ ‎m/z = 454 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.97 min; MS‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.52 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.71 (s, 1H). 222 ‏مثال‎ ‎N-{3-Sulfamoyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-2-[2- 5 (trifluoromethoxy)phenyljacetamide

NHz2 ‏يم‎ ‎0-5-0 | >

F

N

‏عي‎ H

Ke 3 طبقاً للاجراء العام,06 ‎methylene]-2-[5—(dimethylamino)5—-amino-N-[‏ ‎(trifluoromethyl) 0‏ 061126106511100300106[ا0(/11010-3-7. 477 ملغم0.126 . ملي مول) و ‎T)phenyl]acetic acid (trifluoromethoxy) ]2-‏ 1 ملغم0.189 . ملي مول) تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ‎H‏ التحضيري ‎HPLC‏ و تم تنقيتهم بواسطة (الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 مللي ‎, 21 ‏ملغم0.0270 . ملي مول70‎ 14) ((32%) Sle ‏متر, أسيتونيتريلاماء 6 + أمونيا‎ . 5 .) ‏نقاء‎ y 98 % ‏معدل إنتاج عبر خطوتين‎

LC-MS (Method B): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.85 (s, 2H), 7.34 - 7.49 (m, 6H), 7.51 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.72 (s, 1H). 223 ‏مثال‎ ‎N—{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2- 5 methylphenyl)acetamide

NH

0-5-0 =N F 0 F

CL,

CH, Ho

GPG, alall ‏طبقاً للإجراء‎ 5-amino-2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl[-N- 0 ‏ملغم 0.137 . ملي مول(‎ [(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide (47.0 ‏و‎ ‏ملغم0.205 . ملي مول( تم تحويلهم إلي المركب‎ (2-methylphenyl)acetic acid (30.8 ‏كميكرو100*30 مللي‎ XBridge C18 ‏وتم تنقيتهم بواسطة )الماء5‎ HPLC gyumaill H 5 )3296(( ‏متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي‎ . ‏ملغم(‎ (13 (. ‏ملي مول90 23 , معدل إنتاج عبرخطوتين 96 97 , نقاء‎ 9

LC-MS (Method 8(: Rt = 0.93 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 421 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.72 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 3H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.57 (s, 1H). 224 ‏مثال‎ 5

N-{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-[2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 1 2 N F ‎0=S=0 ="‏ ‎v—‏ ‎i or‏ 2 ‎N‏ ‎H‏ ‎FTF‏ ‎F‏ ‏10 طبقاً للإجراء ‎GPG, alall‏ ‎5-amino—-2-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide (47.0‏ ملغم 0.137 . ملي مول( و ‎[2—(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid (42.0‏ ملغم0.205 . ملي مول( تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان ‎HPLC (gyal‏ و تم تنقيتهم بواسطة )الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 6 + أمونيا ماثي 14( ((3276) ملغم0.0295 . ملي ‎%dse‏ 22 , معدل إنتاج عبر خطوتين % 97 , نقاء ‎(١‏

LC-MS (Method 8(: Rt = 1.00 min; MS (ESlIpos): m/z = 475 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.97 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 3H), 7.63 - 7.74 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.62 (s, 1H). 225 ‏مثال‎ 5

2-[2—(Difluoromethyl)phenyl]-N—{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]- 3-sulfamoylphenyl}acetamide

1 2 N F

‎0=S=0 ='\‏ ‎N—‏ ‎A 1 7 ّ‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎FF‏ ‏10 طبقاً للإجراء ‎GPG, alall‏ ‎5-amino—-2-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide (47.0‏ ملغم 0.137( ( ملي مول( و ‎[2—(difluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ 38.2( ملغم0.205 ) ( ملي مول( تم تحويلهم إلي المركب المسمى في العنوان

‏التحضيري ‎HPLC‏ و تم تنقيتهم بواسطة )الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 6 + أمونيا ‎Sl‏ 14( ((3276) ملغم0.0307 . ملي ‎se‏ % 22 , معدل إنتاج عبر خطوتين % 99 , نقاء ‎(١‏

LC-MS (Method B): Rt = 0.94 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 457 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.30 - 7.56 (m, 6H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.62 (s, 1H). 226 Ji. 5

N-{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2- methoxyphenyl)acetamide "WH 0-5-0 ‏لا‎ F ‏ب‎ ‎N ‎o. H

CH,

GP6.1,alall ‏طقاً للإجراء‎ 10 5-amino-2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- ‏ملغم 0.137 . ملي مول(‎ [(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide (47.0 ‏و‎ ‏ملغم0.205 . ملي مول( تم تحويلهم إلي‎ (2-methoxyphenyl)acetic acid (34.1 ‏المركب المسمى في العنوان‎ 5 ‏كميكرو100*30 مللي متر,‎ XBridge C18 ‏و تم تنقيتهم بواسطة )الماء5‎ HPLC (gyal ‏معدل‎ , 25 % se ‏ملغم0.0344 . ملي‎ )3276(( (15 A ‏أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا‎ (١ ‏إنتاج عبر خطوتين % 98 , نقاء‎

LC-MS (Method B): Rt = 0.89 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 437 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.91 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.47 (s, 1H). 5

227 ‏مثال‎ ‎N-{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(4- ‎fluorophenyljacetamide x 2 N F

‎0=S=0 =‏ ‎F a‏ ‎CLL‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏10 ‏طبقاً للإجراء ‎GPG. 1 alll‏ ‎5-amino—-2-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide (47.0‏ ملغم 0.137 . ملي مول( و ‎(4-fluorophenyljacetic acid )31.6 5‏ ملغم0.205 . ملي مول( تم تحويلهم إلي المركب التحضيري ‎HPLC‏ و تم تنقيتهم بواسطة )الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 6 + أمونيا ماثي 14( ((3276) ملغم0.0330 . ملي ‎se‏ % 24 , معدل إنتاج عبرخطوتين 96 98 , نقاء.(

LC-MS (Method B): Rt = 0.89 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 425 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.68 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.32 - 7.44 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.57 (s, 1H). 228 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chloro-5-fluorophenyl)—N-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide \H2

F o=s=0 =N ٠

N—

N cl H ‏طبقاً للإجراء العام,6©56.1‎ 10 -ل١-[ال-8201-4:/ام-1‏ 1 - (الا0111001017610)-1]-3-20100-2 ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide (47.0‏ ملغم 0.137 . ملي مول( و ‎(2-chloro-5-fluorophenyl)acetic acid (38.7‏ ملغم0.205 . ملي مول( تم تحويلهم ‏5 إلي المركب المسمى في العنوان ‎HPLC yuma‏ و تم تنقيتهم بواسطة )الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 6 + أمونيا ‎A‏ 13( ((3276) ملغم0.0283 . ملي ‎%dse‏ 21 , معدل إنتاج عبر خطوتين % 99 , نقاء ‎(١‏ ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.95 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 459 [M+H]+

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.20 (td, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.66 (s, 1H). 229 Ju. 2-(2,3-Dichlorophenyl)-N-{4-[1—(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide "2 0-5-0 ‏لاج‎ ٠ "

Cl N

Cl H

GPG. 1 alll ‏طبقاً للإجراء‎ 5-amino-2-[1—-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl][-N- 0 ‏ملغم 0.137 . ملي مول(‎ [(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide (47.0 ‏و‎ ‏ملغم0.205 . ملي مول( تم تحويلهم إلي‎ (2,3-dichlorophenyljacetic acid (42.1 ‏المركب المسمى في العنوان‎ ‏كميكرو100*30 مللي متر,‎ XBridge C18 ‏التحضيري0ا10) و تم تنقيتهم بواسطة )الماء5‎ 5 ‏معدل‎ , 22 %dse ‏أسيتونيتريلاماء 0.2% + أمونيا ماثي 14( ((3276) ملغم0.0295 . ملي‎ (١ ‏إنتاج عبر خطوتين % 98 , نقاء‎

LC-MS (Method B): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.97 (s, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.67 (s, 1H). 230 ‏مثال‎ ‎2-(3-Chloropyridin-4-yl)-N—-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide

Ha 0-5-0 =N ٠ ب 1 > ‏و‎ or F 7 N cl H

GPG. 1 alll ‏طبقاً للإجراء‎ 5-amino-2-[1—-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl][-N- 0 ‏ملغم 0.137 . ملي مول(‎ [(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide (47.0 ‏و‎ ‏ملغم0.205 . ملي مول( تم تحويلهم إلي‎ (3-chloropyridin-4-yl)acetic acid (35.2 ‏المركب المسمى في العنوان‎

XBridge 18 ‏و تم تنقيتهم بواسطة )الماء‎ HPLC ‏التحضيري‎ 5 . ‏أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي 11) ((3296) ملغم‎ 100X30, ‏متر‎ Ae ‏ميكرو‎ 5 ‏معدل إنتاج عبر خطوتين 96 98 , نقاء.‎ , 18 %dse ‏ملي‎ 9

LC-MS (Method B): Rt = 0.72 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 442 [M+H]+

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.96 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.73 (s, 1H). 231 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-cyclobutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

Wz 0 = 0-5-0 ‎ot‏ ‏ا 0 ‎QL,‏ ‎cl H‏ طبقاً للاجراءات العامة ‎GP1.2,‏ ‎GP2.2 10‏ ‎GP3.3‏ , ‎GP4‏ ‎2-chloro—N—(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏350( ملغم0.904 . ملي مول167) ‎3—cyclobutyl-1H-1,2,4-triazole‏ ,) ملغم1.36 . ملي مول( و ‎(2-chlorophenyl)acetic acid (231‏ ملغم1.36 . ملي مول( تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة إلي المركب المسمى في العنوان و تم تنقيتهم بواسطة

+ ‏كميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء‎ XBridge C18 ‏التحضيري )الماء5‎ HPLC 0.1% formic acid) (32%)) ‏متر, أسيتونيتريلاماء 0.2% + أمونيا مائي‎ Ale 100x305 <(YMC 1815 5 ‏نقاء.(‎ , 97 Yoshi ‏ملغم0.0197 . ملي مول90 2 , معدل إنتاج عبر أربع‎ ).8

LC-MS (Method A): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.85 - 1.97 (m, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.22 - 2.32 (m, 4H), 3.63 (quin, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 - 7.50 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.39 (d, 0 1H), 8.70 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). 232 ‏مثال‎ ‎N-[4-(4-Acetyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ‎chlorophenyl)acetamide ‎\H2 ‎0-5-0 = Hj

Seal

N

Cl 15

GP4.1, 2—-chloro-N-(2,4- 601.2, GP2.2, GP3.3 ‏طبقا للاجراءات العامة‎ (, ‏ملي مول‎ . 0.90421 dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide (350 ‏ملغم1.36 . ملي مول( و-2)‎ 1-(1H-pyrazol-4-yl)ethanone (149 ‏ملغم1.36 . ملي مول( تم تحويلهم بدون تثنقية المركبات‎ chlorophenyl)acetic acid (231

الوسيطة إلي المركب المسمى في العنوان و تم تنقيتهم بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري )الماء 6 ‎C18 5‏ 511006)لميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء ‎formic acid)‏ 0.196 + متبوعا بواسطة0 ‎١101‏ تحضيري ‎(YMC Triart 5 AT‏ ميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء + 0.2% أمونيامائي 5.4( ((3270) ملغم0.0125 . ملي مول96 1 , معدل إنتاج عبر أربع خطوات % 97 ‎Ja,‏ -) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.44 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.29‏ ‎(m, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.17‏ 7.37 - ‎(d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).‏ 0 مثال 233 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(3-isopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎Ha‏ ‎CHa‏ لاج 0-5-0 مر 4 ‎CH,‏ لا 0 0 مارآ ‎cl H‏ طبقاً للاجراء العام-2,4)-ل2-0010:0-1 ‎GP2.2, GP3.3 and GP4.1,‏ ,601.2 5 ‎«axle 350) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 5‏ 0.904 ملي مول)؛ ‎«pile 51) 3-isopropyl-1H-1,2,4-triazole‏ 1.36 ملي مول) و ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ )231 ملغم1.36 . ملي مول) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة إلي المركب المسمى في العنوان و تم تنقيتهم بواسطة101-0! التحضيري (الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 ‎Me‏ متر, أسيتونيتريلاماء ‎formic acid‏ 0.196 +( متبوعا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري آخر )5 ‎100x305, YMC Triart‏ مللي متر,

Jue 4 ‏مول706‎ Le 0.0309 ‏أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيامائي )32%(( )16 ملغم؛‎ . ‏إنتاج عبر أربع خطوات»96 96 نقاء)‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.00 min, MS (ESlpos): m/z = 434 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 1.28 (d, 6H), 3.05 (sept., 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 5 7.97 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). 234 ‏مثال‎ ‎N-[4—-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide ‎\H2 ‎0-5-0 ) ‏الي‎ ‎o g ‏بلا‎ ‎N ‎H ‏ب‎ 10 5—-amino—-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1- 5 GP3.3 and GP4.] all ‏طبقاً للاجراء‎ ‏ملغم1.18 . ملي مول(‎ 500) yl)-N—(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide و ‎[2—(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ )362 ملغم 1.77 . ملي مول( تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة إلي المركب المسمى في العنوان و تم تنقيتهم بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري (الماء5 ‎100x304 Sus XBridge C18‏ مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.196 + ‎70)formic acid)‏ ملغم0.153 . ملي ‎%dse‏ 13 , معدل إنتاج عبرخطوتين 96 95 , نقاء.( ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.99 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 2H), 10.78 (s, 1H). 235 ‏مثال‎

Ethyl 1-(4—{[(2-chlorophenyl)acetyllJamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- 5 pyrazole—-4-carboxylate

Hz 0-5-0 I ‏لا‎ ‎J oe

CH;

N cl H

GP4.1, 2-chloro-N-(2,4- GP1.2, GP2.1, ‏طبقاً للاجراءات العامة603.3‎ ‏ملي مول ل‎ 0.645:1.00 g) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 0 ‏ملغم3.88 . ملي مول( و-2)‎ 544)ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate ‏ملغم3.88 . ملي مول( تم تحويلهم بدون تثقية المركبات‎ 6601)chlorophenyl)acetic acid ‏الوسيطة إلي المركب المسمى في العنوان و تم تنقيتهم بواسطة1010! التحضيري (الماء‎ 32%))) ‏81006ميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.2% + أمونيا مائي‎ C18 5 ‏متر,‎ Ale ‏©/الاميكرو100*30‎ Triart 5) ‏تحضيري آخر‎ HPLCihuls ‏متبوعا‎ 5 ‏معدل‎ , 7 Podge ‏ملغم0.0475 . ملي‎ 22)32%)) ( Sle ‏أسيتونيتريلاماء 0.2% + أمونيا‎ ) ‏إنتاج عبر أربع خطوات % 98 , ثقاء.‎

LC-MS (Method B): Rt = 0.95 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 463 [M+H]+

‏14/ل11-1‎ (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.29 (t, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.26 (4, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.82 (s, 1H). 236 ‏مثال‎ ‎Ethyl 1-(4-{[(2-fluorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- 5 pyrazole—-4-carboxylate

Hz 0-5-0 I ‏لا‎ ‎0 0--+ 0 CH, £ H 2-chloro-N-(2,4- GP1.2, 602.1, GP3.3 ‏طبقاً للاجراءات العامة.604‎ ‎0.645)dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 10‏ ,9 1.00 ملي مول ,( ‎1H-pyrazole—4-carboxylate‏ الاا©(544 ملغم3.88 . ملي مول( و-2) ‎596)fluorophenyl)acetic acid‏ ملغم3.88 . ملي مول( تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة إلي المركب المسمى في العنوان و تم تنقيتهم بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (الماء 5 ‎C18 5‏ 81006ميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.2% + أمونيا مائي )))32% ‎HPLC‏ تحضيري آخر )5 ‎Triart‏ ©/4/الاميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا ‎Sle‏ ( ))28)32% ملغم0.0627 . ملي ‎%dse‏ 10 , معدل إنتاج عبر أربع خطوات , % 95 نقاء .( ‎m/z = 447 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method 8(: Rt = 0.92 min; MS‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 1.29 (t, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.26 (a, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.79 (s, 1H). 237 ‏مثال‎ 5 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[4-(2-hydroxypropan—2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]- 3-sulfamoylphenyl}acetamide

NH; 0-5-0 N= Cos

Or

N

‏ع‎ H 4.8 ) toluene/tetrahydrofuran ‏في‎ 1.4M methyl magnesium bromide ‏محلول من‎ 0 1 720 . 6 , ملي مول) تم إضافته تحت هواء من النيتروجين في درجة حرارة الصفر ‎Sal‏ محلول من ‎ethyl 1-(4-{[(2-fluorophenyl)acetylJamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H-‏ ‎250)pyrazole-4-carboxylate‏ ملغم0.600 . ملي مول ‎in tetrahydrofuran‏ )) 10 مل.( مع التقليب في دجة حرارة الصفر المئوي متبوعا بالتقليب في درجة حرارة الغرفة ‎Sd‏ . و تم تسقيته (إخماده) بواسطة محلول كلوريد أمونيوم مائي و تم استخلاصه مرتين بوا سطة أسيتات ‎Jay! 5‏ . و تم اتحاد المراحل العضوية و غسلها بمحلول ملحي و تجفيفها عبر ‎Cling‏ الصوديوم و تم تركيزها في فراغ. تنقية بواسطة التحضيري ©ا10ا(الماء5 ‎35s XBridge C18‏ 0 ململي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي (((3296 متبوعا بواسطة0 101 تحضيري آخر )10 6-18 ‎Alam, 125x304 <uChromatorex‏ متر, أسيتونيتريلاماء + 6 أمونيا مائي (((3296 مما أدي إلي المركب المسمى في العنوان (25 ملغم0.0578 . ‎(. ‏نقاء‎ , 10 %, 95 %dse ‏ملي‎ 0

LC-MS (Method B): Rt = 0.79 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 433 [M+H]+

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 1.45 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.98‏ ‎(s, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.50‏ ‎(d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d,‏ ‎1H), 10.73 (s, 1H).‏ مثال 238 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(2-hydroxypropan—-2-yl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎NH;‏ ‎N= Cos‏ 0-5-0 ‎Or‏ ‎N‏ ‎cl H‏ محلول ‎1.4M methyl magnesium bromide x‏ في ‎toluene/tetrahydrofuran‏ ) 2.8 0 1 89 . 3 , ملي مول( تم إضافته تحت هواء من النيتروجين في درجة حرارة الصفر المثوومحلول ‎ethyl 1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H—-‏ ‎150)pyrazole-4-carboxylate‏ 0.324.121 . ملي مول ‎in tetrahydrofuran‏ )) 10 0.6000 . .( ملي مول( في ‎tetrahydrofuran‏ 10مل.( مع التقليب في دجة حرارة الصفر المئوي متبوعا بالتقليب في درجة حرارة الغرفة ‎Sd‏ . و تم تسقيته (إخماده) بواسطة محلول كلوريد 5 أمونيوم مائي و تم استخلاصه مرتين بوا سطة أسيتات الإيثيل . و تم اتحاد المراحل العضوية و غسلها بمحلول ملحي و تجفيفها عبر كبريتات الصوديوم و تم تركيزها في فراغ. تنقية بواسطة التحضيري ©ا10ا(الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 ‎le‏ متر, أسيتونيتريلاماء + 6 أمونيا مائي (((3296 مما أدي إلي المركب المسمى في العنوان (30 ملغم 0.0668 . ملي مول96 97 ,% 21 , نقاء .( ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.85 min; MS (ESlIpos): m/z = 449 [M+H]+ 0‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 1.45 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.54 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.75 (s, 1H). 239 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloropyridin-3-yl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1H- 5 1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide

NH; 0-5-0 =N ٠ 1 ‏هر‎ ‏ا‎ > 0 ~N F

CL, 1 ]

Cl H 5-amino-N-(2,4—-dimethoxybenzyl)-2-[3— GP5.1, ‏طبقاً للاجراء العام‎ ‏ملي مول)‎ 0.20) (trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yllbenzenesulfonamide 0

Call ‏ملي مول) تم تحويلهم إلي‎ 0.40( (2-chloropyridin—3-yl)acetic acid , (. ‏المسمى في العنوان )4.0 ملغم0.00868 . ملي مول96 4 , معدل الإنتاج؛ 96 98 نقاء‎

LC-MS (Method B): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.97 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 3H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.44 5 (d, 1H), 9.04 - 9.06 (m, 1H), 10.95 (s, 1H). 240 Jb. 2~(2-Chlorophenyl)-N-methyl-N—-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)- 1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide

0 0-5-0 ‎F‏ 0 ‎QL LY‏ ‎Cl CH,‏ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4-[4-‏ ‎200)(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl)acetamide‏ ملغم0.39 . ملي مول( تم إذابته في رباعي هيدرو فيوران( مل( و تم معالجته جزئياً بواسطة هيدريد الصوديوم (14.4 ملغم0.39 . ملي مول 65% , نقاء.( بعد التقليب في درجة حارة الغرفة ‎sad‏ عشر دقائق ‎2M iodomethane‏ في محلول ‎methyl tert-butyl ether‏ تم إضافته و استمر التقليب طوال الليل و تم استخلاص مخلوط التفاعل بواسطة ماء و اسيتات الإيثيل وتم غسل المرحلة العضوية بواسطة كلوريد الأمونيوم و محاليل ملحية متبوعاً بالتجفيف عبر كبريتات صوديوم و أدي التركيز في الفراغ إلي -3)-ل!- (ال2-00101000810)-2 ‎{{(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 0‏ ‎1-yl]phenyl)-N-methylacetamide‏ الذي تم إعادة إذابته في الطريقة ( 1مل.( أمونيا ‎Sle‏ ‏( 1مل(3396 , تم إضافته و استمر التقليب طوال الليل حزمة ثانية من أمونيا ‎(Se‏ ( 1مل(3396 , تم إضافته و استمر التقليب طوال الإجازة الأسبوعية خليط التفاعل تم تركيزه في الفراغ وتم تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (- ‎Chromatorex‏ ‏5 10 18ميكرو125*30 ‎lm,‏ متر, أسيتونيتريلاماء 0.196 + أمونيا مائي (((3296 ليعطي المركب المسمى في العنوان (28 ملغم0.0592 . ملي مول90 15 , معدل الإنتاج؛ % 99 نقاء ) ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: NMe overlapped by‏ الماء ‎signal,‏ ‎(m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.39 - 0‏ 3.90 - 3.55

7.44 (m, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.80 — 7.84 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). مثالي 4241 242

Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0O) )81.7 0.07922 . ملي مول( و ‎di-tert-butyl(2’,4,6’-triisopropyl-3,4,5,6-tetramethyl-[1,1’-biphenyl]-2-‏ ‎yl)phosphine‏ )42.9 0.089021 . ملي مول( تم إذابتهم في طولوين ( 1.2مل,( تم التفريغ و ‎sale]‏ الملا ثلاث مرات و التسخين فيما بعد للمرتجع مما أدي إلي اللون البني في مخبار 0 منفصل ‎600)2-bromo-N-[(dimethylamino)methylene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏ملغم1.79 . ملي مول( و ‎4-(trifluoromethyl)-2H-1,2,3-triazole‏ )294 ملغم2.15 . ملي مول( تم إذابتهم في طولوين ( 1.2مل,( و تم تفريغهم و تكريرهم ثلاث مرات بواسطة أرجون و تم إضافتهم في ما بعد إلي محلول العامل الحفاز الساخن ‎Potassium phosphate‏ . (758 تخفيفه بواسطة أسيتات إيثيل و تم غسله مرتين بواسطة محلول ملحي, متبوعاً بواسطة التجفيف عبر كبريتات صوديوم التركيز في الفراغ أعطي خليط خام من أيزومرين تركيبيين الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية تمت إعادة ذويان المركب الوسيط من الخطوة السابقة في ميثانول ( 9مل,( بالاديوم علي فحم نباتي (90 ملغم1096 . شحنة( تمت إضافته و تم 0 تقليبه خمس ساعات تحت هواء هيدروجين تم إزالة العامل الحفاز بواسطة الترشيح متبوعاً بواسطة التركيز في الفراغ تم إعادة ذويان المركب الوسيط في ‎DMF‏ ( 10مل ‎(2-Chlorophenyl)acetic acid‏ .))383 ملغم2.25 . ملي مول ‎HATU‏ ,((855 ملغم2.25 . ملي ‎NN=5)Jse‏

‎T75)diisopropylethylamine‏ ملغم5.99 . ملي مول( خليط التفاعل تم تركيزه في الفراغ تمت إضافته و تقليبه طوال الليل و استخلاصه بواسطة ثاني كلورو ميثان و ماء . تم غسل الطور العضوى و غسله بواسطة محلول ملحي و تم تجفيفه عبر كبريتات الصوديوم , متبوعا بواسطة الترشيح والتركيز في الفراغ تمت ‎sale]‏ ذويان المركب الوسيط من الخطوة السابقة في ميثانول( 5 ‎5)de 5‏ أمونيا ‎Sle‏ ( 2.5مل(3396 , تم إضافته متبوعا بالتقليب طوال الليل حزمة ثانية من أمونيا مائي ( 2مل(3370 , تم إضافته و تقليبه ثانيةً طوال الليل وتم تركيزه في الفراغ. و تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ‎Alam, 125x30 5 SChromatorex 6-18 10)‏ متر, أسيتونيتريلاماء ‎formic‏ 0.196 + ‎acid)‏ ليعطي ‎the two regioisomers 2-(2-chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-‏ ‎[4-(trifluoromethyl)-2H-1,2,3~triazol-2-yl]phenyl}acetamide 0‏ ملغم0.0370 . ملي مول ,)17 معدل الإنتاج؛ 6 تثقاء 9 85 و ‎2-(2-chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-1,2,3-‏ ‎triazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ) ملغم0.0239 .11 ملي مول, معدل ‎zu)‏ % 1 نقاء 90% ,الذي من الممكن أن ينتفصل تحت ظروف ‎HPLC‏ ‏5 .> مثال 241 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4(trifluoromethyl)-2H-1,2,3-‏ ‎triazol-2-yl]phenyl}acetamide‏ ‏2" ‎N= F‏ 0-5-0 ‎Cr‏ ‎N F‏ 0 ‎N‏ ‎cl H‏ ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.18 min; MS (ESlIpos): m/z = 460 [M+H]+‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.30 - 7.48 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.91 (s, 1H). 242 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-1,2,3- 5 triazol-1-yl]phenyl}acetamide \H2 0-5-0 N=N ٠

QL, 0 cl H

LC-MS (Method A): Rt = 1.12 min; MS (ESlIpos): m/z = 460 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.46 0 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.92 (s, 1H). 243 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chloro-5-cyanophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide ‎N NH, 0-5-0 N= F ٠ ‏مهل‎ ‎0 ‏د‎ F

N

Cl 15

‎2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl]phenyl}acetamide‏ ‏)50 ملغم» 0.11 ملى مول) تم إذابته في ‎N- (Je 0.25) trifluoroacetic acid‏ ‎iodosuccinimide‏ و عولج ‎Lika‏ بواسطة )111 ملغم0.28 . ملي مول). خليط التفاعل تم تقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة خمس دقائق ثم في درجة حرارة ‎65°C‏ لمدة ثلاث ساعات ونصة ‎Ethyl acetate‏ ( 100مل) تمت إضافته و تم غسيله بواسطةبواسطة محلول ‎sodium‏ 10% ‎thiosulfate‏ مائى؛ متبوعاً بواسطة تحييد إلي (0118) بواسطة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي و خطوة غسيل أخري بالماء ثم تم تجفيف المرحلة العضوية عبر ‎Cling‏ الصوديوم و تم 0 التركيز في فراغ. تمت ‎sale]‏ الزويان في ‎DMSO‏ ( 0.5مل) في أنبوية اختبار ضغط ‎copper(l) cyanide:‏ )14.6 ملغم0.16 . ملي مول) روحلاءل! ‎14.4)dimethylethylenediamine‏ ملغم. 0.16 ملى ‎(Use‏ تمت إضافتهم وتم تسخين أنبوية الضغط محكمة الغلق إلى درجة حرارة ‎40°C‏ 1 لمدة ساعتين خليط التفاعل تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري )10 ‎C-18‏ *15007181018)ميكرومتر» ‎AL 12530 5‏ متر, أسيتونيتريلاماء 0.196 + أمونيا مائي (3296))؛ متبوعا بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري ثاني (5 ها 00180081)ميكرو ‎Ak 250x30‏ متر 0.1 + ‎ethanol/hexane‏ , ‎(Vol-% diethylamine‏ و ‎HPLC‏ تحضيري ثالث ‎Chiralpak IE)‏ 5 ميكرو 250*30مللى متر ‎ethanol/hexane + 0.1 Vol-% diethylamine)‏ , ليعطي المركب المسمى في العنوان )5 ملغم. 0.0103 ملي ‎Wedge‏ 9 معدل ‎(sl 98 96 zy)‏ ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.14 min; MS (ESlIpos): m/z = 484 [M+H]+ 0

H-NMR (400MHz, chloroform-d) § [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 2H), 7.61 — 7.64 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.96 — 7.98 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H). 244 Jt.

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-cyano-5-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide‏ ‎Nz‏ ‎0=S=0 = F i‏ ‎ac F‏ 0 ‎ALL‏ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllphenyl)acetamide 5‏ )51.4 ملغم. 0.10 ملي مول ‎«N-cyano-4-methyl-N-phenylbenzenesulfonamide)‏ )54.5 ملغم0.20 . ملي مول ‎tris(acetonitrile)pentamethylcyclopentadienylrhodium(lil)‏ ‎hexafluoroantimonate‏ )8.3 ملغم0.01 . ملي مول) و ‎silver carbonate‏ )11.0 ملغم0.04 . ملي مول) تمت إضافتهم ‎J)‏ أنبوية ضغط, تم رشه بالأرجون متبوعاص بإضافة ‎dioxane 0‏ (0.5 مل) تم غلق الأنبوية بإحكام و خليط التفاعل تم قليبه في درجة حرارة ‎130°C‏ ‏طوال الليل. تمت إضافة الماء و تم استخلاصه مرتين بواسطة ثاني كلورو ميثان. تم اتحاد المراحل العضوية و تركيزها في الفراغ و تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (- ‎Chromatorex‏ ‏10 18ميكرو125*30 ‎lm,‏ متر, أسيتونيتريلاماء 0.196 + أمونيا مائي )32%( ليعطي-2 ‎(2—-chlorophenyl)-N-(3-cyano-5—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-‏ ‎4-[4—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl)acetamide. 5‏ تمت ‎sale]‏ زويان المركب الوسيط في ميثانول ( 2مل) و أمونيا ‎col ( Sle‏ 2596 ) تمت إضافته و متبوعا بالتقليب في درجة حرارة خمسين درجة مثوية و التركيز في الفراغ و تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري (الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي (3296)) ليعطي المركب المسمى في العنوان (6.3 ملغم0.0130 . ملي مول 13 , 0 © معدل الإنتاج؛ 95% ‎sles‏ ) ‎m/z = 484 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.81 min; MS‏

‎1H-NMR (400MHz, chloroform-d) § [ppm]: 3.92 (s, 2H), 5.81 (s, 2H),‏ ‎(m, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 8.00 (s,‏ 7.36 - 7.31 ‎1H), 8.02 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).‏ ‎Jb.‏ 245 ‎2-(5-Bromo-2-chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)- 5‏ ‎1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide‏ ‎NH,‏ ‏ ‎Br 0=S=0 N= F‏ 2-7 ‎Sead‏ ‎N‏ ‎cl H‏ ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yllphenyl}acetamide‏ )100 ملغم» 0.22 ملي مول) تم إذابته في ‎trifluoroacetic‏ ‎acid, N-bromosuccinimide 0‏ )48.4 ملغم0.27 . ملي مول) تمت إضافته و التقليب في درجة حرارة ‎60°C‏ طوال الليل. حزمة أخري ‎N-bromosuccinimide‏ )19.4 ملغم0.11 . ملي مول) 6 تمت إضافته و تم تقليبه ثانية في درجة حرارة طوال الليل . الماء ( 1مل( ومحلول بيكريونات الصوديوم المشبع( 1مل( تمت إضافتهم و تم استخلاصه بواسطة أسيتات الأيثيل ثلاث مرات. تم غسل المراحل العضوية المتحدة بواسطة محلول ملحي و تم تجفيفهم و تركيزهم في الفراغ . التحضيري©ا10١‏ )10 0-18 ‎Alm, 125x305 SuChromatorex‏ متر, أسيتونيتريلاماء 0.196 + أمونيا مائي متبوعا بواسطة (((3296 تحضيري ‎HPLC AT‏ ‎ID 5)‏ »011180081ميكرو250«*30 مللي متر 0.196 + ‎ethanol /hexane‏ , ‎trifluoroacetic acid) 0‏ وخطوة غسيل أخري بواسطة ‎IM HCI‏ أعطي -5-010000-2)-2 chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- (١ ‏ملغم0.0154 . ملي مول96 7 , معدل الإنتاج؛ % 98 نقاء‎ 8.3)yllphenyllacetamide

LC-MS (Method B): Rt = 1.19 min; MS (ESlpos): m/z = 537/539 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.17 (s, 5 1H), 8.38 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.86 (s, 1H). 246 ‏مثال‎ ‎N-[4-(3-Chloro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ‎fluorophenyljacetamide ‎NH, ‎0=8=0 ‏لاحم‎ ‏امي‎ ‎0 ‏د‎ ‎CLL 0 طبقاً للاجراءات العامة ,604.2 603.3 ,602.5 ,601.2 ‎2-chloro-N—-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )161 ملغم1.03 . ملي مول) ¢ ‎3-chloro-1H-1,2,4-triazole‏ )201 ملغم1.56 . ملي مول) و-2) ‎fluorophenyljacetic 860 5‏ ( 273 ملغم» 1.77 ملي مول) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة إلي المركب المسمى في العنوان و تم تنقيتهم بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ( ‎Alam, 125x305 <uChromatorex 6-18 0‏ متر, أسيتونيتريلاماء ‎formic‏ 0.196 + 0) , متبوعا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ثاني ‎XBridge C18 Sell)‏ ميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي ((3296 و بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ثالث ( ‎YMC‏

‎C18 5‏ 1801ميكرو100*30 ‎Ale‏ متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي ( ))13)32% ملغم 0.0317 . ملي مول 96 3 , معدل إنتاج عبر )= خطوات % 98 , نقاء -) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+‏ ‎H-NMR (600MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.82 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m,‏ ‎2H), 7.30 - 7.44 (m, 2H), 7.54 - 7.66 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 8.41 (d, 5‏ ‎1H), 8.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).‏ مثال 247 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-cyano-4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-5-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH,‏ ‏لي 0-5-0 ‎F‏ ‎I H Sn‏

‎2-(2-chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4-(4-‏ ‎51.4)fluoro-1H-pyrazol-1-yl)phenyl]acetamide‏ ملغم 0.11 . ملي مول)؛ ‎N=‏ ‎58.7)cyano-4-methyl-N-phenylbenzenesulfonamide,‏ ملغم0.22 . ملي مول)؛ ‎tris(acetonitrile)pentamethylcyclopentadienylrhodium(lil)‏ ‎hexafluoroantimonate 5‏ )8.3 ملغم0.01 . ملي ‎(Js‏ و ‎silver carbonate‏ )11.9 ملغم0.04 . ملي مول) تمت إضافتهم إلي أنبوية ‎dasa‏ خليط التفاعل تم رشه بالأرجون متبوعا بواسطة إضافة ‎dioxane‏ )0.5 مل). تم غلق الأنبوية بإحكام و تم التقليب في درجة ‎130°C shall‏ طوال الليل. تمت إضافة الماء و تم استخلاصه مرتين بواسطة ثاني كلورو ميثان. تم اتحاد 0 المراحل العضوية و تركيزها في الفراغ و تنقيته بواسطة1010! التحضيري ليعطي -2)-2 chlorophenyl)-N-[3-cyano-5-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4- ‏زويان المركب الوسيط‎ sale} cw. (4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)phenyllacetamide في ميثانول )2 ‎(de‏ و أمونيا مائي )2 ‎(do‏ تمت إضافته؛ متبوعا بالتقليب عند 50 درجة مئوية طوال الليل. تمت إضافته و تم استخلاصه ثلاث مرات الماء بواسطة ثاني كلورو ميثان. تم غسل الطبقات العضوية المتحدة بواسطة محلول ملحي» و التجفيف و تم التركيز في الفراغ. تنقية بواسطة التحضيري ‎10)HPLC‏ 0-18 »«©1730018103ميكرو125*30 ‎lam,‏ متر, أسيتونيتريلاماء 0.196 + أمونيا مائي (,((3296 متبوعا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري آخر (الماء5 ‎XBridge C18‏ كميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 6 + أمونيا مائي (((3296 أعطي المركب المسمى في العنوان(4.9 ملغم0.0113 . ملي مول96 10 , معدل 0 الإنتاج؛ 95% نقاء.( ‎m/z = 434 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, methanol-d4) 6 [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.27 - 7.33 (m,‏ ‎2H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H).‏ 8.56 248 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

NH, CH, 0-5-0 = 4 ,

N cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4- ‎«pale 170) methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide 0‏ 306 ميكرومول) تم إذابته

في ‎dichloromethane‏ ( 8 مل) و عولج بواسطة ‎trifluoroacetic acid‏ )142 ميكرو لترء 4 ملي مول) متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة لمدة ثلاث ساعات. إضافي ‎trifluoroacetic acid‏ (71 ميكرو لترء 0.92 ملي مول) تمت إضافته و استمر التقليب طوال الليل في درجة حرارة الحجرة الخليط تم تركيزه في الفراغ تم تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ليعطي المركب المسمى في العنوان )26 ملغم2196 . معدل الإنتاج» 9996 ‎(sl‏

LC-MS (Method B): Rt = 1.02 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 405 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.10 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.75 (s, 1H). 249 Ju. 10 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(3-methoxy-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide عل ‎=N CHj‏ 0-5-0 ‎ot ”‏ 0 0 ‎OL,‏ ‎Cl :‏ 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(3- ‎methoxy—1H-1,2,4~triazol-1-yl)phenyl}acetamide 5‏ )17 ملغم18 . ميكرو مول , 6 تقاء) تم إذابته في ‎dichloromethane‏ ( 0.8مل) و عولج بواسطة ‎trifluoroacetic‏ ‏0 ميكرو لترء 178 ميكرو مول) متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة لمدة ست ساعات. إضافي ‎trifluoroacetic acid‏ (13.7 ميكرو لترء؛ 178 ميكرو مول) تمت إضافته و استمر التقليب طوال الليل في درجة حرارة الحجرة الخليط تم تركيزه في الفراغ تم تثقيته ‏0 بواسطة ‎HPLC‏ ليعطي المركب المسمى في العنوان ( 4.3 ملغم4796 . معدل الإنتاج؛ 82% نقاء).

LC-MS (Method B): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3.26 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.77 (s, 1H). 250 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0

Oli NH 2 o ‏ل‎ 2 >[

OLA, 0 cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-(4—cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3-[(2,4- ‎«pak 35.0) dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide 0‏ 60.2 ميكرو مول) تم إذابته في ‎dichloromethane‏ ) 1.6مل) و عولج بواسطة ‎trifluoroacetic acid‏ )231 ميكرو لتر 3.0 ملي مول) متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرةلمدة 48 ساعة. ‎trifluoroacetic acid il)‏ (13.7 ميكرو لترء 178 ميكرو مول) تمت إضافته و استمر التقليب ‏5 طوال الليل في درجة حرارة الحجرة. الخليط تم تركيزه في الفراغ تم تنقيته بواسطة1101-0 ليعطي المركب المسمى في العنوان (13.4 ملغم5196 . معدل ‎zy)‏ 9996 تقاء). ‎LC-MS (Method D): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 0.68 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.82‏ ‎(m, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.45 (m,‏

2H), 7.47 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.75 (s, 1H). 251 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—-[4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 5 0 CH

Od _NH, 57 —

Eh 0 ~~

CQ, 0 cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4- ‏ميكرو مول) .تم‎ . 125.2 69.5) methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl}acetamide ‏إذابته في‎ , ‏ميكرو لتر‎ 480 ( trifluoroacetic acid ‏و عولج بواسطة‎ (Je 4.0) Dichloromethane 0 ‏تم تنقيته‎ HPLC ‏ملي مول) متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل‎ 3 ‏بواسطة الخليط وتم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى في العنوان ( 12 ملغم2296 . معدل‎ .) ‏الإنتاج؛ 95% نقاء‎

LC-MS (Method B): Rt = 0.74 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 405 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.14 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.01 5 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.76 (s, 1H). 252 ‏مثال‎

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

H N20 0 N

OL, cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4- ‏ملغم؛ 527 ميكرو مول) تم‎ 306 ) dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide 5 410) trifluoroacetic acid ‏مل) و عولج بواسطة‎ 6.8 ( dichloromethane ‏إذابته في‎ ‏ميكرو لتر 5.3 ملي مول) متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل. الخليط تم‎ 5% pale 12 ( ‏تم تنقيته بواسطة ليعطي المركب المسمى في العنوان‎ HPLC ‏تركيزه في الفراغ و‎ (eld 90% ‏معدل الإنتاج؛‎

LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS (ESlIpos): m/z = 431 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H). 253 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—-(2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

N—

HN 2.0 oY 52 N= ‏يل‎ ‎04 ‎N ‎cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4—(2H- ‏ميكرو مولء؛‎ 803 «pak 751) pyrazolo[3,4-b]pyridin-2-yl)phenyl}acetamide trifluoroacetic ‏11مل) و عولج بواسطة‎ ) dichloromethane ‏تقاء) تم إذابته في‎ 6 ‏ملي مول) متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة لمدة 48 ساعة.‎ 26 « Je 2.0) acid 5 ‏مول) تمت إضافته و استمر التقليب‎ (de 34.5 ‏2.66مل؛‎ ( trifluoroacetic acid ‏إضافي‎ ‏الخليط تم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب‎ . HPLC ‏في درجة حرارة الحجرة وتم تنقيته بواسطة‎ ‏المسمى في العنوان ( 41 ملغم11976 . معدل الإنتاج» 98% تقاء).‎

LC-MS (Method A): Rt = 0.99 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 442 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.34 0 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 10.83 (s, 1H). 254 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2H-pyrazolo[3,4—c]pyridin—2-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 5 —N

H,N_ 2.0 oY 52 N= ‏يل‎ ‎N ‎cl H

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4—(2H-‏ ‎g) pyrazolo[3,4-c]pyridin—2-yl)phenyl}acetamide‏ ¢1.09 1.84 ملي مول) تم إذابته في ‎(Je 24) dichloromethane‏ وعولج بواسطة ‎trifluoroacetic acid‏ ) 1.4مل؛ 18 ملي مول) تم تنقيته بواسطة الخليط ‎HPLC‏ متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل و تم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى في العنوان (210 ملغم2696 . معدل الإنتاج؛ 99% نقاء ). ‎m/z = 442 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.78 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.94 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.34‏ ‎(m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.34‏ ‎(d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.88 (s, 1H). 0‏ مثال 255 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—-(2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin—2-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎H,N_ 20 <2‏ ‎N= hi‏ 57 8 ‎N‏ ‎cl H‏ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(2H- 5‏ ‎pyrazolo[4,3-b]pyridin—2-yl)phenyl}acetamide‏ )405 ملغم171 . ميكرو مول؛ 6 تقاء) تم إذابته في ‎(Jo 2.2) dichloromethane‏ وعولج بواسطة ‎trifluoroacetic‏ ‎acid‏ (790 ميكرو لترء 10 ملي مول) . الخليط ثم تنقيته بواسطة0 01 متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل و تم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى في 0 العنوان )20 ملغم؛ 2596 معدل الإنتاج؛ 95% ‎(sl‏

LC-MS (Method A): Rt = 0.97 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 442 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 10.86 (s, 1H). 256 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide ‏لاوا‎ 20

LA

‏لا‎ ‎Lr 7 ‏ما‎ ‎N CH,

Cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4—(2- ‎)methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 10‏ 551 ملغم؛ 570 95% مول» 62% تقاء) تم إذابته في ‎(Je7.3 ) dichloromethane‏ وعولج بواسطة ‎«Je 2.2) trifluoroacetic acid‏ 28 ملي مول). الخليط تم تنقيته بواسطة0 1101 متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل و تم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى في العنوان )203 ملغم7496 . معدل الإنتاج» 9496 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+ 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.72 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.75 (s, 1H). ‏20 مثال 257

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4~(3~-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

H N20 > 0 ‏ل‎ ‏ليآ‎ 2 cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(3—fluoro- ‏ملغم»؛ 601 ميكرو مول؛ 40% نقاء)‎ 840 )1H-pyrazol-1-yl)phenyljacetamide 5 2.3) trifluoroacetic acid ‏7.7مل) وعولج بواسطة‎ ( dichloromethane ‏تم إذابته في‎ ‏ومتبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة‎ H ‏ملي مول) . الخليط ثم تنقيته بواسطة0 اط‎ 30 « Je ‏الحجرة طوال الليل وتم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى في العنوان 36 ملغم؛ معدل‎ . 9596 cla » ‏الإنتاج1496‎ ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.93 min; MS ‏:(005ا5)‎ m/z = 409 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.90 (s, 2H), 6.26 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.79 (s, 1H). 258 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(2,2-difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1- 5 yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide 0

H,N_ ILO

Io ‏لا‎ F ‏اللا‎ ‎CL, ‎Cl H

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(2,2—difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-‏ ‎yl}-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)acetamide‏ )190 ملغم184 . ميكرو ‎se‏ 60% , تقاء ( تم إذابته في 2.4( ‎)dudichloromethane‏ و عولج بواسطة ‎trifluoroacetic acid (710‏ ميكرو لتر 9.2 , ملي مول. ( الخليط تم تنقيته بواسطة0 101 ومتبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل وتم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب )- ola 90% ‏معدل الإنتاج؛‎ . 14% pals ‏المسمى في العنوان.13)‎

LC-MS (Method A): Rt = 0.97 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 470 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.34 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.18 (t, 1H), 6.12 (tt, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.71 (s, 10 1H). 259 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide يلاو ‎N=‏ 57 ‎F‏ ‎N‏ ‎Cl 15‏ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-‏ ‎[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide (336‏ ملغم222 . ميكرو مول 40% , نقاء ( تم إذابته في 4.3) ‎)Jadichloromethane‏ وعولج بواسطة

‎trifluoroacetic acid (360‏ ميكرو لتر 11 , ملي مول. ( الخليط تم تنقيته بواسطة0 ‎١101‏ ‏ومتبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل وتم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى في العنوان.66) ملغم6296 . معدل ‎zl‏ 9596 نقاء). ‎m/z = 455 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.12 (td, 2H), 6.22 (it, 1H), 7.33 5‏ ‎(m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.97 (dd,‏ ‎1H), 8.02 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.77 (s, 1H).‏ مثال 260 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4—{[(2,2-difluoroethyl)amino]methyl}—1H-‏ ‎pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyllacetamide 0‏ ‎H,N_ 2.0‏ وا لا ‎N‏ 0 ملا ‎QL‏ ‎F‏ ‎Cl H‏ ‎tert-butyl {[1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-ylJmethyl}(2,2-‏ ‎difluoroethyl)carbamate (75.0‏ ملغم102 . ميكرو مول( تم إذابته في ‎dichloromethane )3.0 5‏ ميكرو لتر( و عولج بواسطة390) ‎trifluoroacetic acid‏ ميكرو لتر 1 . 5 , ملي مول ) . الخليط ثم تنقيته بواسطة0 اط ومتبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل وتم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى في العنوان.9) ملغم1696 . معدل الإنتاج؛ 9096 نقاء ‎(١‏ ‎m/z = 484 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.79 min; MS‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 2.87 (td, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.01 (tt, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.76 (s, 1H). 261 Ji. 5 2-(2-Chlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4—-[5—(trifluoromethyl)-1,2,4- oxadiazol-3-yl]phenyl}lacetamide 0

HNO ‏وم‎ F pF 0 N F

N

Cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5- ‎(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-ylphenyl}acetamide (112 0‏ ملغم156 . ميكرو مول 8596 , نقاء ( تم إذابته في 3.0) ‎)ddichloromethane‏ و عولج بواسطة600) ‎trifluoroacetic acid‏ ميكرو لتر 7.8 , ملي مول.( الخليط تم تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ومتبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل وتم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى في العنوان. 8) ملغم. معدل ‎«gz wy)‏ 1096 نقاء 9096 ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.19 min; MS (ESlpos): m/z = 461 [M+H]+ 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3.93 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.90 (s, 1H). 262 ‏مثال‎

2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0=S=0 cH 3 o g ‏لا‎ ‎N ‏ا‎ H

N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-methyl-1H-pyrazol-1- ‏ملغم 6596 . نقاء 1.003 , ملي‎ yl)phenyl}-2—(2-fluorophenyl)acetamide (599 5 مول( تم إذابته في 29) ‎dichloromethane‏ مل( و عولج بواسطة514) ‎trifluoroacetic acid‏ ميكرو ‎A‏ 6.67 , ملي مول( متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل. إضافي ‎trifluoroacetic acid (257‏ ميكرو لتر334 , ميكرو مول( تمت إضافته. الخليط تم تنقيته 0 بواسطة0 1101 و استمر التقليب لمدة ساعتين في درجة حرارة الحجرة و تم تركيزه في الفراغ ‏ليعطي المركب المسمى في العنوان ‏85( ملغم 9696 . نقاء.( ‎LC-MS (Method D): Rt = 1.02 min; MS (ESlpos): m/z = 389 [M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.09 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.49 15 ‎(d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.73 (s, ‎1H). ‏مثال 263 ‎N-[4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2- ‎fluorophenyl)acetamide 0

H,N_ 20 N 57 ~ o ‏ل‎ 2 <]

CL, 0

L H

N-{4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3-[(2,4- dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide (50.0 ‏ميكرو لتر(‎ dichloromethane (2808 ‏نقاء ( تم إذابته‎ , S0% Je ‏ملغم44.3 . ميكرو‎ و عولج بواسطة170) ‎trifluoroacetic acid‏ ميكرو لتر2.2 , ملي مول.( الخليط تم تنقيته بواسطة©-1101 متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل و تم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى في العنوان 3.) ملغم1196 . معدل الإنتاج» 90% تقاء ‎(١‏ ‎m/z = 415 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.74 min; MS‏ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 0.68 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.82 0 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.73 (s, 1H). 264 Jb.

N-[4-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- 5 fluorophenyljacetamide

H N20 ot 0 ‏ل‎ ‎OA, ‎£ H

‎N-{4—-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-fluo—-‏ ‎rophenyl)acetamideacetamide (507‏ ملغم494 . ميكرو مول 5596 , نقاء ( تم إذابته في 3.2( 1001000©11206مل( و عولج بواسطة230) ‎trifluoroacetic acid‏ ميكرو لتر3.0 , ملي مول( متبوعا بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل. إضافي ‎trifluoroacetic‏ ‎acid (799‏ ميكرو لتر10.4 , ملي مول( تمت إضافته و استمر التقليب ‎sad‏ أبع ساعات في درجة حرارة الحجرة و الخليط تم تركيزه في الفراغ و تم تنقيته بواسطة101-0! ليعطي المركب المسمى في العنوان. ‎pale (1 15‏ 53% . معدل الإنتاج؛ 959/6 نقاء .( ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+ 0‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 0.69 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.98‏ ‎(m, 1H), 3.79 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m,‏ ‎1H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.94 (d,‏ ‎1H), 8.23 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).‏ مثال 265 ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[4—(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‏0 ‏حار ‏2لا ‏م زر ‎H‏ ا ‎N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-(2-methoxyethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide (500 0‏ ملغم566 . ميكرو

مول6696 , نقاء ( تم ‎auld)‏ في 7.3) ‎dichloromethane‏ مل( و عولج بواسطة ‎acid (2.2‏ 6ا11100806أمل28 , ملي مول( الخليط تم تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ متبوعا ‏بواسطة التقليب في درجة حرارة الحجرة طوال الليل و تم تركيزه في الفراغ ليعطي المركب المسمى ‏في العنوان. ‎)- a 90% ‏معدل الإنتاج؛‎ . 72976 pale (197 5 ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.06 min; MS (ESlpos): m/z = 433 [M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 2.72 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.52 ‎(t, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.40 ‎(ddd, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.73 (s, 1H). 0 ‎266 Jb. ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(2-sulfamoylbiphenyl-4-yl)acetamide ‎2 ‎0=S=0 ®

LC

N cl H ‎300) 2-Chloro-N-(2,4—-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏ميكرو مول( تمت إذابتهم‎ . 931 axle phenylboronic acid (113 5 ‏ملغم776 . ميكرو مول)‎ 5 ‏في ‎DMF‏ ( 10مل) متبوعا بواسطةإضافة ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎ag. potassium ‏ملغم155 . ميكرو مول) و‎ 127) dichloride (CAS 13965-03-2( ‏138 2 . 1مل1.2 ,اا 1.0 , ملي مول) . ‏تم تسخين التفاعل لمدة ساعة في درجة حرارة 120 درجة سليزيوس في ميكرو ويف و فيما بعد تمت إضافة أسيتات الإيثيل و تم غسله بواسطة ‎oll)‏ و تم تجفيف المراحل العضوية عبر مرشح

واتمان, تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم تنقية الخليط الخام بواسطة الراسمة الاستشرابية علي هلام السيليكا )1/1 ‎J) (Biotage, hexane/ ethyl acetate‏ معدل إنتاج ‎N-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-nitrobiphenyl-2-sulfonamide‏ 260 م.ج .) 9996 نقاء ‎T8%‏ , معدل إنتاج). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.33 min; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]- 5‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= 3.62 (s, 3H), 3.68 (s, 3H),‏ ‎(s, 2H), 6.28 - 6.37 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 2H),‏ 3.91 ‎(m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.50 (d,‏ 7.47 - 7.41 ‎1H).‏ ‎N—(2,4-dimethoxybenzyl)-4-nitrobiphenyl-2-sulfonamide (260 0‏ ملغم 607 . ميكرو مول( تم إذابته في 15) ‎THF‏ مل( و بالاديوم علي فحم نباتي1096) شحنة6.46 , ملغم60.7 . ميكرو مول( تمت إضافته. تم تفريغ المخبار و تطهيره بواسطة الهيدروجين (1 بار) و استمر التقليب في درجة حرارة الحجرة حتي إكمال التفاعل تم ترشيح الخليط عبر سيلايت تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية ‎4-Amino—N—(2,4-dimethoxybenzyl)biphenyl-2-sulfonamide (90.0 5‏ ملغم . 6 ميكرو مول( تم إذابته في ‎DMF‏ ( 4.0 مل) و46.2) ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ ملغم271 . ميكرو مول( تمت إضافته متبوعا بواسطة إضافة ‎N,N—diisopropylethylamine‏ )190 ميكرو لتر 1.1 , ملي مول) و ‎HATU‏ )129 ملغم339 . ميكرو مول) . تم تسخين خليط التفاعل في درجة 0 خمسين سيلزيوس لمدة 16 ساعة ‎Lad‏ بعد تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية إضافية في الخطوة ‎2~(2-Chlorophenyl)-N—{2~[(2,4-2Jull‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl}lacetamide (490‏ ملغم889 . ميكرو مول( تم إذابته في 2( ‎and. dichloromethane‏ ) عولج بواسطة 2.0( ‎\triflic acid‏ 26 , ملي مول(

التفاعل تم تقليبه في درجة حرارة الغرفة حتي إكمال التفاعل تم تبخير المذيب و الخليط الخام تم إذابته في ‎ethyl acetate‏ و محلول مائي من 9 90 910 5 / 9 30( ‎NaOH/NaCl‏ الماء ( تمت إضافته.تم فصل المراحل و تم استخلاص المرحلة المائية بواسطة أسيتات الأيثيل. و تم تجفيف المراحل العضوية عبر مرشح واتمان, تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تمت تنقية الخليط الخام بواسطةا10 الراسمة الاستشرابية ( ‎XBrigde C18 Sell‏ كميكرو 0 ممللي متر, أسيتونيتريلاماء ‎formic acid‏ +( معدل إنتاج0.196 إلي المركب المسمى في العنوان ملغم 43) . نقاء ,9796 معدل إنتاج 96 12 عبر ثلاث خطوات ‎m/z = 401 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎(LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): & [ppm]= 3.89 (s, 2H), 7.04 (s, 2H),‏ ‎(d, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.48 (m, 10‏ 7.24 ‎2H), 7.82 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.60 (s, 1H).‏ مثال 267 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(cyclopropylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎\H2‏ ‎=N‏ 0-5-0 ‎Cory‏ ‎QL,‏ ‎cl H 5‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide (200‏ ملغم436 . ميكرو ‎(١ 1-(cyclopropylmethyl)-ss‏ ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (216‏ ملغم . ‎Su 872‏ 5 مول ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (CAS‏ ,) 0 15.3( )13965-03-2 ملغم21.8 . ميكرو ‎potassium fluoride (50.7 se‏ ,) ملغم . 2 ميكرو مول(

و ‎triphenylphosphine‏ ( 5.72 ملغم21.8 . ميكرو مول) تمت إذابتهم في ‎n—propanol‏ ‏( 3.6مل) . ‎Lud‏ بعد ‎potassium fluoride‏ ( 50.7 ملغم872 . ميكرو مول) و كربونات بوتاسيوم مائي540) ميكرو لتر 1.1 ‎M,‏ 2.0 , ملي مول( تمت إضافتهم و تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق. خليط التفاعل تم تسخينه لمدة ثلاث ساعات في درجة 80 سيليزيوس تم ترشيح الخليط الخام عبر السيلايت و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية إضافية في الخطوة ‎2~(2-Chlorophenyl)~N—(4-aJall‏ . ‎[1-(cyclopropylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)acetamide (240‏ ملغم480 . ميكرو مول( تم إذابته في 4.9( ‎)de methanol‏ 5 32% محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي 0 210) ميكرو لتر7.2 , ملي مول( تمت إضافته و .تم تسخين التفاعل في درجة 80 درجة مئوية حتي إكمال التفاعل و تم إزالة المذيب تحت ضغط مخفض. تم تجزئة الخليط الخام بين ثاني كلورو ميثان و الماء تمت اتحاد المراحل العضوية و التجفيف عبر مرشح واتمان و تم إزالة المذيب تحت ضغط مخفض. تم تطهير الخليط الخام بواسطة0ا10١‏ )الماء5 ‎XBrigde C18‏ كميكرو100*30 مللي متر, 5 أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي ((3296) معدل إنتاج ‎J)‏ المركب النهائي ملغم 9.2 )نقاء, 6 معدل إنتاج 496 عبر خطوتين ‎LC-MS (Method 8(: Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+‏ ( ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0.30 - 0.43 (m, 2H), 0.50 -‏ ‎(m, 2H), 1.21 - 1.34 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 7.16 (s,‏ 0.59 ‎2H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.78 = 0‏ ‎(m, 1H), 8.01 - 8.09 (m, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).‏ 7.86 مثال 268

2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide

Hz N CHj 0=S=0 = o> 0 >

OL, cl H 5-Amino-2-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-ylJbenzenesulfonamide . ‏ملغم‎ ) and HATU ‏مل390)‎ DMF (4.5 ‏ملغم641 . ميكرو مول( تم إذابته في‎ (190 5 3 ملي مول560) ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ,( ميكرو لتر3.2 , ملي مول( و-2) ‎chlorophenyl)acetic acid (131‏ ملغم769 . ميكرو مول( تمت إضافتهم. و تم تقليب خليط ‏التفاعل لمدة18 ساعة في درجة حرارة خمسين سليزيوس. فيما بعد تمت إضافة الماء و ثاني ‏كلورو ميثان تم فصل المراحل و المراحل العضوية المرتبطة تم تجفيفها عبر مرشح واتمان. تمت 0 إزالة المذيبات تحت ضغط مخفض و تمت تتنقية الخليط الخام بواسطة ‎HPLC (Waters‏ ‎C18 5‏ 811906)لميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي ((3296) ‏70.0( ملغم 95% . نقاء 2396 , معدل إنتاج.( ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): & [ppm]= 3.24 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 5 ‎7.50 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), ‎10.56 (s, 1H). ‎269 Jb. ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide 20

عي ‎=N‏ 0-5-0 «انحر ‎QL,‏ ‎cl H‏ ‎tert-Butyl 4-[4-(4-amino-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine—1-carboxylate (190‏ ملغم 451 . ميكرو مول( تم إذابته في 3.2( ‎DMF‏ ‏مل( و92.3) ‎ (2-chlorophenyl)acetic acid‏ ملغم541 . ميكرو مول( تمت إضافته متبوعاً بواسطة إضافة 390( ‎Ke N,N-diisopropylethylamine‏ 5 لتر 2.3 , ملي مول( و274) ‎HATU‏ ملغم721 . ميكرو مول.( تم تقليب التفاعل في درجة حرارة خمسين سلزيوس لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء و ثاني كلورو ميثان. تم فصل المراحل العضوية و تم غسل المرحلة المائية بواسطة ثاني كلورو ميثان تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة 0 المذيب تحت ضغط مخفض تم استخدام الخليط الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية . ‎tert-Butyl 4-[4-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-‏ ‎1H-pyrazol-1-yllpiperidine—1-carboxylate (260‏ 45302 ميكرو مول( تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان 2.7)مل( و 1.7( ‎trifluoroacetic acid‏ مل23 , ملي مول( تمت إضافته و استمر التقليب في درجة حرارة الحجرة حتي أكمال ‎dell)‏ تمت ‎df‏ المذيب تحت 5 ضغط مخفض و تم تقطير الخليط الخام اشتراكيا مع الطولوين. تم الحصول علي المركب المسمى في العنوان بعد 5 ‎purification (first: Waters XBrigde C18‏ |10 اميكرو 0 أمللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي ;)32%( ثم ‎Waters XBrigde‏ 5ميكرو100*30 ‎Me‏ متر, أسيتونيتريلاماء 2.6( ‎formic acid)‏ 0.196 + ملغم . 6 تقاء 296 , معدل إنتاجعبر ثلاث خطوات.( ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 472 [M-H]- 0‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.87 - 2.03 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 3.15 - 3.23 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.25 - 4.38 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.29 - 8.36 (m, 2H), 10.61 (s, 1H). 5 270 ‏مثال‎ ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl} acetamide

Hz 0-5-0 =N « لطر

N

E H

‎tert-Butyl 4-[4-(4-amino-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1- 0‏ ‎yl]piperidine—1-carboxylate (190‏ ملغم 451 . ميكرو مول( تم إذابته في 3.7( ‎DMF‏ ‏مل( و83.4) ‎(2-fluorophenyl)acetic acid‏ ملغم541 . ميكرو مول( تمت إضافته متبوعاً بواسطة إضافة390) ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ميكرو لتر2.3 , ملي مول ‎and‏ ( ‎HATU (274‏ ملغم721 . ميكرو مول( ‏15 . تم تقليب ‎Je lal)‏ في درجة حرارة خمسين سلزيوس لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء و ثاني كلورو ميثان تم فصل المراحل العضوية و تم استخلاص المرحلة المائية بواسطة ثاني كلورو ميثان تم تجفيف المراحل العضوبة المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفضتم استخدام الخليط الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية-4-1])2)-4]-4 ‎tert-Butyl‏ ‎fluorophenyljacetyllJamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1-‏ ‎Yl]piperidine—1-carboxylate (250 0‏ ملغم 448 . ميكرو مول( تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان 2.6)مل( و 1.7) ‎trifluoroacetic acid‏ مل22 , ملي مول( تمت إضافته و استمر

التقليب في درجة حرارة الحجرة حتي أكمال التفاعل تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم تقطير الخليط الخام اشتراكياً مع الطولوين تم الحصول علي المركب المسمى في العنوان بعد ‎XBrigde C18 5 HPLC‏ 81615//ا)ميكرو 10030 ‎AL‏ متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا ‎Sk‏ 13.6) ))32%( ملغم9096 . نقاء 1296 , معدل إنتاج) . عبر ثلاث خطوات ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 456 [M-H]- 5‏ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.74 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 2.09 (m, 2H), 2.63 - 2.75 (m, 2H), 3.06 - 3.17 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.17 - 4.32 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.26 - 7.48 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.51 - 10.61 (m, 1H). 10 271 ‏مثال‎ ‎N-{4-[1-(Azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2- ‎chlorophenyl)acetamide 2 0-5-0 =N 0 ‏محر‎ NH

N

Cl H ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide 5‏ 70 ) ملغم583 . ميكرو مول( و ‎tert-butyl 3-[4-(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]azetidine—-1-carboxylate (305‏ ملغم . 4 ميكرو مول( تمت إذابتهم في

‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride 4 )J«n—propanol (7.8‏ ‎(CAS 13965-03-2) (20.5‏ ملغم 29.1 . ميكرو ‎triphenylphosphine (7.64 ss‏ ,( ‎103k‏ .29 . ميكرو مول( و 730( ‎aq. potassium carbonate‏ ميكرو ‎M, 1.5 il‏ 2.0 , ملي مول( تمت إضافتهم تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق و تم تسخين التفاعل في درجة حرارة ‎80°C‏ 5241 16 ساعة. ‎Led‏ بعد تم ترشيح الخليط عبر سيلايت تمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط مخفض و تم تقطير الخليط الخام اشتراكيا ‎THF‏ واستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة ‎tert-Butyl 3-[4-(4-nitro—2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1-4.ull‏ ‎yl]azetidine—1-carboxylate (250‏ 590421 . ميكرو مول( تم إذابته في 59( ‎THF‏ ‏0 مل 50( ‎methanol‏ / (مل( و تم رش المخبار بواسطة الأرجونبالاديوم علي فحم نباتي 10%( ‎loading, 64.1‏ ملغم602 . ميكرو مول( تمت إضافته و تم تفريغ المخبار و بالتالي تم رشه بواسطة الهيدروجين 1) بار.( و استمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات تم ترشيح خليط التفاعل عبر السيلايت و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية ‎tert-Butyl 3-[4-(4-amino-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1- 5‏ ‎Yl]azetidine—1-carboxylate (230‏ ملغم585 . ميكرو مول( تم إذابته في 4.1( ‎DMF‏ ‏مل( ‏و ‎acid (120‏ عنا2©6(ا/ا2-0010001©0)_ملغم701 . ميكرو مول( تمت إضافته متبوعاً 0 بواسطة إضافة510) ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ميكرو لتر2.9 , ملي مول ‎and‏ ( ‎HATU (356‏ ملغم935 . ميكرو مول( تم تقليب التفاعل في درجة حرارة خمسين سلزيوس لمدة 8 ساعة ثم تمت إضافة الماء و ثاني كلورو ميثان. تم فصل المراحل العضوية و تم استخلاص المرحلة المائية بواسطة ثاني كلورو ميثان تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تم استخدام الخليط الخام في الخطوة التالية بدون تنقية

إضافية-2-(8061/1[80100(ال2-0101001161)])-4)-4]-3 ‎tert-Butyl‏ ‎pak sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1-yllazetidine-1-carboxylate (150‏ 275 . ميكرو مول( تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان 1.6( مل( ‎And* trifluoroacetic acid‏ 1 )مل , ملي مول( تمت إضافته و استمر التقليب في درجة حرارة الحجرة حتي أكمال التتفاعل ثاني كلورو ميثان و ماء تمت إضافتهم. تم فصل المراحل العضوية و تم استخلاص المرحلة المائية بواسطة ثاني كلورو ميثان تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تم تقطير الخليط الخام اشتراكياً مع الطولوين و المنتج ‎a‏ تم الحصول عليه بعد التنقية بواسطة0ا10١‏ 5 ‎(Waters XBrigde C18‏ ميكرو 030 [مللي متر 0.2% + ‎methanol/water‏ , أمونيا مائي ‎Waters XBrigde‏ )32%( 0 5 018ميكرو100*30 ‎AL‏ متر, أسيتونيتريلاماء 4.90) ‎formic acid)‏ 0.196 + ملغم . 6 تقاء 496 , معدل إنتاج.( عبر ثلاث خطوات 1.05 = ‎LC-MS (Method I): Rt‏ ‎min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.87 (s, 2H), 3.94 - 4.04 (m,‏ ‎2H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 5.23 - 5.35 (m, 1H), 7.09 - 7.28 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.76 - 7.88 (m, 2H), 8.12 (s, 5‏ 7.35 - 7.29 ‎1H), 8.28 - 8.38 (m, 2H), 10.61 (s, 1H).‏ مثال 272 ‎2-(3—-Chlorophenyl)-N-(2-sulfamoylbiphenyl-4-yl)acetamide‏ ‎Nz‏ ‎0=S=0 -‏ ‎QU‏ ‎Cl N‏

‎axle 4-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)biphenyl-2-sulfonamide (75.0‏ . 8 ميكرو مول( تم إذابته في 1.5( ‎DMF‏ مل ‎and (3—chlorophenyl)acetic acid‏ ) 5) ملغم226 . ميكرو مول( تمت إضافته متبوعاً بواسطة إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine (160‏ ميكرو لتر940 , ميكرو مول107) ‎and HATU‏ ( ملغم282 . ميكرو مول.( تم تقليب التفاعل في درجة حرارة 60 درجة مئوية لمدة ساعتين و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية إضافية-3)-2 ‎Chlorophenyl)-N—-{2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]biphenyl-4-‏ ‎Yi}acetamide (340‏ ملغم617 . ميكرو مول( تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان 1.9)مل( و 1.9) ‎trifluoroacetic acid‏ مل24 , ملي مول( تمت إضافته و استمر التقليب في درجة 0 حرارة الحجرة حتي أكمال التفاعل. تمت إزالة المذيب و غسله بواسطة محلول مائي من هيدروكسيد الصوديوم اكلوريد صوديوم ‎gin 90 9 water).‏ 5 / 9 30) تم فصل المراحل و تم استخلاص المرحلة المائية بواسطة أسيتات الإيثيل. تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت 5 تمت تنقية الخليط الخام بواسطة0 101 ‎(Waters XBrigde C18 5‏ ميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء ‎formic‏ 0.196 + ‎acid)‏ معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان/ . 1 4( ‎pals‏ 98% . نقاء 17% , معدل إنتاج عبر ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 399 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.73 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 0‏ ‎(d, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 8H), 7.43 (s, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 1H),‏ 7.24 ‎(d, 1H), 10.57 (s, 1H).‏ 8.31 مثال 273

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0-5-0 Fy ‏صر‎ ‏ار‎ ‎N ‎cl H 2-Chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide (500 ‏ملغم1.94 . ملي مول(‎ ), 3-methyl-1H-pyrazole ‏ملغم1.29 . ملي مول159)‎ 5 و ‎potassium carbonate (536‏ ملغم3.88 . ملي مول( تمت إذابتهم في 15( ‎acetonitrile‏ ‏مل( ‏و تم تقليب التفاعل في درجة ‎Sha‏ ‎100°C 0‏ ‏طوال الليل ‏تمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط مخفض تمت إضافة الماء و ثاني كلورو ميثان و تم فصل ‏المراحل العضوية و تم استخلاص ‎das pall‏ المائية بواسطة ثاني كلورو ميثان تم تجفيف المراحل ‏العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تم استخدام الخليط الخام في الخطوة التالية بدون تنقية ‎N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(3-methyl-déla)‏ . ‎1H-pyrazol-1-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide (500‏ ملغم1.16 . ملي مول( تم ‏إذابته في 40 ,1/1( ‎ethyl acetate/ethanol‏ مل( و تم رش المخبار بواسطة الأرجون. ‎Palladium on charcoal (10% loading, 123‏ ملغم116 . ميكرو مول( تمت إضافته و ‏تم تفريغ المخبار و بالتالي تم رشه بواسطة الهيدروجين 1) بار .( استمر التقليب في درجة حرارة 0 الغرفة ‎sad‏ 18 ساعة تم ترشيح خليط التفاعل عبر السيلايت و تمت إزالة المذيب تحت ضغط

مخفض و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية -2,4)-5-800100-11 ‎dimethoxybenzyl)-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide‏ ‎1.0253k (410‏ . ملي مول( تم إذابته في 30( ‎DMF‏ مل( و ‎(2-chlorophenyl)acetic‏ ‎acid (209‏ ملغم1.22 . ملى مول( تمت إضافته متبوعاً بواسطة إضافة ‎N,N—‏

‎diisopropylethylamine (890 5‏ ميكرو لتر 5.1 , ملي مول( و799) ‎HATU‏ ملغم2.04 . ملي مول.( تم تقليب التفاعل في درجة حرارة 50760 لمدة 3 ساعات. تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفضو تمت إضافة الماء و أسيتات الإيثيل. تم فصل المراحل و تم استخلاص المرحلة المائية بواسطة أسيتات الإيثيل.

‏تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض 0 "تم ‎daw‏ الخليط الخام بواسطة الراسمة الاستشرابية على هلام السيليكا ‎(Biotage, hexane/‏ ‎ethyl acetate) to‏ معدل إنتاج80 .م.ج1496) . معدل إنتاج.( عبر ثلاث خطوات ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(3-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide (80.0‏ ملغم144 . ميكرو مول( تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان 2.0)مل 1.5( ‎and trifluoroacetic acid‏ (مل19 , ملي مول( تمت إضافته و استمر التقليب في درجة حرارة الحجرة حتى أكمال التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ‎te 1 4‏ و المركب المسمى فى العنوان تم الحصول عليه بعد التنقية ‎(Waters H PLC alas‏ ‎C18 5‏ 511006)لميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي ((3296) 9.00( ملغم 95% . نقاء 1596 , معدل إنتاج.( ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]- 0‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 2.27 (s, 3H), 3.90 (s, 2H),‏ ‎(d, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.52 (s, 2H),‏ 6.31 ‎(m, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.75 (s, 1H).‏ 8.08 - 7.86 مثال 274

‎2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(6-chloropyridin—3-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‏£0 ‎~N‏ 0 ‎QL N‏ ‎cl H‏ ‎2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏5 632( ملغم1.88 . ملي ‎and 2-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-Js«‏ ) ‎dioxaborolan—2-yl)pyridine (450‏ ملغم1.88 . ملي مول( تمت إذابتهم ‎N=‏ ‎dichloride (CAS 4 )Jspropanol (35‏ (١ل)‏ 1010 1108(631120م105مال11101810) كأ 66.1( )13965-03-2 ملغم93.9 . ميكرو مول( و24.6) ‎triphenylphosphine‏ ملغم . 9 ميكرو مول( تمت إضافتهم. تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق و ‎aq.‏ ‎M, 5.6 «potassium carbonate (5.6 10‏ 1.0 , ملي مول( تمت إضافته تم تسخين التفاعل في درجة ‎50d 100°C‏ 3 ساعات ‎Lad‏ بعد تم ترشيح الخليط عبر سيلايت و تمت إضافة الماء و أسيتات الإيثيل. تم فصل المراحل و تم استخلاص المرحلة المائية بواسطة أسيتات الإيثيل . تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم استخدام الخليط الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية -6)-2 ‎Chloropyridin—-3-yl)-N-[(dimethylamino)methylidene]-5- 5‏ ‎nitrobenzenesulfonamide (660‏ ملغم1.79 . ملي مول( تم إذابته في 50) ‎THF‏ مل( و تم رش المخبار بواسطة الأرجون. بلاتين علي فحم نباتي698 ‎loading,‏ 5%( ملغم179 . ميكرو مول( تمت إضافته و تم تفريغ المخبار و بالتالي تم رشه بواسطة الهيدروجين 1)بار.( و استمر التقليب في درجة حرارة الحجرة لمدة ساعتين. بلاتين علي فحم نباتي698) ملغم179 . 0 ميكرو مول( تمت إضافته ثانية و استمر التقليب لمدة ساعتين تم ترشيح خليط التفاعل عبر السيلايت و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية -ل!- (ال-6-010100/1010-3)-0100-2/-5

‎[(dimethylamino)methylidene]oenzenesulfonamide (630‏ ملغم1.86 . ملي مول( تم إذابته في 25( ‎DMF‏ مل( و 381( ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ ملغم2.23 . ملي مول( تمت إضافته متبوعاً بواسطة إضافة ‎9.30N,N-diisopropylethylamine (1.6 5‏ , ملي مول3.72 ,9 1.41) ‎and HATU‏ ( ملي مول.( تم تقليب التفاعل في درجة حرارة50*6 لمدة 16 ساعة. الماء و أسيتات الإيثيل تمت إضافتهم و تم فصل المراحل و تم استخلاص المرحلة المائية بواسطة أسيتات الإيثيل و تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تم تنقية الخليط 0 الخام بواسطة الراسمة الاستشرابية علي هلام السيليك فرن ميكروويف بايوتاج ؛ ممال 962 من إيثانول في ثاني كلورو ميثلن) معدل إنتاج100 .م.ج.1196)_ معدل إنتاجعبر ثلاث خطوات-0 ا ‎MS (Method B): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-‏ ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(6-chloropyridin—-3-yl)-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]-sulfamoyl}phenyl]acetamide (100‏ ملغم 204 . 1 ميكرو مول( تم إذابته في 30( ‎methanol‏ مل( و عولج بواسطة2596 محلول ‎le Wi gel‏ 0) مل( في درجة حرارة الحجرة حتي إكمال التفاعل تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تمت تنقية الخليط الخام بواسطة10 0-18 ‎HPLC (Chromatorex‏ ميكرو ‎Alm, 125x30‏ ‎sie‏ ) أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي ((3296) معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان) ملغم4.90 . نقاء,9596 معدل إنتاج596 ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 434 [M-H]- 0‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.26 - 7.36 (m,‏ ‎3H), 7.39 (s, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (ddd, 2H),‏ ‎(dd, 2H), 10.70 (s, 1H).‏ 8.36

مثال 275 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3~‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH2 cH,‏ ‎=N‏ 0-5-0 0_\ 0 ‎N H;C‏ ‎Cl H‏ ‎2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-nitrobenzenesulfonamide 5‏ 400( 1.192 . ملي مول( و ‎(3,5—-dimethyl-1,2—-oxazol-4-yl)boronic acid‏ 5) ملغم2.38 . ملي مول( تمت إذابتهم في 110( ‎and Jan—propanol‏ ) ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (CAS 13965-03-2) (41.9‏ ملغم59.5 . ميكرو مول21.6) ‎triphenylphosphine‏ ,) ملغم59.5 . ميكرو مول ‎and‏ ( ‎potassium carbonate (1.8 10‏ .20مل3.6 ‎M,‏ 2.0 , ملي مول( تمت إضافتهم و تم تقليب التفاعل في درجة حرارة120”6 ‎saad‏ ساعة في الميكرو ويف و ‎Lad‏ بعد تم ترشيح الخليط عبر سيلايت تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم تقطير الخليط الخام اشتراكيا مع ميثانول ‎methanol‏ واستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية-ا2-0«820, 1 - الا3,5-1210161)-2 ‎4-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide (450‏ ملغم 1.51 . ملى مول( تم إذابته في ميثانول 69) مل( و تم رش المخبار بواسطة الأرجون. بالاديوم علي ‎and‏ نباتي 10%( ‎loading, 164‏ ملغم1.54 . ملي مول( تمت إضافته و تم تفريغ المخبار و بالتالي تم رشه بواسطة الهيدروجين 1)بار ( و استمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيلايت تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم تقطير الخليط 0 الخام اشتراكيا مع ‎THF‏ واستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية-3,5)-00100-2/-5 ‎dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide (200‏ ملغم748 . ميكرو مول( تم

إذابته في 5.3( ‎DMF‏ مل153) ‎and (2-chlorophenyl)acetic acid‏ ( ملغم898 . ميكرو مول( تمت إضافته متبوعاً بواسطة إضافة620) ‎N,N-diisopropylethylamine‏ 55 لتر , 7 ملي مول455) ‎and HATU‏ ( ملغم1.20 . ملي مول.( تم تقليب التفاعل في درجة حرارة50“0 لمدة 4 ساعات ثم تمت إضافة الماء و ثاني كلورو ميثان تم فصل المراحل العضوية وتم استخلاص المرحلة المائية بواسطة ثاني كلورو ميثان تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت ‎All)‏ المذيب تحت ضغط مخفض تم الحصول علي المنتج ‎A‏ بعد التنقية بواسطة0 |10 ‎XBrigde C18 5‏ 81615//ا)ميكرو 100*30 مللي متر 0.296 + ‎methanol/water‏ , أمونيا مائي 28.4( ((3296) ملغم9596 . نقاء 996 , معدل إنتاجعبر ثلاث خطوات.( ‎LC-MS (Method J): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 418 [M-H]- 0‏ ‎1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.94 (s, 3H), 2.12 (s, 3H),‏ ‎(s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 4H), 7.42 - 7.48 (m, 2H),‏ 3.89 ‎(dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.67 (s, 1H).‏ 7.85 ‎Jb.‏ 276 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{1-[(3-methyloxetan—-3-yl)methyl]-1H- 5‏ ‎pyrazol-4-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide‏ ‏ل ‎He‏ ‎N‏ ‎cl H‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ) 225 ملغم490 . ميكرو ‎1-[(3—methyloxetan—, (Js‏ ‎3-yl)methyl]-4-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H- 0‏

0/8208( 273 ملغم 981 . ميكرو مول) تمت إذابتهم فيا0-0100800 ( 9.0 مل) و ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (CAS 13965-03-2(‏ )17.3 ملغم؛ 24.5 ميكرو مول 6.43( ‎triphenylphosphine‏ ,( ملغم24.5 . ميكرو مول( و ‎potassium fluoride (6.55‏ ملغم113 . ميكرو مول( تمت إضافتهم . تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق و610) ‎ag. potassium carbonate‏ ميكرو لتر ‎M,‏ 2.0 , 2 ملي مول( تمت إضافته. تم تسخين التفاعل في درجة حرارة ‎100°C‏ لمدة ساعة في الميكرو ويف فيما بعد تم ترشيح الخليط و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية في الخطوة التالية -2)-2 ‎Chlorophenyl)-N-(3-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-{1-[(3-‏ ‎)methyloxetan—3-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}phenyl)acetamide‏ 270 ملغم509 . ميكرو مول( تم إذابته في ميثانول )5.2 ‎(Je‏ و عولج بواسطة ‎aqueous‏ 32% ‎sodium hydroxide‏ )300 ميكرو لتر) في درجة حرارة ‎50°C‏ حتي إكمال التفاعل تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض» الخليط الخام تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان و تم غسله بالماء تم فصل المراحل وو تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تمت تنقية الخليط الخام بواسطة0 ‎(Chromatorex 0-18 ١101‏ + 0.196 formic acid) ‏متر, أسيتونيتريلاماء‎ Alm, ‏10ميكرو125*»30‎ 5 ‏عبر‎ ( z wl ‏نقاء 89 , معدل‎ . 95% pals 20.8) ‏معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان‎

LC-MS (Method A): Rt = 0.99 min; MS ‏:(و25108)‎ m/z = 473 [M-H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.17 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 0 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.69 - 7.71 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.58 (s, 1H). 277 ‏مثال‎

‎2-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-N-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-‏ ‎yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chloro—4-fluorophenyljacetamide 5‏ ) 250 ملغم524 . ميكرو مول) و-2)-1 ‎methoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)-1H-‏ ‎pyrazole‏ ) 264 1.0502 . ملي مول) تمت إذابتهم في ‎n—propanol‏ ( 9.6 مل) و ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (CAS 13965-03-2(‏ )18.5 ملغم26.2 . ميكرو مول) و ‎triphenylphosphine‏ ( 6.88 ملغم26.2 . ميكرو مول) 0 تمت إضافتهم و تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق و ‎aq. potassium‏ 686 660 ميكرو لتر1.3 ‎M,‏ 2.0 , ملي ‎(Je‏ تمت إضافقو تم تسخين التفاعل في درجة حرارة ‎120°C‏ لمدة ساعة ( كبار ‎25W)‏ /_فيما بعد تم ترشيح الخليط عبر سيلايت تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تمت تتنقية الخليط الخام بواسطة 010لا( ‎Waters‏ ‎C18 5‏ 50908)لميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي (3296)) معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان ( 37.8 ملغم9596 . نقاء 1596 , معدل إنتاج). ‎m/z = 465 ]11-11[-‏ :(و25108) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.93 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.25 (s, 3H), 3.71 (t, 2H),‏ ‎(s, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.23 (td, 1H), 7.43 - 7.52 (m,‏ 3.87 ‎3H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s,‏ ‎1H). 0‏ ‎2-(2-Chloro—4-fluorophenyl)-N-[4-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol- Jt‏ 278 ‎4-yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide‏

عل ‎=N‏ 0-5-0 ‎i oT‏ ‎CL,‏ ‎cl H‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chloro—-4-fluorophenyljacetamide‏ )250 ملغم524 . ميكرو مول) و -1 ‎cyclopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)-1H-‏ ‎pyrazole 5‏ ( 246 ملغم1.05 . ملي مول) تمت إذابتهم ‎n—propanol i‏ )429.6( 5 ‎)bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (CAS 13965-03-2(‏ 18.5 ملغم26.2 . ميكرو مول) و ‎triphenylphosphine‏ ( 6.88 ملغم26.2 . ميكرو مول) تمت إضافتهم و تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون ‎sad‏ 5 دقائق و ‎aq. potassium‏ 00156 660 ميكرو لتر1.3 ‎M,‏ 2.0 , ملي مول) تمت إضافته و تم تسخين التفاعل في 0 درجة حرارة ‎120°C‏ لمدة ساعة في الميكرو ويف ( 2 بار ///25) . فيما بعد تم ترشيح الخليط عبر سيلايت و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و الخليط الخام تم إذابته في ‎methanol‏ ‏( 5 مل) و عولج بواسطة ‎aqueous sodium hydroxide‏ 32% ( 0.2 مل) في درجة حرارة 5076 حتي إكمال التفاعل و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض الخليط الخام تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان وتم غسله بالماء . تم فصل المراحل و تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تمت تثقية الخليط الخام بواسطة0 101+ ( ‎Waters‏ ‎C18 5‏ 50908)لميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي (3296)) معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان38.2) ملغم9576 . نقاء 1596 , معدل إنتاج عبر خطوتين ). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.98 min; MS (ESlneg): m/z = 447 [M-H]- 0‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0.94 - 1.01 (m, 2H), 1.05 -‏ ‎(m, 2H), 3.74 (&, 1H), 3.87 (s, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 7.41 -‏ 1.11 ‎(m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.31 (d, 1H),‏ 7.52 ‎(s, 1H).‏ 10.57 ‎Ji. 5‏ 279 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-sulfamoyl-4-{1-[2—(trifluoromethoxy)ethyl]-‏ ‎1H-pyrazol-4-yl}phenyl)acetamide‏ ‎FF‏ ‎oF‏ ا ‎oben‏ ‎or‏ : ‎OL,‏ ‎cl H‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎)chlorophenyl)acetamide | 0‏ 250 ملغم545 . ميكرو مول) و-4,4,5,5)-4 ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-[2~(trifluoromethoxy)ethyl]-1H-‏ ‎«pike 334) pyrazole‏ 1.09 ملي مول) تمت إذابتهم 2 ‎(Je 10) n—propanol‏ و ‎(CAS 13965-03-2)bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )19.2 ملغم27.2 . ميكرو مول) ‎Triphenylphosphine g‏ )7.15 ملغم27.2 . ميكرو ‎(Je‏ تمت إضافتهم. تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق و تمت إضافة ‎aq. potassium‏ ‎carbonate‏ )680 ميكرو لتر ء ‎M‏ 2.0 » 1.4 ملي مول) تم تسخين التفاعل في درجة حرارة و ‎80°C‏ لمدة 18 ساعة. فيما بعد تم ترشيح الخليط و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية في الخطوة التالية ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—(3—‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}—4-{1-[2~(trifluoromethoxy)ethyl]-‏ ‎1H-pyrazol-4-yliphenyl)acetamide 0‏ )250 ملغم» 448 ميكرو مول) تم إذابته في ميثانول(4.6 ‎(Je‏ و عولج بواسطة ‎aqueous sodium hydroxide‏ 32% )0.2 مل) في درجة حرارة الحجرة حتي إكمال التفاعل و تمت إزالة المذيب و تحت ضغط مخفض و الخليط

الخام تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان و تم غسله بالماء تم فصل المراحل و تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تمت تنقية الخليط الخام بواسطة ‎XBrigde C18 5)HPLC‏ 81615//اميكرو100*30 ‎lle‏ متر, أسيتونيتريلاماء 6 + أمونيا ‎Sle‏ (3296)) إلى معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان (1.60 ملغم . 95% تثقاء 1% , معدل إنتاج عبر خطوتين) . ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 501 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.88 (s, 2H), 4.48 (s, 4H),‏ ‎(s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.76 (s, 1H),‏ 7.14 ‎(dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.59 (s, 1H).‏ 7.82 مثال 280 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1-cyclobutyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎Hz‏ ‎=N‏ 0-5-0 0 2 ‎N‏ ‎cl H‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide 5‏ )225 ملغم490 . ميكرو مول) ‎(1-cyclobutyl-1H-5‏ ‎pyrazol-4-yl)boronic acid‏ )163 ملغم 981 . ميكرو مول) تمت إذابتهم ‎N=‏ ‎propanol‏ )9.0 مل) رو ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (CAS‏ )17.3)13965-03-2 ملغم24.5 . ميكرو مول) ‎triphenylphosphine‏ ,)6.43 ملغم . 5 ميكرو مول) 5 ‎potassium fluoride‏ (6.55 ملغم؛ 113 ميكرو مول) تمت إضافتهم. 0 تتم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق ‎aq. potassium carbonate‏ ( 610 ميكرو لتر 2.0 ,مولار1.2 , ملي مول) تمت إضافته و تم تسخين التفاعل في درجة حرارة ‎100°C‏ لمدة

ساعة في الميكرو ويف فيما بعد تم ترشيح الخليط و تم استخدام الخليط الخام بدون تثقية في الخطوة التالية ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1-cyclobutyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-‏ . ‏ملغم500‎ 250){[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]acetamide ميكرو مول) تم إذابته في ‎(Je 5.1) methanol‏ و عولج بواسطة ‎aqueous sodium‏ 32% ‎(Je 0.2) hydroxide 5‏ في درجة حرارة ‎80°C‏ حتي إكمال التفاعل و تمت إزالة المذيب تحت ‏ضغط مخفض الخليط الخام تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان و تم غسله بالماء تم فصل المراحل ‏و تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط ‏مخفض تمت تنقية الخليط الخام بواسطة ‎SuChromatorex 0-18 10 ( HPLC‏ 9 « ‏0 ل[مللي مترء أسيتونيتريلاماء ‎formic acid‏ 0.196 +( معدل إنتاج للمركب المسمى في 0 العنوان )71.8 ملغم9596 . نقاء 3196 , معدل إنتاج عبر خطوتين ) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.10 min; MS (ESlneg): m/z = 443 [M-H]-. ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.74 - 1.84 (m, 2H), 2.35 - ‎2.44 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.85 (quin, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.29 - 7.36 ‎(m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.58 (s, 1H). 5 ‏مثال 281 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4—{1-[2-(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4- ‎yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide ‎Hz ‎0-5-0 =N N

RE x 0

QL, cl H ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- 0 ‎1-[2—(pyrrolidin—1-5 ‏ملغم196 . ميكرو مول)‎ 90.0) chlorophenyl)acetamide

‎yhethyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ ‏)114 ملغم؛ 392 ميكرو مول) تمت إذابتهم ‎(Je 3.6) n—propanol i‏ و ‎(CAS 13965-03-2)bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ ) 6.90 ملغم 9.81 . ميكرو مول)ء ‎triphenylphosphine‏ )2.57 ملغم9.81 . ميكرو مول) و ‎potassium fluoride 5‏ )2.62 ملغم43.1 . ميكرو مول) تمت إضافتهم وتم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق و ‎aq. potassium carbonate‏ ( 250 ميكرو لتر ‎M,‏ 2.0 , 490 ميكرو مول) تمت إضافته و تم تسخين التفاعل في درجة حرارة ‎100°C‏ لمدة ساعة في الميكرو ويف. فيما بعد تم ترشيح الخليط و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية في الخطوة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}—a.iul‏ ‎4-{1-[2-(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}phenyl)acetamide (110 0‏ ملغم203 . ميكرو مول( تم إذابته في ميثانول 2.1)مل( و عولج بواسطة ‎aqueous‏ 32% ‎sodium hydroxide (80‏ ميكرو لتر ( في درجة حرارة ©“80حتي إكمال التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و الخليط الخام تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان و تم غسله بالماء تم فصل المراحل و تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تمت تنقية الخليط الخام بواسطة0 ا10! ( 10 0-18 ‎lm, 125x305 SuChromatorex‏ متر, أسيتونيتريلاماء ‎formic acid)‏ 0.196 +إلى معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان4.00) ملغم 95% . نقاء 496 , معدل إنتاج). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 486 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.69 (s, 4H), 2.79 (t, 2H), 0‏ ‎(s, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.41 -‏ 3.88 ‎(m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.32 (d, 1H),‏ 7.50 ‎(s, 1H).‏ 10.58

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyanopyridin-3-yl)-3- 282 ‏مثال‎ ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎ote | AN

N

Cl H

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- 5-(4.4,5,5- 5 ‏ملغم545 . ميكرو مول)‎ 250) chlorophenyl)acetamide 5 . ‏ملغم‎ 125) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)pyridine-3—carbonitrile and ‏ميكرو مول) تمت إذابتهم في ا0-0100800( 10مل)‎ 5 19.2)bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (CAS 13965-03-2( ‏ملغم27.2 . ميكرو مول) تمت‎ 7.15) triphenylphosphine ‏ميكرو مول) و‎ . 27. 204k 0 إضافتهم تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون ‎sad‏ 5 دقائق و ‎aq. potassium carbonate‏ ) ‎«Je 1.6‏ 1.0مولارء 1.6 ملي مول) ‎cud‏ إضافته و تم تسخين التفاعل في درجة حرارة©“100 لمدة ساعة فيما بعد تم ترشيح الخليط عبر سيلايت و تمت إزالة ‎Codd)‏ تحت ضغط مخفض و تمت إضافة الماء و أسيتات الإيثيل و تم فصل المراحل و تم استخلاص المرحلة المائية بواسطة أسيتات الإيثيل تتم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفضتم استخدام الخليط الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية- (الا2-6011010018610)-2 ‎N-[4-(5—cyanopyridin—-3-yl)-3—{[(dimethylamino)methylidene] sulfamoyl}-‏ ‎phenyllacetamide‏ )270 ملغم560 . ميكرو مول) تم إذابته في ‎methanol‏ ( 25مل) و عولج بواسطة2596 أمونيا مائي 5010800( 25 ‎(Je‏ في درجة حرارة الحجرة حتي إكمال 0 التتفاعلتمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تم تتقية الخليط الخام بواسطة جربانين من ‎Waters XBrigde C18 5 )HPLC‏ 151أميكرو 10030 ‎le‏ متر, أسيتونيتريلاماء + 6 أمونيا مائي 3296)) 10 6-18 ‎Chromatorex‏ ميكرو125*30 ‎Alam,‏ متر,

أسيتونيتريلاماء ‎formic acid) to‏ 0.196 + معدل إنتاج المنتج النهائي10.4) ملغم9896 . نقاء 496 , معدل إنتاج عبر خطوتين ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.90 min; MS (ESIneg): m/z = 425 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m,‏ ‎3H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.79 5‏ ‎(d, 1H), 9.02 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).‏ مثال 283 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{1-[oxetan—2-yImethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-3-‏ ‎sulfamoylphenyl)acetamide‏ ‎NH 0‏ ‎=N 1‏ 0-5-0 ‎N‏ ‎Cl 10‏ ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ )250 ملغم545 . ميكرو مول) و ‎1-[oxetan—-2-‏ ‎ylmethyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2~dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrazole‏ ‏)288 ملغم1.09 . ملي مول) تمت إذابتهم في ‎)n—propanol‏ 10( و ‎)(CAS 13965-03-2( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride 5‏ 19.2 ملغم27.2 . ميكرو مول)» ‎triphenylphosphine‏ )7.15 27.202 . ميكرو مول) و ‎potassium fluoride‏ )7.28 ملغم125 . ميكرو مول) تمت إضافتهم و تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق و ‎aq. potassium carbonate‏ ( 680 ميكرو لتر 2.0 , مولار1.4 , ملي مول) تمت إضافته وتم تسخين التفاعل في درجة حرارة100”©0 لمدة ساعة في 0 الميكروويف .فيما بعد تم ترشيح الخليط عبر سيلايت تمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط مخفض و

تمت تنقية الخليط الخام بواسطة0ا10ا ( 5 ‎XBrigde C18‏ 81615/الاميكرو100*30 مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا ‎Sle‏ (3296)) معدل إنتاج المنتج النهائي ( 16.7 ملغم . 6 تقاء 696 معدل إنتاج عبر خطوتين)

LC-MS (Method B): Rt = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.60 - 5 2.70 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.29 - 4.51 (m, 4H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.58 (s, 1H). 284 2-(2-Chlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[2—(2,2,2- Jt trifluoroethoxy)pyrimidin—5-ylJphenyl}acetamide 0

F

‏جل‎ ‎2 ‏م‎ ‎0-5-0 > 0 0

N cl H

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- ‎chlorophenyl)acetamide‏ )210 ملغم458 . 9,5 مول) و-4,4,5,5)-3 ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2—(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine ‏و‎ (Je 6.2)n—propanol ‏ميكرو مول) تمت إذابتهم في‎ 824 pale 251) 5 ‎16.1) (CAS 13965-03-2( bis(triphenylphosphine)palladium(Il) dichloride ‏ملغم»؛ 22.9 ميكرو ‎triphenylphosphine «(Js‏ )6.00 ملغم22.9 . ميكرو مول)؛ ‎aq. potassium carbonate ‏ملغم915 . ميكرو مول) و‎ 53.2) potassium fluoride ‏)690 ميكرو لتر ¢ ‎M‏ 2.0 ¢ 4 1 ملي مول) ‎Cah‏ إضافتهم و تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق و تم تسخين التفاعل في درجة حرارة ‎80°C‏ لمدة ساعة و فيما بعد تم

ترشيح الخليط و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية في الخطوة ‎2—(2-Chlorophenyl)—a.itill‏ ‎N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-[2-(2,2,2-trifluoro—‏ ‎)ethoxy)pyrimidin—5-ylphenyl)acetamide‏ 250 ملغم» 450 5,500 مول) تم إذابته في ميثانول )4.6 ‎(de‏ و عولج بواسطة 25% محلول أمونيا مائي )4.6 مل) في درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ‎dele‏ فيمابعد تمت إضافة هيدروكسيد صوديوم مائي9632 )50 ميكرو لتر) و استمر التقليب حتي إكمال التفاعل و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و تمت تنقية الخليط الخام بواسطة ‎HPLC‏ مرتان )10 0-18 ‎Chromatorex‏ ميكرو ‎m,‏ ‏0 ل[مللي متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي (3296)) إلى معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان )2.50 ملغم. ‎clan‏ 959/6 معدل ‎z wl‏ 1 %( عبر خطوتين .

LC-MS (Method B): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 499 [M-H]- 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.91 (s, 2H), 5.09 (9, 2H), 7.30 - 7.48 (m, TH), 7.89 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.61 (s, 2H), 10.71 (s, 1H). 285 ‏مثال‎ 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2 ‏م‎ J " بك | 0-5-0 ا 0 ‎OLA,‏ ‎cl H‏ تم عزل المركب المسمى في العنوان كمنتج جانبي في نزع حماية ( أي جعل ملغموعة الحماية ملغموعة وظيفية) من ‎2—(2-chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[2-(2,2,2—‏

28% ‏نقاء؛‎ 95% «pale 56.8) trifluoroethoxy)pyrimidin—-5-yl]phenyl}acetamide معدل إنتاج).

LC-MS (Method B): Rt = 0.85 min; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.90 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.28 - 7.41 (m, 5H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 5 8.53 (s, 2H), 10.70 (s, 1H). مثال 286 2-(2-Chlorophenyl)-N—-(4—-{1-[2-(propan—2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4- yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide نم ‎ia N 1-01‏ 0 اصرح >< 0 ‎N‏

Cl 10

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- ¢ ‏ملغم404 . ميكرو مول)‎ 200 ) (1:1) chlorophenyl) acetamide hydrochloride 1-[2-(propan-2-yloxy)ethyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan— 51.6) potassium fluoride y ‏ملغم808 . ميكرو مول)‎ 226 ) 2-yl)-1H-pyrazole ‏و تم تطهير‎ (de 8.0) ‏جاف و منزوع الغاز‎ DMF ‏ملغم؛ 888 ميكرو مول) تمت إذابتهم‎ 15 المحلول ثانية بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق متبوعاً بإضافة-15)01-1611 ‎(CAS 53199-31-8) butylphosphine)palladium(0)‏ (10.3 ملغم20.2 . ميكرو ‏مول). تم تسخين التفاعل لمدة 18 ساعة في درجة حرارة 100 سلزيوس فيما بعد تم ترشيح ‏الخليط و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية في الخطوة التالية-ل!- (الا2-6010101001810)-2 ‎(3—{[(dimethylamino)methylidenelsulfamoyl}-4-{1-[2—(propan-2- 0‏

‎yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}phenyl)acetamide‏ ( 230 ملغم432 . ميكرو مول) تم إذابته في ميثانول (4.4 ‎(de‏ و عولج ‎aqueous sodium hydroxidedluls‏ 32% )170 ميكرو ‎(Lal‏ عند 80 درجة مئوية حتي إكمال التفاعل و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و الخليط الخام تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان و تم غسله بالماء تم فصل المراحل و تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تمت تثقية الخليط الخام بواسطة0 ا10١‏ ( 10 0-18 ‎125x30 «m 5 SuChromatorex‏ مللي مترء أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي (3296) ثم أسيتونيتريلاماء 0.196 + ‎formic acid)‏ معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان ( 11.8 ملغم9596 . نقاء 596 , معدل إنتاج عبر خطوتين ).

LC-MS (Method A): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]- 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.05 (d, 6H), 3.54 (spt, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.57 (s, 1H). 287 Ji 15 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1H-pyrazol-4- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide

H,C

HO cH,

Hz 0-5-0 —N ١ N 0

N

Cl H

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-

2- ¢ ‏ميكرو مول)‎ . 50502 250) (1:1) chlorophenyl)acetamide hydrochloride methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-

64.5) and potassium fluoride (Js ‏ملغم» 1.01 ملي‎ 283 )1-yl]butan—2-ol

ملغم1.11 . ملي مول) تمت إذابتهم في ‎DMF‏ جاف و خالى من الغاز ( 14مل) و تم تطهير

المحلول ثانية بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق متبوعاً بإضافة

. axle 12.9) bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (CAS 53199-31-8(

2 ميكرو مول). تم تسخين التفاعل لمدو 18 ساعة عند 100 درجة مئوية. فيما بعد تم ترشيح

الخليط و تم استخدام الخليط الخام بدون تنقية في الخطوة التالية -ل!- (الا2-60010100080)-2 ‎(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-[1-(3-hydroxy-3- 0‏

‎methylbutyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenyl)acetamide‏ )250 ملغم470 . ميكرو مول)

‎32% aqueous sodium hydroxide ‏و عولج بواسطة‎ (Je 4.8) methanol i ‏تم إذابته‎

‏)180 ميكرو ‎in (A‏ إكمال التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض, الخليط الخام

‏تمت إذابته في ثاني كلورو ميثانو تم غسله بالماء تم فصل المراحل وتم تجفيف المراحل العضوية 5 المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تمت تنقية الخليط الخام

‎+ ‏متر, أسيتونيتريلاماء‎ Alam, 125x305 <uChromatorex 0-18 10) HPLC ‏بواسطة‎

‏6 أمونيا مائي (3296)) معدل إنتاج للمركب المسمى في العنوان (31.3 ملغم9596 . نقاء ,

‏6 معدل إنتاج عبر خطوتين ).

‎LC-MS (Method B): Rt = 0.92 min; MS (ESlneg): m/z = 475 [M—H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.88 - 1.99 (m, 0

‎2H), 3.88 (s, 2H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.29

‎- 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 7.81 (dd,

‎1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).

‏مثال 288

2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5-(2-hydroxypropan—2-yl)-1-methyl-1H- pyrazol-3-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide

HsC CH,

NH OH

0-5-0 = ~ N-C Hj 0 N

OL,

Cl H

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- ‎chlorophenyl)acetamide hydrochloride (1:1) (500 5‏ ملغم 1.01 . ملي مول ‎and‏ ) ‎methyl 1-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-‏ ‎pyrazole—5-carboxylate (537‏ 2.0202 . ملي مول( تمت إذابتهم في ‎n—propanol‏ ‏9م و-13965-03 ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (CAS‏ 35.5( )2 ملغم50.5 . ميكرو مول ‎triphenylphosphine‏ ,))13.2 ملغم50.5 . ميكرو ‏00 مول( و13.5) ‎potassium fluoride‏ ملغم232 . ميكرو مول( تمت إضافتهم تم تطهير المحلول بواسطة الأرجون ‎sad‏ 5 دقائق و 1.3( ‎aq. potassium carbonate‏ مل 2.0 , مولار2.5 , ملي مول( تمت إضافته و تم تسخين التفاعل في درجة حرارة100”©6 لمدة ساعةفيما بعد تم ترشيح الخليط عبر سيلايت تمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط مخفض و ‎(Biotage, hexane / ethyl‏ ‎260)acetate) 5‏ تم تنقية الخليط الخام بواسطة الراسمة الاستشرابية علي هلام السيليكا ملغم4796 . معدل إنتاج). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 516 [M-H]-‏ ‎Propyl 3—(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene] sulfamoyl}phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-‏

‎S—carboxylate (250‏ ملغم458 . ميكرو مول( تم إذابته في 8.3( ‎THF‏ لاا مل( و

‎( ‏ملي مول‎ , 1.0 M, 14Jamethylmagnesium bromide in THF (14

‏تمت إضافته تم تقليب التفاعل لمدة 18 ساعة في درجة حرارة 22 درجة ‎Augie‏ تم تمت إضافة

‏محلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع و أسيتات الإيثيل تم فصل المراحل و تم استخلاص المرحلة

‏5 المائية بواسطة أسيتات الإيثيل. تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت

‏إزالة المذيب تحت ضغط مخفضتم استخدام الخليط الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-[5-

‎(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-ylJphenyl)acetamide

‏250( ملغم483 . ميكرو مول( تم إذابته في 5.0( ‎methanol‏ مل( و عولج بواسطة 32% ‎Ss) at 80°Cdsaqueous sodium hydroxide )0.6 0‏ إكمال التفاعل. تمت إزالة المذيب

‏تحت ضغط مخفض الخليط الخام تمت إذابته في ثاني كلورو ميثان و تم غسله بالماء

‏تم فصل المراحل و تم تجفيف المراحل العضوية المتحدة عبر مرشح واتمان و تمت إزالة المذيب

‏تحت ضغط مخفض تمت تنقية الخليط الخام بواسطة0 ‎(Chromatorex 0-18 ١101‏

‏0ميكرو125*30 ‎am,‏ متر, أسيتونيتريلاماء 0.296 + أمونيا مائي ‎to‏ ((3296) معدل إنتاج المنتج النهائي10.1) ملغم9596 . نقاء 496 , معدل إنتاج عبر خطوتين ‎(١‏

‎LC-MS (Method B): Rt = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 461 [M-H]-

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.55 (s, 6H), 3.88 (s, 2H),

‎4.02 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.41 -

‎7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.778 (m, 3H), 7.93 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.64 (s, IH). 0

‏المثال 289

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(diflutoromethoxy)pyridin-3-yl]-3-

‎sulfamoylphenyl}acetamide

‎A‏ ‎N H, 0 F‏ ‎Be‏ ‎o _N‏ ‎OL,‏ ‎Cl H‏ أذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎«ale 250) (1:1) (2—chlorophenyl)acetamide hydrochloride‏ 505 ميكرو مول) و ‎«zk 380) potassium [5-(difluoromethoxy)pyridin—3-yl](trifluoro)borate‏ 1.51 ملي مول) في ‎n-propanol‏ (9.3 مل) وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(Il)‏ ‎(CAS 13965-03-2) dichloride‏ )17.8 ملغ؛ 25.2 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )6.62 ملغ؛ 25.2 ميكرو مول) و ‎potassium fluoride‏ )7.33 ملغ؛ 126 ميكرو مول) . طهر المحلول ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق وأضيفت ‎potassium‏ ‏6 المائية )760 ‎«ily Kae‏ 2.0 مول؛ 1.5 ملي مول). شخن التفاعل عند 100 درجة 0 مثوية لمدة 2 ساعتين في الميكروويف. بعد ذلك رُشح الخليط على ©09118؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-[5-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]-3-‏ ‎«xl 250) {[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)acetamide‏ 478 ميكرو مول) في ‎(Je 4.9) methanol‏ وعولج بمحلول ‎Ale‏ تركيزه %32 من ‎aqueous‏ ‎(Je 0.6) sodium hydroxide 5‏ عند 80 درجة ‎Asie‏ حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض» وأذيب المركب الخام في ‎Jud dichloromethane‏ بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎dusts Whatmanfilter‏ المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎adil (Bad)‏ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ ‎Chromatorex C-18)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ / ماء + ‎formic‏ ‏20 94610) منتجا المركب المذكور في العنوان )39.1 ملغ؛ النقاوة 7695؛ الناتج 9617 على 2 خطوتين).

الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:09 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 466 [M-H]-‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 2H), 7.15 - 7.54 (m, 8H), 7.65 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.39 -‏ 3.91 ‎(m, 3H), 10.71 (s, 1H). 5‏ 8.49 المثال 290 ‎N-[4-(2—-Chloro-5-methoxypyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ‎HaClo‏ ‎Hz‏ ‏| 0-5-0 ‎Cl‏ ‎N‏ ‎cl H‏ 0 جفف ‎DMF‏ على مناخل جزيئية وطهر ب ‎.argon‏ وأذيب ‎N-(4-bromo-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎«pk 250) (1:1) chlorophenyl)acetamide hydrochloride‏ 505 55% مول)؛ و -2) ‎chloro-5-methoxypyridin-3-yl)boronic acid‏ )189 ملغ» 1.01 ملي مول) و ‎potassium fluoride‏ )64.5 ملغ» 1.11 ملي مول) في ‎DMF‏ الجاف والخالي من الغازات (14مل) وطهر المحلول مرة أخرى ب ‎sad argon‏ 5 دقائق تلى ذلك إضافة ‎CataXCium A‏ ‎Pre Cat‏ (18.4 ملغ؛ 25.2 ميكرو مول). ‎pak‏ التفاعل لمدة 18 ساعة عند 100 درجة مئوية. بعد ذلك رشح الخليط على ©8ا09؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. أذيب ‎N-[4-(2-Chloro—-5-methoxypyridin-3-yl)-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]-2-(2- 0‏

‎«ils 350) chlorophenyl)acetamide‏ بنقاوة 9625؛ 168 ميكرو مول) في ‎methanol‏ ‎(de 1.7)‏ وعولج بمحلول مائي بتركيز 9032 من ‎(de 0.2) aqueous sodium hydroxide‏ عند 80 درجة ‎Augie‏ حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض» وأذيب المركب الخام في ‎dichloromethane‏ وغسل بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. قي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابُ ‎adil Jalal)‏ الإنجَاز ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 ‎Acetonitrile «as‏ / ماء + ‎formic‏ %10( منتجا المركب المذكور في العنوان )25.5 ملغ؛ النقاوة 9690؛ الناتج 9629 على 2 خطوتين). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:08 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 464 [M-H]- 10‏ الْرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ 95( البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 5H), 7.43 -‏ 3.84 ‎(m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).‏ 7.50 المثال 291 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- 5‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‏2 ‎=N‏ 0-5-0 ‎ov‏ ‏> ‏0 ‏بارآ ‎Cl H‏ جُفف ‎DMF‏ على مناخل جزيئية وطهر ب ‎.argon‏ ثم أذيب ‎N-(4-bromo-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide hydrochloride 0‏ )1:1( )250 ملغ؛ 505 ميكرو مول)؛ و -2 ‎[4-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-‏

‎«zk 240) yllethanol‏ 1.01 ملي مول) و ‎potassium fluoride‏ )65.0 ملغ؛ 1.1 ملي

‏مول ) في ‎DMF‏ الجاف والخالي من الغازات )6.6 ‎(Ue‏ وطهر المحلول مرة أخرى ب ‎Argon‏ لمدة

‏5 دقائق تلى ذلك إضافة ‎CAS 53199-) bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏

‏31-8) (12.9 ملغ ¢ 25.2 ميكرو مول). شخن التفاعل ‎sad‏ 4 ساعات عند 100 درجة مثئوية.

‏5 بعد ذلك رُشح الخليط على ©8ا06؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام

‏دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية.

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- ‏أُذيب‎

‎510 ‏ملغ؛‎ 250) 4-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-ylJphenyl)acetamide

‏ميكرو مول) في ‎(Je 5.2) methanol‏ وعولج بمحلول مائي %32 من ‎aqueous sodium‏ ‎hydroxide 0‏ )0.2 مل) عند 80 درجة ‎Augie‏ حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط

‏منخفض؛ وأذيب المركب الخام في ‎dichloromethane‏ وغسل بالماء. قصلت الطبقات وجُففت

‏الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض.

‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady adsl Jalal ‏ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ‎

‏10 ميكرون, 125 ‎Acetonitrile cae 30 x‏ / ماء + ‎formic‏ 9610) منتجا المركب المذكور في العنوان )28.1 ‎cake‏ النقاوة 9690 الناتج 9611 على 2 خطوتين). بالإضافة إلى ذلك تُبلور

‏الجزءِ الثاني من ‎diethylether‏ )47.1 ملغء النقاوة 9695؛ الناتج 9620 على 2 خطوتين).

‏الاشتشراب ‎SLED‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0.89 دقيقة؛ ‎MS‏

‎(ESIneg): m/z = 433 [M-H]-

‎(400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِي النَوَوِيّ البروتوني‎ Gl 3.75 (9, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.29 0

‎- 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.01

‎(s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).

‏المثال 292

‎N-[4—-(5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ‏و ‎HsC‏ ‎NH, CHj‏ ‎0=S=0 =‏ ‎OL,‏ ‎Cl H‏ جُفف ‎DMF‏ على مناخل جزيئية وطهر ب ‎.argon‏ ثم ‎N-(4-bromo-3- wl‏ ‎{{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2- 5‏ ‎«ale 250) (1:1) chlorophenyl)acetamide hydrochloride‏ 505 ميكرو مول)؛ و ‎potassium (3—(tert-butyl)-1H-pyrazol-5-yltrifluoroborate‏ )232 ملغ؛ 1.01 ملي مول)؛ 5 ‎potassium fluoride‏ )65.0 ملغ؛ 1.1 ملي مول) في ‎DMF‏ الجاف ‎Sally‏ من الغازات (14 ‎(de‏ وطهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق تلى ذلك إضافة ‎bis(tri—‏ ‎(CAS 53199-31-8) tert-butylphosphine)palladium(0) 0‏ )12.9 ملغ؛ 25.2 ميكرو مول). شخن التفاعل لمدة 18 ساعة عند 100 درجة ‎gis‏ بعد ذلك رُشح الخليط على هلام ‎Jus, silica gel‏ ب ‎ethyl acetate‏ بعد إزالة المذيب تكرر التفاعل. بعد الترشيح على ‎<Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎N-[4-(5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-3- «i 5‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ )270 ملغ؛ نقاوة %30« 161 ميكرو مول) في ‎methanol‏ ‎(Je 1.7(‏ وعولج بمحلول مائي تركيزه %32 من ‎aqueous sodium hydroxide‏ )63 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ أذيب 0 المركب الخام في ‎dichloromethane‏ وغسل بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام

‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex C-18) (HPLC) lady) adil Aad) ‏بواسطة الاسْتِشْرابُ‎ ‏منتجا المركب‎ (%32) 48k ammonia %0.2 + ‏ماء‎ / Acetonitrile ‏مم؛‎ 30 x 5 ‏المذكور في العنوان )1 .10 ملغ؛ النقاوة 9690 الناتج %12 على 2 خطوتين).‎

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 1.15 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاسْتِشرابُ‎ ‎(ESIneg): m/z = 445 [M-H]- 5 (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (sll ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Guill 1.33 (s, 9H), 3.88 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 8.30 (d, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.89 (s, 1H). 293 ‏المثال‎ 10

N-[4-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2- chlorophenyl)acetamide

Nz 0-5-0 =N

N cl H

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أُذيب‎ ‏ميكرو مول) و -4- الإ1-5602‎ 436 «x 200) (2-chlorophenyl)acetamide 5 ‏ملغ؛‎ 248) (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ‏مل) وأضيف‎ 8.0) n—propanol ‏ميكرو مول) في‎ 2 15.3) (CAS 13965-03-2) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride ‏ملغ؛ 21.8 ميكرو مول). طهر‎ 5.72) triphenylphosphine ‏ملغ؛ 21.8 ميكرو مول) و‎ 540) potassium carbonate ‏دقائق وأضيف محلول مائي من‎ 5 sad argon ‏المحلول ب‎ 0

ميكرولتر؛ 2.0 مول» 1.1 ملي مول). شخن التفاعل عند 80 درجة ‎Augie‏ لمدة ساعتين. بعد ذلك رشح الخليط على ‎(Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية فى الخطوة التالية. أُذيب ‎N-[4-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]-2-(2- 5‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ في ‎(Je 4.8) methanol‏ وعولج بمحلول مائي تركيزه 97032 من ‎(Je 0.6) aqueous sodium hydroxide‏ عند 80 درجة مثوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض»؛ = المركب الخام فى ‎Judy dichloromethane‏ بالماء. ‎liad‏ الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب 0 تحت ضغط منخفض. قي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎adil Gilad‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ ‎Waters XBrigde C18)‏ 5 ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم ‎Methanol‏ / ماء+ 7060.2 ‎45k ammonia‏ )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )5.50 ملغء النقاوة 9680؛ الناتج 2 على 2 خطوتين). الاسْتِشرابٌ ‎JEN‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة ي): المعدل = 1.29 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 479 [M-H]- 5‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.22 - 7.37 (m, 8H), 7.42 - 7.46 (m, 3H),‏ 3.88 ‎(s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (s, 1H),‏ 7.73 ‎(s, 1H).‏ 10.60 المثال 294 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(6-methylpyridazin—4-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏

‎N H, CH,‏ ‎N‏ =( 0-5-0 ‎TO‏ 0 ‎OL,‏ ‎Cl H‏ أُذيب ‎2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )400 ملغ؛ 1.19 ملي ‎(Js‏ و -4,4,5,5)-5- الا3-0081 ‎«ile 524) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridazine‏ 2.38 ملي مول) في ‎n—-propanol 5‏ )110 مل) وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ ‎(CAS 13965-03-2(‏ )41.9 ملغ؛ 59.5 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )21.6 ملغ؛ 59.5 ميكرو مول) ومحلول مائي من ‎«dss 2.0 «Je 1.8) potassium carbonate‏ 6 ملي مول). شخن التفاعل عند 120 درجة مئوية لمدة 1 ساعة في الميكروويف (4 بار / 0 واط). بعد ذلك رُشح الخليط على ‎(Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وقُطر المركب 0 الخام مع ‎THF‏ وأستخدم دون تنقية أخرى في الخطوة التالية. أذيب ‎2-(6-Methylpyridazin—-4-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ في ‎THF‏ )140 ‎(Je 50( methanol / (Js‏ ورشت القارورة بال ‎nitrogen‏ أضيف على الفحم ‎(ile 148)‏ 1.39 ملي مول) ‎ced‏ القارورة ثم رشت ‎hydrogen‏ (1 بار). استمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. رشح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. أضيف ‎«le 200) 5-Amino-2-(6-methylpyridazin-4-yl)benzenesulfonamide‏ 7 ميكرو مول) في ‎DMF‏ )5.3 مل) و ‎(2-chlorophenyljacetic acid‏ )155 ملغ؛ 8 ميكرو مول) وتبع ذلك إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )630 ميكرولتر» 3.8 ملي مول) و ‎«ile 460) HATU‏ 1.21 ملي مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 18 0 ساعة. ثم أضيف الماء و ‎dichloromethane‏ قصلت الطبقات وأستخلصت الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ جُففت الطبقات العضوبية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏

وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام مرتين بواسطة الاسْتِشرابُ ‎BEN‏ الرّفيغ

Acetonitrile ‏مي‎ 30 x100 ‏ميكرون‎ 5 Waters XBrigde C18 ‏(أولا‎ (HPLC) ‏الإنجَاز‎ x 125 ‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex 0-186 ‏ثم‎ formic acid (%10 formic + clr ‏ماء+‎ 30 مم؛ ‎Acetonitrile‏ / ماء + ‎formic‏ %10( منتجا المركب المذكور في العنوان )2.20 ملغ؛ النقاوة 9695؛ الناتج 961 على 3 خطوات).

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 0.78 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED pda) (ESIneg): m/z = 415 [M-H]- (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (sll ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Guill 2.66 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.43 - 7.55 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 10.75 (s, 1H). 0 المثال 295 2-(2-Chlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[6—(trifluoromethyl)pyridin—2- yllphenyl}lacetamide 2 0-5-0 <> = F

QL

3

N

Cl 1

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أذيب‎ 15 4,4,4°,4°,5,5,5,5 = ‏ملغ؛ 327 ميكرو مول)»؛ و‎ 150) (2-chlorophenyl)acetamide ‎«ale 208) octamethyl-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolane‏ 817 ميكرو مول) و ‎20.0) ‏الجاف‎ methanol ‏ملغ؛ 16.3 ميكرو مول) في‎ 11.9) CataXCium A Pre Cat ‏مل) في محيط مَشبع بال ‎argon‏ تلى ذلك إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )140 ميكرولتر « 820 ميكرو مول) . شخن ‎Je Lal)‏ لمدة 2 ساعتين عند 50 درجة ‎LEP‏ بعد التبريد ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ أضيف ‎cil 38.0) potassium fluoride‏ 654 ميكرو مول) و -2

‎bromo-6-(trifluoromethyl)pyridine‏ )148 ملغ؛ 654 ميكرو مول). طهر المحلول ب

‏07 لمدة 5 دقائق وأضيف ‎CAS ( bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏

‏53199-31-5) )8.35 ملغ؛ 16.3 ميكرو مول). ‎(AL‏ التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 2

‏ساعتين. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎(Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب

‏5 الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية.

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- ‏أذيب‎

‎4-[6—(trifluoromethyl)pyridin—2-yl]phenyl)acetamide‏ )56.0 ملغ؛ 107 ميكرو

‎aqueous sodium hydroxide ‏من‎ Jl ‏وعولج بمحلول‎ (Je 25) methanol ‏مول) في‎

‎(Ja 1.6) 2‏ عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ 0 أذيب المركب الخام في ‎Jud dichloromethane‏ بالماء. فُصلت الطبقات وجُففت الطبقات

‏العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي

‏المركب الخام بواسطة ‎China)‏ السَائِلْ الرَّفِيعُ الإنجَاز ‎Chromatorex 6-18( (HPLC)‏ 10

‏ميكرون, 125 ‎Acetonitrile «ae 30 x‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( منتجا

‏المركب المذكور في العنوان )5.50 ملغ؛ النقاوة 9695 الناتج ماء + ‎formic‏ %10( على 2 خطوتين).

‎MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 1.16 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED pda)

‎(ESIneg): m/z = 468 [M-H]-

‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (sll ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Guill

‎3.92 (s, 2H), 7.07 (br 5, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.92 - 8.04 (m, 3H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 0

‎10.76 (s, 1H).

‏المثال 296

‎N-{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2-

‎fluorophenyljacetamide

0-5-0 ‏لاج‎ F ‏م‎ ‎QL, ‎£ H

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أذيب‎ 1-(difluoromethyl)-4-1 ‏ميكرو مول) و‎ 565 «il (2-fluorophenyl)acetamide ‎(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ )276 ملغ؛ ‏5 1.13 ملي مول) في ‎(Js 10) n—propanol‏ ى ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎(CAS 13965-03-2) dichloride‏ )19.9 ملغ؛ 28.3 ميكرو مول)؛ وأضيف ثلاثي فينيل ‏فوسفهين (7.41 ملغ؛ 28.3 ميكرو مول) و1006 ‎potassium‏ )7.55 ملغ؛ 130 ميكرو ‏مول). طهر المحلول ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق وأضيف محلول مائي من ‎potassium‏ ‎Lge ‏ميكرولتر؛ 2.0 مول 1.4 ملي مول). شخن التفاعل عند 100 درجة‎ 710) carbonate ‏لمدة 1 ساعة في الميكروويف. بعد ذلك رشح الخليط على 06188؛ وأزيل المذيب تحت ضغط‎ 0 ‏منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎N-(4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- ‏أذيب‎ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl} phenyl)-2-(2- ‎fluorophenyl)acetamide‏ )280 ملغ» 584 ميكرو مول) في ‎(de 2.4) methanol‏ وعولج بمحلول ‎Sk‏ %32 من ‎(Je 0.2) sodium hydroxide‏ عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال ‏التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض» أذيب المركب الخام في ‎dichloromethane‏ وغغسل ‏بالماء. فُصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل ‏المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎SEY Ea BED‏ ‎+ ‏ماء‎ / Acetonitrile ‏مم‎ 30 x 125 ‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex C-18) (HPLC) ‏منتجا المركب المذكور في العنوان )21.8 ملغ؛ النقاوة 9696؛ الناتج 968 على‎ (%10 100016 20 ‏2 خطوتين).

الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.00 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 425 [M+H]+‏ ‎Gil‏ المِغُْناطيسِي ‎(g5ill‏ البروتوني ‎(500MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m,‏ 3.77 ‎H), 7.46 (d, 1H), 7.66 - 7.96 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 3 5‏ ‎(s, 1H), 10.61 (s, 1H).‏ 8.41 المثال 297 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{6-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5-‏ ‎sulfamoylpyridin—-3-yl}acetamide‏ ‏2 ‏ع ‎=N‏ 0-5-0 ءءء ‎XN‏ ‎Cl H 10‏ أُذيب ‎5-Amino-2-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-‏ ‎«le 750) [(dimethylamino)methylidene]pyridine—3-sulfonamide‏ 2.18 ملي ‎(Use‏ في 01/7 )43 ‎(Je‏ وأضيف ‎«al 372) (2-chlorophenyl)acetic acid‏ 2.18 ملي مول) تلى ذلك إضافة ‎«de 1.9) N,N-diisopropylethylamine‏ 11 ملي مول) و ‎HATU‏ ‏5 (994 ملغ؛ 2.61 ملي مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. أزيل المذيب تحت ضغط مخفض وأضيف الماء و 8081818 ‎ethyl‏ فُصلت الطبقات وأستخلصت الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة ‎pina)‏ ‎(hla‏ الرَّفِيعُ ‎Chromatorex C-18) (HPLC) lady)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile 20‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( منتجا 160 ملغ الناتج %15 على 4 خطوات).

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 1.00 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاسْتِشرابُ‎ ‎(ESIneg): m/z = 495 [M-H]- 2-(2-Chlorophenyl)-N-(6-[1—(difluvoromethyl)-1H- ‏أُذيب (2-كلوروفينيل)‎ pyrazol-4-yl]-5-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}pyridin—-3- %25 ‏وعولج ب‎ (Je 10) methanol ‏ملغ؛ 322 ميكرو مول) في‎ 160) yl)acetamide 5 ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب‎ 10) ammonia ‏محلول مائي من‎ (HPLC) ‏الإنجّاز‎ adil Jalal) Gian) ‏تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة‎ 760.2 + ‏ماء‎ [ Acetonitrile ‏مم‎ 30 x 125 ‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex 0-18 ‏(مرتين؛‎ ‏النقاوة %92 ؛ الناتج‎ (xls 18.9) ‏معطيا المركب المذكور في العنوان‎ (%32) 45k ammonia (%13 0

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 0.71 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED ‏الاسْتِشرابُ‎ ‎(ESIneg): m/z = 440 [M-H]- (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (sll ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Guill 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.71 - 8.08 (m,

H), 8.29 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.88 (s, 3 5 1H). 298 ‏المثال‎ ‎N-[4-(6—Chloro—5-methylpyridin-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2- ‎chlorophenyl)acetamide ‎NH, ‎I N Cl 0-5-0 | >

N

Cl 20

جُفف ‎DMF‏ على مناخل جزيئية وطهر ب ‎.argon‏ ثم أذيب ‎N-(4-bromo-3-)‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide hydrochloride‏ )1:1( )300 ملغ؛ 606 5.5% مول)؛ و -6) ‎chloro-5-methylpyridin-3-yl)boronic acid‏ )208 ملغ؛ 1.21 ملي مول) ‎potassium fluoride 3 5‏ )77.4 ملغ؛ 1.33 ملي مول) في ‎DMF‏ الجاف و الخالي من الغازات

)9.3 مل) وطهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق تلى ذلك إضافة ‎bis(tri-tert—‏ ‎(CAS 53199-31-8( butylphosphine)palladium(0)‏ )15.5 ملغ؛ 30.3 ميكرو مول). شخن التفاعل لمدة 1 ساعة عند 100 درجة ‎Augie‏ بعد ذلك رُشح الخليط على ‎Celite‏ ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض ووضع المركب الخام مرة أخرى في ظروف التفاعل. بعد ذلك؛

0 رشح الخليط على ‎(Celie‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎N-[4~(6-Chloro-5-methylpyridin-3-yl)-3- ul‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ )250 ملغ» 495 ميكرو ‎(Jse‏ في ‎(Je 2.0) methanol‏

وحولج بمحلول مائي من ‎(Ue 10) %25 ammonia‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. بعد ذلك؛ أضيف محلول ‎ile‏ 9632 من ‎(Je 0.2) sodium hydroxide‏ وشخن التفاعل عند 0 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض» أذيب المركب الخام في ‎dichloromethane‏ وعُسل بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة

‎Shay 0‏ السَائِلْ ‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady! adil‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + 960.2 ‎45k ammonia‏ )%32( وبالاسْتِشرابٌ على هلام ‎silica‏ ‎(Biotage, 35% ethyl acetate in hexane) gel‏ ونتج المركب النقي المذكور في العنوان بعد إعادة البلورة من ‎diethyl ether / dichloromethane‏ )6.30 ملغ؛ النقاوة %90« الناتج 3 على 2 خطوتين).

الاسْتِشرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.05 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 448 [M-H]-‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 5H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 2.36 (s, 3‏ ‎(d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.70 (s, 1H). 5‏ 7.76 المثال 299 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin—5-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎Hz 1‏ تب 0-5-0 علي 2 0 ناآ ‎Cl H‏ 0 جفف ‎DMF‏ على مناخل جزيئية وطهر ب ‎.argon‏ ثم أذيب ‎N-(4-bromo-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyljacetamide hydrochloride‏ )1:1( )250 ملغ؛ 505 ميكرو مول)؛ و ‎N=‏ ‎cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)pyrimidin-2-‏ ‎«zk 264) amine‏ 1.01 ملي مول) 5 ‎potassium fluoride‏ )64.5 ملغ؛ 1.11 ملي مول) في ‎DMF‏ الجاف والخالي من الغازات ‎(de 7.7) DMF‏ وطهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ ‏لمدة 5 دقائق تلى ذلك إضافة ‎CAS ( bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ ‎«ile 12.9( (53199-31-8‏ 25.2 ميكرو مول) وطهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ . شخن التفاعل لمدة 2 ساعتين عند 100 درجة ‎Asie‏ بعد ذلك رُشح الخليط على ‎cCelite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية.

أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin—5-yl]-3-‏ ‎«xl 250) {[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)acetamide‏ 487 ميكرو مول) في ‎methanol‏ )2.0 مل) وعولج بمحلول مائي 9625 من ‎(de 10) ammonia‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. بعد ذلك؛ أضيف 2 من ‎sodium hydroxide‏ المائي )0.2 ‎aids (Je‏ التقليب حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ أذيب المركب الخام في ‎Jud dichloromethane‏ بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة ‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady! adsl (Lal China)‏ 10 ميكرون, ‎Acetonitrile «as 30 x 5‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب 0 المذكور في العنوان )34.0 ملغء النقاوة 9695؛ الناتج 9614 على 2 خطوتين) الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.91 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 456 [M-H]-‏ الرَنينٌ المِغْناطيسِئ النَوَوِيّ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (IH-NMR)‏ ‎(m, 2H), 0.65 - 0.71 (m, 2H), 2.73 (tq, 1H), 3.89 (s, 2H),‏ 0.53 - 0.48 ‎H), 7.84 (dd, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 5H), 7.43 - 7.49 (m, 3 5‏ ‎(d, 1H), 10.65 (s, 1H).‏ 8.36 المتال 300 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[1-(tetrahydrofuran—-3-yl)-1H-‏ ‎pyrazol-4-yllphenyl}acetamide‏ ‎Ha‏ ‎Soo‏ ‏> 0 ‎QL,‏ ‎Cl H 20‏

جُفف ‎DMF‏ على مناخل جزبئية وطهر ب ‎.argon‏ ثم أذيب ‎N-—(4-bromo-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎«x 250) chlorophenyl)acetamide‏ 545 ميكرو ‎1-(tetrahydrofuran—3- 5 «(Js‏ ‎yl)-4-(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)-1H-pyrazole‏ )288 ملغ؛ 1.09 ملي مول) 5 ‎«ile 69.6) potassium fluoride‏ 1.20 ملي مول) ‎DMF‏ )7.7 ‎(Je‏ وطهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق تلى ذلك إضافة ‎bis(tri-tert—‏ ‎(CAS 53199-31-8( butylphosphine)palladium(0)‏ (13.9 ملغ؛ 27.2 ميكرو مول). طهر التفاعل مرة أخرى لمدة 1 دقيقة ب ‎Argon‏ وشخن لمدة 18 ساعة عند 100 درجة مئوية. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎(Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض ووضع المركب 0 الخام مرة أخرى في ظروف التفاعل. بعد الترشيح وإزالة المذيب؛ أُستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎4-[1-(tetrahydrofuran—3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]phenyl)acetamide‏ )300 ملغ؛ نقاوة %20« 116 ميكرو مول) في ‎(de 0.5) methanol‏ وعولج بمحلول مائي تركيزه %32 5 من ‎aqueous sodium hydroxide‏ )45 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط ‎(adie‏ وأذيب المركب الخام في ‎dichloromethane‏ ‎Jud‏ بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة ‎HEY Cana)‏ الرّفيغ ‎SEY)‏ ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + ‎ammonia %0.2 0‏ مائية )%32(¢ ونتج المركب المذكور في العنوان النقي بعد البلورة من ‎diethyl ether / dichloromethane‏ )4.70 ملغ؛ النقاوة 9695؛ الناتج 968 على 2 خطوتين). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0.98 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 459 [M-H]-‏

‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎H), 4.99 - 2.36 - 2.42 (m, 1H), 3.76 - 3.91 (m, 4H), 3.92 - 4.04 (m, 3‏ ‎H), 5.11 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 3‏ ‎(s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).‏ 7.74 المثال 301 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‏و ‎NH‏ م 2 > 0-5-0 مير ص 0 ‎OL,‏ ‎cl H‏ أذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide 0‏ )250 ملغ؛ 545 ميكرو مول) و ‎N-methyl-5-‏ ‎(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)pyrimidin—2-amine‏ )256 ملغ»؛ 1.1 ملي مول) في ‎n—propanol‏ )8.1 مل) وأضيف ‎(CAS 13965-03-2) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )19.2 ملغ؛ 27.2 ميكرو مول)؛ ثلاثي فينيل فوسفهين )5.4 ميكرولتر؛ 27 ميكرولمتر)؛ فلورايد 5 البوتاسيوم (7.91 ملغ؛ 136 ميكرو مول) ومحلول مائي من ‎aqueous potassium‏ ‎phosphate‏ )540 ميكرولتر؛ 2.0 مترء 1.1 ملي مول). طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وشخن التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة 1 ساعة في الميكروويف. بعد ذلك رُشح الخليط على ©8ا06؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. أُذيب ‎2~(2~-Chlorophenyl)-N-(3-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎4-[2—(methylamino)pyrimidin—-5-yl]phenyl)acetamide‏ (300 ملغ؛ 616 ميكرو

مول) في ‎methanol‏ )2.5 مل) وعولج بمحلول مائي %32 من ‎aqueous sodium‏ ‎hydroxide‏ )240 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض»؛ أذيب المركب الخام في ‎Jud 5 dichloromethane‏ بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. قي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ على هلام ‎Biotage, ethyl ) silica gel‏ ‎«(acetate‏ عولجت الراسب الصلب بمحلول ‎ethyl acetate / diethyl ether‏ وثقي الرشاح ‎Lal‏ بالاسْتِشرابُ ‎al Chad‏ الإنجَاز ‎Chromatorex ©6-18( (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان (36.0 ملغ؛ النقاوة %95 الناتج %13 على 2 خطوتين). ‎JEN Shai) 0‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.84 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 430 [M-H]-‏ ‎Guill‏ المِغْناطيسِيٌ ‎(sll‏ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎H), 3.89 (s, 2H), 7.18 (9, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.43 - 2.84 (d, 3‏ ‎(m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).‏ 7.49 5 المثال 302 ‎Example 302‏ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[6—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-‏ ‎sulfamoylpyridin—-3-yllacetamide‏ ‎Hz‏ ‎=N‏ 0-5-0 ‎N-CH‏ ‎NSN‏ ‎cl H‏

أُذيب ‎5-Amino—N-[(dimethylamino)methylidene]-2-(1-methyl-1H-pyrazol-‏ ‎4-yl)pyridine-3-sulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.62 ملي مول) ‎(Je 15) DMF‏ وأضيف ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ )277 ملغ؛ 1.62 ملي مول)؛ وتلى ذلك إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )1.4 مل» 8.1 ملي مول) و ‎HATU‏ )925 ملغ؛ 2.43 ملي مول). ‎(lf‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض ‎Casals‏ الماء ‎clad ethyl acetate s‏ الطبقات وعُسلت الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام عن ‎Goh‏ الاسْتِشرابٌ على هلام ‎silica gel‏ ‎(Biotage)‏ 962 تدرج ‎(dichloromethane ethanol‏ منتجا 120.0 ملغ (الناتج 17616 0 على 3 خطوات). الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.93 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 459 [M-H]-‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[5—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yllacetamide‏ )120 ملغ؛ 260 ميكرو مول) في ‎(Je 20) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎(Je 20) %25 ammonia‏ عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎adsl (Lal China)‏ الإجّاز ‎Chromatorex 6-18( (HPLC)‏ 10 ميكرون, ‎Acetonitrile «as 30 x 5‏ / ماء + 900.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )2.60 ‎cals‏ النقاوة 9697 الناتج 2 96).

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 0:65 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الاسْتِشْرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ 0 (ESIneg): m/z = 404 [M-H]- (400MHz, DMSO-d6): «400MHz) (1H-NMR) ‏الرَنينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 6 [ppm]= 3.81 - 3.98 (m, 5H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m,

‎2H), 7.65 (s, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.88 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H).‏ 10.77 ‎Jul‏ 303 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}lacetamide 5‏ ‎NH, F‏ ‎_)F‏ لاح 0-5-0 ‎QL,‏ ‎Cl 1‏ جُفف ‎DMF‏ على مناخل جزيئية وطهر ب ‎.argon‏ ثم ‎N-(4-bromo-3- wl‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ )250 ملغ؛ 545 ميكرو ‎¢(Jse‏ و ‎1-(2,2~difluoroethyl)~‏ ‎4-(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 0‏ )281 ملغ؛ 9 ملي مول) 5 ‎potassium fluoride‏ )69.6 ملغ» 1.20 ملي مول) في ‎(Je 8.3) DMF‏ الجاف والخالي من الغازات» وطهر المحلول مرة أخرى ب ‎Argon‏ لمدة 5 دقائق تلى ذلك إضافة ‎(CAS 53199-31-8) bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ )13.9 ملغ؛ 2 ميكرو مول). شخن التفاعل لمدة 1 ساعة عند 100 درجة مئوية. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎«Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وأذيب المركب الخام في ‎DMF‏ الجاف )8.0 مل). وأضيف ‎1-(2,2-Difluoroethyl)-4-(4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-‏ ‏06 111-0/8-(الا-2- ‎«ile 281) dioxaborolan‏ 1.09 ملي مول)؛ ‎(CAS 13965-03-2) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )19.2 ملغ؛ 27.2 ميكرو مول) ومحلول مائي من ‎aqueous potassium phosphate‏ )540 0 ميكرولتر» 2.0 ‎«pe‏ 1.1 ملي مول). شخن التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة 1 ساعة في الميكروويف. بعد ذلك رشح الخليط على ‎cCelite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي

المركب الخام بواسطة الاشتشرابٌ على هلام ‎Biotage, hexane / ethyl ( silica gel‏ ‎(acetate‏ منتجا 100 ملغ (الناتج %36( الاسْتِشرابُ السَائِل - ‎ls‏ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.07 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 508 [M-H]-‏ أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-[1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-‏ ‎3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)acetamide‏ )100 ملغ؛ 196 ميكرو مول) في ‎(de 0.8) methanol‏ وعولج بمحلول مائي تركيزه %32 من ‎aqueous‏ ‎sodium hydroxide‏ )280 ميكرولتر) عند درجة حرارة الغرفة خلال الليل. أضيف محلول مائي من ‎Aqueous sodium hydroxide‏ %32 )280 ميكرولتر) وسخن التفاعل عند 50 درجة ‎sie 10‏ حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ أذيب المركب الخام في ‎dichloromethane‏ وعُسل بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. قي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ السَائِلْ ‎adil‏ الإنجَاز ‎Chromatorex 0-18( (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 ‎Acetonitrile «a.‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( منتجا المركب المذكور في العنوان )9.20 ‎Fan‏ النقاوة %95 الناتج ماء + ‎formic‏ 10 %( الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.02 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 453 [M-H]-‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 2H), 4.65 (td, 2H), 6.19 - 6.59 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.29 -‏ 3.88 ‎H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.08 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3 0‏ ‎(s, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.59 (s, 1H).‏ ‎Jia‏ 304 ‎N-{3-Sulfamoyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-2-[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide‏

F

FF

Hz 0-5-0 | <> ‏آ‎ ’ 0 2 1

H

FA INF

F

5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[5- ‏أذيب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin—-3-yllbenzenesulfonamide‏ )185 ملغ؛ 497 ميكرو مول) ‎596 «ik 122) [2 (trifluoromethyl)phenylJacetic acid ‏مل) وأضيف‎ 3.5) DMF ‏في‎ ‏5 ميكرو مول) تلى ذلك إضافة ‎N N,N-diisopropylethylamine‏ )410 ميكرولتر؛ 2.5 ملى ‏مول) و ‎HATU‏ )302 ملغ؛ 795 ميكرو مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة ساعتين. ‏أضيف الماء و ‎dichloromethane‏ قصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية ب ‎dusts Whatmanfilter ‏جففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح‎ dichloromethane ‏المذيب تحت ضغط منخفض .وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ على هلام ‎silica gel‏ ‎(Biotage, hexane/ ethyl acetate) 0‏ منتجا 200 ملغ (النقاوة 9641؛ الناتج 9672 على ‎MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 1.21 دقيقة؛‎ LC-MS ‏السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلى‎ Clty) ‎(ESIneg): m/z = 557 [M-H]- ‎N-(3—{[(Dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4—-[5- ‏أذيب‎ ‎(trifluoromethyl)pyridin-3-ylJphenyl)-2-[2—- 5 ‎methanol ‏في‎ (Js ‏ملغ؛ 358 ميكرو‎ 200) (trifluoromethyl)phenyllacetamide ‎(Je 1.5)‏ وعولج بمحلول ‎Jk‏ من ‎(de 0.5) %25 ammonia‏ عند درجة حرارة الغرفة خلال ‏الليل. ثم أضيف محلول مائي من ‎(Je 0.2( 9632 sodium hydroxide‏ واستمر التقليب عند ‏0 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ أذيب المركب الخام في ‎Judy dichloromethane 20‏ بالماء. وفصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على

مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الامتشرابٌ على هلام ‎(Biotage, 40% ethyl acetate in hexane) silica gel‏ ويعد ذلك بواسطة ‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady! adsl (Lal China)‏ 10 ميكرون, ‎x 125‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + %0.2 ‎45k ammonia‏ )%32( منتجا المركب المذكور في العنوان )10.0 ‎(ile‏ النقاوة 9695؛ الناتج 765). الاشتشرابُ ‎SLED‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.18 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 502 [M-H]-‏ الرَنِينٌ المِغْناطيسِئ ‎(gysill‏ البروتوني ‎(500MHz, DMSO-d6): Shift (1H-NMR)‏ ‎[ppm]= 4.00 (s, 2H), 7.28 - 7.45 (m, 2H), 7.48 - 7.59 (m, 2H), 7.65 -‏ ‎(m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.08 - 8.23 (m, 1H), 8.31 (s, 0‏ 7.70 ‎1H), 8.38 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.70 (s, 1H).‏ ‎Jul‏ 305 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-5'- (trifluoromethyl) -2,3'-bipyridin—-5-‏ ‎yllacetamide‏ ‏ام وه ع را ‎N x UN F‏ ‎cl : 5‏ أُذيب [(ديميفيلامينو) ‎5—-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-5"—‏ ‎«ile 250( (trifluoromethyl)-2,3’~bipyridine-3-sulfonamide‏ 670 ميكرو مول) في ‎DMF‏ )10 مل) وأضيف ‎«ike 126( (2—chlorophenylacetic acid‏ 737 ميكرو ‎(Us‏ ‏تلى ذلك إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )580 ميكرولتر» 3.3 ملي مول) و ‎HATU‏ ‏0 (306 ملغ؛ 804 ميكرو مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. ثم أضيفت نفس الكمية من الحمض واستمر التقليب لمدة ساعتين. أزيل المذيب تحت ضغط مخفض وأضيف

‎ethyl acetate‏ والماء. قصلت الطبقات وَغُسلت الطبقة المائية باستخدام ‎.ethyl acetate‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎dusts Whatmanfilter‏ المذيب تحت ضغط منخفض .ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ السَائِلٌ ‎adil‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ ‎Chromatorex C-18)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ / ماء+ 7060.1 ‎ammonia 5‏ مائية (9632)) منتجا 160 ‎ile‏ (الناتج 9645 على 3 خطوات). الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.13 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 524 [M-H]-‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎5'—(trifluoromethyl)-2,3'-bipyridin—-5-yllacetamide‏ )160 ملغ؛ 304 ميكرو مول) 0 في ‎methanol‏ )20 مل) وعولج بمحلول مائي من ‎(de 20) %25 ammonia‏ عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ السَائِلْ ‎adil‏ الإنجَاز ‎Chromatorex 0-18( (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 ‎Acetonitrile «as‏ / ماء+ %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )0. 11 ‎Fan‏ النقاوة 99 الناتج 8 %( الاسْتِشرابٌ ‎(BEN‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.81 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 469 [M-H]-‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.77 (s, 2H),‏ 3.96 ‎(m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.02 (dd, 2H), 10.99 (s,‏ 8.35 - 8.28 ‎1H). 0‏ المثال 306 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[2—(trifluoromethyl)pyrimidin—5-‏ ‎yllphenyl}lacetamide‏

NH, "oF 0-5-0 | ‏يكب"‎ ‎0 Poa

QL,

Cl H أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط استر -2)-2 ‎boronic ester‏ chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5- ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)phenyl]acetamide‏ )250 ملغ؛ 494 ميكرو ‏5 مول)ء و ‎S—bromo-2—(trifluoromethyl)pyrimidine‏ )224 ملغ؛ 988 مكرومول)؛ ‎«ale 57.4) potassium fluoride‏ 988 مكرومول) في محيط مشبع ب 80900. وطهر ‏المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎(CAS 13965-03-2( dichloride‏ )12.6 ملغ؛ 24.7 ميكرو مول). طهر المحلول مرة ‏أخرى ب ‎argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة ‎Augie‏ لمدة 1 ساعة. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎«Celie 0‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في ‏الخطوة التالية. ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- ‏أذيب‎ ‎4-[2~(trifluoromethyl)pyrimidin—-5-yl]phenyl)acetamide‏ )300 ملغ؛ 570 ميكرو ‏مول) في ‎methanol‏ )2.3 مل) وعولج بمحلول ‎Sle‏ من ‎ammonia‏ )810 ميكرولتر؛ 7.0 مول» 5.7 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك؛ أضيف محلول ‎Sle‏ من ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ %32 )200 ميكرولتر) واستمر التقليب حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ‏ضغط منخفض ‎iy‏ المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎adil (Had)‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ ‎960.2 + ‏ماء‎ / Acetonitrile ‏مي‎ 30 x 125 ‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex C-18) ‏8 مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان (19.1 ملغء النقاوة 9695؛ الناتج 0 67 على 3 خطوات).

الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.98 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 469 [M-H]-‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎H), 7.41 - 7.55 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 3.92 (s, 2H), 7.24 - 7.40 (m, 3‏ ‎(d, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.77 (s, 1H). 5‏ 8.42 المثال 307 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethoxy)pyridin—3-‏ ‎yllphenyl}lacetamide‏ ‏3 ‏بر ‎F‏ 0 ‎Hz‏ ‎0=S=0 | >‏ ا 0 ‎OL,‏ ‎cl H‏ 10 أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic este‏ -2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide‏ )100 ملغ؛ 197 ميكرو مول)؛ و ‎3-bromo-5-(trifluoromethoxy)pyridine‏ )95.7 ملغ؛ 395 ميكرو مول)؛ ‎potassium fluoride‏ )23.0 ملغ؛ 395 مكرومول) في محيط مشبع ب ‎argon‏ طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎(CAS 13965-03-2( dichloride‏ )5.05 ملغ؛ 9.88 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة ‎Augie‏ لمدة 1 ساعة. بعد ذلك رُشح الخليط على 58؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎CHAN‏ على هلام ‎(Biotage, hexane / ethyl acetate silica gel‏ منتجا 81.3 ملغ (الناتج 9676).

الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.21 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 539 [M-H]-‏ أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎4-[5—(trifluoromethoxy)pyridin-3-yl]phenyl)acetamide‏ )190 ملغ؛ 351 ميكرو مول) في ‎(de 1.4) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎ammonia‏ )500 ميكرولتر» 7.0 مول» 3.5 ملي مول) عند درجة ‎a‏ الغرفة. بعد 18 ساعة؛ أضيف محلول مائي من ‎sodium hydroxide‏ 9632 )200 ميكرولتر) واستمر التقليب حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشراب ‎Jala‏ الرَّفيعُ الإنجَاز ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + ‎ammonia 960.2 0‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )27.3 ملغء النقاوة الناتج 15 % على 3 خطوات). الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.11 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 484 [M-H]-‏ ‎Guill‏ المِغْناطيسِيٌ ‎(sll‏ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 7.80 - 7.97 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 3 5‏ ‎(m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).‏ المثال 308 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-cyclopropylpyrimidin—-5-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎\H2 A‏ ‎0=S=0 | xX‏ ‎CLL,‏ ‎cl 20‏

أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ 2-2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide‏ )100 ملغ؛ 198 ميكرو مول)؛ و ‎S-bromo-2-cyclopropylpyrimidine‏ )78.7 ملغ؛ 395 ميكرو مول)؛

‎«ale 23.0) potassium fluoride; 5‏ 395 مكرومول) في محيط مشبع ب ‎argon‏ طهر المحلول ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎(CAS 13965-03-2( dichloride‏ )5.05 ملغ؛ 9.88 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة ‎Augie‏ لمدة 1 ساعة. بعد ذلك رُشح الخليط على 58؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎CHAN‏ على هلام

‎(Biotage, hexane / ethyl acetate) silica gel 0‏ منتجا 50.0 ملغ (الناتج 7651). الاسْتِشرابُ السَّائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.15 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 496 [M-H]-‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)—N-[4—(2-cyclopropylpyrimidin—-5-yl)-3-‏ ‎«zl 50.0) {[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]acetamide‏ 100 ميكرو مول) في ‎methanol‏ ) 0.4 مل) وعولج بمحلول مائي من ‎lg Sa 140) ammonia‏ « 0 مول» 3.5 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد 18 ساعة؛ أضيف محلول مائي من ‎sodium hydroxide‏ 9632 )200 ميكرولتر) واستمر التقليب حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض ‎ly‏ المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎SEY El BEN‏ ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + ‎ammonia %0.2 0‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )6.30 ملغء النقاوة الناتج 13 96). الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.95 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 441 [M-H]-‏

‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(m, 4H), 2.11 - 2.28 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.19 - 7.40 (m,‏ 1.17 - 0.93 ‎H), 7.42 - 7.59 (m, 4H), 7.87 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.57 (s, 2H), 3‏ ‎(s, 1H).‏ 10.70 المثال 309 ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(2-ethoxypyrimidin—5-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎CHj‏ ‎NH, ¢‏ ‎AN ©‏ 0-5-0 بكم محف ا 0 ‎QL,‏ ‎cl H‏ ‎wi‏ إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ 2-2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5- 0‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide‏ )100 ملغ؛ 198 ميكرو ‎«(Js‏ و ‎5-bromo-2-ethoxypyrimidine‏ )80.3 ملغ» 395 مكرومول)؛ و ‎potassium‏ ‎fluoride‏ )23.0 ملغ؛ 395 مكرومول) في محيط مشبع ب ‎.argon‏ طهر المحلول ب ‎argon‏ ‏لمدة 5 دقائق وأضيف ‎CAS ( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ ‎(ale 5.05) )13965-03-2 5‏ 9.88 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة متوية لمدة 1 ساعة. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎cCellite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ على هلام ‎Biotage, ( silica gel‏ ‎(hexane / ethyl acetate‏ منتجا 50.0 ملغ (الناتج 7650). ‎SLED pda)‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.15 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 500 [M-H]- ١ 0‏

أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎4-(2-ethoxypyrimidin—5-yl)phenyl]acetamide‏ )50.0 ملغ؛ 99.6 ميكرو مول) في ‎(Je 0.4) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎ammonia‏ )140 ميكرولتر» 7.0 مول» 3.5 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد 18 ساعة؛ أضيف محلول مائي من ‎sodium‏ ‎hydroxide 5‏ 9632 )200 ميكرولتر) واستمر التقليب حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎adil (Bad)‏ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ ‎Chromatorex C-18)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ [ ماء + 7060.2 8 مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )1.00 ملغء النقاوة 9695؛ الناتج 2 %(

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 0.96 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلي‎ ls - ‏الاسْتِشْرابُ السَّائِل‎ 0 (ESIneg): m/z = 445 [M-H]- (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (sll ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Guill

H), 3.90 (s, 2H), 4.40 (9, 2H), 7.09 - 7.63 (m, 7TH), 7.87 (dd, 1.37 (t, 3 1H), 8.36 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 10.68 (s, 1H). 310 ‏المثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2—(propan-2-ylamino)pyrimidin—-5-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide

HsC_ CH, :8 يم 2لا ب 0-5-0 8 0 ‎OL,‏ ‎cl H‏ أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ -2)-2 chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5- 0

‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide‏ )100 ملغ؛ 198 ميكرو مول)؛ و ‎5-bromo-N-(propan-2-yl)pyrimidin-2-amine‏ )85.4 ملغ؛ 395 ميكرو ‎(le 23.0) potassium fluoride 5 «(Js‏ 395 ميكرو مول) في محيط مَشبع ‎argon Ju‏ طهر المحلول ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎(ale 5.05) (CAS 13965-03-2( dichloride 5‏ 9.88 ميكرو مول). طهر المحلول مرة

أخرى ب ‎argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة ‎Augie‏ لمدة 1 ساعة. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎«Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎CLE‏ على هلام ‎(Biotage, hexane / ethyl acetate) silica gel‏ منتجا 50.0 ملغ (الناتج %49( الاسْتِشرابُ السَائِل - ‎ls‏ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.17 دقيقة؛ ‎MS‏

‎(ESIneg): m/z = 513 [M-H]- 0‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎4-[2-(propan-2-ylamino)pyrimidin—5-ylJphenyl)acetamide‏ )50.0 ملغ؛ 97.1 ميكرو مول) في ‎(de 0.4) methanol‏ وعولج بمحلول ‎Sle‏ من ‎ils Sie 140) ammonia‏ « 0 مول؛ 3.5 ملمول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد 18 ساعة؛ أضيف محلول مائي من

‎sodium hydroxide 5‏ %32 )11200( واستمر التقليب حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض ‎iy‏ المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎adil (Had)‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ ‎Chromatorex C-18)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ [ ماء + 7060.2 8 مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )2.70 ملغء النقاوة 9695؛ الناتج 6 %(

‎MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 1.03 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - JE ‏الاسْتِشْرابُ‎ 0 (ESIneg): m/z = 458 [M-H]- (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Guill 1.18 (d, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.07 (spt, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.29 (d, 1H),

7.31 = 7.39 (m, 4H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H). 311 Jud

Example 311 2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[2—(propan—2-yloxy)pyrimidin-5-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide

H,;C CH,

Hz ‏يم‎ 7 0-5-0 > ‏ملي‎ ‎0 ‏ص7‎ ‏ناآ‎ ‎cl H أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ -2)-2 chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5- ‏ملغ؛ 198 ميكرو‎ 100) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylJacetamide 0 ‎«(Js‏ و ‎5-bromo-2~(propan-2-yloxy)pyrimidine‏ )94.6 ملغ» 436 مكرومول)؛ ‎«ale 25.3) potassium fluoride‏ 436 مكرومول) في محيط ‎pads‏ باذ ‎argon‏ طهر ‏المحلول ب ‎argon‏ لمدة 5 3383 ¢ وأضيف ‎palladium-tri-tert-butylphosphane‏ )1: 2( ‏)5.57 ملغ؛ 10.9 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة ‎Agia‏ لمدة 1 ساعة. بعد ذلك رشح الخليط على ©؟ا08؛ وأزيل المذيب تحت ضغط ‏منخفض واستخدم المركب الخام دون تنقية أخر في الخطوة التالية. ‏الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.16 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 516 [M+H]+ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- ‏أُذيب‎ ‎291 ‏ملغ؛‎ 150) 4-[2-(propan-2-yloxy)pyrimidin-5-ylJphenyl)acetamide 0

ميكرو مول) في ‎(Je 1.1) methanol‏ وعولج بمحلول ‎aqueous sodium hydroxide Jl‏ %32 )140 ميكرولتر) عند 50 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎(hla‏ الرَّفيعُ الإنجَاز ‎Chromatorex C-) (HPLC)‏ 18 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )23.7 ‎(ile‏ النقاوة 9695؛ الناتج 17 96 على 2 خطوتين). ‎SLED pda)‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.02 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 459 [M-H]+‏ ‎Guill‏ المِغْناطيسِيٌ ‎(sll‏ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(d, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.24 (quin, 1H), 6.99 - 7.67 (m, TH), 7.85 -‏ 1.35 ‎(m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.68 (s, 1H). 0‏ 8.04 المثال 312 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(ethylamino)pyrimidin—-5-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎WH N_ cH‏ ?7 نجام ‎0=S=0‏ ‎SH‏ ‏ص7 0 ناآ ‎Cl H‏ أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎boronic ester‏ -2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide‏ )100 ملغ؛ 198 ميكرو ‎5S-bromo-N-ethylpyrimidin—2-amine «(Js‏ )88.1 ملغ؛ 436 ميكرو ميول)؛ و ‎potassium fluoride‏ )25.3 ملغ؛ 436 مكرومول) . طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق 0 وأضيف ‎(CAS 53199-31-8) bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ )5.57

ملغ» 10.9 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎Argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة منوية لمدة 1 ساعة. بعد ذلك رُشح الخليط على ©8ا06؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. الاسْتِشرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.05 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 501 [M+H]+ 5‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎4-[2—(ethylamino)pyrimidin—-5-ylJphenyl)acetamide‏ )150 ملغ؛ 299 ميكرو مول) في ‎(de 1.2) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium hydroxide‏ 2 (140 ميكرولتر) عند 50 درجة ‎gia‏ حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط 0 منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابُ ‎adil (Bal‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ ‎Chromatorex C-18)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ [ ماء + 7060.2 38 مائية )%32( منتجا المنتج النهائي 25.1 ‎ale‏ (النقاوة 9695؛ الناتج 9618 على 2 الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.95 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 446 [M+H]+ 5‏ ‎Guill‏ المِغْناطيسِيٌ ‎(sll‏ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎H), 3.89 (s, 2H), 7.14 - 7.41 (m, 6H), 7.42 - 7.56 (m, 2H), 3‏ ‎(dd, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.64 (s, 1H).‏ 7.83 المثال 313 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(2-methylpyrimidin-5-yl)-3- 0‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏

وهلا ده

‎OL,‏ ‎Cl H‏ أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ -2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide‏ )100 ملغ؛ 198 ميكرو 5 مول)ء و ‎S-bromo-2-methylpyrimidine‏ )75.4 ملغ؛ 436 ميكرو مول)؛ ‎potassium fluoride‏ )25.3 ملغ؛ 436 مكرومول) في محيط مشبع ب 8+900. طهر المحلول ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق وأضيف ‎bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ ‎(CAS 53199-31-8(‏ )5.57 ملغ؛ 10.9 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ ‎(aks‏ التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎«Celite‏ وأزيل 0 المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.98 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 472 [M+H]+‏ أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎4-(2-methylpyrimidin—5-yl)phenyl]acetamide‏ )150 ملغ؛ 318 ميكرو مول) في ‎(Je 1.3) methanol 5‏ وعولج بمحلول مائي من ‎sodium hydroxide‏ %32 )200 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady! adsl (Lal China)‏ 10 ميكرون, ‎x 5‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ / ماء + 960.2 ‎45k ammonia‏ )%32(( ثم ‎Waters‏ ‎XBrigde C18‏ 5 ميكرون ‎X100‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + ‎formic‏ %10( منتجا المركب المذكور في العنوان )10.0 ‎(ile‏ النقاوة 9693؛ الناتج 967 على 2 خطوتين).

الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.12 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 417 [M+H]+‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎H), 7.41 - 7.58 (m, 4H), H), 3.91 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 3 2.67 (s, 3‏ ‎(dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.63 (s, 2H), 10.71 (s, 1H). 5‏ 7.88 المثال 314 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(propylamino)pyrimidin—5-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎CH,‏ ‏0 يم ءال ‎0=S=0 >‏ ملي ب 0 ‎QL,‏ ‎cl H‏ 0 أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎boronic ester‏ -2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)phenyl]acetamide‏ )150 ملغ؛ 297 ميكرو ‎«(Js‏ و ‎5-bromo—N-propylpyrimidin-2-amine‏ )141 ملغ»؛ 654 مكرومول)؛ و ‎potassium fluoride‏ )38.0 ملغ؛ 654 مكرومول) . طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف ‎(CAS 53199-31-8) bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ )8.35 ملغ» 16.3 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎Argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة منوية لمدة 2 ساعتين. بعد ذلك رشح الخليط على ©8ا06؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎Shy)‏ على هلام ‎Biotage, hexane / ethyl ( silica gel‏ ‎(acetate‏ منتجا 90.0 ملغ (الناتج %53(

الاسْتِشرابُ السَائِل - ‎ls‏ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.12 دقيقة؛ ‎MS‏

(ESlpos): m/z = 515 [M+H+]

2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- ‏أُذيب‎

‎4-[2—(propylamino)pyrimidin—5-yl]phenyl)acetamide‏ )90.0 ملغ؛ 175 ميكرو

‏5 مول) في ‎(Jo 1.8) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium hydroxide‏

‏2 (200 ميكرولتر) عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط

‏منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎Shaan)‏ السَائِلَ الرَّفيعُ الإنجَاز ‎(HPLC)‏

‎7060.2 + ‏ماء‎ [ Acetonitrile ‏مي‎ 30 x 125 ‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex C-18)

‏8 مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان (30.3 ملغء النقاوة 9695؛ الناتج 0 36 ).

‎MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 1.01 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED pda)

‎(ESlpos): m/z = 460 [M+H+]

‎H), 1.56 (sxt, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.21 - 0.91 (t, 3 7.37 (m, 6H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (d, 5

‎1H), 10.64 (s, 1H).

‎315 Jud

‎2-(2-Chlorophenyl)-N—(3-sulfamoyl-4-{2-[(2,2,2-

‎trifluoroethyl)amino]pyrimidin-5-yl}phenyl)acetamide

‏يم اال‎ 0" ‏م‎ ‎o _N

QL,

Cl H أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ -2)-2 chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5- ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)phenyl]acetamide‏ )150 ملغ؛ 297 ميكرو ‎654 «ik 167) 5-bromo-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrimidin-2-amine ‏مول) و‎ 5 ‏ميكرو مول)؛ 5 ‎potassium fluoride‏ )38.0 ملغ ¢ 654 ميكرو مول) في محيط مشبع ب ‎bis(tri-tert— ‏لمدة 5 دقائق و‎ argon ‏طهر المحلول ب‎ .argon ‎95% 16.3 ‏ملغ؛‎ 8.35) (CAS 53199-31-8) butylphosphine)palladium(0) ‏مول) . طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 2 ساعتين. 0 بعد ذلك شح الخليط على ©8ا06؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام ‏بواسطة الاسْتشرابٌ على هلام ‎(Biotage, hexane / ethyl acetate) silica gel‏ منتجا ‏0 ملغ (النقاوة 9680 الناتج 9666). ‎MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 1.14 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED pda) ‎(ESlpos): m/z = 555 [M+H+] 2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- ‏أذيب‎ 15 ‎150) 4-{2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]pyrimidin—5-yl}phenyl)acetamide ‏ملغ؛ النقاوة %80« 216 ميكرو مول) في ‎(Je 2.2) methanol‏ وعولج ب %32 محلول ‎aqueous sodium hydroxide‏ (200 ميكرولتر) عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال ‏التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابُ ‎EY‏ الرّفيغ 0 الإنجَاز ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏

ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )41.3 ملغ النقاوة ‎all %95‏ 36 96). الاسْتِشرابُ ‎JEN‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.99 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 500 [M+H+]‏ ‎So 5‏ المِغْناطيِيٌ ‎GY‏ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎H), 7.39 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.12 - 4.25 (m, 2H), 7.29 - 7.35 ) 3‏ ‎(m, 2H), 7.81 - 7.92 (m, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.36 (d, 1H),‏ 7.49 - 7.43 ‎(s, 1H).‏ 10.66 ‎Jud‏ 316 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(cyclobutyloxy)pyrimidin—5-yl]-3- 0‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎No‏ 2ل ‎0=S=0 = hd‏ ‎AN‏ 0 ‎N‏ ‎Cl H‏ ‎ud‏ إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ -2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)phenyllacetamide 5‏ )150 ملغ؛ 297 ميكرو مول)؛ و ‎S—bromo-2-(cyclobutyloxy)pyrimidine‏ )150 ملغ؛ 654 ميكرومول)؛ و ‎potassium fluoride‏ )38.0 ملغ؛ 654 ميكرومول) في محيط مشبع ب ‎argon‏ طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف ‎bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ ‎ale 8.35) (CAS 53199-31-8)‏ 16.3 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ ‏0 وشخن التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 2 ساعتين. بعد ذلك رُشح الخليط على 518ا06؛ وأزيل

المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ على هلام ‎silica gel‏ ‎(Biotage, hexane / ethyl acetate)‏ منتجا 110 ملغ (الناتج %64( الاشتشرابٌ ‎(als - Jad‏ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.20 دقيقة؛ الناتج أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-[2-(cyclobutyloxy)pyrimidin-5-yl]-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)acetamide 5‏ )110 ملغ» 208 ميكرو مول) في ‎(Je 2.3) methanol‏ وعولج بمحلول مائي ‎sodium hydroxide‏ %32 )200 ميكرولتر) عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎(hla‏ الرَّفيعُ الإنجَاز ‎Chromatorex C-) (HPLC)‏ 18 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( 0 معطيا المركب المذكور في العنوان )10.6 ‎(ale‏ النقاوة 9695 10 % الناتج). الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.07 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 473 [M+H+]‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(m, 1H), 1.81 (9, 1H), 2.06 - 2.24 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m,‏ 1.71 - 1.59 ‎2H), 3.89 (s, 2H), 5.08 - 5.26 (m, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 5‏ ‎(m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 10.69 (s, 1H).‏ 7.52 ‎Jud‏ 317 ‎N—-[4-(2-Chloro-4-methylpyrimidin—5-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ‎NC cl‏ 2" ‎0=S=0 | NY”‏ ا 0 ‎H‏ ‎cl 20‏

أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ -2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide‏ )400 ملغ؛ 792 ميكرو مول)» و ‎5-bromo-2-chloro-4-methylpyrimidine‏ )362 ملغ؛ 1.74 ملي مول)؛

و100006 ‎«le 101) potassium‏ 1.74 ملي مول). طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف ‎(CAS 53199-31-8( bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ )22.3 ‎cole‏ 43.6 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ وشخن التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 2 ساعتين. بعد ذلك رشح الخليط على ‎(Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎Shy)‏ على هلام ‎Biotage, hexane / ethyl ( silica gel‏

‎(acetate 0‏ منتجا 124 ملغ (الناتج 28 %(

‏الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.12 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 504 [M-H+]‏ أذيب ‎N-[4-(2-Chloro-4-methylpyrimidin—-5-yl)-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]-2-(2-‏

‎chlorophenyl)acetamide 5‏ )124 ملغ؛ 245 ميكرو ‎(Jse‏ في ‎(Je 2.5) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium hydroxide‏ %32 )200 ميكرولتر) عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة

‏الاسْتِشْرابُ السَائِلُ ‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady) adil‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم» ‎Acetonitrile‏ / ماء + 9060.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( ثم ‎Waters XBrigde C18‏ 5 0 ميكرون ‎Acetonitrile «as 30 X100‏ / ماء + ‎formic‏ 9610) معطيا المركب المذكور في العنوان )2.60 ملغ؛ النقاوة 9695 الناتج %2( الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:04 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 451 [M+H+]‏

(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Guill

H), 7.41 - 7.56 (m, 4H), H), 3.91 (s, 2H), 7.27 - 7.39 (m, 3 2.20 (s, 3 7.89 (dd, 1H), 8.31 - 8.45 (m, 2H), 10.73 (s, 1H). المثال 318 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2— 5 yllphenyl}lacetamide ‏عمد‎ ‎0-5-0 ‏ل‎ ‎| F

OX

F

N cl H أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎boronic ester‏ ~2~(2 chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5- ‏ملغ؛ 594 ميكرو‎ 300) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)phenyl]lacetamide 0 ‎(Js‏ و ‎2-bromo-4~(trifluoromethyl)pyridine‏ )296 ملغ» 1.31 ملي مول)؛ ‎«zk 76.0) potassium fluoride 4‏ 1.31 ملي مول) في محيط مشبع ب ‎argon‏ طهر ‏المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف ‎bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ ‎ale 16.7) (CAS 53199-31-8)‏ 32.7 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ ‏5 وشخن التفاعل عند 80 درجة ‎gia‏ لمدة 3 ساعات. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎«Celite‏ وأزيل ‏المذيب تحت ضغط منخفض و قي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ على هلام ‎silica gel‏ ‎.)1644 ‏منتجا 150 ملغ (الناتج‎ (Biotage, hexane / ethyl acetate) ‎MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 1.17 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED pda) ‎(ESlpos): m/z = 525 [M+H]+ 2~(2~-Chlorophenyl)-N-(3-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- ‏أذيب‎ 20 ‏8806( الا01810[الا-10-2 01/10 (الا0170001081)-4]-4 )50.0 ملغ» 95.2 ميكرو

مول) في ‎(de 1.2) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium hydroxide‏ 2 (200 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوبة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎adil (Bal‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ 7060.2 + ‏ماء‎ [ Acetonitrile ‏مي‎ 30 x 125 ‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex C-18) ‎ammonia 5‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان (9.90 ملغء النقاوة 9695؛ الناتج ‎.)96 1 ‏الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.17 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 470 [M+H]+ ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Guill 3.91 (s, 2H), 6.90 - 7.22 (s, 1H), 7.25 - 7.42 (m, 3H), 7.44 - 7.53 (m, 0 ‎2H), 7.61 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, ‎1H), 8.93 (d, 1H), 10.73 (s, 1H). ‎319 Jud ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(5~-chloropyridin—2-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 5 ‎NH, ‎0=8=0 N= | cl 0 >

N cl H ‏أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ -2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5- ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)phenyl]acetamide‏ )300 ملغ؛ 594 ميكرو 0 مول)ء و ‎«tle 252) 2-bromo-5-chloropyridine‏ 1.31 ملي ‎potassium ¢(Jse‏ ‎argon ‏طهر المحلول ب‎ argon ‏ملي مول) في محيط مشبع ب‎ 1.31 «zk 76.0) fluoride

لمدة 5 دقائق وأضيف ‎CAS 53199-) bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ ‎«ile 16.7) (31-8‏ 32.7 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ وسشخن التفاعل عند 80 درجة متوية لمدة 3 ساعات. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎«Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎Gini)‏ على هلام ‎Biotage, ( silica gel‏ ‎(hexane / ethyl acetate 5‏ منتجا 100 ملغ (الناتج %31( الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.11 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 489 [M-H]+‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-chloropyridin-2-yl)-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-phenyl]acetamide‏ )68.8 ملغ؛ 140 ميكرو مول) في ‎(Je 0.6 ) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium‏ ‎hydroxide‏ %32 )200 ميكرولتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة تلى ذلك التقليب عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady! adsl (Lal China)‏ 10 ميكرون, ‎x 5‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ / ماء + 960.2 ‎45k ammonia‏ )%32( ثم ‎Waters‏ ‎XBrigde C18 5‏ 5 ميكرون ‎X100‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )7.20 ملغ؛ النقاوة %93 الناتج ‎(WIT‏ ‏الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.13 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 434 [M-H]+‏ ‎Guill‏ المِغْناطيسِيٌ ‎(sll‏ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.51 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 0‏ 3.91 ‎(d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.03 - 8.15 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.73 (d,‏ 7.65 ‎1H), 10.74 (s, 1H).‏ المثال 320

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH 5 Hy‏ ‎Hj‏ مر ‎ot‏ ‎N‏ 0 ‎OL,‏ ‎Cl H‏ أضيف إلى المحلول الذي يحتوي على المركب الوسيط ‎«boronic ester‏ 2-2)-2 ‎chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-(4,4,5,5- 5‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide‏ )100 ملغ؛ 198 ميكرو ‎«(Js‏ و ‎4-bromo-1,2-dimethyl-1H-imidazole‏ )76.3 ملغ؛ 436 ميكرو مول)؛ ‎potassium fluoride 4‏ )25.3 ملغ؛ 436 ميكرومول) في وجود ‎argon‏ طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ ‎«ale 7.67) (CAS 13965-03-2) 0‏ 10.9 ميكرو ‎(Use‏ طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ ‏وشخن التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 2 ساعتين. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎cCelite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتَشْرابٌ على هلام ‎silica gel‏ ‎(Biotage, hexane / ethyl acetate)‏ منتجا 11.6 ملغ (الناتج %11( الاسْتِشرابُ ‎(BIEN‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0.8 دقيقة؛ 1/15 ‎(ESInes): mfz = 472 [M-H]+ 5‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‏06 )0 8[الا160((الإ-4-ا11-1010820-الا1,2-01006)-4 )11.6 ملغ» 24.5 ميكرو مول) في ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ )1.2 مل» 7 مول» 10 مكافئ) وقُلب عند درجة حرارة الغرفة خلال الليل. بعد ذلك أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎Shay 0‏ السَائِلْ ‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady! adil‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30

‎Acetonitrile «as‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في ‏العنوان )80. 1 ‎Fan‏ النقاوة %95 « الناتج 17 %( ‏الاسْتِشرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.99 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 419 [M+H]+ ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏المِعْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Gull 5 ‎2.34 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (s, ‎1H), 7.40 - 7.55 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.31 (s, 2H), ‎10.57 (s, 1H). ‎321 Jud

N—{6-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5-sulfamoylpyridin-3-yl}-2- 0 ‎(2-fluorophenyl)acetamide ‎\H2 ‎0-5-0 =N F

N or

NAN

£ H ‎5-Amino-2-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- ‏أُذيب‎ ‎[(dimethylamino)methylidene]pyridine-3-sulfonamide‏ )400 ملغ» 1.16 ملي مول) في ‎(Je 10) DMF‏ وأضيف ‎«xl 179) (2-fluorophenyljacetic acid‏ 1.16 ملي ‏مول) تلى ذلك إضافة ‎«Je 1.0) N,N-diisopropylethylamine‏ 5.8 ملي مول) و ‎HATU‏ ‏)530 ملغ» 1.39 ملي مول). قُلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. أزيل المذيب ‏تحت ضغط مخفض وأضيف ‎ethyl acetate‏ والماء. قصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية ‏باستخدام ‎ethyl acetate‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ ‏0 وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة ‎SEI dl Bad diay)‏

+ ‏ماء‎ / Acetonitrile ‏مم‎ 30 x 125 ‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex C-18) (HPLC) ‎ammonia %0.2‏ مائية )%32( منتجا 30.0 ملغ (الناتج 965). ‏الاسْتِشرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.99 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 481 [M+H]+ ‎N-(6-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5- ‏أُذيب‎ 5 ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}pyridin—-3-yl)-2-(2- ‎methanol ammonia ‏في‎ (Js ‏ميكرو‎ 62.4 «xls 30.0) fluorophenyl)acetamide ‏)10 مل؛ 7 م) ‎lls‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي ‏المركب الخام بواسطة ‎China)‏ السَائِلْ الرَّفِيعُ الإنجَاز ‎Chromatorex 6-18( (HPLC)‏ 10 0 ميكرون, 125 ‎Acetonitrile «ae 30 x‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا ‏المركب المذكور في العنوان (10.1 ‎(ile‏ النقاوة %99( الناتج %38( ‏الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.66 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 426 [M+H]+ ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Guill 3.83 (s, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 5 ‎322 Jud ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(pyrrolidin—1-yl)pyridin-3-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide ‎. ‎2 ‎0-5-0 | AN 0 N

OL,

Cl H

أُذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎«ile 250) (2-chlorophenyl)acetamide‏ 545 ميكرو مول) و -1900-1ا010/ا0)-5] ‎yl)pyridin—3-yl]ooronic acid‏ )209 ملغ» 1.09 ملي مول) في ‎(Je 8.1) n—propanol‏ وأضيف ‎(CAS 13965-03-2) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ (19.2 ملغ؛ 27.2 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )7.16 ملغ؛ 27 ميكرو مول) ‎potassium fluoride 4‏ )7.91 ملغ؛ 136 ميكرو مول). طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف محلول مائي من ‎aqueous potassium phosphate‏ )540 ميكرولتر» 2.0 ‎se‏ 1.1 ملي مول). شخن التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة 3 ساعات في الميكروويف. بعد ذلك رُشح الخليط على ©0618 وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون 0 مزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎SLED pda)‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.16 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 526 [M+H]+‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎4-[5—(pyrrolidin—1-yl)pyridin—-3-ylJphenyl)acetamide‏ )190 ملغ؛ 361 ميكرو مول) في ‎(Je 1.5) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎sodium hydroxide‏ %32 )200 ‎sil Se‏ « 3.6 ملي مول) لمدة 1 ساعة عند درجة حرارة الغرفة تلى ذلك التقليب عند 80 درجة مئوية ‎is‏ اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ السَائِلُ ‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady) adil‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 ‎Acetonitrile «as‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في 0 العنوان (79.1 ملغ؛ النقاوة 9695؛ الناتج 44 96 على 2 خطوتين). الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1:08 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 417 [M+H]+‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(m, 4H), 3.22 - 3.30 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 6.86 - 6.97 (m,‏ 2.06 - 1.87

1H), 7.20 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 3H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.65 (s, 1H). المثال 323 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyl]-2-hydroxyethanamide 5

Hz 0-5-0 =N oT 0

QA, cl OH

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أذيب‎ 1-cyclopropyl-4-1 ‏و‎ «(Js ‏ملي‎ 3.16 «zk 1.45) (2-chlorophenyl)acetamide ‎(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ )740 ملغ؛ 0 3.16 ملي ‎CAS) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride 5 «(Js‏ ‏13965-03-2( )111 ملغ؛ 158 ميكرو مول) و ‎«xl 41.5) triphenylphosphine‏ 158 ‏ميكرو مول) في ‎(Je 40) n—propanol‏ وطهر المحلول ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق. بعد ذلك؛ ‏أضيف محلول مائي من ‎potassium carbonate‏ )9.5 مل؛ 1.0 مول؛ 9.5 ملي مول) وقُلب ‏خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند 80 درجة ‎Asie‏ بعد ذلك؛ وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض وأضيف ‎ethyl acetate‏ والماء. فُصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl‏ ‏1486 ثلاث مرات. جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎dusts Whatmanfilter‏ ‏المذيب تحت ضغط منخفض. تُقى المركب الخام عن طريق ‎China)‏ على هلام ‎silica gel‏ ‎(%20 zl) ‏منتجا 310 ملغ‎ (hexane / ethyl acetate ‏التدرج‎ 8101896 Isolera) ‏أذيب هذا المركب الوسيط الأميدي )310 ملغ؛ 638 ميكرو مول) في ‎(Je 30) methanol‏ 0 وحولج بمحلول مائي من ‎ammonia‏ 9625 )30 مل). قُلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‏6 ساعة. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض ‎ily‏ المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎SEED)‏

‏مم؛‎ 30 x 125 ‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex C-18) (HPLC) ‏الإنجّاز‎ ad ‏معطيا المركب المذكور في العنوان )43.3 ملغ النقاوة‎ (% 10 formic + ‏ماء‎ / Acetonitrile (%15 ‏الناتج‎ 99

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 0.88 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاسْتِشرابُ‎ ‎(ESlpos): m/z = 447 [M+H]+ 5 (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (sll ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Guill 0.98 (dd, 2H), 1.04 - 1.14 (m, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.30 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.42 (s, 1H). 324 ‏المثال‎ 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}-2-hydroxyethanamide 3

NH ‏مر‎ ‎0-5-0 —N [ N 0

N ci oH " potassium ‏(لوحظ عند استخدام‎ Suzuki dels ‏هذا المركب كمنتج جانبي تكون خلال‎ Jie ‏كقاعدة):‎ carbonate 5

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أُذيب‎ ‎1-(difluoromethyl)-4- ‏غرام»؛ 2.40 مليول)» و‎ 1.10) (2—chlorophenyl)acetamide ‏ملغ؛‎ 585) (4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole

CAS ( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride ‏و‎ «(Js ‏ملي‎ 0 ‏ملغ؛‎ 31.4) triphenylphosphine ‏ملغ؛ 120 ميكرو مول) و‎ 84.4) )13965-03-2 0

0 ميكرو مول) في ‎(de 40) n—propanol‏ وطهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق. بعد ذلك أضيف ‎potassium carbonate‏ المائية )7.2 ‎«da‏ 1.0 مولارء 7.2 ملي مول) وقُلب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند 100 درجة ‎Asie‏ بعد ذلك» وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض وأضيف ‎ethyl acetate‏ والماء. قصلت الطبقات وَغُسلت الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate 5‏ ثلاث مرات. جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ‎JG‏ المركب الخام عن طريق ‎CHAN)‏ على هلام ‎silica‏ ‎(Biotage Isolera) gel‏ التدرج 3061816 ‎(hexane / ethyl‏ منتجا 460 ملغ (الناتج 7639). ‎cf‏ هذا المركب الوسيط الأميدي (460 ملغ؛ 928 ميكرو مول) في ‎(Je 40) methanol‏ وعولج بمحلول المائي من ‎ammonia‏ 9625 )40 مل). لب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 16 ساعة. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقى المركب الخام بواسطة ‎SSE Shan)‏ ‎aa‏ الإنجَاز ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile‏ / ماء + ‎formic‏ %10( منتجا المركب المذكور في العنوان )4.7 ملغ؛ النقاوة %95« اثنات > %1( نج الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0:86 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlIpos): m/z = 457 [M+H]+ 5‏ ‎Guill‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 4H), 7.44 - 7.53 (m, 2H),‏ 5.52 ‎(dd, 1H), 7.67 - 8.06 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.50 (s,‏ 7.60 ‎1H).‏ ‏20 المثال 325 ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(5~-chloropyridin—-3-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏

‎AN‏ | ده ‎QL,‏ ‎cl H‏ أذيب ‎2-Chloro-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)1.00 جم» 2.59 ملي مول) و ‎acid‏ 0010016 (الإ-01010-3/ا5-0010100) )814 ملغ؛ 7 ملي مول) في ‎DMF‏ )10 مل ) تلى ذلك إضافة ‎(CAS 13965-03-2( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride 5‏ )273 ملغ؛ 388 ميكرو مول) ومحلول ‎Ske‏ من ‎«Je 6.2) potassium carbonate‏ 1.0 مولار» 2 ملي مول). شخن التفاعل لمدة 1 ساعة عند 120 درجة ‎Augie‏ في الميكروويف. رشح خليط ‎Jeli)‏ على ‎Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎CAEN‏ ‏على هلام ‎(Biotage, hexane/ ethyl acetate 1/1) silica gel‏ منتجا 700 ملغ (الناتج 0 58 ). الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.20 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 396 [M+H]+‏ ‎Iron le‏ )421 ملغ؛ 7.54 ملي مول) و ‎ammonium acetate‏ )404 ملغ؛ 7.54 ملمول) في الماء (20 مل). أذيب ‎2-(5-Chloropyridin—3-yl)-N—-(2,4-dimethoxybenzyl)-‏ ‎S-nitrobenzenesulfonamide 5‏ )700 ملغ؛ 1.51 ملي مول) في ‎methanol / THF‏ )10 مل / 10 مل) وأضيف إلى المعلق المائي. شخن خليط التفاعل لمدة 2 ساعتين عند 80 درجة مئوية وبعد ترشيح التفاعل على ©8ا098. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وأذيب المركب الخام في ‎ethyl acetate‏ والماء. قصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية باستخدام ‎.ethyl acetate‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط 0 منخفض. واستخدم المركب الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية.

أذيب ‎5-Amino-2-(5-chloropyridin-3-yl)-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide‏ (690 ملغ؛ 1.59 ملي مول) في ‎(Je 9.4( dichloromethane‏ وثرد المحلول إلى درجة 0 درجة مئوية . أضيف -2) ‎chlorophenyl)acetyl chloride‏ )110 ميكرولتر» 800 ميكرو مول)؛ و ‎triethylamine‏ ‎ce 1 .3( 5‏ 9.5 ملي مول)ء؛ واستمر التقليب لمدة 4 ساعات عند 0 درجة مثوية. وأضيف -2( ‎Chlorophenyl)acetyl chloride‏ )110 ميكرولتر؛ 800 ميكرو مول) واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. بعد ذلك؛ أضيف الماء وفصلت الطبقات. جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقى المركب الخام عن طريق ‎Chimay)‏ العمودي على هلام ‎Biotage,) silica gel‏ ماء + ‎formic‏ ‏0 9610( « التدرج ‎ethyl acetate‏ في ‎(hexane‏ منتجا 179 ملغ )%19 الناتج). الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.32 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 586 [M+H]+‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-(5-chloropyridin-3-yl)-3-[(2,4-‏ ‎«ale 179) dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide‏ 305 ميكرو مول) في ‎dichloromethane 5‏ )3.9 مل) وأضيف ‎«Je 3.9) trifluoroacetic acid‏ 50 ملي مول) واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وأذيب المركب الخام فى ‎Judy ethyl acetate‏ بالماء. ‎clad‏ الطبقات وأستخلصت الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎dusts Whatmanfilter‏ المذيب تحت ضغط منخفض. ثقى المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎asl (ilall 0‏ الإنجَاز ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ 45 )%32( منتجا المركب المذكور في العنوان (12.0 ملغ؛ النقاوة 7695 الناتج %9( الاشتشرابُ ‎SLED‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 107 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 436 [M+H]+‏

‎Sal‏ المِغْناطيِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 2H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H),‏ 3.90 ‎(m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 10.70 (s,‏ 7.94 - 7.82 ‎1H).‏ ‏5 المثال 326 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‏3 ‎F‏ ‏سر ‎NH‏ ‏١م‏ 0-5-0 ‎N‏ [ 0 ‎N‏ ‎cl H‏ أذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide‏ )1.50 جم» 3.27 ملي مول) و ‎1-(difluoromethyl)—‏ ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ )958 ملغ؛ 2 ملي مول) 5 ‎potassium fluoride‏ )418 ملغ» 7.19 ملي مول) ‎DMF‏ )36 مل). طهر الخليط ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق؛ تلى ذلك إضافة ‎bis(tri-tert—‏ ‎(CAS 53199-31-8) butylphosphine)palladium(0) 5‏ )83.5 ملغ؛ 163 ميكرو مول). شخن التفاعل لمدة 1 ساعة عند 100 درجة مئوية؛ ورّشح على مرشح الألياف الزجاجية وتكرر الإجراء. بعد ذلك؛ وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض وأضيف ‎ethyl acetate‏ والماء. ففصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المركب الخام في 0 الخطوة التالية دون مزيد من التنقية (2.78 جم).

2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- ‏أُذيب‎ ‎5.61 ‏غرام»‎ 2.78) {[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)acetamide (de 90) %25 ammonia ‏وعولج بمحلول مائي من‎ (Je 90) methanol ‏ملي مول ) في‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب‎ ‏في‎ ethanol 968 (Biotage) silica gel ‏على هلام‎ Lids) ‏الخام بواسطة‎ 5 (HPLC) lady) ‏الرّفيغ‎ (ila) ‏ويعد ذلك بواسطة الاسْتِشرابُ‎ (dichloromethane 7060.2 + ‏ماء‎ [ Acetonitrile ‏مي‎ 30 x 125 ‏ميكرون,‎ 10 Chromatorex C-18) ‏النقاوة 9699 الناتج‎ aha 1.09) ‏مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان‎ 38 ‏على 2 خطوتين).‎ 4

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 0.94 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلي‎ ls - ‏الاسْتِشْرابُ السَّائِل‎ 0 (ESlpos): m/z = 441 [M+H]+ (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَووِيٌ البروتوني‎ Soll 3.89 (s, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 7.69 - 8.00 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.65 (s, 1H). 5 327 Jud

Example 327 2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(5-fluoropyridin—3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

F

\H2 0-5-0 | <> 0 N ; ON cl 20

أُذيب ‎2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )335 ملغ» 2.38 م مول) في ‎«Js 110) n—propanol‏ 1.5 مول) وأضيف ‎CAS 13965-) bis(triphenylphosphine)palladium(Il) dichloride‏ 03-2( )41.9 ملغ؛ 59.5 ميكرو ‎«(Js‏ و ‎triphenylphosphine‏ )21.6 ملغ؛ 59.5

ميكرو مول) وأضيف محلول مائي من ‎«Je 1.8) potassium carbonate‏ 2.0 مولار» 3.6 ملي مول). شخن التفاعل عند 120 درجة مئوية ‎sad‏ 1 ساعة (4 بار / 40 وات)؛ ‎my‏ خليط التفاعل على ‎Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض ‎lb‏ المركب الخام مع ‎THF‏ وأستخدم دون تنقية أخرى في الخطوة التالية. أُذيب ‎2—(5-Fluoropyridin-3-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )400 ملغ؛ 1.35

0 ملي مول) في ‎methanol‏ )37 مل) ورشت القارورة بال ‎nitrogen‏ وأضيف ‎Platinum‏ على الفحم (تحميل بنسبة 965 71.4 ملغ؛ 366 ميكرو ‎(Use‏ وفرغت القارورة ثم شت ب ‎hydrogen‏ ‏(بار واحد). استمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. رشح خليط التفاعل على ‎Jf Celite‏ المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (400 ملغ).

أُذيب ‎5-Amino-2-(5-fluoropyridin-3-yl)benzenesulfonamide5‏ )200 ملغ؛ 8 ميكرو مول) في ‎DMF‏ )5.3 مل) و ‎(2-chlorophenyljacetic acid‏ )153 ملغ؛ 8 ميكرول) وتلى ذلك إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ (620 ميكرولتر» 3.7 ملي مول) و ‎HATU‏ (455 ملغ؛ 1.20 ملي مول). قُلب التفاعل لمدة 18 ساعة عند 50 درجة مئوية. بعد ذلك أضيف ‎slag dichloromethane‏ وفُصلت الطبقات. عُسلت الطبقة المائية

0 باستخدام ‎dichloromethane‏ وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة ‎SEE AS Bal CLARY)‏ ‎Waters XBrigde C18) (HPLC)‏ 5 ميكرون ‎sl [ Acetonitrile «as 30 X100‏ +

‎ammonia %0.2‏ مائية )%32( ثم ‎Waters XBrigde C18‏ 5 ميكرون ‎x100‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile‏ / ماء + ‎formic‏ %10( منتجا المركب المذكور في العنوان )4.70 ملغ؛ النقاوة 5 1695 الناتج 9061 على 3 خطوات).

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 0:93 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Canal) ‏الاسْتِشرابُ السَائِل - قياس‎ (ESlpos): m/z = 420 [M+H]+ (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 3.90 (s, 2H), 7.31 = 7.37 (m, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.34 - 8.44 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 5 10.71 (s, 1H). 328 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide ‎NH, 6 0-5-0 =N Da Hs

OL, cl H 10

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أُذيب‎ ‎1-(2-methylpropyl)— ‏ميكرو مول) و‎ 436 «xl 200) (2-chlorophenyl)acetamide 220) 4-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)-1H-pyrazole ‏وأضيف‎ (Je 5.9) n—propanol ‏ميكرولتر» 870 ميكرو مول) في‎ ‎(CAS 13965-03-2) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride 5‏ )15.3 ملغ؛ 21.8 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )5.72 ملغ؛ 21.8 ميكرو مول) ومحلول ‎Jl‏ من ‎«de 2.0 ¢ sls Sue 540) potassium carbonate‏ 1.1 ملي مول). طهر التفاعل ب 82/900 لمدة 5 دقائق ‎aang‏ ذلك شخن عند 80 درجة متوية لمدة 3 ساعات. ثم رُشح الخليط على ‎Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ‎wd 20‏ المركب الخام في ‎methanol‏ )51 مل) وعولج ب 9632 ‎sodium hydroxide‏ المائي ‎(Je 100)‏ عند 40 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. وعودل خليط التفاعل بإضافة ‎HCI‏ 2

طبيعي. أزيل المذيب تحت ضغط مخفض وأضيف ‎dichloromethane‏ والماء. قصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية ب ‎dichloromethane‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح

China ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة‎ Whatmanfilter ‎(lad‏ الرَّفِيعُ الإنجّاز ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile 5‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان ‏(10.9 ملغ؛ النقاوة 6 الناتج 9765 على 3 خطوات). ‏الاسْتِشرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1:09 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 445 [M-H]- ‎(400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ النَوويٌ البروتوني‎ Sal 0.86 (d, 6H), 2.01 - 2.22 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.92 (d, 2H), 7.16 (s, 10 ‎2H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.51 (m, 3H), 7.64 - 7.73 (m, 1H), ‎7.76 = 7.83 (m, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H). ‎329 Jud ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 5 ‎2 ‎0-5-0 =N 0 oo

N cl H ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أُذيب‎ ‎«zk 200) (2-chlorophenyl)acetamide‏ 436 ميكرو مول) و -4-ا/1-0101006017 ‎(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ )229 ملغ؛ 872 ميكرو مول) في ‎n-propanol‏ )5.9 مل) وأضيف ‎15.3) (CAS 13965-03-2) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride

ملغ؛ 21.8 ميكرو مول)ء ‎triphenylphosphine‏ )5.72 ملغ؛ 21.8 ميكرو مول) ومحلول ‎Jl‏ من ‎potassium carbonate‏ )540 ميكرولترء؛ 2 ‎«de‏ 1.1 ملي مول). طهر خليط التفاعل ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق؛ ثم كُلب لمدة ساعتين عند 80 درجة مئوية. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية (250 ملغ). أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-‏ ‎«xl 250) {[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]acetamide‏ 486 ميكرو مول) في ‎(Jo 5.0) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium‏ ‎hydroxide‏ 9632 )300 ميكرولتر) عند 65 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أضيف ‎dichloromethane 0‏ وماء وفُصلت الطبقات. جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎Ghana)‏ ‎adil (hla‏ الإنجَاز ‎Waters XBrigde C18) (HPLC)‏ 5 ميكرون ‎X100‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( ثم 0-18 ‎Chromatorex‏ 10 ميكرون, 125 ‎Acetonitrile «ae 30 x‏ / ماء + %0.2 ‎45k ammonia‏ )%32( منتجا 5 المركب المذكور في العنوان )7.80 ملغ؛ النقاوة 70698؛ الناتج %3( الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.12 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 459 [M+H]+‏ ‎Guill‏ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(m, 2H), 1.74 - 1.89 (m, 2H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.03 -‏ 1.71 - 1.56 ‎(m, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.63 - 4.77 (m, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.27 - 0‏ 2.17 ‎(m, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H),‏ 7.36 ‎(s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).‏ 8.03 المثال 330

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[2'-fluoro-3'-(propan—2-yloxy)-2-‏ ‎sulfamoylbiphenyl-4-yllacetamide‏ ‏عي ‎OC CH,‏ 0-5-0 بارخ أ الك لال ‎cl H‏ أذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide 5‏ )250 ملغ؛ 545 ميكرو مول) و -2-1000-3] ‎(propan-2-yloxy)phenyl]boronic acid‏ )108 ملغ» 545 مكرومول) في ‎n—propanol‏ ‎(Js 10)‏ وأضيف ‎CAS) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ 13965-03-2( )19.2 ملغ؛ 27.2 ميكرو مول) و ‎triphenylphosphine‏ )7.15 ملغ؛ 2 ميكرو مول) . طهر خليط التفاعل ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف محلول مائي من ‎potassium carbonate 0‏ (0. 1 مل» 1.0 مول» 1.6 ملي مول). شخن التفاعل عند 100 درجة مثوية لمدة ساعتين. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎cCelite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام بدون تنقية أخرى في الخطءة التالية )630 ملغ). أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[2—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎«zk 630) 2'-fluoro-3'-(propan—2-yloxy)biphenyl-4-yllacetamide‏ 1.18 ملي مول) في ‎(de 25) methanol‏ وعولج بمحلول ‎Sle‏ من ‎(Je 25) %33 ammonia‏ عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎Chromatorex C-18) (HPLC) lady) adil Aad)‏ 10 ميكرون, ‎Acetonitrile «as 30 x 5‏ / ماء + %0.2 ‎48k ammonia‏ )%32( منتجا المنتج النهائي )37.6 ملغء النقاوة 9695؛ الناتج 6 % على 2 خطوتين). 0 الأسْتِشْرابُ السَّائِل - ‎ls‏ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.24 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 477 [M+H]+‏

(400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ النَوويٌ البروتوني‎ Sal 1.24 - 1.34 (m, 6H), 3.89 (s, 2H), 4.54 - 4.66 (m, 1H), 6.77 - 6.90 (m, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.22 - 7.39 (m, 3H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.65 (s, 1H). 331 ‏المثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4—[5—(trifluoromethyl)pyridin—-3- yllphenyl}acetamide

F

F | _F

Hz 0-5-0 | ‏بح‎ ‎0 ‏ا‎ ‏ليآ‎ ‎cl H أُذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide 0‏ )500 ملغ» 1.09 ملي مول) و -5]

N= ‏ملي مول) في‎ 2.72 «le 520) (trifluoromethyl)pyridin—3-yl]boronic acid bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride ‏وأضيف‎ (Js 15) propanol ‎(CAS 13965-03-2)‏ )38.4 ملغ؛ 54.5 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )14.3 ‏ملغ؛ 54.5 ميكرو مول)؛ و ‎potassium fluoride‏ )23.1 ملغ؛ 270 ميكرو مول) ومحلول مائي من ‎«Je 1.4) potassium carbonate‏ 2.0 مولارء 2.7 ملي مول). شخن التفاعل عند ‏0 درجة مئوية لمدة 1 ساعة في الميكروويف (1 بار / 15 واط). بعد ذلك رُشح الخليط على ‎«Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وفُطر المركب الخام مع ‎THF‏ وأستخدم دون تنقية ‏أخرى في الخطوة التالية. ‏أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎M-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]phenyl)acetamide 0‏ )1.50 جم» 2.86 مليول)

في ‎methanol‏ )29 مل) وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium hydroxide‏ %32 )1.6 مل) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ أذيب المركب الخام في ‎dichloromethane‏ وعُسل بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ‎JE‏ المركب الخام ) hexane ‏في‎ 8101896, 40% ethyl acetate) silica gel ‏على هلام‎ Shay) ‏بواسطة‎ 5

Chromatorex 6-18( (HPLC) lady) aaj (Lal Chiat) ‏ذلك بواسطة‎ dag ميكرون, 125 ‎Acetonitrile cas 30 x‏ / ماء + ‎formic‏ %10( منتجا المركب المذكور في العنوان )562 ملغ؛ النقاوة %95 الناتج 9640 على 2 خطوتين).

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.13 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلى‎ - JEN Cpa) (ESIneg): m/z = 468 [M-H]- 10 (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيّ البروتوني‎ Cyl 3.91 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.73 (s, 1H). 332 ‏المثال‎ 5

N-[4-(6—Chloro-5-methoxypyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide ن-136 ‎cl‏ ل >< | 0-5-0 ‎N‏ 0 ‎N‏ ‎cl H‏

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أذيب‎ 252 9650 ‏النقاوة‎ (xls 250) (1:1) (2-chlorophenyljacetamide hydrochloride 0

ميكرو مول) و ‎2-chloro-3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolan—2-yl)pyridine‏ )81.6 ملغ» 303 ميكرولمتر) في ‎(Je 7( DMF‏ وأضيف ‎potassium fluoride‏ )32.3 ملغ؛ 555 ميكرو مول) . طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف ‎(CAS 53199-31-8( bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0)‏ )6.45 ملغ؛ 12.6 ميكرو مول). طهر المحلول مرة أخرى ب ‎sad argon‏ 1 دقيقة ثم شخن عند 100 درجة ‎digi‏ لمدة 18 ساعة. بعد ذلك رُشح الخليط على 8ا06؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ وقُطر المركب الخام ب ‎THF‏ وأستخدم دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية )270 ملغ). الاسْتِشرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.12 دقيقة؛ ‎m/z‏ - 521 [M+H]+ 0

N-[4-(6-Chloro-5-methoxypyridin—-3-yl)-3- ‏أذيب‎ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]-2-(2- (Je 2.7) methanol ‏في‎ (Jse ‏ملغ» 259 ميكرو‎ 270) chlorophenyl)acetamide 850 ‏ميكرولتر»‎ 100) %32 aqueous sodium hydroxide ‏وعولج بمحلول مائي من‎ ميكرولول) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ أذيب المركب الخام في ‎Jud dichloromethane‏ بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmantfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة ‎Chromatorex 6-18( (HPLC) lady! adsl (Lal China)‏ 10 ميكرون, ‎Acetonitrile «as 30 x 5‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب 0 المذكور في العنوان )24.2 ملغء النقاوة %95( الناتج 9619 على 2 خطوتين). الاسْتِشرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.02 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 466 [M+H]+‏

‎Ful‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): Shift (IH-NMR)‏ ‎[ppm]= 3.86 - 3.91 (m, 5H), 7.28 - 7.39 (m, 5H), 7.41 - 7.47 (m, 2H),‏ ‎(d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.68 (s, 1H).‏ 7.54 المثال 333 ‎2-(2-Chloro—6-fluorophenyl)-N-[4-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- 5‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎we FP‏ ‎0=S=0 AY‏ ‎or, ov‏ ‎QIK,‏ ‎H‏ £ أذيب ‎5-Amino-2—-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-‏ ‎«xls 200) [(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide‏ 600 ميكرو مول) 0 في ‎DMF‏ )10 مل) وأضيف ‎(2-chloro-6-fluorophenyl)acetic acid‏ )136 ملغ؛ 720 ميكرو مول) تلاها إضافة ‎«ily Sa 520) N,N-diisopropylethylamine‏ 3.0 ملي مول) و ‎HATU‏ )456 ملغ؛ 1.20 ملي مول). شخن التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. بعد ذلك وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض وأضيف ‎ethyl acetate‏ والماء. فُصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter 5‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المركب الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية (750 ملغ). أُذيب ‎2-(2-Chloro—6-fluorophenyl)—N-[4~(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-)‏ ‎ge 302) yl)-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]acetamide‏ « 600 ميكرو مول) في ‎(Je 5.0) methanol‏ وعولج ب %25 محلول مائي من ‎ammonia‏ ‎(Je 10( 0‏ عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي

Waters XBrigde C18) (HPLC) lady adil (hal ‏المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابُ‎ ميكرون ‎Acetonitrile «ae 30 X100‏ / ماء + 960.2 ‎45k ammonia‏ )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )21.5 ‎ile‏ النقاوة 9694 الناتج 968 على 5 خطوات). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.03 دقيقة؛ ‎MS‏ (ESIneg): m/z = 447 [M-H]- 5 (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Soll 0.91 - 1.00 (m, 2H), 1.04 - 1.12 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 7.13 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.46 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.00 - 8.08 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.66 (s, 1H). 334 ‏المثال‎ 10 2-(2-Chloro—3-fluorophenyl)-N-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

WH, 0-5-0 =N

F N

Cl H 200) 5-Amino-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide ‏أُذيب‎ ‎)2-001660-3- ‏وأضيف‎ (Je 6.6) DMF ‏في‎ (Use ‏ميكرو‎ 793 ale 5

N,N- ‏ميكرو مول) تلى ذلك إضافة‎ 951 » fluorophenyl)acetic acid 1.27 ‏ملغ؛‎ 482) HATU ‏ميكرولتر» 4.0 ملي مول) و‎ 690) diisopropylethylamine ملي مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. وبعد ذلك أضيف الماء و ©010010007©17808. قصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية ب ‎dichloromethane‏ جُففت 0 الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎Jalal‏ الرَّفِيعُ ‎Waters XBrigde ) (HPLC) lady‏

‎C18‏ 5 ميكرون ‎x100‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان (111 ملغء النقاوة 9695 الناتج 9632 على 4 خطوات). الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.90 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 421 [M-H]-‏ الرَنِينٌ المِغْناطيسِي النَوَوِيّ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.27 - 7.45 (m, 4H), 7.64 -‏ 3.86 ‎(m, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.31 (d, 1H),‏ 7.68 ‎(s, 1H).‏ 10.60 المثال 335 ‎N-[4-(1-tert-Butyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- 0‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ‎NH,‏ ‎=N CH,‏ 0-5-0 ‎N—C-cH,‏ >< ‎CH,‏ 0 ‎N‏ ‎Cl H‏ أُذيب ‎5-Amino-2-(1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide‏ )125 ‎«ale‏ 425 ميكرو مول) في ‎(Je 3.0) DMF‏ وأضيف ‎(2-chlorophenyljacetic acid‏ 5 )86.9 ملغ؛ 510 ميكرو مول) وتلى ذلك إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )370 ميكرولتر» 2.1 ملي ‎(Use‏ و ‎HATU‏ )258 ملغ؛ 679 ميكرو مول). قُلب التفاعل لمدة 18 ساعة عند 50 درجة متوية. أضيف الماء و ‎dichloromethane‏ وففصلت الطبقات. عُسلت الطبقة الماثية ب ‎dichloromethane‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة ‎China‏ ‎(slall 0‏ الرَفيغ ‎Waters XBrigde C18) (HPLC) lady)‏ 5 ميكرون ‎x100‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( ثم ‎Waters XBrigde C18‏ 5

ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم ‎Methanol‏ / ماء+ ماء + ‎(formic acid (%10 formic‏ منتجا المركب المذكور في العنوان )5.60 ‎(ile‏ النقاوة %80( الناتج 962 على 4 خطوات). الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.07 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 445 [M-H]-‏ ‎So 5‏ المِغْناطيِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ 1.54 (s, 9H), 3.87 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.52 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.56 (s, 1H). 336 ‏المثال‎ 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]-3- 0 sulfamoylphenyl}acetamide

Hz 0-5-0 | > 0 ‏ا‎ ‎O_ ‏و0‎ ‎ٍ - ١ 1 cl CH,

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أذيب‎ ‎[2-(propan-2- ‏ميكرو مول) و‎ 436 «xk 200) (2-chlorophenyl)acetamide ‎acid 5‏ 000016 [الا-01010-3/ا0/(0د0الا )78.9 ‎«ile‏ 436 ميكرو مول) في ‎n—propanol‏ )10 مل) وأضيف ‎CAS 13965-03-( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ 2( (15.3 ملغ؛ 21.8 ميكرو مول)؛ و ‎«ake 5.72) triphenylphosphine‏ 21.8 ميكرو مول). طهر الخليط ب ‎nitrogen‏ لمدة 5 دقائق و أضيف محلول مائي من ‎potassium‏ ‎carbonate‏ )1.3 مل» 1.0 مول»؛ 1.3 ملي مول). شخن التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة

ساعة واحدة. بعد ذلك رشح الخليط على ©8ا09؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام بدون تنقية أخرى في الخطوة التالية (590 ملغ). أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎«zk 590) 4-[2—(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]phenyl)acetamide‏ 1.15 ملي مول) في ‎(Je 51) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎(Je 51) %25 ammonia‏ عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض ‎iy‏ المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابُ ‎adil (Aad)‏ الإنجَاز ‎Waters XBrigde C18) (HPLC)‏ 5 ميكرون ‎Acetonitrile «as 30 0‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان (19.5 ملغ؛ النقاوة 6 الناتج %4 على 2 خطوتين). 0 الاسْتِشْرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.15 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 458 [M-H]-‏ الرَنينٌ المِغْناطيسِئ الَوَوِيّ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [opm]= (1H-NMR)‏ ‎(d, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.15 - 5.28 (m, 1H), 6.86 - 6.99 (m, 1H),‏ 1.15 ‎(s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 3H),‏ 7.12 ‎(m, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.61 (s, 1H). 5‏ 7.85 = 7.775 ‎Jud‏ 337 ‎2~(2-Chloro-3-fluorophenyl)-N-[4-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH; »‏ ‎—N‏ 0-5-0 ‎N‏ 0 ل ‎F‏ ‎cl H‏

أُذيب ‎5-Amino-2—-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-‏ ‎«xls 200) [(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide‏ 600 ميكرو مول) في ‎DMF‏ )10 مل) وأضيف ‎(2-chloro-3-fluorophenyl)acetic acid‏ )136 ملغ؛ 720 ميكرو مول) تلى ذلك إضافة ‎«ily Sue 520) N,N-diisopropylethylamine‏ 3.0 ملي مول) و ‎HATU‏ (456 ملغ؛ 1.20 ملي مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة مثوية لمدة 16

ساعة. بعد ذلك أضيف ‎ethyl acetate‏ والماء . ُصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المركب الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية (810 ملغ).

أذيب ‎2-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-N-[4~-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-‏ ‎yl)=3-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]acetamide‏ )302 ملغ؛ 600 ميكرو مول) في ‎(Je 5) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎(de 5) %25 ammonia‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة ثم أضيفت نفس كمية محلول ‎ammonia‏ واستمر التقليب حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٍ

‎adil Jalal 5‏ الإنجَاز ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎X‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( ثم ‎Waters XBrigde C18‏ 5 ميكرون ‎Acetonitrile «ae 30 X100‏ / ماء + 960.2 ‎45k ammonia‏ )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )19.7 ملغء النقاوة 9698؛ الناتج 967 على 2 خطوتين). الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.06 دقيقة؛ ‎MS‏

‎(ESIneg): m/z = 502 [M-H]- 0 (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 0.90 - 1.00 (m, 2H), 1.03 - 1.14 (m, 2H), 3.68 - 3.81 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.28 - 7.49 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.74 - 7.83 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.61 (s, 1H).

338 ‏المثال‎ ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-[4—(pyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide ‎Hz ‎0=S=0 =

N

0 >

N

£ H 2-Chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide ‏أُذيب‎ 5 )1.00 جم؛ 2.59 ملي مول) و8610 ‎pyridin-3-ylboronic‏ )477 ملغ؛ 3.88 ملي مول) في ‎(Je 8.0) DMF‏ وتلى ذلك إضافة محلول مائي من ‎«Je 4.1) potassium carbonate‏ 1.0 مول» 4.1 ملي مول). طهر التفاعل ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف 273) (CAS 13965-03-2( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride ‏ملغ؛ 388 ميكرو مول) لاحقا. شخن التفاعل لمدة 1 ساعة عند 120 درجة مئوية في‎ 10 الميكروويف. بعد ذلك رُشح الخليط على ©8ا06؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وأضيف .ethyl acetate ‏والماء. قصلت الطبقات وَغُسلت الطبقة المائية باستخدام‎ ethyl acetate جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎dusts Whatmanfilter‏ المذيب تحت ضغط متنخفض. ثقى المركب الخام عن طريق الاسْتَشْرابٌ على هلام ‎Biotage, ethyl ) silica gel‏ ‎(acetate [ hexane 5‏ منتجا 390 ملغ (الناتج %35(

N—(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro—-2-(pyridin—3- ‏أُذيب‎ ‎«ale 390) yl)benzenesulfonamide‏ 908 ميكرو مول) في ‎(Je 20) THE‏ ورّشت القارورة ‏ب ‎.hitrogen‏ أضيف 0 على الفحم (تحميل بنسبة ‎formic + cle‏ %10(« 966 ملغ؛ ‏8 ميكرول) وفُرغت القارورة ثم رشت ب ‎hydrogen‏ (بار واحد). استمر التقليب عند درجة 0 حزرة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك أضيفت نفس كمية ‎Palladium‏ على الفحم واستمر التقليب

حتى اكتمال التفاعل. رُشح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (490 ملغ). أُذيب ‎5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(pyridin-3-‏ ‎«ila 245) yl)benzenesulfonamide‏ 613 ميكرو ‎(Use‏ في ‎(Je 5.0) DMF‏ وأضيف ‎(2-fluorophenyl)acetic acid 5‏ )113 ملغ ¢ 736 ميكرو مول) تلى ذلك إضافة ‎N,N—‏

797 «le 303( HATU ‏ميكرولتر» 3.1 ملي مول) و‎ 530) diisopropylethylamine ‏والماء.‎ ethyl acetate ‏ساعة. أضيف‎ 16 sad ‏لب التفاعل عند 50 درجة مثوية‎ ٠ ‏ميكرو مول)‎ ‏جُففت الطبقات العضوية‎ ethyl acetate ‏الطبقات وعُسلت الطبقة المائية باستخدام‎ lias ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المركب‎ Whatmanfilter ‏المجمعة على مرشح‎

0 الخام في الخطوة التالية دون مزبد من التنقية )490 ملغ). أذيب ‎N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4—-(pyridin-3-yl)phenyl}-2-‏ ‎«xl 328) (2-fluorophenyl)acetamide‏ 613 ميكرو مول) في ‎dichloromethane‏ ‏(2.0 مل ) وأضيف ‎«de 2.0) trifluoroacetic acid‏ 26 ملي مول) واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أضيف أُضيف إلى خليط التفاعل محلول مائي مشبع من

‎.sodium bicarbonate 5‏ أضيف ‎dichloromethane‏ وفُصلت الطبقات. عُسلت الطبقة المائية ب ‎dichloromethane‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎SEY Ea BED‏ ‎Chromatorex C-18) (HPLC)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء + ‎formic‏ %10( منتجا المركب المذكور في العنوان )49.2 ‎(ale‏ النقاوة 9697؛ 2الناتج 961 على

‏20 4 خطوات). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0.75 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 384 [M-H]-‏ ‎Sal‏ المِغْناطيِيٌ النَوويٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m,‏ 3.79

2H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.49 - 8.58 (m, 2H), 10.65 (s, 1H). المثال 339 2-(2-Chloro—6-fluorophenyl)-N-[4—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 5

Hz 0-5-0 =N

N

1 H 200) 5-Amino—-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide ‏أذيب‎ (2-chloro-6- ‏وأضيف‎ (Je 6.6) DMF ‏ميكرو مول) في‎ 793 «ils

N,N= ‏ملغ؛ 951 ميكرو مول) تلى ذلك إضافة‎ 179) fluorophenyljacetic acid 1.27 ‏ملغ؛‎ 482) HATU ‏ميكرولتر» 4.0 ملي مول) و‎ 690) diisopropylethylamine 0 ملي مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. أضيف الماء و ‎clad, dichloromethane‏ الطبقات. عُسلت الطبقة المائية ب ‎dichloromethane‏ جُففت ‏الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ‎Waters XBrigde ) (HPLC) lady) adil (ELAN ‏ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشراب‎ (%32) ‏مائية‎ ammonia 960.2 + ‏ماء‎ / Acetonitrile ‏مم‎ 30 x100 ‏ميكرون‎ 5 018 5 ‏معطيا ‎(Spall‏ المذكور في العنوان )67.6 ‎(ile‏ النقاوة 9695 الناتج 9619 على 2 خطوتين). ‏الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.89 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 421 [M-H]- ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيّ البروتوني‎ Cyl 3.86 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.33 = 0

‎(m, 3H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.75 = 7.79 (m, 1H), 7.94 - 8‏ 7.45 ‎(m, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).‏ المثال 340 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3'-fluoro-5'-(2-hydroxypropan—2-yl)-2-‏ ‎sulfamoylbiphenyl-4-yllacetamide 5‏ ‎OH‏ ‎HsC.|_CHs‏ ‎\H2‏ ‎0=S=0 C‏ ‎C F‏ 0 ‎N‏ ‎Ci H‏ ‎2-Chloro-5-nitrobenzenesulfonamide wi‏ )330 ملغ» 1.39 ملي مول) و -3] ‎fluoro—5-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]boronic acid‏ )552 ملغ» 2.79 ملي مول) في ‎(de 130) n-propanol‏ وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎(CAS 13965-03-2) dichloride 0‏ )49.1 ملغ؛ 69.7 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )18.3 ملغ؛ 69.7 ميكرو مول) و أضيف محلول مائي من ‎«Jae 2.0 «Je 2.1) potassium carbonate‏ 4.2 ملي مول). طهر التفاعل ب ‎argon‏ لمدة دقائق ثم شخن عند 120 درجة مثوية لمدة 2 ساعتين في الميكروويف )4 بار / ‎(WA0‏ بعد ذلك رُشح الخليط على ‎«Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وقُطر المركب الخام مع ‎THE 5‏ وأستخدم بدون تنقية أخرى في الخطوة التالية )550 ملغ). أذيب ‎3'-Fluoro-5'-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-nitrobiphenyl-2-sulfonamide‏ ‏)330 ملغ» 931 ميكرو مول) في ‎(de 93) THF‏ وزشت القارورة بال 01009810. أضيف ‎Platinum‏ على الفحم (نسبة تحميل 965 185 ‎«ile‏ 950 ميكرولتر) وفُرغت القارورة ثم شت ب 0700960 (بار واحد). واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ 0 فخت القارورة وطهرت ب ‎hydrogen‏ ثلاث مرات واستمر التقليب حتى اكتمال التفاعل. رشح

خليط التفاعل على ‎Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (350 ملغ). أُذيب ‎4-Amino-3’~fluoro-5’—(2-hydroxypropan-2-yl)biphenyl-2-‏ ‎ila 175) sulfonamide‏ 539 ميكرو ‎(Use‏ في ‎DMF‏ (3.8 مل) وأضيف -2) ‎chlorophenyl)acetic acid 5‏ )110 ملغ؛ 647 ميكرو مول) تلى ذلك إضافة ‎N N=‏ ‎diisopropylethylamine‏ )470 ميكرولتر» 2.7 ملي مول) و ‎«ile 328) HATU‏ 863 ميكرو مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. وبعد ذلك أضيف الماء ‎(dichloromethane‏ قصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية ب ‎dichloromethane‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. 0 ثقي المركب الخام بواسطة ‎Spinal)‏ السَائِلْ ‎adil‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ (مرتين ‎Waters‏ ‎XBrigde C18‏ 5 ميكرون 100 ‎Methanol. 30 x‏ , / ماء 207110012960.2_مائية )%32( منتجا المركب المذكور في العنوان )10.0 ‎(ile‏ النقاوة 9698؛ الناتج 7064 على 3 خطوات). ‎das)‏ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ي): المعدل = 1.28 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 475 [M-H]- 5‏ ‎Ful‏ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= (IH-NMR)‏ ‎(s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 1H), 7.12 -‏ 1.43 ‎(s, 2H), 7.22 - 7.40 (m, 5H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.76 - 7.90 (m,‏ 7.22 ‎1H), 8.35 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).‏ المثال 341 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-methoxypyridin—3-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏

ير ‎NH2‏ ‎Fo‏ ‏2 0 ‎QO,‏ ‎cl H‏ أذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide‏ )250 ملغ؛ 545 ميكرو مول) و ‎3-methoxy—5-‏ ‎(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)pyridine‏ )192 ملغ؛ 817 ميكرو مول) في ‎n-propanol‏ )10 مل) وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎(CAS 13965-03-2) dichloride‏ )19.2 ملغ؛ 27.2 ميكرو مول) ‎triphenylphosphine 4‏ (7.15 ملغ؛ 27.2 ميكرو مول) وطهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق. بعد ذلك أضيف محلول ‎Jl‏ من ‎«Je 1.6) potassium carbonate‏ 1.0 مولار» 1.6 ملي مول) وقُلب التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة 100 مثوية. رشح الخليط على ‎Celite‏ ‏0 وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎say)‏ على هلام ‎silica gel‏ ‎ethanol %5 «Biotage)‏ في ‎(dichloromethane‏ منتجا 60 ملغ (الناتج 7623). الاسْتِشرابُ السَّائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.05 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 485 [M-H]-‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎4-(5-methoxypyridin—-3-yl)phenyllacetamide 5‏ )60.0 ملغ؛ 123 ميكرو مول) في ‎(Je 10) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎(Je 10( %25 ammonia‏ عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة الاْتِشرابٌ السَائِل ‎Waters XBrigde C18) (HPLC) lady adsl‏ 5 ميكرون ‎x100‏ 30 ‎Acetonitrile «a.‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( منتجا المركب المذكور في 0 العنوان (4.2 ملغ؛ النقاوة 9690؛ الناتج 968 على 2 خطوتين). الاسْتِشرابُ ‎SLED‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.92 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 430 [M-H]-‏

‎Sali‏ المِغْناطيِيٌ 5553( البروتوني ‎(400MHz, CD30D): 56 [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.31 (d, 3H), 7.38 - 7.49 (m, 2H), 7.52 -‏ 3.91 ‎(m, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 1H), 8.12 - 8.35 (m, 2H), 8.41 - 8.53‏ 7.60 ‎(m, 1H).‏ المثال 342 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3'-(2-hydroxypropan—2-yl)-2-sulfamoylbiphenyl—-‏ ‎4-yllacetamide‏ ‎OH‏ ‎H,;C CHj‏ ‎Hz‏ ‎0=S=0 C‏ ‎LL‏ ‎N‏ ‎cl H‏ أُذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide 0‏ )200 ملغ؛ 436 ميكرو مول) و -2)-3] ‎«il 157) hydroxypropan-2-yl)phenyllboronic acid‏ 872 ميكرو مول) في ‎N=‏ ‎(Js 12) propanol‏ وأضيف ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ ‎(CAS 13965-03-2)‏ )15.3 ملغ؛ 21.8 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )7.90 ملغ؛ 21.8 ميكرو مول) 5 ‎50.7)potassium fluoride‏ ملغ؛ 872 ميكرو مول). طهر 5 المحلول ‎sad‏ 5 دقائق ب ‎gargon‏ أضيف محلول مائي من ‎potassium carbonate‏ )650 ميكرولتر؛ 2.0 مول 1.3 ملي مول). شخن التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة ساعتين. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎(Celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية )250 ملغ). أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[2—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-‏ ‎3'-(2-hydroxypropan-2-yl)biphenyl-4-yllacetamide 0‏ )250 ملغ؛ 486 ميكرو

مول) في ‎(Jo 1.8) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium‏ ‎%32hydroxide‏ (140 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض»؛ ‎wd‏ المركب الخام في ‎dichloromethane‏ وعُسل بالماء. ففصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎(HPLC) lady) adil (iad)‏ ‎Waters XBrigde C18)‏ 5 ميكرون ‎X100‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile‏ [ ماء + 760.2 ‎ask ammonia‏ )%32( ثم ‎Chromatorex C— Chromatorex C-18‏ 10 ميكرون, ‎x 5‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile‏ / ماء + %0.2 ‎48k ammonia‏ )%32( منتجا المركب المذكور في العنوان (7.70 ملغ؛ النقاوة %95 الناتج %3 على 2 خطوتين). 0 الاسْتِشْرابُ السَّائِل - ‎ls‏ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.02 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 457 [M-H]-‏ ‎Guill‏ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.18 - 7.40 (m,‏ 1.43 ‎5H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.82 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.62 (s, 1H).‏ 5 المثال 343 ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎NH,‏ ‏ ‎=N CH,‏ 0-5-0 ‎oY‏ ‏و61 0 ناآ ‎H‏ ع أذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎«xk 250) (2-fluorophenyl)acetamide 0‏ 565 ميكرو مول) و -4-(ال010880-2-7)-1 ‎(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ )267 ملغ؛

3 ملي مول) في ‎n—propanol‏ )10 مل) وأضيف ‎(CAS 13965-03-2) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )19.9 ملغ؛ 28.3 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )7.41 ملغ؛ 28.3 ميكرو مول) ‎potassium fluoride 4‏ )7.55 ملغ؛ 130 ميكرومول). طهر المحلول ب ‎sad argon‏ 5 دقائق وأضيف محلول مائي من ‎potassium carbonate‏ )710 ميكرولتر؛ 2.0 ‎«Jse‏ 1.4 ملي مول). شخن التفاعل عند 120 درجة ‎sad Augie‏ 1 ساعة في الميكروويف (4 بار / 25 واط). بعد ذلك رُشح الخليط على 18ا06؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (270 ملغ). أُذيب ‎N-(3—{[(Dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-[1-(propan—2-yl)-‏ ‏0 86818010( الإ2-1110100060)-2- (الا0060[ال-4-ا1820/ا11-0 )250 ملغ؛ 530 ميكرو مول) في ‎(Je 15) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium hydroxide‏ 2 (470 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوبة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض» أذيب المركب الخام في ‎Jud dichloromethane‏ بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. 5 ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎Chromatorex C-18) (HPLC) lady) adil (lal‏ ميكرون, 125 ‎Acetonitrile cae 30 x‏ / ماء + ‎formic‏ 9610) منتجا المركب المذكور في العنوان (47.5 ‎ile‏ النقاوة 9695 الناتج 9620 على 2 خطوتين). الاشتشرابُ ‎SLED‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.00 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 415 [M-H]-‏ ‎all 20‏ المِغْناطيسِي 535( البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(d, 6H), 3.76 (s, 2H), 4.43 - 4.56 (m, 1H), 7.09 - 7.24 (m, 4H),‏ 1.44 ‎(m, 3H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 8.02 -‏ 7.51 - 7.27 ‎(m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).‏ 8.05 ‎Jud‏ 344

N-[4-(1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide we P 0=S=0 ‏ف‎ ‎7 ‎QL, ‎£ H 5-Amino-2—-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N- ‏أُذيب‎ ‏ملغ؛ 600 ميكرو مول)‎ 200) [(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide 5

في ‎(Je 10) DMF‏ وأضيف ‎«ale 111( (2-fluorophenylyacetic acid‏ 720 ميكرو مول) تلى ذلك إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )520 ميكرولتر» 3.0 ملي مول) و ‎HATU‏ ‎«ide 456)‏ 1.20 ملي مول). ‎lf‏ التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 16 ساعة؛ وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض وأضيف ‎ethyl acetate‏ والماء. فُصلت الطبقات وعُسلت الطبقة المائية

0 باستخدام ‎ethyl acetate‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض.وقد استخدم المركب الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. أذيب ‎N-[4-(1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]-2-(2-‏

‎«ile 282) fluorophenyljacetamide 5‏ 600 ميكرو مول) في ‎(de 5) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎ammonia‏ %25 )5 + 5 مل) عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎SEE ES Bal CLEAN)‏ ‎Waters XBrigde C18) (HPLC)‏ 5 ميكرون ‎sl [ Acetonitrile «as 30 X100‏ + ‎ammonia %0.2‏ مائية )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )27.2 ملغ النقاوة

‏0 %98< الناتج 9011 على 2 خطوتين).

الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.91 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 413 [M-H]-‏ ‎Ful‏ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= (IH-NMR)‏ ‎(m, 2H), 1.04 - 1.13 (m, 2H), 3.67 - 3.82 (m, 3H), 7.13 -‏ 1.01 - 0.91 ‎(m, 4H), 7.28 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 5‏ 7.26 ‎(dd, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).‏ 7.80 المثال 345 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[1-(tetrahydro—-2H-pyran—2-yl)-‏ ‎1H-pyrazol-4-yllphenyl}acetamide‏ ‏ل ‏م ‎=N‏ 0-5-0 ‎oo‏ : ‎OL,‏ ‎cl H 10‏ أُذيب ‎5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[1-(tetrahydro—2H-‏ ‎pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yllbenzenesulfonamide‏ )3.40 جم؛ 9.01 ملمول) في ‎(J 63) DMF‏ وأضيف ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ )1.84 جم؛ 10.8 ملي مول)؛ ثم أضيف ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )7.8 مل» 45 ملي مول) و ‎HATU‏ ‏5 (5.48 جم؛ 14.4 ملي مول). ‎if‏ التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. أزيل المذيب تحت ضغط مخفض وأضيف ‎dichloromethane‏ والماء. نُصلت الطبقات وأستخلصت الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة ‎pina)‏ ‏على هلام ‎silica gel‏ المغلفة ب ‎ammonia‏ (ماء + ‎formic‏ %10( تدرج ‎ethyl acetate‏ في ‎(hexane 0‏ منتجا 2.1 غرام (النقاوة 9650 الناتج 9643).

الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.12 دقيقة؛ ‎MS‏

(ESIneg): m/z = 528 [M-H]-

4-[1-(tetrahydro-2H-pyran—2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]phenyl)acetamide

)350 ملغ؛ 660 ميكرو مول) في ‎(Je 15) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous‏

‎sodium hydroxide‏ %32 )190 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل.

‏أضيف ‎Aq.

HCI‏ المائي (100 ميكرولتر؛ 6.0 مول) لضبط الرقم الهيدروجيني إلى 7. أزيل

‏المذيب تحت ضغط منخفض»؛ = المركب الخام في ‎dichloromethane‏ وغُسل بالماء .

‎liad‏ الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب 0 تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎adil (iad‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏

‎760.2 + ‏ماء‎ [ Acetonitrile ‏مم؛‎ 30 X100 ‏ميكرون‎ 5 Waters XBrigde C18)

‎45k ammonia‏ )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )31 ملغ» النقاوة 9650 الناتج

‏8 على 3 خطوات).

‏الاسْتِشرابُ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.02 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 473 [M-H]- 5‏

‎(400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= (1H-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ النَوويٌ البروتوني‎ Sal

‎1.45 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.88 - 2.01 (m, 2H), 2.02 -

‎2.17 (m, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 1H), 3.81 - 3.98 (m, 3H), 5.42 (dd, 1H),

‎7.24 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.59 (s, 1H). 0

‏المثال 346

‎N-[4-(1-tert-Butyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-

‎fluorophenyljacetamide

‏عي‎ ‎0-5-0 =N CH,

OE

QL,

E H

125) 5-Amino-2-(1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide ‏أذيب‎ ‎(2-fluorophenyljacetic acid ‏وأضيف‎ (de 3.5) DMF ‏ميكرو مول) في‎ 425 (ple 370) N,N-diisopropylethylamine ‏ملغ؛ 510 ميكرو مول) تلى ذلك إضافة‎ 78.5) ميكرولتر»؛ 2.1 ملي مول) و ‎HATU‏ )258 ملغ؛ 679 ميكرو مول). ‎(lf‏ التفاعل عند 50 درجة ‎sie‏ لمدة 18 ساعة وأضيف الماء 5 ‎dichloromethane‏ فُصلت الطبقات وأستخلصت الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎dusts Whatmanfilter‏ المذيب تحت ضغط متخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابٌ ‎adil Jalil‏ الإنجَاز ‎Waters XBrigde C18) (HPLC)‏ 5 ميكرون ‎x100‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile 10‏ [ ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( ثم ‎Waters XBrigde C18‏ 5 ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم ‎Methanol‏ / ماء+ ماء + ‎(formic acid (%10 formic‏ منتجا المركب المذكور في العنوان )12.8 ملغء النقاوة 9696؛ الناتج 967 على 2 خطوتين). ‎SLED pda)‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.03 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 429 [M-H]-‏ ‎(400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= (1H-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغْناطيسِي النَوَوِي البروتوني‎ 15 1.54 (s, 9H), 3.77 (s, 2H), 7.11 - 7.22 (m, 4H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.55 (s, 1H). 347 ‏المثال‎ ‎N-[3'-Fluoro—5'-(2-hydroxypropan—-2-yl)-2-sulfamoylbiphenyl-4-yl]-2- 0 (2-fluorophenyl)acetamide

‏اليل‎ ‎0-5-0 © i LA, 0

OL, © HO CH,

F H

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أُذيب‎ [3—(ethoxycarbonyl)-5- ‏وأضيف‎ (2-fluorophenyl)acetamide ‎fluorophenyl]boronic acid‏ )479 ملغ؛ 2.26 ملي ‎(Js‏ في ‎(Je 21) n-propanol‏ و ‎39.8) (CAS 13965-03-2) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride 5 ‏ملغ؛ 56.5 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )14.8 ملغ؛ 56.5 ميكرو مول ( ‎potassium fluoride 4‏ )15.1 ملغ؛ 260 ميكرو مول). طهر المحلول ب ‎argon‏ وأضيف ‏محلول مائي من ‎«Je 1.4) potassium carbonate‏ 2.0 مولارء 2.8 ملي مول). شخن ‏التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة 1 ساعة في الميكروويف. بعد ذلك رُشح الخليط على ‎Celite 0‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي المركب الخام بواسطة ‎CHANT‏ على هلام ‎(%37 ‏منتجا 220 ملغ (الناتج‎ (hexane / ethyl acetate ‏(بيوتاج»‎ silica gel ‏الاسْتِشرابُ السَّائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.28 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 528 [M-H]- ‎Ethyl 2’-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-5-fluoro-4’—{[(2- ‏أذيب‎ ‏ميكرو مول)‎ 415 «ale 220) fluorophenyl)acetyl] amino}biphenyl-3-carboxylate 5 ‎12) THF ‏في‎ methyl magnesium bromide ‏وأضيف محلول‎ (Je 7.6) ‏الجافة‎ THF ‏في‎ ‏مل؛ 1.0 مولارء 12 ملي مول) مع التقليب المستمر لمدة 18 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم ‏أضيفت ‎ethyl acetate‏ تلى ذلك محلول ‎ammonium chloride‏ المائي المشبع. تم التخلص ‏من الرواسب بالترشيح؛ فُصلت الطبقات وتركزت الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. واستخدم 0 المركب الخام دون مزبد من التنقية في الخطوة التالية )430 ملغ).

أُذيب ‎N-[2-{[(Dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-3’-fluoro-5’-(2-‏ ‎hydroxypropan-2-yl)biphenyl-4-yl]-2-(2-fluorophenyl)acetamide‏ )250 ملغ « 485 ميكرو مول) في ‎(Jo 1.8) methanol‏ وعولج بمحلول مائي من ‎aqueous sodium‏ ‎hydroxide‏ 9632 )430 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ أذيب المركب الخام في ‎Judy dichloromethane‏ بالماء. ‎cleat‏ ‏الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشرابُ ‎(Bal‏ الرّفيعُ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ ‎Chromatorex C-18)‏ 10 ميكرون, 125 ‎x‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ [ ماء + 7060.2 38 مائية )%32( منتجا المركب المذكور في العنوان )50.2 ملغء النقاوة 9695؛ الناتج 0 %21 على 2 خطوتين). ‎SLED pda)‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1.01 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 459 [M-H]-‏ الرَنينٌ المِغْناطيسِي النَوَوِيّ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [opm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 6H), 3.79 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.98 - 7.10 (m, 1H), 7.15 -‏ 1.43 ‎(m, 8H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 5‏ 7.37 ‎(s, 1H).‏ 10.63 المثال 348 ‎N-[4-(1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎fluorophenyljacetamide‏ ‎Hz‏ ‏اح 0-5-0 ني ‎QL,‏ ‎F ١ 20‏

5-Amino-2-(1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide ‏أُذيب‎ ‎(2-fluorophenyl)acetic ‏وأضيف‎ (de 7.8( DMF ‏ميكرو مول) في‎ 947 ale 290) 820) N,N-diisopropylethylamine ‏ملغ؛ 1.14 ملي مول) بعد ذلك إضافة‎ 175) acid ‏ملغ؛ 1.51 ملي مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة‎ 576) HATU ‏ميكرولتر» 4.7 ملي مول) و‎ ‏فُصلت الطبقات وأستخلصت الطبقة‎ dichloromethane 5 ‏مثوبة لمدة 16 ساعة. أضيف الماء‎ 5 ‏جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح‎ dichloromethane ‏المائية باستخدام‎ 2) methanol ‏المركب الخام في‎ wl ‏المذيب تحت ضغط متنخفض.‎ dusts Whatmanfilter ‏ميكرولتر) عند 80 درجة‎ 210) %32 sodium hydroxide ‏مل) وعولج بمحلول مائي من‎

HCI ‏الرقم الهيدروجيني إلى 7 عن طريق إضافة محلول مائي من‎ Jods ‏مئوية لمدة ساعتين.‎ ‏#تركيز عيارى . بعد ذلك؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض» أُذيب المركب الخام في‎ 0 ‏وعُسل بالماء. قصلت الطبقات وجُففت الطبقات العضوية المجمعة على‎ dichloromethane ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة‎ Whatmanfilter ‏مرشح‎ ‎30 x 100 ‏ميكرون‎ 5 Waters XBrigde C18) (HPLC) lady! ‏الرَّفِيغُ‎ (sled ‏الاسْتِشرابُ‎ ‏معطيا المركب المذكور في العنوان‎ (%32) 48 ammonia%0.2 ‏ماء+‎ / Methanol ‏مم‎ ‏ملغ؛ النقاوة 9695؛ الناتج 968 على 3 خطوات).‎ 37.1( 5

MS ‏(الطريقة ي): المعدل = 1.26 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلي‎ (als - Jad ‏الاشتشرابٌ‎ ‎(ESIneg): m/z = 441 [M-H]- (400MHz, DMSO-d6): § [opm]= (1H-NMR) ‏الرَنينٌ المِغْناطيسِي النَوَوِيّ البروتوني‎ 1.57 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.63 - 4.79 (m, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 4H), 0 7.28 = 7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H). 349 Judi

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0-5-0 =N . or

QL, cl H

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏أذيب‎ ‎1-cyclopropyl-4- ‏و‎ (Js ‏ملغ» 1.09 ملي‎ 500) (2-chlorophenyl)acetamide 5 ‎(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ )510 ملغ؛ ‏8 ملي ‎potassium fluoride 5 «(Je‏ )139 ملغ؛ 2.4 ملي مول) في ‎DMF‏ الجاف و ‏الخالي من الغازات (30 ‎(Ue‏ طهر المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق تلى ذلك إضافة ‎54 «xl 28) (CAS 53199-31-8) bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) ‏ميكرو مول). شخن التفاعل لمدة 2 ساعتين عند 100 درجة مئوية. بعد ذلك رُشح الخليط على‎ 10 ‏8 ؛ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في ‏الخطوة التالية. ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- ‏أُذيب‎ ‎1.15 «xk 560) {[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]acetamide aqueous sodium ‏وعولج بمحلول مائي من‎ (Je 54) methanol ‏ملي مول) في‎ 5 ‎hydroxide‏ 9632 (560 ميكرولتر) عند 80 درجة مئوية حتى اكتمال التفاعل. أزيل المذيب ‏تحت ضغط متخفض وثقي بواسطة الاسْتِشْرابٌ على هلام ‎silica gel‏ (بيوتاج؛ ‎ethyl acetate‏ ‎Waters ) (HPLC) lady adil Cali ‏ويبعد ذلك بواسطة الاسْتشرابٌ‎ (hexane / ‎XBrigde C18‏ 5 ميكرون ‎Acetonitrile «as 30 x100‏ / ماء + 960.2 ‎ammonia‏ مائية 0 )%32( معطيا المركب المذكور في العنوان )192 ‎(ile‏ النقاوة 9695؛ 3الناتج 967 على 2 ‏خطوتين).

الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.96 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 429 [M-H]-‏ الرَنينٌ المِغْناطيسِئ الَوَوِيّ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [opm]= (1H-NMR)‏ ‎(m, 2H), 1.05 - 1.10 (m, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 1H), 3.88 (s,‏ 1.01 - 0.94 ‎2H), 7.19 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 3H), 7.67 (d, 5‏ ‎1H), 7.81 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.57 (s, 1H).‏ المتال 350 ‎2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)—N-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-‏ ‎yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎N & te‏ مده ‎aad‏ > ‎CL,‏ ‎Cl H 10‏ ‎5-Amino-2-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4- uf‏ ‎ylJoenzenesulfonamide‏ )190 ملغ؛ 1 ميكرومول) في ‎DMF‏ (5.3 مل) و أضيف ‎(2—chloro-6-fluorophenyl)acetic acid‏ )145 ملغ؛ 769 ميكرو مول) تلى ذلك إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )560 ميكرولتر» 3.2 ملي مول) و ‎HATU‏ (390 ملغ؛ 1.03 ملي مول). قُلب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. أضيف الماء و ‎dichloromethane‏ فُصلت الطبقات وأستخلصت الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ جففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎SEY Ea BED‏ ‎Waters XBrigde C18) (HPLC)‏ 5 ميكرون ‎sl [ Acetonitrile «as 30 X100‏ + ‎ammonia %0.2 0‏ مائية )%32( ثم ‎Waters XBrigde C18‏ 5 ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم

‎Methanol‏ / ماء+_ماء + ‎(formic acid (%10 formic‏ منتجا المركب المذكور في العنوان )53.8 ملغ؛ النقاوة 99 الناتج %18 على 3 خطوات). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): المعدل = 1.17 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 465 [M-H]-‏ ‎Gull 5‏ المِغْناطيِسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= (IH-NMR)‏ 3.24 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.50 (m, 3H), 7.69 - 7.72 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.66 (s, 1H). 351 Jud 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-3—- 0 sulfamoylphenyllacetamide

N H, CH, 05-0 8 °N 0 \

CH

N 3 cl H 5-Amino-2—-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamide ‏أذيب‎ ‎(2-chlorophenyl)acetic ‏وأضيف‎ (de 5.3) DMF ‏ميكرو مول) في‎ 751 «ale 200) ‎acid 5‏ )154 ملغ؛ 901 ميكرو مول) تلى ذلك إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )620 ‎«ily Sua‏ 3.8 ملي مول) و ‎HATU‏ )457 ملغ؛ 1.20 ملي مول). كلب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 5 ساعات. أضيف الماء و ‎dichloromethane‏ وففصلت الطبقات وأستخلصت الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ جُففت الطبقات العضوية المجمعة على مرشح ‎Whatmanfilter‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي المركب الخام بواسطة ‎China‏ ‏0 على هلام ‎silica gel‏ المغلف ب ‎(Biotage, hexane / ethyl acetate) ammonia‏ ثم ثقي

بالاشتشرابُ السَائِل ‎adil‏ الإنجَاز ‎Waters XBrigde C18) (HPLC)‏ 5 ميكرون ‎x100‏ 30 ‎Acetonitrile «a.‏ / ماء + %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( منتجا المركب المذكور في العنوان )12.6 ‎Fan‏ النقاوة %95 ‎z wy!‏ %4 على 3 خطوات). الاسْتِشرابُ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 0.87 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 417 [M-H]- 5‏ ‎Cyl‏ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيّ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= (1H-NMR)‏ ‎(s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.26‏ 2.16 ‎(m, 3H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.72‏ 7.39 - ‎(s, 1H).‏ 10 المثال 352 ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-(4'-chloro-2-sulfamoylbiphenyl-4-yl)acetamide‏ ‎NH,‏ ‎cl‏ ® 0-5-0 ‎LL‏ ‎N‏ ‎cl H‏ أُذيب ‎2-Chloro—-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )400 ملغ» 1.03 ملي مول) و ‎«ile 243) (4-chlorophenyl)boronic acid‏ 1.55 ملي مول) في ‎(Je 50) DMF‏ وتلى ذلك إضافة ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎(CAS 13965-03-2) dichloride‏ )109 ملغ؛ 155 ميكرو مول) ومحلول مائي من ‎potassium carbonate‏ )2.5 مل» 1.0 مول؛ 2.5 ملي مول). شخن التفاعل لمدة 1 ساعة عند 120 درجة مئوية في الميكروويف (2 بارء 50 واط). بعد ذلك شح الخليط على ‎Celite‏ ‏وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض ‎Jay‏ المركب الخام بواسطة ‎Lia)‏ على هلام ‎silica gel‏ 0 (©8101809؛ ‎(hexane / ethyl acetate‏ منتجا 467 ملغ (النقاوة 9682 ؛ الناتج 9697).

الاشتشرابُ ‎JAAD‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة ب): المعدل = 1:39 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESIneg): m/z = 461 [M-H]-‏ أُذيب ‎4'-Chloro—-N—(2,4-dimethoxybenzyl)-4-nitrobiphenyl-2-sulfonamide‏ ‏)467 ملغ؛ 1.01 ملمول) في ديوكسان )4.8 ‎(Je‏ وأصيف ‎tin(Il) chloride dihydrate‏ )1.14 جم؛ 5.04 ملي مول ). قُلب التفاعل لمدة ساعتين عند 70 درجة مئوية. بعد ذلك شح الخليط على هلام ‎«silica gel‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض ‎log‏ المركب الخام في ‎dichloromethane‏ ورشح مرة أخرى. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم المركب الخام بدون تنقية أخرى في الخطءة التالية (230 ملغ). ‎ud‏ 2-68 - الاصعم أت( ال2,4-010161110:0/0812)-ل0171010-1-'01100-4/-4 0 (110 ملغ؛ 254 ميكرو مول) في ‎(de 1.8) DMF‏ وأضيف ‎(2-chlorophenyl)acetic‏ ‎acid‏ )52.0 ملغ؛ 305 ميكرو مول) مثال 353 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-‏ ‎yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎F F‏ و ‎We‏ ‏0-5-0 ‎N‏ [ \ 0 ‎CH‏ ‎N 3‏ ‎Cl 15‏ تم إذابة ‎5-Amino-2-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-‏ ‎«ade 300) yl]benzenesulfonamide‏ 937 ميكرو مول) في ‎DMF‏ )6.0 ملي لتر) وتم اضافة حمض ‎(2-chlorophenyl)acetic‏ )192 ملغ» 1.12 ملي مول) يليه اضافة ‎N N=‏ ‎diisopropylethylamine‏ )820 ميكرو لترء 4.7 ملي مول) و ‎«gle 570) HATU‏ 150 ملى مول). ثم تقليب ‎Je lal)‏ عند 50 درجة مثوية لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء و

‎.dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج المرحلة المائية باستخدام ©0100101000806. تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام بواسطة ‎HPLC (Waters XBrigde C18 Sp‏ ‎100x30mm, methanol /water + (0.2% aqueous ammonia (32%) then‏ ‎acetonitrile/water + 0.1% formic acid) 5‏ لإنتاج المركب المسمى فى العنوان )28.2 ملغ؛ 9 تقاف 76 معدل الانتاج على 3 خطوات). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= 3.59 (s, 3H), 3.91 (s, 2H),‏ ‎(s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 5H), 7.85 - 7.93 (m,‏ 6.72 ‎1H), 8.40 (d, 1H), 10.79 (s, 1H). 0‏ مثال 354 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(pyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide‏ ‎Hz‏ ‏> | 0=8=0 ‎AN‏ 0 ‎QL,‏ ‎cl H‏ تم إذابة ‎N-{4-bromo-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-‏ ‎«pak 250) chlorophenyl)acetamide‏ 451 ميكرو مول) وحمض ‎pyridin—=3—‏ ‎«pik 83.2) ylboronic‏ 677 ميكرو مول ) في ‎DMF‏ )10 ملي) تليها إضافة محلول .80 ‎potassium carbonate‏ )1.1 مل»؛ 1.0 مولار» 1.1 ملي مول). تم تنقية المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق و ‎CAS) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ 0 2-03-13965) )47.7 ملغ؛ 67.7 ميكرو مول). تم تسخين التفاعل لمدة 30 دقيقة عند 120 درجة مئوية في الميكروويف. بعد ذلك تم ترشيح الخليط على 116ا06؛ تمت إزالة المذيب تحت

ضغط منخفض و8061816 ‎ethyl‏ وتم إضافة الماء. تم فصل الاطوار وتم استخراج المرحلة المائية باستخدام ‎acetate‏ الا617. تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام في الخطوة التالية دون مزيد من تثقية )740 ملغ). تم إذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-2‏ ‎«ails 347) (pyridin-3-yl)phenyl}acetamide‏ 628 ميكرو مول) في ‎dichloromethane‏ )5.0 ملي لتر) وحمض ‎«Je 5.0) trifluoroacetic‏ 65 ملي مول). استمر التقليب فى درجة حرارة الغرفة حتى الانتهاء من التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض 5 ‎ethyl acetate‏ وتم إضافة الماء. تم فصل الاطوار وتم استخراج المرحلة المائية 0 باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط مخفض. تم تنقية الخام بواسطة 0-18 ‎HPLC (Chromatorex‏ ‎10pm, 125x30mm, acetonitrile /water + 0.2% aqueous ammonia (32%))‏ لإنتاج المركب المسمى فى العنوان )49.6 ملغ؛ 795 نقاء؛ 719 معدل الانتاج أكثر من 2 خطوات). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.85 min; MS (ESIneg): m/z = 400 [M-H]- 5‏ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.27 - 7.36 (m,

SH), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 2H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 - 8.59 (m, 2H), 10.66 (s, 1H). 355 ‏مثال‎ 20 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide

We oH: 0-5-0 ًّ AY ‏فين‎ ‎Cl g i " تم إذابة ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ [I-methyl-3— ‏ملغم؛ 436 ميكرو مول) و حمض‎ 200) (2-chlorophenyl)acetamide

N= ‏ميكرو مول) في‎ 872 «pale 169) (trifluoromethyl)—1H-pyrazol-4-yllboronic

CAS) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride (J« 8.0) propanol 5 2-03-13965( )15.3 ملغم؛ 21.8 ميكرو مول) و ‎5.72)triphenylphosphine‏ ملغ؛ 8 ميكرو مول). تم تنقية المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق و تم إضافة محلول .80 ‎potassium carbonate‏ )540 ميكرو لترء 2.0 مولار» 1.1 ملي مول). تم تسخين التفاعل ‏عند 80 درجة مئوية لمدة ساعتين. بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎Celite‏ تمت إزالة المذيب 0 تحت ضغط منخفض واستخدم الخام بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية (250 ملغم). ‏تم إذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}—4-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)- ‎methanol ‏ميكرو مول) في‎ 474 مغلم‎ 250) 1H-pyrazol-4-yljphenyl)acetamide ‎(Je 4.9)‏ وتمت معلجته مع محلول 732 ‎Sllisodium hydroxide‏ )130 ميكرو لتر) عند 80 درجة مئوية حتى الانتهاء من التفاعل. تمت إزالة المنيب تحت ضغط منخفض» تم اذابة الخام ‏في ‎dichloromethane‏ وغسله بالماء. تم فصل الاطوار وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة ‏على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‎(Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile water + 0.2% aqueous ‎ammonia (32%)‏ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان ( )3.60 ملغ؛ 798 نقاء؛ 72 معدل 0 الانتاج على 2 خطوات). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]-

‎[ppm]= 3.88 (s, 2H), 3.93 (s, 3H),‏ ة ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):‏ ‎(m, 3H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 7.80‏ 7.29 - 7.14 ‎(dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).‏ ‎Ju. 5‏ 356 ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-(3'-chloro-2-sulfamoylbiphenyl-4-yl)acetamide‏ ‎Hz‏ ‎0=S=0 C‏ ‎cl‏ © 0 ‎N‏ ‎cl H‏ تم 4.13 ‎2-Chloro—-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ ‏)400 ملغم؛ 1.03 ميكرو مول) وحمض ‎«pak 243) (3—chlorophenyl)boronic‏ 1.55 ملي مول ) في ‎DMF‏ )10 ملي) تليها إضافة ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎CAS 13965-03-2(( 56‏ )109 ملغ؛ 155 ميكرو مول) و محلول ‎aq.‏ ‎potassium carbonate‏ )2.5 ملي لترء 1.0 مولارء 2.5 ملي مول).. تم تسخين التفاعل لمدة ساعة عند 120 درجة مئوية في الميكروويف (2 بارء 50 وات ). بعد ذلك تم ترشيح الخليط على 16ا06؛ و تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض و تم تنقية الخام بواسطة ‎chromatography on silica gel (Biotage, ethyl acetate/ hexane) 5‏ للحصول علي عائد 702 ملغ. تم إذابة ‎3’-Chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-nitrobiphenyl-2-‏ ‎sulfonamide‏ )470 ملغم؛ 1.02 ملي مول) في ‎dioxane‏ (4.9 ملي ‎(A‏ و تم إضافة 0101/0818 ‎«Je 1.15) tin(Il)chloride‏ 5.08 ملي مول). استمر التقليب في درجة 0 حرارة 70 درحة مثوية لمدة ساعتين. بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎silica gel‏ ؛ و تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تعليق الخام باستخدام ‎dichloromethane‏ وتم ترشيحه ‎Bye‏

اخري. تم ازالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم استخدام الخام بدون تنقية في الخطوة التالية (652 ملغ). تم إذابة ‎4-Amino-3’-chloro—N—(2,4-dimethoxybenzyl)biphenyl-2-‏ ‎sulfonamide‏ (200 ملغ؛ 7.60 نقاء» 277 ميكرو مول) في ‎DMF‏ (2.0 مل) و تم إضافة حمض ‎(2-chlorophenyl)acetic‏ )56.7 ملغ» 333 ميكرو مول) تلاها إضافة ‎N,N-‏ ‎diisopropylethylamine‏ )230 ميكرو لترء 1.4 ملي مول) و ‎HATU‏ (169 ملغ» 443 ميكرو مول) . تم تقليب ‎Je tal)‏ عند 50 درجة ‎Lge‏ لمدة 4 ساعات .9 تمت إضافة الماء , ‎dichloromethane‏ . تم فصل الاطوار وتم استخراج المرحلة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ . تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة 0 المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام في الخطوة التالية دون مزيد من تنقية (170 ملغ). تم إذابة ‎N-{3’~-Chloro-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl}-‏ ‎2—(2-chlorophenyl)acetamide‏ )170 ملغم؛ 290 ميكرو مول) في ‎dichloromethane‏ ‏)1.5 مل ) وتم اضافة حمض ‎(Je 1.1( trifluoroacetic‏ وتم التقليب في درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقليب الخام باستخدام ‎.toluene 5‏ تم تنقية الخام بواسطة ‎HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30mm,‏ ‎acetonitrile /water + 0.2% aqueous ammonia (32%))‏ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان )22.6 ‎«elas 5 Fan‏ 717 معدل الانتاج على 4 خطوات). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 433 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m,‏ ‎3H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.38 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 0‏ ‎(dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).‏ 7.82 ‎Jus‏ 357

2-(2-Chlorophenyl)-N-(4—-{1-[(2,2-dichlorocyclopropyl)methyl]-1H- pyrazol-4-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide

Cl \He PB 0-5-0 =N

QL,

Cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}—- ‏تم إذابة‎ 3) DMF ‏ميكرو مول) في‎ 448 «pak 200) 4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyllacetamide 5 potassium ‏ملغم؛ 897 ميكرو مول)»؛ و‎ 292) cesium carbonate ‏و تم إضافة‎ (Je 2-(bromomethyl)=1,1- ‏ميكرو مول) و‎ 448 «pak 74.5) iodide ‎dichlorocyclopropane‏ )101 ملغم» 493 ميكرو مول). تم تقليب التفاعل لمدة 18 ساعة ‏عند 100 درجة مثوية. تم إضافة نفس الكمية من الكواشف واستمر التقليب لمدة 24 ساعة عند 0 100 درجة مثوية. ثم أضيفت الماء ‎ethyl acetate‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج المرحلة ‏المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‏00 وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وقد استخدم الخام في الخطوة التالية دون ‏مزيد من التنقية ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4—-{1-[(2,2-dichlorocyclopropyl)methyl]-1H- ‏تم اذبة‎ pyrazol-4-yl}-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)acetamide 5 ‏)302 ملغم؛ 531 ميكرو مول) في ‎(Je 4.4) methanol‏ وتم معالجته بمحلول الأمونيا المائي ‏5 (4.4 مل) في درجة حرارة الغرفة. بعد 16 ساعة؛ تم إضافة 732 محلول ‎sodium‏ ‏6 المائي (200 ميكرو لتر) واستمر التقليب حتى اكتمال التفاعل. تمت إزالة المذيب ‏تحت ضغط منخفض؛ تم اذابة الخام في ‎dichloromethane‏ وغسله بالماء. تم فصل الاطوار 0 وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط ‎HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, ‏مخفض. تم تنقية الخام بواسطة‎

‎acetonitrile/water + 0.2% aqueous ammonia (32%))‏ لإنتاج المركب المسمى فى العنوان )30 .6 ‎Fan‏ 795 نقاء ؛ 72م معدل الانتاج على 3 خطوات) .. ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 511 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.57 - 1.71 (m, 1H), 1.81 -‏ ‎(m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 7.14 )5 5‏ 1.90 ‎2H), 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.53 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.80 -‏ ‎(m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 - 8.39 (m, 1H), 10.59 (s, 1H).‏ 7.86 مثال 358 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3—- 0‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH, CHa‏ ‎0=S=0 N‏ ‎CH‏ ‎N 3‏ ‎Cl H‏ تم اذابة ‎5-Amino-2-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide‏ ‎«ails 250)‏ 939 ميكرو مول) في ‎(Je 6.6) DMF‏ وحمض ‎(2—chlorophenyl)acetic‏ ‏5 )192 ملغم؛ 1.13 ملي مول) تليها إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )820 ميكرو لترء 4.7 ملي مول) و ‎«de 571( HATU‏ 1.50 ملي مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء و ‎dichloromethane‏ . تم فصل الاطوار وتم استخراج المرحلة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ . تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم اذابة الخام في ‎methanol‏ ‏0 (4 مل) و 732 محلول ‎sodium hydroxide‏ المائي (210 ميكرو لتر). تم تقليب التفاعل عند

‏وتم اضافة الماء و‎ 6N HCI ‏درجة مئوية لمدة ساعتين. بعد ذلك؛ تم معادلة التفاعل مع‎ 0

Whatman ‏تم فصل الاطوار» وتم تجفيف المرحلة العضوية على مرشح‎ dichloromethane

HPLC (Waters XBrigde ‏وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام بواسطة‎

C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 aqueous ammonia (32%) then Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile/water + 0.2% 5 ‏لانتاج المركب النهائي )19.6 ملغ؛ 790 نقاء؛ 74 معدل‎ aqueous ammonia (32%)) ‏الانتاج على 3 خطوات).‎

LC-MS (Method B): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): § [ppm]= 1.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 0 7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.77 - 7.88 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.58 (s, 1H). 359 Ju. 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(propan—2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3—- 5 sulfamoylphenyl}acetamide

NH, 0-5-0 =N CH, > N—( 0 ‏و61‎ ‎N ‎cl H 1 ‏ملغ» 2.11 ملي مول) و‎ 500) 2-Chloro-5-nitrobenzenesulfonamide 413 ‏تم‎ ‎1-(propan—-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H- ‏و تم إضافة‎ (Je 28) N-propanol ‏ملغ» 4.23 ملي مول) في‎ 998) pyrazole 0 74.4) CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride

ملغ؛ 106 ميكرو ‎triphenylphosphine 5 «(Js‏ )27.7 ملغ؛ 106 ميكرو مول) ومحلول ‎potassium carbonate‏ المائي )3.2 ‎«Je‏ 2.0 مولارء 6.3 ملي مول). تم تنقية المحلول بواسطة الأرجون لمدة 5 دقائق وتم تسخين التفاعل لمدة ساعة عند 120 درجة مئوية في الميكروويف (4 بار / 1//40). بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎Celite‏ ؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقريب الخام مع ‎methanol‏ واستخدامه دون تنقية أخرى في الخطوة التالية (700 ملغم). تم اذابة ‎5-Nitro—2-[1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yllbenzenesulfonamid‏ ‎«pak 700(‏ 2.26 ملي مول) في ‎(Je 50) methanol (Je 230) THF‏ والقارورة تم مسحها بالنيتروجين. تم إضافة ‎Palladium‏ على الفحم (تحميل 710 245 ملغ؛ 2.30 ملي مول) وتم 0 إجلاء القارورة ثم مسحها بالهيدروجين (بار واحد). استمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وتم ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام دون مزبد من التنقية في الخطوة التالية (600 ملغ). تم إذابة ‎5-Amino-2-[1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-‏ ‎yllbenzenesulfonamide‏ (300 ملغم؛ 1.07 ملي مول) تم اذابةه في ‎DMF‏ (7.5 مل) وتم 5 اضافة ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ )219 ملغ» 1.28 ملي مول) يليه إضافة ‎N,N=‏ ‎diisopropylethylamine‏ (880 ميكرو لترء 5.4 ملي مول) و ‎HATU‏ )651 ملغ؛ 1.71 ملي مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء و ‎.dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج المرحلة المائية باستخدام ‎.dichloromethane‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة 0 المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام بواسطة ‎HPLC (Waters XBrigde C18 Sp‏ ‎methanol/water + 0.1% formic acid)‏ ,100300017 لإعطاء المركب المسمى فى العنوان (66.6 ملغ؛ 795 النقاء؛ 714 معدل الانتاج على 3 خطوات). ‎LC-MS (Method I): Rt = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]-‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): & [ppm]= 1.45 (d, 6H), 3.88 (s, 2H),‏ ‎(m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m,‏ 4.58 - 4.45 ‎3H), 7.72 (s, 1H), 7.78 - 7.89 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57‏ ‎(s, 1H).‏

مثال 360 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH,‏ ‎=N‏ 0-5-0 ‎QL,‏ ‎Ci H‏ 10 .تم اذابة ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide‏ )900 ملغ» 1.96 ملي ‎(Js‏ و ‎1-methyl-4-‏ ‎(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)-1H-pyrazole‏ )490 ملغم؛ 5 ملي مول) ‎(Ue 25) DMF‏ تليها إضافة فلوريد البوتاسيوم )251 ‎(pale‏ 4.32 ملي مول). تم تنقية المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق و تم اضافة -515)01-1611 ‎«le 50.1) butylphosphine)palladium(0) (CAS 53199-31-8( 5‏ 98.1 ميكرو مول). تم تسخين التفاعل لمدة 1 ساعة عند 100 درجة مئوية. تم ترشيح الخليط عبر مرشح ‎glasfiber‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وقد تعرض الخام مرة أخرى إلى إجراء التفاعل الموصوف أعلاه. بعد ‎cell‏ تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض وتم إضافة ‎ethyl acetate‏ و ماء. تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎acetate‏ الا61. تم تجفيف الاطوار 0 العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط مخفض. وقد استخدم الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (2.39 جم).

2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}—- ‏تم اذابة‎ ‏جم؛ 5.20 ملي مول)‎ 2.39) 4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyllacetamide ‏في درجة حرارة‎ (de 80) ‏المائية‎ ammonia ‏وعولج مع 725 محلول‎ (Jo 80) methanol ‏في‎ ‎(de 80) ‏المائية‎ ammonia ‏تفاعل غير كامل»؛ تم إضافة 725 محلول‎ UPLC ‏الغرفة. وأشار‎ ‏واستمر التقليب حتى الانتهاء من التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تتقية الخام‎ 5 chromatography on silica gel (Biotage, 10% ethanol in dichloromethane) followed by HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile /water 798 ‏لينتج المركب المسمى فى العنوان )327 ملغ؛‎ + 0.2% aqueous ammonia (32%)) . ‏معدل الانتاج علي أكثر من 2 خطوات)‎ 715 cela

LC-MS (Method B): Rt = 0.86 min; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]- 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ [ppm]= 3.78 - 3.96 (m, 5H), 7.17 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.52 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.57 (s, 1H). 361 Ju. 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2-hydroxy-3,3—-dimethylbutyl)-1H- 5 pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide

H3C CH,

NH, HsC 0-5-0 =N OH 0 ‏م‎ ‎N ‎cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}—- ‏تم إذابة‎ ‏ميكرو مول) تم اذابةه في‎ 561 «pike 250) 4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]acetamide ‏جم 16.8 ملي مول) و‎ 1.68) 2-tert-butyloxirane ‏مل) وتم اضافة‎ 10) DMF 20

‎cesium carbonate‏ )365 ملغم»؛ 1.12 ملي مول). تم تسخين التفاعل عند 130 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة في الميكروويف. تمت ‎All)‏ المذيب تحت ضغط منخفض واستخدم الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (306 ملغم). تم اذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-{1-[2-hydroxy-3,3- 5‏

‎dimethylbutyl]-1H-pyrazol-4-yl}phenyl)acetamide‏ (306 ملغ؛ 560 ميكرو مول) في ‎(Jo 5.8) methanol‏ وعولج مع 732 ‎sodium hydroxide‏ المائية )480 ميكرو لتر) عند 80 درجة متوية حتى الانتهاء من التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض» تم اذابة الخام في ثنائي ‎dichloromethane‏ وغسله بالماء. تم فصل الاطوار وتم تجفيف الاطوار

‏0 العضوبة الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام بواسطة + ‎HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water‏ ‎aqueous ammonia (32%)‏ 0.2% لإعطاء المركب المسمى فى العنوان )8.80 ملغ؛ ‎«ela 795‏ 73 معدل الانتاج على 2 خطوات). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0.93 (s, 9H), 3.37 - 3.51 (m, 5 1H), 3.85 - 3.93 (m, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.29 = 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.58 (s, 1H).

‎362 Ju. 0 2~(2-Fluorophenyl)-N-[4~(5-fluoropyridin—3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

F

Nz 0=S=0 | > 0 N

OU, ‏ع‎ H

N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- ‏تم اذابة‎ (5—fluoropyridin—3— ‏مغ 1.70 ملي مول) و‎ 750) (2-fluorophenyl)acetamide ‏و تم اضافة‎ (Je 15) n—propanol ‏ملغ» 3.39 ملي مول) في‎ 478) yl)boronic acid 59.7) CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride 5 ملغ؛ 84.8 ميكرو مول) و ‎triphenylphosphine‏ )22.2 ملغ؛ 84.8 ميكرو مول ) تم تنقية المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق و تم إضافة محلول ‎potassium carbonate‏ المائي )2.1 مل؛ 2.0 مولار» 4.2 ملي مول). تم تسخين التفاعل عند 100 درجة ‎Lise‏ لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تمت ترشيح الخليط على ‎Celite‏ ؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم إضافة ‎ethyl acetate 0‏ و الماء . تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎ethyl‏ ‏186. تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام في الخطوة التالية دون مزيد من تنقية )970 ملغ). تم اذابة ‎N-[3—{[(Dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4—(5-fluoropyridin—‏ ‎3-yl)phenyl]-2-(2-fluorophenyl)acetamide‏ (970 ملغم؛ 2.12 ملي مول) في ‎(Je 50) methanol 5‏ ومعالجتها بمحلول الأمونيا المائي 725 )50 ‎(de‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. وأشار ‎UPLC‏ الي تفاعل غير ‎«lS‏ و أضيف مرة أخرى 725 من محلول 38 المائية )50 مل). استمر التقليب في درجة حرارة الغرفة حتى الانتهاء من التفاعل. تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تنقية الخام بواسطة 0-18 ‎HPLC (Chromatorex‏ ‎10pm, 125x30mm, acetonitrile /water + 0.2% aqueous ammonia (32%))‏ ‏0 الاإعطاء المركب المسمى فى العنوان )126 ملغ؛ 799 نقاء؛ 15 7 معدل الانتاج أكثر من 2 خطوات).

LC-MS (Method B): Rt = 0.83 min; MS ‏:(و25108)‎ m/z = 402 ]11-11[- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.80 (s, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.47 (m, 5H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.33 - 8.44 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 10.69 (s, 1H). مثال 363 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0-5-0 =N 0 ‏لحر‎ ‎CH ‎N 3

Cl H 10 .تم اذابة ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ 5-methyl-1-phenyl- ‏و‎ (Js ‏ميكرو‎ 583 «ik 170) nitrobenzenesulfonamide ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ )248 ملغم؛ ‏4 ميكرو مول) في ‎(Je 7.8) n—propanol‏ و ‎20.5) CAS 13965-03-2(( bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride ‏ملغ؛ 29.1 ميكرو مول) و تم‎ 7.64) triphenylphosphine ‏ملغم؛ 29.1 ميكرو مول)ء‎ 15 ‏إضافة محلول ‎Lill potassium carbonate‏ (730 ميكرو لترء 2.0 مولار» 1.5 ملي ‏مول). تم تسخين التفاعل عند 80 درجة مثوية لمدة 16 ساعة. بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎Celite‏ ؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقريب الخام مع ‎THF‏ واستخدم بدون تنقية ‏أخرى في الخطوة التالية )210 ملغم). تم إزالة ملغموعة الحماية ‎Wis‏ تحت ظروف التفاعل. 0 خضع الخليط للخطوات التالية.

تم اذابة ‎2-(5-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)—-5-‏ ‎«axle 210) nitrobenzenesulfonamide‏ 586 ميكرو مول) تم اذابةه في ‎methanol‏ )30 ‎(Je‏ و ‎(de 59) THF‏ وتم مسح القارورة بالنتروجين. تم إضافة ‎Palladium‏ على الفحم (تحميل ‎«ile 63.6 0‏ 598 ميكرو مول) وتم إجلاء القارورة ثم مسحها بالهيدروجين (بار واحد). استمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية )190 ملغ). تم اذابة ‎5-Amino-2-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-‏ ‎yl)benzenesulfonamide‏ )190 ملغم» 579 ميكرو مول) في ‎DMF‏ (4.1 مل) و تم اضافة ‎(2-chlorophenyl)acetic acid 0‏ )118 ملغم ¢ 694 ميكرو مول) تليها إضافة -لرلا ‎diisopropylethylamine‏ )500 ميكرو لترء 2.9 ملي مول) و ‎HATU‏ (352 ملغ؛ 926 ميكرو مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تمت إضافة الماء و ‎.dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎.dichloromethane‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة 5 المذيب تحت ضغط منخفض. تم اذابة الخام في ‎(Jo 5) methanol‏ وعولج مع 732 ‎sodium‏ ‏056 المائثية )130 ميكرو لتر) عند 45 درجة مئوية حتى اكتمال ‎deprotection‏ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض»؛ تم اذابة الخام في ‎dichloromethane‏ وغسله بالماء. تم فصل الاطوار وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم ‎al)‏ ‏المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام من قبل ‎Waters XBrigde C18 5p ( HPLC‏ ‎100x30mm, acetonitrile water + (0.2% aqueous ammonia (32%) then 20‏ ‎Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic‏ ‎acid)‏ لإنتاج المركب المسمى فى العنوان )10.0 ملغ؛ 795 نقاء؛ 73 معدل الانتاج على 3 خطوات). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.35 min; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]-‏

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 2.16 (s, 3H), 3.89 (s, 2H),‏ ‎(s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.62 (m,‏ 7.05 ‎4H), 7.65 (s, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).‏ مثال 364 . -'2-[ال0100(611 01116112 -2]-ل1-(0100 8661/12( الا2-6011010011611)])- 4 ‎sulfamoylbiphenyl-3—-carboxamide‏ ‏عي ‏0 ‏0 ‎HN‏ © ‎Cl "aa‏ ‎CH;‏ ‏تم اذابة ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide 0‏ )300 ملغم»؛ 654 ميكرو مول) و -2]-لا ‎(dimethylamino)ethyl]-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)benzamide‏ )229 ملغم» 719 ميكرو ‎(Js‏ في ‎(de 13) n—propanol‏ و ‎CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )23.0 ملغ؛ 32.7 ميكرو مول) ‎triphenylphosphine‏ )8.58 ملغ؛ 32.7 ميكرو مول). تم تنقية 5 المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق و تم إضافة محلول ‎potassium carbonate‏ المائية )2.0 مل؛ 1.0 مولار؛ 2.0 ملي مول). تم تسخين التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة ساعتين. بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎Celite‏ ؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقسيم الخام بين ‎ethyl acetate‏ والماء. تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط 0 منخفض. وقد استخدم الخام في الخطوة التالية دون تنقية إضافية (350 ملغم).

تم اذابة ‎4’—{[(2-Chlorophenyl)acetylJamino}-N-[2—(dimethylamino)ethyl]-‏ ‎2’—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}biphenyl-3-carboxamide‏ )350 مغ؛ 614 ميكرو مول) في ‎(de 40) methanol‏ وتمت معالجته بمحلول ‎ammonia‏ المائية (40 مل) في درجة حرارة الغرفة حتى الانتهاء من التفاعل. تم إزالة المذيب تحت ضغط 5 منخفض وتم تتقية الخام بواسطة ‎HPLC (Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm,‏ ‎acetonitrile /water + 0.2% aqueous ammonia )3296((‏ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان )19.5 ‎Fan‏ 6 تقاء» 76 معدل الانتاج أكثر من 2 خطوات). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 513 [M-H]-‏ ‎H-NMR (600MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 2.20 (s, 6H), 2.44 (t, 2H),‏ ‎3.34 - 3.40 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.30 - 0 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.76 —- 7.86 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.31 — 8.44 (m, 2H), 10.63 (s, 1H). 365 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide ‎Hz ‎0-5-0 =N

N

‏تخ‎ ‏داح‎ ‎N ‎cl H ‏تم اذابة ‎2-Bromo—-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide‏ )229 ملغ؛ 680 ميكرو مول) و 3 -4,4,5,5)-3 ‎«axle 250) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine 0 bis(triphenylphosphine)palladium(ll) ‏مل)‎ 9.1) n—propanol ‏في‎ (Js ‏ملي‎ 2

‎CAS 13965-03-2)) dichloride‏ )23.9 ملغم؛ 34.0 ميكرو مول) ¢ ‎triphenylphosphine‏ )8.92 ملغ؛ 34.0 ميكرو مول) و تم إضافة محلول ‎potassium‏ ‏6 المائية (850 ميكر ولترء 2.0 مولارء 1.7 ملي مول). تم تنقية المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق وتم تسخين التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. بعد ذلك تمت ترشيح الخليط على ‎Celite‏ ؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقسيم الخام بين ‎dichloromethane‏ والماء. تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎.dichloromethane‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط مخفض. كان الخام مقطر مع ‎THF‏ واستخدم في الخطوة التالية دون تنقية إضافية (260 ملغم).

0 تم اذابة -82010]1,5/ا0)-5-011:0-2-[16 1 ال100(0021 761/1200 01ا)]-لذا ‎a]pyrimidin-3-yl)benzenesulfonamide‏ )260 ملغم» 694 ميكرو مول) تم اذابةه في ‎methanol‏ )30 مل) و ‎(de 70) THF‏ وتم مسح القارورة بالنيتروجين. تم إضافة ‎Palladium‏ ‏على الفحم (تحميل 710 75.4 ملغ؛ 708 ميكرو مول) وتم إجلاء القارورة ثم مسحها بالهيدروجين (بار واحد). استمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تم ترشيح خليط

5 التفاعل على ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. تم اذابة ‎5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-(pyrazolo[1,5—‏ ‎«pile 330) a]pyrimidin-3-yl)benzenesulfonamide‏ 958 ميكرو مول) تم اذابةه في ‎DMF‏ )6.7 مل) وتم ‎«zk 196) (2-chlorophenyl)acetic acidiilal‏ 1.15 ملي مول)

تلاها إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )830 ميكرو لترء 4.8 ملي مول) و ‎HATU‏ ‏)583 ملغم؛ 1.53 ملي مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تمت إضافة الماء و ‎dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎.dichloromethane‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وقد استخدم الخام في الخطوة التالية دون تنقية إضافية (480

(pate 5

تم اذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}—-‏ ‏180180106 الا080(ا/0]1,5-8[0/0101010-3-7ا820/ا0)-4 )450 ‎«pk‏ 905 ميكرو مول

) في ‎(Je 10) methanol‏ وعولج مع 732 ‎sodium hydroxide‏ المائية )100 ميكرو لتر) عند 80 درجة متوية حتى الانتهاء من التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض» تم اذابة الخام في ‎dichloromethane‏ وغسله بالماء. تم فصل الاطوار وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام من قبل ‎HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile water + 0.2%‏ ‎aqueous ammonia (32%))‏ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان )9.60 ملغ؛ 795 نقاء؛ 2 معدل الانتاج على 4 خطوات). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.90 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]- 0‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.90 (s, 2H), 7.05 - 7.13 (m,‏ ‎1H), 7.23 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d,‏ ‎1H), 7.83 - 7.91 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.51 - 8.61 (m,‏ ‎1H), 9.11 - 9.21 (m, 1H), 10.64 (s, 1H).‏

‎Ji.‏ 366 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[5—(pyrrolidin—1-ylcarbonyl)pyridin—3-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎Ha N‏ ب | 0-5-0 ‎N‏ ‎N‏ ‎IS QO‏ تم اذابة ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide‏ )250 ملغم» 545 ميكرو مول) و ‎pyrrolidin—1-yI[5—‏

(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)pyridin-3-ylJmethanone

)165 ملغ» 545 ميكرو مول) تم اذابةه في ‎(de 10) DMF‏ و

19.2) CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride

ملغ؛ 27.2 ميكرو مول)؛ ‎triphenylphosphine‏ )7.15 ملغ؛ 27.2 ميكرو مول). تم تنقية

المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق وتم إضافة محلول ‎potassium carbonate‏ المائية )1.6

مل؛ 1.0 مولار؛ 1.6 ملي مول). تم تسخين التفاعل عند 100 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة.

بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎Celite‏ ؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض وتم إضافة

‎ethyl acetate‏ و الماء. تم فصل الاطوار وتم غسل الطور المائية باستخدام ‎acetate‏ الإ61.

‏تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط 0 منخفض. واستخدم الخام في الخطوة التالية دون مزيد من تنقية (280 ملغ).

‏تم اذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-‏

‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-[5-(pyrrolidin—1-

‎«pals 280) ylcarbonyl)pyridin—-3-ylJphenyl)acetamide‏ 505 ميكرو مول ) في

‎(de 25) methanol‏ وعولج بمحلول ‎methanol‏ المائي 725 )25 ‎(Je‏ في درجة حرارة الغرفة 5 حتى الانتهاء من التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تنقية الخام بواسطة

‎HPLC (Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile /water + 0.2%

‎aqueous ammonia (32%))‏ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان )67.3 ملغ؛ 797 نقاء؛

‏6 + معدل الانتاج أكثر من 2 خطوات).

‎LC-MS (Method B): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 497 [M-H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.73 - 1.99 (m, 4H), 3.43 - 0

‎3.52 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.43 (m, 2H),

‎7.43 = 7.49 (m, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.58 (d, 1H),

‎8.68 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).

مثال 367 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4~(1H-pyrazol-4-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‏عي ‎=N‏ 0-5-0 ‎N‏ ‎Cl 5‏ تم 413 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[1—-(tetrahydro—2H-pyran—‏ ‎ile 197) 2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]phenyl}acetamide‏ 414 ميكرو مول) في ‎(Ue 5) dichloromethane‏ وتم اضافة حمض ‎trifluoroacetic‏ )950 ميكرو لترء 12 ملي مول) وتم التقليب في درجة حرارة الغرفة حتى الانتهاء من التفاعل. تمت إضافة الماء و

‎(dichloromethane 0‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎.dichloromethane‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط مخفض. تم تنقية الخام بواسطة ‎HPLC (Waters XBrigde C18 Sp‏ ‎acetonitrile/water + 0.196 formic acid)‏ ,100300007 لإنتاج المركب المسمى فى العنوان )30.9 ‎Fan‏ 795 النقاء» 18 7 معدل الانتاج).

‎LC-MS (Method A): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 389 [M-H]- 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.88 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.70 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 8.11 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.92 (s, 1H).

‎368 Ji. 0

‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-‏ ‎yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎F F‏ ار ‎We‏ ‎$e‏ ‏\ 0 ‎OL, CH,‏ ‎H‏ £ تم اذابة ‎2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide 5‏ (550 ملغ؛ 1.89 ملي مول) و ‎-methyl-5-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3~(trifluoromethyl)-1H-pyrazole‏ ‏)1.04 غرام» 3.77 ملي ‎(Js‏ في ‎«(de 25) n—propanol‏ واضيف ‎CAS 13965-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride‏ )66.4 ملغ؛ 94.3 ميكرو ‎triphenylphosphine 5 «(Js‏ )24.7 ملغ؛ 94.3 ميكرو مول) و تم 0 اضافة محلول ‎potassium carbonate‏ المائية )2.4 مل؛ 2.0 مولارء؛ 4.7 ملي مول). تم تنقية المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق وكان يسخن التفاعل في 80 درجة مئوية لمدة 6[ساعة . بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎Celite‏ ؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقليب الخام مع ‎THF‏ واستخدامه دون تنقية أخرى في الخطوة التالية )660 ملغم). تم إذابة ‎2-[1-Methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide 5‏ )660 ملغم» 1.88 ملي مول) في ‎methanol‏ )30 مل) و ‎(Je 30) THF‏ وكان قد مسحت القارورة بالنيتروجين.و تم إضافة ‎Platinum‏ على الفحم (تحميل 5 ملغ؛ 1.92 ملي مول) وتم إجلاء القارورة ثم مسحها بالهيدروجين (بار واحد). استمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (600 ملغ). 0 وقد لوحظ ‎deprotection‏ جزئية في ظل ظروف التفاعل؛ تم اتخاذ الخليط إلى الخطوات التالية.

تم اذابة ‎5-Amino-2-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-‏ 6 الا )300 ملغم» 937 ميكرو مول) تم اذابةه في ‎DMF‏ (7.8 مل) و

N,N— ‏ملغ» 1.12 ملي مول) تلاها إضافة‎ 173) (2-fluorophenyljacetic acid 1.50 ‏ملغ؛‎ 570( HATU ‏ميكرو لترء 4.7 ملي مول) و‎ 820) diisopropylethylamine ملي مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء و ‎.dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎.dichloromethane‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة ‏المذيب تحت ضغط منخفض. ‏تم اذابة الخام في ‎(Je 20) methanol‏ وعولج مع 732 ‎sodium hydroxide‏ المائية )1.6 0 مل) عند 80 درجة ‎Agha‏ لمدة 2 ساعة . تم معادلة التفاعل وتم إزالة المثيب تحت ضغط ‏منخفض. تم تذويب البقايا في ‎dichloromethane‏ وغسلها بالماء. تم فصل الاطوار وتم تجفيف ‏الاطوار العضوية الممتزجة باستخدام مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. ‎(Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, ( HPLC ‏تم تنقية الخام بواسطة‎ ‎acetonitrile /water + (0.2% aqueous ammonia (32%) then Waters XBrigde ‏لإنتاج المركب‎ C18 Sp 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% formic acid) 5 ‏المسمى فى العنوان )10.2 ‎(ale‏ 795 نقاء؛ 72 معدل الانتاج على 3 خطوات). ‏مثال 369 ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide 20 ‎Hz N CH; ‎Ho ‎0 ‏ناآ‎ ‏ع‎ H

تم اذابة ‎5-Amino-2-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-‏ ‎9٠ 06056‏ 1لا )190 ملغم» 641 ميكرو مول) في ‎DMF‏ )5.3 مل) و -2) ‎fluorophenyl)acetic acid‏ )119 ملغ « 769 ميكرو مول) تليها إضافة -لا,لا ‎1.03 ‏ملغ؛‎ 390) HATU ‏ميكرو لترء 3.2 ملي مول) و‎ 560) diisopropylethylamine ‏5 ملي مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة ‎gic‏ لمدة 16 ساعة؛ ثم أضيف الماء و ‎.dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎.dichloromethane‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة ‏المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام بواسطة ‎HPLC (Waters XBrigde C18 Sp‏ ‎07٠ acetonitrile water + (0.2% aqueous ammonia (32%))‏ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان )66.4 ‎(ale‏ 795 نقاء؛ 723 معدل الانتاج). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 529 [M-H]- ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.24 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), ‎3.77 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.29 - ‎7.48 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.55 (s, 1H). 5 ‏مثال 370 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol- ‎4-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide ‎NH, H;C 0=8=0 —N CXS Hj ~ N OH

You

N

Cl 20

تم اذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—-{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}—-‏ ‎4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyljacetamide‏ (180 ملغ؛ 404 ميكرو مول) ‎DMF‏ ( 4 ‎(Je‏ وتم اضافة ‎«Js 1.3) 2,2-dimethyloxirane‏ 14 ملي مول) و ‎cesium carbonate‏

)263 ملغ؛ 807 ميكرو مول) وتم تسخين ‎Je lial)‏ لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة 130 مثوية

في الميكروويف (2 بار / 35 ‎(W‏ بعد ذلك تم ترشيح الخليط؛ وتم إزالة المذيب تحت ضغط

منخفض واستخدم الخام بدون تنقية أخرى في الخطوة التالية (250 ملغم).

تم اذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—(3—‏

{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-4-[1-(2-hydroxy-2-

‎methylpropyl)—1H-pyrazol-4-ylJphenyl)acetamide‏ )250 ملغ؛ 483 ميكرو مول) في ‎(Je 5.0) methanol‏ وعولج مع 732 ‎sodium hydroxide‏ المائية )270 ميكرو لتر)

‏عند 80 درجة مئوية حتى الانتهاء من التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط ‎(mide‏ تم اذابة

‏الخام في ‎dichloromethane‏ وغسله بالماء. تم فصل الاطوار وتم تجفيف الاطوار العضوية

‏الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام بواسطة

‎HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile water + 0.2% aqueous ammonia (32%) then Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, 5

‎acetonitrile/water + 0.2% aqueous ammonia (32%))‏ )2.60 ملغ؛ 5 ثقاءء

‏1 معدل الانتاج على 2 خطوات).

‎LC-MS (Method B): Rt = 0.88 min; MS )251089(: m/z = 461 [M—H]-

‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.09 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 0

‎7.50 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.32 (d, 1H),

‎10.57 (s, 1H).

‏مثال 371

2~(5-Chloro-2-fluorophenyl)-N-[4-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

NH 2 cl 0-5-0 —N

N

0

N

£ H 5-Amino-2-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N- ‏تم اذابة‎ ‏ملغم» 600 ميكرو‎ 200) [(dimethylamino)methylidene]oenzene—sulfonamide 5 مول) في ‎DMF‏ )10 مل) و ‎(S—chloro—2-fluorophenyl)acetic acid‏ )136 ملغ؛ 720 ميكرو مول) تلاها إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )520 ميكر ولترء؛ 3.0 ملي مول) و ‎«pike 456) HATU‏ 1.20 ملي مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تمت إضافة ‎ethyl acetate cll‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية 0 باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. تم اذابة ‎2~(5-Chloro-2~-fluorophenyl)-N-[4~(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-‏ ‎yl)-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]acetamide‏ )302 ملغم؛ 0 ميكرو مول) في الميثانول )5.0 ‎(do‏ وعومل بمحلول ‎ammonia‏ المائي 725 )5.0 ‎(de‏ في درجة حرارة الغرفة. بعد 16ساعة؛ تم إضافة نفس الكمية من ‎ammonia‏ واستمر التقليب حتى الانتهاء من التفاعل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تثقية الزيت الخام بواسطة ‎HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile water + 0.2%‏ ‎aqueous ammonia (32%)‏ لإنتاج المركب المسمى فى العنوان )27.6 ملغم؛ 796 نقاء؛ 0 معدل الانتاج فوق الخطوات).

LC-MS (Method B): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 447 [M-H]- 0

‎1H-NMR (600MHz, CD30D): 6 [ppm]= 1.03 - 1.08 (m, 2H), 1.13 - 1.19‏ ‎(m, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.37 -‏ ‎(m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).‏ 7.45 مثال 372 ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-[4-(6-methylpyridin—-3-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎Hz CH‏ 3 > | 0-5-0 ‎N‏ 0 ‎OL,‏ ‎cl H‏ تم اذابة ‎2-Bromo—-N-[(dimethylamino)methylidene]-5-‏ ‎nitrobenzenesulfonamide 0‏ )200 ملغ؛ 595 ميكرو مول) و -4,4,5,5)-5- الا2-0761 ‎«gle 261) tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolan-2-yl)pyridine‏ 1.19 ملي مول) في ‎¢(Je 55) n—propanol‏ وتم اضافة ‎bis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎CAS 13965-03-2)) dichloride‏ )20.9 ملغ؛ 29.7 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )10.8 ملغ؛ 29.7 ميكرو مول) و تم إضافة محلول ‎potassium‏ ‎carbonate 5‏ )890 ميكرو ‎«il‏ 2.0 مولارء 1.8 ملي مول). تم تنقية المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق وتسخينه في 120 درجة مئوية لمدة 1 ساعة في الميكروويف. بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎Celite‏ ؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقريب الخام مع ‎THF‏ واستخدامه دون تنقية أخرى في الخطوة التالية. وقد لوحظ ‎Deprotection‏ في ظل ظروف التفاعل وأخذت ‎sulfonamide‏ الحرة إلى الخطوات ‎Aull‏ ‏0 .تم اذابة ‎2-(6-Methylpyridin—3-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )450 ملغم؛ 53 .1 ملي مول) في ‎methanol‏ (70 مل) وتم مسح القارورة بالنيتروجين . تم إضافة

‎Palladium‏ على الفحم (تحميل 710 167 ملغ؛ 1.56 ملي ‎(Use‏ وتم إجلاء القارورة ثم مسحها بالهيدروجين (بار واحد) . استمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تقطير الخام المشترك باستخدام ‎THF‏ واستخدامه دون مزيد من تنقية في الخطوة التالية (400 ملغ).

تم اذابة ‎5-Amino-2-(6-methylpyridin-3-yl)benzenesulfonamide‏ )200 ملغم؛ 0 ميكرو مول) في ‎(Je 5.3) DMF‏ وتم اضافة ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ )155 ‎ails‏ 911 ميكرو مول) متبوعا بإضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ (630 ميكرو لترء 8 ملي مول) و ‎(ale 462) HATU‏ 1.22 ملي مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تمت إضافة الماء و ‎dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور

0 المائية باستخدام ‎(dichloromethane‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎١00‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وتم تنقية الخام بواسطة ‎HPLC (Waters‏ ‎XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.296 aqueous ammonia‏ )32%( لإعطاء المركب المسمى فى العنوان )33.3 ‎(ile‏ 795 نقاء؛ 710 معدل الانتاج على

3 خطوات). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 414 [M-H]- 5‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.11 (s, 3H), 3.89 (s, 2H),‏ ‎(m, 6H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.78 -‏ 7.39 - 7.20 ‎(m, 1H), 8.31 - 8.44 (m, 2H), 10.66 (s, 1H).‏ 7.89 مثال 373 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏

ال اح 0-5-0 ل ‎QL,‏ ‎Cl H‏ تم اذابة ‎2-Bromo-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )100 ملغ؛ 356 ميكرو مول) و -1 ‎(oxetan-3-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan—2-yl)-1H-‏ ‎pyrazole‏ )107 ملغ؛ 427 ميكرو مول) في ‎(Je 4.8) n—propanol‏ وتم اضافة ‎CAS 13965-03-2-03-2)) bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride 5‏ )12.5 ملغ؛ 17.8 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )4.67 ملغ؛.17.8 ميكرو مول) و تم إضافة محلول ‎potassium carbonate‏ )350 ميكرو لترء 2.0 مولارء 1.1 ملي مول). تم تنقية المحلول مع الأرجون لمدة 5 دقائق وتسخينه في 120 درجة مئوية لمدة 1 ساعة في الميكروويف (4 بارء 40 //ا). بعد ذلك تم ترشيح الخليط على ‎Celite‏ ؛ تمت إزالة ‎cull)‏ تحت 0 ضغط منخفض وتم تقريب الخام مع ‎methanol‏ واستخدامه دون تنقية أخرى في الخطوة التالية. (120 ملغ) تم اذابة ‎5-Nitro—2-[1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-ylJoenzenesulfonamide‏ ‏)120 ملغم» 370 ميكرو مول) في ‎THF‏ )37 مل) وتم مسح القارورة بالنيتروجين. تم ‎Alia)‏ ‎Palladium‏ على الفحم (تحميل 710 40.2 ‎cade‏ 377 ميكرو مول) وتم إجلاء القارورة ثم مسحها بالهيدروجين (بار واحد). استمر التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل على ‎Celite‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تقطير الخام المشترك باستخدام ‎THF‏ واستخدامه دون مزيد من تنقية في الخطوة التالية )110 ملغ). تم اذابة ‎5-Amino-2-[1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-‏ ‎yl]benzenesulfonamide‏ )200 ملغم» 760 ميكرو مول) في ‎(Je 2.6) DMF‏ وتم اضافة ‎(2—-chlorophenyl)acetic acid 0‏ )76.5 ملغم» 448 ميكرو مول) متبوعا بإضافة -لرلا ‎diisopropylethylamine‏ )330 ميكرو لترء 1.9 ملي مول) و ‎HATU‏ )227 ملغ؛ 598 ميكرو مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تمت إضافة الماء و

‎.dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎.dichloromethane‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وتم تثقية الخام بواسطة ‎HPLC (Waters XBrigde C18 Sp‏ ‎7٠ methanol/water + (0.2% aqueous ammonia (32%))‏ لإعطاء المركب المسمى فى العنوان )38.6 ‎colin 795 (ile‏ 722 معدل الانتاج على 3 خطوات). ‎LC-MS (Method J): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 445 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.88 (s, 2H), 4.86 - 5.00 (m,‏ ‎4H), 5.54 - 5.68 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.40 -‏ ‎(m, 3H), 7.78 - 7.86 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.27 - 8.35 (m, 1H),‏ 7.51 ‎(s, 1H). 0‏ 10.58 مثال 374 ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‏عي ‎=N‏ 0-5-0 ‎N‏ ‎F 15‏ تم اذابة ‎5-Amino-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide‏ )200 ملغم» 793 ميكرو لتر) في ‎(Je 6.6) DMF‏ وتم اضافة ‎(2-fluorophenyl)acetic acid‏ )147 ملغم» 951 ميكرو مول) تلاه إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )350 ميكرو لتر 4.0 ملي مول) و ‎(ade 482) HATU‏ 1.27 ملي مول). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة 0 مثوية ‎saad‏ 18 ساعة. تمت إضافة الماء و ‎dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج ‎shall‏ المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح

HPLC (Waters ‏وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخام بواسطة‎ ١00 ‎XBrigde C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid)‏ لإنتاج ‏المركب المسمى فى العنوان )75.6 ‎coli 795 cide‏ 723 معدل الانتاج). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.90 min; MS (ESlneg): m/z = 387 [M-H]- ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.76 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 5 ‎7.12 - 7.27 (m, 4H), 7.30 - 7.44 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.77 - 7.86 (m, ‎1H), 7.95 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (s, 1H). ‎375 ‏مثال‎ ‎N-[4-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- 0 ‎fluorophenyljacetamide ‎NH CHa ‎0-5-0 ّ N,

CH

N 3 £ H ‏تم استخدام خليط من ‎(dimethylamino)methylene sale‏ المحمية / غير المحمية: ‏تم اذابة ‎5-Amino-2-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide‏ ‎«pak 250( 5‏ 939 ميكرو مول) في ‎(Je 7.8) DMF‏ وتم اضافة ‎(2-fluorophenyl)acetic‏ ‎820) N,N-diisopropylethylamine ‏ملغم» 1.13 ملي مول) تليها إضافة‎ 174) acid ‏ميكرو لترء 4.7 ملي مول) و ‎HATU‏ (571 ملغ؛ 1.50 ملي مول). تم تحربك التفاعل عند 50 ‏درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تمت إضافة ‎Dichloromethane‏ وماء. تم فصل الاطوار وتم ‏استخراج الطور المائية باستخدام ©1010010100061180. تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة 0 على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. أعيد حل المخلفات في ميثانول

)10 مل) وعولج ب 732 من ‎sodium hydroxide‏ المائي )0.2 ‎(Je‏ عند 80 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم معادلة خليط التفاعل وتم إضافة الماء و ‎.Dichloromethane‏ تم فصل الاطوار وتم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة ‎cull)‏ تحت

HPLC (Waters XBrigde C18 5p 100x30mm, ‏ضغط مخفض. تم تنقية الخام بواسطة‎ ‎acetonitrile water + 0.2% aqueous ammonia (32%)) 5‏ لإعطاء المركب المسمى فى ‏العنوان )28.0 ‎Fan‏ 790 نقاء ؛ معدل الانتاج ‎(ZT‏ ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 456 [M-H]- ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.99 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), ‎6.91 (s, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.29 - 7.46 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 10.56 (s, 1H). 0 ‏مثال 376 ‎N-[4-(5-Cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ‎fluorophenyljacetamide ‎we FV 0-5-0 0) ~ N

LO

N

£ H ‏5 تم اذابة ‎5-Amino-2~-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylidene]oenzenesulfonamide‏ )100 ملغ؛ 298 ميكرو مول) ‏تم اذابةه في ‎(Je 5.0) DMF‏ وتم اضافة ‎(2-fluorophenyljacetic acid‏ )55.2 ملغ؛ ‏8 ميكرو مول) تلاها إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ (260 ميكرو لترء 1.5 ملي ‏مول) و ‎HATU‏ )227 ملغ»؛ 596 ميكرو مول). تم تحريك التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعتين. بعد ذلك؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض و ‎ethyl acetate‏ وتم إضافة الماء.

تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الاطوار العضوية الممتزجة على مرشح ‎Whatman‏ وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (290 ملغ).

LC-MS (Method A): Rt = 1.00 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 472 [M+H]+ تم اذابة ‎N-[4-(5-Cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3—‏ {[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]-2-(2- ‎fluorophenyl)acetamide‏ )290 ملغم» 615 ميكرو مول) في ‎(de 50) methanol‏ وعولج ‏بمحلول ‎ammonia‏ المركزة (10 مل) في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إزالة المذيب ‎HPLC (Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile/water + 0.2% 0‏ ‎aqueous ammonia (32%))‏ )56.8 ملغ» 798 ‎oli‏ 722 عائد أكثر من 2 خطوات). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.02 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 417 [M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.07 - 1.22 (m, 4H), 2.34 (tt, ‎1H), 3.82 (s, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.88 (s, 15 ‎1H). ‏مثال 377 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyclopropyl-1,3,4—oxadiazol-2-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 0

‎we FV‏ 0 0-5-0 ‎N‏ > ‎N‏ ‎cl H‏ تم اذابة ‎5-Amino-2~-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)~-N-‏ ‎axle 100) [(dimethylamino)methylidene]oenzenesulfonamide‏ 298 ميكرو مول) في ‎(Je 5.0) DMF‏ وتم اضافة ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ )61.0 ملغ؛ 358 ميكرو مول) يليه إضافة ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )260 ميكرو لترء؛ 1.5 ملي مول) و ‎HATU‏ )227 ملغ؛ 596 ميكرو مول). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك؛ تم إضافة 0.5 مكافئ من جميع الكواشف واستمر التقليب ‎sad‏ 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط مخفض وتم إضافة الماء وى ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تم فصل الاطوار وتم استخراج الطور المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف 0 الاطوار العضوية الممتزجة على واتمان مرشح وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية (340 ملغ). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.05 min; MS (ESlpos): m/z = 488 [M+H]+‏ تم اذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)—‏ ‎3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl]acetamide‏ )340 ملغ « 5 697 ميكرو مول) في ‎(Je 10) methanol‏ وعولج مع محلول ‎ammonia‏ المركزة )10 ‎(de‏ ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة 2ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم الحصول على المنتج النقي بعد تنقية بواسكة ‎HPLC (Chromatorex 0-18 1000, 125x30mm,‏ ‎purity, 17% yield xl acetonitrile/water + 0.1% formic acid) (56.6‏ 93% ‎over 2 steps)‏ )56.6 ملغ؛ 793 نقاء؛ 717 ينتج أكثر من خطوتين). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.06 min; MS (ESlpos): m/z = 433 [M+H]+ 0‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.06 - 1.22 (m, 4H), 2.28 - 2.39 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.90 (s, 1H). 378 Ji 5

N-{4-[4-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2- fluorophenyljacetamide

Hz 0-5-0 ‏مر‎ ‎0 0 I ‏لا‎ F

N

E H

طبقا للخطوات العامة ‎GP2.3‏ و ‎GP6.1‏ فإن ‎2-[4-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl]-N-[(dimethylamino)methylene]-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏ )250 ملغ؛ 0 مللى مول ) بالإضافة الى ‎2-fluorophenyl)acetic acid)‏ )154 ملغ؛ 1.00 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية ‏المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيرى ‎Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) 5 ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.02 min, MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.80 (s, 2H), 7.11 ) 1H), 7.15 ‎- 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.47 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.99 ‎.(d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.41 - 8.44 (m, 1H), 10.79 (s, 1H) 379 ‏مثال‎ 20

2-2-0100 ‏[ال-8201-1 ام-1 - (الا011110010107211)-4]-4)-ل!- ( ال‎ -3- sulfamoylphenyl}acetamide

WH

0-5-0 ‏مر‎ ‏ا‎ ‎N ‎cl H 2-[4-(difluoromethyl)-1H-pyrazol- ‏فإن‎ GP6.1 ‏و‎ GP2.3 ‏طبقا للخطوات العامة‎ ‏ملغ؛‎ 250) 1-yl]-N-[(dimethylamino)methylene]-5-nitrobenzenesulfonamide 5 ‏ملغ» 1.00 مللى‎ 154) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏مللى مول ) بالإضافة الى‎ 0 ‏مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى‎ ‏التحضيرى‎ HPLC ‏النهاية بواسطة‎

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) 0

LC-MS (Method A): Rt = 1.05 min, MS (ESlpos): m/z = 441 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) & [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.99 .(s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 — 8.44 (m, 1H), 10.81 (s, 1H) 380 Jus 5 2~(2-Chlorophenyl)-N-{5-sulfamoyl-6-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yl]pyridin—3-yl}acetamide

‎NH,‏ ‎he a‏ 0-5-0 ‎F‏ | 7 0 ‎cl H‏ تم اذابة - ‎5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[4~ (trifluoromethyl)‏ ‎«ale 250) 1H-pyrazol-1-yllpyridine-3-sulfonamide‏ 690 ميكرو مول) و (-2 ‎«al 177) chlorophenyl)acetic acid‏ 1.03 مللى مول ) فى 10) 7لا امل( و تم اضافة ‎N,N-diisopropylethylamine 5‏ )600 ميكرو ليترء 3.4 مللى مول ) و - الام2,4,6-11010 ‎1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide‏ (310 ميكرو ليترء 1.0 مللى مول ) بنجاح. تم تقليب التفاعل فى درجة حرارة الغرفة حتى صباح اليوم التالى. ثم بعد ذلك تم ازالة ‎(uid‏ تحت ضغط منخفض و تم اضافة ‎ethyl acetate‏ و ‎water‏ . ثم تم فصل الاطوار وتم تجفيف الطور العضوية على مرشح ‎Whatman‏ تم ازالة المذيبات تحت ضغط منخفض وتم 0 ااستخدام الخام دون اى تنقية فى الخطوة التالية ‎mg)‏ 400). تم اذابة ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—(5-‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}-6-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllpyridin-3-yl)acetamide‏ )400 ملغ؛ 777 ميكرو مول) فى ‎methanol‏ ‏7)مل و تم معالجتها ب محلول 24) ‎aqueous sodium hydroxide‏ 40% ميكرو ‎jul‏ « 1.9 مللى مول ) لمدة ساعة فى درجة حرارة ‎50°C‏ ‏بعد ذلك تم ازالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تثقية الخام باستخدام ‎HPLC‏ ‎chromatography (Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile /water‏ ‎aqueous ammonia (32%))‏ 0.2% + لينتج ‎MQ‏ 3.8 من المركب المسمى بالعنوان . )95% نقاء ؛ 1% معدل الانتاج خلال خطوتين). ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+ 0‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.95 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.91 .(d, 1H), 8.97 (d, 1H), 11.06 (s, 1H) 381 ‏مثال‎ ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{5-sulfamoyl-6-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 5 1-yl]pyridin—3-yl}acetamide

Ve 0-5-0 N= i

OY

‏"للح‎ ‏ع‎ H 5- ‏لمثال 380 بدءا من‎ analogous ‏تم الحصول على المركب المسمى بالعنوان مشابه‎ amino—N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[4—(trifluoromethyl)-1H- ‏ملغ؛ 690 ميكرو مول) فى خطوتين بعد‎ 250) pyrazol-1-yl]pyridine-3-sulfonamide 0

HPLC ‏التنقية بواسطة‎

Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile/water + 0.296 ( .) ‏نقاء ؛ 4% معدل الانتاج‎ 90% « aqueous ammonia (32%)) (12.8 9

LC-MS (Method B): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.85 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 5 2H), 7.29 - 7.47 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.91 .(d, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.04 (s, 1H) 382 ‏مثال‎ ‎N-[6-(4-Cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoylpyridin-3-yl]-2—(2- ‎fluorophenyl)acetamide 0

0-5-0 N= —N

Seal ‏"لح‎ ‏ع‎ H 5-amino—2-(4-cyano-1H-pyrazol-1- ‏فإن الخام من‎ GP6.1 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 200 mg)) yl)=-N-[(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide ‏ملغ؛ 0.94 مللى مول ) تم تحويلهم‎ 145) 2-fluorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎

HPLC ‏بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة‎ 5 ‏التحضيرىي‎ ‎Chromatorex C-18 10, 125x30mm, acetonitrile water + 0.1% formic ) acid) .) ‏ملغ؛ 0.0325 مللى مول « % 2 معدل الانتاج خلال 5 خطوات « % 99 نقاء‎ 13(

LC-MS (Method A): Rt = 0.96 min, MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+ 10

H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.85 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.63 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.87 .(d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 11.06 (s, 1H) 383 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[6-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-5- 5 sulfamoylpyridin—-3-yllacetamide

NH, 0-5-0 N= —N

Ox ‏"للح سم‎ cl H

طبقا للخطوات العامة 606.1 فإن الخام من ‎5-amino—2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-‏ ‎mg)) yl)-N-[(dimethylamino)methylene]pyridine-3-sulfonamide‏ 55 بالإضافة الى ‎2-chlorophenyl)acetic acid)‏ )41 ملغ؛ 0.26 ‎Ale‏ مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان . اثناء التفاعل ترسب المركب المسمى بالعنوان و تم الحصول عليه بالمرشحة 4 ولم يكن هناك حاجة لاى تنفية اخرى . )20.5 ملغ؛ 0.0492 ‎Ak‏ مول ؛ % 9 معدل الانتاج خلال 5 خطوات « 96 97 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.01 min, MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+‏ ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.95 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m,‏ ‎2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.90‏ ‎.(d, 1H), 9.10 (d, 1H), 11.08 (s, 1H) 0‏ مثال 384 ‎2-(2-Fluorophenyl)-N—-[6-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-5-‏ ‎sulfamoylpyridin—-3-yllacetamide‏ ‎Hz‏ ‎0=S=0 >‏ ‎F‏ ‎NN‏ ‎E H‏ طبقا للخطوات العامة ‎GP6.1‏ فإن الخام من ‎5-amino—N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine-3-‏ ‎mg)) sulfonamide‏ 150 بالإضافة الى ‎2-fluorophenyljacetic acid)‏ )111 ملغ؛ 2 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيرى ‎Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% formic ) 0‏ acid) . (slid 97 % + ‏معدل الانتاج خلال 5 خطوات‎ 8 % ٠» ‏ملغ؛ 0.061 مللى مول‎ 24(

LC-MS (Method A): Rt = 0.98 min, MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 5 .8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.99 (s, 1H) 385 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[6—(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-5- ‎sulfamoylpyridin—-3-yllacetamide

Hz 0=S=0 i) 6. cl 10 5-amino-N- ‏طبقا للخطوات العامة 606.1 فإن الخام من‎ [(dimethylamino)methylene]-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine-3- ‏ملغ؛‎ 123) 2-chlorophenyl)acetic acid) ‏بالإضافة الى‎ 150 mg)) sulfonamide ‏مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم‎ 2 ‏التحضيرى‎ HPLC ‏تتقيته فى النهاية بواسطة‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) .) ‏معدل الانتاج خلال 5 خطوات « % 98 نقاء‎ 8 % ٠» ‏ملغ؛ 0.061 مللى مول‎ 25(

LC-MS (Method A): Rt = 1.03 min, MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+

‎MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.23 (m,‏ 400( 0/14ل11-1 ‎2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), ‎.8.50 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.97 (s, 1H) ‏مثال 386 ‎N-[6—(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoylpyridin-3-yl]-2-(2- 5 fluorophenyljacetamide

Hz 0-5-0 ‏8ل‎ ‎8 ‎NX ‎£ H ‏طبقا للخطوات العامة ‎GP6.1‏ فإن الخام من ‎5—-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-‏ ‎mg)) yl)-N-[(dimethylamino)methylene]pyridine-3-sulfonamide‏ 84 بالإضافة الى ‎2-fluorophenyljacetic acid)‏ )50.5 ملغ؛ 0.33 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تثنقية ‏المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان . ترسب المركب المسمى فى العنوان خلال ‏التفاعل و تم الحصول عليه بالمرشحة 3 ولم يكن هناك حاجة لاى تنفية اخرى . ‎«ile 14)‏ 0.0308 مللى مول ؛ 96 12 معدل الانتاج خلال 5 خطوات ؛ 96 97 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.10 min, MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 454/456 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 = 7.23 (m, 5 ‎2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.94 (d, ‎.1H), 8.58 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.99 (s, 1H) ‏مثال 387 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[6—(4-chloro—1H-pyrazol-1-yl)-5- ‎sulfamoylpyridin—3-yllacetamide 0

‎NH‏ ‎Lc‏ 0-5-0 ‎I‏ ‏لا 2 ‎o‏ ‏"للح ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة ‎GP6.1‏ فإن الخام من ‎5-amino—2-(4-chloro—1H-pyrazol-1-‏ ‎mg)) yl)-N-[(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide‏ 100 بالإضافة الى ‎2—chlorophenyl)acetic acid)‏ )77.8 ملغ» 0.46 مللى مول ) تم تحودلهم بدون ‎daw‏ المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان ؛ اثناء التفاعل ترسب المركب المسمى بالعنوان ترسب و تم الحصول عليه بالمرشحة ؛ ولم يكن هناك حاجة لاى تنقية اخرى. )38 ملغ؛ 0.0891 مللى مول ؛ 96 27 معدل الانتاج خلال 5 خطوات ؛ 96 99 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min, MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+‏ ‎H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m,‏ ‎2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.84 0‏ ‎.(d, 1H), 8.89 (d, 1H), 11.01 (s, 1H)‏ مثال 388 ‎N-[6—(4—-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoylpyridin-3-yl]-2—-(2-‏ ‎fluorophenyljacetamide‏ ‎\H2‏ ‏> 0-5-0 ‎Cl‏ ‏7لا 2 ‎o‏ ‏"للح سم ‎H‏ ‏15 1 طبقا للخطوات العامة 6056.1 فإن الخام من ‎5-amino—2-(4-chloro—1H-pyrazol-1-‏ ‎mg)) yl)-N-[(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide‏ 100

بالإضافة الى ‎2-fluorophenyljacetic acid)‏ )70 ملغ؛ 0.46 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان . اثناء التفاعل ترسب المركب المسمى بالعنوان و تم الحصول عليه بالمرشحة ؛ ولم يكن هناك حاجة لاى تنقية اخرى. ‎Fan 8)‏ 0.0195 مللى مول « % 6 معدل الانتاج خلال 5 خطوات « % 99 نقاء ). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min, MS (ESlIpos): m/z = 410 [M+H]+ 5‏ ‎H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.24 (m,‏ ‎2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.58‏ ‎.(d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.99 (s, 1H)‏ مثال 389 ‎N-[6—(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoylpyridin-3-yl]-2-(2- 0‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ‎Ha‏ ‏ملي ) 0-5-0 8 ىلا م 0 ‎NN‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة ‎GP6.1‏ فإن الخام من ‎5—-amino—-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-‏ ‎mg)) yl)-N-[(dimethylamino)methylene]pyridine-3-sulfonamide‏ 84 بالإضافة الى ‎2-chlorophenyl)acetic acid)‏ )55.9 ملغ؛ 0.33 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان . اثناء التفاعل ترسب المركب المسمى بالعنوان و تم الحصول عليه بالمرشحة 4 ولم يكن هناك حاجة لاى تنفية اخرى . )20 ملغ؛ 0.0425 مللى مول ؛ 96 17 معدل الانتاج خلال 5 خطوات ؛ 96 98 ‎(sa‏ ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.14 min, MS (ESIpos): m/z = 470/472 [M+H]+‏

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.83 .(d, 1H), 8.87 (d, 1H), 11.02 (s, 1H) 390 ‏مثال‎ ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)-1,3,4- 5 oxadiazol-2-yl]phenyl}lacetamide 0 ١2! ‏ع لال‎

F

Seal

N

£ H تم اذابة ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5-‏ ‎(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl}acetamide‏ )268 ملغ» 451 0 ميكرو مول) فى 7.3( ‎)Judichloromethane‏ وتم معالجته ب ‎trifluoroacetic acid‏ ‎JT )‏ آمل 23 , مللى مول ( متبوع بالتقليب فى درجة حرارة الغرفة حتى صباح اليوم التالى . تم تركيز الخليط تحت ضغط سالب و تنقيته ب ‎HPLC‏ لإعطاء المركب المسمى بالعنوان ‎mg)‏ 25 ؛ 1296 معدل الانتاج ؛ 9996 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.93 min‏

MS (ESlIpos): m/z = 445 (M+H)+ 5 1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 3.85 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 11.00 .(s, 1H) 391 ‏مثال‎

2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)-1,3,4- oxadiazol-2-yl]phenyl}lacetamide 0 120 LO ‏نمل‎ ‎N ‎cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5- 451 «pl 276) (trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl}acetamide 5 treated with ,)J.was dissolved in dichloromethane (7.3 (Js ‏ميكرو‎ ‏1.7مل23 , مللى مول ) متبوع بالتقليب فى درجة حرارة الغرفة حتى‎ ) trifluoroacetic acid ‏لإعطاء المركب‎ HPLC ‏صباح اليوم التالى . تم تركيز الخليط تحت ضغط سالب و تنقيته ب‎ ‏معدل الانتاج « 9596 نقاء).‎ 11% cide )23 ‏المسمى بالعنوان‎

LC-MS (Method A): Rt = 0.97 min 0

MS (ESlpos): m/z = 461 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] 3.95 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 .(m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 11.01 (s, 1H) 392 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[3—(pyridin-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide

NH, 0=8=0 ‏لام‎ ‎0 ‏د‎ =N

N cl H

2-00100-11-)2,4- ‏طبقا للخطوات العامة 603.2 ,602.4 ,601.2 و 604.2 فإن‎ ‏ملغ؛ 1.29 مللى مول ) و‎ 500) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 2-( ‏مللى مول ) و‎ 1.94 ale 283) ‏06م (الا-3-ا111-1,2,4-11820)-3‎ ‏ملغ؛ 1.15 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تثقية المركبات‎ 197) chlorophenyl)acetic acid ‏التحضيرى‎ HPLC ‏الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة‎ 5

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوع ب‎ methanol/water + 0.1% trifluoroacetic acid) .) ‏ملغ؛ 0.0213 مللى مول « % 2 معدل الانتاج خلال 4 خطوات « % 96 نقاء‎ 10( 10

LC-MS (Method A): Rt = 0.90 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 469 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.48 (dt, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.28 .(d, 1H), 10.88 (s, 1H) 15 393 ‏مثال‎ ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‏عي‎ ‎0-5-0 N= 2 0

QL, Q £ H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.3 فإن‎ 601.2, GP2.4, GP3.2 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 20 ‏ملغ» 0.65 مللى مول ) و‎ 250) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide

120) 2-fluorophenyljacetic acid) ‏مول ) و‎ Ak 0.97 ‏ملغ»‎ 66) 1H-pyrazole ملغ؛ 0.78 مللى مول ) تم تحويلهم بدون ‎A‏ المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيرى

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) 5 )11 ملغ؛ 294 .0 مللى مول « 5% معدل الانتاج خلال 4 خطوات ؛ 96 95 نقاء).

LC-MS (Method A): Rt = 0.91 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 375 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.80 (s, 2H), 6.51 (t, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.75 10 .(s, 1H) مثال 394

N-[4-(4-tert-Butyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide ل و0 ‎N=‏ 0-5-0 ‎Hq‏ مين ‎CH,‏ 0 ‎LL‏ cl : 5 طبقا للخطوات العامة ‎GP2.1, GP3.3‏ ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 مللى مول ) و ‎2-( ‏مللى مول ) و‎ 1.94 (al 241) 4-tert-butyl-1H-pyrazole ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )330 ملغ؛ 1.94 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تثقية المركبات 0 الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية مرتين باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid) )28 ملغ؛ 0.0626 مللى مول ؛ % 3 معدل الانتاج خلال 4 خطوات ؛ 96 97 نقاء).

LC-MS (Method A): Rt = 1.26 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 447 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.27 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 5.52 (d, 1H), 7.72 (d, 5 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H) 396 ‏و مثال‎ 395 Jt. طبقا للخطوات العامة 603.3 ,602.1 ,601.2 و 604.1 فإن -2,4)-2-00100-11 ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 مللى مول ) و ‎Ak 1.94 «xk 229) 2H-indazole 0‏ مول ) و ‎2-chlorophenyljacetic acid)‏ )321 ‏ملغ»؛ 1.88 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركبين المذكورين و وتم ‎(Waters XBridge C18 5p ‏التحضيرى‎ HPLC ‏وفصلهم فى النهاية ب‎ agin ‎100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic acid) ‎(Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ .acetonitrile/water + 0.2% aqueous ammonia (32%)) 15 ‏مثال 395 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-indazol-1-yl)-3~ ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎NH, ‎0-5-0 N= 0 0

QL,

Cl H 99 % purity « ‏مللى مول ؛ 96 10 معدل الانتاج خلال 4 خطوات‎ 0.132 <x 58 20

LC-MS (Method B): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+

H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.26 (ddd, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 5H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (dt, 1H), .8.05 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.84 (s, 1H) 396 Ji. 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4~(2H-indazol-2-yl)-3~ sulfamoylphenyllacetamide 2 0=S=0 N= ‏7لا‎ ‎0 ‏ناآ‎ 0

Cl : 14 ملغ؛ 0.0318 مللى مول ؛ 96 2 معدل الانتاج خلال 4 خطوات ؛ ‎purity‏ % 99

LC-MS (Method B): Rt = 1.27 min; MS (ESlpos): m/z = 441 [M+H]+ 0

H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.93 (s, 2H), 7.14 (ddd, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.64 (br 5, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.71 (d, .1H), 10.86 (s, 1H) مثال 397 و مثال 398 طبقا للخطوات العامة 603.3 ,602.1 ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N—(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 مللى مول ) و ‎2H-indazole‏ )229 ملغ» 1.94 ‎A‏ مول ) و ‎2-fluorophenyl)acetic acid)‏ )290 ‎cae‏ 1.88 مللى مول ( تم تحويلهم بدون تثقية المركبات الوسيطة الى المركبين المذكورين و وتم

(Waters XBridge C18 5p ‏التحضيرى‎ HPLC ‏وفصلهم فى النهاية ب‎ agin 100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic acid) (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ .acetonitrile/water + 0.2% aqueous ammonia (32%)) 397 Ji. 5 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4~(2H-indazol-2-yl)-3~ sulfamoylphenyllacetamide

Nz 0=S=0 N= ‏بلا‎ ‎0 ‏ناآ‎ 0 ‏ع‎ H ملغ؛ 0.0353 مللى مول ؛ % 3 معدل الانتاج خلال 4 خطوات ؛ ‎purity‏ % 99

LC-MS (Method B): Rt = 1.21 min; MS ‏:(005ا5)‎ m/z = 425 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 3H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 (td, 1H), 7.63 (brs, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.85 (s, 1H) 398 Ju. 15 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(1H-indazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

WH

0-5-0 N= 0

QL, £ H 0 ملغ؛ 0.0165 مللى مول ؛ % 13 معدل الانتاج خلال 4 خطوات ؛ ‎purity‏ % 99

LC-MS (Method B): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 4H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.64 (d, 5 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.84 (s, 1H) مثال 399 1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-N,N-dimethyl- 1H-pyrazole-4-carboxamide 10

Hz 0-5-0 HD 0 N 7 ‏نار‎ Hj ‏ما‎ ‎N ‎cl H طبقا للخطوات العامة ‎GP2.1, GP3.3‏ ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 مللى مول ) و ‎2-( ‏ملغ؛ 1.94 مللى مول ) و‎ 270) N,N-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide ‏ملغ؛ 1.94 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات‎ 330) chlorophenyl)acetic 860 5 ‏الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية مرتين باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid) ‏مللى مول ¢ % 6 معدل الانتاج خلال 4 خطوات « 96 97 نقاء).‎ 0.0758 «ik 35)

LC-MS (Method A): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.97 ) s, 3H), 3.18 (br 5, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 5 1.97 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.80 (s, 1H) 400 ‏مثال‎ ‎N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- ‎pyrazol-4-yl]cyclopropanecarboxamide ‎NH, 0 0-5-0 ‏يد‎ ‎: ‏7لا‎ H ‏بارآ‎ 0 ‎cl " 10‏ طبقا للخطوات العامة ‎GP2.1, GP3.3‏ ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 مللى مول ) و ‎ale 293) N—(1H-pyrazol-4-yl)cyclopropanecarboxamide‏ 1.94 مللى مول ) و ‎2-chlorophenyl)acetic acid)‏ )330 ملغ؛ 1.94 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية ‏5 المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية مرتين بإستخدام ‎HPLC‏ ‏التحضيرى 0.196 + ‎(Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile /water‏ ‎formic acid)‏ ‎il 44)‏ 0.0928 مللى مول ¢ % 7 معدل الانتاج خلال 4 خطوات « 96 97 نقاء). ‎m/z = 474 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.98 min; MS‏

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 0.76 - 0.82 (m, 4H), 1.72 (quin, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.40 (s, .1H), 10.75 (s, 1H) 401 Ju. 5 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[4—(pyrazin—-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide

Hz 0=S=0 N= N = 0 N=

QL, 0

Cl H طبقا للخطوات العامة ‎GP2.1, GP3.3‏ ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏ (500 ملغ؛ 1.29 مللى مول ) و ‎2—(1H-pyrazol-4-yl)pyrazine (283‏ ملغ؛ 1.94 مللى مول ) و (-2 ‎chlorophenyl)acetic acid‏ (330 ملغ؛ 1.94 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات ‏الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيرى ‎Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) 5 ‎mg)‏ 41 ؛ 0.0874 مللى مول ¢ % 7 معدل الانتاج خلال 4 خطوات » % 97 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.98 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 469 [M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, ‎2H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 20 ‎.10.82 (s, 1H)

مثال 402 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(pyridin—2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide

NH, 0=8=0 N= N \ 0 0

QL, QO cl H 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.1 فإن‎ 601.2, GP2.1, GP3.3 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 5 ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 مللى مول ) و ‎2-( ‏مللى مول ) و‎ 1.94 «ale 281) 2—-(1H-pyrazol-4-yl)pyridine ‎chlorophenyl)acetic acid‏ (330 ملغ؛ 1.94 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات ‏الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية مرتين باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% formic 0‏ ‎acid) ‏(54 ملغ؛ 0.115 مللى مول » % 9 معدل الانتاج خلال 4 خطوات « % 97 نقاء ). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+ ‎H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.24 (ddd, 1H), 7.30 = 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 5 ‎2H), 8.00 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.57 (ddd, 1H), 8.67 (d, ‎1H), 10.80 (s, 1H) ‏مثال 403 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide 20

‏عي‎ ‎0-5-0 N= N 0-0 0

QL, QO cl H طبقا للخطوات العامة ‎GP2.1, GP3.3‏ ,601.2 و 604.1 فإن ‎2-chloro-N—(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 مللى مول ) و ‎«xl 281) 3-(1H-pyrazol-4-yl)pyridine‏ 1.94 مللى مول ) و (-2 ‎chlorophenyl)acetic acid 5‏ (330 ملغ؛ 1.94 ‎(Ae‏ مول ) تم تحويلهم بدون تثقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية مرتين باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic‏ ‎acid)‏ ‏)20 ملغ؛ 0.0427 مللى مول ¢ % 3 معدل الانتاج خلال 4 خطوات « 96 97 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 0.92 min; MS (ESlIpos): m/z = 468 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.09 (dt, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), .10.81 (s, 1H) 404 Ju. 5 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[4—(pyrimidin—4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide

NH, 0-5-0 DN o or 7 _

QL, cl : 2-chloro-N-(2,4- ‏و 604.2 فإن‎ 601.2, GP2.4, GP3.2 ‏طبقا للخطوات العامة‎ ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول ) و‎ 250) dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 2-( ‏مول ) و‎ A 0.97 «ple 142) 4-(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine ‏ملغ؛ 0.95 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تثقية المركبات‎ 162) chlorophenyl)acetic acid 5 ‏التحضيرى‎ HPLC ‏الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة‎

Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) acid) (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ methanol/water + 0.1% formic acid) 0 ‏ملغ؛ 0.0130 مللى مول ؛ % 2 معدل الانتاج خلال 4 خطوات ؛ 96 95 نقاء).‎ 6.1)

LC-MS (Method I): Rt = 1.21 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 469 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 5 10.83 (s, 1H) 405 ‏مثال‎ ‎2-(2-Fluorophenyl)-N—{4-[4—(pyrimidin—-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide

‏عل‎ ‎0-5-0 DN o or 7 _

QL,

E H

طبقا للخطوات العامة ‎GP2.4, GP3.2‏ ,601.2 و 604.2 فإن ‎2-chloro-N-(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )250 ملغ؛ 0.65 مللى مول ) و ‎2-( ‏مول ) و‎ A 0.97 «ple 142) 4-(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine ‎«3k 146) fluorophenyl)acetic acid 5‏ 0.95 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تثنقية المركبات ‏الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيرى ‎Waters XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic ) ‎acid) ‎(Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوعا ب‎ methanol/water + 0.1% formic acid) 0 ‏)7.3 ملغ؛ 0.0161 مللى مول ؛ % 2 معدل الانتاج خلال 4 خطوات ؛ 96 95 نقاء). ‎LC-MS (Method I): Rt = 1.16 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 453 [M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.81 (s, 2H), 6.50 - 8.00 (very ‎broad peak in the baseline, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.40 (d, 15 ‎1H), 8.46 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.85 (s, ‎1H) ‎407 5406 Ju. ‎a regioisomeric mixture of N— ‏فإن‎ GP6.3 ‏و‎ GP2.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ [(dimethylamino)methylene]-5-nitro—-2-[4~(trifluoromethyl)-2H-1,2,3- 0 ‎N-[(dimethylamino)methylene]-5-nitro- ‏و‎ triazol-2-yl]benzenesulfonamide

159) 2-[4~(trifluoromethyl)-1H-1,2,3~triazol-1-ylJoenzenesulfonamide ‏ملغ» 0.60 مللى‎ 99.8) 4-methoxyphenyljacetic acid) ‏مول ) و‎ Ak 0.404 ‏ملغ»‎ ‏مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركبات المذكورة التى تم تنقيتها وفصلها‎ (Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, ‏التحضيرى‎ HPLC ‏باستخدام‎ ‎.acetonitrile/water + 0.1% aqueous ammonia (32%)) 5 406 Ju. 2-(4-Methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-2H-1,2,3~- triazol-2-yl]phenyl}acetamide

Hz 0-5-0 N= F 1 ‏)م‎ ‎N ‎H ‎97 % purity ‏ملغ؛ 0.0373 مللى مول ¢ % 9 معدل الانتاج خلال 3 خطوات ؛‎ 17 0

LC-MS (Method B): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.64 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.90 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (br s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.42 .(d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.78 (s, 1H) 407 ‏مثال‎ 5 2-(4-Methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-1,2,3~- triazol-1-yl]phenyl}acetamide

‏عي‎ ‎o=s=o ‏لاحلا‎ ٠ ! F ‏7لا‎ ‎“OLY ‎N ‎H ‎97 % purity ¢ ‏ملغ؛ 0.105 مللى مول ؛ % 26 معدل الانتاج خلال 3 خطوات‎ 48

LC-MS (Method B): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.91 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.33 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 5 .(d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.79 (s, 1H) 409 ‏و‎ 408 Ji.

N- ‏من‎ regioisomeric ‏فإن خليط‎ GP6.3 ‏و‎ GP2.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ [(dimethylamino)methylene]-5-nitro—-2—-[4—(trifluoromethyl)-2H-1,2,3-

N-[(dimethylamino)methylene]-5-nitro— , triazol-2-yl]benzenesulfonamide 0 159) 2-[4~(trifluoromethyl)-1H-1,2,3~triazol-1-yl]benzenesulfonamide ملغ»؛ 0.404 ‎Ak‏ مول ( و ‎4-methylphenyl)acetic acid)‏ )90.1 ملغ؛ 0.60 ‎Ak‏ مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركبات المذكورة التى تم تنقيتها وفصلها (Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, ‏التحضيرى‎ HPLC ‏باستخدام‎ ‎.acetonitrile/water + 0.1% aqueous ammonia (32%)) 5 مثال 408 2-(4-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-2H-1,2,3- triazol-2-yl]phenyl}acetamide

0-5-0 N= i 1 / F

N

H

‏تقاء ؛ بعد‎ 98 % ٠ ‏معدل الانتاج خلال 3 خطوات‎ 7 % ٠ ‏مللى مول‎ 0.0282 Fan 12.4 (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, ‏التحضيرى‎ HPLC ‏تنقية اضافية باستخدام‎ acetonitrile/water + 0.1% formic acid)

LC-MS (Method A): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]- 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.28 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.01 (dd 1H), 8.42 (d, .1H), 8.69 (s, 1H), 10.80 (s, 1H) 409 Ju. 2-(4-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-1,2,3- 0 triazol-1-yl]phenyl}acetamide \H2 0-5-0 N=N F 1 ) ¢

Hotell

N

H

98 % purity ‏ملغ؛ 0.0507 مللى مول ؛ % 13 معدل الانتاج خلال 3 خطوات ؛‎ 3

LC-MS (Method B): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.28 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.15 5 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.62 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 .(d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.80 (s, 1H)

410 ‏مثال‎ ‎2-[4-(Difluoromethyl)phenyl]-N—-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-2H- ‎1,2,3-triazol-2-yl]phenyl}acetamide ‎Nz ‎F 0-5-0 N= F

CF

F 0 7 F

N

H

N-[(dimethylamino)methylene]-5- ‏و 606.4 فإن‎ GP2.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ 5 nitro—2-[4~(trifluoromethyl)-2H-1,2,3~triazol-2-yl]benzenesulfonamide [4-(difluoromethyl)phenyl]acetic acid ‏ملغ؛ 0.123 مللى مول ) بالإضافة الى‎ 48) ‏ملغ؛ 0.20 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى‎ 36.5( ‏مول ؛‎ Ae 0.0316 ‏بالعنوان والتى ترسبت من خليط التفاعل بعد الخطوة الاخيرة )15 ملغ»؛‎ ‏معدل الانتاج خلال 3 خطوات ؛ 96 95 نقاء).‎ 26 9© 0

LC-MS (Method A): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 474 [M-H]- 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.81 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.43 (d, .1H), 8.69 (d, 1H), 10.88 (s, 1H) 411 ‏مثال‎ 5 2-[4-(Difluoromethyl)phenyl]-N—-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-1H- 1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}acetamide

F 0-5-0 N=NF ١ ALF ‏7لا‎ ‎N ‎H ‎N-[(dimethylamino)methylene]-5- ‏و 606.4 فإن‎ GP2.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ nitro—2-[4~(trifluoromethyl)-1H-1,2,3~triazol-1-yl]benzenesulfonamide [4-(difluoromethyl)phenyl]acetic acid ‏ملغ؛ 0.115 مللى مول ) بالإضافة الى‎ 45) ‏ملغ؛ 0.22 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تثقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى‎ 40( 5 ‏التحضيرى‎ HPLC ‏بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة‎

Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile/water + 0.196 ( ‏ملغ» 0.0337 مللى مول ¢ % 29 معدل الانتاج خلال‎ aqueous ammonia (32%)) (16 ‏خطوات ؛ 96 98 نقاء).‎ 3

LC-MS (Method B): Rt = 0.88 min; MS (ESlIpos): m/z = 476 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.82 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.37 - 7.60 (m, 6H), 7.67 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.89 (s, 1H) 412 Ju. 2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-2H-1,2,3- 5 triazol-2-yl]phenyl}acetamide

Hz 0-5-0 N= F

Pp 0 NF

OL, Q

E H

طبقا للخطوات العامة 602.4 و 606.4 فإن ‎N-[(dimethylamino)methylene]-5-‏ ‎nitro—2-[4~(trifluoromethyl)-2H-1,2,3~triazol-2-yl]benzenesulfonamide‏ ‏)48 ملغ؛ 0.123 ‎Ae‏ مول ) بالإضافة الى ‎2-fluorophenyljacetic acid)‏ )30.2 ملغ؛ 0 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تتقيته فى النهاية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيرى ‎Chromatorex C-18 10, 125x30mm, acetonitrile water + 0.1% formic )‏ ‎acid)‏ ‏)3 ملغ؛ 0.00677 مللى مول ؛ % 6 معدل الانتاج خلال 3 خطوات ؛ 96 97 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 442 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 0‏ ‎2H), 7.30 = 7.51 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 10.90 (s, 1H)‏ 8.70. ‎Ju.‏ 413 ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-‏ ‎triazol-1-yl]phenyl}acetamide 15‏ ‎\H2‏ ‎N=NF‏ 0-5-0 ‎IIH‏ ‎OL, 0‏ ‎H‏ ِ طبقا للخطوات العامة ‎GP2.4‏ و 606.4 فإن ‎N-[(dimethylamino)methylene]-5-‏ ‎nitro—2-[4~(trifluoromethyl)-1H-1,2,3~triazol-1-yl]benzenesulfonamide‏ ‏)45 ملغ؛ 0.115 مللى مول ) بالإضافة الى ‎2-fluorophenyljacetic acid)‏ )33.2 ملغ؛ 0 0.22 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيرى

Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile/water + 0.196 ( ‏ملغ» 0.0474 مللى مول ؛ % 41 معدل الانتاج خلال‎ aqueous ammonia (32%)) (21 ‏خطوات ؛ 96 98 نقاء).‎ 3

LC-MS (Method B): Rt = 0.82 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 444 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.83 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 5 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.67 (d, 1H), 1.97 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 10.90 (s, 1H) 414 Ju. 2-[2-Chloro—-4—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-2H-1,2,3-triazol-2-yl]phenyl}acetamide 0 \H2

F 0=S=0 N= F ; CF

F 0 “NF

N

Cl H

N-[(dimethylamino)methylene]-5- ‏و 606.4 فإن‎ GP2.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ nitro—2-[4~(trifluoromethyl)-2H-1,2,3-triazol-2-yl]benzenesulfonamide [2—-chloro—4- ‏ملغ؛ 0.123 مللى مول ) بالإضافة الى‎ 48) ‏مول ) تم تحويلهم بدون‎ Ae 0.20 ike 46.7) (trifluoromethyl)phenyllacetic acid 5

HPLC ‏تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة‎ ‏التحضيرىي‎ ‎Chromatorex C-18 10, 125x30mm, acetonitrile water + 0.1% formic ) acid) ‏ملغ؛ 0.00947 مللى مول ؛ 96 5 معدل الانتاج خلال 3 خطوات ؛ 96 97 نقاء).‎ 5( 20

LC-MS (Method A): Rt = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 526 [M-H]-

H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 4.06 (s, 2H), 7.46 (br s, 2H), 7.68 - 7.78 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.99 (s, 1H) 415 Ju. 5 2-[2-Chloro—-4—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-1,2,3~triazol-1-yl]phenyl}acetamide

NH, =N ‏ع‎ ‎F 0-5-0 N=

F ٠١ a ‏لا‎ ‎N ‎cl H طبقا للخطوات العامة ‎GP2.4‏ و 606.4 فإن ‎N-[(dimethylamino)methylene]-5-‏ ‎nitro—2-[4~(trifluoromethyl)-1H-1,2,3~triazol-1-yl]benzenesulfonamide 0‏ )45 ملغ؛ 0.115 مللى مول ) بالإضافة الى ‎[2—-chloro—4-‏ ‎«ple 51.4) (trifluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ 0.22 مللى مول ) تم تحويلهم بدون ‏تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته فى النهاية بواسطة ‎HPLC‏ ‎Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile /water + ) ‏التحضيرىي‎ ‎0.1% aqueous ammonia (32%)) 5 ‏)7 ملغ؛ 0.0322 ‎Ak‏ مول ؛ % 28 معدل الانتاج خلال 3 خطوات « 96 97 نقاء). ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.04 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 528 [M+H]+ ‎H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 4.06 (s, 2H), 7.57 (br s, 2H), ‎7.65 = 7.77 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.99 (s, 1H) 0

416 Ju. 2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-2H-1,2,3- triazol-2-yl]phenyl}acetamide

Hz 0-5-0 he i 6 0 NF

TCL, cl H طبقا للخطوات العامة ‎GP2.4‏ و 606.4 فإن ‎N-[(dimethylamino)methylene]-5-‏ ‎nitro—2-[4~(trifluoromethyl)-2H-1,2,3~triazol-2-yl]benzenesulfonamide‏ ‏)48 ملغ؛ 0.123 مللى مول ) بالإضافة الى ‎2,4-dichlorophenyl)acetic acid)‏ )40.2 ملغ» 0.20 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان ‎Allg‏ ترسبت من خليط التفاعل بعد الخطوة الاخيرة )26 ملغ؛ 0.0526 مللى مول ؛ 96 43 0 معدل الانتاج خلال 3 خطوات ؛ 96 97 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 492 [M-H]-‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.41 - 7.52 (m,‏ ‎4H), 7.64 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.70 (s,‏ ‎1H), 10.92 (s, 1H)‏ 5 مثال 417 ‎2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-‏ ‎triazol-1-yl]phenyl}acetamide‏

Hz 0=s=0 N=N F cl o or 2 < F

TCL, cl H

N-[(dimethylamino)methylene]-5- ‏و 606.4 فإن‎ GP2.4 ‏طبقا للخطوات العامة‎ nitro—2-[4~(trifluoromethyl)-1H-1,2,3~triazol-1-yl]benzenesulfonamide 44.1) 2,4-dichlorophenyl)acetic acid) ‏مول ) بالإضافة الى‎ Ak 0.115 ‏ملغ؛‎ 45) ‏ملغ؛ 0.22 مللى مول ) تم تحويلهم بدون تنقية المركبات الوسيطة الى المركب المسمى بالعنوان‎ 5

Chromatorex 0-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile/water + 0.196 ( aqueous ammonia (32%)) ‏ملغ؛ 0.0344 مللى مول ؛ % 30 معدل الانتاج خلال 3 خطوات ؛ 96 97 نقاء).‎ 17)

LC-MS (Method B): Rt = 0.98 min; MS (ESlIpos): m/z = 494 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.94 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.53 - 7.71 (m, 4H), 7.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 10.93 (s, 1H) 418 Ju. 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4-(1,3-thiazol-5- 5 yl)phenyllacetamide

Hz 0-5-0 ‏لام‎ ‎a 0 5 ناآ ‎cl H‏

N-(4-bromo-3- ‏طبقا للخطوات العامة 608.1 فإن‎ {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-2—(2- 5-bromo-1,3-thiazole ‏مللى مول ( و‎ 0.33 «zk 150) chlorophenyl)acetamide ‏ملغ؛ 0.59 مللى مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام‎ 97.3) (Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile /water ‏التحضيرى‎ 010 5 + 0.1% formic acid), (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوع ب‎ methanol/water + 0.1% formic acid) ‏ملغ؛ 0.0145 مللى مول ¢ % 4 معدل الانتاج ¢ 96 90 نقاء).‎ 5.9)

LC-MS (Method I): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.40 .(d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.72 (s, 1H) 419 Ju. 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4-(1,2-thiazol-3—- 5 yl)phenyllacetamide

Hz 0-5-0 N-S l 4 0

N

Cl H

N-(4-bromo-3- ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن‎ {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-2—(2- 3-bromo-1,2-thiazole ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول ( و‎ 300) chlorophenyl)acetamide 0 ‏ملغ؛ 1.19 مللى مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام‎ 195)

(Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile /water ‏التحضيرى‎ HPLC + 0.1% aqueous ammonia (32%)), (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوع ب‎ ‏مللى‎ 0.00711 «gl methanol/water + 0.2% aqueous ammonia (32%)) (2.9 ‏مول ¢ % 1 معدل الانتاج ¢ % 95 نقاء).‎ 5

LC-MS (Method J): Rt = 1.19 min; MS ‏:(005ا5)‎ m/z = 408 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.36 (d, .1H), 9.15 (d, 1H), 10.74 (s, 1H) 420 ‏مثال‎ 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

We 0-5-0 or 5 0 N

QL,

Cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن‎ ) ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide 5 ‏ملغ» 1.19 مللى مول ) تم تحويلهم الى‎ 211( 4-bromo-2-methyl-1,3-thiazole ‏و‎ ‎(Waters XBridge C18 ‏التحضيرى‎ HPLC ‏المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام‎

Sp 100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic acid) .) ‏ملغ؛ 0.0450 مللى مول « % 7 معدل الانتاج « % 97 نقاء‎ 19(

LC-MS (Method A): Rt = 1.06 min; MS (ESlIpos): m/z = 422 [M+H]+ 0

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 2.73 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 1.93 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.69 (s, 1H) 421 Ju. 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-methoxy—-1,3-thiazol-4-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide ‏عي‎ ‎0-5-0 ‏و لقح‎ ‏م0‎ a 0 N

QL, cl H طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن ‎N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]-‏ ) ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide ‏مول ) تم تحويلهم الى‎ Ae 1.19 ‏ملغ؛‎ 230) 4-bromo-2-methoxy-1,3-thiazole ‏و‎ 0 المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Waters XBridge C18‏

Sp 100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic acid) )25 ملغ؛ 0.057 مللى مول ؛ % 9 معدل الانتاج « 96 97 نقاء).

LC-MS (Method A): Rt = 1.08 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 438 [M+H]+ 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.89 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 7.25 5 (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.69 (s, 1H) مثال 422 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—-(2-methoxy-1,3-thiazol-5-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0

‏عي‎ ‎0-5-0 ‏و للام‎ [| do 0 5

N cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن‎ ) ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide ‏مللى مول ) تم تحويلهم الى‎ 1.19 ads 230) 5-bromo-2-methoxy-1,3-thiazole ‏و‎ ‎(Waters XBridge C18 ‏التحضيرى‎ HPLC ‏باستخدام‎ ais ‏المركب المسمى بالعنوان وتم‎ 5

Sp 100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic acid), (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوع ب‎ ‏مللى‎ 0.0525 «xl acetonitrile /water + 0.2% aqueous ammonia (32%)) (23 (elas 98 % « ‏مول « % 8 معدل الانتاج‎

LC-MS (Method B): Rt = 0.97 min; MS (ESlIpos): m/z = 438 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.89 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.83 .(dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.69 (s, 1H) 423 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

We 0 0-5-0 0 5

N cl H

طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن ‎N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]-‏ ‎sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide‏ )300 ملغ؛ 0.65 مللى مول ) و ‎S-bromo-2-methyl-1,3-thiazole‏ )211 ملغ» 1.19 مللى مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى بالعنوان و تم تثقيته مرتين باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Waters XBridge‏

C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid) 5 )20 ملغ؛ 0.0474 مللى مول ؛ 96 7 معدل الانتاج ؛ 96 97 نقاء).

LC-MS (Method A): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 2.67 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.37 .(d, 1H), 10.70 (s, 1H) 0 مثال 424 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

He 0-5-0 ‏و‎ ‎| ‏و0‎ ‎0 ‎N ‎cl H طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن ‎N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]-‏ ) ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide و ‎S-bromo-3-methyl-1,2-thiazole‏ )211 ملغ؛» 1.19 ‎(Ale‏ مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Waters XBridge C18‏

HPLC ‏متبوع ب‎ Sp 100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic acid), (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, methanol/water + ‏التحضيري آخر‎ 20

‎aqueous ammonia (32%)) (32‏ 0.2% ملغ؛ 0.0758 مللى مول ؛ % 12 معدل ‏الانتاج « % 97 نقاء). ‎LC-MS (Method J): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 2.45 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.28 ‎= 7.36 (m, 3H), 7.39 - 7.50 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.75 5 ‎.(s, 1H) ‎425 Ju. ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎He ‎0-5-0 5 ‏و" ملاب‎ 0 N

N

‎Cl 10 ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن ‎N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]-‏ ‎) ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide ‏و ‎2-bromo-4-methyl-1,3-thiazole‏ )211 ملغ» 1.19 مللى مول ) تم تحويلهم الى ‎(Waters XBridge C18 ‏التحضيرى‎ HPLC ‏المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام‎

Sp 100x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic acid) 15 ‏)35 ملغ؛ 0.0830 مللى مول ؛ % 13 معدل الانتاج « 96 98 نقاء). ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 2.43 (d, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.28 ‎- 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 3H), 7.99 (dd, .1H), 8.38 (d, 1H), 10.81 (s, 1H) 0

426 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4—(1,2-thiazol-4- ‎yl)phenyllacetamide ‎Hz ‎0-5-0 =N

QL, cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن‎ 5 ) ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide ‏مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى‎ Ae 1.19 ‏ملغ؛‎ 195) 4-bromo-1,2-thiazole ‏و‎ ‎(Waters XBridge C18 Sp ‏التحضيرى‎ HPLC ‏باستخدام‎ anes ‏بالعنوان وتم‎ 100x30mm, acetonitrile water + 0.1% formic acid), (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوع ب‎ 0 ‏ملغ» 0.0221 مللى‎ acetonitrile/water + 0.2% aqueous ammonia (32%)) (9 (elas 95 % « ‏مول « 3% معدل الانتاج‎

LC-MS (Method B): Rt = 0.86 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 408 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.38 5 .(d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.68 (s, 1H) 427 ‏مثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4—-(1,3-thiazol-2- ‎yl)phenyllacetamide

‏عي‎ ‎0-5-0 5 \ 0 or

N cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن‎ ) ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide ‏مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى‎ Ae 1.19 ‏ملغ؛‎ 195) 2-bromo-1,3-thiazole ‏و‎ ‎(Waters XBridge C18 5p ‏التحضيرى‎ HPLC ‏بالعنوان وتم تنقيته باستخدام‎ 5 100x30mm, acetonitrile water + 0.1% formic acid), (Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوع ب‎ ‏ملغ» 0.0147 مللى‎ acetonitrile/water + 0.2% aqueous ammonia (32%)) (6 (elas 95 % « ‏مول « 2% معدل الانتاج‎

LC-MS (Method B): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 .— 8.03 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 10.82 (s, 1H) 428 Ju. 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1,3-thiazol-2-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0-5-0 S =n 0 N

N cl H

طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن ‎N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]-‏ ‎sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide‏ )300 ملغ؛ 0.65 مللى مول )

و ‎«ik 224) 2-bromo-1,3-thiazole-4-carbonitrile‏ 1.19 مللى مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى بالعنوان و تم تثقيته مرتين باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Waters‏ ‎XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid) 5‏ )5 ملغ؛ 0.0116 مللى مول ؛ % 2 معدل الانتاج « 96 95 نقاء). ‎m/z = 433 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 0.95 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m,‏ ‎2H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 10.87 (s, 1H) 0‏ 9.01 ‎Ju.‏ 429 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2—(difluoromethyl)-1,3-thiazol-5-yl]-3-‏ ‎sulfamoylphenyl}acetamide‏ ‎Hz‏ ‎o=s=0 NF‏ > ا ‎F‏ 5 0 ‎N‏ ‎cl H‏ طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن ‎N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]-‏ ‎sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide‏ )300 ملغ؛ 0.65 مللى مول ) و ‎S-bromo-2-(difluoromethyl)-1,3-thiazole‏ )254 ملغ؛ 1.19 مللى مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى بالعنوان و تم تنقيته مرتين باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile /water + 0.1% formic‏ ‎acid) 0‏ )1 1 ملغ؛ 0.0240 مللى مول « % 4 معدل الانتاج « % 85 نقاء ).

LC-MS (Method A): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.90 (s, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.38 (tr, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.77 (s, 1H) 430 Ju. 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-5-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

We 0-5-0 or 0 5 ‏ناآ‎ ‎cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن‎ ) ‏مللى مول‎ 0.65 «ike 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide 0 ‏مول ) تم تحويلهم‎ Ae 1.19 ‏ملغ؛‎ 242) 5-bromo-2-cyclopropyl-1,3-thiazole ‏و‎ ‎(Waters XBridge ‏التحضيرى‎ HPLC ‏الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام‎

C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid) ‏ملغ؛ 0.0580 مللى مول ؛ 96 9 معدل الانتاج ؛ 96 95 نقاء).‎ 26)

LC-MS (Method A): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+ 5 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 0.97 - 1.02 (m, 2H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 2.39 (tt, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.69 (s, 1H) 431 ‏مثال‎ 20

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

NH, 0=$=0 3 or 0 N

OL, cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن‎ ) ‏ملغ»؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide 5 ‏مول ) تم تحويلهم‎ Ae 1.19 ‏ملغ؛‎ 242) 4-bromo-2-cyclopropyl-1,3-thiazole ‏و‎ ‎(Waters XBridge ‏التحضيرى‎ HPLC ‏الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام‎

C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.196 formic acid) ‏ملغ؛ 0.0268 مللى مول ؛ % 4 معدل الانتاج ؛ % 95 نقاء).‎ 12)

LC-MS (Method A): Rt = 1.14 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 448 [M+H]+ 0 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 0.95 - 0.99 (m, 2H), 1.16 - 1.21 (m, 2H), 1H overlapped by solvent signal, 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.30 .(d, 1H), 10.69 (s, 1H) 432 ‏مثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

‏ل‎ ‎0-5-0 0

Nc Hj 0 N

N cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن‎ ) ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide ) ‏ملغ» 1.19 مللى مول‎ 235) 4-bromo-2-methyl-1,3-oxazole hydrochloride ‏و‎ تم تحويلهم الى المركب المسمى بالعنوان و تم تنقيته مرتين باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Chromatorex C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile water + 0.1% formic‏ ‎acid)‏ ‏)1 ملغ؛» 0.00246 مللى مول ؛ % 1 معدل الانتاج ؛ 96 80 نقاء). ‎m/z = 406 [M+H]+‏ :(005ا5ح) ‎LC-MS (Method A): Rt = 1.09 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 2.18 (d, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 0‏ ‎(m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.96 -‏ 7.36 - ‎(m, 2H), 8.39 (d, 1H), 10.83 (s, 1H)‏ 8.03. مثال 433 ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[2~(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-‏ ‎4-yllphenyl}acetamide 15‏ ‎F‏ 5 ع 1 ‎0=S=0‏ ‎LF‏ ‎N F‏ 0 ‎N‏ ‎cl H‏

و ‎4-bromo-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole‏ )275 ملغ؛ 1.19 مللى مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Chromatorex‏ ‎C-18 10pm, 125x30mm, acetonitrile/water + 0.1% formic acid), 5‏ متبوع ب ‎HPLC‏ تحضيرى ‎(Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al‏ ‎acetonitrile/water + (0.2% aqueous ammonia (32%))‏ ( 9 ملغ؛ 0.0189 مللى مول ؛ % 3 معدل الانتاج « 96 85 تقاء). ‎m/z = 474 [M-H]-‏ :(و006ا5ح) ‎LC-MS (Method B): Rt = 1.14 min; MS‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 3.91 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 0‏ ‎4H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39‏ ‎.(d, 1H), 10.76 (s, 1H)‏ مثال 434 ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-‏ ‎2-yllphenyl}acetamide 5‏ ‎\H2‏ ‎F‏ © ح ‎IN‏ 0-5-0 ‎N F‏ 0 ‎N‏ ‎Cl H‏ طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن ‎N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]-‏ ‎sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide‏ )300 ملغ؛ 0.65 مللى مول ) و ‎2-bromo—-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole‏ )275 ملغ؛ 1.19 مللى مول ) تم تحويلهم الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ التحضيرى ‎(Chromatorex‏ ‎C-18 1001, 125x30mm, acetonitrile water + 0.196 formic acid),‏

(Waters XBridge C18 5p 100x30mm, Al ‏تحضيرى‎ HPLC ‏متبوع ب‎ acetonitrile/water + 0.1% formic acid) ‏ملغ؛ 0.0105 مللى مول ؛ 2% معدل الانتاج ؛ % 97 نقاء).‎ 5)

LC-MS (Method A): Rt = 1.18 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 476 [M+H]+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 3.92 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 5 2H), 7.41 - 7.51 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), .8.69 (d, 1H), 10.87 (s, 1H) 435 Ju. 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2—(2-hydroxypropan—-2-yl)-1,3-thiazol-5-yl]- 3-sulfamoylphenyl}acetamide 0 \H2 oH 0 5 CH,

N

Cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏طبقا للخطوات العامة 608.2 فإن‎ ) ‏ملغ؛ 0.65 مللى مول‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide ‏مول ) تم‎ Ae 1.19 ‏ملغ؛‎ 2—(5-bromo~-1,3~thiazol-2-yl)propan-2-ol )263 ‏و‎ ‎(Waters ‏التحضيرىق‎ HPLC ‏تحوبلهم الى المركب المسمى بالعنوان وتم تنقيته باستخدام‎ 5

XBridge C18 5p 100x30mm, acetonitrile/water + 0.1% formic acid) ‏ملغ؛ 0.0537 مللى مول ؛ 8% معدل الانتاج « 96 99 نقاء).‎ 25)

LC-MS (Method A): Rt = 0.95 min; MS ‏:(005ا5ح)‎ m/z = 466 [M+H]+

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 1.54 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 4H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.70 (s, 1H) 436 Jul 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(2-hydroxypropan—2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]- 5 3-sulfamoylphenyl}acetamide \H2 0=S=0 5 CH; ‏حمر‎ ‎0 N CH,

N cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ (GP8.2) ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 0.65 ملي مول) و‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide ‏ملغ» 1.19 ملي مول) إلى‎ 263) 2—(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl)propan-2-ol 0 ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنجَاز‎ adil CHAN ‏بواسطة الاسْتِشرابُ‎ (Bh ‏المركب المذكور في العنوان‎ + ‏ماء‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ 5 Waters XBridge C18) .)9697 ‏مول, ). الناتج 9614 « النقاوة‎ 0.0901 «ide 42) ( formic acid%0. 1

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.01 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - SLED ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 466 [M+H] 5 (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 1.53 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.69 (s, 1H). 437 ‏المثال‎ 20

2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4—-(1,3-thiazol-4- yl)phenyllacetamide

Hz 05-0 N=\ oa 0

OL, cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 1.31 ملي مول) و‎ 600) sulfamoyl}phenyl)-2~(2-chlorophenyl)acetamide 5 ‏ملغ؛ 2.37 ملي مول) إلى المركب المذكور في العنوان‎ 389( 4-bromo-1,3-thiazole-

Chromatorex C-18) ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنْجَاز‎ adil ‏بواسطة الاسْتِشْرابُ السَائِلَ‎ iby

Ghia) ‏يليه‎ (formic acid 960.1 + ‏ماء‎ / acetonitrile ‏ميكرون» 307125 مم‎ 10 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) Jal ‏تحضيري‎ (HPLC) ‏السَائِلْ الرَّفِيعُ الإنْجَاز‎ %1 ‏ملي مول؛‎ 0.00735 «gle 3) ( formic acid %0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile. ‏مم‎ 30 0 ‏ناتج؛ %97 النقاوة).‎

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.02 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ +(ESIpos): m/z = 408 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 5 3H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 9.25 (d, 1H), 10.70 (s, 1H). 438 ‏المتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyclopropyl-1,2—oxazol-3-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide

‏عي‎ ‎0-5-0 ‏حير‎ ‎[4 ‎0 ‎N ‎cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 0.65 ملي مول) و‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide ‏ملغ؛ 1.19 ملي مول) إلى المركب‎ 223) 3-bromo-5-cyclopropyl-1,2-oxazole ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنْجَاز‎ adil Gilad Chai) ‏المذكور في العنوان وثقي بواسطة‎ 5 7060.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ (Waters XBridge C18 5 (%9T ‏النقاوة‎ HT ‏ملغ» 0.0427 ملي مول ¢ الناتج‎ 12) formic acid)

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 107 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - SLED ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 432 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينْ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 10 0.79 - 0.85 (m, 2H), 1.00 - 1.07 (m, 2H), 2.00 - 2.07 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.80 (s, 1H). 439 ‏المتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-cyclopropyl-1,3-oxazol-5-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide

NH, 0=$=0 \ or 0 0 ‏ناآ‎ ‎cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملي مول)‎ 0.65 «ile 300) sulfamoyl}phenyl)-2~-(2-chlorophenyl)acetamide (4 ‏ملغ؛ 1.19 ملي مول) إلى المركب‎ 223) 5-bromo-2-cyclopropyl-1,3-oxazole ‏و‎ ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنجَاز‎ adsl CLA ‏المذكور في العنوان وثقي بواسطة الاسْتِشْرابُ‎ + ‏ماء‎ [ Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) 5

Waters )(HPLC) lady) adil Jalil ‏تلاه تنقية أخرى با لامْتشرابٌ‎ «(formic acid%0.1 12) (formic acid %0.1 ‏ماء+‎ / , methanol.. 30 x 100 ‏ميكرون‎ XBridge C18 5 (%97 ‏الناتج 067" النقاوة‎ (Je ‏ملغ؛ 0.0427 ملي‎ ‏(الطريقة الأولى): المعدل = 1.31 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الاسْتِشرابٌ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ +MS (ESlpos): m/z = 432 [M+H] 0 (400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 0.98 - 1.10 (m, 4H), 2.13 - 2.21 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.71 (s, 1H). 440 ‏المثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N—-(4-{4-[(3,3—difluoroazetidin—1-yl)carbonyl]-1H- pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide \H2 0-5-0 N=\ ©

NP

0 N

OL, 0 5

Cl H F methyl 1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}—. ‏تحول‎ «GP7.1 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 0.22 ملي مول)‎ 100) 2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate 0 ‏ملغ؛ 0.56 ملي مول) إلى المركب المذكور في العنوان وثقي‎ 51.8) 3,3—difluoroazetidine

Waters XBridge C18 5) ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنجَاز‎ adil Aad) ‏بواسطة الاسْتِشرابُ‎ 0.0608 «xl 31) ( formic acid%0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ ‎.)9697 ‏ملي مول» الناتج 9628 إنتاج النقاوة‎

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.97 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESIpos): m/z = 510 [M+H] 5 (400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 3.91 (s, 2H), 4.35 - 4.56 (m, 2H), 4.74 - 5.00 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). 441 ‏المثال‎ 0

N—{4-[4- (Azetid in—1-ylca rbonyl)- 1H-pyrazol-1-yl]-3-sulfamoylphenyl}- 2-(2-chlorophenyl)acetamide \H2 0-5-0 N= 0 ‏م‎ ‏ناآ‎ ‎Cl H methyl 1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}— ‏تحول‎ (GP7.1 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 0.22 ملي مول) و‎ 100) 2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate 5 ‏ملغ « 0.56 ملي مول) إلى المركب المذكور في العنوان وثقي بواسطة‎ 31.8) azetidine ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5( ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإجَاز‎ adil ‏الاسْتِشرابُ السَائِلْ‎ ‏ملي‎ 0.0359 Fan 17) ( formic acid%0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 .)9698 ‏مول» الناتج %16« النقاوة‎

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.90 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Canal) ‏قِياسُ‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 474 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 2.24 - 2.32 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.00 (br t, 2H), 4.39 (br. t, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.01 5 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.80 (s, 1H). 442 ‏المتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(pyrrolidin—1-ylcarbonyl)-1H-pyrazol-1- ‎yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide ‎Ha ‎0-5-0 N= 0

NP

0 N

CI, ay

Cl 10 methyl 1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}— ‏تحول‎ (GP7.1 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملي مول) و‎ 0.22 ale 100) 2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate ‏ملغ ¢ 0.56 ملي مول) إلى المركب المذكور في العنوان وثقي بواسطة‎ 39.6) pyrrolidine ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) ‏التحضيري‎ (HPLC) lady) adil Jala) ‏الاْتِشرابُ‎ ‏ملغ؛ 0.0430 ملي‎ 21( ( formic acid%(0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 5 ‏مول؛ 9620 الناتج» %98 النقاوة).‎

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.95 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 488 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 0

3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.80 (s, 1H). 443 ‏المتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(3,3—difluoropyrrolidin—1-yl)carbonyl]-1H- ‎pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide 5

Hz 0-5-0 N=\ 0 > 0 N

CL L TO

N

F cl H methyl 1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}— ‏تحول‎ (GP7.1 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملي مول)‎ 0.22 ale 100) 2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate ‏ملي مول) إلى المركب المذكور في العنوان‎ 0.56 «ale 59.7) 3,3—difluoropyrrolidine

Waters XBridge ) ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإثجَاز‎ adil (HEN ‏وثقي بواسطة الاسْتِشْرابٌ‎ 0 ‏ملغ؛‎ 3 1) ( formic acid%(0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ C18 5 (%95 ‏ملي مول؛ امنتجا %27« النقاوة‎ 0.0592

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.99 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - SLED ‏الاشتشراب‎ ‎+(ESlpos): m/z = 524 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (oll ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Gish 5 3.70 (br t, 1H), 3.88 (br t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.97 (br t, 1H), 4.19 (br t, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 4H), 7.62 (br t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.53 (br d, 1H), 10.81 (s, 1H), 2H probably overlapped by water signal 444 ‏المثال‎ 20

‎2-(4-Chlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4—[5—(trifluoromethyl)pyridin—-3-‏ ‎yllphenyl}acetamide‏ ‏يم ‎Hz‏ ‎0=S=0 xX‏ ‎I oA‏ ’ ‎CLL‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide 5‏ )0.20 ملي مول) و (4- ‎chlorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان (12.9 ملغ؛ 0.0275 ملي مول» الناتج %14« النقاوة 96100). الاشتشرابُ ‎SLED‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.15 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 470 [M+H]‏ المثال 445 ‎2-(2-Chloro—-6-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5-‏ ‎(trifluoromethyl) pyridin—-3-yl]phenyl}acetamide‏ يم 2لا = | 0-5-0 ‎F Z F‏ ‎Cl oY‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎Cl H‏ وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide 5‏ )0.20 ملي مول) و -2) ‎chloro-6-fluorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )18.0 ملغ؛ 9 ملي مول» امنتجا 7618 النقاوة76100).

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.13 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلى‎ - JEN Cpa) +(ESlpos): m/z = 488 [M+H] 446 ‏المتال‎ ‎N-{3-Sulfamoyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-2-[4- ‎(trifluoromethyl)phenyl]acetamide 5 "Hz ‏يم‎ ‎F 0=8S=0 N

F | JF 3

N

H

5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5— ‏تحول‎ «GP6.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ -4[ ‏ملي مول) و‎ 0.20) (trifluoromethyl)pyridin—-3-ylJbenzenesulfonamide ‏المركب المذكور في العنوان )10.6 ملغ؛‎ trifluoromethyl)phenyl]acetic acid) (%100 ‏ملي مول» الناتج 9611 النقاوة‎ 0.0211 0

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.20 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلى‎ - JEN Cpa) +(ESIpos): m/z = 504 [M+H] 447 ‏المتال‎ ‎2-(3-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3- ‎yllphenyllacetamide 15

NH N

0=S=0 | ‏ب‎ ‎ٍ F

LO

F

F N

H

وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و -3) ‎fluorophenylyacetic acid acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )20.7 ملغ؛ 0.0457 ملي ‎«Joe‏ الناتج 9623 النقاوة 76100). الاسْتَشْرابٌ ‎JED‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 109 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 454 [M+H]‏ المتال 448 ‎2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-‏ ‎yllphenyl}lacetamide‏ ‏م ‎NH2‏ ‏> | 0-5-0 ‎Cl = F‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎Cl 10‏ وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و -2,4) ‎dichlorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )15.0 ملغ؛ 0.0297 ملي ‎(ge‏ امنتجا 9615؛ النقاوة 96100). 5 الاسْتِشْرابُ ‎Ja‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.22 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESIpos): m/z = 504 [M+H]‏ المتال 449 ‎2-(2-Bromophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4—[5—(trifluoromethyl)pyridin—-3-‏ ‎yllphenyl}lacetamide‏

م- ‎"Hz‏ ‎F‏ = ‎CL‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎Br H‏ وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و -2) ‎bromophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )12.9 ملغ؛ 0.0251 ملي ‎(Je 5‏ الناتج %13 النقاوة 6100). ‎JEN Cpa)‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.13 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 514 [M+H]‏ ‎Jud‏ 450 ‎2-(2,4-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3-‏ ‎yllphenyl}acetamide 0‏ م ‎"Hz‏ ‏ب | 0-5-0 ‎F Zz F‏ 3 ‎N‏ ‎H‏ £ وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و -2,4) ‎difluorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )13.9 ملغ؛ 0.0295 ملي ‎(Je 15‏ الناتج %15 النقاوة 6100). الاسْتَشرابٌ ‎Gus - JED‏ الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.10 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 472 [M+H]‏

451 ‏المتال‎ ‎2-(3,4-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3- ‎yllphenyl}lacetamide ‎"Hz ‏يم‎ ‎0=S=0 | >

F 0 ‏ا‎ F

TO

F

F N

H

5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5- ‏تحول‎ «GP6.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ 5 )3,4- ‏ملي مول) و‎ 0.20) (trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide ‏إلى المركب المذكور في العنوان )20.3 ملغ؛ 0.0431 ملي‎ difluorophenyl)acetic acid .)96100 ‏امنتجا 9622؛ النقاوة‎ «(ge

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.12 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 472 [M+H] 0 452 ‏المتال‎ ‎2-(3,5-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3- ‎yllphenyl}lacetamide ‎"Hz ‏يم‎ ‎F 0-5-0 | =

Jou! TY

F

F N

H

5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5— ‏تحول‎ «GP6.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ 5 )3,4- ‏ملي مول) و‎ 0.20) (trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide

‎difluorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )20.3 ملغ؛ 0.0431 ملي ‎«(ge‏ امنتجا 9622؛ النقاوة 96100). ‎JEN Cpa)‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.12 دقيقة؛ 1/15 ‎+(ESlpos): m/z = 472 [M+H]‏ المثال 453 ‎2-(3-Chlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4—[5—(trifluoromethyl)pyridin—-3-‏ ‎yllphenyl}lacetamide‏ ‏يم 2 > | 0-5-0 ‎ZZ F‏ ‎F‏ ‎Cl N‏ ‎H‏ ‏وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin-3-ylJoenzenesulfonamide 0‏ )0.20 ملي مول) و -3) ‎chlorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )7.0 ‎ih‏ 0.0149 ملي مول؛ الناتج ‎ST‏ النقاوة 9678). ‎Colas)‏ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.15 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 470 [M+H]‏ 5 المثال 454 ‎2-(4-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3-‏ ‎yllphenyl}lacetamide‏

يم ‎"Hz‏ ‏ب | 0-5-0 ‎HC = F‏ 3 ‎N‏ ‎H‏ ‏وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎amino—-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5--5‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin—3-ylJbenzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و -4) ‎methylphenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )13.2 ملغ؛ 0.0294 ملي ‎(Je 5‏ الناتج %15 النقاوة 6100). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ ‎Canal)‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.13 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 450 [M+H]‏ المثال 455 ‎2-(4-Methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-‏ ‎yllphenyllacetamide 10‏ ي ‎"Hz‏ ‏تب ‎0=S=0‏ ‎F‏ 2 | 0 ‎F‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎55-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2—‏ ‎[5—(trifluoromethyl)pyridin—-3-yl]benzenesulfonamide‏ (0.20 ملي مول) و -4) ‎methoxyphenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )17.9 ملغ؛ 0.0385 ملي ‎(Je 15‏ الناتج 9 النقاوة 6100). الاشتشرابُ السَائِل - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 106 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 466 [M+H]‏

المتال 456 ‎2-(2-Fluoro-4-methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5-‏ ‎(trifluoromethyl) pyridin—-3-yl]phenyl}acetamide‏ ‎"Hz‏ ‏ب | 0-5-0 ‎F‏ = 6 ' نآ 3 ‎N‏ ‎H‏ £ وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5-‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و -2) ‎fluoro—-4-methylphenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )21.6 ملغ؛ 0.0462 ملي مول؛ امنتجا 3م النقاوة 100 %( الاشتَشرابُ ‎SSE‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.14 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 468 [M+H] 0‏ المتال 457 ‎2-(2-Fluoro—4-methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5-‏ ‎(trifluoromethyl) pyridin—-3-yl]phenyl}acetamide‏ يم ‎"Hz‏ ‏ب 0-5-0 ‎F‏ ا | 0 ‎F‏ ‏3 ‎N‏ ‎E H‏ 5 وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5—‏ ‎(trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide‏ )0.20 ملي مول) و -2)

‎fluoro—4-methoxyphenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )23.5 ملغ؛ 0.0486 ملي مول؛ امنتجا 4م النقاوة 100 %( ‏الاسْتِشرابٌ ‎JEN‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:09 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 484 [M+H]‏ ‎458 ‏المثال‎ 5 2-[4~-(Difluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[5- (trifluoromethyl) pyridin—-3-yl]phenyl}acetamide "Hz ‏يم‎ ‎F 0-5-0 ‏ب‎ ‎F 0 : 3

N

H

5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5— ‏تحول‎ «GP6.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ ]4- ‏مول) و‎ 0.20) (trifluoromethyl)pyridin—3-yl]benzenesulfonamide 0 ‎(difluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان (17.1 ملغ؛ 0.0352 ملي مول؛ الناتج %18 النقاوة 0). ‎MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.11 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلى‎ Gus - JED ‏الاسْتَشرابٌ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 486 [M+H] ‎459 ‏المثال‎ 5 2~(4-Chlorophenyl)-N-[4~(6-chloropyridin—-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

‎Nal‏ 2ل = | 0-5-0 ‎N‏ ‎H‏ ‏وفقا ‎chad‏ العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-2-(6-chloropyridin—3-yl)-N—‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏ )0.21 ملي مول) و -4) ‎chlorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )14.0 ملغ؛ 0.0321 ملي مولء الناتج 90615 النقاوة %81( ‎JEN Cpa)‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.11 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+[(ESlpos): m/z = 436 [M+H‏ المتال 460 ‎N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎fluorophenyl)acetamide 0‏ ‎NH,‏ ‎I N Cl‏ ب | 0-5-0 5 0 ‎N‏ ‎E H‏ وفقا ‎chad‏ العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-2-(6-chloropyridin—3-yl)-N—‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏ )0.21 ملي مول) و -2) ‎fluorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )15.0 ‎«ple‏ 0.0357 ملي 5 مول الناتج %17 النقاوة %91( ‎Colas)‏ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.02 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 420 [M+H]‏

المتال 461 ‎2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-N-[4-(6-chloropyridin-3-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH,‏ ‎I N Cl‏ ب | 0-5-0 ‎F 0 =‏ ‎N‏ ‎cl H‏ وفقا للإجراء العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-2-(6-chloropyridin—3-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏ )0.21 ملي مول) و -2) ‎chloro-6-fluorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )10.3 ملغ؛ 0.0223 ملي مول؛ الناتج 611 النقاوة 100 %( الاسْتِشرابٌ ‎JEN‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:08 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 454 [M+H] 0‏ المتال 462 ‎N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide‏ ‎NH,‏ ‎N Cl‏ 1 ب 0-5-0 ‎F‏ ‎F | ِِ‏ ‎“OU‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏5 وفقا للإجراء العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎—amino—2-(6-chloropyridin-3-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏ (0.21 ملي مول) و -4]

‎(trifluoromethyl)phenyljacetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )12.6 ملغ؛ 8 ملي مول» الناتج 9613 النقاوة76100). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.16 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 470 [M+H]‏ المثال 463 ‎N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide‏ ‎NH,‏ ‎N Cl‏ ‎0=S=0 | >‏ ‎(A ’‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎FTF‏ ‎F‏ ‏وفقا ‎chad‏ العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-2-(6-chloropyridin—3-yl)-N—‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide 0‏ )0.21 ملي مول) و -2] ‎(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )20.0 ملغ؛ 6 ملي مول» الناتج 9620,؛ النقاوة 7676). الاشتشرابُ ‎SLED‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.12 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 470 [M+H]‏ 5 المثال 464 ‎N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3-‏ ‎fluorophenyljacetamide‏

ا 2" ب | 0-5-0 ‎F N‏ ‎H‏ ‏وفقا ‎chad‏ العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-2-(6-chloropyridin—3-yl)-N—‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏ )0.21 ملي مول) و -3) ‎fluorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )13.1 ‎«ale‏ 0.0312 ملي ‎(Je 5‏ الناتج %15 النقاوة 6100). الاسْتِشرابٌ ‎JEN‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:04 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 420 [M+H]‏ المتال 465 ‎N-[4—-(6-Chloropyridin—-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,4-‏ ‎dichlorophenyl)acetamide 0‏ ‎NH,‏ ‎I N Cl‏ ب | 0-5-0 ‎Cl 0 =‏ ‎N‏ ‎cl H‏ وفقا ‎chad‏ العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-2-(6-chloropyridin—3-yl)-N—‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏ )0.21 ملي مول) و -3) ‎fluorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )13.0 ملغ؛ 0.0276 ملي ‎(Je 15‏ الناتج %13 النقاوة 6100). الاسْتَشرابٌ ‎Gus - JED‏ الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.17 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 470 [M+H]‏

المتال 466 ‎N-[4—-(6-Chloropyridin—-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,4-‏ ‎difluorophenyljacetamide‏ ‎NH,‏ ‎I N Cl‏ ب | 0-5-0 ‎F 0 =‏ ‎N‏ ‎H‏ £ وققا للإجراء العام ‎(GP6.2‏ تحول 5-أمينو -2- ‎5-amino-2-(6-chloropyridin-3-yl)=‏ ‎N-[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏ )0.21 ملي مول) و -2,4) ‎difluorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )13.0 ملغ؛ 0.0297 ملي مول» امنتجا 9614؛ النقاوة %82( ‎JEN Cpa)‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.05 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 438 [M+H] 0‏ المتال 467 ‎2-(2-Bromophenyl)-N-[4-(6-chloropyridin—-3-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH,‏ ‎I N Cl‏ ب | 0-5-0 2 0 ‎N‏ ‎Br H‏ 5 وفقا للإجراء العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-2-(6—chloropyridin—3-yl)-N-5‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏ )0.21 ملي مول) و -2)

‎bromophenyl)acetic acid‏ ألى المركب المذكور في العنوان )18.8 ‎(le‏ 0.0391 ملي مول» الناتج %19 النقاوة %100( الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:08 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 480 [M+H]‏ المثال 468 ‎N-[4—-(6-Chloropyridin—-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3,4-‏ ‎difluorophenyljacetamide‏ ‎Nc‏ 2" ب | 0-5-0 ‎F N‏ ‎H‏ ‏وفقا للإجراء العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-2—-(6—chloropyridin—3-yl)-N-5‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide 0‏ )0.21 ملي مول) و -3,4) ‎difluorophenyl)acetic‏ إلى المركب المذكور في العنوان )13.9 ملغ؛ 0.0317 ملي مول؛ الناتج 9615, النقاوة 96100). الاشتشراب ‎SLED‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 107 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 438 [M+H]‏ ‎Judl 5‏ 469 ‎N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4-‏ ‎methylphenyl)acetamide‏

ا 2" ب | 0-5-0

N

H

5—-amino-2—-(6—chloropyridin—3-yl)-N-5 ‏تحول‎ (GP6.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ )4- ‏ملي مول) و‎ 0.21) [(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide ‏إلى المركب المذكور في العنوان )9.4 ملغ؛ 0.0226 ملي‎ methylphenyl)acetic acid .)6100 ‏الناتج %11 النقاوة‎ (Je 5

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1:08 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلى‎ - JEN ‏الاسْتِشرابٌ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 416 [M+H] 470 Jud

N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- methoxyphenyljacetamide 0 "2 Nc 0-5-0 | >

N

H

5—-amino-2-(6-chloropyridin—3-yl)-N— ‏تحول‎ (GP6.2 ‏العام‎ chad ‏وفقا‎ ‎)4- ‏ملي مول) و‎ 0.21) [(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide ‏إلى المركب المذكور في العنوان (18.8 ملغ؛ 0.0435 ملي‎ methoxyphenyl)acetic acid مول الناتج %21( النقاوة %92( ‎Colas)‏ السَائِل - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.01 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 432 [M+H]‏

471 ‏المتال‎ ‎N-[4-(6—Chloropyridin-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2-fluoro-4- ‎methylphenyl)acetamide ‎NH, ‎I N Cl 0-5-0 | ‏بح‎ ‎0 0 =

N

E H

5—-amino-2-(6-chloropyridin—3-yl)-N- ‏تحول‎ (GP6.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ 5 )2- ‏ملي مول) و‎ 0.21) [(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide ‏إلى المركب المذكور في العنوان (21.2 ملغ؛‎ fluoro—-4-methylphenyl)acetic acid .)7685 ‏ملي مول» الناتج 7623 النقاوة‎ 9

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1:09 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلى‎ - JEN Cpa) +(ESlpos): m/z = 434 [M+H] 0 472 ‏المتال‎ ‎N-[4-(6—Chloropyridin-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2-fluoro-4- ‎methoxyphenyl)acetamide ‎NH, ‎I N Cl 0-5-0 | ‏ب‎ ‎Hac 0 7

N

E H

GP6.2, 5-amino—2-(6-chloropyridin-3-yl)— ‏تحول‎ (GP6.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ 5 )2- ‏ملي مول) و‎ 0.21) N-[(dimethylamino)methylene]oenzenesulfonamide

‎fluoro—4-methoxyphenyl)acetic acid‏ تحويل إلى المركب المذكور في العنوان )15.3 ملغ؛ 0.0340 ملي ‎(Je‏ الناتج 6م النقاوة %100( الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:04 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 450 [M+H]‏ المثال 473 ‎N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4-‏ ‎(difluoromethyl)phenyl]acetamide‏ ‎Na‏ 2 ‎F 0-5-0 | N‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏وفقا للإجراء العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎55-amino-2-(6-chloropyridin-3-yl)-N-‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide 0‏ )0.21 ملي مول) و -4] ‎(difluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )12.6 ملغ؛ 0.0279 ملي مول؛ الناتج 23 النقاوة 100 %( الاشتشرابُ السَائِل - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 106 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 452 [M+H]‏ 5 المثال 474 ‎N-[4-(6—Chloropyridin—-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2—-chloro—4-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide‏

‎NH,‏ ‎I N Cl‏ ب 0-5-0 ‎F‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎cl H‏ وفقا ‎chad‏ العام ‎(GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-2-(6-chloropyridin—3-yl)-N—‏ ‎[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide‏ )0.21 ملي مول) و -2 ‎chloro—4—(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )13.7 ملغ؛ 0.0272 ملي ‎(Je‏ الناتج 23 النقاوة %100( ‎JEN Cpa)‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.21 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESIpos): m/z = 504 [M+H]‏ المتال 475 ‎2-(2,4-Dichlorophenyl)-N—[4—(5—-fluoropyridin-3-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide 0‏ يم ‎"Hz‏ ‏ب | 0-5-0 ‎Cl 0 2 E‏ ‎N‏ ‎cl H‏ وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2—(5-‏ ‎fluoropyridin—3-yl)benzenesulfonamide‏ )0.25 ملى مول) و -2,4) ‎dichlorophenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )16.0 ملغ؛ 0.0352 ملي ‎(Je 15‏ امنتجا 14 النقاوة 6100). الاسْتَشرابٌ ‎Gus - JED‏ الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.11 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 454 [M+H]‏

‎Jud‏ 476 ‎2-(2-Fluoro—4-methylphenyl)-N-[4—(5-fluoropyridin—3-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎"Hz‏ ‏بح | 0-5-0 ‎HC o NE‏ ‎N‏ ‎H‏ £ وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5—-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2—(5-‏ ‎fluoropyridin—-3-yl)benzenesulfonamide‏ )0.25 ملي مول) و ‎(2-fluoro-4-‏ ‎methylphenyl)acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )42.2 ملغ؛ 0.101 ملي مول» الناتج 9640, النقاوة 9673). ‎JEN Cpa)‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.03 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 418 [M+H] 0‏ المثال 477 ‎2-[4-(Difluoromethyl)phenyl]-N—[4—(5-fluoropyridin-3-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‏يم ‎"Hz‏ ‎F 0-5-0 | =‏ “OL 2 F

N

H

5 وفقا للإجراء العام ‎«GP6.2‏ تحول ‎5-amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-5‏ ‎(5—fluoropyridin-3-yl)benzenesulfonamide‏ )0.25 ملى مول) و -4]

‎(difluoromethyl)phenyl]acetic acid‏ إلى المركب المذكور في العنوان )27.5 ملغ؛ ‏2 ملي مول١امنتجا‏ 9625) النقاوة ‎(%T8‏ ‏الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.00 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 436 [M+H] ‎478 Jud 5 2-(2-Chlorophenyl)—N-[4-(4-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2 0-5-0 N= 1 > < 0 ‏ناآ‎ 0

Cl : ‏وفقا للإجراء العام 601.2 و 602.1 و 603.3 و ‎«GP4.1‏ تحول ‎2-chloro-N—(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 0‏ )500 ملغ؛ 1.29 ملي مول)؛ و ‎)2- ‏ملغ» 1.94 ملي مول) و‎ 210) 4-cyclopropyl-1H-pyrazole ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )330 ملغ؛ 1.94 ملي مول) دون تنقية للمركبات الوسيطة إلى ‏المركب المذكور في العنوان وثقي في النهاية مرتين بواسطة ‎SAI) al BAD Cdn‏ ‎| Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏ملي مولء الناتج 962 على 4 خطوات؛‎ 0.00232 «ale 1) ( formic acid%0.1 ‏ماء+‎ 15 ‎(%9T ‏النقاوة‎ ‏الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.27 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 431 [M+H] ‎(400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 0.55 - 0.61 (m, 2H), 0.84 - 0.90 (m, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 1H), 3.89 (s, 0

‎2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.88 (s,‏ ‎1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).‏ المثال 479 والمثال 480 ‎Lad‏ للإجراءات العامة 2. ‎GP1‏ و 1 ‎GP2.‏ و ‎GP3.3‏ و 1 .64 تحول ‎2—chloro—N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 5‏ )500 ملغ؛ 1.29 ملي مول)» ‎4,6-difluoro—2H-benzotriazole‏ )300 ملغ» 1.94 ملي مول) و 2( ‎fluorophenyl)acetic acid‏ )267 ملغ؛ 1.74 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة إلى المركبين المذكورين في العنوان التي ثقيا وفصلها في النهاية بواسطة الاسْتشرابٌ السَائِلَ ‎il‏ ‏الإنْجَاز ‎(HPLC)‏ التحضيري ‎Chromatorex C-18)‏ 10 ميكروميتر, 125 ‎X‏ 30 مم؛ ‎Acetonitrile 0‏ / ماء+ ‎das «( formic acid%0.1‏ إجراء تثقية أخرة ‎adil Bld GaN‏ ‎(HPLC) lady!‏ التحضيري ‎Phenomenex Kinetex C18 EVO)‏ 5 ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم ‎k, Acetonitrile‏ / ماء+ %0.2 ‎ammonia‏ مائية )%32( ‎Jud‏ 479 ‎N-[4-(4,6-Difluoro—-2H-benzotriazol-2-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎fluorophenyljacetamide 5‏ ‎F‏ ‎Hz‏ ‎N= F‏ 0-5-0 2 ا هَ 0 ‎N‏ ‎H‏ £ 11 ملغ؛ 0.0238 ملي ‎(Je‏ الناتج 962 على 4 خطوات»؛ النقاوة %95 الاسْتِشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ل): المعدل = 132 دقيقة؛ ‎MS‏ ‏5وداق)): ‎[m/z = 460 [M-H‏ -

(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 3.84 (s, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.52 = 7.61 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.93 (s, 1H). 480 ‏المثال‎ 5

N-[4-(4,6-Difluoro—1H-benzotriazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide

Hz 0-5-0 N=N F g aS! 0 ‏ؤ‎ N F £ H 17695 ‏ملغ؛ 0.0132 ملي مول» الناتج 961 على 4 خطوات؛ النقاوة‎ 1

MS ‏(الطريقة ل): المعدل = 1.22 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلي‎ ls - JEN ‏الاسْتِشْرابُ‎ 0 (ESlpos): m/z = 460 [M-H]- (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 3.85 (s, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.93 (s, 1H). 5 482 ‏المتال 481 والمثال‎ 2-chloro-N- ‏يتحول‎ «GP4.1 ‏و‎ GP3.3 ‏و 602.1 و‎ GP1.2 ‏وفقا للإجراءات العامة‎ ‏ملغ؛ 1.29 ملي‎ 500) (2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide (2 ‏ملغ» 1.94 ملي مول) و‎ 300) 4,6-difluoro—2H-benzotriazole ‏مول)»‎ ‏ملغ؛ 1.74 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة إلى‎ 296) chlorophenyl)acetic 860 20

Fadl ‏السَائِلْ‎ Lydney) ‏المركبين المذكورين في العنوان الذان ثقيا وفصلا في النهاية بواسطة‎ ‏مم؛‎ 30 X 125 ‏ميكروميتر,‎ 10 Chromatorex C-18) ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنْجَاز‎ ‎adil Bled) ‏تلاه تنقية أخرى با لاسْتِشْرابٌ‎ «( formic acid%0.1 ‏ماء+‎ / 06 x 100 ‏ميكرون‎ 5 Phenomenex Kinetex C18 EVO) ‏ا10!)التحضيري‎ ©( lady! .).)7632( ‏مائية‎ ammonia 900.2 ‏ماء+‎ / k, Acetonitrile ‏مم‎ 5 481 ‏المتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4,6-difluoro—-1H-benzotriazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎Hz ‎0-5-0 N=N F g aS! 0 ‏ؤ‎ N F

Cl H %95 ‏الناتج 962 على 4 خطوات؛ النقاوة‎ (Jge ‏ملي‎ 0.0222 (3. 10.6 10

MS ‏(الطريقة ل): المعدل = 1.28 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الاسْتِشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ (ESlpos): m/z = 476 [M-H]- (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 3.95 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.54 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.95 (s, 1H). 5 482 ‏المتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4,6-difluoro-2H-benzotriazol-2-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide

‏عي‎ ‎0-5-0 N= F 4 0 ‏هَ‎ 17

N cl H %95 ‏الناتج 962 على 4 خطوات؛ النقاوة‎ (Joe ‏ملي‎ 0.0274 (ale 13.1

MS ‏(الطريقة ل): المعدل = 1:36 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED ‏الاشتشرابٌ‎ ‎(ESlpos): m/z = 476 [M-H]- (600MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (IH-NMR) ‏الزَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 5 3.95 (s, 2H), 7.31 = 7.37 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.97 (s, 1H). 483 Jul 2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[2~(trifluoromethyl)-1,3-thiazol- 0 5-yllphenyl}acetamide 1 N F 0-5-0 ‏مهملا‎ ‎0 5 F

N cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 0.65 ملي مول) و‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide ‏ملغ؛ 1.19 ملي مول) إلى المركب‎ 275) 5-bromo-2—(trifluoromethyl)-1,3-thiazole 5 ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنْجَاز‎ adsl ‏المذكور في العنوان وثقي بواسطة الاسْتِشرابُ السَائِل‎

‎Waters XBridge C18 5)‏ ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم , ‎Acetonitrile‏ / ماء+ 7060.1 ‎al 11) (formic acid‏ 0.0462 ملي مولء الناتج ‎(%T‏ النقاوة 9697). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ ‎Canal)‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.16 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 476 [M+H]‏ الرَنينٌ المِعْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR)‏ ‎(s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.53 - 7.58 (m,‏ 3.91 ‎3H), 7.90 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).‏ المثال 484 والمثال 485« والمثال 486« والمثال 487 والمثال 488 أضيف ‎(Js 2) acetonitrile‏ إلى خليط من ‎2-(2-chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-‏ ‎1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyllacetamide 0‏ )200 ملغ» 0.48 ملي مول)؛ و ‎«le 600) sodium trifluoromethanesulfinate‏ 3.85 ملي مول) و ‎copper (Il)‏ ‎triflate‏ )35 ملغ؛ 0.10 ملي مول)؛ تحت الأرجون. أضيف ‎tert—butylhydroperoxide‏ ‏)%70 وزنا في الماء 0.53 ملء 3.85 ملي مول) قطرة قطرة إلى الخليط ‎«alll‏ مع التقليب الشديد؛ لمدة أكثر من 30 4280 بواسطة مضخة ممحقن. بعد التقليب لمدة 15 ساعة إضافية رشح 5 خليط التفاعل. وزكز ‎dal)‏ الناتجة في تحت التفريغ إلى حوالي 1 مل وثقي بواسطة ‎Chae)‏ ‎CEL‏ الرّفيعُ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ معطيا وفصل المركبات المذكورة في العنوان. المثال 484 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoyl-2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide‏

‏اا‎ ‎7 ‎H, N _0 ‏حدصي‎ ‎57 N 0 ‏ص‎ ‎0 ‎N F

H FF

Cl 9765 ‏ملغ؛ الناتج %1 النقاوة‎ 0.9

MS ‏(الطريقة م): المعدل = 2.63 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتشرابٌ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 484 [M+H] (600MHz, CD3CN) § [ppm] 3.99 (1H-NMR) ‏المِغْناطيِسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Gull 5 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H). 485 ‏المثال‎ ‎2-[2-Chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1- ‎yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide 0

ZN

7

H, N _0 ‏حدصي‎ ‎57 N 0 ‏و‎ ‎F F . 0

N

H

Cl %85 ‏ملغ؛ الناتج 062 النقاوة‎ 6.5

MS ‏(الطريقة م): المعدل = 2.64 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - JEN ‏الاشتشرابٌ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 484 [M+H] (600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 3.99 (IH-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ النَووِيٌ البروتوني‎ Sali (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H). 5 486 ‏المتال‎ ‎2-[2-Chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1- ‎yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide ‎ZN ‎HoN NT _s?° N / 0 ”

FF

F 0

N F

H FF

Cl 9690 ‏ملغ؛ الناتج 2 النقاوة‎ 5.0 10

MS ‏(الطريقة م): المعدل = 2.93 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED pda) +(ESlpos): m/z = 484 [M+H] (600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 3.94 (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَووِيٌ البروتوني‎ Soll (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.47 (d, 1H). 5 487 ‏المتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoyl-2- ‎(trifluoromethyl)phenyllacetamide

‏عمل‎ ‎E F 0-5-0 ) ‏حر‎ ‎=N ‎HN ‎0 ‎Cl ‎%90 ‏ملغ؛ 961 الناتج؛ النقاوة‎ 7

MS ‏(الطريقة م): المعدل = 2.33 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED pda) +(ESlpos): m/z = 484 [M+H] (600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 3.94 (IH-NMR) ‏البروتوني‎ (595i ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Soll 5 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.47 (d, 1H). 488 Jul 2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1- yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide 0

ZN

7 ‏و‎ N _0 ‏كردي‎ ‎57 N 0 ‏ص‎ ‎0 ‎N F

H FF

F Cl

FF

%90 ‏ملغ؛ الناتج %2 النقاوة‎ 5.3

الاشتشرابٌ ‎JSAM‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة م): المعدل = 2.89 دقيقة؛ ‎MS‏

+(ESlpos): m/z = 552 [M+H]

(600MHz, CD3CN) 5 [ppm] 4.13 (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Guill

(s, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.92 (s,

1H), 8.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.71(s, 1H). 5

المثال 489 والمثال 490 والمثال 491

يُضاف ‎(Js 1.5) acetonitrile‏ إلى خليط من ‎2-(2-chlorophenyl)-N—-(4-[1-‏

(difluoromethyl)—1H-pyrazol-4-yl]-3-

‎«zl 150) {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)acetamide‏ 0.30 ملي مول)ء 5 ‎sodium trifluoromethanesulfinate‏ )378 ملغ» 2.42 ملي مول) ‎copper (Il)‏

‎tert- ‏ملغ؛ 0.06 ملي مول)؛ في وجود الأرجون.و يُضاف‎ 22) triflate

‎butylhydroperoxide‏ (9670 وزنا في الماء» 0.33 مل» 2.42 ملي مول) قطرة قطرة إلى

‏الخليط الناتج؛ مع التقليب الشديد لمدة أكثر من 30 دقيقة بواسطة مضخة ممحقن. بعد التقليب

‏لمدة 15 ساعة إضافية رُشح خليط التفاعل. وزكزت الرُشاحَة الناتجة تحت التفريغ إلى حوالي 1 مل وثقيت بواسطة ‎CLAN dia)‏ الرّفيغ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ معطيا مركبات وسيطة كما يلي:

‎2-(2-chlorophenyl)-N—-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-

‎{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-2-

‎2- ‏ملغ؛ الناتج %3.0 « النقاوة %95(( و‎ 5.4) (trifluoromethyl)phenyl}acetamide [2-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N—(4-[1-(difluoromethyl)-1H- pyrazol-4-yl]-3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)acetamide 0

‏)6.1 ملغ؛ الناتج %3.2< النقاوة 9690)؛ و ‎2~(2-chlorophenyl)-N—{4-[1-‏ ‎(difluoromethyl)—1H-pyrazol-4-yl]-5-‏ ‎{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyltacetamide‏ )5.0 ملغ؛ الناتج962.8» النقاوة ‎(P95‏ و -2)-2 ‎chlorophenyl)-N—(4-[1-(difluoromethyl)-5—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 5‏

‎4-yl]-3-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)acetamide‏ )2.3 ملغ؛ الناتج 961.2» النقاوة %90( وأعيد إذابة هذه المركبات الوسيطة بشكل منفصل في ‎(Je 0.5) Methanol‏ وأضيفت 38 المائية (0.5 مل)؛ تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين. وأضيف الماء وأستخلص الخليط الناتج ثلاث مرات باستخدام ‎dichloromethane‏ عُسلت الطبقات العضوية الملغموعة بالمحلول الملحي؛ وجُففت وركزت تحت التفريغ معطية المركبات المذكورة في العنوان. المتال 489 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-‏ ‎sulfamoyl-2—(trifluoromethyl)phenyl}acetamide 0‏ 0 0ر2 !اودوع ا — ‎F‏ ‎pent‏ ‎F F‏ ‎HN‏ ‏0 ‎Cl‏ ‏3 ملغ؛ %3 الناتج؛ النقاوة 9695 ‎SLED pda)‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة م): المعدل = 2.64 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESIpos): m/z = 509 [M+H]‏ ‎Sut 5‏ المِغْناطيسِيٌ النَووِيٌ البروتوني ‎(600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 3.92 (IH-NMR)‏ ‎(s, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.46 (m,‏ ‎1H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).‏

490 ‏المتال‎ ‎Chloro—-3~(trifluoromethyl)phenyl]-N-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol—- ‎4-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide ‎0 ‏الح‎ ‎> N—(

F

HN

0

Cl

F

%90 ‏ملغ؛ الناتج %3 النقاوة‎ 5.0 5

MS ‏(الطريقة م): المعدل = 2.82 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتشرابٌ‎ ‎+(ESIpos): m/z = 509 [M+H] ‏(ى؛‎ 3.99 [»] CD3CN) ‏لا‎ (MHZ600) (IH-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ 5953( البروتوني‎ Sal 1H) « 7.68 H)1 ‏زم‎ 7.49 (1H) 7.42 (d ‏بطل‎ 7.40 (t H)2 ‏سنس‎ 5.50 2H) ‏بطل ) 8.38« بطل‎ «8.22 (d ‏رتل‎ 7.89 (s ‏رم ارت 7.79 زف ارتل‎ 7.75 0 (1H ¢8.88 (s 491 ‏المتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5- ‎sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenylacetamide

0 ‏لعن‎ "2_n F

N

0 = =

N

Cl H

FTF

F

%90 ‏ملغ؛ الناتج %3 النقاوة‎ 4.6

MS ‏(الطريقة م): المعدل = 2.92 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الاشتشرابٌ السَّائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ +(ESIpos): m/z = 509 [M+H] (600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 3.95 (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَووِيٌ البروتوني‎ Soll 5 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H). 492 ‏المتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H- ‎pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}lacetamide 10 0

OaN H 2_N ‏م‎ ‎N ‎F ‎N F' F cl H %80 ‏ملغ؛ الناتج %1 النقاوة‎ 2.4

MS ‏(الطريقة م): المعدل = 2.87 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتشرابٌ‎ ‎+(ESIpos): m/z = 509 [M+H]

‎Sal‏ المِغْناطيِيٌ النَووِيٌ البروتوني ‎(600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 3.92 (IH-NMR)‏ ‎(s, 2H), 5.50 (bs, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.59 (t,‏ ‎1H), 7.81 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).‏ المثال 493 والمثال 494 يُضاف فى أنبوب الضغط إلى خليط ‎2-(2-chlorophenyl)=N—(4-[1-(w‏ ‎(difluoromethyl)—1H-pyrazol-4-yl]-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)acetamide‏ )200 ملغ» 0.40 ملي ‎(Js‏ و ‎1-chloromethyl-4-fluoro—1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane‏ ‎bis(tetrafluoroborate)‏ )280 ملغ» 0.81 ملي مول)؛ في وجود ‎«argon‏ و ‎acetonitrile‏ ‏0 (2 مل) . فلب الخليط الناتج بشدة عند 80 درجة ‎Ligic‏ لمدة 15 ساعة؛ ثم ركز تحت التفريغ وثقي بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎adil (BEd)‏ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ معطيا المركبان الوسيطان التالية:-2 ‎(2—chlorophenyl)-N-(4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-2-fluorophenyl)acetamide‏ )18.5 ملغ» امنتجا %8.5 النقاوة %95( و ‎2-(2-chlorophenyl)=N—(4-[1-‏ ‎(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5- 5‏ ‎{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-2-fluorophenyl)acetamide‏ )4.9 ملغ؛ امنتجا %2.0( النقاوة %85( أعيد إذابة هذان المركبان الوسيطان بشكل منفصل فى ‎(Je 0.5) methanol‏ وأضيفت 38 المائية (0.5 مل)؛ تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين. أضيف الماء وأستخلص الخليط الناتج ثلاث مرات باستخدام ‎clus dichloromethane‏ الطبقات العضوية المجمعة بالمحلول الملحي؛ وجُففت وزكزت في تحت التفريغ منتجا المركبان المذكوران في العنوان. المتال 493 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-‏ ‎fluoro—3-sulfamoylphenyl}acetamide‏

0

SNIP 2 F ‏لطر‎ ~ 0 F

QL, cl H %95 ‏الناتج %8 النقاوة‎ Fan 16.1

MS ‏(الطريقة م): المعدل = 2.41 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الاسْتِشرابُ السَّائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ +(ESlpos): m/z = 459 [M+H] (600MHz, CD3CN) [ppm] 3.95 (IH-NMR) ‏البروتوني‎ ysl ‏الرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ‎ 5 (s, 2H), 5.95 (bs, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.47 (s, 1H). 494 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluioromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2- 0 fluoro—5-sulfamoylphenyl}acetamide 0 oN H 2_N ‏م‎ ‎N ‎0 YF

N cl HF %85 ‏ملغ؛ الناتج 062 النقاوة‎ 4.1

MS ‏(الطريقة م): المعدل = 2.56 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتشرابٌ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 459 [M+H] 5

(600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 3.95 (IH-NMR) ‏البروتوني‎ (595i ‏المِغْناطيِيٌ‎ Sali (s, 2H), 5.62 (bs, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.90 (d, 1H). 495 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(dimethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide 1 2 5 CH 0=8=0 ‏الام‎ ‎| ‏بر‎ ‎0 N CH,

N cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 0.65 ملي مول) و‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide ‏ملغ؛ 0.59 ملي مول) إلى‎ 123) 4-bromo-N,N-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine 0 ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنجَاز‎ adil CHAN ‏بواسطة الاسْتِشرابُ‎ (Bh ‏المركب المذكور في العنوان‎ 760.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile ‏مم‎ 30 xX 125 , ‏ميكروميتر‎ 10 Chromatorex 0-18( (%9T ‏ملغ» 0.0665 ملي مول» الناتج %10( النقاوة‎ 30) (formic acid

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.13 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - SLED ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 452 [M+H] 5 (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 3.06 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.65 (s, 1H). 496 ‏المثال‎ 0

2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4—(1,2-thiazol-5- yl)phenyllacetamide

Hz 0-5-0 [ °N 0 5

N cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملي مول) و‎ 0.65 «le 300) sulfamoyl}phenyl)-2~(2-chlorophenyl)acetamide 5 ‎S-bromo-1,2-thiazole‏ )195 ملغ؛ 1.19 ملي مول) إلى المركب المذكور في العنوان ‎Waters XBridge ( ‏التحضيري‎ (HPLC) lady adil Jalil Gl pinay) ‏وثقي بواسطة‎ ‎x 100 (55. C18 5‏ 30 مم , ‎Acetonitrile‏ / ماء+ ‎formic acid%0.1‏ (¢ تلاه تنقية ‎Waters Phenomenex ) ‏التحضيري‎ (HPLC) lady) adil Jala ‏أخري بالاسْتِشرابُ‎ formic %0.1 +: / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ 5 Kinetex EVO C18 0 ‎.)9697 ‏ملغ» 0.0159 ملي مولء الناتج %2( النقاوة‎ 6.5) (acid ‏الاسْتِشرابٌ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة الأولى): المعدل = 1.25 دقيقة؛ ‎+MS ‏005ا5)‎ MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H] ‎(400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.41 - 7.52 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 5 ‎7.88 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.76 (s, 1H). ‏المتال 497 ‎1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetylJamino}-2-sulfamoylphenyl)-N- ‎cyclopropyl-N-methyl-1H-pyrazole—4-carboxamide

0-5-0 ‏نم‎ ‎0 2 N—<] ‏مك‎ 6 cl : methyl 1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}— ‏تحول‎ (GP7.1 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 0.22 ملي مول) و‎ 100) 2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazole—-4-carboxylate (Je 0.25 ‏(فقط‎ THF ‏ملي مول) في‎ 0.56 «ile 39.6 ( N-methylcyclopropanamine (HPLC) ‏الإنجّاز‎ adil (Sled) ‏إلى المركب المذكور في العنوان وثقي بواسطة الاسْتِشرابُ‎ 5 ‏ماء+‎ / Acetonitrile ‏مم‎ 30 X 125 ‏ميكروميتر,‎ 10 Chromatorex )0-18( ‏التحضيري‎ ‎(HPLC) lady) adil Jalal) ‏بالاسْتِشْرابُ‎ (gal ‏تلى ذلك تنقية‎ o formic acid%0. 1 + ‏ماء‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) ‏التحضيري‎ ‎.)9697 ‏ملغ» 0.00492 ملي مول الناتج 962 النقاوة‎ 2.4) ( formic acid%0. 1

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.99 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JE ‏الاسْتِشرابُ‎ 0 +(ESlpos): m/z = 488 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنينٌ المِغُْناطيسِيٌ النَوَويَّ البروتوني‎ 0.58 - 0.64 (m, 2H), 0.80 - 0.87 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.81 (s, 15 1H). 498 ‏المثال‎ ‎2~(2-Chlorophenyl)-2-hydroxy-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)- ‎1H-pyrazol-1-yl]phenyl}ethanamide

‎We‏ ‎N=\ fF‏ 0-5-0 مب ل © أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‏8806 ا/0060[ال1-7-ا1820/ا0 )160 ‎«zl‏ 0:35 ملي مول)؛ في ‎ethylene glycol‏ ‎(Je 1.2)‏ في وعاء الميكروويف المغلق بالضغط )5 ‎(Je‏ و ‎copper (ll) trifluoroacetate‏ ‎«gle 151) hydrate 5‏ 0.52 ملي مول)؛ وأغلق الوعاء بحاجز وسشخنت القارورة عند 150 درجة مثوية لمدة 12 ساعة. أضيف ‎Dichloromethane‏ )30 مل) والماء (20 مل)؛ وفصلت الطبقات؛ وأستخلصت الطبقة المائية ب ‎x 2( dichloromethane‏ 30 مل)؛ وجمعت الطبقات العضوية؛ وجُففت بوجود ‎sodium sulfate‏ « وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي خليط التفاعل الخام باستخدام الاسْتِشرابٌ ‎(HPLC) lady! adsl CELA‏ التحضيري ( ‎Waters‏ ‎XBridge 0185 0‏ ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم , ‎Acetonitrile‏ / ماء+ ‎formic acid%0.1‏ ( تلى ذلك ‎dan‏ أخرى بالاسْتِشرابُ السَائِلُ ‎(HPLC) lady) adil‏ التحضيري ( ‎Waters‏ ‎XBridge C18 5‏ ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم , ‎Acetonitrile‏ / ماء + 9060.2 ‎ammonia‏ مائية (9632).) منتجا إلى المركب المذكور في العنوان (1.5 ‎cide‏ 0.003 ملي مول الناتج 961؛ النقاوة %98( الاسْتِشْرابُ ‎Jad‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة 8): المعدل = 0.98 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 474 [M+H]‏ ‎Guill‏ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎MHz, DMSO-d6) 5 ppm (1H-NMR)‏ 400( ‎(d, 1 H) 6.77 (brs, 1 H) 7.29 - 7.49 (m, 5 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H)‏ 5.53 ‎(dd, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 10.72 (s, 1 H)‏ 8.07 المثال 499

‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-chloro-5-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yllphenyl}acetamide‏ ‎Hz‏ ‎N=\ fF‏ 0-5-0 ‎Cl ,‏ أذيب ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-(3-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4-‏ ‎[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl)acetamide 5‏ )135 ملغ» 0.26 ملي مول) ؛ في ‎(Je 1) dichloroethane‏ في وعاء الميكروويف المغلق بالضغط (5 مل) و ‎«ale 91) copper (II) trifluoroacetate hydrate‏ 0.32 ملي مول)؛ وأغلق الإناء بحاجز وشخنت القارورة عند درجة حرارة 130 م 24 ساعة. أضيف ‎ammonia 5 (Je 3) Methanol‏ المائية (9625» 1 مل) وشخنت القارورة عند 50 درجة مئوية لمدة 36 ساعة. أضيف ‎Dichloromethane 0‏ )30 مل) وأضيف الماء (20 ‎«(de‏ ونُصلت الطبقات» وأستخلصت الطبقة المائية ب ‎x 2( Dichloromethane‏ 30 مل)؛ وجمعت الطبقات العضوية؛ وجُففت على ‎«sodium sulfate‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقي الخليط الناتج عن ‎Shai! Gob‏ السَّائِلْ ‎adil‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ التحضيري )5 ‎Waters XBridge C18‏ ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم , ‎Acetonitrile‏ / ماء+ ‎(formic acid%0.1‏ منتجا المركب المذكور في العنوان )5 ملغ؛ 0.01 ملي مول»امنتجا 964 على ‎(pasha‏ النقاوة 9681). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.26 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 493 [M+H]‏ الرَنينٌ المِغُْناطيسِيٌ النَوَويَّ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: (IH-NMR)‏ ‎(s, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 8,06 (d, 1H),‏ 3.94 ‎(d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,35 (s, 1H). 0‏ 8,25 ‎Jul‏ 500

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-3-hydroxy—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

N H, OH

Ford. 0 cl : 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—1H-pyrazol-1-yl)- ‏وضع‎ ‎0.425 «ik 200) 3{[(dimethylamino)methylene] sulfamoyl}phenyllacetamide 5 ملي مول) في وعاء الميكروويف المغلق بالضغط )5 مل)؛ وأغلق الإناء بالضغط رش بالأرجون لمدة 5 دقائق. وأضيف محلول مكون من ‎(1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(l)‏ ‎dimer‏ )14 ملغ» 0.021 ملي مول)» و الا110/ا010- 2,2 - ا/1نا01-1611-0-'4,4 )11.4 ملغ؛ 2 ملي مول) )129.4 ملغ» 0.51 ملي مول) في ‎(Je 0.42) THF‏ التي تم تقليبه في 0 80000 لمدة ساعة واحدة عند 80 درجة مئوية في محيط من الأرجون. ثم شخن الوعاء عند 80 درجة مئوية لمدة 24 ساعة؛ ويعد ذلك أزيل المذيب تحت ضغط منخفض. أضيف ‎Potassium‏ ‎hydroxide‏ )72 ملغ» 1,27 ملي مول) وماء )2 ‎(de‏ و ‎dimethylformamide‏ )2 مل)؛ وأضيف ‎hydrogen peroxide‏ )%30 محلول في ‎celal‏ 0:13 مل» 1627 ملي مول) قطرة قطرة. قُلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة بعد ذلك أضيفت ‎ammonia‏ المائية ‎ld (4) 5‏ الخليط عند رت طوال الليل. وأضيفت كمية إضافية من ‎ammonia‏ المائية )6 مل) وكُلب الخليط لمدة 48 ساعة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. أضيف ‎Dichloromethane‏ ‏)30 مل) والماء )20 مل)؛ وفصلت الطبقات» وأستخلصت الطبقة المائية باستخدام ‎x 2) Dichloromethane‏ 30 مل) و ‎ethyl acetate‏ )30 مل)؛ وجمعت والطبقات العضوية؛ وجُففت على ‎sodium sulfate‏ وأزبلت المذيبات تحت ضغط مخفض. ثقية المادة ‏0 الصلبة أولا بواسطة الاسْتِشرابُ الوامض (/1/6011:0©01 2:98 إلى 20:80) تلي ذلك تنقية بالاسْتِشرابُ ‎(HPLC) lady) adil (Bad‏ التحضيري ‎Waters XBridge C18)‏ 5 ميكرون

‎x 100‏ 30 مم , ‎Acetonitrile‏ / ماء+ 960.1 ‎(formic acid‏ منتجا المركب المذكور في العنوان )5.5 ملغ؛ 0.01 ملي مول الناتج 963 على 3 خطوات؛ النقاوة 9695). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.84 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(MS (ESlpos): m/z = 431 [M+H]‏ الرَنينٌ المِعْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR)‏ ‎(s, 2H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 (br s, 2 H)‏ 3.90 ‎(d, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 10.79 (s, 1 H)‏ 7.55 ‎(brs, 1 H)‏ 12.45 - 11.35 المثال 501 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin—1-yl)-3- 0‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎\H2‏ ‎N=‏ 0-5-0 لا ‎N‏ ‎cl H‏ ‎Lad‏ للإجراءات العامة 2. ‎GP1‏ و ‎GP2.4‏ و ‎GP3.2‏ و ‎2—chloro—N-J sx ,GP4.3‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 ملي ‎1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine «(Js 15‏ )231 ملغ؛ 1.94 ملي مول) و -2) ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )352 ملغ؛ 2.07 ملي مول) إلى المركب المذكور في العنوان دون تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المذكور في العنوان وثقي في النهاية عن ‎Gob‏ ‏الاسْتِشرابُ ‎(BLA‏ الرَّفِيعُ ‎(HPLC) lady)‏ التحضيري ‎Chromatorex C-18)‏ 10 ميكروميتر, 125 ‎x‏ 30 مم ‎Acetonitrile‏ / ماء+ ‎formic acid%0.1‏ )؛ تلى ذلك تنقية 0 أخرى بالاسْتِشْراب ‎(HPLC) lady) adil Cola‏ التحضيري (5 ‎Waters XBridge C18‏

0.0100 ‏ملغ؛‎ 4.4( ) formic acid%0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ ‎(%99 ‏الناتج %1 على 4 خطوات»؛ النقاوة‎ (Je ‏ملي‎ ‎MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.72 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 442 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (1H-NMR) ‏البروتوني‎ GY ‏المِغْناطيِيٌ‎ So 5 3.93 (s, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 10.87 (s, 1H). 502 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-3- 0 sulfamoylphenyllacetamide

NH CH, 0-5-0 5 ‏و" ملأ ا‎ 0 N

N

Cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 0.65 ملي مول) و‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide ‏ملغ؛ 0.59 ملي مول) إلى المركب‎ 114) 2-bromo-4,5-dimethyl-1,3-thiazole 5 ‏التحضيري‎ (HPLC) lady adil Gilad Chas) ‏بواسطة‎ (Ay ‏المذكور في العنوان‎ %0.2 +c / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) (%99 ‏مائية )%32( )2.5 ملغ» 0.00573 ملي مول» الناتج 761 النقاوة‎ 38

MS ‏(الطريقة 8): المعدل = 1.19 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED pda) +(ESlpos): m/z = 436 [M+H] 0

(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.79 (s, 1H). 503 ‏المثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)-3~ sulfamoylphenyllacetamide

N ‏وم‎ C Hj 0-5-0 s—

CH

N 3 cl H ‏لا‎ N—(4-bromo—-3—- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ {[(dimethylamino)methylene]-sulfamoyl}phenyl)-2-(2- 0 5-bromo-2,4-dimethyl- ‏ملغ» 0.65 ملي مول) و‎ 300) chlorophenyl)acetamide ‏ملي مول) إلى المركب المذكور في العنوان وثقي بواسطة‎ 0.59 «gle 114( 1,3-thiazole ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5( ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإجَاز‎ adil ‏الاسْتِشرابُ السَائِلْ‎ ‏)؛ وتبع ذلك تتقية أخرى‎ formic acid%0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100

Laomatic XBridge C18) ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنجَاز‎ adil JAAN ‏بالاسْتِشْرابُ‎ 5 2.4) (%32) ‏مائية‎ ammonia %0.2 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ ‎(%99 ‏ملغ؛ 0.00551 ملي مولء؛ الناتج %1 النقاوة‎

MS ‏(الطريقة 8): المعدل = 0:94 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - (BLAH ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 436 [M+H]

(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 2.03 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 3H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.69 (s, 1H). المثال 504 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0-5-0 SM

CH

N 3

Cl H وفقا للإجراء العام ‎«GP8.2‏ تحول ‎N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]-‏ ‎sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide‏ )300 ملغ؛ 0.65 ملي مول) و ‎«ie 106) S-bromo-4-methyl-1,3-thiazole 0‏ 0.59 ملي مول) إلى المركب المذكور ‎Waters ( ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإجَاز‎ adil Jalal) Cai) ‏بواسطة‎ iby ‏في العنوان‎ ‎«( formic acid%0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ XBridge C18 5 ‏يليه تنقية أخرى بالامْتشرابٌ ‎adsl (slid)‏ الإنْجَاز ‎(HPLC)‏ التحضيري ) ‎Laomatic XBridge‏ ‎(%32) ‏مائية‎ ammonia 960.2 +L / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ 5 C18 .)9697 ‏النقاوة‎ (%l ‏ملغ؛ 0.00877 ملي مول» إنتاج‎ 3.7) 5 ‏الاشتشرابُ ‎(BLAH‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة 8): المعدل = 0.90 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 422 [M+H] ‎(400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful ‎2.13 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 5H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.71 (s, 1H). 0

المثال 505

N-{4—-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4- dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-chlorophenyl)acetamide

WH

0-5-0 N= 0 - NH,

N cl H

N-{4—-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4- ‏أُذيب‎ 5 403) dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2—-(2-chlorophenyl)acetamide ملغ» 435 ميكرو مول ؛ ونقاوة %60( في ‎(Je 5.6) Dichloromethane‏ وعولج ب ‎trifluoroacetic acid‏ )1.7 مل» 22 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال ‏الليل. ركز الخليط تحت الفريغ وثقي بواسطة الاسْتِشرابُ السَائِل الرَّفِيعُ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ معطيا 0 المركب المذكور في العنوان )28 ملغ؛ الناتج 7616 النقاوة %100( ‏الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0.74 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 406 (M+H) ‎(400MHz, DMSO-d6) § [ppm] (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (555i ‏المِغْناطيِيٌ‎ Sali ‎3.88 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.70 5 ‎(s, 1H). ‏المثال 506 ‎N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- ‎pyrazol-4-yl]-2,2-difluoroacetamide

N ‏و‎ 0 F 0-5-0 N=

Dy 0

N

Ci H

N-[1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetylJamino}-2-[(2,4~ ‏أُذيب‎ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,2~- ‎Dichloromethane ‏ميكرو مول» النقاوة97650) في‎ 182 «ile 231) difluoroacetamide ‏مل؛ 9.1 ملي مول) تلي ذلك التقليب عند‎ 0.7) trifluoroacetic acid ‏وعولج ب‎ (Je 3.6) 5

Fl BLED ‏درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ركز الخليط تحت التفريغ وثقي بواسطة الاسْتِشرابٌ‎ .)9699 ‏معطيا المركب المذكور في العنوان )8.6 ملغ؛ الناتج 9610؛ النقاوة‎ (HPLC) Slay!

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.98 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESIpos): m/z = 484 (M+H) (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏الرَنينٌ المِغْناطيِيٌ )555( البروتوني‎ 0 3.90 (s, 2H), 6.44 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.79 (s, 1H), 11.13 (s, 1H). 507 ‏المثال‎ ‎N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- 5 pyrazol-4-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide

F F

Nz G F 0-5-0 >

N o g NZ

N cl H

N-[1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetylJamino}-2-[(2,4~ ‏أُذيب‎ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,3,3- ‏ملغ» 214 ميكرو مول» النقاوة17650) في‎ 285) trifluoropropanamide ‏ملي مول)‎ 10.7 «ds 0.8) trifluoroacetic acid ‏مل) وعولج ب‎ 2.8) Dichloromethane ‏بواسطة‎ hg ‏تلي ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 195 دقيقة. ركز الخليط تحت التفريغ‎ 5 ‏الناتج 9613 النقاوة‎ (ale 14.9( ‏الاشتشرابُ الوامض معطيا المركب المذكور في العنوان‎ (%95

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.03 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Canal) ‏قِياسُ‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESIpos): m/z = 516 (M+H) (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏الرَنينٌ المِغْناطيِيٌ )555( البروتوني‎ 0 3.44 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.77 (s, 1H). ‏ب)‎ ln ‏والمثال 510 (مُصاوعٌ‎ (1 (a ‏المثال 508 (راسيمِي)؛ المثال 509 (مُصاوعُ‎ 508 ‏المثال‎ 5

N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanamide

F F

\H2 G F 0-5-0 >

N

0 ‏لا‎ H CHj

N cl H (x)-N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetylJamino}-2-[(2,4- ‏أذيب‎ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,3,3-trifluoro-2- 0

‎«ile 298) methylpropanamide‏ 350 ميكرو مول؛ النقاوة97680) في ‎Dichloromethane‏ ‎(Je 7)‏ وعولج ب ‎«da 1.3) trifluoroacetic acid‏ 17.5 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات . رُكز الخليط تحت التفريغ ‎ag‏ بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎CEE‏ ‏الرَفِيعُ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ معطيا المركب المذكور في العنوان (55 ملغ؛ الناتج 9630 النقاوة %100( ‎SLED pda)‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 108 دقيقة؛ ‎MS‏ ‏5 ع)): ‎+MS (ESlpos): m/z = 530 (M+H)‏ الرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] (1H-NMR)‏ ‎(d, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (s, 2H),‏ 1.35 ‎(m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 10‏ 7.45 ‎(d, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).‏ 8.36 فُصل 51 ملغ من المركب الراسيمي إلى مُصاوعُين ‎file‏ بواسطة بواسطة الاسْتِشرابٌ السَائِلٌ ‎(HPLC) lady) wis‏ لحالة اللأتناظر المِزَآتِي (الجهاز: ‎Sepiatec: Prep SFC100;‏ ها ‎Column: Chiralpak‏ 5 ميكرمتر 250 ‎x‏ 30 مم2 :؛ الشاطف أ : 002؛ الشاطف ب : ‎(Methanol 5‏ إيسوكراتيك: 9621 ب؛ التدفق 100.0 مل / دقيقة؛ درجة الحرارة: 40 درجة مثوبية؛ منظم الضغط الخلفي ‎:(BPR)‏ 150 بار؛ ‎(MWD)‏ © 254نانو مول) منتجا مُصاوِغْين كما المثال 509 ‎N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H-‏ ‎pyrazol-4-yl]-3,3,3-trifluoro—2-methylpropanamide (Enantiomer A) 0‏ ملغء النقاوة 9696 الاْتِشْرابُ ‎SLA‏ (الطريقة ن): المعدل = 2.56 دقيقة المثال 510

N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-3,3,3~trifluoro-2-methylpropanamide (Enantiomer B)

0 ملغء النقاوة 9699 الاْتِشْرابُ ‎SLA‏ (الطريقة ن): المعدل = 3.62 دقيقة المثال 511 (مَقرون راسيمئ)؛ والمثال 512 (مُصاوعٌ مِزْآتِي مَفُروق أ) والمثال 513 (مُصاوعٌ ‎Goa aba‏ ب) ‎Jud‏ 511 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(cis)-2,5-dimethylpyrrolidin—1-yl]-1H-‏ ‎pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide‏ ‎NH, H,C‏ ‎0=S=0 >‏ ‎N‏ ‏لا - ‎o‏ ‏0 ‎N 3‏

‎cl 10‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)—-N—-(3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-{4-‏ ‎(2,5-dimethyl-pyrrolidin—1-yl)-1H-pyrazol-1-yl}phenyl)acetamide‏ (خليط من مُصاوغات قَراغِيّة) )531 ملغ» 575 ميكرو مول» النقاوة9680) في ‎Dichloromethane‏ ‎(Je 7.4)‏ وعولج ب ‎trifluoroacetic acid‏ )2.2 مل؛ 28.8 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند

‏5 درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 5 ساعات. رُكز الخليط تحت التفريغ ‎Ay‏ عن طريق ‎Gad China)‏ ‎add‏ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ معطيا المركب المذكور في العنوان )23.5 ملغ؛ الناتج 968 النقاوة ‎lau sis § shai (%97‏ (.01650-1500161). الاسْتِشرابُ ‎JEN‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0:93 دقيقة؛ ‎MS‏ ‏5 ع)): ‎+MS (ESlpos): m/z = 488 (M+H)‏

(400MHz, 01/150-06( 6 [ppm] (1H-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ )555( البروتوني‎ Sal 1.57 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.19 (d, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.72 (s, 1H). 2-(2-chlorophenyl)-N—(4— ‏وهو المصاوغ المفروق الراسيمي‎ ¢ AY) ‏الجزء‎ Joab ‏حيث‎ 5 {4-[(trans)-2,5—-dimethylpyrrolidin—1-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-3- (%70 ‏ملغ» %21<« النقاوة‎ 85.6) sulfamoylphenyl)acetamide

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.02 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - SLED ‏الاشتشرابُ‎ ‎+MS (ESlpos): m/z = 488 (M+H) ‏ع)):‎ 5 (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏الرَنينٌ المِغْناطيِيٌ )555( البروتوني‎ 0 1.52 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).

CHEN ‏عن طريق بواسطة الاسشْتِشرابٌ‎ The ‏فُصل 80 ملغ من المركب الراسيمي إلى مُصاوعُين‎

Labomatic HD5000, ‏(الجهاز:‎ hal ‏لحالة اللأتناظر‎ (HPLC) ‏الإنجّاز‎ adil 5

YMC ‏العمود:‎ tLabocord-5000; Gilson 2-241, Labcol Vario 4000 hexane + 0.1 Vol-% ‏مم؛ الشاطف أ:‎ 30 x 250 ‏ميكرون‎ 5 Cellulose SC ‏في 20 دقيقة؛‎ ethanol; gradient: 20-50968 ‏8010ا/ا0161؛ الشاطف ب:‎ (99%) ‏التدفق 40.0 مل / دقيقة؛ الأشعة فوق البنفسجية © 254 نانو مول) منتجا المصاوغين التاليين:‎ 512 ‏المثال‎ 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(trans)-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl]-1H- pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide (Enantiomer A) %100 ‏ملغء النقاوة‎ 3

الاسْتِشراب ‎(BED‏ (الطريقة س): المعدل = 4.35 دقيقة المثال 513 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(trans)-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl]-1H-‏ ‎pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide (Enantiomer B)‏ 21 ملغ؛ النقاوة %99 الاسْتشراب السَائِلْ (الطريقة س): المعدل = 5.32 دقيقة المتال 514 ‎N-(4-{4-[(2,2-Difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-3-‏ ‎sulfamoylphenyl)-2-(2-fluorophenyl)acetamide‏ ‎NH:‏ ‎N= H‏ 0-5-0 g AN F

ما 0

1 2 Ay F

‎F 10‏ أنيب ‎N-(4-{4~[(2,2-Difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-3-[(2,4-‏ ‎dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-2-(2-fluorophenyl)acetamide‏ )420 ملغ؛ 7 ميكرو مول» النقاوة %60( في ‎(Je 5.4) Dichloromethane‏ وعولج ب ‎«Je 1.6 trifluoroacetic acid‏ 20.9 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة 5 طوال الليل. ركز الخليط تحت التفريغ وثقي بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎adil (Bal)‏ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ ‏معطيا المركب المذكور في العنوان (13.8 ‎(ile‏ الناتج 967 النقاوة 9695). ‎JEN Cpa)‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0.99 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 454 [M+H]‏

(400MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِئٌ النَوَوِيّ البروتوني‎ Gy 3.33 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 5.18 (t, 1H), 6.12 (tt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.74 (s, 1H). 515 ‏المثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-sulfamoyl-4-{4-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]- 1H-pyrazol-1-yl}phenyl)acetamide "2 0-5-0 ON

Ny/ N ‏عم‎ ‎LO ‎N F

Cl H 2-(2-Chlorophenyl)—N—(3-[(2,4- (diss ‏أذيب كلو‎ dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-{4-[(2,2,2~trifluoroethyl)amino]-1H- 0 ‎«ale 528) pyrazol-1-yliphenyl)acetamide‏ 455 ميكرو مول» النقاوة7655) في ‎(de 5.9) Dichloromethane‏ وعولج ب ‎«Ja 1.8 trifluoroacetic acid‏ 22.8 ملي مول) ‏تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ركز الخليط تحت التفريغ وثقي بواسطة ‏الاشتشرابُ ‎adil CBE‏ الإنْجّاز ‎(HPLC)‏ معطيا المركب المذكور في العنوان (30 ملغ؛ الناتج %13 « النقاوة %99( ‏الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ ‎Canal)‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:09 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 488 [M+H] ‎(400MHz, DMSO-d6) 3 [ppm] (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (555i ‏الرَنينٌ المِغْناطيسِئٌ‎ ‎3.74 (dq, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.51 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 20 ‎8.32 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).

المثال 516

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(4-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-

sulfamoylphenyllacetamide

عل ‎Hs‏ مر 0-5-0 لا ار ‎N‏ ‎cl H‏

2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4- ‏أذيب‎ 5

‎«ile 410) isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide‏ 457 ميكرو مول» النقاوة

‎22.9 «J. 1.8 trifluoroacetic acid ‏مل) وعولج ب‎ 5.9) Dichloromethane ‏في‎ (%65

‏ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. كز الخليط فى فراغ وثقي بواسطة

‏الامتشرابٌ ‎adh Caled‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ معطيا المركب المذكور في العنوان (44 ملغ؛ %22

‎(% 100 ‏النقاوة‎ «alll 10

‏الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ ‎Canal)‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.21 دقيقة؛ ‎MS‏

‎+(ESlpos): m/z = 433 [M+H]

‎(400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ )555( البروتوني‎ Soll

‎1.22 (d, 6H), 2.86 (sept, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H),

‎7.50 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 15

‎8.33 (d, 1H), 10.74 (s, 1H).

‎517 Jud

‎2-(2-Fluorophenyl)-N-[4~(4~isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-

‎sulfamoylphenyllacetamide

‏عمل‎ ‎0-5-0 ‏مر‎ Hs ‏7لا‎ ‎N ‎E H

N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-isopropyl-1H-pyrazol- ‏أذيب‎ ‏ميكرو مول « النقاوة‎ 467 «ale 407) 1-yl)phenyl}-2—(2-fluorophenyljacetamide 23.3 «J 1.8 trifluoroacetic acid ‏مل) وعولج ب‎ 6.0) Dichloromethane ‏في‎ )665 ‏ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ركز الخليط تحت التفريغ وثقي‎ 5 70( ‏معطيا المركب المذكور في العنوان‎ (HPLC) lady) adil BEd) Shiai) Gok ‏عن‎ ‎(%95 ‏الناتج %34( النقاوة‎ ale

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.17 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Canal) ‏قِياسُ‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 417 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) § [ppm] (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (555i ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Sol 0 1.22 (d, 6H), 2.86 (sept, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.72 (s, 1H). 518 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- 5 pyrazol-1-yllphenyl}acetamide \H2 0-5-0 N= ‏لا‎ ‏فا‎ ‎N FF

Cl H

2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4- ‏أُذيب‎

300 ‏ملغ؛‎ 219) (2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide

ميكرو مول» النقاوة %85( في ‎Dichloromethane‏ )6.0 مل) وعولج ب ‎trifluoroacetic‏

‎«de 1.2( 0‏ 15.0 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. كز

‏5 الخليط تحت التفريغ وثقي بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎(HPLC) aly) adil CEN‏ معطيا المركب

‏المذكور في العنوان )56 ملغ» 9639 الناتج, النقاوة 76100).

‏الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.13 دقيقة؛ ‎MS‏

‎+(ESlpos): m/z = 473 [M+H]

‎(400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ )555( البروتوني‎ Sal 3.60 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 0

‎7.52 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (d, 1H),

‎10.78 (s, 1H).

‎519 Jud

‎2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- ‎pyrazol-1-yllphenyllacetamide 15

‎\H2 ‎0-5-0 N= ‏لا‎ ‏موف‎ ‎N FF £ H

‎N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)- ‏أذيب‎

‎1H-pyrazol-1-ylphenyl}-2—(2-fluorophenyl)acetamide‏ (136 ملغ؛ 190 ميكرو

‏مول» النقاوة %85( في ‎Dichloromethane‏ )3.8 مل) وعولج ب ‎trifluoroacetic acid‏ ‎«da 0.7( 0‏ 9.50 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ركز الخليط

تحت التفريغ وثقي عن طريق الاسْتِشْرابُ ‎Gilad)‏ الرَّفِيعُ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ معطيا المركب المذكور في العنوان )22 ‎Fan‏ الناتج 4م النقاوة %95( الاسْتِشرابُ ‎(LEN‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.09 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 457 [M+H]‏ ‎So 5‏ المِغْناطيِيٌ ‎(555i‏ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) § [ppm] (1H-NMR)‏ ‎2H), 3.80 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 1H),‏ .0) 3.60 ‎(s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H),‏ 7.43 ‎(d, 1H), 10.76 (s, 1H).‏ 8.36 المثال 520 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyclopropyl-1,2,4—-oxadiazol-3-yl)-3- 0‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎NH,‏ ‎N—-C,‏ 0=8=0 4 ‎Spl‏ ‎N‏ ‎H‏ 0 أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-(5—-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-‏ ‎[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide‏ )135 ملغ؛ 220 ميكرو مولء النقاوة %95( في 11806" 0100100006 )4.4 مل) وعولج ب ‎trifluoroacetic acid‏ )847 ميكرولتر» 11.0 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. كز الخليط تحت التفريغ ‎Ay‏ بواسطة ‎(HPLC) lady) adil (SLA) Spina)‏ معطيا المركب المذكور في العنوان )3 1 ملغ؛ الناتج 14 النقاوة 100 %( الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.11 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 433 [M+H] 0‏

(400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ )555( البروتوني‎ Sal 1.18 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.85 (s, 1H). 521 ‏المثال‎ 5 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1,2,4- oxadiazol-5-yl]phenyl}lacetamide

NH,

N E

0-5-0 O- ‏مهلا‎ ‎N ‎cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[3- ‏أُذيب‎ ‎380 ‏ملغ؛‎ 355) (trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]phenyl}acetamide 0 trifluoroacetic ‏وعولج ب‎ (Js 4.9) dichloromethane ‏ميكرو مول» النقاوة %65( في‎ ‏ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. كز‎ 19.0 «de 1.46) acid ‏معطيا المركب‎ (HPLC) lady) adil (SLA) Spina) ‏بواسطة‎ Ay ‏الخليط تحت التفريغ‎ . (%90 ‏المذكور في العنوان )3 1 ملغ؛ الناتج 067" النقاوة‎

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.20 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - BLED ‏الاسْتشراب‎ 5 +(ESlpos): m/z = 461 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ )555( البروتوني‎ Soll 3.94 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.01 (s, 1H). 522 ‏المثال‎ 20

2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide

NH, 0=8=0 N-N F ] \

LQ

N cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2- ‏أذيب‎ ‎495 ‏ملغ»‎ 498( yl]-3-[(2,4—-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide 5 ميكرو مول» النقاوة %60( في ‎dichloromethane‏ )6.4 مل) وعولج ب ‎trifluoroacetic‏ ‎«de 1.91) acid‏ 24.8 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. كز الخليط تحت التفريغ وثقي بواسطة الاسْتِشرابٌ الوامض معطيا المركب المذكور في العنوان (15 ‎«ila‏ 966 الناتج» 9690 النقاوة).

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1:08 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلي‎ (als - Bad ‏الاسْتِشرابُ‎ 0 +(ESlpos): m/z = 443 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ )555( البروتوني‎ Soll 3.93 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.95 (s, 1H). 523 ‏المثال‎ 5

N-{4-[5-(Difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2- (2-fluorophenyl)acetamide

NH, 0=s=0 ‏الاير‎ F ] \

Spl

N

£ H

N-{4-[5-(Difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3-[(2,4- ‏أذيب‎ ‏ملغ؛‎ 466) dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2—-(2-fluorophenyl)acetamide ‏مل) وعولج ب‎ 3.8) dichloromethane ‏ميكرو مولء النقاوة %37( في‎ 7 ‏الغرفة‎ pha ‏ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة‎ 14.9 «Je 1.14( trifluoroacetic 800 5 ‏طوال الليل. ركز الخليط تحت التفريغ وثقي بواسطة الاسْتِشرابٌ الوامض معطيا المركب المذكور‎ (%90 ‏الناتج 1 النقاوة‎ Fan 30) ‏في العنوان‎

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.01 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 427 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 3 [ppm] (IH-NMR) ‏الزرَنِينٌ المِغْناطيسِئٌ النَوَوِيّ البروتوني‎ 10 3.83 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.93 (s, 1H). 524 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

NH, 0=8=0 N—N 6 0 0

OA, cl H

أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(5-‏ ‎«ile 260) methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl}acetamide‏ 313 ميكرو مول؛ النقاوة7660) في ‎Dichloromethane‏ )6.4 مل) وعولج ب ‎trifluoroacetic acid‏ )1.21 مل 7 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ركز الخليط تحت التفريغ وثقي بواسطة الاسْتِشْرابُ الوامض ‎Llane‏ المركب المذكور في العنوان (51 ملغ؛ الناتج 9639؛ النقاوة %96( الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0.96 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 407 [M+H]‏ الرَنِينٌ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) & [ppm] (IH-NMR)‏ ‎(s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 0‏ 2.59 ‎(d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.91 (s, 1H).‏ 7.85 المثال 525 ‎2-(2-Fluorophenyl)-N-[4—(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎rd N-N‏ مومهل إل ل 0 0 " 1 أذيب ‎N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4—-(5-methyl-1,3,4-‏ ‎oxadiazol-2-yl)phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide‏ )427 ملغ؛ 476 ميكرو مول» النقاوة9660) في ‎(Je 6.1) Dichloromethane‏ وعولج ب ‎trifluoroacetic acid‏ )1.83 مل» 23.8 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ركز الخليط 0 تحت التفريغ ‎Ay‏ بواسطة الاسْتِشرابٌ الوامض معطيا المركب المذكور في العنوان (105 ملغ؛ الناتج 9651, النقاوة %95(

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.93 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاشتَشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 391 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ )555( البروتوني‎ Sal 2.59 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 5 10.89 (s, 1H). 526 ‏المثال‎ ‎N-[4-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- ‎methylphenyl)acetamide ‎NH, ‎0=$=0 N—N ‏برلا‎ ‎N ‎, 10

N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4—-(5-methyl-1,3,4- ‏أُذيب‎ ‏مغ؛ 476 ميكرو‎ 351) oxadiazol-2-yl)phenyl}-2-(4-methylphenyl)acetamide trifluoroacetic acid ‏مل) وعولج ب‎ 6.1) Dichloromethane ‏مول» النقاوة %72( في‎ ‏ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ركز الخليط‎ 23.8 «Ja 1.83) ‏معطيا المركب المذكور‎ (HPLC) ‏الإنجَاز‎ adil ‏السَائِل‎ Chiat) ‏عن طريق‎ Ay ‏تحت التفريغ‎ 5 ‏الناتج؛ %95 النقاوة).‎ %11 Fan 21) ‏في العنوان‎

MS ‏(الطريقة 8): المعدل = 0:85 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - (BLAH ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 387 [M+H]

(400MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] (1H-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ 555( البروتوني‎ Sal 2.28 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.78 (s, 1H). 527 Jud 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-pyrrol-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide 5

NH; ‏با‎ ‎0-5-0 ّ N

N cl H tert-Butyl 3—(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2- ‏أذيب‎ {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-1H-pyrrole—1-carboxylate )50 مغ؛ 92 ميكرو مول) في ‎(Je 2) Methanol‏ وعولج ب محلول ‎ammonia‏ المائية %30 0 (2 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي الخام عن طريق ‎(ala Chiat)‏ الرَّفِيعُ ‎(HPLC) Lady)‏ منتجا 22 ملغ (النقاوة 9694 الناتج 9658).

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.97 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - (LEN Clay) +(ESlpos): m/z = 390 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 3.86 (s, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.83 (ddd, 1H), 7.13 (ddd, 5 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.27 (d, .1H), 10.50 (s, 1H), 11.04 (s, 1H) المثال 528 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(difluoroacetyl)-1H-pyrrol-3-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 20

‎Hy H‏ ‎0=S=0 N 0‏ ‎F‏ 0 ‎QA‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎Cl‏ ‏أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4-‏ ‎«le 67( (1H-pyrrol-3-yl)phenyl]acetamide‏ 136 ميكرو مول» النقاوة %90( في ‎dichloromethane‏ )6 ملليلتر) وعولج ‎«zk 93) difluoroacetyl chlorides‏ 813 ملي مول)ء و ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )242 ميكرولتر» 1.35 ملي مول) تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. أضيف محلول ‎Sle‏ مشبع من ‎aqueous sodium‏ ‎hydrogen carbonate‏ إلى خليط التفاعل»؛ وأستخلص باستخدام ‎.Dichloromethane‏ غُسلت الطبقات العضوية المجمعة بالمحلول الملحي؛ وجُففت على مرشح واتمان» وزكزت تحت ضغط منخفض منتجا خام ‎2-(2-chlorophenyl)-N-(4-[1-(difluoroacetyl)-1H-pyrrol—‏ ‏0 206120106( الا60م(ال60©[51113000 0210/1 (1200100/ا3-4])9101611-[ ال-3 )57 ملغ) وأستخدم دون تنقية أخرى . ‎cud‏ منتج الأَسيِلَة الخام )57 ملغ) في ‎(Je 1) Methanol‏ و ‎THF‏ )1 مل) وعولج ب 9625 محلول ‎ammonia‏ المائية )2 ‎(Je‏ عند 50 درجة مثوية لمدة 3 ساعات. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي الخام عن طريق الاسْتِشْرابُ ‎(HPLC) lady) adil Jalal‏ منتجا 7 ملغ 5 لالنقاوة 70695؛ الناتج 7613) من المركب المذكور في العتوان. ‎SLED pda)‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة 8): المعدل = 0.95 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESIpos): m/z = 468 (M+H)‏ الرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (1H-NMR)‏ ‎(s, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.43‏ 3.88 ‎(s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.60 0‏ ‎.(s, 1H), 12.53 (s, 1H)‏

529 Jud 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0-5-0 ّ N o ov

N cl H 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4- ‏أُذيب‎ 5 ‏ميكرو مول) في‎ 229 «ale 105( (1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)phenylJacetamide ‏عند درجة حرارة‎ (de 4.5) 9630 ‏المائية‎ ammonia ‏مل) وعولج بمحلول‎ 0.8) Methanol

CS CLAY) ‏الغرفة لمدة يومين. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي الخام عن طريق‎ .)9631 ‏منتجا 30 ملغ (النقاوة 95 96 « الناتج‎ (HPLC) ‏الإجَاز‎ ail

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 107 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - lad ‏الاسْتِشرابُ‎ 0 +(ESIpos): m/z = 404 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (1H-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 3.65 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), .8.26 (d, 1H), 10.50 (s, 1H) 5 530 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-cyano—1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide

‎NH,‏ ‏\ 0 ‎OL, CH‏ ‎cl H‏ أذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-cyano—1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-‏ ‎{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl]acetamide‏ )93 ملغ؛ 192 ميكرو مول) في ‎(Je 0.8) Methanol‏ و ‎(Je 0.9) THF‏ وعولج ب %30 محلول ‎ammonia‏ المائية ‎(Je 2( 5‏ عند 50 درجة مئوية طوال الليل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وثقي الخام عن طريق الاسْتِشْرابُ ‎lal‏ الرّفيغ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ منتجا 43 ملغ (النقاوة 9699 » الناتج 9651). الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1:07 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 429 [M+H]‏ الرَنينٌ المِغْناطيسِئٌ الَوَوِيّ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: (1H-NMR)‏ ‎(s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.21 (d, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.33 0‏ 3.37 ‎(m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.74‏ ‎1H)‏ ,5). المثال 531 والمثال 532( والمثال 533 والمثال 534 أضيف ‎(Js 4) acetonitrile‏ إلى خليط من ‎2-(2-chlorophenyl)-N—(3—-‏ ‎{{(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-4-[4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 5‏ ‎1-yllphenyl)acetamide‏ )200 ملغ ¢ 0.39 ملي ‎(dss‏ و ‎sodium‏ ‎trifluoromethanesulfinate‏ )480 ملغ» 3.11 ملي مول) و ‎copper (ll) triflate‏ )28 ملغ؛ 0.08 ملي مول)؛ في وجود الأرجون. أضيف قطرة قطرة من ‎tert-butylhydroperoxide‏ ‏(0.42مل؛ 9670 وزنا في ‎celal‏ 3.11 ملي مول) إلى الخليط الناتج؛ مع التقليب الشديد؛ على 0 مدى 30 دقيقة بواسطة مضخة المحقن. بعد التقليب لمدة 15 ساعة إضافية أضيفت كميات إضافية من ‎«zk 486) sodium trifluoromethanesulfinate‏ 3.11 ملي مول) ‎tert—‏

‎butylhydroperoxide‏ (0.42مل» 9670 وزنا في الماء؛ 3.11 ملي مول). قُلب خليط التفاعل

‏لمدة 12 ساعة؛ ثم ضفي. وزكزت ‎Jalal)‏ الناتجة تحت التفريغ إلى ‎Mon‏ 1 مل وثقيت بواسطة

‏الاشتشرابٍ السَّائِلُ ‎adsl‏ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ معطيا المركبات الوسيطة التالية: -2)-2

‎chlorophenyl)-N-(3-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-2-

‎(trifluoromethyl) -4~[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl)acetamide 5

‏)3.1 ملغ؛ الإنتاج %1.1« النقاوة %80(« و ‎2~(2-chlorophenyl)-N-(5-‏

‎{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}—2— (trifluoromethyl) -4-[4-

‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl)acetamide‏ )5.5 ملغ؛ الإنتاج %1.8 ؛

‎2-[2-chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N—(5- 5 ((%75 ‏النقاوة‎ ‎{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}-2-(trifluoromethyl)-4-[4- 0

‎« %1.5 ‏ملغ؛ الناتج‎ 5.0) (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl)acetamide

‏النقاوة %75( « و ‎2-[2-chloro-5—(trifluoromethyl)phenyl]-N—(5-‏

‎{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}—2— (trifluoromethyl) -4-[4-

‎« %1.3 ‏ملغ؛ الناتج‎ 3.9) (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl)acetamide (%85 ‏النقاوة‎ 15

‏أعيد إذابة المركبات الوسيطة المعنية في ‎(Je 0.5) methanol‏ وأضيفت ‎ammonia‏ المائية

‏)0.5 مل)؛ تلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين. أضيف الماء وأستخلص الخليط

‏وجُففت؛ وزكزت تحت التفريغ» وثقيت الرواسب المختارة أكثر عن طريق الاسْتِشرابٌ ‎Fl BLED‏ 0 الإثجَاز ‎(HPLC)‏ معطيا المركب المذكور في العنوان.

‏المثال 531

‎2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-2—(trifluoromethyl)-4-[4-

‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide

WH

F O=S=0 N= F

SAD ort

HN

0

Cl 90680 ‏ملغ؛ الناتج %1.1 النقاوة‎ 2.8

MS ‏(الطريقة ك): المعدل = 2.93 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - (BIEN ‏الاشتشراب‎ ‎+(ESlpos): m/z = 527 [M+H] (600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 3.94 (1IH-NMR) ‏البروتوني‎ (595i ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Soll 5 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 532 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—{5-sulfamoyl-2—(trifluoromethyl)-4-[4- ‎(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 0

NH

0-5-0 ‏مجر‎ ‎F ‎o ‏لا‎ ِ

N

Cl H

FTF

F

%75 ‏ملغ؛ الناتج %0.2« النقاوة‎ 06

MS ‏(الطريقة ك): المعدل = 3.22 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - SLED ‏الاسْتِشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 527 [M+H]

(600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 3.99 (IH-NMR) ‏البروتوني‎ (595i ‏المِغْناطيِيٌ‎ Sal (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.90 (s, .1H), 8.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) 533 ‏المثال‎ ‎2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{5-sulfamoyl-2—- 5 (trifluoromethyl) -4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide

Ne

TI

F

JO 3 7 i

F c N

FC H

FTF

F

%95 ‏ملغ؛ الناتج 6ٌم النقاوة‎ 1.5

MS ‏(الطريقة ك): المعدل = 3:42 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلي‎ (ls - ‏الاشتَشرابُ السَائِل‎ +(ESlpos): m/z = 595 [M+H] 0 (600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 4.10 (IH-NMR) ‏البروتوني‎ (595i ‏المِغْناطيسِيٌ‎ Soll (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.92 (s, .1H), 8.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H) 534 ‏المثال‎ ‎2-[2-Chloro-5—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{5-sulfamoyl-2- 5 (trifluoromethyl) -4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide

F NH,

F F 0=8=0 >

F o ‏لا‎ ِ

N

Cl H F F

F

%99 ‏ملغ؛ الناتج 6ٌم النقاوة‎ 1.4

MS ‏(الطريقة ك): المعدل = 3.45 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - (BLAH ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 595 [M+H] (600MHz, CD3CN) 56 [ppm] 4.07 (1H-NMR) ‏الزَنِينٌ المِغْناطيِسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 5 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H) 538 ‏المثال 535؛ والمثال 536( والمثال 537 والمثال‎ 2-(2-chlorophenyl)-N-[4—(4-fluoro— x ‏إلى خليط‎ (Us 6) acetonitrile ‏أضيف‎ ‎1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide 0‏ )200 ملغ؛ 0.49 ملي مول)؛ و ‎sodium trifluoromethanesulfinate‏ )611 ملغ» 3.91 ملي مول) ‎copper (ll) triflate y‏ )35 ملغ؛ 0.10 ملي مول)؛ في وجود الأرجون». وأضيف ‎tert-butylhydroperoxide‏ ‎«Je 0.54(‏ 9670 وزنا في الماء» 3.91 ملي مول) إلى الخليط الناتج؛ مع التقليب الشديد ‘ وأضيف قطرة قطرة.- على مدى 30 دقيقة بواسطة مضخة محقن. بعد التقليب لمدة 15 ساعة ‏15 إضافية أضيفت كميات إضافية من ‎«ik 611) sodium trifluoromethanesulfinate‏ 3.91 ملي مول) و ‎«de 0.54) tert-butylhydroperoxide‏ 9670 وزنا في ‎celal‏ 3.91 ملي مول). قُلب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة؛ ثم صضفي. وزكزت ‎FALE‏ الناتجة تحت التفريغ إلى حوالي 1 مل وثقيت بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎(HPLC) lady) ail (BEN‏ معطيا مركبات العنوان )2 منفصلة. ‏20 المثال 535

2-[2-Chloro-6—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide

Hz 0-5-0 ) ‏ل‎ ‎F ‎Cl 5 ‏لا‎ ‎N ‎He | F

FTF

F F

9670 ‏ملغ؛ الناتج 8 النقاوة‎ 3.0

MS ‏(الطريقة ك): المعدل = 3.10 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - (BEN ‏الاسْتِشرابُ‎ 5 +(ESlpos): m/z = 545 [M+H] (600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 4.22 (IH-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ 5953( البروتوني‎ Sal (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (d, .1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H) 536 ‏المثال‎ 0 2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide

Hz 0-5-0 >

F

‏لا‎ ‎F ‎- N

F cl He 1 ‏حم‎ ‎F ‎%90 ‏ملغ؛ الناتج 8 النقاوة‎ 5.4

MS ‏(الطريقة ك): المعدل = 3.14 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - (BLAH ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 545 [M+H] (600MHz, CD3CN) 5 [ppm] 4.08 (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Guill (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) 5 537 Jud 2-[2-Chloro-5—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide

F N Hy

F F 0-5-0 )

F

° ‏لا‎ ‎N ‎cl He 1 ‏حم‎ ‎F ‎9670 ‏ملغ؛ الناتج 7 النقاوة‎ 6.5 10

MS ‏(الطريقة ك): المعدل = 3,19 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏الاسْتِشرابُ السَّائِل - قِياسُ‎ +(ESlpos): m/z = 545 [M+H] 600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 4.06 (1H-NMR) ‏الْرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ 555( البروتوني‎ (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H). 15 538 ‏المثال‎ ‎2-[2-Chloro-4—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- ‎yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide

\H2

F F 0-5-0 N= >

F 0

N cl He 1 ‏حم‎ ‎F 3.2 ملغ؛ الناتج %0.9« النقاوة %75 الاشتَشرابُ السَائِل - ‎(ls‏ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): المعدل = 3.23 دقيقة؛ ‎MS‏ +(ESlpos): m/z = 545 [M+H] (600MHz, CD3CN) 6 [ppm] 4.06 (1H-NMR) ‏الزَنِينٌ المِغْناطيِسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 5 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) المثال 539

N-[4-(3-tert-Butyl-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2- (2-chlorophenyljacetamide 0

HC ‏و5‎ ‎NH, CH, 0=S=0 N= —N o - ‏7لا‎ —

N cl H 2—chloro—N- ‏و 62 تحول‎ GP3.2 ‏و‎ GP2.2 ‏و‎ GP1 .2 ‏للإجراءات العامة‎ Lad ‎(2.,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )1.00 جم؛ 2.59 ملي ‎«(Js‏ و ‎3-tert-butyl-1H-pyrazole—-4-carbonitrile‏ )579 ملغ؛ 3.88 ملي مول) و ‎acid 5‏ 86806( الا2-00100060) (661 ملغ؛ 3.88 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة ‏إلى المركب المذكور في العنوان وثقي في النهاية بواسطة الاسْتِشرابٌ ‎Al BEN‏ الإنجّاز

‎(HPLC)‏ التحضيري ( ك0-18 ‎Chromatorex‏ 10 ميكروميتر, 125 ‎x‏ 30 مم؛ 06 / ماء+ 860960.1 ‎formic‏ ( )303 ملغ» 0.642 ملي مول» الناتج 7625 على 4 خطوات»؛ النقاوة 9698). ‎(LEN Clay)‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.23 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 472 [M+H] 5‏ الرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (1H-NMR)‏ ‎(s, 9H), 3.91 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 4H),‏ 1.39 ‎(d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)‏ 7.61 المثتال 540 ‎N-[4-(3-Bromo-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- 0‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ‎N H, Br‏ ‎N=‏ 0-5-0 لاح 4 1 - 5 ‎N‏ ‎Cl H‏ ‎Lad‏ للإجراءات العامة 2. ‎GP1‏ و ‎GP2.2‏ و ‎GP3.2‏ و 62 تحول ‎2—chloro—N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )1.00 غرام» 2.59 ملي ‎«(Js 15‏ و ‎3-bromo-1H-pyrazole-4-carbonitrile‏ )667 ملغ» 3.88 ملي مول) و -2) ‎chlorophenyl)acetic acid‏ )480 ملغ؛ 2.81 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المذكور في العنوان وثقي في النهاية بواسطة الاسْتِشرابُ ‎(Bad)‏ الرَّفيغُ ‎(HPLC) lady)‏ التحضيري (0-18) ‎Chromatorex‏ 10 ميكروميتر, 125 ‎x‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ [ ماء + ‎formic acid%0.1‏ ( )92 ملغ» 0.186 ملي مول» الناتج 967 على 4 خطوات؛ النقاوة %97(

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.15 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call (ul - (LEN ‏الاسْتِشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 494/496 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 3.92 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), .7.60 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) 5 541 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—chloro-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- ‎yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide ‎F F

NHy YF 0=8=0 N=

Cl o g ‏لا‎ ‎N ‎Cl H ‎Lad 10‏ للإجراءات العامة 2. ‎GP1‏ و ‎GP2.2‏ و ‎GP3.2‏ و 62 تحول ‎2—chloro—N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 ملي ‎«(Js‏ و ‎«zl 331) 4-chloro-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazole4‏ 1.94 ملي مول) و ‎(2-chlorophenyl)acetic acid‏ )293 ملغ؛ 1.72 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المذكور في العنوان وثقي في النهاية بواسطة الاسْتِشرابُ ‎CHEN‏ الرّفِيعغ ‎(HPLC) Say 5‏ التحضيري (5 ‎Waters XBridge C18‏ ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم , 56 / ماء+ ‎formic acid%0.1‏ ) )90 ملغ» 0.182 ملي ‎(Jee‏ الناتج ‎Pld‏ على 4 خطوات؛ النقاوة 9690). الاشتَشرابُ ‎JSAM‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.26 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 493 [M+H]‏

(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 3.92 )5, 2H), 7.30 = 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.86 (s, 1H) 542 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3,4-dimethyl-1H-pyrazol-1-y)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

NH, CH, 0-5-0 =e ‏و" ض‎ o ‏بلا‎ ‎N ‎cl H 2—chloro—N- ‏و 62 تحول‎ GP3.2 ‏و‎ GP2.2 ‏و‎ GP1 .2 ‏للإجراءات العامة‎ Lad ‏ملغ؛ 1.29 ملي‎ 500) (2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide (2 ‏ملغ» 1.94 ملي مول) و‎ 186) 3,4-dimethyl-1H-pyrazole ‏مول)ءو‎ 10 ‏ملغ؛ 1.27 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة إلى‎ 216) chlorophenyl)acetic acid (HPLC) lady) ‏الرَّفيغُ‎ (Bad) ‏المركب المذكور في العنوان وثقي في النهاية بواسطة الاسْتِشرابُ‎ + ‏ماء‎ [ Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) ‏التحضيري‎ ‏ملي مول» الناتج 965 على 4 خطوات؛ النقاوة‎ 0.0645 xl 27) ( formic acid%0. 1 (%90 5

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.13 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلي‎ (als - Jad ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 419 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (1H-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 2.01 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 -

7.49 (m, 3H), 7.56 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.72 (s, 1H) 543 ‏المثال‎ ‎N-[4-(4-Chloro-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2- ‎(2—chlorophenyl)acetamide 5

NH, CH, 0-5-0 N= c

I o g ‏لا‎ ‎CH ‎N 3 cl H 2—chloro—N- ‏و 2 تحول‎ GP3.2 ‏و‎ GP2.2 ‏و‎ GP1 .2 ‏للإجراءات العامة‎ Lad ‏ملغ؛ 1.29 ملي‎ 500) (2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide )2- ‏ملغ» 1.94 ملي مول) و‎ 253) 4-chloro-3,5-dimethyl-1H-pyrazole ‏مول)؛ و‎ ‏ملغ؛ 1.71 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة إلى‎ 291( chlorophenyl)acetic 860 10 (HPLC) ‏الإنجّاز‎ adil (Had ‏المركب المذكور في العنوان وثقي في النهاية بواسطة الاسْتِشْرابُ‎ + ‏ماء‎ [ Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) ‏التحضيري‎ ‏ملغ» 0.115 ملي مول» الناتج 969 على 4 خطوات؛ النقاوة‎ 52) ( formic acid%0.1 (%98

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.21 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - (BLED ‏الاسْتِشرابٌ‎ 5 +(ESlpos): m/z = 453 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 2.02 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.82 (s, 1H) 544 ‏المثال‎ 20

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0-5-0 2 ‏ل‎ ‎N ‎cl H 2—chloro—N- ‏و 63 تحول‎ GP3.2 ‏و‎ GP2.4 ‏و‎ GP1 .2 ‏للإجراءات العامة‎ Lad ‏ملغ؛ 1.29 ملي‎ 500) (2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 5 (2-chlorophenyl)acetic acid ‏و‎ (Js ‏ملغ» 1.94 ملي‎ 132) 1H-pyrazole ‏و‎ «(Js ‏دون تنقية المركبات الوسيطة إلى المركب المذكور في العنوان وثقي‎ (Use ‏ملي‎ 1.99 ithe 339)

Waters XBridge ( ‏التحضيري‎ (HPLC) lady ‏الرَّفيعُ‎ Jalil ‏في النهاية بواسطة الاسْتِشرابٌ‎ (%32) ‏مائية‎ ammonia %0.2 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 (55. C18 5 . (%97 ‏الناتج %5 على 4 خطوات»؛ النقاوة‎ (Je ‏ملغ؛ 0.640 ملي‎ 25( 10

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.01 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - (LEN Clay) +(ESlpos): m/z = 391 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 3.90 (s, 2H), 6.51 (dd, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 15 10.77 (s, 1H) 545 Jia 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(3-cyano-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

N

A

05-0 N= o - ‏لا‎ ‎CH ‎N 3

Cl H 2—chloro—N- ‏و 62 تحول‎ GP3.2 ‏و‎ GP2.2 ‏و‎ GP1 .2 ‏للإجراءات العامة‎ Lad ‏ملغ؛ 1.29 ملي‎ 500) (2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide )2- ‏ملغ» 1.94 ملي مول) و‎ 208) S-methyl-1H-pyrazole-3-carbonitrile ‏و‎ «(Js ‏ملغ؛ 1.71 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة إلى‎ 292) chlorophenyl)acetic acid 5 (HPLC) lady) ‏الرَّفيغُ‎ (Bad) ‏المركب المذكور في العنوان وثقي في النهاية بواسطة الاسْتِشرابُ‎ + ‏ماء‎ [ Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) ‏التحضيري‎ ‎(HPLC) ‏الإنجّاز‎ adil Jalal) ‏تلى ذلك تنقية أخرى بالاسْتِشْرابُ‎ o formic acid%0. 1 %0.2 + ‏ماء‎ [ Acetonitrile , ‏مم‎ 50 x 100 ‏ميكرون‎ 5 Waters YMC C18) ‏التحضير‎ ‏ملغ» 0.256 ملي مول» الناتج 9620 على 4 خطوات؛ النقاوة‎ 110) (%32) 45k 8000018 10 690

MS ‏(الطريقة ب): المعدل = 0.94 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قياس الطَيْفٍ الكتلي‎ - JSAM ‏الاسْتِشرابُ‎ ‎(ESIneg): m/z = 428 [M-H]- (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 2.09 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.39 (brs, 5 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), .10.89 (s, 1H) 546 ‏المثتال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-hydroxy-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide 0

‎NH, OH‏ ‎N=‏ 0=8=0 ‎Fd‏ ‎Cl :‏ وفقا للإجراءات العامة ‎GP1.2‏ و ‎GP2.2‏ و ‎GP3.2‏ و ‎«GP4.2‏ تجول ‎2—chloro—N-‏ ‎(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide‏ )500 ملغ؛ 1.29 ملي مول)» و ‎5-methyl-1H-pyrazol-3-ol‏ )190 ملغ؛ 1.94 ملي مول) و -2) ‎chlorophenyl)acetic 2860 5‏ )229 ملغ؛ 1.34 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة إلى

(HPLC) ‏الإنجّاز‎ adil (Had ‏المركب المذكور في العنوان وثقي في النهاية بواسطة الاسْتِشْرابُ‎ + ‏ماء‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5( ‏التحضيري‎ ‎(HPLC) ‏الإنجَاز‎ all (led hissy al ds ‏تلى ذلك‎ ) formic acid%0. 1 + ‏ماء‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) ‏التحضيري‎

‎ammonia 960.2 0‏ مائية )%32( )16.1 ملغ؛ 0.0383 ملي مولء الناتج 963 على 4 ‎«glad‏ النقاوة 9698). ‎SLED pda)‏ - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة 8): المعدل = 0.61 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 421 [M+H]‏ ‎Gul‏ المِغْناطيسِ النَوَوِيَ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (1H-NMR)‏

‎2.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.43 - 5 .7.48 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.76 (s, 1H) 548 ‏المتال 547 والمثال‎ 2—chloro—N- ‏تحول‎ «GP4.2 ‏و‎ GP3.2 ‏و‎ GP2.2 ‏و‎ GP1.2 ‏وفقا للإجراءات العامة‎ ‏ملغ؛ 1.29 ملي‎ 500) (2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide

‏0 مول)ء و ‎S-methyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile‏ )208 ملغ» 1.94 ملي مول) و 27( ‎chlorophenyl)acetic acid‏ (291 ملغ؛ 1.71 ملي مول) دون تنقية المركبات الوسيطة إلى

المركبان المذكوران في العنوان ‎Lily‏ وفصله في النهاية بواسطة الاسْتشْرابُ السَائِلَ الرّفيغ ‎SY‏ ‎(HPLC)‏ التحضيري )5 ‎Waters XBridge C18‏ ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم , ‎Acetonitrile‏ ماء+ ‎formic acid%0.1‏ (« تلى ذلك ‎dan‏ أخرى بالاسْتِشرابٌ ‎adil Jalal)‏ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ : ‏مم‎ 30 x 250 ‏ميكرومتر‎ 5 Sepiatec Prep SFC100; Chiralpak 1A) ‏التحضيري‎ ‎Eluent A: CO2, Eluent B: Ethanol + 0.2 Vol-% waéssriger Ammoniak 5 ((32%) 547 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(4-cyano-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide ‎2 ‎0-5-0 N= _N o - 1 pe

CH

N 3 ‎Cl 10‏ ملغ؛ 0.105 ملي مول؛ الناتج 968 على أكثر من 4 خطوات»؛ النقاوة %98 الاشتشرابُ ‎(als - Jad‏ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.05 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 430 [M+H]‏ الاسْتِشرابٌ ‎JEN‏ - قِياسُ ‎Canal)‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة ل): المعدل = 1.69 دقيقة ‎(400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (gold ‏المِغُناطيسِيٌ‎ Gish 5 2.20 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.21 - 7.37 (m, 4H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 1.54 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.88 (s, 1H) 548 ‏المثال‎

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(4-cyano-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

NH, CH, 0=S=0 N= — o g 4 —

N cl H %98 ‏الناتج %16 على 4 خطوات»؛ النقاوة‎ (Je ‏ملغ؛ 0.1 ملي‎ 95

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1.05 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - Jad) ‏الاسْتِشرابُ‎ 5 +(ESlpos): m/z = 430 [M+H] ‏(الطريقة ل): المعدل = 2.81 دقيقة‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - SLED ‏الاشتشرابُ‎ ‎(400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (1H-NMR) ‏المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Guill 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.37 - 7.50 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.83 (s, 1H) 0 549 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[4—(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide ‎"2 ‎0-5-0 5 /- \

DN ‏م‎ ‎0 N \__/

N

Cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ 5 ‏ملغ؛ 0.65 ملي مول) و‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide

‏(الإ-4-ا2-010010-1,3-111820)-4 )148 ملغ؛ 0.59 ملي مول) إلى المركب‎ 0068 ‏التحضيري‎ (HPLC) lady adil Gilad Chas) ‏بواسطة‎ (Ay ‏المذكور في العنوان‎ %0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) .)9697 ‏(الناتج %5 النقاوة‎ «(formic acid

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 1:09 دقيقة‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلي‎ Ls - BEN ‏الاسْتِشْرابُ‎ 5 +(ESlpos): m/z = 493 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (1H-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 3.34 - 3.40 (m, 4H), 3.71 - 3.77 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), .7.90 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.66 (s, 1H) 0 550 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[5—(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-3- ‎sulfamoylphenyl}acetamide ‎a ‎NH, ‏م‎ ‎0-5-0 ‏رسة‎ ‎7 ‎N ‎Cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ 5 ‏ملغ؛ 0.65 ملي مول) و‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide ‏(الإ-5-ا2-010010-1,3-111820)-4 )148 ملغ؛ 0.59 ملي مول) إلى المركب‎ 0068 ‏التحضيري‎ (HPLC) lady) adil CEN ‏مرتين بواسطة الاسْتِشراب‎ (Ay ‏المذكور في العنوان‎

%0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ Waters XBridge C18 5) .)9697 ‏ملغ؛ 0.0467 ملي مولء الناتج %8( النقاوة‎ 23) (formic acid

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.99 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ +(ESlpos): m/z = 493 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (1H-NMR) ‏المِغْناطيِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ So 5 3.37 - 3.42 (m, 4H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 7.27 - 7.35 (m,

SH), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.65 (s, 1H) 551 Jud 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0

NH, CHg 0=8=0 5 1,

N cl H

N-(4-bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]- ‏تحول‎ «GP8.2 ‏وفقا للإجراء العام‎ ‏ملغ؛ 0.65 ملي مول) و‎ 300) sulfamoyl}phenyl)-2—(2-chlorophenyl)acetamide ‏ملي مول) إلى المركب المذكور‎ 1.19 ple 211) 2-bromo-5-methyl-1,3-thiazole

Waters ( ‏التحضيري‎ (HPLC) ‏الإنجَاز‎ adil Lal Gian) ‏في العنوان وثقي بواسطة‎ 5 «( formic acid%0.1 ‏ماء+‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ XBridge C18 5

Waters ( ‏التحضيري‎ (HPLC) lady) adil ‏تلى ذلك تنقية أخري بالاسْتِشّرابُ السَائِلْ‎ + ‏ماء‎ / Acetonitrile , ‏مم‎ 30 x 100 ‏ميكرون‎ 5 Phenomenex Kinetex EVO C18 (%98 ‏ملغ» 0.00498 ملي مول» الناتج 761 النقاوة‎ 2.1) ( 10071 1

الاشتَشرابُ السَائِل - قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 1.14 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 422 [M+H]‏ ‎Ful‏ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) & [ppm]: (IH-NMR)‏ ‎methyl signal overlapped by solvent signal, 3.90 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m,‏ ‎2H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 4H), 7.98 (dd, 1H), 8.38 (d, 5‏ ‎.1H), 10.80 (s, 1H‏ ‎Jud‏ 552 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(pyridin—4-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide‏ ‎WH,‏ ‎~N‏ | 0-5-0 2 0 ‎N‏ ‎Cl H‏ 10 أُذيب ‎N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-‏ ‎(2-chlorophenyl)acetamide‏ )500 ملغ» 1.09 ملي ‎«(Js‏ وى ‎pyridin—4-ylboronic‏ ‎acid‏ )268 ملغ» 2.18 ملي مول ) ى ‎bis(triphenylphosphine)-palladium(ll)‏ ‎(CAS 13965-03-2( dichloride‏ )38.4 ملغ؛ 54.5 ميكرو مول)؛ و ‎triphenylphosphine‏ )14.3 ملغ؛ 54.5 ميكرو مول) في ا0-0100800 )10 مل). بعد الرش مرة أخرى ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائقء أضيف ‎potassium carbonate‏ المائية )2.7 ‎«Js‏ ‏0 مول»؛ 2.7 ملي مول) ورش المحلول مرة أخرى ب ‎argon‏ لمدة 5 دقائق. شخن خليط التفاعل لمدة 1 ساعة عند 100 درجة مئوية. أضيفت كمية مماثلة من الكواشف وسشخن التفاعل لمدة 1 ساعة عند 100 درجة مئوية. بعد ذلك رُشح المركب الخام على ‎celite‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. واستخدم المركب الخام دون مزيد من التنقية في الخطوة التالية. 0 أذيب المركب الخام ‎2-(2-chlorophenyl)-N-[3-2‏ ‎{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}—4-(pyridin—4-yl)phenylJacetamide‏

الناتج من الخطوة السابقة )530 ملغ» 1.16 ملي مول) في ‎(Je 50) methanol‏ 20701008 مائية (50 مل). قُلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة حتى الانتهاء من التفاعل وأزيل المذيب تحت ضغط متخفض. ثقي المركب الخام عن طريق ‎adil Jad) Shiai)‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ ‎Chromatorex C-18)‏ 10 ميكروميتر, 125 ‎xX‏ 30 مي ‎Acetonitrile‏ / ماء+ 7060.1 ‎.(aqueous ammonia (32%) 5‏ وأزيلت بقايا ‎triphenylphospine oxide‏ بعد عمل تثقية ثانية بالاشْتشراب ‎adil Jalal)‏ الإنجَاز ‎(HPLC)‏ منتجا المركب المذكور في العنوان )79.3 ملغ؛ النقاوة 9690؛ الناتج 9615 على خطوتين) ‎(LEN Clay)‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0.80 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎(ESlpos): m/z = 402 [M+H]+‏ ‎full 10‏ المِغْناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR)‏ ‎(s, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.44 - 7.49 (m,‏ 3.91 ‎.2H), 7.86 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.55 - 8.61 (m, 2H), 10.70 (s, 1H)‏ المثال 553 ‎1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazole—-‏ ‎4-carboxamide 5‏ ‎\H2‏ ‎N= 0‏ 0-5-0 ا ‎NH,‏ 0 ‎OL, 10‏ ‎Cl H‏ وضع ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—1H-pyrazol-1-yl)-‏ ‎«ik 200) 3{[(dimethylamino)methylene] sulfamoyl}phenyl]acetamide‏ 0.425 ملي مول) في وعاء الميكروويف المغلق بالضغط )5 مل)؛ وأخلق الوعاء بالضغط ‎(is‏ ب ‎argon‏ ‏0 لمدة 5 دقائق. أضيف محلول من ‎(1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(l) dimer‏ )14 ملغ» 0.021 ملي مول)ء و ‎«xl 11.4) 4,4'-di-tert-butyl-2,2"-dipyridyl‏ 0.042

ملي مول)؛ و ‎bis(pinacolato)diboron‏ )129.4 ملغ» 0.51 ملي مول) في ‎THF‏ )0.42 مل) قُلب في وجود 80907 لمدة ساعة واحدة عند 80 درجة مئوية في وجود ‎CAL argon‏ الوعاء عند 80 درجة ‎Ligh‏ لمدة 24 ساعة؛ وبعد ذلك أزيل المذيب تحت ضغط منخفض. أضيف ‎Potassium hydroxide‏ )72 ملغ؛ 1.27 ملي مول)؛ الماء (2 مل)؛ و ‎dimethylformamide 5‏ )2 مل)؛ وأضيف محلول ‎hydrogen peroxide‏ )%30 في الماء؛ 3 مل» 1.27 ملي مول) ببطئ. قُلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك أضيفت 8 المائية )4 مل) وقُلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. أضيفت كمية إضافية من ‎ammonia‏ المائية )6 ‎(Je‏ وقُلب الخليط لمدة 48 ساعة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. أضيف ‎Dichloromethane‏ )30 مل) والماء (20 مل)؛ ‎loads‏ الطبقتين؛ 10 وأستخلصت الطبقة المائية باستخدام ‎x 2) Dichloromethane‏ 30 مل) و8061816 ‎ethyl‏ ‏)30 مل)؛ وجُمعت الطبقات العضوية»؛ وجُففت على ‎sodium sulfate‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. ثقيت المركب الصلب ‎Vol‏ بواسطة الاسْتشرابٌ الوامض ‎:MeOH:DCM)‏ 98/2 إلى 80/20) تلى ذلك تنقية ‎(BAN Chiat‏ الرّفيغ ‎(HPLC) lady)‏ التحضيري ( ‎Waters‏ ‎XBridge C18 5‏ ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم , ‎Acetonitrile‏ / ماء+ ‎formic acid%0.1‏ ( معطيا مركب صلب أبيض )9.7 ملغ؛ 0.01 ملي مولء الناتج 965 على 3 خطوات» %92 النقاوة). ‎(LEN Clay)‏ - قياس ‎Call‏ الكتلي ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0.84 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 434 [M+H]‏ ‎Guill‏ المِغْناطيسِيٌ ‎(sill‏ البروتوني ‎MHz, DMSO-d6) & ppm (1H-NMR)‏ 400( ‎(s, 2H) 7.19 (brs, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 0‏ 3.91 ‎(d, 1 H) 7.70 (br 5, 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.37 (d, 1 H)‏ 7.57 ‎(s, 1 H) 10.81 (s, 1 H)‏ 8.44 المثال 554 والمتال 555( والمثال 556 والمثال 557

أُذيب ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyl]acetamide‏ )500 ملغ؛ 1.2 ملي مول)؛ في ‎acetonitrile‏ )4 مل) وأضيف ‎ferrocene‏ )224 ملغ؛ 1.2 ملي مول) مع ‎trifluoroacetic acid‏ )308 ميكرولتر؛ 4 ميكرولتر) . قُلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة وأضيف ‎hydrogen peroxide‏ )%30

مائي» 491 ميكرولتر» 4.81 ملي مول) على مدى 15 دقيقة باستخدام مضخة المحقن. كُلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة ‎dang‏ ذلك أضيف ‎ll sodium thiosulfate‏ (محلول مشبع؛ 2 مل) وقُلب الخليط لمدة 5 دقائق أخرى. ثم أضيف محلول ملحي (50 ‎(Je‏ ‏وأستخلصت الطبقة ‎Lill‏ باستخدام ‎x 3) Dichloromethane‏ 70 مل)؛ وجُمعت الطبقات العضوية»؛ ‎gyal‏ اختبار ‎peroxide‏ على الطبقة العضوية (النتيجة سلبية)؛ ورُشحت الطبقة

0 العضوية خلال مرشح طارد للماء وأزيل المذيب تحت ضغط مخفض. وثقي المركب الصلب الناتج عن طريق الاسْتِشْرابٌ الوامض (2/98 ‎MeOH/DCM‏ إلى 20/80 إلى 100/0)؛ تلى ذلك تنقيو بالاسْتِشرابُ ‎add (lad‏ الإنجّاز ‎(HPLC)‏ التحضيري (5 ‎Waters XBridge C18‏ ميكرون 100 ‎x‏ 30 مم , ‎Acetonitrile‏ / ماء+ ‎(formic acid%0.1‏ منتجا إلى فصل المركبات الأربعة المذكورين فى العنوان كمواد صلبة بيضاء. ‎Jul 5‏ 554 ‎2-(2-Chloro—3-hydroxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎Hz‏ ‏= 0=8=0 ‎N =N‏ ا ‎HO N‏ ‎cl H‏ 2 ملغ؛ 0.04 ملي مول الناتج 964؛ النقاوة 97695. ‎Jad Chas) 0‏ - قياس الطَيْفٍ الكتلى ‎LC-MS‏ (الطريقة أ): المعدل = 0:82 دقيقة؛ ‎MS‏ ‎+(ESlpos): m/z = 432 [M+H]‏

(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ Ful 3.85 (s, 2 H) 6.85 (dd, 1 H) 6.90 (dd, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.44 (brs, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.39 (d, 1 H) 8.86 .(s, 1 H) 10.13 (brs, 1 H) 10.80 (s, 1 H) 555 ‏المثال‎ 5 2-(2-Chloro—4-hydroxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide

Hz 0-5-0 = =N

HO o or 7

N cl H ملغ؛ 0.04 ملي مول؛ الناتج %4( النقاوة 97695.

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0:84 دقيقة؛‎ LC-MS ‏قِياسُ الطَيْفٍ الكتلي‎ - JE ‏الاسْتِشرابُ‎ 0 +(ESlpos): m/z = 432 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR) ‏الرَنِينٌ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني‎ 3.76 (s, 2 H) 6.72 (dd, 1 H) 6.83 ) 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.44 (br 5, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.39 (d, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.84 (brs, 1 H) 10.75 (s, 1 H). 5 556 ‏المثال‎ ‎2-(2-Chloro—5-hydroxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- ‎sulfamoylphenyllacetamide

OH 0-5-0 = =N 8»

N

Cl H .9695 ‏النقاوة‎ (Yd ‏ملغ؛ 0.04 ملي مول الناتج‎ 4

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.87 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الكتلي‎ Call ‏قياس‎ - SLED ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 432 [M+H] (400MHz, DMSO-d6) 58 [ppm]: (1H-NMR) ‏البروتوني‎ (oll ‏الرَنِينٌ المِغُناطيسِيٌ‎ 5 3.79 (s, 2 H) 6.70 (dd, 1 H) 6.84 (d, 1H) 7.21 (d, 1 H) 7.45 (br s, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.98 (dd, 1 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.86 (s, .1 H) 9.67 (s, 1 H) 10.81 (s, 1 H) 557 Jud 2-(2-Chloro—-6-hydroxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- 0 sulfamoylphenyllacetamide "2 0-5-0 = =N

OH, g ‏لا‎ ‎N ‎Cl H .9695 ‏ملغ؛ 0.04 ملي مول الناتج %4( النقاوة‎ 4

MS ‏(الطريقة أ): المعدل = 0.93 دقيقة؛‎ LC-MS ‏الطَيْفٍ الكتلي‎ (als - Jad ‏الاشتشرابُ‎ ‎+(ESlpos): m/z = 432 [M+H] 5

‎Ful‏ المِغُناطيسِيٌ النَوَوِيٌ البروتوني ‎(400MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: (IH-NMR)‏ ‎(s, 2 H) 6.81 (d, 1 H) 6.90 (dd, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.44 )5‏ 3.86 ‎2H) 7.56 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.41 (d, 1 H) 8.85 (s, 1‏ ‎.H) 10.02 (s, 1 H) 10.74 (s, 1 H)‏ المثال 558 ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyl]-2-hydroxyacetamide‏ ‏2 ‏= 0-5-0 ‎=N‏ ‏7لا ’ ‎o‏ ‎N‏ ‎cl oH‏ أقحت قارورة ‎Erlenmeyer‏ 100 مل تحتوي على وسط النمو المعقم )20 ‎(de‏ بمزرعة ‎(Je 0.2) DMSO cryo 0‏ من المضاد الحيوي ‎Jae (NRRL 3238) Streptomyces‏ الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ إلى 7.2 لوسط النمو المكون من ‎D~(+)-glucose monohydrate‏ )10 جرام/ لتر) ومستخلص الخميرة (1 جرام / لتر) ومستخلص ‎pall‏ البقري (1 جرام / لتر) و ‎tryptose‏ )2 جرام / لتر) بمحلول ‎sodium hydroxide‏ )%16 في الماء) ومعقمة عند 121 درجة مثئوية لمدة 20 دقيقة. بعد التلقيح» رجت قارورة النمو على جهاز رج دوار (165 دورة في 5 الدقيقة) عند 27 درجة مثوية لمدة 72 ساعة. ولقحت قارورة ‎Erlenmeyer‏ بحجم 2 لتر تحتوي على نفس وسط النمو المعقم )1000 ‎cde‏ جُهزت في ظل نفس الظروف) بمزرعة أولية (5 مل). ثم زرحت القارورة على جهاز رج دوار (165 دورة في الدقيقة) عند 27 درجة مثوية لمدة 72 ساعة. ‎ola‏ جهاز التخمير بحجم 10 لتر بنفس الوسط المغذي )8.3 لتر) وغُدل الرقم الهيدروجيني إلى 0 7.2. أضيف ‎(Je 0.5) Silicon oil‏ و ‎Synperonic‏ (0.5 مل)؛ ‎aids‏ عند 121 درجة مئوية لمدة 40 دقيقة. أضيف مزرعة قارورة ‎Erlenmeyer‏ بسعة 2 لتر إلى جهاز التخمير في ظروف

معقمة. ‎Jad‏ جهاز التخمير تحت ضغط المقياس (0.7 ‎«(LL‏ وزد بالهواء (3 لتر دقيقة -1) وُلب )300 دورة في الدقيقة) عند 27 درجة مئوية. بعد 8 ساعات؛ أضيف المثال 39 (250 ملغ؛ 1 مل مول)؛ ‎all‏ في ‎«(Je 20) DMF‏ واستمر التخمير لمدة 123.5 ساعة. أستخلص المرق المغنذى ب ‎methyl isobutyl ketone‏ )20 لتر) لمدة 19.5 ساعة ومرة أخرى ب ‎methyl isobutyl ketone‏ )10 لتر) لمدة 14.3 ساعة. جرامعت الطبقتان العضويتان وزكزا حتى الجفاف تحت ضغط منخفض. ‎Lad Gale‏ باستخدام خليط من ‎methanol‏ / ماء. أستخلص هذا المحلول ثلاث مرات مع ‎n-hexane‏ )50 مل). وزكزت طبقة ‎Methanol‏ / الماء حتى الجفاف. أمتص المنتج الخام على ‎gisolute‏ تم الاستشراب عن طريق أولا ‎Biotage‏ ‎Isolera‏ ثم بواسطة الاسْتِشْرابُ ‎lady) adil (HAN‏ التحضيري ‎Waters XBridge C18‏ ‎100x30mm; eluent A: water 10‏ باد ‎.1%vol. formic acid (99%), eluent B:‏ ‎acetonitrile; gradient: 0.00—0.50 min 10% 8 (40 >70mL/min), 0.51-5.50‏ ‎(Min 21-41% 8 (70mL/min), room temperature‏ معطيا المركب المذكور في العنوان. 3 ملغ؛ 0.0586 مل مول الناتج 9610 النقاوة 9699. ‎Optical rotation: [a]D20 = -15° +/-0.2° (c=1, DMSO) 5‏ ‎MS (ESlpos): m/z = 432 [M+H]+‏ ‎1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) § [ppm]: 5.53 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.34‏ ‎(m, 2H), 7.43 (br 5, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H),‏ 7.40 - ‎(dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).‏ 8.08 0 المعايرات الحيوية يمكن استخدام المعايرات التالية لتوضيح المنفعة التجارية للمركبات وفقا للاختراع الحالي. ‎cual‏ الاختبارات على الأمثلة في المعايرات الحيوية المختارة مرة واحدة أو أكثر. عند ‎shal‏ ‏الاختبار أكثر من مرة؛ تُسجل البيانات إما كقيم متوسطة ‎(AVG)‏ أو كقيم وسيطة؛ حيث:

- يُشار إلى ‎dad‏ المتوسط» أيضا بقيمة المتوسط العددى؛ ممثلة مجراموع القيم التي تم الحصول

عليها مقسوما على عدد القيم التي تم الحصول عليها ¢ 9

- تمثل القيمة الوسيطة االرقم فى المنتصف لمجراموعة القيم التي تم الحصول عليها عند ترتيبها

بترتيب تصاعدي أو تنازلي. إذا كان عدد القيم في مجراموعة البيانات فردياء فإن الوسيط هو الرقم النصفي وإذا كان عدد القيم في مجراموعة البيانات زوجية؛ فإن الوسيط هو المتوسط العددى

للقيمتين المتوسطتين.

وفي حالة عدم وجود حسابات له دلالة لمتوسط القيم أو القيم الوسيطة بسبب وجود قيم قياسات تقع

خارج نطاق الكشف للمعايرة (المشار إليها ب <أو> في الجداول أدناه)؛ تتعين جراميع قيم القياسات

الفردية.

0 تم أجراء التخليق للأمثلة مرة واحدة أو أكثر. عند تخليقها أكثر من مرة؛ تمثل المعطيات للمعايرات البيولوجية القيم المتوسطة أو القيم الوسيطة المحسوية باستخدام مجراموعات البيانات التي تم الحصول عليها من اختبار تشغيلة تخليقية واحدة أو أكثر. الدراسات المختبرية معايرة ‎P2X4 HEK Cell FLIPR‏

زرعت خلايا ‎HEK293‏ معبرة تعبيرا ثابتا عن ‎P2X4‏ البشري فى أطباق ‎poly-D-lysine—‏ ‎coated 384-well‏ بكثافة زرع قدرها 30000 خلية / حفرة وؤوضعت في حضانة طوال الليل. درت وظيفة 0214 عن طريق قياس التغيرات في الكالسيوم داخل الخلايا باستخدام صبغة خالبة للكالسيوم ‎FIUOS-AM‏ (الأجهزة الجزيئية) على قارئ لوحة التصوير بالفلورسنت (محطة ‎FLEX/FLIPR‏ ؛ الأجهزة الجزيئية). في يوم المعايرة؛ أزيل الوسط واحتضتت ‎WAN‏ لمدة 30

0 دقيقة عند 37 درجة مئوية و 965 002 في 30 ميكرولتر من ‎jl‏ الصبغة ‎(Hank's‏ balanced salt solution, 10 mM HEPES, 1.8 mM 66862, 1 mM 1002 , 2 3,imM probenecid, SmM D-glucose monohydrate, SuM Fluo8-AM, probenecid ‏الهيدروجينى7.4) أضيفت المركبات المخففة فى دارة‎

‎(Hank's balanced salt solution, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 1 mM‏ ‎mM probenecid, SmM D-glucose monohydrate,‏ 2 , 1/19012الرقم الهيدروجينى 7.4=( بحجم 10 ميكرولتر واحتضنت لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وكانت معايرة تركيز ‎DMSO‏ النهائي 700.5. أضيفت المادة الناهضة؛ ‎(Tocris) Bz-ATP‏ بحجم 10

ميكرولتر بتركيز يمثل قيمة 080. وخددت قيمة 0080 ل ‎BZ-ATP‏ كل يوم معايرة قبل تسجيل المركب. تم قياس الاستشعاع لمدة 120 ثانية على فترات قدرها 2 ثانية. وكانت الموجات الطولية للإثارة والانبعاتات المستخدمة لرصد الاستشعاع 495-470 نانو مول و 575-515 نانو مول؛ على التوالي. خُللت البيانات على أساس الزيادة في ذروة وحدات الاستشعاع النسبية ‎(RFU)‏ ‏بالمقارنة مع ‎RFU‏ الأساسي وطبعت البيانات إلى ضابط الناهض. ‎cual‏ الاختبارات للمركبات

0 ثلاث مرات لكل طبق وؤسمت القيم المتوسطة في ملف ‎Excel XLFit‏ لتحديد قيم 1050 ونسبة تثبيط الحد الأقصى ومعاملات ‎Hill‏ ‏رقم المثال متوسط 1050 [نانومول] نسبة متوسط الفعالية [96] ‎P2X4 HEK Wiad‏ البشرية الخلايا ‎Lyall P2X4 HEK‏ (معايرة ‎(FLIPR‏ (معايرة ‎(FLIPR‏

I

EE

I

EE

I

EE

I

EE

I ww

ا "اا سد سم ‎ww‏ ‎I‏ ‎I‏

Tw

I

EE

I

EE

‏سم‎ ‏سم‎ ‏سد‎ ‎= ‎EE ‎EE ‎I

I

EE

‏ست‎ ‎7 ‏م‎ ‎I ‎I ‎I ‎EE

سد سد سد ست ست م

I

EE

I

EE

‏ست‎ ‏سد‎ ‎I ‎= ‎I ‎I ‎EE ‎I ‏ا"‎ # ‏ست‎ ‏تح‎

‏سد‎ ‎EE ‎EE ‎I ‎I

ست سد ‎I‏

‏سد‎ ‎I ‎I

I

EE

I

EE

EE er

EE

سد ب سد

‏سد‎ ‏سد‎ ‎EE ‎I

‏سم‎ ‏سد‎ ‎EE ‎I ‎EE ‎EE ‎EE ‎I ‎I

‏سد‎ ‎I ‎EE

‏مد‎ ‏سد‎ ‎7 ‎I ‎I ‎EE ‎I

* 0 "د" =

رقم المثال متوسط 1050 [نانومول] لخلايا | نسبة متوسط الفعالية ]%[ ‎P2X4 HEK‏ البشرية (معايرة ا لخلايا ‎P2X4 HEK‏ البشرية ‎(FLIPR‏ (معايرة ‎(FLIPR‏ ‏393 134: ¢16400 > 25000« | 49 < 25000 ‎er‏ ‏= ‏396 9580« 44 <25000¢25000<¢25000 ¢<4425000

سد سد ب سم ست

‏سا‎ ‎51 ‏>25000؛‎ ¢17800 ¢8300 416

I a I

EE

I

EE

I

EE

I

EE

سد ست سد ‎I‏

سد ست ب

تسد سد ‎EE‏

سد سد ا سد 521 ¢25000<¢17200¢6900< |52 £25000 <¢25000 <25000

ست سد سد

I

EE

طريقة ‎FLIPR‏ لخلايا الورم النجرامي 1321111 ‎h/m/rP2X4‏ ‏زرحت خلايا الورم النجرامي 1321111 المعبرة تعبيرا مستقرا عن 027644 البشري و ‎P2X4‏ للفئران في أطباق دقيقة معالجة ب ‎Collagen | TC‏ بكثافة زرع قدرها 10000 خلية / حفرة وؤضعت في حضانة طوال الليل. وقدرت وظيفة 0274 عن طريق قياس التغيرات في الكالسيوم داخل الخلايا باستخدام صبغة خالبة للكالسيوم ‎FIUOS-AM‏ (الأجهزة الجزيئية) على قارئ لوحة تصوير الاستشعاع ‎FLEX/FLIPR station)‏ ؛ الأجهزة الجزيئية). في يوم المعايرة؛ أزيل الوسط وؤضعت الخلايا في حضانة لمدة 30 دقيقة عند 370 درجة مئوية و 965 002 في 30 ميكرولتر من دارئ الصبغة ‎buffer (Hank's balanced salt solution, 10 MM‏ ‎HEPES, 1.8 mM 862, 1 mM MgCI2, 2 mM probenecid, 5 mM D-‏ ‎monohydrate, 5 pM Fluo8-AM, 10‏ ©0005 ا9محلول منظم 7.4 ) وأضيفت المركبات المخففة في دارئ ‎Hank's balanced salt solution, 10 mM HEPES, probenecid‏ ‎mM 6862, 1 mM 10012 , 2 mM probenecid, 5 mM D-glucose‏ 1.8 ‎H8 monohydrate,‏ الهيدروجينى 7.4 ) بحجم 10 ميكرولتر واحتضنت لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وكانت معايرة تركيز ‎DMSO‏ النهائية 960.25. ‎Mg-ATP «mall Civil‏ ‎(Sigma) 5‏ بحجم 10 ميكرولتر بتركيز يمثل قيمة ‎(ECBO‏ وحخُددت ‎ECBO‏ لتكون 0.5 ميكرو مول مول للإنسان و للفئران 02244 و 5 ميكرو مول و للجرذان ‎P2XA‏ تم قياس ‎SIE‏ ‏لمدة 120 ثانية على فترات مدة كل منها 2 ثانية. وكانت موجات الإثارة والانبعاتات المستخدمة لرصد الاستشعاع 495-470 نانو مول و 575-515 نانو مول؛ على التوالي. خُللت البيانات على أساس الزيادة في ذروة وحدات الاستشعاع النسبية ‎(RFU)‏ بالمقارنة مع الاستشعاع الأساسي 0 وطبعت البيانات إلى ضابط الناهض. وأجري الاختبار للمركبات ثلاث مرات لكل طبق ‎Canny‏ ‏القيم المتوسطة في ملف ‎Excel XLFit‏ لتحديد ‎a‏ 1050 ونسبة تثبيط الحد الأقصى ومعاملات ‎Hill‏ ‏رقم المثال متوسط 0250 [نانو | متوسط الفعالية ]%[

رقم المثال متوسط ‎IC50‏ [نانو | متوسط الفعالية ]%[ مول] لخلايا الورم ‎LAL‏ الورم النجرامي النجرامي ‎P2X4 1321N1 P2X4‏ 1 للجرذان اللجرذان (معايرة (معايرة ‎(FLIPR| (FLIPR‏ ’ 10 المعايرة الكهربية الفيسيولوجية لخلايا ‎P2X4 HEK‏ البشرية المعايرة الكهربية الفيسيولوجية أ ‎Ce‏ خلايا ‎H EK293‏ المعبرة تعبيرا ‎wb‏ عن ‎P2X4‏ البشري في قوارير زراعة الخلايا 175 بكثافة 7 ‎x‏ 106 خلية وؤضعت في حضانة طوال الليل. وأجريت معايرة وظيفة ‎P2X4‏ باستخدام جهاز تعليق الرقعة آليا ‎PatchLiner (Nanion)‏ في وضع الفتحة الواحدة. وكان تكوين دارئ 0 خارج الخلية (بالمل مول) ‎HEPES 4 KCI 145 NaCl‏ 10« 0802 1 19012 0.5«

‎D-glucose monohydrate‏ 10« والرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ = 7.4. واحتوى محلول منظم داخل الخلايا (بالمل مول): ‎NaCl 10 HEPES 1 EGTA «135 CsF‏ 10 والرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ 7.2. في يوم المعايرة» جرامعت الخلايا باستخدام ‎(Sigma) Accumax‏ وأعيد تعليقها في محلول دارا خارج الخلية. أضيف ناهض ‎adenosine 5- (pad‏ ‎ATP) trisphosphate 5‏ ؛ 5 ميكرو مول) بحجم 5 ميكرولتر» وغُسلت مباشرة بدارئ خارج الخلية (40 ميكرولتر). وشلط على الخلايا جهد كهربي قدره -80 مللي فولت وأضيف اللجين كل 5 دقائق. لمدة 20 دقيقة. خلال هذه الفترة كانت استجابة الناهض مستقرة وقيست المركبات بتركيز واحد لكل وضع للحفرة. أضيفت المركبات المخففة في دارئً خارج الخلية (تركيز المعايرة النهائية ل ‎DMSO‏ %0.3( بحجم 40 ميكرولتر واحتضنت لمدة 8 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وحُللت 0 البيانات على أساس انخفاض سعة تيار الذروة وطبع مع ضابط الناهض. ورُسمت القيم المتوسطة في ملف ‎Excel XLFit‏ لتحديد قيم 050)؛ والنسبة المئوية للتثبيط الأقصى ومعاملات ‎Hill‏ ‏لخلايا الورم النجرامي ‎P2X4 HEK‏ البشرية (معايرة ‎PatchLiner‏ ‎(Electrophysiology‏ ‏المعايرة الكهربية الفيسيولوجية ب

ظروف زراعة الخلايا: زُرعت خلايا ‎HEK-293 mito—Photina pcDNA3(neo—‏ ‎)/PPURO N/pcDNA3_P2RX4, clone 28/4 (HEK-293 mito-‏ ‎Photina/hP2RX4) cells‏ في ‎Minimum Essential Medium Eagle EMEM‏ بمحلول الملح المتوازن لأملاح ‎(BioWhittaker cat.

BE12-125F) Earl‏ وزود ب 5 مل من 200 مل مول من ‎(BioWhittaker cat.

BE17-605E/U1), 5 mL of Ultraglutaminel‏ ‎100X Penicillin/Streptomycin (BioWhittaker cat.

DE17-602E; final‏ ‎concentration 1%),‏ « 4 مل من 50 ملغ / مل ‎Sigma cat.

G8168~) G418‏ ‎¢100mL‏ 400 ميكروغرام / مل)؛ 10 ميكرولتر من 10 ملغ / مل ‎Puromicin‏ ‎¢InvivoGen cat ant-pr-1)‏ التركيز النهائي 062 ميكروغرام / ‎(Je‏ و 50 مل من المصل ‎gall 0‏ الجنيني ‎«Sigma cat.

F7524)‏ التركيز النهائي 9610). البروتوكول التجريبي: أستزرعت خطوط الخلايا ‎HEK-293‏ قبل التجرية ب 72 أو 96 ساعة؛ بتركيز 5 أو 2.5 ملون خلية؛ على التوالي في قارورة 1225. عُسلت ‎WAY‏ قبل التجارب مباشرة مرتين بمحلول ‎(Euroclone cat.

ECB4004L) 0-085 w/o Ca2+/Mg2+‏ وفصلت من القارورة ب ‎Sigma, cat.

T4174) trypsin-EDTA‏ المخفف 10/1). وأعيد تعليق الخلايا في 5 محلول معلق: 25 مل وسط ‎«(Sigma, cat.

C5467) EX-CELL ACF CHO‏ و 0.625 مل ‎¢(BioWhittaker, cat.

BE17-737E) HEPES‏ و 0.25 مل من ‎100x‏ ‎«(BioWhittaker, cat.

DE17-602E) Penicillin/Streptomycin‏ و 0.1 مل من مثبط 07 فول الصويا 10 ملغ / مل ‎(Sigma, cat.

T6522)‏ ووضعت على ‎.QPatch 16X‏ إعداد المركب وحفظه: أستخدم محلولالمخزون للمركب )10 مل مول؛ 96100 ‎{DMSO‏ المحفوظ 0 عند درجة -20 درجة مئوية). وتم تحضير محلول جديد من المحلول المحفوظ (1 أو 3 مل مول؛ ‎(DMSO 0‏ قبل إجراء التجارب مباشرة (بتركيز نهائي 960.1 ل ‎(DMSO‏ ‏ورد محلول ‎DMSO‏ من ‎(cat.# D-5879) Sigma‏ وخُزن عند درجة حرارة الغرفة. تحليل تعليق الرقعة باستخدام 062106116 (الشكل 1): ‎cual‏ الاختبارات العيارية لتعليق الخلايا بالجهد الكهربي بالكامل عند ‎Bla das‏ الغرفة باستخدام تكنولوجيا عديدة الفتحات .

لإجراء تجارب التعليق بالجهد على ‎HP2X4‏ أخذت عينات البيانات عند 2 كيلو هرتز. بعد إنشاء الغلق والمرور فى تشكيل الخلية بأكملها؛ عُلقت الخلايا عند جهد -90 مللى فولت وحُث تيار ‎HP2X4‏ بالناهض فى غياب (قترة الوسط» أي 960.1 ‎(DMSO‏ أو فى وجود مركب في طور الدراسة عند زيادة التركيزات. انظر بروتوكول التطبيق في الشكل 1. الناتج: الحد الأقصى للتيار الداخل الذي يحثه الناهمض ‎ATP)‏ 5 ميكرو مول). احتوى محلول داخل الخلايا (مل ‎CsF(dse‏ 135 ر ‎NaCl‏ 10 و ‎HEPES 1 EGTA‏ (الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ 7.2 ب 05011) في حين تكون محلول خارج الخلية (مل مول) ‎KCI 145 NaCl‏ كو ‎MgCI2‏ 50.5 08012 1و ‎HEPES‏ 10 و ‎Glucose‏ 10 الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ 7.4 ب ‎(NaOH‏ 10 أستخدم برنامج ‎Sophion‏ لجرامع البيانات؛ وأجري التحليل بدون إنترنت باستخدام ‎Excel‏ و ‎.GraphPad Prism‏ عند الاستطاعة؛ أي عندما كانت النسبة المئوية للتثبيط بالتركيز الأعلى الذي جرى عليه الاختبار أكثر من %50( حققت بيانات منحنيات الجرعة والاستجابة المعادلة التالية: ‎Y=100/(1+10"((LogIC50-X)*HillSlope))‏ حيث: ‎X]‏ هو لوغاريتم التركيز. 7 هو الاستجابة المعيارية )%100 نزولا إلى 960؛ تناقص كلما زادت ‎¢(X‏ 1091050 هي بنفس لوغاربتم الوحدات مثل 7؛ ميل ‎HillSlope‏ بدون عامل ميل أو ميل التل] المتال رقم الإنسان ‎P2X4‏ هيك خلايا (كباتش الكهربية) أفغ 0650| [نم] نومبر أوف إكس.

Lyall P2X4 HEK ‏لخلايا‎

QPatch ‏(معايرة‎ ‎EE ‎=

الدراسات خارج الكائنات الحية معايرة وحيدات ‎Lyall P2X4‏ ‎fase‏ المعايرة هو قياس تدفق 08161000 من خلال قنوات 022744 الداخلية في الوحيدات الأولية البشرية؛ بعد تنشيط عن ‎.2',3'-0O-(4-benzoyl-benzoyl)-ATP (Bz-ATP) sk‏ وقيست التغيرات في تركيز الكالسيوم داخل الخلايا بجهاز ‎FliprTM‏ (الأجهزة الجزيئية) باستخدام

صبغة الكالسيوم الحساسة (00-8ا2). في الوحيدات الأولية 0274 الموجودة في غشاء اليَحْلُول؛ وبالتالي تحث عملة الإيماس لإظهار 02764 على الغشاء الخلوي. غُزلت خلايا الدم وحيدات النوى البشرية المحيطية ‎(PBMCS)‏ من الدم المضاد للتخثر (خلايا ‎(BC cpu‏ عن طريق الطرد المركزي المتدرج الكثافة. حُفف الدم كله 1: 3 ب ‎cas PBS‏ العينات بحجم 30 مل إلى طبقات بعناية في أعلى15 مل من ‎(BIOCHROM) Biocoll‏ في

أنابيب الطرد المركزي حجرامه 50 مل (581600). وأجري الطرد المركزي للأنابيب بسرعة 914 ‎XQ‏ لمدة 25 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة دون كابح. ‎cil‏ طبقة ‎WIA‏ الدم وحيدات النوى البشرية المحيطية ‎(PBMCs)‏ بماصة 10 مل وثقلت إلى أنابيب في عبوات تبريد ‎PBS‏ بحجم إجرامالي 50 مل. عُسلت الخلايا مرتين عن طريق التكوير عند سرعة ‎at 300 Xg‏ ودرجة 4

0 درجات مئوية؛ لمدة 10 دقائق و 5 دقائق على التوالي. أعيد تعليق ‎PBMCs‏ في وسط بحجم 10 مل ‎«(X X-vivo, Biozym Scientific)‏ وأجري عد لها في غرفة ‎Neubauer‏ ‏عزلت الخلايا الأحادية عن طريق الانتقاء السلبي باستخدام ‎Monocyte isolation kit ١١‏ من ‎Miltenyi‏ )# 153-091-130( وفقا للتعليمات. يجب أن يتم العزل بسرعة وينبغي الاحتفاظ بالخلايا والمحلول في الثلج في أي وقت. قصلت ‎PBMCS‏ في مجراموعات من الخلايا بعدد

‎10exp8 5‏ بسرعة ‎Xg, 10 min)‏ 300( وأعيد تعليقها بدارئ ‎MACS‏ بحجم 300 ميكرولتر في أنبوب ‎Falcon‏ حجرامه 50 مل. أضيف ‎ails‏ الحجب ‎FCR‏ )100 ميكر لتر) 5 ‎Biotin-Ab‏ ‏)100 ميكرو لتر)؛ ومُزجت ووضعت في حصانات على الثلج لمدة 10 دقائق. أضيف الدارئ ‎MACS‏ )300 ميكرولتر) والخرز الميكروي ‎Micro—beads‏ 801-8100 )100 ميكرولتر)؛ ومُزجت ووضعت في حضانة على الثلج لمدة 15 دقيقة. عُسلت الخلايا عن طريق التكوير

‎xg) 0‏ 300 لمدة 10 دقائق) وأعيد تعليق في دارئ ‎MACS‏ بحجم 500 ميكرولتر. ؤضع عمود فصل واحد لكل مجراموعة في جهاز الفصل ‎MACS‏ وغُسلت ب 3 مل من ‎MACS (gal‏ أضيف المعلق المحتوي على ‎WAY‏ إلى العمود؛ تلى ذلك إضافة 3 ‎X‏ 3 مل من ‎MACS tall‏ ‎ual‏ وجرامع الشاطف المحتوي على الوحيدات. ‎gal‏ التكوير على الخلايا بسرعة ‎Xg)‏ 300 لمدة 10 دقائق)؛ أعيد تعليق في وسط ‎XoVivO‏ وأجري العد لها. ‎cies‏ الخلايا الأحادية في

‏5 أطباق ميكروية مغلفة ب ‎fibronectin‏ (زُرعت 384-حفرة؛ سوداء» بقاع شفاف مسطح؛ رقم

‎Corning‏ 3848( بكثافة 30,000 خلية / حفرة بحجم 50 ميكرولتر؛ ‎cae) hs‏ خلال الليل )37 درجة مثوية؛ 965 002) . ‎cod‏ المواد اختبار في 96100 ‎DMSO‏ بتركيز الأسهم من 10 مل وتخزينها في -20 درجة مئوية في قسامات. تم إعداد التخفيفات المسلسل ‎(X2)‏ في ‎DMSO‏ والمخفف ‎X500‏ مع العازلة معايرة لتوليد لوحة الخصم. في قياس002ا » تم نقل 10 ميكرولتر لكل بئر (4 مرات تخفيف) وتم

الحصول على تركيزات أعلى النهائية من 5 ميكرو مول و 960.05 ‎DMSO‏ في المعايرة. تم تخزين ناهض ‎BZATP‏ في 10 مل في جزءِ ومخفف إلى تركيز وسيطة من 15 ميكرو مول لتوليد لوحة ناهض. في قياس فليبر؛ تم نقل 10 ميكرولتر لكل بثر (تخفيف ‎(X5‏ بحيث تم الحصول على تركيز معايرة النهائي من 3 ميكرو مول.

0 لللتجرية؛ تم التخلص من وسط لوحة الخلية يدويا و واضيف ‎TO‏ ميكرولتر/ حفرة دارئ تحميل واحتضن لمدة ساعة عند 37 درجة مئوية؛ 765 002). احتوي دارئ التحميل من ‎HBSS‏ (ماء ‎¢(calcium/magnesium cu) /‏ 10 مل مول ‎Hepes‏ الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ 7.4 و ‎(AM) (Tebu-bio)‏ 00-8 5 ميكرو مول؛ و 50 مل ‎methylamine (Sigma)‏ للحث على عملة الإيماس. تم التخلص من دارئ التحميل يدويا وأضيف دارئ المعايرة منخفض

‎calcium 5‏ قدره 30 ميكرولتر / حفرة )5 مل مول ‎(KC‏ و 145 مل مول ١80ل؛‏ و 0.5 مل مول 2 و 13 مل ‎glucose se‏ ؛ و 10 مل ‎Hepes‏ الرقم الهيدروجيني 7. تم نقل لوحة مناهضة (10 ميكرولتر / حفرة) وبعد 15 دقيقة في درجة حرارة الغرفة تم نقل لوحة ناهض (10 ميكرولتر / حفرة). سُجلت إضافة الناهض لمدة 240 ثانية بعد خط الأساس ب 10 ثوان. ومن أجل التحليل» طبق

‏0 تصحيح لخط الأساس؛ واستنتج الحد الأقصى للمنحنى. طبعت البيانات تجاه تثبيط 960 (إشارة عند 3 ميكرو مول ‎(BZATP‏ وتثبيط 90100 (غياب تحفيز 82/811) وكان صحيحا مع منحنى التثبيط السيني الرياعي المعاملات باستخدام ‎Prism GraphPad‏ للحصول على قيم.050)!

رقم | قيم 1050 (الفاعلية) للوحيدات ‎P2X4‏ البشرية (معايرة ‎(FLIPR‏ ‏المثال ‏9 |59 نانو مول )%57(« 21 نانو مول ‎«(%T4)‏ 76 انو مول (9648)؛ 59 نانو مول (9646)؛ 45 نانو مول (9693 ‎bs 1‏ مول (9679)؛ 34 نانو مول (9677)» 91 نانو مول )%88( 25 | 527 مول ‎(%8T)‏ 5 نانو مول (9682)؛ 127 نانو مول (9670)؛ 87 نانو مول )%70( 118 نانو مول )%70( 59 نانو مول (9653)» 63 نانو مول (9668 39 نانو مول ) 111 %( 0 نانو مول (9671)» 182 ‎si‏ مول (9688) 5578 مول )%64( 164 نانو مول )%90( نانو مول (9688)؛ 32 ‎sibs‏ مول )%81(« 71 نانو مول )%78( ‎sit 303‏ مول )%60(« 183 ‎si‏ مول (9669)؛ 110 نانو مول (9654) ‎sit 158 | 321‏ مول (9649)؛ 94 نانو مول (9649)؛ 157 نانو مول (9660)؛ 537 نانو مول (9660)؛ 173 نانو مول (9634)؛ 331 5 مول (9646)؛ 39 نانو مول )%95 6 | 407 تانو مول (9686)؛ 167 نانو مول (9689)؛ 149 نانو مول (9682)؛ 45 نانو مول )%91( 49 نانو مول (9670) 0 اثانو مول (9670)» 251 5 مول ‎(%T0)‏ 434 نانو مول (9670)؛ 93 نانو مول )%43(« 0 نانو مول )%32(« 7 نانو مول )107 % 2 نانو مول )%35( 104 نانو مول )%51(

معايرة 0234 فى الدم البشري كامل

في هذا المعايرة؛ خارج الكائن الحي؛ تحسس الدم من المتطوعين الإناث الصحيحات بواسطة

‎(LPS) lipopolysacharide‏ ومن ثم حفزت ب ‎ATP‏ لإثارة إطلاق ‎Interleukin 1beta‏ (حاا

‏68). في هذا النظام» أجري اختبار لفعالية ضادات 02764 بشأن إنتاج 1-18 في الدم بالكامل. عولجت ‎WAN‏ لأول مرة بكمية ‎LPS‏ قدرها 100 نانوغرام / مل لمدة 2 ساعتين ومن ثم حفزت ب

‏3 مل مول ‎ATP‏ وعولجت ثلاث مرات بالأمثلة 19 و 28 و 539 321و 326و 380

‏بتركيزات مختلفة. بعد وضعها في الحضانة لمدة 1 ساعة؛ تم أخذ السائل الطاف وبعد الطرد

‏المركزي يعاير 11-18 في الطاف باستخدام مجراموعات/15اح العيارية. أجريت المعايرة بدم من

‏ثلاث متبرعات مختلفات (انظر الشكلين 2 أ و 2 ب).

‏0 يبين الشكلان 2 أ و 2 ب المثال التوضيحي غير الملزم للمركبات وفقا للاختراع تأثير المركبات وفقا للأمثلة 9و 528 39و 5321 326 و 380 على توليد 18-اا في الدم البشري بالكامل بعد الإثارة ب ‎ATP‏ بعد تنشيط الخلايا ب ‎lipopolysacaride‏ لمدة ساعتين والعلاج الموصى به. تشير البيانات إلى الكمية المطلق ل ‎IL-1‏ معبرا عنها ب بيكوغرام / مل في الجزء الطاف من الدم من ثلاثة متبرعات على المحور لا و العلاجات الضابطة والعلاجات بتركيزات

‏5 مختلفة من الأمثلة المشار إليها على المحور *. تُعرض متوسط ثلاث مكررات تقنية و الاتحراف المعياري ‎(SD)‏ لكل شربط. وتظهر البيانات تثبيط إطلاق ‎IL-1‏ عن طريق ‎sae‏ أمثلة تم اختبارها ولكن ليس كلها. الدراسات على الكائن الحي استعراض نموذج الالتهاب باستخدام ‎CFA‏ في الفتران التي لديها سلوك ألم

‏20 حُقنت إناث الفئران ‎(Taconic) C57BLJ6‏ من النوع البري ‎Complete sala REY Jala‏ ‎(CFA) 1160005 Adjuvant‏ )30 ميكرولتر» 1 ملغ / ‎(Sigma (Je‏ في المخلب الخلفي الأيسر تحت التخدير ب ©15010180. ‎lel‏ الحيوانات عن طريق الفم باستخدام المثال 326 (0.3؛ 1؛ و 3 ملغ / كغ؛ © - 10 / مجراموعة) في اليوم 2 بعد الحقن ب ‎CFA‏ قد تم تقييم السلوك التلقائى المرتبط بالألم في الحيوانات التي تتحرك بحرية باستخدام جهاز تحمل الوزن

الديناميكي الآلي ‎((DWB, Bioseb, France)‏ بعد ساعة واحدة من العلاج المركب وفقا للبروتوكولات المنشورة والمصدق عليها ( ‎Robinson et al., 2012; Tetreault et al.,‏ ‎Gruen et al. 2014‏ :2011). أما بالنسبة للاختبار السلوكي؛ فقد وضعت الحيوانات داخل حجرة زجاجية تم فيها قياس الضغط الحاصل على الأرضية. سمح للحيوانات بالتحرك بحرية داخل الجهاز لمدة 5 دقائق؛ وشجل سلوك الألم في وقت لاحق لمدة اختبار 5 دقائق أخرى. يُحتسب

توزيع الوزن النسبي من خلال تحديد نسبة الوزن الواقع على كفوف الحيوانات غير المعالجة ‎(contralateral)‏ مقابل الوزن الواقع على كفوف الحيوانات المحقونة داخل الأخمصي ب ‎CFA‏ ‎(ipsilateral)‏ ‏يوضح الشكل 3 مثال توضيحي غير ملزم للمركبات وفقا للاختراع؛ نسبة توزيع الوزن بالنسبة

0 المثوية (المحور لا) للفثران المعالجة عن طريق الفم بالمثال 326 أو السواغ قبل ساعة واحدة من قياس توزيع الوزن. وبمثل كل رمز توزيع الوزن النسبي لفأرة واحدة. ‎(gyal‏ التحليل الإحصائي بتحليل التباين الأحادي الاتجاه؛ تلاه اختبار المقارنة المتعددة ل 000016 مقابل مجراموعة الضبط بالسواغ باستخدام برنامج ‎«*p<0.05 « GraphPad PRISM‏ 0.01> م **. بين المثال 326 انخفاض له مغزى في سلوك الألم.

5 نموذج فرط الألم الميكانيكي الذي ‎CFA diay‏ في الجرذان استخدمت ذكور ‎Sprague Dawley‏ من الجرزان. و تم حث فرط الألم الميكانيكي عن ‎Gob‏ ‏حقن 25 ميكرولتر من ‎(CFA) Complete Freund’s Adjuvant sale‏ داخل سطح أخمصي للمخلب الخلفي الأيسر. قبس فرط الألم الميكانيكي باستخدام جهاز قياس تطبيق الضغط ( ‎Ugo‏ ‎«Basile, Gemonio‏ إيطاليا). باختصار» تم تطبيق ضغط متزايد خطيا على مساحة حوالي 50

‎de 20‏ م 2 من الجانب الأخمصي للمخلب الخلفي؛ حتى لوحظت الاستجابة السلوكية (انسحاب مخلب) أو حتى بلوغ الضغط 1000 97. ‎Jad‏ الضغط الذي يحدث ‎ie‏ الاستجابة السلوكية على أنها عتبة سحب المخلب ‎(PWT)‏ قُدرت عتبة سحب المخلب لكل جرذ من المحقونة ب ‎CFA‏ ‏وغير المحقونة ‎(contralateral)‏ في كل مجراموعة علاج وفي كل نقطة زمنية من الدراسات. تلقت الجرذان 3 جرعات عن طريق الفم من المركب تحت الاختبار على مدى حوالي 12 ساعة

‎ley‏ من 1 ساعة قبل حقن ‎CFA‏ تم إجراء اختبار فرط الألم الميكانيكي قبل ساعتين من حقن ‎CFA‏ وبعد ساعتين من الجرعات الأخيرة (الشكلان 4 أ و 4 ب). يوضح الشكلان 14 و 4ب أمثلة توضيحية غير ملزمة للمركبات وفقا للاختراع» عتبة سحب المخلب ‎(PWT)‏ بالغرام (المحور لا) للمخلب المتمائل لجراميع الحيوانات تحت الاختبار قبل حقن

‎CFA 5‏ 26 ساعة بعد حقن ‎CFA‏ والسواغ أو العلاج بالمثال 39 (الشكل 4أ) أو المثال 326 (الشكل 4( أجري التحليل الإحصائي بتحليل التباين أحادي الاتجاه؛ متبوعا باختبار المقارنة المتعددة ل ‎Dunnett‏ مقابل مجراموعات الضبط بالسواغ باستخدام برنامج ‎GraphPad PRISM‏ ‎p<0.05 «‏ 0.001< م *** 0.01> م **. أظهرت الأمثلة 39 و 326 زبادةملحوظة ل ‎PWT‏ بالمقارنة مع الحيوانات التي عولجت بالسواغ فقط.

‎10

Claims

‏عناصر الحماية‎ :)!( ‏مركب بالصيغة‎ -1 0 ‏و اله‎ 0 | IN 1 SCT RY Rr? ls RZ (0 ‏يتميز بأن:‎ ‏لا؛‎ ol C-R2a Jia X 5 ‏يمثل مجموعة يتم اختيارها من‎ RI ‏88ج‎ RE N Re R72 SSN RE N

بو ام ال

حيث * يشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ 2 يمثل ‎phenyl‏ أى ‎heteroaryl‏

0 حيث تكون مجموعتي ‎phenyl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدلتان اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎RIT‏

حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بضعها البعض؛ متماثلة أو مختلفة؛ أو تستبدلان مرة واحد ب ‎R118‏ واختياريا مرة واحدة أو مرتين ب ‎R11‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين» أو

تستبدلان بمجموعتين بديلتين متجاورتين من 11+ ‎Allg‏ تمثلان معا مجموعة

‎methylendioxy 5‏ لتشكيل حلقة بها 5 أعضاء ؛ 8 يمثل ‎C1-C2-alkyl ,halogen ,nitro ,cyano ,hydrogen hydrogen‏ أو ‎Cl-‏ ‎C2—-haloalkyl‏ ¢

‏؛‎ C1-C2-haloalkyl si C1-C2-alkyl ,halogen hydrogen ‏يمثل‎ R2b «C1-C2-haloalkyl si C1-C2-alkyl ,halogen hydrogen ‏يمثل‎ R2c ¢thydrogen R2c ‏و‎ R2b ,R2a ‏حيث يمثل ما لا يقل عن واحد من‎ ¢ fluoro ‏أو‎ hydrogen fis R3 «OH i methyl (fluoro hydrogen ‏يمثل‎ R4 5

«C1-C3-alkyl 4 hydrogen ‏يمثل‎ RS ,C1-C4-haloalkyl ,C1-C4-alkyl ,OH ,nitro ,cyano ,halogen i.

RG6 ¢F3CS- ‏أو‎ C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy ‏و 460 يكونان متماثلين أو مختلفين وبمثلان» كل على حدة؛ على الترتيب‎ 8

C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen ,hydrogen R6a 10 ,cycloalkyl HO-(C2-C4- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy ,C1-C4-haloalkyl ,alkoxy)- R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)-

, 5 ;(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,R8-0O-C(O)- C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen ,ydrogen R6b ,cycloalkyl ,HO~-(C2-C4-alkoxy)— ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-haloalkyl

‎R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- 20‏ ‎ROR10N-C(O)- ,R8-0O-C(O)-‏ أو ‎;(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ أو يمثل ‎R6a‏ و ‎RED‏ المجاورين لبعضهما البعض معا مجموعة يتم اختيارها من -12-612ا0-6-, -12-0ا0-6- أو ‎,—O-CH2-CH2-0O-‏

‏25 878 و ‎R7b‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ‎(Dang‏ بشكل مستقل عن بعضهما البعض ‎C1-C4-haloalkyl i C1-C4-alkyl ,halogen ,hydroxy ,hydrogen‏ ؛

‎Jie RS‏ بشكل مستقل عن كل مرة يحدث فيهاء ‎,C1-Co-alkyl‏ ‎C3—-C6-cycloalkyl ,C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl‏ أى ‎;,C1-C4-haloalkyl‏ ‎RY‏ و ‎R10‏ يكونان متماثلين أو مختلفيت ‎(Diary‏ بشكل مستقل عن بعضهما البعض ‎C1-C4-haloalkyl ,C3-C6-cycloalkyl ,C1-C4-alkyl ,hydrogen‏ أو ‎(CH3)2N-C1-C4-alkyl 5‏ أو

يشكلان معا مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها

‎dala‏ غير متجانسة تحتوي على ‎Wg nitrogen‏ 4 إلى 6 أعضاء؛ ‎Cua‏ يتم اختيار الحلقة المذكورة التي تحتوي اختياريا على ذرة مغايرة أضافية من 0, 5, ‎NRa NH‏ حيث ‎Ra‏ ‏يمثل مجموعة ‎C1-C6-alkyl‏ أو ‎C1-C6-haloalkyl‏ ويكون مستبدل اختياريا» مرة واحدة إلى

‏0 ثلاث مرات» بشكل مستقل عن بعضها البعض» ب ‎halogen‏ أو ‎C1-C4-alkyl‏ ؛ ‎(ia R11‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض» ‎,cyano nitro hydroxy ,halogen‏ ‎,C1-C6-hydroxyalkyl ,C1-C4-haloalkyl ,C2-C4-alkenyl ,C1-C4-alkyl‏ ‎,(C1-C4-alkoxy)—(C1-C4-alkyl)- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy‏ ‎,ROR10N~-(C1-C4-alkyl)- ,(C1-C4-haloalkoxy)-(C1-C4-alkyl)-‏ ‎,ROR1I0ON- 15‏ ‎(C1-C4- ,ROR10N-C(O)- ,R8-0O-C(O)- ,R8-C(O)- ,R8-C(0)-NH-‏ ‎alkyl)-S-‏ أو ‎(C1-C4-alkyl)-SO2-;‏ ‏8 يمثل مجموعة يتم اختيارها من ‎,morpholino ,C3-C6-cycloalkyl‏

نا .لما نمنآا ‏ يا د -0 ‎CHy‏ *

سن بن نم م >

‎I , , 0 , 0 ًٍ‏ , 0 سن حم من اح

‎* * * N *

‎oor

‎=N , ‏الحلا‎ , \=N =N

‎1 LH 1 RA [ OF ok * (Rn ’ (Rn ’ Cl ,

‏حيث * يشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛

‎,cyano nitro hydroxy ,58109©617 ‏بشكل مستقل عن بعضها البعض»‎ (Jin 2 ,C1-C4-hydroxyalkyl ,C1-C4-haloalkyl ,C2-C4-alkenyl ,C1-C4-alkyl ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkyl)- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy 5

‎,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-haloalkoxy)—(C2-C4-alkyl)- ,R8-C(0)- (C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,8-0-0)0(- 3 ‏أو‎ 210 Jia n ‏ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من‎ chydrate xl (N-oxide ‏أو‎ 0 ‏الصنو أو المصاوغ الفراغي.‎ (N-oxide (la) ‏المركب وفقا لعنصر الحماية 1 بالصيغة‎ -2

0 1 ‎0—S—NH,‏ ‏8ج ‏0 ‏1 ‎R‏ ‏28ج ‎SA‏ ‎rR’ rR? R%®‏ ‎(la)‏ ‏يتميز بأن: ‎RP‏ 88ج ‎N‏ > ‎N ~N‏ ‎RS Ra R™®‏ و ‎Ne‏ : ‎١ 5‏ حيث * تشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ 2 يمثل ‎phenyl‏ أى ‎heteroaryl‏ ‏حيث تستبدل مجموعات ‎phenyl‏ أو ‎heteroaryl‏ اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ حيث تكون ¢ بشكل مستقل عن يضعها البعض » متماثلة أو مختلفة؛ أو 0 تستبدلان مرة واحد ب 118+ واختياريا مرة واحدة أو مرتين ب ‎RIT‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض ¢ متماثلتين أو مختلفتين ¢ أو تستبدلان بمجموعتين بديلتين متجاورتين من 11+ ‎Allg‏ تمثلان معا مجموعة ‎methylendioxy‏ لتشكيل حلقة بها خمسة أعضاء ؛ 8 يمثل ‎C1-C2-alkyl ,halogen ,nitro ,cyano ,hydrogen hydrogen‏ أو ‎Cl-‏ ‎C2-haloalkyl 5‏ ¢ ‎R2b‏ يمثل ‎halogen 4 hydrogen‏ ¢ ‎R2c‏ يمثل ‎halogen 4 hydrogen‏ ¢ حيث يمثل ما لا يقل عن واحد من ‎R2b (R2a‏ و ‎thydrogen R2c‏

«fluoro of hydrogen ‏يمثل‎ R3 ‘OH ‏أو‎ methyl fluoro hydrogen ‏يمثل‎ R4 ,C1-C4-haloalkyl ,C1-C4-alkyl ,OH ,nitro ,cyano ,halogen i.

RG6 ;F3CS- ‏أو‎ C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy ‏يكونان متماثلين أو مختلفين ودمثلان». كل على حدة؛ على الترتيب‎ R6b ‏و‎ R6a 5

C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen ,ydrogen 8 ,cycloalkyl HO-(C2-C4- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy ,C1-C4-haloalkyl ,alkoxy)-

R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- 10 ;(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,R8-0O-C(O)- C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen ,ydrogen R6b ,cycloalkyl

,HO~-(C2-C4-alkoxy)— ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-haloalkyl 15 R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- ‏أو‎ ;(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,R8-0O-C(O)- ‏المجاورين لبعضهما البعض مجموعة يتم اختيارها من‎ ROD ‏يمثل 68» و‎

‎—-O-CH2-0O- ,-0-6112-0012- 0‏ أو ‎,—O-CH2-CH2-0O-‏ ‏38 و 470 يكونان متماثلين أو مختلفين وبمثلان» كل على ‎hydroxy hydrogen sas‏ ‎C1-C4-alkyl ,halogen‏ أى ‎;C1-C4-haloalkyl‏ ‎RS‏ يمثل»؛ بشكل مستقل عن كل حدوث خاص به ‎C1-Co-alkyl‏ « ‎C3—-C6-cycloalkyl ,C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl‏ أى ‎;,C1-C4-haloalkyl‏

9> و ‎R10‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ‎(Diag‏ كل على حدة؛ ‎C1-C4- hydrogen‏ ‎C1-C4-haloalkyl ,C3-C6-cycloalkyl ,alkyl‏ أو ‎(CH3)2N-C1-C4-alkyl‏ أو يشكلان معا ومع ذرة ‎nitrogen‏ حلقة غير متجانسة تحتوي على ‎nitrogen‏ التي يرتبطان حلقة مغايرة بها 4 إلى 6 أعضاء» حيث تحتوي الحلقة المذكورة بشكل اختياري ذرة مغايرة إضافية واحدة يتم اختيارها من 0, 5, ‎NRa NH‏ حيث يمثل ‎Ra‏ مجموعة ‎C1-C6-alkyl‏ أو ‎Cl-‏ ‏الا08ا06-8 وبكون مستبدل اختياريا» مرة إلى ثلاث ‎(lye‏ بشكل مستقل عن بعضها ‎cand‏ ‏ب ‎halogen‏ أو ‎C1-C4-alkyl‏ ؛ ‎(ia R11‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض» ‎,cyano nitro hydroxy ,halogen‏ ‎,C1-C6-hydroxyalkyl ,C1-C4-haloalkyl ,C2-C4-alkenyl ,C1-C4-alkyl 10‏ ‎,(C1-C4-alkoxy)—(C1-C4-alkyl)- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy‏ ‎,ROR10N~-(C1-C4-alkyl)- ,(C1-C4-haloalkoxy)-(C1-C4-alkyl)-‏ ‎,ROR10ON-‏ ‎(C1-C4- ,ROR10N-C(O)- ,R8-0O-C(O)- ,R8-C(O)- ,R8-C(0)-NH-‏ ‎alkyl)-S- 5‏ أو ‎;(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ‏838 يمثل مجموعة مختارة من ‎,morpholino ,C3-C6-cycloalkyl‏ 8 ا بق 2 ‎CH, ’ * , o—* ,‏ ’ * ‎Om OO Or‏ = من حي حو ‎On‏ ‏طن ‎Po‏ :. + لكوم : لكوم ‎Cl ;‏

حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛

,cyano nitro hydroxy ,58109©617 ‏بشكل مستقل عن بعضها البعض»‎ (Jin 2 ,C1-C4-hydroxyalkyl ,C1-C4-haloalkyl ,C2-C4-alkenyl ,C1-C4-alkyl ,(C1-C4-alkoxy)—(C2-C4-alkyl)- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy

‎,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-haloalkoxy)—(C2-C4-alkyl)- 5‏ ‎,R8-C(0)-‏ ‎ROR10N-C(O)- ,R8-0O-C(O)-‏ أو ‎;(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ‎Nn‏ يمثل 0 21 أو 3 أو ‎(N-oxide‏ ملح؛ ‎chydrate‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide 0‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي. 3- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 بالصيغة ‎(Ib)‏ ‏0 ‏وا اله و ‎IAN‏ | 0 1 ‎Sr‏ ‎H‏ فيا ‎rR‏ ‎(I)‏ ‏5 يتميز بأن: ‎RI‏ يمثل مجموعة يتم اختيارها من: ‎r%2 RE?‏ ‎NN "XN‏ 7ج ‎Re R72‏ يفا او ل( حيث * يمثل نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛

2 يمثل ‎phenyl‏ أى ‎heteroaryl‏ ‎Cua‏ يتم تستبدل مجموعات ‎phenyl‏ أو ‎heteroaryl‏ اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎Cua (R11‏ تكون؛ بشكل مستقل عن بضعها البعض؛ متماثلة أو مختلفة؛ أو تستبدلان مرة واحد ب ‎R118‏ واختياريا مرة واحدة أو مرتين ب ‎RIL‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما ‎(mad)‏ متماثلتين أو مختلفتين» أو تستبدلان بمجموعتين بديلتين متجاورتين من 11+ ‎Allg‏ تمثلان معا مجموعة ‎methylendioxy‏ لتشكيل حلقة بها 5 أعضاء؛ ‎R3‏ يمثل ‎«fluoro of hydrogen‏ ‎R4‏ يمثل ‎methyl fluoro hydrogen‏ أو ‎‘OH‏ ‎,C1-C4-haloalkyl ,C1-C4-alkyl ,OH ,nitro ,halogen, cyano ix.

R6 0‏ ‎C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy‏ أو ‎;F3CS-‏ ‏98 و ‎R6b‏ يكونان متماثلين أو مختلفين ودمثلان». كل على حدة؛ على الترتيب ‎C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen hydrogen 8‏ ‎,cycloalkyl‏ ‎HO-(C2-C4- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy ,C1-C4-haloalkyl 5‏ ‎,alkoxy)-‏ ‎R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)-‏ ‎ROR10N-C(O)- ,R8-0O-C(O)-‏ أو ‎;(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ‎C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen ,hydrogen R6b 20‏ ‎,cycloalkyl‏ ‎,HO~-(C2-C4-alkoxy)— ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-haloalkyl‏ ‎R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)-‏ ‎ROR10ON-C(O)- ,8-0-0)0(- 5‏ أو ‎;(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ أو

يمثل 68» و ‎ROD‏ المجاورين لبعضهما البعض مجموعة يتم اختيارها من -12-612ا0-6-, -12-0ا0-6- أو ‎,—O-CH2-CH2-0O-‏ ‏38 و 470 يكونان متماظين أو مختلفين وبمثلان» كل على ‎hydroxy hydrogen sas‏ ‎C1-C4-alkyl ,halogen‏ أى ‎;C1-C4-haloalkyl‏ ‎JS cis R85‏ مستقل عن كل حدوث خاص به ‎,C1-Co-alkyl‏

;,C1-C4-haloalkyl ‏أى‎ C3—-C6-cycloalkyl ,C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl ‏يكونان متماثلين أو مختلفي>ا ويمثلان» بشكل مستقل عن بعضهما البعض‎ R10 ‏و‎ RO ‏أو‎ C1-C4-haloalkyl ,C3-C6-cycloalkyl ,C1-C4-alkyl ,hydrogen ‏أو‎ (CH3)2N-C1-C4-alkyl

0 يشكلان معا ومع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة غير متجانسة تحتوي على ‎nitrogen‏ ‎Leg‏ 4 إلى 6 ‎celine‏ حيث تحتوي الحلقة المذكورة بشكل اختياري ذرة مغايرة إضافية واحدة يتم اختيارها من 0, 5, ‎cus NRa ,NH‏ يمتل ‎Ra‏ مجموعة ‎C1-C6-alkyl‏ أو ‎C1-C6—‏ ‎haloalkyl‏ ويكون مستبدل اختيارياء مرة إلى ثلاث مرات؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ ب ‎C1-C4-alkyl 4 halogen‏ ؛

,cyano ,nitro hydroxy ,halogen ‏بشكل مستقل عن بعضها البعض»‎ ie 11 5 ,C1-C6-hydroxyalkyl ,C1-C4-haloalkyl ,C2-C4-alkenyl ,C1-C4-alkyl ,(C1-C4-alkoxy)—(C1-C4-alkyl)- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy ,ROR10N~-(C1-C4-alkyl)- ,(C1-C4-haloalkoxy)-(C1-C4-alkyl)- ,ROR10ON-

(C1-C4- ,ROR10N-C(O)- ,R8-0-C(0O)- ,R8-C(O)- ,R8-C(0)-NH- 0 ‏أو‎ alkyl)-S- ;(C1-C4-alkyl)-SO2- «morpholino (C3-C6-cycloalkyl ‏يمثل مجموعة يتم اختيارها من‎ 8

0 كا ‎ns‏ ‏د 0-7 ‎CH, Co‏ * ‎Or‏ نل نه م 0 ‎o , © : , 0 , 0 ٍ‏ طن حي حو ‎On,‏ ‎Lo ok‏ ِ ا كم ,. لكوم ‎Cl ,‏ حيث يشير * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ ‎(Jia R12‏ يشكل مستقل عن بعضها البعض» , ‎,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen‏ ‎,C1-C4-hydroxyalkyl ,C1-C4-haloalkyl ,C2-C4-alkenyl ,C1-C4-alkyl‏ ‎,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkyl)- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy 5‏ ‎,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-haloalkoxy)—(C2-C4-alkyl)-‏ ‎,R8-C(O)-‏ ‎ROR10N-C(O)- ,8-0-0)0(-‏ أو ‎;(C1-C4-alkyl)-SO2-‏ ‎Jia n‏ 0 1؛ 2 أو 3 0 أو ‎chydrate xl (N-oxide‏ ذوابة؛ صنو أو مصاوغ فراغي للمركب المذكور؛ أو ملح من ‎(N-oxide‏ الصنو أو المصاوغ الفراغي. 4- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتميز بأن: ‎RI‏ يمثل ‎REP‏ 88ج ‎RS‏ 1 [

‏حيث يشير * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛‎ ,C1-C4-haloalkyl ,C1-C4-alkyl ,OH ,nitro ,cyano ,halogen i. >6 ;,C1-C4-haloalkoxy si C1-C4-alkoxy ‏و 460 يكونان متماثلين أو مختلفين وبمثلان» كل على حدة؛ على الترتيب‎ 8 C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen ,hydrogen 68 5 ,cycloalkyl HO-(C2-C4- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy ,C1-C4-haloalkyl ,alkoxy)- R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- , 10 ;(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,8-0-0)0(- C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen hydrogen R6b ,cycloalkyl ,HO~-(C2-C4-alkoxy)— ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-haloalkyl R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- 15 .(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,8-0-0)0(- ‏مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتميز بأن:‎ -5 Jw RI 0 RE R® REP ‏حيث يشير * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛‎

,C1-C4-haloalkyl ,C1-C4-alkyl ,OH ,nitro ,cyano ,halogen i. >6 ;C1-C4-haloalkoxy or C1-C4-alkoxy 8 و 460 يكونان متماثلين أو مختلفين ‎(ang‏ كل على حدة؛ على الترتيب C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano nitro ,hydroxy ,halogen ,hydrogen 8 cycloalkyl 5 HO-(C2-C4- ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-alkoxy ,C1-C4-haloalkyl ,alkoxy)- R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- ;(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,R8-O-C(O)- 0 C3-C6- ,C1-C4-alkyl ,cyano ,nitro ,hydroxy ,halogen hydrogen R6b ,cycloalkyl ,HO~-(C2-C4-alkoxy)— ,C1-C4-haloalkoxy ,C1-C4-haloalkyl R8-C(O)- ,R8-C(O)-NH- ,ROR10N- ,(C1-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)- , 5

.(C1-C4-alkyl)-SO2- ‏أو‎ ROR10N-C(O)- ,8-0-0)0(- 6-مركب ‎Why‏ لعنصر الحماية 1 يتميز بأن: ‎RI‏ يمثل مجموعة يتم اختيارها من ‎N ‎R72 SN ‏7ج‎ NN ‎’ ١ 20 ‏حيث يشير * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء؛ ‏38 و 470 يكونان متماثلين أو مختلفين وبمثلان» كل على ‎hydroxy hydrogen sas‏ ‎trifluoromethyl ‏أو‎ difluoromethyl ,C1-C4-alkyl ,chloro ‏00ن,‎

7- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتميز بأن: ‎ >2‏ يمثل ‎«phenyl‏ ‏حيث يتم استبدال مجموعة ‎phenyl‏ اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(R11‏ حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض» متماثلة أو مختلفة» أو مستبدلة مرة واحدة ب 118+ واختياريا مرة إلى مرتين ب ‎Cua RTT‏ تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين» أو تستبدل بمجموعتين بدلتين متجاورتين من ‎lly R11‏ تمثلان معا مجموعة ‎methylendioxy‏ ‏لتشكيل حلقة بها 5 أعضاء.

8- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتميز بأن: 2 يبمثل ‎monocyclic heteroaryl‏ به 5 أعضاءء حيث تكون مجموعات ‎heteroaryl‏ المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(RIT‏ حيث تكون» بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ متماثلة أو مختلفة؛ أو 5 مستبدلة مرة واحدة ب 118+ واختياريا مرة إلى مرتين ب ‎Cua RTT‏ تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض» متماثلتين أو مختلفتين. 9- مركب وفقا لعنصر الحماية 8 يتميز بأن : ‎R2‏ يمثل مجموعة يتم اختيارها من: ‎H‏ ‏)0 م ‎LN vo‏ ٍ م د ال-٠ ‎oN . _N‏ . ‎H‏ ‎ND NN a or ND‏ ‎“N NZ N N ; 20‏ حيث * يشير إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء وتكون المجموعات المذكورة اختياريا مستبدلة مرة إلى مرتين ب ‎(RIT‏ حيث تكون؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض؛ متماثلة

أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 4118 واختياريا مرة واحدة ب ‎R11‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض متماثلتين أو مختلفتين. 10- مركب وفقا لعنصر الحماية 8 أو 9 يتميز بأن: ‎N =‏ — \ ‎AN or NZ‏ ¢ حيث * يشير إلى موقع ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء وتكون المجموعات المذكورة اختياريا مستبدلة مرة إلى مرتين ب ‎(RTT‏ حيث تكونان؛ بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ 0 1 3113 مختلفتين أو متماثلتين أو تكون مستبدلة مرة واحدة ب 4118 واختياريا مرة واحدة ب ‎R11‏ بحيث تكونان مستقلتين عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين. 1- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتميز بأن: ‎monocyclic heteroaryl fiw R215‏ به 6 أعضاءء حيث تكون مجموعات ‎heteroaryl‏ المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(R11‏ حيث تكون ¢ بشكل مستقل عن بعضها البعض » متماثلة أو مختلفة؛ أو مستبدلة مرة واحدة ب 8118 واختياريا مرة إلى مرتين ب ‎RIT‏ حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض» متماثلتين أو مختلفتين.

2- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتميز بأن: ‎«[5,6]-annellated bicyclic heteroaryl Ji.

R2‏ حيث تكون مجموعات ‎heteroaryl‏ المذكورة مستبدلة اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎(R11‏ حيث تكون « بشكل مستقل عن بعضها ‎paral‏ متماثلة أو مختلفة؛ أو

مستبدلة مرة واحدة ب 118+ واختياريا مرة إلى مرتين ب ‎Cua RTT‏ تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض» متماثلتين أو مختلفتين. 3- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتميز بأن: ‎R3 5‏ يمثل ‎gthydrogen‏ ‎methyl hydrogen (ix R4‏ أو ‎.OH‏ ‏14 — مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتميز بأن: ‎C3-C6-cycloalkyl ,C1-C4-alkyl Jiu RS‏ أى ‎.C1-C4-haloalkyl‏ ‏10 ‏5- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتميز بأن: ‎RO‏ يمثل؛ بشكل مستقل عن بضعها البعض» ‎C1-C4-alkyl‏ أى ‎«C3-C6—cycloalkyl‏ ‎R10‏ _يمثل؛ بشكل مستقل عن بضعها البعض» ‎hydrogen‏ أو ‎.C1-C4-alkyl‏ ‏5 16- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 يتم اختياره من القائمة التالية: ‎2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(2-oxopyridin—1(2H)-yl)-3~‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎N-[4-(4-Chloro—-2-oxopyridin—1(2H)-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(3,5-dichloro—2-oxopyridin—1(2H)-yl)-3—- 0‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏ ‎N-[4-(3-Chloro—-2-oxopyridin—1(2H)-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-‏ ‎chlorophenyl)acetamide‏ ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide 5‏

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4- triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-1,2,4- 5 triazol-1-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2~(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-imidazol-1-yl)-3~ sulfamoylphenyllacetamide 2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-imidazol- 1-yllphenyl}acetamide 0 2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yl]Jphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[3—(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5-cyclopropyl-3—(difluoromethyl)-1H-pyrazol- 5 1-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4-methyl-3(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 20 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)phenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[3—(difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide N-{4-[3-(Difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2- 5 (2-fluorophenyl)acetamide

2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yl]Jphenyl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yl]Jphenyl}acetamide 2-[2-(Difluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4—-[4—(trifluoromethyl)-1H- 5 pyrazol-1-yllphenyl}acetamide N-{3-Sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}-2-[2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide N-[4-(3-tert-Butyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-chloro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-isopropoxy-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(3-isobutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(methylsulfanyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-methoxy-1H-pyrazol-1-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide

N-[4-(1H-Benzimidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide N-[4-(4-Chloro—-1H-imidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[3—(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-ethyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide (2—-Chlorophenyl)-N-[4-(3-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[3—(methoxymethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]- 3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-tert-Butyl-1H-imidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2- chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-cyano-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 N-[4-(4-Bromo-1H-imidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin—-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-imidazo[4,5—c]pyridin—1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3H-imidazo[4,5—c]pyridin-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2~-Fluorophenyl)-N-[4~(4~fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4—-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (difluoromethyl)phenyllacetamide 0 N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide 2-[2—-(Difluoromethyl)phenyl]-N—[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- 5 fluorophenyljacetamide 2-(2-Methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3-(trifluoromethyl)-1H-1,2,4- triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[3(trifluoromethyl)-1H-1,2,4- triazol-1-yl]phenyl}acetamide 0 2-(3-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[3(trifluoromethyl)-1H-1,2,4- triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1H- 1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-[2-(Difluoromethoxy)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)- 5 1H-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide

2-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1H- 1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(3-Chloropyridin—-4-yl)-N—-{3-sulfamoyl-4—[3—(trifluoromethyl)-1H- 1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-[4-(Difluoromethyl)phenyl]-N—-{3-sulfamoyl-4—[3(trifluoromethyl)-1H- 5 1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-2,2-difluoro-N-{3-sulfamoyl-4-[3-(trifluoromethyl)—- 1H-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)-2,2-difluoroacetamide 0 N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide N-[4—-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3- 5 fluorophenyljacetamide N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- methylphenyl)acetamide N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chloropyridin-3-yl)acetamide 0 N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2-chloro—4- fluorophenyljacetamide N-[4—-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (difluoromethoxy)phenyl]acetamide N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- 5 (trifluoromethoxy)phenyl]acetamide

N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2-chloro-4,5- difluorophenyljacetamide N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3- chloropyridin—4-yl)acetamide N-[4-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4- 5 (difluoromethyl)phenyl]acetamide 2-(2-Bromophenyl)-N-[4—(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- methoxyphenyljacetamide 0 2-(4-Chlorophenyl)-N-[4—(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—6-fluorophenyl)-N—-[4-(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- 5 nitrophenyl)acetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,4- dichlorophenyljacetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,6- dichlorophenyl)acetamide 0 N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3,4- difluorophenyljacetamide 2-(3—-Chlorophenyl)-N-[4—(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3,5- 5 difluorophenyljacetamide

N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- fluorophenyljacetamide N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- hydroxyphenyl)acetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- 5 hydroxyphenyl)acetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,3- difluorophenyljacetamide 2-(2-Chloro—4-fluorophenyl)-N—-[4-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chloropyridin—-3-yl)acetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2—chloro-3- (trifluoromethyl)phenyllacetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- 5 (difluoromethoxy)phenyl]acetamide N-[4—-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (trifluoromethoxy)phenyljacetamide 2-(2-Chloro—4,5-difluorophenyl)-N-[4-(4-chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chloro—4-methoxyphenyl)—N-[4-(4—-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—-6-fluoro-3-methylphenyl)-N-[4—(4-chloro-1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide 2-(2-Chloro-3,6-difluorophenyl)-N-[4~(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

2-(2-Chloro—5-methylphenyl)-N-[4—(4-chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—5-fluorophenyl)-N—-[4-(4-chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,5- 5 dichlorophenyljacetamide N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- isopropylphenyl)acetamide 2-(2-Chloro—5-methoxyphenyl)—N-[4-(4—-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chloro—4,6—difluorophenyl)-N-[4-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2—chloro-6- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 2-(5-Bromo-4-fluoro—-2-methylphenyl)-N-[4-(4-chloro-1H-pyrazol-1- 5 yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide 2-(2-Chloro—6-methoxyphenyl)—N-[4-(4—-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,6- difluorophenyl)propanamide 0 N-[4—-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4- (difluoromethyl)phenyl]acetamide 2~(4-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yl]Jphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyl]-2,2-difluoroacetamide

2-2-1100 ‏-18201-1/ا111-0- (الاط111110101081)-4]-4- ال3-511800)-ل!- (الا8‎ yllphenyl}lacetamide 2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2-Methoxyphenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- 5 pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2~(3-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yllphenyl}acetamide 0 2-(3,5-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2,6-Dichlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2-Bromophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 5 1-yllphenyl}acetamide 2-(3,4-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(4-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yllphenyl}acetamide 0 2~(3-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yllphenyl}acetamide 2-(4-Methoxyphenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2,3-Difluorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- 5 pyrazol-1-yllphenyl}acetamide

2-(2-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yllphenyl}acetamide 2-(3-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yllphenyl}acetamide 2-[2-(Difluoromethoxy)phenyl]-N—{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)- - 5 1H-pyrazol-1-yllphenyl}lacetamide 2-(2-Chloropyridin—-3-yl)-N—-{3-sulfamoyl-4—-[4—(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 10 2-(2-Chloro—5-methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)- 1H-pyrazol-1-yllphenyl}lacetamide N-{3-Sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl}-2-[2~- (trifluoromethoxy)phenyljacetamide 2-(2-Chloro-4,5-difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl) - 5 1H-pyrazol-1-yllphenyl}lacetamide 2-[2-Chloro-3~(trifluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2~(2-Chloro—-6-fluoro-3-methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 0 2-(2-Chloro-3,6—difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4— (trifluoromethyl) - 1H-pyrazol-1-yllphenyl}lacetamide 2-[2-Chloro—-6~(trifluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chloro-4-methoxyphenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)- - 5 1H-pyrazol-1-yllphenyl}lacetamide

2-(2,5-Dichlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4-[4(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2-Isopropylphenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)—-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2-Chloro—5-methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)- 5 1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 0 2-(5-Bromo-4-fluoro-2-methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chloro-6-methoxyphenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)—- 1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chloro-4,6-difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl) - 5 1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2~(3-Fluorophenyl)-N-[4~(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(3,4-Difluorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(3,5-Difluorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- hydroxyphenyl)acetamide 2-(3-Chlorophenyl)-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

‏(ال-4-110010-111-0/78201-1)-4]-ل!- (الا4-1710010080)-2‎ -3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- hydroxyphenyl)acetamide N-[4-(4-Fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3—- 5 methylphenyl)acetamide N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- methylphenyl)acetamide N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- methoxyphenyljacetamide 0 N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- methylphenyl)acetamide 2-(2,3-Difluorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Ethoxyphenyl)-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-[2—-(Difluoromethoxy)phenyl]-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2~(2-Chloropyridin—3-yl)~-N-[4~(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chloro—-6-fluoro-3-methylphenyl)-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (trifluoromethoxy)phenyljacetamide 2-(2-Chloro-4,5~difluorophenyl)-N-[4~(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide 2-(2,5-dichlorophenyl)~-N-[4~(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro-3,6—difluorophenyl)-N-[4—(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—5-methylphenyl)-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(5-Bromo—4—fluoro—2-methylphenyl)-N-[4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide 0 N-[4-(4-Fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- isopropylphenyl)acetamide 2-(2-Chloro-5-fluorophenyl)—N-[4~(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-[2-Chloro-6—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- 5 yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- methoxyphenyl)acetamide 2-(2,6-Difluorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyl]propanamide 0 N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- methylphenyl)acetamide N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- methylphenyl)acetamide N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3- 5 methylphenyl)acetamide

N-[4-(4-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- ethoxyphenyl)acetamide 2-(2-Ethoxyphenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yl]Jphenyl}acetamide 2-(2-Bromophenyl)-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2,6-Dichlorophenyl)-N-[4~(4~-fluoro—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- nitrophenyl)acetamide 2-(4-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- 5 methoxyphenyl)acetamide 2-(2-Chloro—6-fluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 0 N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(3- fluorophenyljacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,4- dichlorophenyljacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,6- 5 dichlorophenyljacetamide

2-(2-Bromophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3,4- difluorophenyljacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3,5- 5 difluorophenyljacetamide 2-(3—-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(4- fluorophenyl)acetamide 0 N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- hydroxyphenyl)acetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(4- hydroxyphenyl)acetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(4- 5 methylphenyl)acetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(4- methoxyphenyl)acetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- methylphenyl)acetamide 0 N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(3- methylphenyl)acetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- ethoxyphenyl)acetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,3- 5 difluorophenyljacetamide

2~(2~-Chloropyridin—3-yl)~-N-[4~(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—4-fluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- 5 (difluoromethoxy)phenyl]acetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (trifluoromethoxy)phenyljacetamide 2-(2-Chloro—4,5—difluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide 2-(2-chloro—6—-fluoro-3-methylphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide 2-(2-Chloro-3,6-difluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—5-methylphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—4-methoxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2,5- dichlorophenyljacetamide 2-(5-Chloro—2-methoxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2—(propan-2- 5 yl)phenyllacetamide

2-(2-Chloro—-5-fluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-[2-Chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide 2-(2-Chloro-6-methoxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—4,6—difluorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2~(3-Chloropyridin—4-yl)-N-[4~(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 N-[4-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4- (difluoromethyl)phenyl]acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyl]-2,2-difluoroacetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin-3- 5 yllphenyl}lacetamide N-{3-Sulfamoyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-2-[2- (trifluoromethoxy)phenyljacetamide N-{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2- methylphenyl)acetamide 0 N-{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-[2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 2-[2—(Difluoromethyl)phenyl]-N—{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]- 3-sulfamoylphenyl}acetamide N—{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2- 5 methoxyphenyl)acetamide

N-{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(4- fluorophenyljacetamide 2-(2-Chloro-5-fluorophenyl)—N-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2,3-Dichlorophenyl)-N-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide 2-(3—-Chloropyridin—4-yl)-N—{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-cyclobutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 N-[4-(4-Acetyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(3-isopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Chloro—1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- 5 (trifluoromethyl)phenyllacetamide Ethyl 1-(4—{[(2-chlorophenyl)acetyllJamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- pyrazole—-4-carboxylate Ethyl 1-(4—{[(2-fluorophenyl)acetyllJamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- pyrazole-4-carboxylate 0 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[4-(2-hydroxypropan—2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]- 3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(2-hydroxypropan—-2-yl)-1H-pyrazol-1- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chloropyridin—-3-yl)-N-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1H- 5 1,2,4-triazol-1-yl]phenyl}acetamide

2~(2-Chlorophenyl)-N-methyl-N—-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)- 1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4(trifluoromethyl)-2H-1,2,3- triazol-2-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-1,2,3- 5 triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chloro-5-cyanophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-cyano-5-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 10 2-(5-Bromo-2-chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide N-[4-(3-Chloro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-cyano-4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-5- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(3-methoxy-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-[4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—-(2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2H-pyrazolo[3,4—c]pyridin—2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-2-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4~(3~-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(2,2—difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1- yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-{[(2,2-difluoroethyl)amino]methyl}-1H- 5 pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)-1,2,4- oxadiazol-3-yl]phenyl}lacetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 N-[4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2- fluorophenyljacetamide N-[4-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[4-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-(2-sulfamoylbiphenyl-4-yl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(cyclopropylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}lacetamide 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl} acetamide N-{4-[1-(Azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2- 0 chlorophenyl) acetamide 2-(3—-Chlorophenyl)-N-(2-sulfamoylbiphenyl-4-yl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(6-chloropyridin-3-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{1-[(3—methyloxetan-3-yl)methyl]-1H- pyrazol-4-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide 0 2-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-N-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2~(2-Chloro—-4-fluorophenyl)-N-[4~-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-sulfamoyl-4-{1-[2~(trifluoromethoxy)ethyl]- 5 1H-pyrazol-4-yl}phenyl)acetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1-cyclobutyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{1-[2—(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-1H-pyrazol-4- yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyanopyridin-3-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{1-[oxetan—2-yImethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-3- sulfamoylphenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)pyrimidin—5-ylJphenyl}acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)—-N—-[4-(2-methoxypyrimidin—5-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-(4—-{1-[2-(propan—2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4- yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1H-pyrazol-4- 5 yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5-(2-hydroxypropan—2-yl)-1-methyl-1H- pyrazol-3-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(diflutoromethoxy)pyridin-3-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 20 N-[4-(2—-Chloro-5-methoxypyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide N-[4—-(5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- 5 chlorophenyl)acetamide

N-[4-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2- chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(6-methylpyridazin—4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[6—(trifluoromethyl)pyridin-2— 5 yllphenyl}lacetamide N-{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2- fluorophenyljacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{6-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5- sulfamoylpyridin—3-yl}acetamide 0 N-[4-(6—Chloro—5-methylpyridin-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2- chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin—5-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[1—-(tetrahydrofuran-3-yl)-1H- 5 pyrazol-4-yllphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[6—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5- sulfamoylpyridin—3-yllacetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide N-{3-Sulfamoyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-2-[2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-5'-(trifluoromethyl)-2,3'-bipyridin-5- 5 yllacetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[2—(trifluoromethyl)pyrimidin—5- yllphenyl}lacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethoxy)pyridin—3- yllphenyl}lacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(2-ethoxypyrimidin—5-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2—(propan-2-ylamino)pyrimidin—-5-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 10 2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[2-(propan—2-yloxy)pyrimidin-5-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(ethylamino)pyrimidin—-5-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(2-methylpyrimidin-5-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(propylamino)pyrimidin—5-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—(3-sulfamoyl-4-{2-[(2,2,2- trifluoroethyl)amino]pyrimidin-5-yl}phenyl)acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(cyclobutyloxy)pyrimidin—-5-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide N—-[4-(2-Chloro-4-methylpyrimidin—5-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)pyridin-2- 5 yllphenyl}lacetamide

2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(5~-chloropyridin—2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-{6-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5-sulfamoylpyridin-3-yl}-2- 5 (2-fluorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(pyrrolidin—1-yl)pyridin-3-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyl]-2-hydroxyethanamide 10 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}-2-hydroxyethanamide 2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(5~-chloropyridin—-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide 2~(2-Chlorophenyl)-N-[4~(5-fluoropyridin—3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 20 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[2'-fluoro-3'-(propan—2-yloxy)-2- sulfamoylbiphenyl-4-yllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin-3—- 5 yllphenyl}lacetamide

N-[4-(6—chloro—5-methoxypyridin—-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 2~(2-Chloro-6-fluorophenyl)-N-[4~-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-N-[4~(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 10 2~(2-Chloro-3-fluorophenyl)-N-[4-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4—(pyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide 2-(2-Chloro—6-fluorophenyl)-N-[4—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3'-fluoro-5'-(2-hydroxypropan—2-yl)-2- sulfamoylbiphenyl-4-yllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-methoxypyridin—3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3'-(2-hydroxypropan—2-yl)-2-sulfamoylbiphenyl- 20 4-yllacetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide N-[4-(1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide 5

2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[1-(tetrahydro—-2H-pyran—2-yl)- 1H-pyrazol-4-yllphenyl}acetamide N-[4-(1-tert-Butyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide N-[3'-Fluoro—-5'-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-sulfamoylbiphenyl-4-yl]-2- 5 (2-fluorophenyl)acetamide N-[4-(1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)—N-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4'-chloro-2-sulfamoylbiphenyl-4-yl)acetamide 5 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(pyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 20 2~(2-Chlorophenyl)-N-(3'-chloro-2-sulfamoylbiphenyl-4-yl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4—-{1-[(2,2-dichlorocyclopropyl)methyl]-1H- pyrazol-4-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 5

2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[1-(2-hydroxy-3,3—-dimethylbutyl)-1H- 5 pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2~(2-Fluorophenyl)-N-[4~(5-fluoropyridin—3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 4'—{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-N—-[2-(dimethylamino)ethyl]-2'- sulfamoylbiphenyl-3—-carboxamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin—-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[5—(pyrrolidin—1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4~(1H-pyrazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 20 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol- 4-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(5-Chloro—2-fluorophenyl)-N-[4-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

2~(2-Chlorophenyl)-N-[4-(6-methylpyridin—-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2- fluorophenyljacetamide N-[4-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyl)acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyclopropyl-1,3,4—oxadiazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-{4-[4-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2-(2- fluorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(difluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide 2~(2-Chlorophenyl)-N-{5-sulfamoyl-6-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yl]pyridin—3-yl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{5-sulfamoyl-6-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 1-yl]pyridin—-3-yl}acetamide 0 N-[6-(4-Cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoylpyridin-3-yl]-2—(2- fluorophenyljacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[6—(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-5- sulfamoylpyridin—-3-yllacetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-[6-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-5- 5 sulfamoylpyridin—-3-yllacetamide

2-(2-chlorophenyl)-N-[6-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)-5- sulfamoylpyridin—-3-yllacetamide N-[6-(4-Bromo—1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoylpyridin-3-yl]-2—-(2- fluorophenyljacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[6—(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-5- 5 sulfamoylpyridin—-3-yllacetamide N-[6—(4—-Chloro—-1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoylpyridin-3-yl]-2—-(2- fluorophenyljacetamide N-[6-(4-Bromo—1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoylpyridin-3-yl]-2—-(2- chlorophenyl)acetamide 0 2-(2-Fluorophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)-1,3,4- oxadiazol-2-yl]phenyl}lacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)-1,3,4- oxadiazol-2-yl]phenyl}lacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[3—(pyridin-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-tert-Butyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- chlorophenyl)acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-indazol-1-yl)-3~ sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4~(2H-indazol-2-yl)-3~ sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(2H-indazol-2-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(1H-indazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 1-(4-{[(2-ChlorophenyljacetyllJamino}-2-sulfamoylphenyl)-N,N-dimethyl- 1H-pyrazole—4-carboxamide N-[1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- 5 pyrazol-4-yl]cyclopropanecarboxamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[4—(pyrazin—-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(pyridin—2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 10 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[4—(pyrimidin—4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N—{4-[4—(pyrimidin—4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3—- 5 sulfamoylphenyl}acetamide 2-(4-Methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-2H-1,2,3- triazol-2-yl]phenyl}acetamide 2-(4-Methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4(trifluoromethyl)-1H-1,2,3- triazol-1-yl]phenyl}acetamide 0 2-(4-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-2H-1,2,3- triazol-2-yl]phenyl}acetamide 2-(4-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3- triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-[4-(Difluoromethyl)phenyl]-N—-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-2H- 5 1,2,3-triazol-2-yl]phenyl}acetamide

2-[4-(Difluoromethyl)phenyl]-N—-{3-sulfamoyl-4—-[4—(trifluoromethyl)-1H- 1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(trifluoromethyl)-2H-1,2,3- triazol-2-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)-1H-1,2,3- 5 triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-[2-Chloro—-4—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-2H-1,2,3~triazol-2-yl]phenyl}acetamide 2-[2-Chloro—-4—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}acetamide 0 2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-2H-1,2,3- triazol-2-yl]phenyl}acetamide 2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H-1,2,3- triazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4-(1,3-thiazol-5- 5 yl)phenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4—(1,2-thiazol-3- yl)phenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—-(2-methoxy-1,3-thiazol-4-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—-(2-methoxy-1,3-thiazol-5-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4-(1,2-thiazol-4—- 5 yl)phenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4—-(1,3-thiazol-2- yl)phenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—-(4-cyano-1,3-thiazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2—(difluoromethyl)-1,3-thiazol-5-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-5-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-4-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[2~(trifluoromethyl)-1,3-thiazol- 4-yllphenyllacetamide 20 2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4~-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol- 2-yllphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2—(2-hydroxypropan—-2-yl)-1,3-thiazol-5-yl]- 3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(2-hydroxypropan—2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]- 5 3-sulfamoylphenyl}acetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4—-(1,3-thiazol-4- yl)phenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyclopropyl-1,2—oxazol-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2-cyclopropyl-1,3—-oxazol-5-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-(4-{4-[(3,3—difluoroazetidin—1-yl)carbonyl]-1H- pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide N—{4-[4-(Azetidin—1-ylcarbonyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-sulfamoylphenyl}- 2-(2-chlorophenyl)jacetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—(pyrrolidin—1-ylcarbonyl)-1H-pyrazol-1- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(3,3—difluoropyrrolidin—1-yl)carbonyl]-1H- pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide 2~(4-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin-3—- 5 yllphenyl}lacetamide 2-(2-Chloro—-6-fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5- (trifluoromethyl) pyridin—-3-yl]phenyl}acetamide N-{3-Sulfamoyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-2-[4- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 0 2-(3-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3- yllphenyl}lacetamide 2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3- yllphenyl}lacetamide 2-(2-Bromophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin-3—- 5 yllphenyl}lacetamide

2-(2,4-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3- yllphenyl}lacetamide 2-(3,4-Difluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4—-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3- yllphenyl}lacetamide 2-(3,5-Difluorophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3—- 5 yllphenyl}lacetamide 2-(3-Chlorophenyl)-N—{3-sulfamoyl-4—[5—(trifluoromethyl)pyridin—-3- yllphenyl}lacetamide 2-(4-Methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5—(trifluoromethyl)pyridin—3- yllphenyllacetamide 10 2-(4-Methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3- yllphenyl}lacetamide 2-(2-Fluoro-4-methylphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5- (trifluoromethyl) pyridin—-3-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Fluoro-4-methoxyphenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[5- 5 (trifluoromethyl) pyridin—-3-yl]phenyl}acetamide 2-[4~-(Difluoromethyl)phenyl]-N-{3-sulfamoyl-4-[5- (trifluoromethyl) pyridin—-3-yl]phenyl}acetamide 2~(4-Chlorophenyl)-N-[4~(6-chloropyridin—-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide 2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-N-[4-(6-chloropyridin-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(6—Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4- 5 (trifluoromethyl)phenyllacetamide

N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3- fluorophenyljacetamide N-[4-(6—Chloropyridin-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,4- 5 dichlorophenyljacetamide N-[4—-(6-Chloropyridin—-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2,4- difluorophenyljacetamide 2-(2-Bromophenyl)-N-[4-(6-chloropyridin—-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 N-[4-(6-Chloropyridin—-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(3,4- difluorophenyljacetamide N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- methylphenyl)acetamide N-[4-(6—Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- 5 methoxyphenyl)acetamide N-[4-(6—Chloropyridin-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2-fluoro-4- methylphenyl)acetamide N-[4-(6—Chloropyridin-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—(2-fluoro-4- methoxyphenyljacetamide 0 N-[4-(6-Chloropyridin—3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[4- (difluoromethyl)phenyl]acetamide N-[4-(6—Chloropyridin—-3-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-[2—-chloro—4- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 2-(2,4-Dichlorophenyl)-N-[4~(5-fluoropyridin-3-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

2-(2-Fluoro—-4-methylphenyl)-N-[4-(5-fluoropyridin-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-[4-(Difluoromethyl)phenyl]-N—[4—(5-fluoropyridin-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4,6-Difluoro—-2H-benzotriazol-2-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyljacetamide N-[4-(4,6-Difluoro—1H-benzotriazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(2- fluorophenyl)acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4,6-difluoro—-1H-benzotriazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4,6-difluoro-2H-benzotriazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2~(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[2~(trifluoromethyl)-1,3-thiazol- 5 5-yllphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-5-sulfamoyl-2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 2-[2-Chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1- yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide 0 2-[2-Chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1- yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoyl-2- (trifluoromethyl)phenyllacetamide 2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—(4-cyano-1H-pyrazol-1- 5 yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3- sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenylacetamide 2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{4-[1-(difluoromethyl)-1H- pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5- 5 sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenylacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-4-yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2- fluoro—3-sulfamoylphenyl}acetamide 10 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2- fluoro—5-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[2-(dimethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3-sulfamoyl-4-(1,2-thiazol-5- 5 yl)phenyllacetamide 1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetylJamino}-2-sulfamoylphenyl)-N- cyclopropyl-N-methyl-1H-pyrazole—4-carboxamide 2~(2-Chlorophenyl)-2-hydroxy-N-{3-sulfamoyl-4-[4~(trifluoromethyl)- 1H-pyrazol-1-yllphenyl}ethanamide 20 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-chloro-5-sulfamoyl-4-[4—(trifluoromethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-3-hydroxy—1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin—1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-3~ sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-y)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide N-{4—-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4- dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-chlorophenyl)acetamide N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-2,2—difluoroacetamide 0 N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-3,3,3~trifluoro-2-methylpropanamide (racemic) N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- 5 pyrazol-4-yl]-3,3,3~trifluoro-2-methylpropanamide (Enantiomer A) N-[1-(4-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-3,3,3~trifluoro-2-methylpropanamide (Enantiomer B) 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(cis)-2,5-dimethylpyrrolidin—1-yl]-1H- pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(trans)-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl]-1H- pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide (Enantiomer A) 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4-{4-[(trans)-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl]-1H- pyrazol-1-yl}-3-sulfamoylphenyl)acetamide (Enantiomer B) N-(4-{4-[(2,2-Difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-3- 25 sulfamoylphenyl)-2-(2-fluorophenyl)acetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-sulfamoyl-4-{4-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]- 1H-pyrazol-1-yl}phenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(4-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4-(4-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 2-(2-Fluorophenyl)-N-{3-sulfamoyl-4-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 10 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-4-[3—(trifluoromethyl)-1,2,4- oxadiazol-5-yl]phenyl}lacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3- 5 sulfamoylphenyl}acetamide N—{4-[5-(Difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3-sulfamoylphenyl}-2- (2-fluorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Fluorophenyl)-N-[4—(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2-(4- methylphenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4~(1H-pyrrol-3-yl)-3-sulfamoylphenyljacetamide ~~ 25

2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(difluoroacetyl)-1H-pyrrol-3-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3—- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-sulfamoyl-2—(trifluoromethyl)-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—{5-sulfamoyl-2—(trifluoromethyl)-4-[4- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yllphenyl}acetamide 0 2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{5-sulfamoyl-2- (trifluoromethyl) -4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-[2-Chloro-5—(trifluoromethyl)phenyl]-N-{5-sulfamoyl-2- (trifluoromethyl) -4-[4~(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}acetamide 2-[2-Chloro-6—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4—-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- 5 yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide 2-[2-Chloro-3—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide 2-[2-Chloro-5—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide 0 2-[2-Chloro-4—(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- yl)=5-sulfamoyl-2~(trifluoromethyl)phenyl]acetamide N-[4-(3-tert-Butyl-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2- (2-chlorophenyl)acetamide N-[4-(3-Bromo-4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2—-(2- 5 chlorophenyl)acetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4—chloro-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- yl]-3-sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3,4-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide N-[4-(4-Chloro-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-sulfamoylphenyl]-2- 5 (2-chlorophenyl)acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(3-cyano-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(3-hydroxy-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(4-cyano-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—{4-[4—(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[5—(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-3- sulfamoylphenyl}acetamide 20 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4—(pyridin—4-yl)-3-sulfamoylphenyl]acetamide 1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazole—- 4-carboxamide 5

2-(2-Chloro—3-hydroxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—4-hydroxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro-5-hydroxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- 5 sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chloro—6-hydroxyphenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3- sulfamoylphenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano—-1H-pyrazol-1-yl)-3-

sulfamoylphenyl]-2-hydroxyacetamide 10

7- مركب وفقا لعنصر الحماية 1 بالصيغة: ‎2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-3-‏ ‎sulfamoylphenyllacetamide‏

8- مركب بالصيغة العامة ‎of‏ أو مصاوغ )21 ¢ ‎chydrate (N oxide « sia‏ ذوابة؛ أو ملح منه؛ تحديدا ملح مقبول صيدليا منه؛ أو خليط منها؛ وفقا لعنصر الحماية 1؛ للاستخدام في المعالجة أو الوقاية من مرض.

0 19- مركب بالصيغة العامة ‎of‏ أو مصاوغ فراغي» صنو « 0006 لاا 0/0846 ذوابة؛ أو ملح منه؛ تحديدا ملح مقبول صيدليا منه؛ أو خليط منها؛ وفقا لعنصر الحماية 1 ؛ لتحضير دواء للاستخدام في المعالجة أو الوقاية من مرض.

0- مركب بالصيغة العامة ا أو مصاوغ فراغي» ‎sua‏ « 0006 لا 7/0846 ذوابة؛ أو ملح

‎casa 5‏ تحديدا ملح مقبول صيدليا منه؛ أو خليط منهاء وفقا لعنصر الحماية 1 للاستخدام في الوقاية أو المعالجة من مرض ؛ حيث يكون المرض المذكور عبارة عن حالة مرضية أو اضطراب تناسلي

بولي؛ معدي معوي, ‎SAIS‏ أو ألم مصاحب لمرض؛ السرطان» أمراض التليف » تليف الرئة؛ تليف القلب؛ تليف الكلى و تليف أعضاء أخرى؛ الأمراض النسائية ‎La‏ في ذلك ‎jue‏ الطمث؛ عسر الجماع؛ الانتباذ البطاني الرحمي؛ و ‎las‏ 6263 الألم المصاحب للانتباذ البطاني الرحمي؛ الأعراض المصاحبة للانتباذ البطاني الرحمي» حيث تكون الأعراض المذكورة عبارة تحديدا عن

عسر الطمث؛ ‎jue‏ الجماع؛ ‎jue‏ البول؛ أو ‎jue‏ التغوط المصاحب للانتباذ البطاني الرحمي؛ فرط التحسس في الحوض؛ التهاب ‎Jay)‏ التهاب البروستاتا؛ ‎AT‏ البزوشتاكة؛ التهاب ‎Aili)‏ فرط الحساسية في المثانة مجهول السبب؛ اضطرابات الجهاز الهضمي بما في ذلك متلازمة الأمعاء المتهيج ‎(IBS)‏ مرض الأمعاء الالتهابي ‎(IBD)‏ مغص مراري و غير ذلك من الاضطرابات الصفراوية؛ المغص الكلوي؛ ‎IBS‏ يسوده الإسهال؛ الارتجاع المعدي؛ انتفاخ المعدة والأمعاء ؛

0 مرض كرون وما شابه ذلك؛ مرض باركنسون؛ مرض ألزهايمر؛ احتشاء عضلة القلب؛ التصلب العصيدي؛ الاضطرابات الدهنية؛ اضطرابات الأمعاء الوظيفية؛ متلازمة الأمعاء المتهيجة؛ التهاب المفاصل؛الفصال العظمي والتهاب المفاصل الروماتيدي؛ والأمراض أو المتلازمات المصاحبة للألم (بما في ذلك الألم الحاد؛ المزمن؛ الالتهابي والعصبي)؛ الألم الالتهابي؛ ألم أسفل الظهرء الألم الناجم من الجراحة؛ الألم الحشويء ألم الأسنان؛ ألم ما قبل الحيض؛ الألم المصاحب للانتباذ

5 البطاني الرحمي؛ الألم المصاحب للأمراض التليفية؛ الألم المركزي» الألم الناجم من متلازمة الفم الحارق؛ الألم الناجم من الحروق؛ الألم الناجم من الشقيقة؛ أنواع الصداع العنقودي»؛ فرط التألم؛ الألم الجلدي؛ الألم الناجم من إصابة عصب صدمية؛ الألم الناجم من إصابات ما بعد الصدمة الألم الناجم عن الكسور والإصابات الرياضية؛ الألم الناجم من ألم العصب الثلاثي التوائم؛ الألم المصاحب لاعتلال العصبي صغير الألياف, الألم المصاحب للاعتلال السكري ألم أسفل الظهر

0 المزمنء ألم الطرف الشبحي؛ متلازمة آلام الحوض؛ آلام الحوض المزمنة؛ ألم الورم العصبي؛ متلازمة الألم الناحي المركب؛ الألم المصاحب للانتفاخ المعدي المعوي؛ ألم المفاصل المزمن والألم العصبي المرتبط به؛ الألم المصاحب للسرطان؛ الألم المصاحب للعلاج ‎HIV (Shall‏ و الاعتلال العصبي الناجم من علاج ‎«Sa (HIV‏ ضعف التثام الجروح ومرض في الهيكل العظمي مثل تنكس المفاصل؛ التهاب الفقار المقسط.

1- مركب بالصيغة العامة ‎of‏ أو مصاوغ فراغي» صنوء ‎chydrate (N oxide‏ ذوابة؛ أو ملح منه؛ تحديدا ملح مقبول صيدليا منه؛ أو خليط منها؛ وفقا لعنصر الحماية 1 للاستخدام في الوقاية أو المعالجة من مرض؛ حيث يكون المرض المذكور عبارة عن مرض نسائي؛ على نحو مفضل عسر الطمث؛ ‎jue‏ الجماع أو الانتباذ البطاني الرحمي؛ عضال غديء الألم المصاحب للانتباذ البطاني الرحمي؛ أو غير ذلك من الأعراض المصاحبة للانتباذ البطاني الرحمي؛ حيث تكون الأعراض المذكورة عبارة عن تحديدا عسر الطمث؛ ‎jue‏ الجماع؛ ‎jue‏ البول؛ أو ‎jue‏ التغوط المصاحب للانتباذ البطانى الرحمى. 2- تركيب صيدلى يشمل مركب واحد على الأقل وفقا لعنصر الحماية 1؛ إلى جانب واحد على 0 الأقل من المواد المساعدة المقبولة صيدليا. 3- مركب وسيط بالصيغة 3 3 4 أو 4ب 4 راد ‎A‏ ال ‎oly o § o I o FO‏ ‎AH oh ¢ © 3 A 3 St‏ 4 0 ‎ow‏ ا ص 0 م8 ‎RE REA i‏ يي 0 ال 8 ‎gn‏ 0 4 ساليل 5 ‎ath A ers‏ ‎I od ke 2 d=‏ ‎jr =F is St‏ ‎<heteroaryl phenyl Jia R2 15‏ حيث تكون مجموعتى ‎phenyl‏ أو ‎heteroaryl‏ المذكورتين مستبدلتتن اختياريا مرة إلى ثلاث مرات ب ‎dua R11‏ تكون » بشكل مستقل عن بضعها البعض؛» متماثلة أو مختلفة؛ أو تستبدلان مرة واحد ب 8118 واختياريا مرة واحدة إلى مرتين ب 411 حيث تكونان بشكل مستقل عن بعضهما البعض؛ متماثلتين أو مختلفتين و التي يتم فيها تعريف ‎RIT‏ و 8118 وفقاً لعنصر الحماية 1 ¢ أو

تستبدلان بمجموعتين بديلتين متجاورتين من 11+ ‎Allg‏ تمثلان معا مجموعة ‎methylendioxy‏ لتشكيل حلقة بها 5 أعضاء؛ 8 يمثل ‎C1-C2-alkyl ,halogen ,nitro ,cyano ,hydrogen‏ أو ‎C1-C2-‏ ‎;haloalkyl‏ ‎R2b 5‏ يمثل ‎;,C1-C2-haloalkyl i C1-C2-alkyl ,halogen hydrogen‏ ‎R2c‏ يمثل ‎C1-C2-alkyl ,halogen hydrogen‏ أو ‎,C1-C2-haloalkyl‏ حيث يمثل ما لا يقل عن واحد من ‎R2b ,R2a‏ و 26 ‎hydrogen‏ ‏4- مركب وسيط بالصيغة التالية: 0

‎Od. Ww‏ ‎2c Vv‏ ‎R‏ 0 ‎rR!‏ ‏8ج ‎N‏ 3 ‎R 4 H 2b‏ ‎RI‏ يمثل مجموعة يتم اختيارها من ‎RE‏ 88ج ‎N‏ > ‎N NR‏ ‎R™®‏ 8ج ‎RS‏ ‎Na Zr‏ حيث يشير * إلى نقطة ارتباط المجموعة المذكورة بباقي الجزيء حيث يكون ل ‎RE‏ , 68 , ‎R6b 5‏ , 78+ و ‎R7b‏ المعنى المعرف فى عنصر الحماية 1؛ 8 يمثل ‎C1-C2-alkyl ,halogen ,nitro ,cyano ,hydrogen‏ أو ‎C1-C2-‏ ‎;haloalkyl‏ ‎R2b‏ يمثل ‎;,C1-C2-haloalkyl i C1-C2-alkyl ,halogen hydrogen‏

‏حيث يمثل‎ ,C1-C2-haloalkyl ‏أو‎ C1-C2-alkyl ,halogen hydrogen ‏يمثل‎ R2c ¢thydrogen R2c ‏و‎ R2b ,of R2a ‏ما لا يقل عن واحد من‎ fluoro ‏أو‎ hydrogen ‏يمثل‎ R3 ‘OH ‏أو‎ methyl fluoro hydrogen ‏يمثل‎ R4 (dimethylamino)methylene ‏حيث تكون اختياريا محمية ب‎ @MINO ‏يمثل مجموعة‎ W 5 2,4-dimethoxybenzyl ‏أو‎

‎.bromo ‏أو‎ chloro Jia / ‏مركب بالصيغ التالية:‎ -5 2-Chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 1 10 N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-fluoro-5-nitrobenzenesulfonamide 2 N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro—2-[4(trifluoromethyl)-1H- 3 pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 2-(4-Chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- 4 nitrobenzenesulfonamide 15 N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-5- 5 nitrobenzenesulfonamide 2-(4-Bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- 6 nitrobenzenesulfonamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro—2-[3—(trifluoromethyl)-1H- 7 0 1,2,4-triazol-1-yl]lbenzene-sulfonamide 2-[3~(Difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2,4~ 8 dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzene-sulfonamide 2-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- 9 nitrobenzenesulfonamide 5

5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[4—(trifluoromethyl)-1H- 0 pyrazol-1-yllbenzene-sulfonamide 5-Amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4- 1 dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(4-fluoro-1H-pyrazol-1- 12 5 yl)benzenesulfonamide 5-Amino-2—-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4- 3 dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 5-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-[3—(trifluoromethyl)-1H- 4 1,2,4-triazol-1-yl]-benzenesulfonamide 10 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{4-[3—(difluvoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1- 5 yl]-3-[(2,4-dimethoxy—-benzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide N-{4-[3—(Difluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-3-[(2,4- 6 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylene]-5- 17 5 nitrobenzenesulfonamide N-[(Dimethylamino)methylene]-5-nitro-2-[5- 5 (trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzene-sulfonamide 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2-[5- 9 (trifluoromethyl)pyridin-3-yllbenzene-sulfonamide 0 2-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- 0 [(dimethylamino)methylene]-5-nitrobenzene-sulfonamide 5-Amino-2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- 1 [(dimethylamino)methylene]-benzenesulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}- 22 5 4-[4~(trifluoro—methyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl)acetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}- 3 4-(4-fluoro—1H-pyrazol-1-yl)phenyllacetamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5- 24 nitrobenzenesulfonamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(3-methoxy-1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 25 5 5-nitrobenzene-sulfonamide 2-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- 6 nitrobenzene-sulfonamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5- 7 nitrobenzenesulfonamide 0 2-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- 8 nitrobenzene-sulfonamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin— - 9 2-yl)benzene-sulfonamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin— 30 5 2-yl)benzene-sulfonamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-(2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin— - 1 2-yl)benzene-sulfonamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1- 32 yl]-5-nitrobenzene-sulfonamide 0 N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2—(3-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)-5- 3 nitrobenzenesulfonamide 2-{4-[(2,2-Difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-N-(2,4- 5 dimethoxybenzyl)-5-nitro—benzenesulfonamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-1- 36 25 yl]-5-nitrobenzene-sulfonamide

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[4~(2-oxoethyl)-1H-pyrazol- 7 1-yl]benzene-sulfonamide 2-[4-(2,2-Difluoroethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-N-(2,4- 8 dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzene-sulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[4-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-1- 39 5 yl]-3-[(2,4-dimethoxy—-benzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide 2-(4-{[(2,2-Difluoroethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2,4- 2 dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide tert-Butyl (2,2-difluoroethyl)[(1-{2-[(2,4- 3 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-1H-pyrazol-4- 0 yl)methyljcarbamate tert-Butyl {[1-(4—{[(2—-chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2,4- 4 dimethoxybenzyl)~sulfa—moyl]==phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl}(2,2- difluoroethyl)carbamate 2-Cyano-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 46 5 2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-N'-hydroxy-4- 7 nitrobenzenecarboximidamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[5—(trifluoromethyl)-1,2,4- 8 oxadiazol-3-yl]benzene-sulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5- 49 20 (trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4- 0 methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(3—- 1 methoxy-1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl}acetamide 5

2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3- 2 [(2,4-dimethoxy-benzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4- 3 methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3- 54 5 [(2,4-dimethoxy-benzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4- 5 (2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-2-yl)phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4- 6 (2H-pyrazolo[3,4~c]pyridin-2-yl)phenyl}acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4- 7 (2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-2-yl)phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4- 8 (2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(3—- 59 15 fluoro-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-(4—-{4-[(2,2-difluoroethyl)amino]-1H- 0 pyrazol-1-yl}-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)acetamide N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-methyl-1H-pyrazol- 1 1-yl)phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 0 2-(2-Fluorophenyl)-N-{4-(4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-3- 2 [(2,4-dimethoxybenzyl)-sulfamoyl]phenyl}acetamide N-{4-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4- 3 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-(2-methoxyethyl)- 64 5 1H-pyrazol-1-yl]-phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[5—(trifluoromethyl)-1,3,4- 9 oxadiazol-2-yl]benzene-sulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5- 0 (trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl}acetamide N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[5—(trifluoromethyl)- 71 5 1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl}-2—(2-fluorophenyl)acetamide 2-Bromo-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide 2 5-Amino-2-bromo-N-(2,4-dimethoxybenzyl)benzenesulfonamide 3 N-{4-Bromo-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2- 4 chlorophenyl)acetamide 0 2-Bromo-N-[(dimethylamino)methylidene]-5- 6 nitrobenzenesulfonamide 5-Amino-2-bromo-N- 77 [(dimethylamino)methylidene]benzenesulfonamide N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- 78 5 (2-chlorophenyl)acetamide N-(4-Bromo-3—{(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- 9 (2-fluorophenyl)acetamide N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}phenyl)-2- 80 (2—-chloro—4-fluorophenyl)acetamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- 1 4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyllacetamide 4-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)biphenyl-2-sulfonamide | 2 5-Amino-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide 3 5-Amino-2-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N- 84 5 [(dimethylamino)methylidene] benzenesulfonamide

5-Amino-2-(1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide 85 5-Amino-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide 6 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[1-(tetrahydro-2H- 7 pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]benzenesulfonamide

5-Amino-2-(1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide 88 5 5-Amino-2-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4- 9 yllbenzenesulfonamide 5-Amino-2-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamide 90 5-Amino-2-[1-methyl-3—(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5- 1 yllbenzenesulfonamide 0 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[5- 2 (trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-benzenesulfonamide 5-Amino-2-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide 3 5-Amino-2-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4- 4 yllbenzenesulfonamide 15 Tert-butyl 4-[4-(4-amino-2-sulfamoylphenyl)-1H-pyrazol-1- ‏5و‎ ‎yl]piperidine—1-carboxylate ‎5-Bromo-2-chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]pyridine-3- 7 sulfonamide

2-Chloro-N-[(dimethylamino)methylidene]-5- 98 0 [(diphenylmethylidene)amino]pyridine—3-sulfonamide 2-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N- 9 [(dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenyl-methylidene)amino]pyridine- 3-sulfonamide

5-Amino-2-[1-(difluvoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl[-N- 100 5 [(dimethylamino)methylidene] pyridine-3-sulfonamide

N-[(Dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenylmethylidene)amino]- 101 2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridine-3-sulfonamide 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-(1-methyl-1H- 2 pyrazol-4-yl)pyridine—3-sulfonamide N-[(Dimethylamino)methylidene]-5-[(diphenylmethylidene)amino]- 103 5 5'=(trifluoromethyl)-2,3'-bipyridine-3-sulfonamide 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylidene]-5'-(trifluoromethyl)-2,3'- 4 bipyridine—-3-sulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylidene]sulfamoyl}- 15 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyllacetamide 0 5-Amino-2~-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N- 106 [(dimethylamino)methylidene]-benzenesulfonamide 2-[4-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl][-N- 7 [(dimethylamino)methylene]-5-nitro-benzenesulfonamide 5-Amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)-N- 108 5 [(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide 5-Amino-2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-N- 9 [(dimethylamino)methylene]pyridine—3-sulfonamide 5-Amino-2-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)-N- 110 [(dimethylamino)methylene]pyridine-3-sulfonamide 0 5-Amino-N-[(dimethylamino)methylene]-2—-(4-fluoro-1H-pyrazol- 111 1-yl)pyridine-3-sulfonamide 5-Amino—-N-[(dimethylamino)methylidene]-2-[4—(trifluoromethyl)- 2 1H-pyrazol-1-yl]-pyridine—3-sulfonamide Methyl 1-(4—{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2-sulfamoylphenyl)- 113 5 1H-pyrazole—4-carboxylate

N-(4-Bromo-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide 4 N-(4-Bromo-3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-2- 5 (2-chlorophenyl)acetamide N-[(Dimethylamino)methylene]-5-nitro-2-[4—(trifluoromethyl)-2H- 116 1,2,3-triazol-2-yl]lbenzenesulfonamide 5 N-[(Dimethylamino)methylene]-5-nitro-2-[4—(trifluoromethyl)-1H- 7 1,2,3-triazol-1-yl]benzenesulfonamide 2-(4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl)-5-nitrobenzenesulfonamide 118 5-Amino-2-(4-cyano-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide 119 Ethyl 1-{2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-1H- 120 0 pyrazole—-4-carboxylate 1-{2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-nitrophenyl}-1H- 121 pyrazole—4-carboxylic acid 2—(Trimethylsilyl)ethyl (1-{2-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4- 122 nitrophenyl}-1H-pyrazol-4-yl)carbamate 5 2—(Trimethylsilyl)ethyl [1-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllJamino}-2- 123 [(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yllcarbamate N-{4-(4-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-3-[(2,4- 124 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-chlorophenyl)acetamide N-[1-(4—-{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2,4- 125 20 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2,2~- difluoroacetamide N-[1-(4—{[(2-Chlorophenyl)acetyllamino}-2-[(2,4- 6 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,3,3- trifluoropropanamide 5

‏-2,4)]-2-(20100[ال2687(الا4-1])2-0101001161)-1]-لا-(+)‎ 7 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,3,3-trifluoro-2- methylpropanamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—(3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-{4- 128 (2,5-dimethyl-pyrrolidin—1-yl)-1H-pyrazol-1-yl}phenyl)acetamide 5 (Mixture of stereoisomers) N-(4-{4-[(2,2-Difluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-3-[(2,4- 129 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl)-2-(2-fluorophenyl)jacetamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-{4-[(2,2,2- 1 trifluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}benzenesulfonamide 0 2-(2-Chlorophenyl)-N-(3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-{4- 2 [(2,2,2-trifluoroethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}phenyl)acetamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(4-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-5- 3 nitrobenzenesulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4- 134 15 isopropyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl}acetamide N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(4-isopropyl-1H- 135 pyrazol-1-yl)phenyl}-2~-(2-fluorophenyl)acetamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- 138 pyrazol-1-yllbenzenesulfonamide 20 2-(2-Chlorophenyl)-N—-{3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4- 139 (2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-1-ylJphenyl}acetamide N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)- 10 1H-pyrazol-1-ylJphenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide 2-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-(2,4- 141 25 dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzenesulfonamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-{4—(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- 2 3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-nitro-2-[3—(trifluoromethyl)-1,2,4- 4 oxadiazol-5-yl]benzene-sulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4—-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-[3—- 145 5 (trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]phenyl}acetamide 2-[5-(Difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-N—-(2,4- 8 dimethoxybenzyl)-5-nitrobenzene-sulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{4-[5—(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2- 9 yl]-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}acetamide 0 N—{4-[5-(Difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3-[(2,4- 150 dimethoxybenzyl)sulfamoyl]phenyl}-2-(2-fluorophenyl)acetamide N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(5-methyl-1,3,4—-oxadiazol-2-yl)-5- 2 nitrobenzenesulfonamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-{3-[(2,4—-dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(5- 153 5 methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl}acetamide N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(5-methyl-1,3,4—- 4 oxadiazol-2-yl)phenyl}-2—(2-fluorophenyl)acetamide N-{3-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl]-4-(5-methyl-1,3,4- 155 oxadiazol-2-yl)phenyl}-2-(4-methylphenyl)acetamide 0 tert-Butyl 3—-(4-{[(2-chlorophenyl)acetyllamino}-2- 6 {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl)-1H-pyrrole—1-carboxylate 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}- 7 4-(1H-pyrrol-3-yl)phenyllacetamide 2-(2-Chlorophenyl)-N-[3—{[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}- 158 5 4-(1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)phenyllacetamide

2-(2-Chlorophenyl)-N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3- 9 {[(dimethylamino)methylene]sulfamoyl}phenyl]acetamide

أ ا ‎Bon‏ ا 3 ‎Roma‏ الى كب قد الك ‎Rod‏ ‎einai‏ بمق دا ‎Las en Awad i aes al‏ ‎ame‏ الصا ‎Fo.

J one aha J. one wars, Ef‏ اج ا يذب 8 ‎RRA‏ ين ا 8 ال ‎BR‏ يأ ‎a‏ 8 ‎se EY‏ ا ا & 8 ‎x‏ 3 الجا جد حي لج خخ حا حأ ‎AEE MEENA ERNE ANN‏ مح ححا حت ا ححا ‎MLN SLR‏ لما جح اجا ااا ام ‎baa 1 1‏ تجا حم اج حا ‎desman eka‏ حجر تاه ‎a‏ اللحضينل ‎PA UR‏ ‎"a 4 5‏

: ‏وي‎ ‎3 ‎83 3 ; oe © 2 en] + iT Tey } r ‏الت‎ + = i | 77 1 7 : + I= Tr = $ PAH ‏نحل‎ ‏كل أ ا الو‎ dt nh : : 1 Wor oH A i ‏ب‎ | Ea io 4 ‏للد له اق‎ ET ‏بللا لت لماش لل الات‎ EYE |e ‏لاثم لا تق داه‎ Yoh ox Td Ld a ya Pda dddedd § ¥ ‏الاي‎ SE ‏ا‎ ‎3 + ‏ا رت ات لاض‎ a oy et coma AR 2 PEN fe 73 ite AL Lo T pH i ‏متي‎ ‎RN ‏ف‎ ‎i { ] 1 = § ‏ل‎ ‎1 Ph 8 don HTT ted ‏ال‎ ~ 1 7 PoE ire A fond ‏»مض لل‎ LE 2 i 2 noo Woz ‏الا‎ + dW oa 58 AF TTY yd ‏ل 44 ل‎ 4 Oo yt ‏ا اللا‎ TF © A FERN fay= AF ‏ع‎ ‎Boa mo a 5% 5 esa RR RSE 2 Ty ‏مثال‎ ‎ip ay 1 3 ‏ني‎ i ‏مت‎ ‏نا اي‎ i : i zo ar] 4 To 0 1 ‏ب‎ § EL, Tod EF Th 7 : HH ‏ات‎ 1 to 17 ‏ها‎ ‏خا ال لق ات‎ - 3, ‏ل ل ل ل أجرا‎ Eee! gle iy es ‏لل انا‎ lle SUR ‏مط‎ ‏نان ةا + للا 8 ا« الخ‎ + TEE ‏ل ا‎ 2 w ‏نا‎ = : & Look os 8 4 Pie 4447 RS Teen 0 FA 1 =x (iy ‏شكل‎

: ‏اد‎ ka 2 ‏اد‎ ‎4 ٍْ 1 £ LEE 3 = : I 1 J] a = Tx ! hy ‏قا مدخت‎ Tre LT 4 0 I ER na ‏ا‎ 3 ogy 15 + 30 EE gE a RO Ere LLL Lo x 4 Sg oad go 125 133334 a8 4G rg dd oR ‏ا‎ 5 ol Nom ‏ا‎ ‎£53 : 8 ‏ل‎ ‎Ho & ee nea 2 eu fra 2 ١3 ‏مقال‎ ‏لمجي‎ 7 2 ed 2 Foo i J Teed i 0 { = § i HE 3 § |. 3 VEO 2 ‏با‎ ‏د ل‎ ٍْ i ! ‏ل‎ 1 : =e [HEE I 5 1 3| 18 ‏تن لا‎ Coat BEE HER AY 7 8S : ‏ا ال 5 ام‎ . yaw + 2 1 2 ‏ا‎ + ‏ل‎ ‏ا‎ oat ond ad ERE FE ‏ل ةد‎ ii ¥ 3 3 we & oy oR 7 <> & oe ems © a Yoon 3 J 3 - 5 ‏ل‎ ‎2 i A Ev Ley 3 ‏ب‎ 3! ES 4 LI 7 ERE NE wf Yad { ‏د‎ / Fae 4 i | : HE 8 2 BEER 3 Fo Ew Thi ‏للب اب د # ا اي‎ pet ‏اسيك‎ ‏ا ا ا الي“ دا خم لذ‎ «a aE or ‏و 13 “ج‎ ‏“م‎ ‎oa oP PAF ‏جم‎ oy FE oH nN 5 ‏الك" .م‎ OH ‏5ج‎ ed TH ‏ب .ا‎ Be 8 ve ‏مال‎ ‎(YY ‏شكل‎

ْ: =n oy Eva 3 ‏بل‎ ! ! i a ! : 1 SNe i jor PD i Poy ; 2 i 1 1 Tele oa = ; LR ri boy i oo 0 © ‏للا‎ : ‏الم‎ Fr ‏مد‎ PRO ow ou i 3 ono © © ‏ا‎ i i a 12 Poa ] 1: ‏؟؛‎ 1١ |] : ‏ل‎ {ey Pino aH ‏ال‎ ‏ا ا الى جيك‎ 0 1 01 4 1 ًُ } 0 a 5: + 3 0 ‏ب‎ 0 J gH | 1 2 ‏ا اا‎ Bod hog i ee i wo PoE 1 8 + 8 ٍ : ‏ا‎ Bow 1 ; = a SERPS 8822221501 ‏ةل‎ a A aE 8 i 5 5: - ‏ل‎ o 3 a 4 ‏انا نط‎ 8 FE NE A EET cw ‏و‎ gon of 2 JF : Sv TE wa woh $l T 8 EV CO 525 ‏وج‎ ‏مذ ةا لنب‎ 1 * : oy 5: . CRISS ‏ل ب ان لخم لخ‎ ‏ا‎ ‎0 VE 2 ER ‏سال‎ ‏ا لحن‎ 8 4 i {7 i + ‏ب‎ i . PIE fe 3 i LL i Tow oa =X 3 1 1 ‏ب‎ i CE aE ‏ل‎ 3 2 5 1 ‏بن الا الب‎ 0 i Po = Id i i FL ye 0 5 Po ‏ل ل‎ ‏لي ال امار ل‎ 1 1 ‏ا ال‎ BE 3 Ho 3 41 ‏أ‎ i i i. ‏ال اا اب‎ fed ‏ل ادال‎ es ‏اسم‎ ‎an L ’ fa rid ‏ماجللا‎ ed yer ‏ال اله‎ de TET ‏ال الي‎ ! XB Sod aa Toa wom aoa 4 4 ‏ل‎ ‎: ً ٍ > i » WR <2 ‏ل‎ = oo 2 . = & 3 ‏ص‎ ‏وده‎ Arrays ‏ال‎ "0 od 8 ‏ست‎ ‎= ‎oY ‎= PT 5 ‏مثال 75 3 تبغ‎ 1 : ‏ا‎ ‏د‎ i 3 1 3 5 ond + 3 i — i ‏ل‎ i x wl i 77 ap = Taxa ome 1d i . 13 ‏ا‎ ‎a a 1 0:1 + ‏ملم 3 ل‎ board : i 1 boa dpe A add boa Ea Ho {3 i tom i 1! ‏ا‎ ‎34 | ‏بض اا‎ ‏سا ل‎ PA dE ‏كر يوا ل‎ Hana Sr wr 0 ‏ب لوت ايت‎ redo ‏مل‎ ‎Eon ok Lod oh ‏خا قي‎ a TITY 40 49440 4 ‏شي ةق م _ ةك ع اكه ل‎ ‏4خ ل 5 5# 3 5 د‎ = 3 wk io BE a ‏ا ا ا‎ 8 YE ‏مال‎ ‎8 ‏ا‎ ‎0 WIRE y :

١ ‏مات‎ ‎ap Tens i 4 1 He i » 8 oven wd & ! 8 = ‏حم‎ 1 Ti 1 i wr pod vad FE } } i {amit rq { 6 011 7 2 1 ‏!ا ؟‎ 0 ١ 4 ‏ل 0 ا للع‎ Sng { Pops iq ie i ‏:4غ‎ ow) 1 i 3 ‏ا‎ li ‏خا‎ ‏ا‎ de ‏ا‎ ‏جحي ص‎ Blob hdd de did ‏ل‎ ‎srr 4+4 gd ‏1ه لهك دق 2 جم اضرا ا‎ a 8 a & 2 ‏ذه الما م‎ Rm ‏الا رج يت ليد اذا مك‎ BS + ‏سم ف‎ ) 2 TY ‏مثال‎ ‎Lai 5 7 ‏ب‎ 1 8 Evy ‏ب‎ ‎= ‎& ‎73 i ‏ةا ال‎ Z| Se ‏ا‎ ‎1 ‏ل ا‎ de ‏ل بيه ل‎ 0 ‏لب‎ i I fdr ٍِ i boron ii 4 ‏الل‎ be SY padi SL a TE EE EE UE 32 =< & > 3 * : 3+ ‏د ل حدقي‎ 1 gd sane F328 84 FF ‏ال‎ ¥ " ‏ام‎ 4 resi eR TR £3 - “wy & PY ‏مال‎ ‎0 Cain £3 1 q i Free - = | ” i we

= . ‏ام الى‎ de = tee] rE 3 i : i ba 3 | EH etm Ase PoE 1 8# ‏آذ‎ ‎wal ] y 13 + 110 + 5 ‏ا‎ CHEE ‏بعد‎ ‏م‎ i + 1 1 ‏أ ا‎ od ‏عب‎ ‏فز‎ Loman Rok 20 HLA ‏ما ا‎ & © ‏بن‎ Eee ‏ام‎ ‏أ 5 د در ةذ 55ج‎ ‏كج ؟ 4 ا ا« اج‎ 4 Soo ow 4 3 ‏ود‎ oa ‏ع د‎ ‏ا‎ ‎5, a sins SORE 6 gr . Tae JE = Me Lita

¥ m3 ] ‏ع ل‎ rh 4 8 ‏دمح‎ + 2 1 5 ٍ ‏ال‎ Vers Ly : vk ‏و م‎ ‏ب‎ 3 vo ol ! ee or ny ‏الل‎ { i brad ‏الدة# له‎ em Palo ETE | ‏عم‎ ‎3 ‏ا ا ل ل ل ل ا‎ Ev ‏ا‎ Hah kB 1 3 1 1 0 BE ‏ا‎ ‎Ps And ‏سنح تمتك با بالك‎ i ¥ Wi N Pa 5 “a > = a ‏ا اي “اد > بح ةق اي‎ ten FoF Seda ‏3ل‎ ‎gow RI I ‏ا ىه ل‎ ‏ا ا‎ : cig BOR See een 2 :

vo. 2 TRY ‏مال‎ ‎a Te 8 8 i ‏المع‎ ‎00 i Ad t a Yad J. t ‏طح 8 جيم‎ we 8 } L ¢ ; 1 ‏وحم‎ ‎y ‏إٍْ بس‎ 4 fo 4 AE oy | 8 f 3 ‏سينا | أ 4 ل : اب‎ ٍ 3 i ] it bE 7 3 ُ : Fd it k 5 i pain I 1 ‏ل‎ ‎J Sern ‏ا ا ا ماما ا‎ pig 5 nd ‏ب‎ ّ o x nn & TE ‏4344و‎ 4 ‏ا‎ ‎EY Oh 2 & + ‏الل‎ ‎8 8 ‏ب‎ 0

‏أ .ا‎ ‏رخ لامع نم‎ ٍِ yl ‏مثالا‎ ‎ay Fa ¥ 8 ‏ا‎ ; Ee 1 . g © rood = 3 J 1 2 i op ‏ملم‎ ‎— £ i. [ONS T 1 i § ER SRE ST oF ‏!ا : ا‎ el ‏د و ا‎ . ; oar 35 11 ‏ن:‎ fae dd 4 i of ¥ oat FT wx PoE HE red ‏الا‎ ١ ‏ا‎ ‏را 9 ال‎ aoe Eom Sng SAE La ‏قاذ‎ + ‏د !0 4 اا اها ال‎ 2 * 143413 #2 + casera nes 8 Ta dla

Tr ‏ماتخ‎ 0 < des 83 ‏با‎ ‎Fre rr 2 {a ob 08 — i 108 ‏ارا 7 لب‎ 3 [taser 1 fon I T 1 wo +4! 0] 1 0: 7 HO i ion oa TET 3 od Poo Eig ‏ال‎ 1% Bou Food ‏لم‎ ‎4 ‏إٍْ‎ | 8 vor

4.2000 7 ‏ا‎ fd t <3 Vd i Hou Eo ] Poon Ho Pak 3 ‏ا‎ PoE id ‏ا‎ ‎= ded ion ‏ل‎ 1 wee. 9 . ‏ممست نت‎ 1 1 ‏دحا الخ تبج‎ TET ‏اد ال‎ SFY ‏ا ةق‎ a wh a ‏د + 44 ل‎ Ww i Se mE >“ ‏كك 4 ل‎ 2 TRE FEA ‏اج م‎ 5 8 SE 2 ‏ا الل‎ oR BOE ‏جا‎ ee - ire ER ERA oF x ‏ا‎ ‎: 2 TYE ‏راق‎ ‎Ee 5 8 * 4 < ‏اج نمق‎ 0 Poa £0 T ! ‏دا‎ ‏ب‎ i SERIE oe ‏طم‎ : it i Cen w : i 3 * o ‏ل‎ 1 Ci 1 rn 1 : 7110 Ae ety # 00١ Ea 4 Po Co Ha ‏اي‎ ll } t too ‏د ا‎ ‏ل : ا ب‎ 4 1] det ) Ld Poi ‏ا ا ل‎ 3 {od Lat | ‏نا‎ ‎‘ $d © +10 4 ‏؟‎ 1 15 ‏ا لل ميا لاا صر‎ Poeddi LLL ‏ل ال ىا ا اليد © م لل ال‎ = 3% 4 dor ‏و‎ 3 3 ve ob 4 3 3 Tod dg on ak * ‏ب ا ا‎ ‏يع‎ 3 8 a ‏ب‎ 3 3 x Nu § BH * ‏ّة 4 حت‎ 88 0 o rn SRR RRR ERS a in io : 5 TY ‏مثال‎ ‎in Erivy S

4 . : - Joris £5 3 SE ‏اك‎ << 2 1 1 ‏اج‎ 7 = Hae i & ! ee at Yaa dTTY HOH Ey { Hood a7 ‏ميت‎ $308 : Hood 3 aha oy wf {od 1 Hol on 11 ry Ftd | SEE aceon 1 t ok ih 3 i : 2 Po ‏أ ا ا‎ \ ‏اخ ا‎ Enh ! 4 ١ HoH oa oa or wd aod 1 ‏ا‎ 0: oa Hoon os ‏...ل‎ ch cE a i ‏مال‎ ‏لي ا اا ل اهلع الل‎ pe ‏مفو سي‎ EERE ‏7+:ة‎ 355 TET 9% ‏ك4 عد م ا ل‎ ‏اخ‎ 0 Ww Poa dA FEF 5 x nae 44444 #4 4 ‏م‎ a - 1 ‏الخ ب‎ aA * oo ere 2% : 8 Tha (Mis {TY ‏شكل‎

Yi. wk ann UE 1 : x x ye — Vor ‏ال ل اهم‎ pn ‏ا‎ ‏ل‎ LIN aR SE = Tl RE 4 eR ¢ 3 ‏ا‎ Ca i - 0 ‏و‎ ‏اا ف د‎ a dp 2 HB XE ١ = RE oe Seu ‏ا‎ ® 8 . ‏ل‎ IR & Senne ; 4 84 ‏ل‎ ‏ومو د اج 8 .* 0 د مه‎ ‏مسا الدب ال ا‎ 802 Eo ‏ا 1 ل‎ Engen ‏ال ل‎ 0 an wee CURE BOC EE TITER RS ARR ‏ل ا ا : ا‎ iy SR ‏اا ل جم احج‎ TEIN 3 ‏اداه‎ Brig ‏ل لانت‎ en 1 5 ‏ال ا‎ Ey RR ‏الت ا ا‎ Bove] ‏لوال‎ ny ‏الل للا م‎ inne ‏ا‎ el ‏لا ا اج ال دقو را‎ Bassa ‏ا سوه كي ات الا ا ال ا‎ Buia Bene ‏لاي ا حا 2 لا ل اق لل ا م ال ساح لاا‎ Maney rte] ‏ا ا لات ل و ا ل و ا اج‎ ‏ال الل ا اج‎ BROT 1 oe TEETER ERs] BENNY RE BE te ney Faas CH SA Posed] 5 ‏ل ا و ل ار‎ ‏ا ا ا ال ا اام الح ا دج لا هه ب ل أ‎ ‏ل ل[ ال ل اللا‎ Banani anna] pl ET CEN BR EER GREEN DINNERS]. peel] Rotini] PISO fe nian Rha] Bienen] Benny aia 3 a CRE Rar ny Bete i ve BRR ae LG PE 7 3 +3 +3 «5 = = = 3 i 1 3 ‏ب‎ ‎x 4 > > C > ‏سل اس‎ 4 3 ‏سس ل‎ 3 ‏و‎ ‎3 ‏يجب يبب‎ Cr B= - * ‏م 3 رص‎ 5 . ea ‏ل‎ ‎1 1 ‏ل‎ 1 4 ‏ال اب الب‎ ‏سند المع‎ 7 ‏حم ارا‎ ‏كا‎

ون 7 »1 ‎ap, « as‏ ب 5 ام رحا ‎Tawa‏ الامو 1 0 0 8 ا ‎Vb‏ ‏ا ‎REEL‏ ّّ ل ا 8 ل ال 5 ا ل ‎JEST‏ دبعم + 0 ‎PES NE‏ = ‎Posner ® +.‏ ‎Le‏ ا ابا ‎RT A‏ - ‎a RSE‏ - ا ‎Sa‏ \ ‎CRETE SE TE‏ ‎Yaw ESLER 5 FA‏ ‎os Ai ee] CERI‏ ا ليس ‎dT ha‏ — ‎sna SRE SSR‏ ‎x a . a‏ 3“ ‎wo v8. AR ® Sind‏ ‎eR TITTY RSs‏ ‎aay = Sa se‏ . ‎Jann Se Li‏ انعو . ا 0010003 وه :3 .= ‎PR‏ امه ‎Fi Ba‏ ا ا ‎ney‏ ا ‎fons‏ اموا جو 154 ل ل ‎Sree LE‏ ‎i‏ 8 ل 8 ا ‎EY‏ ل ‎a ney‏ ‎BAT lly‏ ل ل ل ا ‎PEE‏ ‎nin Sn‏ ال لشي ال ‎SET‏ ا ‎Sesion SRY‏ 8 ا »ا ‎La or‏ )2 0 1 ل الات ‎ERY ERA] putin‏ ‎ne emia‏ الس ‎Raden) Blane‏ ا مي ‎Sas dpEsie ad pata BRE Raina bi Emad‏ ‎PR Pus) Been‏ اي ‎Fra‏ ‎Sereda ERE Faas EE‏ ل ‎LS‏ ‎Biel Belden‏ سه ‎Fo, JEG anand‏ ‎Eiki‏ حا ل ‎Ronco Pasi] Bosna‏ ‎LE wid Re pnaidny‏ ا ‎BSR‏ ‎BUTTER EISSN RETRO pang‏ المي جا اما ‎REE‏ ا ‎JESTER saan Beenie‏ .ب ‎A‏ 4 4 3 4 ‎wn 3 “2 3‏ = 3 سن 8 "ع 4 + ع 3 3 ينح ‎on ¢ any‏ * ~ = انع ‎i 5 3 a mea‏ ‎wel 1 1‏ & ير 1 شكل :1

Hegde 4 * 9 _- ‏بحن ب‎ * 0 ‏اي ل ا‎ reese 1 ‏ا‎ ‏اج ا‎ aos Ea Foran 0: ‏ا‎ . “ EERE 4 * CREE eta] aes SE 0 ‏ل‎ ‎Re J Beane ERE . EAR a , Sony + ‏الما‎ ESE EY ٠ ‏ا‎ El 3 ‏ل‎ * . Vaud IE] SNE ‏اب ب‎ . RT = : a Sha ‏بي‎ Colman a RAR * Sasa “i von PE EES Ee I Ra . La i SERNA 1: ‏ل ا ل‎ CURES i 0 LEE ‏للد تا‎ Rg bn BL ori "8 FE ‏الا‎ Baan Boia SS 4 ‏اد ا اا ا‎ Bi asad & SG Ee » 3 semi] Bea RE AR SET combina] Busoni i 0: w Ena HY TOON aga muita ‏العا‎ oo BE SRE ‏ا‎ Pama ‏ملي‎ ER Poh ‏الل و‎ Wiig Be Sena ‏الله الو‎ bag Sh 8 ‏ل‎ Cash aaa] Eel RE b Sl 0 Bagged Ea Se SERRA nan Ton poise ae vv Eni ER wham Rete Enea EA RA x ‏التي ا ا‎ Bata ER SERRE FEET ‏ا ال أ الاو أ‎ ‏ا 1د جه ا الملا تح لا لات ا‎ Sind ‏ا لي‎ a SOE patie Bee hens ig SRN
2. dined reise ay ans Erna] ‏ل‎ ‎Ein PERLE Rien aiid PRseria ‏الا ا ا‎ Buea | ‏ا ا المج الا‎ Be ‏ا‎ ‏لش د حي الت الا § ال ان لج الس ا‎ Bed ‏ال‎ ‎2 So] iinet Bln Lath] ‏ا ام‎ ‏الم دااع جات اتا اا‎ Bele enti Foie ED ‏ال الات اي ا اي‎ SESE] Elan ‏ال ال ل‎ od ‏حي اتا ا‎ Sa ay Bag CEE REE Ek ‏ا الم لان‎ ‏الما ات الاو حا ل الا لا‎ 0 ِ ‏الس ا ا ال ل ال ا‎ Rasa .. AREENENEEE ‏ل ا ا‎ i Poi 0 ‏ا‎ ‏ل ل ال‎ ً 2 3 + a; TY 7 a = og 4 ‏ا"‎ ‎x 5 = ‏الا م‎ Fo ES : A : = ‏ل‎ 1 ‏مير الي‎ ree >

A. ‏ل‎ + - - > 7 5 ‏نب‎ Lad 4 £3 ha 3 ‏مح‎ = : 3 La 1 1 1 ond tk 1 all A head $ ‏شكل‎

الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏